CN116003305A - 一种5-乙基-2-吡咯甲酸的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开一种5‑乙基‑2‑吡咯甲酸的制备方法。所述方法包括步骤：(1)使4‑溴‑2‑吡咯甲酸甲酯经傅克酰化得到结构如式1所示的化合物；(2)使结构如式1所示的化合物经氢化得到结构如式2所示的化合物；和(3)使结构如式2所示的化合物水解得到结构如式3所示的5‑乙基‑2‑吡咯甲酸。

Description

一种5-乙基-2-吡咯甲酸的制备方法

技术领域

本发明涉及有机化学领域，尤其涉及一种5-乙基-2-吡咯甲酸的制备方法。

背景技术

5-乙基-2-吡咯甲酸作为精细化工原料和医药中间体有着非常重要的应用前景。专利WO2005026149A1公开了一种5-乙基-2-吡咯甲酸乙酯的制备方法，该方法以2,2,2-三氯-1-(5-乙基-1-氢-吡咯-2-基)乙烷-1-酮为原料过与乙醇钠的反应得到5-乙基-2-吡咯甲酸乙酯。其原料2,2,2-三氯-1-(5-乙基-1-氢-吡咯-2-基)乙烷-1-酮是根据化学普尔金反应杂志(Journal of the Chemical Society.Perkin transactions I,1996,18,2277–2289,Molins-Pujol等)报道的制备方法合成，该方法由2-乙基吡咯与三氯乙酰氯的傅克酰基化来制备2,2,2-三氯-1-(5-乙基-1-氢-吡咯-2-基)乙烷-1-酮。

由于原料2-乙基吡咯不易得，价格昂贵，以及傅克反应会生成3-位酰化的区域异构体杂质，纯化麻烦，不适宜工业化生产。

合成通讯(Synthetic Communications,1989,19,763–768,Elder,Todd等)报道了一种制备5-乙基-2-吡咯甲酸乙酯的法，该方法以2-(2-乙基-1,3-戊环-2-基)乙醛为原料与2-(二苄基氨基)乙酸乙酯，在LDA的作用下亲核加成，然后氢化脱苄，最后酸性条件下脱保护并关环得到5-乙基-2-吡咯甲酸乙酯。

这种方法原料不易得，价格昂贵，以及低温反应放大困难，成本很高，也不适宜工业化生产。

因此本领域迫切需要提供一种适于工业化生产的5-乙基-2-吡咯甲酸的制备方法。

发明内容

本发明旨在提供一种5-乙基-2-吡咯甲酸的制备方法。

具体而言，本发明提供一种结构如式3所示的5-乙基-2-吡咯甲酸的制备方法，所述方法包括步骤：

(1)使4-溴-2-吡咯甲酸甲酯经傅克酰化得到结构如式1所示的化合物；

(2)使结构如式1所示的化合物经氢化得到结构如式2所示的化合物；

(3)使结构如式2所示的化合物水解得到结构如式3所示的5-乙基-2-吡咯甲酸；

在一个或多个实施方案中，所述步骤(1)在0±5℃下进行。

在一个或多个实施方案中，步骤(1)在含有路易斯酸为催化剂下进行。

在一个或多个实施方案中，所述步骤(1)的反应溶剂包括下述的一种或两种以上：二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、乙醚。

在一个或多个实施方案中，所述步骤(2)在含有醋酸的溶剂中进行。

在一个或多个实施方案中，所述步骤(2)的氢化压力在101KPa-505KPa。

在一个或多个实施方案中，步骤(2)中氢化反应温度在40℃-60℃。

在一个或多个实施方案中，用于步骤(2)的催化剂选自钯碳和/或氢氧化钯碳。

在一个或多个实施方案中，所述步骤(3)使用碱性溶液进行水解。

在一个或多个实施方案中，步骤(3)还包括使结构如式3所示的5-乙基-2-吡咯甲酸经重结晶纯化。

具体实施方式

发明人经过广泛而深入的研究，发现可以使用一种便宜的原料4-溴-2-吡咯甲酸甲酯，经傅克酰化、氢化和水解便能获得目标化合物5-乙基-2-吡咯甲酸。在此基础上，完成了本发明。

具体地，本发明提供的一种5-乙基-2-吡咯甲酸制备方法包括步骤：

第一步，4-溴-2-吡咯甲酸甲酯在催化剂存在下傅克乙酰化得到结构如式1所示的化合物；

第二步，结构如式1所示的化合物经催化氢解得到结构如式2所示的化合物；

第三步，结构如式2所示的化合物水解得到结构如式3所示的5-乙基-2-吡咯甲酸。

上述第一步可以在约0℃进行，例如但不限于，零下3至2℃、零下4至5℃、零下0.5至1℃、0.5-3℃、零下5至4℃等。

上述第一步中使用的催化剂可以是路易斯酸，在本发明的一种实施方式中，所述路易斯酸包括但不限于，三氟化硼乙醚、三氯化铝、二氯化锌、四氯化锡、或其两种以上的混合。

可用于上述第一步的溶剂包括但不限于，二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、乙醚、或其混合。

在本发明的一种实施方式中，上述第一步使4-溴-2-吡咯甲酸甲酯在二氯甲烷中用三氟化硼乙醚催化，经傅克乙酰化，得到化合物1。

在本发明的一个实施例中，上述第一步将4-溴吡咯-2-甲酸甲酯和反应溶剂在约0℃混合，加入路易斯酸催化剂，约0℃下使混合均匀(例如但不限于，搅拌约1小时等)，得到含有化合物1的反应物。进一步地，可以将含有化合物1的反应物在冰水中进行萃取，合并有机相后进行洗涤、干燥、过滤得到化合物1。

上述第一步基本没有副反应(如3位傅克反应等)，得到化合物1的收率高(例如90％以上)，无需柱层析便能得到纯品。

上述第二步中的氢化(氢解)反应在含有醋酸的溶剂中进行，以所述含有醋酸的溶剂的总体积计，其中醋酸的含量至少50％v/v％。在本发明的一种实施方式中，与醋酸形成混合溶剂的包括但不限于，甲醇、乙醇、或其混合。

上述第二步的氢化压力在常压以上，增大压力会有助于氢化。

上述第二步的氢化反应温度高有助于氢化，例如但不限于，40-60℃；在本发明的一种实施方式中，选择约50℃，既能完成反应又条件温和。

上述第二步使用的催化剂包括但不限于，钯碳、氢氧化钯碳、或其混合。

在本发明的一种实施方式中，上述第二步化合物1在至少含有50v/v％醋酸的混合溶剂中用钯碳或类似催化剂催化氢解得到化合物2；混合溶剂中还可以含有甲醇、乙醇、或其混合。

在本发明的一个实施例中，上述第二步将化合物1和至少含有50v/v％醋酸的混合溶剂混合，在氮气氛中加入催化剂，在至少为常压的氢气氛和至少约50℃下氢化4-7小时，得到含有化合物2的反应物；进一步地，过滤含有化合物2的反应物。

上述第三步使用通过碱性试剂而得的碱性溶液进行水解；所述碱性试剂例如但不限于，氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂等；形成碱性溶液的溶剂包括但不限于，水、乙醇、甲醇、或其混合。

在本发明的一种实施方式中，上述第三步还包括使结构如式3所示的5-乙基-2-吡咯甲酸经重结晶纯化。

在本发明的一种实施方式中，上述第三步使化合物2在醇类溶剂中加入碱性试剂水溶液水解，得到化合物3粗品，再重结晶纯化。

在本发明的一个实施例中，将化合物2和醇类溶剂混合后滴加碱性试剂水溶液，室温下搅拌10小时以上，得到含有化合物3的反应物。进一步地，除去含有化合物3的反应物中的醇类溶剂，水相用酸性物质(例如但不限于无机酸，如盐酸等)调pH至约为3，萃取、洗涤、干燥，过滤得到化合物3粗品，在试剂中进行重结晶，得到目标化合物3。

在本文中，“室温”是指10-40℃，例如但不限于，20-30℃、15-25℃等。

在本文中，“结构如式1所示的化合物”与“化合物1”可以互换使用、“结构如式2所示的化合物”与“化合物2”可以互换使用。以此类推，都是指下述编号所对应的结构的化合物。

为使本领域技术人员可了解本发明的特点及效果，以下谨就说明书及权利要求书中提及的术语及用语进行一般性的说明及定义。除非另有指明，否则文中使用的所有技术及科学上的字词，均为本领域技术人员对于本发明所了解的通常意义，当有冲突情形时，应以本说明书的定义为准。

虽然用以界定本发明较广范围的数值范围与参数皆是约略的数值，此处已尽可能精确地呈现具体实施例中的相关数值。然而，任何数值本质上不可避免地含有因个别测试方法所致的标准偏差。在此处，“约”通常是指实际数值在一特定数值或范围的正负10％、5％、1％或0.5％之内。或者是，“约”一词代表实际数值落在平均值的可接受标准误差之内，视本领域技术人员的考虑而定。除了实验例之外，或除非另有明确的说明，当可理解此处所用的所有范围、数量、数值与百分比(例如用以描述材料用量、时间长短、温度、操作条件、数量比例及其它相似者)均经过“约”的修饰。因此，除非另有相反的说明，本说明书与附随权利要求书所揭示的数值参数皆为约略的数值，且可视需求而更动。至少应将这些数值参数理解为所指出的有效位数与套用一般进位法所得到的数值。

本发明提到的上述特征，或实施例提到的特征可以任意组合。本案说明书所揭示的所有特征可与任何组合物形式并用，只要这些特征的组合不存在矛盾，所有可能的组合都应当认为是本说明书记载的范围。说明书中所揭示的各个特征，可以任何可提供相同、均等或相似目的的替代性特征取代。因此除有特别说明，所揭示的特征仅为均等或相似特征的一般性例子。

本发明的主要优点在于：所用原料便宜，反应条件简单，目标产物和中间体无需色谱柱纯化；在甲叔醚中重结晶即可得到高纯度的目标产物。

下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则所有的百分数、比率、比例、或份数按重量计。本发明中的重量体积百分比中的单位是本领域技术人员所熟知的，例如是指在100毫升的溶液中溶质的重量(克)。除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。

下述实施例的合成线路如下：

实施例1

步骤1：

向50L的反应釜中加入4-溴吡咯-2-甲酸甲酯(2600g,12.8mol)和二氯甲烷(26L),冰浴冷却至0℃，加入三氟化硼乙醚(9040g,64mol)，然后滴加乙酸酐(6500g,64mol)。滴加完毕后，0℃下，搅拌1h。倒入冰水中(26L)，二氯甲烷萃取(10L x 3)；有机相合并，用水(10Lx 2)和饱和食盐水(10L)洗涤，硫酸钠干燥，过滤。滤液旋干得到黄色固体化合物1(2897g,11.8mol,yield 92％)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)12.85(brs,1H),6.98(s,1H)3.83(s,3H),2.56(s,3H)ppm；

步骤2：

向50L的反应釜中加入化合物1(1600g,6.5mol)，甲醇(16L)和醋酸(16L)，空气用氮气置换，然后加入10％ Pd/C(含55％水，160g)。用氢气置换氮气，加热至50℃，101KPa压力下氢化6小时。过滤，滤液旋干得到化合物2(906g,5.9mol,yield 91％)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)11.64(s,1H),6.68(dd,J₁＝2.4Hz,J₂＝3.6Hz,1H),5.91(dd,J₁＝2.4Hz,J₂＝3.6Hz,1H),3.72(s,3H),2.56(q,J＝7.6Hz,2H),1.15(t,J＝7.6Hz,3H)ppm；

步骤3：

向三口烧瓶中加入化合物2(660g,4.3mol)和乙醇(3.3L)，然后滴加2M的氢氧化钠水溶液(4.3L)。反应液在室温下搅拌16h。旋蒸掉乙醇，水相用3N盐酸酸化至pH等于3，乙酸乙酯萃取(1.5L x 3)，有机相合并，用饱和食盐水(1.5L)洗涤，硫酸钠干燥，过滤。滤液旋干得到粗品，在甲叔醚中重结晶，得到白色固体，目标化合物3(459g,3.3mmol,76％)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)12.00(brs,1H),11.46(brs,1H),6.62(dd,J₁＝2.4Hz,J₂＝3.6Hz,1H),5.87(dd,J₁＝2.4Hz,J₂＝3.6Hz,1H),2.55(q,J＝7.6Hz,2H),1.15(t,J＝7.6Hz,3H)ppm。

实施例2

除了步骤1中的反应温度由0℃变为约5℃，其余条件与实施例1相同，也分别得到化合物1、化合物2和目标化合物3。

实施例3

除了步骤2中氢化反应的温度为40℃，压力为505KP,反应时间为4小时，其余条件与实施例1相同，也分别得到化合物1、化合物2和目标化合物3。

实施例4

除了步骤2中氢化反应的温度为60℃，压力为101KP,反应时间为4小时，其余条件与实施例1相同，也分别得到化合物1、化合物2和目标化合物3。

实施例5

向100mL的反应釜中加入4-溴吡咯-2-甲酸甲酯(5.2g,25.6mmol)和二氯甲烷(52mL),冰浴冷却至0℃，加入三氟化硼乙醚(18.1g,128.0mol)，然后滴加乙酸酐(13.0g,128.0mol)。滴加完毕后，升至30℃，搅拌1h。倒入冰水中(52mL)，二氯甲烷萃取(50mL x 3)；有机相合并，用水(50mL x 2)和饱和食盐水(50mL)洗涤，硫酸钠干燥，过滤。滤液旋干得到粗产品，粗产品经柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝1:3)纯化得到黄色固体化合物1(4.5g,yield72％)。

温度高时，发生了3-位傅克反应的副反应，反应变杂，需要柱层析纯化，且收率降低。

实施例6

向50mL的反应釜中加入化合物1(1.6g,6.5mmol)，甲醇(32mL)，空气用氮气置换，然后加入10％ Pd/C(含55％水，160mg)。用氢气置换氮气，加热至50℃，101KPa压力下氢化16小时。TLC监测反应，未反应完全。

以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并非用以限定本发明的实质技术内容范围，本发明的实质技术内容是广义地定义于申请的权利要求范围中，任何他人完成的技术实体或方法，若是与申请的权利要求范围所定义的完全相同，也或是一种等效的变更，均将被视为涵盖于该权利要求范围之中。

Claims (10)

1.一种结构如式3所示的5-乙基-2-吡咯甲酸的制备方法，其特征在于，所述方法包括步骤：

(1)使4-溴-2-吡咯甲酸甲酯经傅克酰化得到结构如式1所示的化合物；

(2)使结构如式1所示的化合物经氢化得到结构如式2所示的化合物；

(3)使结构如式2所示的化合物水解得到结构如式3所示的5-乙基-2-吡咯甲酸；

2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)在0±5℃下进行。

3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)在含有路易斯酸为催化剂下进行。

4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)的反应溶剂包括下述的一种或两种以上：二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、乙醚。

5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)在含有醋酸的溶剂中进行。

6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)的氢化压力在101KPa-505KPa。

7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中氢化反应温度在40℃-60℃。

8.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，用于步骤(2)的催化剂选自钯碳和/或氢氧化钯碳。

9.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)使用碱性溶液进行水解。

10.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)还包括使结构如式3所示的5-乙基-2-吡咯甲酸经重结晶纯化。