KR102421137B1 - 아미노치환 질소함유 축합고리 화합물 및 그의 제조방법과 용도 - Google Patents

아미노치환 질소함유 축합고리 화합물 및 그의 제조방법과 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 아미노치환 질소함유 축합고리 화합물 및 그의 제조방법과 용도를 개시하였다. 본 발명의 아미노치환 질소함유 축합고리 화합물의 구조는 하기 화학식 I로 표시되며, 그중 각 기의 정의는 명세서에 서술된 바와 같다. 본 발명의 아미노치환 질소함유 축합고리 화합물은 신규성 특이성 FGFR키나제억제제이며, FGFR관련 종양세포증식에 대한 억제활성이 매우 우수하며, FGFR키나제 돌연변이 또는 비정상적인 발현과 관련된 종양과 같은 질환을 치료하는데 사용할 수 있다.
[화학식 I]

Description

아미노치환 질소함유 축합고리 화합물 및 그의 제조방법과 용도
본 출원은 출원일이 2017년 10월 30일인 중국특허출원CN201711039980.6의 우선권을 주장한다. 본 출원은 상기 중국특허출원의 전문을 인용한다.
본 발명은 의약 화학분야에 속하며, 구체적으로 아미노치환 질소함유 축합고리 화합물 및 그의 제조방법과 용도에 관한 것이다.
타이로신 인산화효소 수용체의 이상발현 활성화 또는 유전자 돌연변이는 종양의 발생, 발전, 침투 및 전이와 약제내성 등 각 부분에서 키 포인트 역할을 하며, 항종양제 연구개발의 중요한 표적이 되었다. 여기서, 섬유아세포 증식인자 수용체(FGFR)는 티로신인산화효소 패밀리의 중요한 구성원이며, 주로 FGFR1, FGFR2, FGFR3 및 FGFR4 네 종류의 아형을 포함한다. 유전자 증폭, 돌연변이, 융합 또는 리간드 유도로 인해, FGFR 구성원은 계속하여 종양세포의 증식 및 침습을 활성화하고 유도하며, 혈관신생을 촉진시키고, 종양진행을 촉진시킨다. FGFR은 많은 종양에서 고도로 발현되고 비정상적으로 활성화되며, 종양환자의 나쁜 예후와 밀접한 관련이 있다. 따라서, FGFR은 항 종양에 대한 중요한 표적으로 인식되고 있으며, FGFR 소분자 억제제의 연구 및 개발은 점점 더 많은 관심을 받고 있다.
임상적으로 간세포암종, 위암, 췌장암 및 담관암과 같은 악성 종양의 발생은 종양 조직에서 FGFR 유전자의 과발현 및 과활성화를 수반하는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 섬유아세포 성장인자 수용체 FGFR의 특이적 표적화는 다양한 종양, 특히 간 및 담즙 세포 암의 치료를 위한 새로운 전략이 될 가능성이 있으며, 최근 주요 제약 회사로부터 광범위한 관심을 끌고 있다.
문헌(Yu T , Yang Y , Liu Y , et al. A FGFR1 inhibitor patent review: progress since 2010[J]. Expert Opinion on Therapeutic Patents, 2016, 27(4):439-454)은 FGFR1 저해제들과 관련된 특허들 또는 특허 출원들을 리뷰한다.
WO2016/134294A1(2016.08.25 공개)는 FGFR4 효소를 억제하는 바이사이클릭 헤테로사이클릭 화합물들 및 이들 화합물들이 암과 같은 FGFR4-관련 질환들의 치료에 유용할 수 있다는 것을 개시하고 있다.
본 발명이 해결하고자 하는 기술적 과제는 보다 많은 FGFR소분자 억제제를 개발하기 위해, 아미노치환 질소함유 축합고리 화합물 및 그의 제조방법과 용도를 제공하는 것이며, 본 발명의 아미노치환 질소함유 축합고리 화합물은 새로운 유형의 특이성FGFR 키나제 억제제에 속하며, FGFR관련 종양세포 증식에 대한 억제활성이 아주 우수하며, FGFR키나제의 이상에 의해 야기된 종양과 같은 관련 질환을 치료하는데 사용될 수 있다.
본 발명은 다음의 실시형태를 통해 상기 기술적 문제를 해결한다.
본 발명은 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 결정다형체 또는 프로드러그를 제공하였다.
[화학식 I]
Figure 112020055219086-pct00001
상기 식 중:
R1은 수소, 할로겐, C1 내지 C3 알킬기, 시아노기에서 선택되고； 바람직하게는 수소, 할로겐, 메틸기에서 선택되며；
R2는 수소, C1 내지 C10알킬기, 3 내지 8원 사이클로알킬기 또는 헤테로사이클로알킬기, 5 내지 8원 아릴기 또는 헤테로아릴기에서 선택되고； 바람직하게는 수소, C1 내지 C6의 치환된 또는 미 치환된 알킬기에서 선택되며；
R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노기, 알킬기, 설폰기, 설폭사이드기, 아실기, 술포닐기, 니트로기에서 선택되고；바람직하게는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 메틸기에서 선택되며；
M1은 C, R6 또는 N에서 선택되고； R6은 수소, 할로겐, C1 내지 C3알킬기에서 선택되며；
Ar은 5 내지 6원 아릴기 또는 헤테로아릴기에서 선택되고；
L은 화학결합, C1 내지 C10 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 알콕시기, 알킬티오기, 알킬아미노기, 아실기, 술포닐기, 4 내지 8원 사이클로알킬기 또는 헤테로사이클로알킬기, 5 내지 10원 아릴기 또는 헤테로아릴기에서 선택되고； 바람직하게는 C1 내지 C6 알킬기에서 선택되며；
A는 4 내지 8원 사이클로알킬기 또는 헤테로사이클로알킬기, 5 내지 10원 아릴기 또는 헤테로아릴기에서 선택되고； 바람직하게는 5 내지 6원 헤테로사이클로알킬기, 5 내지 6원 아릴기 또는 헤테로아릴기에서 선택되며；
상기 기 중 임의의 하나 또는 다수의 수소원자는 중수소, 할로겐, 하이드록실기, 아미노기, 시아노기, 설폰기 또는 설폭사이드기, C1 내지 C8알킬기, C3 내지 C8사이클로알킬기, C1 내지 C8알콕시기, C1 내지 C8알킬아미노기, C2 내지 C6알케닐기, C2 내지 C6알키닐기, C2 내지 C6아실기 또는 술포닐기, 5 내지 8원 아릴기 또는 헤테로아릴기, 4 내지 8원 포화사이클로알킬기 또는 헤테로사이클로알킬기에서 선택되는 치환기에 의해 치환될 수 있으며； 여기서, 상기 헤테로아릴기는 N, O, P 및 S에서 선택되는1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하며； 상기 헤테로사이클로알킬기는：N, O, P 및 S에서 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함한다.
상술된 정의에 있어서, 상기 각각의 고리계는 각각 독립적으로 단일고리, 집합고리, 축합고리, 브릿지고리 또는 스피로고리일 수 있고； 상기 헤테로아릴기는 부분적으로 산화 및/또는 환원될 수도 있다.
더 나아가, 본 발명에 따른 화학식 I로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 결정다형체 또는 프로드러그에 있어서,
상기 식 중,
M1은 바람직하게 CH 또는 N에서 선택되고；
R1은 바람직하게 수소, 할로겐(예를 들어 불소), C1 내지 C3 알킬기(예를 들어 메틸기)에서 선택되며；
R2는 바람직하게 수소, C1 내지 C6 알킬기(예를 들어 메틸기), C1 내지 C6중수소화알킬기(예를 들어 -CD3), C1 내지 C6 할로알킬기(예를 들어 -CH2C(CH3)2F), 5 내지 8원 아릴기 또는 헤테로아릴기, 4 내지 6원 사이클로알킬기 또는 헤테로사이클로알킬기-(CH2)x-, O(R6)-(CH2)y-, N(R7)(R8)-(CH2)z-, N(CH3)2C(=O)CH-, HOC(CH3)2CH- 또는 CH(CH2OH)2-CH2-에서 선택되고； 여기서, 상기 5 내지 8원 아릴기 또는 헤테로아릴기는 바람직하게 피리딜기이며, 또한 더 한층 바람직하게 한 개의 6원 헤테로사이클로알킬기(예를 들어 N-메틸피페라진 고리기)에 의해 치환되며； 상기 4 내지 6원 사이클로알킬기 또는 헤테로사이클로알킬기는, 바람직하게 사이클로프로필기, 테트라히드로푸라닐기, 피페라지닐기, 피페리디닐기 또는 테트라하이드로피롤릴기이며, 또한 더 한층 바람직하게 C1 내지 C6 알킬기(예를 들어 메틸기) 또는 아미노기에 의해 치환되며； R6, R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소 또는 C1 내지 C6 알킬기(예를 들어 메틸기)에서 선택되고； x, y 및 z는 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4에서 선택되며；
더 한층 바람직하게 R2는 H, 메틸기, -CD3, -CH2C(CH3)2F, N(CH3)2C(=O)CH2-, HOC(CH3)2CH2-, CH(CH2OH)2-CH2-,
Figure 112022015248211-pct00002
, CH3OCH2CH2-,
Figure 112022015248211-pct00003
,
Figure 112022015248211-pct00004
,
Figure 112022015248211-pct00005
,
Figure 112022015248211-pct00006
, 또는
Figure 112022015248211-pct00007
에서 선택되고；
R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 바람직하게 수소, 할로겐(예를 들어 불소) 또는 N(R9)(R10)-(CH2)p-(여기서, R9 및 R10은 모두 C1 내지 C6 알킬기이며, p는 0, 1 또는 2에서 선택되며； 예를 들어 N(R9)(R10)-(CH2)p-는 디메틸아미노메틸렌)에서 선택되고； 더 바람직하게 R3은 수소 또는 불소에서 선택되고, 또한 R4 및 R5는 수소에서 선택되며；
Ar은 바람직하게 6원 아릴기 즉 페닐기에서 선택되고, 또한 더 한층 바람직하게 상기 페닐기의 한 개 또는 다수(예를 들어 한 개, 두 개, 세 개 또는 네 개)의 수소원자는 할로겐, 시아노기, C1 내지 C8알킬기, C1 내지 C8 알콕시기, 아미노기, 하이드록실기, C2 내지 C6 아실기 또는 술포닐기의 치환기(바람직하게 할로겐 또는 C1 내지 C8 알콕시기)에 의해 선택되어 치환되고； 더 한층 바람직하게는 두 개의 할로겐(예를 들어 불소 또는 염소) 및 두 개의 C1 내지 C8알콕시기(예를 들어 메톡시기)에 의해 치환되며, 예를 들어
Figure 112020055219086-pct00008
또는
Figure 112020055219086-pct00009
이며；
L은 바람직하게 화학결합, -(CH2)d-(여기서 d는 1, 2 또는 3이고, 예를 들어 -CH2-, -CH2CH2- 또는 -CH2CH2CH2-), -(CH2)e-CH=CH-(여기서 e는 1 또는 2이고, 예를 들어 -CH2-CH=CH-이며, 또한 바람직하게 여기서 Csp3 탄소원자는 고리A와 서로 연결), 또는 -O-(CH2)n-(여기서 n은 1, 2, 3 또는 4이고, 예를 들어 -O-CH2CH2-이며, 또한 바람직하게 여기서 산소원자는 고리A와 연결)이다；
A는 바람직하게 5 내지 6원 헤테로사이클로알킬기(상기 5 내지 6원 헤테로사이클로알킬기는 더 한층 바람직하게 피페라지닐기, 피페리디닐기 또는 테트라하이드로피롤릴기이고), 5 내지 6원 헤테로아릴기-NH-(상기 5 내지 6원 헤테로아릴기는 더 한층 바람직하게 피리딜기, 옥사졸릴기 또는 트리아졸릴기이고), -Ph-(CH2)o-NH-(여기서 o는 0 또는 1에서 선택되고), 5 내지 6원 헤테로아릴기-(CH2)m-5 내지 6원 헤테로사이클로알킬기-(여기서 상기 5 내지 6원 헤테로사이클로알킬기는 더 한층 바람직하게 피페라지닐기, 피페리디닐기 또는 테트라하이드로피롤릴기이고, 상기5 내지 6원 헤테로아릴기는 더 한층 바람직하게 피리딜기, 옥사졸릴기 또는 트리아졸릴기이고, m은 0 또는1에서 선택된다)에서 선택되고； 또한 A는 바람직하게 메타 또는 파라 위치에 2개의 치환기를 가지며；
더 한층 바람직하게 A는 하기 구조 단편이다.
Figure 112020055219086-pct00010
,
Figure 112020055219086-pct00011
,
Figure 112020055219086-pct00012
,
Figure 112020055219086-pct00013
,
Figure 112020055219086-pct00014
,
Figure 112020055219086-pct00015
,
Figure 112020055219086-pct00016
,
Figure 112020055219086-pct00017
,
Figure 112020055219086-pct00018
,
Figure 112020055219086-pct00019
,
Figure 112020055219086-pct00020
,
Figure 112020055219086-pct00021
,
Figure 112020055219086-pct00022
,
Figure 112020055219086-pct00023
여기서, L은 항상 A구조 중의 아릴기, 헤테로아릴기 또는 비지방아민기의 한 말단에 부착된다.
더 나아가, 본 발명에 따른 화학식 I로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 결정다형체 또는 프로드러그에 있어서, 상기 화학식 I로 표시되는 화합물은 하기 구조：
Figure 112020055219086-pct00024
,
Figure 112020055219086-pct00025
,
Figure 112020055219086-pct00026
를 가지며；
더 한층 바람직하게는 하기 구조：
Figure 112020055219086-pct00027
이며；
여기서, n은 0, 1 또는 2에서 선택되고, M1 및 R2의 정의는 상술한 바와 같으며； B고리는 5 내지 10원의 방향족고리 또는 방향족헤테로 고리이며； 바람직하게는 벤젠고리, 피리딘고리, 옥사졸고리 또는 트리아졸고리이다.
더 나아가, 본 발명에 따른 상기 화학식 I로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 거울상이성질체, 부분입체 이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 결정다형체 또는 프로드러그에 있어서, 상기 화학식 I로 표시되는 화합물은 하기 구조：
Figure 112020055219086-pct00028
,
Figure 112020055219086-pct00029
,
Figure 112020055219086-pct00030
또는
Figure 112020055219086-pct00031
를 가지며；
여기서, n은 0, 1 또는 2에서 선택되고, R2는 상술한 바와 같다.
더 한층 바람직하게는 하기 구조：
Figure 112020055219086-pct00032
와 같고 ；
여기서, R2의 정의는 상술한 바와 같다.
더 한층 더 나아가, 본 발명에 따른 화학식 I로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 결정다형체 또는 프로드러그에 있어서, 상기 화학식 I로 표시되는 화합물은 하기 임의의 화합물이다：
Figure 112020055219086-pct00033
Figure 112020055219086-pct00034
Figure 112020055219086-pct00035
Figure 112020055219086-pct00036
Figure 112020055219086-pct00037
더 나아가, 본 발명은 화학식 I로 표시되는 하기 단계를 포함하는 화합물의 제조방법을 제공한다：
a) 산 또는 염기의 존재 하에서, 일반식(A)의 화합물을 α-할로카르보닐 화합물 또는 이의 등가물과 축합반응시켜, 일반식(B)의 화합물을 제조하여 얻는 단계；
b) 산, 염기 또는 전이금속 촉매제의 존재 하에, 일반식(B)의 화합물을 아민 화합물과 치환반응 또는 커플링 반응시켜, 일반식(C)의 화합물을 제조하여 얻는 단계； 및
c) 염기 또는 축합시약의 존재 하에, 일반식(C)의 화합물을 아크릴산 또는 아크릴일클로라이드 화합물과 축합반응시켜, 일반식(I)의 화합물을 제조하여 얻는다；
Figure 112020055219086-pct00038
각각의 식에서, LG는 당업계에서 이러한 반응에 통상적으로 사용되는 로겐, 설폰기, 설폭사이드기, 술포네이트기와 같은 이탈기를 나타내고, 기타 각 기의 정의는 상술된 바와 같다.
바람직하게, 상기 단계 a), b), c)는 각각 용매에서 진행되고, 또한 상기 용매는 각각 독립적으로 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 에틸렌글리콜, N-메틸피롤리돈, 디메틸술폭시드, 테트라히드로푸란, 톨루엔, 디클로로메탄, 염화에틸렌, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 및 디옥산중의 하나 또는 다수에서 선택되고；
바람직하게, 상기 전이금속 촉매제는 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(Pd2(dba)3), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(Pd(PPh3)4), 팔라듐아세테이트, 팔라듐클로라이드, 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐, 팔라듐트리풀루오로아세테이트, 트리페닐포스핀팔라듐아세테이트, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐디클로라이드, 비스(트리-o-벤질포스핀)팔라듐디클로라이드, 및 1,2-비스(디페닐포스피노)에탄팔라듐 디클로라이드 중의 하나 또는 다수에서 선택되고； 상기 촉매리간드는 트리-tert-부틸포스핀, 트리-tert-부틸포스핀테트라플루오로보레이트, 트리-n-부틸포스핀, 트리페닐포스핀, 트리-p-페닐메틸포스핀, 트리사이클로헥실포스핀, 및 트리-o-페닐메틸포스핀 중의 하나 또는 다수에서 선택되며
바람직하게, 상기 축합시약은 DCC, DIC, CDI, EDCI, HOAt, HOBt, BOP, PyBOP, HATU, 및 TBTU중의 하나 또는 다수에서 선택되고；
바람직하게, 상기 염기는 유기염 및/또는 무기염을 포함하며； 여기서, 상기 무기염은 수소화나트륨, 수산화칼륨, 아세트산나트륨, 아세트산칼륨, 포타슘tert-부톡시드, 소듐tert-부톡시드, 플루오르화칼륨, 플루오르화세슘, 인산칼륨, 탄산칼륨, 중탄산칼륨, 탄산나트륨, 및 중탄산나트륨중의 하나 또는 다수에서 선택되고； 상기 유기염은 피리딘, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]언덱-7-엔(DBU), 헥사메틸디실릴리튬, 헥사메틸디실릴나트륨, 및 디메틸피리딘 중의 하나 또는 다수에서 선택되며；
바람직하게, 상기 산은 염산, 황산, 인산, 메탄술폰산, 톨루엔술폰산, 트리플루오로아세트산, 포름산, 아세트산, 및 트리플루오로메탄술폰산 중의 하나 또는 다수에서 선택된다.
본 발명에 있어서, 상기 일반식(A)의 화합물 및 상기 제조방법에 관련된 각 시약은 모두 시판되고 있으며, 또는 종래기술의 합성방법을 참조하여 당업자에 의해 제조될 수 있다.
본 발명에서 개시된 상기 제조방법에 따라, 당업자는 동일한 원리 및 방법을 채택하여 본 발명의 일반화합물(I)에 관련된 각각의 특정 화합물을 제조할 수 있다.
더 나아가, 본 발명은 치료유효량의 화학식 I로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 결정다형체 또는 프로드러그, 및 적어도 하나의 약용부형제를 포함하는 약물 조성물을 더 제공한다.
더 나아가, 본 발명은 FGFR키나제 억제제를 제조하는데 있어서의 화학식 I로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 결정다형체 또는 프로드러그, 또는 상기 약물 조성물의 용도를 더 제공한다.
더 나아가, 본 발명에서는 단백질키나제, 특히 FGFR 키나제활성 또는 발현양과 관련된 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 약물의 제조에서의, 특히 종양을 예방 및/또는 치료하기 위한 약물의 제조에서의, 화학식 I로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 결정다형체 또는 프로드러그, 또는 상기 약물조성물의 용도를 더 제공한다. 여기서, 상기 종양은 하기 하나 또는 다수에 제한되지 않는다：비소세포폐암, 소세포폐암, 폐선암종, 폐편평세포암종, 유방암, 전립선암, 간암, 피부암, 위암, 상피세포암, 위장관간질종양, 장암, 담관암, 담낭암, 결장직장암, 뇌암, 백혈병, 림프종, 비인두암, 방광암, 췌장암 등, 특히 간암 또는 담관암이다.
더 나아가, 본 발명은 또한 치료적 유효량의 화학식 I로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 결정다형체 또는 프로드러그를 필요로 하는 개체에 투여하는 것을 포함하는, 종양의 예방 및/또는 치료방법을 더 제공한다.
본 발명의 화학식 I로 표시되는 화합물은 다양한 종양세포를 억제할 수 있고, 특히 간세포암종 세포를 효과적으로 사멸시킬 수 있으며, 간세포암종에 대한 새로운 종류의 치료약물이다.
용어
달리 정의되지 않는 한, 본문에서 사용된 모든 과학기술용어가 갖는 함의는 청구범위의 주제가 속하는 분야의 기술자들이 일반적으로 이해하는 것과 동일한 함의를 갖는다. 다른 설명이 없으면, 본문의 전반에 걸쳐 인용된 모든 특허, 특허출원, 개시된 자료는 그 전문이 본문에 참조로 포함된다.
상기 간단한 설명 및 다음의 상세한 설명은 예시적인 것이며 본 발명의 주제를 제한하지 않으면서 설명을 위해서만 사용되는 것임을 이해해야 한다. 본 출원에서, 다른 구체적인 설명이 없는 한, 단수형의 사용은 복수형도 포함한다. 문맥이 달리 명확하게 지시하지 않는 한, 명세서 및 청구범위에 사용된 단수 형태는 언급된 것들의 복수 형태를 포함한다는 것에 주목해야 한다. 다른 설명이 없으면, "또는", "혹은"의 사용은 "및/또는"을 의미함을 더 주목해야 한다. 이외에, 용어 "포괄" 및 다른 형태, 예를 들어 "포함", "함" 및 "함유" 등 한정적이지 않다.
표준화학용어의 정의는 참고문헌(Carey and Sundberg "ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4TH ED."Vols. A (2000) and B (2001), Plenum Press, New York을 포함)에서 찾을 수 있다. 다른 설명이 없는 한, 질량분석법, NMR, IR 및 UV/VIS분광법 및 약리학적 방법과 같은 당업자의 통상적인 방법이 사용된다, 구체적인 정의가 제공되지 않는 한, 분석화학, 유기합성화학 및 의약 및 의약화학의 관련 설명에서 본원에 사용된 용어는 당업계에 공지되어 있다. 표준기술은 화학합성, 화학분석, 약물준비, 제제와 전달 및 환자치료에 사용될 수 있다. 예를 들어, 반응 및 정제는 키트에 대한 제조업체의 설명서를 사용하거나 또는 당업계에 공지된 방식 또는 본 발명에 기술된 방식으로 수행될 수 있다. 상기 기술 및 방법은 일반적으로 본 명세서에서 인용되고 논의된 몇몇 요약 및 보다 구체적인 문서의 설명에 기초하여 당업계에 널리 공지된 통상적인 방법에 따라 구현될 수 있다. 본 명세서에서, 기 및 치환기는 당업자에 의해 선택되어 안정적인 구조부분 및 화합물을 제공할 수 있다.
본 발명에서, 그 중 변수 중 하나가 화학결합으로부터 선택될 때, 그 연결을 나타내는 두 기는 직접 연결되며, 예를 들어 A-L-Z에서, L이 화학결합을 나타낼 때 구조는 실제로 A-Z이며； 치환기의 유형 및 범위가 “R1-R2-R3-"과 유사한 형태로 정의될 때, 이는 “R1-R2-R3-"으로 나타내는 치환기는 전체적으로 R3이 상기 화합물의 모체와 직접 결합함을 의미하고, 또한 그 중의 R1, R2, R3과 같은 치환기는 화학결합을 통해 서로 순차적으로 결합된다.
치환기가 왼쪽에서 오른쪽으로 쓰여진 일반 화학식으로 기술될 때, 치환기는 또한 구조식이 오른쪽에서 왼쪽으로 쓰여질 때 얻어진 화학적으로 동등한 치환기를 포함한다. 예를 들어, -CH2O-는 -OCH2-와 같다.
본문에 사용된 장의 제목은 조직적인 목적으로만 사용되며 해당주제에 대한 제한으로 해석되어서는 안 된다. 본 출원에 인용된 모든 문헌 또는 문헌의 일부는 특허, 특허출원, 문장, 서적, 조작 명세서 및 논문을 포함하지만 이에 제한되지는 않고, 모두 참조로 본문에 포함된다.
본 문에 정의된 특정 화학기는 그 기에 존재하는 총 탄소원자수를 나타내기 위해 단순화된 기호가 선행된다. 예를 들어, C1 내지 6알킬기는 총 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 하기 정의된 바와 같은 알킬기를 지칭한다. 단순화된 기호에서 총 탄소 원자 수는 기의 치환기에 존재할 수 있는 탄소를 포함하지 않는다.
전술한 것 외에, 본 출원의 명세서 및 청구 범위에서 사용될 때, 하기 용어는 달리 구체적으로 언급되지 않는 한 다음의 의미를 갖는다.
본 출원에서, 용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 지칭한다.
"하이드록실기"는 -OH기를 지칭한다.
"하이드록시알킬기"는 하이드록실기(-OH)에 의해 치환된 하기에 정의된 바와 같은 알킬기를 지칭한다.
"카르보닐기"는 -C(=O)-기를 지칭한다.
"니트로기"는 -NO2를 지칭한다.
"시아노기"는 -CN을 지칭한다.
"아미노기"는 -NH2를 지칭한다.
"치환된 아미노기"는 하기 정의된 바와 같은 한 개 또는 두 개의 알킬기, 알킬카르보닐기, 아르알킬기, 헤테로 아르알킬기로 치환된 아미노기, 예를 들어, 모노알킬아미노기, 디알킬아미노기, 알킬라미도기, 아르알킬아미노기, 헤테로아르알킬아미노기를 지칭한다.
"카르복실기"는 -COOH를 지칭한다.
본 출원에서, 기 또는 다른 기의 일부분(예를 들어, 할로겐-치환된 알킬기 등 기에 사용됨)으로서, 용어 "알킬기"는 탄소 및 수소원자로만 구성되고, 불포화결합을 함유하지 않으며, 예를 들어 1 내지 12개(바람직하게 1 내지 8개, 더 바람직하게 1 내지 6개)의 탄소원자를 가지며 또한 단일결합을 통해 분자의 나머지 부분에 연결된 직쇄 또는 분지쇄의 탄화수소사슬기를 의미한다. 알킬기의 예는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, n-펜틸기, 2-메틸부틸기, 2,2-디메틸프로필기, n-헥실기, 헵틸기, 2-메틸헥실기, 3-메틸헥실기, 옥틸기, 노닐기 및 데실기 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본 출원에서, 기 또는 다른 기의 일부분으로서, 용어 "알케닐기"는 탄소 및 수소원자로만 구성되고, 적어도 하나의 이중결합을 포함하며, 예를 들어 2 내지 14개의(바람직하게 2 내지 10개, 더 바람직하게 2 내지 6개)탄소원자를 갖고 또한 단일결합을 통해 분자의 나머지 부분에 연결된 직쇄 또는 분지쇄의 탄화수소사슬기, 예를 들어 비닐기, 프로페닐기, 알릴기, 부트-1-에닐기, 부트-2-에닐기, 펜트-1-에닐기, 펜트-1,4-디에닐기 등과 같지만 이에 제한되지는 않는다.
본 출원에서, 기 또는 다른 기의 일부분으로서, 용어 "알키닐기"는 탄소 및 수소원자로만 구성되고, 적어도 한 개의 삼중결합 및 임의의 한 개 또는 다수의 이중결합을 함유하며, 예를 들어 2 내지 14개(바람직하게 2 내지 10개, 더 바람직하게 2 내지 6개)탄소원자를 갖고 또한 단일결합을 통해 분자의 나머지 부분에 연결된 직쇄 또는 분지쇄의 탄화수소사슬기, 예를 들어 에티닐기, 프로프-1-에닐기, 부트-1-이닐기, 펜트-1-엔-4-이닐기 등과 같지만 이에 제한되지는 않는다.
본 출원에서, 기 또는 다른 기의 일부분으로서, 용어 "사이클로알킬기"는 탄소 및 수소원자로만 구성된 안정적인 비방향족 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 탄화수소기를 의미하며, 이는 3 내지 15개의 탄소원자, 바람직하게 3 내지 10개의 탄소원자, 더 바람직하게 3 내지 8개의 탄소원자를 가진 축합된 고리계, 브릿지된 고리계 또는 스피로 고리계를 포함할 수 있으며, 또한 이는 포화 또는 불포화 및 임의의 적합한 탄소원자를 통한 단일결합을 통해 분자의 나머지 부분에 연결될 수 있다. 본 명세서에 달리 명시되지 않는 한 사이클로알킬기의 탄소원자는 임의로 산화될 수 있다. 사이클로알킬기의 예는 사이클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로펜테닐기, 시클로헥실기, 시클로헥세닐기, 시클로헥사디에닐기, 시클로헵틸기, 시클로옥틸기, 1H-인데닐기, 2,3-디히드로인데닐기, 1,2,3,4-테트라하이드로-나프틸기, 5,6,7,8-테트라하이드로-나프틸기, 8,9-디하이드로-7H-벤조사이클로헵텐-6-일기, 6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵테닐기, 5,6,7,8,9,10-헥사하이드로-벤조사이클로옥테닐기, 플루오레닐기, 비사이클로[2.2.1]헵틸기, 7,7-디메틸-비시클로[2.2.1]헵틸기, 비시클로[2.2.1]헵테닐기, 비시클로[2.2.2]옥틸기, 비시클로[3.1.1]헵틸기, 비시클로[3.2.1]옥틸기, 비시클로[2.2.2]옥테닐기, 비시클로[3.2.1]옥테닐기, 아다만틸기, 옥타하이드로-4,7-메틸렌-1H-인데닐기 및 옥타하이드로-2,5-메틸렌-사이클로펜타디에닐기 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본 출원에서, 기 또는 다른 기의 일부분으로서, 용어 "헤테로사이클릴기"는 질소, 인, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 6 개의 헤테로 원자와 2 내지 14 개의 탄소 원자로 이루어진 안정적인 3원 내지 20원 비방향족 고리기를 의미한다. 본 명세서에 달리 명시되지 않는 한 헤테로 사이클릴기는 단일 고리식, 이중 고리식, 삼중 고리식 또는 그 이상의 고리계 일 수 있으며, 이는 축합고리계, 브릿지 고리계 또는 스피로 고리계를 포함할 수 있으며; 헤테로사이클릴기의 질소, 탄소 또는 황 원자는 선택적 산화될 수 있으며； 질소원자는 임의로 4급화 반응이 진행될 수 있으며； 또한 헤테로사이클릴기는 부분적 또는 완전 포화될 수 있다. 헤테로사이클릴기는 탄소원자 또는 헤테로원자를 통해 단일결합에 의해 나머지 분자에 연결될 수 있다. 축합고리-함유 헤테로사이클릴기에서, 분자의 나머지 부분에 대한 연결점이 비방향족 고리원자인 경우, 하나 또는 다수의 고리는 하기 정의된 바와 같은 아릴기 또는 헤테로아릴기일 수 있다. 본 발명의 목적을 위해, 헤테로사이클릴기는 바람직하게 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 안정적인 4 내지 11원 비방향족 단일 고리, 이중 고리, 브릿지 또는 스피로 고리기이며, 더 바람직하게 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 함유하는 안정적인 4 내지 8원 비방향족 단일 고리, 이중 고리, 브릿지 또는 스피로 고리기이다. 헤테로사이클릴기의 예는 피롤리디닐기, 모르폴리닐기 피페라지닐기, 호모피페라지닐기, 피페리디닐기, 티오모르폴리닐기, 2,7-디아자-스피로[3.5]노난-7-일기, 2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵탄-6-일기, 2,5-디아자-비시클로[2.2.1]헵탄-2-일기, 아제티디닐기, 피라닐기, 테트라하이드로피라닐기, 티오피라닐기, 테트라히드로푸라닐기, 옥사지닐기, 디옥소사이클릴기, 테트라하이드로이소퀴놀리닐기, 데카하이드로이소퀴 놀리닐기, 이미다졸리닐기, 이미다졸리디닐기, 퀴나지닐기, 티아졸리디닐기, 이소티아졸리디닐기, 이속사졸릴기, 디하이드로인돌릴기, 옥타하이드로인돌릴기, 옥타하이드로이소인돌릴기, 피롤리디닐기, 피라졸리디닐기, 프탈이미도기 등을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
본 출원에서, 기 또는 다른 기의 일부분으로서, 용어 "아릴기"는 6 개 18개의 탄소원자(바람직하게는 6 내지 10개의 탄소원자)를 갖는 공액탄화수소고리계의 기를 의미한다. 본 발명의 목적을 위해, 아릴기는 단일 고리식, 이중 고리식, 삼중 고리식 또는 그 이상의 고리계 일 수 있으며, 방향족 고리상의 원자를 통해 단일결합을 통해 분자의 나머지 부분에 연결되는 한, 상기 정의된 바와 같은 시클로알킬기 또는 헤테로시클릴기와 축합될 수 있다. 아릴기의 예는 페닐기, 나프틸기, 안트라세닐기, 페난트릴기, 플루오레닐기, 2,3-디하이드로-1H-이소인돌릴기, 2-벤조옥사졸리논, 2H-1,4-벤조옥사진-3(4H)-온-7-일기 등을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
본 출원에서, 용어 "아릴알킬기"는 상기 정의된 바와 같이 아릴기로 치환된 상기 정의된 바와 같은 알킬기를 의미한다.
본 출원에서, 기 또는 다른 기의 일부분으로서, 용어 "헤테로아릴기"는 고리에서 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 6 개의 헤테로 원자와 1 내지 15 개의 탄소 원자 (바람직하게는 1 내지 10 개의 탄소 원자)를 갖는 5 내지 16 원 공액고리기를 의미한다. 본 명세서에 달리 명시되지 않는 한, 헤테로아릴기는 단일 고리식, 이중 고리식, 삼중 고리식 또는 그 이상의 고리계일 수 있고, 방향족 고리상의 원자를 통해 단일결합에 의해 분자의 나머지에 연결되면, 헤테로아릴기는 또한 상기 정의 된 바와 같은 사이클로알킬기 또는 헤테로사이클릴기와 축합 될 수 있다. 헤테로아릴기의 질소, 탄소 또는 황 원자는 임의로 산화될 수 있고； 질소원자는 임의로 4급화 될 수 있다. 본 발명의 목적을 위해, 헤테로아릴기는 바람직하게는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 5 개의 헤테로원자를 함유하는 안정적인 5 내지 12원 방향족기이고, 더 바람직하게 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5원 내지 10원의 방향족기이며, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 함유하는 5원 내지 6원 방향족기이다. 헤테로아릴기의 예는 티에니기, 이미다졸릴기, 피라졸릴기, 티아졸릴기, 옥사졸릴기, 옥사디아졸릴기, 이소옥사졸릴기, 피리딜기, 피리미디닐기, 피라지닐기, 피리다지닐기, 벤즈이미다졸릴기, 벤조피라졸릴기, 인돌릴기, 푸릴기, 피롤릴기, 트리아졸릴기, 테트라졸릴기, 트리아지닐기, 인다지닐기, 이소인돌릴기, 인다졸릴기, 이소인다졸릴기, 퓨리닐기, 퀴놀리닐기, 이소퀴놀리닐기, 디아조나프틸기, 나프티리디닐기, 퀴녹살리닐기, 프테리티닐기, 카르바졸릴기, 카르보리닐기, 페난트리디닐기, 페난트롤리닐기, 아크리디닐기, 페나지닐기, 이소티아졸릴기, 벤조티아졸릴기, 벤조티에닐기, 옥사트리아졸릴기, 신놀리닐기, 퀴나졸리닐기, 페닐티오기, 인돌리디닐기, o-디아자페난트릴기, 이소옥사졸릴기, 페녹사디닐기, 페노티아디닐기, 4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b]티에니기, 나프토피리딜기, [1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진, [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진, [1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘, [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘, 이미다조[1,2-a]피리딘, 이미다조[1,2-b]피리다진, 이미다조[1,2-a]피라진 등을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
본 출원에서, 용어 "헤테로아릴알킬기"는 상기 정의된 바와 같이 헤테로 아릴기로 치환된 상기 정의된 바와 같은 알킬기를 지칭한다.
본 출원에서, "선택적" 또는 "선택적으로"는 후술하는 사건 또는 상황이 발생하거나 발생하지 않을 수 있으며, 또한 이의 기재는 사건 또는 상황의 발생 또는 비 발생을 모두 포함한다. 예를 들어, "선택적으로 치환된 아릴기"는 아릴기가 치환 또는 비 치환된 것을 의미하고, 이의 기재는 치환된 아릴기 및 비 치환된 아릴기를 모두 포함한다.
본문에 사용된 용어 "부분", "구조부분", "화학부분", "기" 및 "화학기"는 분자의 특정 단편 또는 작용기를 지칭한다. 화학부분은 일반적으로 분자에 내장되거나 결합된 화학적 실체로 간주된다.
"입체이성질체"는 동일한 원자로 구성되고, 동일한 결합을 통해 결합되지만 상이한 3차원 구조를 갖는 화합물을 지칭한다. 본 발명은 다양한 입체이성질체 및 이들의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 화합물이 올레핀 이중결합을 함유하는 경우, 본 발명의 화합물은 달리 언급되지 않는 한 E- 및 Z-기하이성질체를 포함하는 것으로 간주된다.
"호변이성질체"는 분자의 한 원자에서 동일한 분자의 다른 원자로 양성자가 이동하여 형성된 이성질체를 지칭한다. 본 발명의 화합물의 모든 호변이성질체 형태도 본 발명의 범위 내에 포함될 것이다.
본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 하나 또는 다수의 키랄 탄소원자를 함유할 수 있으며, 따라서 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 다른 입체이성질체 형태를 제공할 수 있다. 각각의 키랄 탄소 원자는 입체화학에 기초하여 (R)- 또는 (S)-로 정의될 수 있다. 본 발명은 모든 가능한 이성질체뿐만 아니라 그들의 라세미체 및 광학적으로 순수한 형태를 포함하는 것으로 의도된다. 본 발명의 화합물은 원료 또는 중간체로서 라세미체, 부분입체 이성질체 또는 거울상 이성질체로서 제조 될 수 있다. 광학활성 이성질체는 키랄신톤 또는 키랄 시약을 사용하여 제조하거나 또는 결정화 및 키랄크로마토그래피와 같은 통상적인 기술을 사용하여 분해할 수 있다.
개별 이성질체의 제조/분리를 위한 통상적인 기술에는 적합한 광학적으로 순수한 전구체로부터의 키랄 합성, 또는 예를 들어 키랄 고성능 액체 크로마토그래피를 사용하는 라세미체(또는 그의 염 또는 유도체의 라세미) 분해를 포함하며, 예를 들어 Gerald Gubitz and Martin G. Schmid (Eds.), Chiral Separations, Methods and Protocols, Methods in Molecular Biology, Vol. 243, 2004；A.M. Stalcup, Chiral Separations, Annu. Rev. Anal. Chem. 3:341-63, 2010；Fumiss et al. (eds.), VOGEL'S ENCYCLOPEDIA OF PRACTICAL ORGANIC CHEMISTRY 5.sup.TH ED., Longman Scientific and Technical Ltd., Essex, 1991, 809-816； Heller, Acc. Chem. Res. 1990, 23, 128를 참조할 수 있다.
본 출원에서, 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 약학적으로 허용되는 산 부가염 및 약학적으로 허용되는 염기 부가염을 포함한다.
"약학적으로 허용가능한 산 부가염" 은 다른 부작용 없이 유리 염기의 생물학적 효과를 유지할 수 있는 무기산 또는 유기산으로 형성된 염을 지칭한다. 무기산염은 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 질산염, 인산염 등을 포함하지만 이에 제한되지는 않으며； 유기산염은 포름산염, 아세테이트산염, 2,2-디클로로아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 프로피오네이트, 헥사노에이트, 카프릴레이트, 카프레이트, 운데실리네이트, 글리콜레이트, 글루코네이트, 젖산염, 세바케이트, 아디페이트, 글루타레이트, 말로네이트, 옥살레이트, 말레에이트, 숙시네이트, 푸마레이트, 타르트레이트, 구연산염, 팔미테이트, 스테아레이트, 올레에이트, 시나메이트, 라우레이트, 말레이트, 글루타메이트, 피로글루타메이트, 아스파테이트, 벤조산염, 메실레이트, 벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 살리실레이트, 4-아미노살리실레이트, 나프탈렌디술포네이트 등을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 이러한 염은 당업계에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
"약학적으로 허용가능한 염기 부가염"은 다른 부작용 없이 유리 산의 생물학적 효과를 유지할 수 있는 무기염기 또는 유기염기로 형성된 염을 지칭한다. 무기 염기로부터 유도된 염은 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간, 알루미늄 등을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 바람직하게 무기염은 암모늄염, 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염 및 마그네슘염이다. 유기염기로부터 유도된 염은 하기 염을 포함하지만 이로 제한되지 않는다：1차, 2차 및 3차 아민, 천연치환아민, 사이클릭 아민 및 염기성 이온 교환수지를 포함하는 치환아민; 예를 들어 암모니아, 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민과, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 에탄올아민, 디에탄올 아민, 트리에탄올아민, 디메틸에탄올아민, 2-디메틸아미노에탄올, 2-디에틸아미노에탄올, 디시클로헥실아민, 라이신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로카인, 콜린, 베타인, 에틸렌디아민, 글루코사민, 메틸글루코사민, 테오브로민, 퓨린, 피페라진, 피페리딘, N-에틸피페리딘, 폴리아민수지 등이다. 바람직하게 유기염기는 이소프로필아민, 디에틸아민, 에탄올아민, 트리메틸아민, 디시클로헥실아민, 콜린 및 카페인을 포함한다. 이들 염은 당 업계에 공지된 방법에 의해 제조 될 수 있다.
"결정다형체"는 본 발명의 일부 화합물이 고체상태에서 2개 또는 2개 이상의 상이한 분자배열의 존재로 형성된 상이한 고체결정 상을 지칭한다. 본 발명의 특정 화합물은 2개 이상의 결정 형태로 존재할 수 있으며, 본 발명은 다양한 결정 형태 및 이들의 혼합물을 포함하는 것으로 의도된다.
일반적으로, 결정화 작용은 본 발명의 화합물의 용매화물을 생성한다. 본 발명에서 사용되는 용어 "용매화물"은 본 발명의 화합물의 하나 또는 다수의 본 발명의 화합물분자와 하나 또는 다수의 용매분자를 포함하는 응집체를 의미한다. 용매는 물일 수 있고, 이 경우 용매화물은 수화물이다. 또는, 용매는 유기용매 일수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 일수화물, 이수화물, 반수화물, 세스퀴수화물, 삼수화물, 사수화물 등을 포함하는 수화물 및 상응하는 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물은 진정한 용매화물을 형성할 수 있지만, 경우에 따라서는 불확실한 물 또는 물과 부분적 불확실한 용매의 혼합물만을 유지할 수 있다. 본 발명의 화합물은 용매 중에서 반응시키거나 용매 중에서 침전시키거나 결정화시킬 수 있다. 본 발명의 화합물의 용매화물은 또한 본 발명의 범위 내에 포함된다.
본 발명은 또한 상기 언급된 화합물의 프로드러그를 포함한다. 본 출원에서, 용어"프로드러그"는 생리학적 조건 또는 용매 분해에 의해 본 발명의 생물학적 활성화합물로 전환될 수 있는 화합물을 의미한다. 따라서, 용어 "프로드러그"는 본 발명의 화합물의 약학적으로 허용되는 대사 전구체를 지칭한다. 필요한 개인에게 투여될 때, 프로드러그는 활성을 갖지 않지만 생체 내에서 본 발명의 활성 화합물로 전환된다. 전구 약물은 일반적으로 체내에서 빠르게 전환되어, 예를 들어 혈액에서의 가수분해에 의해 본 발명의 모체화합물을 생성한다. 프로드러그 화합물은 전형적으로 포유동물 유기체에서 용해도, 조직적합성 또는 지속방출의 이점을 제공한다. 프로드러그는 공지된 아미노보호기 및 카르복시보호기를 포함한다. 구체적인 프로드러그 제조방법은 Saulnier, M. G., et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 1994, 4, 1985-1990；Greenwald, R. B., et al., J. Med. Chem. 2000, 43, 475를 참조할 수 있다.
본 출원에서, "약물조성물"은 본 발명의 화합물과 당업계에서 일반적으로 허용되는 생물학적 활성 화합물을 인간과 같은 포유 동물에게 전달하기 위한 매질의 제형을 지칭한다. 상기 매질은 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함한다. 약물조성물의 목적은 생물체의 투여를 촉진시키고, 활성성분의 흡수에 유리하게 하여 생물학적 활성을 발휘하게 하는 것이다.
본문에서 사용된 용어"약학적으로 허용가능한"은 본 발명의 화합물의 생물학적 활성 또는 특성에 영향을 미치지 않는(예를 들어 담체 또는 희석제)물질, 또한 상대적으로 독성이 없으며, 즉 불리한 생물학적 반응을 일으키지 않거나 조성물에 함유 된 임의의 성분과 불리한 방식으로 상호 작용하지 않고 개체에게 투여 될 수 있는 물질임을 지칭한다.
본 출원에서, "약학적으로 허용가능한 담체"는 관련 정부관리기관에 의해 인간 또는 가축 용으로 허용되는 것으로 승인된 보조제, 담체, 부형제, 활택제, 감미제, 희석제, 방부제, 염료/착색제, 향미제, 계면활성제, 습윤제, 분산제, 현탁 제, 안정제, 등장제, 용매 또는 유화제를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
본 발명에 기재된 "종양", "세포증식 이상 관련질환" 등은 백혈병, 위장도 간질 종양, 조직세포림프종, 비소세포폐암, 소세포폐암, 췌장암, 폐편평세포암종, 폐선암종, 유방암, 전립선암, 간암, 피부암, 상피암, 자궁경부암, 난소암, 장암, 비인두암, 뇌암, 골암, 식도암, 흑색종, 신장암, 구강암 등 질환을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
본 문에 사용된 용어 "예방적", "예방" 및 "방지"는 환자가 질환 또는 장애를 발생시키거나 악화시킬 가능성을 감소시키는 것을 포함한다.
본문에 사용된 용어 "치료" 및 기타 유사한 동의어는 하기 의미를 포함한다：
(i)포유 동물에게서 나타나는 질환 또는 병증을 예방하고, 특히 이러한 포유 동물이 상기 질환 또는 병증에 취약하지만 질환 또는 병증을 갖고 있음을 아직 진단하지 않은 경우；
(ii)질환 또는 병증을 억제, 즉 이의 발달을 억제하고；
(iii)질환 또는 병증을 완화, 즉 질환 또는 병증의 상태를 퇴행시키거나; 또는
(iv)질환 또는 병증으로 인한 증상을 감소시킨다.
본문에 사용된 용어 "유효량", "치료적 유효량" 또는 "약학적 유효량"은 복용 후 어느 정도 치료하는 질환 또는 하나 또는 다수의 질환의 증상을 완화시키기에 충분한 적어도 하나의 약물 또는 화합물의 양을 지칭한다. 그 결과는 징후, 증상 또는 병인의 감소 및/또는 완화, 혹은 생물학적 시스템의 다른 원하는 변화 일 수 있다. 예를 들어, 치료에 사용하기 위한 "유효량"은 중요한 병증의 완화 효과를 제공하기 위해 임상적으로 요구되는 본 문에 개시된 화합물의 조성물의 양이다. 임의의 개별적 병례에 적합한 유효량은 용량점증시험과 같은 기술을 사용하여 결정될 수 있다.
본문에 사용된 용어 "복용", "투여", "투약" 등은 생물학적 효과를 위해 화합물 또는 조성물을 원하는 부위로 전달할 수 있는 방법을 지칭한다. 이러한 방법은 경구경로, 십이지장경로, 비경구주사(정맥내, 피하, 복강내, 근육내, 동맥내 주사 또는 주입 포함), 국소 및 직장 투여를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 당업자는 본문에 기술된 화합물 및 방법에 사용될 수 있는 투여기술에 익숙하며, 예를 들어Goodman and Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, current ed.; Pergamon; and Remington's, Pharmaceutical Sciences (current edition), Mack Publishing Co., Easton, Pa에서 논의된 것이다. 바람직한 실시형태에서, 본문에 논의된 화합물 및 조성물은 경구 투여된다.
본문에 사용된 용어 "약물조합", "약물병용", "병용투여", "다른 치료의 실행", "다른 치료제의 투여" 등은 다수의 활성성분을 혼합하거나 조합하여 수득된 약물치료제를 지칭하고, 활성성분의 고정 및 비고정적 조합이 포함된다. 용어 "고정조성물"은 본문에 기술된 적어도 하나의 화합물 및 적어도 하나의 병용 약물을 단일실체 또는 단일제형의 형식으로 환자에게 동시 투여하는 것을 지칭한다. 용어"비고정조합"은 본원에 기재된 적어도 하나의 화합물 및 적어도 하나의 병용 제제를 단일실체 형태로 환자에게 동시에, 조합하여 또는 변경가능한 시간간격으로 순차적으로 투여하는 것을 의미한다. 이들은 또한 3가지 또는 그 이상의 활성성분의 투여와 같은 칵테일 요법에도 적용된다.
당업자는 또한 하기에 기술한 방법에서 중간체 화합물 작용기가 적합한 보호기에 의해 보호 될 필요가 있음을 이해해야 한다, 이러한 작용기는 하이드록실기, 아미노기, 티올기와 카복실산을 포함한다. 적합한 하이드록실기 보호기는 트리알킬실릴기 또는 디아릴알킬실릴기(예를 들어 tert-부틸디메틸실릴기, tert-부틸디페닐실릴기 또는 트리메틸실릴기), 테트라하이드로피라닐기, 벤질기 등을 포함한다. 적합한 아미노기, 아미디노기 및 구아니디노기의 보호기는 tert-부톡시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기 등을 포함한다. 적합한 티올기의 보호기는 -C(O)-R"(여기서 R은 알킬기, 아릴기 또는 아르알킬기), p-메톡시벤질기, 트리틸기 등을 포함한다. 적합한 카르복실기 보호기는 알킬기, 아릴기 또는 아르알킬에스테르계를 포함한다.
보호기는 당업자에게 공지되어 있고 본문에 기재된 표준기술에 따라 도입 및 제거 될 수 있다. 보호기의 사용은 Greene, T. W. 및 P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, (1999), 4th Ed., Wiley에 상세히 기술되어 있으며. 보호기는 중합체 수지일 수도 있다.
본 발명의 범위 내에서, 본 발명의 상기 기술적 특징과 이하(예를 들어 실시예)에서 구체적으로 설명되는 기술적 특징은 서로 조합되어 새로운 또는 바람직한 실시형태를 형성할 수 있음을 이해해야 한다. 편폭 제한으로 인해 여기서는 반복하지 않는다.
본 발명인은 장기간의 집중적인 연구 끝에, 화학식 I에 나타낸 신규한 구조의 화합물을 제조하였고, 이 화합물이 비교적 우수한 FGFR키나제 억제활성을 갖는 것을 발견하였으며, 또한 상기 화합물은 매우 낮은 농도(≤nmol/L일 수 있음)하에, FGFR키나제에 대한 특이적 억제효과를 가지며, 또한 FGFR 관련 종양세포 증식에 대한 탁월한 억제활성을 가지므로, FGFR키나제 돌연변이 또는 비정상 발현에 의해 야기되는 종양과 같은 관련 질환을 치료하는데 사용될 수 있다. 상기 발견에 기초하여, 본 발명인은 본 발명을 완성시켰다.
아래 실시예를 통하여 본 발명을 상세하게 설명하지만, 본 발명은 설명된 실시예의 범위로 제한 받지 않는다. 하기 실시예에 구체적인 조건이 표시되지 않은 실험방법은 통상적인 방법 및 조건에 따라, 또는 제품 설명서에 따라 선택된다. 다른 설명이 없으면, 백분율 및 부는 중량백분율 및 중량부이다.
중간체의 제조
중간체 1：6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-2-메틸티오-피리딘[2,3-d]피리미딘-7-일아민
Figure 112020055219086-pct00039
단계 1：1,3-디메톡시-5-메틸벤젠(30g, 0.20 mol) 및 디클로로메탄(900 mL) 을 건조된 둥근 바닥 플라스크(1L)에 넣고, 얼음용기 냉각 하에 상기 용액에 염화술푸릴(52.5g, 0.40 mol)을 드롭하였고, 드롭완료 후, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응이 끝난 후, 중탄산나트륨 수용액을 드롭하여 pH=8되게끔 조정하고, 디클로로메탄으로 추출하여, 각각 희염산, 증류수로 세척하고, 건조하였으며, 감압농축하여 화합물2,4-디클로로-1,5-디메톡시-3-메틸벤젠(31g, 백색고체)을 얻었으며, 직접 다음 단계 반응에 사용하였다.
단계 2：2,4-디클로로-1,5-디메톡시-3-메틸벤젠(31g, 0.14 mol)을 사염화탄소(600 mL)에 용해시킨 후, 건조된 둥근 바닥 플라스크(1000mL)에 넣고, 실온에서 순차적으로 아조비스이소부티로니트릴 3.0g, 0.018 mol)및 N-브로모숙신이미드(27.6 g, 0.154 mol)를 첨가하였다. 80도 하에 3시간 동안 반응하였고, 중탄산나트륨 수용액을 첨가하여 ??칭시키고, 다시 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 건조하여 농축하고, 메틸tert-부틸에테르를 결정화하여 화합물 3-브로모메틸-2,4-디클로로-1,5-디메톡시벤젠(30 g, 백색고체)을 얻었다.
단계 3：건조된 1000 mL둥근 바닥 플라스크에 화합물 3-브로모메틸-2,4-디클로로-1,5-디메톡시벤젠(30 g, 0.1 mol) 및 아세토니트릴(500 mL)을 넣고, 실온 하에 트리메틸실릴시아나이드(12 g, 0.34 mmol) 및 테트라부틸플루오르화 암모늄(100 mL, 1mol/L)을 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반시키고, TLC는 반응이 끝남을 나타내었다. 반응액을 감압농축하고, 에틸아세테이트로 희석하며, 유기층은 각각 물 및 포화식염수로 세척하고, 건조 및 농축하며, 농축물은 에틸아세테이트로 슬러리화시켜 화합물 (2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-아세토니트릴(20 g, 백색고체)을 얻었다.
단계 4：건조된 250mL 둥근바닥 플라스크에, (2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-아세토니트릴(10.4g, 0.028 mol) 및 N,N-디메틸포름아미드(100 mL)를 넣고, 실온 하에 순차적으로 4-아미노-2-메틸티오-피리미딘-5-카르브알데히드(5g, 0.02 mol) 및 탄산칼륨(12.25g, 0.06 mol)을 첨가하여, 반응액을 반응이 완료될 때까지 밤새 교반하였다. 반응액은 에틸아세테이트로 추출하고, 유기층은 증류수 및 포화식염수로 세척하며, 건조 및 여과하고, 감압 농축시키고, 농축물은 용리액 시스템(디클로로메탄:메탄올=30:1)을 사용하여 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여 화합물 6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-2-메틸티오-피리딘[2,3-d]피리미딘-7-일아민(3.7g,황색고체)을 얻었다. LC-MS:ESI[M+H]+=399.0; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.80 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 3.97 (s, 6H), 2.68 (s, 3H).
중간체 2：7-클로로-3-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-[1,6]나프티리딘-2-일아민
Figure 112020055219086-pct00040
건조된 250mL둥근바닥 플라스크에, 4-아미노-6-클로로-피리딘-3-카르브알데히드(2 g, 0.013 mol) 및 N-메틸피롤리돈(20 mL)을 넣은 후, 순차적으로 화합물 (2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-아세토니트릴(4.4 g, 0.018 mol), 탄산칼륨(5.27 g, 0.039 mol)을 첨가하여, 80도하에 교반 반응시켰다. 반응이 끝난 후, 반응액을 에틸아세테이트로 추출하고, 유기층은 순차적으로 증류수 및 포화식염수로 세척하며, 건조 및 여과하고, 감압 농축시키고, 농축물은 용리액 시스템(디클로로메탄:메탄올=30:1)을 이용하여 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여 화합물 7-클로로-3-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-[1,6]나프티리딘-2-일아민(0.8g,황색고체)을 얻었다. LC-MS:ESI[M+H]+=383.9; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 3.94 (s, 6H).
상기 방법으로 아래 중간체를 제조하여 얻었다：
Figure 112020055219086-pct00041
중간체 5：3-[4-(2,6- 디클로로 -3,5- 디메톡시 -페닐)-8- 메틸티오 -3,7,9,9b- 테트라아자 -사이클로펜틸[a]나프탈렌-2-일]-프로피온알데히드
단계 1：6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-2-메틸티오-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일아민(4g) 및 트리에틸아민(3g)을 N,N-디메틸포름아미드(15mL)에 용해시키고, 교반하에 5-클로로-4-옥소-발레르산메틸(3.2g)을 첨가하였다. 드롭완료 후, 80도까지 가열하고 밤새 교반하였다. 반응 완료 후, 디클로로메탄(40mL)을 넣어 추출하고, 유기층은 순차적으로 포화중탄산나트륨 및 물로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하며, 감압 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피로 분리 및 정제하여 3-[4-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-8-메틸티오-3,7,9,9b-테트라아자-사이클로펜틸[a]나프트-2-일]-프로피온산메틸(2.4g)을 얻었다. LC-MS:ESI[M+H]+=507.3.
단계 2：3-[4-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-8-메틸티오-3,7,9,9b-테트라아자-사이클로펜틸[a]나프트-2-일]-프로피온산메틸(2.4g)을 무수 메탄올(20mL)에 용해시키고, 얼음용기로 냉각 하에 수소화붕소나트륨(150mg) 고체를 분할하여 첨가하고, 가열하면서 2시간 동안 환류시켰다. 반응액에 포화염화암모늄 용액을 넣어 ??칭시키고, 감압으로 용매를 제거하고, 디클로로메탄으로 추출하며, 유기층은 순차적으로 물 및 포화식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과 및 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피로 분리 및 정제하여 3-[4-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-8-메틸티오-3,7,9,9b-테트라아자-사이클로펜틸[a]나프트-2-일]-프로판-1-올(1.8g)을 얻었다. LC-MS:ESI[M+H]+=480.3.
단계 3：3-[4-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-8-메틸티오-3,7,9,9b-테트라아자-사이클로펜틸[a]나프트-2-일]-프로판-1-올(1.8g)을 에틸아세테이트(20mL)에 용해시키고, Dess-Martin산화제(1.3g)를 넣고, 가열하면서 3시간 동안 환류시켰다. 반응액에 티오황산나트륨 용액을 넣어 ??칭시키고, 유기층을 분리하며, 유기층은 각각 포화중탄산나트륨 용액 및 물로 세척하여, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과시키며, 감압농축하고, 컬럼 크로마토그래피로 분리정제하여, 3-[4-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-8-메틸티오-3,7,9,9b-테트라아자-사이클로펜틸[a]나프탈렌-2-일]-프로피온알데히드(1.1g)를 얻었다. LC-MS:ESI[M+H]+=478.3.
중간체 5와 동일한 방법으로 제조 및 합성하여 중간체 6 내지 9를 얻었다：
중간체 6：3-(8-클로로-4-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)이미다졸[1,2-a][1,6]나프티리딘-2-일)프로피온알데히드
Figure 112020055219086-pct00042
LC-MS:ESI[M+H]+=464.3.
중간체 7：3-(6-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸티오)이미다졸[1',2':1,6]피리딘[2,3-d]피리미딘-8-일)프로피온알데히드
Figure 112020055219086-pct00043
LC-MS:ESI[M+H]+=445.3.
중간체 8：
Figure 112020055219086-pct00044
LC-MS:ESI[M+H]+=473.2.
표적 생성물의 일반적인 합성방법 1
Figure 112020055219086-pct00045
단계 1：N- Boc디아민의 환원성 아민화
알데히드 중간체(1 eq.) 및 N-Boc디아민을 무수 메탄올에 용해시키고, 빙초산 한 방울을 드롭하고, 실온에서 1시간 동안 교반시킨 후, 얼음용기에서 냉각 하에 수소화붕소나트륨 고체(2 eq.)를 분할하여 첨가하고, 실온에서 밤새 교반한다. 반응이 끝난 후, 포화염화암모늄용액을 넣어 ??칭시키고, 에틸아세테이트로 추출하며, 유기층은 각각 포화 중탄산나트륨 용액 및 물로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하며, 감압 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피로 분리 및 정제하여 표적 중간체를 기다린다.
단계 2： 메탈티오기의 메틸술포닐기로의 산화
메탈티오 중간체(1 eq.)를 디클로로메탄에 용해시키고, 얼음용기에서 냉각 하에 M-클로로퍼옥시벤조산(2 eq.)을 분할하여 넣고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 완료 후, 반응액은 티오황산나트륨 용액으로 ??칭시키고, 유기층을 분리하며, 순차적으로 포화 중탄산나트륨 용액 및 물로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하며, 감압 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피로 분리 및 정제하여 메틸술폰 화합물의 중간체를 얻는다.
단계 3： 아민에 의한 페틸술포닐기의 치환
메틸술포닐기 중간체(1 eq.) 및 원료 아민(2 eq.)을 무수N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고, 마이크로파로 100℃까지 가열하여 2시간 동안 반응시켰다. 반응이 끝난 후, 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층은 순차적으로 포화중탄산나트륨 용액 및 물로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하며, 감압 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피로 분리 및 정제하여 니트로 화합물의 중간체를 얻는다.
단계 4： Boc 탈보호
원료(1 eq.)를 디클로로메탄에 용해시키고, 얼음용기에서 냉각 하에, 트리플루오로아세트산(10 eq.)을 첨가하여 2시간 동안 교반하였다. 반응이 끝난 후, 감압 농축시키고, 잔류물은 정제하지 않고 직접 다음 반응에 사용한다.
단계 5： 아크릴일화
피레라진 중간체(1 eq.) 및 DIPEA(2 eq.)를 건조된 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고, 얼음용기에서 냉각 하에 천천히 아크릴일 클로라이드(1.2 eq.)를 드롭한다. 드롭완료 후, 실온에서 밤새 반응시킨다. 반응액은 디클로로메탄 및 포화 중탄산나트륨 용액으로 ??칭시키고, 유기층을 분리하며, 각각 물 및 포화식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하며, 감압 농축시키고, 잔류물은 분취용 HPLC 또는 Biotage Flash 컬럼 크로마토그래피로 분리 및 정제하여, 표적 화합물을 얻는다.
중간체 5 내지 8을 원료로 사용하여, 일반 방법 1에 기재된 단계 및 방법에 의해 아래 실시예의 화합물을 제조하여 얻는다：
실시예 1：1-(4-(3-(6-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시아닐린)-2-(메틸아민)이미다졸[1',2':1,6]피리딘[2,3-d]피리미딘-8-일)프로필)피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온
Figure 112020055219086-pct00046
LC-MS:ESI[M+H]+=552.3；H-NMR(400MHz, CD3OD)8.92(s, 1H), 8.30(s, 1H), 8.13(s, 1H),7.31(s, 1H), 7.05(s, 1H), 6.59-6.65(dd, J=10.4, 16.8Hz, 1H), 6.10-6.15(dd, J=2.0, 16.8Hz, 1H), 5.65-5.69(dd, J=2.0, 10.4Hz, 1H), 3.92(s, 6H), 3.57-3.60(m, 4H), 3.01(s, 3H), 2.70-2.74(m, 2H), 2.59-2.62(m, 6H), 1.89-1.94(m, 2H).
실시예 2：1-(4-(3-(4-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시아닐린)-8-(메틸아민)이미다졸[1,2-a][1,6]나프티리딘-2-일)프로필)피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온
Figure 112020055219086-pct00047
LC-MS:ESI[M+H]+=551.3；H-NMR(400MHz, CD3OD)8.95(s, 1H), 8.29(s, 1H), 8.11(s, 1H),7.32(s, 1H), 7.21(s, 1H), 7.10(s, 1H), 6.61-6.65(dd, J=10.4, 16.8Hz, 1H), 6.12-6.15(dd, J=2.0, 16.8Hz, 1H), 5.63-5.68(dd, J=2.0, 10.4Hz, 1H), 3.93(s, 6H), 3.56-3.61(m, 4H), 3.03(s, 3H), 2.71-2.74(m, 2H), 2.60-2.63(m, 6H), 1.89-1.93(m, 2H).
실시예 3：1-(4-(3-(6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시아닐린)-2-(메틸아민)이미다졸[1',2':1,6]피리딘[2,3-d]피리미딘-8-일)프로필)피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온
Figure 112020055219086-pct00048
LC-MS:ESI[M+H]+= 583.8/585.7；H-NMR(400MHz, CD3OD)8.79(s, 1H), 8.25(s, 1H), 8.08(s, 1H),7.28(s, 1H), 6.85(s, 1H), 6.61-6.68(dd, J=10.4, 16.8Hz, 1H), 6.10-6.14(dd, J=2.0, 16.8Hz, 1H), 5.65-5.68(dd, J=2.0, 10.4Hz, 1H), 3.87(s, 6H), 3.57-3.59(m, 4H), 3.01(s, 3H), 2.70-2.74(m, 2H), 2.59-2.62(m, 6H), 1.89-1.94(m, 2H).
실시예 4：1-(4-(3-(2-((사이클로프로필메틸)아미노)-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시아닐린)이미다졸[1',2':1,6]피리딘[2,3-d]피리미딘-8-일)프로필)피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온
Figure 112020055219086-pct00049
LC-MS:ESI[M+2H]+=312.5/313.5；H-NMR(400MHz, CD3OD)9.07(s, 1H), 8.18(s, 1H), 8.30(s, 1H), 7.37(s, 1H), 7.06(s, 1H), 6.74-6.81(m,1H), 6.09(dd, J=2.4, 16.8Hz, 1H), 5.66(dd, J=2.4, 10.4Hz, 1H), 4.29(s, 3H), 3.57-3.61(m, 4H), 3.34-3.37(m, 2H), 2.65(t, J=7.2Hz, 2H), 2.28-2.35(m, 6H), 1.75-1.82(m, 2H), 0.97-1.18(m, 1H), 0.46-0.48(m,2H), 0.32-0.34(m, 2H).
실시예 5：1-(4-(3-(4-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시아닐린)-8-(메틸아민)이미다졸[1,2-a][1,6]나프티리딘-2-일)프로필)피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온
Figure 112020055219086-pct00050
LC-MS:ESI[M+H]+=583.4/585.4. H-NMR(400MHz, CD3OD)8.93(s, 1H), 8.32(s, 1H), 8.14(s, 1H),7.31(s, 1H), 7.23(s, 1H), 7.08(s, 1H), 6.61-6.65(dd, J=10.4, 16.8Hz, 1H), 6.12-6.15(dd, J=2.0, 16.8Hz, 1H), 5.63-5.68(dd, J=2.0, 10.4Hz, 1H), 3.93(s, 6H), 3.57-3.65(m, 4H), 3.03(s, 3H), 2.71-2.74(m, 2H), 2.61-2.65(m, 6H), 1.87-1.92(m, 2H).
실시예 6：1-(4-(3-(6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시아닐린)-2-((2-메톡시에틸)아미노)이미다졸[1',2':1,6]피리딘[2,3-d]피리미딘-8-일)프로필)피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온
Figure 112020055219086-pct00051
LC-MS:ESI[M+2H]+= 314.5/315.5；H-NMR(400MHz, CD3OD)8.97(s, 1H), 8.08(m,2H), 7.39(s, 1H), 7.04(s, 1H), 6.74-6.81(m, 1H), 6.09(dd, J=2.4, 16.8Hz, 1H), 5.66(dd, J=2.4, 10.4Hz, 1H), 4.31(s, 3H), 3.58-3.64(m, 4H), 3.51-3.52(m, 4H), 3.31(s, 3H), 2.63-2.67(m, 2H), 2.31-2.35(,. 6H), 1.76-1.81(m, 2H).
실시예 7：1-(4-(3-(6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시아닐린)-2-((2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸에틸)아미노)이미다졸[1',2':1,6]피리딘[2,3-d]피리미딘-8-일)프로필)피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온
Figure 112020055219086-pct00052
LC-MS:ESI[M+H]+=696.1/698.1；H-NMR(400MHz, CD3OD)8.77(s, 1H), 8.01(s, 1H), 7.15(s, 1H), 6.67(s, 1H), 6.52-6.58(m, 1H), 6.26(d, J=16.8Hz, 1H), 6.16(s, 1H), 5.67(d, J=10.4Hz, 1H), 3.96(s, 6H), 3.67(bs, 4H), 3.54(s, 2H), 2.80-2.83(m, 2H), 2.69-2.71(m, 2H), 2.42-2.59(m, 14H),2.31(s, 3H), 1.93-1.96(m, 2H).
실시예 8：1-(4-(3-(6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시아닐린)-2-(에틸아민)이미다졸[1',2':1,6]피리딘[2,3-d]피리미딘-8-일)프로필)피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온
Figure 112020055219086-pct00053
LC-MS:ESI[M+H]+= 599.7/601.6；H-NMR(400MHz, CD3OD)8.96(s,1H), 1.94(bs, 2H), 7.37(s, 1H), 7.05(s, 1H), 6.77(dd, J=10.4, 16.8Hz, 1H), 6.08(dd, J=16.8, 2.0Hz, 1H), 5.66(dd, J=10.8, 2.0Hz, 1H), 3.99(s, 3H), 3.50(bs, 6H), 2.65(t, J=7.2Hz, 2H), 2.31-2.35(m, 6H), 1.79(t, J=7.2Hz, 2H), 0.85(bs, 3H).
실시예 9：1-(4-(3-(6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시아닐린)-2-((2-(디메틸아민)에틸)아미노)이미다졸[1',2':1,6]피리딘[2,3-d]피리미딘-8-일)프로필)피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온
Figure 112020055219086-pct00054
LC-MS:ESI[M+H]+=321.1/321.9；H-NMR(400MHz, CD3OD)8.76(s, 1H), 8.00(s, 1H), 7.15(s, 1H), 6.66(s, 1H), 6.52-6.59(m, 1H), 6.27(d,J=17,2Hz, 1H), 6.11(s, 1H),5.67(d, J=10.4Hz, 1H), 3.96(s, 6H), 3.68(m, 4H), 3.54(m, 4H), 2.78-2.82(m, 2H), 2.61-2.64(m, 2H), 2.43(m, 6H), 2.33(s, 6H), 1.92-1.95(m, 2H).
실시예 10：1-(4-(3-(6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시아닐린)-2-((2,3-디하이드록시프로필)아미노)이미다졸[1',2':1,6]피리딘[2,3-d]피리미딘-8-일)프로필)피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온
Figure 112020055219086-pct00055
LC-MS:ESI[M+H]+=644.2/646.2.
실시예 11：1-(4-(3-(6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시아닐린)-2-(((테트라하이드로푸란-3-일)메틸)아미노)이미다졸[1',2':1,6]피리딘[2,3-d]피리미딘-8-일)프로필)피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온
Figure 112020055219086-pct00056
LC-MS:ESI[M+H]+=654.3/656.3.
실시예 12：1-(4-(3-(6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시아닐린)-2-((2-하이드록시-2-메틸프로필)아미노)이미다졸[1',2':1,6]피리딘[2,3-d]피리미딘-8-일)프로필)피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온
Figure 112020055219086-pct00057
LC-MS:ESI[M+H]+=642.3/644.3.
실시예 13：3-((8-(3-(4-아크릴일피페라진-1-일)프로필)-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시아닐린)이미다졸[1',2':1,6]피리딘[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)프로피오니트릴
Figure 112020055219086-pct00058
LC-MS:ESI[M+H]+=623.2/625.2.
실시예 14：1-(4-(3-(6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시아닐린)-2-(메틸아민)이미다졸[1',2':1,6]피리딘[2,3-d]피리미딘-8-일)프로필)-2,2-디메틸피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온
Figure 112020055219086-pct00059
LC-MS:ESI[M+H]+=612.4/614.4.
실시예 15：1-(4-(3-(6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시아닐린)-2-(메틸아민)이미다졸[1',2':1,6]피리딘[2,3-d]피리미딘-8-일)-2,2-디메틸프로필)피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온
Figure 112020055219086-pct00060
LC-MS:ESI[M+H]+=612.3/614.3.
실시예 16：1-(4-((6-(2,6-디클로로-3,5-페닐디메톡시페닐)-2-(메틸아민)이미다졸[1',2':1,6]피리딘[2,3-d]피리미딘-8-일)메틸)피페라진-1-일)아크릴아미드
Figure 112020055219086-pct00061
단계 1：6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-2-메틸티오-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일아민원료(3 mmol)를 무수 테트라히드로푸란(15 mL)에 용해시키고, 얼음용기에서 냉각 하에 술포닐클로라이드(2.54ml, 30 mmol)를 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응이 끝난 후, 반응액에 천천히 포화중탄산나트륨 수용액을 첨가하여 ??칭시킨 후, 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층은 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하여, 용매를 증발 건조시키고, 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여 중간체 2-클로로-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)피리딘[2,3-d]피리미딘-7-아민(640 mg)을 얻었다. LC-MS：385.1/387.1. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.80 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 3.97 (s, 6H).
단계 2：상기 중간체(500 mg)를 무수N,N-디메틸포름아미드(10 mL)에 용해시키고, 실온 하에 1,3-디브로모프로판-2-온(1.1 eel)을 첨가하며, 80도에서 반응이 완료될 때까지 교반하며, 디클로로메탄으로 추출하고, 순차적으로 포화중탄산나트륨, 물로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하며, 감압 농축시키고, 조제품은 정제하지 않고 직접 다음 반응에 사용한다.
단계 3：상기 조제품을 무수 N,N-디메틸포름아미드(10mL)에 용해시키고, 얼음용기에서 N-Boc-피페라진(1.1 eel)을 첨가하여, 실온에서 2시간 동안 교반하여 반응을 완료시켰다. 디클로로메탄으로 추출하고, 순차적으로 포화중탄산나트륨, 물로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하며, 감압 농축시키고, 잔여물은 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체4를 얻었다. LC-MS：602.1/604.1.
단계 4 내지 6：일반적인 방법3 내지 방법5에 기술된 방법으로 실시예 화합물16을 합성하여 얻었다.
Figure 112020055219086-pct00062
LC-MS:ESI[M+H]+=556.2/558.2.
실시예 17：N-(4-(6-(2,6-디클로로-3,5-페닐디메톡시페닐)-2-(메틸아민)이미다졸[1',2':1,6]피리딘[2,3-d]피리미딘-8-일)페닐)아크릴아미드
Figure 112020055219086-pct00063
p-니트로-2-브로모아세토페논으로 5-클로로-4-옥소-발레르산메틸을 대체하고, 중간체5의 단계1과 동일한 합성방법으로 폐환생성물 6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸티오)-8-(4-니트로페닐)이미다졸[1',2':1,6]피리딘[2,3-d]피리미딘을 합성하여 얻었다, LC-MS:ESI[M+H]+=542.4/544.4.
이어서 실시예의 일반적인 제조방법 단계2의 메틸티오기의 산화반응 및 단계3의 메틸아민의 치환반응의 방법으로 중간체 8-(4-아미노페닐)-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-N-메틸이미다졸[1',2':1,6]피리딘[2,3-d]피리미딘-2-아민을 제조하여 얻었다, LC-MS:ESI[M+H]+=496.1/498.1.
실시예의 일반적인 방법 단계 5 아크릴화반응으로 표적 화합물 N-(4-(6-(2,6-디클로로-3,5-페닐디메톡시페닐)-2-(메틸아민)이미다졸[1',2':1,6]피리딘[2,3-d]피리미딘-8-일)페닐)아크릴아미드를 합성하여 얻었다, LC-MS:ESI[M+H]+=549.2/551.2；H-NMR(400MHz, CD3OD)8.79(s, 1H), 8.49(s, 1H), 7.86(d, J=8.0Hz, 1H), 7.77(s, 1H), 7.58(d, J=7.2Hz, 1H), 7.21(s, 1H), 6.62(s, 1H), 6.36-6.40(m, 1H), 6.18-6.20(m, 1H), 5.62-5.70(m, 2H), 3.96(s, 6H), 3.20(d, J=4.8Hz, 3H).
실시예 18：1-(4-(3-(6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸아민)이미다졸[1',2':1,6]피리딘[2,3-d]피리미딘-8-일)페닐)피페라진-1-일)아크릴아미드
Figure 112020055219086-pct00064
tert-부틸-4-(3-(2-브로모아세틸)페닐)피페라진-1-카르복실레이트로 5-클로로-4-옥소-발레르산메틸을 대체하여, 실시예17과 동일한 방법으로 합성하여, 표적 화합물을 제조하여 얻었다. LC-MS:ESI[M+H]+=618.2/620.2.
실시예 19：N-(3-(6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸아미노)이미다졸[1',2':1,6]피리딘[2,3-d]피리미딘-8-일)벤질)아크릴아미드
Figure 112020055219086-pct00065
tert-부틸(3-(2-브로모아세틸)벤질)포르메이트로 5-클로로-4-옥소-발레르산메틸을 대체하여, 실시예 17과 동일한 방법으로 합성하여, 표적 화합물을 제조하여 얻었다. LC-MS:ESI[M+H]+=563.1/565.1.
시험예 1: 본 발명의 화합물의 FGFR1 및 FGFR4키나제 억제활성의 측정
(1) 1Х Kinase buffer 준비；(2) 화합물의 농도구배 준비：시험화합물의 시험농도는 10 uM에서 시작하고, 3배 구배 희석으로 10개 농도를 만들고, 웰-반복 시험하며, 96웰 플레이트에서 구배 희석으로 최종농도 100배로 10개의 부동한 농도의 용액으로 희석하였다. 이어서 1Х Kinase buffer로 각 농도의 화합물을 중간 희석액의 최종농도의 5배로 더 한층 희석하였다；(3) 제조된 화합물의 용액을 각각 5μL씩 384웰 플레이트의 화합물웰에 첨가하고, 각각의 농도를 단일웰에서 시험하였으며； 음성대조군 및 양성대조군의 웰에 각각 5μL의 5% DMSO를 첨가하였다；(4) 1Х Kinase buffer로 키나제 용액의 2.5배 최종 농도를 준비하였다；(5) 2.5배 최종 농도의 키나제용액 10μL를 화합물 및 양성대조군 웰에 첨가하였으며； 음성대조군 웰에 10μL의 1Х Kinase buffer를 첨가하였다；(6) 1000 rpm으로 30초간 원심분리하고, 진탕하여 혼합한 후 실온에서 10분간 인큐베이션하였다；(7) 1Х Kinase buffer로 2.5배 최종농도의 ATP 및 Kinase substrate22의 혼합용액을 준비하였다；(8) 2.5배 최종농도의 ATP 및 기질의 혼합용액 10μL를 첨가하여 반응을 개시하였다；(9) 384웰 플레이트를 1000 rpm에서 30초 동안 원심분리하고, 진탕 및 혼합한 후 상응한 시간동안 28℃에서 각각 인큐베이션하였다；(10) 30μL의 정지검출 용액을 첨가하여 키나제 반응을 정지시키고, 1000 rpm에서 30초 동안 원심분리하고, 진탕하여 혼합하였다；(11) 전환율은 Caliper EZ ReaderⅡ로 판독하고, 농도의 log값을 X축으로 하고, 백분율억제율을 Y축으로 하며, 분석소프트웨어 GraphPad Prism 5의 log(inhibitor) vs. response -Variable slope는 용량-반응곡선에 맞추어, 각 효소활성에 대한 화합물의 IC50값을 얻었다.
2．결과: 표 1과 같이 본 발명에서 제공한 실시예 1 내지 실시예 19는, FGFR1 및 FGFR4에 대한 보다 우수한 억제활성을 가지며, 대부분 실시예 화합물의 억제활성 IC50값은 모두 10 nM미만이며, 부분 실시예(예를 들어 실시예 3)의 억제활성 IC50은 1nM 미만으로, 강한 억제활성을 나타내었다.
시험예 2： FGFR -매개 종양세포의 증식에 대한 본 발명의 화합물의 효과시험
1. 시험방법： 대수성장기의 Hep3B세포(ATCC)를 적절한 밀도로 96웰플레이트에 웰당 100μL씩 접종하고, 밤새 배양한 후, 부동한 농도의 화합물을 첨가하여 72시간 동안 작용시키고, 용매를 대조군(음성대조)으로 설정하고, 37도에서 5% CO2조건에서 인큐베이션하였다. 10mM 화합물의 저장액을 세포에 첨가하여, 화합물을 세포에 72시간동안 작용시킨 후, 세포증식에 대한 화합물의 영향을 CellTiter-Glo®(Promega)법으로 측정하였으며, 웰당 30μL CTG시약을 넣고, 37도 인큐베이터에 2 내지 4시간동안 방치한 후, 전파장 마이크로플레이트Envision으로 판독하였으며, 측정파장은 450nm였다. 하기 공식으로 종양세포 증식에 대한 화합물의 억제율을 계산하였다(%): 억제율(%)=(OD음성대조웰-OD투약웰)/OD음성대조웰Х100%. IC50값은 4-파라미터 회귀를 갖는 Graphpad Prism 5 소프트웨어에 의해 얻어졌다.
2. 결과: 표 1과 같이 본 발명에 의해 제공된 일부 실시예 1 내지 실시예 19는, Hep3B세포에 대한 증식억제활성의 IC50의 값은 모두 500 nM미만이고, 대부분 실시예의 화합물의 억제활성 IC50의 값은 50 nM미만이며, 부분 실시예 화합물(예를 들어 실시예 3)의 억제활성 IC50의 값은 10 nM미만으로, 보다 강한 세포증식의 억제활성을 나타내었다.
실시예 화합물 1 내지 19의 FGFR1/FGFR4 키나제억제활성 및 Hep3B세포증식억제활성
번호 FGFR1
IC50(nM)		 FGFR4
IC50(nM)		 Hep3B
IC50(nM)		 번호 FGFR1
IC50(nM)		 FGFR4
IC50(nM)		 Hep3B
IC50(nM)
1 +++ +++ +++ 2 +++ +++ +++
3 +++ +++ +++ 4 +++ +++ +++
5 +++ +++ +++ 6 +++ +++ +++
7 +++ +++ ++ 8 +++ +++ +++
9 +++ +++ ++ 10 +++ +++ ++
11 +++ +++ ++ 12 +++ +++ ++
13 +++ +++ ++ 14 +++ ++ ++
15 +++ ++ ++ 16 +++ + ++
17 +++ + ++ 18 +++ + ++
19 +++ + ++ 20
표1에서 IC50<20nM는 "+++"로 표시하고, 20nM<IC50<200nM는 "++"로 표시하고, IC50>200nM는 "+"로 표시하였다.
시험예 3： 부동한 키나제에 대한 실시예 화합물의 억제활성 시험
본 발명의 화합물은 또한 EGFR, VEGFR, PDGFR, FGFR, RET, MET, Src, Lyn, Syk, MEK, CDK, RAF, ROS등과 같은 부동한 키나제의 억제활성에 대해 시험하였으며, 일부 실시예 화합물(예를 들어 실시예 3, 실시예 17)은 비교적 우수한 키나제 선택성을 나타내며, 선택성은 100배를 초과하였다.
시험예 4： 부동한 종양세포에 대한 실시예 화합물의 증식 억제활성 시험
SRB 염색법 또는 CCK8법으로, 예를 들어 HuH-7, JHH-7, DMS114, SNU-16, KG1, UM-UC-14, HCT116, NCI-H716, MCF-7, Colo-205, KMS11, RT-112, OPM-2, NCI-H460, SNU-869, CNE, NCI-H2122, NCI-H1299, A549, MG63, Kappars-299, SK-OV-3, U87MG, BT474, LNCAP, A498, KYSE140, HUCC-T1, PANC-1 등과 같은 다양한 종양세포의 증식억제활성을 시험하였으며, 일부 실시예 화합물(예를 들어 실시예 3, 실시예 17)은 부동한 세포의 증식억제에 대해 비교적 강한 억제활성을 나타내었고, 비교적 좋은 항종양활성을 나타내었으며, 다양한 종양세포의 증식억제활성은 100 nM미만이었다.
시험예 5：실시예 화합물의 ADME-PK시험
(1)대사안정성시험：150μL의 간 마이크로솜(최종농도 0.5 mg/mL)시스템으로 대사안정성배양을 하였고, 시스템은 NADPH(최종농도 1mM), 1μM시험화합물 및 양성대조 미다졸람(midazolam) 또는 음성대조 아테놀올(atenolol)을 포함하며, 각각 0 min, 5 min, 10 min 및 30 min에 티니다졸(tinidazole)을 함유한 아세토니트릴로 반응을 정지시켰고, 10 min동안 볼텍스하고, 15000 rpm으로 10 min동안 원심분리하고, 50μL의 상청액을 96웰 플레이트에 주입하였다. 원래 약물의 상대적감소를 측정하여 화합물의 대사안정성을 계산하였다.
(2)직접억제실험(DI실험)：100μL의 간 마이크로솜(최종농도0.2mg/mL)시스템으로 직접 억제배양을 하였고, 시스템은 NADPH(최종농도 1mM), 10μM화합물, 양성억제제cocktail(케토코나졸 10μM, 퀴니딘 10μM, 설파메톡사졸 100μM, α-나프토플라본10μM, 트라닐시프로민1000μM), 음성대조(0.1%DMSO의 BPS)및 혼합프로브기질(미다졸람10μM, 테스토스테론100μM, 덱스트로메토르판10μM, 디클로페낙20μM, 페나세틴100μM, 메페니토인100μM)을 함유하고, 20 min동안 배양 후 반응을 정지시켰다. 대사산물의 상대 생산량을 측정하여 효소의 상대활성을 계산하였다.
(3)LC/MS/MS방법을 사용하여 랫트 또는 마우스에 각각 경구 또는 정맥투여 후 부동한 시간에 있어서의 혈장중의 약물농도를 측정하여, 랫트 또는 마우스에서 본 발명의 화합물의 약동학적동태를 연구하고 약동학적 특성을 평가하였다.
실험방안：실험동물은 건강한 성년의 수컷 SD랫트 또는 BALB/c마우스이며, Shanghai Xipuer-Bikai Laboratory Animal Co.,Ltd.에서 공급받았다； 투약방식 및 샘플채집： SD랫트 또는 BALB/c마우스에 각각 정맥주사(3 mg/kg, 1 mg/mL시험화합물의 현탁액) 및 경구투여(10 mg/kg, 1 mg/mL 시험화합물의 현탁액)하며, 투약 전 또는 투약 후 각각 2, 5, 15, 30, 60, 90, 120, 240, 360, 480, 및 1440 min에 랫트 또는 마우스의 안저정맥신경총에서 0.4mL을 채혈하여； 혈장샘플 50μL를 취하고, 내부표준물질을 함유하는 아세토니트릴용액 200μL를 첨가하여 단백질을 침전시키고, 10분 동안 볼텍스 후, 6000rpm/분으로 10분 동안 원심분리하여； 200μL 상청액을 취하여 다시 6000rpm/분으로 10분 동안 원심분리하고； 다시 75μL 상청액을 취하여, 구배초기 이동상을 가하며, 6000rpm/분으로 10분 동안 원심분리하며； 최종적으로 상청액 70μL를 96웰 플레이트에 주입하고, 주입량은 5μL이며, LC-MS-MS분석을 진행하였다.
2. 부분 실시예 화합물(예를 들어 실시예3, 실시예17)은 더 나은 ADME특성 및 양호한 랫트, 마우스의 체내흡수 및 대사성질을 나타냈으며, 또한 AUC/Cmax 등 지표는 모두 화합물의 우수한 약물능력을 나타내었다.
시험예 6：누드마우스에서 이종이식 성장억제에 대한 실시예 화합물의 시험
1, 활발한 성장기의 종양조직을 취하여 1.5mm3 좌우로 자르고, 멸균조건하에서, 누드마우스의 우측겨드랑이 아래에 접종하였다. 누드마우스의 피하에 이종이식된 종양을 버니어캘리버로 직경을 측정하여, 종양의 평균체적이 130 mm3정도일 때 동물을 무작위로 그룹을 나누었다. 실시예 화합물(1% Tween 80을 함유한 주사용 물로 필요한 농도가 되게끔 준비하여 따로 보관)은 정해진 용량으로 연속 3주간 매일 경구 투여하였으며, 용매 및 대조군은 같은 양의 용매를 투여하였다. 모든 실험과정에서, 매주 2회 이종이식종양의 직경을 측정하고, 동시에 마우스의 무게를 측정하였다. 종양의 부피(tumor volume, TV)의 계산공식은：TV = 1/2ХaХb2이며, 그중 a, b는 각각 길이, 너비를 의미한다. 측정한 결과에 근거하여 상대적 종양의 부피를 계산하였으며(relative tumor volume, RTV), 계산공식은：RTV=Vt/V0이다. 여기서 V0은 케이지를 나누어 투약할 때(즉 d0) 측정된 종양의 부피이고, Vt는 매번 측정한 종양의 부피이다. 항종양 활성의 평가지수는 1) 상대종양증식률 T/C(%)이고, 계산공식은 하기와 같다：T/C(%)=(TRTV/CRTV)Х100%, TRTV：치료군RTV；CRTV：음성대조군RTV；2) 종양부피증장 억제율GI%, 계산공식은 하기와 같다：GI%=[1-(TVt-TV0)/(CVt-CT0)]Х100%, TVt는 치료군의 매번 측정한 종양의 체적이고； TV0는 치료군을 케이지를 나누어 투약할 때 얻은 종양부피； CVt는 대조군의 매번 측정한 종양부피； CV0은 대조군을 케이지를 나누어 투약할 때 얻은 종양부피； 3) 종양무게억제율, 계산공식은 하기와 같다：종양무게억제율%=(Wc-WT)/WcХ100%, Wc：대조군 종양억제율, WT：치료군 종양억제율.
2. 부분 실시예 화합물(예를 들어 실시예 3, 실시예 17)은 비교적 좋은 누드마우스 체내의 종양억제효과를 나타내고, 비교적 낮은 용량 하에(20mg/kg미만의 용량)80%보다 높은 종양억제율에 달할 수 있다.
비록 위에서 본 발명의 구체적인 실시형태에 대해 설명했지만, 당업자는 이들이 단순한 예이며 본 발명의 원리 및 본질을 벗어나지 않는 전제하에, 이들 실시형태에 대하여 다양한 변경 및 수정이 가능할 수 있음을 이해해야 한다. 따라서, 본 발명의 보호범위는 첨부된 청구범위에 의해 정의된다.

Claims (14)

  1. 화학식 I로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    [화학식 I]
    Figure 112022015248211-pct00066

    상기 화학식 I에서:
    R1은 수소, 할로겐, C1 내지 C3 알킬기, 시아노기에서 선택되며；
    R2는 수소, C1 내지 C10 알킬기, 3 내지 8원 사이클로알킬기 또는 헤테로사이클로알킬기, 5 내지 8원 아릴기 또는 헤테로아릴기에서 선택되며；
    R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노기, 알킬기, 설폰기, 설폭사이드기, 아실기, 술포닐기, 니트로기에서 선택되며；
    M1은 CR6 또는 N에서 선택되고； R6은 수소, 할로겐, C1 내지 C3 알킬기에서 선택되며；
    Ar은 5 내지 6원 아릴기 또는 헤테로아릴기에서 선택되고；
    L은 화학 단일결합, C1 내지 C10 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 알콕시기, 알킬티오기, 알킬아미노기, 아실기, 술포닐기, 4-8원 사이클로알킬기 또는 헤테로사이클로알킬기, 5 내지 10원 아릴기 또는 헤테로아릴기에서 선택되며；
    A는 4 내지 8원 사이클로알킬기 또는 헤테로사이클로알킬기, 5 내지 10원 아릴기 또는 헤테로아릴기에서 선택되고；
    상기 기 중 임의의 하나 또는 다수의 수소원자는 중수소, 할로겐, 하이드록실기, 아미노기, 시아노기, 설폰기 또는 설폭사이드기, C1 내지 C8 알킬기, C3 내지 C8 사이클로알킬기, C1 내지 C8 알콕시기, C1 내지 C8 알킬아미노기, C2 내지 C6 알케닐기, C2 내지 C6 알키닐기, C2 내지 C6 아실기 또는 술포닐기, 5 내지 8원 아릴기 또는 헤테로아릴기, 4 내지 8원 포화사이클로알킬기 또는 헤테로사이클로알킬기에서 선택되는 치환기에 의해 치환될 수 있으며；
    또는, R2는 N(CH3)2C(=O)CH2- 또는 N(R7)(R8)-(CH2)z- 이고; R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소 또는 C1 내지 C6 알킬기이고, z는 1, 2, 3 또는 4이며;
    또는, R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 N(R9)(R10)-(CH2)p- 이고; 여기서, R9 및 R10은 모두 C1 내지 C6 알킬기이고, p는 1 또는 2이며;
    여기서, 상기 헤테로아릴기는 N, O, P 및 S에서 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하며； 상기 헤테로사이클로알킬기는 N, O, P 및 S에서 선택되는 1내지 3개의 헤테로 원자를 포함한다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 화학식 I에서,
    M1은 CH 또는 N에서 선택되고；
    및/또는, R1은 수소, 할로겐, C1 내지 C3 알킬기에서 선택되며；
    및/또는, R2는 수소, C1 내지 C6 알킬기, C1 내지 C6 중수소화알킬기, C1 내지 C6 할로알킬기, 5 내지 8원 아릴기 또는 헤테로아릴기, 4 내지 6원 사이클로알킬기 또는 헤테로사이클로알킬기-(CH2)x-, O(R6)-(CH2)y-, N(R7)(R8)-(CH2)z-, N(CH3)2C(=O)CH2-, HOC(CH3)2CH2- 또는 CH(CH2OH)2-CH2-에서 선택되고； R6, R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소 또는 C1 내지 C6 알킬기에서 선택되고； x는 0, 1, 2, 3 또는 4에서 선택되고； y 및 z는 각각 독립적으로 1, 2, 3 또는 4에서 선택되고;
    및/또는, R3, R4 및 R5은 각각 독립적으로 수소, 할로겐 또는 N(R9)(R10)-(CH2)p-에서 선택되고； 여기서 R9 및 R10은 모두 C1 내지 C6 알킬기에서 선택되며, p는 1 또는 2에서 선택되고；
    및/또는, Ar은 페닐기이며, 상기 페닐기의 하나 또는 다수의 수소원자는 중수소, 할로겐, 하이드록실기, 아미노기, 시아노기, 설폰기 또는 설폭사이드기, C1 내지 C8 알킬기, C3 내지 C8 사이클로알킬기, C1 내지 C8 알콕시기, C1 내지 C8 알킬아미노기, C2 내지 C6 알케닐기, C2 내지 C6 알키닐기, C2 내지 C6 아실기 또는 술포닐기, 5 내지 8원 아릴기 또는 헤테로아릴기, 4 내지 8원 포화사이클로알킬기 또는 헤테로사이클로알킬기에서 선택되는 치환기에 의해 치환될 수 있으며；
    및/또는, L은 화학 단일결합, -(CH2)d-, -(CH2)e-CH=CH-, 또는 -O-(CH2)n-에서 선택되고； 여기서 d는 1, 2 또는 3이고, e는 1 또는 2이고, n은 1, 2, 3 또는 4이며；
    및/또는, A는 5 내지 6원 헤테로사이클로알킬기, 5 내지 6원 헤테로아릴기-NH-, -Ph-(CH2)o-NH-, 5 내지 6원 헤테로아릴기-(CH2)m-5 내지 6원 헤테로사이클로알킬기-에서 선택되고； 여기서, o는 0 또는 1에서 선택되며； m은 0 또는 1에서 선택되고；
    여기서, L은 항상 A구조에서 아릴기, 헤테로아릴기 또는 비지방아민기의 일단에 연결되는 것을 특징으로 하는 상기 화학식 I로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제2항에 있어서, 상기 화학식 I에서,
    R2는 H, 메틸기, -CD3, -CH2C(CH3)2F, N(CH3)2C(=O)CH2-, HOC(CH3)2CH2-, CH(CH2OH)2-CH2-,
    Figure 112022015248211-pct00067
    , CH3OCH2CH2-,
    Figure 112022015248211-pct00068
    ,
    Figure 112022015248211-pct00069
    ,
    Figure 112022015248211-pct00070
    ,
    Figure 112022015248211-pct00071
    , 또는
    Figure 112022015248211-pct00072
    에서 선택되고；
    및/또는, L은 화학 단일결합, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2-CH=CH-, 또는 -O-CH2CH2-에서 선택되며；
    및/또는, A는 하기 구조단편：
    Figure 112022015248211-pct00073
    ,
    Figure 112022015248211-pct00074
    ,
    Figure 112022015248211-pct00075
    ,
    Figure 112022015248211-pct00076
    ,
    Figure 112022015248211-pct00077
    ,
    Figure 112022015248211-pct00078
    ,
    Figure 112022015248211-pct00079
    ,
    Figure 112022015248211-pct00080
    ,
    Figure 112022015248211-pct00081
    ,
    Figure 112022015248211-pct00082
    ,
    Figure 112022015248211-pct00083
    ,
    Figure 112022015248211-pct00084
    ,
    Figure 112022015248211-pct00085
    ,
    Figure 112022015248211-pct00086
    에서 선택되는 것을 특징으로 하는 상기 화학식 I로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 그 중, 상기 화학식 I로 표시되는 화합물은 하기 구조를 가지며：
    Figure 112022015248211-pct00087
    ,
    Figure 112022015248211-pct00088
    ,
    Figure 112022015248211-pct00089
    ；
    그중, q는 0, 1 또는 2에서 선택되고, M1 및 R2의 정의는 모두 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 상술한 바와 같으며； B고리는 5 내지 10원 방향족고리 또는 방향족 헤테로 고리인 것을 특징으로 하는 상기 화학식 I로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 I로 표시되는 화합물은 하기 구조를 가지며：
    Figure 112022015248211-pct00091
    ,
    Figure 112022015248211-pct00092
    ,
    Figure 112022015248211-pct00093
    또는
    Figure 112022015248211-pct00094
    ；
    그중, q는 0, 1 또는 2에서 선택되고, R2의 정의는 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 서술한 바와 같은 것을 특징으로 하는 상기 화학식 I로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  6. 제1항에 있어서, 상기 화학식 I로 표시되는 화합물은 하기 임의의 화합물：
    Figure 112022015248211-pct00096

    Figure 112022015248211-pct00097

    Figure 112022015248211-pct00098

    Figure 112022015248211-pct00099

    Figure 112022015248211-pct00100

    Figure 112022015248211-pct00103

    Figure 112022015248211-pct00104

    Figure 112022015248211-pct00105

    인 것을 특징으로 하는 상기 화학식 I로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  7. a)산 또는 염기의 존재 하에, 일반식（A）화합물을 α-할로카르보닐 화합물 또는 이의 등가물과 축합반응시켜, 일반식（B）의 화합물을 제조하는 단계；및
    b)산, 염기 또는 전이금속 촉매제의 존재 하에, 일반식（B）의 화합물을 아민 화합물과 치환반응 또는 커플링 반응시켜, 일반식（C）의 화합물을 제조하는 단계； 및
    c)염기 또는 축합시약의 존재 하에, 일반식（C）의 화합물을 아크릴산 또는 아크릴일클로라이드 화합물과 축합반응시켜, 일반식（I）화합물을 제조하여 얻는 단계,
    를 포함하는 것을 특징으로 하는 제1항에 기재된 화학식 I로 표시되는 화합물의 제조방법:
    Figure 112020059337867-pct00101

    각각의 식에서, LG는 할로겐, 설폰기, 설폭사이드기, 또는 술포네이트기이며, 기타 각 기의 정의는 제1항에 서술된 바와 같다.
  8. 삭제
  9. FGFR 키나제활성 또는 발현양과 관련된 질환을 예방 및/또는 치료하기 위해 사용되는 약물조성물로서:
    상기 질환은 비소세포폐암, 소세포폐암, 폐선암종, 폐편평세포암종, 유방암, 전립선암, 간암, 피부암, 위암, 상피세포암, 위장관간질종양, 장암, 담관암, 담낭암, 결장직장암, 뇌암, 백혈병, 림프종, 비인두암, 방광암, 췌장암 중에서 선택된 종양이며, 상기 약물조성물은 치료유효량의 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 이의 약학 적으로 허용되는 염을 포함하는 약물조성물.
  10. 제1항에 있어서, 상기 화학식 I에서,
    M1은 CH 또는 N에서 선택되고；
    및/또는, R1은 수소, 할로겐, C1 내지 C3 알킬기에서 선택되며；
    및/또는, R2는 수소, C1 내지 C6 알킬기, C1 내지 C6 중수소화알킬기, C1 내지 C6 할로알킬기, 5 내지 8원 아릴기 또는 헤테로아릴기, 4 내지 6원 사이클로알킬기 또는 헤테로사이클로알킬기-(CH2)x-, O(R6)-(CH2)y-, N(R7)(R8)-(CH2)z-, N(CH3)2C(=O)CH2-, HOC(CH3)2CH2- 또는 CH(CH2OH)2-CH2-에서 선택되고； 여기서, 상기 5 내지 8원 아릴기 또는 헤테로아릴기는 피리딜기이며, 한 개의 6원 헤테로사이클로알킬기에 의해 치환되며； 상기 4 내지 6원 사이클로알킬기 또는 헤테로사이클로알킬기는 사이클로프로필기, 테트라히드로푸라닐기, 피페라지닐기, 피페리디닐기 또는 테트라하이드로피롤릴기이며, C1 내지 C6 알킬기 또는 아미노기에 의해 치환되며；R6, R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소 또는 C1 내지 C6 알킬기에서 선택되고； x는 0, 1, 2, 3 또는 4에서 선택되고； y 및 z는 각각 독립적으로 1, 2, 3 또는 4에서 선택되고;
    및/또는, R3은 수소 또는 불소에서 선택되며, R4 및 R5는 수소이고；
    및/또는, Ar은 페닐기이며, 상기 페닐기의 하나 또는 다수의 수소원자는 할로겐, 시아노기, C1 내지 C8 알킬기, C1 내지 C8 알콕시기, 아미노기, 히드록실기, C2 내지 C6 아실기 또는 술포닐기에서 선택되는 치환기에 의해 치환되며；
    및/또는, L은 화학 단일결합, -(CH2)d-, -(CH2)e-CH=CH-, 또는 -O-(CH2)n-에서 선택되고, 여기서 d는 1, 2 또는 3이고, e는 1 또는 2이고, n은 1, 2, 3 또는 4이며；
    및/또는, A는 5 내지 6원 헤테로사이클로알킬기, 5 내지 6원 헤테로아릴기-NH-, -Ph-(CH2)o-NH-, 5 내지 6원 헤테로아릴기-(CH2)m-5 내지 6원 헤테로사이클로알킬기-에서 선택되고； 여기서, o는 0 또는 1이고；상기 5 내지 6원 헤테로사이클로알킬기는 피페라지닐기, 피페리디닐기 또는 테트라하이드로피롤릴기이고, 상기 5 내지 6원 헤테로아릴기는 피리딜기, 옥사졸릴기 또는 트리아졸릴기이며, m은 0 또는 1에서 선택되고； A의 2개의 치환기는 메타 또는 파라 치환관계이며；
    여기서, L은 항상 A구조에서 아릴기, 헤테로아릴기 또는 비지방아민기의 일단에 연결되는 것을 특징으로 하는 상기 화학식 I로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  11. 제10항에 있어서, 상기 화학식 I에서
    Ar는 페닐로부터 선택되며, 2개의 할로겐 및 2개의 C1 내지 C8 알콕시기에 의해 치환되는 것을 특징으로 하는 상기 화학식 I로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  12. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 I로 표시되는 화합물은 하기 구조를 가지며：
    Figure 112022015248211-pct00106

    여기서, q는 0, 1 또는 2에서 선택되고, M1 및 R2의 정의는 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 상술한 바와 같으며; B고리는 벤젠 고리, 피리딘 고리, 옥사졸 고리 또는 트리아졸 고리인 것을 특징으로 하는 상기 화학식 I로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  13. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 I로 표시되는 화합물은 하기 구조를 가지며：
    Figure 112022015248211-pct00107

    여기서, M1 및 R2의 정의는 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 상술한 바와 같은 것을 특징으로 하는 상기 화학식 I로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  14. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 I로 표시되는 화합물은 하기 구조를 가지며：
    Figure 112022015248211-pct00108

    여기서, R2의 정의는 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 상술한 바와 같은 것을 특징으로 하는 상기 화학식 I로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
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