KR20240001206A - 지질 나노물질 및 이의 용도 - Google Patents

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KR20240001206A
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이저우 둥
장 왕
위바오 장
융어 셰
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오하이오 스테이트 이노베이션 파운데이션
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Abstract

약물 전달 및 스크리닝에 사용될 수 있는 지질 제제가 본원에 개시된다.

Description

지질 나노물질 및 이의 용도
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2021년 4월 26일자로 출원된 미국 가특허 출원번호 제63/179,688호의 이익을 주장하며, 이의 개시내용은 본원에 참조로 명시적으로 포함된다.
정부 지원에 관한 성명
본 발명은 미국 국립 보건원에 의해 수여된 보조금/계약 번호 R35 GM119679에 따른 정부 지원으로 이루어졌다. 정부는 본 발명에 대한 특정 권리를 갖는다.
기술분야
본 출원은 일반적으로 약물 전달 및 스크리닝에 사용될 수 있는 지질 제제에 관한 것이다.
치료제, 예컨대 mRNA의 효율적인 전달은 mRNA 치료제에 대한 도전이며 핵심 단계이다. 이러한 핵산-기반 치료제는 치료제의 기능을 보존하는 수단으로서 막대한 잠재력을 입증하였으나, 이러한 잠재력을 실현하기 위해 세포 또는 유기체 내의 적절한 부위로 보다 효과적인 전달을 위한 필요성이 남아 있다. 진행 중인 임상 시험으로부터의 유망한 데이터에도 불구하고, mRNA의 임상적 사용은 보다 효율적인 전달 시스템의 발견과 개발을 필요로 한다. 이러한 전달 시스템의 효능은 전형적으로 기본 지질 분자의 구성적 구조에 기인하기 때문에, 다양한 질병 상태를 치료하기 위해 mRNA를 세포에 전달하기 위한 새로운 조성물 및 방법이 필요하다.
그러나, 현재 치료 및 진단 맥락에서 올리고뉴클레오티드의 광범위한 사용을 제한하는 문제가 있다. 첫째, 유리 RNA는 혈장 내 뉴클레아제 소화에 민감하며, 치료제의 분해를 용이하게 한다. 둘째, 이러한 올리고뉴클레오티드는 관련 번역 기구가 존재하는 세포내 구획에 접근하는 데 종종 제한된다. 양이온성 지질과 다른 지질 성분으로 형성된 지질 나노입자는 이러한 장벽을 통과하고, 이러한 올리고뉴클레오티드의 세포 흡수를 증가시키는 데 사용되었다. 따라서, 올리고뉴클레오티드의 전달을 위한 개선된 양이온성 지질 및 지질 나노입자에 대한 필요성이 남아있다.
요약
본원에 구현되고 광범위하게 기술된 바와 같이 개시된 화합물 및 방법의 목적에 따라, 개시된 주제는 화합물 및 이의 제조 및 사용 방법에 관한 것이다.
예를 들어, 화학식 I 내지 XIX로 정의된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 본원에 개시된다:
여기서,
R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 치환 또는 비치환된 C1-C20 알킬이고;
R5 및 R14는 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C5 알킬이고;
R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12 및 R13은 각각 독립적으로 수소, OH, 할로겐, 또는 치환 또는 비치환된 C1-C5 알킬이고;
R15, R16 및 R17은 각각 독립적으로 수소, OH, 할로겐, 또는 치환 또는 비치환된 C1-C5 알킬이고;
R18은 OH 또는 치환 또는 비치환된 C1-C10 알킬이다.
일부 측면에서, R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
여기서, n, m 및 x는 각각 독립적으로 1 내지 9의 정수, 예컨대 1 내지 5를 나타낸다.
또한, 본원에 개시된 임의의 조성물을 제조하는 방법이 본원에 개시된다.
또한, 본원에 개시된 임의의 조성물을 포함하는 지질 입자가 본원에 개시된다. 일부 예에서, 지질 입자는 실질적으로 구형의 형상이다. 일부 예에서, 지질 입자는 50 나노미터(nm) 내지 500 nm의 평균 입자 크기를 갖는다. 일부 예에서, 지질 입자는 100 nm 내지 200 nm, 120 nm 내지 140 nm, 또는 150 nm 내지 200 nm의 평균 입자 크기를 갖는다. 일부 예에서, 지질 입자는 0.3 이하, 0.2 이하, 또는 0.1 이하의 다분산 지수를 갖는다. 일부 예에서, 지질 입자는 추가의 성분을 더 포함한다. 일부 예에서, 추가의 성분은 추가의 지질을 포함한다. 일부 예에서, 추가의 지질은 인지질, 스테롤, 또는 이들의 조합을 포함한다. 일부 예에서, 지질 입자는 1,2-디올레오일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민(DOPE), 콜레스테롤, 1,2-디미리스토일-rac-글리세로-3-메틸폴리옥시에틸렌 또는 이들의 조합을 더 포함한다.
또한, 본원에 개시된 임의의 지질 입자 내에 캡슐화된 치료제를 포함하는 약제학적 조성물이 본원에 개시된다. 일부 예에서, 치료제는 50% 이상, 75% 이상 또는 90% 이상의 캡슐화 효율로 지질 입자 내에 캡슐화된다. 일부 예에서, 치료제는 항암제, 항염증제, 항균제 또는 이들의 조합을 포함한다. 일부 예에서, 치료제는 화학요법제, 면역요법제, 또는 이들의 조합을 포함한다. 일부 예에서, 치료제는 핵산을 포함한다. 일부 예에서, 핵산은 mRNA이다.
또한, 치료를 필요로 하는 대상체에서 질환 또는 장애를 치료하는 방법이 본원에 개시되며, 이 방법은 치료적 유효량의 본원에 개시된 임의의 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 예에서, 질병은 신경 질환을 포함한다. 다른 측면에서, 질환은 간 질환을 포함한다. 추가 측면에서, 질환은 근골격계 질환을 포함한다.
개시된 조성물 및 방법의 추가적인 이점은 하기 설명에서 부분적으로 제시될 것이며, 부분적으로는 설명으로부터 명백할 것이다. 개시된 조성물 및 방법의 이점은 첨부된 청구범위에 특히 지적된 요소 및 조합에 의해 실현되고 달성될 것이다. 전술한 일반적인 설명 및 하기 상세한 설명은 단지 예시적이고 설명적일 뿐이며, 이는 청구된 바와 같이 개시된 조성물 및 방법을 제한하지 않는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명의 하나 이상의 구현예의 세부사항은 첨부 도면 및 하기 설명에서 제시된다. 본 발명의 다른 특징, 목적 및 이점은 설명과 도면 및 청구범위로부터 명백할 것이다.
본 명세서의 일부를 포함하고 구성하는 첨부 도면은 본 개시내용의 여러 측면을 예시하고 설명과 함께 본 개시내용의 원리를 설명하는 역할을 한다.
도 1은 마우스 신경모세포 세포주인 CCL131 세포에서 반딧불이 루시페라아제 mRNA를 캡슐화하는 뇌-표적화 지질 나노입자(LNP)의 제제 및 스크리닝을 도시한다. 데이터는 MC3 LNP로 정규화되었다.
도 2는 뇌 표적화 지질(BL28, BL39, BL54, BL68 및 BL70) 제제화된 LNP를 사용하여 생체내 mRNA 전달을 검사하는 클러스터-테스트 방법을 도시한다. PBS-처리된 그룹과 비교하여, 클러스터링된 LNP-mRNA 제제는 마우스 뇌에서 유의하게 더 높은 생물발광 강도를 나타내었다.
도 3은 지질 나노입자의 기초를 형성하는 샘플 화합물의 모음을 도시한다.
지시대상은 이제 본 개시내용의 구현예에 대해 상세하게 이루어질 것이다. 그러나, 본 개시내용은 많은 상이한 형태로 구체화될 수 있으며, 본원에 제시된 구현예에 제한되는 것으로 해석되어서는 아니된다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술적 및 과학적인 용어는 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 기술자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 하기 정의는 본 명세서에서 사용되는 용어의 완전한 이해를 위해 제공된다.
일반 정의
명세서 및 청구범위에 사용된 바와 같이, 단수형 "한(a)", "하나의(an)" 및 "그(the)"는 문맥상 달리 명확하게 지시하지 않는 한 복수의 지시대상을 포함한다. 예를 들어, 용어 "작용제"는 이들의 혼합물을 포함하는, 복수의 작용제를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "일 수 있다", "임의로" 및 "임의로 일 수 있다"는 상호교환적으로 사용되며, 해당 상태가 발생하는 경우뿐만 아니라 해당 상태가 발생하지 않는 경우도 포함하는 것을 의미한다. 따라서, 예를 들어, 제제가 "부형제를 포함할 수 있다"는 서술은 제제가 부형제를 포함하는 경우뿐만 아니라 제제가 부형제를 포함하지 않는 경우도 포함하는 것을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, 대상체에 대한 작용제의 "투여"는 작용제의 의도된 기능(들)을 수행하기 위해 작용제를 대상체에게 도입하거나 전달하는 임의의 경로를 포함한다. 투여는 경구, 비강내, 비경구 (정맥내, 근육내, 복강내 또는 피하), 국소 등을 포함하는 임의의 적합한 경로로 수행될 수 있다. "전신 투여"는 대상체의 신체의 광범위한 영역(예를 들어, 신체의 50% 초과)에 작용제를 도입하거나 전달하는 경로를 통해, 예를 들어 순환계, 소화기계 또는 림프계로의 입구를 통해, 대상체에게 작용제를 도입하거나 전달하는 것을 지칭한다. 대조적으로, "국소 투여"는 투여 지점의 영역 또는 국소 부근 내의 영역에 작용제를 도입하거나 전달하고, 치료학적으로 유의한 양으로 작용제를 전신적으로 도입하지 않는 경로를 통해 대상체에게 작용제를 도입하거나 전달하는 것을 지칭한다. 예를 들어, 국소적으로 투여된 작용제는 투여 지점의 국소 부근에서 쉽게 검출할 수 있으나, 대상체 신체의 원위 부분에서는 검출할 수 없거나 무시할 수 있는 양으로 검출가능하다. 투여는 자가-투여 및 타인에 의한 투여를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "예방하는"은 대상체의 장애 또는 원치않는 생리학적 사건을 구체적으로 증상 및/또는 그 근본적인 원인의 진행 또는 재발의 예방을 지칭하며, 상기 대상체는 장애 또는 사건에 대해 고조된 감수성을 나타내거나 나타내지 않을 수 있다(예를 들어, 퇴행을 유도하거나 진행을 예방함).
용어 작용제의 "유효량"은 원하는 효과를 제공하는 작용제의 충분한 양을 지칭한다. "유효한" 작용제의 양은 대상체의 연령 및 일반적인 상태, 특정 작용제 또는 작용제들 등과 같은 많은 요인에 따라 대상체마다 달라질 것이다. 따라서, 정량화된 "유효량"을 지정하는 것이 항상 가능한 것은 아니다. 그러나, 임의의 대상체 사례에서 적절한 "유효량"은 정례적인 실험을 사용하여 당업계의 통상의 기술자에 의해 결정될 수 있다. 또한, 본원에 사용된 바와 같이, 그리고 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 작용제의 "유효량"은 치료적 유효량 및 예방적 유효량 모두를 포괄하는 양을 지칭할 수도 있다.
치료 효과를 달성하기 위해 필요한 작용제의 "유효량"은 대상체의 연령, 성별 및 체중과 같은 요인에 따라 달라질 수 있다. 투여 요법은 최적의 치료 반응을 제공하도록 조정될 수 있다. 예를 들어, 여러 번 분할된 용량을 매일 투여할 수 있거나, 치료 상황의 긴급성에 따라 지시된 바와 같이 용량을 비례적으로 줄일 수 있다. 예를 들어, 작용제의 유효량은 (투여 방식에 따라) 하루 또는 수일 동안 1회 이상의 용량 투여에서 약 0.001 mg/kg 내지 약 1000 mg/kg으로 다양할 수 있다. 특정 구현예에서, 용량당 유효량은 약 0.001 mg/kg 내지 약 1000 mg/kg, 약 0.01 mg/kg 내지 약 750 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 500 mg/kg, 약 1.0 mg/kg 내지 약 250 mg/kg, 및 약 10.0 mg/kg 내지 약 150 mg/kg으로 다양하다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "약제학적으로 허용가능한" 성분은 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 성분을 지칭할 수 있으며, 예를 들어, 상기 성분은 본 발명의 약제학적 제제에 혼입될 수 있고, 임의의 유의한 바람직하지 않은 생물학적 효과를 유발하지 않거나 성분이 함유된 제제의 임의의 다른 성분과 유해한 방식으로 상호작용하지 않고 본원에 기술된 바와 같이 대상체에게 투여될 수 있다. 용어 "약제학적으로 허용가능한"이 부형제를 언급하기 위해 사용되는 경우, 이는 일반적으로 상기 성분이 독성학 및 제조 테스트의 필수 표준을 충족시켰거나, 미국 식품의약국(FDA)에 의해 준비된 비활성 성분 가이드에 포함되어 있음을 암시한다.
본원에 사용된 바와 같이, "약리학적으로 활성" 유도체 또는 유사체(analog)에서와 같이, 용어 "약리학적으로 활성" (또는 간단히 "활성")은 모 화합물과 동일한 유형의 약리학적 활성을 가지며, 대략 동등한 정도를 갖는 유도체 또는 유사체(예를 들어, 염, 에스테르, 아미드, 접합체, 대사산물, 이성질체, 단편 등)를 지칭할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "제어된 방출"은 생체내에서 원하는 약동학적 프로파일을 달성하기 위해 제어된 방식으로 주어진 투여 형태로부터 작용제의 방출을 지칭한다. "제어된 방출" 작용제 전달의 측면은 작용제 방출의 바람직한 동역학을 확립하기 위해 제제 및/또는 투여 형태를 조작하는 능력이다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "대상체" 또는 "숙주"는 인간, 가축, 개, 고양이 및 기타 포유동물을 포함하지만 이에 제한되지 않는 포유동물과 같은 살아있는 유기체를 지칭할 수 있다. 치료제의 투여는 대상체의 치료에 효과적인 투여량 및 기간 동안 수행될 수 있다. 일부 구현예에서, 대상체는 인간이다.
범위는 하나의 특정 값 "약"에서 및/또는 다른 특정 값 "약"까지 본원에 표현될 수 있다. "약"은 값의 5% 이내, 예를 들어, 값의 4, 3, 2, 또는 1% 이내를 의미한다. 이러한 범위가 표현되는 경우, 또 다른 측면은 하나의 특정 값에서 및/또는 다른 특정 값까지를 포함한다. 유사하게, 값이 선행사 "약"의 사용에 의해, 근사치로서 표현되는 경우, 특정 값이 또 다른 측면을 형성하는 것으로 이해될 것이다. 각 범위의 종점(endpoint)은 다른 종점과 관련하여, 그리고 다른 종점과 독립적으로 모두 유의한 것으로 더 이해될 것이다.
"예시적인"은 "~의 예"를 의미하며, 이는 바람직하거나 이상적인 구현예의 지시를 전달하도록 의도되지 않는다. "예컨대"는 제한적인 의미가 아니라 설명의 목적으로 사용된다.
값은 "평균" 값으로 본원에 표현될 수 있다. "평균"은 일반적으로 통계적 평균값을 지칭한다.
"실질적으로"는 5% 이내, 예를 들어 4%, 3%, 2% 또는 1% 이내를 의미한다.
본 명세서 전반에 걸쳐 식별자 "제1" 및 "제2"는 개시된 주제의 다양한 구성요소 및 단계를 구별하는 데 도움을 주기 위해서만 사용되는 것으로 이해된다. 식별자 "제1" 및 "제2"는 이들 용어에 의해 변형되는 구성 요소 또는 단계에 대한 임의의 특정 순서, 양, 선호도 또는 중요성을 암시하는 것으로 의도되지 않는다.
명세서에서의 언급 및 조성물의 특정 요소 또는 성분의 중량부에 대한 최종 청구범위는 중량부가 표시되는 조성물 또는 물품 내의 요소 또는 구성요소와 임의의 다른 요소 또는 구성요소 사이의 중량 관계를 나타낸다. 따라서, X 성분 2 중량부와 Y 성분 5 중량부를 포함하는 화합물에서, X와 Y는 2:5의 중량비로 존재하며, 추가의 성분이 화합물에 함유되어 있는지 여부와 상관없이 이러한 비율로 존재한다.
달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 성분의 중량%(wt.%)는 성분이 포함되는 제제 또는 조성물의 총 중량을 기준으로 한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "또는 이들의 조합"은 앞서 나열된 항목들의 모든 순열 및 조합을 지칭한다. 예를 들어, "A, B, C 또는 이들의 조합"은 A, B, C, AB, AC, BC 또는 ABC 중 적어도 하나를 포함하고, 또한 특정 문맥 상에서 순서가 중요한 경우, BA, CA, CB, CBA, BCA, ACB, BAC 또는 CAB도 포함하도록 의도된다. 이 예를 계속하면, BB, AAA, AB, BBC, AAABCCCC, CBBAAA, CABABB 등과 같이 하나 이상의 항목 또는 용어의 반복을 포함하는 조합이 명시적으로 포함된다. 당업자는 문맥상 달리 명백하지 않는 한, 전형적으로 임의의 조합에서 항목 또는 용어의 수에 제한이 없음을 이해할 것이다.
용어 "억제하다"는 활성, 반응, 상태, 질병 또는 기타 생물학적 매개변수의 감소를 지칭한다. 이는 활성, 반응, 상태 또는 질병의 완전한 제거를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 이는 또한 예를 들어, 천연 또는 대조군 수준과 비교하여 활성, 반응, 상태 또는 질병의 10% 감소를 포함할 수 있다. 따라서, 감소는 천연 또는 대조군 수준과 비교하여 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100% 또는 그 사이의 임의의 감소량일 수 있다.
"감소하다" 또는 "감소하는" 또는 "감소"와 같은 다른 형태의 단어는 사건 또는 특징(예를 들어, 종양 성장)이 낮아지는 것을 의미한다. 이는 전형적으로 일부 표준 또는 예상값과 관련이 있는 것으로 이해되며, 즉, 상대적이지만 표준 또는 상대값을 참조하는 데 항상 필요한 것은 아니다. 예를 들어, "종양 성장을 감소시킨다"는 것은 표준 또는 대조군에 비해 종양의 성장 속도를 감소시키는 것을 의미한다.
용어 "치료"는 질병, 병리학적 상태 또는 장애를 치유하거나, 개선하거나, 안정화시키거나, 또는 예방하려는 의도를 가진 환자의 의학적 관리를 지칭한다. 이러한 용어는 적극적 치료, 즉, 질병, 병리학적 상태 또는 장애의 개선을 구체적으로 유도하는 치료가 포함되며, 또한 인과적 치료, 즉 관련 질병, 병리학적 상태 또는 장애의 원인 제거를 유도하는 치료도 포함한다. 또한, 이 용어는 완화 치료, 즉 질병, 병리학적 상태 또는 장애의 치료보다는 증상 완화를 위해 고안된 치료; 예방적 치료, 즉 관련 질병, 병리학적 상태 또는 장애의 발병을 최소화하거나 부분적으로 또는 완전히 억제하기 위한 치료; 및 지지 치료, 즉 관련 질병, 병리학적 상태 또는 장애의 개선을 유도하는 또 다른 특정 치료법을 보충하기 위해 사용되는 치료를 포함한다. 예를 들어, 섬유증 병태와 관련하여, 본원에 사용된 바와 같이, "치료하는", "치료하다" 및 "치료"는 대상체가 앓고 있는 섬유증 병태를 부분적으로 또는 완전히 억제하거나 감소시키는 것을 지칭한다. 일 구현예에서, 이 용어는 환자가 섬유증 병태를 앓고 있거나, 이로 진단된 동안 발생하여, 병태의 중증도를 감소시키거나 병태의 진행을 지연시키거나 늦추는 작용을 지칭한다. 치료는 병태의 완전한 치유를 초래할 필요는 없으며; 섬유증 병태의 부분적인 억제 또는 감소는 이 용어에 의해 포함된다.
용어 "항암"은 세포 증식 및/또는 종양 성장을 임의의 농도로 치료하거나 제어하는 능력을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, "분자량"은 달리 지시되지 않는 한, 1H NMR 분광법에 의해 측정된 수평균 분자량을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "전달"은 국소 및 전신 전달을 모두 포함한다. 예를 들어, mRNA의 전달은 mRNA가 표적 조직에 전달되고 암호화된 단백질 또는 펩티드가 표적 조직 내에서 발현되고 유지되는 상황("국소 분포" 또는 "국소 전달"로도 지칭됨), 및 mRNA가 표적 조직에 전달되고 암호화된 단백질 또는 펩티드가 발현되어 환자의 순환계(예를 들어, 혈청)로 분비되고 전신적으로 분포되어 다른 조직에 의해 흡수되는 상황("전신 분포" 또는 "전신 전달"로도 지칭됨)을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "캡슐화" 또는 문법적 동등어는 개별 핵산 분자를 나노입자 내에 국한시키는 공정을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, mRNA의 "발현"은 mRNA가 펩티드(예를 들어, 항원), 폴리펩티드 또는 단백질(예를 들어, 효소)로 번역되는 것을 지칭하며, 또한 문맥에 따라 지시된 바와 같이, 펩티드, 폴리펩티드 또는 완전히 조립된 단백질(예를 들어, 효소)의 번역 후 변형을 포함할 수 있다. 본 출원에서, 용어 "발현" 및 "생산"과 문법적 동등어는 상호교환적으로 사용된다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "메신저 RNA(mRNA)"는 적어도 하나의 펩티드, 폴리펩티드 또는 단백질을 암호화하는 폴리뉴클레오티드를 지칭한다. 본원에 사용된 바와 같이, mRNA는 변형 및 비변형된 RNA를 모두 포함한다. mRNA는 하나 이상의 암호화 및 비-암호화 영역을 함유할 수 있다. mRNA는 천연 공급원으로부터 정제될 수 있으며, 재조합 발현 시스템을 사용하여 생산되고, 임의로 정제되고, 화학적으로 합성 등이 될 수 있다. 적절한 경우, 예를 들어, 화학적으로 합성된 분자의 경우, mRNA는 화학적으로 변형된 염기 또는 당, 백본 변형 등을 갖는 유사체와 같은 뉴클레오시드 유사체를 포함할 수 있다. mRNA 서열은 달리 지시되지 않는 한 5'에서 3' 방향으로 제시된다. 일부 구현예에서, mRNA는 천연 뉴클레오시드(예를 들어, 아데노신, 구아노신, 시티딘, 우리딘); 뉴클레오시드 유사체(예를 들어, 2-아미노아데노신, 2-티오티미딘, 이노신, 피롤로-피리미딘, 3-메틸 아데노신, 5-메틸시티딘, C-5 프로피닐-시티딘, C-5 프로피닐-우리딘, 2-아미노아데노신, C5-브로모우리딘, C5-플루오로우리딘, C5-요오도우리딘, C5-프로피닐-우리딘, C5-프로피닐-시티딘, C5-메틸시티딘, 2-아미노아데노신, 7-데아자아데노신, 7-데아자구아노신, 8-옥소아데노신, 8-옥소구아노신, O(6)-메틸구아닌, 2-티오시티딘, 슈도우리딘 및 5-메틸시티딘); 화학적으로 변형된 염기; 생물학적으로 변형된 염기(예를 들어, 메틸화된 염기); 삽입된 염기; 변형된 당(예를 들어, 2'-플루오로리보스, 리보스, 2'-데옥시리보스, 아라비노스 및 헥소스); 및/또는 변형된 인산기(예를 들어, 포스포로티오에이트 및 5'-N-포스포르아미다이트 결합)이거나, 이를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "핵산"은 그것의 가장 넓은 의미에서 폴리뉴클레오티드 사슬에 혼입되거나 혼입될 수 있는 임의의 화합물 및/또는 물질을 지칭한다. 일부 구현예에서, 핵산은 포스포디에스테르 결합을 통해 폴리뉴클레오티드 사슬에 혼입되거나 혼입될 수 있는 화합물 및/또는 물질이다. 일부 구현예에서, "핵산"은 개별 핵산 잔기(예를 들어, 뉴클레오티드 및/또는 뉴클레오시드)를 지칭한다. 일부 구현예에서, "핵산"은 개별 핵산 잔기를 포함하는 폴리뉴클레오티드 사슬을 지칭한다. 일부 구현예에서, "핵산"은 RNA뿐만 아니라 단일 및/또는 이중-가닥 DNA 및/또는 cDNA를 포함한다. 또한, 용어 "핵산", "DNA", "RNA" 및/또는 유사한 용어는 핵산 유사체, 즉, 포스포디에스테르 백본 이외의 것을 갖는 유사체를 포함한다.
화학적 정의
달리 정의하지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술적 및 과학적인 용어는 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 기술자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다.
본원에 기술된 일반식 내의 가변 위치를 정의할 때 언급된 유기 모이어티(예를 들어, 용어 "할로겐")는 유기 모이어티에 포함되는 개별 치환기에 대한 집합적인 용어이다. 기 또는 모이어티에 선행하는 접두사 Cn-Cm은 각각의 경우에, 뒤에 오는 기 또는 모이어티에서 가능한 탄소 원자의 수를 나타낸다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "이온"은 전하를 함유하거나 전하를 함유하도록 만들어질 수 있는 임의의 분자, 분자의 일부, 분자 클러스터, 분자 복합체, 모이어티 또는 원자 (한 분자, 분자 클러스터, 분자 복합체 또는 모이어티 (예를 들어, 양쪽성 이온) 내에서 동시에 양성, 음성 또는 둘 다)를 지칭한다. 분자, 분자의 일부, 분자 클러스터, 분자 복합체, 모이어티 또는 원자에서 전하를 생성하기 위한 방법이 본원에 개시되며, 당업계에 공지된 방법, 예를 들어, 양성자화, 탈양성자화, 산화, 환원, 알킬화, 아세틸화, 에스테르화, 탈-에스테르화, 가수분해 등에 의해 달성될 수 있다.
용어 "음이온"은 이온의 일종으로, 용어 "이온"의 의미에 포함된다. "음이온"은 순 음전하를 함유하거나 순 음전하를 함유하도록 만들어질 수 있는 임의의 분자, 분자의 일부 (예를 들어, 양쪽성 이온), 분자 클러스터, 분자 복합체, 모이어티 또는 원자이다. 용어 "음이온 전구체"는 화학 반응(예를 들어, 탈양성자화)을 통해 음이온으로 전환될 수 있는 분자를 구체적으로 지칭하기 위해 본원에서 사용된다.
용어 "양이온"은 이온의 일종으로, 용어 "이온"의 의미에 포함된다. "양이온"은 순 양전하를 함유하거나 순 양전하를 함유하도록 만들어질 수 있는 임의의 분자, 분자의 일부 (예를 들어, 양쪽성 이온), 분자 클러스터, 분자 복합체, 모이어티 또는 원자이다. 용어 "양이온 전구체"는 화학 반응(예를 들어 양성자화 또는 알킬화)을 통해 양이온으로 전환될 수 있는 분자를 구체적으로 지칭하기 위해 본원에서 사용된다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "치환된"은 유기 화합물의 모든 허용되는 치환기를 포함하는 것으로 고려된다. 넓은 측면에서, 허용되는 치환기는 유기 화합물의 비환형 및 환형, 분지형 및 비분지형, 카르보사이클릭 및 헤테로사이클릭, 및 방향족 및 비방향족 치환기를 포함한다. 예시적인 치환기는 예를 들어, 하기 기술되는 것들을 포함한다. 허용되는 치환기는 적절한 유기 화합물에 대해 하나 이상이고, 동일하거나 상이할 수 있다. 본 개시내용의 목적을 위해, 헤테로원자, 예컨대 질소는 수소 치환기 및/또는 헤테로원자의 원자가를 충족시키는 본원에 기술된 유기 화합물의 임의의 허용되는 치환기를 가질 수 있다. 본 개시내용은 유기 화합물의 허용되는 치환기에 의해 임의의 방식으로 제한되도록 의도되지 않는다. 또한, 용어 "치환" 또는 "~로 치환된"은 그러한 치환이 치환된 원자 및 치환기의 허용된 원자가에 따른다는 암시적 단서를 포함하며, 치환으로 인해 안정한 화합물, 예를 들어, 재배열, 고리화, 제거 등과 같은 변형이 자발적으로 발생하지 않는 화합물이 생성된다.
"Z1", "Z2", "Z3" 및 "Z4"는 다양한 특정 치환기를 나타내는 일반 기호로 본원에 사용된다. 이들 기호는 임의의 치환기일 수 있고, 이는 본원에 개시된 것에 제한되지 않으며, 어떤 경우에 특정 치환기로 정의될 때, 다른 경우에 이들은 일부 다른 치환기로 정의될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "지방족"은 비-방향족 탄화수소기를 지칭하며, 분지형 및 비분지형, 알킬, 알케닐 또는 알키닐기를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "알킬"은 포화, 직쇄 또는 분지형 포화 탄화수소 모이어티를 지칭한다. 달리 명시되지 않는 한, C1-C24 (예를 들어, C2-C22, C4-C22, C6-C22, C8-C22, C10-C22, C12-C22, C14-C22, C16-C22, C2-C20, C4-C20, C6-C20, C8-C20, C10-C20, C12-C20, C14-C20, C16-C20, C1-C20, C1-C18, C1-C16, C1-C14, C1-C12, C1-C10, C1-C8, C1-C6, 또는 C1-C4) 알킬기가 의도된다. 알킬기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 1-메틸-에틸, 부틸, 1-메틸-프로필, 2-메틸-프로필, 1,1-디메틸-에틸, 펜틸, 1-메틸-부틸, 2-메틸-부틸, 3-메틸-부틸, 2,2-디메틸-프로필, 1-에틸-프로필, 헥실, 1,1-디메틸-프로필, 1,2-디메틸-프로필, 1-메틸-펜틸, 2-메틸-펜틸, 3-메틸-펜틸, 4-메틸-펜틸, 1,1-디메틸-부틸, 1,2-디메틸-부틸, 1,3-디메틸-부틸, 2,2-디메틸-부틸, 2,3-디메틸-부틸, 3,3-디메틸-부틸, 1-에틸-부틸, 2-에틸-부틸, 1,1,2-트리메틸-프로필, 1,2,2-트리메틸-프로필, 1-에틸-1-메틸-프로필, 1-에틸-2-메틸-프로필, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 도데실, 테트라데실, 헥사데실, 에이코실, 테트라코실 등을 포함한다. 알킬 치환기는 비치환되거나 하나 이상의 화학적 모이어티로 치환될 수 있다. 알킬기는 하기 기술된 바와 같이, 하이드록실, 할로겐, 아세탈, 아실, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 알데하이드, 아미노, 시아노, 카르복실산, 에스테르, 에테르, 카르보네이트 에스테르, 카르바메이트 에스테르, 케톤, 니트로, 포스포닐, 실릴, 설포-옥소, 설포닐, 설폰, 설폭사이드 또는 티올을 포함하나, 이에 제한되지 않는 하나 이상의 기로 치환될 수 있으며, 단, 치환기는 입체적으로 호환가능하고 화학적 결합 및 변형 에너지의 규칙이 충족된다.
명세서 전반에 걸쳐 "알킬"은 일반적으로 비치환된 알킬기 및 치환된 알킬기 모두를 지칭하는 데 사용되며; 그러나, 치환된 알킬기는 또한 알킬기 상의 특정 치환기(들)을 식별함으로써 본원에서 구체적으로 지칭된다. 예를 들어, 용어 "할로겐화 알킬" 또는 "할로알킬"은 구체적으로 하나 이상의 할라이드(할로겐; 예를 들어, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드)로 치환된 알킬기를 지칭한다. 용어 "알콕시알킬"은 구체적으로 하기 기술된 바와 같이, 하나 이상의 알콕시기로 치환된 알킬기를 지칭한다. 용어 "알킬아미노"는 구체적으로 하기 기술된 바와 같이, 하나 이상의 아미노기로 치환된 알킬기 등을 지칭한다. 어떤 경우에는 "알킬"이 사용되고, 다른 경우에는 특정 용어, 예컨대 "알킬알코올"이 사용되는 경우, 이는 용어 "알킬"이 특정 용어, 예컨대 "알킬알코올" 등을 또한 지칭하지 않음을 암시하는 것을 의미하지 않는다.
이 관행은 또한 본원에 기술된 다른 기(group)에 대해 사용된다. 즉, "사이클로알킬"과 같은 용어는 비치환 및 치환된 사이클로알킬 모이어티를 모두 지칭하지만, 치환된 모이어티는 또한 본원에서 구체적으로 식별될 수 있으며; 예를 들어, 특정한 치환된 사이클로알킬은 예를 들어 "알킬사이클로알킬"로 지칭될 수 있다. 유사하게, 치환된 알콕시는 구체적으로 예를 들어 "할로겐화 알콕시"로 지칭될 수 있고, 특정 치환된 알케닐은 예를 들어 "알케닐알코올" 등일 수 있다. 또한, 일반 용어, 예컨대 "사이클로알킬" 및 특정 용어, 예컨대 "알킬사이클로알킬"을 사용하는 관행은 일반 용어가 특정 용어도 포함하지 않음을 암시하는 것을 의미하지 않는다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "알케닐"은 이중 결합을 함유하는 불포화, 직쇄 또는 분지형 탄화수소 모이어티를 지칭한다. 달리 명시되지 않는 한, C2-C24(예를 들어, C2-C22, C2-C20, C2-C18, C2-C16, C2-C14, C2-C12, C2-C10, C2-C8, C2-C6, 또는 C2-C4) 알케닐기가 의도된다. 알케닐기는 하나 이상의 불포화 결합을 함유할 수 있다. 예는 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 1-메틸에테닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 1-메틸-1-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-메틸-2-프로페닐, 2-메틸-2-프로페닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 1-메틸-1-부테닐, 2-메틸-1-부테닐, 3-메틸-1-부테닐, 1-메틸-2-부테닐, 2-메틸-2-부테닐, 3-메틸-2-부테닐, 1-메틸-3-부테닐, 2-메틸-3-부테닐, 3-메틸-3-부테닐, 1,1-디메틸-2-프로페닐, 1,2-디메틸-1-프로페닐, 1,2-디메틸-2-프로페닐, 1-에틸-1-프로페닐, 1-에틸-2-프로페닐, 1-헥세닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 4-헥세닐, 5-헥세닐, 1-메틸-1-펜테닐, 2-메틸-1-펜테닐, 3-메틸-1-펜테닐, 4-메틸-1-펜테닐, 1-메틸-2-펜테닐, 2-메틸-2-펜테닐, 3-메틸-2-펜테닐, 4-메틸-2-펜테닐, 1-메틸-3-펜테닐, 2-메틸-3-펜테닐, 3-메틸-3-펜테닐, 4-메틸-3-펜테닐, 1-메틸-4-펜테닐, 2-메틸-4-펜테닐, 3-메틸-4-펜테닐, 4-메틸-4-펜테닐, 1,1-디메틸-2-부테닐, 1,1-디메틸-3-부테닐, 1,2-디메틸-1-부테닐, 1,2-디메틸-2-부테닐, 1,2-디메틸-3-부테닐, 1,3-디메틸-1-부테닐, 1,3-디메틸-2-부테닐, 1,3-디메틸-3-부테닐, 2,2-디메틸-3-부테닐, 2,3-디메틸-1-부테닐, 2,3-디메틸-2-부테닐, 2,3-디메틸-3-부테닐, 3,3-디메틸-1-부테닐, 3,3-디메틸-2-부테닐, 1-에틸-1-부테닐, 1-에틸-2-부테닐, 1-에틸-3-부테닐, 2-에틸-1-부테닐, 2-에틸-2-부테닐, 2-에틸-3-부테닐, 1,1,2-트리메틸-2-프로페닐, 1-에틸-1-메틸-2-프로페닐, 1-에틸-2-메틸-1-프로페닐 및 1-에틸-2-메틸-2-프로페닐을 포함한다. 용어 "비닐"은 -CH=CH2 구조를 갖는 기를 지칭하며; 1-프로페닐은 -CH=CH-CH3 구조를 갖는 기를 지칭하며; 2-프로페닐은 -CH2-CH=CH2 구조를 갖는 기를 지칭한다. 비대칭 구조, 예컨대 (Z1Z2)C=C(Z3Z4)는 E 및 Z 이성질체를 모두 포함하도록 의도된다. 이는 비대칭 알켄이 존재하는 본원의 구조식에서 추정될 수 있거나, 이는 결합 기호 C=C로 명시적으로 표시될 수 있다. 알케닐 치환기는 하나 이상의 화학적 모이어티로 비치환되거나 치환될 수 있다. 적합한 치환기의 예는 예를 들어, 하기 기술된 바와 같이, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아세탈, 아실, 알데하이드, 아미노, 시아노, 카르복실산, 에스테르, 에테르, 카르보네이트 에스테르, 카르바메이트 에스테르, 할라이드, 하이드록실, 케톤, 니트로, 포스포닐, 실릴, 설포-옥소, 설포닐, 설폰, 설폭사이드 또는 티올을 포함하며, 단, 치환기는 입체적으로 호환가능하고 화학적 결합 및 변형 에너지의 규칙이 충족된다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "알키닐"은 삼중 결합을 함유하는 직쇄 또는 분지형 탄화수소 모이어티를 나타낸다. 달리 명시되지 않는 한, C2-C24(예를 들어, C2-C24, C2-C20, C2-C18, C2-C16, C2-C14, C2-C12, C2-C10, C2-C8, C2-C6, 또는 C2-C4) 알키닐기가 의도된다. 알키닐기는 하나 이상의 불포화 결합을 함유할 수 있다. 예는 C2-C6-알키닐, 예컨대 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐 (또는 프로파르길), 1-부티닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 1-메틸-2-프로피닐, 1-펜티닐, 2-펜티닐, 3-펜티닐, 4-펜티닐, 3-메틸-1-부티닐, 1-메틸-2-부티닐, 1-메틸-3-부티닐, 2-메틸-3-부티닐, 1,1-디메틸-2- 프로피닐, 1-에틸-2-프로피닐, 1-헥시닐, 2-헥시닐, 3-헥시닐, 4-헥시닐, 5-헥시닐, 3-메틸-1-펜티닐, 4-메틸-1-펜티닐, 1-메틸-2-펜티닐, 4-메틸-2-펜티닐, 1-메틸-3-펜티닐, 2-메틸-3-펜티닐, 1-메틸-4-펜티닐, 2-메틸-4-펜티닐, 3-메틸-4-펜티닐, 1,1-디메틸-2-부티닐, 1,1-디메틸-3-부티닐, 1,2-디메틸-3-부티닐, 2,2-디메틸-3-부티닐, 3,3-디메틸-1-부티닐, 1-에틸-2-부티닐, 1-에틸-3-부티닐, 2-에틸-3-부티닐 및 1-에틸-1-메틸-2-프로피닐을 포함한다. 알키닐 치환기는 하나 이상의 화학적 모이어티로 비치환되거나 치환될 수 있다. 적합한 치환기의 예는 예를 들어, 하기 기술된 바와 같이, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아세탈, 아실, 알데하이드, 아미노, 시아노, 카르복실산, 에스테르, 에테르, 카르보네이트 에스테르, 카르바메이트 에스테르, 할라이드, 하이드록실, 케톤, 니트로, 포스포닐, 실릴, 설포-옥소, 설포닐, 설폰, 설폭사이드 또는 티올을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "아릴" 뿐만 아니라 파생 용어 예컨대 아릴옥시는 3 내지 50개의 탄소 원자의 1가 방향족 카르보사이클릭기를 포함하는 기를 지칭한다. 아릴기는 단일 고리 또는 다중 축합 고리를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 아릴기는 C6-C10 아릴기를 포함한다. 아릴기의 예는 이에 제한되지는 않으나, 벤젠, 페닐, 비페닐, 나프틸, 테트라하이드로나프틸, 페닐사이클로프로필, 페녹시벤젠 및 인다닐을 포함한다. 또한, 용어 "아릴"은 "헤테로아릴"을 포함하며, 이는 방향족 기의 고리 내에 통합된 적어도 하나의 헤테로원자를 갖는 방향족 기를 함유하는 기로 정의된다. 헤테로원자의 예는 이에 제한되지는 않으나, 질소, 산소, 황 및 인을 포함한다. 또한, 용어 "아릴"에 포함되는, 용어 "비-헤테로아릴"은 헤테로원자를 함유하지 않는 방향족 기를 함유하는 기를 정의한다. 아릴 치환기는 비치환되거나 하나 이상의 화학적 모이어티로 치환될 수 있다. 적합한 치환기의 예는 예를 들어, 본원에 기술된 바와 같이 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아세탈, 아실, 알데하이드, 아미노, 시아노, 카르복실산, 에스테르, 에테르, 카르보네이트 에스테르, 카르바메이트 에스테르, 할라이드, 하이드록실, 케톤, 니트로, 포스포닐, 실릴, 설포-옥소, 설포닐, 설폰, 설폭사이드 또는 티올을 포함한다. 용어 "바이아릴"은 특정 유형의 아릴기이며 아릴의 정의에 포함된다. 바이아릴은 나프탈렌과 같이, 융합된 고리 구조를 통해 함께 결합되거나, 바이페닐과 같이, 하나 이상의 탄소-탄소 결합을 통해 부착되는 2개의 아릴기를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "사이클로알킬"은 적어도 3개의 탄소 원자, 예를 들어, 3 내지 10개로 구성된 비-방향족 탄소-기반 고리이다. 사이클로알킬기의 예는 이에 제한되지는 않으나, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 등을 포함한다. 용어 "헤테로사이클로알킬"은 상기 정의된 바와 같이 사이클로알킬기이며, 여기서 고리의 탄소 원자 중 적어도 하나는 헤테로원자, 예컨대 이에 제한되지는 않으나 질소, 산소, 황 또는 인으로 치환된다. 사이클로알킬기 및 헤테로사이클로알킬기는 치환되거나 비치환될 수 있다. 사이클로알킬기 및 헤테로사이클로알킬기는 본원에 기술된 바와 같이 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아세탈, 아실, 알데하이드, 아미노, 시아노, 카르복실산, 에스테르, 에테르, 카르보네이트 에스테르, 카르바메이트 에스테르, 할라이드, 하이드록실, 케톤, 니트로, 포스포닐, 실릴, 설포-옥소, 설포닐, 설폰, 설폭사이드 또는 티올을 포함하나, 이에 제한되지 않는 하나 이상의 기로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "사이클로알케닐"은 적어도 3개의 탄소 원자, 예를 들어 3 내지 10개로 구성되고, 적어도 하나의 이중 결합, 즉 C=C를 함유하는 비-방향족 탄소-기반 고리이다. 사이클로알케닐기의 예는 이에 제한되지는 않으나, 사이클로프로페닐, 사이클로부테닐, 사이클로펜테닐, 사이클로펜타디에닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헥사디에닐 등을 포함한다. 용어 "헤테로사이클로알케닐"은 상기 정의된 바와 같이 사이클로알케닐기의 일종으로, 용어 "사이클로알케닐"의 의미에 포함되며, 여기서 고리의 탄소 원자 중 적어도 하나는 헤테로원자, 예컨대 이에 제한되지는 않으나 질소, 산소, 황 또는 인으로 치환된다. 사이클로알케닐기 및 헤테로사이클로알케닐기는 치환되거나 비치환될 수 있다. 사이클로알킬기 및 헤테로사이클로알킬기는 본원에 기술된 바와 같이 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아세탈, 아실, 알데하이드, 아미노, 시아노, 카르복실산, 에스테르, 에테르, 카르보네이트 에스테르, 카르바메이트 에스테르, 할라이드, 하이드록실, 케톤, 니트로, 포스포닐, 실릴, 설포-옥소, 설포닐, 설폰, 설폭사이드 또는 티올을 포함하나, 이에 제한되지 않는 하나 이상의 기로 치환될 수 있다.
용어 "사이클릭기"는 아릴기, 비-아릴기 (즉, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알케닐 및 헤테로사이클로알케닐기) 또는 둘 다를 지칭하는 데 본원에 사용된다. 사이클릭기는 치환되거나 비치환될 수 있는 하나 이상의 고리 시스템 (예를 들어, 단환식, 이환식, 삼환식, 다환식 등)을 갖는다. 사이클릭기는 하나 이상의 아릴기, 하나 이상의 비-아릴기, 또는 하나 이상의 아릴기 및 하나 이상의 비-아릴기를 포함할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "아실"은 화학식 -C(O)Z1로 표시되며, 여기서, Z1은 상기 기술된 수소, 하이드록실, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알케닐기일 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "아실"은 "카르보닐"과 상호교환적으로 사용될 수 있다. 본 명세서 전반에 걸쳐 "C(O)" 또는 "CO"는 C=O에 대한 약칭 표기법이다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "아세탈"은 화학식 (Z1Z2)C(=OZ3)(=OZ4)로 표시되며, 여기서, Z1, Z2, Z3 및 Z4는 독립적으로 상기 기술된 수소, 할로겐, 하이드록실, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알케닐기일 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "알칸올"은 화학식 Z1OH로 표시되며, 여기서, Z1은 상기 기술된 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알케닐기일 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 본원에 사용된 용어 "알콕시"는 단일, 말단 에테르 결합을 통해 결합된 알킬기이고; 즉, "알콕시" 기는 화학식 Z1-O-의 기로 정의될 수 있으며, 여기서, Z1은 상기 정의된 바와 같이 비치환 또는 치환된 알킬이다. 달리 명시되지 않는 한, Z1이 C1-C24(예를 들어, C1-C22, C1-C20, C1-C18, C1-C16, C1-C14, C1-C12, C1-C10, C1-C8, C1-C6 또는 C1-C4) 알킬기인 알콕시기가 의도된다. 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 1-메틸-에톡시, 부톡시, 1-메틸-프로폭시, 2-메틸-프로폭시, 1,1-디메틸-에톡시, 펜톡시, 1-메틸-부틸옥시, 2-메틸-부톡시, 3-메틸-부톡시, 2,2-디-메틸-프로폭시, 1-에틸-프로폭시, 헥속시, 1,1-디메틸-프로폭시, 1,2-디메틸-프로폭시, 1-메틸-펜톡시, 2-메틸-펜톡시, 3-메틸-펜톡시, 4-메틸-페녹시, 1,1-디메틸-부톡시, 1,2-디메틸-부톡시, 1,3-디메틸-부톡시, 2,2-디메틸-부톡시, 2,3-디메틸-부톡시, 3,3-디메틸-부톡시, 1-에틸-부톡시, 2-에틸부톡시, 1,1,2-트리메틸-프로폭시, 1,2,2-트리메틸-프로폭시, 1-에틸-1-메틸-프로폭시 및 1-에틸-2-메틸-프로폭시를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "알데하이드"는 화학식 -C(O)H로 표시된다. 본 명세서 전반에 걸쳐 "C(O)"는 C=O에 대한 약칭 표기법이다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "아민" 또는 "아미노"는 화학식 -NZ1Z2Z3으로 표시되며, 여기서, Z1, Z2 및 Z3은 각각 본원에 기술된 치환기, 예컨대 상기 기술된 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알케닐기일 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "아미드" 또는 "아미도"는 화학식 -C(O)NZ1Z2로 표시되며, 여기서, Z1 및 Z2는 각각 본원에 기술된 치환기, 예컨대, 상기 기술된 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알케닐기일 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "무수물"은 화학식 Z1C(O)OC(O)Z2로 표시되며, 여기서, Z1 및 Z2는 독립적으로 상기 기술된 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알케닐기일 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "환형 무수물(cyclic anhydride)"은 하기 화학식으로 표시된다:
여기서, Z1은 상기 기술된 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알케닐기일 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "아자이드"는 화학식 -N=N=N으로 표시된다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "카르복실산"은 화학식 -C(O)OH로 표시된다.
본원에 사용된 바와 같이, "카르복실레이트" 또는 "카르복실"기는 화학식 -C(O)O-로 표시된다.
본원에 사용된 바와 같이, "카르보네이트 에스테르"기는 화학식 Z1OC(O)OZ2로 표시된다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "시아노"는 화학식 -CN으로 표시된다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "에스테르"는 화학식 -OC(O)Z1 또는 -C(O)OZ1로 표시되며, 여기서, Z1은 상기 기술된 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알케닐기일 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "에테르"는 화학식 Z1OZ2로 표시되며, 여기서, Z1 및 Z2는 독립적으로 상기 기술된 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알케닐기일 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "에폭시" 또는 "에폭사이드"는 3개의 원자 고리를 갖는 환형 에테르를 지칭하며, 하기 화학식으로 표시될 수 있다:
여기서, Z1, Z2, Z3 및 Z4는 독립적으로 상기 기술된 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알케닐기일 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "케톤"은 화학식 Z1C(O)Z2로 표시되며, 여기서, Z1 및 Z2는 독립적으로 상기 기술된 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알케닐기일 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "할라이드", "할로겐" 또는 "할로"는 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "하이드록실"은 화학식 -OH로 표시된다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "니트로"는 화학식 -NO2로 표시된다.
용어 "포스포닐"은 화학식 -P(O)(OZ1)2로 표시되는 포스포-옥소기를 지칭하기 위해 본원에 사용되며, 여기서, Z1은 상기 기술된 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알케닐기일 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "실릴"은 화학식 -SiZ1Z2Z3으로 표시되며, 여기서, Z1, Z2 및 Z3은 독립적으로 상기 기술된 수소, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알케닐기일 수 있다.
용어 "설포닐" 또는 "설폰"은 화학식 -S(O)2Z1로 표시되는 설포-옥소기를 지칭하기 위해 본원에 사용되며, 여기서, Z1은 상기 기술된 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알케닐기일 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "설파이드"는 화학식 -S-를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "티올"은 화학식 -SH로 표시된다.
본원에 사용된 바와 같이, "R1," "R2," "R3," "Rn" 등은 독립적으로 상기 나열된 기(group) 중 하나 이상을 가질 수 있고, 여기서, n은 일부 정수이다. 예를 들어, R1이 직쇄 알킬기인 경우, 알킬기의 수소 원자 중 하나는 임의로 하이드록실기, 알콕시기, 아민기, 알킬기, 할라이드 등으로 치환될 수 있다. 선택된 기에 따라, 제1 기는 제2 기 내에 포함될 수 있거나, 대안적으로 제1 기는 제2 기에 펜던트(즉, 부착)될 수 있다. 예를 들어, "아미노기를 포함하는 알킬기"라는 문구에서, 아미노기는 알킬기의 백본 내에 포함될 수 있다. 대안적으로, 아미노기는 알킬기의 백본에 부착될 수 있다. 선택된 기(들)의 특성에 따라 제1 기가 제2 기에 포함되거나 부착되는지 여부가 결정될 것이다.
반대로 언급되지 않는 한, 쐐기 또는 점선이 아닌 실선으로만 표시된 화학적 결합을 갖는 화학식은 각각의 가능한 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물(예를 들어, 각각의 거울상 이성질체, 각각의 부분입체 이성질체, 각각의 메조 화합물, 라세미 혼합물 또는 스칼레믹 혼합물)을 고려한다.
화합물
다양한 화합물이 본원에 개시된다. 예를 들어, 화학식 I 내지 XIX 중 어느 하나로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 본원에 개시된다:
여기서,
R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 치환 또는 비치환된 C1-C20 알킬이고;
R5 및 R14는 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C5 알킬이고;
R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12 및 R13은 각각 독립적으로 수소, OH, 할로겐, 또는 치환 또는 비치환된 C1-C5 알킬이고;
R15, R16 및 R17은 각각 독립적으로 수소, OH, 할로겐, 또는 치환 또는 비치환된 C1-C5 알킬이고;
R18은 OH 또는 치환 또는 비치환된 C1-C10 알킬이다.
일부 측면에서, 상기 화합물은 화학식 I 내지 III 중 어느 하나로 정의된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다:
여기서,
R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 치환 또는 비치환된 C1-C20 알킬이고;
R5는 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C5 알킬이고;
R6, R7, R8, R9, R10은 각각 독립적으로 수소, OH, 할로겐, 또는 치환 또는 비치환된 C1-C5 알킬이다.
일부 측면에서, 상기 화합물은 화학식 IV 내지 VI로 정의된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다:
여기서,
R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 치환 또는 비치환된 C1-C20 알킬이고;
R5는 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C5 알킬이고;
R18은 OH 또는 치환 또는 비치환된 C1-C10 알킬이다.
일 측면에서, 상기 화합물은 화학식 VII 내지 IX로 정의된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다:
여기서,
R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 치환 또는 비치환된 C1-C20 알킬이고;
R5 및 R14는 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C5 알킬이다.
다른 측면에서, 화합물은 하기 화학식 X 내지 XIII로 정의된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다:
여기서,
R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 치환 또는 비치환된 C1-C20 알킬이고;
R5는 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C5 알킬이고;
R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12 및 R13은 각각 독립적으로 수소, OH, 할로겐, 또는 치환 또는 비치환된 C1-C5 알킬이다.
또 다른 측면에서, 화합물은 하기 화학식 XIV 또는 XVII로 정의된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다:
여기서,
R1, R2, R3은 각각 독립적으로 치환 또는 비치환된 C1-C20 알킬이고;
R5는 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C5 알킬이고;
R15, R16 및 R17은 각각 독립적으로 수소, OH, 할로겐, 또는 치환 또는 비치환된 C1-C5 알킬이다.
또 다른 측면에서, 화합물은 하기 화학식 XV 내지 XVI로 정의된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다:
여기서,
R1, R2, R3은 각각 독립적으로 치환 또는 비치환된 C1-C20 알킬이고;
R5 및 R14는 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C5 알킬이고;
R6, R7, R8, R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소, OH, 할로겐, 또는 치환 또는 비치환된 C1-C5 알킬이다.
또 다른 측면에서, 화합물은 하기 화학식 XVIII로 정의된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다:
여기서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 치환 또는 비치환된 C1-C20 알킬이다.
또 다른 측면에서, 화합물은 하기 화학식 XIX로 정의된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다:
여기서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 치환 또는 비치환된 C1-C20 알킬이고;
R6, R7, R8은 각각 독립적으로 수소, OH, 할로겐, 또는 치환 또는 비치환된 C1-C5 알킬이고;
R15는 수소, OH, 할로겐, 또는 치환 또는 비치환된 C1-C5 알킬이다.
일부 구현예에서, 화합물은 하기 화학식 I-A 내지 XIX-A 중 어느 하나로 정의된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다:
여기서,
R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 치환 또는 비치환된 C1-C20 알킬이다.
상기 기재된 화학식 I-XIX 및 IA-XIX-A의 일부 구현예에서, R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 치환 또는 비치환된 C1-C20 알킬, 예컨대 치환 또는 비치환된 C2-C18, 치환 또는 비치환된 C4-C16, 치환 또는 비치환된 C5-C15, 치환 또는 비치환된 C5-C12, 치환 또는 비치환된 C8-C12, 또는 치환 또는 비치환된 C9-C11을 나타낼 수 있다. 일부 측면에서, R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 치환 또는 비치환된 C5-C15 알킬일 수 있다. 일부 측면에서, R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 선형 또는 분지형 비치환된 알킬이다. 또 다른 측면에서, R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 선형 또는 분지형 치환된 알킬이다. 예를 들어, R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 선형 및 분지형 치환된 알킬의 혼합일 수 있다. 추가 구현예에서, R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 선형 또는 분지형 비치환된 알킬의 혼합물이다.
상기 기재된 화학식 I-XIX 및 IA-XIX-A의 일부 구현예에서, R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 에스테르, 에테르, 카르보네이트 에스테르, 아세탈, 케탈, 티오케탈, 티올, 설파이드, 디설파이드, 디올, 아릴, 할로겐, 니트로, 옥소 및 아미드로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 선형 또는 분지형 C1-C15 알킬 (예를 들어, C2-C15, C3-C15, C4-C15, C5-C15, C6-C15, C7-C15, C8-C15, C9-C15 C10-C15)이다. 일부 구현예에서, R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 에스테르, 에테르, 카르보네이트 에스테르, 아세탈, 케탈, 티오케탈, 티올, 설파이드, 디설파이드, 디올, 옥소 및 아미드로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 선형 또는 분지형 C5-C15 알킬이다. 일부 특정 측면에서, R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 에스테르, 에테르, 카르보네이트 에스테르, 설파이드, 디설파이드, 디올 및 아미드로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 선형 또는 분지형 C5-C15 알킬이다.
상기 기재된 화학식 I-XIX 및 IA-XIX-A의 일부 구현예에서, R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
여기서, N, M 및 X는 각각 독립적으로 1 내지 9의 정수, 예컨대 1 내지 5를 나타낸다.
상기 기재된 화학식 I-XIX 및 IA-XIX-A의 일부 구현예에서, R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
여기서, N 및 M은 각각 독립적으로 1 내지 9의 정수, 예컨대 1 내지 5를 나타낸다. 추가의 측면에서, R1, R2, R3 및 R4 중 적어도 하나는 하기를 포함한다:
여기서, N 및 M은 각각 독립적으로 1 내지 9의 정수, 예컨대 1 내지 5를 나타낸다.
더 추가의 측면에서, R1, R2, R3 및 R4 각각은 하기를 포함한다:
여기서, N 및 M은 각각 독립적으로 1 내지 9의 정수, 예컨대 1 내지 5를 나타낸다.
상기 기재된 화학식 I-XIX 및 IA-XIX-A의 일부 구현예에서, R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
상기 기재된 화학식 I-XIX 및 IA-XIX-A의 특정 측면에서, R1, R2, R3 및 R4는 상이하다. R1, R2, R3 및 R4 중 적어도 하나가 나머지 위치와 동일하지 않으면 R1, R2, R3 및 R4는 상이한 것으로 간주된다. 예를 들어, R1은 하나의 모이어티일 수 있지만, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 R1과 상이한 모이어티이다. 일부 측면에서, R1, R2, R3 및 R4 각각은 상이하다. 다른 구현예에서, R1, R2, R3 및 R4는 모두 동일하다.
본 출원에서는 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17 및 R18을 화학식의 기에 광범위하게 적용되는 것으로 언급하고 있지만, 청구범위 해석은 화학식에 해당 숫자가 포함된 이들 R-기만을 고려해야 한다. 예를 들어, 하기 화학식 IV 및 화학식 V과 같은 화학식의 기를 포함하는 청구범위:
여기서 R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 치환 또는 비치환된 C1-C20 알킬이고; R5는 치환 또는 비치환된 C1-C5 알킬이고; R18은 OH 또는 치환 또는 비치환된 C1-C10 알킬이고; R3 및 R4의 추가적인 포함은 단지 화학식 V에만 적용되도록 해석되어야 한다. 따라서, 단지 R1 및 R2만 화학식에 표시되는 경우, R3 및 R4에 대한 추가 언급은 적용되지 않을 것이다.
일부 측면에서, 화합물은 표 1의 BL1 내지 BL83에 도시된 구조 중 하나로 정의된 화합물을 포함한다. 예를 들어, 화합물은 표 1에 나타낸, BL1; BL2; BL3; BL4; BL5; BL6; BL7; BL8; BL9; BL10; BL11; BL12; BL13; BL14; BL15; BL16; BL17; BL18; BL19; BL20; BL21; BL22; BL23; BL24; BL25; BL26; BL27; BL28; BL29; BL30; BL31; BL32; BL33; BL34; BL35; BL36; BL37; BL38; BL39; BL40; BL41; BL42; BL43; BL44; BL45; BL46; BL47; BL48; BL49; BL50; BL51; BL52; BL53; BL54; BL55; BL56; BL57; BL58; BL59; BL60; BL61; BL62; BL63; BL64; BL65; BL66; BL67; BL68; BL69; BL70; BL71; BL72; BL73; BL74; BL75; BL76; BL77; BL78; BL79; BL80; BL81; BL82; 또는 BL83 중 어느 하나로 정의될 수 있다. 예를 들어, 화합물은 BL6; BL7; BL8; BL28; BL38; BL39; BL41; BL43; BL53; BL54; BL55; BL56; BL57; BL62; BL65; BL67; BL68; BL;69 BL70 중 하나 이상으로 정의될 수 있다. 일부 측면에서, 화합물은 BL8; BL28; BL39; BL41; BL54; BL56; BL62; BL65; BL68; BL;69; 또는 BL70 중 하나 이상으로 정의된다. 특정 측면에서, 화합물은 BL28; BL39; BL54; BL56; BL68; 및 BL70으로 이루어진 군 중 하나 이상으로 정의된다.
특정 측면에서, 화합물은 BL28:
, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로 정의된다.
다른 측면에서, 화합물은 BL39:
, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로 정의된다.
다른 측면에서, 화합물은 BL54:
, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로 정의된다.
일부 다른 측면에서, 화합물은 BL56:
, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로 정의된다.
또 다른 측면에서, 화합물은 BL68:
, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로 정의된다.
다른 측면에서, 화합물은 BL70:
, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로 정의된다.
지질 입자 및 사용 방법
유전자 치료 및 약물 전달 적용을 위한 지질 나노물질이 본원에 개시된다. 명칭에 제시된 바와 같이, "나노물질"은 나노미터 규모의 크기 범위를 갖는다. 예를 들어, 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "나노입자"는 적어도 1 nm, 적어도 10 nm, 적어도 50 nm, 적어도 80 nm, 적어도 100 nm, 적어도 120 nm, 적어도 150 nm, 적어도 160 nm, 적어도 170 nm, 적어도 180 nm, 적어도 190 nm, 적어도 200 nm, 적어도 210 nm, 적어도 220 nm, 적어도 230 nm, 적어도 240 nm, 적어도 250 nm, 적어도 300 nm, 적어도 400 nm, 적어도 500 nm, 적어도 600 nm, 적어도 700 nm, 적어도 800 nm, 적어도 900 nm, 또는 적어도 1000 nm의 직경을 갖는 입자를 지칭한다. 일부 구현예에서, 나노입자는 1,000 nm 미만, 900 nm 미만, 800 nm 미만, 700 nm 미만, 600 nm 미만, 500 nm 미만, 450 nm 미만, 400 nm 미만, 350 nm 미만, 320 nm 미만, 300 nm 미만, 280 nm 미만, 250 nm 미만, 200 nm 미만, 190 nm 미만, 180 nm 미만, 170 nm 미만, 160 nm 미만 , 또는 150 nm 미만의 직경을 가질 수 있다. 나노입자의 직경은 상기 기술된 최소값 중 임의의 값으로부터 상기 기술된 최대값 중 임의의 값까지의 범위, 예를 들어, 1 nm 내지 1,000 nm, 50 nm 내지 500 nm, 100 nm 내지 350 nm, 100 nm 내지 300 nm, 100 nm 내지 250 nm, 또는 100 nm 내지 200 nm일 수 있다. 이 목록은 단지 예의 목적을 위한 것으로만 의도되며, 상기 기술된 최소값 및 최대값에 대한 임의의 다양한 조합은 비히클(vehicle)의 나노입자 직경의 범위로 사용될 수 있다.
나노입자의 생성은 직경의 이중 모드(bimodal) 또는 다중-모드(multi-modal) 분포를 초래할 수 있다. 원하는 직경 범위(예를 들어, 단분산 직경 범위)는 원심분리에 의해 분리되고 수집될 수 있다. 단분산 직경 범위는 예를 들어, 동적 광 산란 및 나노입자 추적 분석을 포함하는 여러 방법을 사용하여 분석되고 계산될 수 있다. 일부 구현예에서, 나노입자는 100 nm 내지 200 nm와 같은 단분산 평균 직경 분포를 갖는다. 본원에 사용된 바와 같이, 단분산된 (또는 균질한) 평균 직경 분포는 모집단의 80% 이상이 평균 직경에서 약 20% 이하만큼 직경이 변하는 나노입자 모집단을 지칭한다. 일부 예에서, 단분산된 (또는 균질한) 평균 직경 분포는 0.3 이하, 0.25 이하, 0.2 이하, 0.1 내지 0.3 또는 0.15 내지 0.25의 평균 다분산 지수를 갖는 나노입자의 모집단을 지칭한다.
일부 예에서, 지질 입자는 추가의 성분, 예컨대 추가의 지질을 더 포함할 수 있다. 일부 예에서, 추가의 지질은 인지질, 스테롤, 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다. 일부 예에서, 지질 입자는 1,2-디올레오일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민(DOPE), 콜레스테롤, 1,2-디미리스토일-rac-글리세로-3-메틸폴리옥시에틸렌, 또는 이들의 조합을 더 포함할 수 있다.
본원에 기술된 바와 같이, 본원에 개시된 지질 나노물질은 지질을 포함한다. 일반적으로, 물에는 상대적으로 불용성이지만 유기용매에는 용해성인, 지방 및 지방 유래 물질을 포함하는 지질은 실제로 또는 잠재적으로 지방산 에스테르, 지방 알코올, 스테롤, 왁스 등과 관련이 있으며, 이는 동물 유기체에 의해 활용될 수 있다. 지질은 살아있는 세포의 주요 구조 성분 중 하나이다. 일 예로서, 지방은 고급 지방산의 글리세릴 에스테르이다.
특정 구현예에서, 본 개시내용은 유효량의 본원에 개시된 지질 나노입자를 포함하는 조성물을 뇌의 질환 또는 장애를 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 뇌의 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
본원에 기술된 하나 이상의 화합물을 함유하는 제제는 안전하고 효과적인 것으로 간주되는 물질로 구성된 약제학적으로 허용가능한 담체를 사용하여 제조될 수 있으며, 바람직하지 않은 생물학적 부작용 또는 원치않는 상호작용을 유발하지 않고 개체에게 투여될 수 있다. 담체는 활성 성분 또는 성분 이외에 약제학적 제제에 존재하는 모든 성분이다. 일반적으로 본원에서 사용되는 "담체"는 이에 제한되지는 않으나, 희석제, 결합제, 윤활제, 붕해제, 충전제, pH 조절제, 보존제, 항산화제, 용해도 향상제 및 코팅 조성물을 포함한다.
약물-함유 정제, 비드, 과립 또는 입자에 존재하는 임의의 약제학적으로 허용가능한 부형제는 이에 제한되지는 않으나, 희석제, 결합제, 윤활제, 붕해제, 착색제, 안정화제 및 계면활성제를 포함한다. "충진제"로도 칭해지는 희석제는 전형적으로 정제의 압축 또는 비드 및 과립의 형성을 위해 실제 크기가 제공되도록 고체 투여 형태의 부피를 증가시키는 데 필요하다. 적합한 희석제는 이에 제한되지는 않으나, 인산이칼슘 이수화물, 황산칼슘, 락토오스, 수크로오스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로오스, 미결정 셀룰로오스, 카올린, 염화나트륨, 건조 전분, 가수분해된 전분, 전호화 전분, 이산화규소, 산화티타늄, 마그네슘 알루미늄 실리케이트 및 분말형 당을 포함한다.
안정제는 예를 들어 산화 반응을 포함하는, 약물 분해 반응을 억제하거나 지연시키는 데 사용된다.
본원에 기술된 지질 나노물질은 다른 활성 화합물과 함께 부가적으로 투여될 수 있다. 이러한 추가 활성 화합물은 이에 제한되지는 않으나, 진통제, 항-염증성 약물, 해열제, 항우울제, 항간질제, 항히스타민제, 항편두통제, 항무스카린제, 항불안제, 진정제, 수면제, 항정신병제, 기관지 확장제, 항-천식 약물, 심혈관 약물, 코르티코스테로이드제, 도파민작용제, 전해질, 위장약 약물, 근이완제, 영양제, 비타민, 부교감신경 흥분제, 각성제, 식욕억제제, 항-기면증제 및 항-바이러스제를 포함한다. 본원에 사용된 바와 같이, "부가 투여"는 화합물이 동일한 투여 형태로 또는 하나 이상의 다른 활성제와 함께 별도의 투여 형태로 투여될 수 있음을 의미한다. 추가 활성제(들)는 즉시 방출, 제어 방출 또는 이들의 조합을 위해 제제화될 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 유전성 질환, 증식성 질환, 혈액학적 질환, 신경 질환, 면역 질환, 위장 질환(예를 들어, 간질환), 호흡기 질환(예를 들어, 폐질환), 통증 병태, 정신 장애, 대사 장애, 근골격계 장애 또는 비장 질환과 같은 질환을 치료 및/또는 예방하는 방법을 제공한다. 특정 구현예에서, 본 발명의 방법에 의해 치료 및/또는 예방되는 질환은 간암종, 과콜레스테롤혈증, 불응성 빈혈 또는 가족성 아밀로이드 신경병증이다. 특정 구현예에서, 질환을 치료 및/또는 예방하는 방법은 본 발명의 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
용어 "유전성 질환"은 대상체의 게놈에 하나 이상의 이상으로 인해 발생하는 질환, 예컨대 대상체의 출생 시부터 존재하는 질환을 지칭한다. 유전성 질환은 유전될 수도 있고, 부모의 유전자로부터 전달될 수 있다. 유전성 질환은 대상체의 DNA 및/또는 RNA의 돌연변이 또는 변화로 인해 발생할 수도 있다. 그러한 경우에, 유전성 질환이 생식계열에서 발생하면 유전될 수 있다. 예시적인 유전성 질환은 이에 제한되지는 않으나, 아르스코그-스콧 증후군, 아즈 증후군(Aase syndrome), 연골무형성증, 말단이골증, 중독, 부신백질이영양증, 백색증, 무안검 대구증 증후군, 알라질 증후군, 알캅톤뇨증, 알파-1 항트립신 결핍, 알포트증후군, 알츠하이머병, 천식, 자가면역 다선성 증후군, 안드로겐 무감성 증후군, 엔젤만 증후군, 운동실조, 모세혈관확장성 실조증, 죽상동맥경화증, 주의력결핍 과잉행동장애(ADHD), 자폐증, 대머리, 바텐병, 베크위트-비데만 증후군(Beckwith-Wiedemann syndrome), 베스트병, 양극성 장애, 단지증(brachydactyl), 유방암, 버킷림프종, 만성 골수성 백혈병, 샤르코-마리-투스병, 크론병, 구순열, 코케인 증후군, 코핀 로우리 증후군, 대장암, 선천성 부신 과형성증, 코넬리아드랑게 증후군(Cornelia de Lange syndrome), 코스텔로 증후군, 카우덴 증후군, 두개전두비 이형성증(craniofrontonasal dysplasia), 크리글러-나자르 증후군, 크로이츠펠트-야콥병, 낭포성 섬유증, 난청, 우울증, 당뇨병, 이영양성 이형성증(diastrophic dysplasia), 디조지 증후군, 다운 증후군, 난독증, 뒤센형 근위축증, 두보위츠 증후군, 외배엽 이형성증 엘리스-반 크레벨트 증후군, 엘러스-단로스, 수포성 표피박리증, 뇌전증, 본태성 진전(Essential tremor), 가족성 과콜레스테롤혈증, 가족성 지중해열, 취약 X 증후군, 프리드리히 실조(Friedreich's ataxia), 고셰병, 녹내장, 포도당 갈락토오스 흡수 장애, 글루타르산뇨증, 뇌회형 위축증(gyrate atrophy), 골드베르그 쉬프린젠 증후군(구개심장안면 증후군), 고린 증후군, 헤일리-헤일리병, 편측비대증, 혈색소증, 혈우병, 유전성 운동 및 감각 신경병증(HMSN), 유전성 비용종증 대장암(HNPCC), 헌팅턴병, 고-IgM을 갖는 면역결핍, 소아 발병 당뇨병, 클라인펠터 증후군, 가부키 증후군, 라이병, QT 연장 증후군(long QT syndrome), 폐암, 악성 흑색종, 조울증, 마르팡 증후군, 멘케스 증후군, 유산, 뮤코다당증 질환, 다발성 내분비 종양증, 다발성 경화증, 근위축증, 근위축성 축삭 경화증, 근긴장성 이영양증, 신경섬유종증, 니만-피크병, 누난 증후군, 비만, 난소암, 췌장암, 파킨슨병, 발작성 야간혈색소뇨증, 펜드리드 증후군, 비골근 위축증, 페닐케톤뇨증(PKU), 다낭성 신장 질환, 프래더-윌리 증후군(Prader-Willi syndrome), 원발성 담즙성 간경변증, 전립선암, REAR 증후군, 레프숨병, 망막색소변성증, 망막모세포종, 레트 증후군(Rett syndrome), 산필리포 증후군, 조현병, 중증 복합면역결핍증, 겸상 적혈구 빈혈, 이분 척추증, 척수근위축증, 척수소뇌위축증, 성인 돌연사 증후군, 탄지에르병, 테이-삭스병, 혈소판감소증 무요골증, 타운즈-브룩스 증후군, 결절성 경화증, 터너 증후군, 어셔 증후군, 폰 히펠-린다우 증후군, 바르덴부르그 증후군(Waardenburg syndrome), 위버 증후군, 베르너 증후군, 윌리엄스 증후군, 윌슨병, 색소성 건피증 및 젤웨거 증후군을 포함한다.
"증식성 질환"은 세포의 증식에 의한 비정상적인 성장 또는 확장으로 인해 발생하는 질환을 지칭한다(Walker,　Cambridge Dictionary of Biology; Cambridge University Press: Cambridge, UK, 1990). 증식성 질환은 다음과 관련될 수 있다: 1) 일반적으로 정지 세포(quiescent cell)의 병리학적 증식; 2) 세포의 정상 위치로부터 이들의 병리학적 이동(예를 들어, 종양성 신생세포(neoplastic cell)의 전이); 3) 단백질 분해효소, 예컨대 매트릭스 메탈로프로테이나제(예를 들어, 콜라게나제, 젤라티나제 및 엘라스타제)의 병리학적 발현; 또는 4) 증식성 망막병증 및 종양 전이에서와 같은 병리학적 혈관신생. 예시적인 증식성 질환은 암(즉, "악성 신생물"), 양성 신생물, 혈관신생, 염증성 질환 및 자가면역 질환을 포함한다.
용어 "혈관신생(angiogenesis)"은 기존 혈관에서 새로운 혈관이 형성되는 생리학적 과정을 지칭한다. 혈관신생은 중배엽 세포 전구체로부터 내피세포의 새로운 형성인, 혈관형성(vasculogenesis)과 구별된다. 발달 중인 배아의 첫 번째 혈관은 혈관 형성을 통해 형성되며, 이후 혈관신생은 정상 또는 비정상 발달 동안 대부분의 혈관 성장을 담당한다. 혈관신생은 성장 및 발달뿐만 아니라 상처 치유 및 육아(granulation) 조직 형성에도 중요한 과정이다. 그러나, 혈관신생은 또한 양성 상태에서 악성 상태로 종양의 전환에 있어서 근본적인 단계이며, 암 치료에서 혈관신생 억제제의 사용을 유도한다. 혈관신생은 혈관신생 단백질, 예컨대 성장 인자(예를 들어, VEGF)에 의해 화학적으로 자극될 수 있다. "병리학적 혈관신생"은 질병에 해당하고/하거나 이와 관련된, 비정상적인(예를 들어, 과도하거나 불충분한) 혈관신생을 지칭한다.
용어 "신생물" 및 "종양"은 상호교환적으로 사용되고, 조직의 비정상적인 종괴를 지칭하며, 상기 종괴의 성장은 정상 조직의 성장을 능가하며 조정되지 않는다. 신생물 또는 종양은 하기 특성에 따라 "양성" 또는 "악성"일 수 있다: 세포 분화 정도(형태 및 기능 포함), 성장 속도, 국소 침범 및 전이. "양성 신생물"은 일반적으로 잘 분화되며, 악성 신생물보다 특징적으로 더 느린 성장을 보이며, 원래 위치에 국한되어 남아있다. 또한, 양성 신생물은 침윤되거나, 침범되거나, 먼 부위로 전이될 수 있는 능력을 가지지 않는다. 예시적인 양성 신생물은 이에 제한되지는 않으나, 지방종, 연골종, 선종, 연성 섬유종(acrochordon), 노인성 혈관종, 지루각화증, 흑색점 및 피지선 증식증을 포함한다. 일부 경우에, 특정 "양성" 종양은 나중에 악성 신생물을 일으킬 수 있으며, 이는 종양의 신생세포 하위집단의 추가적인 유전적 변화로 인해 발생할 수 있으며, 이러한 종양은 "전-악성 신생물"로 지칭된다. 예시적인 전-악성 신생물은 기형종이다. 대조적으로, "악성 신생물"은 일반적으로 저조하게 분화되며(역형성), 주변 조직의 진행성 침윤, 침범 및 파괴를 동반하여 특징적으로 빠른 성장을 보인다. 더욱이, 악성 신생물은 일반적으로 먼 부위로 전이될 수 있는 능력을 갖는다. 용어 "전이", "전이성" 또는 "전이하다"는 원발성 또는 원래 종양에서 다른 기관 또는 조직으로 암세포의 확산 또는 이동을 지칭하며, 이는 전형적으로 2차(전이성) 종양이 위치한 기관 또는 조직의 것이 아닌, 원발 또는 원래 종양의 조직 유형의 "2차 종양" 또는 "2차 세포 종괴"의 존재로 식별할 수 있다. 예를 들어, 뼈로 이동한 전립선암을 전이된 전립선암이라고 하며, 뼈 조직에서 성장하는 암성 전립선암 세포를 포함한다.
용어 "암"은 악성 신생물을 지칭한다(Stedman's Medical Dictionary,　25th ed.; Hensyl ed.; Williams & Wilkins: Philadelphia, 1990). 예시적인 암은 이에 제한되지는 않으나, 청신경종; 선암종; 부신암; 항문암; 혈관육종(예를 들어, 림프관육종, 림프관혈관내피세포육종, 혈관육종); 충수암; 양성 단일클론성 글로불린혈증; 담도암(예를 들어, 담관암종); 방광암; 유방암(예를 들어, 유방 선암종, 유방 유두암종, 유방암, 유방 수질 암종); 뇌암(예를 들어, 뇌수막종, 교모세포종, 신경교종(예를 들어, 성상세포종, 희소돌기아교세포종), 수모세포종); 기관지암; 카르시노이드 종양; 자궁경부암(예를 들어, 자궁경부 선암종); 융모막암종; 척삭종; 두개인두종; 대장암(예를 들어, 결장암, 직장암, 결장직장 선암종); 결합 조직 암; 상피 암종; 상의세포종; 내피육종(예를 들어, 카포시 육종, 다중 특발성 출혈성 육종); 자궁내막암(예를 들어, 자궁암, 자궁육종); 식도암(예를 들어, 식도 선암종, 바렛 선암종); 유잉 육종; 안암(예를 들어, 안구내 흑색종, 망막모세포종); 가족성 호산구 증가증; 담낭암; 위암(예를 들어, 위 선암종); 위장관 기질 종양(GIST); 생식세포암; 두경부암(예를 들어, 두경부 편평세포 암종, 구강암(예를 들어, 구강 편평세포 암종), 인후암(예를 들어, 후두암, 인두암, 비인두암, 구인두암)); 조혈암(예를 들어, 백혈병, 예컨대 급성 림프구성 백혈병(ALL)(예를 들어, B-세포 ALL, T-세포 ALL), 급성 골수성 백혈병(AML)(예를 들어, B-세포 AML, T-세포 AML), 만성 골수성 백혈병(CML)(예를 들어, B-세포 CML, T-세포 CML) 및 만성 림프구성 백혈병(CLL)(예를 들어, B-세포 CLL, T-세포 CLL)); 림프종, 예컨대, 호지킨 림프종(HL)(예를 들어, B-세포 HL, T-세포 HL) 및 비-호지킨 림프종(NHL)(예를 들어, 미만성 거대세포 림프종(DLCL)과 같은 B-세포 NHL(예를 들어, 미만성 거대 B-세포 림프종), 여포성 림프종, 만성 림프구성 백혈병/소림프구성 림프종(CLL/SLL), 외투세포 림프종(MCL), 변연부 B-세포 림프종(예를 들어, 점막-관련 림프 조직(MALT) 림프종, 결절 변연부 B-세포 림프종, 비장 변연부 B-세포 림프종), 원발성 종격동 B-세포 림프종, 버킷 림프종, 림프형질세포 림프종(즉, 발덴스트롬 거대글로불린혈증), 털세포 백혈병(HCL), 면역아세포성 거대세포 림프종, 전구 B-림프모구 림프종 및 원발성 중추신경계(CNS) 림프종; 및 T-세포 NHL 예컨대, 전구 T-림프모구 림프종/백혈병, 말초 T-세포 림프종(PTCL)(예를 들어, 피부 T-세포 림프종(CTCL)(예를 들어, 균상식육종, 시자리 증후군(Sezary syndrome)), 혈관면역모구 T-세포 림프종, 결절외(extranodal) 자연살해 T-세포 림프종, 장병증 형태 T-세포 림프종, 피하 지방층염-유사성 T-세포 림프종 및 역형성 거대세포 림프종); 상기 기술된 바와 같은 하나 이상의 백혈병/림프종의 혼합물; 및 다발성 골수종(MM)), 중쇄 질환(예를 들어, 알파 사슬 질환, 감마 사슬 질환, 뮤 사슬 질환); 혈관모세포종; 하인두암; 염증성 근섬유모세포 종양; 면역세포성 아밀로이드증; 신장암(예를 들어, 신아세포종, 일명 윌름스 종양, 신장 세포 암종); 간암(예를 들어, 간세포암(HCC), 악성 간종양); 폐암(예를 들어, 기관지원성 암종, 소세포폐암(SCLC), 비소세포폐암(NSCLC), 폐 선암종); 평활근육종(LMS); 비만세포증(예를 들어, 전신 비만세포증); 근육암; 골수이형성증후군(MDS); 중피종; 골수증식성 질환(MPD)(예를 들어, 진성 적혈구증가증(PV), 본태성 혈소판증가증(ET), 원인불명골수화생(AMM), 일명 골수섬유증(MF), 만성 특발성 골수섬유증, 만성 골수성 백혈병(CML), 만성 호중구성 백혈병(CNL), 과호산구 증후군(HES)); 신경모세포종; 신경섬유종(예를 들어, 신경섬유종증(NF) 제1형 또는 제2형, 신경초종증); 신경내분비암(예를 들어, 소화기계 신경내분비종양(GEP-NET), 카르시노이드 종양); 골육종(예를 들어, 골암); 난소암(예를 들어, 낭선암종, 난소 배아 암종, 난소 선암종); 유두상 선암종; 췌장암(예를 들어, 췌장 선암종, 췌관 내 유두상 점액성 신생물(IPMN), 섬 세포 종양); 음경암(예를 들어, 음경 및 음낭의 파제트병); 송과체종; 원시 신경외배엽 종양(PNT); 형질세포 신생물; 부종양 증후군; 상피내 신생물; 전립선암(예를 들어, 전립선 선암종); 직장암; 횡문근육종; 침샘암; 피부암(예를 들어, 편평세포 암종(SCC), 각질가시세포종(KA), 흑색종, 기저세포 암종(BCC)); 소장암(예를 들어, 충수암); 연조직 육종(예를 들어, 악성 섬유성 조직구종(MFH), 지방육종, 악성 말초 신경초 종양(MPNST), 연골육종, 섬유육종, 점액육종); 피지선 암종; 소장암; 땀샘 암종; 활액막종; 고환암(예를 들어, 정상피종, 고환 배아암종); 갑상선암(예를 들어, 갑상선 유두암종, 유두상 갑상선 암종(PTC), 갑상선 수질암); 요도암; 질암; 및 외음부암(예를 들어, 외음부의 파제트병)을 포함한다.
용어 "염증성 질환"은 염증에 기인하거나, 이로 인해 초래되거나, 이로 인해 야기되는 질환을 지칭한다. 또한, 용어 "염증성 질환"은 대식세포, 과립구 및/또는 T-림프구에 의해 과장된 반응이 유발되어 비정상적인 조직 손상 및/또는 세포 사멸을 초래하는 조절장애 염증 반응을 지칭할 수도 있다. 염증성 질환은 급성 또는 만성 염증 상태일 수 있으며, 감염 또는 비-감염성 원인으로 인해 초래될 수 있다. 염증성 질환은 제한 없이, 죽상동맥경화증, 동맥경화증, 자가면역질환, 다발성 경화증, 전신 홍반성 루푸스, 류마티스성 다발성근통증(PMR), 통풍성 관절염, 퇴행성 관절염, 건염, 활액낭염, 건선, 낭포성 섬유증, 관절뼈염, 류마티스 관절염, 염증성 관절염, 쇼그렌 증후군, 거대세포 동맥염, 진행성 전신 경화증(경피증), 강직성 척추염, 다발성근염, 피부근염, 천포창, 유사천포창, 당뇨병(예를 들어, 제I형), 중증 근육무력증, 하시모토 갑상선염, 그레이브스병, 굿파스쳐병, 혼합결합조직병, 경화성 담관염, 염증성 장질환, 크론병, 궤양성 대장염, 악성 빈혈, 염증성 피부병, 통상 간질성 폐렴(UIP), 석면폐증, 규폐증, 기관지 확장증, 베릴륨 중독증, 활석증, 진폐증, 유육종증, 박리성 간질성 폐렴, 임파구성 간질성 폐렴, 거대세포 간질성 폐렴, 세포성 간질성 폐렴, 외인성 알레르기 폐포염, 베게너 육아종증 및 관련 형태의 맥관염(측두동맥염 및 결절성다발동맥염), 염증성 피부병, 간염, 지연형 과민 반응(예를 들어, 옻나무 피부염), 폐렴, 기도 염증, 성인 호흡곤란 증후군(ARDS), 뇌염, 즉시과민반응, 천식, 건초열, 알레르기, 급성 아나필락시스, 류마티스열, 사구체신염, 신우신염, 봉와직염, 방광염, 만성담낭염, 허혈(허혈성 손상), 재관류 손상, 동종이식편 거부반응, 이식편대숙주 거부반응, 맹장염, 동맥염, 안검염, 세기관지염, 기관지염, 자궁경부염, 담관염, 융모양막염, 결막염, 눈물샘염, 피부근염, 심내막염, 자궁내막염, 장염(enteritis), 장염(enterocolitis), 상과염, 부고환염, 근막염, 섬유염, 위염, 위장염, 치은염, 회장염, 홍채염, 후두염, 척수염, 심근염, 신장염, 제대염, 난소염, 고환염, 골염, 이염(otitis), 췌장염, 이하선염, 심막염, 인두염, 늑막염, 정맥염, 폐렴, 직장염, 전립선염, 비염, 난관염, 부비동염, 구내염, 활액막염, 고환염, 편도선염, 요도염, 방광염, 포도막염, 질염, 혈관염(vasculitis), 외음염, 외음부질염, 맥관염(angitis), 만성 기관지염, 골수염, 시신경염, 측두동맥염, 횡단 척수염, 괴사성 근막염 및 괴사성 장염을 포함한다. 안구 염증성 질환은 이에 제한되지는 않으나, 수술 후 염증을 포함한다.
"자가면역 질환"은 신체에 정상적으로 존재하는 물질 및 조직에 대한 대상체의 신체의 부적절한 면역 반응으로 인해 발생하는 질환을 지칭한다. 즉, 면역계는 신체의 일부를 병원체로 오해하고 자신의 세포를 공격한다. 이는 특정 기관(예를 들어, 자가면역 갑상선염)으로 제한되거나, 다른 장소의 특정 조직(예를 들어, 폐 및 신장 둘 다에서 기저막에 영향을 줄 수 있는 굿파스쳐병(Goodpasture's disease))과 관련될 수 있다. 자가면역 질환의 치료는 전형적으로 면역억제, 예를 들어, 면역 반응을 감소시키는 약물을 사용한다. 예시적인 자가면역 질환은 이에 제한되지는 않으나, 사구체신염, 굿파스쳐 증후군, 괴사성 혈관염, 임파선염, 결절성 동맥주위염, 전신 홍반성 루푸스, 류마티스 관절염, 건선 관절염, 전신 홍반성 루푸스, 건선, 궤양성 대장염, 전신 경화증, 피부근염/다발성근염, 항-인지질 항체 증후군, 경피증, 심상성 천포창, ANCA-관련 혈관염(예를 들어, 베게너 육아종증, 현미경적 다발혈관염), 포도막염, 쇼그렌 증후군, 크론병, 라이터 증후군, 강직성 척추염, 라임병, 길랭-바레 증후군, 하시모토 갑상선염 및 심근병증을 포함한다.
용어 "간질환(liver disease)" 또는 "간질환(hepatic disease)"은 간의 손상 또는 질환을 지칭한다. 간질화의 비제한적인 예는 간내 담즙정체증(예를 들어, 알라질 증후군, 담즙성 간경변), 지방간(예를 들어, 알코올성 지방간, 라이 증후군), 간 정맥 혈전증, 간렌즈핵 변성증(예를 들어, 윌슨병), 간비대, 간농양(예를 들어, 아메바성 간농양), 간경변(예를 들어, 알코올성, 담즙성 및 실험적 간경변), 알코올성 간질환(예를 들어, 지방간, 간염, 간경변), 기생충성 간질환(예를 들어, 간포충증, 간질증, 아메바성 간농양), 황달(예를 들어, 용혈성, 간세포성, 담즙정체성 황달), 담즙정체, 문맥압항진증, 간비대, 복수, 간염(예를 들어, 알코올성 간염, 동물 간염, 만성 간염(예를 들어, 자가면역, B형 간염, C형 간염, D형 간염, 약물 유발 만성 간염), 독성 간염, 바이러스성 인간 간염(예를 들어, A형 간염, B형 간염, C형 간염, D형 간염, E형 간염), 육아종간염, 이차 담즙성 간경변, 간성 뇌병증, 정맥류, 원발성 담즙성 간경변, 원발성 경화성 담관염, 간세포 선종, 혈관종, 담석, 간부전(예를 들어, 간성 뇌병증, 급성 간부전), 혈관근지방종, 석회화된 간 전이, 낭포성 간 전이, 섬유층판 간세포암종, 간선종, 간종양, 간낭종(예를 들어, 단순 낭종, 다낭성 간질환, 간담도 낭선종, 총담관낭), 중간엽 종양(중간엽 과오종, 유아 혈관내피종, 혈관종, 간자반병, 지방종, 염증성 가성종양), 상피 종양(예를 들어, 담관 과오종, 담관 선종), 국소 결절성 과증식, 결절성 재생 과증식, 간모세포종, 간세포 암종, 담관암종, 낭선암종, 혈관 종양, 혈관육종, 카포시 육종, 혈관내피종, 배아 육종, 섬유육종, 평활근육종, 횡문근육종, 암육종, 기형종, 카르시노이드, 편평세포암종, 원발성 림프종, 간자반병, 적혈구 간성 포르피린증, 간성 포르피린증(예를 들어, 급성 간헐성 포르피린증, 만발성 피부 포르피린증) 및 젤웨거 증후군을 포함한다.
용어 "비장 질환"은 비장의 질환을 지칭한다. 비장 질환의 예는 이에 제한되지는 않으나, 비장종대, 비장암, 무비증, 비장 외상, 특발성 자반병, 펠티 증후군, 호지킨병 및 비장의 면역-매개 파괴를 포함한다.
용어 "폐질환(lung disease)" 또는 "폐질환(pulmonary disease)"은 폐의 질환을 지칭한다. 폐질환의 예는 이에 제한되지는 않으나, 기관지 확장증, 기관지염, 기관지폐 이형성증, 간질성 폐질환, 직업성 폐질환, 폐기종, 낭포성 섬유증, 급성 호흡곤란 증후군(ARDS), 중증 급성 호흡기 증후군(SARS), 천식(예를 들어, 간헐적 천식, 경증 지속성 천식, 중등도 지속성 천식, 중증 지속성 천식), 만성 기관지염, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 폐기종, 간질성 폐질환, 유육종증, 석면폐증, 아스페르길루종(aspergilloma), 아스페르길루스증(aspergillosis), 폐렴(예를 들어, 대엽성 폐렴, 다엽성 폐렴, 기관지 폐렴, 간질성 폐렴), 폐섬유증, 폐결핵, 류마티스성 폐질환, 폐색전증 및 폐암(예를 들어, 비소세포성 폐암종 (예를 들어, 선암종, 편평-세포 폐암종, 대세포 폐암종), 소세포 폐암종)을 포함한다.
"혈액학적 질환"은 조혈 세포 또는 조직에 영향을 미치는 질환을 포함한다. 혈액학적 질환은 비정상적인 혈액학적 함량 및/또는 기능과 관련된 질환을 포함한다. 혈액학적 질환의 예는 암에 대한 골수 방사선 조사 또는 화학요법 치료로 인한 질환, 예컨대 악성 빈혈, 출혈성 빈혈, 용혈성 빈혈, 재생불량성 빈혈, 겸상 적혈구성 빈혈, 철아구성 빈혈과 같은 질환, 말라리아, 트리파노소마증, HTV, 간염 바이러스 또는 기타 바이러스와 같은 만성 감염과 관련된 빈혈, 골수 결핍으로 인한 골수성 빈혈, 신부전으로 인한 빈혈, 빈혈, 적혈구증가증, 감염성 단핵구증(EVI), 급성 비-림프구성 백혈병(ANLL), 급성 골수성 백혈병(AML), 급성 전골수구성 백혈병(APL), 급성 골수단핵구성 백혈병(AMMoL), 진성 적혈구증가증(Polycethemia Vera), 림프종, 급성 림프구성 백혈병(ALL), 만성 림프구성 백혈병, 빌름스 종양(Wilm's Tumor), 유잉 육종, 망막모세포종, 혈전증의 위험 증가와 관련된 장애인 혈우병, 헤르페스, 지중해빈혈, 수혈 반응 및 적혈모구증과 같은 항체-매개 장애, 미세혈관병증성 용혈성 빈혈, 혈전성 혈소판 감소성 자반증 및 파종성 혈관내 응고, 말라리아원충과 같은 기생충에 의한 감염, 예를 들어, 납 중독으로 인한 화학적 손상 및 비기능항진증과 같은 적혈구에 대한 기계적 외상을 포함한다.
용어 "신경 질환"은 중추 신경계 (뇌, 뇌간 및 소뇌), 말초 신경계 (뇌신경 포함) 및 자율 신경계 (중추 및 말초 신경계 둘 다에 위치되는 부분)와 관련된 질환을 포함하는, 신경계의 임의의 질환을 지칭한다. 신경퇴행성 질환은 또한 이에 제한되지는 않으나, 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성 축삭경화증, 타우병증 (전두측두부 치매 포함) 및 헌팅턴병을 포함하는, 신경 세포의 상실로 나타나는 신경 질환의 유형을 지칭한다. 신경 질환의 예는 이에 제한되지는 않으나, 두통, 혼미 및 혼수, 치매, 발작, 수면 장애, 외상, 감염, 신생물, 신경안과, 운동 장애, 탈수초성 질환, 척수 장애, 및 말초 신경, 근육 및 신경근 접합부의 장애를 포함한다. 양극성 장애 및 조현병을 포함하나, 이에 제한되지 않는, 중독 및 정신 질환은 또한 신경 질환의 정의에 포함된다. 신경 질환의 추가 예는 후천성 간질 실어증; 급성 파종성 뇌척수염; 부신백질이영양증; 뇌량 무발생, 실인증, 아이카르디 증후군; 알렉산더병; 알퍼스병; 교대성 편마비; 알츠하이머병; 근위축성 축삭경화증; 무뇌증; 안젤만 증후군; 혈관종증; 무산소증; 실어증; 행위상실증; 지주막낭종; 지주막염; 아놀드-키아리 기형; 동정맥 기형; 아스퍼거 증후군; 혈관확장성 운동실조증; 주의력 결핍 과잉 행동장애; 자폐증; 자율 기능 장애; 허리 통증; 바텐병; 베체트병; 벨마비(Bell's palsy); 양성 안검경련; 양성 국소; 근위축증; 양성 두개내 고혈압; 빈스반거병; 안검 경련; 색소실조증(Bloch Sulzberger syndrome); 상완신경총손상; 뇌농양; 뇌손상; 뇌종양(교모세포종다형체 포함); 척추 종양; 브라운-시쿼드 증후군; 카나반병; 수근관 증후군(CTS); 작열통; 중추 통증 증후군; 중추성 교뇌 수초용해증; 두부 장애(Cephalic disorder); 뇌동맥류; 뇌동맥경화증; 뇌위축증; 뇌성거인증; 뇌성마비; 샤르코-마리-투스병; 화학요법-유발 신경병증 및 신경병증 통증; 키아리 기형; 무도병; 만성 염증성 탈수초성 다발성 신경병증(CIDP); 만성 통증; 만성 부위 통증 증후군; 코핀-로우리 증후군; 지속 식물 상태를 포함하는, 혼수; 선천성 안면 마비; 피질기저핵변성; 두개동맥염; 두개골유합증; 크로이츠펠트-야콥병; 누적 외상성 질환; 쿠싱 증후군; 거세포봉입체증(CIBD); 거대세포바이러스 감염증; 안구간대경련-근간대경련 증후군(Dancing eyes-dancing feet syndrome); 댄디-워커 증후군; 도슨병; 드 모르지에 증후군(De Morsier's syndrome); 하부 상완신경총 마비(Dejerine-Klumpke palsy); 치매; 피부근염; 당뇨병성 신경병증; 미만성 경화증; 자율신경실조증(Dysautonomia); 난필증; 난독증; 긴장이상; 조기 영아 간질성 뇌병증; 공터기안증후군(Empty sella syndrome); 뇌염; 뇌탈출증; 스터지-웨버 증후군(Encephalotrigeminal angiomatosis); 간질; 에르브 마비(Erb's palsy); 본태성 진전(Essential tremor); 파브리병; 파르병(Fahr's syndrome); 실신; 가족성 경련성 마비; 열성 발작(Febrile seizures); 피셔 증후군; 프리드리히 실조(Friedreich's ataxia); 전두-측두부 치매 및 기타 "타우병증"; 고셰병; 게르스트만 증후군; 거대세포 동맥염; 거대세포 봉입병; 공세포 백색질장애(Globoid cell Leukodystrophy); 길랭-바레 증후군; HTLV-1-연관 척수병증; 할러포르덴-스파츠병; 두부 손상; 두통; 반측성안면경련(Hemifacial Spasm); 유전성 강직성 하반신마비(Hereditary Spastic Paraplegia); 유전성 다발신경염성 실조; 이성대상포진; 대상포진; 히라야마 증후군; HIV-연관 치매 및 신경병증(또한, AIDS의 신경 징후 참조); 완전전뇌증(Holoprosencephaly); 헌팅턴병 및 기타 폴리글루타민 반복 질병(polyglutamine repeat diseases); 수두 무뇌증; 수두증; 고코르티솔증; 저산소증; 면역-매개성 뇌척수염; 포함체 근육염; 색소실조증; 영아; 피탄산 저장병; 영아 레프숨병; 영아 연축; 염증성 근육병증; 두개내 낭종; 두개내 고혈압; 주버트 증후군; 컨스-세이어 증후군(Kearns-Sayre syndrome); 케네디병; 킨스본 증후군(Kinsbourne syndrome); 클리펠 파일 증후군; 크라베병; 쿠겔베르크-웰란더병(Kugelberg-Welander disease); 쿠루병; 라포라병; 램버트-이튼근무력증후군(Lambert-Eaton myasthenic syndrome); 랜도-크레프너 증후군; 외측 연수 (발렌버그) 증후군; 학습장애; 라이병; 레녹스-가스토 증후군; 레쉬-니한 증후군; 백질이영양증; 루이소체 치매; 뇌회결손(Lissencephaly); 락트-인 증후군(Locked-In syndrome); 루게릭병(일명, 운동신경 질환 또는 근위축성 축삭 경화증); 요추 추간판 질환; 라임병-신경학적 후유증; 마카도-조셉병(Machado-Joseph Disease); 대뇌증; 거대뇌증; 멜커슨-로젠탈 증후군; 메니에르병; 뇌수막염; 멘케스병; 이염성백질이영양증; 소두증; 편두통; 밀러 피셔 증후군; 미니-뇌졸중(Mini-Stroke); 미토콘드리아 근병증; 뫼비우스 증후군; 단일사지 근위축증; 운동신경 질환; 모야모야병; 뮤코다당증; 다발-경색 치매; 다초점성 운동 신경병증; 다발성 경화증 및 기타 탈수초성 장애; 체위성 저혈압을 가진 다계통 위축증; 근이영양증; 중증 근무력증; 미만성 골수파괴성 경화증; 영아의 간대성 근경련뇌증; 근육간대경련; 근병증; 선천성 근긴장증; 기면증; 신경섬유종증; 신경이완제 악성 증후군; AIDS의 신경학적 징후; 루푸스의 신경학적 후유증; 신경근긴장증; 신경원성 세로이드 리포푸신증; 신경세포 이주장애; 니만-피크병; 오설리반-맥레오드 증후군; 후두신경통; 잠재성 척추 이형성증 속발(Occult Spinal Dysraphism Sequence); 오타하라 증후군; 올리브교 소뇌 위축증; 안구간대경련 근간대경련; 시신경염; 기립성 저혈압; 과사용증후군(Overuse syndrome); 감각이상; 파킨슨병; 선천성 이상근긴장증; 부종양질환; 발작성공격; 안면편측 위축증(Parry Romberg syndrome); 펠리쩨우스-메르쯔바하병; 주기성 마비; 말초 신경병증; 통증성 신경병증 및 신경병증성 통증; 지속 식물 상태; 전반적 발달장애; 광반사 재채기; 피탄산 저장병; 피크병; 신경압박; 뇌하수체 종양; 다발성근염; 공뇌증; 소아마비 후 증후군(post-polio syndrome); 대상포진 후 신경통(post-herpetic neuralgia, PHN); 감염 후 뇌척수염; 체위성 저혈압; 프래더-윌리 증후군(Prader-Willi syndrome); 원발성 축삭 경화증; 프리온 질환; 진행성; 반측성안면 위축증; 진행성 다초점성 백질이영양증(Progressive multifocal leukoencephalopathy); 진행성 경화성 회백질 위축증(Progressive Sclerosing Poliodystrophy); 진행성 핵상마비; 가성뇌종양; 람세이-헌트 증후군(I형 및 II형); 라스무센 뇌염; 반사성 교감신경 이영양 증후군; 레프숨병; 반복성 운동 장애; 반복성 스트레스 손상; 하지불안 증후군; 레트로바이러스-관련 척수병증; 레트 증후군(Rett syndrome); 라이증후군(Reye's syndrome); 무도병; 샌드호프병; 쉴더병; 뇌갈림증; 중격-시신경 형성이상(Septo-Optic Dysplasia); 흔들린 아이 증후군(Shaken Baby syndrome); 대상포진(Shingles); 샤이-드레거 증후군; 쇼그렌 증후군; 수면 무호흡증; 소토 증후군(Soto's syndrome); 경직; 이분 척추증; 척추 손상; 척추 종양; 척추성 근위축증; 강직-인간 증후군(Stiff-Person syndrome); 뇌졸중; 스터지-웨버 증후군(Sturge-Weber syndrome); 아급성 경화성 범뇌염; 지주막하 출혈; 피질하 동맥경화성 뇌병증; 시데남 무도병; 실신; 척수공동증; 지연성 운동장애; 테이-삭스병; 측두동맥염; 구속성 척수 증후군; 톰센병; 흉곽출구증후군; 삼차신경통(Tic Douloureux); 토드 마비; 뚜렛 증후군(Tourette syndrome); 일과성 허혈성 발작; 전염성 해면상뇌증(Transmissible Spongiform Encephalopathies); 횡단성 척추염; 외상성 뇌손상; 진전(Tremor); 삼차신경통(Trigeminal Neuralgia); 열대성 경련성 마비; 결절성 경화증; 혈관성 치매(다발-경색 치매); 측두동맥염을 포함하는 혈관염; 폰 히펠-린다우병(VHL); 발렌버그 증후군; 베르드니히-호프만병(Werdnig-Hoffman disease); 웨스트 증후군; 편타성(Whiplash); 윌리엄스 증후군; 윌슨병; 및 젤웨거 증후군을 포함한다.
상호교환적으로 사용되는 "근골격계　질환" 또는 근골격계 장애"는 근위축증을 유발하거나 초래하는 병태를 포함한다. 근위축증은 글루코코르티코이드, 예컨대 코르티솔, 덱사메타손, 베타메타손, 프레드니손, 메틸프레드니솔론 또는 프레드니솔론과의 치료로 인해 발생할 수 있다. 또한, 근위축증은 신경 외상으로 인한 탈신경의 결과, 또는 퇴행성, 대사성 또는 염증성 신경병증의 결과일 수도 있다. 예를 들어, 근위축증은 성인 운동 뉴런 질환, 길리안-바레 증후군, 유아 척수성 근위축증, 근위축성 축삭경화증, 청소년 척수성 근위축증, 다초점성 전도체 차단을 갖는 자가면역 운동 신경병증, 뇌졸중 또는 척수 손상으로 인한 마비, 외상으로 인한 골격 부동화, 장기간의 침상 안정, 자발적인 비활동, 비자발적인 비활동, 대사 스트레스 또는 영양 부족의 결과일 수 있다. 근위축증은 예를 들어, 근육긴장증을 포함한, 근육병; 네말렌 근육병, 다중/미세심 근육병 및 근세관성 (중심핵성) 근육병을 포함한, 선천성 근육병증; 미토콘드리아 근병증; 가족성 주기성 마비; 염증성 근육병증; 글리코겐 또는 지질 저장 질환으로 인한 것과 같은 대사성 근병증; 피부근염; 다발성근염; 포함체 근육염; 화골성 근염; 횡문근융해증 및 미오글로빈뇨의 결과일 수 있다. 근병증은 근위축증 증후군, 예컨대 뒤센형 근위축증(DMD), 베커형 근위축증(양성 가성비대 근위축증으로도 알려짐), 근긴장성 이영양증, 견갑상완형 및 안면견갑상완형 근이영양증, 에머리-드레이푸스 근위축증, 눈인두성 근위축증, 지대형 근위축증, 후쿠야마 선천성 근이영양증 또는 유전성 원위성 근병증에 의해 야기될 수 있다.
추가로 근골격계 질환 또는 장애 또는 근골격계 질환 또는 장애를 초래하는 병태의 예는 근감소증, 피부 위축증, 근육 소실, 뇌 위축증, 죽상동맥경화증, 동맥 경화증, 폐기종, 골다공증, 골관절염, 면역학적 무능성, 고혈압, 치매, 헌팅턴병, 알츠하이머병, 백내장, 연령-관련 황반 변성, 암, 뇌졸중, 노쇠함, 기억 상실, 손상된 신장 기능, 대사성 장애 (II형 당뇨병, 대사 증후군, 고혈당증, 비만, 갑상선 장애 포함), 악액질 (류마티스 관절염과 관련된 악액질 및 암과 관련된 악액질 포함), 급성 및/또는 만성 신질환 또는 신부전, (예를 들어, 섬유증, 간경변과 같은) 간질환, 암 (횡문근육종, 전립선암, 유방암, 간세포 암종 및 위장암 포함), 파킨슨병; 빈혈, 환경 독소 또는 약물에 대한 노출, HIV/AIDS, 단식, 양성 선천성 근긴장 저하, 중심핵병, 화상 손상, 만성 폐쇄성 폐질환, 패혈증, 울혈성 심부전, 노화 또는 연령-관련 병태, 및 우주 여행 또는 무중력 환경에서 소비된 시간을 포함한다.
"통증성 병태"는 이에 제한되지는 않으나, 신경병증성 통증(예를 들어, 말초 신경병증성 통증), 중추성 통증, 구심로 차단성 통증, 만성 통증(예를 들어, 만성 침해성 통증, 및 수술 후 통증, 예를 들어, 고관절, 무릎 또는 기타 대체 수술 후 발생하는 통증과 같은 기타 형태의 만성 통증), 수술 전 통증, 통각 수용체의 자극(침해성 통증), 급성 통증(예를 들어, 팬텀(phantom) 및 일시적인 급성 통증), 비염증성 통증, 염증성 통증, 암과 관련된 통증, 상처 통증, 화상 통증, 수술 후 통증, 의료 시술과 관련된 통증, 가려움증으로 인한 통증, 통증성 방광 증후군, 월경 전 불쾌 장애 및/또는 월경 전 증후군과 관련된 통증, 만성 피로 증후군과 관련된 통증, 조기 진통과 관련된 통증, 약물 중독으로부터의 금단 증상과 관련된 통증, 관절 통증, 관절염 통증(예를 들어, 결정성 관절염, 골관절염, 건선성 관절염, 통풍성 관절염, 반응성 관절염, 류마티스 관절염 또는 라이터 관절염과 관련된 통증), 요천추 통증, 근골격계 통증, 두통, 편두통, 근육통, 허리 통증, 목 통증, 치통, 치아/상악안면 통증, 내장 통증 등을 포함한다. 본원에서 고려되는 하나 이상의 통증성 병태는 상기 및 본원에 제공된 다양한 유형의 통증(예를 들어, 침해성 통증, 염증성 통증, 신경병증성 통증 등)의 혼합물을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 특정 통증이 우세할 수 있다. 다른 구현예에서, 통증성 병태는 하나의 우세성 없이 두 가지 이상의 유형의 통증을 포함한다. 숙련된 임상의는 통증성 병태에 기초하여 특정 대상체에 대한 치료적 유효량을 달성하기 위한 투여량을 결정할 수 있다.
용어 "정신 장애"는 정신 질환을 지칭하며, 미국 정신의학회, 워싱턴 D.C. (1994)에 의해 발행된, 정신 장애 진단 및 통계 매뉴얼 - 제4판 (DSM-IV)에 나열된 질환 및 장애를 포함한다. 정신 장애는 이에 제한되지는 않으나, 불안 장애(예를 들어, 급성 스트레스 장애 광장 공포증, 범불안 장애, 강박 장애, 공황 장애, 외상 후 스트레스 장애, 분리 불안 장애, 사회 공포증 및 특정 공포증), 아동기 장애(예를 들어, 주의력-결핍/과잉 행동 장애, 품행 장애 및 적대적 반항 장애), 섭식 장애(예를 들어, 신경성 식욕부진증 및 신경성 폭식증), 기분 장애(예를 들어, 우울증, 양극성 장애, 순환성 장애, 기분부전장애 및 주요우울장애), 성격 장애(예를 들어, 반사회적 성격 장애, 회피성 성격 장애, 경계선 성격 장애, 의존성 성격 장애, 연극성 성격 장애, 자기애성 성격 장애, 강박성 성격 장애, 편집성 성격 장애, 분열성 성격 장애 및 분열형 성격 장애), 정신병적 장애(예를 들어, 단기 정신병적 장애, 망상 장애, 조현정동 장애, 조현병 유사 장애, 정신분열증 및 공유 정신병적 장애), 물질-관련 장애(예를 들어, 알코올 의존증, 암페타민 의존증, 대마초 의존증, 코카인 의존증, 환각제 의존증, 흡입제 의존증, 니코틴 의존증, 오피오이드 의존증, 펜시클리딘 의존증 및 진정제 의존증), 적응 장애, 자폐증, 섬망, 치매, 다발-경색 치매, 학습 및 기억 장애(예를 들어, 기억상실증 및 연령-관련 기억 상실) 및 뚜렛 장애를 포함한다.
용어 "대사성 장애"는 탄수화물, 지질, 단백질, 핵산 또는 이들의 조합의 정상적인 대사에 변화를 수반하는 임의의 장애를 지칭한다. 대사성 장애는 대사 경로에서 결핍 또는 과잉과 관련되어 핵산, 단백질, 지질 및/또는 탄수화물의 대사 불균형을 초래한다. 대사에 영향을 미치는 인자는 이에 제한되지는 않으나, 내분비 (호르몬) 조절 시스템(예를 들어, 인슐린 경로, GLP-1, PYY 등을 포함하는 장 내분비 호르몬), 신경 조절 시스템(예를 들어, 뇌에서 GLP-1) 등을 포함한다. 대사성 장애의 예는 이에 제한되지는 않으나, 당뇨병(예를 들어, 제1형 당뇨병, 제2형 당뇨병, 임신성 당뇨병), 고혈당증, 고인슐린혈증, 인슐린 저항성 및 비만을 포함한다.
일부 측면에서, 상기 치료제는 단일클론 항체, 키메라 항체, 인간화 항체, 나노바디, 항체 단편, 콜레스테롤, 호르몬, 펩티드, 단백질, 화학요법제, 항신생물제, 저분자량 약물, 비타민, 보조인자, 뉴클레오시드, 뉴클레오티드, 올리고뉴클레오티드, 폴리뉴클레오티드, 효소 핵산, 안티센스 핵산, 삼중나선 형성 올리고뉴클레오티드(triplex forming oligonucleotide), 안티센스 DNA 또는 RNA 조성물, 키메라 DNA:RNA 조성물, 알로자임, 앱타머, 리보자임, 디코이(decoy), 유사체, 플라스미드, 발현 벡터, 작은 핵산 분자, mRNA , RNAi 작용제, 짧은 간섭 핵산(siNA), 짧은 간섭 RNA(siRNA), 이중-가닥 RNA(dsRNA), 마이크로-RNA(miRNA), 짧은 헤어핀 RNA(shRNA), 펩티드 핵산(PNA), 잠금 핵산 리보뉴클레오티드(LNA), 모르폴리노 뉴클레오티드, 트레오스 핵산(TNA), 글리콜 핵산(GNA), sisiRNA(작은 내생적으로 분절된 간섭 RNA), aiRNA(비대칭 간섭 RNA), 및 관련 세포 또는 조직에 대한 센스 및 안티-센스 가닥 사이에 1개, 2개 또는 그 이상의 미스매치(mismatch)를 갖는 siRNA 중 하나 이상이다.
예를 들어, 치료제는 질환 상태의 치료 또는 예방을 위해, 핵산, 예컨대 mRNA를 포함할 수 있다. 특히, 질환은 상기 언급된 질환 (예를 들어, 신경 질환, 간질환, 근골격계 질환) 중 하나를 포함할 수 있다. 본 개시내용의 지질 입자는 혈액-뇌 장벽을 통한 더 큰 투과를 제공하고, 이에 따라 특정 치료제의 전달 효율성을 증가시킬 수 있다.
개시된 화합물 및 이를 함유하는 조성물의 생체내 적용은 현재 또는 장래에 당업자에게 공지된 임의의 적합한 방법 및 기술에 의해 달성될 수 있다. 예를 들어, 개시된 화합물은 생리학적으로 또는 약제학적으로-허용가능한 형태로 제제화될 수 있고, 예를 들어, 경구, 비강, 직장, 국소 및 비경구 투여 경로를 포함하는 당업계에 공지된 임의의 적합한 경로에 의해 투여될 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 비경구는 피하, 피내, 정맥내, 근육내, 복강내 및 흉골내 투여, 예컨대, 주사에 의한 투여를 포함한다. 특정 측면에서, 투여는 정맥내, 척수강내, 두개내, 또한 근육내, 종양내, 기관내, 피하 적용을 포함할 수 있다. 개시된 화합물 또는 조성물의 투여는 단일 투여일 수 있거나, 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있는 바와 같이 연속적이거나 별개의 간격으로 투여될 수 있다.
본원에 개시된 화합물 및 이들을 포함하는 조성물은 또한 리포좀 기술, 서방형 캡슐, 이식형 펌프 및 생분해성 용기를 이용하여 투여될 수 있다. 이러한 전달 방법은 유리하게는 장기간에 걸쳐 균일한 투여량을 제공할 수 있다. 또한, 화합물은 이들의 염 유도체 형태 또는 결정질 형태로 투여될 수도 있다.
본원에 개시된 화합물은 약제학적으로 허용가능한 조성물을 제조하기 위한 공지된 방법에 따라 제제화될 수 있다. 제제는 당업자에게 잘 알려져 있고 용이하게 이용가능한 다수의 출처에서 상세히 기술된다. 예를 들어, E.W. Martin에 의한 Remington's Pharmaceutical Science(1995)에는 개시된 방법과 관련하여 사용될 수 있는 제제가 기술된다. 일반적으로, 본원에 개시된 화합물은 화합물의 효과적인 투여를 용이하게 하기 위해 유효량의 화합물이 적합한 부형제와 조합되도록 제제화될 수 있다. 사용되는 조성물은 또한 다양한 형태일 수 있다. 이들은 예를 들어, 정제, 환제, 분말, 액체 용액 또는 현탁액, 좌제, 주사가능하고 주입가능한 용액 및 스프레이와 같은 고체, 반-고체 및 액체 투여 형태를 포함한다. 바람직한 형태는 의도된 투여 및 적용 방식에 따라 달라진다. 조성물은 또한 당업자에게 공지된 통상적인 약제학적으로 허용가능한 담체 및 희석제를 포함할 수 있다.
상기 화합물과 함께 사용하기 위한 담체 또는 희석제의 예는 에탄올, 디메틸 설폭사이드, 글리세롤, 알루미나, 전분, 식염수 및 등가 담체 및 희석제를 포함한다. 원하는 적용에 대한 해당 투여량의 투여를 제공하기 위해, 본원에 개시된 조성물은 담체 또는 희석제를 포함하는 전체 조성물의 중량을 기준으로 하나 이상의 대상 화합물 전체의 중량으로 약 0.1% 내지 100%를 포함할 수 있다.
사용되는 약제학적 담체는 예를 들어, 고체, 액체 또는 기체일 수 있다. 고체 담체의 예는 락토오스, 테라 알바, 수크로오스, 활석, 젤라틴, 한천, 펙틴, 아카시아, 마그네슘 스테아레이트 및 스테아르산을 포함한다. 액체 담체의 예는 당 시럽, 땅콩유, 올리브유 및 물이 있다. 기체성 담체의 예는 이산화탄소 및 질소를 포함한다.
투여에 적합한 제제는 예를 들어, 항산화제, 완충제, 정균제(bacteriostat), 및 제제를 의도된 수용자의 혈액과 등장성으로 만드는 용질을 함유할 수 있는 수성 멸균 주사 용액; 및 현탁화제 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 현탁액을 포함한다. 제제는 단위-용량 또는 다중-용량 용기, 예를 들어 밀봉된 앰플 및 바이알로 제공될 수 있으며, 사용 전에, 멸균 액체 담체, 예를 들어, 주사용 물의 조건만을 필요로 하는 동결 건조된(동결건조된(lyophilized)) 상태로 보관될 수 있다. 즉석 주사 용액 및 현탁액은 멸균 분말, 과립, 정제 등으로부터 제조될 수 있다. 상기 특별히 언급된 부형제 이외에, 본원에 개시된 조성물은 문제의 해당 제제의 유형과 관련하여 당업계에서 통상적인 다른 작용제를 포함할 수 있음이 이해되어야 한다.
본원에 개시된 화합물 및 이를 포함하는 조성물은 세포와의 직접적인 접촉을 통해 또는 담체 수단을 통해 세포에 전달될 수 있다. 화합물 및 조성물을 세포에 전달하기 위한 담체 수단은 당업계에 공지되어 있다.
종양학적 장애의 치료를 위해, 본원에 개시된 화합물 또는 조성물은 다른 항종양 또는 항암 물질 및/또는 방사선 및/또는 광역학적 요법 및/또는 종양을 제거하기 위한 외과적 치료와 조합하여 치료가 필요한 환자에게 투여될 수 있다. 이들 다른 물질 또는 치료는 본원에 개시된 화합물 또는 조성물과 동일한 또는 상이한 시간에 제공될 수 있다. 예를 들어, 본원에 개시된 화합물 또는 조성물은 유사분열 억제제, 예컨대 탁솔 또는 빈블라스틴, 알킬화제, 예컨대 사이클로포스아미드 또는 이포스파미드, 대사길항제, 예컨대 5-플루오로우라실 또는 하이드록시우레아, DNA 삽입제, 예컨대 아드리아마이신 또는 블레오마이신, 토포이소머라제 억제제, 예컨대 에토포사이드 또는 캄프토테신, 항혈관신생제, 예컨대 안지오스타틴, 항에스트로겐, 예컨대 타목시펜, 및/또는 예를 들어, 각각 GLEEVEC(Novartis Pharmaceuticals Corporation) 및 HERCEPTIN(Genentech, Inc.)과 같은 기타 항암 약물 또는 항체, 또는 면역치료제, 예컨대 이필리무맙 및 보르테조밉과 조합하여 사용될 수 있다.
특정 예에서, 본원에 개시된 화합물 및 조성물은 임의로 불활성 희석제와 같은 약제학적으로 허용가능한 담체와 조합하여, 원치않는 세포 성장 부위와 같은 하나 이상의 해부학적 부위에 국소적으로 투여될 수 있다 (예컨대, 종양 부위 또는 양성 피부 성장, 예를 들어, 종양 또는 피부 성장에 주사되거나 국소적으로 적용됨). 본원에 개시된 화합물 및 조성물은 임의로 불활성 희석제와 같은 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 경구 전달을 위한 동화가능한(assimilable) 식용 담체와 조합하여, 정맥내 또는 경구와 같이 전신적으로 투여될 수 있다. 이들은 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐에 봉입될 수 있고, 정제로 압축될 수 있거나, 환자의 식단에 직접적으로 혼입될 수 있다. 경구 치료 투여를 위해, 활성 화합물은 하나 이상의 부형제와 조합되고, 섭취가능한 정제, 구강 정제, 트로키제, 캡슐, 엘릭서, 현탁제, 시럽, 웨이퍼, 에어로졸 스프레이 등의 형태로 사용될 수 있다.
상기 정제, 트로키제, 환제, 캡슐 등은 하기를 또한 함유할 수 있다: 결합제, 예컨대 트라가칸트 검(gum tragacanth), 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴; 첨가제, 예컨대 제2인산칼슘; 붕해제, 예컨대 옥수수 전분, 감자 전분, 알긴산 등; 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트; 및 감미제, 예컨대 수크로오스, 프룩토오스, 락토오스, 또는 아스파탐; 또는 향미제, 예컨대 페퍼민트, 윈터그린(wintergreen)의 오일 또는 체리 항료를 첨가할 수 있다. 단위 투여 형태가 캡슐인 경우, 이는 상기 유형의 물질 이외에, 액체 담체, 예컨대 식물성 오일 또는 폴리에틸렌 글리콜을 함유할 수 있다. 다양한 기타 물질들은 코팅으로서 존재하거나 이와 달리 고체 단위 투여 형태의 물리적 형태를 변형할 수 있다. 예를 들어, 정제, 환제, 또는 캡슐은 젤라틴, 왁스, 쉘락(shellac), 당 등으로 코팅될 수 있다. 시럽 또는 엘릭서는 활성 화합물, 감미제로서 수크로오스 또는 프룩토오스, 보존제로서 메틸 또는 프로필파라벤, 염료 및 향미제, 예컨대 체리 또는 오렌지 향을 함유할 수 있다. 물론, 임의 단위 투여 형태를 제조하는 데 사용되는 임의의 물질은 약제학적으로 허용가능하며, 실질적으로 사용되는 양에 있어서 무독성이어야 한다. 또한, 활성 화합물은 서방형 제제(sustained-release preparation) 및 장치에 포함될 수 있다.
화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 본원에 개시된 조성물은 주입 또는 주사에 의해 정맥내, 근육내 또는 복강내로 투여될 수 있다. 활성제 또는 그 염의 용액은 임의로 무독성 계면활성제와 혼합된 물에서 제조될 수 있다. 분산액은 또한 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜, 트리아세틴 및 이들의 혼합물 및 오일에서 제조될 수 있다. 일반적인 보관 및 사용 조건 하에서, 이러한 제제는 미생물의 성장을 방지하기 위한 보존제를 함유할 수 있다.
주사 또는 주입에 적합한 약제학적 투여 형태는 활성 성분을 포함하는 멸균 수용액 또는 분산액 또는 멸균 분말을 포함할 수 있으며, 이는 임의로 리포좀에 캡슐화된 멸균 주사가능 또는 주입가능한 용액 또는 분산액의 즉석 제조에 적합하다. 최종 투여 형태는 제조 및 보관 조건 하에서 멸균되고 유동적이며 안정적이어야 한다. 액체 담체 또는 비히클은 예를 들어, 물, 에탄올, 폴리올 (예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 액체 폴리에틸렌 글리콜 등), 식물성 오일, 무독성 글리세릴 에스테르, 및 이들의 적합한 혼합물을 포함하는, 용매 또는 액체 분산 매질일 수 있다. 적절한 유동성은 예를 들어 리포좀의 형성에 의해, 분산액의 경우에 필요한 입자 크기의 유지에 의해 또는 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다. 임의로, 미생물 작용의 예방은 다양한 기타 항균제 및 항진균제, 예를 들어 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산, 티메로살 등에 의해 야기될 수 있다. 많은 경우, 등장화제, 예를 들어, 당, 완충제 또는 염화나트륨을 포함하는 것이 바람직할 것이다. 주사가능한 조성물의 장기간 흡수는 흡수를 지연시키는 작용제, 예를 들어, 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴의 포함에 의해 야기될 수 있다.
주사가능한 사용에 적합한 본원에 개시된 약제학적 조성물은 멸균 수용액 또는 분산액을 포함한다. 더욱이, 조성물은 멸균 주사가능한 용액 또는 분산액의 즉석 제조를 위한 멸균 분말 형태일 수 있다. 일부 예에서, 최종 주사가능한 형태는 멸균될 수 있고 용이한 주사능(syringability)을 위해 효과적으로 유체가 될 수 있다. 일부 예에서, 약제학적 조성물은 제조 및 저장 조건 하에서 안정할 수 있으며; 따라서, 미생물, 예컨대 박테리아 및 곰팡이의 오염 작용에 대해 보존될 수 있다. 담체는 예를 들어, 물, 에탄올, 폴리올(예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜), 식물성 오일 및 이들의 적합한 혼합물을 함유하는 용매 또는 분산 매질일 수 있다.
멸균 주사가능한 용액은 필요에 따라 상기 열거된 다양한 기타 성분과 함께 적절한 용매에 필요한 양으로 본원에 개시된 화합물 및/또는 작용제를 혼입시킨 후 필터 멸균함으로써 제조된다. 멸균 주사가능한 용액의 제조를 위한 멸균 분말의 경우, 바람직한 제조 방법은 진공 건조 및 동결 건조 기술이며, 이는 이전에 멸균-여과된 용액에 존재하는 활성 성분과 임의의 추가의 원하는 성분의 분말을 생성한다.
본원에 개시된 약제학적 조성물은 예를 들어, 에어로졸, 크림, 연고, 로션, 살포제(dusting powder), 구강 세정제, 가글, 용액, 팅크(tincture) 등과 같은 국소 사용에 적합한 형태일 수 있다. 일부 예에서, 조성물은 경피 장치에 사용하기에 적합한 형태일 수 있다. 일부 예에서, 고체 또는 액체일 수 있는 피부학적으로 허용가능한 담체와 조합하여 조성물로서 피부에 국소적으로 이를 투여하는 것이 바람직할 것이다. 본원에 개시된 화합물 및 작용제 및 조성물은 대상체의 피부에 국소적으로 적용될 수 있다. 이들 제제는 본원에 개시된 임의의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 이용하여 통상적인 처리 방법을 통해 제조될 수 있다.
유용한 고체 담체는 미분된 고체, 예컨대 활석, 점토, 미결정 셀룰로오스, 실리카, 알루미나 등을 포함한다. 유용한 액체 담체는 물, 알코올 또는 글리콜 또는 물-알코올/글리콜 블렌드를 포함하며, 여기서 화합물은 임의로 무독성 계면활성제의 도움으로 효과적인 수준으로 용해되거나 분산될 수 있다. 향료 및 추가 항균제와 같은 보조제는 주어진 용도에 대한 특성을 최적화하기 위해 첨가될 수 있다. 생성된 액체 조성물은 흡수성 패드로부터 적용되고, 붕대 및 기타 드레싱을 함침하는데 사용되거나, 예를 들어 펌프형 또는 에어로졸 분무기를 사용하여 환부 상에 분무될 수 있다.
증점제, 예컨대 합성 중합체, 지방산, 지방산염 및 에스테르, 지방 알코올, 개질된 셀룰로오스 또는 개질된 미네랄 물질은 또한 사용자의 피부에 직접적 적용을 위해, 액체 담체와 함께 사용되어 퍼질 수 있는(spreadable) 페이스트, 겔, 연고, 비누 등을 형성할 수 있다.
본원에 개시된 약제학적 조성물은 직장 투여에 적합한 형태일 수 있으며, 여기서 담체는 고체이다. 일부 예에서, 혼합물은 단위 용량 좌제를 형성한다. 적합한 담체는 코코아 버터 및 당업계에 일반적으로 사용되는 기타 물질을 포함한다. 좌제는 먼저 조성물을 연화되거나 용융된 담체와 혼합한 후 냉각하고 주형(mold)에서 성형함으로써 편리하게 형성될 수 있다.
전술한 담체 성분 이외에, 상기 기술된 약제학적 제제는 적절하게 하나 이상의 추가 담체 성분, 예컨대 희석제, 완충제, 향미제, 결합제, 표면-활성제, 증점제, 윤활제, 방부제(항산화제 포함) 등을 포함할 수 있다. 또한, 제제를 의도된 수용자의 혈액과 등장성으로 만들기 위해 다른 보조제가 포함될 수 있다. 본원에 개시된 임의의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 함유하는 조성물은 또한 분말 또는 액체 농축물 형태로 제조될 수 있다.
제조 방법
본원에 개시된 지질 나노물질을 제조하는 방법이 본원에 제공된다. 지질 나노물질은 바람직하게는 10 내지 1000 nm 범위의 입자 크기를 가지며, 향상된 표적화 가능성을 나타내며, 예를 들어, 이는 지질 나노입자의 형태 및 특성의 결과로 달성된다. 지질 나노입자는 본 개시내용에 따라 제조될 수 있다.
본 발명은 다양하고 바람직한 구현예를 참조하여 기술되었지만, 본 발명의 본질적인 범위를 벗어나지 않으면서 다양한 변경이 이루어질 수 있고 등가물이 이의 요소에 대해 대체될 수 있음이 당업자에 의해 이해되어야 한다. 또한, 본 발명의 본질적인 범위를 벗어나지 않으면서 본 발명의 교시에 특정 상황 또는 재료를 적용하기 위해 많은 변형이 이루어질 수 있다.
따라서, 본 발명은 본 발명을 수행하기 위해 고려되는 본원에 개시된 특정 구현예(들)로 제한되지 않으나, 본 발명은 청구범위의 범위 내에 속하는 모든 구현예를 포함할 것으로 의도된다.
본원에 인용된 간행물은 이들의 전체 내용 및 적어도 이들이 인용된 자료에 대해 구체적으로 참조로 포함된다.
실시예
실시예 1: 뇌 표적화 지질 나노물질 및 이의 용도
mRNA의 효율적인 전달은 mRNA 치료제에 대한 도전이며 핵심 단계이다. 진행 중인 임상 시험으로부터의 유망한 데이터에도 불구하고, mRNA의 임상적 사용은 보다 효율적인 전달 시스템의 발견 및 개발을 필요로 한다.
요약
본 실시예에는 유전자 치료 및 약물 전달 적용을 위한 뇌 표적화 지질 나노물질이 상세히 설명된다.
뇌 표적화 지질의 합성을 위한 일반적인 절차:
(1) (Fmoc 보호된) 뇌 표적화 리간드, DMF 및 N,N-디이소프로필에틸아민의 용액에 N,N,N',N'-테트라메틸-O-(3,4-디하이드로-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3-일)우라늄 테트라플루오로보레이트)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 이후, Boc-보호된 아민을 첨가하고, 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성물 혼합물을 200 mL의 5% NaHCO3에 적가하고, 에틸 아세테이트로 추출하고 탈이온수로 3회 세척하였다. 생성된 고체를 100% CH2Cl2에서 CH2Cl2/MeOH (85/15, v/v/v)까지의 구배 용출을 사용하여 레디셉 골드(RediSep Gold) 분해능 실리카 컬럼을 갖춘 콤비플래쉬(Combiflash) 컬럼 크로마토그래피로 추가로 정제하여 Boc-보호된 뇌 표적화 아민을 수득하였다.
(2) Boc-보호된 뇌 표적화 아민을 10 mL의 CH2Cl2 및 1 mL의 CF3COOH에 용해시키고 혼합물을 2.5시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후 TLC로 확인하고, 용매를 감압 하에서 제거하여 뇌 표적화 아민을 얻었다.
(3) THF(5 mL) 중의 아민(0.2 mmol) 및 트리에틸아민(1.0 mmol)의 용액에 알데하이드(1.0 mmol) 및 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(1.2 mmol)를 첨가하였다. 이후, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 생성물을 NaHCO3(50ml) 및 염수(50ml)로 세척하고, 100% CH2Cl2에서 CH2Cl2/MeOH/NH4OH (80/20/0.5, v/v/v)까지의 구배 용출을 사용하여 레디셉 골드 분해능 실리카 컬럼(Teledyne Isco)을 갖춘 콤비플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 최종 생성물을 얻었다. Fmoc는 CH2Cl2에 피페리딘을 첨가하여 제거하였다.
예시적인 지질 부류의 생산을 위한 합성 전략은 하기 반응식 1 내지 4에 상세히 설명된다.
반응식 1. L-DOPA 기반 지질의 일반적인 합성 경로.
1. L-DOPA-지질
(1)
(2)
(3).
반응식 2. D-세린 기반 지질의 일반적인 합성 경로.
D-세린-지질
(1)
(2)
(3)
반응식 3. 테모졸로마이드-기반 지질의 일반적인 합성 경로.
테모졸로마이드-지질
(1)
(2)
(3)
반응식 4. Aβ 결합 모이어티-기반 지질의 일반적인 합성 경로.
Aβ 결합 모이어티-지질
(1)
(2)
(3)
(4)
지질 특성화:
예시적인 지질의 특성화는 하기에 포함된다.
L-DOPA-지질-1-R9: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ6.71 (s, 2H), 6.50 (s, 1H), 4.19 (s, 1H), 3.01 (d, J = 38.3 Hz, 11H), 1.63 (s, 6H), 1.47 - 1.01 (m, 45H), 0.89 (t, J = 6.8 Hz, 6H). ESI-MS [M+H+] 실측치 632.8.
L-DOPA-지질-2-R9: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ6.93 - 6.65 (m, 2H), 6.53 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.31 - 4.03 (m, 1H), 3.45 - 2.78 (m, 20H), 2.01 - 1.43 (m, 10H), 1.28 (d, J = 11.6 Hz, 71H), 0.90 (t, J = 6.8 Hz, 12H). ESI-MS [M+2H+] 실측치 521.2.
D-세린-지질-1-R9: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ4.22 (s, 1H), 4.06 (s, 1H), 3.77 (s, 1H), 3.40 - 3.15 (m, 2H), 3.04 (m, 6H), 1.60 (m, 6H), 1.30 (m, 40H), 0.89 (t, J = 6.7Hz, 6H). MALDI-MS [M+H+] 실측치 540.449.
D-세린-지질-2-R9: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ4.20 (s, 1H), 4.00 (s, 1H), 3.77 (s, 1H), 3.40 - 3.05 (m, 17H), 1.57 (d, J = 49.7 Hz, 10H), 1.27 (s, 70H), 0.89 (t, J = 6.6 Hz, 12H). MALDI-MS [M+H+] 실측치 907.082.
TMZ-지질-1-R9: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.39 (s, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.71 - 3.21 (m, 2H), 2.56 (m, 6H), 1.81 - 1.01 (m, 56H), 0.88 (t, J = 6.6 Hz, 6H). MALDI-MS [M+H+] 실측치 630.653.
TMZ-지질-2-R9: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.49 - 8.15 (m, 1H), 4.21 - 3.81 (m, 3H), 3.78 - 3.54 (m, 2H), 2.76 (m, 10H), 2.50 (m, 8H), 1.59 - 1.04 (m, 73H), 0.90 (t, J = 6.8 Hz, 12H). MALDI-MS [M+H+] 실측치 996.899.
Aβ 결합 모이어티-지질-1-R9: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.26 (m, 4H), 6.74 (m, 4H), 6.49 (dd, 2H), 6.25 - 5.87 (m, 2H), 3.27 (t, J = 19.7 Hz, 4H), 2.94 (d, J = 15.3 Hz, 12H), 2.48 (m, 10H), 1.35 (d, J = 43.5 Hz, 59H), 0.90 (t, J = 6.6 Hz, 9H). MALDI-MS [M+H+] 실측치 926.838.
Aβ 결합 모이어티-지질-2-R9: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.28 (t, 2H), 6.69 (d, 2H), 6.42 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 6.17 - 5.85 (m, 1H), 3.28 (t, 2H), 2.94 (m, 6H), 2.69 - 2.09 (m, 16H), 1.35 (d, J = 44.4 Hz, 82H), 1.05 - 0.71 (m, 12H). MALDI-MS [M+H+] 실측치 961.923.
Aβ 결합 모이어티-지질-3-R9: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.29 (m, 4H), 6.67 (m, 4H), 6.52 (dd, 2H), 6.22 - 5.88 (m, 2H), 3.45 (t, 2H), 2.98 (s, 10H), 2.75 (m, 6H), 1.64 (s, 6H), 1.43 - 1.09 (m, 36H), 0.90 (t, J = 6.8 Hz, 6H). MALDI-MS [M+H+] 실측치 771.680.
실시예 2: 지질 BL1 내지 BL83의 평가
뇌 표적화 지질의 합성을 위한 일반적인 절차:
(1) (Fmoc 보호된) 뇌 표적화 리간드, DMF 및 N,N-디이소프로필에틸아민의 용액에 N,N,N',N'-테트라메틸-O-(3,4-디하이드로-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3-일)우라늄 테트라플루오로보레이트)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 이후, Boc-보호된 아민을 첨가하고, 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성물 혼합물을 200 mL의 5% NaHCO3에 적가하고, 에틸 아세테이트로 추출하고 탈이온수로 3회 세척하였다. 생성된 고체를 100% CH2Cl2에서 CH2Cl2/MeOH (85/15, v/v/v)까지의 구배 용출을 사용하여 레디셉 골드(RediSep Gold) 분해능 실리카 컬럼을 갖춘 콤비플래쉬(Combiflash) 컬럼 크로마토그래피로 추가로 정제하여 Boc-보호된 뇌 표적화 아민을 수득하였다.
(2) Boc-보호된 뇌 표적화 아민을 10 mL의 CH2Cl2 및 1 mL의 CF3COOH에 용해시키고 혼합물을 2.5시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후 TLC로 확인하고, 용매를 감압 하에서 제거하여 뇌 표적화 아민을 얻었다.
(3) THF(5 mL) 중의 아민(0.2 mmol) 및 트리에틸아민(1.0 mmol)의 용액에 알데하이드(1.0 mmol) 및 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(1.2 mmol)를 첨가하였다. 이후, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 생성물을 NaHCO3(50ml) 및 염수(50ml)로 세척하고, 100% CH2Cl2에서 CH2Cl2/MeOH/NH4OH (80/20/0.5, v/v/v)까지의 구배 용출을 사용하여 레디셉 골드 분해능 실리카 컬럼(Teledyne Isco)을 갖춘 콤비플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 최종 생성물을 얻었다. Fmoc는 CH2Cl2에 피페리딘을 첨가하여 제거하였다.
특정 지질에 접근하는 데 사용되는 합성 전략은 하기 반응식에 상세히 설명된다.
지질 특성화:
예시적인 지질의 특성화는 하기에 포함된다.
BL1: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ6.71 (m, 2H), 6.50 (d, 1H), 4.19 (m, 1H), 3.01 (m, 10H), 1.63 - 1.01 (m, 50H), 0.89 (t, J = 6.8 Hz, 6H). C39H74N3O3 ([M+H]+)에 대한 ESI-MS 실측치: 632.8.
BL2: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ6.93 - 6.65 (m, 2H), 6.53 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.31 - 4.03 (m, 1H), 3.45 - 2.78 (m, 20H), 2.01 - 1.43 (m, 10H), 1.28 (m, 71H), 0.90 (t, J = 6.8 Hz, 12H). C66H129N5O3 ([M+2H]2+)에 대한 ESI-MS 실측치 521.2.
BL3: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ6.75 (m, 2H), 6.60 (d, 1H), 4.57 - 4.20 (m, 4H), 4.16 (m, 8H), 2.97 (m, 12H), 1.95 - 1.06 (m, 33H), 0.91 (t, J = 6.8 Hz, 6H).
BL4: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ6.88 - 6.35 (m, 2H), 6.21 - 5.96 (m, 1H), 4.83 - 4.51 (m, 4H), 4.53 - 4.20(m, 4H), 3.31 - 2.29 (m, 12H), 1.93 - 1.02 (m, 46H), 0.90 (t, J = 6.8 Hz, 6H).
BL5: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ6.75 (m, 2H), 6.60 (s, 1H), 4.57 - 4.20 (m, 4H), 4.16 (m, 6H), 2.97 (m, 12H), 1.95 - 1.06 (m, 33H), 0.91 (t, J = 6.8 Hz, 6H).
BL6: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ6.88 - 6.48 (m, 3H), 4.47 - 4.24 (m, 3H), 4.15 (m, 10H), 2.93 - 2.21 (m, 11H), 1.89 - 1.10 (m, 43H), 0.81 (t, J = 6.8 Hz, 9H). C52H96N4O12 ([M+2H]2+)에 대한 ESI-MS 실측치 484.5.
BL7: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ6.76 (m, 3H), 4.63 (m, 3H), 4.47 - 4.14 (m, 4H), 3.77 - 2.29 (m, 30H), 1.96 - 0.99 (m, 55H), 0.96 - 0.74 (t, J = 6.8 Hz, 9H). C55H106N4O9 ([M+2H]2+)에 대한 ESI-MS 실측치 484.5.
BL8: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ6.99 - 6.45 (m, 4H), 4.64 (m, 4H), 4.44 - 3.86 (m, 7H), 3.74 - 2.25 (m, 33H), 1.85 - 1.04 (m, 78H), 0.89 (t, J = 6.8 Hz, 9H).
BL9: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.02 - 6.44 (m, 4H), 4.81 - 4.54 (m, 7H), 4.45 - 4.13 (m, 4H), 3.67 - 3.37 (m, 14H), 3.18 - 2.21 (m, 16H), 1.95 - 1.06 (m, 49H), 0.91 (t, J = 6.5 Hz, 9H).
BL10: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ6.76 (t, 1H), 6.72 - 6.59 (m, 1H), 6.56 - 6.42 (m, 1H), 2.91 - 2.77 (m, 2H), 2.68 (m, 6H), 1.78 - 1.06 (m, 46H), 0.90 (t, J = 6.8 Hz, 6H).
BL11: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ6.75 (t, 1H), 6.63 (d, 1H), 6.50 (m, 1H), 4.13 (m, 8H), 2.94 - 2.28 (m, 8H), 1.96 - 1.03 (m, 51H), 0.89 (t, J = 6.7 Hz, 6H).
BL12: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ6.90 - 6.62 (m, 1H), 6.49 (m, 1H), 3.68 - 3.40 (m, 8H), 3.20 - 2.71 (m, 4H), 2.32 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.90 - 1.05 (m, 47H), 0.89 (t, J = 6.7 Hz, 6H). C34H64NO6 ([M+H]+)에 대한 ESI-MS 실측치 582.5.
BL13: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ6.96 - 6.74 (m, 1H), 6.74 - 6.61 (m, 1H), 6.61 - 6.33 (m, 1H), 3.77 (m, 7H), 3.00 - 2.54 (m, 8H), 2.01 - 1.75 (m, 6H), 1.43 (m, 50H), 0.90 (t, J = 6.8 Hz, 6H).
BL14: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.20 - 6.34 (m, 3H), 3.90 - 3.63 (m, 6H), 3.18 - 2.73 (m, 4H), 1.98 - 1.07 (m, 49H), 0.90 (t, J = 6.8 Hz, 6H).
BL15: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ6.60 (m, 3H), 4.85 - 4.51 (m, 3H), 4.16 - 3.91 (m, 3H), 3.84 - 3.67 (m, 5H), 3.67 - 3.52 (m, 4H), 3.50 - 3.32 (m, 4H), 2.69 (t, 9H), 2.20 - 1.03 (m, 56H), 0.97 - 0.72 (m, 6H).
BL16: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.39 (s, 1H), 4.09 - 3.98 (s, 3H), 3.62 - 3.51 (m, 2H), 2.76 (m, 10H), 2.50 (m, 8H), 1.62 - 1.04 (m, 84H), 0.90 (t, J = 6.8 Hz, 12H). C60H117N9O2 ([M+H]+)에 대한 MALDI-MS 실측치 996.9.
BL17: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.40 (s, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.66 - 3.38 (m, 2H), 2.68 - 2.30 (m, 6H), 1.77 - 1.12 (m, 53H), 0.88 (t, J = 6.7 Hz, 6H). C36H67N7O2 ([M+H]+)에 대한 MALDI-MS 실측치 630.6.
BL18: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.40 (s, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.66 - 3.38 (m, 2H), 2.68 - 2.30 (m, 6H), 1.77 - 1.12 (m, 60H), 0.88 (t, J = 6.7 Hz, 6H).
BL19: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.41 (s, 1H), 4.67 (s, 4H), 4.06 (s, 3H), 3.57 (m, 14H), 2.98 - 2.42 (m, 7H), 1.86 - 1.12 (m, 38H), 0.90 (t, J = 6.7 Hz, 6H). C38H72N7O6 ([M+H +)에 대한 ESI-MS 실측치 722.7.
BL20: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.39 (s, 1H), 4.37 - 4.04 (m, 8H), 4.04 (s, 3H), 3.66 - 3.37 (m, 2H), 2.64 - 2.18 (m, 7H), 1.81 - 1.07 (m, 44H), 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 6H). C38H68N7O8 ([M+H]+)에 대한 ESI-MS 실측치 750.7.
BL21: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.40 (s, 1H), 4.63 (t, J = 21.0 Hz, 2H), 4.15 - 3.87 (m, 4H), 3.70 - 3.26 (m, 16H), 2.72 - 2.29 (m, 8H), 1.81 - 1.02 (m, 65H), 0.89 (t, J = 6.4 Hz, 6H). C44H84N7O6 ([M+H]+)에 대한 ESI-MS 실측치 806.8.
BL22: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.46 (s, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.89 - 3.52 (m, 4H), 2.85 - 2.30 (m, 13H), 2.18 (s, 3H), 1.93 - 1.04 (m, 64H), 0.89 (t, J = 6.5 Hz, 6H). C37H71N8O2 ([M+H]+)에 대한 ESI-MS 실측치 659.7.
BL23: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.36 (s, 1H), 4.67 (s, 4H), 4.17 (s, 3H), 3.60 - 3.36 (m, 18H), 2.68 - 2.31 (m, 17H), 2.31 - 2.16 (m, 4H), 1.90 - 1.01 (m, 71H), 0.90 (t, J = 6.7 Hz, 6H).
BL24: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.13 (s, 1H), 4.81 - 4.61 (s, 3H), 3.50 (m, 7H), 3.12 - 2.20 (m, 24H), 2.17 (s, 3H), 1.89 - 1.02 (m, 56H), 0.89 (t, J = 6.8 Hz, 6H). C45H87N8O2 ([M+H]+)에 대한 ESI-MS 실측치 771.8.
BL25: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ4.20 (s, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.31 (m, 8H), 3.05 (m, 10H), 1.46 (m, 93H), 0.89 (t, J = 6.6 Hz, 12H). C57H120N5O2 ([M+H]+)에 대한 MALDI-MS 실측치 907.0.
BL26: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ4.25 - 3.82 (m, 2H), 3.78 - 3.60 (m, 1H), 3.28 (m, 2H), 2.50 (m, 6H), 1.74 - 1.09 (m, 46H), 0.90 (t, J = 6.7 Hz, 6H). C33H70N3O2 ([M+H]+)에 대한 MALDI-MS 실측치 540.5.
BL27: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ4.71 (m, 3H), 4.30 - 4.01 (m, 3H), 3.99 (m, 2H), 3.74 - 3.44 (m, 13H), 3.39 - 3.17 (m, 12H), 2.42- 1.11 (m, 80H), 1.03 - 0.79 (t, J = 6.7 Hz, 9H). C49H103N4O8 ([M+H]+)에 대한 ESI-MS 실측치: 875.9.
BL28: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ4.13 (t, J = 6.8 Hz, 12H), 3.96 - 3.78 (m, 1H), 3.78 - 3.57 (m, 1H), 3.49 - 3.24 (m, 3H), 2.52 (m, 14H), 1.85 - 1.06 (m, 76H), 0.90 (t, J = 6.8 Hz, 9H). C58H116N4O11 ([M+2H]2+)에 대한 ESI-MS 실측치: 522.7.
BL29: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ4.14 (t, J = 6.7 Hz, 8H), 3.97 - 3.83 (m, 1H), 3.80 - 3.61 (m, 1H), 3.33 (m, 3H), 2.66 - 2.38 (m, 6H), 1.78 - 1.10 (m, 57H), 0.90 (t, J = 6.8 Hz, 6H). C43H86N3O8 ([M+H]+)에 대한 ESI-MS 실측치: 772.7.
BL30: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ4.68 (s, 4H), 3.88 (m, 1H), 3.78 - 3.60 (m, 1H), 3.53 (m, 8H), 3.35 (m, 3H), 2.65 - 2.33 (m, 5H), 1.83 - 1.09 (m, 52H), 0.90 (t, J = 6.8 Hz, 6H). C43H91N3O6 ([M+2H]2+)에 대한 ESI-MS 실측치: 373.1.
BL31: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ4.68 (s, 4H), 3.94 - 3.82 (m, 1H), 3.77 - 3.68 (m, 1H), 3.67 (m, 4H), 3.60 - 3.49 (m, 4H), 3.45- 3.16 (m, 3H), 2.81 (t, J = 6.0 Hz, 4H), 2.68 - 2.51 (m, 2H), 1.69 - 1.07 (m, 40H), 0.90 (t, J = 6.8 Hz, 6H). C35H75N3O6 ([M+2H]2+)에 대한 ESI-MS 실측치: 317.0.
BL32: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.26 (m, 4H), 6.69 (d, J = 8.7 Hz, 4H), 6.45 (d, J = 15.8 Hz, 2H), 6.24 - 5.99 (m, 2H), 3.27 (t, J = 19.7 Hz, 4H), 2.94 (s, 12H), 2.71 - 2.30 (m, 13H), 1.35 (m, 59H), 0.90 (t, J = 6.6 Hz, 9H). C62H112N5([M+H]+)에 대한 MALDI-MS 실측치: 926.8.
BL33: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.29 (m, 4H), 6.67 (m, 4H), 6.50 (t, J = 16.4 Hz, 2H), 6.27 - 6.02 (m, 2H), 3.45 (m, 4H), 2.98 (s, 12H), 2.67 (m, 8H), 1.90 - 1.09 (m, 45H), 0.90 (t, J = 6.8 Hz, 6H). C52H91N4([M+H]+)에 대한 MALDI-MS 실측치: 771.7.
BL34: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.53 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.71 - 6.51 (m, 2H), 6.23 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.23 - 3.99 (m, 8H), 3.44 - 3.23 (m, 2H), 2.97 (s, 6H), 2.67 - 2.37 (m, 4H), 1.76 - 1.09 (m, 38H), 0.86 (t, J = 6.6 Hz, 6H). C43H76N3O7 ([M+H]+)에 대한 ESI-MS 실측치: 746.7.
BL35: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.53 (d, 1H), 7.41 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.70 (m, 2H), 6.21 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.68 (m, 2H), 3.64 - 3.54 (m, 4H), 3.46 - 3.35 (m, 6H), 3.02 (s, 6H), 1.75 - 1.07 (m, 56H), 0.89 (t, J = 6.7 Hz, 6H). C45H84N3O5 ([M+H]+)에 대한 ESI-MS 실측치: 746.6.
BL36: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.56 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 7.40 (d, 2H), 6.77 - 6.55 (m, 2H), 6.19 (d, 1H), 4.66 (m, 4H), 3.62 - 3.45 (m, 8H), 3.38 (m, 2H), 3.09 - 2.93 (m, 6H), 2.42 (d, J = 49.0 Hz, 6H), 1.71 - 1.04 (m, 49H), 0.89 (t, J = 6.5 Hz, 6H). C47H88N3O5 ([M+H]+)에 대한 ESI-MS 실측치: 774.8.
BL37: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.65 - 7.45 (m, 1H), 7.41 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.75 - 6.54 (m, 2H), 6.25 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.12 - 2.93 (s, 6H), 2.68 - 2.31 (m, 14H), 1.64 - 1.05 (m, 59H), 0.97 - 0.75 (t, J = 6.8 Hz, 9H). C51H98N4O ([M+2H]2+)에 대한 ESI-MS 실측치: 391.7.
BL38: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.55 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.64 (d, 2H), 6.23 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 4.14 (m, 12H), 3.40 (d, J = 19.8 Hz, 2H), 3.19 - 2.84 (m, 6H), 2.53 (dd, J = 30.3, 23.1 Hz, 11H), 1.83 - 1.06 (m, 49H), 0.89 (t, J = 6.5 Hz, 9H). C54H98N4O10 ([M+2H]2+)에 대한 ESI-MS 실측치: 481.7.
BL39: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.55 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.70 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 6.21 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 4.74 - 4.53 (m, 3H), 3.67 - 3.26 (m, 14H), 3.16 - 2.88 (m, 6H), 2.54 (m, 8H), 1.74 - 1.08 (m, 52H), 0.90 (t, J = 6.6 Hz, 9H). C54H98N4O10 ([M+2H]2+)에 대한 ESI-MS 실측치: 481.7.
BL40: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.55 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 14.7 Hz, 2H), 6.65 (d, J = 21.3 Hz, 2H), 6.22 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.86 - 4.54 (m, 6H), 3.89 - 3.13 (m, 17H), 3.07 - 2.89 (m, 6H), 2.82 - 2.54 (m, 4H), 1.43 (m, 55H), 0.96 - 0.77 (t, 9H). C54H104N4O7 ([M+2H]2+)에 대한 ESI-MS 실측치: 460.5.
BL41: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.52 (d, 1H), 7.40 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.70 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 6.22 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 4.11 (m, 11H), 3.12 - 2.80 (m, 6H), 2.48 (dd, J = 86.3, 57.9 Hz, 11H), 1.79 - 1.06 (m, 66H), 0.89 (t, J = 6.8 Hz, 9H). C66H122N4O10 ([M+2H]2+)에 대한 ESI-MS 실측치: 565.8.
BL42: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.68 - 7.47 (d, 1H), 7.41 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.68 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.24 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 3.83 - 3.49 (m, 2H), 3.46 - 3.24 (m, 2H), 3.01 (s, 6H), 2.64 (m, 6H), 1.74 - 1.00 (m, 63H), 0.98 - 0.74 (t, 6H). C49H93N3O ([M+2H]2+)에 대한 ESI-MS 실측치: 370.2.
BL43: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.53 (t, J = 19.4 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 12.5 Hz, 2H), 6.80 - 6.59 (m, 2H), 6.25 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 3.76 - 3.55 (m, 2H), 3.47 - 3.32 (m, 3H), 3.05 - 2.97 (s, 6H), 1.77 - 1.11 (m, 72H), 0.90 (t, J = 6.8 Hz, 6H). C45H85N3O ([M+2H]2+)에 대한 ESI-MS 실측치: 342.1.
BL44: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.58 - 7.45 (d, 1H), 7.39 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.68 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.29 - 6.10 (d, 1H), 4.76 - 4.53 (m, 2H), 3.68 - 3.52 (m, 4H), 3.47 - 3.29 (m, 6H), 2.97 (d, J = 19.4 Hz, 6H), 2.61 - 2.30 (m, 13H), 2.30 - 2.17 (m, 4H), 1.84 - 1.15 (m, 55H), 0.88 (t, J = 6.8, 6H). C50H95N4O5 ([M+H]+)에 대한 ESI-MS 실측치: 831.8.
BL45: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.63 - 7.47 (d, 1H), 7.39 (d, J = 14.1 Hz, 2H), 6.70 (d, 2H), 6.22 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.58 - 3.35 (m, 2H), 3.08 - 2.95 (m, 5H), 2.62 - 2.34 (m, 11H), 2.34 - 2.15 (m, 5H), 1.84 - 1.11 (m, 45H), 0.90 (t, J = 6.8 Hz, 6H). C42H79N4O ([M+H]+)에 대한 ESI-MS 실측치: 655.8.
BL46: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.48 (d, J =14.3 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.76 - 6.55 (d, 2H), 6.20 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.66 (s, 4H), 3.59 - 3.36 (m, 10H), 2.97 (s, 6H), 2.61 - 2.30 (m, 13H), 2.30 - 2.12 (s, 3H), 1.82 - 1.13 (m, 37H), 0.89 (t, J = 6.8 Hz, 6H). C44H83N4O5 ([M+H]+)에 대한 ESI-MS 실측치: 747.8.
BL47: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.57 - 7.44 (d, 1H), 7.41 (d, 2H), 6.75 - 6.62 (d, 2H), 6.20 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.28 - 3.99 (m, 8H), 3.60 - 3.39 (m, 2H), 2.99 (s, 6H), 2.58 - 2.38 (m, 9H), 2.29 (s, 3H), 1.80 - 1.17 (m, 36H), 0.89 (t, J = 6.8 Hz, 6H). C44H79N4O7 ([M+H]+)에 대한 ESI-MS 실측치: 775.7.
BL48: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.53 (d, 1H), 7.39 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 6.73 - 6.56 (d, 2H), 6.22 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.90 - 4.75 (m, 2H), 3.35 (m, 2H), 3.05 - 2.97 (m, 6H), 2.40 - 2.20 (m, 6H), 1.80 - 1.11 (m, 61H), 1.02 - 0.70 (t, 12H). C51H93N3O5 ([M+2H]2+)에 대한 ESI-MS 실측치: 414.2.
BL49: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.53 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 6.70 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.21 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 4.92 - 4.72 (m, 2H), 4.14 (m, 2H), 3.61 - 3.34 (m, 4H), 3.02 (s, 6H), 2.68 - 2.16 (m, 17H), 2.07 (s, 3H), 1.84 - 1.08 (m, 50H), 0.97 - 0.78 (t, 12H). C52H95N4O5 ([M+H]+)에 대한 ESI-MS 실측치: 855.9.
BL50: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.62 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.17 (m, 2H), 7.04 (d, 1H), 4.36 - 3.94 (m, 8H), 3.30 - 2.99 (m, 4H), 2.68 - 2.26 (m, 8H), 1.87 - 1.08 (m, 43H), 0.90 (t, J = 6.7 Hz, 6H). C43H74N3O7 ([M+H]+)에 대한 ESI-MS 실측치:744.7.
BL51: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.69 - 7.52 (d, 1H), 7.37 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 7.25 - 7.06 (m, 2H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.68 (s, 4H), 3.54 (m, 8H), 3.28 - 3.03 (m, 4H), 2.66 - 2.35 (m, 8H), 1.70 - 1.03 (m, 42H), 0.90 (t, J = 6.8 Hz, 6H). C43H78N3O5 ([M+H]+)에 대한 ESI-MS 실측치:716.7.
BL52: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.69 - 7.49 (m, 1H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.22 - 7.04 (m, 2H), 7.01 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.80 - 4.54 (m, 2H), 3.69 - 3.52 (m, 4H), 3.48 - 3.33 (m, 4H), 3.24 - 3.03 (m, 4H), 2.68 - 2.30 (m, 8H), 1.68 - 1.04 (m, 49H), 0.89 (t, J = 6.7 Hz, 6H). C45H82N3O5 ([M+H]+)에 대한 ESI-MS 실측치: 744.8.
BL53: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.59 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.13 (m, 2H), 7.04 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.12 (m,12H), 3.21 (m, 4H), 2.70 - 2.21 (m, 14H), 1.82 - 1.11 (m, 47H), 0.89 (t, J = 6.7 Hz, 9H). C54H96N4O10 ([M+2H]2+)에 대한 ESI-MS 실측치:480.7.
BL54: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.57 (d, 1H), 7.37 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 7.23 - 6.96 (m, 3H), 4.66 (m, 3H), 3.72 - 3.30 (m, 13H), 3.30 - 3.07 (m, 4H), 2.72 - 2.23 (m, 13H), 1.97 - 1.01 (m, 59H), 0.89 (t, J = 6.7 Hz, 9H). C57H107N4O7 ([M+H]+)에 대한 ESI-MS 실측치:959.9.
BL55: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.70 - 7.44 (m, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.18 - 6.93 (m, 2H), 3.10 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.89 - 2.63 (m, 4H), 2.57 (m, 2H), 1.70 - 0.95 (m, 44H), 0.92 - 0.77 (t, 6H). C49H90N3O ([M+H]+)에 대한 ESI-MS 실측치: 736.8.
BL56: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.58 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.21 - 7.06 (m, 2H), 7.02 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.21 - 3.06 (m, 4H), 2.77 - 2.27 (m, 9H), 1.82 - 1.04 (m, 64H), 0.90 (t, J = 6.8 Hz, 6H). C45H82N3O ([M+H]+)에 대한 ESI-MS 실측치: 680.7.
BL57: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.62 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.49 - 7.31 (m, 1H), 7.16 (m, 2H), 7.03 (t, J = 10.9 Hz, 1H), 3.41 - 3.21 (m, 2H), 3.06 (m, 2H), 2.71 - 2.41 (m, 8H), 2.38 - 2.19 (m, 4H), 2.19 - 1.98 (m, 3H), 1.77 - 1.09 (m, 45H), 0.90 (t, J = 6.8 Hz, 6H). C42H77N4O ([M+H]+)에 대한 ESI-MS 실측치: 653.7.
BL58: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.59 (d, 1H), 7.47 - 7.29 (d, 1H), 7.13 (m, 2H), 7.04 (t, 1H), 4.68 (s, 4H), 3.67 - 3.44 (m, 8H), 3.23 (m, 2H), 2.67 - 1.95 (m, 15H), 1.79 - 1.16 (m, 33H), 0.91 (t, J = 6.8 Hz, 6H). C44H81N4O5 ([M+H]+)에 대한 ESI-MS 실측치: 745.8.
BL59: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.60 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 7.24 - 7.04 (m, 2H), 7.03 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.26 - 4.00 (m, 8H), 3.28 (m, 2H), 3.12 (m, 2H), 2.68 - 2.51 (m, 2H), 2.50 - 2.20 (m, 11H), 2.12 (s, 3H), 1.75 - 1.08 (m, 40H), 0.89 (t, J = 6.6 Hz, 6H). C44H77N4O7 ([M+H]+)에 대한 ESI-MS 실측치: 773.7.
BL60: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.58 (d, 1H), 7.34 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.15 (m, 2H), 7.04 (s, 1H), 4.75 - 4.55 (m, 2H), 3.70 - 3.01 (m, 12H), 2.67 - 2.15 (m, 14H), 2.14 - 1.99 (m, 4H), 1.79 - 1.12 (m, 50H), 0.89 (t, J = 6.7 Hz, 6H). C50H93N4O5 ([M+H]+)에 대한 ESI-MS 실측치: 829.9.
BL61: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.61 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.42 - 7.30 (m, 1H), 7.23 - 7.07 (m, 2H), 7.03 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.67 (s, 4H), 4.13 (m, 2H), 3.63 - 3.37 (m, 9H), 3.22 (m, 4H), 2.69 - 2.19 (m, 14H), 2.08 (d, J = 9.9 Hz, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.72 - 1.05 (m, 51H), 0.89 (t, J = 6.7 Hz, 6H). C48H89N4O5 ([M+H]+)에 대한 ESI-MS 실측치: 801.8.
BL62: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.62 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.43 - 7.32 (m, 1H), 7.15 (m, 2H), 7.04 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 3.39 - 3.18 (m, 2H), 3.13 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.71 - 2.36 (m, 9H), 2.36 - 2.17 (m, 4H), 2.08 (s, 3H), 1.78 - 1.08 (m, 61H), 0.93 - 0.84 (t, 6H). C46H85N4O ([M+H]+)에 대한 ESI-MS 실측치: 709.8.
BL63: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.62 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.43 - 7.31 (m, 1H), 7.23 - 7.08 (m, 2H), 7.05 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 3.27 (m, 2H), 3.13 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.68 - 2.37 (m, 9H), 2.35 - 2.14 (m, 4H), 2.16 - 1.96 (m, 4H), 1.74 - 1.06 (m, 61H), 0.90 (t, J = 6.7 Hz, 6H). C50H93N4O ([M+H]+)에 대한 ESI-MS 실측치: 765.9.
BL64: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.60 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.24 - 7.09 (m, 2H), 7.04 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.95 - 4.67 (m, 2H), 3.29 - 3.01 (m, 4H), 2.69 - 2.51 (m, 3H), 2.51 - 2.20 (m, 10H), 1.80 - 1.04 (m, 60H), 1.02 - 0.79 (m, 12H). C51H90N3O5 ([M+H]+)에 대한 ESI-MS 실측치: 824.8.
BL65: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.42 - 7.31 (m, 4H), 7.16 - 6.96 (m, 2H), 6.92 - 6.73 (m, 1H), 3.37 - 3.14 (m, 2H), 2.43 (m, 9H), 2.23 - 2.13 (m, 2H), 1.93 - 1.10 (m, 54H), 0.89 (t, J = 6.8 Hz, 6H).
BL66: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.44 - 7.29 (m, 4H), 7.09 - 6.95 (m, 2H), 6.83 (m, 1H), 4.66 (s, 4H), 3.51 (m, 9H), 3.36 - 3.14 (m, 2H), 2.82 - 2.11 (m, 12H), 1.91 - 1.05 (m, 51H), 0.89 (t, J = 6.8 Hz, 6H). C53H88ClF2N2O7S ([M+H]+)에 대한 ESI-MS 실측치: 969.8.
BL67: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.46 - 7.29 (m, 4H), 7.17 - 6.94 (m, 2H), 6.96 - 6.66 (m, 1H), 3.25 (m, 2H), 2.74 (m, 4H), 2.51 - 2.27 (m, 4H), 2.31 - 2.11 (m, 2H), 1.94 - 1.00 (m, 65H), 0.89 (t, J = 6.7 Hz, 6H). C59H100ClF2N2O3S ([M+H]+)에 대한 ESI-MS 실측치: 989.9.
BL68: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.42 - 7.30 (m, 4H), 7.16 - 6.96 (m, 2H), 6.92 - 6.70 (m, 1H), 4.31 - 3.93 (m, 9H), 3.36 - 3.09 (m, 2H), 2.62 - 2.08 (m, 13H), 1.94 - 1.17 (m, 53H), 0.89 (t, J = 6.7 Hz, 6H). C53H84ClF2N2O9S ([M+H]+)에 대한 ESI-MS 실측치: 997.8.
BL69: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.34 (m, 4H), 7.11 - 6.94 (m, 2H), 6.83 (m, 1H), 3.94 - 3.60 (m, 4H), 3.37 - 3.11 (m, 2H), 2.57 - 2.25 (m, 10H), 2.25 - 2.08 (m, 2H), 1.95 - 1.03 (m, 71H), 0.89 (t, J = 6.8 Hz, 6H). C55H92ClF2N2O3S ([M+H]+)에 대한 ESI-MS 실측치: 933.8.
BL70: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.47 - 7.31 (m, 4H), 7.11 - 6.95 (m, 2H), 6.92 - 6.74 (m, 1H), 4.75 - 4.57 (m, 2H), 3.68 - 3.52 (m, 4H), 3.46 - 3.31 (m, 4H), 3.31 - 3.13 (m, 2H), 2.67 - 1.98 (m, 13H), 1.87 - 1.06 (m, 58H), 0.89 (t, J = 6.8 Hz, 6H). C59H100ClF2N2O7S ([M+H]+)에 대한 ESI-MS 실측치: 1053.7.
BL71: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.43 - 7.31 (m, 4H), 7.12 - 7.01 (m, 2H), 6.89 - 6.76 (m, 1H), 4.92 - 4.69 (m, 2H), 3.45 - 3.22 (m, 2H), 2.58 - 2.06 (m, 23H), 1.88 - 1.16 (m, 56H), 1.00 - 0.79 (t, 12H). C62H103ClF2N3O7S ([M+H]+)에 대한 ESI-MS 실측치: 1106.8.
BL72: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.41 - 7.29 (m, 4H), 7.06 (m, 2H), 6.84 (m, 1H), 3.39 - 3.23 (m, 2H), 2.62 - 2.31 (m, 12H), 2.16 (m, 2H), 1.91 - 1.00 (m, 58H), 1.00 - 0.74 (t, 6H). C52H87ClF2N3O3S ([M+H]+)에 대한 ESI-MS 실측치: 906.8.
BL73: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.48 - 7.27 (m, 4H), 7.14 - 7.00 (m, 3H), 6.88 - 6.73 (m, 1H), 3.45 - 3.27 (m, 2H), 2.63 - 2.30 (m, 12H), 2.19 (m, 2H), 1.88 - 1.09 (m, 53H), 0.90 (t, J = 6.8 Hz, 6H). C54H87ClF2N3O9S ([M+H]+)에 대한 ESI-MS 실측치: 962.9.
BL74: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.48 - 7.31 (m, 4H), 7.06 (m, 2H), 6.91 - 6.68 (m, 1H), 3.43 - 3.15 (m, 2H), 2.43 (m, 12H), 2.21 - 2.02 (m, 2H), 1.95 - 1.01 (m, 62H), 0.90 (t, J = 6.8 Hz, 6H). C60H103ClF2N3O3S ([M+H]+)에 대한 ESI-MS 실측치: 1018.8.
BL75: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.49 - 7.30 (m, 4H), 7.06 (m, 2H), 6.92 - 6.74 (m, 1H), 4.14 (m, 8H), 3.44 - 3.23 (m, 2H), 2.58 - 2.03 (m, 16H), 1.90 - 1.06 (m, 40H), 0.90 (t, J = 6.6 Hz, 6H). C54H87ClF2N3O9S ([M+H]+)에 대한 ESI-MS 실측치: 1026.7.
BL76: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.46 - 7.27 (m, 4H), 7.13 - 6.96 (m, 2H), 6.89 - 6.74 (m, 1H), 4.67 (s, 4H), 3.68 - 3.45 (m, 8H), 3.32 (m, 2H), 2.63 - 2.30 (m, 14H), 2.20 (s, 3H), 1.88 - 1.14 (m, 45H), 0.90 (t, J = 6.8 Hz, 6H). C54H91ClF2N3O7S ([M+H]+)에 대한 ESI-MS 실측치: 998.8.
BL77: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ2.64 - 2.31 (m, 4H), 2.24 - 2.05 (m, 2H), 1.69 - 1.04 (m, 53H), 0.89 (m, 12H). C36H70N ([M+H]+)에 대한 ESI-MS 실측치: 516.8.
BL78: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ2.66 - 2.47 (m, 4H), 2.23 - 2.04 (m, 2H), 1.58 - 0.99 (m, 65H), 0.94 - 0.77 (m, 12H). C44H86N ([M+H]+)에 대한 ESI-MS 실측치: 628.8.
BL79: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.37 (dd, J = 8.3, 7.5 Hz, 1H), 6.53 (dd, J = 15.4, 7.9 Hz, 2H), 2.91 - 2.64 (m, 4H), 2.57 - 2.29 (m, 5H), 1.97 - 1.03 (m, 58H), 0.90 (t, J = 6.7 Hz, 6H). C34H63ClN3 ([M+H]+)에 대한 ESI-MS 실측치: 548.5.
BL80: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.44 - 7.35 (m, 1H), 6.54 (m, 2H), 4.17 (m, 10H), 3.06 - 2.83 (m, 4H), 2.83 - 2.53 (m, 5H), 2.09 - 1.01 (m, 40H), 0.89 (t, J = 6.7 Hz, 6H). C36H63ClN3O6 ([M+H]+)에 대한 ESI-MS 실측치: 668.5.
BL81: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.32 (dd, J = 16.4, 8.6 Hz, 1H), 6.56 - 6.40 (m, 2H), 4.63 (d, J = 1.6 Hz, 4H), 3.60 - 3.28 (m, 8H), 2.86 - 2.61 (m, 4H), 2.54 - 2.24 (m, 5H), 1.88 - 1.18 (m, 33H), 0.87 (t, J = 6.8 Hz, 6H). C36H67ClN3O4([M+H]+)에 대한 ESI-MS 실측치: 640.6.
BL82: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.41 (dd, J = 14.6, 7.6 Hz, 1H), 6.56 (m, 2H), 4.14 (m, 8H), 3.76 (m, 6H), 3.01 - 2.84 (m, 4H), 2.84 - 2.55 (m, 5H), 2.06 - 1.09 (m, 43H), 0.91 (t, J = 6.9 Hz, 6H).
BL83: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.45 - 7.31 (m, 1H), 6.53 (dd, J = 14.9, 7.9 Hz, 2H), 2.76 (m, 4H), 2.62 - 2.33 (m, 5H), 1.35 (m, 57H), 0.89 (t, J = 6.7 Hz, 6H).
표 1에 도시된 화합물 BL1 내지 BL83을 포함하는 지질 나노입자는 CCL131 세포에서 활성 스크리닝을 위한 반딧불이 루시페라아제 mRNA를 캡슐화하기 위해 독립적으로 형성되었다. 스크리닝된 입자의 MC3 LNP 정규화된 데이터는 도 1에 나타내었다. 클러스터-테스트 방법은 PBS-처리된 그룹에 대해 표 1에 나타낸 여러 뇌 표적화 지질(BL28, BL39, BL54, BL68 및 BL70)을 사용하여 생체내 mRNA 전달을 검사하기 위해 사용되었다. 그룹의 비교 생물발광 강도는 도 2에 나타내었다.
표 1

Claims (52)

  1. 하기 화학식 I 내지 XIX 중 어느 하나로 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:





    여기서,
    R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 치환 또는 비치환된 C1-C20 알킬이고;
    R5 및 R14는 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C5 알킬이고;
    R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12 및 R13은 각각 독립적으로 수소, OH, 할로겐, 또는 치환 또는 비치환된 C1-C5 알킬이고;
    R15, R16 및 R17은 각각 독립적으로 수소, OH, 할로겐, 또는 치환 또는 비치환된 C1-C5 알킬이고;
    R18은 OH 또는 치환 또는 비치환된 C1-C10 알킬이다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 I 내지 XIII 중 어느 하나로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인, 화합물:



  3. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 XIV 내지 XIX 중 어느 하나로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인, 화합물:

  4. 제1항 내지 제2항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 I 내지 III 중 어느 하나로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인, 화합물:
  5. 제1항 내지 제2항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 IV 내지 VI 중 어느 하나로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인, 화합물:

  6. 제1항 내지 제2항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 VII 내지 IX 중 어느 하나로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인, 화합물:

  7. 제1항 내지 제2항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 X 내지 XIII 중 어느 하나로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인, 화합물:

  8. 제1항 또는 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 XIV 또는 XVII 중 어느 하나로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인, 화합물:

  9. 제1항 또는 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 XV 내지 XVI 중 어느 하나로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인, 화합물:
  10. 제1항 또는 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 XVIII로 정의되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인, 화합물:
  11. 제1항 또는 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 XIX로 정의되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인, 화합물:
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 I-A 내지 XIX-A 중 어느 하나로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인, 화합물:




  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 치환 또는 비치환된 C5-C15 알킬인, 화합물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 선형 또는 분지형 비치환된 알킬인, 화합물.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 선형 또는 분지형 치환된 알킬인, 화합물.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 에스테르, 에테르, 카르보네이트 에스테르, 아세탈, 케탈, 티오케탈, 티올, 설파이드, 디설파이드, 디올, 옥소 및 아미드로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 선형 또는 분지형 C5-C15 알킬인, 화합물.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 화합물:


    여기서, N, M 및 X는 각각 독립적으로 1 내지 9의 정수를 나타냄.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 화합물:

    여기서, N 및 M은 각각 독립적으로 1 내지 9의 정수, 예컨대 1 내지 5를 나타냄.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R1, R2, R3 및 R4 중 적어도 하나는 하기를 포함하는 것인, 화합물:

    여기서, N 및 M은 각각 독립적으로 1 내지 9의 정수, 예컨대 1 내지 5를 나타냄.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R1, R2, R3 및 R4는 각각 하기를 포함하는 것인, 화합물:

    여기서, N 및 M은 각각 독립적으로 1 내지 9의 정수, 예컨대 1 내지 5를 나타냄.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 화합물:

  22. 제1항 내지 제19항 및 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R1, R2, R3 및 R4는 상이한 것인, 화합물.
  23. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R1, R2, R3 및 R4는 모두 동일한 것인, 화합물.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 BL1-BL83에 도시된 구조 중 어느 하나로부터 선택되는 것인, 화합물.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인, 화합물:




  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인, 화합물:


  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인, 화합물:

  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은
    또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 화합물.
  29. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은
    또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 화합물.
  30. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은
    또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 화합물.
  31. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은
    또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 화합물.
  32. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은
    또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 화합물.
  33. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은
    또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 화합물.
  34. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항의 화합물을 제조하는 방법.
  35. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는 지질 입자.
  36. 제35항에 있어서, 상기 지질 입자는 실질적으로 구형의 형상인, 지질 입자.
  37. 제35항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 지질 입자는 30 나노미터(nm) 내지 800 nm의 평균 입자 크기를 갖는, 지질 입자.
  38. 제35항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 지질 입자는 추가의 성분을 더 포함하는, 지질 입자.
  39. 제38항에 있어서, 상기 추가의 성분은 추가의 지질을 포함하는, 지질 입자.
  40. 제39항에 있어서, 상기 추가의 지질은 인지질, 스테롤 또는 이들의 조합, 예컨대, 1,2-디올레오일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민(DOPE), 콜레스테롤, 1,2-디미리스토일-rac-글리세로-3-메틸폴리옥시에틸렌 또는 이들의 조합을 포함하는, 지질 입자.
  41. 제35항 내지 제40항 중 어느 한 항의 지질 입자 내에 캡슐화된 치료제를 포함하는, 약제학적 조성물.
  42. 제41항에 있어서, 상기 치료제는 항암제, 항균제, 면역조절제, 항염증제 또는 세포의 대사 활성을 조절하는 작용제인, 약제학적 조성물.
  43. 제41항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료제는 바이러스 항원, 박테리아 항원, 암 항원, 종양 항원, 유전자 편집 성분, 단백질 대체 성분, 면역 조절제, 면역조절 작용제 또는 이들의 조합을 포함하는, 약제학적 조성물.
  44. 제41항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료제는 단일클론 항체, 키메라 항체, 인간화 항체, 나노바디, 항체 단편, 콜레스테롤, 호르몬, 펩티드, 단백질, 화학요법제, 항신생물제, 저분자량 약물, 비타민, 보조인자, 뉴클레오시드, 뉴클레오티드, 올리고뉴클레오티드, 폴리뉴클레오티드, 효소 핵산, 안티센스 핵산, 삼중나선 형성 올리고뉴클레오티드, 안티센스 DNA 또는 RNA 조성물, 키메라 DNA:RNA 조성물, 알로자임, 앱타머, 리보자임, 디코이, 유사체, 플라스미드, 발현 벡터, 작은 핵산 분자, mRNA , RNAi 작용제, 짧은 간섭 핵산(siNA), 짧은 간섭 RNA(siRNA), 이중-가닥 RNA(dsRNA), 마이크로-RNA(miRNA), 짧은 헤어핀 RNA(shRNA), 펩티드 핵산(PNA), 잠금 핵산 리보뉴클레오티드(LNA), 모르폴리노 뉴클레오티드, 트레오스 핵산(TNA), 글리콜 핵산(GNA), sisiRNA(작은 내생적으로 분절된 간섭 RNA), aiRNA(비대칭 간섭 RNA), 및 관련 세포 또는 조직에 대한 센스 및 안티-센스 가닥 사이에 1개, 2개 또는 그 이상의 미스매치를 갖는 siRNA 중 하나 이상인, 약제학적 화합물.
  45. 제41항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료제는 핵산을 포함하는, 약제학적 조성물.
  46. 제41항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료제는 mRNA를 포함하는, 약제학적 조성물.
  47. 치료를 필요로 하는 대상체에서 질환을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 치료적 유효량의 제41항 내지 제46항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  48. 제47항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 정맥내로 투여되는, 방법.
  49. 제47항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 질환은 증식성 질환, 염증성 질환, 이식 거부, 조직 거부, 자가면역질환, 연령-관련 질환, 신경 질환, 신경퇴행성 질환, 호흡기 질환, 심혈관 질환, 안구 질환, 대사성 질환, 근골격계 질환, 피부 질환, 청각 질환, 간 질환, 신장 질환 및 신질환 중 하나 이상인, 방법.
  50. 제47항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 질환은 신경 질환인, 방법.
  51. 제47항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 질환은 간 질환인, 방법.
  52. 제47항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 질환은 근골격계 질환인, 방법.
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