JPH05230022A - Ｎ−アシル−ｎ−複素環式アルキルアミノ酸、その製法及びその組成物 - Google Patents
Ｎ−アシル−ｎ−複素環式アルキルアミノ酸、その製法及びその組成物Info
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 本発明は高血圧、心不全及び緑内障の治療の
ための化合物の提供を目的とする。 【構成】 本発明は次式のＮ−アシル−Ｎ−複素環式ア
ルキルアミノ酸 【化１】 （式中、例えば、Ｒ1 はＣ2 −Ｃ5 アルキルであり；Ｒ
2 は１Ｈ−テトラゾル−５−イル又はカルボキシであ
り；Ｒ3 はカルボキシ又はＣ1 −Ｃ4 アルコキシカルボ
ニルであり；Ａｌｋはメチレンであり；Ｈｅｔは複素環
であり；Ｘ1 はＣｏであり；（ｉ）Ｘ2 はＣ1 −Ｃ2 ア
ルキレン、Ｘ4 は結合を表わし、Ｘ3 はＣ5−Ｃ6 シク
ロアルキリデンであるか又は（ii）Ｘ2 及びＸ4 のそれ
ぞれは結合を表わし、そしてＸ3 が構造要素−Ｃ
（Ｘa )(Ｘb ) −、そしてＸa は水素もしくはＣ1 −Ｃ
5 アルキル、そしてＸb はＣ1 −Ｃ5 アルキルである）
及びその塩に関する。
ための化合物の提供を目的とする。 【構成】 本発明は次式のＮ−アシル−Ｎ−複素環式ア
ルキルアミノ酸 【化１】 （式中、例えば、Ｒ1 はＣ2 −Ｃ5 アルキルであり；Ｒ
2 は１Ｈ−テトラゾル−５−イル又はカルボキシであ
り；Ｒ3 はカルボキシ又はＣ1 −Ｃ4 アルコキシカルボ
ニルであり；Ａｌｋはメチレンであり；Ｈｅｔは複素環
であり；Ｘ1 はＣｏであり；（ｉ）Ｘ2 はＣ1 −Ｃ2 ア
ルキレン、Ｘ4 は結合を表わし、Ｘ3 はＣ5−Ｃ6 シク
ロアルキリデンであるか又は（ii）Ｘ2 及びＸ4 のそれ
ぞれは結合を表わし、そしてＸ3 が構造要素−Ｃ
（Ｘa )(Ｘb ) −、そしてＸa は水素もしくはＣ1 −Ｃ
5 アルキル、そしてＸb はＣ1 −Ｃ5 アルキルである）
及びその塩に関する。
Description
【０００１】本発明は次式で表わせるＮ−アシル−Ｎ−
複素環式アルキルアミノ酸
複素環式アルキルアミノ酸
【０００２】
【化２０】
【０００３】〔式中；Ｒ1 は、ハロゲンもしくはヒドロ
キシによって置換されているか未置換のＣ1 −Ｃ7 アル
キルであるか、又はＣ2 −Ｃ7 アルケニル、Ｃ3 −Ｃ7
シクロアルキル、Ｃ3 −Ｃ7 シクロアルコキシ、Ｃ1 −
Ｃ7 アルコキシもしくはＣ3 −Ｃ7 シクロアルキル−Ｃ
1 −Ｃ7 アルコキシであり；Ｒ2 は１Ｈ−テトラゾル−
５−イル、カルボキシ、Ｃ1 −Ｃ7 アルコキシカルボニ
ル、ＳＯ3 Ｈ、ＰＯ2 Ｈ2 、ＰＯ3 Ｈ2 もしくはハロ−
Ｃ1 −Ｃ7 アルカンスルホニルアミノであり；Ｒ3 は１
Ｈ−テトラゾル−５−イル、ヒドロキシメチル、Ｃ1 −
Ｃ7 アルコキシメチル、ホルミル、カルボキシ、Ｃ1 −
Ｃ7 アルコキシカルボニル、Ｃ1 −Ｃ 7 アルコキシ−Ｃ
1 −Ｃ7 アルコキシカルボニル、フェニル−Ｃ1 −Ｃ4
アルコキシカルボニルもしくはカルバモイル（そのアミ
ノ基は未置換であるか、又はＣ 1 −Ｃ7 アルキル、Ｃ3
−Ｃ7 アルケニルもしくはフェニル−Ｃ1 −Ｃ7 アルキ
ルによってモノ置換されているか、又はＣ1 −Ｃ7 アル
キル、Ｃ3 −Ｃ7 アルケニルもしくはフェニル−Ｃ1 −
Ｃ7 アルキルによって互いに独立してジ置換されている
か、又はＣ2 −Ｃ7 アルキレンもしくはＣ2 −Ｃ4 アル
キレンオキシ−Ｃ 2 −Ｃ4 アルキレンによってジ置換さ
れている）であり；Ａｌｋはメチレン、エチレンもしく
はエチリデンであり；Ｈｅｔは
キシによって置換されているか未置換のＣ1 −Ｃ7 アル
キルであるか、又はＣ2 −Ｃ7 アルケニル、Ｃ3 −Ｃ7
シクロアルキル、Ｃ3 −Ｃ7 シクロアルコキシ、Ｃ1 −
Ｃ7 アルコキシもしくはＣ3 −Ｃ7 シクロアルキル−Ｃ
1 −Ｃ7 アルコキシであり；Ｒ2 は１Ｈ−テトラゾル−
５−イル、カルボキシ、Ｃ1 −Ｃ7 アルコキシカルボニ
ル、ＳＯ3 Ｈ、ＰＯ2 Ｈ2 、ＰＯ3 Ｈ2 もしくはハロ−
Ｃ1 −Ｃ7 アルカンスルホニルアミノであり；Ｒ3 は１
Ｈ−テトラゾル−５−イル、ヒドロキシメチル、Ｃ1 −
Ｃ7 アルコキシメチル、ホルミル、カルボキシ、Ｃ1 −
Ｃ7 アルコキシカルボニル、Ｃ1 −Ｃ 7 アルコキシ−Ｃ
1 −Ｃ7 アルコキシカルボニル、フェニル−Ｃ1 −Ｃ4
アルコキシカルボニルもしくはカルバモイル（そのアミ
ノ基は未置換であるか、又はＣ 1 −Ｃ7 アルキル、Ｃ3
−Ｃ7 アルケニルもしくはフェニル−Ｃ1 −Ｃ7 アルキ
ルによってモノ置換されているか、又はＣ1 −Ｃ7 アル
キル、Ｃ3 −Ｃ7 アルケニルもしくはフェニル−Ｃ1 −
Ｃ7 アルキルによって互いに独立してジ置換されている
か、又はＣ2 −Ｃ7 アルキレンもしくはＣ2 −Ｃ4 アル
キレンオキシ−Ｃ 2 −Ｃ4 アルキレンによってジ置換さ
れている）であり；Ａｌｋはメチレン、エチレンもしく
はエチリデンであり；Ｈｅｔは
【０００４】
【化２１】
【０００５】（式中；Ｙ1 はＯ，ＳもしくはＮ（Ｒ）で
あり、そしてこのＲは水素もしくはＣ 1 −Ｃ7 アルキル
である）であるか；又は
あり、そしてこのＲは水素もしくはＣ 1 −Ｃ7 アルキル
である）であるか；又は
【０００６】
【化２２】
【０００７】（式中；可変基Ｙ2 及びＹ3 の一方がＣ
（Ｒ′）であり、そして他方がＮであるか、又は可変基
それぞれがＣ（Ｒ′）であり、そしてこのＲ′は水素、
ハロゲン、Ｃ1 −Ｃ7 アルキル、Ｃ1 −Ｃ7 アルコキ
シ、Ｃ2 −Ｃ7 アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジ
ルオキシ、トリフルオロメチルもしくはＳ（Ｏ）m −Ｒ
であり、そしてこのｍは０，１もしくは２であり；そし
てこのＲは水素もしくはＣ1−Ｃ7 アルキルである）で
あり；Ｘ1 は−ＣＯ−もしくは−Ｓ（Ｏ）m −であり、
そして指数ｍは０，１もしくは２であり；可変基Ｘ2 及
びＸ4 の一方がＣ1 −Ｃ4 アルキレンであり、そして可
変基Ｘ2及びＸ4 の他方が結合を表わすか；又は可変基
Ｘ2 及びＸ4 それぞれが結合を表わし；Ｘ3 はＣ3 −Ｃ
7 シクロアルキリデン又は構造要素−Ｃ（Ｘa )(Ｘb ）
−であり、そしてこのＸa は水素もしくはＣ1 −Ｃ7 ア
ルキルであり、そしてＸb はＣ 1 −Ｃ7 アルキルであ
り；そして環Ａ，Ｂ，Ｃ及びＤ（該式において示す置換
基を除く）、更には芳香族置換基は、互いに独立して未
置換か、又はハロゲン、Ｃ1 −Ｃ7 アルキル、Ｃ1−Ｃ
7 アルコキシ、Ｃ2 −Ｃ7 アルケニルオキシ、フェノキ
シ、ベンジルオキシ、トリフルオロメチル及びＳ（Ｏ）
m −Ｒ（ここでｍは０，１もしくは２であり、そしてＲ
は水素もしくはＣ1 −Ｃ7 アルキルである）より成る群
から選ばれる置換基によってモノ−もしくはポリ−置換
されている〕及びその塩；その製造方法、式Ｉの化合物
又はその薬学的に受け入れられる塩を含んで成る薬品製
剤、並びにその利用に関する。
（Ｒ′）であり、そして他方がＮであるか、又は可変基
それぞれがＣ（Ｒ′）であり、そしてこのＲ′は水素、
ハロゲン、Ｃ1 −Ｃ7 アルキル、Ｃ1 −Ｃ7 アルコキ
シ、Ｃ2 −Ｃ7 アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジ
ルオキシ、トリフルオロメチルもしくはＳ（Ｏ）m −Ｒ
であり、そしてこのｍは０，１もしくは２であり；そし
てこのＲは水素もしくはＣ1−Ｃ7 アルキルである）で
あり；Ｘ1 は−ＣＯ−もしくは−Ｓ（Ｏ）m −であり、
そして指数ｍは０，１もしくは２であり；可変基Ｘ2 及
びＸ4 の一方がＣ1 −Ｃ4 アルキレンであり、そして可
変基Ｘ2及びＸ4 の他方が結合を表わすか；又は可変基
Ｘ2 及びＸ4 それぞれが結合を表わし；Ｘ3 はＣ3 −Ｃ
7 シクロアルキリデン又は構造要素−Ｃ（Ｘa )(Ｘb ）
−であり、そしてこのＸa は水素もしくはＣ1 −Ｃ7 ア
ルキルであり、そしてＸb はＣ 1 −Ｃ7 アルキルであ
り；そして環Ａ，Ｂ，Ｃ及びＤ（該式において示す置換
基を除く）、更には芳香族置換基は、互いに独立して未
置換か、又はハロゲン、Ｃ1 −Ｃ7 アルキル、Ｃ1−Ｃ
7 アルコキシ、Ｃ2 −Ｃ7 アルケニルオキシ、フェノキ
シ、ベンジルオキシ、トリフルオロメチル及びＳ（Ｏ）
m −Ｒ（ここでｍは０，１もしくは２であり、そしてＲ
は水素もしくはＣ1 −Ｃ7 アルキルである）より成る群
から選ばれる置換基によってモノ−もしくはポリ−置換
されている〕及びその塩；その製造方法、式Ｉの化合物
又はその薬学的に受け入れられる塩を含んで成る薬品製
剤、並びにその利用に関する。
【０００８】化合物Ｉは塩の形態、特に薬学的に受け入
れられる塩の形態でありうる。化合物Ｉが少なくとも１
つの塩基性中心基を有するなら、それらは酸付加塩を形
成できる。これらは例えば強無機酸、例えば鉱酸、例え
ば硫酸、リン酸もしくはハロゲン化水素酸によって、強
有機カルボン酸、例えば非置換又は置換されている、例
えばハロゲン置換されているＣ1 −Ｃ4 アルカンカルボ
ン酸、例えば酢酸、例えば不飽和又は飽和ジカルボン
酸、例えばシュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン
酸、フマル酸、フタル酸もしくはテレフタル酸、例えば
ヒドロキシカルボン酸、例えばアスコルビン酸、グリコ
ール酸、酪酸、リンゴ酸、酒石酸もしくはクエン酸、例
えばアミノ酸、例えばアスパラギン酸もしくはグルタミ
ン酸、又は例えば安息香酸、又は有機スルホン酸例えば
未置換又は置換されている、例えばハロ置換されている
Ｃ1 −Ｃ4 −アルカン−もしくはアリール−スルホン
酸、例えばメタン−もしくはｐ−トルエンスルホン酸に
よって形成される。関連の酸付加塩は存在しうる任意の
更なる塩基性中心基と形成されることができる。更に、
少なくとも１つの酸性基（例えばＣＯＯＨ又は１Ｈ−テ
トラゾル−５−イル）を有する化合物Ｉは塩基と塩を形
成できる。適切な塩基との塩は、例えば金属塩、例えば
アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属塩、例えばナト
リウム、カリウムもしくはマグネシウム塩、又はアンモ
ニアもしくは有機アミン、例えばモルホリン、チオモル
ホリン、ピペリジン、ピロリジン、モノ−、ジ−もしく
はトリ−低級アルキルアミン、例えばエチル−、第三−
ブチル−、ジエチル−、ジイソプロピル−、トリエチル
−、トリブチル−もしくはジメチルプロピル−アミン、
又はモノ−、ジ−もしくはトリ−ヒドロキシ−低級アル
キルアミン、例えばモノ−、ジ−もしくはトリ−エタノ
ールアミンとの塩である。更に、関連の基の酸性及び塩
基性の強さに依存して、内部塩が形成されうる。更には
薬学的利用には適さないが、例えば遊離な化合物Ｉ又は
その薬学的に受け入れられる塩の単離もしくは精製のた
めに利用できる塩も含まれる。
れられる塩の形態でありうる。化合物Ｉが少なくとも１
つの塩基性中心基を有するなら、それらは酸付加塩を形
成できる。これらは例えば強無機酸、例えば鉱酸、例え
ば硫酸、リン酸もしくはハロゲン化水素酸によって、強
有機カルボン酸、例えば非置換又は置換されている、例
えばハロゲン置換されているＣ1 −Ｃ4 アルカンカルボ
ン酸、例えば酢酸、例えば不飽和又は飽和ジカルボン
酸、例えばシュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン
酸、フマル酸、フタル酸もしくはテレフタル酸、例えば
ヒドロキシカルボン酸、例えばアスコルビン酸、グリコ
ール酸、酪酸、リンゴ酸、酒石酸もしくはクエン酸、例
えばアミノ酸、例えばアスパラギン酸もしくはグルタミ
ン酸、又は例えば安息香酸、又は有機スルホン酸例えば
未置換又は置換されている、例えばハロ置換されている
Ｃ1 −Ｃ4 −アルカン−もしくはアリール−スルホン
酸、例えばメタン−もしくはｐ−トルエンスルホン酸に
よって形成される。関連の酸付加塩は存在しうる任意の
更なる塩基性中心基と形成されることができる。更に、
少なくとも１つの酸性基（例えばＣＯＯＨ又は１Ｈ−テ
トラゾル−５−イル）を有する化合物Ｉは塩基と塩を形
成できる。適切な塩基との塩は、例えば金属塩、例えば
アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属塩、例えばナト
リウム、カリウムもしくはマグネシウム塩、又はアンモ
ニアもしくは有機アミン、例えばモルホリン、チオモル
ホリン、ピペリジン、ピロリジン、モノ−、ジ−もしく
はトリ−低級アルキルアミン、例えばエチル−、第三−
ブチル−、ジエチル−、ジイソプロピル−、トリエチル
−、トリブチル−もしくはジメチルプロピル−アミン、
又はモノ−、ジ−もしくはトリ−ヒドロキシ−低級アル
キルアミン、例えばモノ−、ジ−もしくはトリ−エタノ
ールアミンとの塩である。更に、関連の基の酸性及び塩
基性の強さに依存して、内部塩が形成されうる。更には
薬学的利用には適さないが、例えば遊離な化合物Ｉ又は
その薬学的に受け入れられる塩の単離もしくは精製のた
めに利用できる塩も含まれる。
【０００９】環Ａ，Ｂ，Ｃ及びＤ（該式において表示す
る置換基を除く）、更には芳香族置換基、例えばフェノ
キシもしくはベンジルオキシは、互いに独立して未置換
か、あるいはハロゲン、Ｃ1 −Ｃ7 アルキル、Ｃ1 −Ｃ
7 アルコキシ、Ｃ2 −Ｃ7 アルケニルオキシ、フェノキ
シ、ベンジルオキシ、トリフルオロメチル及びＳ（Ｏ）
m −Ｒ（ここで指数ｍは０，１もしくは２であり、そし
てＲは水素もしくはＣ 1 −Ｃ7 アルキルである）より成
る群から選ばれる置換基によって、モノ−置換されてい
るか、又はあまり好ましくないがポリ−置換、例えばジ
−もしくはトリ−置換されている。
る置換基を除く）、更には芳香族置換基、例えばフェノ
キシもしくはベンジルオキシは、互いに独立して未置換
か、あるいはハロゲン、Ｃ1 −Ｃ7 アルキル、Ｃ1 −Ｃ
7 アルコキシ、Ｃ2 −Ｃ7 アルケニルオキシ、フェノキ
シ、ベンジルオキシ、トリフルオロメチル及びＳ（Ｏ）
m −Ｒ（ここで指数ｍは０，１もしくは２であり、そし
てＲは水素もしくはＣ 1 −Ｃ7 アルキルである）より成
る群から選ばれる置換基によって、モノ−置換されてい
るか、又はあまり好ましくないがポリ−置換、例えばジ
−もしくはトリ−置換されている。
【００１０】複素環Ｈｅｔはベンゾフラン、ベンゾ
〔ｂ〕チオフェン、インドール、キノリン又はイソキノ
リンである。Ｈｅｔはナフタレンでもありうる。もしＨ
ｅｔが
〔ｂ〕チオフェン、インドール、キノリン又はイソキノ
リンである。Ｈｅｔはナフタレンでもありうる。もしＨ
ｅｔが
【００１１】
【化２３】
【００１２】であるならば、ＨｅｔはＡｌｋには４，６
もしくは７位を介して、しかしながら特に５位を介し
て、そしてフェニル環Ａには３位を介して、しかしなが
ら特に２位を介して連結する。従って環Ｃは最大、更に
１個の置換基を有することができる。もしＨｅｔが
もしくは７位を介して、しかしながら特に５位を介し
て、そしてフェニル環Ａには３位を介して、しかしなが
ら特に２位を介して連結する。従って環Ｃは最大、更に
１個の置換基を有することができる。もしＨｅｔが
【００１３】
【化２４】
【００１４】であるなら、ＨｅｔはＡｌｋに５，７もし
くは８位を介して、しかしながら特に６位を介して、そ
してフェニル環Ａに例えば３もしくは４位を介して、し
かしながら特に２位（Ｙ3 ＝ＣＲ′）を介して連結す
る。もしＹ2 又はＹ3 がＣＨ（即ちＲ′が水素）である
場合、フェニル環ＡはＹ2 を介して、又は特にＹ3 を介
して環Ｄに連結することができる。
くは８位を介して、しかしながら特に６位を介して、そ
してフェニル環Ａに例えば３もしくは４位を介して、し
かしながら特に２位（Ｙ3 ＝ＣＲ′）を介して連結す
る。もしＹ2 又はＹ3 がＣＨ（即ちＲ′が水素）である
場合、フェニル環ＡはＹ2 を介して、又は特にＹ3 を介
して環Ｄに連結することができる。
【００１５】Ｈｅｔは、
【００１６】
【化２５】
【００１７】（式中；Ｒ4 は水素、ハロゲン、Ｃ1 −Ｃ
7 アルキル、Ｃ1 −Ｃ7 アルコキシ、Ｃ2 −Ｃ7 アルケ
ニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、トリフルオ
ロメチル又はＳ（Ｏ）m −Ｒ（ここでｍは０，１もしく
は２であり、そしてＲは水素もしくはＣ1 −Ｃ7 アルキ
ルである）であることが好ましい。好ましくはＲ4 が水
素、ハロゲン、例えば臭素、更にはＣ1 −Ｃ7 アルキ
ル、Ｃ1 −Ｃ7 アルコキシもしくはトリフルオロメチル
である。Ｈｅｔは特に、
7 アルキル、Ｃ1 −Ｃ7 アルコキシ、Ｃ2 −Ｃ7 アルケ
ニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、トリフルオ
ロメチル又はＳ（Ｏ）m −Ｒ（ここでｍは０，１もしく
は２であり、そしてＲは水素もしくはＣ1 −Ｃ7 アルキ
ルである）であることが好ましい。好ましくはＲ4 が水
素、ハロゲン、例えば臭素、更にはＣ1 −Ｃ7 アルキ
ル、Ｃ1 −Ｃ7 アルコキシもしくはトリフルオロメチル
である。Ｈｅｔは特に、
【００１８】
【化２６】
【００１９】である。式Ｉの化合物、例えばＡｌｋがエ
チリデンであるもの、又はＸa 及びＸb がそれぞれ異な
るものは、その不斉炭素原子の数並びに絶対的及び相対
的配置に依存して、純粋な異性体の形態、例えば対掌体
及びもしくは立体異性体の形態であるか、又は異性体混
合体の形態、例えば鏡像異性体混合物、例えばラセミ
体、立体異性体混合物もしくはラセミ体混合物の形態で
ありうる。本発明はこの関連の形態にも関する。
チリデンであるもの、又はＸa 及びＸb がそれぞれ異な
るものは、その不斉炭素原子の数並びに絶対的及び相対
的配置に依存して、純粋な異性体の形態、例えば対掌体
及びもしくは立体異性体の形態であるか、又は異性体混
合体の形態、例えば鏡像異性体混合物、例えばラセミ
体、立体異性体混合物もしくはラセミ体混合物の形態で
ありうる。本発明はこの関連の形態にも関する。
【００２０】本明細書で用いる一般の語は何らかの記載
がない限り、以下の意味を有する。「低級」なる語は１
〜７個迄、好ましくは１〜４個迄の炭素原子を有する関
連の基及び化合物を意味する。Ｃ1 −Ｃ7 アルキルは、
例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、
ｎ−ブチル、イソブチル、第二ブチル、第三ブチル又は
関連のペンチル、ヘキシルもしくはヘプチル基である。
Ｃ1 −Ｃ4 アルキルが好ましい。
がない限り、以下の意味を有する。「低級」なる語は１
〜７個迄、好ましくは１〜４個迄の炭素原子を有する関
連の基及び化合物を意味する。Ｃ1 −Ｃ7 アルキルは、
例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、
ｎ−ブチル、イソブチル、第二ブチル、第三ブチル又は
関連のペンチル、ヘキシルもしくはヘプチル基である。
Ｃ1 −Ｃ4 アルキルが好ましい。
【００２１】ハロゲンによって置換されているＣ1 −Ｃ
7 アルキルは１もしくは複数個のハロゲン原子を含み、
そして例えばトリフルオロメチル、２−クロロ−１，
１，２−トリフルオロエチル、クロロメチル、３，３，
３−トリフルオロプロピル、４−クロロブチルもしくは
ヘプタフルオロプロピルである。ハロ−Ｃ1 −Ｃ4 アル
キルが好ましい。
7 アルキルは１もしくは複数個のハロゲン原子を含み、
そして例えばトリフルオロメチル、２−クロロ−１，
１，２−トリフルオロエチル、クロロメチル、３，３，
３−トリフルオロプロピル、４−クロロブチルもしくは
ヘプタフルオロプロピルである。ハロ−Ｃ1 −Ｃ4 アル
キルが好ましい。
【００２２】ヒドロキシによって置換されているＣ1 −
Ｃ7 アルキルは特にヒドロキシによってモノ置換されて
おり、そして例えばヒドロキシメチル、２−ヒドロキシ
エチル、３−ヒドロキシプロピル又は４−ヒドロキシブ
チルである。ヒドロキシ−Ｃ 1 −Ｃ4 アルキルが好まし
い。Ｃ2 −Ｃ7 アルケニルは例えばビニル、プロペン−
２−イル、アリル又はブト−１−エン−３−イル、−１
−エン−４−イル、−２−エン−１−イルもしくは−２
−エン−２−イルである。Ｃ3 −Ｃ7 アルケニル、特に
Ｃ3 −Ｃ5 アルケニルが好ましい。
Ｃ7 アルキルは特にヒドロキシによってモノ置換されて
おり、そして例えばヒドロキシメチル、２−ヒドロキシ
エチル、３−ヒドロキシプロピル又は４−ヒドロキシブ
チルである。ヒドロキシ−Ｃ 1 −Ｃ4 アルキルが好まし
い。Ｃ2 −Ｃ7 アルケニルは例えばビニル、プロペン−
２−イル、アリル又はブト−１−エン−３−イル、−１
−エン−４−イル、−２−エン−１−イルもしくは−２
−エン−２−イルである。Ｃ3 −Ｃ7 アルケニル、特に
Ｃ3 −Ｃ5 アルケニルが好ましい。
【００２３】Ｃ3 −Ｃ7 シクロアルキルはシクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又
はシクロヘプチルである。シクロプロピルが好ましい。
Ｃ3 −Ｃ7 シクロアルコキシはシクロプロポキシ、シク
ロブトキシ、シクロペントキシ、シクロヘキシルオキシ
又はシクロヘプチルオキシである。シクロプロポキシ及
びシクロペンチルオキシが好ましい。
ル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又
はシクロヘプチルである。シクロプロピルが好ましい。
Ｃ3 −Ｃ7 シクロアルコキシはシクロプロポキシ、シク
ロブトキシ、シクロペントキシ、シクロヘキシルオキシ
又はシクロヘプチルオキシである。シクロプロポキシ及
びシクロペンチルオキシが好ましい。
【００２４】Ｃ1 −Ｃ7 アルコキシは例えばメトキシ、
エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブト
キシ、第二ブトキシもしくは第三ブトキシ又は関連のペ
ンチルオキシ、ヘキシルオキシもしくはヘプチルオキシ
である。Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシが好ましい。Ｃ3 −Ｃ7
シクロアルキル−Ｃ1 −Ｃ7 アルコキシは例えばＣ3 −
Ｃ7 シクロアルキル−Ｃ1 −Ｃ2 アルコキシ、例えばシ
クロプロピル−メトキシもしくは−エトキシ、シクロブ
チル−メトキシもしくは−エトキシ、シクロペンチル−
メトキシもしくは−エトキシ、シクロヘキシル−メトキ
シもしくは−エトキシ又はシクロヘプチル−メトキシも
しくは−エトキシである。シクロプロピルメトキシが好
ましい。
エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブト
キシ、第二ブトキシもしくは第三ブトキシ又は関連のペ
ンチルオキシ、ヘキシルオキシもしくはヘプチルオキシ
である。Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシが好ましい。Ｃ3 −Ｃ7
シクロアルキル−Ｃ1 −Ｃ7 アルコキシは例えばＣ3 −
Ｃ7 シクロアルキル−Ｃ1 −Ｃ2 アルコキシ、例えばシ
クロプロピル−メトキシもしくは−エトキシ、シクロブ
チル−メトキシもしくは−エトキシ、シクロペンチル−
メトキシもしくは−エトキシ、シクロヘキシル−メトキ
シもしくは−エトキシ又はシクロヘプチル−メトキシも
しくは−エトキシである。シクロプロピルメトキシが好
ましい。
【００２５】Ｃ1 −Ｃ7 アルコキシカルボニルは例えば
メトキシ−、エトキシ−、ｎ−プロポキシ−、イソプロ
ポキシ−、ｎ−ブトキシ−又は第三ブトキシ−カルボニ
ルである。Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシカルボニルが好まし
い。ハロゲンは特に、３５迄の原子番号数のハロゲン、
即ち、フッ素、塩素又は臭素であり、そしてヨウ素も含
む。
メトキシ−、エトキシ−、ｎ−プロポキシ−、イソプロ
ポキシ−、ｎ−ブトキシ−又は第三ブトキシ−カルボニ
ルである。Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシカルボニルが好まし
い。ハロゲンは特に、３５迄の原子番号数のハロゲン、
即ち、フッ素、塩素又は臭素であり、そしてヨウ素も含
む。
【００２６】ハロ−Ｃ1 −Ｃ7 アルカンスルホニルアミ
ノは例えばトリフルオロメタン−、ジフルオロメタン
−、１，１，２−トリフルオロエタン−又はヘプタフル
オロプロパン−スルホニルアミノである。ハロ−Ｃ1 −
Ｃ4 アルカンスルホニルアミノが好ましい。Ｃ1 −Ｃ7
アルコキシ−Ｃ1 −Ｃ7 アルコキシカルボニルは、特に
Ｃ1 −Ｃ4アルコキシＣ1 −Ｃ4 アルコキシカルボニ
ル、例えば２−メトキシエトキシカルボニル、２−エト
キシエトキシカルボニル、３−メトキシプロポキシカル
ボニル又は３−エトキシプロポキシカルボニルである。
ノは例えばトリフルオロメタン−、ジフルオロメタン
−、１，１，２−トリフルオロエタン−又はヘプタフル
オロプロパン−スルホニルアミノである。ハロ−Ｃ1 −
Ｃ4 アルカンスルホニルアミノが好ましい。Ｃ1 −Ｃ7
アルコキシ−Ｃ1 −Ｃ7 アルコキシカルボニルは、特に
Ｃ1 −Ｃ4アルコキシＣ1 −Ｃ4 アルコキシカルボニ
ル、例えば２−メトキシエトキシカルボニル、２−エト
キシエトキシカルボニル、３−メトキシプロポキシカル
ボニル又は３−エトキシプロポキシカルボニルである。
【００２７】フェニル−Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシカルボニ
ルは、特にベンジルオキシ−又は１−もしくは２−フェ
ニルエトキシ−カルボニルである。フェニル−Ｃ1 −Ｃ
2 −アルコキシカルボニルが好ましい。フェニル−Ｃ1
−Ｃ7 アルキルは、例えばベンジル又は１−もしくは２
−フェネチルである。フェニル−Ｃ1 −Ｃ4 アルキルが
特に好ましい。
ルは、特にベンジルオキシ−又は１−もしくは２−フェ
ニルエトキシ−カルボニルである。フェニル−Ｃ1 −Ｃ
2 −アルコキシカルボニルが好ましい。フェニル−Ｃ1
−Ｃ7 アルキルは、例えばベンジル又は１−もしくは２
−フェネチルである。フェニル−Ｃ1 −Ｃ4 アルキルが
特に好ましい。
【００２８】Ｃ2 −Ｃ7 アルキレンは直鎖又は枝分れし
ており、そして特にエト−１，２−イレン、プロプ−
１，３−イレン、ブト−１，４−イレン、ペント−１，
５−イレン、プロプ−１，２−イレン、２−メチルプロ
プ−１，３−イレン又は２，２−ジメチルプロプ−１，
３−イレンである。Ｃ2 −Ｃ5 アルキレンが好ましい。
Ｃ2 −Ｃ4 アルキレンオキシは例えばアリルオキシ、ブ
ト−２−エン−１−イルオキシ又はブト−３−エン−１
−イルオキシである。
ており、そして特にエト−１，２−イレン、プロプ−
１，３−イレン、ブト−１，４−イレン、ペント−１，
５−イレン、プロプ−１，２−イレン、２−メチルプロ
プ−１，３−イレン又は２，２−ジメチルプロプ−１，
３−イレンである。Ｃ2 −Ｃ5 アルキレンが好ましい。
Ｃ2 −Ｃ4 アルキレンオキシは例えばアリルオキシ、ブ
ト−２−エン−１−イルオキシ又はブト−３−エン−１
−イルオキシである。
【００２９】Ｃ2 −Ｃ4 アルキレンオキシ−Ｃ2 −Ｃ4
アルキレンは好ましくはエチレンオキシエチレンであ
る。Ｃ1 −Ｃ4 アルキレンは例えばメチレン、エチレ
ン、プロピレン又はブチレンである。Ｃ3 −Ｃ7 シクロ
アルキリデンはシクロプロピリデン、シクロブチリデ
ン、シクロペンチリデン、シクロヘキシリデン又はシク
ロヘプチリデンである。シクロペンチリデン及びシクロ
ヘキシリデンが好ましい。
アルキレンは好ましくはエチレンオキシエチレンであ
る。Ｃ1 −Ｃ4 アルキレンは例えばメチレン、エチレ
ン、プロピレン又はブチレンである。Ｃ3 −Ｃ7 シクロ
アルキリデンはシクロプロピリデン、シクロブチリデ
ン、シクロペンチリデン、シクロヘキシリデン又はシク
ロヘプチリデンである。シクロペンチリデン及びシクロ
ヘキシリデンが好ましい。
【００３０】Ｃ2 −Ｃ7 アルケニルオキシは例えばアリ
ルオキシ又はブト−２−エン−もしくはブト−３−エン
−イルオキシである。Ｃ3 −Ｃ5 アルケニルオキシが好
ましい。好ましくは、不飽和基は多重結合を有する原子
を介して結合していない。広範囲にわたる薬学的研究
は、化合物Ｉ及びその薬学的に受け入れられる塩が例え
ば強いアンギオテンシンII−拮抗特性を有することを示
している。
ルオキシ又はブト−２−エン−もしくはブト−３−エン
−イルオキシである。Ｃ3 −Ｃ5 アルケニルオキシが好
ましい。好ましくは、不飽和基は多重結合を有する原子
を介して結合していない。広範囲にわたる薬学的研究
は、化合物Ｉ及びその薬学的に受け入れられる塩が例え
ば強いアンギオテンシンII−拮抗特性を有することを示
している。
【００３１】アンギオテンシンIIは強い血管収縮特性を
有し、更にアルドステロン分泌を刺激せしめ、これによ
って強いナトリウム／水停滞を引き起こしせしめること
が知られている。アンギオテンシンII活性の効果は特に
血圧の上昇において確認される。アンギオテンシンII−
拮抗薬の重要性は、アンギオテンシンIIのレセプターへ
の結合の競合阻害に事実上あり、それらはアンギオテン
シンIIにより引き起こされる血管収縮性及びアルドステ
ロン分泌刺激作用を抑制する。
有し、更にアルドステロン分泌を刺激せしめ、これによ
って強いナトリウム／水停滞を引き起こしせしめること
が知られている。アンギオテンシンII活性の効果は特に
血圧の上昇において確認される。アンギオテンシンII−
拮抗薬の重要性は、アンギオテンシンIIのレセプターへ
の結合の競合阻害に事実上あり、それらはアンギオテン
シンIIにより引き起こされる血管収縮性及びアルドステ
ロン分泌刺激作用を抑制する。
【００３２】化合物Ｉ及びその薬学的に受け入れられる
塩のアンギオテンシンII−拮抗特性はアンギオテンシン
II結合試験によって実証されうる。この試験において、
ホモジナイズしたラットの大動脈由来のラットの平滑筋
を用いた。固形遠心物をペプチダーゼ阻害剤を用いて５
０mMのトリス緩衝液（pH７．４）の中に懸濁せしめた。
このサンプルを 125Ｉ−アンギオテンシンII（０．１７
５nM）及び種々の濃度のアンギオテンシンII又は試験化
合物と２５℃で６０分間インキュベートした。次いでこ
のインキュベーションを氷冷リン酸塩で緩衝化した塩化
ナトリウム添加により停止させ、そしてＷｈａｔｍａｎ
ＧＦ／Ｆフィルターで濾過した。この濾過のγ−放射
能活性をガンマ−カウンターを用いて計測した。ＩＣ50
値を投与量−効果曲線から決定した。約１０nM及びそれ
より高いＩＣ50値が化合物Ｉ及びその薬学的に受け入れ
られる塩に関して測定された。
塩のアンギオテンシンII−拮抗特性はアンギオテンシン
II結合試験によって実証されうる。この試験において、
ホモジナイズしたラットの大動脈由来のラットの平滑筋
を用いた。固形遠心物をペプチダーゼ阻害剤を用いて５
０mMのトリス緩衝液（pH７．４）の中に懸濁せしめた。
このサンプルを 125Ｉ−アンギオテンシンII（０．１７
５nM）及び種々の濃度のアンギオテンシンII又は試験化
合物と２５℃で６０分間インキュベートした。次いでこ
のインキュベーションを氷冷リン酸塩で緩衝化した塩化
ナトリウム添加により停止させ、そしてＷｈａｔｍａｎ
ＧＦ／Ｆフィルターで濾過した。この濾過のγ−放射
能活性をガンマ−カウンターを用いて計測した。ＩＣ50
値を投与量−効果曲線から決定した。約１０nM及びそれ
より高いＩＣ50値が化合物Ｉ及びその薬学的に受け入れ
られる塩に関して測定された。
【００３３】単離せしめたウサギの大動脈冠試験がアン
ギオテンシンII−誘発血管収縮特性を検出するために利
用できる。この目的のため、大動脈輪を胸郭の両側から
取り出し、そして平行に置いた２個のクリップの間に２
ｇの初期張力で固定した。次にこの輪を３７℃の２０mL
の組織湯浴の中に浸し、そして９５％のＯ2 と５％のＣ
Ｏ2 の混合気体を吹き込んだ。この輪を１０nMのアンギ
オテンシンII（ハイパーテンシン−ＣＩＢＡ）及び５nM
の塩化ノルアドレナリンによって２０分間隔で交互に刺
激した。次にこの輪を作動薬によって処理する前に選ば
れた濃度の試験化合物とインキュベートせしめた。デー
タをＢｕｘｃｏデジタルコンピューターを用いて分析し
た。初期コントロール値の約５０％阻害をもたらす濃度
をＩＣ50値として表わす。約１０nM及びそれより高いＩ
Ｃ50値が化合物Ｉ及びその薬学的に受け入れられる塩に
関して測定された。
ギオテンシンII−誘発血管収縮特性を検出するために利
用できる。この目的のため、大動脈輪を胸郭の両側から
取り出し、そして平行に置いた２個のクリップの間に２
ｇの初期張力で固定した。次にこの輪を３７℃の２０mL
の組織湯浴の中に浸し、そして９５％のＯ2 と５％のＣ
Ｏ2 の混合気体を吹き込んだ。この輪を１０nMのアンギ
オテンシンII（ハイパーテンシン−ＣＩＢＡ）及び５nM
の塩化ノルアドレナリンによって２０分間隔で交互に刺
激した。次にこの輪を作動薬によって処理する前に選ば
れた濃度の試験化合物とインキュベートせしめた。デー
タをＢｕｘｃｏデジタルコンピューターを用いて分析し
た。初期コントロール値の約５０％阻害をもたらす濃度
をＩＣ50値として表わす。約１０nM及びそれより高いＩ
Ｃ50値が化合物Ｉ及びその薬学的に受け入れられる塩に
関して測定された。
【００３４】化合物Ｉ及びその薬学的に受け入れられる
塩がアンギオテンシンIIにより誘発される高血圧も引き
下げることができる事実は正常血圧の、麻酔にかけそし
てデスピナライズ（ｄｅｓｐｉｎａｌｉｓｅｄ）したラ
ットの試験標品において確認できる。該試験化合物によ
る処理の２時間後、このラットを麻酔し、そしてその血
圧を頸動脈において直接的に測り、そしてオンライン記
録システム（Ｂｕｘｃｏ）を用いて記録した。ノルアド
レナリン（１μｇ／kg i.v.) 及びアンギオテンシンII
（０．４μｇ／kg i.v.) をボーラス投与によって静脈
内に投与せしめた。アンギオテンシンII−拮抗薬の特異
性は、ノルアドレナリンによる誘発ではなくアンギオテ
ンシンIIにより誘発される血圧効果の選択的阻害によっ
て示される。この試験標品において、化合物Ｉ及びその
薬学的に受け入れられる塩は約３mg／kg以上のp.o.投与
量にて阻害効果を示す。
塩がアンギオテンシンIIにより誘発される高血圧も引き
下げることができる事実は正常血圧の、麻酔にかけそし
てデスピナライズ（ｄｅｓｐｉｎａｌｉｓｅｄ）したラ
ットの試験標品において確認できる。該試験化合物によ
る処理の２時間後、このラットを麻酔し、そしてその血
圧を頸動脈において直接的に測り、そしてオンライン記
録システム（Ｂｕｘｃｏ）を用いて記録した。ノルアド
レナリン（１μｇ／kg i.v.) 及びアンギオテンシンII
（０．４μｇ／kg i.v.) をボーラス投与によって静脈
内に投与せしめた。アンギオテンシンII−拮抗薬の特異
性は、ノルアドレナリンによる誘発ではなくアンギオテ
ンシンIIにより誘発される血圧効果の選択的阻害によっ
て示される。この試験標品において、化合物Ｉ及びその
薬学的に受け入れられる塩は約３mg／kg以上のp.o.投与
量にて阻害効果を示す。
【００３５】化合物Ｉ及びその薬学的に受け入れられる
塩の抗高血圧活性は腎性高血圧ラットの試験標品におい
て実証することもできる。高血圧はＧｏｌｄｂａｔｔ法
に従って腎動脈を血管収縮せしめることによって雄のラ
ットにおいて生ずる。試験管化合物の投与物を胃管を用
いてラットに投与せしめる。コントロールの動物には等
容量の溶媒を投与せしめる。血圧及び心拍数を、Ｇｅｒ
ｏｌｄらのテールクランピング法〔Ｈｅｌｖ．Ｐｈｙｓ
ｉｏｌ．Ａｃｔａ．２４（１９６６）、５８〕に従い、
意識のある動物において、試験化合物又は溶媒を投与せ
しめる前とこの実験の行っている最中に間隔を置きなが
ら間接的に測定した。強い抗高血圧効果が約３０mg／kg
以上のp.o.の投与量で検出できた。
塩の抗高血圧活性は腎性高血圧ラットの試験標品におい
て実証することもできる。高血圧はＧｏｌｄｂａｔｔ法
に従って腎動脈を血管収縮せしめることによって雄のラ
ットにおいて生ずる。試験管化合物の投与物を胃管を用
いてラットに投与せしめる。コントロールの動物には等
容量の溶媒を投与せしめる。血圧及び心拍数を、Ｇｅｒ
ｏｌｄらのテールクランピング法〔Ｈｅｌｖ．Ｐｈｙｓ
ｉｏｌ．Ａｃｔａ．２４（１９６６）、５８〕に従い、
意識のある動物において、試験化合物又は溶媒を投与せ
しめる前とこの実験の行っている最中に間隔を置きなが
ら間接的に測定した。強い抗高血圧効果が約３０mg／kg
以上のp.o.の投与量で検出できた。
【００３６】従って、式Ｉの化合物及びその塩は、本発
明に従ってアンギオテンシンIIによって影響される又は
引き起こされる症状の予防、そして特に処置において利
用されうる。本発明に関する化合物は緑内障の処置又は
眼の高血圧の低下、更には網膜の血流の促進のためにも
利用できる。式Ｉ及びその塩のアンギオテンシンII−拮
抗薬に関するその他の考えられる利用は、２次高アルド
ステロン症、糖尿病性ニューロパシーもしくは糖尿病性
網膜症、急性もしくは慢性腎不全、発作、高尿酸値、抗
脈管形成、心筋虚血症（アンギナ）、心筋梗塞、左心室
の肥大、心筋繊維症、大動脈不全、アルツハイマー症、
知覚障害、学習障害、老年痴呆、分裂病性煩濁症、うつ
病、胃腸の自発運動、胃分泌及び腸吸収の処置、並びに
経皮経管動脈冠形成術（ＰＴＣＡ）後の再狭窄の予防及
び処置にある。
明に従ってアンギオテンシンIIによって影響される又は
引き起こされる症状の予防、そして特に処置において利
用されうる。本発明に関する化合物は緑内障の処置又は
眼の高血圧の低下、更には網膜の血流の促進のためにも
利用できる。式Ｉ及びその塩のアンギオテンシンII−拮
抗薬に関するその他の考えられる利用は、２次高アルド
ステロン症、糖尿病性ニューロパシーもしくは糖尿病性
網膜症、急性もしくは慢性腎不全、発作、高尿酸値、抗
脈管形成、心筋虚血症（アンギナ）、心筋梗塞、左心室
の肥大、心筋繊維症、大動脈不全、アルツハイマー症、
知覚障害、学習障害、老年痴呆、分裂病性煩濁症、うつ
病、胃腸の自発運動、胃分泌及び腸吸収の処置、並びに
経皮経管動脈冠形成術（ＰＴＣＡ）後の再狭窄の予防及
び処置にある。
【００３７】従って化合物Ｉ及びその薬学的に受け入れ
られる塩は、例えば高血圧及び心不全の処置、更には緑
内障の処置又は眼の高血圧の低下並びに網膜の血流の促
進のために利用される抗高血圧剤における活性成分とし
て利用できる。従って本発明は、アンギオテンシンIIに
より引き起こされる又は影響を受ける疾患、特に高血圧
及び心不全の治療的処置、更には緑内障の処置又は眼の
高血圧の低下及び網膜の血流の促進のための関連医薬品
の製造のための化合物Ｉ及びその薬学的に受け入れられ
る塩の利用にも関する。該医薬品の製造は該活性成分の
商業的生産も含む。
られる塩は、例えば高血圧及び心不全の処置、更には緑
内障の処置又は眼の高血圧の低下並びに網膜の血流の促
進のために利用される抗高血圧剤における活性成分とし
て利用できる。従って本発明は、アンギオテンシンIIに
より引き起こされる又は影響を受ける疾患、特に高血圧
及び心不全の治療的処置、更には緑内障の処置又は眼の
高血圧の低下及び網膜の血流の促進のための関連医薬品
の製造のための化合物Ｉ及びその薬学的に受け入れられ
る塩の利用にも関する。該医薬品の製造は該活性成分の
商業的生産も含む。
【００３８】Ｒ1 が、未置換か、又はハロゲンもしくは
ヒドロキシによって置換されているＣ1 −Ｃ7 アルキル
であるか、あるいはＣ2 −Ｃ7 アルケニル、Ｃ3 −Ｃ7
シクロアルキル又はＣ1 −Ｃ7 アルコキシ；である式Ｉ
の化合物及びその塩が好ましい。Ｒ1 がＣ2 −Ｃ7 アル
キルであるか；ハロゲンもしくはヒドロキシによって置
換されているＣ1 −Ｃ7 アルキルであるか；又はＣ3 −
Ｃ7 アルケニル、Ｃ3 −Ｃ6 シクロアルキルもしくはＣ
1 −Ｃ7 アルコキシであり；Ｒ2 が１Ｈ−テトラゾル−
５−イル、カルボキシ、Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシカルボニ
ル又はハロ−Ｃ1 −Ｃ4 アルカンスルホニルアミノであ
り；Ｒ3 が１Ｈ−テトラゾル−５−イル、カルボキシ、
Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシカルボニル、Ｃ1 −Ｃ4 アルコキ
シ−Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシカルボニル、フェニル−Ｃ1
−Ｃ4 アルコキシカルボニル、又はカルバモイル（その
アミノ基は、Ｃ1 −Ｃ4 アルキルによってモノ−置換さ
れているか、又は同じであるかもしくは異なることがあ
るＣ1 −Ｃ4 アルキル基によってジ−置換されている
か、又はＣ4 −Ｃ6 アルキレンもしくはエチレンオキシ
エチレンによってジ−置換されている）であり；Ａｌｋ
がメチレン、エチレン又はエチリデンであり；Ｈｅｔが
ヒドロキシによって置換されているＣ1 −Ｃ7 アルキル
であるか、あるいはＣ2 −Ｃ7 アルケニル、Ｃ3 −Ｃ7
シクロアルキル又はＣ1 −Ｃ7 アルコキシ；である式Ｉ
の化合物及びその塩が好ましい。Ｒ1 がＣ2 −Ｃ7 アル
キルであるか；ハロゲンもしくはヒドロキシによって置
換されているＣ1 −Ｃ7 アルキルであるか；又はＣ3 −
Ｃ7 アルケニル、Ｃ3 −Ｃ6 シクロアルキルもしくはＣ
1 −Ｃ7 アルコキシであり；Ｒ2 が１Ｈ−テトラゾル−
５−イル、カルボキシ、Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシカルボニ
ル又はハロ−Ｃ1 −Ｃ4 アルカンスルホニルアミノであ
り；Ｒ3 が１Ｈ−テトラゾル−５−イル、カルボキシ、
Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシカルボニル、Ｃ1 −Ｃ4 アルコキ
シ−Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシカルボニル、フェニル−Ｃ1
−Ｃ4 アルコキシカルボニル、又はカルバモイル（その
アミノ基は、Ｃ1 −Ｃ4 アルキルによってモノ−置換さ
れているか、又は同じであるかもしくは異なることがあ
るＣ1 −Ｃ4 アルキル基によってジ−置換されている
か、又はＣ4 −Ｃ6 アルキレンもしくはエチレンオキシ
エチレンによってジ−置換されている）であり；Ａｌｋ
がメチレン、エチレン又はエチリデンであり；Ｈｅｔが
【００３９】
【化２７】
【００４０】（式中；Ｙ1 はＯ，ＳもしくはＮ（Ｒ）で
あり、そしてこのＲは水素もしくはＣ 1 −Ｃ4 アルキル
である）であるか；又は
あり、そしてこのＲは水素もしくはＣ 1 −Ｃ4 アルキル
である）であるか；又は
【００４１】
【化２８】
【００４２】（式中；可変基Ｙ2 及びＹ3 の一方がＣＨ
であり、そして他方がＮであるか、又は可変基それぞれ
がＣＨである）であり；Ｘ1 が−ＣＯ−又は−Ｓ（Ｏ）
m −であり、そして指数ｍは０，１もしくは２であり；
可変基Ｘ2 及びＸ4 の一方がＣ1 −Ｃ4 アルキレンであ
り、そして可変基Ｘ2及びＸ4 の他方が結合を表わす
か、又は可変基Ｘ2 及びＸ4 それぞれが結合を表わし；
Ｘ3 がＣ3 −Ｃ6 シクロアルキリデン又は構造要素−Ｃ
（Ｘa )(Ｘb ）−であり、そしてこのＸa は水素もしく
はＣ1 −Ｃ7 アルキルであり、そしてＸb はＣ 1 −Ｃ7
アルキルであり；そして環Ａ，Ｂ，Ｃ及びＤ（該式中に
表示の置換基を除く）、更には芳香族置換基は互いに独
立して、未置換か、又はハロゲン、Ｃ1 −Ｃ4 アルキ
ル、Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシ、Ｃ3 −Ｃ5 アルケニルオキ
シ、フェノキシ、ベンジルオキシ、トリフルオロメチル
及びＳ（Ｏ）m −Ｒ（ここでｍは０，１もしくは２であ
り、そしてＲは水素もしくはＣ1 −Ｃ4 アルキルであ
る）より成る群から選ばれる置換基によってモノ−もし
くはポリ−置換されている、式Ｉの化合物及びその塩が
好ましい。
であり、そして他方がＮであるか、又は可変基それぞれ
がＣＨである）であり；Ｘ1 が−ＣＯ−又は−Ｓ（Ｏ）
m −であり、そして指数ｍは０，１もしくは２であり；
可変基Ｘ2 及びＸ4 の一方がＣ1 −Ｃ4 アルキレンであ
り、そして可変基Ｘ2及びＸ4 の他方が結合を表わす
か、又は可変基Ｘ2 及びＸ4 それぞれが結合を表わし；
Ｘ3 がＣ3 −Ｃ6 シクロアルキリデン又は構造要素−Ｃ
（Ｘa )(Ｘb ）−であり、そしてこのＸa は水素もしく
はＣ1 −Ｃ7 アルキルであり、そしてＸb はＣ 1 −Ｃ7
アルキルであり；そして環Ａ，Ｂ，Ｃ及びＤ（該式中に
表示の置換基を除く）、更には芳香族置換基は互いに独
立して、未置換か、又はハロゲン、Ｃ1 −Ｃ4 アルキ
ル、Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシ、Ｃ3 −Ｃ5 アルケニルオキ
シ、フェノキシ、ベンジルオキシ、トリフルオロメチル
及びＳ（Ｏ）m −Ｒ（ここでｍは０，１もしくは２であ
り、そしてＲは水素もしくはＣ1 −Ｃ4 アルキルであ
る）より成る群から選ばれる置換基によってモノ−もし
くはポリ−置換されている、式Ｉの化合物及びその塩が
好ましい。
【００４３】Ｒ1 がＣ2 −Ｃ7 アルキルであるか；ハロ
ゲンもしくはヒドロキシによって置換されているＣ1 −
Ｃ4 アルキルであるか；又はＣ3 −Ｃ7 アルケニル、Ｃ
3 −Ｃ6 シクロアルキルもしくはＣ1 −Ｃ7 アルコキシ
であり；Ｒ2 が１Ｈ−テトラゾル−５−イル、カルボキ
シ又はＣ1 −Ｃ4 アルコキシカルボニルであり；Ｒ3 が
１Ｈ−テトラゾル−５−イル、カルボキシ、Ｃ1 −Ｃ4
アルコキシカルボニル、Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシ−Ｃ1 −
Ｃ4 アルコキシカルボニル又はフェニル−Ｃ1 −Ｃ2 ア
ルコキシカルボニルであり；Ａｌｋがメチレン、更には
エチレン又はエチリデンであり；Ｈｅｔが
ゲンもしくはヒドロキシによって置換されているＣ1 −
Ｃ4 アルキルであるか；又はＣ3 −Ｃ7 アルケニル、Ｃ
3 −Ｃ6 シクロアルキルもしくはＣ1 −Ｃ7 アルコキシ
であり；Ｒ2 が１Ｈ−テトラゾル−５−イル、カルボキ
シ又はＣ1 −Ｃ4 アルコキシカルボニルであり；Ｒ3 が
１Ｈ−テトラゾル−５−イル、カルボキシ、Ｃ1 −Ｃ4
アルコキシカルボニル、Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシ−Ｃ1 −
Ｃ4 アルコキシカルボニル又はフェニル−Ｃ1 −Ｃ2 ア
ルコキシカルボニルであり；Ａｌｋがメチレン、更には
エチレン又はエチリデンであり；Ｈｅｔが
【００４４】
【化２９】
【００４５】（式中；Ｙ1 はＯ，Ｓ又はＮＨである）で
あるか；又は
あるか；又は
【００４６】
【化３０】
【００４７】（式中；可変基Ｙ2 及びＹ3 の一方がＣＨ
であり、そして他方がＮであるか、又は可変基それぞれ
がＣＨである）であり；特に
であり、そして他方がＮであるか、又は可変基それぞれ
がＣＨである）であり；特に
【００４８】
【化３１】
【００４９】（式中、Ｒ4 は水素、ハロゲン例えば臭
素、更にはＣ1 −Ｃ7 アルキル、Ｃ1 −Ｃ7 アルコキシ
もしくはトリフルオロメチルである）であるか；又は
素、更にはＣ1 −Ｃ7 アルキル、Ｃ1 −Ｃ7 アルコキシ
もしくはトリフルオロメチルである）であるか；又は
【００５０】
【化３２】
【００５１】であり；Ｘ1 が−ＣＯ−であり；可変基Ｘ
2 及びＸ4 の一方がＣ1 −Ｃ2 アルキレンであり、そし
て可変基Ｘ2及びＸ4 の他方が結合を表わすか、又は可
変基Ｘ2 及びＸ4 それぞれが結合を表わし；Ｘ3 がＣ5
−Ｃ6 シクロアルキリデン又は構造要素−Ｃ（Ｘa )(Ｘ
b ）−であり、そしてこのＸa は水素もしくはＣ1 −Ｃ
5 アルキルであり、そしてＸb はＣ 1 −Ｃ5 アルキルで
あり；特に、（ｉ）Ｘ2 はＣ1 −Ｃ2 アルキレンであ
り；Ｘ4 は結合を表わし；Ｘ3 はＣ5−Ｃ6 シクロアル
キリデンであるか；又は（ii）Ｘ2 及びＸ4 がそれぞれ
結合を表わし；そしてＸ3 が構造要素−Ｃ（Ｘ a )
(Ｘb ）−である、そしてこのＸa が水素もしくはＣ1
−Ｃ5 アルキルであり、そしてＸb がＣ1 −Ｃ5 アルキ
ルであり；そして環Ａ，Ｂ，Ｃ及びＤ（該式中に表示の
置換基を除く）は互いに独立して、未置換か、又はハロ
ゲン、Ｃ1 −Ｃ4 アルキル、Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシ及び
トリフルオロメチルより成る群から選ばれる置換基によ
ってモノ−もしくはポリ−置換されている、式Ｉの化合
物及び又はその塩が好ましい。
2 及びＸ4 の一方がＣ1 −Ｃ2 アルキレンであり、そし
て可変基Ｘ2及びＸ4 の他方が結合を表わすか、又は可
変基Ｘ2 及びＸ4 それぞれが結合を表わし；Ｘ3 がＣ5
−Ｃ6 シクロアルキリデン又は構造要素−Ｃ（Ｘa )(Ｘ
b ）−であり、そしてこのＸa は水素もしくはＣ1 −Ｃ
5 アルキルであり、そしてＸb はＣ 1 −Ｃ5 アルキルで
あり；特に、（ｉ）Ｘ2 はＣ1 −Ｃ2 アルキレンであ
り；Ｘ4 は結合を表わし；Ｘ3 はＣ5−Ｃ6 シクロアル
キリデンであるか；又は（ii）Ｘ2 及びＸ4 がそれぞれ
結合を表わし；そしてＸ3 が構造要素−Ｃ（Ｘ a )
(Ｘb ）−である、そしてこのＸa が水素もしくはＣ1
−Ｃ5 アルキルであり、そしてＸb がＣ1 −Ｃ5 アルキ
ルであり；そして環Ａ，Ｂ，Ｃ及びＤ（該式中に表示の
置換基を除く）は互いに独立して、未置換か、又はハロ
ゲン、Ｃ1 −Ｃ4 アルキル、Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシ及び
トリフルオロメチルより成る群から選ばれる置換基によ
ってモノ−もしくはポリ−置換されている、式Ｉの化合
物及び又はその塩が好ましい。
【００５２】上記に定義した型の式の化合物であって、
前記可変基Ｙ2 及びＹ3 の一方がＣ（Ｒ′）であり、そ
して他方がＮ又はＣ（Ｒ′)(ここでＲ′はハロゲン、Ｃ
1 −Ｃ4 アルキル、Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシもしくはトリ
フルオロメチルである）である化合物及びその塩が好ま
しい。Ｒ1 がＣ2 −Ｃ7 アルキル、例えばｎ−プロピル
もしくはｎ−ブチルであるか、又はＣ3 −Ｃ6 シクロア
ルキル、例えばシクロプロピルであるか、又はＣ1 −Ｃ
4 アルコキシ、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ
もしくはブトキシであり；Ｒ2 が１Ｈ−テトラゾル−５
−イル、カルボキシ又はＣ1 −Ｃ4 アルコキシカルボニ
ル、例えばメトキシ−もしくはエトキシ−カルボニルで
あり；Ｒ3 がカルボキシ又はＣ1 −Ｃ4 アルコキシカル
ボニル、例えばメトキシ−、エトキシ−もしくは第三ブ
トキシ−カルボニルであり；Ａｌｋがメチレンであり；
Ｈｅｔが
前記可変基Ｙ2 及びＹ3 の一方がＣ（Ｒ′）であり、そ
して他方がＮ又はＣ（Ｒ′)(ここでＲ′はハロゲン、Ｃ
1 −Ｃ4 アルキル、Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシもしくはトリ
フルオロメチルである）である化合物及びその塩が好ま
しい。Ｒ1 がＣ2 −Ｃ7 アルキル、例えばｎ−プロピル
もしくはｎ−ブチルであるか、又はＣ3 −Ｃ6 シクロア
ルキル、例えばシクロプロピルであるか、又はＣ1 −Ｃ
4 アルコキシ、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ
もしくはブトキシであり；Ｒ2 が１Ｈ−テトラゾル−５
−イル、カルボキシ又はＣ1 −Ｃ4 アルコキシカルボニ
ル、例えばメトキシ−もしくはエトキシ−カルボニルで
あり；Ｒ3 がカルボキシ又はＣ1 −Ｃ4 アルコキシカル
ボニル、例えばメトキシ−、エトキシ−もしくは第三ブ
トキシ−カルボニルであり；Ａｌｋがメチレンであり；
Ｈｅｔが
【００５３】
【化３３】
【００５４】である（式中、Ｒ4 は水素、ハロゲン例え
ば臭素、更にはＣ1 −Ｃ4 アルキル例えばメチル、Ｃ1
−Ｃ4 アルコキシ例えばメトキシ、もしくはトリフルオ
ロメチルである）か；又は
ば臭素、更にはＣ1 −Ｃ4 アルキル例えばメチル、Ｃ1
−Ｃ4 アルコキシ例えばメトキシ、もしくはトリフルオ
ロメチルである）か；又は
【００５５】
【化３４】
【００５６】であり；Ｘ1 が−ＣＯ−であり； （ｉ）Ｘ2 がＣ1 −Ｃ2 アルキレン、特にメチレンであ
り；Ｘ4 が結合を表わし；Ｘ3 はＣ5 −Ｃ6 シクロアル
キリデンであるか；又は、（ii）Ｘ2 及びＸ4 それぞれ
が結合を表わし；そしてＸ3 が構造要素−Ｃ（Ｘ a )(Ｘ
b ）−であり、そしてこのＸa は水素もしくはＣ1 −Ｃ
5 アルキル、例えばエチルであり、そしてＸb はＣ1 −
Ｃ5 アルキル、例えばエチルもしくはイソプロピルであ
る、式Ｉの化合物及びその塩が好ましい。
り；Ｘ4 が結合を表わし；Ｘ3 はＣ5 −Ｃ6 シクロアル
キリデンであるか；又は、（ii）Ｘ2 及びＸ4 それぞれ
が結合を表わし；そしてＸ3 が構造要素−Ｃ（Ｘ a )(Ｘ
b ）−であり、そしてこのＸa は水素もしくはＣ1 −Ｃ
5 アルキル、例えばエチルであり、そしてＸb はＣ1 −
Ｃ5 アルキル、例えばエチルもしくはイソプロピルであ
る、式Ｉの化合物及びその塩が好ましい。
【００５７】各ケースにおいてＲ3 がヒドロキシメチ
ル、Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシメチル又はホルミルであり；
その他の可変基が各ケースにおいて上記に定義した通り
である上記の型の式Ｉの化合物及びその塩が好ましい。
Ｒ1 がＣ2 −Ｃ5 アルキル、例えばｎ−プロピル又はｎ
−ブチルであり；Ｒ2 が１Ｈ−テトラゾル−５−イル又
はカルボキシであり；Ｒ3 がカルボキシ又はＣ1 −Ｃ4
アルコキシカルボニル、例えばメトキシ−、エトキシ−
もしくは第三ブトキシ−カルボニルであり；Ａｌｋがメ
チレンであり；Ｈｅｔが
ル、Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシメチル又はホルミルであり；
その他の可変基が各ケースにおいて上記に定義した通り
である上記の型の式Ｉの化合物及びその塩が好ましい。
Ｒ1 がＣ2 −Ｃ5 アルキル、例えばｎ−プロピル又はｎ
−ブチルであり；Ｒ2 が１Ｈ−テトラゾル−５−イル又
はカルボキシであり；Ｒ3 がカルボキシ又はＣ1 −Ｃ4
アルコキシカルボニル、例えばメトキシ−、エトキシ−
もしくは第三ブトキシ−カルボニルであり；Ａｌｋがメ
チレンであり；Ｈｅｔが
【００５８】
【化３５】
【００５９】（式中、Ｒ4 は水素、ハロゲン例えば臭
素、又はＣ1 −Ｃ4 アルキル例えばメチルである）であ
り；Ｘ1 が−ＣＯ−であり； （ｉ）Ｘ2 がＣ1 −Ｃ2 アルキレン、特にメチレンであ
り；Ｘ4 が結合を表わし；Ｘ3 がＣ5 −Ｃ6 シクロアル
キリデンであるか、又は、（ii）Ｘ2 及びＸ4 それぞれ
が結合を表わし；そしてＸ3 が構造要素−Ｃ（Ｘ a )(Ｘ
b ）−であり、このＸa は水素もしくはＣ1 −Ｃ5 アル
キル例えばエチルであり、そしてこのＸb はＣ1 −Ｃ5
アルキル、例えばエチル、イソプロピルもしくは３−ブ
チルである；式Ｉの化合物及びその塩が好ましい。
素、又はＣ1 −Ｃ4 アルキル例えばメチルである）であ
り；Ｘ1 が−ＣＯ−であり； （ｉ）Ｘ2 がＣ1 −Ｃ2 アルキレン、特にメチレンであ
り；Ｘ4 が結合を表わし；Ｘ3 がＣ5 −Ｃ6 シクロアル
キリデンであるか、又は、（ii）Ｘ2 及びＸ4 それぞれ
が結合を表わし；そしてＸ3 が構造要素−Ｃ（Ｘ a )(Ｘ
b ）−であり、このＸa は水素もしくはＣ1 −Ｃ5 アル
キル例えばエチルであり、そしてこのＸb はＣ1 −Ｃ5
アルキル、例えばエチル、イソプロピルもしくは３−ブ
チルである；式Ｉの化合物及びその塩が好ましい。
【００６０】Ｒ1 がＣ2 −Ｃ5 アルキル、例えばｎ−プ
ロピル又はｎ−ブチルであり；Ｒ2 が１Ｈ−テトラゾル
−５−イル又はカルボキシであり；Ｒ3 がカルボキシ又
はＣ1 −Ｃ4 アルコキシカルボニル、例えばメトキシ
−、エトキシ−もしくは第三ブトキシ−カルボニルであ
り；Ａｌｋがメチレンであり；Ｈｅｔが
ロピル又はｎ−ブチルであり；Ｒ2 が１Ｈ−テトラゾル
−５−イル又はカルボキシであり；Ｒ3 がカルボキシ又
はＣ1 −Ｃ4 アルコキシカルボニル、例えばメトキシ
−、エトキシ−もしくは第三ブトキシ−カルボニルであ
り；Ａｌｋがメチレンであり；Ｈｅｔが
【００６１】
【化３６】
【００６２】（式中、Ｒ4 は水素、ハロゲン例えば臭
素、又はＣ1 −Ｃ4 アルキル例えばメチルである）であ
り；Ｘ1 が−ＣＯ−であり； （ｉ）Ｘ2 がＣ1 −Ｃ2 アルキレン、特にメチレンであ
り；Ｘ4 が結合を表わし；Ｘ3 がＣ5 −Ｃ6 シクロアル
キリデンであるか、又は； （ii）Ｘ2 及びＸ4 それぞれが結合を表わし；そしてＸ
3 が構造要素−Ｃ（Ｘ a )(Ｘb ）−であり、このＸa は
水素もしくはＣ1 −Ｃ5 アルキル例えばエチルであり、
そしてＸb はＣ1 −Ｃ5 アルキル、例えばエチル、イソ
プロピルもしくは３−ブチルである；式Ｉの化合物及び
その塩が好ましい。
素、又はＣ1 −Ｃ4 アルキル例えばメチルである）であ
り；Ｘ1 が−ＣＯ−であり； （ｉ）Ｘ2 がＣ1 −Ｃ2 アルキレン、特にメチレンであ
り；Ｘ4 が結合を表わし；Ｘ3 がＣ5 −Ｃ6 シクロアル
キリデンであるか、又は； （ii）Ｘ2 及びＸ4 それぞれが結合を表わし；そしてＸ
3 が構造要素−Ｃ（Ｘ a )(Ｘb ）−であり、このＸa は
水素もしくはＣ1 −Ｃ5 アルキル例えばエチルであり、
そしてＸb はＣ1 −Ｃ5 アルキル、例えばエチル、イソ
プロピルもしくは３−ブチルである；式Ｉの化合物及び
その塩が好ましい。
【００６３】Ｒ1 がＣ2 −Ｃ5 アルキル、例えばｎ−プ
ロピル又はｎ−ブチルであり；Ｒ2 が１Ｈ−テトラゾル
−５−イル又はカルボキシであり；Ｒ3 がカルボキシ又
はＣ1 −Ｃ4 アルコキシカルボニル、例えばメトキシ
−、エトキシ−もしくは第三ブトキシ−カルボニルであ
り；Ａｌｋがメチレンであり；Ｈｅｔが
ロピル又はｎ−ブチルであり；Ｒ2 が１Ｈ−テトラゾル
−５−イル又はカルボキシであり；Ｒ3 がカルボキシ又
はＣ1 −Ｃ4 アルコキシカルボニル、例えばメトキシ
−、エトキシ−もしくは第三ブトキシ−カルボニルであ
り；Ａｌｋがメチレンであり；Ｈｅｔが
【００６４】
【化３７】
【００６５】（式中、Ｒ4 は水素、ハロゲン例えば臭
素、又はＣ1 −Ｃ4 アルキル例えばメチルである）であ
り；Ｘ1 が−ＣＯ−であり； （ｉ）Ｘ2 がＣ1 −Ｃ2 アルキレン、特にメチレンであ
り；Ｘ4 が結合を表わし；Ｘ3 がＣ5 −Ｃ6 シクロアル
キリデンであるか、又は； （ii）Ｘ2 及びＸ4 それぞれが結合を表わし；そしてＸ
3 が構造要素−Ｃ（Ｘ a )(Ｘb ）−であり、このＸa は
水素もしくはＣ1 −Ｃ5 アルキル例えばエチルであり、
そしてＸb はＣ1 −Ｃ5 アルキル、例えばエチル、イソ
プロピルもしくは３−ブチルである；式Ｉの化合物及び
その塩が好ましい。
素、又はＣ1 −Ｃ4 アルキル例えばメチルである）であ
り；Ｘ1 が−ＣＯ−であり； （ｉ）Ｘ2 がＣ1 −Ｃ2 アルキレン、特にメチレンであ
り；Ｘ4 が結合を表わし；Ｘ3 がＣ5 −Ｃ6 シクロアル
キリデンであるか、又は； （ii）Ｘ2 及びＸ4 それぞれが結合を表わし；そしてＸ
3 が構造要素−Ｃ（Ｘ a )(Ｘb ）−であり、このＸa は
水素もしくはＣ1 −Ｃ5 アルキル例えばエチルであり、
そしてＸb はＣ1 −Ｃ5 アルキル、例えばエチル、イソ
プロピルもしくは３−ブチルである；式Ｉの化合物及び
その塩が好ましい。
【００６６】Ｒ1 がＣ2 −Ｃ5 アルキル、例えばｎ−プ
ロピル又はｎ−ブチルであり；Ｒ2 が１Ｈ−テトラゾル
−５−イル又はカルボキシであり；Ｒ3 がカルボキシ又
はＣ1 −Ｃ4 アルコキシカルボニル、例えばメトキシ
−、エトキシ−もしくは第三ブトキシ−カルボニルであ
り；Ａｌｋがメチレンであり；Ｈｅｔが
ロピル又はｎ−ブチルであり；Ｒ2 が１Ｈ−テトラゾル
−５−イル又はカルボキシであり；Ｒ3 がカルボキシ又
はＣ1 −Ｃ4 アルコキシカルボニル、例えばメトキシ
−、エトキシ−もしくは第三ブトキシ−カルボニルであ
り；Ａｌｋがメチレンであり；Ｈｅｔが
【００６７】
【化３８】
【００６８】（式中、Ｒ4 は水素、ハロゲン例えば臭
素、又はＣ1 −Ｃ4 アルキル例えばメチルである）であ
り；Ｘ1 が−ＣＯ−であり； （ｉ）Ｘ2 がＣ1 −Ｃ2 アルキレン、特にメチレンであ
り；Ｘ4 が結合を表わし；Ｘ3 がＣ5 −Ｃ6 シクロアル
キリデンであるか、又は； （ii）Ｘ2 及びＸ4 それぞれが結合を表わし；そしてＸ
3 が構造要素−Ｃ（Ｘ a )(Ｘb ）−であり、このＸa は
水素もしくはＣ1 −Ｃ5 アルキル例えばエチルであり、
そしてＸb はＣ1 −Ｃ5 アルキル、例えばエチル、イソ
プロピルもしくは３−ブチルである；式Ｉの化合物及び
その塩が好ましい。
素、又はＣ1 −Ｃ4 アルキル例えばメチルである）であ
り；Ｘ1 が−ＣＯ−であり； （ｉ）Ｘ2 がＣ1 −Ｃ2 アルキレン、特にメチレンであ
り；Ｘ4 が結合を表わし；Ｘ3 がＣ5 −Ｃ6 シクロアル
キリデンであるか、又は； （ii）Ｘ2 及びＸ4 それぞれが結合を表わし；そしてＸ
3 が構造要素−Ｃ（Ｘ a )(Ｘb ）−であり、このＸa は
水素もしくはＣ1 −Ｃ5 アルキル例えばエチルであり、
そしてＸb はＣ1 −Ｃ5 アルキル、例えばエチル、イソ
プロピルもしくは３−ブチルである；式Ｉの化合物及び
その塩が好ましい。
【００６９】Ｒ1 がＣ2 −Ｃ5 アルキル、例えばｎ−プ
ロピル又はｎ−ブチルであり；Ｒ2 が１Ｈ−テトラゾル
−５−イル又はカルボキシであり；Ｒ3 がカルボキシ又
はＣ1 −Ｃ4 アルコキシカルボニル、例えばメトキシ
−、エトキシ−もしくは第三ブトキシ−カルボニルであ
り；Ａｌｋがメチレンであり；Ｈｅｔが
ロピル又はｎ−ブチルであり；Ｒ2 が１Ｈ−テトラゾル
−５−イル又はカルボキシであり；Ｒ3 がカルボキシ又
はＣ1 −Ｃ4 アルコキシカルボニル、例えばメトキシ
−、エトキシ−もしくは第三ブトキシ−カルボニルであ
り；Ａｌｋがメチレンであり；Ｈｅｔが
【００７０】
【化３９】
【００７１】（式中、Ｒ4 は水素、ハロゲン例えば臭
素、又はＣ1 −Ｃ4 アルキル例えばメチルである）であ
り；Ｘ1 が−ＣＯ−であり； （ｉ）Ｘ2 がＣ1 −Ｃ2 アルキレン、特にメチレンであ
り；Ｘ4 が結合を表わし；Ｘ3 がＣ5 −Ｃ6 シクロアル
キリデンであるか、又は； （ii）Ｘ2 及びＸ4 それぞれが結合を表わし；そしてＸ
3 が構造要素−Ｃ（Ｘ a )(Ｘb ）−であり、このＸa は
水素もしくはＣ1 −Ｃ5 アルキル例えばエチルであり、
そしてＸb はＣ1 −Ｃ5 アルキル、例えばエチル、イソ
プロピルもしくは３−ブチルである；式Ｉの化合物及び
その塩が好ましい。
素、又はＣ1 −Ｃ4 アルキル例えばメチルである）であ
り；Ｘ1 が−ＣＯ−であり； （ｉ）Ｘ2 がＣ1 −Ｃ2 アルキレン、特にメチレンであ
り；Ｘ4 が結合を表わし；Ｘ3 がＣ5 −Ｃ6 シクロアル
キリデンであるか、又は； （ii）Ｘ2 及びＸ4 それぞれが結合を表わし；そしてＸ
3 が構造要素−Ｃ（Ｘ a )(Ｘb ）−であり、このＸa は
水素もしくはＣ1 −Ｃ5 アルキル例えばエチルであり、
そしてＸb はＣ1 −Ｃ5 アルキル、例えばエチル、イソ
プロピルもしくは３−ブチルである；式Ｉの化合物及び
その塩が好ましい。
【００７２】Ｒ1 がＣ2 −Ｃ5 アルキル、例えばエチ
ル、ｎ−プロピル又はｎ−ブチルであり；Ｒ2 が１Ｈ−
テトラゾル−５−イル又はカルボキシであり；Ｒ3 がカ
ルボキシ又はＣ1 −Ｃ4 アルコキシカルボニル、例えば
メトキシ−、エトキシ−もしくは第三ブトキシ−カルボ
ニルであり；Ａｌｋがメチレンであり；Ｈｅｔが
ル、ｎ−プロピル又はｎ−ブチルであり；Ｒ2 が１Ｈ−
テトラゾル−５−イル又はカルボキシであり；Ｒ3 がカ
ルボキシ又はＣ1 −Ｃ4 アルコキシカルボニル、例えば
メトキシ−、エトキシ−もしくは第三ブトキシ−カルボ
ニルであり；Ａｌｋがメチレンであり；Ｈｅｔが
【００７３】
【化４０】
【００７４】（式中、Ｒ4 は水素もしくは３５迄の原子
番号を有するハロゲン例えば臭素である）であり；Ｘ1
が−ＣＯ−であり； （ｉ）Ｘ2 がＣ1 −Ｃ2 アルキレン、特にメチレンであ
り；Ｘ4 が結合を表わし；Ｘ3 がＣ5 −Ｃ6 シクロアル
キリデンであるか、又は； （ii）Ｘ2 及びＸ4 それぞれが結合を表わし；そしてＸ
3 が構造要素−Ｃ（Ｘ a )(Ｘb ）−であり、このＸa は
水素もしくはＣ1 −Ｃ5 アルキル例えばエチルであり、
そしてこのＸb はＣ1 −Ｃ5 アルキル、例えばエチル、
イソプロピルもしくは３−ブチルである；式Ｉの化合物
及びその塩が好ましい。
番号を有するハロゲン例えば臭素である）であり；Ｘ1
が−ＣＯ−であり； （ｉ）Ｘ2 がＣ1 −Ｃ2 アルキレン、特にメチレンであ
り；Ｘ4 が結合を表わし；Ｘ3 がＣ5 −Ｃ6 シクロアル
キリデンであるか、又は； （ii）Ｘ2 及びＸ4 それぞれが結合を表わし；そしてＸ
3 が構造要素−Ｃ（Ｘ a )(Ｘb ）−であり、このＸa は
水素もしくはＣ1 −Ｃ5 アルキル例えばエチルであり、
そしてこのＸb はＣ1 −Ｃ5 アルキル、例えばエチル、
イソプロピルもしくは３−ブチルである；式Ｉの化合物
及びその塩が好ましい。
【００７５】遊離形態又は塩形態における実施例に記載
の式Ｉの化合物が特に好ましい。本発明は化合物Ｉ及び
その塩の製造プロセスにも関し、該方法は例えば、
（ａ）次式で表わせる化合物
の式Ｉの化合物が特に好ましい。本発明は化合物Ｉ及び
その塩の製造プロセスにも関し、該方法は例えば、
（ａ）次式で表わせる化合物
【００７６】
【化４１】
【００７７】（式中、Ｚ1 はＲ2 へと変換できうる基で
ある）もしくはその塩におけるＺ1 をＲ2 へと変換せし
めるか；又は、（ｂ）次式で表わせる化合物
ある）もしくはその塩におけるＺ1 をＲ2 へと変換せし
めるか；又は、（ｂ）次式で表わせる化合物
【００７８】
【化４２】
【００７９】を、式Ｒ1 −Ｘ1 −ＯＨ（IIIb) で表わせ
る化合物、その誘導体もしくはその塩と反応せしめ；そ
して各ケースにおいて、所望するならば、遊離形態もし
くは塩形態において本プロセス又は他の方法に従って得
られる化合物Ｉを単離せしめる、本プロセス又は他の方
法に従って得られる化合物を別の化合物へと変換せしめ
る、本プロセスに従って得られる異性体の混合物を分け
て所望の異性体を単離せしめる、及び／又は本プロセス
に従って得られる遊離化合物Ｉを塩へと変換せしめる、
又は本発明に従って得られる化合物Ｉの塩を遊離化合物
Ｉもしくは別の塩へと変換せしめるを含む。
る化合物、その誘導体もしくはその塩と反応せしめ；そ
して各ケースにおいて、所望するならば、遊離形態もし
くは塩形態において本プロセス又は他の方法に従って得
られる化合物Ｉを単離せしめる、本プロセス又は他の方
法に従って得られる化合物を別の化合物へと変換せしめ
る、本プロセスに従って得られる異性体の混合物を分け
て所望の異性体を単離せしめる、及び／又は本プロセス
に従って得られる遊離化合物Ｉを塩へと変換せしめる、
又は本発明に従って得られる化合物Ｉの塩を遊離化合物
Ｉもしくは別の塩へと変換せしめるを含む。
【００８０】関連の化合物Ｉの塩に関して記載した塩に
おいて、少なくとも１個の塩基性中心基を有する出発材
料の塩は関連の酸付加塩であり、少なくとも１個の酸性
基を有する塩は塩基との塩である。可変基Ｒ2 へと変換
できる基Ｚ1 は、例えばシアノ、メルカプト、ハロゲ
ン、基−Ｎ2 + Ａ- （ここでＡ- は酸例えばハロゲン化
物に由来する陰イオンである）、アミノ、更には官能修
飾型であってＣＯＯＨ，ＳＯ3 Ｈ，ＰＯ3 Ｈ2 及びＰＯ
2 Ｈ2 以外の型、更にはＮ−保護化１Ｈ−テトラゾル−
５−イルである。
おいて、少なくとも１個の塩基性中心基を有する出発材
料の塩は関連の酸付加塩であり、少なくとも１個の酸性
基を有する塩は塩基との塩である。可変基Ｒ2 へと変換
できる基Ｚ1 は、例えばシアノ、メルカプト、ハロゲ
ン、基−Ｎ2 + Ａ- （ここでＡ- は酸例えばハロゲン化
物に由来する陰イオンである）、アミノ、更には官能修
飾型であってＣＯＯＨ，ＳＯ3 Ｈ，ＰＯ3 Ｈ2 及びＰＯ
2 Ｈ2 以外の型、更にはＮ−保護化１Ｈ−テトラゾル−
５−イルである。
【００８１】式IIIbの化合物の反応性誘導体は例えばこ
れに由来する活性化エステルもしくは反応性無水物であ
るか、又は更には反応性環式アミドである。変異法にお
いて記載する反応は周知の手法において、例えば適当な
溶媒もしくは希釈剤又はその混合物の一般的には存在下
において、又はその非存在下において行なわれ、その反
応は必要ならば冷却しながら、室温で、もしくは加熱し
ながら、例えば約−８０℃からこの反応媒体の沸点の温
度範囲において、好ましくは約−１０℃〜約＋２００℃
において、そして必要ならば密閉容器の中で、加圧のも
とで、不活性ガス雰囲気下において、及び／又は無水条
件のもとで行なわれる。関連の操作及び反応条件の詳細
は実施例において更に見い出せる。変異プロセスａ）： １Ｈ−テトラゾル−５−イルである
Ｒ2 へと変化できる基Ｒ1 は、例えばシアノ又は保護さ
れた１Ｈ−テトラゾル−５−イルである。
れに由来する活性化エステルもしくは反応性無水物であ
るか、又は更には反応性環式アミドである。変異法にお
いて記載する反応は周知の手法において、例えば適当な
溶媒もしくは希釈剤又はその混合物の一般的には存在下
において、又はその非存在下において行なわれ、その反
応は必要ならば冷却しながら、室温で、もしくは加熱し
ながら、例えば約−８０℃からこの反応媒体の沸点の温
度範囲において、好ましくは約−１０℃〜約＋２００℃
において、そして必要ならば密閉容器の中で、加圧のも
とで、不活性ガス雰囲気下において、及び／又は無水条
件のもとで行なわれる。関連の操作及び反応条件の詳細
は実施例において更に見い出せる。変異プロセスａ）： １Ｈ−テトラゾル−５−イルである
Ｒ2 へと変化できる基Ｒ1 は、例えばシアノ又は保護さ
れた１Ｈ−テトラゾル−５−イルである。
【００８２】Ｒ2 が１Ｈ−テトラゾル−５−イルである
式Ｉの化合物の製造のため、例えばＺ1 がシアノである
式IIの出発材料を用い、そしてこの出発材料をアジド、
例えばＨＮ3 もしくは特にその塩、例えばそのアルカリ
金属塩と、又はアジ化アンモニウムもしくはアジ化有機
スズ、例えばトリ−（低級）アルキルアンモニウムアジ
ド及びトリ−（低級）アルキル−もしくはトリアリール
−スズアジドと反応させる。好ましいアジドは例えばナ
トリウム及びカリウムアジド、更にはトリ−Ｃ 1 −Ｃ4
アルキルアンモニウムアジド、トリ−Ｃ1 −Ｃ4 アルキ
ルスズアジド及びトリアリールスズアジド、例えばトリ
エチルアンモニウムアジド、トリエチル−もしくはトリ
ブチル−スズアジド、及びトリフェニルスズアジドであ
る。いくつかのアジドは周知の手法においてその場で形
成せしめることができる。テトラゾル−５−イルの形成
はＲ2 がカルボキシ以外である式IIの化合物によって好
適に実施される。
式Ｉの化合物の製造のため、例えばＺ1 がシアノである
式IIの出発材料を用い、そしてこの出発材料をアジド、
例えばＨＮ3 もしくは特にその塩、例えばそのアルカリ
金属塩と、又はアジ化アンモニウムもしくはアジ化有機
スズ、例えばトリ−（低級）アルキルアンモニウムアジ
ド及びトリ−（低級）アルキル−もしくはトリアリール
−スズアジドと反応させる。好ましいアジドは例えばナ
トリウム及びカリウムアジド、更にはトリ−Ｃ 1 −Ｃ4
アルキルアンモニウムアジド、トリ−Ｃ1 −Ｃ4 アルキ
ルスズアジド及びトリアリールスズアジド、例えばトリ
エチルアンモニウムアジド、トリエチル−もしくはトリ
ブチル−スズアジド、及びトリフェニルスズアジドであ
る。いくつかのアジドは周知の手法においてその場で形
成せしめることができる。テトラゾル−５−イルの形成
はＲ2 がカルボキシ以外である式IIの化合物によって好
適に実施される。
【００８３】保護された１Ｈ−テトラゾル−５−イルの
適切な保護基はテトラゾル化学において常用される保護
基、特にトリフェニルメチル、未置換又は置換された、
例えばニトロ置換されたベンジル、例えば４−ニトロベ
ンジル、低級アルコキシメチル、例えばメトキシ−及び
エトキシ−メチル、更には１−エトキシエチル、低級ア
ルキルチオメチル、例えばメチルチオメチル、シリル、
例えばトリ−低級アルキルシリル、例えばジメチル−第
三ブチル−及びトリイソプロピル−シリル、更には２−
シアノエチル、更には低級アルコキシ−低級アルコキシ
メチル、例えば２−メトキシエトキシメチル、ベンジル
オキシメチル及びフェナシルである。
適切な保護基はテトラゾル化学において常用される保護
基、特にトリフェニルメチル、未置換又は置換された、
例えばニトロ置換されたベンジル、例えば４−ニトロベ
ンジル、低級アルコキシメチル、例えばメトキシ−及び
エトキシ−メチル、更には１−エトキシエチル、低級ア
ルキルチオメチル、例えばメチルチオメチル、シリル、
例えばトリ−低級アルキルシリル、例えばジメチル−第
三ブチル−及びトリイソプロピル−シリル、更には２−
シアノエチル、更には低級アルコキシ−低級アルコキシ
メチル、例えば２−メトキシエトキシメチル、ベンジル
オキシメチル及びフェナシルである。
【００８４】保護基の除去は周知の手法、例えばＪ．Ｇ
ｒｅｅｎのＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓ ｉｎ
Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉ
ｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（１９８０）に詳細に従って行
われうる。例えばトリフェニルメチル基は加水分解によ
って、特に酸の存在下において、又は水素化触媒の存在
下における水添加分解によって通常除去され、４−ニト
ロベンジルは例えば水素化触媒の存在下における水添加
分解によって除去され、メトキシ−もしくはエトキシ−
メチルは例えばトリ−低級アルキル−、例えばトリエチ
ル−もしくはトリブチル−スズブロミドとの処理によっ
て除去され、メチルチオメチルは例えばトリフルオロ酢
酸による処理によって除去され、シリル基は例えばフッ
素化物、例えばテトラ−低級アルキルアンモニウムフル
オリド、例えばテトラブチルアンモニウムフルオリドも
しくはアルカリ金属フルオリド、例えばフッ化ナトリウ
ムとの処理によって除去され、２−シアノエチルは例え
ば加水分解により、例えば水酸化ナトリウム溶液によっ
て除去され、２−メトキシエトキシエチルは例えば加水
分解により、例えば塩酸によって除去され、そしてベン
ジルオキシメチル及びフェナシルは例えば水素化触媒の
存在下における水添加分解によって除去される。
ｒｅｅｎのＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓ ｉｎ
Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉ
ｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（１９８０）に詳細に従って行
われうる。例えばトリフェニルメチル基は加水分解によ
って、特に酸の存在下において、又は水素化触媒の存在
下における水添加分解によって通常除去され、４−ニト
ロベンジルは例えば水素化触媒の存在下における水添加
分解によって除去され、メトキシ−もしくはエトキシ−
メチルは例えばトリ−低級アルキル−、例えばトリエチ
ル−もしくはトリブチル−スズブロミドとの処理によっ
て除去され、メチルチオメチルは例えばトリフルオロ酢
酸による処理によって除去され、シリル基は例えばフッ
素化物、例えばテトラ−低級アルキルアンモニウムフル
オリド、例えばテトラブチルアンモニウムフルオリドも
しくはアルカリ金属フルオリド、例えばフッ化ナトリウ
ムとの処理によって除去され、２−シアノエチルは例え
ば加水分解により、例えば水酸化ナトリウム溶液によっ
て除去され、２−メトキシエトキシエチルは例えば加水
分解により、例えば塩酸によって除去され、そしてベン
ジルオキシメチル及びフェナシルは例えば水素化触媒の
存在下における水添加分解によって除去される。
【００８５】Ｒ2 ＝ＳＯ3 Ｈへと変換されうる基は例え
ばメルカプト基である。このような基を有する式IIの出
発化合物を、例えば周知の方法の酸化プロセスによって
酸化せしめ、Ｒ2 がＳＯ3 Ｈである式Ｉの化合物を作
る。適切な酸化剤は例えば無機過酸、例えば鉱酸の過
酸、例えば過ヨウ素酸、過硫酸；有機過酸例えば関連の
過カルボン酸又は過スルホン酸、例えば過ギ酸、過酢
酸、トリフルオロ過酢酸もしくは過安息香酸又はｐ−ト
ルエン過スルホン酸；又は過酸化水素と酸の混合物、例
えば過酸化水素と酢酸の混合物である。
ばメルカプト基である。このような基を有する式IIの出
発化合物を、例えば周知の方法の酸化プロセスによって
酸化せしめ、Ｒ2 がＳＯ3 Ｈである式Ｉの化合物を作
る。適切な酸化剤は例えば無機過酸、例えば鉱酸の過
酸、例えば過ヨウ素酸、過硫酸；有機過酸例えば関連の
過カルボン酸又は過スルホン酸、例えば過ギ酸、過酢
酸、トリフルオロ過酢酸もしくは過安息香酸又はｐ−ト
ルエン過スルホン酸；又は過酸化水素と酸の混合物、例
えば過酸化水素と酢酸の混合物である。
【００８６】酸化は通常適当な触媒の存在下において行
い、そして触媒に適する酸として、例えば未置換又は置
換されているカルボン酸、例えば酢酸もしくはトリフル
オロ酢酸、又は遷移金属酸化物、例えば亜族VII の元素
の酸化物、例えばバナジウム、モリブデンもしくはタン
グステンの酸化物が挙げられうる。酸化は緩やかな条
件、例えば約−５０°〜約＋１００℃の温度のもとで実
施する。
い、そして触媒に適する酸として、例えば未置換又は置
換されているカルボン酸、例えば酢酸もしくはトリフル
オロ酢酸、又は遷移金属酸化物、例えば亜族VII の元素
の酸化物、例えばバナジウム、モリブデンもしくはタン
グステンの酸化物が挙げられうる。酸化は緩やかな条
件、例えば約−５０°〜約＋１００℃の温度のもとで実
施する。
【００８７】Ｒ2 ＝ＰＯ3 Ｈ2 へと変換できうる基は、
例えば基Ｎ2 + Ａ- （ここでＡ- は酸の陰イオン、例え
ば鉱酸である）であると理解されている。このようなジ
アゾニウム化合物を、例えば周知の方法においてＰ（II
I)ハロゲン化物、例えばＰＣｌ3 もしくはＰＢｒ3 と反
応させ、そして加水分解処理し、Ｒ2 がＰＯ3 Ｈ2 であ
る式Ｉの化合物を得る。
例えば基Ｎ2 + Ａ- （ここでＡ- は酸の陰イオン、例え
ば鉱酸である）であると理解されている。このようなジ
アゾニウム化合物を、例えば周知の方法においてＰ（II
I)ハロゲン化物、例えばＰＣｌ3 もしくはＰＢｒ3 と反
応させ、そして加水分解処理し、Ｒ2 がＰＯ3 Ｈ2 であ
る式Ｉの化合物を得る。
【００８８】ハロ−Ｃ1 −Ｃ7 アルカンスルホニルアミ
ノＲ2 へと変換されうる適切な基Ｚ 1 は例えば第一アミ
ノである。Ｒ2 がハロ−Ｃ1 −Ｃ7 アルカンスルホニル
アミノである式Ｉの化合物の製造のためには、例えば関
連のアニリンを、通常の反応性的に誘導せしめた、例え
ばエステル化せしめたハロ−Ｃ1 −Ｃ7 アルカンスルホ
ン酸と反応させ、この反応は所望するならば塩基の存在
下において行う。好適に反応性エステル化されているハ
ロスルホン酸と同様に適当なのは、関連のハロゲン化
物、例えば塩化物又は臭化物である。
ノＲ2 へと変換されうる適切な基Ｚ 1 は例えば第一アミ
ノである。Ｒ2 がハロ−Ｃ1 −Ｃ7 アルカンスルホニル
アミノである式Ｉの化合物の製造のためには、例えば関
連のアニリンを、通常の反応性的に誘導せしめた、例え
ばエステル化せしめたハロ−Ｃ1 −Ｃ7 アルカンスルホ
ン酸と反応させ、この反応は所望するならば塩基の存在
下において行う。好適に反応性エステル化されているハ
ロスルホン酸と同様に適当なのは、関連のハロゲン化
物、例えば塩化物又は臭化物である。
【００８９】Ｒ2 ＝ＣＯＯＨへと変換されうる基Ｚ
1 は、例えば官能修飾化カルボキシ、例えばシアノ、エ
ステル化又はアミド化カルボキシ、ヒドロキシメチルも
しくはホルミルである。エステル化カルボキシは例え
ば、未置換か又は置換されている脂肪族、脂環式もしく
は芳香族アルコールによってエステル化されているカル
ボキシである。脂肪アルコールは例えば低級アルカノー
ル、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、イ
ソプロパノール、ｎ−ブタノール、第二もしくは第三ブ
タノールであり、適切な脂環式アルコールは例えば３−
〜８−員環シクロアルカノール、例えばシクロ−ペンタ
ノール、−ヘキサノールもしくは−ヘプタノールであ
る。芳香族アルコールは例えばフェノール又は複素環式
アルコールであり、それぞれ未置換であるか又は置換さ
れていてよく、特にヒドロキシピリジン、例えば２−、
３−もしくは４−ヒドロキシピリジンである。カルボキ
シはシリル化アルコールによってエステル化されていて
もよく、そして特にトリ−（Ｃ1 −Ｃ4 ）アルキルシリ
ル−（Ｃ1 −Ｃ4 ）アルコキシカルボニル、特にトリメ
チルシリルエトキシカルボニルである。
1 は、例えば官能修飾化カルボキシ、例えばシアノ、エ
ステル化又はアミド化カルボキシ、ヒドロキシメチルも
しくはホルミルである。エステル化カルボキシは例え
ば、未置換か又は置換されている脂肪族、脂環式もしく
は芳香族アルコールによってエステル化されているカル
ボキシである。脂肪アルコールは例えば低級アルカノー
ル、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、イ
ソプロパノール、ｎ−ブタノール、第二もしくは第三ブ
タノールであり、適切な脂環式アルコールは例えば３−
〜８−員環シクロアルカノール、例えばシクロ−ペンタ
ノール、−ヘキサノールもしくは−ヘプタノールであ
る。芳香族アルコールは例えばフェノール又は複素環式
アルコールであり、それぞれ未置換であるか又は置換さ
れていてよく、特にヒドロキシピリジン、例えば２−、
３−もしくは４−ヒドロキシピリジンである。カルボキ
シはシリル化アルコールによってエステル化されていて
もよく、そして特にトリ−（Ｃ1 −Ｃ4 ）アルキルシリ
ル−（Ｃ1 −Ｃ4 ）アルコキシカルボニル、特にトリメ
チルシリルエトキシカルボニルである。
【００９０】アミド化カルボキシは例えばカルバモイル
であるか、あるいはヒドロキシ、アミノもしくはフェニ
ル（未置換であっても置換されていてもよい）によって
モノ−置換されているカルバモイル、あるいは４−〜７
−員環アルキレン、又は３−アザ−、３−低級アルキル
アザ−、３−オキソもしくは３−チア−アルキレンによ
ってジ−置換されているカルバモイルである。例とし
て、カルバモイル、Ｎ−モノ−又はＮ，Ｎ−ジ−低級ア
ルキルカルバモイル、例えばＮ−メチル−、Ｎ−エチル
−、Ｎ，Ｎ−ジメチル−、Ｎ，Ｎ−ジエチル−もしくは
Ｎ，Ｎ−ジプロピル−カルバモイル、ピロリジノ−もし
くはピペリジノ−カルボニル、モルホリノ−、ピペラジ
ノ−及び４−メチルピペラジノ−もしくはチオモルホリ
ノ−カルボニル、アニリノカルボニル；又は低級アルキ
ル、低級アルコキシ及び／もしくはハロゲンによって置
換されているアニリノカルボニルが挙げられる。
であるか、あるいはヒドロキシ、アミノもしくはフェニ
ル（未置換であっても置換されていてもよい）によって
モノ−置換されているカルバモイル、あるいは４−〜７
−員環アルキレン、又は３−アザ−、３−低級アルキル
アザ−、３−オキソもしくは３−チア−アルキレンによ
ってジ−置換されているカルバモイルである。例とし
て、カルバモイル、Ｎ−モノ−又はＮ，Ｎ−ジ−低級ア
ルキルカルバモイル、例えばＮ−メチル−、Ｎ−エチル
−、Ｎ，Ｎ−ジメチル−、Ｎ，Ｎ−ジエチル−もしくは
Ｎ，Ｎ−ジプロピル−カルバモイル、ピロリジノ−もし
くはピペリジノ−カルボニル、モルホリノ−、ピペラジ
ノ−及び４−メチルピペラジノ−もしくはチオモルホリ
ノ−カルボニル、アニリノカルボニル；又は低級アルキ
ル、低級アルコキシ及び／もしくはハロゲンによって置
換されているアニリノカルボニルが挙げられる。
【００９１】好ましい官能修飾化カルボキシは例えばト
リ−（Ｃ1 −Ｃ4 ）アルキルシリル−（Ｃ1 −Ｃ4 ）−
アルコキシカルボニル、特にトリメチルシリルエトキシ
カルボニル又はシアノである。Ｒ2 がカルボキシである
式Ｉの化合物は、例えばＺ1が官能修飾化カルボキシで
ある式IIの化合物から出発して、周知の方法において、
例えば加水分解により、特に塩基の存在下において、関
連のトリ−（Ｃ1 −Ｃ 4 ）−アルキルシリル−（Ｃ1 −
Ｃ4 ）アルコキシカルボニル誘導体の場合においては例
えばフッ化アンモニウム、例えばテトラ−低級アルキル
アンモニウムフルオリド、例えばテトラ−ｎ−ブチルア
ンモニウムフロリドとの処理により、もしくはベンジル
オキシカルボニル誘導体の場合においては水素化触媒の
存在下における水添加分解により、又はＺ1 がヒドロキ
シメチルもしくはホルミルである式IIの化合物から出発
して、常用の酸化剤による酸化によって作ることができ
る。
リ−（Ｃ1 −Ｃ4 ）アルキルシリル−（Ｃ1 −Ｃ4 ）−
アルコキシカルボニル、特にトリメチルシリルエトキシ
カルボニル又はシアノである。Ｒ2 がカルボキシである
式Ｉの化合物は、例えばＺ1が官能修飾化カルボキシで
ある式IIの化合物から出発して、周知の方法において、
例えば加水分解により、特に塩基の存在下において、関
連のトリ−（Ｃ1 −Ｃ 4 ）−アルキルシリル−（Ｃ1 −
Ｃ4 ）アルコキシカルボニル誘導体の場合においては例
えばフッ化アンモニウム、例えばテトラ−低級アルキル
アンモニウムフルオリド、例えばテトラ−ｎ−ブチルア
ンモニウムフロリドとの処理により、もしくはベンジル
オキシカルボニル誘導体の場合においては水素化触媒の
存在下における水添加分解により、又はＺ1 がヒドロキ
シメチルもしくはホルミルである式IIの化合物から出発
して、常用の酸化剤による酸化によって作ることができ
る。
【００９２】この酸化は、例えば不活性溶媒、例えば低
級アルカンカルボン酸例えば酢酸、ケトン例えばアセト
ン、エーテル例えばテトラヒドロフラン、複素環式芳香
族化合物例えばピリジン、もしくは水、又はその混合物
の中で、必要ならば冷却もしくは加熱しながら、例えば
約０℃〜約１５０℃で行う。適切な酸化剤は例えば酸化
遷移金属化合物、特に亜族Ｉ、VI又はVIIIの元素のそれ
である。例として、銀化合物、例えば硝酸銀、酸化銀も
しくはピコリン酸銀クロム化合物、例えば三酸化クロム
もしくは二クロム酸カリウム、マンガン化合物例えば過
マンガン酸カリウム、過マンガン酸テトラブチルアンモ
ニウムもしくは過マンガン酸ベンジル（トリエチル）ア
ンモニウムが挙げられる。その他の酸化剤は、例えば主
族IVの元素を有する適当な化合物、例えば二酸化鉛、又
はハロゲン−酸素化合物、例えば過ヨウ素酸ナトリウム
もしくは過ヨウ素酸カリウムである。
級アルカンカルボン酸例えば酢酸、ケトン例えばアセト
ン、エーテル例えばテトラヒドロフラン、複素環式芳香
族化合物例えばピリジン、もしくは水、又はその混合物
の中で、必要ならば冷却もしくは加熱しながら、例えば
約０℃〜約１５０℃で行う。適切な酸化剤は例えば酸化
遷移金属化合物、特に亜族Ｉ、VI又はVIIIの元素のそれ
である。例として、銀化合物、例えば硝酸銀、酸化銀も
しくはピコリン酸銀クロム化合物、例えば三酸化クロム
もしくは二クロム酸カリウム、マンガン化合物例えば過
マンガン酸カリウム、過マンガン酸テトラブチルアンモ
ニウムもしくは過マンガン酸ベンジル（トリエチル）ア
ンモニウムが挙げられる。その他の酸化剤は、例えば主
族IVの元素を有する適当な化合物、例えば二酸化鉛、又
はハロゲン−酸素化合物、例えば過ヨウ素酸ナトリウム
もしくは過ヨウ素酸カリウムである。
【００９３】例えばヒドロキシメチル及びホルミルは酸
化されてカルボキシＲ2 となる。この変異法は、その可
変基が不飽和基以外である式Ｉの化合物の製造に適す
る。適切な塩基は例えばアルカリ金属の水酸化物、水素
化物、アミド、アルカノレート、炭酸塩、トリフェニル
メチリド、ジ−低級アルキルアミド、アミノアルキルア
ミド及び低級アルキルシリルアミド；更にはナフタレン
アミン、低級アルキルアミン、塩基性複素環、水酸化ア
ンモニウム及び炭素環式アミドである。それらには、例
えば、水酸化、水素化及びアミド化ナトリウム、ナトリ
ウムメタノレート及びエタノレート、カリウム第三ブタ
ノレート及びカルボネート、リチウムトリフェニルメチ
リド及びジイソプロピルアミド、カリウム３−（アミノ
プロピル）−アミド及びビス（トリメチルシリル）アミ
ド、ジメチルアミノナフタレン、ジ−もしくはトリ−エ
チルアミン、又はエチルジイソプロピルアミン、Ｎ−メ
チルピペリジン、ピリジン、ベンジルトリメチル水酸化
アンモニウム、１，５−ジアザビシクロ〔４，３，０〕
ノン−５−エン（ＤＢＮ）及び１，８−ジアザビシクロ
〔５，４，０〕ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）が挙げら
れる。
化されてカルボキシＲ2 となる。この変異法は、その可
変基が不飽和基以外である式Ｉの化合物の製造に適す
る。適切な塩基は例えばアルカリ金属の水酸化物、水素
化物、アミド、アルカノレート、炭酸塩、トリフェニル
メチリド、ジ−低級アルキルアミド、アミノアルキルア
ミド及び低級アルキルシリルアミド；更にはナフタレン
アミン、低級アルキルアミン、塩基性複素環、水酸化ア
ンモニウム及び炭素環式アミドである。それらには、例
えば、水酸化、水素化及びアミド化ナトリウム、ナトリ
ウムメタノレート及びエタノレート、カリウム第三ブタ
ノレート及びカルボネート、リチウムトリフェニルメチ
リド及びジイソプロピルアミド、カリウム３−（アミノ
プロピル）−アミド及びビス（トリメチルシリル）アミ
ド、ジメチルアミノナフタレン、ジ−もしくはトリ−エ
チルアミン、又はエチルジイソプロピルアミン、Ｎ−メ
チルピペリジン、ピリジン、ベンジルトリメチル水酸化
アンモニウム、１，５−ジアザビシクロ〔４，３，０〕
ノン−５−エン（ＤＢＮ）及び１，８−ジアザビシクロ
〔５，４，０〕ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）が挙げら
れる。
【００９４】式IIの出発材料は周知の方法において作ら
れうる。例えば式IIの出発材料は、次式で表わせる化合
物
れうる。例えば式IIの出発材料は、次式で表わせる化合
物
【００９５】
【化４３】
【００９６】（式中、Ｈａｌは例えばハロゲンである）
を、次式で表わせる化合物 Ｈ2 Ｎ−Ｘ2 −Ｘ3 −Ｘ4 −Ｒ3 （IIb) 又はその塩と、必要ならば塩基の存在下において反応さ
せ、そしてこのようにて得られる次式で表わせる化合物
を、次式で表わせる化合物 Ｈ2 Ｎ−Ｘ2 −Ｘ3 −Ｘ4 −Ｒ3 （IIb) 又はその塩と、必要ならば塩基の存在下において反応さ
せ、そしてこのようにて得られる次式で表わせる化合物
【００９７】
【化４４】
【００９８】を、式Ｒ1 −Ｘ1 −ＯＨ（IIIb) の化合
物、その反応性誘導体、又はその塩と、必要ならば塩基
の存在下において反応させることによって得ることがで
きる。式IIa の化合物は周知の方法において作られる。
更なる詳細は実施例に記載してある。プロセス変異法ｂ）： 式IIIbの化合物の活性化エステル
は特に、エステル化基の結合炭素原子にて不飽和となっ
ているエステル、例えばビニルエステル型のエステル、
例えばビニルエステル（例えば関連エステルの酢酸ビニ
ルとのエステル変換によって得られる〔活性化ビニルエ
ステル法〕）、カルバモイルビニルエステル（例えば関
連の酸のイソキサゾリウム試薬との処理によって得られ
る〔１，２−オキサゾリウム又はウッドワード法〕）も
しくは１−低級アルコキシビニルエステル（例えば関連
の酸の低級アルコキシアセチレンとの処理によって得ら
れる〔エトキシアセチレン法〕）、又はアミジノ型のエ
ステル、例えばＮ，Ｎ′−ジ−置換化アミジノエステル
（例えば関連の酸の適当なＮ，Ｎ′−ジ−置換化カルボ
ジイミド例えばＮ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイ
ミドとの処理によって得られる〔カルボジイミド法〕）
もしくはＮ，Ｎ−ジ−置換化アミジノエステル（例えば
関連の酸のＮ，Ｎ−ジ置換化シアナミドとの処理によっ
て得られる〔シアナミド法〕）、適切なアリールエステ
ル、特に電子吸引置換基により置換されているフェニル
エステル（例えば関連の酸の適当に置換されているフェ
ノール、例えば４−ニトロフェノール、４−メチルスル
ホニルフェノール、２，４，５−トリクロロフェノー
ル、２，３，４，５，６−ペンタクロロフェノールもし
くは４−フェニルジアゾフェノールとの、縮合剤例えば
Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下に
おける処理によって得られる〔活性化アリールエステル
法〕）、シアノメチルエステル（例えば関連の酸のクロ
ロアセトニトリルとの、塩基の存在下における処理によ
って得られる〔シアノメチルエステル法〕）、チオエス
テル、特に未置換かもしくは置換されている、例えばニ
トロ置換されているフェニルチオエステル（例えば関連
の酸の、未置換かもしくは置換されている、例えばニト
ロ置換されているチオフェノールとの、特に無水物もし
くはカルボジイミド法を利用する処理によって得られる
〔チオエステル法〕）、又は特にアミノもしくはアミド
エステル（例えば関連の酸のそれぞれＮ−ヒドロキシア
ミノもしくはＮ−ヒドロキシアミド化合物、及びその活
性誘導体、例えばＮ−ヒドロキシスクシニミド、Ｎ−ヒ
ドロキシピペリジン、Ｎ−ヒドロキシフタリミド、Ｎ−
ヒドロキシ−５−ノルボネンもしくは−ノルボナン−
２，３−ジカルボン酸イミド、１−ヒドロキシベンゾト
リアゾールもしくはベンゾトリアゾール−１−イルオキ
シホスホニウム塩又はベンゾトリアゾール−１−イルウ
ロニウム塩、又は３−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−
１，２，３−ベンゾトリアジン−４−オンとの、例えば
無水物もしくはカルボジイミド法に従う処理によって得
られる〔活性Ｎ−ヒドロキシエステル法〕）である。
物、その反応性誘導体、又はその塩と、必要ならば塩基
の存在下において反応させることによって得ることがで
きる。式IIa の化合物は周知の方法において作られる。
更なる詳細は実施例に記載してある。プロセス変異法ｂ）： 式IIIbの化合物の活性化エステル
は特に、エステル化基の結合炭素原子にて不飽和となっ
ているエステル、例えばビニルエステル型のエステル、
例えばビニルエステル（例えば関連エステルの酢酸ビニ
ルとのエステル変換によって得られる〔活性化ビニルエ
ステル法〕）、カルバモイルビニルエステル（例えば関
連の酸のイソキサゾリウム試薬との処理によって得られ
る〔１，２−オキサゾリウム又はウッドワード法〕）も
しくは１−低級アルコキシビニルエステル（例えば関連
の酸の低級アルコキシアセチレンとの処理によって得ら
れる〔エトキシアセチレン法〕）、又はアミジノ型のエ
ステル、例えばＮ，Ｎ′−ジ−置換化アミジノエステル
（例えば関連の酸の適当なＮ，Ｎ′−ジ−置換化カルボ
ジイミド例えばＮ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイ
ミドとの処理によって得られる〔カルボジイミド法〕）
もしくはＮ，Ｎ−ジ−置換化アミジノエステル（例えば
関連の酸のＮ，Ｎ−ジ置換化シアナミドとの処理によっ
て得られる〔シアナミド法〕）、適切なアリールエステ
ル、特に電子吸引置換基により置換されているフェニル
エステル（例えば関連の酸の適当に置換されているフェ
ノール、例えば４−ニトロフェノール、４−メチルスル
ホニルフェノール、２，４，５−トリクロロフェノー
ル、２，３，４，５，６−ペンタクロロフェノールもし
くは４−フェニルジアゾフェノールとの、縮合剤例えば
Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下に
おける処理によって得られる〔活性化アリールエステル
法〕）、シアノメチルエステル（例えば関連の酸のクロ
ロアセトニトリルとの、塩基の存在下における処理によ
って得られる〔シアノメチルエステル法〕）、チオエス
テル、特に未置換かもしくは置換されている、例えばニ
トロ置換されているフェニルチオエステル（例えば関連
の酸の、未置換かもしくは置換されている、例えばニト
ロ置換されているチオフェノールとの、特に無水物もし
くはカルボジイミド法を利用する処理によって得られる
〔チオエステル法〕）、又は特にアミノもしくはアミド
エステル（例えば関連の酸のそれぞれＮ−ヒドロキシア
ミノもしくはＮ−ヒドロキシアミド化合物、及びその活
性誘導体、例えばＮ−ヒドロキシスクシニミド、Ｎ−ヒ
ドロキシピペリジン、Ｎ−ヒドロキシフタリミド、Ｎ−
ヒドロキシ−５−ノルボネンもしくは−ノルボナン−
２，３−ジカルボン酸イミド、１−ヒドロキシベンゾト
リアゾールもしくはベンゾトリアゾール−１−イルオキ
シホスホニウム塩又はベンゾトリアゾール−１−イルウ
ロニウム塩、又は３−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−
１，２，３−ベンゾトリアジン−４−オンとの、例えば
無水物もしくはカルボジイミド法に従う処理によって得
られる〔活性Ｎ−ヒドロキシエステル法〕）である。
【００９９】酸無水物は、これらの酸の対称又は好まし
くは混合無水物、例えば無機酸の無水物、例えば酸ハロ
ゲン化物、特に酸塩化物（例えば関連の酸の、塩化チオ
ニル、五塩化リンもしくは塩化オキサリルとの処理〔酸
塩化物法〕）、アジド（例えば関連の酸エステルより、
関連のヒトラジドを経由して、そしてその亜硝酸との処
理によって得られる〔アジド法〕）、炭酸半エステルの
無水物、例えば炭酸低級アルキル半エステル（例えば関
連の酸の、クロロギ酸低級アルキルエステルもしくは１
−低級アルコキシカルボニル−２−低級アルコキシ−
１，２−ジヒドロキノリン、例えば１−エトキシカルボ
ニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリンとの処
理によって得られる〔混合ｏ−アルキル炭酸無水物
法〕）、ジハロゲン化、特にジ塩素化されたリン酸の無
水物（例えば関連の酸の、五塩化リンとの処理によって
得られる〔五塩化リン法〕）、その他のリン酸誘導体の
無水物（例えばフェニル−Ｎ−フェニルホスホラミドク
ロリデートより得られるもの）もしくはリン酸誘導体の
無水物、又は有機酸の無水物、例えば有機カルボン酸と
の混合無水物（例えば関連の酸の、未置換か又は置換さ
れている低級アルカン−もしくはフェニル−低級アルカ
ン−カルボン酸ハロゲン化物、例えばフェニル酢酸、ピ
バル酸もしくはトリフルオロ酢酸塩化物との処理によっ
て得られる〔混合カルボン酸無水物法〕）又は有機スル
ホン酸の無水物（例えば、関連の酸の塩、例えばアルカ
リ金属塩の適切な有機スルホン酸ハロゲン化物、例えば
アルカン−もしくはアリール−、例えばメタン−もしく
はｐ−トルエン−スルホン酸塩化物との処理〔混合スル
ホン酸無水物法〕）、更には対称無水物（例えば関連の
酸の、カルボジイミドもしくは１−ジエチルアミノプロ
ピンの存在下における縮合によって得られる〔対称無水
物法〕）でありうる。
くは混合無水物、例えば無機酸の無水物、例えば酸ハロ
ゲン化物、特に酸塩化物（例えば関連の酸の、塩化チオ
ニル、五塩化リンもしくは塩化オキサリルとの処理〔酸
塩化物法〕）、アジド（例えば関連の酸エステルより、
関連のヒトラジドを経由して、そしてその亜硝酸との処
理によって得られる〔アジド法〕）、炭酸半エステルの
無水物、例えば炭酸低級アルキル半エステル（例えば関
連の酸の、クロロギ酸低級アルキルエステルもしくは１
−低級アルコキシカルボニル−２−低級アルコキシ−
１，２−ジヒドロキノリン、例えば１−エトキシカルボ
ニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリンとの処
理によって得られる〔混合ｏ−アルキル炭酸無水物
法〕）、ジハロゲン化、特にジ塩素化されたリン酸の無
水物（例えば関連の酸の、五塩化リンとの処理によって
得られる〔五塩化リン法〕）、その他のリン酸誘導体の
無水物（例えばフェニル−Ｎ−フェニルホスホラミドク
ロリデートより得られるもの）もしくはリン酸誘導体の
無水物、又は有機酸の無水物、例えば有機カルボン酸と
の混合無水物（例えば関連の酸の、未置換か又は置換さ
れている低級アルカン−もしくはフェニル−低級アルカ
ン−カルボン酸ハロゲン化物、例えばフェニル酢酸、ピ
バル酸もしくはトリフルオロ酢酸塩化物との処理によっ
て得られる〔混合カルボン酸無水物法〕）又は有機スル
ホン酸の無水物（例えば、関連の酸の塩、例えばアルカ
リ金属塩の適切な有機スルホン酸ハロゲン化物、例えば
アルカン−もしくはアリール−、例えばメタン−もしく
はｐ−トルエン−スルホン酸塩化物との処理〔混合スル
ホン酸無水物法〕）、更には対称無水物（例えば関連の
酸の、カルボジイミドもしくは１−ジエチルアミノプロ
ピンの存在下における縮合によって得られる〔対称無水
物法〕）でありうる。
【０１００】適切な環状アミドは特に芳香族の５員環ジ
アザ環を有するアミド、例えばイミダゾールのアミド、
例えばイミダゾール（例えば関連の酸とＮ，Ｎ′−カル
ボニルジイミダゾールとの処理によって得られる〔イミ
ダゾール法〕）、又はピラゾール例えば３，５−ジメチ
ルピラゾール（例えば酸ヒドラジドを経由して、アセチ
ルアセトンとの処理によって得られる〔ピラゾリド
法〕）である。
アザ環を有するアミド、例えばイミダゾールのアミド、
例えばイミダゾール（例えば関連の酸とＮ，Ｎ′−カル
ボニルジイミダゾールとの処理によって得られる〔イミ
ダゾール法〕）、又はピラゾール例えば３，５−ジメチ
ルピラゾール（例えば酸ヒドラジドを経由して、アセチ
ルアセトンとの処理によって得られる〔ピラゾリド
法〕）である。
【０１０１】アミド結合を作り出すための縮合は、周知
の方法、例えば模範的な論文、例えば「Houben-Weyl, M
ethoden derorganischen Chemie 」第４版、第１５／II
巻、George Thieme Verlag, Stuttgart 1974；「The Pe
ptides」(E. Gross とJ. Meienhofer 編）、第１及び２
巻、Academic Press, London and New York, 1979 ／19
80；又はM. Bodanszky，「Principles of Peptide Synt
hesis 」, Springer-Verlag, Berlin 1984に詳細の通り
行なわれることができる。
の方法、例えば模範的な論文、例えば「Houben-Weyl, M
ethoden derorganischen Chemie 」第４版、第１５／II
巻、George Thieme Verlag, Stuttgart 1974；「The Pe
ptides」(E. Gross とJ. Meienhofer 編）、第１及び２
巻、Academic Press, London and New York, 1979 ／19
80；又はM. Bodanszky，「Principles of Peptide Synt
hesis 」, Springer-Verlag, Berlin 1984に詳細の通り
行なわれることができる。
【０１０２】縮合は常用の縮合剤のうちの１種の存在下
において行なうことができる。常用の縮合剤は例えばカ
ルボジイミド、例えばジエチル−、ジプロピル−、Ｎ−
エチル−Ｎ′−（３−ジメチルアミノプロピル）−カル
ボジイミド、又は特にジシクロヘキシルカルボジイミ
ド、更には適切なカルボニル化合物、例えばカルボニル
ジイミダゾール、１，２−オキサゾリウム化合物、例え
ば２−エチル−５−フェニル−１，２−オキサゾリウム
３′−スルホネート及び２−第三ブチル−５−メチルイ
ソキサゾリウム過塩素酸塩、又は適当なアシルアミノ化
合物、例えば２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−
１，２−ジヒドロキノリン、更には活性化リン酸誘導
体、例えばジフェニルホスホリルアジド、ジエチルホス
ホリルシアニド、フェニル−Ｎ−フェニルホスホラミド
クロリデート、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニ
ル）ホスホニン酸クロリドもしくは１−ベンゾトリアゾ
リルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘ
キサフルオロホスフェートである。
において行なうことができる。常用の縮合剤は例えばカ
ルボジイミド、例えばジエチル−、ジプロピル−、Ｎ−
エチル−Ｎ′−（３−ジメチルアミノプロピル）−カル
ボジイミド、又は特にジシクロヘキシルカルボジイミ
ド、更には適切なカルボニル化合物、例えばカルボニル
ジイミダゾール、１，２−オキサゾリウム化合物、例え
ば２−エチル−５−フェニル−１，２−オキサゾリウム
３′−スルホネート及び２−第三ブチル−５−メチルイ
ソキサゾリウム過塩素酸塩、又は適当なアシルアミノ化
合物、例えば２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−
１，２−ジヒドロキノリン、更には活性化リン酸誘導
体、例えばジフェニルホスホリルアジド、ジエチルホス
ホリルシアニド、フェニル−Ｎ−フェニルホスホラミド
クロリデート、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニ
ル）ホスホニン酸クロリドもしくは１−ベンゾトリアゾ
リルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘ
キサフルオロホスフェートである。
【０１０３】所望するなら、有機塩基、例えばかさ高い
基を有するトリ−低級アルキルアミン、例えばエチルジ
イソプロピルアミン、又は複素環式塩基、例えばピリジ
ン、４−ジメチルアミノピリジンもしくは好ましくはＮ
−メチルモルホリンを加える。酸無水物のアミンとの縮
合は、例えば無機炭酸塩、例えばアルカリ金属炭酸塩又
はアルカリ金属水素炭酸塩、例えば炭酸又は炭酸水素ナ
トリウムもしくはカリウムの存在下において行なうこと
ができる。
基を有するトリ−低級アルキルアミン、例えばエチルジ
イソプロピルアミン、又は複素環式塩基、例えばピリジ
ン、４−ジメチルアミノピリジンもしくは好ましくはＮ
−メチルモルホリンを加える。酸無水物のアミンとの縮
合は、例えば無機炭酸塩、例えばアルカリ金属炭酸塩又
はアルカリ金属水素炭酸塩、例えば炭酸又は炭酸水素ナ
トリウムもしくはカリウムの存在下において行なうこと
ができる。
【０１０４】縮合は不活性極性非プロトン、好ましくは
非水性溶媒もしくは溶媒混合物中で、例えばカルボン酸
アミド、例えばホルムアミドもしくはジメチルホルムア
ミド、ハロゲン化炭化水素、例えば塩化メチレン、四塩
化炭素もしくはクロロベンゼン、ケトン、例えばアセト
ン、環状エーテル、例えばテトラヒドロフラン、エステ
ル、例えば酢酸エチル、又はニトリル、例えばアセトニ
トリル、又はその混合物中で、適切に低めた又は高めた
温度、例えば約−４０℃〜約＋１００℃、好ましくは約
−１０℃〜約＋５０℃の温度範囲において、そして所望
するなら不活性ガス雰囲気下、例えば窒素雰囲気下で行
うことが好ましい。
非水性溶媒もしくは溶媒混合物中で、例えばカルボン酸
アミド、例えばホルムアミドもしくはジメチルホルムア
ミド、ハロゲン化炭化水素、例えば塩化メチレン、四塩
化炭素もしくはクロロベンゼン、ケトン、例えばアセト
ン、環状エーテル、例えばテトラヒドロフラン、エステ
ル、例えば酢酸エチル、又はニトリル、例えばアセトニ
トリル、又はその混合物中で、適切に低めた又は高めた
温度、例えば約−４０℃〜約＋１００℃、好ましくは約
−１０℃〜約＋５０℃の温度範囲において、そして所望
するなら不活性ガス雰囲気下、例えば窒素雰囲気下で行
うことが好ましい。
【０１０５】反応性酸誘導体はその場（ｉｎ ｓｉｔ
ｕ）で形成することもできる。式IIIa及びIIIbの出発材
料は周知であるか、又は周知の方法において作ることが
できるものである。例えば式IIIaの出発材料は次式で表
わせる化合物におけるＺ1 を、
ｕ）で形成することもできる。式IIIa及びIIIbの出発材
料は周知であるか、又は周知の方法において作ることが
できるものである。例えば式IIIaの出発材料は次式で表
わせる化合物におけるＺ1 を、
【０１０６】
【化４５】
【０１０７】変異ａ）に示した方法においてＲ2 へと変
換せしめることによって得ることができる。関連の出発
材料又はその先駆体の製造に関するプロセスの更なる詳
細は実施例に記載した。本プロセス又は他の方法に従っ
て得られる化合物Ｉは周知の方法において別の化合物Ｉ
へと変換することができる。
換せしめることによって得ることができる。関連の出発
材料又はその先駆体の製造に関するプロセスの更なる詳
細は実施例に記載した。本プロセス又は他の方法に従っ
て得られる化合物Ｉは周知の方法において別の化合物Ｉ
へと変換することができる。
【０１０８】ヒドロキシを含む本発明の化合物は周知の
方法に従ってエーテル化できうる。エーテル化は例えば
アルコール、例えば未置換かもしくは置換されているＣ
1 −Ｃ7 アルカノール又はその活性化エステルによって
行うことができる。所望のアルコールの適切な反応性エ
ステルは、例えば強無機酸もしくは有機酸、例えば関連
のハロゲン化物、スルフェート、低級アルカンスルホネ
ート又は未置換かもしくは置換されているベンゼンスル
ホネート、例えば塩化物、臭化物、ヨウ化物、メタン
−、ベンゼン−もしくはｐ−トルエン−スルホネートと
のエステルである。エーテル化は例えば塩基、例えばア
ルカリ金属水素化物、水酸化物もしくはカルボネート又
はアミンの存在下において行うことができる。一方、関
連のエーテル、例えばＣ1 −Ｃ7 アルコキシ化合物を、
例えば強酸、例えば鉱酸、例えばハロゲン化水素酸、臭
酸もしくはヨウ素酸であって好ましくはピリジニウムハ
ロゲン化物の形態にあるものによって、又はルイス酸、
例えば主族III もしくは関連の亜族の原子のハロゲン化
物によって分解することができる。これらの反応は必要
ならば、冷却もしくは加熱しながら、例えば約−２０℃
〜約１００℃の温度範囲において、溶媒もしくは希釈の
存在下もしくは非存在下において、不活性ガスのもとで
及び／又は加圧のもとで、所望するならば密閉容器の中
で行うことができる。
方法に従ってエーテル化できうる。エーテル化は例えば
アルコール、例えば未置換かもしくは置換されているＣ
1 −Ｃ7 アルカノール又はその活性化エステルによって
行うことができる。所望のアルコールの適切な反応性エ
ステルは、例えば強無機酸もしくは有機酸、例えば関連
のハロゲン化物、スルフェート、低級アルカンスルホネ
ート又は未置換かもしくは置換されているベンゼンスル
ホネート、例えば塩化物、臭化物、ヨウ化物、メタン
−、ベンゼン−もしくはｐ−トルエン−スルホネートと
のエステルである。エーテル化は例えば塩基、例えばア
ルカリ金属水素化物、水酸化物もしくはカルボネート又
はアミンの存在下において行うことができる。一方、関
連のエーテル、例えばＣ1 −Ｃ7 アルコキシ化合物を、
例えば強酸、例えば鉱酸、例えばハロゲン化水素酸、臭
酸もしくはヨウ素酸であって好ましくはピリジニウムハ
ロゲン化物の形態にあるものによって、又はルイス酸、
例えば主族III もしくは関連の亜族の原子のハロゲン化
物によって分解することができる。これらの反応は必要
ならば、冷却もしくは加熱しながら、例えば約−２０℃
〜約１００℃の温度範囲において、溶媒もしくは希釈の
存在下もしくは非存在下において、不活性ガスのもとで
及び／又は加圧のもとで、所望するならば密閉容器の中
で行うことができる。
【０１０９】ヒドロキシメチル基を含む本発明に関する
化合物は例えばカルボキシもしくはエステル化カルボキ
シを含む関連の化合物から出発して、関連の化合物を周
知の方法における還元、例えば任意的に複水素化物、例
えば元素周期表の主族Ｉ及びIII の元素により形成され
る水素化物、例えばボラナートもしくはアラナート、例
えば水素化リチウムホウ素、水素化リチウム及び水素化
ジイソブチルアルミニウムによる還元（水素化アルカリ
金属シアノホウ素、例えば水素化ナトリウムシアノホウ
素を用いる一連の還元工程を必要としうる）、更にはジ
ボランによる還元によって作ることができる。
化合物は例えばカルボキシもしくはエステル化カルボキ
シを含む関連の化合物から出発して、関連の化合物を周
知の方法における還元、例えば任意的に複水素化物、例
えば元素周期表の主族Ｉ及びIII の元素により形成され
る水素化物、例えばボラナートもしくはアラナート、例
えば水素化リチウムホウ素、水素化リチウム及び水素化
ジイソブチルアルミニウムによる還元（水素化アルカリ
金属シアノホウ素、例えば水素化ナトリウムシアノホウ
素を用いる一連の還元工程を必要としうる）、更にはジ
ボランによる還元によって作ることができる。
【０１１０】もし構造成分が（Ｃ1 −Ｃ7 ）アルキルチ
オ（Ｓ（Ｏ）m −Ｒにおいてｍが０）によって置換され
ているとき、この後者は常用の方法において関連の（Ｃ
1 −Ｃ7 ）アルカン−スルフィニルもしくは−スルホニ
ルへと変換することができる。スルホキシドへの酸化段
階のための適切な酸化剤は例えば無機過酸、例えば鉱酸
の過酸、例えば過ヨウ素酸、過硫酸、有機過酸、例えば
関連の過カルボン酸もしくは過スルホン酸、例えば過ギ
酸、過酢酸、トリフルオロ過酢酸又は過安息香酸もしく
はｐ−トルエン−過スルホン酸、又は過酸化水素と酸の
混合物、例えば過酸化水素と酢酸の混合物である。
オ（Ｓ（Ｏ）m −Ｒにおいてｍが０）によって置換され
ているとき、この後者は常用の方法において関連の（Ｃ
1 −Ｃ7 ）アルカン−スルフィニルもしくは−スルホニ
ルへと変換することができる。スルホキシドへの酸化段
階のための適切な酸化剤は例えば無機過酸、例えば鉱酸
の過酸、例えば過ヨウ素酸、過硫酸、有機過酸、例えば
関連の過カルボン酸もしくは過スルホン酸、例えば過ギ
酸、過酢酸、トリフルオロ過酢酸又は過安息香酸もしく
はｐ−トルエン−過スルホン酸、又は過酸化水素と酸の
混合物、例えば過酸化水素と酢酸の混合物である。
【０１１１】酸化は通常適切な触媒の存在下において行
なわれ、そして触媒に適する酸として、例えば未置換化
もしくは置換されているカルボン酸、例えば酢酸もしく
はトリフルオロ酢酸、又は遷移金属酸化物、例えば亜族
VII の元素の酸化物、例えばバナジウム、モリブデンも
しくはタングステン酸化物が挙げられる。酸化は緩やか
な条件、例えば約−５０℃〜約１００℃の温度で行われ
る。
なわれ、そして触媒に適する酸として、例えば未置換化
もしくは置換されているカルボン酸、例えば酢酸もしく
はトリフルオロ酢酸、又は遷移金属酸化物、例えば亜族
VII の元素の酸化物、例えばバナジウム、モリブデンも
しくはタングステン酸化物が挙げられる。酸化は緩やか
な条件、例えば約−５０℃〜約１００℃の温度で行われ
る。
【０１１２】スルホンへの酸化の段階は、（低級）アル
キルチオを（低級）アルカンスルホニルに直接的に酸化
できるように、触媒としての四酸化二窒素による、低温
での酸素の存在下における関連の方法において実施する
こともできる。ところで、この場合において、酸化剤は
通常過剰量で用いられる。式Ｉの化合物に関する可変基
のうちの一つがアミノを含む場合、その互変異性体又は
塩は周知の方法においてＮ−アルキル化されうる。（フ
ェニル−）Ｃ1 −Ｃ7 アルキル化は例えば（フェニル
−）Ｃ1 −Ｃ7 アルキルハロゲン化物（例えば臭化物も
しくはヨウ化物）、（フェニル−）Ｃ1 −Ｃ7 アルキル
スルホネート例えばメタンスルホネートもしくはｐ−ト
ルエンスルホネート、又はジ−Ｃ1 −Ｃ7 アルキルスル
フェート、例えばジメチルスルフェートの反応性エステ
ルにより、好ましくは塩基性条件のもとで、例えば水酸
化ナトリウム溶液もしくは水酸化カリウム溶液の存在下
において、そして好都合には相転移触媒、例えばテトラ
ブチルアンモニウムブロミドもしくはベンジルメリメチ
ルアンモニウムクロリドの存在下において（たとえより
強力な塩基性縮合剤、例えばアルカリ金属アミド、水素
化物もしくはアルコラート、例えばアミド化ナトリウ
ム、水素化ナトリウムもしくはナトリウムエタノラート
が必要であるにしても）、行われうる。同様に、アミノ
は周知の方法、例えば変異法ｂ）に類似する方法におい
てアシル化されうる。
キルチオを（低級）アルカンスルホニルに直接的に酸化
できるように、触媒としての四酸化二窒素による、低温
での酸素の存在下における関連の方法において実施する
こともできる。ところで、この場合において、酸化剤は
通常過剰量で用いられる。式Ｉの化合物に関する可変基
のうちの一つがアミノを含む場合、その互変異性体又は
塩は周知の方法においてＮ−アルキル化されうる。（フ
ェニル−）Ｃ1 −Ｃ7 アルキル化は例えば（フェニル
−）Ｃ1 −Ｃ7 アルキルハロゲン化物（例えば臭化物も
しくはヨウ化物）、（フェニル−）Ｃ1 −Ｃ7 アルキル
スルホネート例えばメタンスルホネートもしくはｐ−ト
ルエンスルホネート、又はジ−Ｃ1 −Ｃ7 アルキルスル
フェート、例えばジメチルスルフェートの反応性エステ
ルにより、好ましくは塩基性条件のもとで、例えば水酸
化ナトリウム溶液もしくは水酸化カリウム溶液の存在下
において、そして好都合には相転移触媒、例えばテトラ
ブチルアンモニウムブロミドもしくはベンジルメリメチ
ルアンモニウムクロリドの存在下において（たとえより
強力な塩基性縮合剤、例えばアルカリ金属アミド、水素
化物もしくはアルコラート、例えばアミド化ナトリウ
ム、水素化ナトリウムもしくはナトリウムエタノラート
が必要であるにしても）、行われうる。同様に、アミノ
は周知の方法、例えば変異法ｂ）に類似する方法におい
てアシル化されうる。
【０１１３】置換基としてエステル化もしくはアミド化
カルボキシ基を含む式Ｉの化合物において、このような
基を遊離カルボキシ基へと、例えば加水分解によって、
例えば塩基性試薬もしくは酸性試薬、例えば鉱酸の存在
下において変換することができる。例えば第三ブトキシ
カルボニルを例えば周知の方法、例えばトリハロゲン化
酢酸、例えばトリフルオロ酢酸との処理によってカルボ
キシへと変換させることができ、そしてベンジルオキシ
カルボニルを例えば水素化触媒の存在下における触媒性
水素化により、例えば前記の方法によってカルボキシへ
と変換させることができる。
カルボキシ基を含む式Ｉの化合物において、このような
基を遊離カルボキシ基へと、例えば加水分解によって、
例えば塩基性試薬もしくは酸性試薬、例えば鉱酸の存在
下において変換することができる。例えば第三ブトキシ
カルボニルを例えば周知の方法、例えばトリハロゲン化
酢酸、例えばトリフルオロ酢酸との処理によってカルボ
キシへと変換させることができ、そしてベンジルオキシ
カルボニルを例えば水素化触媒の存在下における触媒性
水素化により、例えば前記の方法によってカルボキシへ
と変換させることができる。
【０１１４】更に、置換基としてカルボキシ基を含む式
Ｉの化合物において、特にＲ3 がカルボキシ以外である
場合、このカルボキシをエステル化カルボキシ基へと、
例えばアルコール、例えばＣ1 −Ｃ7 アルカノールと
の、適切なエステル化試薬、例えば酸性試薬、例えば無
機酸もしくは有機酸又はルイス酸、例えば塩化亜鉛の存
在下における、又は水の成分を結合させる縮合剤、例え
ばカルボジイミド、例えばＮ，Ｎ′−ジシクロヘキシル
カルボジイミドの存在下における処理によって、あるい
はジアゾ試薬、例えばジアゾ−低級アルカン、例えばジ
アゾメタンとの処理によって変換させることができる。
エステル化カルボキシ基は、カルボキシ基が遊離形態又
は塩の形態、例えばアンモニウムもしくは金属の塩、例
えばアルカリ金属塩、例えばナトリウムもしくはカリウ
ム塩にある式Ｉの化合物の、（Ｃ1−Ｃ7 ）アルキルハ
ロゲン化物の反応性エステル、例えばメチル又はエチル
臭化物もしくはヨウ化物との、又は有機スルホン酸エス
テル、例えば関連の（Ｃ1 −Ｃ7 ）アルキルエステル、
例えばメタンスルホン酸もしくはｐ−トルエンスルホン
酸メチルエステルもしくはエチルエステルとの処理によ
って得られうる。
Ｉの化合物において、特にＲ3 がカルボキシ以外である
場合、このカルボキシをエステル化カルボキシ基へと、
例えばアルコール、例えばＣ1 −Ｃ7 アルカノールと
の、適切なエステル化試薬、例えば酸性試薬、例えば無
機酸もしくは有機酸又はルイス酸、例えば塩化亜鉛の存
在下における、又は水の成分を結合させる縮合剤、例え
ばカルボジイミド、例えばＮ，Ｎ′−ジシクロヘキシル
カルボジイミドの存在下における処理によって、あるい
はジアゾ試薬、例えばジアゾ−低級アルカン、例えばジ
アゾメタンとの処理によって変換させることができる。
エステル化カルボキシ基は、カルボキシ基が遊離形態又
は塩の形態、例えばアンモニウムもしくは金属の塩、例
えばアルカリ金属塩、例えばナトリウムもしくはカリウ
ム塩にある式Ｉの化合物の、（Ｃ1−Ｃ7 ）アルキルハ
ロゲン化物の反応性エステル、例えばメチル又はエチル
臭化物もしくはヨウ化物との、又は有機スルホン酸エス
テル、例えば関連の（Ｃ1 −Ｃ7 ）アルキルエステル、
例えばメタンスルホン酸もしくはｐ−トルエンスルホン
酸メチルエステルもしくはエチルエステルとの処理によ
って得られうる。
【０１１５】置換基としてエステル化カルボキシ基を含
む式Ｉの化合物は、式Ｉのその他のエステル化合物へ
と、エステル変換によって、例えばアルコール、通常は
出発材料におけるエステル化カルボキシに関連するアル
コールよりも高級なアルコールとの、適切なエステル変
換剤、例えば塩基性試薬、例えばアルカリ金属（Ｃ1 −
Ｃ7 ）アルカノエート、（Ｃ1 −Ｃ7 ）アルカノエー
ト、もしくはシアニド、例えば酢酸ナトリウム、メタノ
レート、エタノレート、第三ブタノレートもしくはジア
ニド、又は適切な酸性試薬の存在下における処理によっ
て変換させることができ、所望するなら得られるアルコ
ールを例えば蒸留によって除去する。置換基として活性
化エステル化カルボキシを含む式Ｉの関連の通称活性化
エステルから出発し（以降を参照のこと）、そしてこれ
を別のエステルへと例えば（Ｃ1 −Ｃ 7 ）アルカノール
との処理によって変換させることも可能である。
む式Ｉの化合物は、式Ｉのその他のエステル化合物へ
と、エステル変換によって、例えばアルコール、通常は
出発材料におけるエステル化カルボキシに関連するアル
コールよりも高級なアルコールとの、適切なエステル変
換剤、例えば塩基性試薬、例えばアルカリ金属（Ｃ1 −
Ｃ7 ）アルカノエート、（Ｃ1 −Ｃ7 ）アルカノエー
ト、もしくはシアニド、例えば酢酸ナトリウム、メタノ
レート、エタノレート、第三ブタノレートもしくはジア
ニド、又は適切な酸性試薬の存在下における処理によっ
て変換させることができ、所望するなら得られるアルコ
ールを例えば蒸留によって除去する。置換基として活性
化エステル化カルボキシを含む式Ｉの関連の通称活性化
エステルから出発し（以降を参照のこと）、そしてこれ
を別のエステルへと例えば（Ｃ1 −Ｃ 7 ）アルカノール
との処理によって変換させることも可能である。
【０１１６】置換基としてカルボキシを含む式Ｉの化合
物において、このカルボキシ基をまず反応性誘導体、例
えば無水物（混合無水物を含む）、例えば酸ハロゲン化
物、例えば塩化物へと（例えばハロゲン化、例えば塩化
チオニルによる処理によって）、又はギ酸エステルとの
無水物、例えばギ酸（Ｃ1 −Ｃ7 ）アルキルエステルへ
と（例えば塩、例えばアンモニウムもしくはアルカリ金
属塩の、ハロ−、例えばクロロ−、ギ酸エステル、例え
ば（Ｃ1 −Ｃ7 ）アルキルエステルとの処理によっ
て）、又は活性化エステル、例えばシアノメチル、ニト
ロフェニル例えば４−ニトロフェニル、もしくはポリハ
ロフェニル、例えばペンタクロロフェニル、エステル
（例えば適切な縮合剤、例えばＮ，Ｎ′−ジシクロヘキ
シルカルボジイミドの存在下における関連のヒドロキシ
化合物との処理によって）へと変換せしめてよく、そし
て次にこのような反応性誘導体をアミンと反応させてよ
く、これによって置換基としてアミド化カルボキシ基を
含む式Ｉのアミド化合物を得ることができる。これらは
直接、又は中間体を介して得ることができる。例えばカ
ルボキシ基を有す式Ｉの化合物の活性化エステル、例え
ば４−ニトロフェニルエステルをまず１−未置換イミダ
ゾールと反応させ、そして得られる１−イミダゾリルカ
ルボニル化合物をアミンと反応させてよい。しかしなが
ら、アミン以外に、非活性化エステル、例えば式Ｉの化
合物の（Ｃ1 −Ｃ7 ）アルキルエステルであって置換基
として（Ｃ2 −Ｃ8 ）アルコキシカルボニルを含むもの
と反応させることも可能である。
物において、このカルボキシ基をまず反応性誘導体、例
えば無水物（混合無水物を含む）、例えば酸ハロゲン化
物、例えば塩化物へと（例えばハロゲン化、例えば塩化
チオニルによる処理によって）、又はギ酸エステルとの
無水物、例えばギ酸（Ｃ1 −Ｃ7 ）アルキルエステルへ
と（例えば塩、例えばアンモニウムもしくはアルカリ金
属塩の、ハロ−、例えばクロロ−、ギ酸エステル、例え
ば（Ｃ1 −Ｃ7 ）アルキルエステルとの処理によっ
て）、又は活性化エステル、例えばシアノメチル、ニト
ロフェニル例えば４−ニトロフェニル、もしくはポリハ
ロフェニル、例えばペンタクロロフェニル、エステル
（例えば適切な縮合剤、例えばＮ，Ｎ′−ジシクロヘキ
シルカルボジイミドの存在下における関連のヒドロキシ
化合物との処理によって）へと変換せしめてよく、そし
て次にこのような反応性誘導体をアミンと反応させてよ
く、これによって置換基としてアミド化カルボキシ基を
含む式Ｉのアミド化合物を得ることができる。これらは
直接、又は中間体を介して得ることができる。例えばカ
ルボキシ基を有す式Ｉの化合物の活性化エステル、例え
ば４−ニトロフェニルエステルをまず１−未置換イミダ
ゾールと反応させ、そして得られる１−イミダゾリルカ
ルボニル化合物をアミンと反応させてよい。しかしなが
ら、アミン以外に、非活性化エステル、例えば式Ｉの化
合物の（Ｃ1 −Ｃ7 ）アルキルエステルであって置換基
として（Ｃ2 −Ｃ8 ）アルコキシカルボニルを含むもの
と反応させることも可能である。
【０１１７】Ｒ2 がカルボキシである式Ｉの化合物は、
周知の方法において、常用の酸化剤を用いて、例えばＲ
2 がヒドロキシメチルもしくはホルミルである式Ｉの化
合物から出発して作ることができる。酸化は例えば不活
性溶媒、例えばＣ1 −Ｃ7 アルカンカルボン酸、例えば
酢酸、ケトン、例えばアセトン、エーテル、例えばテト
ラヒドロフラン、複素環式芳香族化合物、例えばピリジ
ン、もしくは水、又はそれらの混合物中において、必要
ならば冷却もしくは加熱しながら、例えば約０℃〜約１
５０℃で行う。適切な酸化剤は例えば酸化させる遷移金
属化合物、特に亜族Ｉ，VIもしくはVIIIのそれである。
例として、銀化合物、例えば硝酸銀、酸化銀もしくはピ
コリン酸銀、クロム化合物、例えば三酸化クロムもしく
は二クロム酸カリウム、マンガン化合物、例えば過マン
ガン酸カリウム、過マンガン酸テトラブチルカリウムも
しくは過マンガン酸ベンジル（トリエチル）アンモニウ
ムが挙げられる。その他の酸化剤として、例えば主族IV
の元素の適切な化合物、例えば二酸鉛、又はハロゲン−
酸素化合物、例えば過ヨウ素酸ナトリウムもしくは過ヨ
ウ素酸カリウムがある。
周知の方法において、常用の酸化剤を用いて、例えばＲ
2 がヒドロキシメチルもしくはホルミルである式Ｉの化
合物から出発して作ることができる。酸化は例えば不活
性溶媒、例えばＣ1 −Ｃ7 アルカンカルボン酸、例えば
酢酸、ケトン、例えばアセトン、エーテル、例えばテト
ラヒドロフラン、複素環式芳香族化合物、例えばピリジ
ン、もしくは水、又はそれらの混合物中において、必要
ならば冷却もしくは加熱しながら、例えば約０℃〜約１
５０℃で行う。適切な酸化剤は例えば酸化させる遷移金
属化合物、特に亜族Ｉ，VIもしくはVIIIのそれである。
例として、銀化合物、例えば硝酸銀、酸化銀もしくはピ
コリン酸銀、クロム化合物、例えば三酸化クロムもしく
は二クロム酸カリウム、マンガン化合物、例えば過マン
ガン酸カリウム、過マンガン酸テトラブチルカリウムも
しくは過マンガン酸ベンジル（トリエチル）アンモニウ
ムが挙げられる。その他の酸化剤として、例えば主族IV
の元素の適切な化合物、例えば二酸鉛、又はハロゲン−
酸素化合物、例えば過ヨウ素酸ナトリウムもしくは過ヨ
ウ素酸カリウムがある。
【０１１８】もし芳香環が置換基として水素を含む場
合、この水素原子はハロゲン化試薬を用いる常用の方法
によってハロゲン原子によって置換されうる。例えばそ
れは、臭素、次亜臭素酸、アシル次亜臭素酸塩又はその
他の有機臭素化合物、例えばＮ−ブロモスクシニミド、
Ｎ−ブロモアセトアミド、Ｎ−ブロモフタリミド、ピリ
ジニウムパ−ブロミド、ジオキサンジブロミド、１，３
−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントインもしくは
２，４，４，６−テトラブロモ−２，５−シクロヘキサ
ンジエン−１−オンを用いて臭素化されるか、あるいは
例えばハロゲン化炭化水素、例えばクロロホルムにおけ
る塩素原子によって塩素化されうる（冷却、例えば約−
１０°〜約＋１００℃で）。
合、この水素原子はハロゲン化試薬を用いる常用の方法
によってハロゲン原子によって置換されうる。例えばそ
れは、臭素、次亜臭素酸、アシル次亜臭素酸塩又はその
他の有機臭素化合物、例えばＮ−ブロモスクシニミド、
Ｎ−ブロモアセトアミド、Ｎ−ブロモフタリミド、ピリ
ジニウムパ−ブロミド、ジオキサンジブロミド、１，３
−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントインもしくは
２，４，４，６−テトラブロモ−２，５−シクロヘキサ
ンジエン−１−オンを用いて臭素化されるか、あるいは
例えばハロゲン化炭化水素、例えばクロロホルムにおけ
る塩素原子によって塩素化されうる（冷却、例えば約−
１０°〜約＋１００℃で）。
【０１１９】本発明に関する化合物がアミノ基を含む場
合、これは常用の方法において、例えば亜硝酸塩、例え
ば亜硝酸ナトリウムとの、適切なプロトン酸、例えば鉱
酸の存在下における処理によってジアゾ化されうる。こ
の温度は約５℃より低く保つことが好ましい。このよう
にして得られる塩形態におけるジアゾニウム基は類似の
方法に従って、例えば以下により、例えば水の存在下に
おいてフェノール熱分解と類似してヒドロキシ基によ
り；関連のアルコールとの処理によってアルコキシ基に
より（エネルギーの供給を必要とする）；関連のジアゾ
ニウムテトラフルオロボレートの熱分解におけるＳｃｈ
ｉｅｍａｎｎ反応と類似してフッ素原子により；関連の
Ｃｕ（Ｉ）塩との反応において、Ｓａｎｄｍｅｙｅｒ反
応に類似してハロゲン原子塩素、臭素もしくはヨウ素、
更にはシアノ基によって置換される（例えばまず約５℃
以下に冷却し、次いで例えば約６０℃〜約１５０℃に加
熱する）ことができる。
合、これは常用の方法において、例えば亜硝酸塩、例え
ば亜硝酸ナトリウムとの、適切なプロトン酸、例えば鉱
酸の存在下における処理によってジアゾ化されうる。こ
の温度は約５℃より低く保つことが好ましい。このよう
にして得られる塩形態におけるジアゾニウム基は類似の
方法に従って、例えば以下により、例えば水の存在下に
おいてフェノール熱分解と類似してヒドロキシ基によ
り；関連のアルコールとの処理によってアルコキシ基に
より（エネルギーの供給を必要とする）；関連のジアゾ
ニウムテトラフルオロボレートの熱分解におけるＳｃｈ
ｉｅｍａｎｎ反応と類似してフッ素原子により；関連の
Ｃｕ（Ｉ）塩との反応において、Ｓａｎｄｍｅｙｅｒ反
応に類似してハロゲン原子塩素、臭素もしくはヨウ素、
更にはシアノ基によって置換される（例えばまず約５℃
以下に冷却し、次いで例えば約６０℃〜約１５０℃に加
熱する）ことができる。
【０１２０】もし式Ｉの化合物が不飽和基、例えば（Ｃ
3 −Ｃ7 ）アルケニル原子団を含むなら、これらは周知
の方法において飽和基へと変換されうる。例えば多重結
合の水素化は、水素化触媒（目的に適する、例えばニッ
ケル、例えばラニ−ニッケル、及び新規なる金属又はそ
の誘導体、例えば酸化物、例えば酸化パラジウム及び酸
化プラチナであって任意的に担体物質、例えばカーボン
もしくは炭酸カルシウムに固定されているもの）の存在
下における触媒水素化によって行なわれる。水素化は１
〜約１００気圧及び約−８０℃〜約２００℃、特に室温
〜約１００℃で行うことが好ましい。反応は溶媒、例え
ば水、低級アルカノール例えばエタノール、イソプロパ
ノールもしくはブタノール、エーテル例えばジオキサ
ン、又は低級アルカンカルボン酸、例えば酢酸中で行う
ことが好ましい。
3 −Ｃ7 ）アルケニル原子団を含むなら、これらは周知
の方法において飽和基へと変換されうる。例えば多重結
合の水素化は、水素化触媒（目的に適する、例えばニッ
ケル、例えばラニ−ニッケル、及び新規なる金属又はそ
の誘導体、例えば酸化物、例えば酸化パラジウム及び酸
化プラチナであって任意的に担体物質、例えばカーボン
もしくは炭酸カルシウムに固定されているもの）の存在
下における触媒水素化によって行なわれる。水素化は１
〜約１００気圧及び約−８０℃〜約２００℃、特に室温
〜約１００℃で行うことが好ましい。反応は溶媒、例え
ば水、低級アルカノール例えばエタノール、イソプロパ
ノールもしくはブタノール、エーテル例えばジオキサ
ン、又は低級アルカンカルボン酸、例えば酢酸中で行う
ことが好ましい。
【０１２１】本発明は特に実施例に詳細のプロセスに関
する。化合物Ｉの塩は周知の方法において製造できる。
例えば化合物Ｉの酸付加塩は、適切な酸又は適切なイオ
ン交換試薬による処理によって得られる。化合物Ｉの塩
は常用の方法において遊離な化合物Ｉ又は酸付加塩へ
と、例えば適切な塩基性試薬もしくは適切なイオン交換
試薬との処理によって変換されうる。
する。化合物Ｉの塩は周知の方法において製造できる。
例えば化合物Ｉの酸付加塩は、適切な酸又は適切なイオ
ン交換試薬による処理によって得られる。化合物Ｉの塩
は常用の方法において遊離な化合物Ｉ又は酸付加塩へ
と、例えば適切な塩基性試薬もしくは適切なイオン交換
試薬との処理によって変換されうる。
【０１２２】化合物Ｉの塩は周知の方法において別の化
合物Ｉの塩へと変換させることができる。その処理又は
反応条件に依存して塩形成特性、特に塩基性特性を有す
る化合物Ｉは遊離形態又は塩の形態において得られう
る。化合物Ｉの遊離形態とその塩の形態との密接な関係
により、本明細書における遊離化合物Ｉとその塩はそれ
ぞれ関連の塩と遊離化合物のことも意味するものと理解
すべきである。
合物Ｉの塩へと変換させることができる。その処理又は
反応条件に依存して塩形成特性、特に塩基性特性を有す
る化合物Ｉは遊離形態又は塩の形態において得られう
る。化合物Ｉの遊離形態とその塩の形態との密接な関係
により、本明細書における遊離化合物Ｉとその塩はそれ
ぞれ関連の塩と遊離化合物のことも意味するものと理解
すべきである。
【０１２３】化合物Ｉ（その塩形成化合物の塩も含む）
はその溶媒化合物、例えば水和物の形態、及び／又はそ
の他の溶媒（例えば結晶化のために用いたもの）を含む
形態でもありうる。本発明に関する遊離化合物は関連の
溶媒化合物、例えば水和物でもありうることと理解すべ
きである。選んだ出発材料及び処理に依存して、化合物
Ｉ及びその塩のいくつかは可能な異性体のうちの１つの
形態又はその混合物の形態、例えば不斉炭素原の数並び
に絶対的及び相対的形態に依存して、純粋な異性体、例
えば対掌体及び／もしくは立体異性体の形態、又は異性
体の混合物、例えば鏡像異性体混合物、例えばラセミ
体、立体異性混合物もしくはラセミ体混合物の形態であ
りうる。
はその溶媒化合物、例えば水和物の形態、及び／又はそ
の他の溶媒（例えば結晶化のために用いたもの）を含む
形態でもありうる。本発明に関する遊離化合物は関連の
溶媒化合物、例えば水和物でもありうることと理解すべ
きである。選んだ出発材料及び処理に依存して、化合物
Ｉ及びその塩のいくつかは可能な異性体のうちの１つの
形態又はその混合物の形態、例えば不斉炭素原の数並び
に絶対的及び相対的形態に依存して、純粋な異性体、例
えば対掌体及び／もしくは立体異性体の形態、又は異性
体の混合物、例えば鏡像異性体混合物、例えばラセミ
体、立体異性混合物もしくはラセミ体混合物の形態であ
りうる。
【０１２４】得られる立体異性体混合物及びラセミ体混
合物は、周知の方法、例えば分別結晶により、その成分
の物理化学的相違に基づいて純粋な立体異性体又はラセ
ミ体へと分けることができる。得られる鏡像異性体混合
物、例えばラセミ体は、周知の方法、例えば光学的に活
性な溶媒からの再結晶化、キラル吸着剤を用いるクロマ
トグラフィー、適当な微生物の補助により、特異的な固
定化酵素による分解により、混在化合物の形成により
（例えばキラルクラウンエーテルを用いて一種のみの鏡
像異性体を複合化せしめる）、又は立体異性体の塩へと
変換させることにより（例えば、塩基性最終生成ラセミ
体と任意的に活性な酸、例えばカルボン酸、例えば酒石
酸もしくはリンゴ酸、又はスルホン酸、例えば樟脳スル
ホン酸との反応により）、又は酸性最終生成ラセミ体と
任意的に活性な塩基、例えばシンコニジン、シンコニ
ン、キニン、フェネチル、アミン、デヒドロアビエチル
アミンとを反応させ、そして得られる立体異性体の混合
物の立体異性体への分別を、例えば所望の鏡像異性体が
適当な試薬の作用によって遊離化しうるその異なる溶解
性に基づいて行うことにより、光学対掌体へと分解する
ことができる。より活性な鏡像異性体はより有利に単離
される。
合物は、周知の方法、例えば分別結晶により、その成分
の物理化学的相違に基づいて純粋な立体異性体又はラセ
ミ体へと分けることができる。得られる鏡像異性体混合
物、例えばラセミ体は、周知の方法、例えば光学的に活
性な溶媒からの再結晶化、キラル吸着剤を用いるクロマ
トグラフィー、適当な微生物の補助により、特異的な固
定化酵素による分解により、混在化合物の形成により
（例えばキラルクラウンエーテルを用いて一種のみの鏡
像異性体を複合化せしめる）、又は立体異性体の塩へと
変換させることにより（例えば、塩基性最終生成ラセミ
体と任意的に活性な酸、例えばカルボン酸、例えば酒石
酸もしくはリンゴ酸、又はスルホン酸、例えば樟脳スル
ホン酸との反応により）、又は酸性最終生成ラセミ体と
任意的に活性な塩基、例えばシンコニジン、シンコニ
ン、キニン、フェネチル、アミン、デヒドロアビエチル
アミンとを反応させ、そして得られる立体異性体の混合
物の立体異性体への分別を、例えば所望の鏡像異性体が
適当な試薬の作用によって遊離化しうるその異なる溶解
性に基づいて行うことにより、光学対掌体へと分解する
ことができる。より活性な鏡像異性体はより有利に単離
される。
【０１２５】本発明は、本プロセスの任意の段階にて中
間体として得られる化合物を出発材料として残りの段階
を実施すること、あるいは出発材料を誘導体もしくは
塩、及び／又はそのラセミ体もしくは対掌体の形態にお
いて利用すること、あるいは特に、該出発材料を該反応
条件のもとで形成せしめるプロセスの形態にも関する。
本発明のプロセスにおいて、特に有用であると前記し
た、化合物Ｉをもたらす出発材料及び中間体を用いるこ
とが好ましい。本発明は、化合物Ｉの製造のための新規
なる出発材料及び中間体、その製造のための利用及びプ
ロセスにも関する（可変基Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 ，Ｘ1 ，Ｘ
2 ，Ｘ3 ，Ｘ4 ，Ａｌｋ及びＨｅｔ、並びに環Ａ，Ｂ，
Ｃ及びＤは化合物Ｉに関して前記に定義した通りであ
る）。本発明は特に式IIの化合物及びＺ1 が例えばシア
ノであり、その他の可変基が各ケースにおいて定義の通
りである式IIa の化合物にも関する。
間体として得られる化合物を出発材料として残りの段階
を実施すること、あるいは出発材料を誘導体もしくは
塩、及び／又はそのラセミ体もしくは対掌体の形態にお
いて利用すること、あるいは特に、該出発材料を該反応
条件のもとで形成せしめるプロセスの形態にも関する。
本発明のプロセスにおいて、特に有用であると前記し
た、化合物Ｉをもたらす出発材料及び中間体を用いるこ
とが好ましい。本発明は、化合物Ｉの製造のための新規
なる出発材料及び中間体、その製造のための利用及びプ
ロセスにも関する（可変基Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 ，Ｘ1 ，Ｘ
2 ，Ｘ3 ，Ｘ4 ，Ａｌｋ及びＨｅｔ、並びに環Ａ，Ｂ，
Ｃ及びＤは化合物Ｉに関して前記に定義した通りであ
る）。本発明は特に式IIの化合物及びＺ1 が例えばシア
ノであり、その他の可変基が各ケースにおいて定義の通
りである式IIa の化合物にも関する。
【０１２６】化合物Ｉ及びその薬学的に受け入れられる
塩は、好ましくは薬学的に受け入れられる組成物の形態
において、動物もしくはヒトの体の予防及び／又は治療
処置のための方法において、特に抗高血圧剤、又は緑内
障の処置、又は網膜内眼液の流れを増大せしめるために
利用されうる。本発明は、活性成分として、遊離形態又
は薬学的に受け入れられる塩の形態における化合物Ｉを
含んで成る薬品製剤、更にはその製法のプロセスに関す
る。このような薬品製剤は、温血動物への経腸、例えば
経口投与、更には直腸もしくは非経口投与、更には眼投
与（即ち、眼への局部的投与）のための製剤であり、こ
の薬学的に活性な成分は単独もしくは常用の薬学的賦形
剤と一緒に含まれる。この薬品製剤は該活性成分を例え
ば約０．１％〜１００％、好ましくは約１％〜約６０％
含んで成る。経腸又は非経口投与のための薬品製剤は、
例えば単位投与形態、例えば糖衣錠、錠剤、カプセルも
しくは座薬、更にはアンプルである。これらは周知の方
法、例えば常用の混合、顆粒化、糖衣化、溶解又は凍結
乾燥プロセスによって製造される。例えば、経口投与の
ための薬品製剤は活性成分を固形担体と混合し、得られ
る混合物を任意的に顆粒化し、そしてこの混合物もしく
は顆粒を、所望もしくは必要ならば適切な賦形剤の添加
の後で、錠剤もしくは糖衣核へと加工する。
塩は、好ましくは薬学的に受け入れられる組成物の形態
において、動物もしくはヒトの体の予防及び／又は治療
処置のための方法において、特に抗高血圧剤、又は緑内
障の処置、又は網膜内眼液の流れを増大せしめるために
利用されうる。本発明は、活性成分として、遊離形態又
は薬学的に受け入れられる塩の形態における化合物Ｉを
含んで成る薬品製剤、更にはその製法のプロセスに関す
る。このような薬品製剤は、温血動物への経腸、例えば
経口投与、更には直腸もしくは非経口投与、更には眼投
与（即ち、眼への局部的投与）のための製剤であり、こ
の薬学的に活性な成分は単独もしくは常用の薬学的賦形
剤と一緒に含まれる。この薬品製剤は該活性成分を例え
ば約０．１％〜１００％、好ましくは約１％〜約６０％
含んで成る。経腸又は非経口投与のための薬品製剤は、
例えば単位投与形態、例えば糖衣錠、錠剤、カプセルも
しくは座薬、更にはアンプルである。これらは周知の方
法、例えば常用の混合、顆粒化、糖衣化、溶解又は凍結
乾燥プロセスによって製造される。例えば、経口投与の
ための薬品製剤は活性成分を固形担体と混合し、得られ
る混合物を任意的に顆粒化し、そしてこの混合物もしく
は顆粒を、所望もしくは必要ならば適切な賦形剤の添加
の後で、錠剤もしくは糖衣核へと加工する。
【０１２７】適切な担体は特に充填剤、例えば糖、例え
ばラクトース、サッカロース、マンニトールもしくはソ
ルビトール、セルロース調製物及び／又はリン酸カルシ
ウム、例えばリン酸三カルシウムもしくはリン酸水素カ
ルシウム、更には結合剤、例えばデンプンペースト、例
えばコーン、ムギ、コメもしくはポテトスターチを用い
るペースト、ゼラチン、ガムトラガント、メチルセルロ
ース及び／又はポリビニルピロリドン、そして所望する
なら、分解剤、例えば上記のデンプン、更にはカルボキ
シメチルデンプン、架橋ポリビニルピロリドン、寒天又
はアルギン酸もしくはその塩、例えばアルギン酸ナトリ
ウムである。賦形剤は特に流動コンディショナー及び潤
滑剤、例えばケイ酸、タルク、ステアリン酸もしくはそ
の塩、例えばステアリン酸マグネシウムもしくはカルシ
ウム、及び／又はポリエチレングリコールである。糖衣
核には、胃液に耐性であるうる適切なコーティングを施
す。とりわけ、アラビアガム、タルク、ポリビニルピロ
リドン、ポリエチレングリコール及び／もしくは二酸化
チタン、適切な有機溶媒もしくは溶媒混合物中のコーテ
ィング溶液、又は腸被覆の調製のための適切なセルロー
ス調製品、例えばアセチルセルロースフタレートもしく
はヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートを含
みうる濃糖溶液が利用されうる。例えば活性成分の異な
る投与量の表示又は識別のため、着色剤又は顔料を錠剤
もしくは糖衣コーティングに加えることがある。
ばラクトース、サッカロース、マンニトールもしくはソ
ルビトール、セルロース調製物及び／又はリン酸カルシ
ウム、例えばリン酸三カルシウムもしくはリン酸水素カ
ルシウム、更には結合剤、例えばデンプンペースト、例
えばコーン、ムギ、コメもしくはポテトスターチを用い
るペースト、ゼラチン、ガムトラガント、メチルセルロ
ース及び／又はポリビニルピロリドン、そして所望する
なら、分解剤、例えば上記のデンプン、更にはカルボキ
シメチルデンプン、架橋ポリビニルピロリドン、寒天又
はアルギン酸もしくはその塩、例えばアルギン酸ナトリ
ウムである。賦形剤は特に流動コンディショナー及び潤
滑剤、例えばケイ酸、タルク、ステアリン酸もしくはそ
の塩、例えばステアリン酸マグネシウムもしくはカルシ
ウム、及び／又はポリエチレングリコールである。糖衣
核には、胃液に耐性であるうる適切なコーティングを施
す。とりわけ、アラビアガム、タルク、ポリビニルピロ
リドン、ポリエチレングリコール及び／もしくは二酸化
チタン、適切な有機溶媒もしくは溶媒混合物中のコーテ
ィング溶液、又は腸被覆の調製のための適切なセルロー
ス調製品、例えばアセチルセルロースフタレートもしく
はヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートを含
みうる濃糖溶液が利用されうる。例えば活性成分の異な
る投与量の表示又は識別のため、着色剤又は顔料を錠剤
もしくは糖衣コーティングに加えることがある。
【０１２８】更なる経口投与できる薬品製剤は、ゼラチ
ンより成る乾燥充填カプセル、更にはゼラチン及び可塑
剤、例えばグリセロール又はソルビトールより成るソフ
トシールドカプセルである。乾燥充填カプセルは顆粒形
態における活性成分を、例えば充填剤、例えばラクトー
ス、結合剤例えばデンプン、及び／又は潤滑剤、例えば
タルクもしくはステアリン酸マグネシウムそして任意的
に安定剤と一緒に含みうる。ソフトカプセルにおいて
は、該活性成分は好ましくは適切な液体、例えば脂肪
油、パラフィン油もしくは液状ポリエチレングリコール
の中に溶解又は懸濁され、これに安定剤が加えられてい
ることがある。
ンより成る乾燥充填カプセル、更にはゼラチン及び可塑
剤、例えばグリセロール又はソルビトールより成るソフ
トシールドカプセルである。乾燥充填カプセルは顆粒形
態における活性成分を、例えば充填剤、例えばラクトー
ス、結合剤例えばデンプン、及び／又は潤滑剤、例えば
タルクもしくはステアリン酸マグネシウムそして任意的
に安定剤と一緒に含みうる。ソフトカプセルにおいて
は、該活性成分は好ましくは適切な液体、例えば脂肪
油、パラフィン油もしくは液状ポリエチレングリコール
の中に溶解又は懸濁され、これに安定剤が加えられてい
ることがある。
【０１２９】直腸投与できる薬品製剤として考えられる
ものは、例えば該活性成分と座薬ベースの組合せを含ん
で成る座薬である。適切な座薬ベースは例えば天然もし
くは合成トリグリセリド、パラフィン炭化水素、ポリエ
チレングリコール及び高級アルカノールである。該活性
成分とベース材料の組合せを含んで成るゼラチン直腸用
カプセルも可能である；適切なベース材料は例えば液状
トリグリセリド、ポリエチレングリコール及びパラフィ
ン炭化水素である。非経腸投与に適するのは特に、水溶
性形態、例えば水溶性塩における活性成分の水溶液、更
には該活性成分の懸濁物、例えば関連の油状注射懸濁物
であり、適切に利用される親油性溶媒又はビヒクルは、
例えば脂肪油、例えばゴマ油、もしくは合成脂肪酸エス
テル、例えばオレイン酸エチルもしくはトリグリセリ
ド、又は水性注射懸濁物であって粘性上昇剤、例えばカ
ルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール及
び／もしくはデキストラン、更には任意的に安定剤を含
みうるものである。
ものは、例えば該活性成分と座薬ベースの組合せを含ん
で成る座薬である。適切な座薬ベースは例えば天然もし
くは合成トリグリセリド、パラフィン炭化水素、ポリエ
チレングリコール及び高級アルカノールである。該活性
成分とベース材料の組合せを含んで成るゼラチン直腸用
カプセルも可能である；適切なベース材料は例えば液状
トリグリセリド、ポリエチレングリコール及びパラフィ
ン炭化水素である。非経腸投与に適するのは特に、水溶
性形態、例えば水溶性塩における活性成分の水溶液、更
には該活性成分の懸濁物、例えば関連の油状注射懸濁物
であり、適切に利用される親油性溶媒又はビヒクルは、
例えば脂肪油、例えばゴマ油、もしくは合成脂肪酸エス
テル、例えばオレイン酸エチルもしくはトリグリセリ
ド、又は水性注射懸濁物であって粘性上昇剤、例えばカ
ルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール及
び／もしくはデキストラン、更には任意的に安定剤を含
みうるものである。
【０１３０】該活性成分の投与量は種々の要因、例えば
投与の方法、温血動物の種、年齢及び／又は個体の症状
に依存しうる。通常の場合において、約７５kgの体重の
患者のために見込まれるおよその日常の投与量は、経口
投与の場合において約１０mg〜約２５０mgである。関連
の眼炎用組成物は目に局所的に、特に溶液、オイントメ
ント、ゲル又は固形パッドの形態において投与すること
が好都合である。このような組成物は活性成分を、例え
ば約０．０１〜約１０．０重量％、好ましくは約０．５
〜約５．０重量％の範囲において含んで成る。該活性成
分の単位投与形態は例えば約０．００１〜５．０重量
％、特に約０．０５〜約２．０重量％、好ましくは約
０．１〜約１．５重量％、より特別には約０．１〜約
１．０重量％にある。該活性成分の投与量は種々の要
因、例えば投与方法、医療的必要性、年齢及び／又は個
体の症状に依存しうる。
投与の方法、温血動物の種、年齢及び／又は個体の症状
に依存しうる。通常の場合において、約７５kgの体重の
患者のために見込まれるおよその日常の投与量は、経口
投与の場合において約１０mg〜約２５０mgである。関連
の眼炎用組成物は目に局所的に、特に溶液、オイントメ
ント、ゲル又は固形パッドの形態において投与すること
が好都合である。このような組成物は活性成分を、例え
ば約０．０１〜約１０．０重量％、好ましくは約０．５
〜約５．０重量％の範囲において含んで成る。該活性成
分の単位投与形態は例えば約０．００１〜５．０重量
％、特に約０．０５〜約２．０重量％、好ましくは約
０．１〜約１．５重量％、より特別には約０．１〜約
１．０重量％にある。該活性成分の投与量は種々の要
因、例えば投与方法、医療的必要性、年齢及び／又は個
体の症状に依存しうる。
【０１３１】当業者に知られる常用の薬学的に受け入れ
られる賦形剤及びアジュバント、例えば前記した種類の
ものを関連の眼炎用組成物に用いる。このような組成物
は周知の方法において製造される。例えば、該活性成分
を関連の賦形剤及び／又はアジュバントと混ぜ、関連の
眼炎用組成物を作る。該活性成分は点眼の型において投
与することが好ましく、この場合、該活性成分を特に無
菌等張水溶液に溶かし、必要ならば所望のpH値に緩衝化
せしめる。
られる賦形剤及びアジュバント、例えば前記した種類の
ものを関連の眼炎用組成物に用いる。このような組成物
は周知の方法において製造される。例えば、該活性成分
を関連の賦形剤及び／又はアジュバントと混ぜ、関連の
眼炎用組成物を作る。該活性成分は点眼の型において投
与することが好ましく、この場合、該活性成分を特に無
菌等張水溶液に溶かし、必要ならば所望のpH値に緩衝化
せしめる。
【０１３２】以下の実施例は例示であって限定とはなら
ない目的で詳細する。温度はセッ氏で示す。Ｒf 値は、
各ケースにおいて示す溶媒系において展開せしめたシリ
カゲル層のプレート（Ｅ．Ｍｅｒｃｋ−５７１５号）上
で検定した。
ない目的で詳細する。温度はセッ氏で示す。Ｒf 値は、
各ケースにおいて示す溶媒系において展開せしめたシリ
カゲル層のプレート（Ｅ．Ｍｅｒｃｋ−５７１５号）上
で検定した。
【０１３３】
【実施例】例１ １５mlのエタノール中の０．８２ｇのＮ−〔２−（２′
−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−フェニル）−キノ
リン−６−イル−メチル）〕−Ｎ−バレロイルバリンベ
ンジルエステルと１５mlの２Ｎの水酸化カリウムの溶液
を１００℃で４５分間熱した。冷却せしめた溶液を酸性
化し、そしてエバポレーションで濃縮した。この残渣
は、溶媒としてメタノールを用いるミリポアフィルター
への濾過、次いでその溶媒の除去後にＮ−〔２−（２′
−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−フェニル）−キノ
リン−６−イルメチル）〕−Ｎ−バレロイルバリン、Ｒ
f ＝０．１９（ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＣＨ3 ＯＨ（４：１))を
もたらした。
−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−フェニル）−キノ
リン−６−イル−メチル）〕−Ｎ−バレロイルバリンベ
ンジルエステルと１５mlの２Ｎの水酸化カリウムの溶液
を１００℃で４５分間熱した。冷却せしめた溶液を酸性
化し、そしてエバポレーションで濃縮した。この残渣
は、溶媒としてメタノールを用いるミリポアフィルター
への濾過、次いでその溶媒の除去後にＮ−〔２−（２′
−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−フェニル）−キノ
リン−６−イルメチル）〕−Ｎ−バレロイルバリン、Ｒ
f ＝０．１９（ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＣＨ3 ＯＨ（４：１))を
もたらした。
【０１３４】
【化４６】
【０１３５】出発材料は例えば以下の通りに調製した。 ａ）１０mlのジメトキシエタン中の１１．９４ｇの塩化
トリメチルスズの溶液を、４０mlのジメトキシエタン中
の４．１４ｇのナトリウムの０℃に保った混合物に加
え、そして０℃で３時間攪拌した。形成された黄緑色懸
濁物を過剰のナトリウムから分離し、そして３０mlのテ
トラヒドロフラン中の８．８８ｇの２−クロロ−６−メ
チルキノリン（Ｏ．Ｆｉｓｃｈｅｒ，Ｂｅｒｉｃｈｔｅ
３２，１３０５）の溶液を０℃で滴下した。３時間攪
拌した後、このバッチを室温に迄温めた。この混合物を
５０mlのエーテルで洗い、そして１０mlの水で２回洗浄
した。このエーテル相をＮａ2 ＳＯ4 で乾燥し、溶媒を
除去し、そしてバルブ管中で蒸留した。６−メチル−２
−トリメチルスタンニルキノリンが２００℃及び０．２
mbarで通過した。 ｂ）０．４０ｇのテトラキス（トリフェニルホスフィ
ン）パラジウム（Ｆｌｕｋａ ８７６４５）を、７５ml
のトルエン中の１０．６６ｇの６−メチル−２−トリメ
チルスタンニルキノリン及び７．９８ｇの２−ヨードベ
ンゾニトリルの溶液に加え、そしてこのバッチを還流し
ながら２７時間熱した。この反応混合物を減圧でのエバ
ポレーションにより濃縮し、次いで９０mlのエーテルに
希釈し、そして結晶化させた。吸引濾過により、６−メ
チル−２−（２′−シアノフェニル）−キノリン、融点
１５４−１５５℃が得られた。 ｃ）１００mlの四塩化炭素中の、４．８９ｇの６−メチ
ル−２−（２′−シアノフェニル）−キノリン、４．０
４ｇのＮ−ブロモスクシニミド及び０．０９ｇのアゾイ
ソブチロニトリルの混合物を１１０℃で６時間熱した。
２Ｎの水酸化ナトリウム２０mlを次に加え、そしてこの
反応混合物を冷やし、そしてこのバッチを１００mlのＣ
Ｈ2 Ｃｌ2 で１回、５０mlのそれで２回抽出した。この
有機相は、常用の処理の後に６−ブロモメチル−２−
（２′−シアノフェニル）−キノリン、融点１６２−１
６６℃をもたらした。 ｄ）２０mlのジメチルホルムアミド中の４．４４ｇのバ
リンベンジルエステルトルエンスルホン酸塩、５．１７
ｇのヒューニグ（Ｈｕｎｉｇ）塩基及び３．２３ｇの６
−ブロモメチル−２−（２′−シアノフェニル）−キノ
リンの溶液を８０℃で１時間熱した。次にこの溶媒を除
去し、そしてこの粗生成物を２００mlの酢酸エチルに溶
かした。この有機相を５０mlの水で２回、５０mlの飽和
ＮａＨＣＯ 3 溶液で１回、そして５０mlのブラインで１
回洗浄した。洗浄した相を５０mlの酢酸エチルで再抽出
した。混合有機相を常用の方法で処理し、そしてＮ−
〔２−（２′−シアノフェニル）−キノリン−６−イル
メチル〕−バリンベンジルエステル、Ｒf ＝０．２１
（ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＣＨ3 ＯＨ（９９：１))が得られ、こ
れを粗状態のままで更なる処理にかけた。 ｅ）１００mlのＣＨ2 Ｃｌ2 中の４．７９ｇのＮ−〔２
−（２′−シアノフェニル）−キノリン−６−イルメチ
ル〕−バリンベンジルエステル、２．０７mlのトリエチ
ルアミン及び１．８０mlの塩化バレロイルの溶液を室温
で１時間攪拌し、そして５０mlの水で２回洗い、次いで
この洗浄相を５０mlのＣＨ2 Ｃｌ2 で再抽出した。この
有機相は常用の処理の後、Ｎ−〔２−（２′−シアノフ
ェニル）−キノリン−６−イルメチル〕−Ｎ−バレロイ
ルバリンベンジルエステル、Ｒf ＝０．２３（ＣＨ2 Ｃ
ｌ2 ／ＣＨ3 ＯＨ（９９：１))をもたらした。 ｆ）１００mlのキシレン中の５．３３ｇのＮ−〔２−
（２′−シアノフェニル）−キノリン−６−イルメチ
ル〕−Ｎ−バレロイルバリンベンジルエステル及び１３
ｇのアジ化トリブチルスズの溶液を還流しながら５時間
加熱した。冷却したこの溶液を５０mlの２Ｎの水酸化ナ
トリウムと３０分間にわたって攪拌した。この水性相を
酸性化し、そして５０mlのＣＨ2 Ｃｌ2 で３回抽出し
た。常用の処理を行った後に得られた粗生成物は、溶出
液としてＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＣＨ3 ＯＨ（９５：５）を用い
たシリカゲル６０（４０−６３μｍ−Ｍｅｒｃｋ ９３
８５号）でのクロマトグラフィーの後、Ｎ−〔２−
（２′−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−フェニル）
−キノリン−６−イルメチル〕−Ｎ−バレロイルバリン
ベンジルエステル、Ｒf ＝０．４８（ＣＨ2 Ｃｌ2 ／Ｃ
Ｈ3 ＯＨ（４：１))をもたらした。例２ ：例１と類似して、０．８４ｇのＮ−〔２−（２′
−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−フェニル）−キノ
リン−６−イルメチル〕−Ｎ−バレロイルバリン−１−
アミノメチルシクロペンタン−１−カルボン酸エチルエ
ステル及び２Ｎの水酸化ナトリウム溶液５mlを１０mlの
エタノールに溶かし、そして１００℃で２．５時間熱し
た。Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥し、濾過し、そしてその溶媒を
ロータリーエバポレーターを用いて減圧で除去し、そし
てＮ−〔２−（２′−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）
−フェニル）−キノリン−６−イルメチル〕−Ｎ−バレ
ロイル−１−アミノメチルシクロペンタン−１−カルボ
ン酸、Ｒf ＝０．１４（ＣＨ 2 Ｃｌ2 ／ＣＨ3 ＯＨ
（４：１))が得られた。
トリメチルスズの溶液を、４０mlのジメトキシエタン中
の４．１４ｇのナトリウムの０℃に保った混合物に加
え、そして０℃で３時間攪拌した。形成された黄緑色懸
濁物を過剰のナトリウムから分離し、そして３０mlのテ
トラヒドロフラン中の８．８８ｇの２−クロロ−６−メ
チルキノリン（Ｏ．Ｆｉｓｃｈｅｒ，Ｂｅｒｉｃｈｔｅ
３２，１３０５）の溶液を０℃で滴下した。３時間攪
拌した後、このバッチを室温に迄温めた。この混合物を
５０mlのエーテルで洗い、そして１０mlの水で２回洗浄
した。このエーテル相をＮａ2 ＳＯ4 で乾燥し、溶媒を
除去し、そしてバルブ管中で蒸留した。６−メチル−２
−トリメチルスタンニルキノリンが２００℃及び０．２
mbarで通過した。 ｂ）０．４０ｇのテトラキス（トリフェニルホスフィ
ン）パラジウム（Ｆｌｕｋａ ８７６４５）を、７５ml
のトルエン中の１０．６６ｇの６−メチル−２−トリメ
チルスタンニルキノリン及び７．９８ｇの２−ヨードベ
ンゾニトリルの溶液に加え、そしてこのバッチを還流し
ながら２７時間熱した。この反応混合物を減圧でのエバ
ポレーションにより濃縮し、次いで９０mlのエーテルに
希釈し、そして結晶化させた。吸引濾過により、６−メ
チル−２−（２′−シアノフェニル）−キノリン、融点
１５４−１５５℃が得られた。 ｃ）１００mlの四塩化炭素中の、４．８９ｇの６−メチ
ル−２−（２′−シアノフェニル）−キノリン、４．０
４ｇのＮ−ブロモスクシニミド及び０．０９ｇのアゾイ
ソブチロニトリルの混合物を１１０℃で６時間熱した。
２Ｎの水酸化ナトリウム２０mlを次に加え、そしてこの
反応混合物を冷やし、そしてこのバッチを１００mlのＣ
Ｈ2 Ｃｌ2 で１回、５０mlのそれで２回抽出した。この
有機相は、常用の処理の後に６−ブロモメチル−２−
（２′−シアノフェニル）−キノリン、融点１６２−１
６６℃をもたらした。 ｄ）２０mlのジメチルホルムアミド中の４．４４ｇのバ
リンベンジルエステルトルエンスルホン酸塩、５．１７
ｇのヒューニグ（Ｈｕｎｉｇ）塩基及び３．２３ｇの６
−ブロモメチル−２−（２′−シアノフェニル）−キノ
リンの溶液を８０℃で１時間熱した。次にこの溶媒を除
去し、そしてこの粗生成物を２００mlの酢酸エチルに溶
かした。この有機相を５０mlの水で２回、５０mlの飽和
ＮａＨＣＯ 3 溶液で１回、そして５０mlのブラインで１
回洗浄した。洗浄した相を５０mlの酢酸エチルで再抽出
した。混合有機相を常用の方法で処理し、そしてＮ−
〔２−（２′−シアノフェニル）−キノリン−６−イル
メチル〕−バリンベンジルエステル、Ｒf ＝０．２１
（ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＣＨ3 ＯＨ（９９：１))が得られ、こ
れを粗状態のままで更なる処理にかけた。 ｅ）１００mlのＣＨ2 Ｃｌ2 中の４．７９ｇのＮ−〔２
−（２′−シアノフェニル）−キノリン−６−イルメチ
ル〕−バリンベンジルエステル、２．０７mlのトリエチ
ルアミン及び１．８０mlの塩化バレロイルの溶液を室温
で１時間攪拌し、そして５０mlの水で２回洗い、次いで
この洗浄相を５０mlのＣＨ2 Ｃｌ2 で再抽出した。この
有機相は常用の処理の後、Ｎ−〔２−（２′−シアノフ
ェニル）−キノリン−６−イルメチル〕−Ｎ−バレロイ
ルバリンベンジルエステル、Ｒf ＝０．２３（ＣＨ2 Ｃ
ｌ2 ／ＣＨ3 ＯＨ（９９：１))をもたらした。 ｆ）１００mlのキシレン中の５．３３ｇのＮ−〔２−
（２′−シアノフェニル）−キノリン−６−イルメチ
ル〕−Ｎ−バレロイルバリンベンジルエステル及び１３
ｇのアジ化トリブチルスズの溶液を還流しながら５時間
加熱した。冷却したこの溶液を５０mlの２Ｎの水酸化ナ
トリウムと３０分間にわたって攪拌した。この水性相を
酸性化し、そして５０mlのＣＨ2 Ｃｌ2 で３回抽出し
た。常用の処理を行った後に得られた粗生成物は、溶出
液としてＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＣＨ3 ＯＨ（９５：５）を用い
たシリカゲル６０（４０−６３μｍ−Ｍｅｒｃｋ ９３
８５号）でのクロマトグラフィーの後、Ｎ−〔２−
（２′−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−フェニル）
−キノリン−６−イルメチル〕−Ｎ−バレロイルバリン
ベンジルエステル、Ｒf ＝０．４８（ＣＨ2 Ｃｌ2 ／Ｃ
Ｈ3 ＯＨ（４：１))をもたらした。例２ ：例１と類似して、０．８４ｇのＮ−〔２−（２′
−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−フェニル）−キノ
リン−６−イルメチル〕−Ｎ−バレロイルバリン−１−
アミノメチルシクロペンタン−１−カルボン酸エチルエ
ステル及び２Ｎの水酸化ナトリウム溶液５mlを１０mlの
エタノールに溶かし、そして１００℃で２．５時間熱し
た。Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥し、濾過し、そしてその溶媒を
ロータリーエバポレーターを用いて減圧で除去し、そし
てＮ−〔２−（２′−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）
−フェニル）−キノリン−６−イルメチル〕−Ｎ−バレ
ロイル−１−アミノメチルシクロペンタン−１−カルボ
ン酸、Ｒf ＝０．１４（ＣＨ 2 Ｃｌ2 ／ＣＨ3 ＯＨ
（４：１))が得られた。
【０１３６】
【化４７】
【０１３７】出発材料は例えば以下の通りに調製した。 ａ）１−アミノメチルシクロペンタン−１−カルボン酸
エチルエステルは、約４％のアンモニアを含む３３０ml
のエタノール中の３３ｇの１−シアノシクロペンタン−
１−カルボン酸エチルエステル（Ａｌｆｒｅｄ Ｂａｄ
ｅｒ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）を、１０ｇのラニーニッケ
ルの存在下において４５℃にて、常圧下で水素化するこ
とによって得た。触媒から濾過除去し、次いで減圧で溶
媒を除去した後、この生成物を蒸留により（沸点７１−
７４℃、０．７５mbar) 得た。 ｂ）１．０３ｇの１−アミノメチルシクロペンタン−１
−カルボン酸エチルエステル、０．６８mlのＮ−メチル
モルホリン及び１．９４ｇの６−ブロモメチル−２−
（２′−シアノフェニル）−キノリンを加熱して溶融
し、そして２０分間、６０mlの酢酸エチルに希釈した。
この溶液を２０mlの飽和ＮａＨＣＯ3 溶液で２回洗い、
Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥し、そして溶媒を除去した。得られ
る粗生成物は、溶出液としてＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＣＨ3 ＯＨ
（９８：２）を用いるシリカゲル６０（４０−６３μ
ｍ）でのクロマトグラフィーの後、Ｎ−〔２−（２′−
シアノフェニル）−キノリン−６−イルメチル〕−１−
アミノメチルシクロペンタン−１−カルボン酸エチルエ
ステル、Ｒf ＝０．２８（ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＣＨ3 ＯＨ
（９５：５)) をもたらした。 ｃ）例１のｅ）と類似して、Ｎ−〔２−（２′−シアノ
フェニル）−キノリン−６−イルメチル〕−Ｎ−バレロ
イル−１−アミノメチルシクロペンタン−１−カルボン
酸エチルエステル、Ｒf ＝０．６４（ＣＨ2 Ｃｌ2 ／Ｃ
Ｈ3 ＯＨ（９５：５))が得られた。 ｄ）例１のｆ）と類似して、溶出液としてＣＨ2 Ｃｌ2
／ＣＨ3 ＯＨ（９：１）を用いるシリカゲル６０（４０
−６３μｍ）でのクロマトグラフィーの後に、Ｎ−〔２
−（２′−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−フェニ
ル）−キノリン−６−イルメチル〕−Ｎ−バレロイル−
１−アミノメチルシクロペンタン−１−カルボン酸エチ
ルエステル、Ｒf ＝０．４３（ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＣＨ3 Ｏ
Ｈ（４：１))が得られた。例３： １０mlのトリフルオロ酢酸中の１．７３ｇのＮ−
〔２−（２′−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−フェ
ニル）−キノリン−６−イルメチル〕−Ｎ−バレロイル
−２−アミノメチル−２−エチル酪酸第三ブチルエステ
ルの溶液を室温で４５分攪拌し、トルエンで希釈し、そ
してエバポレーションによって濃縮した。この粗生成物
は、溶出液としてＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＣＨ3 ＯＨ（９５：
５）を用いるシリカゲル６０（４０−６３μｍ）でのク
ロマトグラフィーの後、Ｎ−〔２−（２′−（１Ｈ−テ
トラゾル−５−イル）−フェニル）−キノリン−６−イ
ルメチル〕−Ｎ−バレロイル−２−アミノメチル−２−
エチル酪酸、Ｒf ＝０．３８（ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＣＨ3 Ｏ
Ｈ（４：１))をもたらした。
エチルエステルは、約４％のアンモニアを含む３３０ml
のエタノール中の３３ｇの１−シアノシクロペンタン−
１−カルボン酸エチルエステル（Ａｌｆｒｅｄ Ｂａｄ
ｅｒ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）を、１０ｇのラニーニッケ
ルの存在下において４５℃にて、常圧下で水素化するこ
とによって得た。触媒から濾過除去し、次いで減圧で溶
媒を除去した後、この生成物を蒸留により（沸点７１−
７４℃、０．７５mbar) 得た。 ｂ）１．０３ｇの１−アミノメチルシクロペンタン−１
−カルボン酸エチルエステル、０．６８mlのＮ−メチル
モルホリン及び１．９４ｇの６−ブロモメチル−２−
（２′−シアノフェニル）−キノリンを加熱して溶融
し、そして２０分間、６０mlの酢酸エチルに希釈した。
この溶液を２０mlの飽和ＮａＨＣＯ3 溶液で２回洗い、
Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥し、そして溶媒を除去した。得られ
る粗生成物は、溶出液としてＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＣＨ3 ＯＨ
（９８：２）を用いるシリカゲル６０（４０−６３μ
ｍ）でのクロマトグラフィーの後、Ｎ−〔２−（２′−
シアノフェニル）−キノリン−６−イルメチル〕−１−
アミノメチルシクロペンタン−１−カルボン酸エチルエ
ステル、Ｒf ＝０．２８（ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＣＨ3 ＯＨ
（９５：５)) をもたらした。 ｃ）例１のｅ）と類似して、Ｎ−〔２−（２′−シアノ
フェニル）−キノリン−６−イルメチル〕−Ｎ−バレロ
イル−１−アミノメチルシクロペンタン−１−カルボン
酸エチルエステル、Ｒf ＝０．６４（ＣＨ2 Ｃｌ2 ／Ｃ
Ｈ3 ＯＨ（９５：５))が得られた。 ｄ）例１のｆ）と類似して、溶出液としてＣＨ2 Ｃｌ2
／ＣＨ3 ＯＨ（９：１）を用いるシリカゲル６０（４０
−６３μｍ）でのクロマトグラフィーの後に、Ｎ−〔２
−（２′−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−フェニ
ル）−キノリン−６−イルメチル〕−Ｎ−バレロイル−
１−アミノメチルシクロペンタン−１−カルボン酸エチ
ルエステル、Ｒf ＝０．４３（ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＣＨ3 Ｏ
Ｈ（４：１))が得られた。例３： １０mlのトリフルオロ酢酸中の１．７３ｇのＮ−
〔２−（２′−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−フェ
ニル）−キノリン−６−イルメチル〕−Ｎ−バレロイル
−２−アミノメチル−２−エチル酪酸第三ブチルエステ
ルの溶液を室温で４５分攪拌し、トルエンで希釈し、そ
してエバポレーションによって濃縮した。この粗生成物
は、溶出液としてＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＣＨ3 ＯＨ（９５：
５）を用いるシリカゲル６０（４０−６３μｍ）でのク
ロマトグラフィーの後、Ｎ−〔２−（２′−（１Ｈ−テ
トラゾル−５−イル）−フェニル）−キノリン−６−イ
ルメチル〕−Ｎ−バレロイル−２−アミノメチル−２−
エチル酪酸、Ｒf ＝０．３８（ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＣＨ3 Ｏ
Ｈ（４：１))をもたらした。
【０１３８】出発材料は例えば以下の通りに調製した。 ａ）１３．０６ｇのシアノ酢酸第三ブチルエステル（Ｌ
ａｎｃｅｓｔｅｒ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｌｔｄ．，Ｌ
ＡＮ−０１２３）、２０．７mlのブロモエタン、０．９
６ｇのｎ−テトラブチルアンモニウムブロミド、５８ml
の水酸化カリウム溶液及び５０mlのＣＨ2 Ｃｌ2 の混合
物を室温で２３時間にわたって攪拌した。この相を分離
させ、そしてその水性相を５０mlのエーテルで３回抽出
した。全ての有機相を混ぜ合わせ、そして５０mlの水で
３回洗った。例２の通りに処理した後に得られる粗生成
物は、減圧での蒸留の後に２−シアノ−２−エチル酪酸
第三ブチルエステルをもたらした。 ｂ）４％のアンモニアを含む３００mlのエタノールに溶
かした２９．２１ｇの２−シアノ−２−エチル酪酸第三
ブチルエステルを、６ｇのラニーニッケルの存在下にお
いて４０℃で常圧のもとで水素化せしめた。触媒から濾
過除去した後、このバッチを減圧でのエバポレーション
により濃縮し、そして残っている液体を減圧で蒸留し、
２−アミノメチル−２−エチル酪酸第三ブチルエステル
（沸点６５℃、０．６mbar）が得られた。 ｃ）１．９８ｇの２−アミノメチル−２−エチル酪酸第
三ブチルエステル、１．４mlのＮ−メチルモルホリン及
び２．９１ｇの６−ブロモメチル−２−（２′−シアノ
フェニル）−キノリンの溶液を１００℃で１．５時間熱
した。この混合物を１００mlの酢酸エチルに取り込ま
せ、そして５０mlの水及び５０mlの飽和ＮａＨＣＯ3 溶
液で洗った。常用の処理を行った後に得られた粗生成物
は、溶出液としてＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＣＨ3 ＯＨ（９８：
２）を用いるシリカゲル６０（４０−６３μｍ）でのク
ロマトグラフィーの後、Ｎ−〔２−（２′−シアノフェ
ニル）−キノリン−６−イルメチル〕−２−アミノメチ
ル−２−エチル酪酸第三ブチルエステル、Ｒf ＝０．４
０（ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＣＨ3 ＯＨ（９５：５))をもたらし
た。 ｄ）例１のｅ）と類似して、Ｎ−〔２−（２′−シアノ
フェニル）−キノリン−６−イルメチル〕−Ｎ−バレロ
イル−２−アミノメチル−２−エチル酪酸第三ブチルエ
ステル、Ｒf ＝０．５９（ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＣＨ3 ＯＨ
（９５：５))が得られた。 ｅ）例１のｆ）と類似して、Ｎ−〔２−（２′−（１Ｈ
−テトラゾル−５−イル）−フェニル）−キノリン−６
−イルメチル〕−Ｎ−バレロイル−２−アミノメチル−
２−エチル酪酸第三ブチルエステル、Ｒf ＝０．５５
（ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＣＨ3 ＯＨ（４：１))が得られた。例４： １０mlのトリフルオロ酢酸中の１．４２６ｇのＮ
−〔２−（２′−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−フ
ェニル）−５−イルメチルベンゾ〔ｂ〕チオフェン〕−
Ｎ−バレロイル−２−アミノメチル−２−エチル酪酸第
三ブチルエステルの溶液を室温で３０分間攪拌した。溶
媒を除去した後に得られる粗生成物は、溶出液としてＣ
Ｈ2 Ｃｌ2 ／ＣＨ3 ＯＨ（９５：５）を用いるシリカゲ
ル６０（４０−６３μｍ）でのクロマトグラフィーの
後、Ｎ−〔２−（２′−（１Ｈ−テトラゾル−５−イ
ル）−フェニル）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−５−イルメ
チル〕−Ｎ−バレロイル−２−アミノメチル−２−エチ
ル酪酸、Ｒf ＝０．３９（ＣＨ2Ｃｌ2 ／ＣＨ3 ＯＨ
（４：１))をもたらした。
ａｎｃｅｓｔｅｒ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｌｔｄ．，Ｌ
ＡＮ−０１２３）、２０．７mlのブロモエタン、０．９
６ｇのｎ−テトラブチルアンモニウムブロミド、５８ml
の水酸化カリウム溶液及び５０mlのＣＨ2 Ｃｌ2 の混合
物を室温で２３時間にわたって攪拌した。この相を分離
させ、そしてその水性相を５０mlのエーテルで３回抽出
した。全ての有機相を混ぜ合わせ、そして５０mlの水で
３回洗った。例２の通りに処理した後に得られる粗生成
物は、減圧での蒸留の後に２−シアノ−２−エチル酪酸
第三ブチルエステルをもたらした。 ｂ）４％のアンモニアを含む３００mlのエタノールに溶
かした２９．２１ｇの２−シアノ−２−エチル酪酸第三
ブチルエステルを、６ｇのラニーニッケルの存在下にお
いて４０℃で常圧のもとで水素化せしめた。触媒から濾
過除去した後、このバッチを減圧でのエバポレーション
により濃縮し、そして残っている液体を減圧で蒸留し、
２−アミノメチル−２−エチル酪酸第三ブチルエステル
（沸点６５℃、０．６mbar）が得られた。 ｃ）１．９８ｇの２−アミノメチル−２−エチル酪酸第
三ブチルエステル、１．４mlのＮ−メチルモルホリン及
び２．９１ｇの６−ブロモメチル−２−（２′−シアノ
フェニル）−キノリンの溶液を１００℃で１．５時間熱
した。この混合物を１００mlの酢酸エチルに取り込ま
せ、そして５０mlの水及び５０mlの飽和ＮａＨＣＯ3 溶
液で洗った。常用の処理を行った後に得られた粗生成物
は、溶出液としてＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＣＨ3 ＯＨ（９８：
２）を用いるシリカゲル６０（４０−６３μｍ）でのク
ロマトグラフィーの後、Ｎ−〔２−（２′−シアノフェ
ニル）−キノリン−６−イルメチル〕−２−アミノメチ
ル−２−エチル酪酸第三ブチルエステル、Ｒf ＝０．４
０（ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＣＨ3 ＯＨ（９５：５))をもたらし
た。 ｄ）例１のｅ）と類似して、Ｎ−〔２−（２′−シアノ
フェニル）−キノリン−６−イルメチル〕−Ｎ−バレロ
イル−２−アミノメチル−２−エチル酪酸第三ブチルエ
ステル、Ｒf ＝０．５９（ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＣＨ3 ＯＨ
（９５：５))が得られた。 ｅ）例１のｆ）と類似して、Ｎ−〔２−（２′−（１Ｈ
−テトラゾル−５−イル）−フェニル）−キノリン−６
−イルメチル〕−Ｎ−バレロイル−２−アミノメチル−
２−エチル酪酸第三ブチルエステル、Ｒf ＝０．５５
（ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＣＨ3 ＯＨ（４：１))が得られた。例４： １０mlのトリフルオロ酢酸中の１．４２６ｇのＮ
−〔２−（２′−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−フ
ェニル）−５−イルメチルベンゾ〔ｂ〕チオフェン〕−
Ｎ−バレロイル−２−アミノメチル−２−エチル酪酸第
三ブチルエステルの溶液を室温で３０分間攪拌した。溶
媒を除去した後に得られる粗生成物は、溶出液としてＣ
Ｈ2 Ｃｌ2 ／ＣＨ3 ＯＨ（９５：５）を用いるシリカゲ
ル６０（４０−６３μｍ）でのクロマトグラフィーの
後、Ｎ−〔２−（２′−（１Ｈ−テトラゾル−５−イ
ル）−フェニル）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−５−イルメ
チル〕−Ｎ−バレロイル−２−アミノメチル−２−エチ
ル酪酸、Ｒf ＝０．３９（ＣＨ2Ｃｌ2 ／ＣＨ3 ＯＨ
（４：１))をもたらした。
【０１３９】出発材料は例えば以下の通りに調製した。 ａ）３５mlのエーテル中の７．４１１ｇの５−メチルベ
ンゾ〔ｂ〕チオフェン（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ，Ｃｈｅｍ
ｉｃａｌ Ｃｏ．Ｌｔｄ．，１１−７８）の溶液を、ヘ
キサン中の１．５Ｎのブチルリチウム４０mlとエーテル
４０mlの混合物に０℃にて滴下せしめた。３０分後、５
０mlのエーテル中の９．９６３ｇの塩化トリメチルスズ
の溶液も０℃にて滴下した。０℃で１時間攪拌した後、
５％の塩化アンモニウム溶液５０mlを加えた。生成物を
１００mlと１５０mlのエーテルで抽出によって得た。
０．１５mbarで１００−１０６℃での蒸留は、５−メチ
ル−２−メリメチルスタンニルベンゾ〔ｂ〕チオフェン
をもたらした。 ｂ）１２０mlのトルエン中の１２．８４ｇの５−メチル
−２−トリメチルスタンニルベンゾ〔ｂ〕チオフェン、
９．３９ｇの２−ヨードベンゾニトリル及び０．４６４
ｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
の溶液を還流しながら６．５時間熱した。溶媒を除去し
た後、このバッチを３０mlのエーテルで希釈し、そして
吸引濾過によって２−（２′−シアノフェニル）−５−
メチルベンゾ〔ｂ〕チオフェン、融点１５２−１５３℃
が得られた。 ｃ）１００mlの四塩化炭素中の５．００ｇの２−（２′
−シアノフェニル）−５−メチルベンゾ〔ｂ〕チオフェ
ン、４．０４ｇのＮ−ブロモスクシニミド及び０．０９
ｇのアゾイソブチロニトリルの混合物を還流しながら５
時間熱した。５０mlのＣＨ2 Ｃｌ2 を加えた後、このバ
ッチを２Ｎの水酸化ナトリウム溶液２０mlで２回抽出し
た。このアルカリ相を５０mlのＣＨ2 Ｃｌ2 で再抽出し
た。この有機相は、例２に従う処理の後、５−ブロモメ
チル−２−（２′−シアノフェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チ
オフェン、融点１０８−１１０℃をもたらした。 ｄ）５．０３ｇの２−アミノメチル−２−エチル酪酸第
三ブチルエステルと３．２８３ｇの５−ブロモメチル−
２−（２′−シアノフェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェ
ンを１００℃で１５分間攪拌し、冷却後、１００mlの酢
酸エチルに取り込ませた。５０mlのＮａＨＣＯ3 溶液及
び５０mlの水での洗浄、次いで例２に従う処理の後に得
られる粗生成物は、溶出液としてＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＣＨ3
ＯＨ（９９：１）を用いるシリカゲル６０（４０−６３
μｍ）でのクロマトグラフィーの後、Ｎ−〔２−（２′
−シアノフェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−５−イ
ルメチル〕−２−アミノメチル−２−エチル酪酸第三ブ
チルエステル、Ｒf ＝０．４８（ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＣＨ3
ＯＨ（９５：５))をもたらした。 ｅ）例１のｅ）と類似して、Ｎ−〔２−（２′−シアノ
フェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−５−イルメチ
ル〕−Ｎ−バレロイル−２−アミノメチル−２−エチル
酪酸第三ブチルエステル、Ｒf ＝０．６４（ＣＨ2 Ｃｌ
2 ／ＣＨ3 ＯＨ（９５：５))が得られた。 ｆ）例１のｆ）と類似して、Ｎ−〔２−（２′−（１Ｈ
−テトラゾル−５−イル）−フェニル）−５−イルメチ
ルベンゾ〔ｂ〕チオフェン〕−Ｎ−バレロイル−２−ア
ミノメチル−２−エチル酪酸第三ブチルエステル、Ｒf
＝０．４２（ＣＨ 2 Ｃｌ2 ／ＣＨ3 ＯＨ（４：１))が得
られた。例５： ２０mlのエタノール中の２．４１ｇのＮ−〔３−
ブロモ−２−（２′−エトキシカルボニルフェニル）−
ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−５−イルメチル〕−Ｎ−バレ
ロイルバリンベンジルエステル及び２Ｎの水酸化カリウ
ム溶液２０mlの溶液を還流しながら２２時間熱した。冷
やしたこの溶液を酸性化し、そしてエバポレーションに
よって濃縮した。この残渣は、溶出液としてＣＨ2 Ｃｌ
2 ／ＣＨ3ＯＨ（９５：５）を用いるシリカゲル６０
（４０−６３μｍ）でのクロマトグラフィーの後、Ｎ−
〔３−ブロモ−２−（２′−カルボキシフェニル）−ベ
ンゾ〔ｂ〕チオフェン−５−イルメチル〕−Ｎ−バレロ
イルバリン、Ｒf ＝０．４４（ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＣＨ3 Ｏ
Ｈ（４：１))をもたらした。
ンゾ〔ｂ〕チオフェン（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ，Ｃｈｅｍ
ｉｃａｌ Ｃｏ．Ｌｔｄ．，１１−７８）の溶液を、ヘ
キサン中の１．５Ｎのブチルリチウム４０mlとエーテル
４０mlの混合物に０℃にて滴下せしめた。３０分後、５
０mlのエーテル中の９．９６３ｇの塩化トリメチルスズ
の溶液も０℃にて滴下した。０℃で１時間攪拌した後、
５％の塩化アンモニウム溶液５０mlを加えた。生成物を
１００mlと１５０mlのエーテルで抽出によって得た。
０．１５mbarで１００−１０６℃での蒸留は、５−メチ
ル−２−メリメチルスタンニルベンゾ〔ｂ〕チオフェン
をもたらした。 ｂ）１２０mlのトルエン中の１２．８４ｇの５−メチル
−２−トリメチルスタンニルベンゾ〔ｂ〕チオフェン、
９．３９ｇの２−ヨードベンゾニトリル及び０．４６４
ｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
の溶液を還流しながら６．５時間熱した。溶媒を除去し
た後、このバッチを３０mlのエーテルで希釈し、そして
吸引濾過によって２−（２′−シアノフェニル）−５−
メチルベンゾ〔ｂ〕チオフェン、融点１５２−１５３℃
が得られた。 ｃ）１００mlの四塩化炭素中の５．００ｇの２−（２′
−シアノフェニル）−５−メチルベンゾ〔ｂ〕チオフェ
ン、４．０４ｇのＮ−ブロモスクシニミド及び０．０９
ｇのアゾイソブチロニトリルの混合物を還流しながら５
時間熱した。５０mlのＣＨ2 Ｃｌ2 を加えた後、このバ
ッチを２Ｎの水酸化ナトリウム溶液２０mlで２回抽出し
た。このアルカリ相を５０mlのＣＨ2 Ｃｌ2 で再抽出し
た。この有機相は、例２に従う処理の後、５−ブロモメ
チル−２−（２′−シアノフェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チ
オフェン、融点１０８−１１０℃をもたらした。 ｄ）５．０３ｇの２−アミノメチル−２−エチル酪酸第
三ブチルエステルと３．２８３ｇの５−ブロモメチル−
２−（２′−シアノフェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェ
ンを１００℃で１５分間攪拌し、冷却後、１００mlの酢
酸エチルに取り込ませた。５０mlのＮａＨＣＯ3 溶液及
び５０mlの水での洗浄、次いで例２に従う処理の後に得
られる粗生成物は、溶出液としてＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＣＨ3
ＯＨ（９９：１）を用いるシリカゲル６０（４０−６３
μｍ）でのクロマトグラフィーの後、Ｎ−〔２−（２′
−シアノフェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−５−イ
ルメチル〕−２−アミノメチル−２−エチル酪酸第三ブ
チルエステル、Ｒf ＝０．４８（ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＣＨ3
ＯＨ（９５：５))をもたらした。 ｅ）例１のｅ）と類似して、Ｎ−〔２−（２′−シアノ
フェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−５−イルメチ
ル〕−Ｎ−バレロイル−２−アミノメチル−２−エチル
酪酸第三ブチルエステル、Ｒf ＝０．６４（ＣＨ2 Ｃｌ
2 ／ＣＨ3 ＯＨ（９５：５))が得られた。 ｆ）例１のｆ）と類似して、Ｎ−〔２−（２′−（１Ｈ
−テトラゾル−５−イル）−フェニル）−５−イルメチ
ルベンゾ〔ｂ〕チオフェン〕−Ｎ−バレロイル−２−ア
ミノメチル−２−エチル酪酸第三ブチルエステル、Ｒf
＝０．４２（ＣＨ 2 Ｃｌ2 ／ＣＨ3 ＯＨ（４：１))が得
られた。例５： ２０mlのエタノール中の２．４１ｇのＮ−〔３−
ブロモ−２−（２′−エトキシカルボニルフェニル）−
ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−５−イルメチル〕−Ｎ−バレ
ロイルバリンベンジルエステル及び２Ｎの水酸化カリウ
ム溶液２０mlの溶液を還流しながら２２時間熱した。冷
やしたこの溶液を酸性化し、そしてエバポレーションに
よって濃縮した。この残渣は、溶出液としてＣＨ2 Ｃｌ
2 ／ＣＨ3ＯＨ（９５：５）を用いるシリカゲル６０
（４０−６３μｍ）でのクロマトグラフィーの後、Ｎ−
〔３−ブロモ−２−（２′−カルボキシフェニル）−ベ
ンゾ〔ｂ〕チオフェン−５−イルメチル〕−Ｎ−バレロ
イルバリン、Ｒf ＝０．４４（ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＣＨ3 Ｏ
Ｈ（４：１))をもたらした。
【０１４０】出発材料は例えば以下の通りに調製した。 ａ）７０mlのトルエン中の８．５９ｇの５−メチル−２
−トリメチルスタンニルベンゾ〔ｂ〕チオフェン、７．
６２ｇの２−ヨード安息香酸エチルエステル及び０．３
１ｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウ
ムの溶液を還流しながら１１時間熱した。エバポレーシ
ョンによる濃縮の後に残っている残渣は、溶出液として
ヘキサン／酢酸エチル（９：１）を用いるシリカゲル６
０（４０−６３μｍ）でのクロマトグラフィーの後に、
２−（２′−エトキシカルボニルフェニル）−５−メチ
ルベンゾ〔ｂ〕チオフェン、Ｒf ＝０．３３（ヘキサン
／酢酸エチル（９：１))をもたらした。 ｂ）１００mlの四塩化炭素中の、７．９７ｇの２−
（２′−エトキシカルボニルフェニル）−５−メチルベ
ンゾ〔ｂ〕チオフェン、４．５８ｇのＮ−ブロモスクシ
ニミド及び０．１０ｇのアゾイソブチロニトリルの混合
物を還流しながら３時間熱した。冷やしたこの混合物を
５０mlのＣＨ2 Ｃｌ2 で希釈し、そして２Ｎの水酸化ナ
トリウム溶液２０mlで抽出した。このアルカリ相を５０
mlのＣＨ2 Ｃｌ 2 で抽出した。この有機相は、例２に従
った処理の後、ヘキサン／酢酸エチル（９：１）を用い
るシリカゲル６０（４０−６３μｍ）でのクロマトグラ
フィーの後に３−ブロモ−５−ブロモメチル−２−
（２′−エトキシカルボニルフェニル）−ベンゾ〔ｂ〕
チオフェン、Ｒf ＝０．２６（ヘキサン／酢酸エチル
（９：１))をもたらす粗生成物をもたらした。 ｃ）例１のｄ）に類似して、Ｎ−〔３−ブロモ−２−
（２′−エトキシカルボニルフェニル）−ベンゾ〔ｂ〕
チオフェン−５−イルメチル〕−Ｎ−バリンベンジルエ
ステル、Ｒf ＝０．７６（ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＣＨ3 ＯＨ
（９５：５))が得られた。 ｄ）例１のｅ）に類似して、Ｎ−〔３−ブロモ−２−
（２′−エトキシカルボニルフェニル）−５−イルメチ
ルベンゾ〔ｂ〕チオフェン〕−Ｎ−バレロイルバリンベ
ンジルエステル、Ｒf ＝０．７４（ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＣＨ
3 ＯＨ（９５：５))が得られた。例６： ２０mlのエタノール中の１．４２ｇのＮ−〔２−
（２′−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−フェニル）
−ベンゾフラン−５−イルメチル〕−Ｎ−バレロイル−
２−アミノメチル−２−エチル酪酸エチルエステル及び
２Ｎの水酸化カリウム溶液１０mlの溶液を室温で４８時
間攪拌した。溶媒を除去した後、このバッチを酸性に
し、そして５０mlのＣＨ2 Ｃｌ2 で２回抽出した。例２
に従う処理の後に得られる粗生成物は、溶出液としてＣ
Ｈ2 Ｃｌ2 ／ＣＨ3 ＯＨ（９５：５）を用いるシリカゲ
ル６０（４０−６３μｍ）でのクロマトグラフィーの
後、Ｎ−〔２−（２′−（１Ｈ−テトラゾル−５−イ
ル）−フェニル）−ベンゾフラン−５−イルメチル〕−
Ｎ−バレロイル−２−アミノメチル−２−エチル酪酸、
Ｒf＝０．１４（ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＣＨ3 ＯＨ（４：１))
をもたらした。
−トリメチルスタンニルベンゾ〔ｂ〕チオフェン、７．
６２ｇの２−ヨード安息香酸エチルエステル及び０．３
１ｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウ
ムの溶液を還流しながら１１時間熱した。エバポレーシ
ョンによる濃縮の後に残っている残渣は、溶出液として
ヘキサン／酢酸エチル（９：１）を用いるシリカゲル６
０（４０−６３μｍ）でのクロマトグラフィーの後に、
２−（２′−エトキシカルボニルフェニル）−５−メチ
ルベンゾ〔ｂ〕チオフェン、Ｒf ＝０．３３（ヘキサン
／酢酸エチル（９：１))をもたらした。 ｂ）１００mlの四塩化炭素中の、７．９７ｇの２−
（２′−エトキシカルボニルフェニル）−５−メチルベ
ンゾ〔ｂ〕チオフェン、４．５８ｇのＮ−ブロモスクシ
ニミド及び０．１０ｇのアゾイソブチロニトリルの混合
物を還流しながら３時間熱した。冷やしたこの混合物を
５０mlのＣＨ2 Ｃｌ2 で希釈し、そして２Ｎの水酸化ナ
トリウム溶液２０mlで抽出した。このアルカリ相を５０
mlのＣＨ2 Ｃｌ 2 で抽出した。この有機相は、例２に従
った処理の後、ヘキサン／酢酸エチル（９：１）を用い
るシリカゲル６０（４０−６３μｍ）でのクロマトグラ
フィーの後に３−ブロモ−５−ブロモメチル−２−
（２′−エトキシカルボニルフェニル）−ベンゾ〔ｂ〕
チオフェン、Ｒf ＝０．２６（ヘキサン／酢酸エチル
（９：１))をもたらす粗生成物をもたらした。 ｃ）例１のｄ）に類似して、Ｎ−〔３−ブロモ−２−
（２′−エトキシカルボニルフェニル）−ベンゾ〔ｂ〕
チオフェン−５−イルメチル〕−Ｎ−バリンベンジルエ
ステル、Ｒf ＝０．７６（ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＣＨ3 ＯＨ
（９５：５))が得られた。 ｄ）例１のｅ）に類似して、Ｎ−〔３−ブロモ−２−
（２′−エトキシカルボニルフェニル）−５−イルメチ
ルベンゾ〔ｂ〕チオフェン〕−Ｎ−バレロイルバリンベ
ンジルエステル、Ｒf ＝０．７４（ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＣＨ
3 ＯＨ（９５：５))が得られた。例６： ２０mlのエタノール中の１．４２ｇのＮ−〔２−
（２′−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−フェニル）
−ベンゾフラン−５−イルメチル〕−Ｎ−バレロイル−
２−アミノメチル−２−エチル酪酸エチルエステル及び
２Ｎの水酸化カリウム溶液１０mlの溶液を室温で４８時
間攪拌した。溶媒を除去した後、このバッチを酸性に
し、そして５０mlのＣＨ2 Ｃｌ2 で２回抽出した。例２
に従う処理の後に得られる粗生成物は、溶出液としてＣ
Ｈ2 Ｃｌ2 ／ＣＨ3 ＯＨ（９５：５）を用いるシリカゲ
ル６０（４０−６３μｍ）でのクロマトグラフィーの
後、Ｎ−〔２−（２′−（１Ｈ−テトラゾル−５−イ
ル）−フェニル）−ベンゾフラン−５−イルメチル〕−
Ｎ−バレロイル−２−アミノメチル−２−エチル酪酸、
Ｒf＝０．１４（ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＣＨ3 ＯＨ（４：１))
をもたらした。
【０１４１】出発材料は例えば以下の通りに調製した。 ａ）２２０mlのエタノール中の２０ｇの２−ヒドロキシ
−５−メチルベンズアルデヒド、２８ｇのα−ブロモ−
ｏ−トルニトリル及び２２ｇの炭酸カリウムの混合物を
還流しながら２時間加熱した。冷やしたこの混合物をエ
バポレーションによって濃縮した。この残渣を３００ml
のＣＨ2 Ｃｌ2 に溶かし、そして８０mlの飽和ＮａＨＣ
Ｏ3 溶液で１回、そして１００mlの水で２回洗った。こ
の水性相を１００mlのＣＨ2 Ｃｌ2 で再抽出した。この
有機相は、例２に従う処理の後に粗生成物をもたらし、
これを５００mlのＣＨ2 Ｃｌ2 に溶かし、１００ｇのシ
リカゲル６０と攪拌し、吸引濾過し、そしてこの溶媒を
除去して、２−ホルミル−３−メチルフェニル−２′−
シアノ−１′−ベンジルエーテル、Ｒf ＝０．２５（Ｃ
Ｈ2 Ｃｌ2 ）が得られた。 ｂ）２３０mlのジメチルホルムアミド中の２３．３ｇの
２−ホルミル−３−メチルフェニル−２′−シアノ−
１′−ベンジルエーテルの溶液を、メタノール中の５．
２５Ｍのナトリウムメタノレート１７．７mlと混合し、
次いでこの混合物を１２５℃で１．５時間加熱した。冷
却後、この溶媒を除去し、その残渣を１５００mlのエー
テルと３００mlの水に取り込ませ、そして酸性化した。
この有機相を２００mlの水で２回洗い、そして例２に従
う処理の後に粗生成物が得られ、これより、溶出液とし
てＣＨ2 Ｃｌ2 を用いるシリカゲル６０（４０−６３μ
ｍ）でのクロマトグラフィーの後に２−（２′−シアノ
フェニル）−５−メチルベンゾフラン、Ｒf ＝０．５３
（ＣＨ2 Ｃｌ2 ）が得られた。 ｃ）５０mlの四塩化炭素中の３．１ｇの２−（２′−シ
アノフェニル）−５−メチルベンゾフラン、２．６ｇの
Ｎ−ブロモスクシニミド及び０．０５ｇのアゾイソブチ
ロニトリルの混合物を１１０℃で４時間攪拌した。冷や
したこの溶液を濾過し、そしてこの濾液を１Ｎの水酸化
ナトリウム溶液１５ml、０．１Ｎの塩酸３０ml、及び３
０mlの水で２回洗った。この有機相は常用の処理の後、
５−ブロモメチル−２−（２′−シアノフェニル）−ベ
ンゾフラン、Ｒf ＝０．２５（ヘキサン／酢酸エチル９
５：５))をもたらした。 ｄ）５０mlのテトラヒドロフラン中の３．５ｇの５−ブ
ロモメチル−２−（２′−シアノフェニル）−ベンゾフ
ラン、２．３３ｇの２−アミノメチル−２−エチル酪酸
エチルエステル、１．８９mlのトリエチルアミン及び
０．２７ｇの４−ジメチルアミノピリジンの溶液を室温
で３０時間攪拌した。この反応混合物を濾過し、そして
その溶媒を除去した。この残渣を２００mlのＣＨ2 Ｃｌ
2 に取り込ませ、そして１００mlの飽和ＮａＨＣＯ3 溶
液で洗った。この有機相は、常用の処理及び溶出液とし
てヘキサン／酢酸エチル（５：１）を用いるシリカゲル
６０（４０−６３μｍ）でのクロマトグラフィーの後
に、Ｎ−〔２−（２′−シアノフェニル）−ベンゾフラ
ン−５−イルメチル〕−２−アミノメチル−２−エチル
酪酸エチルエステル、Ｒf ＝０．４７（ＣＨ2 Ｃｌ2 ／
ＣＨ3 ＯＨ（９５：５))をもたらした。 ｅ）例１のｅ）と類似して、Ｎ−〔２−（２′−シアノ
フェニル）−ベンゾフラン−５−イルメチル〕−Ｎ−バ
レロイル−２−アミノメチル−２−エチル酪酸エチルエ
ステル、Ｒf ＝０．６１（ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＣＨ3 ＯＨ
（９５：５))が得られた。 ｆ）例１のｆ）と類似して、Ｎ−〔２−（２′−（１Ｈ
テトラゾル−５−イル）−フェニル）−ベンゾフラン−
５−イルメチル〕−Ｎ−バレロイル−２−アミノメチル
−２−エチル酪酸エチルエステル、Ｒf ＝０．５０（Ｃ
Ｈ2 Ｃｌ2 ／ＣＨ 3 ＯＨ（４：１))が得られた。例７： ４．０mlのエタノール中の０．３３ｇのＮ−〔２
−（２′−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−フェニ
ル）−ベンゾフラン−５−イルメチル〕−Ｎ−バレロイ
ル−１−アミノメチルシクロペンタン−１−カルボン酸
エチルエステル及び２．０mlの水酸化カリウムの溶液を
還流しながら２．５時間熱した。この冷やした溶液を酸
性化し、次いで濃縮し、そして２０mlのＣＨ2 Ｃｌと１
mlの水を加えた。更なる１５mlのＣＨ2 Ｃｌ2 による抽
出及びこの有機相の常用の処理は、Ｎ−〔２−（２′−
（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−フェニル）−ベンゾ
フラン−５−イルメチル〕−Ｎ−バレロイル−１−アミ
ノメチルシクロペンタン−１−カルボン酸、Ｒf ＝０．
３０（ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＣＨ3 ＯＨ（４：１))をもたらし
た。
−５−メチルベンズアルデヒド、２８ｇのα−ブロモ−
ｏ−トルニトリル及び２２ｇの炭酸カリウムの混合物を
還流しながら２時間加熱した。冷やしたこの混合物をエ
バポレーションによって濃縮した。この残渣を３００ml
のＣＨ2 Ｃｌ2 に溶かし、そして８０mlの飽和ＮａＨＣ
Ｏ3 溶液で１回、そして１００mlの水で２回洗った。こ
の水性相を１００mlのＣＨ2 Ｃｌ2 で再抽出した。この
有機相は、例２に従う処理の後に粗生成物をもたらし、
これを５００mlのＣＨ2 Ｃｌ2 に溶かし、１００ｇのシ
リカゲル６０と攪拌し、吸引濾過し、そしてこの溶媒を
除去して、２−ホルミル−３−メチルフェニル−２′−
シアノ−１′−ベンジルエーテル、Ｒf ＝０．２５（Ｃ
Ｈ2 Ｃｌ2 ）が得られた。 ｂ）２３０mlのジメチルホルムアミド中の２３．３ｇの
２−ホルミル−３−メチルフェニル−２′−シアノ−
１′−ベンジルエーテルの溶液を、メタノール中の５．
２５Ｍのナトリウムメタノレート１７．７mlと混合し、
次いでこの混合物を１２５℃で１．５時間加熱した。冷
却後、この溶媒を除去し、その残渣を１５００mlのエー
テルと３００mlの水に取り込ませ、そして酸性化した。
この有機相を２００mlの水で２回洗い、そして例２に従
う処理の後に粗生成物が得られ、これより、溶出液とし
てＣＨ2 Ｃｌ2 を用いるシリカゲル６０（４０−６３μ
ｍ）でのクロマトグラフィーの後に２−（２′−シアノ
フェニル）−５−メチルベンゾフラン、Ｒf ＝０．５３
（ＣＨ2 Ｃｌ2 ）が得られた。 ｃ）５０mlの四塩化炭素中の３．１ｇの２−（２′−シ
アノフェニル）−５−メチルベンゾフラン、２．６ｇの
Ｎ−ブロモスクシニミド及び０．０５ｇのアゾイソブチ
ロニトリルの混合物を１１０℃で４時間攪拌した。冷や
したこの溶液を濾過し、そしてこの濾液を１Ｎの水酸化
ナトリウム溶液１５ml、０．１Ｎの塩酸３０ml、及び３
０mlの水で２回洗った。この有機相は常用の処理の後、
５−ブロモメチル−２−（２′−シアノフェニル）−ベ
ンゾフラン、Ｒf ＝０．２５（ヘキサン／酢酸エチル９
５：５))をもたらした。 ｄ）５０mlのテトラヒドロフラン中の３．５ｇの５−ブ
ロモメチル−２−（２′−シアノフェニル）−ベンゾフ
ラン、２．３３ｇの２−アミノメチル−２−エチル酪酸
エチルエステル、１．８９mlのトリエチルアミン及び
０．２７ｇの４−ジメチルアミノピリジンの溶液を室温
で３０時間攪拌した。この反応混合物を濾過し、そして
その溶媒を除去した。この残渣を２００mlのＣＨ2 Ｃｌ
2 に取り込ませ、そして１００mlの飽和ＮａＨＣＯ3 溶
液で洗った。この有機相は、常用の処理及び溶出液とし
てヘキサン／酢酸エチル（５：１）を用いるシリカゲル
６０（４０−６３μｍ）でのクロマトグラフィーの後
に、Ｎ−〔２−（２′−シアノフェニル）−ベンゾフラ
ン−５−イルメチル〕−２−アミノメチル−２−エチル
酪酸エチルエステル、Ｒf ＝０．４７（ＣＨ2 Ｃｌ2 ／
ＣＨ3 ＯＨ（９５：５))をもたらした。 ｅ）例１のｅ）と類似して、Ｎ−〔２−（２′−シアノ
フェニル）−ベンゾフラン−５−イルメチル〕−Ｎ−バ
レロイル−２−アミノメチル−２−エチル酪酸エチルエ
ステル、Ｒf ＝０．６１（ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＣＨ3 ＯＨ
（９５：５))が得られた。 ｆ）例１のｆ）と類似して、Ｎ−〔２−（２′−（１Ｈ
テトラゾル−５−イル）−フェニル）−ベンゾフラン−
５−イルメチル〕−Ｎ−バレロイル−２−アミノメチル
−２−エチル酪酸エチルエステル、Ｒf ＝０．５０（Ｃ
Ｈ2 Ｃｌ2 ／ＣＨ 3 ＯＨ（４：１))が得られた。例７： ４．０mlのエタノール中の０．３３ｇのＮ−〔２
−（２′−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−フェニ
ル）−ベンゾフラン−５−イルメチル〕−Ｎ−バレロイ
ル−１−アミノメチルシクロペンタン−１−カルボン酸
エチルエステル及び２．０mlの水酸化カリウムの溶液を
還流しながら２．５時間熱した。この冷やした溶液を酸
性化し、次いで濃縮し、そして２０mlのＣＨ2 Ｃｌと１
mlの水を加えた。更なる１５mlのＣＨ2 Ｃｌ2 による抽
出及びこの有機相の常用の処理は、Ｎ−〔２−（２′−
（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−フェニル）−ベンゾ
フラン−５−イルメチル〕−Ｎ−バレロイル−１−アミ
ノメチルシクロペンタン−１−カルボン酸、Ｒf ＝０．
３０（ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＣＨ3 ＯＨ（４：１))をもたらし
た。
【０１４２】出発材料は例えば以下の通りに調製されう
る。 ａ）５．０mlのテトラヒドロフラン中の、０．３１２ｇ
の５−ブロモメチル−２−（２′−シアノフェニル）−
ベンゾフラン、０．２０８ｇの１−アミノメチルシクロ
ペンタン−１−カルボン酸エチルエステル、０．１７ml
のトリエチルアミン及び０．０２４ｇの４−ジメチルア
ミノピリジンの溶液を室温で２０時間攪拌した。この混
合物から溶媒を除去し、そして２０mlの酢酸エチルに取
り込ませ、そして１０mlの飽和ＮａＨＣＯ3 溶液で洗っ
た。この有機相は、常用の処理及び溶出液としてヘキサ
ン／酢酸エチル（９：１）を用いるシリカゲル６０（４
０−６３μｍ）でのクロマトグラフィーの後に、Ｎ−
〔２−（２′−シアノフェニル）−ベンゾフラン−５−
イルメチル〕−１−アミノメチルシクロペンタン−１−
カルボン酸エチルエステル、Ｒf ＝０．２７（ＣＨ2 Ｃ
ｌ2 ）をもたらした。 ｂ）例１のｅ）に類似して、Ｎ−〔２−（２′−シアノ
フェニル）−ベンゾフラン−５−イルメチル〕−Ｎ−バ
レロイル−１−アミノメチルシクロペンタン−１−カル
ボン酸エチルエステル、Ｒf ＝０．７０（ＣＨ2 Ｃｌ2
／ＣＨ3 ＯＨ（９５：５))が得られた。 ｃ）例１のｆ）に類似して、Ｎ−〔２−（２′−（１Ｈ
−テトラゾル−５−イル）−フェニル）−ベンゾフラン
−５−イルメチル〕−Ｎ−バレロイル−１−アミノメチ
ルシクロペンタン−１−カルボン酸エチルエステル、Ｒ
f ＝０．５０（ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＣＨ3 ＯＨ（４：１))が
得られた。例８： １５mlのエタノール中の０．７３３ｇのＮ−〔２
−（２′−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−フェニ
ル）−ベンゾフラン−５−イルメチル〕−Ｎ−バレロイ
ルバリンベンジルエステル及び２Ｎの水酸化ナトリウム
溶液４mlの溶液を還流しながら１．５時間熱した。この
冷やした溶液を酸性化し、そして溶媒を除去した。この
残渣は、溶出液としてＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＣＨ3 ＯＨ（９：
１）を用いるシリカゲル６０（４０−６３μｍ）でのク
ロマトグラフィーの後に、Ｎ−〔２−（２′−（１Ｈ−
テトラゾル−５−イル）−フェニル）−ベンゾフラン−
５−イルメチル〕−Ｎ−バレロイルバリン、Ｒf ＝０．
４０（ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＣＨ3 ＯＨ（４：１))をもたらし
た。
る。 ａ）５．０mlのテトラヒドロフラン中の、０．３１２ｇ
の５−ブロモメチル−２−（２′−シアノフェニル）−
ベンゾフラン、０．２０８ｇの１−アミノメチルシクロ
ペンタン−１−カルボン酸エチルエステル、０．１７ml
のトリエチルアミン及び０．０２４ｇの４−ジメチルア
ミノピリジンの溶液を室温で２０時間攪拌した。この混
合物から溶媒を除去し、そして２０mlの酢酸エチルに取
り込ませ、そして１０mlの飽和ＮａＨＣＯ3 溶液で洗っ
た。この有機相は、常用の処理及び溶出液としてヘキサ
ン／酢酸エチル（９：１）を用いるシリカゲル６０（４
０−６３μｍ）でのクロマトグラフィーの後に、Ｎ−
〔２−（２′−シアノフェニル）−ベンゾフラン−５−
イルメチル〕−１−アミノメチルシクロペンタン−１−
カルボン酸エチルエステル、Ｒf ＝０．２７（ＣＨ2 Ｃ
ｌ2 ）をもたらした。 ｂ）例１のｅ）に類似して、Ｎ−〔２−（２′−シアノ
フェニル）−ベンゾフラン−５−イルメチル〕−Ｎ−バ
レロイル−１−アミノメチルシクロペンタン−１−カル
ボン酸エチルエステル、Ｒf ＝０．７０（ＣＨ2 Ｃｌ2
／ＣＨ3 ＯＨ（９５：５))が得られた。 ｃ）例１のｆ）に類似して、Ｎ−〔２−（２′−（１Ｈ
−テトラゾル−５−イル）−フェニル）−ベンゾフラン
−５−イルメチル〕−Ｎ−バレロイル−１−アミノメチ
ルシクロペンタン−１−カルボン酸エチルエステル、Ｒ
f ＝０．５０（ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＣＨ3 ＯＨ（４：１))が
得られた。例８： １５mlのエタノール中の０．７３３ｇのＮ−〔２
−（２′−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−フェニ
ル）−ベンゾフラン−５−イルメチル〕−Ｎ−バレロイ
ルバリンベンジルエステル及び２Ｎの水酸化ナトリウム
溶液４mlの溶液を還流しながら１．５時間熱した。この
冷やした溶液を酸性化し、そして溶媒を除去した。この
残渣は、溶出液としてＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＣＨ3 ＯＨ（９：
１）を用いるシリカゲル６０（４０−６３μｍ）でのク
ロマトグラフィーの後に、Ｎ−〔２−（２′−（１Ｈ−
テトラゾル−５−イル）−フェニル）−ベンゾフラン−
５−イルメチル〕−Ｎ−バレロイルバリン、Ｒf ＝０．
４０（ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＣＨ3 ＯＨ（４：１))をもたらし
た。
【０１４３】出発材料は例えば以下の通りに調製した。 ａ）２０mlのジメチルホルムアミド中の４．４４ｇのバ
リンベンジルエステルトルエンスルホン酸塩、６．８ml
のヒューニグ塩基及び３．１２ｇの５−ブロモメチル−
２−（２′−シアノフェニル）−ベンゾフランの溶液を
８０℃で１時間熱した。例２ａ）と類似の処理は、Ｎ−
〔２−（２′−シアノフェニル）−ベンゾフラン−５−
イルメチル〕−バリンベンジルエステル、Ｒf ＝０．２
０（ＣＨ2Ｃｌ2 ／ＣＨ3 ＯＨ（９９：１))をもたらし
た。 ｂ）例１のｅ）に類似して、Ｎ−〔２−（２′−シアノ
フェニル）−ベンゾフラン−５−イルメチル〕−Ｎ−バ
レロイルバリンベンジルエステル、Ｒf ＝０．２５（Ｃ
Ｈ2 Ｃｌ2 ／ＣＨ3 ＯＨ（９９：１))が得られた。 ｃ）例１のｆ）に類似して、Ｎ−〔２−（２′−（１Ｈ
−テトラゾル−５−イル）−フェニル）−ベンゾフラン
−５−イルメチル〕−Ｎ−バレロイルバリンベンジルエ
ステル、Ｒf ＝０．５５（ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＣＨ3 ＯＨ
（４：１))が得られた。例９： ３３mlのエタノール中の３．６４ｇのＮ−〔２−
（２′−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−フェニル）
−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−５−イルメチル〕−Ｎ−バ
レロイル−１−アミノメチルシクロペンタン−１−カル
ボン酸エチルエステル及び２Ｎの水酸化ナトリウム溶液
１３．４mlの溶液を還流しながら１７時間熱した。この
残渣は、溶出液としてＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＣＨ3 ＯＨ（９：
１）を用いるシリカゲル６０（４０−６３μｍ）でのク
ロマトグラフィーの後に、Ｎ−〔２−（２′−（１Ｈ−
テトラゾル−５−イル）−フェニル）−５−イルメチル
ベンゾ〔ｂ〕チオフェン〕−Ｎ−バレロイル−１−アミ
ノメチルシクロペンタン−１−カルボン酸、Ｒf ＝０．
５５（ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＣＨ3 ＯＨ（４：１))をもたらし
た。
リンベンジルエステルトルエンスルホン酸塩、６．８ml
のヒューニグ塩基及び３．１２ｇの５−ブロモメチル−
２−（２′−シアノフェニル）−ベンゾフランの溶液を
８０℃で１時間熱した。例２ａ）と類似の処理は、Ｎ−
〔２−（２′−シアノフェニル）−ベンゾフラン−５−
イルメチル〕−バリンベンジルエステル、Ｒf ＝０．２
０（ＣＨ2Ｃｌ2 ／ＣＨ3 ＯＨ（９９：１))をもたらし
た。 ｂ）例１のｅ）に類似して、Ｎ−〔２−（２′−シアノ
フェニル）−ベンゾフラン−５−イルメチル〕−Ｎ−バ
レロイルバリンベンジルエステル、Ｒf ＝０．２５（Ｃ
Ｈ2 Ｃｌ2 ／ＣＨ3 ＯＨ（９９：１))が得られた。 ｃ）例１のｆ）に類似して、Ｎ−〔２−（２′−（１Ｈ
−テトラゾル−５−イル）−フェニル）−ベンゾフラン
−５−イルメチル〕−Ｎ−バレロイルバリンベンジルエ
ステル、Ｒf ＝０．５５（ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＣＨ3 ＯＨ
（４：１))が得られた。例９： ３３mlのエタノール中の３．６４ｇのＮ−〔２−
（２′−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−フェニル）
−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−５−イルメチル〕−Ｎ−バ
レロイル−１−アミノメチルシクロペンタン−１−カル
ボン酸エチルエステル及び２Ｎの水酸化ナトリウム溶液
１３．４mlの溶液を還流しながら１７時間熱した。この
残渣は、溶出液としてＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＣＨ3 ＯＨ（９：
１）を用いるシリカゲル６０（４０−６３μｍ）でのク
ロマトグラフィーの後に、Ｎ−〔２−（２′−（１Ｈ−
テトラゾル−５−イル）−フェニル）−５−イルメチル
ベンゾ〔ｂ〕チオフェン〕−Ｎ−バレロイル−１−アミ
ノメチルシクロペンタン−１−カルボン酸、Ｒf ＝０．
５５（ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＣＨ3 ＯＨ（４：１))をもたらし
た。
【０１４４】出発材料は例えば以下の通りに調製した。 ａ）３．２８ｇの５−ブロモメチル−２−（２′−シア
ノフェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン及び４．２８ｇ
の１−アミノメチルシクロペンタン−１−カルボン酸エ
チルエステルの混合物を１００℃で３０分間熱した。冷
やしたこの混合物を１００mlの酢酸エチルに取り込ま
せ、そして飽和ＮａＨＣＯ3 溶液５０ml及び水５０mlで
洗った。この洗浄した相を５０mlの酢酸エチルで再抽出
した。この有機相は、常用の処理及び溶出液としてＣＨ
2 Ｃｌ2 ／ＣＨ3 ＯＨ（９８：２）を用いるシリカゲル
６０（４０−６３μｍ）でのクロマトグラフィーの後
に、Ｎ−〔２−（２′−シアノフェニル）−ベンゾ
〔ｂ〕チオフェン−５−イルメチル〕−１−アミノメチ
ルシクロペンタン−１−カルボン酸エチルエステル、Ｒ
f ＝０．３８（ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＣＨ3 ＯＨ（９５：５))
をもたらした。 ｂ）例１のｅ）に類似して、Ｎ−〔２−（２′−シアノ
フェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−５−イルメチ
ル〕−Ｎ−バレロイル−１−アミノメチルシクロペンタ
ン−１−カルボン酸エチルエステル、Ｒf ＝０．６７
（ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＣＨ 3 ＯＨ（９５：５))が得られた。 ｃ）例１のｆ）に類似して、Ｎ−〔２−（２′−（１Ｈ
−テトラゾル−５−イル）−フェニル）−ベンゾ〔ｂ〕
チオフェン−５−イルメチル〕−Ｎ−バレロイル−１−
アミノメチルシクロペンタン−１−カルボン酸エチルエ
ステル、Ｒf ＝０．５７（ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＣＨ3 ＯＨ
（４：１))が得られた。例１０： ２５mlのエタノール中の１．８７ｇのＮ−〔２
−（２′−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−フェニ
ル）−５−イルメチルベンゾ〔ｂ〕チオフェン〕−Ｎ−
バレロイルバリンベンジルエステル及び２Ｎの水酸化ナ
トリウム溶液８mlの溶液を還流しながら１．５時間熱し
た。冷えたこの溶液を酸性化し、そしてエバポレーショ
ンによって濃縮した。この残渣は、溶出液としてＣＨ2
Ｃｌ2 ／ＣＨ 3 ＯＨ（９：１）を用いるシリカゲル６０
（４０−６３μｍ）でのクロマトグラフィーの後に、Ｎ
−〔２−（２′−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−フ
ェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−５−イルメチル〕
−Ｎ−バレロイルバリン、Ｒf＝０．３１（ＣＨ2 Ｃｌ
2 ／ＣＨ3 ＯＨ（４：１))をもたらした。
ノフェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン及び４．２８ｇ
の１−アミノメチルシクロペンタン−１−カルボン酸エ
チルエステルの混合物を１００℃で３０分間熱した。冷
やしたこの混合物を１００mlの酢酸エチルに取り込ま
せ、そして飽和ＮａＨＣＯ3 溶液５０ml及び水５０mlで
洗った。この洗浄した相を５０mlの酢酸エチルで再抽出
した。この有機相は、常用の処理及び溶出液としてＣＨ
2 Ｃｌ2 ／ＣＨ3 ＯＨ（９８：２）を用いるシリカゲル
６０（４０−６３μｍ）でのクロマトグラフィーの後
に、Ｎ−〔２−（２′−シアノフェニル）−ベンゾ
〔ｂ〕チオフェン−５−イルメチル〕−１−アミノメチ
ルシクロペンタン−１−カルボン酸エチルエステル、Ｒ
f ＝０．３８（ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＣＨ3 ＯＨ（９５：５))
をもたらした。 ｂ）例１のｅ）に類似して、Ｎ−〔２−（２′−シアノ
フェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−５−イルメチ
ル〕−Ｎ−バレロイル−１−アミノメチルシクロペンタ
ン−１−カルボン酸エチルエステル、Ｒf ＝０．６７
（ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＣＨ 3 ＯＨ（９５：５))が得られた。 ｃ）例１のｆ）に類似して、Ｎ−〔２−（２′−（１Ｈ
−テトラゾル−５−イル）−フェニル）−ベンゾ〔ｂ〕
チオフェン−５−イルメチル〕−Ｎ−バレロイル−１−
アミノメチルシクロペンタン−１−カルボン酸エチルエ
ステル、Ｒf ＝０．５７（ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＣＨ3 ＯＨ
（４：１))が得られた。例１０： ２５mlのエタノール中の１．８７ｇのＮ−〔２
−（２′−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−フェニ
ル）−５−イルメチルベンゾ〔ｂ〕チオフェン〕−Ｎ−
バレロイルバリンベンジルエステル及び２Ｎの水酸化ナ
トリウム溶液８mlの溶液を還流しながら１．５時間熱し
た。冷えたこの溶液を酸性化し、そしてエバポレーショ
ンによって濃縮した。この残渣は、溶出液としてＣＨ2
Ｃｌ2 ／ＣＨ 3 ＯＨ（９：１）を用いるシリカゲル６０
（４０−６３μｍ）でのクロマトグラフィーの後に、Ｎ
−〔２−（２′−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−フ
ェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−５−イルメチル〕
−Ｎ−バレロイルバリン、Ｒf＝０．３１（ＣＨ2 Ｃｌ
2 ／ＣＨ3 ＯＨ（４：１))をもたらした。
【０１４５】出発材料は例えば以下の通りに調製した。 ａ）例１のｄ）に類似して、溶出液としてＣＨ2 Ｃｌ2
／ＣＨ3 ＯＨ（９：１）を用いるシリカゲル６０（４０
−６３μｍ）でのクロマトグラフィーの後に、Ｎ−〔２
−（２′−シアノフェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン
−５−イルメチル〕−Ｎ−バレロイルバリンベンジルエ
ステル、Ｒf ＝０．２１（ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＣＨ3 ＯＨ
（９９：１))が得られた。 ｂ）例１のｅ）に類似して、Ｎ−〔２−（２′−シアノ
フェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−５−イルメチ
ル〕−Ｎ−バレロイルバリンベンジルエステル、Ｒ f ＝
０．３１（ヘキサン／酢酸エチル（２：１))が得られ
た。 ｃ）例１のｆ）に類似して、Ｎ−〔２−（２′−（１Ｈ
−テトラゾル−５−イル）−フェニル）−５−イルメチ
ルベンゾ〔ｂ〕チオフェン〕−Ｎ−バレロイルバリンベ
ンジルエステル、Ｒf ＝０．５５（ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＣＨ
3 ＯＨ（４：１))が得られた。例１１： ２０mlのエタノール中の２．１５ｇのＮ−〔３
−ブロモ−２−（２′−エトキシカルボニルフェニル）
−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−５−イルメチル〕−Ｎ−バ
レロイル−１−アミノメチルシクロペンタン−１−カル
ボン酸エチルエステル及び２Ｎの水酸化カリウム溶液２
０mlの溶液を還流しながら２日間熱した。例７に類似す
る処理はＮ−〔３−ブロモ−２−（２′−カルボキシフ
ェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−５−イルメチル〕
−Ｎ−バレロイル−１−アミノメチルシクロペンタン−
１−カルボン酸、Ｒf ＝０．６６（ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＣＨ
3 ＯＨ（４：１))をもたらした。
／ＣＨ3 ＯＨ（９：１）を用いるシリカゲル６０（４０
−６３μｍ）でのクロマトグラフィーの後に、Ｎ−〔２
−（２′−シアノフェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン
−５−イルメチル〕−Ｎ−バレロイルバリンベンジルエ
ステル、Ｒf ＝０．２１（ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＣＨ3 ＯＨ
（９９：１))が得られた。 ｂ）例１のｅ）に類似して、Ｎ−〔２−（２′−シアノ
フェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−５−イルメチ
ル〕−Ｎ−バレロイルバリンベンジルエステル、Ｒ f ＝
０．３１（ヘキサン／酢酸エチル（２：１))が得られ
た。 ｃ）例１のｆ）に類似して、Ｎ−〔２−（２′−（１Ｈ
−テトラゾル−５−イル）−フェニル）−５−イルメチ
ルベンゾ〔ｂ〕チオフェン〕−Ｎ−バレロイルバリンベ
ンジルエステル、Ｒf ＝０．５５（ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＣＨ
3 ＯＨ（４：１))が得られた。例１１： ２０mlのエタノール中の２．１５ｇのＮ−〔３
−ブロモ−２−（２′−エトキシカルボニルフェニル）
−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−５−イルメチル〕−Ｎ−バ
レロイル−１−アミノメチルシクロペンタン−１−カル
ボン酸エチルエステル及び２Ｎの水酸化カリウム溶液２
０mlの溶液を還流しながら２日間熱した。例７に類似す
る処理はＮ−〔３−ブロモ−２−（２′−カルボキシフ
ェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−５−イルメチル〕
−Ｎ−バレロイル−１−アミノメチルシクロペンタン−
１−カルボン酸、Ｒf ＝０．６６（ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＣＨ
3 ＯＨ（４：１))をもたらした。
【０１４６】出発材料は例えば以下の通りに調製した。 ａ）例１のｄ）に類似して、Ｎ−〔３−ブロモ−２−
（２′−エトキシカルボニルフェニル）−ベンゾ〔ｂ〕
チオフェン−５−イルメチル〕−１−アミノメチルシク
ロペンタン−１−カルボン酸エチルエステル、Ｒf ＝
０．４１（ＣＨ2 Ｃｌ 2 ／ＣＨ3 ＯＨ（９５：５))が得
られた。 ｂ）例１のｅ）類似して、Ｎ−〔３−ブロモ−２−
（２′−エトキシカルボニルフェニル）−ベンゾ〔ｂ〕
チオフェン−５−イルメチル〕−Ｎ−バレロイル−１−
アミノメチルシクロペンタン−１−カルボン酸エチルエ
ステル、Ｒf ＝０．６３（ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＣＨ3 ＯＨ
（９５：５))が得られた。例１２： １００mlのエタノール中の５．２０ｇのＮ−
〔２−（２′−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−フェ
ニル）−ベンゾフラン−５−イルメチル〕−Ｎ−バレロ
イル−１−アミノメチルシクロヘキサン−１−カルボン
酸エチルエステル及び２Ｎの水酸化カリウム溶液５０ml
の溶液を還流しながら１８時間熱した。この残渣は、溶
出液としてＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＣＨ3 ＯＨ（９５：５）を用
いるシリカゲル６０（４０−６３μｍ）でのクロマトグ
ラフィーの後に、Ｎ−〔２−（２′−（１Ｈ−テトラゾ
ル−５−イル）−フェニル）−ベンゾフラン−５−イル
メチル〕−Ｎ−バレロイル−１−アミノメチルシクロヘ
キサン−１−カルボン酸、Ｒf＝０．５０（ＣＨ2 Ｃｌ
2 ／ＣＨ3 ＯＨ（４：１))をもたらした。
（２′−エトキシカルボニルフェニル）−ベンゾ〔ｂ〕
チオフェン−５−イルメチル〕−１−アミノメチルシク
ロペンタン−１−カルボン酸エチルエステル、Ｒf ＝
０．４１（ＣＨ2 Ｃｌ 2 ／ＣＨ3 ＯＨ（９５：５))が得
られた。 ｂ）例１のｅ）類似して、Ｎ−〔３−ブロモ−２−
（２′−エトキシカルボニルフェニル）−ベンゾ〔ｂ〕
チオフェン−５−イルメチル〕−Ｎ−バレロイル−１−
アミノメチルシクロペンタン−１−カルボン酸エチルエ
ステル、Ｒf ＝０．６３（ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＣＨ3 ＯＨ
（９５：５))が得られた。例１２： １００mlのエタノール中の５．２０ｇのＮ−
〔２−（２′−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−フェ
ニル）−ベンゾフラン−５−イルメチル〕−Ｎ−バレロ
イル−１−アミノメチルシクロヘキサン−１−カルボン
酸エチルエステル及び２Ｎの水酸化カリウム溶液５０ml
の溶液を還流しながら１８時間熱した。この残渣は、溶
出液としてＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＣＨ3 ＯＨ（９５：５）を用
いるシリカゲル６０（４０−６３μｍ）でのクロマトグ
ラフィーの後に、Ｎ−〔２−（２′−（１Ｈ−テトラゾ
ル−５−イル）−フェニル）−ベンゾフラン−５−イル
メチル〕−Ｎ−バレロイル−１−アミノメチルシクロヘ
キサン−１−カルボン酸、Ｒf＝０．５０（ＣＨ2 Ｃｌ
2 ／ＣＨ3 ＯＨ（４：１))をもたらした。
【０１４７】出発材料は例えば以下の通りに調製でき
る。 ａ）１−アミノメチルシクロヘキサン−１−カルボン酸
エチルエステルを、約４％のアンモニアを含む６００ml
のエタノール中の７２．０８ｇの１−シアノシクロヘキ
サン−１−カルボン酸エチルエステルの、２０ｇのラニ
ーニッケルの存在下における、４５℃で常圧のもとでの
水素化（Ｔ．Ｋｕｒｉｈａｒａら、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．
１９７６、２４５５）により得た。触媒と溶媒を除去し
た後、この生成物を蒸留（沸点７２−７５℃、０．３mb
ar）により得た。 ｂ）例９のａ）に類似して、Ｎ−〔２−（２′−シアノ
フェニル）−ベンゾフラン−５−イルメチル〕−１−ア
ミノメチルシクロヘキサン−１−カルボン酸エチルエス
テル、Ｒf ＝０．３６（ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＣＨ3 ＯＨ（９
５：５))が得られた。 ｃ）例１のｅ）に類似して、Ｎ−〔２−（２′−シアノ
フェニル）−ベンゾフラン−５−イルメチル〕−Ｎ−バ
レロイル−１−アミノメチルシクロヘキサン−１−カル
ボン酸エチルエステル、Ｒf ＝０．６４（ＣＨ2 Ｃｌ2
／ＣＨ3 ＯＨ（９５：５))が得られた。 ｄ）例１のｄ）に類似して、Ｎ−〔２−（２′−（１Ｈ
−テトラゾル−５−イル）−フェニル）−ベンゾフラン
−５−イルメチル〕−Ｎ−バレロイル−１−アミノメチ
ルシクロヘキサン−１−カルボン酸エチルエステル、Ｒ
f ＝０．５２（ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＣＨ3 ＯＨ（４：１))が
得られた。例１３： 例えば例１−１２のいづれかに詳細と類似の方
法において、以下のものを得ることが可能である。Ｎ−
〔２−（２′−（テトラゾル−５−イル）−フェニル）
−ナフタレン−６−イルメチル〕−Ｎ−バレロイルバリ
ン；Ｎ−〔２−（２′−（テトラゾル−５−イル）−フ
ェニル）−ナフタレン−６−イルメチル〕−Ｎ−バレロ
イル−１−アミノメチルシクロペンタン−１−カルボン
酸；Ｎ−〔２−（２′−（テトラゾル−５−イル）−フ
ェニル）−ナフタレン−６−イルメチル〕−Ｎ−バレロ
イル−１−アミノシクロペンタン−１−カルボン酸；Ｎ
−〔２−（２′−カルボキシフェニル）−ナフタレン−
６−イルメチル〕−Ｎ−バレロイル−１−アミノメチル
シクロヘキサン−１−カルボン酸；Ｎ−〔２−（２′−
カルボキシフェニル）−ナフタレン−６−イルメチル〕
−Ｎ−バレロイル−１−アミノメチルシクロペンタン−
１−カルボン酸；Ｎ−〔２−（２′−（テトラゾル−５
−イル）−フェニル）−ナフタレン−６−イルメチル〕
−Ｎ−バレロイル−２−アミノメチル−２−エチル酪
酸；Ｎ−〔２−（２′−（テトラゾル−５−イル）−フ
ェニル）−ナフタレン−６−イルメチル〕−Ｎ−バレロ
イル−２−アミノプロピオン酸；Ｎ−〔２−（２′−
（テトラゾル−５−イル）−フェニル）−ナフタレン−
６−イルメチル〕−Ｎ−バレロイル−２−アミノ−２−
メチルプロパオン酸；Ｎ−〔２−（２′−（テトラゾル
−５−イル）−フェニル）−ナフタレン−６−イルメチ
ル〕−Ｎ−バレロイル−１−アミノメチルシクロヘキサ
ン−１−カルボン酸；Ｎ−〔２−（２′−（テトラゾル
−５−イル）−フェニル）−ナフタレン−６−イルメチ
ル〕−Ｎ−バレロイル−１−アミノメチルシクロヘキサ
ン−１−カルボン酸；Ｎ−〔２−（２′−（テトラゾル
−５−イル）−フェニル）−ナフタレン−６−イルメチ
ル〕−Ｎ−ブチリル−１−アミノメチルシクロペンタン
−１−カルボン酸；Ｎ−〔２−（２′−カルボキシフェ
ニル）−ナフタレン−６−イルメチル〕−Ｎ−ブチリル
−１−アミノメチルシクロペンタン−１−カルボン酸；
Ｎ−〔２−（２′−（テトラゾル−５−イル）−フェニ
ル）−キノリン−６−イルメチル〕−Ｎ−シクロプロピ
ルカルボニルバリン；Ｎ−〔２−（２′−（テトラゾル
−５−イル）−フェニル）−キノリン−６−イルメチ
ル〕−Ｎ−シクロプロピルカルボニル−１−アミノメチ
ルシクロペンタン−１−カルボン酸；Ｎ−〔２−（２′
−（テトラゾル−５−イル）−フェニル）−キノリン−
６−イルメチル〕−Ｎ−シクロプロピルカルボニル−２
−アミノメチル−２−エチル酪酸；Ｎ−〔２−（２′−
（テトラゾル−５−イル）−フェニル）−キノリン−６
−イルメチル〕−Ｎ−シクロプロピルカルボニル−１−
アミノメチルシクロヘキサン−１−カルボン酸；Ｎ−
〔２−（２′−（テトラゾル−５−イル）−フェニル）
−ナフタレン−６−イルメチル〕−Ｎ−プロポキシカル
ボニルバリン；Ｎ−〔２−（２′−（テトラゾル−５−
イル）−フェニル）−ナフタレン−６−イルメチル〕−
Ｎ−プロポキシカルボニル−１−アミノメチルシクロペ
ンタン−１−カルボン酸；Ｎ−〔２−（２′−（テトラ
ゾル−５−イル）−フェニル）−ナフタレン−６−イル
メチル〕−Ｎ−プロポキシカルボニル−２−アミノメチ
ル−２−エチル酪酸；Ｎ−〔２−（２′−（テトラゾル
−５−イル）−フェニル）−ナフタレン−６−イルメチ
ル〕−Ｎ−プロポキシカルボニル−１−アミノメチルシ
クロヘキサン−１−カルボン酸；Ｎ−〔２−（２′−
（テトラゾル−５−イル）−フェニル）−ナフタレン−
６−イルメチル〕−Ｎ−エトキシカルボニルバリン；Ｎ
−〔２−（２′−（テトラゾル−５−イル）−フェニ
ル）−ナフタレン−６−イルメチル〕−Ｎ−エトキシカ
ルボニル−１−アミノメチルシクロペンタン−１−カル
ボン酸；Ｎ−〔２−（２′−（テトラゾル−５−イル）
−フェニル）−ナフタレン−６−イルメチル〕−Ｎ−エ
トキシカルボニル−２−アミノメチル−２−エチル酪
酸；Ｎ−〔２−（２′−（テトラゾル−５−イル）−フ
ェニル）−ナフタレン−６−イルメチル〕−Ｎ−エトキ
シカルボニル−１−アミノメチルシクロヘキサン−１−
カルボン酸；Ｎ−〔２−（２′−（テトラゾル−５−イ
ル）−フェニル）−キノリン−６−イルメチル〕−Ｎ−
プロポキシカルボニルバリン；Ｎ−〔２−（２′−（テ
トラゾル−５−イル）−フェニル）−キノリン−６−イ
ルメチル〕−Ｎ−プロポキシカルボニル−１−アミノメ
チルシクロペンタン−１−カルボン酸；Ｎ−〔２−
（２′−（テトラゾル−５−イル）−フェニル）−キノ
リン−６−イルメチル〕−Ｎ−プロポキシカルボニル−
２−アミノメチル−２−エチル酪酸；Ｎ−〔２−（２′
−（テトラゾル−５−イル）−フェニル）−キノリン−
６−イルメチル〕−Ｎ−エトキシカルボニル−１−アミ
ノメチルシクロヘキサン−１−カルボン酸；Ｎ−〔２−
（２′−（テトラゾル−５−イル）−フェニル）−キノ
リン−６−イルメチル〕−Ｎ−エトキシカルボニルバリ
ン；Ｎ−〔２−（２′−（テトラゾル−５−イル）−フ
ェニル）−キノリン−６−イルメチル〕−Ｎ−エトキシ
カルボニル−１−アミノメチルシクロペンタン−１−カ
ルボン酸；Ｎ−〔２−（２′−（テトラゾル−５−イ
ル）−フェニル）−キノリン−６−イルメチル〕−Ｎ−
エトキシカルボニル−２−アミノメチル−２−エチル酪
酸；Ｎ−〔２−（２′−（テトラゾル−５−イル）−フ
ェニル）−キノリン−６−イルメチル〕−Ｎ−エトキシ
カルボニル−１−アミノメチルシクロヘキサン−１−カ
ルボン酸；Ｎ−〔２−（２′−（テトラゾル−５−イ
ル）−フェニル）−キノリン−６−イルメチル〕−Ｎ−
バレロイル−１−アミノメチルシクロヘキサン−１−カ
ルボン酸；Ｎ−〔２−（２′−（テトラゾル−５−イ
ル）−フェニル）−キノリン−６−イルメチル〕−Ｎ−
バレロイル−１−アミノシクロヘキサン−１−カルボン
酸；Ｎ−〔２−（２′−（テトラゾル−５−イル）−フ
ェニル）−キノリン−６−イルメチル〕−Ｎ−バレロイ
ル−１−アミノシクロペンタン−１−カルボン酸；Ｎ−
〔２−（２′−（テトラゾル−５−イル）−フェニル）
−キノリン−６−イルメチル〕−Ｎ−ブチリル−１−ア
ミノメチルシクロペンタン−１−カルボン酸；Ｎ−〔２
−（２′−カルボキシフェニル）−ナフタレン−６−イ
ルメチル〕−Ｎ−バレロイルバリン；Ｎ−〔２−（２′
−テトラゾル−５−イル）−フェニル）−ナフタレン−
６−イルメチル〕−Ｎ−ブチリルバリン；Ｎ−〔２−
（２′−カルボキシフェニル）−ナフタレン−６−イル
メチル〕−Ｎ−ブチリルバリン。例１４： ３６mlのキシレン中の１．６７５ｇのＮ−〔２
−（２′−シアノフェニル）−ナフタレン−６−イルメ
チル〕−Ｎ−バレロイル−１−アミノメチルシクロペン
タン−１−カルボン酸エチルエステル及び１．４６ｇの
アジ化トリブチルスズの溶液を還流しながら２３時間熱
した。冷やしたこの溶液を２Ｎの水酸化カリウム溶液１
０mlと攪拌した。この水性相を４０mlのエーテルで抽出
し、次いで酸性化し、そして３０mlのＣＨ2 Ｃｌ2 で３
回抽出した。水性相と有機相とに分れる油分をそれぞれ
集め、そして溶出液として（ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＣＨ3 ＯＨ
（９：１）を用いるシリカゲル６０（０．０４０−０．
０６３mm）でのクロマトグラフィーの後に、Ｎ−〔２−
（２′−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−フェニル）
−ナフタレン−６−イルメチル〕−Ｎ−バレロイル−１
−アミノメチルシクロペンタン−１−カルボン酸エチル
エステル、Ｒf ＝０．３１（ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＣＨ3 ＯＨ
（９：１))がもたらされた。
る。 ａ）１−アミノメチルシクロヘキサン−１−カルボン酸
エチルエステルを、約４％のアンモニアを含む６００ml
のエタノール中の７２．０８ｇの１−シアノシクロヘキ
サン−１−カルボン酸エチルエステルの、２０ｇのラニ
ーニッケルの存在下における、４５℃で常圧のもとでの
水素化（Ｔ．Ｋｕｒｉｈａｒａら、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．
１９７６、２４５５）により得た。触媒と溶媒を除去し
た後、この生成物を蒸留（沸点７２−７５℃、０．３mb
ar）により得た。 ｂ）例９のａ）に類似して、Ｎ−〔２−（２′−シアノ
フェニル）−ベンゾフラン−５−イルメチル〕−１−ア
ミノメチルシクロヘキサン−１−カルボン酸エチルエス
テル、Ｒf ＝０．３６（ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＣＨ3 ＯＨ（９
５：５))が得られた。 ｃ）例１のｅ）に類似して、Ｎ−〔２−（２′−シアノ
フェニル）−ベンゾフラン−５−イルメチル〕−Ｎ−バ
レロイル−１−アミノメチルシクロヘキサン−１−カル
ボン酸エチルエステル、Ｒf ＝０．６４（ＣＨ2 Ｃｌ2
／ＣＨ3 ＯＨ（９５：５))が得られた。 ｄ）例１のｄ）に類似して、Ｎ−〔２−（２′−（１Ｈ
−テトラゾル−５−イル）−フェニル）−ベンゾフラン
−５−イルメチル〕−Ｎ−バレロイル−１−アミノメチ
ルシクロヘキサン−１−カルボン酸エチルエステル、Ｒ
f ＝０．５２（ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＣＨ3 ＯＨ（４：１))が
得られた。例１３： 例えば例１−１２のいづれかに詳細と類似の方
法において、以下のものを得ることが可能である。Ｎ−
〔２−（２′−（テトラゾル−５−イル）−フェニル）
−ナフタレン−６−イルメチル〕−Ｎ−バレロイルバリ
ン；Ｎ−〔２−（２′−（テトラゾル−５−イル）−フ
ェニル）−ナフタレン−６−イルメチル〕−Ｎ−バレロ
イル−１−アミノメチルシクロペンタン−１−カルボン
酸；Ｎ−〔２−（２′−（テトラゾル−５−イル）−フ
ェニル）−ナフタレン−６−イルメチル〕−Ｎ−バレロ
イル−１−アミノシクロペンタン−１−カルボン酸；Ｎ
−〔２−（２′−カルボキシフェニル）−ナフタレン−
６−イルメチル〕−Ｎ−バレロイル−１−アミノメチル
シクロヘキサン−１−カルボン酸；Ｎ−〔２−（２′−
カルボキシフェニル）−ナフタレン−６−イルメチル〕
−Ｎ−バレロイル−１−アミノメチルシクロペンタン−
１−カルボン酸；Ｎ−〔２−（２′−（テトラゾル−５
−イル）−フェニル）−ナフタレン−６−イルメチル〕
−Ｎ−バレロイル−２−アミノメチル−２−エチル酪
酸；Ｎ−〔２−（２′−（テトラゾル−５−イル）−フ
ェニル）−ナフタレン−６−イルメチル〕−Ｎ−バレロ
イル−２−アミノプロピオン酸；Ｎ−〔２−（２′−
（テトラゾル−５−イル）−フェニル）−ナフタレン−
６−イルメチル〕−Ｎ−バレロイル−２−アミノ−２−
メチルプロパオン酸；Ｎ−〔２−（２′−（テトラゾル
−５−イル）−フェニル）−ナフタレン−６−イルメチ
ル〕−Ｎ−バレロイル−１−アミノメチルシクロヘキサ
ン−１−カルボン酸；Ｎ−〔２−（２′−（テトラゾル
−５−イル）−フェニル）−ナフタレン−６−イルメチ
ル〕−Ｎ−バレロイル−１−アミノメチルシクロヘキサ
ン−１−カルボン酸；Ｎ−〔２−（２′−（テトラゾル
−５−イル）−フェニル）−ナフタレン−６−イルメチ
ル〕−Ｎ−ブチリル−１−アミノメチルシクロペンタン
−１−カルボン酸；Ｎ−〔２−（２′−カルボキシフェ
ニル）−ナフタレン−６−イルメチル〕−Ｎ−ブチリル
−１−アミノメチルシクロペンタン−１−カルボン酸；
Ｎ−〔２−（２′−（テトラゾル−５−イル）−フェニ
ル）−キノリン−６−イルメチル〕−Ｎ−シクロプロピ
ルカルボニルバリン；Ｎ−〔２−（２′−（テトラゾル
−５−イル）−フェニル）−キノリン−６−イルメチ
ル〕−Ｎ−シクロプロピルカルボニル−１−アミノメチ
ルシクロペンタン−１−カルボン酸；Ｎ−〔２−（２′
−（テトラゾル−５−イル）−フェニル）−キノリン−
６−イルメチル〕−Ｎ−シクロプロピルカルボニル−２
−アミノメチル−２−エチル酪酸；Ｎ−〔２−（２′−
（テトラゾル−５−イル）−フェニル）−キノリン−６
−イルメチル〕−Ｎ−シクロプロピルカルボニル−１−
アミノメチルシクロヘキサン−１−カルボン酸；Ｎ−
〔２−（２′−（テトラゾル−５−イル）−フェニル）
−ナフタレン−６−イルメチル〕−Ｎ−プロポキシカル
ボニルバリン；Ｎ−〔２−（２′−（テトラゾル−５−
イル）−フェニル）−ナフタレン−６−イルメチル〕−
Ｎ−プロポキシカルボニル−１−アミノメチルシクロペ
ンタン−１−カルボン酸；Ｎ−〔２−（２′−（テトラ
ゾル−５−イル）−フェニル）−ナフタレン−６−イル
メチル〕−Ｎ−プロポキシカルボニル−２−アミノメチ
ル−２−エチル酪酸；Ｎ−〔２−（２′−（テトラゾル
−５−イル）−フェニル）−ナフタレン−６−イルメチ
ル〕−Ｎ−プロポキシカルボニル−１−アミノメチルシ
クロヘキサン−１−カルボン酸；Ｎ−〔２−（２′−
（テトラゾル−５−イル）−フェニル）−ナフタレン−
６−イルメチル〕−Ｎ−エトキシカルボニルバリン；Ｎ
−〔２−（２′−（テトラゾル−５−イル）−フェニ
ル）−ナフタレン−６−イルメチル〕−Ｎ−エトキシカ
ルボニル−１−アミノメチルシクロペンタン−１−カル
ボン酸；Ｎ−〔２−（２′−（テトラゾル−５−イル）
−フェニル）−ナフタレン−６−イルメチル〕−Ｎ−エ
トキシカルボニル−２−アミノメチル−２−エチル酪
酸；Ｎ−〔２−（２′−（テトラゾル−５−イル）−フ
ェニル）−ナフタレン−６−イルメチル〕−Ｎ−エトキ
シカルボニル−１−アミノメチルシクロヘキサン−１−
カルボン酸；Ｎ−〔２−（２′−（テトラゾル−５−イ
ル）−フェニル）−キノリン−６−イルメチル〕−Ｎ−
プロポキシカルボニルバリン；Ｎ−〔２−（２′−（テ
トラゾル−５−イル）−フェニル）−キノリン−６−イ
ルメチル〕−Ｎ−プロポキシカルボニル−１−アミノメ
チルシクロペンタン−１−カルボン酸；Ｎ−〔２−
（２′−（テトラゾル−５−イル）−フェニル）−キノ
リン−６−イルメチル〕−Ｎ−プロポキシカルボニル−
２−アミノメチル−２−エチル酪酸；Ｎ−〔２−（２′
−（テトラゾル−５−イル）−フェニル）−キノリン−
６−イルメチル〕−Ｎ−エトキシカルボニル−１−アミ
ノメチルシクロヘキサン−１−カルボン酸；Ｎ−〔２−
（２′−（テトラゾル−５−イル）−フェニル）−キノ
リン−６−イルメチル〕−Ｎ−エトキシカルボニルバリ
ン；Ｎ−〔２−（２′−（テトラゾル−５−イル）−フ
ェニル）−キノリン−６−イルメチル〕−Ｎ−エトキシ
カルボニル−１−アミノメチルシクロペンタン−１−カ
ルボン酸；Ｎ−〔２−（２′−（テトラゾル−５−イ
ル）−フェニル）−キノリン−６−イルメチル〕−Ｎ−
エトキシカルボニル−２−アミノメチル−２−エチル酪
酸；Ｎ−〔２−（２′−（テトラゾル−５−イル）−フ
ェニル）−キノリン−６−イルメチル〕−Ｎ−エトキシ
カルボニル−１−アミノメチルシクロヘキサン−１−カ
ルボン酸；Ｎ−〔２−（２′−（テトラゾル−５−イ
ル）−フェニル）−キノリン−６−イルメチル〕−Ｎ−
バレロイル−１−アミノメチルシクロヘキサン−１−カ
ルボン酸；Ｎ−〔２−（２′−（テトラゾル−５−イ
ル）−フェニル）−キノリン−６−イルメチル〕−Ｎ−
バレロイル−１−アミノシクロヘキサン−１−カルボン
酸；Ｎ−〔２−（２′−（テトラゾル−５−イル）−フ
ェニル）−キノリン−６−イルメチル〕−Ｎ−バレロイ
ル−１−アミノシクロペンタン−１−カルボン酸；Ｎ−
〔２−（２′−（テトラゾル−５−イル）−フェニル）
−キノリン−６−イルメチル〕−Ｎ−ブチリル−１−ア
ミノメチルシクロペンタン−１−カルボン酸；Ｎ−〔２
−（２′−カルボキシフェニル）−ナフタレン−６−イ
ルメチル〕−Ｎ−バレロイルバリン；Ｎ−〔２−（２′
−テトラゾル−５−イル）−フェニル）−ナフタレン−
６−イルメチル〕−Ｎ−ブチリルバリン；Ｎ−〔２−
（２′−カルボキシフェニル）−ナフタレン−６−イル
メチル〕−Ｎ−ブチリルバリン。例１４： ３６mlのキシレン中の１．６７５ｇのＮ−〔２
−（２′−シアノフェニル）−ナフタレン−６−イルメ
チル〕−Ｎ−バレロイル−１−アミノメチルシクロペン
タン−１−カルボン酸エチルエステル及び１．４６ｇの
アジ化トリブチルスズの溶液を還流しながら２３時間熱
した。冷やしたこの溶液を２Ｎの水酸化カリウム溶液１
０mlと攪拌した。この水性相を４０mlのエーテルで抽出
し、次いで酸性化し、そして３０mlのＣＨ2 Ｃｌ2 で３
回抽出した。水性相と有機相とに分れる油分をそれぞれ
集め、そして溶出液として（ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＣＨ3 ＯＨ
（９：１）を用いるシリカゲル６０（０．０４０−０．
０６３mm）でのクロマトグラフィーの後に、Ｎ−〔２−
（２′−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−フェニル）
−ナフタレン−６−イルメチル〕−Ｎ−バレロイル−１
−アミノメチルシクロペンタン−１−カルボン酸エチル
エステル、Ｒf ＝０．３１（ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＣＨ3 ＯＨ
（９：１))がもたらされた。
【０１４８】
【化４８】
【０１４９】出発材料は例えば以下の通りに調製でき
る。 ａ）４００mlのテトラヒドロフラン中の４，５−ジヒド
ロ−２−（２−メトキシフェニル）−４，４−ジメチル
オキサゾル（Ｉ．Ａ．Ｍｅｙｅｒｓ，Ｍ．Ａ．Ｈａｎａ
ｇａｎ ＆ Ａ．Ｌ．Ｍａｚｚｕ，Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃ
ｌｅｓ １５、３６１（１９８１))を、４２０mlのテト
ラヒドロフラン中の、４．６９ｇのマグネシウムと４
２．５９ｇの２−ブロモ−６−メチルナフタレンより調
製したグリニヤール溶液（Ｒ．Ｇ．Ｊｏｎｅｓら、Ｊ．
Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．７０、２８４３（１９４
８))に１５℃にて滴下した。室温で４時間攪拌させた
後、このバッチを１５００mlの水の中の６０ｇの塩化ア
ンモニウム溶液に注ぎ、そして５００mlのエーテルで３
回抽出した。この混合有機相をＭｇＳＯ4 で乾燥し、減
圧で溶媒を除去した。熱いシクロヘキサンからの再結晶
化は、４，５−ジヒドロ−２−〔２−（６′−メチルナ
フト−２′−イル）−フェニル〕−４，４−ジメチルオ
キサゾル、融点１５３−１５５℃をもたらした。 ｂ）６５０mlのトルエン中の６３．８ｇの４，５−ジヒ
ドロ−２−〔２−（６′−メチルナフト−２′−イル）
−フェニル〕−４，４−ジメチルオキサゾル、４４．３
ｇのオキシ塩化リン及び２２．８ｇのピリジンの混合物
を還流しながら２．５時間熱した。この反応混合物を０
℃に冷やし、Ｎａ2 ＣＯ3 溶液を加え（pH＝８）、そし
てこのバッチを次に５００mlの酢酸エチルで３回抽出し
た。この酢酸エチル相を１００mlの水で３回洗い、Ｍｇ
ＳＯ4 で乾燥し、そして減圧で溶媒を除去した。このよ
うにして得られる粗生成物は、溶出液としてヘキサン／
ＣＨ 2 Ｃｌ2 ／酢酸エチル（９：１：１）を用いるシリ
カゲル６０（０．０４０−０．０６３mm）でのクロマト
グラフィーの後に、６−メチル−２−（２′−シアノフ
ェニル）−ナフタレン、融点１００−１０４℃をもたら
した。 ｃ）７０mlの四塩化炭素中の６．３０ｇの６−メチル−
２−（２′−シアノフェニル）−ナフタレン、４．６０
ｇのＮ−ブロモスクシニミド及び０．０８５ｇのアゾイ
ソブチロニトリルの混合物を１１０℃で４時間熱した。
冷やしたこの混合物を２Ｎの水酸化ナトリウム４５mlで
２回抽出した。次にこの水性相を５０mlのＣＨ2 Ｃｌ2
で抽出した。混合有機相をＭｇＳＯ4 で乾燥した。減圧
で溶媒を除去した後、粗生成物をトルエン／ヘキサンよ
り再結晶化させ、そして６−ブロモメチル−２−（２′
−シアノフェニル）−ナフタレン、融点１７１−１７２
℃が得られた。 ｄ）１０mlのトルエン中の１．２９０ｇの６−ブロモメ
チル−２−（２′−シアノフェニル）−ナフタレン、
０．６９４ｇの１−アミノメチルシクロペンタン−１−
カルボン酸エチルエステル及び０．７１mlのＮ，Ｎ−ジ
イソプロピル−Ｎ−エチルアミンの溶液を８０℃で３時
間熱した。この反応混合物から、３０mlのエーテルによ
って形成された沈殿物を濾過除去した。この濾液を２０
mlのエーテルで希釈し、そして１０mlの水で３回抽出し
た。この有機相は、Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥して減圧で溶媒
を除去した後に、粘性油をもたらした。この粗生成物
は、溶出液としてＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＣＨ3 ＯＨ（９８：
２）を用いるシリカゲル６０（０．０４０−０．０６３
mm）でのクロマトグラフィーの後に、Ｎ−〔２−（２′
−シアノフェニル）−ナフタレン−６−イルメチル〕−
１−アミノメチルシクロペンタン−１−カルボン酸エチ
ルエステル、Ｒf ＝０．３３（ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＣＨ3Ｏ
Ｈ（９５：５))をもたらした。 ｅ）１４mlのＣＨ2 Ｃｌ2 中の１．４０ｇのＮ−〔２−
（２′−シアノフェニル）−ナフタレン−６−イルメチ
ル〕−１−アミノメチルシクロペンタン−１−カルボン
酸エチルエステル、０．４９mlのトリエチルアミン及び
０．４１mlの塩化バレロイルの溶液を室温で２．５時間
攪拌し、次いで５０mlのエーテルで希釈し、そして順に
１Ｎの水酸化カリウム溶液７ml、１Ｎの塩酸５ml、飽和
ＮａＨＣＯ 3 溶液５ml、そして５mlづつの水で２回洗っ
た。この有機相をＮａ2 ＳＯ4 で乾燥し、そして減圧で
溶媒を除去し、純粋なＮ−〔２−（２′−シアノフェニ
ル）−ナフタレン−６−イルメチル〕−Ｎ−バレロイル
−１−アミノメチルシクロペンタン−１−カルボン酸エ
チルエステル、Ｒf ＝０．６９（ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＣＨ 3
ＯＨ（９５：５))が得られた。例１５： ０．８８８ｇのＮ−〔２−（２′−（１Ｈ−テ
トラゾル−５−イル）−フェニル）−ナフタレン−６−
イルメチル〕−Ｎ−バレロイル−１−アミノメチルシク
ロペンタン−１−カルボン酸エチルエステル、８mlのエ
タノール及び２Ｎの水酸化カリウム５mlの混合物を還流
しながら２．５時間熱した。冷やしたこの反応溶液を中
和し、そして減圧でのエバポレーションによって濃縮し
た。この残渣を３０mlのＣＨ2 Ｃｌ2 に取り込ませ、そ
して１Ｎの水酸化カリウム溶液５mlで抽出した。このア
ルカリ相を４Ｎの塩酸３mlを用いてpH＝１に合わせ、そ
して２５mlのＣＨ2 Ｃｌ2 で３回抽出した。ＣＨ2 Ｃｌ
2 相をＮａ2 ＳＯ4 で乾燥し、そしてその溶媒を減圧で
除去することにより、Ｎ−〔２−（２′−（１Ｈ−テト
ラゾル−５−イル）−フェニル）−ナフタレン−６−イ
ルメチル〕−Ｎ−バレロイル−１−アミノメチルシクロ
ペンタン−１−カルボン酸、Ｒf ＝０．２１（ＣＨ2 Ｃ
ｌ2 ／ＣＨ3 ＯＨ（９：１))が得られた。例１６： ５０mlのキシレン中の２．３０ｇのＮ−〔２−
（２′−シアノフェニル）−６−イルメチルナフタレ
ン〕−Ｎ−バレロイル−３−アミノ−２，２′−ジメチ
ルプロピオン酸エチルエステル及び２．１６ｇのアジ化
トリブチルスズの溶液を還流しながら１６時間熱した。
冷やしたこの溶液を２Ｎの水酸化カリウム溶液５０mlと
３０分間攪拌した。この水性相を分離し、４Ｎの塩酸３
０mlで酸性にし、２５mlのＣＨ2 Ｃｌ2 で２回抽出し
た。Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥させた後、この溶媒を減圧で除
去し、その残渣をエタノール２５mlに溶かし、２Ｎの水
酸化カリウム溶液１０mlと混ぜ、そして還流しながら３
時間熱した。この冷やした反応混合物を４Ｎの塩酸８ml
で酸性にし、そして減圧でのエバポレーションにより濃
縮し、溶出液としてＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＣＨ3 ＯＨ（９：
１）を用いるシリカゲル６０（０．０４０−０．０６３
mm）でのクロマトグラフィーの後に、Ｎ−〔２−（２′
−１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−フェニル−ナフタレ
ン−６−イルメチル〕−Ｎ−バレロイル−３−アミノ−
２，２−ジメチルプロピオン酸、Ｒf ＝０．５５（ＣＨ
2 Ｃｌ2 ／ＣＨ3 ＯＨ（４：１))が得られた。
る。 ａ）４００mlのテトラヒドロフラン中の４，５−ジヒド
ロ−２−（２−メトキシフェニル）−４，４−ジメチル
オキサゾル（Ｉ．Ａ．Ｍｅｙｅｒｓ，Ｍ．Ａ．Ｈａｎａ
ｇａｎ ＆ Ａ．Ｌ．Ｍａｚｚｕ，Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃ
ｌｅｓ １５、３６１（１９８１))を、４２０mlのテト
ラヒドロフラン中の、４．６９ｇのマグネシウムと４
２．５９ｇの２−ブロモ−６−メチルナフタレンより調
製したグリニヤール溶液（Ｒ．Ｇ．Ｊｏｎｅｓら、Ｊ．
Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．７０、２８４３（１９４
８))に１５℃にて滴下した。室温で４時間攪拌させた
後、このバッチを１５００mlの水の中の６０ｇの塩化ア
ンモニウム溶液に注ぎ、そして５００mlのエーテルで３
回抽出した。この混合有機相をＭｇＳＯ4 で乾燥し、減
圧で溶媒を除去した。熱いシクロヘキサンからの再結晶
化は、４，５−ジヒドロ−２−〔２−（６′−メチルナ
フト−２′−イル）−フェニル〕−４，４−ジメチルオ
キサゾル、融点１５３−１５５℃をもたらした。 ｂ）６５０mlのトルエン中の６３．８ｇの４，５−ジヒ
ドロ−２−〔２−（６′−メチルナフト−２′−イル）
−フェニル〕−４，４−ジメチルオキサゾル、４４．３
ｇのオキシ塩化リン及び２２．８ｇのピリジンの混合物
を還流しながら２．５時間熱した。この反応混合物を０
℃に冷やし、Ｎａ2 ＣＯ3 溶液を加え（pH＝８）、そし
てこのバッチを次に５００mlの酢酸エチルで３回抽出し
た。この酢酸エチル相を１００mlの水で３回洗い、Ｍｇ
ＳＯ4 で乾燥し、そして減圧で溶媒を除去した。このよ
うにして得られる粗生成物は、溶出液としてヘキサン／
ＣＨ 2 Ｃｌ2 ／酢酸エチル（９：１：１）を用いるシリ
カゲル６０（０．０４０−０．０６３mm）でのクロマト
グラフィーの後に、６−メチル−２−（２′−シアノフ
ェニル）−ナフタレン、融点１００−１０４℃をもたら
した。 ｃ）７０mlの四塩化炭素中の６．３０ｇの６−メチル−
２−（２′−シアノフェニル）−ナフタレン、４．６０
ｇのＮ−ブロモスクシニミド及び０．０８５ｇのアゾイ
ソブチロニトリルの混合物を１１０℃で４時間熱した。
冷やしたこの混合物を２Ｎの水酸化ナトリウム４５mlで
２回抽出した。次にこの水性相を５０mlのＣＨ2 Ｃｌ2
で抽出した。混合有機相をＭｇＳＯ4 で乾燥した。減圧
で溶媒を除去した後、粗生成物をトルエン／ヘキサンよ
り再結晶化させ、そして６−ブロモメチル−２−（２′
−シアノフェニル）−ナフタレン、融点１７１−１７２
℃が得られた。 ｄ）１０mlのトルエン中の１．２９０ｇの６−ブロモメ
チル−２−（２′−シアノフェニル）−ナフタレン、
０．６９４ｇの１−アミノメチルシクロペンタン−１−
カルボン酸エチルエステル及び０．７１mlのＮ，Ｎ−ジ
イソプロピル−Ｎ−エチルアミンの溶液を８０℃で３時
間熱した。この反応混合物から、３０mlのエーテルによ
って形成された沈殿物を濾過除去した。この濾液を２０
mlのエーテルで希釈し、そして１０mlの水で３回抽出し
た。この有機相は、Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥して減圧で溶媒
を除去した後に、粘性油をもたらした。この粗生成物
は、溶出液としてＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＣＨ3 ＯＨ（９８：
２）を用いるシリカゲル６０（０．０４０−０．０６３
mm）でのクロマトグラフィーの後に、Ｎ−〔２−（２′
−シアノフェニル）−ナフタレン−６−イルメチル〕−
１−アミノメチルシクロペンタン−１−カルボン酸エチ
ルエステル、Ｒf ＝０．３３（ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＣＨ3Ｏ
Ｈ（９５：５))をもたらした。 ｅ）１４mlのＣＨ2 Ｃｌ2 中の１．４０ｇのＮ−〔２−
（２′−シアノフェニル）−ナフタレン−６−イルメチ
ル〕−１−アミノメチルシクロペンタン−１−カルボン
酸エチルエステル、０．４９mlのトリエチルアミン及び
０．４１mlの塩化バレロイルの溶液を室温で２．５時間
攪拌し、次いで５０mlのエーテルで希釈し、そして順に
１Ｎの水酸化カリウム溶液７ml、１Ｎの塩酸５ml、飽和
ＮａＨＣＯ 3 溶液５ml、そして５mlづつの水で２回洗っ
た。この有機相をＮａ2 ＳＯ4 で乾燥し、そして減圧で
溶媒を除去し、純粋なＮ−〔２−（２′−シアノフェニ
ル）−ナフタレン−６−イルメチル〕−Ｎ−バレロイル
−１−アミノメチルシクロペンタン−１−カルボン酸エ
チルエステル、Ｒf ＝０．６９（ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＣＨ 3
ＯＨ（９５：５))が得られた。例１５： ０．８８８ｇのＮ−〔２−（２′−（１Ｈ−テ
トラゾル−５−イル）−フェニル）−ナフタレン−６−
イルメチル〕−Ｎ−バレロイル−１−アミノメチルシク
ロペンタン−１−カルボン酸エチルエステル、８mlのエ
タノール及び２Ｎの水酸化カリウム５mlの混合物を還流
しながら２．５時間熱した。冷やしたこの反応溶液を中
和し、そして減圧でのエバポレーションによって濃縮し
た。この残渣を３０mlのＣＨ2 Ｃｌ2 に取り込ませ、そ
して１Ｎの水酸化カリウム溶液５mlで抽出した。このア
ルカリ相を４Ｎの塩酸３mlを用いてpH＝１に合わせ、そ
して２５mlのＣＨ2 Ｃｌ2 で３回抽出した。ＣＨ2 Ｃｌ
2 相をＮａ2 ＳＯ4 で乾燥し、そしてその溶媒を減圧で
除去することにより、Ｎ−〔２−（２′−（１Ｈ−テト
ラゾル−５−イル）−フェニル）−ナフタレン−６−イ
ルメチル〕−Ｎ−バレロイル−１−アミノメチルシクロ
ペンタン−１−カルボン酸、Ｒf ＝０．２１（ＣＨ2 Ｃ
ｌ2 ／ＣＨ3 ＯＨ（９：１))が得られた。例１６： ５０mlのキシレン中の２．３０ｇのＮ−〔２−
（２′−シアノフェニル）−６−イルメチルナフタレ
ン〕−Ｎ−バレロイル−３−アミノ−２，２′−ジメチ
ルプロピオン酸エチルエステル及び２．１６ｇのアジ化
トリブチルスズの溶液を還流しながら１６時間熱した。
冷やしたこの溶液を２Ｎの水酸化カリウム溶液５０mlと
３０分間攪拌した。この水性相を分離し、４Ｎの塩酸３
０mlで酸性にし、２５mlのＣＨ2 Ｃｌ2 で２回抽出し
た。Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥させた後、この溶媒を減圧で除
去し、その残渣をエタノール２５mlに溶かし、２Ｎの水
酸化カリウム溶液１０mlと混ぜ、そして還流しながら３
時間熱した。この冷やした反応混合物を４Ｎの塩酸８ml
で酸性にし、そして減圧でのエバポレーションにより濃
縮し、溶出液としてＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＣＨ3 ＯＨ（９：
１）を用いるシリカゲル６０（０．０４０−０．０６３
mm）でのクロマトグラフィーの後に、Ｎ−〔２−（２′
−１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−フェニル−ナフタレ
ン−６−イルメチル〕−Ｎ−バレロイル−３−アミノ−
２，２−ジメチルプロピオン酸、Ｒf ＝０．５５（ＣＨ
2 Ｃｌ2 ／ＣＨ3 ＯＨ（４：１))が得られた。
【０１５０】出発材料は例えば以下の通りに調製でき
る。 ａ）１．８２ｇの３−アミノ−２，２−ジメチルプロピ
オン酸エチルエステルと１．６１ｇの６−ブロモメチル
−２−（２′−シアノフェニル）−ナフタレンの混合物
を１００℃で１５分間熱し、次いで１００mlの酢酸エチ
ルに取り込ませ、１Ｎの塩酸５０mlと飽和ＮａＨＣＯ3
溶液５０mlで抽出した。この有機相をＮａ 2 ＳＯ4 で乾
燥し、次いで減圧で溶媒を除去し、Ｎ−〔２−（２′−
シアノフェニル）−ナフタレン−６−イルメチル〕−３
−アミノ−２，２−ジメチルプロピオン酸エチルエステ
ル、Ｒf ＝０．４５（ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＣＨ3 ＯＨ（９
５：５))が得られた。 ｂ）５０mlのトルエン中の、１．９０ｇのＮ−〔２−
（２′−シアノフェニル）−ナフタレン−６−イルメチ
ル〕−３−アミノ−２，２−ジメチルプロピオン酸エチ
ルエステル、１．３２mlのＮ−Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ
−エチルアミン及び０．７２mlの塩化バレロイルの溶液
を室温で１時間攪拌した。この反応混合物を順次、１Ｎ
の塩酸２５mlで２回、水２５ml、飽和ＮａＨＣＯ3 溶液
２５ml、そしてブライン２５mlで洗った。有機相をＮａ
2 ＳＯ4 で乾燥し、そして減圧で溶媒を除去した後に、
Ｎ−〔２−（２′−シアノフェニル）−ナフタレン−６
−イルメチル〕−Ｎ−バレロイル−３−アミノ−２，２
−ジメチルプロピオン酸エチルエステル、Ｒf ＝０．３
５（ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＣＨ3 ＯＨ（９５：５))が得られ
た。例１７： ２ＮのＮａＯＨ３０ml中の１．６ｇのＮ−〔２
−（２′−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−フェニ
ル）−ナフタレン−６−イルメチル〕−Ｎ−ブチリルバ
リンベンジルエステルと５０mlのメタノールの溶液を還
流しながら０．５時間熱した。冷やしたこの溶液を濾過
して繊維質を除去し、そしてメタノールをロータリーエ
バポレーターを用いて除去した。ＨＣｌで酸性化した
後、約２．５％の水分含量を有す無色の結晶形態に結晶
化したＮ−〔２−（２′−（１Ｈ−テトラゾル−５−イ
ル）−フェニル）−ナフタレン−６−イルメチル〕−Ｎ
−ブチリルバリンが得られた。融点：１１５−１２５
℃；Ｒf ＝０．１６（ＣＨ2 Ｃｌ2／エタノール（９：
１))。
る。 ａ）１．８２ｇの３−アミノ−２，２−ジメチルプロピ
オン酸エチルエステルと１．６１ｇの６−ブロモメチル
−２−（２′−シアノフェニル）−ナフタレンの混合物
を１００℃で１５分間熱し、次いで１００mlの酢酸エチ
ルに取り込ませ、１Ｎの塩酸５０mlと飽和ＮａＨＣＯ3
溶液５０mlで抽出した。この有機相をＮａ 2 ＳＯ4 で乾
燥し、次いで減圧で溶媒を除去し、Ｎ−〔２−（２′−
シアノフェニル）−ナフタレン−６−イルメチル〕−３
−アミノ−２，２−ジメチルプロピオン酸エチルエステ
ル、Ｒf ＝０．４５（ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＣＨ3 ＯＨ（９
５：５))が得られた。 ｂ）５０mlのトルエン中の、１．９０ｇのＮ−〔２−
（２′−シアノフェニル）−ナフタレン−６−イルメチ
ル〕−３−アミノ−２，２−ジメチルプロピオン酸エチ
ルエステル、１．３２mlのＮ−Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ
−エチルアミン及び０．７２mlの塩化バレロイルの溶液
を室温で１時間攪拌した。この反応混合物を順次、１Ｎ
の塩酸２５mlで２回、水２５ml、飽和ＮａＨＣＯ3 溶液
２５ml、そしてブライン２５mlで洗った。有機相をＮａ
2 ＳＯ4 で乾燥し、そして減圧で溶媒を除去した後に、
Ｎ−〔２−（２′−シアノフェニル）−ナフタレン−６
−イルメチル〕−Ｎ−バレロイル−３−アミノ−２，２
−ジメチルプロピオン酸エチルエステル、Ｒf ＝０．３
５（ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＣＨ3 ＯＨ（９５：５))が得られ
た。例１７： ２ＮのＮａＯＨ３０ml中の１．６ｇのＮ−〔２
−（２′−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−フェニ
ル）−ナフタレン−６−イルメチル〕−Ｎ−ブチリルバ
リンベンジルエステルと５０mlのメタノールの溶液を還
流しながら０．５時間熱した。冷やしたこの溶液を濾過
して繊維質を除去し、そしてメタノールをロータリーエ
バポレーターを用いて除去した。ＨＣｌで酸性化した
後、約２．５％の水分含量を有す無色の結晶形態に結晶
化したＮ−〔２−（２′−（１Ｈ−テトラゾル−５−イ
ル）−フェニル）−ナフタレン−６−イルメチル〕−Ｎ
−ブチリルバリンが得られた。融点：１１５−１２５
℃；Ｒf ＝０．１６（ＣＨ2 Ｃｌ2／エタノール（９：
１))。
【０１５１】出発材料は例えば以下の通りに調製でき
る。 ａ）３０mlのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の６．５
８ｇのバリンベンジルエステルトルエンスルホン酸塩、
５．９mlのヒューニグ塩基及び２．８ｇの６−ブヘロモ
メチル−２−（２′−シアノフェニル）−ナフタレンの
溶液を８０℃で２時間熱した。冷やしたこの反応溶液を
１％のＮａＨＣＯ3 溶液１００mlに注ぎ、そしてこの生
成物を酢酸エチル１００mlで３回抽出した。この有機相
を５０mlの水で３回抽出し、混合し、硫酸マグネシウム
で乾燥し、濾過し、そしてエバポレーションによって濃
縮した。５．８ｇの粗生成物を溶出液としてヘキサン／
酢酸エチル（４：１）を用いるシリカゲル６０（０．０
４−０．０６３mm）でのクロマトグラフィーにかけた。
黄色い油状のＮ−〔２−（２′−シアノフェニル）−ナ
フタレン−６−イルメチル〕−バリンベンジルエステル
が得られた。Ｒf ＝０．３（ヘキサン／酢酸エチル
（４：１))。 ｂ）２０mlの酢酸エチル中の１．９５ｇのＮ−〔２−
（２′−シアノフェニル）−ナフタレン−６−イルメチ
ル〕−Ｎ−ブチリルバリンベンジルエステル、１．１ml
のヒューニグ塩基及び０．５５ｇの塩化酪酸の溶液を室
温で１８時間攪拌した。このバッチを５０mlの酢酸で希
釈し、２Ｎのソーダ溶液２５mlで一回、２５mlの水で２
回洗った。この水性相を５０mlの酢酸エチルで２回再抽
出した。この有機相を乾燥し、そしてエバポレーション
によって濃縮した後、濃黄色の油状のＮ−〔２−（２′
−シアノフェニル）−ナフタレン−６−イルメチル〕−
Ｎ−ブチリルバリンベンジルエステルが得られた。Ｒf
＝０．２（ヘキサン／酢酸エチル（４：１))。 ｃ）キシレン異性体の混合物１０ml中のＮ−〔２−
（２′−シアノフェニル）−ナフタレン−６−イルメチ
ル〕−Ｎ−ブチリルバリンベンジルエステル及び２ｇの
アジ化トリブチルスズの溶液を還流しながら２４時間煮
沸した。室温に冷やした後、エーテル中の５ＮのＨＣｌ
５mlを加え、そしてこのバッチを室温で０．５時間攪拌
した。８０mlのシクロヘキサンを加え、そしてこの上清
液をデカントした。この残渣を５０mlづつのシクロヘキ
サンで２回以上砕き、そしてこの上清液をデカントして
捨てた。この残渣をシリカゲル６０でのクロマトグラフ
ィーにかけ、黄色い泡状のＮ−〔２−（２′−（１Ｈ−
テトラゾル−５−イル）−フェニル）−ナフタレン−６
−イルメチル〕−Ｎ−ブチリルバリンベンジルエステ
ル、Ｒf ＝０．３２（ＣＨ2 Ｃｌ2 ／エタノール（９
５：５))が得られた。例１８： 例１７に類似して、Ｎ−〔２−（２′−（１Ｈ
−テトラゾル−５−イル）−フェニル）−ナフタレン−
６−イルメチル〕−Ｎ−バレロイルバリンベンジルエス
テルから、ＮａＯＨ／メタノールによる加水分解及び一
連の処理によって、２．５％の水分含有量を有するＮ−
〔２−（２′−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−フェ
ニル）−ナフタレン−６−イルメチル〕−Ｎ−バレロイ
ルバリンが得られた。融点：１１８−１２７℃；Ｒf ＝
０．３７（ＣＨ2 Ｃｌ2 ／エタノール（９：１))。例１９： 類似の方法、例えば前記の例のいづれか１つの
方法又は前記の生成物のいづれかから出発して、以下の
ものが製造できうる。
る。 ａ）３０mlのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の６．５
８ｇのバリンベンジルエステルトルエンスルホン酸塩、
５．９mlのヒューニグ塩基及び２．８ｇの６−ブヘロモ
メチル−２−（２′−シアノフェニル）−ナフタレンの
溶液を８０℃で２時間熱した。冷やしたこの反応溶液を
１％のＮａＨＣＯ3 溶液１００mlに注ぎ、そしてこの生
成物を酢酸エチル１００mlで３回抽出した。この有機相
を５０mlの水で３回抽出し、混合し、硫酸マグネシウム
で乾燥し、濾過し、そしてエバポレーションによって濃
縮した。５．８ｇの粗生成物を溶出液としてヘキサン／
酢酸エチル（４：１）を用いるシリカゲル６０（０．０
４−０．０６３mm）でのクロマトグラフィーにかけた。
黄色い油状のＮ−〔２−（２′−シアノフェニル）−ナ
フタレン−６−イルメチル〕−バリンベンジルエステル
が得られた。Ｒf ＝０．３（ヘキサン／酢酸エチル
（４：１))。 ｂ）２０mlの酢酸エチル中の１．９５ｇのＮ−〔２−
（２′−シアノフェニル）−ナフタレン−６−イルメチ
ル〕−Ｎ−ブチリルバリンベンジルエステル、１．１ml
のヒューニグ塩基及び０．５５ｇの塩化酪酸の溶液を室
温で１８時間攪拌した。このバッチを５０mlの酢酸で希
釈し、２Ｎのソーダ溶液２５mlで一回、２５mlの水で２
回洗った。この水性相を５０mlの酢酸エチルで２回再抽
出した。この有機相を乾燥し、そしてエバポレーション
によって濃縮した後、濃黄色の油状のＮ−〔２−（２′
−シアノフェニル）−ナフタレン−６−イルメチル〕−
Ｎ−ブチリルバリンベンジルエステルが得られた。Ｒf
＝０．２（ヘキサン／酢酸エチル（４：１))。 ｃ）キシレン異性体の混合物１０ml中のＮ−〔２−
（２′−シアノフェニル）−ナフタレン−６−イルメチ
ル〕−Ｎ−ブチリルバリンベンジルエステル及び２ｇの
アジ化トリブチルスズの溶液を還流しながら２４時間煮
沸した。室温に冷やした後、エーテル中の５ＮのＨＣｌ
５mlを加え、そしてこのバッチを室温で０．５時間攪拌
した。８０mlのシクロヘキサンを加え、そしてこの上清
液をデカントした。この残渣を５０mlづつのシクロヘキ
サンで２回以上砕き、そしてこの上清液をデカントして
捨てた。この残渣をシリカゲル６０でのクロマトグラフ
ィーにかけ、黄色い泡状のＮ−〔２−（２′−（１Ｈ−
テトラゾル−５−イル）−フェニル）−ナフタレン−６
−イルメチル〕−Ｎ−ブチリルバリンベンジルエステ
ル、Ｒf ＝０．３２（ＣＨ2 Ｃｌ2 ／エタノール（９
５：５))が得られた。例１８： 例１７に類似して、Ｎ−〔２−（２′−（１Ｈ
−テトラゾル−５−イル）−フェニル）−ナフタレン−
６−イルメチル〕−Ｎ−バレロイルバリンベンジルエス
テルから、ＮａＯＨ／メタノールによる加水分解及び一
連の処理によって、２．５％の水分含有量を有するＮ−
〔２−（２′−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−フェ
ニル）−ナフタレン−６−イルメチル〕−Ｎ−バレロイ
ルバリンが得られた。融点：１１８−１２７℃；Ｒf ＝
０．３７（ＣＨ2 Ｃｌ2 ／エタノール（９：１))。例１９： 類似の方法、例えば前記の例のいづれか１つの
方法又は前記の生成物のいづれかから出発して、以下の
ものが製造できうる。
【０１５２】Ｎ−〔２−（２′−（１Ｈ−テトラゾル−
５−イル）−フェニル）−６−イルメチル〕−Ｎ−バレ
ロイル−１−アミノメチル−１−ヒドロキシメチルシク
ロペンタン；Ｎ−〔２−（２′−（１Ｈ−テトラゾル−
５−イル）−フェニル）−６−イルメチル〕−Ｎ−バレ
ロイル−１−アミノメチル−１−ホルミルシクロペンタ
ン；Ｎ−〔２−（２′−（１Ｈ−テトラゾル−５−イ
ル）−フェニル）−キノリン−６−イルメチル〕−Ｎ−
バレロイル−１−アミノメチル−１−ヒドロキシメチル
シクロペンタン；Ｎ−〔２−（２′−（１Ｈ−テトラゾ
ル−５−イル）−フェニル）−キノリン−６−イルメチ
ル〕−Ｎ−バレロイル−１−アミノメチル−１−ホルミ
ルシクロペンタン；Ｎ−〔２−（２′−（１Ｈ−テトラ
ゾル−５−イル）−フェニル）−ナフタレン−６−イル
メチル〕−Ｎ−バレロイル−Ｎ−１−ヒドロキシメチル
イソブタン；Ｎ−〔２−（２′−（１Ｈ−テトラゾル−
５−イル）−フェニル）−ナフタレン−６−イルメチ
ル〕−Ｎ−バレロイル−Ｎ−１−ホルミルイソブタン；
Ｎ−〔２−（２′−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−
フェニル）−キノリン−６−イルメチル〕−Ｎ−バレロ
イル−Ｎ−１−ヒドロキシメチルイソブタン；Ｎ−〔２
−（２′−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−フェニ
ル）−キノリン−６−イルメチル〕−Ｎ−バレロイル−
Ｎ−１−ホルミルイソブタン。例２０： ５０mlのメタノール中の２．９３ｇのＮ−｛３
−ブロモ−２−〔２′−（１−トリチルテトラゾル−５
−イル）−フェニル〕−ベンゾフラン−５−イルメチ
ル｝−Ｎ−バレロイル−１−アミノメチルシクロペンタ
ン−１−カルボン酸エチルエステル及び０．５mlの濃塩
酸の溶液を室温で１．５時間攪拌した。冷やしたこの溶
液を２Ｎの水酸化ナトリウム溶液１０mlでアルカリ性に
し、そしてエバポレーションによって濃縮した。この残
渣を５０mlの水に取り込ませ、そして１００mlのエーテ
ルで抽出した。この水性相を２Ｎの塩酸１５mlで酸性に
し、そして１００ml及び５０mlの酢酸エチルで抽出し
た。この酢酸エチル相を５０mlの水及び５０mlのブライ
ンで洗い、次いで減圧で溶媒を除去することにより、Ｎ
−｛３−ブロモ−２−〔２′−（１Ｈ−テトラゾル−５
−イル）−フェニル〕−ベンゾフラン−５−イルメチ
ル｝−Ｎ−バレロイル−１−アミノメチルシクロペンタ
ン−１−カルボン酸エチルエステルが得られた。Ｒf ＝
０．５２（ＣＨ2 Ｃｌ 2 ／ＣＨ3 ＯＨ（４：１))。
５−イル）−フェニル）−６−イルメチル〕−Ｎ−バレ
ロイル−１−アミノメチル−１−ヒドロキシメチルシク
ロペンタン；Ｎ−〔２−（２′−（１Ｈ−テトラゾル−
５−イル）−フェニル）−６−イルメチル〕−Ｎ−バレ
ロイル−１−アミノメチル−１−ホルミルシクロペンタ
ン；Ｎ−〔２−（２′−（１Ｈ−テトラゾル−５−イ
ル）−フェニル）−キノリン−６−イルメチル〕−Ｎ−
バレロイル−１−アミノメチル−１−ヒドロキシメチル
シクロペンタン；Ｎ−〔２−（２′−（１Ｈ−テトラゾ
ル−５−イル）−フェニル）−キノリン−６−イルメチ
ル〕−Ｎ−バレロイル−１−アミノメチル−１−ホルミ
ルシクロペンタン；Ｎ−〔２−（２′−（１Ｈ−テトラ
ゾル−５−イル）−フェニル）−ナフタレン−６−イル
メチル〕−Ｎ−バレロイル−Ｎ−１−ヒドロキシメチル
イソブタン；Ｎ−〔２−（２′−（１Ｈ−テトラゾル−
５−イル）−フェニル）−ナフタレン−６−イルメチ
ル〕−Ｎ−バレロイル−Ｎ−１−ホルミルイソブタン；
Ｎ−〔２−（２′−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−
フェニル）−キノリン−６−イルメチル〕−Ｎ−バレロ
イル−Ｎ−１−ヒドロキシメチルイソブタン；Ｎ−〔２
−（２′−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−フェニ
ル）−キノリン−６−イルメチル〕−Ｎ−バレロイル−
Ｎ−１−ホルミルイソブタン。例２０： ５０mlのメタノール中の２．９３ｇのＮ−｛３
−ブロモ−２−〔２′−（１−トリチルテトラゾル−５
−イル）−フェニル〕−ベンゾフラン−５−イルメチ
ル｝−Ｎ−バレロイル−１−アミノメチルシクロペンタ
ン−１−カルボン酸エチルエステル及び０．５mlの濃塩
酸の溶液を室温で１．５時間攪拌した。冷やしたこの溶
液を２Ｎの水酸化ナトリウム溶液１０mlでアルカリ性に
し、そしてエバポレーションによって濃縮した。この残
渣を５０mlの水に取り込ませ、そして１００mlのエーテ
ルで抽出した。この水性相を２Ｎの塩酸１５mlで酸性に
し、そして１００ml及び５０mlの酢酸エチルで抽出し
た。この酢酸エチル相を５０mlの水及び５０mlのブライ
ンで洗い、次いで減圧で溶媒を除去することにより、Ｎ
−｛３−ブロモ−２−〔２′−（１Ｈ−テトラゾル−５
−イル）−フェニル〕−ベンゾフラン−５−イルメチ
ル｝−Ｎ−バレロイル−１−アミノメチルシクロペンタ
ン−１−カルボン酸エチルエステルが得られた。Ｒf ＝
０．５２（ＣＨ2 Ｃｌ 2 ／ＣＨ3 ＯＨ（４：１))。
【０１５３】
【化４９】
【０１５４】同様にして、以下のものを得ることが可能
である。Ｎ−｛３−ブロモ−２−〔２′−（１Ｈ−テト
ラゾル−５−イル）−フェニル〕−ベンゾフラン−５−
イルメチル｝−Ｎ−ブチリル−１−アミノメチルシクロ
ペンタン−１−カルボン酸エチルエステル；Ｎ−｛３−
ブロモ−２−〔２′−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）
−フェニル〕−ベンゾフラン−５−イルメチル｝−Ｎ−
カプロイル−１−アミノメチルシクロペンタン−１−カ
ルボン酸エチルエステル；Ｎ−｛３−ブロモ−２−
〔２′−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−フェニル〕
−ベンゾフラン−５−イルメチル｝−Ｎ−バレロイルバ
リンエチルエステル；Ｎ−｛３−ブロモ−２−〔２′−
（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−フェニル〕−ベンゾ
フラン−５−イルメチル｝−Ｎ−ブチリルバリンエチル
エステル；Ｎ−｛３−ブロモ−２−〔２′−（１Ｈ−テ
トラゾル−５−イル）−フェニル〕−ベンゾフラン−５
−イルメチル｝−Ｎ−カプロイルバリンエチルエステ
ル；Ｎ−｛３−ブロモ−２−〔２′−（１Ｈ−テトラゾ
ル−５−イル）−フェニル〕−ベンゾフラン−５−イル
メチル｝−Ｎ−バレロイルアラニンエチルエステル。
である。Ｎ−｛３−ブロモ−２−〔２′−（１Ｈ−テト
ラゾル−５−イル）−フェニル〕−ベンゾフラン−５−
イルメチル｝−Ｎ−ブチリル−１−アミノメチルシクロ
ペンタン−１−カルボン酸エチルエステル；Ｎ−｛３−
ブロモ−２−〔２′−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）
−フェニル〕−ベンゾフラン−５−イルメチル｝−Ｎ−
カプロイル−１−アミノメチルシクロペンタン−１−カ
ルボン酸エチルエステル；Ｎ−｛３−ブロモ−２−
〔２′−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−フェニル〕
−ベンゾフラン−５−イルメチル｝−Ｎ−バレロイルバ
リンエチルエステル；Ｎ−｛３−ブロモ−２−〔２′−
（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−フェニル〕−ベンゾ
フラン−５−イルメチル｝−Ｎ−ブチリルバリンエチル
エステル；Ｎ−｛３−ブロモ−２−〔２′−（１Ｈ−テ
トラゾル−５−イル）−フェニル〕−ベンゾフラン−５
−イルメチル｝−Ｎ−カプロイルバリンエチルエステ
ル；Ｎ−｛３−ブロモ−２−〔２′−（１Ｈ−テトラゾ
ル−５−イル）−フェニル〕−ベンゾフラン−５−イル
メチル｝−Ｎ−バレロイルアラニンエチルエステル。
【０１５５】出発材料は例えば以下の通りに調製でき
る。 ａ）２３．３ｇの２−（２′−シアノフェニル）−５−
メチルベンゾフランと６７ｇのアジ化トリブチルスズの
混合物をゆっくりと１６０℃迄に熱し、そしてこの温度
で３時間保った。冷却したこの溶液を１Ｎの水酸化ナト
リウム溶液６００mlに取り込ませ、そして２００mlのエ
ーテルで５回抽出した。４Ｎの塩酸を滴下して加える
（pH＝１まで）ことによってこの水性相から生成物を沈
殿させた。吸引濾過及び減圧で７０％でこの沈殿物を乾
燥させることにより、２−〔２′−（１Ｈ−テトラゾル
−５−イル）−フェニル〕−５−メチルベンゾフラン、
Ｒf ＝０．５１（ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＣＨ3 ＯＨ（４：１))
が得られた。 ｂ）２８mlの四塩化炭素中の１１．６ｇの臭素の溶液を
３５分間かけて、４１８mlのジオキサン中の１０．０ｇ
の２−〔２′−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−フェ
ニル〕−５−メチルベンゾフランに滴下した。室温で３
時間攪拌後、１２．６mlのシクロヘキサンを滴下し、そ
の後この反応混合物を減圧でのエバポレーションにより
濃縮した。この残渣を２Ｎの水酸化ナトリウム溶液５０
mlに取り込ませ、そして１００mlのエーテルで抽出し
た。３層の透明相が形成された。下の二相を分離し、４
０mlの４Ｎの塩酸で酸性にし、そして１００mlの酢酸エ
チルで３回抽出した。混合酢酸エチル相を１００mlのブ
ラインで洗い、減圧で溶媒を除去した後、黄色い油分が
得られ、これはトルエンから３−ブロモ−２−〔２′−
（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−フェニル〕−５−メ
チルベンゾフランを結晶化せしめた。融点：１６７−１
６８℃。 ｃ）５．８９ｇのトリエチルアミン、８．１４ｇのトリ
フェニルクロロメタン及び０．１０ｇの４−Ｎ，Ｎ−ジ
メチルアミノピリジンを順次、３００mlのＣＨ2Ｃｌ2
中の１０．３７ｇの３−ブロモ−２−〔２′−（１Ｈ−
テトラゾル−５−イル）−フェニル〕−５−メチルベン
ゾフランの懸濁物に加え、そしてこのバッチを室温で３
時間攪拌した。この反応溶液を１５０mlの水及び１５０
mlのブラインで洗い、減圧で５０mlの容量迄濃縮し、そ
して溶出液としてＣＨ2 Ｃｌ2 を用いるシリカゲル６０
（４０−６３μｍ）でのクロマトグラフィーにかけた。
Ｒf＝０．８２（ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＣＨ3 ＯＨ（９５：
５）の生成物は、エーテルから結晶化した３−ブロモ−
２−〔２′−（１−トリチルテトラゾル−５−イル）−
フェニル〕−５−メチルベンゾフラン、融点１９９−２
００℃をもたらした。 ｄ）４．４８ｇのＮ−ブロモスクシニミド及び０．２２
ｇの過酸化ジベンゾイルを、４１５mlの四塩化炭素中の
１５．０ｇの３−ブロモ−２−〔２′−（１−トリチル
テトラゾル−５−イル）−フェニル〕−５−メチルベン
ゾフランの５０℃に熱した溶液に加えた。この混合物を
還流しながら３．５時間熱した。この反応混合物を５℃
迄冷やし、そして濾過した。この濾液を１００mlの水及
び１００mlのブラインで洗い、Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥し、
減圧でのエバポレーションにより濃縮し、そしてエーテ
ル／ＣＨ3 ＯＨ（１：１）に取り込ませ、結晶３−ブロ
モ−５−ブロモメチル−２−〔２′−（１−トリチルテ
トラゾル−５−イル）−フェニル〕−５−メチルベンゾ
フラン、融点１９２−１９３℃が得られた。 ｅ）２５mlのトルエン中の２．０３ｇの３−ブロモ−５
−ブロモメチル−２−〔２′−（１−トリチルテトラゾ
ル−５−イル）−フェニル〕−５−メチルベンゾフラン
及び１．２８ｇの１−アミノメチルシクロペンタン−１
−カルボン酸エチルエステルの溶液を１００℃で１時間
熱した。この反応溶液を２５mlのトルエンで希釈し、そ
して順次に１Ｎの塩酸２５ml、水２５ml及びブライン２
５mlで洗い、次いで減圧で溶媒を除去した後、Ｎ−｛３
−ブロモ−２−〔２′−（１−トリチルテトラゾル−５
−イル）−フェニル〕−ベンゾフラン−５−イルメチ
ル｝−１−アミノメチルシクロペンタン−１−カルボン
酸エチルエステル、Ｒf ＝０．８４（ＣＨ2 Ｃｌ2 ／Ｃ
Ｈ3 ＯＨ（４：１))が得られた。 ｆ）５０mlのトルエン中の２．５１ｇのＮ−｛３−ブロ
モ−２−〔２′−（１−トリチルテトラゾル−５−イ
ル）−フェニル〕−ベンゾフラン−５−イルメチル｝−
１−アミノメチルシクロペンタン−１−カルボン酸エチ
ルエステル、０．７９mlのエチルジイソプロピルアミン
及び０．４３mlの塩化バレロイルの溶液を室温で１時間
攪拌した。この反応混合物を５０mlのトルエンで希釈
し、そして順次１Ｎの塩酸２５ml（２回）、２５mlの
水、２５mlの飽和ＮａＨＣＯ3 溶液及び２５mlのブライ
ンで洗った。この水性相を５０mlのトルエンで再抽出し
た。減圧で溶媒を除去した後、この混合有機相はＮ−
｛３−ブロモ−２−〔２′−（１−トリチルテトラゾル
−５−イル）−フェニル〕−ベンゾフラン−５−イルメ
チル｝−Ｎ−バレロイル−１−アミノメチルシクロペン
タン−１−カルボン酸エチルエステル、Ｒf ＝０．２３
（ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＣＨ3 ＯＨ（９９：１))をもたらし
た。例２１： １５mlのエタノール中の０．９１３ｇのＮ−
｛３−ブロモ−２−〔２′−（１Ｈ−テトラゾル−５−
イル）−フェニル〕−ベンゾフラン−５−イルメチル｝
−Ｎ−バレロイル−１−アミノメチルシクロペンタン−
１−カルボン酸エチルエステル及び２Ｎの水酸化ナトリ
ウム溶液１０mlの溶液を１００℃で３時間熱した。冷却
したこの溶液を４Ｎの塩酸８mlで酸性にし、そして減圧
でのエバポレーションにより濃縮した。この残渣は、溶
出液としてＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＣＨ3 ＯＨ（９５：５）を用
いるシリカゲル６０（４０−６３μｍ）でのクロマトグ
ラフィーの後に、純粋なＮ−｛３−ブロモ−２−〔２′
−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−フェニル〕−ベン
ゾフラン−５−イルメチル｝−Ｎ−バレロイル−１−ア
ミノメチルシクロペンタン−１−カルボン酸、Ｒf ＝
０．４３（ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＣＨ3 ＯＨ（４：１))をもた
らした。
る。 ａ）２３．３ｇの２−（２′−シアノフェニル）−５−
メチルベンゾフランと６７ｇのアジ化トリブチルスズの
混合物をゆっくりと１６０℃迄に熱し、そしてこの温度
で３時間保った。冷却したこの溶液を１Ｎの水酸化ナト
リウム溶液６００mlに取り込ませ、そして２００mlのエ
ーテルで５回抽出した。４Ｎの塩酸を滴下して加える
（pH＝１まで）ことによってこの水性相から生成物を沈
殿させた。吸引濾過及び減圧で７０％でこの沈殿物を乾
燥させることにより、２−〔２′−（１Ｈ−テトラゾル
−５−イル）−フェニル〕−５−メチルベンゾフラン、
Ｒf ＝０．５１（ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＣＨ3 ＯＨ（４：１))
が得られた。 ｂ）２８mlの四塩化炭素中の１１．６ｇの臭素の溶液を
３５分間かけて、４１８mlのジオキサン中の１０．０ｇ
の２−〔２′−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−フェ
ニル〕−５−メチルベンゾフランに滴下した。室温で３
時間攪拌後、１２．６mlのシクロヘキサンを滴下し、そ
の後この反応混合物を減圧でのエバポレーションにより
濃縮した。この残渣を２Ｎの水酸化ナトリウム溶液５０
mlに取り込ませ、そして１００mlのエーテルで抽出し
た。３層の透明相が形成された。下の二相を分離し、４
０mlの４Ｎの塩酸で酸性にし、そして１００mlの酢酸エ
チルで３回抽出した。混合酢酸エチル相を１００mlのブ
ラインで洗い、減圧で溶媒を除去した後、黄色い油分が
得られ、これはトルエンから３−ブロモ−２−〔２′−
（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−フェニル〕−５−メ
チルベンゾフランを結晶化せしめた。融点：１６７−１
６８℃。 ｃ）５．８９ｇのトリエチルアミン、８．１４ｇのトリ
フェニルクロロメタン及び０．１０ｇの４−Ｎ，Ｎ−ジ
メチルアミノピリジンを順次、３００mlのＣＨ2Ｃｌ2
中の１０．３７ｇの３−ブロモ−２−〔２′−（１Ｈ−
テトラゾル−５−イル）−フェニル〕−５−メチルベン
ゾフランの懸濁物に加え、そしてこのバッチを室温で３
時間攪拌した。この反応溶液を１５０mlの水及び１５０
mlのブラインで洗い、減圧で５０mlの容量迄濃縮し、そ
して溶出液としてＣＨ2 Ｃｌ2 を用いるシリカゲル６０
（４０−６３μｍ）でのクロマトグラフィーにかけた。
Ｒf＝０．８２（ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＣＨ3 ＯＨ（９５：
５）の生成物は、エーテルから結晶化した３−ブロモ−
２−〔２′−（１−トリチルテトラゾル−５−イル）−
フェニル〕−５−メチルベンゾフラン、融点１９９−２
００℃をもたらした。 ｄ）４．４８ｇのＮ−ブロモスクシニミド及び０．２２
ｇの過酸化ジベンゾイルを、４１５mlの四塩化炭素中の
１５．０ｇの３−ブロモ−２−〔２′−（１−トリチル
テトラゾル−５−イル）−フェニル〕−５−メチルベン
ゾフランの５０℃に熱した溶液に加えた。この混合物を
還流しながら３．５時間熱した。この反応混合物を５℃
迄冷やし、そして濾過した。この濾液を１００mlの水及
び１００mlのブラインで洗い、Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥し、
減圧でのエバポレーションにより濃縮し、そしてエーテ
ル／ＣＨ3 ＯＨ（１：１）に取り込ませ、結晶３−ブロ
モ−５−ブロモメチル−２−〔２′−（１−トリチルテ
トラゾル−５−イル）−フェニル〕−５−メチルベンゾ
フラン、融点１９２−１９３℃が得られた。 ｅ）２５mlのトルエン中の２．０３ｇの３−ブロモ−５
−ブロモメチル−２−〔２′−（１−トリチルテトラゾ
ル−５−イル）−フェニル〕−５−メチルベンゾフラン
及び１．２８ｇの１−アミノメチルシクロペンタン−１
−カルボン酸エチルエステルの溶液を１００℃で１時間
熱した。この反応溶液を２５mlのトルエンで希釈し、そ
して順次に１Ｎの塩酸２５ml、水２５ml及びブライン２
５mlで洗い、次いで減圧で溶媒を除去した後、Ｎ−｛３
−ブロモ−２−〔２′−（１−トリチルテトラゾル−５
−イル）−フェニル〕−ベンゾフラン−５−イルメチ
ル｝−１−アミノメチルシクロペンタン−１−カルボン
酸エチルエステル、Ｒf ＝０．８４（ＣＨ2 Ｃｌ2 ／Ｃ
Ｈ3 ＯＨ（４：１))が得られた。 ｆ）５０mlのトルエン中の２．５１ｇのＮ−｛３−ブロ
モ−２−〔２′−（１−トリチルテトラゾル−５−イ
ル）−フェニル〕−ベンゾフラン−５−イルメチル｝−
１−アミノメチルシクロペンタン−１−カルボン酸エチ
ルエステル、０．７９mlのエチルジイソプロピルアミン
及び０．４３mlの塩化バレロイルの溶液を室温で１時間
攪拌した。この反応混合物を５０mlのトルエンで希釈
し、そして順次１Ｎの塩酸２５ml（２回）、２５mlの
水、２５mlの飽和ＮａＨＣＯ3 溶液及び２５mlのブライ
ンで洗った。この水性相を５０mlのトルエンで再抽出し
た。減圧で溶媒を除去した後、この混合有機相はＮ−
｛３−ブロモ−２−〔２′−（１−トリチルテトラゾル
−５−イル）−フェニル〕−ベンゾフラン−５−イルメ
チル｝−Ｎ−バレロイル−１−アミノメチルシクロペン
タン−１−カルボン酸エチルエステル、Ｒf ＝０．２３
（ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＣＨ3 ＯＨ（９９：１))をもたらし
た。例２１： １５mlのエタノール中の０．９１３ｇのＮ−
｛３−ブロモ−２−〔２′−（１Ｈ−テトラゾル−５−
イル）−フェニル〕−ベンゾフラン−５−イルメチル｝
−Ｎ−バレロイル−１−アミノメチルシクロペンタン−
１−カルボン酸エチルエステル及び２Ｎの水酸化ナトリ
ウム溶液１０mlの溶液を１００℃で３時間熱した。冷却
したこの溶液を４Ｎの塩酸８mlで酸性にし、そして減圧
でのエバポレーションにより濃縮した。この残渣は、溶
出液としてＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＣＨ3 ＯＨ（９５：５）を用
いるシリカゲル６０（４０−６３μｍ）でのクロマトグ
ラフィーの後に、純粋なＮ−｛３−ブロモ−２−〔２′
−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−フェニル〕−ベン
ゾフラン−５−イルメチル｝−Ｎ−バレロイル−１−ア
ミノメチルシクロペンタン−１−カルボン酸、Ｒf ＝
０．４３（ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＣＨ3 ＯＨ（４：１))をもた
らした。
【０１５６】類似の方法において以下のものが調製可能
である。Ｎ−｛３−ブロモ−２−〔２′−（１Ｈ−テト
ラゾル−５−イル〕−ベンゾフラン−５−イルメチル｝
−Ｎ−ブチリル−１−アミノメチルシクロペンタン−１
−カルボン酸；Ｎ−｛３−ブロモ−２−〔２′−（１Ｈ
−テトラゾル−５−イル〕−ベンゾフラン−５−イルメ
チル｝−Ｎ−カプロイル−１−アミノメチルシクロペン
タン−１−カルボン酸；Ｎ−｛３−ブロモ−２−〔２′
−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル〕−ベンゾフラン−５
−イルメチル｝−Ｎ−バレロイルバリン；Ｎ−｛３−ブ
ロモ−２−〔２′−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル〕−
ベンゾフラン−５−イルメチル｝−Ｎ−ブチリルバリ
ン；Ｎ−｛３−ブロモ−２−〔２′−（１Ｈ−テトラゾ
ル−５−イル〕−ベンゾフラン−５−イルメチル｝−Ｎ
−カプロイルバリン；Ｎ−｛３−ブロモ−２−〔２′−
（１Ｈ−テトラゾル−５−イル〕−ベンゾフラン−５−
イルメチル｝−Ｎ−バレロイルアラニン。例２２： ０．４ｇのＮ−〔２−（２′−（１Ｈ−テトラ
ゾル−５−イル）−フェニル）−ナフタレン−６−イル
メチル〕−Ｎ−バレロイルバリンメチルエステルをオー
トクレーブの中で、エタノール中のメチルアミン（３３
％）の溶液２０mlと一緒に１００℃で１７時間熱した。
この反応混合物を次にロータリーエバポレーターを用い
るエバポレーションにより乾燥する迄濃縮した。この残
渣を分液漏斗内で５０mlの酢酸エチル及び２ＮのＨＣｌ
１０mlと振騰した。この水性相を分離し、そして２０ml
の酢酸エチルで２回抽出した。この有機相を１０mlの水
で２回洗い、混合し、そして硫酸マグネシウムで乾燥し
た。濾過及びエバポレーションによる濾液の濃縮後、こ
の残渣をシリカゲル６０でのクロマトグラフィーにか
け、薄い黄色い樹脂状のＮ−〔２−（２′−（１Ｈ−テ
トラゾル−５−イル）−フェニル）−ナフタレン−６−
イルメチル〕−Ｎ−バレロイルバリンメチルアミドが得
られた。
である。Ｎ−｛３−ブロモ−２−〔２′−（１Ｈ−テト
ラゾル−５−イル〕−ベンゾフラン−５−イルメチル｝
−Ｎ−ブチリル−１−アミノメチルシクロペンタン−１
−カルボン酸；Ｎ−｛３−ブロモ−２−〔２′−（１Ｈ
−テトラゾル−５−イル〕−ベンゾフラン−５−イルメ
チル｝−Ｎ−カプロイル−１−アミノメチルシクロペン
タン−１−カルボン酸；Ｎ−｛３−ブロモ−２−〔２′
−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル〕−ベンゾフラン−５
−イルメチル｝−Ｎ−バレロイルバリン；Ｎ−｛３−ブ
ロモ−２−〔２′−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル〕−
ベンゾフラン−５−イルメチル｝−Ｎ−ブチリルバリ
ン；Ｎ−｛３−ブロモ−２−〔２′−（１Ｈ−テトラゾ
ル−５−イル〕−ベンゾフラン−５−イルメチル｝−Ｎ
−カプロイルバリン；Ｎ−｛３−ブロモ−２−〔２′−
（１Ｈ−テトラゾル−５−イル〕−ベンゾフラン−５−
イルメチル｝−Ｎ−バレロイルアラニン。例２２： ０．４ｇのＮ−〔２−（２′−（１Ｈ−テトラ
ゾル−５−イル）−フェニル）−ナフタレン−６−イル
メチル〕−Ｎ−バレロイルバリンメチルエステルをオー
トクレーブの中で、エタノール中のメチルアミン（３３
％）の溶液２０mlと一緒に１００℃で１７時間熱した。
この反応混合物を次にロータリーエバポレーターを用い
るエバポレーションにより乾燥する迄濃縮した。この残
渣を分液漏斗内で５０mlの酢酸エチル及び２ＮのＨＣｌ
１０mlと振騰した。この水性相を分離し、そして２０ml
の酢酸エチルで２回抽出した。この有機相を１０mlの水
で２回洗い、混合し、そして硫酸マグネシウムで乾燥し
た。濾過及びエバポレーションによる濾液の濃縮後、こ
の残渣をシリカゲル６０でのクロマトグラフィーにか
け、薄い黄色い樹脂状のＮ−〔２−（２′−（１Ｈ−テ
トラゾル−５−イル）−フェニル）−ナフタレン−６−
イルメチル〕−Ｎ−バレロイルバリンメチルアミドが得
られた。
【０１５７】出発材料は例えば以下の通りに調製でき
る。 ａ）５０mlのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の３．３
９ｇのバリンメチルエステル塩酸塩、９．１mlのヒュー
ニグ塩基及び５．４２ｇの６−ブロモメチル−２−
（２′−シアノフェニル）−ナフタレンの溶液を８０℃
で３時間熱した。冷やしたこの溶液を１％のＮａＨＣＯ
3 溶液２００mlに注ぎ、そしてこの生成物を２００mlの
酢酸エチルで３回抽出した。この有機相を１００mlの水
で３回洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そし
てエバポレーションによって濃縮した。６．８ｇのこの
粗生成物をシリカゲル６０でのクロマトグラフィーにか
け、オレンジ色の油状のＮ−〔２−（２′−シアノフェ
ニル）−ナフタレン−６−イルメチル〕−バリンメチル
エステルが得られた。Ｒf ＝０．２４（ヘキサン／酢酸
エチル：４／１）。 ｂ）５０mlの酢酸エチル中の４．９４ｇのＮ−〔２−
（２′−シアノフェニル）−ナフタレン−６−イルメチ
ル〕−バリンメチルエステル、３．４mlのヒューニグ塩
基及び１．２９ｇの塩化バレリン酸の溶液を室温で１８
時間攪拌した。このバッチを１５０mlの酢酸エチルで希
釈し、２Ｎのソーダ溶液４０mlで１回、水５０mlで２回
洗った。この水性相を１００mlの酢酸エチルで２回再抽
出した。この有機相は、乾燥及びエバポレーションによ
る濃縮の後に、オレンジ色の油状のＮ−〔２−（２′−
シアノフェニル）−ナフタレン−６−イルメチル〕−Ｎ
−バレロイルバリンメチルエステルをもたらした。Ｒf
＝０．１８（ヘキサン／酢酸エチル：４／１）。 ｃ）キシレン異性体混合物４０ml中の６．６８ｇのＮ−
〔２−（２′−シアノフェニル）−ナフタレン−６−イ
ルメチル〕−Ｎ−バレロイルバリンメチルエステル及び
６．８ｇのアジ化トリブチルスズの溶液を還流しながら
４８時間煮沸した。室温に迄冷やした後、エーテル中の
５ＮのＨＣｌ５mlを加え、そしてこのバッチを室温で３
０分間攪拌した。１５０mlのシクロヘキサンを加え、次
いでこの上清液を沈殿した樹脂状の残渣からデカントし
た。この残渣を１５０mlのシクロヘキサンで２回以上砕
き、そしてこの上清液をデカントして捨てた。最後にこ
の残渣をシリカゲル６０でのクロマトグラフィーにか
け、黄色の泡状のＮ−〔２−（２′−（１Ｈ−テトラゾ
ル−５−イル）−フェニル）−ナフタレン−６−イルメ
チル〕−Ｎ−バレロイルバリンメチルエステルが得られ
た。Ｒf ＝０．３０（ＣＨ2 Ｃｌ2 ／エタノール、９５
／５）例２３： 類似の方法、例えば例１−２２のいづれかに詳
細の方法により、以下のものが調製可能である。
る。 ａ）５０mlのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の３．３
９ｇのバリンメチルエステル塩酸塩、９．１mlのヒュー
ニグ塩基及び５．４２ｇの６−ブロモメチル−２−
（２′−シアノフェニル）−ナフタレンの溶液を８０℃
で３時間熱した。冷やしたこの溶液を１％のＮａＨＣＯ
3 溶液２００mlに注ぎ、そしてこの生成物を２００mlの
酢酸エチルで３回抽出した。この有機相を１００mlの水
で３回洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そし
てエバポレーションによって濃縮した。６．８ｇのこの
粗生成物をシリカゲル６０でのクロマトグラフィーにか
け、オレンジ色の油状のＮ−〔２−（２′−シアノフェ
ニル）−ナフタレン−６−イルメチル〕−バリンメチル
エステルが得られた。Ｒf ＝０．２４（ヘキサン／酢酸
エチル：４／１）。 ｂ）５０mlの酢酸エチル中の４．９４ｇのＮ−〔２−
（２′−シアノフェニル）−ナフタレン−６−イルメチ
ル〕−バリンメチルエステル、３．４mlのヒューニグ塩
基及び１．２９ｇの塩化バレリン酸の溶液を室温で１８
時間攪拌した。このバッチを１５０mlの酢酸エチルで希
釈し、２Ｎのソーダ溶液４０mlで１回、水５０mlで２回
洗った。この水性相を１００mlの酢酸エチルで２回再抽
出した。この有機相は、乾燥及びエバポレーションによ
る濃縮の後に、オレンジ色の油状のＮ−〔２−（２′−
シアノフェニル）−ナフタレン−６−イルメチル〕−Ｎ
−バレロイルバリンメチルエステルをもたらした。Ｒf
＝０．１８（ヘキサン／酢酸エチル：４／１）。 ｃ）キシレン異性体混合物４０ml中の６．６８ｇのＮ−
〔２−（２′−シアノフェニル）−ナフタレン−６−イ
ルメチル〕−Ｎ−バレロイルバリンメチルエステル及び
６．８ｇのアジ化トリブチルスズの溶液を還流しながら
４８時間煮沸した。室温に迄冷やした後、エーテル中の
５ＮのＨＣｌ５mlを加え、そしてこのバッチを室温で３
０分間攪拌した。１５０mlのシクロヘキサンを加え、次
いでこの上清液を沈殿した樹脂状の残渣からデカントし
た。この残渣を１５０mlのシクロヘキサンで２回以上砕
き、そしてこの上清液をデカントして捨てた。最後にこ
の残渣をシリカゲル６０でのクロマトグラフィーにか
け、黄色の泡状のＮ−〔２−（２′−（１Ｈ−テトラゾ
ル−５−イル）−フェニル）−ナフタレン−６−イルメ
チル〕−Ｎ−バレロイルバリンメチルエステルが得られ
た。Ｒf ＝０．３０（ＣＨ2 Ｃｌ2 ／エタノール、９５
／５）例２３： 類似の方法、例えば例１−２２のいづれかに詳
細の方法により、以下のものが調製可能である。
【０１５８】Ｎ−｛３−ブロモ−２−〔２′−（１Ｈ−
テトラゾル−５−イル）−フェニル〕−ベンゾフラン−
５−イルメチル｝−Ｎ−ブチリル−１−アミノメチルシ
クロペンタン−１−カルボン酸；Ｎ−｛３−ブロモ−２
−〔２′−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−フェニ
ル〕−ベンゾフラン−５−イルメチル｝−Ｎ−カプロイ
ル−１−アミノメチルシクロペンタン−１−カルボン
酸；Ｎ−｛３−ブロモ−２−〔２′−（１Ｈ−テトラゾ
ル−５−イル）−フェニル〕−ベンゾフラン−５−イル
メチル｝−Ｎ−プロピオニル−１−アミノメチルシクロ
ペンタン−１−カルボン酸；Ｎ−｛３−ブロモ−２−
〔２′−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−フェニル〕
−ベンゾフラン−５−イルメチル｝−Ｎ−エトキシカル
ボニル−１−アミノメチルシクロペンタン−１−カルボ
ン酸；Ｎ−｛３−ブロモ−２−〔２′−（１Ｈ−テトラ
ゾル−５−イル）−フェニル〕−ベンゾフラン−５−イ
ルメチル｝−Ｎ−プロポキシカルボニル−１−アミノメ
チルシクロペンタン−１−カルボン酸；Ｎ−｛３−ブロ
モ−２−〔２′−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−フ
ェニル〕−ベンゾフラン−５−イルメチル｝−Ｎ−シク
ロプロポキシカルボニル−１−アミノメチルシクロペン
タン−１−カルボン酸；Ｎ−｛３−ブロモ−２−〔２′
−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−フェニル〕−ベン
ゾフラン−５−イルメチル｝−Ｎ−シクロペンチルカル
ボニル−１−アミノメチルシクロペンタン−１−カルボ
ン酸；Ｎ−｛３−ブロモ−２−〔２′−（１Ｈ−テトラ
ゾル−５−イル）−フェニル〕−ベンゾフラン−５−イ
ルメチル｝−Ｎ−シクロプロピルカルボニル−１−アミ
ノメチルシクロペンタン−１−カルボン酸；Ｎ−｛３−
ブロモ−２−〔２′−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）
−フェニル〕−ベンゾフラン−５−イルメチル｝−Ｎ−
シクロプロピルメチルカルボニル−１−アミノメチルシ
クロペンタン−１−カルボン酸；Ｎ−｛３−ブロモ−２
−〔２′−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−フェニ
ル〕−ベンゾチオフェン−５−イルメチル｝−Ｎ−ブチ
リル−１−アミノメチルシクロペンタン−１−カルボン
酸；Ｎ−｛３−ブロモ−２−〔２′−（１Ｈ−テトラゾ
ル−５−イル）−フェニル〕−ベンゾチオフェン−５−
イルメチル｝−Ｎ−カプロイル−１−アミノメチルシク
ロペンタン−１−カルボン酸；Ｎ−｛３−ブロモ−２−
〔２′−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−フェニル〕
−ベンゾチオフェン−５−イルメチル｝−Ｎ−プロピオ
ニル−１−アミノメチルシクロペンタン−１−カルボン
酸；Ｎ−｛３−ブロモ−２−〔２′−（１Ｈ−テトラゾ
ル−５−イル）−フェニル〕−ベンゾチオフェン−５−
イルメチル｝−Ｎ−エトキシカルボニル−１−アミノメ
チルシクロペンタン−１−カルボン酸；Ｎ−｛３−ブロ
モ−２−〔２′−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−フ
ェニル〕−ベンゾチオフェン−５−イルメチル｝−Ｎ−
プロポキシカルボニル−１−アミノメチルシクロペンタ
ン−１−カルボン酸；Ｎ−｛３−ブロモ−２−〔２′−
（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−フェニル〕−ベンゾ
チオフェン−５−イルメチル｝−Ｎ−シクロプロポキシ
カルボニル−１−アミノメチルシクロペンタン−１−カ
ルボン酸；Ｎ−｛３−ブロモ−２−〔２′−（１Ｈ−テ
トラゾル−５−イル）−フェニル〕−ベンゾチオフェン
−５−イルメチル｝−Ｎ−シクロペンチルカルボニル−
１−アミノメチルシクロペンタン−１−カルボン酸；Ｎ
−｛３−ブロモ−２−〔２′−（１Ｈ−テトラゾル−５
−イル）−フェニル〕−ベンゾチオフェン−５−イルメ
チル｝−Ｎ−シクロプロピルカルボニル−１−アミノメ
チルシクロペンタン−１−カルボン酸；Ｎ−｛３−ブロ
モ−２−〔２′−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−フ
ェニル〕−ベンゾチオフェン−５−イルメチル｝−Ｎ−
シクロプロピルメチルカルボニル−１−アミノメチルシ
クロペンタン−１−カルボン酸；Ｎ−｛３−ブロモ−２
−〔２′−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−フェニ
ル〕−インドール−５−イルメチル｝−Ｎ−ブチリル−
１−アミノメチルシクロペンタン−１−カルボン酸；Ｎ
−｛３−ブロモ−２−〔２′−（１Ｈ−テトラゾル−５
−イル）−フェニル〕−インドール−５−イルメチル｝
−Ｎ−カプロイル−１−アミノメチルシクロペンタン−
１−カルボン酸；Ｎ−｛３−ブロモ−２−〔２′−（１
Ｈ−テトラゾル−５−イル）−フェニル〕−インドール
−５−イルメチル｝−Ｎ−プロピオニル−１−アミノメ
チルシクロペンタン−１−カルボン酸；Ｎ−｛３−ブロ
モ−２−〔２′−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−フ
ェニル〕−インドール−５−イルメチル｝−Ｎ−エトキ
シカルボニル−１−アミノメチルシクロペンタン−１−
カルボン酸；Ｎ−｛３−ブロモ−２−〔２′−（１Ｈ−
テトラゾル−５−イル）−フェニル〕−インドール−５
−イルメチル｝−Ｎ−プロポキシカルボニル−１−アミ
ノメチルシクロペンタン−１−カルボン酸；Ｎ−｛３−
ブロモ−２−〔２′−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）
−フェニル〕−インドール−５−イルメチル｝−Ｎ−シ
クロプロポキシカルボニル−１−アミノメチルシクロペ
ンタン−１−カルボン酸；Ｎ−｛３−ブロモ−２−
〔２′−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−フェニル〕
−インドール−５−イルメチル｝−Ｎ−シクロペンチル
カルボニル−１−アミノメチルシクロペンタン−１−カ
ルボン酸；Ｎ−｛３−ブロモ−２−〔２′−（１Ｈ−テ
トラゾル−５−イル）−フェニル〕−インドール−５−
イルメチル｝−Ｎ−シクロプロピルカルボニル−１−ア
ミノメチルシクロペンタン−１−カルボン酸；Ｎ−｛３
−ブロモ−２−〔２′−（１Ｈ−テトラゾル−５−イ
ル）−フェニル〕−インドール−５−イルメチル｝−Ｎ
−シクロプロピルメチルカルボニル−１−アミノメチル
シクロペンタン−１−カルボン酸；Ｎ−｛３−ブロモ−
２−〔２′−カルボキシフェニル〕−ベンゾフラン−５
−イルメチル｝−Ｎ−ブチリル−１−アミノメチルシク
ロペンタン−１−カルボン酸；Ｎ−｛３−ブロモ−２−
〔２′−カルボキシフェニル〕−ベンゾフラン−５−イ
ルメチル｝−Ｎ−カプロイル−１−アミノメチルシクロ
ペンタン−１−カルボン酸；Ｎ−｛３−ブロモ−２−
〔２′−カルボキシフェニル〕−ベンゾフラン−５−イ
ルメチル｝−Ｎ−プロピオニル−１−アミノメチルシク
ロペンタン−１−カルボン酸；Ｎ−｛３−ブロモ−２−
〔２′−カルボキシフェニル〕−ベンゾフラン−５−イ
ルメチル｝−Ｎ−エトキシカルボニル−１−アミノメチ
ルシクロペンタン−１−カルボン酸；Ｎ−｛３−ブロモ
−２−〔２′−カルボキシフェニル〕−ベンゾフラン−
５−イルメチル｝−Ｎ−プロポキシカルボニル−１−ア
ミノメチルシクロペンタン−１−カルボン酸；Ｎ−｛３
−ブロモ−２−〔２′−カルボキシフェニル〕−ベンゾ
フラン−５−イルメチル｝−Ｎ−シクロプロポキシカル
ボニル−１−アミノメチルシクロペンタン−１−カルボ
ン酸；Ｎ−｛３−ブロモ−２−〔２′−カルボキシフェ
ニル〕−ベンゾフラン−５−イルメチル｝−Ｎ−シクロ
ペンタンカルボニル−１−アミノメチルシクロペンタン
−１−カルボン酸；Ｎ−｛３−ブロモ−２−〔２′−カ
ルボキシフェニル〕−ベンゾフラン−５−イルメチル｝
−Ｎ−シクロプロピルカルボニル−１−アミノメチルシ
クロペンタン−１−カルボン酸；Ｎ−｛３−ブロモ−２
−〔２′−カルボキシフェニル〕−ベンゾフラン−５−
イルメチル｝−Ｎ−シクロプロピルメチルカルボニル−
１−アミノメチルシクロペンタン−１−カルボン酸；Ｎ
−｛３−ブロモ−２−〔２′−カルボキシフェニル〕−
ベンゾチオフェン−５−イルメチル｝−Ｎ−ブチリル−
１−アミノメチルシクロペンタン−１−カルボン酸；Ｎ
−｛３−ブロモ−２−〔２′−カルボキシフェニル〕−
ベンゾチオフェン−５−イルメチル｝−Ｎ−カプロイル
−１−アミノメチルシクロペンタン−１−カルボン酸；
Ｎ−｛３−ブロモ−２−〔２′−カルボキシフェニル〕
−ベンゾチオフェン−５−イルメチル｝−Ｎ−プロピオ
ニル−１−アミノメチルシクロペンタン−１−カルボン
酸；Ｎ−｛３−ブロモ−２−〔２′−カルボキシフェニ
ル〕−ベンゾチオフェン−５−イルメチル｝−Ｎ−エト
キシカルボニル−１−アミノメチルシクロペンタン−１
−カルボン酸；Ｎ−｛３−ブロモ−２−〔２′−カルボ
キシフェニル〕−ベンゾチオフェン−５−イルメチル｝
−Ｎ−プロポキシカルボニル−１−アミノメチルシクロ
ペンタン−１−カルボン酸；Ｎ−｛３−ブロモ−２−
〔２′−カルボキシフェニル〕−ベンゾチオフェン−５
−イルメチル｝−Ｎ−シクロプロポキシカルボニル−１
−アミノメチルシクロペンタン−１−カルボン酸；Ｎ−
｛３−ブロモ−２−〔２′−カルボキシフェニル〕−ベ
ンゾチオフェン−５−イルメチル｝−Ｎ−シクロペンタ
ンカルボニル−１−アミノメチルシクロペンタン−１−
カルボン酸；Ｎ−｛３−ブロモ−２−〔２′−カルボキ
シフェニル〕−ベンゾチオフェン−５−イルメチル｝−
Ｎ−シクロプロピルカルボニル−１−アミノメチルシク
ロペンタン−１−カルボン酸；Ｎ−｛３−ブロモ−２−
〔２′−カルボキシフェニル〕−ベンゾチオフェン−５
−イルメチル｝−Ｎ−シクロプロピルメチルカルボニル
−１−アミノメチルシクロペンタン−１−カルボン酸；
Ｎ−｛３−ブロモ−２−〔２′−カルボキシフェニル〕
−５−イルメチルインドール｝−Ｎ−ブチリル−１−ア
ミノメチルシクロペンタン−１−カルボン酸；Ｎ−｛３
−ブロモ−２−〔２′−カルボキシフェニル〕−５−イ
ルメチルインドール｝−Ｎ−カプロイル−１−アミノメ
チルシクロペンタン−１−カルボン酸；Ｎ−｛３−ブロ
モ−２−〔２′−カルボキシフェニル〕−５−イルメチ
ルインドール｝−Ｎ−プロピオニル−１−アミノメチル
シクロペンタン−１−カルボン酸；Ｎ−｛３−ブロモ−
２−〔２′−カルボキシフェニル〕−５−イルメチルイ
ンドール｝−Ｎ−エトキシカルボニル−１−アミノメチ
ルシクロペンタン−１−カルボン酸；Ｎ−｛３−ブロモ
−２−〔２′−カルボキシフェニル〕−５−イルメチル
インドール｝−Ｎ−プロポキシカルボニル−１−アミノ
メチルシクロペンタン−１−カルボン酸；Ｎ−｛３−ブ
ロモ−２−〔２′−カルボキシフェニル〕−５−イルメ
チルインドール｝−Ｎ−シクロプロポキシカルボニル−
１−アミノメチルシクロペンタン−１−カルボン酸；Ｎ
−｛３−ブロモ−２−〔２′−カルボキシフェニル〕−
５−イルメチルインドール｝−Ｎ−シクロペンチルカル
ボニル−１−アミノメチルシクロペンタン−１−カルボ
ン酸；Ｎ−｛３−ブロモ−２−〔２′−カルボキシフェ
ニル〕−５−イルメチルインドール｝−Ｎ−シクロプロ
ピルカルボニル−１−アミノメチルシクロペンタン−１
−カルボン酸；Ｎ−｛３−ブロモ−２−〔２′−カルボ
キシフェニル〕−５−イルメチルインドール｝−Ｎ−シ
クロプロピルメチルカルボニル−１−アミノメチルシク
ロペンタン−１−カルボン酸；Ｎ−｛３−ブロモ−２−
〔２′−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−フェニル〕
−５−イルメチルベンゾフラン｝−Ｎ−ブチリルバリ
ン；Ｎ−｛３−ブロモ−２−〔２′−（１Ｈ−テトラゾ
ル−５−イル）−フェニル〕−５−イルメチルベンゾフ
ラン｝−Ｎ−カプロイルバリン；Ｎ−｛３−ブロモ−２
−〔２′−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−フェニ
ル〕−５−イルメチルベンゾフラン｝−Ｎ−プロピオニ
ルバリン；Ｎ−｛３−ブロモ−２−〔２′−（１Ｈ−テ
トラゾル−５−イル）−フェニル〕−５−イルメチルベ
ンゾフラン｝−Ｎ−エトキシカルボニルバリン；Ｎ−
｛３−ブロモ−２−〔２′−（１Ｈ−テトラゾル−５−
イル）−フェニル〕−５−イルメチルベンゾフラン｝−
Ｎ−プロポキシカルボニルバリン；Ｎ−｛３−ブロモ−
２−〔２′−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−フェニ
ル〕−５−イルメチルベンゾフラン｝−Ｎ−シクロプロ
ポキシカルボニルバリン；Ｎ−｛３−ブロモ−２−
〔２′−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−フェニル〕
−５−イルメチルベンゾフラン｝−Ｎ−シクロペンチル
カルボニルバリン；Ｎ−｛３−ブロモ−２−〔２′−
（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−フェニル〕−５−イ
ルメチルベンゾフラン｝−Ｎ−シクロプロピルカルボニ
ルバリン；Ｎ−｛３−ブロモ−２−〔２′−（１Ｈ−テ
トラゾル−５−イル）−フェニル〕−５−イルメチルベ
ンゾフラン｝−Ｎ−シクロプロピルメチルカルボニルバ
リン；Ｎ−｛３−ブロモ−２−〔２′−（１Ｈ−テトラ
ゾル−５−イル）−フェニル〕−５−イルメチルベンゾ
チオフェン｝−Ｎ−ブチリルバリン；Ｎ−｛３−ブロモ
−２−〔２′−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−フェ
ニル〕−５−イルメチルベンゾチオフェン｝−Ｎ−カプ
ロイルバリン；Ｎ−｛３−ブロモ−２−〔２′−（１Ｈ
−テトラゾル−５−イル）−フェニル〕−５−イルメチ
ルベンゾチオフェン｝−Ｎ−プロピオニルバリン；Ｎ−
｛３−ブロモ−２−〔２′−（１Ｈ−テトラゾル−５−
イル）−フェニル〕−５−イルメチルベンゾチオフェ
ン｝−Ｎ−エトキシカルボニルバリン；Ｎ−｛３−ブロ
モ−２−〔２′−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−フ
ェニル〕−５−イルメチルベンゾチオフェン｝−Ｎ−プ
ロポキシカルボニルバリン；Ｎ−｛３−ブロモ−２−
〔２′−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−フェニル〕
−５−イルメチルベンゾチオフェン｝−Ｎ−シクロプロ
ポキシカルボニルバリン；Ｎ−｛３−ブロモ−２−
〔２′−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−フェニル〕
−５−イルメチルベンゾチオフェン｝−Ｎ−シクロペン
チルカルボニルバリン；Ｎ−｛３−ブロモ−２−〔２′
−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−フェニル〕−５−
イルメチルベンゾチオフェン｝−Ｎ−シクロプロピルカ
ルボニルバリン；Ｎ−｛３−ブロモ−２−〔２′−（１
Ｈ−テトラゾル−５−イル）−フェニル〕−５−イルメ
チルベンゾチオフェン｝−Ｎ−シクロプロピルメチルカ
ルボニルバリン；Ｎ−｛３−ブロモ−２−〔２′−（１
Ｈ−テトラゾル−５−イル）−フェニル〕−５−イルメ
チルインドール｝−Ｎ−ブチリルバリン；Ｎ−｛３−ブ
ロモ−２−〔２′−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−
フェニル〕−５−イルメチルインドール｝−Ｎ−カプロ
イルバリン；Ｎ−｛３−ブロモ−２−〔２′−（１Ｈ−
テトラゾル−５−イル）−フェニル〕−５−イルメチル
インドール｝−Ｎ−プロピオニルバリン；Ｎ−｛３−ブ
ロモ−２−〔２′−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−
フェニル〕−５−イルメチルインドール｝−Ｎ−エトキ
シカルボニルバリン；Ｎ−｛３−ブロモ−２−〔２′−
（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−フェニル〕−５−イ
ルメチルインドール｝−Ｎ−プロポキシカルボニルバリ
ン；Ｎ−｛３−ブロモ−２−〔２′−（１Ｈ−テトラゾ
ル−５−イル）−フェニル〕−５−イルメチルインドー
ル｝−Ｎ−シクロプロポキシカルボニルバリン；Ｎ−
｛３−ブロモ−２−〔２′−（１Ｈ−テトラゾル−５−
イル）−フェニル〕−５−イルメチルインドール｝−Ｎ
−シクロペンチルカルボニルバリン；Ｎ−｛３−ブロモ
−２−〔２′−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−フェ
ニル〕−５−イルメチルインドール｝−Ｎ−シクロプロ
ピルカルボニルバリン；Ｎ−｛３−ブロモ−２−〔２′
−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−フェニル〕−５−
イルメチルインドール｝−Ｎ−シクロプロピルメチルカ
ルボニルバリン；Ｎ−｛３−ブロモ−２−〔２′−（１
Ｈ−テトラゾル−５−イル）−フェニル〕−５−イルメ
チルベンゾフラン｝−Ｎ−ブチリルアラニン；Ｎ−｛３
−ブロモ−２−〔２′−（１Ｈ−テトラゾル−５−イ
ル）−フェニル〕−５−イルメチルベンゾフラン｝−Ｎ
−カプロイルアラニン；Ｎ−｛３−ブロモ−２−〔２′
−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−フェニル〕−５−
イルメチルベンゾフラン｝−Ｎ−プロピオニルアラニ
ン；Ｎ−｛３−ブロモ−２−〔２′−（１Ｈ−テトラゾ
ル−５−イル）−フェニル〕−５−イルメチルベンゾフ
ラン｝−Ｎ−エトキシカルボニルアラニン；Ｎ−｛３−
ブロモ−２−〔２′−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）
−フェニル〕−５−イルメチルベンゾフラン｝−Ｎ−プ
ロポキシカルボニルアラニン；Ｎ−｛３−ブロモ−２−
〔２′−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−フェニル〕
−５−イルメチルベンゾフラン｝−Ｎ−シクロプロポキ
シカルボニルアラニン；Ｎ−｛３−ブロモ−２−〔２′
−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−フェニル〕−５−
イルメチルベンゾフラン｝−Ｎ−シクロペンチルカルボ
ニルアラニン；Ｎ−｛３−ブロモ−２−〔２′−（１Ｈ
−テトラゾル−５−イル）−フェニル〕−５−イルメチ
ルベンゾフラン｝−Ｎ−シクロプロピルカルボニルアラ
ニン；Ｎ−｛３−ブロモ−２−〔２′−（１Ｈ−テトラ
ゾル−５−イル）−フェニル〕−５−イルメチルベンゾ
フラン｝−Ｎ−シクロプロピルメチルカルボニルアラニ
ン；Ｎ−｛３−ブロモ−２−〔２′−（１Ｈ−テトラゾ
ル−５−イル）−フェニル〕−５−イルメチルベンゾチ
オフェン｝−Ｎ−ブチリルアラニン；Ｎ−｛３−ブロモ
−２−〔２′−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−フェ
ニル〕−５−イルメチルベンゾチオフェン｝−Ｎ−カプ
ロイルアラニン；Ｎ−｛３−ブロモ−２−〔２′−（１
Ｈ−テトラゾル−５−イル）−フェニル〕−５−イルメ
チルベンゾチオフェン｝−Ｎ−プロピオニルアラニン；
Ｎ−｛３−ブロモ−２−〔２′−（１Ｈ−テトラゾル−
５−イル）−フェニル〕−５−イルメチルベンゾチオフ
ェン｝−Ｎ−エトキシカルボニルアラニン；Ｎ−｛３−
ブロモ−２−〔２′−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）
−フェニル〕−５−イルメチルベンゾチオフェン｝−Ｎ
−プロポキシカルボニルアラニン；Ｎ−｛３−ブロモ−
２−〔２′−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−フェニ
ル〕−５−イルメチルベンゾチオフェン｝−Ｎ−シクロ
プロポキシカルボニルアラニン；Ｎ−｛３−ブロモ−２
−〔２′−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−フェニ
ル〕−５−イルメチルベンゾチオフェン｝−Ｎ−シクロ
ペンチルカルボニルアラニン；Ｎ−｛３−ブロモ−２−
〔２′−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−フェニル〕
−５−イルメチルベンゾチオフェン｝−Ｎ−シクロプロ
ピルカルボニルアラニン；Ｎ−｛３−ブロモ−２−
〔２′−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−フェニル〕
−５−イルメチルベンゾチオフェン｝−Ｎ−シクロプロ
ピルメチルカルボニルアラニン；Ｎ−｛３−ブロモ−２
−〔２′−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−フェニ
ル〕−５−イルメチルインドール｝−Ｎ−ブチリルアラ
ニン；Ｎ−｛３−ブロモ−２−〔２′−（１Ｈ−テトラ
ゾル−５−イル）−フェニル〕−５−イルメチルインド
ール｝−Ｎ−カプロイルアラニン；Ｎ−｛３−ブロモ−
２−〔２′−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−フェニ
ル〕−５−イルメチルインドール｝−Ｎ−プロピオニル
アラニン；Ｎ−｛３−ブロモ−２−〔２′−（１Ｈ−テ
トラゾル−５−イル）−フェニル〕−５−イルメチルイ
ンドール｝−Ｎ−エトキシカルボニルアラニン；Ｎ−
｛３−ブロモ−２−〔２′−（１Ｈ−テトラゾル−５−
イル）−フェニル〕−５−イルメチルインドール｝−Ｎ
−プロポキシカルボニルアラニン；Ｎ−｛３−ブロモ−
２−〔２′−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−フェニ
ル〕−５−イルメチルインドール｝−Ｎ−シクロプロポ
キシカルボニルアラニン；Ｎ−｛３−ブロモ−２−
〔２′−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−フェニル〕
−５−イルメチルインドール｝−Ｎ−シクロペンチルカ
ルボニルアラニン；Ｎ−｛３−ブロモ−２−〔２′−
（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−フェニル〕−５−イ
ルメチルインドール｝−Ｎ−シクロプロピルカルボニル
アラニン；Ｎ−｛３−ブロモ−２−〔２′−（１Ｈ−テ
トラゾル−５−イル）−フェニル〕−５−イルメチルイ
ンドール｝−Ｎ−シクロプロピルメチルカルボニルアラ
ニン；Ｎ−〔２−（２′−（テトラゾル−５−イル）−
フェニル）−キノリン−６−イルメチル〕−Ｎ−ブチリ
ル−１−アミノメチルシクロヘキサン−１−カルボン
酸；Ｒf ＝０．３５（ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＣＨ3 ＯＨ＝４：
１）；Ｎ−〔２−（２′−（テトラゾル−５−イル）−
フェニル）−キノリン−６−イルメチル〕−Ｎ−バレロ
イル−１−アミノメチルシクロヘキサン−１−カルボン
酸；Ｒf ＝０．２６（ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＣＨ3 ＯＨ＝４：
１）；Ｎ−〔２−（２′−（テトラゾル−５−イル）−
フェニル）−キノリン−６−イルメチル〕−Ｎ−ブチリ
ル−１−アミノメチルシクロペンタン−１−カルボン
酸；Ｎ−〔２−（２′−（テトラゾル−５−イル）−フ
ェニル）−キノリン−６−イルメチル〕−Ｎ−カプロイ
ル−１−アミノメチルシクロぺンタン−１−カルボン
酸；Ｎ−〔２−（２′−（テトラゾル−５−イル）−フ
ェニル）−キノリン−６−イルメチル〕−Ｎ−プロピオ
ニル−１−アミノメチルシクロぺンタン−１−カルボン
酸；Ｎ−〔２−（２′−（テトラゾル−５−イル）−フ
ェニル）−キノリン−６−イルメチル〕−Ｎ−エトキシ
カルボニル−１−アミノメチルシクロぺンタン−１−カ
ルボン酸；Ｎ−〔２−（２′−（テトラゾル−５−イ
ル）−フェニル）−キノリン−６−イルメチル〕−Ｎ−
プロポキシカルボニル−１−アミノメチルシクロぺンタ
ン−１−カルボン酸；Ｎ−〔２−（２′−（テトラゾル
−５−イル）−フェニル）−キノリン−６−イルメチ
ル〕−Ｎ−シクロプロポキシカルボニル−１−アミノメ
チルシクロぺンタン−１−カルボン酸；Ｎ−〔２−
（２′−（テトラゾル−５−イル）−フェニル）−キノ
リン−６−イルメチル〕−Ｎ−シクロペンチルカルボニ
ル−１−アミノメチルシクロぺンタン−１−カルボン
酸；Ｎ−〔２−（２′−（テトラゾル−５−イル）−フ
ェニル）−キノリン−６−イルメチル〕−Ｎ−シクロプ
ロピルカルボニル−１−アミノメチルシクロぺンタン−
１−カルボン酸；Ｎ−〔２−（２′−（テトラゾル−５
−イル）−フェニル）−キノリン−６−イルメチル〕−
Ｎ−シクロプロピルメチルカルボニル−１−アミノメチ
ルシクロぺンタン−１−カルボン酸；Ｎ−〔２−（２′
−カルボキシフェニル）−キノリン−６−イルメチル〕
−Ｎ−ブチリル−１−アミノメチルシクロペンタン−１
−カルボン酸；Ｎ−〔２−（２′−カルボキシフェニ
ル）−キノリン−６−イルメチル〕−Ｎ−カプロイル−
１−アミノメチルシクロペンタン−１−カルボン酸；Ｎ
−〔２−（２′−カルボキシフェニル）−キノリン−６
−イルメチル〕−Ｎ−プロピオニル−１−アミノメチル
シクロペンタン−１−カルボン酸；Ｎ−〔２−（２′−
カルボキシフェニル）−キノリン−６−イルメチル〕−
Ｎ−エトキシカルボニル−１−アミノメチルシクロペン
タン−１−カルボン酸；Ｎ−〔２−（２′−カルボキシ
フェニル）−キノリン−６−イルメチル〕−Ｎ−プロポ
キシカルボニル−１−アミノメチルシクロペンタン−１
−カルボン酸；Ｎ−〔２−（２′−カルボキシフェニ
ル）−キノリン−６−イルメチル〕−Ｎ−シクロプロポ
キシカルボニル−１−アミノメチルシクロペンタン−１
−カルボン酸；Ｎ−〔２−（２′−カルボキシフェニ
ル）−キノリン−６−イルメチル〕−Ｎ−シクロペンチ
ルカルボニル−１−アミノメチルシクロペンタン−１−
カルボン酸；Ｎ−〔２−（２′−カルボキシフェニル）
−キノリン−６−イルメチル〕−Ｎ−シクロプロピルカ
ルボニル−１−アミノメチルシクロペンタン−１−カル
ボン酸；Ｎ−〔２−（２′−カルボキシフェニル）−キ
ノリン−６−イルメチル〕−Ｎ−シクロプロピルメチル
カルボニル−１−アミノメチルシクロペンタン−１−カ
ルボン酸；Ｎ−〔２−（２′−（テトラゾル−５−イ
ル）−フェニル）−ナフタレン−６−イルメチル〕−Ｎ
−ブチリル−１−アミノメチルシクロペンタン−１−カ
ルボン酸；Ｎ−〔２−（２′−（テトラゾル−５−イ
ル）−フェニル）−ナフタレン−６−イルメチル〕−Ｎ
−カプロイル−１−アミノメチルシクロペンタン−１−
カルボン酸；Ｎ−〔２−（２′−（テトラゾル−５−イ
ル）−フェニル）−ナフタレン−６−イルメチル〕−Ｎ
−プロピオニル−１−アミノメチルシクロペンタン−１
−カルボン酸；Ｎ−〔２−（２′−（テトラゾル−５−
イル）−フェニル）−ナフタレン−６−イルメチル〕−
Ｎ−エトキシカルボニル−１−アミノメチルシクロペン
タン−１−カルボン酸；Ｎ−〔２−（２′−（テトラゾ
ル−５−イル）−フェニル）−ナフタレン−６−イルメ
チル〕−Ｎ−プロポキシカルボニル−１−アミノメチル
シクロペンタン−１−カルボン酸；Ｎ−〔２−（２′−
（テトラゾル−５−イル）−フェニル）−ナフタレン−
６−イルメチル〕−Ｎ−シクロプロポキシカルボニル−
１−アミノメチルシクロペンタン−１−カルボン酸；Ｎ
−〔２−（２′−（テトラゾル−５−イル）−フェニ
ル）−ナフタレン−６−イルメチル〕−Ｎ−シクロペン
チルカルボニル−１−アミノメチルシクロペンタン−１
−カルボン酸；Ｎ−〔２−（２′−（テトラゾル−５−
イル）−フェニル）−ナフタレン−６−イルメチル〕−
Ｎ−シクロプロピルカルボニル−１−アミノメチルシク
ロペンタン−１−カルボン酸；Ｎ−〔２−（２′−（テ
トラゾル−５−イル）−フェニル）−ナフタレン−６−
イルメチル〕−Ｎ−シクロプロピルメチルカルボニル−
１−アミノメチルシクロペンタン−１−カルボン酸；Ｎ
−〔２−（２′−カルボキシフェニル）−ナフタレン−
６−イルメチル〕−Ｎ−ブチリル−１−アミノメチルシ
クロペンタン−１−カルボン酸；Ｎ−〔２−（２′−カ
ルボキシフェニル）−ナフタレン−６−イルメチル〕−
Ｎ−カプロイル−１−アミノメチルシクロペンタン−１
−カルボン酸；Ｎ−〔２−（２′−カルボキシフェニ
ル）−ナフタレン−６−イルメチル〕−Ｎ−プロピオニ
ル−１−アミノメチルシクロペンタン−１−カルボン
酸；Ｎ−〔２−（２′−カルボキシフェニル）−ナフタ
レン−６−イルメチル〕−Ｎ−エトキシカルボニル−１
−アミノメチルシクロペンタン−１−カルボン酸；Ｎ−
〔２−（２′−カルボキシフェニル）−ナフタレン−６
−イルメチル〕−Ｎ−プロポキシカルボニル−１−アミ
ノメチルシクロペンタン−１−カルボン酸；Ｎ−〔２−
（２′−カルボキシフェニル）−ナフタレン−６−イル
メチル〕−Ｎ−シクロプロポキシカルボニル−１−アミ
ノメチルシクロペンタン−１−カルボン酸；Ｎ−〔２−
（２′−カルボキシフェニル）−ナフタレン−６−イル
メチル〕−Ｎ−シクロペンチルカルボニル−１−アミノ
メチルシクロペンタン−１−カルボン酸；Ｎ−〔２−
（２′−カルボキシフェニル）−ナフタレン−６−イル
メチル〕−Ｎ−シクロプロピルカルボニル−１−アミノ
メチルシクロペンタン−１−カルボン酸；Ｎ−〔２−
（２′−カルボキシフェニル）−ナフタレン−６−イル
メチル〕−Ｎ−シクロプロピルメチルカルボニル−１−
アミノメチルシクロペンタン−１−カルボン酸；Ｎ−
〔２−（２′−（テトラゾル−５−イル）−フェニル）
−キノリン−６−イルメチル〕−Ｎ−ブチリルバリン；
Ｎ−〔２−（２′−（テトラゾル−５−イル）−フェニ
ル）−キノリン−６−イルメチル〕−Ｎ−カプロイルバ
リン；Ｎ−〔２−（２′−（テトラゾル−５−イル）−
フェニル）−キノリン−６−イルメチル〕−Ｎ−プロピ
オニルバリン；Ｎ−〔２−（２′−（テトラゾル−５−
イル）−フェニル）−キノリン−６−イルメチル〕−Ｎ
−エトキシカルボニルバリン；Ｎ−〔２−（２′−（テ
トラゾル−５−イル）−フェニル）−キノリン−６−イ
ルメチル〕−Ｎ−プロポキシカルボニルバリン；Ｎ−
〔２−（２′−（テトラゾル−５−イル）−フェニル）
−キノリン−６−イルメチル〕−Ｎ−シクロプロポキシ
カルボニルバリン；Ｎ−〔２−（２′−（テトラゾル−
５−イル）−フェニル）−キノリン−６−イルメチル〕
−Ｎ−シクロプロピルカルボニルバリン；Ｎ−〔２−
（２′−（テトラゾル−５−イル）−フェニル）−キノ
リン−６−イルメチル〕−Ｎ−シクロペンチルカルボニ
ルバリン；Ｎ−〔２−（２′−（テトラゾル−５−イ
ル）−フェニル）−キノリン−６−イルメチル〕−Ｎ−
シクロプロピルメチルカルボニルバリン；Ｎ−〔２−
（２′−カルボキシフェニル）−キノリン−６−イルメ
チル〕−Ｎ−ブチリルバリン；Ｎ−〔２−（２′−カル
ボキシフェニル）−キノリン−６−イルメチル〕−Ｎ−
カプロイルバリン；Ｎ−〔２−（２′−カルボキシフェ
ニル）−キノリン−６−イルメチル〕−Ｎ−プロピオニ
ルバリン；Ｎ−〔２−（２′−カルボキシフェニル）−
キノリン−６−イルメチル〕−Ｎ−エトキシカルボニル
バリン；Ｎ−〔２−（２′−カルボキシフェニル）−キ
ノリン−６−イルメチル〕−Ｎ−プロポキシカルボニル
バリン；Ｎ−〔２−（２′−カルボキシフェニル）−キ
ノリン−６−イルメチル〕−Ｎ−シクロプロポキシカル
ボニルバリン；Ｎ−〔２−（２′−カルボキシフェニ
ル）−キノリン−６−イルメチル〕−Ｎ−シクロプロピ
ルカルボニルバリン；Ｎ−〔２−（２′−カルボキシフ
ェニル）−キノリン−６−イルメチル〕−Ｎ−シクロぺ
ンチルカルボニルバリン；Ｎ−〔２−（２′−カルボキ
シフェニル）−キノリン−６−イルメチル〕−Ｎ−シク
ロプロピルメチルカルボニルバリン；Ｎ−〔２−（２′
−（テトラゾル−５−イル）−フェニル）−ナフタレン
−６−イルメチル〕−Ｎ−ブチリルバリン；Ｎ−〔２−
（２′−（テトラゾル−５−イル）−フェニル）−ナフ
タレン−６−イルメチル〕−Ｎ−カプロイルバリン；Ｎ
−〔２−（２′−（テトラゾル−５−イル）−フェニ
ル）−ナフタレン−６−イルメチル〕−Ｎ−プロピオニ
ルバリン；Ｎ−〔２−（２′−（テトラゾル−５−イ
ル）−フェニル）−ナフタレン−６−イルメチル〕−Ｎ
−エトキシカルボニルバリン；Ｎ−〔２−（２′−（テ
トラゾル−５−イル）−フェニル）−ナフタレン−６−
イルメチル〕−Ｎ−プロポキシカルボニルバリン；Ｎ−
〔２−（２′−（テトラゾル−５−イル）−フェニル）
−ナフタレン−６−イルメチル〕−Ｎ−シクロプロポキ
シカルボニルバリン；Ｎ−〔２−（２′−（テトラゾル
−５−イル）−フェニル）−ナフタレン−６−イルメチ
ル〕−Ｎ−シクロプロピルカルボニルバリン；Ｎ−〔２
−（２′−（テトラゾル−５−イル）−フェニル）−ナ
フタレン−６−イルメチル〕−Ｎ−シクロペンチルカル
ボニルバリン；Ｎ−〔２−（２′−（テトラゾル−５−
イル）−フェニル）−ナフタレン−６−イルメチル〕−
Ｎ−シクロプロピルメチルカルボニルバリン；Ｎ−〔２
−（２′−カルボキシフェニル）−ナフタレン−６−イ
ルメチル〕−Ｎ−ブチリルバリン；Ｎ−〔２−（２′−
カルボキシフェニル）−ナフタレン−６−イルメチル〕
−Ｎ−カプロイルバリン；Ｎ−〔２−（２′−カルボキ
シフェニル）−ナフタレン−６−イルメチル〕−Ｎ−プ
ロピオニルバリン；Ｎ−〔２−（２′−カルボキシフェ
ニル）−ナフタレン−６−イルメチル〕−Ｎ−エトキシ
カルボニルバリン；Ｎ−〔２−（２′−カルボキシフェ
ニル）−ナフタレン−６−イルメチル〕−Ｎ−プロポキ
シカルボニルバリン；Ｎ−〔２−（２′−カルボキシフ
ェニル）−ナフタレン−６−イルメチル〕−Ｎ−シクロ
プロポキシカルボニルバリン；Ｎ−〔２−（２′−カル
ボキシフェニル）−ナフタレン−６−イルメチル〕−Ｎ
−シクロプロピルカルボニルバリン；Ｎ−〔２−（２′
−カルボキシフェニル）−ナフタレン−６−イルメチ
ル〕−Ｎ−シクロペンチルカルボニルバリン；Ｎ−〔２
−（２′−カルボキシフェニル）−ナフタレン−６−イ
ルメチル〕−Ｎ−シクロプロピルメチルカルボニルバリ
ン；Ｎ−〔２−（２′−（テトラゾル−５−イル）−フ
ェニル）−キノリン−６−イルメチル〕−Ｎ−ブチリル
アラニン；Ｎ−〔２−（２′−（テトラゾル−５−イ
ル）−フェニル）−キノリン−６−イルメチル〕−Ｎ−
カプロイルアラニン；Ｎ−〔２−（２′−（テトラゾル
−５−イル）−フェニル）−キノリン−６−イルメチ
ル〕−Ｎ−プロピオニルアラニン；Ｎ−〔２−（２′−
（テトラゾル−５−イル）−フェニル）−キノリン−６
−イルメチル〕−Ｎ−エトキシカルボニルアラニン；Ｎ
−〔２−（２′−（テトラゾル−５−イル）−フェニ
ル）−キノリン−６−イルメチル〕−Ｎ−プロポキシカ
ルボニルアラニン；Ｎ−〔２−（２′−（テトラゾル−
５−イル）−フェニル）−キノリン−６−イルメチル〕
−Ｎ−シクロプロポキシカルボニルアラニン；Ｎ−〔２
−（２′−（テトラゾル−５−イル）−フェニル）−キ
ノリン−６−イルメチル〕−Ｎ−シクロプロピルカルボ
ニルアラニン；Ｎ−〔２−（２′−（テトラゾル−５−
イル）−フェニル）−キノリン−６−イルメチル〕−Ｎ
−シクロペンチルカルボニルアラニン；Ｎ−〔２−
（２′−（テトラゾル−５−イル）−フェニル）−キノ
リン−６−イルメチル〕−Ｎ−シクロプロピルメチルカ
ルボニルアラニン；Ｎ−〔２−（２′−カルボキシフェ
ニル）−キノリン−６−イルメチル〕−Ｎ−ブチリルア
ラニン；Ｎ−〔２−（２′−カルボキシフェニル）−キ
ノリン−６−イルメチル〕−Ｎ−カプロイルアラニン；
Ｎ−〔２−（２′−カルボキシフェニル）−キノリン−
６−イルメチル〕−Ｎ−プロピオニルアラニン；Ｎ−
〔２−（２′−カルボキシフェニル）−キノリン−６−
イルメチル〕−Ｎ−エトキシカルボニルアラニン；Ｎ−
〔２−（２′−カルボキシフェニル）−キノリン−６−
イルメチル〕−Ｎ−プロポキシカルボニルアラニン；Ｎ
−〔２−（２′−カルボキシフェニル）−キノリン−６
−イルメチル〕−Ｎ−シクロプロポキシカルボニルアラ
ニン；Ｎ−〔２−（２′−カルボキシフェニル）−キノ
リン−６−イルメチル〕−Ｎ−シクロプロピルカルボニ
ルアラニン；Ｎ−〔２−（２′−カルボキシフェニル）
−キノリン−６−イルメチル〕−Ｎ−シクロペンチルカ
ルボニルアラニン；Ｎ−〔２−（２′−カルボキシフェ
ニル）−キノリン−６−イルメチル〕−Ｎ−シクロプロ
ピルメチルカルボニルアラニン；Ｎ−〔２−（２′−
（テトラゾル−５−イル）−ナフタレン−６−イルメチ
ル〕−Ｎ−ブチリルアラニン；Ｒf ＝０．０７５（ＣＨ
2 Ｃｌ2 ／ＣＨ3 ＯＨ＝４：１）；Ｎ−〔２−（２′−
（テトラゾル−５−イル）−ナフタレン−６−イルメチ
ル〕−Ｎ−カプロイルアラニン；Ｎ−〔２−（２′−
（テトラゾル−５−イル）−ナフタレン−６−イルメチ
ル〕−Ｎ−プロピオニルアラニン；Ｎ−〔２−（２′−
（テトラゾル−５−イル）−ナフタレン−６−イルメチ
ル〕−Ｎ−エトキシカルボニルアラニン；Ｎ−〔２−
（２′−（テトラゾル−５−イル）−ナフタレン−６−
イルメチル〕−Ｎ−プロポキシカルボニルアラニン；Ｎ
−〔２−（２′−（テトラゾル−５−イル）−ナフタレ
ン−６−イルメチル〕−Ｎ−シクロプロポキシカルボニ
ルアラニン；Ｎ−〔２−（２′−（テトラゾル−５−イ
ル）−ナフタレン−６−イルメチル〕−Ｎ−シクロプロ
ピルカルボニルアラニン；Ｎ−〔２−（２′−（テトラ
ゾル−５−イル）−ナフタレン−６−イルメチル〕−Ｎ
−シクロペンチルカルボニルアラニン；Ｎ−〔２−
（２′−（テトラゾル−５−イル）−ナフタレン−６−
イルメチル〕−Ｎ−シクロプロピルメチルカルボニルア
ラニン；Ｎ−〔２−（２′−カルボキシフェニル）−ナ
フタレン−６−イルメチル〕−Ｎ−ブチリルアラニン；
Ｎ−〔２−（２′−カルボキシフェニル）−ナフタレン
−６−イルメチル〕−Ｎ−カプロイルアラニン；Ｎ−
〔２−（２′−カルボキシフェニル）−ナフタレン−６
−イルメチル〕−Ｎ−プロピオニルアラニン；Ｎ−〔２
−（２′−カルボキシフェニル）−ナフタレン−６−イ
ルメチル〕−Ｎ−エトキシカルボニルアラニン；Ｎ−
〔２−（２′−カルボキシフェニル）−ナフタレン−６
−イルメチル〕−Ｎ−プロポキシカルボニルアラニン；
Ｎ−〔２−（２′−カルボキシフェニル）−ナフタレン
−６−イルメチル〕−Ｎ−シクロプロポキシカルボニル
アラニン；Ｎ−〔２−（２′−カルボキシフェニル）−
ナフタレン−６−イルメチル〕−Ｎ−シクロプロピルカ
ルボニルアラニン；Ｎ−〔２−（２′−カルボキシフェ
ニル）−ナフタレン−６−イルメチル〕−Ｎ−シクロペ
ンチルカルボニルアラニン；Ｎ−〔２−（２′−カルボ
キシフェニル）−ナフタレン−６−イルメチル〕−Ｎ−
シクロプロピルメチルカルボニルアラニン。例２４： それぞれ５０mgの活性成分、例えばＮ−〔２−
（２−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−フェニル）−
キノリン−６−イルメチル〕−Ｎ−バレロイル−１−ア
ミノメチルシクロペンタン−１−カルボン酸を含んで成
る錠剤が以下の通りに製造できる。
テトラゾル−５−イル）−フェニル〕−ベンゾフラン−
５−イルメチル｝−Ｎ−ブチリル−１−アミノメチルシ
クロペンタン−１−カルボン酸；Ｎ−｛３−ブロモ−２
−〔２′−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−フェニ
ル〕−ベンゾフラン−５−イルメチル｝−Ｎ−カプロイ
ル−１−アミノメチルシクロペンタン−１−カルボン
酸；Ｎ−｛３−ブロモ−２−〔２′−（１Ｈ−テトラゾ
ル−５−イル）−フェニル〕−ベンゾフラン−５−イル
メチル｝−Ｎ−プロピオニル−１−アミノメチルシクロ
ペンタン−１−カルボン酸；Ｎ−｛３−ブロモ−２−
〔２′−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−フェニル〕
−ベンゾフラン−５−イルメチル｝−Ｎ−エトキシカル
ボニル−１−アミノメチルシクロペンタン−１−カルボ
ン酸；Ｎ−｛３−ブロモ−２−〔２′−（１Ｈ−テトラ
ゾル−５−イル）−フェニル〕−ベンゾフラン−５−イ
ルメチル｝−Ｎ−プロポキシカルボニル−１−アミノメ
チルシクロペンタン−１−カルボン酸；Ｎ−｛３−ブロ
モ−２−〔２′−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−フ
ェニル〕−ベンゾフラン−５−イルメチル｝−Ｎ−シク
ロプロポキシカルボニル−１−アミノメチルシクロペン
タン−１−カルボン酸；Ｎ−｛３−ブロモ−２−〔２′
−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−フェニル〕−ベン
ゾフラン−５−イルメチル｝−Ｎ−シクロペンチルカル
ボニル−１−アミノメチルシクロペンタン−１−カルボ
ン酸；Ｎ−｛３−ブロモ−２−〔２′−（１Ｈ−テトラ
ゾル−５−イル）−フェニル〕−ベンゾフラン−５−イ
ルメチル｝−Ｎ−シクロプロピルカルボニル−１−アミ
ノメチルシクロペンタン−１−カルボン酸；Ｎ−｛３−
ブロモ−２−〔２′−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）
−フェニル〕−ベンゾフラン−５−イルメチル｝−Ｎ−
シクロプロピルメチルカルボニル−１−アミノメチルシ
クロペンタン−１−カルボン酸；Ｎ−｛３−ブロモ−２
−〔２′−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−フェニ
ル〕−ベンゾチオフェン−５−イルメチル｝−Ｎ−ブチ
リル−１−アミノメチルシクロペンタン−１−カルボン
酸；Ｎ−｛３−ブロモ−２−〔２′−（１Ｈ−テトラゾ
ル−５−イル）−フェニル〕−ベンゾチオフェン−５−
イルメチル｝−Ｎ−カプロイル−１−アミノメチルシク
ロペンタン−１−カルボン酸；Ｎ−｛３−ブロモ−２−
〔２′−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−フェニル〕
−ベンゾチオフェン−５−イルメチル｝−Ｎ−プロピオ
ニル−１−アミノメチルシクロペンタン−１−カルボン
酸；Ｎ−｛３−ブロモ−２−〔２′−（１Ｈ−テトラゾ
ル−５−イル）−フェニル〕−ベンゾチオフェン−５−
イルメチル｝−Ｎ−エトキシカルボニル−１−アミノメ
チルシクロペンタン−１−カルボン酸；Ｎ−｛３−ブロ
モ−２−〔２′−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−フ
ェニル〕−ベンゾチオフェン−５−イルメチル｝−Ｎ−
プロポキシカルボニル−１−アミノメチルシクロペンタ
ン−１−カルボン酸；Ｎ−｛３−ブロモ−２−〔２′−
（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−フェニル〕−ベンゾ
チオフェン−５−イルメチル｝−Ｎ−シクロプロポキシ
カルボニル−１−アミノメチルシクロペンタン−１−カ
ルボン酸；Ｎ−｛３−ブロモ−２−〔２′−（１Ｈ−テ
トラゾル−５−イル）−フェニル〕−ベンゾチオフェン
−５−イルメチル｝−Ｎ−シクロペンチルカルボニル−
１−アミノメチルシクロペンタン−１−カルボン酸；Ｎ
−｛３−ブロモ−２−〔２′−（１Ｈ−テトラゾル−５
−イル）−フェニル〕−ベンゾチオフェン−５−イルメ
チル｝−Ｎ−シクロプロピルカルボニル−１−アミノメ
チルシクロペンタン−１−カルボン酸；Ｎ−｛３−ブロ
モ−２−〔２′−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−フ
ェニル〕−ベンゾチオフェン−５−イルメチル｝−Ｎ−
シクロプロピルメチルカルボニル−１−アミノメチルシ
クロペンタン−１−カルボン酸；Ｎ−｛３−ブロモ−２
−〔２′−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−フェニ
ル〕−インドール−５−イルメチル｝−Ｎ−ブチリル−
１−アミノメチルシクロペンタン−１−カルボン酸；Ｎ
−｛３−ブロモ−２−〔２′−（１Ｈ−テトラゾル−５
−イル）−フェニル〕−インドール−５−イルメチル｝
−Ｎ−カプロイル−１−アミノメチルシクロペンタン−
１−カルボン酸；Ｎ−｛３−ブロモ−２−〔２′−（１
Ｈ−テトラゾル−５−イル）−フェニル〕−インドール
−５−イルメチル｝−Ｎ−プロピオニル−１−アミノメ
チルシクロペンタン−１−カルボン酸；Ｎ−｛３−ブロ
モ−２−〔２′−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−フ
ェニル〕−インドール−５−イルメチル｝−Ｎ−エトキ
シカルボニル−１−アミノメチルシクロペンタン−１−
カルボン酸；Ｎ−｛３−ブロモ−２−〔２′−（１Ｈ−
テトラゾル−５−イル）−フェニル〕−インドール−５
−イルメチル｝−Ｎ−プロポキシカルボニル−１−アミ
ノメチルシクロペンタン−１−カルボン酸；Ｎ−｛３−
ブロモ−２−〔２′−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）
−フェニル〕−インドール−５−イルメチル｝−Ｎ−シ
クロプロポキシカルボニル−１−アミノメチルシクロペ
ンタン−１−カルボン酸；Ｎ−｛３−ブロモ−２−
〔２′−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−フェニル〕
−インドール−５−イルメチル｝−Ｎ−シクロペンチル
カルボニル−１−アミノメチルシクロペンタン−１−カ
ルボン酸；Ｎ−｛３−ブロモ−２−〔２′−（１Ｈ−テ
トラゾル−５−イル）−フェニル〕−インドール−５−
イルメチル｝−Ｎ−シクロプロピルカルボニル−１−ア
ミノメチルシクロペンタン−１−カルボン酸；Ｎ−｛３
−ブロモ−２−〔２′−（１Ｈ−テトラゾル−５−イ
ル）−フェニル〕−インドール−５−イルメチル｝−Ｎ
−シクロプロピルメチルカルボニル−１−アミノメチル
シクロペンタン−１−カルボン酸；Ｎ−｛３−ブロモ−
２−〔２′−カルボキシフェニル〕−ベンゾフラン−５
−イルメチル｝−Ｎ−ブチリル−１−アミノメチルシク
ロペンタン−１−カルボン酸；Ｎ−｛３−ブロモ−２−
〔２′−カルボキシフェニル〕−ベンゾフラン−５−イ
ルメチル｝−Ｎ−カプロイル−１−アミノメチルシクロ
ペンタン−１−カルボン酸；Ｎ−｛３−ブロモ−２−
〔２′−カルボキシフェニル〕−ベンゾフラン−５−イ
ルメチル｝−Ｎ−プロピオニル−１−アミノメチルシク
ロペンタン−１−カルボン酸；Ｎ−｛３−ブロモ−２−
〔２′−カルボキシフェニル〕−ベンゾフラン−５−イ
ルメチル｝−Ｎ−エトキシカルボニル−１−アミノメチ
ルシクロペンタン−１−カルボン酸；Ｎ−｛３−ブロモ
−２−〔２′−カルボキシフェニル〕−ベンゾフラン−
５−イルメチル｝−Ｎ−プロポキシカルボニル−１−ア
ミノメチルシクロペンタン−１−カルボン酸；Ｎ−｛３
−ブロモ−２−〔２′−カルボキシフェニル〕−ベンゾ
フラン−５−イルメチル｝−Ｎ−シクロプロポキシカル
ボニル−１−アミノメチルシクロペンタン−１−カルボ
ン酸；Ｎ−｛３−ブロモ−２−〔２′−カルボキシフェ
ニル〕−ベンゾフラン−５−イルメチル｝−Ｎ−シクロ
ペンタンカルボニル−１−アミノメチルシクロペンタン
−１−カルボン酸；Ｎ−｛３−ブロモ−２−〔２′−カ
ルボキシフェニル〕−ベンゾフラン−５−イルメチル｝
−Ｎ−シクロプロピルカルボニル−１−アミノメチルシ
クロペンタン−１−カルボン酸；Ｎ−｛３−ブロモ−２
−〔２′−カルボキシフェニル〕−ベンゾフラン−５−
イルメチル｝−Ｎ−シクロプロピルメチルカルボニル−
１−アミノメチルシクロペンタン−１−カルボン酸；Ｎ
−｛３−ブロモ−２−〔２′−カルボキシフェニル〕−
ベンゾチオフェン−５−イルメチル｝−Ｎ−ブチリル−
１−アミノメチルシクロペンタン−１−カルボン酸；Ｎ
−｛３−ブロモ−２−〔２′−カルボキシフェニル〕−
ベンゾチオフェン−５−イルメチル｝−Ｎ−カプロイル
−１−アミノメチルシクロペンタン−１−カルボン酸；
Ｎ−｛３−ブロモ−２−〔２′−カルボキシフェニル〕
−ベンゾチオフェン−５−イルメチル｝−Ｎ−プロピオ
ニル−１−アミノメチルシクロペンタン−１−カルボン
酸；Ｎ−｛３−ブロモ−２−〔２′−カルボキシフェニ
ル〕−ベンゾチオフェン−５−イルメチル｝−Ｎ−エト
キシカルボニル−１−アミノメチルシクロペンタン−１
−カルボン酸；Ｎ−｛３−ブロモ−２−〔２′−カルボ
キシフェニル〕−ベンゾチオフェン−５−イルメチル｝
−Ｎ−プロポキシカルボニル−１−アミノメチルシクロ
ペンタン−１−カルボン酸；Ｎ−｛３−ブロモ−２−
〔２′−カルボキシフェニル〕−ベンゾチオフェン−５
−イルメチル｝−Ｎ−シクロプロポキシカルボニル−１
−アミノメチルシクロペンタン−１−カルボン酸；Ｎ−
｛３−ブロモ−２−〔２′−カルボキシフェニル〕−ベ
ンゾチオフェン−５−イルメチル｝−Ｎ−シクロペンタ
ンカルボニル−１−アミノメチルシクロペンタン−１−
カルボン酸；Ｎ−｛３−ブロモ−２−〔２′−カルボキ
シフェニル〕−ベンゾチオフェン−５−イルメチル｝−
Ｎ−シクロプロピルカルボニル−１−アミノメチルシク
ロペンタン−１−カルボン酸；Ｎ−｛３−ブロモ−２−
〔２′−カルボキシフェニル〕−ベンゾチオフェン−５
−イルメチル｝−Ｎ−シクロプロピルメチルカルボニル
−１−アミノメチルシクロペンタン−１−カルボン酸；
Ｎ−｛３−ブロモ−２−〔２′−カルボキシフェニル〕
−５−イルメチルインドール｝−Ｎ−ブチリル−１−ア
ミノメチルシクロペンタン−１−カルボン酸；Ｎ−｛３
−ブロモ−２−〔２′−カルボキシフェニル〕−５−イ
ルメチルインドール｝−Ｎ−カプロイル−１−アミノメ
チルシクロペンタン−１−カルボン酸；Ｎ−｛３−ブロ
モ−２−〔２′−カルボキシフェニル〕−５−イルメチ
ルインドール｝−Ｎ−プロピオニル−１−アミノメチル
シクロペンタン−１−カルボン酸；Ｎ−｛３−ブロモ−
２−〔２′−カルボキシフェニル〕−５−イルメチルイ
ンドール｝−Ｎ−エトキシカルボニル−１−アミノメチ
ルシクロペンタン−１−カルボン酸；Ｎ−｛３−ブロモ
−２−〔２′−カルボキシフェニル〕−５−イルメチル
インドール｝−Ｎ−プロポキシカルボニル−１−アミノ
メチルシクロペンタン−１−カルボン酸；Ｎ−｛３−ブ
ロモ−２−〔２′−カルボキシフェニル〕−５−イルメ
チルインドール｝−Ｎ−シクロプロポキシカルボニル−
１−アミノメチルシクロペンタン−１−カルボン酸；Ｎ
−｛３−ブロモ−２−〔２′−カルボキシフェニル〕−
５−イルメチルインドール｝−Ｎ−シクロペンチルカル
ボニル−１−アミノメチルシクロペンタン−１−カルボ
ン酸；Ｎ−｛３−ブロモ−２−〔２′−カルボキシフェ
ニル〕−５−イルメチルインドール｝−Ｎ−シクロプロ
ピルカルボニル−１−アミノメチルシクロペンタン−１
−カルボン酸；Ｎ−｛３−ブロモ−２−〔２′−カルボ
キシフェニル〕−５−イルメチルインドール｝−Ｎ−シ
クロプロピルメチルカルボニル−１−アミノメチルシク
ロペンタン−１−カルボン酸；Ｎ−｛３−ブロモ−２−
〔２′−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−フェニル〕
−５−イルメチルベンゾフラン｝−Ｎ−ブチリルバリ
ン；Ｎ−｛３−ブロモ−２−〔２′−（１Ｈ−テトラゾ
ル−５−イル）−フェニル〕−５−イルメチルベンゾフ
ラン｝−Ｎ−カプロイルバリン；Ｎ−｛３−ブロモ−２
−〔２′−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−フェニ
ル〕−５−イルメチルベンゾフラン｝−Ｎ−プロピオニ
ルバリン；Ｎ−｛３−ブロモ−２−〔２′−（１Ｈ−テ
トラゾル−５−イル）−フェニル〕−５−イルメチルベ
ンゾフラン｝−Ｎ−エトキシカルボニルバリン；Ｎ−
｛３−ブロモ−２−〔２′−（１Ｈ−テトラゾル−５−
イル）−フェニル〕−５−イルメチルベンゾフラン｝−
Ｎ−プロポキシカルボニルバリン；Ｎ−｛３−ブロモ−
２−〔２′−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−フェニ
ル〕−５−イルメチルベンゾフラン｝−Ｎ−シクロプロ
ポキシカルボニルバリン；Ｎ−｛３−ブロモ−２−
〔２′−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−フェニル〕
−５−イルメチルベンゾフラン｝−Ｎ−シクロペンチル
カルボニルバリン；Ｎ−｛３−ブロモ−２−〔２′−
（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−フェニル〕−５−イ
ルメチルベンゾフラン｝−Ｎ−シクロプロピルカルボニ
ルバリン；Ｎ−｛３−ブロモ−２−〔２′−（１Ｈ−テ
トラゾル−５−イル）−フェニル〕−５−イルメチルベ
ンゾフラン｝−Ｎ−シクロプロピルメチルカルボニルバ
リン；Ｎ−｛３−ブロモ−２−〔２′−（１Ｈ−テトラ
ゾル−５−イル）−フェニル〕−５−イルメチルベンゾ
チオフェン｝−Ｎ−ブチリルバリン；Ｎ−｛３−ブロモ
−２−〔２′−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−フェ
ニル〕−５−イルメチルベンゾチオフェン｝−Ｎ−カプ
ロイルバリン；Ｎ−｛３−ブロモ−２−〔２′−（１Ｈ
−テトラゾル−５−イル）−フェニル〕−５−イルメチ
ルベンゾチオフェン｝−Ｎ−プロピオニルバリン；Ｎ−
｛３−ブロモ−２−〔２′−（１Ｈ−テトラゾル−５−
イル）−フェニル〕−５−イルメチルベンゾチオフェ
ン｝−Ｎ−エトキシカルボニルバリン；Ｎ−｛３−ブロ
モ−２−〔２′−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−フ
ェニル〕−５−イルメチルベンゾチオフェン｝−Ｎ−プ
ロポキシカルボニルバリン；Ｎ−｛３−ブロモ−２−
〔２′−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−フェニル〕
−５−イルメチルベンゾチオフェン｝−Ｎ−シクロプロ
ポキシカルボニルバリン；Ｎ−｛３−ブロモ−２−
〔２′−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−フェニル〕
−５−イルメチルベンゾチオフェン｝−Ｎ−シクロペン
チルカルボニルバリン；Ｎ−｛３−ブロモ−２−〔２′
−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−フェニル〕−５−
イルメチルベンゾチオフェン｝−Ｎ−シクロプロピルカ
ルボニルバリン；Ｎ−｛３−ブロモ−２−〔２′−（１
Ｈ−テトラゾル−５−イル）−フェニル〕−５−イルメ
チルベンゾチオフェン｝−Ｎ−シクロプロピルメチルカ
ルボニルバリン；Ｎ−｛３−ブロモ−２−〔２′−（１
Ｈ−テトラゾル−５−イル）−フェニル〕−５−イルメ
チルインドール｝−Ｎ−ブチリルバリン；Ｎ−｛３−ブ
ロモ−２−〔２′−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−
フェニル〕−５−イルメチルインドール｝−Ｎ−カプロ
イルバリン；Ｎ−｛３−ブロモ−２−〔２′−（１Ｈ−
テトラゾル−５−イル）−フェニル〕−５−イルメチル
インドール｝−Ｎ−プロピオニルバリン；Ｎ−｛３−ブ
ロモ−２−〔２′−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−
フェニル〕−５−イルメチルインドール｝−Ｎ−エトキ
シカルボニルバリン；Ｎ−｛３−ブロモ−２−〔２′−
（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−フェニル〕−５−イ
ルメチルインドール｝−Ｎ−プロポキシカルボニルバリ
ン；Ｎ−｛３−ブロモ−２−〔２′−（１Ｈ−テトラゾ
ル−５−イル）−フェニル〕−５−イルメチルインドー
ル｝−Ｎ−シクロプロポキシカルボニルバリン；Ｎ−
｛３−ブロモ−２−〔２′−（１Ｈ−テトラゾル−５−
イル）−フェニル〕−５−イルメチルインドール｝−Ｎ
−シクロペンチルカルボニルバリン；Ｎ−｛３−ブロモ
−２−〔２′−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−フェ
ニル〕−５−イルメチルインドール｝−Ｎ−シクロプロ
ピルカルボニルバリン；Ｎ−｛３−ブロモ−２−〔２′
−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−フェニル〕−５−
イルメチルインドール｝−Ｎ−シクロプロピルメチルカ
ルボニルバリン；Ｎ−｛３−ブロモ−２−〔２′−（１
Ｈ−テトラゾル−５−イル）−フェニル〕−５−イルメ
チルベンゾフラン｝−Ｎ−ブチリルアラニン；Ｎ−｛３
−ブロモ−２−〔２′−（１Ｈ−テトラゾル−５−イ
ル）−フェニル〕−５−イルメチルベンゾフラン｝−Ｎ
−カプロイルアラニン；Ｎ−｛３−ブロモ−２−〔２′
−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−フェニル〕−５−
イルメチルベンゾフラン｝−Ｎ−プロピオニルアラニ
ン；Ｎ−｛３−ブロモ−２−〔２′−（１Ｈ−テトラゾ
ル−５−イル）−フェニル〕−５−イルメチルベンゾフ
ラン｝−Ｎ−エトキシカルボニルアラニン；Ｎ−｛３−
ブロモ−２−〔２′−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）
−フェニル〕−５−イルメチルベンゾフラン｝−Ｎ−プ
ロポキシカルボニルアラニン；Ｎ−｛３−ブロモ−２−
〔２′−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−フェニル〕
−５−イルメチルベンゾフラン｝−Ｎ−シクロプロポキ
シカルボニルアラニン；Ｎ−｛３−ブロモ−２−〔２′
−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−フェニル〕−５−
イルメチルベンゾフラン｝−Ｎ−シクロペンチルカルボ
ニルアラニン；Ｎ−｛３−ブロモ−２−〔２′−（１Ｈ
−テトラゾル−５−イル）−フェニル〕−５−イルメチ
ルベンゾフラン｝−Ｎ−シクロプロピルカルボニルアラ
ニン；Ｎ−｛３−ブロモ−２−〔２′−（１Ｈ−テトラ
ゾル−５−イル）−フェニル〕−５−イルメチルベンゾ
フラン｝−Ｎ−シクロプロピルメチルカルボニルアラニ
ン；Ｎ−｛３−ブロモ−２−〔２′−（１Ｈ−テトラゾ
ル−５−イル）−フェニル〕−５−イルメチルベンゾチ
オフェン｝−Ｎ−ブチリルアラニン；Ｎ−｛３−ブロモ
−２−〔２′−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−フェ
ニル〕−５−イルメチルベンゾチオフェン｝−Ｎ−カプ
ロイルアラニン；Ｎ−｛３−ブロモ−２−〔２′−（１
Ｈ−テトラゾル−５−イル）−フェニル〕−５−イルメ
チルベンゾチオフェン｝−Ｎ−プロピオニルアラニン；
Ｎ−｛３−ブロモ−２−〔２′−（１Ｈ−テトラゾル−
５−イル）−フェニル〕−５−イルメチルベンゾチオフ
ェン｝−Ｎ−エトキシカルボニルアラニン；Ｎ−｛３−
ブロモ−２−〔２′−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）
−フェニル〕−５−イルメチルベンゾチオフェン｝−Ｎ
−プロポキシカルボニルアラニン；Ｎ−｛３−ブロモ−
２−〔２′−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−フェニ
ル〕−５−イルメチルベンゾチオフェン｝−Ｎ−シクロ
プロポキシカルボニルアラニン；Ｎ−｛３−ブロモ−２
−〔２′−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−フェニ
ル〕−５−イルメチルベンゾチオフェン｝−Ｎ−シクロ
ペンチルカルボニルアラニン；Ｎ−｛３−ブロモ−２−
〔２′−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−フェニル〕
−５−イルメチルベンゾチオフェン｝−Ｎ−シクロプロ
ピルカルボニルアラニン；Ｎ−｛３−ブロモ−２−
〔２′−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−フェニル〕
−５−イルメチルベンゾチオフェン｝−Ｎ−シクロプロ
ピルメチルカルボニルアラニン；Ｎ−｛３−ブロモ−２
−〔２′−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−フェニ
ル〕−５−イルメチルインドール｝−Ｎ−ブチリルアラ
ニン；Ｎ−｛３−ブロモ−２−〔２′−（１Ｈ−テトラ
ゾル−５−イル）−フェニル〕−５−イルメチルインド
ール｝−Ｎ−カプロイルアラニン；Ｎ−｛３−ブロモ−
２−〔２′−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−フェニ
ル〕−５−イルメチルインドール｝−Ｎ−プロピオニル
アラニン；Ｎ−｛３−ブロモ−２−〔２′−（１Ｈ−テ
トラゾル−５−イル）−フェニル〕−５−イルメチルイ
ンドール｝−Ｎ−エトキシカルボニルアラニン；Ｎ−
｛３−ブロモ−２−〔２′−（１Ｈ−テトラゾル−５−
イル）−フェニル〕−５−イルメチルインドール｝−Ｎ
−プロポキシカルボニルアラニン；Ｎ−｛３−ブロモ−
２−〔２′−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−フェニ
ル〕−５−イルメチルインドール｝−Ｎ−シクロプロポ
キシカルボニルアラニン；Ｎ−｛３−ブロモ−２−
〔２′−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−フェニル〕
−５−イルメチルインドール｝−Ｎ−シクロペンチルカ
ルボニルアラニン；Ｎ−｛３−ブロモ−２−〔２′−
（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−フェニル〕−５−イ
ルメチルインドール｝−Ｎ−シクロプロピルカルボニル
アラニン；Ｎ−｛３−ブロモ−２−〔２′−（１Ｈ−テ
トラゾル−５−イル）−フェニル〕−５−イルメチルイ
ンドール｝−Ｎ−シクロプロピルメチルカルボニルアラ
ニン；Ｎ−〔２−（２′−（テトラゾル−５−イル）−
フェニル）−キノリン−６−イルメチル〕−Ｎ−ブチリ
ル−１−アミノメチルシクロヘキサン−１−カルボン
酸；Ｒf ＝０．３５（ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＣＨ3 ＯＨ＝４：
１）；Ｎ−〔２−（２′−（テトラゾル−５−イル）−
フェニル）−キノリン−６−イルメチル〕−Ｎ−バレロ
イル−１−アミノメチルシクロヘキサン−１−カルボン
酸；Ｒf ＝０．２６（ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＣＨ3 ＯＨ＝４：
１）；Ｎ−〔２−（２′−（テトラゾル−５−イル）−
フェニル）−キノリン−６−イルメチル〕−Ｎ−ブチリ
ル−１−アミノメチルシクロペンタン−１−カルボン
酸；Ｎ−〔２−（２′−（テトラゾル−５−イル）−フ
ェニル）−キノリン−６−イルメチル〕−Ｎ−カプロイ
ル−１−アミノメチルシクロぺンタン−１−カルボン
酸；Ｎ−〔２−（２′−（テトラゾル−５−イル）−フ
ェニル）−キノリン−６−イルメチル〕−Ｎ−プロピオ
ニル−１−アミノメチルシクロぺンタン−１−カルボン
酸；Ｎ−〔２−（２′−（テトラゾル−５−イル）−フ
ェニル）−キノリン−６−イルメチル〕−Ｎ−エトキシ
カルボニル−１−アミノメチルシクロぺンタン−１−カ
ルボン酸；Ｎ−〔２−（２′−（テトラゾル−５−イ
ル）−フェニル）−キノリン−６−イルメチル〕−Ｎ−
プロポキシカルボニル−１−アミノメチルシクロぺンタ
ン−１−カルボン酸；Ｎ−〔２−（２′−（テトラゾル
−５−イル）−フェニル）−キノリン−６−イルメチ
ル〕−Ｎ−シクロプロポキシカルボニル−１−アミノメ
チルシクロぺンタン−１−カルボン酸；Ｎ−〔２−
（２′−（テトラゾル−５−イル）−フェニル）−キノ
リン−６−イルメチル〕−Ｎ−シクロペンチルカルボニ
ル−１−アミノメチルシクロぺンタン−１−カルボン
酸；Ｎ−〔２−（２′−（テトラゾル−５−イル）−フ
ェニル）−キノリン−６−イルメチル〕−Ｎ−シクロプ
ロピルカルボニル−１−アミノメチルシクロぺンタン−
１−カルボン酸；Ｎ−〔２−（２′−（テトラゾル−５
−イル）−フェニル）−キノリン−６−イルメチル〕−
Ｎ−シクロプロピルメチルカルボニル−１−アミノメチ
ルシクロぺンタン−１−カルボン酸；Ｎ−〔２−（２′
−カルボキシフェニル）−キノリン−６−イルメチル〕
−Ｎ−ブチリル−１−アミノメチルシクロペンタン−１
−カルボン酸；Ｎ−〔２−（２′−カルボキシフェニ
ル）−キノリン−６−イルメチル〕−Ｎ−カプロイル−
１−アミノメチルシクロペンタン−１−カルボン酸；Ｎ
−〔２−（２′−カルボキシフェニル）−キノリン−６
−イルメチル〕−Ｎ−プロピオニル−１−アミノメチル
シクロペンタン−１−カルボン酸；Ｎ−〔２−（２′−
カルボキシフェニル）−キノリン−６−イルメチル〕−
Ｎ−エトキシカルボニル−１−アミノメチルシクロペン
タン−１−カルボン酸；Ｎ−〔２−（２′−カルボキシ
フェニル）−キノリン−６−イルメチル〕−Ｎ−プロポ
キシカルボニル−１−アミノメチルシクロペンタン−１
−カルボン酸；Ｎ−〔２−（２′−カルボキシフェニ
ル）−キノリン−６−イルメチル〕−Ｎ−シクロプロポ
キシカルボニル−１−アミノメチルシクロペンタン−１
−カルボン酸；Ｎ−〔２−（２′−カルボキシフェニ
ル）−キノリン−６−イルメチル〕−Ｎ−シクロペンチ
ルカルボニル−１−アミノメチルシクロペンタン−１−
カルボン酸；Ｎ−〔２−（２′−カルボキシフェニル）
−キノリン−６−イルメチル〕−Ｎ−シクロプロピルカ
ルボニル−１−アミノメチルシクロペンタン−１−カル
ボン酸；Ｎ−〔２−（２′−カルボキシフェニル）−キ
ノリン−６−イルメチル〕−Ｎ−シクロプロピルメチル
カルボニル−１−アミノメチルシクロペンタン−１−カ
ルボン酸；Ｎ−〔２−（２′−（テトラゾル−５−イ
ル）−フェニル）−ナフタレン−６−イルメチル〕−Ｎ
−ブチリル−１−アミノメチルシクロペンタン−１−カ
ルボン酸；Ｎ−〔２−（２′−（テトラゾル−５−イ
ル）−フェニル）−ナフタレン−６−イルメチル〕−Ｎ
−カプロイル−１−アミノメチルシクロペンタン−１−
カルボン酸；Ｎ−〔２−（２′−（テトラゾル−５−イ
ル）−フェニル）−ナフタレン−６−イルメチル〕−Ｎ
−プロピオニル−１−アミノメチルシクロペンタン−１
−カルボン酸；Ｎ−〔２−（２′−（テトラゾル−５−
イル）−フェニル）−ナフタレン−６−イルメチル〕−
Ｎ−エトキシカルボニル−１−アミノメチルシクロペン
タン−１−カルボン酸；Ｎ−〔２−（２′−（テトラゾ
ル−５−イル）−フェニル）−ナフタレン−６−イルメ
チル〕−Ｎ−プロポキシカルボニル−１−アミノメチル
シクロペンタン−１−カルボン酸；Ｎ−〔２−（２′−
（テトラゾル−５−イル）−フェニル）−ナフタレン−
６−イルメチル〕−Ｎ−シクロプロポキシカルボニル−
１−アミノメチルシクロペンタン−１−カルボン酸；Ｎ
−〔２−（２′−（テトラゾル−５−イル）−フェニ
ル）−ナフタレン−６−イルメチル〕−Ｎ−シクロペン
チルカルボニル−１−アミノメチルシクロペンタン−１
−カルボン酸；Ｎ−〔２−（２′−（テトラゾル−５−
イル）−フェニル）−ナフタレン−６−イルメチル〕−
Ｎ−シクロプロピルカルボニル−１−アミノメチルシク
ロペンタン−１−カルボン酸；Ｎ−〔２−（２′−（テ
トラゾル−５−イル）−フェニル）−ナフタレン−６−
イルメチル〕−Ｎ−シクロプロピルメチルカルボニル−
１−アミノメチルシクロペンタン−１−カルボン酸；Ｎ
−〔２−（２′−カルボキシフェニル）−ナフタレン−
６−イルメチル〕−Ｎ−ブチリル−１−アミノメチルシ
クロペンタン−１−カルボン酸；Ｎ−〔２−（２′−カ
ルボキシフェニル）−ナフタレン−６−イルメチル〕−
Ｎ−カプロイル−１−アミノメチルシクロペンタン−１
−カルボン酸；Ｎ−〔２−（２′−カルボキシフェニ
ル）−ナフタレン−６−イルメチル〕−Ｎ−プロピオニ
ル−１−アミノメチルシクロペンタン−１−カルボン
酸；Ｎ−〔２−（２′−カルボキシフェニル）−ナフタ
レン−６−イルメチル〕−Ｎ−エトキシカルボニル−１
−アミノメチルシクロペンタン−１−カルボン酸；Ｎ−
〔２−（２′−カルボキシフェニル）−ナフタレン−６
−イルメチル〕−Ｎ−プロポキシカルボニル−１−アミ
ノメチルシクロペンタン−１−カルボン酸；Ｎ−〔２−
（２′−カルボキシフェニル）−ナフタレン−６−イル
メチル〕−Ｎ−シクロプロポキシカルボニル−１−アミ
ノメチルシクロペンタン−１−カルボン酸；Ｎ−〔２−
（２′−カルボキシフェニル）−ナフタレン−６−イル
メチル〕−Ｎ−シクロペンチルカルボニル−１−アミノ
メチルシクロペンタン−１−カルボン酸；Ｎ−〔２−
（２′−カルボキシフェニル）−ナフタレン−６−イル
メチル〕−Ｎ−シクロプロピルカルボニル−１−アミノ
メチルシクロペンタン−１−カルボン酸；Ｎ−〔２−
（２′−カルボキシフェニル）−ナフタレン−６−イル
メチル〕−Ｎ−シクロプロピルメチルカルボニル−１−
アミノメチルシクロペンタン−１−カルボン酸；Ｎ−
〔２−（２′−（テトラゾル−５−イル）−フェニル）
−キノリン−６−イルメチル〕−Ｎ−ブチリルバリン；
Ｎ−〔２−（２′−（テトラゾル−５−イル）−フェニ
ル）−キノリン−６−イルメチル〕−Ｎ−カプロイルバ
リン；Ｎ−〔２−（２′−（テトラゾル−５−イル）−
フェニル）−キノリン−６−イルメチル〕−Ｎ−プロピ
オニルバリン；Ｎ−〔２−（２′−（テトラゾル−５−
イル）−フェニル）−キノリン−６−イルメチル〕−Ｎ
−エトキシカルボニルバリン；Ｎ−〔２−（２′−（テ
トラゾル−５−イル）−フェニル）−キノリン−６−イ
ルメチル〕−Ｎ−プロポキシカルボニルバリン；Ｎ−
〔２−（２′−（テトラゾル−５−イル）−フェニル）
−キノリン−６−イルメチル〕−Ｎ−シクロプロポキシ
カルボニルバリン；Ｎ−〔２−（２′−（テトラゾル−
５−イル）−フェニル）−キノリン−６−イルメチル〕
−Ｎ−シクロプロピルカルボニルバリン；Ｎ−〔２−
（２′−（テトラゾル−５−イル）−フェニル）−キノ
リン−６−イルメチル〕−Ｎ−シクロペンチルカルボニ
ルバリン；Ｎ−〔２−（２′−（テトラゾル−５−イ
ル）−フェニル）−キノリン−６−イルメチル〕−Ｎ−
シクロプロピルメチルカルボニルバリン；Ｎ−〔２−
（２′−カルボキシフェニル）−キノリン−６−イルメ
チル〕−Ｎ−ブチリルバリン；Ｎ−〔２−（２′−カル
ボキシフェニル）−キノリン−６−イルメチル〕−Ｎ−
カプロイルバリン；Ｎ−〔２−（２′−カルボキシフェ
ニル）−キノリン−６−イルメチル〕−Ｎ−プロピオニ
ルバリン；Ｎ−〔２−（２′−カルボキシフェニル）−
キノリン−６−イルメチル〕−Ｎ−エトキシカルボニル
バリン；Ｎ−〔２−（２′−カルボキシフェニル）−キ
ノリン−６−イルメチル〕−Ｎ−プロポキシカルボニル
バリン；Ｎ−〔２−（２′−カルボキシフェニル）−キ
ノリン−６−イルメチル〕−Ｎ−シクロプロポキシカル
ボニルバリン；Ｎ−〔２−（２′−カルボキシフェニ
ル）−キノリン−６−イルメチル〕−Ｎ−シクロプロピ
ルカルボニルバリン；Ｎ−〔２−（２′−カルボキシフ
ェニル）−キノリン−６−イルメチル〕−Ｎ−シクロぺ
ンチルカルボニルバリン；Ｎ−〔２−（２′−カルボキ
シフェニル）−キノリン−６−イルメチル〕−Ｎ−シク
ロプロピルメチルカルボニルバリン；Ｎ−〔２−（２′
−（テトラゾル−５−イル）−フェニル）−ナフタレン
−６−イルメチル〕−Ｎ−ブチリルバリン；Ｎ−〔２−
（２′−（テトラゾル−５−イル）−フェニル）−ナフ
タレン−６−イルメチル〕−Ｎ−カプロイルバリン；Ｎ
−〔２−（２′−（テトラゾル−５−イル）−フェニ
ル）−ナフタレン−６−イルメチル〕−Ｎ−プロピオニ
ルバリン；Ｎ−〔２−（２′−（テトラゾル−５−イ
ル）−フェニル）−ナフタレン−６−イルメチル〕−Ｎ
−エトキシカルボニルバリン；Ｎ−〔２−（２′−（テ
トラゾル−５−イル）−フェニル）−ナフタレン−６−
イルメチル〕−Ｎ−プロポキシカルボニルバリン；Ｎ−
〔２−（２′−（テトラゾル−５−イル）−フェニル）
−ナフタレン−６−イルメチル〕−Ｎ−シクロプロポキ
シカルボニルバリン；Ｎ−〔２−（２′−（テトラゾル
−５−イル）−フェニル）−ナフタレン−６−イルメチ
ル〕−Ｎ−シクロプロピルカルボニルバリン；Ｎ−〔２
−（２′−（テトラゾル−５−イル）−フェニル）−ナ
フタレン−６−イルメチル〕−Ｎ−シクロペンチルカル
ボニルバリン；Ｎ−〔２−（２′−（テトラゾル−５−
イル）−フェニル）−ナフタレン−６−イルメチル〕−
Ｎ−シクロプロピルメチルカルボニルバリン；Ｎ−〔２
−（２′−カルボキシフェニル）−ナフタレン−６−イ
ルメチル〕−Ｎ−ブチリルバリン；Ｎ−〔２−（２′−
カルボキシフェニル）−ナフタレン−６−イルメチル〕
−Ｎ−カプロイルバリン；Ｎ−〔２−（２′−カルボキ
シフェニル）−ナフタレン−６−イルメチル〕−Ｎ−プ
ロピオニルバリン；Ｎ−〔２−（２′−カルボキシフェ
ニル）−ナフタレン−６−イルメチル〕−Ｎ−エトキシ
カルボニルバリン；Ｎ−〔２−（２′−カルボキシフェ
ニル）−ナフタレン−６−イルメチル〕−Ｎ−プロポキ
シカルボニルバリン；Ｎ−〔２−（２′−カルボキシフ
ェニル）−ナフタレン−６−イルメチル〕−Ｎ−シクロ
プロポキシカルボニルバリン；Ｎ−〔２−（２′−カル
ボキシフェニル）−ナフタレン−６−イルメチル〕−Ｎ
−シクロプロピルカルボニルバリン；Ｎ−〔２−（２′
−カルボキシフェニル）−ナフタレン−６−イルメチ
ル〕−Ｎ−シクロペンチルカルボニルバリン；Ｎ−〔２
−（２′−カルボキシフェニル）−ナフタレン−６−イ
ルメチル〕−Ｎ−シクロプロピルメチルカルボニルバリ
ン；Ｎ−〔２−（２′−（テトラゾル−５−イル）−フ
ェニル）−キノリン−６−イルメチル〕−Ｎ−ブチリル
アラニン；Ｎ−〔２−（２′−（テトラゾル−５−イ
ル）−フェニル）−キノリン−６−イルメチル〕−Ｎ−
カプロイルアラニン；Ｎ−〔２−（２′−（テトラゾル
−５−イル）−フェニル）−キノリン−６−イルメチ
ル〕−Ｎ−プロピオニルアラニン；Ｎ−〔２−（２′−
（テトラゾル−５−イル）−フェニル）−キノリン−６
−イルメチル〕−Ｎ−エトキシカルボニルアラニン；Ｎ
−〔２−（２′−（テトラゾル−５−イル）−フェニ
ル）−キノリン−６−イルメチル〕−Ｎ−プロポキシカ
ルボニルアラニン；Ｎ−〔２−（２′−（テトラゾル−
５−イル）−フェニル）−キノリン−６−イルメチル〕
−Ｎ−シクロプロポキシカルボニルアラニン；Ｎ−〔２
−（２′−（テトラゾル−５−イル）−フェニル）−キ
ノリン−６−イルメチル〕−Ｎ−シクロプロピルカルボ
ニルアラニン；Ｎ−〔２−（２′−（テトラゾル−５−
イル）−フェニル）−キノリン−６−イルメチル〕−Ｎ
−シクロペンチルカルボニルアラニン；Ｎ−〔２−
（２′−（テトラゾル−５−イル）−フェニル）−キノ
リン−６−イルメチル〕−Ｎ−シクロプロピルメチルカ
ルボニルアラニン；Ｎ−〔２−（２′−カルボキシフェ
ニル）−キノリン−６−イルメチル〕−Ｎ−ブチリルア
ラニン；Ｎ−〔２−（２′−カルボキシフェニル）−キ
ノリン−６−イルメチル〕−Ｎ−カプロイルアラニン；
Ｎ−〔２−（２′−カルボキシフェニル）−キノリン−
６−イルメチル〕−Ｎ−プロピオニルアラニン；Ｎ−
〔２−（２′−カルボキシフェニル）−キノリン−６−
イルメチル〕−Ｎ−エトキシカルボニルアラニン；Ｎ−
〔２−（２′−カルボキシフェニル）−キノリン−６−
イルメチル〕−Ｎ−プロポキシカルボニルアラニン；Ｎ
−〔２−（２′−カルボキシフェニル）−キノリン−６
−イルメチル〕−Ｎ−シクロプロポキシカルボニルアラ
ニン；Ｎ−〔２−（２′−カルボキシフェニル）−キノ
リン−６−イルメチル〕−Ｎ−シクロプロピルカルボニ
ルアラニン；Ｎ−〔２−（２′−カルボキシフェニル）
−キノリン−６−イルメチル〕−Ｎ−シクロペンチルカ
ルボニルアラニン；Ｎ−〔２−（２′−カルボキシフェ
ニル）−キノリン−６−イルメチル〕−Ｎ−シクロプロ
ピルメチルカルボニルアラニン；Ｎ−〔２−（２′−
（テトラゾル−５−イル）−ナフタレン−６−イルメチ
ル〕−Ｎ−ブチリルアラニン；Ｒf ＝０．０７５（ＣＨ
2 Ｃｌ2 ／ＣＨ3 ＯＨ＝４：１）；Ｎ−〔２−（２′−
（テトラゾル−５−イル）−ナフタレン−６−イルメチ
ル〕−Ｎ−カプロイルアラニン；Ｎ−〔２−（２′−
（テトラゾル−５−イル）−ナフタレン−６−イルメチ
ル〕−Ｎ−プロピオニルアラニン；Ｎ−〔２−（２′−
（テトラゾル−５−イル）−ナフタレン−６−イルメチ
ル〕−Ｎ−エトキシカルボニルアラニン；Ｎ−〔２−
（２′−（テトラゾル−５−イル）−ナフタレン−６−
イルメチル〕−Ｎ−プロポキシカルボニルアラニン；Ｎ
−〔２−（２′−（テトラゾル−５−イル）−ナフタレ
ン−６−イルメチル〕−Ｎ−シクロプロポキシカルボニ
ルアラニン；Ｎ−〔２−（２′−（テトラゾル−５−イ
ル）−ナフタレン−６−イルメチル〕−Ｎ−シクロプロ
ピルカルボニルアラニン；Ｎ−〔２−（２′−（テトラ
ゾル−５−イル）−ナフタレン−６−イルメチル〕−Ｎ
−シクロペンチルカルボニルアラニン；Ｎ−〔２−
（２′−（テトラゾル−５−イル）−ナフタレン−６−
イルメチル〕−Ｎ−シクロプロピルメチルカルボニルア
ラニン；Ｎ−〔２−（２′−カルボキシフェニル）−ナ
フタレン−６−イルメチル〕−Ｎ−ブチリルアラニン；
Ｎ−〔２−（２′−カルボキシフェニル）−ナフタレン
−６−イルメチル〕−Ｎ−カプロイルアラニン；Ｎ−
〔２−（２′−カルボキシフェニル）−ナフタレン−６
−イルメチル〕−Ｎ−プロピオニルアラニン；Ｎ−〔２
−（２′−カルボキシフェニル）−ナフタレン−６−イ
ルメチル〕−Ｎ−エトキシカルボニルアラニン；Ｎ−
〔２−（２′−カルボキシフェニル）−ナフタレン−６
−イルメチル〕−Ｎ−プロポキシカルボニルアラニン；
Ｎ−〔２−（２′−カルボキシフェニル）−ナフタレン
−６−イルメチル〕−Ｎ−シクロプロポキシカルボニル
アラニン；Ｎ−〔２−（２′−カルボキシフェニル）−
ナフタレン−６−イルメチル〕−Ｎ−シクロプロピルカ
ルボニルアラニン；Ｎ−〔２−（２′−カルボキシフェ
ニル）−ナフタレン−６−イルメチル〕−Ｎ−シクロペ
ンチルカルボニルアラニン；Ｎ−〔２−（２′−カルボ
キシフェニル）−ナフタレン−６−イルメチル〕−Ｎ−
シクロプロピルメチルカルボニルアラニン。例２４： それぞれ５０mgの活性成分、例えばＮ−〔２−
（２−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−フェニル）−
キノリン−６−イルメチル〕−Ｎ−バレロイル−１−ア
ミノメチルシクロペンタン−１−カルボン酸を含んで成
る錠剤が以下の通りに製造できる。
【０１５９】組成（１０，０００錠用） 活性成分 ５００．０ｇ ラクトース ５００．０ｇ ポテトスターチ ３５２．０ｇ ゼラチン ８．０ｇ タルク ６０．０ｇ ステアリン酸マグネシウム １０．０ｇ シリカ（高分散化） ２０．０ｇ エタノール 適 量 該活性成分をラクトース及び２９２ｇのポテトスターチ
と混合した。この混合物をゼラチンのアルコール性溶液
で湿らし、そして篩にかけた。乾燥後、残りのポテトス
ターチ、タルク、ステアリン酸マグネシウム及び高分散
化シリカを加え、そしてこの混合物を圧搾にかけ、それ
ぞれ１４５．０mgの重量の、活性成分を５０．０mg含ん
で成る錠剤を形成せしめ、そして所望するならばより細
い投与量のために分割ノッチを施した。例２５： 活性成分、例えばＮ−〔２−（２−（１Ｈ−テ
トラゾル−５−イル）−フェニル）−キノリン−６−イ
ルメチル〕−Ｎ−バレロイル−１−アミノメチルシクロ
ペンタン−１−カルボン酸を１００mg含んで成るフィル
ムコート化錠剤を以下の通りに製造できる。
と混合した。この混合物をゼラチンのアルコール性溶液
で湿らし、そして篩にかけた。乾燥後、残りのポテトス
ターチ、タルク、ステアリン酸マグネシウム及び高分散
化シリカを加え、そしてこの混合物を圧搾にかけ、それ
ぞれ１４５．０mgの重量の、活性成分を５０．０mg含ん
で成る錠剤を形成せしめ、そして所望するならばより細
い投与量のために分割ノッチを施した。例２５： 活性成分、例えばＮ−〔２−（２−（１Ｈ−テ
トラゾル−５−イル）−フェニル）−キノリン−６−イ
ルメチル〕−Ｎ−バレロイル−１−アミノメチルシクロ
ペンタン−１−カルボン酸を１００mg含んで成るフィル
ムコート化錠剤を以下の通りに製造できる。
【０１６０】組成（１０００錠用） 活性成分 １００．０ｇ ラクトース １００．０ｇ コーンスターチ ７０．０ｇ タルク ８．５０ｇ ステアリン酸カルシウム １．５０ｇ ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２．３６ｇ シェラク ０．６４ｇ 水 適 量 ジクロロメタン 適 量 活性成分、ラクトース及び４０ｇのコーンスターチを混
合し、そして１５ｇのコーンスターチと水より調製した
（加熱しながら）ペーストで湿らし、そして顆粒状にし
た。この顆粒を乾かし、そして残りのコーンスターチ、
タルク及びステアリン酸カルシウムを加え、そしてこの
顆粒と混合した。この混合物を圧搾して錠剤（重量２８
０．０mg）を形成し、これをジクロロメタン中のヒドロ
キシプロピルメチルセルロースとシェラクの溶液によっ
てフィルムコートした（フィルムコート化錠剤の最終重
量は２８３mg）。例２６： 例２４と２５に詳細と似た方法で、別の式Ｉの
化合物又は薬学的に受け入れられる式Ｉの化合物の塩、
例えば例１−２３の任意のものを含んで成る錠剤及びフ
ィルムコート化錠剤を製造することも可能である。薬学データー 試験モデル： 単離せしめたウサギの大動脈輪の試験に従
う、アンギオテンシンII−誘発血管収縮の測定。試験結果： 実施例の化合物 IC50〔μＭ／Ｌ〕 ──────────────────────────── ２ ０．００４３ ３ ０．００３ ５ ０．０１８ １２ ０．０２５ １８ ０．００６ ２１ ０．００３
合し、そして１５ｇのコーンスターチと水より調製した
（加熱しながら）ペーストで湿らし、そして顆粒状にし
た。この顆粒を乾かし、そして残りのコーンスターチ、
タルク及びステアリン酸カルシウムを加え、そしてこの
顆粒と混合した。この混合物を圧搾して錠剤（重量２８
０．０mg）を形成し、これをジクロロメタン中のヒドロ
キシプロピルメチルセルロースとシェラクの溶液によっ
てフィルムコートした（フィルムコート化錠剤の最終重
量は２８３mg）。例２６： 例２４と２５に詳細と似た方法で、別の式Ｉの
化合物又は薬学的に受け入れられる式Ｉの化合物の塩、
例えば例１−２３の任意のものを含んで成る錠剤及びフ
ィルムコート化錠剤を製造することも可能である。薬学データー 試験モデル： 単離せしめたウサギの大動脈輪の試験に従
う、アンギオテンシンII−誘発血管収縮の測定。試験結果： 実施例の化合物 IC50〔μＭ／Ｌ〕 ──────────────────────────── ２ ０．００４３ ３ ０．００３ ５ ０．０１８ １２ ０．０２５ １８ ０．００６ ２１ ０．００３
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/40 ＡＢＵ 7252−4Ｃ 31/41 ＡＢＮ 7252−4Ｃ 31/47 ＡＢＬ 7252−4Ｃ 31/665 8314−4Ｃ 31/67 8314−4Ｃ 31/675 8314−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 209/10 9283−4Ｃ 209/14 9283−4Ｃ 209/24 9283−4Ｃ 215/12 217/12 307/82 333/62 401/10 8829−4Ｃ 401/12 8829−4Ｃ 401/14 8829−4Ｃ 403/10 8829−4Ｃ 403/12 8829−4Ｃ 403/14 8829−4Ｃ 405/10 8829−4Ｃ 405/12 8829−4Ｃ 405/14 8829−4Ｃ 407/12 8829−4Ｃ 409/10 8829−4Ｃ 409/12 8829−4Ｃ 409/14 8829−4Ｃ (72)発明者 パウル ツビンデン スイス国，4108 ビッテルスビル，ライナ ッカー ６ (72)発明者 ペーター ビュールメイヤー スイス国，4144 アーレシャイム，ハンク シュトラーセ 18
Claims (21)
- 【請求項１】 次式で表わせる化合物 【化１】 〔式中；Ｒ1 は、ハロゲンもしくはヒドロキシによって
置換されているか未置換のＣ1 −Ｃ7 アルキルである
か、又はＣ2 −Ｃ7 アルケニル、Ｃ3 −Ｃ7 シクロアル
キル、Ｃ3 −Ｃ7 シクロアルコキシ、Ｃ1 −Ｃ7 アルコ
キシもしくはＣ3 −Ｃ7 シクロアルキル−Ｃ1 −Ｃ7 ア
ルコキシであり；Ｒ2 は１Ｈ−テトラゾル−５−イル、
カルボキシ、Ｃ1 −Ｃ7 アルコキシカルボニル、ＳＯ3
Ｈ、ＰＯ2 Ｈ2 、ＰＯ3 Ｈ2 もしくはハロ−Ｃ1 −Ｃ7
アルカンスルホニルアミノであり；Ｒ3 は１Ｈ−テトラ
ゾル−５−イル、ヒドロキシメチル、Ｃ1 −Ｃ7 アルコ
キシメチル、ホルミル、カルボキシ、Ｃ1 −Ｃ7 アルコ
キシカルボニル、Ｃ1 −Ｃ 7 アルコキシ−Ｃ1 −Ｃ7 ア
ルコキシカルボニル、フェニル−Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシ
カルボニルもしくはカルバモイル（そのアミノ基は未置
換であるか、又はＣ 1 −Ｃ7 アルキル、Ｃ3 −Ｃ7 アル
ケニルもしくはフェニル−Ｃ1 −Ｃ7 アルキルによって
モノ置換されているか、又はＣ1 −Ｃ7 アルキル、Ｃ3
−Ｃ7 アルケニルもしくはフェニル−Ｃ1 −Ｃ7 アルキ
ルによって互いに独立してジ置換されているか、又はＣ
2 −Ｃ7 アルキレンもしくはＣ2 −Ｃ4 アルキレンオキ
シ−Ｃ 2 −Ｃ4 アルキレンによってジ置換されている）
であり；Ａｌｋはメチレン、エチレンもしくはエチリデ
ンであり；Ｈｅｔは 【化２】 （式中；Ｙ1 はＯ，ＳもしくはＮ（Ｒ）であり、そして
このＲは水素もしくはＣ 1 −Ｃ7 アルキルである）であ
るか；又は 【化３】 （式中；可変基Ｙ2 及びＹ3 の一方がＣ（Ｒ′）であ
り、そして他方がＮであるか、又は可変基それぞれがＣ
（Ｒ′）であり、そしてこのＲ′は水素、ハロゲン、Ｃ
1 −Ｃ7 アルキル、Ｃ1 −Ｃ7 アルコキシ、Ｃ2 −Ｃ7
アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、トリ
フルオロメチルもしくはＳ（Ｏ）m −Ｒであり、そして
このｍは０，１もしくは２であり；そしてこのＲは水素
もしくはＣ1−Ｃ7 アルキルである）であり；Ｘ1 は−
ＣＯ−もしくは−Ｓ（Ｏ）m −であり、そして指数ｍは
０，１もしくは２であり；可変基Ｘ2 及びＸ4 の一方が
Ｃ1 −Ｃ4 アルキレンであり、そして可変基Ｘ2及びＸ
4 の他方が結合を表わすか；又は可変基Ｘ2 及びＸ4 そ
れぞれが結合を表わし；Ｘ3 はＣ3 −Ｃ7 シクロアルキ
リデン又は構造要素−Ｃ（Ｘa )(Ｘb ）−であり、そし
てこのＸa は水素もしくはＣ1 −Ｃ7 アルキルであり、
そしてＸb はＣ 1 −Ｃ7 アルキルであり；そして環Ａ，
Ｂ，Ｃ及びＤ（該式において示す置換基を除く）、更に
は芳香族置換基は、互いに独立して未置換か、又はハロ
ゲン、Ｃ1 −Ｃ7 アルキル、Ｃ1−Ｃ7 アルコキシ、Ｃ
2 −Ｃ7 アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキ
シ、トリフルオロメチル及びＳ（Ｏ）m −Ｒ（ここでｍ
は０，１もしくは２であり、そしてＲは水素もしくはＣ
1 −Ｃ7 アルキルである）より成る群から選ばれる置換
基によってモノ−もしくはポリ−置換れている〕あるい
はその塩。 - 【請求項２】 Ｒ1 が、未置換か、又はハロゲンもしく
はヒドロキシによって置換されているＣ1 −Ｃ7 アルキ
ルであるか、又はＣ2 −Ｃ7 アルケニル、Ｃ 3 −Ｃ7 シ
クロアルキルもしくはＣ1 −Ｃ7 アルコキシである請求
項１に記載の化合物、又はその塩。 - 【請求項３】 Ｒ1 がＣ2 −Ｃ7 アルキルであるか；ハ
ロゲンもしくはヒドロキシによって置換されているＣ1
−Ｃ7 アルキルであるか；又はＣ3 −Ｃ7 アルケニル、
Ｃ3 −Ｃ6 シクロアルキルもしくはＣ1 −Ｃ7 アルコキ
シであり；Ｒ2 が１Ｈ−テトラゾル−５−イル、カルボ
キシ、Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシカルボニル又はハロ−Ｃ1
−Ｃ4 アルカンスルホニルアミノであり；Ｒ3 が１Ｈ−
テトラゾル−５−イル、カルボキシ、Ｃ1 −Ｃ4 アルコ
キシカルボニル、Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシ−Ｃ1 −Ｃ4 ア
ルコキシカルボニル、フェニル−Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシ
カルボニル、又はカルバモイル（そのアミノ基は、Ｃ1
−Ｃ4 アルキルによってモノ−置換されているか、又は
同じであるかもしくは異なることがあるＣ1 −Ｃ4 アル
キル基によってジ−置換されているか、又はＣ4 −Ｃ6
アルキレンもしくはエチレンオキシエチレンによってジ
−置換されている）であり；Ａｌｋがメチレン、エチレ
ン又はエチレリデンであり；Ｈｅｔが 【化４】 （式中；Ｙ1 はＯ，ＳもしくはＮ（Ｒ）であり、そして
このＲは水素もしくはＣ 1 −Ｃ4 アルキルである）であ
るか；又は 【化５】 （式中；可変基Ｙ2 及びＹ3 の一方がＣＨであり、そし
て他方がＮであるか、又は可変基それぞれがＣＨであ
る）であり；Ｘ1 が−ＣＯ−又はＳ（Ｏ）m −であり、
そして指数ｍは０，１もしくは２であり；可変基Ｘ2 及
びＸ4 の一方がＣ1 −Ｃ4 アルキレンであり、そして可
変基Ｘ2及びＸ4 の他方が結合を表わすか、又は可変基
Ｘ2 及びＸ4 それぞれが結合を表わし；Ｘ3 がＣ3 −Ｃ
6 シクロアルキリデン又は構造要素−Ｃ（Ｘa )(Ｘb ）
−であり、そしてこのＸa は水素もしくはＣ1 −Ｃ7 ア
ルキルであり、そしてこのＸbはＣ1 −Ｃ7 アルキルで
あり；そして環Ａ，Ｂ，Ｃ及びＤ（該式中に表示の置換
基を除く）、更には芳香族置換基は互いに独立して、未
置換か、又はハロゲン、Ｃ1 −Ｃ4 アルキル、Ｃ1 −Ｃ
4 アルコキシ、Ｃ3 −Ｃ5 アルケニルオキシ、フェノキ
シ、ベンジルオキシ、トリフルオロメチル及びＳ（Ｏ）
m −Ｒ（ここでｍは０，１もしくは２であり、そしてＲ
は水素もしくはＣ1 −Ｃ4 アルキルである）より成る群
から選ばれる置換基によってモノ−もしくはポリ−置換
されている、請求項１に記載の式Ｉの化合物あるいはそ
の塩。 - 【請求項４】 Ｒ1 がＣ2 −Ｃ7 アルキルであるか；ハ
ロゲンもしくはヒドロキシによって置換されているＣ1
−Ｃ4 アルキルであるか；又はＣ3 −Ｃ7 アルケニル、
Ｃ3 −Ｃ6 シクロアルキルもしくはＣ1 −Ｃ7 アルコキ
シであり；Ｒ2 が１Ｈ−テトラゾル−５−イル、カルボ
キシ又はＣ1 −Ｃ4 アルコキシカルボニルであり；Ｒ3
が１Ｈ−テトラゾル−５−イル、カルボキシ、Ｃ1 −Ｃ
4 アルコキシカルボニル、Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシ−Ｃ1
−Ｃ4 アルコキシカルボニル又はフェニル−Ｃ1 −Ｃ2
アルコキシカルボニルであり；Ａｌｋがメチレン、エチ
レン又はエチレリデンであり；Ｈｅｔが 【化６】 （式中；Ｙ1 はＯ，Ｓ又はＮＨである）であるか；又は 【化７】 （式中；可変基Ｙ2 及びＹ3 の一方がＣＨであり、そし
て他方がＮであるか、又は可変基それぞれがＣＨであ
る）であり；特に 【化８】 （式中、Ｒ4 は水素、ハロゲン例えば臭素、又はＣ1 −
Ｃ7 アルキル、Ｃ1 −Ｃ 7 アルコキシもしくはトリフル
オロメチルである）であるか；又は 【化９】 であり；Ｘ1 が−ＣＯ−であり；可変基Ｘ2 及びＸ4 の
一方がＣ1 −Ｃ2 アルキレンであり、そして可変基Ｘ2
及びＸ4 の他方が結合を表わすか、又は可変基Ｘ2 及び
Ｘ4 それぞれが結合を表わし；Ｘ3 がＣ5 −Ｃ6 シクロ
アルキリデン又は構造要素−Ｃ（Ｘa )(Ｘb ）−であ
り、そしてこのＸa は水素もしくはＣ1 −Ｃ5 アルキル
であり、そしてこのＸbはＣ1 −Ｃ5 アルキルであり；
特に、 （ｉ）Ｘ2 はＣ1 −Ｃ2 アルキレンであり；Ｘ4 は結合
を表わし；Ｘ3 はＣ5−Ｃ6 シクロアルキリデンである
か；又は（ii）Ｘ2 及びＸ4 がそれぞれ結合を表わし；
そしてＸ3 が構造要素−Ｃ（Ｘ a )(Ｘb ）−であり、そ
してこのＸa が水素もしくはＣ1 −Ｃ5 アルキルであ
り、そしてＸb がＣ1 −Ｃ5 アルキルであり；そして環
Ａ，Ｂ，Ｃ及びＤ（該式中に表示の置換基を除く）は互
いに独立して、未置換か、又はハロゲン、Ｃ1 −Ｃ4 ア
ルキル、Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシ及びトリフルオロメチル
より成る群から選ばれる置換基によってモノ−もしくは
ポリ−置換されている請求項２あるいは３に記載の式Ｉ
の化合物又はその塩。 - 【請求項５】 前記可変基Ｙ2 及びＹ3 の一方がＣ
（Ｒ′）であり、そして他方がＮ又はＣ（Ｒ′)(ここで
Ｒ′はハロゲン、Ｃ1 −Ｃ4 アルキル、Ｃ1 −Ｃ 4 アル
コキシもしくはトリフルオロメチルである）である請求
項１に記載の式Ｉの化合物又はその塩。 - 【請求項６】 Ｒ1 がＣ2 −Ｃ7 アルキル、例えばｎ−
プロピルもしくはｎ−ブチルであるか、又はＣ3 −Ｃ6
シクロアルキル、例えばシクロプロピルであるか、又は
Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシ、例えばメトキシ、エトキシ、プ
ロポキシもしくはブトキシであり；Ｒ2 が１Ｈ−テトラ
ゾル−５−イル、カルボキシ又はＣ1 −Ｃ4 アルコキシ
カルボニル、例えばメトキシ−もしくはエトキシ−カル
ボニルであり；Ｒ3 がカルボキシ又はＣ1 −Ｃ4 アルコ
キシカルボニル、例えばメトキシ−、エトキシ−もしく
は第三ブトキシ−カルボニルであり；Ａｌｋがメチレン
であり；Ｈｅｔが 【化１０】 である（式中、Ｒ4 は水素、ハロゲン例えば臭素、又は
Ｃ1 −Ｃ4 アルキル例えばメチル、Ｃ1 −Ｃ4 アルコキ
シ例えばメトキシ、もしくはトリフルオロメチルであ
る）か；又は 【化１１】 であり；Ｘ1 が−ＣＯ−であり； （ｉ）Ｘ2 がＣ1 −Ｃ2 アルキレン、特にメチレンであ
り；Ｘ4 が結合を表わし；Ｘ3 がＣ5 −Ｃ6 シクロアル
キリデンであるか；又は（ii）Ｘ2 及びＸ4 それぞれが
結合を表わし；そしてＸ3 が構造要素−Ｃ（Ｘ a )
(Ｘb ）−であり、そしてこのＸa は水素もしくはＣ1
−Ｃ5 アルキル、例えばエチルであり、そしてＸb はＣ
1 −Ｃ5 アルキル、例えばエチルもしくはイソプロピル
である、請求項１に記載の式Ｉの化合物又はその塩。 - 【請求項７】 前記のＲ3 がヒドロキシメチル、Ｃ1 −
Ｃ4 アルコキシメチルもしくはホルミルであり、その他
の可変基が前記に記載の通りである、請求項２〜５のい
づれか１項に記載の式Ｉの化合物。 - 【請求項８】 Ｒ1 がＣ2 −Ｃ5 アルキル、例えばｎ−
プロピル又はｎ−ブチルであり；Ｒ2 が１Ｈ−テトラゾ
ル−５−イル又はカルボキシであり；Ｒ3 がカルボキシ
又はＣ1 −Ｃ4 アルコキシカルボニル、例えばメトキシ
−、エトキシ−もしくは第三ブトキシ−カルボニルであ
り；Ａｌｋがメチレンであり；Ｈｅｔが 【化１２】 （式中、Ｒ4 は水素、ハロゲン例えば臭素、又はＣ1 −
Ｃ4 アルキル例えばメチルである）であり；Ｘ1 が−Ｃ
Ｏ−であり； （ｉ）Ｘ2 がＣ1 −Ｃ2 アルキレン、特にメチレンであ
り；Ｘ4 が結合を表わし；Ｘ3 がＣ5 −Ｃ6 シクロアル
キリデンであるか、又は； （ii）Ｘ2 及びＸ4 それぞれが結合を表わし；そしてＸ
3 が構造要素−Ｃ（Ｘ a )(Ｘb ）−であり、このＸa は
水素もしくはＣ1 −Ｃ5 アルキル、例えばエチルであ
り、そしてこのＸb はＣ1 −Ｃ5 アルキル、例えばエチ
ル、イソプロピルもしくは３−ブチルである；請求項１
に記載の式Ｉの化合物又はその塩。 - 【請求項９】 Ｒ1 がＣ2 −Ｃ5 アルキル、例えばｎ−
プロピル又はｎ−ブチルであり；Ｒ2 が１Ｈ−テトラゾ
ル−５−イル又はカルボキシであり；Ｒ3 がカルボキシ
又はＣ1 −Ｃ4 アルコキシカルボニル、例えばメトキシ
−、エトキシ−もしくは第三ブトキシ−カルボニルであ
り；Ａｌｋがメチレンであり；Ｈｅｔが 【化１３】 （式中、Ｒ4 は水素、ハロゲン例えば臭素、又はＣ1 −
Ｃ4 アルキル例えばメチルである）であり；Ｘ1 が−Ｃ
Ｏ−であり； （ｉ）Ｘ2 がＣ1 −Ｃ2 アルキレン、特にメチレンであ
り；Ｘ4 が結合を表わし；Ｘ3 がＣ5 −Ｃ6 シクロアル
キリデンであるか、又は； （ii）Ｘ2 及びＸ4 それぞれが結合を表わし；そしてＸ
3 が構造要素−Ｃ（Ｘ a )(Ｘb ）−であり、このＸa は
水素もしくはＣ1 −Ｃ5 アルキル、例えばエチルであ
り、そしてこのＸb はＣ1 −Ｃ5 アルキル、例えばエチ
ル、イソプロピルもしくは３−ブチルである；請求項１
に記載の式Ｉの化合物又はその塩。 - 【請求項１０】 Ｒ1 がＣ2 −Ｃ5 アルキル、例えばｎ
−プロピル又はｎ−ブチルであり；Ｒ2 が１Ｈ−テトラ
ゾル−５−イル又はカルボキシであり；Ｒ3 がカルボキ
シ又はＣ1 −Ｃ4 アルコキシカルボニル、例えばメトキ
シ−、エトキシ−もしくは第三ブトキシ−カルボニルで
あり；Ａｌｋがメチレンであり；Ｈｅｔが 【化１４】 （式中、Ｒ4 は水素、ハロゲン例えば臭素、又はＣ1 −
Ｃ4 アルキル例えばメチルである）であり；Ｘ1 が−Ｃ
Ｏ−であり； （ｉ）Ｘ2 がＣ1 −Ｃ2 アルキレン、特にメチレンであ
り；Ｘ4 が結合を表わし；Ｘ3 がＣ5 −Ｃ6 シクロアル
キリデンであるか、又は； （ii）Ｘ2 及びＸ4 それぞれが結合を表わし；そしてＸ
3 が構造要素−Ｃ（Ｘ a )(Ｘb ）−であり、このＸa は
水素もしくはＣ1 −Ｃ5 アルキル、例えばエチルであ
り、そしてこのＸb はＣ1 −Ｃ5 アルキル、例えばエチ
ル、イソプロピルもしくは３−ブチルである；請求項１
に記載の式Ｉの化合物又はその塩。 - 【請求項１１】 Ｒ1 がＣ2 −Ｃ5 アルキル、例えばｎ
−プロピル又はｎ−ブチルであり；Ｒ2 が１Ｈ−テトラ
ゾル−５−イル又はカルボキシであり；Ｒ3 がカルボキ
シ又はＣ1 −Ｃ4 アルコキシカルボニル、例えばメトキ
シ−、エトキシ−もしくは第三ブトキシ−カルボニルで
あり；Ａｌｋがメチレンであり；Ｈｅｔが 【化１５】 （式中、Ｒ4 は水素、ハロゲン例えば臭素、又はＣ1 −
Ｃ4 アルキル例えばメチルである）であり；Ｘ1 が−Ｃ
Ｏ−であり； （ｉ）Ｘ2 がＣ1 −Ｃ2 アルキレン、特にメチレンであ
り；Ｘ4 が結合を表わし；Ｘ3 はＣ5 −Ｃ6 シクロアル
キリデンであるか、又は； （ii）Ｘ2 及びＸ4 それぞれが結合を表わし；そしてＸ
3 が構造要素−Ｃ（Ｘ a )(Ｘb ）−であり、このＸa は
水素もしくはＣ1 −Ｃ5 アルキル、例えばエチルであ
り、そしてこのＸb はＣ1 −Ｃ5 アルキル、例えばエチ
ル、イソプロピルもしくは３−ブチルである；請求項１
に記載の式Ｉの化合物又はその塩。 - 【請求項１２】 Ｒ1 がＣ2 −Ｃ5 アルキル、例えばｎ
−プロピル又はｎ−ブチルであり；Ｒ2 が１Ｈ−テトラ
ゾル−５−イル又はカルボキシであり；Ｒ3 がカルボキ
シ又はＣ1 −Ｃ4 アルコキシカルボニル、例えばメトキ
シ−、エトキシ−もしくは第三ブトキシ−カルボニルで
あり；Ａｌｋがメチレンであり；Ｈｅｔが 【化１６】 （式中、Ｒ4 は水素、ハロゲン例えば臭素、又はＣ1 −
Ｃ4 アルキル例えばメチルである）であり；Ｘ1 が−Ｃ
Ｏ−であり； （ｉ）Ｘ2 がＣ1 −Ｃ2 アルキレン、特にメチレンであ
り；Ｘ4 が結合を表わし；Ｘ3 がＣ5 −Ｃ6 シクロアル
キリデンであるか、又は； （ii）Ｘ2 及びＸ4 それぞれが結合を表わし；そしてＸ
3 が構造要素−Ｃ（Ｘ a )(Ｘb ）−であり、このＸa は
水素もしくはＣ1 −Ｃ5 アルキル、例えばエチルであ
り、そしてこのＸb はＣ1 −Ｃ5 アルキル、例えばエチ
ル、イソプロピルもしくは３−ブチルである；請求項１
に記載の式Ｉの化合物又はその塩。 - 【請求項１３】 Ｒ1 がＣ2 −Ｃ5 アルキル、例えばエ
チル、ｎ−プロピル又はｎ−ブチルであり；Ｒ2 が１Ｈ
−テトラゾル−５−イル又はカルボキシであり；Ｒ3 が
カルボキシ又はＣ1 −Ｃ4 アルコキシカルボニル、例え
ばメトキシ−、エトキシ−もしくは第三ブトキシ−カル
ボニルであり；Ａｌｋがメチレンであり；Ｈｅｔが 【化１７】 （式中、Ｒ4 は水素もしくは３５迄の原子番号を有する
ハロゲン例えば臭素である）であり；Ｘ1 が−ＣＯ−で
あり； （ｉ）Ｘ2 がＣ1 −Ｃ2 アルキレン、特にメチレンであ
り；Ｘ4 が結合を表わし；Ｘ3 はＣ5 −Ｃ6 シクロアル
キリデンであるか、又は； （ii）Ｘ2 及びＸ4 それぞれが結合を表わし；そしてＸ
3 が構造要素−Ｃ（Ｘ a )(Ｘb ）−であり、このＸa は
水素もしくはＣ1 −Ｃ5 アルキル、例えばエチルであ
り、そしてこのＸb はＣ1 −Ｃ5 アルキル、例えばエチ
ル、イソプロピルもしくは３−ブチルである；請求項１
に記載の式Ｉの化合物又はその塩。 - 【請求項１４】 Ｎ−〔２−（２′−（１Ｈ−テトラゾ
ル−５−イル）−フェニル）−キノリン−６−イルメチ
ル〕−Ｎ−バレロイルバリン；Ｎ−〔２−（２′−（１
Ｈ−テトラゾル−５−イル）−フェニル）−キノリン−
６−イルメチル〕−Ｎ−バレロイル−１−アミノメチル
−シクロペンタン−１−カルボン酸；Ｎ−〔２−（２′
−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−フェニル）−キノ
リン−６−イルメチル〕−Ｎ−バレロイル−２−アミノ
メチル−２−エチル酪酸；Ｎ−〔２−（２′−（１Ｈ−
テトラゾル−５−イル）−フェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チ
オフェン−５−イルメチル〕−Ｎ−バレロイル−２−ア
ミノメチル−２−エチル酪酸；Ｎ−〔２−（２′−（１
Ｈ−テトラゾル−５−イル）−フェニル）−ベンゾフラ
ン−５−イルメチル〕−Ｎ−バレロイル−２−アミノメ
チル−２−エチル酪酸；Ｎ−〔２−（２′−（１Ｈ−テ
トラゾル−５−イル）−フェニル）−ベンゾフラン−５
−イルメチル〕−Ｎ−バレロイル−１−アミノメチルシ
クロペンタン−１−カルボン酸；Ｎ−〔２−（２′−
（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−フェニル）−ベンゾ
フラン−５−イルメチル〕−Ｎ−バレロイルバリン；Ｎ
−〔３−ブロモ−２−（２′−カルボキシフェニル）−
ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−５−イルメチル〕−Ｎ−バレ
ロイルバリン；Ｎ−〔２−（２′−（１Ｈ−テトラゾル
−５−イル）−フェニル）−５−イルメチルベンゾ
〔ｂ〕チオフェン〕−Ｎ−バレロイル−１−アミノメチ
ルシクロペンタン−１−カルボン酸；Ｎ−〔２−（２′
−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−フェニル）−ベン
ゾ〔ｂ〕チオフェン−５−イルメチル〕−Ｎ−バレロイ
ルバリン；Ｎ−〔３−ブロモ−２−（２′−カルボキシ
フェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−５−イルメチ
ル〕−Ｎ−バレロイル−１−アミノメチルシクロペンタ
ン−１−カルボン酸；及びＮ−〔２−（２′−（１Ｈ−
テトラゾル−５−イル）−フェニル）−ベンゾフラン−
５−イルメチル〕−Ｎ−バレロイル−１−アミノメチル
シクロヘキサン−１−カルボン酸；Ｎ−〔２−（２′−
（テトラゾル−５−イル）−フェニル）−ナフタレン−
６−イルメチル〕−Ｎ−バレロイルバリン；Ｎ−〔２−
（２′−（テトラゾル−５−イル）−フェニル）−ナフ
タレン−６−イルメチル〕−Ｎ−バレロイル−１−アミ
ノメチルシクロペンタン−１−カルボン酸；Ｎ−〔２−
（２′−（テトラゾル−５−イル）−フェニル）−ナフ
タレン−６−イルメチル〕−Ｎ−バレロイル−２−アミ
ノメチル−２−エチル酪酸；Ｎ−〔２−（２′−（テト
ラゾル−５−イル）−フェニル）−ナフタレン−６−イ
ルメチル〕−Ｎ−バレロイル−１−アミノメチルシクロ
ヘキサン−１−カルボン酸；Ｎ−〔２−（２′−（テト
ラゾル−５−イル）−フェニル）−キノリン−６−イル
メチル〕−Ｎ−シクロプロピルカルボニルバリン；Ｎ−
〔２−（２′−（テトラゾル−５−イル）−フェニル）
−キノリン−６−イルメチル〕−Ｎ−シクロプロピルカ
ルボニル−１−アミノメチルシクロペンタン−１−カル
ボン酸；Ｎ−〔２−（２′−（テトラゾル−５−イル）
−フェニル）−キノリン−６−イルメチル〕−Ｎ−シク
ロプロピルカルボニル−２−アミノメチル−２−エチル
酪酸；Ｎ−〔２−（２′−（テトラゾル−５−イル）−
フェニル）−キノリン−６−イルメチル〕−Ｎ−シクロ
プロピルカルボニルバリン；より選ばれる化合物又はそ
の塩。 - 【請求項１５】 Ｎ−〔２−（２′−（１Ｈ−テトラゾ
ル−５−イル）−フェニル）−ナフタレン−６−イルメ
チル〕−Ｎ−バレロイル−１−アミノメチルシクロペン
タン−１−カルボン酸エチルエステル；Ｎ−〔２−
（２′−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−フェニル）
−ナフタレン−６−イルメチル〕−Ｎ−バレロイル−１
−アミノシクロペンタン−１−カルボン酸；Ｎ−〔２−
（２′−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−フェニル）
−ナフタレン−６−イルメチル〕−Ｎ−バレロイル−３
−アミノ−２，２′−ジメチルプロピオン酸；Ｎ−〔２
−（２′−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−フェニ
ル）−ナフタレン−６−イルメチル〕−Ｎ−ブチリルバ
リン；及びＮ−〔２−（２′−（１Ｈ−テトラゾル−５
−イル）−フェニル）−ナフタレン−６−イルメチル〕
−Ｎ−バレロイルバリン、より選ばれる化合物又はその
塩。 - 【請求項１６】 Ｎ−｛３−ブロモ−２−〔２′−（１
Ｈ−テトラゾル−５−イル）−フェニル〕−５−イルメ
チルベンゾフラン｝−Ｎ−バレロイル−１−アミノメチ
ルシクロペンタン−１−カルボン酸エチルエステル；Ｎ
−｛３−ブロモ−２−〔２′−（１Ｈ−テトラゾル−５
−イル）−フェニル〕−５−イルメチルベンゾフラン｝
−Ｎ−ブチリル−１−アミノメチルシクロペンタン−１
−カルボン酸エチルエステル；Ｎ−｛３−ブロモ−２−
〔２′−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−フェニル〕
−５−イルメチルベンゾフラン｝−Ｎ−カプロイル−１
−アミノメチルシクロペンタン−１−カルボン酸エチル
エステル；Ｎ−｛３−ブロモ−２−〔２′−（１Ｈ−テ
トラゾル−５−イル）−フェニル〕−５−イルメチルベ
ンゾフラン｝−Ｎ−バレロイルバリンエチルエステル；
Ｎ−｛３−ブロモ−２−〔２′−（１Ｈ−テトラゾル−
５−イル）−フェニル〕−５−イルメチルベンゾフラ
ン｝−Ｎ−ブチリルバリンエチルエステル；Ｎ−｛３−
ブロモ−２−〔２′−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）
−フェニル〕−５−イルメチルベンゾフラン｝−Ｎ−カ
プロイルバリンエチルエステル；Ｎ−｛３−ブロモ−２
−〔２′−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−フェニ
ル〕−５−イルメチルベンゾフラン｝−Ｎ−バレロイル
アラニンエチルエステル；Ｎ−｛３−ブロモ−２−
〔２′−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−フェニル〕
−５−イルメチルベンゾフラン｝−Ｎ−バレロイル−１
−アミノメチルシクロペンタン−１−カルボン酸；Ｎ−
｛３−ブロモ−２−〔２′−（１Ｈ−テトラゾル−５−
イル）−フェニル〕−５−イルメチルベンゾフラン｝−
Ｎ−ブチリル−１−アミノメチルシクロペンタン−１−
カルボン酸；Ｎ−｛３−ブロモ−２−〔２′−（１Ｈ−
テトラゾル−５−イル）−フェニル〕−５−イルメチル
ベンゾフラン｝−Ｎ−カプロイル−１−アミノメチルシ
クロペンタン−１−カルボン酸；Ｎ−｛３−ブロモ−２
−〔２′−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−フェニ
ル〕−５−イルメチルベンゾフラン｝−Ｎ−バレロイル
バリン；Ｎ−｛３−ブロモ−２−〔２′−（１Ｈ−テト
ラゾル−５−イル）−フェニル〕−５−イルメチルベン
ゾフラン｝−Ｎ−ブチリルバリン；Ｎ−｛３−ブロモ−
２−〔２′−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−フェニ
ル〕−５−イルメチルベンゾフラン｝−Ｎ−カプロイル
バリン；及びＮ−｛３−ブロモ−２−〔２′−（１Ｈ−
テトラゾル−５−イル）−フェニル〕−５−イルメチル
ベンゾフラン｝−Ｎ−バレロイルアラニンより選ばれる
化合物、又はその塩。 - 【請求項１７】 Ｎ−｛３−ブロモ−２−〔２′−（１
Ｈ−テトラゾル−５−イル）−フェニル〕−ベンゾフラ
ン−５−イルメチル｝−Ｎ−バレロイル−１−アミノメ
チルシクロペンタン−１−カルボン酸エチルエステル；
Ｎ−｛３−ブロモ−２−〔２′−（１Ｈ−テトラゾル−
５−イル）−フェニル〕−ベンゾフラン−５−イルメチ
ル｝−Ｎ−ブチリル−１−アミノメチルシクロペンタン
−１−カルボン酸エチルエステル；Ｎ−｛３−ブロモ−
２−〔２′−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−フェニ
ル〕−ベンゾフラン−５−イルメチル｝−Ｎ−カプロイ
ル−１−アミノメチルシクロペンタン−１−カルボン酸
エチルエステル；Ｎ−｛３−ブロモ−２−〔２′−（１
Ｈ−テトラゾル−５−イル）−フェニル〕−ベンゾフラ
ン−５−イルメチル｝−Ｎ−バレロイルバリンエチルエ
ステル；Ｎ−｛３−ブロモ−２−〔２′−（１Ｈ−テト
ラゾル−５−イル）−フェニル〕−ベンゾフラン−５−
イルメチル｝−Ｎ−ブチリルバリンエチルエステル；Ｎ
−｛３−ブロモ−２−〔２′−（１Ｈ−テトラゾル−５
−イル）−フェニル〕−ベンゾフラン−５−イルメチ
ル｝−Ｎ−カプロイルバリンエチルエステル；Ｎ−｛３
−ブロモ−２−〔２′−（１Ｈ−テトラゾル−５−イ
ル）−フェニル〕−ベンゾフラン−５−イルメチル｝−
Ｎ−バレロイルアラニンエチルエステル；Ｎ−｛３−ブ
ロモ−２−〔２′−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−
フェニル〕−ベンゾフラン−５−イルメチル｝−Ｎ−バ
レロイル−１−アミノメチルシクロペンタン−１−カル
ボン酸；Ｎ−｛３−ブロモ−２−〔２′−（１Ｈ−テト
ラゾル−５−イル）−フェニル〕−ベンゾフラン−５−
イルメチル｝−Ｎ−ブチリル−１−アミノメチルシクロ
ペンタン−１−カルボン酸；Ｎ−｛３−ブロモ−２−
〔２′−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−フェニル〕
−ベンゾフラン−５−イルメチル｝−Ｎ−カプロイル−
１−アミノメチルシクロペンタン−１−カルボン酸；Ｎ
−｛３−ブロモ−２−〔２′−（１Ｈ−テトラゾル−５
−イル）−フェニル〕−ベンゾフラン−５−イルメチ
ル｝−Ｎ−バレロイルバリン；Ｎ−｛３−ブロモ−２−
〔２′−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−フェニル〕
−ベンゾフラン−５−イルメチル｝−Ｎ−ブチリルバリ
ン；Ｎ−｛３−ブロモ−２−〔２′−（１Ｈ−テトラゾ
ル−５−イル）−フェニル〕−ベンゾフラン−５−イル
メチル｝−Ｎ−カプロイルバリン；及びＮ−｛３−ブロ
モ−２−〔２′−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−フ
ェニル〕−ベンゾフラン−５−イルメチル｝−Ｎ−バレ
ロイルアラニン；より選ばれる化合物又はその塩。 - 【請求項１８】 動物又はヒトの体の治療的処置に関す
る方法において利用するための請求項１〜１７のいづれ
か１項に記載の化合物。 - 【請求項１９】 請求項１〜１７のいづれか１項に記載
の化合物又はその塩の製造方法であって； （ａ）次式で表わせる化合物 【化１８】 （式中、Ｚ1 はＲ2 へと変換できうる基である）もしく
はその塩におけるＺ1 をＲ2 へと変換せしめるか；又
は、 （ｂ）次式で表わせる化合物 【化１９】 を、式Ｒ1 −Ｘ1 −ＯＸ（IIIb) で表わせる化合物、そ
の誘導体もしくはその塩と反応せしめ；そして各ケース
において、所望するならば、遊離形態もしくは塩形態に
おいて該方法又は他の方法に従って得られる化合物Ｉを
単離せしめる、該方法又は他の方法に従って得られる化
合物Ｉの別の化合物へと変換せしめる、該方法に従って
得られる異性体の混合物を分けて所望の異性体を単離せ
しめる、及び／又は該方法に従って得られる遊離化合物
Ｉを塩へと変換せしめる、又は該方法に従って得られる
化合物Ｉの塩を遊離化合物Ｉもしくは別の塩へと変換せ
しめる方法。 - 【請求項２０】 遊離形態又薬学的に受け入れられる塩
の形態における、請求項１〜１８のいづれか１項に記載
の化合物を活性成分として、任意的に常用の賦形剤と一
緒に含んで成る薬品製剤。 - 【請求項２１】 高血圧及び心不全、更には緑内障の処
置のための薬品製剤の製造のための、遊離形態又は薬学
的に受け入れられる塩の形態における請求項１〜１８の
いづれか１項に記載の化合物の利用。
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