JP3719612B2 - ヘテロ環を含有する尿素誘導体 - Google Patents
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、新規なヘテロ環含有尿素誘導体に関し、より詳しくは、抗アレルギー剤として有用な、抗ヒスタミン作用を有する新規な化合物、あるいはそれらを含む抗アレルギー剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
現在、抗ヒスタミン型抗アレルギー剤として、種々の化合物が知られている。このような化合物としては、例えば、特開昭６３−２２５３７４号公報に開示されている、チアゾール誘導体、特公平４−３２８２１号公報のピペリジン誘導体、特公平２−２８５６６号公報のフェニル誘導体、特開昭６３−１８８６７０号公報のピペラジン誘導体などがある。
【０００３】
現在使用されている、上記のような抗アレルギー剤として有用な抗ヒスタミン剤は、強い抗ヒスタミン作用を持つ反面、眠気および運動失調などの中枢系副作用を伴う欠点がある。最近このような欠点を改善した抗アレルギー剤が開発されているが、一般に、副作用が少なくなるのに伴って、抗ヒスタミン作用も低下する傾向にある。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、上記従来の欠点を解決するものであり、副作用が少なく、かつ強力な抗ヒスタミン作用を有する、抗アレルギー剤として有用な、新規な化合物を提供することを目的とする。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明の化合物は下記の一般式Ｉで表される。
【０００６】
【化１３】
【０００７】
ここで、Ｚ1は、ＣまたはＮであり；
Ｚ1がＮのときｍ1は０であり、Ｚ1がＣのときｍ1は１であり；
Ｚ1がＣのとき、Ｒ3はＲ2と共に結合を形成していてもよく；
Ａ1はＯ、ＳＯ2、またはＣＨ2であり、
Ａ1がＯまたはＳＯ2のときｎ1は０または１であり、Ａ1がＣＨ2のときｎ1は０〜３の整数であり；
Ｒ1は置換されていてもよい縮合芳香環、カルボキシル基、および
【０００８】
【化１４】
【０００９】
からなる群から選択される基であり、
ここで、Ｒ11はＨまたはＯＨであり、あるいはＺ1がＣかつｎ1＝０のときＲ11はＲ2と共に結合を形成していてもよく、
Ｒ12およびＲ13はそれぞれ独立して、置換されていてもよいフェニル基または置換されていてもよいヘテロ環であり、あるいはＲ12とＲ13とは共に縮合環を形成していてもよく；
Ｒ2は、Ｒ3またはＲ11と共に結合を形成していない場合にはＨであり；
Ｒ3は、Ｒ2と共に結合を形成していない場合にはＨであり；
k1は、２〜５の整数であり；
Ｙ1はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＣＨ2および
【００１０】
【化１５】
【００１１】
からなる群から選択される基であり、
ここで、Ｚ2はＮまたはＣであり、
Ｚ2がＮのときｍ2は０であり、Ｚ2がＣのときｍ2は１であり、
Ａ2はＯ、ＳＯ2、またはＣＨ2であり、
Ａ2がＯまたはＳＯ2のときｎ2は０または１であり、Ａ2がＣＨ2のときｎ2は０〜３の整数であり、
Ｒ4はアルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいヘテロ環、−ＣＯ−Ｒ41、および
【００１２】
【化１６】
【００１３】
からなる群から選択される基であり、
ここで、Ｒ41はＯＨ、アルコキシ、置換されていてもよいアミノ、および置換されていてもよいアリールアルケニルからなる群から選択される基であり、
Ｒ42はＨまたはＯＨであり、あるいはＺ2がＣかつｎ2＝０のときＲ42はＲ5と共に結合を形成していてもよく、
Ｒ43およびＲ44はそれぞれ独立して、置換されていてもよいフェニル基または置換されていてもよいヘテロ環であり、
Ｒ5は、Ｒ42と共に結合を形成していない場合にはＨであり；
Ｙ2は、ＣＨ2またはＣＯであり；
Ｙ3は、（ＣＨ2）2またはフェニレンであり；そして
ｋ2は、０または１である。
【００１４】
好適な実施態様においては、上記式Ｉにおいて、Ａ1はＣＨ2であり、そしてＲ1はカルボキシル基またはアルコキシカルボニル基である。
【００１５】
好適な実施態様においては、上記式Ｉにおいて、Ｚ1はＮであり、そしてｎ1＝０である。
【００１６】
好適な実施態様においては、上記式Ｉにおいて、Ｚ1はＣ、Ａ1はＯ、かつｎ1＝１である。
【００１７】
好適な実施態様においては、上記式Ｉにおいて、Ｙ2はＣＨ2、Ｙ3は（ＣＨ2）2、かつｋ2＝１である。
【００１８】
好適な実施態様においては、上記式Ｉにおいて、Ｙ1はＳまたはＣＨ2、Ｙ2はＣＯ、かつＹ3は（ＣＨ2）2である。
【００１９】
上記式Ｉにおいて、上記Ｒ3は、Ｚ1がＣのときＲ2と共に結合を形成していてもよい。ここでＲ3がＲ2とともに結合を形成するという表現は、本明細書においては、Ｚ1とそれに隣接する環炭素とが二重結合により連結していることを意味し、従って、式Ｉの化合物は以下の式Ｉ−１で示される。
【００２０】
【化１７】
【００２１】
ここでＡ1、Ｒ1、Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3、ｋ1、ｋ2、およびｎ1は上記式Ｉの定義と同様である。
【００２２】
上記Ｒ1の置換されていてもよい縮合芳香環は、縮合芳香環上に１個以上の置換基を有していてもよく、ここで縮合芳香環は縮合ヘテロ芳香環を包含する。この置換基としては、ハロゲン、アルキル、アリール、シアノ、カルボキシアルキルアミノなどがあげられる。前記ハロゲンとしてはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素などがあげられる。前記アルキルおよびカルボキシアルキルのアルキルはその炭素数が１から５の直鎖状または分岐状のアルキル基を意味し、このようなアルキル基としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチルなどがあげられる。前記アリールとしてはフェニル、ナフチルなどがあげられ、好ましくはフェニルである。前記アルキルまたはアリールはさらにハロゲンなどの置換基で置換されていてもよい。好ましくは、前記縮合芳香環上の置換基は、Ｃｌ、Ｆ、ＣＨ3、ＣＮ、ハロゲン化フェニル、およびＣＨ2ＣＯＯＨからなる群から選択される基である。好ましくは、この縮合芳香環は、キノリルまたは
【００２３】
【化１８】
【００２４】
であり、ここで、Ｒ14はＨまたは置換されていてもよいフェニルであり、ｐ1は０〜４の整数であり、そしてＸはそれぞれ独立してＣｌ、Ｆ、ＣＨ3、ＣＮ、およびＣＨ2ＣＯＯＨからなる群から選択される基である。
【００２５】
上記Ｒ1のアルコキシカルボニル基は、アルコキシ基で置換されたカルボニル基である。このアルコキシ基は、炭素数が１から５のアルコキシ基であり、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシなどがあげられる。
【００２６】
上記Ｒ1がカルボキシル基またはアルコキシカルボニル基の場合には、好ましくは、上記Ａ1はＣＨ2である。
【００２７】
上記Ｒ11は、Ｚ1がＣかつｎ1＝０のとき、Ｒ2と共に結合を形成していてもよい。ここでＲ11がＲ2と共に結合を形成するという表現は、本明細書においては、Ｒ1とＺ1との間が二重結合で結ばれていることを表す。すなわち本発明の化合物が以下の式Ｉ−２で示される場合を表す。
【００２８】
【化１９】
【００２９】
ここで、Ｒ12、Ｒ13、Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3、ｋ1、およびｋ2は、上記式Ｉの定義と同様である。
【００３０】
上記Ｒ12およびＲ13の置換されていてもよいフェニル基は、フェニル基上にそれぞれ独立して１個以上の置換基を有していてもよく、この置換基としては、前記Ｒ1の置換されていてもよい縮合芳香環における置換基と同様のものがあげられる。好ましくは、この置換基は、Ｃｌ、Ｆ、ＣＨ3、ＣＮ、およびＣＨ2ＣＯＯＨからなる群から選択される基である。
【００３１】
上記Ｒ12およびＲ13の置換されていてもよいヘテロ環は、ヘテロ環上に１個以上の置換基を有していてもよく、ここでヘテロ環とは、ヘテロ原子として窒素、酸素および／またはイオウを含む５または６員環を意味し、このようなヘテロ環としてはフリル、チエニル、ピリミジニル、ピリジル、イソキサゾリル、チアゾリルなどがあげられる。好ましくはピリジルである。この置換基としては、前記Ｒ1の置換されていてもよい縮合芳香環における置換基と同様のものがあげられる。
【００３２】
好ましくは、Ｒ12とＲ13はいずれも置換されていてもよいフェニル基であるか、またはＲ12とＲ13のうち少なくとも１つはピリジルである。
【００３３】
Ｒ12とＲ13とは共に縮合環を形成していてもよい。ここでＲ12とＲ13とが共に縮合環を形成するという表現は、Ｒ12およびＲ13に置換されている炭素原子が、縮合環上の炭素原子である場合をいう。この縮合環は置換されていてもよい。この置換基としては、前記Ｒ1の置換されていてもよい縮合芳香環における置換基と同様のものがあげられる。Ｒ12とＲ13と共に縮合環を形成する場合、好ましくは、Ｒ1は以下の式で表される基である。
【００３４】
【化２０】
【００３５】
ここで、Ｙ4は（ＣＨ2）k3またはＣＨ2−Ｙ5であり、ここでk3は０〜２の整数であり、Ｙ5はＯ、Ｓ、またはＮＲ5である。ここでＲ5はＨまたはＣＨ3である。ｐ1はそれぞれ独立して０〜４の整数である。Ｘはそれぞれ独立してＣｌ、Ｆ、ＣＨ3、ＣＮ、およびＣＨ2ＣＯＯＨからなる群から選択される。
【００３６】
上記式Ｉにおいて、上記Ｒ4のアルキルは、その炭素数が１から５の直鎖状または分岐状のアルキル基を意味し、このようなアルキル基としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチルなどがあげられる。好ましくは、メチルである。
【００３７】
上記Ｒ4の置換されていてもよいフェニルは、フェニル基上に１個以上の置換基を有していてもよく、置換基としては、前記Ｒ1の置換されていてもよい縮合芳香環における置換基と同様のものがあげられる。好ましくは、この置換基はアルキルまたはハロゲンである。
【００３８】
上記Ｒ4の置換されていてもよいヘテロ環は、ヘテロ環上に１個以上の置換基を有していてもよく、ここでヘテロ環とは、ヘテロ原子として窒素、酸素および／またはイオウを含む環状基を意味し、このヘテロ環は縮合環であり得る。このようなヘテロ環としてはフリル、チエニル、ピリミジニル、ピリジル、イミダゾリルなどの５または６員環、あるいはキノリル、
【００３９】
【化２１】
【００４０】
などの縮合ヘテロ環があげられる。このヘテロ環の置換基としては、前記Ｒ1の置換されていてもよい縮合芳香環における置換基と同様のものがあげられる。
【００４１】
上記Ｒ41のアルコキシは、炭素数が１から５のアルコキシ基であり、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシなどがあげられる。
【００４２】
上記Ｒ41のアリールアルキルオキシは、アリール基で置換されたアルキルオキシ基である。前記アリール基としては、フェニルなどがあげられる。前記アルキル基は炭素数が１〜５のアルキル基であり、好ましくはメチルである。好ましくは前記Ｒ41のアリールアルキルオキシはベンズヒドリルオキシである。
【００４３】
上記Ｒ41の置換されていてもよいアミノは、１個または２個の置換基で置換されていてもよいアミノ基であり、ここで置換基としては、アルキルなどがあげられる。前記アルキルは、Ｒ4で定義されたものと同様であり、好ましくはメチルである。好ましくは、このアミノ基は２個の置換基で置換されている。
【００４４】
上記Ｒ41の置換されていてもよいアリールアルケニルは、アリール基で置換されたアルケニル基であり、このアリール基は、１個以上の置換基で置換されていてもよい。前記アリール基としては、フェニルなどがあげられる。前記アルケニル基は、炭素数が２〜３のアルケニル基であり、エテニル、プロペニルなどがあげられる。前記アリール基の置換基としては、アルコキシ、アルコキシカルボニルオキシなどがあげられる。好ましくは前記Ｒ41のアリールアルケニルはフェニルエテニルであり、より好ましくは、４−エトキシカルボニルオキシ−３−メトキシフェニルエテニルである。
【００４５】
上記Ｒ42は、Ｚ2がＣかつｎ5＝０のとき、Ｒ5と共に結合を形成していてもよい。ここでＲ42がＲ5とともに結合を形成するという表現は、本明細書においては、Ｒ4とＺ2との間が二重結合で結ばれていることを表す。すなわち本発明の化合物が以下の式Ｉ−３で示される場合を表す。
【００４６】
【化２２】
【００４７】
ここでＡ1、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3 、Ｒ 43、Ｒ 44 、Ｙ2、Ｙ3、Ｚ1、ｋ1、ｋ2、ｍ1およびｎ1は、上記式Ｉの定義と同様である。
【００４８】
上記Ｒ43およびＲ44の置換されていてもよいフェニル基および置換されていてもよいヘテロ環は、上記Ｒ12およびＲ13の場合と同様である。
【００４９】
上記Ｙ3はフェニレンであり得る。このフェニレンは、好ましくは、ｏ−フェニレンである。Ｙ3がｏ−フェニレンの場合、本発明の化合物は以下の式Ｉ−４で示される。
【００５０】
【化２３】
【００５１】
本発明の化合物は、また、一般式Ｉで示される化合物の製薬上許容し得る塩の形であり得る。
【００５２】
上記製薬上許容し得る塩としては、例えば、シュウ酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、リン酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、塩酸塩、硝酸塩、ヨウ化水素酸塩など、適当な有機酸塩または無機酸塩があげられる。
【００５３】
一般式Ｉで表される本発明の化合物は、例えば以下に示すような反応を行わせる方法で得られる。
【００５４】
【化２４】
【００５５】
ここでＡ1、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3、ｋ1、ｋ2、ｍ1、およびｎ1は上記式Ｉで定義されたのと同様であり、Ｑは塩素、臭素、またはヨウ素などのハロゲンである。
【００５６】
この方法においては、アミン（II）とイソシアネート（III）とを、トリエチルアミンのような第３アミン、および任意にジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリルなど有機溶媒の存在下、０〜１５０℃で反応させ、尿素誘導体（IV）を得る。この尿素誘導体（IV）とアミン（Ｖ）とを反応させて、本発明の化合物（Ｉ）を得る。この尿素誘導体（IV）とアミン（Ｖ）との反応は、適当な溶媒中、１０〜１２０℃、好ましくは５０〜１００℃で実施する。ここで溶媒としては、アセトニトリル、ベンゼン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、クロロホルム、酢酸エチル、テトラヒドロフランなどが挙げられる。必要に応じて、脱酸剤として、塩基を添加してもよい。この塩基としては、ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリンなどの有機塩基、またはＫ2ＣＯ3、ＮａＨ、ＮａＯＨなどの無機塩基が用いられ得る。さらに、反応を促進させるために、ＮａＩ、ＫＩなどのヨウ化アルカリ金属も用いられ得る。
【００５７】
このうち、Ｒ1とＺ1とが二重結合で結合されている化合物（Ｉ−２）は、例えば以下に示すような反応を行わせる方法で得られる。
【００５８】
【化２５】
【００５９】
ここでＲ12、Ｒ13、Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3、ｋ1、およびｋ2は式（Ｉ）で定義されたのと同様であり、Ｑは塩素、臭素、ヨウ素などのハロゲンである。
【００６０】
この方法においては、まず、尿素誘導体（IV）と水酸基を有するアミン（Ｖ−２）とを反応させて、本発明の化合物（Ｉ−２’）を得る。この反応の条件は上述の方法１で用いられたのと同様である。得られた化合物（Ｉ−２’）はさらに脱水反応により二重結合を有する本発明の化合物（Ｉ−２）となる。この脱水反応はＣＦ3ＣＯＯＨ、塩酸、酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの酸の存在下、有機溶媒中で０〜１２０℃で反応させることにより行い得る。この有機溶媒としては、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ベンゼン、トルエン、ジエチルエーテルなどが用いられる。
【００６１】
本発明の化合物（Ｉ）またはその塩の抗アレルギー剤としての効果は、抗アレルギー活性を測定する種々の方法、例えば以下の（１）および（２）に示すような方法によって評価し得る。
【００６２】
（１）抗ヒスタミン作用評価試験（インビトロ）
生理食塩水中のモルモットの回腸にヒスタミン二リン酸塩と本発明の化合物（Ｉ）またはその塩を添加し、ヒスタミンによる回腸の収縮を５０％阻害する時の本発明の化合物の濃度を求める。
【００６３】
（２）ヒスタミン1（Ｈ1）受容体結合阻害試験（インビトロ）
Ｈ1受容体に結合する標準物質として、ピリラミンを用いる。ラットの大脳皮質をホモジナイズして調製した受容体標本と［3Ｈ］−標識ピリラミンとの混合物に、本発明の化合物（Ｉ）を、濃度を変化させて添加し、インキュベートする。受容体標本と結合した［3Ｈ］−標識ピリラミンの放射活性から、受容体に対する［3Ｈ］−標識ピリラミンの特異的結合を５０％阻害する本発明の化合物（Ｉ）の濃度（ＩＣ50）を得、阻害定数（Ｋｉ）を求める。
【００６４】
さらに、本発明の化合物（Ｉ）は脳への移行性が低い。このため、大脳皮質Ｈ1受容体に結合しないので、眠気をはじめとする中枢神経抑制作用などの副作用が少ないと考えられる。本発明の化合物（Ｉ）またはその塩の脳への移行性は、例えば以下の（３）に示すような方法により調べられる。
【００６５】
（３）Ｈ1受容体結合阻害試験（エクスビボ）
本発明の化合物（Ｉ）を経口投与したマウスを断頭し、大脳皮質を取り出す。この大脳皮質をホモジナイズして受容体標本を調製する。この受容体標本に［3Ｈ］−標識ピリラミンを添加し、インキュベートする。受容体標本と結合した［3Ｈ］−標識ピリラミンの放射活性から、ピリラミンの上記受容体への特異的結合に対する本発明の化合物（Ｉ）の阻害率を求める。
【００６６】
後述の実施例から明らかなように、本発明の化合物（Ｉ）は、公知のテルフェナジンやオキサトミドと比較して、優れた抗ヒスタミン作用を示し、さらに脳への移行性も低い。従って、本発明の化合物（Ｉ）またはその塩は、抗ヒスタミン剤として使用し得、気管支喘息、アレルギー性鼻炎、じんましん、アトピー性皮膚炎、湿疹のようなアレルギー性疾患の予防ならびに治療に適用することができ、しかも副作用も少ないと考えられる。
【００６７】
さらに、本発明の化合物（Ｉ）は、ヒスタミン以外にも種々のケミカルメディエーターに対して優れた拮抗作用などの抑制作用を示す。例えば本発明の化合物（Ｉ）の中には、優れた５−リポキシゲナーゼ阻害作用を有するものもある。従って、抗炎症作用、などの効果を有する。
【００６８】
本発明の化合物（Ｉ）またはその塩を含有する薬剤組成物の投与形態は、経口投与、非経口投与、直腸内投与、または局所投与のいずれでもよく、経口投与または局所投与が好ましい。本発明の化合物（Ｉ）またはその塩の投与量は、化合物の種類、投与方法、患者の症状・年齢などにより異なるが、通常０．００５〜４０ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０．０１〜５ｍｇ／ｋｇ／日である。本発明の化合物（Ｉ）またはその塩は、通常、製剤用担体と混合して調製した製剤の形で投与される。製剤用担体としては、製剤分野において常用され、かつ本発明の化合物またはその塩と反応しない物質が用いられる。例えば、乳糖、ブドウ糖、マンニット、デキストリン、シクロデキストリン、デンプン、白糖、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルデンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム、イオン交換樹脂、メチルセルロース、ゼラチン、アラビアゴム、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム、タルク、トラガンド、ベントナイト、ビーガム、カルボキシビニルポリマー、酸化チタン、ソルビタン脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、グリセリン、脂肪酸グリセリンエステル、精製ラノリン、グリセロゼラチン、ポリソルベート、マクロゴール、植物油、ロウ、流動パラフィン、白色ワセリン、フルオロカーボン、非イオン界面活性剤、プロピレングリコール、水などが挙げられる。剤型としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤、懸濁剤、座剤、軟膏、クリーム剤、ゲル剤、貼付剤、吸入剤、注射剤、などが挙げられる。これらの製剤は常法に従って調製される。液体製剤にあっては、用時、水または他の適当な媒体に溶解または懸濁する形であってもよい。錠剤および顆粒剤は既知の方法でコーティングしてもよい。注射剤の場合には、本発明の化合物（Ｉ）の製薬上許容される塩を水に溶解させて調製されるが、必要に応じて生理食塩水またはブドウ糖溶液に溶解させてもよく、さらに緩衝剤や保存剤を添加してもよい。これらの製剤は、本発明の化合物（Ｉ）またはその塩を０．２％以上、好ましくは０．５〜７０％の割合で含有することができる。これらの製剤は、さらに、治療上有効な、他の成分を含有していてもよい。
【００６９】
【実施例】
以下に、本発明を実施例および参考例に基づき説明する。
（参考例１）4-(3-クロロプロピルカルバモイル)-3-オキソチオモルホリン（中間体）の合成
合成は、以下の反応により、行われた。
【００７０】
【化２６】
【００７１】
3-オキソチオモルホリン 14g(119ミリモル)とクロロプロピルイソシアネート15g(125ミリモル)とトリエチルアミン0.5mlの混合物を、攪拌しながら、100℃で9時間加熱した。冷却後、反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、トルエン−酢酸エチル(15/1〜10/1 V/V)の溶出液により油状目的物27gを得た（収率:96%）。
【００７２】
IR(CHCl3)(cm-1) 3300,3001,2950,1710,1668,1540
NMR(CDCl3) 2.053(quint.j=7Hz,2H),2.985(t,j=6Hz,2H),3.363(s,2H),3.487(q,j=7Hz,2H),3.602(t,j=6Hz,2H),4.214(t,j=6Hz,2H),9.05〜9.30(m,1H)。
【００７３】
（実施例１）3-{4-(ジフェニルヒドロキシメチル)-ピペリジン-1-イル)-プロピルカルバモイル}-3-オキソチオモルホリン（Ｉａ’）およびそのシュウ酸塩（Ｉａ）の合成
合成は、以下の反応により、行われた。
【００７４】
【化２７】
【００７５】
参考例１で得られる4-(3-クロロプロピルカルバモイル)-3-オキソチオモルホリン3.08g(13ミリモル)とα,α-ジフェニル-4-ピペリジノメタノール3.48g(13ミリモル)とをアセトニトリル30mlに溶解し、さらにK2CO33.59g(26ミリモル),KI1.08g(6.5ミリモル)を加え、90℃で17時間加熱攪拌した。この反応液にジクロロメタンを加えたのち水洗し、乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ジクロロメタン−イソプロパノール(10/1 V/V)の溶出液により油状の目的物（Ｉａ’）3.9gを得た（収率:64%）。
【００７６】
IR(CHCl3)(cm-1)3607,3299,3058,2949,2811,2741,1706,1665,1599,1540
NMR(CDCl3)1.40〜1.75(m,4H),1.784(quint,j=7Hz,2H),1.95〜2.15(m,2H),2.20〜2.50(m,1H),2.481(t,j=7Hz,2H),2.55〜2.70(m,1H),2.962(t,j=6Hz,2H),2.90〜3.10(m,2H),3.360(s,2H),3.368(q,j=7Hz,2H),4.191(t,j=6Hz,2H),7,10〜7.55(m,10H),9.10〜9.30(m,1H)。
【００７７】
（Ｉａ’）をシュウ酸塩としてメタノール−イソプロパノールから再結晶し、融点:161.0〜162.5℃(d.p)の結晶（Ｉａ）を得た。
元素分析 C26H33N3O3S・1.5C2H2O4 分子量602.688
計算値(%) C,57.79; H,6.02; N,6.97; S,5.32
実験値(%) C,57.98; H,6.06; N,7.02; S,5.34。
【００７８】
（実施例２）3-{4-ジフェニルメチリジン-ピペリジン-1-イル}-プロピルカルバモイル-3-オキソチオモルホリン(Ｉｂ’)およびそのシュウ酸塩(Ｉｂ)の合成合成は、以下の反応により、行われた。
【００７９】
【化２８】
【００８０】
実施例１で得られる化合物（Ｉａ’）2g(4.28ミリモル)にCF3COOH15mlを加え、室温で2時間攪拌した。CF3COOHを留去した後、Na2CO3水溶液でアルカリ性としてジクロロメタンで抽出した。有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄した後、乾燥し溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ジクロロメタン−イソプロパノール(15/1 V/V)の溶出液により油状目的物（Ｉｂ’）1.26gを得た（収率:87%）。
【００８１】
IR(CHCl3)(cm-1)3304,3078,2919,2902,2810,1707,1666,1599,1540
NMR(CDCl3)1.767(quint,j=7Hz),2.30〜2.60(m,10H),2.953(t,j=6Hz,2H),3.330(s,2H)3.372(q,j=6Hz,2H),4.189(t,j=6Hz,2H),7.06〜7.35(m,10H),9.0〜9.15(m,1H)。
【００８２】
（Ｉｂ’）をシュウ酸塩としてメタノール−イソプロパノールから再結晶し、融点:189.0〜190.0℃(d)の結晶（Ｉｂ）を得た。
元素分析 C26H31N3O2S・C2H2O4 分子量539.655
計算値(%) C,62.32; H,6.16; N,7.79; S,5.94
実験値(%) C,62.41; H,6.20; N,7.83; S,5.92。
【００８３】
（実施例３）4-{3-(4-ベンズヒドリル-ピペラジン-1-イル)-プロピルカルバモイル}-3-オキソチオモルホリン（Ｉｃ’）およびそのマレイン酸塩（Ｉｃ）の合成
合成は、以下の反応により、行われた。
【００８４】
【化２９】
【００８５】
参考例１で得られる4-(3-クロロプロピルカルバモイル)-3-オキソチオモルホリン2.5g(10.6ミリモル)と1-ジフェニルメチルピペラジン2.66g(10.6ミリモル)とを、アセトニトリル25mlに溶解し、さらにK2CO32.93g(21.2ミリモル)とKI0.88g(5.3ミリモル)とを加え、90℃で11.5時間加熱攪拌した。この反応液に酢酸エチルを加え、水洗し、乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ジクロロメタンーイソプロパノール(20/1〜10/1 V/V)の溶出液により結晶状の目的物（Ｉｃ’）4.08gを得た（収率:85%）。これをジクロロメタン−エーテルより再結晶し、融点79.60〜81.5℃の結晶を得た。
【００８６】
元素分析 C25H32N4O2S 分子量452.622
計算値(%) C,66.34; H,7.13; N,12.38; S,7.08
実験値(%) C,66.01; H,7.16; N,12.43; S,6.94。
【００８７】
IR(CHCl3)(cm-1) 3298,3064,2942,2815,1707,1666,1599,1540,
NMR(CDCl3)1.725(quint,j=5Hz,2H),2.30〜2.65(m,10H),2.962(t,j=6Hz,2H),3.337(s,2H),3.351(q,j=5Hz,2H),4.189(t,j=5Hz,2H),4.223(s,1H),7.10〜7.50(m,10H),9.00〜9.15(m,1H)
（Ｉｃ’）をマレイン酸塩として、メタノール−イソプロパノールより再結晶し、融点176.5〜177.5℃(d)の結晶（Ｉｃ−１）を得た。
【００８８】
元素分析 C25H32N4O2S・2C4H4O4 分子量684.770
計算値(%) C,57.88; H,5.89; N,8.18; S,4.68
実験値(%) C,57.79; H,5.93; N,8.14; S,4.62。
【００８９】
（Ｉｃ’）を塩酸塩として、メタノール−イソプロパノール−ジエチルエーテルより再結晶し、融点210.0〜213.0℃（d)の結晶（Ｉｃ−２）を得た。
【００９０】
元素分析 C25H32N4O2S・2HCl 分子量525.544
計算値(%) C,57.14; H,6.52; N,10.66; S,6.10; Cl,13.49
実験値(%) C,52.63; H,5.66; N,14.51; S,13.23; Cl,13.57。
【００９１】
IR(Nujol)(cm-1)3307(br),2300(br),1707,1663,1555,1530,1456
以下の実施例４〜８４において、各々、目的化合物に対応するアミン(II)とイソシアネート(III)とを上記参考例１に記載の方法に準じて反応させ、尿素誘導体(IV)を得、次いで、得られた尿素誘導体(IV)と目的化合物に対応するアミン(V)とを上記実施例１に記載の方法に準じて反応させることにより、そして必要に応じて、上記実施例２に記載の方法で脱水反応を行うことにより、下記の化合物を得た。
【００９２】
（実施例４）
【００９３】
【化３０】
【００９４】
再結晶溶媒：メタノール−イソプロパノール−ジエチルエーテル
融点 117.0〜120.0℃(d)
元素分析 C29H37N7O・2C4H404 分子量73l.851
計算値(%) C,60.73; H,6.20; N,13.40
実験値(%) C,60.56; H,6.20; N,13.10
IR(Nujol)(cm-1) 3335,2380,2344,1698,1635,1583,1547。
【００９５】
（実施例５）
【００９６】
【化３１】
【００９７】
融点 159.0〜160.5℃(d)
元素分析 C30H36N6O・C2H2O4 分子量586.696
計算値(%) C,65.51; H,6.53; N,14.32
実験値(%) C,65.55; H,6.53; N,14.39
IR(Nujol)(cm-1) 1716,1655,1583,1544,1504,1451,1377,1365,1244。
【００９８】
（実施例６）
【００９９】
【化３２】
【０１００】
再結晶溶媒：メタノール−イソプロパノール
融点 91.5〜93.5℃(d)
元素分析 C27H34N4O2・3/2C2H2O4・4/5H2O 分子量596.063
計算値(%) C,60.45; H,6.53; N,9.40
実験値(%) C,60.46; H,6.45; N,9.42
IR(Nujol)(cm-1) 3488,3308,2683,2541(br),1709,1662,1623,1523,1468,1377,1210。
【０１０１】
（実施例７）
【０１０２】
【化３３】
【０１０３】
再結晶溶媒：酢酸エチル−ジエチルエーテル
融点 158.0〜159.5℃
元素分析 C31H37N5O 分子量495.672
計算値(%) C,75.12; H,7.52; N,14.13
実験値(%) C,75.10; H,7.56; N,14.04
IR(CHCl3)(cm-1) 3274(br),3079,3056,3011,2893,1632,1597,1564,1524,1482,1438,1240。
【０１０４】
（実施例８）
【０１０５】
【化３４】
【０１０６】
再結晶溶媒：メタノール−イソプロパノール
融点 198.0〜199.0℃(d)
元素分析 C26H33N3O3S・C2H2O4 分子量557.670
計算値(%) C,60.31; H,6.33; N,7.53; S,5.75
実験値(%) C,60.18; H,6.34; N,7.58; S,5.68
IR(Nujol)(cm-1) 3308,2738,2664,2607,2526,1669,1667,1608,1599,1524,1495,1455,1386,1205。
【０１０７】
（実施例９）
【０１０８】
【化３５】
【０１０９】
再結晶溶媒：メタノール−イソプロパノール
融点 152.0〜153.0℃(d)
元素分析 C26H31N3O2・C4H4O4 分子量533.629
計算値(%) C,67.53; H,6.61; N,7.87
実験値(%) C,67.50; H,6.69; N,7.85
IR(Nujol)(cm-1) 3314,2730,2603,2566,1707,1679,1618,1528,1497。
【０１１０】
（実施例１０）
【０１１１】
【化３６】
【０１１２】
再結晶溶媒：酢酸エチル−イソプロパノール
融点 104.0〜107.0℃(d)
元素分析 C29H36N7OCl・C4H4O4・1/10H2O 分子量768.056
計算値(%) C,57.86; H,5.80; N,12.77; Cl,4.62
実験値(%) C,57.57; H,5.87; N,12.46; Cl,4.69
IR(Nujol)(cm-1) 3320,2300(br),1695(br),1623,1583,1547,1494,1451。
【０１１３】
（実施例１１）
【０１１４】
【化３７】
【０１１５】
再結晶溶媒：メタノール−イソプロパノール
融点 145.0〜147.0℃(d)
元素分析 C26H34N4O3・2C2H2O4・4/5H2O 分子量645.069
計算値(%) C,55.86; H,6.19; N,8.69
実験値(%) C,55.99; H,6.54; N,8.48
IR(Nujol)(cm-1) 3318,2710(br),1703,1676,1636,1539,1496,1456,1377,1219。
【０１１６】
（実施例１２）
【０１１７】
【化３８】
【０１１８】
再結晶溶媒：メタノール−イソプロパノール−ジエチルエーテル
融点 218.0〜228.0℃(d)
元素分析 C25H34N4OS・2HCl・1/10H2O 分子量513.362
計算値(%) C,58.49; H,7.11; N,10.91; S,6.25; Cl,13.81
実験値(%) C,58.72; H,7.26; N,l0.59; S,5.41; Cl,13.37
IR(Nujol)(cm-1) 3348,2381(br),1633,1613,1531,1454,1427,1399,1294,1251,1232。
【０１１９】
（実施例１３）
【０１２０】
【化３９】
【０１２１】
再結晶溶媒：ジエチルエーテル−イソプロパノール
融点 160.0〜161.0℃(d)
元素分析 C25H31N4O2SCl・2C4H4O4 分子量719.215
計算値(%) C,55.11; H,5.47; N,7.79; S,4.46; Cl,4.93
実験値(%) C,55.05; H,5.52; N,7.93; S,4.41; Cl,4.98
IR(Nujol)(cm-1) 3268,2387(br),1705,1620,1533,1460,1385,1346,1210。
【０１２２】
（実施例１４）
【０１２３】
【化４０】
【０１２４】
再結晶溶媒：ジエチルエーテル−ジクロロメタン
融点 148.0〜149.0℃
元素分析 C26H33N3O3・0.4C4H10O 分子量465.22
計算値(%) C,71.26; H,8.02; N,9.03
実験値(%) C,70.95; H,7.62; N,9.55。
【０１２５】
（実施例１５）
【０１２６】
【化４１】
【０１２７】
再結晶溶媒：ジエチルエーテル−酢酸エチル
融点 124.5〜125.5℃(d)
元素分析 C30H38N6O2 分子量514.675
計算値(%) C,70.01; H,7.44; N,16.33
実験値(%) C,69.90; H,7.44; N,16.07
IR(CHCl3)(cm-1) 3270,3030,2998,2948,2859,1634,1586,1551,1496,1450。
【０１２８】
（実施例１６）
【０１２９】
【化４２】
【０１３０】
融点 129.0〜130.5℃(d)
元素分析 C21H27N5O4S2 分子量477.608
計算値(%) C,52.81; H,5.70; N,14.66; S,13.43
実験値(%) C,52.63; H,5.66; N,14.51; S,13.23
IR(CHCl3)(cm-1) 3298,1707,1666,1612,1598,1541,1494,1460,1387,1340,1162。
（実施例１７）
【０１３１】
【化４３】
【０１３２】
再結晶溶媒：メタノール−イソプロパノール−ジエチルエーテル
融点 195.5〜200.0℃(d)
元素分析 C39H46N4O2・2HCl・1.5H2O 分子量702.770
計算値(%) C,66.66; H,7.31; N,7.97; Cl,10.09
実験値(%) C,66.69; H,7.42; N,7.97; Cl,9.92
IR(Nujol)(cm-1) 3364(br),2567(br),1635,1544,1494,1455,1377,1347,1285,1255。
【０１３３】
（実施例１８）
【０１３４】
【化４４】
【０１３５】
再結晶溶媒：イソプロパノール−ジエチルエーテル
融点118.0〜123.0℃(d)
元素分析 C39H44N4O・2C2H2O4・1/2H2O 分子量773.890
計算値(%) C,66.74; H,6.38; N,7.24
実験値(%) C,66.64; H,6.48; N,7.36
IR(Nujol)(cm-1) 3334(br),2598(br),1723,1626,l548,1492,1456,1378,1285,1254,1206。
【０１３６】
（実施例１９）
【０１３７】
【化４５】
【０１３８】
再結晶溶媒：イソプロパノール−ジエチルエーテル
融点 110.0〜135.0℃(d)
元素分析 C26H35N3O2S・C2H2O4・1/2H2O 分子量552.694
計算値(%) C,60.85; H,6.93; N,7.60; S,5.80
実験値(%) C,60.63; H,6.84; N,7.44; S,4.94
IR(Nujol)(cm-1) 3362(br),2534(br),1735,1633,1534,1448,1378,1254,1235。
【０１３９】
（実施例２０）
【０１４０】
【化４６】
【０１４１】
再結晶溶媒：メタノール−イソプロパノール−ジエチルエーテル
融点 215.0〜216.0℃(d)
元素分析 C25H30N4O2SF2・2HCl・1/2H2O 分子量570.533
計算値(%) C,52.63; H,5.83; N,9.82; S,5.62; Cl,12.43; F,6.66
実験値(%) C,52.89; H,5.77; N,9.78; S,5.83; Cl,12.56; F,6.88
IR(Nujol)(cm-1) 3301,2817,1707,1666,1604,1540,1506,1388,1232,1154。
【０１４２】
（実施例２１）
【０１４３】
【化４７】
【０１４４】
再結晶溶媒：メタノール−イソプロパノール
融点 221.0〜225.0℃(d)
元素分析 C24H30N4O2S・2HCl・1/4H2O 分子量516.021
計算値(%) C,55.86; H,6.35; N,10.86; S,6.21; Cl,13.74
実験値(%) C,55.81; H,6.73; N,10.78; S,6.15; Cl,13.60
IR(CHCl3)(cm-1) 3295,2816,1706,1668,1599,1528,1388,1227,1155。
【０１４５】
（実施例２２）
【０１４６】
【化４８】
【０１４７】
再結晶溶媒：メタノール−イソプロパノール−ジエチルエーテル
融点 115.0〜125.0℃(d)
元素分析 C38H45N5O・2C2H2O4・H2O 分子量785.901
計算値(%) C,64.19; H,6.54; N,8.91
実験値(%) C,64.03; H,6.71; N,8.74
IR(Nujol)(cm-1) 3317(br),2615(br),1723,1626,1549,1455。
【０１４８】
（実施例２３）
【０１４９】
【化４９】
【０１５０】
再結晶溶媒：メタノール−イソプロパノール
融点 181.0〜182.0℃(d)
元素分析 C27H30N4O2SFCl・C2H2O4・1/2H2O 分子量628.124
計算値(%) C,55.45; H,5.30; N,8.92; S,5.10; Cl,5.64; F,3.02
実験値(%) C,55.62; H,5.42; N,8.80; S,5.11; Cl,5.78; F,3.36
IR(Nujol)(cm-1) 3273,2542,1714,1668,1625,1541,1513,1459,1379,1205。
【０１５１】
（実施例２４）
【０１５２】
【化５０】
【０１５３】
再結晶溶媒：メタノール−イソプロパノール
融点 206.5〜208.0℃(d)
元素分析 C21H26N4O2S・C2H2O4・1/5H2O 分子量492.169
計算値(%) C,56.13; H,5.82; N,11.38; S,6.51
実験値(%) C,56.12; H,5.79; N,11.36; S,6.40
IR(Nujol)(cm-1) 3283,2538(br),1701,1667,1639,1616,1555,1460,1389,1255,1212。
【０１５４】
（実施例２５）
【０１５５】
【化５１】
【０１５６】
再結晶溶媒：メタノール−イソプロパノール
融点 192.0〜194.0℃(d)
元素分析 C25H31N3O3S・C2H2C4 分子量543.643
計算値(%) C,59.65; H,6.12; N,7.73; S,5.90
実験値(%) C,59.51; H,6.15; N,7.74; S,5.81
IR(Nujol)(cm-1) 3316,2613(br),1721(sh),1670,1604,1533,1456,1385,1207。
【０１５７】
（実施例２６）
【０１５８】
【化５２】
【０１５９】
融点 221.0〜223.0℃(d)
再結晶溶媒：メタノール−イソプロパノール
元素分析 C25H34N4O2・2HCl・1/4H2O 分子量500.000
計算値(%) C,60.06; H,7.36; N,11.21; Cl,14.18
実験値(%) C,60.11; H,7.39; N,11.11; Cl,14.09
IR(CHCl3)(cm-1) 3338,2381(br),1631,1531,1454,1249,1107。
【０１６０】
（実施例２７）
【０１６１】
【化５３】
【０１６２】
再結晶溶媒：メタノール−イソプロパノール−ジエチルエーテル
融点 2O3.0〜204.0℃(d)
元素分析 C21H28N4O2S・C2H2O4・1/4H2O 分子量495.086
計算値(%) C,55.80; H,6.21; N,11.32; S,6.48
実験値(%) C,55.81; H,6.24; N,11.14; S,6.19
IR(Nujol)(cm-1) 3316(br),2519(br),1700,1640,1617,1556,1460,1387,1208。
【０１６３】
（実施例２８）
【０１６４】
【化５４】
【０１６５】
再結晶溶媒：メタノール−イソプロパノール
融点 233.0〜236.0℃(d)
元素分析 C26H33N3O2S・HCl 分子量488.096
計算値(%) C,63.98; H,7.02; N,8.61; S,6.57; Cl,7.26
実験値(%) C,63.93; H,7.14; N,8.57; S,6.45; Cl,6.28
IR(Nujol)(cm-1) 3310,2481(br),1708,1660,1596,1529,1464,1452,1386,1202,1122。
【０１６６】
（実施例２９）
【０１６７】
【化５５】
【０１６８】
再結晶溶媒：メタノール−イソプロパノール
融点 120.0〜125.0℃(d)
元素分析 C39H46N4O・2C2H2O4 分子量766.898
計算値(%) C,67.35; H,6.57; N,7.31
実験値(%) C,67.05; H,6.96; N,7.15
IR(Nujol)(cm-1) 3332(br),2616(br),1725,1625,1546,1454,1377,1206。
【０１６９】
（実施例３０）
【０１７０】
【化５６】
【０１７１】
再結晶溶媒：メタノール−イソプロパノール
融点 157.0〜158.0℃(d)
元素分析 C24H32N4OS・C2H2O4・1/2H2O 分子量523.656
計算値(%) C,59.64; H,6.74; N,10.70; S,6.12
実験値(%) C,60.00; H,6.89; N,10.65; S,5.92
IR(Nujol)(cm-1) 3375,1728(br),1632,1598,1558,1465,1452,1377,1254。
【０１７２】
（実施例３１）
【０１７３】
【化５７】
【０１７４】
再結晶溶媒：メタノール−イソプロパノール
融点 167.0〜169.0℃(d)
元素分析 C26H35N3O2S・C2H2O4 分子量543.686
計算値(%) C,61.86; H,6.86; N,7.73; S,5.90
実験値(%) C,61.80; H,7.02; N,7.49; S,5.39
IR(Nujol)(cm-1) 3344(br),2736,2682(br),2621,2544,1718,1621,1533,1454,1200。
【０１７５】
（実施例３２）
【０１７６】
【化５８】
【０１７７】
再結晶溶媒：メタノール−イソプロパノール−ジエチルエーテル
融点 153.0〜157.0℃(d)
元素分析 C25H32N4O2・2HCl・H2O 分子量511.496
計算値(%) C,58.71; H,7.09; N,10.95; Cl,13.86
実験値(%) C,58.71; H,7.28; N,10.93; Cl,13.95
IR(Nujol)(cm-1) 3380(br),3323,2461(br),1703,1678,1626,1523,1456,1381,1255。
【０１７８】
（実施例３３）
【０１７９】
【化５９】
【０１８０】
再結晶溶媒：メタノール−イソプロパノール
融点 190.0〜195.0℃(d)
融点 190.0〜195.0℃(d)
元素分析 C24H30N4O2・2HCl・H2O 分子量497.469
計算値(%) C,57.95; H,6.89; N,11.26; Cl,14.25
実験値(%) C,58.30; H,7.06; N,11.01; Cl,14.19
IR(Nujol)(cm-1) 3300,2299(br),1713,1674,1548,1454,1433,1384,1232。
【０１８１】
（実施例３４）
【０１８２】
【化６０】
【０１８３】
再結晶溶媒：メタノール−イソプロパノール−ジエチルエーテル
融点 153.5〜154.5℃(d)
元素分析 C25H32N4OSF2・2C4H4O4 分子量706.768
計算値(%) C,56.08; H,5.70; N,7.93; S,4.54; F,5.38
実験値(%) C,56.15; H,5.70; N,7.81; S,4.53; F,5.56
IR(Nujol)(cm-1) 3335,2390(br),1694,1625,1606,1580,1546,1511,1450,1359,1237。
【０１８４】
（実施例３５）
【０１８５】
【化６１】
【０１８６】
再結晶溶媒：メタノール−イソプロパノール
融点 180.0〜181.5℃(d)
元素分析 C25H31N3O2・C2H2O4 分子量495.580
計算値(%) C,65.44; H,6.71; N,8.48
実験値(%) C,65.07; H,6.84; N,8.33
IR(Nujol)(cm-1) 3312,2670(br),1717,1646(br),1599,1523,1463,1385,1268。
【０１８７】
（実施例３６）
【０１８８】
【化６２】
【０１８９】
再結晶溶媒：メタノール−ジエチルエーテル
融点 107.0〜117.0℃(d)
元素分析 C28H39N5O3・2C2H2O4・H2O 分子量691.740
計算値(%) C,55.56; H,6.56; N,10.12
実験値(%) C,55.28; H,6.38; N,9.95
IR(Nujol)(cm-1) 3396,2550(br),1723(sh),1699,1620,1531,1459,1236。
【０１９０】
（実施例３７）
【０１９１】
【化６３】
【０１９２】
再結晶溶媒：メタノール−イソプロパノール
融点 222.0〜223.0℃(d)
元素分析 C25H31N3O3・C2H2O4 分子量511.579
計算値(%) C,63.39; H,6.50; N,8.21
実験値(%) C,63.36; H,6.58; N,8.23
IR(Nujol)(cm-1) 3300,2599(br),1710,1680,1596,1540,1452,1383。
【０１９３】
（実施例３８）
再結晶溶媒：メタノール−ジエチルエーテル
【０１９４】
【化６４】
【０１９５】
元素分析 C30H38N6O・2C2H2O4・1.3H2O 分子量702.167
計算値(%) C,58.16; H,6.40; N,11.97
実験値(%) C,58.26; H,6.28; N,11.73
IR(Nujol)(cm-1) 3355(br),2620(br),1722,1640,1612,1538,1454,1378,1262,1238,1214,1179。
【０１９６】
（実施例３９）
【０１９７】
【化６５】
【０１９８】
再結晶溶媒：メタノール−ジエチルエーテル
元素分析 C29H36N6O・2C2H2O4・1.7H2O 分子量695.346
計算値(%) C,57.00; H,6.29; N,12.09
実験値(%) C,57.08; H,6.08; N,11.56
IR(Nujol)(cm-1) 3357(br),2620(br),1722,1641,1623,1540,1456,1379,1262,1238。
【０１９９】
（実施例４０）
【０２００】
【化６６】
【０２０１】
再結晶溶媒：メタノール−イソプロパノール
融点 121.0〜122.5℃(d)
元素分析 C35H47N5O3S・2C4H4O4 分子量850.007
計算値(%) C,60.76; H,6.52; N,8.24; S,3.77
実験値(%) C,60.62; H,6.63; N,8.03; S,3.60
IR(Nujol)(cm-1) 3307,2347(br),1694,1631,1580,1549,1453,1348,1262,1174。
【０２０２】
（実施例４１）
【０２０３】
【化６７】
【０２０４】
再結晶溶媒：メタノール−イソプロパノール
融点 122.0〜124.0℃(d)
元素分析 C31H39N5O2・C2H2O4・2H2O 分子量639.839
計算値(%) C,61.96; H,7.O9; N,10.95
実験値(%) C,61.90; H,6.58; N,10.54
IR(Nujol)(cm-1) 3511(sh),3377,2737,2681,2625,2543,1724,1643,1617,1546,1377,1208。
【０２０５】
（実施例４２）
【０２０６】
【化６８】
【０２０７】
再結晶溶媒：アセトン−ジエチルエーテル
融点 122.0〜125.0℃(d)
元素分析 C36H48N4O4S・C2H2O4・H2O 分子量740.922
計算値(%) C,61.60; H,7.07; N,7.56; S,4.33
実験値(%) C,61.93; H,6.92; N,7.45; S,4.01
IR(Nujol)(cm-1) 3378(br),2734,2666,2620,2537,1718,1628,1597,1540,1168。
【０２０８】
（実施例４３）
【０２０９】
【化６９】
【０２１０】
元素分析 C30H36N6OF2・5/2C4H6O6・1/2H2O 分子量9l8.886
計算値(%) C,52.29; H,5.70; N,9.15; F,4.14
実験値(%) C,52.15; H,6.01; N,8.79; F,3.94
IR(Nujol)(cm-1) 3371(br),1726,1602(br),1543,1505,1461,1379,1221。
【０２１１】
（実施例４４）
【０２１２】
【化７０】
【０２１３】
再結晶溶媒：イソプロパノール−ジエチルエーテル
融点 121.0〜123.0℃(d)
元素分析 C29H40N4O4・C2H2O4・H2O 分子量616.716
計算値(%) C,60.38; H,7.19; N,9.08
実験値(%) C,60.43; H,7.45; N,8.66
IR(Nujol)(cm-1) 3336,2719,2663,2626,2523,1693,1621,1542,1460,1230。
【０２１４】
（実施例４５）
【０２１５】
【化７１】
【０２１６】
元素分析 C39H46N4O2・2C4H6O6・3/2H2O 分子量930.026
計算値(%) C,60.70; H,6.61; N,6.02
実験値(%) C,60.48; H,6.69; N,5.77
IR(Nujol)(cm-1) 3373,2587(br),1729,1601,1553,1455,1378,1257,1124,1080。
【０２１７】
（実施例４６）
【０２１８】
【化７２】
【０２１９】
融点 141.0〜143.0℃(d)
元素分析 C39H46N4O2・2C2H2O4・3/4H2O 分子量796.409
計算値(%) C,64.85; H,6.52; N,7.03
実験値(%) C,64.91; H,6.49; N,7.28
IR(Nujol)(cm-1) 3394, 2553(br),1751,1722,1618,1538,1457,1377,1280,1233。
（実施例４７）
【０２２０】
【化７３】
【０２２１】
融点 128.0〜130.0℃(d)
元素分析 C38H43N5OF2・2C2H2O4・1/2H20 分子量812.874
計算値(%) C,62.06; H,5.95; N,8.62; F,4.67
実験値(%) C,62.19; H,6.10; N,8.63; F,4.88
IR(Nujol)(cm-1) 3293,2441(br),1784,1709,1693,1647,1553,1505,1454,1228。
【０２２２】
（実施例４８）
【０２２３】
【化７４】
【０２２４】
再結晶溶媒：メタノール−イソプロパノール−ジエチルエーテル
融点 151.0〜153.0℃(d) 分子量707.873
元素分析 C40H47N3O3・C2H2O4
計算値(%) C,71.27; H,6.98; N,5.94
実験値(%) C,71.27; H,7.07; N,5.96
IR(Nujol)(cm-1) 3400,2730,2658(br),2550,1722,1695,1648,1610,1527,1455,1200。
【０２２５】
（実施例４９）
【０２２６】
【化７５】
【０２２７】
再結晶溶媒：メタノール−イソプロパノール−ジエチルエーテル
融点 176.0〜177.0℃(d)
元素分析 C26H31N3O3SF2・C2H2O4 分子量593.651
計算値(%) C,56.65; H,5.60; N,7.08; S,5.40; F,6.56
実験値(%) C,56.53; H,5.68; N,6.89; S,5.57; F,6.56
IR(Nujol)(cm-1) 3292,2742,2667,2533,2449,1697,1663,1606,1542,1508,1457,1382,1223,1204,1181。
【０２２８】
（実施例５０）
【０２２９】
【化７６】
【０２３０】
融点 113.0〜118.0℃(d)
元素分析 C31H37N5O2F2・2C2H2O4 分子量729.740
計算値(%) C,57.61; H,5.66; N,9.60; F,5.21
実験値(%) C,57.90; H,6.27; N,8.95; F,4.93
IR(Nujol)(cm-1) 3357(br),2735,2663(br),2625,1716,1625(br),1605,1541,1507,1459,1376,1226。
【０２３１】
（実施例５１）
【０２３２】
【化７７】
【０２３３】
再結晶溶媒：イソプロパノール−ジエチルエーテル
融点 151.0〜152.0℃(d)
元素分析 C29H38N4O4F2・C2H2O4・1/2Et2O 分子量671.744
計算値(%) C,59.01; H,6.75; N,8.34; F,5.66
実験値(%) C,59.25; H,6.36; N,8.46; F,6.45
IR(Nujol)(cm-1) 3360,2740,2670(br),2620,2540,1710,1700,1625,1610,1540,1510,1460,1380,1230。
【０２３４】
（実施例５２）
【０２３５】
【化７８】
【０２３６】
再結晶溶媒：メタノール−イソプロパノール−ジエチルエーテル
融点 114.0〜116.0℃(d)
元素分析 C38H43N5OF2・2C2H2O4・3/2H2O 分子量830.889
計算値(%) C,60.71; H,6.07; N,8.43; F,4.57
実験値(%) C,60.96; H,6.18; N,8.27; F,4.10
IR(Nujol)(cm-1) 3350(br),2610(br),1720,1700,1630,1610,1550,1510,1450,1380,1280,1230。
【０２３７】
（実施例５３）
【０２３８】
【化７９】
【０２３９】
再結晶溶媒：ジクロロメタン−ジエチルエーテル
融点 90.0〜95.0℃
元素分析 C30H35N5O・3/5H2O 分子量492.454
計算値(%) C,73.17; H,7.41; N,14,22
実験値(%) C,72.98; H,7.43; N,14.25
IR(CHCl3)(cm-1) 3410(br),1640,1600,1570,1510,1480,1440,1240。
【０２４０】
（実施例５４）
【０２４１】
【化８０】
【０２４２】
再結晶溶媒：メタノール−アセトン
融点 169.0〜170.0℃(d)
元素分析 C36H46N4O3S・C2H2O4・O.3H2O 分子量710.296
計算値(%) C,64.26; H,6.90; N,7.89; S,4.51
実験値(%) C,64.00; H,6.90; N,7.74; S,4.39
IR(Nujol)(cm-1) 3400,3330,2680,2600,2450,1780(sh),1715,1640,1620,1595,1540,1460,1265,1175。
【０２４３】
（実施例５５）
【０２４４】
【化８１】
【０２４５】
再結晶溶媒：メタノール−イソプロパノール−ジエチルエーテル
融点 125.0〜127.5℃(d)
元素分析 C35H41N5O4S C2H2O4 1/2H2O 分子量726,854
計算値(%) C,61.14; H,6.10; N,9.64; S,4.41
実験値(%) C,61.29; H,6.34; N,9.23; S,4.05
IR(Nujol)(cm-1) 3350(br),2745,2680,2620,2550,1710,1700,1620,1600,1540,1500,1450,1340,1265,1245。
【０２４６】
（実施例５６）
【０２４７】
【化８２】
【０２４８】
元素分析 C35H39N5O3S・0.3C6H6 分子量633.230
計算値(%) C,69.80; H,6.49; N,11.06; S,5.06
実験値(%) C,69.65; H,6.62; N,10.81; S,4.67
IR(CHCl3)(cm-1) 3280,1640,1600,1520,1495,1340,1320,1160,1145。
【０２４９】
（実施例５７）
【０２５０】
【化８３】
【０２５１】
再結晶溶媒：メタノール−イソプロパノール−ジエチルエーテル
融点 119.0〜121.0℃(d)
元素分析 C32H39N4O4SCl・C2H2O4・1/2H2O 分子量710.251
計算値(%) C,57.50; H,5.96; N,7.89; S,4.51; Cl,4.99
実験値(%) C,57.48; H,5.88; N,7.82; S,4.42; Cl,5.09
IR(Nujol)(cm-1) 3350,2740,2670,2630,2540,1710,1700,1620,1590(sh),1540,1460,1355,1170。
【０２５２】
（実施例５８）
【０２５３】
【化８４】
【０２５４】
再結晶溶媒：ジクロロメタン−ジエチルエーテル
融点 208.0〜210.0℃
元素分析 C32H37N4O3SCl・1/5H2O 分子量596.796
計算値(%) C,64.40; H,6.32; N,9.39; S,5.37; Cl,5.94
実験値(%) C,64.34; H,6.35; N,9.39; S,5.32; Cl,6.25
IR(CHCl3)(cm-1) 3270(br),1640,1590,1530,1480,1360,1280,1260,1170。
【０２５５】
（実施例５９）
【０２５６】
【化８５】
【０２５７】
融点 107.0〜110.0℃(d)
元素分析 C33H41N5O3・2C2H2O4・3/2H2O 分子量762.820
計算値(%) C,58.26; H,6.34; N,9.18
実験値(%) C,58.07; H,6.35; N,8.59
IR(Nujol)(cm-1) 3350(br),2600(br),1720,1700(sh),1635,1555,1450,1260,1210(br)。
【０２５８】
（実施例６０）
【０２５９】
【化８６】
【０２６０】
再結晶溶媒：メタノール−イソプロパノール−ジエチルエーテル
融点 164.0〜166.0℃(d)
元素分析 C29H37N7O・3C2H2O4・1/10H2O 分子量769.556
計算値(%) C,54.63; H,5.40; N,12.74
実験値(%) C,54.33; H,5.74; N,12.49
IR(Nujol)(cm-1) 3380,2540(br),1720,1700(sh),1640,1605,1515,1460,1250,1240。
【０２６１】
（実施例６１）
【０２６２】
【化８７】
【０２６３】
融点 114.0〜116.0℃(d)
元素分析 C31H39N5O4S・C2H2O4・2H2O 分子量703.817
計算値(%) C,56.32; H,6.44; N,9.95; S,4.56
実験値(%) C,56.23; H,6.15; N,10.37; S,4.98
IR(Nujol)(cm-1) 3350(br),2730,2670,2620,2540,1720,1700,1630,l570,1540,1445,1420,1380,1350,1260。
【０２６４】
（実施例６２）
【０２６５】
【化８８】
【０２６６】
再結晶溶媒：ジクロロメタン−ジエチルエーテル−ｎ-ヘキサン
融点 177.0〜l80.0℃
元素分析 C31H37N5O3S・1/10H2O 分子量561.537
計算値(%) C,66.31; H,6.68; N,12.47; S,5.71
実験値(%) C,66.13; H,6.75; N,12.18; S,5.61
IR(CHCl3)(cm-1) 3270(br),1640,1600,1575,1525,1420,1360,1170。
【０２６７】
（実施例６３）
【０２６８】
【化８９】
【０２６９】
再結晶溶媒：ジクロロメタン−ジエチルエーテル−ｎ-ヘキサン
融点 128.0〜133.0℃
元素分析 C29H38N4O3・1/5H2O 分子量494.253
計算値(%) C,70.47; H,7.83; N,11.34
実験値(%) C,70.51; H,7.81; N,11.20
IR(CHCl3) (cm-1) 3270(br),1685,1630,1520,1435,1250,l240。
【０２７０】
（実施例６４）
【０２７１】
【化９０】
【０２７２】
再結晶溶媒：メタノール−イソプロパノール−ジエチルエーテル
融点 159.0〜160.0℃(d)
元素分析 C30H38N6O2・C2H2O4・1/2H2O 分子量613.719
計算値(%) C,62.63; H,6.73; N,13.69
実験値(%) C,62.86; H,6.68; N,13.38
IR(Nujol)(cm-1) 3410,3350(br),2745,2670(br),2620,2540,1720,1695,1640,1620,1600,1580,1520,1460,1250。
【０２７３】
（実施例６５）
【０２７４】
【化９１】
【０２７５】
再結晶溶媒：メタノール−イソプロパノール−ジエチルエーテル
融点 170.0〜172.5℃(d)
元素分析 C30H37N5O4S・C2H2O4・5/4H2O 分子量676.278
計算値(%) C,56.83; H,6.19; N,10.36; S,4.74
実験値(%) C,56.95; H,6.02; N,10.87
IR(Nujol)(cm-1) 3350(br),2750,2690,1720,1700(sh),1655,1535,1455,1410,1350,1260,1175。
【０２７６】
（実施例６６）
【０２７７】
【化９２】
【０２７８】
再結晶溶媒：メタノール−イソプロパノール−ジエチルエーテル
融点 157.5〜l58.5℃(d)
元素分析 C26H35N3O3・C2H2O4 分子量527.622
計算値(%) C,63.74; H,7.07; N,7.96
実験値(%) C,63.71; H,7.14; N,7.71
IR(Nujol)(cm-1) 3400,3350(sh),2750,2690,2620,2550,1720,1695,1650,1610,1515,1460,1195。
【０２７９】
（実施例６７）
【０２８０】
【化９３】
【０２８１】
融点 135.0〜140.0℃(d)
元素分析 C32H37N4O4SClF2・C2H2O4・1/2H2O 分子量746.232
計算値(%) C,54.73; H,5.40; N,7.51; S,4.30; Cl,4.75; F,5.09
実験値(%) C,54.94; H,5.29; N,7.47; S,4.70; Cl,5.10; F,5.13
IR(Nujol)(cm-1) 3375(br),2740,2680,2620,2550,1720,1700,1630,1605,1540,1510,1460,1220,1170。
【０２８２】
（実施例６８）
【０２８３】
【化９４】
【０２８４】
再結晶溶媒：メタノール−イソプロパノール−ジエチルエーテル
融点 145.0〜147.5℃(d)
元素分析 C36H46N4O4SF2・C2H2O4・1/4H2O 分子量763.391
計算値(%) C,59.79; H,6.40; N,7.34; S,4.20; F,4.98
実験値(%) C,59.60; H,6.34; N,7.30; S,4.36; F,4.96
IR(Nujol)(cm-1) 3370(br),2740,2680,2630,2550,1720,1700,1630,1610,1540,1510,1460,1350,1220,1170。
【０２８５】
（実施例６９）
【０２８６】
【化９５】
【０２８７】
再結晶溶媒：メタノール−イソプロパノール−ジエチルエーテル
融点 130.5-134.0℃(d)
元素分析 C27H37N5O3・C2H2O4 分子量571.678
計算値(%) C,60.93; H,7.23; N,12.25
実験値(%) C,59.06; H,7.02; N,11.08
IR(Nujol)(cm-1) 3370(br),2670,2530,1760(sh),1700,1620,1600,1560,1455,1380,1250,1240。
【０２８８】
（実施例７０）
【０２８９】
【化９６】
【０２９０】
再結晶溶媒：メタノール−イソプロパノール−ジエチルエーテル
融点 150.5〜151.5℃(d)
元素分析 C31H44N4O4・C2H2O4 分子量626.755
計算値(%) C,63.24; H,7.40; N,8.94
実験値(%) C,63.21; H,7.35; N,8.80
IR(Nujol)(cm-1) 3400,3380,2740,2680,2620,2530,1720,1695,1670,1640,1600(sh),1545,1455,1415,1240。
【０２９１】
（実施例７１）
【０２９２】
【化９７】
【０２９３】
再結晶溶媒：ジクロロメタン−ジエチルエーテル
融点 148.5〜150.0℃
元素分析 C31H42N4O3・C2H2O4 分子量518.70
計算値(%) C,71.78; H,8.16; N,10.80
実験値(%) C,71.44; H,8.17; N,10.73
IR(CHCl3)(cm-1) 3275(br),1685,1630,1600(sh),1525,1420,1250,1240,1170。
【０２９４】
（実施例７２）
【０２９５】
【化９８】
【０２９６】
元素分析 C34H41N5O・2C2H2O4 分子量715.809
計算値(%) C,63.76; H,6.34; N,9.78
実験値(%) C,63.47; H,6.61; N,9.99
IR(Nujol)(cm-1) 3300(br),2570(br),1720,1700(sh),1630,1550,1455,1380,1250。
【０２９７】
（実施例７３）
【０２９８】
【化９９】
【０２９９】
元素分析 C38H42N4O・2C2H2O4・1/2H2O 分子量759.863
計算値(%) C,66.39; H,6.23; N,7.37
実験値(%) C,66.10; H,6.52; N,7.32
IR(Nujol)(cm-1) 3330(br),2600(br),1720,1630,1540,1495,1455,1380,1285,1255,1205。
【０３００】
（実施例７４）
【０３０１】
【化１００】
【０３０２】
再結晶溶媒：メタノール−イソプロパノール
融点 197.0〜198.0℃(d)
元素分析 C29H34N6OF2・C4H4O4・H2O 分子量654.719
計算値(%) C,60.54; H,6.16; N,12.84; F,5.80
実験値(%) C,60.53; H,5.94; N,12.04; F,5.47
IR(Nujol)(cm-1) 3270,2600,2520(br),1710,1690,1640,1580,1540,1500,1475,1435,1275,1220,1200。
【０３０３】
（実施例７５）
【０３０４】
【化１０１】
【０３０５】
再結晶溶媒：メタノール−イソプロパノール
融点 124.0〜l26.0℃(d)
元素分析 C40H45N3O2・C2H2O4・H2O 分子量707.873
計算値(%) C,71.27; H,6.98; N,5.94
実験値(%) C,71.17; H,6.77; N,5.83
IR(Nujol)(cm-1) 3350(br),2730,2680,2620,2545,1720,1700,1625,1600(sh),1540,1450,1375,1235,1190。
【０３０６】
（実施例７６）
【０３０７】
【化１０２】
【０３０８】
再結晶溶媒：メタノール−イソプロパノール−ジエチルエーテル
融点 153.0〜154.0℃
元素分析 C26H34N4O2・C2H2O4・1/2iPrOH・1/3H2O 分子量560.671
計算値(%) C,63.26; H,7.31; N,10.00
実験値(%) C,63.29; H,7.44; N,9.82
IR(Nujol)(cm-1) 3472,3285,2606,2548,1712,1679,1639,1554,1489,1452。
【０３０９】
（実施例７７）
【０３１０】
【化１０３】
【０３１１】
再結晶溶媒：メタノール−イソプロパノール−ジエチルエーテル
融点 112.0〜114.0℃
元素分析 C28H39N5O3・2C2H2O4・1.4H2O 分子量698.947
計算値(%) C,54.99; H,6.60; N,10.02
実験値(%) C,55.02; H,6.40; N,9.92
IR(KBr)(cm-1) 3412,2933,2567,1738,1634,1545,1497,1455。
【０３１２】
（実施例７８）
【０３１３】
【化１０４】
【０３１４】
再結晶溶媒：メタノール−イソプロパノール−ジエチルエーテル
融点 150.0〜160.0℃(d)
元素分析 C40H43N3O・C4H6O6・0.5H2O 分子量740.903
計算値(%) C,71.33; H,6.80; N,5.67
実験値(%) C,71.41; H,7.10; N,5.46
IR(Nujol)(cm-1) 3440,3330,1745,1715,1600,1545,1450。
【０３１５】
（実施例７９）
【０３１６】
【化１０５】
【０３１７】
再結晶溶媒：メタノール−イソプロパノール−ジエチルエーテル
融点 160.0〜161.0℃(d)
元素分析 C27H36N4O2・C2H2O4・1/3H2O 分子量544.647
計算値(%) C,63.95; H,7.16; N,10.29
実験値(%) C,63.93; H,7.40; N,9.89
IR(Nujol)(cm-1) 3300,1710,1680,1550,1455,1375。
【０３１８】
（実施例８０）
【０３１９】
【化１０６】
【０３２０】
再結晶溶媒：イソプロパノール−ジエチルエーテル
融点 147.0〜148.5℃
元素分析 C34H37N5O3S・1/10H2O 分子量597.570
計算値(%) C,68.34; H,6.27; N,11.72
実験値(%) C,68.15; H,6.38; N,11.68
IR(Nujol)(cm-1) 3411,1638,1598,1508,1341,1261,1162,1144。
【０３２１】
（実施例８１）
【０３２２】
【化１０７】
【０３２３】
元素分析 C34H39N5O4S・C2H2O4・5/4H2O 分子量726.339
計算値(%) C,59.53; H,6.04; N,9.64; S,4.41
実験値(%) C,59.35; H,5.90; N,10.14; S,4.60
IR(Nujol)(cm-1) 3395,1719,1644,1544,1455,1339,1264,1162,1145。
【０３２４】
（実施例８２）
【０３２５】
【化１０８】
【０３２６】
元素分析 C27H37N5O3・3HCl・1/2iPrOH・7/10H2O 分子量631.667
計算値(%) C,54.19; H,7.24; N,11.09; Cl,16.84
実験値(%) C,53.92; H,7.13; N,11.38; Cl,16.54
IR(KBr)(cm-1) 3421,2933,2567,1738,1634,1545,1497,1455。
【０３２７】
（実施例８３）
【０３２８】
【化１０９】
【０３２９】
再結晶溶媒：酢酸エチル
融点136.5〜139.0℃
元素分析 C29H42N6O2・7/10H2O 分子量519.306
計算値(%) C,67.07; H,8.42; N,16.18
実験値(%) C,67.05; H,8.29; N,16.27
IR(CHCl3)(cm-1) 3286,1636,1523,1493,1451,1403。
【０３３０】
（実施例８４）
【０３３１】
【化１１０】
【０３３２】
再結晶溶媒：メタノール
融点 166.5〜167.5℃(d)
元素分析 C29H38N4F2O4・2C2H2O4・2/5H2O 分子量731.924
計算値(%) C,54.15; H,5.89; N,7.65; F,5.19
実験値(%) C,54.10; H,5.82; N,7.59; F,5.13
IR(Nujol)(cm-1) 3433,2741,2669,2627,2549,1749,1710,1693,1648,1605,1460,1440,1402。
【０３３３】
（実施例８５）
【０３３４】
【化１１１】
【０３３５】
再結晶溶媒：メタノール−イソプロパノール
融点 148.0〜150.0℃(d)
元素分析 C28H36N4F2O4・3/2C2H2O4・H2O 分子量683.688
計算値(%) C,54.46; H,6.04; N,8.19; F,5.56
実験値(%) C,54.55; H,5.98; N,8.34; F,5.40
IR(Nujol)(cm-1) 3415,2738,2666,2625,2546,1908,1735,1716,1695,1606,1546,1508,1459,1405。
【０３３６】
（実施例８６）抗ヒスタミン作用（インビトロ）の評価
Magnus, R の方法(Arch. F. D. Ges. Physiol., 102: 123-151, 1904)に従って実験を行った。モルモットから採取した回腸を３７℃の生理食塩水中に浸漬し、ここにヒスタミン二リン酸塩（０．５μｇ／ｍｌ）と被検化合物とを１０〜０．００３ｍｃｇ／ｍｌの範囲で添加した。回腸はヒスタミンにより収縮するが、被検化合物が共存する場合、ヒスタミンとの拮抗作用により収縮が阻害される。被検化合物の各添加濃度における回腸の収縮度合を測定し、化合物を添加しない場合の回腸のヒスタミンによる最大下収縮（submaximal contractile）を、５０％阻害する被検化合物の濃度（ＩＣ50）を求めた。求めた濃度を表１に示す。表１には比較のための公知の抗ヒスタミン剤テルフェナジンおよびオキサトミドについての測定値も記載した。ＩＣ50の値が低いほど、強い抗ヒスタミン作用を有することを示す。
【０３３７】
（実施例８７）Ｈ1受容体結合阻害試験（インビトロ）
本発明の化合物の、Ｈ1受容体への親和性を評価するために、以下の試験を行った。Slc-Wistar系ラットを断頭後、速やかに大脳皮質を摘出した。この大脳皮質を約２０倍量の氷冷した５０ｍＭのＮａ／Ｋ リン酸緩衝液（ｐＨ７．５）でホモジナイズした後、４００００ｇで１０分間の遠沈・再懸濁を３回繰り返し、懸濁後、−８０℃の冷凍庫に保存した。この試料を、実験当日、４℃で融解し、遠沈・再懸濁した後、受容体標本として用いた。この受容体標本と［3Ｈ］−標識ピリラミン（４ｎＭ）との混合物に本発明の化合物を０．１ｎＭ〜１００μＭの範囲で添加し、あるいは添加せずに、２５℃で３０分間インキュベートした。希釈と濾過により反応を停止させ、濾紙上の、受容体標本と結合した［3Ｈ］−標識ピリラミンの放射活性を液体シンチレーションカウンターで測定した。受容体標本に対する［3Ｈ］−標識ピリラミンの特異的結合は、非放射性ピリラミンを１０μＭ含む条件下で得られる非特異的結合を、全結合から差し引くことにより求めた。受容体標本に対する［3Ｈ］−標識ピリラミンの特異的結合を５０％阻害する本発明の化合物の濃度（ＩＣ50）から、次式により阻害定数Ｋｉを求めた。結果を表１に示す。Ｋｉの値が小さいほど強いヒスタミン受容体親和性を有することを示す。
【０３３８】
【数１】
【０３３９】
ここでＣは［3Ｈ］−標識ピリラミン濃度、Ｋｄはピリラミンの解離定数である。 （実施例８８）Ｈ1受容体結合阻害試験（エクスビボ）
本発明の化合物の脳への移行性を評価するために、以下の試験を行った。Slc-ddY系マウス（雄性）を５匹一群として用いた。このマウスに本発明の化合物を投与量１０ｍｇ／ｋｇで経口投与した。投与６０分後にこのマウスを断頭し、大脳皮質を摘出し、ドライアイス上で凍結後、−８０℃の冷凍庫に保存した。実験当日、この大脳皮質を、約１０倍量の、５０ｍＭのＮａ／Ｋ リン酸緩衝液（ｐＨ７．５）でホモジナイズし、さらに６倍希釈して、受容体標本として用いた。この受容体標本と［3Ｈ］−標識ピリラミン（４ｎＭ）とを、２５℃で３０分間インキュベートした。希釈と濾過により反応を停止させ、濾紙上の、受容体標本と結合した［3Ｈ］−標識ピリラミンの放射活性を液体シンチレーションカウンターで測定した。受容体標本に対する［3Ｈ］−標識ピリラミン特異的結合は、非放射性ピリラミンを１０μＭ含む条件下で得られる非特異的結合を、全結合から差し引くことにより求めた。タンパク量の測定はＤＣプロテインアッセイ法（バイオラド）によって行い、タンパク量当りの［3Ｈ］−標識ピリラミンの特異的結合量に対する本発明の化合物の結合阻害率を求めた。結果を表１に示す。阻害率が低いほど、脳への移行性が低いことが示される。
【０３４０】
【表１】
【０３４１】
上記表１から明らかなように、本発明の化合物はヒスタミン受容体に対する親和性が高いうえに、脳への移行性が低いことが確認された。従って、本発明の化合物は、強い抗ヒスタミン作用を有しながら、副作用が少ないと考えられる。
【０３４２】
本発明の化合物は、ヒスタミンの他にも、種々のケミカルメディエーターに対して拮抗作用を有する。
【０３４３】
【発明の効果】
本発明の化合物は、このように、抗アレルギー剤として有用な、強い抗ヒスタミン作用を有し、かつ副作用の少ない、新規な化合物であり、優れた抗アレルギー剤となり得る。さらに本発明の化合物は種々のケミカルメディエーターに対して拮抗作用などの抑制作用を示すので広範囲の薬効が期待される。
【産業上の利用分野】
本発明は、新規なヘテロ環含有尿素誘導体に関し、より詳しくは、抗アレルギー剤として有用な、抗ヒスタミン作用を有する新規な化合物、あるいはそれらを含む抗アレルギー剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
現在、抗ヒスタミン型抗アレルギー剤として、種々の化合物が知られている。このような化合物としては、例えば、特開昭６３−２２５３７４号公報に開示されている、チアゾール誘導体、特公平４−３２８２１号公報のピペリジン誘導体、特公平２−２８５６６号公報のフェニル誘導体、特開昭６３−１８８６７０号公報のピペラジン誘導体などがある。
【０００３】
現在使用されている、上記のような抗アレルギー剤として有用な抗ヒスタミン剤は、強い抗ヒスタミン作用を持つ反面、眠気および運動失調などの中枢系副作用を伴う欠点がある。最近このような欠点を改善した抗アレルギー剤が開発されているが、一般に、副作用が少なくなるのに伴って、抗ヒスタミン作用も低下する傾向にある。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、上記従来の欠点を解決するものであり、副作用が少なく、かつ強力な抗ヒスタミン作用を有する、抗アレルギー剤として有用な、新規な化合物を提供することを目的とする。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明の化合物は下記の一般式Ｉで表される。
【０００６】
【化１３】
ここで、Ｚ1は、ＣまたはＮであり；
Ｚ1がＮのときｍ1は０であり、Ｚ1がＣのときｍ1は１であり；
Ｚ1がＣのとき、Ｒ3はＲ2と共に結合を形成していてもよく；
Ａ1はＯ、ＳＯ2、またはＣＨ2であり、
Ａ1がＯまたはＳＯ2のときｎ1は０または１であり、Ａ1がＣＨ2のときｎ1は０〜３の整数であり；
Ｒ1は置換されていてもよい縮合芳香環、カルボキシル基、および
【０００８】
【化１４】
からなる群から選択される基であり、
ここで、Ｒ11はＨまたはＯＨであり、あるいはＺ1がＣかつｎ1＝０のときＲ11はＲ2と共に結合を形成していてもよく、
Ｒ12およびＲ13はそれぞれ独立して、置換されていてもよいフェニル基または置換されていてもよいヘテロ環であり、あるいはＲ12とＲ13とは共に縮合環を形成していてもよく；
Ｒ2は、Ｒ3またはＲ11と共に結合を形成していない場合にはＨであり；
Ｒ3は、Ｒ2と共に結合を形成していない場合にはＨであり；
k1は、２〜５の整数であり；
Ｙ1はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＣＨ2および
【００１０】
【化１５】
からなる群から選択される基であり、
ここで、Ｚ2はＮまたはＣであり、
Ｚ2がＮのときｍ2は０であり、Ｚ2がＣのときｍ2は１であり、
Ａ2はＯ、ＳＯ2、またはＣＨ2であり、
Ａ2がＯまたはＳＯ2のときｎ2は０または１であり、Ａ2がＣＨ2のときｎ2は０〜３の整数であり、
Ｒ4はアルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいヘテロ環、−ＣＯ−Ｒ41、および
【００１２】
【化１６】
からなる群から選択される基であり、
ここで、Ｒ41はＯＨ、アルコキシ、置換されていてもよいアミノ、および置換されていてもよいアリールアルケニルからなる群から選択される基であり、
Ｒ42はＨまたはＯＨであり、あるいはＺ2がＣかつｎ2＝０のときＲ42はＲ5と共に結合を形成していてもよく、
Ｒ43およびＲ44はそれぞれ独立して、置換されていてもよいフェニル基または置換されていてもよいヘテロ環であり、
Ｒ5は、Ｒ42と共に結合を形成していない場合にはＨであり；
Ｙ2は、ＣＨ2またはＣＯであり；
Ｙ3は、（ＣＨ2）2またはフェニレンであり；そして
ｋ2は、０または１である。
【００１４】
好適な実施態様においては、上記式Ｉにおいて、Ａ1はＣＨ2であり、そしてＲ1はカルボキシル基またはアルコキシカルボニル基である。
【００１５】
好適な実施態様においては、上記式Ｉにおいて、Ｚ1はＮであり、そしてｎ1＝０である。
【００１６】
好適な実施態様においては、上記式Ｉにおいて、Ｚ1はＣ、Ａ1はＯ、かつｎ1＝１である。
【００１７】
好適な実施態様においては、上記式Ｉにおいて、Ｙ2はＣＨ2、Ｙ3は（ＣＨ2）2、かつｋ2＝１である。
【００１８】
好適な実施態様においては、上記式Ｉにおいて、Ｙ1はＳまたはＣＨ2、Ｙ2はＣＯ、かつＹ3は（ＣＨ2）2である。
【００１９】
上記式Ｉにおいて、上記Ｒ3は、Ｚ1がＣのときＲ2と共に結合を形成していてもよい。ここでＲ3がＲ2とともに結合を形成するという表現は、本明細書においては、Ｚ1とそれに隣接する環炭素とが二重結合により連結していることを意味し、従って、式Ｉの化合物は以下の式Ｉ−１で示される。
【００２０】
【化１７】
ここでＡ1、Ｒ1、Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3、ｋ1、ｋ2、およびｎ1は上記式Ｉの定義と同様である。
【００２２】
上記Ｒ1の置換されていてもよい縮合芳香環は、縮合芳香環上に１個以上の置換基を有していてもよく、ここで縮合芳香環は縮合ヘテロ芳香環を包含する。この置換基としては、ハロゲン、アルキル、アリール、シアノ、カルボキシアルキルアミノなどがあげられる。前記ハロゲンとしてはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素などがあげられる。前記アルキルおよびカルボキシアルキルのアルキルはその炭素数が１から５の直鎖状または分岐状のアルキル基を意味し、このようなアルキル基としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチルなどがあげられる。前記アリールとしてはフェニル、ナフチルなどがあげられ、好ましくはフェニルである。前記アルキルまたはアリールはさらにハロゲンなどの置換基で置換されていてもよい。好ましくは、前記縮合芳香環上の置換基は、Ｃｌ、Ｆ、ＣＨ3、ＣＮ、ハロゲン化フェニル、およびＣＨ2ＣＯＯＨからなる群から選択される基である。好ましくは、この縮合芳香環は、キノリルまたは
【００２３】
【化１８】
であり、ここで、Ｒ14はＨまたは置換されていてもよいフェニルであり、ｐ1は０〜４の整数であり、そしてＸはそれぞれ独立してＣｌ、Ｆ、ＣＨ3、ＣＮ、およびＣＨ2ＣＯＯＨからなる群から選択される基である。
【００２５】
上記Ｒ1のアルコキシカルボニル基は、アルコキシ基で置換されたカルボニル基である。このアルコキシ基は、炭素数が１から５のアルコキシ基であり、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシなどがあげられる。
【００２６】
上記Ｒ1がカルボキシル基またはアルコキシカルボニル基の場合には、好ましくは、上記Ａ1はＣＨ2である。
【００２７】
上記Ｒ11は、Ｚ1がＣかつｎ1＝０のとき、Ｒ2と共に結合を形成していてもよい。ここでＲ11がＲ2と共に結合を形成するという表現は、本明細書においては、Ｒ1とＺ1との間が二重結合で結ばれていることを表す。すなわち本発明の化合物が以下の式Ｉ−２で示される場合を表す。
【００２８】
【化１９】
ここで、Ｒ12、Ｒ13、Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3、ｋ1、およびｋ2は、上記式Ｉの定義と同様である。
【００３０】
上記Ｒ12およびＲ13の置換されていてもよいフェニル基は、フェニル基上にそれぞれ独立して１個以上の置換基を有していてもよく、この置換基としては、前記Ｒ1の置換されていてもよい縮合芳香環における置換基と同様のものがあげられる。好ましくは、この置換基は、Ｃｌ、Ｆ、ＣＨ3、ＣＮ、およびＣＨ2ＣＯＯＨからなる群から選択される基である。
【００３１】
上記Ｒ12およびＲ13の置換されていてもよいヘテロ環は、ヘテロ環上に１個以上の置換基を有していてもよく、ここでヘテロ環とは、ヘテロ原子として窒素、酸素および／またはイオウを含む５または６員環を意味し、このようなヘテロ環としてはフリル、チエニル、ピリミジニル、ピリジル、イソキサゾリル、チアゾリルなどがあげられる。好ましくはピリジルである。この置換基としては、前記Ｒ1の置換されていてもよい縮合芳香環における置換基と同様のものがあげられる。
【００３２】
好ましくは、Ｒ12とＲ13はいずれも置換されていてもよいフェニル基であるか、またはＲ12とＲ13のうち少なくとも１つはピリジルである。
【００３３】
Ｒ12とＲ13とは共に縮合環を形成していてもよい。ここでＲ12とＲ13とが共に縮合環を形成するという表現は、Ｒ12およびＲ13に置換されている炭素原子が、縮合環上の炭素原子である場合をいう。この縮合環は置換されていてもよい。この置換基としては、前記Ｒ1の置換されていてもよい縮合芳香環における置換基と同様のものがあげられる。Ｒ12とＲ13と共に縮合環を形成する場合、好ましくは、Ｒ1は以下の式で表される基である。
【００３４】
【化２０】
ここで、Ｙ4は（ＣＨ2）k3またはＣＨ2−Ｙ5であり、ここでk3は０〜２の整数であり、Ｙ5はＯ、Ｓ、またはＮＲ5である。ここでＲ5はＨまたはＣＨ3である。ｐ1はそれぞれ独立して０〜４の整数である。Ｘはそれぞれ独立してＣｌ、Ｆ、ＣＨ3、ＣＮ、およびＣＨ2ＣＯＯＨからなる群から選択される。
【００３６】
上記式Ｉにおいて、上記Ｒ4のアルキルは、その炭素数が１から５の直鎖状または分岐状のアルキル基を意味し、このようなアルキル基としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチルなどがあげられる。好ましくは、メチルである。
【００３７】
上記Ｒ4の置換されていてもよいフェニルは、フェニル基上に１個以上の置換基を有していてもよく、置換基としては、前記Ｒ1の置換されていてもよい縮合芳香環における置換基と同様のものがあげられる。好ましくは、この置換基はアルキルまたはハロゲンである。
【００３８】
上記Ｒ4の置換されていてもよいヘテロ環は、ヘテロ環上に１個以上の置換基を有していてもよく、ここでヘテロ環とは、ヘテロ原子として窒素、酸素および／またはイオウを含む環状基を意味し、このヘテロ環は縮合環であり得る。このようなヘテロ環としてはフリル、チエニル、ピリミジニル、ピリジル、イミダゾリルなどの５または６員環、あるいはキノリル、
【００３９】
【化２１】
などの縮合ヘテロ環があげられる。このヘテロ環の置換基としては、前記Ｒ1の置換されていてもよい縮合芳香環における置換基と同様のものがあげられる。
【００４１】
上記Ｒ41のアルコキシは、炭素数が１から５のアルコキシ基であり、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシなどがあげられる。
【００４２】
上記Ｒ41のアリールアルキルオキシは、アリール基で置換されたアルキルオキシ基である。前記アリール基としては、フェニルなどがあげられる。前記アルキル基は炭素数が１〜５のアルキル基であり、好ましくはメチルである。好ましくは前記Ｒ41のアリールアルキルオキシはベンズヒドリルオキシである。
【００４３】
上記Ｒ41の置換されていてもよいアミノは、１個または２個の置換基で置換されていてもよいアミノ基であり、ここで置換基としては、アルキルなどがあげられる。前記アルキルは、Ｒ4で定義されたものと同様であり、好ましくはメチルである。好ましくは、このアミノ基は２個の置換基で置換されている。
【００４４】
上記Ｒ41の置換されていてもよいアリールアルケニルは、アリール基で置換されたアルケニル基であり、このアリール基は、１個以上の置換基で置換されていてもよい。前記アリール基としては、フェニルなどがあげられる。前記アルケニル基は、炭素数が２〜３のアルケニル基であり、エテニル、プロペニルなどがあげられる。前記アリール基の置換基としては、アルコキシ、アルコキシカルボニルオキシなどがあげられる。好ましくは前記Ｒ41のアリールアルケニルはフェニルエテニルであり、より好ましくは、４−エトキシカルボニルオキシ−３−メトキシフェニルエテニルである。
【００４５】
上記Ｒ42は、Ｚ2がＣかつｎ5＝０のとき、Ｒ5と共に結合を形成していてもよい。ここでＲ42がＲ5とともに結合を形成するという表現は、本明細書においては、Ｒ4とＺ2との間が二重結合で結ばれていることを表す。すなわち本発明の化合物が以下の式Ｉ−３で示される場合を表す。
【００４６】
【化２２】
ここでＡ1、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3 、Ｒ 43、Ｒ 44 、Ｙ2、Ｙ3、Ｚ1、ｋ1、ｋ2、ｍ1およびｎ1は、上記式Ｉの定義と同様である。
【００４８】
上記Ｒ43およびＲ44の置換されていてもよいフェニル基および置換されていてもよいヘテロ環は、上記Ｒ12およびＲ13の場合と同様である。
【００４９】
上記Ｙ3はフェニレンであり得る。このフェニレンは、好ましくは、ｏ−フェニレンである。Ｙ3がｏ−フェニレンの場合、本発明の化合物は以下の式Ｉ−４で示される。
【００５０】
【化２３】
本発明の化合物は、また、一般式Ｉで示される化合物の製薬上許容し得る塩の形であり得る。
【００５２】
上記製薬上許容し得る塩としては、例えば、シュウ酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、リン酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、塩酸塩、硝酸塩、ヨウ化水素酸塩など、適当な有機酸塩または無機酸塩があげられる。
【００５３】
一般式Ｉで表される本発明の化合物は、例えば以下に示すような反応を行わせる方法で得られる。
【００５４】
【化２４】
ここでＡ1、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3、ｋ1、ｋ2、ｍ1、およびｎ1は上記式Ｉで定義されたのと同様であり、Ｑは塩素、臭素、またはヨウ素などのハロゲンである。
【００５６】
この方法においては、アミン（II）とイソシアネート（III）とを、トリエチルアミンのような第３アミン、および任意にジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリルなど有機溶媒の存在下、０〜１５０℃で反応させ、尿素誘導体（IV）を得る。この尿素誘導体（IV）とアミン（Ｖ）とを反応させて、本発明の化合物（Ｉ）を得る。この尿素誘導体（IV）とアミン（Ｖ）との反応は、適当な溶媒中、１０〜１２０℃、好ましくは５０〜１００℃で実施する。ここで溶媒としては、アセトニトリル、ベンゼン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、クロロホルム、酢酸エチル、テトラヒドロフランなどが挙げられる。必要に応じて、脱酸剤として、塩基を添加してもよい。この塩基としては、ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリンなどの有機塩基、またはＫ2ＣＯ3、ＮａＨ、ＮａＯＨなどの無機塩基が用いられ得る。さらに、反応を促進させるために、ＮａＩ、ＫＩなどのヨウ化アルカリ金属も用いられ得る。
【００５７】
このうち、Ｒ1とＺ1とが二重結合で結合されている化合物（Ｉ−２）は、例えば以下に示すような反応を行わせる方法で得られる。
【００５８】
【化２５】
ここでＲ12、Ｒ13、Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3、ｋ1、およびｋ2は式（Ｉ）で定義されたのと同様であり、Ｑは塩素、臭素、ヨウ素などのハロゲンである。
【００６０】
この方法においては、まず、尿素誘導体（IV）と水酸基を有するアミン（Ｖ−２）とを反応させて、本発明の化合物（Ｉ−２’）を得る。この反応の条件は上述の方法１で用いられたのと同様である。得られた化合物（Ｉ−２’）はさらに脱水反応により二重結合を有する本発明の化合物（Ｉ−２）となる。この脱水反応はＣＦ3ＣＯＯＨ、塩酸、酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの酸の存在下、有機溶媒中で０〜１２０℃で反応させることにより行い得る。この有機溶媒としては、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ベンゼン、トルエン、ジエチルエーテルなどが用いられる。
【００６１】
本発明の化合物（Ｉ）またはその塩の抗アレルギー剤としての効果は、抗アレルギー活性を測定する種々の方法、例えば以下の（１）および（２）に示すような方法によって評価し得る。
【００６２】
（１）抗ヒスタミン作用評価試験（インビトロ）
生理食塩水中のモルモットの回腸にヒスタミン二リン酸塩と本発明の化合物（Ｉ）またはその塩を添加し、ヒスタミンによる回腸の収縮を５０％阻害する時の本発明の化合物の濃度を求める。
【００６３】
（２）ヒスタミン1（Ｈ1）受容体結合阻害試験（インビトロ）
Ｈ1受容体に結合する標準物質として、ピリラミンを用いる。ラットの大脳皮質をホモジナイズして調製した受容体標本と［3Ｈ］−標識ピリラミンとの混合物に、本発明の化合物（Ｉ）を、濃度を変化させて添加し、インキュベートする。受容体標本と結合した［3Ｈ］−標識ピリラミンの放射活性から、受容体に対する［3Ｈ］−標識ピリラミンの特異的結合を５０％阻害する本発明の化合物（Ｉ）の濃度（ＩＣ50）を得、阻害定数（Ｋｉ）を求める。
【００６４】
さらに、本発明の化合物（Ｉ）は脳への移行性が低い。このため、大脳皮質Ｈ1受容体に結合しないので、眠気をはじめとする中枢神経抑制作用などの副作用が少ないと考えられる。本発明の化合物（Ｉ）またはその塩の脳への移行性は、例えば以下の（３）に示すような方法により調べられる。
【００６５】
（３）Ｈ1受容体結合阻害試験（エクスビボ）
本発明の化合物（Ｉ）を経口投与したマウスを断頭し、大脳皮質を取り出す。この大脳皮質をホモジナイズして受容体標本を調製する。この受容体標本に［3Ｈ］−標識ピリラミンを添加し、インキュベートする。受容体標本と結合した［3Ｈ］−標識ピリラミンの放射活性から、ピリラミンの上記受容体への特異的結合に対する本発明の化合物（Ｉ）の阻害率を求める。
【００６６】
後述の実施例から明らかなように、本発明の化合物（Ｉ）は、公知のテルフェナジンやオキサトミドと比較して、優れた抗ヒスタミン作用を示し、さらに脳への移行性も低い。従って、本発明の化合物（Ｉ）またはその塩は、抗ヒスタミン剤として使用し得、気管支喘息、アレルギー性鼻炎、じんましん、アトピー性皮膚炎、湿疹のようなアレルギー性疾患の予防ならびに治療に適用することができ、しかも副作用も少ないと考えられる。
【００６７】
さらに、本発明の化合物（Ｉ）は、ヒスタミン以外にも種々のケミカルメディエーターに対して優れた拮抗作用などの抑制作用を示す。例えば本発明の化合物（Ｉ）の中には、優れた５−リポキシゲナーゼ阻害作用を有するものもある。従って、抗炎症作用、などの効果を有する。
【００６８】
本発明の化合物（Ｉ）またはその塩を含有する薬剤組成物の投与形態は、経口投与、非経口投与、直腸内投与、または局所投与のいずれでもよく、経口投与または局所投与が好ましい。本発明の化合物（Ｉ）またはその塩の投与量は、化合物の種類、投与方法、患者の症状・年齢などにより異なるが、通常０．００５〜４０ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０．０１〜５ｍｇ／ｋｇ／日である。本発明の化合物（Ｉ）またはその塩は、通常、製剤用担体と混合して調製した製剤の形で投与される。製剤用担体としては、製剤分野において常用され、かつ本発明の化合物またはその塩と反応しない物質が用いられる。例えば、乳糖、ブドウ糖、マンニット、デキストリン、シクロデキストリン、デンプン、白糖、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルデンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム、イオン交換樹脂、メチルセルロース、ゼラチン、アラビアゴム、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム、タルク、トラガンド、ベントナイト、ビーガム、カルボキシビニルポリマー、酸化チタン、ソルビタン脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、グリセリン、脂肪酸グリセリンエステル、精製ラノリン、グリセロゼラチン、ポリソルベート、マクロゴール、植物油、ロウ、流動パラフィン、白色ワセリン、フルオロカーボン、非イオン界面活性剤、プロピレングリコール、水などが挙げられる。剤型としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤、懸濁剤、座剤、軟膏、クリーム剤、ゲル剤、貼付剤、吸入剤、注射剤、などが挙げられる。これらの製剤は常法に従って調製される。液体製剤にあっては、用時、水または他の適当な媒体に溶解または懸濁する形であってもよい。錠剤および顆粒剤は既知の方法でコーティングしてもよい。注射剤の場合には、本発明の化合物（Ｉ）の製薬上許容される塩を水に溶解させて調製されるが、必要に応じて生理食塩水またはブドウ糖溶液に溶解させてもよく、さらに緩衝剤や保存剤を添加してもよい。これらの製剤は、本発明の化合物（Ｉ）またはその塩を０．２％以上、好ましくは０．５〜７０％の割合で含有することができる。これらの製剤は、さらに、治療上有効な、他の成分を含有していてもよい。
【００６９】
【実施例】
以下に、本発明を実施例および参考例に基づき説明する。
（参考例１）4-(3-クロロプロピルカルバモイル)-3-オキソチオモルホリン（中間体）の合成
合成は、以下の反応により、行われた。
【００７０】
【化２６】
3-オキソチオモルホリン 14g(119ミリモル)とクロロプロピルイソシアネート15g(125ミリモル)とトリエチルアミン0.5mlの混合物を、攪拌しながら、100℃で9時間加熱した。冷却後、反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、トルエン−酢酸エチル(15/1〜10/1 V/V)の溶出液により油状目的物27gを得た（収率:96%）。
【００７２】
IR(CHCl3)(cm-1) 3300,3001,2950,1710,1668,1540
NMR(CDCl3) 2.053(quint.j=7Hz,2H),2.985(t,j=6Hz,2H),3.363(s,2H),3.487(q,j=7Hz,2H),3.602(t,j=6Hz,2H),4.214(t,j=6Hz,2H),9.05〜9.30(m,1H)。
【００７３】
（実施例１）3-{4-(ジフェニルヒドロキシメチル)-ピペリジン-1-イル)-プロピルカルバモイル}-3-オキソチオモルホリン（Ｉａ’）およびそのシュウ酸塩（Ｉａ）の合成
合成は、以下の反応により、行われた。
【００７４】
【化２７】
参考例１で得られる4-(3-クロロプロピルカルバモイル)-3-オキソチオモルホリン3.08g(13ミリモル)とα,α-ジフェニル-4-ピペリジノメタノール3.48g(13ミリモル)とをアセトニトリル30mlに溶解し、さらにK2CO33.59g(26ミリモル),KI1.08g(6.5ミリモル)を加え、90℃で17時間加熱攪拌した。この反応液にジクロロメタンを加えたのち水洗し、乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ジクロロメタン−イソプロパノール(10/1 V/V)の溶出液により油状の目的物（Ｉａ’）3.9gを得た（収率:64%）。
【００７６】
IR(CHCl3)(cm-1)3607,3299,3058,2949,2811,2741,1706,1665,1599,1540
NMR(CDCl3)1.40〜1.75(m,4H),1.784(quint,j=7Hz,2H),1.95〜2.15(m,2H),2.20〜2.50(m,1H),2.481(t,j=7Hz,2H),2.55〜2.70(m,1H),2.962(t,j=6Hz,2H),2.90〜3.10(m,2H),3.360(s,2H),3.368(q,j=7Hz,2H),4.191(t,j=6Hz,2H),7,10〜7.55(m,10H),9.10〜9.30(m,1H)。
【００７７】
（Ｉａ’）をシュウ酸塩としてメタノール−イソプロパノールから再結晶し、融点:161.0〜162.5℃(d.p)の結晶（Ｉａ）を得た。
元素分析 C26H33N3O3S・1.5C2H2O4 分子量602.688
計算値(%) C,57.79; H,6.02; N,6.97; S,5.32
実験値(%) C,57.98; H,6.06; N,7.02; S,5.34。
【００７８】
（実施例２）3-{4-ジフェニルメチリジン-ピペリジン-1-イル}-プロピルカルバモイル-3-オキソチオモルホリン(Ｉｂ’)およびそのシュウ酸塩(Ｉｂ)の合成合成は、以下の反応により、行われた。
【００７９】
【化２８】
実施例１で得られる化合物（Ｉａ’）2g(4.28ミリモル)にCF3COOH15mlを加え、室温で2時間攪拌した。CF3COOHを留去した後、Na2CO3水溶液でアルカリ性としてジクロロメタンで抽出した。有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄した後、乾燥し溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ジクロロメタン−イソプロパノール(15/1 V/V)の溶出液により油状目的物（Ｉｂ’）1.26gを得た（収率:87%）。
【００８１】
IR(CHCl3)(cm-1)3304,3078,2919,2902,2810,1707,1666,1599,1540
NMR(CDCl3)1.767(quint,j=7Hz),2.30〜2.60(m,10H),2.953(t,j=6Hz,2H),3.330(s,2H)3.372(q,j=6Hz,2H),4.189(t,j=6Hz,2H),7.06〜7.35(m,10H),9.0〜9.15(m,1H)。
【００８２】
（Ｉｂ’）をシュウ酸塩としてメタノール−イソプロパノールから再結晶し、融点:189.0〜190.0℃(d)の結晶（Ｉｂ）を得た。
元素分析 C26H31N3O2S・C2H2O4 分子量539.655
計算値(%) C,62.32; H,6.16; N,7.79; S,5.94
実験値(%) C,62.41; H,6.20; N,7.83; S,5.92。
【００８３】
（実施例３）4-{3-(4-ベンズヒドリル-ピペラジン-1-イル)-プロピルカルバモイル}-3-オキソチオモルホリン（Ｉｃ’）およびそのマレイン酸塩（Ｉｃ）の合成
合成は、以下の反応により、行われた。
【００８４】
【化２９】
参考例１で得られる4-(3-クロロプロピルカルバモイル)-3-オキソチオモルホリン2.5g(10.6ミリモル)と1-ジフェニルメチルピペラジン2.66g(10.6ミリモル)とを、アセトニトリル25mlに溶解し、さらにK2CO32.93g(21.2ミリモル)とKI0.88g(5.3ミリモル)とを加え、90℃で11.5時間加熱攪拌した。この反応液に酢酸エチルを加え、水洗し、乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ジクロロメタンーイソプロパノール(20/1〜10/1 V/V)の溶出液により結晶状の目的物（Ｉｃ’）4.08gを得た（収率:85%）。これをジクロロメタン−エーテルより再結晶し、融点79.60〜81.5℃の結晶を得た。
【００８６】
元素分析 C25H32N4O2S 分子量452.622
計算値(%) C,66.34; H,7.13; N,12.38; S,7.08
実験値(%) C,66.01; H,7.16; N,12.43; S,6.94。
【００８７】
IR(CHCl3)(cm-1) 3298,3064,2942,2815,1707,1666,1599,1540,
NMR(CDCl3)1.725(quint,j=5Hz,2H),2.30〜2.65(m,10H),2.962(t,j=6Hz,2H),3.337(s,2H),3.351(q,j=5Hz,2H),4.189(t,j=5Hz,2H),4.223(s,1H),7.10〜7.50(m,10H),9.00〜9.15(m,1H)
（Ｉｃ’）をマレイン酸塩として、メタノール−イソプロパノールより再結晶し、融点176.5〜177.5℃(d)の結晶（Ｉｃ−１）を得た。
【００８８】
元素分析 C25H32N4O2S・2C4H4O4 分子量684.770
計算値(%) C,57.88; H,5.89; N,8.18; S,4.68
実験値(%) C,57.79; H,5.93; N,8.14; S,4.62。
【００８９】
（Ｉｃ’）を塩酸塩として、メタノール−イソプロパノール−ジエチルエーテルより再結晶し、融点210.0〜213.0℃（d)の結晶（Ｉｃ−２）を得た。
【００９０】
元素分析 C25H32N4O2S・2HCl 分子量525.544
計算値(%) C,57.14; H,6.52; N,10.66; S,6.10; Cl,13.49
実験値(%) C,52.63; H,5.66; N,14.51; S,13.23; Cl,13.57。
【００９１】
IR(Nujol)(cm-1)3307(br),2300(br),1707,1663,1555,1530,1456
以下の実施例４〜８４において、各々、目的化合物に対応するアミン(II)とイソシアネート(III)とを上記参考例１に記載の方法に準じて反応させ、尿素誘導体(IV)を得、次いで、得られた尿素誘導体(IV)と目的化合物に対応するアミン(V)とを上記実施例１に記載の方法に準じて反応させることにより、そして必要に応じて、上記実施例２に記載の方法で脱水反応を行うことにより、下記の化合物を得た。
【００９２】
（実施例４）
【００９３】
【化３０】
再結晶溶媒：メタノール−イソプロパノール−ジエチルエーテル
融点 117.0〜120.0℃(d)
元素分析 C29H37N7O・2C4H404 分子量73l.851
計算値(%) C,60.73; H,6.20; N,13.40
実験値(%) C,60.56; H,6.20; N,13.10
IR(Nujol)(cm-1) 3335,2380,2344,1698,1635,1583,1547。
【００９５】
（実施例５）
【００９６】
【化３１】
融点 159.0〜160.5℃(d)
元素分析 C30H36N6O・C2H2O4 分子量586.696
計算値(%) C,65.51; H,6.53; N,14.32
実験値(%) C,65.55; H,6.53; N,14.39
IR(Nujol)(cm-1) 1716,1655,1583,1544,1504,1451,1377,1365,1244。
【００９８】
（実施例６）
【００９９】
【化３２】
再結晶溶媒：メタノール−イソプロパノール
融点 91.5〜93.5℃(d)
元素分析 C27H34N4O2・3/2C2H2O4・4/5H2O 分子量596.063
計算値(%) C,60.45; H,6.53; N,9.40
実験値(%) C,60.46; H,6.45; N,9.42
IR(Nujol)(cm-1) 3488,3308,2683,2541(br),1709,1662,1623,1523,1468,1377,1210。
【０１０１】
（実施例７）
【０１０２】
【化３３】
再結晶溶媒：酢酸エチル−ジエチルエーテル
融点 158.0〜159.5℃
元素分析 C31H37N5O 分子量495.672
計算値(%) C,75.12; H,7.52; N,14.13
実験値(%) C,75.10; H,7.56; N,14.04
IR(CHCl3)(cm-1) 3274(br),3079,3056,3011,2893,1632,1597,1564,1524,1482,1438,1240。
【０１０４】
（実施例８）
【０１０５】
【化３４】
再結晶溶媒：メタノール−イソプロパノール
融点 198.0〜199.0℃(d)
元素分析 C26H33N3O3S・C2H2O4 分子量557.670
計算値(%) C,60.31; H,6.33; N,7.53; S,5.75
実験値(%) C,60.18; H,6.34; N,7.58; S,5.68
IR(Nujol)(cm-1) 3308,2738,2664,2607,2526,1669,1667,1608,1599,1524,1495,1455,1386,1205。
【０１０７】
（実施例９）
【０１０８】
【化３５】
再結晶溶媒：メタノール−イソプロパノール
融点 152.0〜153.0℃(d)
元素分析 C26H31N3O2・C4H4O4 分子量533.629
計算値(%) C,67.53; H,6.61; N,7.87
実験値(%) C,67.50; H,6.69; N,7.85
IR(Nujol)(cm-1) 3314,2730,2603,2566,1707,1679,1618,1528,1497。
【０１１０】
（実施例１０）
【０１１１】
【化３６】
再結晶溶媒：酢酸エチル−イソプロパノール
融点 104.0〜107.0℃(d)
元素分析 C29H36N7OCl・C4H4O4・1/10H2O 分子量768.056
計算値(%) C,57.86; H,5.80; N,12.77; Cl,4.62
実験値(%) C,57.57; H,5.87; N,12.46; Cl,4.69
IR(Nujol)(cm-1) 3320,2300(br),1695(br),1623,1583,1547,1494,1451。
【０１１３】
（実施例１１）
【０１１４】
【化３７】
再結晶溶媒：メタノール−イソプロパノール
融点 145.0〜147.0℃(d)
元素分析 C26H34N4O3・2C2H2O4・4/5H2O 分子量645.069
計算値(%) C,55.86; H,6.19; N,8.69
実験値(%) C,55.99; H,6.54; N,8.48
IR(Nujol)(cm-1) 3318,2710(br),1703,1676,1636,1539,1496,1456,1377,1219。
【０１１６】
（実施例１２）
【０１１７】
【化３８】
再結晶溶媒：メタノール−イソプロパノール−ジエチルエーテル
融点 218.0〜228.0℃(d)
元素分析 C25H34N4OS・2HCl・1/10H2O 分子量513.362
計算値(%) C,58.49; H,7.11; N,10.91; S,6.25; Cl,13.81
実験値(%) C,58.72; H,7.26; N,l0.59; S,5.41; Cl,13.37
IR(Nujol)(cm-1) 3348,2381(br),1633,1613,1531,1454,1427,1399,1294,1251,1232。
【０１１９】
（実施例１３）
【０１２０】
【化３９】
再結晶溶媒：ジエチルエーテル−イソプロパノール
融点 160.0〜161.0℃(d)
元素分析 C25H31N4O2SCl・2C4H4O4 分子量719.215
計算値(%) C,55.11; H,5.47; N,7.79; S,4.46; Cl,4.93
実験値(%) C,55.05; H,5.52; N,7.93; S,4.41; Cl,4.98
IR(Nujol)(cm-1) 3268,2387(br),1705,1620,1533,1460,1385,1346,1210。
【０１２２】
（実施例１４）
【０１２３】
【化４０】
再結晶溶媒：ジエチルエーテル−ジクロロメタン
融点 148.0〜149.0℃
元素分析 C26H33N3O3・0.4C4H10O 分子量465.22
計算値(%) C,71.26; H,8.02; N,9.03
実験値(%) C,70.95; H,7.62; N,9.55。
【０１２５】
（実施例１５）
【０１２６】
【化４１】
再結晶溶媒：ジエチルエーテル−酢酸エチル
融点 124.5〜125.5℃(d)
元素分析 C30H38N6O2 分子量514.675
計算値(%) C,70.01; H,7.44; N,16.33
実験値(%) C,69.90; H,7.44; N,16.07
IR(CHCl3)(cm-1) 3270,3030,2998,2948,2859,1634,1586,1551,1496,1450。
【０１２８】
（実施例１６）
【０１２９】
【化４２】
融点 129.0〜130.5℃(d)
元素分析 C21H27N5O4S2 分子量477.608
計算値(%) C,52.81; H,5.70; N,14.66; S,13.43
実験値(%) C,52.63; H,5.66; N,14.51; S,13.23
IR(CHCl3)(cm-1) 3298,1707,1666,1612,1598,1541,1494,1460,1387,1340,1162。
（実施例１７）
【０１３１】
【化４３】
再結晶溶媒：メタノール−イソプロパノール−ジエチルエーテル
融点 195.5〜200.0℃(d)
元素分析 C39H46N4O2・2HCl・1.5H2O 分子量702.770
計算値(%) C,66.66; H,7.31; N,7.97; Cl,10.09
実験値(%) C,66.69; H,7.42; N,7.97; Cl,9.92
IR(Nujol)(cm-1) 3364(br),2567(br),1635,1544,1494,1455,1377,1347,1285,1255。
【０１３３】
（実施例１８）
【０１３４】
【化４４】
再結晶溶媒：イソプロパノール−ジエチルエーテル
融点118.0〜123.0℃(d)
元素分析 C39H44N4O・2C2H2O4・1/2H2O 分子量773.890
計算値(%) C,66.74; H,6.38; N,7.24
実験値(%) C,66.64; H,6.48; N,7.36
IR(Nujol)(cm-1) 3334(br),2598(br),1723,1626,l548,1492,1456,1378,1285,1254,1206。
【０１３６】
（実施例１９）
【０１３７】
【化４５】
再結晶溶媒：イソプロパノール−ジエチルエーテル
融点 110.0〜135.0℃(d)
元素分析 C26H35N3O2S・C2H2O4・1/2H2O 分子量552.694
計算値(%) C,60.85; H,6.93; N,7.60; S,5.80
実験値(%) C,60.63; H,6.84; N,7.44; S,4.94
IR(Nujol)(cm-1) 3362(br),2534(br),1735,1633,1534,1448,1378,1254,1235。
【０１３９】
（実施例２０）
【０１４０】
【化４６】
再結晶溶媒：メタノール−イソプロパノール−ジエチルエーテル
融点 215.0〜216.0℃(d)
元素分析 C25H30N4O2SF2・2HCl・1/2H2O 分子量570.533
計算値(%) C,52.63; H,5.83; N,9.82; S,5.62; Cl,12.43; F,6.66
実験値(%) C,52.89; H,5.77; N,9.78; S,5.83; Cl,12.56; F,6.88
IR(Nujol)(cm-1) 3301,2817,1707,1666,1604,1540,1506,1388,1232,1154。
【０１４２】
（実施例２１）
【０１４３】
【化４７】
再結晶溶媒：メタノール−イソプロパノール
融点 221.0〜225.0℃(d)
元素分析 C24H30N4O2S・2HCl・1/4H2O 分子量516.021
計算値(%) C,55.86; H,6.35; N,10.86; S,6.21; Cl,13.74
実験値(%) C,55.81; H,6.73; N,10.78; S,6.15; Cl,13.60
IR(CHCl3)(cm-1) 3295,2816,1706,1668,1599,1528,1388,1227,1155。
【０１４５】
（実施例２２）
【０１４６】
【化４８】
再結晶溶媒：メタノール−イソプロパノール−ジエチルエーテル
融点 115.0〜125.0℃(d)
元素分析 C38H45N5O・2C2H2O4・H2O 分子量785.901
計算値(%) C,64.19; H,6.54; N,8.91
実験値(%) C,64.03; H,6.71; N,8.74
IR(Nujol)(cm-1) 3317(br),2615(br),1723,1626,1549,1455。
【０１４８】
（実施例２３）
【０１４９】
【化４９】
再結晶溶媒：メタノール−イソプロパノール
融点 181.0〜182.0℃(d)
元素分析 C27H30N4O2SFCl・C2H2O4・1/2H2O 分子量628.124
計算値(%) C,55.45; H,5.30; N,8.92; S,5.10; Cl,5.64; F,3.02
実験値(%) C,55.62; H,5.42; N,8.80; S,5.11; Cl,5.78; F,3.36
IR(Nujol)(cm-1) 3273,2542,1714,1668,1625,1541,1513,1459,1379,1205。
【０１５１】
（実施例２４）
【０１５２】
【化５０】
再結晶溶媒：メタノール−イソプロパノール
融点 206.5〜208.0℃(d)
元素分析 C21H26N4O2S・C2H2O4・1/5H2O 分子量492.169
計算値(%) C,56.13; H,5.82; N,11.38; S,6.51
実験値(%) C,56.12; H,5.79; N,11.36; S,6.40
IR(Nujol)(cm-1) 3283,2538(br),1701,1667,1639,1616,1555,1460,1389,1255,1212。
【０１５４】
（実施例２５）
【０１５５】
【化５１】
再結晶溶媒：メタノール−イソプロパノール
融点 192.0〜194.0℃(d)
元素分析 C25H31N3O3S・C2H2C4 分子量543.643
計算値(%) C,59.65; H,6.12; N,7.73; S,5.90
実験値(%) C,59.51; H,6.15; N,7.74; S,5.81
IR(Nujol)(cm-1) 3316,2613(br),1721(sh),1670,1604,1533,1456,1385,1207。
【０１５７】
（実施例２６）
【０１５８】
【化５２】
融点 221.0〜223.0℃(d)
再結晶溶媒：メタノール−イソプロパノール
元素分析 C25H34N4O2・2HCl・1/4H2O 分子量500.000
計算値(%) C,60.06; H,7.36; N,11.21; Cl,14.18
実験値(%) C,60.11; H,7.39; N,11.11; Cl,14.09
IR(CHCl3)(cm-1) 3338,2381(br),1631,1531,1454,1249,1107。
【０１６０】
（実施例２７）
【０１６１】
【化５３】
再結晶溶媒：メタノール−イソプロパノール−ジエチルエーテル
融点 2O3.0〜204.0℃(d)
元素分析 C21H28N4O2S・C2H2O4・1/4H2O 分子量495.086
計算値(%) C,55.80; H,6.21; N,11.32; S,6.48
実験値(%) C,55.81; H,6.24; N,11.14; S,6.19
IR(Nujol)(cm-1) 3316(br),2519(br),1700,1640,1617,1556,1460,1387,1208。
【０１６３】
（実施例２８）
【０１６４】
【化５４】
再結晶溶媒：メタノール−イソプロパノール
融点 233.0〜236.0℃(d)
元素分析 C26H33N3O2S・HCl 分子量488.096
計算値(%) C,63.98; H,7.02; N,8.61; S,6.57; Cl,7.26
実験値(%) C,63.93; H,7.14; N,8.57; S,6.45; Cl,6.28
IR(Nujol)(cm-1) 3310,2481(br),1708,1660,1596,1529,1464,1452,1386,1202,1122。
【０１６６】
（実施例２９）
【０１６７】
【化５５】
再結晶溶媒：メタノール−イソプロパノール
融点 120.0〜125.0℃(d)
元素分析 C39H46N4O・2C2H2O4 分子量766.898
計算値(%) C,67.35; H,6.57; N,7.31
実験値(%) C,67.05; H,6.96; N,7.15
IR(Nujol)(cm-1) 3332(br),2616(br),1725,1625,1546,1454,1377,1206。
【０１６９】
（実施例３０）
【０１７０】
【化５６】
再結晶溶媒：メタノール−イソプロパノール
融点 157.0〜158.0℃(d)
元素分析 C24H32N4OS・C2H2O4・1/2H2O 分子量523.656
計算値(%) C,59.64; H,6.74; N,10.70; S,6.12
実験値(%) C,60.00; H,6.89; N,10.65; S,5.92
IR(Nujol)(cm-1) 3375,1728(br),1632,1598,1558,1465,1452,1377,1254。
【０１７２】
（実施例３１）
【０１７３】
【化５７】
再結晶溶媒：メタノール−イソプロパノール
融点 167.0〜169.0℃(d)
元素分析 C26H35N3O2S・C2H2O4 分子量543.686
計算値(%) C,61.86; H,6.86; N,7.73; S,5.90
実験値(%) C,61.80; H,7.02; N,7.49; S,5.39
IR(Nujol)(cm-1) 3344(br),2736,2682(br),2621,2544,1718,1621,1533,1454,1200。
【０１７５】
（実施例３２）
【０１７６】
【化５８】
再結晶溶媒：メタノール−イソプロパノール−ジエチルエーテル
融点 153.0〜157.0℃(d)
元素分析 C25H32N4O2・2HCl・H2O 分子量511.496
計算値(%) C,58.71; H,7.09; N,10.95; Cl,13.86
実験値(%) C,58.71; H,7.28; N,10.93; Cl,13.95
IR(Nujol)(cm-1) 3380(br),3323,2461(br),1703,1678,1626,1523,1456,1381,1255。
【０１７８】
（実施例３３）
【０１７９】
【化５９】
再結晶溶媒：メタノール−イソプロパノール
融点 190.0〜195.0℃(d)
融点 190.0〜195.0℃(d)
元素分析 C24H30N4O2・2HCl・H2O 分子量497.469
計算値(%) C,57.95; H,6.89; N,11.26; Cl,14.25
実験値(%) C,58.30; H,7.06; N,11.01; Cl,14.19
IR(Nujol)(cm-1) 3300,2299(br),1713,1674,1548,1454,1433,1384,1232。
【０１８１】
（実施例３４）
【０１８２】
【化６０】
再結晶溶媒：メタノール−イソプロパノール−ジエチルエーテル
融点 153.5〜154.5℃(d)
元素分析 C25H32N4OSF2・2C4H4O4 分子量706.768
計算値(%) C,56.08; H,5.70; N,7.93; S,4.54; F,5.38
実験値(%) C,56.15; H,5.70; N,7.81; S,4.53; F,5.56
IR(Nujol)(cm-1) 3335,2390(br),1694,1625,1606,1580,1546,1511,1450,1359,1237。
【０１８４】
（実施例３５）
【０１８５】
【化６１】
再結晶溶媒：メタノール−イソプロパノール
融点 180.0〜181.5℃(d)
元素分析 C25H31N3O2・C2H2O4 分子量495.580
計算値(%) C,65.44; H,6.71; N,8.48
実験値(%) C,65.07; H,6.84; N,8.33
IR(Nujol)(cm-1) 3312,2670(br),1717,1646(br),1599,1523,1463,1385,1268。
【０１８７】
（実施例３６）
【０１８８】
【化６２】
再結晶溶媒：メタノール−ジエチルエーテル
融点 107.0〜117.0℃(d)
元素分析 C28H39N5O3・2C2H2O4・H2O 分子量691.740
計算値(%) C,55.56; H,6.56; N,10.12
実験値(%) C,55.28; H,6.38; N,9.95
IR(Nujol)(cm-1) 3396,2550(br),1723(sh),1699,1620,1531,1459,1236。
【０１９０】
（実施例３７）
【０１９１】
【化６３】
再結晶溶媒：メタノール−イソプロパノール
融点 222.0〜223.0℃(d)
元素分析 C25H31N3O3・C2H2O4 分子量511.579
計算値(%) C,63.39; H,6.50; N,8.21
実験値(%) C,63.36; H,6.58; N,8.23
IR(Nujol)(cm-1) 3300,2599(br),1710,1680,1596,1540,1452,1383。
【０１９３】
（実施例３８）
再結晶溶媒：メタノール−ジエチルエーテル
【０１９４】
【化６４】
元素分析 C30H38N6O・2C2H2O4・1.3H2O 分子量702.167
計算値(%) C,58.16; H,6.40; N,11.97
実験値(%) C,58.26; H,6.28; N,11.73
IR(Nujol)(cm-1) 3355(br),2620(br),1722,1640,1612,1538,1454,1378,1262,1238,1214,1179。
【０１９６】
（実施例３９）
【０１９７】
【化６５】
再結晶溶媒：メタノール−ジエチルエーテル
元素分析 C29H36N6O・2C2H2O4・1.7H2O 分子量695.346
計算値(%) C,57.00; H,6.29; N,12.09
実験値(%) C,57.08; H,6.08; N,11.56
IR(Nujol)(cm-1) 3357(br),2620(br),1722,1641,1623,1540,1456,1379,1262,1238。
【０１９９】
（実施例４０）
【０２００】
【化６６】
再結晶溶媒：メタノール−イソプロパノール
融点 121.0〜122.5℃(d)
元素分析 C35H47N5O3S・2C4H4O4 分子量850.007
計算値(%) C,60.76; H,6.52; N,8.24; S,3.77
実験値(%) C,60.62; H,6.63; N,8.03; S,3.60
IR(Nujol)(cm-1) 3307,2347(br),1694,1631,1580,1549,1453,1348,1262,1174。
【０２０２】
（実施例４１）
【０２０３】
【化６７】
再結晶溶媒：メタノール−イソプロパノール
融点 122.0〜124.0℃(d)
元素分析 C31H39N5O2・C2H2O4・2H2O 分子量639.839
計算値(%) C,61.96; H,7.O9; N,10.95
実験値(%) C,61.90; H,6.58; N,10.54
IR(Nujol)(cm-1) 3511(sh),3377,2737,2681,2625,2543,1724,1643,1617,1546,1377,1208。
【０２０５】
（実施例４２）
【０２０６】
【化６８】
再結晶溶媒：アセトン−ジエチルエーテル
融点 122.0〜125.0℃(d)
元素分析 C36H48N4O4S・C2H2O4・H2O 分子量740.922
計算値(%) C,61.60; H,7.07; N,7.56; S,4.33
実験値(%) C,61.93; H,6.92; N,7.45; S,4.01
IR(Nujol)(cm-1) 3378(br),2734,2666,2620,2537,1718,1628,1597,1540,1168。
【０２０８】
（実施例４３）
【０２０９】
【化６９】
元素分析 C30H36N6OF2・5/2C4H6O6・1/2H2O 分子量9l8.886
計算値(%) C,52.29; H,5.70; N,9.15; F,4.14
実験値(%) C,52.15; H,6.01; N,8.79; F,3.94
IR(Nujol)(cm-1) 3371(br),1726,1602(br),1543,1505,1461,1379,1221。
【０２１１】
（実施例４４）
【０２１２】
【化７０】
再結晶溶媒：イソプロパノール−ジエチルエーテル
融点 121.0〜123.0℃(d)
元素分析 C29H40N4O4・C2H2O4・H2O 分子量616.716
計算値(%) C,60.38; H,7.19; N,9.08
実験値(%) C,60.43; H,7.45; N,8.66
IR(Nujol)(cm-1) 3336,2719,2663,2626,2523,1693,1621,1542,1460,1230。
【０２１４】
（実施例４５）
【０２１５】
【化７１】
元素分析 C39H46N4O2・2C4H6O6・3/2H2O 分子量930.026
計算値(%) C,60.70; H,6.61; N,6.02
実験値(%) C,60.48; H,6.69; N,5.77
IR(Nujol)(cm-1) 3373,2587(br),1729,1601,1553,1455,1378,1257,1124,1080。
【０２１７】
（実施例４６）
【０２１８】
【化７２】
融点 141.0〜143.0℃(d)
元素分析 C39H46N4O2・2C2H2O4・3/4H2O 分子量796.409
計算値(%) C,64.85; H,6.52; N,7.03
実験値(%) C,64.91; H,6.49; N,7.28
IR(Nujol)(cm-1) 3394, 2553(br),1751,1722,1618,1538,1457,1377,1280,1233。
（実施例４７）
【０２２０】
【化７３】
融点 128.0〜130.0℃(d)
元素分析 C38H43N5OF2・2C2H2O4・1/2H20 分子量812.874
計算値(%) C,62.06; H,5.95; N,8.62; F,4.67
実験値(%) C,62.19; H,6.10; N,8.63; F,4.88
IR(Nujol)(cm-1) 3293,2441(br),1784,1709,1693,1647,1553,1505,1454,1228。
【０２２２】
（実施例４８）
【０２２３】
【化７４】
再結晶溶媒：メタノール−イソプロパノール−ジエチルエーテル
融点 151.0〜153.0℃(d) 分子量707.873
元素分析 C40H47N3O3・C2H2O4
計算値(%) C,71.27; H,6.98; N,5.94
実験値(%) C,71.27; H,7.07; N,5.96
IR(Nujol)(cm-1) 3400,2730,2658(br),2550,1722,1695,1648,1610,1527,1455,1200。
【０２２５】
（実施例４９）
【０２２６】
【化７５】
再結晶溶媒：メタノール−イソプロパノール−ジエチルエーテル
融点 176.0〜177.0℃(d)
元素分析 C26H31N3O3SF2・C2H2O4 分子量593.651
計算値(%) C,56.65; H,5.60; N,7.08; S,5.40; F,6.56
実験値(%) C,56.53; H,5.68; N,6.89; S,5.57; F,6.56
IR(Nujol)(cm-1) 3292,2742,2667,2533,2449,1697,1663,1606,1542,1508,1457,1382,1223,1204,1181。
【０２２８】
（実施例５０）
【０２２９】
【化７６】
融点 113.0〜118.0℃(d)
元素分析 C31H37N5O2F2・2C2H2O4 分子量729.740
計算値(%) C,57.61; H,5.66; N,9.60; F,5.21
実験値(%) C,57.90; H,6.27; N,8.95; F,4.93
IR(Nujol)(cm-1) 3357(br),2735,2663(br),2625,1716,1625(br),1605,1541,1507,1459,1376,1226。
【０２３１】
（実施例５１）
【０２３２】
【化７７】
再結晶溶媒：イソプロパノール−ジエチルエーテル
融点 151.0〜152.0℃(d)
元素分析 C29H38N4O4F2・C2H2O4・1/2Et2O 分子量671.744
計算値(%) C,59.01; H,6.75; N,8.34; F,5.66
実験値(%) C,59.25; H,6.36; N,8.46; F,6.45
IR(Nujol)(cm-1) 3360,2740,2670(br),2620,2540,1710,1700,1625,1610,1540,1510,1460,1380,1230。
【０２３４】
（実施例５２）
【０２３５】
【化７８】
再結晶溶媒：メタノール−イソプロパノール−ジエチルエーテル
融点 114.0〜116.0℃(d)
元素分析 C38H43N5OF2・2C2H2O4・3/2H2O 分子量830.889
計算値(%) C,60.71; H,6.07; N,8.43; F,4.57
実験値(%) C,60.96; H,6.18; N,8.27; F,4.10
IR(Nujol)(cm-1) 3350(br),2610(br),1720,1700,1630,1610,1550,1510,1450,1380,1280,1230。
【０２３７】
（実施例５３）
【０２３８】
【化７９】
再結晶溶媒：ジクロロメタン−ジエチルエーテル
融点 90.0〜95.0℃
元素分析 C30H35N5O・3/5H2O 分子量492.454
計算値(%) C,73.17; H,7.41; N,14,22
実験値(%) C,72.98; H,7.43; N,14.25
IR(CHCl3)(cm-1) 3410(br),1640,1600,1570,1510,1480,1440,1240。
【０２４０】
（実施例５４）
【０２４１】
【化８０】
再結晶溶媒：メタノール−アセトン
融点 169.0〜170.0℃(d)
元素分析 C36H46N4O3S・C2H2O4・O.3H2O 分子量710.296
計算値(%) C,64.26; H,6.90; N,7.89; S,4.51
実験値(%) C,64.00; H,6.90; N,7.74; S,4.39
IR(Nujol)(cm-1) 3400,3330,2680,2600,2450,1780(sh),1715,1640,1620,1595,1540,1460,1265,1175。
【０２４３】
（実施例５５）
【０２４４】
【化８１】
再結晶溶媒：メタノール−イソプロパノール−ジエチルエーテル
融点 125.0〜127.5℃(d)
元素分析 C35H41N5O4S C2H2O4 1/2H2O 分子量726,854
計算値(%) C,61.14; H,6.10; N,9.64; S,4.41
実験値(%) C,61.29; H,6.34; N,9.23; S,4.05
IR(Nujol)(cm-1) 3350(br),2745,2680,2620,2550,1710,1700,1620,1600,1540,1500,1450,1340,1265,1245。
【０２４６】
（実施例５６）
【０２４７】
【化８２】
元素分析 C35H39N5O3S・0.3C6H6 分子量633.230
計算値(%) C,69.80; H,6.49; N,11.06; S,5.06
実験値(%) C,69.65; H,6.62; N,10.81; S,4.67
IR(CHCl3)(cm-1) 3280,1640,1600,1520,1495,1340,1320,1160,1145。
【０２４９】
（実施例５７）
【０２５０】
【化８３】
再結晶溶媒：メタノール−イソプロパノール−ジエチルエーテル
融点 119.0〜121.0℃(d)
元素分析 C32H39N4O4SCl・C2H2O4・1/2H2O 分子量710.251
計算値(%) C,57.50; H,5.96; N,7.89; S,4.51; Cl,4.99
実験値(%) C,57.48; H,5.88; N,7.82; S,4.42; Cl,5.09
IR(Nujol)(cm-1) 3350,2740,2670,2630,2540,1710,1700,1620,1590(sh),1540,1460,1355,1170。
【０２５２】
（実施例５８）
【０２５３】
【化８４】
再結晶溶媒：ジクロロメタン−ジエチルエーテル
融点 208.0〜210.0℃
元素分析 C32H37N4O3SCl・1/5H2O 分子量596.796
計算値(%) C,64.40; H,6.32; N,9.39; S,5.37; Cl,5.94
実験値(%) C,64.34; H,6.35; N,9.39; S,5.32; Cl,6.25
IR(CHCl3)(cm-1) 3270(br),1640,1590,1530,1480,1360,1280,1260,1170。
【０２５５】
（実施例５９）
【０２５６】
【化８５】
融点 107.0〜110.0℃(d)
元素分析 C33H41N5O3・2C2H2O4・3/2H2O 分子量762.820
計算値(%) C,58.26; H,6.34; N,9.18
実験値(%) C,58.07; H,6.35; N,8.59
IR(Nujol)(cm-1) 3350(br),2600(br),1720,1700(sh),1635,1555,1450,1260,1210(br)。
【０２５８】
（実施例６０）
【０２５９】
【化８６】
再結晶溶媒：メタノール−イソプロパノール−ジエチルエーテル
融点 164.0〜166.0℃(d)
元素分析 C29H37N7O・3C2H2O4・1/10H2O 分子量769.556
計算値(%) C,54.63; H,5.40; N,12.74
実験値(%) C,54.33; H,5.74; N,12.49
IR(Nujol)(cm-1) 3380,2540(br),1720,1700(sh),1640,1605,1515,1460,1250,1240。
【０２６１】
（実施例６１）
【０２６２】
【化８７】
融点 114.0〜116.0℃(d)
元素分析 C31H39N5O4S・C2H2O4・2H2O 分子量703.817
計算値(%) C,56.32; H,6.44; N,9.95; S,4.56
実験値(%) C,56.23; H,6.15; N,10.37; S,4.98
IR(Nujol)(cm-1) 3350(br),2730,2670,2620,2540,1720,1700,1630,l570,1540,1445,1420,1380,1350,1260。
【０２６４】
（実施例６２）
【０２６５】
【化８８】
再結晶溶媒：ジクロロメタン−ジエチルエーテル−ｎ-ヘキサン
融点 177.0〜l80.0℃
元素分析 C31H37N5O3S・1/10H2O 分子量561.537
計算値(%) C,66.31; H,6.68; N,12.47; S,5.71
実験値(%) C,66.13; H,6.75; N,12.18; S,5.61
IR(CHCl3)(cm-1) 3270(br),1640,1600,1575,1525,1420,1360,1170。
【０２６７】
（実施例６３）
【０２６８】
【化８９】
再結晶溶媒：ジクロロメタン−ジエチルエーテル−ｎ-ヘキサン
融点 128.0〜133.0℃
元素分析 C29H38N4O3・1/5H2O 分子量494.253
計算値(%) C,70.47; H,7.83; N,11.34
実験値(%) C,70.51; H,7.81; N,11.20
IR(CHCl3) (cm-1) 3270(br),1685,1630,1520,1435,1250,l240。
【０２７０】
（実施例６４）
【０２７１】
【化９０】
再結晶溶媒：メタノール−イソプロパノール−ジエチルエーテル
融点 159.0〜160.0℃(d)
元素分析 C30H38N6O2・C2H2O4・1/2H2O 分子量613.719
計算値(%) C,62.63; H,6.73; N,13.69
実験値(%) C,62.86; H,6.68; N,13.38
IR(Nujol)(cm-1) 3410,3350(br),2745,2670(br),2620,2540,1720,1695,1640,1620,1600,1580,1520,1460,1250。
【０２７３】
（実施例６５）
【０２７４】
【化９１】
再結晶溶媒：メタノール−イソプロパノール−ジエチルエーテル
融点 170.0〜172.5℃(d)
元素分析 C30H37N5O4S・C2H2O4・5/4H2O 分子量676.278
計算値(%) C,56.83; H,6.19; N,10.36; S,4.74
実験値(%) C,56.95; H,6.02; N,10.87
IR(Nujol)(cm-1) 3350(br),2750,2690,1720,1700(sh),1655,1535,1455,1410,1350,1260,1175。
【０２７６】
（実施例６６）
【０２７７】
【化９２】
再結晶溶媒：メタノール−イソプロパノール−ジエチルエーテル
融点 157.5〜l58.5℃(d)
元素分析 C26H35N3O3・C2H2O4 分子量527.622
計算値(%) C,63.74; H,7.07; N,7.96
実験値(%) C,63.71; H,7.14; N,7.71
IR(Nujol)(cm-1) 3400,3350(sh),2750,2690,2620,2550,1720,1695,1650,1610,1515,1460,1195。
【０２７９】
（実施例６７）
【０２８０】
【化９３】
融点 135.0〜140.0℃(d)
元素分析 C32H37N4O4SClF2・C2H2O4・1/2H2O 分子量746.232
計算値(%) C,54.73; H,5.40; N,7.51; S,4.30; Cl,4.75; F,5.09
実験値(%) C,54.94; H,5.29; N,7.47; S,4.70; Cl,5.10; F,5.13
IR(Nujol)(cm-1) 3375(br),2740,2680,2620,2550,1720,1700,1630,1605,1540,1510,1460,1220,1170。
【０２８２】
（実施例６８）
【０２８３】
【化９４】
再結晶溶媒：メタノール−イソプロパノール−ジエチルエーテル
融点 145.0〜147.5℃(d)
元素分析 C36H46N4O4SF2・C2H2O4・1/4H2O 分子量763.391
計算値(%) C,59.79; H,6.40; N,7.34; S,4.20; F,4.98
実験値(%) C,59.60; H,6.34; N,7.30; S,4.36; F,4.96
IR(Nujol)(cm-1) 3370(br),2740,2680,2630,2550,1720,1700,1630,1610,1540,1510,1460,1350,1220,1170。
【０２８５】
（実施例６９）
【０２８６】
【化９５】
再結晶溶媒：メタノール−イソプロパノール−ジエチルエーテル
融点 130.5-134.0℃(d)
元素分析 C27H37N5O3・C2H2O4 分子量571.678
計算値(%) C,60.93; H,7.23; N,12.25
実験値(%) C,59.06; H,7.02; N,11.08
IR(Nujol)(cm-1) 3370(br),2670,2530,1760(sh),1700,1620,1600,1560,1455,1380,1250,1240。
【０２８８】
（実施例７０）
【０２８９】
【化９６】
再結晶溶媒：メタノール−イソプロパノール−ジエチルエーテル
融点 150.5〜151.5℃(d)
元素分析 C31H44N4O4・C2H2O4 分子量626.755
計算値(%) C,63.24; H,7.40; N,8.94
実験値(%) C,63.21; H,7.35; N,8.80
IR(Nujol)(cm-1) 3400,3380,2740,2680,2620,2530,1720,1695,1670,1640,1600(sh),1545,1455,1415,1240。
【０２９１】
（実施例７１）
【０２９２】
【化９７】
再結晶溶媒：ジクロロメタン−ジエチルエーテル
融点 148.5〜150.0℃
元素分析 C31H42N4O3・C2H2O4 分子量518.70
計算値(%) C,71.78; H,8.16; N,10.80
実験値(%) C,71.44; H,8.17; N,10.73
IR(CHCl3)(cm-1) 3275(br),1685,1630,1600(sh),1525,1420,1250,1240,1170。
【０２９４】
（実施例７２）
【０２９５】
【化９８】
元素分析 C34H41N5O・2C2H2O4 分子量715.809
計算値(%) C,63.76; H,6.34; N,9.78
実験値(%) C,63.47; H,6.61; N,9.99
IR(Nujol)(cm-1) 3300(br),2570(br),1720,1700(sh),1630,1550,1455,1380,1250。
【０２９７】
（実施例７３）
【０２９８】
【化９９】
元素分析 C38H42N4O・2C2H2O4・1/2H2O 分子量759.863
計算値(%) C,66.39; H,6.23; N,7.37
実験値(%) C,66.10; H,6.52; N,7.32
IR(Nujol)(cm-1) 3330(br),2600(br),1720,1630,1540,1495,1455,1380,1285,1255,1205。
【０３００】
（実施例７４）
【０３０１】
【化１００】
再結晶溶媒：メタノール−イソプロパノール
融点 197.0〜198.0℃(d)
元素分析 C29H34N6OF2・C4H4O4・H2O 分子量654.719
計算値(%) C,60.54; H,6.16; N,12.84; F,5.80
実験値(%) C,60.53; H,5.94; N,12.04; F,5.47
IR(Nujol)(cm-1) 3270,2600,2520(br),1710,1690,1640,1580,1540,1500,1475,1435,1275,1220,1200。
【０３０３】
（実施例７５）
【０３０４】
【化１０１】
再結晶溶媒：メタノール−イソプロパノール
融点 124.0〜l26.0℃(d)
元素分析 C40H45N3O2・C2H2O4・H2O 分子量707.873
計算値(%) C,71.27; H,6.98; N,5.94
実験値(%) C,71.17; H,6.77; N,5.83
IR(Nujol)(cm-1) 3350(br),2730,2680,2620,2545,1720,1700,1625,1600(sh),1540,1450,1375,1235,1190。
【０３０６】
（実施例７６）
【０３０７】
【化１０２】
再結晶溶媒：メタノール−イソプロパノール−ジエチルエーテル
融点 153.0〜154.0℃
元素分析 C26H34N4O2・C2H2O4・1/2iPrOH・1/3H2O 分子量560.671
計算値(%) C,63.26; H,7.31; N,10.00
実験値(%) C,63.29; H,7.44; N,9.82
IR(Nujol)(cm-1) 3472,3285,2606,2548,1712,1679,1639,1554,1489,1452。
【０３０９】
（実施例７７）
【０３１０】
【化１０３】
再結晶溶媒：メタノール−イソプロパノール−ジエチルエーテル
融点 112.0〜114.0℃
元素分析 C28H39N5O3・2C2H2O4・1.4H2O 分子量698.947
計算値(%) C,54.99; H,6.60; N,10.02
実験値(%) C,55.02; H,6.40; N,9.92
IR(KBr)(cm-1) 3412,2933,2567,1738,1634,1545,1497,1455。
【０３１２】
（実施例７８）
【０３１３】
【化１０４】
再結晶溶媒：メタノール−イソプロパノール−ジエチルエーテル
融点 150.0〜160.0℃(d)
元素分析 C40H43N3O・C4H6O6・0.5H2O 分子量740.903
計算値(%) C,71.33; H,6.80; N,5.67
実験値(%) C,71.41; H,7.10; N,5.46
IR(Nujol)(cm-1) 3440,3330,1745,1715,1600,1545,1450。
【０３１５】
（実施例７９）
【０３１６】
【化１０５】
再結晶溶媒：メタノール−イソプロパノール−ジエチルエーテル
融点 160.0〜161.0℃(d)
元素分析 C27H36N4O2・C2H2O4・1/3H2O 分子量544.647
計算値(%) C,63.95; H,7.16; N,10.29
実験値(%) C,63.93; H,7.40; N,9.89
IR(Nujol)(cm-1) 3300,1710,1680,1550,1455,1375。
【０３１８】
（実施例８０）
【０３１９】
【化１０６】
再結晶溶媒：イソプロパノール−ジエチルエーテル
融点 147.0〜148.5℃
元素分析 C34H37N5O3S・1/10H2O 分子量597.570
計算値(%) C,68.34; H,6.27; N,11.72
実験値(%) C,68.15; H,6.38; N,11.68
IR(Nujol)(cm-1) 3411,1638,1598,1508,1341,1261,1162,1144。
【０３２１】
（実施例８１）
【０３２２】
【化１０７】
元素分析 C34H39N5O4S・C2H2O4・5/4H2O 分子量726.339
計算値(%) C,59.53; H,6.04; N,9.64; S,4.41
実験値(%) C,59.35; H,5.90; N,10.14; S,4.60
IR(Nujol)(cm-1) 3395,1719,1644,1544,1455,1339,1264,1162,1145。
【０３２４】
（実施例８２）
【０３２５】
【化１０８】
元素分析 C27H37N5O3・3HCl・1/2iPrOH・7/10H2O 分子量631.667
計算値(%) C,54.19; H,7.24; N,11.09; Cl,16.84
実験値(%) C,53.92; H,7.13; N,11.38; Cl,16.54
IR(KBr)(cm-1) 3421,2933,2567,1738,1634,1545,1497,1455。
【０３２７】
（実施例８３）
【０３２８】
【化１０９】
再結晶溶媒：酢酸エチル
融点136.5〜139.0℃
元素分析 C29H42N6O2・7/10H2O 分子量519.306
計算値(%) C,67.07; H,8.42; N,16.18
実験値(%) C,67.05; H,8.29; N,16.27
IR(CHCl3)(cm-1) 3286,1636,1523,1493,1451,1403。
【０３３０】
（実施例８４）
【０３３１】
【化１１０】
再結晶溶媒：メタノール
融点 166.5〜167.5℃(d)
元素分析 C29H38N4F2O4・2C2H2O4・2/5H2O 分子量731.924
計算値(%) C,54.15; H,5.89; N,7.65; F,5.19
実験値(%) C,54.10; H,5.82; N,7.59; F,5.13
IR(Nujol)(cm-1) 3433,2741,2669,2627,2549,1749,1710,1693,1648,1605,1460,1440,1402。
【０３３３】
（実施例８５）
【０３３４】
【化１１１】
再結晶溶媒：メタノール−イソプロパノール
融点 148.0〜150.0℃(d)
元素分析 C28H36N4F2O4・3/2C2H2O4・H2O 分子量683.688
計算値(%) C,54.46; H,6.04; N,8.19; F,5.56
実験値(%) C,54.55; H,5.98; N,8.34; F,5.40
IR(Nujol)(cm-1) 3415,2738,2666,2625,2546,1908,1735,1716,1695,1606,1546,1508,1459,1405。
【０３３６】
（実施例８６）抗ヒスタミン作用（インビトロ）の評価
Magnus, R の方法(Arch. F. D. Ges. Physiol., 102: 123-151, 1904)に従って実験を行った。モルモットから採取した回腸を３７℃の生理食塩水中に浸漬し、ここにヒスタミン二リン酸塩（０．５μｇ／ｍｌ）と被検化合物とを１０〜０．００３ｍｃｇ／ｍｌの範囲で添加した。回腸はヒスタミンにより収縮するが、被検化合物が共存する場合、ヒスタミンとの拮抗作用により収縮が阻害される。被検化合物の各添加濃度における回腸の収縮度合を測定し、化合物を添加しない場合の回腸のヒスタミンによる最大下収縮（submaximal contractile）を、５０％阻害する被検化合物の濃度（ＩＣ50）を求めた。求めた濃度を表１に示す。表１には比較のための公知の抗ヒスタミン剤テルフェナジンおよびオキサトミドについての測定値も記載した。ＩＣ50の値が低いほど、強い抗ヒスタミン作用を有することを示す。
【０３３７】
（実施例８７）Ｈ1受容体結合阻害試験（インビトロ）
本発明の化合物の、Ｈ1受容体への親和性を評価するために、以下の試験を行った。Slc-Wistar系ラットを断頭後、速やかに大脳皮質を摘出した。この大脳皮質を約２０倍量の氷冷した５０ｍＭのＮａ／Ｋ リン酸緩衝液（ｐＨ７．５）でホモジナイズした後、４００００ｇで１０分間の遠沈・再懸濁を３回繰り返し、懸濁後、−８０℃の冷凍庫に保存した。この試料を、実験当日、４℃で融解し、遠沈・再懸濁した後、受容体標本として用いた。この受容体標本と［3Ｈ］−標識ピリラミン（４ｎＭ）との混合物に本発明の化合物を０．１ｎＭ〜１００μＭの範囲で添加し、あるいは添加せずに、２５℃で３０分間インキュベートした。希釈と濾過により反応を停止させ、濾紙上の、受容体標本と結合した［3Ｈ］−標識ピリラミンの放射活性を液体シンチレーションカウンターで測定した。受容体標本に対する［3Ｈ］−標識ピリラミンの特異的結合は、非放射性ピリラミンを１０μＭ含む条件下で得られる非特異的結合を、全結合から差し引くことにより求めた。受容体標本に対する［3Ｈ］−標識ピリラミンの特異的結合を５０％阻害する本発明の化合物の濃度（ＩＣ50）から、次式により阻害定数Ｋｉを求めた。結果を表１に示す。Ｋｉの値が小さいほど強いヒスタミン受容体親和性を有することを示す。
【０３３８】
【数１】
ここでＣは［3Ｈ］−標識ピリラミン濃度、Ｋｄはピリラミンの解離定数である。 （実施例８８）Ｈ1受容体結合阻害試験（エクスビボ）
本発明の化合物の脳への移行性を評価するために、以下の試験を行った。Slc-ddY系マウス（雄性）を５匹一群として用いた。このマウスに本発明の化合物を投与量１０ｍｇ／ｋｇで経口投与した。投与６０分後にこのマウスを断頭し、大脳皮質を摘出し、ドライアイス上で凍結後、−８０℃の冷凍庫に保存した。実験当日、この大脳皮質を、約１０倍量の、５０ｍＭのＮａ／Ｋ リン酸緩衝液（ｐＨ７．５）でホモジナイズし、さらに６倍希釈して、受容体標本として用いた。この受容体標本と［3Ｈ］−標識ピリラミン（４ｎＭ）とを、２５℃で３０分間インキュベートした。希釈と濾過により反応を停止させ、濾紙上の、受容体標本と結合した［3Ｈ］−標識ピリラミンの放射活性を液体シンチレーションカウンターで測定した。受容体標本に対する［3Ｈ］−標識ピリラミン特異的結合は、非放射性ピリラミンを１０μＭ含む条件下で得られる非特異的結合を、全結合から差し引くことにより求めた。タンパク量の測定はＤＣプロテインアッセイ法（バイオラド）によって行い、タンパク量当りの［3Ｈ］−標識ピリラミンの特異的結合量に対する本発明の化合物の結合阻害率を求めた。結果を表１に示す。阻害率が低いほど、脳への移行性が低いことが示される。
【０３４０】
【表１】
上記表１から明らかなように、本発明の化合物はヒスタミン受容体に対する親和性が高いうえに、脳への移行性が低いことが確認された。従って、本発明の化合物は、強い抗ヒスタミン作用を有しながら、副作用が少ないと考えられる。
【０３４２】
本発明の化合物は、ヒスタミンの他にも、種々のケミカルメディエーターに対して拮抗作用を有する。
【０３４３】
【発明の効果】
本発明の化合物は、このように、抗アレルギー剤として有用な、強い抗ヒスタミン作用を有し、かつ副作用の少ない、新規な化合物であり、優れた抗アレルギー剤となり得る。さらに本発明の化合物は種々のケミカルメディエーターに対して拮抗作用などの抑制作用を示すので広範囲の薬効が期待される。
Claims (12)
- 下記一般式Ｉで表される化合物またはその製薬上許容し得る塩：
Ｚ1がＮのときｍ1は０であり、Ｚ1がＣのときｍ1は１であり；
Ｚ1がＣのとき、Ｒ3はＲ2と共に結合を形成していてもよく；
Ａ1はＯまたはＳＯ2であり、ｎ1は０または１であり；
Ｒ1は無置換またはハロゲン、直鎖状もしくは分岐状のＣ１〜Ｃ５アルキル、アリール、シアノもしくはカルボキシアルキルアミノ（該カルボキシアルキルアミノのアルキルは、直鎖状もしくは分岐状のＣ１〜Ｃ５アルキルである）で置換されたキノリル、
ここで、Ｒ11はＨまたはＯＨであり、あるいはＺ1がＣかつｎ1＝０のときＲ11はＲ2と共に結合を形成していてもよく、
Ｒ12およびＲ13は、無置換またはハロゲン、直鎖状もしくは分岐状のＣ１〜Ｃ５アルキル、アリール、シアノもしくはカルボキシアルキルアミノ（該カルボキシアルキルアミノのアルキルは、直鎖状もしくは分岐状のＣ１〜Ｃ５アルキルである）で置換されたフェニル基であり；
Ｒ2は、Ｒ3またはＲ11と共に結合を形成していない場合にはＨであり；
Ｒ3は、Ｒ2と共に結合を形成していない場合にはＨであり；
k1は、２〜５の整数であり；
Ｙ1はＯ、Ｓ、ＳＯ2および
ここで、Ｚ2はＮまたはＣであり、
Ｚ2がＮのときｍ2は０であり、Ｚ2がＣのときｍ2は１であり、
Ａ2はＯ、ＳＯ2、またはＣＨ2であり、
Ａ2がＯまたはＳＯ2のときｎ2は０または１であり、Ａ2がＣＨ2のときｎ2は０〜３の整数であり、
Ｒ4はアルキル、無置換またはハロゲン、直鎖状もしくは分岐状のＣ１〜Ｃ５アルキル、アリール、シアノもしくはカルボキシアルキルアミノ（該カルボキシアルキルアミノのアルキルは、直鎖状もしくは分岐状のＣ１〜Ｃ５アルキルである）で置換されたフェニル、無置換またはハロゲン、アルキル、アリール、シアノもしくはカルボキシアルキルアミノで置換された窒素、酸素および／またはイオウを含む環状基（該環状基は、フリル、チエニル、ピリミジニル、ピリジル、イミダゾリル、キノリル、または
ここで、Ｒ41はＯＨまたはアルコキシであり、
Ｒ42はＨであり、あるいはＺ2がＣかつｎ2＝０のときＲ42はＲ5と共に結合を形成していてもよく、
Ｒ43およびＲ44は、無置換またはハロゲン、直鎖状もしくは分岐状のＣ１〜Ｃ５アルキル、アリール、シアノもしくはカルボキシアルキルアミノ（該カルボキシアルキルアミノのアルキルは、直鎖状もしくは分岐状のＣ１〜Ｃ５アルキルである）で置換されたフェニル基であり、
Ｒ5は、Ｒ42と共に結合を形成していない場合にはＨであり；
Ｙ2は、ＣＨ2またはＣＯであり；
Ｙ3は、（ＣＨ2）2であり；そして
ｋ2は、０または１である。 - 下記一般式Ｉ−１で表される、請求項１に記載の化合物：
- 下記一般式Ｉ−２で表される、請求項１に記載の化合物：
同様である。 - Ｒ4が、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾリル、キノリルおよび
- 下記一般式Ｉ−３で表される、請求項１に記載の化合物：
- Ｚ1がＮであり、そしてｎ1＝０である請求項１に記載の化合物。
- Ｚ1がＣ、Ａ1がＯ、かつｎ1＝１である請求項１に記載の化合物。
- Ｒ1が以下の式で表される請求項１に記載の化合物：
- Ｒ12およびＲ13が無置換またはハロゲン、直鎖状もしくは分岐状のＣ１〜Ｃ５アルキル、アリール、シアノもしくはカルボキシアルキルアミノ（該カルボキシアルキルアミノのアルキルは、直鎖状もしくは分岐状のＣ１〜Ｃ５アルキルである）で置換されたフェニル基である請求項８に記載の化合物。
- Ｙ2がＣＨ2であり、そしてｋ2＝１である請求項１に記載の化合物。
- 請求項１から１０に記載の化合物またはその製薬上許容し得る塩を有効量含有する、抗アレルギー剤。
- 請求項１から１０に記載の化合物またはその製薬上許容し得る塩および担体を含有する、抗アレルギー剤。
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