KR101170024B1

KR101170024B1 - 아조세미드 제조방법

Info

Publication number: KR101170024B1
Application number: KR20100049110A
Authority: KR
Inventors: 장명식; 오승훈; 임수철; 박영훈; 장렬
Original assignee: (주)리드젠
Priority date: 2010-05-26
Filing date: 2010-05-26
Publication date: 2012-08-28
Also published as: KR20110129622A

Abstract

본 발명은 아조세미드 제조방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 ⅰ)하기 화학식 II의 화합물을 염화 반응(Chlorination) 및 아민화 반응(Amination)을 연속하여 진행하여 화학식 III의 디클로로벤즈아미드(Dichlorobenzeneamide) 유도체를 제조하는 단계,; ⅱ)화학식 III의 디클로로벤즈아미드(Dichlorobenzeneamide) 유도체를 탈수반응(Dehydration)하여 화학식 IV의 디클로로벤조니트릴(Dichlorobenzonitrile) 유도체를 제조하는 단계,; ⅲ)화학식 IV 의 디클로로벤조니트릴(Dichlorobenzonitrile) 유도체로부터 헤테로 고리화 반응을 이용하여 화학식 V의 디클로로벤젠테트라졸(Dichlorobenzenetetrazole) 유도체를 제조하는 단계 및,; ⅳ)염기 존재하에 화학식 V 의 디클로로벤젠테트라졸(Dichlorobenzenetetrazole) 유도체와 싸이엔-2-일메틸아민(Thien-2-ylmethylamine)과 반응시켜 2-클로로-5-(1H-테트라졸-5-일)-4-[(2-싸이엔일메틸)아미노] 벤젠술폰아미드를 제조하는 단계를 포함하는 아조세미드 제조방법에 관한 것으로, 본 발명의 제조방법은 종래의 아조세미드 제조방법에 비해 경제적이면서도 고순도로 아조세미드를 제조할 수 있다.

Description

아조세미드 제조방법{PREPARATION METHOD OF AZOSEMIDE}

본 발명은 아조세미드 제조방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 ⅰ)하기 화학식 II의 화합물을 염화 반응(Chlorination) 및 아민화 반응(Amination)을 연속하여 진행하여 화학식 III의 디클로로벤즈아미드(Dichlorobenzeneamide) 유도체를 제조하는 단계,; ⅱ)화학식 III의 디클로로벤즈아미드(Dichlorobenzeneamide) 유도체를 탈수반응(Dehydration)하여 화학식 IV의 디클로로벤조니트릴(Dichlorobenzonitrile) 유도체를 제조하는 단계,; ⅲ)화학식 IV 의 디클로로벤조니트릴(Dichlorobenzonitrile) 유도체로부터 헤테로 고리화 반응을 이용하여 화학식 V의 디클로로벤젠테트라졸(Dichlorobenzenetetrazole) 유도체를 제조하는 단계 및,; ⅳ)염기 존재하에 화학식 V 의 디클로로벤젠테트라졸(Dichlorobenzenetetrazole) 유도체와 싸이엔-2-일메틸아민(Thien-2-ylmethylamine)과 반응시켜 화학식 Ⅰ의 2-클로로-5-(1H-테트라졸-5-일)-4-[(2-싸이엔일메틸)아미노] 벤젠술폰아미드(2-chloro-5-(1H-tetrazol-5-yl)-4-[(2-thienylmethyl)amino]benzenesulfonamide)를 제조하는 단계를 포함하는 아조세미드 제조방법에 관한 것이다.

[화학식 Ⅰ]

[화학식 Ⅱ]

[화학식 Ⅲ]

[화학식 Ⅳ]

[화학식 Ⅴ]

아조세미드(Azosemide)는 하기 화학식 1의 2-클로로-5-(1H-테트라졸-5-일)-4-[(2-싸이엔일메틸)아미노]벤젠술폰아마이드(2-chloro-5-(1H-tetrazol-5-yl)-4-[(2-thienylmethyl)amino]benzenesulfonamide)를 지칭하는 것으로, 특히 고혈압 치료에 효과가 있다는 것이 발견되어, 비뇨기에 관련된 이뇨제로서 혈압을 개선하는데 탁월한 치료효능을 나타내는 약제이다.

[화학식 Ⅰ]

상기 화학식 Ⅰ의 화합물은 1969년 독일 베링거인겔하임사가 개발한 화합물로서(미국특허 3,665,002호 참조), 화학 물질 및 제조방법에 관한 특허는 전 세계에 이뇨제(diuretic action) 및 염류성 이뇨작용제로(saluretic action) 5-페닐-테트라졸 유도체(5-Phenyl-tetrazole derivatives)란 발명의 명칭으로 특허가 등록되었으며, 5-(4'-클로로-5'술파모일-2'-싸이엔일아미노)페닐테트라졸의 제조방법 (Process for the production of 5-(4'-chloro-5'-sulfamoyl-2'-thienylamino)phenyltetrazole) 이라는 발명의 명칭으로 그 제조 방법에 관한 특허를 출원하였다(미국특허 4,386,212호 참조). 상기의 특허들에 기술된 제조방법을 도식화하면 하기 반응식 1과 같다.

[반응식 1]

반응식 1에 기재된 반응 공정을 설명하면, 시작 물질인 4-클로로-2-플루오로-5-술파모일벤조익 에시드(화합물 1)로부터 염화 반응(Chlorination), 아민화 반응(Amination) 및 탈수화 반응(dehydration) 반응으로 4-클로로-2-플루오로-5-술파모일벤조나이트릴(화합물 4)를 제조한 후 벤젠 고리 2번에 치환된 클로로와 벤젠 고리 4번에 치환된 플루오로의 반응성 차이를 이용하여 싸이엔-2-일메틸아민(Thien-2-ylamine)을 선택적으로 도입하여 화합물 5를 제조한 후 소듐 아지드(sodium azide)를 이용한 테트라졸(tetrazole) 고리 화합물을 합성하여 최종화합물(I)를 제조하는 공정이다.

위의 공정단계를 세분화하여 4번째 단계인 4번 화합물과 싸이엔-2-일메틸아민(Thien-2-ylamine)과의 반응으로 5번 화합물인 4-클로로- 5-술파모일-2-(싸이엔-2-일메틸아미노)벤조나이트릴을 제조하는 단계를 표현하면 아래 반응식 2와 같다.

[반응식 2]

화합물 5를 합성하기 위하여 반응성이 다른 이탈기 즉, 2번 위치의 클로로와 4번 위치의 플루오로가 치환된 화합물(1)을 시작 물질로 사용하였다. 화합물(1)의 2개의 다른 할로겐 화합물이 선택적으로 벤젠고리에 치환된 화합물의 제조가 어렵기 때문에 고가의 제품으로 알려져 있다. 이를 구체화하기 위하여 실례를 살펴보면, 화합물 1의 4-클로로-2-플루오로-5-술파모일벤조익 에시드 공급가격은 대형 시약 회사인 Sigma-Aldrich catalog 2009-2010년 판 707page의 catalog number 479845에서 5g이 213,000원으로, 매우고가의 원료임을 알 수 있다. 하기 반응식 3은 상기 반응식 2의 반응메카니즘을 설명하기 위한 것이다.

[반응식 3]

즉, 4번 화합물과 싸이엔-2-일메틸아민과의 친핵 치환반응(Nucleophilic substitution reaction)을 유도하여 선택적으로 반응성이 좋은 4-Fluoro만이 반응을 진행함으로 하여 5번 화합물을 제조하기 위하여서 매우 고가의 원료를 사용해야 하는 단점이 있다. 최초의 물질특허에 등재된 실시예의 제조 공정과는 별도의 제조 방식으로 제조 공정(process)특허인 미국특허 4,386,212를 도식화하면 하기 반응식 4와 같다.

[반응식 4]

상기의 특허는 제조 방법 특허로서, 6번 화합물 5-(4'-chloro-5'-sulfamoyl-2'- aminophenyl)tetrazole(이하에선 AMINE으로 명명함)로부터 화합물 7 thiophene-2-aldehyde와 축합반응을 진행 후 환원제를 사용하여 최종 화합물 (I)을 제조하는 방법을 특징으로 하고 있다.

AMINE을 제조하는 방법은 이전의 특허(미국특허 3,665,002)에 명시된 방법으로 제조하였으며, AMINE으로부터 최종화합물(I)을 여러 제조 단계 및 정제 공정으로 제조하였다고 명시되어 있다(순도 99.5%, 제조 수율 86.9%). 그러나, 인용된 이전 특허(미국특허 3,665,002)에는 AMINE을 제조하는 공정이 기술되어 있지 않으며, 특허에 기재된 화합물 중 5-(2'-벤질아미노-4'-클로로-5'-술파모일) 페닐테트라졸(5-(2'-benzylamino-4'-chloro-5'-sulphamoyl)phenyltetrazole) 화합물 또는 5-[4'-클로로-2'-(페닐에틸아미노)-5'-술파모일]페닐테트라졸(5-[4'-chloro-2'- (phenyl ethylamino)-5'-sulphamoyl]phenyltetrazole)로부터 환원반응을 진행하여 제조한 AMINE을 사용한 것으로 사료된다. 상기의 특허의 실시예에서 표현된 공정은 간단하지만 실질적으로 사용되는 중간체 AMINE을 제조하기 위해서는 위에서 언급한 데로 매우 고가인 원료를 사용해야 되는 점과 여러 단계의 공정으로부터 제조되어야 하는 단점을 내포하고 있다. 또한 정제 공정(재결정)을 진행함으로써 최종 화합물을 제조해야 하는 번거로움도 있다. 즉, 전술한 문헌에 개시된 방법은 매우 고가의 원료를 사용하여 반응을 유도해야 하는 점과 여러 단계의 반응 제조 단계를 진행하여 중간체(AMINE)를 활성화시킨 후 반응을 진행시켜야 되기 때문에 대량생산에서 경제적으로 불리하다.

따라서, 선행기술, 특히 상술한 특허 미국특허 3,665,002 및 미국특허 4,386,212의 문제점을 보완하고 동시에 반응조건을 간결하게 함으로써, 산업적 이용가능성을 극대화할 수 있는 새로운 제조방법에 대한 필요성이 요구되어 왔다.

따라서, 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 아조세미드(2-클로로-5-(1H-테트라졸-5-일)-4-[(2-싸이엔일메틸)아미노]벤젠술폰아마이드)를 종래의 방법보다 저렴한 비용으로 제조할 수 있으면서도 고순도로 제조할 수 있는 합성방법을 제공하는 데 있다.

상기 기술적 과제를 달성하기 위하여, 본 발명은 ⅰ)하기 화학식 II의 화합물을 염화 반응(Chlorination) 및 아민화 반응(Amination)을 연속하여 진행하여 화학식 III의 디클로로벤즈아미드(Dichlorobenzeneamide) 유도체를 제조하는 단계,; ⅱ)화학식 III의 디클로로벤즈아미드(Dichlorobenzeneamide) 유도체를 탈수반응(Dehydration)하여 화학식 IV의 디클로로벤조니트릴(Dichlorobenzonitrile) 유도체를 제조하는 단계,; ⅲ)화학식 IV 의 디클로로벤조니트릴(Dichlorobenzonitrile) 유도체로부터 헤테로 고리화 반응을 이용하여 화학식 V의 디클로로벤젠테트라졸(Dichlorobenzenetetrazole) 유도체를 제조하는 단계 및,; ⅳ)염기 존재하에 화학식 V 의 디클로로벤젠테트라졸(Dichlorobenzenetetrazole) 유도체와 싸이엔-2-일메틸아민(Thien-2-ylmethylamine)과 반응시켜 화학식 Ⅰ의 2-클로로-5-(1H-테트라졸-5-일)-4-[(2-싸이엔일메틸)아미노] 벤젠술폰아미드(2-chloro-5-(1H-tetrazol-5-yl)-4-[(2-thienylmethyl)amino]benzenesulfonamide)를 제조하는 단계를 포함하는 아조세미드 제조방법을 제공한다.

또한, 본 발명은 상기 ⅳ)단계가 극성용매 존재하에서 수행되는 것을 특징으로 하는 아조세미드 제조방법을 제공한다.

또한, 본 발명은 상기 극성용매가 C6 이하의 저급알콜, C6 이하의 에테르, 디메틸포름아미드, 디메틸포름아세트아미드, N-메틸피롤리딘 및 디메틸술폭시드로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 하는 아조세미드 제조방법을 제공한다.

또한, 본 발명은 상기 염기가 화학식 V의 디클로로벤젠테트라졸 (Dichlorobenzenetetrazole) 유도체에 대하여 0.8 내지 1.5 당량 범위로 사용되는 것을 특징으로 하는 아조세미드 제조방법을 제공한다.

본 발명은 아조세미드(2-클로로-5-(1H-테트라졸-5-일)-4-[(2-싸이엔일메틸)아미노]벤젠술폰아마이드)를 종래의 방법보다 저렴한 비용으로 제조할 수 있으면서도 고순도로 제조할 수 있는 방법을 제공한다.

이하에서 본 발명에 대해 상세히 설명한다.

본 발명의 아조세미드 제조방법은 ⅰ)하기 화학식 II의 화합물을 염화 반응(Chlorination) 및 아민화 반응(Amination)을 연속하여 진행하여 화학식 III의 디클로로벤즈아미드(Dichlorobenzeneamide) 유도체를 제조하는 단계,; ⅱ)화학식 III의 디클로로벤즈아미드(Dichlorobenzeneamide) 유도체를 탈수반응(Dehydration)하여 화학식 IV의 디클로로벤조니트릴(Dichlorobenzonitrile) 유도체를 제조하는 단계,; ⅲ)화학식 IV 의 디클로로벤조니트릴(Dichlorobenzonitrile) 유도체로부터 헤테로 고리화 반응을 이용하여 화학식 V의 디클로로벤젠테트라졸(Dichlorobenzenetetrazole) 유도체를 제조하는 단계 및,; ⅳ)염기 존재하에 화학식 V 의 디클로로벤젠테트라졸(Dichlorobenzenetetrazole) 유도체와 싸이엔-2-일메틸아민(Thien-2-ylmethylamine)과 반응시켜 화학식 Ⅰ의 2-클로로-5-(1H-테트라졸-5-일)-4-[(2-싸이엔일메틸)아미노] 벤젠술폰아미드를 제조하는 단계를 포함한다. 아래 반응식 5는 본 발명의 아조세미드 제조방법을 순서에 따라 도식화한 것이다.

[반응식 5]

전술한 바와 같이, 기존의 특허에서 사용된 화합물 1의 가격이 매우 높은 가격임을 지적한 바 있으며, 경제적 우월성을 위하여 가격 면에서 저가이며, 공급이 원활한 원료를 찾고있던 중 화학식 Ⅱ의 2,4-디클로로-5-술파모일벤조익 에시드를 찾게 되었고, 이로 인하여 본 발명을 완성하는 기초가 되었다. 화학식 Ⅱ의 2,4-디클로로-5-술파모일벤조익 에시드는 대형 시약회사인 TCI(Tokyo Chemical Industry)의 catalog 2010~2011년 판의page 683의 catalog number D2541에 25g에 70,000원으로 공급됨을 알 수 있었다. 즉, 기존에 사용된 화합물 1의 4-클로로-2-플루오로-5-술파모일벤조익 에시드의 공급가격은 5g이 213,000원이며, 본 발명에서 사용된 화학식 II인 2,4-디클로로- 5-술파모일벤조익 에시드의 공급가격은 25g에 70,000원으로, 같은 양 기준으로 환산하면 약 1/15배가 싼 것임을 알 수 있었다. 따라서 본 특허 개발자는 사용되는 원료 가격의 경제성을 확보한 상태에서 제품개발을 진행하여 화학식 IV 의 디클로로벤조니트릴(Dichlorobenzonitrile) 유도체를 제조하였고, 기존 특허와 동일한 방법으로 싸이엔-2-일메틸아민을 도입하는 공정을 진행하였다.

본 발명의 아조세미드 제조방법은 ⅰ)상기 화학식 II의 화합물을 염화 반응(Chlorination) 및 아민화 반응(Amination)을 연속하여 진행하여 화학식 III의 디클로로벤즈아미드(Dichlorobenzeneamide) 유도체를 제조하는 단계를 포함한다. 상기 염화반응 및 아민화 반응에 대해서는 하기 실시예와 같이 수행될 수 있으며, 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 모두 잘 알고 있는 공지기술에 속하는 것으로 본 명세서에서 더 이상의 상세한 설명은 하지 않기로 한다.

또한, 본 발명의 아조세미드 제조방법은 ⅱ)화학식 Ⅲ의 디클로로벤즈아미드(Dichlorobenzeneamide) 유도체는 탈수반응(Dehydration)을 거쳐 화학식 IV의 디클로로벤조니트릴(Dichlorobenzonitrile) 유도체를 제조하는 단계를 포함한다. 상기 탈수 반응 역시 하기 실시예와 같이 수행될 수 있으며, 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 모두 잘 알고 있는 공지기술에 속하는 것으로 본 명세서에서 더 이상의 상세한 설명은 하지 않기로 한다.

탈수 반응으로 화학식 IV의 디클로로벤조니트릴(Dichlorobenzonitrile) 유도체를 제조한 다음, iii)화학식 IV 의 디클로로벤조니트릴(Dichlorobenzonitrile) 유도체로부터 헤테로 고리화 반응을 이용하여 화학식 V의 디클로로벤젠테트라졸(Dichlorobenzenetetrazole) 유도체를 제조하는 단계를 거치게 된다. 상기 헤테로 고리화 반응 역시 하기 실시예와 같이 수행될 수 있으며, 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 모두 잘 알고 있는 공지기술에 속하는 것으로 본 명세서에서 더 이상의 상세한 설명은 하지 않기로 한다.

화학식 II로부터 화학식 V를 제조하는 단계를 구체적으로 도식화하면 반응식 6과 같다.

[반응식 6]

또한, 본 발명의 아조세미드 제조방법은 ⅳ)염기 존재하에 화학식 V 의 디클로로벤젠테트라졸(Dichlorobenzenetetrazole) 유도체와 싸이엔-2-일메틸아민(Thien-2-ylmethylamine)과 반응시켜 화학식 Ⅰ의 2-클로로-5-(1H-테트라졸-5-일)-4-[(2-싸이엔일메틸)아미노] 벤젠술폰아미드를 제조하는 단계를 포함한다. 본 발명자들은 화학식 Ⅳ의 화합물에 싸이엔-2-일메틸아민을 도입하는 친핵 치환반응(Nucleophilic substitution reaction)을 진행하였지만 반응 선택성이 낮아 부산물이 많이 형성되는 결과를 보여주었다. 즉, 기존 특허에서는 서로 이탈기(leaving group)의 성질이 차이가 있는 플루오로(2-position)와 클로로(4-position)와 싸이엔-2-일메틸아민과의 반응을 유도하여 선택적으로 플루오로(2-position)를 치환하는 반응을 진행하였고 본 개발자는 이탈기(leaving group)가 동일한 디클로로(2,4-position) 화합물에서는 친핵반응(Nucleophilic substitution)의 선택성이 없음을 알게 되었다.

이를 구체적으로 도식화하면 반응식 7과 같다.

[반응식 7]

친핵치환반응(Nucleophilic substitution)은 인접한 치환기의 전자당기기 효과(electron-withdrawing effect)가 클수록 반응성이 높다는 사실은 유기화학 분야에서는 일반적인 상식이다. 즉, 벤젠고리에 치환된 시아노그룹(1-position)과 술파모일그룹(5-position)간의 전자 당기기 효과 (electron-withdrawing effect)가 비슷하여 친핵 반응을 유도하는데 차이점이 없음을 알 수 있었다. 따라서, 본 특허의 발명자들은 위의 결과로부터 1번 위치의 전자 당기기 효과 (electron-withdrawing effect)를 증가시키기 위하여 화학식 IV의 디클로로벤조니트릴(Dichlorobenzonitrile) 유도체의 1번 위치에 치환된 시아노그룹을 화학식 V의 디클로로벤젠테트라졸(Dichlorobenzenetetrazole) 유도체인 테트라졸 화합물을 제조하게 되었다. 화학식 V와 싸이엔-2-일메틸아민과의 친핵반응(Nucleophilic substitution)을 진행한 후 고성능 액체크로마토 그래피(HPLC)로 분석한 결과에서 85대 1에서 99대의 1의 비율로 목적하는 화학식 I인 2-클로로-5-(1H-테트라졸-5-일)-4-[(2-싸이엔일메틸)- 아미노]벤젠술폰아마이드(아조세미드, Azosemide)를 제조할 수 있었다. 이를 구체적으로 도식화하면 반응식 8과 같다.

[반응식 8]

상기 반응식 8에 의하면, 먼저 상기 화학식 IV로부터 종래의 방법(J. Org. Chem. 2001, 66, 7945-7950 참조)으로 용이하게 반응을 진행하여 화학식 V의 디클로로벤젠테트라졸(Dichlorobenzenetetrazole) 유도체를 제조하였으며, 표시되는 화학식 V와 싸이엔-2-일메틸아민로 부터 상기 화학식 I로 표시되는 화합물이 제조된다.

본 발명의 방법에 있어서, 이때 화학식 V와 싸이엔-2-일메틸아민과의 반응의 온도는 90 내지 180 ℃가 적당하며, 특히 140 내지 165℃가 바람직하고, 시간은 대략 6 시간 내지 12시간이 소요되는 것으로 파악하였다. 또한, 상기 ⅳ)단계에서 반응용매로는 극성용매를 사용하는 것이 바람직하다. 상기 극성용매는 C6 이하의 저급알콜, C6 이하의 에테르, 디메틸포름아미드, 디메틸포름아세트아미드, N-메틸피롤리딘 및 디메틸술폭시드로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상인 것이 바람직하다. 사용되는 극성용매는 화학식 V의 중량에 대하여 2.5 내지 5.0배의 중량비를 사용할 수 있으며, 특히 2.75 내지 3.25 중량비가 바람직하다. 상기 극성용매의 양이 화학식 Ⅴ의 중량의 2.5배 미만이면 반응온도의 조절이 매우 까다롭고, 반면 5배를 초과하는 경우에는 반응 완결 후 제품 회수율이 낮아지는 문제점이 있기 때문에 위에서 언급한 용매 사용량이 적당하다. 또한, 사용되는 염기로는 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 수산화 리튬, 탄산 나트륨 및 탄산 칼륨으로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상인 것이 바람직하며, 이 중 탄산 나트륨, 탄산 칼륨이 더욱 바람직하다. 사용되는 염기의 양은 화학식 V의 디클로로벤젠테트라졸(Dichlorobenzenetetrazole) 유도체에 대하여 0.8 내지 1.5 당량을 사용하는 것이 바람직하다. 상기 염기의 양이 화학식 V의 디클로로벤젠테트라졸(Dichlorobenzenetetrazole) 유도체에 대하여 0.8 당량 미만 또는 1.5 당량을 초과하는 경우에는 부산물의 생성이나 수율의 저하 등이 문제가 있기 때문이다. 상기 염기의 양은 부산물을 최대한 억제할 수 있는 0.95 내지 1.05 당량 범위로 사용하는 것이 보다 바람직하다.

상기에서 제시된 제조 단계의 각 조건으로 하여, 본 발명의 반응식 8의 C route로 선택적 반응을 진행하여 D route 대비 HPLC 분석한 결과에서 85대 1에서 99대의 1의 월등한 비율로 목적하는 화학식 I인 2-클로로-5-(1H-테트라졸-5-일)-4- [(2-싸이엔일메틸)-아미노]벤젠술폰아마이드(아조세미드, Azosemide)를 제조할 수 있다. 뿐만 아니라, 본 발명의 방법에 따라 제조된 화학식 I의 화합물은 98.5.내지 99.8% 순도의 고순도를 유지하므로, 보다 정제된 형태의 물질로 분리할 수 있으며, 필요에 따라 재결정법과 같은 간단한 정제 공정으로 하여 99.9%이상의 고순도 제품, 73.4% 내지 90.1%의 고수율로 아조세미드를 제조할 수 있다.

또한, 기존의 방법(미국특허 3,665,002)은 화합물 1인 4-클로로-2-플루오로-5-술파모일벤조산을 출발물질로 하여 화학식 I의 아조세미드를 제조하는 경우에 총 수율이 37%에 불과하나 본 발명의 방법은 화학식 II의 2,4-디클로로-5-술파모일 벤조산으로을 출발물질로 하여 화학식 I의 아조세미드를 제조하는 데까지 총 수율이 56.5% 내지 68.8%로서 기존 특허 방법 대비 52%에서 85.9%가 향상됨을 알 수 있다. 즉, 이러한 수율의 향상 및 기존 방법에서 사용된 원료 대비 현저히 낮은 원료를 사용함으로써 결과적으로 제조단가를 혁신적으로 낮출 수 있는 효과를 얻을 수 있다.

이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하기로 한다. 다만, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것이므로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것으로 해석해서는 안된다.

실시예 1:아조세미드 제조

1단계:2,4-디클로로-5-술파모일벤즈아미드(2,4-dichloro-5-sulfamoylbenzamide, 화학식 III)의 합성

화학식 II의 화합물(100 g, 370.2 mmol)을 톨루엔(500 mL)에 현탁하고 실온(~25℃ )에서 싸이오닐 클로라이드 132 g, 3.0당량)와 N,N-다이메틸포름아마이드 (2.7g, 0.1당량)을 반응용액에 넣은 다음 4.0시간 환류 교반한다. 반응용액을 감압증류하여 유기용매 및 사용된 시약을 제거하여 연한 노랑색의 화학식 III의 화합물을 유상물질로 얻었다. 제조한 화학식 III의 화합물을 추가의 정제공정이 없이 톨루엔(500 mL)을 투입하여 교반하면 현탁용액이 생성된다. 28% 암모니아 수용액(920g)가 있는 새로운 반응기에 위의 현탁용액을 5~15℃ 에서 1시간 동안 투입한다. 투입완료 후 상온에서 8~10 시간 교반한다. 이때 자연적으로 반응기 내부 온도가 상승하여 실온(~25℃ )까지 이르게 한다. 30 분간 정치한 후 층 분리하여 톨루엔 층을 제거한다. 0℃ 로 반응액(암모니아 수층)의 온도를 낮춘 후 Conc. HCl (370 Kg) 을 천천히 투입하여 pH=3.5~4 로 조정한다 석출된 고체를 1 시간 동안 교반하고 여과한 후 물로 세척하여 60 ℃ 에서 12 시간 건조하여 표제화합물을 수득한다. 수득량은 98.9 g 이며, 수율은 92.3 %이다.

¹H NMR(400MHz, DMSO d₆) 7.878(2H, s), 7.996(1H, s), 8.387(1H, s),

¹³C NMR(400MHz, DMSO d₆) 129.015, 132.389, 132.661, 134.526, 135.837, 139.929, 167.020

2단계: 2,4-디클로로-5-시아노벤젠술폰아미드(2,4-dichloro-5-cyanobenzene sulfonamide, 화학식 IV)의 합성

반응기에 포스포러스옥시클로라이드(POCl₃ ,769 g) 를 실온(~25℃ )에서 투입한 후 반응기에 2,4-디클로로-5-술파모일벤즈아미드(2,4-dichloro-5-sulfamoylbenzamide 화학식 Ⅲ, 150 g, 557.4 mmol)를 투입한 후 20분간 교반하여 현탁한다. 반응기의 온도를 승온시켜 4 시간 동안 환류, 교반한다. 반응종료를 TLC 로 확인한 후 반응이 완료되면 감압증류하여 POCl₃ 미반응물을 제거한다. 제거한 POCl₃는 회수하여 일정량이 모이면 증류하여 순수한 POCl₃ 를 모아 재사용할 수 있다. 반응기의 온도를 실온(~25℃ )으로 낮춘 후 톨루엔(389.30 g) 을 투입하고 15 ℃ 이하로 냉각한다. 물 (450 Kg) 을 발열에 주의하면서 내부온도가 30 ℃ 가 넘지 않도록 주의하면서 천천히 투입한다. 투입완료 후 10 ℃ 이하에서 2 시간 동안 교반 후 석출된 고형물을 여과한다. 여과한 고체를 물로 충분히 세척 후 60 ℃ 에서 12 시간 동안 건조하여 표제화합물인 2,4-디클로로-5-시아노벤젠술폰아미드를 얻는다. 수득량은 131.1 g 이며, 수율은 93.7 %이다.

¹H NMR(400MHz, DMSO d₆) 7.970(2H, s), 8.252(1H, s), 8.396(1H, s),

¹³C NMR(400MHz, DMSO d₆) 111.353, 114.578, 132.785, 133.791, 136.456, 139.459, 140.787

융점(Melting Point) : 194~197 ℃

3단계: 2,4-디클로로-5-(1 H - 테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드 (2,4-Dichloro-5- (1 H -tetrazol-5-yl)benzenesulphonamide, 화학식 V)의 합성

반응기에 물(1500g)을 반응기에 투입한 후 반응기에 2,4-디클로로-5-시아노벤젠술폰아미드 (화학식 V, 200g, 796.5 mmol)을 투입한 후 10분간 교반하여 현탁시킨다. 반응기에 소듐 아자이드(sodium azode) 54.4g와 염화아연(zinc chloride) 54.3g을 투입한 후 10분간 교반한다. 반응 혼합물을 스팀(steam)을 사용하여 가온하고 24시간 동안 환류 교반한다. 이 때 혼합물의 상태는 균일(homogeneous)하며, 상온으로 냉각하면 고체가 석출된다. 반응용액을 25~30℃로 냉각한다. 35% c-HCl(180kg)와 R/O 수(180kg)을 혼합하여 준비한 염산용액을 반응용액에 30분 동안 적가하여 pH 1로 조정한다. 25~30℃에서 1 시간 동안 교반하여 석출된 고체를 여과한다. 여과물을 35% c-HCl(20g)와 물(60g)을 혼합하여 준비한 염산용액으로 세척하고 이소프로필 에테르(100g)으로 세척하고 70℃에서 12시간 동안 진공 건조하여 표제화합물 2,4-디클로로-5-(1H- 테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드를 수득한다. 수득량은 206.8 g 이며, 수율은 88.3 %이다.

¹H NMR(400MHz, DMSO d₆) 7.891(2H, s), 8.146(1H, s), 8.422(1H, s),

¹³C NMR(400MHz, DMSO d₆) 123.711, 131.135, 133.098, 133.420, 135.755, 140.399, 153.582

융점(Melting Point) : 235~239 ℃

4단계: 2-클로로-5-(1 H -테트라졸-5-일)-4-[(2-싸이엔일메틸)아미노]벤젠술폰아미드의 제조(아조세미드, Azosemide)

반응기에 메탄올(1000g)을 투입한다. 반응기에 싸이엔-2-일메틸아민(168.4 g)를 투입한다. 반응기에 2,4-디클로로-5-(1H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드(250 g, 845.0mmol)를 투입한다. 반응기에 무수 탄산 칼륨 (172 g) 를 투입한다. 반응기의 온도를 승온시켜 7시간 동안 환류 교반한다. 반응종료를 HPLC로 확인한 후 냉각하여 반응기의 온도를 20~25℃로 조절한다. 반응기에 물(3500g) 와 MC(메틸렌 클로라이드) 500g을 투입하고 교반한다. 20~25℃에서 30분간 교반한 후 정치한다. 아래 층의 MC 층을 분리 및 폐기한다. 상부층의 수용액층을 20~25℃에서 10분간 교반한다. 다른 반응기에서 35% c-HCl(130g)와 물(130g)을 혼합하여 반응용액에 30분 동안 20~25℃에서 적가하여 pH는 3~4가 유지된다. pH 조절하여 결정화하여 25~28℃에서 1시간 교반한 후 여과한다. 여과한 고체를 물(500g)로 세척한다. 여과물을 취하여 70℃에서 6~10시간 동안 진공 건조하여, HPLC 분석 결과 아조세미드와 regio-isomer간의 비율이 86.1대 13.9의 흰색 제품의 혼합물을 얻었고, 에틸 아세테이트로 재결정하여 하여 순수한 표제화합물(231.40 g, 수율 73.4%)을 얻었다

¹H NMR(400MHz, D₂O) 4.867(2H, s), 7.042(1H, m), 7.150(2H, m), 7.442(1H, d), 8.521(1H, s),

¹³C NMR(400MHz, DMSO d₆) 104.349 113.671, 125.344, 125.798, 127.794, 129.906, 134.154, 141.430, 148.492

융점 225~226℃

실시예 2: 아조세미드의 제조 1

실시예 1와 동일하게 진행하되, 사용되는 용매는 에탄올(1250g)로 하여 진행하였다. HPLC 분석 결과 아조세미드와 regio-isomer간의 비율이 85.8대 14.2의 흰색 제품의 혼합물을 얻었고, 에틸아세테이트로 재결정하여 하여 순수한 표제화합물(235.77 g, 수율 74.8%)을 얻었다.

실시예 3: 아조세미드의 제조 2

반응기에 디메틸포름아미드(1000g)을 투입한다. 반응기에 싸이엔-2-일메틸아민(168.4 g)를 투입한다. 반응기에 2,4-디클로로-5-(1H- 테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드(250g)를 투입한다. 반응기에 무수 탄산 칼륨 (172 g)를 투입한다. 반응기의 온도를 승온시켜 150~160℃에서 8시간 동안 교반한다. 반응종료를 HPLC로 확인한 후 냉각하여 반응기의 온도를 20~25℃로 조절한다. 반응기에 물(3500g) 와 메틸렌 클로아드(500g) 을 투입하고 교반한다. 20~25℃에서 30분간 교반한 후 정치한다. 아래 층의 MC 층을 분리 및 폐기한다. 상부층의 수용액층을 20~25℃에서 10분간 교반한다. 다른 반응기에서 35% c-HCl(130g)와 물(130g)을 혼합하여 반응용액에 30분 동안 20~25℃에서 적가하여 pH는 3~4가 유지된다. pH 조절하여 결정화하여 25~28℃에서 1시간 교반한 후 여과한다. 여과한 고체를 물(500g)로 세척한다. 여과물을 취하여 70℃에서 6~10시간 동안 진공 건조하여 흰색의 화합물인 표제화합물(205.0 g)을 얻었으며, HPLC 분석 결과 아조세미드와 regio-isomer간의 비율이 94.5대 5.5의 흰색 제품의 혼합물을 얻었고, 에틸아세테이트로 재결정하여 하여 순수한 표제화합물(271.71g, 수율 86.2%)을 얻었다.

실시예 4: 아조세미드의 제조 3

실시예 3과 동일하게 진행하되, 사용되는 용매는 디메틸포름아세트아미드 (1000g), 반응온도 및 반응시간은 동일하게 진행하였다. HPLC 분석 결과 아조세미드와 regio-isomer간의 비율이 97.2대 2.8의 흰색 제품의 혼합물을 얻었고, 에틸아세테이트로 재결정하여 하여 순수한 표제화합물(277.39 g, 수율 88.0%)을 얻었다

실시예 5: 아조세미드의 제조 4

실시예 3과 동일하게 진행하되, 사용되는 용매는 디메틸포름아세트아미드 (1000g), 반응온도 및 반응시간은 동일하게 진행하였다. HPLC 분석 결과 아조세미드와 regio-isomer간의 비율이 97.7대 2.3의 흰색 제품의 혼합물을 얻었고, 에틸아세테이트로 재결정하여 하여 순수한 표제화합물(273.60 g, 수율 86.8%)을 얻었다.

실시예 6: 아조세미드의 제조 5

실시예 3과 동일하게 진행하되, 사용되는 용매는 디메틸포름아세트아미드 (750g), 반응온도 및 반응시간은 동일하게 진행하였다. HPLC 분석 결과 아조세미드와 regio-isomer간의 비율이 98.8대 1.2 의 흰색 제품의 혼합물을 얻었고, 에틸아세테이트로 재결정하여 하여 순수한 표제화합물(281.17 g, 수율 89.2%)을 얻었다

실시예 7: 아조세미드의 제조 6

실시예 3과 동일하게 진행하되, 사용되는 용매는 N-메틸피롤리딘(1000g), 반응온도 및 반응시간은 동일하게 진행하였다. HPLC 분석 결과 아조세미드와 regio-isomer간의 비율이 98.4대 1.6 의 흰색 제품의 혼합물을 얻었고, 에틸아세테이트로 재결정하여 하여 순수한 표제화합물(279.59 g, 수율 88.7%)을 얻었다.

실시예 8: 아조세미드의 제조 7

실시예 3과 동일하게 진행하되, 사용되는 용매는 N-메틸피롤리딘(750g), 반응온도 및 반응시간은 동일하게 진행하였다. HPLC 분석 결과 아조세미드와 regio-isomer간의 비율이 99.2대 0.8 의 흰색 제품의 혼합물을 얻었고, 에틸아세테이트로 재결정하여 하여 순수한 표제화합물(284.00 g, 수율 90.1%)을 얻었다

실시예 9: 아조세미드의 제조 8

실시예 3과 동일하게 진행하되, 사용되는 용매는 디메틸포름아미드 (400g)와 디메틸포름아세트아미드 (600g)의 혼합용매를 사용하였으며, 반응온도 및 반응시간은 동일하게 진행하였다. HPLC 분석 결과 아조세미드와 regio-isomer간의 비율이 97.2대 2.8의 흰색 제품의 혼합물을 얻었고, 에틸아세테이트로 재결정하여 하여 순수한 표제화합물(266.35 g, 수율 84.5%)을 얻었다.

앞에서 설명된 본 발명의 일실시예는 본 발명의 기술적 사상을 한정하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 본 발명의 보호범위는 청구범위에 기재된 사항에 의하여만 제한되고, 본 발명의 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 기술적 사상을 다양한 형태로 개량 변경하는 것이 가능하다. 따라서 이러한 개량 및 변경은 통상의 지식을 가진 자에게 자명한 것인 한 본 발명의 보호범위에 속하게 될 것이다.

Claims

ⅰ)하기 화학식 II의 화합물을 염화 반응(Chlorination) 및 아민화 반응(Amination)을 연속하여 진행하여 화학식 III의 디클로로벤즈아미드(Dichlorobenzeneamide) 유도체를 제조하는 단계,;
ⅱ)화학식 III의 디클로로벤즈아미드(Dichlorobenzeneamide) 유도체를 탈수반응(Dehydration)하여 화학식 IV의 디클로로벤조니트릴(Dichlorobenzonitrile) 유도체를 제조하는 단계,;
ⅲ)화학식 IV 의 디클로로벤조니트릴(Dichlorobenzonitrile) 유도체로부터 헤테로 고리화 반응을 이용하여 화학식 V의 디클로로벤젠테트라졸(Dichlorobenzenetetrazole) 유도체를 제조하는 단계 및,;
ⅳ)염기 존재하에 화학식 V 의 디클로로벤젠테트라졸(Dichlorobenzenetetrazole) 유도체와 싸이엔-2-일메틸아민(Thien-2-ylmethylamine)과 친핵치환반응시켜 화학식 Ⅰ의 2-클로로-5-(1H-테트라졸-5-일)-4-[(2-싸이엔일메틸)아미노] 벤젠술폰아미드(아조세미드)를 제조하는 단계를 포함하는 아조세미드 제조방법.
[화학식 Ⅰ]

[화학식 Ⅱ]

[화학식 Ⅲ]

[화학식 Ⅳ]

[화학식 Ⅴ]
제1항에 있어서,
상기 ⅳ)단계는 극성용매 존재하에서 수행되는 것을 특징으로 하는 아조세미드 제조방법.
제2항에 있어서,
상기 극성용매는 C6 이하의 저급알콜, C6 이하의 에테르, 디메틸포름아미드, 디메틸포름아세트아미드, N-메틸피롤리딘 및 디메틸술폭시드로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 하는 아조세미드 제조방법.
제1항에 있어서,
상기 염기는 화학식 V의 디클로로벤젠테트라졸 (Dichlorobenzenetetrazole) 유도체에 대하여 0.8 내지 1.5 당량 범위로 사용되는 것을 특징으로 하는 아조세미드 제조방법.