KR100255619B1

KR100255619B1 - 신규한 피페리딘 유도체 및 이의 제조방법

Info

Publication number: KR100255619B1
Application number: KR1019930013904A
Authority: KR
Inventors: 히로무 마쯔무라; 도시사다 야노; 히로시 하시즈메; 노부히로 이비이; 데루오 시오미
Original assignee: 시오노 요시히코; 시오노기 세이야쿠 가부시키가이샤
Priority date: 1992-07-23
Filing date: 1993-07-22
Publication date: 2000-05-01
Also published as: AU657423B2; CN1040752C; ATE186912T1; US5321035A; CA2100641A1; TW275629B; EP0580398B1; DE69327077T2; EP0580398A1; CN1088206A; AU4209693A; DE69327077D1; ES2141134T3; KR940005610A

Abstract

우울증 또는 대뇌 혈관 손상의 후유증을 치료하기 위한 약학적 조성물에 대해 활성성분으로서 유용한 하기 일반식(I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:

상기식에서, X¹및 X²는 각각 독립적으로 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 할로겐을 나타낸다.

Description

신규한 피페리딘 유도체 및 이의 제조방법

본 발명은 우울증 치료 활성 및 허혈 치료 활성과 같은 약학적으로 유용한 활성을 갖는 신규 피페리딘 유도체 및 그의 제조방법에 관한 것이다.

최근, 의식장애, 기억장애, 지능이상 및 각종 유형의 치매를 비롯한 뇌 기능 부전 또는 뇌기관 질환에 의해 야기되는 증상 또는 질병을 치료하기 위한 수많은 약제가 계속적으로 개발되고 있다. 이러한 약제의 실례로는 의식장애 개선제, 향정신성 약제, 치매 치료제 등을 들 수 있다. 본 발명자들은 노인성 치매에 대해 효과적인 카바모일 피롤리돈 유도체(EP-A-0304330) 및 향정신성 활성을 갖는 테트라하이드로피리딘 유도체(EP-A-0445701)를 이미 개발하여 발표한 바 있다.

본 발명자들은 다음과 같은 특성을 갖는 신규 화합물들을 개발할 목적으로 지속적이면서도 예의적인 연구를 진행하였다:

(1) 세로토닌의 재흡수에 대한 유효억제활성, (2) 신경세포의 지연된 괴사를 억제하는 유효능력, 및 (3) 경감되거나 또는 무시할 수 있는 효소 유도성. 이러한 특성들은 하기에 상세히 기술될 것이다.

(1) 세로토닌의 흡수를 억제할 수 있는 화합물들은 우울증 치료 활성을 나타내는 것으로 널리 알려져 있다(J. Clin. Psychiatry, 55:3, 1992. 3). 그러므로, 이미프라민 및 아미트립틸린과 같은 임의의 공지된 우울증 치료제들은 신경종말에 의해 중추신경계의 세로토닌성 신경의 말단으로부터 방출된 세로토닌의 재흡수를 담당하는 아민 펌프를 억제하여 시냅스 간극에서 세로토닌의 농도를 증가시킬 수 있다.

(2) 뇌 치매는 뇌에서 발견된 상당한 고수준의 국소 빈혈이다. 허혈 상태에 놓인 뇌조직은 종종 기능부전을 유발하며, 이러한 상태가 계속되면, 세포의 변성 및 괴사가 일어나곤 한다.

(3) 약제에 의한 임상치료시, 약제를 투여함에 따라 간 중량의 증가가 관측된다. 이것은 약물의 신진대사에 참여하는 일련의 효소를 함유한 간 마이크로좀내에 평활한 표면의 내형질세망(SER)수가 증가하기 때문에 일어난다. 그러므로, 약제를 투여하면 약물의 신진대사를 일으키는 효소를 유도시키는 효소 활성을 자극할 수 있어 약제가 그의 효과를 발휘할 수 있는 시간을 단축시킬 수 있다. 약제의 효소 유도와 약리학적 및 화학적 구조 특성간의 관계는 해명되어 있지 않다.

본 발명자들은 이러한 상황을 염두해 두고 예의 연구한 바, 임의의 피페리딘 유도체가 상기 언급한 바람직한 특성, 즉, (1) 세로토닌의 재흡수에 대한 유효 억제 활성, (2) 신경세포의 지연된 괴사를 억제하는 유효능력 및 (3) 경감되거나 또는 무시할 수 있는 효소 유도성을 가짐을 밝혀냈다.

그러므로, 본 발명은 하기 일반식(I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:

본 발명의 화합물은, 예를들면, (1) 하기 일반식의 화합물을 환원시키거나, 또는 (2) 하기 일반식의 화합물을 루이스산 및 트리플루오로아세트산 등과 같은 산의 존재하에 Et₃SiH와 같은 트리알킬실란과 반응시키고, 필요에 따라서, 수득한 화합물을 탈보호시켜 하기 일반식(d)의 화합물을 수득한 다음, 일반식(d)의 화합물을 1-{3-(클로로프로필)카바모일}-2-옥소피롤리딘과 반응시켜 궁극적인 일반식(I)의 화합물을 수득하는 단계로 이루어진 방법에 의해 제조할 수 있다:

상기식에서, X¹및 X²는 상기 정의한 바와 같고, R은 아미노 보호 그룹을 나타낸다.

따라서, 본 발명의 또다른 목적은 상기 일반식(I)의 화합물을 제조하는 방법을 제공하는데 있다.

일반식(I)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 본 발명의 화합물은 장기간 연속적으로 투여하면 치료 활성이 감소하지 않거나 거의 감소하지 않으면서도 대뇌 혈관 질환의 후유증, 우울증 및 치매를 치료하는데 매우 유용하다. 본 발명의 화합물은 특히 뇌 허혈로 인한 신경세포의 괴사에 대한 우수한 억제 활성 및 우수한 우울증 치료 활성을 나타낸다.

본 발명의 목적에 있어서 본문에 기술되고 청구된 바와 같은 용어들의 정의는 다음과 같다.

“저급 알킬”이란 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 3급-펜틸, 2-메틸부틸, n-헥실, 이소헥실 등을 비롯하여 직쇄 또는 분지 C₁내지 C₆알킬 그룹을 말한다.

“저급 알콕시”란 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시 등을 비롯하여 직쇄 또는 분지 C₁내지 C₆알콕시 그룹을 말한다.

할로겐의 실례로는, 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 들 수 있다.

약학적으로 허용가능한 염의 실례는 염산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기산; 또는 포름산, 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 옥살산 등과 같은 유기산으로 형성된 염들이다. 바람직한 염은 옥살산 및 말레산으로 형성된 것들이다.

본 기술분야에 공지되어 있는 방법들을 사용하여 본 발명의 화합물들을 제조할 수 있지만, 하기 예시된 바와 같은 방법이 바람직하다:

상기식에서, X¹, X²및 R은 상기 정의한 바와 같다.

(1) 화합물의 테트라하이드로피리딘 잔기의 아미노 그룹을 보호시키기에 적합한 용매내에서 염기의 존재하에 화합물를 적당한 반응물질과 반응시켜 화합물로 전환시킨다.

이러한 반응은 10 내지 150℃의 온도, 바람직하게는 실온 근처에서 1 내지 20시간, 바람직하게는 1 내지 3시간동안 수행한다.

적합한 용매의 실례로는 유기 용매, 예를들면, 메탄올, 에탄올 등과 같은 알콜; 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란 등과 같은 에테르; 디메틸포름아미드; 아세토니트릴; 메틸렌 클로라이드 등을 들 수 있다.

염기의 실례로는 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 수산화 칼슘, 탄산 칼륨, 피리딘, 트리에틸아민 등을 들 수 있다.

본 발명의 목적에 있어서, 임의의 통상적인 아미노 보호그룹은 이들을 접촉 환원법이 아닌 다른 방법으로도 제거할 수 있는 조건에서 이용가능하다. 이러한 아미노 보호 그룹의 실례로는 벤조일, 아세틸, 포르밀, 트리플루오로아세틸 등과 같은 아실 유도체; 벤질옥시카보닐, 3급-부톡시카보닐, 이소프로폭시카보닐, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐 등과 같은 우레탄형 유도체; 알릴, 벤질, 트리틸, 테트라하이드로피라닐 등과 같은 알킬 유도체를 들 수 있다. 3급-부톡시카보닐이 특히 바람직하다.

(2) 적당한 유기용매내에서 바람직하게는 촉매의 존재하에 화합물를 수소화 반응시켜 화합물를 수득한다. 반응은 10 내지 150℃의 온도, 바람직하게는 실온 근처에서 수행한다.

이러한 반응에서, 상기 (1)단계에서 예시한 것들과 유사한 유기용매를 사용할 수 있다.

수소화 반응에 사용되는 통상적인 촉매, 예를들면 백금, 철, 니켈, 구리 등과 같은 금속의 산화물 또는 황화물이 유용하다. 본 발명에서는 백금 산화물이 특히 바람직하다.

(3) 트리플루오로아세테이트/아니솔의 존재하에 통상적인 처리방법으로 화합물를 탈보호시켜 화합물를 제공한다. 반응은 10 내지 100℃의 온도, 바람직하게는 실온 근처에서 수행한다.

또한, 화합물를 다음과 같이 합성할 수도 있다:

화합물(일본국 특허공고공보 제70-5266호에 기재된 방법에 따라서 제조)를, -50 내지 150℃의 온도, 바람직하게는 빙냉온도와 약 실온사이의 온도에서 AlCl₃와 같은 루이스산의 존재하에 적당한 용매내에서 Et₃SiH와 같은 트리알킬실란으로 처리하여 화합물로 먼저 전환시키고, 수득된 화합물를 동일한 조건하에서 추가로 가열하여 화합물를 수득한다.

이러한 방법에서 유기용매 및 염기는 상기 (1)단계에서 예시된 것들과 유사한 것이 유용하다.

(4) 화합물를 염기의 존재하에 적당한 용매내에서 1-{(3-클로로프로필)카바모일}-2-옥소피롤리딘과 반응시켜 화합물(I)을 수득한다. 이러한 반응은 50 내지 300℃, 바람직하게는 90 내지 120℃에서 1 내지 20시간, 바람직하게는 5 내지 8시간동안 수행한다.

반응에 유용한 적당한 용매는 (1)단계에서 사용한 것들과 유사하다. 본 반응에서는 디메틸포름아미드가 바람직하다.

염기의 실례로는 탄산칼륨, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 수산화 칼슘, 피리딘, 트리에틸아민 등을 들 수 있다. 본 방법에서는 탄산칼륨이 가장 바람직하다.

본 발명의 화합물은 인간 또는 동물에게 경구적으로 또는 비경구적으로 투여할 수 있다. 경구 투여에 있어서, 본 발명의 화합물은 정제, 분말, 캡슐, 과립 등과 같은 통상적인 고형 제제; 수성 또는 유성 현탁액; 시럽, 엘릭시르 등과 같은 액체 제제로 제조될 수 있다. 비경구 투여의 경우, 본 발명의 화합물은 주사용 수성 또는 유성 현탁액으로 제조될 수 있다. 이러한 제제의 제조시에는 통상적인 부형제, 결합제, 윤활제, 수성 용매, 유성 용매, 유화제, 현탁제 등을 사용할 수 있으며, 방부제, 안정제 등과 같은 기타 첨가제를 사용할 수도 있다.

본 발명의 화합물의 적당한 1일 투여량은 특정 환자의 투여 경로, 연령, 체중 및 상태, 및 치료되는 특정 질환에 따라서 변화하지만, 성인에 대한 1일 투여량은 일반적으로 경구 투여의 경우 5 내지 1000㎎, 바람직하게는 20 내지 200㎎, 비경구 투여의 경우에는 1 내지 500㎎, 바람직하게는 5 내지 50㎎이다. 1일 용량은 1 내지 5회 분할하여 투여할 수 있다.

본 발명을 추가로 예시하고자 다음과 같은 실시예를 제공하며, 이들 실시예는 본 발명의 범위를 제한하고자 함이 아니다.

실시예에서 사용된 약어들은 다음과 같은 정의를 갖는다: Boc=3급-부톡시카보닐; 및 DMF=N,N-디메틸포름아미드.

[실시예 1]

[1-[3-{4-(3,4-디클로로페닐)피페리딘-1-일}프로필-카바모일]-2-옥소피롤리딘(I)]

(1) 4-(3,4-디클로로페닐)-1-3급-부톡시카보닐-1,3,6-테트라하이드로피리딘(2)

메틸렌 클로라이드중의 화합물(1)(1.49g, 6.36mM), 디-3급-부톡시카보닐 무수물(1.61㎖, 7.00mM) 및 트리에틸아민(0.89㎖, 6.36mM)의 혼합물의 13㎖ 용액을 실온에서 2시간동안 교반한다. 그 반응 혼합물을 빙냉 염산에 붓고, 유기층을 분리한다. 남아있는 수성층을 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 수득된 유기층을 결합하여, 물로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조하고 농축시킨다. 그 잔사를 실리카겔(톨루엔/에틸 아세테이트, 24:1)상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 연황색 오일로서 화합물(2)(2.057g; 수율 98.6%)를 수득한다.

(2) 4-(3,4-디클로로페닐)-1-3급-부톡시카보닐-1-피페리딘(3)

상기 수득된 화합물(2)(3.331g, 10.15mM)를 실온에서 이산화 백금(398㎎)의 존재하에 메탄올(50㎖)중에서 수소화 반응시킨다.

촉매 및 용매를 제거한 후, 그 잔사를 중탄산 나트륨 용액에 부은 다음, 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 유기층을 황산 마그네슘으로 건조하고, 진공하에서 증발시킨다. 그 잔사를 실리카겔(톨루엔/에틸 아세테이트, 24:1)상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물(3)(70g; 수율 76.2%)을 무색 오일로서 수득한다.

(3) 4-(3,4-디클로로페닐)피페리딘(4)

메틸렌 클로라이드중의 상기 수득한 화합물(3)(2.709g, 8.20mM), 트리플루오로아세트산(5㎖) 및 아니솔(0.5㎖)의 혼합물의 5㎖ 용액을 실온에서 55분간 교반한다. 반응물질 및 용매를 제거한 후, 그 잔사를 중탄산 나트륨 용액에 붓고, 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 그 유기층을 황산 마그네슘상에서 건조하고, 진공하에서 증발시킨다. 그 잔사를 실리카겔(메틸렌 클로라이드/메탄올/암모니아수, 128:16:1)상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물(4)의 말레산염(1.12g; 수율 59.2%)을 무색 오일로서 수득한다. 이것을 메탄올/에테르로부터 재결정화하여 무색 판상으로서 말리에이트의 결정을 수득한다.

M.p. = 154.0 - 155.5℃

C₁₁H₁₃C₁₂N·C₄H₄O₄에 대한 분석(%)

계산치 : C, 51.84; H, 4.96; N, 4.13; C1, 20.40

실측치 : C, 52.04; H, 4.95; N, 4.05; C1, 20.48

(4) 4-(3,4-디클로로페닐)피페리딘(4)를 제조하기 위한 또다른 방법

Et₃SiH(2.56g, 22mM)를 빙냉하에 메틸렌 클로라이드(5㎖)에 용해하고, AlCl₃(2.1g, 15.7mM)를 수득된 용액에 가하고, 그 혼합물을 10분간 교반한다. 그 다음, 메틸렌 클로라이드(20㎖)에 용해된 화합물(3′)(1g, 3.1mM)(GB-1141664의 제조예 2에 기재된 방법에 따라서 제조)를 상기 혼합물에 빙냉하에 적가한다. 동일한 온도에서 50분간 교반한 후, 상기 혼합물을 실온으로 가온하고, 5시간동안 지속적으로 교반한다. 반응 혼합물을 중탄산나트륨 수용액에 붓고, 침전된 Al(OH)₃를 셀라이트에 의해 여과해 버리고, 그 여과물을 물 및 포화 염수로 연속적으로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조하고, 진공 증발시켜 용매를 제거한다. 수득된 잔사를 실리카겔(CHCl₃/MeOH/NH₄OH=128/16/1)상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물(4)를 결정으로서 수득한다(0.4g; 수율 55%).

(5) 1-{3-{4-(3,4-디클로로페닐)피페리딘-1-일}-프로필카바모일]-2-옥소피롤리딘(I)

상기 수득된 화합물(4)(1.062g, 4.61mM), 1-{(3-클로로프로필)카바모일}-2-옥소피롤리딘(944㎎, 4.61mM), 탄산칼륨 1.238g(9.22mM), NaI(1.037g, 6.92mM) 및 DMF(15㎖)의 혼합물을 105℃에서 6.5시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 빙냉수중에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출시킨다. 유기층을 물로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조하고, 진공 증발시킨다. 그 잔사를 실리카겔(메틸렌 클로라이드/메탄올/암모니아수, 128:12:1 내지 128:16:1)상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물(I)의 염산염(1.415g; 수율 77.0%)을 수득한다. 그것을 메탄올/에테르로부터 재결정한바 염산염의 결정을 무색 판상으로서 수득하였다.

M.p. = 225.0 - 231.0℃

C₁₉H₂₅C₁₂N₃O₂·HCl에 대한 분석(%)

계산치 : C, 52.32; H, 6.00; N, 9.77; C1, 24.54

실측치 : C, 52.49; H, 6.03; N, 9.66; C1, 24.46

본 발명의 화합물의 약리학적 활성을 입증하고자 다음과 같은 실험을 수행했다.

[실험 1]

(1) 신경전단계[³H] 세로토닌(5-HT) 흡수억제 시험에 대한 효과 측정시험 화합물:

화합물(a) : 본 발명의 화합물.

화합물(b) : 1-{3-{4-(3,4-디클로로페닐)-피페리딘-1-일}프로필카바모일]-2-옥소피롤리딘(일본국 특허출원 공개 공보 제89-131155호).

[동물]

수컷 Slc : 위스타 균주 쥐(Wistar strain rat)(12주령, 일본국 SLC).

[방법]

쥐를 단두에 의해 죽이고, 소뇌를 제외한 전체의 뇌를 즉시로 단리시킨다. 단리된 조직을 포터(Potter)형 균질화기에 의해 빙냉 0.32M 스쿠로즈 용액 20 용량내에서 균질화시키고, 10분간 1,000×g으로 원심분리한다. 상등액을 20분간 40,000×g으로 원심분리하고, 수득된 팰릿을 폴리트론(Polytron)에 의해 1mM 아스코베이트, 0.17mM EDTA 및 0.08mM 파르길린을 함유한 크레브스-헨젤레이트(Krebs-Henseleit) 완충액 20 용량내에서 재현탁시키고, 10분간 40,000×g으로 원심분리한다. 이러한 처리를 2번이상 반복한다. 최종적으로 수득한 팰릿을 폴리트론을 사용하여 빙냉 크레브스 헨젤레이트 완충액 20 용량내에서 재현탁시킨다. 수득된 현탁액을 동일한 완충액으로 1/10으로 희석시켜 시냅토솜 샘플을 수득한다.

5nM[³H] 5-HT(10㎕), 시냅토솜 샘플 및 예정농도로 시험 화합물을 함유한 용액(10㎕)의 혼합물을 37℃에서 5분간 배양한다. 이러한 반응을, 상기 혼합물을 빙냉 크레브스-헨젤레이트 완충액(2.5㎖)로 희석하고 왓트맨 GF/C 페이퍼(Whatman GF/C paper)상에서 흡입여과함으로써 정지시킨다. 여과지를 빙냉 크레브스-헨젤레이트 완충액(각각 2.5㎖)으로 3번 세척하고, 클리아졸(Cleasol)-1 용액(5㎖)내에서 약 18시간동안 정치시킨다. 그 다음, 액체 섬휘 계수관에 의해 방사능을 측정한다. 5nM[³H] 5-HT(10㎕), 시냅토솜 샘플(480㎕) 및 시험 화합물을 용해시키기 위해 사용된 용매(10㎕)를 사용하여 상기한 바와 동일한 방식으로 대조 실험을 수행하여 방사능의 블랭크 값을 얻었다.

[³H] 5-HT의 흡수를 50%까지 억제시키는데 필요한 시험 화합물의 농도인 IC₅₀(μM)을, 시냅토솜에 의한 [³H] 5-HT의 흡수(방사능)가 종좌표상에 도시되고 시험 화합물의 농도(대수로 표현)가 축상에 도시된 그래프로부터 계산한다. 그 결과는 하기 표 1에 나타나 있다.

[표 1]

표 1은 본 발명의 화합물인 화합물(a)가 공지된 화합물인 화합물(b)에 비해 훨씬 많은 유효 세로토닌 흡수 억제 활성을 갖는다는 것을 나타내며, 이는 본 발명의 화합물이 우울증 치료 활성을 갖는다는 것을 입증한다.

(2) 뇌 허혈에 대한 효과 측정

해마 CAI 추체 세포의 지연된 괴사에 대한 억제 효과를 측정한다.

[시험 화합물 및 동물]

화합물(a) 및 화합물(b)를 본 실험에 다시 사용한다.

3 내지 8마리의 수컷 마우스(Mongolian gerbil, 11 내지 12주령, Seiwa Jikken-dobutsu Kenkyusyo)를 1군으로 사용한다.

[방법]

각 동물에게 증류수에 용해된 시험 화합물(a) 또는 (b)의 용액 또는 증류수만(대조용)을 0.2㎖/동물 중량 100g으로 복강내 투여한다. 30분 후, 할로에탄으로 마취시킨 상태에서 주위 조직으로부터 양측 총 경동맥을 분리시키고, 수기타의 동맥 클레미(Sugita′s artery Klemme)로 5분간 결찰시켰다. 동맥 경련이 일어나는 시기에 마취를 정지시킨다. 마취를 풀고 4일 후에 각 동물을 펜토바비탈 Na(45㎎/㎏)으로 마취시키고, 뇌에 4% 파라포름알데하이드 용액을 살포하고, 제거한다. 뇌로부터 뇌제제를 함유하는 해마 단편을 준비하고, 그것을 카노이의 고정제에 하룻밤동안 위치시켜 고정하고, 파라핀에 함침시키고, 그것을 두께 10㎛로 얇게 썬 관상 제제를 준비한다.

각각의 뇌제제를 헤마톡실린-에오신으로 염색하고, 2차원 영상 분석기(Cosmozon IS, Nicon)를 사용하여 CA₄에 대해 방정중으로부터 여장되어 있는 원추 세포층의 손상율(%)을 관측한다. 그 결과를 하기 표 2에 나타낸다.

[표 2]

표 2는 공지 화합물인 화합물(b)에 비해, 본 발명의 화합물인 화합물(a)가 뇌 허혈로 인한 마우스(Mongolian gerbil)의 해마 CAI 원추 세포의 지연된 괴사를 12.5 및 25㎎/㎏의 투여량에서 상당히 억제하고 50㎎/㎏의 투여량에서 완전히 억제함을 나타낸다.

(3) 효소 유도 시험

3일동안 하루에 한번 5% 아라비아 검에 현탁된 본 발명의 화합물(a) 또는 (1-[3-{4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,5,6-테트라하이드로피페리딘-1-일}프로필카바모일]-2-옥소피롤리딘)인 화합물(c)를 100㎎/㎏으로 수컷 마우스(DS, 5 내지 6주령)에 복강내 투여한다.

최종 투여로부터 24시간후, 동물로부터 간을 제거하고, 간 마이크로좀을 원심분리 분별법에 의해 제조한다. 부가적인 간 마이크로좀을, 대표적인 효소 유도제인 페노바비탈(염소에 용해) 또는 β-나프토플라본(참깨유에 현탁)을 마우스에게 복강내 투여함으로써 상기와 동일한 방식으로 제조한다. 약물 신진대사중에 상기 간 마이크로좀의 효소 활성을 이들의 7-알콕시쿠마린-0-디 알킬라제 활성의 측정에 의해 평가한다. 이러한 시험 결과를 하기 표 3에 나타낸다.

[표 3]

표 3으로부터 알 수 있듯이, 화합물(c)를 3일간 투여한 마우스의 간은 약물 신진대사중에 그의 효소활성이 증가하였다. 특히, 대조화합물에 비해, 탈메틸화 활성은 1.61배, 탈에틸화 및 탈프로필화 활성은 1.99 내지 2.20배로 증가하였다. 또한, 대표적인 효소 유도제인 β-나프토플라본으로 처리한 그룹에서도 이와 유사한 증가 양상을 나타냈다. 다른 한편으로, 화합물(a)를 투여한 마우스의 간은 약물 신진대사중에 대조 화합물과 거의 동일한 효소 활성을 나타냈다. 그러므로, 화합물(a)에서는 효소 유도가 관측되지 않은 반면, 화합물(c)에서는 β-나프토플라본형(3-메틸클로안드렌형)의 발암성 효소 유도가 나타냈다.

상기 주어진 시험 결과로부터 이해할 수 있는 바와 같이, 본 발명의 화합물은 효소 유도의 부작용이 경감되거나 거의 무시할 수 있는 정도이면서도 유효 우울증 치료 활성을 지니며, 또한 신경세포의 괴사에 대한 억제 활성도 지닌다.

Claims

하기 일반식(I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:

상기식에서, X¹및 X²는 각각 독립적으로 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 할로겐을 나타낸다.
활성 성분으로서의 제1항에 청구된 화합물 및 그에 대해 약학적으로 허용가능한 담체를 함유하는, 우울증을 치료하기 위한 약학적 조성물.
활성 성분으로서의 제1항에 청구된 화합물 및 그에 대해 약학적으로 허용가능한 담체를 함유하는, 대뇌 혈관 손상의 후유증을 치료하기 위한 약학적 조성물.
(1) 하기 일반식(b)의 화합물을 환원시키거나, 또는 (2) 하기 일반식(c′)의 화합물을 산의 존재하에 트리알킬실란과 반응시키고, 필요에 따라서, 수득한 화합물을 탈보호시켜 하기 일반식(d)의 화합물을 수득한 다음, 일반식(d)의 화합물을 1-{3-(클로로프로필)카바모일}-2-옥소피롤리딘과 반응시켜 일반식(I)의 최종 생성물을 수득하는 단계를 포함하는, 제1항에 정의된 바와 같은 일반식(I)의 화합물의 제조방법:

상기식에서 X¹및 X²는 각각 독립적으로 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 할로겐을 나타내고, R은 아미노 보호 그룹을 나타낸다.