RU2268882C1 - Производное 4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5н-бензазепина, его соль и содержащая его фармацевтическая композиция - Google Patents

Производное 4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5н-бензазепина, его соль и содержащая его фармацевтическая композиция Download PDF

Info

Publication number
RU2268882C1
RU2268882C1 RU2004118063/04A RU2004118063A RU2268882C1 RU 2268882 C1 RU2268882 C1 RU 2268882C1 RU 2004118063/04 A RU2004118063/04 A RU 2004118063/04A RU 2004118063 A RU2004118063 A RU 2004118063A RU 2268882 C1 RU2268882 C1 RU 2268882C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
tetrahydro
difluoro
benzazepin
ylidene
pra
Prior art date
Application number
RU2004118063/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2004118063A (ru
Inventor
Хироюки Косио (JP)
Хироюки Косио
Иссеи ЦУКАМОТО (JP)
Иссеи ЦУКАМОТО
Такахиро КУРАМОТИ (JP)
Такахиро КУРАМОТИ
Сеидзиро АКАМАЦУ (JP)
Сеидзиро АКАМАЦУ
Тикаси САИТОХ (JP)
Тикаси САИТОХ
Original Assignee
Яманоути Фармасьютикал Ко., ЛТД
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Яманоути Фармасьютикал Ко., ЛТД filed Critical Яманоути Фармасьютикал Ко., ЛТД
Publication of RU2004118063A publication Critical patent/RU2004118063A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2268882C1 publication Critical patent/RU2268882C1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Изобретение относится к новым биологически активным соединениям, которые действуют как агонисты рецептора V2 аргинин-вазопрессина. Описывается производное 4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-бензазепина, представленное общей формулой (I), или его фармацевтически приемлемая соль:
Figure 00000001
где символы имеют следующие значения: R1 представляет -ОН, -O-низший алкил, или необязательно замещенный амино; R2 представляет низший алкил, который может быть замещен одним или более атомов галогена, или галоген; R3, R4: один представляет -Н, низший алкил или галоген, а другой представляет необязательно замещенный неароматический циклический амино, или необязательно замещенный ароматический циклический амино; и R5 представляет -Н, низший алкил, или галоген. Также описывается фармацевтическая композиция, представляющая собой агонист рецепторов V2 аргинин-вазопрессина. Технический результат - получены новые соединения, обладающие полезными биологическими свойствами. 3 н. и 6 з.п. ф-лы, 18 табл.

Description

Область изобретения
Настоящее изобретение относится к новому производному 4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепина или к его соли, которые можно использовать в качестве лекарства, особенно в качестве лекарства для лечения центрального несахарного диабета (central diabetes insipidus) или никтурии, и к лекарству, включающему соединение в качестве активного ингредиента.
Известный уровень техники
Аргинин-вазопрессин (AVP) представляет собой пептид, состоящей из 9 аминокислот, который биосинтезируется и секретируется из гипоталамуса/гипофиза. AVP рецепторы подразделяются на три подтипа, а именно V1a, V1b и V2. Известно, что основными фармацевтическими действиями AVP на периферии являются вазоконстрикция, опосредствованная V1а рецептором, и антидиурез, опосредствованный V2 рецептором. В качестве лекарства для селективного стимулирования V2 рецепторов был синтезирован десмопрессин (удалением аминокислоты цистеина в положении 1 AVP, и превращения аргинина в положении 8 в d-форму), и его используют для лечения центрального несахарного диабета (Journal of Japanese Academy of Endocrinology, 54, 676-691, 1978). Однако предназначенный для перорального введения агент десмопрессин отличается очень низкой биологической доступностью и требует применения высоких доз. Так, композиция десмопрессина является дорогой, и часто наблюдаются побочные эффекты, связанные с различиями в абсорбции препарата различными индивидуумами. Поэтому существует необходимость в создании непептидного антидиуретического агента, который селективно стимулирует V2 рецепторы и обладает высокой биологической доступностью.
Кроме того, в соответствии с разнообразными способами лечения стареющего населения теперь редко используют одно лекарство и в большинстве случаев одновременно или с интервалами вводят различные типы лекарств. То же самое справедливо в отношении лекарств для стимулирования AVP. Лекарство инактивируется под действием фермента, осуществляющего его метаболизм в печени, и превращается в метаболит, и среди этих ферментов наиболее важным является цитохром P450 (GYP). Существует несколько типов молекулярных видов GYP, но если несколько типов лекарств, метаболизм которых осуществляется за счет одного и того же молекулярного типа GYP, конкурируют за фермент метаболизма, считают, что метаболизм несколько ингибируется, хотя степень ингибирования варьируется в зависимости от сродства каждого из лекарств в отношении GYP. В результате взаимодействия между лекарствами проявляются такие факты, как повышение концентрации в крови или пролонгируется срок полураспада в крови и т.д.
Такие взаимодействия между лекарствами нежелательны, за исключением случаев, когда необходимо достичь синергизма, и часто приводят к неожиданным побочным эффектам. Поэтому существует необходимость в создании фармацевтических препаратов, обладающих низким сродством в отношении GYP, и таких, которые мало взаимодействуют между собой или с другими лекарствами.
В качестве обычных непептидных соединений, которые селективно стимулируют V2 рецептор и демонстрируют антидиуретическое действие, трициклические соединения, представленные общей формулой (A), общей формулой (B) или общей формулой (C), раскрыты в WO 99/06409, WO 99/06403 и WO 00/46224.
Figure 00000003
(Каждый символ имеет значения, указанные в вышеприведенных публикациях).
Кроме того, конденсированные производные азепина, представленные общей формулой (D), раскрыты в WO 01/49682.
Figure 00000004
(Каждый символ имеет значения, указанные в вышеприведенной публикации).
Кроме того, производные бензазепина, представленные общей формулой (E), раскрыты в WO 97/22591 и в японском патенте № 2926335, и бензогетероциклические соединения, представленные общей формулой (F) или общей формулой (G), раскрыты в японском патенте № 3215910, и в японских патентных публикациях Nos tokkaihei 11-349570 и tokkai 2000-351768.
Figure 00000005
(Каждый символ имеет значения, указанные в вышеприведенных публикациях).
Однако ни в одной из публикаций не раскрыты производные 4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепина.
Кроме того, хотя в WO 95/06035 и WO 98/39325 и в японской патентной публикации № tokkaihei 9-221475 раскрыты производные 4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепина, которые обладают антагонистическим действием в отношении AVP рецептора, или антагонистическим действием в отношении рецептора окситоцина, ни в одном из них не раскрыто агонистическое действие в отношении V2 рецептора и эффективность при лечении центрального несахарного диабета и никтурии.
Соответственно, существует необходимость в создании непептидного антидиуретического агента, который можно использовать для лечения центрального несахарного диабета и/или никтурии, и такого, который обладал бы высокой биологической доступностью.
Сущность изобретения
Авторы в результате многочисленных исследований соединений, обладающих агонистическим действием в отношении V2 рецептора, и эффективных для лечения центрального несахарного диабета и/или никтурии, обнаружили, что производные 4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепина обладают такими свойствами, и осуществили настоящее изобретение. Кроме того, авторы обнаружили, что соединение настоящего изобретения обладает очень низкой ингибирующей активностью в отношении ферментов метаболизма лекарств CYP3A4 и CYP2C9, по сравнению с производными бензазепина, обладающими агонистической активностью в отношении рецептора V2, и завершили настоящее изобретение.
Целью настоящего изобретения является создание нового производного 4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепина, представленного следующей общей формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли, которые можно использовать в качестве лекарства для лечения центрального несахарного диабета и/или никтурии; и лекарства, включающего соединение в качестве активного ингредиента, особенно лекарства для лечения центрального несахарного диабета или никтурии, или лекарства представляющего собой агонист рецепторов V2 аргинин-вазопрессина.
Figure 00000006
где каждый символ имеет следующие значения:
R1 представляет -OH, -О-низший алкил, или необязательно замещенный амино;
R2 представляет низший алкил, который может быть замещен одним или более из атомов галогена, или галоген;
R3, R4: один представляет -H, низший алкил, или галоген, и другой представляет необязательно замещенный неароматический циклический амино, или необязательно замещенный ароматический циклический амино; и
R5 представляет -Н, низший алкил, или галоген.
Соединение настоящего изобретения отличается тем, что содержит две группы фтора у атома углерода бензазепинового кольца, причем этот атом углерода соседствует с атомом углерода, замещенным замещающей метилиденовой группой в кольце. Далее, так как двойная связь, конъюгированная с карбонильной группой, не изомеризована из-за двух групп фтора, соединение настоящего изобретения обладает достаточной стабильностью даже в живом организме.
Предпочтительны новое производное 4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепина, представленное общей формулой (I), или его фармацевтически приемлемая соль, где R1 представляет группу, представленную общей формулой (II), или группу, представленную общей формулой (III):
Figure 00000007
где каждый символ имеет следующие значения:
A представляет простую связь, низший алкилен, или -низший алкилен-C(=O)-;
R11 представляет низший алкил, который может быть замещен группой, выбранной из группы, состоящей из -OH, -О-низшего алкила, -CO2H, -CO2-низшего алкила и карбамоила, который может быть замещен одним или двумя низшими алкилами, или -H;
R12 представляет: (1) если A представляет простую связь или низший алкилен, R12 представляет арил, циклоалкил, ароматический гетероцикл, или неароматический гетероцикл, причем каждый из них может быть замещен, или -H, -OH, -O-низший алкил, -CO2H;
-CO2-низший алкил или карбамоил, который может быть замещен одним или двумя низшими алкилами.
(2) если A представляет -низший алкилен-C(=O)-, R12 представляет группу, представленную общей формулой (III), или группу, представленную общей формулой (IV)
Figure 00000008
B представляет простую связь или низший алкилен;
R13, R14 представляют необязательно замещенную неароматическую циклическую аминогруппу, связанную с соседним атомом азота.
Более предпочтительными являются новое производное 4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепина, представленное общей формулой (I), или его фармацевтически приемлемая соль, где R1 представляет группу, представленную общей формулой (II), или группу, представленную общей формулой (III); R3 представляет необязательно замещенный неароматический циклический амино, или необязательно замещенный ароматический циклический амино; R4 представляет -H, низший алкил, или галоген; и R5 представляет -H.
Еще более предпочтительными являются новое производное 4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепина, представленное общей формулой (I), или его фармацевтически приемлемая соль, где R1 представляет группу, представленную общей формулой (II), или группу, представленную общей формулой (III); R3 представляет необязательно замещенный неароматический циклический амино, или необязательно замещенный ароматический циклический амино; R4 представляет -H; и R5 представляет -H.
Наиболее предпочтительными являются новое производное 4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепина, представленное общей формулой (I), или его фармацевтически приемлемая соль, где R1 представляет группу, представленную общей формулой (II), или группу, представленную общей формулой (III); R3 представляет метилпиразолил, пирролидинил, или метилпирролидинил; R4 представляет -H; и R5 представляет -H.
Среди этих соединений особенно предпочтительными являются соединение или его фармацевтически приемлемая соль, выбранные из соединений группы A и соединений группы B, и более предпочтительны соединение или его фармацевтически приемлемая соль, выбранные из соединений группы A.
Соединения группы A включают:
(2Z)-2-{1-[2-хлор-4-(3-метил-1H-пиразол-1-ил)бензоил]-4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден}-N-(пиридин-2-илметил)ацетамид;
(2Z)-N-(2-амино-2-оксоэтил)-2-[1-(2-хлор-4-пирролидин-1-илбензоил)-4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден]ацетамид;
(2Z)-2-{4,4-дифтор-1-[4-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-2-(трифторметил)бензоил]-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден}ацетамид;
(2Z)-N-(2-амино-2-оксоэтил)-2-{4,4-дифтор-1-[4-(3R)-3-метилпирролидин-1-ил]-2-(трифторметил)бензоил]-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден}ацетамид;
(2Z)-2-{4,4-дифтор-1-[4-[(3R)-3-метилпирролидинн-1ил]-2-(трифторметил)бензоил]-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден}-N-(2-гидроксиэтил)ацетамид;
(2Z)-N-(2-амино-2-оксоэтил)-2-{4,4-дифтор-1-[4-(3S)-3-метилпирролидин-1-ил]-2-(трифторметил)бензоил]-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден}ацетамид;
(2Z)-2-{4,4-дифтор-1-[4-[(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-2-(трифторметил)бензоил]-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден]-N-(2-гидроксиэтил)ацетамид;
(2Z)-N-(2-амино-2-оксоэтил)-2-(1-{2-хлор-4-[(3R)-3-метилпирролидин-1-ил]бензоил}-4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден)ацетамид;
(2Z)-N-(2-амино-2-оксоэтил)-2-(1-{2-хлор-4-[(3S)-3-метилпирролидин-1-ил]бензоил}-4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден)ацетамид;
(2Z)-2-{4,4-дифтор-1-[4-(4-метил-1Н-пиразол-1-ил)-2-(трифторметил)бензоил]-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден}ацетамид;
(2Z)-N-(2-амино-2-оксоэтил)-2-{1-[4-(3,4-диметилпирролидин-1-ил)-2-(трифторметил)бензоил]-4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден}ацетамид; и
(2Z)-2-{4,4-дифтор-1-[2-метил-4-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)бензоил]-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден}ацетамид;
Соединения группы B включают:
(2Z)-2-{1-[2-хлор-4-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)бензоил-4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден}-N-[3-(гидроксиметил)фенил]ацетамид;
(2Z)-2-{1-[2-хлор-4-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)бензоил]-4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден}-N-[4-(гидроксиметил)фенил]ацетамид;
(2Z)-2-{1-[2-хлор-4-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)бензоил]-4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден}-N-[(6-метилпиридин-2-ил)метил]ацетамид;
3-[((2Z)-2-{1-[2-хлор-4-(3-метил-1H-пиразол-1-ил)бензоил]-4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден}ацетил)амино]бензамид;
4-[((2Z)-2-{1-[2-хлор-4-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)бензоил]-4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден}ацетил)амино]бензамид;
4-{[((2Z)-2-{1-[2-хлор-4-(3-метил-1H-пиразол-1-ил)бензоил]-4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден}ацетил)амино]метил}бензамид;
(2Z)-2-{1-[2-хлор-4-(3-метил-1H-пиразол-1-ил)бензоил]-4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден}-N-[3-(метоксиметил)фенил]ацетамид;
(2Z)-2-{1-[2-хлор-4-(3-метил-1H-пиразол-1-ил)бензоил]-4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден}-N-[3-(1-гидроксиэтил)фенил]ацетамид;
(2Z)-2-{1-[2-хлор-4-(3-метил-1H-пиразол-1-ил)бензоил]-4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден}-N-[3-(метилсульфонил)фенил]ацетамид;
(2Z)-N-(3-ацетилфенил)-2-{1-[2-хлор-4-{3-метил-1H-пиразол-1-ил)бензоил]-4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден]ацетамид;
(2Z)-2-{1-[2-хлор-4-(3-метил-1H-пиразол-1-ил)бензоил]-4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден}-N-(3-метилфенил)ацетамид;
(2Z)-2-{1-[2-хлор-4-(3-метил-1H-пиразол-1-ил)бензоил]-4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден}-N-(3-фторфенил)ацетамид;
(2Z)-2-{1-[2-хлор-4-(3-метил-1H-пиразол-1-ил)бензоил]-4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден}-N-[3-(2-гидроксиэтил)фенил]ацетамид;
(2Z)-2-{1-[2-хлор-4-(3-метил-1H-пиразол-1-ил)бензоил]-4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден}-N-(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)ацетамид;
1-((2Z)-2-{1-[2-хлор-4-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)бензоил]-4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден}ацетил)пиперидин-3-карбоксамид;
(2Z)-N-[4-(аминосульфонил)бензил]-2-{1-[2-хлор-4-(3-метил-1H-пиразол-1-ил)бензоил]-4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден]ацетамид;
(2Z)-2-{1-[2-хлор-4-(3-метил-1H-пиразол-1-ил)бензоил]-4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден}-N-(2-гидроксициклогексил)ацетамид;
(2Z)-N-[3-(2-амино-2-оксоэтил)фенил]-2-{1-[2-хлор-4-(3-метил-1H-пиразол-1-ил)бензоил]-4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден]ацетамид;
3-{3-[((2Z)-2-{1-[2-хлор-4-(3-метил-1H-пиразол-1-ил)бензоил]-4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден}ацетил)амино]фенил}пропанамид;
(2E)-3-{3-[((2Z)-2-{1-[2-хлор-4-(3-метил-1H-пиразол-1-ил)бензоил]-4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден}ацетил)амино]фенил)акриламид;
(2Z)-2-{1-[2-хлор-4-(3-метил-1H-пиразол-1-ил)бензоил]-4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден}-N-(2-оксопирролидин-3-ил)ацетамид;
(2Z)-2-{1-[2-хлор-4-(3-метил-1H-пиразол-1-ил)бензоил]-4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден}-N-(2-оксотетрагидрофуран-3-ил)ацетамид;
3-[((2Z)-2-{1-[2-хлор-4-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)бензоил]-4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден}ацетил)амино]-N-метилбензамид;
(2Z)-2-{1-[2-хлор-4-(3-метил-1H-пиразол-1-ил)бензоил]-4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден}-N-{2-[2-(гидроксиметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}ацетамид;
(2Z)-2-{1-[2-хлор-4-(3-метил-1H-пиразол-1-ил)бензоил]-4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден}-N-{2-[3-(гидроксиметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}ацетамид;
(2Z)-N-[3-(ацетиламино)фенил]-2-{1-[2-хлор-4-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)бензоил]-4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден}ацетамид;
(2Z)-2-{1-[2-хлор-4-(3-метил-1H-пиразол-1-ил)бензоил]-4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден}-N-(2-оксотетрагидротиофен-3-ил)ацетамид;
(2Z)-2-{1-[2-хлор-4-(3,3-диметилпирролидин-1-ил)бензоил]-4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден}-N-(пиридин-2-илметил)ацетамид;
(2Z)-2-{1-[2-хлор-4-(3,3-диметилпирролидин-1-ил)бензоил]-4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден}ацетамид;
(2Z)-N-(2-амино-2-оксоэтил)-2-{1-[2-хлор-4-(3-этил-3-метилпирролидин-1-ил)бензоил]-4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден}ацетамид;
(2Z)-N-(2-амино-2-оксоэтилил)-2-{1-[2-хлор-4-(3,3-диметилпирролидин-1-ил)бензоил]-4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден}ацетамид;
(2Z)-N-(2-амино-2-оксоэтилил)-2-{1-[2-хлор-4-(3-фенилпирролидин-1-ил)бензоил]-4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден]ацетамид;
(2Z)-2-{1-[2-хлор-4-(3,3-диметилпирролидин-1-ил)бензоил]-4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден}-N-(2-гидроксиэтил)ацетамид;
(2Z)-2-{1-[2-хлор-4-(3-фенилпирролидин-1-ил)бензоил]-4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден}ацетамид;
(2Z)-2-{1-[2-хлор-4-(3-этил-3-метилпирролидин-1-ил)бензоил]-4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден}ацетамид;
(2Z)-2-{4,4-дифтор-1-[4-[(3R)-3-метилпирролидин-1-ил]-2-(трифторметил)бензоил]-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден}-N-(2-гидроксиэтил)ацетамид;
(2Z)-2-{4,4-дифтор-1-[4-[(3R)-3-метилпирролидин-1-ил]-2-(трифторметил)бензоил]-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден}ацетамид;
(2Z)-2-{1-[2-хлор-5-фтор-4-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)бензоил]-4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден}ацетамид; и
(2Z)-2-{1-[2-хлор-4-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)бензоил]-4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден}-N-[4-(1,2-дигидроксиэтил)фенил]ацетамид.
Следующей целью настоящего изобретения является создание нового производного 4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепина, представленного следующей общей формулой (V), или его фармацевтически приемлемой соли, которые являются полезными промежуточными соединениями для получения производного 4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепина, представленного вышеуказанной общей формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли, которые можно использовать для лечения центрального несахарного диабета и/или никтурии.
Figure 00000009
где каждый символ имеет следующие значения:
R21 представляет низший алкил;
R22 представляет хлор или трифторметил;
R23, R24: один представляет -H, а другой представляет необязательно защищенную гидразиногруппу и
R21 представляет предпочтительно метил или этил, более предпочтительно метил.
Далее настоящее изобретение раскрывается более подробно.
В определении общей формулы для соединения настоящего изобретения, термин "низший алкил" означает одновалентную группу с неразветвленной или разветвленной углеродной цепью, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, и ее примеры включают метил, этил, пропил, бутил, пентил и гексил и их структурные изомеры, такие как изопропил, трет-бутил и т.п., причем из них предпочтительны алкилы, содержащие от 1 до 3 атомов углерода, такие как метил, этил, пропил, и изопропил.
Термин "низший алкенил" означает одновалентную группу с неразветвленной или разветвленной ненасыщенной углеродной цепью, содержащей от 2 до 6 атомов углерода, и ее примеры включают винил, аллил, 1-бутенил, 2-бутенил, 1-гексенил и 3-гексенил и их структурные изомеры, такие как 2-метилаллил и т.п., причем из них предпочтительны винил и аллил.
Термин "низший алкилен" означает двухвалентную группу с неразветвленной или разветвленной углеродной цепью, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, и ее примеры включают метилен, этилен, триметилен, метилметилен, метилэтилен, диметилметилен и т.п.
Термин "циклоалкил" означает одновалентную неароматическую углеводородную кольцевую группу, содержащую от 3 до 8 атомов углерода, которая может быть частично ненасыщенной, и ее примеры включают циклопропил, циклопентил, циклогексил, циклооктил, циклогексенил, циклооктандиенил и т.п.
Термин "арил" означает одновалентную моно- три-циклическую ароматическую углеводородную кольцевую группу, содержащую от 6 до 14 атомов углерода, и ее примеры включают фенил, нафтил и т.п., причем из них предпочтителен фенил.
Термин "ароматический гетероцикл" означает одновалентную моно- три-циклическую ароматическую кольцевую группу, содержащую гетероатом, такой как атом азота, атом кислорода, атом серы и т.п., и ее примеры включают пиридил, тиенил, фурил, бензимидазолил, пиразинил, пиридазинил, тиазолил, пиримидинил, бензотиазолил, пиразолил, индазолил, пирролил, оксазоил, тиазоил, тетразоил, индолил, хинолил, изотиазолил, изоксазоил, имидазоил и т.п., причем из них предпочтителен пиридил.
Термин "неароматический гетероцикл" означает одновалентную пяти- семичленную кольцевую группу, содержащую гетероатом, такой как атом азота, атом кислорода, атом серы и т.п., которая может быть частично ненасыщенной и может быть конденсирована с арилом или ароматическим гетероциклом, и ее примеры включают пирролидинил, имидазолидинил, пиперидинил, пиперазинил, азепинил, морфонил, тиоморфонил, тетрагидрофурил, тетрагидротиенил и т.п., причем из них предпочтительны пирролидинил, тетрагидрофурил и тетрагидротиенил.
Термин "ароматический циклический амино" означает одновалентную пяти- семичленную ароматическую циклическую аминогруппу, которая может содержать атом азота, кислорода или серы, и ее примеры включают бензимидазолил, индолил, пиразолил, индазолил, пирролил, имидазолил и т.п., причем из них предпочтителен пиразолил.
Термин "неароматический циклический амино" означает одновалентную трех- десятичленную, предпочтительно пяти-семичленную, неароматическую циклическую аминогруппу, которая может быть частично ненасыщенной и включает атом азота, кислорода или серы, и ее примеры включают пирролидинил, пиперидинил, азепинил, морфонил, тиоморфонил, пиперазинил, пиразолидинил, индолинил, изоиндолинил, дигидропирролил, пирролинил, дигидропирролинил и т.п., причем из них предпочтительны пирролидинил, пиперидинил и дигидропирролил.
Термин "галоген" означает одновалентную группу атома галогена, и ее примеры включают фтор, хлор, бром, йод и т.п.
В качестве группы заместителей, которую можно определить термином "необязательно замещенный" или "который может быть замещен", можно использовать те, которые обычно используют в качестве групп заместителей для каждой соответствующей группы, и каждая группа может содержать одну или более из групп заместителей.
В определении R1 термин "необязательно замещенная аминогруппа" включает группы, представленные вышеуказанными общими формулами (II) и (III).
В качестве групп заместителей, которые можно использовать в случае "арила, циклоалкила, ароматического гетероцикла или неароматического гетероцикла, каждый из которых может быть замещен" в определении R12, и "необязательно замещенной неароматической циклической аминогруппы" и "необязательно замещенной ароматической циклической аминогруппы" в определении R13, R14, R3, и R4, примерами могут служить следующие группы от (a) до (h).
RА представляет низшую алкильную группу, которая может быть замещена одной или более из групп, выбранных из группы, состоящей из -OH, -O-низшего алкила, аминогруппы, которая может быть замещена одним или двумя низшими алкилами, карбамоила, который может быть замещен одним или двумя низшими алкилами, арила, ароматического гетероцикла и галогена.
(a) галоген;
(b) -OH, -O-RA, -O-арил, -OCO-RA, оксо(=O);
(c) -SH, -S-RA, -S-арил, -SO-RA, -SO-арил, SO2-RА, -SO2-арил, сульфамоил, который может быть замещен одним или двумя RA;
(d) амино, который может быть замещен одним или двумя RA,
-NHCO-RA, -NHCO-арил, -NHSO2-RA, -NHSO2-арил, нитро;
(e) -CHO, -CO-RA, -CO2H, -CO2-RA, карбамоил, который может быть замещен одним или двумя RA, циано;
(f) арил или циклоалкил, причем каждый из них может быть замещен одной или более из групп, выбранных из группы, состоящей из -OH, -О-низшего алкила, аминогруппы, которая может быть замещена одним или двумя низшими алкилами, карбамоила, который может быть замещен одним или двумя низшими алкилами, арила, ароматического гетероцикла, галогена и RA;
(g) ароматический гетероцикл или неароматический гетероцикл, причем каждый из них может быть замещен одной или более из групп, выбранных из группы, состоящей из -OH, -O-низшего алкила, аминогруппы, которая может быть замещена одним или двумя низшими алкилами, карбамоила, который может быть замещен одним или двумя низшими алкилами, арила, ароматического гетероцикла, галогена и RA;
(h) низший алкил или низший алкенил, причем каждый из них может быть замещен одной или более из групп, выбранных из групп заместителей, раскрытых в (a) до (g).
В качестве защитных групп, которые можно использовать для "необязательно защищенной гидразиногруппы" в определении R23 и R24, можно использовать те, которые обычно используют в качестве защитных групп для аминогруппы, и те, что раскрыты в "Protective Groups in Organic Synthesis", third edition, edited by Greene and Wuts. Их примеры включают ацетил, метоксикарбонил, этоксикарбонил, трет-бутилоксикарбонил, бензилоксикарбонил, фталимид и т.п., причем из них предпочтителен трет-бутилоксикарбонил.
Соединение, представленное общей формулой (I), может включать асимметричные атомы углерода в соответствии с типами групп заместителей, и могут существовать оптические изомеры на основе асимметричного атома углерода. Соединение настоящего изобретения включает смесь этих оптических изомеров или выделенные изомеры. Кроме того, таутомеры могут быть включены в соединение настоящего изобретения, и соединение настоящего изобретения включает эти изомеры в виде смеси или в выделенном виде.
Кроме того, соединение настоящего изобретения может образовывать соль, которая включена в настоящее изобретение, если только она фармацевтически приемлема. Примеры солей включают соли присоединения минеральных кислот, таких как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, иодистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т.п., или органических кислот, таких как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, щавелевая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, молочная кислота, яблочная кислота, виннокаменная кислота, лимонная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, аспарагиновая кислота, глутаминовая кислота и т.п.; соли неорганических оснований, такие как соли натрия, калия, магния, кальция и т.п., или соли органических оснований, таких как метиламин, этиламин, этаноламин, лизин, орнитин и т.п., и соли аммония, и т.п. В настоящее изобретение включены также гидраты и сольваты соединения и их фармацевтически приемлемые соли настоящего изобретения, и те, которые обладают полиморфизмом. Кроме того, соединения настоящего изобретения включают соединения, так называемые пролекарства, которые подвергаются метаболизму в живом организме, превращаясь в соединение общей формулы (I) или его соль. В качестве примеров соединений, образующих пролекарства, можно указать те, которые раскрыты в Prog. Med., 5; 2157-2161, 1985, и Hirokawa Shoten, 1990, "Development of medicine" Vol. 7, Molecular Design, pp 163-198.
Способы получения
Соединение и его фармацевтически приемлемую соль можно получить различными известными способами синтеза, используя характеристики основной цепи или типов групп заместителей. Характерные способы получения будут проиллюстрированы более подробно. И в соответствии с типами функциональных групп, в некоторых случаях выгодно с точки зрения способов получения заместить функциональную группу соответствующей защитной группой, т.е. группой, которую легко превратить в функциональную группу на стадии получения исходного вещества или промежуточного соединения. Затем, при необходимости, защитную группу удаляют, получая нужное соединение. Примеры функциональных групп включают гидрокси, карбокси и аминогруппы, а примеры защитных групп включают те, что раскрыты в "Protective Groups in Organic Synthesis", third edition, edited by Greene and Wuts. Предпочтительно использовать их соответствующим образом в зависимости от условий реакции.
Первый способ получения
(Первая стадия)
Figure 00000010
(где R2, R3 и R4 имеют указанные выше значения; и один из Х и Y представляет -H, низший алкил или галоген, а другой представляет отщепляемую группу или аминогруппу).
На этой стадии, отщепляемую группу X или Y в соединении (1a) замещают необязательно замещенным неароматическим циклическим амином или ароматическим циклическим амином ("(1b)") до получения соединение (1c) или аминогруппу X или Y превращают в группу пиррол-1-ила. Примеры отщепляемых групп X или Y включают атом галогена, метилсульфонил, 1H-бензотриазол-1-илокси, метансульфонилокси, п-толуолсульфонилокси и трифторметансульфонилокси.
Если один из R3 и R4 представляет пиррол, один из X и Y представляет аминогруппу, и в этом случае, соединение (1с) можно получить по способу J.Med. Chem., 28(10), 1405, 1985.
И, если X или Y представляют отщепляемую группу, предпочтительно I, Br, или трифторметансульфонилокси, соединение (1с) можно получить, осуществляя реакцию сочетания, используя Pd(0). Реакцию сочетания можно осуществить по способу Tetrahedron Letters, Vol. 38, № 66, pp. 6359-662, 1997.
И, если X представляет отщепляемую группу, предпочтительно F или Cl, соединение (1с) можно получить, осуществляя реакцию замещения. Указанную реакцию можно вести без растворителя, или в инертном растворителе, включая ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол и т.п.; эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран (ТГФ), диоксан и т.п.; галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, хлороформ и т.п.; N,N-диметилформамид (ДМФ); диметилацетамид (ДМА); N-метилпирролидон; диметилсульфоксид (ДМСО); сложные эфиры, такие как этил уксусная кислота (EtOAc); ацетонитрил и т.п., или спиртовые растворители, такие как метанол (MeOH), этанол (EtOH), 2-пропанол и т.п., при комнатной температуре или при нагревании с обратным холодильником, используя равные молярные количества соединения (1a) и соединения (1b), или избыточное количество одного из них.
В зависимости от того соединения, которое нужно получить, выгодно вести реакцию в присутствии органического основания (предпочтительно триэтиламина, диизопропилэтиламина, N-метилморфолина, пиридина, 4-(N,N-диметиламино)пиридина), или соли щелочного металла (предпочтительно карбоната калия, карбоната цезия, гидроксида натрия или гидрида натрия). И, если один из R3 и R4 представляет необязательно замещенную пиразолилильную группу, реакцию замещения можно осуществить, используя необязательно защищенный гидразин, предпочтительно гидразин, защищенный моно трет-бутил оксикарбонилом вместо соединения (1b), и затем, при необходимости, защитную группу удаляют для реакции защищенной формы альдегида ацилацетальдегида (например, диметилацеталя ацетилацетальдегида) до образования необязательно замещенного пиразольного кольца. Образование пиразольного кольца выгодно осуществить в присутствии кислоты, предпочтительно хлористоводородной кислоты, трифторуксусной кислоты, п-толуолсульфоновой кислоты и т.п.), при комнатной температуре или при нагревании.
Вторая стадия
Figure 00000011
На этой стадии соединение (1c), полученное на первой стадии первого способа получения, гидролизуют до получения соединения (1d).
Реакцию можно вести в растворителе, инертном в отношении соединения (1c), таком как ароматический углеводород, эфир, галогенированный углеводород, спирт, ДМФ, ДМА, ДМСО, пиридин, вода и т.п., в присутствии минеральной кислоты, такой как серная кислота, хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, в присутствии органической кислоты, такой как муравьиная кислота, уксусная кислота и т.п., или в присутствии основания, такого как гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат калия, карбонат натрия, карбонат цезия или аммиак, в условиях охлаждения или нагревания с обратным холодильником. Температуру реакции можно выбрать соответствующим образом, в зависимости от соединения.
Третья стадия
Figure 00000012
(где R5 имеет указанные выше значения).
На этой стадии, соединение (1d) настоящего изобретения получают амидированием соединения (1d), полученного на второй стадии первого способа получения, или его реакционно-способного производного, соединением (1e).
В качестве реакционно-способного производного соединения (1d) можно использовать обычный сложный эфир, такой как метиловый сложный эфир, этиловый сложный эфир, трет-бутиловый сложный эфир и т.п.; галогенангидрид, такой как хлорангидрид, бромангидрид и т.п.; азид кислоты; активный сложный эфир N-гидроксибензотриазола, п-нитрофенола, или N-гидроксисукцинимида и т.п.; симметричный ангидрид кислоты; смешанный ангидрид кислоты алкилгалогенидкарбоната и т.п., и алкилового сложного эфира галогенкарбоновой кислоты, пивалоилгалогенида, хлорангидрид п-толуолсульфоновой кислоты и т.п.; и смешанный ангдрид кислоты типа фосфата, полученный при взаимодействии дифенилфосфорилхлорида и N-метилморфолина.
И, если соединение (1d) используют в форме свободной кислоты или активного сложного эфира без выделения, предпочтительно использовать конденсирующий агент, такой как дициклогексилкарбодиимид (DCC), 1,1'-карбонилбис-1H-имидазол(CDI), дифенилфосфорилазид (DPPA), диэтилфосфорилцианид и гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (EDCI-HCl) и т.п.
В частности, в настоящем изобретении обычно используют способ с использованием хлорангидрида, способ осуществления реакции в присутствии как активного этерифицирующего агента, так и конденсирующего агента, или способ, состоящий в обработке обычного сложного эфира амином, так как при этом легко получать соединение настоящего изобретения. Реакцию, хотя она варьируется в зависимости от используемого реакционно-способного производного или конденсирующего агента, ведут в инертном органическом растворителе, таком как галогенированный углеводород, ароматический углеводород, эфир, сложный эфир, ацетонитрил, ДМФ или ДМСО и т.п., при охлаждении, при охлаждении до комнатной температуры или при комнатной температуре, или при нагревании до температуры окружающей среды.
При осуществлении указанной реакции, для того, чтобы она протекала гладко, в некоторых случаях выгодно использовать соединение (1e) в избытке, или вести реакцию в присутствии основания, такого как N,N-диметиланилин, пиридин, 4-(N,N-диметиламино)пиридин, пиколин, лутидин и т.п.. И можно использовать соль сильной кислоты и слабого основания, такую как гидрохлорид пиридина, п-толуолсульфонат пиридина, гидрохлорид N,N-диметиланилина и т.п. Кроме того, пиридин можно использовать в качестве растворителя.
В частности, предпочтительно вести реакцию в растворителе, таком как ацетонитрил, ДМФ и т.п., в присутствии основания, такого как пиридин, N,N-диметиланилин и т.п., или соли, такой как гидрохлорид пиридина и т.п.
Четвертая стадия
Figure 00000013
(где NRR' представляет необязательно замещенный амино, предпочтительно группу, представленную общей формулой (II) или (III)).
На этой стадии, соединение (1f) настоящего изобретения, полученное на третьей стадии первого способа получения, гидролизуют для получения соединения (1g) настоящего изобретения и затем соединение (I) настоящего изобретения получают амидированием соединения (1g) или его реакционно-способного производного соединением (1h).
Каждую реакцию можно осуществить в соответствии со второй стадией или третьей стадией первого способа получения.
Второй способ получения
Figure 00000014
В этом способе соединение (1e) гидролизуют на первой стадии для получения соединения (2a), соединение (2b) получают амидированием соединения (2a) или его реакционно-способного производного соединением (1h) на второй стадии и затем соединение (I) получают амидированием соединения (2b) соединением (1d) или его реакционно-способным производным на третьей стадии.
Реакцию на первой стадии можно вести в соответствии со второй стадией первого способа получения, а реакции на второй и третьей стадиях в соответствии с третьей стадией первого способа получения.
Третий способ получения
Figure 00000015
В этом способе, соединение (3b) получают амидированием соединения (2b), полученного на второй стадии второго способа получения, соединением (3a) или его реакционно-способным производным на первой стадии, и на второй стадии отщепляемую группу X или Y полученного соединения (3b) замещают соединением (1b) или необязательно замещенным гидразином до образования необязательно замещенного пиразольного кольца, как показано на первой стадии первого способ получения, получая в результате соединение (I) настоящего изобретения. Отщепляемой группой у X или Y является группа, определенная для первой стадии первого способа получения.
Реакцию на первой стадии можно осуществить в соответствии с третьей стадией первого способа получения, и реакцию на второй стадии в соответствии с первой стадией первого способа получения.
Четвертый способ получения
Figure 00000016
(I) В этом способе соединение (4a) получают амидированием соединения (1e) соединением (3a) или его реакционно-способным производным на первой стадии, полученное соединение (4a) гидролизуют до получения соединения (4b) на второй стадии, и соединение (3b) получают амидированием полученного соединения (4b) или его реакционно-способного производного, соединением (1h) на третьей стадии, и затем на четвертой стадии отщепляемую группу X или Y полученного соединения (3b) замещают соединением (1b) или необязательно замещенным гидразином для получения необязательно замещенного пиразольного кольца, как представлено на первой стадии первого способа получения, получая в результате соединение (I) настоящего изобретения. Отщепляемой группой X или Y является группа, как определено на первой стадии первого способа получения.
Реакции на первой и третьей стадиях можно осуществить в соответствии с третьей стадией первого способа получения, реакцию на второй стадии в соответствии со второй стадией первого способа получения, и реакцию на четвертой стадии в соответствии с первой стадией первого способа получения.
Пятый способ получения
Figure 00000017
Figure 00000018
В этом способе на первой стадии отщепляемую группу X или Y соединения (4a), полученного на первой стадии четвертого способа получения, замещают соединением (1b) или необязательно замещенным гидразином с образованием необязательно замещенного пиразольного кольца, как представлено на первой стадии первого способа получения, тем самым получая соединение (1f) настоящего изобретения, которое гидролизуют до получения соединения (1g) настоящего изобретения на второй стадии, и затем соединение (I) настоящего изобретения получают амидированием соединения (1g) или его реакционно-способного производного соединением (1h) на третьей стадии. Отщепляемая группа X или Y имеет значения, как определено на первой стадии первого способа получения.
Реакцию на первой стадии можно осуществить в соответствии с первой стадией первого способа получения, реакцию на второй стадии в соответствии со второй стадией первого способа получения, и реакцию на третьей стадии в соответствии с третьей стадией первого способа получения.
Полученное таким образом соединение настоящего изобретения выделяют и очищают либо в его свободной форме, либо в виде его соли. Соль соединения (I) можно получить, подвергая его обычной реакции получения соли. Выделение и очистку осуществляют, используя обычные химические методы, такие как экстракция, концентрирование, выпаривание, кристаллизация, фильтрование, перекристаллизация, различные типы хроматографии и т.п.
Различные типы изомеров можно выделить обычным способом, используя различия в физико-химических характеристиках изомеров. Например, рацемические соединения можно выделить, используя обычные способы разделения рацемических соединений, например, способ, в котором рацемические соединения превращают в диастереоизомерные соли, используя оптически активное соединение, такое как виннокаменная кислота и т.п., и затем подвергают оптическому разделению. Диастереоизомеры можно разделить фракционной кристаллизацией, или с использованием различных типов хроматографии или т.п. Кроме того, оптически активные соединения можно получить, используя подходящие оптически активные исходные вещества.
Соединение и соль настоящего изобретения обладают превосходными стимулирующими эффектами в отношении рецепторов V2 аргинин-вазопрессина. Так, соединение настоящего изобретения, обладающее антидиуретическим действием и эффектами высвобождения агентов коагуляции крови VIII фактора и фактора фон Виллебранда, можно использовать для лечения различных заболеваний мочеполовой системы, полиурии или геморрагических состояний, и оно является эффективным при диагностике, профилактике и лечении полиурии, недержания мочи, центрального несахарного диабета, никтурии, ночного энуреза, спонтанных кровотечений, гемофилии, болезни фон Виллебранда, уремии, врожденной или приобретенной дисфункции тромбоцитов, кровотечений при травмах или хирургических вмешательствах, гепатоцирроза и т.п.
Так как соединение настоящего изобретения обладает небольшим ингибирующим действием в отношении ферментов метаболизма лекарств CYP3A4 и CYP2C9, существует меньше проблем в отношении взаимодействия с другими лекарствами, метаболизм которых опосредствован CYP3A4 или CYP2C9, по сравнению с известными производными бензазепина, оказывающими агонистическое действие в отношении V2 рецептора аргинин-вазопрессина, и это соединение можно безопасно использовать в комбинированном лечении с различными препаратами.
Примеры лекарств, метаболизм которых опосредствован CYP3A4, включают симвастатин, ловастатин, флувастатин, мидазолам, нифедипин, амлодипин, никардипин и т.п., и примеры лекарств, метаболизм которых опосредствован CYP2C9, включают диклофенак, ибупрофен, индометацин, толбутамид, глибенкламид, лозартан и т.п. (General Clinic, 48(6), 1427-1431, 1999).
Фармацевтическая эффективность соединения настоящего изобретения была подтверждена следующими анализами:
(1) анализ связывания V2 рецепторов
Образец мембран клеток СНО, экспрессирующих V2 человека, приготавливают в соответствии со способом Tahara, et al. (British Journal of Pharmacology. Vol 125, p. 1463-1470, 1998). 2 мкг мембранного образца инкубируют в полном количестве 250 мкл 50 мМ буферного раствора трис-хлорноватой кислоты (pH7,4), содержащего 10 мМ MgCl2 и 0,1% альбумина бычьей сыворотки (BSA), вместе с [3H]-аргинин-вазопрессином (здесь и далее именуемом [3H]-вазопрессин) (0,5 нМ, удельная активность = 75 Кюри/ммоль) и тестируемым соединением (10-10~10-5 M) при 25° в течение 60 минут. Затем выделяют свободный [3H]-вазопрессин и связывающий рецепторы [3H]-вазопрессин, используя клеточный сборник, и связывающий рецепторы [3H]-вазопрессин адсорбируют на стеклянном фильтре Unifilter Plate GF/B, хорошо сушат и затем смешивают с сцинтилляционным коктейлем для микропланшетов. Количество связывающего рецепторы [3H]-вазопрессина определяют, используя наивысший отсчет, и степень ингибирования рассчитывают, используя следующее уравнение.
Степень ингибирования(%) = 100-(C1-B1)/(C0-B1) X 100
C1 представляет количество [3H]-вазопрессина, связанного с мембранным образцом, в том случае, когда образец мембранных рецепторов обрабатывают в присутствии тестируемого соединения известной концентрации и [3H]-вазопрессина C0 представляет количество [3H]-вазопрессина, связанного с мембранным образцом, в том случае, когда образец мембранных рецепторов обрабатывают [3H]-вазопрессином, в отсутствие тестируемого соединения
B1 представляет количество [3H]-вазопрессина, связанного с мембранным образцом, в том случае, когда образец мембранных рецепторов обрабатывают вместе с избыточным количеством вазопрессина (10-6 M) и [3H]-вазопрессина.
Используя вышеприведенное уравнение, рассчитывают концентрацию тестируемого соединения, соответствующую степени ингибирования 50% (IC50), а из этого рассчитывают степень сродства тестируемого соединения к рецептору, т.е. коэффициент диссоциации (Ki), используя следующее уравнение.
Коэффициент диссоциации(Ki) = IC50/(1+[L]/Kd),
где [L] представляет концентрацию [3H]-вазопрессина.
Kd представляет коэффициент диссоциации [3H]-вазопрессина для рецептора, рассчитанный на основании анализа насыщения связывания.
Таблица 1
Сродство к V2 рецептору
Соединение Ki(нм) Соединение Ki(нм)
Пример 72 3,7 Пример 58 4,8
Пример 76 2,2 Пример 74 5,6
Пример 119 5,6 Контроль 68
В качестве контроля использовали соединение примера 32, раскрытого в WO 97/22591 (название соединения: 2-[(5R)-1-(2-хлор-4-пирролидин-1-илбензоил)-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-5-ил]-N-изопропилацетамид).
Как следует из результатов таблицы 1, было подтверждено, что соединение настоящего изобретения обладает высоким сродством к V2 рецептору.
(2) Анализ антидиуретической способности (внутривенное введение)
В этом анализе используют по 5 самцов крыс линии Wistar (возраст 10-12 недель) в каждой группе. Животным группы А внутривенно вводят 0,3 мг/кг соединения примера 135, животным группы В внутривенно вводят B, 0,3 мг/кг соединения примера 201, и животным группы С внутривенно вводят 1 мл/кг физиологического раствора, содержащего ДМСО в качестве контроля. Через 15 минут перорально вводят 30 мл/кг дистиллированной воды (водная нагрузка). В течение 2 часов после водной нагрузки мочу собирают в клетках для определения метаболизма и количество мочи, когда водная нагрузка доходит до 100%, рассчитывают как скорость мочевыделения. В этом анализе используют среднее значение скорости мочевыделения для каждой группы в течение 1 часа и в течение 2 часов после водной нагрузки. Результаты представлены в следующей таблице 2.
Таблица 2
Антидиуретическое действие (внутривенное введение)
  Соединение Скорость мочевыделения (%)
Спустя 1 час Спустя 2 часа
Группа А Пример 135 0 1,1
Группа В Пример 201 0 13,3
Группа С ДМСО 49,9 58,4
Как следует из результатов таблицы 2, было подтверждено, что соединение настоящего изобретения обладает превосходным антидиуретическим действием.
(3) Анализ антидиуретического действия (пероральное введение)
В этом анализе используют самцов крыс линии Wistar (возраст 10-12 недель). Тестируемое соединение вводят перорально и через 15 минут перорально вводят по 30 мл/кг дистиллированной воды (водная нагрузка). В течение 4 часов после водной нагрузки мочу собирают в клетках для определения метаболизма и количество мочи, когда водная нагрузка доходит до 100%, рассчитывают как скорость мочевыделения. В этом анализе используют количество тестируемого соединения, необходимое для уменьшения скорости мочевыделения на 50% (ED50). Полученные результаты представлены в таблице 3.
Таблица 3
Антидиуретическое действие (пероральное введение)
Соединение ED50 (мг/кг) Соединение ЭД50 (мг/кг)
Пример 139 0,14 Пример 174 0,17
Пример 76 0,22 Пример 173 0,16
Пример 175 0,38  
Как видно из данных таблицы 3, было показано, что соединение настоящего изобретения оказывает превосходное антидиуретическое действие при пероральном введении, так же как при внутривенном введении.
(4) Анализ ингибирования фермента цитохрома P450 (3A4)
Анализ осуществляют в соответствии со способом Crespi, et al. (Analytical Biochemistry, 248,188-190, 1997).
Используют планшет с 96 лунками и 7-бензилокси-4-(трифторметил)кумарин (5x10-5 M) в качестве субстрата, тестируемое соединение (4,9x10-8~5x10-5 M) и фермент (5x10-9 M) инкубируют в полном количестве 200 мкл 200 мМ фосфатного буферного раствора (pH 7,4), содержащего 8,2 мкМ NADP+, 0,41 мМ глюкоза-6-фосфата, 0,41 мМ MgCl2 и 0,4 ед/мл глюкоза-6-фосфат дегидрогеназы при 37° в течение 30 минут. Затем к этому добавляют 0,5 M водный раствор 2-амино-2-гидроксиметил-1,3-пропандиола, содержащий 80% ацетонитрил для остановки реакции, и интенсивность флуоресценции измеряют, используя устройство для определения флуоресценции планшета (возбуждение на длине волны 409 нм, длина волны флуоресценции 530 нм). Степень ингибирования рассчитывают, используя следующее уравнение, и рассчитывают концентрацию тестируемого соединения, соответствующую степени ингибирования 50% (IC50).
Результаты представлены в следующей таблице 4.
Степень ингибирования (%) = 100-(C1-B1)/(С0-B1)x100
C1 - интенсивность флуоресценции в присутствии известной концентрации тестируемого соединения, фермента и субстрата;
C0 - интенсивность флуоресценции в присутствии фермента и субстрата, но в отсутствие тестируемого соединения;
B1 - интенсивность флуоресценции контрольной лунки.
(5) Эффекты ингибирования фермента цитохром P450 (2C9)
Этот анализ осуществляют в соответствии со способом Crespi, et al. (Analytical Biochemistry, 248, 188-190, 1997).
Используют 96-луночный планшет и 7-метокси-4-(трифторметил)кумарин (7,5x10-5 M) в качестве субстрата, тестируемое соединение (4,9x10-8~5x10-5 M) и фермент (10-8 M) инкубируют в полном объеме 200 мкл 200 мМ фосфатного буферного раствора (pH7,4), включающего 8,2 мкМ NADP+, 0,41 мМ глюкоза-6-фосфата, 0,41 мМ MgCl2 и 0,4 Ед/мл глюкоза-6-фосфат дегидрогеназы при 37° в течение 45 минут. Затем к этому добавляют 0,5 M водный раствор 2-амино-2-гидроксиметил-1,3-пропандиола, содержащий 80% ацетонитрила, для остановки реакции и измеряют интенсивность флуоресценции, используя устройство для измерения флуоресценции на планшете (длина волны возбуждения 409 нм, длина волны флуоресценции 530 нм). Степень ингибирования рассчитывают из приведенного выше в (4) уравнения и рассчитывают концентрацию тестируемого соединения, соответствующую степени ингибирования 50% (IC50).
Результаты представлены в приведенной далее таблице 4.
Таблица 4
Эффекты ингибирования CYP(3A4 и 2C9)
Соединение IC50 (мкМ)
CYP3A4 CYP2C9
Пример 8 >20 13
Пример 190 16 6,5
Пример 220 10 11
Контроль <0,091 <0,091
Как представлено в таблице 4, соединение настоящего изобретения демонстрирует весьма низкие эффекты ингибирования ферментов метаболизма лекарств CYP3A4 и CYP2C9. В качестве контроля используют то же соединение, что и в таблице 1.
Фармацевтическую композицию настоящего изобретения можно получить обычными способами, используя один или более из типов соединений настоящего изобретения и фармацевтические носители, наполнители и другие добавки, обычно используемые при приготовлении лекарственных препаратов.
Их можно вводить либо перорально в виде таблеток, пилюль, капсул, гранул, порошков, растворов и т.п. или парэнтерально в виде препаратов для инъекций, таких как внутривенные инъекции, внутримышечные инъекции и т.п., или в виде суппозиториев, или в виде препаратов для назального введения, введения через слизистую, или для чрескожного введения и т.п.
Твердые композиции, предназначенные для перорального введения, в соответствии с настоящим изобретением используют в виде таблеток, порошков, гранул и т.п. При получении таких твердых композиций одно или более из активных веществ смешивают с, по крайней мере, одним инертным разбавителем, таким как лактоза, маннит, глюкоза, гидроксипропилцеллюлоза, микрокристаллическая целлюлоза, крахмал, поливинилпирролидон, метасиликат или алюминат магния. Обычно, композиция может содержать добавки, отличающиеся от инертного разбавителя, которые включают смазывающие агенты, такие как стеарат магния, разрыхляющие агенты, такие как гликолят кальцийцеллюлозы, стабилизирующие агенты, такие как лактоза, и агенты, способствующие солюбилизации, такие как глутаминовая кислота или аспарагиновая кислота. При необходимости таблетки или пилюли можно покрыть сахарной оболочкой или пленкой растворимых в желудке или растворимых в кишечнике веществ, таких как сахароза, желатин, гидроксипропилцеллюлоза, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, или т.п.
Жидкие композиции для перорального введения включают фармацевтически приемлемые эмульсии, растворы, суспензии, сиропы, эликсиры и т.п. и содержат обычно используемые инертные разбавители, такие как очищенная вода или этанол. Помимо инертных разбавителей композиция может содержать вспомогательные агенты, такие как увлажняющие агенты, и суспендирующие агенты, такие как подсластители, вкусовые агенты, ароматизаторы и антисептики.
Препараты для инъекций для парэнтерального введения включают асептические водные или неводные растворы, суспензии и эмульсии. Примеры водных растворов и суспензий включают дистиллированную воду для инъекций и физиологические растворы.
Примеры неводных растворов и суспензий включают растительные масла, такие как пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, оливковое масло или т.п., спирты, такие как этанол, полисорбат 80 и т.п. Такие композиции могут, кроме того, содержать вспомогательные агенты, такие как антисептические и увлажняющие агенты, диспергирующие агенты, стабилизаторы (например, лактозу), и агенты, способствующие солюбилизации (например, глутаминовую кислоту или аспарагиновую кислоту). Эти композиции стерилизуют, например, путем фильтрования через удерживающий бактерии фильтр, смешивая с бактерицидными агентами, или используя облучение. В другом варианте, их можно использовать, создавая вначале стерильные твердые композиции, и затем растворяя их в стерильной воде или в стерильных растворителях для инъекций перед использованием.
В случае препаратов для перорального введения, суточная доза составляет приблизительно 0,0001~50 мг/кг веса тела, предпочтительно приблизительно 0,001-10 мг/кг и более предпочтительно приблизительно 0,01-1 мг/кг, и суточную дозу вводят один раз в сутки, или разделив ее на 2-4 дозы в сутки. В случае внутривенного введения суточная доза составляет приблизительно 0,0001-1 мг/кг веса тела, предпочтительно приблизительно 0,0001-0,1 мг/кг, и суточная доза вводится один раз в сутки, или ее разделяют на несколько доз в сутки. Величину дозы приблизительно определяют, учитывая симптомы, возраст и пол и т.п. пациента, требующего лечения. Так как доза варьируется в зависимости от условий, в некоторых случаях достаточными оказываются меньшие дозы.
Предпочтительный вариант осуществления изобретения
Далее изобретение раскрывается более наглядно со ссылками на примеры, но эти примеры никоим образом не ограничивают настоящее изобретение. В этой связи, новые вещества включены в исходные вещества, которые используют в примерах, а способы получения исходных веществ из известных веществ раскрыты в сравнительных примерах.
Сравнительный пример 1
20,85 г метил 2-хлор-4-фторбензоата растворяют в 150 мл N-метилпирролидона, и к этому добавляют 30,68 г карбоната калия и 9,38 мл 3-метилпиразола, и указанную смесь перемешивают при 120° в течение 3 часов. Кроме того, к этому добавляют 1,79 мл 3-метилпиразола и указанную смесь перемешивают при 120°C в течение 3 часов. Реакционный раствор охлаждают, смешивают с водой, и экстрагируют EtOAc. Органический слой промывают водой и рассолом и затем сушат над сульфатом магния. Растворитель выпаривают и затем остаток очищают, используя хроматографическую колонку с силикагелем (гексан-EtOAc (20:1)), получая 9,25 г метил 2-хлор-4-(3-метил-1H-пиразол-1-ил)бензоата.
Соединения сравнительных примеров 2-40 получают по способу сравнительного примера 1.
Сравнительный пример 41
2,0 г метил 4-амино-2-хлорбензоата растворяют в 10 мл уксусной кислоты, к этому добавляют 2,0 мл 2,5-диметокситетра-гидрофурана и указанную смесь нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 15 минут. После охлаждения реакционного раствора растворитель выпаривают. Полученный остаток смешивают с EtOAc и насыщенным водным раствором NaHCO3 и экстрагируют. Органический слой промывают рассолом и сушат над безводным сульфатом натрия. После выпаривания растворителя остаток очищают, используя хроматографическую колонку с силикагелем (гексан-EtOAc (4:1)), получая 2,1 г метил 2-хлор-4-(1H-пиррол-1-ил)бензоата.
Соединение сравнительного примера 42 получают по способу сравнительного примера 41.
Сравнительный пример 43
2,0 г метил 4-бром-2-метилбензоата растворяют в 20 мл толуола, и к этому добавляют 1,08 мл пирролидина, 4,0 г карбоната цезия, 200 мг трис(дибензилиденацетон)-дипалладия (0) и 200 мг (R)-(+)-2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтила, и затем указанную смесь нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 6 час. Реакционный раствор охлаждают, смешивают с водой и EtOAc и экстрагируют. Органический слой промывают водой и рассолом и сушат над безводным сульфатом натрия. После выпаривания растворителя, остаток очищают, используя хроматографическую колонку с силикагелем (гексан-EtOAc (25:1)), получая 0,784 г метил 2-метил-4-пирролидин-1-илбензоата.
Соединение сравнительного примера 44 получают по способу сравнительного примера 43.
Сравнительный пример 45
9,25 г соединения сравнительного примера 1 растворяют в 10 мл уксусной кислоты и 10 мл 6 M водного раствора HCL и затем указанную смесь нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 13 час. Реакционный раствор охлаждают, и затем выливают в ледяную воду, и полученные таким образом кристаллы отфильтровывают, получая 8,56 г 2-хлор-4-(3-метилпиразол-1-ил)бензойной кислоты.
Сравнительный пример 46
10,7 г соединения сравнительного примера 2 растворяют в 60 мл MeOH и 20 мл 5M водного раствора NaOH и указанную смесь нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 2 часов. Реакционный раствор охлаждают, и затем нейтрализуют 2 M водным раствором HCI, и растворитель выпаривают. К полученному остатку добавляют воду и полученные таким образом кристаллы отфильтровают, получая 10,17 г 2-хлор-4-пирролидин-1-илбензойной кислоты.
Соединения сравнительных примеров 47-88 получают по способу сравнительного примера 46.
Строение и физические характеристики соединений сравнительных примеров представлены в таблицах 5-8.
В таблицах символы имеют следующие значения:
Rf означает номер сравнительного примера;
MS представляет результаты масс-спектрометрического исследования (FAB-MS(M+H)+, если нет других указаний, и MM, MN, и ME соответственно означают FAB-MS(M)+, FAB-MS(M-H)+, и EI-MS(M)+);
Rb, Rc, Rd представляют группы заместителей в общей формуле (Me: метил, Et:, iPr: изопропил, cPr: циклопропил, tBu: трет-бутил, Ph: фенил, pra: пиразолил, pyrr:пирролидинил, mor: морфолинил, the: тиенил, imid: имидазолил, bimid: бензимидазолил, pipe: пиперидил, di: ди). Цифра перед группой заместителя указывает положение заместителя. Таким образом, например, 3-Me-1-pra соответствует 3-метилпиразол-1-илу, 3,3-diMe-1-pyrr соответствует 3,3-диметилпирролидин-1-илу, и 3-(2-the)-1-pra соответствует 3-тиофен-2-илпиразол-1-илу.
Таблица 5
Figure 00000019
Номер сравнительного примера Заместитель Rb Заместитель
Rc 		Результаты масс-спектрометрического исследования
1 Cl 3-Me-1-pra FAB-MS(M+H)+:251
2 Cl 1-pyrr FAB-MS(M+H)+:240
3 Cl 1-pra FAB-MS(M+H)+:237
4 Cl 4-mor EI-MS(M)+:255
5 Cl 3-Ph-1-pra FAB-MS(M+H)+:313
6 Cl 4-Br-1-pra FAB-MS(M+H)+:315,317
7 Cl 3-(2-the)-1-pra FAB-MS(M+H)+:319
8 Cl indazol-1-yl FAB-MS(M+H)+:287
9 Cl 3,5-diMe-1-pra FAB-MS(M+H)+:265
10 Cl 2-Me-imid FAB-MS(M+H)+:251
11 Cl 1-bimid FAB-MS(M+H)+:287
12 Cl 5-Me-1-pra FAB-MS(M+H)+:251
13 Cl 2-Me-1-pyrr FAB-MS(M+H)+:254
14 Cl 3-(R)-Me-1-pyrr FAB-MS(M+H)+:254
15 Cl 3-(S)-Me-1-pyrr FAB-MS(M+H)+:254
16 Cl 3,3-diMe-1-pyrr FAB-MS(M)+:267
17 Cl 3-F-1-pyrr FAB-MS(M+H)+:258
18 Cl 3-Ph-1-pyrr FAB-MS(M+H)+:316
19 Cl 3-Ме-3-Et-1-pyrr FAB-MS(M+H)+:282
20 Cl 3,5-diMe-1-pipe FAB-MS(M+H)+:282
21 Cl 3-Me-1-pipe FAB-MS(M+H)+:268
22 Cl 3-Et-1-pra FAB-MS(M+H)+:265
23 Cl 3-iPr-1-pra FAB-MS(M+H)+:279
24 Cl 3-cPr-1-pra FAB-MS(M+H)+:277
25 CF3 1-pyrr FAB-MS(M+H)+:274
26 CF3 3-Me-1-pra FAB-MS(M+H)+:285
27 CF3 3-(R)-Me-1-pyrr FAB-MS(M+H)+:288
28 CF3 3-(S)-Me-1-pyrr FAB-MS(M+H)+:288
29 CF3 3,4-diMe-1-pyrr FAB-MS(M+H)+:302
30 CF3 3,3-diMe-1-pyrr FAB-MS(M)+:30
31 CF3 2,5-dihydropyrrol-1-yl FAB-MS(M+H)+:272
32 CF3 3-iPr-1-pra FAB-MS(M+H)+:313
33 CF3 3-F3C-1-pra FAB-MS(M+H)+:339
34 CF3 3,5-diMe-1-pra FAB-MS(M+H)+:299
35 CF3 4-Me-1-pra FAB-MS(M+H)+:285
36 CF3 3-tBu-1-pra FAB-MS(M+H)+:327
37 CF3 5-Me-1-pra FAB-MS(M+H)+:285
39 Cl 1-pipe EI-MS(M)+:253
40 Cl azepin-1-yl EI-MS(M)+:267
41 Cl pyrrol-1-yl FAB-MS(M+H)+:236
42 Cl 2,5-diMe-pyrrol-1-yl FAB-MS(M)+:263
43 Метил 1-pyrr FAB-MS(M+H)+:220
Таблица 6
Figure 00000020
Номер сравнительного примера Заместитель Rc Заместитель Rd Результаты масс-спектрометрического исследования
38 3-Me-1-pra F FAB-MS(M+H)+:269
44 H 1-pyrr FAB-MS(M+H)+:240
Таблица 7
Figure 00000021
Номер сравнительного примера Заместитель Rb Заместитель Rc Результаты масс-спектрометрического исследования
45 Cl 3-Me-1-pra FAB-MS(M-H)+:235
46 Cl 1-pyrr FAB-MS(M+H)+:226
47 Cl 1-pra FAB-MS(M+H)+:223
48 Cl 4-mor FAB-MS(M-H)+:241
49 Cl 3-Ph-1-pra FAB-MS(M-H)+:297
50 Cl 4-Br-1-pra FAB-MS(M-H)+:299,301
51 Cl 3-(2-the)-1-pra FAB-MS(M-H)+:303
52 Cl Indazol-1-yl FAB-MS(M-H)+:271
53 Cl 3,5-diMe-1-pra FAB-MS(M-H)+:249
54 Cl Pyrrol-1-yl FAB-MS(M-H)+:220
55 Cl 2-Me-1-imid FAB-MS(M+H)+:237
56 Cl 1-bimid FAB-MS(M+H)+:273
57 Cl 5-Me-1-pra FAB-MS(M-H)+:235
58 Cl 2-Me-1-pyrr FAB-MS(M+H)+:240
59 Cl 3-(R)-Me-1-pyrr FAB-MS(M+H)+:240
60 Cl 3-(S)-Me-1-pyrr FAB-MS(M+H)+:240
61 Cl 3,3-diMe-1-pyrr FAB-MS(M+H)+:254
62 Cl 3-F-1-pyrr FAB-MS(M+H)+:244
63 Cl 3-Ph-1-pyrr FAB-MS(M-H)+:300
64 Cl 3-Ме-3-Et-1-pyrr FAB-MS(M+H)+:268
65 Cl 3,5-diMe-1-pipe FAB-MS(M-H)+:266
66 Cl 3-Me-1-pipe FAB-MS(M-H)+:252
67 Cl 3-Et-1-pra FAB-MS(M+H)+:251
68 Cl 3-iPr-1-pra FAB-MS(M+H)+:265
69 Cl 3-cPr-1-pra FAB-MS(M+H)+:263
70 Cl 2,5-diMe-pyrrol-1-yl FAB-MS(M-H)+;248
71 CF3 1-pyrr FAB-MS(M+H)+:258
72 CF3 3-Me-1-pra FAB-MS(M+H)+:271
73 CF3 3-(R)-Me-1-pyrr FAB-MS(M+H)+:274
74 CF3 3-(S)-Me-1-pyrr FAB-MS(M-H)+;272
75 CF3 3,4-diMe-1-pyrr FAB-MS(M+H)+:288
76 CF3 3,3-diMe-1-pyrr FAB-MS(M+H)+:288
77 CF3 2,5-dihydropyrrol-1-yl FAB-MS(M+H)+:258
78 CF3 3-iPr-1-pra FAB-MS(M+H)+:299
79 CF3 3-F3C-1-pra FAB-MS(M-H)+:323
80 CF3 3,5-diMe-1-pra FAB-MS(M+H)+:285
81 CF3 4-Me-1-pra FAB-MS(M+H)+:271
82 CF3 3-tBu-1-pra FAB-MS(M+H)+:313
83 CF3 5-Me-1-pra FAB-MS(M+H)+:271
84 Ме 1-pyrr FAB-MS(M+H)+:206
85 Cl 1-pipe FAB-MS(M-H)+:238
86 Cl Azepin-1-yl FAB-MS(M-H)+:252
Таблица 8
Figure 00000022
Номер сравнительного примера Заместитель Rc Заместитель Rd Результаты масс-спектрометрического исследования
87 3-Me-1-pra F FAB-MS(M+H)+:255
88 H 1-pyrr FAB-MS(M+H)+:226
Сравнительный пример 89
8,0 г метил (2Z)-(4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден)ацетата растворяют в 20 мл MeOH и 20 мл ТГФ. К этому добавляют 45 мл 1M водного раствора NaOH и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 часов. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении и остаток нейтрализуют 1 M водным раствором HCl. Реакционный раствор смешивают с хлороформом и экстрагируют. Органический слой промывают рассолом, сушат над сульфатом натрия и растворитель выпаривают, получая 4,57 г карбоновой кислоты, промежуточное соединение. 4,57 г карбоновой кислоты, промежуточное соединение, растворяют в 45 мл ДМФ. К этому добавляют 22,2 мл 2-пиколиламина, 3,6 г 1-гидроксибензоимидазола (HOBt) и 5,6 г гидрохлорида 1-этил-3-(3'-диметиламинопропил)карбодиимида (EDCI-HС1) и указанную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 час. Реакционный раствор смешивают с водой и EtOAc и экстрагируют ими. Органический слой промывают рассолом и сушат над безводным сульфата натрия. После выпаривания растворителя остаток очищают, используя хроматографическую колонку с силикагелем (хлороформ-MeOH (25:1)), получая 6,849 г (2Z)-2-(4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден)-N-(пиридин-2-илметил)ацетамида.
FAB-MS; 330. ([M+H]+).
Сравнительный пример 90
К раствору 1,37 г соединения примера 6, 0,45 г HOBt и 0,63 г EDCI-HCl в 15 мл ДМФ, добавляют 0,46 г гидрохлорида метилового сложного эфира саркозина и 0,47 г триэтиламина и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционный раствор смешивают с водным раствором NaHCO3 и EtOAc и экстрагируют. Органический слой промывают водой и рассолом и сушат над безводным сульфатом магния. После выпаривания растворителя полученное сложноэфирное промежуточное соединение растворяют в 20 мл MeOH, к этому добавляют 5 мл 1 M водного раствора NaOH и указанную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. К сырому продукту, полученному после выпаривания растворителя, добавляют 1М водный раствор HCI и выпавшие при этом в осадок белые кристаллы отфильтровывают, промывают водой и сушат при пониженном давлении, получая 1,43 г [((2Z)-2-{1-[2-хлор-4-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)бензоил]-4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден}ацетил(метил)амино)уксусной кислоты.
FAB-MS; 529. ([M+H]+).
Пример 1
К суспензии 21,0 г 2-хлор-4-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)бензойной кислоты в 200 мл 1,2-дихлорэтана добавляют при комнатной температуре 15 мл тионилхлорида и 3 капли ДМФ и указанную смесь перемешивают при 70° в течение 2 часов. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры, растворитель выпаривают и остаток сушат, получая соединение в форме хлорангидрида. К этому добавляют 22,5 г метил (2Z)-(4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден)ацетата, затем к этому добавляют 200 мл пиридина при охлаждении льдом и указанную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 часов. После завершения реакции растворитель выпаривают, и остаток смешивают с разбавленной водой хлористоводородной кислотой и EtOAc, и экстрагируют. Органический слой промывают рассолом и сушат над безводным сульфатом магния. После выпаривания растворителя остаток очищают, используя хроматографическую колонку с силикагелем (гексан-EtOAc (9:1~4:1)), получая 38,0 г метил (2Z)-{1-[2-хлор-4-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)бензоил]-4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден}ацетата.
Пример 2
К раствору 3,0 г 4-бром-2-метилбензойной кислоты в 20 мл ТГФ и 1 капле ДМФ добавляют при охлаждении льдом 1,9 мл оксалилхлорида и указанную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционный раствор концентрируют, и остаток смешивают с 3 мл толуола, и снова концентрируют. Полученный остаток смешивают с 20 мл пиридина и 3,5 г метил (2Z)-(4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден)ацетата и указанную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 12 часов. Реакционную смесь концентрируют, затем к смеси добавляют хлороформ и 1 M водный раствор NaOH и экстрагируют. Органический слой промывают водой и рассолом и сушат над безводным сульфатом натрия. После выпаривания растворителя остаток очищают, используя хроматографическую колонку с силикагелем (гексан-EtOAc (6;1)), получая 5,94 г метил (2Z)-[1-(4-бром-2-метилбензоил)-4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден]ацетата.
Пример 3
К раствору 4,62 г 2-(трифторметил)бензойной кислоты в 30 мл серной кислоты добавляют 3,48 г 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоина. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 часов и затем добавляют по каплям к ледяной воде. К реакционному раствору добавляют 5 M водный раствор NaOH для доведения значения pH раствора до 12 и затем реакционный раствор экстрагируют хлороформом. К водному слою добавляют концентрированную хлористоводородную кислоту для доведения значения рН раствора до 1 и затем реакционный раствор экстрагируют хлороформом. Органический слой промывают водой и рассолом и сушат над безводным сульфатом натрия.
После выпаривания растворителя к остатку добавляют 20 мл ТГФ и 1 каплю ДМФ, и к этому добавляют при охлаждении льдом 2,5 мл оксалилхлорида, и затем указанную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении, и остаток смешивают с 10 мл толуола, и снова концентрируют. К полученному остатку добавляют 20 мл пиридина и 6,2 г метил (2Z)-(4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден)ацетата и указанную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 12 часов. Реакционный раствор концентрируют, и остаток смешивают с хлороформом и 1 М водным раствором HCl, и экстрагируют. Органический слой промывают водой и рассолом и сушат над безводным сульфатом натрия. После выпаривания растворителя остаток очищают, используя хроматографическую колонку с силикагелем (гексан-EtOAc(6:1)). Полученный в результате концентрирования при пониженном давлении остаток кристаллизуют из EtOH, получая 3,66 г метил (2Z)-{1-[4-бром-2-(трифторметил)бензоил]-4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден}ацетата.
Пример 4
К раствору 2,0 г соединения примера 2 в 30 мл толуола добавляют 22,35 г трет-бутил гидразинкарбоксилата, 1,43 г карбоната цезия, 400 мг трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) и 740 мг 1,1'-бис(дифенилфосфин)ферроцена и указанную смесь перемешивают при 100° в течение 4 часов. После охлаждения реакционного раствора нерастворимые вещества офильтровывают и к фильтрату добавляют EtOAc и 10% водный раствор лимонной кислоты для экстрагирования фильтрата. Органический слой промывают водой и рассолом и сушат над безводным ангидридом сульфата натрия.
После выпаривания растворителя остаток очищают, используя хроматографическую колонку с силикагелем (гексан-EtOAc (2:1)), получая 1,0 г трет-бутил 1-(4-{[(5Z)-4,4-дифтор-5-(2-метил-2-оксоэтилиден)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-1-ил]карбонил}-3-метилфенил)гидразин карбоксилата.
Пример 5
К раствору 1,0 г соединения примера 4 в 10 мл EtOAc добавляют 10 мл 4 M HCl-EtOAc и указанную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении, и остаток смешивают с насыщенным водным раствором NaHCO3 и хлороформом, и экстрагируют. Органический слой промывают водой и рассолом и сушат над безводным сульфатом натрия. После выпаривания растворителя к остатку добавляют 40 мл MeOH и 275 мг диметилацеталя ацетилацетальдегида и полученную смесь нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 1,5 час. К реакционному раствору добавляют 3 капли концентрированной хлористоводородной кислоты и полученную смесь снова нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 30 минут. Реакционный раствор охлаждают и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток смешивают с насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и хлороформом и экстрагируют. Органический слой промывают водой и рассолом и сушат над безводным сульфатом натрия. После выпаривания растворителя остаток очищают, используя хроматографическую колонку с силикагелем (гексан-EtOAc(4:1)), получая 561 мг метил (2Z)-{4,4-дифтор-1-[2-метил-4-(3-метил-1H-пиразол-1-ил)бензоил]-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден}ацетата.
Пример 6
38,0 г соединения примера 1 растворяют в 120 мл MeOH и 120 мл ТГФ, добавляют 100 мл 1 M водного раствора NaOH при комнатной температуре и указанную смесь перемешивают в течение 10 часов. Приблизительно 200 мл растворителя выпаривают при пониженном давлении, к остатку при охлаждении льдом добавляют 0,5 M водный раствор HCl и полученную смесь перемешивают в течение 1 часа. Образовавшийся при этом белый осадок отфильтровывают и сушат, получая 36,5 г (2Z)-{1-[2-хлор-4-(3-метил-1H-пиразол-1-ил)-бензоил]-4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-1H-1-бензазепин-5-илиден}уксусной кислоты в виде порошка.
Пример 7
К раствору 229 мг соединения примера 6,71 мг HOBt и 101 мг EDCI-HCL в 3 мл ДМФ добавляют 35 мг тиофен-2-илметиламина и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционный раствор смешивают с насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и хлороформом и экстрагируют. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривают. Затем остаток очищают, используя хроматографическую колонку с силикагелем (хлороформ-MeOH (30:1)). Остаток, полученный в результате концентрирования при пониженном давлении, кристаллизуют из смеси растворителей 2-пропанол-диизопропиловый эфир, получая 61 мг (2Z)-2-{1-[2-хлор-4-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил]бензоил}-4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-1-бензазепин-5-илиден}-N-(тиофен-2-илметил)ацетамида.
Пример 8
210 мг соединения примера 6 растворяют в 20 мл дихлорэтана, добавляют 2 мл тионилхлорида и указанную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении, и остаток смешивают с толуолом, и снова концентрируют. Полученный хлорангидрид растворяют в 30 мл ацетонитрила и добавляют по каплям к 30 мл аммиачной воды при комнатной температуре. После перемешивания при комнатной температуре в течение 12 часов образовавшийся белый осадок отфильтровывают и сушат, получая 259 мг 2(Z)-2-{1-[2-хлор-4-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)бензоил]-4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-бензазепин}ацетамида в виде порошка.
Пример 9
915 мг соединения примера 14 растворяют в 20 мл MeOH, добавляют 3 мл 1M водного раствора NaOH и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15,5 часов. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, и затем остаток подкисляют 1M водным раствором HCL, и экстрагируют хлороформом. Органический слой промывают водой и рассолом и сушат над безводным сульфатом натрия. После выпаривания растворителя полученную карбоновую кислоту, промежуточное соединение, растворяют в 10 мл ДМФ, и к этому добавляют 0,24 мл 2-пиколиламина, 0,39 г HOBtи 0,61 г EDCI-HCL, и указанную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 84 часов. Реакционный раствор смешивают с водой и EtOAc и экстрагируют. Органический слой промывают рассолом, и сушат над безводным сульфатом натрия. После выпаривания растворителя остаток очищают, используя хроматографическую колонку с силикагелем (хлороформ-MeOH (35:1)). Остаток, полученный в результате концентрирования при пониженном давлении, растворяют в EtOAc, к этому добавляют 0,4 мл 4M раствора HCl-EtOAc и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток кристаллизуют из EtOH, получая 0,456 г гидрохлорида (2Z)-2-[1-(2-хлор-4-пирролидин-1-илбензоил)-4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден]-N-(пиридин-2-илметил)ацетамида.
Пример 10
0,25 г соединения примера 93 растворяют в 10 мл MeOH, добавляют 10 мл 1M NaOH и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционный раствор нейтрализуют 1 M водным раствором HCl и экстрагируют хлороформом. Органический слой промывают водой и рассолом и сушат над безводным сульфатом магния. После выпаривания растворителя остаток кристаллизуют из смеси растворителей EtOAc-гексан, получая 116 мг [((2Z)-2-{1-[2-хлор-4-(3-метил-1H-пиразол-1-ил)бензоил]-4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден}ацетил)амино]уксусной кислоты.
Пример 11
К раствору 258 мг соединения примера 10, 71 мг HOBt и 101 мг EDCI-HCL в 5 мл ТГФ, добавляют 0,5 мл 2,0 M раствора метиламин-ТГФ и указанную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционный раствор смешивают с насыщенным водным раствором NaHCO3 и экстрагируют хлороформом. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния. Полученный в результате выпаривания растворителя сырой продукт очищают, используя хроматографическую колонку с силикагелем (хлороформ-MeOH (30:1)). Полученный в результате концентрирования при пониженном давлении остаток кристаллизуют из смеси растворителей 2-пропанол-гексан, получая 51 мг (2Z)-2-{1-[2-хлор-4-(3-метил-1H-пиразол-1-ил)бензоил]-4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден}-N-[2-(метиламино)-2-оксоэтил]ацетамида.
Пример 12
К раствору 265 мг соединения сравнительного примера 90 в 5 мл ТГФ добавляют 82 мг 1,1'-карбонилбис-1H-имидазола и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем к реакционному раствору добавляют аммиачную воду и указанную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 22 час. Реакционный раствор смешивают с водой и EtOAc и экстрагируют этой смесью. Органический слой промывают водой и рассолом и сушат над безводным сульфатом магния. Полученный после выпаривания растворителя неочищенный продукт очищают, используя хроматографическую колонку с силикагелем (хлороформ-MeOH(100:1)). Остаток, полученный в результате концентрирования при пониженном давлении, кристаллизуют из смеси растворителей 2-пропанол-диизопропиловый эфир, получая 41 мг (2Z)-N-[2-амино-2-оксоэтил]-N-метил-2-{1-[2-хлор-4-(3-метил-1H-пиразол-1-ил)бензоил]-4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден}ацетамида.
Пример 13
К раствору 0,35 г соединения сравнительного примера 85 в 10 мл ТГФ и 1 капле ДМФ добавляют при охлаждении льдом 0,22 мл тионилхлорида и указанную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2,5 часа. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении, и остаток смешивают с 3 мл толуола, и снова концентрируют. Полученный остаток растворяют в 20 мл ацетонитрила, добавляют 0,4 г соединения сравнительного примера 89 и 0,4 мл пиридина и указанную смесь перемешивают при 80° в течение 17 час. После охлаждения реакционного раствора растворитель выпаривают, и остаток смешивают с хлороформ и 10% водным раствором лимонной кислоты, и экстрагируют этой смесью. Органический слой промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и рассолом и сушат над безводным сульфатом натрия. После выпаривания растворителя остаток очищают, используя хроматографическую колонку с силикагелем (хлороформ-MeOH-аммиачная вода (25:0:0,1)). Остаток, полученный в результате концентрирования при пониженном давлении, растворяют в EtOAc, к этому добавляют 0,18 мл 4M раствора HCl-EtOAc и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток кристаллизуют из EtOH, получая 0,176 г гидрохлорида (2Z)-2-[1-(2-хлор-4-пиперидин-1-илбензоил)-4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден]-N-(пиридин-2-илметил)ацетамида.
Строение и физико-химические характеристики соединений примеров представлены в таблице 9. Кроме того, строение и физико-химические характеристики соединений, полученных тем же способом получения, представлены также в таблицах 9-16. Символы в таблицах имеют следующие значения:
Ex означает номер примера;
Salt обозначает соль;
Syn означает способ синтеза (Номер указывает номер примера, который иллюстрирует этот способ);
RA, RB, RС, RD, R1А представляют группу заместителя в общей формуле (nPen: нормальный пентил, cHex: циклогексил, Ac: ацетил, Ms: мезил, Boc: трет-бутилоксикарбонил, py: пиридил, fur: фурил, thia- тиазолил, bthia- бензотиазолил. Так, в качестве примеров: -NHCH2-(2-py) означает пиридин-2-уилметиламино, -NHCH2-(4-HO-3-MeO-Ph) означает 4-гидрокси-3-метоксибензиламино, и 2-HOCH2-1-pipe означает 2-гидроксиметилпиперидин-1-ил.)
Таблица 9
Figure 00000023
Номер примера (соль) Заместитель RA Заместитель RB Заместитель RC MC Способ синтеза
1 -OMe Cl 3-Me-1-pra 472 1
2 -OMe Me -Br 452 2
3 -OMe CF3 -Br 504 3
4 -OMe Me -N(Boc)NH2 502 4
5 -OMe Me 3-Me-1-pra 452 5
6 -OH Cl 3-Me-1-pra 458 6
7 -NHCH2-(2-the) Cl 3-Me-1-pra 553 7
8 -NH2 Cl 3-Me-1-pra 457 8
9(HCl) -NHCH2-(2-py) Cl 1-pyrr 538 9
10 -NHCH2CO2H Cl 3-Me-1-pra 515 10
11 -NHCH2CONHMe Cl 3-Me-1-pra 528 11
12 -N(Me)CH2CONH2 Cl 3-Me-1-pra 528 12
13(HCl) -NHCH2-(2-py) Cl 1-pipe 551 13
Таблица 10
Figure 00000024
Номер примера (соль) Заместитель RB Заместитель RC МС Способ синтеза
14 Cl 1-pyrr 461 1
15 Cl 2-Me-1-pyrr 475 1
16 Cl 3-Me-1-pyrr 475 1
17 Cl 3-(R)-Me-1-pyrr MM;474 1
18 Cl 3-(S)-Me-1-pyrr 475 1
19 Cl 3,3-diMe-1-pyrr 489 1
20 Cl 3-Ме-3-Et-1-pyrr 503 1
21 Cl 3-F-1-pyrr 479 1
22 Cl 3-Ph-1-pyrr 538 1
23 CF3 1-pyrr 495 1
24 CF3 3-(R)-Me-1-pyrr 509 1
25 CF3 3-(S)-Me-1-pyrr 509 1
26 CF3 3,4-diMe-1-pyrr 523 1
27 CF3 3,3-diMe-pyrr 523 1
28 Me 1-pyrr 441 1
29 Cl 1-pra 458 1
30 Cl 5-Me-1-pra 472 1
31 Cl 3-Et-l-pra 486 1
32 Cl 3-iPr-1-pra 500 1
33 Cl 3-cPr-1-pra 498 1
34 Cl 3,5-diMe-1-pra 486 1
35 Cl 4-Br-1-pra 536,538 1
36 Cl 3-Ph-1-pra 534 1
37 Cl 3-(2-the)-1-pra 540 1
38 CF3 3-Me-1-pra 506 1
39 CF3 3-Me-1-pra 506 5
40 CF3 4-Me-1-pra 506 1
41 CF3 5-Me-1-pra 506 1
42 CF3 3-iPr-1-pra 534 1
43 CF3 3-F3C-1-pra 560 1
44 CF3 3-tBu-1-pra 548 1
45 CF3 3,5-diMe-1-pra 520 1
46 Cl 3-Me-1-pipe 565 1
47 Cl 3,5-diMe-1-pipe1 579 1
48 Cl 4-mor 477 1
49 Cl pyrrol-1-yl 457 1
50 Cl 2,5-diMe-pyrrol-1-yl 485 1
51 CF3 2,5-dihydro-1H-pyrrol-1-yl 493 1
52 Cl 2-Me-imidazol-1-yl 472 1
53 Cl 1-bimid 508 1
54 Cl indazol-1-yl 508 1
55 CF3 -N(Boc)NH2 556 4
Таблица 11
Figure 00000025
Номер примера (соль) Заместитель RА Замести-тель RВ МС Способ синтеза
56 3-HO-1-pyrr Cl 527 7
57 3-HO-1-pipe Cl 541 7
58 3-H2NOC-1-pipe Cl 568 7
59 4-H2NOC-1-pipe Cl 568 7
60 2-HOCH2-1-pipe Cl 555 7
61 3-HOCH2-1-pipe Cl 555 7
62 -NH-(2-HO-cHex) Cl 555 7
63 -NHPh Cl 533 7
64 -NH-(2-HO-Ph) Cl 549 7
65 -NH-(3-HO-Ph) Cl 549 7
66 -NH-(4-HO-Ph) Cl 549 7
67 -NH-(S-Ac-Ph) Cl 575 7
68 -NH-(3-HO2C-Ph) Cl 577 7
69 -NH-(3-MeO2C-Ph) Cl 591 7
70 -NH-(2-H2NOC-Ph) Cl 576 7
71 -NH-(3-H2NOC-Ph) Cl 576 7
72 -NH-(4-H2NOC-Ph) Cl 576 7
73 -NH-(3-MeNHCO-Ph) Cl 590 7
74 -NH-(3-Me-Ph) Cl 547 7
75 -NH-(2-HOCH2-Ph) Cl 563 7
76 -NH-(3-HOCH2-Ph) Cl 563 7
77 -NH-(4-HOCH2-Ph) Cl 563 7
78 -NH-(3-HO(CH2)2-Ph) Cl 577 7
79 -NH-(3-MeCH(OH)-Ph) Cl 577 7
80 -NH-(2-HOCH2CH(OH)-Ph) Cl 593 7
81 -NH-(4-HOCH2CH(OH)-Ph) Cl 593 7
82 -NH-(3-MeOCH2-Ph) Cl 577 7
83 -NH-(3-H2NOCCH2-Ph) Cl 590 7
84 -NH-(3-H2NOC(CH2)2-Ph) Cl 604 7
85 -NH-(3-H2NOC-(E)-CH=CH-Ph) Cl 602 7
86 -NH-(3-F-Ph) Cl 551 7
87 -NH-(3-Ms-Ph) Cl 611 7
88 -NH-(3-AcNH-Ph) Cl 590 7
89 -NH-(3-the) Cl 539 7
90
Figure 00000026
 Cl 540 7
91
Figure 00000027
 Cl 541 7
92
Figure 00000028
 Cl 557 7
93 -NHCH2CO2Me Cl 529 7
94 -NHCH2CONH2 Cl 514 7
95 -NHCH2Ph Cl 547 7
96 -NHCH2-(4-HO-Ph) Cl 563 7
97 -NHCH2-(3-HO-Ph) Cl 563 7
98 -NHCH2-(2-HO-Ph) Cl 563 7
99 -NHCH2-(3,4-diHO-Ph) Cl 579 7
100 -NHCH2-(4-MeO-Ph) Cl 577 7
101 -NHCH2-(3,4-diMeO-Ph) Cl 607 7
102 -NHCH2-(4-HO-3-MeO-Ph) Cl 593 7
103 -NHCH2-(4-HO2C-Ph) Cl 591 7
104 -NHCH2-(4-MeO2C-Ph) Cl 605 7
105 -NHCH2-(4-H2NOC-Ph) Cl 590 7
106 -NHCH2-(3-H2NOC-Ph) Cl 590 7
107 -NHCH2-(3-HOCH2-Ph) Cl 577 7
108 -NHCH2-(4-F-Ph) Cl 565 7
109 -NHCH2-(4-H2NO2S-Ph) Cl 626 7
110(HCl) -NHCH2-(2-py) Cl 548 7
111 -NHCH2-(6-HO-2-py) Cl 564 7
112 -NHCH2-(5-MeO-2-py) Cl 578 7
113(HCl) -NHCH2-(6-MeO-2-py) Cl 578 7
114 -NHCH2-(6-iPrO-2-py) Cl 606 7
115 -NHCH2-(6-H2NOC-2-py) Cl 591 7
116 -NHCH2-(6-Me2NOC-2-py) Cl 619 7
117 -NHCH2-(6-cyano-2-py) Cl 573 7
118 -NHCH2-(5-Me-2-py) Cl 562 7
119(HCl) -NHCH2-(6-Me-2-py) Cl 562 7
120(HCl) -NHCH2-(6-HOCH2-2-py) Cl 578 7
121(HCl) -NHCH2-(6-H2N-2-Me-3-py) Cl 577 7
122(HCl) -NHCH2-(6-H2N-2-py) Cl 563 7
123 -NHCH2-(6-Me2N-2-py) Cl 591 7
124 -NHCH2-(6-F-2-py) Cl 566 7
125 -NHCH2-(6-Cl-2-py) Cl 582 7
126(HCl) -NHCH2-(3-py) Cl 548 7
127 -NHCH2-(3-the) Cl 553 7
128 -NHCH2-(2-fur) Cl 537 7
129 -NHCH2-(2-thia) Cl 554 7
130 -NHCH2-(4-thia) Cl 554 7
131(HCl) -NHCH2-(pyrazol-2-yl) Cl 549 7
132 -NHCH2-(pyridazin-3-yl) Cl 549 7
133 -NHCH2-(pyrimidin-4-yl) Cl 549 7
134 -NHCH2-(pyridazin-4-yl) Cl 549 7
135(HCl) -NHCH2-(2-bimid) Cl 587 7
136(HCl) -NHCH2-(1-Me-2-bimid) Cl 601 7
137 -NHCH2-(2-bthia) Cl 604 7
138 -NHCH(CONH2)2 Cl 557 7
139 -NH(CH2)2OH Cl 501 7
140 -(R)-NHCH(Me)CH2OH Cl 515 7
141 -(S)-NHCH(Me)CH2OH Cl 515 7
142 -(R)-NHCH2CH(Me)OH Cl 515 7
143 -(S)-NHCH2CH(Me)OH Cl 515 7
144 -NHC(Me)2CH2OH Cl 529 7
145 -NHCH2C(Me)2OH Cl 529 7
146 -NH(CH2)2OMe Cl 515 7
147 -NH(CH2)2CONH2 Cl 528 7
148 -NHCH(CO2Me)CH2OH Cl 559 7
149 -NHCH(CONH2)CH2OH Cl 544 7
150 -NHCH(Ph)CH2OH Cl 577 7
151 -NH(CH2)3OH Cl 515 7
152 -NHCH2CH(OH)CH2OH Cl 531 7
153 -NHCH(CH2OH)2 Cl 531 7
154 -NH(CH2)4OH Cl 529 7
155 -NHnPen Cl 527 7
156 -NMe2 Cl 485 7
157 -N(Me)(CH2)2OH Cl 515 7
158 -N((CH2)2OH)2 Cl 545 7
159 -N(CH2CONH2)((CH2)2OH) Cl 558 7
160 -N(CH2-2-py)((CH2)2OH) Cl 592 7
161 -N(CH2CONH2)2 Cl 571 7
162 -NH2 CF3 491 9(8)
163 -NH(CH2)2OH CF3 535 9
164 -NHCH2CONH2 CF3 548 9
165(HCl) -NHCH2-(2-py) CF3 582 9
166 -NHCH2CONH2 Me 494 9
167 -NH2 Me 437 9(8)
Таблица 12
Figure 00000029
Номер примера (соль) Заместитель RВ Заместитель RС МС Способ синтеза
168 Cl 1-pyrr 446 9(8)
169 Cl 3,3-diMe-1-pyrr 474 9(8)
170 Cl 3-F-1-pyrr 464 9(8)
171 Cl 3-Ph-1-pyrr 522 9(8)
172 Cl 3-Ме-3-Et-1-pyrr 488 9(8)
173 Cl 3-(S)-Me-1-pyrr 460 9(8)
174 Cl 3-(R)-Me-1-pyrr 460 9(8)
175 CF3 1-pyrr 480 9(8)
176 CF3 3-(R)-Me-1-pyrr 494 9(8)
177 CF3 3-(S)-Me-1-pyrr 494 9(8)
178 CF3 3,3-diMe-1-pyrr 508 9(8)
179 CF3 3,4-diMe-1-pyrr 508 9(8)
180 CF3 4-Me-1-pra 491 9(8)
181 CF3 5-Me-1-pra 491 9(8)
182 CF3 3-iPr-1-pra 519 9(8)
183 CF3 3-tBu-1-pra 533 9(8)
184 CF3 3-F3C-1-pra 545 9(8)
185 CF3 3,5-diMe-1-pra 505 9(8)
Таблица 13
Figure 00000030
Номер примера (соль) Заместитель RВ Заместитель RС МС Способ синтеза
186(HCl) Cl 2-Me-1-pyrr 551 9
187(HCl) Cl 3-Me-1-pyrr 551 9
188(HCl) Cl 3,3-diMe-1-pyrr 565 9
189(HCl) Cl 3-F-1-pyrr 555 9
190(HCl) Cl 1-pra 534 9
191(HCl) Cl 5-Me-1-pra 547 9
192(HCl) Cl 3-Et-1-pra 562 9
193(HCl) Cl 3-iPr-1-pra 576 9
194(HCl) Cl 3-cPr-1-pra 574 9
195(HCl) Cl 3,5-diMe-1-pra 562 9
196 Cl 4-Br-1-pra 612,
614		 9
197 Cl 3-Ph-1-pra 610 9
198 Cl 3-(2-the)-1-pra 616 9
199(HCl) Cl 3-Me-1-pipe 565 9
200(HCl) Cl 3,5-diMe-1-pipe 579 9
201(HCl) Cl 4-mor 553 9
202(HCl) Cl azepin-1-yl 565 13
203(HCl) Cl pyrrol-1-yl 533 9
204(HCl) Cl 2,5-diMe-pyrrol-1-yl 561 9
205 Cl 2-Me-1-imid 548 9
206(HCl) Cl 1-bimid 584 9
207(HCl) Cl indazol-1-yl 584 9
208(HCl) CF3 1-pyrr 571 9
209(HCl) Me 1-pyrr 517 9
Таблица 14
Figure 00000031
Номер примера (соль) Заместитель RА Заместитель RВ Заместитель RС МС Способ синтеза
210 -NH(CH2)2OH Cl 1-pyrr 490 9
211 -NH(CH2)2OH Cl 3-(R)-Me-1-pyrr 504 9
212 -NH(CH2)2OH Cl 3-(S)-Me-1-pyrr 504 9
213 -NH(CH2)2OH Cl 3,3-diMe-1-pyrr 518 9
214 -NH(CH2)2OH CF3 1-pyrr 524 9
215 -NH(CH2)2OH CF3 3-(R)-Me-1-pyrr 538 9
216 -NH(CH2)2OH CF3 3-(S)-Me-l-pyrr 538 9
217 -NH(CH2)2OH CF3 3,3-diMe-1-pyrr 552 9
218 -NH(CH2)2OH CF3 3,4-diMe-1-pyrr 552 9
219 -NH(CH2)2OH CF3 4-Me-1-pra 535 9
220 -NHCH2CONH2 Cl 1-pyrr 503 9
221 -NHCH2CONH2 Cl 3-(R)-Me-1-pyrr 517 9
222 -NHCH2CONH2 Cl 3-(S)-Me-l-pyrr 517 9
223 -NHCH2CONH2 Cl 3,3-diMe-1-pyrr 531 9
224 -NHCH2CONH2 Cl 3-Ph-1-pyrr 579 9
225 -NHCH2CONH2 Cl 3-Ме-3-Et-1-pyrr 545 9
226 -NHCH2CONH2 CF3 1-pyrr 537 9
227 -NHCH2CONH2 CF3 3-(R)-Me-1-pyrr 551 9
228 -NHCH2CONH2 CF3 3-(S)-Me-1-pyrr 551 9
229 -NHCH2CONH2 CF3 3,3-diMe-1-pyrr 565 9
230 -NHCH2CONH2 CF3 3,4-diMe-1-pyrr 565 9
231 -NHCH2CONH2 CF3 3-F3C-1-pra 602 9
232 -NHCH2CONH2 CF3 4-Me-1-pra 548 9
233 -NHCH2CONH2 CF3 3-tBu-1-pra 590 9
234 -NHCH2CONH2 CF3 2,5-dihydropyr-rol-1-yl 535 9
Таблица 15
Figure 00000032
Номер примера (соль) Заместитель RА Заместитель RВ Заместитель RС Заместитель RD МС Способ синтеза
235 OMe Cl H 1-pyrr 461 1
236 OMe Cl 3-Me-1-pra F 490 1
237(HCl) -NHCH2-(2-py) Cl H 1-pyrr 537 9
238 -NH2 Cl 3-Me-1-pra F 474 9(8)
Таблица 16
Figure 00000033
Номер примера (соль) Заместитель RА Заместитель RВ Заместитель RС МС Способ синтеза
239 -NMe2 Cl 3-Me-1-pra 542 11
240 -NH(CH2)2OH Cl 3-Me-1-pra 558 11
241 1-pyrr Cl 3-Me-1-pra 568 11
242 1-pipe Cl 3-Me-1-pra 582 11
243 2-HOCH2-1-pipe Cl 3-Me-1-pra 612 11
244 3-HOCH2-1-pipe Cl 3-Me-1-pra 612 11
Данные ЯМР соединений из некоторых примеров приведены в таблице 17. Термин "ЯМР " описывает δ(м.д.) для пиков H-ЯМР, полученных с использованием ДМСО-d6 в качестве растворителя для измерений, если иное не оговорено, и (CH3)4Si в качестве внутреннего стандарта.
Таблица 17
Пример ЯМР
58 1,22-1,78 (3H,м), 1,86-2,01 (1H, м), 2,22 (3H, с), 2,26-2,42 (2H, м), 2,64-2,74( 2H, м), 3,02-3,28 (2H, м), 3,88 (1H, д, J=12,2 Гц), 4,42 (1H, д, J=12,2 Гц), 4,70-4,93 (1H, шир.), 6,32 (1H, д, J=2,4 Гц), 6,65 (1H, с), 6,85-6,98 (1H, м), 7,00-7,12 (2H, м), 7,18 (1H, т, J=7,8 Гц), 7,22-7,29 (1H, м), 7,35-7,50 (2H, м), 7,54-7,62 (1H, м), 7,81 (1H, с), 8,37 (1H, с).
62 1,12-1,32 (4H, м), 1,56-1,72 (2H, м), 1,83-1,96 (2H, м), 2,22 (3H, с), 2,36-2,45 (1H, шир.),2,54-2,79 (1H, шир.), 3,04-3,23 (1H, шир.), 3,29-3,38 (1H, м), 3,44-3,57 (1H, шир.), 4,52 (1H, д, J=4,9Гц), 4,68-4,94 (1H, шир.), 6,33 (1H, д, J=2,5 Гц), 6,36 (1H, с), 6,93-7,09 (2H, м), 7,16 (1H, дт, J=1,2, 7,8 Гц), 7,25 (1Н, т, J=7,8 Гц), 7,33 (1Н, д, J=7,8 Гц), 7,57 (1Н, д, J=7,8 Гц), 7,84 (1Н, с), 8,09-8,18 (1Н, шир.), 8,38 (1H, д, J=2,4 Гц).
67 2,22 (3H, с), 2,55-2,90 (1H, шир.), 2,60 (3H, с), 3,10-3,35 (1H, шир.), 3,50-3,65 (1H, шир.), 4,80-4,95 (1H, шир.), 6,34 (1H, д, J=2,4 Гц), 6,65 (1H, с), 7,00-7,96 (10H, м), 8,20 (1H,с), 8,38 (1H, д, J=2,6 Гц), 10,57 (1Н, с).
71 2,22 (3H,с), 2,41-2,47 (1H, шир.), 2,60-2,78 (1H, шир.), 3,12-3,28 (1H, шир.), 4,69-4,98 (1H, шир.), 6,63 (1H, д, J=2,4 Гц), 6,63 (1H, с), 7,02 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,05-7,14 (1H, шир.), 7,20 (1H, дт, J=1,5, 7,8 Гц), 7,28 (1H, т, J=7,8 Гц), 7,34-7,41 (2H,м), 7,44 (1H, т, J=7,8 Гц), 7,61 (2H, J=7,8 Гц), 7,83-7,88 (2H, м), 7,95 (1H, с), 8,07 (1H, с), 8,37 (1H, д, J=2,4 Гц), 10,47 (1H, с).
72 2,22 (3H, с), 2,28-2,39 (1H, шир.), 2,58-2,79 (1H, шир.), 3,22-3,40 (1H, шир.), 4,50-4,83 (1H, шир.), 6,33 (1H, д, J=2,4 Гц), 6,65 (1H,с), 7,03 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,06-7,13 (1H, шир.), 7,21 (1H, дт, J=1,5, 7,8 Гц), 7,24-7,33 (2H, м), 7,37 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,59 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,71 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,83-7,91 (4H, м), 8,33 (1H, д, J=2,4 Гц), 10,56 (1H, с).
73 2,23 (3H, с), 2,34-2,47 (1H, шир.), 2,54-2,69 (1H, шир.), 2,79 (3H, д, J=4,4 Гц), 3,00-3,28 (1H,шир.), 4,71-4,90(1Н, шир.), 6,34 (1Н, д, J=2,4 Гц), 6,63 (1Н, с), 6,96-7,14 (2Н, т), 7,21 (1Н,т, J=7,8 Гц), 7,29 (1Н, т, J=7,8 Гц), 7,37 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,45 (1H, т, J=7,8 Гц), 7,52-7,64 (2H, м), 8,07 (1H, с), 8,38 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,41-8,49 (1H, м), 10,50 (1H,с).
74 2,22 (3H, с), 2,31 (3H, с), 2,55-2,90 (1H, шир.), 3,10-3,35 (1H, шир.), 3,50-3,65 (1H, шир.), 4,80-4,95 (1H, шир.), 6,33 (1H, д, J=2,4 Гц), 6,60 (1H, с), 6,90-7,61 (10H, м), 7,84 (1H, с), 8,38 (1H, д, J=2,4 Гц), 10,27 (1Н, с).
76 2,22 (3H, с), 2,60-2,90 (1H, шир.), 3,05-3,35 (1H, шир.), 3,50-3,65 (1H, шир.), 4,51 (2H, д, J=5,1 Гц), 4,76-4,90 (1Н, шир.), 5,23 (1Н, т, J=5,6 Гц), 6,33 (1Н, д, J=2,4 Гц), 6,61 (1Н, с), 6,98-7,39 (7Н, м), 7,51-7,63 (3H, м), 7,84 (1H, с), 8,38 (1H, д, J=2,4 Гц), 10,33 (1H, с).
77 2,22 (3Н, с), 2,60-2,95 (1Н, шир.), 3,00-3,30 (1Н, шир.), 3,50-3,65 (1Н,шир.), 4,47 (2Н, д, J=5,5 Гц), 4,75-4,95 (1H, шир.), 5,13 (1H, т, J=5,6 Гц), 6,33 (1H, д, J=2,4 Гц), 6,61 (1H, с), 6,99-7,39 (7H, м), 7,56-7,61 (3H, м), 7,84 (1H, с), 8,37 (1H, д, J=2,4 Гц), 10,32 (1H, с).
78 2,22 (3H, с), 2,72 (2H, т, J=7,0 Гц), 2,55-2,90 (1H, шир.), 3,10-3,35 (1H, шир.), 3,50-3,65 (1H, шир.), 3,58-3,66 (2H, м), 4,66 (1H, т, J=5,2 Гц), 4,80-4,95 (1H, шир.), 6,33 (1H, д, J=2,4 Гц), 6,60 (1H, с), 6,95-7,61 (10H, м), 7,84 (1H, с), 8,38 (1H, д, J=2,4 Гц), 10,29 (1H, с).
79 1,33 (3H, д, J=6,4 Гц), 2,22 (3H, с), 2,55-2,90 (1H, шир.), 3,05-3,30 (1H, шир.), 3,50-3,65 (1H, шир.), 4,67-4,76 (1H, м),4,75-4,90 (1H, шир.), 5,20 (1H, д, J=4,0 Гц), 6,33 (1H, д, J=2,4 Гц), 6,60 (1H, с), 7,00-7,39 (7H, м), 7,52-7,61 (3H, м), 7,84 (1H, с), 8,38 (1H, д, J=2,4 Гц), 10,33 (1H, с).
81 2,22 (3H, с), 2,45-2,55 (1H, шир.), 2,70-2,80 (1H, шир.), 3,15-3,25 (1H, шир.), 3,42 (2H, т, J=6,1 Гц), 4,51 (1H, кв, J=5,4 Гц), 4,69 (1H, т, J=5,9 Гц), 4,75-4,95 (1H, шир.), 5,18 (1H, д, J=3,9 Гц), 6,34 (1H, д, J=2,4 Гц), 6,61 (1H, с), 7,01 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,03-7,15 (1H, шир.), 7,20 (1H, дт, J=1,5, 7,8 Гц), 7,25-7,35 (3H, м), 7,38 (1H, дд, J=7,8, 1,5 Гц), 7,55-7,61 (3H, м), 7,85 (1H, с), 8,38 (1H, д, J=2,4 Гц), 10,3 (1H, с).
82 2,22 (3H, с), 2,55-2,90 (1H, шир.), 3,10-3,35 (1H, шир.), 3,32 (3H, с), 3,50-3,65 (1H, шир.), 4,42 (2H, с), 4,80-4,95 (1H, шир.), 6,34 (1H, д, J=2,4 Гц), 6,61 (1H, с), 7,00-7,39 (7H, м), 7,55-7,64 (3H, м), 7,85 (1H, с), 8,38 (1H, д, J=2,4 Гц), 10,37 (1H, с).
83 2,22 (3H,с), 2,42-2,48 (1H, шир.), 2,66-2,93 (1H, шир.), 3,09-3,27 (1H, шир.), 3,38 (2H, с), 4,69-5,00 (1H, шир.), 6,33 (1H, д, J=2,4 Гц), 6,51 (1H, с), 6,91 (1H, с), 7,02 (2H, д, J=7,8 Гц), 7,04-7,15 (1H, шир.), 7,20 (1H, т, J=7,8Гц),7,24-7,33 (2H, м), 7,37 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,46-7,63 (4H, м), 7,84 (1H, с), 8,38 (1H, д, J=2,4 Гц), 10,35 (1H, с).
84 2,22 (3H, с), 2,37 (2H, т, J=7,8 Гц), 2,43-2,48 (1H, шир.), 2,63-2,74 (1H, шир.), 2,80 (2H, т, J=7,8 Гц), 3,19-3,24 (1H, шир.), 4,75-4,94 (1H, шир.), 6,34 (1H, д, J=2,4 Гц), 6,60 (1H, с), 6,77 (1H, с), 6,97 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,03 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,06-7,14 (1H, шир.), 7,17-7,34 (5H, м), 7,37 (1H, дд, J=1,0, 7,8 Гц),7,44-7,52 (1H, м), 7,59 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,84 (1H, д), 8,37 (1H, д, J=2,4 Гц), 10,31 (1H, с).
85 2,22 (3H, с), 2,42-2,48 (1H, шир.), 2,69-2,82 (1H, шир.), 3,22-3,29 (1H, шир.), 4,74-5,02 (1H, шир.), 6,34 (1H, д, J=2,4 Гц), 6,62-6,67 (2H, м), 7,03 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,05-7,16 (2H, м), 7,22 (1H, дт, J=1,4, 7,8 Гц), 7,27-7,33 (2H, м), 7,36-7,44 (3H, м), 7,51-7,65 (3H, м), 7,84 (1H, с), 7,99 (1H, с), 8,38 (1H, д, J=2,4 Гц), 10,43( 1H, с).
86 2,22 (3H, с), 2,55-2,90 (1H, шир.), 3,10-3,35 (1H, шир.), 3,50-3,65 (1H, шир.), 4,80-4,95 (1H, шир.), 6,33 (1H, д, J=2,4 Гц), 6,64 (1H, с), 6,91-7,66 (10H, м), 7,84 (1H, с), 8,38 (1H, д, J=2,4 Гц), 10,57 (1H, с).
87 2,22 (3H, с), 2,55-2,90 (1H, шир.), 3,10-3,35 (1H, шир.), 3,24 (3H, с), 3,50-3,65 (1H, шир.),4,80-4,95 (1H, шир.), 6,34 (1H, д, J=2,4 Гц), 6,66 (1H, с), 7,00-7,40 (5H, м), 7,57-7,69 (3H, м), 7,84 (1H, с), 7,95-8,00 (1H, м), 8,26 (1H, с), 8,38 (1H, д, J=2,4 Гц), 10,75 (1H, с).
88 2,05 (3H, с), 2,22 (3H, с), 2,32-2,47 (1H, шир.), 2,55-2,78 (1H, шир.), 2,99-3,28 (1H, шир.), 4,70-4,98(1H, шир.), 6,33 (1H, д, J=2,4 Гц), 6,60 (1H, с), 7,02 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,04-7,15 (1H, шир.), 7,17-7,39 (6H, м), 7,60 (1Н,д, J=8,3 Гц), 7,84 (1Н, с), 7,98 (1Н, с), 8,38 (1Н, д, J=2,4 Гц), 9,99 (1Н, с), 10,37 (1Н, с).
90 1,77-1,91 (1H, м), 2,22 (3H, с), 2,32-2,47 (2H, м), 2,69-2,83 (1H, шир.), 3,19-3,27 (3H, м), 4,32-4,50 (1H, м), 4,75-4,92 (1H, шир.), 6,33 (1H, д, J=2,4 Гц), 6,42 (1H, с), 6,91-7,07 (2H, м), 7,17 (1H, дт, J=1,5, 7,8 Гц), 7,24 (1H, т, J=7,8 Гц), 7,32 (1H, дд, J=1,5, 7,8 Гц), 7,59 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,84 (1H, с), 7,91 (1H, с), 8,37 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,65-8,76 (1H, м).
91 2,22 (3H, с), 2,32-2,47 (1H, шир.), 2,62-2,90 (1H, шир.), 3,09-3,23 (1H, шир.), 3,25-3,31 (2H, м),4,22-4,30 (1H, шир.), 4,37-4,44 (1H, м), 4,61-5,00 (2H, м), 6,33 (1H, д, J=2,4 Гц), 6,45 (1H,с), 6,93-7,07 (2H, м), 7,18 (1H, дт, J=1,4, 7,8 Гц), 7,25 (1H, т, J=7,8 Гц), 7,31 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,58 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,83 (1H, с), 8,37 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,74-8,98 (1H, шир.).
92 1,04-1,12 (1H, м), 2,07-2,19 (2H, м), 2,22 (3H,с), 2,34-2,45 (1H, шир.), 2,57-2,93 (1H, шир.),3,02-3,27 (1H, шир.), 3,33-3,51 (1H, м), 4,62-4,97 (2H, шир.), 6,33 (1H, д, J=2,4 Гц), 6,45 (1H, с), 6,90-7,08 (2H, м), 7,16 (1H, т, J=7,3 Гц), 7,24 (1H, т, J=7,3 Гц), 7,31 (1H, д, J=7,3 Гц), 7,59 (1H, д, J=7,3 Гц), 7,84 (1H, с), 8,38 (1H, с), 8,71-8,83 (1H, шир.).
105 2,22 (3H, с), 2,55-2,90 (1H, шир.), 3,05-3,30 (1H, шир.), 3,50-3,65 (1H, шир.), 4,45 (2H, д, J=5,9 Гц), 4,75-4,90 (1H, шир.), 6,33 (1H, д, J=2,4 Гц), 6,47 (1H, с), 6,95-7,58 (9H, м), 7,82-7,95 (4H, м), 8,37 (1H, д, J=2,6 Гц), 8,94 (1H, с).
109 2,22 (3H, с), 2,41-2,47 (1H, шир.), 2,55-2,64 (1H, шир.), 3,09-3,26 (1H, шир.), 4,46 (2H, д, J=4,9 Гц), 4,74-4,90 (1H, шир.), 6,33 (1H, д, J=2,4 Гц), 6,49 (1H, с), 6,95-7,10 (2H, м), 7,17 (1H, дт, J=1,5, 7,8 Гц), 7,25 (1H, дт, J=1,5, 7,8 Гц), 7,29-7,36 (3H, м), 7,48-7,60 (3H, м), 7,77-7,84 (3H, м), 8,37 (1H, д, J=2,4 Гц), 9,00 (1H, с).
110 2,22 (3H, с), 2,40-2,50 (1H, шир.), 2,67-2,89 (1H,шир.), 3,11-3,23 (1H, шир.), 4,73 (2H, д, J=5,4 Гц), 4,76-4,90 (1H, шир.), 6,34 (1H, д, J=2,5 Гц), 6,41 (1H, с), 6,99 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,19 (1H, т, J=7,8 Гц), 7,26 (1H, т, J=7,8 Гц), 7,33 (1H, д, J=6,8 Гц), 7,61 (1H, д, J=8,3 Гц),7,79-7,88 (3H, м), 8,35-8,45 (2H, м), 8,79 (1H, д, J=4,8 Гц), 9,30 (1H, с).
119 2,22 (3H,с), 2,35-2,55 (1H, шир.), 2,70 (3H, с), 2,70-2,85 (1H, шир.), 3,12-3,30 (1H, шир.), 4,67 (2H, шир.с), 4,75-4,90 (1H, шир.), 6,34 (1H, д, J=2,5 Гц), 6,53 (1H, с), 6,99 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,00-7,12 (1H, шир.), 7,19 (1H, тд, J=7,8, 1,5 Гц), 7,26 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,33 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,55-7,70 (3H, м), 7,84 (1H, с), 8,23-8,33 (1H, шир.), 8,39 (1H, д, J=2,5 Гц), 9,23 (1H, шир.с).
144 1,27 (6H, с), 2,22 (3H, с), 2,34-2,55 (1H, шир.), 2,55-2,80 (1H, шир.), 3,21-3,28 (1H, шир.), 3,45 (2H, с), 4,70-4,96 (1H, шир.), 4,86 (1H, т, J=5,9 Гц), 6,32 (1H, с), 6,33 (1H, д, J=2,5 Гц), 6,87-7,07 (1H, шир.), 6,96 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,15 (1H, т, J=7,3 Гц), 7,22 (1H, т, J=7,3 Гц), 7,33 (1H, д, J=7,3 Гц), 7,56 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,74 (1H, с), 7,83 (1H, с), 8,37 (1H, д, J=3,5 Гц).
162 2,24 (3H, с), 2,34-2,45 (1H, шир.), 2,57-2,70 (1H, шир.), 3,06-3,20 (1H, шир.), 4,69-4,99 (1H, шир.), 6,36 (1H, д, J=2,5 Гц), 6,46 (1H,с), 6,76 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,02 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,16 (1H, дт, J=1,5, 7,8 Гц), 7,24 (1H, дт, J=1,5, 7,8 Гц), 7,32 (1H, дд, J=1,5, 7,8 Гц), 7,36 (1H, с), 7,85 (1H, дд, J=1,5, 8,3 Гц), 7,91 (1H, с), 8,09 (1H, д, J=1,5 Гц), 8,46 (1H, д, J=2,5 Гц).
163 2,22 (3H, с), 2,37-2,45 (1H, шир.), 2,71-2,87 (1H, шир.), 3,08-3,29 (3H, м), 3,49 (2H, т, J=6,4 Гц), 4,70-4,92 (1H, шир.), 6,36 (1H, д, J=2,5 Гц), 6,48 (1H, с), 6,97 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,03 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,15 (1H, дт, J=1,5, 7,8 Гц), 7,25 (1H, дт, J=1,5, 7,8 Гц), 7,34 (1H, дд, J=1,8, 7,8 Гц), 7,84 (1H, дд, J=1,5, 8,8 Гц), 8,09 (1H, д, J=1,5 Гц), 8,47 (1H, д, J=2,5 Гц), 8,51 (1H, т, J=5,3 Гц).
167 2,22 (3H, с), 2,41 (3H, с), 2,43-2,46 (1H, шир.), 2,57-2,64 (1H, шир.), 3,00-3,21 (1H, шир.), 4,71-4,99 (1H, шир.), 6,24-6,31 (1H, шир.), 6,37 (1H, с), 6,57-6,87 (2H, м), 7,09 (1H, т, J=7,8 Гц), 7,15 (1H, т, J=7,8 Гц), 7,25-7,39 (3H, м), 7,58 (1H, с), 7,84 (1H, с), 8,27 (1H, с).
169 1,04 (6H, с), 1,70 (2H, т, J=6,3 Гц), 2,43-2,48 (1H, шир.), 2,53-2,57 (1H, шир.), 2,86-2,96 (2H, шир.), 3,17-3,26 (3H, м), 4,62-5,02 (1H, шир.), 6,12-6,19 (1H,м), 6,25 (1H, с), 6,36-6,40 (1H, шир.), 6,64-6,72 (1H, шир.), 6,86-6,92 (1H, шир.), 7,13-7,35 (4H, м), 7,79 (1H,с).
171 1,94-2,09 (1H, м), 2,26-2,45 (2H, м), 2,53-2,73 (1H, шир.), 3,04-3,19 (3H, м), 3,28-3,51 (2H, м), 3,57-3,68 (1H, м), 4,57-5,04 (1H, шир.), 6,21-6,30 (2H, шир.), 6,47 (1H, с), 6,65-6,75 (1H, м), 6,84-6,91 (1H, м), 7,12-7,37 (9H, м), 7,76-7,83 (1H, шир.)
172 0,86 (3H, т, J=7,3 Гц), 0,97 (3H, с), 1,33-1,44 (2H, м), 1,60-1,77 (2H, м), 2,33-2,47 (1H, шир.), 2,54-2,71 (1H, шир.), 2,85-2,98 (2H, м), 3,16-3,26 (3H, м), 4,72-5,03 (1H, шир.), 6,13-6,20 (1H, м), 6,25 (1H, с), 6,33-6,42 (1H, шир.), 6,60-6,72 (1H, шир.), 6,81-6,92 (1H, шир.), 7,12-7,29 (3H, м), 7,33 (1H, с), 7,75-7,84 (1H, шир.).
176 1,03 (3H, д, J=6,3 Гц), 1,48-1,60 (1H, м), 1,99-2,10 (1H, м), 2,24-2,47 (2H, м), 2,54-2,80 (2H, м), 3,10-3,38 (4H, м), 4,72-4,93 (1H, шир.), 6,35 (1H,с), 6,38-6,43 (1H, м), 6,61 (1H, с), 6,64-6,75 (2H, м), 7,14 (1H, т, J=7,8 Гц), 7,23 (1H, т, J=7,8 Гц), 7,29 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,35 (1H, с), 7,85 (1H, с).
180 2,06 (3H, с), 2,32-2,44 (1H, шир.), 2,61-2,79 (1H, шир.), 2,98-3,20 (1H, шир.), 4,78-4,99 (1H, шир.), 6,45 (1H, с), 6,70 (1Н, д, J=7,8 Гц), 7,03 (1Н, д, J=8,3 Гц), 7,16 (1Н, дт, J=1,5, 7,8Гц), 7,25 (1Н, дт, J=1,5, 7,8 Гц), 7,32 (1H, дд, J=1,5, 7,8 Гц), 7,37 (1H, с), 7,60 (1H, с), 7,84 (1H, дд, J=1,5, 8,3 Гц), 7,92 (1H, с), 8,09 (1H, д, J=1,5 Гц), 8,36 (1H, с).
188 1,07 (6H, с), 1,71 (2H, т, J=6,4 Гц), 2,36-2,47 (1H, шир.), 2,55-2,68 (1H, шир.), 2,88-2,96 (2H, шир.), 3,02-3,16 (1H, шир.), 3,17-3,28 (2H, шир.), 4,63-4,82 (3H, м), 6,13-6,25 (1H, м), 6,33-6,42 (1H, шир.), 6,47 (1H, с), 6,67-6,77 (1H, м), 6,83-6,94 (1H, м), 7,13-7,38 (3H, м), 7,79-7,80 (2H, м), 8,41 (1H, т, J=7,8 Гц),8,79 (1H, д, J=4,9 Гц), 9,20-9,29 (1H, м).
213 1,04 (6H, с), 1,69 (2H, т, J=6,8 Гц), 2,42-2,48 (1H, шир.), 2,53-2,70 (1H, шир.), 2,87-2,95 (2H, шир.), 3,18-3,25 (5H, м),3,43-3,50 (2H, м), 4,71 (1H, т, J=5,4 Гц), 4,73-4,86 (1H, шир.), 6,10-6,19 (1H, м), 6,27 (1H, с), 6,34-6,40 (1H, шир.), 6,61-6,71 (1H, шир.), 6,80-6,92 (1H, шир.), 7,12-7,32 (3H, м),8,31 -8,40 (1H, шир.).
215 1,03 (3Н, д, J=6,8 Гц), 1,47-1,60 (1Н, м), 2,00-2,10 (1Н, м), 2,25-2,47 (2Н, м), 2,57-2,82 (2Н, м), 3,14-3,50 (8H, м), 4,73 (1H, т, J=5,4 Гц), 4,76-4,92 (1H, шир.), 6,34-6,44 (2H, м), 6,62 (1H, с),6,66-6,72 (2H, м), 7,16 (1H, т, J=7,8 Гц), 7,22 (1H, т, J=7,8 Гц), 7,32 (1H, д, J=7,8 Гц), 8,43 (1H, с).
216 1,03 (3H, д, J=6,8 Гц), 1,50-1,60 (1H, м), 2,00-2,05 (1H, м), 2,25-2,40 (2H, м), 2,41-2,55 (1H, м), 2,70-2,80 (1Н, м), 3,20-3,40 (7Н, м), 3,47 (2Н, кв, J =5,9 Гц), 4,75-4,90 (1Н, шир.), 6,37 (1Н, с), 6,37-6,42 (1H, м), 6,62 (1H,с), 6,63-6,75 (2H, м), 7,16 (1H, т, J=7,3 Гц), 7,23 (1H, т, J=7,3 Гц), 7,32 (1H, д, J=7,3 Гц), 8,42 (1H, с).
220 1,81-1,96 (4H, м), 2,32-2,41 (1H, шир.), 2,54-2,67 (1H, шир.), 3,06-3,17 (4H, м), 3,27-3,49 (1H, шир.), 3,78 (2H, с), 4,62-5,01 (1H, шир.), 6,13-6,22 (1H, м), 6,34 (1H, с), 6,37-6,45 (1H, м), 6,62-6,73 (1H, м), 6,82-6,91 (1H, м), 7,10-7,35 (5H, м), 5,50-8,64 (11H, шир.).
221 1,02 (3H, д, J=5,9 Гц), 1,45-1,55 (1H, м), 1,95-2,10 (1H, м), 2,25-2,50 (3H, м), 2,65-2,75 (2H, м), 3,00-3,35 (3H, м), 3,70-3,80 (2H, м), 4,70-4,95 (1H, м), 6,15-6,20 (1H, м), 6,34 (1H, с), 6,39 (1H, с), 6,60-6,70 (1H, шир.), 6,80-6,90 (1H, шир.), 7,10-7,40 (5H,м), 8,50-8,60 (1H, шир.).
222 1,02 (3H, д, J=5,9 Гц), 1,45-1,55 (1H, м), 1,97-2,08 (1H, м), 2,25-2,60 (3H, м), 2,65-2,75 (2H, м), 3,05-3,35 (3H, м), 3,70-3,80 (2H, м), 4,65-4,80 (1H, м), 6,10-6,20 (1H, м), 6,34 (1H, с), 6,39 (1H, с), 6,60-6,70 (1H, шир.), 6,80-6,90 (1H, шир.), 7,10-7,40 (5H, м), 8,50-8,60 (1H, шир.).
223 1,04 (6H, с), 1,69 (2H, т, J=6,4 Гц), 2,44-2,47 (1H, шир.), 2,53-2,69 (1H, шир.), 2,87-2,95 (2H, шир.), 3,17-3,27 (3H, м), 3,71-3,77 (2H, м), 4,77-4,98 (1H, шир.), 6,11-6,19 (1H, м), 6,34 (1H, с), 6,35-6,41 (1Н, шир.), 6,62-6,73 (1H, шир.), 6,83-6,92 (1H, шир.),7,10-7,36 (5H, м), 8,58 (1H, с).
224 1,95-2,09 (1H, м), 2,27-2,36 (1H, м), 2,42-2,48 (1H, шир.), 2,52-2,58 (1H, шир.), 3,11-3,20 (1H, м), 3,23-3,33 (2H, м), 3,35-3,51 (2H, м), 3,58-3,66 (1H, м), 3,74 (2H, д, J=3,9 Гц), 4,48-5,11 (1H, шир.), 6,21-6,26 (1H, м), 6,34 (1H, с), 6,44-6,52 (1H, шир.), 6,65-6,76 (1H, шир.), 6,83-6,92 (1H, м), 7,12 (1H, с), 7,16-7,34 (9H, м), 8,54-8,63 (1H, шир.).
225 0,86 (3H, т, J=7,3 Гц), 0,97 (3H, с), 1,34-1,44 (2H, м), 1,61-1,76 (2H, м), 2,42-2,48 (1H, шир.), 2,52-2,57 (1H, шир.), 2,85-2,97 (2H, м), 3,15-3,27 (3H, м), 3,74 (2H, д, J=4,4 Гц), 4,70-5,03 (1H, шир.), 6,11-6,20 (1H, м), 6,34 (1H, с), 6,36-6,45 (1H, шир.),6,62-6,74 (1H, шир.), 6,82-6,95 (1H, м), 7,10-7,34 (5H, м), 8,53-8,64 (1H, шир.).
227 1,03 (3H, д, J=5,8 Гц), 1,48-1,60 (1H, м), 1,99-2,10 (1H, м), 2,24-2,36 (2H, м), 2,70-2,81 (1H, м), 3,00-3,42 (5H, м), 3,69-3,80 (2H, шир.), 4,78-4,82 (1H, шир.), 6,39 (1H, д, J=7,8 Гц), 6,43 (1H, с), 6,62 (1H, с), 6,65-6,74 (2H, м), 7,10-7,29 (4H, м), 7,35 (1H, д, J=8,4 Гц), 8,65 (1H,с).
228 1,03 (3H, д, J=6,3 Гц), 1,50-1,60 (1H, м), 1,95-2,10 (1H, м), 2,20-2,40 (2H, м), 2,70-2,80 (1H, м), 3,00-3,40 (5H, м), 3,70-3,80 (2H, шир.), 4,70-4,95 (1H, шир.), 6,39 (1H, д, J=7,8 Гц), 6,43 (1H, с), 6,62(1H, с), 6,65-6,75 (2H, м), 7,10-7,30 (4H, м), 7,35 (1H, д, J=8,4 Гц), 8,64 (1H, с).
230 0,90 (6H, д, J=5,9 Гц), 2,23-2,50 (4H, м), 2,55-2,75 (1H, шир.), 2,80-3,00 (2H, шир.), 3,01-3,20 (1H, шир.), 3,25-3,40 (1H, м), 3,70-3,80 (2H, шир.), 4,75-4,90 (1H, шир.), 6,30-6,40 (1H, м), 6,43 (1H, с), 6,60 (1Н, с), 6,68 (1Н, д, J=8,3 Гц), 6,72 (1Н, д, J=6,8 Гц), 7,10-7,30 (4Н, т), 7,35 (1Н, д, J=7,4 Гц), 8,63 (1H, с).
238 2,23 (3H, с), 2,33-2,46 (1H, шир.), 2,54-2,79 (1H, шир.), 2,98-3,27 (1H, шир.), 4,62-4,97 (1H, шир.), 6,24 (1H, с), 6,37 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,07-7,54 (6H, м), 7,75-7,92 (2H, м), 8,05 (1H, с).
243 1,20-1,85 (6H, м), 2,22 (3H, с), 2,25-2,90 (5H, м), 3,00-4,35 (5H, м), 4,45-4,70 (1H, м), 4,75-4,90 (1H, шир.), 6,33 (1H, д, J=2,5 Гц), 6,39 (1H, с), 6,98 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,00-7,12 (1H, шир.), 7,16 (1H, т, J=7,1 Гц), 7,25 (1H, т, J=7,3 Гц), 7,37 (1H, д, J=7,4 Гц), 7,57 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,83 (1H, с), 8,38 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,40-8,55 (1H, м).
244 1,20-1,75 (6H, м), 2,22 (3H, с), 2,30-2,50 (2H, м), 2,65-3,01 (3H, м), 3,20-3,40 (3H, м), 3,70-3,80 (1H, м), 4,07 (1H, с), 4,54 (0,5H, т, J=5,4 Гц), 4,63 (0,5H, т, J=5,4 Гц), 4,65-4,80 (1H, шир.), 6,33 (1H, д, J=2,5 Гц), 6,40 (1H, с), 6,98 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,00-7,10 (1H, шир.), 7,17 (1H, дт, J=1,5, 7,8 Гц), 7,25 (1H, дт, J=1,0, 7,8 Гц), 7,37 (1H, д, J=7,3 Гц), 7,57 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,83 (1H, с), 8,38 (1H, д, J=2,5 Гц), 8,47-8,60 (1H, шир.).
Структуры соединений настоящего изобретения показаны в таблице 18. Данные соединения могут без труда синтезированы способами, очевидными среднему специалисту в данной области, или модифицированными способами.
Таблица 18
Figure 00000034
Номер соединения R1 R2 R3 R4 R5
A1 -NH-(4-HO2C-Ph) Cl 3-Me-pra H Н
A2 -NH-(2-HO2C-Ph) Cl 3-Me-pra H Н
A3 -NH-(4-Me2N-Ph) Cl 3-Me-pra H Н
A4 -NH-(4-cyano-Ph) Cl 3-Me-pra H Н
A5 -NH-(3-F3C-Ph) Cl 3-Me-pra H Н
A6 -NH-(2-MeO-Ph) Cl 3-Me-pra H Н
A7 -NH-(2-F-Ph) Cl 3-Me-pra H Н
A8 -NHCH2-(2-H2NOC-Ph) Cl 3-Me-pra H Н
A9 -NH-(6-HO-3-py) Cl 3-Me-pra H Н
A10 -NH-(6-Cl-pyridazin-3-yl) Cl 3-Me-pra H Н
A11 -NH-(6-Me-2-py) Cl 3-Me-pra H Н
A12 -NH-(5-H2NOC-2-py) Cl 3-Me-pra H Н
A13 -NH-(2-thia) Cl 3-Me-pra H Н
A14 -NH-(1-Me-2-imid) Cl 3-Me-pra H Н
A15 -NH-(pyrazin-2-yl) Cl 3-Me-pra H Н
A16 -N(Me)-(6-HO-3-py) Cl 3-Me-pra H Н
A17 -NHCH2-(4-H2NOC-2-py) Cl 3-Me-pra H Н
A18 -N(Me)CH2-(3-py) Cl 3-Me-pra H Н
A19 -NHCH2-(4-F-2-py) Cl 3-Me-pra H Н
A20 -NHCH2-(pyrimidin-2-yl) Cl 3-Me-pra H Н
A21 2-H2NOC-pyrr Cl 3-Me-pra H Н
A22 2-H2NOC-pipe Cl 3-Me-pra H Н
А23
Figure 00000035
 Cl 3-Me-pra H Н
А24
Figure 00000036
 Cl 3-Me-pra H Н
А25
Figure 00000037
 Cl 3-Me-pra H Н
А26
Figure 00000038
 Cl 3-Me-pra H Н
А27
Figure 00000039
 Cl 3-Me-pra H Н
А28
Figure 00000040
 Cl 3-Me-pra H Н
А29
Figure 00000041
 Cl 3-Me-pra H Н
А30
Figure 00000042
 Cl 3-Me-pra H Н
А31
Figure 00000043
 Cl 3-Me-pra H Н
А32
Figure 00000044
 Cl 3-Me-pra H Н
А33
Figure 00000045
 Cl 3-Me-pra H Н
А34
Figure 00000046
 Cl 3-Me-pra H Н
А35
Figure 00000047
 Cl 3-Me-pra H Н
А36
Figure 00000048
 Cl 3-Me-pra H Н
А37
Figure 00000049
 Cl 3-Me-pra H Н
А38
Figure 00000050
 Cl 3-Me-pra H Н
А39
Figure 00000051
 Cl 3-Me-pra H Н
А40
Figure 00000052
 Cl 3-Me-pra H Н
А41
Figure 00000053
 Cl 3-Me-pra H Н
A42
Figure 00000054
 Cl 3-Me-pra- H H
A43
Figure 00000055
 Cl 3-Me-pra- H H
A44 -NHCH2-(2-py) Br 3-Me-pra- H H
A45 -NH(CH2)2OH Br 3-Me-pra- H H
A46 -NHCH2CONH2 Br 3-Me-pra- H H
A47 -NH2 Br 3-Me-pra- H H
A48 -NHCH2-(2-py) Me 3-Me-pra- H H
A49 -NH(CH2)2OH Me 3-Me-pra- H H
A50 -NHCH2CONH2 Me 3-Me-pra- H H
A51 -NH2 Me 3-Me-pra- H H
A52 -NH(CH2)2OH Me pyrr- H H
A53 -NHCH2-(6-HO-2-py) Me Pyrr- H H
A54 -NHCH2-(2-py) Me pyrr- H H
A55 -N((CH2)2OH)2 Me pyrr- H H
A56 -NH2 Me pyrr- H H
A57 -NHCH2CONH2 Me 3-Me-pyrr- H H
A58 -NHCH2-(2-py) Me 3-Me-pyrr- H H
A59 -NH2 Me 3-Me-pyrr- H H
A60 -NH(CH2)2OH Me 3-Me-pyrr- H H
A61 -NHCH2CONH2 Me 3,3-diF-pyrr- H H
A62 -NHCH2CONH2 Me 3,4-diMe-pyrr- H H
A63 -NH2 Me 3,3-diF-pyrr- H H
A64 -NH2 Me 3,4-diMe-pyrr- H H
A65 -NHCH2-(6-HO-2-py) CF3 3-Me-pra- H H
A66 -NHCH2-(6-Me-2-py) CF3 3-Me-pra- H H
A67
Figure 00000056
 CF3 3-Me-pra- H H
A68 -NHCH2-(6-HO-2-py) CF3 3-Me-pra- H H
A69 -N((CH2)2OH)2 CF3 3-Me-pra- H H
A70 -NHCH2-(6-HO-2-py) CF3 pyrr- H H
A71 -NHCH2-(2-py) CF3 pyrr- H H
A72 -N((CH2)2OH)2 CF3 pyrr- H H
A73 -N((CH2)2OH)2 Cl 3-Me-pyrr- H H
A74 -NHCH2-(2-py) Cl 2-H2NOC-pyrr- H H
A75 -NHCH2-(2-py) Cl 3-HO-pipe- H H
A76 -NHCH2-(2-py) CF3 3-HO-pipe- H H
A77 -NHCH2-(2-py) Cl 3-MeO-pyrr- H H
A78 -NHCH2-(2-py) CF3 3-MeO-pyrr- H H
A79 -NHCH2-(2-py) Cl 4-NC-pipe- H H
A80 -NHCH2-(2-py) Cl 3,4-diMe-pyrr- H H
A81 -NH(CH2)2OH Cl 2,4-diMe-pyrr- H H
A82 -NHCH2-(2-py) Cl
Figure 00000057
 H H
A83 -NH(CH2)2OH Cl
Figure 00000058
 H H
A84 -NHCH2CONH2 Cl
Figure 00000059
 H H
A85 -NH(CH2)2OH CF3
Figure 00000060
 H H
A86 -NHCH2-(2-py) CF3
Figure 00000061
 H H
A87 -NHCH2-(2-py) Cl 3-Me-pra- H 7-Me
A88 -NHCH2-(2-py) Cl 3-Me-pyrr- H 7-Me
A89 -NHCH2-(2-py) Cl 3-Me-pra- H 7-C1
A90 -NHCH2-(2-py) Cl 3-Me-pyrr- H 7-C1
A91 -NHCH2-(2-py) CF3 3-Me-pra H 7-Me
A92 -NHCH2-(2-py) CF3 3-Me-pyrr H 7-Me
A93 -NHCH2-(2-py) CF3 3-Me-pra H 7-C1
A94 -NHCH2-(2-py) CF3 3-Me-pyrr H 7-C1
A95 -NHCH2-(2-py) Cl 3-Me-pra H 8-Me
A96 -NHCH2-(2-py) Cl 3-Me-pyrr H 8-Me
A97 -NHCH2-(2-py) Cl 3-Me-pra H 8-C1
A98 -NHCH2-(2-py) Cl 3-Me-pyrr H 8-C1
A99 -NHCH2-(2-py) CF3 3-Me-pra H 8-Me
A100 -NHCH2-(2-py) CF3 3-Me-pyrr H 8-Me
A101 -NHCH2-(2-py) CF3 3-Me-pra H 8-C1
A102 -NHCH2-(2-py) CF3 3-Me-pyrr H 8-C1
A103 -NHCH2-(2-py) Cl H 3-Me-pra- H
A104 -NHCH2-(2-py) Cl H 3-Me-pyrr- H
A105 -NHCH2CONH2 Cl H 3-Me-pyrr- H
A106 -NHCH2-(2-py) Cl H pyrr- H
A107 -NHCH2-(2-py) CF3 H 3-Me-pra- H
A108 -NHCH2-(2-py) CF3 H 3-Me-pyrr- H
A109 -NHCH2CONH2 CF3 H 3-Me-pyrr- H
A110 -NHCH2-(2-py) CF3 H pyrr- H
A111 -NH(CH2)2OH Cl 3,3-diF-pyrr H H
A112 -NHCH2CONH2 Cl 3,3-diF-pyrr H H
A113 -NH(CH2)2OH CF3 3,3-diF-pyrr H H
A114 -NHCH2CONH2 CF3 3,3-diF-pyrr H H
A115 -NH(CH2)2OH Cl 3-CF3-pyrr H H
A116 -NHCH2CONH2 Cl 3-CF3-pyrr H H
A117 -NH(CH2)2OH CF3 3-CF3-pyrr H H
A118 -NHCH2CONH2 CF3 3-CF3-pyrr H H
A119 -NH(CH2)2OH Cl 2,5-dihydro-pyrrol-1-yl H H
A120 -NHCH2CONH2 Cl 2,5-dihydropyrrol-1-yl H H
A121 -NH2 Cl 2,5-dihydro-pyrrol-1-l H H
A122 -NH(CH2)2OH Cl 3,4-diMe-1-pyrr H H
A123 -NHCH2CONH2 Cl 3,4-diMe-1-pyrr H H
A124 -NH2 Cl 3,4-diMe-1-pyrr H H
A125 -NHCH2CONH2 Cl
Figure 00000062
 H H
A126 -NH2 Cl
Figure 00000063
 H H
A127 -NHCH2CONH2 Cl 3,4-diHO-1-pyrr H H
A128 -NH2 Cl 3,4-diHO-1-pyrr H H
A129 -NH-(3-HOCH2-(E)-CH=CH-Ph) CF3 3-Me-pra H H
A130 -NH-(3-HO2C-(E)-CH=CH-Ph) CF3 3-Me-pra H H
A131 -NH-(3-Ph-(E)-CH=CH-Ph) CF3 3-Me-pra H H
A132 -NH-2-(5-H2NOC-(E)-CH=CH-Py) CF3 3-Me-pra H H
A133 OMe CF3 H2N-(Ac)N- H H
A134 OEt CF3 H2N-(Ac)N- H H
A135 OEt CF3 H2N-(Boc)N- H H
A136 OiPr CF3 H2N-(Boc)N- H H
A137 OEt Cl H2N-(Boc)N- H H
A138 OiPr Cl H2N-(Boc)N- H H
A139 OEt CF3 H2N-HN- H H
A140 OiPr CF3 H2N-HN- H H
A141 OEt Cl H2N-HN- H H
A142 OiPr Cl H2N-HN- H H
A143 -NHCH2CONH2 CF3 3-Me-pra Me H
A144 -NH2 CF3 3-Me-pra Me H
A145 -NHCH2CONH2 CF3 3-Me-pra F H
A146 -NH2 CF3 3-Me-pra F H
A147 -NHCH2CONH2 CF3 3-Me-pyrr F H
A148 -NH2 CF3 3-Me-pyrr F H
A149 -NH2 CF3 3-Me-pyrr Me H
A150 -NH-(4-H2NOC-Ph) CF3 3-Me-pra H H
A151 -NH-(3-H2NOC-Ph) CF3 3-Me-pra H H
A152 -NH-(3-Me-Ph) CF3 3-Me-pra H H
A153 -NH-(4-HOCH2-Ph) CF3 3-Me-pra H H
A154 -NH-(3-HOCH2-Ph) CF3 3-Me-pra H H
A155 -NH-(4-MeOCH2-Ph) CF3 3-Me-pra H H
A156 -NHCH2-(4-H2NOC-Ph) CF3 3-Me-pra H H
A157 -NH-(3-Ms-Ph) CF3 3-Me-pra H H
A158 -NH-(3-Ac-Ph) CF3 3-Me-pra H H
A159 -NHCH2-(4-H2NO2S-Ph) CF3 3-Me-pra H H
A160 -NH-(2-HO-cHex) CF3 3-Me-pra H H
A161 -NH-(3-H2NOCCH2-Ph) CF3 3-Me-pra H H
A162 -NH-(3-H2NOC(CH2)2-Ph) CF3 3-Me-pra H H
A163 -NH-(3-H2NOC-(E)-CH=CH-Ph) CF3 3-Me-pra H H
A164 -NH-(3-AcNH-Ph) CF3 3-Me-pra H H
A165 -NH-(4-H2NOC-Ph) CF3 3-Me-pyrr H H
A166 -NH-(3-H2NOC-Ph CF3 3-Me-pyrr H H
A167 -NH-(3-Me-Ph) CF3 3-Me-pyrr H H
A168 -NH-(4-HOCH2-Ph) CF3 3-Me-pyrr H H
A169 -NH-(3-HOCH2-Ph) CF3 3-Me-pyrr H H
A170 -NH-(4-MeOCH2-Ph) CF3 3-Me-pyrr H H
A171 -NH-(3-Ms-Ph) CF3 3-Me-pyrr H H
A172 -NH-(3-Ac-Ph) CF3 3-Me-pyrr H H
A173 -NHCH2-(4-H2NOS-Ph) CF3 3-Me-pyrr H H
A174 -NH-(2-HO-cHex) CF3 3-Me-pyrr H H
A175 -NH-(3-H2NOCCH2-Ph) CF3 3-Me-pyrr H H
A176 -NH-(3-H2NOC(CH2)2-Ph) CF3 3-Me-pyrr H H
A177 -NH-(3-H2NOC-(E)-CH=CH-Ph) CF3 3-Me-pyrr H H
A178 -NH-(3-AcNH-Ph) CF3 3-Me-pyrr H H
A179 -NH-(4-H2NOC-Ph) Cl 3-Me-pyrr H H
A180 -NH-(3-H2NOC-Ph) Cl 3-Me-pyrr H H
A181 -NH-(3-Me-Ph) Cl 3-Me-pyrr H H
A182 -NH-(4-HOCH2-Ph) Cl 3-Me-pyrr H H
A183 -NH-(3-HOCH2-Ph) Cl 3-Me-pyrr H H
A184 -NH-(4-MeOCH2-Ph) Cl 3-Me-pyrr H H
A185 -NH-(3-Ms-Ph) Cl 3-Me-pyrr H H
A186 -NH-(3-Ac-Ph) Cl 3-Me-pyrr H H
A187 -NHCH2-(4-H2NO2S-Ph) Cl 3-Me-pyrr H H
A188 -NH-(2-HO-cHex) Cl 3-Me-pyrr H H
A189 -NH-(3-H2NOCCH2-Ph) Cl 3-Me-pyrr H H
A190 -NH-(3-H2NOC(CH2)2-Ph) Cl 3-Me-pyrr H H
A191 -NH-(3-H2NOC-(E)-CH=CH-Ph) Cl 3-Me-pyrr H H
A192 -NH-(3-AcNH-Ph) Cl 3-Me-pyrr H H

Claims (9)

1. Производное 4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-1-бензазепина, представленное общей формулой (I), или его фармацевтически приемлемая соль
Figure 00000064
где R1 представляет -ОН, -O-низший алкил или необязательно замещенный амино;
R2 представляет низший алкил, который может быть замещен одним или более из атомов галогена, или галоген;
R3, R4 - один представляет -Н, низший алкил или галоген, а другой представляет необязательно замещенный неароматический циклический амино или необязательно замещенный ароматический циклический амино; и
R5 представляет -Н, низший алкил, или галоген.
2. Соединение по п.1, где R1 представляет -ОН, -O-низший алкил, группу, представленную следующей общей формулой (II), или группу, представленную следующей общей формулой (III):
Figure 00000065
где А представляет простую связь, низший алкилен или -низший алкилен-С(=O)-;
R11 представляет низший алкил, который может быть замещен группой, выбранной из группы, состоящей из -ОН, -O-низшего алкила, -CO2Н, -CO2-низшего алкила и карбамоила, который может быть замещен одним или двумя низшими алкилами, или -Н;
R12 представляет
(1) если А представляет простую связь или низший алкилен, R12 представляет арил, циклоалкил, ароматический гетероцикл или неароматический гетероцикл, причем каждый из них может быть замещен или -Н, -ОН, -O-низший алкил, -CO2H, -CO2-низший алкил, или карбамоил, который может быть замещен одним или двумя низшими алкилами; и
(2) если А представляет -низший алкилен-С(=O)-, R12 представляет группу, представленную общей формулой (III), или группу, представленную общей формулой (IV);
Figure 00000066
В представляет простую связь или низший алкилен;
R13, R14 представляют необязательно замещенный неароматический циклический амино, связанные вместе с соседним атомом азота.
3. Соединение по п.2, где R1 представляет группу, представленную общей формулой (II), или группу, представленную общей формулой (III).
4. Соединение по п.3, где R3 представляет необязательно замещенный неароматический циклический амино или необязательно замещенный ароматический циклический амино; R4 представляет -Н, низший алкил, или галоген и R5 представляет -Н.
5. Соединение по п.4, где R4 представляет -Н.
6. Соединение по любому из пп.1-5, где соединение выбирают из группы, состоящей из
(2Z)-2-{1-[2-хлор-4-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)бензоил]-4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-1-бензазепин-5-илиден}-N-(пиридин-2-илметил)ацетамида;
(2Z)-N-(2-амино-2-оксоэтил)-2-[1-(2-хлор-4-пирролидин-1-илбензоил)-4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-1-бензазепин-5-илиден]ацетамида;
(2Z)-2-{4,4-дифтор-1-[4-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-2-(трифторметил)бензоил]-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-1-бензазепин-5-илиден}ацетамида;
(2Z)-N-(2-амино-2-оксоэтил)-2-{4,4-дифтор-1-[4-(3R)-3-метилпирролидин-1-ил]-2-(трифторметил)бензоил]-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-1-бензазепин-5-илиден}ацетамида;
(2Z)-2-{4,4-дифтор-1-[4-[(3R)-3-метилпирролидин-1ил]-2-(трифторметил)бензоил]-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-1-бензазепин-5-илиден}-N-(2-гидроксиэтил)ацетамида;
(2Z)-N-(2-амино-2-оксоэтил)-2-{4,4-дифтор-1-[4-(3S)-3-метилпирролидин-1-ил]-2-(трифторметил)бензоил]-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-1-бензазепин-5-илиден}ацетамида;
(2Z)-2-{4,4-дифтор-1-[4-[(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-2-(трифторметил)бензоил]-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-1-бензазепин-5-илиден] -N- (2-гидроксиэтил) ацетамида;
(2Z)-N-(2-амино-2-оксоэтил)-2-(1-{2-хлор-4-[(3R)-3-метилпирролидин-1-ил]бензоил}-4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-1-бензазепин-5-илиден)ацетамида;
(2Z)-N-(2-амино-2-оксоэтил)-2-(1-{2-хлор-4-[(3S)-3-метилпирролидин-1-ил]бензоил}-4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-1-бензазепин-5-илиден)ацетамида;
(2Z)-2-{4,4-дифтор-1-[4-(4-метил-1Н-пиразол-1-ил)-2-(трифторметил)бензоил]-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-1-бензазепин-5-илиден}ацетамида;
(2Z)-N-(2-амино-2-оксоэтил)-2-{1-[4-(3,4-диметилпирролидин-1-ил)-2-(трифторметил)бензоил]-4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-1-бензазепин-5-илиден}ацетамида;
(2Z)-2-{4,4-дифтор-1-[2-метил-4-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)бензоил]-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-1-бензазепин-5-илиден}ацетамида
и их фармацевтически приемлемых солей.
7. Фармацевтическая композиция, представляющая собой агонист рецепторов V2 аргинин-вазопрессина, включающая соединение по п.1 в качестве активного ингредиента.
8. Фармацевтическая композиция по п.7, где фармацевтическая композиция представляет лекарство для лечения центрального несахарного диабета или никтурии.
9. Производное 4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-1-бензазепина, представленное общей формулой (V), или его фармацевтически приемлемая соль:
Figure 00000067
где R21 представляет низший алкил;
R22 представляет хлор или трифторметил и
R23 и R24 один представляет -Н, а другой представляет необязательно защищенную гидразиногруппу.
RU2004118063/04A 2001-11-16 2002-11-13 Производное 4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5н-бензазепина, его соль и содержащая его фармацевтическая композиция RU2268882C1 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2001-350909 2001-11-16
JP2001350909 2001-11-16
JP2002252931 2002-08-30
JP2002-252931 2002-08-30

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2004118063A RU2004118063A (ru) 2006-01-10
RU2268882C1 true RU2268882C1 (ru) 2006-01-27

Family

ID=26624548

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2004118063/04A RU2268882C1 (ru) 2001-11-16 2002-11-13 Производное 4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5н-бензазепина, его соль и содержащая его фармацевтическая композиция

Country Status (17)

Country Link
US (1) US7169772B2 (ru)
EP (1) EP1445253B1 (ru)
JP (1) JP4075064B2 (ru)
KR (1) KR100632882B1 (ru)
CN (1) CN1323076C (ru)
AT (1) ATE438626T1 (ru)
AU (1) AU2002349773B2 (ru)
BR (1) BR0214224A (ru)
CA (1) CA2464069A1 (ru)
DE (1) DE60233251D1 (ru)
ES (1) ES2327620T3 (ru)
HU (1) HUP0402235A2 (ru)
MX (1) MXPA04004501A (ru)
NO (1) NO20042497L (ru)
PL (1) PL369999A1 (ru)
RU (1) RU2268882C1 (ru)
WO (1) WO2003042181A1 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2642783C2 (ru) * 2012-12-26 2018-01-26 Санва Кагаку Кенкюсо Ко., Лтд. Новое производное бензоазепина и его медицинское применение

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0210397D0 (en) 2002-05-07 2002-06-12 Ferring Bv Pharmaceutical formulations
AU2003267245C1 (en) 2002-09-20 2008-05-29 Promega Corporation Luminescence-based methods and probes for measuring cytochrome P450 activity
AU2003294275A1 (en) * 2002-11-21 2004-06-18 New York Blood Center Compounds for inhibition of hiv infection by blocking hiv entry
BRPI0409718A (pt) * 2003-04-28 2006-05-02 Astellas Pharma Inc derivado de 4,4-difluoro-1,2,3,4-tetraidro-5h-1-benzazepina ou seu sal
US8519158B2 (en) * 2004-03-12 2013-08-27 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Androgen receptor modulator compounds and methods
JP5350785B2 (ja) 2005-05-31 2013-11-27 プロメガ コーポレイション 分子または状態を検出するための発光性化合物および蛍光性化合物、ならびに方法
EP1935986B1 (en) 2005-05-31 2014-04-16 Promega Corporation Luminogenic and fluorogenic compounds and methods to detect molecules or conditions
US7910751B2 (en) 2005-07-22 2011-03-22 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Heterocyclidene acetamide derivative
JP5164510B2 (ja) * 2006-10-06 2013-03-21 日本曹達株式会社 含窒素複素環化合物および有害生物防除剤
JPWO2008078725A1 (ja) 2006-12-26 2010-04-30 第一三共株式会社 チアゼピン誘導体
PE20081692A1 (es) 2007-01-24 2008-12-18 Mochida Pharm Co Ltd Nuevo derivado de heterocicliden acetamida
US20100016285A1 (en) * 2007-01-24 2010-01-21 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Heterocyclidene-n-(aryl) acetamide derivative
US8227500B2 (en) 2007-04-11 2012-07-24 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. 5-membered nitrogen containing heterocyclic derivatives and pharmaceutical compositions comprising the same
KR101522747B1 (ko) 2007-08-06 2015-05-26 알레간 인코포레이티드 데스모프레신 약물 전달을 위한 방법 및 장치
US11963995B2 (en) 2008-05-21 2024-04-23 Ferring B.V. Methods comprising desmopressin
LT2712622T (lt) * 2008-05-21 2016-09-26 Ferring B.V. Burnoje disperguojamas desmopresinas, skirtas nikturijos netrikdomo miego pirminio periodo pailginimui
US20100286045A1 (en) 2008-05-21 2010-11-11 Bjarke Mirner Klein Methods comprising desmopressin
UY32940A (es) 2009-10-27 2011-05-31 Bayer Cropscience Ag Amidas sustituidas con halogenoalquilo como insecticidas y acaricidas
HUE035391T2 (en) 2012-06-11 2018-05-02 Tacurion Process for the preparation of 4,4,7-trifluoro-1,2,3,4-tetrahydro-5H-1-benzazepine compound and intermediate of synthesis
EP3099683B1 (en) 2014-01-29 2020-08-05 Promega Corporation Quinone-masked probes as labeling reagents for cell uptake measurements
CN105310978A (zh) * 2014-08-04 2016-02-10 李峰 一种含有活性成分盐酸考尼伐坦的药物组合物及其制剂
CN112079826B (zh) * 2020-09-17 2022-07-29 广州中医药大学(广州中医药研究院) 一类甾体合成酶抑制剂及其治疗应用

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1039999A (zh) * 1988-07-30 1990-02-28 刘晓非 多层复合装饰板及制作方法
TW270927B (ru) 1992-10-16 1996-02-21 Otsuka Pharma Co Ltd
RU2137760C1 (ru) 1993-08-26 1999-09-20 Яманоути Фармасьютикал Ко., Лтд. Производное бензазепина, фармацевтическая композиция, производное дифторбензазепина и производное (замещенного) аминобензоилдифторбензазепина
TW359669B (en) 1995-12-15 1999-06-01 Otsuka Pharma Co Ltd Benzazepine derivatives
JPH09221475A (ja) * 1996-02-13 1997-08-26 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 新規なオキシム誘導体
AR011913A1 (es) 1997-03-06 2000-09-13 Yamano Masaki Derivados de 4,4-difluoro-2,3,4,5-tetrahidro-1h-1-benzoazepina y composiciones farmaceuticas de los mismos.

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2642783C2 (ru) * 2012-12-26 2018-01-26 Санва Кагаку Кенкюсо Ко., Лтд. Новое производное бензоазепина и его медицинское применение

Also Published As

Publication number Publication date
CN1585752A (zh) 2005-02-23
KR20050044401A (ko) 2005-05-12
RU2004118063A (ru) 2006-01-10
CA2464069A1 (en) 2003-05-22
AU2002349773B2 (en) 2007-12-13
PL369999A1 (en) 2005-05-16
US7169772B2 (en) 2007-01-30
CN1323076C (zh) 2007-06-27
JPWO2003042181A1 (ja) 2005-03-10
JP4075064B2 (ja) 2008-04-16
WO2003042181A1 (fr) 2003-05-22
NO20042497L (no) 2004-07-21
ES2327620T3 (es) 2009-11-02
MXPA04004501A (es) 2004-08-11
EP1445253A1 (en) 2004-08-11
HUP0402235A2 (hu) 2005-02-28
BR0214224A (pt) 2004-09-21
US20050004103A1 (en) 2005-01-06
DE60233251D1 (de) 2009-09-17
KR100632882B1 (ko) 2006-10-13
EP1445253A4 (en) 2005-11-16
EP1445253B1 (en) 2009-08-05
ATE438626T1 (de) 2009-08-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2268882C1 (ru) Производное 4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5н-бензазепина, его соль и содержащая его фармацевтическая композиция
EP1465631B1 (en) Pyrimidine a2b selective antagonist compounds, their synthesis and use
CA2828456C (en) N-benzl-amino-carboxamide inhibitors of the sodium channel
KR20000070983A (ko) 3-피페리딜-4-옥소퀴나졸린 유도체 및 그를 함유하는 의약 조성물
KR101738866B1 (ko) 안드로겐 수용체 길항제, 항암제로서 사이클릭 n,n&#39;-다이아릴티오우레아 및 n,n&#39;-다이아릴우레아, 이의 제조방법 및 이의 용도
CA2568241A1 (en) Adamantyl-acetamide derivatives as inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 enzyme
SK722000A3 (en) Derivatives of acyl-piperazinil-pyrimidins, preparation thereof and application as medicaments
KR20080094962A (ko) 아미드 유도체 또는 그의 염
KR20090114439A (ko) 아실구아니딘 유도체
JP2003012653A (ja) キナゾリン誘導体
KR101279689B1 (ko) 4-아미노-5-시아노피리미딘 유도체
WO2001072705A1 (en) Pharmaceutically active pyrrolidine derivatives as bax inhibitors
KR20020059800A (ko) 고리형 아민 ｃｃｒ５ 리셉터 길항제
KR20080105092A (ko) 피롤 유도체 또는 그의 염
JP6231621B2 (ja) 新規ベンゾアゼピン誘導体及びその医薬用途
CA2841897A1 (en) Novel compound having parp inhibitory activity
RU2326868C2 (ru) Производное 4,4-дифтор-1,2,2,4-тетрагидро-5н-1-бензазепина или его соль
WO2004069834A1 (ja) 三環性化合物、その製造方法および用途
US6187769B1 (en) Benzoxazepine derivatives and their salts and medicaments containing the same
JP2004043456A (ja) ベンゾアゼピン誘導体又はその塩を有効成分とする医薬
JP4765545B2 (ja) ベンゾアゼピン誘導体を有効成分とする医薬組成物
JP4334403B2 (ja) ４，４−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５ｈ−１−ベンゾアゼピン誘導体又はその塩
ZA200403189B (en) 4,4-difluoro-1,2,3,4-tetrahydro-5H-1-benzazepine derivatives or salts thereof.
TWI643847B (zh) Novel benzoazepine derivatives and their medical uses
CZ2000143A3 (cs) Deriváty acylpiperazinylpyrimidinů, způsob jejich výroby a farmaceutická kompozice na jejich bázi

Legal Events

Date Code Title Description
PD4A Correction of name of patent owner
RH4A Copy of patent granted that was duplicated for the russian federation

Effective date: 20060417

MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20091114