CN117677621A

CN117677621A - 含氮杂环化合物、其制备方法及其在医药上的应用

Info

Publication number: CN117677621A
Application number: CN202280050818.7A
Authority: CN
Inventors: 李心; 张志高; 陆标; 沈晓冬; 贺峰; 陶维康
Original assignee: Jiangsu Hengrui Medicine Co Ltd; Shanghai Hengrui Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Jiangsu Hengrui Medicine Co Ltd; Shanghai Hengrui Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2021-08-04
Filing date: 2022-08-04
Publication date: 2024-03-08
Also published as: WO2023011581A1; TW202321253A

Abstract

公开了含氮杂环化合物、其制备方法及其在医药上的应用。具体而言，公开了一种通式(I)所示的含氮杂环化合物、其制备方法及含有该类化合物的药物组合物以及其作为治疗剂的用途，特别是作为FGFR2抑制剂的用途和在制备用于治疗和/或预防肿瘤的药物中的用途。

Description

含氮杂环化合物、其制备方法及其在医药上的应用

技术领域

本公开属于医药领域，涉及一种含氮杂环化合物、其制备方法及其在医药上的应用。具体而言，本公开涉及一种通式(I)所示的含氮杂环化合物、其制备方法及含有该化合物的药物组合物以及其作为治疗剂的用途，特别是作为FGFR2抑制剂的用途和在制备用于治疗和/或预防肿瘤的药物中的用途。

背景技术

成纤维细胞生长因子受体(Fibroblast growth factors receptors，FGFRs)是受体酪氨酸激酶家族(RTKs)的一员，是一类经典的RTKs，包括FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4四个成员，均包含胞外区、跨膜区和胞内酪氨酸激酶区三个部分。成纤维细胞生长因子(FGFs)结合FGFRs后引起受体二聚化，导致其胞内酪氨酸激酶区的多个酪氨酸残基自磷酸化而活化；活化的FGFRs通过磷酸化激活底物PLCγ和信号衔接蛋白FRS2，进一步激活下游的RAS-RAF-MAPK、PI3K/AKT、PKC、STAT等信号通路，从而影响细胞增殖、分化、迁移、血管新生、组织修复等生理功能(Signal Transduct Targeted Ther,2020,2；5(1):181)。

人体内的FGF共分为6个亚家族，分为两大类：经典FGFs和激素类FGFs。经典FGFs包括FGF1-10、16-18、20、22，能与FGFR1-4结合，与肝素有很强的亲和力，主要影响细胞增殖、分化、血管新生和创伤修复及癌症发生发展(Nat Rev Cancer,2010；10(2):116-129)；激素类FGFs则包括FGF19、21、23，主要与FGFR1和FGFR4结合，以α/β-Klotho作为共受体，调节体内代谢过程。其中FGF19-FGFR4调节胆酸代谢，FGF23-FGFR1调节血液中钙、磷及维生素D水平(Nat Rev Drug Discov.2016；15(1):51-69)，这使得FGFR1和FGFR4的抑制会造成靶点相关毒性，引起高血磷和腹泻等严重不良反应。

当FGFR发生异常时，会引起FGFR信号通路的过度激活，并进一步诱发正常细胞癌变，FGFR基因异常在多种癌症中普遍存在。一项针对4853个各类实体瘤的NGS研究显示，7％的癌症存在FGFR异常，包括FGFR1(49％)、FGFR2(19％)、FGFR3(26％)和FGFR4(7％)。其中，FGFR2异常发生率较高的为子宫内膜癌、胆管癌和胃癌(Clin Cancer Res.2016 1；22(1):259-267)。

目前针对FGFR已经有两款泛-FGFR抑制剂药物获批上市，为Jassen的厄达替尼(Erdatinib)，获批适应症为FGFR2或FGFR3异常的局部晚期或转移性尿路上皮癌(N Engl J Med.2019,381(4):338-348)和Incyte的培米替尼(Pemigatinib)，获批适应症为FGFR2融合或重排的局部晚期或转移性胆管癌(The Lancet Oncology.2020,21(5):671-684)。但由于对FGFR1和FGFR4的抑制而引起的严重高血磷症、腹泻等不良反应，泛-FGFR抑制剂大多采用间隔给药的方式来降低不良反应，使得药物疗效大打折扣。除了靶点相关毒性以外，泛-FGFR抑制剂在治疗过程中还会产生耐药。比如在FGFR2融合或突变类型的胆管癌患者中，接受泛-FGFR抑制剂治疗后，会发生V564、N549、E565、L617、K641等位点的获得性耐药突变(Cancer Discov.2017,7(3):252-263)。这些不良反应、间隔给药和获得性耐药的问题极大地限制了泛-FGFR抑制剂的应用。

目前，RELAY公司发表了关于FGFR2选择性抑制剂的唯一专利申请(WO2020231990A1)。2020年，RELAY公司的小分子FGFR2抑制剂RLY4008进入临床一期。目前还没有FGFR2选择性抑制剂药物被批准上市，因此相关病患人群仍存在重大未满足的医学需求。

发明内容

本公开的目的在于提供一种通式(I)所示的化合物或其可药用的盐：

其中：

X选自-O-、-S-、-NR ⁵-和-C(R ^aR ^b)-；

Y ¹、Y ²和Y ³相同或不同，且各自独立地为氮原子或CR ⁴；

Z ¹、Z ²、Z ³和Z ⁴相同或不同，且各自独立地选自碳原子、氮原子、NR ⁰和CR ^c；

环A选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；

环B选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；

R ⁰选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、-NR ⁸R ⁹、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；

R ^c选自氢原子、烷基、卤素、氰基、氧代基、-NR ⁶R ⁷、-C(O)NR ⁶R ⁷、-C(O)R ¹⁰、-C(O)OR ¹⁰、-OC(O)R ¹⁰、-OR ¹⁰、-S(O) _pR ¹⁰、-S(O) _pNR ⁶R ⁷、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、-NR ⁸R ⁹、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；

各个R ¹相同或不同，且各自独立地选自卤素、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、氰基、氧代基、-(CR ^dR ^e) _r-NR ⁶R ⁷和-L ²-R ²；

L ¹选自化学键、-(CR ^fR ^g) _r-、-NR ^5a-、-O-、-O-C(R ^fR ^g)-、-C(R ^fR ^g)-O-、-C(R ^fR ^g)-NR ^5a-、-NR ^5a-C(R ^fR ^g)-、-C(O)-、-O-C(O)-、-C(O)-O-、-S(O) _p-、-NR ^5a-C(O)-、-C(O)-NR ^5a-、-C(O)-NR ^5a-C(R ^fR ^g)-、-C(R ^fR ^g)-NR ^5a-C(O)-、-NR ^5a-C(O)-C(R ^fR ^g)-、-NR ^5a-S(O) ₂-、-S(O) ₂-NR ^5a-、亚环烷基、亚杂环基、亚芳基和亚杂芳基，其中所述的亚环烷基、亚杂环基、亚芳基和亚杂芳基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、烷基、卤代烷基、甲叉基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、-NR ⁸R ⁹、羟基和羟烷基中的一个或多个取代基所取代；

L ²选自化学键、-(CR ^fR ^g) _r-、-NR ^5a-、-O-、-O-C(R ^fR ^g)-、-C(R ^fR ^g)-O-、-C(R ^fR ^g)-NR ^5a-、-NR ^5a-C(R ^fR ^g)-、-C(O)-、-O-C(O)-、-C(O)-O-、-S(O) _p-、-NR ^5a-C(O)-、-C(O)-NR ^5a-、-C(O)-NR ^5a-C(R ^fR ^g)-、-C(R ^fR ^g)-NR ^5a-C(O)-、-NR ^5a-C(O)-C(R ^fR ^g)-、-NR ^5a-S(O) ₂-、-S(O) ₂-NR ^5a-、亚环烷基、亚杂环基、亚芳基和亚杂芳基，其中所述的亚环烷基、亚杂环基、亚芳基和亚杂芳基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、烷基、卤代烷基、甲叉基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、-NR ⁸R ⁹、羟基和羟烷基中的一个或多个取代基所取代；

R ²选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、-C(O)R ¹⁰、-C(O)OR ¹⁰、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、烷基、卤代烷基、甲叉基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、-NR ⁸R ⁹、羟基和羟烷基中的一个或多个取代基所取代；

R ¹¹、R ¹²和R ¹³相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、-C(O)NR ⁶R ⁷、-C(O)R ¹⁰、-C(O)OR ¹⁰、-C(O)-N(R ^5b)-OR ¹⁰、氰基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、-NR ⁸R ⁹、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；

或者R ¹¹和R ¹²与相连的碳原子一起形成环烷基或杂环基，其中所述的环烷基或杂环基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；

或者R ¹²和R ¹³与相连的碳原子一起形成环烷基或杂环基，其中所述的环烷基或杂环基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；

R ^a、R ^b、R ^d、R ^e、R ^f和R ^g相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、卤代烷基、羟烷基、烯基、炔基、烷氧基和卤代烷氧基；

各个R ³相同或不同，且各自独立地选自烷基、卤素、氰基、氧代基、-NR ⁶R ⁷、-C(O)NR ⁶R ⁷、-C(O)R ¹⁰、-C(O)OR ¹⁰、-OC(O)R ¹⁰、-OR ¹⁰、-S(O) _pR ¹⁰、-S(O) _pNR ⁶R ⁷、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、-NR ⁸R ⁹、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；

R ⁴在每次出现时相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、卤素、氰基、-NR ⁶R ⁷、-C(O)NR ⁶R ⁷、-C(O)R ¹⁰、-C(O)OR ¹⁰、-OC(O)R ¹⁰、-OR ¹⁰、-S(O) _pR ¹⁰、-S(O) _pNR ⁶R ⁷、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、-NR ⁸R ⁹、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；

R ⁵、R ^5a和R ^5b相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；

R ⁶、R ⁷、R ⁸和R ⁹相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基和卤代烷氧基中的一个或多个取代基所取代；

或者R ⁶和R ⁷与相连的氮原子一起形成杂环基，其中所述的杂环基任选被选自卤素、氧代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；

或者R ⁸和R ⁹与相连的氮原子一起形成杂环基，其中所述的杂环基任选被选自卤素、氧代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；

R ¹⁰在每次出现时相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基和卤代烷氧基中的一个或多个取代基所取代；

p为0、1或2；

m为0、1、2、3或4；

r为0、1、2、3、4、5或6；

s为0、1、2、3、4或5；且

t为0、1、2、3、4或5。

在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中Z ¹为氮原子，Z ²为碳原子，Z ³为NR ⁰，且Z ⁴为碳原子，其中R ⁰如通式(I)中所定义；或者Z ¹为氮原子，Z ²为氮原子，Z ³为CR ^c，且Z ⁴为碳原子，其中R ^c如通式(I)中所定义；或者Z ¹为CR ^c，Z ²为氮原子，Z ³为氮原子，且Z ⁴为碳原子，其中R ^c如通式(I)中所定义；或者Z ¹为CR ^c，Z ²为碳原子，Z ³为NR ⁰，且Z ⁴为碳原子，其中R ⁰和R ^c如通式(I)中所定义；优选地，Z ¹为氮原子，Z ²为碳原子，Z ³为NR ⁰，且Z ⁴为碳原子，其中R ⁰如通式(I)中所定义。

在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中选自其中R ⁰、R ^c、R ⁵、Y ¹至Y ³和m如通式(I)中所定义；优选地，为其中R ⁰、R ⁵、Y ¹至Y ³和m如通式(I)中所定义。

在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中X为-NR ⁵-，其中R ⁵如通式(I)中所定义。

在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中s为0、1、2或3；优选地，s为1、2或3；更优选地，s为1或2；最优选地，s为1。

在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中至少一个R ¹为-L ²-R ²，其中L ²和R ²如通式(I)中所定义。

在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中一个R ¹为-L ²-R ²，其余的各个R ¹相同或不同，且各自独立地选自卤素、C _1-6烷基、C _1-6卤代烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _1-6烷氧基、C _1-6卤代烷氧基、C _1-6羟烷基、氰基、氧代基和-(CR ^dR ^e) _r-NR ⁶R ⁷，其中L ²、R ²、R ^d、R ^e、R ⁶、R ⁷和r如通式(I)中所定义；优选地，一个R ¹为-L ²-R ²，其余的各个R ¹相同或不同，且各自独立地选自卤素、C _1-6烷基、C _1-6卤代烷基、C _1-6烷氧基、C _1-6卤代烷氧基、C _1-6羟烷基和-(CR ^dR ^e) _r-NR ⁶R ⁷，其中L ²、R ²、R ^d、R ^e、R ⁶、R ⁷和r如通式(I)中所定义。

在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其为通式(II)所示的化合物或其可药用的盐：

其中：

各个R ^1a相同或不同，且各自独立地选自卤素、C _1-6烷基、C _1-6卤代烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _1-6烷氧基、C _1-6卤代烷氧基、C _1-6羟烷基、氰基、氧代基和-(CR ^dR ^e) _r-NR ⁶R ⁷；

s1为0、1、2、3或4；

环A、环B、L ¹、L ²、Y ¹至Y ³、R ⁰、R ^d、R ^e、R ²、R ³、R ⁵至R ⁷、r、m和t如通式(I)中所定义。

在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、通式(II)所示的化合物或其可药用的盐，其中Y ¹、Y ²和Y ³相同或不同，且各自独立地为氮原子或CR ⁴，其中R ⁴相同或不同，且各自独立地为氢原子或卤素；优选地，Y ¹、Y ²和Y ³均为CR ⁴，其中R ⁴相同或不同，且各自独立地为氢原子或卤素；更优选地，Y ¹为CR ⁴，且R ⁴为氢原子或卤素，Y ²和Y ³为CR ⁴，且R ⁴为氢原子；最优选地，Y ¹为CR ⁴，且R ⁴为氢原子或氟原子，Y ²和Y ³为CR ⁴，且R ⁴为氢原子。

在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、通式(II)所示的化合物或其可药用的盐，其中R ⁵为氢原子。

在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、通式(II)所示的化合物或其可药用的盐，其中m为1或2；优选地，m为2。

在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、通式(II)所示的化合物或其可药用的盐，其中m为1。

在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、通式(II)所示的化合物或其可药用的盐，其为通式(III)所示的化合物或其可药用的盐：

其中：

R ^4a和R ^4b相同或不同，且各自独立地选自氢原子、C _1-6烷基、卤素、氰基、-NR ⁶R ⁷、-C(O)NR ⁶R ⁷、-C(O)R ¹⁰、-C(O)OR ¹⁰和-OR ¹⁰，其中所述的C _1-6烷基任选被选自卤素、C _1-6烷氧基、C _1-6卤代烷氧基、氰基、-NR ⁸R ⁹、羟基和C _1-6羟烷基中的一个或多个取代基所取代；

s1为0、1、2、3或4；

环A、环B、L ¹、L ²、Y ¹、R ⁰、R ^d、R ^e、R ²、R ³、R ⁶至R ¹⁰、r和t如通式(I)中所定义。

在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、通式(II)、通式(III)所示的化合物或其可药用的盐，其中L ²为化学键或-NR ^5a-C(O)-，其中R ^5a如通式(I)中所定义；优选地，L ²为-NR ^5a-C(O)-，其中R ^5a如通式(I)中所定义。

在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、通式(II)、通式(III)所示的化合物或其可药用的盐，其中L ²为化学键。

在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、通式(II)所示的化合物或其可药用的盐，其为通式(IIIN)所示的化合物或其可药用的盐：

其中：

s1为0、1、2、3或4；

m为1或2；

环A、环B、L ¹、Y ¹、R ⁰、R ^d、R ^e、R ²、R ³、R ^5a、R ⁶至R ¹⁰、r和t如通式(I)中所定义。

在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IIIN)所示的化合物或其可药用的盐，其中环A为6至10元芳基或5至10元杂芳基；优选地，环A选自苯基、吡啶基和嘧啶基；更优选地，环A为苯基或吡啶基；最优选地，环A为苯基。

在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IIIN)所示的化合物或其可药用的盐，其中环B选自3至8元环烷基、3至8元杂环基、6至10元芳基和5至10元杂芳基；优选地，环B选自3至6元杂环基、苯基和5或6元杂芳基；更优选地，环B选自吡啶基、嘧啶基和四氢吡咯基；最优选地，环B为吡啶基或嘧啶基。

在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IIIN)所示的化合物或其可药用的盐，其中环B选自苯基、吡啶基、嘧啶基和四氢吡咯基。

在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、通式(II)、通式(III)所示的化合物或其可药用的盐，其中环B为6至10元芳基或5至10元杂芳基；优选地，环B选自苯基、吡啶基和嘧啶基。

在本公开一些实施方案中，所述的通式(II)、通式(III)所示的化合物或其可药用的盐，其中选自其中L ²、R ^1a、R ²和 s1如通式(II)中所定义；优选地，选自其中L ²、R ^1a、R ²和s1如通式(II)中所定义；更优选地，为其中L ²、R ^1a、R ²和s1如通式(II)中所定义；最优选地，为其中L ²、R ^1a、R ²和s1如通式(II)中所定义。

在本公开一些实施方案中，所述的通式(IIIN)所示的化合物或其可药用的盐，其中选自其中R ^1a、R ²、R ^5a和s1如通式(IIIN)中所定义；优选地，为其中R ^1a、R ²、R ^5a和s1如通式(IIIN)中所定义。

在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IIIN)所示的化合物或其可药用的盐，其中R ²选自卤素、C _1-6烷基、C _1-6卤代烷基、C _1-6烷氧基、C _1-6卤代烷氧基、氰基、-C(O)R ¹⁰、-C(O)OR ¹⁰、其中R ¹⁰至R ¹³如通式(I)中所定义；优选地，R ²为其中R ¹¹至R ¹³如通式(I)中所定义；更优选地，R ²为其中R ¹¹至R ¹³如通式(I)中所定义。

在本公开一些实施方案中，所述的通式(II)、通式(III)所示的化合物或其可药用的盐，其中为 L ²为化学键或-NR ^5a-C(O)-，R ²为 R ¹¹至R ¹³、R ^1a、R ^5a和s1如通式(II)中所定义；优选地，为 L ²为化学键或-NR ^5a-C(O)-，R ²为 R ¹¹至R ¹³、R ^1a、R ^5a和s1如通式(II)中所定义；更优选地，为 R ²为 R ¹¹至R ¹³、R ^1a、R ^5a和s1如通式(II)中所定义。

在本公开一些实施方案中，所述的通式(II)、通式(III)所示的化合物或其可药用的盐，其中为 L ²、R ^1a、 R ²和s1如通式(II)中所定义；优选地，为 L ²、R ^1a、R ²和s1如通式(II)中所定义；优选地，为 L ²为化学键或-NR ^5a-C(O)-，R ²为 R ¹¹至R ¹³、R ^1a、R ^5a和s1如通式(II)中所定义；更优选地，为其中R ^1a、R ¹²和s1如通式(II)中所定义。

在本公开一些实施方案中，所述的通式(II)、通式(III)所示的化合物或其可药用的盐，其中为 L ²为化学键或-NR ^5a-C(O)-，R ²为 R ¹¹至R ¹³、R ^1a、R ^5a和s1如通式(II)中所定义；优选地，为其中R ^1a、R ¹²和s1如通式(II)中所定义。

在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、通式(II)所示的化合物或其可药用的盐，其为通式(IV)所示的化合物或其可药用的盐：

其中：

s1为0、1、2或3；

m为1或2；

环B、L ¹、Y ¹、R ⁰、R ^d、R ^e、R ³、R ⁶至R ¹⁰、R ¹²、r和t如通式(I)中所定义。

在本公开一些实施方案中，所述的通式(IV)所示的化合物或其可药用的盐，其中环B选自3至8元环烷基、3至8元杂环基、6至10元芳基和5至10元杂芳基；优选地，环B选自3至6元杂环基、苯基和5或6元杂芳基；更优选地，环B为吡啶基或嘧啶基。

在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IIIN)、通式(IV)所示的化合物或其可药用的盐，其中各个R ³相同或不同，且各自独立地选自C _1-6烷基、C _1-6卤代烷基、卤素、氰基、氧代基、-NR ⁶R ⁷、C _1-6烷氧基、C _1-6卤代烷氧基和C _1-6羟烷基，其中R ⁶和R ⁷如通式(I)中所定义；优选地，R ³为C _1-6烷基；更优选地，R ³为甲基。

在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IIIN)、通式(IV)所示的化合物或其可药用的盐，其中t为0、1或2；优选地，t为0或1。

在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IIIN)、通式(IV)所示的化合物或其可药用的盐，其中各个R ³相同或不同，且各自独立地选自C _1-6烷基、C _1-6卤代烷基、卤素、氰基、氧代基、-NR ⁶R ⁷、C _1-6烷氧基、C _1-6卤代烷氧基和C _1-6羟烷基，且t为0、1或2，其中R ⁶和R ⁷如通式(I)中所定义；优选地，R ³为C _1-6烷基，且t为0、1或2；更优选地，R ³为C _1-6烷基，且t为0或1；最优选地，R ³为甲基，且t为0或1。

在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IIIN)、通式(IV)所示的化合物或其可药用的盐，其中R ⁰选自氢原子、C _1-6烷基、3至8元环烷基和3至12元杂环基，其中所述的C _1-6烷基、3至8元环烷基和3至12元杂环基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、C _1-6烷基、C _1-6卤代烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _1-6烷氧基、C _1-6卤代烷氧基、氰基、-NR ⁸R ⁹、羟基和C _1-6羟烷基中的一个或多个取代基所取代，其中R ⁸和R ⁹如权利要求1中所定义；优选地，R ⁰为氢原子或C _1-6烷基；更优选地，R ⁰为C _1-6烷基；最优选地，R ⁰为甲基。

在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IIIN)、通式(IV)所示的化合物或其可药用的盐，其中Y ¹为氮原子或CR ⁴，且R ⁴为氢原子或卤素；优选地，Y ¹为CR ⁴，且R ⁴为氢原子或卤素；更优选地，Y ¹为CR ⁴，且R ⁴为氢原子或氟原子。

在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IIIN)、通式(IV)所示的化合物或其可药用的盐，其中Y ¹为氮原子或CH。

在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IIIN)、通式(IV)所示的化合物或其可药用的盐，其中L ¹为-O-或-C(O)-。

在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IIIN)、通式(IV)所示的化合物或其可药用的盐，其中L ¹为-O-。

在本公开一些实施方案中，所述的通式(II)、通式(III)、通式(IIIN)、通式(IV)所示的化合物或其可药用的盐，其中各个R ^1a相同或不同，且各自独立地选自卤素、C _1-6烷基、C _1-6卤代烷基、C _1-6烷氧基、C _1-6卤代烷氧基、C _1-6羟烷基和-(CR ^dR ^e) _r-NR ⁶R ⁷，其中R ^d、R ^e、R ⁶、R ⁷和r如通式(I)中所定义；优选地，各个R ^1a相同或不同，且各自独立地选自卤素、C _1-6烷基和C _1-6烷氧基；更优选地，各个R ^1a相同或不同，且各自独立地为卤素或C _1-6烷基。

在本公开一些实施方案中，所述的通式(II)、通式(III)、通式(IIIN)、通式(IV)所示的化合物或其可药用的盐，其中s1为0、1或2；优选地，s1为0或1；更优选地，s1为0。

在本公开一些实施方案中，所述的通式(II)、通式(III)、通式(IIIN)、通式(IV)所示的化合物或其可药用的盐，其中各个R ^1a相同或不同，且各自独立地选自卤素、C _1-6烷基、C _1-6卤代烷基、C _1-6烷氧基、C _1-6卤代烷氧基、C _1-6羟烷基和-(CR ^dR ^e) _r-NR ⁶R ⁷，且s1为0、1或2，其中R ^d、R ^e、R ⁶、R ⁷和r如通式(I)中所定义。

在本公开一些实施方案中，所述的通式(II)、通式(III)、通式(IIIN)、通式(IV)所示的化合物或其可药用的盐，其中各个R ^1a相同或不同，且各自独立地选自卤素、C _1-6烷基和C _1-6烷氧基，且s1为0、1或2；优选地，各个R ^1a相同或不同，且各自独立地选自卤素、C _1-6烷基和C _1-6烷氧基，且s1为0或1。

在本公开一些实施方案中，所述的通式(II)、通式(III)、通式(IIIN)、通式(IV) 所示的化合物或其可药用的盐，其中各个R ^1a相同或不同，且各自独立地为卤素或C _1-6烷基，且s1为0、1或2；优选地，R ^1a为卤素或C _1-6烷基，且s1为0或1。

在本公开一些实施方案中，所述的通式(III)、通式(IIIN)、通式(IV)所示的化合物或其可药用的盐，其中R ^4a和R ^4b相同或不同，且各自独立地选自氢原子、C _1-6烷基、C _1-6卤代烷基、卤素、氰基、-NR ⁶R ⁷、C _1-6烷氧基、C _1-6卤代烷氧基和C _1-6羟烷基，其中R ⁶和R ⁷如通式(I)中所定义；优选地，R ^4a和R ^4b相同或不同，且各自独立地为氢原子或卤素；更优选地，R ^4a和R ^4b均为氢原子。

在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IIIN)所示的化合物或其可药用的盐，其中R ^5a为氢原子或C _1-6烷基；优选地，R ^5a为氢原子。

在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IIIN)所示的化合物或其可药用的盐，其中R ¹¹选自氢原子、卤素、C _1-6烷基、-C(O)NR ⁶R ⁷和-C(O)R ¹⁰，其中所述的C _1-6烷基任选被选自卤素、C _1-6烷氧基、C _1-6卤代烷氧基、氰基、-NR ⁸R ⁹、羟基和C _1-6羟烷基中的一个或多个取代基所取代，其中R ⁶至R ¹⁰如通式(I)中所定义；优选地，R ¹¹选自氢原子、卤素和C _1-6烷基；更优选地，R ¹¹选自氢原子、氟原子和甲基；最优选地，R ¹¹为氢原子或氟原子。

在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IIIN)所示的化合物或其可药用的盐，其中R ¹¹为氢原子或C _1-6烷基。

在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IIIN)、通式(IV)所示的化合物或其可药用的盐，其中R ¹²选自氢原子、卤素、C _1-6烷基、-C(O)NR ⁶R ⁷和-C(O)R ¹⁰，其中所述的C _1-6烷基任选被选自卤素、C _1-6烷氧基、C _1-6卤代烷氧基、氰基、-NR ⁸R ⁹、羟基和C _1-6羟烷基中的一个或多个取代基所取代，其中R ⁶至R ¹⁰如通式(I)中所定义；优选地，R ¹²为氢原子或C _1-6烷基；更优选地，R ¹²为氢原子。

在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IIIN)所示的化合物或其可药用的盐，其中R ¹³选自氢原子、卤素和C _1-6烷基；优选地，R ¹³为氢原子或C _1-6烷基；更优选地，R ¹³为氢原子。

在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IIIN)、通式(IV)所示的化合物或其可药用的盐，其中R ⁶和R ⁷相同或不同，且各自独立地选自氢原子、C _1-6烷基、C _1-6羟烷基、3至8元环烷基和3至12元杂环基，其中所述的C _1-6烷基、3至8元环烷基和3至12元杂环基各自独立地任选被选自卤素、C _1-6烷基、C _1-6烷氧基、C _1-6卤代烷基和C _1-6卤代烷氧基中的一个或多个取代基所取代。

在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IIIN)、通式(IV)所示的化合物或其可药用的盐，其中R ⁸和R ⁹相同或不同，且各自独立地选自氢原子、C _1-6烷基、C _1-6羟烷基、3至8元环烷基和3至12元杂环基，其中所述的C _1-6烷基、3至8元环烷基和3至12元杂环基各自独立地任选被选自卤素、C _1-6烷基、C _1-6烷氧基、C _1-6卤代烷基和C _1-6卤代烷氧基中的一个或多个取代基所取代。

在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IIIN)、通式(IV)所示的化合物或其可药用的盐，其中R ¹⁰在每次出现时相同或不同，且各自独立地选自氢原子、C _1-6烷基和C _1-6羟烷基。

在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IIIN)、通式(IV)所示的化合物或其可药用的盐，其中R ^d和R ^e相同或不同，且各自独立地为氢原子或C _1-6烷基。

在本公开一些实施方案中，所述的通式(II)所示的化合物或其可药用的盐，其中环A选自苯基、吡啶基和嘧啶基；环B选自3至6元杂环基、苯基和5或6元杂芳基；L ¹为-O-或-C(O)-；L ²为化学键或-NR ^5a-C(O)-；R ^5a为氢原子或C _1-6烷基；Y ¹、Y ²和Y ³相同或不同，且各自独立地为氮原子或CR ⁴，其中R ⁴相同或不同，且各自独立地为氢原子或卤素；R ⁰为氢原子或C _1-6烷基；R ²为 R ¹¹选自氢原子、卤素和C _1-6烷基；R ¹²为氢原子或C _1-6烷基；R ¹³为氢原子或C _1-6烷基；R ³为C _1-6烷基，且t为0、1或2；R ⁵为氢原子；m为1或2；各个R ^1a相同或不同，且各自独立地选自卤素、C _1-6烷基和C _1-6烷氧基，且s1为0、1或2。

在本公开一些实施方案中，所述的通式(II)所示的化合物或其可药用的盐，其中环A选自苯基、吡啶基和嘧啶基；环B选自3至6元杂环基、苯基和5或6元杂芳基；L ¹为-O-或-C(O)-；L ²为化学键或-NR ^5a-C(O)-；R ^5a为氢原子或C _1-6烷基；Y ¹、Y ²和Y ³相同或不同，且各自独立地为氮原子或CR ⁴，其中R ⁴相同或不同，且各自独立地为氢原子或卤素；R ⁰为氢原子或C _1-6烷基；R ²为 R ¹¹选自氢原子、卤素和C _1-6烷基；R ¹²为氢原子或C _1-6烷基；R ¹³为氢原子或C _1-6烷基；R ³为C _1-6烷基，且t为0、1或2；R ⁵为氢原子；m为1或2；R ^1a为卤素或C _1-6烷基，且s1为0或1。

在本公开一些实施方案中，所述的通式(III)所示的化合物或其可药用的盐，其中环A选自苯基、吡啶基和嘧啶基；环B选自苯基、吡啶基和嘧啶基；L ¹为-O-；L ²为化学键或-NR ^5a-C(O)-；R ^5a为氢原子或C _1-6烷基；Y ¹为氮原子或CH；R ⁰为氢原子或C _1-6烷基；R ^4a和R ^4b相同或不同，且各自独立地为氢原子或卤素；R ²为 R ¹¹为氢原子或C _1-6烷基；R ¹²为氢原子或C _1-6烷基；R ¹³为氢原子或C _1-6烷基；R ³为C _1-6烷基，且t为0、1或2；s1为0。

在本公开一些实施方案中，所述的通式(III)所示的化合物或其可药用的盐，其中为环B选自苯基、吡啶基和嘧啶基；L ¹为-O-；L ²为化学键或-NR ^5a-C(O)-；R ^5a为氢原子或C _1-6烷基；Y ¹为氮原子或CH；R ⁰为氢原子或C _1-6烷基；R ^4a和R ^4b相同或不同，且各自独立地为氢原子或卤素；R ²为 R ¹¹为氢原子或C _1-6烷基；R ¹²为氢原子或C _1-6烷基；R ¹³为氢原子或C _1-6烷基；R ³为C _1-6烷基，且t为0、1或2；s1为0。

在本公开一些实施方案中，所述的通式(IIIN)所示的化合物或其可药用的盐，其中环A选自苯基、吡啶基和嘧啶基；环B选自吡啶基、嘧啶基和四氢吡咯基；L ¹为-O-或-C(O)-；R ^5a为氢原子；Y ¹为氮原子或CR ⁴，R ⁴为氢原子或卤素；R ⁰为C _1-6烷基；R ^4a和R ^4b均为氢原子；R ²为 R ¹¹选自氢原子、卤素和C _1-6烷基；R ¹²为氢原子或C _1-6烷基；R ¹³为氢原子；R ³为C _1-6烷基；t为0或1；m为1或2；各个R ^1a相同或不同，且各自独立地选自卤素、C _1-6烷基和C _1-6烷氧基，且s1为0或1。

在本公开一些实施方案中，所述的通式(IIIN)所示的化合物或其可药用的盐，其中环A选自苯基、吡啶基和嘧啶基；环B选自3至6元杂环基、苯基和5或6元杂芳基；L ¹为-O-或-C(O)-；R ^5a为氢原子或C _1-6烷基；Y ¹为氮原子或CR ⁴，且R ⁴为氢原子或卤素；R ⁰为氢原子或C _1-6烷基；R ^4a和R ^4b相同或不同，且各自独立地为氢原子或卤素；R ²为 R ¹¹选自氢原子、卤素和C _1-6烷基；R ¹²为氢原子或C _1-6烷基；R ¹³为氢原子或C _1-6烷基；R ³为C _1-6烷基，且t为0、1或2；m为1或2；R ^1a为卤素或C _1-6烷基，且s1为0或1。

在本公开一些实施方案中，所述的通式(IIIN)所示的化合物或其可药用的盐，其中环A选自苯基、吡啶基和嘧啶基；环B选自3至6元杂环基、苯基和5或6元杂芳基；L ¹为-O-或-C(O)-；R ^5a为氢原子或C _1-6烷基；Y ¹为氮原子或CH；R ⁰ 为氢原子或C _1-6烷基；R ^4a和R ^4b相同或不同，且各自独立地为氢原子或卤素；R ²为 R ¹¹选自氢原子、卤素和C _1-6烷基；R ¹²为氢原子或C _1-6烷基；R ¹³为氢原子或C _1-6烷基；R ³为C _1-6烷基，且t为0、1或2；m为1或2；s1为0。

在本公开一些实施方案中，所述的通式(IIIN)所示的化合物或其可药用的盐，其中为环B选自吡啶基、嘧啶基和四氢吡咯基；L ¹为-O-或-C(O)-；R ^5a为氢原子；Y ¹为CR ⁴，且R ⁴为氢原子或卤素；R ⁰为C _1-6烷基；R ^4a和R ^4b相同或不同，且各自独立地为氢原子或卤素；R ²为 R ¹¹选自氢原子、卤素和C _1-6烷基；R ¹²为氢原子或C _1-6烷基；R ¹³为氢原子；R ³为C _1-6烷基，且t为0或1；m为1或2；R ^1a为卤素或C _1-6烷基，且s1为0或1。

在本公开一些实施方案中，所述的通式(IIIN)所示的化合物或其可药用的盐，其中为环B选自3至6元杂环基、苯基和5或6元杂芳基；L ¹为-O-或-C(O)-；R ^5a为氢原子；Y ¹为氮原子或CH；R ⁰为氢原子或C _1-6烷基；R ^4a和R ^4b相同或不同，且各自独立地为氢原子或卤素；R ²为 R ¹¹选自氢原子、卤素和C _1-6烷基；R ¹²为氢原子；R ¹³为氢原子；R ³为C _1-6烷基，且t为0、1或2；m为1或2；s1为0。

在本公开一些实施方案中，所述的通式(IV)所示的化合物或其可药用的盐，其中环B为吡啶基或嘧啶基；L ¹为-O-或-C(O)-；Y ¹为CR ⁴，且R ⁴为氢原子或卤素；R ⁰为C _1-6烷基；R ^4a和R ^4b均为氢原子；R ¹²为氢原子；R ³为C _1-6烷基，且t为0或1；m为1或2；各个R ^1a相同或不同，且各自独立地选自卤素、C _1-6烷基和C _1-6烷氧基，且s1为0或1。

在本公开一些实施方案中，所述的通式(IV)所示的化合物或其可药用的盐，其中环B为吡啶基或嘧啶基；L ¹为-O-或-C(O)-；Y ¹为CR ⁴，且R ⁴为氢原子或卤素； R ⁰为C _1-6烷基；R ^4a和R ^4b均为氢原子；R ¹²为氢原子；R ³为C _1-6烷基，且t为0或1；m为1或2；R ^1a为卤素或C _1-6烷基，且s1为0或1。

表A本公开的典型化合物包括但不限于：

本公开的另一方面涉及通式(Ia)所示的化合物或其盐，

其中：

W为卤素；优选地，W为碘；

环B、X、Z ¹至Z ⁴、L ¹、Y ¹至Y ³、R ³、m和t如通式(I)中所定义。

本公开的另一方面涉及通式(IIa)所示的化合物或其盐，

其中：

W为卤素；优选地，W为碘；

环B、L ¹、Y ¹至Y ³、R ⁰、R ³、R ⁵、m和t如通式(II)中所定义。

本公开的另一方面涉及通式(IIIa)所示的化合物或其盐，

其中：

W为卤素；优选地，W为碘；

环B、L ¹、Y ¹、R ⁰、R ³、R ^4a、R ^4b和t如通式(III)中所定义。

本公开的另一方面涉及通式(IIINa)所示的化合物或其盐，

其中：

W为卤素；优选地，W为碘；

环B、L ¹、Y ¹、R ⁰、R ³、R ^4a、R ^4b、m和t如通式(IIIN)中所定义。

表B本公开的典型中间体化合物包括但不限于：

本公开的另一方面涉及通式(IIb)所示的化合物或其盐，

其中：

L ^2a为-NR ^5a-；

环A、环B、L ¹、Y ¹至Y ³、R ⁰、R ^1a、R ³、R ⁵、R ^5a、s1、m和t如通式(II)中所定义。

本公开的另一方面涉及通式(IIINb)所示的化合物或其盐，

其中：

环A、环B、L ¹、Y ¹、R ⁰、R ^1a、R ³、R ^4a、R ^4b、R ^5a、s1、m和t如通式(IIIN)中所定义。

表C本公开的典型中间体化合物包括但不限于：

本公开的另一方面涉及通式(IVc)所示的化合物或其盐，

其中：

R ^w为炔基保护基；优选地，R ^w为叔丁基二甲基硅基(TBS)；

环B、L ¹、Y ¹、R ⁰、R ^1a、R ³、R ^4a、R ^4b、s1、m和t如通式(IV)中所定义。

表D本公开的典型中间体化合物包括但不限于：

本公开的另一方面涉及一种制备通式(I)所示的化合物或其可药用的盐的方法，其包括以下步骤：

通式(Ia)所示的化合物或其盐和通式(X)所示的化合物或其盐发生偶联反应得到通式(I)所示的化合物或其可药用的盐；

其中：

W为卤素；优选地，W为碘；

L为 R为氢原子或C _1-6烷基；

环A、环B、X、Z ¹至Z ⁴、L ¹、Y ¹至Y ³、R ¹、R ³、m、s和t如通式(I)中所定义。

本公开的另一方面涉及一种制备通式(II)所示的化合物或其可药用的盐的方法，其包括以下步骤：

通式(IIa)所示的化合物或其盐和通式(XI)所示的化合物或其盐发生偶联反应得到通式(II)所示的化合物或其可药用的盐；

其中：

W为卤素；优选地，W为碘；

L为 R为氢原子或C _1-6烷基；

环A、环B、L ¹、L ²、Y ¹至Y ³、R ⁰、R ^1a、R ²、R ³、R ⁵、m、s1和t如通式(II)中所定义。

本公开的另一方面涉及一种制备通式(III)所示的化合物或其可药用的盐的方法，其包括以下步骤：

通式(IIIa)所示的化合物或其盐和通式(XI)所示的化合物或其盐发生偶联反应得到通式(III)所示的化合物或其可药用的盐；

其中：

W为卤素；优选地，W为碘；

L为 R为氢原子或C _1-6烷基；

环A、环B、L ¹、L ²、Y ¹、R ⁰、R ^1a、R ²、R ³、R ^4a、R ^4b、s1和t如通式(III)中所定义。

本公开的另一方面涉及一种制备通式(IIIN)所示的化合物或其可药用的盐的方法，其包括以下步骤：

通式(IIINa)所示的化合物或其盐和通式(XII)所示的化合物或其盐发生偶联反应得到通式(IIIN)所示的化合物或其可药用的盐；

其中：

W为卤素；优选地，W为碘；

L为 R为氢原子或C _1-6烷基；

环A、环B、L ¹、Y ¹、R ⁰、R ^1a、R ²、R ³、R ^4a、R ^4b、R ^5a、s1、m和t如通式(IIIN)中所定义。

通式(IIb)所示的化合物或其盐和通式(M)所示的化合物或其盐发生反应得到通式(II)所示的化合物或其可药用的盐；

其中：

L ^2a为-NR ^5a-；

L ^2b为-C(O)-；

L ²为-NR ^5a-C(O)-；

R ^x为羟基或卤素；优选地，R ^x为卤素；更优选地，R ^x为氯原子；

R ²为优选地，R ²为

环A、环B、L ¹、Y ¹至Y ³、R ⁰、R ^1a、R ³、R ⁵、R ^5a、R ¹¹至R ¹³、s1、m和t如通式(II)中所定义。

通式(IIINb)所示的化合物或其盐和通式(MI)所示的化合物或其盐发生反应得到通式(IIIN)所示的化合物或其可药用的盐；

其中：

R ²为优选地，R ²为

环A、环B、L ¹、Y ¹、R ⁰、R ^1a、R ³、R ^4a、R ^4b、R ^5a、R ¹¹至R ¹³、s1、m和t如通式(IIIN)中所定义。

本公开的另一方面涉及一种制备通式(IV)所示的化合物或其可药用的盐的方法，其包括以下步骤：

通式(IVc)所示的化合物或其盐脱除保护基R ^w得到通式(IV)所示的化合物或其可药用的盐；

其中：

R ^w为炔基保护基；优选地，R ^w为叔丁基二甲基硅基(TBS)；

R ¹²为氢原子；

本公开的另一方面涉及一种药物组合物，所述药物组合物含有本公开通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IIIN)、通式(IV)以及表A所示的化合物或其可药用的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。

本公开进一步涉及通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IIIN)、通式(IV)以及表A所示的化合物或其可药用的盐或包含其的药物组合物在制备用于抑制FGFR2的药物中的用途。

本公开进一步涉及通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IIIN)、通式(IV)以及表A所示的化合物或其可药用的盐或包含其的药物组合物在制备用于治疗和/或预防肿瘤的药物中的用途。

本公开还涉及一种抑制FGFR2的方法，其包括给予所需患者治疗有效量的通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IIIN)、通式(IV)以及表A所示的化合物或其可药用的盐，或包含其的药物组合物。

本公开还涉及一种治疗和/或预防肿瘤的方法，其包括给予所需患者治疗有效量的通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IIIN)、通式(IV)以及表A所示的化合物或其可药用的盐，或包含其的药物组合物。

本公开进一步涉及一种通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IIIN)、通式(IV)以及表A所示的化合物或其可药用的盐，或包含其的药物组合物，其用作药物。

本公开进一步涉及通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IIIN)、通式(IV)以及表A所示的化合物或其可药用的盐，或包含其的药物组合物，其用作FGFR2抑制剂。

本公开进一步涉及通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IIIN)、通式(IV)以及表A所示的化合物或其可药用的盐，或包含其的药物组合物，其用于抑制FGFR2。

本公开进一步涉及通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IIIN)、通式(IV)以及表A所示的化合物或其可药用的盐，或包含其的药物组合物，其用于治疗和/或预防肿瘤。

本公开中如上所述的肿瘤为癌症；所述的癌症优选选自胆管癌、肝癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌(如非小细胞肺癌和小细胞肺癌)、甲状腺癌、胃癌、卵巢癌、结直肠癌(如结肠癌和直肠癌)、子宫内膜癌、尿路上皮癌、睾丸癌、宫颈癌、白血病、皮肤癌、鳞状细胞癌、基底细胞癌、膀胱癌、食管癌、头颈癌、肾癌、胰腺癌、骨癌、淋巴瘤、黑色素瘤、肉瘤、外周神经上皮瘤、胶质瘤(如星形细胞瘤和成胶质细胞瘤)、室管膜瘤、成神经细胞瘤、神经节细胞瘤、成神经管细胞瘤、松果体细胞肿瘤、脑膜瘤、神经纤维瘤、神经鞘瘤和维尔姆斯瘤；更优选选自胆管癌、肝癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、甲状腺癌、胃癌、卵巢癌、结直肠癌、子宫内膜癌和尿路上皮癌。

可将活性化合物制成适合于通过任何适当途径给药的形式，活性化合物优选是以单位剂量的方式，或者是以患者可以以单剂自我给药的方式。本公开化合物或组合物的单位剂量的表达方式可以是片剂、胶囊、扁囊剂、瓶装药水、药粉、颗粒剂、锭剂、栓剂、再生药粉或液体制剂。

作为一般性指导，合适的单位剂量可以是0.1～1000mg。

本公开的药物组合物除活性化合物外，可含有一种或多种辅料，所述辅料选自以下成分：填充剂(稀释剂)、粘合剂、润湿剂、崩解剂或赋形剂等。根据给药方法的不同，组合物可含有0.1至99重量％的活性化合物。

含活性成分的药物组合物可以是适用于口服的形式，例如片剂、糖锭剂、锭剂、水或油混悬液、可分散粉末或颗粒、乳液、硬或软胶囊，或糖浆剂或酏剂。可按照本领域任何已知制备药用组合物的方法制备口服组合物，此类组合物可含有一种或多种选自以下的成分：甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂，以提供悦目和可口的药用制剂。片剂含有活性成分和用于混合的适宜制备片剂的无毒的可药用的赋形剂。这些赋形剂可以是惰性赋形剂、造粒剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂。这些片剂可以不包衣或可通过掩盖药物的味道或在胃肠道中延迟崩解和吸收，因而在较长时间内提供缓释作用的已知技术将其包衣。

也可用其中活性成分与惰性固体稀释剂或其中活性成分与水溶性载体或油溶媒混合的软明胶胶囊提供口服制剂。

水混悬液含有活性物质和用于混合的适宜制备水混悬液的赋形剂。此类赋形剂是悬浮剂、分散剂或湿润剂。水混悬液也可以含有一种或多种防腐剂、一种或多种着色剂、一种或多种矫味剂和一种或多种甜味剂。

油混悬液可通过使活性成分悬浮于植物油或矿物油配制而成。油悬浮液可含有增稠剂。可加入上述的甜味剂和矫味剂，以提供可口的制剂。可通过加入抗氧化剂保存这些组合物。

本公开的药物组合物也可以是水包油乳剂的形式。油相可以是植物油、矿物油或其混合物。适宜的乳化剂可以是天然产生的磷脂，乳剂也可以含有甜味剂、矫味剂、防腐剂和抗氧剂。此类制剂也可含有缓和剂、防腐剂、着色剂和抗氧剂。

本公开的药物组合物可以是无菌注射水溶液形式。可以使用的可接受的溶媒或溶剂有水、林格氏液和等渗氯化钠溶液。无菌注射制剂可以是其中活性成分溶于油相的无菌注射水包油微乳，可通过局部大量注射将注射液或微乳注入患者的血流中。或者，最好按可保持本公开化合物恒定循环浓度的方式给予溶液和微乳。为保持这种恒定浓度，可使用连续静脉内递药装置。这种装置的实例是Deltec CADD-PLUS.TM.5400型静脉注射泵。

本公开的药物组合物可以是用于肌内和皮下给药的无菌注射水或油混悬液的形式。可按已知技术，用适宜的分散剂或湿润剂和悬浮剂配制该混悬液。无菌注射制剂也可以是在肠胃外可接受的无毒稀释剂或溶剂中制备的无菌注射溶液或混悬液。此外，可方便地用无菌固定油作为溶剂或悬浮介质。为此目的，可使用任何调和固定油。此外，脂肪酸也可以制备注射剂。

可按用于直肠给药的栓剂形式给予本公开化合物。可通过将药物与在普通温度下为固体但在直肠中为液体，因而在直肠中会溶化而释放药物的适宜的无刺激性赋形剂混合来制备这些药物组合物。

如本领域技术人员所熟知的，药物的给药剂量依赖于多种因素，包括但并非限定于以下因素：所用具体化合物的活性、患者的年龄、患者的体重、患者的健康状况、患者的行为、患者的饮食、给药时间、给药方式、排泄的速率、药物的组合、疾病的严重性等；另外，最佳的治疗方式如治疗的模式、化合物的日用量或可药用的盐的种类可以根据传统的治疗方案来验证。

术语说明

除非有相反陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。

术语“烷基”指饱和的直链或支链的脂肪族烃基，其具有1至20个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个)碳原子(即C _1-20烷基)。所述烷基优选具有1至12个碳原子的烷基(即C _1-12烷基)，更优选具有1至6个碳原子的烷基(即C _1-6烷基)。烷基的非限制性实例包括：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各种支链异构体等。烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点上被取代，取代基优选选自D原子、卤素、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个。

术语“烯基”指分子中含有至少一个碳碳双键的烷基，其中烷基的定义如上所述。优选具有2至12个(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12个)碳原子的烯基(即C _2-12烯基)，更优选具有2至6个碳原子的烯基(即C _2-6烯基)。烯基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选选自烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个。

术语“炔基”指分子中含有至少一个碳碳三键的烷基，其中烷基的定义如上所述，其具有2至12个(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12个)碳原子的炔基(即C _2-12炔基)，更优选具有2至6个碳原子的炔基(即C _2-6炔基)。非限制性的实例包括：乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。炔基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选选自烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个。

术语“环烷基”指饱和或部分不饱和的单环全碳环(即单环环烷基)或多环系统(即多环环烷基)，其具有3至20个(例如3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个)环原子(即3至20元环烷基)。所述环烷基优选具有3至12个环原子的环烷基(即3至12元环烷基)，更优选具有3至8个环原子的环烷基(即3至8元环烷基)，最优选具有3至6个环原子的环烷基(即3至6元环烷基)。

所述的单环环烷基，非限制性的实例包括：环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基和环辛基等。

所述的多环环烷基包括：螺环烷基、稠环烷基和桥环烷基。

术语“螺环烷基”指环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环系统，其环内可以含有一个或多个双键，或其环内可以含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子(所述的氮可任选被氧化，即形成氮氧化物；所述的硫可任选被氧代，即形成亚砜或砜，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-)，条件是至少含有一个全碳环且连接点在该全碳环上，其具有5至20个(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个)环原子(即5至20元螺环烷基)。所述螺环烷基优选具有6至14个环原子的螺环烷基(即6至14元螺环烷基)，更优选具有7至10个环原子的螺环烷基(即7至10元螺环烷基)。所述螺环烷基包括单螺环烷基和多螺环烷基(如双螺环烷基等)，优选单螺环烷基或双螺环烷基，更优选3元/4元、3元/5元、3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/3元、5元/4元、5元/5元、5元/6元、5元/7元、6元/3元、6元/4元、6元/5元、6元/6元、6元/7元、7元/5元或7元/6元单螺环烷基。非限制性的实例包括：

其连接点可在任意位置；

等。

术语“稠环烷基”指环之间共享毗邻的两个碳原子的多环系统，其为单环环烷基与一个或多个单环环烷基稠合，或者单环环烷基与杂环基、芳基或杂芳基中的一个或多个稠合，其中连接点在单环环烷基上，其环内可以含有一个或多个双键，且具有5至20个(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个)环原子(即5至20元稠环烷基)。所述稠环烷基优选具有6至14个环原子的稠环烷基(即6至14元稠环烷基)，更优选具有7至10个环原子的稠环烷基(即7至10元稠环烷基)。所述稠环烷基包括双环稠环烷基和多环稠环烷基(如三环稠环烷基、四环稠环烷基等)，优选双环稠环烷基或三环稠环烷基，更优选3元/4元、3元/5元、3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/3元、5元/4元、5元/5元、5元/6元、5元/7元、6元/3元、6元/4元、6元/5元、6元/6元、6元/7元、7元/5元或7元/6元双环稠环烷基。非限制性的实例包括：

其连接点可在任意位置；等。

术语“桥环烷基”指环之间共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环系统，其环内可以含有一个或多个双键，且具有5至20个(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个)碳原子(即5至20元桥环烷基)。所述桥环烷基优选具有6至14个碳原子的桥环烷基(即6至14元桥环烷基)，更优选具有7至10个碳原子的桥环烷基(即7至10元桥环烷基)。所述桥环烷基包括双环桥环烷基和多环桥环烷基(如三环桥环烷基、四环桥环烷基等)，优选双环桥环烷基或三环桥环烷基。非限制性的实例包括：

其连接点可在任意位置。

环烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点被取代，取代基优选选自D原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氧代基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个。

术语“杂环基”指饱和或部分不饱和的单环杂环(即单环杂环基)或多环杂环系统(即多环杂环基)，其环内至少含有一个(例如1、2、3或4个)选自氮、氧和硫的杂原子(所述的氮可任选被氧化，即形成氮氧化物；所述的硫可任选被氧代，即形成亚砜或砜，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-)，且具有3至20个(例如3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个)环原子(即3至20元杂环基)。所述杂环基优选具有3至12个环原子的杂环基(即3至12元杂环基)；进一步优选具有3至8个环原子的杂环基(即3至8元杂环基)；更优选具有3至6个环原子的杂环基(即3至6元杂环基)；最优选具有5或6个环原子的杂环基(即5或6元杂环基)。

所述的单环杂环基，非限制性的实例包括：吡咯烷基、四氢吡喃基、1,2,3,6-四氢吡啶基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基和高哌嗪基等。

所述的多环杂环基包括螺杂环基、稠杂环基和桥杂环基。

术语“螺杂环基”指环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环系统，其环内可以含有一个或多个双键，且其环内至少含有一个(例如1、2、3或4个)选自氮、氧和硫的杂原子(所述的氮可任选被氧化，即形成氮氧化物；所述的硫可任选被氧代，即形成亚砜或砜，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-)，条件是至少含有一个单环杂环基且连接点在该单环杂环基上，其具有5至20个(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个)环原子(即5至20 元螺杂环基)。所述螺杂环基优选具有6至14个环原子的螺杂环基(即6至14元螺杂环基)，更优选具有7至10个环原子的螺杂环基(即7至10元螺杂环基)。所述螺杂环基包括单螺杂环基和多螺杂环基(如双螺杂环基等)，优选单螺杂环基或双螺杂环基，更优选3元/4元、3元/5元、3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/3元、5元/4元、5元/5元、5元/6元、5元/7元、6元/3元、6元/4元、6元/5元、6元/6元、6元/7元、7元/5元或7元/6元单螺杂环基。非限制性的实例包括：

等。

术语“稠杂环基”指环之间共享毗邻的两个原子的多环杂环系统，其环内可以含有一个或多个双键，且其环内至少含有一个(例如1、2、3或4个)选自氮、氧和硫的杂原子(所述的氮可任选被氧化，即形成氮氧化物；所述的硫可任选被氧代，即形成亚砜或砜，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-)，其为单环杂环基与一个或多个单环杂环基稠合，或者单环杂环基与环烷基、芳基或杂芳基中的一个或多个稠合，其中连接点在单环杂环基上，且具有5至20个(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个)环原子(即5至20元稠杂环基)。所述稠杂环基优选具有6至14个环原子的稠杂环基(即6至14元稠杂环基)，更优选具有7至10个环原子的稠杂环基(即7至10元稠杂环基)。所述稠杂环基包括双环和多环稠杂环基(如三环稠杂环基、四环稠杂环基等)，优选双环稠杂环基或三环稠杂环基，更优选3元/4元、3元/5元、3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/3元、5元/4元、5元/5元、5元/6元、5元/7元、6元/3元、6元/4元、6元/5元、6元/6元、6元/7元、7元/5元或7元/6元双环稠杂环基。非限制性的实例包括：

等。

术语“桥杂环基”指环之间共用两个不直接连接的原子的多环杂环系统，其环内可以含有一个或多个双键，并且其环内至少含有一个(例如1、2、3或4个) 选自氮、氧和硫的杂原子(所述的氮可任选被氧化，即形成氮氧化物；所述的硫可任选被氧代，即形成亚砜或砜，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-)，其具有5至20个(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个)环原子(即5至20元桥杂环基)。所述桥杂环基优选具有6至14个环原子的桥杂环基(即6至14元桥杂环基)，更优选具有7至10个环原子的桥杂环基(即7至10元桥杂环基)。根据组成环的数目可以分为双环桥杂环基和多环桥杂环基(如三环桥杂环基、四环桥杂环基等)，优选双环桥杂环基或三环桥杂环基。非限制性的实例包括：

等。

杂环基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点被取代，取代基优选选自D原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氧代基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个。

术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的单环全碳芳环(即单环芳基)或多环芳环系统(即多环芳基)，其具有6至14个(例如6、7、8、9、10、11、12、13或14个)环原子(即6至14元芳基)。所述芳基优选具有6至10个环原子的芳基(即6至10元芳基)。所述的单环芳基，例如苯基。所述的多环芳基，非限制性的实例包括：萘基、蒽基、菲基等。所述多环芳基还包括苯基与杂环基或环烷基中的一个或多个稠合，或萘基与杂环基或环烷基中的一个或多个稠合，其中连接点在苯基或萘基上，并且在这种情况下，环原子个数继续表示多环芳环系统中的环原子个数，非限制性的实例包括：

等。

芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点被取代，取代基优选选自D原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氧代基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个。

术语“杂芳基”指具有共轭的π电子体系的单环杂芳环(即单环杂芳基)或多环杂芳环系统(即多环杂芳基)，其环内至少含有一个(例如1、2、3或4个)选自氮、氧和硫的杂原子(所述的氮可任选被氧化，即形成氮氧化物；所述的硫可任选被氧代，即形成亚砜或砜，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-)，其具有5至14个(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13或14个)环原子(即5至14元杂芳基)。所述杂芳基优选具有5至10个环原子的杂芳基(即5至10元杂芳基)，更优选具有5或6个环原子的杂芳基(即5或6元杂芳基)。

所述的单环杂芳基，非限制性的实例包括：呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、呋咱基、吡咯基、N-烷基吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡啶酮基、N-烷基吡啶酮(如等)、吡嗪基、哒嗪基等。

所述的多环杂芳基，非限制性的实例包括：吲哚基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、酞嗪基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹唑啉基、苯并噻唑基、咔唑基等。所述多环杂芳基还包括单环杂芳基与一个或多个芳基稠合，其中连接点在芳香环上，并且在这种情况下，环原子个数继续表示多环杂芳环系统中的环原子个数。所述多环杂芳基还包括单环杂芳基与环烷基或杂环基中的一个或多个稠合，其中连接点在单环杂芳环上，并且在这种情况下，环原子个数继续表示多环杂芳环系统中的环原子个数。非限制性的实例包括：

等。

杂芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点被取代，取代基优选选自D原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个。

术语“亚环烷基”指二价环烷基，其中环烷基如上所定义。

术语“亚杂环基”指二价杂环基，其中杂环基如上所定义。

术语“亚芳基”指二价芳基，其中芳基如上所定义。

术语“亚杂芳基”指二价杂芳基，其中杂芳基如上所定义。

术语“炔基保护基”是指为了使分子其它部位进行反应时乙炔或末端炔烃中的活泼氢保持不变，在炔基上引入的易于脱去的基团。非限制性的实例包括：三甲基硅基(TMS)、三乙基硅基(TES)、叔丁基二甲基硅基(TBS)、三异丙基硅基(TIPS)、叔丁基二甲基硅基(TBDMS)、叔丁基二苯基硅基(TBDPS)、甲基、叔丁基、烯丙基、苄基、甲氧基甲基(MOM)、乙氧基乙基、2-四氢吡喃基(THP)、甲酰基、乙酰基、苯甲酰基、对硝基苯甲酰基等。

术语“环烷基氧基”指环烷基-O-，其中环烷基如上所定义。

术语“杂环基氧基”指杂环基-O-，其中杂环基如上所定义。

术语“芳基氧基”指芳基-O-，其中芳基如上所定义。

术语“杂芳基氧基”指杂芳基-O-，其中杂芳基如上所定义。

术语“烷硫基”指烷基-S-，其中烷基如上所定义。

术语“卤代烷基”指烷基被一个或多个卤素取代，其中烷基如上所定义。

术语“卤代烷氧基”指烷氧基被一个或多个卤素取代，其中烷氧基如上所定义。

术语“氘代烷基”指烷基被一个或多个氘原子取代，其中烷基如上所定义。

术语“羟烷基”指烷基被一个或多个羟基取代，其中烷基如上所定义。

术语“甲叉基”指＝CH ₂。

术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。

术语“羟基”指-OH。

术语“氨基”指-NH ₂。

术语“氰基”指-CN。

术语“硝基”指-NO ₂。

术语“氧代”或“氧代基”指“＝O”。

术语“羰基”指C＝O。

术语“羧基”指-C(O)OH。

术语“羧酸酯基”指-C(O)O(烷基)、-C(O)O(环烷基)、(烷基)C(O)O-或(环烷基)C(O)O-，其中烷基和环烷基如上所定义。

本公开化合物可以存在特定的立体异构体形式。术语“立体异构体”是指结构相同但原子在空间中的排列不同的异构体。其包括顺式和反式(或Z和E)异构体、(-)-和(+)-异构体、(R)-和(S)-对映异构体、非对映异构体、(D)-和(L)-异构体、互变异构体、阻转异构体、构象异构体及其混合物(如外消旋体、非对映异构体的混合物)。本公开化合物中的取代基可以存在另外的不对称原子。所有这些立体异构体以及它们的混合物，均包括在本公开的范围内。可以通过手性合成、手性试剂或者其他常规技术制备光学活性的(-)-和(+)-异构体、(R)-和(S)-对映异构体以及(D)-和(L)-异构体。本公开某化合物的一种异构体，可以通过不对称合成或者手性助剂来制备，或者，当分子中含有碱性官能团(如氨基)或酸性官能团(如羧基)时，与适当的光学活性的酸或碱形成非对映异构体的盐，然后通过本领域所公知的常规方法进行非对映异构体拆分，得到纯的异构体。此外，对映异构体和非对映异构体的分离通常是通过色谱法完成。

本公开所述化合物的化学结构中，键表示未指定构型，即如果化学结构中存在手性异构体，键可以为或者同时包含两种构型。对于所有的碳-碳双键，即使仅命名了一个构型，Z型和E型均包括在内。

本公开的化合物可以以不同的互变异构体形式存在，并且所有这样的形式包含在本公开的范围内。术语“互变异构体”或“互变异构体形式”是指平衡存在并且容易从一种异构形式转化为另一种异构形式的结构异构体。其包括所有可能的互变异构体，即以单一异构体的形式或以所述互变异构体的任意比例的混合物的形式存在。非限制性的实例包括：酮-烯醇、亚胺-烯胺、内酰胺-内酰亚胺等。内酰胺-内酰亚胺平衡实例如下所示：

如当提及吡唑基时，应理解为包括如下两种结构中的任何一种或两种互变异构体的混合物：

所有的互变异构形式在本公开的范围内，且化合物的命名不排除任何互变异构体。

本公开的化合物包括其化合物的所有合适的同位素衍生物。术语“同位素衍生物”是指至少一个原子被具有相同原子序数但原子质量不同的原子替代的化合物。可引入到本公开化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴和碘等的稳定和放射性的同位素，例如分别为 ²H(氘，D)、 ³H(氚，T)、 ¹¹C、 ¹³C、 ¹⁴C、 ¹⁵N、 ¹⁷O、 ¹⁸O、 ³²p、 ³³p、 ³³S、 ³⁴S、 ³⁵S、 ³⁶S、 ¹⁸F、 ³⁶Cl、 ⁸²Br、 ¹²³I、 ¹²⁴I、 ¹²⁵I、 ¹²⁹I和 ¹³¹I等，优选氘。

相比于未氘代药物，氘代药物有降低毒副作用、增加药物稳定性、增强疗效、延长药物生物半衰期等优势。本公开的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本公开的范围之内。与碳原子连接的各个可用的氢原子可独立地被氘原子替换，其中氘的替换可以是部分或完全的，部分氘的替换是指至少一个氢被至少一个氘替换。

当一个位置被特别地指定为氘D时，该位置应理解为具有大于氘的天然丰度(其为0.015％)至少1000倍的丰度的氘(即至少15％的氘掺入)。示例中化合物的具有大于氘的天然丰度可以是至少1000倍的丰度的氘(即至少15％的氘掺入)、至少2000倍的丰度的氘(即至少30％的氘掺入)、至少3000倍的丰度的氘(即至少45％的氘掺入)、至少3340倍的丰度的氘(即至少50.1％的氘掺入)、至少3500倍的丰度的氘(即至少52.5％的氘掺入)、至少4000倍的丰度的氘(即至少60％的氘掺入)、至少4500倍的丰度的氘(即至少67.5％的氘掺入)、至少5000倍的丰度的氘(即至少75％的氘掺入)、至少5500倍的丰度的氘(即至少82.5％的氘掺入)、至少6000倍的丰度的氘(即至少90％的氘掺入)、至少6333.3倍的丰度的氘(即至少95％的氘掺入)、至少6466.7倍的丰度的氘(即至少97％的氘掺入)、至少6600倍的丰度的氘(即至少99％的氘掺入)、至少6633.3倍的丰度的氘(即至少99.5％的氘掺入)或更高丰度的氘。

“任选地”或“任选”是指意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。例如“任选地(任选)被卤素或者氰基取代的C _1-6烷基”是指卤素或者氰基可以但不必须存在，该说明包括烷基被卤素或者氰基取代的情形和烷基不被卤素和氰基取代的情形。

“取代”或“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为1至6个，更优选为1至3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下(通过实验或理论)确定可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。

“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其可药用的盐与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如药学上可接受的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。

“可药用的盐”是指本公开化合物的盐，可选自无机盐或有机盐。这类盐用于哺乳动物体内时具有安全性和有效性，且具有应有的生物活性。可以在化合物的最终分离和纯化过程中，或通过使合适的基团与合适的碱或酸反应来单独制备盐。通常用于形成药学上可接受的盐的碱包括无机碱，例如氢氧化钠和氢氧化钾，以及有机碱，例如氨。通常用于形成药学上可接受的盐的酸包括无机酸以及有机酸。

针对药物或药理学活性剂而言，术语“治疗有效量”是指足以达到或至少部分达到预期效果的药物或药剂的用量。治疗有效量的确定因人而异，取决于受体的年龄和一般情况，也取决于具体的活性物质，个案中合适的治疗有效量可以由本领域技术人员根据常规实验确定。

本文所用的术语“药学上可接受的”是指这些化合物、材料、组合物和/或剂型，在合理的医学判断范围内，适用于与患者组织接触而没有过度毒性、刺激性、过敏反应或其他问题或并发症，具有合理的获益/风险比，并且对预期的用途是有效。

本文所使用的，单数形式的“一个”、“一种”和“该”包括复数引用，反之亦然，除非上下文另外明确指出。

当将术语“约”应用于诸如pH、浓度、温度等参数时，表明该参数可以变化±10％，并且有时更优选地在±5％之内。如本领域技术人员将理解的，当参数不是关键时，通常仅出于说明目的给出数字，而不是限制。

本公开化合物的合成方法

为了完成本公开的目的，本公开采用如下技术方案：

方案一

本公开通式(I)所示的化合物或其可药用的盐的制备方法，其包括以下步骤：

通式(Ia)所示的化合物或其盐和通式(X)所示的化合物或其盐发生Suzuki偶联反应得到通式(I)所示的化合物或其可药用的盐；

其中：

W为卤素；优选地，W为碘；

L为 R为氢原子或C _1-6烷基；

方案二

本公开通式(II)所示的化合物或其可药用的盐的制备方法，其包括以下步骤：

通式(IIa)所示的化合物或其盐和通式(XI)所示的化合物或其盐发生Suzuki偶联反应得到通式(II)所示的化合物或其可药用的盐；

其中：

W为卤素；优选地，W为碘；

L为 R为氢原子或C _1-6烷基；

方案三

本公开通式(III)所示的化合物或其可药用的盐的制备方法，其包括以下步骤：

通式(IIIa)所示的化合物或其盐和通式(XI)所示的化合物或其盐发生Suzuki偶联反应得到通式(III)所示的化合物或其可药用的盐；

其中：

W为卤素；优选地，W为碘；

L为 R为氢原子或C _1-6烷基；

方案四

本公开通式(IIIN)所示的化合物或其可药用的盐的制备方法，其包括以下步骤：

通式(IIINa)所示的化合物或其盐和通式(XII)所示的化合物或其盐发生Suzuki偶联反应得到通式(IIIN)所示的化合物或其可药用的盐；

其中：

W为卤素；优选地，W为碘；

L为 R为氢原子或C _1-6烷基；

方案五

通式(IIb)所示的化合物或其盐和通式(M)所示的化合物或其盐在碱性条件下，以及任选地在缩合剂(例如2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU))的存在下发生反应得到通式(II)所示的化合物或其可药用的盐；

其中：

L ^2a为-NR ^5a-；

L ^2b为-C(O)-；

L ²为-NR ^5a-C(O)-；

R ²为优选地，R ²为

方案六

通式(IIINb)所示的化合物或其盐和通式(MI)所示的化合物或其盐在碱性条件下，以及任选地在缩合剂(例如2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU))的存在下发生反应得到通式(IIIN)所示的化合物或其可药用的盐；

其中：

R ²为优选地，R ²为

方案七

本公开通式(IV)所示的化合物或其可药用的盐的制备方法，其包括以下步骤：

通式(IVc)所示的化合物或其盐在催化剂的存在下(如四丁基氟化铵)脱除保护基R ^w得到通式(IV)所示的化合物或其可药用的盐；

其中：

R ^w为炔基保护基；优选地，R ^w为叔丁基二甲基硅基(TBS)；

R ¹²为氢原子；

上述合成方案一至四中，所述的Suzuki偶联反应优选在碱(例如碳酸钠和碳酸钾)和金属催化剂(例如四(三苯基膦)钯)存在下进行。

上述金属催化剂包括但不限于四(三苯基膦)钯、1,1’-二(叔丁基膦)二茂铁氯化钯、二氯化钯、醋酸钯、1,1’-双(二苄基磷)二氯二戊铁钯、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物、三(二亚苄基丙酮)二钯等，优选为四(三苯基膦)钯或1,1’-二(叔丁基膦)二茂铁氯化钯。上述合成方案中，碱包括有机碱和无机碱，所述的有机碱包括但不限于三乙胺、N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)、正丁基锂、二异丙基氨基锂、醋酸钾、乙酸钠、乙醇钠、叔丁醇钠或叔丁醇钾；所述的无机碱包括但不限于氢化钠、磷酸钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氟化铯、氢氧化钠、氢氧化锂一水合物、氢氧化锂和氢氧化钾。方案一至四中所述的碱优选为碳酸钠、碳酸钾和氟化铯；方案五至六中所述提供碱性条件的试剂优选为N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)。

上述合成方案优选在溶剂中进行，所用溶剂包括但不限于：乙二醇二甲醚、醋酸、甲醇、乙醇、乙腈、正丁醇、甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、正己烷、二甲基亚砜、1,4-二氧六环、水、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺及其混合物。

具体实施方式

以下结合实施例用于进一步描述本公开，但这些实施例并非限制着本公开的范围。

实施例

化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或/和质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10 ^-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE NEO 500M核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d ₆)、氘代氯仿(CDCl ₃)、氘代甲醇(CD ₃OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)。

MS的测定用Agilent 1200/1290 DAD-6110/6120 Quadrupole MS液质联用仪(生产商：Agilent，MS型号：6110/6120 Quadrupole MS)、waters ACQuity UPLC-QD/SQD(生产商：waters，MS型号：waters ACQuity Qda Detector/waters SQ Detector)、THERMO Ultimate 3000-Q Exactive(生产商：THERMO，MS型号：THERMO Q Exactive)。

高效液相色谱法(HPLC)分析使用Agilent HPLC 1200DAD、Agilent HPLC 1200VWD和Waters HPLC e2695-2489高效液相色谱仪。

手性HPLC分析测定使用Agilent 1260 DAD高效液相色谱仪。

高效液相制备色谱法使用Waters 2545-2767、Waters 2767-SQ Detecor2、Shimadzu LC-20AP和Gilson GX-281制备型色谱仪。

手性制备色谱法使用Shimadzu LC-20AP制备型色谱仪。

CombiFlash快速制备仪使用Combiflash Rf200(TELEDYNE ISCO)。

薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.2mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。

硅胶柱色谱法一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。

激酶平均抑制率及IC ₅₀值的测定用NovoStar酶标仪(德国BMG公司)。

本公开的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买自ABCR GmbH&Co.KG、Acros Organics、Aldrich Chemical Company、韶远化学科技(Accela ChemBio Inc)、达瑞化学品、上海泰坦科技股份有限公司、中国医药集团有限公司、阿达玛斯试剂有限公司、上海毕得医药科技有限公司、上海皓鸿生物医药科技有限公司和赛默飞世尔科技(中国)科技有限公司等公司。

实施例中无特殊说明，反应均能够在氩气氛或氮气氛下进行。

氩气氛或氮气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氩气或氮气气球。

氢气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氢气气球。

加压氢化反应使用Parr 3916EKX型氢化仪和清蓝QL-500型氢气发生器或 HC2-SS型氢化仪。

氢化反应通常抽真空，充入氢气，反复操作3次。

微波反应使用CEM Discover-S 908860型微波反应器。

实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。

实施例中无特殊说明，反应的温度为室温，为20℃～30℃。

实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法(TLC)，反应所使用的展开剂，纯化化合物采用的柱层析的洗脱剂的体系和薄层色谱法的展开剂体系包括：A：二氯甲烷/甲醇体系，B：正己烷/乙酸乙酯体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量的三乙胺和醋酸等碱性或酸性试剂进行调节。

实施例1

N-(4-(11-甲基-7-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)-5,11-二氢-4H-1,3,4,11-四氮杂二苯并[cd,h]薁-10-基)苯基)丙烯酰胺1

第一步

2-溴-5-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯甲腈1c

将2-溴-5-羟基苯甲腈1a(2.0g，10.1mmol，采用专利申请“WO2004035556A1”说明书第95页公开的方法制备而得)溶于二甲亚砜中，加入氢氧化钾溶液(1.0mL，10M)，搅拌30分钟。加入2-氯-4-甲基嘧啶1b(1.3g，10.1mmol)，加热至100℃，搅拌3小时。加入100mL水，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物用CombiFlash快速制备仪以洗脱剂体系B纯化，得到标题化合物1c(2.4g)，产率：81.9％。

MS m/z(ESI):290.1[M+1]。

第二步

2-溴-5-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苄基氨基甲酸叔丁基酯1d

化合物1c(1.8g，6.20mmol)溶于甲醇(30mL)中，依次加入二碳酸二叔丁酯(2.0g，9.35mmol)、无水氯化镍(81mg，0.63mmol)和硼氢化钠(708mg，18.7mmol)，搅拌3小时。浓缩，加入水，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，残余物用CombiFlash快速制备仪以洗脱剂体系B纯化，得到标题化合物1d(1.0g)，产率：40.9％。

MS m/z(ESI):393.9[M+1]。

第三步

5-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)苄基氨基甲酸叔丁基酯1e

氩气氛下，将化合物1d(1.0g，2.54mmol)、联频哪醇硼酸酯(967mg,3.81mmol)、1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(189mg，255mmol)和乙酸钾(747mg，7.61mmol)加入1,4-二氧六环(20mL)中，90℃搅拌16小时。硅藻土过滤，乙酸乙酯洗涤，减压浓缩，残余物用CombiFlash快速制备仪以洗脱剂体系B纯化，得到标题化合物1e(1.0g)，产率：89.3％。

MS m/z(ESI):442.0[M+1]。

第四步

2-(4-氯-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-5-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苄基氨基甲酸叔丁基酯1g

氩气氛下，将化合物1e(1.0g，2.27mmol)、4-氯-5-碘-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶1f(666mg，2.27mmol，采用专利申请“WO2017046739A1”说明书第88-89页公开的方法制备而得)、四(三苯基膦)钯(262mg，0.27mmol)和碳酸钠(300mg，2.83mmol)加入1,4-二氧六环(20mL)中，加入水(4mL)，90℃搅拌16小时。浓缩，加入水，以二氯甲烷/甲醇(10/1)混合溶剂(20mL×3)萃取，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物用CombiFlash快速制备仪以洗脱剂体系A纯化，得到标题化合物1g(0.6g)，产率：55.1％。

MS m/z(ESI):481.0[M+1]。

第五步

11-甲基-7-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)-5,11-二氢-4H-1,3,4,11-四氮杂二苯并[cd,h]薁1h

将化合物1g(0.45g，0.94mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入三氟乙酸(5mL)，搅拌1小时。减压浓缩，将所得残余物溶于乙腈(10mL)中，三乙胺中和后，加热至60℃，搅拌1小时。减压浓缩，残余物用CombiFlash快速制备仪以洗脱剂体系A纯化，得到标题化合物1h(225mg)，产率：69.8％。

MS m/z(ESI):345.0[M+1]。

第六步

10-碘-11-甲基-7-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)-5,11-二氢-4H-1,3,4,11-四氮杂二苯并[cd,h]薁1i

化合物1h(225mg，0.65mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，依次加入三氟乙酸(300mg，2.63mmol)和N-碘代丁二酰亚胺(162mg，0.72mmol)，搅拌1小时。饱和碳酸钠溶液中和，二氯甲烷/甲醇(10/1)混合溶剂(20mL×3)萃取，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物用CombiFlash快速制备仪以洗脱剂体系A纯化，得到标题化合物1i(235mg)，产率：76.5％。

MS m/z(ESI):471.0[M+1]。

第七步

氩气氛下，将化合物1i(105mg，0.23mmol)、化合物N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基)丙烯酰胺1j(64mg，0.23mmol，参考文献“Journal of Organometallic Chemistry,2003,680(1-2),263-270”制备而得)、四(三苯基膦)钯(26mg，0.023mmol)和碳酸钠(48mg,0.45mmol)加入1,4-二氧六环(20mL)中，加入水(4mL)，100℃搅拌16小时。减压浓缩，加入水，以二氯甲烷/甲醇(10/1)混合溶剂(20mL×3)萃取，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物用CombiFlash快速制备仪以洗脱剂体系A纯化，得到标题化合物1(55mg)，产率：50.3％。

MS m/z(ESI):490.0[M+1]。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆):δ10.40(s,1H),8.43(d,1H),8.18(s,1H),7.88(d,2H),7.59(s,1H),7.57(d,2H),7.19(s,1H),7.12(d,1H),6.88-6.82(m,2H),6.51-6.46(dd,1H),6.31(d,1H),5.81(d,1H),4.37(d,2H),3.60(s,3H),2.40(s,3H)。

实施例2

N-(4-(11-甲基-7-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)-5,11-二氢-4H-1,3,4,11-四氮杂二苯并[cd,h]薁-10-基)苯基)甲基丙烯酰胺2

氩气氛下，将化合物1i(110mg，0.23mmol)、N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基)甲基丙烯酰胺2a(74mg，0.26mmol，参考文献“Journal of Organometallic Chemistry,2003,680(1-2),263-270”制备而得)、四(三苯基膦)钯(30mg，0.026mmol)和碳酸钠(50mg,0.47mmol)加入1,4-二氧六环(20mL)中，加入水(4mL)，100℃搅拌16小时。减压浓缩，加入水，以二氯甲烷/甲醇(10/1)混合溶剂(20mL×3)萃取，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物用CombiFlash快速制备仪以洗脱剂体系A纯化，得到标题化合物2(60mg)，产率：50.9％。

MS m/z(ESI):504.0[M+1]。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆):δ10.03(s,1H),8.43(d,1H),8.17(s,1H),7.01(d,2H),7.58(s,1H),7.55(d,2H),7.18(s,1H),7.12(d,1H),6.88-6.82(m,2H),5.86(s,1H),5.57(s,1H),4.36(d,2H),3.59(s,3H),2.40(s,3H),1.98(s,3H)。

实施例3

2-氟-N-(4-(12-甲基-8-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)-4,5,6,12-四氢-1,3,4,12-四氮杂苯并[7,8]辛环并[1,2,3-cd]茚-11-基)苯基)丙烯酰胺3

第一步

2-氟-N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基)丙烯酰胺3b

将4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯胺3a(1.0g，4.56mmol)和2-氟丙烯酸(430mg，4.77mmol)加入到20mL二氯甲烷中，再依次加入N,N-二异丙基乙胺(1.77g，13.69mmol)，1-羟基苯并三氮唑(926mg，6.85mmol)和1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺(1.32g，6.88mmol)，搅拌反应16小时。加入30mL水后分液，水相用二氯甲烷(30mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱以洗脱剂体系B纯化，得到目标化合物3b(250mg，产率：18.8％)。

第二步

2-溴-5-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯甲腈3e

将2-溴-6-甲基吡啶3c(33g，191.83mmol)，2-溴-5-羟基苯甲腈3d(25g，126.25mmol)和碳酸钾(22g，159.18mmol)混合搅拌，升温至180℃，搅拌反应6小时。冷却至室温，加入1000mL水，水相用乙酸乙酯(500mL×3)萃取，合并有机相，减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱以洗脱剂体系B纯化，得到目标化合物3e(14.45g，产率：39.6％)。

MS m/z(ESI):290.9[M+1]。

第三步

2-溴-5-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯甲酸3f

将化合物3e(3.0g，10.37mmol)加入到26mL乙醇和水(V/V＝10/3)的混合溶剂中，再加入氢氧化钾(6g，90.9mmol，85％纯度)，加热到110℃反应16小时。将反应液冷却到室温后减压浓缩，残余物用100mL水溶解后再用1M稀盐酸调节pH至3，水相用乙酸乙酯(200mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到目标化合物3f(3.21g)。产品未经纯化直接用于下一步反应。

MS m/z(ESI):308.1[M+1]。

第四步

(2-溴-5-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)甲醇3g

将化合物3f(3.21g，10.41mmol)加入到瓶中，再加入硼烷(1M，25mL)，加热到60℃反应3小时。将反应液冷却到室温后小心地加入甲醇淬灭至无气泡产生，再将此反应液减压浓缩，所得的残余物用硅胶柱色谱以洗脱剂体系B纯化，得到目标化合物3g(2.45g，产率：80.0％)。

MS m/z(ESI):294.0[M+1]。

第五步

2-(4-溴-3-(溴甲基)苯氧基)-6-甲基吡啶3h

将化合物3g(2.45g，8.32mmol)溶解于65mL四氢呋喃和二氯甲烷(V/V＝3/10)的混合溶剂中，再加入三苯基膦(2.75g，10.48mmol)和四溴化碳(3.3g，9.95mmol)，搅拌反应3小时。将反应液减压浓缩，所得的残余物用硅胶柱色谱以洗脱剂体系B纯化，得到目标化合物3h(2.38g，产率：80.0％)。

MS m/z(ESI):357.7[M+1]。

第六步

2-(2-溴-5-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)乙腈3i

将化合物3h(2.38g，6.66mmol)溶解于45mL乙腈中，冷却到0℃，加入三甲基氰硅烷(856mg，8.63mmol，1.08mL)，再滴加入四丁基氟化铵(1M，8.7mL)，0℃搅拌30分钟后升温到室温反应16小时。将反应液减压浓缩，所得的残余物用硅胶柱色谱以洗脱剂体系B纯化，得到目标化合物3i(1.93g，产率：95.5％)。

MS m/z(ESI):302.8[M+1]。

第七步

(2-溴-5-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯乙基)氨基甲酸叔丁酯3j

将化合物3i(1.43g，4.71mmol)溶解于60mL甲醇和四氢呋喃(V/V＝5/1)的混合溶剂中，加入六水合氯化镍(140mg，472.3μmol)和二碳酸二叔丁酯(1.568g，7.18mmol，1.6mL)，再缓慢分批加入硼氢化钠(536mg，14.16mmol)，加毕后搅拌反应2小时。加入30mL氯化铵水溶液淬灭后用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得的残余物用硅胶柱色谱以洗脱剂体系B纯化，得到目标化合物3j(1g，产率：52.0％)。

第八步

(5-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯乙基)氨基甲酸叔丁酯3k

在氮气氛下，将化合物3j(1g，2.45mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂戊硼烷)(935mg，3.68mmol)、乙酸钾(723mg，7.36mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(180mg，246.0μmol)加入到40mL 1,4-二氧六环中，加热到95℃反应16小时。将反应冷却到室温后过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱以洗脱剂体系B纯化，得到目标化合物3k(776mg，产率：69.5％)。MS m/z(ESI):455.0[M+1]。

第九步

(2-(4-氯-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-5-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯乙基)氨基甲酸叔丁酯3l

在氮气氛下，将4-氯-5-碘-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(500mg，1.70mmol，采用专利申请“WO2017046739A1”说明书第88-89页公开的方法制备而得)、化合物3k(776mg，1.70mmol)、碳酸钾(295mg，2.13mmol)和四(三苯基膦)钯(200mg，173.0μmol)加入到36mL水和1,4-二氧六环(V/V＝1/5)的混合溶剂中，加热到95℃反应16小时。将反应液冷却到室温后减压浓缩，残余物用二氯甲烷溶解后过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱以洗脱剂体系B纯化，得到目标化合物3l(564mg，产率：66.8％)。

MS m/z(ESI):494.5[M+1]。

第十步

12-甲基-8-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)-4,5,6,12-四氢-1,3,4,12-四氮杂苯并[7,8]辛环并[1,2,3-cd]茚3m

将化合物3l(564mg，1.14mmol)溶解于10mL二氯甲烷中，加入3mL三氟乙酸，搅拌反应1小时。将反应减压浓缩。将所得的残余物溶解于30mL乙腈中，加入三乙胺(2.187g，21.61mmol，3mL)，加热到75℃反应3小时。将反应液冷却到室温后减压浓缩，在残余物中加入25mL饱和碳酸氢钠水溶液后用二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱以洗脱剂体系A纯化，得到目标化合物3m(310mg，产率：75.9％)。

MS m/z(ESI):358.0[M+1]。

第十一步

11-碘-12-甲基-8-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)-4,5,6,12-四氢-1,3,4,12-四氮杂苯并[7,8]辛环并[1,2,3-cd]茚3n

将化合物3m(310mg，867.3μmol)溶解于30mL二氯甲烷中，冷却到0℃，加入三氟乙酸(491mg，4.30mmol，320μL)，再加入N-碘代丁二酰亚胺(292mg，1.29mmol)，加毕后升温到室温搅拌反应40分钟。加入15mL饱和碳酸氢钠水溶液和5mL饱和亚硫酸钠水溶液，分液，水相用二氯甲烷(25mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱以洗脱剂体系A纯化，得到目标化合物3n(392mg，产率：93.5％)。

MS m/z(ESI):484.4[M+1]。

第十二步

在氮气氛下，将化合物3b(70mg，240.4μmol)、化合物3n(100mg，206.9μmol)、碳酸钾(43mg，311.1μmol)和四(三苯基膦)钯(24mg，20.7μmol)加入到24mL水和1,4-二氧六环(V/V＝1/5)的混合溶剂中，加热到95℃反应过夜。将反应液冷却到室温后减压浓缩，残余物用二氯甲烷溶解后过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱以洗脱剂体系A纯化，得到目标化合物3(80mg，产率：74.3％)。MS m/z(ESI):520.9[M+1]。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆):δ10.44(s,1H),8.27(s,1H),7.82(d,2H),7.71(t,1H),7.40(d,2H),7.13(d,1H),6.99(d,1H),6.72(d,1H),6.66(d,1H),6.65(dd,1H),6.17-6.18(m,1H),6.75(dd,1H),5.46(dd,1H),3.66(s,3H),3.48(s,2H),3.08(s,2H),2.34(s,3H)。

实施例4

N-(4-(12-甲基-8-(吡咯烷-1-羰基)-4,5,6,12-四氢-1,3,4,12-四氮杂苯并[7,8]辛环并[1,2,3-cd]茚-11-基)苯基)丙烯酰胺4

第一步

4-溴-3-(氰基甲基)苯甲酸4b

将4-溴-3-(氰基甲基)苯甲酸甲酯4a(2.64g，10.39mmol，采用专利申请 “WO2017214458A2”说明书第352页公开的方法制备而得)溶解于62.5mL水和四氢呋喃(V/V＝1/24)的混合溶剂中，加入氢氧化锂(872mg，20.77mmol)，加热到50℃反应16小时。将反应液冷却到室温后减压浓缩，残余物中加入1M盐酸至反应液pH小于7，水相用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到目标化合物4b(2.54g)。产品未经纯化直接用于下一步反应。

MS m/z(ESI):238.0[M-1]。

第二步

2-(2-溴-5-(吡咯烷-1-羰基)苯基)乙腈4c

将化合物4b(2.54g，10.58mmol)溶解于50mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入四氢吡咯(1.13g，15.88mmol)，N,N-二异丙基乙胺(2g，15.475mmol，2.75mL)，2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(4.82g，12.67mmol)，搅拌反应3小时，加入50mL水后用乙酸乙酯(80mL×3)萃取，合并有机相，水洗(50mL×3)，饱和氯化钠溶液(30mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱以洗脱剂体系B纯化，得到目标化合物4c(2.78g，产率：89.6％)。MS m/z(ESI):293.1[M+1]。

第三步

(2-溴-5-(吡咯烷-1-羰基)苯乙基)氨基甲酸叔丁酯4d

将化合物4c(2.78g，9.48mmol)溶解于50mL甲醇中，加入二碳酸二叔丁酯(3.1g，14.20mmol，3.3mL)和六水合氯化镍(281mg，948.0μmol)，再缓慢地分批加入硼氢化钠(1.08g，28.54mmol)，加毕搅拌反应2小时。加入15mL饱和氯化铵淬灭后将反应液减压浓缩，残余物用二氯甲烷(30mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱以洗脱剂体系B纯化，得到目标化合物4d(1.58g，产率：41.9％)。

MS m/z(ESI):397.2[M+1]。

第四步

(5-(吡咯烷-1-羰基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯乙基)氨基甲酸叔丁酯4e

在氮气氛下，将化合物4d(1.58g，3.97mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂戊硼烷)(1.3g，5.11mmol)、乙酸钾(585mg，5.96mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(290mg，396.3μmol)加入到50mL 1,4-二氧六环中，加热到95℃反应16小时。将反应液冷却到室温后过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱以洗脱剂体系B纯化，得到目标化合物4e(1.67g，产率：94.5％)。

MS m/z(ESI):445.2[M+1]。

第五步

(2-(4-氯-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-5-(吡咯烷-1-羰基)苯乙基)氨基甲酸叔丁酯4f

在氮气氛下，将4-氯-5-碘-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(1.05g，3.57mmol，采用专利申请“WO2017046739A1”说明书第88-89页公开的方法制备而得)、化合物4e(1.67g，3.75mmol)、碳酸钾(742mg，5.36mmol)和四(三苯基膦)钯(413mg，357.4μmol)加入到60mL水和1,4-二氧六环(V/V＝1/5)的混合溶剂中，加热到95℃反应16小时。将反应液冷却到室温后减压浓缩，残余物用二氯甲烷溶解后过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱以洗脱剂体系B纯化，得到目标化合物4f(1.67g，产率：94.5％)。

MS m/z(ESI):484.2[M+1]。

第六步

(12-甲基-4,5,6,12-四氢-1,3,4,12-四氮杂苯并[7,8]辛环并[1,2,3-cd]茚-8-基)(吡咯烷-1-基)甲基酮4g

将化合物4f(640mg，1.32mmol)溶解于10mL二氯甲烷中，加入3mL三氟乙酸，搅拌反应2小时。将反应液减压浓缩，残余物用20mL乙腈溶解后加入三乙胺(1.603g，15.84mmol，2.2mL)，加热到75℃反应4小时。将反应液冷却到室温后减压浓缩，残余物中加入20mL饱和碳酸氢钠水溶液后用二氯甲烷(30mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得目标化合物4g(514mg)。产品未经纯化直接用于下一步反应。

MS m/z(ESI):348.3[M+1]。

第七步

(11-碘-12-甲基-4,5,6,12-四氢-1,3,4,12-四氮杂苯并[7,8]辛环并[1,2,3-cd]茚-8-基)(吡咯烷-1-基)甲基酮4h

将化合物4g(514mg，1.47mmol)溶解于40mL二氯甲烷，加入三氟乙酸(840mg，7.36mmol，560μL)，冷却到0℃后加入N-碘代丁二酰亚胺(500mg，2.22mmol)，加毕升温到室温后反应30分钟。加入10mL饱和亚硫酸钠水溶液和30mL饱和碳酸氢钠水溶液，分液，水相用二氯甲烷(30mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱以洗脱剂体系A纯化，得到目标化合物4h(577mg，产率：82.3％)。

MS m/z(ESI):474.1[M+1]。

第八步

在氮气氛下，将化合物1j(100mg，366.1μmol)、化合物4h(157mg，331.7μmol)、碳酸钾(69mg，499.2μmol)和四(三苯基膦)钯(38mg，32.8μmol)加入到36mL水和1,4-二氧六环(V/V＝1/5)的混合溶剂中，加热到95℃反应过夜。将反应液冷却到室温后减压浓缩，残余物用二氯甲烷溶解后过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱以洗脱剂体系A纯化，得到目标化合物4(100mg，产率：61.0％)。

MS m/z(ESI):493.3[M+1]。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆):δ10.31(s,1H),8.28(s,1H),7.74(d,2H),7.53(s,1H),7.35(d,2H),7.05(d,1H),6.71(d,1H),6.45(dd,1H),6.28(dd,1H),6.17-6.18(m,1H),5.78(dd,1H),3.68(s,3H),3.48-3.39(m,6H),3.12(m,2H),1.86-1.78(m,4H)。

实施例5

N-(4-(11-甲基-7-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)-5,11-二氢-4H-1,3,4,11-四氮杂二苯并[cd,h]薁-10-基)苯基)丙烯酰胺5

第一步

(2-溴-5-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯甲基)氨基甲酸叔丁酯5a

将化合物3e(1.156g，4.00mmol)溶解于25mL甲醇中，加入六水合氯化镍(96mg，403.89μmol)和二碳酸二叔丁酯(1.309g，6.00mmol)，再缓慢分批加入硼氢化钠(454mg，12.00mmol)，加毕后搅拌反应2小时。加入50mL水溶液淬灭后用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得的残余物用硅胶柱色谱以洗脱剂体系B纯化，得到目标化合物5a(658mg，产率：41.8％)。

MS m/z(ESI):393.0[M+1]。

第二步

(5-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯甲基)氨基甲酸叔丁酯5b

在氮气氛下，将化合物5a(658mg，1.67mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂戊硼烷)(553mg，2.18mmol)、乙酸钾(493mg，5.02mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(123mg，168.10μmol)加入到40mL 1,4-二氧六环中，加热到95℃反应17小时。将反应液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱以洗脱剂体系B纯化，得到目标化合物5b(626mg，产率：85.0％)。

MS m/z(ESI):441.1[M+1]。

第三步

(2-(4-氯-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-5-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯甲基)氨基甲酸叔丁酯5c

在氮气氛下，将化合物1f(416mg，1.42mmol)、化合物5b(626mg，1.42mmol)、碳酸钠(181mg，1.71mmol)和四(三苯基膦)钯(165mg，142.88μmol)加入到48mL水和1,4-二氧六环(V/V＝1/5)的混合溶剂中，加热到100℃反应17小时。将反应液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱以洗脱剂体系B纯化，得到目标化合物5c(558mg，产率：81.8％)。

MS m/z(ESI):480.1[M+1])。

第四步

11-甲基-7-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)-5,11-二氢-4H-1,3,4,11-四氮杂二苯并[cd,h]薁5d

将化合物5c(558mg，1.16mmol)溶解于10mL二氯甲烷中，加入10mL三氟乙酸，搅拌反应1小时。将反应液减压浓缩。将所得的残余物溶解于25mL乙腈中，加入三乙胺(706mg，6.98mmol)，加热到70℃反应4小时。将反应液冷却到室温后减压浓缩，在残余物中加入50mL饱和氯化钠溶液后用二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并有机相，减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱以洗脱剂体系A纯化，得到目标化合物5d(250mg，产率：62.6％)。

MS m/z(ESI):344.1[M+1]。

第五步

10-碘-11-甲基-7-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)-5,11-二氢-4H-1,3,4,11-四氮杂二苯并[cd,h]薁5e

将化合物5d(250mg，728.05μmol)溶解于20mL二氯甲烷中，冷却到0℃，加入三氟乙酸(415mg，3.64mmol)，再加入N-碘代丁二酰亚胺(246mg，1.09mmol)，加毕后升温到室温搅拌反应5小时。加入100mL饱和亚硫酸钠溶液淬灭，分液，水相用二氯甲烷(100mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱以洗脱剂体系A纯化，得到目标化合物5e(261mg，产率：76.4％)。

MS m/z(ESI):470.0[M+1]。

第六步

在氮气氛下，将化合物1j(88mg，322.19μmol)、化合物5e(125mg，266.37μmol)、碳酸钾(93mg，672.91μmol)和四(三苯基膦)钯(31mg，26.83μmol)加入到18mL水和1,4-二氧六环(V/V＝1/5)的混合溶剂中，加热到95℃反应17小时。将反应液冷却到室温后减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱以洗脱剂体系A纯化，得到目标化合物5(77.7mg，产率：59.7％)。

MS m/z(ESI):489.1[M+1]。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆):δ10.40(s,1H),8.17(s,1H),7.88-7.87(m,2H),7.71-7.67(m,1H),7.57-7.54(m,3H),7.10(d,1H),6.97-6.96(m,1H),6.85-6.84(m,1H),6.76-6.72(m,2H),6.51-6.46(m,1H),6.33-6.29(m,1H),5.81-5.79(m,1H),4.36-4.35(m,2H),3.58(s,3H),2.30(s,3H)。

实施例6

N-(4-(11-甲基-7-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)-5,11-二氢-4H-1,3,4,11-四氮杂二苯并[cd,h]薁-10-基)苯基)甲基丙烯酰胺6

在氮气氛下，将化合物5e(125mg，266.37μmol)、化合物2a(92mg，320.38μmol)、碳酸钾(93mg，672.91μmol)和四(三苯基膦)钯(31mg，26.83μmol)加入到18mL水和1,4-二氧六环(V/V＝1/5)的混合溶剂中，加热到95℃反应17小时。将反应液冷却到室温后减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱以洗脱剂体系A纯化，得到目标化合物6(35.3mg，产率：26.4％)。

MS m/z(ESI):503.1[M+1]。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆):δ10.03(s,1H),8.17(s,1H),7.92-7.90(m,2H),7.70-7.67(m,1H),7.57-7.53(m,3H),7.11-7.10(m,1H),6.97-6.95(m,1H),6.87-6.85 (m,1H),6.76-6.71(m,2H),5.85(s,1H),5.56(s,1H),4.36-4.35(m,2H),3.58(s,3H),2.30(s,3H),1.98(s,3H)。

实施例7

N-(4-(12-甲基-8-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)-4,5,6,12-四氢-1,3,4,12-四氮杂苯并[7,8]辛环并[1,2,3-cd]茚-11-基)苯基)丙烯酰胺7

采用实施例3中化合物3的合成路线，将化合物3b替换为化合物1j，制得标题化合物7(60mg)。

MS m/z(ESI):503.4[M+1]。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆):δ10.30(s,1H),8.28(s,1H),7.75(d,2H),7.71(t,1H),7.37(d,2H),7.13(d,1H),6.99(d,1H),6.72(d,1H),6.70-6.65(m,2H),6.44(dd,1H),6.28(dd,1H),6.16-6.17(m,1H),5.79(dd,1H),3.66(s,3H),3.47(s,2H),3.08(s,2H),2.34(s,3H)。

实施例8

N-(4-(12-甲基-8-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)-4,5,6,12-四氢-1,3,4,12-四氮杂苯并[7,8]辛环并[1,2,3-cd]茚-11-基)苯基)甲基丙烯酰胺8

采用实施例3中化合物3的合成路线，将化合物3b替换为化合物2a，制得标题化合物8(70mg)。

MS m/z(ESI):517.4[M+1]。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆):δ9.94(s,1H),8.27(s,1H),7.77(d,2H),7.71(t,1H),7.36(d,2H),7.12(d,1H),6.99(d,1H),6.72(d,1H),6.70-6.65(m,2H),6.15-6.16(m,1H),5.81(s,1H),5.54(s,1H),3.66(s,3H),3.47(s,2H),3.08(s,2H),2.34(s,3H),1.96(s,3H)。

实施例9

10-(6-乙炔基-4-甲基吡啶-3-基)-11-甲基-7-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)-5,11-二氢-4H-1,3,4,11-四氮杂二苯并[cd,h]薁9

第一步

10-(6-((叔丁基二甲基硅基)乙炔基)-4-甲基吡啶-3-基)-11-甲基-7-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)-5,11-二氢-4H-1,3,4,11-四氮杂二苯并[cd,h]薁9b

在氮气氛下，将化合物5e(100mg，213.09μmol)、2-((叔丁基二甲基硅基)乙炔基)-4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)吡啶9a(115mg，321.79μmol，采用专利申请“WO2020231990A1”说明书第897页公开的方法制备而得)、碳酸钾(89mg，643.97μmol)和四(三苯基膦)钯(50mg，43.27μmol)加入到12mL水和1,4-二氧六环(V/V＝1/5)的混合溶剂中，加热到100℃反应17小时。将反应液冷却到室温后减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱以洗脱剂体系A纯化，得到目标化合物9b(95mg，产率：77.8％)。

MS m/z(ESI):573.5[M+1]。

第二步

将化合物9b(95mg，165.86μmol)溶解于15mL四氢呋喃中，冷却至0℃，加入四丁基氟化铵(46mg，204.3μmol)，升温至室温反应1小时。反应液中加入50mL 水，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱以洗脱剂体系A纯化，得到目标化合物9(12.7mg，产率：16.7％)。

MS m/z(ESI):459.1[M+1]。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆):δ8.62(s,1H),8.23(s,1H),7.79-7.62(m,3H),7.16-7.14(m,1H),6.99-6.98(m,1H),6.82-6.80(m,1H),6.75-6.73(m,1H),6.67-6.66(m,1H),4.48(s,1H),4.38(s,2H),3.49(s,3H),2.30(s,3H),2.15(s,3H)。

实施例10

2-氟-N-(4-(11-甲基-7-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)-5,11-二氢-4H-1,3,4,11-四氮杂二苯并[cd,h]薁-10-基)苯基)丙烯酰胺10

采用实施例1中化合物1的合成路线，将第七步中化合物1j替换为化合物3b，制得标题化合物10(110mg)。

MS m/z(ESI):508.1[M+1]。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆):δ10.53(s,1H),8.44(d,1H),8.18(s,1H),7.97(d,2H),7.59(d,3H),7.19(d,1H),7.13(d,1H),6.83(s,2H),5.76(dd,1H),5.48(dd,1H),4.37(s,2H),3.59(s,3H),2.40(s,3H)。

实施例11

N-(4-(11-甲基-7-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)-5,11-二氢-4H-3,4,11-四氮杂二苯并[cd,h]薁-10-基)苯基)丁-2-炔酰胺11

第一步

4-(11-甲基-7-((4-甲基嘧啶-2-基)-氧基)-5,11-二氢-4H-1,3,4,11-四氮杂二苯并[cd,h]薁-10-基)苯胺11a

采用实施例1中化合物1的合成路线，将第七步中化合物1j替换为化合物3a，制得标题化合物11a(270mg)。

第二步

化合物11a(220mg，0.51mmol)和丁炔酸(45mg，0.54mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，依次加入DIPEA(131mg，1.01mmol)和2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)(232mg，0.61mmol)，搅拌过夜。加入水，以二氯甲烷/甲醇混合体系(V/V＝8/1)萃取三次，合并有机相，以饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱以洗脱剂体系A纯化，得到目标化合物11(32mg，产率：12.6％)。

MS m/z(ESI):502.1[M+1]。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆):δ10.87(s,1H),8.43(d,1H),8.17(d,1H),7.80(dd,2H),7.59(s,1H),7.55(dd,2H),7.18(s,1H),7.13(d,1H),6.83(s,1H),4.36(d,2H),3.58(s,3H),2.40(s,3H),2.08(s,3H)。

实施例12

2-氟-N-(4-(11-甲基-7-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)-5,11-二氢-4H-1,3,4,11-四氮杂二苯并[cd,h]薁-10-基)苯基)丙烯酰胺12

在氮气氛下，将化合物5e(137mg，291.94μmol)、化合物3b(110mg，377.84μmol)、碳酸钾(101mg，730.80μmol)和四(三苯基膦)钯(34mg，29.42μmol)加入到18mL水和1,4-二氧六环(V/V＝1/5)的混合溶剂中，加热到100℃反应17小时。将反应液冷却到室温后减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱以洗脱剂体系A纯化，得到目标化合物12(82.0mg，产率：55.5％)。

MS m/z(ESI):507.2[M+1]。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆):δ10.53(s,1H),8.17(s,1H),7.96-7.94(m,2H),7.71-7.67(m,1H),7.59-7.57(m,3H),7.11-7.10(m,1H),6.97-6.96(m,1H),6.84-6.82(m,1H),6.76-6.72(m,2H),5.82-5.71(m,1H),5.49-5.45(m,1H),4.36-4.35(m,2H),3.59(s,3H),2.30(s,3H)。

实施例13

2-氟代-N-(4-(12-甲基-8-(吡咯烷-1-羰基)-4,5,6,12-四氢-1,3,4,12-四氮杂苯并[7,8]辛环并[1,2,3-cd]茚-11-基)苯基)丙烯酰胺13

采用实施例4中化合物4的合成路线，将第八步中化合物1j替换为化合物3b，制得标题化合物13(120mg)。

MS m/z(ESI):511.3[M+1]。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆):δ10.44(s,1H),8.28(s,1H),7.81(d,2H),7.54(s,1H),7.38(d,2H),7.04(d,1H),6.70(d,1H),6.20-6.19(m,1H),5.75(dd,1H),5.46(dd,1H),3.67(s,3H),3.48-3.39(m,6H),3.13(s,2H),1.86-1.79(m,4H)。

实施例14

N-(4-(6-氟-11-甲基-7-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)-5,11-二氢-4H-1,3,4,11-四氮杂二苯并[cd,h]薁-10-基)苯基)丙烯酰胺14

第一步

2-(4-溴-2-氟苯氧基)-4-甲基嘧啶14b

将氢氧化钾(3.8g，57.5mmol，85％纯度)溶解于3.8mL水中，加入4-溴-2-氟苯酚14a(10g，52.3mmol)和60mL二甲亚砜，再加入2-氯-4-甲基嘧啶(6.74g，52.4mmol)，加热到100℃反应3小时。将反应液冷却到室温后加入700mL乙酸乙酯，水洗(150mL×3)，饱和氯化钠溶液洗涤(100mL×1)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱以洗脱剂体系B纯化，得到目标化合物14b(12.1g，产率：81.6％)。

MS m/z(ESI):282.9[M+1]。

第二步

6-溴-2-氟-3-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯甲醛14c

将化合物14b(18.86g，66.62mmol)溶解于180mL四氢呋喃中，冷却到-78℃，滴加入二异丙基胺基锂(38mL，2M)，搅拌反应30分钟，再加入N,N-二甲基甲酰胺(7.376g，100.9mmol，8mL)，搅拌反应30分钟，加入50mL饱和氯化铵溶液淬灭后升温到室温，分液，水相用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱以洗脱剂体系B纯化，得到目标化合物14c(2.7g，产率：13.0％)。

MS m/z(ESI):311.1[M+1]。

第三步

(6-溴-2-氟-3-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)甲醇14d

将化合物14c(6g，19.28mmol)溶解于四氢呋喃和甲醇(V/V＝1/1)的混合溶剂中，加入硼氢化钠(730mg，19.29mmol)，搅拌反应1小时。加入20mL饱和氯化铵溶液淬灭，减压浓缩，残余物中加入30mL水，再用二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱以洗脱剂体系B纯化，得到目标化合物14d(2.65g，产率：43.8％)。

MS m/z(ESI):313.1[M+1]。

第四步

6-溴-2-氟-3-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)甲基磺酸苄酯14e

将化合物14d(2.65g，8.46mmol)溶解于60mL二氯甲烷中，加入三乙胺(1.31g，12.9mmol，1.8mL)，冷却到0℃，加入甲烷磺酸酐(1.8g，10.33mmol)，搅拌反应2小时。加入30mL饱和碳酸氢钠溶液后分液，水相用二氯甲烷萃取(50mL×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到目标化合物14e(3.655g)，无需纯化直接用于下一步反应。

MS m/z(ESI):391.0[M+1]。

第五步

(6-溴-2-氟-3-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苄基)(叔丁氧基羰基)氨基甲酸叔丁酯14f

将化合物14e(1.84g，4.70mmol)溶解于40mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入碳酸铯(2.07g，6.35mmol)和N-叔丁氧基羰基氨基甲酸叔丁酯(1.23g，5.66mmol，韶远化学)，搅拌反应16小时。在反应液中加入500mL乙酸乙酯后过滤，滤液水洗(60mL×3)，饱和氯化钠溶液洗涤(40mL×1)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱以洗脱剂体系B纯化，得到目标化合物14f(2.122g，产率：88.0％)。

MS m/z(ESI):1045.1[2M+Na]。

第六步

(叔丁氧基羰基)(2-氟-3-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯14g

在氮气氛下，将化合物14f(2.12g，4.13mmol)溶解于50mL 1,4-二氧六环中，加入4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂戊硼烷)(1.58g，6.22mmol)，乙酸钾(1.22g，12.43mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(303mg，414.1μmol)，加热到95℃反应16小时，加入50mL乙酸乙酯后过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱以洗脱剂体系B纯化，得到目标化合物14g(1.93g，产率：83.4％)。

第七步

(叔丁氧基羰基)(6-(4-氯-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2-氟-3-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苄基)氨基甲酸叔丁酯14h

在氮气氛下，将化合物1f(550mg，1.87mmol)、化合物14g(1g，1.78mmol)，碳酸钾(309mg，2.23mmol)和四(三苯基膦)钯(207mg，179.1μmol)加入到36mL水和1,4-二氧六环(V/V＝1/5)的混合溶剂中，加热到95℃反应16小时。将反应液冷却到室温后减压浓缩，残余物用50mL二氯甲烷溶解后过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱以洗脱剂体系B纯化，得到目标化合物14h(796mg，产率：74.3％)。

MS m/z(ESI):621.3[M+Na]。

第八步

6-氟-11-甲基-7-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)-5,11-二氢-4H-1,3,4,11-四氮杂二苯并[cd,h]薁14i

将化合物14h(0.796g，1.32mmol)溶解于20mL二氯甲烷中，加入4mL三氟乙酸，搅拌反应1小时。将反应液减压浓缩，残余物用20mL乙腈溶解后加入三乙胺(2.916g，28.8mmol，4mL)，加热到75℃反应4小时。将反应液冷却到室温后减压浓缩，残余物中加入30mL饱和碳酸氢钠溶液，再用二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱以洗脱剂体系A纯化，得到目标化合物14i(303mg，产率：62.9％)。

MS m/z(ESI):363.4[M+1]。

第九步

6-氟-10-碘-11-甲基-7-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)-5,11-二氢-4H-1,3,4,11-四氮杂二苯并[cd,h]薁14j

将化合物14i(303mg，836.1μmol)溶解于30mL二氯甲烷，加入三氟乙酸(480mg，4.21mmol，0.32mL)，冷却到0℃，再加入N-碘代丁二酰亚胺(282mg，1.25mmol)，升温至室温搅拌反应30分钟，加入5mL饱和亚硫酸钠溶液和30mL饱和碳酸氢钠溶液淬灭，分液，水相用二氯甲烷萃取(30mL×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱以洗脱剂体系A纯化，得到目标化合物14j(332mg，产率：81.3％)。

MS m/z(ESI):489.4[M+1]。

第十步

在氮气氛下，将化合物1j(62mg，226.9μmol)、化合物14j(100mg，204.8μmol)、碳酸钾(38mg，274.9μmol)和四(三苯基膦)钯(24mg，20.76μmol)加入到24mL水和1,4-二氧六环(V/V＝1/5)的混合溶剂中，加热到95℃反应16小时。将反应液冷却到室温后减压浓缩，残余物中用50mL二氯甲烷溶解后过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱以洗脱剂体系A纯化，得到目标化合物14(46mg，产率：44.2％)。

MS m/z(ESI):508.1[M+1]。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆):δ10.40(s,1H),8.45(d,1H),8.20(s,1H),7.89(d,2H),7.63-7.61(m,1H),7.58(d,2H),7.16(d,1H),7.02(t,1H),6.65(d,1H),6.49(dd,1H),6.31(d,1H),5.81(d,1H),4.47(s,2H),3.61(s,3H),2.42(s,3H)。

实施例15

2-氟-N-(4-(6-氟-11-甲基-7-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)-5,11-二氢-4H-1,3,4,11-四氮杂二苯并[cd,h]薁-10-基)苯基)丙烯酰胺15

采用实施例14中化合物14的合成路线，将第十步中化合物1j替换为化合物3b，制得标题化合物15(40mg)。

MS m/z(ESI):526.1[M+1]。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆):δ10.54(s,1H),8.45(d,1H),8.20(s,1H),7.96(d,2H),7.64-7.60(m,3H),7.18(d,1H),7.02(t,1H),6.64(d,1H),5.76(dd,1H),5.48(dd,1H),4.48-4.47(m,2H),3.61(s,3H),2.42(s,3H)。

实施例16

N-(4-(6-氟-11-甲基-7-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)-5,11-二氢-4H-1,3,4,11-四氮杂二苯并 [cd,h]薁-10-基)苯基)甲基丙烯酰胺16

采用实施例14中化合物14的合成路线，将第十步中化合物1j替换为化合物2a，制得标题化合物16(61mg)。

MS m/z(ESI):522.1[M+1]。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆):δ10.04(s,1H),8.46(d,1H),8.19(s,1H),7.91(d,2H),7.62(t,1H),7.56(d,2H),7.16(d,1H),7.02(t,1H),6.66(d,1H),5.85(s,1H),5.57(s,1H),4.47(d,2H),3.60(s,3H),2.42(s,3H),1.98(s,3H)。

实施例17

N-(4-(7-氟-12-甲基-8-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)-4,5,6,12-四氢-1,3,4,12-四氮杂苯并[7,8]辛环并[1,2,3-cd]茚-11-基)苯基)丙烯酰胺17

第一步

2-(6-溴-2-氟-3-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)乙腈17a

将化合物14e(3.655g，9.34mmol)溶解于60mL乙腈中，再加入三甲基氰硅烷(991mg，9.98mmol，1.25mL)，冷却到0℃后滴加入四丁基氟化铵(10mL，1M)，加毕升温到室温后搅拌反应2小时。将反应液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱以洗脱剂体系B纯化，得到目标化合物17a(2.15g，产率：71.4％)。

MS m/z(ESI):322.1[M+1]。

第二步

(6-溴-2-氟-3-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯乙基)氨基甲酸叔丁酯17b

将化合物17a(2.15g，6.67mmol)溶解于60mL甲醇中，加入六水合氯化镍(790mg，3.32mmol)和二碳酸二叔丁酯(2.185g，10.01mmol，2.3mL)，缓慢分批加入硼氢化钠(757mg，20.0mmol)，加毕搅拌反应30分钟。加入20mL饱和氯化铵溶液淬灭后减压浓缩。残余物中加入40mL水和100mL二氯甲烷后分液，水相用二氯甲烷萃取(50mL×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱以洗脱剂体系B纯化，得到目标化合物17b(1.44g，产率：50.6％)。

MS m/z(ESI):426.1[M+1]。

第三步

(2-氟-3-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯乙基)氨基甲酸叔丁酯17c

在氮气氛下，将化合物17b(1.434g，3.36mmol)、乙酸钾(660mg，6.72mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂戊硼烷)(855mg，3.36mmol)和[1,1'-双 (二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(246mg，336.2μmol)加入到50mL 1,4-二氧六环中，加热到95℃反应16小时。将反应液冷却到室温后过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱以洗脱剂体系B纯化，得到目标化合物17c(643mg，产率：40.3％)。MS m/z(ESI):474.3[M+1]。

第四步

(6-(4-氯-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2-氟-3-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯乙基)氨基甲酸叔丁酯17d

在氮气氛下，将化合物1f(400mg，1.36mmol)、化合物17c(643mg，1.35mmol)、碳酸钾(235mg，1.70mmol)和四(三苯基膦)钯(157mg，135.8μmol)加入到36mL水和1,4-二氧六环(V/V＝1/5)的混合溶剂中，加热到95℃反应16小时。将反应液冷却到室温后减压浓缩，残余物用50mL二氯甲烷溶解后过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱以洗脱剂体系A纯化，得到目标化合物17d(675mg，产率：96.9％)。

MS m/z(ESI):513.2[M+1]。

第五步

7-氟-12-甲基8-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)-4,5,6,12-四氢-1,3,4,12-四氮杂苯并[7,8]辛环并[1,2,3-cd]茚17e

将化合物17d(675mg，1.31mmol)溶解于10mL二氯甲烷中，再加入3mL三氟乙酸，搅拌反应1小时。将反应液减压浓缩，再将所得残余物溶解于15mL乙腈中，加入三乙胺(2.55g,25.2mmol,3.5mL)，加热到80℃反应4小时。将反应液冷却到室温后减压浓缩，残余物中加入30mL饱和碳酸氢钠溶液后用二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱以洗脱剂体系A纯化，得到目标化合物17e(421mg，产率：85.0％)。

MS m/z(ESI):377.2[M+1]。

第六步

7-氟-11-碘-12-甲基-8-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)-4,5,6,12-四氢-1,3,4,12-四氮杂苯并[7,8]辛环并[1,2,3-cd]茚17f

将化合物17e(421mg，1.11mmol)溶解于30mL二氯甲烷中，冷却到0℃后加入三氟乙酸(630mg，5.52mmol，420μL)，再加入N-碘代丁二酰亚胺(377mg，1.67mmol)，然后升温到室温搅拌反应1小时。加入30mL饱和碳酸氢钠溶液和5mL饱和亚硫酸钠溶液，分液，水相用二氯甲烷萃取(50mL×2)，合并有机相，减压浓缩得到目标化合物17f(606mg)，无需进一步纯化直接用于下一步反应。

MS m/z(ESI):503.1[M+1]。

第七步

在氮气氛下，将化合物1j(90mg，329.5μmol)、化合物17f(150mg，298.6μmol)、碳酸钾(62mg，448.6μmol)和四(三苯基膦)钯(35mg，30.28μmol)加入到30mL水和1,4-二氧六环(V/V＝1/5)的混合溶剂中，加热到95℃反应10小时。将反应液冷却到室温后减压浓缩，残余物用50mL二氯甲烷溶解后过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱以洗脱剂体系A纯化，得到目标化合物17(35mg，产率：22.4％)。

MS m/z(ESI):522.2[M+1]。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆):δ10.32(s,1H),8.46(d,1H),8.32(s,1H),7.77(d,2H),7.43(d,2H),7.16(d,1H),6.95(t,1H),6.55(d,1H),6.45(dd,1H),6.29(dd,1H),6.14-6.13(m,1H),5.79(dd,1H),3.66(s,3H),3.46(s,2H),3.18-3.15(m,2H),2.43(s,3H)。

实施例18

2-氟-N-(4-(7-氟-12-甲基-8-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)-4,5,6,12-四氢-1,3,4,12-四氮杂苯并[7,8]辛环并[1,2,3-cd]茚-11-基)苯基)丙烯酰胺18

采用实施例17中化合物17的合成路线，将第七步中化合物1j替换为化合物3b，制得标题化合物18(45mg)。

MS m/z(ESI):540.2[M+1]。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆):δ10.46(s,1H),8.46(d,1H),8.32(s,1H),7.84(d,2H),7.46(d,2H),7.18(d,1H),6.95(t,1H),6.55(d,1H),6.15-6.14(m,1H),5.75(dd,1H),5.46(dd,1H),3.66(s,3H),3.46(s,2H),3.18-3.16(m,2H),2.43(s,3H)。

实施例19

2-氟-N-(3-氟-4-(12-甲基-8-((6-甲基嘧啶-2-基)氧基)-4,5,6,12-四氢-1,3,4,12-四氮杂苯并[7,8]辛环并[1,2,3-cd]茚-11-基)苯基)丙烯酰胺19

第一步

N-(4-溴-3-氟苯基)-2-氟丙烯酰胺19b

将4-溴-3-氟苯胺19a(1g，5.26mmol)溶于20mL N,N-二甲基甲酰胺中，再加入2-氟丙烯酸(710mg，7.88mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(3.0g，7.89mmol)，N,N-二异丙基乙胺(1.36g，10.52mmol)，搅拌反应17小时。将反应液倒入100mL水中后用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗产品，所得粗品用CombiFlash快速制备仪以洗脱剂体系B纯化，得到标题化合物19b(420mg，产率30.5％)。

MS m/z(ESI):262.1[M-1]。

第二步

N-(3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基)-2-氟丙烯酰胺19c

在氮气氛下，将化合物19b(420mg，1.60mmol)，联硼酸频那醇酯(610mg，2.40mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(176mg，0.24mmol)和乙酸钾(315mg，3.21mmol)加入到20mL 1,4-二氧六环中，加热至95℃搅拌反应16小时。将反应液冷却至室温，过滤，滤液浓缩得粗产品，所得粗品用CombiFlash快速制备仪以洗脱剂体系B纯化，得到标题化合物19c(400mg，产率80.7％)。

MS m/z(ESI):308.3[M-1]。

第三步

在氮气氛下，将化合物19c(113mg，365.5μmol)、化合物3n(160mg，331.0μmol)、氟化铯(126mg，829.4μmol)和1,1’-二(叔丁基膦)二茂铁氯化钯(45mg，66.0μmol)加入到24mL水和1,4-二氧六环(V/V＝1/5)的混合溶剂中，氮气置换三次，加热到95℃反应16小时。将反应液冷却到室温后减压浓缩，残余物中用50mL二氯甲烷溶解后过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱以洗脱剂体系A纯化，得到目标化合物19(23mg，产率：12.9％)。

MS m/z(ESI):539.5[M+1]。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆):δ10.64(s,1H),8.28(s,1H),7.84(d,1H),7.72(t,1H),7.64(d,1H),7.42(s,1H),7.12(s,1H),6.99(d,1H),6.73-6.67(m,3H),6.32-6.31(m,1H),5.76(dd,1H),5.50(dd,1H),3.60(s,3H),3.47-3.43(m,2H),3.07-3.02(m,2H),2.33(s,3H)。

实施例20

11-(6-乙炔基-4-甲基吡啶-3-基)-7-氟-12-甲基-8-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)-4,5,6,12-四氢-1,3,4,12-四氮杂苯并[7,8]辛环并[1,2,3-cd]茚20

第一步

11-(6-((叔丁基二甲基硅基)乙炔基)-4-甲基吡啶-3-基)-7-氟-12-甲基-8-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)-4,5,6,12-四氢-1,3,4,12-四氮杂苯并[7,8]辛环并[1,2,3-cd]茚20b

将化合物17f(100mg，199.09μmol)和2-((叔丁基二甲基硅基)乙炔基)-4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)吡啶20a(85mg，237.85μmol，采用专利申请“WO2020231990A1”中说明书第897页的实施例公开的方法制备而得)、四(三苯基膦)钯(35mg，30.29μmol)和碳酸钾(55mg，397.96μmol)溶于10mL 1,4-二氧六环和2mL水中，氮气保护下加热至100℃搅拌反应16小时。反应液冷却至室温，过滤，滤液浓缩得粗产品，粗产品用CombiFlash快速制备仪以洗脱剂体系A纯化，得到标题化合物20b(89mg，产率73.8％)。

MS m/z(ESI):606.0[M+1]。

第二步

将化合物20b(89mg，146.92μmol)溶解于20mL四氢呋喃中，0℃加入四丁基氟化铵(40mg，177.64μmol)，继续搅拌1小时。反应结束后，减压浓缩，残余物用CombiFlash快速制备仪以洗脱剂体系A纯化，得到标题化合物20(26mg，产率36.0％)。

MS m/z(ESI):492.6[M+1]。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ8.71-8.67(m,1H),8.51-8.50(s,1H),8.35(s,1H),7.59(s,1H),7.18-7.17(m,1H),6.99-6.97(m,1H),6.51-6.49(m,1H),6.30(s,1H),4.43(s,1H),3.56(s,3H),3.43-3.41(m,2H),3.17-3.08(m,2H),2.51(s,3H),2.42(s,3H)。

实施例21

10-(6-乙炔基-4-甲基吡啶-3-基)-6-氟-11-甲基-7-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)-5,11-二氢-4H-1,3,4,11-四氮杂二苯并[cd,h]薁21

采用实施例20的合成路线，将第一步中化合物17f替换为化合物14j，制得标题化合物21(17mg，产率：12.4％)。

MS m/z(ESI):478.5[M+1]。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ8.83(s,1H),8.47-8.45(m,1H),8.23(s,1H),7.74(s,1H),7.70-7.69(m,1H),7.18-7.16(m,1H),7.08-7.05(m,1H),6.50-6.47(m,1H),4.48-4.46(m,3H),3.50(s,3H),2.41(s,3H),2.17(s,3H)。

实施例22

11-(6-乙炔基-4-甲氧基吡啶-3-基)-12-甲基-8-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)-4,5,6,12-四氢-1,3,4,12-四氮杂苯并[7,8]辛环并[1,2,3-cd]茚22

第一步

2,5-二溴-4-甲氧基吡啶22b

将2,5-二溴-4-碘吡啶22a(6.60g，18.24mmol)、碘化亚铜(0.34g，1.82mmol)和甲醇钠(0.46g，20.08mmol)溶解于100mL甲醇中，加热回流12小时。加入饱和碳酸氢钠溶液50mL，并通过硅藻土过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤(50mL×2)，水相用二氯甲烷萃取(120mL×2)。合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(100mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱以洗脱剂体系B纯化，得到标题化合物22b(3.80g,产率：85.0％)。

MS m/z(ESI):265.9[M+1]。

第二步

5-溴-2-((叔丁基二甲基硅基)乙炔基)-4-甲氧基吡啶22c

在氮气氛下，将化合物22b(3.80g，15.11mmol)、叔丁基乙炔基二甲基硅烷(2.31g，16.47mmol)溶解于50mL N,N-二甲基甲酰胺，加入三乙胺(4.56g，45.23mmol)、碘化亚铜(72mg，3.02mmol)和双(三苯基膦)二氯化钯(1.06g，1.51mmol)，50℃反应2小时。加入100mL水，乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(100mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化，得到标题化合物22c(3.60g,产率：77.4％)。MS m/z(ESI):326.0[M+1]。

第三步

(6-((叔丁基二甲基硅基)乙炔基)-4-甲氧基吡啶-3-基)硼酸22d

在氮气氛下，将化合物22c(3.10g，9.50mmol)溶解于50mL四氢呋喃中，冷却到-78℃，滴加正丁基锂(5.7mL，14.25mmol，2.5M正己烷溶液)，搅拌0.5小时，再加入硼酸三丁酯(4.37g，19mmol)，恢复室温反应0.5小时，加入40mL甲醇淬灭。体系减压浓缩，直接用高效液相色谱法纯化分离得到标题化合物22d(906mg，产率：34.5％)。

MS m/z(ESI):292.1[M+1]。

¹H NMR(400MHz,CDCl ₃):δ8.83(s,1H),6.97(s,1H),3.98(s,3H),1.01(s,9H),0.22(s,6H)。

第四步

11-(6-((叔丁基二甲基硅基)乙炔基)-4-甲氧基吡啶-3-基)-12-甲基-8-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)-4,5,6,12-四氢-1,3,4,12-四氮杂苯并[7,8]辛环并[1,2,3-cd]茚22e

在氮气氛下，将化合物3n(200mg，413.82μmol)、化合物22d(133mg，4556.69μmol)、四(三苯基膦)钯(72mg，62.31μmol)和碳酸钾(115mg，832.09μmol)溶于20mL 1,4-二氧六环和4mL水中，100℃搅拌16小时。反应液冷却至室温，过滤，滤液浓缩得粗产品，粗产品用CombiFlash快速制备仪以洗脱剂体系A纯化，得到标题化合物22e(200mg，产率80.1％)。

MS m/z(ESI):603.2[M+1]。

第五步

将化合物22e(200mg，331.78μmol)溶解于20mL四氢呋喃中，0℃加入四丁基氟化铵(90mg，399.69μmol)，继续搅拌1小时。反应结束后，减压浓缩，残余物用CombiFlash快速制备仪以洗脱剂体系A纯化，得到标题化合物22(36mg，产率22.2％)。

MS m/z(ESI):489.4[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.48(s,1H),8.22(s,1H),7.53(s,1H),7.14-7.08(m,2H),6.98-6.88(m,1H),6.75-6.71(m,2H),6.65-6.60(m,1H),4.69(s,1H),3.86(s,3H),3.68(s,3H),3.67-3.52(m,2H),3.25-3.21(m,2H),2.47(s,3H)。

实施例23

2-氟-N-(4-(12-甲基-8-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)-4,5,6,12-四氢-1,3,4,12-四氮杂苯并[7,8]辛环并[1,2,3-cd]茚-11-基)苯基)丙烯酰胺23

第一步

(2-溴-5-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)甲醇23b

将氢氧化钾(1.28g，19.39mmol，85％纯度)溶解于1.2mL水中，加入50mL二甲亚砜，再加入4-溴-3-(羟甲基)苯酚23a(3.583g，17.64mmol，采用专利申请“US2015291629A1”说明书第88页公开的方法制备而得)，最后加入2-氯-4-甲基嘧啶(2.269g，17.64mmol)，加热到110℃搅拌反应3小时。加入500mL乙酸乙酯后水洗(100mL×3)，饱和氯化钠水溶液洗涤(80mL×1)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱以洗脱剂体系B纯化，得到目标化合物23b(3.5g，产率：67.2％)。

第二步

2-溴-5-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)甲烷磺酸苄酯23c

将化合物23b(3.5g,11.85mmol)溶解于150mL二氯甲烷中，冷却到0℃后加入甲烷磺酸酐(2.5g，14.35mmol)和三乙胺(1.822g，18.0mmol，2.5mL)，搅拌反应2小时。加入50mL饱和碳酸氢钠溶液，分液，水相用二氯甲烷萃取(50mL×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱以洗脱剂体系B纯化，得到目标化合物23c(4.88g)，无需进一步纯化直接用于下一步反应。

MS m/z(ESI):373.0[M+1]。

第三步

2-(2-溴-5-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)乙腈23d

将化合物23c(4.88g，13.07mmol)溶解于80mL乙腈中，加入三甲基氰硅烷(1.5g，15.12mmol，1.9mL)，冷却到0℃，滴加入四丁基氟化铵(15.2mL，1M)，加毕升温到室温搅拌过夜。将反应液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱以洗脱剂体系B纯化，得到目标化合物23d(3.2g，产率：80.4％)。

第四步

(2-溴-5-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯乙基)氨基甲酸叔丁酯23e

将化合物23d(3.2g，10.52mmol)溶解于60mL甲醇中，加入六水合氯化镍(1.56g，5.26mmol)和二碳酸二叔丁酯(3.42g，15.67mmol，3.6mL)，水浴下缓慢加入硼氢化钠(995mg，26.3mmol)，加毕搅拌反应1小时。加入20mL饱和氯化铵水溶液淬灭，将反应液减压浓缩，残余物中加入20mL水和50mL乙酸乙酯，分液，水相用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱以洗脱剂体系B纯化，得到目标化合物23e(2.25g，产率：52.3％)。

MS m/z(ESI):407.8[M+1]。

第五步

(5-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯乙基)氨基甲酸叔丁酯23f

在氮气氛下，将化合物23e(2.25g，5.51mmol)溶解于60mL 1,4-二氧六环中，加入联硼酸频那醇酯(1.75g，6.89mmol)、乙酸钾(1.35g，13.75mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(403mg，550.7μmol)，加热到95℃反应16小时。将反应液冷却到室温后过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱以洗脱剂体系B纯化，得到目标化合物23f(2.464g，产率：98.1％)。

MS m/z(ESI):456.0[M+1]。

第六步

(2-(4-氯-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-5-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯乙基)氨基甲酸叔丁酯23g

在氮气氛下，将化合物1f(1.59g，5.41mmol)、化合物23f(2.464g，5.41mmol)、碳酸钾(1.12g，8.10mmol)和四(三苯基膦)钯(625mg，540.8μmol)加入到60mL水和1,4-二氧六环(V/V＝1/5)的混合溶剂中，加热到95℃反应16小时。将反应液冷却到室温后减压浓缩，残余物用二氯甲烷溶解后过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱以洗脱剂体系B纯化，得到目标化合物23g(2.02g，产率：75.4％)。

MS m/z(ESI):495.1[M+1]。

第七步

12-甲基-8-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)-4,5,6,12-四氢-1,3,4,12-四氮杂苯并[7,8]辛环并[1,2,3-cd]茚23h

将化合物23g(2.05g，4.14mmol)溶解于20mL二氯甲烷中，加入5mL三氟乙酸，搅拌反应1小时。将反应液减压浓缩，残余物溶解于25mL乙腈中，再加入三乙胺(8.38g，82.81mmol，11.5mL)，加热到85℃反应5小时。将反应液冷却到室温后过滤，滤饼用少量乙腈洗涤得到目标化合物23h(554mg，产率：37.3％)。MS m/z(ESI):359.2[M+1]。

第八步

11-碘-12-甲基-8-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)-4,5,6,12-四氢-1,3,4,12-四氮杂苯并[7,8]辛环并[1,2,3-cd]茚23i

将化合物23h(554mg，1.54mmol)溶解于60mL二氯甲烷中，加入三氟乙酸(870mg，7.63mmol，0.58mL)，冷却到0℃，加入N-碘代丁二酰亚胺(470mg，2.08mmol)，升温到室温后搅拌反应1小时。加入20mL饱和碳酸氢钠溶液和2mL饱和亚硫酸钠溶液，分液，水相用二氯甲烷萃取(40mL×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到目标化合物23i(792mg)，无需进一步纯化直接用于下一步反应。

MS m/z(ESI):485.0[M+1]。

第九步

在氮气氛下，将化合物3b(99mg，340.0μmol)、化合物23i(150mg，309.7μmol)、碳酸钾(64mg，463.0μmol)和四(三苯基膦)钯(36mg，31.15μmol)加入到30mL水和1,4-二氧六环(V/V＝1/5)的混合溶剂中，加热到95℃反应16小时。将反应液冷却到室温后减压浓缩，残余物用二氯甲烷溶解后过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱以洗脱剂体系A纯化，得到目标化合物23(85mg，产率：52.6％)。

MS m/z(ESI):522.8[M+1]。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆):δ10.44(s,1H),8.44(d,1H),8.28(s,1H),7.83(d,2H),7.41(d,2H),7.20(s,1H),7.12(d,1H),6.76-6.69(m,2H),6.15(s,1H),5.74(dd,1H),5.46(dd,1H),3.65(s,3H),3.48(s,2H),3.09(s,2H),2.40(s,3H)。

实施例24

11-(6-乙炔基-4-甲基吡啶-3-基)-12-甲基-8-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)-4,5,6,12-四氢-1,3,4,12-四氮杂苯并[7,8]辛环并[1,2,3-cd]茚24

采用实施例20的合成路线，将第一步中化合物17f替换为化合物23i，和将第一步中化合物20a替换为化合物22d，制得标题化合物24(30mg，产率：29.8％)。

MS m/z(ESI):490.5[M+1]。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ8.45-8.44(m,1H),8.27(s,1H),8.13(br,1H),7.44(s,1H),7.19(s,1H),7.13-7.12(m,1H),6.77-6.75(m,1H),6.64-6.62(m,1H),6.31(s,1H), 4.45(s,1H),3.90(s,3H),3.59-3.54(m,4H),3.35-3.30(m,1H),3.20-3.15(m,1H),2.96-2.93(m,1H),2.40(s,3H)。

实施例25

N-(4-(12-甲基-8-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)-4,5,6,12-四氢-1,3,4,12-四氮杂苯并[7,8]辛环并[1,2,3-cd]茚-11-基)苯基)丙烯酰胺25

采用实施例23中化合物23的合成路线，将第九步化合物3b替换为化合物1j，制得标题化合物25(100mg)。

MS m/z(ESI):504.5[M+1]。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆):δ10.31(s,1H),8.44(d,1H),8.28(s,1H),7.75(d,2H),7.38(d,2H),7.20(s,1H),7.12(d,1H),6.76-6.70(m,2H),6.48-6.42(m,1H),6.30-6.26(m,1H),6.13(s,1H),5.80-5.77(m,1H),3.65(s,3H),3.47(s,2H),3.09(s,2H),2.40(s,3H)。

实施例26

2-氟-N-(3-氟-4-(7-氟-12-甲基-8-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)-4,5,6,12-四氢-1,3,4,12-四氮杂苯并[7,8]辛环并[1,2,3-cd]茚-11-基)苯基)丙烯酰胺26

采用实施例19中化合物19的合成路线，将第三步化合物3n替换为化合物17f，制得标题化合物26(70mg)。

MS m/z(ESI):558.7[M+1]。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆):δ10.66(s,1H),8.46(d,1H),8.33(s,1H),7.86-7.84(m,1H),7.67-7.66(m,1H),7.49(s,1H),7.18(d,1H),6.99(t,1H),6.58(d,1H),6.26(s,1H),5.77(dd,1H),5.50(dd,1H),3.62(s,3H),3.47(s,2H),3.15-3.11(m,2H),2.43(s,3H)。

实施例27

N-(2-氟-4-(7-氟-12-甲基-8-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)-4,5,6,12-四氢-1,3,4,12-四氮杂苯并[7,8]辛环并[1,2,3-cd]茚-11-基)苯基)丙烯酰胺27

第一步

N-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基)丙烯酰胺27b

将2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯胺27a(2.0g，8.43mmol)溶于50mL二氯甲烷中，加入三乙胺(2.56g,25.30mmol)，冷却到0℃，滴加和丙烯酰氯(763mg，8.43mmol)，常温搅拌2小时。加入10mL饱和碳酸氢钠溶液后分液，水相用二氯甲烷(30mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用CombiFlash快速制备仪以洗脱剂体系B纯化，得到目标化合物27b(2.2g，产率：89.6％)。

MS m/z(ESI):292.1[M+1]。

第二步

采用实施例17中第七步的合成路线，将化合物1j替换为化合物27b，制得标题化合物27(5mg，产率；4.7％)。

MS m/z(ESI):540.3[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CDCl ₃)δ8.61-8.55(m,1H),8.48-8.45(m,1H),8.37-8.35(m,1H),7.64(s,1H),7.28-7.23(m,1H),7.12-7.09(m,1H),6.93-6.88(m,2H),6.61-6.59(m,1H),6.52-6.48(m,1H),6.36-6.33(m,1H),5.87-5.85(m,1H),4.64(s,1H),3.78(s,3H),3.69-3.65(m,2H),3.32-3.30(m,2H),2.51(s,3H)。

实施例28

11-(2-乙炔基-4-甲基嘧啶-5-基)-12-甲基-8-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)-4,5,6,12-四氢-1,3,4,12-四氮杂苯并[7,8]辛环并[1,2,3-cd]茚28

第一步

5-溴-2-((叔丁基二甲基硅基)乙炔基)-4-甲基嘧啶28b

氮气氛下，将5-溴-2-氯-4-甲基嘧啶28a(4.00g，19.28mmol)、叔丁基乙炔基二甲基硅烷(2.71g，19.28mmol)溶解于120mL N,N-二甲基甲酰胺，加入三乙胺(5.84g，57.85mmol)、碘化亚铜(735mg，3.86mmol)和双(三苯基膦)二氯化钯(2.03g，2.89mmol)，80℃反应17小时。加入250mL水，乙酸乙酯萃取(180mL×3)，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(100mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用CombiFlash快速制备仪以洗脱剂体系B纯化，得到标题化合物28b(3.97g,产率：66.2％)。

MS m/z(ESI):311.0[M+1]。

第二步

2-((叔丁基二甲基硅基)乙炔基)-4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)嘧啶28c

在氮气氛下，将化合物28b(1.77g，5.70mmol)，联硼酸频那醇酯(2.60g，10.25mmol)，1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)(834mg，1.14mmol)和乙酸钾(1.68g，17.10mmol)加入到100mL 1,4-二氧六环中，加热至85℃搅拌反应17小时。将反应液冷却至室温，过滤，滤液浓缩得粗产品，残余物用CombiFlash快速制备仪以洗脱剂体系B纯化，得到标题化合物28c(645mg，产率31.6％)。

MS m/z(ESI):358.9[M+1]。

第三步

11-(2-((叔丁基二甲基硅基)乙炔基)-4-甲基嘧啶-5-基)-12-甲基-8-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)-4,5,6,12-四氢-1,3,4,12-四氮杂苯并[7,8]辛环并[1,2,3-cd]茚28d

在氮气氛下，将化合物3n(647mg，1.34mmol)、化合物28c(400mg，1.12mmol)、2-双环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯(107mg，0.22mmol)、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(176mg,0.11mmol)和碳酸钠(355mg，3.35mmol)溶于30mL 1,4-二氧六环和6mL水中，100℃搅拌16小时。反应液冷却至室温，过滤，滤液浓缩得粗产品，粗产品用CombiFlash快速制备仪以洗脱剂体系A纯化，得到标题化合物28d(60mg，产率9.2％)。

MS m/z(ESI):588.2[M+1]。

第四步

将化合物28d(60mg，102.08μmol)溶解于10mL四氢呋喃中，0℃加入四丁基氟化铵(28mg，122.13μmol)，继续搅拌1小时。反应结束后，减压浓缩，残余物用CombiFlash快速制备仪以洗脱剂体系A纯化，得到标题化合物28(15mg，产率31.0％)。

MS m/z(ESI):474.1[M+1]。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ8.94(br,1H),8.30(s,1H),7.74-7.70(m,1H),7.15(s,1H),7.00-6.99(m,1H),6.75-6.70(m,2H),6.62-6.60(m,1H),6.50(s,1H),4.48(s,1H),3.61(s,3H),3.38-3.35(m,2H),3.09-3.01(m,2H),2.32(s,3H),2.01(s,3H)。

实施例29

N-(4-(7-氟-12-甲基-8-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)-4,5,6,12-四氢-1,3,4,12-四氮杂苯并[7,8]辛环并[1,2,3-cd]茚-11-基)苯基)丙烯酰胺29

第一步

6-溴-2-氟-3-(甲氧基甲氧基)苯甲醛29b

将4-溴-2-氟-1-(甲氧基甲氧基)苯29a(43.94g，186.9mmol，采用文献“Journal of Medicinal Chemistry,2008,51(18),5502-5505”公开的方法制备而得)溶解于350mL四氢呋喃中，冷却到-78℃，滴加入二异丙基胺基锂(108mL，2M)，搅拌反应30分钟，再加入N,N-二甲基甲酰胺(18.44g，252.2mmol，20mL)，搅拌反应30分钟。加入100mL饱和氯化铵水溶液淬灭后升温到室温，分液，水相用乙酸乙酯萃取(150mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱以洗脱剂体系B纯化，得到目标化合物29b(40.3g，产率：81.9％)。

第二步

4-溴-2-氟-3-(羟甲基)苯酚29c

将化合物29b(40.3g，153.1mmol)溶解于370mL甲醇和四氢呋喃(V/V＝12/25)的混合溶剂中，缓慢加入硼氢化钠(4.4g，116.3mmol)，室温搅拌反应1小时。将反应液减压浓缩，残余物中加入150mL 4M盐酸，搅拌反应3小时。过滤，滤饼水洗后干燥；滤液用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩，与滤饼合并后干燥得目标化合物29c(35g)，可直接用于下一步反应无需进一步纯化。

第三步

(6-溴-2-氟-3-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)甲醇29d

在氮气氛下，将6-溴-2-甲基吡啶(32.5g，188.9mmol)、碳酸铯(49.2g，151.0mmol)、化合物29c(27.8g，125.7mmol)加入到80mL二甲亚砜中，加热到175℃反应5小时。将反应液冷却到室温后加入800mL乙酸乙酯后过滤，滤液水洗(150mL×3)，饱和氯化钠水溶液洗涤(100mL×1)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱以洗脱剂体系B纯化，得到目标化合物29d(19.05g，产率：48.5％)。

MS m/z(ESI):312.0[M+1]。

第四步

6-溴-2-氟-3-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)甲基磺酸苄酯29e

将化合物29d(19.05g，61.03mmol)溶解于150mL二氯甲烷中，冷却到0℃，加入甲烷磺酸酐(14.35g，82.37mmol)和三乙胺(10.46g，103.3mmol，14.3mL)，搅拌反应2小时。加入100mL饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，分液，水相用二氯甲烷萃取(60mL×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到目标化合物29e(26.18g)，可直接用于下一步反应无需进一步纯化。

MS m/z(ESI):390.2[M+1]。

第五步

2-(6-溴-2-氟-3-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)乙腈29f

将化合物29e(26.18g，67.08mmol)溶解于250mL乙腈，冷却到0℃，依次缓慢加入三甲基氰硅烷(7.93g，79.93mmol，10mL)和四丁基氟化铵(80.5mL，1M)，室温搅拌反应3小时。将反应液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱以洗脱剂体系B纯化，得到目标化合物29f(18.67g，产率：67.1％)。

MS m/z(ESI):321.2[M+1]。

第六步

(6-溴-2-氟-3-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯乙基)氨基甲酸叔丁酯29g

将化合物29f(21g，65.39mmol)溶解于50mL四氢呋喃中，加入硼烷四氢呋喃络合物(196mL，1M)，加热到60℃反应2.5小时。将反应液液冷却到室温后缓慢加入甲醇，再加入2M盐酸50mL，加热到60℃反应1小时。将反应液冷却到室温，加入2M氢氧化钠溶液125mL，再加入二碳酸二叔丁酯(21.375g，97.93mmol，22.5mL)，搅拌反应15分钟。加入50mL饱和氯化钠溶液后分液，水相用乙酸乙酯萃取(150mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱以洗脱剂体系B纯化，得到目标化合物29g(18.67g，产率：67.1％)。

MS m/z(ESI):425.2[M+1]。

第七步

(2-氟-3-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯乙基)氨基甲酸叔丁酯29h

在氮气氛下，将化合物29g(18.67g，43.89mmol)、联频哪醇硼酸酯(16.72g，65.84mmol)、乙酸钾(12.92g，131.6mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(4.82g，6.58mmol)加入到250mL 1,4-二氧六环中，加热到95℃反应48小时。将反应液冷却到室温后过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱以洗脱剂体系B纯化，得到目标化合物29h(9.75g，产率：47.0％)。

MS m/z(ESI):473.3[M+1]。

第八步

(6-(4-氯-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2-氟-3-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯乙基)氨基甲酸叔丁酯29i

在氮气氛下，将化合物1f(6.36g，21.67mmol)、化合物29h(9.75g，20.64mmol)、碳酸钾(4.28g，30.96mmol)和四(三苯基膦)钯(2.4g，2.07mmol)加入到240mL水和1,4-二氧六环(V/V＝1/5)的混合溶剂中，加热到95℃反应68小时。将反应液冷却到室温后减压浓缩，残余物中加入200mL二氯甲烷溶解后过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱以洗脱剂体系B纯化，得到目标化合物29i(10.39g，产率：98.3％)。

MS m/z(ESI):512.2[M+1]。

第九步

7-氟-12-甲基-8-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)-4,5,6,12-四氢-1,3,4,12-四氮杂苯并[7,8]辛环并[1,2,3-cd]茚29j

将化合物29i(10.39g，20.29mmol)溶解于50mL二氯甲烷中，加入20mL三氟乙酸，室温搅拌反应2小时。将反应液减压浓缩，残余物溶解于150mL乙腈，加入三乙胺(25.515g，252.1mmol，35mL)，加热到85℃反应5小时。将反应液减压浓缩，残余物中加入30mL乙腈后过滤，滤饼用少量乙腈洗涤后干燥得到目标化合物29j(5.479g，产率：71.9％)。

MS m/z(ESI):376.3[M+1]。

第十步

7-氟-11-碘-12-甲基-8-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)-4,5,6,12-四氢-1,3,4,12-四氮杂苯并[7,8]辛环并[1,2,3-cd]茚29k

将化合物29j(1.1g，2.93mmol)溶解于100mL二氯甲烷中，加入三氟乙酸(1.588g，13.92mmol，1.05mL)，冷却到0℃，再加入N-碘代丁二酰亚胺(857mg，3.80mmol)，升温到室温反应1小时。加入50mL饱和碳酸氢钠溶液和10mL饱和亚硫酸钠溶液淬灭，分液，水相用二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到目标化合物29k(1.3g，产率：88.5％)。

MS m/z(ESI):502.3[M+1]。

第十一步

在氮气氛下，将化合物1j(106mg，388.0μmol)、化合物29k(162mg，323.1μmol)、碳酸钾(67mg，484.7μmol)和四(三苯基膦)钯(37mg，32.0μmol)加入到30mL水和1,4-二氧六环(V/V＝1/5)的混合溶剂中，加热到95℃反应过夜。将反应冷却到室温后减压浓缩，残余物中加入100mL二氯甲烷溶解后过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱以洗脱剂体系A纯化，得到目标化合物29(65mg，产率：38.6％)。 MS m/z(ESI):521.5[M+1]。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆):δ10.31(s,1H),8.31(d,1H),7.77-7.71(m,3H),7.41(d,2H),6.98(d,1H),6.86(t,1H),6.80(d,1H),6.53(d,1H),6.48-6.43(m,1H),6.28(d,1H),6.15(s,1H),5.79(d,1H),3.67(s,3H),3.47(s,2H),3.18-3.15(m,2H),2.30(s,3H)。

实施例30

2-氟-N-(4-(7-氟-12-甲基-8-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)-4,5,6,12-四氢-1,3,4,12-四氮杂苯并[7,8]辛环并[1,2,3-cd]茚-11-基)苯基)丙烯酰胺30

在氮气氛下，将化合物3b(113mg，388.1μmol)、化合物29k(162mg，323.1μmol)、碳酸钾(67mg，484.7μmol)和四(三苯基膦)钯(37mg，32.0μmol)加入到30mL水和1,4-二氧六环(V/V＝1/5)的混合溶剂中，加热到95℃反应过夜。将反应冷却到室温后减压浓缩，残余物中加入100mL二氯甲烷溶解后过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱以洗脱剂体系A纯化，得到目标化合物30(120mg，产率：69.0％)。

MS m/z(ESI):539.5[M+1]。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆):δ10.45(s,1H),8.31(s,1H),7.85-7.83(m,2H),7.74-7.71(m,1H),7.44-7.43(m,2H),6.99-6.98(m,1H),6.86-6.85(m,1H),6.81-6.80(m,1H),6.53-6.51(m,1H),6.16(s,1H),5.79-5.70(m,1H),5.48-5.44(m,1H),3.67(s,3H),3.50-3.44(m,2H),3.18-3.16(m,2H),2.30(s,3H)。

实施例31

11-(6-乙炔基-4-甲基吡啶-3-基)-7-氟-12-甲基-8-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)-4,5,6,12-四氢-1,3,4,12-四氮杂苯并[7,8]辛环并[1,2,3-cd]茚31

第一步

11-(6-((叔丁基二甲基硅基)乙炔基)-4-甲基吡啶-3-基)-7-氟-12-甲基-8-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)-4,5,6,12-四氢-1,3,4,12-四氮杂苯并[7,8]辛环并[1,2,3-cd]茚31a

在氮气氛下，将化合物29k(155mg，309.2μmol)、2-((叔丁基二甲基硅基)乙炔基)-4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)吡啶9a(133mg，372.2μmol，采用专利申请“WO2020231990A1”说明书第897页公开的方法制备而得)、碳酸钾(64mg，463.1μmol)和四(三苯基膦)钯36mg，31.2μmol)加入到30mL水和1,4-二氧六环(V/V＝1/5)的混合溶剂中，加热到100℃反应17小时。将反应液冷却到室温后过滤减压浓缩，得到目标化合物31a(187mg，产率：100％)，未纯化直接用于下一步反应。

第二步

将化合物31a(187mg，309.2μmol)溶解于15mL四氢呋喃中，冷却至0℃，加入四丁基氟化铵(112mg，497.4μmol)，升温至室温反应1小时。反应液中加入50mL水，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相后减压浓缩，直接用高效液相色谱法(Boston Phlex C18 150*30mm,5μm，洗脱体系：水(10mmol碳酸氢铵)、乙腈，20-95％乙腈，20分钟梯度洗脱，流速：30mL/min)纯化分离得到目标化合物31(25mg，产率：16.5％)。

MS m/z(ESI):491.1[M+1]。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆):δ8.65(s,1H),8.34(s,1H),7.75-7.72(m,1H),7.56(s,1H),7.00-6.98(m,1H),6.91-6.87(m,1H),6.83-6.81(m,1H),6.47-6.46(m,1H),6.33(s,1H),4.43(s,1H),3.56-3.40(m,5H),3.17-3.07(m,2H),2.29(s,3H),1.96(s,3H)。

实施例32

N-(4-(7-氟-12-甲基-8-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)-4,5,6,12-四氢-1,3,4,12-四氮杂苯并[7,8]辛环并[1,2,3-cd]茚-11-基)苯基)甲基丙烯酰胺32

在氮气氛下，将化合物2a(138mg，480.6μmol)、化合物17f(200mg，398.2μmol)、碳酸钾(100mg，723.6μmol)和四(三苯基膦)钯(56mg，48.5μmol)加入到30mL水和1,4-二氧六环(V/V＝1/5)的混合溶剂中，加热到95℃反应过夜。将反应冷却到室温后减压浓缩，残余物中加入100mL二氯甲烷溶解后过滤，滤液减压浓缩，直接用高效液相色谱法(Boston Phlex C18 150*30mm,5μm，洗脱体系：水(10mmol碳酸氢铵)、乙腈，20-95％乙腈，20分钟梯度洗脱，流速：30mL/min)纯化分离得到标题化合物32(78mg，产率：36.4％)。

MS m/z(ESI):536.4[M+1]。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆):δ9.97(s,1H),8.47-8.46(m,1H),8.32(s,1H),7.81-7.79(m,2H),7.41-7.40(m,2H),7.17-7.16(m,1H),6.97-6.93(m,1H),6.57-6.55(m,1H),6.13(s,1H),5.82(s,1H),5.54(s,1H),3.66(s,3H),3.50-3.40(m,2H),3.18-3.16(m,2H),2.43(s,3H),1.96(s,3H)。

实施例33

N-(3-氟-4-(7-氟-12-甲基-8-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)-4,5,6,12-四氢-1,3,4,12)-四氮杂苯并[7,8]辛环并[1,2,3-cd]茚-11-基)苯基)甲基丙烯酰胺33

第一步

N-(3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基)丙烯酰胺33b

将3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯胺33a(2.0g，8.44mmol)加入到30mL二氯甲烷中，加入三乙胺(1.71g，16.90mmol)，冰浴下滴加甲基丙烯酰氯(970mg，9.28mmol)，室温搅拌反应2小时。加入30mL饱和碳酸氢钠后分液，水相用二氯甲烷(30mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱以洗脱剂体系B纯化，得到目标化合物33b(2.20g，产率：85.5％)。

MS m/z(ESI):306.1[M+1]。

第二步

在氮气氛下，将化合物33b(67mg，219.4μmol)、化合物29k(100mg，199.5μmol)、碳酸钾(55mg，399.0μmol)和四(三苯基膦)钯(35mg，30.0μmol)加入到24mL水和1,4-二氧六环(V/V＝1/5)的混合溶剂中，加热到100℃反应过夜。将反应液冷却到室温后减压浓缩，残余物用二氯甲烷溶解后过滤，滤液减压浓缩，直接用高效液相色谱法(Boston Phlex C18 150*30mm,5μm，洗脱体系：水(10mmol碳酸氢铵)、乙腈，20-95％乙腈，20分钟梯度洗脱，流速：30mL/min)纯化分离得到标题化合物33(30mg，产率：27.2％)。

MS m/z(ESI):553.6[M+1]。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆):δ10.15(s,1H),8.32(s,1H),7.83-7.81(m,1H),7.72(t,1H),7.58-7.56(m,1H),7.43-7.30(m,1H),6.98(d,1H),6.92-6.89(m,1H),6.81-6.79(m,1H),6.57-6.55(m,1H),6.28(s,1H),5.83(s,1H),5.58(s,1H),3.61(s,3H),3.55-3.40(m,2H),3.15-3.12(m,2H),2.29(s,3H),1.95(s,3H)。

实施例34

N-(3-氟-4-(7-氟-12-甲基-8-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)-4,5,6,12-四氢-1,3,4,12)-四氮杂苯并[7,8]辛环并[1,2,3-cd]茚-11-基)苯基)甲基丙烯酰胺34

在氮气氛下，将化合物33b(64mg，211.0μmol)、化合物17f(106mg，211.0μmol)、碳酸钠(45mg，422.1μmol)和四(三苯基膦)钯(49mg，42.2μmol)加入到30mL水和1,4-二氧六环(V/V＝1/5)的混合溶剂中，加热到100℃反应过夜。将反应液冷却到室温后减压浓缩，残余物用二氯甲烷溶解后过滤，滤液减压浓缩，直接用高效液相色谱法(Boston Phlex C18 150*30mm,5μm，洗脱体系：水(10mmol碳酸氢铵)、乙腈，20-95％乙腈，20分钟梯度洗脱，流速：30mL/min)纯化分离得到标题化合物34(41mg，产率：35.1％)。

MS m/z(ESI):554.6[M+1]。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆):δ10.16(s,1H),8.47-8.46(m,1H),8.32(s,1H),7.84-7.81(m,1H),7.58-7.57(m,1H),7.46-7.30(m,1H),7.17-7.16(m,1H),7.01-6.98(m,1H),6.60-6.58(m,1H),6.24(s,1H),5.83(s,1H),5.58(s,1H),3.61(s,3H),3.50-3.40(m,2H),3.14-3.12(m,2H),2.42(s,3H),1.95(s,3H)。

生物学评价

以下结合测试例进一步描述解释本公开，但这些测试例并非意味着限制本公开的范围。

测试例1：本公开化合物对FGFR1和FGFR2激酶的抑制作用

利用迁移率改变法(Mobility shift assay)的方法对待测化合物的FGFR1和FGFR2激酶活性进行测试。测试浓度为1000nM，3倍梯度稀释，10个浓度，复孔检测。

1.1实验材料

1.1.1试剂及耗材

试剂名称	供货商	货号	批号
FGFR1	Carna	08-133	12CBS-0123K
FGFR2	Carna	08-134	13CBS-0735H

激酶底物22	GL	112393	P200403-CL112393
DMSO	Sigma	D8418-1L	SHBG3288V
384孔板	Corning	3573	12619003

1.1.2仪器

离心机(生产厂家：Eppendorf，型号：5430)

酶标仪(生产厂家：Perkin Elmer，型号：Caliper EZ ReaderII)

Echo 550(生产厂家：Labcyte，型号：Echo 550)

1.2实验步骤

(1)用DMSO稀释化合物，储备浓度为10mM。化合物测试浓度为1000nM，进行3倍梯度稀释，共设置10个浓度，复孔检测。

(2)在384孔板中稀释成100倍终浓度的100％DMSO溶液。使用分液器Echo550向目的板转移250nL 100倍终浓度的化合物。

(3)用1×激酶缓冲液配制2.5倍终浓度的激酶溶液。

(4)在化合物孔和阳性对照孔分别加10μL的2.5倍终浓度的激酶溶液；在阴性对照孔中加10μL的1×激酶缓冲液。

(5)1000rpm离心30s，反应板振荡混匀后室温孵育10min。

(6)用1×激酶缓冲液配制25/15倍终浓度的ATP/激酶底物22的混合溶液。

(7)加入15μL的ATP/激酶底物22的混合溶液，起始反应。

(8)将384孔板1000rpm离心30秒，振荡混匀后室温孵育相应的时间。

(9)加入30μL终止检测液停止激酶反应，1000rpm离心30秒，振荡混匀。

(10)用酶标仪读取转化率。

表1本公开化合物对FGFR1和FGFR2激酶的抑制作用

结论：本公开化合物对FGFR2具有抑制作用。

测试例2：本公开化合物对FGFR1、FGFR2、FGFR2_V564F、FGFR2_N549H、FGFR3和FGFR4激酶的抑制作用

利用ADP GLO的方法对待测化合物的FGFR1、FGFR2、FGFR2_V564F、FGFR2_N549H、FGFR3和FGFR4激酶活性进行测试。FGFR2、FGFR2_V564F、FGFR2_N549H和FGFR3最高测试浓度为1000nM，FGFR1和FGFR4最高浓度为10μM，3倍梯度稀释，9个浓度，复孔检测。

2.1实验材料

2.1.1试剂与耗材

2.1.2仪器

仪器名称	厂家	型号信息
离心机	Beckman coulter	Allegra X-12 centrifuge
酶标仪	BMG LABTECH	PHERASTAR HS

2.2实验步骤

(1)配制1×激酶缓冲液(40mM Tris，pH＝7.5；20mM MgCl ₂；0.1mg/mL BSA)，并加入50μM终浓度的DTT和2mM的MnCl ₂；

(2)用DMSO稀释化合物溶液，3倍梯度稀释，共设置9个浓度梯度；然后取1.5μL化合物加入98.5μL激酶缓冲液中；

(3)配制ATP和PolyE4Y1(Poly(4:1Glu，Tyr))的混合液，使得ATP和PolyE4Y1的浓度为6倍终浓度，等体积配成反应混合液；

(4)用激酶缓冲液分别将FGFR1/FGFR2/FGFR2_V564F/FGFR2_N549H/FGFR3/FGFR4激酶溶液稀释成3倍终浓度；

(5)取96孔板或384孔板，每孔加入2μL的稀释好的化合物溶液，离心；

(6)每孔加入2μL的激酶溶液，离心，振荡混匀2min，然后室温孵育60min；

(7)加入2μL/孔的ATP和PolyE4Y1的混合液，离心，震荡混匀2min，室温反应60min；

(8)加入6μL/孔的ADP GLO终止液，离心，震荡混匀2min，室温反应40min；

(9)加入12μL/孔激酶检测试剂，室温孵育40min，用酶标仪检测发光信号。

表2-1本公开化合物对FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4激酶的抑制作用

结论：本公开化合物对FGFR2具有抑制作用。

表2-2本公开化合物对FGFR2_V564F和FGFR2_N549H激酶的抑制作用

结论：本公开化合物对FGFR2_V564F和FGFR2_N549H具有较好的抑制作用。

测试例3：本公开化合物对SNU-16和Li-7细胞的增殖抑制作用

利用CTG方法检测化合物对SNU-16和Li-7细胞的增殖抑制作用。对于SNU-16和Li-7细胞，化合物最高浓度分别为1000nM和10μM，进行3倍梯度稀释，共设置9个浓度，复孔检测。

3.1实验材料

3.1.1试剂与耗材

材料名称	货号	厂家	批号
RPMI-1640培养基	22400-089	Gibco	2276696
胎牛血清	10091148	Gibco	2152441P
青霉素&链霉素	15140-122	Gibco	2199841
DPBS(1×)	14190-144	Gibco	2156032
0.25％胰蛋白酶-EDTA(1×)	25200-072	Gibco	2193366
CellTiter-Glo	G7572	Promega	0000347555
试剂储备,50mL	4870	Corning	36117122
96-孔板,黑色透明底	3603	Corning	33118044
96-孔透明圆底聚苯乙烯未处理微孔板，无盖	3795	Corning	12418052
检测板,2mL	3960	Corning	25018000

3.1.2仪器

仪器名称	厂家	型号信息
自动细胞计数器	Countstar	IC1000
超净工作台	Thermo	1300AII
培养箱	Thermo	I160
酶标仪	BMG LABTECH	PHERASTAR HS
离心机	Beckman coulter	Allegra X-12 centrifuge

3.2实验步骤

(1)SNU-16(ATCC细胞库，#CRL-5974)和Li-7细胞(南京科佰生物科技有限公司，#CBP60205)的铺板密度为1250/孔，50μL/孔加入96孔黑边细胞培养板(Corning，#3603)，边缘孔用100μL PBS封闭。置于37℃CO ₂培养箱中培养24h；

(2)用DMSO将化合物储存液稀释成500μM或5mM，再用DMSO进行3倍梯度稀释，共设置9个浓度，DMSO作为阴性对照组。然后取1μL稀释化合物加入250μL RPMI-1640完全培养基中，将上述化合物稀释250倍；

(3)取50μL稀释好的药物加入细胞培养板中，使得SNU-16细胞和Li-7细胞药物的最高浓度分别为1000nM和10uM，3倍梯度稀释，9个浓度，复孔检测，DMSO的终浓度为0.2％；

(4)加入化合物后，将细胞培养板置于37℃CO ₂培养箱中继续培养，SNU-16培养3天，Li-7细胞培养6天；

(5)每孔加入50μL CellTiter-Glo试剂(Promega,#G7572)，置于摇床振荡混匀2min，再室温孵育28min，待信号稳定后在酶标仪上进行检测。

表3本公开化合物对SNU-16和Li-7细胞的增殖抑制作用

结论：相对于Li-7细胞，本公开化合物对SNU-16细胞具有选择性的抑制作用。

Claims

一种通式(I)所示的化合物或其可药用的盐：

其中：

X选自-O-、-S-、-NR ⁵-和-C(R ^aR ^b)-；

Y ¹、Y ²和Y ³相同或不同，且各自独立地为氮原子或CR ⁴；

Z ¹、Z ²、Z ³和Z ⁴相同或不同，且各自独立地选自碳原子、氮原子、NR ⁰和CR ^c；

环A选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；

环B选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；

R ⁰选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、-NR ⁸R ⁹、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；

R ^c选自氢原子、烷基、卤素、氰基、氧代基、-NR ⁶R ⁷、-C(O)NR ⁶R ⁷、-C(O)R ¹⁰、-C(O)OR ¹⁰、-OC(O)R ¹⁰、-OR ¹⁰、-S(O) _pR ¹⁰、-S(O) _pNR ⁶R ⁷、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、-NR ⁸R ⁹、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；

各个R ¹相同或不同，且各自独立地选自卤素、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、氰基、氧代基、-(CR ^dR ^e) _r-NR ⁶R ⁷和-L ²-R ²；

L ¹选自化学键、-(CR ^fR ^g) _r-、-NR ^5a-、-O-、-O-C(R ^fR ^g)-、-C(R ^fR ^g)-O-、-C(R ^fR ^g)-NR ^5a-、-NR ^5a-C(R ^fR ^g)-、-C(O)-、-O-C(O)-、-C(O)-O-、-S(O) _p-、-NR ^5a-C(O)-、-C(O)-NR ^5a-、-C(O)-NR ^5a-C(R ^fR ^g)-、-C(R ^fR ^g)-NR ^5a-C(O)-、-NR ^5a-C(O)-C(R ^fR ^g)-、-NR ^5a-S(O) ₂-、-S(O) ₂-NR ^5a-、亚环烷基、亚杂环基、亚芳基和亚杂芳基，其中所述的亚环烷基、亚杂环基、亚芳基和亚杂芳基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、烷基、卤代烷基、甲叉基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、-NR ⁸R ⁹、羟基和羟烷基中的一个或多个取代基所取代；

L ²选自化学键、-(CR ^fR ^g) _r-、-NR ^5a-、-O-、-O-C(R ^fR ^g)-、-C(R ^fR ^g)-O-、-C(R ^fR ^g)-NR ^5a-、-NR ^5a-C(R ^fR ^g)-、-C(O)-、-O-C(O)-、-C(O)-O-、-S(O) _p-、-NR ^5a-C(O)-、-C(O)-NR ^5a-、-C(O)-NR ^5a-C(R ^fR ^g)-、-C(R ^fR ^g)-NR ^5a-C(O)-、-NR ^5a-C(O)-C(R ^fR ^g)-、-NR ^5a-S(O) ₂-、-S(O) ₂-NR ^5a-、亚环烷基、亚杂环基、亚芳基和亚杂芳基，其中所述的亚环烷基、亚杂环基、亚芳基和亚杂芳基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、烷基、卤代烷基、甲叉基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、-NR ⁸R ⁹、羟基和羟烷基中的一个或多个取代基所取代；

R ²选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、-C(O)R ¹⁰、-C(O)OR ¹⁰、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、烷基、卤代烷基、甲叉基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、-NR ⁸R ⁹、羟基和羟烷基中的一个或多个取代基所取代；

R ¹¹、R ¹²和R ¹³相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、-C(O)NR ⁶R ⁷、-C(O)R ¹⁰、-C(O)OR ¹⁰、-C(O)-N(R ^5b)-OR ¹⁰、氰基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、-NR ⁸R ⁹、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；

或者R ¹¹和R ¹²与相连的碳原子一起形成环烷基或杂环基，其中所述的环烷基或杂环基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；

或者R ¹²和R ¹³与相连的碳原子一起形成环烷基或杂环基，其中所述的环烷基或杂环基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；

R ^a、R ^b、R ^d、R ^e、R ^f和R ^g相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、卤代烷基、羟烷基、烯基、炔基、烷氧基和卤代烷氧基；

各个R ³相同或不同，且各自独立地选自烷基、卤素、氰基、氧代基、-NR ⁶R ⁷、-C(O)NR ⁶R ⁷、-C(O)R ¹⁰、-C(O)OR ¹⁰、-OC(O)R ¹⁰、-OR ¹⁰、-S(O) _pR ¹⁰、-S(O) _pNR ⁶R ⁷、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、-NR ⁸R ⁹、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；

R ⁴在每次出现时相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、卤素、氰基、 -NR ⁶R ⁷、-C(O)NR ⁶R ⁷、-C(O)R ¹⁰、-C(O)OR ¹⁰、-OC(O)R ¹⁰、-OR ¹⁰、-S(O) _pR ¹⁰、-S(O) _pNR ⁶R ⁷、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、-NR ⁸R ⁹、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；

R ⁵、R ^5a和R ^5b相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；

R ⁶、R ⁷、R ⁸和R ⁹相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基和卤代烷氧基中的一个或多个取代基所取代；

或者R ⁶和R ⁷与相连的氮原子一起形成杂环基，其中所述的杂环基任选被选自卤素、氧代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；

或者R ⁸和R ⁹与相连的氮原子一起形成杂环基，其中所述的杂环基任选被选自卤素、氧代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；

R ¹⁰在每次出现时相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基和卤代烷氧基中的一个或多个取代基所取代；

p为0、1或2；

m为0、1、2、3或4；

r为0、1、2、3、4、5或6；

s为0、1、2、3、4或5；且

t为0、1、2、3、4或5。
根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中Z ¹为氮原子，Z ²为碳原子，Z ³为NR ⁰，且Z ⁴为碳原子，其中R ⁰如权利要求1中所定义。
根据权利要求1或2所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中X为-NR ⁵-，其中R ⁵如权利要求1中所定义。
根据权利要求1至3中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中至少一个R ¹为-L ²-R ²，其中L ²和R ²如权利要求1中所定义。
根据权利要求1至4中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其为通式(II)所示的化合物或其可药用的盐：

其中：

各个R ^1a相同或不同，且各自独立地选自卤素、C _1-6烷基、C _1-6卤代烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _1-6烷氧基、C _1-6卤代烷氧基、C _1-6羟烷基、氰基、氧代基和-(CR ^dR ^e) _r-NR ⁶R ⁷；

s1为0、1、2、3或4；

环A、环B、L ¹、L ²、Y ¹至Y ³、R ⁰、R ^d、R ^e、R ²、R ³、R ⁵至R ⁷、r、m和t如权利要求1中所定义。
根据权利要求1至5中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中R ⁵为氢原子。
根据权利要求1至6中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中m为1或2。
根据权利要求1至7中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中L ²为化学键或-NR ^5a-C(O)-，其中R ^5a如权利要求1中所定义；优选地，L ²为-NR ^5a-C(O)-，其中R ^5a如权利要求1中所定义。
根据权利要求1至8中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其为通式(IIIN)所示的化合物或其可药用的盐：

其中：

各个R ^1a相同或不同，且各自独立地选自卤素、C _1-6烷基、C _1-6卤代烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _1-6烷氧基、C _1-6卤代烷氧基、C _1-6羟烷基、氰基、氧代基和-(CR ^dR ^e) _r-NR ⁶R ⁷；

R ^4a和R ^4b相同或不同，且各自独立地选自氢原子、C _1-6烷基、卤素、氰基、-NR ⁶R ⁷、-C(O)NR ⁶R ⁷、-C(O)R ¹⁰、-C(O)OR ¹⁰和-OR ¹⁰，其中所述的C _1-6烷基任选被选自卤素、C _1-6烷氧基、C _1-6卤代烷氧基、氰基、-NR ⁸R ⁹、羟基和C _1-6羟烷基中的一个或多个取代基所取代；

s1为0、1、2、3或4；

m为1或2；

环A、环B、L ¹、Y ¹、R ⁰、R ^d、R ^e、R ²、R ³、R ^5a、R ⁶至R ¹⁰、r和t如权利要求1中所定义。
根据权利要求1至9中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中环A为6至10元芳基或5至10元杂芳基；优选地，环A选自苯基、吡啶基和嘧啶基；更优选地，环A为苯基或吡啶基；最优选地，环A为苯基。
根据权利要求1至10中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中环B选自3至8元环烷基、3至8元杂环基、6至10元芳基和5至10元杂芳基；优选地，环B选自3至6元杂环基、苯基和5或6元杂芳基；更优选地，环B选自吡啶基、嘧啶基和四氢吡咯基。
根据权利要求1至11中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中R ²选自卤素、C _1-6烷基、C _1-6卤代烷基、C _1-6烷氧基、C _1-6卤代烷氧基、氰基、-C(O)R ¹⁰、-C(O)OR ¹⁰、其中R ¹⁰至R ¹³如权利要求1中所定义。
根据权利要求1至12中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中各个R ³相同或不同，且各自独立地选自C _1-6烷基、C _1-6卤代烷基、卤素、氰基、氧代基、-NR ⁶R ⁷、C _1-6烷氧基、C _1-6卤代烷氧基和C _1-6羟烷基，且t为0、1或2，其中R ⁶和R ⁷如权利要求1中所定义。
根据权利要求1至13中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中R ⁰为氢原子或C _1-6烷基。
根据权利要求1至14中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中Y ¹为氮原子或CR ⁴，且R ⁴为氢原子或卤素。
根据权利要求1至15中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中L ¹为-O-或-C(O)-。
根据权利要求5至16中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中各个R ^1a相同或不同，且各自独立地选自卤素、C _1-6烷基、C _1-6卤代烷基、C _1-6烷氧基、C _1-6卤代烷氧基、C _1-6羟烷基和-(CR ^dR ^e) _r-NR ⁶R ⁷，且s1为0、1或2，其中R ^d、R ^e、R ⁶、R ⁷和r如权利要求1中所定义。
根据权利要求9至17中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中R ^4a和R ^4b相同或不同，且各自独立地选自氢原子、C _1-6烷基、C _1-6卤代烷基、卤素、氰基、-NR ⁶R ⁷、C _1-6烷氧基、C _1-6卤代烷氧基和C _1-6羟烷基，其中R ⁶和R ⁷如权利要求1中所定义。
根据权利要求1至18中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其选自以下化合物：
一种通式(Ia)所示的化合物或其盐，

其中：

W为卤素；优选地，W为碘；

环B、X、Z ¹至Z ⁴、L ¹、Y ¹至Y ³、R ³、m和t如权利要求1中所定义。
化合物或其盐，其选自：
一种制备通式(I)所示的化合物或其可药用的盐的方法，其包括以下步骤：

通式(Ia)所示的化合物或其盐和通式(X)所示的化合物发生偶联反应得到通式(I)所示的化合物或其可药用的盐；

其中：

W为卤素；优选地，W为碘；

L为 R为氢原子或C _1-6烷基；

环A、环B、X、Z ¹至Z ⁴、L ¹、Y ¹至Y ³、R ¹、R ³、m、s和t如权利要求1中所定义。
一种药物组合物，所述药物组合物含有根据权利要求1至19中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
根据权利要求1至19中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐或根据权利要求23所述的药物组合物在制备用于抑制FGFR2的药物中的用途。
根据权利要求1至19中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐或根据权利要求23所述的药物组合物在制备用于治疗和/或预防肿瘤的药物中的用途；特别地，所述的肿瘤为癌症；所述的癌症优选选自胆管癌、肝癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、甲状腺癌、胃癌、卵巢癌、结直肠癌、子宫内膜癌、尿路上皮癌、睾丸癌、宫颈癌、白血病、皮肤癌、鳞状细胞癌、基底细胞癌、膀胱癌、食管癌、头颈癌、肾癌、胰腺癌、骨癌、淋巴瘤、黑色素瘤、肉瘤、外周神经上皮瘤、胶质瘤、室管膜瘤、成神经细胞瘤、神经节细胞瘤、成神经管细胞瘤、松果体细胞肿瘤、脑膜瘤、神经纤维瘤、神经鞘瘤和维尔姆斯瘤；更优选选自胆管癌、肝癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、甲状腺癌、胃癌、卵巢癌、结直肠癌、子宫内膜癌和尿路上皮癌。