KR102660196B1 - 치환된 축합 헤테로아릴기 화합물인 키나제 억제제 및 이의 응용 - Google Patents

치환된 축합 헤테로아릴기 화합물인 키나제 억제제 및 이의 응용 Download PDF

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Abstract

본 발명은 치환된 축합 헤테로아릴기 화합물인 키나제 억제제 및 이의 응용을 제공한다. 구체적으로, 본 발명은 하기 식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그를 제공하는 것으로, 여기서 A1-A4, B1-B3, D1-D4와 R1-R3은 본문에 의해 정의된다. 식 I의 화합물은 키나제 억제제이다. 따라서, 본 발명의 화합물은 DDR 기능결함으로 인한 암과 같은 임상질병을 치료하기 위한 것이다.

Description

치환된 축합 헤테로아릴기 화합물인 키나제 억제제 및 이의 응용
본 발명은 약물 화학분야에 속한다. 본 발명은 특히 치환된 축합 헤테로아릴기 화합물인 키나제 억제제, ATM 단백질을 포함하는 키나제 억제제, 및 그 응용에 관한 것이다.
포유류세포는 매일 DNA 손상을 야기하는 외부 및 내부의 도전과 많이 직면하게 되는데 이는 DNA 염기의 돌연변이가 포함된다. 이러한 돌연변이는 경하게는 세포 기능 상의 변화를 야기하는 것이 약성 종양이 발생하게 되는 경우가 포함되고, 심하게는 직접 세포사망을 야기한다. 따라서, 포유류세포 진화는 세밀한 DNA 손상 회복 매커니즘(DNA damage response, DDR)으로 이러한 도전에 대응한다. 이러한 매커니즘은 간결한 세포주기 중지에 의하여 DNA 손상을 검출하고 회복하여 게놈의 안정을 확보하여 세포가 생존한다.
DDR와 암의 발생은 갈라질 수 없는 관계이다. 과학연구에 따르면, DDR 회복 매커니즘의 흠결이 여러층면에서 암의 발생을 야기한다는 것이 발견되고, 예를 들어 DDR 유전자의 염기 돌연변이가 다양한 암의 발생을 야기한다는 것이 발견되되, BRCA1 또는 BRCA2 유전자 염기 돌연변이가 있는 부녀는 유방암과 난소암에 걸릴 위험이 돌연변이가 없는 사람들에 비해 훨씬 높은 경우가 포함된다. BRCA1와 BRCA2는 DDR에서 상동 재조합에 기반하여 DNA이중사슬 절단을 회복하는 주요 조성부분이다. 연구에 따르면 다양한 악성 종양세포가 DDR에서 또는 세포주기를 조절하는 관건 단백질에서의 결실 또는 기능 상실이 발견되고, 이는 p53, ATM, ATR, BRCA1/2 등등을 포함한다.
근년래 과학의 발전과 세포 DDR 매커니즘에 대한 이해와 더불어, DDR 구성 단백질의 돌연변이 및 기능의 상실에 대하여 새로운 항암 타겟 치료약물을 개발하여 사람들의 매우 큰 흥취를 불러일으킨다. 예를 들어 PARP억제제는 DNA손상을 억제하는 단일사슬 회복 매커니즘에 의하여 BRCA1/2 돌연변이된 암세포를 집중적으로 살해한다. 이러한 작용 매커니즘은 “합성치사”로 불리운다.
ATM 키나제는 DDR의 주요 구성단백질 중의 하나로서, PI3K-관련된 세린/트레오닌 단백질 키나제 패밀리에 속한다. ATM 키나제 유전자는 1995년에 모세혈관확장성운동실조 증후군을 연구할 때 클론된 것이다. ATM 유전자는 인간 염색체 11q22-23에 있는 것으로, 66개의 엑손 및 9168개의 염기를 포함하는 코딩서열이다. ATM 키나제는 약 350 kDa 분자량에 달하는 큰 단백질이다. ATM 키나제는 DDR의 주요한 구성부분 중의 하나이다. ATM 키나제는 DNA손상으로 인하여 이중사슬 절단을 일으킬 때 활성화된다. 이의 기능은 하류 단백질을 인산화하여 세포주기 전환시점에서 정지되고, 상동 재조합에 의하여 손상된 DNA을 회복하거나 또는 세포사망 매커니즘에 진입한다(Weber와 Ryan, 2016).
ATM 키나제 신호 전달은 대체로 크게 두가지 매커니즘으로 나눌 수 있다: 전형적인 매커니즘은 DNA 이중사슬 절단으로 활성화된다. 세포에서 DNA 이중사슬 절단이 검출될 때, ATM 키나제는 절단부위에 전달되어 활성화된다. 비록 상세한 활성화 매커니즘은 아직 명확하지 않지만, 활성화 과정은 호모다이머로부터 분리된 활성을 갖는 단일체(Bakkenist 등, 2003), Ser1981 부위 및 기타 부위의 자가 인산화 및 아세틸화를 포함한다. 활성화된 ATM 키나제는 하류 기질을 추가적으로 인산화하되, 이는 세포주기 점검점 단백질(이를테면 Chk1 와 Chk2), DNA회복단백질(BRCA1과 RAD51) 또는 세포사망통로단백질(p53)을 포함한다. 연구에 따르면, DNA이중사슬 절단후 인산화된 단백질은 700가지 이상이 있다고 밝혀졌다(Choi, Kipps와 Kurzrock, 2016). 이밖에, ATM는 손상과 직접적으로 관련되지 않은 기능도 갖고 있되, 예를 들어 대사, 스트레스 대처 등 기능을 갖고, 이러한 기능은 통상적으로 비전형적인 매커니즘으로 불리운다(Cremona 등, 2013).
ATM 키나제를 약물 타겟으로 하여 항암 신약을 연구개발하는 것은주로 두가지 방면을 고려해야 한다. 통상적으로 DNA손상에 기반하여 분화가 빠른 암세포에 대한 독성이 있는 방사선치료 또는 세포 독성 화학치료 약물, 예를 들어 토포이성질화효소억제제, DNA메틸화 약물 등은 DDR의 존재로 인한 세포독성을 대폭적으로 감소하였다. 따라서 DDR 구성단백질 기능을 연합적으로 억제하는 억제제, 예를 들어 PARP억제제, ATM억제제는 이러한 약물의 약효를 크게 증가할 수 있다. Gilardini Montani MS 등(J Exp Clin Cancer Res, 2013, 32: 95)의 연구에 따르면, ATM 발현을 줄이면 유방암 세포가 PARP억제제에 대한 민감성을 증가할 수 있고, TM억제제와 PARP억제제를 연합적으로 사용하여 유방암을 치료하는 가능성에 이론적인 기초를 제공하였다. 이밖에, Kubota E 등(Cell Cycle, 2014, 13(13): 2129-2137)은 위암세포에서 ATM단백질 발현 수준이 PARP억제제인 올라파립에 대한 민감성에 현저한 관련성이 있다는 것이 발견되었고, 소분자 ATM억제제를 응용하여 p53비활성화된 위암세포가 올라파립에 대한 민감성을 증가하였다. 따라서 ATM억제제와 PARP억제제를 연합적으로 사용하면 위암을 치료할 수 있다. 이밖에, DDR 기능 결함이 있는 암세포에 있어서, 합성치사 매커니즘에 의하여 ATM 키나제 억제제는 단독적으로 사용가능하여, 특정된 환자군중에 대해 타겟 항암약물을 개발하여, 약효가 좋고, 독성이 낮은 특징이 있다.
WO2012034526은 축합된 헤테로아릴기화합물인 PI3K 키나제 억제제를 공개하였다. 여기서 A1은 N 또는 CH이고; A4와 A5은 독립적으로 N 또는 CR2이고, R2은 독립적으로 수소, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기와 아릴기 등으로부터 선택되며; A2, A3와 B고리는 N, O와 S로부터 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로아릴기 또는 5원 헤테로고리기를 함께 형성하고; 는 단일결합 또는 이중결합을 나타내고; R1은 헤테로아릴기이다.
WO2015170081은 이미다조퀴놀리논인 ATM 키나제 억제제를 공개하였다. 여기서 Q은 시클로부틸기 또는 시클로펜틸기 또는 옥세타닐기, 테트라히드로푸릴 또는 옥사시클로헥실기이고; R1은 메틸이고; R2은 수소 또는 메틸이며; 또는 R1와 R2은 아제티디닐기, 피롤리지딘기 또는 피페리딘기를 공동으로 형성하고; R3은 수소 또는 플루오렌이고; R4은 수소 또는 메틸; 및 R5은 수소 또는 플루오렌이다,
Degorce SL 등(J Med Chem, 2016, 59: 6281-6292)에 의한 보도에 따르면, 3-퀴놀린 카르복사미드를 ATM 키나제 억제제로 하여, 동물 모델로부터 ATM 키나제 억제제와 이리노테칸(irinotecan)이 연합 사용되는 양호한 약효가 관찰되었다.
구조식 I, 식 II과 식 II에 도시된 바와 같이, 본 발명은 새로운 치환된 축합 헤테로아릴기 화합물인 키나제 억제제, 특히 ATM 키나제 억제제를 제공하였다.
본 발명은 유효량의 식 I, 식 II 또는 식 III 화합물을 포함하는 약용 조성물을 더 제공하는 것으로 암을 치료하기 위한 것이다.
구체적인 실시예에서, 상기 약용 조성물은 하나 또는 여러가지 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 더 포함할 수 있어, 암을 치료하기 위한 것이다.
구체적인 실시예에서, 상기 약용 조성물은 적어도 하나의 공지된 항암약물 또는 상기 항암약물의 약학적으로 허용가능한 염을 더 포함할 수 있어, 암을 치료하기 위한 것이다.
본 발명은 또한 구조식 I, 식 II과 식 III의 새로운 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
식 I에 도시된 바와 같이, 본 발명은 새로운 치환된 축합 헤테로아릴기 화합물인 키나제 억제제를 발견하였고, 특히는 ATM 키나제 억제제를 발견하였다.
이해해야 할 것은, 본문에 따른 각 실시형태의 특징은 임의로 조합가능하여 본문의 기술적 해결수단을 형성하고; 본문에서 각 유전자에 대한 정의는 본문에 따른 임의의 실시형태에 적용되되, 예를 들어 본문에서 알킬기의 치환기에 대한 정의는 본문에 따른 임의의 실시형태에 적용되고, 이 실시형태가 알킬기의 치환기를 명확하게 정의하지 않으면 된다.
구체적으로, 본 발명에 사용될 수 있는 화합물은 식 I으로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그에 있어서：
(I)
여기서, A1와 A2은 각각 독립적으로 C 또는 N이고;
A3과 A4은 각각 독립적으로 N, O, S, 또는 CR'이고;
또한 A1-A4을 포함하는 A 환은 1-3 개의 헤테로원자를 함유하는 치환가능한 5원 헤테로아릴기이고;
B1-B3은 각각 독립적으로 N 또는 CR''이고;
D1-D4은 각각 독립적으로 N 또은 CR'''이고;
R1은 치환가능한 알킬기, 알콕시기, 아미노기, 탄소고리기, 헤테로고리기, 아릴기 또는 헤테로아릴기이고;
R2은 수소, 치환가능한 알콕시기, 아미노기, 탄소고리기, 헤테로고리기, 아릴기 또는 헤테로아릴기이고;
R', R'', R'''와 R3은 독립적으로 수소, 할로겐, 치환가능한 아미노기, 치환가능한 알콕시기, 치환가능한 C1-10 알킬기(예로써 할로알킬기, 히드록시기알킬기, 아미노알킬기, 카르복시알킬기), 알케닐기, 알키닐기, 니트로기, 시아노기, 아미도기, 히드록시기, 메르캅토기, 아실옥시기, 아지도기, 카르복시기, 에틸리덴 디옥시기, 히드록시아미도기 또는 치환가능한 알킬 티오기이다.
하나 또는 다수의 실시형태에서, 식 I 화합물 중의 A1은 N이다. 하나 또는 다수의 실시형태에서, 식 I 화합물 중의 A2은 C이다.
전술한 하나 또는 다양한 실시형태에서, 식 I 화합물에서, A1은 N이고, A2은 C이다.
전술한 하나 또는 다양한 실시형태에서, 식 I 화합물에서, A3와 A4은 각각 N이다.
전술한 하나 또는 다양한 실시형태에서, 식 I 화합물에서, A1-A4을 함유하는 고리는 트리아졸고리, 이미다졸고리 또는 피롤고리이다.
전술한 하나 또는 다양한 실시형태에서, 식 I 화합물에서 B1은 CR''이고, 더욱 바람직한 것은 B1은 CH이다. 하나 또는 다수의 실시형태에서, 식 I 화합물에서 R3은 수소이다. 하나 또는 다수의 실시형태에서, 식 I 화합물에서, R'은 H이다.
전술한 하나 또는 다양한 실시형태에서, 식 I 화합물에서, B1은 CH이고, R'와 R3은 H이다. 하나 또는 다수의 실시형태에서, B2와 B3은 각각 독립적으로 CH 또는 N이다.
전술한 하나 또는 다양한 실시형태에서, 식 I 화합물에서 B3은 CH이다.
전술한 하나 또는 다양한 실시형태에서, 식 I 화합물에서 B3은 CH이고, B1와 B2은 CH이다.
전술한 하나 또는 다양한 실시형태에서, 식 I 화합물에서 B3은 N이다.
전술한 하나 또는 다양한 실시형태에서, 식 I 화합물에서 B3은 N이고, B1와 B2은 CH이다.
전술한 하나 또는 다양한 실시형태에서, 식 I 화합물에서, A1은 N이고, A2은 C이며, B1은 CH이고, R'와 R3은 H이다.
전술한 하나 또는 다양한 실시형태에서, 식 I 화합물에서, A1은 N이고, A2은 C이며, B1-B3은 CH이고, R′와 R3은 H이다.
전술한 하나 또는 다양한 실시형태에서, 식 I 화합물에서, A1은 N이고, A2은 C이며, B1와 B2은 CH이고, B3은 N이며, R'와 R3은 H이다.
전술한 하나 또는 다양한 실시형태에서, 식 I 화합물에서, B1-B3을 함유하는 고리는 벤젠고리 또는 피리딘고리이다. 바람직하게는, 상기 B1-B3을 함유하는 고리는 벤젠고리이거나 또는 B3가 N인 피리딘고리이다.
전술한 하나 또는 다양한 실시형태에서, 식 I 화합물에서, A1와 A2을 함유하는 6원 고리는 피라진고리 또는 피리미딘고리이고, 바람직하게는 피라진고리이다.
전술한 하나 또는 다양한 실시형태에서, 식 I 화합물에서, A1-A4을 함유하는 A 고리, A1-A2을 함유하는 6원 고리와 B1-B3을 함유하는 고리는 축합되어 피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진일, 피리도[3,4-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진일, 피리도[3,2-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진일, [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴놀릴, 이미다조[1,5-c]퀴나졸린일, 이미다조[1,5-a]퀴놀릴, 이미다조[1,2-a]퀴놀릴 또는 피롤로[1,2-a]퀴놀릴을 형성한다.
전술한 하나 또는 다양한 실시형태에서, 식 I 화합물에서, R1상의 치환기는 C1-6알킬기, 헤테로고리기, 아릴기, 헤테로아릴기와 -NR9R10으로부터 선택되고, 여기서, 치환기의 개수는 1-4개이고, R9와 R10은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬기로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R1는 치환가능한 알킬기, 헤테로고리기, 아릴기 또는 헤테로아릴기이고; 여기서, 알킬기상의 치환기는 1개의 헤테로고리기일 수 있되, 예로써 테트라히드로푸릴, 테트라히드로피란일, 피란일, 피페리딘일, 피페라지닐, 피롤리딘일, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 디히드로인돌일, 이소디히드로인돌일, 모르폴린일, 피라졸리디닐과 피라졸린일 등이고; 헤테로고리기, 아릴기와 헤테로아릴기상의 치환기는 C1-6알킬기와 -NR9R10로부터 선택되는 1-4개의 치환기일 수 있다.
전술한 하나 또는 다양한 실시형태에서, 식 I 화합물에서, R1은 치환되지 않거나 또는 임의로 1－4개의 C1-6 알킬기로 치환되는 테트라히드로피란일, 치환되지 않거나 또는 임의로 -NR9R10 또는 1－4개의 C1-6 알킬기로 치환되는 피페리딘일, 치환되지 않거나 또는 임의로 1－4개의 C1-6 알킬기로 치환되는 모르폴린일, 이미다졸일, 임의로 1－4개의 C1-6 알킬기로 치환되는 피페라지닐 또는 임의로 헤테로고리기(예: 테트라히드로푸릴, 테트라히드로피란일, 피란일, 피페리딘일, 피페라지닐, 피롤리딘일, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 디히드로인돌일, 이소디히드로인돌일, 모르폴린일, 피라졸리디닐과 피라졸린일 등)로 치환된 C1-6알킬기로부터 선택되고; 여기서, R9와 R10은 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬기로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 식 I 화합물에서, R1은 치환되지 않거나 또는 임의로 1－2개의 C1-4 알킬기로 치환되는 테트라히드로피란일, 치환되지 않거나 또는 임의로 -NR9R10 또는 1－2개의 C1-4 알킬기로 치환되는 피페리딘일, 치환되지 않거나 또는 임의로 1－2개의 C1-4 알킬기로 치환되는 모르폴린일과 임의로 1－3 개의 C1-4 알킬기로 치환되는 피페라지닐로부터 선택된다. 바람직한 R1은 치환가능한 헤테로고리기로부터 선택되고,
와 을 포함한다.
더욱 바람직하게는, R1은 와 으로부터 선택된다.
전술한 하나 또는 다양한 실시형태에서, 식 I 화합물인 D1-D4을 함유하는 고리는 치환가능한 피리딘고리, 치환가능한 벤젠고리, 치환가능한 피리미딘고리 또는 치환가능한 피라진고리이다. 바람직하게는, 상기 식 I 화합물인 D1-D4을 함유하는 고리는 치환가능한 벤젠고리이다. 일부 실시형태에서, 상기 D1-D4을 함유하는 고리 상의 치환기는 R2 이외에 R'''을 더 포함한다.
전술한 하나 또는 다양한 실시형태에서, 식 I 화합물에서, D1은 CH이고, D2은 N이며, D3은 N이고, D4은 CH이며; 일부 실시형태에서, D1은 N이고, D2은 CH이며, D3은 CH이고, D4은 CH이며; 일부 실시형태에서, D1은 CH이고, D2은 N이며, D3은 CH이고, D4은 CH이며; 일부 실시형태에서, D1은 CR'''이고, D2은 CR'''이며, D3은 CR'''이고, D4은 CH이며; 일부 실시형태에서, D1은 CH이고, D2은 CR'''이며, D3은 CR'''이고, D4은 CH이며; 일부 실시형태에서, D1은 CH이고, D2은 CR'''이며, D3은 CH이고, D4은 CH이며; 일부 실시형태에서, D1은 CR'''이고, D2은 CR'''이며, D3은 CR'''이고, D4은 CR'''이며; D1은 CR'''이고, D2은 CR'''이며, D3은 CH이고, D4은 CH이며, 여기서, 바람직하게는, R'''은 각각 독립적으로 H, 할로겐, C1-4알킬기와 할로 C1-4알킬기이다. 더욱 바람직하게는, R'''은 각각 독립적으로 할로겐과 할로 C1-4알킬기이다.
전술한 하나 또는 다양한 실시형태에서, 식 I 화합물에서, R2상의 치환기는 -NR9R10, C1-4알킬기와 -NR9R10으로 치환되는 C1-6알킬기로부터 선택가능하고, 여기서, 치환기의 개수는 1－4개일 수 있으며, R9와 R10은 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬기로부터 선택된다.
전술한 하나 또는 다양한 실시형태에서, 식 I 화합물에서, R2은 수소, -NR9R10, 임의로 -NR9R10으로 치환되는 C1-6알킬기, 임의로 -NR9R10으로 치환되는 C1-6알콕시기, 임의로 -NR9R10으로 치환되는 C1-6알킬기-NH-, 임의로 1－3개의 C1-4 알킬기로 치환되는 피페라지닐, 임의로 -NR9R10 또는 -NR9R10으로 치환되는 C1-6알킬기로 치환되는 피페리딘일과 임의로 -NR9R10으로 치환되는 C3-8 시클로알킬기로부터 선택되고; 여기서, R9와 R10은 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬기로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R2은 임의로 -NR9R10으로 치환되는 C3-8 시클로알킬기, 임의로 -NR9R10 또는 -NR9R10으로 치환되는 C1-6알킬기로 치환되는 피페리딘일, 임의로 1－3개의 C1-4 알킬기로 치환되는 피페라지닐과 -NR9R10으로 치환되는 C1-6알콕시기로부터 선택된다. 바람직한 R2은
와 을 포함한다.
더욱 바람직하게는, R2은
와 으로부터 선택된다.
본 발명의 바람직한 화합물 중의 어느 하나는 식 II으로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그에 있어서：
(II)
여기서, A2-A4, B2-B3, D1-D4와 R1-R3은 식 I에 의해 정의되고;
R4은 독립적으로 수소, 할로겐, 치환가능한 아미노기, 치환가능한 알콕시기, 치환가능한 C1-10 알킬기(예로써 할로알킬기, 히드록시기알킬기, 아미노알킬기, 카르복시알킬기), 알케닐기, 알키닐기, 니트로기, 시아노기, 아미도기, 히드록시기, 메르캅토기, 아실옥시기, 아지도기, 카르복시기, 에틸리덴 디옥시기, 히드록시아미도기 또는 치환가능한 알킬 티오기이다.
식 II 화합물의 하나 또는 다수의 실시형태에서, 상기 A2-A4, B2-B3, D1-D4와 R1-R3은 각각 전술한 어느 하나의 식 I 의 실시형태에 기술된 바와 같다.
전술한 하나 또는 다양한 실시형태에서, 식 II 화합물 중의 R3와 R4은 수소이다.
전술한 하나 또는 다양한 실시형태에서, 식 II 화합물 중의 A2은 C이다.
전술한 하나 또는 다양한 실시형태에서, 식 II 화합물에서, A3와 A4은 각각 N이다.
전술한 하나 또는 다양한 실시형태에서, 식 II 화합물에서, A2-A4을 함유하는 고리는 트리아졸고리, 이미다졸고리 또는 피롤고리이다.
전술한 하나 또는 다양한 실시형태에서, 식 II 화합물에서, R'은 H이다.
전술한 하나 또는 다양한 실시형태에서, 식 II 화합물에서, A2은 C이고, R'와 R3은 H이다.
하나 또는 다수의 실시형태에서, 식 II 화합물에서, B2와 B3은 각각 독립적으로 CH 또는 N이다.
전술한 하나 또는 다양한 실시형태에서, 식 II 화합물에서, B2-B3을 함유하는 고리는 벤젠고리 또는 피리딘고리이다. 바람직하게는, 상기 B2-B3을 함유하는 고리는 벤젠고리이거나 또는 B3가 N인 피리딘고리이다.
전술한 하나 또는 다양한 실시형태에서, 식 II 화합물에서, A2을 함유하는 6원 고리는 피라진고리이다.
전술한 하나 또는 다양한 실시형태에서, 식 II 화합물에서, A2-A4을 함유하는 고리, A2을 함유하는 6원 고리는 B2-B3을 함유하는 고리와 축합되어 피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진일, 피리도[3,4-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진일, 피리도[3,2-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진일, [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴놀릴, 이미다조[1,5-a]퀴놀릴, 이미다조[1,2-a]퀴놀릴 또는 피롤로[1,2-a]퀴놀릴을 형성한다.
전술한 하나 또는 다양한 실시형태에서, 식 II 화합물에서, R1은 치환되지 않거나 또는 임의로 1－4개의 C1-6 알킬기로 치환되는 테트라히드로피란일, 치환되지 않거나 또는 임의로 -NR9R10 또는 1－4개의 C1-6 알킬기로 치환되는 피페리딘일, 치환되지 않거나 또는 임의로 1－4개의 C1-6 알킬기로 치환되는 모르폴린일, 이미다졸일, 임의로 1－4개의 C1-6 알킬기로 치환되는 피페라지닐 또는 임의로 헤테로고리기(예로써 테트라히드로푸릴, 테트라히드로피란일, 피란일, 피페리딘일, 피페라지닐, 피롤리딘일, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 디히드로인돌일, 이소디히드로인돌일, 모르폴린일, 피라졸리디닐과 피라졸린일 등)로 치환되는 C1-6알킬기로부터 선택되고; R9와 R10은 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬기로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 식 I 화합물에서, R1은 치환되지 않거나 또는 임의로 1－2개의 C1-4 알킬기로 치환되는 테트라히드로피란일, 치환되지 않거나 또는 임의로 -NR9R10 또는 1－2개의 C1-6 알킬기로 치환되는 피페리딘일, 치환되지 않거나 또는 임의로 1－2개의 C1-4 알킬기로 치환되는 모르폴린일과 임의로 1－3 개의 C1-4알킬기로 치환되는 피페라지닐로부터 선택된다. 바람직한 R1은 치환가능한 헤테로고리기로부터 선택되고,
와 을 포함한다.
더욱 바람직하게는, R1은 와 으로부터 선택된다.
전술한 하나 또는 다양한 실시형태에서, 식 II 화합물인 D1-D4을 함유하는 고리는 치환가능한 피리딘고리, 치환가능한 벤젠고리, 치환가능한 피리미딘고리 또는 치환가능한 피라진고리이다. 바람직하게는, 상기 식 I 화합물인 D1-D4을 함유하는 고리는 치환가능한 벤젠고리이다. 더욱 바람직하게는, 상기 D1-D4을 함유하는 고리는 D1 및/또는 D2가 R'''으로 치환된 벤젠고리이거나, 또는 D2 및/또는 D3가 R'''으로 치환된 벤젠고리이다. 바람직하게는, R'''은 H, 할로겐, C1-4 알킬기와 할로 C1-4알킬기로부터 선택된다. 더욱 바람직하게는, R'''은 할로겐과 할로 C1-4알킬기로부터 선택된다.
전술한 하나 또는 다양한 실시형태에서, 식 II 화합물에서, R2은 수소, -NR9R10, 임의로 -NR9R10으로 치환되는 C1-6알킬기, 임의로 -NR9R10으로 치환되는 C1-6알콕시기, 임의로 -NR9R10으로 치환되는 C1-6알킬기-NH-, 임의로 -NR9R10으로 치환되는 C1-6알킬기-NHR9-, 임의로 1－3개의 C1-4 알킬기로 치환되는 피페라지닐, 임의로 -NR9R10으로 치환되는 피페리딘일과 임의로 -NR9R10으로 치환되는 C3-8 시클로알킬기로부터 선택되고; 여기서, R9와 R10은 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬기로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R2은 임의로 -NR9R10으로 치환되는 C3-8 시클로알킬기, 임의로 -NR9R10 또는 -NR9R10으로 치환되는 C1-6알킬기로 치환되는 피페리딘일, 임의로 1－3개의 C1-4 알킬기로 치환되는 피페라지닐과 -NR9R10으로 치환되는 C1-6알콕시기로부터 선택된다. 바람직한 R2은
와 을 포함한다.
더욱 바람직하게는, R2은
와 으로부터 선택된다.
본 발명의 바람직한 화합물의 어느 하나는 식 IIIa 또는 식 IIIb(식 III)으로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그에 있어서：
(IIIa) (IIIb)
여기서, A2-A4, B2-B3, D1, D3-D4와 R1-R4은 식 I과 식 II에 의해 정의되고;
식 IIIb에 있어서, R5-R8은 독립적으로 수소, 할로겐, 치환가능한 아미노기, 치환가능한 알콕시기, 치환가능한 C1-10 알킬기(예로써 할로알킬기, 히드록시기알킬기, 아미노알킬기, 카르복시알킬기), 알케닐기, 알키닐기, 니트로기, 시아노기, 아미도기, 히드록시기, 메르캅토기, 아실옥시기, 아지도기, 카르복시기, 에틸리덴 디옥시기, 히드록시아미도기 또는 치환가능한 알킬 티오기이다.
식 IIIa과 IIIb 화합물의 하나 또는 다수의 실시형태에서, 상기 A2-A4, B2-B3, D1, D3-D4와 R1-R3은 각각 전술한 어느 하나의 식 I 또는 식 II의 실시형태에 기술된 바와 같다.
전술한 하나 또는 다양한 실시형태에서, 식 IIIa 화합물에서 R3와 R4은 수소이다. 하나 또는 다수의 실시형태에서, 식 IIIb 화합물에서 R5-R8은 수소이다.
하나 또는 다수의 실시형태에서, 식 IIIb 화합물에서 R5와 R6은 각각 독립적으로 H, 할로겐, C1-4알킬기와 할로 C1-4알킬기이다.
하나 또는 다수의 실시형태에서, 식 IIIb 화합물에서 R5와 R6은 각각 독립적으로 할로겐과 할로 C1-4알킬기이다.
하나 또는 다수의 실시형태에서, 식 IIIb 화합물에서 R6와 R7은 각각 독립적으로 H, 할로겐, C1-4알킬기와 할로 C1-4알킬기이다.
전술한 하나 또는 다양한 실시형태에서, 식 IIIa 또는 IIIb 화합물에서 A2은 C이다.
전술한 하나 또는 다양한 실시형태에서, 식 IIIa 또는 IIIb 화합물에서, A3와 A4은 각각 N이다.
전술한 하나 또는 다양한 실시형태에서, 식 IIIa 또는 IIIb 화합물에서, A2-A4을 함유하는 고리는 트리아졸고리, 이미다졸고리 또는 피롤고리이다.
전술한 하나 또는 다양한 실시형태에서, 식 IIIa 또는 IIIb 화합물에서, R'은 H이다.
전술한 하나 또는 다양한 실시형태에서, 식 IIIa 또는 IIIb 화합물에서, A2은 C이고, R'와 R3은 H이다.
전술한 하나 또는 다양한 실시형태에서, 식 IIIa 또는 IIIb 화합물에서, B2-B3을 함유하는 고리는 벤젠고리 또는 피리딘고리이다. 바람직하게는, 상기 B2-B3을 함유하는 고리는 벤젠고리이거나 또는 B3가 N인 피리딘고리이다.
전술한 하나 또는 다양한 실시형태에서, 식 IIIa 또는 IIIb 화합물에서, A2을 함유하는 6원 고리는 피라진고리이다.
전술한 하나 또는 다양한 실시형태에서, 식 IIIa 또는 IIIb 화합물에서, A2-A4을 함유하는 고리, A2을 함유하는 6원 고리는 B2-B3을 함유하는 고리와 축합되어 피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진일, 피리도[3,4-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진일, 피리도[3,2-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진일, [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴놀릴, 이미다조[1,5-a]퀴놀릴, 이미다조[1,2-a]퀴놀릴 또는 피롤로[1,2-a]퀴놀릴을 형성한다. 바람직한 실시형태에서, A2-A4을 함유하는 고리, A2을 함유하는 6원 고리는 B2-B3을 함유하는 고리와 축합되어 피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진일, [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴놀릴, 피리도[3,4-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진일 또는 피리도[3,2-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진일을 형성한다.
전술한 하나 또는 다양한 실시형태에서, 식 IIIa 또는 IIIb 화합물에서, R1은 치환되지 않거나 또는 임의로 1－4개의 C1-6 알킬기로 치환되는 테트라히드로피란일, 치환되지 않거나 또는 임의로 -NR9R10 또는 1－4개의 C1-6 알킬기로 치환되는 피페리딘일, 치환되지 않거나 또는 임의로 1－4개의 C1-6 알킬기로 치환되는 모르폴린일, 이미다졸일, 임의로 1－4개의 C1-6 알킬기로 치환되는 피페라지닐 또는 임의로 헤테로고리기(예로써 테트라히드로푸릴, 테트라히드로피란일, 피란일, 피페리딘일, 피페라지닐, 피롤리딘일, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 디히드로인돌일, 이소디히드로인돌일, 모르폴린일, 피라졸리디닐과 피라졸린일 등)로 치환되는 C1-6알킬기로부터 선택되고; R9와 R10은 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬기로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 식 I 화합물에서, R1은 치환되지 않거나 또는 임의로 1－2개의 C1-4 알킬기로 치환되는 테트라히드로피란일, 치환되지 않거나 또는 임의로 -NR9R10 또는 1－2개의 C1-4알킬기로 치환되는 피페리딘일과 임의로 1－3 개의 C1-4알킬기로 치환되는 피페라지닐로부터 선택된다. 바람직한 R1은 치환가능한 헤테로고리기로부터 선택되고,
와 을 포함한다.
더욱 바람직하게는, R1은 와 으로부터 선택된다.
전술한 하나 또는 다양한 실시형태에서, 식 IIIa 화합물에서, D1-D4을 함유하는 고리는 치환가능한 피리딘고리, 치환가능한 피리미딘고리 또는 치환가능한 피라진고리이다. 이해해야 할 것은, 본문에서, R2 이외에, 상기 D1-D4을 함유하는 고리 상의 치환기는 R'''을 더 포함할 수 있다. 바람직한 R'''은 할로겐, C1-4알킬기와 할로 C1-4알킬기로부터 선택가능하다.
전술한 하나 또는 다양한 실시형태에서, 식 IIIa 또는 IIIb 화합물에서, R2은 수소, -NR9R10, 임의로 -NR9R10으로 치환되는 C1-6알킬기, 임의로 -NR9R10으로 치환되는 C1-6알콕시기, 임의로 -NR9R10으로 치환되는 C1-6알킬기-NH-, 임의로 -NR9R10으로 치환되는 C1-6알킬기-NHR9-, 임의로 1－3개의 C1-4 알킬기로 치환되는 피페라지닐, 임의로 -NR9R10으로 치환되는 피페리딘일과 임의로 -NR9R10으로 치환되는 C3-8 시클로알킬기로부터 선택되고; 여기서, R9와 R10은 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬기로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R2은 임의로 -NR9R10으로 치환되는 C3-8 시클로알킬기, 임의로 -NR9R10 또는 -NR9R10으로 치환되는 C1-6 알킬기로 치환되는 피페리딘일, 임의로 1－3개의 C1-4 알킬기로 치환되는 피페라지닐과 -NR9R10으로 치환되는 C1-6알콕시기로부터 선택된다. 바람직한 R2은
와 을 포함한다.
더욱 바람직하게는, R2은
와 으로부터 선택된다.
전술한 하나 또는 다양한 실시형태에서, 식 I, II, IIIa와 IIIb에서, A 고리 상의 치환기는 본문에 따른 헤테로아릴기의 치환기 중의 하나 또는 여러가지로부터 선택된다.
전술한 하나 또는 다양한 실시형태에서, 식 I, II, IIIa와 IIIb에서, R1에 따른 알킬기, 알콕시기, 아미노기, 탄소고리기, 헤테로고리기, 아릴기 또는 헤테로아릴기는 본문에 따른 알킬기, 알콕시기, 아미노기, 탄소고리기, 헤테로고리기, 아릴기 또는 헤테로아릴기로부터 선택되는 치환기 중의 하나 또는 여러가지로 치환될 수 있다.
전술한 하나 또는 다양한 실시형태에서, 식 I, II, IIIa와 IIIb에서, R2에 따른 알콕시기, 아미노기, 탄소고리기, 헤테로고리기, 아릴기 또는 헤테로아릴기는 본문에 따른 알콕시기, 아미노기, 탄소고리기, 헤테로고리기, 아릴기 또는 헤테로아릴기의 치환기 중의 하나 또는 여러가지로부터 선택된다.
전술한 하나 또는 다양한 실시형태에서, 식 I, II, IIIa와 IIIb에서, R', R'', R'''와 R3에 따른 치환가능한 아미노기, 치환가능한 알콕시기, 치환가능한 C1-10 알킬기와, 치환가능한 알킬 티오기의 치환기는 본문에 따른 아미노기, 알콕시기, 알킬기와 알킬 티오기의 치환기 중의 하나 또는 여러가지로부터 선택된다.
전술한 하나 또는 다양한 실시형태에서, 식 IIIb에서, R5-R8에 따른 치환가능한 아미노기, 치환가능한 알콕시기, 치환가능한 C1-10 알킬기와, 치환가능한 알킬 티오기의 치환기는 본문에 따른 아미노기, 알콕시기, 알킬기와 알킬 티오기의 치환기 중의 하나 또는 여러가지로부터 선택된다.
전술한 하나 또는 다양한 실시형태에서, 식 III에서, 바람직한 화합물의 실시예는 식 IIIb 화합물이다.
전술한 하나 또는 다양한 실시형태에서, 바람직한 화합물 실시예는 식 IIIb 화합물이고, 여기서 A2은 C이고; A3와 A4은 N이며; B2은 CH이고; B3은 N 또는 CH이며; R6은 할로알킬기 또는 할로겐이고; R5, R7와 R8은 H 또는 할로겐이며; R1은 치환가능한 헤테로고리기이고; R2은 치환가능한 헤테로고리기, 또는 -NR9R10으로 치환되는 C1-6알콕시기이며; 여기서, R9와 R10은 각각 수소 또는 C1-6알킬기로부터 선택된다. 더욱 바람직하게는, B3은 N 또는 CH이고; R6는 CF3, F, Br 또는 Cl이며; R5, R7와 R8은 H 또는 할로겐이고; R2은 상기 치환가능한 헤테로고리기, 또는 -NR9R10으로 치환되는 C1-6알콕시기이다.
전술한 하나 또는 다양한 실시형태에서, 식 I, 식 II, 식 IIIa과 식 IIIb의 바람직한 화합물 실시예는
N,N-디메틸-3-((5-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8-일)피리딘-2-일)옥시)-1-프로필아민(실시예1);
N,N-디메틸-3-(4-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8-일)페녹시)-1-프로필아민(실시예2);
N,N-디메틸-3-((5-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-8-일)피리딘-2-일)옥시)-1-프로필아민(실시예3);
N,N-디메틸-3-(4-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-8-일)페녹시)-1-프로필아민(실시예4);
N,N-디메틸-3-((6-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-8-일)피리딘-3-일)옥시)-1-프로필아민(실시예5);
N,N-디메틸-3-((5-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-8-일)피리미딘-2-일)옥시)-1-프로필아민(실시예6);
N,N-디메틸-3-((2-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-8-일)피리미딘-5-일)옥시)-1-프로필아민(실시예7);
N,N-디메틸-3-((5-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-8-일)피라진-2-일)옥시)-1-프로필아민(실시예8);
N,N-디메틸-2-(4-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-8-일)페녹시)에틸아민(실시예9);
N-(3-(디메틸아미노)프로필)-4-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-8-일)아닐린(실시예10);
N-(3-(디메틸아미노)프로필)-N-메틸-4-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-8-일)아닐린(실시예11);
N,N-디메틸-1-(4-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-8-일)페닐)피페리딘-4-아민(실시예12);
8-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린(실시예13);
1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-8-(4-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린(실시예14);
N,N-디메틸-1-(5-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-8-일)피리딘-2-일)피페리딘-4-아민(실시예15);
8-(6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린(실시예16);
1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-8-(6-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린(실시예17);
N,N-디메틸-4-(4-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-8-일)페닐)시클로헥실아민(실시예18);
N,N-디메틸-4-(5-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-8-일)피리딘-2-일)시클로헥실아민(실시예19);
N,N-디메틸-3-(4-(1-(피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-8-일)페녹시)-1-프로필아민(실시예20);
N,N-디메틸-3-(4-(1-모르폴린일-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-8-일)페녹시)-1-프로필아민(실시예21);
N,N-디메틸-3-(4-(1-(4-메틸피페라진-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-8-일)페녹시)-1-프로필아민(실시예22);
N,N-디메틸-3-(4-(1-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-8-일)페녹시)-1-프로필아민(실시예23);
N,N-디메틸-3-((5-(1-모르폴린일-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-8-일)피리딘-2-일)옥시)-1-프로필아민(실시예24);
N,N-디메틸-3-((5-(1-(4-메틸피페라진-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-8-일)피리딘-2-일)옥시)-1-프로필아민(실시예25);
N,N-디메틸-3-((5-(1-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-8-일)피리딘-2-일)옥시)-1-프로필아민(실시예26);
N,N-디메틸-3-(4-(1-(모르폴린일메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-8-일)페녹시)-1-프로필아민(실시예27);
N,N-디메틸-3-(4-(1-(1H-이미다졸-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-8-일)페녹시)-1-프로필아민(실시예28);
N,N-디메틸-3-(4-(1-(1H-이미다졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-8-일)페녹시)-1-프로필아민(실시예29);
N,N-디메틸-3-(4-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리도[3,4-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8-일)페녹시)-1-프로필아민(실시예30);
N,N-디메틸-3-(4-(9-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리도[3,2-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-2-일)페녹시)-1-프로필아민(실시예31);
N,N-디메틸-3-(4-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,2-a]퀴녹살린-8-일)페녹시)-1-프로필아민(실시예32);
N,N-디메틸-3-((5-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-c]키나졸린-9-일)피리딘-2-일)옥시)-1-프로필아민(실시예33);
N,N-디메틸-3-(4-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-c]키나졸린-9-일)페녹시)-1-프로필아민(실시예34);
N,N-디메틸-3-((5-(1-모르폴린일이미다조[1,5-c]키나졸린-9-일)피리딘-2-일)옥시)-1-프로필아민(실시예35);
N,N-디메틸-3-(4-(1-모르폴린일이미다조[1,5-c]키나졸린-9-일)페녹시)-1-프로필아민(실시예36);
N,N-디메틸-3-(4-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-일)페녹시)-1-프로필아민(실시예37);
N,N-디메틸-3-(4-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피롤로[1,2-a]퀴녹살린-8-일)페녹시)-1-프로필아민(실시예38);
8-페닐-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린(실시예39);
N,N,N-트리메틸-3-((4-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-8-일)페닐)아미노기)-1-프로필아민염(실시예40);
1-(4-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-8-일)페닐)피페리딘-4-아민(실시예41);
N-메틸-1-(4-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-8-일)페닐)피페리딘-4-아민(실시예42);
N-에틸-1-(4-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-8-일)페닐)피페리딘-4-아민(실시예43);
N,N-디메틸-1-(2-플루오로-4-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-8-일)페닐)피페리딘-4-아민(실시예44);
N,N-디메틸-1-(2-클로로-4-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-8-일)페닐)피페리딘-4-아민(실시예45);
N,N-디메틸-1-(2-메틸-4-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-8-일)페닐)피페리딘-4-아민(실시예46);
N,N-디메틸-1-(2-트리플루오로메틸-4-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-8-일)페닐)피페리딘-4-아민(실시예47);
N,N-디메틸-1-(3-플루오로-4-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-8-일)페닐)피페리딘-4-아민(실시예48);
N,N-디메틸-1-(3-클로로-4-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-8-일)페닐)피페리딘-4-아민(실시예49);
N,N-디메틸-1-(3-메틸-4-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-8-일)페닐)피페리딘-4-아민(실시예50);
N,N-디메틸-1-(3-트리플루오로메틸-4-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-8-일)페닐)피페리딘-4-아민(실시예51);
N,N-디메틸-1-(6-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-8-일)피리딘-3-일)피페리딘-4-아민(실시예52);
N,N-디메틸-1-(1-(4-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-8-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸아민(실시예53);
N,N-디메틸-2-(1-(4-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-8-일)페닐)피페리딘-4-일)-1-에틸아민(실시예54);
N,N-디메틸-3-(2-플루오로-4-(1-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-8-일)페녹시)-1-프로필아민(실시예55);
N,N-디메틸-3-(2-클로로-4-(1-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-8-일)페녹시)-1-프로필아민(실시예56);
N,N-디메틸-3-(2-트리플루오로메틸-4-(1-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-8-일)페녹시)-1-프로필아민(실시예57);
N,N-디메틸-1-(4-(1-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-8-일)페닐)피페리딘-4-아민(실시예58);
N,N-디메틸-1-(2-플루오로-4-(1-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-8-일)페닐)피페리딘-4-아민(실시예59);
N,N-디메틸-1-(2-클로로-4-(1-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-8-일)페닐)피페리딘-4-아민(실시예60);
N,N-디메틸-1-(2-트리플루오로메틸-4-(1-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-8-일)페닐)피페리딘-4-아민(실시예61);
N,N-디메틸-1-(2-플루오로-6-트리플루오로메틸-4-(1-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-8-일)페닐)피페리딘-4-아민(실시예62);
N,N-디메틸-1-(2-클로로-6-트리플루오로메틸-4-(1-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-8-일)페닐)피페리딘-4-아민(실시예63);
N,N-디메틸-1-(4-(1-(4-(디메틸아미도)피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-8-일)페닐)피페리딘-4-아민(실시예64);
N,N-디메틸-1-(4-(1-(모르폴린일메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-8-일)페닐)피페리딘-4-아민(실시예65);
N-메틸-1-(4-(1-(모르폴린일메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-8-일)페닐)피페리딘-4-아민(실시예66);
8-페닐-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리도[3,4-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진(실시예67);
N,N-디메틸-1-(4-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리도[3,4-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8-일)페닐)메틸아민(실시예68);
N,N-디메틸-3-(4-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리도[3,4-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8-일)페녹시)-1-프로필아민(실시예69);
N-메틸-1-(4-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리도[3,4-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8-일)페닐)피페리딘-4-아민(실시예70);
N,N-디메틸-1-(4-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리도[3,4-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8-일)페닐)피페리딘-4-아민(실시예71);
N,N-디메틸-1-(4-(9-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리도[3,2-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-2-일)페닐)피페리딘-4-아민(실시예72);
1-(4-(9-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리도[3,2-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-2-일)페닐)피페리딘-4-아민(실시예73);
N-메틸-1-(4-(9-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리도[3,2-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-2-일)페닐)피페리딘-4-아민(실시예74);
N-에틸-1-(4-(9-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리도[3,2-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-2-일)페닐)피페리딘-4-아민(실시예75);
N,N-디메틸-1-(5-(9-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리도[3,2-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-2-일)피리딘-2-일)피페리딘-4-아민(실시예76);
N-메틸-1-(4-(9-(모르폴린일메틸)피리도[3,2-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-2-일)피리딘-2-일)피페리딘-4-아민(실시예77);
N,N-디메틸-1-(4-(9-(모르폴린일메틸)피리도[3,2-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-2-일)페닐)피페리딘-4-아민(실시예78);
N,N-디메틸-3-(4-(9-(모르폴린일메틸)피리도[3,2-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-2-일)페녹시)-1-프로필아민(실시예79);
N,N-디메틸-3-(4-(9-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)피리도[3,2-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-2-일)페녹시)-1-프로필아민(실시예80);
N,N-디메틸-3-(2-플루오로-4-(9-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)피리도[3,2-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-2-일)페녹시)-1-프로필아민(실시예81);
N,N-디메틸-3-(2-클로로-4-(9-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)피리도[3,2-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-2-일)페녹시)-1-프로필아민(실시예82);
N,N-디메틸-3-(2-트리플루오로메틸-4-(9-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)피리도[3,2-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-2-일)페녹시)-1-프로필아민(실시예83);
N,N-디메틸-1-(4-(9-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)피리도[3,2-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-2-일)페닐)피페리딘-4-아민(실시예84);
N,N-디메틸-1-(2-플루오로-4-(9-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)피리도[3,2-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-2-일)페닐)피페리딘-4-아민(실시예85);
N,N-디메틸-1-(2-클로로-4-(9-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)피리도[3,2-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-2-일)페닐)피페리딘-4-아민(실시예86);
N,N-디메틸-1-(2-트리플루오로메틸-4-(9-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)피리도[3,2-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-2-일)페닐)피페리딘-4-아민(실시예87);
N,N-디메틸-1-(2-플루오로-6-트리플루오로메틸-4-(9-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)피리도[3,2-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-2-일)페닐)피페리딘-4-아민(실시예88);
N,N-디메틸-1-(2-클로로-6-트리플루오로메틸-4-(9-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)피리도[3,2-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-2-일)페닐)피페리딘-4-아민(실시예89);
N,N-디메틸-1-(2-(4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)페닐)피리도[3,2-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-9-일)피페리딘-4-아민(실시예90);
N,N-디메틸-1-(2-(3-플루오로-4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)페닐)피리도[3,2-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-9-일)피페리딘-4-아민(실시예91);
N,N-디메틸-1-(2-(3-클로로-4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)페닐)피리도[3,2-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-9-일)피페리딘-4-아민(실시예92);
N,N-디메틸-1-(2-(3-트리플루오로메틸-4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)페닐)피리도[3,2-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-9-일)피페리딘-4-아민(실시예93);
N-메틸-1-(2-플루오로-4-(1-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-8-일)페닐)피페리딘-4-아민(실시예94);
N-메틸-1-(2-(트리플루오로메틸)-4-(1-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-8-일)페닐)피페리딘-4-아민(실시예95);
N-에틸-1-(2-플루오로-4-(1-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-8-일)페닐)피페리딘-4-아민(실시예96);
N-에틸-1-(2-(트리플루오로메틸)-4-(1-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-8-일)페닐)피페리딘-4-아민(실시예97);
N,N-디메틸-1-(2-(트리플루오로메틸)-4-(1-((3S,5R)-4-에틸-3,5-디메틸피페라진-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-8-일)페닐)피페리딘-4-아민(실시예98);
N,N-디메틸-1-(2-(트리플루오로메틸)-4-(1-((3S,5R)-4-이소프로필-3,5-디메틸피페라진-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-8-일)페닐)피페리딘-4-아민(실시예99);
N,N-디메틸-3-(2-플루오로-4-(1-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴린일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-8-일)페녹시)-1-프로필아민(실시예100);
N,N-디메틸-3-(2-클로로-4-(1-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴린일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-8-일)페녹시)-1-프로필아민(실시예101);
N,N-디메틸-3-(2-(트리플루오로메틸)-4-(1-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴린일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-8-일)페녹시)-1-프로필아민(실시예102);
N,N-디메틸-1-(4-(1-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴린일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-8-일)페닐)피페리딘-4-아민(실시예103);
N,N-디메틸-1-(2-플루오로-4-(1-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴린일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-8-일)페닐)피페리딘-4-아민(실시예104);
N,N-디메틸-1-(2-클로로-4-(1-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴린일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-8-일)페닐)피페리딘-4-아민(실시예105);
N,N-디메틸-1-(2-(트리플루오로메틸)-4-(1-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴린일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-8-일)페닐)피페리딘-4-아민(실시예106);
N-메틸-1-(2-(트리플루오로메틸)-4-(1-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴린일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-8-일)페닐)피페리딘-4-아민(실시예107);
N-에틸-1-(2-(트리플루오로메틸)-4-(1-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴린일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-8-일)페닐)피페리딘-4-아민(실시예108);
N,N-디메틸-3-(2-(트리플루오로메틸)-4-(1-((2R,6S)-2,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-8-일)페녹시)-1-프로필아민(실시예109);
N,N-디메틸-1-(2-(트리플루오로메틸)-4-(1-((2R,6S)-2,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-8-일)페닐)피페리딘-4-아민(실시예110);
N,N-디메틸-3-(2-(트리플루오로메틸)-4-(1-(피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-8-일)페녹시)-1-프로필아민(실시예111);
N,N-디메틸-1-(2-플루오로-4-(1-(피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-8-일)페닐)피페리딘-4-아민(실시예112);
N,N-디메틸-1-(2-클로로-4-(1-(피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-8-일)페닐)피페리딘-4-아민(실시예113);
N,N-디메틸-1-(2-(트리플루오로메틸)-4-(1-(피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-8-일)페닐)피페리딘-4-아민(실시예114);
N,N-디메틸-3-(2-(트리플루오로메틸)-4-(1-((3R,5S)-3,5-디메틸피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-8-일)페녹시)-1-프로필아민(실시예115);
N,N-디메틸-1-(2-(트리플루오로메틸)-4-(1-((3R,5S)-3,5-디메틸피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-8-일)페닐)피페리딘-4-아민(실시예116);
N-메틸-1-(2-플루오로-4-(9-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)피리도[3,2-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-2-일)페닐)피페리딘-4-아민(실시예117);
N-메틸-1-(2-(트리플루오로메틸)-4-(9-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)피리도[3,2-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-2-일)페닐)피페리딘-4-아민(실시예118);
N-에틸-1-(2-플루오로-4-(9-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)피리도[3,2-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-2-일)페닐)피페리딘-4-아민(실시예119);
N-에틸-1-(2-(트리플루오로메틸)-4-(9-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)피리도[3,2-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-2-일)페닐)피페리딘-4-아민(실시예120);
N,N-디메틸-1-(2-(트리플루오로메틸)-4-(9-((3S,5R)-4-에틸-3,5-디메틸피페라진-1-일)피리도[3,2-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-2-일)페닐)피페리딘-4-아민(실시예121);
N,N-디메틸-1-(2-(트리플루오로메틸)-4-(9-((3S,5R)-4-이소프로필-3,5-디메틸피페라진-1-일)피리도[3,2-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-2-일)페닐)피페리딘-4-아민(실시예122);
N,N-디메틸-3-(4-(9-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴린일)피리도[3,2-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-2-일)페녹시)-1-프로필아민(실시예123);
N,N-디메틸-1-(4-(9-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴린일)피리도[3,2-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-2-일)페닐)피페리딘-4-아민(실시예124);
N,N-디메틸-1-(2-플루오로-4-(9-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴린일)피리도[3,2-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-2-일)페닐)피페리딘-4-아민(실시예125);
N,N-디메틸-1-(2-클로로-4-(9-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴린일)피리도[3,2-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-2-일)페닐)피페리딘-4-아민(실시예126);
N,N-디메틸-1-(2-(트리플루오로메틸)-4-(9-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴린일)피리도[3,2-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-2-일)페닐)피페리딘-4-아민(실시예127);
N-메틸-1-(2-(트리플루오로메틸)-4-(9-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴린일)피리도[3,2-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-2-일)페닐)피페리딘-4-아민(실시예128);
N-에틸-1-(2-(트리플루오로메틸)-4-(9-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴린일)피리도[3,2-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-2-일)페닐)피페리딘-4-아민(실시예129);
N,N-디메틸-3-(2-(트리플루오로메틸)-4-(9-((2R,6S)-2,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)피리도[3,2-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-2-일)페녹시)-1-프로필아민(실시예130);
N,N-디메틸-1-(2-(트리플루오로메틸)-4-(9-((2R,6S)-2,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)피리도[3,2-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-2-일)페닐)피페리딘-4-아민(실시예131);
N,N-디메틸-3-(2-(트리플루오로메틸)-4-(9-(피페리딘-1-일)피리도[3,2-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-2-일)페녹시)-1-프로필아민(실시예132);
N,N-디메틸-1-(4-(9-(피페리딘-1-일)피리도[3,2-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-2-일)페닐)피페리딘-4-아민(실시예133);
N,N-디메틸-1-(2-플루오로-4-(9-(피페리딘-1-일)피리도[3,2-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-2-일)페닐)피페리딘-4-아민(실시예134);
N,N-디메틸-1-(2-클로로-4-(9-(피페리딘-1-일)피리도[3,2-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-2-일)페닐)피페리딘-4-아민(실시예135);
N,N-디메틸-1-(2-(트리플루오로메틸)-4-(9-(피페리딘-1-일)피리도[3,2-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-2-일)페닐)피페리딘-4-아민(실시예136);
N,N-디메틸-3-(2-(트리플루오로메틸)-4-(9-((3R,5S)-3,5-디메틸피페리딘-1-일)피리도[3,2-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-2-일)페녹시)-1-프로필아민(실시예137);
N,N-디메틸-1-(2-(트리플루오로메틸)-4-(9-((3R,5S)-3,5-디메틸피페리딘-1-일)피리도[3,2-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-2-일)페닐)피페리딘-4-아민(실시예138);
N,N-디메틸-3-(2-플루오로-4-(9-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리도[3,2-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-2-일)페녹시)-1-프로필아민(실시예139);
N,N-디메틸-3-(2-클로로-4-(9-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리도[3,2-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-2-일)페녹시)-1-프로필아민(실시예140);
N,N-디메틸-3-(2-트리플루오로메틸-4-(9-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리도[3,2-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-2-일)페녹시)-1-프로필아민(실시예141);
N,N-디메틸-1-(2-플루오로-4-(9-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리도[3,2-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-2-일)페닐)피페리딘-4-아민(실시예142);
N,N-디메틸-1-(2-클로로-4-(9-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리도[3,2-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-2-일)페닐)피페리딘-4-아민(실시예143);
N,N-디메틸-1-(2-(트리플루오로메틸)-4-(9-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리도[3,2-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-2-일)페닐)피페리딘-4-아민(실시예144);
N,N-디메틸-1-(3-플루오로-4-(9-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리도[3,2-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-2-일)페닐)피페리딘-4-아민(실시예145);
N,N-디메틸-3-(2-브로모-4-(1-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-8-일)페녹시)-1-프로필아민(실시예146);
N,N-디메틸-3-(3-플루오로-4-(1-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-8-일)페녹시)-1-프로필아민(실시예147);
N,N-디메틸-3-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)-4-(1-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-8-일)페녹시)-1-프로필아민(실시예148);
N,N-디메틸-3-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)-4-(1-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-8-일)페녹시)-1-프로필아민(실시예149);
N,N-디메틸-3-(2-클로로-3-플루오로-4-(1-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-8-일)페녹시)-1-프로필아민(실시예150);
N,N-디메틸-1-(2-브로모-4-(1-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-8-일)페닐)피페리딘-4-아민(실시예151);
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그를 포함하나 이에 의해 한정되지 않는다.
본문에 사용되는 "수소(H)"는 이의 동위원소 D와 T를 포함한다.
본문에 사용되는 "알킬기"는 알킬기 자체 또는 직쇄 또는 측쇄가 10개의 탄소원자인 라디칼이다. 유용한 알킬기는 직쇄 또는 측쇄 C1-10 알킬기를 포함하되, C1-6 알킬기인 것이 바람직하고, 예를 들어 C1-4 알킬기이다. 전형적인 C1-10 알킬기는 임의로 치환가능한 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, Sec-부틸, tert-부틸, 3-펜틸, 헥실과 옥틸을 포함한다.
본문에 사용되는 "알케닐기"는 직쇄 또는 측쇄에 2－10개의 탄소원자를 함유하고, 탄소사슬 길이가 별도로 한정되지 않는 한, 여기서 적어도 사슬 중의 두개의 탄소원자 사이에는 하나의 이중결합을 함유하는 라디칼이다. 전형적인 사슬 알케닐기는 비닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-부테닐과 2-부테닐을 포함한다.
본문에 사용되는 "알키닐기"는 직쇄 또는 측쇄에 2－10개의 탄소원자를 함유하고, 탄소사슬 길이가 별도로 한정되지 않는 한, 여기서 적어도 사슬 중의 두개의 탄소원자 사이에는 하나의 삼중결합을 함유하는 라다칼이다. 전형적인 알키닐기는 에틴일, 1-프로피닐, 1-메틸-2-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐과 2-부티닐을 포함한다.
유용한 알콕시기는 상기 C1-10 알킬기 중의 어느 하나로 치환되는 옥시를 포함하고, 예를 들어 C1-6 알콕시기 또는 C1-4 알콕시기이다. 알콕시기 중의 알킬기는 임의로 치환가능하다. 알콕시기의 치환기는 할로겐, 모르폴린일을 포함하나 이에 의해 한정되지 않고, 아미노기는 알킬아미노기와 디알킬아미노기 및 카르복시기(에스테르기를 포함)를 포함한다.
유용한 알킬 티오기는 상기 C1-10 알킬기 중의 어느 하나로 치환되는 티오기를 포함하고, 알킬 티오기 중의 알킬기는 임의로 치환가능하다. 아울러 이러한 알킬 티오기의 술폭시드와 술폰을 더 포함한다.
유용한 아미노기와 임의로 치환가능한 아미노기는 -NR9R10을 포함하고, 여기서 R9와 R10은 수소 또는 임의로 치환가능한 C1-10 알킬기(예로써 C1-6 알킬기 또는 C1-4 알킬기), 시클로알킬기, 아릴기, 헤테로아릴기 또는 아미노기이다. 또는 R9와 R10은 N와 함께 5-8원 헤테로고리를 형성하고, 예를 들어 피페리딘이거나, 또는 R9와 R10은 N 및 기타 N 또는 O와 함께 5―8원 헤테로고리를 형성하고, 예를 들어 피페라진이다. 상기 알킬기와 헤테로고리는 임의로 치환가능하다.
유용한 할로겐 또는 할로겐 라디칼은 플루오로, 클로로, 브로모와 요오도를 포함한다.
본문에 사용되는 "아릴기"는 아릴기 자체 또는 기타 라디칼의 일부분으로서, 6 내지 14개의 탄소원자를 함유하는 단환, 2환 또는 3환 방향족기이다.
유용한 아릴기는 C6-14 아릴기를 포함하고, C6-10 아릴기인 것이 바람직하다. 전형적인 C6-14 아릴기는 페닐, 나프틸, 페난트릴, 안트릴, 인덴일, 아줄렌, 비페닐, 비페닐렌과 플루오렌일을 포함한다.
본문에 사용되는 "헤테로아릴기"는 5－14 개의 고리원자를 함유하고, 또한 6개, 10개 또는 14개의 전자가 고리 시스템에서 공용된다. 또한 포함된 고리원자는 탄소원자와 산소, 질소, 황으로부터 임의로 선택되는 1-3개의 헤테로원자이다.
유용한 헤테로아릴기는 티에닐(페닐티오), 벤조[d]이소티아졸-3-일, 벤조[b]티에닐, 나프토[2,3-b]티에닐, 티안트레닐기, 푸릴기, 피란일, 이소티아졸벤조푸릴기, 크로멘, 크산텐, 페녹산트릴기(phenoxanthiinyl), 피롤일, 이미다졸일, 피라졸일, 피리딘일을 포함하고, 2-피리딘일, 3-피리딘일과 4-피리딘일, 피라진일, 피리미딘일, 피리다진일, 인돌리지닐, 이소인돌일, 3H-인돌일, 인돌일, 인다졸일, 푸리닐, 4H-퀴나지닐, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 프탈라지닐, 나프틸리디닐, 퀴나졸린일, 신놀린, 프테리디닐, 카르바졸릴, β-카르볼린, 페난트리딘일, 아크리딘일, 페리미딘, 페난트롤린, 페나진, 이소티아졸일, 페노티아지닐, 이소옥사졸릴, 푸라자닐,페녹사지닐, 1,4-디히드로퀴녹살린-2,3-디온, 7-아미노이소쿠마린, 피리도[1,2-a]피리미딘-4-온, 테트라히드로화5원[c]피라졸-3-일, 피라졸[1,5-a]피리미딘일, 피롤로피리딘일 예로써 피롤[2,3-b]피리딘일, 벤조이소옥사졸릴 예로써 1,2-벤즈아이소옥사졸-3-일, 벤조이미다졸일, 2-히드록시인돌일, 티아디아졸일과 2-옥소벤조이미다졸일을 포함하나 이에 의해 한정되지 않는다. 헤테로아릴기가 고리에 질소원자를 함유할 때, 이러한 질소원자는 N-산화물 형식을 이룰 수 있되, 예를 들어 피리딘일 N-산화물, 피라진일 N-산화물과 피리미딘일 N-산화물이다.
본문에 사용되는 "탄소고리(탄소고리기)"는 시클로알킬기와 부분적으로 포화된 탄소고리 라디칼을 포함한다. 유용한 시클로알킬기는 C3-8 시클로알킬기이다. 전형적인 시클로알킬기는 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기와 시클로헵틸기를 포함한다.
유용한 포화되거나 또는 부분적으로 포화된 탄소고리 라디칼은 위에서 기술한 시클로알킬기와 시클로알케닐기, 예를 들어 시클로펜테닐기, 시클로헵테닐기와 시클로옥테닐이다.
본문에 사용되는 "헤테로고리(헤테로고리기)"는 포화되거나 또는 부분적으로 포화된 3－7원 단환, 또는 7－10원 2환 시스템으로서, 이는 탄소원자와 O, N, S으로부터 임의로 선택되는 1－4개의 헤테로원자로 구성되되, 여기서 헤테로원자인 질소와 황은 모두 임의로 산화될 수 있고, 질소 또한 임의로 4기화될 수 있으며, 2환 시스템에서 상기 정의된 임의의 헤테로고리와 벤젠고리의 융합을 포함한다. 생성된 화합물이 안정되면, 헤테로고리의 탄소원자 또는 질소 원자는 치환가능하다.
유용한 포화되거나 또는 부분적으로 포화된 헤테로고리 라디칼은 테트라히드로푸릴, 테트라히드로피란일, 피란일, 피페리딘일, 피페라지닐, 피롤리딘일, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 디히드로인돌일, 이소디히드로인돌일, 퀴누클리딘일, 모르폴린일,이소크로마닐, 크로마닐, 피라졸리디닐, 피라졸린일, 테트로노일(tetronoyl)과 테트라모일(tetramoyl)을 포함하고, 이러한 라디칼들은 임의로 치환가능하다.
본문에서, 치환될 경우, 아릴기, 헤테로아릴기, 탄소고리기와 헤테로고리기는 하나 또는 다수의(예를 들어1, 2, 3 또는 4개) 할로겐, 히드록시기, 카르복시기, 아미노기, 니트로기, 시아노기, C1-6아미도기, C1-6아실옥시기, C1-6알콕시기, 아릴옥시기, 알킬 티오기, C1-6알킬기, C6-10아릴기, C3-8 시클로알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, C6-10아릴기(C2-6)알케닐기, C6-10아릴기(C2-6)알키닐기, 포화와 불포화된 헤테로고리기 또는 헤테로아릴기, 메틸렌아민디옥시, C1-6할로 알킬기, C6-10아릴기(C1-6)알킬기, C1-6히드로알킬기, 우레이도기, 메르캅토기, 아지도기, 카르보닐기, 디(C1-10알킬기)아미노기, 알킬술포닐, 아미노술포닐, 디알킬아미노술포닐과 알킬술피닐 등으로부터 선택되는 치환기로 치환가능하다. 여기서 치환기 자체 역시 임의로 치환가능하다.
본문에서, 치환될 경우, 알킬기, 알콕시기, 알킬 티오기, 알케닐기, 알키닐기, 시클로알킬기, 하나 또는 다수의(예를 들어 1, 2, 3 또는 4개) 할로겐, 히드록시기, 카르복시기, 아미노기, 니트로기, 시아노기, C1-6아미도기, C1-6아실옥시기, C1-6알콕시기, 아릴옥시기, 알킬 티오기, C1-6알킬기, C6-10아릴기, C3-8 시클로알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, C6-10아릴기(C2-6)알케닐기, C6-10아릴기(C2-6)알키닐기, 포화와 불포화된 헤테로고리기 또는 헤테로아릴기, 메틸렌아민디옥시, C1-6할로 알킬기, C6-10아릴기(C1-6)알킬기, C1-6히드로알킬기, 우레이도기, 메르캅토기, 아지도기, 카르보닐기, 디(C1-10알킬)아미노기, 알킬술포닐, 아미노술포닐, 디알킬아미노술포닐과 알킬술피닐 등으로부터 선택되는 치환기로 치환가능하다.여기서 치환기 자체 역시 임의로 치환가능하다.
바람직한 실시형태에서, 치환될 경우, 알킬기, 알콕시기, 알킬 티오기, 알케닐기, 알키닐기, 시클로알킬기, 카르보닐기, 탄소고리와 헤테로고리는 하나 또는 다수의(예를 들어1, 2, 3 또는 4개), 할로겐, 히드록시기, 카르복시기, 아미노기, 니트로기, 시아노기, C1-6아미도기, C1-6아실옥시기, C1-6알콕시기, 아릴옥시기, 알킬 티오기, C1-6알킬기, C6-10아릴기, C3-8 시클로알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, C6-10아릴기(C2-6)알케닐기, C6-10아릴기(C2-6)알키닐기, 포화와 불포화된 헤테로고리기 또는 헤테로아릴기로부터 선택되는 치환기로 치환가능하다.
이해해야 할 것은, 치환기에 있어서, 아릴기 또는 아릴기를 함유하는 치환기, 헤테로아릴기 또는 헤테로아릴기를 함유하는 치환기, 헤테로고리기 또는 헤테로고리기를 함유하는 치환기의 개수는 통상적으로 1개이다.
본문에 사용되는 "아릴알킬기"는 임의로 상기 C6-14아릴기로 치환되는 C1-10알킬기를 포함한다. 바람직한 아릴알킬기는 벤질, 페닐에틸 또는 나프틸메틸이다.
본문에 사용되는 "아릴알케닐기"는 임의로 상기 C6-14아릴기로 치환되는 C2-10알케닐기를 포함한다.
본문에 사용되는 "아릴알키닐기"는 임의로 상기 C6-14아릴기로 치환되는 C2-10알키닐기를 포함한다.
본문에 사용되는 "아릴옥시기"는 임의로 상기 C6-14아릴기로 치환되는 옥시를 포함하고, 이의 아릴기는 임의로 치환가능하다. 유용한 아릴옥시기는 페녹시와 4-메틸페녹시를 포함한다.
본문에 사용되는 "아릴알콕시기"는 임의로 상기 아릴기로 치환되는 C1-10알콕시기를 포함하고, 이의 아릴기는 임의로 치환가능하다. 유용한 아릴알콕시기는 벤질옥시와 페닐에톡시를 포함한다.
유용한 할로 알킬기는 하나 또는 다수의 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도원자로 치환되는 C1-10알킬기를 포함하고, C1-6알킬기인 것이 바람직하고, 예를 들어 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸, 1,1-디플루오로에틸, 클로로메틸, 클로로플루오로메틸과 트리클로로메틸이다.
유용한 아실아미노기(아미도기)는 아미노질소에 연결된 임의의 C1-6아실기(알킬아실기)로서, 예를 들어 아세틸아미도기, 클로로아세틸아미도기, 프로피온아미도기, 부타노일아미노기, 펜타노일아미노기와 헥사노일아미노기, 및 아릴기로 치환되는 C1-6아실아미노기이고, 예를 들어 벤즈아미도기와 펜타플루오로벤즈아미도기이다. 유용한 아실기는 아세틸기와 같은 C1-6아실기를 포함한다.
유용한 아실옥시기는 산소(-O-)에 연결된 임의의 C1-6아실기(알킬아실기)로서, 예를 들어 포르밀옥시기, 아세톡시기, 프로피오닐옥시기, 부타노일옥시기, 펜타노일옥시기와 헥사노일옥시기이다.
이해해야 할 것은, 식 I 화합물에서, A1-A4을 함유하는 고리에 있어서, A1-A4가 상이한 원자로부터 선택될 경우, 이 고리와 함께 이와 축합되는 A1-A2을 함유하는 고리는 원자가 결합 이론을 충족해야 한다. 따라서, 일부 상황에서는, C 또는 N으로부터 선택될 경우, A1, A2, A3와 A4는 -CH-, -N=, -NH- 또는 -CH2-일 수 있다.
이밖에, 이해해야 할 것은, 상기 식 I, II, IIIa와 IIIb의 각 A1-A4, B1-B3, D1-D4, R1-R10, R', R''와 R'''에 의해 한정되는 범위로부터 하나 또는 다수의 라디칼을 선택할 수 있어, 본 발명의 바람직한 형태를 조합하고; 및 본 발명에 따른 각 실시형태 중의 각 기술적 특징, 각 라디칼 정의와 후술할(예: 실시예) 구체적으로 기술한 각 기술적 특징 사이는 서로 조합가능함으로써, 바람직한 기술적 해결수단을 구성한다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, A1은 N인 것이 바람직하고; 일부 실시형태에서, A2는 C인 것이 바람직하며; 일부 실시형태에서, A1-A4을 함유하는 고리는 트리아졸고리, 이미다졸고리 또는 피롤고리인 것이 바람직하고; 일부 실시형태에서, B1은 CR''이고, 더욱 바람직한 것은 B1가 CH이며; 일부 실시형태에서, B3은 N이고; 일부 실시형태에서, R3은 수소이다. 일부 실시형태에서, R'은 H이고; 일부 실시형태에서, B1은 CH이고, R'와 R3은 H이며; 일부 실시형태에서, A1은 N이고, A2은 C이며, B1은 CH이고, R'와 R3은 H이며; 일부 실시형태에서, B1-B3을 함유하는 고리는 벤젠고리 또는 피리딘고리이고, 바람직한 것은 B1-B3을 함유하는 고리는 벤젠고리이거나 또는 B3가 N인 피리딘고리이고; 일부 실시형태에서, A1와 A2을 함유하는 6원 고리는 피라진고리이고; 일부 실시형태에서, A1-A4을 함유하는 고리, A1-A2을 함유하는 6원 고리와 B1-B3을 함유하는 고리는 축합되어 피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진일, 피리도[3,4-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진일, 피리도[3,2-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진일, [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴놀릴, 이미다조[1,5-c]퀴나졸린일, 이미다조[1,5-a]퀴놀릴, 이미다조[1,2-a]퀴놀릴 또는 피롤로[1,2-a]퀴놀릴을 형성하고; 일부 실시형태에서, R1은 치환되지 않거나 또는 임의로 1－4개의 C1-6 알킬기로 치환되는 테트라히드로피란일, 치환되지 않거나 또는 임의로 -NR9R10 또는 1－4개의 C1-6 알킬기로 치환되는 피페리딘일, 치환되지 않거나 또는 임의로 1－4개의 C1-6 알킬기로 치환되는 모르폴린일, 이미다졸일, 임의로 1－4개의 C1-6 알킬기로 치환되는 피페라지닐 또는 임의로 헤테로고리기로 치환되는 C1-6 알킬기로부터 선택되고; 일부 실시형태에서, D1-D4을 함유하는 고리는 치환가능한 피리딘고리, 치환가능한 벤젠고리, 치환가능한 피리미딘고리 또는 치환가능한 피라진고리이고, 바람직한 것은 D1-D4을 함유하는 고리는 치환가능한 벤젠고리이고; 일부 실시형태에서, R2은 수소, -NR9R10, 임의로 -NR9R10으로 치환되는 C1-6알킬기, 임의로 -NR9R10으로 치환되는 C1-6알콕시기, 임의로 -NR9R10으로 치환되는 C1-6알킬기-NH-, 임의로 -NR9R10으로 치환되는 C1-6알킬기-NHR9-, 임의로 1－3개의 C1-4 알킬기로 치환되는 피페라지닐, 임의로 -NR9R10으로 치환되는 피페리딘일과 임의로 -NR9R10으로 치환되는C3-8 시클로알킬기로부터 선택되고; 여기서, R9와 R10은 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬기로부터 선택되고; 일부 실시형태에서, R'''은 H, C1-4알킬기, 할로겐 또는 할로 C1-4알킬기이다. 상기 각 실시형태 중의 각 기술적 특징은 임의로 조합가능하다. 따라서, 예를 들어, 일부 실시형태에서, 본 발명 화합물의 A1-A4을 함유하는 고리, A1-A2을 함유하는 6원 고리와 B1-B3을 함유하는 고리는 축합되어 피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진일, 피리도[3,4-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진일, 피리도[3,2-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진일, [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴놀릴, 이미다조[1,5-c]퀴나졸린일, 이미다조[1,5-a]퀴놀릴, 이미다조[1,2-a]퀴놀릴 또는 피롤로[1,2-a]퀴놀릴을 형성하고; D1-D4을 함유하는 고리는 치환가능한 피리딘고리, 치환가능한 벤젠고리, 치환가능한 피리미딘고리 또는 치환가능한 피라진고리이고; R', R''와 R3은 H이고; R'''은 H, C1-4알킬기, 할로겐 또는 할로 C1-4알킬기이며; R1은 치환되지 않거나 또는 임의로 1－4개의 C1-6 알킬기로 치환되는 테트라히드로피란일, 치환되지 않거나 또는 임의로 -NR9R10 또는 1－4개의 C1-6 알킬기로 치환되는 피페리딘일, 치환되지 않거나 또는 임의로 1－4개의 C1-6 알킬기로 치환되는 모르폴린일, 이미다졸일, 임의로 1－4개의 C1-6 알킬기로 치환되는 피페라지닐 또는 임의로 헤테로고리기로 치환되는 C1-6 알킬기로부터 선택되고; R2은 수소, -NR9R10, 임의로 -NR9R10으로 치환되는 C1-6알킬기, 임의로 -NR9R10으로 치환되는 C1-6 알콕시기, 임의로 -NR9R10으로 치환되는 C1-6 알킬기-NH-, 임의로 -NR9R10으로 치환되는 C1-6 알킬기-NHR9-, 임의로 1－3개의 C1-4 알킬기로 치환되는 피페라지닐, 임의로 -NR9R10으로 치환되는 피페리딘일과 임의로 -NR9R10으로 치환되는 C3-8 시클로알킬기로부터 선택되며; 여기서, R9와 R10은 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬기로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 A1-A4을 함유하는 고리, A1-A2을 함유하는 6원 고리와 B1-B3을 함유하는 고리는 축합되어 [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴놀릴을 형성하고; D1-D4을 함유하는 고리는 R2로 치환되는 피리딘고리, 벤젠고리, 피리미딘고리 또는 피라진고리로 치환가능하고; R', R''와 R3은 H이고; R'''은 H, C1-4알킬기, 할로겐 또는 할로 C1-4알킬기이며, 바람직하게는 R'''은 D1 및/또는 D2 위치에 있거나 또는 D2 및/또는 D3 위치에 있고; R1은 치환되지 않거나 또는 임의로 1－4개의 C1-6 알킬기로 치환되는 테트라히드로피란일, 치환되지 않거나 또는 임의로 -NR9R10 또는 1－4개의 C1-6 알킬기로 치환되는 피페리딘일, 치환되지 않거나 또는 임의로 1－4개의 C1-6 알킬기로 치환되는 모르폴린일, 이미다졸일, 임의로 1－4개의 C1-6 알킬기로 치환되는 피페라지닐 또는 임의로 1개의 헤테로고리기(1개의 모르폴린일인 것이 바람직함)로 치환되는 C1-6 알킬기로부터 선택되고; R2은 -NR9R10, 임의로 -NR9R10으로 치환되는 C1-6 알콕시기, 임의로 -NR9R10으로 치환되는 C1-6 알킬기-NH-, 임의로 -NR9R10으로 치환되는 C1-6 알킬기-NHR9-, 임의로 1－3개의 C1-4 알킬기로 치환되는 피페라지닐, 임의로 -NR9R10으로 치환되는 피페리딘일과 임의로 -NR9R10으로 치환되는 C3-8 시클로알킬기로부터 선택되며; 여기서, R9와 R10은 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬기로부터 선택된다. 이러한 실시형태에서, 바람직한 R1은
와 으로부터 선택되고; 바람직한 R2은 와 으로부터 선택된다.
이러한 실시형태에서, 더욱 바람직한 R1은
와 으로부터 선택되고; 더욱 바람직한 R2은 와 으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 A1-A4을 함유하는 고리, A1-A2을 함유하는 6원 고리와 B1-B3을 함유하는 고리는 축합되어 피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진일과 피리도[3,4-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진일을 형성하고; D1-D4을 함유하는 고리는 피리딘고리 또는 벤젠고리이며; R', R'', R'''와 R3은 H이고; R1은 테트라히드로피란일로부터 선택되며; R2은 임의로 -NR9R10으로 치환되는 C1-6알콕시기, 임의로 -NR9R10으로 치환되는 C1-6 알킬기와 임의로 -NR9R10으로 치환되는 피페리딘일로부터 선택되고, 여기서, R9와 R10은 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬기로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 A1-A4을 함유하는 고리, A1-A2을 함유하는 6원 고리와 B1-B3을 함유하는 고리는 축합되어 이미다조[1,5-c]퀴나졸린일, 이미다조[1,5-a]퀴놀릴, 이미다조[1,2-a]퀴놀릴 또는 피롤로[1,2-a]퀴놀릴을 형성하고; D1-D4을 함유하는 고리는 피리딘고리 또는 벤젠고리이며; R', R'', R'''와 R3은 H이고; R1은 테트라히드로피란일과 모르폴린일로부터 선택되며; R2은 임의로 -NR9R10으로 치환되는 C1-6알콕시기로부터 선택되고, 여기서, R9와 R10은 독립적으로 C1-6알킬기로부터 선택된다. 이러한 실시형태에서, 바람직한 R1와 R2은 전술한 어느 하나의 실시형태에 기술된 바와 같다.
실시형태에서, 본 발명의 화합물은 A1-A4을 함유하는 고리, A1-A2을 함유하는 6원 고리와 B1-B3을 함유하는 고리는 축합되어 피리도[3,2-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진일을 형성하고; D1-D4을 함유하는 고리는 피리딘고리 또는 벤젠고리이되, 벤젠고리인 것이 바람직하고; R', R''와 R3은 H이고; R'''은 H, C1-4 알킬기, 할로겐 또는 할로 C1-4 알킬기이되, H, 할로겐 또는 할로 C1-4 알킬기인 것이 바람직하며, 바람직하게는 R'''은 D1 및/또는 D2에 있거나 또는 D2 및/또는 D3에 있고; R1은 치환되지 않거나 또는 임의로 1－4개의 C1-6 알킬기로 치환되는 테트라히드로피란일, 치환되지 않거나 또는 임의로 -NR9R10 또는 1－4개의 C1-6 알킬기로 치환되는 피페리딘일, 치환되지 않거나 또는 임의로 1－4개의 C1-6 알킬기로 치환되는 모르폴린일, 임의로 1－4개의 C1-6 알킬기로 치환되는 피페라지닐 또는 임의로 헤테로고리기로 치환되는 C1-6 알킬기로부터 선택되고; R2은 임의로 -NR9R10으로 치환되는 C1-6 알콕시기와 임의로 -NR9R10으로 치환되는 피페리딘일로부터 선택되며, 여기서, R9와 R10은 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬기로부터 선택된다. 이러한 실시형태에서, 바람직한 R1은
와 으로부터 선택되고; 바람직한 R2은 와 으로부터 선택된다.
이밖에, 이해해야 할 것은, 본 발명의 식 I, 식 II, 식 IIIa과 식 IIIb에서, A1-A4, B1-B3와 D1-D4의 선택은 원자가 결합 이론을 충족해야 한다. 따라서, 예를 들어, 어떤 상황에서는, 원자가 결합 이론을 충족하기 위하여, 치환되지 않을 경우, 고리 상의 C은 CH 또는 CH2일 수 있거나, 또는 N은 NH일 수 있다.
일부 본 발명의 화합물은 입체이성체일 수 있고, 광학이성체의 존재를 포함한다. 본 발명은 모든 입체이성체와 이러한 입체이성체의 라세미혼합물, 및 해당 분야의 당업자들이 숙지하고 있는 방법에 의하여 분리된 단독적인 거울상 이성질체를 포함한다.
약학적으로 허용가능한 염의 예는 무기와 유기산염을 포함하되, 예를 들어 염산염, 히드로브로메이트, 인산염, 황산염, 구연산염, 유산염, 타르타르산염, 말레산염, 푸마르산염, 만델산염과 옥살레이트; 및 염기 예를 들어 히드록시 쇼듐, 트리스(히드록시메틸)아미노메탄(TRIS, 트로메타민)과 N-메틸글루카마인으로 형성된 무기와 유기염기염을 포함한다.
본 발명의 화합물의 프로드러그의 실시예는 카르복실산을 함유하는 화합물의 간단한 에스테르(예를 들어 본 분야의 공지된 방법에 의하여 C1-4 올과 축합되어 얻어진 에스테르); 히드록시기를 함유하는 화합물의 에스테르(예를 들어 본 분야의 공지도니 방법에 의하여 C1-4 카르복실산, C3-6 이산 또는 이의 산무수물 예를 들어 석신산무수물과 푸마르산 무수물과 축합되어 얻어진 에스테르); 아미노기를 함유하는 화합물의 이민(예를 들어 본 분야의 공지된 방법에 의하여 C1-4 알데히드 또는 케톤과 축합되어 얻어진 이민); 아미노기를 함유하는 화합물의 카르밤산염, 예를 들어 Leu 등(J. Med. Chem. 1999, 42: 3623-3628)과 Greenwald 등(J. Med. Chem. 1999, 42: 3657-3667)이 기술한 에스테르들; 올을 함유하는 화합물의 아세탈 또는 케탈(예를 들어 본 분야의 공지된 방법에 의하여 클로로메틸메틸에테르 또는 클로로메틸에틸에테르와 축합되어 얻어진 탈들)을 포함한다.
본 발명의 화합물은 해당 분야의 당업자들이 숙지하고 있는 방법 또는 본 발명의 새로운 방법을 사용하여 제조된다. 구체적으로, 식 I, 식 II 또는 식 III을 갖는 본 발명의 화합물은 반응방안 1 중의 반응 실시예에 따라 제조될 수 있다. 2,3-디아미노-5-브로모피리딘과 에틸 글리옥실레이트의 50% 톨루엔 용액은 디옥산에 용해되어 가열반응하여, 산물인 2-히드록시-7-브로모피리도[2,3-b]피라진을 얻는다. 2-히드록시-7-브로모피리도[2,3-b]피라진은 인트리옥시클로라이드(phosphorus trioxychloride)에 용해되어 가열반응하여, 산물인 2-클로로-7-브로모피리도[2,3-b]피라진을 얻는다. 2-클로로-7-브로모피리도[2,3-b]피라진과 히드라진 수화물은 에탄올에서 가열반응하여, 산물인 2-히드라지노-7-브로모피리도[2,3-b]피라진을 얻는다. 2-히드라지노-7-브로모피리도[2,3-b]피라진과 테트라히드로피란-4-포름알데히드는 메탄올에서 실온반응하여 얻어진 중간산물과 요오도소벤젠 디아세테이트는 디클로로메탄에서 실온반응하여, 산물인 8-브로모-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진을 얻는다. 8-브로모-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진, (6-(3-(디메틸아미노)프로필)피리딘-3-일)붕소산, 세슘 카보네이트와 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 디클로라이드(II) 디클로로메탄 착화물은 디옥산과 물에서 가열반응하여, 목표 화합물인 N,N-디메틸-3-((5-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8-일)피리딘-2-일)옥시)-1-프로필아민을 얻는다.
반응방안 1
기타 관련 화합물은 유사한 방법으로 제조될 수 있다. 예를 들어, N,N-디메틸-3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페녹시)-1-프로필아민으로 (6-(3-(디메틸아미노)프로필)피리딘-3-일)붕소산을 대체하여, 목표 화합물 N,N-디메틸-3-(4-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8-일)페녹시)-1-프로필아민을 제조할 수 있다. 3,4-디아미노-6-브로모피리딘으로 2,3-디아미노-5-브로모피리딘을 대체하여, 목표 화합물 N,N-디메틸-3-(4-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리도[3,4-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8-일)페녹시)-1-프로필아민을 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물은 반응방안 2 중의 반응 실시예에 따라 제조될 수 있다. 2-히드록시기퀴녹살린과 액체 브로민은 아세트산에서 실온반응하여, 산물인 2-히드록시-7-브로모퀴녹살린을 얻는다. 2-히드록시-7-브로모퀴녹살린을 인트리옥시클로라이드에 용해하여, DMF의 촉매 작용하에서 가열반응하여, 산물인 2-클로로-7-브로모퀴녹살린을 얻는다. 2-클로로-7-브로모퀴녹살린과 히드라진 수화물은 에탄올에서 가열반응하여 목표산물인 2-히드라지노-7-브로모퀴녹살린을 얻는다. 2-히드라지노-7-브로모퀴녹살린과 테트라히드로피란-4-포름알데히드가 메탄올에서 실온반응하여 얻어진 중간산물과 요오도소벤젠 디아세테이트는 디클로로메탄에서 실온반응하여 산물인 8-브로모-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린을 얻는다. 8-브로모-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린, (6-(3-(디메틸아미노)프로필)피리딘-3-일)붕소산, 세슘 카보네이트와 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 디클로라이드(II) 디클로로메탄 착화물은 디옥산과 물에서 가열반응하여, 목표 화합물인 N,N-디메틸-3-((5-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-8-일)피리딘-2-일)옥시)-1-프로필아민을 얻는다.
반응방안 2
기타 관련 화합물은 유사한 방법으로 제조될 수 있다. 예를 들어, N,N-디메틸-3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페녹시)-1-프로필아민으로 (6-(3-(디메틸아미노)프로필)피리딘-3-일)붕소산을 대체하여 목표 화합물 N,N-디메틸-3-(4-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-8-일)페녹시)-1-프로필아민을 제조할 수 있다. 모르폴리노-4-포름알데히드로 테트라히드로피란-4-포름알데히드를 대체하여, 목표 화합물 N,N-디메틸-3-(4-(1-모르폴린일-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-8-일)페녹시)-1-프로필아민을 제조할 수 있다. (2R,6S)-2,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-염화카르보닐로 테트라히드로피란-4-포름알데히드를 대체하여, 목표 화합물 N,N-디메틸-3-(2-(트리플루오로메틸)-4-(1-((2R,6S)-2,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-8-일)페녹시)-1-프로필아민을 제조할 수 있다. 4-(디메틸아미노)피페리딘-1-염화카르보닐로 테트라히드로피란-4-포름알데히드를 대체하여, 목표 화합물 N,N-디메틸-1-(4-(1-(4-(디메틸아미도)피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-8-일)페닐)피페리딘-4-아민을 제조할 수 있다. (2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노-4-염화카르보닐로 테트라히드로피란-4-포름알데히드를 제조하여, 목표 화합물 N,N-디메틸-3-(2-(트리플루오로메틸)-4-(1-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴린일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-8-일)페녹시)-1-프로필아민을 제조할 수 있다. N,N-디메틸-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐)피페리딘-4-아민으로 (6-(3-(디메틸아미노)프로필)피리딘-3-일)붕소산을 대체하여 목표 화합물 N,N-디메틸-1-(4-(1-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴린일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-8-일)페닐)피페리딘-4-아민을 제조할 수 있다. 피페리딘-1-염화카르보닐로 테트라히드로피란-4-포름알데히드를 대체하여, 목표 화합물 N,N-디메틸-1-(2-(트리플루오로메틸)-4-(1-(피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-8-일)페닐)피페리딘-4-아민을 제조할 수 있다. (3S,5R)-3,5-디메틸피페리딘-1-염화카르보닐로 테트라히드로피란-4-포름알데히드를 대체하여, 목표 화합물 N,N-디메틸-1-(2-(트리플루오로메틸)-4-(1-((3R,5S)-3,5-디메틸피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-8-일)페닐)피페리딘-4-아민을 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물은 반응방안 3 중의 반응 실시예에 따라 제조될 수 있다. 8-브로모-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린과 비스피나콜라토디보론은 칼륨 아세테이트와 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 디클로라이드(II)의 촉매 작용 조건에서 디옥산에서 가열반응하여, 산물인 1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-8-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린을 얻는다. 1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-8-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린과 N,N-디메틸-3-((6-브로모피리딘-3-일)옥시)-1-프로필아민은 세슘 카보네이트와 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 디클로라이드(II)의 촉매 작용 조건에서 디옥산과 물의 혼합용매에서 가열반응하여, 목표 화합물인 N,N-디메틸-3-((6-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-8-일)피리딘-3-일)옥시)-1-프로필아민을 얻는다.
반응방안 3
기타 관련 화합물은 유사한 방법으로 제조될 수 있다. 예를 들어, 1-(4-브로모페닐)-N,N-디메틸피페리딘-4-아민으로 N,N-디메틸-3-((6-브로모피리딘-3-일)옥시)-1-프로필아민을 대체하여, 목표 화합물 N,N-디메틸-1-(4-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-8-일)페닐)피페리딘-4-아민을 제조할 수 있다. 1-(4-브로모페닐)-4-메틸피페라진으로 N,N-디메틸-3-((6-브로모피리딘-3-일)옥시)-1-프로필아민을 대체하여, 목표 화합물 8-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린을 제조할 수 있다. N1-(4-브로모페닐)-N3,N3-디메틸프로필-1,3-디아민으로 N,N-디메틸-3-((6-브로모피리딘-3-일)옥시)-1-프로필아민을 대체하여, 목표 화합물 N-(3-(디메틸아미노)프로필)-4-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-8-일)아닐린을 제조할 수 있다. 4-((4-(디메틸아미노)시클로헥실)페닐)트리플루오로메탄술포네이트로 N,N-디메틸-3-((6-브로모피리딘-3-일)옥시)-1-프로필아민을 대체하여, 목표 화합물 N,N-디메틸-4-(4-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-8-일)페닐)시클로헥실아민을 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물은 반응방안 4 중의 반응 실시예에 따라 제조될 수 있다. (2R,6S)-2,6-디메틸피페라진-1-터트부틸 카보네이트와 트라이포스겐은 디클로로메탄과 피리딘에서 실온반응하여, 산물인 (2R,6S)-4-(클로로카보닐)-2,6-디메틸피페라진-1-터트부틸 카보네이트를 얻는다. (2R,6S)-4-(클로로카보닐)-2,6-디메틸피페라진-1-터트부틸 카보네이트와 7-브로모-2-히드라지노퀴녹살린의 디클로로메탄 용액은 N,N-디이소프로필에틸아민에서 실온반응하여, 산물인 (2R,6S)-4-(2-(7-브로모퀴녹살린-2-일)히드라지노-1-카보닐)-2,6-디메틸피페라진-1-터트부틸 카보네이트를 얻는다. (2R,6S)-4-(2-(7-브로모퀴녹살린-2-일)히드라지노-1-카보닐)-2,6-디메틸피페라진-1-터트부틸 카보네이트는 인트리옥시클로라이드에서 가열반응하여, 산물인 8-브로모-1-((2R,6S)-3,5-디메틸피페라진-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린을 얻는다. 8-브로모-1-((2R,6S)-3,5-디메틸피페라진-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린, 포름산과 40%의 포르말린은 메탄올에서 가열반응하여, 산물인 8-브로모-1-((2R,6S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린을 얻는다. 8-브로모-1-((2R,6S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린과 3-(N,N-디메틸아미노)프로폭시페닐보론산피나콜에스테르는 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 디클로라이드(II)와 세슘 카보네이트의 촉매 작용하에서 디옥산과 물에서 가열반응하여, 목표 화합물인 N,N-디메틸-3-(4-(1-((2R,6S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-8-일)페녹시)-1-프로필아민을 얻는다.
반응방안 4
기타 관련 화합물은 유사한 방법으로 제조될 수 있다. 예를 들어, N,N-디메틸-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐)피페리딘-4-아민으로 3-(N,N-디메틸아미노)프로폭시페닐보론산피나콜에스테르를 대체하여, 목표 화합물 N,N-디메틸-1-(4-(1-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-8-일)페닐)피페리딘-4-아민을 제조할 수 있다. 3-히드라지노-6-클로로피리도[2,3-b]피라진으로 7-브로모-2-히드라지노퀴녹살린을 대체하여, 목표 화합물 N,N-디메틸-3-(4-(9-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)피리도[3,2-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-2-일)페녹시)-1-프로필아민을 제조할 수 있다. N,N-디메틸-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-2-(트리플루오로메틸)-페닐)피페리딘-4-아민으로 3-(N,N-디메틸아미노)프로폭시페닐보론산피나콜에스테르를 대체하여, 목표 화합물 N,N-디메틸-1-(2-트리플루오로메틸-4-(9-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)피리도[3,2-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-2-일)페닐)피페리딘-4-아민을 제조할 수 있다. 요오드에탄으로 포르말린을 대체하여, 목표 화합물 N,N-디메틸-1-(2-(트리플루오로메틸)-4-(9-((3S,5R)-4-에틸-3,5-디메틸피페라진-1-일)피리도[3,2-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피페라진-2-일)페닐)피페리딘-4-아민을 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물은 반응방안 5 중의 반응 실시예에 따라 제조될 수 있다. 6-클로로피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온과 벤조트리아졸-1-일-옥시트리피롤리디노 포스포늄 헥사플루오로인산염, N,N-디이소프로필에틸아민은 N,N-디메틸 포름아미드에서 실온반응한 후, 히드라진 수화물을 넣어 0℃에서 반응하여, 산물인 3-히드라지노-6-클로로피리도[2,3-b]피라진을 얻는다. 3-히드라지노-6-클로로피리도[2,3-b]피라진과 테트라히드로피란-4-포름알데히드는 메탄올에서 실온반응하여, 산물인 6-클로로-3-(2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸렌)히드라지노)피리도[2,3-b]피라진을 얻는다. 이 중간체산물과 요오도소벤젠 디아세테이트는 디클로로메탄에서 실온반응하여, 산물인 2-클로로-9-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리딘[3,2-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진을 얻는다. 2-클로로-9-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리딘[3,2-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진과 3-(N,N-디메틸아미노)프로폭시페닐보론산피나콜에스테르는 세슘 카보네이트와 테트라키스(트리페닐포스피노)팔라듐의 촉매 작용하에서 디옥산과 물의 혼합용매에서 가열반응하여, 목표 화합물인 N,N-디메틸-3-(4-(9-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리도[3,2-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-2-일)페녹시)-1-프로필아민을 얻는다.
반응방안 5
기타 관련 화합물은 유사한 방법으로 제조될 수 있다. 예를 들어, N,N-디메틸-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐)피페리딘-4-아민으로 3-(N,N-디메틸아미노)프로폭시페닐보론산피나콜에스테르를 대체하여, 목표 화합물 N,N-디메틸-1-(4-(9-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리도[3,2-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-2-일)페닐)피페리딘-4-아민을 제조할 수 있다. 2-모르폴리노아세트알데히드로 테트라히드로피란-4-포름알데히드를 대체하여, 목표 화합물 N,N-디메틸-3-(4-(9-(모르폴린일메틸)피리도[3,2-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-2-일)페녹시)-1-프로필아민을 제조할 수 있다. 4-(디메틸아미노)피페리딘-1-염화카르보닐로 테트라히드로피란-4-포름알데히드를 대체하여, 목표 화합물 N,N-디메틸-1-(2-(4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)페닐)피리도[3,2-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-9-일)피페리딘-4-아민을 제조할 수 있다. (2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노-4-염화카르보닐로 테트라히드로피란-4-포름알데히드를 대체하여, 목표 화합물 N,N-디메틸-1-(4-(9-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴린일)피리도[3,2-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-2-일)페닐)피페리딘-4-아민을 제조할 수 있다. (2R,6S)-2,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-염화카르보닐로 테트라히드로피란-4-포름알데히드를 대체하여, 목표 화합물 N,N-디메틸-1-(2-(트리플루오로메틸)-4-(9-((2R,6S)-2,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)피리도[3,2-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-2-일)페닐)피페리딘-4-아민을 제조할 수 있다. 피페리딘-1-염화카르보닐로 테트라히드로피란-4-포름알데히드를 대체하여, 목표 화합물 N,N-디메틸-3-(2-(트리플루오로메틸)-4-(9-(피페리딘-1-일)피리도[3,2-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-2-일)페녹시)-1-프로필아민을 제조할 수 있다. (3S,5R)-3,5-디메틸피페리딘-1-염화카르보닐로 테트라히드로피란-4-포름알데히드를 대체하여, 목표 화합물 N,N-디메틸-3-(2-(트리플루오로메틸)-4-(9-((3R,5S)-3,5-디메틸피페리딘-1-일)피리도[3,2-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-2-일)페녹시)-1-프로필아민을 제조할 수 있다.
본 발명의 하나의 중요한 방면에서는 식 I, 식 II과 식 III의 화합물이 키나제 억제제이고, 특히 ATM 키나제 억제제임을 발견하였다. 따라서, 이러한 화합물은 DDR 기능 결함으로 인한 임상적 질환 또는 키나제 활성이 억제된 질환, 예를 들어 암과 같은 다양한 질환을 치료 또는 예방할 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 화합물, 약용 조성물 또는 방법을 사용하여 치료 또는 예방할 수 있는 질환은 DDR에 의해 매개되거나 또는 키나제에 의해 매개된 질환으로서, 후술할 암과 같은 질환이다.
본 발명은 동물에게 유효량의 식 I, 식 II 또는 식 III 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그를 투여하는 치료 또는 예방방법을 포함한다. 여기서 상기 치료 또는 예방방법은 DDR 기능 결함으로 인한 임상적 질환 또는 키나제 활성이 억제된 질환, 또는 DDR에 의해 개재되거나 또는 키나제에 의해 개재된 질환, 예를 들어 암과 같은 질환을 치료 또는 예방하기 위한 것이다. 이러한 질환은 간암, 흑색종, 호지킨병, 비호지킨 림프종, 급성림프성백혈병, 만성림프성백혈병, 다발성 골수종, 신경모세포종, 유방암, 난소암, 폐암, 윌름스종양, 자궁경부암, 고환암, 연조직육종, 원발성 마크로글로불린혈증, 방광암, 만성과립구백혈병, 원발성뇌암, 악성흑색종, 소세포폐암, 위암, 결장암, 악성췌장인슐린종, 악성유암성암, 융모막암종, 균상식육종, 머리목암, 골원성육종, 췌장암, 급성과립구백혈병, 털세포백혈병, 횡문근육종, 카포시육종, 비뇨생식계통종양병, 갑상선암, 식도암, 악성고칼슘혈증, 자궁경부증생증, 콩팥세포암종, 자궁내막암, 진성적혈구증가증, 특발성혈소판증가증, 부신피질암종, 피부암과 전립선암을 포함하나 이에 의해 한정되지 않는다.
본 발명의 치료방법을 실시할 때, 하나 또는 여러가지 이러한 증상을 앓고 있는 환자에게 유효량의 약물제제를 투여한다. 상기 약물제제는 유효치료농도의 식 Ⅰ, 식 II 또는 식 III 화합물을 함유하여, 경구투여, 정맥주사, 국부 또는 외용 투여 형식으로 조제된다. 투여량은 하나 또는 다수의 질환을 효과적으로 개선하거나 없애는 약물량이다. 특정질환에 대한 치료에 있어서, 유효량은 질환과 관련되는 증상을 충분히 개선하거나 또는 일부 방식으로 감소하는 약물량이다. 이러한 약물은 단일 조제량으로 투여될 수 있거나 또는 유효한 치료방안으로 투여될 수 있다. 투여량은 질환을 치료할 수 있겠지만, 투여는 통상적으로 질환의 증상을 개선하기 위한 것이다. 일반적으로 반복적으로 투여해야 수요되는 증상이 개선된다.
또 다른 실시형태에서는 약용 조성물을 제공하고, 여기서 키나제 억제제의 식 I 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 약학적으로 허용가능한 담체가 함유된다.
본 발명의 또 다른 실시형태는 암을 효과적으로 치료 또는 예방가능한 약용 조성물에 관한 것으로, 여기서 키나제 억제제의 식 I, 식 II 또는 식 III화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그를 포함하고, 적어도 하나의 공지된 항암약물 또는 항암약물의 약학적으로 허용가능한 염과 연합적으로 공용된다. 특히 DNA 손상과 회복 매커니즘과 관련되는 기타 항암약물과 연합적으로 공용되는데, PARP 억제제 올라파립, 니라파리브, 루카파립과 탈라조파립; HDAC억제제 보리노스타트, 로미뎁신, 패노비노스테트와 벨리노스테트; 등등을 포함한다. 및 기타 세포분열 점검점과 관련되는 항암약물의 연합적인 공용은, Chk1/2억제제, CDK4/6억제제 예로써 팔보시클립, Wee1/ATR억제제 등등을 포함한다. 항암 연합 치료를 위한 공지된 항암약물은 알킬화제 예를 들어 부설판, 시스플라틴, 마이토마이신C과 카보플라틴; 항유사분열제(antimitotic agent) 예를 들어 콜히친, 빈블라스틴, 택솔과 도세탁셀; 토포이성질화효소Ⅰ제제 예를 들어 캠토테신과 토포테칸; 토포이성질화효소Ⅱ억제제 예를 들어 아드리아마이신과 에토포사이드; RNA/DNA 항대사물 예를 들어 5-아자시티딘, 5-플루오로우라실과 메토트렉사트; DNA 항대사물 예를 들어 5-플루오로-2'-데옥시우리딘, 시토신아라비노시드, 히드록시우레아와 티오구아닌; 항체 예를 들어 단일항체, 헤르셉틴과 리투시맵을 포함하나 이에 의해 한정되지 않는다. 항암 조성물 치료에 사용가능한 공지된 기타 항암약물은 멜팔란, 클로람부실, 시클로포스파미드, 이소시클로포스파미드, 빈크리스틴, 미토구아존, 에피루비신, 아클라시노마이신, 블레오마이신, 미톡산트론, 메틸히드록시엘립티신, 플루다라빈, 옥트레오타이드, 레티노산, 타목시펜, 비상, 젬시타빈, 레트로졸, 풀베스트란트, 벤다무스틴, 프랄라트렉세이트, 페메트렉시드, 넬라라빈, 테모졸로미드, 졸레드론산, 이리노테칸, 익사베필론, 카바지탁셀, 비노렐빈, 패니투무맵, 오파투무맵, 아바스틴, 이마티닙, 제피티닙, 엘로티닙, 라파티닙, 소라페닙, 서니티닙, 닐로티닙, 다사티닙, 파조파닙, 보르테조밉, 보리노스타트, 로미뎁신, 토리셀, 에베로리무스, 탈리도마이드, 레날리도마이드와 티오구아닌을 포함한다.
본 발명의 방법을 실시할 때, 본 발명의 화합물은 적어도 하나의 공지된 항암약물과 단일한 약용 조성물로서 함께 투여될 수 있다. 이밖에, 본 발명의 화합물은 적어도 하나의 공지된 항암약과 따로 투여될 수도 있다. 일 실시형태에서, 본 발명의 화합물과 적어도 하나의 공지된 항암약은 거의 동시에 투여되되, 즉 모든 약물은 동시에 투여되거나 연이어 투여되어, 화합물이 혈액속에서 동시에 치료농도에 도달하면 된다. 또 다른 실시형태에서, 본 발명의 화합물과 적어도 하나의 공지된 항암약은 각자의 투여량 방안에 따라 투여되어, 화합물이 혈액속에서 치료농도에 도달하면 된다.
본 발명의 또 다른 실시형태는, 상기 화합물로 구성되는 종양을 효과적으로 억제할 수 있는, 키나제 억제제로 사용되는 생물학적 커플링물질에 관한 것이다. 이렇게 종양을 억제할 수 있는 생물학적 커플링물질은 상기 화합물과 적어도 하나의 공지된 의료작용이 있는 항체, 예: 헤르셉틴 또는 리투시맵, 또는 성장호르몬, 예: DGF 또는 NGF, 또는 사이토카인, 예: 인터류킨2 또는 4, 또는 임의로 세포표면과 결합될 수 있는 분자로 구성된다. 이 항체와 기타 분자는 상기 화합물을 이의 타겟에 전달할 수 있어, 효과적인 항암약물로 되도록 한다. 이 생물학적 커플링물질은 의료작용이 있는 항체, 예: 헤르셉틴 또는 리투시맵의 항암작용을 향상시킬 수 있다.
본 발명의 또 다른 실시예에서는 종양을 효과적으로 억제할 수 있는 약용 조성물에 관한 것으로, 키나제 억제제의 식 I, 식 II 또는 식 III 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그를 포함하여, 방사선치료법과 연합 치료한다. 이 실시예에서, 본 발명의 화합물은 방사선치료와 같은 시간 또는 다른 시간에 투여된다.
본 발명의 또 다른 실시예에서는 암 수술후의 효과적인 치료를 위한 약용 조성물에 관한 것으로, 키나제 억제제의 식 I, 식 II 또는 식 III 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그를 포함한다. 본 발명은 또한 수술로 종양을 절제한 후 본 발명의 약용 조성물로 이 포유동물의 암을 치료하는 치료방법에 관한 것이다.
본 발명의 약용 조성물은 본 발명의 화합물의 함유량으로 이의 예상목표를 효과적으로 달성할 수 있는 모든 약품제제를 포함한다. 비록 매개인의 수요가 다르지만, 해당 분야의 당업자들은 약품 제제 중 매 하나의 부분의 최적 투여량을 확정할 수 있다. 일반적으로, 상기 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은, 포유동물에 매일 경구투여되되, 투여량은 약 0.0025 내지 50밀리그램/킬로그램 체중에 따른다. 그러나 킬로그램당 약 0.01 내지 10밀리그램/킬로그램의 양으로 경구투여되는 것이 가장 좋다. 하나의 공지된 항암약물을 투여하면, 이의 투여량은 예상된 목표를 효과적으로 달성할 수 있다. 이러한 공지된 항암약물의 최적 투여량은 해당 분야의 당업자들이 숙지하고 있는 것이다.
단위 경구투여량은 약 0.01 내지 50밀리그램, 가장 바람직하게는 약 0.1 내지 10밀리그램의 본 발명의 화합물을 포함할 수 있다. 단위 투여량은 한번 또는 여러차례 투여할 수 있고, 매일 1정 또는 다수의 정을 투여하되, 1정 당 약 0.1 내지 50밀리그램, 적당하게는 약 0.25 내지 10밀리그램의 본 발명의 화합물 또는 이의 용매화합물을 포함한다.
외용제제에서, 본 발명의 화합물의 농도는 그램당 담체 약 0.01 내지 100밀리그램일 수 있다.
본 발명의 화합물은 미가공약품으로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 약학적으로 허용가능한 담체(보조재와 보조제를 포함)를 함유하는 하나의 적합한 약물제제로서 부분적으로 투여될 수도 있다. 이러한 약학적으로 허용가능한 담체는 화합물을 약학적으로 허용가능한 약물제제로 가공하는데 유리하다. 바람직한 약물제제는, 특히 경구투여방식들과 바람직한 투여방식 유형, 예: 정제, 알약과 캡슐, 및 주사 또는 경구투여에 적합한 용액을 약 0.01% 내지 99%을 포함하되, 약 0.25% 내지 75%의 활성 화합물 및 보조재를 포함하는 것이 가장 좋다.
본 발명의 범위는 본 발명의 화합물의 무독성인 약학적으로 허용가능한 염을 더 포함한다. 산부가염은 하나의 무독성인 약학적으로 허용가능한 산용액과 본 발명의 화합물 용액으로 혼합된다. 상기 산은 예를 들어 염산, 푸마르산, 말레산, 숙신산, 아세트산, 구연산, 티타르산, 탄산, 인산, 옥살산 등이다. 염기부가염은 하나의 무독성인 약학적으로 허용가능한 염기용액과 본 발명의 화합물 용액으로 혼합된다. 상기 염은 예를 들어 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화콜린, 탄산나트륨, 트리히드록시메틸아미노메탄, N-메틸-글루코사민 등이다.
본 발명의 약물제제는 임의의 포유동물에 투여가능하고, 이들이 본 발명의 화합물의 치료효과를 얻을 수 있으면 된다. 이러한 포유동물 중에서 가장 중요한 것은 인간과 수의동물이나 본 발명은 이에 의해 한정되지 않는다.
본 발명의 약물제제는 임의의 경로로 투여되어 예상된 목표를 달성할수 있다. 예를 들어, 비경구, 피하, 정맥, 근육, 복강내, 투피, 구강, 척수관, 뇌, 비강 또는 외용 경로로 투여될 수 있다. 대체적이거나 또는 병행가능한 것은 경구투여일 수 있다. 약의 투여량은 환자의 나이, 건강상태와 체중, 병행치료의 종류, 치료의 빈도 및 수요되는 치료효과에 의해 결정된다.
본 발명의 약물제제는 공지된 방식으로 제조될 수 있다. 예를 들어, 전통적인 혼합, 제립, 제정, 용해 또는 동결건조 과정을 거쳐 제조된다. 경구투여 제제를 제조할 때, 고체 보조재와 활성 화합물을 결합하여, 혼합물을 선택적으로 연마할 수 있다. 수요되거나 또는 필요하면 적당량의 보조제를 넣은 후, 과립 혼합물을 가공하여 정제 또는 알약 코어를 얻는다.
적당한 보조제는 특히 충진제로서, 예를 들어 당류, 예: 유당 또는 자당, 마니톨 또는 소르비톨; 셀룰로오스 제제 및/또는 칼슘인산염, 예를 들어 인산삼칼슘 또는 인산수소칼슘; 및 접착제, 예를 들어 전분젤라틴, 옥수수전분, 소맥전분, 쌀전분, 감자전분, 젤라틴, 트래거캔스 고무, 메틸셀룰로오스, 히도록시프로필메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로스나트륨, 및/또는 폴리비닐 피롤리돈을 포함한다. 필요할 경우, 붕괴제를 증가할 수 있되, 예를 들어 앞서 제기된 전분 및 카르복시메틸전분, 가교 폴리비닐 피롤리돈, 한천, 또는 알긴산 또는 이의 염, 예: 알긴산나트륨을 증가할 수 있다. 보조재는 특히 유동조절제와 윤활제로서, 예를 들어, 규석, 활석, 스테아린산 또는 이의 염, 예: 스테아린산마그네슘 또는 스테아린산칼슘, 및/또는 폴리에틸렌글리콜이다. 필요할 경우, 알약 코어에 위액을 막는 적합한 옷을 제공할 수 있다. 이를 위해, 농축 당류용액을 응용할 수 있다. 이 용액은 아라비아고무, 활석, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리에틸렌글리콜 및/또는 이산화티타늄, 페인트 용액과 적합한 유기용매 또는 용매혼합물을 함유할 수 있다. 위액에 견디는 옷을 제조하기 위하여, 적당한 셀룰로오스 용액, 예를 들어 셀룰로오스프탈초산 또는 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트를 사용할 수 있다. 정제 또는 알약 코어의 옷에 염료 또는 색소를 넣을 수 있다. 예를 들어, 식별을 위하거나 또는 활성성분 투여량의 조합을 나타내기 위함이다.
기타의 경구투여가능한 약물제제는 젤라틴으로 제조된 압접식 캡슐, 및 젤라틴과 글리세린 또는 소르비톨 등 가소제로 제조되는 밀봉 연질 캡슐을 포함한다. 이 압접식 캡슐은 과립 형식의 활성 화합물을 함유하여, 충진제 예를 들어 유당; 접착제 예를 들어 전분; 및/또는 윤활제 예를 들어 활석분 또는 스테아린산마그네슘, 및 안정제와 혼합된다. 연질 캡슐에 있어서, 활성 화합물은 적당한 액체 예를 들어 유지 또는 유동 파라핀에 용해되거나 현탁되는 것이 가장 좋고, 여기에 안정제를 넣을 수 있다.
비경구 투여에 적합한 제제는 활성화합물의 수용액, 예: 수용성염의 용액과 염기성 용액을 포함한다. 이밖에, 적당한 활성화합물의 유성 주사 현탁액을 투여할 수 있다. 적당한 친유성용매 또는 담체는 유지 예를 들어 향유, 합성지방산에스테르 예를 들어 올레산에틸 또는 트리글리세라이드 또는 폴리에틸렌글리콜400, 또는 경화피마자유, 또는 시클로덱스트린을 포함한다. 수성주사현탁액은 현탁액 점도를 증가하는 물질, 예를 들어 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 소르비톨, 및/또는 글루칸을 함유할 수 있다. 현탁 안정제를 함유할 수도 있다.
본 발명의 일 방면에 따르면, 본 발명의 화합물은 외용과 비경구조제방안을 사용하여, 피부암을 치료하기 위한 것이다.
본 발명의 외용제제는 바람직하고 적합한 담체에 의하여 유제(oil soluble concentrate), 크림, 유액제, 연고 등으로 제조될 수 있다. 적합한 담체는 식물 또는 광물유, 백색 미네랄오일(백색 연질 파라핀), 측쇄지방 또는 유지, 동물지방과 고분자알코올(C12보다 큼)을 포함한다. 바람직한 담체는 활성성분이 여기에 용해될 수 있는 담체들이다. 유화제, 안정제, 보습제와 항산화제, 및 필요할 경우, 색깔 또는 향기를 주는 시약을 포함할 수도 있다. 이밖에, 이러한 외용제제는 투피삼투 증강제를 포함할 수 있다. 이러한 증강제의 예는 미국특허번호 3,989,816과 4,444,762를 참조할 수 있다.
크림은 광물유, 자가유화밀랍과 물의 혼합물을 사용하여 조제되어, 소량의 오일 예를 들어 살구씨오일에 용해되는 활성성분과 혼합되는 것이 바람직하다. 하나의 전형적인 크림 예로는 약 40 중량부의 물, 20 중량부의 밀랍, 40 중량부의 광물유와 1 중량부의 살구씨오일을 포함한다.
연고는 하기와 같이 조제될 수 있는데, 활성성분을 함유하는 식물유 예를 들어 살구씨오일과 따뜻한 연질 파라핀으로 혼합된 후, 이 혼합물을 냉각한다. 하나의 전형적인 연고 예로는 약 30％중량의 살구씨오일과 70％ 중량의 백색 연질 파라핀을 포함한다.
하기 실시예는 예를 들어 설명하는 것이지, 본 발명의 방법과 제제를 한정하는 것이 아니다. 기타는 해당 분야의 당업자들에 있어서 자명한 것이고, 임상적 치료에서 통상적으로 있게 되는 각종 조건과 파라미터를 적당하게 수정하고 개선하는 것은 모두 본 발명의 주지와 범위 내에 속할 것이다.
실시예
일반적인 설명
사용된 시약은 모두 상품 품질로서, 용매는 모두 표준방법에 따라 건조 정제된다. 전기분무 단일사중극자 질량 분석계(플랫폼Ⅱ, 애질런트 6110)를 사용하여 질량스펙트럼 샘플을 분석한다. Br
Figure 112019081025280-pct00059
cker Ascend 400 핵자기공명분광기를 사용하여 400 MHz에서 1H NMR스펙트럼을 기록하고, 화학적 이동 기록은 TMS을 내부표준(0.00ppm)으로 하여 저자장으로부터 시작하여 ppm을 단위로 하고, 결합상수 J값은 Hz를 단위로 한다. 각 실시예에서 구체적으로 기술된 중간체 합성 이외에, 하기에서는 부분적 중간체의 합성을 개시하였고, 후술할 방법 이외에, 기타 중간체 치환 아릴기 역시 해당 분야의 당업자들이 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다.
중간체：치환 아릴기의 합성
1)4-(4-((디메틸아미노)시클로헥실)페닐)트리플루오로메탄술포네이트
a)4-((디메틸아미노)시클로헥-1-센-1-일)트리플루오로메탄술포네이트：4-디메틸아미노시클로헥사논(500 mg, 3.54 mmol)을 무수테트라히드로푸란(10 mL)에 용해하고, N-페닐비스(트리플루오로메탄술폰)이미드(1.39 g, 3.9 mmol)를 넣는다. 질소기체로 3회 치환하고, 반응체계를 -78℃으로 온도 저하시킨 후, 비스메틸실릴아미노리튬(4.3 mL, 4.25 mmol)을 천천히 적가한다. 적가완료후, 실온까지 승온하여 실온에서 교반하여 밤새도록 반응한다. 반응액에 초산에틸(20 mL)과 물(5 mL)을 넣어 추출 분액하여, 수상은 초산에틸(10 mL×2)로 추출하고, 유기상을 병합하고, 포화식염수(15 mL)로 세척하며 무수황산나트륨으로 건조, 여과, 감압농축하여 조생성물을 얻는다. 컬럼 크로마토그래피로 분리정제하여(실리카겔, 디클로로메탄:메탄올 = 10:1인 용리제) 목표 화합물(630 mg, 65%수율, 담황색 오일)을 얻는다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 274.07.
b)N,N-디메틸-4'-메톡시-2,3,4,5-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-4-아민：실온에서, 4-((디메틸아미노)시클로헥-1-센-1-일)트리플루오로메탄술포네이트(625 mg, 2.3 mmol), 4-메톡시페닐보론산(524 mg, 3.45 mmol), 칼륨 아세테이트(677 mg, 6.9 mmol)와 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 디클로라이드(II)디클로로메탄착화물(188 mg, 0.23 mmol)을 디옥산(4 mL)과 물(1mL)의 혼합용매에 용해한다. 질소기체로 3회 치환하고, 반응 혼합물을 10℃에서 교반하여 1 h 동안 반응한 후, 실온까지 냉각한다. 여과, 감압농축하여 조생성물을 얻는다. 컬럼 크로마토그래피로 분리정제하여(실리카겔, 디클로로메탄:메탄올 = 10:1인 용리제) 목표 화합물(230 mg, 43.47%수율, 무색 오일)을 얻는다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 232.17.
c)N,N-디메틸-4-(4-메톡시페닐)시클로헥실-1-아민：실온에서, N,N-디메틸-4'-메톡시-2,3,4,5-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-4-아민(230 mg, 0.99 mmol)을 에탄올(10 mL)에 용해하고, 팔라듐 카본(23 mg, w/w=10%)을 넣는다. 수소기체로 3회 치환하고, 수소기체 분위기에서 실온 교반하여 밤새도록 반응한다. 여과, 감압농축하여 조생성물을 얻는다. 컬럼 크로마토그래피로 분리정제하여(실리카겔, 디클로로메탄:메탄올 = 10:1인 용리제) 목표 화합물(212 mg, 91.38%수율, 갈색 고체)을 얻는다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 232.17.
d)4-(4-(디메틸아미노)시클로헥실)페놀：실온에서, N,N-디메틸-4-(4-메톡시페닐)-시클로헥실-1-아민(212 mg, 0.92 mmol)을 무수디클로로메탄(10 mL)에 용해하여, 빙수욕에서 삼브롬화붕소(115 μL, 2.76 mmol)를 적가하고, 적가완료후 실온까지 승온하여, 실온에서 교반하여 1 h 동안 교반한다. 물(5 mL)을 넣어 반응을 퀀칭시킨다. 디클로로메탄(20 mL)을 넣어 추출 분액하여, 수상은 디클로로메탄(10 mL×2)으로 추출하고, 유기상을 병합하고, 포화식염수(15 mL)로 세척하며 무수황산나트륨으로 건조, 감압농축하여 조생성물을 얻는다. 컬럼 크로마토그래피로 분리정제하여(실리카겔, 디클로로메탄:메탄올 = 10:1인 용리제) 목표 화합물(130 mg, 65.24%수율, 담황색 액체)을 얻는다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 220.17.
e)4-(4-((디메틸아미노)시클로헥실)페닐)트리플루오로메탄술포네이트：실온에서, 4-(4-(디메틸아미노)시클로헥실)페놀(130 mg, 0.6 mmol)을 디클로로메탄(4 mL)에 용해하고, N-페닐비스(트리플루오로메탄술폰)이미드(322 mg, 0.9 mmol), 4-디메틸아미노피리딘(7 mg, 0.06 mmol)과 트리에틸아민(126μL, 1.16 mmol)을 넣는다. 반응 혼합물은 실온에서 교반하여 3 h 동안 반응한다. 감압농축하여 조생성물을 얻는다. 컬럼 크로마토그래피로 분리정제하여(실리카겔, 디클로로메탄:메탄올 = 10:1인 용리제) 목표 화합물(170 mg, 81.62%수율, 담황색 액체)을 얻는다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 352.11.
2)N,N-디메틸-1-(4-브로모-2-플루오로페닐)피페리딘-4-아민
실온에서, 4-브로모-2-플루오로요오도벤젠(700 mg, 2.33 mmol), N,N-디메틸아미노기피페리딘(359 mg, 2.80 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(213 mg, 0.23 mmol), 4,5-비스디페닐포스피노-9,9-디메틸크산텐(270 mg, 0.47 mmol)과 세슘 카보네이트(1.89 g, 5.83 mmol)를 디옥산(15 mL)에 넣는다. 반응체계를 질소기체로 3회 치환한 후, 100℃에서 교반하여 밤새도록 반응한다. 실온까지 냉각, 여과, 감압농축하여 유기용매를 제거하여 조생성물을 얻는다. 컬럼 크로마토그래피로 분리정제하여(실리카겔, 디클로로메탄:메탄올 = 15:1인 용리제) 목표 화합물(350 mg, 49%수율, 황색고체)을 얻는다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 301.32.
기타 N,N-디메틸-1-(4-브로모-치환페닐)피페리딘-4-아민은 중간체2)의 합성방법과 유사한 방법을 사용하여, 초기원료인 N,N-디메틸아미노기피페리딘과 이에 상응한 4-브로모-치환 요오도벤젠을 제조할 수 있다.
3)N,N-디메틸-1-(1-(4-브로모페닐)피페리딘-4-일)메틸아민
a)4-(히드록시메틸)피페리딘-1-터트부틸 카르복실레이트：1-(터트부톡시카르보닐)피페리딘-4-카르복실산(5.0 g, 22 mmol)을 무수테트라히드로푸란(80 mL)에 용해하고, 0℃까지 온도 저하시킨 후, 질소기체 보호하에서 보란테트라히드로푸란용액(1M, 33 mL, 33 mmol)을 넣는다. 적가완료후, 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 교반한다. 염산용액(1M, 33 mL, 33 mmol)을 천천히 적가한다. 반응 혼합물을 0℃에서 30 min 동안 교반한 후, 디클로로메탄(100 mL)을 넣어, 유기상을 분리하고, 수상은 디클로로메탄(50 mL×2)으로 추출된다. 유기상을 병합하고, 포화식염수로 세척, 무수황산나트륨으로 건조, 여과, 감압농축하여 목표 화합물 (3.8 g, 80%수율, 무색 오일)을 얻는다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 216.16.
b)4-((벤조일옥시)메틸)피페리딘-1-터트부틸 카르복실레이트：실온에서, 4-(히드록시메틸)피페리딘-1-터트부틸 카르복실레이트(3.8 g, 17.7 mmol)를 디클로로메탄(80 mL)에 용해하고, 순차적으로 트리에틸아민(3.5 g, 35.2 mmol)과 4-디메틸아미노피리딘(108 mg, 0.88 mmol)을 넣는다. 반응혼합물을 0℃까지 온도 저하시킨 후, 염화벤조일(2.5 g, 17.7 mmol)을 반응액에 적가한다. 적가완료후, 반응 혼합물은 실온에서 교반하여 3 h 동안 반응한다. 물(40 mL)을 넣어, 유기상을 분리하고, 수상은 디클로로메탄(50 mL×2)으로 추출된다. 유기상을 병합하고, 포화식염수로 세척, 무수황산나트륨으로 건조, 여과, 감압농축하여 목표 화합물 (3.0 g, 77%수율, 무색 오일)을 얻는다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 320.13.
c)(피페리딘-4-일)벤조산메틸：4-((벤조일옥시)메틸)피페리딘-1-터트부틸 카르복실레이트(3.0 g, 9.3 mmol)를 디옥산 염산염용액(4 M, 30 mL)에 용해한다. 반응액을 실온에서 교반하여 1 h 동안 반응한 후, 감압하여 유기용매를 제거한다. 조생성물에 디클로로메탄(50 mL)을 넣고, 0℃에서, 수산화나트륨 용액을 넣어 pH를 7-8까지 조절하고, 유기상을 분리하고, 수상은 디클로로메탄(50 mL×2)으로 추출된다. 유기상을 병합하고, 포화식염수로 세척, 무수황산나트륨으로 건조, 여과, 감압농축하여 목표 화합물 (1.5 g, 73%수율, 무색 오일)을 얻는다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 220.13.
d)(1-(4-브로모페닐)피페리딘-4-일)벤조산메틸：(피페리딘-4-일)벤조산메틸(1.0 g, 4.6 mmol)의 테트라히드로푸란(30 mL)용액에 순차적으로 p-브로모요오도벤젠(2.58 g, 9.1 mmol), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐(533 mg, 0.92 mmol)과 트리스(디벤질리덴)아세톤디팔라듐(148 mg, 0.46 mmol)을 넣는다. 질소기체로 3회 치환하고, 비스(트리메틸)실릴아미도리튬(1 M, 13.7 mL, 13.7 mmol)을 넣는다. 실온에서 교반하여 24 h 동안 반응한 후, 물(10 mL)을 넣어 반응을 퀀칭시키고, 디클로로메탄(50 mL)으로 추출하고, 유기상을 분리하고, 수상은 디클로로메탄(50 mL×2)으로 추출된다. 유기상을 병합하고, 포화식염수로 세척, 무수황산나트륨으로 건조, 여과, 감압농축하여 목표 화합물 (1.2 g, 조생성물, 황색고체)을 얻는다. 이 중간체는 정제를 거치지 않고 다음 반응에 직접 사용된다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 374.28.
e)(1-(4-브로모페닐)피페리딘-4-일)메탄올：(1-(4-브로모페닐)피페리딘-4-일)벤조산메틸(1.2 g조생성물, 3.2 mmol)을 에탄올(20 mL)과 물(2 mL)의 혼합용매에 넣고, 수산화나트륨(256.0 mg, 6.4 mmol)을 넣는다. 반응혼합물을 실온에서 교반하여 2 h 동안 반응한 후, 반응액에 물(20 mL)과 디클로로메탄(50 mL)을 넣어, 유기상을 분리하고, 수상은 디클로로메탄(50 mL×2)으로 추출된다. 유기상을 병합하고, 포화식염수로 세척, 무수황산나트륨으로 건조, 여과, 감압농축하여 조생성물을 얻는다. 컬럼 크로마토그래피로 분리정제하여(석유에테르:초산에틸 = 1:1) 목표 화합물(843 mg, 두 단계 69%수율, 황색고체)을 얻는다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 270.17.
f)(1-(4-브로모페닐)피페리딘-4-일)메틸메틸벤젠술포네이트：(1-(4-브로모페닐)피페리딘-4-일)메탄올(843 mg, 3.1 mmol)을 디클로로메탄(20 mL)에 넣고, 순차적으로 4-디메틸아미노피리딘(38 mg, 0.3 mmol)과 트리에틸아민(633 mg, 6.3 mmol)을 넣는다. 0℃에서, 4-톨루엔술포닐클로라이드(718 mg, 3.8 mmol)를 천천히 적가한다. 적가완료후, 반응혼합물을 실온에서 교반하여 2 h 동안 반응한다. 반응액에 물(20 mL)과 디클로로메탄(50 mL)을 넣어, 유기상을 분리하고, 수상은 디클로로메탄(50 mL×2)으로 추출된다. 유기상을 병합하고, 포화식염수로 세척, 무수황산나트륨으로 건조, 여과, 감압농축하여 목표 화합물 (681 mg, 52%수율, 황색고체)을 얻는다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 424.35.
g)N,N-디메틸-1-(1-(4-브로모페닐)피페리딘-4-일)메틸아민：(1-(4-브로모페닐)피페리딘-4-일)메틸메틸벤젠술포네이트(681 mg, 1.6 mmol)를 테트라히드로푸란(20 mL)에 용해하고, 순차적으로 디메틸아민염산염(656 mg, 8.0 mmol)과 탄산칼륨(1.1 g, 8.0 mmol)을 넣는다. 질소기체 보호하에서, 반응혼합물을 50℃에서 교반하여 24 h 동안 반응한 후, 반응액을 실온까지 냉각한다. 물(20 mL)과 디클로로메탄(50 mL)을 넣어, 유기상을 분리한다. 수상은 디클로로메탄(50 mL×2)으로 추출된다. 유기상을 병합하고, 포화식염수로 세척, 무수황산나트륨으로 건조, 여과, 감압농축하여 조생성물을 얻는다. 컬럼 크로마토그래피로 분리정제하여(디클로로메탄:메탄올 = 5:1) 목표 화합물(240 mg, 52%수율, 황색고체)을 얻는다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 297.35.
중간체 N,N-디메틸-1-(1-(4-브로모페닐)피페리딘-4-일)에틸아민은 3)과 유사한 합성방법을 응용하여, 초기원료인 1-(터트부톡시카르보닐)피페리딘-4-아세트산, 염화벤조일, p-브로모요오도벤젠, 4-톨루엔술포닐클로라이드와 디메틸아민염산염을 제조할 수 있다.
실시예1
N,N-디메틸-3-((5-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8-일)피리딘-2-일)옥시)-1-프로필아민
a)2-히드록시-7-브로모피리도[2,3-b]피라진：2,3-디아미노-5-브로모피리딘(5.0 g, 26.6 mmol), 에틸 글리옥실레이트(50%톨루엔용액, 8.0 g, 39.9 mmol)를 디옥산(100 mL)에 혼합한다. 반응액을 120℃에서 교반하여 1 h 동안 반응한 후, 실온까지 냉각하여, 에틸에테르(500 mL)를 넣어 반응액을 희석하고 침출하여 목표 화합물 (4.5 g, 75%수율, 황색고체)을 얻는다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 226.35.
b)2-클로로-7-브로모피리도[2,3-b]피라진：2-히드록시-7-브로모피리도[2,3-b]피라진(500 mg, 2.2 mmol)을 인트리옥시클로라이드(7 mL)에 용해한다. 반응액을 90℃에서 교반하여 3 h 동안 반응한 후, 실온까지 냉각하여, 반응액을 얼음물에 적가하여, 석출된 고체를 여과, 건조하여 목표 화합물 (510 mg, 95%수율, 황색고체)을 얻는다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 244.11.
c)2-히드라지노-7-브로모피리도[2,3-b]피라진：2-클로로-7-브로모피리도[2,3-b]피라진(500 mg, 2.05 mmol)을 에탄올(5 mL)에 용해하고, 히드라진 수화물(1.2 mL)을 넣는다. 반응액을 80℃에서 교반하여 1.5 h 동안 반응한 후, 실온까지 냉각, 침출하고, 필터케이크를 소량의 에탄올로 세척하고, 고체를 건조하여 목표 화합물 (450 mg, 92%수율, 담황색고체)을 얻는다. LC-MS (ESI): m/z (M/M+2) 240.30/242.30.
d)8-브로모-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진：2-히드라지노-7-브로모피리도[2,3-b]피라진(200 mg, 0.83 mmol), 테트라히드로피란-4-포름알데히드(95 mg, 0.83 mmol)를 메탄올(4 mL)에 혼합한다. 반응액을 실온에서 교반하여 1 h 동안 반응한 후, 감압하여 용매를 제거한다. 조산물을 디클로로메탄(4 mL)으로 용해하여, 요오도소벤젠 디아세테이트(400 mg, 1.24 mmol)를 넣는다. 반응액을 실온에서 교반하여 10 min 동안 반응한 후, 포화탄산수소나트륨수용액(10 mL)으로 반응을 퀀칭시키고, 초산에틸(10 mL × 3)로 추출 분액한다. 유기상을 포화식염수로 세척, 무수황산나트륨으로 건조, 여과, 감압농축하여 조산물을 얻는다. 컬럼 크로마토그래피로 분리정제하여(실리카겔, 디클로로메탄:메탄올 = 10:1인 용리제), 목표 화합물 (200 밀리그램, 72%수율, 담황색고체)을 얻는다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 334.43.
e)N,N-디메틸-3-((5-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8-일)피리딘-2-일)옥시)-1-프로필아민：8-브로모-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진(30 mg, 0.09 mmol), (6-(3-(디메틸아미노)프로필)피리딘-3-일)붕소산(61 mg, 0.45 mmol), 세슘 카보네이트(88 mg, 0.27 mmol)와 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 디클로라이드(II)디클로로메탄착화물(8 mg, 0.009 mmol)을 디옥산(2.5 mL)과 물(0.5 mL)에 혼합한다. 질소기체 보호하에서, 반응액을 100℃에서 교반하여 1 h 동안 반응한 후, 실온까지 냉각하여, 초산에틸과 물로 추출 분액한다. 유기상을 포화식염수로 세척, 무수황산나트륨으로 건조, 여과, 감압농축하여 조산물을 얻는다. 분취용 액체크로마토그래피(C18컬럼, 0-100%아세토니트릴/물은 유동상)로 분리정제하여, 목표 화합물 (15 mg, 38%수율, 백색 고체)을 얻는다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 434.50. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.55 (s, 1H), 9.25 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.75 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.29 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.45 - 4.37 (m, 2H), 4.33 - 4.25 (m, 1H), 4.06 - 3.94 (m, 2H), 3.77 - 3.68 (m, 2H), 2.46 - 2.41 (m, 2H), 2.21 (s, 6H), 2.18 - 1.82 (m, 6H).
실시예2
N,N-디메틸-3-(4-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8-일)페녹시)-1-프로필아민
기술된 실시예1 e와 유사한 합성방법을 응용하여, 초기원료인 8-브로모-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진(실시예1 d)과 N,N-디메틸-3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페녹시)-1-프로필아민을 제조한다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 433.39. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.53 (s, 1H), 9.22 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.63 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.27 - 4.21 (m, 1H), 4.11 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.06 - 4.00 (m, 2H), 3.71 (t, J = 10.2 Hz, 2H), 2.39 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.23 - 2.09 (m, 8H), 2.07 -1.99 (m, 2H), 1.93 - 1.86 (m, 2H).
실시예3
N,N-디메틸-3-((5-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-8-일)피리딘-2-일)옥시)-1-프로필아민
a)2-히드록시-7-브로모퀴녹살린：2-히드록시기퀴녹살린(5 g, 34.2 mmol)을 초산(50 mL)에 용해하고, 액체 브로민(8.2 g, 51.2 mmol)을 천천히 적가한다. 반응액을 실온에서 교반하여 6 h 동안 반응한 후 침출하여, 필터케이크는 소량의 에틸에테르로 세척하고, 고체는 건조하여 목표 화합물 (6.1 g, 79%수율, 황색고체)을 얻는다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 225.11.
b)2-클로로-7-브로모퀴녹살린：2-히드록시-7-브로모퀴녹살린(3 g, 13.3 mmol)을 인트리옥시클로라이드(25 mL)에 용해하고, DMF(3 방울)을 넣어 촉매제로 한다. 반응액을 120℃에서 교반하여 3 h 동안 반응한 후, 실온까지 냉각하여, 감압농축하고, 조산물을 초산에틸(50 mL)로 희석하여, 포화탄산수소나트륨수용액(200 mL)에 천천히 적가한다. 분액추출하여, 유기상을 포화식염수로 세척, 무수황산나트륨으로 건조, 여과, 감압농축하여 조산물을 얻는다. 컬럼 크로마토그래피로 분리정제하여(실리카겔, 석유에테르:초산에틸 = 2:1인 용리제), 목표 화합물 (1.3 g, 40%수율, 황색고체)을 얻는다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 243.20.
c)2-히드라지노-7-브로모퀴녹살린：2-클로로-7-브로모퀴녹살린(1.3 g, 5.3 mmol)을 에탄올(15 mL)에 용해하고, 히드라진 수화물(2.0 mL)을 넣는다. 반응액을 80℃에서 교반하여 1 h 동안 반응한 후, 실온까지 냉각, 침출하여 필터케이크는 소량의 에탄올로 세척하고, 고체를 건조하여 목표 화합물 (1.2 g, 95%수율, 백색 고체)을 얻는다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 239.10.
d)8-브로모-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린：2-히드라지노-7-브로모퀴녹살린(200 mg, 0.83 mmol), 테트라히드로피란-4-포름알데히드(95 mg, 0.83 mmol)를 메탄올(4 mL)에 혼합한다. 반응액을 실온에서 교반하여 1 h 동안 반응한 후, 감압하여 용매를 제거한다. 조산물을 디클로로메탄(10 mL)으로 용해하고, 요오도소벤젠 디아세테이트(400 mg, 1.24 mmol)를 넣는다. 반응액을 실온에서 교반하여 10 min 동안 반응한 후, 포화탄산수소나트륨수용액(10 mL)으로 반응을 퀀칭하고, 초산에틸(10 mL, 3회)로 추출 분액한다. 유기상을 포화식염수로 세척, 무수황산나트륨으로 건조, 여과, 감압농축하여 조산물을 얻는다. 컬럼 크로마토그래피로 분리정제하여(실리카겔, 디클로로메탄:메탄올 = 20:1인 용리제), 목표 화합물 (250 mg, 90%수율, 황색고체)을 얻는다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 333.20.
e)N,N-디메틸-3-((5-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-8-일)피리딘-2-일)옥시)-1-프로필아민：8-브로모-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린(25 mg, 0.075 mmol), (6-(3-(디메틸아미노)프로필)피리딘-3-일)붕소산(50 mg, 0.22 mmol), 세슘 카보네이트(75 mg, 0.23 mmol)와 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 디클로라이드(II)디클로로메탄착화물(7 mg, 0.0075 mmol)을 디옥산(2.5 mL)과 물(0.5 mL)에 혼합한다. 질소기체 보호하에서, 반응액을 100℃에서 교반하여 1 h 동안 반응한 후, 실온까지 냉각하여, 초산에틸(5 mL)과 물(5 mL)로 추출 분액한다. 유기상을 포화식염수로 세척, 무수황산나트륨으로 건조, 여과, 감압농축하여 조산물을 얻는다. 분취용 액체크로마토그래피(C18컬럼, 0-100%아세토니트릴/물은 유동상)로 분리정제하여, 목표 화합물 (13 mg, 40%수율, 백색 고체)을 얻는다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 433.55. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.33 (s, 1H), 8.66 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.38 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.29 - 4.20 (m, 1H), 4.06 - 3.99 (m, 2H), 3.75 - 3.67 (m, 2H), 2.42 - 2.35 (m, 2H), 2.26 - 2.14 (m, 8H), 2.09 - 1.99 (m, 2H), 1.95 - 1.85 (m, 2H).
실시예4
N,N-디메틸-3-(4-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-8-일)페녹시)-1-프로필아민
기술된 실시예3 e와 유사한 합성방법을 응용하여, 초기원료인 N,N-디메틸-3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페녹시)-1-프로필아민과 8-브로모-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린(실시예3 d)을 제조한다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 432.65. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.30 (s, 1H), 8.30 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.21 - 4.15 (m, 1H), 4.13 - 4.03 (m, 4H), 3.73 - 3.65 (m, 2H), 2.49 - 2.46 (m, 2H), 2.24 (s, 6H), 2.22 - 2.16 (m, 2H), 2.10 - 1.99 (m, 2H), 1.96 - 1.89 (m, 2H).
실시예5
N,N-디메틸-3-((6-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-8-일)피리딘-3-일)옥시)-1-프로필아민
a)1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-8-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린：8-브로모-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린(310 mg, 0.93 mmol), 비스(피나콜라토)디보론(353 mg, 1.39 mmol), 칼륨 아세테이트(275 mg, 2.81 mmol)와 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 디클로라이드(II)(76 mg, 0.093 mmol)를 디옥산(15 mL)에 넣는다. 질소기체 보호하에서, 반응혼합물을 90℃에서 교반하여 16 h 동안 반응한 후 실온까지 냉각, 침출하고 여액을 감압농축하여 조산물을 얻는다. 컬럼 크로마토그래피로 분리정제하여(실리카겔, 디클로로메탄:메탄올 = 10:1인 용리제) 목표 화합물(300 mg, 85%수율, 황색고체)을 얻는다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 381.30.
b)N,N-디메틸-3-((6-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-8-일)피리딘-3-일)옥시)-1-프로필아민：N,N-디메틸-3-((6-브로모피리딘-3-일)옥시)-1-프로필아민(50 mg, 0.19 mmol), 1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-8-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린(73 mg, 0.19 mmol), 세슘 카보네이트(125 mg, 0.38 mmol)와 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 디클로라이드(II)(15 mg, 0.02 mmol)를 디옥산(2.5 mL)과 물(0.5 mL)의 혼합용매에 넣는다. 질소기체 보호하에서, 반응혼합물을 90℃에서 교반하여 2 h 동안 반응한 후 실온까지 냉각, 침출하고, 감압농축하여 조산물을 얻는다. 분취용 액체크로마토그래피(C18컬럼, 0-100%아세토니트릴/물은 유동상)로 분리정제되어 목표 화합물 (8 mg, 23%수율, 백색 고체)을 얻는다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 433.35. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.25 (s, 1H), 9.07 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 8.5 Hz,1H), 8.12 (dd, J = 8.4 Hz, 1.5 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 8.8 Hz, 2.9 Hz, 1H), 4.29-4.21 (m, 2H), 4.18 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.99-3.92 (m, 1H), 3.86-3.78 (m, 2H), 2.58 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.43-2.23 (m, 10H), 2.10-2.05 (m, 2H).
실시예6―10와 12―19는 에 기술된 실시예5와 유사한 합성방법을 응용하여, 초기원료인 1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-8-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린과 이에 상응한 치환된 아릴기 또는 헤테로아릴기를 제조한다. 실시예11는 실시예10의 화합물과 파라포름알데히드가 포름산에서 가열반응되어 제조된 것이다.
실시예20―22는 기술된 실시예3와 유사한 합성방법을 응용하여, 초기원료인 N,N-디메틸-3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페녹시)-1-프로필아민과 이에 상응한 8-브로모-1-치환-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린을 제조한다.
하기 화합물 역시 해당 분야의 당업자들이 공지된 방법에 따라 합성하여 제조될 수 있다.

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실시예23
N,N-디메틸-3-(4-(1-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-8-일)페녹시)-1-프로필아민
a)(2R,6S)-4-(클로로카보닐)-2,6-디메틸피페라진-1-터트부틸 카보네이트：트라이포스겐(1.3 g, 4.4 mmol)을 무수디클로로메탄(20 mL)에 용해하고, 피리딘(1.03 g, 13.0 mmol)을 넣는다. 반응혼합물을 0℃까지 냉각한 후, (2R,6S)-2,6-디메틸피페라진-1-터트부틸 카보네이트(1.4 g, 6.5 mmol)의 디클로로메탄(5 mL)용액을 반응체계에 천천히 적가한다. 적가완료후, 반응액 온도를 실온으로 승온하고, 실온에서 교반하여 6 h 동안 반응한다. 반응액에 희염산(1 M, 50 mL)을 넣고, 혼합물을 디클로로메탄(30 mL×2)으로 추출한다, 병합된 유기상을 무수황산나트륨으로 건조, 감압농축하여 유기용매를 제거하여 산물(1.41 g, 100%수율, 황색고체)을 얻고, 이 산물은 정제를 거치지 않고 후속 반응에 직접 사용된다.
b)(2R,6S)-4-(2-(7-브로모퀴녹살린-2-일)히드라지노-1-카보닐)-2,6-디메틸피페라진-1-터트부틸 카보네이트：실온에서, 7-브로모-2-히드라지노퀴녹살린(700 mg, 2.93 mmol)을 무수디클로로메탄(10 mL)에 용해하여, N,N-디이소프로필에틸아민(1.6 mL, 8.8 mmol)을 넣는다. (2R,6S)-4-(클로로카보닐)-2,6-디메틸피페라진-1-터트부틸 카보네이트(1.23 g, 4.4 mmol)를 반응체계에 넣는다. 반응혼합물을 실온에서 교반하여 3일 동안 반응한 후, 포화탄산수소나트륨수용액(20 mL)에 넣는다. 분액 후, 수상은 디클로로메탄(50 mL)으로 추출된다. 유기상을 병합하고, 포화식염수로 세척, 무수황산나트륨으로 건조, 여과, 감압하여 유기용매를 제거하여 조생성물을 얻는다. 컬럼 크로마토그래피로 분리정제하여(실리카겔, 석유에테르:초산에틸 = 5:1인 용리제) 목표 화합물(480 mg, 35%수율, 백색 고체)을 얻는다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 479.17.
c)8-브로모-1-((2R,6S)-3,5-디메틸피페라진-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린：실온에서, (2R,6S)-4-(2-(7-브로모퀴녹살린-2-일)히드라지노-1-카보닐)-2,6-디메틸피페라진-1-터트부틸 카보네이트(480 mg, 1.0 mmol)를 인트리옥시클로라이드(5 mL)에 용해하고, 반응혼합물을 100℃에서 교반하여 1 h 동안 반응한 후, 감압농축하여 인트리옥시클로라이드를 제거하고, 탄산수소나트륨포화용액(10 mL)을 넣어 퀀칭시키고, 초산에틸(20 mL)로 추출한다. 유기상을 포화식염수로 세척, 무수황산나트륨으로 건조, 여과, 감압하여 유기용매를 제거하여 조생성물을 얻는다. 컬럼 크로마토그래피로 분리정제하여(실리카겔, 석유에테르:초산에틸 = 5:1인 용리제) 목표 화합물(228 mg, 63%수율, 백색 고체)을 얻는다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 361.11.
d)8-브로모-1-((2R,6S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린：실온에서, 8-브로모-1-((2R,6S)-3,5-디메틸피페라진-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린(228 g, 0.63 mmol)을 메탄올(2 mL)에 용해한 후, 순차적으로 포름산과 40%의 포르말린을 넣고, 반응혼합물을 70℃에서 교반하여 40 h 동안 반응한 후, 감압농축하여 용매를 제거하고, 탄산수소나트륨포화용액(10 mL)으로 퀀칭시키고, 초산에틸(20 mL)로 추출한다. 유기상을 포화식염수로 세척, 무수황산나트륨으로 건조, 여과, 감압하여 유기용매를 제거하여 조생성물을 얻는다. 컬럼 크로마토그래피로 분리정제하여(실리카겔, 석유에테르:초산에틸 = 5:1인 용리제) 목표 화합물(162 mg, 68%수율, 백색 고체)을 얻는다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 375.14.
e)N,N-디메틸-3-(4-(1-((2R,6S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-8-일)페녹시)프로필-1-아민：실온에서, 8-브로모-1-((2R,6S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린(100 mg, 0.27 mmol), 3-(N,N-디메틸아미노)프로폭시페닐보론산피나콜에스테르(165 mg, 0.54 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 디클로라이드(II)(22 mg, 0.027 mmol)와 세슘 카보네이트(176 mg, 0.54 mmol)를 디옥산(2 mL)과 물(0.5 mL)의 혼합용매에 넣고, 질소기체로 3회 치환한다. 반응혼합물을 100℃에서 1 h 동안 마이크로파 반응하여, 실온까지 냉각한다. 여과, 감압하여 유기용매를 제거하여 조생성물을 얻는다. 분취용 액체크로마토그래피(C18컬럼, 0-100%아세토니트릴/물은 유동상)로 분리정제되어 목표 화합물 (20 mg, 15%수율, 황색고체)을 얻는다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 474.12. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.16 (s, 1H), 8.70 (m, 1H), 8.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.10 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.54 - 3.29 (m, 4H), 2.93 - 2.78 (m, 2H), 2.57 - 2.52 (m, 2H), 2.30 - 2.23 (m, 9H), 1.96 - 1.89 (m, 2H), 1.10 (s, 6H).
실시예24―25와 27―28는 기술된 실시예3와 유사한 합성방법을 응용하여, 초기원료인 (6-(3-(디메틸아미노)프로필)피리딘-3-일)붕소산과 이에 상응한 8-브로모-1-치환-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린을 제조한다.
실시예26는 기술된 실시예23와 유사한 합성방법을 응용하여, 초기원료인 (6-(3-(디메틸아미노)프로필)피리딘-3-일)붕소산과 8-브로모-1-((2R,6S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린을 제조한다.
실시예29는 우선 기술된 실시예3와 유사한 합성방법을 응용하여 N,N-디메틸-3-(4-(1-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-4-일)-(1,2,4)트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-8-일)페녹시)-1-프로필아민을 제조한 후, 이 중간체는 염산/디옥산이 존재하는 산성조건에서 디클로로메탄에서 실온반응을 거쳐 탈보호되어 목표 화합물 N,N-디메틸-3-(4-(1-(1H-이미다졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-8-일)페녹시)-1-프로필아민을 제조한다.
하기 화합물 역시 해당 분야의 당업자들이 공지된 방법에 따라 합성하여 제조될 수 있다.

실시예30
N,N-디메틸-3-(4-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리도[3,4-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8-일)페녹시)-1-프로필아민
기술된 실시예1와 유사한 합성방법을 응용하여, 초기원료인 3,4-디아미노-6-클로로피리딘, 에틸 글리옥실레이트, 히드라진 수화물, 테트라히드로피란-4-포름알데히드와 3-(N,N-디메틸아미노)프로폭시페닐보론산피나콜에스테르를 제조한다. LC-MS (ESI): m/z (M+H)+ 433.07. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.36 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.16 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.32 - 4.23 (m, 1H), 4.18 - 4.08 (m, 2H), 4.08 - 3.97 (m, 2H), 3.77 (t, J = 10.6 Hz, 2H), 2.38 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.23 - 2.13 (m, 7H), 2.11 - 1.95 (m, 3H), 1.94 - 1.84 (m, 2H).
실시예31
N,N-디메틸-3-(4-(9-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리도[3,2-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-2-일)페녹시)-1-프로필아민
a)3-히드라지노-6-클로로피리도[2,3-b]피라진：실온에서, 6-클로로피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온(480 mg, 2.65 mmol)을 N,N-디메틸 포름아미드(10 mL)에 용해하여, 순차적으로 벤조트리아졸-1-일-옥시트리피롤리디노 포스포늄 헥사플루오로인산염(PyBOP, 1.51 g, 2.91 mmol)과 N,N-디이소프로필에틸아민(DIPEA, 0.67 mL, 3.98 mmol)을 넣는다. 반응혼합물을 실온에서 교반하여 30 min동안 반응한 후, 0℃까지 냉각하여, 히드라진 수화물(0.17 mL, 2.91 mmol)을 넣는다. 반응혼합물을 0℃에서 계속하여 교반하여 30 min 동안 반응한다. 포화탄산수소나트륨수용액(10 mL)을 넣은 후 고체가 석출되어, 이를 침출하고, 필터케이크는 물(5 mL)로 세척, 건조하여 목표 화합물 (480 mg, 92%수율, 황색고체)을 얻는다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 196.18.
b)2-클로로-9-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리딘[3,2-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진：3-히드라지노-6-클로로피리도[2,3-b]피라진(146 mg, 0.75 mmol), 테트라히드로피란-4-포름알데히드(103 mg, 0.9 mmol)를 메탄올(4 mL)에 혼합한다. 반응액을 실온에서 교반하여 1 h 동안 반응한 후, 감압하여 용매를 제거하여, 조산물인 6-클로로-3-(2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸렌)히드라지노)피리도[2,3-b]피라진을 얻는다. 이 중간체 조산물을 디클로로메탄(4 mL)으로 용해하고, 요오도소벤젠 디아세테이트(483 mg, 1.5 mmol)를 넣는다. 반응액을 실온에서 교반하여 10 min 동안 반응한 후, 포화탄산수소나트륨수용액(10 mL)으로 반응을 퀀칭시키고, 디클로로메탄(10 mL×3)으로 추출 분액한다. 유기상을 포화식염수로 세척, 무수황산나트륨으로 건조, 여과, 감압농축하여 조산물을 얻는다. 컬럼 크로마토그래피로 분리정제하여(실리카겔, 디클로로메탄:메탄올 = 10:1인 용리제) 목표 화합물(104 mg, 48%수율, 담황색고체)을 얻는다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 290.17.
c)N,N-디메틸-3-(4-(9-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리도[3,2-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-2-일)페녹시)-1-프로필아민：2-클로로-9-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리딘[3,2-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진(28 mg, 0.11 mmol), 3-(N,N-디메틸아미노)프로폭시페닐보론산피나콜에스테르(46 mg, 0.15 mmol), 세슘 카보네이트(65 mg, 0.20 mmol)과 테트라키스(트리페닐포스피노)팔라듐(12 mg, 0.01 mmol)을 디옥산(1.0 mL)과 물(0.2 mL)의 혼합용매에 넣는다. 질소기체 보호하에서, 반응혼합물을 100℃에서 교반하여 1 h 동안 반응한 후 실온까지 냉각, 침출하고 감압농축하여 조산물을 얻는다. 분취용 액체크로마토그래피(C18컬럼, 0-100%아세토니트릴/물은 유동상)로 분리정제되어 목표 화합물(5 mg, 12%수율, 백색 고체)을 얻는다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 433.60. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.33 (s, 1H), 8.54 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.53 - 4.47 (m, 1H), 4.16 - 4.05 (m, 4H), 3.68 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 2.46 - 2.42 (m, 2H), 2.29 - 2.13 (m, 8H), 2.09 - 2.01 (m, 2H), 1.95 - 1.88 (m, 2H).
실시예32
N,N-디메틸-3-(4-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,2-a]퀴녹살린-8-일)페녹시)-1-프로필아민
a)7-브로모퀴녹살린-2-아민：7-브로모-2-클로로퀴녹살린(1.0 g, 4.13 mmol)과 암모니아수(7 mL)를 1,4-디옥산(7 mL)에 넣는다. 반응혼합물을 70℃에서 교반하여 5 h 반응한 후, 실온까지 냉각한다. 물(10 mL)을 넣고, 초산에틸(30 mL×2)로 추출한다. 유기상을 병합하고, 포화식염수(50 mL)로 세척하며, 무수황산나트륨으로 건조, 여과, 감압농축하여 조생성물을 얻는다. 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 석유에테르:초산에틸 = 3:1인 용리제)로 분리정제되어 목표 화합물(500 mg, 54.2%수율, 황색고체)을 얻는다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 223.99.
b)8-브로모-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,2-a]퀴녹살린：7-브로모퀴녹살린-2-아민(500 mg, 2.24 mmol)과 2-브로모-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에타논(462 mg, 2.24 mmol)을 N-메틸피롤리돈(1 mL)에 넣는다. 반응 혼합물을 질소기체로 보호하여, 150℃에서 교반하여 1 h 반응한 후, 실온까지 냉각한다. 물(10 mL)을 넣고, 초산에틸(20 mL×2)로 추출한다. 유기상을 병합하고, 포화식염수(20 mL×2)로 세척하며 무수황산나트륨으로 건조, 여과, 감압농축하여 조생성물을 얻는다. 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 디클로로메탄:메탄올 = 30:1인 용리제)로 분리정제되어 목표 화합물 (120 mg, 16.2%수율, 황색고체)을 얻는다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 332.14.
c)N,N-디메틸-3-(4-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,2-a]퀴녹살린-8-일)페녹시)-1-프로필아민：기술된 실시예1 e와 유사한 합성방법을 응용하여 초기원료인 8-브로모-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,2-a]퀴녹살린과 3-(N,N-디메틸아미노)프로폭시페닐보론산피나콜에스테르를 제조한다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 431.07. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.26 (s, 1H), 8.24-8.17 (m, 2H), 7.92 (dd, J = 8.8, 2.1 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.53 (s, 1H), 4.15-4.08 (m, , 4H), 3.54 (td, J = 12.0, 2.1 Hz, 2H), 3.20-3.13 (m, 1H), 2.63 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.38 (s, 6H), 2.12-2.05 (m, 4H), 2.00-1.93 (m, 2H).
실시예32와 유사한 방법과 이에 상응한 원료를 사용하여 이하 화합물33－38을 제조한다.
실시예33
N,N-디메틸-3-((5-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-c]키나졸린-9-일)피리딘-2-일)옥시)-1-프로필아민
(M.W. 431.54)
실시예34
N,N-디메틸-3-(4-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-c]키나졸린-9-일)페녹시)-1-프로필아민
(M.W. 430.55)
실시예35
N,N-디메틸-3-((5-(1-모르폴린일이미다조[1,5-c]키나졸린-9-일)피리딘-2-일)옥시)-1-프로필아민
(M.W. 432.53)
실시예36
N,N-디메틸-3-(4-(1-모르폴린일이미다조[1,5-c]키나졸린-9-일)페녹시)-1-프로필아민(M.W. 431.54)
실시예37
N,N-디메틸-3-(4-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-일)페녹시)-1-프로필아민
(M.W. 430.55)
실시예38
N,N-디메틸-3-(4-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피롤로[1,2-a]퀴녹살린-8-일)페녹시)-1-프로필아민
(M.W. 429.56)
실시예39는 기술된 실시예1 e와 유사한 합성방법을 응용하여, 초기원료인 1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-8-브로모-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린과 페닐보론산을 제조한다.
실시예40는 실시예10의 화합물과 수소화나트륨, 아이오도메테인이 N,N-디메틸 포름아미드에서 실온반응하여 제조된 것이다.
실시예41―43는 기술된 실시예5 b와 유사한 합성방법을 응용하여 각각 터트부톡시 카르보닐기에 의하여 보호된 중간체를 제조한 후, 산성조건에서(예: 디옥산 염산염 용액에서) 탈보호되어 얻어진다.
실시예44―54는 기술된 실시예5 b와 유사한 합성방법을 응용하여, 초기원료인 1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-8-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린과 이에 상응한 N,N-디메틸-1-(4-브로모-치환페닐)피페리딘-4-아민 또는 N,N-디메틸-1-(6-브로모피리딘-3-일)피페리딘-4-아민 또는 N,N-디메틸-1-(1-(4-브로모페닐)피페리딘-4-일)알킬아민을 제조한다.
실시예55―63는 기술된 실시예23와 유사한 합성방법을 응용하여, 초기원료인 8-브로모-1-((2R,6S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린과 이에 상응한 N,N-디메틸-3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-2-치환페녹시)-1-프로필아민 또는 N,N-디메틸-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-치환페닐)피페리딘-4-아민을 제조한다.
실시예64는 기술된 실시예3와 유사한 합성방법을 응용하여, 초기원료인 2-히드라지노-7-브로모퀴녹살린, 4-(디메틸아미노)피페리딘-1-염화카르보닐과 N,N-디메틸-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐)피페리딘-4-아민을 제조한다.
실시예65는 기술된 실시예31와 유사한 합성방법을 응용하여, 초기원료인 2-히드록시-7-브로모퀴녹살린, 벤조트리아졸-1-일-옥시트리피롤리디노 포스포늄 헥사플루오로인산염, 히드라진 수화물, 2-모르폴리노아세트알데히드와 N,N-디메틸-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐)피페리딘-4-아민을 제조한다.
실시예66는 우선 기술된 실시예3 e와 유사한 합성방법을 응용하여, 중간체인 메틸(1-(4-(1-(모르폴리노메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-8-일)페닐)피페리딘-4-일)터트부틸카르밤산염(초기원료인 실시예65의 중간체4-((8-브로모-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-1-일)메틸)모르폴린과 4-(4-(N-터트부톡시 카르보닐메틸아미노)피페리딘일)페닐붕소산피나콜에스테르)을 제조한 후, 이 중간체는 산성조건에서 탈보호되어 목표 화합물인 N-메틸-1-(4-(1-(모르폴린일메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-8-일)페닐)피페리딘-4-아민을 얻는다.
하기 화합물 역시 해당 분야의 당업자들이 공지된 방법에 따라 합성하여 제조될 수 있다.
실시예67―69와 71는 기술된 실시예31와 유사한 합성방법을 응용하여, 초기원료인 7-클로로피리도[3,4-b]피라진-2(1H)-온, 벤조트리아졸-1-일-옥시트리피롤리디노 포스포늄 헥사플루오로인산염, 히드라진 수화물, 테트라히드로피란-4-포름알데히드와 이에 상응한 페닐붕소산피나콜에스테르를 제조한다.
실시예70는 우선 기술된 실시예3 e와 유사한 합성방법을 응용하여 중간체인 메틸(1-(4-(1-(테트라히드로피란-4-일)피리도[3,4-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8-일)페닐)피페리딘-4-일)터트부틸카르밤산염(초기원료인 실시예67―69의 중간체 8-클로로-1-(테트라히드로피란-4-일)피리도[3,4-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진과 4-(4-(N-터트부톡시 카르보닐메틸아미노)피페리딘일)페닐붕소산피나콜에스테르)을 제조한 후, 이 중간체는 산성조건에서 탈보호되어 목표 화합물인 N-메틸-1-(4-(1-(테트라히드로피란-4-일)피리도[3,4-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8-일)페닐)피페리딘-4-아민을 얻는다.
실시예72, 76, 78―79와 90―93은 기술된 실시예31와 유사한 합성방법을 응용하여, 초기원료인 6-클로로피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온, 벤조트리아졸-1-일-옥시트리피롤리디노 포스포늄 헥사플루오로인산염, 히드라진 수화물, 테트라히드로피란-4-포름알데히드 또는 2-모르폴린 아세트알데히드 또는 4-(디메틸아미노)피페리딘-1-염화카르보닐과 이에 상응한 붕소산피나콜에스테르를 제조한다.
실시예73―75와 77는 우선 기술된 실시예31 c와 유사한 합성방법을 응용하여 각각 터트부톡시 카르보닐기에 의해 보호된 중간체를 제조한 후, 산성의 조건에서(예: 디옥산 염산염 용액에서) 탈보호되어 제조된다.
실시예80―89는 기술된 실시예23 b-e와 유사한 합성방법을 응용하여, 초기원료인 6-클로로-3-히드라지노피리도[2,3-b]피라진, (2R,6S)-4-(클로로카보닐)-2,6-디메틸피페라진-1-터트부틸 카보네이트, 포르말린과 이에 상응한 페닐붕소산피나콜에스테르를 제조한다.
실시예94―97는 우선 기술된 실시예23 e와 유사한 합성방법을 응용하여 터트부톡시 카르보닐기에 의해 보호된 중간체를 제조한 후, 산성의 조건에서(예: 디옥산 염산염 용액에서) 탈보호되어 초기원료인 8-브로모-1-((2R,6S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린(실시예23 d)과 이에 상응한 치환 페닐보론산피나콜에스테르를 제조한다.
실시예98는 기술된 실시예23 d-e와 유사한 합성방법을 응용하여, 초기원료인 8-브로모-1-((2R,6S)-3,5-디메틸피페라진-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린(실시예23 c), 요오드에탄과 N,N-디메틸-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-2-(트리플루오로메틸)-페닐)피페리딘-4-아민을 제조한다.
실시예99―116는 기술된 실시예3 d-e와 유사한 합성방법을 응용하여, 초기원료인 2-히드라지노-7-브로모퀴녹살린, 상응한 헤테로고리 염화카르보닐, 상응한 치환 페닐보론산피나콜에스테르를 제조한다.
실시예117―120는 기술된 실시예23 e와 유사한 합성방법을 응용하여, 초기원료인 2-클로로-9-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)피리도[3,2-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진(실시예80의 중간체)과 이에 상응한 페닐붕소산피나콜에스테르를 제조한다.
실시예121는 기술된 실시예23 d-e와 유사한 합성방법을 응용하여, 초기원료인 2-클로로-9-((3S,5R)-3,5-디메틸피페라진-1-일)피리도[3,2-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진(실시예80의 중간체), 요오드에탄과 N,N-디메틸-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-4-아민을 제조한다.
실시예122는 기술된 실시예31 c-d와 유사한 합성방법을 응용하여, 초기원료인 3-히드라지노-6-클로로피리도[2,3-b]피라진, (3S,5R)-4-이소프로필-3,5-디메틸피페라진-1-염화카르보닐과 N,N-디메틸-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-4-아민을 제조한다.
실시예123―145는 기술된 실시예31 b-e와 유사한 합성방법을 응용하여, 초기원료인 3-히드라지노-6-클로로피리도[2,3-b]피라진(실시예31 a), 테트라히드로피란-4-포름알데히드 또는 상응한 치환 헤테로고리 염화카르보닐, 상응한 페닐붕소산피나콜에스테르를 제조한다.
실시예146―151는 기술된 실시예23 e와 유사한 합성방법을 응용하여, 초기원료인 8-브로모-1-((2R,6S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린(실시예23 d)과 이에 상응한 페닐붕소산피나콜에스테르를 제조한다.
실시예152
체외 ATM 키나제 검출법을 응용하여 N,N-디메틸-3-(4-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-8-일)페녹시)-1-프로필아민과 이의 유사물이 ATM에 대한 체외 억제작용 측정
30 nM GST-cMyc-p53과 10 μM Mg/ATP을 함유하는 반응액에 ATM(인간유래)을 넣어 배양한 후, 50배 농도의 100% DMSO에 용해되는 측정 대기 화합물( 또는 화합물AZD0156 참조)을 최종농도 10/1/0.1/0.01/0.001 μM까지 저장하여, 균일하게 혼합한다. Mg/ATP 혼합물을 넣어 반응을 시작하여, 실온에서 30분 동안 배양한 후, EDTA을 함유하는 중지용액을 넣어 반응을 퀀칭시킨다. 최종적으로, d2으로 표지된 항GST단일클론항체와 인산화 p53의 유로퓸으로 표지된 항인산 Ser15항체를 함유하는 검출 완충액을 넣는다. 그 다음 시간 차 형광 면역모드에서 방정식：HTRF = 10000 × (Em665nm/Em620nm)에 의하여 동차 시간 차 형광 면역(HTRF)신호를 판독한다. 매 하나의 화합물 샘플은 1식 2분량으로 중복한다. 실험 음성대조군은 ATM가 결여된 모든 조성부분이고, 양성은 EDTA을 넣어 반응을 중지시킨다. 표 1는 화합물의 ATM 키나제 억제 데이터(억제율%)를 종합한다.
표 1. N,N-디메틸-3-(4-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-8-일)페녹시)-1-프로필아민과 이의 유사물이 ATM 키나제에 대한 억제작용
측정 대기 화합물을 100% DMSO으로 1:3과 1:10 비율에 따라 각각 연속적으로 10개 농도(마지막 농도는 DMSO 음성 대조군)로 계단 희석하여, ATM 배지에 넣어최종농도가 각각 10, 3, 1, 0.3, 0.1, 0.03, 0.01, 0.003, 0.001 와 0 uM으로 될 때까지 희석하여, 상기 기술된 방법과 유사한 방법을 응용하여, ATM 키나제 억제 검출을 진행한다. IC50값을 계산하는 곡선방정식:
여기서 C는 화합물 농도이고, D는 경사인자이다. 표 2는 화합물의 ATM 키나제 억제 IC50값을 종합하였다.
표 2. N,N-디메틸-3-(4-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-8-일)페녹시)-1-프로필아민과 이의 유사물이 ATM에 대한 체외 억제작용(IC50값)
따라서, ATM 키나제(인간 유래)검출법에 의해, N,N-디메틸-3-(4-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-8-일)페녹시)-1-프로필아민(실시예4)과 이의 유사물이 ATM 키나제에 대한 우수한 억제효능을 측정한다. 예를 들어, 실시예57가 1nM에서 ATM 키나제에 대한 억제율은 50%보다 크다.
실시예153
MTT 검출법을 응용하여 N,N-디메틸-3-(4-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-8-일)페녹시)-1-프로필아민과 이의 유사물 연합 CPT-11이 인간 결장암 세포SW620 성장에 대한 억제작용의 측정
새로 회복된 SW620 세포를 성장상태가 양호하고, 융합도가 90%좌우로 될 때까지 계대배양하여, 실험에 사용하기 시작한다. 췌장효소로 SW620세포를 소화시켜, 800 rpm에서 5 min 원심분리하고, 상등액을 제거한 후, 신선한 배지(RPMI 1640배지+10%FBS)로 재부유시키고 계산하여, 적당한 세포홀 밀도로 96웰 세포 배양판에 접종하고, 37℃ 5% CO2인큐베이터에 놓고 밤새도록 배양한다. 측정 대기 화합물과 참조 화합물 AZD0156 모액은 DMSO으로 1:3와 1:10 비율에 따라 각각 연속적으로 8개 농도로 계단 희석하되, 첫번째 농도는 10 μM 또는 1 μM이고, 마지막 농도는 DMSO음성 대조군(0 μM, DMSO 최종농도는 1‰)이다. 매 하나의 농도는 5 μL을 취하여 120 μL배지(25배 희석)에 넣고, 진탕하여 균일하게 혼합한다. 밤새도록 배양된 세포를 취하여 배지를 제거하여, 웰마다 205 nM CPT-11을 함유하는 신선한 배지 195 μL를 넣은 후, 각각 희석된 상응한 농도 피험체를 함유하는 배지 5 μL 를 넣고, 이어서 배양판을 37℃ 5% CO2 인큐베이터에 넣어 5 d 배양한다. 원액을 제거하고, 웰마다 MTT(0.5 mg/mL)을 함유하는 신선한 무혈청 DMEM 배지 100 μL를 추가한 후, 계속하여 배양한다. 4 h이 지나면 원액을 제거하고, 웰마다 100 μL DMSO을 넣어, 어두운 곳에서 10 min 진동하고, 다기능 리더기에 놓고 552/630/690nm 파장의 흡광값을 판독한다. 소프트웨어 Graph Pad Prism 6.0으로 데이터를 분석하고, 화합물이 세포 증식에 대한 억제 활성은 세포 생존율과 화합물 농도로 좌표를 그린다. IC50값은 S형 용량반응 곡선방정식으로 적당하되, 곡선 방정식：Y=100/(1+10^(LogC-LogIC50)), 여기서 C는 화합물 농도이다.
표 3은 화합물 연합 CPT-11이 인간 결장암 세포 SW620 성장에 대한 억제작용 데이터(IC50)를 종합하였다.
표 3. N,N-디메틸-3-(4-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-8-일)페녹시)-1-프로필아민과 이의 유사물 연합 CPT-11이 인간 결장암 세포 SW620 성장에 대한 억제작용
따라서, MTT 검출법에 의한 측정에 따르면, N,N-디메틸-3-(4-(1-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-8-일)페녹시)-1-프로필아민(실시예23)과 이의 유사물은 SW620 세포 성장에 대한 억제작용이 있다. 여기서 실시예들, 예를 들어 실시예57가, SW620 세포 성장에 대한 억제작용은 AZD0156에 상당하다.
실시예154
MTT 검출법을 응용하여 N,N-디메틸-3-(4-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-8-일)페녹시)-1-프로필아민과 이의 유사물이 인간 유방암 세포 MDA-MB-468 성장에 대한 억제작용의 측정
새로 회복된 MDA-MB-468 세포를 성장상태가 양호하고, 융합도가 90%좌우로 될 때까지 계대배양하여, 실험에 사용하기 시작한다. 췌장효소로 MDA-MB-468세포를 소화시켜, 800 rpm에서 5 min 원심분리하고, 상등액을 제거한 후, 신선한 배지(RPMI 1640배지+10%FBS)로 재부유시키고 계산하여, 적당한 세포홀 밀도로 96웰 세포 배양판에 접종하고, 37℃ 5% CO2인큐베이터에 놓고 밤새도록 배양한다. 측정 대기 화합물과 참조 화합물 AZD0156 모액은 DMSO으로 1:3와 1:10 비율에 따라 각각 연속적으로 8개 농도로 계단 희석하되, 첫번째 농도는 10 μM 또는 1 μM이고, 마지막 농도는 DMSO음성 대조군(0 μM, DMSO 최종농도는 1‰)이다. 매 하나의 농도는 5 μL을 취하여 120 μL배지(25배 희석)에 넣고, 진탕하여 균일하게 혼합한다. 밤새도록 배양된 세포를 취하여 배지를 제거하여, 웰마다 195 μL 신선한 배지(RPMI 1640+5%FBS)를 넣은 후, 각각 희석된 희석된 상응한 농도 피험체를 함유하는 배지 5 μL를 넣고, 이어서 배양판을 37℃ 5% CO2 인큐베이터에 넣어 7 d(여기서 넷째날에 약을 바꾸어 계속하여 배양) 배양한다. 원액을 없애고, 웰마다 100 μL MTT(0.5 mg/mL)을 함유하는 신선한 무혈청 DMEM 배지를 넣은 후, 계속하여 배양한다. 4 h이 지나면 원액을 제거하고, 웰마다 100 μL DMSO을 넣어, 어두운 곳에서 10 min 진동하고, 다기능 리더기에 놓고 552/630/690nm 파장의 흡광값을 판독한다. 소프트웨어 Graph Pad Prism 6.0으로 데이터를 분석하고, 화합물이 세포 증식에 대한 억제 활성은 세포 생존율과 화합물 농도로 좌표를 그린다. IC50값은 S형 용량반응 곡선방정식으로 적당하되, 곡선 방정식：Y=100/(1+10^(LogC-LogIC50)), 여기서 C는 화합물 농도이다.
표 4는 화합물이 인간 결장암 세포 MDA-MB-468 성장에 대한 억제작용 데이터(IC50)를 종합하였다.
표 4. N,N-디메틸-3-(4-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-8-일)페녹시)-1-프로필아민와 이의 유사물이 인간 결장암 세포 MDA-MB-468 성장에 대한 억제작용
따라서, MTT 검출법에 의한 측정에 따르면, N,N-디메틸-3-(4-(1-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-8-일)페녹시)-1-프로필아민(실시예23)와 이의 유사물은 MDA-MB-468 세포 성장에 역제작용이 있다. 여기서 실시예들, 예를 들어 실시예57가 MDA-MB-468 세포 성장에 대한 억제작용은 AZD0156에 상당하다.
[00153] 본 발명에 대하여 충분히 기술하였으나, 해당 분야의 당업자들이 이해해야 할 것은, 본 발명의 범위 또는 이의 어떠한 실시형태에도 영향을 주지 않을 경우, 광범위하고 동등한 조건에서 제제와 기타 파라미터 범위 내에서 똑같이 실시될 수 있다. 본문에 인용되는 모든 특허, 특허출원과 출판물은 모두 본문 전체에 인입되어 참고로 된다.

Claims (15)

  1. 식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염：

    (I)
    여기서, A1은 N이고;
    A2는 C이고;
    A3는 N이고;
    A4는 N이고;
    B1은 CR''이며, 여기서 R''는 수소, 할로겐, 할로 C1-4 알킬, 또는 C1-10 알킬이고;
    B2는 CR''이고, 여기서 R''는 수소, 할로겐, 할로 C1-4 알킬, 또는 C1-10 알킬이고;
    B3은 N 또는 CR''이고, 여기서 R''는 수소, 할로겐, 또는 C1-10 알킬이고;
    D1-D4는 각각 독립적으로 N 또는 CR'''이고, 여기서 R'''는 수소, 할로 또는 할로로 치환가능한 C1-6 알킬이고;
    R1은 C1-6 알킬 및 -NR9R10으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1-4개의 치환기로 치환가능한 헤테로고리기이고;
    R2는 -NR9R10으로 치환가능한 알콕시기, 또는 -NR9R10 및 C1-4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1-4개의 기로 치환가능한 헤테로고리기이며; 그리고
    R3은 수소, 할로겐, 또는 C1-10 알킬기이고;
    R9 및 R10은 수소 또는 C1-6 알킬기로부터 독립적으로 선택된다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1은 치환되지 않은 또는 1-2개의 C1-6 알킬기로 치환된 테트라히드로피라닐, 치환되지 않은 또는 -NR9R10 또는 1-2개의 C1-6 알킬기로 치환된 피페리딜, 치환되지 않은 또는 1-2개의 C1-6 알킬기로 치환된 모르폴리닐, 또는 1-3개의 C1-6 알킬기로 치환가능한 피페라지닐인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제 1 항에 있어서,
    D1-D4를 포함하는 고리는 할로 또는 할로로 치환가능한 C1-6 알킬로 치환가능한 페닐 또는 피리디닐인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  4. 제 1 항에 있어서,
    R2는 -NR9R10으로 치환가능한 C1-6 알콕시기, 1-3개의 C1-4 알킬기로 치환가능한 피페라지닐, 및 -NR9R10으로 치환가능한 피페리딜로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 여기서 R9 및 R10은 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬기로부터 선택되는, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  5. 제 1 항에 있어서,
    R3은 H인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  6. 제 1 항에 있어서,
    B1 및 B2는 CH이고, B3는 CH 또는 N인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  7. 제 1 항에 있어서,
    D1은 CH이고, D2는 N이고, D3는 CH이고, D4는 CH이거나; 또는
    D1은 CR'''이고, D2는 CR'''이고, D3는 CH이고, D4는 CH이고, 여기서 각 R'''는 독립적으로 수소, 할로, C1-4 알킬 또는 할로 C1-4 알킬이거나; 또는
    D1은 CH이고, D2는 CR'''이고, D3은 CH이고, D4는 CH이고, 여기서 R'''는 수소, 할로, C1-4 알킬 또는 할로 C1-4 알킬인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  8. 제 1 항에 있어서,
    상기 화합물은 식 IIIa 또는 식 IIIb를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:

    (IIIa) (IIIb)
    여기서, A2-A4, B2-B3, D1, D3-D4와 R1-R3은 제 1 항에 의해 정의되고;
    R4는 H, 할로겐, C1-4 알킬기 또는 할로 C1-4 알킬기이며; 그리고
    식 IIIb에 있어서, R5-R8은 독립적으로 H, 할로겐, C1-4 알킬기, 또는 할로 C1-4 알킬기이다.
  9. 제 8 항에 있어서,
    식 IIIb에서,
    B2는 CH이고;
    B3은 N 또는 CH이며;
    R6은 H, 할로 C1-4 알킬 또는 할로겐이고;
    R5, R7과 R8은 H, C1-4 알킬 또는 할로겐이며;
    R1은 C1-6 알킬 및 -NR9R10으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1-4개의 치환기로 치환가능한 헤테로고리기이고;
    R2는 -NR9R10 및 C1-4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1-4개의 기로 치환가능한 헤테로고리기이거나, 또는 -NR9R10으로 치환된 C1-6 알콕시기이며;
    R9와 R10은 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬기이며; 그리고
    R4는 H 또는 할로인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  10. 제 9 항에 있어서,
    R6은 CF3, F, Cl 또는 Br인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  11. 제 1 항에 있어서,
    R1은
    , , , , , , , , , 및 으로 이루어진 그룹으로부터 선택되며; 또는
    R2는
    , , , , , , , , , 및 으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  12. 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    N,N-디메틸-3-((5-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8-일)피리딘-2-일)옥시)-1-프로필아민;
    N,N-디메틸-3-(4-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8-일)페녹시)-1-프로필아민;
    N,N-디메틸-3-((5-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-8-일)피리딘-2-일)옥시)-1-프로필아민;
    N,N-디메틸-3-(4-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-8-일)페녹시)-1-프로필아민;
    N,N-디메틸-3-((6-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-8-일)피리딘-3-일)옥시)-1-프로필아민;
    N,N-디메틸-3-((5-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-8-일)피리미딘-2-일)옥시)-1-프로필아민;
    N,N-디메틸-3-((2-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-8-일)피리미딘-5-일)옥시)-1-프로필아민;
    N,N-디메틸-3-((5-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-8-일)피라진-2-일)옥시)-1-프로필아민;
    N,N-디메틸-2-(4-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-8-일)페녹시)에틸아민;
    N-(3-(디메틸아미노)프로필)-4-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-8-일)아닐린;
    N-(3-(디메틸아미노)프로필)-N-메틸-4-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a] 퀴녹살린-8-일)아닐린;
    N,N-디메틸-1-(4-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-8-일)페닐)피페리딘-4-아민;
    8-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린;
    1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-8-(4-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린;
    N,N-디메틸-1-(5-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-8-일)피리딘-2-일)피페리딘-4-아민;
    8-(6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린;
    1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-8-(6-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린;
    N,N-디메틸-4-(4-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-8-일)페닐)시클로헥실아민;
    N,N-디메틸-4-(5-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-8-일)피리딘-2-일)시클로헥실아민;
    N,N-디메틸-3-(4-(1-(피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-8-일)페녹시)-1-프로필아민;
    N,N-디메틸-3-(4-(1-모르폴린일-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-8-일)페녹시)-1-프로필아민;
    N,N-디메틸-3-(4-(1-(4-메틸피페라진-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-8-일)페녹시)-1-프로필아민;
    N,N-디메틸-3-(4-(1-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-8-일)페녹시)-1-프로필아민;
    N,N-디메틸-3-((5-(1-모르폴린일-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-8-일)피리딘-2-일)옥시)-1-프로필아민;
    N,N-디메틸-3-((5-(1-(4-메틸피페라진-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-8-일)피리딘-2-일)옥시)-1-프로필아민;
    N,N-디메틸-3-((5-(1-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-8-일)피리딘-2-일)옥시)-1-프로필아민;
    N,N-디메틸-3-(4-(1-(모르폴린일메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-8-일)페녹시)-1-프로필아민;
    N,N-디메틸-3-(4-(1-(1H-이미다졸-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-8-일)페녹시)- 1-프로필아민;
    N,N-디메틸-3-(4-(1-(1H-이미다졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-8-일)페녹시)- 1-프로필아민;
    N,N-디메틸-3-(4-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리도[3,4-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8-일)페녹시)-1-프로필아민;
    N,N-디메틸-3-(4-(9-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리도[3,2-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-2-일)페녹시)-1-프로필아민;
    N,N-디메틸-3-(4-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,2-a]퀴녹살린-8-일)페녹시)-1-프로필아민;
    N,N-디메틸-3-((5-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-c]키나졸린-9-일)피리딘-2-일)옥시)-1-프로필아민;
    N,N-디메틸-3-(4-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-c]키나졸린-9-일)페녹시)-1-프로필아민;
    N,N-디메틸-3-((5-(1-모르폴린일이미다조[1,5-c]키나졸린-9-일)피리딘-2-일)옥시)-1-프로필아민;
    N,N-디메틸-3-(4-(1-모르폴린일이미다조[1,5-c]키나졸린-9-일)페녹시)-1-프로필아민;
    N,N-디메틸-3-(4-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-일)페녹시)-1-프로필아민;
    N,N-디메틸-3-(4-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피롤로[1,2-a]퀴녹살린-8-일)페녹시)-1-프로필아민;
    8-페닐-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린;
    N,N,N-트리메틸-3-((4-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-8-일)페닐)아미노기)-1-프로필아민염;
    1-(4-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-8-일)페닐)피페리딘-4-아민;
    N-메틸-1-(4-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-8-일)페닐)피페리딘-4-아민;
    N-에틸-1-(4-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-8-일)페닐)피페리딘-4-아민;
    N,N-디메틸-1-(2-플루오로-4-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-8-일)페닐)피페리딘-4-아민;
    N,N-디메틸-1-(2-클로로-4-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-8-일)페닐)피페리딘-4-아민;
    N,N-디메틸-1-(2-메틸-4-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-8-일)페닐)피페리딘-4-아민;
    N,N-디메틸-1-(2-트리플루오로메틸-4-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-8-일)페닐)피페리딘-4-아민;
    N,N-디메틸-1-(3-플루오로-4-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-8-일)페닐)피페리딘-4-아민;
    N,N-디메틸-1-(3-클로로-4-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-8-일)페닐)피페리딘-4-아민;
    N,N-디메틸-1-(3-메틸-4-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-8-일)페닐)피페리딘-4-아민;
    N,N-디메틸-1-(3-트리플루오로메틸-4-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-8-일)페닐)피페리딘-4-아민;
    N,N-디메틸-1-(6-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-8-일)피리딘-3-일)피페리딘-4-아민;
    N,N-디메틸-1-(1-(4-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-8-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸아민;
    N,N-디메틸-2-(1-(4-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-8-일)페닐)피페리딘-4-일)-1-에틸아민;
    N,N-디메틸-3-(2-플루오로-4-(1-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-8-일)페녹시)-1-프로필아민;
    N,N-디메틸-3-(2-클로로-4-(1-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-8-일)페녹시)-1-프로필아민;
    N,N-디메틸-3-(2-트리플루오로메틸-4-(1-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-8-일)페녹시)-1-프로필아민;
    N,N-디메틸-1-(4-(1-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-8-일)페닐)피페리딘-4-아민;
    N,N-디메틸-1-(2-플루오로-4-(1-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-8-일)페닐)피페리딘-4-아민;
    N,N-디메틸-1-(2-클로로-4-(1-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-8-일)페닐)피페리딘-4-아민;
    N,N-디메틸-1-(2-트리플루오로메틸-4-(1-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-8-일)페닐)피페리딘-4-아민;
    N,N-디메틸-1-(2-플루오로-6-트리플루오로메틸-4-(1-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-8-일)페닐)피페리딘-4-아민;
    N,N-디메틸-1-(2-클로로-6-트리플루오로메틸-4-(1-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-8-일)페닐)피페리딘-4-아민;
    N,N-디메틸-1-(4-(1-(4-(디메틸아미도)피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-8-일)페닐)피페리딘-4-아민;
    N,N-디메틸-1-(4-(1-(모르폴린일메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-8-일)페닐)피페리딘-4-아민;
    N-메틸-1-(4-(1-(모르폴린일메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-8-일)페닐)피페리딘-4-아민;
    8-페닐-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리도[3,4-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진;
    N,N-디메틸-1-(4-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리도[3,4-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8-일)페닐)메틸아민;
    N,N-디메틸-3-(4-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리도[3,4-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8-일)페녹시)-1-프로필아민;
    N-메틸-1-(4-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리도[3,4-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8-일)페닐)피페리딘-4-아민;
    N,N-디메틸-1-(4-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리도[3,4-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8-일)페닐)피페리딘-4-아민;
    N,N-디메틸-1-(4-(9-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리도[3,2-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-2-일)페닐)피페리딘-4-아민;
    1-(4-(9-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리도[3,2-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-2-일)페닐)피페리딘-4-아민;
    N-메틸-1-(4-(9-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리도[3,2-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-2-일)페닐)피페리딘-4-아민;
    N-에틸-1-(4-(9-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리도[3,2-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-2-일)페닐)피페리딘-4-아민;
    N,N-디메틸-1-(5-(9-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리도[3,2-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-2-일)피리딘-2-일)피페리딘-4-아민;
    N-메틸-1-(4-(9-(모르폴린일메틸)피리도[3,2-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-2-일)피리딘-2-일)피페리딘-4-아민;
    N,N-디메틸-1-(4-(9-(모르폴린일메틸)피리도[3,2-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-2-일)페닐)피페리딘-4-아민;
    N,N-디메틸-3-(4-(9-(모르폴린일메틸)피리도[3,2-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-2-일)페녹시)-1-프로필아민;
    N,N-디메틸-3-(4-(9-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)피리도[3,2-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-2-일)페녹시)-1-프로필아민;
    N,N-디메틸-3-(2-플루오로-4-(9-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)피리도[3,2-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-2-일)페녹시)-1-프로필아민;
    N,N-디메틸-3-(2-클로로-4-(9-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)피리도[3,2-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-2-일)페녹시)-1-프로필아민;
    N,N-디메틸-3-(2-트리플루오로메틸-4-(9-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)피리도[3,2-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-2-일)페녹시)-1-프로필아민;
    N,N-디메틸-1-(4-(9-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)피리도[3,2-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-2-일)페닐)피페리딘-4-아민;
    N,N-디메틸-1-(2-플루오로-4-(9-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)피리도[3,2-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-2-일)페닐)피페리딘-4-아민;
    N,N-디메틸-1-(2-클로로-4-(9-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)피리도[3,2-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-2-일)페닐)피페리딘-4-아민;
    N,N-디메틸-1-(2-트리플루오로메틸-4-(9-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)피리도[3,2-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-2-일)페닐)피페리딘-4-아민;
    N,N-디메틸-1-(2-플루오로-6-트리플루오로메틸-4-(9-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)피리도[3,2-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-2-일)페닐)피페리딘-4-아민;
    N,N-디메틸-1-(2-클로로-6-트리플루오로메틸-4-(9-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)피리도[3,2-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-2-일)페닐)피페리딘-4-아민;
    N,N-디메틸-1-(2-(4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)페닐)피리도[3,2-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-9-일)피페리딘-4-아민;
    N,N-디메틸-1-(2-(3-플루오로-4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)페닐)피리도[3,2-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-9-일)피페리딘-4-아민;
    N,N-디메틸-1-(2-(3-클로로-4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)페닐)피리도[3,2-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-9-일)피페리딘-4-아민;
    N,N-디메틸-1-(2-(3-트리플루오로메틸-4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)페닐)피리도[3,2-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-9-일)피페리딘-4-아민;
    9-(6-(3-(디메틸아미노기)프로폭시)피리딘-3-일)-3-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피라졸로[1,5-c]키나졸린-2(3H)-온;
    N-메틸-1-(2-플루오로-4-(1-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-8-일)페닐)피페리딘-4-아민;
    N-메틸-1-(2-(트리플루오로메틸)-4-(1-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-8-일)페닐)피페리딘-4-아민;
    N-에틸-1-(2-플루오로-4-(1-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-8-일)페닐)피페리딘-4-아민;
    N-에틸-1-(2-(트리플루오로메틸)-4-(1-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-8-일)페닐)피페리딘-4-아민;
    N,N-디메틸-1-(2-(트리플루오로메틸)-4-(1-((3S,5R)-4-에틸-3,5-디메틸피페라진-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-8-일)페닐)피페리딘-4-아민;
    N,N-디메틸-1-(2-(트리플루오로메틸)-4-(1-((3S,5R)-4-이소프로필-3,5-디메틸피페라진-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-8-일)페닐)피페리딘-4-아민;
    N,N-디메틸-3-(2-플루오로-4-(1-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴린일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-8-일)페녹시)-1-프로필아민;
    N,N-디메틸-3-(2-클로로-4-(1-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴린일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-8-일)페녹시)-1-프로필아민;
    N,N-디메틸-3-(2-(트리플루오로메틸)-4-(1-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴린일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-8-일)페녹시)-1-프로필아민;
    N,N-디메틸-1-(4-(1-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴린일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-8-일)페닐)피페리딘-4-아민;
    N,N-디메틸-1-(2-플루오로-4-(1-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴린일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-8-일)페닐)피페리딘-4-아민;
    N,N-디메틸-1-(2-클로로-4-(1-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴린일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-8-일)페닐)피페리딘-4-아민;
    N,N-디메틸-1-(2-(트리플루오로메틸)-4-(1-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴린일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-8-일)페닐)피페리딘-4-아민;
    N-메틸-1-(2-(트리플루오로메틸)-4-(1-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴린일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-8-일)페닐)피페리딘-4-아민;
    N-에틸-1-(2-(트리플루오로메틸)-4-(1-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴린일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-8-일)페닐)피페리딘-4-아민;
    N,N-디메틸-3-(2-(트리플루오로메틸)-4-(1-((2R,6S)-2,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-8-일)페녹시)-1-프로필아민;
    N,N-디메틸-1-(2-(트리플루오로메틸)-4-(1-((2R,6S)-2,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-8-일)페닐)피페리딘-4-아민;
    N,N-디메틸-3-(2-(트리플루오로메틸)-4-(1-(피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-8-일)페녹시)-1-프로필아민;
    N,N-디메틸-1-(2-플루오로-4-(1-(피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-8-일)페닐)피페리딘-4-아민;
    N,N-디메틸-1-(2-클로로-4-(1-(피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-8-일)페닐)피페리딘-4-아민;
    N,N-디메틸-1-(2-(트리플루오로메틸)-4-(1-(피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-8-일)페닐)피페리딘-4-아민;
    N,N-디메틸-3-(2-(트리플루오로메틸)-4-(1-((3R,5S)-3,5-디메틸피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-8-일)페녹시)-1-프로필아민;
    N,N-디메틸-1-(2-(트리플루오로메틸)-4-(1-((3R,5S)-3,5-디메틸피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-8-일)페닐)피페리딘-4-아민;
    N-메틸-1-(2-플루오로-4-(9-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)피리도[3,2-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-2-일)페닐)피페리딘-4-아민;
    N-메틸-1-(2-(트리플루오로메틸)-4-(9-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)피리도[3,2-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-2-일)페닐)피페리딘-4-아민;
    N-에틸-1-(2-플루오로-4-(9-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)피리도[3,2-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-2-일)페닐)피페리딘-4-아민;
    N-에틸-1-(2-(트리플루오로메틸)-4-(9-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)피리도[3,2-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-2-일)페닐)피페리딘-4-아민;
    N,N-디메틸-1-(2-(트리플루오로메틸)-4-(9-((3S,5R)-4-에틸-3,5-디메틸피페라진-1-일)피리도[3,2-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-2-일)페닐)피페리딘-4-아민;
    N,N-디메틸-1-(2-(트리플루오로메틸)-4-(9-((3S,5R)-4-이소프로필-3,5-디메틸피페라진-1-일)피리도[3,2-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-2-일)페닐)피페리딘-4-아민;
    N,N-디메틸-3-(4-(9-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴린일)피리도[3,2-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-2-일)페녹시)-1-프로필아민;
    N,N-디메틸-1-(4-(9-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴린일)피리도[3,2-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-2-일)페닐)피페리딘-4-아민;
    N,N-디메틸-1-(2-플루오로-4-(9-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴린일)피리도[3,2-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-2-일)페닐)피페리딘-4-아민;
    N,N-디메틸-1-(2-클로로-4-(9-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴린일)피리도[3,2-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-2-일)페닐)피페리딘-4-아민;
    N,N-디메틸-1-(2-(트리플루오로메틸)-4-(9-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴린일)피리도[3,2-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-2-일)페닐)피페리딘-4-아민;
    N-메틸-1-(2-(트리플루오로메틸)-4-(9-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴린일)피리도[3,2-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-2-일)페닐)피페리딘-4-아민;
    N-에틸-1-(2-(트리플루오로메틸)-4-(9-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴린일)피리도[3,2-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-2-일)페닐)피페리딘-4-아민;
    N,N-디메틸-3-(2-(트리플루오로메틸)-4-(9-((2R,6S)-2,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)피리도[3,2-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-2-일)페녹시)-1-프로필아민;
    N,N-디메틸-1-(2-(트리플루오로메틸)-4-(9-((2R,6S)-2,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)피리도[3,2-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-2-일)페닐)피페리딘-4-아민;
    N,N-디메틸-3-(2-(트리플루오로메틸)-4-(9-(피페리딘-1-일)피리도[3,2-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-2-일)페녹시)-1-프로필아민;
    N,N-디메틸-1-(4-(9-(피페리딘-1-일)피리도[3,2-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-2-일)페닐)피페리딘-4-아민;
    N,N-디메틸-1-(2-플루오로-4-(9-(피페리딘-1-일)피리도[3,2-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-2-일)페닐)피페리딘-4-아민;
    N,N-디메틸-1-(2-클로로-4-(9-(피페리딘-1-일)피리도[3,2-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-2-일)페닐)피페리딘-4-아민;
    N,N-디메틸-1-(2-(트리플루오로메틸)-4-(9-(피페리딘-1-일)피리도[3,2-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-2-일)페닐)피페리딘-4-아민;
    N,N-디메틸-3-(2-(트리플루오로메틸)-4-(9-((3R,5S)-3,5-디메틸피페리딘-1-일)피리도[3,2-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-2-일)페녹시)-1-프로필아민;
    N,N-디메틸-1-(2-(트리플루오로메틸)-4-(9-((3R,5S)-3,5-디메틸피페리딘-1-일)피리도[3,2-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-2-일)페닐)피페리딘-4-아민;
    N,N-디메틸-3-(2-플루오로-4-(9-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리도[3,2-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-2-일)페녹시)-1-프로필아민;
    N,N-디메틸-3-(2-클로로-4-(9-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리도[3,2-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-2-일)페녹시)-1-프로필아민;
    N,N-디메틸-3-(2-트리플루오로메틸-4-(9-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리도[3,2-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-2-일)페녹시)-1-프로필아민;
    N,N-디메틸-1-(2-플루오로-4-(9-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리도[3,2-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-2-일)페닐)피페리딘-4-아민;
    N,N-디메틸-1-(2-클로로-4-(9-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리도[3,2-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-2-일)페닐)피페리딘-4-아민;
    N,N-디메틸-1-(2-(트리플루오로메틸)-4-(9-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리도[3,2-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-2-일)페닐)피페리딘-4-아민;
    N,N-디메틸-1-(3-플루오로-4-(9-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리도[3,2-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-2-일)페닐)피페리딘-4-아민;
    N,N-디메틸-3-(2-브로모-4-(1-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-8-일)페녹시)-1-프로필아민;
    N,N-디메틸-3-(3-플루오로-4-(1-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-8-일)페녹시)-1-프로필아민;
    N,N-디메틸-3-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)-4-(1-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-8-일)페녹시)-1-프로필아민;
    N,N-디메틸-3-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)-4-(1-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-8-일)페녹시)-1-프로필아민;
    N,N-디메틸-3-(2-클로로-3-플루오로-4-(1-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-8-일)페녹시)-1-프로필아민; 및
    N,N-디메틸-1-(2-브로모-4-(1-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-8-일)페닐)피페리딘-4-아민.
  13. DDR 기능 결함으로 인한 암을 치료 또는 예방하는 데 사용하기 위한 약학 조성물로서, 제 1 항 내지 제 12 항 중의 어느 한 항에 따른 화합물과 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는, 약학 조성물.
  14. 제 13 항에 있어서,
    상기 약학 조성물은 적어도 하나의 공지된 항암약물, 또는 상기 항암약물의 약학적으로 허용가능한 염을 더 포함하거나; 또는, 상기 약학 조성물은 부설판, 멜팔란, 클로람부실, 시클로포스파미드, 이소시클로포스파미드, 테모졸로미드, 벤다무스틴, 시스플라틴, 마이토마이신C, 블레오마이신, 카보플라틴, 캠토테신, 이리노테칸, 토포테칸, 아드리아마이신, 에피루비신, 아클라시노마이신, 미톡산트론, 메틸히드록시엘립티신, 에토포사이드, 5-아자시티딘, 젬시타빈, 5-플루오로우라실, 메토트렉사트, 5-플루오로-2'-데옥시우리딘, 플루다라빈, 넬라라빈, 시토신아라비노시드, 알라노신, 프랄라트렉세이트, 페메트렉시드, 히드록시우레아, 티오구아닌, 콜히친, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 비노렐빈, 택솔, 익사베필론, 카바지탁셀, 도세탁셀, 단일항체, 패니투무맵, 오파투무맵, 아바스틴, 헤르셉틴, 리투시맵, 이마티닙, 제피티닙, 엘로티닙, 라파티닙, 소라페닙, 서니티닙, 닐로티닙, 다사티닙, 파조파닙, 토리셀, 에베로리무스, 보리노스타트, 로미뎁신, 타목시펜, 레트로졸, 풀베스트란트, 미토구아존, 옥트레오타이드, 레티노산, 비상, 졸레드론산, 보르테조밉, 탈리도마이드, 레날리도마이드, 베네토클락스, 알데스류킨, Sipueucel-T, 팔보시클립, 올라파립, 니라파리브, 루카파립 및 탈라조파립의 항암약물 중 적어도 하나를 더 포함하는 약학 조성물.
  15. 제 13 항에 있어서,
    상기 암은 간암, 흑색종, 호지킨병, 비호지킨 림프종, 급성림프성백혈병, 만성림프성백혈병, 다발성 골수종, 신경모세포종, 유방암, 난소암, 폐암, 윌름스종양, 자궁경부암, 고환암, 연조직육종, 만성 림프구성 백혈병, 원발성 마크로글로불린혈증, 방광암, 만성과립구백혈병, 원발성뇌암, 악성흑색종, 소세포폐암, 위암, 결장암, 악성췌장인슐린종, 악성유암성암, 악성흑색종, 융모막암종, 균상식육종, 두경부암(head and neck carcinoma), 골원성육종, 췌장암, 급성과립구백혈병, 털세포백혈병, 횡문근육종, 카포시육종, 비뇨생식계통종양, 갑상선암, 식도암, 악성고칼슘혈증, 자궁경부증생증, 콩팥세포암종, 자궁내막암, 진성적혈구증가증, 특발성혈소판증가증, 부신피질암종, 피부암 및 전립선암으로부터 선택된 암인 약학 조성물.
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