KR20090100360A - 중추신경계 장애 치료제로서의 피바가빈의 디알킬아미노 알킬 에스테르 - Google Patents

중추신경계 장애 치료제로서의 피바가빈의 디알킬아미노 알킬 에스테르 Download PDF

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마이클 레퍼티
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세넉스 바이오파마, 인크.
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Abstract

본 양태들은 화학식 I 또는 화학식 IV의 화합물, 이의 약제학적 제형 및 당해 약제학적 제형을 이용한 다양한 중추신경계 장애의 치료에 관한 것이다. 특정 양태는 피바가빈에 비해 현저하게 유리하게 개선된 약물동태학적 및 치료학적 프로파일을 나타내는, 다양한 본원 화합물의 용도를 포함한다.
[화학식 I]
Figure 112009036690984-PCT00278
[화학식 IV]
Figure 112009036690984-PCT00279
상기 식에서, A, B, R1, Z, n 및 m은 본원에서 정의된 바와 같다.
피바가빈, 중추신경계, 우울 장애, 불안 장애, 에스테르

Description

중추신경계 장애 치료제로서의 피바가빈의 디알킬아미노 알킬 에스테르{Dialkylamino alkyl esters of pivagabine as medicaments for the treatment of central nervous system disorders}
교차 참조를 위한 관련 출원
본 출원은 35 U.S.C. § 119(e) 하에서 2006년 11월 30일에 출원된 미국 특허 가출원 제60/861,897호에 대해 우선권을 주장하며, 상기 문헌은 참조에 의해 이의 전체가 본원에 혼입된다.
발명의 배경 기술
발명의 분야
본 발명은 중추신경계 장애를 치료하기 위한, 피바가빈의 유도체 관련 화합물 및 방법에 관한 것이다.
관련 기술의 설명
피바가빈(pivagabine) 또는 4-[(2,2-디메틸-1-옥소프로필)아미노]부티르산,
Figure 112009036690984-PCT00001
는 혈액 뇌관문을 통과할 수 있는 GABA의 소수성 유도체로, 고혈압 및 대뇌 장애(예: 간질)에 대한 활성 약제학적 화합물로서 작용한다. 피바가빈은 마우스 및 랫트를 대상으로 한 in vivo 테스트에서 실질적으로 독성이 없는 것으로 밝혀졌다; 실제로 마우스에서 정맥 투여에 의한 LD50은 1750mg/kg인 반면, 랫트에서는 복강 내 투여시 1 g/kg 투여량까지는 어떠한 독성도 관찰되지 않았다. 상기 약물은 마우스에서 특정 항우울 및 항불안 활성을 나타내며, 기분 장애, 불안 장애, 신체형 장애 및 적응 장애 치료에 사용될 수 있다.
그러나, 피바가빈은 뇌를 통과한 후 GABA로 가수분해된다는 전제하에 본래 GABA의 유사체로 개발되었다. ADME (흡수, 분포, 대사 및 배설) 연구은 아주 소량의 GABA만이 뇌에서 검출됨을 시사한다. 따라서, 피바가빈의 작용 매커니즘은 GABA와는 무관한 것 같다. 이의 작용 매커니즘을 밝히려는 시도 중, 피바가빈이 특히 스트레스 상태에서(설치류의 발에 충격을 가할 때), 특정 뇌 부분(시상 하부 및 대뇌 피질)의 부신피질 자극 호르몬 방출 인자(CRF) 단백질 함량에 영향을 끼치는 것으로 밝혀졌다. 이러한 효과는 중추적으로 조정되며, 고유의(intact) 시상하부-뇌하수체-부신 축(hypothalamic-pituitary-adrenal axis)을 필요로 하지 않는다. 또한, CRF를 조절함에 있어서, 피바가빈은 설치류의 뇌에 직접 투여시 CRF의 효과를 역행하지 않기 때문에 CRF-1 수용체의 길항제로서 작용하지 않는다.
불행히도, 피바가빈의 현재 제형은 피바가빈의 약리학적 작용을 나타내기 위 한 관련 기관인 뇌에 잘 흡수되지 못한다. 따라서 경구 투여시 피바가빈의 뇌 농도를 최적화할 필요가 있다. 제약 산업 분야에서 신제품의 개발 단계에서 가장 중요한 목표 중 하나는 이의 작용 부위에서 약물의 생체이용률을 최적화하는 것이다. 생체이용률이란 약제학적 제형으로부터 혈액 내로 흡수되어 순환하는 생물학적 약물, 즉 유효 성분의 양, 당해 흡수율 및 약물이 흡수된 후 신체로부터의 제거율을 나타낸다. 이는 분자가 하나 이상의 생물학적 막을 통과하여 작용 부위에 도달함을 의미하며, 피바가빈의 경우, 상기 작용 부위가 뇌이다. 대체로 경구 투여 약물의 물리/화학적 특성들이 당해 약물의 생체이용률을 결정한다고 여겨졌다. 이러한 인자들에는 분자량(분자량이 600 D를 초과하는 치료제는 매우 낮은 투과성을 갖는 것으로 공지되어 있다), pKa, 및 옥탄올/물 분배 계수(Log D)로 나타낼 수 있는 친유성이 있다.
특히, 피바가빈은 혈액 내로 신속하게 흡수됨에도 불구하고 뇌로 들어가는 약물의 양은 상대적으로 적다(랫트의 경우 피바가빈의 뇌 농도는 혈중 농도의 7% 밖에 되지 않는다). 그러므로, 목적하는 행동 효과를 달성하기 위해서는 고용량의 약물(사람의 경우 1800mg/1일)을 투여해야만 한다. 이로 인해 제조(고용적이 제조되어야 함)에 있어서 및 상업적으로 만족스러운 완성 제형(정제 또는 캡슐)을 개발하는 데 있어서 문제가 발생한다. 피바가빈의 한 가지 문제점은 이의 투여로 중추신경계에서 충분히 높은 농도에 도달하지 못하였다는 점이다. 제시된 양태들은 이러한 문제점을 해소할 뿐만 아니라 다른 이점도 제공한다.
발명의 요약
특정 양태는 하기 화학식 I의 화합물, 이의 용매화물, 수화물, 염, 순수 에난티오머 및 부분입체이성질체를 포함한 이성질체 또는 임의 비율의 이들의 혼합물에 관한 것이다:
Figure 112009036690984-PCT00002
상기 식에서, m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
n은 1, 2, 3 또는 4이고;
A 및 B는 H 및 C1-C4 알킬에서 독립적으로 선택되고;
A 및 B는 함께 2, 3, 4 또는 5개의 메틸렌 단위로 이루어진 환형 탄화수소 잔기를 나타낼 수 있고;
R1은
a)
Figure 112009036690984-PCT00003
및
Figure 112009036690984-PCT00004
(여기서, X는 메틸렌(CH2), 비치환되거나 치환된 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)로부터 선택된 그룹, 및
b) 화학식
Figure 112009036690984-PCT00005
(여기서, R3와 R4는 H, C1-C8 측쇄 알킬, C1-C8 직쇄 알 킬, 및 -OR5,
Figure 112009036690984-PCT00006
및 -SR8로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환된 C1-C8 측쇄 또는 직쇄 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, R5, R6, R7 및 R8은 H, C1-C8 측쇄 알킬 및 C1-C8 직쇄 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, R3와 R4는 동일하지 않다)의 비대칭 아민 그룹으로 이루어진 그룹 중에서 선택된다. 상기 모든 화합물은 이의 결정형 또는 무정형 또는 혼합물 형태로 존재할 수 있다.
특정 양태는 R1이
Figure 112009036690984-PCT00007
인 화합물에 관한 것이다.
특정 양태는 R1이
Figure 112009036690984-PCT00008
인 화합물에 관한 것이다.
특정 양태는 R1이
Figure 112009036690984-PCT00009
인 화합물에 관한 것으로, 여기서 X는 메틸렌(CH2), 비치환되거나 치환된 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
특정 양태는 n이 2이고 R1이
Figure 112009036690984-PCT00010
인 화합물에 관한 것이다.
특정 양태는 n이 3이고 R1이
Figure 112009036690984-PCT00011
인 화합물에 관한 것이다.
특정 양태는 n이 4이고 R1이
Figure 112009036690984-PCT00012
인 화합물에 관한 것이다.
특정 양태는 n이 2인 화합물에 관한 것이다.
특정 양태는 n이 3인 화합물에 관한 것이다.
특정 양태는 n이 4인 화합물에 관한 것이다.
특정 양태는 X가 산소인 화합물에 관한 것이다.
특정 양태는 X가 질소인 화합물에 관한 것이다.
특정 양태는 R1이 비대칭 아민기인 화합물에 관한 것이다.
특정 양태는 R1이
Figure 112009036690984-PCT00013
인 화합물에 관한 것이다.
특정 양태는 R1이
Figure 112009036690984-PCT00014
인 화합물에 관한 것이다.
특정 양태는 n이 2이고 R1이
Figure 112009036690984-PCT00015
인 화합물에 관한 것이다.
특정 양태는 n이 3이고 R1이
Figure 112009036690984-PCT00016
인 화합물에 관한 것이다.
특정 양태는 n이 2인 화합물에 관한 것이다.
특정 양태는 n이 3인 화합물에 관한 것이다.
특정 양태는 n이 4인 화합물에 관한 것이다.
특정 양태는 R1이
Figure 112009036690984-PCT00017
인 화합물에 관한 것으로, 여기서 R3이 프로필기이고, R4가
Figure 112009036690984-PCT00018
(여기서 R6는 메틸기이고 R7은 이소부틸기이다)로 치환된 부틸기이다.
특정 양태는 R1이
Figure 112009036690984-PCT00019
인 화합물에 관한 것으로, 여기서 R3이 C1-C8 직쇄 알킬이고, R4는 -OR5(여기서, R5은 H, 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)로 치환된 C1-C8 측쇄 알킬이다.
특정 양태는 R1이
Figure 112009036690984-PCT00020
인 화합물에 관한 것으로, 여기서 R3이 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R4가 -SR8(여기서, R8은 H, 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)로 치환된 C1-C8 측쇄 알킬이다.
다른 양태들은, 환자를 유효량의 화학식 I의 화합물, 이의 용매화물, 수화물, 염, 순수 에난티오머 및 부분입체이성질체를 포함한 이성질체, 또는 임의 비율의 이들의 혼합물과 접촉시키는 것을 포함하는, 급성 스트레스성 장애; 우울 장애(주요 우울 장애, 기분 저하증, 유년기 우울증, 부정형 우울증, 양극성 장애, 조증 및 경조증) 및 불안 장애(범불안 장애, 사회적 불안 장애, 공포증, 강박적 반응성 장애, 공황 장애, 외상 후 스트레스 장애)를 포함한 감정 장애; 월경전 불쾌 기분 장애(또한 월경전 증후군으로 알려짐); 일시적인 정신병, 정신 분열증 및 정신적 감정 장애(우울증 및/또는 조증)과 같은 정신병; 주의력 결핍 장애(과잉행동 수반 또는 비수반); 비만, 신경성 거식증이나 과식증과 같은 섭식 장애; 혈관운동성 홍조; 코카인 및 알코올 중독; 성기능 장애 및 관련 질환들; 급성 및 만성 통증 증후군(예: 섬유 근통, 관절염, 만성 요통, 삼차 신경통); 내장 통증 증후군(예: 과민성 장 증후군), 심장과 무관한 흉통, 기능성 소화불량, 간질성 방광염, 특발성 외음통(vulvodynia), 요도 증후군, 고환 통증, 측두 하악 장애, 비전형 안면통, 편두통 및 긴장성 두통; 기능성 신체 장애(예: 만성 피로 증후군); 및 신경성 장애(예: 발작 장애, 튜렛 증후군, 파킨슨병, 헌틴텅 무도병, 알츠하이머병, 피질하 및 기타 치매, 지연성 운동 장애, 다발성 경화증, 레트 증후군 또는 근위축성 측삭 경화증)의 치료 방법에 관한 것이다.
[화학식 I]
Figure 112009036690984-PCT00021
상기 식에서, m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
n은 1, 2, 3 또는 4이고;
A 및 B는 H 및 C1-C4 알킬에서 독립적으로 선택되고;
A 및 B가 함께 2, 3, 4 또는 5개의 메틸렌 단위로 이루어진 환형 탄화수소 잔기를 나타낼 수 있고;
R1은,
a)
Figure 112009036690984-PCT00022
및
Figure 112009036690984-PCT00023
(여기서, X는 메틸렌(CH2), 비치환되거나 치환된 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)로부터 선택된 그룹, 및
b) 화학식
Figure 112009036690984-PCT00024
(여기서, R3와 R4는 H, C1-C8 측쇄 알킬, C1-C8 직쇄 알킬, 및 -OR5,
Figure 112009036690984-PCT00025
및 -SR8로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환된 C1-C8 측쇄 또는 직쇄 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, R5, R6, R7 및 R8은 H, C1-C8 측쇄 알킬 및 C1-C8 직쇄 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, R3와 R4는 동일하지 않다)의 비대칭 아민 그룹으로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
특정 양태에서 R1이
Figure 112009036690984-PCT00026
이다.
특정 양태에서 R1이
Figure 112009036690984-PCT00027
이다.
특정 양태에서 R1이
Figure 112009036690984-PCT00028
이며, 여기서 X는 메틸렌(CH2), 비치환되거나 치환된 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
특정 양태에서 n이 2이고 R1이
Figure 112009036690984-PCT00029
이다.
특정 양태에서 n이 3이고 R1이
Figure 112009036690984-PCT00030
이다.
특정 양태에서 n이 4이고 R1이
Figure 112009036690984-PCT00031
이다.
특정 양태에서 n이 2이다.
특정 양태에서 n이 3이다.
특정 양태에서 n이 4이다.
특정 양태에서 X가 산소이다.
특정 양태에서 X가 질소이다.
특정 양태에서 R1이 비대칭 아민기이다.
특정 양태에서 R1이
Figure 112009036690984-PCT00032
이다.
특정 양태에서 R1이
Figure 112009036690984-PCT00033
이다.
특정 양태에서 n이 2이고 R1이
Figure 112009036690984-PCT00034
이다.
특정 양태에서 n이 3이고 R1이
Figure 112009036690984-PCT00035
이다.
특정 양태에서 n이 2이다.
특정 양태에서 n이 3이다.
특정 양태에서 n이 4이다.
특정 양태에서 R1은
Figure 112009036690984-PCT00036
이며, 여기서 R3이 프로필기이고, R4가
Figure 112009036690984-PCT00037
(여기서 R6는 메틸기이고 R7은 이소부틸기이다)로 치환된 부틸기이다.
특정 양태에서 R1은
Figure 112009036690984-PCT00038
이며, 여기서 R3이 C1-C8 직쇄 알킬이고, R4는 -OR5(여기서, R5은 H, 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)로 치환된 C1-C8 측쇄 알킬이다.
특정 양태에서 R1이
Figure 112009036690984-PCT00039
이며, 여기서 R3이 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R4가 -SR8(여기서, R8은 H, 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)로 치환된 C1-C8 측쇄 알킬이다.
다른 양태는 하기 화학식 II의 화합물을, 하기 화학식 III의 화합물, 이의 용매화물, 수화물, 염, 순수 에난티오머 및 부분입체이성질체를 포함한 이성질체 또는 임의 비율의 이들의 혼합물과 반응시키는 단계, 및 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는, 하기 화학식 I의 화합물, 이의 용매화물, 수화물, 염, 순수 에난티오머 및 부분입체이성질체를 포함한 이성질체 또는 임의 비율의 이들의 혼합물의 제조 방법에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure 112009036690984-PCT00040
Figure 112009036690984-PCT00041
Figure 112009036690984-PCT00042
상기 화학식 I, II 및 III에서, m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
n은 1, 2, 3 또는 4이고;
A 및 B는 H 및 C1-C4 알킬에서 독립적으로 선택되고;
A 및 B가 함께 2, 3, 4 또는 5개의 메틸렌 단위로 이루어진 환형 탄화수소 잔기를 나타낼 수 있고;
R1은,
a)
Figure 112009036690984-PCT00043
및
Figure 112009036690984-PCT00044
(여기서, X는 메틸렌(CH2), 비치환되거나 치환된 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)로부터 선택된 그룹, 및
b) 화학식
Figure 112009036690984-PCT00045
(여기서, R3와 R4는 H, C1-C8 측쇄 알킬, C1-C8 직쇄 알킬, 및 -OR5,
Figure 112009036690984-PCT00046
및 -SR8로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환된 C1-C8 측쇄 또는 직쇄 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, R5, R6, R7 및 R8은 H, C1-C8 측쇄 알킬 및 C1-C8 직쇄 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, R3와 R4는 동일하지 않다)의 비대칭 아민 그룹으로 이루어진 그룹 중에서 선택되고,
화학식 III에서 X가 NH인 경우 전술한 바와 같은 보호 전략이 사용될 수 있고,
Y는 이탈기, 예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 피리딘-2-티올, 트리할로게노메틸옥시기, 트리클로로메톡시기, 알칸설포닐옥시기, 메탄설포닐옥시기, 에탄설포닐옥시기, 할로게노 알칸 설포닐옥시기, 트리플루오로메탄설포닐옥시기, 펜타플루오로에탄설포닐옥시기, 아릴설포닐옥시기, 벤젠설포닐옥시기, p-톨루엔설포닐옥시기, p-니트로벤젠설포닐옥시기, O-토실기, O-트리플릴기, O-메실기, N-이미다졸릴기, N-트리아졸릴기, N-벤조트리아졸릴기, 벤조트리아졸릴옥시기, 이미다졸릴옥시기, N-이미다졸리논기, N-이미다졸론기, N-이미다졸린티온기, N-석시니미딜기, N-프탈리미딜기, N-석시니미딜옥시기, N-프탈리미딜옥시기, 2-피리딜옥시기, 펜타플루오로페닐기, p-니트로페놀, 2,4-디니트로페놀, 트리클로로페놀, 펜타클로로페놀, 2-클로로-4,6-디메톡시트리아진, N-클로로석시니미드, N-클로로말레익 이미드, N-클로로프탈리미드, 1-하이드록시-1H-벤조트리아졸, 1-하이드록시-6-클로로 -1H-벤조트리아졸, 메톡시카보닐기, 에톡시카보닐기, 이소부톡시카보닐기, 트리클로로메틸카보닐기, 이소-부트-2-일카보닐기 등이다.
특정 양태에서 R1이
Figure 112009036690984-PCT00047
이다.
특정 양태에서 R1이
Figure 112009036690984-PCT00048
이다.
특정 양태에서 R1이
Figure 112009036690984-PCT00049
이며, 여기서 X는 메틸렌(CH2), 비치환되거나 치환된 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
특정 양태에서 n이 2이고 R1이
Figure 112009036690984-PCT00050
이다.
특정 양태에서 n이 3이고 R1이
Figure 112009036690984-PCT00051
이다.
특정 양태에서 n이 4이고 R1이
Figure 112009036690984-PCT00052
이다.
특정 양태에서 n이 2이다.
특정 양태에서 n이 3이다.
특정 양태에서 n이 4이다.
특정 양태에서 X가 산소이다.
특정 양태에서 X가 질소이다.
특정 양태에서 R1이 비대칭 아민기이다.
특정 양태에서 R1이
Figure 112009036690984-PCT00053
이다.
특정 양태에서 R1이
Figure 112009036690984-PCT00054
이다.
특정 양태에서 n이 2이고 R1이
Figure 112009036690984-PCT00055
이다.
특정 양태에서 n이 3이고 R1이
Figure 112009036690984-PCT00056
이다.
특정 양태에서 n이 2이다.
특정 양태에서 n이 3이다.
특정 양태에서 n이 4이다.
특정 양태에서 R1은
Figure 112009036690984-PCT00057
이며, 여기서 R3이 프로필기이고, R4가
Figure 112009036690984-PCT00058
(여기서 R6는 메틸기이고 R7은 이소부틸기이다)로 치환된 부틸기이다.
특정 양태에서 R1은
Figure 112009036690984-PCT00059
이며, 여기서 R3이 C1-C8 직쇄 알킬이고, R4는 -OR5(여기서, R5은 H, 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)로 치환된 C1-C8 측쇄 알킬이다.
특정 양태에서 R1이
Figure 112009036690984-PCT00060
이며, 여기서 R3이 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R4가 -SR8(여기서, R8은 H, 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)로 치환된 C1-C8 측쇄 알킬이다.
기타 양태는 유효량의 화학식 I의 화합물, 이의 용매화물, 염, 수화물, 순수 에난티오머 및 부분입체이성질체를 포함한 이성질체 또는 임의 비율의 이들의 혼합물, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 약제학적 제형에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure 112009036690984-PCT00061
상기 화학식 I에서, m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
n은 1, 2, 3 또는 4이고;
A 및 B는 H 및 C1-C4 알킬에서 독립적으로 선택되고;
A 및 B가 함께 2, 3, 4 또는 5개의 메틸렌 단위로 이루어진 환형 탄화수소 잔기를 나타낼 수 있고;
R1은,
a)
Figure 112009036690984-PCT00062
및
Figure 112009036690984-PCT00063
(여기서, X는 메틸렌(CH2), 비치환되거나 치환된 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)로부터 선택된 그룹, 및
b) 화학식
Figure 112009036690984-PCT00064
(여기서, R3와 R4는 H, C1-C8 측쇄 알킬, C1-C8 직쇄 알킬, 및 -OR5,
Figure 112009036690984-PCT00065
및 -SR8로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환된 C1-C8 측쇄 또는 직쇄 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, R5, R6, R7 및 R8은 H, C1-C8 측쇄 알킬 및 C1-C8 직쇄 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, R3와 R4는 동일하지 않다)의 비대칭 아민 그룹으로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
특정 양태에서 R1이
Figure 112009036690984-PCT00066
이다.
특정 양태에서 R1이
Figure 112009036690984-PCT00067
이다.
특정 양태에서 R1이
Figure 112009036690984-PCT00068
이며, 여기서 X는 메틸렌(CH2), 비치환되거나 치환된 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
특정 양태에서 n이 2이고 R1이
Figure 112009036690984-PCT00069
이다.
특정 양태에서 n이 3이고 R1이
Figure 112009036690984-PCT00070
이다.
특정 양태에서 n이 4이고 R1이
Figure 112009036690984-PCT00071
이다.
특정 양태에서 n이 2이다.
특정 양태에서 n이 3이다.
특정 양태에서 n이 4이다.
특정 양태에서 X가 산소이다.
특정 양태에서 X가 질소이다.
특정 양태에서 R1이 비대칭 아민기이다.
특정 양태에서 R1이
Figure 112009036690984-PCT00072
이다.
특정 양태에서 R1이
Figure 112009036690984-PCT00073
이다.
특정 양태에서 n이 2이고 R1이
Figure 112009036690984-PCT00074
이다.
특정 양태에서 n이 3이고 R1이
Figure 112009036690984-PCT00075
이다.
특정 양태에서 n이 2이다.
특정 양태에서 n이 3이다.
특정 양태에서 n이 4이다.
특정 양태에서 R1은
Figure 112009036690984-PCT00076
이며, 여기서 R3이 프로필기이고, R4가
Figure 112009036690984-PCT00077
(여기서 R6는 메틸기이고 R7은 이소부틸기이다)로 치환된 부틸기이다.
특정 양태에서 R1은
Figure 112009036690984-PCT00078
이며, 여기서 R3이 C1-C8 직쇄 알킬이고, R4는 -OR5(여기서, R5은 H, 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)로 치환된 C1-C8 측쇄 알킬이다.
특정 양태에서 R1이
Figure 112009036690984-PCT00079
이며, 여기서 R3이 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R4가 -SR8(여기서, R8은 H, 메틸, 에틸, 프로 필 및 부틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)로 치환된 C1-C8 측쇄 알킬이다.
특정 양태에서 n이 1이고, m이 0이고, A가 H이고, B가 H이고, R1이
Figure 112009036690984-PCT00080
이다.
특정 양태에서 n이 2이고, m이 0이고, A가 H이고, B가 H이고, R1이
Figure 112009036690984-PCT00081
이다.
다른 양태에서 n이 3이고, m이 0이고, A가 H이고, B가 H이고, R1이
Figure 112009036690984-PCT00082
이다.
또 다른 양태에서 n이 1이고, m이 0이고, A가 H이고, B가 H이고, R1이
Figure 112009036690984-PCT00083
이다.
특정 양태에서 n이 2이고, m이 0이고, A가 H이고, B가 H이고, R1이
Figure 112009036690984-PCT00084
이다.
특정 양태는 하기 화학식 IV의 화합물, 이의 용매화물, 수화물, 염, 순수 에난티오머 및 부분입체이성질체를 포함한 이성질체, 또는 임의 비율의 이들의 혼합 물에 관한 것이다:
[화학식 IV]
Figure 112009036690984-PCT00085
상기 식에서, Z는
Figure 112009036690984-PCT00086
(여기서, n, m, p 및 q는 0, 1, 2, 3 및 4로부터 독립적으로 선택되고,
j는 1, 2 및 3으로부터 선택되고,
A, B 및 R은 H 및 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택되고,
A 및 B가 함께 2, 3, 4 또는 5개의 메틸렌 단위로 이루어진 환형 탄화수소 잔기를 나타낼 수 있으며,
R'가 H, C1-C4 알킬, OH, COOH, CONR2, 알콕시, 하이드록시알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬기로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 전술한 모든 화합물들이 결정형 또는 비결정형 또는 이의 혼합물 상태일 수 있음을 이해할 수 있을 것이다.
특정 양태에서 Z가
Figure 112009036690984-PCT00087
이다.
특정 양태에서 Z가
Figure 112009036690984-PCT00088
이다.
특정 양태에서 Z가
Figure 112009036690984-PCT00089
이다.
특정 양태에서 Z가
Figure 112009036690984-PCT00090
이다.
특정 양태에서 Z가
Figure 112009036690984-PCT00091
이다.
특정 양태에서 Z는
Figure 112009036690984-PCT00092
Figure 112009036690984-PCT00093
Figure 112009036690984-PCT00094
로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
특정 양태들은, 환자를 유효량의 화학식 IV의 화합물, 이의 용매화물, 수화물, 염, 순수 에난티오머 및 부분입체이성질체를 포함한 이성질체, 또는 임의 비율의 이들의 혼합물과 접촉시키는 것을 포함하는, 급성 스트레스성 장애; 우울 장애(주요 우울 장애, 기분 저하증, 유년기 우울증, 부정형 우울증, 양극성 장애, 조증 및 경조증) 및 불안 장애(범불안 장애, 사회적 불안 장애, 공포증, 강박적 반응성 장애, 공황 장애, 외상 후 스트레스 장애)를 포함한 감정 장애; 월경전 불쾌 기분 장애(또한 월경전 증후군으로 알려짐); 일시적인 정신병, 정신 분열증 및 정신적 감정 장애(우울증 및/또는 조증)과 같은 정신병; 주의력 결핍 장애(과잉행동 수반 또는 비수반); 비만, 신경성 거식증 및 과식증과 같은 섭식 장애; 혈관운동성 홍조; 코카인 및 알코올 중독; 성기능 장애 및 관련 질환들; 급성 및 만성 통증 증후군(예: 섬유 근통, 관절염, 만성 요통, 삼차 신경통); 내장 통증 증후군(예: 과민성 장 증후군), 심장과 무관한 흉통, 기능성 소화불량, 간질성 방광염, 특발성 외음통(vulvodynia), 요도 증후군, 고환 통증, 측두 하악 장애, 비전형 안면통, 편두통 및 긴장성 두통; 기능성 신체 장애(예: 만성 피로 증후군); 및 신경성 장애(예: 발작 장애, 튜렛 증후군, 파킨슨병, 헌틴텅 무도병, 알츠하이머병, 피질하 및 기타 치매, 지연성 운동 장애, 다발성 경화증, 레트 증후군 또는 근위축성 측삭 경화증)의 치료 방법에 관한 것이다.
[화학식 IV]
Figure 112009036690984-PCT00095
상기 식에서, Z는
Figure 112009036690984-PCT00096
로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
여기서 n, m, p 및 q는 0, 1, 2, 3 및 4로부터 각각 독립적으로 선택되고,
j는 1, 2 및 3으로부터 선택되고,
A, B 및 R는 H 및 C1-C4 알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고, 여기서 A 및 B는 함께 2, 3, 4 또는 5개의 메틸렌 단위로 이루어진 환형 탄화수소 잔기를 나타낼 수 있으며,
R'가 H, C1-C4 알킬, OH, COOH, CONR2, 알콕시, 하이드록시알킬, 아릴, 헤테 로아릴, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬기로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 전술한 모든 화합물들이 결정형 또는 비결정형 또는 이의 혼합물 상태일 수 있음을 이해할 수 있을 것이다.
특정 양태에서 Z가
Figure 112009036690984-PCT00097
이다.
특정 양태에서 Z가
Figure 112009036690984-PCT00098
이다.
특정 양태에서 Z가
Figure 112009036690984-PCT00099
이다.
특정 양태에서 Z가
Figure 112009036690984-PCT00100
이다.
특정 양태에서 Z가
Figure 112009036690984-PCT00101
이다.
특정 양태에서 Z는
Figure 112009036690984-PCT00102
Figure 112009036690984-PCT00103
Figure 112009036690984-PCT00104
로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
특정 양태는 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 V의 화합물, 이의 용매화물, 수화물, 염, 순수 에난티오머 및 부분입체이성질체를 포함한 이성질체 또는 임의 비율의 이들의 혼합물과 반응시키는 단계 및 화학식 IV의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는, 하기 화학식 IV의 화합물, 이의 용매화물, 수화물, 염, 순수 에난티오머 및 부분입체이성질체를 포함한 이성질체 또는 임의 비율의 이들의 혼합물의 제조 방법에 관한 것이다:
[화학식 II]
Figure 112009036690984-PCT00105
[화학식 IV]
Figure 112009036690984-PCT00106
Figure 112009036690984-PCT00107
상기 식에서, Z는
Figure 112009036690984-PCT00108
로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
여기서, n, m, p 및 q는 0, 1, 2, 3 및 4로부터 각각 독립적으로 선택되고,
j는 1, 2 및 3으로부터 선택되고,
A, B 및 R은 H 및 C1-C4 알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고,
A 및 B가 함께 2, 3, 4 또는 5개의 메틸렌 단위로 이루어진 환형 탄화수소 잔기를 나타낼 수 있으며,
R'가 H, C1-C4 알킬, OH, COOH, CONR2, 알콕시, 하이드록시알킬, 아릴, 헤테 로아릴, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬기로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
Y는 불소, 염소, 브롬, 요오드, 피리딘-2-티올, 트리할로게노메틸옥시기, 트리클로로메톡시기, 알칸설포닐옥시기, 메탄설포닐옥시기, 에탄설포닐옥시기, 할로게노 알칸 설포닐옥시기, 트리플루오로메탄설포닐옥시기, 펜타플루오로에탄설포닐옥시기, 아릴설포닐옥시기, 벤젠설포닐옥시기, p-톨루엔설포닐옥시기, p-니트로벤젠설포닐옥시기, O-토실기, O-트리플릴기, O-메실기, N-이미다졸릴기, N-트리아졸릴기, N-벤조트리아졸릴기, 벤조트리아졸릴옥시기, 이미다졸릴옥시기, N-이미다졸리논기, N-이미다졸론기, N-이미다졸린티온기, N-석시니미딜기, N-프탈리미딜기, N-석시니미딜옥시기, N-프탈리미딜옥시기, 2-피리딜옥시기, 펜타플루오로페닐기, p-니트로페놀, 2,4-디니트로페놀, 트리클로로페놀, 펜타클로로페놀, 2-클로로-4,6-디메톡시트리아젠, N-클로로석시니미드, N-클로로말레익 이미드, N-클로로프탈리미드, 1-하이드록시-1H-벤조트리아졸, 1-하이드록시-6-클로로-1H-벤조트리아졸, 메톡시카보닐기, 에톡시카보닐기, 이소부톡시카보닐기, 산 무수물기, 혼합된 무수물기, 트리클로로메틸카보닐기 및 이소-부트-2-일카보닐기로 이루어진 그룹으로부터 선택된 이탈기이다.
특정 양태에서 Z가
Figure 112009036690984-PCT00109
이다.
특정 양태에서 Z가
Figure 112009036690984-PCT00110
이다.
특정 양태에서 Z가
Figure 112009036690984-PCT00111
이다.
특정 양태에서 Z가
Figure 112009036690984-PCT00112
이다.
특정 양태에서h Z가
Figure 112009036690984-PCT00113
이다.
특정 양태에서 Z는
Figure 112009036690984-PCT00114
Figure 112009036690984-PCT00115
Figure 112009036690984-PCT00116
로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
특정 양태는 유효량의 화학식 IV의 화합물, 이의 용매화물, 염, 수화물, 순수 에난티오머 및 부분입체이성질체를 포함한 이성질체 또는 임의 비율의 이들의 혼합물, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 약제학적 제형에 관한 것이다.
[화학식 IV]
Figure 112009036690984-PCT00117
상기 식에서, Z는
Figure 112009036690984-PCT00118
로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
여기서, n, m, p 및 q는 0, 1, 2, 3 및 4로부터 각각 독립적으로 선택되고,
j는 1, 2 및 3으로부터 선택되고,
A, B 및 R은 H 및 C1-C4 알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고,
A 및 B는 함께 2, 3, 4 또는 5개의 메틸렌 단위로 이루어진 환형 탄화수소 잔기를 나타낼 수 있으며,
R'가 H, C1-C4 알킬, OH, COOH, CONR2, 알콕시, 하이드록시알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬기로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
특정 양태에서 Z가
Figure 112009036690984-PCT00119
이다.
특정 양태에서 Z가
Figure 112009036690984-PCT00120
이다.
특정 양태에서 Z가
Figure 112009036690984-PCT00121
이다.
특정 양태에서 Z가
Figure 112009036690984-PCT00122
이다.
특정 양태에서 Z가
Figure 112009036690984-PCT00123
이다.
특정 양태에서 Z는
Figure 112009036690984-PCT00124
Figure 112009036690984-PCT00125
Figure 112009036690984-PCT00126
로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
도면의 간단한 설명
도 1은 다음 실시예 1의 한 양태에 따른 화합물의 양성자 NMR 스펙트럼이다.
도 2는 다음 실시예 1의 한 양태에 따른 화합물의 13C NMR 스펙트럼이다.
도 3은 다음 실시예 1의 한 양태에 따른 화합물의 HPLC 크로마토그램이다.
도 4는 다음 실시예 1의 한 양태에 따른 화합물의 질량 스펙트럼이다.
도 5는 다음 실시예 2의 한 양태에 따른 화합물의 양성자 NMR 스펙트럼이다.
도 6은 다음 실시예 2의 한 양태에 따른 화합물의 13C NMR 스펙트럼이다.
도 7은 다음 실시예 2의 한 양태에 따른 화합물의 HPLC 크로마토그램이다.
도 8은 다음 실시예 2의 한 양태에 따른 화합물의 질량 스펙트럼이다.
도 9는 다음 실시예 4의 한 양태에 따른 화합물의 양성자 NMR 스펙트럼이다.
도 10은 다음 실시예 4의 한 양태에 따른 화합물의 13C NMR 스펙트럼이다.
도 11은 다음 실시예 4의 한 양태에 따른 화합물의 HPLC 크로마토그램이다.
도 12는 다음 실시예 4의 한 양태에 따른 화합물의 질량 스펙트럼이다.
도 13은 다음 실시예 3의 한 양태에 따른 화합물의 양성자 NMR 스펙트럼이다.
도 14는 다음 실시예 3의 한 양태에 따른 화합물의 13C NMR 스펙트럼이다.
도 15는 다음 실시예 3의 한 양태에 따른 화합물의 HPLC 크로마토그램이다.
도 16은 다음 실시예 3의 한 양태에 따른 화합물의 질량 스펙트럼이다.
도 17은 다음 실시예 5의 한 양태에 따른 화합물의 양성자 NMR 스펙트럼이다.
도 18은 다음 실시예 5의 한 양태에 따른 화합물의 13C NMR 스펙트럼이다.
도 19는 다음 실시예 5의 한 양태에 따른 화합물의 HPLC 크로마토그램이다.
도 20은 다음 실시예 5의 한 양태에 따른 화합물의 질량 스펙트럼이다.
도 21은 다음 실시예 7의 한 양태에 따른 화합물의 양성자 NMR 스펙트럼이다.
도 22는 다음 실시예 7의 한 양태에 따른 화합물의 양성자 NMR 스펙트럼이다.
도 23은 다음 실시예 7의 한 양태에 따른 화합물의 13C NMR 스펙트럼이다.
발명의 상세한 설명
본 양태들은 하기 화학식 I 또는 화학식 IV의 화합물 및 이들의 약제학적 제형, 및 당해 약제학적 제형을 이용한 다양한 중추 신경계 장애의 치료에 관한 것이다. 본 양태들은 화합물의 특성에 한정되지 않으며, 특정 양태는 피바가빈과 비교해 놀랍고 이롭게도 개선된 약물 동력학적 및 치료학적 프로파일을 보이는 다양한 본 화합물의 용도를 포함한다. 특정 양태는 하기 일반 화학식 I 또는 화학식 IV의 화합물, 이들의 용매화물, 수화물, 염, 순수 에난티오머 및 부분입체이성질체를 포함한 이성질체, 또는 임의 비율의 이들의 혼합물로부터 유도된 화합물에 관한 것이다.
[화학식 I]
Figure 112009036690984-PCT00127
[화학식 IV]
Figure 112009036690984-PCT00128
상기 식에서, m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
n은 1, 2, 3 또는 4이고;
A 및 B는 H 및 C1-C4 알킬에서 독립적으로 선택되고;
A 및 B는 함께 2, 3, 4 또는 5개의 메틸렌 단위로 이루어진 환형 탄화수소 잔기를 나타낼 수 있고;
R1은
a)
Figure 112009036690984-PCT00129
및
Figure 112009036690984-PCT00130
(여기서, X는 메틸렌(CH2), 비치환되거나 치환된 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)로부터 선택된 그룹, 및
b) 화학식
Figure 112009036690984-PCT00131
(여기서, R3와 R4는 H, C1-C8 측쇄 알킬, C1-C8 직쇄 알 킬, 및 -OR5,
Figure 112009036690984-PCT00132
및 -SR8로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환된 C1-C8 측쇄 또는 직쇄 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, R5, R6, R7 및 R8은 H, C1-C8 측쇄 알킬 및 C1-C8 직쇄 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, R3와 R4는 동일하지 않다)의 비대칭 아민 그룹으로 이루어진 그룹 중에서 선택되고,
Z는
Figure 112009036690984-PCT00133
로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
여기서, n, m, p 및 q는 0, 1, 2, 3 및 4로부터 각각 독립적으로 선택되고,
j는 1, 2 및 3으로부터 선택되고,
A, B 및 R은 H 및 C1-C4 알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고,
A 및 B가 함께 2, 3, 4 또는 5개의 메틸렌 단위로 이루어진 환형 탄화수소 잔기를 나타낼 수 있으며,
R'가 H, C1-C4 알킬, OH, COOH, CONR2, 알콕시, 하이드록시알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬기로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
특정 양태에서 Z는
Figure 112009036690984-PCT00134
Figure 112009036690984-PCT00135
Figure 112009036690984-PCT00136
로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
전술한 화합물들은 예를 들어 아래 반응식을 포함한, 에스테르를 형성시키는 임의의 표준 방법에 의해 제조될 수 있다.
한 양태에서, 본 발명의 화합물의 한 예가, 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물, 이의 용매화물, 수화물, 염, 순수 에난티오머 및 부분입체이성질체를 포함한 이성질체 또는 임의 비율의 이들의 혼합물과 반응시켜 아실화 반 응을 실시하는 단계, 및 하기 화학식 I의 화합물, 이의 용매화물, 수화물, 염, 순수 에난티오머 및 부분입체이성질체를 포함한 이성질체 또는 임의 비율의 이들의 혼합물을 수득하는 단계에 의해 합성될 수 있다:
[화학식 I]
Figure 112009036690984-PCT00137
[화학식 II]
Figure 112009036690984-PCT00138
[화학식 III]
Figure 112009036690984-PCT00139
상기 화학식 I, II 및 III에서,
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
n은 1, 2, 3 또는 4이고;
A 및 B는 H 및 C1-C4 알킬에서 독립적으로 선택되고;
A 및 B가 함께 2, 3, 4 또는 5개의 메틸렌 단위로 이루어진 환형 탄화수소 잔기를 나타낼 수 있고;
R1은,
a)
Figure 112009036690984-PCT00140
및
Figure 112009036690984-PCT00141
(여기서, X는 메틸렌(CH2), 비치환되거나 치환된 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)로부터 선택된 그룹, 및
b) 화학식
Figure 112009036690984-PCT00142
(여기서, R3와 R4는 H, C1-C8 측쇄 알킬, C1-C8 직쇄 알킬, 및 -OR5,
Figure 112009036690984-PCT00143
및 -SR8로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환된 C1-C8 측쇄 또는 직쇄 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, R5, R6, R7 및 R8은 H, C1-C8 측쇄 알킬 및 C1-C8 직쇄 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, R3와 R4는 동일하지 않다)의 비대칭 아민 그룹으로 이루어진 그룹 중에서 선택되고,
Y는 이탈기(적합한 이탈기의 예가 아래 기재되어 있다)이다.
적합한 이탈기의 예는 할로겐 원자(예: 불소, 염소, 브롬 및 요오드), 피리딘-2-티올, 트리할로겐메틸옥시기(예: 트리클로로메톡시), 저급 알칸설포닐옥시기(예: 메탄설포닐옥시 및 에탄설포닐옥시), 저급 할로게노알칸설포닐옥시기(예: 트 리플루오로메탄설포닐옥시 및 펜탈플루오로에탄설포닐옥시), 아릴설포닐옥시(예: 벤젠설포닐옥시, p-톨루엔설포닐옥시 및 p-니트로벤젠설포닐옥시기), O-토실기(예: 트리클로로메틸카보닐기 및 이소-부트-2-카보닐기), O-트리플릴기, O-메실기, N-이미다졸기, N-트리아졸릴기, N-이미다졸리논기, N-이미다졸론기, N-이미다졸린티온기, N-석시니미딜기, N-프탈리미딜기, N-석시니미딜옥시기, N-프탈리미딜옥시기, 2-피리딜옥시기, 펜타플루오로페닐기, p-니트로페놀, 2,4-디니트로페놀, 트리클로로페놀, 펜타클로로페놀, 2-클로로-4,6-디메톡시트리아젠, N-클로로석신이미드, N-클로로말레익이미드, N-클로로프탈이미드, 1-하이드록시-1H-벤조트리아졸, 1-하이드록시-6-클로로-1H-벤조트리아졸, 메톡시카보닐기, 에톡시카보닐기, 이소부톡시카보닐기, 산 무수물 및 혼합된 무수물 형태(예: 트리클로로메틸카보닐기, 이소-부트-2-일카보닐기 등)이다.
아실화 공정의 한 방법은 산 제거제(acid scavenger)의 존재하에 화합물 A와 화합물 B를 단순 결합시키는 것이다. 다른 방법은 화합물 B와, 유리 카르복시기 산 형태의 화합물 A 및 축합제(condensing agent)를 결합시키는 것이다. 적합한 축합제는 N,N'-디사이클로헥실카보디이미드, N,N'-디에틸카보디이미드, N-N'-디-(n-프로필)카보디이미드, N,N'-디-(이소-프로필)카보디이미드, N,N'-디알릴카보디이미드, N.N'-비스(p-디메틸아미노페닐)카보디이미드, N-에틸-N'-(4"-에틸모폴리닐)카보디이미드 등과 같은 N,N'-이치환 카보디이미드 축합제를 포함한다. 기타 적합한 카보디이미드가 쉬한(Sheehan)의 미국 특허 제2,938,892호 및 호프만 등(Hoffmann st al.)의 미국 특허 제3,065,224호에 개시되어 있다. N,N'-카보닐디이미다졸, N,N'-티오닐디이미다졸과 같은 아졸리드가 또한 축합제로 사용될 수 있다. 인 산염화물, 알콕시아세틸린 및 2-할로게노피리디늄(예: 2-클로로피리디늄 메틸 요오드, 2-플루오로피리디늄 메틸 요오드 등)과 같은 탈수제가 상기 유리산 또는 이의 산염을 화합물 B와 결합시키는 데 사용될 수 있다.
또 다른 아실화 방법은 우선 화합물 A의 유리 카복실산(또는 상응하는 염)을, 화합물 B의 아실화에 차례로 사용되는 활성 에스테르 유도체로 전환시키는 단계를 포함한다. 상기 활성 에스테르 유도체는 유리 산을, p-니트로페놀, 2,4-디니트로페놀, 트리클로로페놀, 펜타클로로페놀, 2-클로로-4,6-디메톡시트리아진, N-클로로석신이미드, N-클로로말레익이미드, N-클로로프탈이미드, 1-하이드옥시-1H-벤조트리아졸 또는 1-하이드옥시-6-클로로-1H-벤조트리아과 같은 그룹으로 에스테르화시킴으로써 형성된다. 상기 활성 에스테르 유도체는 또한 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 이소부톡시카보닐, 트리클로로메틸카보닐 및 이소-부트-2-일카보닐과 같은 그룹 및 화합물 A의 카복시산으로 형성된, 혼합된 무수물일 수 있다. 상기 혼합된 무수물은 화합물 A의 카복시산을 아실화시킴으로써 합성된다.
또는, 화합물 B는 화합물 A의 N-에톡시카보닐-2-에톡시-1,2-디하이드로퀴놀린(EEDQ)로 아실화될 수 있다. 특정 양태에서, 화합물 A의 유리 산 형태 및 EEDQ가 비활성 극성 유기 용매(예: 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴 등) 내에서 반응한다. 생성된 EEDQ 유도체가 동일반응계(in situ)에서 화합물 B를 아실화시키는데 사용된다.
본 양태의 특정 화합물의 구조는 입체생성(stereogenic) 탄소 원자를 포함한 다. 이러한 비대칭에 의해 생길 수 있는 이성질체(예: 모든 토토머, 에난티오머, 부분입체이성질체 및 이들의 혼합물)는 다른 언급이 없는 한, 본 발명의 양태의 범위 내 포함된다. 즉, 다른 정의가 없는 경우, 모든 키랄 탄소 중심은 (R)- 또는 (S)-입체화학 중 어느 하나일 수 있다. 상기 이성질체는 고전적인 분리 기술 및 입체화학적으로 조절되는 합성법에 의해 실질적으로 순수한 형태로 수득될 수 있다. 더욱이, 알켄은 상황에 따라 E 또는 Z 구조를 가질 수 있다. 또한, 본 양태의 화합물들은 비-용매화된 형태로 존재할 수 있으나, 물, THF, 에탄올 등과 같은 허용되는 용매에 용매화된 상태로 존재할 수도 있다. 일반적으로, 본 양태의 목적을 위해서라면 용매화된 상태는 비-용매화된 상태와 동등한 것으로 간주된다.
본원에서 사용된, C1-C8 직쇄 알킬은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 탄소 원자를 지닌 포화 또는 불포화 탄화수소를 말하며, 예를 들어, 메틸, 에틸, 비닐, 알릴, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 비닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 에티닐, 1-프로피닐 및 2-프로피닐을 포함한다.
본원에서 사용된, C1-C8 측쇄 알킬기는 이소프로필, 2-메틸프로프-1-에닐 및 3급-부틸과 같은 포화 또는 불포화 측쇄 탄화수소을 말하며, 예를 들어, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸, 2-프로페닐, 크로틸, 2-이소펜테닐, 2-(부타디에닐), 2,4-펜타디에닐, 3-(1,4-펜타디에닐), 에티닐, 1- 및 3-프로피닐, 3-부티닐, 이의 동족체 또는 이성질체 등을 포함한다.
다른 언급이 없는 한, 상기한 기들을 포함하여, 화합물들의 화학적 잔기는 ' 치환되거나 비치환'될 수 있다. 특정 양태에서, 용어 "치환된"은 당해 잔기가 잔기 상에 수소 외의 치환기(즉, 대부분의 경우, 수소를 대체함)를 갖는 것을 말하며, 이로써 분자가 목적하는 기능을 수행할 수 있게 한다.
"치환" 또는 "(으)로 치환된"은, 당해 치환이 치환된 원자 및 치환기의 허용된 원자가에 따르고, 당해 치환으로 안정한 화합물, 예를 들어, 자발적으로 변형(예: 재배열, 고리화, 제거 등)을 겪지 않는 화합물에 이른다는 묵시적 조건을 포함한다. 본원에서, 용어 "치환된"은 유기 화합물의 모두 허용되는 치환기를 포함함을 나타낸다. 넓게 보자면 허용되는 치환기는 유기 화합물의, 비환식 또는 환식, 측쇄 또는 비측쇄, 카보사이클 또는 헤테로사이클, 방향족 또는 비방향족 치환기를 포함한다. 상기 허용되는 치환기는 하나 이상일 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "알킬"은 임의의 비측쇄 또는 측쇄, 치환되거나 비치환된, 포화 탄화수소를 의미한다. 알킬 잔기는 측쇄 또는 직쇄 또는 환형일 수 있다. 알킬기는 탄소수가 1 내지 20일 수 있다(본원에서 수적이 표현이 사용될 때마다, '1 내지 20'과 같은 수적 범위는 주어진 범위에서의 각각의 정수를 나타낸다; 예를 들어, '탄소수 1 내지 20'은 탄소수가 1, 탄소수가 2, 탄소수가 3 등, 탄소수 20 이하로 구성된 알킬기를 의미하며, 다만, 상기 의미는 또한 수적 범위가 특별히 정의되지 않은 용어 '알킬'에도 적용될 수 있다). 알킬기는 또한 탄소수가 1 내지 10인 중간 크기의 알킬기일 수 있다. 알킬기는 또한 탄소수가 1 내지 5인 저급 알킬일 수 있다. 알킬기는 "C1-C8 알킬" 또는 유사한 표현으로 표현될 수 있다. 굳 이 예를 들자면, "C1-C8 알킬"은 알킬 쇄에 1 내지 8개의 탄소 원자가 있는 것을 나타내며, 즉, 알킬쇄는, 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 사이클로헥실, (사이클로헥실)에틸, 사이클로프로필메틸, 및 n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸, 2-프로페닐, 크로틸, 2-이소펜테닐, 2-(부타디에닐), 2,4-펜타디에닐, 3-(1,4-펜타디에닐), 에티닐, 1- 및 3-프로피닐, 3-부티닐 등으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 양태의 알킬기는 치환 또는 비치환될 수 있다. 치환되었을 때, 치환기는, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알케닐, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클로옥시, 헤테로알리사이클릴, 하이드록실, 치환 또는 비치환된 알콕시, 치환 또는 비치환된 아릴옥시, 아실, 티올, 치환 또는 비치환된 티오알콕시, 알킬티오, 아릴티오, 시아노, 할로, 카보닐, 티오카보닐, 아실알킬, 아실아미노, 아실옥시, 아미노아실, 아미노아실옥시, 옥시아실아미노, 케토, 티오케토, O-카바밀, N-카바밀, O-티오카바밀, N-티오카바밀, C-아미도, N-아미도, S-설폰아미도, N-설폰아미도, C-카복시, O-카복시, 이소시아나토, 티오시아나토, 이소티오시아나토, 니트로, 실릴, 트리할로메탄설포닐, 및 일- 및 이-치환된 아미노기를 포함한 치환 또는 비치환된 아미노, 이의 보호 유도체, 하이드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -SO-알킬, -SO-치환된 알킬, -SO-아릴, -SO-헤테 로아릴, -SO2-알킬, -SO2-치환된 알킬, -SO2-아릴 및 -SO2-헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 개별적이고 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹이다. 일반적 알킬기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 3급 부틸, 펜틸, 헥실, 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 등을 포함하며, 이에 제한되는 것은 아니다. 치환기가 '임의로 치환된'으로 기술되는 경우, 치환기는 상기 치환기 중 어느 하나로 치환될 수 있다.
본원에서, 용어 "아릴"은 탄화수소의 방향족 환 또는 환 시스템을 의미한다. 더욱이, 용어 "아릴"은 2개 이상의 아릴 환, 또는 1개 이상의 아릴 및 1개 이상의 C3-8-사이클로알킬이 적어도 하나의 화학 결합을 공유하는 융합된 환 시스템을 포함한다. "아릴" 환의 특정 예는, 임의 치환된, 페닐, 나프탈레닐, 페난트레닐, 안트라세닐, 테트랄리닐, 플루로에닐, 인데닐 및 인다닐을 포함한다. 용어 "아릴"은, 환-형성 탄소 원자 중 어느 하나를 통해 연결되고, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 할로, 하이드록시, 아미노, 시아노, 니트로, 알킬아미도, 아실, C1-6 알콕시, C1-6 알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 아미노알킬, C1-6 알킬아미노, 알킬설페닐, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 설파모일 또는 트리플루오로메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환기를 임의로 함유한, 예를 들어 벤제노이드를 포함한 방향족을 말한다. 상기 아릴기는 파라 및/또는 메타 위치에서 치환될 수 있다. 다른 양태에서, 상기 아릴기는 오르토 위치에서 치환될 수 있다. 아릴 그룹의 대표적 예는, 페닐, 3-할로페닐, 4-할로페닐, 3-하이드록시페닐, 4-하이드록시페닐, 3-아미노페 닐, 4-아미노페닐, 3-메틸페닐, 4-메틸페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 4-트리플루오로메톡시페닐, 3-시아노페닐, 4-시아노페닐, 디메틸페닐, 나프틸, 하이드록시나프틸, 하이드록시메틸페닐, 트리플루오로메틸페닐, 알콕시페닐, 4-모르폴린-4-일페닐, 4-피롤리딘-1-일페닐, 4-피라졸릴페닐, 4-트리아졸릴페닐 및 4-(2-옥소피롤리딘-1-일)페닐을 포함하며, 이에 제한되는 것은 아니다.
본원에서, 용어 "헤테로아릴"은 방향족 환 내 하나 이상의 탄소 원자가, 질소, 황, 인 및 산소로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자로 대체된 헤테로사이클릭 방향족기를 의미한다.
더욱이, 본원에서, 용어 "헤테로아릴"은 하나 이상의 아릴 환 및 하나 이상의 헤테로아릴 환, 2개 이상의 헤테로아릴 환, 하나 이상의 헤테로아릴 환 및 하나 이상의 헤테로사이클릴 환, 또는 하나 이상의 헤테로아릴 환 및 하나 이상의 사이클로알킬 환이 하나 이상의 화학 결합을 공유하는, 융합된 환 시스템을 포함한다.
용어 "헤테로아릴"은 하나의 산소 또는 황 원자 또는 4 개 이하의 질소 원자, 또는 하나의 산소 또는 황 원자와 2개 이하의 질소 원자의 조합을 추가로 포함하는 방향족, C3-8 환 그룹, 및 예를 들어 환-형성 탄소 원자 중 어느 하나를 통해 연결된, 이의 치환된-, 벤조- 및 피리도-융합된 유도체를 나타내는 것으로 이해된다. 헤테로아릴 그룹은 할로, 하이드록시, 아미노, 시아노, 니트로, 알킬아미도, 아실, C1-6-알콕시, C1-6-알킬, C1-6-하이드록시알킬, C1-6-아미노알킬, C1-6-알킬아미노, 알킬설페닐, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 설파모일 및 트리플루오로메틸로 이루어 진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환기를 포함할 수 있다. 특정 양태에서, 헤테로아릴기는, 위 그룹으로부터 선택된 서로 동일하거나 상이할 수 있는, 0, 1, 또는 2개의 치환기를 포함하는 5원 또는 6원의 방향족 헤테로사이클 시스템일 수 있다. 헤테로아릴기의 대표적 예는, 비치환, 일- 또는 이-치환된, 푸란, 벤조푸란, 티오펜, 벤조티오펜, 피롤, 피리딘, 인돌, 옥사졸, 벤즈옥사졸, 이속사졸, 벤즈이속사졸, 티아졸, 벤조티아졸, 이소티아졸, 이미다졸, 벤즈이미다졸, 피라졸, 인다졸, 테트라졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 피리다진, 피리미딘, 푸린 및 피라진, 푸라잔, 1,2,3-옥사디아졸, 1,2,3-티아디아졸, 1,2,4-티아디아졸, 트리아졸, 벤조트리아졸, 프테리딘, 펜옥사졸, 옥사디아졸, 벤조피라졸, 퀴놀리진, 신놀린, 프탈라진, 퀴나졸린 및 퀴녹살린의 유도체를 포함하며, 이에 제한되는 것은 아니다. 특정 양태에서, 상기 치환기는 할로, 하이드록시, 시아노, O-C1-6-알킬, C1-6-알킬, 하이드록시-C1-6-알킬 및 아미노-C1-6-알킬이다.
본원에서, 용어 "사이클로알킬"은 탄소 원자만을 함유하는 3원, 4원, 5원, 6원, 7원 및 8원 이상의 환을 나타낸다. 사이클로알킬은, 방향성 pi-전자 시스템은 형성하지 않도록 하는 방식으로 배치된 하나 이상의 불포화 결합을 임의로 함유할 수 있다. "사이클로알킬"의 특정 예는, 카보사이클류, 사이클로프로판, 사이클로부탄, 사이클로펜탄, 사이클로펜텐, 사이클로펜타디엔, 사이클로헥산, 사이클로헥센, 1,3-사이클로헥사디엔, 1,4-사이클로헥사디엔, 사이클로헵탄 또는 사이클로펩텐이다.
본원에서, 단독 또는 다른 기의 일부로서 용어 "사이클로헤테로알킬"은 탄소 원자 또는 헤테로원자, 가능하다면 임의로 연결기(CH2)r(여기서, r은 1, 2 또는 3이다)를 통해 연결된, 5원, 6원 또는 7원의, 포화 또는 부분적으로 포화되고, 질소, 산소 및/또는 황과 같은 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 환을 나타낸다.
"하이드록시알킬"은 하이드록시 라디칼로 치환된 전술한 바와 같은 알킬을 나타내며, 예로는 하이드록시메틸, 2-하이드록시에틸, 2-하이드록시프로필, 3-하이드록시프로필, 4-하이드록시부틸, 3-하이드록시부틸 등이 있다.
용어 "알콕시알킬"은 이소프로폭시메틸과 같이 알콕시기로 치환된 알킬기를 말한다.
용어 "알콕시"는 임의의 직쇄 또는 측쇄의, 치환 또는 비치환된, 포화 또는 불포화된 에테르를 나타내며, C1-C6 직쇄, 포화되고 불포화된 에테르가 바람직하고, 메톡시가 바람직하며, 또한 디메틸-, 디에틸-, 메틸-이소부틸, 및 메틸-3급-부틸 에테르가 바람직하다. 용어 "사이클로알콕시"는 환에 바람직하게 5 내지 12개의 원자를 갖는, 임의의 비-방향족 탄화수소 환을 나타낸다.
본 양태는 또한 치료적 유효량의 전술한 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 제형을 포함한다. 한 양태에서, 약제학적 제형은 전술한 임의의 화합물과 약제학적으로 허용되는 담체를 배합하여 제조된다. 본 양태는 전술한 임의의 화합물을 약제학적으로 허용되는 담체와 배합시키는 단계를 포함하는 약제학적 제형의 제조 방법을 추가로 포함한다.
본원에서, 용어 "약제학적으로 허용되는 담체"는 약제학적 투여에 허용되는, 임의의 및 모든 용매, 분산 매질, 코팅제, 침투 향상제, 항균제 및 항진균제, 등장성 및 흡수 지연제 등을 포함한다.
본원에서, 용어 "제형"은 특정양의 특정 성분을 포함하는 제품을 포함하며, 또한 특정양의 특정 성분의 배합에 의해 직접적 또는 간접적으로 생성된 제품을 포함한다.
본 양태는 약제학적으로 허용되는 담체와 조합된 본원에 기술된 하나 이상의 화합물을 포함하는 약제학적 제형을 포함한다. 바람직하게, 당해 제형은 경구, 비경구, 비강내, 설하, 구강, 국소 또는 직장 투여용, 또는 흡입 또는 주입 투여용, 정제, 환제, 캡슐, 분말, 과립, 무균 비경구 용액 또는 현탁액, 계랑식 에어로졸 또는 액체 스프레이, 점적액, 앰풀, 자동-주사 장치 또는 좌약과 같은 단위 용량 형태이다. 또한, 본 화합물은 제노포트(Xenoport) 기술을 통해 신체에 투여될 수 있다. 제노포트는 약물 전달에 유용한 신체 내 트랜스포터를 식별하고 특화시킨 후, 선택된 트랜스포터 단백질을 "표적"으로 사용하고, 의약 화학 기술을 사용하여 약물을 당해 트랜스포터에 대한 기질로 개질시킨다.
또는, 제형은 1일 1회, 1주 1회 또는 1개월 1회 투여에 적합한 형태로 존재할 수 있으며, 예를 들어, 활성 화합물의 불용성염이 근육내 주사용 제제로 제공될 수 있다. 본원에 기술된 약제학적 제형은 환자에게 그 자체(per se)로 투여되거나, 배합 요법으로서 기타 유효 성분과 혼합된 약제학적 제형으로 투여되거나, 적합한 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 혼합된 약제학적 제형으로 투여될 수 있다. 본 출원의 화합물의 제형 및 투여 기술은 문헌["Remington's Pharmaceutical Sciences," Mack Publishing Co., Easton, PA, 18th edition, 1990]에 기술되어 있다.
정제와 같은 고형 약제학적 제형의 제조에 있어서, 주요 유효 성분이 약제학적으로 허용되는 담체(예: 통상적인 정제화 성분(예: 옥수수 전분, 락토스, 수크로스, 소비톨, 탈크, 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 디칼슘 포스페이트 또는 검), 및 기타 약제학적 희석제(예: 물)와 함께 혼합되어, 본 양태의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 균질 혼합물을 함유하는 고형 초기제형화(preformulation) 제형을 형성한다. 이들 초기제형화 제형이 균질하다는 것은 유효 성분이 제형 전체에 골고루 분산되어 정제, 환 및 캡슐과 같은 동일하게 유효한 단위 용량 형태로 용이하게 분할되는 것을 말한다. 이 후, 당해 고형 초기제형화 제형은, 본 양태에 따른 화학식 I의 화합물, 약 10 내지 약 10,000mg을 함유하는 전술한 유형의 단위 용량 형태로 분할된다. 바람직하게 용량은 약 50 내지 약 5000mg이고, 더욱 바람직하게 용량은 약 450 내지 약 1800mg이며, 더욱 특히 바람직하게는 약 600 내지 약 1000mg이다. 신규한 제형의 정제 또는 환제는 코팅되거나 조합되어, 연장된 작용의 이점을 지닌 용량 형태를 제공할 수 있다. 예를 들어, 정제 또는 환제가 내부 용량 및 외부 용량 성분을 포함할 수 있으며, 당해 외부 용량 성분이 내부 용량 성분을 감싸는 형태이다. 상기 양 성분은 장용성 층(enteric layer)으로 분리될 수 있으며, 당해 층은 위에서의 분해에 저항성을 제공하고, 내부 성분이 십이지장까지 손상되지 않은 상태로 전달되게 하거나 내부 성 분의 방출을 지연시키는 기능이 있다. 이러한 장용성 층 또는 코팅에 다양한 물질들이 사용될 수 있으며, 이런 물질에는 다수의 고분자산, 및 셀락, 세틸 알코올 및 셀룰로스 아세테이트와 같은 물질과 고분자산과의 혼합물을 포함한다.
더욱이, 본 양태의 화합물은, 당업자에게 익히 공지된 경피 피부 팻치 형태를 사용한, 적합한 비강내 비히클의 국소 적용 또는 경피 경로를 통해 비강내 형태로 투여될 수 있다. 경피 전달 시스템 형태로 투여되면, 용량 투여가 용량 요법 내내 간헐적이라기보다는 지속적일 것임은 당연하다.
비경구 투여용(예: 1회 주사(bolus injection) 또는 연속 주입(continuous infusion)) 약제학적 제형에는 수용성 형태의 활성 화합물 수성 용액을 포함한다. 추가적으로, 활성 화합물의 현탁액이 적합한 유성 주사 현탁액으로서 제조될 수 있다. 적합한 친유성 용매 또는 비히클로는 지방성 오일(예: 참기름), 기타 유기 오일(예: 콩, 자몽 또는 아몬드 오일), 합성 지방산 에스테르(예: 에틸 올레에이트 또는 트리글리세리드), 또는 리포솜을 포함한다. 수성 주사 현탁액은 당해 현탁액의 점도를 증가시키는 성분(예: 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 소비톨 또는 덱스트란)을 함유할 수 있다. 임의로, 현탁액은 또한 적합한 안정화제 또는 화합물의 용해도를 증가시켜 고농축된 용액의 제조를 가능케 하는 성분을 함유할 수 있다. 주사용 제형은 첨가된 보존제와 함께 단위 용량 형태(예: 앰플 또는 다회 투여 용기)로 존재할 수 있다. 제형은 유성 또는 수성 비히클 내 현탁액, 용제 또는 에멀젼과 같은 형태일 수 있으며, 현탁화제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제형화 성분을 함유할 수 있다. 또는, 유효 성분은 사용 전 적합한 비히클(예: 무균의 병원 균 비함유수)로 구성되는 분말 형태일 수 있다.
경구 투여시, 본 화합물은 활성 화합물을, 당업자에게 익히 공지된 약제학적으로 허용되는 담체와 배합시킴으로써 용이하게 제형화될 수 있다. 당해 약제학적으로 허용되는 담체는, 치료 대상 환자에 있어서 경구 섭취를 위해, 본 양태의 화합물을, 정제, 환, 당의정, 캡슐, 액제, 겔, 시럽, 슬러리, 현탁액 등으로 제형화시키는 것을 가능케 한다. 경구 사용을 위한 약제학적 제형은, 활성 화합물을 고체 부형제와 배합시키고, 생성된 혼합물을 임의로 분쇄하고, 필요하다면 적합한 보조제를 첨가한 후 혼합물 과립을 생성하여, 정제 또는 당의정 코어를 수득함으로써 수득될 수 있다. 적합한 부형제는, 특히 충전제(예: 락토스, 수크로스, 만니톨 또는 소비톨과 같은 슈거) 및 셀룰로스 제제(예: 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 트래거캔스 고무, 메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필메틸-셀룰로오스, 나트륨 카복시메틸셀룰로오스 및/또는 폴리비닐피롤리돈(PVP))이다.
바람직한 경우, 붕괴제(예: 교차 결합된 폴리비닐피롤리돈, 한천 또는 알긴산, 또는 알긴산 나트륨과 같은 이의 염)가 첨가될 수 있다. 당의정 코어는 적합한 코팅제로 코팅된다. 당해 목적을 위해 농축된 슈거 용액이 사용될 수 있으며, 이는 아라비아 고무, 탈크, 폴리비닐피롤리돈, 카보폴 겔, 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 이산화티탄, 락커 용액, 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 임의로 함유할 수 있다. 염료 또는 색소가, 확인을 위해 또는 활성 화합물 용량의 상이한 배합을 구별하기 위해, 정제 또는 당의정 코팅에 첨가될 수 있다. 당해 목적을 위해 농축된 슈거 용액이 사용될 수 있으며, 이는 아라비아 고무, 탈크, 폴리비닐피롤리돈, 카보폴 겔, 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 이산화티탄, 락커 용액, 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 임의로 함유할 수 있다. 염료 또는 색소가, 확인을 위해 또는 활성 화합물 용량의 상이한 배합을 구별하기 위해, 정제 또는 당의정 코팅에 첨가될 수 있다.
구강(buccal) 투여에서, 약제학적 제형은 통상적인 방식으로 제형화된 정제, 라진지(lazenges), 웨이퍼(wafers) 및 신속-용해성 제제 형태를 취할 수 있다.
본 발명의 화합물은 리포솜 약제학적 제형(예: SUV(작은 단일라멜라 소낭), LUV(큰 단일라멜라 소낭) 및 MV(다중라멜라 소낭)) 형태로 투여될 수 있다. 리포솜은 다양한 인지질, 예를 들어 콜레스테롤, 스테아릴아민 또는 포스파티딜콜린으로부터 형성될 수 있다.
안내, 비강내 및 귀 내 전달을 포함한 용도를 위한, 약제학적 분야에서 익히 공지된 다양한 약제학적 제형이 본원에서 추가 기술된다. 당해 용도를 위한 적합한 침투제가 당업자에게 일반적으로 공지되어 있다. 안내 전달을 위한 약제학적 제형은 안약 또는 겔란 검(참조: sheddn et al., Clin. Ther., 23(3):440-50 (2001)), 또는 하이드로겔(참조: Mayer et al., Ophthalmologica, 210(2):101-3 (1996))과 같은, 수용성 형태의 활성 화합물의 수성 안 용액; 안 연고; 액체 담체 매질 내 현탁된, 미세입자, 약물-함유 소중합체 입자와 같은 안 현탁액(참조: (Joshi, A., J. Ocul. Pharmacol., 10(1):29-45 (1994)), 지용성 제형(참조: Alm et al,. Prog. Clin. Biol. Res., 321:447-58(1989)), 및 미립구(참조: Mordenti, Toxicol. Sci., 52(1):101-6(1999)); 및 안 삽입물을 포함한다.
또는, 소수성 약제학적 화합물을 위한 기타 전달 시스템이 사용될 수 있다. 리포솜 및 에멀젼은 수소성 약물의 잘 알려진 전달 비히클 또는 약제학적으로 허용되는 담체의 예이다. 일반적으로 독성이 크긴 하지만, 디메틸설폭시드와 같은 유기 용매가 또한 사용될 수 있다. 추가적으로, 본 화합물은 서방형 시스템(예: 치료 약물을 함유한, 고형의 소수성 중합체의 반투과성 매트릭스)을 사용하여 전달될 수 있다. 다양한 서방형 성분이 확립되어 있으며, 당업자에게 잘 공지되어 있다. 서방형 캡슐은 화학적 특성에 따라 몇주 내지 100일 이상 동안 화합물을 방출할 수 있다. 치료 약물의 화학적 특성 및 생물학적 안정성에 따라, 단백질 안정화를 위한 추가적인 전략이 사용될 수 있다.
본 양태의 화합물을 이용한 투여 요법은 다양한 인자, 예를 들어 환자의 유형, 인종, 연령, 체중, 성별 및 의학적 상태; 치료되어야 할 상태의 중증도; 투여 경로; 환자의 신장 및 간 기능; 및 사용된 특정 화합물에 따라 선택된다. 통상적인 기술을 가진 의사 또는 수의사는 상태의 진행을 예방, 대항(counter) 또는 중지시키는 데 필요한 약물의 유효량을 용이하게 결정하여 처방할 수 있다. 독성없이 효과를 나타내는 범위 내의 약물 농도를 달성하는 데 있어서 최적의 정확도는 표적 부위에서의 약제학적 제형의 이용률의 동력학에 기초한 투여 요법을 필요로 한다. 이에는 화합물의 분포, 평형 및 제거에 대한 고려가 관여된다. 유리하게도, 본 양태의 화합물은 예를 들어, 1일 1회 용량으로 투여되거나, 총 1일 용량이 1일 2, 3 또는 4 회의 분할된 용량으로 투여될 수 있다.
본 양태의 방법에서, 본원에 상세히 기술된 약제학적 제형은 일반적으로 통 상적인 약제학적 절차에 따라 투여된다.
예를 들어, 정제 또는 캡슐 형태의 경구 투여용 본 양태의 화합물은 에탄올, 글리세롤, 물 등과 같은 경구의, 비독성 약제학적으로 허용되는 불활성 담체와 배합될 수 있다. 더욱이, 바람직하거나 필요한 경우, 적합한 약제학적으로 허용되는 담체(예: 결합제, 윤활제, 붕괴제 및 착색제)가 또한 상기 혼합물 내 혼입될 수 있다. 적합한 결합제는, 전분, 젤라틴, 천연 슈거(예: 글루코스 또는 베타-락토스), 옥수수 감미료, 천연 및 합성 검(예: 아카시아, 트래거컨트 또는 알긴산 나트륨), 카복시메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스 등을 포함하며, 이에 제한되는 것은 아니다. 본원의 용량 형태에 사용된 윤활제는, 올레산 나트륨, 스테아르산 나트륨, 스테아르산 마그네슘, 벤조산 나트륨, 아세트산 나트륨, 염화나트륨 등을 포함하며, 이에 제한되는 것은 아니다. 붕괴제는 전분, 메틸 셀룰로스, 한천, 벤토나이트, 크산탄검 등을 포함하며, 이에 제한되는 것은 아니다. 치료적 용도를 위한 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제의 특정 예가 약제학적 분야에서 잘 알려져 있으며, 예를 들어, 문헌[Remington's pharmaceutical sciences, 18th Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA(1990), 당해 문헌은 참조에 의해 이의 전체가 본원에 혼입된다]에 기술되어 있다.
경구 투여를 위해 혼입될 수 있는 본 양태의 경구 액상 제형은 약제학적으로 허용되는 담체, 수성 용액, 적절히 가미된 시럽, 수성 또는 오일 현탁액, 및 식용 오일(예: 목화씨 오일, 참기름, 코코넛 오일 또는 땅콩 오일)로 가미된 에멀젼, 엘릭시르 및 유사한 약제학적 비히클을 사용하는 것을 포함한다. 수성 경구 현탁액 을 위한 적합한 분산제 또는 현탁화제는 합성 및 천연 검(예: 트래거컨트, 아카시아, 알기네이트, 덱스트란, 카복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 폴리비닐-피롤리돈 또는 젤라틴)을 포함한다. 사용될 수 있는 기타 분산제는 글리세린 등을 포함한다.
본 제품의 일일 용량은 예를 들어, 성인 1일 약 10 내지 약 10,000mg으로 넓은 범위에 걸쳐 달라질 수 있다. 경구 투여용 제형은 치료 대상 환자의 증상에 따른 용량 조절을 위해, 활성 성분을 약 10.0, 15.0, 25.0, 50.0, 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900 1000, 2000, 3000, 4000, 5000, 6000, 7000, 8000, 9000 또는 10,000 mg 함유하는 정제의 형태로 제공되는 것이 바람직하다. 본 약제학적 제형은 일반적으로 본 화합물을 10mg 내지 약 2000mg 함유하며, 바람직하게는 약 50mg 내지 약 1000mg의 유효 성분을 함유한다. 본 화합물의 유효량은 1일 체중의 약 0.002mg/kg 내지 약 150mg/kg의 용량 수준으로 통상적으로 공급된다. 바람직하게는, 당해 범위는 1일 체중의 약 0.02mg/kg 내지 약 80mg/kg이고, 특히 바람직하게는 1일 체중의 약 0.2mg/kg 내지 약 40mg/kg이다. 화합물은 1일 약 1회 내지 약 10회 요법으로 투여될 수 있다.
본원에서, "중추신경계 장애"는 급성 스트레스 장애; 우울 장애(주요 우울 장애, 기분부전증, 유년기 우울증, 부정형 우울증, 양극성 장애, 조병 및 경조증) 및 불안 장애(범불안 장애, 사회적 불안 장애, 공포증, 강박적 반응 장애, 공황 장애, 외상 후 스트레스 장애)를 포함한 정동 장애; 월경전 불쾌 기분 장애(또한 월경전 증후군으로 알려짐); 일시적인 정신 장애, 정신 분열증 및 정신적 감정 장애 (우울증 및/또는 조증)과 같은 정신병; 주의력 결핍 장애(과잉행동 수반 또는 비수반); 비만, 신경성 거식증 및 과식증과 같은 섭식 장애; 혈관운동성 홍조; 코카인 및 알코올 중독; 성기능 장애 및 관련 질환들; 급성 및 만성 통증 증후군(예: 섬유 근통, 관절염, 만성 요통, 삼차 신경통); 내장 통증 증후군(예: 과민성 장 증후군), 심장과 무관한 흉통, 기능성 소화불량, 간질성 방광염, 특발성 외음통(vulvodynia), 요도 증후군, 고환 통증, 측두 하악 장애, 비전형 안면통, 편두통 및 긴장성 두통; 기능성 신체 장애(예: 만성 피로 증후군); 및 신경성 장애(예: 발작 장애, 튜렛 증후군, 파킨슨병, 헌틴텅 무도병, 알츠하이머병, 피질하 및 기타 치매, 지연성 운동 장애, 다발성 경화증, 레트 증후군 또는 근위축성 측삭 경화증)을 포함한, 뇌 또는 척주를 침범한 임의의 신경 장애를 나타낸다.
본원에서, 용어 "환자"는 치료적 처치를 받는 대상을 말하며 동물계 안의 모든 유기체를 포함한다. 바람직한 양태에서, 동물은 사람, 소, 양, 돼지, 고양이, 들소, 개, 염소, 말, 당나귀, 사슴 및 영장류와 같은 포유류과에 속한다.
본원에서, 용어 "치료하다", "치료하는" 및 "치료"는 각각 "예방하다", "예방하는" 및 "예방"을 포함한다.
본 화합물은 상기 방법 또는 상기 방법의 변형에 의해 합성될 수 있다. 방법을 변형하는 방식은 온도, 용매제, 반응물 등을 포함하고, 당업자에게 자명할 것이다. 일반적으로, 본원의 화합물의 임의의 제조 공정 동안 임의의 관심 분자의 민감성 또는 반응성 그룹을 보호하는 것이 필요하고/필요하거나 바람직할 수 있다. 상기 보호는, 문헌[Protective Groups in Organic Chemistry (ed. J. F. W. McOmie, Plenum Press, 1973); and Greene & Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991, 당해 문헌들은 참조에 의해 이의 전체가 본원에 혼입된다]에 기재된 것과 같은 통상적 보호기를 통해 획득될 수 있다. 보호기는 당업자에게 공지된 방법을 사용하여 편리한 후속 단계에서 제거될 수 있다. 적용가능한 화합물을 합성하는 데 있어 유용한 합성 화학 변형은 당업자에게 공지되어 있으며, 문헌[R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, 1989, or L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1995, 당해 문헌들은 참조에 의해 이의 전체가 본원에 혼입된다]에 기술된 것을 포함한다.
본원에 기술된 화합물의 제조 공정에서 입체이성질체의 혼합물이 생성되는 경우, 당해 이성질체는 통상적인 기술(예: 조제용 키랄 크로마토그래피)에 의해 분리될 수 있다. 본 화합물은 라세미체로 제조되거나, 입체선택적 합성 또는 분리(resolution)에 의해 제조될 수 있는 개별적인 에난티오머로 제조될 수 있다. 본 화합물은, 광학적 활성 산(예: (-)-디-p-톨루오일-d-타타르산 및/또는 (+)-디-p-톨루오일-l-타타르산)과의 염 형성에 의한 부분입체이성질체 쌍을 형성한 후, 분배 결정 및 유기 염기의 재생과 같은, 표준적 기술에 의해 이의 성분 에난티오머로 분리될 수 있다. 본 화합물은 키랄 보조제를 사용하여 에스테르, 아미드, 케탈과 같은 부분입체이성체 유도체를 형성하고, 크로마토그래피 분리 및 키랄 보조제 제거를 통해 분리될 수 있다.
본원에서, "축합 조건"은 예를 들어, 약 -10℃ 내지 약 150℃의 온도, 및 촉 매, 예를 들어 칼슘 옥토에이트, 금속 하이드록시드(예: 수산화칼륨), 그룹 I 또는 그룹 II 금속(예: 나트륨 또는 리튬), 금속 카보네이트(예: 탄산칼륨 또는 탄산마그네슘)(이는 크라운 에테르와 병용 사용으로 증강될 수 있다), 유기금속 산화물 및 에스테르(예: 디부틸 틴 산화물, 주석 옥토에이트 및 칼슘옥토에이트), 금속 알콕시드(나트륨 메톡시드 및 알루미늄 트리프로폭시드) 및 프로틱 산(예: 황산, 발연 황산, 과염소산, Ph4SbI, N,N'-이치환된카보디이미드(예: N,N'-디사이클로헥실카보디이미드, N,N'-디에틸카보디이미드, N,N'-디-(n-프로필)카보디이미드, N,N'-디-(이소-프로필)카보디이미드, N,N'-디알릴카보디이미드, N,N'-비스(p-디메틸아미노페닐)카보디이미드, N-에틸-N'-(4''-에틸모폴리닐)카보디이미드 등)의 존재를 나타낸다. 아졸리드(예: N,N'-카보닐디이미다졸 및 N,N'-티오닐디이미다졸)가 또한 축합 촉매로 사용될 수 있다.
본원에서, 대상체의 "치료하다, 치료하는 및 치료" 는, 중추신경계 질환, 장애 또는 상태에 걸렸거나, 당해 질환, 장애 또는 상태의 증상을 호소하거나, 당해 질환, 장애 또는 상태에 걸릴 위험이 있는(혹은 감수성이 있는) 대상체 또는 당해 대상체로부터의 세포 또는 조직에, 당해 질환 또는 상태; 당해 질환 또는 상태의 증상; 또는 당해 질환 또는 상태에 걸릴 위험(또는 감수성)를, 치유, 치료, 완화, 경감, 대체, 치료, 호전, 향상 또는 영향끼치기 위해, 본 양태의 제형을 적용 또는 투여하는 것을 포함한다. 용어 "치료하는"은, 임의의 객관적 또는 주관적 파라미터(예: 증상의 경감, 완화, 감소; 손상, 병리 또는 상태를 대상체가 더 잘 견딜 수 있게 함; 퇴화률 또는 쇠퇴률 감소; 최후 퇴화 시점을 덜 쇠약하게 함; 대상체의 신체적 또는 정신적 웰빙 개선; 특정 경우에서 질환의 발병 방지)를 포함한, 손상, 병리 또는 상태의 치료 또는 완화에 있어서 성공을 나타내는 모든 징후를 나타낸다. 증상의 치료 또는 완화는 객관적 또는 주관적 파라미터(예: 신체 검사의 결과 또는 정신학적 검사 결과(예: CDR(Clinical Dementia Rating), MMSE(Mini-Mental State Examination), ADAS-Cog(Alzheimer Disease Assessment Scale-Cognitive)와 같은 증상 평가; DST(dexamethasone suppression test), CRF challenge test와 같은 스트레스 축의 동요를 나타내는 실험실 테스트; 또는 기타 당업자에게 공지된 테스트)에 근거한 것일 수 있다. 예를 들어, 본 화합물, 방법 및 제형은, 생물학적 스트레스 메카니즘의 동요가 관여하는 질환 또는 장애(예를 들어, 급성 스트레스성 장애; 우울 장애(주요 우울 장애, 기분 저하증, 유년기 우울증, 부정형 우울증, 양극성 장애, 조증 및 경조증) 및 불안 장애(범불안 장애, 사회적 불안 장애, 공포증, 강박적 반응성 장애, 공황 장애, 외상 후 스트레스 장애)를 포함한 감정 장애; 월경전 불쾌 기분 장애(또한 월경전 증후군으로 알려짐); 일시적인 정신병, 정신 분열증 및 정신적 감정 장애(우울증 및/또는 조증)과 같은 정신병; 주의력 결핍 장애(과잉행동 수반 또는 비수반); 비만, 신경성 거식증 및 과식증과 같은 섭식 장애; 혈관운동성 홍조; 코카인 및 알코올 중독; 성기능 장애 및 관련 질환들; 급성 및 만성 통증 증후군(예: 섬유 근통, 관절염, 만성 요통, 삼차 신경통); 내장 통증 증후군(예: 과민성 장 증후군), 심장과 무관한 흉통, 기능성 소화불량, 간질성 방광염, 특발성 외음통(vulvodynia), 요도 증후군, 고환 통증, 측두 하악 장애, 비전 형 안면통, 편두통 및 긴장성 두통; 기능성 신체 장애(예: 만성 피로 증후군); 및 신경성 장애(예: 발작 장애, 튜렛 증후군, 파킨슨병, 헌틴텅 무도병, 알츠하이머병, 피질하 및 기타 치매, 지연성 운동 장애, 다발성 경화증, 레트 증후군 또는 근위축성 측삭 경화증)을 포함하며, 이에 한정되는 것은 아니다)의 치료 및 예방을 제공한다.
본 화합물은 공지된 방법을 이용해서 효능 및 독성이 평가될 수 있다. 예를 들어, 특정한 화합물, 특정 화학적 잔기를 공유하는 하위부류의 화합물들의 독성은, 세포주(예: 포유류 세포주, 바람직하게는 사람 세포주)에 대한 in vitro 독성을 측정함으로써 평가될 수 있다. 당해 연구의 결과에 근거하여 빈번하게 포유류와 같은 동물, 더욱 특히는 사람에서의 독성을 예측할 수 있다. 또는, 동물 모델(마우스, 렛트, 토끼 또는 원숭이)에서의 특정 화합물의 독성은 공지된 방법에 의해 측정될 수 있다. 특정 화합물의 효능은 몇몇의 공인된 방법(in vitro법, 동물 모델 또는 사람 임상 시험)을 사용하여 평가될 수 있다. 공인된 in vitro 모델은 거의 모든 부류의 상태(예를 들어, 암, 심혈관 질환 및 다양한 면역 기능 장애이며, 이에 한정되는 것은 아니다)에 대해 존재한다. 유사하게, 허용되는 동물 모델이 상기 상태를 치료하는 화합물의 효능을 평가하는 데 사용될 수 있다. 예를 들어, 우울 및 불안에 대한 효능 또는 스트레스 장애에 대한 효능은 포겔 충돌 테스트(Vogel Conflict Test), 강제 수영 테스트(Forced Swim Test), 생쥐꼬리현수법(Tail Suspension Test)을 포함하는 동물 모델에 의해 예측될 수 있으며, 급성 및 만성 통증 상태에 대한 효능은 테일 플릭 테스트(Tail Flick Test), 핫 플레이트 테스 트(hot plate test), 능동/수동 기계적 또는 열 이질통증 테스트, 신경 압박 또는 섹션 테스트로 예시되는 동물 모델에 의해 예측될 수 있다. 효능 측정을 위한 모델 선택시, 당업자는 당업계에 기술을 이용하여 적합한 모델, 투여량 및 투여 경로, 및 요법을 선택할 수 있다. 사람 임상 시험이 또한 사람에서의 화합물의 효능을 측정하기 위해 사용될 수 있음은 당연하다. 본 화합물 및 제형은 in vitro 및 in vivo 기술을 병용하여 사용함으로써 스크리닝될 수 있다. 당해 in vitro 테스트는 용해도, LogP, 세포막 투과성, 혈중 에스테라제에 의한 가수분해의 감수성과 같은 특성을 측정하는 것을 포함할 수 있다. in vivo 테스트는 혈장 대 뇌 중 피바가빈의 농도비를 측정할 수 있다.
아래의 실시예들은 설명적인 목적으로만 제시된 것이고, 본 양태의 범위를 제한하기 위함이 아니다.
아래에 화합물에 대해 도 1 내지 20에 나타낸 스펙트럼은 다음 기기를 이용해 수득되었다: 프로톤 NMR 및 13C NMR 스펙트럼은 Varian Mercury 300MHz NMR spectrometer에 의해 수집되었고, HPLC 크로마토그램은 증발성 광 산란 검출기(ELSD: Evaporative light scattering detector)가 구비된 장치에서의 정상 컬럼을 사용하여 수득되었다.
실시예 1
딘-스타크 트랩(Dean-Stark trap)을 설치한 100 mL 플라스크에 1-(2-하이드 록시에틸)-모르폴린 (4.2 g, 32 mmol), 4-(피발아미도)부티르산 (3.0 g, 16 mmol), p-톨루엔설포닉산 (100 mg, 0.5 mmol) 및 50 mL의 톨루엔을 첨가했다. 반응물을 환류 가열하였다. HLPC(ELSD)로 전환을 정기적으로 확인하였고, 3일 후 완전한 전환이 관찰되었다. 반응물을 주위 온도로 식힌 후 포화된 NaHCO3에 부은 다음, EtOAc로 추출하고 Na2SO4로 건조하였다. 건조제를 여과한 후, 용매를 진공에서 제거한 결과 갈색 기름을 수득하였다. 휘발성 불순물들을 Kugelrohr 증류법 (100℃, 1 mmHg, 1시간)으로 제거하여 갈색 오일의 4.0 g의 생성물 (아래 반응 참조) (13 mmol, 수율 83%, HPLC에 의해 99% 이상 정제됨)을 수득하였다. 이 반응 생성물의 스펙트럼은 도 1 내지 4와 같다.
Figure 112009036690984-PCT00144
실시예 2
하기 화합물을 다음의 조건하에 제조하였다. 딘-스타크 트랩을 설치한 100 mL 플라스크에 1-(3-하이드록시프로필)-모르폴린 (5.0 g, 34.4 mmol), 4-(피발아미도)부티르산 (5.0 g, 27 mmol), p-톨루엔설포닉산 (100 mg, 0.5 mmol) 및 50 mL의 톨루엔을 첨가했다. 반응물을 환류 가열하였다. HLPC(ELSD)로 전환을 정기적으로 확인하였고, 4일 후 완전한 전환이 관찰되었다. 반응물을 주위 온도로 식힌 후 포화된 NaHCO3에 부은 다음, EtOAc (2 x 250 mL)로 추출 및 Na2SO4로 건조하였 다. 건조제를 여과한 후 용매를 진공에서 제거한 결과 갈색 오일을 수득하였다. 휘발성 불순물들을 Kugelrohr 증류법 (110℃, 1 mmHg, 1시간)으로 제거 후 갈색 오일의 6.2 g의 생성물 (아래 반응 참조) (19.7 mmol, 수율 74%, HPLC에 의해 99% 이상 정제됨)을 수득하였다. 이 반응 생성물의 스펙트럼은 도 5 내지 8과 같다.
Figure 112009036690984-PCT00145
실시예 3
1-(4-하이드록시부틸)-모르폴린은 다음과 같이 제조하였다. 250 mL 플라스크에 모르폴린 (65.5 g, 750 mmol), 4-클로로부탄올 (27.2 g, 250 mmol), 요오드화 나트륨 (3.8 g, 25 mmol) 및 75 mL의 디옥산을 혼합하였다. 반응물을 환류 가열하였다. 2일 후 반응물을 주위 온도로 식혔다. 회전식 증발로 용매를 제거하여 갈색 오일을 수득했다. 이 오일을 100 mL의 2N NaOH에 용해시키고, EtOAc로 추출하여 Na2SO4로 건조하였다. 건조제를 여과한 후 용매를 진공에서 제거하여 오렌지색 오일을 수득하였다. 이 오일을 증류 (90℃, 1 mmHg)한 결과 무색의 오일 형태의 1-(4-하이드록시부틸)모르폴린 (13.9 g, 87 mmol, 수율 35%)을 수득하였다.
딘-스타크 트랩을 설치한 100 mL 플라스크에 1-(4-하이드록시부틸)모르폴린 (13.2 g, 83 mmol), 4-(피발아미도)부티르산 (11.1 g, 59 mmol), p-톨루엔설포닉산 (1.1 g, 5.9 mmol) 및 55 mL의 톨루엔을 첨가했다. 반응물을 환류 가열하였다. HLPC(ELSD)로 전환을 정기적으로 확인하였고, 7일 후 약 80%의 전환이 관찰되었다. 반응물을 주위 온도로 식힌 후 포화된 NaHCO3에 부은 다음, EtOAc (2 x 250 mL)로 추출하고 포화된 NaHCO3와 물로 세척 후 Na2SO4로 건조하였다. 건조제를 여과한 후 용매를 90℃의 진공에서 제거하여 갈색 오일 7 g의 생성물(아래 반응 참조)(21 mmol, 수율 36 %, HPLC에 의해 99% 이상 정제됨)을 수득하였다. 이 반응 생성물의 스펙트럼은 도 13 내지 16와 같다.
Figure 112009036690984-PCT00146
실시예 4
2-(N-에틸-N-메틸아미노)에탄올은 다음과 같이 제조하였다:
압력 용기에 N-에틸-N-메틸아민 (25 g, 420 mmol), 4-클로로에탄올 (11.3 mL, 13.6 g, 170 mmol), 요오드화 나트륨 (2.5 g, 17 mmol) 및 디옥산 75 mL을 혼합하였다. 용기는 봉인하여 65 ℃로 가열하였다. 3일 후 반응물을 주위 온도로 식혔다. 회전식 증발로 용매를 제거하고 갈색 오일을 수득하였다. 이 오일을 80 mL의 2N NaOH에 용해시키고, EtOAc (3 x 200 mL)로 추출하여 Na2SO4로 건조하였다. 건조제를 여과한 후 용매를 진공에서 제거한 결과 갈색 오일을 수득하였다. 이 오 일을 증류(45℃, 15 mmHg)하여, 무색의 오일 2-(N-에틸-N-메틸아미노)에탄올 (7.5 g, 73 mmol, 수율 45%)을 수득하였다.
딘-스타크 트랩을 설치한 100 mL 플라스크에 2-(N-에틸-N-메틸아미노)에탄올(7.5 g, 73 mmol), 4-(피발아미도)부티르산 (10.5 g, 56 mmol), p-톨루엔설포닉산 (1.07 g, 5.6 mmol) 및 70 mL의 톨루엔을 첨가했다. 반응물은 환류 가열하였다. HLPC로 전환을 정기적으로 확인하였고, 이틀 후 완전한 전환이 관찰되었다. 반응물을 주위 온도로 식힌 후 포화된 NaHCO3에 부은 다음, EtOAc (2 x 250 mL)로 추출, 포화된 NaHCO3와 물로 세척 및 Na2SO4로 건조하였다. 건조제를 여과한 후 용매를 70℃의 진공에서 제거하여 갈색 오일 10.3 g의 생성물(아래 반응 참조)(38 mmol, 수율 67 %, HPLC에 의해 99% 이상 정제됨)을 수득하였다. 이 반응 생성물의 스펙트럼은 도 9 내지 12와 같다.
Figure 112009036690984-PCT00147
실시예 5
3-(N-에틸-N-메틸아미노)프로판올은 다음과 같이 제조하였다: 압력 용기에 N-에틸-N-메틸아민 (25 g, 420 mmol), 3-클로로프로판올 (14.1 mL, 16 g, 170 mmol), 요오드화 나트륨 (2.54 g, 17 mmol) 및 디옥산 60 mL을 혼합했다. 용기는 봉인하여 65 ℃로 가열하였다. 3일 후 반응물을 주위 온도로 식혔다. 회전식 증발로 용매를 제거하고 갈색 오일을 수득하였다. 이 오일을 80 mL의 2N NaOH에 용해시키고, EtOAc (3 x 250 mL)로 추출하고, Na2SO4로 건조하였다. 건조제를 여과한 후 용매를 진공에서 제거하니 갈색 오일을 수득하였다. 이 오일을 증류 (75℃, 15 mmHg)한 결과 무색의 오일 2-(N-에틸-N-메틸아미노)프로판올 (6.3 g, 54 mmol, 수율 32%)을 수득하였다.
딘-스타크 트랩이 설치된 100 mL 플라스크에 3-(N-에틸-N-메틸아미노)프로판올 (6.3 g, 54 mmol), 4-(피발아미도)부티르산 (7.8 g, 41 mmol), p-톨루엔설포닉산 (790 mg, 4.1 mmol) 및 50 mL의 톨루엔을 첨가했다. 반응물을 환류 가열하였다. HLPC(ELSD)로 전환을 정기적으로 확인하였고, 3일 후 완전한 전환이 관찰되었다. 반응물을 주위 온도로 식힌 후 포화된 NaHCO3에 부은 다음, EtOAc (2 x 250 mL)로 추출, 포화된 NaHCO3와 물로 세척 및 Na2SO4로 건조하였다. 건조제를 여과한 후 용매를 진공에서 제거하니 6.0 g의 생성물(아래 반응 참조)(21 mmol, 수율 51 %, HPLC에 의해 99% 이상 정제됨)을 수득하였다. 이 반응 생성물의 스펙트럼은 도 17 내지 20과 같다.
Figure 112009036690984-PCT00148
실시예 6
CXB-722 (피바가빈) 및 5개의 프로드럭 ((CXB-723 (실시예 1 반응 생성물), CXB-724 (실시예 2 반응 생성물), CXB-725 (실시예 3 반응 생성물), CXB-726 (실시예 4 반응 생성물) 및 CXB-727 (실시예 5 반응 생성물)로 라벨링된)들을 3개의 상이한 프로토콜로 연구하여 다음을 평가하였다:
- 막 투과성 (흡수 가능성 측정)
- 혈장 안전성 (프로드럭에서 CXB-722으로의 전환 측정)
- 6개의 모든 화합물을 정맥 투여 후, CXB-722의 혈장 대 CSF 농도를 평가하는 in vivo 약물 동태 연구
막 투과성
본 연구의 목적은, 화합물의 경구 투여 가능성에 대한 예비 평가를 지지하기 위해, 6개의 시험 화합물(약물 후보 및 5개의 프로드럭)의 CaCo-2 세포 단분자막(monolayer) 투과성을 측정하는 것이다. 각 화합물 (50 μM)의 정점(apical)에서 기저(basolateral) 방향 및 기저부에서 정점 방향으로의 투과성이 2회 실험되었 다. 37℃에서 0분(도우너만) 및 60분 배양 후, 도우너 및 수용부 챔버로부터 샘플들을 수집하였다. 6개의 모든 시험 화합물 샘플의 생물분석을 위해 일반적인 LC-MS/MS (액체 크로마토그래피/질량 분석/질량 분석)법을 진행 및 분석하였다. [3H]마니톨 및 [3H]프로판올의 투과성을 대조군으로서 병행하여 측정하였다.
당해 연구의 결과는 아래 표에 나타난다.
Figure 112009036690984-PCT00149
주: (a) TEER는 경피 통과 저항력을 나타낸다.
(b) Papp는 외견상 투과 계수를 표시한다.
혈장(plasma) 안정성
본 연구의 목적은 랫트의 혈장 배양에서 6개의 시험 화합물(CXB-722 및 5개의 프로드럭)의 혈장 안정성을 측정하는 것이다. 각 화합물(20 μM)을 37℃에서 수컷 스프라그-돌리(Sprague-Dawley) 랫트 혈장 중에서 배양하였다. 0분, 30분, 60분 및 120분에 2배된 배양액으로부터 반응 혼합물 샘플을 수득하고, 동일한 용적의 빙냉 아세토니트릴을 첨가하여 반응을 종결시켰다. 각 화합물(20 μM)은 또한 화학적 안전성을 평가하기 위해 둘베코 인산염 완충된 염수(Dulbecco's phosphate buffered saline, pH 7.4 (PBS))(0 및 120분)와 함께 배양하였다. 반응이 종료된 혼합물 중 시험 화합물의 상대적 안정성을 측정하기 위해서, 각 화합물에 대해 직렬 액체 크로마토그래피 질량 분석(tandem liquid chromatography mass spectrometry, LC-MS/MS)을 전개시켰다. 랫트 혈장으로 배양한 30, 60 및 120분 후의 시험 화합물의 상대적 소멸도는 2배된 샘플에서 측정되었다. PBS로 배양한 0분 및 120분 후의 시험 화합물 안정성을 또한 측정하였다.
당해 연구 결과를 다음 표에서 요약하고 있다.
Figure 112009036690984-PCT00150
In vivo 약물 동태
본 연구의 목적은 일련의 혈장과 뇌척수액(CSF) 샘플에서 약물 후보인 CXB-722, 및 CXB-722의 5개의 프로드럭(즉, CXB-723, CXB-724, CXB-725, CXB-726 및 CXB-727)의 농도를 알아보는 것이다. 샘플은 각 화합물을 수컷 스프라그-돌리 랫트에 정맥 내 1회 투여 후 마취하여 수득하였다. 대퇴부 정맥 카테터를 통해 각 화합물을 3 마리 랫트로 이루어진 그룹들에 0.160 mmol/kg(CXB-722 30 mg/kg과 동일한)씩 투여하였다. CSF는 연동 펌프를 사용하여 대조(cisterna magna)에 이식된 카테터를 통해서 지속적으로 채집되었다. CSF는 투여 후 다음의 채집 간격으로 채집하였다: 0-20, 20-40, 40-60, 60-90, 90-120, 120-180, 180-240 및 240-300분. 각 CSF 수집 간격의 중간 시점(30, 50, 75, 105, 150, 210 및 270분)에 대퇴부 동맥 카테터로부터 혈액을 샘플링하였다. 혈장은 원심분리기로 분리시켰다. 샘플링 후, 혈액 샘플 양을 비-투여 동물로부터 채집한 동등량의 분취 혈액으로 대체하였다. 혈장 및 CSF 중의 CXB-722 및 각 프로드럭의 양을 정량하기 위해, 직렬 액체 크로마토그래피 질량 분석법(tandem liquid chromatography mass spectrometry method, LC-MS/MS)을 전개 및 분석하였다. 비구분 분석(non-compartmental analysis)을 사용하여 각 동물의 혈장 및 CSF 농도의 시간 곡선으로부터 약물 동태학적 파라미터(AUC, CL, Vss, t1/2, Cmax 및 tmax, 적합한 경우)를 측정하였다.
결과:
Figure 112009036690984-PCT00151
Figure 112009036690984-PCT00152
실시예 7
환류 크실렌 중 피셔 에스테르화 (Fisher esterification)를 이용함으로써 에스테르 CXB-724를 제조하려는 초기 시도들은 성공을 했으나 총 2일이 걸렸다. 어두운 적포도주 색깔의 생성물이 고온(215-220℃, 0.25mmHg)에서 증류되여, 58% 수율로 무색의 액체를 얻었다 (반응식 1).
Figure 112009036690984-PCT00153
긴 반응 시간과 낮은 수율 및 증류 요건으로 인해, CXB-724를 제조하는 다른 가능성을 고려하였다. 다행히도, EDCI(1-에틸-3-[3-(디메틸아미노)프로필]카보디이미드 하이드로클로라이드), HOBT (1-하이드록시벤조트리아졸) 커플링 조건들이 목적하는 생산물(3시간, RT, 정량적 수율; 반응식 2)을 얻는 데 매우 효과적이었다. 따라서, 시간, 수율 및 정제에 있어서 피셔 에스테르화 경로의 초기 한계들이 해소되었다.
Figure 112009036690984-PCT00154
에스테르 CXB-724 및 다양한 유기산의 염 형성 또한 스크리닝하였다. 다행히도, 에스테르 CXB-724의 옥살산염은 매우 양호한 백색의 비흡습성 고체로, 물에 매우 용해가 잘 되었다. 순하고 쉬운 CXB-724 합성법을 개발하였으며, 이는 증류되거나(중성 화합물로써), 옥살산염으로 결정화될 수 있다. ECDI 커플링 법은 CXB-724의 실질적으로 정량적인 수율을 얻는 데 효과적이다. CXB-724 옥살산염은 실제적으로 정량적인 수율로 성공적으로 제조되었다. 공기 중 하루 이상 건조시킨 후 옥살산염의 수분 함량은 3.14%(Batch 807165019)이다. 공기 노출을 지속하여도 당해 염은 더 이상의 물을 흡수하지 않는다. 상기 염을 40℃ 진공의 오븐에 밤새 건조시키면 수분이 0.36%(Batch 807165019)로 감소한다. 이 방법들의 세부사항은 다음과 같다:
3-모르폴린 프로판-1-올을 4-(피발아미도)부티르산으로 피셔 에스테르화
방법-1:
무수의 크실렌(50mL) 중 3-모르폴린 프로판-1-올 (5 g, 0.0345 mol), 4-(피발아미도)부티르산 (5 g, 0.0266 mol) 현탁액에 PTSA (P-톨루엔 설폰산) (0.50 g, 0.0026 mol)를 첨가하였다. 부티르산이 ELSD(증발성 광 산란 검출기)로 종결될 때까지 반응 혼합물을 환류하였더니(139℃) 2일이 걸렸다. 암적색을 실온으로 식힌 후 진공 하 크실렌은 증류하여 제거했다. 진공 하 잔류물을 증류시켜 215-220℃, 0.25 mmHg에서 6.25 g (58%)을 수득하였다.
ECBL/HOBT 커플링 반응들은 3개의 뱃치에서 진행하였다. 그러나, 규모가 가장 큰 반응에 대해서만 아래에 기술한다.
방법-2:
무수의 DCM (디클로로메탄) (1 L) 중 4-(피발아미도)부티르산 용액 (100 g, 0.4968 mol)에 EDCI (114.28 g, 0.596 mol) 및 이 후 HOBT (70.5 g, 0.5216 mol)를 실온에서 첨가하였다. 생성 혼합물에 무수의 DCM (20 mL) 중 3-모르폴린 프로판- 1-올 (79.4 g, 0.5465 mol)을 서서히 첨가하였다. 생성 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하고, 물(200 mL)로 식혔다. 생성 혼합물을 물 (1 x 500 mL), 10% NaHCO3 (1 x 400 mL) 및 물 (2 x 400 mL)로 세척한 후 무수 Na2SO4 하 건조시켰다. 감압하 여과 및 농축하여 진하고 창백한 오렌지 색의 CXB-724 (132 g, 85%)가 수득되었다.
에스테르 CXB-724의 염 형성 연구:
표 3에 나타낸 다양한 유기산에 대한 CXB-724의 염 형성을 연구하였다.
Figure 112009036690984-PCT00155
옥살산염은 양호하고, 백색이며, 자유 유동성이고, 비흡습성 고체이기 때문에 이를 사용하였다. 당해 옥살산염의 이점은 물에 매우 잘 용해된다는 것이며, 따라서 용매 독성을 염두에 두고 옥살산을 형성하는데 가장 우수한 용매를 스크리닝하였다. 아래 표 4는 상기 실험이다.
CXB-724와의 수산염 형성의 용매 스크리닝
Figure 112009036690984-PCT00156
용매 독성을 고려하여, DCM, MTBE (메틸 3급-부틸 에테르)를 제거하고 THF(테트라하이드로푸란) 용매를 선택하였다. 당해 용매가 출발 물질(부티르산) 중 배어든/제공된 불순물을 다소 제거하고, 또한 THF가 독성학 표를 참조했을 때 DCM 및 MTBE에 비해 독성이 덜하기 때문이다.
CXB-724 옥살산염
Figure 112009036690984-PCT00157
무수의 THF (1.2 L) 중 옥살산 용액 (36 g, 0.399 mol)에 THF (200 mL) 중 에스테르 CXB-724 용액 (124 g, 0.395 mol)을 실온에서 첨가했다. 생성 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 고체를 여과하고 무수 THF (2 x 200 mL)로 세척한 후 건조시켜, CXB-724의 백색 고체 옥살산염(142 g, 89%)을 수득하였다. 상기 기술된 생성물의 스펙트럼은 도 21 내지 23과 같다.
균등물
당해 기술 분야에서 숙련된 사람이라면 전술한 설명을 통해 본 양태들을 충분히 실시할 수 있을 것으로 여겨진다. 전술한 설명은 특정 바람직한 양태들을 상술한 것이며, 발명자가 최선의 실시 형태라고 생각되는 양태를 기술한 것이다. 그러나, 전술한 설명이 본원에서 얼마나 상세한 것으로 보이느냐와는 상관없이, 본 양태들은 다양한 방식으로 실시될 수 있으며, 본 양태들은 첨부된 특허청구범위 및 이의 모든 균등물과 일치하게 해석되어야 할 것이다.

Claims (120)

  1. 화학식 I의 화합물, 이의 용매화물, 수화물, 염, 순수 에난티오머 및 부분입체이성질체를 포함한 이성질체 또는 임의 비율의 이들의 혼합물.
    [화학식 I]
    Figure 112009036690984-PCT00158
    상기 식에서, m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    n은 1, 2, 3 또는 4이고;
    A 및 B는 H 및 C1-C4 알킬에서 독립적으로 선택되고;
    A 및 B는 함께 2, 3, 4 또는 5개의 메틸렌 단위로 이루어진 환형 탄화수소 잔기를 나타낼 수 있고;
    R1은
    a)
    Figure 112009036690984-PCT00159
    및
    Figure 112009036690984-PCT00160
    (여기서, X는 메틸렌(CH2), 비치환되거나 치환된 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)로부터 선택된 그룹, 및
    b) 화학식
    Figure 112009036690984-PCT00161
    (여기서, R3와 R4는 H, C1-C8 측쇄 알킬, C1-C8 직쇄 알 킬, 및 -OR5,
    Figure 112009036690984-PCT00162
    및 -SR8로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환된 C1-C8 측쇄 또는 직쇄 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, R5, R6, R7 및 R8은 H, C1-C8 측쇄 알킬 및 C1-C8 직쇄 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, R3와 R4는 동일하지 않다)의 비대칭 아민 그룹으로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, R1이
    Figure 112009036690984-PCT00163
    인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R1이
    Figure 112009036690984-PCT00164
    인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, R1이
    Figure 112009036690984-PCT00165
    (여기서, X는 메틸렌(CH2), 비치환되거나 치환된 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)인, 화합물.
  5. 제1항에 있어서, n이 1이고, m이 0이고, A가 H이고, B가 H이고, R1이
    Figure 112009036690984-PCT00166
    인, 화합물.
  6. 제1항에 있어서, n이 2이고, m이 0이고, A가 H이고, B가 H이고, R1이
    Figure 112009036690984-PCT00167
    인, 화합물.
  7. 제1항에 있어서, n이 3이고, m이 0이고, A가 H이고, B가 H이고, R1이
    Figure 112009036690984-PCT00168
    인, 화합물.
  8. 제1항에 있어서, n이 2인, 화합물.
  9. 제1항에 있어서, n이 3인, 화합물.
  10. 제1항에 있어서, n이 4인, 화합물.
  11. 제4항에 있어서, X가 산소인, 화합물.
  12. 제4항에 있어서, X가 질소인, 화합물.
  13. 제1항에 있어서, R1이 비대칭 아민기인, 화합물.
  14. 제1항에 있어서, R1이
    Figure 112009036690984-PCT00169
    인 화합물.
  15. 제1항에 있어서, R1이
    Figure 112009036690984-PCT00170
    인 화합물.
  16. 제1항에 있어서, n이 1이고, m이 0이고, A가 H이고, B가 H이고, R1이
    Figure 112009036690984-PCT00171
    인, 화합물.
  17. 제1항에 있어서, n이 2이고, m이 0이고, A가 H이고, B가 H이고, R1이
    Figure 112009036690984-PCT00172
    인, 화합물.
  18. 제1항에 있어서, n이 2인, 화합물.
  19. 제1항에 있어서, n이 3인, 화합물.
  20. 제1항에 있어서, n이 4인, 화합물.
  21. 제1항에 있어서, R1이
    Figure 112009036690984-PCT00173
    (여기서, R3은 프로필기이고, R4는
    Figure 112009036690984-PCT00174
    (여기서, R6은 메틸기이고, R7은 이소부틸기이다)로 치환된 부틸기이다)인, 화합물.
  22. 제1항에 있어서, R1이
    Figure 112009036690984-PCT00175
    (여기서, R3은 C1-C8 직쇄 알킬이고, R4는 -OR5(여기서, R5는 H, 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)로 치환된 C1-C8 측쇄 알킬이다)인, 화합물.
  23. 제1항에 있어서, R1이
    Figure 112009036690984-PCT00176
    (여기서, R3은 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R4는 -SR8(여기서, R8은 H, 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)로 치환된 C1-C8 측쇄 알킬이다)인, 화합물.
  24. 환자를 유효량의 화학식 I의 화합물, 이의 용매화물, 수화물, 염, 순수 에난티오머 및 부분입체이성질체를 포함한 이성질체, 또는 임의 비율의 이들의 혼합물과 접촉시키는 것을 포함하는, 급성 스트레스성 장애; 우울 장애(주요 우울 장애, 기분 저하증, 유년기 우울증, 부정형 우울증, 양극성 장애, 조증 및 경조증) 및 불안 장애(범불안 장애, 사회적 불안 장애, 공포증, 강박적 반응성 장애, 공황 장애, 외상 후 스트레스 장애)를 포함한 감정 장애; 월경전 불쾌 기분 장애(또한 월경전 증후군으로 알려짐); 일시적인 정신병, 정신 분열증 및 정신적 감정 장애(우울증 및/또는 조증)과 같은 정신병; 주의력 결핍 장애(과잉행동 수반 또는 비수반); 비만, 신경성 거식증 및 과식증과 같은 섭식 장애; 혈관운동성 홍조; 코카인 및 알코올 중독; 성기능 장애 및 관련 질환들; 급성 및 만성 통증 증후군(예: 섬유 근통, 관절염, 만성 요통, 삼차 신경통); 내장 통증 증후군(예: 과민성 장 증후군), 심장과 무관한 흉통, 기능성 소화불량, 간질성 방광염, 특발성 외음통(vulvodynia), 요도 증후군, 고환 통증, 측두 하악 장애, 비전형 안면통, 편두통 및 긴장성 두통; 기능성 신체 장애(예: 만성 피로 증후군); 및 신경성 장애(예: 발작 장애, 튜렛 증후군, 파킨슨병, 헌틴텅 무도병, 알츠하이머병, 피질하 및 기타 치매, 지연성 운동 장애, 다발성 경화증, 레트 증후군 또는 근위축성 측삭 경화증)의 치료 방법.
    [화학식 I]
    Figure 112009036690984-PCT00177
    상기 식에서, m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    n은 1, 2, 3 또는 4이고;
    A 및 B는 H 및 C1-C4 알킬에서 독립적으로 선택되고;
    A 및 B가 함께 2, 3, 4 또는 5개의 메틸렌 단위로 이루어진 환형 탄화수소 잔기를 나타낼 수 있고;
    R1은,
    a)
    Figure 112009036690984-PCT00178
    및
    Figure 112009036690984-PCT00179
    (여기서, X는 메틸렌(CH2), 비치환되거나 치환된 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)로부터 선택된 그룹, 및
    b) 화학식
    Figure 112009036690984-PCT00180
    (여기서, R3와 R4는 H, C1-C8 측쇄 알킬, C1-C8 직쇄 알킬, 및 -OR5,
    Figure 112009036690984-PCT00181
    및 -SR8로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환된 C1-C8 측쇄 또는 직쇄 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, R5, R6, R7 및 R8은 H, C1-C8 측쇄 알킬 및 C1-C8 직쇄 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, R3와 R4는 동일하지 않다)의 비대칭 아민 그룹으로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
  25. 제24항에 있어서, R1이
    Figure 112009036690984-PCT00182
    인 방법.
  26. 제24항에 있어서, R1이
    Figure 112009036690984-PCT00183
    인 방법.
  27. 제24항에 있어서, R1이
    Figure 112009036690984-PCT00184
    (여기서, X는 메틸렌(CH2), 비치환되거나 치환된 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)인, 방법.
  28. 제24항에 있어서, n이 1이고, m이 0이고, A가 H이고, B가 H이고, R1이
    Figure 112009036690984-PCT00185
    인, 방법.
  29. 제24항에 있어서, n이 2이고, m이 0이고, A가 H이고, B가 H이고, R1이
    Figure 112009036690984-PCT00186
    인, 방법.
  30. 제24항에 있어서, n이 3이고, m이 0이고, A가 H이고, B가 H이고, R1이
    Figure 112009036690984-PCT00187
    인, 방법.
  31. 제24항에 있어서, n이 2인, 방법.
  32. 제24항에 있어서, n이 3인, 방법.
  33. 제24항에 있어서, n이 4인, 방법.
  34. 제27항에 있어서, X가 산소인, 방법.
  35. 제27항에 있어서, X가 질소인, 방법.
  36. 제24항에 있어서, R1이 비대칭 아민기인, 방법.
  37. 제24항에 있어서, R1이
    Figure 112009036690984-PCT00188
    인 방법.
  38. 제24항에 있어서, R1이
    Figure 112009036690984-PCT00189
    인 방법.
  39. 제24항에 있어서, n이 1이고, m이 0이고, A가 H이고, B가 H이고, R1이
    Figure 112009036690984-PCT00190
    인, 방법.
  40. 제24항에 있어서, n이 2이고, m이 0이고, A가 H이고, B가 H이고, R1이
    Figure 112009036690984-PCT00191
    인, 방법.
  41. 제24항에 있어서, n이 2인, 방법.
  42. 제24항에 있어서, n이 3인, 방법.
  43. 제24항에 있어서, n이 4인, 방법.
  44. 제24항에 있어서, R1이
    Figure 112009036690984-PCT00192
    (여기서, R3은 프로필기이고, R4는
    Figure 112009036690984-PCT00193
    (여기서, R6은 메틸기이고, R7은 이소부틸기이다)로 치환된 부틸기이다)인, 방법.
  45. 제24항에 있어서, R1이 (여기서, R3은 C1-C8 직쇄 알킬이고, R4는 -OR5(여기서, R5는 H, 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)로 치환된 C1-C8 측쇄 알킬이다)인, 방법.
  46. 제24항에 있어서, R1이
    Figure 112009036690984-PCT00195
    (여기서, R3은 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R4는 -SR8(여기서, R8은 H, 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)로 치환된 C1-C8 측쇄 알킬이다)인, 방법.
  47. 화학식 II의 화합물을, 화학식 III의 화합물, 이의 용매화물, 수화물, 염, 순수 에난티오머 및 부분입체이성질체를 포함한 이성질체 또는 임의 비율의 이들의 혼합물과 반응시키는 단계(단, X가 NH인 경우, 당해 반응 전 NH기를 보호기로 보호하고, 반응 후 NH기를 탈보호시키는 추가적 단계를 포함한다), 및 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는, 화학식 I의 화합물, 이의 용매화물, 수화물, 염, 순수 에난티오머 및 부분입체이성질체를 포함한 이성질체 또는 임의 비율의 이들의 혼합물의 제조 방법.
    [화학식 I]
    Figure 112009036690984-PCT00196
    [화학식 II]
    Figure 112009036690984-PCT00197
    [화학식 III]
    Figure 112009036690984-PCT00198
    상기 화학식 I, II 및 III에서,
    m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    n은 1, 2, 3 또는 4이고;
    A 및 B는 H 및 C1-C4 알킬에서 독립적으로 선택되고;
    A 및 B가 함께 2, 3, 4 또는 5개의 메틸렌 단위로 이루어진 환형 탄화수소 잔기를 나타낼 수 있고;
    R1은,
    a)
    Figure 112009036690984-PCT00199
    및
    Figure 112009036690984-PCT00200
    (여기서, X는 메틸렌(CH2), 비치환되거나 치환된 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)로부터 선택된 그룹, 및
    b) 화학식
    Figure 112009036690984-PCT00201
    (여기서, R3와 R4는 H, C1-C8 측쇄 알킬, C1-C8 직쇄 알킬, 및 -OR5,
    Figure 112009036690984-PCT00202
    및 -SR8로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환된 C1-C8 측쇄 또는 직쇄 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, R5, R6, R7 및 R8은 H, C1-C8 측쇄 알킬 및 C1-C8 직쇄 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, R3와 R4는 동일하지 않다)의 비대칭 아민 그룹으로 이루어진 그룹 중에서 선택되고,
    Y는 불소, 염소, 브롬, 요오드, 피리딘-2-티올, 트리할로게노메틸옥시기, 트리클로로메톡시기, 알칸설포닐옥시기, 메탄설포닐옥시기, 에탄설포닐옥시기, 할로게노 알칸 설포닐옥시기, 트리플루오로메탄설포닐옥시기, 펜타플루오로에탄설포닐옥시기, 아릴설포닐옥시기, 벤젠설포닐옥시기, p-톨루엔설포닐옥시기, p-니트로벤젠설포닐옥시기, O-토실기, O-트리플릴기, O-메실기, N-이미다졸릴기, N-트리아졸릴기, N-벤조트리아졸릴기, 벤조트리아졸릴옥시기, 이미다졸릴옥시기, N-이미다졸리논기, N-이미다졸론기, N-이미다졸린티온기, N-석시니미딜기, N-프탈리미딜기, N-석시니미딜옥시기, N-프탈리미딜옥시기, 2-피리딜옥시기, 펜타플루오로페닐기, p-니트로페놀, 2,4-디니트로페놀, 트리클로로페놀, 펜타클로로페놀, 2-클로로-4,6-디메톡시트리아젠, N-클로로석시니미드, N-클로로말레익 이미드, N-클로로프탈리미드, 1-하이드록시-1H-벤조트리아졸, 1-하이드록시-6-클로로-1H-벤조트리아졸, 메톡시카보닐기, 에톡시카보닐기, 이소부톡시카보닐기, 산 무수물기, 혼합된 무수물기, 트리클로로메틸카보닐기 및 이소-부트-2-일카보닐기로 이루어진 그룹으로부터 선택된 이탈기이다.
  48. 제47항에 있어서, R1이
    Figure 112009036690984-PCT00203
    인 방법.
  49. 제47항에 있어서, R1이
    Figure 112009036690984-PCT00204
    인 방법.
  50. 제47항에 있어서, R1이
    Figure 112009036690984-PCT00205
    (여기서, X는 메틸렌(CH2), 비치환되거나 치환된 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)인, 방법.
  51. 제47항에 있어서, n이 1이고, m이 0이고, A가 H이고, B가 H이고, R1이
    Figure 112009036690984-PCT00206
    인, 방법.
  52. 제47항에 있어서, n이 2이고, m이 0이고, A가 H이고, B가 H이고, R1이
    Figure 112009036690984-PCT00207
    인, 방법.
  53. 제47항에 있어서, n이 3이고, m이 0이고, A가 H이고, B가 H이고, R1이
    Figure 112009036690984-PCT00208
    인, 방법.
  54. 제47항에 있어서, n이 2인, 방법.
  55. 제47항에 있어서, n이 3인, 방법.
  56. 제47항에 있어서, n이 4인, 방법.
  57. 제50항에 있어서, X가 산소인, 방법.
  58. 제50항에 있어서, X가 질소인, 방법.
  59. 제47항에 있어서, R1이 비대칭 아민기인, 방법.
  60. 제47항에 있어서, R1이
    Figure 112009036690984-PCT00209
    인 방법.
  61. 제47항에 있어서, R1이
    Figure 112009036690984-PCT00210
    인 방법.
  62. 제47항에 있어서, n이 1이고, m이 0이고, A가 H이고, B가 H이고, R1이
    Figure 112009036690984-PCT00211
    인, 방법.
  63. 제47항에 있어서, n이 2이고, m이 0이고, A가 H이고, B가 H이고, R1이
    Figure 112009036690984-PCT00212
    인, 방법.
  64. 제47항에 있어서, n이 2인, 방법.
  65. 제47항에 있어서, n이 3인, 방법.
  66. 제47항에 있어서, n이 4인, 방법.
  67. 제47항에 있어서, R1이
    Figure 112009036690984-PCT00213
    (여기서, R3은 프로필기이고, R4는
    Figure 112009036690984-PCT00214
    (여기서, R6은 메틸기이고, R7은 이소부틸기이다)로 치환된 부틸기이다)인, 방법.
  68. 제47항에 있어서, R1이
    Figure 112009036690984-PCT00215
    (여기서, R3은 C1-C8 직쇄 알킬이고, R4는 -OR5(여기서, R5는 H, 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)로 치환된 C1-C8 측쇄 알킬이다)인, 방법.
  69. 제47항에 있어서, R1이
    Figure 112009036690984-PCT00216
    (여기서, R3은 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R4는 -SR8(여기서, R8은 H, 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)로 치환된 C1-C8 측쇄 알킬이다)인, 방법.
  70. 유효량의 화학식 I의 화합물, 이의 용매화물, 염, 수화물, 순수 에난티오머 및 부분입체이성질체를 포함한 이성질체 또는 임의 비율의 이들의 혼합물, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 약제학적 제형.
    [화학식 I]
    Figure 112009036690984-PCT00217
    상기 화학식에서,
    m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    n은 1, 2, 3 또는 4이고;
    A 및 B는 H 및 C1-C4 알킬에서 독립적으로 선택되고;
    A 및 B가 함께 2, 3, 4 또는 5개의 메틸렌 단위로 이루어진 환형 탄화수소 잔기를 나타낼 수 있고;
    R1은,
    a)
    Figure 112009036690984-PCT00218
    및
    Figure 112009036690984-PCT00219
    (여기서, X는 메틸렌(CH2), 비치환되거나 치환된 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)로부터 선택된 그룹, 및
    b) 화학식
    Figure 112009036690984-PCT00220
    (여기서, R3와 R4는 H, C1-C8 측쇄 알킬, C1-C8 직쇄 알킬, 및 -OR5,
    Figure 112009036690984-PCT00221
    및 -SR8로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환된 C1-C8 측쇄 또는 직쇄 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, R5, R6, R7 및 R8은 H, C1-C8 측쇄 알킬 및 C1-C8 직쇄 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, R3와 R4는 동일하지 않다)의 비대칭 아민 그룹으로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
  71. 제70항에 있어서, R1이
    Figure 112009036690984-PCT00222
    인 약제학적 제형.
  72. 제70항에 있어서, R1이
    Figure 112009036690984-PCT00223
    인 약제학적 제형.
  73. 제70항에 있어서, R1이
    Figure 112009036690984-PCT00224
    (여기서, X는 메틸렌(CH2), 비치환되거나 치환된 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)인, 약제학적 제형.
  74. 제70항에 있어서, n이 1이고, m이 0이고, A가 H이고, B가 H이고, R1이
    Figure 112009036690984-PCT00225
    인, 약제학적 제형.
  75. 제70항에 있어서, n이 2이고, m이 0이고, A가 H이고, B가 H이고, R1이
    Figure 112009036690984-PCT00226
    인, 약제학적 제형.
  76. 제70항에 있어서, n이 3이고, m이 0이고, A가 H이고, B가 H이고, R1이
    Figure 112009036690984-PCT00227
    인, 약제학적 제형.
  77. 제70항에 있어서, n이 2인, 약제학적 제형.
  78. 제70항에 있어서, n이 3인, 약제학적 제형.
  79. 제70항에 있어서, n이 4인, 약제학적 제형.
  80. 제73항에 있어서, X가 산소인, 약제학적 제형.
  81. 제73항에 있어서, X가 질소인, 약제학적 제형.
  82. 제70항에 있어서, R1이 비대칭 아민기인, 약제학적 제형.
  83. 제70항에 있어서, R1이
    Figure 112009036690984-PCT00228
    인 약제학적 제형.
  84. 제70항에 있어서, R1이
    Figure 112009036690984-PCT00229
    인 약제학적 제형.
  85. 제70항에 있어서, n이 1이고, m이 0이고, A가 H이고, B가 H이고, R1이
    Figure 112009036690984-PCT00230
    인, 약제학적 제형.
  86. 제70항에 있어서, n이 2이고, m이 0이고, A가 H이고, B가 H이고, R1이
    Figure 112009036690984-PCT00231
    인, 약제학적 제형.
  87. 제70항에 있어서, n이 2인, 약제학적 제형.
  88. 제70항에 있어서, n이 3인, 약제학적 제형.
  89. 제70항에 있어서, n이 4인, 약제학적 제형.
  90. 제70항에 있어서, R1이
    Figure 112009036690984-PCT00232
    (여기서, R3은 프로필기이고, R4는
    Figure 112009036690984-PCT00233
    (여기서, R6은 메틸기이고, R7은 이소부틸기이다)로 치환된 부틸기이다)인, 약제학적 제형.
  91. 제70항에 있어서, R1이
    Figure 112009036690984-PCT00234
    (여기서, R3은 C1-C8 직쇄 알킬이고, R4는 -OR5(여기서, R5는 H, 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)로 치환된 C1-C8 측쇄 알킬이다)인, 약제학적 제형.
  92. 제70항에 있어서, R1이
    Figure 112009036690984-PCT00235
    (여기서, R3은 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R4는 -SR8(여기서, R8은 H, 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)로 치환된 C1-C8 측쇄 알킬이다)인, 약제학적 제형.
  93. 화학식 IV의 화합물, 이의 용매화물, 수화물, 염, 순수 에난티오머 및 부분입체이성질체를 포함한 이성질체, 또는 임의 비율의 이들의 혼합물.
    [화학식 IV]
    Figure 112009036690984-PCT00236
    상기 식에서,
    Z는
    Figure 112009036690984-PCT00237
    (여기서, n, m, p 및 q는 0, 1, 2, 3 및 4로부터 각각 독립적으로 선택되고,
    j는 1, 2 및 3으로부터 선택되고,
    A, B 및 R은 H 및 C1-C4 알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고,
    A 및 B가 함께 2, 3, 4 또는 5개의 메틸렌 단위로 이루어진 환형 탄화수소 잔기를 나타낼 수 있으며,
    R'가 H, C1-C4 알킬, OH, COOH, CONR2, 알콕시, 하이드록시알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬기로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
  94. 제93항에 있어서, Z가
    Figure 112009036690984-PCT00238
    인, 화합물.
  95. 제93항에 있어서, Z가
    Figure 112009036690984-PCT00239
    인, 화합물.
  96. 제93항에 있어서, Z가
    Figure 112009036690984-PCT00240
    인, 화합물.
  97. 제93항에 있어서, Z가
    Figure 112009036690984-PCT00241
    인, 화합물.
  98. 제93항에 있어서, Z가
    Figure 112009036690984-PCT00242
    인, 화합물.
  99. 제93항에 있어서, Z가,
    Figure 112009036690984-PCT00243
    Figure 112009036690984-PCT00244
    Figure 112009036690984-PCT00245
    로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화합물.
  100. 환자를 유효량의 화학식 IV의 화합물, 이의 용매화물, 수화물, 염, 순수 에난티오머 및 부분입체이성질체를 포함한 이성질체, 또는 임의 비율의 이들의 혼합 물과 접촉시키는 것을 포함하는, 급성 스트레스성 장애; 우울 장애(주요 우울 장애, 기분 저하증, 유년기 우울증, 부정형 우울증, 양극성 장애, 조증 및 경조증) 및 불안 장애(범불안 장애, 사회적 불안 장애, 공포증, 강박적 반응성 장애, 공황 장애, 외상 후 스트레스 장애)를 포함한 감정 장애; 월경전 불쾌 기분 장애(또한 월경전 증후군으로 알려짐); 일시적인 정신병, 정신 분열증 및 정신적 감정 장애(우울증 및/또는 조증)과 같은 정신병; 주의력 결핍 장애(과잉행동 수반 또는 비수반); 비만, 신경성 거식증 및 과식증과 같은 섭식 장애; 혈관운동성 홍조; 코카인 및 알코올 중독; 성기능 장애 및 관련 질환들; 급성 및 만성 통증 증후군(예: 섬유 근통, 관절염, 만성 요통, 삼차 신경통); 내장 통증 증후군(예: 과민성 장 증후군), 심장과 무관한 흉통, 기능성 소화불량, 간질성 방광염, 특발성 외음통(vulvodynia), 요도 증후군, 고환 통증, 측두 하악 장애, 비전형 안면통, 편두통 및 긴장성 두통; 기능성 신체 장애(예: 만성 피로 증후군); 및 신경성 장애(예: 발작 장애, 튜렛 증후군, 파킨슨병, 헌틴텅 무도병, 알츠하이머병, 피질하 및 기타 치매, 지연성 운동 장애, 다발성 경화증, 레트 증후군 또는 근위축성 측삭 경화증)의 치료 방법.
    [화학식 IV]
    Figure 112009036690984-PCT00246
    상기 식에서,
    Z는
    Figure 112009036690984-PCT00247
    로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
    여기서 n, m, p 및 q는 0, 1, 2, 3 및 4로부터 각각 독립적으로 선택되고,
    j는 1, 2 및 3으로부터 선택되고,
    A, B 및 R는 H 및 C1-C4 알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고, A 및 B는 함께 2, 3, 4 또는 5개의 메틸렌 단위로 이루어진 환형 탄화수소 잔기를 나타낼 수 있으며,
    R'가 H, C1-C4 알킬, OH, COOH, CONR2, 알콕시, 하이드록시알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬기로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
  101. 제100항에 있어서, Z가
    Figure 112009036690984-PCT00248
    인, 방법.
  102. 제100항에 있어서, Z가
    Figure 112009036690984-PCT00249
    인, 방법.
  103. 제100항에 있어서, Z가
    Figure 112009036690984-PCT00250
    인, 방법.
  104. 제100항에 있어서, Z가
    Figure 112009036690984-PCT00251
    인, 방법.
  105. 제100항에 있어서, Z가
    Figure 112009036690984-PCT00252
    인, 방법.
  106. 제100항에 있어서, Z가,
    Figure 112009036690984-PCT00253
    Figure 112009036690984-PCT00254
    Figure 112009036690984-PCT00255
    로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
  107. 화학식 II의 화합물을, 화학식 V의 화합물, 이의 용매화물, 수화물, 염, 순수 에난티오머 및 부분입체이성질체를 포함한 이성질체 또는 임의 비율의 이들의 혼합물과 반응시키는 단계 및 화학식 IV의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는, 하기 화학식 IV의 화합물, 이의 용매화물, 수화물, 염, 순수 에난티오머 및 부분입체이성질체를 포함한 이성질체 또는 임의 비율의 이들의 혼합물의 제조 방법.
    [화학식 II]
    Figure 112009036690984-PCT00256
    [화학식 IV]
    Figure 112009036690984-PCT00257
    [화학식 V]
    Figure 112009036690984-PCT00258
    상기 식에서,
    Z가,
    Figure 112009036690984-PCT00259
    로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    여기서, n, m, p 및 q는 0, 1, 2, 3 및 4로부터 각각 독립적으로 선택되고,
    j는 1, 2 및 3으로부터 선택되고,
    A, B 및 R은 H 및 C1-C4 알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고,
    A 및 B가 함께 2, 3, 4 또는 5개의 메틸렌 단위로 이루어진 환형 탄화수소 잔기를 나타낼 수 있으며,
    R'가 H, C1-C4 알킬, OH, COOH, CONR2, 알콕시, 하이드록시알킬, 아릴, 헤테 로아릴, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬기로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
    Y는 불소, 염소, 브롬, 요오드, 피리딘-2-티올, 트리할로게노메틸옥시기, 트리클로로메톡시기, 알칸설포닐옥시기, 메탄설포닐옥시기, 에탄설포닐옥시기, 할로게노 알칸 설포닐옥시기, 트리플루오로메탄설포닐옥시기, 펜타플루오로에탄설포닐옥시기, 아릴설포닐옥시기, 벤젠설포닐옥시기, p-톨루엔설포닐옥시기, p-니트로벤젠설포닐옥시기, O-토실기, O-트리플릴기, O-메실기, N-이미다졸릴기, N-트리아졸릴기, N-벤조트리아졸릴기, 벤조트리아졸릴옥시기, 이미다졸릴옥시기, N-이미다졸리논기, N-이미다졸론기, N-이미다졸린티온기, N-석시니미딜기, N-프탈리미딜기, N-석시니미딜옥시기, N-프탈리미딜옥시기, 2-피리딜옥시기, 펜타플루오로페닐기, p-니트로페놀, 2,4-디니트로페놀, 트리클로로페놀, 펜타클로로페놀, 2-클로로-4,6-디메톡시트리아젠, N-클로로석시니미드, N-클로로말레익 이미드, N-클로로프탈리미드, 1-하이드록시-1H-벤조트리아졸, 1-하이드록시-6-클로로-1H-벤조트리아졸, 메톡시카보닐기, 에톡시카보닐기, 이소부톡시카보닐기, 산 무수물기, 혼합된 무수물기, 트리클로로메틸카보닐기 및 이소-부트-2-일카보닐기로 이루어진 그룹으로부터 선택된 이탈기이다.
  108. 제107항에 있어서, Z가
    Figure 112009036690984-PCT00260
    인, 방법.
  109. 제107항에 있어서, Z가
    Figure 112009036690984-PCT00261
    인, 방법.
  110. 제107항에 있어서, Z가
    Figure 112009036690984-PCT00262
    인, 방법.
  111. 제107항에 있어서, Z가
    Figure 112009036690984-PCT00263
    인, 방법.
  112. 제107항에 있어서, Z가
    Figure 112009036690984-PCT00264
    인, 방법.
  113. 제107항에 있어서, Z가,
    Figure 112009036690984-PCT00265
    Figure 112009036690984-PCT00266
    Figure 112009036690984-PCT00267
    로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
  114. 유효량의 화학식 IV의 화합물, 이의 용매화물, 염, 수화물, 순수 에난티오머 및 부분입체이성질체를 포함한 이성질체 또는 임의 비율의 이들의 혼합물, 및 약제 학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 약제학적 제형.
    [화학식 IV]
    Figure 112009036690984-PCT00268
    상기 식에서,
    Z는
    Figure 112009036690984-PCT00269
    로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
    여기서, n, m, p 및 q는 0, 1, 2, 3 및 4로부터 각각 독립적으로 선택되고,
    j는 1, 2 및 3으로부터 선택되고,
    A, B 및 R은 H 및 C1-C4 알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고,
    A 및 B는 함께 2, 3, 4 또는 5개의 메틸렌 단위로 이루어진 환형 탄화수소 잔기를 나타낼 수 있으며,
    R'가 H, C1-C4 알킬, OH, COOH, CONR2, 알콕시, 하이드록시알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬기로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
  115. 제114항에 있어서, Z가
    Figure 112009036690984-PCT00270
    인, 약제학적 제형.
  116. 제114항에 있어서, Z가
    Figure 112009036690984-PCT00271
    인, 약제학적 제형.
  117. 제114항에 있어서, Z가
    Figure 112009036690984-PCT00272
    인, 약제학적 제형.
  118. 제114항에 있어서, Z가
    Figure 112009036690984-PCT00273
    인, 약제학적 제형.
  119. 제114항에 있어서, Z가
    Figure 112009036690984-PCT00274
    인, 약제학적 제형.
  120. 제115항에 있어서, Z가,
    Figure 112009036690984-PCT00275
    Figure 112009036690984-PCT00276
    Figure 112009036690984-PCT00277
    로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 약제학적 제형.
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