CN104961695A - 一种艾沙康唑和雷夫康唑中间体的制备方法 - Google Patents

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韩卫华
黄松
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    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles

Abstract

本发明涉及一种艾沙康唑和雷夫康唑中间体的制备方法，其包括：（1）使三氮唑与氯乙酸在碱性条件下反应生成三氮唑乙酸；（2）使三氮唑乙酸与草酰氯或者氯化亚砜反应，生成三氮唑乙酰氯盐酸盐；（3）使三氮唑乙酰氯盐酸盐与间二氟苯或对二氟苯在路易斯酸的作用下，发生傅克酰基化反应得到目标产物。本发明方法的总收率与传统方法相当，甚至超过传统方法，同时本发明方法中原料或中间体均不是催泪物质，生产、烘料，包装过程中的工作环境较好，无需防护措施，无需独立安排场地生产，成本降低，操作更方便。

Description

一种艾沙康唑和雷夫康唑中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及艾沙康唑关键中间体1-(2,5-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙酮（CAS No：1157938-97-0）和雷夫康唑关键中间体1-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙酮（CAS No.86404-63-9）的化学合成方法。
背景技术
艾沙康唑和雷夫康唑是三唑类抗真菌药物，在巴塞利亚的专利WO99/45008、WO 2007/062542和WO 03/002498中披露了用于制备艾沙康唑和雷夫康唑的方法。在WO2014/023623中，披露了一种以关键中间体                                                （其中当R1是氟时，R2是氢,化合物(3)为1-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙酮，下称中间体1；反之R1是氢时，R2是氟， 化合物(3)为1-(2,5-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙酮，下称中间体2）为关键起始原料，与2-卤化锌丙酸酯发生雷福尔马茨基反应，生成非对映体富集的艾沙康唑或雷夫康唑，以简单的反应物和条件，高产率的得到希望的非对映异构体。
 中间体1或2的主要合成方法如下：
方法1 ：以对（间）二氟苯为起始原料，与氯乙酰氯和路易斯酸（主要是AlCl3）发生傅克酰基化反应生成氯代苯乙酮类中间体；然后和1,2,4-三氮唑反应生成目标产物。
方法2：以乙酰基二氟苯为起始原料，与溴代试剂反应生成溴代苯乙酮类中间体；然后和1,2,4-三氮唑反应生成目标产物。
现有的这两种方法都具有较好的收率，因此一直被广泛采用。然而，这两种方法均涉及卤代苯乙酮中间体。而卤代苯乙酮类衍生物是典型的催泪剂，采取这种方法，工作条件恶劣，即使穿戴好防护面具与服装，都很难保证不被催泪；而且该产品生产过程中，周边的反应釜很难进行别的反应；在烘料收料过程中都存在催泪剂导致相应工序条件恶劣的问题。有鉴于此，我们发明了一种新的工艺路线，可以避免传统方法所存在的催泪问题，同时又能保证收率。
发明内容
本发明所要解决的技术问题克服现有技术的不足，提供一种新的1-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙酮和1-(2,5-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙酮的制备方法，该方法不仅具有较高的收率且不存在催泪问题，更适于工业化生产。
为解决以上技术问题，本发明采取的技术方案如下：
一种1-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙酮或1-(2,5-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙酮的制备方法，其包括：
（1）使三氮唑与氯乙酸在碱性条件下反应生成三氮唑乙酸；
（2）使三氮唑乙酸与草酰氯或者氯化亚砜反应，生成三氮唑乙酰氯盐酸盐；
（3）使三氮唑乙酰氯盐酸盐与间二氟苯或对二氟苯在路易斯酸的作用下，发生傅克酰基化反应，得到所述1-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙酮或1-(2,5-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙酮。
进一步地，步骤（3）中，路易斯酸可以为无水氯化铝、无水氯化铁或无水氯化锌等。步骤（3）中，可加入二氯甲烷作为溶剂，或者不外加溶剂，而以反应物间二氟苯或对二氟苯为溶剂。其中以反应物间二氟苯或对二氟苯为溶剂为优选。
根据本发明，步骤（3）有二种加料方式，一是，先将路易斯酸与间二氟苯或对二氟苯混合后，控制温度0~25℃，优选0~5℃，再滴加三氮唑乙酰氯盐酸盐。二是，将三氮唑乙酰氯盐酸盐与间二氟苯或对二氟苯混合后，控制温度0~25℃，优选0~5℃，分批加入路易斯酸。以第二种为优选。
步骤（3）中，所有物料加完后，控制温度35~60℃进行反应。优选地，控制温度35~45℃进行反应。
优选地，步骤（3）中，所有物料加完后，先自然升温至室温，再加热至35~60℃。
进一步地，步骤（3）反应结束后，降至0℃左右，控制30℃以下缓慢滴加自来水，滴毕，滴加由盐酸溶液使pH=3～4，分液，水层用二氯甲烷萃取，合并有机层，用饱和碳酸氢钠和饱和食盐水洗涤，合并二氯甲烷相，再用无水硫酸钠干燥，然后中常压浓缩，即得所述1-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙酮或1-(2,5-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙酮。
根据本发明，步骤（1）和步骤（2）可采用常规的取代反应的条件。
具体且优选地，步骤（1）实施如下：取 1H-1,2,4-三氮唑唑，氯乙酸，加入水中，搅拌，然后加入氢氧化钠，溶液回流反应15~20小时，冷却到室温，用硫酸调pH值到1~1.5，并用乙酸乙酯萃取三次，无水硫酸镁干燥，抽滤旋干，得到结晶状2-(1H-1,2,4-三唑-1-基) 乙酸，其中氢氧化钠、氯乙酸、1H-1,2,4-三氮唑唑的投料摩尔比为5~6：1.4~1.6：1。
具体且优选地，步骤（2）实施如下：2-(1H-1,2,4-三唑-1-基) 乙酸加入甲苯中，加入2~3滴DMF，控制温度在30-40℃，在3小时内滴加草酰氯或氯化亚砜，加毕，继续反应1~2小时，冷却到10-20℃，然后抽滤，甲苯洗涤，真空烘干，得到2-(1H-1,2,4-三唑-1-基) 乙酰氯盐酸盐。
由于采取以上技术方案，本发明与现有技术相比具有如下优点：
本发明方法的总收率与传统方法相当，甚至超过传统方法，同时本发明方法中原料或中间体均不是催泪物质，生产、烘料，包装过程中的工作环境较好，无需防护措施，无需独立安排场地生产，成本降低，操作更方便。
具体实施方式
下面结合具体的实施例对本发明做进一步详细的说明，但本发明不限于以下实施例。实施例中未注明的条件为本领域常规的条件。没有特别说明时，表示含量的“%”指重量百分含量。
实施例1:三氮唑乙酸的制备
取 1H-1,2,4-三氮唑 (1.5 g, 22 mmol, 1.0 eq)，氯乙酸（3.12g，33mmol，1.5eq），加入20ml水中，搅拌。然后加入氢氧化钠（2.6g，65mmol，6eq）。溶液回流反应20小时，然后冷却到室温。用10%的硫酸调pH值到1，并用乙酸乙酯50ml*3萃取三次，无水硫酸镁干燥，抽滤旋干，得到结晶状产品2-(1H-1,2,4-三唑-1-基) 乙酸1.7g，收率60%。1H NMR 数据, δ(ppm): 11.52 (1H,s, COOH)，9.12 (1H，s,芳环氢)，8.39 (1H，s,芳环氢), 5.25 (2H,s, CH2)。
实施例2: 2-(1H-1,2,4-三唑-1-基) 乙酰氯盐酸盐的制备
2-(1H-1,2,4-三唑-1-基) 乙酸8.6g加入25ml甲苯中，加入两滴DMF，控制温度在30-40℃。然后，维持温度，在3小时内滴加12.7g草酰氯。很快，有固体产生，两小时后，冷却到10-20℃，然后抽滤，20ml甲苯洗涤，真空烘干，得到2-(1H-1,2,4-三唑-1-基) 乙酰氯盐酸盐11.7g，收率95%。
实施例3: 1-(2,5-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙酮的制备
对二氟苯11.4g（100mmol），2-(1H-1,2,4-三唑-1-基) 乙酰氯盐酸盐18.9g（130mmol），加入二氯甲烷200ml，搅拌，并冷却至0-5℃。然后分批加入无水氯化锌22.3g（130mmol），控制温度低于25℃。然后自然升温到室温，然后回流反应至反应结束（约5小时）。降至0℃左右，控制30℃以下缓慢滴加自来水（100g），滴毕（约5.5小时），滴加由浓盐酸（25g）和自来水（25g）配制的溶液使pH=3～4（约30分钟）。分液，水层用二氯甲烷萃取（100g×2），合并有机层，用饱和碳酸氢钠（150g）和饱和食盐水（150g）各洗涤一次。合并二氯甲烷相，再用无水硫酸钠干燥约5小时，然后中常压浓缩，得1-(2,5-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙酮浅黄色固体17.8g（80mmol），收率80%。1H NMR 数据, δ(ppm): 9.05(1H，s,芳环氢)，8.35 (1H，s,芳环氢), 8.05 (2H，m,芳环氢),7.95(1H，s,芳环氢),5.25 (2H,s, CH2)。
实施例4: 1-(2,5-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙酮的制备
对二氟苯11.4g（100mmol），无水氯化铁21.1g（130mmol），加入二氯甲烷100ml，搅拌，并冷却至0-5℃。然后滴加2-(1H-1,2,4-三唑-1-基) 乙酰氯盐酸盐18.9g（130mmol）与200ml二氯甲烷的溶液，控制温度低于25℃。然后自然升温到室温，然后回流反应至反应结束（约5小时）。降至0℃左右，控制30℃以下缓慢滴加自来水（100g），滴毕（约5.5小时），滴加由浓盐酸（25g）和自来水（25g）配制的溶液使pH=3～4（约30分钟）。分液，水层用二氯甲烷萃取（100g×2），合并有机层，用饱和碳酸氢钠（150g）和饱和食盐水（150g）各洗涤一次。合并二氯甲烷相，再用无水硫酸钠干燥约5小时，然后中常压浓缩，得1-(2,5-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙酮浅黄固体16.7g（751mmol），收率75.1%。
实施例5: 1-(2,5-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙酮的制备
对二氟苯114g（1000mmol），2-(1H-1,2,4-三唑-1-基) 乙酰氯盐酸盐18.9g（130mmol），搅拌，并冷却至0-5℃。然后分批加入无水氯化铝17.4g（130mmol），控制温度低于25℃。然后自然升温到室温，然后40-45℃反应至反应结束（约5小时）。降至0℃左右，控制30℃以下缓慢滴加自来水（100g），滴毕（约5.5小时），滴加由浓盐酸（25g）和自来水（25g）配制的溶液使pH=3～4（约30分钟）。分液，水层用二氯甲烷萃取（100g×2），合并有机层，用饱和碳酸氢钠（150g）和饱和食盐水（150g）各洗涤一次。合并二氯甲烷相，再用无水硫酸钠干燥约5小时，然后中常压浓缩，回收二氯甲烷。然后减压浓缩，回收对二氟苯，得1-(2,5-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙酮浅黄色固体19.1g（858mmol），收率85.8%。
实施例6: 1-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙酮的制备
间二氟苯11.4g（100mmol），2-(1H-1,2,4-三唑-1-基) 乙酰氯盐酸盐18.9g（130mmol），加入二氯甲烷200ml，搅拌，并冷却至0-5℃。然后分批加入无水氯化铝17.4g（130mmol），控制温度低于25℃。然后自然升温到室温，然后回流反应至反应结束（约5小时）。降至0℃左右，控制30℃以下缓慢滴加自来水（100g），滴毕（约5.5小时），滴加由浓盐酸（25g）和自来水（25g）配制的溶液使pH=3～4（约30分钟）。分液，水层用二氯甲烷萃取（100g×2），合并有机层，用饱和碳酸氢钠（150g）和饱和食盐水（150g）各洗涤一次。合并二氯甲烷相，再用无水硫酸钠干燥约5小时，然后中常压浓缩，得1-(2,5-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙酮棕黄色固体15.8g（710mmol），收率71%。1H NMR 数据, δ(ppm): 8.35 (2H，s,芳环氢), 8.05 (2H，m,芳环氢),7.25(1H，s,芳环氢),5.55 (2H,s, CH2)。
实施例7 1-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙酮的制备
间二氟苯11.4g（100mmol），无水氯化铝17.4g（130mmol），加入二氯甲烷100ml，搅拌，并冷却至0-5℃。然后滴加2-(1H-1,2,4-三唑-1-基) 乙酰氯盐酸盐18.9g（130mmol）与200ml二氯甲烷的溶液，控制温度低于25℃。然后自然升温到室温，然后回流反应至反应结束（约5小时）。降至0℃左右，控制30℃以下缓慢滴加自来水（100g），滴毕（约5.5小时），滴加由浓盐酸（25g）和自来水（25g）配制的溶液使pH=3～4（约30分钟）。分液，水层用二氯甲烷萃取（100g×2），合并有机层，用饱和碳酸氢钠（150g）和饱和食盐水（150g）各洗涤一次。合并二氯甲烷相，再用无水硫酸钠干燥约5小时，然后中常压浓缩，得1-(2,5-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙酮棕黄色固体16.7g（751mmol），收率75.1%。
实施例8: 1-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙酮的制备
间二氟苯114g（1000mmol），2-(1H-1,2,4-三唑-1-基) 乙酰氯盐酸盐18.9g（130mmol），搅拌，并冷却至0-5℃。然后分批加入无水氯化铝17.4g（130mmol），控制温度低于25℃。然后自然升温到室温，然后40-45℃反应至反应结束（约5小时）。降至0℃左右，控制30℃以下缓慢滴加自来水（100g），滴毕（约5.5小时），滴加由浓盐酸（25g）和自来水（25g）配制的溶液使pH=3～4（约30分钟）。分液，水层用二氯甲烷萃取（100g×2），合并有机层，用饱和碳酸氢钠（150g）和饱和食盐水（150g）各洗涤一次。合并二氯甲烷相，再用无水硫酸钠干燥约5小时，然后中常压浓缩，回收二氯甲烷。然后减压浓缩，回收间二氟苯，得1-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙酮棕黄色固体18.2g（812mmol），收率81.2%。
以上对本发明做了详尽的描述，其目的在于让熟悉此领域技术的人士能够了解本发明的内容并加以实施，并不能以此限制本发明的保护范围，凡根据本发明的精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围内。

Claims (10)

1.一种1-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙酮或1-(2,5-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙酮的制备方法，其特征在于包括：
（1）使三氮唑与氯乙酸在碱性条件下反应生成三氮唑乙酸；
（2）使三氮唑乙酸与草酰氯或者氯化亚砜反应，生成三氮唑乙酰氯盐酸盐；
（3）使三氮唑乙酰氯盐酸盐与间二氟苯或对二氟苯在路易斯酸的作用下，发生傅克酰基化反应，得到所述1-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙酮或1-(2,5-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙酮。
2. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤（3）中，路易斯酸为无水氯化铝、无水氯化铁或无水氯化锌。
3. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤（3）中，加入二氯甲烷作为溶剂，或者不外加溶剂，而以反应物间二氟苯或对二氟苯为溶剂。
4. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤（3）中，先将路易斯酸与间二氟苯或对二氟苯混合后，控制温度0~25℃，再滴加三氮唑乙酰氯盐酸盐。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：步骤（3）中，控制温度为0~5℃，滴加三氮唑乙酰氯盐酸盐。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤（3）中，将三氮唑乙酰氯盐酸盐与间二氟苯或对二氟苯混合后，控制温度0~25℃，分批加入路易斯酸。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：步骤（3）中，控制温度0~5℃，分批加入路易斯酸。
8.根据权利要求4~7中任一项权利要求所述的制备方法，其特征在于：所有物料加完后，控制温度35~60℃进行反应。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤（1）具体如下：取 1H-1,2,4-三氮唑唑，氯乙酸，加入水中，搅拌，然后加入氢氧化钠，溶液回流反应15~20小时，冷却到室温，用硫酸调pH值到1~1.5，并用乙酸乙酯萃取三次，无水硫酸镁干燥，抽滤旋干，得到结晶状2-(1H-1,2,4-三唑-1-基) 乙酸，其中氢氧化钠、氯乙酸、1H-1,2,4-三氮唑唑的投料摩尔比为5~6：1.4~1.6：1。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤（2）具体如下：2-(1H-1,2,4-三唑-1-基) 乙酸加入甲苯中，加入2~3滴DMF，控制温度在30-40℃，在3小时内滴加草酰氯或氯化亚砜，加毕，继续反应1~2小时，冷却到10-20℃，然后抽滤，甲苯洗涤，真空烘干，得到2-(1H-1,2,4-三唑-1-基) 乙酰氯盐酸盐。
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