JP3453211B2 - （ピロリジニル）フェニルカルバメート及び中間化合物、その製造方法及び医薬としてのその使用 - Google Patents

（ピロリジニル）フェニルカルバメート及び中間化合物、その製造方法及び医薬としてのその使用

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JP3453211B2 JP05130195A JP5130195A JP3453211B2 JP 3453211 B2 JP3453211 B2 JP 3453211B2 JP 05130195 A JP05130195 A JP 05130195A JP 5130195 A JP5130195 A JP 5130195A JP 3453211 B2 JP3453211 B2 JP 3453211B2
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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は（ピロリジニル）フェニルカルバ
メート及び関連する化合物に関する。より特定すると、
本発明は式１
【化１１】 （式中、 ａ. Ｒは水素、低級アルキル、式
【化１２】 の基であり、式中Ｘは−ＣＨ2−、−Ｏ−、又は−Ｓ−
であり、Ｙは水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒ
ドロキシ、ハロゲン又はトリフルオロメチルであり、そ
してｍが１〜５、ｎが１〜５そしてｐが１、２、３、４
又は５であり、
【０００２】ｂ. Ｒ1及びＲ2は独立して水素又は低級ア
ルキルであり、 ｃ. Ｒ3及びＲ4は独立して水素、低級アルキル、フェニ
ル又は１つ又はそれより多い低級アルキル、低級アルコ
キシ、ヒドロキシ、ハロゲン、又はトリフルオロメチル
基で置換されたフェニルであるか、又はそれらが結合す
る窒素原子と共にピロリジニル、ピペリジニル、モルホ
リニル、又はチオモルホリニル基、又は式
【化１３】 の基を形成する）の化合物、その光学異性体、又は医薬
的に許容される塩に関し、この化合物は記憶機能不全を
軽減するために有用であり、従って、アルツハイマー病
の治療が適応症である。
【０００３】本発明の好ましい（ピロリジニル）フェニ
ルカルバメート及び関連する化合物はＲが低級アルキ
ル、式
【化１４】 の基であり、Ｒ3及びＲ4が独立して水素又は低級アルキ
ルであるか、又はＲ3及びＲ4はそれらが結合する窒素原
子と共に式
【化１５】 の基を形成する化合物である。特に好ましいのはＸがＯ
である（ピロリジニル）フェニルカルバメート類であ
る。
【０００４】本発明は、又式２
【化１６】 （式中、 ａ. Ｒは水素、低級アルキル、式
【化１７】 の基であり、式中Ｘは−ＣＨ2−、−Ｏ−、又は−Ｓ−
であり、Ｙは水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒ
ドロキシ、ハロゲン又はトリフルオロメチルであり、そ
してｍが１〜５、ｎが１〜５そしてｐが１、２、３、４
又は５であり、
【０００５】ｂ． Ｒ1及びＲ2は独立して水素又は低級
アルキルであり、 ｃ． Ｒ3及びＲ4は独立して水素、低級アルキル、フェ
ニル又は１つ又はそれより多い低級アルキル、低級アル
コキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、又はトリフルオロメチ
ル基で置換されたフェニルであるか、又はそれらが結合
する窒素原子と共にピロリジニル、ピペリジニル、モル
ホリニル、又はチオモルホリニル基、又は式
【化１８】 の基を形成する）のオキソピロリジニルフェニルカルバ
メート、その光学異性体、又は医薬的に許容される塩に
関する。
【０００６】本発明は、式３
【化１９】 （式中、 ａ. Ｒは式
【化２０】 の基であり、式中Ｘは−ＣＨ2−、−Ｏ−、又は−Ｓ−
であり、Ｙは水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒ
ドロキシ、ハロゲン又はトリフルオロメチルであり、そ
してｍが１〜５、ｎが１〜５そしてｐが１、２、３、４
又は５であり、 ｂ．Ｒ1及びＲ2は独立して水素又は低級アルキルであ
り、 ｃ. Ｒ5は水素又は低級アルキルである）の（フェニ
ル）ピロリジン、その光学異性体、又は医薬的に許容さ
れる塩、及び式４
【０００７】
【化２１】 （式中、 ａ. Ｒは式
【化２２】 の基であり、式中Ｘは−ＣＨ2−、−Ｏ−、又は−Ｓ−
であり、Ｙは水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒ
ドロキシ、ハロゲン又はトリフルオロメチルであり、そ
してｍが１〜５、ｎが１〜５そしてｐが１、２、３、４
又は５であり、
【０００８】ｂ. Ｒ1及びＲ2は独立して水素又は低級ア
ルキルであり、 ｃ. Ｒ5は水素又は低級アルキルである）の（フェニ
ル）ピロリジノンにも関し、この化合物は本発明の最終
の（ピロリジニル）フェニルカルバメートの製造のため
の中間体、並びにアルツハイマー病に付随する型の記憶
機能不全を軽減するために有用である。
【０００９】上記総称に入る化合物としては、Ｒが式
【化２３】 の基であり、Ｒ3及びＲ4が水素又は低級アルキルである
か、又はＲ3及びＲ4はそれらが結合している窒素原子と
共に式
【化２４】 の基を形成し、そしてＸがＯである化合物である。
【００１０】最終の（ピロリジニル）カルバメートの総
称に入る化合物としては式
【化２５】 （式中、 ａ. Ｒは低級アルキル、ピリジニルメチル、（４−モル
ホリニル）エチル、ベンゾイルアミノエチル、ベンゾイ
ル、（１,３−ジヒドロ−１,３ジオキソ−２Ｈ−イソイ
ンドリル）エチル、又はフェニルエチルであり、そして ｂ. Ｒ3及びＲ4は独立して水素、低級アルキル、Ｎ−モ
ルホリニルエチルであるか、又はそれらが結合している
窒素原子と共に式
【化２６】 の基を形成する）の化合物、その光学異性体、又は医薬
的に許容される塩である。
【００１１】本明細書及び特許請求の範囲を通じて使用
されるものとして、用語「アルキル」は不飽和部を含ま
ず、そして炭素原子１〜８の直鎖又は枝分かれ鎖の炭化
水素基である。アルキル基の例はメチル、エチル、１−
プロピル、２−プロピル、１−ブチル、１−ヘキシル、
３−ヘキシル、４−ヘプチル、２−オクチルなどを指
す。用語「アルコキシ」はエーテル酸素を介して結合す
るアルキル基からなり、エーテル酸素からその遊離原子
価結合がある一価置換基を指する。アルコキシ基の例は
メトキシ、エトキシ、プロポキシ、１−ブトキシ、１−
ペントキシ、３−ヘキソキシ、４−ヘプトキシ、２−オ
クトキシなどである。用語「アルカノール」はアルキル
基及びヒドロキシ基の結合により形成される基を指す。
アルカノールの例はメタノール、エタノール、１−及び
２−プロパノール、２,２−ジメチルエタノール、ヘキ
サノール、オクタノールなどである。用語「ハロゲン」
はフッ素、塩素、臭素、又はヨウ素のなす族の一員であ
る。上述の基のいずれかに使用される用語「低級」は１
〜６つの炭素原子を含む炭素骨格を持つ基を指す。
【００１２】対称性元素を欠く本発明の化合物は光学的
鏡像異性体及びそれらのラセミ体として存在する。光学
的鏡像異性体は相当するラセミ体から標準的な光学分割
法により作ることができ、例えば、この当面の化合物の
塩基性アミノ基及び光学的活性酸の存在又は光学的活性
前駆物質からの合成を特徴とするジアステレオマー塩の
分離である。本発明は、本明細書に開示しそして特許請
求する化合物のすべての光学異性体及びそのラセミ体を
包含し、そして本明細書に示す化合物の式はそのように
図示される化合物のすべての可能な光学異性体を包含す
るものである。
【００１３】新規な（ピロリジニル）フェニルカルバメ
ートは反応スキームＡ及びＢに示す方法により製造され
る。（ピロリジニル）フェニルカルバメート１を作るに
は、Ｒ5がアルキルであるケト酸６を、Ｒ5が上述の通り
でありそしてＲ6がアルキルであるケトエステル７にエ
ステル化し、この物を次にオキシイミノエステル８にヒ
ドロキサミン化し、アミノエステル９に還元し、そして
ピロリジノン１０に還化する。次いでピロリジノン１０
は１０→１１→１２→１３→１の反応径路により１に変
換される（反応スキームＡ参照）。
【００１４】６の７へのエステル化は活性化剤、例えば
ハロゲン化チオニル１４ ＨａｌＳＯＨａｌ １４ （式中、Ｈａｌはクロロ又はブロモである）により、次
いでアルカノール１５ Ｒ6ＯＨ １５ （式中、Ｒ6は上で定義した通りである）によりほぼ周
囲温度で連続処理することにより実行する。
【００１５】７の８へのヒドロキサミン化は、ケトエス
テル７をハロゲン化水素体１６ Ｈ2ＮＯＨ・ＨＨａｌ １６ （式中、Ｈａｌは上述の通りである）であるヒドロキシ
ルアミンと、酸受容体例えばピリジン又はメチルピリジ
ン（ピコリン、ルチジン、又はｓ−コリジン）の存在下
で、ほぼ周囲温度から約１５０℃の温度で接触させるこ
とにより達成される。高められた温度、蒸気浴温度が好
ましい。
【００１６】８の９への還元は適当な溶媒中で、水素化
触媒の存在下で水素を使用して行う。水素化触媒の中で
は白金、パラジウム、ロジウム及びルテニウムが挙げら
れ、これらは遊離か又は炭素、炭酸バリウムなどに支持
されている。適当な溶媒としては、アルカノール例えば
メタノール、エタノール、１−、又は２−プロパノール
などを挙げることができる。炭素上パラジウムからなる
触媒−溶媒系が好ましい。還元（水素化）圧力及び温度
に厳密な重要性はない。還元は平方インチ当たり５０ポ
ンドの圧力及び約５０℃の温度で行う。
【００１７】９の１０への環化は、アミノエステル９を
不活性溶媒中で媒質の還流温度に加熱することにより達
成される。適当な不活性溶媒はベンゼン、トルエン、キ
シレンなどである。トルエンが好ましい。（ピロリジニ
ル）フェニルカルバメート１はＲ5がアルキルのピロリ
ジノン１０をピロリジン１１に還元し、１１をＮ−アシ
ルピロリジン１２にアシル化し、次に１２をフェノール
１３に開裂し、そして１３をカルバミルして最終のフェ
ニルカルバメート１とすることにより作られる。
【００１８】ピロリジノン１０のピロリジン１１への還
元はアルカリ金属アルミニウムヒドリド、例えばリチウ
ム、ナトリウム又はカリウムアルミニウムヒドリドを使
用してエーテル性溶媒例えばテトラヒドロフラン、エー
テルなどの中で、還元媒質の還流温度で実行する。引き
続くピロリジン１１のＮ−アルキルピロリジン１２への
アルキル化、アルコキシフェノール１２のフェノール１
３への開裂、そして１３の最終のカルバメートへのカル
バミル化は、１７→１８→２の変換について後に記述す
る方法により実行する。
【００１９】ピロリジノンカルバメート２を作るには、
ピロリジノン１０をＮ−アルキルピロリジノン１７にア
ルキル化し、フェノール１８に開裂し、そしてカルバモ
イルベンゼン２にカルバミル化する（反応スキームＢ参
照）。アルキル化はアルカリ金属ヒドリド（例えばリチ
ウム、カリウム、又はナトリウムヒドリド）を使用し
て、双極子非プロトン性溶媒（例えばジメチルアセトア
ミド、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルホスホラミ
ド、又はジメチルスルホキシド）中でほぼ周囲温度でピ
ロリジノン１７の塩を形成し、そしてこの塩をハロゲン
化物１９ ＲＨａｌ １９ （式中、Ｈａｌは上述の通りである）を使用して、場合
によりアルキル化促進剤（例えば臭化又はヨウ化ナトリ
ウム又はカリウムのようなアルカリ金属ハロゲン化物）
の存在下で、好ましくはアルキル化媒質の溶媒と矛盾し
ない高められた温度で処理することにより実行する。ジ
メチルホルムアミドを溶媒として使用する場合、約１１
０℃の温度が好ましい。ヨウ化カリウムが好ましいアル
キル化促進剤である。
【００２０】１７の開裂はヨウ化水素酸又は臭化水素酸
のようなハロゲン化水素酸、好ましくは臭化水素酸の中
で、約８０℃〜１２０℃の高められた温度、好ましく
は、約１００℃の開裂温度で実行する。１８の２へのカ
ルバミル化は、フェノール１８をイソシアネート２０ Ｒ2Ｎ＝Ｃ＝Ｏ ２０ （式中、Ｒ2は前に定義した通りである）を使用して、
エーテル性溶媒中でアルカリ金属重炭酸塩又は炭酸塩の
存在下でほぼ周囲温度で処理することにより実行する。
エーテル性溶媒には１,２−ジメトキシエタン、２−メ
トキシエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ンなどが含まれる。テトラヒドロフランが好ましい溶媒
である。アルカリ金属重炭酸塩及び炭酸塩はリチウム、
ナトリウム及びカリウム重炭酸塩及び炭酸塩を含む。炭
酸カリウムが好ましい。
【００２１】１８の２へのカルバミル化は、フェノール
１８を１,１′−カルボニルジイミダゾールと引き続い
てアミン２１ Ｒ3Ｒ4ＮＨ ２１ （式中、Ｒ3及びＲ4は前に定義した通りである）を使用
して、上述の群から選ばれるエーテル性溶媒、好ましく
はテトラヒドロフラン中で、ほぼ周囲温度で処理するこ
とによっても達成される。
【００２２】〔本発明化合物の効果〕本発明の（ピロリ
ジニル）フェニルカルバメートおよび関連化合物は記憶
機能不全、特にアルツハイマー病に見られるようなコリ
ン作用性活性の減少に関与する機能障害を軽減される剤
として有用である。記憶機能不全作用の軽減は、記憶機
能不全およびアルツハイマー痴呆症の病因に影響する神
経伝達物質であるアセチルコリンの失活を阻害すること
ができる薬物の能力を測定するための検定であるアセチ
ルコリンエステラーゼ検定のインビトロ阻害で証明され
る。この検定すなわち G.L. Ellman, et al., Biochemi
cal Pharmacology, 7, 88 (1961)に記載された試験の変
法において、下記の試薬が調製され次いで用いられる。
【００２３】１．０.０５Ｍホスフェートバッファー（p
H７.２） 蒸留水（１００ml）中に溶解した一塩基性燐酸ナトリウ
ム１水和物（６.８５ｇ）の溶液を、二塩基性燐酸ナト
リウム７水和物（１３.４ｇ）および蒸留水(１００ml）
の溶液にpH７.２が得られるまで加える。この溶液を蒸
留水で１：１０に希釈する。
【００２４】２．バッファー中の基質 アセチルチオコリン（１９８mg）に０.０５Ｍホスフェ
ートバッファー（pH７.２）を全量が１００mlになるよ
うに、すなわち１００mlに達するのに十分な量（gs）で
加える。
【００２５】３．バッファー中の５,５−ジチオビスニ
トロ安息香酸 ５,５−ジチオビスニトロ安息香酸に０.０５Ｍホスフェ
ートバッファー（pH７.２）を全量が１００mlになるよ
うに、すなわち１００mlに達するのに十分な量（gs）で
加える。
【００２６】４．薬物の原液 供試薬物の２ミリモル原液は十分量の酢酸またはジメチ
ルスルホキシドのいずれか中において、バッファー中の
５,５−ジチオビスニトロ安息香酸を定容量になるまで
加えることによって調製される。薬物の原液は、キュベ
ット中の最終濃度が１０-4モルであるように連続希釈
（１：１０）する。
【００２７】雄のウィスター（Wister）ラットを断頭
し、脳を迅速に取り出し、脳線条体を自由に切開し、計
量し次いでポッター−エルベジェム（Potter-Elvehje
m）ホモジナイザーを用いて１９容量（約７mg蛋白質／m
l）の０.０５Ｍホスフェートバッファー、pH７.２中で
均質化する。該懸濁液の２５μlアリコートを１mlのビ
ヒクルまたは種々の濃度の供試薬物に加え次いで３７℃
で１０分間培養する。酵素活性は下記のソフトウェアお
よび器具設定を用いてベックマン（Beckman）DU-50分光
光度計で測定する。
【００２８】 １．Kinetics Soft−PacTM Module＃598273； ２．Program＃6 Kindata； ３．ソース（Source）−Vis； ４．波長（Wavelength）−412 nm； ５．シッパー（Sipper）−なし； ６．キュベット(Cuvettes）−自動６−サンプラーを使
用の２mlキュベット； ７．ブランク（Blank）−基質濃度毎に１つ； ８．間隔時間(Interval time)−15秒(反応速度について
は15秒または30秒)； ９．全時間（Total time）−５分(反応速度については
５分または10分）； 10．プロット（Plot）−yes; 11．スパン（Span）−自動目盛； 12．スロープ（Slope）−増加； 13．結果（Results）−ハイ（スロープを与える）；お
よび 14．ファクター（Factor）−１
【００２９】試薬をブランクおよびサンプルの各キュベ
ットに下記のように加える。 １．ブランク：５,５−ジチオビスニトロ安息香酸，０.
８ml バッファー中の基質，０.８ml ２．対照：５,５−ジチオビスニトロ安息香酸／酵素，
０.８ml バッファー中の基質，０.８ml ３．薬物：５,５−ジチオビスニトロ安息香酸／薬物／
酵素，０.８ml バッファー中の基質，０.８ml
【００３０】基質の非酵素的加水分解について調べるた
めに各実験毎にブランク値を測定し、これらの値をキネ
ティックスソフト−パックモジュール（Kinetics Soft-
PacModule）で利用可能なキンデータプログラム（Kinda
ta program）によって自動的に控除する。このプログラ
ムはまた各キュベットに対して吸光度変化率を計算す
る。
【００３１】ＩＣ50測定について 基質濃度は１０mMであるが、検定時には１：２に希釈さ
れて最終濃度は５mMになる。５,５−ジチオビスニトロ
安息香酸の濃度は０.５mMであるが、最終濃度は０.２５
mMになる。
【００３２】
【数１】 ＩＣ50値はlog−プロビット分析で計算する。
【００３３】
【表１】
【００３４】また、記憶機能不全作用の軽減は、アセチ
ルコリンの失活を阻害することができる薬物の能力を測
定するための検定であるアセチルコリンエステラーゼ検
定の生体外（ex vivo）阻害で測定される。この検定す
なわち前述の G.L. Ellman, et al., Biochemical Phar
macology, 7, 88 (1961)に記載された試験の変法におい
ても、下記の試薬が調製され次いで用いられる。
【００３５】コリンエステラーゼ阻害について投与量−
応答を測定する。穏当な効果（可能ならば＞５０％阻
害）が得られる投与量を選択して時間−クール(time-co
urse）実験を行う。基質として５mMアセチルコリンを用
いて、脳アセチルコリンエステラーゼ活性に及ぼす効果
を線条体組織または前脳において調べる。
【００３６】１．０.０５Ｍホスフェートバッファー（p
H７.２） 蒸留水（１００ml）中に溶解した一塩基性燐酸ナトリウ
ム１水和物（６.８５ｇ）の溶液を、二塩基性燐酸ナト
リウム７水和物（１３.４ｇ）および蒸留水(１００ml）
の溶液にpH７.２が得られるまで加える。この溶液を蒸
留水で１：１０に希釈する。
【００３７】２．バッファー中の基質 アセチルチオコリン（１９８mg）に０.０５Ｍホスフェ
ートバッファー（pH７.２）を全量が１００mlになるよ
うに、すなわち１００mlに達するのに十分な量（gs）で
加える。
【００３８】３．バッファー中の５,５−ジチオビスニ
トロ安息香酸 ５,５−ジチオビスニトロ安息香酸に０.０５Ｍホスフェ
ートバッファー（pH７.２）を全量が１００mlになるよ
うに、すなわち１００mlに達するのに十分な量（gs）で
加える。
【００３９】雄性ウィスターラット４匹からなる各群に
ビヒクルまたは供試薬物を経口投与する。初期投与量−
応答の調査のために、各ラットに種々の投与量の供試薬
物を投与し次いで投与の１時間後にそれらを殺害する。
これらの動物を観察し、コリン作用性症状の発症（起
毛、しんせん、痙攣、唾液分泌、下痢および血涙）に注
目する。時間−クールの調査のために、コリンエステラ
ーゼ活性の有意な阻害をもたらす量の供試化合物を投与
する。
【００４０】これらのラットを断頭し、脳を迅速に取り
出し、脳線条体または前脳を自由に切開し、計量し次い
でポッター−エルベジェムホモゲナイザー（Kontes, Vi
neland, NJ）を用いて４容量の０.０５Ｍホスフェート
バッファー、pH７.２中で均質化する。該ホモジネート
の１２.５μlアリコートをバッファー中の５,５−ジチ
オビスニトロ安息香酸 １mlに加える。
【００４１】酵素活性はベックマンＤＵ−５０分光光度
計で測定する。 器具の設定 Kinetics Soft−Pac Module＃598273(10) Program＃6 Kindata ソース（Source）−Vis 波長（Wavelength）−412 nm シッパー（Sipper）−なし キュベット(Cuvettes）−自動６−サンプラーを使用の
２mlキュベット ブランク（Blank）−基質濃度毎に１つ 間隔時間（Interval time）−１５秒 全時間（Total time）−３分 プロット（Plot）−no スパン（Span）−自動目盛 スロープ（Slope）−増加 結果（Results）−yes（スロープを与える） ファクター（Factor）−１
【００４２】試薬をブランクおよびサンプルの各キュベ
ットに下記のように加える。 １．ブランク：５,５−ジチオビスニトロ安息香酸，０.
８ml バッファー中の基質，０.８ml ２．対照：５,５−ジチオビスニトロ安息香酸／酵素，
０.８ml バッファー中の基質，０.８ml ３．薬物：５,５−ジチオビスニトロ安息香酸／薬物／
酵素，０.８ml バッファー中の基質，０.８ml
【００４３】基質の非酵素的加水分解について調べるた
めに各実験毎にブランク値を測定し、これらの値をキネ
ティックスソフト−パックモジュール（Kinetics Soft-
PacModule）で利用可能なキンデータプログラム（Kinda
ta program）によって自動的に控除する。このプログラ
ムはまた各キュベットに対して吸光度変化率を計算す
る。
【００４４】基質濃度は１０mMであるが、検定時には
１：２に希釈されて最終濃度は５mMになる。５,５−ジ
チオビスニトロ安息香酸の濃度は０.５mMであるが、最
終濃度は０.２５mMになる。各投与量または時間での阻
害％は、ビヒクル対照群の酵素活性との比較により計算
する。
【００４５】
【数２】
【表２】
【００４６】本発明の（ピロリジニル）フェニルカルバ
メートおよび関連化合物が治療を必要とする患者に、１
日当たり体重１kgにつき０.１０〜５０mgの経口、非経
口または静脈内有効用量として投与される場合に、記憶
機能不全の軽減が達成される。特に有効な量は１日当た
り体重１kgにつき約１０mgである。いずれも個々の患者
に関して具体的な投与量範囲が、個人の要求および前記
化合物の投与を管理しまたは監督する人の専門的判断に
従って調整されるべきであることは理解されよう。さら
に、ここに記載の投与量が単に例示であり、決して本発
明の範囲または実施を限定するものでないことも理解さ
れよう。
【００４７】本発明化合物の例は次のとおりである。 ａ．２−メチル−３−〔１−（４−ピリジニルメチル）
−２−ピロリジニル〕フェニルメチルカルバメート； ｂ．４−メトキシ−３−〔１−（４−ピリジニルメチ
ル）−２−ピロリジニル〕フェニルメチルカルバメー
ト； ｃ．６−ヒドロキシ−３−〔１−（４−ピリジニルメチ
ル）−２−ピロリジニル〕フェニルメチルカルバメー
ト； ｄ．６−クロロ−３−〔１−（４−ピリジニルメチル）
−２−ピロリジニル〕フェニルメチルカルバメート； ｅ．３−〔１−（４−ピリジニルメチル）−２−ピロリ
ジニル〕−５−トリフルオロメチルフェニルメチルカル
バメート； ｆ．３−（２−ピロリジニル）フェニルメチルカルバメ
ート； ｇ．３−（１−メチル−２−ピロリジニル）フェニルメ
チルカルバメート； ｈ．３−〔（１−シクロプロピルメチル）−２−ピロリ
ジニル〕フェニルメチルカルバメート； ｉ．４−｛１−〔２−（Ｎ−チオモルホリニル）エチ
ル〕−２−ピロリジニル｝フェニルメチルカルバメー
ト； ｊ．４−｛１−〔２−（１−ピペリジニル）エチル〕−
２−ピロリジニル｝フェニルメチルカルバメート； ｋ．３−〔１−（４−ピリジニルメチル）−４−メチル
−２−ピロリジニル〕フェニルメチルカルバメート； ｌ．３−〔１−（４−ピリジニルメチル）−４,４−ジ
メチル−２−ピロリジニル〕フェニルメチルカルバメー
ト； ｍ．４−｛１−〔２−（１−メチル−４−ピペリジニ
ル）エチル〕−２−ピロリジニル｝フェニルフェニルカ
ルバメート； ｎ．４−｛１−〔２−（１−ピペリジニル）エチル〕−
２−ピロリジニル｝フェニル４−メチルフェニルカルバ
メート； ｏ．３−｛１−〔２−（１−ピペリジニル）エチル〕−
２−ピロリジニル｝フェニルフェニルカルバメート； ｐ．４−｛１−〔２−（１−ピペリジニル）エチル〕−
２−ピロリジニル｝フェニル３−クロロフェニルカルバ
メート； ｑ．４−｛１−〔２−（１−ピペリジニル）エチル〕−
２−ピロリジニル｝フェニル４−トリフルオロメチルカ
ルバメート； ｒ．４−｛１−〔２−（１−ピペリジニル）エチル〕−
２−ピロリジニル｝フェニル３,４−ジクロロフェニル
カルバメート； ｓ．４−｛１−〔２−（１−ピペリジニル）エチル〕−
２−ピロリジニル｝フェニルピロリジニルカルバメー
ト； ｔ．４−｛１−〔２−（１−ピペリジニル）エチル〕−
２−ピロリジニル｝フェニル１−ピペリジニルカルバメ
ート； ｕ．４−｛１−〔２−（１−ピペリジニル）エチル〕−
２−ピロリジニル｝フェニル４−モルホリニルカルバメ
ート； ｖ．３−｛１−〔３−（４−モルホリニル）プロピル〕
−２−ピロリジニル｝フェニルメチルカルバメート； ｗ．３−｛１−〔４−（４−モルホリニル）ブチル〕−
２−ピロリジニル｝フェニルメチルカルバメート； ｘ．３−｛１−〔５−（４−モルホリニル）ペンチル〕
−２−ピロリジニル｝フェニルメチルカルバメート； ｙ．４−｛１−〔３−（４−モルホリニル）プロピル〕
−５−オキソ−２−ピロリジニル｝フェニルメチルカル
バメート； ｚ．４−｛１−〔４−（４−モルホリニル）ブチル〕−
５−オキソ−２−ピロリジニル｝フェニルメチルカルバ
メート； a′. ４−｛１−〔５−（４−モルホリニル）ペンチ
ル〕−５−オキソ−２−ピロリジニル｝フェニルメチル
カルバメート さらにまた本発明化合物の全てのプレカーサも包含され
る。
【００４８】〔製剤の調製〕本発明化合物の有効量は種
々の方法のいずれかで、例えばカプセルまたは錠剤で経
口的に、滅菌性の溶液または懸濁液の形態で非経口的に
そしてある場合には滅菌性溶液の形態で静脈内に投与す
ることができる。遊離塩基の最終生成物それ自体で有効
であるけれども、安定性、結晶化の便宜性、溶解性増大
等のためにそれらの製薬的に許容し得る付加塩の形態で
調製されかつ投与され得る。
【００４９】製薬的に許容し得る好ましい付加塩として
は無機酸例えば塩酸、硫酸、硝酸等の塩、一塩基性カル
ボン酸例えば酢酸、プロピオン酸等の塩、二塩基性カル
ボン酸例えばマレイン酸、フマル酸、シュウ酸等の塩お
よび三塩基性カルボン酸例えばカルボキシコハク酸、ク
エン酸等の塩を挙げることができる。
【００５０】本発明の活性化合物は、例えば不活性希釈
剤または食用担体とともに経口投与され得る。それらは
ゼラチンカプセル中に封入されるか、または錠剤に圧縮
され得る。経口治療投与の場合には、前記化合物は賦形
剤とともに混入されて錠剤、トローチ、カプセル、エリ
キシル、懸濁液、シロップ剤、カシエ剤、チューインガ
ム剤等の形態で使用され得る。これらの製剤は少なくと
も０.５％の活性化合物を含有すべきであるが、しかし
個々の形態によって変更されることができそして好都合
には単位重量の４％〜約７５％であるのがよい。このよ
うな組成物中における本発明化合物の量は、適当な投与
量が得られるような量である。本発明による好ましい組
成物および製剤は、経口単位剤形が活性化合物１.０〜
３００mgを含有するように調製される。
【００５１】錠剤、丸剤、カプセル、トローチ等はまた
以下の成分をも含有することができる。結合剤例えば微
結晶性セルロース、トラガカントもしくはゼラチン；賦
形剤例えばデンプンもしくはラクトース；崩壊剤例えば
アルギン酸，プリモゲル（Primogel）、コーンスターチ
等；潤滑剤例えばステアリン酸マグネシウムもしくはス
テロテックス（SterotexR）；滑沢剤例えばコロイド性
二酸化珪素；および甘味剤例えば蔗糖もしくはサッカリ
ンまたは香味剤例えばペパーミント、サリチル酸メチル
もしくはオレンジ香料を加えることができる。単位剤形
がカプセルである場合には前記型の物質の外に液状担体
例えば脂肪油を含有することができる。その他の単位剤
形は、その投与量単位の物理学的形態を調整するその他
の種々の物質例えばコーティング剤を含有しうる。すな
わち錠剤または丸剤は糖、セラックまたは他の腸溶コー
ティング剤で被覆され得る。シロップ剤は活性化合物の
外に甘味剤としての蔗糖およびある種の保存剤、色素な
いし着色剤および香料を含有することができる。これら
の種々の組成物を調製する際に用いる物質は、その使用
量において当然製薬的に純粋かつ無毒でなければならな
い。
【００５２】非経口治療投与の場合には、本発明の活性
化合物を溶液または懸濁液中に混入させることができ
る。これらの製剤は少なくとも０.１％の前記化合物を
含有すべきであるが、しかしその重量の０.５〜約３０
％で変更させてもよい。このような組成物中における活
性化合物の量は、適当な投与量が得られるような量であ
る。本発明による好ましい組成物および製剤は、非経口
用量単位が０.５〜１００mgの活性化合物を含有するよ
うに調製される。
【００５３】前記溶液または懸濁液はまた以下の成分を
含有してもよい。滅菌希釈剤例えば注射用蒸留水、生理
学的塩溶液、不揮発油、ポリエチレングリコール類、グ
リセリン、プロピレングリコールまたはその他の合成溶
媒；抗菌剤例えばベンジルアルコールまたはメチルパラ
ベン類；抗酸化剤例えばアスコルビン酸または亜硫酸水
素ナトリウム；キレート化剤例えばエチレンジアミン四
酢酸；緩衝液例えば酢酸塩、クエン酸塩またはリン酸塩
並びに張度調整剤例えば塩化ナトリウムまたはデキスト
ロース。該非経口製剤はガラスもしくはプラスチック製
のアンプル、使い捨て注射器または多重投与用バイアル
中に封入することができる。
【００５４】
【実施例】以下に本発明を実施例により説明するが、そ
れらは本発明を限定するものではない。
【００５５】例１ ５−（３−メトキシフェニル）−２−ピロリジノン R.M.SchlisaおよびW.C.Hammas氏がJournal of Organic
Chhemistry. 38, 3224(1973)に記載した方法により調製
した、４−（３−メトキシフェニル）−４−オキソらく
酸（２６.５ｇ）の無水エタノール（４２５ml）中の撹
拌溶液に、窒素シール下、室温において塩化チオニール
（１８.６ml）を添加した。反応混合物を２４時間撹拌
し、濃縮しそして混合物をピリジン（８５ml）で希釈し
た。ヒドロキシルアミン塩酸塩（１３.３mg）を加え、
そして混合物を蒸気浴上で０.５ないし１.５時間加熱し
た。反応混合物を室温に冷却しそして５％塩酸およびエ
ーテルで希釈した。層に分離させそして水性相をエーテ
ルで（２回）抽出した。一緒にした有機抽出物を５％塩
酸で（４回）洗浄し、食塩水でさらに洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濾液を濃縮し
た。濃縮残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー
（シリカゲル、15％酢酸エチル／ヘキサン）により精製
した。適切な画分を採取しそして蒸発させて４−（３−
メトキシフェニル）−４−オキソらく酸オキシム２７.
４ｇ（８６％）を得た。エーテル中の４−（３−メトキ
シフェニル）−４−オキソらく酸オキシムを活性炭のカ
ラムに通し、そして１１.０ｇ部分を無水エタノール
（１９０ml）に溶解し、そして炭素上の１０％パラジウ
ム（１.１０ｇ）の存在下、５０ｐｓｉおよび５０℃に
おいて水素により６．５時間以上還元した。混合物をセ
ライトのパッドを通して濾過し、そして濾過ケーキをメ
タノールで洗浄した。濾液の濃縮は４−アミノ−４−
（３−メトキシフェニル）らく酸エチル９.３９ｇ（９
０％）を提供した。４−アミノ−４−（３−メトキシフ
ェニル）らく酸エチル（９.３９ｇ）をトルエン（５０m
l）に溶解し、溶液を還流下に０.５ないし１.０時間加
熱した。混合物を室温に冷却し、沈殿物を採取し、そし
て濾液を濃縮した。エーテルから再結晶させた濃縮残渣
は、融点８４〜８５℃の生成物６.８０ｇ（９０％）を
提供した。 分析： Ｃ11Ｈ13ＮＯ2 計算値 Ｃ 69.09％ Ｈ 6.85％ Ｎ 7.32％ 分析値 Ｃ 69.04％ Ｈ 7.08％ Ｎ 7.34％
【００５６】例２ サリチル酸１−シクロプロピルメチル−２−（３−メト
キシフェニル）ピロリジン 窒素シール下、室温において５−（３−メトキシフェニ
ル）−２−ピロリジノン（５.００ｇ）およびテトラヒ
ドロフラン（２６０ml）の撹拌溶液に、水素化リチウム
アルミニウム（３９.３ml、テトラヒドロフラン中１モ
ル）を添加した。混合物を還流下に６時間加熱し、室温
に冷却し、そして水性テトラヒドロフランをゆっくり添
加した。懸濁液を濃縮し、そして希硫酸水溶液に溶解し
た。水酸化ナトリウム水溶液をゆっくり添加し溶液を塩
基性（pH１２）にした。混合物をジクロロメタンで（３
回）およびエーテルで（１回）抽出した。一緒にした有
機抽出物を食塩水で洗浄し、無水炭酸カリウムで乾燥
し、濾過し、そして濾液を濃縮し２−（３−メトキシフ
ェニル）ピロリジンを得た。２−（３−メトキシフェニ
ル）ピロリジン（４.４０ｇ）をアセトニトリル（５０
〜６０ml）に溶解し、そして溶液を微粉砕した炭酸カリ
ウム（５.１５ｇ）および臭素化シクロプロピルメチル
（２.２０ml）で処理した。懸濁液を窒素シール下、還
流下において５時間加熱し、室温に冷却し、そしてジク
ロロメタンおよび水を加えた。層に分離させそして有機
層を食塩水で洗浄し、無水炭酸カリウムで乾燥しそして
濾過した。濾液を濃縮し、そして濃縮残渣をフラッシュ
カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、３０％エーテ
ル／ヘキサン）により精製した。適切な画分を採取しそ
して濃縮して遊離塩基生成物１.８６ｇ（３５.５％）を
得た。エーテル中のサリチル酸（１.０５当量）続いて
無水エタノールで調製したサリチル酸エステルは、融点
１０５〜１０７℃を有した。 分析： Ｃ22Ｈ27ＮＯ4 計算値 Ｃ 71.52％ Ｈ 7.37％ Ｎ 3.79％ 分析値 Ｃ 71.39％ Ｈ 7.38％ Ｎ 3.78％
【００５７】例３ ３−〔１−（４−ピリジニルメチル）−２−ピロリジニ
ル〕フェノール 乾燥ジクロロメタン（１５３ml）中の２−（３−メトキ
シフェニル）ピロリジン（５.４２ｇ）の撹拌溶液に、
窒素シール下、０℃において水素化ナトリウム（９７
％、１.６９ｇ）続いて４−ピコリルクロライド塩酸塩
（５.２６ｇ）を添加した。反応混合物を室温において
１５時間撹拌し、そして水および酢酸エチルで希釈し
た。層に分離させ、そして水性層を酢酸エチルで抽出し
た（４回）。一緒にした有機抽出物を食塩水で洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過しそして濾液を濃
縮した。濃縮残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ
ー（シリカゲル、２％トリエチルアミン／エーテル）に
より精製した。適切な画分を採取しそして蒸発させて２
−（３−メトキシフェニル）−１−（４−ピリジニルメ
チル）ピロリジン５.７０ｇ（７０％）を得た。２−
（３−メトキシフェニル）−１−（４−ピリジニルメチ
ル）ピロリジン（５.７０ｇ）を、窒素シール下、乾燥
ジクロロメタン（６６ml）に溶解しそして−７８℃に冷
却した。ジクロロメタン中のボロントリブロマイド
（１.０モル溶液、６６ml）を滴下して加え、そして反
応混合物を一晩で室温にまで暖めた。混合物を５％塩酸
でpH２まで酸性化し、次いで重炭酸ナトリウム飽和溶液
でpH８まで塩基性化した。層に分離させ、そして水性相
をジクロロメタンで（３回）およびエーテルで（１回）
抽出した。有機抽出物を食塩水で洗浄し、無水炭酸カリ
ウムで乾燥し、濾過しそして濾液を濃縮した。濃縮残渣
をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、
２％トリエチルアミン／エーテル）により精製した。適
切な画分を採取しそして濃縮して生成物１.６０ｇ（３
０％）を得た。エーテルからの再結晶は融点１３８℃の
分析サンプルを提供した。 分析： Ｃ16Ｈ18Ｎ2Ｏ 計算値 Ｃ 75.56％ Ｈ 7.13％ Ｎ 11.01％ 分析値 Ｃ 75.28％ Ｈ 7.19％ Ｎ 10.90％
【００５８】例４ ３−〔１−（４−ピリジニルメチル）−２−ピロリジニ
ル〕フェニルメチルカーバメート 窒素シール下、室温において乾燥テトラヒドロフラン
（１６ml）中の３−〔１−（４−ピリジニルメチル）−
２−ピロリジニル〕フェノール（０.６０ｇ）の撹拌溶
液に、微粉砕した炭酸カリウム（０.３６ｇ）続いてメ
チルイソシアネート（０.１５ml）を撹拌しながら滴下
して加えた。混合物を１７時間撹拌しそしてセライトの
パッドを通して濾過した。濾過ケーキを酢酸エチルで洗
浄し、そして濾液を濃縮した。濃縮残渣をフラッシュカ
ラムクロマトグラフィー（シリカゲル、エーテル）によ
り精製した。適切な画分を採取して濃縮して生成物０.
６３ｇ（８６％）を得た。濃縮残渣の石油エーテルとの
混練は、融点９２〜１０５℃の分析サンプルを提供し
た。 分析： Ｃ18Ｈ21Ｎ3Ｏ2 計算値 Ｃ 69.43％ Ｈ 6.80％ Ｎ 13.49％ 分析値 Ｃ 69.26％ Ｈ 6.78％ Ｎ 13.38％
【００５９】例５ ３−｛１−〔２−（４−モルホリニル）エチル〕−５−
オキソ−２−ピロリジニル｝フェニルメチルカーバメー
ト ペンタンで洗浄した水素化ナトリウム（８０％鉱油分散
体、４.２ｇ）の乾燥ジメチルホルムアミド（２８０m
l）中の分散液に、室温において５−（３−メトキシフ
ェニル）−２−ピロリジノン（１６.０ｇ）続いてＮ−
（２−クロロエチル）モルホリン塩酸塩（１６.４ｇ）
およびヨウ化カリウム（０.１５ｇ）を添加した。溶液
を１１０℃で１.５時間加熱し、次いで室温に冷却し
た。反応混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液（３０m
l）で失活させ、そしてジメチルホルムアミドをKugelro
hr蒸留により除去した。蒸留残渣を水および酢酸エチル
で希釈した。層に分離させそして水性相を酢酸エチルで
抽出した（４回）。一緒にした有機抽出物を食塩水で洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過しそして濾液
を濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルのカラム（エーテル
／０〜１０％メタノール）を通してフラッシュさせた。
適切な画分を採取しそして蒸発させて５−（３−メトキ
シフェニル）−１−〔２−（４−モルホリニル）エチ
ル〕−２−ピロリジノン１２.８ｇ（５０％）を得た。
５−（３−メトキシフェニル）−１−〔２−（４−モル
ホリニル）エチル〕−２−ピロリジノン（１２.８ｇ）
を４８％臭化水素酸（１００ml）に溶解しそして１００
℃において４.５時間加温した。反応混合物を室温に冷
却し、重炭酸ナトリウム飽和溶液で中和し、そして混合
物をジクロロメタンで抽出した（６回）。一緒にした有
機抽出物を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、濾過しそして濾液を濃縮した。濃縮残渣をフラッシ
ュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、エーテル）
により精製した。適切な画分を採取しそして濃縮して５
−（３−ヒドロキシフェニル）−１−〔２−（４−モル
ホリニル）エチル〕−２−ピロリジノン３.３ｇ（５５
％）を得た。乾燥テトラヒドロフラン（５０ml）中の５
−（３−ヒドロキシフェニル）−１−〔２−（４−モル
ホリニル）エチル〕−２−ピロリジノン（１.１ｇ）溶
液に、室温においてメチルイソシアネート（０.２６m
l）を撹拌しながら１０分以上掛けて添加した。微粉砕
した炭酸カリウムを添加し、そして反応混合物を１７時
間撹拌した。混合物をセライトのパッドを通して濾過し
た。濾過ケーキを酢酸エチルで洗浄し、一緒にした濾液
を濃縮した。濃縮残渣をフラッシュカラムクロマトグラ
フィー（シリカゲル、エーテル／０〜５０％メタノー
ル）により精製した。適切な画分を採取し濃縮して生成
物１.２ｇ（８９％）を得た。エーテルからの濃縮残渣
の結晶化は融点１００〜１０２℃の分析サンプルを提供
した。 分析： Ｃ18Ｈ25Ｎ3Ｏ4 計算値 Ｃ 62.23％ Ｈ 7.25％ Ｎ 12.09％ 分析値 Ｃ 62.16％ Ｈ 7.18％ Ｎ 12.09％
【００６０】例６ ３−〔１−（４−ピリジニルメチル）−２−ピロリジニ
ル〕フェニル３,４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノ
リンカーバメートヘミフマレート 乾燥テトラヒドロフラン（３０ml）中の３−〔１−（４
−ピリジニルメチル）−２−ピロリジニル〕フェノール
（１.１ｇ）の撹拌溶液に、窒素雰囲気下、室温におい
て１,１′−カルボニルジイミダゾール（１.４ｇ）を添
加した。２４時間後、追加の１,１′−カルボニルジイ
ミダゾール（２００mg）を添加した。反応混合物を５時
間撹拌し、酢酸（１.２ml）続いて１,２,３,４−テトラ
ヒドロイソキノリン（１.２ml）を添加した。溶液を４
１.５時間撹拌し、そして重炭酸ナトリウム飽和溶液お
よびエーテルで希釈した。層に分離させそして水性相を
エーテルで抽出した（２回）。一緒にした有機抽出物を
食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過
し、濾液を濃縮した。濃縮残渣をフラッシュカラムクロ
マトグラフィー（シリカゲル、１：１酢酸エチル／ジク
ロロメタン）および（シリカゲル、エーテル）により精
製した。適切な画分を採取し濃縮して生成物０.７０ｇ
（３９％）を得た。ヘミフマレート塩をエタノール中で
フマル酸（２.１当量）とにより調製し、それは融点１
４７〜１５０℃を有した。 分析： Ｃ28Ｈ29Ｎ3Ｏ4 計算値 Ｃ 71.31％ Ｈ 6.20％ Ｎ 8.91％ 分析値 Ｃ 71.13％ Ｈ 6.06％ Ｎ 8.81％
【００６１】例７ ３−｛１−〔２−（４−モルホリニル）エチル〕−２−
ピロリジニル｝フェニルメチルカーバメートビス−フマ
レート 石油エーテルで洗浄した水素化ナトリウム（８０％鉱油
分散体、２.５ｇ）の乾燥ジメチルホルムアミド（１５
０ml）中の分散液に、窒素シール下、室温において２−
（３−メトキシフェニル）ピロリジン（７.８ｇ）続い
てＮ−（２−クロロエチル）モルホリン塩酸塩（８.６
ｇ）およびヨウ化カリウムを添加した。反応混合物を１
１０℃に４時間加熱し、室温に冷却し、塩化アンモニウ
ム飽和水溶液（１０ml）で失活させ、そしてKugelrohr
装置で蒸留した。蒸留残渣を水および酢酸エチルに溶解
した。層に分離させ、そして水性相を酢酸エチルで抽出
した（４回）。一緒にした有機抽出物を無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、濾過し、そして濾液を濃縮した。濃縮残
渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲ
ル、酢酸エチル）で精製した。適切な画分を採取しそし
て濃縮して１−〔２−（４−モルホリニル）エチル〕−
２−（３−メトキシフェニル）ピロリジン３.６ｇ（２
８％）を得た。４８％臭素酸（５０ml）中の１−〔２−
（４−モルホリニル）エチル〕−２−（３−メトキシフ
ェニル）ピロリジン（３.６ｇ）を１００℃に８.５時間
加熱した。反応混合物を室温に冷却し、重炭酸ナトリウ
ム飽和溶液で中和し、そしてジクロロメタンで希釈し
た。層に分離させそして水性相をジクロロメタンで抽出
した（３回）。一緒にした有機抽出物を食塩水で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濾液
を濃縮した。濃縮残渣をフラッシュカラムクロマトグラ
フィー（シリカゲル、エーテル）で精製した。適切な画
分を採取しそして濃縮して３−｛１−〔２−（４−モル
ホニル）エチル〕−２−ピロリジニル〕フェノール２.
０ｇ（５９％）を得た。乾燥テトラヒドロフラン（５０
ml）中の３−｛１−〔２−（４−モルホニル）エチル〕
−２−ピロリジニル〕フェノール（１.３ｇ）の溶液
に、窒素雰囲気下、室温においてメチルイソシアネート
（０.２９ml）を撹拌しながら１０分間で添加した。微
粉砕炭酸カリウム（０.７ｇ）を添加した。反応混合物
を１８.５時間撹拌し、セライトのパッドを通して濾過
し、そして濾過ケーキを酢酸エチルで洗浄した。一緒に
した濾液を濃縮した。濃縮残渣をフラッシュカラムクロ
マトグラフィー（シリカゲル、エーテル／０〜２５％メ
タノール）により精製した。適切な画分を採取し濃縮し
て生成物１.２ｇ（８０％）を得た。ビス−フマレート
塩をエタノール中でフマル酸（２.１当量）で調製し、
そしてそれは融点１６２〜１６４℃を有していた。 分析： Ｃ26Ｈ35Ｎ3Ｏ11 計算値 Ｃ 55.22％ Ｈ 6.24％ Ｎ 7.43％ 分析値 Ｃ 55.12％ Ｈ 6.19％ Ｎ 7.18％
【００６２】例８ ５−（４−メトキシフェニル）−２−ピロリジノン 無水エタノール（９６０ml）中の４−（４−メトキシフ
ェニル）−４−オキソらく酸（１００ｇ）の撹拌溶液
に、窒素流通下、室温において塩化チオニール（７０.
０ｇ）を撹拌しながら１８時間で添加した。反応混合物
を濃縮し、濃縮残渣をピリジン（３１０ml）に溶解し、
そしてヒドロキシルアミン塩酸塩（５０.０ｇ）を添加
した。反応混合物を水蒸気で加熱し（１.５時間）、室
温に冷却し、水（１.６Ｌ）で希釈しそしてエーテルで
抽出した（３回）。一緒にしたエーテル抽出物を洗浄液
が酸性になるまで５％塩酸水溶液で逆洗浄した。層を食
塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、活性炭で
脱色し、濾過し、そして濾液を濃縮して４−（４−メト
キシフェニル）−４−オキソらく酸オキシムエチルを得
た。無水エタノール（２２０ml）および炭素上のパラジ
ウム（１.５ｇ）を伴うメタノール性塩酸（１５ml）中
において、４−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ
らく酸オキシムエチルを、５５psigおよび６０℃で３時
間水素化した。セライトのパッドを通して触媒を濾過
し、濾液に触媒を再充填し、そして（上記のように）５
時間水素化した。触媒をセライトのパッドを通す濾過に
より除去し、そしてメタノールで洗浄した。濾液の濃縮
は、４−アミノ−４−（４−メトキシ）フェニルらく酸
エチル塩酸塩を提供した。４−アミノ−４−（４−メト
キシ）フェニルらく酸エチル塩酸塩をトルエン（１５０
ml）およびトリエチルアミン（１２.５ml）中に懸濁さ
せた。混合物を還流下に２時間加熱し、室温に冷却し、
セライトのパッドを通して濾過し、そして濾過ケーキを
トルエンで洗浄した。濾液を濃縮し、そして沈殿物を採
取した。濾過ケーキをジクロロメタンおよび重炭酸ナト
リウム水溶液に溶解し、そして層に分離させた。有機層
を重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、そして一緒にした
水性層をジクロロメタンで逆抽出した。結合有機層を食
塩水で洗浄し、無水炭酸カリウムで乾燥しそして濾過
し、そして一部濃縮して融点１３３.５〜１３５℃の生
成物１.４８ｇを得た。母液を濃縮して追加の生成物４.
４８ｇ（合計収量５.９７ｇ（５１.９％））を得た。 分析： Ｃ11Ｈ13ＮＯ2 計算値 Ｃ 69.09％ Ｈ 6.85％ Ｎ 7.32％ 分析値 Ｃ 69.02％ Ｈ 6.88％ Ｎ 7.34％
【００６３】例９ ５−（４−ヒドロキシフェニル）−１−〔２−（４−モ
ルホリニル）エチル〕−２−ピロリジノン ペンタンで洗浄した水素化ナトリウム（８０％鉱油分散
体、５.１８ｇ）の乾燥ジメチルホルムアミド（２７５m
l）中の分散液に、室温において５−（４−メトキシフ
ェニル）ピロリジン−２−オン（１６.０ｇ）続いてＮ
−（２−クロロエチル）モルホリン塩酸塩（１５.５
ｇ）およびヨウ化カリウム（０.０５ｇ）を添加した。
溶液を１１０℃に１.５時間加熱し、室温に冷却し、そ
して塩化アンモニウム飽和水溶液で失活させた。混合物
をKugelrohr装置で濃縮した。濃縮残渣を水および酢酸
エチルで希釈し、層に分離させ、そして水性相を酢酸エ
チルで抽出した（４回）。一緒にした有機抽出物を食塩
水で洗浄し、無水炭酸カリウムで乾燥し、濾過し、そし
て濾液を濃縮した。濃縮残渣を高性能分取液体クロマト
グラフィー（シリカゲル、１％トリエチルアミン／１％
メタノール／酢酸エチル）により精製した。適切な画分
を採取しそして濃縮し５−（４−メトキシフェニル）−
１−〔２−（４−モルホリニル）エチル〕−２−ピロリ
ジノン１８.２ｇ（７２.８％）を得た。５−（４−メト
キシフェニル）−１−〔２−（４−モルホリニル）エチ
ル〕−２−ピロリジノン(８.８２ｇ）を４８％臭化水素
酸（５０ml）に溶解し、１００℃に５時間加熱した。反
応混合物を室温に冷却し、重炭酸ナトリウム飽和溶液で
中和し、そしてジクロロメタンで抽出した（６回）。一
緒にした有機抽出物を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、濾過し、そして濾液を濃縮した。濃縮残
渣のジクロロメタンおよびエーテルによる希釈は、融点
１４３〜１４４℃の分析サンプル（１.９９ｇ）を与え
た。母液を濃縮し合計で６.２０ｇ（７４.０％）の生成
物を得た。 分析： Ｃ16Ｈ22Ｎ2Ｏ3 計算値 Ｃ 66.19％ Ｈ 7.64％ Ｎ 9.65％ 分析値 Ｃ 66.27％ Ｈ 7.66％ Ｎ 9.57％
【００６４】例１０ ４−｛１−〔２−（４−モルホリニル）エチル〕−５−
オキソ−２−ピロリジニル｝フェニルメチルカーバメー
ト 乾燥テトラヒドロフラン（５０ml）中の５−（４−ヒド
ロキシフェニル）−１−〔２−（４−モルホリニル）エ
チル〕ピロリジン−２−オン（０.９９ｇ）に、室温に
おいてメチルイソシアネート（０.２２ml）を撹拌しな
がら１０分間以上掛けて添加した。微粉砕した炭酸カリ
ウム（０.５６５ｇ）を添加し、反応混合物を２日間撹
拌し、そしてセライトのパッドを通して濾過した。濾過
ケーキを酢酸エチルで洗浄し、そして一緒にした濾液を
濃縮した。濃縮残渣をフラッシュカラムクロマトグラフ
ィー（シリカゲル、１％トリエチルアミン／１〜１０％
メタノール／エーテル）および（シリカゲル、５％メタ
ノール／エーテル）により精製した。適切な画分を採取
しそして濃縮して生成物０.６２ｇ（５２.３％）を得
た。エタノール／エーテルからの再結晶は融点１１９〜
１２０℃の分析サンプルを提供した。 分析： Ｃ18Ｈ25Ｎ3Ｏ4 計算値 Ｃ 62.23％ Ｈ 7.25％ Ｎ 12.09％ 分析値 Ｃ 61.86％ Ｈ 7.18％ Ｎ 11.88％
【００６５】例１１ ４−｛１−〔２−（４−モルホリニル）エチル〕−２−
ピロリジニル｝フェノール 水素化リチウムアルミニウム（２.２６ｇ）およびテト
ラヒドロフラン（１８５ml）の撹拌溶液に、テトラヒド
ロフラン（２５０ml）中の５−（４−メトキシフェニ
ル）ピロリジン−２−オンを添加した。混合物を還流下
６時間加熱し、室温に冷却し、そしてテトラヒドロフラ
ン中の水（２.５ml）および１５％水酸化ナトリウム水
溶液（２.５ml）をゆっくり添加した。追加の水（８.５
ml）を添加した。無水硫酸ナトリウムを加えた懸濁液を
セライトのパッドを通して濾過し、そして濾過ケーキを
テトラヒドロフランで洗浄した。濾液を濃縮して２−
（４−メトキシフェニル）ピロリジン６.７４ｇ（９６.
０％）を得た。ペンタンで洗浄した水素化ナトリウム
（８０％鉱油分散体、２.５１ｇ）の乾燥ジメチルホル
ムアミド（５０ml）中の懸濁液に、室温においてジメチ
ルホルムアミド（８０ml）中の２−（４−メトキシフェ
ニル）ピロリジン（６.７４ｇ）、続いてＮ−（２−ク
ロロエチル）モルホリン塩酸塩（７.２３ｇ）およびヨ
ウ化カリウム（０.０５ｇ）を添加した。溶液を１１０
℃で１.５時間加熱し、室温に冷却し、そして塩化アン
モニウム飽和水溶液で失活させた。混合物をKugelrohr
装置を通して蒸留した。蒸留残渣を水および酢酸エチル
で希釈した。層に分離させ、そして水性相を酢酸エチル
で（４回）抽出した。一緒にした有機抽出物を食塩水で
洗浄し、無水炭酸カリウムで乾燥し、濾過し、そして濾
液を濃縮した。濃縮残渣をフラッシュカラムクロマトグ
ラフィー（シリカゲル、２％トリエチルアミン／１％メ
タノール／酢酸エチル）により精製した。適切な画分を
採取しそして濃縮して１−〔２−（４−モルホリニル）
エチル〕−２−（４−メトキシフェニル）ピロリジン
３.９９ｇ（３４.６％）を得た。１−〔２−（４−モル
ホリニル）エチル〕−２−（４−メトキシフェニル）ピ
ロリジン３.７５ｇを４８％臭化水素酸（３５ml）に溶
解し、１１０℃で５時間加温した。冷却した反応混合物
を、重炭酸ナトリウム飽和水溶液で中和し、そしてジク
ロロメタンで（６回）抽出した。一緒にした有機抽出物
を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過
し、そして濾液を濃縮した。濃縮残渣をフラッシュカラ
ムクロマトグラフィーにより精製した。適切な画分を採
取しそして濃縮して生成物２.３６ｇ（６６.０％）を得
た。エーテル／石油エーテルから再結晶させた分析サン
プルは融点１０７〜１０８℃を有した。 分析： Ｃ16Ｈ24Ｎ2Ｏ2 計算値 Ｃ 69.53％ Ｈ 8.75％ Ｎ 10.14％ 分析値 Ｃ 69.32％ Ｈ 8.77％ Ｎ 10.06％
【００６６】例１２ ４−｛１−〔２−（４−モルホリニル）エチル〕−２−
ピロリジニル｝フェニルメチルカーバメートビス−フマ
レート 乾燥テトラヒドロフラン（５０ml）中の４−｛１−〔２
−（４−モルホリニル）エチル〕−２−ピロリジニル｝
フェノール（０.９２ｇ）の溶液に、室温においてメチ
ルイソシアネート（０.２２ml）を撹拌しながら１０分
以上掛けて添加した。微粉砕した炭酸カリウム（０.５
５ｇ）を添加し、そして反応混合物を２日間撹拌し、そ
してセライトのパッドを通して濾過した。濾過ケーキを
酢酸エチルで洗浄し、一緒にした濾液を濃縮した。濃縮
残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲ
ル、１０％メタノール／エーテル）により精製した。適
切な画分を採取しそして濃縮した。濃縮残渣をジクロロ
メタンに溶解しそして水で（５〜６回）洗浄した。一緒
にした水性層をエーテルで逆抽出し、そして一緒にした
有機抽出物を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、濾過した。濾液を濃縮した。無水エタノールおよ
びジイソプロピルエーテル中のフマル酸（２.０２当
量）を濃縮残渣に添加し、融点１１９〜１２１℃の生成
物（０.５５ｇ、５７.７％）を得た。 分析： Ｃ26Ｈ35Ｎ3Ｏ11 計算値 Ｃ 55.22％ Ｈ 6.24％ Ｎ 7.43％ 分析値 Ｃ 54.84％ Ｈ 6.15％ Ｎ 7.22％
【００６７】例１３ ３−〔１−（（４−ピリジニル）メチル）−５−オキソ
−２−ピロリジニル〕フェニルメチルカーバメートヘミ
フマレート 乾燥ジメチルホルムアミド（３０ml）中の石油エーテル
で洗浄した水素化ナトリウム（８０％鉱油分散体、０.
９４ｇ）の懸濁液に、窒素シール下、室温において５−
（３−メトキシフェニル）−２−ピロリジノン（２.５
ｇ）続いて４−ピコリルクロライド塩酸塩（２.３ｇ）
を添加した。溶液を６０℃で０.５時間加温しそして室
温に冷却した。反応混合物を塩化アンモニウム溶液、水
および酢酸エチルで失活させた。層に分離させそして水
性相を酢酸エチルで（５回）抽出した。一緒にした有機
抽出物を濃縮し、濃縮残渣を少量の酢酸エチルで希釈
し、そして溶液を水で（２回）洗浄した。有機相を無水
硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濾液を濃縮し
て１−（４−ピリジニルメチル）−５−（３−メトキシ
フェニル）−２−ピロリジノン２.９ｇ（７８％）を得
た。４８％臭化水素酸（４０ml）中の１−（４−ピリジ
ニルメチル）−５−（３−メトキシフェニル）−２−ピ
ロリジノン（２.９ｇ）を１００℃で５.５時間加熱し
た。反応混合物を室温に冷却し、重炭酸ナトリウム飽和
溶液で中和し、そしてジクロロメタンで（３回）抽出し
た。一緒にした有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、濾過し、そして濾液を濃縮した。濃縮残渣をフラッ
シュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、エーテル
／０〜２０％メタノール）により精製した。適切な画分
を採取しそして濃縮して１−（４−ピリジニルメチル）
−５−（３−ヒドロキシフェニル）−２−ピロリジノン
２.３ｇ（８１％）を得た。乾燥テトラヒドロフラン
（５０ml）中の１−（４−ピリジニルメチル）−５−
（３−ヒドロキシフェニル）−２−ピロリジノン（１.
４ｇ）溶液に、室温においてメチルイソシアネート
（０.３４ml）を撹拌しながら１０分間以上掛けて添加
した。微粉砕した炭酸カリウム（０.７９ｇ）を添加
し、そして反応混合物を２１時間撹拌し、そしてセライ
トのパッドを通して濾過した。濾過ケーキを酢酸エチル
で洗浄し、そして一緒にした濾液を濃縮した。濃縮残渣
をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、
エーテル／０〜２０％メタノール）により精製した。適
切な画分を採取しそして濃縮して遊離塩基生成物１.６
ｇ（９５％）を得た。ヘミフマレート塩をエタノール中
でフマル酸により調製し、それは融点１４９〜１５１℃
を有した。 分析： Ｃ20Ｈ21Ｎ3Ｏ5 計算値 Ｃ 62.65％ Ｈ 5.52％ Ｎ 10.96％ 分析値 Ｃ 62.40％ Ｈ 5.49％ Ｎ 10.75％
【００６８】例１４ ５−（３−ヒドロキシフェニル）−１−（４−ピロリジ
ニルメチル）−２−ピロリジノン 乾燥ジメチルホルムアミド（３０ml）中の石油エーテル
で洗浄した水素化ナトリウム（８０％鉱油分散体、０.
９４ｇ）の懸濁液に、窒素シール下、室温において５−
（３−メトキシフェニル）−２−ピロリジノン（２.５
ｇ）、続いて４−ピコリルクロライド塩酸塩（２.３
ｇ）を添加した。溶液を６０℃で０.５時間加温し、室
温に冷却した。反応混合物を塩化アンモニウム溶液、水
および酢酸エチルで失活させた。層に分離させ、そして
水性相を酢酸エチルで（５回）抽出した。一緒にした有
機抽出物を濃縮し、濃縮残渣を少量の酢酸エチルで希釈
し、そして溶液を水で（２回）洗浄した。有機相を無水
硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濾液を濃縮し
て５−（３−メトキシフェニル）−１−（４−ピリジニ
ルメチル）−２−ピロリジノン２.９ｇ（７８％）を得
た。４８％臭化水素酸（４０ml）中の５−（３−メトキ
シフェニル）−１−（４−ピリジニルメチル）−２−ピ
ロリジノン（２.９ｇ）を１００℃で５.５時間加熱し
た。反応混合物を室温に冷却し、重炭酸ナトリウム飽和
溶液で中和し、そしてジクロロメタンで（３回）抽出し
た。一緒にした有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、濾過し、そして濾液を濃縮した。濃縮残渣をフラッ
シュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、エーテル
／０〜２０％メタノール）により精製した。適切な画分
を採取しそして濃縮して生成物２.３ｇ（８１％）を得
た。エーテル／メタノールからの再結晶は、融点１４８
〜１５０℃の分析サンプルを提供した。 分析： Ｃ16Ｈ16Ｎ2Ｏ2 計算値 Ｃ 71.62％ Ｈ 6.01％ Ｎ 10.44％ 分析値 Ｃ 71.42％ Ｈ 5.96％ Ｎ 10.40％
【００６９】例１５ ３−〔１−エチル−２−ピロリジニル〕フェニルメチル
カーバメート 乾燥テトラヒドロフラン（２８０ml）中の５−（３−メ
トキシフェニル）−２−ピロリジノン（７.０ｇ）の溶
液に、窒素シール下、室温において水素化リチウムアル
ミニウム（１.０モル溶液、５５ml）を滴下して加え
た。反応混合物を還流下２時間加温した。室温に冷却
後、１０％水性テトラヒドロフラン（６０ml）、次いで
１０％水酸化ナトリウム溶液（５０ml）で反応を失活さ
せた。懸濁液をセライトのパッドを通して濾過し、そし
て濾過ケーキをジクロロメタンで洗浄した。一緒にした
濾液を濃縮した。濃縮物を無水炭酸カリウムで乾燥し、
そして濾過した。濾液を濃縮して２−（３−メトキシフ
ェニル）ピロリジン６.３ｇ（９６％）を得た。乾燥ア
セトニトリル（６０ml）中の２−（３−メトキシフェニ
ル）ピロリジン（３.５ｇ）溶液に、窒素シール下、室
温において微粉砕した炭酸カリウム（４.１ｇ）続いて
ヨウ素化エタン（１.３ml）を撹拌しながら７時間で添
加した。反応混合物をセライトのパッドを通して濾過
し、そして濾過ケーキを酢酸エチルで洗浄した。一緒に
した濾液を濃縮しそして濃縮残渣を４８％臭化水素酸
（３０ml）で希釈し、そして１００℃で３.５時間加温
した。室温への冷却にしたがい、反応混合物を重炭酸ナ
トリウム飽和溶液で中和し、そして濾液をジクロロメタ
ンで（２回）抽出した。一緒にした有機抽出物を無水硫
酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。濃縮
残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲ
ル、ジクロロメタン／０〜１０％メタノール）により精
製した。適切な画分を採取しそして濃縮して３−〔１−
エチル−２−ピロリジニル〕フェノール０.８ｇ（２６
％）を得た。乾燥テトラヒドロフラン（４０ml）中の３
−〔１−エチル−２−ピロリジニル〕フェノール（０.
８ｇ）の溶液に、窒素シール下、室温においてメチルイ
ソシアネート（０.２６ml）を撹拌しながら１０分間で
添加した。微粉砕した炭酸カリウムを添加しそして反応
混合物を４時間撹拌し、そしてセライトのパッドを通し
て濾過した。固形物を酢酸エチルで洗浄し、そして一緒
にした濾液を濃縮した。濃縮残渣をフラッシュカラムク
ロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／０〜
３０％メタノール）で精製し、そして抽剤（酢酸エチ
ル）をアルミナを通して蒸発させ、生成物１.０ｇ（９
６％）を得た。エーテル／石油エーテルからの再結晶
は、融点６７〜６９℃の分析サンプルを提供した。 分析： Ｃ14Ｈ20Ｎ2Ｏ2 計算値 Ｃ 67.72％ Ｈ 8.12％ Ｎ 11.28％ 分析値 Ｃ 67.44％ Ｈ 7.98％ Ｎ 11.70％
【００７０】例１６ ３−〔１−（２−ピリジニルメチル）−２−ピロリジニ
ル〕フェノール 乾燥テトラヒドロフラン（２８０ml）中の５−（３−メ
トキシフェニル）−２−ピロリジノン（７.０ｇ）の溶
液に、窒素シール下、室温においてテトラヒドロフラン
中１モルの水素化リチウムアルミニウム（５５ml）を滴
下して加えた。反応混合物を還流下２１時間加温し、室
温に冷却し、そして１０％水性テトラヒドロフラン（６
０ml）、次いで１０％水酸化ナトリウム溶液（５０ml）
で失活させた。懸濁液をセライトのパッドを通して濾過
し、そして濾過ケーキをジクロロメタンで洗浄した。一
緒にした濾液を無水炭酸カリウムで乾燥し、そして濾過
し、そして濃縮して２−（３−メトキシフェニル）ピロ
リジン６.３ｇ（９６％）を得た。乾燥アセトニトリル
（７０ml）中２−（３−メトキシフェニル）ピロリジン
（３.０ｇ）の溶液に、窒素シール下、室温において微
粉砕した炭酸カリウム（６.１ｇ）続いて２−ピコリル
クロライド塩酸塩（３.１ｇ）を撹拌しながら６５時間
で添加した。反応混合物をセライトのパッドを通して濾
過し、そして濾過ケーキを酢酸エチルで洗浄した。一緒
にした濾液を濃縮しそして濃縮残渣をフラッシュカラム
クロマトグラフィー（シリカゲル、５％メタノール／エ
ーテル）により精製した。適切な画分を採取しそして濃
縮して２−（３−メトキシフェニル）−１−（２−ピリ
ジニルメチル）ピロリジン４.１ｇ（９１％）を得た。
２−（３−メトキシフェニル）−１−（２−ピリジニル
メチル）ピロリジンおよび４８％臭化水素酸（４０ml）
を、１００℃で７時間加温し、室温に冷却し、そして重
炭酸ナトリウム飽和溶液で中和した。混合物をジクロロ
メタンで（２回）抽出した。一緒にした有機抽出物を無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濾液を濃縮
した。濃縮残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー
（シリカゲル、１：１酢酸エチル／ジクロロメタン）に
より精製した。適切な画分を採取しそして濃縮して融点
９６〜９８℃の生成物２.７ｇ（６９％）を得た。 分析： Ｃ16Ｈ18Ｎ2Ｏ 計算値 Ｃ 75.56％ Ｈ 7.13％ Ｎ 11.01％ 分析値 Ｃ 75.54％ Ｈ 7.28％ Ｎ 10.91％
【００７１】例１７ ３−〔１−（３−ピリジニルメチル）−２−ピロリジニ
ル〕フェノール 乾燥テトラヒドロフラン（２８０ml）中の５−（３−メ
トキシフェニル）−２−ピロリジノン（７.０ｇ）の溶
液に、窒素シール下、室温においてテトラヒドロフラン
中１モルの水素化リチウムアルミニウム（５５ml）を滴
下して加えた。反応混合物を還流下２時間加温し、室温
に冷却し、そして１０％水性テトラヒドロフラン（６０
ml）、次いで１０％水酸化ナトリウム溶液（５０ml）で
失活させた。懸濁液をセライトのパッドを通して濾過
し、そして濾過ケーキをジクロロメタンで洗浄した。一
緒にした濾液を濃縮し、無水炭酸カリウムで乾燥し、そ
して濾過した。濾液を濃縮して２−（３−メトキシフェ
ニル）ピロリジン６.３ｇ（９６％）を得た。乾燥アセ
トニトリル（７０ml）中の２−（３−メトキシフェニ
ル）ピロリジン（３.０ｇ）の溶液に、窒素シール下、
室温において微粉砕した炭酸カリウム（６.１ｇ）続い
て３−ピコリルクロライド塩酸塩（３.１ｇ）を撹拌し
ながら添加した。反応混合物を６５時間撹拌し、セライ
トのパッドを通して濾過し、そして濾過ケーキを酢酸エ
チルで洗浄した。一緒にした濾液を濃縮し、そして濃縮
残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲ
ル、５％メタノール／エーテル）により精製した。適切
な画分を採取しそして濃縮して２−（３−メトキシフェ
ニル）−１−（３−ピリジニルメチル）ピロリジン３.
７ｇ（８３％）を得た。２−（３−メトキシフェニル）
−１−（３−ピリジニルメチル）ピロリジンおよび４８
％臭化水素酸（３５ml）を、１００℃で７時間加温し
た。反応混合物を室温に冷却し、そして重炭酸ナトリウ
ム飽和溶液で中和し、そしてジクロロメタンで（２回）
抽出した。一緒にした有機抽出物を無水硫酸ナトリウム
で乾燥し、濾過し、そして濾液を濃縮した。濃縮残渣を
フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、
１：１酢酸エチル／ジクロロメタン）により精製した。
適切な画分を採取しそして濃縮して融点１２９〜１３１
℃の生成物２.２ｇ（６３％）を得た。 分析： Ｃ16Ｈ18Ｎ2Ｏ 計算値 Ｃ 75.56％ Ｈ 7.13％ Ｎ 11.01％ 分析値 Ｃ 75.40％ Ｈ 7.02％ Ｎ 11.02％
【００７２】例１８ ４−クロロ−Ｎ−｛２−〔２−（３−メトキシフェニ
ル）−１−ピロリジニル〕エチル｝ベンズアミド エタノール（３０ml）およびクロロホルム（５ml）中の
２−｛２−〔２−（３−メトキシフェニル）−１−ピロ
リジニル〕エチル｝−１Ｈ−イソインドール−１,３
（２Ｈ）ジオン（０.９２ｇ）溶液に、窒素シール下、
室温において無水ヒドラジン（９８％、０.４２ml）を
添加した。反応混合物を還流下１.５時間加温し、室温
に冷却し、そして濾過した。濾過懸濁液をエタノールで
洗浄しそして一緒にした濾液を濃縮した。濃縮残渣をジ
クロロメタン／エーテルで希釈した。有機溶剤をデカン
テーションし、そして濃縮してＮ−（２−アミノエチ
ル）−２−（３−メトキシフェニル）ピロリジンを得
た。アセトニトリル（１５ml）中のＮ−（２−アミノエ
チル）−２−（３−メトキシフェニル）ピロリジン
（０.５８ｇ）の溶液に、窒素シール下、室温において
微粉砕した炭酸カリウム（１.１０ｇ）続いて４−クロ
ロベンジルクロライド（０.３３ml）を添加した。反応
混合物を１．５時間撹拌し、ジクロロメタンで希釈し、
そして濾過した。濾過懸濁液をジクロロメタンで洗浄
し、そして一緒にした濾液を濃縮した。濃縮残渣をフラ
ッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜２
０％メタノール／ジクロロメタン）により精製した。適
切な画分を採取しそして濃縮して生成物０.８ｇ（８５
％）を得た。エーテル／石油エーテルによる混練は、融
点９６〜９８℃の分析サンプルを提供した。 分析： Ｃ20Ｈ23ＣｌＮ2Ｏ2 計算値 Ｃ 66.94％ Ｈ 6.46％ Ｎ 7.81％ 分析値 Ｃ 66.93％ Ｈ 6.30％ Ｎ 7.70％
【００７３】例１９ ３−｛１−〔２−〔（４−クロロベンゾイル）アミノ〕
エチル〕−２−ピロリジニル｝フェニルメチルカーバメ
ート クロロホルム（３０ml）中の４−クロロ−Ｎ−｛２−
〔２−（３−メトキシフェニル）−１−ピロリジニル〕
エチル｝ベンズアミド（０.５８ｇ）に、窒素シール
下、−１０℃においてボロントリブロマイド（９９.０
％、０.６１ml）を添加した。冷却浴を１５分後に除去
し、そして反応混合物を室温に加温した。砕氷、続いて
５：１−クロロホルム／２−プロパノールを添加した。
層に分離させ、そして水性相を５：１−クロロホルム／
２−プロパノールで（２回）抽出した。一緒にした有機
抽出物を重炭酸ナトリウム飽和溶液で洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濾液を濃縮した。
濃縮残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリ
カゲル、３０％酢酸エチル／ジクロロメタン）により精
製した。適切な画分を採取しそして濃縮して４−クロロ
−Ｎ−｛２−〔２−（３−ヒドロキシフェニル）−１−
ピロリジニル〕エチル｝ベンズアミド０.２９ｇ（５２
％）を得た。４−クロロ−Ｎ−｛２−〔２−（３−ヒド
ロキシフェニル）−１−ピロリジニル〕エチル｝ベンズ
アミド（０.２９ｇ）をテトラヒドロフラン（２０ml）
に溶解し、そして窒素シール下、室温においてメチルイ
ソシアネート（５０.０μl）および微粉砕した炭酸カリ
ウム（０.１７ｇ）を添加した。反応混合物を２時間撹
拌し、そしてセライトのパッドを通して濾過した。濾過
ケーキを酢酸エチルで洗浄し、そして一緒にした濾液を
濃縮した。エーテル／石油エーテルからの結晶化は生成
物０.３２ｇ（９４％）を提供した。エーテルからの再
結晶は、融点１０３〜１０６℃の分析サンプルを提供し
た。 分析： Ｃ21Ｈ24ＣｌＮ3Ｏ3 計算値 Ｃ 62.76％ Ｈ 6.02％ Ｎ 10.46％ 分析値 Ｃ 62.77％ Ｈ 5.75％ Ｎ 10.40％
【００７４】例２０ ３−〔１−ベンゾイル−２−ピロリジニル〕フェノール 乾燥テトラヒドロフラン（２８０ml）中の５−（３−メ
トキシフェニル）−２−ピロリジノン（７.０ｇ）の溶
液に、窒素シール下、室温においてテトラヒドロフラン
中１モルの水素化リチウムアルミニウム（５５ml）を滴
下して加えた。添加の完了にしたがい反応混合物を還流
下２時間加温し、室温に冷却し、そして１０％水性テト
ラヒドロフラン（６０ml）、次いで１０％水酸化ナトリ
ウム溶液（５０ml）で失活させた。懸濁液をセライトの
パッドを通して濾過し、そして濾過ケーキをジクロロメ
タンで洗浄した。一緒にした濾液を濃縮した。濾液を無
水炭酸カリウムで乾燥し、そして濾過し、そして濾液を
濃縮して２−（３−メトキシフェニル）ピロリジン６.
３ｇ（９６％）を得た。乾燥アセトニトリル（５０ml）
中２−（３−メトキシフェニル）ピロリジン（１.０
ｇ）の溶液に、窒素シール下、室温において微粉砕した
炭酸カリウム（２.０ｇ）続いてベンゾイルクロライド
（０.７３ml）を添加した。反応混合物を２時間撹拌
し、セライトのパッドを通して濾過し、そして濾過ケー
キを酢酸エチルで洗浄した。一緒にした濾液を濃縮し、
そして濃縮残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー
（シリカゲル、０〜２５％酢酸エチル／ジクロロメタ
ン）により精製した。適切な画分を採取しそして濃縮し
て１−ベンゾイル−２−（３−メトキシフェニル）ピロ
リジン１.２ｇ（７５％）を得た。クロロホルム（４０m
l）中の１−ベンゾイル−２−（３−メトキシフェニ
ル）ピロリジン（１.０ｇ）溶液に、窒素シール下、−
１０℃においてボロントリブロマイド（９９.０％、０.
６１ml）を添加した。冷却浴を１５分後に除去し、そし
て反応混合物を室温に加温した。反応混合物に砕氷、続
いて５：１−クロロホルム／２−プロパノールを添加し
た。層に分離させ、そして水性相を５：１−クロロホル
ム／２−プロパノールで（２回）抽出した。一緒にした
有機抽出物を重炭酸ナトリウム飽和溶液で洗浄し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濾液を濃縮し
た。濃縮残渣をジクロロメタン／石油エーテルから結晶
させ生成物０．８９ｇ（９４％）を得た。２−プロパノ
ール／メタノールからの再結晶は、融点１６７〜１６９
℃の分析サンプルを提供した。 分析： Ｃ17Ｈ17ＮＯ2 計算値 Ｃ 76.38％ Ｈ 6.41％ Ｎ 5.24％ 分析値 Ｃ 76.35％ Ｈ 6.38％ Ｎ 5.33％
【００７５】例２１ ３−（１−ベンゾイル−２−ピロリジニル）フェニルメ
チルカーバメート 乾燥テトラヒドロフラン（３５ml）中の３−〔１−ベン
ゾイル−２−ピロリジニル〕フェノール（０.６９ｇ）
溶液に、窒素シール下、室温においてメチルイソシアネ
ート（０.１６ml）続いて微粉砕した炭酸カリウム（０.
４６ｇ）を添加した。反応混合物を２２時間撹拌し、そ
の時点でそれをセライトのパッドを通して濾過し、そし
て固形物を酢酸エチルで洗浄した。一緒にした濾液を濃
縮した。濃縮残渣の酢酸エチルからの再結晶化は融点１
１７〜１２１℃の生成物を提供した。 分析： Ｃ19Ｈ20Ｎ2Ｏ3 計算値 Ｃ 70.35％ Ｈ 6.21％ Ｎ 8.64％ 分析値 Ｃ 70.22％ Ｈ 6.21％ Ｎ 8.59％
【００７６】例２２ ２−｛２−〔２−（３−メトキシフェニル）−１−ピロ
リジニル〕エチル｝−１Ｈ−イソインドール−１,３
（２Ｈ）ジオン 乾燥テトラヒドロフラン（２８０ml）中の５−（３−メ
トキシフェニル）−２−ピロリジノン（７.０ｇ）の溶
液に、窒素シール下、室温においてテトラヒドロフラン
中１モルの水素化リチウムアルミニウム（５５ml）を滴
下して加えた。添加の完了にしたがい反応混合物を還流
下２時間加温し、室温に冷却し、そして１０％水性テト
ラヒドロフラン（６０ml）、次いで１０％水酸化ナトリ
ウム溶液（５０ml）で失活させた。懸濁液をセライトの
パッドを通して濾過し、そして濾過ケーキをジクロロメ
タンで洗浄した。一緒にした濾液を無水炭酸カリウムで
乾燥し、濾過し、そして濾液を濃縮して２−（３−メト
キシフェニル）ピロリジン６.３ｇ（９６％）を得た。
乾燥アセトニトリル（５０ml）中２−（３−メトキシフ
ェニル）ピロリジン（１.９ｇ）の溶液に、窒素シール
下、室温においてＮ−（２−ブロモエチル）フタルイミ
ド（３.６ｇ）、続いて微粉砕した炭酸カリウム（３.８
ｇ）およびヨウ化カリウム（触媒量）を添加した。反応
混合物を還流下１８.５時間加温し、室温に冷却しそし
てセライトのパッドを通して濾過した。そして濾過ケー
キを酢酸エチルで洗浄し、そして一緒にした濾液を濃縮
した。濃縮残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー
（シリカゲル、ジクロロメタン）により精製した。採取
しそして濃縮した適切な画分は生成物２.１ｇ（５４
％）を提供した。エーテルからの再結晶化は、融点１１
０〜１１１℃の分析サンプルを提供した。 分析： Ｃ21Ｈ22Ｎ2Ｏ3 計算値 Ｃ 71.98％ Ｈ 6.33％ Ｎ 7.99％ 分析値 Ｃ 71.58％ Ｈ 6.29％ Ｎ 7.97％
【００７７】例２３ ２−｛２−〔２−（３−ヒドロキシフェニル）−１−ピ
ロリジニル〕エチル｝−１Ｈ−イソインドール−１,３
（２Ｈ）ジオン 乾燥クロロホルム（４０ml）中の２−｛２−〔２−（３
−メトキシフェニル）−１−ピロリジニル〕エチル｝−
１Ｈ−イソインドール−１,３（２Ｈ）ジオン（１.０
ｇ）に、窒素シール下、−１０℃においてボロントリブ
ロマイド（９９％、１.３ml）を添加した。反応混合物
を冷却下に１０分間そして室温において２０分間撹拌し
た。砕氷、続いて５：１−クロロホルム／２−プロパノ
ール（１０ｍｌ）を添加した。層に分離させ、そして水
性相を５：１−クロロホルム／２−プロパノールで（２
回）抽出した。一緒にした有機抽出物を重炭酸ナトリウ
ム飽和溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾
過し、そして濾液を濃縮して融点１７２〜１７５℃の生
成物０.８９ｇ（９３％）を得た。 分析： Ｃ20Ｈ20Ｎ2Ｏ3 計算値 Ｃ 71.41％ Ｈ 5.99％ Ｎ 8.33％ 分析値 Ｃ 70.17％ Ｈ 5.56％ Ｎ 7.97％
【００７８】例２４ ３−｛１−〔２−（１,３−ジヒドロ−１,３−ジオキソ
−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル〕−２−ピ
ロリジニル｝フェニルメチルカーバーメート 乾燥テトラヒドロフラン（３５ml）中の２−｛２−〔２
−（３−ヒドロキシフェニル）−１−ピロリジニル〕エ
チル｝−１Ｈ−イソインドール−１,３（２Ｈ）ジオン
（０.７１ｇ）に、窒素シール下、室温においてメチル
イソシアネート（０.１３ml）続いて微粉砕した炭酸カ
リウム（０.３８ｇ）を添加した。反応混合物を４５分
間撹拌しセライトのパッドを通して濾過し、そして濾過
ケーキを酢酸エチルで洗浄した。一緒にした濾液を濃縮
し、そして濃縮残渣を石油エーテルと混練した。この濃
縮残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ
ゲル、１：１酢酸エチル／ヘプタン）により精製した。
適切な画分を採取しそして濃縮して生成物０.７８ｇ
（９４％）を得た。ジクロロメタン／石油エーテルから
の再結晶化は、融点９６〜９８℃の分析サンプルを提供
した。 分析： Ｃ22Ｈ23Ｎ3Ｏ4 計算値 Ｃ 67.16％ Ｈ 5.89％ Ｎ 10.68％ 分析値 Ｃ 66.99％ Ｈ 5.66％ Ｎ 10.45％
【００７９】例２５ ３−〔１−（２−フェニルエチル）−２−ピロリジニ
ル〕フェニルメチルカーバーメート 乾燥テトラヒドロフラン（２８０ml）中の５−（３−メ
トキシフェニル）−２−ピロリジノン（７.０ｇ）の溶
液に、窒素シール下、室温においてテトラヒドロフラン
中１モルの水素化リチウムアルミニウム（５５ml）を滴
下して加えた。添加の完了にしたがい、反応混合物を還
流下２時間加温し、室温に冷却し、そして１０％水性テ
トラヒドロフラン（６０ml）、次いで１０％水酸化ナト
リウム溶液（５０ml）で失活させた。得られた懸濁液を
セライトのパッドを通して濾過し、そして濾過ケーキを
ジクロロメタンで洗浄した。一緒にした濾液を無水炭酸
カリウムで乾燥し、濾過し、そして濾液を濃縮して２−
（３−メトキシフェニル）ピロリジン６.３ｇ（９６
％）を得た。乾燥アセトニトリル（３０ml）中２−（３
−メトキシフェニル）ピロリジン（１.０４ｇ）の溶液
に、窒素シール下、室温において微粉砕した炭酸カリウ
ム（１.７８ｇ）を添加した。反応混合物を４８時間撹
拌し、還流下２時間加温し、そして室温に冷却した。反
応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、そして濾
過ケーキを酢酸エチルで洗浄した。一緒にした濾液を濃
縮し、そして濃縮残渣をフラッシュカラムクロマトグラ
フィー（シリカゲル、ジクロロメタン／０〜１００％エ
ーテル）により精製した。適切な画分を採取しそして濃
縮して２−（３−メトキシフェニル）−１−（２−フェ
ニルエチル）ピロリジン１.２ｇ（７２％）を得た。２
−（３−メトキシフェニル）−１−（２−フェニルエチ
ル）ピロリジンおよび４８％臭化水素酸（１５ml）を１
０５℃に３.５時間加温し、そして室温に冷却した。反
応混合物を重炭酸ナトリウム飽和溶液で中和し、そして
混合物をジクロロメタンで（２回）抽出した。一緒にし
た有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、
そして濾液を濃縮した。濃縮残渣をフラッシュカラムク
ロマトグラフィー（シリカゲル、エーテル）により精製
した。適切な画分を採取しそして濃縮して３−〔１−
（２−フェニルエチル）−２−ピロリジニル〕フェノー
ル１．１ｇ（９６％）を得た。乾燥テトラヒドロフラン
（４０ml）中の３−〔１−（２−フェニルエチル）−２
−ピロリジニル〕フェノール（０.８３ｇ）溶液に、窒
素シール下、室温においてメチルイソシアネート（０.
２０ml）続いて微粉砕した炭酸カリウム（０.５１ｇ）
を添加した。反応混合物を４時間撹拌し、セライトのパ
ッドを通して濾過し、そして固形物を酢酸エチルで洗浄
した。一緒にした濾液を濃縮し、そして濃縮残渣をフラ
ッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、３０〜
７５％エーテル／ヘプタン）により精製した。適切な画
分を採取しそして濃縮して生成物０.８４ｇ（８４％）
を得た。分析サンプルをアルミナを通してエーテルで化
合物をフラッシングすることにより調製した。 分析： Ｃ20Ｈ24Ｎ2Ｏ2 計算値 Ｃ 74.05％ Ｈ 7.46％ Ｎ 8.64％ 分析値 Ｃ 73.73％ Ｈ 7.31％ Ｎ 8.87％
【００８０】例２６ ３−〔１−フェニルメチル−２−ピロリジニル〕フェニ
ルオクチルカーバメート 乾燥テトラヒドロフラン（３０ml）中の３−〔１−フェ
ニルメチル−２−ピロリジニル〕フェノール（０.０６
ｇ）溶液に、窒素シール下、室温においてオクチルイソ
シアネート（０.４４ml）を添加した。反応混合物を１
７時間撹拌し、そしてセライトのパッドを通して濾過し
た。濾過ケーキを酢酸エチルで洗浄しそして一緒にした
濾液を濃縮した。濃縮残渣をフラッシュカラムクロマト
グラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン）により精製
した。適切な画分を採取しそして濃縮して生成物０.５
０ｇ（５２％）を得た。アルミナを通しエーテルで生成
物をフラッシュさせ分析サンプルを調製した。 分析： Ｃ26Ｈ36Ｎ2Ｏ2 計算値 Ｃ 76.43％ Ｈ 8.88％ Ｎ 6.86％ 分析値 Ｃ 76.77％ Ｈ 8.76％ Ｎ 6.69％
【００８１】例２７ ３−（１−フェニルメチル−２−ピロリジニル）フェニ
ル２−（４−モルホリニル）エチルカーバメート 乾燥テトラヒドロフラン（２０ml）中の３−〔１−フェ
ニルメチル−２−ピロリジニル〕フェノール（０.６４
ｇ）溶液に、窒素シール下、室温において１，１′−カ
ーボニルジイミダゾール（０.６１ｇ）を添加した。反
応混合物を４８時間撹拌し、氷酢酸（０.５０ml）を加
え、続いてテトラヒドロフラン（１.０ml）中の４−
（２−アミノエチル）モルホリン（０.４３ml）および
氷酢酸（０.２０ml）を添加した。３時間後、反応混合
物を重炭酸ナトリウム飽和溶液およびエーテル中に注加
した。層に分離させ、そして水性相をエーテルで（２
回）抽出した。一緒にした有機抽出物を重炭酸ナトリウ
ム飽和溶液および食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥し、濾過し、そして濾液を濃縮した。濃縮残渣を
抽剤にエーテルを使用しラジアルクロマトグラフィーに
より精製した。適切な画分を採取しそして濃縮して生成
物０.５６ｇ（５４％）を得た。エーテル／石油エーテ
ルからの再結晶化は融点７４〜７７℃の分析サンプルを
提供した。 分析： Ｃ24Ｈ31Ｎ3Ｏ3 計算値 Ｃ 70.39％ Ｈ 7.63％ Ｎ 10.26％ 分析値 Ｃ 70.25％ Ｈ 7.37％ Ｎ 10.51％
【００８２】例２８ ３−〔１−（３−ピリジニルメチル）−２−ピロリジニ
ル〕フェニルメチルカーバメート 乾燥テトラヒドロフラン（５０ml）中３−〔１−（３−
ピリジニルメチル）−２−ピロリジニル〕フェノール
（０.９２ｇ）の溶液に、窒素シール下、室温において
メチルイソシアネート（０.２２ml）続いて微粉砕した
炭酸カリウム（０.６５ｇ）を添加した。反応混合物を
１３時間撹拌し、セライトのパッドを通して濾過し、そ
して濾過ケーキを酢酸エチルで洗浄した。一緒にした濾
液を濃縮した。濃縮残渣をフラッシュカラムクロマトグ
ラフィー（シリカゲル、酢酸エチル）により精製した。
適切な画分を採取しそして濃縮して生成物０.９４ｇ
（８５％）を得た。 分析： Ｃ18Ｈ21Ｎ3Ｏ2 計算値 Ｃ 69.43％ Ｈ 6.80％ Ｎ 13.49％ 分析値 Ｃ 68.96％ Ｈ 6.97％ Ｎ 13.55％
【００８３】例２９ ３−（１−フェニルメチル−２−ピロリジニル）フェノ
ール 乾燥テトラヒドロフラン（２８０ml）中の５−（３−メ
トキシフェニル）−２−ピロリジノン（７.０ｇ）の溶
液に、窒素シール下、室温においてテトラヒドロフラン
中１モルの水素化リチウムアルミニウム（５５ml）を滴
下して加えた。添加の完了にしたがい反応混合物を還流
下２時間加温し、室温に冷却し、そして１０％水性テト
ラヒドロフラン（６０ml）、次いで１０％水酸化ナトリ
ウム溶液（５０ml）で失活させた。懸濁液をセライトの
パッドを通して濾過し、そして濾過ケーキをジクロロメ
タンで洗浄した。一緒にした濾液を濃縮し、そして濃縮
物を無水炭酸カリウムで乾燥し、濾過し、そして濾液を
濃縮して２−（３−メトキシフェニル）ピロリジン６.
３ｇ（９６％）を得た。乾燥アセトニトリル（７０ml）
中２−（３−メトキシフェニル）ピロリジン（３.０
ｇ）の溶液に、窒素シール下、室温において微粉砕した
炭酸カリウム（３.７ｇ）つづいてベンジルクロライド
（２.２ｇ）を添加した。反応混合物を５時間撹拌し、
還流下２時間加温し、そして室温に冷却した。反応混合
物をセライトのパッドを通して濾過し、そして固形物を
酢酸エチルで洗浄した。一緒にした濾過液を濃縮して１
−フェニルメチル−２−（３−メトキシフェニル）ピロ
リジン４.３ｇ（９６％）を得た。４８％臭化水素酸
（６５ml）中の１−フェニルメチル−２−（３−メトキ
シフェニル）ピロリジンを１１０℃に２.５時間加温
し、そして室温に冷却した。反応混合物を重炭酸ナトリ
ウム飽和溶液で中和し、そして混合物をジクロロメタン
中に（２回）抽出した。一緒にした有機抽出物を無水硫
酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濾液を濃縮し
た。濃縮残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー
（シリカゲル、１：１酢酸エチル／ジクロロメタン）に
より精製した。適切な画分を採取しそして濃縮した。濃
縮残渣をアルミナを通しエーテルでフラッシュさせて融
点１１３〜１１５℃の生成物２.５ｇ（６１％）を得
た。 分析： Ｃ17Ｈ19ＮＯ 計算値 Ｃ 80.60％ Ｈ 7.56％ Ｎ 5.53％ 分析値 Ｃ 80.59％ Ｈ 7.58％ Ｎ 5.37％
【００８４】例３０ ３−(１−フェニルメチル−２−ピロリジニル)フェニル
メチルカーバメート 乾燥テトラヒドロフラン（５０ml）中３−〔１−フェニ
ルメチル−２−ピロリジニル〕フェノール（１.０ｇ）
の溶液に、窒素シール下、室温においてメチルイソシア
ネート（０.２４ml）続いて微粉砕した炭酸カリウム
（０.７ｇ）を添加した。反応混合物を１時間撹拌し、
セライトのパッドを通して濾過し、そして濾過ケーキを
酢酸エチルで洗浄した。一緒にした濾液を濃縮した。濃
縮残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ
ゲル、ジクロロメタン／０〜１０％酢酸エチル）により
精製した。適切な画分を採取しそして濃縮して生成物
０.８ｇ（７０％）を得た。 分析： Ｃ19Ｈ22Ｎ2Ｏ2 計算値 Ｃ 73.52％ Ｈ 7.14％ Ｎ 9.02％ 分析値 Ｃ 73.75％ Ｈ 7.29％ Ｎ 8.63％
【００８５】例３１ ４−｛１−〔２−（４−モルホリニル）エチル〕−５−
オキソ−２−ピロリジニル｝フェニル３,４−ジヒドロ
−２（１Ｈ）−イソキノリニルカーバメート ５−（４−ヒドロキシフェニル）−１−〔２−（４−モ
ルホリニル）エチル〕ピロリジン−２−オン（１.２４
ｇ）、ピリジン（０.７３ml）およびジクロロメタン
（５０ml）の溶液を、窒素シール下、０℃に冷却し、ジ
クロロメタン（１０ml）中のトリホスゲン（０.４３
ｇ）を添加した。混合物を０℃において１時間撹拌し
た。１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン（０.６７
ml）を添加し、反応混合物を室温に一晩中加温した。重
炭酸ナトリウム水溶液を添加しそして層に分離させた。
水性層をジクロロメタンで（２回）およびエーテルで
（１回）逆抽出し、そして一緒にした有機抽出物を食塩
水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そ
して濾液を濃縮して生成物を得た。ジクロロメタン（５
０ml）中の５−（４−ヒドロキシフェニル）−１−〔２
−（４−モルホリニル）エチル〕ピロリジン−２−オン
（１.５０ｇ）、ピリジン（０.８８ml）、ジクロロメタ
ン１０ml中のトリホスゲン（０.５２ｇ）および１,２,
３,４−テトラヒドロイソキノリン（０.７８ml）を用い
て上記のように反応を繰り返した。反応混合物を上記の
ように処理した。二つの反応混合物を一緒にして、高性
能分取液体クロマトグラフィー（シリカゲル、１％トリ
エチルアミン／１〜２％メタノール／酢酸エチル）によ
り精製した。適切な画分を採取しそして濃縮して生成物
１.５８ｇ（３７.０％）を得た。酢酸エチルからの再結
晶により調製した分析サンプルは融点１４３.５〜１４
５.５℃を有した。 分析： Ｃ26Ｈ31Ｎ3Ｏ4 計算値 Ｃ 69.45％ Ｈ 6.96％ Ｎ 9.35％ 分析値 Ｃ 69.71％ Ｈ 7.10％ Ｎ 9.34％
【００８６】 〔製剤の処方〕錠剤 成 分 錠剤１個当り ３−〔１−（４−ピリジニルメチル）−２− ピロリジニル〕フェニルメチルカルバメート ３００.０mg ポリビニルピロリドン ２２.５mg ラクトース ６１.７５mg アルコール３Ａ−２００プルーフ ４.５mg ステアリン酸 ９.０mg タルク １３.５mg コーンスターチ ４３.２５mg
【００８７】３−〔１−（４−ピリジニルメチル）−２
−ピロリジニル〕フェニルメチルカルバメート、ポリビ
ニルピロリドンおよびラクトースを一緒にブレンドし、
４０−メッシュ篩に通す。アルコールを徐々に加え、十
分に練る。湿った練り薬を４−メッシュ篩にかけ、顆粒
を５０℃で一夜乾燥する。乾燥した顆粒を２０−メッシ
ュ篩にかける。ステアリン酸、タルクおよびコーンスタ
ーチを６０−メッシュ篩で篩分けし次いでそれらを顆粒
と混合する。7/16−インチの標準凹状パンチを用いて圧
縮する。錠剤１０個の重量が４.５ｇである。
【００８８】坐薬 成 分 坐薬１個当り ３−〔１−（４−ピリジニルメチル）−２− ピロリジニル〕フェニルメチルカルバメート ３００.０mg グリセリン ３０００.０mg 精製水 ２００.０mg グリセリンを適当な容器中で約１２０℃に加熱する。薬
物を静かに撹拌しながら加熱したグリセリン中に溶解
し、次いで精製水を加え、混合しそして熱混合物を直ち
に適当な鋳型中に注ぐ。
【００８９】乳剤 成 分 量 ゼラチンＡ型(＊) ４ｇ ３−〔１−（４−ピリジニルメチル）−２− ピロリジニル〕フェニルメチルカルバメート ３６０mg 所望によるフレーバー アルコール ３０ml オイル ２５０ml 精製水を加えて ５００mlにする。 ゼラチンおよび薬物を約３００mlの精製水に加え、数分
間放置し、ゼラチンが溶解するまで加熱し次いで温度を
約９０℃に上昇させ、この温度を約２０分保持する。５
０℃に冷却し、フレーバー、アルコールおよび十分量の
精製水を加えて５００mlにする。オイルを加えた後に、
混合物を完全に振盪させ、オイルが完全かつ均一に分散
するまでその混合物をホモゲナイザーまたはコロイドミ
ルに通す。 ＊ 酸処理したプレカーサから調製され、pH約３.２で
使用される。
【００９０】
【化２７】
【００９１】
【化２８】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/54 Ａ６１Ｋ 31/54 Ａ６１Ｐ 25/28 Ａ６１Ｐ 25/28 Ｃ０７Ｄ 401/06 Ｃ０７Ｄ 401/06 401/14 401/14 403/06 403/06 (72)発明者 ピーター・エイ・ネモト アメリカ合衆国ニユージヤージー州 08869．ラリタン．フアーストアベニユ ー23 (56)参考文献 特開 平４−264068（ＪＰ，Ａ) 特開 平２−121964（ＪＰ，Ａ) 特開 昭55−22686（ＪＰ，Ａ) 特開 昭50−157360（ＪＰ，Ａ) スイス国特許発明526536（ＣＨ，Ａ ５) スイス国特許発明526534（ＣＨ，Ａ ５) Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，（1994）, 50（４），1083−92 Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅ ｒｓ，（1989），30（50），7057−60 Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅ ｒｓ，（1979），（52），5025−６ Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅ ｒｓ，（1985），26（48），5863−６ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｈ ｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｐｅｒ ｋｉｎ Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ １： Ｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｂｉｏ −Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ （1972−199 Ｆａｒｍａｃｏ，Ｅｄｉｚｉｏｎｅ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃａ（1971），26 （５），429−34 Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．（1966）, 299（６），518−26 Ｂｅｒ．（1963），96，93−113 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 207/08 A61K 31/40 A61K 31/445 A61K 31/47 A61K 31/535 A61K 31/54 C07D 401/06 C07D 401/14 C07D 403/06 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (16)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式(１,２) 【化１】 （式中、 ａ. Ｒは水素、低級アルキル、式 【化２】 の基であり、式中Ｘは−ＣＨ2−、−Ｏ−、又は−Ｓ−
    であり、Ｙは水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒ
    ドロキシ、ハロゲン又はトリフルオロメチルであり、そ
    してｍが１〜５、ｎが１〜５そしてｐが１、２、３、４
    又は５であり、 ｂ. Ｒ1及びＲ2は独立して水素又は低級アルキルであ
    り、 ｃ. Ｒ3及びＲ4は独立して水素、低級アルキル、フェニ
    ル又は１つ又はそれより多い低級アルキル、低級アルコ
    キシ、ヒドロキシ、ハロゲン、又はトリフルオロメチル
    基で置換されたフェニルであるか、又はそれらが結合す
    る窒素原子と共にピロリジニル、ピペリジニル、モルホ
    リニル、又はチオモルホリニル基、又は式 【化３】 の基を形成し、 ｄ. Ｒ7はＨ2又は＝Ｏである）の化合物、その光学異性
    体、又は医薬的に許容される塩。
  2. 【請求項２】 Ｒが低級アルキル、式 【化４】 の基であり、Ｒ3及びＲ4が独立して水素又は低級アルキ
    ルであるか、又はＲ3及びＲ4はそれらが結合する窒素原
    子と共に式 【化５】 の基を形成する請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】 ＸがＯである請求項１又は２記載の化合
    物。
  4. 【請求項４】 ａ. Ｒ1、Ｒ2及びＹが水素であり、 ｂ. Ｒ7がＨ2であり、 ｃ. Ｒが低級アルキル、ピリジニルメチル、（４−モル
    ホリノ）エチル、ベンゾイルアミノエチル、ベンゾイ
    ル、（１,３−ジヒドロ−１,３−ジオキソ−２Ｈ−イソ
    インドリル）エチル、フェニルエチルであり、そして ｄ. Ｒ3及びＲ4が独立して水素又は低級アルキル、Ｎ−
    モルホリニルエチルであるか、又はそれらが結合する窒
    素原子と共に式 【化６】 の基を形成する請求項１記載の化合物、又はその医薬的
    に許容される塩。
  5. 【請求項５】 ３−〔１−（４−ピリジニルメチル）−
    ２−ピロリジニル〕フェニルメチルカルバメート、３−
    〔１−（４−ピリジニルメチル）−２−ピロリジニル〕
    フェニル３,４−ジヒドロ−２(１Ｈ)−イソキノリニル
    カルバメート、３−｛１−〔２−（４−モルホリニル）
    エチル〕−２−ピロリジニル｝−フェニルメチルカルバ
    メート、３−（１−エチル−２−ピロリジニル）フェニ
    ルメチルカルバメート、３−〔１−（２−フェニルエチ
    ル）−２−ピロリジニル〕フェニルメチルカルバメー
    ト、３−〔１−（３−ピリジニルメチル）−２−ピロリ
    ジニル〕フェニルメチルカルバメート、３−｛１−〔２
    −（４−モルホリニル）エチル〕−５−オキソ−２−ピ
    ロリジニル｝フェニルメチルカルバメート、及び３−
    〔１−（４−ピリジニルメチル）−５−オキソ−２−ピ
    ロリジニル〕フェニルメチルカルバメートから選ばれる
    請求項１記載の化合物。
  6. 【請求項６】 ４−｛１−〔２−（４−モルホリニル）
    エチル〕−２−ピロリジニル｝フェニルメチルカルバメ
    ート、４−｛１−〔２−（４−モルホリニル）エチル〕
    −５−オキソ−２−ピロリジニル｝フェニルメチルカル
    バメート、３−｛１−〔２−（４−クロロベンゾイル）
    アミノ〕エチル−２−ピロリジニル｝フェニルメチルカ
    ルバメート、３−（１−ベンゾイル−２−ピロリジニ
    ル）フェニルメチルカルバメート、３−｛１−〔２−
    （１,３−ジヒドロ−１,３−ジオキソ−２Ｈ−イソイン
    ドール−２−イル）エチル〕−２−ピロリジニル｝フェ
    ニルメチルカルバメート、３−〔１−（フェニルメチ
    ル）−２−ピロリジニル〕フェニルオクチルカルバメー
    ト、３−（１−フェニルメチル−２−ピロリジニル）フ
    ェニル２−（４−モルホリニル）エチルカルバメート、
    ３−〔１−（２−フェニルエチル）−２−ピロリジニ
    ル〕フェニルメチルカルバメート、及び４−｛１−〔２
    −（４−モルホリニル）エチル〕−５−オキソ−２−ピ
    ロリジニル〕フェニル３,４−ジヒドロ−２(１Ｈ)−イ
    ソキノリニルカルバメートから選ばれる請求項１記載の
    化合物。
  7. 【請求項７】 式（３,４） 【化７】 （式中、 ａ. Ｒは式 【化８】 の基であり、式中Ｘは−ＣＨ2−、−Ｏ−、又は−Ｓ−
    であり、Ｙは水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒ
    ドロキシ、ハロゲン又はトリフルオロメチルであり、そ
    してｍが１〜５、ｎが１〜５そしてｐが１、２、３、４
    又は５であり、 ｂ. Ｒ1及びＲ2は独立して水素又は低級アルキルであ
    り、 ｃ. Ｒ5は水素又は低級アルキルであり、 ｄ. Ｒ7はＨ2又は＝Ｏである） の化合物、その光学異性体、又は医薬的に許容される
    塩。
  8. 【請求項８】 Ｒが式 【化９】 の基である請求項７記載の化合物。
  9. 【請求項９】 ＸがＯである請求項８記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 ４−｛１−〔２−（４−モルホリニ
    ル）エチル〕−２−ピロリジニル｝フェノール、３−
    〔１−（２−ピリジニルメチル）−２−ピロリジニル〕
    フェノール、３−〔１−（３−ピリジニルメチル）−２
    −ピロリジニル〕フェノール、４−クロロ−Ｎ−｛２−
    〔２−（３−メトキシフェニル）−１−ピロリジニル〕
    エチル｝ベンズアミド、３−（１−ベンゾイル−２−ピ
    ロリジニル）フェノール、２−｛２−〔２−（３−ヒド
    ロキシフェニル）−１−ピロリジニル〕エチル｝−１Ｈ
    −イソインドール−１,３(２Ｈ)ジオン、２−｛２−
    〔２−（３−メトキシフェニル）−１−ピロリジニル〕
    エチル｝−１Ｈ−イソインドール−１,３(２Ｈ)ジオ
    ン、５−（３−メトキシフェニル）−１−〔２−（４−
    モルホリニル）エチル〕−２−ピロリジノン、５−（３
    −ヒドロキシフェニル）−１−〔２−（４−モルホリニ
    ル）エチル〕−２−ピロリジノン、３−〔２−（４−モ
    ルホリニル）エチル−２−ピロリジニル〕−フェノー
    ル、１−〔２−（４−モルホリニル）エチル〕−２−
    （３−メトキシフェニル）−ピロリジン、５−（４−ヒ
    ドロキシフェニル）−１−〔２−（４−モルホリニル）
    エチル〕−２−ピロリジノン、５−（４−メトキシフェ
    ニル）−１−〔２−（４−モルホリニル）−エチル〕−
    ２−ピロリジノン、５−（３−メトキシフェニル）−１
    −（４−ピリジニルメチル）−２−ピロリジノン、５−
    （３−ヒドロキシフェニル）−１−（４−ピリジニルメ
    チル）−２−ピロリジノン、２−（３−メトキシフェニ
    ル）−１−（３−ピリジニルメチル）ピロリジン、１−
    ベンゾイル−２−（３−メトキシフェニル）ピロリジ
    ン、１−シクロプロピルメチル−２−（３−メトキシフ
    ェニル）ピロリジン、及び３−〔１−（４−ピリジニル
    メチル）−２−ピロリジニル〕フェノールから選ばれる
    請求項７記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 式（１３,１８） 【化１０】 (式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ7及びＹは請求項１で定義した
    通りである）の化合物を(ａ)式（２０） Ｒ2Ｎ＝Ｃ＝Ｏ (２０) （式中、Ｒ2は請求項１で定義した通りである）のイソ
    シアネート又は(ｂ)１,１′−カルボニルジイミダゾー
    ル引き続いて式（２１） Ｒ3Ｒ4ＮＨ (２１) （式中、Ｒ3及びＲ4は請求項１で定義した通りである）
    のアミンと反応させることからなる請求項１記載の化合
    物の製造方法。
  12. 【請求項１２】 式(３,４)（式中、ＲはＨである）の
    化合物をアルカリ金属水素化物と反応させて式(３,４)
    の化合物の塩を形成させ、そして塩をハロゲン化物Ｒ−
    Ｈａｌ（式中、Ｒは請求項７で定義した通りであり、そ
    してＨａｌはクロロ又はブロモである）で処理すること
    からなる請求項７記載の化合物の製造方法。
  13. 【請求項１３】 記憶機能不全を軽減するために使用す
    る請求項１〜１０のいずれか一項記載の化合物。
  14. 【請求項１４】 佐剤及び活性成分として請求項１〜１
    ０のいずれか一項記載の化合物の有効量からなる記憶機
    能不全を軽減するための医薬組成物。
  15. 【請求項１５】 式（１,２）又は式（３,４）の化合物
    を医薬的に許容される賦形剤又は希釈剤を使用して医薬
    的に適当な投与形態にすることからなる請求項１４記載
    の記憶機能不全を軽減するための医薬組成物の製造方
    法。
  16. 【請求項１６】 Ｎ−（２−アミノエチル）−２−（３
    −メトキシフェニル）−ピロリジンである化合物。
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