JP2024515964A - 脂質ナノ材料及びその使用 - Google Patents

脂質ナノ材料及びその使用 Download PDF

Info

Publication number
JP2024515964A
JP2024515964A JP2023565607A JP2023565607A JP2024515964A JP 2024515964 A JP2024515964 A JP 2024515964A JP 2023565607 A JP2023565607 A JP 2023565607A JP 2023565607 A JP2023565607 A JP 2023565607A JP 2024515964 A JP2024515964 A JP 2024515964A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
disease
compound
pharma
acceptable salt
ceutically acceptable
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2023565607A
Other languages
English (en)
Inventor
イージョウ ドン
チャン ワン
ユエバオ ジャン
ヤンガー シュエ
Original Assignee
オハイオ ステート イノベーション ファウンデーション
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by オハイオ ステート イノベーション ファウンデーション filed Critical オハイオ ステート イノベーション ファウンデーション
Publication of JP2024515964A publication Critical patent/JP2024515964A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/20—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
    • A61K31/7105—Natural ribonucleic acids, i.e. containing only riboses attached to adenine, guanine, cytosine or uracil and having 3'-5' phosphodiester links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K48/00—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy
    • A61K48/0008—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy characterised by an aspect of the 'non-active' part of the composition delivered, e.g. wherein such 'non-active' part is not delivered simultaneously with the 'active' part of the composition
    • A61K48/0025—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy characterised by an aspect of the 'non-active' part of the composition delivered, e.g. wherein such 'non-active' part is not delivered simultaneously with the 'active' part of the composition wherein the non-active part clearly interacts with the delivered nucleic acid
    • A61K48/0033—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy characterised by an aspect of the 'non-active' part of the composition delivered, e.g. wherein such 'non-active' part is not delivered simultaneously with the 'active' part of the composition wherein the non-active part clearly interacts with the delivered nucleic acid the non-active part being non-polymeric
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/127—Liposomes
    • A61K9/1271—Non-conventional liposomes, e.g. PEGylated liposomes, liposomes coated with polymers
    • A61K9/1272—Non-conventional liposomes, e.g. PEGylated liposomes, liposomes coated with polymers with substantial amounts of non-phosphatidyl, i.e. non-acylglycerophosphate, surfactants as bilayer-forming substances, e.g. cationic lipids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/5123—Organic compounds, e.g. fats, sugars
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C237/08—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C237/10—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Abstract

本明細書に開示されるのは、薬物送達及びスクリーニングに使用することができる脂質製剤である。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０２１年４月２６日に出願された米国仮特許出願第６３／１７９，６８８号の利益を主張し、その開示は、参照により本明細書に明示的に組み込まれる。
政府支援に関する声明
本発明は、米国国立衛生研究所によって授与された助成／契約番号Ｒ３５ ＧＭ１１９６７９の政府支援の下で行われた。合衆国政府は、本発明における一定の権利を有する。
本出願は、広義には、薬物送達及びスクリーニングにおいて使用することができる脂質製剤に関する。
ｍＲＮＡなどの治療剤の効率的な送達は、ｍＲＮＡ治療における重要なステップ及び課題である。これらの核酸ベースの治療剤は、治療剤の機能を維持する手段として莫大な可能性を示しているが、この可能性を実現するために、細胞または生物内の適切な部位へのより効果的な送達が依然として必要とされている。進行中の臨床試験に由来するデータが有望なものであるにもかかわらず、ｍＲＮＡの臨床使用には、より効率的な送達系の発見及び開発が必要である。典型的なこれらの送達系の有効性は、ベース脂質分子の組成構造に由来するため、種々の疾患状態を治療するためにｍＲＮＡを細胞に送達するための新しい組成物及び方法が必要である。
しかしながら、現在、治療及び診断の前後関係におけるオリゴヌクレオチドの広範な使用を制限する問題が存在する。第一に、遊離ＲＮＡは、血漿中のヌクレアーゼ消化に感受性であり、治療剤の分解を促進する。第二に、これらのオリゴヌクレオチドは、関連する翻訳機構が存在する細胞内区画へのアクセスが制限されることが多い。他の脂質構成成分と共にカチオン性脂質から形成された脂質ナノ粒子は、これらのバリアを横断し、これらのオリゴヌクレオチドの細胞取り込みを増加させるために使用されている。したがって、オリゴヌクレオチドを送達するための改善されたカチオン性脂質及び脂質ナノ粒子の必要性が依然として存在する。
本明細書に具体化され、広く説明される開示される化合物及び方法の目的によれば、開示される主題は、その化合物ならびにその作製及び使用方法に関する。
例えば、本明細書に開示されるのは、式Ｉ～ＸＩＸで定義される化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４が、各々独立して、置換または非置換Ｃ１－Ｃ２０アルキルであり、
Ｒ５及びＲ１４が、各々独立して、水素、置換または非置換Ｃ１－Ｃ５アルキルであり、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３が、各々独立して、水素、ＯＨ、ハロゲン、または置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ５アルキルであり、
Ｒ１５、Ｒ１６、及びＲ１７が、各々独立して、水素、ＯＨ、ハロゲン、または置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ５アルキルであり、
Ｒ１８が、ＯＨ、または置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ１０アルキルである。
いくつかの態様では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、各々独立して、以下からなる群から選択され：
式中、ｎ、ｍ、及びｘは、各々独立して、１～９、例えば１～５の整数を表す。
本明細書に開示される組成物のいずれかを作製する方法もまた、本明細書に開示される。
本明細書に開示される組成物のいずれかを含む脂質粒子もまた、本明細書に開示される。いくつかの例では、脂質粒子は、実質的に球形である。いくつかの例では、脂質粒子は、５０ナノメートル（ｎｍ）～５００ｎｍの平均粒子寸法を有する。いくつかの例では、脂質粒子は、１００ｎｍ～２００ｎｍ、１２０ｎｍ～１４０ｎｍ、または１５０ｎｍ～２００ｎｍの平均粒子寸法を有する。いくつかの例では、脂質粒子は、０．３以下、０．２以下、または０．１以下の多分散指数を有する。いくつかの例では、脂質粒子は、追加の構成成分をさらに含む。いくつかの例では、追加の構成成分は、追加の脂質を含む。いくつかの例では、追加の脂質は、リン脂質、ステロール、またはそれらの組み合わせを含む。いくつかの例では、脂質粒子は、１，２－ジオレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン（ＤＯＰＥ）、コレステロール、１，２－ジミリストイル－ｒａｃ－グリセロ－３－メチルポリオキシエチレン、またはそれらの組み合わせをさらに含む。
本明細書には、本明細書に開示される脂質粒子のいずれか内に封入された治療剤を含む医薬組成物も開示される。いくつかの例では、治療剤は、５０％以上、７５％以上、または９０％以上の封入効率で脂質粒子内に封入される。いくつかの例では、治療剤は、抗がん剤、抗炎症剤、抗菌剤、またはそれらの組み合わせを含む。いくつかの例では、治療剤は、化学療法剤、免疫療法剤、またはそれらの組み合わせを含む。いくつかの例では、治療剤は、核酸を含む。いくつかの例では、核酸はｍＲＮＡである。
また、本明細書には、疾患または障害の治療を必要とする対象においてそれを行う方法であって、治療有効量の本明細書に開示される医薬組成物のいずれかを対象に投与することを含む方法が開示される。いくつかの例では、疾患は、神経学的疾患を含む。他の態様では、疾患は、肝疾患を含む。さらなる態様では、疾患は、筋骨格系疾患を含む。
開示される組成物及び方法の追加の利点は、一部は以下の説明に記載され、一部は明細書から明らかになるであろう。開示された組成物及び方法の利点は、添付の特許請求の範囲で特に指摘された要素及び組み合わせによって実現及び達成される。前述の概要及び以下の詳細な説明の両方は、単に例示的及び説明的であり、特許請求される開示される組成物及び方法を限定するものではないことを理解されたい。
本発明の１つ以上の実施形態の詳細は、添付の図面ならびに以下の記述で説明される。本発明の他の特性、目的、及び利点は、記述及び図面から、ならびに特許請求の範囲から明らかになる。
本明細書に組み込まれ、本明細書の一部を構成する添付の図面は、本開示のいくつかの態様を示し、説明と共に、本開示の原理を説明するのに役立つ。
ＣＣＬ１３１細胞におけるホタルルシフェラーゼｍＲＮＡを封入する脳標的脂質ナノ粒子（ＬＮＰ）の製剤化及びスクリーニングを示し、マウス神経芽細胞株を使用している。データをＭＣ３ＬＮＰで正規化した。 ＬＮＰを製剤化した脳標的脂質（ＢＬ２８、ＢＬ３９、ＢＬ５４、ＢＬ６８及びＢＬ７０）を使用してインビボでｍＲＮＡ送達を調べるためのクラスター試験方法を示す。ＰＢＳ処置群と比較して、クラスター化ＬＮＰ－ｍＲＮＡ製剤は、マウス脳において有意に高い生物発光強度を示した。 脂質ナノ粒子の基礎を形成する試料化合物の集合を示す。
ここで、本開示の実施形態を詳細に参照する。しかしながら、本開示は、多くの異なる形態で具体化され得、本明細書に記載される実施形態に限定されるものとして解釈されるべきではない。
別途定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語及び科学用語は、本発明が属する当業者が一般に理解する意味と同一の意味を有する。以下の定義は、本明細書で使用されている用語を完全に理解するために提供される。
一般的な定義
本明細書及び特許請求の範囲で使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、文脈が明示的に別様に示さない限り、複数の参照物を含む。例えば、「薬剤」という用語は、それらの混合物を含む複数の薬剤を含む。
本明細書で使用される場合、「得る（ｍａｙ）」、「任意により（ｏｐｔｉｏｎａｌｌｙ）」、「任意によりあり得る（ｍａｙ ｏｐｔｉｏｎａｌｌｙ）」という用語は同義的に使用され、この状態が発生する場合、及びこの状態が発生しない場合を含むことを意味する。したがって、例えば、製剤が「賦形剤を含み得る」という記述は、製剤が賦形剤を含む場合、及び製剤が賦形剤を含まない場合を含むことを意味する。
本明細書で使用される場合、対象への薬剤の「投与」は、薬剤の意図された機能（複数可）を実行するために薬剤を導入または対象に送達する任意の経路を含む。投与は、経口、鼻腔内、非経口（静脈内、筋肉内、腹腔内、または皮下）、局所などを含む任意の好適な経路によって実行され得る。「全身投与」とは、例えば、循環器系、胃腸系、またはリンパ系への入口を介して、対象の体の広範な領域（例えば、体の５０％を超える領域）に薬剤を導入または送達する経路を介して、対象に薬剤を導入または送達することを指す。対照的に、「局所投与」とは、投与点の局所的近傍内の領域に薬剤を導入または送達する経路を介して対象に薬剤を導入または送達することを指し、治療上有意な量で薬剤を全身的に導入することはない。例えば、局所投与された薬剤は、投与点の局所近辺では容易に検出可能であるが、対象の身体の遠位部分では検出できないか、無視できる量で検出可能である。投与は、自己投与及び他者による投与を含む。
本明細書で使用される場合、対象における障害または望ましくない生理学的事象の「予防」という用語は、症状及び／またはその根本原因の進行または再発の予防を具体的に指し、対象は、障害または事象に対する感受性の増大（例えば、退行を誘発するか、または進行を予防するかのいずれか）を示し得るか、または示し得ない。
薬剤の「有効量」という用語は、所望の効果をもたらすのに十分な量の薬剤を指す。「有効」である薬剤の量は、対象の年齢及び全身状態、特定の薬剤（複数可）などの多くの要因に応じて、対象ごとに異なるであろう。したがって、定量化された「有効量」を常に指定できるとは限らない。しかしながら、任意の対象の場合における適切な「有効量」は、日常的な実験を使用して当業者によって決定され得る。また、本明細書で使用される場合、特に別段の記載がない限り、薬剤の「有効量」は、治療有効量及び予防有効量の両方を網羅する量を指し得る。
治療効果を得るために必要な薬剤の「有効量」は、対象の年齢、性別、及び体重などの要因によって異なり得る。用量レジメンを調整して、最適な治療反応を提供することができる。例えば、いくつかの分割用量を毎日投与してもよく、または治療状況の緊急性によって示されるように比例的に用量を減少させてもよい。例えば、薬剤の有効量は、（投与様式に応じて）１日間または数日間の１回以上の用量投与において、約０．００１ｍｇ／ｋｇ～約１０００ｍｇ／ｋｇで変化し得る。特定の実施形態では、用量当たりの有効量は、約０．００１ｍｇ／ｋｇ～約１０００ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約７５０ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約５００ｍｇ／ｋｇ、約１．０ｍｇ／ｋｇ～約２５０ｍｇ／ｋｇ、及び約１０．０ｍｇ／ｋｇ～約１５０ｍｇ／ｋｇである。
本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される」構成成分とは、生物学的にまたはそれ以外の方法で望ましくない構成成分を指すことができる。例えば、構成成分は、重要な望ましくない生物学的作用を引き起こすことなく、またはそれと接触する製剤の他の構成成分のいずれかと有害な様式で相互作用することなく、本明細書に記載されるように、本発明の薬学的製剤に組み込んで対象に投与することができる。「薬学的に許容される」という用語が賦形剤を指すために使用される場合、その構成成分が毒性試験及び製造試験の必要な基準を満たしていること、または米国食品医薬品局によって調製された不活性成分ガイドに含まれていることが一般的に示唆される。
本明細書で使用される場合、「薬理学的に活性な」（または単に「活性な」）という用語は、「薬理学的に活性な」誘導体または類似体と同様に、親化合物と同じ種類の薬理学的活性を有し、程度がほぼ等しい誘導体または類似体（例えば、塩、エステル、アミド、コンジュゲート、代謝物、異性体、断片など）を指すことができる。
本明細書で使用される場合、「制御放出」という用語は、インビボで所望の薬物動態プロファイルを達成するために、制御された様式で所与の剤形から薬剤を放出することを指す。「制御放出」薬剤送達の態様は、薬剤放出の所望の動態を確立するために、製剤及び／または剤形を操作する能力である。
本明細書で使用される場合、「対象」または「宿主」という用語は、ヒト、家畜、イヌ、ネコ、及び他の哺乳動物を含むが、これらに限定されない、哺乳動物などの生きている生物を指すことができる。治療剤の投与は、対象の治療に有効な投与量及び期間で実施することができる。いくつかの実施形態では、被験者はヒトである。
範囲は、本明細書では、「約」ある特定の値から、及び／または「約」別の特定の値まで、として表すことができる。「約」とは、値の５％以内、例えば、値の４、３、２、または１％以内を意味する。そのような範囲が表現される場合、別の態様は、ある特定の値から及び／または他の特定の値までを含む。同様に、先行する「約」を使用して値が近似値として表される場合、特定の値は、別の態様を形成することが理解されよう。範囲の各々の端点が、他の端点に関連して、及び他の端点とは独立して、有意であることがさらに理解されるだろう。
「例示的な」は、「～の例」を意味しており、好適なまたは理想的な実施形態の指示を伝えることを意図していない。「～など（ｓｕｃｈ ａｓ）」は、限定的な意味ではなく、説明のために使用される。
値は、本明細書では、「平均」値として表すことができる。「平均」は、概して、統計的平均値を指す。
「実質的に」は、５％以内、例えば、４％、３％、２％、または１％以内を意味する。
本明細書全体を通して、識別子「第１」及び「第２」は、開示される主題の様々な構成要素及びステップを単に区別しやすくするために使用されるものであることを理解されたい。識別子「第１」及び「第２」は、これらの用語によって修飾される構成要素またはステップに対する特定の順序、量、優先度、または重要性を示すことを意図していない。
本明細書及び結びの特許請求の範囲での、組成物中の特定の要素または構成成分の重量部への言及は、重量部が表現される該組成物または物品中の該要素または構成成分と、任意の他の要素または構成成分との間の重量関係を示す。したがって、２重量部の構成成分Ｘならびに５重量部の構成成分Ｙを含有する化合物中には、Ｘ及びＹは、重量比２：５で存在し、さらなる構成成分が化合物に含有されるかどうかに関わらず、そのような比で存在する。
構成成分の重量パーセント（重量％）は、それとは反対に明記されない限り、その構成成分が含まれる製剤または組成物の総重量に基づいている。
本明細書で使用される「またはそれらの組み合わせ」という用語は、その用語に先立つリストされた項目のすべての順列及び組み合わせを指す。例えば、「Ａ、Ｂ、Ｃ、またはそれらの組み合わせ」は、Ａ、Ｂ、Ｃ、ＡＢ、ＡＣ、ＢＣ、またはＡＢＣ、及び特定の文脈で順序が重要である場合、ＢＡ、ＣＡ、ＣＢ、ＣＢＡ、ＢＣＡ、ＡＣＢ、ＢＡＣ、またはＣＡＢのうちの少なくとも１つを含むことが意図される。この実施例を続けると、ＢＢ、ＡＡＡ、ＡＢ、ＢＢＣ、ＡＡＡＢＣＣＣＣ、ＣＢＢＡＡＡ、ＣＡＢＡＢＢなどの１つ以上の項目または用語の反復を含む組み合わせが明示的に含まれる。当業者は、典型的には、文脈から別途明らかでない限り、任意の組み合わせにおける項目または用語の数に制限がないことを理解するであろう。
用語「阻害する」とは、活性、応答、状態、疾患、または他の生物学的パラメーターの減少を指す。これは、その活性、応答、状態、または疾患の完全な除去を含み得るがこれに限定されない。これはまた、例えば、天然または対照のレベルと比較して、その活性、応答、状態、または疾患における１０％の減少を含み得る。したがって、その減少は、天然または対照のレベルと比較して、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００％、またはその間の任意の減少幅であり得る。
「減少させる（ｒｅｄｕｃｅ）」または他の形態の単語、例えば、「低減（ｒｅｄｕｃｉｎｇ）」または「軽減（ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ）」とは、事象または特徴（例えば、腫瘍の成長）の低下を意味する。これは通常、何らかの標準値または期待値に関連する、言い換えれば相対的なものであることが理解されるが、必ずしも標準値または相対値が参照される必要はない。例えば、「腫瘍成長を減少させる」とは、標準または対照と比較して腫瘍の成長速度を減少させることを意味する。
用語「治療」とは、疾患、病理学的状態、または障害を治癒、改善、安定化、または予防することを意図した患者の医学的管理を指す。この用語には、積極的治療、すなわち、疾患、病態、または障害の改善を特に目的とした治療が含まれ、原因療法、すなわち、関連する疾患、病態、または障害の原因の除去を目的とした治療も含まれる。さらに、この用語には、緩和療法、すなわち、疾患、病理学的状態、または障害の治癒ではなく、症状の軽減を目的とした治療；予防的治療、すなわち、関連する疾患、病理学的状態、または障害の発症を最小限に抑えるか、または部分的もしくは完全に阻害することを目的とした治療；ならびに支持療法、すなわち、関連する疾患、病理学的状態、または障害の改善を目的とした別の特定の療法を補完するために採用される治療が含まれる。例として、線維性の病態に関して、本明細書で使用する場合の「治療すること」、「治療する」、及び「治療」とは、対象が罹患している線維性の病態を部分的または完全に阻害または軽減することを指す。一実施形態では、この用語は、患者が線維性の病態に罹患しているか、または線維性の病態と診断されている間に行われる、病態の重症度を軽減するか、または病態の進行を減速もしくは遅延させる作用を指す。治療は、病態の完全なる治癒をもたらす必要はなく；線維性の病態の部分的な阻害または軽減は、この用語に包含される。
「抗がん」という用語は、任意の濃度で細胞増殖及び／または腫瘍増殖を治療または制御する能力を指す。
本明細書で使用される場合、「分子量」は、別段の指示がない限り、１Ｈ ＮＭＲ分光法によって測定される数平均分子量を指す。
本明細書で使用される場合、「送達」という用語は、局所及び全身送達の両方を包含する。例えば、ｍＲＮＡの送達は、ｍＲＮＡが標的組織に送達され、コードされたタンパク質またはペプチドが発現し、標的組織内に保持される（「局所分布」または「局所送達」とも称される）状況、及びｍＲＮＡが標的組織に送達され、コードされたタンパク質またはペプチドが発現し、患者の循環系（例えば、血清）に分泌され、系統的に分布し、他の組織によって取り込まれる（「全身分布」または「全身送達」とも称される）状況を包含する。
本明細書で使用される場合、「封入」または文法的等価物という用語は、個々の核酸分子をナノ粒子内に閉じ込めるプロセスを指す。
本明細書で使用される場合、ｍＲＮＡの「発現」は、ｍＲＮＡのペプチド（例えば、抗原）、ポリペプチド、またはタンパク質（例えば、酵素）への翻訳を指し、また、文脈によって示されるように、ペプチド、ポリペプチド、または完全に組み立てられたタンパク質（例えば、酵素）の翻訳後修飾を含むことができる。本出願では、用語「発現」及び「産生」、ならびに文法的等価物は、互換的に使用される。
本明細書で使用される場合、「メッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）」という用語は、少なくとも１つのペプチド、ポリペプチドまたはタンパク質をコードするポリヌクレオチドを指す。本明細書で使用される場合、ｍＲＮＡは、修飾及び非修飾ＲＮＡの両方を包含する。ｍＲＮＡは、１つ以上のコード及び非コード領域を含み得る。ｍＲＮＡは、天然源から精製され、組換え発現系を使用して産生され、任意選択で精製され、化学的に合成されるなどであり得る。適切な場合、例えば、化学的に合成された分子の場合、ｍＲＮＡは、化学的に修飾された塩基または糖、骨格修飾などを有する類似体などのヌクレオシド類似体を含むことができる。別段の指示がない限り、ｍＲＮＡ配列は、５’から３’方向に示される。一部の実施形態では、ｍＲＮＡは、天然ヌクレオシド（例えば、アデノシン、グアノシン、シチジン、ウリジン）；ヌクレオシドアナログ（例えば、２－アミノアデノシン、２－チオチミジン、イノシン、ピロロ－ピリミジン、３－メチルアデノシン、５－メチルシチジン、Ｃ－５プロピニル－シチジン、Ｃ－５プロピニル－ウリジン、２－アミノアデノシン、Ｃ５－ブロモウリジン、Ｃ５－フルオウリジン、Ｃ５－ヨードウリジン、Ｃ５－プロピニル－ウリジン、Ｃ５－プロピニル－シチジン、Ｃ５－メチルシチジン、２－アミノアデナジン、７－デアゼアデノシン、７－デアグアデノシン、８－オキソアデノシン、８－オキソグアノシン、Ｏ（６）－メチルグアニン、２－チオシチジン、プソイドウリジン、及び５－メチルシチジン）；化学的に修飾された塩基（例えば、メチル化塩基）；修飾された糖（例えば、２’－フルオリボース、リボース、２’－デオキシリボース、アラビノース、及びヘキソース）；及び／または修飾されたリン酸基（例えば、ホスホロチオエート及び５’－Ｎ－ホスホロアミデート連結）であるか、またはそれを含む。
本明細書で使用される場合、「核酸」という用語は、その最も広い意味で、ポリヌクレオチド鎖に組み込まれているか、または組み込まれ得る任意の化合物及び／または物質を指す。いくつかの実施形態では、核酸は、ホスホジエステル結合を介してポリヌクレオチド鎖に組み込まれるか、または組み込まれ得る化合物及び／または物質である。いくつかの実施形態では、「核酸」は、個々の核酸残基（例えば、ヌクレオチド及び／またはヌクレオシド）を指す。いくつかの実施形態では、「核酸」は、個々の核酸残基を含むポリヌクレオチド鎖を指す。いくつかの実施形態において、「核酸」は、ＲＮＡ、ならびに一本鎖及び／または二本鎖ＤＮＡ、及び／またはｃＤＮＡを包含する。さらに、「核酸」、「ＤＮＡ」、「ＲＮＡ」、及び／または同様の用語は、核酸類似体、すなわち、ホスホジエステル主鎖以外を有する類似体を含む。
化学的定義
別途定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術及び科学用語は、本発明が属する当業者により一般に理解されるものと同じ意味を有する。
本明細書に記載の一般式内の可変位置を定義する際に言及される有機部分（例えば、用語「ハロゲン」）は、有機部分に含まれる個々の置換基の総称である。基または部分の前の接頭辞Ｃｎ－Ｃｍは、それぞれの場合において、後に続く基または部分における可能な炭素原子数を示す。
本明細書で使用される場合、「イオン」という用語は、電荷（正の、負の、またはその両方を同時に１つの分子、分子のクラスター、分子複合体、または部分（例えば、両性イオン））を含むか、または電荷を含むように作製することができる任意の分子、分子の一部、分子のクラスター、分子複合体、部分、または原子を指す。分子、分子の一部、分子のクラスター、分子複合体、部分、または原子中の電荷を生成するための方法は、本明細書に開示され、例えば、プロトン化、脱プロトン化、酸化、還元、アルキル化、アセチル化、エステル化、脱エステル化、加水分解などの当該技術分野で既知の方法によって達成することができる。
「アニオン」という用語は、イオンの一種であり、「イオン」という用語の意味内に含まれる。「アニオン」は、正味の負電荷を含有するか、または正味の負電荷を含有するように作製することができる任意の分子、分子の一部（例えば、両性イオン）、分子のクラスター、分子複合体、部分、または原子である。「アニオン前駆体」という用語は、本明細書では、化学反応（例えば、脱プロトン化）を介してアニオンに変換され得る分子を具体的に指すために使用される。
「カチオン」という用語は、イオンの一種であり、「イオン」という用語の意味内に含まれる。「カチオン」は、正味の正電荷を含有する、または正味の正電荷を含有するように作製することができる任意の分子、分子の一部（例えば、両性イオン）、分子のクラスター、分子複合体、部分、または原子である。「カチオン前駆体」という用語は、化学反応（例えば、プロトン化またはアルキル化）を介してカチオンに変換することができる分子を具体的に指すために本明細書で使用される。
本明細書で使用する場合、「置換された」という用語は、有機化合物のすべての許容される置換基を含むことが企図される。広範な態様において、許容される置換基として、有機化合物の非環式及び環式、分岐及び非分岐、炭素環式及び複素環式、ならびに芳香族及び非芳香族の置換基が挙げられる。例示的な置換基としては、例えば、以下に記載されるものが挙げられる。該許容される置換基は、適切な有機化合物に対して１つ以上であってもよく、同じでも異なっていてもよい。本開示の目的で、窒素等のヘテロ原子は、当該ヘテロ原子の価数を満たす、水素置換基及び／または本明細書に記載の有機化合物の任意の許容される置換基を有し得る。本開示は、いかなる方法でも有機化合物の許容される置換基によって限定されることを意図するものではない。また、「置換」または「～で置換された」という用語は、そのような置換が置換原子及び置換基の許された原子価に従うこと、ならびにその置換が、化合物（例えば、再配置、環化、排除などによる変換を自然に受けない安定した化合物）をもたらすという暗示的条件を含む。
「Ｚ１」、「Ｚ２」、「Ｚ３」、及び「Ｚ４」は、本明細書では、様々な特定の置換基を表す総称として使用される。これらの記号は、本明細書に開示される置換基に限定されない任意の置換基とすることができ、一例においてそれらが特定の置換基であると定義される場合に、それらは別の例においてはいくつかの他の置換基として定義され得る。
本明細書で使用される用語「脂肪族」とは、非芳香族炭化水素基を指し、分岐及び非分岐のアルキル、アルケニル、またはアルキニル基を含む。
本明細書で使用する場合、用語「アルキル」とは、飽和、直鎖または分岐の飽和炭化水素部分を指す。特に明記しない限り、Ｃ１－Ｃ２４（例えば、Ｃ２－Ｃ２２、Ｃ４－Ｃ２２、Ｃ６－Ｃ２２、Ｃ８－Ｃ２２、Ｃ１０－Ｃ２２、Ｃ１２－Ｃ２２、Ｃ１４－Ｃ２２、Ｃ１６－Ｃ２２、Ｃ２－Ｃ２０、Ｃ４－Ｃ２０、Ｃ６－Ｃ２０、Ｃ８－Ｃ２０、Ｃ１０－Ｃ２０、Ｃ１２－Ｃ２０、Ｃ１４－Ｃ２０、Ｃ１６－Ｃ２０、Ｃ１－Ｃ２０、Ｃ１－Ｃ１８、Ｃ１－Ｃ１６、Ｃ１－Ｃ１４、Ｃ１－Ｃ１２、Ｃ１－Ｃ１０、Ｃ１－Ｃ８、Ｃ１－Ｃ６、またはＣ１－Ｃ４）アルキル基が意図される。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、１－メチル－エチル、ブチル、１－メチル－プロピル、２－メチル－プロピル、１，１－ジメチル－エチル、ペンチル、１－メチル－ブチル、２－メチル－ブチル、３－メチル－ブチル、２，２－ジメチル－プロピル、１－エチル－プロピル、ヘキシル、１，１－ジメチル－プロピル、１，２－ジメチル－プロピル、１－メチル－ペンチル基、２－メチル－ペンチル基、３－メチル－ペンチル、４－メチル－ペンチル、１，１－ジメチル－ブチル、１，２－ジメチル－ブチル、１，３－ジメチル－ブチル、２，２－ジメチル－ブチル基、２，３－ジメチル－ブチル、３，３－ジメチル－ブチル、１－エチル－ブチル、２－エチル－ブチル、１，１，２－トリメチル－プロピル、１，２，２－トリメチル－プロピル、１－エチル－１－メチル－プロピル、１－エチル－２－メチル－プロピル、ヘプチル、オクチル基、ノニル、デシル、ドデシル基、テトラデシル基、ヘキサデシル、エイコシル、テトラコシル、などが挙げられる。アルキル置換基は、非置換または１つ以上の化学部分で置換されていてもよい。アルキル基は、以下に記載されるように、ヒドロキシル、ハロゲン、アセタール、アシル、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、シアノ、カルボン酸、エステル、エーテル、炭酸エステル、カルバメートエステル、ケトン、ニトロ、ホスホニル、シリル、スルホオキソ、スルホニル、スルホン、スルホン、スルホキシド、またはチオールを含むが、これらに限定されない１つ以上の基で置換されてもよい。ただし、置換基が立体的に適合性であり、化学結合及びひずみエネルギーの規則が満たされていることを条件とする。
本明細書全体を通じて「アルキル」は、一般に、非置換アルキル基及び置換アルキル基の両方を指すために用いられるが、本明細書では、置換アルキル基は、そのアルキル基での特定の置換基（複数可）を識別することによって具体的に言及される。例えば、「ハロゲン化アルキル」または「ハロアルキル」という用語は、具体的には、１つ以上のハロゲン化物（ハロゲン；例えば、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素）で置換されるアルキル基を指す。用語「アルコキシアルキル」とは、具体的には、後述するように、１つ以上のアルコキシ基で置換されたアルキル基を指す。用語「アルキルアミノ」とは、具体的には、後述するように、１つ以上のアミノ基で置換されたアルキル基などを指す。一例において「アルキル」が使用され、別の例で「アルキルアルコール」などの特定の用語が使用される場合、それは、用語「アルキル」が「アルキルアルコール」などの特定の用語も意味しないことを意図するものではない。
この慣行は、本明細書に記載の他の基にも使用される。すなわち、「シクロアルキル」などの用語は、非置換及び置換シクロアルキル部分の両方を指すが、置換部分を、さらに本明細書で具体的に特定することができ、例えば、特定の置換シクロアルキルを、例えば「アルキルシクロアルキル」を指すことができる。同様に、置換アルコキシを、具体的に、例えば「ハロゲン化アルコキシ」を指すことができ、特定の置換アルケニルを、例えば「アルケニルアルコール」などとすることができる。この場合もまた、「シクロアルキル」などの一般用語及び「アルキルシクロアルキル」などの特定の用語を使用する慣行は、一般用語が特定の用語も含まないことを意図するものではない。
本明細書で使用する場合、用語「アルケニル」とは、二重結合を含む不飽和、直鎖または分岐の炭化水素部分を指す。特に明記しない限り、Ｃ２－Ｃ２４（例えば、Ｃ２－Ｃ２２、Ｃ２－Ｃ２０、Ｃ２－Ｃ１８、Ｃ２－Ｃ１６、Ｃ２－Ｃ１４、Ｃ２－Ｃ１２、Ｃ２－Ｃ１０、Ｃ２－Ｃ８、Ｃ２－Ｃ６、またはＣ２－Ｃ４）アルケニル基が意図される。アルケニル基は、複数の不飽和結合を含んでいてもよい。例として、エテニル、１－プロペニル、２－プロペニル、１－メチルエテニル、１－ブテニル、２－ブテニル、３－ブテニル、１－メチル－１－プロペニル、２－メチル－１－プロペニル、１－メチル－２－プロペニル、２－メチル－２－プロペニル、１－ペンテニル、２－ペンテニル、３－ペンテニル、４－ペンテニル、１－メチル－１－ブテニル、２－メチル－１－ブテニル、３－メチル－１－ブテニル、１－メチル－２－ブテニル、２－メチル－２－ブテニル、３－メチル－２－ブテニル、１－メチル－３－ブテニル、２－メチル－３－ブテニル、３－メチル－３－ブテニル、１，１－ジメチル－２－プロペニル、１，２－ジメチル－１－プロペニル、１，２－ジメチル－２－プロペニル、１－エチル－１－プロペニル、１－エチル－２－プロペニル、１－ヘキセニル、２－ヘキセニル、３－ヘキセニル、４－ヘキセニル、５－ヘキセニル、１－メチル－１－ペンテニル、２－メチル－１－ペンテニル、３－メチル－１－ペンテニル、４－メチル－１－ペンテニル、１－メチル－２－ペンテニル、２－メチル－２－ペンテニル、３－メチル－２－ペンテニル、４－メチル－２－ペンテニル、１－メチル－３－ペンテニル、２－メチル－３－ペンテニル、３－メチル－３－ペンテニル、４－メチル－３－ペンテニル、１－メチル－４－ペンテニル、２－メチル－４－ペンテニル、３－メチル－４－ペンテニル、４－メチル－４－ペンテニル、１，１－ジメチル－２－ブテニル、１，１－ジメチル－３－ブテニル、１，２－ジメチル－１－ブテニル、１，２－ジメチルイル－２－ブテニル、１，２－ジメチル－３－ブテニル、１，３－ジメチル－１－ブテニル、１，３－ジメチル－２－ブテニル、１，３－ジメチル－３－ブテニル、２，２－ジメチル－３－ブテニル、２，３－ジメチル－１－ブテニル、２，３－ジメチル－２－ブテニル、２，３－ジメチル－３－ブテニル、３，３－ジメチル－１－ブテニル、３，３－ジメチル－２－ブテニル、１－エチル－１－ブテニル、１－エチル－２－ブテニル、１－エチル－３－ブテニル、２－エチル－１－ブテニル、２－エチル－２－ブテニル、２－エチル－３－ブテニル、１，１，２－トリメチル－２－プロペニル、１－エチル－１－メチル－２－プロペニル、１－エチル－２－メチル－１－プロペニル、及び１－エチル－２－メチル－２－プロペニルが挙げられる。用語「ビニル」は、構造－ＣＨ＝ＣＨ２を有する基を指し、１－プロペニルは、構造－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ３を有する基を指し、２－プロペニルは、構造－ＣＨ２－ＣＨ＝ＣＨ２を有する基を指す。（Ｚ１Ｚ２）Ｃ＝Ｃ（Ｚ３Ｚ４）などの非対称構造は、Ｅ及びＺ異性体の両方を含むことを意図している。これは、非対称アルケンが存在する本明細書の構造式で推定することができ、または結合記号Ｃ＝Ｃによって明示的に示され得る。アルケニル置換基は、１つ以上の化学部分により置換されていてもよく、置換されていなくてもよい。好適な置換基の例としては、例えば、以下に記載のアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アセタール、アシル、アルデヒド、アミノ、シアノ、カルボン酸、エステル、エーテル、炭酸エステル、カルバメートエステル、ハロゲン化物、ヒドロキシル、ケトン、ニトロ、ホスホニル、シリル、スルホオキソ、スルホニル、スルホン、スルホキシド、またはチオールが挙げられるが、ただし、置換基が立体適合性であり、化学結合及びひずみエネルギーの規則が満たされることを条件とする。
本明細書で使用する場合、用語「アルキニル」は、三重結合を含む直鎖または分岐の炭化水素部分を表す。特に明記しない限り、Ｃ２－Ｃ２４（例えば、Ｃ２－Ｃ２４、Ｃ２－Ｃ２０、Ｃ２－Ｃ１８、Ｃ２－Ｃ１６、Ｃ２－Ｃ１４、Ｃ２－Ｃ１２、Ｃ２－Ｃ１０、Ｃ２－Ｃ８、Ｃ２－Ｃ６、またはＣ２－Ｃ４）アルケニル基が意図される。アルキニル基は、複数の不飽和結合を含んでいてもよい。例として、Ｃ２－Ｃ６－アルキニル、例えば、エチニル、１－プロピニル、２－プロピニル（またはプロパルギル）、１－ブチニル、２－ブチニル、３－ブチニル、１－メチル－２－プロピニル、１－ペンチニル、２－ペンチニル、３－ペンチニル、４－ペンチニル、３－メチル－１－ブチニル、１－メチル－２－ブチニル、１－メチル－３－ブチニル、２－メチル－３－ブチニル、１，１－ジメチル－２－プロピニル、１－エチル－２－プロピニル、１－ヘキシニル、２－ヘキシニル、３－ヘキシニル、４－ヘキシニル、５－ヘキシニル、３－メチル－１－ペンチニル、４－メチル－１－ペンチニル、１－メチル－２－ペンチニル、４－メチル－２－ペンチニル、１－メチル－３－ペンチニル、２－メチル－３－ペンチニル、１－メチル－４－ペンチニル、２－メチル－４－ペンチニル、３－メチル－４－ペンチニル、１，１－ジメチル－２－ブチニル、１，１－ジメチル－３－ブチニル、１，２－ジメチル－３－ブチニル、２，２－ジメチル－３－ブチニル、３，３－ジメチル－１－ブチニル、１－エチル－２－ブチニル、１－エチル－３－ブチニル、２－エチル－３－ブチニル、及び１－エチル－１－メチル－２－プロピニルが挙げられる。アルキニル置換基は、非置換または１つ以上の化学部分で置換されていてもよい。好適な置換基の例としては、例えば、下記のように、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アセタール、アシル、アルデヒド、アミノ、シアノ、カルボン酸、エステル、エーテル、炭酸エステル、カルバメートエステル、ハロゲン化物、ヒドロキシル、ケトン、ニトロ、ホスホニル、シリル、スルホオキソ、スルホニル、スルホン、スルホン、スルホキシド、またはチオールが挙げられるが、ただし、置換基が立体適合性であり、化学結合及びひずみエネルギーの規則が満たされることを条件とする。
本明細書で使用されるとき、「アリール」という用語、ならびにアリールオキシなどの誘導体用語は、３～５０個の炭素原子の一価の芳香族炭素環式基を含む基を指す。アリール基は、単環または複数の縮合環を含み得る。いくつかの実施形態では、アリール基には、Ｃ６－Ｃ１０アリール基が含まれる。アリール基の例としては、これらに限定されないが、ベンゼン、フェニル、ビフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、フェニルシクロプロピル、フェノキシベンゼン、及びインダニルが挙げられる。また、「アリール」という用語は、芳香族基の環内に組み込まれる少なくとも１つのヘテロ原子を有する芳香族基を含有する基として定義される「ヘテロアリール」を含む。ヘテロ原子の例には、窒素、酸素、硫黄、及びリンが含まれるが、これらに限定されない。「アリール」という用語にも含まれる「非ヘテロアリール」という用語は、ヘテロ原子を含有しない芳香族基を含有する基を定義する。アリール置換基は、非置換または１つ以上の化学部分で置換されていてもよい。好適な置換基の例としては、例えば、下記のように、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アセタール、アシル、アルデヒド、アミノ、シアノ、カルボン酸、エステル、エーテル、炭酸エステル、カルバメートエステル、ハロゲン化物、ヒドロキシル、ケトン、ニトロ、ホスホニル、シリル、スルホオキソ、スルホニル、スルホン、スルホン、スルホキシド、またはチオールが挙げられるが、ただし、置換基が立体適合性であり、化学結合及びひずみエネルギーの規則が満たされることを条件とする。用語「ビアリール」は、アリール基の特殊タイプであり、アリールの定義に含まれる。ビアリールとは、ナフタレンのように縮合環構造を介して結合した、またはビフェニルのように１つ以上の炭素－炭素結合を介して結合した２つのアリール基を指す。
本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」という用語は、少なくとも３個の炭素原子、例えば、３～１０個で構成される非芳香族炭素系環である。シクロアルキル基の例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられるが、これらに限定されない。用語「ヘテロシクロアルキル」は、環の炭素原子の少なくとも１つが、窒素、酸素、硫黄、またはリンなどであるが、これらに限定されないヘテロ原子で置換されている、上記で定義したシクロアルキル基である。シクロアルキル基及びヘテロシクロアルキル基は、置換されていても非置換であってもよい。シクロアルキル基及びヘテロシクロアルキル基は、限定されないが、本明細書に記載のアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アセタール、アシル、アルデヒド、アミノ、シアノ、カルボン酸、エステル、エーテル、炭酸エステル、カルバメートエステル、ハロゲン化物、ヒドロキシル、ケトン、ニトロ、ホスホニル、シリル、スルホオキソ、スルホニル、スルホニル、スルホン、スルホキシド、またはチオールを含む１つ以上の基で置換されることができる。
本明細書で使用される「シクロアルケニル」という用語は、少なくとも３つの炭素原子、例えば、３～１０で構成され、少なくとも１つの二重結合、すなわち、Ｃ＝Ｃを含む非芳香族炭素系環である。シクロアルケニル基の例には、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニルなどが含まれるが、これらに限定されない。「ヘテロシクロアルケニル」という用語は、上記で定義されたシクロアルケニル基の一種であり、「シクロアルケニル」という用語の意味内に含まれ、環の炭素原子の少なくとも１つが、窒素、酸素、硫黄、またはリンなどのヘテロ原子で置換されているが、これらに限定されない。シクロアルケニル基及びヘテロシクロアルケニル基は、置換されていても非置換であってもよい。シクロアルケニル基及びヘテロシクロアルケニル基は、限定されないが、本明細書に記載のアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アセタール、アシル、アルデヒド、アミノ、シアノ、カルボン酸、エステル、エーテル、炭酸エステル、カルバメートエステル、ハロゲン化物、ヒドロキシル、ケトン、ニトロ、ホスホニル、シリル、スルホオキソ、スルホニル、スルホニル、スルホン、スルホキシド、またはチオールを含む１つ以上の基で置換されることができる。
「環式基」という用語は、アリール基、非アリール基（すなわち、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、及びヘテロシクロアルケニル基）、または両方を指すために本明細書で使用される。環状基は、置換または非置換であり得る１つ以上の環系（例えば、単環式、二環式、三環式、多環式等）を有する。環式基は、１つ以上のアリール基、１つ以上の非アリール基、または１つ以上のアリール基と１つ以上の非アリール基を含み得る。
本明細書で使用される「アシル」という用語は、式－Ｃ（Ｏ）Ｚ１によって表され、式中、Ｚ１は、水素、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルケニル基であってもよい。本明細書で使用する場合、用語「アシル」は、「カルボニル」と同じ意味で使用することができる。本明細書全体を通して、「Ｃ（Ｏ）」または「ＣＯ」は、Ｃ＝Ｏの略称である。
本明細書で使用される「アセタール」という用語は、式（Ｚ１Ｚ２）Ｃ（＝ＯＺ３）（＝ＯＺ４）によって表され、式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、及びＺ４は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルケニル基であってもよい。
本明細書で使用される「アルカノール」という用語は、式Ｚ１ＯＨによって表され、式中、Ｚ１は、上述のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルケニル基であってもよい。
本明細書で使用される場合、「アルコキシ」という用語は、本明細書で使用される場合、単一の末端エーテル結合を介して結合されるアルキル基であり、すなわち、「アルコキシ」基は、式Ｚ１－Ｏ－の基として定義され得、式中、Ｚ１は、上記で定義されるような非置換または置換アルキルである。特に明記しない限り、Ｚ１がＣ１－Ｃ２４（例えば、Ｃ１－Ｃ２２、Ｃ１－Ｃ２０、Ｃ１－Ｃ１８、Ｃ１－Ｃ１６、Ｃ１－Ｃ１４、Ｃ１－Ｃ１２、Ｃ１－Ｃ１０、Ｃ１－Ｃ８、Ｃ１－Ｃ６、またはＣ１－Ｃ４）アルキル基であるアルコキシ基が意図されている。例として、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、１－メチル－エトキシ、ブトキシ、１－メチル－プロポキシ、２－メチル－プロポキシ、１，１－ジメチル－エトキシ、ペントキシ、１－メチル－ブチルオキシ、２－メチル－ブトキシ、３－メチル－ブトキシ、２，２－ジメチル－プロポキシ、１－エチル－プロポキシ、ヘキソキシ、１，１－ジメチル－プロポキシ、１，２－ジメチル－プロポキシ、１－メチル－ペントキシ、２－メチル－ペントキシ、３－メチル－ペントキシ、４－メチル－ペノキシ、１，１－ジメチル－ブトキシ、１，２－ジメチル－ブトキシ、１，３－ジメチル－ブトキシ、２，２－ジメチル－ブトキシ、２，３－ジメチル－ブトキシ、３，３－ジメチル－ブトキシ、１－エチル－ブトキシ、２－エチルブトキシ、１，１，２－トリメチル－プロポキシ、１，２，２－トリメチル－プロポキシ、１－エチル－１－メチル－プロポキシ、及び１－エチル－２－メチル－プロポキシが挙げられる。
本明細書で使用される「アルデヒド」という用語は、式－Ｃ（Ｏ）Ｈによって表される。本明細書全体を通して、「Ｃ（Ｏ）」は、Ｃ＝Ｏの簡易表記である。
本明細書で使用される「アミン」または「アミノ」という用語は、式－ＮＺ１Ｚ２Ｚ３によって表され、式中、Ｚ１、Ｚ２、及びＺ３は、それぞれ、本明細書に記載されるような置換基、例えば、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルケニル基であってもよい。
本明細書で使用される「アミド」または「アミド」という用語は、式－Ｃ（Ｏ）ＮＺ１Ｚ２によって表され、式中、Ｚ１及びＺ２は、それぞれ、本明細書に記載されるような置換基、例えば、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルケニル基であってもよい。
本明細書で使用される「無水物」という用語は、式Ｚ１Ｃ（Ｏ）ＯＣ（Ｏ）Ｚ２によって表され、式中、Ｚ１及びＺ２は、独立して、上述のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルケニル基であってもよい。
本明細書で使用される用語「環状無水物」は、以下の式で表され、
式中、Ｚ１は、上述のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルケニル基であってもよい。
本明細書で使用される用語「アジド」は、式－Ｎ＝Ｎ＝Ｎで表される。
本明細書で使用される用語「カルボン酸」は、式－Ｃ（Ｏ）ＯＨで表される。
本明細書で使用される「カルボキシレート」または「カルボキシル」基は、式－Ｃ（Ｏ）Ｏ－で表される。
本明細書で使用される「炭酸エステル」基は、式Ｚ１ＯＣ（Ｏ）ＯＺ２で表される。
本明細書で使用される用語「シアノ」は、式－ＣＮで表される。
本明細書で使用される「エステル」という用語は、式－ＯＣ（Ｏ）Ｚ１または－Ｃ（Ｏ）ＯＺ１によって表され、式中、Ｚ１は、上述のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルケニル基であってもよい。
本明細書で使用される「エーテル」という用語は、式Ｚ１ＯＺ２によって表され、式中、Ｚ１及びＺ２は、独立して、上記のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルケニル基であってもよい。
本明細書で使用される「エポキシ」または「エポキシド」という用語は、３原子環を有する環状エーテルを指し、以下の式で表すことができる：
式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、及びＺ４は、独立して、上述のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルケニル基であってもよい。
本明細書で使用される「ケトン」という用語は、式Ｚ１Ｃ（Ｏ）Ｚ２によって表され、式中、Ｚ１及びＺ２は、独立して、上記のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルケニル基であってもよい。
本明細書で使用される用語「ハロゲン化物」または「ハロゲン」または「ハロ」とは、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素を指す。
本明細書で使用される用語「ヒドロキシル」は、式－ＯＨで表される。
本明細書で使用される用語「ニトロ」は、式－ＮＯ２で表される。
用語「ホスホニル」は、本明細書において、式－Ｐ（Ｏ）（ＯＺ１）２で表されるホスホ－オキソ基を指すために使用され、式中、Ｚ１は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルケニル基であってもよい。
本明細書で使用される「シリル」という用語は、式－ＳｉＺ１Ｚ２Ｚ３によって表され、式中、Ｚ１、Ｚ２、及びＺ３は、独立して、水素、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルケニル基であってもよい。
用語「スルホニル」または「スルホン」は、本明細書において、式－Ｓ（Ｏ）２Ｚ１で表されるスルホ－オキソ基を指すために使用され、式中、Ｚ１は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルケニル基であってもよい。
本明細書で使用される「スルフィド」という用語は、式－Ｓ－を含む。
本明細書で使用される「チオール」という用語は、式－ＳＨで表される。
本明細書で使用される、「Ｒ１」、「Ｒ２」、「Ｒ３」、「Ｒｎ」など（式中、ｎはなんらかの整数である）は、独立して、１つ以上の上記の基を有し得る。例えば、Ｒ１が直鎖アルキル基の場合、そのアルキル基の水素原子のうちの１つは、任意選択で、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アミン基、アルキル基、ハロゲン化物などで置換され得る。選択される基に応じて、第一の基が第二の基の中に組み込まれる場合もあれば、代替的に、第一の基が第二の基にペンダントする（すなわち、結合する）場合もある。例えば、語句「アミノ基を含むアルキル基」では、アミノ基は、アルキル基の骨格内に組み込まれる場合がある。あるいは、アミノ基は、アルキル基の骨格に結合する場合もある。選択される基（複数可）の性質によって、第一の基が第二の基に埋め込まれるか結合するかが決定される。
反して記述されない限り、ウェッジまたは破線ではなく、実線のみで示される化学結合を含む式は、考えられる各立体異性体または立体異性体の混合物（例えば、各エナンチオマー、各ジアステレオマー、各メソ化合物、ラセミ混合物、またはスケールミック混合物）が想定される。
化合物
様々な化合物が本明細書に開示される。例えば、式Ｉ～ＸＩＸのうちのいずれか１つで表される化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４が、各々独立して、置換または非置換Ｃ１－Ｃ２０アルキルであり、
Ｒ５及びＲ１４が、各々独立して、水素、置換または非置換Ｃ１－Ｃ５アルキルであり、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３が、各々独立して、水素、ＯＨ、ハロゲン、または置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ５アルキルであり、
Ｒ１５、Ｒ１６、及びＲ１７が、各々独立して、水素、ＯＨ、ハロゲン、または置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ５アルキルであり、
Ｒ１８が、ＯＨ、または置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ１０アルキルである、化合物、またはその薬学的に許容される塩が本明細書に開示される。
いくつかの態様では、化合物は、式Ｉ～ＩＩＩのうちのいずれか１つによって定義される化合物、またはその薬学的に許容される塩を含み、
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４が、各々独立して、置換または非置換Ｃ１－Ｃ２０アルキルであり、
Ｒ５が、水素、置換または非置換Ｃ１－Ｃ５アルキルであり、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０が、各々独立して、水素、ＯＨ、ハロゲン、または置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ５アルキルである。
いくつかの態様では、化合物は、式ＩＶ～ＶＩによって定義される化合物、またはその薬学的に許容される塩を含み、
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４が、各々独立して、置換または非置換Ｃ１－Ｃ２０アルキルであり、
Ｒ５が、水素、置換または非置換Ｃ１－Ｃ５アルキルであり、
Ｒ１８が、ＯＨ、または置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ１０アルキルである。
一態様では、化合物は、式ＶＩＩ～ＩＸによって定義される化合物、またはその薬学的に許容される塩を含み、
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４が、各々独立して、置換または非置換Ｃ１－Ｃ２０アルキルであり、
Ｒ５及びＲ１４が、各々独立して、水素、置換または非置換Ｃ１－Ｃ５アルキルである。
別の態様では、化合物は、式Ｘ～ＸＩＩＩによって定義される化合物、またはその薬学的に許容される塩を含み、
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４が、各々独立して、置換または非置換Ｃ１－Ｃ２０アルキルであり、
Ｒ５が、水素、置換または非置換Ｃ１－Ｃ５アルキルであり、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３が、各々独立して、水素、ＯＨ、ハロゲン、または置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ５アルキルである。
別の態様では、化合物は、式ＸＩＶ～ＸＶＩＩによって定義される化合物、またはその薬学的に許容される塩を含み、
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３が、各々独立して、置換または非置換Ｃ１－Ｃ２０アルキルであり、
Ｒ５が、水素、置換または非置換Ｃ１－Ｃ５アルキルであり、
Ｒ１５、Ｒ１６、及びＲ１７が、各々独立して、水素、ＯＨ、ハロゲン、または置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ５アルキルである。
別の態様では、化合物は、式ＸＶ～ＸＶＩによって定義される化合物、またはその薬学的に許容される塩を含み、
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３が、各々独立して、置換または非置換Ｃ１－Ｃ２０アルキルであり、
Ｒ５及びＲ１４が、各々独立して、水素、置換または非置換Ｃ１－Ｃ５アルキルであり、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０が、各々独立して、水素、ＯＨ、ハロゲン、または置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ５アルキルである。
別の態様では、化合物は、式ＸＶＩＩＩによって定義される化合物、またはその薬学的に許容される塩を含み、
式中、
Ｒ１及びＲ２が、各々独立して、置換または非置換Ｃ１－Ｃ２０アルキルである。
別の態様では、化合物は、式ＸＩＸによって定義される化合物、またはその薬学的に許容される塩を含み、
式中、
Ｒ１及びＲ２が、各々独立して、置換または非置換Ｃ１－Ｃ２０アルキルであり、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８が、各々独立して、水素、ＯＨ、ハロゲン、または置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ５アルキルであり、
Ｒ１５が、水素、ＯＨ、ハロゲン、または置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ５アルキルである。
いくつかの実施形態では、化合物は、式Ｉ－Ａ～ＸＩＸ－Ａのうちのいずれか１つによって定義される化合物またはその薬学的に許容される塩を含み、
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４が、各々独立して、置換または非置換Ｃ１－Ｃ２０アルキルである。
上述の式Ｉ～ＸＩＸ及びＩＡ～ＸＩＸ－Ａのいくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、各々独立して、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ２０アルキル、例えば、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ１８、置換もしくは非置換Ｃ４－Ｃ１６、置換もしくは非置換Ｃ５－Ｃ１５、置換もしくは非置換Ｃ５－Ｃ１２、置換もしくは非置換Ｃ８－Ｃ１２、または置換もしくは非置換Ｃ９－Ｃ１１を表し得る。いくつかの態様では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、各々独立して、置換または非置換Ｃ５－Ｃ１５アルキルであり得る。いくつかの態様では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、各々独立して、直鎖または分岐の非置換アルキルである。他の態様では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、各々独立して、直鎖または分岐の非置換アルキルである。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、例えば、各々独立して、直鎖及び分岐の置換アルキルの混合物であり得る。追加の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、各々独立して、直鎖または分岐の非置換アルキルの混合物である。
上記式Ｉ～ＸＩＸ及びＩＡ～ＸＩＸ－Ａのいくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、各々独立して、エステル、エーテル、炭酸エステル、アセタール、ケタール、チオケタール、チオール、スルフィド、ジスルフィド、ジオール、アリール、ハロゲン、ニトロ、オキソ、及びアミドからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換された直鎖または分岐のＣ１－Ｃ１５アルキル（例えば、Ｃ２－Ｃ１５、Ｃ３－Ｃ１５、Ｃ４－Ｃ１５、Ｃ５－Ｃ１５、Ｃ６－Ｃ１５、Ｃ７－Ｃ１５、Ｃ８－Ｃ１５、Ｃ９－Ｃ１５、Ｃ１０－Ｃ１５）である。いくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、各々独立して、エステル、エーテル、炭酸エステル、アセタール、ケタール、チオケタール、チオール、スルフィド、ジスルフィド、ジオール、オキソ、及びアミドからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換された、直鎖もしくは分岐のＣ５－Ｃ１５アルキルである。いくつかの特定の態様では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、各々独立して、エステル、エーテル、炭酸エステル、スルフィド、ジスルフィド、ジオール、及びアミドからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換された直鎖もしくは分岐のＣ５～Ｃ１５アルキルである。
上記式Ｉ～ＸＩＸ及びＩＡ～ＸＩＸ－Ａのいくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、各々独立して、以下からなる群から選択され、
式中、Ｎ、Ｍ、及びＸは、各々独立して、１～９、例えば１～５の整数を表す。
上記式Ｉ～ＸＩＸ及びＩＡ～ＸＩＸ－Ａのいくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、各々独立して、以下からなる群から選択され、
式中、Ｎ及びＭは、各々独立して、１～９、例えば１～５の整数を表す。さらなる態様では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４のうちの少なくとも１つは、以下を含み、
式中、Ｎ及びＭは、各々独立して、１～９、例えば１～５の整数を表す。
さらにさらなる態様では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４の各々は、以下を含み、
式中、Ｎ及びＭは、各々独立して、１～９、例えば１～５の整数を表す。
上記式Ｉ～ＸＩＸ及びＩＡ～ＸＩＸ－Ａのいくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、各々独立して、以下からなる群から選択される。
上記の式Ｉ～ＸＩＸ及びＩＡ～ＸＩＸ－Ａの特定の態様では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、異なる。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４のうちの少なくとも１つが、残りの位置と同じでない場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、異なるとみなされる。例えば、Ｒ１が１つの部分であり、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４が各々独立してＲ１とは異なる部分であり得る。いくつかの態様では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４のそれぞれは、異なる。他の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、すべて同じである。
本願は、式の群に広く適用されるＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、及びＲ１８を参照するが、特許請求の範囲の解釈は、式中に対応する数を含むＲ基のみを考慮すべきである。例えば、式、例えば、式ＩＶ及び式Ｖの群を含む請求項では、
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、各々独立して、置換または非置換Ｃ１－Ｃ２０アルキルであり、Ｒ５は、置換または非置換Ｃ１－Ｃ５アルキルであり、Ｒ１８は、ＯＨまたは置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ１０アルキルであり、Ｒ３及びＲ４の追加の包含は、式Ｖにのみ適用されるように解釈されるべきである。したがって、Ｒ１及びＲ２のみが式に示される場合、Ｒ３及びＲ４への追加の参照は適用されない。
いくつかの態様において、化合物は、表１のＢＬ１～ＢＬ８３に示される構造のうちの１つによって定義される化合物を含む。例えば、化合物は、表１に示される、ＢＬ１、ＢＬ２、ＢＬ３、ＢＬ４、ＢＬ５、ＢＬ６、ＢＬ７、ＢＬ８、ＢＬ９、ＢＬ１０、ＢＬ１１、ＢＬ１２、ＢＬ１３、ＢＬ１４、ＢＬ１５、ＢＬ１６、ＢＬ１７、ＢＬ１８、ＢＬ１９、ＢＬ２０、ＢＬ２１、ＢＬ２２、ＢＬ２３、ＢＬ２４、ＢＬ２５、ＢＬ２６、ＢＬ２７、ＢＬ２８、ＢＬ２９、ＢＬ３０、ＢＬ３１、ＢＬ３２、ＢＬ３３、ＢＬ３４、ＢＬ３５、ＢＬ３６、ＢＬ３７、ＢＬ３８、ＢＬ３９、ＢＬ４０、ＢＬ４１、ＢＬ４２、ＢＬ４３、ＢＬ４４、ＢＬ４５、ＢＬ４６、ＢＬ４７、ＢＬ４８、ＢＬ４９、ＢＬ５０、ＢＬ５１、ＢＬ５２、ＢＬ５３、ＢＬ５４、ＢＬ５５、ＢＬ５６、ＢＬ５７、ＢＬ５８、ＢＬ５９、ＢＬ６０、ＢＬ６１、ＢＬ６２、ＢＬ６３、ＢＬ６４、ＢＬ６５、ＢＬ６６、ＢＬ６７、ＢＬ６８、ＢＬ６９、ＢＬ７０、ＢＬ７１、ＢＬ７２、ＢＬ７３、ＢＬ７４、ＢＬ７５、ＢＬ７６、ＢＬ７７、ＢＬ７８、ＢＬ７９、ＢＬ８０、ＢＬ８１、ＢＬ８２、またはＢＬ８３のうちのいずれか１つによって定義され得る。例えば、化合物は、ＢＬ６、ＢＬ７、ＢＬ８、ＢＬ２８、ＢＬ３８、ＢＬ３９、ＢＬ４１、ＢＬ４３、ＢＬ５３、ＢＬ５４、ＢＬ５５、ＢＬ５６、ＢＬ５７、ＢＬ６２、ＢＬ６５、ＢＬ６７、ＢＬ６８、ＢＬ６９、ＢＬ７０のうちの１つ以上によって定義され得る。いくつかの態様において、化合物は、ＢＬ８、ＢＬ２８、ＢＬ３９、ＢＬ４１、ＢＬ５４、ＢＬ５６、ＢＬ６２、ＢＬ６５、ＢＬ６８、ＢＬ６９、またはＢＬ７０のうちの１つ以上によって定義される。特定の態様において、化合物は、ＢＬ２８、ＢＬ３９、ＢＬ５４、ＢＬ５６、ＢＬ６８、及びＢＬ７０からなる群のうちの１つ以上によって定義される。
特定の態様では、化合物は、ＢＬ２８
によって定義される化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
他の態様では、化合物は、ＢＬ３９
によって定義される化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
他の態様では、化合物は、ＢＬ５４
によって定義される化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
いくつかの他の態様では、化合物は、ＢＬ５６
によって定義される化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
別の態様では、化合物は、ＢＬ６８
によって定義される化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
他の態様では、化合物は、ＢＬ７０
によって定義される化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
脂質粒子及び使用方法
遺伝子治療及び薬物送達用途のための脂質ナノ材料が本明細書に開示される。その名前が示すように、「ナノマテリアル」は、ナノメートルスケールの範囲の寸法を有する。例えば、本明細書で使用される「ナノ粒子」という用語は、少なくとも１ｎｍ、少なくとも１０ｎｍ、少なくとも５０ｎｍ、少なくとも８０ｎｍ、少なくとも１００ｎｍ、少なくとも１２０ｎｍ、少なくとも１５０ｎｍ、少なくとも１６０ｎｍ、少なくとも１７０ｎｍ、少なくとも１８０ｎｍ、少なくとも１９０ｎｍ、少なくとも２００ｎｍ、少なくとも２１０ｎｍ、少なくとも２２０ｎｍ、少なくとも２３０ｎｍ、少なくとも２４０ｎｍ、少なくとも２５０ｎｍ、少なくとも３００ｎｍ、少なくとも４００ｎｍ、少なくとも５００ｎｍ、少なくとも６００ｎｍ、少なくとも７００ｎｍ、少なくとも８００ｎｍ、少なくとも９００ｎｍ、または少なくとも１０００ｎｍの直径を有する粒子を指す。いくつかの実施形態では、ナノ粒子は、１，０００ｎｍ未満、９００ｎｍ未満、８００ｎｍ未満、７００ｎｍ未満、６００ｎｍ未満、５００ｎｍ未満、４５０ｎｍ未満、４００ｎｍ未満、３５０ｎｍ未満、３２０ｎｍ未満、３００ｎｍ未満、２８０ｎｍ未満、２５０ｎｍ未満、２００ｎｍ未満、１９０ｎｍ未満、１８０ｎｍ未満、１７０ｎｍ未満、１６０ｎｍ未満、または１５０ｎｍ未満の直径を有し得る。ナノ粒子の直径は、上述の最小値のいずれかから上述の最大値のいずれかまで、例えば、１ｎｍ～１，０００ｎｍ、５０ｎｍ～５００ｎｍ、１００ｎｍ～３５０ｎｍ、１００ｎｍ～３００ｎｍ、１００ｎｍ～２５０ｎｍ、または１００ｎｍ～２００ｎｍの範囲であり得る。このリストは、単に例示の目的のためにのみ意図され、上記の最小値及び最大値の多数の組み合わせのうちのいずれかは、ビヒクル内のナノ粒子直径の範囲として使用され得る。
ナノ粒子の製造は、直径の二峰性または多峰性分布をもたらし得る。所望の直径範囲（例えば、単分散直径範囲）のものを、遠心分離によって分離し、回収することができる。単分散直径範囲は、例えば、動的光散乱及びナノ粒子追跡分析を含むいくつかの方法を使用して分析及びカウントすることができる。いくつかの実施形態では、ナノ粒子は、例えば、１００ｎｍ～２００ｎｍの単分散平均直径分布を有する。本明細書で使用される場合、単分散（または均質）平均直径分布は、ナノ粒子の集団を指し、集団の８０％超は、平均直径から約２０％以下直径で変動する。いくつかの例では、単分散（または均質）平均直径分布は、０．３以下、０．２５以下、０．２以下、０．１～０．３または０．１５～０．２５の平均多分散指数を有するナノ粒子の集団を指す。
いくつかの例では、脂質粒子は、追加の構成成分、例えば、追加の脂質をさらに含むことができる。いくつかの例では、追加の脂質は、リン脂質、ステロール、またはそれらの組み合わせを含むことができる。いくつかの例では、脂質粒子は、１，２－ジオレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン（ＤＯＰＥ）、コレステロール、１，２－ジミリストイル－ｒａｃ－グリセロ－３－メチルポリオキシエチレン、またはそれらの組み合わせをさらに含むことができる。
本明細書に記載されるように、本明細書に開示される脂質ナノ材料は、脂質を含む。一般に、脂質は、水には比較的不溶であるが有機溶媒には可溶性であり、脂肪酸エステル、脂肪アルコール、ステロール、ワックス等に実際にまたは潜在的に関連し、動物生物によって利用可能である脂肪及び脂肪由来の材料を含む。脂質は、生体細胞の主要な構造的構成要素の１つである。例として、脂肪は高級脂肪酸のグリセリルエステルである。
ある特定の実施形態において、本開示は、脳の疾患または障害を治療または予防する方法であって、有効量の本明細書に開示される脂質ナノ粒子を含む組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む方法に関する。
本明細書に記載される化合物のうちの１つ以上を含む製剤は、安全かつ有効であると考えられ、望ましくない生物学的副作用または望ましくない相互作用を引き起こすことなく個体に投与され得る材料からなる薬学的に許容される担体を使用して調製され得る。担体は、活性成分以外の医薬製剤に存在するすべての構成成分である。本明細書で一般的に使用される「担体」としては、希釈剤、結合剤、潤滑剤、崩壊剤、充填剤、ｐＨ修飾剤、防腐剤、抗酸化剤、溶解度向上剤、及びコーティング組成物が挙げられるが、これらに限定されない。
薬剤を含有する錠剤、ビーズ、顆粒、または粒子中に存在する追加の薬学的に許容される賦形剤としては、希釈剤、結合剤、潤滑剤、崩壊剤、着色剤、安定剤、及び界面活性剤が挙げられるがこれらに限定されない。「充填剤」とも称される希釈剤は、典型的には、錠剤の圧縮またはビーズ及び顆粒の形成のために実用的な寸法が提供されるように、固体剤形のかさ増しに必要である。適切な希釈剤としては、リン酸二カルシウム二水和物、硫酸カルシウム、ラクトース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、微結晶性セルロース、カオリン、塩化ナトリウム、乾燥デンプン、加水分解デンプン、糊化デンプン、二酸化ケイ素、酸化チタン、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、及び粉末糖が挙げられるが、これらに限定されない。
安定剤は、例としては、酸化反応物が挙げられる、薬剤分解反応を阻害または遅延させるために使用される。
本明細書に記載の脂質ナノ材料は、他の活性化合物と補助的に投与することができる。これらの追加の活性化合物としては、鎮痛剤、抗炎症薬、解熱剤、抗うつ薬、抗てんかん薬、抗ヒスタミン薬、抗片頭痛薬、抗ムスカリン薬、抗不安薬、鎮静剤、催眠薬、抗精神病薬、気管支拡張薬、抗喘息薬、心臓血管薬、コルチコステロイド、ドーパミン作動薬、電解質、胃腸薬、筋弛緩剤、栄養剤、ビタミン、副交感神経模倣薬、刺激薬、食欲抑制薬、抗ナルコレプティック、及び抗ウイルス薬が挙げられるが、これらに限定されない。「補助的な投与」は、本明細書で使用される場合、化合物を、同じ剤形で、または１つ以上の他の活性薬剤と別個の剤形で投与することができることを意味する。追加の活性剤（複数可）は、即時放出、制御放出、またはそれらの組み合わせのために製剤化することができる。
別の態様では、本発明は、遺伝性疾患、増殖性疾患、血液疾患、神経学的疾患、免疫学的疾患、胃腸疾患（例えば、肝疾患）、呼吸器疾患（例えば、肺疾患）、痛みを伴う状態、精神疾患、代謝障害、筋骨格系疾患、または脾臓疾患などの疾患を治療及び／または予防する方法を、それを必要とする対象において提供する。ある特定の実施形態において、本発明の方法によって治療及び／または予防される疾患は、肝癌、高コレステロール血症、難治性貧血、または家族性アミロイドニューロパチーである。ある特定の実施形態において、疾患の治療及び／または予防方法は、本発明の組成物を対象に投与することを含む。
「遺伝性疾患」という用語は、対象の出生から存在する疾患など、対象のゲノムにおける１つ以上の異常によって引き起こされる疾患を指す。遺伝性疾患は遺伝性であり得、親の遺伝子から受け継がれ得る。遺伝性疾患は、対象のＤＮＡ及び／またはＲＮＡの変異または変化によっても引き起こされ得る。そのような場合、遺伝子疾患は、生殖細胞系で発生する場合、遺伝性である。例示的な遺伝性疾患としては、限定されないが、Ａａｒｓｋｏｇ－Ｓｃｏｔｔ症候群、Ａａｓｅ症候群、軟骨形成不全、肢端失調症、依存症、アドレナリン白質ジストロフィー、アルビニズム、アレファロン大口腔症候群、アラジール症候群、アルカプト尿症、α－１抗トリプシン欠乏症、アルポート症候群、アルツハイマー病、喘息、自己免疫多腺症候群、アンドロゲン不感受性症候群、アンジェルマン症候群、運動失調症、運動失調性毛細血管拡張症、動脈硬化症、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、自閉症、脱毛症、バッテン病、ベックウィズ・ウィーデマン症候群、ベスト疾患、双極性障害、短指）、乳癌、バーキットリンパ腫、慢性骨髄性白血病、シャルコー・マリー・トゥース病、クローン疾患、口唇裂、コケイン症候群、コフィン・ローリー症候群、結腸癌、先天性アドレナリン過形成症、コルネリアデランゲ症候群、コステロ症候群、カウデン症候群、頭蓋前線鼻異形成、クリグラー・ナジャー症候群、クロイツフェルト・ヤコブ病、嚢胞性線維症、難聴、うつ病、糖尿病、ジストロフィー様異形成、ディジョージ症候群、ダウン症候群、失読症、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、デュボヴィッツ症候群、外胚葉性形成異常 エリス・ファンクレフェルト症候群、エーラス・ダンロス、表皮水疱症、てんかん、本態性振戦、家族性高コレステロール血症、家族性地中海熱、脆弱なＸ症候群、フリートライヒ運動失調症、ゴーシェ病、緑内障、グルコースガラクトース吸収、グルタル酸尿症、渦巻形の萎縮、ゴールドバーグ・シュプリンツェン症候群（口蓋心臓顔面症候群）、ゴーリン症候群、ヘイリー・ヘイリー病、片側肥大、ヘモクロマトーシス、血友病、遺伝性モーター及び感覚ニューロパシー（ＨＭＳＮ）、遺伝性非ポリポーシス結腸直腸癌（ＨＮＰＣＣ）、ハンチントン病、高ＩｇＭによる免疫不全、若年性発症糖尿病、クラインフェルター症候群、歌舞伎症候群、リー病、ＱＴ延長症候群、肺癌、悪性黒色腫、躁うつ病、マルファン症候群、メンケス症候群、流産、ムコ多糖症、多発性内分泌腫瘍、多発性硬化症、筋ジストロフィー、筋萎縮性側索硬化症、筋緊張性ジストロフィー、神経線維腫症、ニーマン・ピック病、ヌーナン症候群、肥満、卵巣癌、膵臓癌、パーキンソン病、発作性夜間ヘモグロビン尿症、ペンドレッド症候群、腓骨筋萎縮、フェニルケトン尿症（ＰＫＵ）、多嚢胞性腎疾患、プラダー・ウィリー症候群、原発性胆汁性肝硬変、前立腺癌、ＲＥＡＲ症候群、レフサム病、網膜色素変性症、網膜芽細胞腫、レット症候群、サンフィリッポ症候群、統合失調症、重度の複合免疫不全、鎌状赤血球貧血、二分脊椎、脊髄性筋萎縮、脊髄小脳萎縮、成人突然死症候群、タンジール病、テイ・サックス病、橈骨欠損症候群を伴わない血小板減少症、タウンズ・ブロックス症候群、結節性硬化症、ターナー症候群、アッシャー症候群、フォンヒッペルリンダウ症候群、ワーデンバーグ症候群、ウィーバー症候群、ウェルナー症候群、ウィリアムズ症候群、ウィルソン病、色素性乾皮症及びツェルウェーガー症候群が挙げられる。
「増殖性疾患」は、細胞の増殖による異常な増殖または伸長により生じる疾患を指す（Ｗａｌｋｅｒ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｙ；Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ： Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＵＫ，１９９０）。増殖性疾患は、以下と関連し得る：１）通常静止細胞の病理学的増殖；２）それらの正常な位置からの細胞の病理学的移行（例えば、腫瘍性細胞の転移）；３）マトリックスメタロプロテイナーゼ（例えば、コラゲナーゼ、ゼラチナーゼ、及びエラスターゼ）などのタンパク質分解酵素の病理学的発現；または４）増殖性網膜症及び腫瘍転移におけるような病理学的血管新生。例示的な増殖性疾患としては、がん（すなわち、「悪性新生物」）、良性新生物、血管新生、炎症性疾患、及び自己免疫疾患が挙げられる。
「血管新生」という用語は、既存の血管から新しい血管が形成される生理学的プロセスを指す。血管新生は、中胚葉細胞前駆体からの内皮細胞の新規形成である血管新生とは異なる。発生中の胚の最初の血管は、血管新生を介して形成され、その後、血管新生は、正常または異常な発達中のほとんどの血管成長に関与する。血管新生は、成長及び発達、ならびに創傷治癒及び肉芽組織の形成において重要なプロセスである。しかし、血管新生はまた、腫瘍を良性状態から悪性状態に移行させるための基本的なステップであり、がんの治療における血管新生阻害剤の使用につながる。血管新生は、成長因子（例えば、ＶＥＧＦ）などの血管新生タンパク質によって化学的に刺激され得る。「病理学的血管新生」とは、疾患に達する及び／または疾患と関連する異常な（例えば、過剰または不十分な）血管新生を指す。
用語「腫瘍」及び「腫瘍」は、同義的に使用され、腫瘍の成長が正常組織の成長を上回り、正常組織の成長と調整されない、組織の異常な塊を指す。新生物または腫瘍は、以下の特徴、すなわち、細胞分化の程度（形態及び機能性を含む）、増殖速度、局所浸潤、及び転移に応じて、「良性」または「悪性」であり得る。「良性腫瘍」は、概してよく分化しており、悪性腫瘍よりも特徴的に増殖が遅く、起源部位に局在したままである。さらに、良性腫瘍は、遠隔部位に浸潤、浸潤、または転移する能力を有しない。例示的な良性腫瘍としては、脂肪腫、軟骨腫、腺腫、アクロコルドン、高齢者血管腫、脂漏性角化症、レンズ状腫瘍、及び皮脂性過形成が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの場合では、特定の「良性」腫瘍は、後で悪性腫瘍を引き起こし得、これは、腫瘍の腫瘍細胞の亜集団における追加の遺伝的変化に起因し得る。これらの腫瘍は、「前悪性腫瘍」と称される。例示的な前悪性腫瘍は、奇形腫である。対照的に、「悪性腫瘍」は、概して、低分化（脱形成）であり、周囲組織の進行性浸潤、浸潤、及び破壊を伴う特徴的に急速な成長を有する。さらに、悪性腫瘍は、一般に、遠隔部位に転移する能力を有する。「転移」、「転移性」、または「転移」という用語は、原発性または原発性腫瘍から別の臓器または組織へのがん細胞の拡散または移動を指し、典型的には、二次性（転移性）腫瘍が位置する臓器または組織のものではなく、原発性または原発性腫瘍の組織型の「二次性腫瘍」または「二次性細胞塊」の存在によって識別可能である。例えば、骨に移動した前立腺癌は、転移した前立腺癌であると言われ、骨組織中で成長するがん性前立腺癌細胞を含む。
用語「がん」は、悪性の新生物を指す（Ｓｔｅｄｍａｎ’ｓ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ，２５ｔｈ ｅｄ．；Ｈｅｎｓｙｌ ｅｄ．；Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ：Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，１９９０）。例示的ながんとしては、限定されないが、音響神経腫；腺癌；副腎癌；肛門癌；血管肉腫（例えば、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、血管肉腫）；虫垂癌；良性単クローン性ガンマグロブリン血症；胆道癌（例えば、胆管癌）；膀胱癌；乳癌（例えば、乳腺癌、乳腺乳頭癌、乳腺癌、乳腺髄様癌）；脳腫瘍（例えば、髄膜腫、膠原病、膠原病、膠原病、膠原病、膠原病、膠原病、膠原病、膠原病、膠原病、膠原病、膠原病、膠原病、膠原病乳腺癌（例、乳腺癌、乳頭癌、乳腺癌、乳腺髄様癌）；脳腫瘍（例、髄膜腫、膠芽腫、神経膠腫（例、アストロサイトーマ、乏突起膠腫）、髄芽腫）；気管支癌；カルチノイド腫瘍；子宮頸癌（例、子宮頸部腺癌）；絨毛癌；脊索腫；頭蓋咽頭腫；結腸直腸癌（例、結腸癌、直腸癌、結腸直腸腺癌）；結合組織癌；上皮癌；上衣腫；内皮肉腫（例えば、カポジ肉腫、多発性特発性出血性肉腫）；子宮内膜癌（例えば、子宮体癌、子宮肉腫）；食道癌（例えば、食道癌（例、食道腺癌、バレット腺癌）；ユーイング肉腫；眼球癌（例、眼内黒色腫、網膜芽細胞腫）；お馴染みの好酸球増多；胆嚢癌；胃癌（例、胃癌（例、胃腺癌）；消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）；胚細胞癌；頭頸部癌（例、頭頸部扁平上皮癌、口腔癌（例、口腔扁平上皮癌）、咽頭癌（例えば、喉頭癌、咽頭癌、上咽頭癌、中咽頭癌））；造血器癌（例えば、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）（例えば、Ｂ細胞ＡＬＬ、Ｔ細胞ＡＬＬ）などの白血病、急性骨髄球性白血病（ＡＭＬ）（例えば、Ｂ細胞ＡＭＬ、Ｔ細胞ＡＭＬ）、慢性骨髄球性白血病（ＣＭＬ）（例えば、Ｂ細胞ＣＭＬ、Ｔ細胞ＣＭＬ）、及び慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）（例えば、Ｂ細胞ＣＬＬ、Ｔ細胞ＣＬＬ））などのリンパ腫；ホジキンリンパ腫（ＨＬ）（例えば、Ｂ細胞ＨＬ、Ｔ細胞ＨＬ）及び非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）（例えば、びまん性大細胞リンパ腫（ＤＬＣＬ）などのＢ細胞ＮＨＬ（例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ性白血病／小リンパ球性リンパ腫（ＣＬＬ／ＳＬＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（例．粘膜関連リンパ系組織（ＭＡＬＴ）リンパ腫、結節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、脾臓辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫）、原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫（例．ワルデンストローム・マクログロブリン血症）、毛様細胞白血病（ＨＣＬ）、免疫芽球性大細胞リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫及び原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫；ならびに前駆Ｔリンパ芽球性リンパ腫／白血病、末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）（例えば、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）（例えば、菌状息肉症、Ｓｅｚａｒｙ症候群）、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、節外ナチュラルキラーＴ細胞リンパ腫、腸炎型Ｔ細胞リンパ腫、皮下肉芽腫様Ｔ細胞リンパ腫、及び未分化大細胞リンパ腫）；上記の１つまたは複数の白血病／リンパ腫の混合物；及び多発性骨髄腫（ＭＭ））、重鎖疾患（例．α鎖疾患、γ鎖疾患、μ鎖疾患）；血管芽細胞腫；下咽頭癌；炎症性筋線維芽細胞腫瘍；免疫細胞性アミロイドーシス；腎臓癌（例えば、腎芽細胞腫、別名ウィルムス腫瘍、腎細胞癌）；肝臓癌（例えば、肝細胞癌（ＨＣＣ）、悪性肝腫瘍）；肺癌（例えば、肺癌（例、気管支原性癌、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、肺腺癌）；平滑筋肉腫（ＬＭＳ）；肥満細胞症（例、全身性肥満細胞症）；筋肉癌；骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）；中皮腫；骨髄増殖性障害（ＭＰＤ）（例、真性多血症（ＰＶ）、本態性血小板減少症（ＥＴ）、骨髄異形成（ＡＭＭ）別名骨髄線維症（ＭＦ）、慢性特発性骨髄線維症、慢性骨髄球性白血病（ＣＭＬ）、慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）、好酸球増多症候群（ＨＥＳ））；神経芽腫；神経線維腫（例．神経線維腫症（例、神経線維腫症（ＮＦ）１型または２型、神経鞘腫症）；神経内分泌癌（例、胃腸膵神経内分泌腫瘍（ＧＥＰ－ＮＥＴ）、カルチノイド腫瘍）；骨肉腫（例、骨癌）；卵巣癌（例、卵巣癌（例、嚢胞腺癌、卵巣胚性癌、卵巣腺癌）；乳頭腺癌；膵癌（例、膵臓腺癌、膵管内乳頭粘液性新生物（ＩＰＭＮ）、膵島細胞腫瘍）；陰茎癌（例、陰茎及び陰嚢のページェット病）；松果体腫；原始神経外胚葉腫瘍（ＰＮＴ）；形質細胞新生物；腫瘍随伴性症候群；上皮内新生物；前立腺癌（例えば、前立腺腺癌）；直腸癌；横紋筋肉腫；唾液腺癌；皮膚癌（例えば、扁平上皮癌（ＩＰＭＮ）、扁平上皮癌（ＳＣＣ）、ケラトアカントーマ（ＫＡ）、黒色腫、基底細胞癌（ＢＣＣ）など）；小腸癌（虫垂癌など）；軟部肉腫（例、軟部肉腫（例、悪性線維性組織球腫（ＭＦＨ）、脂肪肉腫、悪性末梢神経鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）、軟骨肉腫、線維肉腫、粘液肉腫）；脂腺癌；小腸癌；汗腺癌；滑膜腫；精巣癌（例、精巣癌（例えば、セミノーマ、精巣胚性癌）；甲状腺癌（例えば、甲状腺乳頭癌、甲状腺乳頭癌（ＰＴＣ）、甲状腺髄様癌）；尿道癌；膣癌；及び外陰癌（例えば、外陰パジェット病）が挙げられる。
用語「炎症性疾患」は、炎症によって引き起こされる、炎症に起因する、または炎症を引き起こす疾患を指す。「炎症性疾患」という用語はまた、異常な組織損傷及び／または細胞死を引き起こすマクロファージ、顆粒球、及び／またはＴリンパ球による誇張された応答を引き起こす調節不全の炎症性反応を指し得る。炎症性疾患は、急性または慢性の炎症性状態のいずれかであり得、感染または非感染性原因に起因し得る。炎症性疾患としては、限定されないが、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、自己免疫疾患、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、リウマチ性多発性筋痛症（ＰＭＲ）、痛風性関節炎、変性関節炎、腱炎、滑液包炎、乾癬、嚢胞性線維症、関節骨炎、関節リウマチ、炎症性関節炎、シェーグレン症候群、巨大細胞動脈炎、進行性全身性硬化症（強皮症）、強直性脊椎炎、多発性筋炎、皮膚筋炎、天疱瘡、類天疱瘡、糖尿病（例えば、Ｉ型）、重症筋無力症、橋本甲状腺炎、グレイブス病、グッドパスチャー病、混合性結合組織疾患、硬化性胆管炎、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、悪性貧血、炎症性皮膚疾患、通常の間質性肺炎（ＵＩＰ）、アスベスト症、痙攣症、気管支拡張症、ベリリア症、タルコーシス、肺塵埃症、サルコイドーシス、扁平上皮間質性肺炎、リンパ性間質性肺炎、巨大細胞間質性肺炎、細胞間質性肺炎、外因性アレルギー性肺炎、ウェゲナー肉芽腫症及び関連する形態の血管炎（側頭動脈炎及び結節性多動脈炎）、炎症性皮膚炎、肝炎、遅延型過敏反応（例えば、ツタウルシ皮膚炎）、肺炎、気道炎症、成人呼吸困難症候群（ＡＲＤＳ）、脳炎、即時過敏反応、喘息、花粉症、アレルギー、急性アナフィラキシー、リウマ熱、糸球体炎、細胞炎、嚢胞炎、慢性胆嚢炎、虚血症（虚血性損傷）、再灌流、すべての移植拒絶、宿主移植片拒絶、虫垂、動脈炎、漂白炎、気管支炎、小気管支炎、小気管支炎、胆管炎、胆管炎、胆管炎、胆管炎、胆管炎、絨毛羊膜炎、結膜炎、涙腺炎、皮膚筋炎、心内膜炎、子宮内膜炎、腸炎、腸炎、上顆炎、副精巣炎、筋膜炎、線維炎、胃炎、胃腸炎、歯肉炎、回腸炎、虹彩炎、喉頭炎、骨髄炎、心筋炎、腎炎、オンファリティ、卵巣炎、睾丸炎、骨炎、中耳炎、膵炎、耳下腺炎、心膜炎、咽頭炎、胸膜炎、静脈炎、肺炎、直腸炎、前立腺炎、鼻炎、卵管炎、副鼻腔炎、口内炎、滑膜炎、精巣炎、扁桃炎、尿道炎、尿路膀胱炎、ブドウ膜炎、膣炎、血管炎、外陰炎、外陰膣炎、血管炎、慢性気管支炎、骨髄炎、視神経炎、側頭動脈炎、横断性骨髄炎、壊死性筋膜炎、及び壊死性腸炎が挙げられる。眼の炎症性疾患には、これらに限定されないが、術後の炎症が含まれる。
「自己免疫疾患」は、通常、体内に存在する物質及び組織に対する対象の身体の不適切な免疫応答から生じる疾患を指す。言い換えれば、免疫系が身体の一部を病原体として誤認し、自身の細胞を攻撃する。これは、特定の臓器（例えば、自己免疫性甲状腺炎）に限定され得るか、または異なる場所の特定の組織を伴い得る（例えば、肺及び腎臓の両方の基底膜に影響を及ぼし得るグッドパスチャー病）。自己免疫疾患の治療は、典型的には、免疫抑制、例えば、免疫応答を低下させる薬物療法である。例示的な自己免疫疾患としては、これらに限定されないが、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、壊死性血管炎、リンパ節炎、結節性動脈周囲炎、全身性紅斑性狼瘡、関節リウマチ、乾癬性関節炎、全身性紅斑性狼瘡、乾癬、潰瘍性大腸炎、全身性硬化症、皮膚筋炎／多発性筋炎、抗リン脂質抗体症候群、強皮症、尋常性天疱瘡、ＡＮＣＡ関連血管炎（例えば、Ｗｅｇｅｎｅｒ肉芽腫症、顕微鏡性多血管炎）、ブドウ膜炎、シェーグレン症候群、クローン病、ライター症候群、強直性脊椎炎、ライム病、ギランバー症候群、橋本甲状腺炎、及び心筋症が挙げられる。
用語「肝臓疾患」または「肝疾患」は、肝臓への損傷または肝臓の疾患を指す。肝臓疾患の非限定的な例としては、肝内胆汁症（例えば、アラジール症候群、胆汁性肝硬変）、脂肪肝（例えば、アルコール性脂肪肝、ライ症候群）、肝静脈血栓症、肝静脈変性（すなわち、ウィルソン病）、肝腫大、肝膿瘍（例えば、アメービック肝膿瘍）、肝硬変（例えば、アルコール性、胆汁性、及び実験性肝硬変）、アルコール性肝疾患（例えば、脂肪肝、肝炎、肝硬変）、寄生性肝疾患（例えば、肝包虫症、筋膜症、アメービック肝膿瘍）、黄疸（例えば、溶血性、肝細胞性、胆管黄疸）、胆汁症、門脈高血圧症、肝肥大、腹水腫、肝炎、肝炎（例えば、アルコール性肝炎、動物性肝炎）が挙げられる。肝炎、慢性肝炎（例えば、自己免疫、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、Ｄ型肝炎、薬剤誘発性慢性肝炎）、中毒性肝炎、ウイルス性ヒト肝炎（例えば、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、Ｄ型肝炎、Ｅ型肝炎）、肉芽腫性肝炎、二次性胆汁性肝硬変、肝性脳症、静脈瘤、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、肝細胞腺腫、血管腫、胆石、肝不全（例えば、肝性脳症、急性肝不全）、血管筋脂肪腫、石灰化肝転移、嚢胞性肝転移症、線維膜肝癌、肝腺腫、肝腫、肝嚢胞（例えば、単純嚢胞、多嚢性肝疾患、肝胆管嚢腫、胆管嚢胞腫）、間葉性腫瘍（間葉性過誤腫、小児性血管内皮腫）、血管腫、肝硬変、脂肪腫、炎症性偽腫瘍）、上皮腫瘍（例えば、胆管性過誤腫、胆管腺腫）、局所結節性過形成、結節再生増殖、肝芽腫、肝細胞癌、胆管癌、嚢胞腺癌、血管腫瘍、血管肉腫、カルポジ肉腫、血管内皮腫、胚性肉腫、線維肉腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、癌肉腫、奇形腫、カルチノイド、扁平上皮癌、原発性リンパ腫、皮膚病、赤血球性ポルフィリン症、肝性ポルフィリン症（例えば、急性間欠性ポルフィリン症、皮膚ポルフィリン酸皮症）、及びゼルヴェーゼル症候群が挙げられる。
用語「脾臓疾患」は、脾臓の疾患を指す。脾臓疾患の例としては、限定されないが、脾腫、脾臓癌、無脾臓、脾臓外傷、特発性紫斑病、フェルティ症候群、ホジキン病、及び脾臓の免疫媒介性破壊が挙げられる。
用語「肺疾患」または「肺性疾患」は、肺の疾患を指す。肺疾患の例としては、限定されないが、気管支拡張症、気管支炎、気管支肺異形成、間質性肺疾患、職業性肺疾患、肺気腫、嚢胞性線維症、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）、喘息（例えば、間欠性喘息、軽度持続性喘息、中等度持続性喘息、重度持続性喘息）、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺気腫、間質性肺疾患、サルコイドーシス、石綿症、アスペルギローマ、アスペルギルス症、肺炎（例えば、ロバ肺炎、多葉性肺炎、気管支肺炎、間質肺炎）、肺線維症、肺結核症、リウマトイド肺疾患、肺塞栓症、及び肺癌（例えば、非小細胞肺癌（例えば、腺癌、スクアム細胞肺癌、大細胞肺癌）、小細胞肺癌）が挙げられる。
「血液疾患」には、造血細胞または組織に影響を与える疾患が含まれる。血液疾患には、異常な血液学的内容及び／または機能に関連する疾患が含まれる。血液疾患の例としては、骨髄照射やがんの化学療法に起因する疾患、悪性貧血、出血性貧血、溶血性貧血、再生不良性貧血、鎌状赤血球貧血、鉄芽球性貧血、マラリア、トリパノソーマ症などの慢性感染症に伴う貧血、ＨＴＶ、肝炎ウイルス、その他のウイルスに起因する貧血、骨髄不全に起因する骨髄性貧血、貧血、多血症に起因する腎不全、マラリア、トリパノソーマ症、肝炎ウイルスなどの慢性感染症に伴う貧血、骨髄不全に起因する骨髄性貧血、貧血に起因する腎不全、貧血、多血症、伝染性単核球症（ＥＶＩ）、急性非リンパ球性白血病（ＡＮＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、急性骨髄単球性白血病（ＡＭＭｏＬ）、ベラ多血症、リンパ腫、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ性白血病、ウィルム腫瘍、ユーイング肉腫、網膜芽細胞腫、血友病、血栓症のリスク上昇を伴う疾患、ヘルペス、タールセミア、輸血反応や赤芽球癆などの抗体介在性障害、微小血管障害性溶血性貧血、血栓性血小板減少性紫斑病、播種性血管内凝固などの赤血球に対する機械的外傷、原虫などの寄生虫による感染症、鉛毒などの化学薬品による損傷、脾機能亢進症などが挙げられる。
「神経学的疾患」という用語は、中枢神経系（脳、脳幹及び小脳）、末梢神経系（脳神経を含む）、及び自律神経系（それらの部分は、中枢及び末梢神経系の両方に位置する）を伴う疾患を含む、神経系の任意の疾患を指す。神経変性疾患はまた、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、タウオパチー（前頭側頭型認知症を含む）、及びハンチントン病を含むが、これらに限定されない、神経細胞の喪失によって特徴付けられる一種の神経学的疾患を指す。神経学的疾患の例には、頭痛、昏迷及び昏睡、認知症、発作、睡眠障害、外傷、感染症、腫瘍、神経眼科、運動障害、脱髄疾患、脊髄障害、ならびに末梢神経、筋肉及び神経筋接合部の障害が挙げられるが、これらに限定されない。中毒及び精神疾患（双極性障害及び統合失調症を含むが、これらに限定されない）もまた、神経学的疾患の定義に含まれる。神経学的疾患のさらなる例としては、後天性てんかん型失語症、急性播種性脳脊髄炎、副腎白質ジストロフィー、カリオサム体の発育不全、失神症、アイカルディ症候群、アレキサンダー病、アルパー病、交互性片麻痺、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、無脳症、アンジェルマン症候群、血管腫症、無酸素症、失語症、無脳症、くも膜嚢胞、くも膜炎、アルノールキアリ奇形、動静脈奇形、アスペルガー症候群、運動失調症、注意欠陥性多動障害、自閉症、自律神経機能障害、背部痛、バッテン病、ベーチェット病、ベルズパルシー、良性必須脾痙攣、良性局所性病、筋萎縮症、良性脳内高血圧症、ビンワンガー病、ブレファルスマス症、ブローチルスベルガー症候群、損傷、脳膿瘍、脳損傷、脳腫瘍（多形性神経膠芽腫を含む）、脊髄腫瘍、ブラウンセカード症候群、カナバン病、手根管症候群（ＣＴＳ）、原因痛、中枢性疼痛症候群、中枢性橋ミエリノリシス、頭部障害、脳動脈瘤、脳動脈硬化症、脳萎縮、脳巨人症、脳性麻痺、シャルコー・マリー・トゥース病、化学療法誘発性神経障害及び神経障害性疼痛、キアリ奇形、舞踏病、慢性炎症性脱髄性多発性神経障害（ＣＩＤＰ）、慢性疼痛、慢性局所性疼痛症候群、コフィン・ローリー症候群、永続的な植物状態を含む昏睡、先天性顔面食症、皮質基質変性、頭蓋動脈炎、狭頭症、クロイツェルヤコブ病、累積的外傷障害、クッシング症候群、巨細胞性封入体病（ＣＩＢＤ）、サイトメガロウイルス感染症、ダンシングアイズ－ダンシングフット症候群、ダンディー・ウォーカー症候群、ドーソン病、デ・モルシエ症候群、デジェリン・クランプケ麻痺、認知症、皮膚筋炎、糖尿病性神経障害、びまん性硬化症、自律神経障害、ディスグラフィア、ディスレクシア、ジストニア、早期小児てんかん性脳症、空鞍症候群、脳炎、脳卒中、脳三叉血管腫瘍、てんかん、エルブ麻痺、本態性振戦、ファブリー症候群、ファー氏症候群、失神、家族性痙攣性麻痺、発熱発作、フィッシャー症候群、フライドライヒ病、前頭麻痺症及び他の「タウオパチー」、ゴーシェル病、ゲルシュトマン症候群、巨細胞動脈炎、巨細胞包含症、グロボイド細胞白血球ジストロフィー、ギラン・バレー症候群、ＨＴＬＶ－１関連性骨髄症、ハラーホルデン・スパッツ病、頭部損傷、頭痛、顔面半痙攣、遺伝性痙攣性対麻痺、多発神経炎型遺伝性失調症、耳性帯状疱疹、帯状ヘルペス、平山症候群、ＨＩＶ関連性認知症及び神経障害（ＡＩＤＳの神経学的症状も参照）、全前脳症、ハンチントン病及び他のポリグルタミン反復疾患、
水無脳症、水頭症、過剰コルチゾール状態、酸素圧低下、免疫性の介在性脳脊髄炎、封入体筋炎、幼児期の色素失調、フィタン酸蓄積症、小児レフサム病、乳児痙攣、炎症性ミオパチー、頭蓋内嚢胞、頭蓋内圧亢進、ジュベール症候群、カーンズ－セア症候群、ケネディ病、キンスボーン症候群、クリッペル・ファイル症候群、クラッベ病、クーゲルベルク・ヴェランダー病、クールー、ラフォラ病、ランバート・イートン筋無力症候群、ランドウ・クレフナー症候群、側髄様（ワレンベルグ）症候群、学習障害、リー病、レノックス・ガストー症候群、レッシュ・ナイハン症候群、白質ジストロフィー、レビー小体型認知症、脳回欠損、閉じ込め症候群、ルーゲーリック病（別名運動ニューロン病または筋萎縮性側索硬化症）、腰椎椎間板疾患、ライム病－神経学的後遺症、マシャド・ジョセフ病、巨大脳髄症、巨脳症、メルカーソン・ローゼンタール症候群、メニエール病、髄炎、メンケス病、異染性ロイコジストロフィー、小頭症、片頭痛、ミラー・フィッシャー症候群、一過性脳虚血発作（Ｍｉｎｉ－Ｓｔｒｏｋｅｓ）、ミトコンドリアミオパチー、メビウス症候群、モノマー性筋萎縮、運動神経疾患、モヤモヤ病、ムコ多糖症、多梗塞痴呆、多病巣性運動ニューロパチー、多発性硬化症及び他の脱髄性疾患、姿勢性低血圧を伴う多系萎縮、筋ジストロフィー、重症筋無力症、骨髄破壊性びまん性硬化症、乳児のミオクローヌス脳症、ミオクローヌス、ミオパチー、先天性ミオトニア、ナルコレプシー、神経線維腫症、神経弛緩性悪性症候群、エイズの神経学的症状、狼瘡の神経学的後遺症、神経筋炎、神経細胞性セロイドリポフスチン症、神経移行性障害、ニーマン・ピック病、オサリバン－マクレオド症候群、後頭部神経痛、隠れ性脊椎症候群、オハタハラ症候群、オリボントセレバー萎縮症、オプソクローヌスミオクローヌス、視神経炎、視神経炎、矯正性低血圧症、過剰症候群、パレスチア、パーキンソン病、コングニタ症候群、先天性パラミオトニア、腫瘍随伴疾患、発作性発作、パリー・ロンバーグ症候群、ペリツェウス・メルツバッハ病、周期性四肢麻痺、末梢神経障害、神経障害及び神経障害性疼痛、持続性植物状態、広範囲の発達障害、光くしゃみ反射、フィタン酸蓄積症、ピック病、挟まれた神経、下垂体腫瘍、多発性筋炎、前脳症、ポリオ後症候群、ヘルペス後神経痛（ＰＨＮ）、感染後脳脊髄炎、姿勢性低血圧、プラダー・ウィリー症候群、原発性側索硬化症、プリオン病、進行性、半顔面萎縮、進行性多巣性白質脳症、進行性硬化性ポリオジストロフィー、進行性核上性麻痺、偽腫瘍脳、ラムゼイ・ハント症候群（Ｉ型及びＩＩ型）、ラスムッセイ脳炎、反射性交感性ジストロフィー症候群、還流性疾患、反復運動障害、反復性ストレス損傷、レストレス症候群、レトロウイルス関連のミエロパシー、レット症候群、ライ症候群、聖ヴァイタス舞踏、サンドホフ病、シルダー病、脳裂、中隔視神経異形成症、ゆさぶられっこ症候群、帯状疱疹、シャイドレーガー症候群、シェーグレン症候群、睡眠無呼吸、ソートー症候群、痙縮、脊椎披裂、脊髄損傷、脊髄腫瘍、脊髄筋萎縮、全身強直性症候群、脳卒中、ストウジ－ウェーバー症候群、亜急性萎縮性脳炎、くも膜下出血、皮質下動脈硬化性脳症、シドナム舞踏病、仮死、脊髄空洞、遅発性ジスキネジア、テイ－サックス病、側頭動脈炎、脊髄係留症候群、トムゼン病、胸郭口症候群、疼痛チック、トッド不随、トゥレット症候群、一過性脳虚血発作、伝染性海綿状脳症、横断性脊髄炎、脊髄炎、外傷性脳損傷、振戦、三叉神経痛、熱帯痙性対麻痺、結節性硬化症、血管性認知症（多発性梗塞性認知症）、側頭動脈炎を含む血管炎、フォンヒッペルリンダウ病（ＶＨＬ）、ワレンバーグ症候群、ヴェルドニヒ－ホフマン病、ウェスト症候群、むち打ち症、ウィリアムズ症候群、ウィルソン病、及びゼルウェガー症候群が挙げられる。
「筋骨格系疾患」または「筋骨格系障害」は、互換的に使用され、筋萎縮を引き起こす、またはもたらす状態を含む。筋萎縮は、コルチゾール、デキサメタゾン、ベタメタゾン、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン、またはプレドニゾロンなどのグルココルチコイドを用いた治療から生じ得る。筋萎縮はまた、神経外傷による脱神経の結果、または変性、代謝性または炎症性ニューロパチーの結果であり得る。例えば、筋萎縮は、成人運動ニューロン疾患、ギリアンバレー症候群、小児脊髄筋萎縮症、筋萎縮性側索硬化症、若年性脊髄筋萎縮症、多箇所導体ブロックを伴う自己免疫運動ニューロパチー、脳卒中または脊髄損傷による麻痺、外傷による骨格系固定、長時間のベッド休息、自発的不活動、不随意的不活動、及び代謝ストレスまたは栄養不足の結果であり得る。筋萎縮は、例えば、筋緊張症を含むミオパチー、ネマレンミオパチー、マルチ／ミニコアミオパチー、及び筋細管（中心核）ミオパチーを含む先天性ミオパチー、ミトコンドリアミオパチー、家族性周期性麻痺、炎症性ミオパチー、グリコーゲンまたは脂質貯蔵疾患によって引き起こされるなどの代謝性ミオパチー、皮膚筋炎、多発性筋炎、包含体筋炎、骨化性筋炎、横紋筋溶解症、及びミオグロビン尿症の結果であり得る。ミオパチーは、デュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）、ベッカー型筋ジストロフィー（良性偽肥大型筋ジストロフィーとしても知られる）、ミオトニックジストロフィー、肩甲上腕及び筋膜肩甲上腕筋ジストロフィー、エメリー・ドライフス型筋ジストロフィー、眼咽頭筋ジストロフィー、肢帯型筋ジストロフィー、福山型先天性筋ジストロフィー、または遺伝性遠位型ミオパチーなどの筋ジストロフィー症候群によって引き起こされ得る。
さらなる例として、筋骨格系疾患もしくは障害、または筋骨格系疾患もしくは障害をもたらす状態としては、サルコペニア、皮膚萎縮、筋肉消耗、脳萎縮、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、肺気腫、骨粗しょう症、変形性関節症、免疫不全、高血圧、認知症、ハンチントン病、アルツハイマー病、白内障、加齢性黄斑変性症、がん、脳卒中、虚弱、記憶喪失、腎機能障害、代謝障害（ＩＩ型糖尿病、代謝症候群、高血糖症、肥満、甲状腺障害を含む）、悪液質（関節リウマチ関節リウマチ関節炎に関連する悪液質、及びがんに関連する悪液質を含む）、急性及び／または慢性腎臓硬化症、肝疾患（線維症、肝硬変などの例）、がん（横帯性筋肉腫、前立腺癌、乳癌、肝細胞癌、及び胃腸癌を含む）、パーキンソン病、代謝障害、環境毒素または薬物への曝露、急性ＨＩＶ／ＡＩＤＳ、良性先天性低血圧症、筋中心軸病、熱傷、慢性閉塞性肺疾患、敗血症、うっ血心不全、老化または年齢関連性の状態、及び宇宙旅行または無重力環境での時間経過、が挙げられる。
「疼痛状態」としては、神経障害性疼痛（例えば、末梢神経障害性疼痛）、中枢性疼痛、脱分裂性疼痛、慢性疼痛（例えば、慢性侵害受容性疼痛、及び術後疼痛、例えば、股関節、膝関節、または他の置換術後に生じる疼痛などの他の形態の慢性疼痛）、術前疼痛、侵害受容体の刺激（侵害受容性疼痛）、急性疼痛（例えば、幻痛及び一過性の急性痛）、非炎症性疼痛、炎症性疼痛、がんに伴う疼痛、創傷痛、熱傷痛、術後痛、医療処置に伴う疼痛、そう痒症に起因する疼痛、疼痛性膀胱症候群、月経前不快気分障害及び／または月経前症候群に伴う疼痛、慢性疲労症候群に伴う疼痛、早産に伴う疼痛、薬物中毒の離脱症状に伴う疼痛、関節痛、関節炎性疼痛（例．結晶性関節炎、変形性関節炎、乾癬性関節炎、痛風性関節炎、反応性関節炎、関節リウマチまたはライター関節炎に伴う痛み）、腰仙痛、筋骨格痛、頭痛、片頭痛、筋肉痛、腰痛、頚部痛、歯痛、歯／顎顔面痛、内臓痛などが挙げられるが、これらに限定されない。本明細書で企図される疼痛状態のうちの１つ以上は、上記及び本明細書で提供される様々な種類の疼痛（例えば、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、神経障害性疼痛など）の混合疼痛を含むことができる。一部の実施形態では、特定の疼痛が支配的であり得る。他の実施形態では、痛みを伴う状態は、１つが優勢でない２つ以上のタイプの痛みを含む。熟練した臨床医は、痛みを伴う状態に基づいて、特定の対象について治療上有効な量を達成するために投与量を決定することができる。
用語「精神障害」は、心の疾患を指し、米国精神医学会、ワシントンＤ．Ｃ．（１９９４）によって発行される精神障害の診断及び統計マニュアル－第４版（ＤＳＭ－ＩＶ）に列挙される疾患及び障害を含む。精神障害としては、不安障害（例えば、急性ストレス障害広場恐怖症、全般性不安障害、強迫性障害、パニック障害、心的外傷後ストレス障害、分離不安障害、社会恐怖症、特異的恐怖症）、小児期障害（例えば、注意欠陥／多動性障害、行為障害、反抗性障害）、摂食障害（例えば、神経性食欲不振症、神経性過食症）、気分障害（例えば、うつ病、双極性障害、周期性障害、ジスティミー障害、大うつ病性障害）、パーソナリティ障害（例えば、反社会性パーソナリティ障害、回避性パーソナリティ障害、境界性パーソナリティ障害、大うつ病性障害）、うつ病、双極性障害、周期性障害、ジスティミー障害、大うつ病性障害）、パーソナリティ障害（例えば、反社会性パーソナリティ障害、回避性パーソナリティ障害、境界性パーソナリティ障害、依存性パーソナリティ障害、ヒスチオン性パーソナリティ障害、自己愛性パーソナリティ障害、強迫性パーソナリティ障害、妄想性パーソナリティ障害、統合失調症性パーソナリティ障害）、精神病性障害（例えば、短期精神病性障害、妄想性パーソナリティ障害、統合失調症性パーソナリティ障害）、精神病性障害（例：短期精神病性障害、妄想性パーソナリティ障害、統合失調症性パーソナリティ障害）、精神病性障害（例：短期精神病性障害、妄想性障害、統合失調感情障害、統合失調様障害、統合失調症、及び共有精神病性障害）、物質関連障害（例えば、アルコール依存症、アンフェタミン依存症、統合失調症性障害、及び統合失調型人格障害）、アルコール依存症、アンフェタミン依存症、大麻依存症、コカイン依存症、幻覚剤依存症、吸入薬依存症、ニコチン依存症、オピオイド依存症、フェンサイクリジン依存症、鎮静剤依存症）、適応障害、自閉症、せん妄、認知症、多発性梗塞性認知症、学習・記憶障害（健忘症、加齢に伴う記憶喪失など）、トゥレット障害などが挙げられる、これらに限定されない。
「代謝障害」という用語は、炭水化物、脂質、タンパク質、核酸、またはそれらの組み合わせの正常な代謝の変化を伴う任意の障害を指す。代謝障害は、核酸、タンパク質、脂質、及び／または炭水化物の代謝の不均衡をもたらす代謝経路の欠乏または過剰のいずれかに関連付けられる。代謝に影響を与える因子としては、内分泌（ホルモン）制御システム（例えば、インスリン経路、ＧＬＰ－１、ＰＹＹなどを含む腸内分泌ホルモン）、神経制御システム（例えば、脳内のＧＬＰ－１）などが挙げられるが、これらに限定されない。代謝障害の例としては、糖尿病（例えば、１型糖尿病、２型糖尿病、妊娠糖尿病）、高血糖症、高インスリン血症、インスリン抵抗性、及び肥満が挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの態様では、治療剤は、モノクローナル抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、ナノボディ、抗体断片、コレステロール、ホルモン、ペプチド、タンパク質、化学療法剤、抗腫瘍剤、低分子量薬物、ビタミン、共因子、ヌクレオシド、ヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、ポリヌクレオチド、酵素核酸、アンチセンス核酸、オリゴヌクレオチドを形成する三重鎖、アンチセンスＤＮＡもしくはＲＮＡ組成物、キメラＤＮＡ：ＲＮＡ組成物、アロザイム、アプタマー、リボザイム、デコイ、アナログ、プラスミド、発現ベクター、低核酸分子、ｍＲＮＡ、ＲＮＡ、ＲＮＡｉ剤、短い干渉核酸（ｓｉＮＡ）、短い干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、二本鎖ＲＮＡ（ｄｓＲＮＡ）、マイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）、短いヘアピン（ｓｈＲＮＡ）、ペプチド核酸（ＰＮＡ）、ロック核酸リボヌクレオチド（ＬＮＡ）、モルホリノヌクレオチド、スレオース核酸（ＴＮＡ）、グリコール核酸（ＧＮＡ）、ｓｉｓｉＲＮＡ（小さい内部的にセグメント化された干渉ＲＮＡ）、ａｉＲＮＡ（非対称干渉ＲＮＡ）、及び１つ、２つまたはそれ以上の関連する細胞または組織に対する、センス及びアンチセンス鎖間のミスマッチを有するｓｉＲＮＡ、のうちの１つ以上の抗体である。
例えば、治療剤は、疾患状態の治療または予防のために、ｍＲＮＡなどの核酸を含み得る。特に、疾患は、上記の疾患（例えば、神経学的疾患、肝疾患、筋骨格系疾患）のうちの１つを含み得る。本開示の脂質粒子は、血液脳関門を通るより大きな透過性をもたらし得、それによって特定の治療剤の送達の有効性を増加させる。
開示される化合物及びそれらを含有する組成物のインビボ適用は、当業者に現在または将来的に既知である任意の適切な方法及び技術によって達成することができる。例えば、開示される化合物は、生理学的にまたは薬学的に許容される形態で製剤化され得、例えば、経口、鼻腔、直腸、局所、及び非経口投与経路を含む、当該技術分野で既知の任意の好適な経路によって投与される。本明細書で使用する場合、非経口という用語には、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、腹腔内、及び注射などによる胸骨内投与が含まれる。特定の態様において、投与は、静脈内、くも膜下腔内、頭蓋内、また筋肉内、腫瘍内、気管内、皮下適用を含むことができる。開示する化合物または組成物の投与は、当業者によって容易に決定され得るように、単回投与、または連続的もしくは異なる間隔での投与とすることができる。
本明細書に開示する化合物、及びそれらを含有する組成物を、リポソーム技術、徐放性カプセル、埋め込み型ポンプ、及び生分解性容器を利用して投与することもできる。これらの送達方法は、有利なことに、長期間にわたって均一な用量を提供することができる。化合物を、それらの塩誘導体形態または結晶形態で投与することもできる。
本明細書に開示する化合物は、薬学的に許容される組成物を調製するための既知の方法に従って製剤化することができる。製剤は、当業者には周知であり、容易に入手可能ないくつかの情報源に詳細に記載されている。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ ｂｙ Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ（１９９５）は、開示された方法に関連して使用され得る製剤について説明している。一般に、本明細書に開示される化合物は、化合物の効果的な投与を容易にするために、有効量の化合物が好適な賦形剤と組み合わせられるように製剤化することができる。使用する組成物もまた、様々な形態であり得る。これらには、固体、半固体、及び液体の剤形、例えば、錠剤、丸薬、散剤、液体溶液または懸濁液、坐薬、注射及び注入溶液、ならびにスプレーが含まれる。好ましい形態は、意図される投与様式及び用途に依存する。組成物はまた、当業者に既知の従来の薬学的に許容される担体及び希釈剤を含むことができる。
化合物と共に使用するための担体または希釈剤の例としては、エタノール、ジメチルスルホキシド、グリセロール、アルミナ、デンプン、生理食塩水、及び等価の担体及び希釈剤が挙げられる。所望の用途のためのかかる投薬量の投与を提供するために、本明細書に開示される組成物は、担体または希釈剤を含む組成物の総重量に基づいて、１つ以上の主題化合物の総重量の約０．１重量％～１００重量％を含むことができる。
使用される薬学的担体は、例えば、固体、液体、または気体であり得る。固体担体の例としては、ラクトース、テラアルバ、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、及びステアリン酸が挙げられる。液体担体の例は、砂糖シロップ、ピーナッツオイル、オリーブオイル、及び水である。ガス状担体の例としては、二酸化炭素及び窒素が挙げられる。
投与に適した製剤として、例えば、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、及び対象とするレシピエントの血液により製剤を等張化する溶質を含有し得る水性無菌注射溶液；ならびに懸濁剤及び増粘剤を含み得る水性及び非水性の無菌懸濁液が挙げられる。製剤は、単位用量または多用量の容器、例えば、密封アンプル及びバイアルに存在させてもよく、使用前に注射するために、無菌液体担体、例えば、水を前処理するだけでよいフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保管することができる。即座の注射液及び懸濁液は、無菌の粉、顆粒、錠剤などから調製することができる。特に上記の賦形剤に加えて、本明細書に開示する組成物は、問題の製剤のタイプを考慮して、当技術分野で慣用の他の薬剤を含み得ることを理解すべきである。
本明細書に開示する化合物、及びそれらを含有する組成物を、細胞との直接接触または担体手段を介して細胞に送達することができる。化合物及び組成物を細胞に送達するための担体手段は当該技術分野において既知である。
腫瘍性障害の治療のために、本明細書に開示される化合物または組成物は、治療を必要とする患者に、他の抗腫瘍または抗がん物質と、及び／または放射線療法及び／または光力学療法と、及び／または腫瘍を除去するための外科的治療と組み合わせて投与することができる。これらの他の物質または処置は、本明細書に開示される化合物または組成物と同時に、または異なる時間に与えることができる。例えば、本明細書に開示される化合物または組成物は、タキソールまたはビンブラスチンなどの有糸分裂阻害剤、シクロホスアミドまたはイホスファミドなどのアルキル化剤、５－フルオロウラシルまたはヒドロキシ尿素などの代謝拮抗剤、アドリアマイシンまたはブレオマイシンなどのＤＮＡインターカレーター、エトポシドまたはカンプトテシンなどのトポイソメラーゼ阻害剤、アンギオスタチンなどの抗血管新生剤、タモキシフェンなどの抗エストロゲン、及び／または例えば、ＧＬＥＥＶＥＣ（Ｎｏｖａｒｔｉｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）及びＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．）などの他の抗がん剤もしくは抗体、またはイピリムマブ及びボルテゾミブなどの免疫療法剤と組み合わせて使用され得る。
ある特定の例では、本明細書に開示される化合物及び組成物は、任意に、不活性希釈剤などの薬学的に許容される担体と組み合わせて、１つ以上の解剖学的部位、例えば、望ましくない細胞成長の部位（例えば、腫瘍部位または良性皮膚成長、例えば、腫瘍または皮膚成長に注射されるか、または局所的に適用される）で局所的に投与され得る。本明細書に開示する化合物及び組成物は、任意選択で、不活性希釈剤などの薬学的に許容される担体、または経口送達のための同化可能な食用担体と組み合わせて、静脈内または経口などで全身投与することができる。それらは、ハードシェルまたはソフトシェルのゼラチンカプセルに封入するか、錠剤に圧縮するか、患者の食事の食物に直接組み込むことができる。経口治療投与では、活性化合物を１つ以上の賦形剤と組み合わせて、摂取可能な錠剤、バッカル錠剤、トローチ、カプセル、エリキシル剤、懸濁液、シロップ、ウエハース、エアゾールスプレーなどの形態で使用することができる。
錠剤、トローチ、丸薬、カプセルなどには、トラガントガム、アカシア、コーンスターチまたはゼラチンなどの結合剤；リン酸二カルシウムなどの希釈剤；コーンスターチ、馬鈴薯デンプン、アルギン酸などの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤；及び、スクロース、フルクトース、ラクトースもしくはアスパルテームなどの甘味料を含有させることもでき、またはペパーミント、冬緑油、もしくはチェリーフレーバーなどの香味料を加えることができる。単位剤形がカプセルである場合、上記のタイプの材料に加えて、植物油またはポリエチレングリコールなどの液体担体を含有させることができる。コーティングとして、あるいは固体単位剤形の物理的形態を改変するために、様々な他の材料を存在させ得る。例えば、錠剤、丸薬、またはカプセルを、ゼラチン、ワックス、シェラック、または砂糖などでコーティングすることができる。シロップまたはエリキシル剤は、活性化合物、甘味剤としてのスクロースまたはフルクトース、防腐剤としてのメチル及びプロピルパラベン、染料及びチェリーまたはオレンジフレーバーなどの香料を含有し得る。当然のことながら、任意の単位剤形を調製する際に使用する任意の材料は、薬学的に許容され、使用する量において実質的に非毒性であるべきである。さらに、活性化合物を、徐放製剤及び徐放装置に組み込むことができる。
薬学的に許容されるその塩を含む、本明細書に開示される化合物及び組成物は、静脈内、筋肉内、または腹腔内に、注入または注射によって投与され得る。活性薬剤またはその塩の溶液は、任意選択で非毒性の界面活性剤と混合させて水中で調製することができる。分散液はまた、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、トリアセチン、及びそれらの混合物中に、ならびに油中に調製することができる。これらの調製物は、通常の保存条件及び使用条件下で、微生物の増殖を防止するための防腐剤を含有し得る。
注射または注入に適した医薬剤形は、活性成分を含む無菌水溶液または分散液または無菌粉末を含み得、これらは無菌の注射用または注入用の溶液または分散液の即時調製に適しており、任意選択でリポソームに封入される。最終的な剤形は、無菌で流動性があり、製造及び保管の条件下で安定であるべきである。液体担体またはビヒクルは、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコールなど）、植物油、非毒性グリセリルエステル、及びそれらの好適な混合物を含む溶媒または液体分散媒であり得る。適正な流動性は、例えば、リポソームを形成することによって、分散剤の場合は必要な粒子寸法を維持することによって、または界面活性剤を使用することによって、維持することができる。任意選択で、様々な他の抗細菌剤及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどによって、微生物の作用を抑制することができる。多くの場合において、等張剤、例えば、糖、緩衝剤または塩化ナトリウムを含むことが好ましい。吸収を遅延させる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンを含ませることによって、注射可能な組成物の吸収を延長させることができる。
注射可能な使用に適した本明細書に開示される医薬組成物は、滅菌水溶液または分散液を含む。さらに、組成物は、そのような滅菌注射液または分散液を即時調製するための滅菌粉末の形態であり得る。いくつかの例では、最終的な注射可能な形態は、無菌であり得、注射可能性を容易にするために効果的に流体であり得る。いくつかの例では、医薬組成物は製造及び保存条件下で安定であることができ、したがって、細菌及び真菌などの微生物の汚染作用から保護することができる。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール及び液体ポリエチレングリコール）、植物油、及びそれらの好適な混合物を含む溶媒または分散媒であることができる。
無菌注入可能溶液は、本明細書で開示する化合物及び／または薬剤を必要とされる量で、上記に列挙される様々な他の成分と共に適切な溶媒中に組み込んだ後、必要とされる場合、濾過滅菌することにより調製される。無菌注射用溶液の調製のための無菌粉末の場合、その好ましい調製方法は真空乾燥及び凍結乾燥技術であり、これにより、予め無菌濾過した溶液中に存在する活性成分と任意の所望の追加成分とを合わせた粉末が得られる。
本明細書に開示される医薬組成物は、例えば、エアロゾル、クリーム、軟膏、ローション、ダスティングパウダー、口腔洗浄液、うがい剤、溶液、チンキ剤等の、局所使用に好適な形態であることができる。いくつかの例では、組成物は、経皮デバイスでの使用に好適な形態であることができる。いくつかの例では、固体または液体であり得る皮膚学的に許容される担体と組み合わせて、組成物としてそれらを皮膚に局所投与することが望ましいであろう。本明細書に開示される化合物、薬剤、及び組成物は、対象の皮膚に局所的に適用することができる。これらの製剤は、本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容される塩のうちのいずれかを利用して、従来の処理方法を介して調製することができる。
有用な固体担体として、タルク、粘土、微結晶性セルロース、シリカ、アルミナなどの微粉固体が挙げられる。有用な液体担体として、水、アルコールもしくはグリコールまたは水－アルコール／グリコール混合物が挙げられ、その場合、任意選択で非毒性の界面活性剤を補助的に用いて、化合物を有効レベルで溶解または分散させることができる。香料及び追加の抗菌剤などの補助剤を添加して、所与の用途に合わせて特性を最適化することができる。得られた液体組成物を、吸収パッドから塗布したり、包帯及び他の包帯材に含浸させたり、ポンプ式またはエアロゾル式噴霧器を使用して患部に噴霧したりすることができる。
合成ポリマー、脂肪酸、脂肪酸塩及びエステル、脂肪族アルコール、変性セルロースまたは変性鉱物材料などの増粘剤も、液体担体と共に使用して、ユーザーの皮膚に直接塗布するための塗布可能なペースト、ゲル、軟膏、石鹸などを形成することができる。
本明細書に開示される医薬組成物は、担体が固体である直腸投与に好適な形態であることができる。いくつかの実施例では、混合物は、単位用量の坐剤を形成する。好適な担体としては、ココアバター及び当技術分野で一般的に使用される他の材料が挙げられる。坐剤は、まず、組成物を軟化または溶融した担体と混合し、続いて冷却し、成形することによって、好適に形成することができる。
上記の担体成分に加えて、上記の薬学的製剤は、適宜、希釈剤、緩衝剤、香味剤、結合剤、表面活性剤、増粘剤、潤滑剤、防腐剤（抗酸化剤を含む）などの１つ以上の追加の担体成分を含むことができる。さらに、他のアジュバントを含めて、製剤を対象レシピエントの血液と等張にすることができる。本明細書に開示される化合物のうちのいずれか、及び／またはその薬学的に許容される塩を含む組成物も、粉末または液体濃縮物の形態で調製することができる。
製造方法
本明細書で開示される脂質ナノ材料を作製する方法が、本明細書で提供される。脂質ナノ材料は、好ましくは、１０～１０００ｎｍの範囲の粒子寸法を有し、例えば、脂質ナノ粒子の形態及び特性の結果として達成される、強化された標的化可能性を示す。本開示に従って、脂質ナノ粒子を調製することができる。
本発明は、種々の好ましい実施形態を参照して説明されてきたが、本発明の本質的な範囲から逸脱することなく、種々の変更が行われ得、等価物がその要素に置き換えられ得ることが当業者によって理解されるべきである。加えて、本発明の必須の範囲から逸脱することなく、多くの修正を行って特定の状況または材料を本発明の教示に適合させてもよい。
したがって、本発明は、本発明を実施するために企図される本明細書に開示される特定の実施形態（複数可）に限定されるものではなく、本発明が特許請求の範囲内にあるすべての実施形態を含むことが意図される。
本明細書で引用される刊行物は、参照によりその全体が本明細書に具体的に組み込まれ、少なくともそれらが引用される材料に関しては、本明細書に組み込まれる。
実施例１：脳標的脂質ナノ材料及びそれらの使用
ｍＲＮＡの効率的な送達は、ｍＲＮＡ治療のための重要なステップ及び課題である。進行中の臨床試験に由来するデータが有望なものであるにもかかわらず、ｍＲＮＡの臨床使用には、より効率的な送達系の発見及び開発が必要である。
[発明の概要]
本実施例では、遺伝子治療及び薬物送達用途のための脳標的脂質ナノ材料を記載する。
脳を標的とする脂質の合成のための一般手順：
（１）（Ｆｍｏｃで保護された）脳標的化リガンド、ＤＭＦ及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンの溶液に、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル－Ｏ－（３，４－ジヒドロ－４－オキソ－１，２，３－ベンゾトリアジン－３－イル）ウランテトラフルオロボレートを添加した。得られた混合物を室温で２０分間撹拌した。次いで、Ｂｏｃで保護されたアミンを添加し、溶液を室温で一晩撹拌した。生成物混合物を、２００ｍＬの５％ＮａＨＣＯ３中に滴加し、酢酸エチルで抽出し、脱イオン水で３回洗浄した。得られた固体を、１００％ ＣＨ２Ｃｌ２～ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（８５／１５、ｖ／ｖ／ｖ）への勾配溶出を伴うＲｅｄｉＳｅｐ Ｇｏｌｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎシリカカラムを用いたＣｏｍｂｉｆｌａｓｈカラムクロマトグラフィーによってさらに精製して、Ｂｏｃで保護された脳標的化アミンを得た。
（２）Ｂｏｃで保護された脳標的化アミンを、１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２及び１ｍＬのＣＦ３ＣＯＯＨに溶解させ、混合物を２．５時間撹拌した。反応をＴＬＣによってチェックし、その完了後、溶媒を減圧下で除去して、脳標的化アミンを得た。
（３）ＴＨＦ（５ｍＬ）中のアミン（０．２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、アルデヒド（１．０ｍｍｏｌ）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．２ｍｍｏｌ）を添加した。その後、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。得られた生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２ １００％～ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（８０／２０／０．５、ｖ／ｖ／ｖ）の勾配溶出を使用して、ＲｅｄｉＳｅｐ Ｇｏｌｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎシリカカラム（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ）を用いたＣｏｍｂｉｆｌａｓｈカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＮａＨＣＯ３（５０ｍｌ）及びブライン（５０ｍｌ）で洗浄して、最終生成物を得た。ＣＨ２Ｃｌ２中にピペリジンを添加することによってＦｍｏｃを除去した。
例示的な脂質のクラスの製造のための合成ストラテジーを、以下のスキーム１～４に詳述する。
スキーム１．Ｌ－ＤＯＰＡベースの脂質の一般的な合成経路。
１． Ｌ－ＤＯＰＡ－脂質
スキーム２．Ｄ－セリンベースの脂質の一般的な合成経路。
Ｄ－セリン－脂質
スキーム３．テモゾロミドベースの脂質の一般的な合成経路。
テモゾロミド－脂質
スキーム４．Ａβ結合部分ベースの脂質の一般的な合成経路。
Ａβ結合部分－脂質
脂質の特徴付け：
例示的な脂質の特徴付けを、以下に示す。
Ｌ－ＤＯＰＡ－脂質－１－Ｒ９：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ６．７１ （ｓ， ２Ｈ）， ６．５０ （ｓ， １Ｈ）， ４．１９ （ｓ， １Ｈ）， ３．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ３８．３ Ｈｚ， １１Ｈ）， １．６３ （ｓ， ６Ｈ）， １．４７ － １．０１ （ｍ， ４５Ｈ）， ０．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ 実測値 ６３２．８．
Ｌ－ＤＯＰＡ－脂質－２－Ｒ９：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ６．９３ － ６．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３１ － ４．０３ （ｍ， １Ｈ）， ３．４５ － ２．７８ （ｍ， ２０Ｈ）， ２．０１ － １．４３ （ｍ， １０Ｈ）， １．２８ （ｄ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， ７１Ｈ）， ０．９０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １２Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ＋２Ｈ＋］ 実測値 ５２１．２．
Ｄ－セリン－脂質－１－Ｒ９：１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ４．２２ （ｓ， １Ｈ）， ４．０６ （ｓ， １Ｈ）， ３．７７ （ｓ， １Ｈ）， ３．４０ － ３．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０４ （ｍ， ６Ｈ）， １．６０ （ｍ， ６Ｈ）， １．３０ （ｍ， ４０Ｈ）， ０．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７Ｈｚ， ６Ｈ）。ＭＡＬＤＩ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ 実測値 ５４０．４４９．
Ｄ－セリン－脂質－２－Ｒ９：１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ４．２０ （ｓ， １Ｈ）， ４．００ （ｓ， １Ｈ）， ３．７７ （ｓ， １Ｈ）， ３．４０－ ３．０５ （ｍ， １７Ｈ）， １．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ４９．７ Ｈｚ， １０Ｈ）， １．２７ （ｓ， ７０Ｈ）， ０．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， １２Ｈ）．ＭＡＬＤＩ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ 実測値 ９０７．０８２．
ＴＭＺ－脂質－１－Ｒ９：１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．３９ （ｓ， １Ｈ）， ４．０４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７１ － ３．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５６ （ｍ， ６Ｈ）， １．８１ － １．０１ （ｍ， ５６Ｈ）， ０．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ６Ｈ）。ＭＡＬＤＩ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ 実測値 ６３０．６５３．
ＴＭＺ－脂質－２－Ｒ９：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．４９ － ８．１５ （ｍ， １Ｈ）， ４．２１ － ３．８１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７８ － ３．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７６ （ｍ， １０Ｈ）， ２．５０ （ｍ， ８Ｈ）， １．５９ － １．０４ （ｍ， ７３Ｈ）， ０．９０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １２Ｈ）。ＭＡＬＤＩ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ 実測値 ９９６．８９９．
Ａβ結合部分－脂質－１－Ｒ９：１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．２６ （ｍ， ４Ｈ）， ６．７４ （ｍ， ４Ｈ）， ６．４９ （ｄｄ， ２Ｈ）， ６．２５ － ５．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２７ （ｔ， Ｊ ＝ １９．７ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．９４ （ｄ， Ｊ ＝ １５．３ Ｈｚ， １２Ｈ）， ２．４８ （ｍ， １０Ｈ）， １．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ４３．５ Ｈｚ， ５９Ｈ）， ０．９０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ９Ｈ）。ＭＡＬＤＩ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ 実測値 ９２６．８３８．
Ａβ結合部分－脂質－２－Ｒ９：１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．２８ （ｔ， ２Ｈ）， ６．６９ （ｄ， ２Ｈ）， ６．４２ （ｄ， Ｊ ＝ １５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１７ － ５．８５ （ｍ， １Ｈ）， ３．２８ （ｔ， ２Ｈ）， ２．９４ （ｍ， ６Ｈ）， ２．６９ － ２．０９ （ｍ， １６Ｈ）， １．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ４４．４ Ｈｚ， ８２Ｈ）， １．０５ － ０．７１ （ｍ， １２Ｈ）。ＭＡＬＤＩ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ 実測値 ９６１．９２３．
Ａβ結合部分－脂質－３－Ｒ９：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．２９ （ｍ， ４Ｈ）， ６．６７ （ｍ， ４Ｈ）， ６．５２ （ｄｄ， ２Ｈ）， ６．２２ － ５．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４５ （ｔ， ２Ｈ）， ２．９８ （ｓ， １０Ｈ）， ２．７５ （ｍ， ６Ｈ）， １．６４ （ｓ， ６Ｈ）， １．４３ － １．０９ （ｍ， ３６Ｈ）， ０．９０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）。ＭＡＬＤＩ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ 実測値 ７７１．６８０．
実施例２：脂質ＢＬ１～ＢＬ８３の評価
脳を標的とする脂質の合成のための一般手順：
（１）（Ｆｍｏｃで保護された）脳標的化リガンド、ＤＭＦ及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンの溶液に、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル－Ｏ－（３，４－ジヒドロ－４－オキソ－１，２，３－ベンゾトリアジン－３－イル）ウランテトラフルオロボレートを添加した。得られた混合物を室温で２０分間撹拌した。次いで、Ｂｏｃで保護されたアミンを添加し、溶液を室温で一晩撹拌した。生成物混合物を、２００ｍＬの５％ＮａＨＣＯ３中に滴加し、酢酸エチルで抽出し、脱イオン水で３回洗浄した。得られた固体を、１００％ ＣＨ２Ｃｌ２～ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（８５／１５、ｖ／ｖ／ｖ）への勾配溶出を伴うＲｅｄｉＳｅｐ Ｇｏｌｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎシリカカラムを用いたＣｏｍｂｉｆｌａｓｈカラムクロマトグラフィーによってさらに精製して、Ｂｏｃで保護された脳標的化アミンを得た。
（２）Ｂｏｃで保護された脳標的化アミンを、１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２及び１ｍＬのＣＦ３ＣＯＯＨに溶解させ、混合物を２．５時間撹拌した。反応をＴＬＣによってチェックし、その完了後、溶媒を減圧下で除去して、脳標的化アミンを得た。
（３）ＴＨＦ（５ｍＬ）中のアミン（０．２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、アルデヒド（１．０ｍｍｏｌ）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．２ｍｍｏｌ）を添加した。その後、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。得られた生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２ １００％～ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（８０／２０／０．５、ｖ／ｖ／ｖ）の勾配溶出を使用して、ＲｅｄｉＳｅｐ Ｇｏｌｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎシリカカラム（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ）を用いたＣｏｍｂｉｆｌａｓｈカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＮａＨＣＯ３（５０ｍｌ）及びブライン（５０ｍｌ）で洗浄して、最終生成物を得た。ＣＨ２Ｃｌ２中にピペリジンを添加することによってＦｍｏｃを除去した。
特定の脂質に至るために使用した合成ストラテジーを、以下のスキームに詳述する。
脂質の特徴付け：
例示的な脂質の特徴付けを、以下に示す。
ＢＬ１： １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ６．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．５０ （ｄ， １Ｈ）， ４．１９ （ｍ， １Ｈ）， ３．０１ （ｍ， １０Ｈ）， １．６３ － １．０１ （ｍ， ５０Ｈ）， ０．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ Ｃ３９Ｈ７４Ｎ３Ｏ３（［Ｍ＋Ｈ］ ＋） 実測値：６３２．８．
ＢＬ２： １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ６．９３ － ６．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３１ － ４．０３ （ｍ， １Ｈ）， ３．４５ － ２．７８ （ｍ， ２０Ｈ）， ２．０１ － １．４３ （ｍ， １０Ｈ）， １．２８ （ｍ， ７１Ｈ）， ０．９０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １２Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ Ｃ６６Ｈ１２９Ｎ５Ｏ３（［Ｍ＋２Ｈ］２＋） 実測値：５２１．２．
ＢＬ３： １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ６．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６０ （ｄ， １Ｈ）， ４．５７ － ４．２０ （ｍ， ４Ｈ）， ４．１６ （ｍ， ８Ｈ）， ２．９７ （ｍ， １２Ｈ）， １．９５ － １．０６ （ｍ， ３３Ｈ）， ０．９１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）。
ＢＬ４： １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ６．８８ － ６．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．２１ － ５．９６ （ｍ， １Ｈ）， ４．８３ － ４．５１ （ｍ， ４Ｈ）， ４．５３ － ４．２０（ｍ， ４Ｈ）， ３．３１ － ２．２９ （ｍ， １２Ｈ）， １．９３ － １．０２ （ｍ， ４６Ｈ）， ０．９０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）。
ＢＬ５： １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ６．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６０ （ｓ， １Ｈ）， ４．５７ － ４．２０ （ｍ， ４Ｈ）， ４．１６ （ｍ， ６Ｈ）， ２．９７ （ｍ， １２Ｈ）， １．９５ － １．０６ （ｍ， ３３Ｈ）， ０．９１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）。
ＢＬ６： １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ６．８８ － ６．４８ （ｍ， ３Ｈ）， ４．４７ － ４．２４ （ｍ， ３Ｈ）， ４．１５ （ｍ， １０Ｈ）， ２．９３ － ２．２１ （ｍ， １１Ｈ）， １．８９ － １．１０ （ｍ， ４３Ｈ）， ０．８１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ９Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ Ｃ５２Ｈ９６Ｎ４Ｏ１２ （［Ｍ＋２Ｈ］２＋） 実測値：４８４．５．
ＢＬ７： １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ６．７６ （ｍ， ３Ｈ）， ４．６３ （ｍ， ３Ｈ）， ４．４７ － ４．１４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．７７ － ２．２９ （ｍ， ３０Ｈ）， １．９６ － ０．９９ （ｍ， ５５Ｈ）， ０．９６ － ０．７４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ９Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ Ｃ５５Ｈ１０６Ｎ４Ｏ９ （［Ｍ＋２Ｈ］２＋） 実測値：４８４．５．
ＢＬ８： １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ６．９９ － ６．４５ （ｍ， ４Ｈ）， ４．６４ （ｍ， ４Ｈ）， ４．４４ － ３．８６ （ｍ， ７Ｈ）， ３．７４ － ２．２５ （ｍ， ３３Ｈ）， １．８５ － １．０４ （ｍ， ７８Ｈ）， ０．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ９Ｈ）。
ＢＬ９： １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．０２ － ６．４４ （ｍ， ４Ｈ）， ４．８１ － ４．５４ （ｍ， ７Ｈ）， ４．４５ － ４．１３ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６７ － ３．３７ （ｍ， １４Ｈ）， ３．１８ － ２．２１ （ｍ， １６Ｈ）， １．９５ － １．０６ （ｍ， ４９Ｈ）， ０．９１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ９Ｈ）。
ＢＬ１０： １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ６．７６ （ｔ， １Ｈ）， ６．７２ － ６．５９ （ｍ， １Ｈ）， ６．５６ － ６．４２ （ｍ， １Ｈ）， ２．９１ － ２．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６８ （ｍ， ６Ｈ）， １．７８ － １．０６ （ｍ， ４６Ｈ）， ０．９０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）。
ＢＬ１１： １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ６．７５ （ｔ， １Ｈ）， ６．６３ （ｄ， １Ｈ）， ６．５０ （ｍ， １Ｈ）， ４．１３ （ｍ， ８Ｈ）， ２．９４ － ２．２８ （ｍ， ８Ｈ）， １．９６ － １．０３ （ｍ， ５１Ｈ）， ０．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ６Ｈ）。
ＢＬ１２： １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ６．９０ － ６．６２ （ｍ， １Ｈ）， ６．４９ （ｍ， １Ｈ）， ３．６８ － ３．４０ （ｍ， ８Ｈ）， ３．２０ － ２．７１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９０ － １．０５ （ｍ， ４７Ｈ）， ０．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ６Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ Ｃ３４Ｈ６４ＮＯ６ （［Ｍ＋Ｈ］＋） 実測値：５８２．５．
ＢＬ１３： １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ６．９６ － ６．７４ （ｍ， １Ｈ）， ６．７４ － ６．６１ （ｍ， １Ｈ）， ６．６１ － ６．３３ （ｍ， １Ｈ）， ３．７７ （ｍ， ７Ｈ）， ３．００ － ２．５４ （ｍ， ８Ｈ）， ２．０１ － １．７５ （ｍ， ６Ｈ）， １．４３ （ｍ， ５０Ｈ）， ０．９０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）。
ＢＬ１４： １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．２０ － ６．３４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．９０ － ３．６３ （ｍ， ６Ｈ）， ３．１８ － ２．７３ （ｍ， ４Ｈ）， １．９８ － １．０７ （ｍ， ４９Ｈ）， ０．９０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）。
ＢＬ１５： １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ６．６０ （ｍ， ３Ｈ）， ４．８５ － ４．５１ （ｍ， ３Ｈ）， ４．１６ － ３．９１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８４ － ３．６７ （ｍ， ５Ｈ）， ３．６７ － ３．５２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５０ － ３．３２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６９ （ｔ， ９Ｈ）， ２．２０ － １．０３ （ｍ， ５６Ｈ）， ０．９７ － ０．７２ （ｍ， ６Ｈ）。
ＢＬ１６： １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．３９ （ｓ， １Ｈ）， ４．０９ － ３．９８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６２ － ３．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７６ （ｍ， １０Ｈ）， ２．５０ （ｍ， ８Ｈ）， １．６２ － １．０４ （ｍ， ８４Ｈ）， ０．９０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １２Ｈ）。ＭＡＬＤＩ－ＭＳ Ｃ６０Ｈ１１７Ｎ９Ｏ２ （［Ｍ＋Ｈ］＋） 実測値：９９６．９．
ＢＬ１７： １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．４０ （ｓ， １Ｈ）， ４．０５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６６ － ３．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６８ － ２．３０ （ｍ， ６Ｈ）， １．７７ － １．１２ （ｍ， ５３Ｈ）， ０．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ６Ｈ）。ＭＡＬＤＩ－ＭＳ Ｃ３６Ｈ６７Ｎ７Ｏ２（［Ｍ＋Ｈ］ ＋） 実測値：６３０．６．
ＢＬ１８： １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．４０ （ｓ， １Ｈ）， ４．０５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６６ － ３．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６８ － ２．３０ （ｍ， ６Ｈ）， １．７７ － １．１２ （ｍ， ６０Ｈ）， ０．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ６Ｈ）。
ＢＬ１９： １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．４１ （ｓ， １Ｈ）， ４．６７ （ｓ， ４Ｈ）， ４．０６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５７ （ｍ， １４Ｈ）， ２．９８ － ２．４２ （ｍ， ７Ｈ）， １．８６ － １．１２ （ｍ， ３８Ｈ）， ０．９０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ６Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ Ｃ３８Ｈ７２Ｎ７Ｏ６（［Ｍ＋Ｈ］ ＋） 実測値７２２．７．
ＢＬ２０： １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．３９ （ｓ， １Ｈ）， ４．３７ － ４．０４ （ｍ， ８Ｈ）， ４．０４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６６ － ３．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６４ － ２．１８ （ｍ， ７Ｈ）， １．８１ － １．０７ （ｍ， ４４Ｈ）， ０．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ Ｃ３８Ｈ６８Ｎ７Ｏ８ （［Ｍ＋Ｈ］＋） 実測値７５０．７．
ＢＬ２１： １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．４０ （ｓ， １Ｈ）， ４．６３ （ｔ， Ｊ ＝ ２１．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１５ － ３．８７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．７０ － ３．２６ （ｍ， １６Ｈ）， ２．７２ － ２．２９ （ｍ， ８Ｈ）， １．８１ － １．０２ （ｍ， ６５Ｈ）， ０．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ６Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ Ｃ４４Ｈ８４Ｎ７Ｏ６（［Ｍ＋Ｈ］ ＋） 実測値８０６．８．
ＢＬ２２： １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．４６ （ｓ， １Ｈ）， ４．１０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８９ － ３．５２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８５ － ２．３０ （ｍ， １３Ｈ）， ２．１８ （ｓ， ３Ｈ）， １．９３ － １．０４ （ｍ， ６４Ｈ）， ０．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ６Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ Ｃ３７Ｈ７１Ｎ８Ｏ２ （［Ｍ＋Ｈ］ ＋） 実測値６５９．７．
ＢＬ２３： １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．３６ （ｓ， １Ｈ）， ４．６７ （ｓ， ４Ｈ）， ４．１７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６０ － ３．３６ （ｍ， １８Ｈ）， ２．６８ － ２．３１ （ｍ， １７Ｈ）， ２．３１ － ２．１６ （ｍ， ４Ｈ）， １．９０ － １．０１ （ｍ， ７１Ｈ）， ０．９０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ６Ｈ）。
ＢＬ２４： １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．１３ （ｓ， １Ｈ）， ４．８１ － ４．６１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５０ （ｍ， ７Ｈ）， ３．１２ － ２．２０ （ｍ， ２４Ｈ）， ２．１７ （ｓ， ３Ｈ）， １．８９ － １．０２ （ｍ， ５６Ｈ）， ０．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ Ｃ４５Ｈ８７Ｎ８Ｏ２ （［Ｍ＋Ｈ］ ＋） 実測値７７１．８．
ＢＬ２５： １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ４．２０ （ｓ， １Ｈ）， ４．００ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３１ （ｍ， ８Ｈ）， ３．０５ （ｍ， １０Ｈ）， １．４６ （ｍ， ９３Ｈ）， ０．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， １２Ｈ）。ＭＡＬＤＩ－ＭＳ Ｃ５７Ｈ１２０Ｎ５Ｏ２（［Ｍ＋Ｈ］ ＋） 実測値：９０７．０．
ＢＬ２６： １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ４．２５ － ３．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７８ － ３．６０ （ｍ， １Ｈ）， ３．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５０ （ｍ， ６Ｈ）， １．７４ － １．０９ （ｍ， ４６Ｈ）， ０．９０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ６Ｈ）。ＭＡＬＤＩ－ＭＳ Ｃ３３Ｈ７０Ｎ３Ｏ２（［Ｍ＋Ｈ］ ＋） 実測値：５４０．５．
ＢＬ２７： １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ４．７１ （ｍ， ３Ｈ）， ４．３０ － ４．０１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７４ － ３．４４ （ｍ， １３Ｈ）， ３．３９ － ３．１７ （ｍ， １２Ｈ）， ２．４２－ １．１１ （ｍ， ８０Ｈ）， １．０３ － ０．７９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ９Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ Ｃ４９Ｈ１０３Ｎ４Ｏ８（［Ｍ＋Ｈ］ ＋） 実測値：８７５．９．
ＢＬ２８： １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ４．１３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １２Ｈ）， ３．９６ － ３．７８ （ｍ， １Ｈ）， ３．７８ － ３．５７ （ｍ， １Ｈ）， ３．４９ － ３．２４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．５２ （ｍ， １４Ｈ）， １．８５ － １．０６ （ｍ， ７６Ｈ）， ０．９０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ９Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ Ｃ５８Ｈ１１６Ｎ４Ｏ１１ （［Ｍ＋２Ｈ］２＋） 実測値：５２２．７．
ＢＬ２９： １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ４．１４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ８Ｈ）， ３．９７ － ３．８３ （ｍ， １Ｈ）， ３．８０ － ３．６１ （ｍ， １Ｈ）， ３．３３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６６ － ２．３８ （ｍ， ６Ｈ）， １．７８ － １．１０ （ｍ， ５７Ｈ）， ０．９０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ Ｃ４３Ｈ８６Ｎ３Ｏ８（［Ｍ＋Ｈ］ ＋） 実測値：７７２．７．
ＢＬ３０： １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ４．６８ （ｓ， ４Ｈ）， ３．８８ （ｍ， １Ｈ）， ３．７８ － ３．６０ （ｍ， １Ｈ）， ３．５３ （ｍ， ８Ｈ）， ３．３５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６５ － ２．３３ （ｍ， ５Ｈ）， １．８３ － １．０９ （ｍ， ５２Ｈ）， ０．９０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ Ｃ４３Ｈ９１Ｎ３Ｏ６ （［Ｍ＋２Ｈ］２＋） 実測値：３７３．１．
ＢＬ３１： １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ４．６８ （ｓ， ４Ｈ）， ３．９４ － ３．８２ （ｍ， １Ｈ）， ３．７７ － ３．６８ （ｍ， １Ｈ）， ３．６７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６０ － ３．４９ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４５－ ３．１６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．６８ － ２．５１ （ｍ， ２Ｈ）， １．６９ － １．０７ （ｍ， ４０Ｈ）， ０．９０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ Ｃ３５Ｈ７５Ｎ３Ｏ６ （［Ｍ＋２Ｈ］２＋） 実測値：３１７．０．
ＢＬ３２： １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．２６ （ｍ， ４Ｈ）， ６．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ４Ｈ）， ６．４５ （ｄ， Ｊ ＝ １５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．２４ － ５．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２７ （ｔ， Ｊ ＝ １９．７ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．９４ （ｓ， １２Ｈ）， ２．７１ － ２．３０ （ｍ， １３Ｈ）， １．３５ （ｍ， ５９Ｈ）， ０．９０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ９Ｈ）。ＭＡＬＤＩ－ＭＳ Ｃ６２Ｈ１１２Ｎ５（［Ｍ＋Ｈ］＋） 実測値：９２６．８．
ＢＬ３３： １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．２９ （ｍ， ４Ｈ）， ６．６７ （ｍ， ４Ｈ）， ６．５０ （ｔ， Ｊ ＝ １６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．２７ － ６．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９８ （ｓ， １２Ｈ）， ２．６７ （ｍ， ８Ｈ）， １．９０ － １．０９ （ｍ， ４５Ｈ）， ０．９０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）。ＭＡＬＤＩ－ＭＳ Ｃ５２Ｈ９１Ｎ４（［Ｍ＋Ｈ］＋） 実測値：７７１．７．
ＢＬ３４： １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．５３ （ｄ， Ｊ ＝ １５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．７１ － ６．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．２３ （ｄ， Ｊ ＝ １５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２３ － ３．９９ （ｍ， ８Ｈ）， ３．４４ － ３．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９７ （ｓ， ６Ｈ）， ２．６７ － ２．３７ （ｍ， ４Ｈ）， １．７６ － １．０９ （ｍ， ３８Ｈ）， ０．８６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ６Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ Ｃ４３Ｈ７６Ｎ３Ｏ７ （［Ｍ＋Ｈ］＋） 実測値：７４６．７．
ＢＬ３５： １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．５３ （ｄ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．２１ （ｄ， Ｊ ＝ １５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６４ － ３．５４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４６ － ３．３５ （ｍ， ６Ｈ）， ３．０２ （ｓ， ６Ｈ）， １．７５ － １．０７ （ｍ， ５６Ｈ）， ０．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ６Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ Ｃ４５Ｈ８４Ｎ３Ｏ５（［Ｍ＋Ｈ］ ＋） 実測値：７４６．６．
ＢＬ３６： １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．５６ （ｄ， Ｊ ＝ １５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄ， ２Ｈ）， ６．７７ － ６．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．１９ （ｄ， １Ｈ）， ４．６６ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６２ － ３．４５ （ｍ， ８Ｈ）， ３．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０９ － ２．９３ （ｍ， ６Ｈ）， ２．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ４９．０ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．７１ － １．０４ （ｍ， ４９Ｈ）， ０．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ６Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ Ｃ４７Ｈ８８Ｎ３Ｏ５ （［Ｍ＋Ｈ］＋） 実測値：７７４．８．
ＢＬ３７： １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．６５ － ７．４５ （ｍ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．７５ － ６．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．２５ （ｄ， Ｊ ＝ １５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１２ － ２．９３ （ｓ， ６Ｈ）， ２．６８ － ２．３１ （ｍ， １４Ｈ）， １．６４ － １．０５ （ｍ， ５９Ｈ）， ０．９７ － ０．７５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ９Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ Ｃ５１Ｈ９８Ｎ４Ｏ （［Ｍ＋２Ｈ］２＋） 実測値：３９１．７．
ＢＬ３８： １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．５５ （ｄ， Ｊ ＝ １５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．６４ （ｄ， ２Ｈ）， ６．２３ （ｄ， Ｊ ＝ １５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１４ （ｍ， １２Ｈ）， ３．４０ （ｄ， Ｊ ＝ １９．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１９ － ２．８４ （ｍ， ６Ｈ）， ２．５３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３０．３， ２３．１ Ｈｚ， １１Ｈ）， １．８３ － １．０６ （ｍ， ４９Ｈ）， ０．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ９Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ Ｃ５４Ｈ９８Ｎ４Ｏ１０ （［Ｍ＋２Ｈ］２＋） 実測値：４８１．７．
ＢＬ３９： １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．７０ （ｄ， Ｊ ＝ １１．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．２１ （ｄ， Ｊ ＝ １５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７４ － ４．５３ （ｍ， ３Ｈ）， ３．６７ － ３．２６ （ｍ， １４Ｈ）， ３．１６ － ２．８８ （ｍ， ６Ｈ）， ２．５４ （ｍ， ８Ｈ）， １．７４ － １．０８ （ｍ， ５２Ｈ）， ０．９０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ９Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ Ｃ５４Ｈ９８Ｎ４Ｏ１０ （［Ｍ＋２Ｈ］２＋） 実測値：４８１．７．
ＢＬ４０： １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．５５ （ｄ， Ｊ ＝ １５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３ （ｄ， Ｊ ＝ １４．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ２１．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．２２ （ｄ， Ｊ ＝ １５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８６ － ４．５４ （ｍ， ６Ｈ）， ３．８９ － ３．１３ （ｍ， １７Ｈ）， ３．０７ － ２．８９ （ｍ， ６Ｈ）， ２．８２ － ２．５４ （ｍ， ４Ｈ）， １．４３ （ｍ， ５５Ｈ）， ０．９６ － ０．７７ （ｔ， ９Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ Ｃ５４Ｈ１０４Ｎ４Ｏ７ （［Ｍ＋２Ｈ］２＋） 実測値：４６０．５．
ＢＬ４１： １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．５２ （ｄ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．７０ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．２２ （ｄ， Ｊ ＝ １４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１１ （ｍ， １１Ｈ）， ３．１２ － ２．８０ （ｍ， ６Ｈ）， ２．４８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８６．３， ５７．９ Ｈｚ， １１Ｈ）， １．７９ － １．０６ （ｍ， ６６Ｈ）， ０．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ９Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ Ｃ６６Ｈ１２２Ｎ４Ｏ１０ （［Ｍ＋２Ｈ］２＋） 実測値：５６５．８．
ＢＬ４２： １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．６８ － ７．４７ （ｄ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．２４ （ｄ， Ｊ ＝ １５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８３ － ３．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４６ － ３．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０１ （ｓ， ６Ｈ）， ２．６４ （ｍ， ６Ｈ）， １．７４ － １．００ （ｍ， ６３Ｈ）， ０．９８ － ０．７４ （ｔ， ６Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ Ｃ４９Ｈ９３Ｎ３Ｏ （［Ｍ＋２Ｈ］２＋） 実測値：３７０．２．
ＢＬ４３： １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．５３ （ｔ， Ｊ ＝ １９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ （ｔ， Ｊ ＝ １２．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８０ － ６．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．２５ （ｄ， Ｊ ＝ １５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７６ － ３．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４７ － ３．３２ （ｍ， ３Ｈ）， ３．０５ － ２．９７ （ｓ， ６Ｈ）， １．７７ － １．１１ （ｍ， ７２Ｈ）， ０．９０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ Ｃ４５Ｈ８５Ｎ３Ｏ （［Ｍ＋２Ｈ］２＋） 実測値：３４２．１．
ＢＬ４４： １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．５８ － ７．４５ （ｄ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．２９ － ６．１０ （ｄ， １Ｈ）， ４．７６ － ４．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６８ － ３．５２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４７ － ３．２９ （ｍ， ６Ｈ）， ２．９７ （ｄ， Ｊ ＝ １９．４ Ｈｚ， ６Ｈ）， ２．６１ － ２．３０ （ｍ， １３Ｈ）， ２．３０ － ２．１７ （ｍ， ４Ｈ）， １．８４ － １．１５ （ｍ， ５５Ｈ）， ０．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８， ６Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ Ｃ５０Ｈ９５Ｎ４Ｏ５ （［Ｍ＋Ｈ］＋） 実測値：８３１．８．
ＢＬ４５： １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．６３ － ７．４７ （ｄ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ ＝ １４．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．７０ （ｄ， ２Ｈ）， ６．２２ （ｄ， Ｊ ＝ １５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５８ － ３．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０８ － ２．９５ （ｍ， ５Ｈ）， ２．６２ － ２．３４ （ｍ， １１Ｈ）， ２．３４ － ２．１５ （ｍ， ５Ｈ）， １．８４ － １．１１ （ｍ， ４５Ｈ）， ０．９０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ Ｃ４２Ｈ７９Ｎ４Ｏ （［Ｍ＋Ｈ］ ＋） 実測値：６５５．８。
ＢＬ４６： １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．４８ （ｄ， Ｊ ＝１４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．７６ － ６．５５ （ｄ， ２Ｈ）， ６．２０ （ｄ， Ｊ ＝ １５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６６ （ｓ， ４Ｈ）， ３．５９ － ３．３６ （ｍ， １０Ｈ）， ２．９７ （ｓ， ６Ｈ）， ２．６１ － ２．３０ （ｍ， １３Ｈ）， ２．３０ － ２．１２ （ｓ， ３Ｈ）， １．８２ － １．１３ （ｍ， ３７Ｈ）， ０．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ Ｃ４４Ｈ８３Ｎ４Ｏ５（［Ｍ＋Ｈ］ ＋） 実測値：７４７．８。
ＢＬ４７： １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．５７ － ７．４４ （ｄ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄ， ２Ｈ）， ６．７５ － ６．６２ （ｄ， ２Ｈ）， ６．２０ （ｄ， Ｊ ＝ １５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２８ － ３．９９ （ｍ， ８Ｈ）， ３．６０ － ３．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９９ （ｓ， ６Ｈ）， ２．５８ － ２．３８ （ｍ， ９Ｈ）， ２．２９ （ｓ， ３Ｈ）， １．８０ － １．１７ （ｍ， ３６Ｈ）， ０．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ Ｃ４４Ｈ７９Ｎ４Ｏ７ （［Ｍ＋Ｈ］ ＋） 実測値：７７５．７．
ＢＬ４８： １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．５３ （ｄ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ ＝ １２．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．７３ － ６．５６ （ｄ， ２Ｈ）， ６．２２ （ｄ， Ｊ ＝ １５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９０ － ４．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０５ － ２．９７ （ｍ， ６Ｈ）， ２．４０ － ２．２０ （ｍ， ６Ｈ）， １．８０ － １．１１ （ｍ， ６１Ｈ）， １．０２ － ０．７０ （ｔ， １２Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ Ｃ５１Ｈ９３Ｎ３Ｏ５ （［Ｍ＋２Ｈ］２＋） 実測値：４１４．２．
ＢＬ４９： １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．５３ （ｄ， Ｊ ＝ １５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．２１ （ｄ， Ｊ ＝ １４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９２ － ４．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６１ － ３．３４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０２ （ｓ， ６Ｈ）， ２．６８ － ２．１６ （ｍ， １７Ｈ）， ２．０７ （ｓ， ３Ｈ）， １．８４ － １．０８ （ｍ， ５０Ｈ）， ０．９７ － ０．７８ （ｔ， １２Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ Ｃ５２Ｈ９５Ｎ４Ｏ５（［Ｍ＋Ｈ］ ＋） 実測値：８５５．９．
ＢＬ５０： １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０４ （ｄ， １Ｈ）， ４．３６ － ３．９４ （ｍ， ８Ｈ）， ３．３０ － ２．９９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６８ － ２．２６ （ｍ， ８Ｈ）， １．８７ － １．０８ （ｍ， ４３Ｈ）， ０．９０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ６Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ Ｃ４３Ｈ７４Ｎ３Ｏ７（［Ｍ＋Ｈ］ ＋） 実測値：７４４．７．
ＢＬ５１： １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．６９ － ７．５２ （ｄ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄ， Ｊ ＝ １２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５ － ７．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６８ （ｓ， ４Ｈ）， ３．５４ （ｍ， ８Ｈ）， ３．２８ － ３．０３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６６ － ２．３５ （ｍ， ８Ｈ）， １．７０ － １．０３ （ｍ， ４２Ｈ）， ０．９０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ Ｃ４３Ｈ７８Ｎ３Ｏ５（［Ｍ＋Ｈ］ ＋） 実測値：７１６．７．
ＢＬ５２： １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．６９ － ７．４９ （ｍ， １Ｈ）， ７．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ － ７．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０１ （ｄ， Ｊ ＝ １４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８０ － ４．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６９ － ３．５２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４８ － ３．３３ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２４ － ３．０３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６８ － ２．３０ （ｍ， ８Ｈ）， １．６８ － １．０４ （ｍ， ４９Ｈ）， ０．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ６Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ Ｃ４５Ｈ８２Ｎ３Ｏ５（［Ｍ＋Ｈ］ ＋） 実測値：７４４．８．
ＢＬ５３： １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．５９ （ｄ， Ｊ ＝ １６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０４ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１２ （ｍ，１２Ｈ）， ３．２１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７０ － ２．２１ （ｍ， １４Ｈ）， １．８２ － １．１１ （ｍ， ４７Ｈ）， ０．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ９Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ Ｃ５４Ｈ９６Ｎ４Ｏ１０ （［Ｍ＋２Ｈ］２＋） 実測値：４８０．７．
ＢＬ５４： １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．５７ （ｄ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄ， Ｊ ＝ １０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３ － ６．９６ （ｍ， ３Ｈ）， ４．６６ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７２ － ３．３０ （ｍ， １３Ｈ）， ３．３０ － ３．０７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７２ － ２．２３ （ｍ， １３Ｈ）， １．９７ － １．０１ （ｍ， ５９Ｈ）， ０．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ９Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ Ｃ５７Ｈ１０７Ｎ４Ｏ７（［Ｍ＋Ｈ］ ＋） 実測値：９５９．９．
ＢＬ５５： １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．７０ － ７．４４ （ｍ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄ， １Ｈ）， ７．１８ － ６．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８９ － ２．６３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５７ （ｍ， ２Ｈ）， １．７０ － ０．９５ （ｍ， ４４Ｈ）， ０．９２ － ０．７７ （ｔ， ６Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ Ｃ４９Ｈ９０Ｎ３Ｏ７ （［Ｍ＋Ｈ］ ＋） 実測値：７３６．８．
ＢＬ５６： １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ － ７．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２１ － ３．０６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７７ － ２．２７ （ｍ， ９Ｈ）， １．８２ － １．０４ （ｍ， ６４Ｈ）， ０．９０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ Ｃ４５Ｈ８２Ｎ３Ｏ （［Ｍ＋Ｈ］ ＋） 実測値：６８０．７．
ＢＬ５７： １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ － ７．３１ （ｍ， １Ｈ）， ７．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０３ （ｔ， Ｊ ＝ １０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４１ － ３．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７１ － ２．４１ （ｍ， ８Ｈ）， ２．３８ － ２．１９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１９ － １．９８ （ｍ， ３Ｈ）， １．７７ － １．０９ （ｍ， ４５Ｈ）， ０．９０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ Ｃ４２Ｈ７７Ｎ４Ｏ （［Ｍ＋Ｈ］ ＋） 実測値：６５３．７．
ＢＬ５８： １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．５９ （ｄ， １Ｈ）， ７．４７ － ７．２９ （ｄ， １Ｈ）， ７．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０４ （ｔ， １Ｈ）， ４．６８ （ｓ， ４Ｈ）， ３．６７ － ３．４４ （ｍ， ８Ｈ）， ３．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６７ － １．９５ （ｍ， １５Ｈ）， １．７９ － １．１６ （ｍ， ３３Ｈ）， ０．９１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ Ｃ４４Ｈ８１Ｎ４Ｏ５（［Ｍ＋Ｈ］ ＋） 実測値：７４５．８．
ＢＬ５９： １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４ （ｄ， Ｊ ＝ １０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４ － ７．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０３ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２６ － ４．００ （ｍ， ８Ｈ）， ３．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６８ － ２．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５０ － ２．２０ （ｍ， １１Ｈ）， ２．１２ （ｓ， ３Ｈ）， １．７５ － １．０８ （ｍ， ４０Ｈ）， ０．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ６Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ Ｃ４４Ｈ７７Ｎ４Ｏ７（［Ｍ＋Ｈ］ ＋） 実測値：７７３．７．
ＢＬ６０： １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．５８ （ｄ， １Ｈ）， ７．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０４ （ｓ， １Ｈ）， ４．７５ － ４．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７０ － ３．０１ （ｍ， １２Ｈ）， ２．６７ － ２．１５ （ｍ， １４Ｈ）， ２．１４ － １．９９ （ｍ， ４Ｈ）， １．７９ － １．１２ （ｍ， ５０Ｈ）， ０．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ６Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ Ｃ５０Ｈ９３Ｎ４Ｏ５（［Ｍ＋Ｈ］ ＋） 実測値：８２９．９．
ＢＬ６１： １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ － ７．３０ （ｍ， １Ｈ）， ７．２３ － ７．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６７ （ｓ， ４Ｈ）， ４．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６３ － ３．３７ （ｍ， ９Ｈ）， ３．２２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６９ － ２．１９ （ｍ， １４Ｈ）， ２．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．０６ （ｓ， ３Ｈ）， １．７２ － １．０５ （ｍ， ５１Ｈ）， ０．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ６Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ Ｃ４８Ｈ８９Ｎ４Ｏ５（［Ｍ＋Ｈ］ ＋） 実測値：８０１．８．
ＢＬ６２： １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３ － ７．３２ （ｍ， １Ｈ）， ７．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３９ － ３．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７１ － ２．３６ （ｍ， ９Ｈ）， ２．３６ － ２．１７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０８ （ｓ， ３Ｈ）， １．７８ － １．０８ （ｍ， ６１Ｈ）， ０．９３ － ０．８４ （ｔ， ６Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ Ｃ４６Ｈ８５Ｎ４Ｏ （［Ｍ＋Ｈ］ ＋） 実測値：７０９．８．
ＢＬ６３： １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３ － ７．３１ （ｍ， １Ｈ）， ７．２３ － ７．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６８ － ２．３７ （ｍ， ９Ｈ）， ２．３５ － ２．１４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１６ － １．９６ （ｍ， ４Ｈ）， １．７４ － １．０６ （ｍ， ６１Ｈ）， ０．９０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ６Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ Ｃ５０Ｈ９３Ｎ４Ｏ （［Ｍ＋Ｈ］ ＋） 実測値：７６５．９．
ＢＬ６４： １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．６０ （ｄ， Ｊ ＝ １３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４ － ７．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９５ － ４．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２９ － ３．０１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６９ － ２．５１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．５１ － ２．２０ （ｍ， １０Ｈ）， １．８０ － １．０４ （ｍ， ６０Ｈ）， １．０２ － ０．７９ （ｍ， １２Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ Ｃ５１Ｈ９０Ｎ３Ｏ５ （［Ｍ＋Ｈ］ ＋） 実測値：８２４．８．
ＢＬ６５： １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．４２ － ７．３１ （ｍ， ４Ｈ）， ７．１６ － ６．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９２ － ６．７３ （ｍ， １Ｈ）， ３．３７ － ３．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４３ （ｍ， ９Ｈ）， ２．２３ － ２．１３ （ｍ， ２Ｈ）， １．９３ － １．１０ （ｍ， ５４Ｈ）， ０．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）。
ＢＬ６６： １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．４４ － ７．２９ （ｍ， ４Ｈ）， ７．０９ － ６．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８３ （ｍ， １Ｈ）， ４．６６ （ｓ， ４Ｈ）， ３．５１ （ｍ， ９Ｈ）， ３．３６ － ３．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８２ － ２．１１ （ｍ， １２Ｈ）， １．９１ － １．０５ （ｍ， ５１Ｈ）， ０．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ Ｃ５３Ｈ８８ＣｌＦ２Ｎ２Ｏ７Ｓ （［Ｍ＋Ｈ］ ＋） 実測値：９６９．８．
ＢＬ６７： １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．４６ － ７．２９ （ｍ， ４Ｈ）， ７．１７ － ６．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９６ － ６．６６ （ｍ， １Ｈ）， ３．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５１ － ２．２７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３１ － ２．１１ （ｍ， ２Ｈ）， １．９４ － １．００ （ｍ， ６５Ｈ）， ０．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ６Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ Ｃ５９Ｈ１００ＣｌＦ２Ｎ２Ｏ３Ｓ （［Ｍ＋Ｈ］ ＋） 実測値：９８９．９．
ＢＬ６８： １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．４２ － ７．３０ （ｍ， ４Ｈ）， ７．１６ － ６．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９２ － ６．７０ （ｍ， １Ｈ）， ４．３１ － ３．９３ （ｍ， ９Ｈ）， ３．３６ － ３．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６２ － ２．０８ （ｍ， １３Ｈ）， １．９４ － １．１７ （ｍ， ５３Ｈ）， ０．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ６Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ Ｃ５３Ｈ８４ＣｌＦ２Ｎ２Ｏ９Ｓ （［Ｍ＋Ｈ］ ＋） 実測値：９９７．８．
ＢＬ６９： １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．３４ （ｍ， ４Ｈ）， ７．１１ － ６．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８３ （ｍ， １Ｈ）， ３．９４ － ３．６０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３７ － ３．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５７ － ２．２５ （ｍ， １０Ｈ）， ２．２５ － ２．０８ （ｍ， ２Ｈ）， １．９５ － １．０３ （ｍ， ７１Ｈ）， ０．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ Ｃ５５Ｈ９２ＣｌＦ２Ｎ２Ｏ３Ｓ （［Ｍ＋Ｈ］ ＋） 実測値：９３３．８．
ＢＬ７０： １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．４７ － ７．３１ （ｍ， ４Ｈ）， ７．１１ － ６．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９２ － ６．７４ （ｍ， １Ｈ）， ４．７５ － ４．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６８ － ３．５２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４６ － ３．３１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３１ － ３．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６７ － １．９８ （ｍ， １３Ｈ）， １．８７ － １．０６ （ｍ， ５８Ｈ）， ０．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ Ｃ５９Ｈ１００ＣｌＦ２Ｎ２Ｏ７Ｓ （［Ｍ＋Ｈ］ ＋） 実測値：１０５３．７．
ＢＬ７１： １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．４３ － ７．３１ （ｍ， ４Ｈ）， ７．１２ － ７．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８９ － ６．７６ （ｍ， １Ｈ）， ４．９２ － ４．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４５ － ３．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５８ － ２．０６ （ｍ， ２３Ｈ）， １．８８ － １．１６ （ｍ， ５６Ｈ）， １．００ － ０．７９ （ｔ， １２Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ Ｃ６２Ｈ１０３ＣｌＦ２Ｎ３Ｏ７Ｓ （［Ｍ＋Ｈ］ ＋） 実測値：１１０６．８．
ＢＬ７２： １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．４１ － ７．２９ （ｍ， ４Ｈ）， ７．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８４ （ｍ， １Ｈ）， ３．３９ － ３．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６２ － ２．３１ （ｍ， １２Ｈ）， ２．１６ （ｍ， ２Ｈ）， １．９１ － １．００ （ｍ， ５８Ｈ）， １．００ － ０．７４ （ｔ， ６Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ Ｃ５２Ｈ８７ＣｌＦ２Ｎ３Ｏ３Ｓ （［Ｍ＋Ｈ］ ＋） 実測値：９０６．８．
ＢＬ７３： １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．４８ － ７．２７ （ｍ， ４Ｈ）， ７．１４ － ７．００ （ｍ， ３Ｈ）， ６．８８ － ６．７３ （ｍ， １Ｈ）， ３．４５ － ３．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６３ － ２．３０ （ｍ， １２Ｈ）， ２．１９ （ｍ， ２Ｈ）， １．８８ － １．０９ （ｍ， ５３Ｈ）， ０．９０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ Ｃ５４Ｈ８７ＣｌＦ２Ｎ３Ｏ９Ｓ （［Ｍ＋Ｈ］ ＋） 実測値：９６２．９．
ＢＬ７４： １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．４８ － ７．３１ （ｍ， ４Ｈ）， ７．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９１ － ６．６８ （ｍ， １Ｈ）， ３．４３ － ３．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４３ （ｍ， １２Ｈ）， ２．２１ － ２．０２ （ｍ， ２Ｈ）， １．９５ － １．０１ （ｍ， ６２Ｈ）， ０．９０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ Ｃ６０Ｈ１０３ＣｌＦ２Ｎ３Ｏ３Ｓ （［Ｍ＋Ｈ］ ＋） 実測値：１０１８．８．
ＢＬ７５： １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．４９ － ７．３０ （ｍ， ４Ｈ）， ７．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９２ － ６．７４ （ｍ， １Ｈ）， ４．１４ （ｍ， ８Ｈ）， ３．４４ － ３．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５８ － ２．０３ （ｍ， １６Ｈ）， １．９０ － １．０６ （ｍ， ４０Ｈ）， ０．９０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ６Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ Ｃ５４Ｈ８７ＣｌＦ２Ｎ３Ｏ９Ｓ （［Ｍ＋Ｈ］ ＋） 実測値：１０２６．７．
ＢＬ７６： １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．４６ － ７．２７ （ｍ， ４Ｈ）， ７．１３ － ６．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８９ － ６．７４ （ｍ， １Ｈ）， ４．６７ （ｓ， ４Ｈ）， ３．６８ － ３．４５ （ｍ， ８Ｈ）， ３．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６３ － ２．３０ （ｍ， １４Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ３Ｈ）， １．８８ － １．１４ （ｍ， ４５Ｈ）， ０．９０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ Ｃ５４Ｈ９１ＣｌＦ２Ｎ３Ｏ７Ｓ （［Ｍ＋Ｈ］ ＋） 実測値：９９８．８．
ＢＬ７７： １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ２．６４ － ２．３１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２４ － ２．０５ （ｍ， ２Ｈ）， １．６９ － １．０４ （ｍ， ５３Ｈ）， ０．８９ （ｍ， １２Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ Ｃ３６Ｈ７０Ｎ （［Ｍ＋Ｈ］ ＋） 実測値：５１６．８．
ＢＬ７８： １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ２．６６ － ２．４７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２３ － ２．０４ （ｍ， ２Ｈ）， １．５８ － ０．９９ （ｍ， ６５Ｈ）， ０．９４ － ０．７７ （ｍ， １２Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ Ｃ４４Ｈ８６Ｎ （［Ｍ＋Ｈ］ ＋） 実測値：６２８．８．
ＢＬ７９： １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．３７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．４， ７．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９１ － ２．６４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５７ － ２．２９ （ｍ， ５Ｈ）， １．９７ － １．０３ （ｍ， ５８Ｈ）， ０．９０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ６Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ Ｃ３４Ｈ６３ＣｌＮ３ （［Ｍ＋Ｈ］ ＋） 実測値：５４８．５．
ＢＬ８０： １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．４４ － ７．３５ （ｍ， １Ｈ）， ６．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１７ （ｍ， １０Ｈ）， ３．０６ － ２．８３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８３ － ２．５３ （ｍ， ５Ｈ）， ２．０９ － １．０１ （ｍ， ４０Ｈ）， ０．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ６Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ Ｃ３６Ｈ６３ＣｌＮ３Ｏ６ （［Ｍ＋Ｈ］ ＋） 実測値：６６８．５．
ＢＬ８１： １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．３２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．４， ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５６ － ６．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６３ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．６０ － ３．２８ （ｍ， ８Ｈ）， ２．８６ － ２．６１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５４ － ２．２４ （ｍ， ５Ｈ）， １．８８ － １．１８ （ｍ， ３３Ｈ）， ０．８７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ Ｃ３６Ｈ６７ＣｌＮ３Ｏ４ （［Ｍ＋Ｈ］ ＋） 実測値：６４０．６．
ＢＬ８２： １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．４１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．６， ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１４ （ｍ， ８Ｈ）， ３．７６ （ｍ， ６Ｈ）， ３．０１ － ２．８４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８４ － ２．５５ （ｍ， ５Ｈ）， ２．０６ － １．０９ （ｍ， ４３Ｈ）， ０．９１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ６Ｈ）。
ＢＬ８３： １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．４５ － ７．３１ （ｍ， １Ｈ）， ６．５３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．９， ７．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６２ － ２．３３ （ｍ， ５Ｈ）， １．３５ （ｍ， ５７Ｈ）， ０．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ６Ｈ）。
表１に示される化合物ＢＬ１－ＢＬ８３を含む脂質ナノ粒子を独立して形成し、ＣＣＬ１３１細胞における活性のスクリーニングのためにホタルルシフェラーゼｍＲＮＡを封入した。スクリーニングした粒子のＭＣ３ＬＮＰ正規化データを図１に示す。ＰＢＳ処置群に対して、表１に示される脳標的脂質（ＢＬ２８、ＢＬ３９、ＢＬ５４、ＢＬ６８、及びＢＬ７０）のうちのいくつかを使用して、インビボでｍＲＮＡ送達を検査するために、クラスター試験方法を使用した。群の生体発光強度の比較を図２に示す。

Claims (52)

  1. 式Ｉ～ＸＩＸのうちのいずれか１つで表される化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、
    式中、
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４が、各々独立して、置換または非置換Ｃ１－Ｃ２０アルキルであり、
    Ｒ５及びＲ１４が、各々独立して、水素、置換または非置換Ｃ１－Ｃ５アルキルであり、
    Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３が、各々独立して、水素、ＯＨ、ハロゲン、または置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ５アルキルであり、
    Ｒ１５、Ｒ１６、及びＲ１７が、各々独立して、水素、ＯＨ、ハロゲン、または置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ５アルキルであり、
    Ｒ１８が、ＯＨ、または置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ１０アルキルである、前記化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  2. 前記化合物が、式Ｉ～ＸＩＩＩのうちのいずれか１つで表されるか、
    またはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
  3. 前記化合物が、請求項ＸＩＶ～ＸＩＸのうちのいずれか１つで表されるか、
    またはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
  4. 前記化合物が、式Ｉ～ＩＩＩのうちのいずれか１つで表されるか、
    またはその薬学的に許容される塩である、請求項１～２のいずれか１項に記載の化合物。
  5. 前記化合物が、式ＩＶ～ＶＩのうちのいずれか１つで表されるか、
    またはその薬学的に許容される塩である、請求項１～２のいずれか１項に記載の化合物。
  6. 前記化合物が、式ＶＩＩ～ＩＸのうちのいずれか１つで表されるか、
    またはその薬学的に許容される塩である、請求項１～２のいずれか１項に記載の化合物。
  7. 前記化合物が、式Ｘ～ＸＩＩＩのうちのいずれか１つで表されるか、
    またはその薬学的に許容される塩である、請求項１～２のいずれか１項に記載の化合物。
  8. 前記化合物が、式ＸＩＶまたはＸＶＩＩのうちのいずれか１つで表されるか、
    またはその薬学的に許容される塩である、請求項１または３のいずれか１項に記載の化合物。
  9. 前記化合物が、式ＸＶまたはＸＶＩのうちのいずれか１つで表されるか、
    またはその薬学的に許容される塩である、請求項１または３のいずれか１項に記載の化合物。
  10. 前記化合物が、式ＸＶＩＩＩで定義されるか、
    またはその薬学的に許容される塩である、請求項１または３のいずれか１項に記載の化合物。
  11. 前記化合物が、式ＸＩＸで定義されるか、
    またはその薬学的に許容される塩である、請求項１または３のいずれか１項に記載の化合物。
  12. 前記化合物が、式Ｉ－Ａ～ＸＩＸ－Ａのうちのいずれか１つで表されるか、
    またはその薬学的に許容される塩である、請求項１～１１のいずれか１項に記載の化合物。
  13. Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４が、各々独立して、置換または非置換Ｃ５－Ｃ１５アルキルである、請求項１～１２のいずれか１項に記載の化合物。
  14. Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４が、各々独立して、直鎖または分岐の非置換アルキルである、請求項１～１３のいずれか１項に記載の化合物。
  15. Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４が、各々独立して、直鎖または分岐の置換アルキルである、請求項１～１４のいずれか１項に記載の化合物。
  16. Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４が、各々独立して、エステル、エーテル、炭酸エステル、アセタール、ケタール、チオケタール、チオール、スルフィド、ジスルフィド、ジオール、オキソ、及びアミドからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換された直鎖もしくは分岐のＣ５－Ｃ１５アルキルである、請求項１～１５のいずれか１項に記載の化合物。
  17. Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４が、各々独立して、以下からなる群から選択され、
    式中、Ｎ、Ｍ、及びＸが、各々独立して、１～９の整数を表す、請求項１～１６のいずれか１項に記載の化合物。
  18. Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４が、各々独立して、以下からなる群から選択され、
    式中、Ｎ及びＭが、各々独立して、１～９、例えば１～５の整数を表す、請求項１～１７のいずれか１項に記載の化合物。
  19. Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４のうちの少なくとも１つが、以下を含み、
    式中、Ｎ及びＭが、各々独立して、１～９、例えば１～５の整数を表す、請求項１～１８のいずれか１項に記載の化合物。
  20. Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４が、各々、以下を含み、
    式中、Ｎ及びＭが、各々独立して、１～９、例えば１～５の整数を表す、請求項１～１９のいずれか１項に記載の化合物。
  21. Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４が、各々独立して、
    からなる群から選択される、請求項１～２０のいずれか１項に記載の化合物。
  22. Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４が、異なる、請求項１～１９及び２１のいずれか１項に記載の化合物。
  23. Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４が、すべて同じである、請求項１～２１のいずれか１項に記載の化合物。
  24. 前記化合物が、ＢＬ１～ＢＬ８３に示される構造のうちのいずれか１つから選択される、請求項１～２３のいずれか１項に記載の化合物。
  25. 前記化合物が、
    またはその薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項１～２４のいずれか１項に記載の化合物。
  26. 前記化合物が、
    またはその薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項１～２５のいずれか１項に記載の化合物。
  27. 前記化合物が、
    またはその薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項１～２６のいずれか１項に記載の化合物。
  28. 前記化合物が、
    またはその薬学的に許容される塩を含む、請求項１～２７のいずれか１項に記載の化合物。
  29. 前記化合物が、
    またはその薬学的に許容される塩を含む、請求項１～２７のいずれか１項に記載の化合物。
  30. 前記化合物が、
    またはその薬学的に許容される塩を含む、請求項１～２７のいずれか１項に記載の化合物。
  31. 前記化合物が、
    またはその薬学的に許容される塩を含む、請求項１～２７のいずれか１項に記載の化合物。
  32. 前記化合物が、
    またはその薬学的に許容される塩を含む、請求項１～２７のいずれか１項に記載の化合物。
  33. 前記化合物が、
    またはその薬学的に許容される塩を含む、請求項１～２７のいずれか１項に記載の化合物。
  34. 請求項１～３３のいずれか１項に記載の化合物を製造する方法。
  35. 請求項１～３３のいずれか１項に記載の化合物を含む、脂質粒子。
  36. 前記脂質粒子が、実質的に球形である、請求項３５に記載の脂質粒子。
  37. 前記脂質粒子が、３０ナノメートル（ｎｍ）～８００ｎｍの平均粒子寸法を有する、請求項３５～３６のいずれか１項に記載の脂質粒子。
  38. 前記脂質粒子が、追加の構成成分をさらに含む、請求項３５～３７のいずれか１項に記載の脂質粒子。
  39. 前記追加の構成成分が、追加の脂質を含む、請求項３８に記載の脂質粒子。
  40. 前記追加の脂質が、リン脂質、ステロール、またはそれらの組み合わせ、例えば、１，２－ジオレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン（ＤＯＰＥ）、コレステロール、１，２－ジミリストイル－ｒａｃ－グリセロ－３－メチルポリオキシエチレン、またはそれらの組み合わせを含む、請求項３９に記載の脂質粒子。
  41. 請求項３５～４０のいずれか１項に記載の脂質粒子内に封入された治療剤を含む、医薬組成物。
  42. 前記治療剤が、抗がん剤、抗菌剤、免疫調節剤、抗炎症剤、または細胞代謝活性を調節する薬剤である、請求項４１に記載の医薬組成物。
  43. 前記治療剤が、ウイルス抗原、細菌抗原、がん抗原、腫瘍抗原、遺伝子編集構成成分、タンパク質置換構成成分、免疫調節物質、免疫調節剤、またはそれらの組み合わせを含む、請求項４１～４２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  44. 前記治療剤が、モノクローナル抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、ナノボディ、抗体断片、コレステロール、ホルモン、ペプチド、タンパク質、化学療法剤、抗腫瘍剤、低分子量薬物、ビタミン、共因子、ヌクレオシド、ヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、ポリヌクレオチド、酵素核酸、アンチセンス核酸、オリゴヌクレオチドを形成する三重鎖、アンチセンスＤＮＡもしくはＲＮＡ組成物、キメラＤＮＡ：ＲＮＡ組成物、アロザイム、アプタマー、リボザイム、デコイ、アナログ、プラスミド、発現ベクター、低核酸分子、ｍＲＮＡ、ＲＮＡ、ＲＮＡｉ剤、短い干渉核酸（ｓｉＮＡ）、短い干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、二本鎖ＲＮＡ（ｄｓＲＮＡ）、マイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）、短いヘアピン（ｓｈＲＮＡ）、ペプチド核酸（ＰＮＡ）、ロック核酸リボヌクレオチド（ＬＮＡ）、モルホリノヌクレオチド、スレオース核酸（ＴＮＡ）、グリコール核酸（ＧＮＡ）、ｓｉｓｉＲＮＡ（小さい内部的にセグメント化された干渉ＲＮＡ）、ａｉＲＮＡ（非対称干渉ＲＮＡ）、及び１つ、２つまたはそれ以上の関連する細胞または組織に対する、センス及びアンチセンス鎖間のミスマッチを有するｓｉＲＮＡ、のうちの１つ以上である、請求項４１～４３のいずれか１項に記載の医薬化合物。
  45. 前記治療剤が、核酸を含む、請求項４１～４４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  46. 前記治療剤が、ｍＲＮＡを含む、請求項４１～４５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  47. 疾患を治療することを必要とする対象においてそれを行う方法であって、治療有効量の、請求項４１～４６のいずれか１項に記載の医薬組成物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
  48. 前記医薬組成物が、静脈内投与される、請求項４７に記載の方法。
  49. 前記疾患が、増殖性疾患、炎症性疾患、移植拒絶、組織拒絶、自己免疫疾患、加齢関連疾患、神経学的疾患、神経変性疾患、呼吸器疾患、心血管疾患、眼疾患、代謝性疾患、筋骨格系疾患、皮膚疾患、聴覚疾患、肝疾患、腎臓疾患、及び腎疾患のうちの１つ以上である、請求項４７～４８のいずれか１項に記載の方法。
  50. 前記疾患が、神経学的疾患である、請求項４７～４９のいずれか１項に記載の方法。
  51. 前記疾患が、肝疾患である、請求項４７～４９のいずれか１項に記載の方法。
  52. 前記疾患が筋骨格系疾患である、請求項４７～４９のいずれか１項に記載の方法。
JP2023565607A 2021-04-26 2022-04-26 脂質ナノ材料及びその使用 Pending JP2024515964A (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US202163179688P 2021-04-26 2021-04-26
US63/179,688 2021-04-26
PCT/US2022/026413 WO2022232194A1 (en) 2021-04-26 2022-04-26 Lipid nanomaterials and uses thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2024515964A true JP2024515964A (ja) 2024-04-11

Family

ID=83848818

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2023565607A Pending JP2024515964A (ja) 2021-04-26 2022-04-26 脂質ナノ材料及びその使用

Country Status (7)

Country Link
EP (1) EP4329739A1 (ja)
JP (1) JP2024515964A (ja)
KR (1) KR20240001206A (ja)
CN (1) CN117500489A (ja)
AU (1) AU2022264775A1 (ja)
CA (1) CA3216761A1 (ja)
WO (1) WO2022232194A1 (ja)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023141538A1 (en) * 2022-01-20 2023-07-27 Ohio State Innovation Foundation Compositions comprising lipid compounds and methods of making and use thereof
WO2024128525A1 (ko) * 2022-12-12 2024-06-20 한국과학기술연구원 신규한 지질 화합물 및 이를 포함하는 지질 나노입자 조성물
CN116143707B (zh) * 2023-02-24 2024-04-19 山东大学 一种碱基可电离脂质及其制备方法与应用

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9320191D0 (en) * 1993-09-30 1993-11-17 Univ Napier Compounds
US10874670B2 (en) * 2017-01-09 2020-12-29 Impact Therapeutics, Inc. Substituted fused heteroaromatic compounds as kinase inhibitors and the use thereof
WO2019099501A1 (en) * 2017-11-14 2019-05-23 Ohio State Innovation Foundation Benzene-1,3,5-tricarboxamide derived ester lipids and uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
EP4329739A1 (en) 2024-03-06
WO2022232194A1 (en) 2022-11-03
CN117500489A (zh) 2024-02-02
CA3216761A1 (en) 2022-11-03
KR20240001206A (ko) 2024-01-03
AU2022264775A1 (en) 2023-11-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2024515964A (ja) 脂質ナノ材料及びその使用
CN107848988B (zh) 烯基取代的2,5-哌嗪二酮和其在组合物中用于向个体或细胞递送药剂的用途
AU2017265103B2 (en) Amino acid derivatives functionalized on the n-terminus capable of forming drug encapsulating microspheres and uses thereof
CA3087912C (en) Prodrugs of ketamine, compositions and uses thereof
US10793683B2 (en) Block co-poly(metal organic nanostructures) (BCPMONs) and uses thereof
US9840479B2 (en) Polyamine-fatty acid derived lipidoids and uses thereof
CN108025004B (zh) 毒蕈碱激动剂
TWI576113B (zh) 陽離子性脂質
EP2774926B1 (en) Morphinan derivative
CN113766916B (zh) Mtorc调节剂及其用途
WO2015120391A1 (en) Suprametallogels and uses thereof
WO2014179562A1 (en) 1,3,5-triazinane-2,4,6-trione derivatives and uses thereof
WO2017222016A1 (ja) カチオン性脂質
EP1456197B1 (de) In 3-position heterocyclisch substituierte piperidin-2,6-dione
US20240226302A1 (en) Biodegradable lipids and formulations for intramuscular, in vitro, and ex vivo transfection of mrna
WO2022191092A1 (ja) キノリン化合物、ｈｎｍｔ阻害剤、及びａｄｈｄ、ナルコレプシー又はアルツハイマーの予防・治療剤
WO2024145281A1 (en) Biodegradable lipids and formulations for intramuscular, in vitro, and ex vivo transfection of mrna
WO2023107648A2 (en) Synthesis of ester, carbonate, and carbamate-derived novel biodegradable ionizable lipids from methyl ricinoleate or methyl 12-hydroxystearate and its applications
NZ719941B2 (en) Amino acid derivatives functionalized on the n-terminal capable of forming drug encapsulating microspheres