JP2019520305A - チロシンキナーゼ阻害剤及びその誘導体を製造する方法 - Google Patents
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Abstract
Description
Rが、ヒドロキシ、-ORa及びハロゲンから成る群より選択され;また、
Raが、アルキル、アリール及びアルキルアリールから成る群より選択され、ここで、該アルキル、アリール及びアルキルアリールがそれぞれ置換基で任意に置換される。
Rが、ヒドロキシ、-ORa及びハロゲンから成る群より選択され;
Raが、アルキル、アリール及びアルキルアリールから成る群より選択され、ここで、該アルキル、アリール及びアルキルアリールがそれぞれ置換基で任意に置換され;
R1が、水素、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル及び置換又は無置換のアリール又はヘテロアリールから成る群より選択され;
R2及びR3が、それぞれ独立して水素、アミノ保護基、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル及び置換又は無置換のアリール又はヘテロアリール基であり、又は、R1及びR3が、R3と結合している窒素と一緒になって、窒素を含有するヘテロアリール又はヘテロシクリルを形成し、あるいはR2及びR3が、R3と結合している窒素と一緒になって、窒素を含有するヘテロアリール又はヘテロシクリルを形成し;
Aが、炭素原子及び窒素原子から成る群より選択され;
Aが炭素原子である場合には、R5が、水素原子及びアルキルから成る群より選択され、ここで、該アルキルがハロゲン及びアルコキシから成る群より選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、及びR6がシアノであり;
Aが窒素原子である場合には、R5が、水素原子及びアルキルから成る群より選択され、ここで、該アルキルがハロゲン及びアルコキシから成る群より選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、及びR6が無置換であり;
R4が次の構造:
又は-Dを有し;
ここで、
Dが、アリール及びヘテロアリールから成る群より選択され、ここで、該アリール及びヘテロアリールが、それぞれ独立してハロゲン、アルキル及びトリフルオロメチルから成る群より選択される1つ以上の置換基で任意に置換され;
Tが、-(CH2)r-、-O(CH2)r-、-NH(CH2)r-及び-S(CH2)rから成る群より選択され;
Lが、アリール及びヘテロアリールから成る群より選択され、ここで、該アリール及びヘテロアリールがそれぞれ独立して1つ以上のハロゲン又はアルキルで任意に置換され;及び、
rが0、1又は2である。
該方法が、式IVの化合物を式IIIの化合物と反応させる工程を含む。
原料を容易に投入するため、式IVの化合物は酸付加塩の形態(例えば、塩酸塩等)で該反応に導入してもよい。
該反応の溶媒は、ピリジン、キノリン、アセトニトリル、N-メチルピロリドン、ジクロロメタン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミド及びN,N-ジメチルアセトアミドのうちの1つ以上のものであってもよく、好ましくは N-メチルピロリドンである。好ましくは、該反応は20〜30℃で行われる。
更に、式IIの化合物が式Iの化合物であってもよく、式IIIの化合物が式VIIの化合物であってもよく、及び、式IVの化合物が式VIの化合物であってもよく、
Rが、ヒドロキシ、-ORa及びハロゲンから成る群より選択され;及び、
Raが、アルキル、アリール及びアルキルアリールから成る群より選択され、ここで、該アルキル、アリール及びアルキルアリールがそれぞれ置換基で任意に置換される。
式Iの化合物の薬学的に許容される塩は、p-トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩又はリンゴ酸塩であってもよく、好ましくはマレイン酸塩、より好ましくは二マレイン酸塩である。前記式Iの化合物の塩は、先行技術(例えば、CN102933574A) に開示された方法で製造することができる。
更に、式IIの化合物がネラチニブであってもよく、式IIIの化合物が式VIIの化合物であってもよく、及び、式IVの化合物が式IXの化合物であってもよく、
Raが、アルキル、アリール及びアルキルアリールから成る群より選択され、ここで、該アルキル、アリール及びアルキルアリールがそれぞれ置換基で任意に置換され;また
R2及びR3 が、それぞれ独立して水素、アミノ保護基、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル及び置換又は無置換のアリール又はヘテロアリール基である。
Rが、ヒドロキシ、-ORa及びハロゲンから成る群より選択され;及び、
Raが、アルキル、アリール及びアルキルアリールから成る群より選択され、ここで、該アルキル、アリール及びアルキルアリールがそれぞれ置換基で任意に置換され、また、該ホスホリルカルボキシレートが、好ましくはトリエチルホスホノアセテートである。
更に、Rが塩素である。該方法が前工程における加水分解で得られた生成物をアシルハロゲン化試薬と反応させる工程も含む。該アシルハロゲン化試薬が、塩化オキサリル及び塩化チオニルから成る群より選択される1つ以上のものである。
8.0 kgの化合物1、264 kgのジクロロメタン及び13.0 kgの無水酢酸ナトリウムを300 Lの反応器に入れ、撹拌した。該反応系を凍結塩水で0℃に冷却した。窒素保護下で17.14 kgのPCCを数回に分けて添加した。添加が完了した後、凍結を終了し、自然昇温しながら5時間反応した。TLC (酢酸エチル:石油エーテル=1:3)により該反応の終了が検出された後、該混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、黒色の油状物を得た。該生成物をカラムクロマトグラフィー(溶出液は酢酸エチル:石油エーテル=1:3であった。)に溶出させた。主要な画分を収集し、減圧下で濃縮し、64 kgの酢酸エチルを添加し、溶解させた。該溶液を0.5N塩酸希釈液、水及び飽和塩水で順次に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、6.42 kgの淡黄色の油状物を得た。
114 kgのジクロロメタン及び3.05 kgの60%水素化ナトリウムを300 Lの反応器に入れ、よく撹拌した。該混合物を凍結塩水で冷却した。7.66 kgのトリエチルホスホノアセテートをゆっくり滴加し、約30分間で該滴加を完了した。気泡が発生しなくなるまでに該混合物を室温で撹拌した。先の工程で得られた化合物2(6.4 kg)のジクロロメタン(85 kg) 溶液をゆっくり滴加し、約1時間後に該滴加を完了し、室温で1.5〜2時間反応した。TLCにより該反応の終了が検出された後、該混合物を凍結塩水で冷却した。気泡が発生しなくなるまでに塩化アンモニウムの水溶液(1.26 kgの塩化アンモニウムを4.0 kgの水に溶解したもの)を加えた。該混合物を約0.5時間撹拌した後、該混合物が透明になるまでに純水をゆっくり滴加した。2つの層を分離し、水層をジクロロメタンで1回抽出した。有機層を合わせ、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液及び飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、エステル粗製品を得た。該エステル粗製品をカラムクロマトグラフィー(溶出液は酢酸エチル:石油エーテル=1:8であった。)に負荷した。主要な画分を収集し、濃縮し、4.82 kgの化合物3を収率45.0%で得た。(TLC条件は石油エーテル:酢酸エチル= 3:1であった。生成物のRfは0.7で、出発物質のRfは0.6であった。)
化合物3:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 6.85-6.80 (dd, 1H), 5.84-5.80 (d, 1H), 4.40 (br, 1H), 4.22-4.17 (q, 2H), 3.42 (s, 2H), 2.08-2.06 (m, 1H), 1.89-1.82 (m, 2H), 1.79-1.73 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.31-1.27 (t, 3H) ppm.
MS (M+Na): 292.1
工程2):
4.8 kgの化合物3及び58.6 kgのギ酸を100 Lの反応器に入れ、室温で15分間撹拌した。その後、2.63 kgのパラホルムアルデヒドを加え、該混合物を90℃まで加熱し、TLCにより出発物質のスポットが消失したことが検出されるまでに3〜4時間軽く還流した。反応溶液中のギ酸のほとんどを濃縮し(約1/5が残った。)、1M 塩酸を加え、pHを1.0に調節した。該混合物を酢酸エチルで洗浄した。更に水層に炭酸カリウムの飽和水溶液を加え、pHを8.0に調節し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を濃縮し、2.42 kgの化合物4を収率73.5%で得た。
化合物4:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ =6.85-6.80 (dd, 1H), 5.96-5.92 (d, 1H), 4.22-4.17 (q, 2H), 3.15-3.10 (m, 1H), 2.76-2.70 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.28-2.21 (m, 1H), 2.04-1.98 (m, 1H), 1.91-1.84 (m, 1H), 1.82-1.74 (m, 1H), 1.72-1.65 (m, 1H) ppm.
MS (M+1): 184.2
工程3):
20 Lの反応フラスコに2.4 kgの化合物4を入れた後、5.9 kgのメタノールを加えた。温度を30℃以下に制御しながら、1.49 kgの水酸化カリウムに数回に分けて添加した。約1.5時間で添加を完了した後、30℃で2時間反応した。TLCにより反応の終了が検出された後、氷浴中で 4N塩酸のメタノール溶液でpHを4〜5に調節した。該混合物を濾過し、濾液を乾固まで濃縮し、撹拌しながら2.7 kg のアセトニトリルを加え、結晶を析出させた。該混合物を濾過し、乾燥し、1.06 kgの化合物5を収率52.1%で得た。
化合物5:1H NMR (400 MHz, d6DMSO) δ = 12.60 (s, 1H), 11.72 (s, 1H), 6.94-6.88 (dd, 1H), 6.21-6.17 (d, 1H), 4.00 (s, 1H), 3.57 (s, 1H), 3.07 (s, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.28-2.20 (m, 1H), 2.02-1.99 (m, 2H), 1.92-1.82 (m, 1H) ppm.
MS (M+1): 156.1
1.0 kgの化合物5及び9.4 kgのアセトニトリルを20 Lの反応フラスコに入れた後、30 gのN,N-ジメチルホルムアミドを滴加した。氷浴中で630 gの塩化オキサリルをゆっくり滴加した。滴加が終了した後、該混合物を20℃で5時間撹拌した。該反応溶液の底に少量な固体が残留した。該反応溶液を処理せず、直接に次の縮合反応に用いた。
1.15 kgの化合物VIIを7.2 kgのN-メチルピロリドンに溶解し、10分間撹拌した。氷浴中で前記の反応溶液を滴加し、該反応を室温で終夜撹拌した。TLCにより反応の終了が検出された後、該反応溶液を約40℃の温水(45.0 kg)に注ぎ入れ、撹拌しながら10%水酸化ナトリウム溶液をゆっくり加え、pHを10に調節した。該混合物を濾過し、黄色の固体を得た。得られた濾過ケーキを40℃の温水(約5.0 kg)でパルプ化した後、濾過した。濾過ケーキをジクロロメタンに溶解し、水を除去し、乾燥し、濃縮し、グラジェント溶出のカラムクロマトグラフィー(開始時の溶出液はジクロロメタン:メタノール=25:1で、最終的に15:1に増加した。)で精製した。主要な画分を収集し、濃縮し、1.12 kgの式Iの化合物を収率74.5%及びHPLC純度99.71%で得た。
式Iの化合物:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ =9.20 (s, 1H), 8.59-8.58 (t, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.07-8.03 (d, 2H), 7.77-7.32 (m, 1H), 7.63-7.62 (d, 1H), 7.25-7.23 (q, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.111-7.106 (d, 1H), 6.97-6.92 (q, 1H), 6.86-6.83 (q, 1H), 6.79-6.76 (q, 1H), 6.17-6.14 (d, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.23-4.18 (q, 2H), 3.16-3.12 (m, 1H), 2.84-2.82 (d, 1H), 2.30-2.27 (t, 4H), 2.06-1.99 (m, 1H), 1.90-1.85 (m, 1H), 1.83-1.72 (m, 1H), 1.68-1.60 (m, 1H), 1.54-1.52 (t, 3H) ppm.
MS (M+1): 583.2
50 Lの反応器の中で、2.0 kgの式VIIの化合物を20 LのN-メチルピロリドンに溶解した。1.2 kgの化合物5を加えた後、1.7 kgのEEDQを加え、温度を20〜25℃に制御しながら、該反応を14〜17時間撹拌した。氷浴中で2.5 kgの水をゆっくり加え、5% NaOH水溶液(約25 L)でpHを9〜10に調節した。該混合物を濾過し、湿重量約4.9 kgの生成物を得た。生成した黄色の固体に30 kgの水を加え、撹拌しながら1 M HCl溶液を滴加し、pHを2〜5に調節した。透明になるまでに該混合物を撹拌した。該混合物をジクロロメタンで抽出し、5% NaOH水溶液で水層のpHを9〜10に調節し、生成した固体を濾過し、湿重量約5.2 kgの生成物を得た。88.4 kgのエタノール及び8.8 kgのアセトンを加え、透明になるまで該混合物を加熱し、還流させた。撹拌しながら該溶液を室温まで冷却し、結晶を15時間析出させた。該混合物を濾過し、濾過ケーキをエタノールで洗浄し、2.1 kgの式Iの化合物を淡黄色の固体として収率80.3%及びHPLC純度99.68%で得た。
Claims (14)
- 式IIの化合物又はその薬学的に許容される塩を製造する方法であって、
Rが、ヒドロキシ、-ORa及びハロゲンから成る群より選択され;
Raが、アルキル、アリール及びアルキルアリールから成る群より選択され、ここで、該アルキル、アリール及びアルキルアリールが、それぞれ置換基で任意に置換され;
R1が、水素、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル及び置換又は無置換のアリール又はヘテロアリールから成る群より選択され;
R2及びR3が、それぞれ独立して水素、アミノ保護基、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル及び置換又は無置換のアリール又はヘテロアリールであり、又は、R1及びR3が、R3と結合している窒素と一緒になって、窒素を含有するヘテロアリール又はヘテロシクリルを形成し、あるいはR2及びR3が、R3と結合している窒素と一緒になって、窒素を含有するヘテロアリール又はヘテロシクリルを形成し;
Aが、炭素原子及び窒素原子から成る群より選択され;
Aが炭素原子である場合には、R5が、水素原子及びアルキルから成る群より選択され、ここで、該アルキルがハロゲン及びアルコキシから成る群より選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、及びR6がシアノであり;
Aが窒素原子である場合には、R5が、水素原子及びアルキルから成る群より選択され、ここで、該アルキルがハロゲン及びアルコキシから成る群より選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、及びR6が無置換であり;
R4が次の構造:
又は-Dを有し;
ここで、
Dが、アリール及びヘテロアリールから成る群より選択され、ここで、該アリール及びヘテロアリールが、それぞれ独立してハロゲン、アルキル及びトリフルオロメチルから成る群より選択される1つ以上の置換基で任意に置換され;
Tが、-(CH2)r-、-O(CH2)r-、-NH(CH2)r-及び-S(CH2)rから成る群より選択され;
Lが、アリール及びヘテロアリールから成る群より選択され、ここで、該アリール及びヘテロアリールがそれぞれ独立して1つ以上のハロゲン又はアルキルで任意に置換され;及び、
rが0、1又は2である。)
式IVの化合物を式IIIの化合物と反応させる工程を含む、式IIの化合物又はその薬学的に許容される塩を製造する方法。 - Rがヒドロキシであり、該方法が縮合剤の存在下で式IVの化合物を式IIIの化合物と反応させる工程を含み、該縮合剤がDCC、EDC、BOP、HBTU及びEEDQから成る群より選択される1つ以上のもの、好ましくはEEDQであることを特徴とする、請求項1に記載の式IIの化合物又はその薬学的に許容される塩を製造する方法。
- 該反応に用いる溶媒がピリジン、キノリン、アセトニトリル、 N-メチルピロリドン、ジクロロメタン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミド及びN,N-ジメチルアセトアミドから成る群より選択される1つ以上のもの、好ましくはN-メチルピロリドンであることを特徴とする、請求項2に記載の式IIの化合物又はその薬学的に許容される塩を製造する方法。
- Rがハロゲン、好ましくは塩素であることを特徴とする、請求項1に記載の式IIの化合物又はその薬学的に許容される塩を製造する方法。
- 更に式Vの化合物をアシルハロゲン化試薬と反応させ、式IVの化合物を得る工程を含む請求項4に記載の式IIの化合物又はその薬学的に許容される塩を製造する方法。
- 該アシルハロゲン化試薬が、塩化オキサリル、ハロゲン化リン、ハロゲン化チオニル及びハロゲン化トリフェニルホスフィンから成る群より選択される1つ以上のものであることを特徴とする、請求項5に記載の式IIの化合物又はその薬学的に許容される塩を製造する方法。
- 該反応に用いる溶媒が、ピリジン、キノリン、アセトニトリル, N-メチルピロリドン、ジクロロメタン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミド及びN,N-ジメチルアセトアミドから成る群より選択される1つ以上のもの、好ましくは N-メチルピロリドンであることを特徴とする、請求項4に記載の式IIの化合物又はその薬学的に許容される塩を製造する方法。
- 式IIの化合物が式Iの化合物であり、式IIIの化合物が式VIIの化合物であり、及び式IVの化合物が式VIの化合物
Rが、ヒドロキシ、-ORa及びハロゲンから成る群より選択され;及び、
Raが、アルキル、アリール及びアルキルアリールから成る群より選択され、ここで、該アルキル、アリール及びアルキルアリールがそれぞれ置換基で任意に置換される。)であることを特徴とする、請求項1〜7に記載の式IIの化合物又はその薬学的に許容される塩を製造する方法。 - 式Iの化合物の薬学的に許容される塩が、p-トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩及びリンゴ酸塩から成る群より選択され、好ましくはマレイン酸塩、より好ましくは二マレイン酸塩である、ことを特徴とする、請求項8に記載の式IIの化合物又はその薬学的に許容される塩を製造する方法。
- 式IIの化合物がネラチニブであり、式IIIの化合物が式VIIの化合物であり、及び式IVの化合物が式IXの化合物である
Raが、アルキル、アリール及びアルキルアリールから成る群より選択され、ここで、該アルキル、アリール及びアルキルアリールがそれぞれ置換基で任意に置換され;また、
R2及びR3 が、それぞれ独立して水素、アミノ保護基、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル及び置換又は無置換のアリール又はヘテロアリール基である。)ことを特徴とする、請求項2又は3に記載の式IIの化合物又はその薬学的に許容される塩を製造する方法。 - 式VI:
Rが、ヒドロキシ、-ORa及びハロゲンから成る群より選択され;及び
Raが、アルキル、アリール及びアルキルアリールから成る群より選択され、ここで、該アルキル、アリール及びアルキルアリールがそれぞれ置換基で任意に置換される。)で表される化合物。 - 式VIIIの化合物とホスホリルカルボキシレートとの間のWittig-Horner反応で式Xの化合物を得ることを含む、式VIの化合物を製造する方法。
Rが、ヒドロキシ、-ORa及びハロゲンから成る群より選択され; 及び
Raが、アルキル、アリール及びアルキルアリールから成る群より選択され、ここで、該アルキル、アリール及びアルキルアリールがそれぞれ置換基で任意に置換され、また、該ホスホリルカルボキシレートが、好ましくはトリエチルホスホノアセテートである。) - Rが、ヒドロキシ又はハロゲンであり、該方法が、アルカリ媒体の存在下で式Xの化合物を加水分解する工程も含み、該アルカリ媒体が、Et3N、DBU、TMG、Py、DIPEA、K2CO3、KHCO3、Na2CO3、 NaHCO3、KOH、NaOH、NaOMe、NaOEt、NaOtBu及びNaHから成る群より選択される1つ以上のもの、好ましくはKOHであることを特徴とする、請求項12に記載の式VIの化合物を製造する方法。
- Rが塩素であり、該方法が、加水分解で得られた生成物をアシルハロゲン化試薬と反応させる工程も含み、該アシルハロゲン化試薬が、塩化オキサリル、ハロゲン化リン、ハロゲン化チオニル及びハロゲン化トリフェニルホスフィンから成る群より選択される1つ以上のものあることを特徴とする、請求項13に記載の式VIの化合物を製造する方法。
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