CN116669740A - 嘧啶并吡啶类化合物及其制备方法和医药用途 - Google Patents

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CN116669740A CN202280005876.8A CN202280005876A CN116669740A CN 116669740 A CN116669740 A CN 116669740A CN 202280005876 A CN202280005876 A CN 202280005876A CN 116669740 A CN116669740 A CN 116669740A
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Abstract

通式(I)所示的嘧啶并吡啶类化合物、其制备方法及含有该化合物的药物组合物，及其作为KRAS‑G12D抑制剂的用途，该化合物及含有该化合物的药物组合物可以用于治疗和/或预防与KRAS‑G12D活性相关的疾病，例如胰腺导管癌、结直肠癌、肾癌、肺癌等。

Description

嘧啶并吡啶类化合物及其制备方法和医药用途 技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种嘧啶并吡啶类化合物、其制备方法及含有其的药物组合物，以及其作为KRAS-G12D抑制剂在治疗和/或预防与KRAS-G12D活性相关的疾病中的用途。
背景技术
KRAS突变是癌症中最常见的致癌突变，尤其在胰腺癌、结直肠癌和肺癌中普遍出现，突变率分别为95％、45％和35％(Christensen等人，J Intern Med，2020，288(2)，183-191)。KRAS蛋白是一类鸟嘌呤核苷酸结合蛋白，且具有GTP水解酶活性，在体内通过与GTP(活化)和GDP(失活)结合，处于活性与非活性状态转换，调控下游RAF-MEK-ERK，PI3K-AKT-mTOR等信号通路(Moore等人，Nat Rev Drug Discov，2020，19(8)，533-552)。大多数KRAS突变发生在12密码子上，包括G12C、G12D、G12V突变类型；如G12C突变会形成空间位阻，从而阻止GAP蛋白与KRAS结合，减少GTP水解，增加GTP结合形式的水平，使得下游信号通路处于持续活化状态，诱导肿瘤及多种疾病的发生(Simanshu等人，Cell，2017，170(1)，17-33)。药物Sotorasib对KRAS p.G12C突变的晚期实体瘤患者显示出显著的抗癌活性，已被FDA批准用于治疗G12C突变的癌症患者(Skoulidis等人，N Engl J Med，2021，384(25)，2371-2381)。然而，对于G12D突变类型，目前没有进入临床阶段的直接靶向药物。
KRAS-G12D突变是多种癌症的驱动因素，在胰腺导管癌的发生率为25.0％，在结直肠癌、肾癌、肺癌的发生率分别是13.3％、10.1％、4.1％(AACR Project GENIE，Cancer Discov，2017，7(8)，818-831)。对于抑制该类型突变，研究人员已做出努力尝试。KRAS在GDP与GTP的转换需要GEFs的参与，如SOS蛋白，而特异性SOS1抑制剂，通过与SOS1蛋白结合，来抑制所有的KRAS突变类型。BI1701963是一种泛KRAS抑制剂，已进入临床阶段，作为单一疗法以及与MEK抑制剂曲美替尼联合治疗KRAS突变的晚期实体瘤患者(Gerlach等人，Cancer Research，2020，80(16)，1091-1091)。MRTX1133是选择性可逆的KRAS-G12D抑制剂，可直接靶向G12D突变的细胞，而不抑制KRAS野生型细胞，临床前数据显示可有效抑制G12D突变型的多种肿瘤模型，该分子目前处于临床前开发阶段(Mirati.Inc，)。总之，开发KRAS抑制剂，尤其是KRAS-G12D突变仍旧是人们持续关注和努力的方向。
发明内容
本发明人经过潜心研究，设计合成了一系列取代的嘧啶并吡啶类化合物，并 对其进行了KRAS-G12D活性的筛选，研究结果显示该类化合物具有突出的KRAS-G12D抑制活性，并且可以被开发为治疗和/或预防与KRAS-G12D活性相关的疾病的药物。
因此，本发明的目的为提供一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，
其中：
环A选自7-12元含氮桥环、4-12元杂环基、环烷基、芳基和杂芳基；其中所述7-12元含氮桥环、4-12元杂环基、环烷基、芳基和杂芳基各自独立地任选地被一个或多个R 5取代；所述7-12元含氮桥环不为 所述4-12元杂环基优选为7-12元螺杂环基；
Y选自键、O、S、SO、SO 2和NR 4；
R 1选自氢、-N(R 4) 2、杂环基、C 1-C 6烷基、-L-杂环基、-L-芳基、-L-杂芳基、-L-环烷基、-LN(R 4) 2、-L-NHC(＝NH)NH 2、-L-C(＝O)N(R 4) 2、-L-C 1-C 6卤代烷基、-L-OR 4、-L-(CH 2OR 4)(CH 2) nOR 4、-L-NR 4C(＝O)芳基、-L-COOH和-L-C(＝O)OC 1-C 6烷基，其中-L-NR 4C(＝O)-芳基的芳基部分和-L-杂环基的杂环基部分和-L-环烷基的环烷基部分任选地被一个或多个R 5取代，并且其中-L-芳基和-L-杂芳基的芳基或杂芳基任选地被一个或多个R 6取代；
每个L独立地为任选被一个或多个羟基、C 1-C 4羟烷基或杂芳基取代的C 1-C 4亚烷基；
R 2为芳基或杂芳基；其中所述芳基或杂芳基各自独立地任选被一个或多个R 7取代；
R 3选自氢、卤素和C l-C 6烷基；
每个R 4独立地为氢或C l-C 3烷基；
每个R 5独立地选自卤素、羟基、C l-C 3羟烷基、C l-C 3烷基、C l-C 3卤代烷基、C l-C 3烷氧基、氰基、-Q-苯基、-Q-苯基SO 2F、-NHC(＝O)苯基、-NHC(＝O)苯基SO 2F、C l-C 3烷基取代的吡唑基、芳基-C l-C3烷基-、叔丁基二甲基甲硅烷氧基CH 2-、-N(R 4) 2、(C l-C 3烷氧基)C l-C 3烷基-、(C l-C 3烷基)C(＝O)、氧代基、(C l-C 3卤代烷基)C(＝O)-,-SO 2F、(C l-C 3烷氧基)C l-C 3烷氧基、-CH 2OC(＝O)N(R 4) 2、-CH 2NHC(＝O)OC 1-C 6烷 基、-CH 2NHC(＝O)N(R 4) 2、-CH 2NHC(＝O)C 1-C 6烷基、-CH 2(吡唑基)、-CH 2NHSO 2C 1-C 6烷基、-CH 2OC(＝O)三环基、-OC(＝O)N(R 4) 2、-OC(＝O)NH(C l-C 3烷基)O(C l-C 3烷基)、-OC(＝O)NH(C l-C 3烷基)O(C l-C 3烷基)苯基(C l-C 3烷基)N(CH 3)) 2、-OC(＝O)NH(C l-C 3烷基)O(C l-C 3烷基)苯基、-OC(＝O)杂环基和-CH 2杂环基，其中-NHC(＝O)苯基或-OC(＝O)NH(C l-C 3烷基)O(C l-C 3烷基)苯基的苯基任选地被-C(＝O)OH或OH取代并且其中-CH 2杂环基的杂环基任选地被一个或多个氧代基取代；
每个Q独立地为键或O；
每个R 6独立地选自卤素、羟基、HC(＝O)-、C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基、C 1-C 4卤代烷基、C 1-C 4羟烷基和-N(R 4) 2；且
每个R 7独立地选自卤素、氰基、羟基、C 1-C 4烷基、-S-C l-C 3烷基、C 2-C 4烯基、C 2-C 4炔基、C 2-C 4羟基炔基、C l-C 3氰基烷基、三唑基、C l-C 3卤代烷基、-O-C l-C 3卤代烷基、-S-C l-C 3卤代烷基、C l-C 3烷氧基、羟基C l-C 3烷基、-CH 2C(＝O)N(R 4) 2、-C 3-C 4炔基(NR 4) 2、-N(R 4)) 2、氘代C 2-C 4炔基、(C l-C 3烷氧基)卤代C l-C 3烷基-和C 3-C 6环烷基，其中所述C 3-C 6环烷基任选被一个或多个卤素或C l-C 3烷基取代。
在本发明一些优选的实施方案中，根据本发明所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中，
环A选自7-12元含氮桥环、7-12元螺杂环基、C 3-C 12环烷基、C 6-C 14芳基和5-14元杂芳基；其中所述7-12元含氮桥环、7-12元螺杂环基、C 3-C 12环烷基、C 6-C 14芳基和5-14元杂芳基各自独立地任选地被一个或多个R 5取代；
所述7-12元含氮桥环优选选自 更优选
所述7-12元螺杂环基优选选自 更优选
每个R 5独立地选自卤素、羟基、C l-C 3羟烷基、C l-C 3烷基、C l-C 3卤代烷基、C l-C 3烷氧基、氰基、-Q-苯基、-Q-苯基SO 2F、-NHC(＝O)苯基、-NHC(＝O)苯基SO 2F、C l-C 3烷基取代的吡唑基、芳基-C l-C3烷基-、叔丁基二甲基甲硅烷氧基CH 2-、-N(R 4) 2、(C l-C 3烷氧基)C l-C 3烷基-、(C l-C 3烷基)C(＝O)、氧代基、(C l-C 3卤代烷基)C(＝O)-,-SO 2F、(C l-C 3烷氧基)C l-C 3烷氧基、-CH 2OC(＝O)N(R 4) 2、-CH 2NHC(＝O)OC 1-C 6烷基、-CH 2NHC(＝O)N(R 4) 2、-CH 2NHC(＝O)C 1-C 6烷基、-CH 2(吡唑基)、-CH 2NHSO 2C 1-C 6烷基、-CH 2OC(＝O)三环基、-OC(＝O)N(R 4) 2、-OC(＝O)NH(C l-C 3烷基)O(C l-C 3烷基)、-OC(＝O)NH(C l-C 3烷基)O(C l-C 3烷基)苯基(C l-C 3烷基)N(CH 3)) 2、-OC(＝O)NH(C l-C 3烷基)O(C l-C 3烷基)苯基、-OC(＝O)杂环基和-CH 2杂环基，其中-NHC(＝O)苯基或-OC(＝O)NH(C l-C 3烷基)O(C l-C 3烷基)苯基的苯基任选地被-C(＝O)OH或OH取代并且其中-CH 2杂环基的杂环基任选地被一个或多个氧代基取代；且
每个Q独立地为键或O。
在本发明一些优选的实施方案中，根据本发明所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中，
Y选自键、O、S、SO和SO 2，优选O和S。
在本发明一些优选的实施方案中，根据本发明所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中，
R 1选自-L-杂环基、-L-芳基、-L-杂芳基、-L-环烷基、-LN(R 4) 2、-L-NHC(＝NH)NH 2、-LC(＝O)N(R 4) 2、-L-C 1-C 6卤代烷基、-L-OR 4、-L-(CH 2OR 4)(CH 2) nOR 4、-L-NR 4C(＝O)-芳基、-L-COOH和-LC(＝O)OC 1-C 6烷基，其中-L-NR 4C(＝O)-芳基的芳基部分和-L-杂环基的杂环基部分和-L-环烷基的环烷基部分任选地被一个或多个R 5取代，并且其中-L-芳基和-L-杂芳基的芳基或杂芳基任选地被一个或多个R 6取代，优选-L-杂环基、-L-环烷基、-L-C 1-C 6卤代烷基；所述杂环基特别地为6-14元稠杂环基，更特别地选自 甚至更特别地为
每个L独立地为任选被一个或多个羟基、C 1-C 4羟烷基或杂芳基取代的C 1-C 4亚烷基；优选地，每个L独立地为C 1-C 4亚烷基；
每个R 4独立地为氢或C l-C 3烷基；
每个R 5独立地选自卤素、羟基、C l-C 3羟烷基、C l-C 3烷基、C l-C 3卤代烷基、C l-C 3烷氧基、氰基、-Q-苯基、-Q-苯基SO 2F、-NHC(＝O)苯基、-NHC(＝O)苯基SO 2F、C l-C 3烷基取代的吡唑基、芳基-C l-C3烷基-、叔丁基二甲基甲硅烷氧基CH 2-、-N(R 4) 2、(C l-C 3烷氧基)C l-C 3烷基-、(C l-C 3烷基)C(＝O)、氧代基、(C l-C 3卤代烷基)C(＝O)-,-SO 2F、(C l-C 3烷氧基)C l-C 3烷氧基、-CH 2OC(＝O)N(R 4) 2、-CH 2NHC(＝O)OC 1-C 6烷基、-CH 2NHC(＝O)N(R 4) 2、-CH 2NHC(＝O)C 1-C 6烷基、-CH 2(吡唑基)、-CH 2NHSO 2C 1-C 6烷基、-CH 2OC(＝O)三环基、-OC(＝O)N(R 4) 2、-OC(＝O)NH(C l-C 3烷基)O(C l-C 3烷基)、-OC(＝O)NH(C l-C 3烷基)O(C l-C 3烷基)苯基(C l-C 3烷基)N(CH 3)) 2、-OC(＝O)NH(C l-C 3烷基)O(C l-C 3烷基)苯基、-OC(＝O)杂环基和-CH 2杂环基，其中-NHC(＝O)苯基或-OC(＝O)NH(C l-C 3烷基)O(C l-C 3烷基)苯基的苯基任选地被-C(＝O)OH或OH取代并且其中-CH 2杂环基的杂环基任选地被一个或多个氧代基取代；优选地，每个R 5独立地为卤素；
每个Q独立地为键或O；且
每个R 6独立地选自卤素、羟基、HC(＝O)-、C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基、C 1-C 4卤代烷基、C 1-C 4羟烷基和-N(R 4) 2。
在本发明一些优选的实施方案中，根据本发明所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中，
R 2为C 6-C 14芳基或5-14元杂芳基，优选C 6-C 10芳基，更优选苯基或萘基；其中所述芳基或杂芳基各自独立地任选被一个或多个R 7取代，且
每个R 7独立地选自卤素、氰基、羟基、C 1-C 4烷基、-S-C l-C 3烷基、C 2-C 4烯基、C 2-C 4炔基、C 2-C 4羟基炔基、C l-C 3氰基烷基、三唑基、C l-C 3卤代烷基、-O-C l-C 3卤代烷基、-S-C l-C 3卤代烷基、C l-C 3烷氧基、羟基C l-C 3烷基、-CH 2C(＝O)N(R 4) 2、-C 3-C 4炔基(NR 4) 2、-N(R 4)) 2、氘代C 2-C 4炔基、(C l-C 3烷氧基)卤代C l-C 3烷基-和C 3-C 6环烷基，其中所述C 3-C 6环烷基任选被一个或多个卤素或C l-C 3烷基取代；优选地，每个R 7独立地为C 2-C 4炔基、氰基或羟基。
在本发明一些优选的实施方案中，根据本发明所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中，
R 3选自氢、卤素和C l-C 3烷基，优选卤素。
在本发明一些优选的实施方案中，根据本发明所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其为通式(II)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，
环A选自
R 3为卤素；
每个R 5独立地为卤素；
每个R 7独立地为C 2-C 4炔基、氰基或羟基；
m为0、1、2或3；且
n为0、1、2或3。
本发明的典型化合物，包括但不限于：
其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用盐。
本发明进一步提供一种制备根据本发明所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、其前药或其可药用盐的方法，其包括以下步骤：
在高温、碱性试剂和催化剂存在下，将化合物Ij与化合物 进行偶联反应，得到通式(I)化合物，其中，高温条件优选100℃，碱性试剂优选碳酸铯，催化剂优选1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯；
其中，环A、R 1、R 2、R 3和Y如通式(I)所定义。
本发明另一方面提供一种药物组合物，其含有根据本发明所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、其前药或其可药用盐，以及药学上可接受的载体。
本发明进一步提供根据本发明所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、其前药或其可药用盐，或者含有其的药物组合物，在制备KRAS-G12D抑制剂中的用途。
本发明进一步提供根据本发明所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、其前药或其可药用盐，或者含有其的药物组合物，在制备预防和/或治疗与KRAS-G12D活性相关的疾病的药物中的用途。
本发明进一步提供根据本发明所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、其前药或其可药用盐，或者含有其的药物组合物，其用作药物的用途。
本发明进一步提供根据本发明所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、其前药或其可药用盐，或者含有其的药物组合物，其用作KRAS-G12D抑制剂的用途。
本发明进一步提供根据本发明所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、其前药或其可药用盐，或者含有其的药物组合物，其用作药物的用途，所述药物用于预防和/或治疗与KRAS-G12D活性相关的疾病。
本发明进一步提供一种预防和/或治疗与KRAS-G12D活性相关的疾病的方法，其包括向有需要的受试者施用预防或治疗有效量的根据本发明所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、其前药或其可药用盐，或者含有其的药物组合物。
在本发明的一个优选的实施方案中，根据本发明所述的与KRAS-G12D活性相关的疾病可以为：胰腺导管癌、结直肠癌、肾癌、肺癌等。
按照本发明所属领域的常规方法，本发明通式(I)所示的化合物可以与酸生成药学上可接受的酸式加成盐。所述酸包括无机酸和有机酸，特别优选盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、三氟乙酸、马来酸、柠檬酸、富马酸、草酸、酒石酸、苯甲酸等。
按照本发明所属领域的常规方法，本发明通式(I)所示的化合物可以与碱生 成药学上可接受的碱式加成盐。所述碱包括无机碱和有机碱，可接受的有机碱包括二乙醇胺、乙醇胺、N-甲基葡糖胺、三乙醇胺、氨丁三醇等，可接受的无机碱包括氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠和氢氧化钠等。
此外，本发明还包括本发明通式(I)所示的化合物的前药。本发明所述的前药是通式(I)所示的化合物的衍生物，它们自身可能具有较弱的活性甚至没有活性，但是在给药后，在生理条件下(例如通过代谢、溶剂分解或另外的方式)被转化成相应的生物活性形式。
含活性成分的药物组合物可以是适用于口服的形式，例如片剂、糖锭剂、锭剂、水或油混悬液、可分散粉末或颗粒、乳液、硬或软胶囊，或糖浆剂或酏剂。可按照本领域任何已知制备药用组合物的方法制备口服组合物，此类组合物可含有一种或多种选自以下的成分：甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂，以提供悦目和可口的药用制剂。片剂含有活性成分和用于混合的适宜制备片剂的无毒的可药用的赋形剂。这些赋形剂可以是惰性赋形剂，如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；造粒剂和崩解剂，例如微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、玉米淀粉或藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶、聚乙烯吡咯烷酮或阿拉伯胶；和润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。这些片剂可以不包衣或可通过掩盖药物的味道或在胃肠道中延迟崩解和吸收，因而在较长时间内提供缓释作用的已知技术将其包衣。例如，可使用水溶性味道掩蔽物质，例如羟丙基甲基纤维素或羟丙基纤维素，或延长时间物质例如乙基纤维素、醋酸丁酸纤维素。
也可用其中活性成分与惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合的硬明胶胶囊，或其中活性成分与水溶性载体例如聚乙二醇或油溶媒例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合的软明胶胶囊提供口服制剂。
水混悬液含有活性物质和用于混合的适宜制备水混悬液的赋形剂。此类赋形剂是悬浮剂，例如羧基甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮和阿拉伯胶；分散剂或湿润剂，可以是天然产生的磷脂例如卵磷脂，或烯化氧与脂肪酸的缩合产物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物，例如十七碳亚乙基氧基鲸蜡醇(heptadecaethyleneoxy cetanol)，或环氧乙烷与由脂肪酸和己糖醇衍生的部分酯的缩合产物，例如聚环氧乙烷山梨醇单油酸酯，或环氧乙烷与由脂肪酸和己糖醇酐衍生的偏酯的缩合产物，例如聚环氧乙烷脱水山梨醇单油酸酯。水混悬液也可以含有一种或多种防腐剂例如尼泊金乙酯或尼泊金正丙酯、一种或多种着色剂、一种或多种矫味剂和一种或多种甜味剂，例如蔗糖、糖精或阿司帕坦。
油混悬液可通过使活性成分悬浮于植物油如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油，或矿物油例如液体石蜡中配制而成。油混悬液可含有增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可加入上述的甜味剂和矫味剂，以提供可口的制剂。可通过加入抗氧化剂例如丁羟茴醚或α-生育酚保存这些组合物。
通过加入水，适用于制备水混悬液的可分散粉末和颗粒可以提供活性成分和用于混合的分散剂或湿润剂、悬浮剂或一种或多种防腐剂。适宜的分散剂或湿润剂和悬浮剂如上所述。也可加入其他赋形剂例如甜味剂、矫味剂和着色剂。通过加入抗氧化剂例如抗坏血酸保存这些组合物。
本发明的药物组合物也可以是水包油乳剂的形式。油相可以是植物油例如橄榄油或花生油，或矿物油例如液体石蜡或其混合物。适宜的乳化剂可以是天然产生的磷脂，例如大豆卵磷脂，和由脂肪酸和己糖醇酐衍生的酯或偏酯，例如山梨坦单油酸酯，和所述偏酯和环氧乙烷的缩合产物，例如聚环氧乙烷山梨醇单油酸酯。乳剂也可以含有甜味剂、矫味剂、防腐剂和抗氧剂。可用甜味剂例如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖配制的糖浆和酏剂。此类制剂也可含有缓和剂、防腐剂、着色剂和抗氧剂。
本发明的药物组合物可以是无菌注射水溶液形式。可以使用的可接受的溶媒和溶剂有水、林格氏液和等渗氯化钠溶液。无菌注射制剂可以是其中活性成分溶于油相的无菌注射水包油微乳。例如将活性成分溶于大豆油和卵磷脂的混合物中。然后将油溶液加入水和甘油的混合物中处理形成微乳。可通过局部大量注射，将注射液或微乳注入患者的血流中。或者，最好按可保持本发明化合物恒定循环浓度的方式给予溶液和微乳。为保持这种恒定浓度，可使用连续静脉内递药装置。
本发明的药物组合物可以是用于肌内和皮下给药的无菌注射水或油混悬液的形式。可按已知技术，用上述那些适宜的分散剂或湿润剂和悬浮剂配制该混悬液。无菌注射制剂也可以是在无毒肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中制备的无菌注射溶液或混悬液，例如在1,3-丁二醇中制备的溶液。此外，可方便地用无菌固定油作为溶剂或悬浮介质。为此目的，可使用包括合成甘油单或二酯在内的任何调和固定油。此外，脂肪酸例如油酸也可以制备注射剂。
可按用于直肠给药的栓剂形式给予本发明化合物。可通过将药物与在普通温度下为固体但在直肠中为液体，因而在直肠中会溶化而释放药物的适宜的无刺激性赋形剂混合来制备这些药物组合物。此类物质包括可可脂、甘油明胶、氢化植物油、各种分子量的聚乙二醇和聚乙二醇的脂肪酸酯的混合物。
本领域技术人员熟知，药物的给药剂量依赖于多种因素，包括但并非限定于以下因素：所用特定化合物的活性、病人的年龄、病人的体重、病人的健康状况、病人的行被、病人的饮食、给药时间、给药方式、排泄的速率、药物的组合等。另外，最佳的治疗方式如治疗的模式、通式化合物的日用量或可药用的盐的种类可以根据传统的治疗方案来验证。
本发明可以含有通式(I)所示的化合物，及其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物作为活性成分，与药学上可接受的载体或赋型剂混合制备成组合物，并制备成临床上可接受的剂型。本发明的衍生物可以与其他活性成分组合使用，只要它们不产生其他不利的作用，例如过敏反应等。本发明化合物可作为唯一的活 性成分，也可以与其它治疗与KRAS-G12D活性相关的疾病的药物联合使用。联合治疗通过将各个治疗组分同时、分开或相继给药来实现。
术语定义
除非有相反陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
本发明所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧、硫、氮或卤素均包括它们的同位素，即本发明所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧、硫、氮或卤素任选进一步被一个或多个它们对应的同位素所替代，其中碳的同位素包括 12C、 13C和 14C，氢的同位素包括氕(H)、氘(D，又称为重氢)、氚(T，又称为超重氢)，氧的同位素包括 16O、 17O和 18O，硫的同位素包括 32S、 33S、 34S和 36S，氮的同位素包括 14N和 15N，氟的同位素包括 19F，氯的同位素包括 35Cl和 37Cl，溴的同位素包括 79Br和 81Br。
术语“烷基”指饱和脂肪族烃基团，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有1至12个碳原子的烷基，更优选含有1至6个碳原子的烷基、含有1至4个碳原子的烷基或含有1至3个碳原子的烷基。非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各种支链异构体等。更优选的是含有1至6个碳原子的低级烷基，非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
术语“烯基”指由至少由两个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的如上定义的烷基，优选含有2至4个碳原子的烯基，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-、 2-或3-丁烯基等。烯基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基。
术语“炔基”指由至少由两个碳原子和至少一个碳-碳三键组成的如上定义的烷基，优选含有2至4个碳原子的炔基或优选含有3至4个碳原子的炔基，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基等。炔基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基。
术语“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，环烷基环包含3至20个碳原子，优选包含3至12个碳原子，更优选包含3至6个碳原子。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等；多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。
术语“螺环烷基”指5至20元的单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基或多螺环烷基，优选为单螺环烷基和双螺环烷基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺环烷基。螺环烷基的非限制性实例包括：
术语“稠环烷基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的全碳多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环烷基。稠环烷基的非限制性实例包括：
术语“桥环烷基”指5至20元，任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三 环。桥环烷基的非限制性实例包括：
所述环烷基环可以稠合于芳基、杂芳基或杂环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，非限制性实例包括茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基等。环烷基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
术语“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包含3至20个环原子，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O) m(其中m是整数0至2)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。优选包含3至12个环原子或包含4至12个碳原子，其中1～4个是杂原子；最优选包含3至8个环原子，其中1～3个是杂原子；最优选包含5至7个环原子，其中1～2或1～3个是杂原子。单环杂环基的非限制性实例包括吡咯烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢咪唑基、二氢呋喃基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基、吡喃基等，优选1、2、5-噁二唑基、吡喃基或吗啉基。多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基。
术语“螺杂环基”指5至20元的单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环基团，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O) m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至12元，甚至更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺杂环基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基，优选为单螺杂环基和双螺杂环基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺杂环基。螺杂环基的非限制性实例包括：
术语“稠杂环基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环杂环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O) m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环基，优 选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环稠杂环基。稠杂环基的非限制性实例包括：
术语“桥杂环基”指5至14元，任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环杂环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O) m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥杂环基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。桥杂环基的非限制性实例包括：
所述杂环基环可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基，其非限制性实例包括：
等。
杂环基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6至10元，例如苯基和萘基。更优选苯基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，其非限制性实例包括：
芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“杂芳基”指包含1至4个杂原子、5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子选自氧、硫和氮。杂芳基优选为5至10元，含1至3个杂原子；更优选为5元或6元，含1至2个杂原子；优选例如咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪基等，优选为咪唑基、噻唑基、吡唑基或嘧啶基、噻唑基；更有选吡唑基或噻唑基。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，其非限制性实例包括：
杂芳基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(非取代的环烷基)，其中烷基的定义如上所述。烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基。烷氧基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“卤代烷基”指被一个或多个卤素取代的烷基，其中烷基如上所定义。
术语“卤代烷氧基”指被一个或多个卤素取代的烷氧基，其中烷氧基如上所定义。
术语“羟烷基”指被羟基取代的烷基，其中烷基如上所定义。
术语“羟基”指-OH基团。
术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。
术语“氨基”指-NH 2。
术语“氰基”指-CN。
术语“硝基”指-NO 2。
术语“氧代基”指＝O。
术语“羧基”指-C(O)OH。
术语“巯基”指-SH。
术语“酯基”指-C(O)O(烷基)或-C(O)O(环烷基)，其中烷基和环烷基如上所定义。
术语“酰基”指含有-C(O)R基团的化合物，其中R为烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
“可药用盐”是指本发明化合物的盐，这类盐用于哺乳动物体内时具有安全性和有效性，且具有应有的生物活性。
“载体”指的是不会对生物体产生明显刺激且不会消除所给予化合物的生物活性和特性的载体或稀释剂。
本发明化合物的合成方法
为了完成本发明的目的，本发明采用如下技术方案。
本发明通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐可通过以下方案制备，具体制备方法如下。
步骤1：在高温、碱性试剂存在下，将化合物Ia与叔丁醇和叠氮磷酸二苯酯进行重排反应得到化合物Ib，其中，高温条件优选100℃，碱性试剂优选三乙胺；
步骤2：在室温、酸性试剂存在下，将化合物Ib脱保护得到化合物Ic，其中，酸性试剂优选盐酸二氧六环；
步骤3：在高温、催化剂存在下，将化合物Ic与N-碘代丁二酰亚胺反应得到化合物Id，其中，高温条件优选70℃，催化剂优选对甲苯磺酸；
步骤4：在高温、碱性试剂和催化剂存在下，将化合物Id与一氧化碳反应得到化合物Ie，其中，高温条件优选50℃，碱性试剂优选N,N-二异丙基乙胺，催化剂优选1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯；
步骤5：在0℃条件下，将化合物Ie与三氯乙酰基异氰酸酯反应得到化合物If；
步骤6：在0℃条件下，将化合物If与氨的甲醇溶液反应得到化合物Ig；
步骤7：在高温、碱性条件下，将化合物Ig与三氯氧磷反应得到化合物I，其中，高温条件优选100℃，碱性试剂优选N,N-二异丙基乙胺；
步骤8：在0℃条件下，将化合物I与化合物 在碱性试剂存在下进行取代反应，得到化合物Ik，其中，碱性试剂优选N,N-二异丙基乙胺；
步骤9：在高温、碱性试剂存在下，将化合物Ik与化合物HY-R 1进行取代反应，得到化合物Ij，其中，高温条件优选90℃，碱性试剂优选N,N-二异丙基乙胺；
步骤10：在高温、碱性试剂和催化剂存在下，将化合物Ij与化合物 进行偶联反应，得到通式(I)化合物，其中，高温条件优选100℃，碱性试剂优选碳酸铯，催化剂优选1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯催化剂。
其中，环A、R 1、R 2、R 3和Y如权利要求1所定义。
具体实施方式
以下结合实施例进一步描述本发明，但这些实施例并非限制着本发明的范围。
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或/和质谱(MS)来确定的。NMR位移以10 -6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Brukerdps300型核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d 6)、氘代氯仿(CDCl 3)、氘代甲醇(CD 3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
MS的测定用1100Series LC/MSD Trap(ESI)质谱仪(生产商：Agilent)。
GC-MS测定使用GCMS-QP2010SE。
制备液相使用lc3000高效液相色谱仪以及lc6000高效液相色谱仪(生产商：创新通恒)。色谱柱为Daisogel C18 10μm 60A(20mm×250mm)。
HPLC的测定使用岛津LC-20AD高压液相色谱仪(Agilent TC-C18 250×4.6mm 5μm色谱柱)和岛津LC-2010AHT高压液相色谱仪(Phenomenex C18 250×4.6mm 5μm色谱柱)。
薄层层析硅胶板使用青岛海洋化工GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.2mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。
柱层析一般使用青岛海洋硅胶100～200目、200～300目硅胶为载体。
本发明的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买自网化商城、北京耦合、Sigma、百灵威、易世明、上海书亚、伊诺凯、南京药石、安耐吉化学等公司。
实施例中无特殊说明，反应能够均在氩气氛或氮气氛下进行。
氩气氛或氮气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氩气或氮气气球。
微波反应使用CEM Discover SP型微波反应器。
实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。
实施例中无特殊说明，反应的温度为室温，为20℃～30℃。
实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法(TLC)，反应所使用的展开剂的体系有：A：二氯甲烷和甲醇体系，B：正己烷和乙酸乙酯体系，C：石油醚和乙酸乙酯体系，D：丙酮，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节。
纯化化合物采用的柱层析的洗脱剂的体系和薄层色谱法的展开剂体系包括：A：二氯甲烷和甲醇体系，B：石油醚、乙酸乙酯和二氯甲烷体系，C：石油醚和乙酸乙酯体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量的三乙胺和醋酸等碱性或酸性试剂进行调节。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。
实施例1：5-乙炔基-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-7-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇(1)的制备
步骤1：(溴乙炔基)三异丙基硅烷(1b)的制备。
于室温，向干燥的250mL三口烧瓶中依次加入乙炔基三异丙基硅烷1a(5.00g，27.4mmol)，丙酮(100mL)，硝酸银(4.66g，27.4mmol)，氮气保护下分批次加入N-溴代丁二酰亚胺(5.86g，32.9mmol)，室温搅拌反应2小时。反应结束后，反应液加入冰水淬灭，石油醚萃取，干燥，过滤，滤液减压浓缩，得无色油状标题化合物1b，6.00g，收率84.0％。
GC-MS:m/z 261.2[M+H] +。
步骤2：8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1,3-二酚(1d)的制备。
于室温，将萘-1,3-二酚1c(5.00g，31.3mmol)和化合物1b(9.79g，37.5mmol)加入到干燥的250mL三口烧瓶中，加入1,4-二氧六环(75mL)，氮气保护下加入二氯(对-甲异丙苯)钌(II)二聚体(1.91g，3.12mmol)和醋酸钾(6.13g，62.5mmol)，升温至110℃搅拌反应12小时。反应结束后，减压浓缩，残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：石油醚：乙酸乙酯＝3：1)，得淡棕色固体状标题化合物1d，5.80g，收率54.6％。
LC-MS:m/z 340.9[M+H] +。
步骤3：3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-酚(1e)的制备。
于室温，将化合物1d(200mg，0.588mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，加入到50mL干燥的三口瓶中，加入N,N-二异丙基乙胺(228mg，1.77mmol)，氮气保护下，于0℃滴加溴甲基甲基醚(110mg，0.880mmol)，滴加完后0℃反应半小时。反应结束后，加入冰水淬灭，二氯甲烷萃取，干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物柱层析纯化(流动相：石油醚：乙酸乙酯＝30：1)得淡黄色油状标题化合物1e，200mg，收率88.5％。
LC-MS:m/z 385.0[M+H] +。
步骤4：3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基三氟甲磺酸(1f)的制备。
于室温，将化合物1e(190mg，0.495mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，加入到50mL干燥的三口瓶中，加入N,N-二异丙基乙胺(191mg，1.48mmol)，氮气保护下，于-40℃滴加三氟甲磺酸酐(209mg，0.741mmol)，滴加完后-40℃反应半小时。反应结束后，加入冰水淬灭，二氯甲烷萃取，干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：石油醚：乙酸乙酯＝5：1)，得淡黄色油状标题化合物1f，150mg，收率58.8％。
LC-MS:m/z 516.9[M+H] +。
步骤5：三异丙基((6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)萘-1-基)乙炔基)硅烷(1g)的制备。
于室温，向干燥的50mL三口烧瓶中依次加入化合物1f(200mg，0.388mmol)，甲苯(5mL)，联硼酸频那醇酯(197mg，0.776mmol)，氮气保护下，加入醋酸钾(133mg，1.36mmol)和1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(28.0mg，0.0383mmol)，升温至110℃搅拌反应12小时。反应结束后，减压浓缩，残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：石油醚：乙酸乙酯＝30：1)，得淡黄色固体状标题化合物1g，100mg，收率52.1％。
LCMS:m/z 495.1[M+H] +。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.69-7.65(m,2H),7.45(d,J＝2.8Hz,1H),7.36-7.31(m,2H),5.27(s,2H),3.49(s,3H),1.42(s,12H),1.15-1.13(m,21H)。
步骤6：(2-氯-3-氟吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(1i)的制备。
于室温，将2-氯-3-氟异烟酸1h(18.0g，103mmol)、叔丁醇(130mL)、甲苯(130mL)、三乙胺(31.2g，309mmol)加到三口瓶中，氮气保护，升温至100℃，反应0.5h，降至室温，滴加叠氮磷酸二苯酯(42.4g，155mmol)，滴加完后，升温至100℃，继续反应3h。反应结束后，反应液减压浓缩，残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：石油醚：乙酸乙酯＝1：5)，得棕色油状标题化合物1i，25g，收率：98％。
LC-MS：m/z 247[M+H]+。
步骤7：2-氯-3-氟吡啶-4-胺(1j)的制备。
于室温，将化合物1i(25.0g，101mmol)、盐酸/1,4-二氧六环(102mL，404mmol，4N)、乙腈(250mL)加到反应瓶中，室温搅拌反应16小时。反应结束后，反应液抽滤，收集滤饼，滤饼用饱和碳酸钠(100mL)游离，用乙酸乙酯(100mL x 3)萃取，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤、减压浓缩，得黄棕色固体状标题化合物1j，8.0g，收率：53.7％。
LC-MS：m/z 147[M+H]+。
步骤8：2-氯-3-氟-5-碘吡啶-4-胺(1k)的制备。
于室温，将化合物1j(7.0g，47.9mmol)、N-碘代丁二酰亚胺(12.95g，57.5mmol)，对甲苯磺酸(413mg，2.40mmol)、乙腈(70mL)加到反应瓶中，70℃搅拌反应16小时。反应结束后，反应液加入饱和碳酸钠(150mL)，用乙酸乙酯(100mL x 3)萃取，合并有机相，饱和亚硫酸钠(150mL)洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，过滤、减压浓缩，得浅棕色固体状标题化合物1k，12.0g，收率：92.3％。
LC-MS：m/z 273[M+H]+。
步骤9：4-氨基-6-氯-5-氟烟酸甲酯(1l)的制备。
于室温，将化合物1k(10.0g，36.8mmol)、1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(1.34g，1.8mmol)、N,N-二异丙基乙胺(14.2g，110mmol)、甲醇(100mL)加入封管中，通一氧化碳，0.4MPa，50℃搅拌反应16小时。反应结束后，反应液减压浓缩，残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：石油醚：乙酸乙酯＝1：5)， 得深棕色固体状标题化合物1l，6.0g，收率：80％。
LC-MS：m/z 205[M+H]+。
步骤10：6-氯-5-氟-4-(3-(2,2,2-三氯乙酰基)脲基)烟酸甲酯(1m)的制备。
于室温，将化合物1l(5.0g，24.5mmol)溶于四氢呋喃(50mL)中，0℃滴加三氯乙酰基异氰酸酯(6.90g，36.8mmol)，室温搅拌反应16小时。反应结束后，反应液用甲基叔丁基醚(100mL)打浆，抽滤，干燥滤饼，得浅棕色固体状标题化合物1m，3.5g，收率：36.5％。
LC-MS：m/z 394[M+H]+。
步骤11：7-氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4-二醇(1n)的制备。
于室温，将化合物1m(3.50g，8.90mmol)溶于甲醇(35mL)中，0℃滴加氨的甲醇溶液(3.5mL，7N)，室温搅拌反应16小时。反应结束后，反应液甲基叔丁基醚(100mL)打浆，抽滤，干燥滤饼，得浅棕色固体状标题化合物1n，1.4g，收率：73.68％。
LC-MS：m/z 216[M+H]+。
步骤12：2,4,7-三氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶(1o)的制备。
于室温，将化合物1n(1.00g，4.65mmol)溶于三氯氧磷(5.0mL)中，0℃滴加N,N-二异丙基乙胺(3.00g，23.3mmol)，90℃搅拌反应16小时。反应结束后，反应液浓缩，残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：石油醚：乙酸乙酯＝1：5)，得浅黄色固体状标题化合物1o，500mg，收率：43.1％。
LC-MS：m/z 251[M+H]+。
步骤13：7-(2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-4-羧酸叔丁酯(1p)的制备。
于室温，化合物1o(500mg，1.99mmol)溶于四氢呋喃(5.0mL)中，0℃加入4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-4-羧酸叔丁酯(422mg,1.99mmol)，滴加N,N-二异丙基乙胺(515mg，3.98mmol)，室温反应2小时。反应结束后，反应液浓缩，残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：石油醚：乙酸乙酯＝1：4)，得浅黄色固体状标题化合物1p，500mg，收率：58％。
LC-MS：m/z 428[M+H]+。
步骤14：叔丁基7-(7-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-4-羧酸酯(1r)的制备。
于室温，化合物1p(500mg,1.17mmol)溶于1,4-二氧六环(5.0mL)中，室温加入((2R,7aS)-2-氟四氢氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲醇(372mg,2.34mmol),滴加N,N-二异丙基乙胺(302mg，2.34mmol)，80℃搅拌反应16小时。反应结束后，反应液浓缩，残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：二氯甲烷：甲醇＝1：5)，得浅黄色固体状标题化合物1r，500mg，收率：77.6％。
LC-MS：m/z 551[M+H]+。
步骤15：7-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-4-羧酸叔丁酯(1s)的制备。
于室温,化合物1r(200mg,0.364mmol)溶于1,4-二氧六环(2.0mL)和水(0.2mL)中，室温加入三异丙基((6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)硅烷(180mg,0.364mmol)，1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(26.6mg，0.0364mmol)，碳酸铯(237mg，0.727mmol)，氮气保护，100℃反应过夜。反应结束后，反应液浓缩，残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：二氯甲烷：甲醇＝1：5)，得浅黄色固体标题化合物1s，150mg，收率：46.9％。
LC-MS：m/z 883[M+H]+。
步骤16：4-(8-氟-2-((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-7-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-2-醇(1t)的制备。
于室温，化合物1s(150mg,0.170mmol)溶于乙腈(2.0mL)中，室温加入盐酸/1,4-二氧六环(0.227mL，0.907mmol，4N)溶液，室温反应1h。反应结束后，减压浓缩，得浅黄色固体标题化合物1t，100mg，收率：79.7％。
LC-MS：m/z 739[M+H]+。
步骤17：5-乙炔基-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-7-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇(1)的制备。
于室温，化合物1t(100mg,0.136mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(1.0mL)中，室温加入氟化铯(82.35mg，0.542mmol)溶液，室温反应48h，反应结束后，抽滤，母液残余物用制备液相色谱法分离(色谱柱型号：Daisogei 30mm*250mm，C18，10um，100A，流动相：乙腈/水，梯度：10％-100％)，得白色固体状标题化合物1，22mg，收率：27.8％。
LC-MS：m/z 583.0[M+H] +。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ9.00-8.96(s,1H),7.82(d,J＝8.2Hz,1H),7.51(m,1H),7.42-7.37(m,1H),7.33(d,J＝2.5Hz,1H),7.17(d,J＝2.5Hz,1H),5.40-5.26(m,1H),4.35-4.24(m,2H),4.17-4.09(m,2H),4.01-3.96(m,2H),3.42-3.34(m,1H),3.31-3.22(m,2H),3.13(m,2H),3.09-3.03(m,2H),2.42-2.25(m,2H),2.19-2.14(m,1H),2.07-2.00(m,2H),1.95-1.85(m,1H),0.73-0.67(m,4H)。
实施例2：4-(4-(2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-基)-8-氟-2-((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基萘-2-醇(2)的制备
与实施例1的制备方法相同，除了用2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-羧酸叔丁酯替代4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-4-羧酸叔丁酯，制得标题化合物2。
LC-MS：m/z 583.0[M+H] +。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ9.15(s,1H),7.84(d,J＝8.2Hz,1H),7.53(d,J＝7.0Hz,1H),7.43-7.39(m,1H),7.35(d,J＝2.5Hz,1H),7.22-7.15(m,1H),5.39-5.25(m,1H),5.23-4.99(m,2H),4.38-4.20(m,4H),3.48-3.44(m,1H),3.29-3.18(m,5H),3.06-3.00(m,1H),2.35-2.26(m,2H),2.16-2.07(m,3H),2.04-1.85(m,5H)。
实施例3：4-(4-((1R,5S,8R)-8-氨基-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基萘-2-醇(3)的制备
与实施例1的制备方法相同，除了用3-氮杂双环[3.2.1]辛基-8-基)氨基甲酸叔丁酯替代4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-4-羧酸叔丁酯，制得标题化合物3。
LC-MS：m/z 597.0[M+H] +。
1H NMR(300MHz,CD 3OD)δ8.98(s,1H),7.81(d,J＝5.4Hz,1H),7.50(d,J＝1.5Hz,1H),7.39(d,J＝6.0Hz,1H),7.32(d,J＝2.1Hz,1H),7.16(d,J＝2.1Hz,1H),5.36-5.23(m,1H),4.78-4.67(m,2H),4.32-4.20(m,2H),3.68-3.60(m,2H),3.34(s,1H),3.23-3.18(m,2H),3.04-2.97(m,2H),2.37-2.11(m,5H),2.01-1.87(m,6H),1.61-1.55(m,2H)。
实施例4：5-乙炔基-4-(8-氟-2-((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(3,9-二氮螺[5.5]十一烷-3-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇(4)的制备
与实施例1的制备方法相同，除了用3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯替代4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-4-羧酸叔丁酯，制得标题化合物4。
LC-MS：m/z 625.0[M+H] +。
1H NMR(300MHz,CD 3OD)δ8.97(s,1H),7.80(d,J＝5.7Hz,1H),7.48(d,J＝5.1Hz,1H),7.3(t,J＝6.0Hz,1H),7.30(d,J＝1.8Hz,1H),7.16(d,J＝2.1Hz,1H),5.36-5.22(m,1H),4.31-4.20(m,2H),4.06-4.03(m,3H),3.27-3.13(m,4H),3.04-2.97(m,2H),2.92-2.89(m,4H),2.36-2.18(m,2H),2.15-2.09(m,1H),2.01-1.86(m,3H),1.80-1.77(m,4H),1.67-1.64(m,4H)。
实施例5：4-(4-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-8-氟-2-((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基萘-2-醇(5)的制备
与实施例1的制备方法相同，除了用3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-羧酸叔丁酯替代4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-4-羧酸叔丁酯，制得标题化合物5。
LC-MS：m/z 568.9[M+H] +。
1H NMR(300MHz,CD 3OD)δ9.38(s,1H),7.81(d,J＝6.0Hz,1H),7.49(d,J＝5.4Hz,1H),7.40-7.32(m,2H),7.16(d,J＝1.8Hz,1H),5.37-5.23(m,1H),4.37-4.23(m,5H),3.92(d,J＝4.5Hz,2H),3.23-3.18(m,3H),3.05-2.98(m,2H),2.83-2.77(m,1H),2.37-2.10(m,4H),2.02-1.87(m,3H),1.73(d,J＝7.2Hz,1H)。
本发明化合物的生物学评价
试验例1：本发明化合物对KRAS-G12D-CRAF结合的抑制水平
通过检测化合物对RAS蛋白和下游激酶RAF结合的抑制水平，评估化合物的生化活性。
检测KRAS-G12D/cRAF结合试剂盒，购自Cisbio，货号63ADK000CB21PEG， 按照试剂盒的说明配制所需的缓冲液及反应液。用DMSO稀释化合物，起始浓度10μM，10个浓度梯度，3倍稀释。用ECHO移液器(Labcyte)吸取0.1μL化合物至384孔板(Corning，3657)内；加入5μL的Tag2-KRASG12D-GTP混合液，1000rpm，离心1分钟。再加入5μL Tag1-cRAF至反应板内，1000rpm离心1min。将反应板置于25℃，孵育15分钟。然后再加入10μL anti-Tag1-Tb3和anti-Tag2-XL665混合物，1000rpm离心1分钟，4℃孵育3小时。采用Envision(Perkin Elmer，2104)读取665/615nm波长下的荧光强度比值。通过化合物组与空白对照组的荧光强度比值进行对比，计算化合物在各浓度下的抑制率。利用GraphPad 8.0进行非线性拟合，计算化合物的IC 50数值，抑制率公式如下：
Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC 50-X)*HillSlope))，
其中：X为化合物浓度的log值，Y为665/615波长下荧光强度比值，Top和Bottom为曲线最高及最低平台的Y值；HillSlope为希尔常数。
在表1中，A是指化合物对KRAS-G12D-CRAF结合抑制活性的IC 50<25nM；B是指IC 50＝25nM至500nM；C是指IC 50>500nM。
表1.本发明化合物对KRAS-G12D-CRAF结合的抑制活性
化合物编号 IC 50(nM)
实施例1 A
实施例2 A
实施例3 A
实施例4 B
实施例5 A
以上数据结果表明，本发明化合物对KRAS-G12D-CRAF结合具有显著抑制作用。
试验例2：本发明化合物抑制KRAS-G12D介导的ERK磷酸化
KRAS-G12D突变的AGS细胞(CRL-1739)来自ATCC，采用F-12K培养基(Gibco，30-2004)+10％FBS(Ausgenex，FBS500-S)+1％青霉素-链霉素(Gibco，15140-122)进行传代培养。5,000个AGS细胞接种在384孔板中(Corning，3657)，置于37℃，5％的培养箱内过夜，使细胞贴壁。第二天，加入实验待测的化合物，化合物用DMSO溶解，稀释，实验起始浓度从10mM开始，3倍稀释，设置10个浓度梯度，每个梯度2个复孔。将细胞板放置培养箱中，37℃，5％CO2。3小时后，去除培养基，加入8％的固定液(Solarbio，P1112)，室温孵育30min。然后，PBS清洗2次，Odyssey Blocking Buffer(LI-COR，927-40000)室温封闭1h；PBS清洗，孵育一抗(phospho-p44/42MAPK(T202/Y204)Rabbit mAb，CST，4370S)，4℃过夜；PBST清洗3次，室温孵育二抗(Goat anti-Rabbit IgG，Li-Cor，926-32211)1h；将培养板倒置，1000转/分，离心1分钟，采用Odyssey CLx(Li-Cor)红外成像系统进行扫描孔板。GAPDH(D4C6R mouse mAb,CST,97166S)作为参照蛋 白，进行蛋白均一化。使用XL-Fit软件进行数据分析，通过非线性拟合，得出化合物浓度与效应关系，利用以下公式计算化合物对细胞pERK抑制的IC 50值：Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10((LogIC 50-X)*Hilislope))
X：化合物浓度的对数；Y：平均值(相对pERK)；Top和Bottom为曲线最高及最低平台期的Y值；Hillslope为希尔常数。
在表2中，A是指化合物对KRAS-G12D介导的ERK磷酸化抑制活性的IC 50<25nM；B是指IC 50＝25nM至500nM；C是指IC 50>500nM。
表2.本发明化合物对KRAS-G12D介导的ERK磷酸化抑制活性
化合物编号 IC 50(nM)
实施例1 A
实施例2 A
实施例3 C
实施例5 B
以上数据结果表明，本发明化合物对KRAS-G12D下游的pERK具有显著抑制作用。

Claims (13)

  1. 一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，
    其中：
    环A选自7-12元含氮桥环、4-12元杂环基、环烷基、芳基和杂芳基；其中所述7-12元含氮桥环、4-12元杂环基、环烷基、芳基和杂芳基各自独立地任选地被一个或多个R 5取代；所述7-12元含氮桥环不为 所述4-12元杂环基优选为7-12元螺杂环基；
    Y选自键、O、S、SO、SO 2和NR 4；
    R 1选自氢、-N(R 4) 2、杂环基、C 1-C 6烷基、-L-杂环基、-L-芳基、-L-杂芳基、-L-环烷基、-LN(R 4) 2、-L-NHC(＝NH)NH 2、-L-C(＝O)N(R 4) 2、-L-C 1-C 6卤代烷基、-L-OR 4、-L-(CH 2OR 4)(CH 2) nOR 4、-L-NR 4C(＝O)芳基、-L-COOH和-L-C(＝O)OC 1-C 6烷基，其中-L-NR 4C(＝O)-芳基的芳基部分和-L-杂环基的杂环基部分和-L-环烷基的环烷基部分任选地被一个或多个R 5取代，并且其中-L-芳基和-L-杂芳基的芳基或杂芳基任选地被一个或多个R 6取代；
    每个L独立地为任选被一个或多个羟基、C 1-C 4羟烷基或杂芳基取代的C 1-C 4亚烷基；
    R 2为芳基或杂芳基；其中所述芳基或杂芳基各自独立地任选被一个或多个R 7取代；
    R 3选自氢、卤素和C l-C 6烷基；
    每个R 4独立地为氢或C l-C 3烷基；
    每个R 5独立地选自卤素、羟基、C l-C 3羟烷基、C l-C 3烷基、C l-C 3卤代烷基、C l-C 3烷氧基、氰基、-Q-苯基、-Q-苯基SO 2F、-NHC(＝O)苯基、-NHC(＝O)苯基SO 2F、C l-C 3烷基取代的吡唑基、芳基-C l-C3烷基-、叔丁基二甲基甲硅烷氧基CH 2-、-N(R 4) 2、(C l-C 3烷氧基)C l-C 3烷基-、(C l-C 3烷基)C(＝O)、氧代基、(C l-C 3卤代烷基)C(＝O)-,-SO 2F、(C l-C 3烷氧基)C l-C 3烷氧基、-CH 2OC(＝O)N(R 4) 2、-CH 2NHC(＝O)OC 1-C 6烷基、-CH 2NHC(＝O)N(R 4) 2、-CH 2NHC(＝O)C 1-C 6烷基、-CH 2(吡唑基)、-CH 2NHSO 2C 1-C 6烷基、-CH 2OC(＝O)三环基、-OC(＝O)N(R 4) 2、-OC(＝O)NH(C l-C 3 烷基)O(C l-C 3烷基)、-OC(＝O)NH(C l-C 3烷基)O(C l-C 3烷基)苯基(C l-C 3烷基)N(CH 3)) 2、-OC(＝O)NH(C l-C 3烷基)O(C l-C 3烷基)苯基、-OC(＝O)杂环基和-CH 2杂环基，其中-NHC(＝O)苯基或-OC(＝O)NH(C l-C 3烷基)O(C l-C 3烷基)苯基的苯基任选地被-C(＝O)OH或OH取代并且其中-CH 2杂环基的杂环基任选地被一个或多个氧代基取代；
    每个Q独立地为键或O；
    每个R 6独立地选自卤素、羟基、HC(＝O)-、C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基、C 1-C 4卤代烷基、C 1-C 4羟烷基和-N(R 4) 2；且
    每个R 7独立地选自卤素、氰基、羟基、C 1-C 4烷基、-S-C l-C 3烷基、C 2-C 4烯基、C 2-C 4炔基、C 2-C 4羟基炔基、C l-C 3氰基烷基、三唑基、C l-C 3卤代烷基、-O-C l-C 3卤代烷基、-S-C l-C 3卤代烷基、C l-C 3烷氧基、羟基C l-C 3烷基、-CH 2C(＝O)N(R 4) 2、-C 3-C 4炔基(NR 4) 2、-N(R 4)) 2、氘代C 2-C 4炔基、(C l-C 3烷氧基)卤代C l-C 3烷基-和C 3-C 6环烷基，其中所述C 3-C 6环烷基任选被一个或多个卤素或C l-C 3烷基取代。
  2. 根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中，
    环A选自7-12元含氮桥环、7-12元螺杂环基、C 3-C 12环烷基、C 6-C 14芳基和5-14元杂芳基；其中所述7-12元含氮桥环、7-12元螺杂环基、C 3-C 12环烷基、C 6-C 14芳基和5-14元杂芳基各自独立地任选地被一个或多个R 5取代；
    所述7-12元含氮桥环优选选自 更优选
    所述7-12元螺杂环基优选选自 更优选
    每个R 5独立地选自卤素、羟基、C l-C 3羟烷基、C l-C 3烷基、C l-C 3卤代烷基、C l-C 3烷氧基、氰基、-Q-苯基、-Q-苯基SO 2F、-NHC(＝O)苯基、-NHC(＝O)苯基SO 2F、 C l-C 3烷基取代的吡唑基、芳基-C l-C3烷基-、叔丁基二甲基甲硅烷氧基CH 2-、-N(R 4) 2、(C l-C 3烷氧基)C l-C 3烷基-、(C l-C 3烷基)C(＝O)、氧代基、(C l-C 3卤代烷基)C(＝O)-,-SO 2F、(C l-C 3烷氧基)C l-C 3烷氧基、-CH 2OC(＝O)N(R 4) 2、-CH 2NHC(＝O)OC 1-C 6烷基、-CH 2NHC(＝O)N(R 4) 2、-CH 2NHC(＝O)C 1-C 6烷基、-CH 2(吡唑基)、-CH 2NHSO 2C 1-C 6烷基、-CH 2OC(＝O)三环基、-OC(＝O)N(R 4) 2、-OC(＝O)NH(C l-C 3烷基)O(C l-C 3烷基)、-OC(＝O)NH(C l-C 3烷基)O(C l-C 3烷基)苯基(C l-C 3烷基)N(CH 3)) 2、-OC(＝O)NH(C l-C 3烷基)O(C l-C 3烷基)苯基、-OC(＝O)杂环基和-CH 2杂环基，其中-NHC(＝O)苯基或-OC(＝O)NH(C l-C 3烷基)O(C l-C 3烷基)苯基的苯基任选地被-C(＝O)OH或OH取代并且其中-CH 2杂环基的杂环基任选地被一个或多个氧代基取代；且
    每个Q独立地为键或O。
  3. 根据权利要求1或2所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中，Y选自键、O、S、SO和SO 2，优选O和S。
  4. 根据权利要求1至3中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中，
    R 1选自-L-杂环基、-L-芳基、-L-杂芳基、-L-环烷基、-LN(R 4) 2、-L-NHC(＝NH)NH 2、-LC(＝O)N(R 4) 2、-L-C 1-C 6卤代烷基、-L-OR 4、-L-(CH 2OR 4)(CH 2) nOR 4、-L-NR 4C(＝O)-芳基、-L-COOH和-LC(＝O)OC 1-C 6烷基，其中-L-NR 4C(＝O)-芳基的芳基部分和-L-杂环基的杂环基部分和-L-环烷基的环烷基部分任选地被一个或多个R 5取代，并且其中-L-芳基和-L-杂芳基的芳基或杂芳基任选地被一个或多个R 6取代，优选-L-杂环基、-L-环烷基、-L-C 1-C 6卤代烷基；所述杂环基特别地为6-14元稠杂环基，更特别地选自 甚至更特别地为
    每个L独立地为任选被一个或多个羟基、C 1-C 4羟烷基或杂芳基取代的C 1-C 4亚烷基；优选地，每个L独立地为C 1-C 4亚烷基；
    每个R 4独立地为氢或C l-C 3烷基；
    每个R 5独立地选自卤素、羟基、C l-C 3羟烷基、C l-C 3烷基、C l-C 3卤代烷基、C l-C 3烷氧基、氰基、-Q-苯基、-Q-苯基SO 2F、-NHC(＝O)苯基、-NHC(＝O)苯基SO 2F、C l-C 3烷基取代的吡唑基、芳基-C l-C3烷基-、叔丁基二甲基甲硅烷氧基CH 2-、-N(R 4) 2、(C l-C 3烷氧基)C l-C 3烷基-、(C l-C 3烷基)C(＝O)、氧代基、(C l-C 3卤代烷基)C(＝O)-,-SO 2F、(C l-C 3烷氧基)C l-C 3烷氧基、-CH 2OC(＝O)N(R 4) 2、-CH 2NHC(＝O)OC 1-C 6烷基、-CH 2NHC(＝O)N(R 4) 2、-CH 2NHC(＝O)C 1-C 6烷基、-CH 2(吡唑基)、-CH 2NHSO 2C 1-C 6烷基、-CH 2OC(＝O)三环基、-OC(＝O)N(R 4) 2、-OC(＝O)NH(C l-C 3烷基)O(C l-C 3烷基)、-OC(＝O)NH(C l-C 3烷基)O(C l-C 3烷基)苯基(C l-C 3烷基)N(CH 3)) 2、-OC(＝O)NH(C l-C 3烷基)O(C l-C 3烷基)苯基、-OC(＝O)杂环基和-CH 2杂环基，其中-NHC(＝O)苯基或-OC(＝O)NH(C l-C 3烷基)O(C l-C 3烷基)苯基的苯基任选地被-C(＝O)OH或OH取代并且其中-CH 2杂环基的杂环基任选地被一个或多个氧代基取代；优选地，每个R 5独立地为卤素；
    每个Q独立地为键或O；且
    每个R 6独立地选自卤素、羟基、HC(＝O)-、C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基、C 1-C 4卤代烷基、C 1-C 4羟烷基和-N(R 4) 2。
  5. 根据权利要求1至4中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中，
    R 2为C 6-C 14芳基或5-14元杂芳基，优选C 6-C 10芳基，更优选苯基或萘基；其中所述芳基或杂芳基各自独立地任选被一个或多个R 7取代，且
    每个R 7独立地选自卤素、氰基、羟基、C 1-C 4烷基、-S-C l-C 3烷基、C 2-C 4烯基、C 2-C 4炔基、C 2-C 4羟基炔基、C l-C 3氰基烷基、三唑基、C l-C 3卤代烷基、-O-C l-C 3卤代烷基、-S-C l-C 3卤代烷基、C l-C 3烷氧基、羟基C l-C 3烷基、-CH 2C(＝O)N(R 4) 2、-C 3-C 4炔基(NR 4) 2、-N(R 4)) 2、氘代C 2-C 4炔基、(C l-C 3烷氧基)卤代C l-C 3烷基-和C 3-C 6环烷基，其中所述C 3-C 6环烷基任选被一个或多个卤素或C l-C 3烷基取代；优选地，每个R 7独立地为C 2-C 4炔基、氰基或羟基。
  6. 根据权利要求1至5中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中，
    R 3选自氢、卤素和C l-C 3烷基，优选卤素。
  7. 根据权利要求1至6中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其为通式(II)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、 对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，
    环A选自
    R 3为卤素；
    每个R 5独立地为卤素；
    每个R 7独立地为C 2-C 4炔基、氰基或羟基；
    m为0、1、2或3；且
    n为0、1、2或3。
  8. 根据权利要求1至7中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，所述化合物选自：
  9. 一种制备根据权利要求1至8中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐的方法，其包括以下步骤：
    在高温、碱性试剂和催化剂存在下，将化合物Ij与化合物 进行偶联反应，得到通式(I)化合物，其中，高温条件优选100℃，碱性试剂优选碳酸铯，催化剂优选1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯；
    其中，环A、R 1、R 2、R 3和Y如权利要求1所定义。
  10. 一种药物组合物，其含有根据权利要求1至8中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，以及药学上可接受的载体。
  11. 根据权利要求1至8中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐或者根据权利要求10所述的药物组合物在制备KRAS-G12D抑制剂中的用途。
  12. 根据权利要求1至8中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐或者根据权利要求10所述的药物组合物在制备预防和/或治疗与KRAS-G12D活性相关的疾病的药物中的用途。
  13. 根据权利要求12所述的用途，其中所述与KRAS-G12D活性相关的疾病选自胰腺导管癌、结直肠癌、肾癌和肺癌。
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