ES2903416T3 - Método de preparación de un inhibidor de tirosina quinasa y de un derivado del mismo - Google Patents
Método de preparación de un inhibidor de tirosina quinasa y de un derivado del mismo Download PDFInfo
- Publication number
- ES2903416T3 ES2903416T3 ES17788792T ES17788792T ES2903416T3 ES 2903416 T3 ES2903416 T3 ES 2903416T3 ES 17788792 T ES17788792 T ES 17788792T ES 17788792 T ES17788792 T ES 17788792T ES 2903416 T3 ES2903416 T3 ES 2903416T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- compound
- formula
- group
- pharmaceutically acceptable
- acceptable salt
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Un método de preparación de un compuesto de fórmula II o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, **(Ver fórmula)** en las que: el método comprende una etapa de hacer reaccionar un compuesto de fórmula IV con un compuesto de fórmula III, el compuesto de fórmula II es un compuesto de fórmula I, el compuesto de fórmula III es un compuesto de fórmula VII y el compuesto de fórmula IV es un compuesto de fórmula VI, **(Ver fórmula)** en las que R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, un grupo protector de amino, cicloalquilo, cicloalquenilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo y arilo o heteroarilo sustituido o no sustituido; y R se selecciona del grupo que consiste en hidroxi y halógeno.
Description
DESCRIPCIÓN
Método de preparación de un inhibidor de tirosina quinasa y de un derivado del mismo
Campo de la invención
La presente invención se refiere a un método de preparación de un inhibidor de tirosina quinasa y un derivado del mismo, y también se refiere a un nuevo intermedio y un método de preparación del mismo.
Antecedentes de la invención
En los últimos años, la mortalidad por cáncer en nuestro país ha aumentado de forma evidente. La mortalidad de los tumores malignos en los residentes urbanos es de aproximadamente 100-200/100,000. La vida y la calidad de vida de las personas se ven seriamente amenazadas por el cáncer. Con respecto a la proliferación de tumores malignos, la quimioterapia con fármacos quimioterapéuticos convencionales o la radioterapia es altamente tóxica y tiene poca especificidad. Por lo tanto, es un tema desafiante y significativo hoy en día en las ciencias de la vida la búsqueda de fármacos antitumorales con alta eficacia y baja toxicidad. La tirosina quinasa receptora es una clase de proteína transmembrana implicada en la transducción de señales. Se expresa en una variedad de células, para regular el crecimiento celular, la diferenciación y la neovascularización. Los estudios han demostrado que más del 50 % de los productos protooncogénicos y oncogénicos tienen actividad tirosina quinasa, cuya expresión anormal causa tumorigénesis, y también está estrechamente relacionada con la invasión y metástasis tumorales, la neovascularización tumoral y la resistencia de los tumores a la quimioterapia. Los inhibidores de la tirosina quinasa han estado disponibles comercialmente desde 2001 y se han convertido en una nueva clase de medicamentos contra el cáncer que aumentan rápidamente.
En la técnica anterior se han descrito un número de inhibidores de tirosina quinasa, tales como Canertinib (CI-1033), BIBW-2992, Neratinib (HKI-272) y Pelitinib (EKB-569). Entre ellos, Canertinib es el primero en ingresar a los ensayos clínicos, que se encontró que causa trombocitopenia en los ensayos clínicos de fase II. Por lo tanto, la investigación sobre Canertinib ha finalizado. Sin embargo, se han desarrollado continuamente inhibidores irreversibles de pan-ErbB, tales como el PF-00299804 obtenido mediante la modificación de Canertinib. Los ensayos preclínicos han demostrado que PF-00299804 puede inhibir el mutante EGFR, T790M y el tipo salvaje del mismo, así como HER-2 resistente a Gefitinib.
BIBW2992 es un fármaco novedoso desarrollado por Pfizer como fármaco de primera línea para el tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) avanzado.
El Neratinib es un inhibidor de tirosina quinasa de molécula pequeña desarrollado por Puma Biotechnology bajo la licencia de Wyeth y Pfizer, y se usa en pacientes con tumores sólidos, cáncer de mama metastásico y cáncer de pulmón de células no pequeñas que han sido tratados con Herceptin.
El documento WO2011029265 revela un inhibidor de tirosina quinasa eficaz y un método de preparación del mismo, su nombre químico es (R,E)-N-(4-(3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenilamino)-3-ciano-7-etoxiquinolina-6-il)-3-(1-metilpirrolidin-2-il)acrilamida, y su estructura es como se muestra en la fórmula I,
Este compuesto tiene evidentes ventajas farmacodinámicas. El documento CN102933574A revela una sal dimaleato del compuesto, que tiene propiedades fisicoquímicas, propiedades farmacocinéticas y biodisponibilidad mejoradas. El método de preparación del compuesto de fórmula I revelado en la técnica anterior es el siguiente:
Se hace reaccionar 6-amino-4-[[3-cloro-4-(2-piridilmetoxi)fenil]amino]-7-etoxi-quinolina-3-carbonitrilo con fosfonoacetato de dietilo, seguido de reacción con 1-metilpirrolidina-2-carbaldehído para obtener el compuesto de fórmula I.
El método tiene desventajas tales como operación complicada, alto coste, bajo rendimiento, baja seguridad y dificultad para ampliar la producción.
Sumario de la invención
La invención se refiere al objeto de las reivindicaciones.
Para superar las deficiencias de la técnica anterior, el objeto de la presente invención es proporcionar un método de síntesis de un inhibidor de tirosina quinasa y un derivado del mismo, que sea más apropiado para la producción industrial.
En un aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula VI,
en la que R2 es metilo; y
R se selecciona del grupo que consiste en hidroxi y halógeno.
En otro aspecto, la invención proporciona un método de preparación de un compuesto de fórmula II o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en las que:
el método comprende una etapa de hacer reaccionar un compuesto de fórmula IV con un compuesto de fórmula III, el compuesto de fórmula II es un compuesto de fórmula I, el compuesto de fórmula III es un compuesto de fórmula VII, y el compuesto de fórmula IV es un compuesto de fórmula VI,
en las que R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, un grupo protector de amino, cicloalquilo, cicloalquenilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo y arilo o heteroarilo sustituido o no sustituido; y
R se selecciona del grupo que consiste en hidroxi y halógeno.
El compuesto de fórmula IV también se puede introducir en la reacción en forma de una sal de adición de ácido del mismo, por ejemplo, una sal de hidrocloruro y similares, para facilitar el procedimiento de alimentación.
En una realización preferida de la presente invención, R es hidroxi, el compuesto de fórmula IV se puede hacer reaccionar con el compuesto de fórmula III en presencia de un agente de condensación, el agente de condensación puede ser un agente de condensación convencional, por ejemplo uno o más de DCC, EDC, BOP, HBTU, y EEDQ, preferiblemente EEDQ.
El disolvente para la reacción puede ser uno o más de piridina, quinolina, acetonitrilo, N-metilpirrolidona, diclorometano, acetato de etilo, tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida y N,N-dimetilacetamida, preferiblemente N-metilpirrolidona. La reacción se lleva a cabo preferiblemente a 20-30 °C.
En otra realización preferida de la presente invención, R es un halógeno, preferiblemente cloro.
El método de la invención también puede comprender una etapa de hacer reaccionar un compuesto de fórmula V con un reactivo de halogenación de acilo para obtener un compuesto de fórmula IV.
El reactivo de halogenación de acilo puede ser uno o más de cloruro de oxalilo, haluro de fósforo, haluro de tionilo y haluro de trifenilfosfina. El disolvente para las dos reacciones puede ser uno o más de piridina, quinolina, acetonitrilo, N-metilpirrolidona, diclorometano, acetato de etilo, tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida y N,N-dimetilacetamida, preferiblemente N-metilpirrolidona.
La sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de fórmula I puede ser sal de p-toluenosulfonato, sal de metanosulfonato, sal de maleato, sal de succinato o sal de malato, preferiblemente sal de maleato y más preferiblemente sal de dimaleato. La sal anterior del compuesto de fórmula I se puede preparar mediante un método revelado en la técnica anterior (por ejemplo, CN102933574A).
El método de preparación de un inhibidor de tirosina quinasa y un derivado del mismo según la presente invención tiene las ventajas de operación segura y simple, alta pureza óptica del producto, reactivo de reacción seguro, condiciones de reacción más suaves, menor coste y es apropiado para producción industrial. Los resultados de la reacción son superiores a los de la técnica anterior, con importantes beneficios sociales y económicos. El procedimiento de reacción de condensación usando un agente de condensación se puede llevar a cabo a temperatura ambiente, se evita la cromatografía en columna lo que simplifica el procedimiento de postratamiento, la reacción es fácil de monitorear, la cantidad de alimentación se optimiza para reducir el coste, la reacción es estable y fácil de reproducir, y similares, por lo tanto, el método es más apropiado para la producción a escala industrial.
"Grupo protector de amino" se refiere a un grupo apropiado conocido en la técnica para proteger un grupo amino, tal como los grupos protectores de amino revelados en el documento ("Protective Groups in Organic Synthesis", 5Th. Ed. T. W. Greene & P. G. M. Wuts). Preferiblemente, el grupo protector de amino puede ser (alquilo o arilo Ci-io)acilo, por ejemplo formilo, acetilo, benzoilo y similares; puede ser (alquilo Ci-6 o arilo C6-io)sulfonilo; también puede ser (alcoxi Ci-6 o ariloxi C6-io)carbonilo, Boc o Cbz.
"Alquilo" se refiere a un grupo hidrocarburo alifático saturado lineal o ramificado que tiene de i a 20 átomos de carbono, preferiblemente un grupo alquilo que tiene de i a i0 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, tert-butilo, pentilo y similares, y más preferiblemente un grupo alquilo inferior que tiene de i a 6 átomos de carbono, por ejemplo metilo, etilo, propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, tert-butilo, pentilo, heptilo y similares. El alquilo puede estar sustituido o no sustituido. Cuando el alquilo está sustituido, el sustituyente es preferiblemente uno o más grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en alcoxi, halógeno, hidroxi, nitro, ciano, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo y carbonilo.
"Arilo" se refiere a un anillo monocíclico totalmente de carbono de 6 a i4 miembros o un anillo condensado policíclico (es decir, cada anillo en el sistema comparte un par adyacente de átomos de carbono con otro anillo en el sistema) que tiene un sistema de electrón n conjugado, preferiblemente arilo de 6 a i0 miembros, más preferiblemente fenilo y naftilo, y lo más preferiblemente fenilo. El arilo puede estar sustituido o no sustituido. Cuando el arilo está sustituido, el sustituyente es preferiblemente uno o más grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquiltio, alquilamino, halógeno, sulfhidrilo, hidroxi, nitro, ciano, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalcoxi, heterocicloalcoxi, cicloalquiltio y heterocicloalquiltio.
"Heteroarilo" se refiere a un sistema heteroaromático que comprende de i a 4 heteroátomos y de 5 a i4 átomos en el anillo, en el que el heteroátomo comprende O, S y N. El heteroarilo tiene preferiblemente de 6 a i0 miembros. El heteroarilo tiene preferiblemente 5 o 6 miembros, por ejemplo furanilo, tienilo, piridilo, pirrolilo, N-alquilpirrolilo, pirimidinilo, pirazinilo, imidazolilo, tetrazolilo y similares. El anillo heteroarilo se puede fusionar con un anillo arilo, heterociclilo o cicloalquilo, en el que el anillo unido a la estructura original es el anillo heteroarilo. El heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido o no sustituido. Cuando el heteroarilo está sustituido, el sustituyente es preferiblemente
uno o más grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquiltio, alquilamino, halógeno, tiol, hidroxi, nitro, ciano, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalcoxi, heterocicloalcoxi, cicloalquiltio, heterocicloalquiltio, carbonilo, carboxi y alcoxicarbonilo.
Heterociclilo" se refiere a un grupo hidrocarburo monocíclico o policíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 20 miembros que tiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, O y S(O)n (en el que n es un número entero de 0 a 2) como átomos del anillo, pero excluyendo -O-O-, -O-S- o -S-S- en el anillo, siendo los átomos restantes del anillo átomos de carbono. Preferiblemente, el heterociclilo tiene de 3 a 12 átomos en el anillo en los que de 1 a 4 átomos son heteroátomos, más preferiblemente de 3 a 10 átomos en el anillo. Los ejemplos no limitantes de heterociclilo monocíclico incluyen pirrolidinilo, piperidilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, homopiperazinilo y similares. El heterociclilo policíclico incluye un heterociclilo que tiene un anillo espiro, un anillo condensado o un anillo con puente.
"Alcoxi" se refiere a un grupo -O-(alquilo) u -O-(cicloalquilo no sustituido), en el que el alquilo es como se definió anteriormente. Los ejemplos no limitantes incluyen metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, ciclopropiloxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi, ciclohexiloxi y similares. El alcoxi puede estar opcionalmente sustituido o no sustituido. Cuando el alcoxi está sustituido, el sustituyente es preferiblemente uno o más grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquiltio, alquilamino, halógeno, tiol, hidroxi, nitro, ciano, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalcoxi, heterocicloalcoxi, cicloalquiltio, heterocicloalquiltio, carbonilo, carboxi y alcoxicarbonilo. "Hidroxi" se refiere a un grupo -OH.
"Opcional" u "opcionalmente" significa que el evento o circunstancia descrito posteriormente puede ocurrir, pero no necesariamente, y esta descripción incluye la situación en la que el evento o circunstancia ocurre o no ocurre. Por ejemplo, "un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido con un alquilo" significa que un grupo alquilo puede estar presente, pero no necesita estarlo, y esta descripción incluye la situación del grupo heterocíclico sustituido por un alquilo y la situación del grupo heterocíclico no está sustituido por un alquilo.
A menos que se indique lo contrario, las abreviaturas en inglés usadas en la memoria descriptiva y las reivindicaciones tienen los siguientes significados.
Descripción detallada de la invención
La presente invención se revela en detalle con referencia a los siguientes ejemplos específicos para que los expertos en la técnica comprendan la presente invención de una manera más completa. Los ejemplos específicos se usan solo para ilustrar la solución técnica de la presente invención, pero no se usan para limitar el alcance de la presente invención de ninguna manera.
Ejemplo 1: Preparación del compuesto 5
Etapa 1):
Se agregaron 8.0 kg del compuesto 1, 264 kg de diclorometano y 13.0 kg de acetato de sodio anhidro a un reactor de 300 L y se agitó. El sistema de reacción se enfrió a 0 °C mediante salmuera congelada. Se agregaron 17.14 kg de PCC en lotes bajo protección de nitrógeno. Una vez completada la adición, se detuvo la congelación y se llevó a cabo la reacción durante 5 h con un aumento natural de la temperatura. Una vez que se determinó la finalización de la reacción mediante detección por TLC (acetato de etilo: éter de petróleo = 1:3), la mezcla se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida para obtener un aceite de color negro. El producto se eluyó mediante cromatografía en columna (el eluyente fue acetato de etilo: éter de petróleo = 1:3). La fracción principal se recogió, se concentró a presión reducida y se disolvió mediante la adición de 64 kg de acetato de etilo. La solución se lavó con solución de ácido clorhídrico diluido 0.5 N, agua y salmuera saturada sucesivamente, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para obtener 6.42 kg de aceite de color amarillo pálido.
Se agregaron 114 kg del diclorometano y 3.05 kg de hidruro de sodio al 60 % a un reactor de 300 L y se agitó bien, la mezcla se enfrió mediante salmuera congelada. Se agregaron lentamente gota a gota 7.66 kg de fosfonoacetato de trietilo y se completó la adición después de aproximadamente 30 min. La mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que no se produjeron burbujas. Se agregó lentamente gota a gota una solución de 6.4 kg del compuesto 2 obtenido en la etapa anterior en diclorometano (85 kg), y se completó la adición después de aproximadamente 1 h, la reacción se llevó a cabo a temperatura ambiente durante 1.5-2 h. Una vez que se determinó la finalización de la reacción mediante detección por TLC, la mezcla se enfrió mediante salmuera congelada. Se agregó lentamente una solución acuosa de cloruro de amonio (1.26 kg de cloruro de amonio disuelto en 4.0 kg de agua) hasta que no se produjeron burbujas. La mezcla se agitó durante aproximadamente 0.5 h. A continuación, se agregó lentamente gota a gota agua purificada hasta que la mezcla quedó transparente. Se separaron dos fases y la fase acuosa se extrajo una vez con diclorometano. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y salmuera saturada, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron para obtener un producto de éster crudo. El producto de éster en bruto se sometió a cromatografía en columna (el eluyente fue acetato de etilo: éter de petróleo = 1:8). La fracción principal se recogió y se concentró para obtener 4.82 kg del compuesto 3, rendimiento: 45.0 %. (La condición de TLC fue éter de petróleo: acetato de etilo = 3:1, el Rf del producto = 0.7, el Rf del material de partida = 0.6).
Compuesto 3: 1H RMN (400 MHz, CDCla) 8 = 6.85-6.80 (dd, 1H), 5.84-5.80 (d, 1H), 4.40 (br, 1H), 4.22-4.17(q, 2H), 3.42 (s, 2H), 2.08-2.06 (m, 1H), 1.89-1.82 (m, 2H), 1.79-1.73 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.31-1.27 (t, 3H) ppm.
MS (M+Na): 292.1
Etapa 2):
Se agregaron 4.8 kg del compuesto 3 y 58.6 kg de ácido fórmico a un reactor de 100 L y se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. A continuación, se agregaron 2.63 kg de paraformaldehído y la mezcla se calentó ligeramente a reflujo a 90 °C, durante 3-4 h hasta que desapareció el punto de partida por detección por TLC. La mayor parte del ácido fórmico en la solución de reacción se concentró (quedó aproximadamente 1/5) y se agregó ácido clorhídrico 1 M para ajustar el pH a 1.0. La mezcla se lavó con acetato de etilo. A la fase acuosa se le agregó además una solución acuosa saturada de carbonato de potasio para ajustar el pH a 8.0 y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró para obtener 2.42 kg del compuesto 4, rendimiento: 73.5 %.
Compuesto 4: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 8 =6.85-6.80 (dd, 1H), 5.96-5.92 (d, 1H), 4.22-4.17 (q, 2H), 3.15-3.10 (m, 1H), 2.76-2.70 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.28-2.21 (m, 1H), 2.04-1.98 (m, 1H), 1.91-1.84 (m, 1H), 1.82-1.74 (m, 1H), 1.72 1.65 (m, 1H) ppm.
MS (M+1): 184.2
Etapa 3):
Se agregaron 2.4 kg del compuesto 4 y luego 5.9 kg de metanol a un matraz de reacción de 20 L. Se agregaron 1.49 kg de hidróxido de potasio en lotes a una temperatura controlada no superior a 30 °C, la adición se completó después de aproximadamente 1.5 h, y luego se llevó a cabo la reacción a 30 °C, durante 2 h. Una vez que se determinó la finalización de la reacción mediante detección por TLC, el pH se ajustó a 4-5 con ácido clorhídrico 4 N en metanol en un baño de hielo. La mezcla se filtró, el filtrado se concentró a sequedad y se agregaron 2.7 kg de acetonitrilo con agitación para precipitar un cristal. La mezcla se filtró y se secó para obtener 1.06 kg del compuesto 5, rendimiento: 52.1 %.
Compuesto 5: 1H RMN (400 MHz, d6DMSO) 8 = 12.60 (s, 1H), 11.72 (s, 1H), 6.94-6.88 (dd, 1H), 6.21-6.17 (d, 1H), 4.00 (s, 1H), 3.57 (s, 1H), 3.07 (s, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.28-2.20 (m, 1H), 2.02-1.99 (m, 2H), 1.92-1.82 (m, 1H) ppm.
MS (M+1): 156.1
Ejemplo 2: Preparación del compuesto de fórmula I
Se agregaron 1.0 kg del compuesto 5 y 9.4 kg de acetonitrilo a un matraz de reacción de 20 L y luego se agregaron gota a gota 30 g de N,N-dimetilformamida. Se agregaron lentamente gota a gota 630 g de cloruro de oxalilo en un baño de hielo. Una vez completada la adición, la mezcla se agitó a 20 °C, durante 5 h. Una pequeña cantidad de sólido permaneció en el fondo de la solución de reacción y la solución de reacción se usó directamente en la siguiente reacción de condensación sin tratamiento.
Se disolvieron 1.15 kg del compuesto VII en 7.2 kg de N-metilpirrolidona y se agitó durante 10 min. La solución de reacción anterior se agregó gota a gota en un baño de hielo y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Una vez que se determinó la finalización de la reacción mediante detección por TLC, la solución de reacción se vertió en agua tibia (45.0 kg) a aproximadamente 40 °C y se agregó lentamente una solución de hidróxido de sodio al 10 % con agitación para ajustar el pH a 10. La mezcla se filtró para obtener un sólido de color amarillo. La torta del filtro resultante se trituró con agua tibia (aproximadamente 5.0 kg) a 40 °C y luego se filtró. La torta del filtro se disolvió en diclorometano para eliminar el agua, se secó, se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna con elución en gradiente, el eluyente de partida fue diclorometano:metanol = 25:1 y finalmente se aumentó a 15:1. La fracción principal se recogió y se concentró para obtener 1.12 kg del compuesto de fórmula I, rendimiento: 74.5 %, con una pureza por HPLC del 99.71 %.
Compuesto de fórmula I: 1H RMN (400 MHz, CDCla) 8 =9.20 (s, 1H), 8.59-8.58 (t, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.07-8.03 (d, 2H), 7.77-7.32 (m, 1H), 7.63-7.62 (d, 1H), 7.25-7.23 (q, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.111-7.106 (d, 1H), 6.97-6.92 (q, 1H), 6.86-6.83 (q, 1H), 6.79-6.76 (q, 1H), 6.17-6.14 (d, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.23-4.18 (q, 2H), 3.16-3.12 (m, 1H), 2.84-2.82 (d, 1H), 2.30 2.27 (t, 4H), 2.06-1.99 (m, 1H), 1.90-1.85 (m, 1H), 1.83-1.72 (m, 1H), 1.68-1.60 (m, 1H), 1.54-1.52 (t, 3H) ppm.
MS (M+1): 583.2
Ejemplo 3: Preparación del compuesto de fórmula I
Se disolvieron 2.0 kg del compuesto de fórmula VII en 20 L de N-metilpirrolidona en un reactor de 50 L. Se agregaron 1.2 kg del compuesto 5 y luego 1.7 kg de EEDQ y la reacción se agitó durante 14-17 h a una temperatura controlada de 20-25 °C. Se agregaron lentamente 2.5 kg de agua en un baño de hielo y se ajustó el pH a 9-10 con una solución acuosa de NaOH al 5 % (aproximadamente 25 L). La mezcla se filtró para obtener un producto con un peso húmedo de aproximadamente 4.9 kg. Al sólido de color amarillo resultante se agregó con 30 kg de agua y se agregó gota a gota una solución de HCl 1 M con agitación para ajustar el pH a 2-5. La mezcla se agitó hasta que quedó transparente. La mezcla se extrajo con diclorometano, el pH de la fase acuosa se ajustó a 9-10 con una solución acuosa de NaOH al 5 % y el sólido resultante se filtró para obtener un producto con un peso húmedo de aproximadamente 5.2 kg. Se agregaron 88.4 kg de etanol y 8.8 kg de acetona y la mezcla se calentó a reflujo hasta que se volvió transparente. La solución se enfrió a temperatura ambiente con agitación para precipitar un cristal durante 15 h. La mezcla se filtró y la torta del filtro se lavó con etanol para obtener 2.1 kg del compuesto de fórmula I como un sólido de color amarillo pálido, rendimiento: 80.3 %, con una pureza por HPLC del 99.68 %.
Dado que la presente invención se ha descrito en base a las realizaciones específicas de la misma, las variaciones equivalentes son evidentes para los expertos en la técnica y están dentro del alcance de la presente invención, en la medida en que caigan estrictamente dentro de las reivindicaciones.
Claims (9)
1. Un método de preparación de un compuesto de fórmula II o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en las que:
el método comprende una etapa de hacer reaccionar un compuesto de fórmula IV con un compuesto de fórmula III, el compuesto de fórmula II es un compuesto de fórmula I, el compuesto de fórmula III es un compuesto de fórmula VII y el compuesto de fórmula IV es un compuesto de fórmula VI,
en las que R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, un grupo protector de amino, cicloalquilo, cicloalquenilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo y arilo o heteroarilo sustituido o no sustituido; y
R se selecciona del grupo que consiste en hidroxi y halógeno.
2. El método de preparación de un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1, caracterizado porque R es hidroxi, el método comprende una etapa de hacer reaccionar el compuesto de fórmula VI con el compuesto de fórmula VII en presencia de un agente de condensación, el agente de condensación es uno o más seleccionado del grupo que consiste en DCC, EDC, BOP, HBTU, y EEDQ, preferiblemente EEDQ.
3. El método de preparación de un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 2, caracterizado porque un solvente usado en la reacción es uno o más seleccionado del grupo que consiste en piridina, quinolina, acetonitrilo, N-metilpirrolidona. diclorometano, acetato de etilo, tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida y N,N-dimetilacetamida, preferiblemente N-metilpirrolidona.
4. El método de preparación de un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1, caracterizado porque R es halógeno, preferiblemente cloro.
5. El método de preparación de un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 4, que también comprende una etapa de hacer reaccionar un compuesto de fórmula VI donde R es OH con un reactivo de halogenación de acilo para obtener un compuesto de fórmula VI donde R es halógeno,
6. El método de preparación de un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 5, caracterizado porque el reactivo de halogenación de acilo es uno o más seleccionado del grupo que consiste en cloruro de oxalilo, haluro de fósforo, haluro de tionilo y haluro de trifenilfosfina.
7. El método de preparación de un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 4, caracterizado porque un solvente usado en la reacción es uno o más seleccionado del grupo que consiste en piridina, quinolina, acetonitrilo, N-metilpirrolidona, diclorometano, acetato de etilo, tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida y N,N-dimetilacetamida, preferiblemente N-metilpirrolidona.
8. El método de preparación de un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1, caracterizado porque la sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de fórmula I se selecciona del grupo que consiste en sal de p-toluenosulfonato, sal de metanosulfonato, sal maleato, sal succinato y sal malato, preferiblemente sal maleato y más preferiblemente sal dimaleato.
9. Un compuesto de fórmula VI,
en la que
R2 es metilo; y
R se selecciona del grupo que consiste en hidroxi y halógeno.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201610274566 | 2016-04-28 | ||
| PCT/CN2017/082164 WO2017186140A1 (zh) | 2016-04-28 | 2017-04-27 | 一种制备酪氨酸激酶抑制剂及其衍生物的方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2903416T3 true ES2903416T3 (es) | 2022-04-01 |
Family
ID=60160713
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES17788792T Active ES2903416T3 (es) | 2016-04-28 | 2017-04-27 | Método de preparación de un inhibidor de tirosina quinasa y de un derivado del mismo |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US10793548B2 (es) |
| EP (1) | EP3447051B1 (es) |
| JP (1) | JP6947749B2 (es) |
| CN (1) | CN108290867B (es) |
| BR (1) | BR112018071617A2 (es) |
| CA (1) | CA3021471A1 (es) |
| DK (1) | DK3447051T3 (es) |
| ES (1) | ES2903416T3 (es) |
| HU (1) | HUE057402T2 (es) |
| PL (1) | PL3447051T3 (es) |
| PT (1) | PT3447051T (es) |
| TW (1) | TWI739825B (es) |
| WO (1) | WO2017186140A1 (es) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN108314639B (zh) * | 2018-05-09 | 2019-04-30 | 山东铂源药业有限公司 | 化合物（e）-3-（1-甲基吡咯烷-2-基）-丙烯酸盐酸盐及合成方法 |
| CN110960529A (zh) * | 2018-09-30 | 2020-04-07 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 一种降低了毒性杂质含量的酪氨酸激酶抑制剂的原料药 |
| CN111138414A (zh) * | 2018-11-05 | 2020-05-12 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 一种酪氨酸激酶抑制剂的晶型及其制备方法 |
| WO2021037185A1 (zh) * | 2019-08-30 | 2021-03-04 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 一种低杂质含量的酪氨酸激酶抑制剂 |
| CN112625025B (zh) * | 2020-12-31 | 2022-03-29 | 河南省医药科学研究院 | 吡啶基取代的喹啉类衍生物及其制备方法和用途 |
| CN112759583B (zh) * | 2020-12-31 | 2022-10-11 | 河南省医药科学研究院 | 包含呋喃基的喹啉类衍生物及其制备方法和用途 |
| CN114890930A (zh) * | 2022-04-18 | 2022-08-12 | 重庆医药高等专科学校 | 一种吡咯替尼中间体（r，e）-3-（1-甲基吡咯烷-2-基）丙烯酸盐酸盐合成方法 |
| CN114920683B (zh) * | 2022-06-24 | 2024-03-26 | 苏州富士莱医药股份有限公司 | 一种Boc-脯氨醛以及（R,E）-（1-甲基吡咯烷-2-基）丙烯酸的制备方法 |
| CN115073344B (zh) * | 2022-06-24 | 2024-03-26 | 苏州富士莱医药股份有限公司 | 一种r-(1-叔丁氧羰基吡咯烷-2-基)丙烯酸的制备方法及其应用 |
Family Cites Families (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5747501A (en) * | 1992-04-07 | 1998-05-05 | Pfizer, Inc. | Indole derivatives |
| US5599902A (en) * | 1994-11-10 | 1997-02-04 | Arizona Board Of Regents Acting On Behalf Of Arizona State University | Cancer inhibitory peptides |
| US6002008A (en) * | 1997-04-03 | 1999-12-14 | American Cyanamid Company | Substituted 3-cyano quinolines |
| CL2004000016A1 (es) * | 2003-01-21 | 2005-04-15 | Wyeth Corp | Compuesto derivado de cloruro de 4-amino-2-butenoilo o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo; procedimiento para preparar dicho compuesto, util como intermediario en la sintesis de compuestos inhibidores de proteina quinasa tirosina. |
| US7399865B2 (en) * | 2003-09-15 | 2008-07-15 | Wyeth | Protein tyrosine kinase enzyme inhibitors |
| CN101128425B (zh) * | 2005-02-25 | 2012-12-26 | 泰特拉洛吉克药业公司 | Iap二聚体抑制剂 |
| PE20061378A1 (es) | 2005-04-20 | 2006-12-03 | Smithkline Beecham Corp | INHIBIDORES DE LA ACTIVIDAD DE Akt |
| RU2007140957A (ru) * | 2005-05-25 | 2009-06-27 | Вайет (Us) | Способы синтеза производных 6-алкиламинохинолинов |
| JP2007084530A (ja) * | 2005-08-22 | 2007-04-05 | Sankyo Co Ltd | インダノール誘導体を含有する医薬組成物 |
| WO2010048477A2 (en) * | 2008-10-24 | 2010-04-29 | Wyeth Llc | Improved process for preparation of coupled products from 4-amino-3-cyanoquinolines using stabilized intermediates |
| CN102020639A (zh) * | 2009-09-14 | 2011-04-20 | 上海恒瑞医药有限公司 | 6-氨基喹唑啉或3-氰基喹啉类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 |
| WO2011043817A1 (en) * | 2009-10-07 | 2011-04-14 | Cornell University | Coferons and methods of making and using them |
| US8735409B2 (en) * | 2009-12-21 | 2014-05-27 | Qiang Zhang | Quinazoline derivatives |
| GB0922302D0 (en) * | 2009-12-22 | 2010-02-03 | Imp Innovations Ltd | Compounds |
| CN102382106A (zh) * | 2010-08-30 | 2012-03-21 | 黄振华 | 苯胺取代的喹唑啉衍生物 |
| CN102675287A (zh) * | 2011-03-11 | 2012-09-19 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | (e)-n-[4-[[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]氨基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-3-[(2r)-1-甲基吡咯烷-2-基]丙-2-烯酰胺的可药用的盐、其制备方法及其在医药上的应用 |
| CN104203242B (zh) * | 2012-04-04 | 2017-03-15 | 杭州德润玉成生物科技有限公司 | 取代的喹啉类作为布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂 |
| WO2014177038A1 (en) * | 2013-04-28 | 2014-11-06 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | Aminoquinazoline derivatives and their salts and methods of use thereof |
| WO2015028409A1 (de) * | 2013-08-27 | 2015-03-05 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | 6,7-dihydro-5h-benzo[7]annulen-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische präparate die diese enthalten, sowie deren verwendung zur herstellung von arzneimitteln |
| CN105330646B (zh) * | 2015-12-04 | 2019-05-24 | 上海勋和医药科技有限公司 | 一种抗肿瘤药马来酸来那替尼的制备方法 |
-
2017
- 2017-04-27 JP JP2018552751A patent/JP6947749B2/ja active Active
- 2017-04-27 EP EP17788792.4A patent/EP3447051B1/en active Active
- 2017-04-27 DK DK17788792.4T patent/DK3447051T3/da active
- 2017-04-27 CN CN201780004193.XA patent/CN108290867B/zh active Active
- 2017-04-27 HU HUE17788792A patent/HUE057402T2/hu unknown
- 2017-04-27 TW TW106114079A patent/TWI739825B/zh active
- 2017-04-27 ES ES17788792T patent/ES2903416T3/es active Active
- 2017-04-27 CA CA3021471A patent/CA3021471A1/en active Pending
- 2017-04-27 US US16/094,278 patent/US10793548B2/en active Active
- 2017-04-27 PL PL17788792T patent/PL3447051T3/pl unknown
- 2017-04-27 BR BR112018071617-0A patent/BR112018071617A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2017-04-27 WO PCT/CN2017/082164 patent/WO2017186140A1/zh unknown
- 2017-04-27 PT PT177887924T patent/PT3447051T/pt unknown
-
2020
- 2020-08-28 US US17/005,489 patent/US11198683B2/en active Active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BR112018071617A2 (pt) | 2019-02-19 |
| CN108290867B (zh) | 2022-02-08 |
| EP3447051A4 (en) | 2019-11-27 |
| TW201738236A (zh) | 2017-11-01 |
| JP6947749B2 (ja) | 2021-10-13 |
| PL3447051T3 (pl) | 2022-03-14 |
| JP2019520305A (ja) | 2019-07-18 |
| US10793548B2 (en) | 2020-10-06 |
| HUE057402T2 (hu) | 2022-05-28 |
| US20200392111A1 (en) | 2020-12-17 |
| EP3447051B1 (en) | 2021-12-15 |
| WO2017186140A1 (zh) | 2017-11-02 |
| EP3447051A1 (en) | 2019-02-27 |
| PT3447051T (pt) | 2022-01-06 |
| CA3021471A1 (en) | 2017-11-02 |
| US11198683B2 (en) | 2021-12-14 |
| US20190127350A1 (en) | 2019-05-02 |
| DK3447051T3 (da) | 2022-01-17 |
| CN108290867A (zh) | 2018-07-17 |
| TWI739825B (zh) | 2021-09-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2903416T3 (es) | Método de preparación de un inhibidor de tirosina quinasa y de un derivado del mismo | |
| JP2018052878A (ja) | ピリジン化合物 | |
| ES2863923T3 (es) | Formas cristalinas de la sal mesilato de derivado de piridinilaminopirimidina, métodos de preparación para las mismas, y aplicaciones de las mismas | |
| CN112300153B (zh) | 一种杂环化合物、药物组合物和用途 | |
| EP3535264A2 (en) | Process for the preparation of venetoclax | |
| CA3016826A1 (en) | Salt of pyridinyl amino pyrimidine derivative, preparation method therefor, and application thereof | |
| AU2020270303B2 (en) | Compound used as kinase inhibitor and application thereof | |
| CN106660970B (zh) | 喹唑啉衍生物 | |
| EP3705476A1 (en) | 2-(1h-pyrazol-3-yl) phenol compound and use thereof | |
| ES2963054T3 (es) | Derivado de guanidina | |
| ES2947326T3 (es) | Procedimiento de producción de un derivado de imidazo[1,2-b]piridazina 3,6-disubstituido | |
| CN109970717B (zh) | 4-(脂肪环并嘧啶/吡啶取代)氨基-1h-3-吡唑甲酰胺类flt3抑制剂及其用途 | |
| CN103922992B (zh) | 一种抗癌活性吲哚酮衍生物、合成方法及其用途 | |
| CN108558865B (zh) | 一种以吡啶并[2,3-d]嘧啶结构为母核的衍生物及其制备方法和应用 | |
| RU2753036C1 (ru) | Производное триптолида, способ его получения и применение | |
| CN104530088A (zh) | 2-氨基-6,7-二氢-5H-噻唑并[5,4-b]吡啶-4-羧酸叔丁酯及其衍生物,以及它们的合成方法 | |
| CN110283162B (zh) | 一种表皮生长因子受体抑制剂及其应用 | |
| JP7048769B2 (ja) | ビタミンｃカップリング白金錯体、その中間体、その製造方法、医薬組成物及び使用 | |
| ES2861062T3 (es) | Procedimiento de purificación de un derivado de benzopirano, forma cristalina del mismo, y procedimiento de preparación de la forma cristalina | |
| CN108383849B (zh) | 咪唑并喹唑啉衍生物及其在抗肿瘤抗炎中的应用 | |
| Blumberg et al. | Novel N-5-(acyloxyalkoxy) carbonyl prodrugs of olanzapine with physicochemical properties for extended-release | |
| US6137003A (en) | Bis (haloethyl) aminobenzene derivatives | |
| CN115746058A (zh) | 一种多环化合物在制备抗肿瘤药物方面的用途 | |
| CN114014847A (zh) | 一种含苯并噻吩嘧啶衍生物及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的应用 | |
| CN116283643A (zh) | 氯硝柳胺氨基酸酯衍生物或其可药用盐及其制备方法 |