CN104402871A - 专一制备2-(1h-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二噁戊烷衍生物的方法 - Google Patents
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Abstract
区域专一性制备2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二噁戊烷衍生物的方法，制备式（I）的化合物：
Description
技术领域
本发明涉及一种化工工艺方法，具体涉及一种区域专一性制备式（I）的2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二噁戊烷衍生物的方法。
所述
其中：
R1和R2可以相同或不同，并彼此为独立为氢，卤素，C1～C3的烷基，C1～C3卤代烷基、C1～C3烷氧基、C1～C3卤代烷氧基、氰基、硝基、三氟甲基，苯氧基，或带有1～3个取代基的苯氧基；其中取代基选自如下为C1～C3的烷基，氰基，三氟甲基，硝基，卤素，
A1 为氢，C1～C3的烷基，
包括如下步骤：
1) 使式（II）的1,3-二噁戊烷
其中R1，R2和A1的含义如上，X为卤素、C1～C4烷基磺酸酯基、芳基磺酸酯基或者C1～C4烷基硫酸酯基；
与式（III）的4-氨基-1,2,4-三唑；
在有机溶剂中，和催化剂存在下反应,得到式（IV）4-氨基-1,2,4-三唑鎓盐，
通过冷却结晶，过滤从反应混合物中分离出来或不经分离，通过蒸馏分离溶剂后直接进行下步反应，
2）用亚硝酸在水或水/有机溶剂混合物中，将式（IV）4-氨基-1,2,4-三唑鎓盐脱氨基化，得到式（I）的2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二噁戊烷衍生物。
4-氨基-1,2,4-三唑鎓盐（IV）是制备式（I）的2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二噁戊烷衍生物的中间体。
式（I）的2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二噁戊烷衍生物是用于农用化学活性化合物杀真菌剂或杀微生物剂，例如，属于三唑类的戊环唑、乙环唑、丙环唑和苯醚甲环唑。
术语“戊环唑”、“乙环唑”、“丙环唑”和“苯醚甲环唑”是特定农业用化学活性化合物杀真菌剂或杀微生物剂的ISO名称，与药物活性物质的INN名称相似。ISO名称清楚地表示特定结构式的化合物。化合物的ISO名称、其结构和它们的IUPAC名称和相应的CAS名称可以参见，例如http//www.alanwood.net/pesticides/，或“农药手册（The pesticide Manual）”，第14版，2006，或英国作物保护协会（The British Crop Production Council）。相应的物质可以在市场上购得。
背景技术
美国专利US 4160838（1979）和US 5266585（1993）申请文件公开了式（I）的2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二噁戊烷系列化合物的合成方法。
中国专利CN1631888A（2005）、CN101323612A（2008）、CN101781290A（2010）、CN102060850A（2011）、CN102432600A（2012）也提到了相应产品合成和精制的方法。
这类方法都是采用了式（II）的1,3-二噁戊烷与1,2,4-三唑或其碱金属盐，在碱和溶剂二甲基甲酰胺或二甲亚砜中反应，得到式（I）的2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二噁戊烷衍生物。这些技术方法的不足之处是：除了得到1-取代的三唑外，还得到10～30%的4-取代的三唑，这使的产率降低，而且分离和提纯也有很大的困难。
中国专利CN101190900A（2007）描述了从ω- 羟基芳基乙酮出发，经与磺酰氯酯化反应生成相应的磺酸酯，再与1H-1,2.4- 三唑或其碱金属盐反应，制备相应产品的新方法，这方法合成步骤长，需要的反应装备多，实际生产也有很大的困难。
中国专利CN102295610A（2011）描述了硫叶立德[(CH3)3S+CH3SO4 -]芳甲醛进行环氧化反应，制备2-芳基环氧乙烷，再在催化剂和碱的作用下与1H-1,2,4- 三唑或其碱金属盐反应，制备相应产品的方法，这个方法的中间体合成与现有技术的其它方法相比，各步反应收率都要低，总的收率也就低，生产成本高，不适合工业化生产。
由文献《有机化学方法》Houben-Weyl，E14，479及以下各页得知，在4-氨基三唑的烷基化过程中，形成季三唑鎓盐IV，其非环氨基可以类似于相应的1,1-取代的肼衍生物的化学性质那样，用亚硝酸钠和盐酸脱氨基化，形成区域选择性取代的三唑衍生物。
中国专利CN 1085555A申请文件公开了制备含1,2,4-三唑-1-基取代的吲哚衍生物的方法的步骤1和步骤2同样介绍了1-位烷基化4-氨基-1,2,4-三唑，然后用亚硝酸处理对所得的氨基三唑鎓盐脱氨基化，再进行中和，得到1,2,4-三唑-1-基取代的吲哚衍生物的方法。
发明内容
本发明的目的是提供一种区域专一性制备式（I）的2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二噁戊烷衍生物的方法，在该方法中，只形成希望得到的1-取代的产物，而不形成4-取代的产物和杂质。该方法用于生产美国专利US4160838（1979）和US5266585（1993）申请文件公开的式（I）的2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二噁戊烷系列化合物；本发明的合成方法相比具有转化率好，收率高，工艺简单，成本显著降低，三废少的特点。
完成上述发明任务的方案是：
一种区域专一性制备式（I）的2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二噁戊烷衍生物的方法（其中包括了制备农用杀真菌剂戊环唑、乙环唑、丙环唑和苯醚甲环唑的制备方法），所制备的化合物如式（I）所示：
其中：
R1和R2可以相同或不同，并彼此为独立为氢，卤素，C1～C3的烷基，C1～C3卤代烷基、C1～C3烷氧基、C1～C3卤代烷氧基、氰基、硝基、三氟甲基，苯氧基，或带有1～3个取代基的苯氧基；其中取代基选自如下为C1～C3的烷基，氰基，三氟甲基，硝基，卤素；
A1 为氢，C1～C3的烷基，
其特征在于，步骤如下：
⑴.使用适合的原料是如式（II）的1,3-二噁戊烷，
其中：R1和R2可以相同或不同，并彼此为独立为氢、卤素、C1～C3的烷基、C1～C3卤代烷基、C1～C3烷氧基、C1～C3卤代烷氧基、氰基、硝基、三氟甲基、苯氧基，或带有1～3个取代基的苯氧基；所述取代基选自：C1～C3的烷基、氰基、三氟甲基、硝基，或卤素；A1 为氢或C1～C3的烷基；X为卤素、C1～C4烷基磺酸酯基、芳基磺酸酯基或者C1～C4烷基硫酸酯基。1,3-二噁戊烷的制备可以参见卜宇岚.等，丙环唑的合成[J].精细化工中间体，2007，37（1）:25-27和美国专利US4160838（1979）、US5266585（1993）以及中国专利CN1631888A、CN101323612A（2008）、CN101781290A（2010）、CN102060850A（2011）、CN102432600A（2012）；
优选其中R1为卤素，R2为卤素或为带有1～3个取代基苯氧基，其中取代基选自卤素；A1为氢或C1～C3的烷基；X为卤素、C1～C4烷基磺酸酯基或芳基磺酸酯基。特别优选R1为2-氯，R2为4-氯或4-（4-氯苯氧基），A1为氢或甲基或乙基或正丙基，X为溴或氯或甲基磺酸酯基；
上述原料与式（III）的4-氨基-1,2,4-三唑在有机溶剂中，和催化剂存在下反应,得到式（IV）4-氨基-1,2,4-三唑鎓盐；
⑵.通过冷却结晶，过滤，将式（IV）4-氨基-1,2,4-三唑鎓盐从反应混合物中分离出来，或不经分离，通过蒸馏分离溶剂后直接进行下步反应；
⑶.用亚硝酸在水或水/有机溶剂混合物中，将式（IV）4-氨基-1,2,4-三唑鎓盐脱氨基化，得到式（I）的2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二噁戊烷衍生物。
该方法步骤⑴中所使用的有机溶剂选自醇、酮、腈、酯、醚、有机羧酸酯、非芳香族烃和芳香族烃、酰胺、二甲亚砜、环丁砜或其混合物作有机溶剂。例如，异丙醇、丁醇、戊醇、丁基乙二醇、甲基乙基酮、乙腈、丙腈、乙二醇一甲醚、乙酸乙酯、乙酸丁酯、四氢呋喃、二甲氧基乙烷、二氧六环、甲苯、二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、环丁砜，或者与其混合物作为溶剂。优选的是醇，如异丙醇、正丁醇、正丁基乙二醇，或者与甲苯的混合物作为溶剂。
催化剂选自金属卤化物或季胺盐，例如，碘化钠、碘化钾、四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基碘化铵或四丁基硫酸氢铵、苄基三乙基氯化铵、苄基三乙基溴化铵。优选的是碘化钾、四丁基氯化铵、四丁基溴化铵，用量是基于1,3-二噁戊烷的0.01～5摩尔%的存下进行。
反应温度在50～150℃的温度下进行, 优选在80～120℃的温度下进行。
得到式（IV）4-氨基-1,2,4-三唑鎓盐，通过冷却结晶从反应混合物中分离出来的温度是低于10℃以下；或不经分离通过蒸馏分离溶剂后直接进行下步反应，其中通过蒸馏分离溶剂是在常压或负压下，蒸馏时的温度在低于120℃以下。
步骤⑶所说的亚硝酸是就地生成的，是使用碱金属亚硝酸盐（如亚硝酸钠、亚硝酸钾），与无机酸（如浓盐酸、硫酸）混合反应产生，优选使用亚硝酸钠，与浓盐酸混合反应产生；
反应温度在-10～60℃的温度下进行，优选在-5～30℃的温度下进行，
在水或水/有机溶剂混合物中是选择水/有机溶剂混合物中进行，其中有机溶剂中选自醇，例如异丙醇、正丁醇、正丁基乙二醇或芳香族烃；例如，苯、甲苯或二甲苯，优选的是使用的水/异丙醇或正丁醇或正丁基乙二醇/甲苯的混合物作为溶剂。
换言之，本发明人的制备2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二噁戊烷衍生物的方法，是使用式（II）的1,3-二噁戊烷与式（III）的4-氨基-1,2,4-三唑在有机溶剂中，在催化剂存在下反应,得到式（IV）4-氨基-1,2,4-三唑鎓盐，再用亚硝酸或碱金属亚硝酸盐将式（IV）4-氨基-1,2,4-三唑鎓盐脱氨基化，用碱中和得到式（I）的2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二噁戊烷衍生物。
在本发明的方法中，只形成希望得到的1-取代的产物，而不形成4-取代的产物和杂质。该方法用于生产美国专利US4160838（1979）和US5266585（1993）申请文件公开了式（I）的2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二噁戊烷系列化合物，与现有技术的合成方法相比，具有转化率好，收率高，工艺简单，成本显著降低，三废少的特点，是一种绿色环保的合成工艺。
具体实施方式
通过下面的实施例对本发明进行进一步解释和描述。
实施例1、1-｛[2-(2,4-二氯苯基)-1,3-二氧戊烷-2-基]甲基｝-1,2,4-三唑（戊环唑）合成：
⑴. 2-氯甲基-2-（2,4-二氯苯基）-1,3-二恶戊烷139.5g(96%,0.5mol)，4-氨基-1,2,4-三唑47.1g（98%，0.55mol）加到1000mL反应瓶中；加入异丙醇300mL和碘化钾1.6g，启动搅拌，使用电热器加热升温，维持80℃回流反应8小时，缓慢冷却到40℃，析出固体；
⑵.大量析出后继续冷却到10℃左右，搅拌1小时后，过滤，用50mL异丙醇漂洗滤饼，抽干，固体在红外灯下烘干得鎓盐160g,熔点190℃（分解），收率91%，滤液中含有鎓盐14.7g（HPLC分析），可用于下一批次使用；
⑶.将上述合成得到的鎓盐160g加到1000mL反应瓶中，加入水250mL,甲苯300mL和30%盐酸121g，搅拌下冷却到0℃左右，通过恒压滴加漏斗慢慢滴加亚硝酸钠水溶液115g（亚硝酸钠32g，99%，水83g）,有气体逸出，约用1小时左右加完，滴加过程控制温度在5℃以下，滴加结束升温到室温搅拌1小时，将反应混合物转移到1000mL分液漏斗中，静止分层，下层水相用100mL甲苯萃取后分弃，合并甲苯有机相，用稀的碳酸钠水溶液洗涤调节PH值为中性，再用水洗涤一次，分净水，甲苯有机相加到500mL蒸馏瓶中，减压蒸出甲苯（套用），残留物即为戊环唑原油（数量146g），用甲苯/石油醚为1:1的混合溶剂精制，原油：溶剂为1:1；加热溶解后冷却结晶，分离可得戊环唑125.6g，熔点112～113℃，含量大于96%，收率88.3%，精制的溶剂中含戊环唑15.7g（HPLC分析）可以套用到下一批次使用。
实施例2、1-｛[2-(2,4-二氯苯基)-4-乙基-1,3-二氧戊烷-2-基]甲基｝-1,2,4-三唑（乙环唑）合成：
⑴.（±）-（2-（2,4-二氯苯基）-4-乙基-1,3-二恶戊烷-2基）甲基磺酸甲酯189g(94%,0.5mol)，4-氨基-1,2,4-三唑47.1g（98%，0.55mol）加到1000mL反应瓶中，加入正丁醇400mL和四丁基氯化铵2.4g，启动搅拌，使用电热器加热升温，维持117℃回流反应8小时，缓慢冷却到40℃，析出固体；
⑵.大量析出后继续冷却到10℃左右，搅拌1小时后，过滤，用50mL正丁醇漂洗滤饼，抽干，固体在红外灯下烘干得鎓盐199g,熔点197℃（分解），收率90.6%，滤液中含有鎓盐20g（HPLC分析），可用于下一批次使用；
⑶.将上述合成得到的鎓盐199g加到1000mL反应瓶中，加入水250mL,甲苯400mL和30%盐酸120g，搅拌下冷却到0℃左右，通过恒压滴加漏斗慢慢滴加亚硝酸钠水溶液110.5g（亚硝酸钠31.5g，99%，水79g）,有气体逸出，约用1小时左右加完，滴加过程控制温度在5℃以下，滴加结束升温到室温搅拌1小时，将反应混合物转移到1000mL分液漏斗中，静止分层，下层水相用100mL甲苯萃取后分弃，合并甲苯有机相，用稀的氨水溶液洗涤调节PH值为中性，再用水洗涤一次，分净水，甲苯有机相加到500mL蒸馏瓶中，减压蒸出甲苯（套用），残留物即为乙环唑原油（数量167g），用异丙醇/石油醚为7:3的混合溶剂精制，原油：溶剂为1:1；加热溶解后冷却结晶，分离可得乙环唑143g，熔点93～95℃，含量大于96%，收率92.5%，精制的溶剂中含乙环唑10.9g（HPLC分析）可以套用到下一批次使用。
实施例3、1-｛[2-(2,4-二氯苯基)-4-丙基-1,3-二氧戊烷-2-基]甲基｝-1,2,4-三唑（丙环唑）合成：
⑴. 2-溴甲基-2-（2,4-二氯苯基）-4-丙基-1,3-二恶戊烷186.5g(95%,0.5mol)，4-氨基-1,2,4-三唑47.1g（98%，0.55mol）加到1000mL反应瓶中，加入正丁基乙二醇400mL和四丁基溴化铵4g，启动搅拌，使用电热器加热升温，维持120℃反应8小时，缓慢冷却到40℃，析出固体；
⑵.大量析出后继续冷却到10℃左右，搅拌1小时后，过滤，用50mL正丁基乙二醇漂洗滤饼，抽干，固体在红外灯下烘干得鎓盐203g,熔点201℃（分解），收率92.6%，滤液中含有鎓盐15.9g（HPLC分析），可用于下一批次使用；
⑶.将上述合成得到的鎓盐203g加到1000mL反应瓶中，加入水250mL,甲苯400mL和30%盐酸120g，搅拌下冷却到0℃左右，通过恒压滴加漏斗慢慢滴加亚硝酸钠水溶液107.5g（亚硝酸钠32.5g，99%，水75g）,有气体逸出，约用1小时左右加完，滴加过程控制温度在5℃以下，滴加结束升温到室温搅拌1小时，将反应混合物转移到1000mL分液漏斗中，静止分层，下层水相用100mL甲苯萃取后分弃，合并甲苯有机相，用稀的氨水溶液洗涤调节PH值为中性，再用水洗涤一次，分净水，甲苯有机相加到500mL蒸馏瓶中，减压蒸出甲苯（套用），残留物即为丙环唑原油（数量163.1g），含量95.7%，收率98.5%。
实施例4、1-｛[2-(2-氯-4-(4-氯苯氧基)苯基)-4-甲基-1,3-二氧戊烷-2-基]甲基｝-1,2,4-三唑（苯醚甲环唑）合成：
⑴. 2-（溴甲基）-2-[2-氯-4-（4-氯苯氧基）苯基]-4-甲基-1,3-二恶戊烷218g(96%,0.5mol)，4-氨基-1,2,4-三唑47.1g（98%，0.55mol）加到1000mL反应瓶中，加入正丁醇400mL和碘化钾4g，启动搅拌，使用电热器加热升温，维持117℃回流反应8小时，缓慢冷却到40℃，析出固体；
⑵.大量析出后继续冷却到10℃左右，搅拌1小时后，过滤，用50mL正丁醇漂洗滤饼，抽干，固体在红外灯下烘干得鎓盐228.5g,熔点183℃（分解），收率91%，滤液中含有鎓盐21g（HPLC分析），可用于下一批次使用；
⑶.将上述合成得到的鎓盐228.5g加到1000mL反应瓶中，加入水250mL,甲苯400mL和30%盐酸120g，搅拌下冷却到0℃左右，通过恒压滴加漏斗慢慢滴加亚硝酸钠水溶液106g（亚硝酸钠32g，99%，水74g）,有气体逸出，约用1小时左右加完，滴加过程控制温度在5℃以下，滴加结束升温到室温搅拌1小时，将反应混合物转移到1000mL分液漏斗中，静止分层，下层水相用100mL甲苯萃取后分弃，合并甲苯有机相，用稀的氨水溶液洗涤调节PH值为中性，再用水洗涤一次，分净水，甲苯有机相加到500mL蒸馏瓶中，减压蒸出甲苯（套用），残留物即为苯醚甲环唑原油（数量174g），用异丙醚/甲基叔丁基醚为8:2的混合溶剂精制，原油：溶剂为1:1；加热溶解后冷却结晶，分离可得苯醚甲环唑174.5g，熔点76～78.5℃，含量大于96%，收率90.5%，精制的溶剂含有苯醚甲环唑16.7g（HPLC分析）可以套用到下一批次使用。
实施例5、1-｛[2-(2-氯-4-(4-氯苯氧基)苯基)-4-甲基-1,3-二氧戊烷-2-基]甲基｝-1,2,4-三唑（苯醚甲环唑）合成：
⑴. 2-（溴甲基）-2-[2-氯-4-（4-氯苯氧基）苯基]-4-甲基-1,3-二恶戊烷218g(96%,0.5mol)，4-氨基-1,2,4-三唑47.1g（98%，0.55mol）加到1000mL反应瓶中，加入正丁醇400mL和四丁基溴化铵4g，启动搅拌，使用电热器加热升温，维持117℃回流反应8小时，冷却到80℃；
⑵.将回流装置改成蒸馏装置，采用-0.09Mpa的真空进行负压蒸馏，脱出正丁醇，温度到120℃时结束，冷却，直接进行下一步反应；
⑶.上述反应混合物蒸馏结束后，再将装置改成回流装置，向反应瓶中加入甲苯400mL，搅拌溶解，再加入水250mL和30%盐酸120g，搅拌下冷却到0℃左右，通过恒压滴加漏斗慢慢滴加亚硝酸钠水溶液116g（亚硝酸钠35g，99%，水81g）,有气体逸出，约用1小时左右加完，滴加过程控制温度在5℃以下，滴加结束升温到室温搅拌1小时，将反应混合物转移到1000mL分液漏斗中，静止分层，下层水相用100mL甲苯萃取后分弃，合并甲苯有机相，用稀的氨水溶液洗涤调节PH值为中性，再用水洗涤一次，分净水，甲苯有机相加到500mL蒸馏瓶中，减压蒸出甲苯（套用），残留物即为苯醚甲环唑原油（数量174g），用异丙醚/甲基叔丁基醚为8:2的混合溶剂精制，原油：溶剂为1:1；加热溶解后冷却结晶，分离可得苯醚甲环唑193g，熔点75～78℃，含量大于95%，收率90.3%，精制的溶剂含有苯醚甲环唑18.9g（HPLC分析）可以套用到下一批次使用。
实施例6、1-｛[2-(2,4-二氯苯基)-4-丙基-1,3-二氧戊烷-2-基]甲基｝-1,2,4-三唑（丙环唑）合成：
⑴. 2-溴甲基-2-（2,4-二氯苯基）-4-丙基-1,3-二恶戊烷186.5g(95%,0.5mol)，4-氨基-1,2,4-三唑47.1g（98%，0.55mol）加到1000mL反应瓶中，加入正丁基乙二醇400mL和四丁基氯化铵2.4g，启动搅拌，使用电热器加热升温，维持120℃反应8小时，缓慢冷却到40℃，析出固体；
⑵.大量析出后继续冷却到10℃左右，搅拌1小时后，过滤，用50mL正丁基乙二醇漂洗滤饼，抽干，得固体243g（不烘干，直接用于下步反应）,滤液中含有鎓盐15.1g（HPLC分析），可用于下一批次使用；
⑶.将上述合成得到的鎓盐湿品243g（含正丁基乙二醇40g）加到1000mL反应瓶中，加入水250mL,甲苯400mL和30%盐酸120g，搅拌下冷却到0℃左右，通过恒压滴加漏斗慢慢滴加亚硝酸钠水溶液107.5g（亚硝酸钠32.5g，99%，水75g）,有气体逸出，约用1小时左右加完，滴加过程控制温度在5℃以下，滴加结束升温到室温搅拌1小时，将反应混合物转移到1000mL分液漏斗中，静止分层，下层水相用100mL甲苯萃取后分弃，合并甲苯有机相，用稀的氨水溶液洗涤调节PH值为中性，再用水洗涤一次，分净水，甲苯有机相加到500mL蒸馏瓶中，减压蒸出甲苯（套用），残留物即为丙环唑原油（数量162.8g），含量95.4%，收率98.5%。
实施例7，与上述实施例基本相同，但有以下改变：原料通式中的R1为卤素，R2为卤素；A1为氢；X为溴。步骤⑴中所使用的有机溶剂为异丙醇；催化剂为碘化钾；催化剂用量是基于1,3-二噁戊烷的0.01摩尔%的存下进行。反应温度在50～150℃的温度下进行。
实施例8，与上述实施例基本相同，但有以下改变：原料通式中的R1为卤素，R2为带有1～3个取代基苯氧基，其中取代基为卤素。A1为甲基；X为氯。步骤⑴中所使用的有机溶剂为丁醇；催化剂为碘化钾；催化剂用量是基于1,3-二噁戊烷的5摩尔%的存下进行。反应温度在80～120℃的温度下进行。
实施例9，与上述实施例基本相同，但有以下改变：原料通式中的R1为卤素，R2为卤素或为带有1～3个取代基苯氧基，其中取代基为卤素；A1为乙基；X为甲基磺酸酯基。步骤⑴中所使用的有机溶剂为戊醇；催化剂为四丁基氯化铵，催化剂用量是基于1,3-二噁戊烷的1摩尔%的存下进行。
实施例10，与上述实施例基本相同，但有以下改变：原料通式中的R2为带有1～3个取代基苯氧基，其中取代基为卤素3；A1为氢；X为芳基磺酸酯基。步骤⑴中所使用的有机溶剂为丁基乙二醇；催化剂为四丁基溴化铵。催化剂用量是基于1,3-二噁戊烷的0.5摩尔%的存下进行。
实施例11，与上述实施例基本相同，但有以下改变：原料通式中的R2为卤素或为带有1～3个取代基苯氧基，其中取代基为卤素；A1为丙基；步骤⑴中所使用的有机溶剂为甲基乙基酮；催化剂为四丁基碘化铵；催化剂用量是基于1,3-二噁戊烷的2摩尔%的存下进行。
实施例12，与上述实施例基本相同，但有以下改变：原料通式中的R1为2-氯，R2为4-氯。步骤⑴中所使用的有机溶剂为乙腈；催化剂四丁基硫酸氢铵；催化剂用量是基于1,3-二噁戊烷的3摩尔%的存下进行。
实施例13，与上述实施例基本相同，但有以下改变：R2为4-（4-氯苯氧基）。步骤⑴中所使用的有机溶剂为丙腈；催化剂为苄基三乙基氯化铵；催化剂用量是基于1,3-二噁戊烷的4摩尔%的存下进行。
实施例14，与上述实施例基本相同，但有以下改变：步骤⑴中所使用的有机溶剂为乙二醇一甲醚。
实施例15，与上述实施例基本相同，但有以下改变：步骤⑴中所使用的有机溶剂为乙酸乙酯。
实施例16，与上述实施例基本相同，但有以下改变：步骤⑴中所使用的有机溶剂为乙酸丁酯。
实施例17，与上述实施例基本相同，但有以下改变：步骤⑴中所使用的有机溶剂为四氢呋喃。
实施例18，与上述实施例基本相同，但有以下改变：步骤⑴中所使用的有机溶剂为二甲氧基乙烷。
实施例19，与上述实施例基本相同，但有以下改变：步骤⑴中所使用的有机溶剂为为二氧六环。
实施例20，与上述实施例基本相同，但有以下改变：步骤⑴中所使用的有机溶剂为甲苯。
实施例21，与上述实施例基本相同，但有以下改变：步骤⑴中所使用的有机溶剂为二甲苯。
实施例22，与上述实施例基本相同，但有以下改变：步骤⑴中所使用的有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺。
实施例23，与上述实施例基本相同，但有以下改变：步骤⑴中所使用的有机溶剂为N-甲基吡咯烷酮。
实施例24，与上述实施例基本相同，但有以下改变：步骤⑴中所使用的有机溶剂为为二甲基亚砜。
实施例25，与上述实施例基本相同，但有以下改变：步骤⑴中所使用的有机溶剂为环丁砜。
实施例26，与上述实施例基本相同，但有以下改变：步骤⑴中所使用的有机溶剂为以下溶剂中的两种或三种的混合物作为溶剂：异丙醇、丁醇、戊醇、丁基乙二醇、甲基乙基酮、乙腈、丙腈、乙二醇一甲醚、乙酸乙酯、乙酸丁酯、四氢呋喃、二甲氧基乙烷、二氧六环、甲苯、二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、环丁砜。
Claims (10)
1. 一种区域专一性制备2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二噁戊烷衍生物的方法，所制备的化合物如式（I）所示：
其中：
R1和R2可以相同或不同，并彼此为独立为氢，卤素，C1～C3的烷基，C1～C3卤代烷基、C1～C3烷氧基、C1～C3卤代烷氧基、氰基、硝基、三氟甲基，苯氧基，或带有1～3个取代基的苯氧基，其中取代基选自：C1～C3的烷基，氰基，三氟甲基，硝基，卤素，
A1 为氢或C1～C3的烷基，
其特征在于，步骤如下：
⑴.原料采用如式（II）的1,3-二噁戊烷，
其中：R1，R2和A1的含义如上， X为卤素、C1～C4烷基磺酸酯基、芳基磺酸酯基或者C1～C4烷基硫酸酯基；
上述原料与式（III）的4-氨基-1,2,4-三唑，在有机溶剂中，并加入催化剂下反应,得到式（IV）4-氨基-1,2,4-三唑鎓盐，
⑵.通过冷却结晶，过滤，将式（IV）4-氨基-1,2,4-三唑鎓盐从反应混合物中分离出来，或不经分离，通过蒸馏分离溶剂后直接进行下步反应；
⑶.用亚硝酸在水或水/有机溶剂混合物中，将式（IV）4-氨基-1,2,4-三唑鎓盐脱氨基化，得到式（I）的2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二噁戊烷衍生物。
2. 根据权利要求1所述的区域专一性制备2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二噁戊烷衍生物的方法，其特征在于，原料通式中的R1为卤素，R2为卤素或为带有1～3个取代基苯氧基，其中取代基选自如下为C1～C3的烷基、硝基、CF3或卤素；A1为氢或C1～C3的烷基；X为卤素、C1～C4烷基磺酸酯基或芳基磺酸酯基。
3.根据权利要求2所述的区域专一性制备2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二噁戊烷衍生物的方法，其特征在于，
原料通式中的R1为2-氯，R2为4-氯或4-（4-氯苯氧基），A1为氢或甲基或乙基或正丙基，X为溴或氯或甲基磺酸酯基；
步骤⑴中所使用的有机溶剂选自醇、酮、腈、酯、醚、有机羧酸酯、非芳香族烃和芳香族烃、酰胺、二甲亚砜、环丁砜或其混合物作有机溶剂；
催化剂选自金属卤化物或季胺盐；
反应温度在50～150℃的温度下进行。
4. 根据权利要求3所述的区域专一性制备2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二噁戊烷衍生物的方法，其特征在于，
步骤⑴中所使用的有机溶剂选自：异丙醇、丁醇、戊醇、丁基乙二醇、甲基乙基酮、乙腈、丙腈、乙二醇一甲醚、乙酸乙酯、乙酸丁酯、四氢呋喃、二甲氧基乙烷、二氧六环、甲苯、二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、环丁砜，或者与其混合物作为溶剂；
催化剂选自：碘化钠、碘化钾、四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基碘化铵或四丁基硫酸氢铵、苄基三乙基氯化铵、苄基三乙基溴化铵；
反应温度在80～120℃的温度下进行。
5. 根据权利要求4所述的区域专一性制备2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二噁戊烷衍生物的方法，其特征在于，
步骤⑴中所使用的有机溶剂选自：异丙醇、正丁醇、正丁基乙二醇，或者醇与甲苯的混合物作为溶剂；
催化剂选自：碘化钾、四丁基氯化铵、四丁基溴化铵；
催化剂用量是基于1,3-二噁戊烷的0.01～5摩尔%的存下进行。
6. 根据权利要求1所述的区域专一性制备2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二噁戊烷衍生物的方法，其特征在于，步骤⑵中所述的式（IV）4-氨基-1,2,4-三唑鎓盐，通过冷却结晶从反应混合物中分离出来的温度是低于10℃以下；或不经分离通过蒸馏分离溶剂后直接进行下步反应，其中通过蒸馏分离溶剂是在常压或负压下，蒸馏时的温度在低于120℃以下。
7. 根据权利要求1-6之一所述的区域专一性制备2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二噁戊烷衍生物的方法，其特征在于，步骤⑶所说的亚硝酸是就地生成的，是使用如亚硝酸钠与浓盐酸混合反应产生；反应温度在在-5～30℃的温度下进行；使用的水/异丙醇或正丁醇或正丁基乙二醇/甲苯的混合物作为溶剂。
8. 根据权利要求1所述的区域专一性制备2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二噁戊烷衍生物的方法，其特征在于，所述式IV的4-氨基三唑鎓盐，其中，R1、R2和A1含义同权利要求1，X为卤素、C1～C4烷基磺酸酯基、芳基磺酸酯基或者C1～C4烷基硫酸酯基。
9. 根据权利要求1所述的区域专一性制备2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二噁戊烷衍生物的方法，其特征在于，所述式IV的4-氨基三唑鎓盐，其中R1为卤素，R2为卤素或为带有1～3个被卤素取代的苯氧基， A1为氢或甲基或乙基或正丙基，X为卤素。
10. 根据权利要求1所述的区域专一性制备2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二噁戊烷衍生物的方法，其特征在于，所述式IV的4-氨基三唑鎓盐，其中R1为2-氯 ，R2为4-氯或4-（4-氯苯氧基），A1为氢或甲基或乙基或正丙基，X为溴或氯。
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