CN108383849B - 咪唑并喹唑啉衍生物及其在抗肿瘤抗炎中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种作为PI3K抑制剂的咪唑并喹唑啉衍生物，所述化合物包括其类似物和其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物。本发明采用成环策略，对原有的Copanlisib的左侧部分进行合环和结构修饰，或在Copanlisib左侧氧原子上引入含氟片段Rf，优化分子的理化性质。实验表明所述化合物的药代动力学性质比Copanlisib有明显改善，分布容积显著降低，可降低药物在体内聚积的风险。这类化合物具有较好的药代动力学特性和较低的毒副作用，具有广阔的抗肿瘤和抗炎的应用前景，可在制备抗肿瘤、抗炎药物中的应用。所述化合物通式a和通式b结构：

Description

咪唑并喹唑啉衍生物及其在抗肿瘤抗炎中的应用
技术领域
本发明涉及医药领域，具体涉及一种作为PI3K抑制剂的咪唑并喹唑啉衍生物、含其的药物组合物及其在制备抗肿瘤、抗炎药物中的应用。
背景技术
PI3K/Akt/mTOR通路是人类癌症中异常活化的信号转导途径，与恶性肿瘤的发生和发展密切相关。PI3K作为该信号通路的关键激酶，目前已有两种PI3K抑制剂成功获批上市，近30种PI3K抑制剂先后进入临床研究，是抗肿瘤药物研发的热门靶标。
2015年，由Gilead公司开发的口服PI3Kδ选择性抑制剂Idelalisib被批准用于治疗复发性慢性淋巴细胞白血病、滤泡性淋巴瘤和小淋巴细胞性淋巴瘤，但同时也发现idelalisib可能诱发肝脏毒性、肺炎、严重腹泻、肠炎和肠穿孔等副作用，此外，由拜耳公司开发的PI3K抑制剂Copanlisib也于2017年9月获得了美国食品药品管理局的加速批准，用于治疗罹患复发性滤泡性淋巴瘤，且已经接受了至少两次系统疗法的成人患者。但是临床研究表明，该药物药代动力学特性较差，分布容积很大，达到32.6L/kg，容易在患者体内贮存，从而引发相应毒副反应，因此临床用药是在28天治疗周期内，分别在第1、8和15天注射给药。因此，亟需对其结构进行优化和改造，在保持活性的同时，优化其药代动力学特性，尤其是降低其分布容积，降低其毒副作用。
发明内容
本发明的目的是提供一种作为PI3K抑制剂的咪唑并喹唑啉衍生物，所述化合物包括其类似物和其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物。所述化合物具有通式a和通式b结构：
Figure BDA0001642394880000011
对于通式a，式中：
环A是饱和或者不饱和的7-21元脂肪环，包括2-7个O原子；
环B选自至少被一个R1取代的苯环、呋喃环、噻吩环、吡咯环、噻唑环、吡唑环、恶唑环、吡啶环、嘧啶环、哒嗪环、吡嗪环、嘌呤环、氮杂吲哚环、氮杂嘌呤环、吲哚环、喹啉环、喹唑啉环、喹喔啉环、吲唑环；
R1选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6不饱和脂链烃基、C3-8环烷基、C3-8不饱和脂环基、C3-8饱和脂杂环基、卤素、氨基、氰基；
X选自-CO-，-SO2-；
对于通式b，式中：
Rf选自至少被一个氟取代的C1-6烷基；
环B的限定与通式a相同；
X的限定与通式a相同。
进一步的，本发明优选的化合物，环A包括2-7个O原子。
进一步的，本发明优选的化合物，环A为但不局限于以下7-21元环：
Figure BDA0001642394880000021
进一步的，本发明优选的化合物，X优选为羰基、砜基。
进一步的，本发明优选的化合物，环B优选为至少一个R1取代的苯环、呋喃环、噻吩环、吡咯环、噻唑环、吡唑环、恶唑环、吡啶环、嘧啶环、哒嗪环、吡嗪环、嘌呤环、氮杂吲哚环、氮杂嘌呤环、吲哚环、喹啉环、喹唑啉环、喹喔啉环、吲唑环。
进一步的，本发明优选的化合物，R1优选为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6不饱和脂链烃基、C3-8环烷基、C3-8不饱和脂环基、C3-8饱和脂杂环基、卤素、氨基、氰基。
应了解，本发明包括本发明定义的特定基团的所有组合和亚组，包括上文的简述中定义的、在整个说明书中的各个实施例中所示例的以及所附权利要求中所述的取代基。
更具体地，本发明通式a结构类似物的优选化合物选自(或化合物药学上可接受的盐、前药(酯或磷酸酯)、立体异构体、溶剂合物或氘代物)：
2-氨基-N-(-3,4,9,10-四氢-2H-[1,4]恶庚因并[2,3-h]咪唑并[1,2-c]喹唑啉-7-基)嘧啶-5-甲酰胺(a-1)，
2-氨基-N-(2,3,4,5,10,11-六氢-[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-h]咪唑并[1,2-c]喹唑啉-8-基)-5-甲酰胺(a-2)，
2-氨基-N-(3,4,5,6,11,12-六氢-2H-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-h]咪唑并[1,2-c]喹唑啉-9-基)嘧啶-5-甲酰胺(a-3)，
2-氨基-N-(2,3,4,5,6,7,12,13-八氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-h]咪唑并[1,2-c]喹唑啉-10-基)嘧啶-5-甲酰胺(a-4)，
2-氨基-N-(3,4,5,6,7,8,13,14-八氢-2H-[1,4]二氧杂环十一碳烯并[2,3-h]咪唑并[1,2-c]喹唑啉-2-11-基)嘧啶-5-甲酰胺(a-5)，
2-氨基-N-(2,3,4,5,6,7,8,9,14,15-十氢-[1,4]二氧杂环十二碳二烯并[2,3-h]咪唑并[1,2-c]喹唑啉-12-基)嘧啶-5-甲酰胺(a-6)，
2-氨基-N-(2,3,5,6,11,12-六氢咪唑并[1,2-c][1,4,7]三氧杂环己烯并[2,3-h]喹唑啉-9-基)唑-5-甲酰胺(a-7)，
2-氨基-N-(2,3,5,6,8,9,14,15-八氢-[1,4,7,10]四氧杂环十二碳二烯并[2,3-h]咪唑并[1,2-c]喹唑啉-12-基)嘧啶-5-甲酰胺(a-8)，
2-氨基-N-(2,3,5,6,8,9,11,12,17,18-十氢-[1,4,7,10,13]五氧杂环十五烯并[2,3-h]咪唑并[1,2-c]喹唑啉-15-基)嘧啶-5-甲酰胺(a-9)，
2-氨基-N-(2,3,5,6,8,9,11,12,14,15,20,21-十二氢-[1,4,7,10,13,16]六氧杂环十八碳烯[2，3-h]咪唑并[1,2-c]喹唑啉-18-基)嘧啶-5-甲酰胺(a-10)，
2-氨基-N-(2,3,5,6,8,9,11,12,14,15,17,18,23,24-十四氢-[1,4,7,10,13,16，19]七氧杂环十二碳烯并[2,3-h]咪唑并[1,2-c]喹唑啉-21-基)嘧啶-5-甲酰胺(a-11)，
N-(2,3,5,6,8,9,14,15-八氢-[1,4,7,10]四氧杂环十二碳二烯并[2,3-h]咪唑并[1,2-c]喹唑啉-12-基)烟酰胺(a-12)，
2-氨基-N-(2,3,5,6,8,9,14,15-八氢-[1,4,7,10]四氧杂环十二碳二烯并[2,3-h]咪唑并[1,2-c]喹唑啉-12-基)嘧啶-5-甲磺酰胺(a-13)，
N-(2,3,5,6,8,9,14,15-八氢-[1,4,7,10]四氧杂环十二碳二烯并[2,3-h]咪唑并[1,2-c]喹唑啉-12-基)吡啶-3-磺酰胺(a-14)。
更具体地，本发明通式b结构的类似物的优选化合物选自(或化合物药学上可接受的盐、前药(酯或磷酸酯)、立体异构体、溶剂合物或氘代物)：
2-氨基-N-(8-(3-吗啉代)-7-(三氟甲氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-C]喹唑啉-5-基)嘧啶-5-甲酰胺(b-1)，
2-氨基-N-(8-(3-吗啉代)-7-(2,2,2-三氟乙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-C]喹唑啉-5-基)嘧啶-5-甲酰胺(b-2)，
2-氨基-N-(8-(3-吗啉代)-7-(1,1-二氟乙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-C]喹唑啉-5-基)嘧啶-5-甲酰胺(b-3)，
2-氨基-N-(8-(3-吗啉代)-7-(二氟甲氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-C]喹唑啉-5-基)嘧啶-5-甲酰胺(b-4)。
本发明所用术语“烷基”，除非指明不同数目的原子，是指包含1-6个碳原子的直链或支链烃链。
本发明所用术语“烷氧基”是指-O-烷基基团，其中烷基如上所定义。本文所用“烷氧基”的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基和叔丁氧基。
本发明所用术语“不饱和脂链烃基”是指含有双键或者三键的碳原子数在2-6的直链或者支链的烯基或者炔基，不饱和脂链烃基的非限制性实例有：乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、乙炔基等。
本发明所用术语“芳基”是指5-12个碳原子的全碳单环或稠合多环基团，具有完全共轭的π电子系统。芳基的非限制性实例有：苯环、萘环、蒽环。
本发明所用术语“芳杂环”是指5-12个碳原子的非全碳单环或稠合多环基团，具有完全共轭的π电子系统。芳基的非限制性实例有：吡啶、咪唑、噻吩、呋喃、噻唑、嘌呤、吲哚、氮杂吲哚。
本发明所用术语“环烷基”是指3-8个环原子的饱和的碳环，实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
本发明所用术语“不饱和脂环基”是指3-8个环原子的不饱和的碳环，实例包括但不限于环丙烯、环丁烯、环戊烯、环己烯、环庚烯、环辛烯、1,4-环己二烯。
本发明所用术语“饱和脂杂环基”是指至少一个选自氧、氮和硫的杂原子作为环原子的饱和环状基团，可以具有3-8个成环原子，又包括饱和单环脂杂环基和饱和双环脂杂环基。实例包括但不限于四氢呋喃基、四氢吡咯基、硫杂环丁烷基、氮杂环丙烷基、环丁烷并四氢吡咯基、环戊烷并四氢吡咯基等。
本发明所用术语“不饱和脂杂环基”是指至少一个选自氧、氮和硫的杂原子作为环原子的不饱和环状基团，可以具有3-8个成环原子，又包括不饱和单环脂杂环基和不饱和双环脂杂环基。实例包括但不限于2,5-二氢噻吩基、1,2-二氢吡啶基等，另外杂环烯基可以被氧代，如吡啶-2-酮，吡喃-4-酮等。
本发明所用术语“杂环芳基”是指5-12个环原子的不饱和的碳环，其中一个或多个碳被杂原子例如氧、氮、硫等置换。杂芳环可以是单环，也可以是双环，即通过两个环稠合而成。具体的杂环芳基可以是：呋喃基，噻吩基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，异恶唑基，异噻唑基、吡唑基、噻唑基、恶唑基、咪唑基、嘌呤基、吡咯并嘧啶基等。
本发明所用术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。
本发明中“药学上可接受的盐”包括碱金属盐、碱土金属盐、其他金属盐、无机碱盐、有机碱盐、无机酸盐、低级烷磺酸盐、芳基磺酸盐、有机酸盐、氨基酸盐。
本发明还提供了上述化合物的制备方法，但不仅限于以下方法，通式a化合物、通式b化合物及其类似物可通过以下步骤合成：
1.通式a化合物(含类似物)的合成方法：
Figure BDA0001642394880000051
具体的反应过程可以是：
将原料香兰素溶于醋酸酐中，室温搅拌过夜得中间体1；
将发烟硝酸冷却至0℃，缓慢滴加中间体1，得到中间体2；
将中间体2加入氢氧化钾溶液中，室温搅拌2h，加入2N盐酸中和体系，抽滤得中间体3；
将中间体3溶于无水的二氯甲烷中，-78℃缓慢滴加三溴化硼的二氯甲烷溶液，滴完缓慢升至室温搅拌5个小时，反应结束后，用甲醇淬灭反应，萃取，浓缩柱层析得中间体4；
将相应的二醇溶于THF和氢氧化钠的溶液中，加入对甲苯磺酰氯,反应完成后萃取浓缩得到相应的中间体5；
将中间体4、碳酸钾溶于DMF中，升至60摄氏度，缓慢滴加中间体5的DMF溶液，反应结束后，加入水和乙酸乙酯，萃取，浓缩柱层析得中间体6；
将中间体6和羟胺溶于干燥的THF中，加入适量的碘单质，室温搅拌3h，反应结束后，抽滤、萃取、浓缩得中间体7，直接用于下步反应；
中间体7溶于适量的冰醋酸和水的混合溶剂中，加入还原铁粉，室温搅拌。反应结束后，抽滤，滤液浓缩得中间体8，直接用于下步反应；
将中间体8与硫粉溶于乙二胺中，置换氮气，100℃搅拌过夜，反应完成后，抽滤，浓缩滤液快速柱层析得到中间体9；
0℃的情况下，中间体9溶于三乙胺和DCM中，氮气保护下加入溴化氰，缓慢升至室温搅拌过夜，反应结束后，加入饱和的碳酸氢钠溶液，萃取，浓缩有机相快速柱层析得到中间体10；
将中间体10和相应的羧酸以及DIPEA溶于适量干燥的DMF中，PyBOP加入体系，室温反应1天，抽滤得到通式a(X＝CO)系列目标化合物。
将中间体10溶于DCM和吡啶的混合溶剂中，加入相应的磺酰氯，室温反应2h，反应结束后，加入水和乙酸乙酯，萃取，浓缩有机相快速柱层析得到通式a(X＝SO2)系列目标化合物。
2.通式b化合物(含类似物)的合成方法：
Figure BDA0001642394880000061
将通式a制备的中间体3、N-(3-氯丙基)吗啉和碳酸铯溶于DMF中，60摄氏度搅拌24h，反应结束后，加入水和乙酸乙酯，萃取，浓缩柱层析得中间体4’；
将中间体4’溶于冰醋酸中，加入氢溴酸，回流反应6个小时，得到中间体5’，1N碳酸钠溶液中和反应体系，乙酸乙酯萃取，浓缩水相，反相柱层析得中间体5’；
将中间体5’分别和相应的氟代试剂反应，得到相应的中间体6’；
将中间体6’和羟胺溶于干燥的THF中，加入适量的碘单质，室温搅拌3h，反应结束后，抽滤、萃取、浓缩得中间体7’，直接用于下步反应；
中间体7’溶于适量的冰醋酸和水的混合溶剂中，加入还原铁粉，室温搅拌。反应结束后，抽滤，滤液浓缩得中间体8’，直接用于下步反应；
将中间体8’与硫粉溶于乙二胺中，置换氮气，100℃搅拌过夜，反应完成后，抽滤，浓缩滤液快速柱层析得到中间体9’；
0℃的情况下，中间体9’溶于三乙胺和DCM中，氮气保护下加入溴化氰，缓慢升至室温搅拌过夜，反应结束后，加入饱和的碳酸氢钠溶液，萃取，浓缩有机相快速柱层析得到中间体10’；
将中间体10’和相应的羧酸以及DIPEA溶于适量干燥的DMF中，PyBOP加入体系，室温反应1天，抽滤得到通式b(X＝CO)系列目标化合物。
将中间体10’溶于DCM和吡啶的混合溶剂中，加入相应的磺酰氯，室温反应2h，反应结束后，加入水和乙酸乙酯，萃取，浓缩有机相快速柱层析得到通式b(X＝SO2)系列目标化合物。
本发明的另一个目的是提供所述的咪唑并喹唑啉衍生物在制备抗肿瘤、抗炎药物中的应用。所述化合物包括其在药学上可接受的盐以及所述化合物的溶剂合物中的任意一种或任意多种。通过多次实验证实，本发明所合成的化合物均具有PI3K抑制作用。
本发明还提供一种药物组合物，所述药物组合物包含至少一种活性组分以及至少一种药学上可接受的载体，所述的活性组分可任选自通式a、通式b结构的化合物及其优选化合物、所述化合物在药学上可接受的盐、前药(酯或磷酸酯)、立体异构体、氘代物以及溶剂合物中的任意一种或任意多种。
所述“药学上可接受的载体”是指药学领域常规的药物载体，包括药学领域的常规稀释剂、赋形剂如水等，填充剂如淀粉等，粘合剂如纤维素衍生物、明胶等，湿润剂如甘油，崩解剂如琼脂、碳酸钙等，吸收促进剂如季铵化合物，表面活性剂如十六烷醇，吸附载体如高岭土和皂黏土，润滑剂如滑石粉等，必要时还可以加入香味剂，甜味剂等。
药物制剂适用于通过任何适当途径给药，如口服(包括含服或舌下给药)、直肠给药、经鼻给药、局部给药(包括含服、舌下给药或经皮给药)、阴道给药或胃肠外给药(包括皮下注射、肌内注射、静脉注射或皮内注射)途径。这些制剂可由药剂学领域中已知的任何方法制备。例如通过将活性成分与载体或赋形剂混在一起的方法。
本发明提供所述的通式a结构、通式b的化合物及其优选化合物、所述化合物在药学上可接受的盐、所述化合物的溶剂合物、前药(酯或磷酸酯)、立体异构体、氘代物以及与其他药物联合使用在制备抗炎和抗肿瘤药物中的用途。其中所述肿瘤选自白血病、淋巴瘤、骨髓增生症、非霍奇金氏淋巴瘤、多发性骨髓瘤、乳腺癌、肉瘤、肺癌、前列腺癌、结肠癌、直肠癌、肾癌、胰腺癌、成神经细胞瘤、神经胶质瘤、头癌、颈癌、甲状腺癌、肝癌、卵巢癌、外阴癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、睾丸癌、膀胱癌、食管癌、胃癌、鼻咽癌、颊癌、口腔癌、胃肠道间质瘤、皮肤癌；尤其涉及复发滤泡B-细胞非霍奇金淋巴瘤、复发慢性淋巴细胞性白血病、复发小淋巴细胞淋巴瘤。所述炎性疾病选自过敏、哮喘、类风湿性关节炎、骨关节炎、过敏性结膜炎、过敏性角膜炎、干眼症、慢性阻塞性肺病、红斑狼疮、牛皮癣、多发性硬化症和晚期肾病。
能和本发明所提供的化合物或其可药用盐联合使用的抗肿瘤药包括但并非限定至少一种以下种类：有丝分裂抑制剂(如长春碱、长春地辛和长春瑞宾)；微管蛋白分解抑制剂(如泰素)；烷基化试剂(如顺铂、卡铂和环磷酰胺)；抗代谢物(如5-氟尿嘧啶、替加氟、甲氨蝶呤、阿糖胞苷和羟基脲)；可插入抗生素(如阿雷素、丝裂霉素和争光霉素)；酶(如天门冬氨酶)；拓朴异构酶抑制剂(如依托伯苷和喜树碱)；生物反应调节剂(如干扰素)；蛋白酶体抑制剂(如硼替佐米)。
本发明针对现有咪唑并喹唑啉衍生物Copanlisib的不足，采用药物设计中的成环策略，对原有的Copanlisib的左侧部分进行合环(通式a,A环)，并通过对A环结构的系统修饰，调整分子理化性质，另一方面，在Copanlisib左侧氧原子上引入含氟片段Rf(通式b)优化分子的理化性质，获得两个系列全新结构的咪唑并喹唑啉衍生物。大鼠体内药动学实验表明，所合成分子的药代动力学性质比Copanlisib有明显改善，分布容积显著降低，因此在临床上有可能可以降低药物聚积的风险。本发明所述化合物具有通式a和通式b结构，包括其类似物和其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物。本发明提供了一种新型的咪唑并喹唑啉衍生物及其制备方法和其在制备抗肿瘤、抗炎药物中的应用，所涉及的一类化合物活性与Copanlisib相当甚至更优，同时克服了Copanlisib分布容积很大，容易在患者体内贮存等缺陷。这类化合物具有较好的药代动力学特性和较低的毒副作用，具有广阔的抗肿瘤和抗炎的应用前景，可用于进一步的开发。
具体实施方式
下面包含的特定实施例是为了举例说明，不应被理解为对本发明范围的限制。此外应理解，在阅读了本发明讲授的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
实施例1：3,4,9,10-四氢-2H-[1,4]恶庚因并[2,3-h]咪唑并[1,2-c]喹唑啉-7-胺
Figure BDA0001642394880000091
将5-氨基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-7,8-二醇(1eq)溶于DMF中，加热至80℃，缓慢滴加1,3-二(4-甲基苯磺酸酯)丙烷的DMF溶液，继续搅拌2个小时，TLC监测反应，加入水和EA萃取，浓缩有机层，快速柱层析得到产物，Yield：45％，ESI-MS:m/z＝259.1[M+H]+。
实施例2：2,3,4,5,10,11-六氢-[1,4]二氧代辛并[2,3-h]咪唑并[1,2-c]喹唑啉-8-胺
Figure BDA0001642394880000092
操作同实施例1，将1,3-二(4-甲基苯磺酸酯)丙烷换成1,4-二(4-甲基苯磺酸酯)丁烷，Yield:44％，ESI-MS:m/z＝273.1[M+H]+。
实施例3：3,4,5,6,11,12-六氢-2H-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-h]咪唑并[1,2-c]喹唑啉-9-胺
Figure BDA0001642394880000093
操作同实施例1，将1,3-二(4-甲基苯磺酸酯)丙烷换成1,5-二(4-甲基苯磺酸酯)戊烷，Yield:54％，ESI-MS:m/z＝287.1[M+H]+。
实施例4：2,3,4,5,6,7,12,13-八氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-h]咪唑并[1,2-c]喹唑啉-10-胺
Figure BDA0001642394880000094
操作同实施例1，将1,3-二(4-甲基苯磺酸酯)丙烷换成1,6-二(4-甲基苯磺酸酯)己烷，Yield:64％，ESI-MS:m/z＝301.1[M+H]+。
实施例5：3,4,5,6,7,8,13,14-八氢-2H-[1,4]二氧杂环十一碳烯并[2,3-h]咪唑并[1,2-c]喹唑啉-11-胺
Figure BDA0001642394880000101
操作同实施例1，将1,3-二(4-甲基苯磺酸酯)丙烷换成1,7-二(4-甲基苯磺酸酯)庚烷，Yield:62％，ESI-MS:m/z＝314.2[M+H]+。
实施例6：2,3,4,5,6,7,8,9,14,15-十氢-[1,4]二氧杂环十二碳二烯并[2,3-h]咪唑并[1,2-c]喹唑啉-12-胺
Figure BDA0001642394880000102
操作同实施例1，将1,3-二(4-甲基苯磺酸酯)丙烷换成1,8-二(4-甲基苯磺酸酯)辛烷，Yield:71％，ESI-MS:m/z＝329.2[M+H]+。
实施例7：2,3,5,6,11,12-六氢咪唑并[1,2-c][1,4,7]三氧代嘌呤并[2,3-h]喹唑啉-9-胺
Figure BDA0001642394880000103
操作同实施例1，将1,3-二(4-甲基苯磺酸酯)丙烷换成氧代双(乙烷-2,1-二基)二(4-甲基苯磺酸酯)，Yield:54％，ESI-MS:m/z＝289.2[M+H]+。
实施例8：2,3,5,6,8,9,14,15-八氢-[1,4,7,10]四氧杂环十二碳二烯并[2,3-h]咪唑并[1,2-c]喹唑啉-12-胺
Figure BDA0001642394880000104
操作同实施例1，将1,3-二(4-甲基苯磺酸酯)丙烷换成(乙烷-1,2-二基双(氧))双(乙烷-2,1-二基)双(4-甲基苯磺酸酯)，Yield:46％，ESI-MS:m/z＝333.1[M+H]+。
实施例9：2,3,5,6,8,9,11,12,17,18-十氢-[1,4,7,10,13]五氧杂环十五烯并[2,3-h]咪唑并[1,2-c]喹唑啉-15-胺
Figure BDA0001642394880000111
操作同实施例1，将1,3-二(4-甲基苯磺酸酯)丙烷换成((氧双(乙烷-2,1-二基))双(氧))双(乙烷-2,1-二基)双(4-甲苯磺酸)，Yield:57％，ESI-MS:m/z＝377.1[M+H]+。
实施例10：2,3,5,6,8,9,11,12,14,15,20,21-十二氢-[1,4,7,10,13,16]六氧杂环十八碳烯并[2,3-h]咪唑并[1，2-c]喹唑啉-18-胺
Figure BDA0001642394880000112
操作同实施例1，将1,3-二(4-甲基苯磺酸酯)丙烷换成(4-甲基苯磺酸)3,6,9,12-四氧杂十四烷-1,14-二基酯，Yield:54％，ESI-MS:m/z＝421.2[M+H]+。
实施例11：2,3,5,6,8,9,11,12,14,15,17,18,23,24-十四氢-[1,4,7,10,13,16,19]七氧杂环己并[2,3-h]咪唑并[1,2-C]喹唑啉-21-胺
Figure BDA0001642394880000113
操作同实施例1，将1,3-二(4-甲基苯磺酸酯)丙烷换成(4-甲基苯磺酸)3,6,9,12-四氧杂十四烷-1,14-二基酯，Yield:65％，ESI-MS:m/z＝465.2[M+H]+。
实施例12：2-氨基-N-(-3,4,9,10-四氢-2H-[1,4]恶庚因并[2,3-h]咪唑并[1,2-c]喹唑啉-7-基)嘧啶-5-甲酰胺(a-1)
Figure BDA0001642394880000121
将实施例1的产物(0.22mmol)溶于DMF(5mL)中，加入2-氨基嘧啶-5-羧酸(0.33mmol)，PyBOP(0.33mmol)和DIPEA(0.89mmol)，并将混合物在室温下搅拌过夜。加入EtOAc，浓缩有机层，快速柱层析得到产物a-1，Yield:54％，1H NMR(500MHz,DMSO-d6+TFA-d):δ9.06(s,2H),8.13(d,J＝9.0Hz,1H),7.94(d,J＝9.0Hz,1H),4.31(t,J＝9.5Hz,2H),4.06(t,J＝9.0Hz,2H),3.45-3.01(m,6H)；ESI-MS:m/z＝380.2[M+H]+。
实施例13：2-氨基-N-(2,3,4,5,10,11-六氢-[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-h]咪唑并[1,2-c]喹唑啉-8-基)-5-甲酰胺(a-2)
Figure BDA0001642394880000122
操作同实施例12，得到产物a-2，Yield:41％，ESI-MS:m/z＝394.7[M+H]+。
实施例14：2-氨基-N-(3,4,5,6,11,12-六氢-2H-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-h]咪唑并[1,2-c]喹唑啉-9-基)嘧啶-5-甲酰胺(a-3)
Figure BDA0001642394880000123
操作同实施例12，得到产物a-3，Yield:51％，ESI-MS:m/z＝408.2[M+H]+。
实施例15：2-氨基-N-(2,3,4,5,6,7,12,13-八氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-h]咪唑并[1,2-c]喹唑啉-10-基)嘧啶-5-甲酰胺(a-4)
Figure BDA0001642394880000124
操作同实施例12，得到产物a-4，Yield:49％，ESI-MS:m/z＝422.2[M+H]+。
实施例16：2-氨基-N-(3,4,5,6,7,8,13,14-八氢-2H-[1,4]二氧杂环十一碳烯并[2,3-h]咪唑并[1,2-c]喹唑啉-2-11-基)嘧啶-5-甲酰胺(a-5)
Figure BDA0001642394880000131
操作同实施例12，得到产物a-5，Yield:57％，ESI-MS:m/z＝436.2[M+H]+。
实施例17：2-氨基-N-(2,3,4,5,6,7,8,9,14,15-十氢-[1,4]二氧杂环十二碳二烯并[2,3-h]咪唑并[1,2-c]喹唑啉-12-基)嘧啶-5-甲酰胺(a-6)
Figure BDA0001642394880000132
操作同实施例12，得到产物a-6，Yield:48％，ESI-MS:m/z＝450.2[M+H]+。
实施例18：2-氨基-N-(2,3,5,6,11,12-六氢咪唑并[1,2-c][1,4,7]三氧杂环己烯并[2,3-h]喹唑啉-9-基)唑-5-甲酰胺(a-7)
Figure BDA0001642394880000133
操作同实施例12，得到产物a-7，Yield:62％，ESI-MS:m/z＝410.3[M+H]+。
实施例19：2-氨基-N-(2,3,5,6,8,9,14,15-八氢-[1,4,7,10]四氧杂环十二碳二烯并[2,3-h]咪唑并[1,2-c]喹唑啉-12-基)嘧啶-5-甲酰胺(a-8)
Figure BDA0001642394880000134
操作同实施例12，得到产物a-8，Yield:74％，1H NMR(500MHz,DMSO-d6+TFA-d):δ9.13(s,2H),8.02(d,J＝9.0Hz,1H),7.43(d,J＝9.0Hz,1H),4.55(t,J＝9.5Hz,2H),4.36–4.29(m,4H),4.25(t,J＝9.0Hz,2H),3.87(s,2H),3.79(s,2H),3.62-3.61(m,4H)；ESI-MS:m/z＝454.1[M+H]+。
实施例20：2-氨基-N-(2,3,5,6,8,9,11,12,17,18-十氢-[1,4,7,10,13]五氧杂环十五烯并[2,3-h]咪唑并[1,2-c]喹唑啉-15-基)嘧啶-5-甲酰胺(a-9)
Figure BDA0001642394880000141
操作同实施例12，得到产物a-9，Yield:34％，1H NMR(500MHz,DMSO-d6+TFA-d):δ9.17(s,2H),7.82(d,J＝9.0Hz,1H),7.35(d,J＝9.0Hz,1H),4.30(m,9H),3.73(m,12H)；ESI-MS:m/z＝498.3[M+H]+。
实施例21：2-氨基-N-(2,3,5,6,8,9,11,12,14,15,20,21-十二氢-[1,4,7,10,13,16]六氧杂环十八碳烯[2，3-h]咪唑并[1,2-c]喹唑啉-18-基)嘧啶-5-甲酰胺(a-10)
Figure BDA0001642394880000142
操作同实施例12，得到产物a-10，Yield:32％，1H NMR(500MHz,DMSO-d6+TFA-d):δ9.08(s,1H),7.96(d,J＝9.0Hz,1H),7.37(d,J＝9.0Hz,1H),4.36(m,8H),3.84(m,4H),3.53(m,12H)；ESI-MS:m/z＝542.3[M+H]+。
实施例22：2-氨基-N-(2,3,5,6,8,9,11,12,14,15,17,18,23,24-十四氢-[1,4,7,10,13,16，19]七氧杂环十二碳烯并[2,3-h]咪唑并[1,2-c]喹唑啉-21-基)嘧啶-5-甲酰胺(a-11)
Figure BDA0001642394880000143
操作同实施例12，得到产物a-11，Yield:62％，1H NMR(500MHz,DMSO-d6+TFA-d):δ9.22(s,2H),8.01(d,J＝9.0Hz,1H),7.44(d,J＝9.0Hz,1H),4.73–4.16(m,8H),3.83(s,4H),
3.72–3.35(m,16H)；ESI-MS:m/z＝586.3[M+H]+。
实施例23：N-(2,3,5,6,8,9,14,15-八氢-[1,4,7,10]四氧杂环十二碳二烯并[2,3-h]咪唑并[1,2-c]喹唑啉-12-基)烟酰胺(a-12)
Figure BDA0001642394880000151
操作同实施例12，将2-氨基嘧啶-5-羧酸换成烟酸，得到产物a-12，Yield:93％，ESI-MS:m/z＝438.2[M+H]+。
实施例24：2-氨基-N-(2,3,5,6,8,9,14,15-八氢-[1,4,7,10]四氧杂环十二碳二烯并[2,3-h]咪唑并[1,2-c]喹唑啉-12-基)嘧啶-5-甲磺酰胺(a-13)
Figure BDA0001642394880000152
将2-氨基嘧啶-5-磺酰氯溶于二氯甲烷(10ml)和吡啶(1ml)的混合溶剂中,缓慢滴加相应的胺(10mmol)，室温搅拌2个小时，反应结束后，旋干二氯甲烷，加入冷水，抽滤，乙醇重结晶，得白色固体a-13，Yield:93％，ESI-MS:m/z＝490.4[M+H]+。
实施例25：N-(2,3,5,6,8,9,14,15-八氢-[1,4,7,10]四氧杂环十二碳二烯并[2,3-h]咪唑并[1,2-c]喹唑啉-12-基)吡啶-3-磺酰胺(a-14)
Figure BDA0001642394880000153
操作同实施例24，将2-氨基嘧啶-5-磺酰氯换成3-吡啶磺酰氯，得到产物a-14，Yield:91％，ESI-MS:m/z＝474.3[M+H]+。
实施例26：4-(3-吗啉代)-2-硝基-3-(三氟甲氧基)苯甲醛
Figure BDA0001642394880000154
将3-羟基-4-(3-吗啉代)-2-硝基苯甲醛、碘化亚铜、氟化钾以及Togni试剂溶于无水DMF中，氮气氛围下100摄氏度搅拌24h，反应结束后，加入水和乙酸乙酯萃取，浓缩有机相快速柱层析得油状物，Yield:34％，ESI-MS:m/z＝379.1[M+H]+。
实施例27：4-(3-吗啉代)-2-硝基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲醛
Figure BDA0001642394880000161
将3-羟基-4-(3-吗啉代)-2-硝基苯甲醛(1eq.)与2,2-三氟乙基4-甲基苯磺酸酯(1.5eq.)以及碳酸钾(3eq.)溶于DMF中，升温至60摄氏度反应3h，反应结束后，加入冷水，用EA萃取，浓缩滤液，快速柱层析得黄色油状物，Yield:78％，ESI-MS:m/z＝393.1[M+H]+。
实施例28：3-(1,1-二氟乙氧基)-4-(3-吗啉代)-2-硝基苯甲醛
Figure BDA0001642394880000162
将3-羟基-4-(3-吗啉代)-2-硝基苯甲醛(1eq.)与2,2-二氟乙烯基4-甲基苯磺酸酯(1.5eq.)以及碳酸钾(3eq.)溶于DMF中，升温至60摄氏度反应3h，反应结束后，加入冷水，用EA萃取，浓缩滤液，快速柱层析得黄色油状物，Yield:58％，ESI-MS:m/z＝375.3[M+H]+。
实施例29：3-(二氟甲氧基)-4-(3-吗啉代)-2-硝基苯甲醛
Figure BDA0001642394880000163
向3-羟基-4-(3-吗啉代)-2-硝基苯甲醛(1eq.)，CH2Cl2的混合物中加入KOH水溶液(20wt％，6eq.)和TMSCF2Br(2eq.)。室温下搅拌30分钟后，加入10mL水，用乙酸乙酯萃取(3×20mL)。浓缩有机相，快速柱层析，得到黄色油状物，Yield:71％,ESI-MS:m/z＝361.2[M+H]+。
实施例30：2-氨基-N-(8-(3-吗啉代)-7-(三氟甲氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-C]喹唑啉-5-基)嘧啶-5-甲酰胺(b-1)
Figure BDA0001642394880000164
操作同实施例12，得到产物b-1，Yield:53％，ESI-MS:m/z＝545.2[M+H]+。
实施例31：2-氨基-N-(8-(3-吗啉代)-7-(2,2,2-三氟乙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-C]喹唑啉-5-基)嘧啶-5-甲酰胺(b-2)
Figure BDA0001642394880000171
操作同实施例12，得到产物b-2，Yield:59％，ESI-MS:m/z＝549.2[M+H]+。
实施例32：2-氨基-N-(7-(1,1-二氟乙氧基)-8-(3-吗啉代)-2,3-二氢咪唑并[1,2-C]喹唑啉-5-基)嘧啶-5-甲酰胺(b-3)
Figure BDA0001642394880000172
操作同实施例12，得到产物b-3，Yield:65％，ESI-MS:m/z＝531.2[M+H]+。
实施例33：2-氨基-N-(7-(二氟甲氧基)-8-(3-吗啉代)-2,3-二氢咪唑并[1,2-C]喹唑啉-5-基)嘧啶-5-甲酰胺(b-4)
Figure BDA0001642394880000173
操作同实施例12，得到产物b-4，Yield:69％，ESI-MS:m/z＝517.4[M+H]+。
实施例34：本发明化合物的PI3K抑制活性
本部分以Copanlisib为阳性对照，采用ADP-Glo Luminescent Assay评价了上述18个化合物的PI3K抑制活性，本发明的其他化合物与以下所列举的化合物有类似的有益效果，但不应将此理解为本发明化合物仅具有以下有益效果。结果见表1。
表1化合物的PI3K抑制活性
Figure BDA0001642394880000174
Figure BDA0001642394880000181
“++++”代表0-10nM；“+++”代表10-100nM；“++”代表100-1000nM“+”代表＞1000nM；
“-”代表未测。
从表中数据可以看出，所合成的化合物都对PI3K激酶显示出很强的抑制活性，其中部分化合物对PI3Kα的抑制活性很高，IC50值到达纳摩尔级，因此，本专利所涉及的化合物作为一类结构新颖的PI3K抑制剂，具有广阔的抗肿瘤应用前景，可用于进一步的开发。
实施例35：本发明化合物的肿瘤细胞增殖抑制活性
肿瘤细胞增殖抑制实验
采用CCK8法，以copanlisib为阳性对照，测试不同化合物对三种瘤株的增殖抑制作用，IC50值采用Graphpad Prism V5.0软件计算得出，结果见下表。
表2部分化合物对不同肿瘤细胞的增殖抑制作用
Figure BDA0001642394880000182
Figure BDA0001642394880000191
“++++”代表0-10nM；“+++”代表10-100nM；“++”代表100-1000nM“+”代表＞1000nM；
结果表明，本发明化合物对于上述三个瘤株均显示出很强的抑制作用，活性与阳性对照相似。
实施例36：发明化合物的药代动力学测试
体重190至220g的健康SD大鼠，雄性，随机分组，每组6只，尾静脉注射给药，给药剂量为1mg/kg。药动学分析的取血时间点：给药后5min、15min、30min、2、4、6、8、24、48h；经眼眶采全血约0.3mL，置肝素化试管中，6000rpm离心10min，分离血浆，-80℃保存，待测。以六甲密胺为内标，用安捷伦液质联用仪(LC-MS/MS，Agilent Jet Stream Electrometricspray ion)检测各化合物的血药浓度，采用WinNonLin 7.0药动学软件非房室模型法计算相关药代动力学参数，结果见下表。
表3本发明代表化合物的药代动力学结果
Figure BDA0001642394880000192
Figure BDA0001642394880000201
药代动力学实验表明Copanlisib在大鼠体内的分布容积很大，达到32.6L/kg，容易发生药物聚积，从而产生毒副作用。本发明化合物与Copanlisib相比，他们的分布容积明显下降，Vss(L/kg)值在3.2-6.5L/h/kg之间，且T1/2有所下降，大约4小时；因此上述化合物在大鼠体内不容易发生聚积，不容易引发因药物聚积而引起的副作用。因此可以推断，上述化合物与Copanlisib相比，在临床上将有可能显示出更为优良的药代动力学特征，减少药物在人体内的聚积，降低毒副作用。

Claims (5)

1.一种咪唑并喹唑啉衍生物，其特征在于，具有通式a的结构：
Figure DEST_PATH_IMAGE002
对于通式a：
环A选自以下环：
Figure DEST_PATH_IMAGE004
；
环B选自至少被一个R1取代的吡啶环、嘧啶环；R1选自氢、氨基；
X选自-CO-， -SO2-；
或其药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的一种咪唑并喹唑啉衍生物，其特征在于，选自以下化合物：
2-氨基-N-（-3,4,9,10-四氢-2H- [1,4]恶庚因并[2,3-h]咪唑并[1,2-c]喹唑啉-7-基）嘧啶-5-甲酰胺（a-1），
2-氨基-N-（2,3,4,5,10,11-六氢 - [1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-h]咪唑并[1,2-c]喹唑啉-8-基）-5-甲酰胺（a-2），
2-氨基-N-（3,4,5,6,11,12-六氢-2H- [1,4]二氧杂环己烯并[2,3-h]咪唑并[1,2-c]喹唑啉-9-基）嘧啶-5-甲酰胺（a-3），
2-氨基-N-（2,3,4,5,6,7,12,13-八氢 - [1,4]二氧杂环己烯并[2,3-h]咪唑并[1,2-c]喹唑啉-10-基）嘧啶-5-甲酰胺（a-4），
2-氨基-N-（3,4,5,6,7,8,13,14-八氢-2H- [1,4]二氧杂环十一碳烯并[2,3-h]咪唑并[1,2-c]喹唑啉-2-11-基）嘧啶-5-甲酰胺（a-5），
2-氨基-N-（2,3,4,5,6,7,8,9,14,15-十氢 - [1,4]二氧杂环十二碳二烯并[2,3-h]咪唑并[1,2-c]喹唑啉-12-基）嘧啶-5-甲酰胺（a-6），
2-氨基-N-（2,3,5,6,11,12-六氢咪唑并[1,2-c] [1,4,7]三氧杂环己烯并[2,3-h]喹唑啉-9-基）唑-5-甲酰胺（a-7），
2-氨基-N-（2,3,5,6,8,9,14,15-八氢 - [1,4,7,10]四氧杂环十二碳二烯并[2,3-h]咪唑并[1,2-c]喹唑啉-12-基）嘧啶-5-甲酰胺（a-8），
2-氨基-N-（2,3,5,6,8,9,11,12,17,18-十氢 - [1,4,7,10,13]五氧杂环十五烯并[2,3-h]咪唑并[1,2-c]喹唑啉-15-基）嘧啶-5-甲酰胺（a-9），
2-氨基-N-（2,3,5,6,8,9,11,12,14,15,20,21-十二氢 - [1,4,7,10,13,16]六氧杂环十八碳烯[2，3-h]咪唑并[1,2-c]喹唑啉-18-基）嘧啶-5-甲酰胺（a-10），
2-氨基-N-（2,3,5,6,8,9,11,12,14,15,17,18,23,24-十四氢 - [1,4,7,10,13,16，19]七氧杂环十二碳烯并[2,3-h]咪唑并[1,2-c]喹唑啉-21-基）嘧啶-5-甲酰胺（a-11），
N-（2,3,5,6,8,9,14,15-八氢 - [1,4,7,10]四氧杂环十二碳二烯并[2,3-h]咪唑并[1,2-c]喹唑啉-12-基）烟酰胺（a-12），
2-氨基-N-（2,3,5,6,8,9,14,15-八氢- [1,4,7,10]四氧杂环十二碳二烯并[2,3-h]咪唑并[1,2-c]喹唑啉-12-基）嘧啶-5-甲磺酰胺（a-13），
N-（2,3,5,6,8,9,14,15-八氢 - [1,4,7,10]四氧杂环十二碳二烯并[2,3-h]咪唑并[1,2-c]喹唑啉-12-基）吡啶-3-磺酰胺（a-14），
或其药学上可接受的盐。
3.权利要求1所述的一种咪唑并喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤和抗炎药物中的应用。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述肿瘤选自白血病、淋巴瘤、骨髓增生症、非霍奇金氏淋巴瘤、多发性骨髓瘤、乳腺癌、肉瘤、肺癌、前列腺癌、结肠癌、直肠癌、肾癌、胰腺癌、成神经细胞瘤、神经胶质瘤、头癌、颈癌、甲状腺癌、肝癌、卵巢癌、外阴癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、睾丸癌、膀胱癌、食管癌、胃癌、鼻咽癌、颊癌、口腔癌、胃肠道间质瘤、皮肤癌；所述炎性疾病选自过敏、哮喘、类风湿性关节炎、骨关节炎、过敏性结膜炎、过敏性角膜炎、慢性阻塞性肺病、红斑狼疮、牛皮癣、多发性硬化症和晚期肾病。
5.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，是在制备治疗复发性滤泡性淋巴瘤、复发慢性淋巴细胞性白血病、复发小淋巴细胞淋巴瘤药物中的应用。
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