CN117550981B - 一种2-氨基-5-氟苯乙酮的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及有机合成技术领域，提供了一种2‑氨基‑5‑氟苯乙酮的制备方法，包括以下步骤：首先，以间氟苯甲酸为起始原料，制备间氟苯乙酮；其次，将间氟苯乙酮经硝化、还原后处理得到所述的2‑氨基‑5‑氟苯乙酮；本发明所用原料基本无毒性且价格低廉；更重要的是，反应条件温和，且可大大提高产品收率及产品纯度，生产成本低、对环境无害，适合工业化放大生产。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，具体而言，涉及一种2-氨基-5-氟苯乙酮的制备方法。
背景技术
2-氨基-5-氟苯乙酮，结构如式(I)所示，是一种重要的有机合成中间体，可以用于合成劳拉替尼，多种药物或农药等。目前已经有多种文献或专利报道了其合成方法。
(1)(European Journal of Organic Chemistry,2013,#20,p.229-4232)以对氟苯胺和乙腈为起始原料，在三氯化铝和三氯化硼作用下反应生成2-氨基-5-氟苯乙酮，反应式如下:
该方法中有三氯化铝和三氯化硼参与反应，用量较大；三氯化硼毒性大，价格高反应收率不高，酸性废水很大，不适合放大生产。
(2)文献(Chemistry-A European Journal,2013,vol.19,#10, p.3315-3318) 报道通过2-氨基-5-氟苯甲酸或者2-氨基-5-氟苯甲酸的衍生物和甲基金属试剂，特别是甲基锂反应，得到2-氨基-5-氟苯乙酮，反应式如下：
该反应需要超低温，无水无氧反应；另外，甲基锂补单价格昂贵，而且远比甲基格氏剂危险，对空气和水敏感，在空气中能自燃，极易引起火灾。因此，该工艺不适合大生产使用。
由此可见，现有技术中公开的各种方法，或者使用了特殊的反应试剂或者特殊的反应条件，或者试剂、原料昂贵，都不太适合用于大生产使用。因此，本发明旨在开发出一种适合大生产使用的制备2-氨基5-氟苯乙酮的方法。
发明内容
本发明的目的在于提供一种2-氨基-5-氟苯乙酮的制备方法，该制备方法反应条件简单，同时反应试剂简单易操作，适合工业化大生产。
本发明的实施例通过以下技术方案实现：
一种2-氨基-5-氟苯乙酮的制备方法，其反应式如下：
具体地，一种2-氨基-5-氟苯乙酮的制备方法，包括以下步骤：首先，以间氟苯甲酸为起始原料，制备间氟苯乙酮；其次，将间氟苯乙酮经硝化、还原后处理得到所述的2-氨基-5-氟苯乙酮。
更为具体地，可通过以下步骤制备间氟苯乙酮：以间氟苯甲酸为起始原料与氯化亚砜反应生成间氟苯甲酸酯；然后与乙酸酯或者丙二酸酯及碱反应后经酸性脱羧反应得到间氟苯乙酮；其中，所述间氟苯甲酸与氯化亚砜的摩尔比为1:1-1.5；所述间氟苯甲酸酯与乙酸酯或者丙二酸酯的摩尔比为1:1-1.5；所述酯包括但不限于：甲酯，乙酯，异丙酯。
进一步地，还可以通过以下步骤制备间氟苯乙酮：以间氟苯甲酸为起始原料，与酰氯化试剂反应生成间氟苯甲酰氯；然后间氟苯甲酰氯与丙二酸单酯单钾盐反应，经酸性脱羧反应得到间氟苯乙酮；其中，所述间氟苯甲酸与酰氯化试剂的摩尔比为1:1-1.5；所述间氟苯甲酰氯与丙二酸单酯单钾盐的摩尔比为1:1-1.5；所述酯包括但不限于：甲酯，乙酯，异丙酯；所述酸性脱羧反应时的酸包括但不限于：盐酸、醋酸、硫酸或其混合物；所述碱包括但不限于：碳酸钾、碳酸钠、甲醇钠、叔丁醇钠、钠氢或其混合物；所述酰氯化试剂包括但不限于：二氯乙烷、草酰氯、三氯氧磷、三氯化磷或其混合物。
进一步地，还包括以下步骤：S2.制备2-氨基-5-氟苯乙酮：将间氟苯乙酮分批与硝化试剂发生硝化反应，再与还原试剂发生还原反应后处理得到所述的2-氨基-5-氟苯乙酮；其中，所述间氟苯乙酮、硝化试剂、还原试剂的摩尔比为1:1-1.5:1-1.5；所述硝化试剂为发烟硝酸，或者硝酸/浓硫酸的混合物；所述还原试剂为铁粉、锌粉、雷尼镍、钯碳中的一种或多种。
本发明实施例的技术方案至少具有如下优点和有益效果：
本发明所用原料基本无毒性且价格低廉；更重要的是，反应条件温和，且可大大提高产品收率及产品纯度，生产成本低、对环境无害，适合工业化放大生产。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
实施例1：制备间氟苯乙酮
（1）间氟苯甲酰氯的制备：向2升的机械搅拌反应瓶中加入二氯乙烷1升，然后加入间氟苯甲酸（200.0g），升温至65℃，然后滴加氯化亚砜（237.9g），滴加完毕后，65℃下搅拌反应4小时，直至体系中无气体产生，将反应液减压除掉溶剂，得浅棕色液体，即间氟苯甲酰氯；
（2）间氟苯乙酮的制备：向2升的机械反应瓶中乙酸乙酯1升，三乙胺（222.6g）、丙二酸单乙酯单钾盐（340.2g）加毕，升温35～40℃，然后滴加步骤（1）制备的间氟苯甲酰氯，加毕，维持35～40℃搅拌反应5小时，然后向反应液中加入醋酸（150.1g），搅拌1小时后，过滤，滤液减压除掉溶剂，残留物加入至20%的硫酸溶液1升中于95～100℃下搅拌反应至无气体放出，降至室温，乙酸乙酯1.5升加入，分层，饱和盐水300ml洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压除掉溶剂，残留物进行减压精馏，得160.2g无色液体，收率y=63.8%。
1H NMR 数据，δ 7.69 ( d, J = 8.0 Hz, 1 H ), 7.58 ( d, J = 9.6 Hz, 1 H), 7.37-7.43 ( m, 1 H ), 7.18-7.24 ( m, 1 H ), 2.55 ( s, 3 H ).
实施例2：制备间氟苯乙酮
（1）间氟苯甲酸甲酯的制备：向2升的机械搅拌反应瓶中加入无水甲醇1升，然后加入间氟苯甲酸（254.7g），降温温至0～5℃，然后滴加氯化亚砜（237.9g），滴加完毕后， 0～5℃搅拌反应4小时，将反应液减压除掉溶剂，得浅棕色液体，即间氟苯甲酸甲酯；
（2）向2升的机械搅拌反应瓶中加入四氢呋喃1升，然后加入叔丁醇钠（192.2g），降温至10℃，然后滴加步骤（1）制得的间氟苯甲酸甲酯（280.2g）和乙酸乙酯（160.2g）的混液，滴加完毕后，室温搅拌反应6小时，向反应液中加入醋酸（150.1g），加毕，将反应液抽滤，滤液减压除掉溶剂，残留物加入至20%的硫酸溶液1升中于95～100℃搅拌反应至无气体放出，降至室温，乙酸乙酯1.5升加入，分层，饱和盐水300ml洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压除掉溶剂，残留物进行减压精馏，得103.5g无色液体，收率y=41.2%。
实施例3：制备间氟苯乙酮
向2升的机械搅拌反应瓶中加入四氢呋喃1升，然后加入叔丁醇钠（192.2g），然后滴加间氟苯甲酸甲酯（280.2g）和丙二酸二乙酯（291.2g）的混液，滴加完毕后，室温搅拌反应6小时，向反应液中加入醋酸（150.1g），加毕，将反应液抽滤，滤液减压除掉溶剂，残留物加入至20%的硫酸溶液1升中于95～100℃搅拌反应至无气体放出，降至室温，乙酸乙酯1.5升加入，分层，饱和盐水300ml洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压除掉溶剂，残留物进行减压精馏，得123.8g无色液体，收率y=49.3%。
实施例4：2-硝基-5-氟苯乙酮的制备
在1升反应瓶中，加入发烟硝酸（189.0g），随后降Tin=-5～-10℃。向反应釜中分三次加入间氟苯乙酮(377.0g)加入时稍有放热，约2小时加毕，加毕自然升温搅拌4小时。将反应液分批缓慢倒入3kg的5℃的水中，大量黄色固体析出，将该固体进行离心，离心固体然后40℃鼓风干燥至恒重得415.0g黄色固体2-硝基-5-氟苯乙酮，收率y=83%。
实施例5：2-氨基-5-氟苯乙酮的制备
在2升机械搅拌反应瓶中，加入1.3升乙醇，氯化铵（292.1g）然后加入还原铁粉（152.9g），升温至70～75℃搅拌反应半小时活化铁粉后，分批加入2-硝基-5-氟苯乙酮（200.0g），加入时体系放热，控制70～75℃加入，加毕，维持70～75℃搅拌反应5小时至原料消失为止，降反应液将至室温，垫硅藻土抽滤，滤液减压除掉溶剂，残留物加入至2升乙酸乙酯和1升水的混液中，分层，有机层饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压除掉溶剂，残留物石油醚300ml打浆，过滤，滤饼35～40℃鼓风干燥至恒重得到90.6g黄色固体2-氨基-5-氟苯乙酮，收率y=54.3%，纯度为99.6%。
实施例6：2-氨基-5-氟苯乙酮的制备
2升的高压釜中，将无水甲醇1升加入， 2-硝基-5-氟苯乙酮(200.0g)，活性镍20.0g（湿品，以干品计来投）加入釜中，氮气置换两次，氢气置换两次，然后保持氢压0.1～0.15Mpa温度20～25℃搅拌反应16小时。将反应液氮气置换之后，放出抽滤，滤液减压除掉溶剂，残留物石油醚300ml打浆，滤饼35～40℃鼓风干燥至恒重得到130.7g黄色固体2-氨基-5-氟苯乙酮，收率y=78.3%，纯度为99.6%。
1H NMR 数据，δ 7.38 (1 H ), 7.05 (1 H ), 6.61 (1 H ), 6.12 (2 H ),2.55 ( 3 H ).
以上仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (7)
1.一种2-氨基-5-氟苯乙酮的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：首先，以间氟苯甲酸为起始原料，制备间氟苯乙酮；
包括：S1.制备间氟苯乙酮：以间氟苯甲酸为起始原料与氯化亚砜和醇反应生成间氟苯甲酸酯；然后与乙酸酯或者丙二酸酯及碱反应后经酸性脱羧反应得到间氟苯乙酮；或，S1.制备间氟苯乙酮：以间氟苯甲酸为起始原料，与酰氯化试剂反应生成间氟苯甲酰氯；然后间氟苯甲酰氯与丙二酸单酯单钾盐反应，经酸性脱羧反应得到间氟苯乙酮；
其次，将间氟苯乙酮经硝化、还原后处理得到所述的2-氨基-5-氟苯乙酮；
包括：S2.制备2-氨基-5-氟苯乙酮：将间氟苯乙酮分批与硝化试剂发生硝化反应，再与还原试剂发生还原反应后处理得到所述的2-氨基-5-氟苯乙酮。
2.根据权利要求1所述的2-氨基-5-氟苯乙酮的制备方法，其特征在于，所述间氟苯甲酸与氯化亚砜的摩尔比为1:1-1.5；所述间氟苯甲酸酯与乙酸酯或者丙二酸酯的摩尔比为1:1-1.5。
3.根据权利要求1所述的2-氨基-5-氟苯乙酮的制备方法，其特征在于，所述酯选自：甲酯，乙酯，异丙酯。
4.根据权利要求1所述的2-氨基-5-氟苯乙酮的制备方法，其特征在于，所述酰氯化试剂选自：氯化亚砜、草酰氯、三氯氧磷、三氯化磷。
5.根据权利要求1所述的2-氨基-5-氟苯乙酮的制备方法，其特征在于，所述间氟苯甲酸与酰氯化试剂的摩尔比为1:1-1.5；所述间氟苯甲酰氯与丙二酸单酯单钾盐的摩尔比为1:1-1.5。
6.根据权利要求1所述的2-氨基-5-氟苯乙酮的制备方法，其特征在于，所述间氟苯乙酮、硝化试剂、还原试剂的摩尔比为1:1-1.5:1-1.5。
7.根据权利要求1所述的2-氨基-5-氟苯乙酮的制备方法，其特征在于，所述硝化试剂为发烟硝酸，或者硝酸/浓硫酸的混合物；所述还原试剂为铁粉、锌粉、雷尼镍、钯碳中的一种或多种。
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