CN1926114B

CN1926114B - 用于制备经取代n-芳基-n′-′3-(1h-吡唑-5-基)苯基脲及其中间体的方法

Info

Publication number: CN1926114B
Application number: CN2004800425186A
Authority: CN
Inventors: 约翰·罗伯特·弗里奇; 菲奥纳·M·卡尔顿; 爱德华·A·拉里; 李红梅; 布拉德利·特加登
Original assignee: Arena Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Arena Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2004-03-23
Filing date: 2004-07-21
Publication date: 2011-08-24
Anticipated expiration: 2024-07-21
Also published as: WO2005103011A1; CN1926114A; ATE548353T1; CA2559038A1; HK1092152A1; EP1727803B1; EP1727803B3; CA2559038C; US7812176B2; EP1727803A1; US20070293685A1

Abstract

本发明涉及制备用作治疗疾病的5-HT _2A血清素受体调节剂的式(I)经取代苯基吡唑脲的方法。

Description

用于制备经取代N-芳基-N′-′3-(1H-吡唑-5-基)苯基脲及其中间体的方法

技术领域

本发明涉及制备可用于治疗疾病的5-HT_2A血清素受体调节剂的经取代苯基吡唑脲的方法。

背景技术

G蛋白耦合受体具有共同的结构基序。所有此等受体皆具有7个含22至24个疏水氨基酸的序列，它们形成7个α螺旋，皆跨越细胞膜。所述跨膜螺旋在膜外侧通过在介于第4和第5透膜螺旋之间具有一较大环的氨基酸链而联合。主要由亲水氨基酸组成的另一较大环在细胞膜内侧与跨膜螺旋五和六连接。所述受体的羧基末端位于细胞内，其氨基末端位于细胞外间隙中。据认为，所述与螺旋五和六连接的环以及所述羧基末端与G蛋白相互作用。目前，Gq、Gs、Gi和Go是已经鉴定的G蛋白。

在生理条件下，G蛋白耦合受体在细胞膜中在以下两种不同状态或构象之间均衡存在：“不活动”状态及“活动”状态。一处于不活动状态的受体不能连接至细胞内转导通道以引起一生物学反应。将受体构象改变为活动状态容许连接至转导途径并产生一生物学反应。

借助内源配体或外源激动剂配体，一受体在活动状态下可以是稳定的。近期研究(例如，包括但不限于，对受体氨基酸序列的修饰)提供了除配体之外的稳定所述活动状态构象的方式。此等方式通过模拟与所述受体结合的配体的效果可有效的稳定所述受体。借助此等不依赖配体的方式的稳定作用称为“组成性受体激活”。

血清素受体(5-羟色胺，5-HT)是一类重要的G蛋白耦合受体。据认为，血清素在与学习及记忆、睡眠、体温调节、情绪、运动活动、疼痛、性行为及攻击行为、食欲、神经变性调节及生物学规律有关的过程中起重要作用。并不令人惊讶的是，血清素与诸如焦虑、抑郁、强迫症、精神分裂症、自杀、孤独症、偏头痛、呕吐、酒精中毒及神经变性疾病等病理生理学状况有关。关于抗精神病治疗，方法集中在血清素受体上，此等类型的治疗剂可大体分成两类，“典型的”和“非典型的”。两者皆具有抗精神病效果，但所述典型治疗剂亦包括伴发性与运动神经相关的副作用(锥体束外症候群，例如唇动、舌急动、移动动作等等)。据认为，此等副反应同与其它受体(例如黑质纹状体路径中的人类多巴胺D2受体)相互作用的化合物有联系。因此，非典型治疗较佳。据认为，氟派啶醇是一种典型抗精神病药，且据认为，氯扎平是一种非典型抗精神病药。

血清素受体分为7个亚类，分别称为5-HT₁至5-HT₇。此等亚类进一步分成多个亚型。例如，5-HT₂亚类分为三种受体亚型：5-HT_2A、5-HT_2B及5-HT_2C。人类5-HT_2C受体在1987年首次被发现及克隆，而人类5-HT_2A受体在1990年首次被发现及克隆。此两种受体被认为是致幻觉药的作用部位。另外，5-HT_2A及5-HT_2C受体的拮抗剂据认为可用于治疗抑郁、焦虑、精神病及进食障碍。

编码完全人类5-HT_1C受体(现在已知为5-HT_2C受体)及完全人类5-HT_2A受体的功能性cDNA克隆的分离、鉴定及表达分别阐述于美国专利第4,985,352号及第5,661,012号中。已经报告，大鼠5-HT_2A及大鼠5-HT_2C受体的内源形式的突变可引起此等受体的结构活化(5-HT_2A：Casey，C.等人(1996)Society for Neuroscience Abstracts，22：699.10，5-HT_2C：Herrick-Davis，K.，及Teitler，M.(1996)Society for NeuroscienceAbstracts，22：699.18，；及Herrick-Davis，K.等人(1997)J.Neurochemistry 69(3)：1138)。

血清素受体的小分子调节剂已经显示具有多种治疗应用，例如用于治疗上文所列示的任一疾病。因此，目前需要制备可调节血清素受体的化合物。所述方法及中间体即涉及此需要及其它需要。

发明内容

本发明提供制备式(I)化合物

-其中组成成员按本文定义-的方法，所述方法包括：

a)使式(II)化合物

与式(III)化合物

-其中Z为异氰酸基(-NCO)或异氰酸基等效物-在适合形成所述式(I)化合物的条件下反应一段时间；或

b)使式(II)化合物与产生异氰酸基的试剂在适合形成式(IIa)化合物

一其中Y为异氰酸基或异氰酸基等效物-的条件下反应一段时间；及使所述式(IIa)化合物与式(IIIa)化合物

在适合形成所述式(I)化合物的条件下反应一段时间。

本发明进一步提供制备式(II)化合物的方法，所述方法包括使式(IV)化合物

-其中：

Pr为氨基保护基团；且

R^N为H；

或Pr及R^N连同它们所连接的N原子形成环氨基保护基团-与去保护试剂在适合形成所述式(II)化合物的条件下反应一段时间。

本发明进一步提供制备式(IV)化合物的方法，所述方法包括使式(V)化合物

与卤化试剂在适合产生所述式(IV)化合物的条件下反应一段时间。

本发明进一步提供制备式(V)化合物的方法，所述方法包括使式(VI)化合物

-其中R^2a及R^2b各自独立为C_1-4烷基-与具有式NH₂NH-R²的烷基肼在适合产生式(V)化合物的条件下反应一段时间。

本发明进一步提供制备式(VI)化合物的方法，所述方法包括使式(VII)化合物

与具式(VIII)的缩醛

-其中R及R′各自独立为C_1-6烷基、芳烷基或烷基芳基，或R及R′连同它们所连接的O原子及插入的CH基形成5-或6-元杂环烷基-在适合产生所述式(VI)化合物的条件下反应一段时间。

本发明进一步提供式(II)、(IV)、(V)及(VI)的制程中间体

-其中组成成员由本文提供。

具体实施方式

本发明涉及用于制备经取代苯基吡唑脲的方法及中间体，其中所述经取代苯基吡唑脲可用作5-HT_2A血清素受体调节剂用于治疗由5-HT_2A血清素受体表达及/或活性介导的病症，例如中枢神经系统病症(如痴呆、行为病症、精神病、吉利得拉妥瑞氏症候群(Gilles de la Tourette′s syndrome)、躁狂性精神病、精神分裂症及诸如此类)、心血管病症(如冠脉疾病、心肌梗塞、短暂性缺血发作、心绞痛、中风、心房纤维性颤动及诸如此类)、睡眠障碍及其它病症。

下文在反应图Ia及Ib中提供本发明实例方法及中间体，其中本发明所绘示化合物的组成成员按下文定义。

反应图Ia

在本发明第一方面中提供包括式(I)、(II)、(IIa)、(IIc)、(IId)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(V)、(Vb)、(VI)、(VIa)、(VII)、(VIIa)及(VIII)或其盐形式的制法，如由反应图Ia及Ib(上文)及Ic及Id(下文)所例示。

R^1a、R^1b、R^1c、R^1d及R^1e各自独立为H、卤素、氰基、硝基、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、OR⁷、SR⁷、SOR⁸、SO₂R⁸、COR⁸、COOR⁷、OC(O)R⁸、NR⁹R¹⁰、视情况经一或多个R⁶取代的碳环基或视情况经一或多个R⁶取代的杂环基；或R^1a及R^1b、R^1b及R^1c、R^1c及R^1d或R^1d及R^1e连同它们所连接的碳原子形成一个C_5-7环烷基或稠合C_5-7杂环烷基；其中所述C_1-6烷基、C_2-6烯基及C_2-6炔基各自视情况经一或多个C_1-6酰基、C_1-6酰氧基、C_1-6烷氧基、C_1-6硫代烷氧基、羧酰胺、C_1-6烷基羧酰胺、C_2-8二烷基羧酰胺、C_1-6烷基磺酰胺、C_1-6烷基亚磺酰基、C_1-6烷基磺酰基、C_1-6烷基脲基、氨基、C_1-6烷氨基、C_2-8二烷氨基、C_1-6烷氧羰基、羧基、氰基、C_3-7环烷基、卤素、C_1-6卤代烷氧基、C_1-6卤代硫代烷氧基、C_1-6卤代烷基、C_1-6卤代烷基亚磺酰基、C_1-6卤代烷基磺酰基、羟基、疏基或硝基取代；

R²为C_1-4烷基；

R₃为F、Cl、Br或I；

R⁴为卤素、氰基、硝基、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、SR¹¹、SOR¹²、SO₂R¹²、COR¹²、COOR¹¹、OC(O)R¹²、NR¹³R¹⁴或C_3-7环烷基，其中所述C_1-6烷氧基视情况经一或多个C_1-5酰基、C_1-5酰氧基、C_2-6烯基、C_1-4烷氧基、C_1-8烷基、C_1-6烷氨基、C_2-8二烷氨基、C_1-4烷基羧酰胺、C_2-6炔基、C_1-4烷基磺酰胺、C_1-4烷基亚磺酰基、C_1-4烷基磺酰基、C_1-4硫代烷氧基、C_1-4烷基脲基、氨基、(C_1-6烷氧基)羰基、羧酰胺、羧基、氰基、C_3-6环烷基、C_2-6二烷基羧酰胺、卤素、C_1-4卤代烷氧基、C_1-4卤代烷基、C_1-4卤代烷基亚磺酰基、C_1-4卤代烷基磺酰基、C_1-4卤代硫代烷氧基、羟基、硝基或视情况经1至5个卤素原子取代的苯基取代；

R⁵每次独立出现时为H、卤素、氰基、硝基、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、SR¹¹、SOR¹²、SO₂R¹²、COR¹²、COOR¹¹、OC(O)R¹²、NR¹³R¹⁴或C_3-7环烷基，其中所述C_1-6烷氧基视情况经一或多个C_1-5酰基、C_1-5酰氧基、C_2-6烯基、C_1-4烷氧基、C_1-8烷基、C_1-6烷氨基、C_2-8二烷氨基、C_1-4烷基羧酰胺、C_2-6炔基、C_1-4烷基磺酰胺、C_1-4烷基亚磺酰基、C_1-4烷基磺酰基、C_1-4硫代烷氧基、C_1-4烷基脲基、氨基、(C_1-6烷氧基)羰基、羧酰胺、羧基、氰基、C_3-6环烷基、C_2-6二烷基羧酰胺、卤素、C_1-4卤代烷氧基、C_1-4卤代烷基、C_1-4卤代烷基亚磺酰基、C_1-4卤代烷基磺酰基、C_1-4卤代硫代烷氧基、羟基、硝基或视情况经1至5个卤素原子取代的苯基取代。

R⁶为卤素、氰基、硝基、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4卤代烷氧基、氨基、(C_1-4烷基)氨基、二(C_1-4烷基)氨基、羟基、羧基、(C_1-4烷氧基)羰基、C_1-4酰基、C_1-4酰氧基、氨基羰基、(C_1-4烷基)氨基羰基或二(C_1-4烷基)氨基羰基；

R⁷及R¹¹各自独立为H、C_1-8烷基、C_1-8卤代烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、芳基、杂芳基、C_3-7环烷基、5至7元杂环烷基、芳烷基、杂芳烷基、(C_3-7环烷基)烷基或(5至7元杂环烷基)烷基；

R⁸及R¹²各自独立为H、C_1-8烷基、C_1-8卤代烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、芳基、杂芳基、C_3-7环烷基、5-7元杂环烷基、芳烷基、杂芳烷基、(C_3-7环烷基)烷基、(5至7元杂环烷基)烷基、氨基、(C_1-4烷基)氨基或二(C_1-4烷基)氨基；

R⁹及R¹⁰各自独立为H、C_1-8烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、芳基、杂芳基、C_3-7环烷基、5至7元杂环烷基、芳烷基、杂芳烷基、(C_3-7环烷基)烷基、(5至7元杂环烷基)烷基、(C_1-8烷基)羰基、(C_1-8卤代烷基)羰基、(C_1-8烷氧基)羰基、(C_1-8卤代烷氧基)羰基、(C_1-4烷基)磺酰基、(C_1-4卤代烷基)磺酰基或芳基磺酰基；

或R⁹及R¹⁰连同它们所连接的N原子形成5至7元杂环烷基；

R¹³及R¹⁴各自独立为H、C_1-8烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、芳基、杂芳基、C_3-7环烷基、5至7元杂环烷基、芳烷基、杂芳烷基、(C_3-7环烷基)烷基、(5至7元杂环烷基)烷基、(C_1-8烷基)羰基、(C_1-8卤代烷基)羰基、(C_1-8烷氧基)羰基、(C_1-8卤代烷氧基)羰基、(C_1-4烷基)磺酰基、(C_1-4卤代烷基)磺酰基或芳基磺酰基；

或R¹³及R¹⁴连同它们所连接的N原子形成5至7元杂环烷基；

Pr为一氨基保护基团；

R^N为H；

或Pr及R^N连同它们所连接的N原子形成一环氨基保护基团；

R^2a及R^2b各自独立为C_1-4烷基；

R及R′各自独立为C_1-6烷基、芳烷基或烷基芳基或R及R′连同它们所连接的氧原子及插入的CH基形成一5-或6-元杂环烷基；

Y为异氰酸基(-NCO)或异氰酸基等效物；且

Z为异氰酸基(-NCO)或异氰酸基等效物。

在某些实施例中，R^1a、R^1b、R^1c、R^1d及R^1e各自独立为H、卤素、氰基、硝基、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、OR⁷、SR⁷、SOR⁸、SO₂R⁸、COR⁸、COOR⁷、OC(O)R⁸、NR⁹R¹⁰、视情况经一或多个R⁶取代的碳环基或视情况经一或多个R⁶取代的杂环基。

应了解，当存在一个以上R⁶时，其可为相同基团或不同基团。

在某些实施例中，R^1a、R^1b、R^1c、R^1d及R^1e各自独立为H、卤素、氰基、硝基、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、OR⁷或视情况经一或多个R⁶取代的碳环基。

在某些实施例中，R^1a、R^1b、R^1c、R^1d及R^1e各自独立为H、卤素、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷基或C_1-6卤代烷基。

在某些实施例中，R^1a、R^1b、R^1c、R^1d及R^1e各自独立为H、F、Cl、Br或I。

在某些实施例中，R^1a为H或卤素，R^1b为H，R^1c为卤素，R^1d为H，且R^1e为H。

在某些实施例中，R^1a为卤素，R^1b为H，R^1c为卤素，R^1d为H，且R^1e为H。

在某些实施例中：

R^1a为F，R^1b为H，R^1c为F，R^1d为H，且R^1e为H；

R^1a为H，R^1b为H，R^1c为Cl，R^1d为H，且R^1e为H；

R^1a为H，R^1b为H，R^1c为F，R^1d为H，且R^1e为H；或

R^1a为H，R^1b为H，R^1c为Cl，R^1d为H，且R^1e为H。

在某些实施例中，R²为甲基或乙基。

在某些实施例中，R²为甲基。

在某些实施例中，R³为Cl或Br。

在某些实施例中，R₃为Br。

在某些实施例中，R⁴为卤素、氰基、硝基、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基，其中所述C_1-6烷氧基视情况经一或多个C_1-5酰基、C_1-5酰氧基、C_2-6烯基、C_1-4烷氧基、C_1-8烷基、C_1-6烷氨基、C_2-8二烷氨基、C_1-4烷基羧酰胺、C_2-6炔基、C_1-4烷基磺酰胺、C_1-4烷基亚磺酰基、C_1-4烷基磺酰基、C_1-4硫代烷氧基、C_1-4烷基脲基、氨基、(C_1-6烷氧基)羰基、羧酰胺、羧基、氰基、C_3-6环烷基、C_2-6二烷基羧酰胺、卤素、C_1-4卤代烷氧基、C_1-4卤代烷基、C_1-4卤代烷基亚磺酰基、C_1-4卤代烷基磺酰基、C_1-4卤代硫代烷氧基、羟基、硝基或视情况经1至5个卤素原子取代的苯基取代。

在某些实施例中，R⁴为视情况经一或多个C_1-5酰基、C_1-5酰氧基、C_2-6烯基、C_1-4烷氧基、C_1-8烷基、C_1-6烷氨基、C_2-8二烷氨基、C_1-4烷基羧酰胺、C_2-6炔基、C_1-4烷基磺酰胺、C_1-4烷基亚磺酰基、C_1-4烷基磺酰基、C_1-4硫代烷氧基、C_1-4烷基脲基、氨基、(C_1-6烷氧基)羰基、羧酰胺、羧基、氰基、C_3-6环烷基、C_2-6二烷基羧酰胺、卤素、C_1-4卤代烷氧基、C_1-4卤代烷基、C_1-4卤代烷基亚磺酰基、C_1-4卤代烷基磺酰基、C_1-4卤代硫代烷氧基、羟基、硝基或视情况经1至5个卤素原子取代的苯基取代的C_1-6烷氧基。

在某些实施例中，R⁴为C_1-6烷氧基。

在某些实施例中，R⁴为C_1-3烷氧基。

在某些实施例中，R⁴为甲氧基或乙氧基。

在某些实施例中，R⁴为甲氧基。

在某些实施例中，R⁵每次独立出现时为H、卤素、氰基、硝基、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基或C_1-6烷氧基。

在某些实施例中，R⁵每次独立出现时为H或卤素。

在某些实施例中，R⁵每次出现时为H。

在某些实施例中，R及R′皆为C_1-4烷基。

在某些实施例中，R及R′皆为甲基。

在某些实施例中，R^2a及R^2b皆为甲基。

在某些实施例中，Pr为酰基。

在某些实施例中，Pr为-C(O)(C_1-4烷基)。

在某些实施例中，Pr为-C(O)Me。

在某些实施例中：

R^1a、R^1b、R^1c、R^1d及R^1e各自独立为H、卤素、氰基、硝基、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、OR⁷、SR⁷、SOR⁸、SO₂R⁸、COR⁸、COOR⁷、OC(O)R⁸、NR⁹R¹⁰、视情况经一或多个R⁶取代的碳环基或视情况经一或多个R⁶取代的杂环基；

R³为F、Cl、Br或I；

R⁴为卤素、氰基、硝基、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基，其中所述C_1-6烷氧基视情况经一或多个C_1-5酰基、C_1-5酰氧基、C_2-6烯基、C_1-4烷氧基、C_1-8烷基、C_1-6烷氨基、C_2-8二烷氨基、C_1-4烷基羧酰胺、C_2-6炔基、C_1-4烷基磺酰胺、C_1-4烷基亚磺酰基、C_1-4烷基磺酰基、C_1-4硫代烷氧基、C_1-4烷基脲基、氨基、(C_1-6烷氧基)羰基、羧酰胺、羧基、氰基、C_3-6环烷基、C_2-6二烷基羧酰胺、卤素、C_1-4卤代烷氧基、C_1-4卤代烷基、C_1-4卤代烷基亚磺酰基、C_1-4卤代烷基磺酰基、C_1-4卤代硫代烷氧基、羟基、硝基或视情况经1至5个卤素原子取代的苯基取代；且

R⁵每次独立出现时为H、卤素、氰基、硝基、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基或C_1-6烷氧基。

在某些实施例中：

R^1a、R^1b、R^1c、R^1d及R^1e各自独立为H、卤素、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷基或C_1-6卤代烷基；

R₃为F、Cl、Br或I；

R⁴为视情况经一或多个C_1-5酰基、C_1-5酰氧基、C_2-6烯基、C_1-4烷氧基、C_1-8烷基、C_1-4烷氨基、C_2-8二烷氨基、C_1-4烷基羧酰胺、C_2-6炔基、C_1-4烷基磺酰胺、C_1-4烷基亚磺酰基、C_1-4烷基磺酰基、C_1-4硫代烷氧基、C_1-4烷基脲基、氨基、(C_1-6烷氧基)羰基、羧酰胺、羧基、氰基、C_3-6环烷基、C_2-6二烷基羧酰胺、卤素、C_1-4卤代烷氧基、C_1-4卤代烷基、C_1-4卤代烷基亚磺酰基、C_1-4卤代烷基磺酰基、C_1-4卤代硫代烷氧基、羟基、硝基或视情况经1至5个卤素原子取代的苯基取代的C_1-6烷氧基；且

R⁵每次出现时为H。

在某些实施例中：

R^1a、R^1b、R^1c、R^1d及R^1e各自独立为H、F、Cl、Br或I；

R²为甲基或乙基；

R³为F、Cl、Br或I；

R⁴为C_1-6烷氧基；且

R⁵每次出现时为H。

在某些实施例中：

R^1a、R^1b、R^1c、R^1d及R^1e各自独立为H、F或Cl；

R²为甲基；

R³为Cl或Br；

R⁴为甲氧基；且

R⁵每次出现时为H。

在某些实施例中：

R^1a为F；

R^1b为H；

R^1c为F；

R^1d为H；

R^1e为H；

R²为甲基；

R³为Br；

R⁴为甲氧基；且

R⁵每次出现时为H。

在某些实施例中：

R^1a为H；

R^1b为H；

R^1c为Cl；

R^1d为H；

R^1e为H；

R²为甲基；

R³为Br；

R⁴为甲氧基；且

R⁵每次出现时为H。

在某些实施例中：

R^1a为H；

R^1b为H；

R^1c为F；

R^1d为H；

R^1e为H；

R²为甲基；

R³为Br；

R⁴为甲氧基；且

R⁵每次出现时为H。

在某些实施例中：

R^1a为H；

R^1b为H；

R^1c为Cl；

R^1d为H；

R^1e为H；

R²为甲基；

R³为Cl；

R⁴为甲氧基；且

R⁵每次出现时为H。

在某些实施例中，Z为-NCO。

在某些实施例中，Y为-NCO。

在某些实施例中：

R³为F、Cl、Br或I；

R⁵为H、卤素、氰基、硝基、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基或C_1-6烷氧基。

在某些实施例中：

R³为F、Cl、Br或I；

R⁴为视情况经一或多个C_1-5酰基、C_1-5酰氧基、C_2-6烯基、C_1-4烷氧基、C_1-8烷基、C_1-6烷氨基、C_2-8二烷氨基、C_1-4烷基羧酰胺、C_2-6炔基、C_1-4烷基磺酰胺、C_1-4烷基亚磺酰基、C_1-4烷基磺酰基、C_1-4硫代烷氧基、C_1-4烷基脲基、氨基、(C_1-6烷氧基)羰基、羧酰胺、羧基、氰基、C_3-6环烷基、C_2-6二烷基羧酰胺、卤素、C_1-4卤代烷氧基、C_1-4卤代烷基、C_1-4卤代烷基亚磺酰基、C_1-4卤代烷基磺酰基、C_1-4卤代硫代烷氧基、羟基、硝基或视情况经1至5个卤素原子取代的苯基取代的C_1-6烷氧基；且

R⁵每次出现时为H。

在某些实施例中：

R²为甲基或乙基；

R³为F、Cl、Br或I；

R⁴为C_1-6烷氧基；且

R⁵每次出现时为H。

在某些实施例中：

R²为甲基；

R³为Cl或Br；

R⁴为甲氧基；且

R⁵每次出现时为H。

在某些实施例中，对于式(II)化合物而言，R²为甲基；R³为Cl或Br；R⁴为甲氧基；且R⁵每次出现时为H。

在某些实施例中，对于式(II)化合物而言，R²为甲基；R³为Br；R⁴为甲氧基；且R⁵每次出现时为H。

在某些实施例中，对于式(II)化合物而言，R²为甲基；R³为Cl；R⁴为甲氧基；且R⁵每次出现时为H。

在某些实施例中，对于式(IV)化合物而言，R²为甲基；R³为Br；R⁴为甲氧基；R⁵每次出现时为H；且Pr为-C(O)Me。

在某些实施例中，对于式(IV)化合物而言，R²为甲基；R³为Cl；R⁴为甲氧基；R⁵每次出现时为H；且Pr为-C(O)Me。

在某些实施例中，对于式(V)化合物而言，R²为甲基；R⁴为甲氧基；R⁵每次出现时为H；且Pr为-C(O)Me。

在某些实施例中，对于式(VI)化合物而言，R^2a为甲基；R^2b为甲基；R⁴为甲氧基；R⁵每次出现时为H；且Pr为-C(O)Me。

在下面反应图Ic及Id中提供本发明其它实例方法及中间体，其中本文所绘示化合物的组成成员在本揭示内容中于上文及下文中进行定义。

反应图Ic

本发明某些实施例提供例如由反应图Ic及Id所例示的涉及式(Ia)、(IIc)、(IId)、(III)、(IIIa)、(IVa)、(Vb)、(VIa)、(VIIa)及(VIII)化合物或其盐形式的制程，其中：

R^1a、R^1b、R^1c、R^1d及R^1e各自独立为H、卤素、氰基、硝基、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、OR⁷、SR⁷、SOR⁸、SO₂R⁸、COR⁸、COOR⁷、OC(O)R⁸、NR⁹R¹⁰、视情况经一或多个R⁶取代的碳环基或视情况经一或多个R⁶取代的杂环基；或R^1a及R^1b、R^4b及R^1c、R^1c及R^1d或R^1d及R^1e连同它们所连接的碳原子形成稠合C_5-7环烷基或稠合C_5-7杂环烷基；其中所述C_1-6烷基、C_2-6烯基及C_2-6炔基各自视情况经一或多个C_1-6酰基、C_1-6酰氧基、C_1-6烷氧基、C_1-6硫代烷氧基、羧酰胺、C_1-6烷基羧酰胺、C_2-8二烷基羧酰胺、C_1-6烷基磺酰胺、C_1-6烷基亚磺酰基、C_1-6烷基磺酰基、C_1-6烷基脲基、氨基、C_1-6烷氨基、C_2-8二烷氨基、C_1-6烷氧羰基、羧基、氰基、C_3-7环烷基、卤素、C_1-6卤代烷氧基、C_1-6卤代硫代烷氧基、C_1-6卤代烷基、C_1-6卤代烷基亚磺酰基、C_1-6卤代烷基磺酰基、羟基、巯基或硝基取代；

R²为C_1-4烷基；

R³为F、Cl、Br或I；

R⁵为H、卤素、氰基、硝基、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、SR¹¹、SOR¹²、SO₂R¹²、COR¹²、COOR¹¹、OC(O)R¹²、NR¹³R¹⁴或C_3-7环烷基，其中所述C_1-6烷氧基视情况经一或多个C_1-5酰基、C_1-5酰氧基、C_2-6烯基、C_1-4烷氧基、C_1-8烷基、C_1-6烷氨基、C_2-8二烷氨基、C_1-4烷基羧酰胺、C_2-6炔基、C_1-4烷基磺酰胺、C_1-4烷基亚磺酰基、C_1-4烷基磺酰基、C_1-4硫代烷氧基、C_1-4烷基脲基、氨基、(C_1-6烷氧基)羰基、羧酰胺、羧基、氰基、C_3-6环烷基、C_2-6二烷基羧酰胺、卤素、C_1-4卤代烷氧基、C_1-4卤代烷基、C_1-4卤代烷基亚磺酰基、C_1-4卤代烷基磺酰基、C_1-4卤代硫代烷氧基、羟基、硝基或视情况经1至5个卤素原子取代的苯基取代；

R⁸及R¹²各自独立为H、C_1-8烷基、C_1-8卤代烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、芳基、杂芳基、C_3-7环烷基、5至7元杂环烷基、芳烷基、杂芳烷基、(C_3-7环烷基)烷基、(5至7元杂环烷基)烷基、氨基、(C_1-4烷基)氨基或二(C_1-4烷基)氨基；

或R⁹及R¹⁰连同它们所连接的N原子形成5至7元杂环烷基；

或R¹³及R¹⁴连同它们所连接的N原子形成5至7元杂环烷基；

Pr为一氨基保护基团；

R^N为H；

或Pr及R^N连同它们所连接的N原子形成一环氨基保护基团；

R^2a及R^2b各自独立为C_1-4烷基；

R及R′各自独立为C_1-6烷基、芳烷基或烷基芳基或R及R′连同它们所连接的氧原子及插入的CH基形成5-或6-元杂环烷基；

Y为异氰酸基(-NCO)或异氰酸基等效物；且

Z为异氰酸基(-NCO)或异氰酸基等效物。

在某些实施例中：

R^1a为F，R^1b为H，R^1c为F，R^1d为H，且R^1e为H；

R^1a为H，R^1b为H，R^1c为Cl，R^d1为H，且R^1e为H；

R^1a为H，R^1b为H，R^1c为F，R^1d为H，且R^1e为H；或

R^1a为H，R^1b为H，R^1c为Cl，R^1d为H，且R^1e为H。

在某些实施例中，R²为甲基或乙基。

在某些实施例中，R²为甲基。

在某些实施例中，R³为Cl或Br。

在某些实施例中，R³为Br。

在某些实施例中，R⁴为C_1-6烷氧基。

在某些实施例中，R⁴为C_1-3烷氧基。

在某些实施例中，R⁴为甲氧基或乙氧基。

在某些实施例中，R⁴为甲氧基。

在某些实施例中，R⁵为H、卤素、氰基、硝基、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基或C_1-6烷氧基。

在某些实施例中，R⁵为H。

在某些实施例中，R及R′皆为C_1-4烷基。

在某些实施例中，R及R′皆为甲基。

在某些实施例中，R^2a及R^2b皆为甲基。

在某些实施例中，Pr为酰基。

在某些实施例中，Pr为-C(O)(C_1-4烷基)。

在某些实施例中，Pr为-C(O)Me。

在某些实施例中：

R³为F、Cl、Br或I；

在某些实施例中：

R³为F、Cl、Br或I；

R⁵为H。

在某些实施例中：

R^1a、R^1b、R^1c、R^1d及R^1e各自独立为H、F、Cl、Br或I；

R²为甲基或乙基；

R³为F、Cl、Br或I；

R⁴为C_1-6烷氧基；

且R⁵为H。

在某些实施例中：

R^1a、R^1b、R^1c、R^1d及R^1e各自独立为H、F或Cl；

R²为甲基；

R³为Cl或Br；

R⁴为甲氧基；且

R⁵为H。

在某些实施例中：

R^1a为F；

R^1b为H；

R^1c为F；

R^1d为H；

R^1e为H；

R²为甲基；

R³为Br；

R⁴为甲氧基；且

R⁵为H。

在某些实施例中：

R^1a为H；

R^1b为H；

R^1c为Cl；

R^1d为H；

R^1e为H；

R²为甲基；

R³为Br；

R⁴为甲氧基；且

R⁵为H。

在某些实施例中：

R^1a为H；

R^1b为H；

R^1c为F；

R^1d为H；

R^1e为H；

R²为甲基；

R³为Br；

R⁴为甲氧基；且

R⁵为H。

在某些实施例中：

R^1a为H；

R^1b为H；

R^1c为Cl；

R^1d为H；

R^1e为H；

R²为甲基；

R³为Cl；

R⁴为甲氧基；且

R⁵为H。

在某些实施例中，Z为-NCO。

在某些实施例中，Y为-NCO。

在某些实施例中：

R³为F、Cl、Br或I；

在某些实施例中：

R³为F、Cl、Br或I；

R⁵为H。

在某些实施例中：

R²为甲基或乙基；

R³为F、C1、Br或I；

R⁴为C_1-6烷氧基；且

R⁵为H。

在某些实施例中：

R²为甲基；

R³为Cl或Br；

R⁴为甲氧基；且

R⁵为H。

在某些实施例中，对于式(IIc)化合物而言，R²为甲基；R³为Cl或Br；R⁴为甲氧基；且R⁵为H。

在某些实施例中，对于式(IVa)化合物而言，R²为甲基；R³为Br；R⁴为甲氧基；R⁵为H；且Pr为-C(O)Me。

在某些实施例中，对于式(IVa)化合物而言，R²为甲基；R³为Cl；R⁴为甲氧基；R⁵为H；且Pr为-C(O)Me。

在某些实施例中，对于式(Vb)化合物而言，R²为甲基；R⁴为甲氧基；R⁵为H；且Pr为-C(O)Me。

在某些实施例中，对于式(VIa)化合物而言，R^2a为甲基；R^2b为甲基；R⁴为甲氧基；R⁵为H；且Pr为-C(O)Me。

脲形成步骤

可产生式(I)化合物并形成脲键的化学反应可通过业内已知多种方法中的任一种实施。本发明实例性脲形成过程绘示于反应图Ia及Ic中。

因此，下式化合物(I)

-其中组成成员按本文定义-可通过：使(II)化合物

与一式(III)化合物

-其中Z为异氰酸基(-NCO)或异氰酸基等效物-在适合形成式(I)化合物的条件下反应一段时间；或

使式(II)化合物与产生异氰酸基的试剂在适合形成式(IIa)化合物

-其中Y为异氰酸基或异氰酸基等效物-的条件下反应一段时间；及使式(IIa)化合物与式(IIIa)化合物

在适合形成式(I)化合物的条件下反应一段时间。

在某些实施例中，反应物具有式(II)及式(III)。

在某些实施例中，于反应图Ic中对本发明脲形成过程进行绘示，以得到式(Ia)化合物。因此，在某些实施例中，式(Ia)化合物

-其中组成成员按本文所定义-可通过下述进行制备：使式(IIc)化合物

与式(III)化合物

-其中Z为异氰酸基(-NCO)或异氰酸基等效物-在适合形成式(Ia)化合物的条件下反应一段时间；或

使式(IIc)化合物与产生异氰酸基的试剂在适合形成式(IId)化合物

在适合形成式(Ia)化合物的条件下反应一段时间。

在某些实施例中，反应物具有式(IIc)及式(III)。

在某些实施例中，相对于苯胺(例如式(II)或(IIIa)化合物)的量过量提供带有异氰酸基或异氰酸基等效基团的反应物(例如式(IIa)或(III)化合物)。例如，式(II)化合物与式(III)化合物的摩尔比，或式(IIIa)化合物与式(IIa)化合物的摩尔比，可为约1∶1至约1∶1.5或约1∶1至约1∶1.2。在其它实施例中，可将具有异氰酸基或异氰酸基等效物部分的化合物添加至包含所述苯胺的溶液中。举例而言，所述添加可以逐份方式实施。

在某些实施例中，相对于苯胺(例如式(IIc)或(IIIa)化合物)的量过量提供带有异氰酸基或异氰酸基等效基团的反应物(例如式(IId)或(III)化合物)。例如，式(IIc)化合物与式(III)化合物的摩尔比，或式(IIIa)化合物与式(IId)化合物的摩尔比，可为约1∶1至约1∶1.5或约1∶1至约1∶1.2。在其它实施例中，可将具有异氰酸基或异氰酸基等效物部分的化合物添加至包含所述苯胺的溶液中。举例而言，所述添加可以逐份方式实施。

所述脲形成步骤可视情况在有机溶剂(例如芳族溶剂(如苯、甲苯等)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、甲基亚砜、乙腈、乙酸乙酯、二氯甲烷、其混合物及诸如此类)存在下实施。在某些实施例中，所述反应溶剂包含甲苯。

所述脲形成反应可在任何温度下实施。例如，适合的温度可为约0至约60℃或约10至约45℃。在某些实施例中，所述反应在诸如约10至约20℃的低温下实施。在某些实施例中，脲形成是在惰性气氛下实施。

在某些实施例中，可在所述反应前将苯胺起始材料(例如式(II)或(IIIa)化合物)溶解于芳族溶剂中，形成一溶液。在可至少部分地去除视情况存在于所述溶液中的残余水的条件下使芳族溶剂回流一段时间。据认为，去除水可减少形成不需要的副产物并增加产率。在某些实施例中，回流后存在于所述溶液中的水按体积计小于约5％、小于约3％、小于约1％、小于约0.1％、小于约0.03％或小于约0.01％。

在某些实施例中，可在所述反应前将苯胺起始材料(例如式(IIc)或(IIIa)化合物)溶解于芳族溶剂中，形成一溶液。在可至少部分地去除视情况存在于所述溶液中的残余水的条件下使芳族溶剂回流一段时间。据认为，去除水可减少形成不需要的副产物并增加产率。在某些实施例中，回流后存在于所述溶液中的水按体积计小于约5％、小于约3％、小于约1％、小于约0.1％、小于约0.03％或小于约0.01％。

在某些实施例中，式(I)化合物通过使式(II)化合物与式(III)化合物反应而制备。在替代实施例中，式(I)化合物通过使式(IIa)化合物与式(IIIa)化合物反应而制备。

在某些实施例中，式(Ia)化合物通过式(IIc)化合物与式(III)化合物反应而制备。在替代实施例中，式(Ia)化合物通过使式(IId)化合物与式(IIIa)化合物反应而制备。

带有异氰酸基和异氰酸基等效物部分的起始材料为业内所熟知者且可购得。此等物质亦可以常规方式自相应的苯胺通过与产生异氰酸基的试剂反应而制备，所述试剂包括可与苯胺的氨基反应而形成异氰酸基等效基团的物质。例如，带有异氰酸基的化合物可通过使相应的苯胺与产生异氰酸基的试剂(例如光气(即Cl₂C＝O)或三光气[即碳酸双-三氯甲基酯，Cl₃COC(O)OCCl₃])反应以产生异氰酸基衍生物(随后可视情况对其实施分离)而容易地进行制备。另一制备异腈酸根的制程包括以如上述类似方式使用产生异氰酸基的试剂三碳酸二-叔丁基酯来自苯胺产生异腈酸基。此制程一实例由Peerlings等人报告于Tetrahedron Lett.1999，40，1021-1024中，其揭示内容以引用的方式全部并入本文中.此等制程及业内已知其它制程可如以下反应图IIa、IIb及IIc中所阐释生成异氰酸基。

异氰酸基等效物包括一除异氰酸基外的部分，所述部分能够借助与苯胺(例如式(II)、(IIc)及(IIIa)化合物)反应形成一脲键。异氰酸基等效物可自相应的苯胺通过产生异氰酸基的试剂-1)羰基二咪唑及2)存在于THF及乙腈中的碘甲烷-分别依次作用而制备，如(例如)由Batey等人于Tetrahedron Lett.1998，39，6267-6270中所阐述，其揭示内容以引用的方式全部并入本文中。此制程可生成如在下文反应图IIIa、IIIb及IIIc中所阐释的异氰酸基等效物。

其它异氰酸基等效物可通过使相应的苯胺与产生异氰酸基的试剂(例如下式经取代的氯甲酸烷基酯

-其中R^A为C_1-8烷基且R^B为离去基团)在适合形成所述异氰酸基等效物的条件下反应一段时间而产生。在某些实施例中，R^A为甲基。在其它实施例中，R^B为Cl、Br、I、甲磺酸根、甲苯磺酸根或诸如此类。在另外的实施例中，R^B为Cl、Br或I；且在另外的实施例中，R^B为Cl。

在下面反应图IVa、IVb及IVc中对使用经取代氯甲酸烷基酯来生成异氰酸基等效物进行了阐述。

反应图IVa

反应图IVb

反应图IVc

苯胺(例如式(II)、(IIc)及(IIIa)化合物)(例如)根据反应图IVa、IVb及IVc与产生异氰酸基的试剂-经取代氯甲酸烷基酯-的反应可视情况在有机碱存在下实施。适合的有机碱包括(例如)：吡啶、二甲胺基吡啶、六氢吡啶、吗啉、其混合物及诸如此类。在某些实施例中，所述有机碱为吡啶。所述有机碱在某些情况下可替代离去基团R^B以形成有机碱衍生物。在某些实施例中，吡啶可替代离去基团R^B以形成吡啶衍生物。

苯胺(例如式(II)、(IIc)及(IIIa)化合物)与经取代氯甲酸烷基酯的反应可视情况在一溶剂中实施。适合的溶剂包括(例如)：极性溶剂，如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜、乙腈、乙酸乙酯、四氢呋喃、二氯甲烷及诸如此类。

一般而言，苯胺(例如式(II)、(IIc)或(IIIa)化合物)与经取代氯甲酸烷基酯的摩尔比可为约1∶1至约1∶2。在某些实施例中，所述比例为约1∶1至约1∶1.5。此等反应可在在任何适合的温度下实施，例如约0至约60℃或约10至约45℃。

人们一般了解，尽管所述异氰酸基或异氰酸基等效物可以是分离的，但其亦可现场生成并直接用于完成所述脲生成反应。因此，在某些实施例中，所述异氰酸基或异氰酸基等效物于现场生成且未经分离则直接与适合的苯胺反应。

去保护作用

根据本发明另一方面，式(II)化合物可通过包括下述反应的方法制备：使式(IV)化合物

-其中组成成员于本文中提供-与去保护试剂在适合形成式(II)化合物的条件反应一段时间。

在某些实施例中，式(IIc)化合物可通过包括下述反应的方法制备：使式(IVa)化合物

-其中组成成员于本文中提供-与去保护试剂在适合形成式(IIc)化合物的条件下反应一段时间。

已知很多适合的去保护剂可选择性地去除氨基保护基团。举例而言，保护基团的化学资料可参见Green和Wuts的Protective Groups in Organic Synthesis(第三版，编辑，Wiley&Sons，1999)，该文献以引用的方式全部并入本文中。在某些实施例中，通过水解作用选择性地去除了所述氨基保护基团(Pr)。在其它实施例中，所述去保护剂为碱，例如无机碱。一实例性去保护试剂为包含氢氧化物的碱，例如碱金属氢氧化物，包括氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾及诸如此类。在某些实施例中，所述去保护剂为氢氧化钠。

去保护作用可视情况在有机溶剂中实施。在某些实施例中，所述有机溶剂包括：醇，例如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、丁醇、其混合物或诸如此类。在某些实施例中，所述有机溶剂包括甲醇。

去保护作用可在任何适合的温度下实施。在某些实施例中，去保护作用以室温或高于室温的温度实施。在某些实施例中，去保护作用在约0至约100、约20至约100、约30至约100、约40至约100、约50至约100或约70至约90℃下实施。在其它实施例中，去保护作用在回流温度下实施。

在某些实施例中，所述去保护试剂可以相对于式(IV)化合物摩尔过量的量提供。在其中所述去保护试剂为碱金属氢氧化物的实施例中，碱金属氢氧化物与式(IV)化合物的摩尔比为约1∶1至约1∶100、约1∶1至约1∶10、约1∶3至约1∶8或约1∶4至约1∶6。

在某些实施例中，所述去保护试剂可以相对于式(IVa)化合物摩尔过量的量提供。在其中所述去保护试剂为碱金属氢氧化物的实施例中，碱金属氢氧化物与式(IVa)化合物的摩尔比为约1∶1至约1∶100、约1∶1至约1∶10、约1∶3至约1∶8或约1∶4至约1∶6。

式(IV)化合物的去保护作用可视情况在式(V)化合物存在下实施：

其可因许多原因存在于多批式(IV)化合物中，该等原因包括(例如)在处理、分离或其它操作期间式(V)化合物的不完全卤化作用或式(IV)化合物的脱卤作用。

式(IV)起始材料组合物可视情况以任一摩尔％包含式(V)化合物，例如小于约10、小于约8、小于约5、小于约4、小于约3、小于约2或小于约1摩尔％。式(V)化合物的去保护作用可导致形成相应的未经卤化的(即缺少R³)式(IIb)游离胺：

因此，去保护反应的产物可能包含一些式(IIb)化合物。在某些实施例中，去保护反应的产物包含小于约10、小于约8、小于约5、小于约4、小于约3、小于约2或小于约1摩尔％的式(IIb)化合物。

在某些实施例中，式(IVa)化合物的去保护作用可视情况在式(Vb)化合物存在下实施：

其可因许多原因存在于多批式(IVa)化合物中，该等原因包括(例如)在处理、分离或其它操作期间式(Vb)化合物的不完全卤化作用或式(IVa)化合物的脱卤作用。式(IVa)起始材料组合物可视情况以任一摩尔％包含式(Vb)化合物，例如小于约10、小于约8、小于约5、小于约4、小于约3、小于约2或小于约1摩尔％。式(Vb)化合物的去保护作用可导致形成相应的未经卤化的(即缺少R³)式(IIe)游离胺：

因此，去保护反应的产物可能包含一些式(IIe)化合物。在某些实施例中，去保护反应的产物包含小于约10、小于约8、小于约5、小于约4、小于约3、小于约2或小于约1摩尔％的式(IIe)化合物。

卤化作用

在本发明其它方面中，式(IV)化合物可通过包括下述反应的方法制备：使式(V)化合物

与卤化试剂在适合产生式(IV)化合物的条件下反应一段时间。

在本发明某些实施例中，式(IVa)化合物可通过包括下述反应的方法制备：使式(Vb)化合物

与卤化试剂在适合产生式(IVa)化合物的条件下反应一段时间。

可使用许多种业内已知的卤化试剂。在某些实施例中，所述卤化试剂为溴化或氯化试剂。某些实例性溴化试剂包括(例如)：Br₂、N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)、1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲、三溴吡啶化(pyrHBr₃)及诸如此类。一实例性氯化试剂为N-氯代琥珀酰亚胺。在某些实施例中，所述卤化试剂为N-溴代琥珀酰亚胺。

视情况可使用任何适合的有机溶剂实施所述卤化反应。在某些实施例中，所述有机溶剂包括：醇，例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、丁醇、其混合物及诸如此类。在某些实施例中，所述有机溶剂为甲醇。在其它实施例中，所述有机溶剂包括二甲基甲酰胺或四氢呋喃。

所述卤化反应的适宜温度可有变化。举例而言，反应温度可为约室温或低于约室温，例如自约0至约25℃。

卤化试剂与式(V)化合物的摩尔比可由熟练的技术工人以常规方式进行选择或最优化以使二卤代副产物最少并使单卤代产物的产率最大。在某些实施例中，所述摩尔比为约1∶0.8至约1∶1∶2、自约1∶0.9至约1∶1.1、自约1∶0.95至约1∶1.05或约1∶1。

卤化试剂与式(Vb)化合物的摩尔比可由熟练的技术工人以常规方式进行选择或最优化以使二卤代副产物最少并使单卤代产物的产率最大。在某些实施例中，所述摩尔比为约1∶0.8至约1∶1∶2、自约1∶0.9至约1∶1.1、自约1∶0.95至约1∶1.05或约1∶1。

环化作用

在本发明再一方面中，式(V)化合物可通过包括下述反应的方法制备：使式(VI)化合物

与一具有式NH₂NH-R²的烷基肼在适合形成式(V)化合物的条件下反应一段时间。

在某些实施例中，式(Vb)化合物可通过包括下述反应的方法制备：使式(VIa)化合物

与一具有式NH₂NH-R²的烷基肼在适合形成式(Vb)化合物的条件下反应一段时间。

在某些实施例中，所述烷基肼为甲肼(NH₂NH-Me)。

所述环化反应可视情况在有机溶剂存在下实施。在某些实施例中，所述溶剂包括：醇，例如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、丁醇、其混合物及诸如此类。在某些实施例中，所述有机溶剂包括甲醇。在某些实施例中，所述有机溶剂包括乙醇。在其他实施例中，可将过量烷基肼用作溶剂。

所述环化反应可进一步在酸存在下实施。在某些实施例中，所述酸为无机酸，例如盐酸、氢溴酸；或者所述酸为有机酸，例如乙酸或三氟乙酸。在某些实施例中，所述酸为盐酸。所述烷基肼与酸的摩尔比为约1∶0.1至约1∶100；自约1∶0.1至约1∶20、自约1∶0.5至约1∶12、自约1∶1至约1∶8或自约1∶2至约1∶6。在某些实施例中，所述烷基肼与酸的摩尔比为约1∶3。在其它实施例中，所述烷基肼与酸的摩尔比为大于约1∶2。

所述式(VI)化合物与烷基肼的摩尔比可有变化。在某些实施例中，可以摩尔过量量提供烷基肼。实例性适合的摩尔比包括约1∶1至约1∶10、约1∶1至约1∶5、约1∶1至约1∶3、约1∶1至约1∶1.5或约1∶1至约1∶1.2。

所述式(VIa)化合物与烷基肼的摩尔比可有变化。在某些实施例中，可以摩尔过量量提供烷基肼。实例性适合的摩尔比包括约1∶1至约1∶10、约1∶1至约1∶5、约1∶1至约1∶3、约1∶1至约1∶1.5或约1∶1至约1∶1.2。

所述环化反应可在任何温度下实施。在某些实施例中，所述反应温度为室温或低于室温。在另外的实施例中，所述反应温度自约-10至约30℃。在另外的实施例中，首先将所述反应温度保持在约-10至约0℃，随后再将所述温度在约5至约15℃下保持一段时间，然后再将所述温度保持于约20至约25℃。

在某些实施例中，所述环化反应可通过将式(VI)化合物添加至一包含所述烷基肼及(视情况)一种酸(例如HCl)的溶液中而实施。

在某些实施例中，所述环化反应可通过将式(VIa)化合物添加至一包含所述烷基肼及(视情况)一种酸(例如HCl)的溶液中而实施。

所述与烷基肼的反应可视情况进一步生成副产品式(Va)化合物：

在某些实施例中，式(Va)化合物以一较式(V)化合物更少的量生成。例如，所述环化反应可产生一式(V)化合物与式(Va)化合物的摩尔比大于约2、大于约4或大于约5的产物。

在某些实施例中，所述视情况进一步产物的副产品化合物为式(Vc)化合物：

在某些实施例中，式(Vc)化合物以一较式(Vb)化合物更少的量生成。例如，所述环化反应可产生一式(Vb)化合物与式(Vc)化合物的摩尔比大于约2、大于约4或大于约5的产物。

缩合作用

在本发明又一方面中，一式(VI)化合物通过包括下述反应的方法制备：使(VII)化合物

与式(VIII)的缩醛

-其中R及R′各自独立为C_1-6烷基、芳烷基或烷基芳基，或R及R′连同它们所连接的O原子及插入的CH基形成一5-或6-元杂环烷基-在适合产生式(VI)化合物的条件下反应一段时间。

在某些实施例中，式(VIa)化合物通过包括下述反应的方法制备：使(VIIa)化合物

与一式(VIII)缩醛反应，如本文所阐述。

式(VIII)缩醛可为包括下述物质的多种化合物的任一种：(例如)N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛、N，N-二甲基甲酰胺二乙基缩醛、N，N-二甲基甲酰胺二丙基缩醛、N，N-二甲基甲酰胺二异丙基缩醛、N，N-二甲基甲酰胺二丁基缩醛、N，N-二甲基甲酰胺二-叔丁基缩醛及N，N-二甲基甲酰胺二新戊基缩醛、N，N-二甲基甲酰胺二环己基缩醛、N，N-二甲基甲酰胺二苯基缩醛、N，N-二甲基甲酰胺乙二醇缩醛及N，N，5，5-四甲基-1，3-二氧杂环己烷-2-胺。在某些实施例中，所述缩醛为N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛。

所述缩合反应可视情况在一溶剂(例如有机溶剂)中实施。在某些实施例中，所述溶剂包括：醇，例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、丁醇、戊醇、其混合物及诸如此类。在某些实施例中，所述溶剂为乙醇。在其他实施例中，所述溶剂为甲醇。在另外实施例中，可将过量乙缩醛用作溶剂。

在某些实施例中，所述缩合反应在与所述环化反应相同的溶剂中实施。在其它实施例中，所述缩合反应的产物在实施所述环化反应之前未经分离。

所述缩合反应可在任何适宜温度(例如室温或高于室温)下实施。在某些实施例中，所述反应温度系自约20至约95℃、约20至约85℃或约20至约75℃。在其它实施例中，所述反应温度为回流温度。

所述缩合反应可视情况通过将式(VIII)缩醛添加至一式(VII)化合物及溶剂的混合物中而实施。所述混合物可以是均质的或非均质的。

在某些实施例中，所述缩醛可以相对于式(VII)化合物为的量过量的摩尔提供。所述缩醛与式(VII)化合物的实例性摩尔比包括约1.1至约10、约1.2至约5或约1.5至约3。

制程中间体

本发明进一步提供式(II)、(IV)、(V)及(VI)的制程中间体：

-其中组成成员由本文提供。

在某些实施例中，R₅基团中有两个为H。

本发明某些实施例提供式(IIc)、(IVa)、(Vb)及(VIa)的制程中间体：

在某些实施例中，R⁵每次出现时为H。

定义

应了解，为清晰起见结合单独实施例所述的某些本发明特征亦可在单个实施例中以组合方式提供。相反，为简便起见结合单个实施例所述的各种特征亦可单独或以任何适合的子组合方式提供。

如本文所用，术语“烷基”欲指直链的或具支链的饱和烃基。实例性烷基包括甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(例如正丙基及异丙基)、丁基(例如N正丁基、异丁基、叔丁基)、戊基(例如正戊基、异戊基、新戊基)及诸如此类。烷基可包含1至约20、自2至约20、自1至约10、自1至约8、自1至约6、自1至约4或自1至约3个碳原子。

如本文所用，“烯基”指具有一或多个双碳-碳键的烷基。实例性烯基包括乙烯基、丙烯基、环己烯基及诸如此类。

如本文所用，“炔基”指具有一或多个三碳-碳键的烷基。实例性炔基包括乙炔基、丙炔基及诸如此类。

如本文所用，“卤代烷基”指具有一或多个卤素取代基的烷基。实例性卤代烷基包括CF₃、C₂F₅、CHF₂、CCl₃、CHCl₂、C₂Cl₅及诸如此类。其中全部氢原子皆被卤素原子取代的烷基可称为“全卤代烷基”。

如本文所用，“碳环基”指作为饱和的(即不包含双键或三键)或不饱和的(即包含一或多个双键或三键)环烃部分的基团。碳环基可为单环的或多环的。实例性碳环基包括环丙基、环丁基、环戍基、环己基、环庚基、环戊烯基、1，3-环戊二烯基、环己烯基、降莰基、降蒎基、降蒈基、金刚烷基、苯基及诸如此类。碳环基可为芳族族的(例如“芳基”)或非芳族族的(例如“环烷基”)。在某些实施例中，碳环基可具有自3至约20、3至约10或3至约7个碳原子。

如本文所用，“芳基”指单环的或多环的芳烃，例如苯基、萘基、anthracenyl，phenanthrenyl，茚满基、茚基及诸如此类。在某些实施例中，芳基具有自6至约20个碳原子。

如本文所用“环烷基”指非芳族族烃类，包括环化的烷基、烯基及炔基。环烷基可包括单环、二环或多环的环系统以及双键及三键。实例性环烷基包括环丙基、环丁基、环戍基、环己基、环庚基、环戊烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚三烯基、降莰基、降蒎基、降蒈基、金刚烷基及诸如此类。环烷基定义中亦涵盖具有一或多个稠合(即，与其共用一键)至环烷基环(例如戊烷、己烷的苯并衍生物及诸如此类)的芳族族环的部分。

如本文所用，“杂环基”指可为饱和的或不饱和的碳环基的基团，其中所述碳环基的一或多个成环碳原子由杂原子(例如O、S或N)取代。杂环基可为芳族族的(例如“杂芳基”)或非芳族族的(例如“杂环烷基”)。杂环基可对应于氢化的和部分氢化的杂芳基。杂碳环基可包含(除至少一杂原子外)自约1至约20、约2至约10或约2至约7个碳原子且可经由一碳原子或杂原子连接。在某些实施例中，杂环基可具有自3至20、3至10、3至7或5至7个成环原子。此外，杂环基可经取代或未经取代。杂环基实例包括吗啉代、硫代吗啉代基、哌嗪基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、2，3-二氢苯并呋喃基、1，3-苯并二氧杂环戊烯、苯并-1，4-二氧杂环己烷、哌啶基、吡咯烷基、异噁唑烷基、异四氢噻唑基、吡唑啶基、噁唑烷基、四氢噻唑基、咪唑烷基及诸如此类以及任一针对杂芳基和杂环烷基列示的基团。

如本文所用，“杂芳基”为具有至少一杂原子环成员(例如硫、氧或氮)的单环及多环芳族族烃类。杂芳基包括(但不限于)：吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、异噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吲唑基、1，2，4-噻二唑基、异噻唑基、苯并噻吩基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基、2，3-二氢苯并呋喃基、2，3-二羟苯并噻吩基、2，3-二羟苯并噻吩基-S-氧化物、2，3-二羟苯并噻吩基-S-二氧化物、苯并噁唑啉-2-酮-基、吲哚啉基、苯并二氧戊环基、苯并二噁烷及诸如此类。在某些实施例中，杂芳基可具有自1至约20个碳原子，且在其它实施例中具有自约3至约20个碳原子。在某些实施例中，杂芳基具有1至约4、1至约3或1至2个杂原子。

如本文所用，“杂环烷基”指其中一或多个成环碳原子由杂原子(例如O、S、N或P原子)取代的环烷基。杂环烷基的定义亦涵盖具有一或多个稠合(即，与其共用一键)至非芳族族杂环(例如邻苯二甲酰亚胺基、邻萘二甲酰亚胺基、苯均四酸二酰亚胺基、邻苯二甲酰胺苯基及饱和杂环(例如吲哚美辛基和异吲哚美辛基)的苯并衍生物)的芳族族环的部分。

如本文所用，“卤代(halo)”或“卤素(halogen)”包括氟代、氯代、溴代及碘代。

如本文所用，“烷氧基”指一-O-烷基。实例性烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如，正丙氧基和异丙氧基)、叔丁氧基及诸如此类。

如本文所用，“卤代烷氧基”指经至少一卤代基取代的烷氧基。

如本文所用，“硫代烷氧基”指其中O原子由S原子取代的烷氧基。

如本文所用，“卤代硫代烷氧基”指经至少一卤代基取代的硫代烷氧基。

如本文所用，“酰基”指由H、烷基、烯基、炔基或碳环基取代的羰基。实例性酰基包括甲酰基或乙酰基。

如本文所用，“酰氧基”指-O-酰基。

如本文所用，“羧酰胺”或“氨基羰基”指-C(O)NH₂。

如本文所用，“烷基羧酰胺”或“烷氨基羰基”指-C(O)NH(烷基)。

如本文所用，“二烷基羧酰胺”或“二烷氨基羰基”指-C(O)N(烷基)₂。

如本文所用，“磺酰胺”指-S(O)NH₂。

如本文所用，“烷基磺酰胺”指-S(O)NH(烷基)。

如本文所用，“二烷基磺酰胺”指-S(O)N(烷基)₂。

如本文所用，“磺酰基”指SO₂。

如本文所用，“亚磺酰基”指SO。

如本文所用，“烷基亚磺酰基”指经烷基取代的亚磺酰基。

如本文所用，“卤代烷基亚磺酰基”指经卤代烷基取代的亚磺酰基。

如本文所用，“芳基亚磺酰基”指经芳基取代的亚磺酰基。

如本文所用，“烷基磺酰基”指经烷基取代的磺酰基。

如本文所用，“卤代烷基磺酰基”指经卤代烷基取代的磺酰基。

如本文所用，“芳基磺酰基”指经芳基取代的磺酰基。

如本文所用，“脲基”指-NHC(O)NH₂。

如本文所用，“烷基脲基”指经烷基取代的脲基。

如本文所用，“氨基”指NH₂。

如本文所用，“烷氨基”指经烷基取代的氨基。

如本文所用，“二烷氨基”指经两个烷基取代的氨基。

如本文所用，“烷氧羰基”指-CO-(烷氧基)。

如本文所用，“卤代烷氧羰基”指-CO-(卤代烷氧基)。

如本文所用，“碳环基烷基”指经碳环基取代的烷基。

如本文所用，“芳烷基”指经芳基取代的烷基部分。实例性芳烷基包括：苄基、苯乙基及萘甲基。在某些实施例中，芳烷基具有自7至20个或7至11个碳原子。

如本文所用，“杂环基烷基”指经杂环基取代的烷基。

如本文所用，“杂环烷基烷基”指经杂环烷基取代的烷基。

如本文所用，术语“反应”按业内已知情况使用且通常指将化学试剂以此一方式放在一起以便使其在分子水平相互作用而达成至少一种化学试剂的化学或物理转变。

如本文所用，术语“经取代”指在分子或基团中用非氢部分对氢部分的替代。

如本文所用，术语“离去基团”指在化学反应期间可经另一部分(例如)通过亲核攻击而替换的部分。离去基团为业内所熟知且包括(例如)：卤素、羟基、烷氧基、-O(CO)R^a、-OSO₂-R^b及-Si(R^c)₃，其中R^a可为C₁-C₈烷基、C₃-C₇环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基，其中R^b可为C₁-C₈烷基、芳基(视情况经一或多个卤素、氰基、硝基、C₁-C₄烷基、C₁-C₄卤代烷基、C₁-C₄烷氧基或C₁-C₄卤代烷氧基取代)或杂芳基(视情况经一或多个卤素、氰基、硝基、C₁-C₄烷基、C₁-C₄卤代烷基、C₁-C₄烷氧基或C₁-C₄卤代烷氧基取代)，且其中R^c可为C₁-C₈烷基。实例性离去基团包括：氯代、溴代、碘代、甲磺酸根、甲苯磺酸根、三甲基硅烷基及诸如此类。

本文所用术语“氨基保护基团”指非氢氨基取代基，其可在化合物上的其它官能团发生反应时以可逆方式保护易于发生反应的氨基官能团。“环氨基保护基团”指一可包含环内受保护氨基部分的氨基保护基团，例如苯二酰亚氨基，或诸如此类。氨基保护基团实例包括甲酰基、乙酰基、三苯甲基、三氯乙酰基、氯乙酰基、溴乙酰基、碘代乙酰基及尿烷类阻断基团，例如苄氧羰基、4-苯基-苄氧羰基、2-甲基苄氧基羰基、4-甲氧基-苄氧羰基、4-氟代-苄氧羰基、4-氯代-苄氧羰基、3-氯代-苄氧羰基、2-氯代-苄氧羰基、2，4-二氯代-苄氧羰基、4-溴代-苄氧羰基、3-溴代-苄氧羰基、4-硝基-苄氧羰基、4-氰基-苄氧羰基、叔丁氧羰基、2-(4-联苯基)-异丙氧基羰基、1，1-二苯基乙-1-基氧羰基、1，1-二苯基丙-1-基氧羰基、2-苯基丙-2-基氧羰基、2-(对-甲苯基)-丙-2-基氧羰基、环戊烯基氧基羰基、1-甲基-环戊烯基氧基羰基、环己基氧基羰基、1-甲基环己基氧基羰基、2-甲基环己基氧基羰基、2-(4-甲苯甲酰基磺酰基)-乙氧羰基、2-(甲基磺酰基)乙氧羰基、2-(三苯基膦基)-乙氧羰基、茀基甲氧羰基(FMOC)、2-(三甲基硅烷基)乙氧羰基、烯丙氧基羰基、1-(三甲基甲硅烷基甲基)丙-1-烯基氧基羰基、5-苯并异草酰基甲氧基-羰基、4-乙酰氧基苄氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧羰基、2-乙炔基-2-丙氧基羰基、环丙基甲氧羰基、4-(癸氧基)苄氧羰基、异冰片基氧基-羰基、1-哌啶基氧基羰基及诸如此类；苄酰基甲基磺酰基、2-硝基苯亚磺酰基、二苯基磷氧化物及类似氨基保护基团。所采用氨基保护基团的种类并不重要，只要所述经衍生氨基对随后在中间体分子其它位置上进行的反应的条件是稳定的，且可在适当处选择性地去除而不会破坏所述分子的其余部分。在某些实施例中，所述氨基保护基团为叔丁氧羰基(t-Boc)、烯丙氧基羰基及苄氧羰基(CbZ)。在其它实施例中，所述氨基保护基团为酰基，例如甲酰基或乙酰基。氨基保护基团的其它实例参见E.Haslam的Protecting Groups in OrganicChemistry(J.G.W.McOmie，编辑1973，第2章)；T.W Greene和P.G.M.Wuts的Protective Groups in Organic Synthesis(1991，第7章)；及T.W.Greene和P.G.M.Wuts的Protective Groups in Organic Synthesis(第3版，1999，第7章)。

如本文所用短语“实质上不可探察之量”指如下化合物量：所述化合物或者于一组合物中不存在或者以一通过常规分析方式不可探察的量存在或以经探察为一与所述组合物的主要成份相比较小于约0.5摩尔％的量存在。

本文所述制程可根据任何业内已知的方法进行监测。举例而言，产物构成可通过光谱法(例如核磁共振分光检定法(如¹H或¹³C)、红外光谱法、分光光度法(如UV-可见光)或质谱测定法)或通过层析法(例如高效液相色谱法(HPLC)或薄层层析法)监测。

在某些实施例中，化合物的制备可涉及各种化合物基团的保护及去保护作用。保护及去保护作用的需要及适当保护基团的选择可由业内熟练技术人员容易地进行确定。举例而言，保护基团的化学资料可参见Greene和Wuts等人的Protective Groups inOrganic Synthesis(第三版，编辑，Wiley & Sons，1999)，所述文献以引用的方式全部并入本文中。

本文所述制程的反应可在可由有机合成业内熟练技术人员容易地进行选择的适宜溶剂中实施。在实施所述反应的温度(例如自所述溶剂的冻结温度至所述溶剂的沸腾温度的范围内的温度)下，适宜溶剂可与起始材料(反应物)、中间体或产物是实质上不反应的。给定反应可在一种溶剂或多于一种溶剂的混合物中实施。端视特定的反应步骤，可对一特定反应步骤的适宜溶剂进行选择。在某些实施例中，反应可在不存在溶剂的情况下实施，例如当至少一试剂为液体或气体时。

适合的溶剂可包括卤化溶剂，例如四氯化碳、溴二氯甲烷、二溴氯甲烷、溴仿、氯仿、溴氯甲烷、二溴甲烷、丁基氯、二氯甲烷、四氯乙烯、三氯乙烯、1，1，1-三氯乙烷、1，1，2-三氯乙烷、1，1-二氯乙烷、2-氯丙烷、六氟苯、1，2，4-三氯苯、邻二氯苯、氯苯、氟苯、一氟三氯甲烷、氯三氟甲烷、溴三氟甲烷、四氟化碳、二氯氟甲烷、氯二氟甲烷、三氟甲烷、1，2-二氯四氟乙烷及六氟乙烷。

适合的醚溶剂包括：二甲氧基甲烷、四氢呋喃、1，3-二氧杂环己烷、1，4-二氧杂环己烷、呋喃、二乙醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二乙二醇二乙二醇二甲基醚、二乙二醇二乙醚、三乙二醇二甲基二甲醚、茴香醚或叔丁基甲醚。

适合的质子溶剂可包括(例如但不限于)：水、甲醇、乙醇、2-硝基乙醇、2-氟乙醇、2，2，2-三氟代乙醇、乙二醇、1-丙醇、2-丙醇、2-甲氧乙醇、1-丁醇、2-丁醇、异丁醇、叔丁醇、2-乙氧基乙醇、二乙二醇、1-、2-或3-戊醇、新戊醇、叔戊醇、二乙二醇单甲基醚、二乙二醇单乙醚、环己醇、苄醇、苯酚或甘油。

适合的非质子溶剂可包括(例如但不限于)：四氢呋喃(THF)、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMAC)、1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(DMPU)、1，3-二甲基-2-眯唑啉酮(DMI)、N-甲基吡咯烷基(NMP)、甲酰胺、N-甲基乙酰胺、N-甲基甲酰胺、乙腈、二甲基亚砜、丙腈、甲酸乙酯、乙酸甲脂、六氯丙酮、丙酮、乙基甲基酮、乙酸乙酯、环丁砜、N，N-二甲基丙酰胺、四甲基脲、硝基甲烷、硝基苯或六甲基磷酸酰胺。

适合的烃溶剂包括：苯、环己烷、戊烷、己烷、甲苯、环庚烷、甲基环己烷、庚烷、乙苯、间-、邻-或对-二甲苯、辛烷、茚满、壬烷或萘。

亦可将超临界二氧化碳用作溶剂。

本文所述制程的反应可在可由熟练的技术工人容易地进行确定的适当温度下实施。反应温度应取决于(例如)所述试剂及溶剂(若存在)的熔点及沸点；所述反应的热力学(例如，剧烈放热的反应可能需要在低温下实施)；及所述反应的动力学(例如，一高度活化能障可能需要高温)。“高温”指高于室温的温度(约25℃)且“低温”指低于室温的温度。

本文所述制程的反应可在空气中或在惰性气氛下实施。通常，包括实质上同空气反应的试剂或产物的反应可使用为熟练技工所熟知的对空气敏感的合成技术实施。

在某些实施例中，化合物的制备可包括添加酸或碱以实现(例如)所期望反应的催化或盐形式(例如酸加成盐)的形成。

实例性酸可为无机酸或有机酸。无机酸包括：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸及硝酸。有机酸包括：甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、三氟乙酸、丙炔酸、丁酸、2-丁炔酸、乙烯基乙酸、戊酸、己酸、庚酸、辛酸、壬酸及癸酸。

实例性碱包括：氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸锂、碳酸钠及碳酸钾。某些实例性强碱包括(但不限于)：氢氧化物、醇化物、金属酰胺类、金属氢化物、金属二烷基酰胺类及芳基胺，其中：醇化物包括甲基、乙基及叔丁基氧化物的锂、钠及钾盐；金属酰胺类包括：氨基钠、氨基钾及氨基锂；金属氢化物包括：氢化钠、氢化钾及氢化锂：且金属二烷基酰胺类包括经甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、三甲基硅烷基及环己基取代的酰胺类的钠及钾盐。

本文所述化合物可以是不对称的(例如具有一或多个立构中心)。除非另外指明，应涵盖所有立体异构体(例如旋光对映体及非对映体)。包含经不对称取代的碳原子的本发明化合物可以具旋光活性的或外消旋的形式分离。如何自具旋光活性的起始材料制备光学活性形式的方法为业内人士所了解，例如通过外消旋混合物的分离或通过立体选择性合成法。

本文所述制程可以是立体选择性的，以使任何以一或多种一立体异构体富集的手性试剂起始的给定反应可形成同样一立体异构体富集的产物。所述反应的实施应使所述反应的产物可实质上保留一或多个存在于起始材料中的手性中心。所述反应的实施亦可使所述反应的产物包含一相对于存在于所述起始材料中的相应手性中心实质上呈反转的手性中心。

化合物的外消旋混合物的分离可通过许多业内已知方法实施。实例性方法包括使用“手性分离酸”(其为具旋光活性的成盐有机酸)的分级重结晶(例如非对映盐的分离)。用于分级重结晶方法的适宜分离剂为(例如)具旋光活性的酸，例如D及L型酒石酸、二乙酰基酒石酸、二苯甲酰酒石酸、孟德立酸、苹果酸、乳酸或各种具旋光活性的樟脑磺酸，例如P-樟脑磺酸。适合用于分级结晶方法的其它分离剂包括：立体异构体纯形式的α-甲苄基胺(例如S及R型，或非对映体纯形式)，2-苯基甘氨醇、去甲麻磺碱、麻磺碱、N-甲基麻黄碱、环己基乙基胺、1，2-二氨基环己烷及诸如此类。

外消旋混合物的分离亦可通过在用具旋光活性的分离剂(例如二硝基苄酰基苯基甘氨酸)填充的柱上进行洗脱而实施。适合的洗脱溶剂组合物可由业内熟练技术人员确定。

本发明化合物亦可包括在中间体或最终化合物中出现的原子的所有同位素。同位素包括那些具有相同的原子序数但具有不同质子数的原子。举例而言，氢的同位素包括氚和氘。

本发明化合物亦可包括互变异构形式，例如酮-烯醇互变异构体。各互变异构形式可均衡存在或通过适合的取代作用锁定为一种立体形式。

本发明亦包括本文所述化合物的盐形式。盐(或盐形式)的实例包括(但不限于)：碱式残基(例如胺)的矿物盐或有机酸盐、酸式残基(例如羧酸)的碱金属盐或有机盐及诸如此类。一般而言，所述盐形式可通过使游离碱或酸与化学计算量的或过量的所期望成盐无机或有机酸或碱在一适宜溶剂或各种溶剂组合中反应而制备。适宜的盐列示于Remington′s Pharmaceutical Sciences(第17版，Mack Publishing Company，Easton，Pa.，1985，第1418页)中，其揭示内容以引用方式全部并入本文中。

当根据本文所述制程实施化合物的制备时，可使用通常分离和纯化操作(例如浓缩、过滤、萃取、固相萃取、重结晶、层析法及诸如此类)来分离期望的产物。

本文将通过具体实例对本发明进行更详尽地阐述。提供以下实例的目的是为了进行说明而并非欲以以任何方式限制本发明。那些业内熟练的技术人员应可容易地确认多种非关键参数，可对所述参数进行改变或修改以基本上获得相同的结果。

实例

实例1：制备3-二甲氨基-1-(2′-甲氧基-5′-乙酰胺基苯基)丙-2-烯-1-酮(4)。

于22℃及氮气氛下边搅拌边将二甲基甲酰胺二甲基缩醛(693.3g)添加至2′-甲氧基-5′-乙酰胺基苯乙酮(3，1215.1g)存在于乙醇(12.15L)中的悬浮液中。在氮气氛下对所得悬浮液实施搅拌及回流18小时后，全部固体皆已溶解，将另外的二甲基甲酰胺二甲基缩醛(346.2g)添加至均质反应混合物中。于氮气氛下继续实施搅拌及回流再30小时，之后添加另外的二甲基甲酰胺二甲基缩醛(346.2g)。然后在氮气氛下对所述反应混合物实施搅拌及回流最后的17.5小时，之后在＜45℃及＜50mm HgA的条件下将所述反应混合物旋转蒸发为一固体残余物，在＜45℃及＜1mm HgA的条件下经进一步过夜干燥后得到褐色固体4(1547.9g，100.6％产率)。LC/MS分析显示，在溶剂蒸发前和蒸发后分别有98.3％和100％的3至4的转化。

实例2：制备5-(2′-甲氧基-5′-乙酰氨基苯基)-1-甲基-1H-吡唑(5)。

将甲基肼(319.3g)添加至在氮气下经搅拌及冷却的甲醇(13.931L)中。随后以足够慢的速度添加水性HCl(37wt％，1859.6g)以容许使用反应器套管冷却将所述经搅拌溶液保持在-12至-7℃。当在-10℃下继续在氮气进行搅拌时，经十分钟添加固体形式的3-二甲氨基-1-(2′-甲氧基-5′-乙酰氨基苯基)丙-2-烯-1-酮(4，1546.9g)。于氮气下对所得均质暗褐色溶液首先在0℃下实施3小时搅拌并随后在10℃下实施5.5小时搅拌，然后以足够慢的速率(25分钟)添加33％氨水(1090mL)以容许使用反应器套管冷却将所述经搅拌溶液保持在8.6至15.2℃。在氨水处理前对所述反应混合物的LC/MS分析显示97.3％的4至5及它的其它N-甲基吡唑同分异构体(以83.3∶13.2的比率)的转化，且在氨水处理后对所述反应混合物的LC/MS分析显示100％的4至5及它的其它N-甲基吡唑同分异构体(以87.8∶12.2的比率)的转化。氨水的添加使所述反应混合物的pH值升高至8。然后在大气压及升高至74.4℃的内部温度下自经搅拌的反应混合物中蒸馏去除甲醇(约12L)。通过将所述反应混合物冷却至-2℃并利用搅拌使此温度保持44小时而完成在所述蒸馏结束时开始的产品结晶化。对所述结晶混合物的液相实施的LC/MS分析显示，5及其另一N-甲基吡唑同分异构体的比率为约1∶3。(5的更高比率：所述液相中的其它同分异构体会损害成品收率，而较低比率会损害产品纯度。在任一情况下，皆可通过在大气压下将所述经搅拌混合物加热返回至回流状态而重复结晶，并且在重结晶之前，或蒸馏去除更多甲醇(若比率高)或添加另外的甲醇(若比率低)。)通过抽吸对所述反应混合物实施过滤，并用0℃的水(3L，然后2×500mL)对滤出的固体实施洗涤并在40℃及＜1mm HgA的条件下加以干燥，提供5(1157.7g，80.0％产率)。

实例3：制备5-(2′-甲氧基-5′-乙酰氨基苯基)-4-溴-1-甲基-1H-吡唑(6)。

向一5-(2′-甲氧基-5′-乙酰氨基苯基)-1-甲基-1H-吡唑(5，1141.8g)溶于甲醇(13.75L)的在氮气下经搅拌的溶液中以足够慢的速度逐份添加固体N-溴代琥珀酰亚胺(911.5g)以便利用反应器套管冷却可将所述反应混合物保持在13.5至22.5℃。在所述添加过程的约四分之三处溴代吡唑6开始沉淀，此过程经过约20分钟完成。在22℃下连续搅拌30分钟后，对所述反应浆液的LC/MS分析显示5至6的完全转化；不再有可探察到的起始材料5。然后在10mm HgA及高达30℃的内部温度下将所述经搅拌反应混合物蒸馏至实质干燥。将所得固体残余物破碎，并在25℃下在一氢氧化钠(482.25g)溶于水(11.538L)的溶液中对其实施制浆1小时以去除琥珀酰亚胺副产物，通过抽吸加以过滤，用水(2×1000mL)实施洗涤，并在22℃及约10mm HgA的条件下进行干燥，提供6(1385.7g，91.8％粗产率)(其中包含约3.2摩尔％的仅有的显著杂质5)。

实例4：制备5-(2′-甲氧基-5′-氨基苯基)-4-溴代-1-甲基-1H-吡唑(7)

在22℃及氮气下在甲醇(13.3L)中对自前面实例得到的所述5-(2′-甲氧基-5′-乙酰氨基苯基)-4-溴代-1-甲基-1H-吡唑(6，1385.7g)(被约3.2摩尔％的5污染)实施制浆。向在22℃及氮气下经搅拌的所得悬浮液中分三份添加固体N-溴代琥珀酰亚胺(总共136.7g)。第一份N-溴代琥珀酰亚胺(68.3g)经80分钟后留下约2.8摩尔％未反应的5。然后第二份N-溴代琥珀酰亚胺(34.2g)经另外60分钟后留下约1.8摩尔％未反应的5。然后，在添加第三份N-溴代琥珀酰亚胺(34.2g)后，5至6的转化在15分钟内完成。不再有可探察到的起始材料5。随后以一足够慢的速度经35分钟向6的经搅拌悬浮液中添加氢氧化钠水溶液(50wt％；2606.8g)以便利用反应器套管冷却将所述反应混合物保持在10.4至24℃。在添加氢氧化钠水溶液后，发现一反应混合物样品包含约2.5摩尔％的6量的脱溴的5。然后在10mm HgA及升高至84℃的内部温度下经8小时将甲醇(约12L)自所述经搅拌的反应混合物中蒸馏去除。对所述反应混合物(现为约5.5L的浓稠但可搅拌的悬浮液)的LC/MS显示6至7(及约2摩尔％的7的脱溴类似物)的完全水解。在10mm HgA及升高至55℃的内部温度下通过经四小时的连续蒸馏对实质上全部剩余甲醇(约1.6升)的去除操作会留下一不可搅拌的残余物。在添加二异丙醚(12L)及水(1000mL)并加热至65℃时，所述混合物变得可以搅拌，且所述固体完全溶解，提供两种固相。将下层相(水相)自上层相(有机相)抽出，随后再用另外的水(1000mL)对其实施萃取。将水相合并，并用更多二异丙醚(4L)实施萃取。在用水(1000mL)萃取后，将第二上层相(有机相)与第一上层相合并，并将所得混合物重新加热至50℃，以完全溶解全部固体。经7小时利用搅拌使所得二异丙醚溶液冷却至-5℃，在此期间7发生了结晶。在-5℃下再经搅拌5小时后，通过抽吸对所得悬浮液进行过滤。用0℃的二异丙醚(1.0L)对滤出的固体实施洗涤并在40℃及＜1mm HgA的条件下对其实施干燥，得到7(979.6g，81.2％产率)，通过HPLC测得其纯度为99.2％，其中包含约0.3wt％的最主要杂质脱溴7。将结晶及洗液合并，并在一旋转式蒸发器中首先在69℃及大气压下、随后在＜40℃及10mm HgA的条件下实施蒸发，提供一淡黄色固体残余物7(151.49g，12.6％产率，通过HPLC测得纯度为94.3％，其中包含约3.5wt％的最主要杂质脱溴7)。

实例5：N-(2，4-二氟代苯基)-N′-(4-甲氧基-3-(4′-溴代-1′甲基-1H-吡唑-5′-基)苯基)脲(8)。

通过在27.6℃下溶解于甲苯(15L)将自先前实例得到的两部分5-(2′-甲氧基-5′-氨基苯基-4-溴代-1-甲基-1H-吡唑(7)合并，对所得溶液实施抽滤，并在＜50℃及10mmHgA的条件下将滤出液旋转蒸发至恒重1127.0g。对7(所述1127.0g蒸发残渣的1102.0g)溶于甲苯(11.02L)的溶液实施搅拌，并在氮气下穿过迪安-斯达克榻分水器(Dean-Stark trap)在大气压下实施回流，以去除0.8mL水。当冷凝液已变得十分澄清、在迪安-斯达克榻分水器中不再有水积聚后，在氮气下将甲苯溶液冷却至12.9℃。以足够慢的速度经40分钟通过加料漏斗向在氮气下经搅拌的所得溶液中添加异氰酸2，4-二氟苯基酯(617.9g)以便利用反应器套管冷却将所述反应混合物保持在12.9至19℃。在所述添加过程的一半处，所述反应混合物中开始有固体沉淀。当所述添加已经完成后，在16℃及氮气下对所述反应浆液继续进行搅拌。在所述添加已经完成后，7至8的转化在5、60及120分钟时分别为90％、91.2％及92.6％。当已完成所述添加3小时后，添加第二部分异氰酸2，4-二氟苯基酯(24.4g)，并在16℃及氮气下继续搅拌所述反应混合物再30分钟后，7至8的转化为94％。在第二次添加1小时后，添加第三部分异氰酸2，4-二氟苯基酯(9.7g)，并且，在16℃及氮气下继续搅拌所述反应混合物再15分钟后，7至8的转化为95％。然后在20℃及氮气下搅拌所述反应混合物再14.75小时，之后7至8的转化为100％。对所述反应混合物实施抽滤，并用2.6℃的甲苯(2×1100mL)对滤出的固体进行洗涤，并在100℃及降至1mm HgA的压力下对其实施干燥，提供8(1654.9g，96.9％产率，通过HPLC测得纯度为98.2％，其中包含约0.9摩尔％的最主要杂质脱溴8)。

实例6：制备N-(4-氯苯基)-N′-(4-甲氧基-3-(4′-溴-1′-甲基-1H-吡唑-5′-基)苯基)脲(9)。

对7(101.9g，0.3612摩尔)溶于甲苯(1020mL)的溶液实施搅拌，并在氮气下穿过迪安-斯达克榻分水器在大气压下实施回流，以去除5mL水。当冷凝液已经变得完全澄清、在迪安-斯达克榻分水器中不再有水积聚后，将甲苯溶液冷却至环境温度，实施过滤以去除少量不溶残渣，并使其返回至反应烧瓶中。在氮气下对经共沸干燥的7的甲苯溶液用水浴进行冷却并用高架搅拌器进行搅拌的同时，分约略相等的三部分添加固体形式的异氰酸4-氯苯基酯(55.5g，0.3614摩尔)。经约两分钟的第一部分的添加致使所述反应混合物的温度自18.5℃升高至23.5℃。当所述反应混合物已经冷却至18.7℃时，经约5分钟添加第二部分异氰酸4-氯苯基酯，反应混合物的温度未发生变化。在添加第一部分期间，一第二液相(下层液相)自甲苯相中分离出来。完成最后部分的添加5分钟后，此第二液相(下层液相)开始结晶，致使所述反应混合物的温度经下一10分钟后升高至22.5℃。在环境温度及氮气下将所述反应混合物再搅拌2.5小时，然后对其实施抽滤。用甲苯(150mL，环境温度)对滤出的固体实施洗涤并经28小时在97℃及降低至1mm HgA的压力下对其实施干燥，提供9(150.08g，95.3％产率，包含1.0摩尔％的通过¹H-NMR及LC/MS分析可探测到的仅有杂质脱溴9)。

本申请案与于2004年3月23日提出申请的美国临时专利申请案第60/555,626号相关，所述临时专利申请案以引用方式全部并入本文中。

除本文所述的实施例外，业内熟练技术人员根据上述阐释应易于构想出本发明的各种修改方案。本发明亦欲将此等修改方案涵盖于随附权利要求的范围内。本发明所引用的各参考文献皆以引用的方式全部并入本文中。

Claims

1.一种制备式8化合物的方法：

所述方法包括

使式7化合物

与异氰酸2，4-二氟苯酯

在适合形成所述式8化合物的条件下反应一段时间，其中所述反应在包含甲苯的有机溶剂中实施。

2.如权利要求1所述的方法，其中在所述反应之前将所述式7化合物溶解在所述有机溶剂中形成溶液，其中所述有机溶剂包含甲苯，且在可至少部分地去除视情况存在于所述溶液中的残余水的条件下使所述溶液回流一段时间。

3.如权利要求2所述的方法，其中在所述回流后存在于所述溶液中的水的量按体积计小于0.01％。

4.如权利要求2所述的方法，其中在所述回流后存在于所述溶液中的水的量按体积计小于0.005％。

5.如权利要求2所述的方法，其中在所述回流后存在于所述溶液中的水的量按体积计小于0.001％。

6.如权利要求1所述的方法，其中所述反应在低温下实施。

7.如权利要求6所述的方法，其中所述低温为10至20℃。

8.如权利要求1所述的方法，其中所述反应是在惰性气氛中实施。

9.如权利要求1所述的方法，其中将异氰酸2，4-二氟苯酯添加至包含所述式7化合物的溶液中。

10.如权利要求9所述的方法，其中所述添加是逐份实施。

11.如权利要求1所述的方法，其中以相对于式7的量过量的摩尔添加异氰酸2，4-二氟苯酯。

12.如权利要求1所述的方法，其中所述式7化合物是通过包括以下步骤的方法制备：使式6化合物

与去保护剂在适合形成所述式7化合物的条件下反应一段时间。

13.如权利要求12所述的方法，其中所述去保护剂为碱。

14.如权利要求12所述的方法，其中所述去保护剂包含氢氧化物。

15.如权利要求12所述的方法，其中所述去保护剂包含氢氧化钠。

16.如权利要求12所述的方法，其中所述与去保护剂的反应是在有机溶剂中实施。

17.如权利要求16所述的方法，其中所述有机溶剂包含醇。

18.如权利要求16所述的方法，其中所述有机溶剂包含甲醇。

19.如权利要求12所述的方法，其中所述与去保护剂的反应是在回流温度下实施。

20.如权利要求12所述的方法，其中所述与去保护剂的反应导致形成相对于式7化合物的量小于5摩尔％的式(IIb)化合物：

其中R²为CH₃、R⁴为OCH₃，且R⁵每次出现时为H，且其中在所述反应开始时，所述式6化合物包含实质上不可探测量的式5化合物：

。

21.如权利要求20所述的方法，其中所述与去保护剂的反应导致形成小于3摩尔％的式(IIb)化合物。

22.如权利要求12所述的方法，其中所述式6化合物是通过包括以下步骤的方法制备：使式5化合物

与溴化试剂在适合产生所述式6化合物的条件下反应一段时间。

23.如权利要求22所述的方法，其中所述溴化试剂包含N-溴代琥珀酰亚胺。

24.如权利要求22所述的方法，其中所述与溴化试剂的反应是在有机溶剂中实施。

25.如权利要求24所述的方法，其中所述有机溶剂包含醇。

26.如权利要求24所述的方法，其中所述有机溶剂包含甲醇。

27.如权利要求22所述的方法，其中所述与溴化试剂的反应是在室温下或低于室温下实施。

28.如权利要求22所述的方法，其中所述式5化合物是通过包括以下步骤的方法制备：使式4化合物

与NH₂NH-CH₃在适合产生所述式5化合物的条件下反应一段时间。

29.如权利要求28所述的方法，其中所述与NH₂NH-CH₃的反应是在有机溶剂存在下实施。

30.如权利要求29所述的方法，其中所述有机溶剂包含醇。

31.如权利要求29所述的方法，其中所述有机溶剂包含甲醇。

32.如权利要求28所述的方法，其中所述与NH₂NH-CH₃的反应是在酸存在下实施。

33.如权利要求32所述的方法，其中所述酸包含无机酸。

34.如权利要求32所述的方法，其中所述酸包含HCl。

35.如权利要求28所述的方法，其中将所述式4化合物添加至包含NH₂NH-CH₃及HCl的溶液中。

36.如权利要求28所述的方法，其中所述与NH₂NH-CH₃的反应进一步生成式(Va)化合物：

其中所述式(Va)化合物以一较所述式5化合物更少的量生成，

其中R²为CH₃、R⁴为OCH₃、R^N为H、Pr为-C(O)Me，且R⁵每次出现时为H。

37.如权利要求36所述的方法，其中所述式5化合物与式(Va)化合物的摩尔比大于2。

38.如权利要求36所述的方法，其中所述式5化合物与式(Va)化合物的摩尔比大于5。

39.如权利要求28所述的方法，其中所述与NH₂NH-CH₃的反应是在-10至30℃的温度下实施。

40.如权利要求28所述的方法，其中所述式4化合物是通过包括以下步骤的方法制备：使式3化合物

与二甲基甲酰胺二甲基缩醛

在适合产生所述式4化合物的条件下反应一段时间。

41.如权利要求40所述的方法，其中所述与二甲基甲酰胺二甲基缩醛的反应是在溶剂中实施。

42.如权利要求41所述的方法，其中所述溶剂包含醇。

43.如权利要求41所述的方法，其中所述溶剂包含乙醇。

44.如权利要求40所述的方法，其中所述与二甲基甲酰胺二甲基缩醛的反应是在回流温度下实施。

45.如权利要求40所述的方法，其中将二甲基甲酰胺二甲基缩醛添加至所述式3化合物及溶剂的混合物中。

46.如权利要求40所述的方法，其中二甲基甲酰胺二甲基缩醛以相对于式3化合物的量过量的摩尔提供。

47.如权利要求46所述的方法，其中二甲基甲酰胺二甲基缩醛与所述式3化合物的摩尔比为1.5至3。

48.一种式4化合物：

49.一种式5化合物：

50.一种式6化合物：