KR101279689B1 - 4-아미노-5-시아노피리미딘 유도체 - Google Patents

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야스히로 다께지
히사시 시노하라
마사히로 후와
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Abstract

본 발명은 안전한 잠재적 아데노신 A2a 수용체 작동약 활성을 가지는 하기 화학식 I의 4-아미노-5-시아노피리미딘 유도체 또는 제약적으로 허용되는 그의 염을 제공하며, 또한 상기 화합물을 활성 성분으로 포함하는 아데노신 A2a 수용체 작동약, 안압 강하제, 또는 녹내장 치료약 등을 제공한다.
<화학식 I>
Figure 112006089086023-pct00236
상기 식에서, R1, R2 및 R3는 본 명세서에서 정의한 바와 같다.
4-아미노-5-시아노피리미딘 유도체, 아데노신 A2a 수용체, 안압 강하약, 녹내장 치료약

Description

4-아미노-5-시아노피리미딘 유도체{4-AMINO-5-CYANOPYRIMIDINE DERIVATIVES}
본 발명은 의약품, 특히 아데노신 A2a 수용체 작용약으로서 유용한 4-아미노-5-시아노피리미딘 유도체 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염 및 이들의 화합물을 활성 성분으로서 함유하는 의약에 관한 것이다.
아데노신은, 세포 표면에 존재하는 수용체와 결합함으로써 각종 생리 작용을 나타내는 물질이다. 세포 표면에 존재하는 아데노신 수용체는, G 단백질 공역형 수용체의 과에 속하며, A1, A2a, A2b 및 A3으로 분류된다. 이 중 아데노신 A1 및 A3 수용체는 Gi 단백질과 공역하고, 그의 활성화는 세포 내 c-AMP 레벨을 저하시킨다. 또한, 아데노신 A2a 및 A2b 수용체는 Gs 단백질과 공역하고, 그의 활성화는 세포 내 c-AMP 레벨을 상승시킨다. 이들 4종의 아데노신 수용체 아형은 각각 클로닝되어 있다.
상기 아데노신 수용체 아형의 각각에 작용하는 작동약 및 저해약에 대해서는, 이미 다양한 연구가 이루어지고 있다. 이들 작동약 및 저해약은, 심혈 관계 장해, 허혈 재환류 장해, 염증, 파킨슨병 및 통합 실조증 등의 치료약으로서의 가능성이 이미 보고되어 있다. 특히, 아데노신 A2a 수용체 작동약의 활성 성분 화합물로서는, 수많은 아데노신 유도체가 보고되어 있다(예를 들어, WO01/027131 A1, WO00/077018 A1, WO00/078776 A1, WO00/078777 A1, WO00/078778 A1, WO00/078779 A1, WO00/072799 A1, WO00/023457 A1, WO99/67266 A1, WO99/67265 A1, WO99/67264 A1, WO99/67263 A1, WO99/41267 A1, WO99/38877 A1, WO98/28319 A1, US 특허 제5877180호 명세서, WO00/044763 A1, WO93/22328 A1, 일본 특허 공고 (평)1-33477호 공보, 일본 특허 제2774169호 명세서, US 특허 제4968697호 명세서, 일본 특허 공개 (소)63-201196호 공보, 일본 특허 공개 제2003-055395호 공보, 일본 특허 공개 제2002-173427호 공보 참조.)
또한, 상기 아데노신 유도체와는 구조적으로 상이하며, 아데닌 골격을 갖지 않는 화합물도 아데노신 A1 또는 A2 수용체 작동약의 활성 성분 화합물로서 보고되어 있다. 그의 구체예로서는, 예를 들면 디시아노피리딘 유도체를 들 수 있다(예를 들어, WO00/125210 A1, WO02/070484 A1, WO02/070485 A1, WO02/070520 A1, WO02/079195 A1, WO02/079196 A1, WO03/008384 A1, WO03/053441 A1 참조). 그러나, 아데노신 A2a 수용체를 활성화하는 작용을 갖는 시아노피리미딘 유도체는 알려져 있지 않다.
한편, 녹내장은 영장류를 비롯하여 포유류 전반이 걸리는 난치성 안질환이다. 그의 증상으로서는, 눈이 흐릿하게 보이거나 통증 또는 시력 저하가 관찰되며, 시신경의 장해로 시야의 결손이 생겨, 경우에 따라서는 실명에 이르는 경우도 있다. 상기 녹내장은, 안내압의 상승(안압 항진)을 특징으로 하는 고안압 녹내장과 안압 항진을 동반하지 않는 정상 안압 녹내장으로 분류된다. 녹내장에서의 안압 항진은, 모양체 상피로부터 후방(後房) 내에 분비되는 방수(房水)의 분비 속도 와, 전방(前房)으로부터 주로 슈렘관을 통해 배출 제거되는 방수의 배출 속도의 균형이 무너진 결과로서 발생한다. 이 균형의 붕괴는, 주로 방수의 배출 경로의 클로깅에 의한 방수의 유출 저항의 증가에서 기인한다고 생각되고 있다. 상기 녹내장은, 초고령화 사회를 맞이하고 있는 선진국에서 해마다 환자수가 증가하고 있는 중요한 질환이며, 이 치료제 개발의 사회적 중요성은, 향후 더욱 증대될 것으로 생각된다.
현재, 녹내장의 치료에서는, 최대 위험 인자인 안압의 조절이 가장 중요한 과제이며, 그의 치료약으로서는, 예를 들면 카르테올롤 및 티몰롤 등의 β 차단약, 예를 들면 라타노프로스트 및 이소프로필우노푸로스톤 등의 프로스타글란딘 유도체, 예를 들면 도르졸라미드 등의 탄산 탈수소 효소 저해약 등이 사용되고 있다. 이들의 약물은 방수의 생산 또는 배출을 조절하여 안압을 강하시키는 작용을 발휘할 수 있다.
아데노신 A2a 수용체 작동약은 강한 혈압 강하 작용을 가지며, 상술한 바와 같이 항고혈압제, 심장 또는 뇌의 허혈성 질환의 치료 예방제, 항동맥 경화증제 등으로서 유효하다고 보고되어 있을 뿐만 아니라, 안압 저하 작용을 갖는다는 것도 보고되어 있다(문헌[J. Pharmcol. Exp. Ther. 320 내지 326, 273(1995)] 및 [Eur. J. Pharmacol. 307 내지 316, 486(2004)] 참조).
또한, 안압 강하 작용을 갖는 아데노신 유도체에 대해서도 이미 일부 연구 및 개발이 이루어지고 있다(일본 특허 공개 제2003-055395호 공보 및 일본 특허 공개 제2002-173427호 공보 참조).
그런데, 이러한 아데노신 유도체는 이를 녹내장 치료약으로서 사용하는 경우, 중추 및 심혈 관계에 대한 부작용이 따른다는 중대한 폐해가 염려된다.
이상과 같이 아데닌 골격을 갖는 아데노신 유도체는, 아데노신 A2a 수용체 작동약으로서, 특히 안압 저하 작용을 발휘할 수 있기 때문에 녹내장 등의 치료약으로서 그의 효과를 기대할 수 있지만, 그의 안압 저하 작용은 불충분할 뿐만 아니라, 이들의 화합물은 아데닌 골격을 갖는 것에 기초하여, 아데노신 A2a 수용체 작동약 본래의 강한 혈압 강하 작용 등의 중추 및 심혈 관계에 대한 부작용을 동반한다는 치명적인 결점을 갖고 있다. 따라서, 이들 화합물 대신에 보다 안전하게 사용할 수 있는 아데노신 A2a 수용체 작동약, 특히 녹내장 등의 치료약으로서 유효한 안압 저하 작용을 발휘할 수 있는 화합물의 개발이 당업계에서 요망되고 있다.
본 발명의 목적은, 당업계에서 요망되고 있는 보다 안전할 뿐만 아니라, 강력한 아데노신 A2a 수용체 작동 작용을 갖는 화합물을 제공하는 것, 및 상기 화합물을 활성 성분으로 하는 아데노신 A2a 수용체 작동약, 안압 강하약 및 녹내장 치료약 등을 제공하는 것에 있다.
본 발명자들은 상기 목적을 달성하기 위해 예의 연구를 거듭한 결과, 특정 4-아미노-5-시아노피리미딘 유도체의 제조에 성공함과 동시에, 상기 화합물이 우수한 아데노신 A2a 수용체 작동 작용을 갖는다는 사실을 발견하였다. 본 발명은 이 지견을 기초로서 더욱 연구를 거듭한 결과, 완성된 것이다.
본 발명은 하기 [1] 내지 [13]에 기재된 화합물 및 의약을 제공한다.
[1] 화학식 I로 표시되는 4-아미노-5-시아노피리미딘 유도체 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
Figure 112006089086023-pct00001
식 중, R1은 수소 원자, 저급 알킬카르보닐기, 저급 알케닐카르보닐기, 페닐카르보닐기 또는 저급 알콕시카르보닐기를 나타내고;
R2는 저급 알킬렌기를 나타내고;
R3은 (1) 수소 원자, (2) 저급 알킬기 또는 하기 기 (3) 내지 기 (12) 중 어느 하나의 기를 나타내고;
Figure 112006089086023-pct00002
Figure 112006089086023-pct00003
상기 기 (3) 내지 기 (12)에서, R4는 저급 알킬렌기, R5는 수소 원자 또는 저급 알킬기, R6은 저급 알케닐렌기, R7은 저급 알키닐렌기, R8은 저급 알킬기를 나타내고;
Z1 내지 Z3은 각각 하기 (a1) 내지 (a38), (b1) 내지 (b8) 및 (c1) 내지 (c22)로부터 선택되는 어느 하나의 기를 나타내며;
이때, Z1은 (a1) 저급 알킬기, (a2) 아릴-저급 알킬기, (a3) 아미노아릴-저급 알킬기, (a4) 아릴-저급 알케닐기, (a5) 헤테로아릴-저급 알킬기, (a6) 헤테로아릴-저급 알케닐기, (a7) 헤테로아릴아릴-저급 알킬기, (a8) 히드록시-저급 알킬기, (a9) 아릴옥시-저급 알킬기, (a10) 아미노-저급 알킬기, (a11) 아미노카르보닐-저급 알킬기, (a12) 저급 알킬카르보닐기, (a13) 저급 알콕시-저급 알킬카르보닐기, (a14) 아미노-저급 알킬카르보닐기, (a15) 아릴카르보닐기, (a16) 아릴-저급 알킬카르보닐기, (a17) 아릴-저급 알케닐카르보닐기, (a18) 아릴옥시-저급 알킬카르보닐기, (a19) 헤테로아릴카르보닐기, (a20) 헤테로아릴-저급 알킬카르보닐기, (a21) 헤테로아릴-저급 알케닐카르보닐기, (a22) 헤테로아릴옥시-저급 알킬카르보닐기, (a23) 헤테로아릴술파닐-저급 알킬카르보닐기, (a24) 헤테로아릴아릴카르보닐기, (a25) 아릴술파닐-저급 알킬카르보닐기, (a26) 아릴카르보닐-저급 알킬카르보닐기, (a27) 아릴아미노-저급 알킬카르보닐기, (a28) 저급 알콕시카르보닐기, (a29) 저급 알킬술포닐기, (a30) 아릴술포닐기, (a31) 헤테로아릴술포닐기, (a32) 수소 원자, (a33) 포화 복소환을 갖는 저급 알킬기, (a34) 포화 복소환을 갖는 카르보닐-저급 알킬기, (a35) 포화 복소환을 갖는 아릴-저급 알킬기, (a36) 포화 복소환을 갖는 카르보닐기, (a37) 포화 복소환을 갖는 저급 알킬카르보닐기 또는 (a38) 포화 복소환을 갖는 아릴카르보닐기이고;
여기서, 상기 (a3), (a10), (a11) 및 (a14)에 기재된 각 기의 일부를 구성하는 아미노기는, 저급 알킬기, 카르보닐기 및 저급 알킬카르보닐기로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기 중 1개 또는 2개로 치환될 수도 있고;
상기 (a2), (a15), (a16), (a17), (a18), (a30) 및 (a35)에 기재된 각 기의 일부를 구성하는 아릴기는, 할로겐, 수산기, 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 할로게노 저급 알콕시기, 아릴기, 아릴옥시기, 메틸렌디옥시기, 디할로게노메틸렌디옥시기, 카르복실기, 저급 알콕시카르보닐기, 저급 알킬카르보닐옥시기, 니트로기, 저급 알킬아미노기, 저급 알킬카르보닐아미노기 및 아미노술포닐기로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기 중 1개 내지 3개로 치환될 수도 있고;
상기 (a5), (a19) 내지 (a24) 및 (a31)에 기재된 각 기의 일부를 구성하는 헤테로아릴기는, 할로겐, 수산기, 저급 알킬기, 히드록시-저급 알킬기, 할로게노 저급 알킬기, 아릴기, 할로게노아릴기, 저급 알킬술파닐기, 아미노카르보닐기 및 카르복실기로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기 중 1개 내지 3개로 치환될 수도 있고;
상기 (a33) 내지 (a38)에 기재된 각 기의 일부를 구성하는 포화 복소환은, 5 내지 7원의 질소 함유 포화 복소환기이거나, 상기 기에는 1개 내지 2개의 벤젠환이 축합될 수도 있고, 임의로는 상기 환을 구성하는 질소 원자 위에 1개의 저급 알킬기 또는 저급 알킬카르보닐기를 가질 수도 있고, 임의로는 상기 환을 구성하는 탄소 원자 위에 1개 또는 2개의 옥소기를 가질 수도 있고;
Z2는 (b1) 수소 원자, (b2) 저급 알콕시카르보닐기, (b3) 아미노-저급 알킬카르보닐기, (b4) 저급 알케닐카르보닐기, (b5) 포화 복소환을 갖는 저급 알킬카르보닐기, (b6) 포화 복소환을 갖는 피페리디노 저급 알킬카르보닐기, (b7) 포화 복소환을 갖는 카르보닐기 또는 (b8) 저급 알킬술포닐기이고;
여기서, 상기 (b3)에 기재된 각 기의 일부를 구성하는 아미노기는, 1개 또는 2개의 저급 알킬기로 치환될 수도 있고;
상기 (b5) 내지 (b7)에 기재된 각 기의 일부를 구성하는 포화 복소환은, 5 내지 7원의 질소 함유 포화 복소환기이며, 임의로는 상기 환을 구성하는 질소 원자 위에 1개의 저급 알킬기를 가질 수도 있으며;
Z3는 (c1) 수산기, (c2) 저급 알콕시기, (c3) 아미노기, (c4) 아미노-저급 알킬아미노기, (c5) 피페라지노기, (c6) 아미노-저급 알킬피페라지노기, (c7) 아미노카르보닐-저급 알킬피페라지노기, (c8) 1,4-디아제판-1-일기, (c9) 아미노-저급 알킬-1,4-디아제판-1-일기, (c10) 피페리디노기, (c11) 아미노피페리디노기, (c12) 아미노-저급 알킬아미노피페리디노기, (c13) 아미노-저급 알킬피페리디노기, (c14) 피롤리디노기, (c15) 포화 복소환을 갖는 아미노기, (c16) 포화 복소환을 갖는 저급 알킬아미노기, (c17) 포화 복소환을 갖는 피페라지노기, (c18) 포화 복소환을 갖는 저급 알킬피페라지노기, (c19) 포화 복소환을 갖는 카르보닐-저급 알킬피페라지노기, (c20) 포화 복소환을 갖는 저급 알킬-1,4-디아제판-1-일기, (c21) 포화 복소환을 갖는 피페리디노기 또는 (c22) 포화 복소환을 갖는 저급 알킬모르폴리노기이고;
여기서, 상기 (c3)의 아미노기, 및 (c4), (c6), (c7), (c9), (c11), (c12), (c13), (c15) 및 (c16)에 기재된 각 기의 일부를 구성하는 아미노기는 임의로는, 저급 알킬기, 히드록시-저급 알킬기, 아릴기, 헤테로아릴기, 아릴-저급 알킬기, 알콕시아릴-저급 알킬기, 헤테로아릴-저급 알킬기 및 저급 알콕시카르보닐기로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기 중 1개 또는 2개로 치환될 수도 있고,
상기 (c11)에 기재된 기의 일부를 구성하는 아미노기는, 1개의 아릴-저급 알킬카르보닐기로 치환될 수도 있고;
상기 (c5)의 피페라지노기 및 (c8)의 1,4-디아제판-1-일기는, 상기 환의 4번 위치에 저급 알킬기, 히드록시-저급 알킬기, 저급 알콕시-저급 알킬기, 아릴기, 저급 알킬아릴기, 히드록시아릴기, 시아노아릴기, 할로게노아릴기, 아릴-저급 알킬기, 저급 알콕시아릴-저급 알킬기, 할로게노아릴옥시-저급 알킬기, 헤테로아릴기, 저급 알킬헤테로아릴기, 할로게노 저급 알킬헤테로아릴기, 시아노헤테로아릴기, 헤테로아릴-저급 알킬기, 저급 알콕시카르보닐기 및 저급 알킬카르보닐기로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기를 가질 수도 있고;
상기 (c15) 내지 (c22)에 기재된 각 기의 일부를 구성하는 포화 복소환은, 5 내지 7원의 질소 함유 포화 복소환기이거나, 임의로는 상기 기에는 1개 내지 2개의 벤젠환이 축합될 수도 있고, 임의로는 상기 기는 환을 구성하는 질소 원자 위에 저급 알킬기, 아릴기, 시아노아릴기, 저급 알킬카르보닐기, 할로게노 저급 알킬아릴기 및 아릴-저급 알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기를 가질 수도 있고;
상기 (c5)의 피페라지노기, (c10)의 피페리디노기 및 (c15) 내지 (c22)에 기재된 각 기의 일부를 구성하는 포화 복소환은, 이들의 환을 구성하는 탄소 원자 위에 수산기, 옥소기, 저급 알킬기, 히드록시-저급 알킬기, 아릴기, 아릴-저급 알킬기, 아미노카르보닐기 및 저급 알킬아미노기로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기를 가질 수도 있다.
2] 상기 [1]에 있어서, R2가 메틸렌기이고, R3이 수소 원자 또는 저급 알킬기인 4-아미노-5-시아노피리미딘 유도체 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
[3] 상기 [1]에 있어서, R1이 저급 알킬카르보닐기이고, R2가 메틸렌기이고, R3이 기 (3) 또는 기 (6)인 4-아미노-5-시아노피리미딘 유도체 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
[4] 상기 [3]에 있어서, R4가 저급 알킬렌기이고, Z1이 (a2), (a14), (a15), (a28), (a32) 및 (a37)로부터 선택되는 어느 하나의 기인 4-아미노-5-시아노피리미딘 유도체 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
[5] 상기 [1]에 있어서, R1이 저급 알킬카르보닐기이고, R2가 메틸렌기이고, R3이 기 (4), 기 (5) 또는 기 (7)(단, Z1은 저급 알콕시카르보닐기 또는 수소 원자를 나타냄)인 4-아미노-5-시아노피리미딘 유도체 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
[6] 상기 [1]에 있어서, R1이 저급 알킬카르보닐기이고, R2가 메틸렌기이고, R3이 기 (8)인 4-아미노-5-시아노피리미딘 유도체 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
[7] 상기 [1]에 있어서, R1이 수소 원자 또는 저급 알킬카르보닐기이고, R2가 메틸렌기이고, R3이 기 (9), 기 (10) 또는 기 (11)인 4-아미노-5-시아노피리미딘 유도체 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
[8] 상기 [1]에 있어서, R1이 수소 원자 또는 저급 알킬카르보닐기이고, R2가 메틸렌기이고, R3이 기 (9), 기 (10) 또는 기 (11)(단, Z3은 (c1), (c2), (c4), (c5), (c6), (c7), (c8), (c10), (c11), (c15), (c16), (c18), (c21) 또는 (c22)를 나타냄)인 4-아미노-5-시아노피리미딘 유도체 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
[9] 상기 [1]에 있어서, R1이 아세틸기이고, R2가 메틸렌기이고, R3이 기 (9)(단, Z3은 (c4), (c5), (c6), (c10), (c11), (c16), (c18), (c21) 또는 (c22)를 나타냄)인 4-아미노-5-시아노피리미딘 유도체 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
[10] 하기 1) 내지 19)로부터 선택되는 상기 [1] 내지 [9] 중 어느 하나에 기재된 4-아미노-5-시아노피리미딘 유도체 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
1) N-[4-[6-아미노-5-시아노-2-(피리딘-2-일메틸술파닐)피리미딘-4-일]페닐]아세트아미드,
2) N-[4-[6-아미노-5-시아노-2-(6-메틸피리딘-2-일메틸술파닐)피리미딘-4-일]페닐]아세트아미드,
3) N-[4-[6-아미노-5-시아노-2-(6-[4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)아세틸]피페라진-1-일메틸]피리딘-2-일메틸술파닐)피리미딘-4-일]페닐]아세트아미드,
4) N-[4-(6-아미노-5-시아노-2-[6-[3-(4-메틸피페라진-1-일)-3-옥소프로필]피리딘-2-일메틸술파닐]피리미딘-4-일)페닐]아세트아미드,
5) 3-[6-[4-(4-아세틸아미노페닐)-6-아미노-5-시아노피리미딘-2-일술파닐메틸]피리딘-2-일]-N-(2-디메틸아미노에틸)프로피온아미드,
6) 3-[6-[4-(4-아세틸아미노페닐)-6-아미노-5-시아노피리미딘-2-일술파닐메틸]피리딘-2-일]-N-(2-디메틸아미노에틸)-N-메틸프로피온아미드,
7) 3-[6-[4-(4-아세틸아미노페닐)-6-아미노-5-시아노피리미딘-2-일술파닐메틸]피리딘-2-일]-N-(2-디메틸아미노프로필)-N-메틸프로피온아미드,
8) 3-[6-[4-(4-아세틸아미노페닐)-6-아미노-5-시아노피리미딘-2-일술파닐메틸]피리딘-2-일]-N-(2-메틸피페리딘-1-일에틸)프로피온아미드,
9) 3-[6-[4-(4-아세틸아미노페닐)-6-아미노-5-시아노피리미딘-2-일술파닐메틸]피리딘-2-일]-N-(2-디에틸아미노에틸)프로피온아미드,
10) 3-[6-[4-(4-아세틸아미노페닐)-6-아미노-5-시아노피리미딘-2-일술파닐메틸]피리딘-2-일]-N-메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)프로피온아미드,
11) N-(4-[6-아미노-2-[6-(3-[1,4']비피페리디닐-1'-일-3-옥소프로필)피리딘-2-일메틸술파닐]-5-시아노피리미딘-4-일]페닐)아세트아미드,
12) N-[4-(6-아미노-5-시아노-2-[6-[3-옥소-3-(2-피페리딘-1-일메틸모르폴린-4-일)프로필]피리딘-2-일메틸술파닐]피리미딘-4-일)페닐]아세트아미드,
13) N-[4-[6-아미노-5-시아노-2-(6-[3-[2-(4-에틸피페라진-1-일메틸)모르폴린-4-일]-3-옥소프로필]피리딘-2-일메틸술파닐)피리미딘-4-일]페닐]아세트아미드,
14) N-[4-[6-아미노-5-시아노-2-(6-[3-[4-(2-디에틸아미노에틸)피페라진-1-일]-3-옥소프로필]피리딘-2-일메틸술파닐)피리미딘-4-일]페닐]아세트아미드,
15) N-[4-[6-아미노-5-시아노-2-(6-[3-[4-(2-디이소프로필아미노에틸)피페라진-1-일]-3-옥소프로필]피리딘-2-일메틸술파닐)피리미딘-4-일]페닐]아세트아미드,
16) N-[4-[6-아미노-5-시아노-2-(6-[3-옥소-3-[4-(2-피롤리딘-1-일에틸)피페라진-1-일]프로필]피리딘-2-일메틸술파닐)피리미딘-4-일]페닐]아세트아미드,
17) N-[4-[6-아미노-5-시아노-2-(6-[3-[4-(2-모르폴린-4-일에틸)피페라진-1-일]-3-옥소프로필]피리딘-2-일메틸술파닐)피리미딘-4-일]페닐]아세트아미드,
18) N-[4-[6-아미노-5-시아노-2-(6-[3-[4-(2-디에틸아미노에틸)피페라진-1-일]-3-옥소프로필]피리딘-2-일메틸술파닐)피리미딘-4-일]페닐]아세트아미드,
19) N-[4-(6-아미노-5-시아노-2-[6-[3-(4-메틸-[1,4]디아제판-1-일)-3-옥소프로필]피리딘-2-일메틸술파닐]피리미딘-4-일)페닐]아세트아미드.
[11] 상기 [1] 내지 [10] 중 어느 하나에 기재된 4-아미노-5-시아노피리미딘 유도체 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 활성 성분으로서 함유하는 아데노신 A2a 수용체 작동약.
[12] 상기 [1] 내지 [10] 중 어느 하나에 기재된 4-아미노-5-시아노피리미딘 유도체 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 활성 성분으로서 함유하는 안압 강하제.
[13] 상기 [1] 내지 [10] 중 어느 하나에 기재된 4-아미노-5-시아노피리미딘 유도체 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 활성 성분으로서 함유하는 고안압증 또는 녹내장 치료제.
본 발명의 4-아미노-5-시아노피리미딘유도체는 피리미딘 골격을 가지며, 상기 피리미딘환의 6위치에 특정 치환기를 갖는 페닐환이 치환되고, 상기 피리미딘환의 2위치에 술파닐알킬렌쇄를 통해 피리딘환이 치환되거나, 또는 상기 피리딘환 위에 특정한 치환기를 치환한다는 구조상의 특징을 갖고 있다. 본 발명의 화합물은, 이 특징적 구조에 기초하여 아데노신 A2a 수용체를 활성화하는 작용, 즉 아데노신 A2a 수용체 작동 작용에서 우수한 약리학적 특징을 갖고 있다. 종래, 이러한 특유의 구조적 특징을 갖는 화합물은 알려져 있지 않으며, 이와 같은 구조적 특징을 갖는 화합물이 어떠한 약리 작용을 발휘할 수 있는지에 대해서도 종래 기술로부터는 예측할 수 없는 사항이다.
본 발명의 화합물
본 명세서에서 사용되는 "저급 알킬기"는 탄소수 1 내지 6, 즉 C1-6의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알킬기를 의미한다.
"저급 알콕시기" 및 "저급 알킬렌기"도, 마찬가지로 탄소수 1 내지 6의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알콕시기 및 알킬렌기를 의미한다.
"저급 알케닐기", "저급 알케닐렌기" 및 "저급 알키닐렌기"는, 각각 탄소수 2 내지 6(C2 -6)의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알케닐기, 알케닐렌기 및 알키닐렌기를 의미한다.
"아릴기"란, 단환식 또는 다환식의 방향족 탄화수소를 포함하는 1가의 기를 의미한다. 구체예로는 페닐기 및 나프틸기가 상기 기에 포함된다.
"헤테로아릴기"란, 질소, 산소 및 황을 포함하는 군으로부터 선택되는 동일하거나 상이한 헤테로 원자를 1개 이상, 특히 1개 내지 3개 갖는 5 내지 6원의 단환식 방향족 복소환 또는 상기 기에 아릴기가 축합된 방향족 복소환기를 포함하는 1가의 기를 의미한다. 구체예로는 푸릴, 티에닐, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 벤조푸릴, 인돌릴, 벤조티아졸릴, 피리딜 및 피라질기 등을 들 수 있다.
"포화 복소환"이란, 질소, 산소 및 황을 포함하는 군으로부터 선택되는 동일하거나 상이한 헤테로 원자를 1개 이상, 특히 1개 내지 3개 갖는 5 내지 7원의 포화 복소환을 의미한다. 상기 포화 복소환은 이것을 갖는 각 기 중에, 구체적으로는 피롤리딜, 피롤리디노, 피페리딜, 피페리디노, 피페라지닐, 피페라지노, 1,4-디아제판-1-일, 테트라히드로푸릴, 1,3-디옥소라닐, 테트라히드로티에닐, 모르폴리닐, 모르폴리노 및 테트라히드로이미다졸릴기 등의 1가의 포화 복소환기로서 포함된다. 즉, 예를 들면 포화 복소환을 갖는 저급 알킬기를 예로 들면, 상기 저급 알킬기는 상기 포화 복소환기에 의해 치환된 저급 알킬기를 의미한다. 상기 포화 복소환으로 치환된 저급 알킬기에서의 포화 복소환기의 결합 양식은, 특별히 한정되지 않으며, 상기 복소환기를 구성하는 헤테로 원자로서의 질소 원자에서 저급 알킬기에 결합할 수도, 또는 탄소 원자에서 저급 알킬기에 결합할 수도 있다. 또한, 상기 5 내지 7원의 포화 복소환기는, 추가로 1개 내지 2개의 벤젠환이 축합될 수도 있다. 이러한 축합환기의 예로서는, 디히드로인돌릴, 디히드로이소인돌릴, 테트라히드로퀴놀릴, 테트라히드로퀴놀리노, 벤조모르폴리닐 및 벤조모르폴리노기 등을 예시할 수 있다.
이하, 상기 화학식 I로 표시되는 본 발명의 화합물을 나타내는 각 기에 대하여, 각각 구체적으로 상술한다. 이들 각 기는, 화학식 I로 표시되는 화합물로 한정되지 않으며, 본 명세서에 기재된 다른 화학식으로 표시되는 각 화합물을 나타내는 경우에도 마찬가지이다.
R1로 표시되는 저급 알킬카르보닐기의 구체예로서는, 아세틸, 프로파노일, 부타노일, 부틸카르보닐, 펜틸카르보닐, 헥실카르보닐 및 이소프로필카르보닐기 등을 들 수 있으며, 이들 중에서 아세틸, 프로파노일기가 바람직하다.
R1로 표시되는 저급 알케닐카르보닐기의 구체예로서는, 아크릴로일, 메타크릴로일, 크로토노일 및 이소크로토노일기 등을 들 수 있으며, 이들 중에서 아크릴로일기가 바람직하다.
R1로 표시되는 저급 알콕시카르보닐기의 구체예로서는, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, t-부톡시카르보닐 및 n-부톡시카르보닐기 등을 들 수 있으며, 이들 중에서 메톡시카르보닐기가 바람직하다.
R2로 표시되는 저급 알킬렌기의 구체예로서는, 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌 또는 헥사메틸렌 및 1-메틸에틸렌 등의 이들의 구조 이성체를 들 수 있다. 이들 중에서 메틸렌기가 바람직하다.
R3으로 표시되는 저급 알킬기의 구체예로서는, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸 또는 헥실 및 이소프로필 등의 이들의 구조 이성체를 들 수 있다. 이들 중에서 메틸기가 바람직하다.
R4로 표시되는 저급 알킬렌기의 구체예로서는, 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 헵타메틸렌 또는 헥사메틸렌 및 1-메틸에틸렌 등의 이들의 구조 이성체를 들 수 있다. 이들 중에서 R3이 기 (3)인 경우, R4로 표시되는 저급 알킬렌기로서는 메틸렌기 또는 에틸렌기가 바람직하고, R3기가 기 (6) 및 기 (8)인 경우, R4로 표시되는 저급 알킬렌기로서는 메틸렌기가 바람직하고, R3기가 기 (9)인 경우, R4로 표시되는 저급 알킬렌기로서는 에틸렌기 또는 테트라메틸렌기가 바람직하다.
R5로 표시되는 저급 알킬기의 구체예로서는, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜 틸 또는 헥실 및 이소프로필 등의 이들의 구조 이성체를 들 수 있다. 이들 중에서 메틸기가 바람직하다.
R6으로 표시되는 저급 알케닐렌기의 구체예로서는, 에테닐렌, 프로페닐렌, 부테닐렌, 펜테닐렌, 헥세닐렌 및 부탄디에닐렌 등의 직쇄 저급 알케닐렌기 또는 2-메틸프로페닐렌기 등의 이들의 구조 이성체를 들 수 있다. 이들 중에서 에테닐렌기가 바람직하다.
R7로 표시되는 저급 알키닐렌기의 구체예로서는, 에티닐렌, 프로피닐렌, 부티닐렌, 펜티닐렌, 헥시닐렌 및 부탄디이닐렌 등의 직쇄 저급 알키닐렌기 또는 3-메틸부티닐렌기 등의 이들의 구조 이성체를 들 수 있다. 이들 중에서 부티닐렌기가 바람직하다.
R8로 표시되는 저급 알킬기의 구체예로서는, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸 및 헥실과, 이소프로필 등의 이들의 구조 이성체를 들 수 있다. 이들 중에서 에틸기가 바람직하다.
Z1로 표시되는 저급 알킬기 (a1)의 구체예로서는, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸 및 헥실 등의 직쇄 저급 알킬기 및 이소프로필 등의 이들의 구조 이성체를 들 수 있다. 이들 중에서 C1 -4의 알킬기가 바람직하다.
Z1로 표시되는 아릴-저급 알킬기 (a2)는, 아릴기로 치환된 저급 알킬기를 의미한다. 구체적으로는, 벤질, 페네틸, 페닐프로필 및 나프틸메틸기 등을 들 수 있 다. 이들 중에서 벤질기 또는 페네틸기가 바람직하다.
Z1로 표시되는 아미노아릴-저급 알킬기 (a3)은, 아릴기 위에 아미노기를 갖는 아릴-저급 알킬기를 의미한다. 구체적으로는 아미노벤질, 아미노페네틸, 아미노페닐프로필 및 아미노나프틸메틸기 등을 들 수 있다. 이들 중에서 아미노벤질기 또는 아미노페네틸기가 바람직하다.
Z1로 표시되는 아릴-저급 알케닐기 (a4)는, 아릴기로 치환된 저급 알케닐기를 의미한다. 구체적으로는 페닐에테닐, 페닐프로페닐 및 페닐부테닐기 등을 들 수 있다. 이들 중에서 페닐프로페닐기가 바람직하다.
Z1로 표시되는 헤테로아릴-저급 알킬기 (a5)는, 헤테로아릴기로 치환된 저급 알킬기를 의미한다. 구체적으로는 푸릴메틸, 피라졸릴에틸, 이미다졸릴프로필 및 피리딜메틸기 등을 들 수 있다. 이들 중에서 푸릴메틸기 또는 피리딜메틸기가 바람직하다.
Z1로 표시되는 헤테로아릴-저급 알케닐기 (a6)은, 헤테로아릴기로 치환된 저급 알케닐기를 의미한다. 구체적으로는 피리딜에테닐, 피리딜프로페닐 및 푸릴프로페닐기 등을 들 수 있다. 이들 중에서 피리딜프로페닐기 또는 푸릴프로페닐기가 바람직하다.
Z1로 표시되는 헤테로아릴아릴-저급 알킬기 (a7)은, 아릴기 위에 헤테로아릴기가 치환된 아릴-저급 알킬기를 의미한다. 구체적으로는 푸릴페닐메틸, 티에닐페 닐에틸, 피리딜페닐프로필, 트리아졸릴페닐메틸 및 이미다졸릴페닐메틸기 등을 들 수 있다. 이들 중에서 트리아졸릴페닐메틸기 또는 이미다졸릴페닐메틸기가 바람직하다.
Z1로 표시되는 히드록시-저급 알킬기 (a8)로서는, 히드록시메틸, 1-히드록시에틸, 2-히드록시에틸, 1-히드록시프로필, 2-히드록시프로필, 3-히드록시프로필 및 4-히드록시부틸기 등을 예시할 수 있으며, 이들 중에서 3-히드록시프로필 및 4-히드록시부틸기가 바람직하다.
Z1로 표시되는 아릴옥시-저급 알킬기 (a9)로서는, 페녹시메틸, 1-페녹시에틸, 2-페녹시에틸, 1-페녹시프로필, 2-페녹시프로필 및 3-페녹시프로필기 등을 예시할 수 있으며, 이들 중에서 3-페녹시프로필기가 바람직하다.
Z1로 표시되는 아미노-저급 알킬기 (a10)으로서는, 아미노메틸, 1-아미노에틸 2-아미노에틸, 1-아미노프로필, 2-아미노프로필 및 3-아미노프로필기 등을 예시할 수 있으며, 이들 중에서 2-아미노에틸 및 3-아미노프로필기가 바람직하다.
Z1로 표시되는 아미노카르보닐-저급 알킬기 (a11)로서는, 아미노카르보닐메틸, 1-아미노카르보닐에틸, 2-아미노카르보닐에틸, 1-아미노카르보닐프로필, 2-아미노카르보닐프로필 및 3-아미노카르보닐프로필기 등을 예시할 수 있으며, 이들 중에서 아미노카르보닐메틸기가 바람직하다.
Z1로 표시되는 저급 알킬카르보닐기 (a12)로서는, 아세틸, 프로파노일, 프로 필카르보닐, 부틸카르보닐, 펜틸카르보닐, 헥실카르보닐 및 이소프로필카르보닐기 등을 들 수 있으며, 이들 중에서 아세틸 및 프로파노일기가 바람직하다.
Z1로 표시되는 저급 알콕시-저급 알킬카르보닐기 (a13)으로서는, 메톡시메틸카르보닐, 메톡시에틸카르보닐 및 에톡시에틸카르보닐기 등을 예시할 수 있으며, 이들 중에서 메톡시메틸카르보닐기가 바람직하다.
Z1 및 Z2로 표시되는 아미노-저급 알킬카르보닐기 ((a14) 및 (b3))으로서는, 아미노메틸카르보닐, 아미노에틸카르보닐, 아미노프로필카르보닐 및 아미노부틸카르보닐기 등을 예시할 수 있으며, 이들 중에서 아미노메틸카르보닐 및 아미노에틸카르보닐기가 바람직하다.
Z1로 표시되는 아릴카르보닐기 (a15)로서는, 벤조일 및 나프틸카르보닐기 등을 예시할 수 있으며, 이들 중에서 벤조일기가 바람직하다.
Z1로 표시되는 아릴-저급 알킬카르보닐기 (a16)으로서는, 벤질카르보닐, 나프틸메틸카르보닐, 페네틸카르보닐, 페닐프로필카르보닐 및 페닐부틸카르보닐기 등을 예시할 수 있으며, 이들 중에서 벤질카르보닐 및 페네틸카르보닐기가 바람직하다.
Z1로 표시되는 아릴-저급 알케닐카르보닐기 (a17)로서는, 페닐에테닐카르보닐, 페닐프로페닐카르보닐 및 페닐부테닐카르보닐기 등을 예시할 수 있으며, 이들 중에서 페닐에테닐카르보닐기가 바람직하다.
Z1로 표시되는 아릴옥시-저급 알킬카르보닐기 (a18)로서는, 페녹시메틸, 페녹시에틸, 페녹시프로필 및 페녹시부틸기 등을 예시할 수 있으며, 이들 중에서 페녹시메틸및 페녹시에틸기가 바람직하다.
Z1로 표시되는 헤테로아릴카르보닐기 (a19)로서는, 푸릴카르보닐, 티에닐카르보닐, 이미다졸릴카르보닐, 티아졸릴카르보닐, 피리딜카르보닐 및 퀴놀릴카르보닐기 등을 예시할 수 있으며, 이들 중에서 피리딜카르보닐기, 푸릴카르보닐기 및 티에닐카르보닐기가 바람직하다.
Z1로 표시되는 헤테로아릴-저급 알킬카르보닐기 (a20)으로서는, 푸릴메틸카르보닐, 푸릴에틸카르보닐, 티에닐메틸카르보닐, 피리딜메틸카르보닐, 피리딜에틸카르보닐 및 피리딜프로필카르보닐기 등을 예시할 수 있으며, 이들 중에서 티에닐메틸카르보닐 및 피리딜메틸카르보닐기가 바람직하다.
Z1로 표시되는 헤테로아릴-저급 알케닐카르보닐기 (a21)로서는, 피리딜아크릴로일 및 이미다조일아크릴로일기 등을 예시할 수 있으며, 이들 중에서 피리딜아크릴로일기가 바람직하다.
Z1로 표시되는 헤테로아릴옥시-저급 알킬카르보닐기 (a22)로서는, 피리딜옥시메틸카르보닐, 퀴놀릴옥시에틸카르보닐, 테트라히드로퀴놀리노닐옥시메틸카르보닐 및 테트라히드로퀴놀리노닐옥시프로필카르보닐기 등을 예시할 수 있으며, 이들 중에서 테트라히드로퀴놀리노닐옥시메틸카르보닐 및 테트라히드로퀴놀리노닐옥시프 로필카르보닐기가 바람직하다.
Z1로 표시되는 헤테로아릴술파닐-저급 알킬카르보닐기 (a23)으로서는, 푸릴술파닐메틸, 피리딜술파닐에틸 및 퀴놀릴술파닐프로필기 등을 예시할 수 있으며, 이들 중에서 피리딜술파닐메틸기가 바람직하다.
Z1로 표시되는 헤테로아릴아릴카르보닐기 (a24)로서는, 피롤릴페닐, 피라졸릴페닐, 이미다졸릴페닐, 트리아졸릴페닐, 티에닐페닐, 푸릴페닐 및 피리딜페닐기 등을 예시할 수 있으며, 이들 중에서 피롤릴페닐, 피라졸릴페닐, 이미다졸릴페닐 및 트리아졸릴페닐기가 바람직하다.
Z1로 표시되는 아릴술파닐-저급 알킬카르보닐기 (a25)로서는, 페닐술파닐메틸, 페닐술파닐에틸 및 페닐술파닐프로필기 등을 예시할 수 있으며, 이들 중에서 페닐술파닐메틸기가 바람직하다.
Z1로 표시되는 아릴카르보닐-저급 알킬카르보닐기 (a26)으로서는, 벤조일메틸카르보닐, 벤조일에틸카르보닐 및 벤조일프로필카르보닐기 등을 예시할 수 있으며, 이들 중에서 벤조일에틸카르보닐기가 바람직하다.
Z1로 표시되는 아릴아미노-저급 알킬카르보닐기 (a27)로서는, 페닐아미노메틸카르보닐, 페닐아미노에틸카르보닐 및 페닐아미노프로필카르보닐기 등을 예시할 수 있으며, 이들 중에서 페닐아미노메틸카르보닐기가 바람직하다.
Z1 및 Z2로 표시되는 저급 알콕시카르보닐기 ((a28) 및 (b2))로서는, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 펜틸옥시카르보닐, 헥실옥시카르보닐 및 이소프로폭시카르보닐기 등을 예시할 수 있다. 이들 중에서 메톡시카르보닐 및 t-부톡시카르보닐기가 바람직하다.
Z1로 표시되는 저급 알킬 술포닐기 (a29)로서는, 메틸술포닐, 에틸술포닐, 프로필술포닐 및 부틸술포닐기 등을 예시할 수 있으며, 이들 중에서 메틸술포닐 및 에틸술포닐기가 바람직하다.
Z1로 표시되는 아릴술포닐기 (a30)으로서는, 페닐술포닐, 톨루엔술포닐 및 나프탈렌술포닐기 등을 예시할 수 있으며, 이들 중에서 페닐술포닐기가 바람직하다.
Z1로 표시되는 헤테로아릴술포닐기 (a31)로서는, 푸릴술포닐, 티에닐술포닐, 피리딜술포닐 및 이미다졸릴술포닐기 등을 예시할 수 있으며, 이들 중에서 이미다졸릴술포닐기가 바람직하다.
Z1로 표시되는 포화 복소환을 갖는 저급 알킬기 (a33)은, 포화 복소환기로 치환된 저급 알킬기를 의미한다. 구체적으로는 피롤리디노에틸, 피페리디노에틸, 피페리딜에틸, 모르폴리노에틸 및 모르폴리닐메틸기 등을 예시할 수 있으며, 이들 중에서 피페리디노에틸 및 모르폴리노에틸기가 바람직하다.
Z1로 표시되는 포화 복소환을 갖는 카르보닐-저급 알킬기 (a34)는, 포화 복소환기로 치환된 카르보닐-저급 알킬기를 의미한다. 구체적으로는 피롤리디노카르보닐에틸, 피페리디노카르보닐에틸, 피페리딜카르보닐에틸, 모르폴리노카르보닐에틸 및 모르폴리닐카르보닐메틸기 등을 예시할 수 있으며, 이들 중에서 피페리디노카르보닐메틸기가 바람직하다.
Z1로 표시되는 포화 복소환을 갖는 아릴-저급 알킬기 (a35)는, 아릴환 위에 포화 복소환기를 갖는 아릴-저급 알킬기를 의미한다. 구체적으로는 피롤리디노페닐에틸, 피페리디노페닐메틸, 피페리딜페닐에틸, 모르폴리노페닐에틸, 모르폴리닐페닐메틸 및 피페라지노페닐메틸기 등을 예시할 수 있으며, 이들 중에서 피페라지노페닐메틸기가 바람직하다.
Z1 및 Z2로 표시되는 포화 복소환을 갖는 카르보닐기 ((a36) 및 (b7))은, 구체적으로 피롤리디노카르보닐, 피페리디노카르보닐, 피페리딜카르보닐, 모르폴리노카르보닐, 모르폴리닐카르보닐, 피페라지노카르보닐, 피페라지닐카르보닐, 티아졸릴카르보닐 및 피롤릴카르보닐기 등을 예시할 수 있으며, 이들 중에서 피페라지노카르보닐, 티아졸릴카르보닐 및 피롤릴카르보닐기가 바람직하다.
Z1 및 Z2로 표시되는 포화 복소환을 갖는 저급 알킬카르보닐기 ((a37) 및 (b5))는, 구체적으로 피롤리디노에틸카르보닐, 피페리디노메틸카르보닐, 피페리디노에틸카르보닐, 피페리딜메틸카르보닐, 모르폴리노에틸카르보닐, 모르폴리닐메틸카르보닐, 피페라지노메틸카르보닐, 피페라지닐프로필카르보닐 및 티아졸릴메틸카르보닐기 등을 예시할 수 있으며, 이들 중에서 피페라지노메틸카르보닐, 피페리디노메틸카르보닐 및 피페리디노에틸카르보닐기가 바람직하다.
Z1로 표시되는 포화 복소환을 갖는 아릴카르보닐기 (a38)로서, 구체적으로는 피롤리디노페닐카르보닐, 피페리디노페닐카르보닐, 피페리딜페닐카르보닐, 모르폴리노페닐카르보닐, 모르폴리닐페닐카르보닐, 티오모르폴리노페닐카르보닐 및 피페라지노페닐카르보닐기 등을 예시할 수 있으며, 이들 중에서 피롤리디노페닐카르보닐, 모르폴리닐페닐카르보닐 및 티오모르폴리노페닐카르보닐기가 바람직하다.
상기 Z1로 표시되는 각 기의 일부를 구성하는 기가 가질 수도 있는 치환기의 구체예로서는, 다음의 각 기를 들 수 있다.
즉, 저급 알킬기의 구체예로서는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 이소프로필 및 이소부틸기 등을 들 수 있다. 이들 중에서 메틸, 에틸 및 이소프로필기가 바람직하다.
저급 알킬카르보닐기의 구체예로서는 아세틸, 프로파노일, 부타노일, 부틸카르보닐 및 펜틸카르보닐기 등을 예시할 수 있으며, 이들 중에서 아세틸기가 바람직하다.
할로겐의 구체예로서는 불소, 염소, 브롬 및 요오드의 각 원자를 예시할 수 있으며, 이들 중에서 불소 및 염소 원자가 바람직하다.
저급 알콕시기의 구체예로서는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜틸옥 시, 헥실옥시 및 이소프로폭시 등을 들 수 있다. 이들 중에서 C1 -4의 알콕시기가 바람직하다.
할로게노 저급 알콕시기의 구체예로서는 클로로메톡시, 디클로로메톡시, 트리클로로메톡시, 트리플루오로메톡시 및 2,2,2-트리플루오로에톡시기 등을 예시할 수 있으며, 이들 중에서 트리플루오로메톡시기가 바람직하다.
아릴기의 구체예로서는 페닐 및 나프틸기 등을 예시할 수 있으며, 이들 중에서 페닐기가 바람직하다.
아릴옥시기의 구체예로서는 페녹시 및 나프톡시기 등을 예시할 수 있으며, 이들 중에서 페녹시기가 바람직하다.
디할로게노메틸렌디옥시기의 구체예로서는 디플루오로메틸렌디옥시 및 디클로로메틸렌디옥시기 등을 예시할 수 있으며, 디플루오로메틸렌디옥시기가 바람직하다.
저급 알콕시카르보닐기의 구체예로서는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 및 t-부톡시카르보닐기 등을 예시할 수 있으며, 메톡시카르보닐기가 바람직하다.
저급 알킬카르보닐옥시기의 구체예로서는 아세톡시 및 프로필카르보닐옥시기 등을 예시할 수 있으며, 이들 중에서 아세톡시기가 바람직하다.
저급 알킬아미노기의 구체예로서는 모노 또는 디(저급 알킬)아미노기, 예를 들면 메틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노 및 디이소프로필아미노기 등을 예시할 수 있으며, 이들 중에서 디메틸아미노기가 바람직하다.
저급 알킬카르보닐아미노기의 구체예로서는 아세틸아미노 및 프로피오닐아미노기 등을 예시할 수 있으며, 이들 중에서 아세틸아미노기가 바람직하다.
히드록시-저급 알킬기의 구체예로서는 히드록시메틸, 1-히드록시에틸, 2-히드록시에틸, 1-히드록시프로필, 2-히드록시프로필, 3-히드록시프로필 및 2-히드록시-2-메틸에틸기 등의 히드록실기 1개를 갖는 저급 알킬기를 예시할 수 있으며, 이들 중에서 히드록시메틸 또는 2-히드록시에틸기가 바람직하다.
할로게노 저급 알킬기의 구체예로서는 클로로에틸, 디클로로메틸, 트리플루오로메틸 및 펜타플루오로에틸기 등의 할로겐 원자를 1개 내지 5개 갖는 저급 알킬기를 예시할 수 있으며, 이들 중에서 트리플루오로메틸기가 바람직하다.
할로게노아릴기의 구체예로서는 클로로페닐, 디클로로페닐, 플루오로페닐, 디플루오로페닐, 펜타플루오로페닐, 브로모페닐, 요오드페닐 및 클로로나프틸기 등을 예시할 수 있으며, 이들 중에서 클로로페닐기가 바람직하다.
저급 알킬술파닐기의 구체예로서는 메틸술파닐, 에틸술파닐 및 프로필술파닐기 등을 예시할 수 있으며, 이들 중에서 메틸술파닐기가 바람직하다.
아미노아릴-저급 알킬기 (a3), 아미노-저급 알킬기 (a10), 아미노카르보닐-저급 알킬기 (a11) 및 아미노-저급 알킬카르보닐기 (a14)의 일부를 구성하는 아미노기가 1개 또는 2개의 저급 알킬기로 치환되어 있는 기의 구체예로서는, 디메틸아미노페닐에틸, 디메틸아미노에틸, 디에틸아미노에틸, 디이소프로필아미노에틸, 디메틸아미노카르보닐메틸, 디에틸아미노메틸카르보닐 및 디에틸아미노에틸카르보닐기 등을 예시할 수 있다. 또한 동 아미노기가 1개의 카르보닐기로 치환되어 있는 기의 구체예로서는, N-포르밀아미노메틸카르보닐기를 예시할 수 있으며, 동 아미노기가 1개의 저급 알킬카르보닐기로 치환되어 있는 기의 구체예로서는, 아세틸아미노메틸카르보닐기를 예시할 수 있다.
아릴-저급 알킬기 (a2), 아릴카르보닐기 (a15), 아릴-저급 알킬카르보닐기 (a16), 아릴-저급 알케닐카르보닐기 (a17), 아릴옥시-저급 알킬카르보닐기 (a18), 아릴술포닐기 (a30) 및 포화 복소환을 갖는 아릴-저급 알킬기 (a35)의 각 기의 일부를 구성하는 아릴기가 할로겐 원자로 치환되어 있는 기의 구체예로서는, 클로로페닐카르보닐, 디클로로(아미노술포닐)페닐카르보닐, 클로로페닐메틸카르보닐 및 플루오로(4-메틸피페라지노)페닐메틸기를 예시할 수 있다. 상기 아릴기가 수산기로 치환되어 있는 기의 구체예로서는, 히드록시페닐메틸기를 예시할 수 있다. 상기 아릴기가 저급 알킬기로 치환되어 있는 기의 구체예로서는, 메틸페닐카르보닐, 메틸페닐메틸카르보닐, 메틸페녹시메틸카르보닐 및 메틸페닐술포닐기를 예시할 수 있다. 상기 아릴기가 저급 알콕시기로 치환되어 있는 기의 구체예로서는, 메톡시페닐메틸, 트리메톡시페닐메틸, 부톡시페닐메틸, 에톡시페닐메틸, 메톡시페닐카르보닐, 메톡시페닐메틸카르보닐, 메톡시페녹시메틸카르보닐 및 메톡시페닐술포닐기를 예시할 수 있다. 상기 아릴기가 할로게노 저급 알콕시기로 치환되어 있는 기의 구체예로서는, 트리플루오로메톡시페닐메틸카르보닐기를 예시할 수 있다. 상기 아릴기가 아릴기로 치환되어 있는 기의 구체예로서는, 비페닐기를 예시할 수 있다. 상기 아릴기가 아릴옥시기로 치환되어 있는 기의 구체예로서는, 페녹시페닐메틸 및 페녹시페닐카르보닐기를 예시할 수 있다. 상기 아릴기가 메틸렌디옥시기로 치환되 어 있는 기의 구체예로서는, 메틸렌디옥시페닐메틸 및 메틸렌디옥시페닐카르보닐기를 예시할 수 있다. 상기 아릴기가 디할로게노메틸렌디옥시기로 치환되어 있는 기의 구체예로서는, 디플루오로메틸렌디옥시페닐메틸기를 예시할 수 있다. 상기 아릴기가 카르복실기로 치환되어 있는 기의 구체예로서는, 히드록시카르보닐페닐메틸기를 예시할 수 있다. 상기 아릴기가 저급 알콕시카르보닐기로 치환되어 있는 기의 구체예로서는, 메톡시카르보닐페닐메틸 및 메톡시카르보닐페닐카르보닐기를 예시할 수 있다. 상기 아릴기가 저급 알킬카르보닐옥시기로 치환되어 있는 기의 구체예로서는, 메틸카르보닐옥시페닐메틸 및 메틸카르보닐옥시페닐카르보닐기를 예시할 수 있다. 상기 아릴기가 니트로기로 치환되어 있는 기의 구체예로서는, 니트로페닐카르보닐기를 예시할 수 있다. 상기 아릴기가 저급 알킬아미노기로 치환되어 있는 기의 구체예로서는, 디메틸아미노페닐카르보닐 및 디메틸아미노페닐에테닐카르보닐기를 예시할 수 있다. 상기 아릴기가 저급 알킬카르보닐아미노기로 치환되어 있는 기의 구체예로서는, 아세틸아미노페닐카르보닐기를 예시할 수 있다. 상기 아릴기가 아미노술포닐기로 치환되어 있는 기의 구체예로서는, 디클로로(아미노술포닐)페닐카르보닐기를 예시할 수 있다.
헤테로아릴-저급 알킬기 (a5), 헤테로아릴카르보닐기 (a19), 헤테로아릴-저급 알킬카르보닐기 (a20), 헤테로아릴-저급 알케닐카르보닐기 (a21), 헤테로아릴옥시-저급 알케닐카르보닐기 (a22), 헤테로아릴술파닐-저급 알킬카르보닐기 (a23), 헤테로아릴아릴카르보닐기 (a24) 및 헤테로아릴술포닐기 (a31)에 기재된 각 기의 일부를 구성하는 헤테로아릴기가 할로겐으로 치환되어 있는 기의 구체예로서는, 클 로로티에닐메틸, 디클로로이미다졸릴메틸 및 클로로(히드록시)피리딜카르보닐기를 예시할 수 있다. 상기 헤테로아릴기가 수산기로 치환되어 있는 기의 구체예로서는, 히드록시피리딜카르보닐 및 클로로(히드록시)피리딜카르보닐기를 예시할 수 있다. 상기 헤테로아릴기가 저급 알킬기로 치환되어 있는 기의 구체예로서는, 메틸티아졸릴메틸, n-헥실테트라졸릴메틸, 메틸이소옥사졸릴메틸 및 메틸이미다졸릴메틸기를 예시할 수 있다. 상기 헤테로아릴기가 히드록시-저급 알킬기로 치환되어 있는 기의 구체예로서는, 히드록시메틸피리딜메틸기를 예시할 수 있다. 상기 헤테로아릴기가 할로게노 저급 알킬기로 치환되어 있는 기의 구체예로서는, 트리플루오로메틸벤조푸라닐메틸기를 예시할 수 있다. 상기 헤테로아릴기가 아릴기로 치환되어 있는 기의 구체예로서는, 페닐티아졸릴메틸 및 페닐이미다졸릴메틸기를 예시할 수 있다. 상기 헤테로아릴기가 할로게노아릴기로 치환되어 있는 기의 구체예로서는, 클로로페닐피롤릴메틸기를 예시할 수 있다. 상기 헤테로아릴기가 저급 알킬술파닐기로 치환되어 있는 기의 구체예로서는, 메틸술파닐피리딜카르보닐기를 예시할 수 있다. 상기 헤테로아릴기가 아미노카르보닐기로 치환되어 있는 기의 구체예로서는, 아미노카르보닐피라졸릴카르보닐기를 예시할 수 있다. 상기 헤테로아릴기가 카르복실기로 치환되어 있는 기의 구체예로서는, 히드록시카르보닐푸릴메틸 및 히드록시카르보닐티에닐메틸기를 예시할 수 있다.
(a33) 내지 (a38)에 기재된 각 기의 일부를 구성하는 포화 복소환은, 그의 구성 질소 원자 위 또는 탄소 원자 위에, 특정한 치환기 (6)질소 원자 위 치환기로서 저급 알킬기 또는 저급 알콕시카르보닐기 및 탄소 원자 위 치환기로서 옥소기) 를 가질 수 있다. 이들 각 기의 내에서 바람직한 각 기로서는, 다음의 각 기를 예시할 수 있다.
즉, 포화 복소환을 갖는 저급 알킬기 (a33)의 경우, 추가로 상기 복소환을 구성하는 질소 원자 위에 1개의 저급 알킬기를 갖는 기로서는,
Figure 112006089086023-pct00004
등을 예시할 수 있다. 또한, 상기 기 중, Me는 메틸기를 의미한다(이하 동일).
포화 복소환을 갖는 아릴-저급 알킬기 (a35)의 경우, 추가로 상기 복소환을 구성하는 질소 원자 위에 1개의 저급 알킬기를 갖는 기로서는,
Figure 112006089086023-pct00005
등을 예시할 수 있다.
포화 복소환을 갖는 카르보닐기 (a36)의 경우, 추가로 상기 복소환을 구성하는 질소 원자 위에 1개의 저급 알킬카르보닐기를 갖는 기로서는,
Figure 112006089086023-pct00006
등을 예시할 수 있다. 또한, 상기 기에서 Ac는 아세틸기를 의미한다(이하 동일).
포화 복소환을 갖는 카르보닐기 (a36)의 경우, 추가로 상기 복소환을 구성하는 탄소 원자 위에 1개의 옥소기를 갖는 기로서는,
Figure 112006089086023-pct00007
등을 예시할 수 있다.
포화 복소환을 갖는 저급 알킬카르보닐기 (a37)의 경우, 추가로 상기 복소환을 구성하는 질소 원자 위에 1개의 저급 알킬기를 갖는 기로서는,
Figure 112006089086023-pct00008
등을 예시할 수 있다.
포화 복소환을 갖는 저급 알킬카르보닐기 (a37)의 경우, 추가로 상기 복소환을 구성하는 탄소 원자 위에 2개의 옥소기를 갖는 기로서는,
Figure 112006089086023-pct00009
등을 예시할 수 있다.
포화 복소환을 갖는 아릴카르보닐기 (a38)의 경우, 상기 복소환을 구성하는 탄소 원자 위에 1개의 옥소기를 갖는 기로서는,
Figure 112006089086023-pct00010
등을 예시할 수 있다.
Z2로 표시되는 (b1) 내지 (b7)에 기재된 각 기 중, (b2), (b3), (b5) 및 (b7)에 대해서는 상술한 바와 같다.
Z2로 표시되는 저급 알케닐카르보닐기 (b4)의 구체예로서는, 아크릴로일, 메타크릴로일, 크로토노일 및 이소크로토노일기 등을 들 수 있으며, 이들 중에서 아크릴로일기가 바람직하다.
Z2로 표시되는 포화 복소환을 갖는 피페리디노 저급 알킬카르보닐기 (b6)의 구체예로서는, 피롤리디노피페리디노메틸카르보닐, 피롤리딜피페리디노에틸카르보닐, 피페리디노피페리디노메틸카르보닐, 피페리딜피페리디노에틸카르보닐, 모르폴리노피페리디노에틸카르보닐 및 피페라지노피페리디노프로필카르보닐기 등을 예시할 수 있다. 상기 기로서 바람직하게는
Figure 112006089086023-pct00011
등을 예시할 수 있다.
Z2로 표시되는 (b3)에 기재된 기의 일부를 구성하는 아미노기가 가질 수도 있는 치환기로서의 저급 알킬기의 구체예로서는, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸 또는 헥실 및 이소프로필 등의 이들의 구조 이성체를 들 수 있다. 이들 중에서 메틸, 에틸 및 이소프로필기가 바람직하다. 또한, (b5) 내지 (b7)의 각 기의 일부를 구성하는 포화 복소환기의 질소 원자 위에 치환할 수 있는 저급 알킬기도 상기와 마찬가지이다. 이들의 저급 알킬기를 갖는 아미노기 및 질소 원자 위에 저급 알킬기를 갖는 포화 복소환을 갖는 각 기로서는, 바람직하게는 디메틸아미노메틸카르보닐 및 4-메틸피페라지노카르보닐기를 예시할 수 있다.
Z3으로 표시되는 저급 알콕시기 (c2)로서는, 메톡시, 에톡시, t-부톡시 및 n-부톡시기 등을 들 수 있으며, 이들 중에서 에톡시및 t-부톡시기가 바람직하다.
Z3으로 표시되는 아미노-저급 알킬아미노기 (c4)로서는, 아미노메틸아미노, 아미노에틸아미노, 아미노프로필아미노 및 아미노부틸아미노기 등을 예시할 수 있으며, 이들 중에서 아미노에틸아미노 및 아미노프로필아미노기가 바람직하다.
Z3으로 표시되는 아미노-저급 알킬피페라지노기 (c6)으로서는, 아미노메틸피페라지노, 아미노에틸피페라지노, 아미노프로필피페라지노 및 아미노부틸피페라지노기 등을 예시할 수 있으며, 이들 중에서 아미노에틸피페라지노및 아미노프로필피페라지노기가 바람직하다.
Z3으로 표시되는 아미노카르보닐-저급 알킬피페라지노기 (c7)로서는, 아미노 카르보닐메틸피페라지노, 아미노카르보닐에틸피페라지노, 아미노카르보닐프로필피페라지노 및 아미노카르보닐부틸피페라지노기 등을 예시할 수 있으며, 이들 중에서 아미노카르보닐메틸피페라지노기가 바람직하다.
Z3으로 표시되는 아미노-저급 알킬-1,4-디아제판-1-일기 (c9)로서는, 아미노메틸-1,4-디아제판-1-일, 아미노에틸-1,4-디아제판-1-일, 아미노프로필-1,4-디아제판-1-일 및 아미노부틸-1,4-디아제판-1-일기 등을 예시할 수 있으며, 이들 중에서 아미노프로필-1,4-디아제판-1-일기가 바람직하다.
Z3으로 표시되는 아미노-저급 알킬아미노피페리디노기 (c12)로서는, 아미노메틸아미노피페리디노, 아미노에틸아미노피페리디노, 아미노프로필아미노피페리디노 및 아미노부틸아미노피페리디노기 등을 예시할 수 있으며, 이들 중에서 아미노에틸아미노피페리디노기가 바람직하다.
Z3으로 표시되는 아미노-저급 알킬피페리디노기 (c13)으로서는, 아미노메틸피페리디노, 아미노에틸피페리디노, 아미노프로필피페리디노 및 아미노부틸피페리디노기 등을 예시할 수 있으며, 이들 중에서 아미노에틸피페리디노기가 바람직하다.
Z3으로 표시되는 포화 복소환을 갖는 아미노기 (c15)로서는, 피페리디노아미노, 피페리딜아미노, 피페라지노아미노, 피페라지닐아미노, 피롤리딜아미노 및 모르폴리닐아미노기 등을 예시할 수 있으며, 이들 중에서 피페리디노아미노 및 피페라지노아미노기가 바람직하다.
Z3으로 표시되는 포화 복소환을 갖는 저급 알킬아미노기 (c16)으로서는, 피페리디노에틸아미노, 피페리딜메틸아미노, 피롤리디노에틸아미노, 모르폴리노프로필아미노 및 피페리디노프로필아미노기 등을 예시할 수 있으며, 이들 중에서 피페리디노에틸아미노기가 바람직하다.
Z3으로 표시되는 포화 복소환을 갖는 피페라지노기 (c17)로서는, 피페리딜피페라지노 및 모르폴리닐피페라지노기 등을 예시할 수 있으며, 이들 중에서 피페리딜피페라지노기가 바람직하다.
Z3으로 표시되는 포화 복소환을 갖는 저급 알킬피페라지노기 (c18)은, 저급 알킬기에 포화 복소환기가 치환된 저급 알킬피페라지노기를 의미한다. 구체예로서는 피롤리디노에틸피페라지노, 모르폴리노에틸피페라지노, 피페리디노에틸피페라지노, 피페리딜에틸피페라지노, 피페리딜메틸피페라지노, 1,3-디옥소라닐메틸피페라지노 및 테트라히드로푸릴메틸피페라지노기 등을 예시할 수 있으며, 이들 중에서 피롤리디노에틸피페라지노, 모르폴리노에틸피페라지노, 피페리디노에틸피페라지노 및 피페리딜메틸피페라지노기가 바람직하다.
Z3으로 표시되는 포화 복소환을 갖는 카르보닐-저급 알킬피페라지노기 (c19)의 구체예로서는, 피롤리디노카르보닐메틸피페라지노 및 피페리디노카르보닐에틸피페라지노기 등을 예시할 수 있으며, 피롤리디노카르보닐메틸피페라지노기가 바람직 하다.
Z3으로 표시되는 포화 복소환을 갖는 저급 알킬-1,4-디아제판-1-일기 (c20)의 구체예로서는, 모르폴리노프로필-1,4-디아제판-1-일 및 피페리디노에틸-1,4-디아제판-1-일기 등을 예시할 수 있으며, 이들 중에서 모르폴리노프로필-1,4-디아제판-1-일기가 바람직하다.
Z3으로 표시되는 포화 복소환을 갖는 피페리디노기 (c21)의 구체예로서는, 피페리디노피페리디노, 피페라지노피페리디노, 모르폴리노피페리디노 및 모르폴리닐피페리디노기 등을 예시할 수 있으며, 이들 중에서 피페리디노피페리디노 및 피페라지노피페리디노기가 바람직하다.
Z3으로 표시되는 포화 복소환을 갖는 저급 알킬모르폴리노기 (c22)의 구체예로서는, 피페리디노메틸모르폴리노, 피페라지노메틸모르폴리노 및 1,4-디아제판-1-일메틸모르폴리노기 등을 예시할 수 있으며, 피페리디노메틸모르폴리노 및 피페라지노메틸모르폴리노기가 바람직하다.
아미노-저급 알킬아미노기 (c4), 아미노-저급 알킬피페라지노기 (c6), 아미노카르보닐-저급 알킬피페라지노기 (c7), 아미노-저급 알킬-1,4-디아제판-1-일기 (c9), 아미노피페리디노기 (c11), 아미노-저급 알킬아미노피페리디노기 (c12), 아미노-저급 알킬피페리디노기 (c13), 포화 복소환을 갖는 아미노기 (c15) 및 포화 복소환을 갖는 저급 알킬아미노기 (c16)의 일부를 구성하는 아미노기, 및 아미노기 (c3)이 저급 알킬기, 히드록시-저급 알킬기, 아릴기, 헤테로아릴기, 아릴-저급 알 킬기, 알콕시아릴-저급 알킬기, 헤테로아릴-저급 알킬기, 저급 알킬카르보닐기 및 저급 알콕시카르보닐기를 포함하는 군으로부터 선택되는 치환기의 1 내지 2개로 치환된 기로서는, 바람직하게는 이하의 각 기를 예시할 수 있다.
Figure 112006089086023-pct00012
또한, 상기 예시한 각 기에서, Ph는 페닐기를, Boc는 t-부톡시카르보닐기를, i-Pr은 이소프로필기를, n-Pr은 n-프로필기를, Et는 에틸기를 각각 나타낸다(이하 동일).
아미노피페리디노기 (c11)의 일부를 구성하는 아미노기가 아릴-저급 알킬카르보닐기로 치환된 기로서는, 바람직하게는
Figure 112006089086023-pct00013
등을 예시할 수 있다.
피페라지노기 (c5) 및 1,4-디아제판-1-일기 (c8)이 그의 4위치에 저급 알킬기, 히드록시-저급 알킬기, 저급 알콕시-저급 알킬기, 아릴기, 저급 알킬아릴기, 히드록실아릴기, 시아노아릴기, 할로게노아릴기, 아릴-저급 알킬기, 저급 알콕시아릴-저급 알킬기, 할로게노아릴옥시-저급 알킬기, 헤테로아릴기, 저급 알킬헤테로아릴기, 할로게노 저급 알킬헤테로아릴기, 시아노헤테로아릴기, 헤테로아릴-저급 알킬기, 저급 알콕시카르보닐기 및 저급 알킬카르보닐기를 포함하는 군으로부터 선택되는 치환기 중 어느 1개를 갖고 있는 기의 구체예로서는, 바람직하게는 하기 각 기를 예시할 수 있다.
Figure 112006089086023-pct00014
또한, 상기 예시한 각 기에서, OMe는 메톡시기를, O-t-Bu는 tert-부톡시기를 각각 나타낸다(이하 동일).
(c15) 내지 (c22)에 기재된 각 기의 일부를 구성하는 포화 복소환이 상기 환을 구성하는 질소 원자 위에 저급 알킬기, 아릴기, 시아노아릴기, 저급 알킬카르보닐기, 할로게노 저급 알킬아릴기 및 아릴-저급 알킬기를 포함하는 군으로부터 선택되는 치환기 중 어느 1개를 갖는 구체예로서는, 바람직하게는 하기 각 기를 예시할 수 있다.
Figure 112006089086023-pct00015
피페라지노기 (c5), 피페리디노기 (c10) 및 (c15) 내지 (c22)에 기재된 각 기의 일부를 구성하는 포화 복소환이 이들의 환을 구성하는 탄소 원자 위에 수산기, 옥소기, 저급 알킬기, 히드록시-저급 알킬기, 아릴기, 아릴-저급 알킬기, 아미노카르보닐기 및 저급 알킬아미노기를 포함하는 군으로부터 선택되는 치환기 중 어느 1개를 갖는 기로서는, 바람직하게는 하기 각 기를 예시할 수 있다.
Figure 112006089086023-pct00016
(c15) 내지 (c22)의 포화 복소환이며, 상기 포화 복소환을 구성하는 질소 원자 위에 저급 알킬기, 아릴기, 시아노아릴기, 저급 알킬카르보닐기, 할로게노 저급 알킬아릴기 및 아릴-저급 알킬기를 포함하는 군으로부터 선택되는 치환기를 갖는 각 기, 및 상기 포화 복소환을 구성하는 탄소 원자 위에 수산기, 옥소기, 저급 알킬기, 히드록시-저급 알킬기, 아릴기, 아릴-저급 알킬기, 아미노카르보닐기 및 저급 알킬아미노기를 포함하는 군으로부터 선택되는 치환기를 갖는 각 기의 바람직한 것으로서는, 다음의 각 기를 예시할 수 있다.
즉, 포화 복소환을 갖는 아미노기 (c15)이며, 추가로 상기 복소환에 치환기를 갖는 기로서는,
Figure 112006089086023-pct00017
등을 예시할 수 있다.
포화 복소환을 갖는 저급 알킬아미노기 (c16)이며, 추가로 상기 복소환에 치환기를 갖는 기로서는,
Figure 112006089086023-pct00018
등을 예시할 수 있다.
포화 복소환을 갖는 피페라지노기 (c17)이며, 추가로 상기 복소환에 치환기를 갖는 기로서는,
Figure 112006089086023-pct00019
등을 예시할 수 있다.
포화 복소환을 갖는 저급 알킬피페라지노기 (c18)이며, 추가로 상기 복소환에 치환기를 갖는 기로서는,
Figure 112006089086023-pct00020
등을 예시할 수 있다.
포화 복소환을 갖는 피페리디노기 (c21)이며, 추가로 상기 복소환에 치환기를 갖는 기로서는,
Figure 112006089086023-pct00021
등을 예시할 수 있다.
포화 복소환을 갖는 저급 알킬모르폴리노기 (c22)로서는,
Figure 112006089086023-pct00022
등을 예시할 수 있으며, 추가로 상기 포화 복소환을 구성하는 질소 원자 위에 치환기를 갖는 기로서는,
Figure 112006089086023-pct00023
등을 예시할 수 있다.
상기 화학식 I로 표시되는 본 발명의 화합물 중의 1군의 바람직한 화합물군으로서는, R2가 메틸렌기이고, R3이 수소 원자 또는 저급 알킬기인 화합물을 들 수 있다.
제2 바람직한 화합물군으로서는 R1이 저급 알킬카르보닐기이고, R2가 메틸렌기이고, R3이 기 (3) 또는 기 (6)인 화합물군을 들 수 있다. 이 화합물 중에서 보다 바람직한 화합물로서는, R4가 저급 알킬렌기이고, Z1이 (a2), (a14), (a15), (a28), (a32) 및 (a37)로부터 선택되는 어느 하나의 기인 화합물을 들 수 있다.
제3 바람직한 화합물군으로서는 R1이 저급 알킬카르보닐기이고, R2가 메틸렌기이고, R3이 기 (4), 기 (5) 또는 기 (7)(단, Z1은 저급 알콕시카르보닐기 또는 수소 원자를 나타냄)인 화합물군을 들 수 있다.
제4 바람직한 화합물군으로서는 R1이 저급 알킬카르보닐기이고, R2가 메틸렌기이고, R3이 기 (8)인 화합물을 들 수 있다.
제5 바람직한 화합물군으로서는 R1이 수소 원자 또는 저급 알킬카르보닐기이고, R2가 메틸렌기이고, R3이 기 (9), 기 (10) 또는 기 (11)인 화합물군을 들 수 있다.
제6 바람직한 화합물군으로서는 R1이 수소 원자 또는 저급 알킬카르보닐기이고, R2가 메틸렌기이고, R3이 기 (9), 기 (10) 또는 기 (11)(단, Z3은 (c1), (c2), (c4), (c5), (c6), (c7), (c8), (c10), (c11), (c15), (c16), (c18), (c21) 또는 (c22)를 나타냄)인 화합물군을 들 수 있다.
제7 바람직한 화합물군으로서는 R1이 아세틸기이고, R2가 메틸렌기이고, R3이 기 (9)(단, Z3은 (c4), (c5), (c6), (c10), (c11), (c16), (c18), (c21) 또는 (c22)를 나타냄)인 화합물군을 들 수 있다.
바람직한 본 발명의 화합물의 구체예로서는, 하기 1) 내지 19)에 기재된 화합물을 들 수 있다.
1) N-[4-[6-아미노-5-시아노-2-(피리딘-2-일메틸술파닐)피리미딘-4-일]페닐]아세트아미드
2) N-[4-[6-아미노-5-시아노-2-(6-메틸피리딘-2-일메틸술파닐)피리미딘-4-일]페닐]아세트아미드
3) N-[4-[6-아미노-5-시아노-2-(6-[4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)아세틸]피페라진-1-일메틸]피리딘-2-일메틸술파닐)피리미딘-4-일]페닐]아세트아미드
4) N-[4-(6-아미노-5-시아노-2-[6-[3-(4-메틸피페라진-1-일)-3-옥소프로필]피리딘-2-일메틸술파닐]피리미딘-4-일)페닐]아세트아미드
5) 3-[6-[4-(4-아세틸아미노페닐)-6-아미노-5-시아노피리미딘-2-일술파닐메 틸]피리딘-2-일]-N-(2-디메틸아미노에틸)프로피온아미드
6) 3-[6-[4-(4-아세틸아미노페닐)-6-아미노-5-시아노피리미딘-2-일술파닐메틸]피리딘-2-일]-N-(2-디메틸아미노에틸)-N-메틸프로피온아미드
7) 3-[6-[4-(4-아세틸아미노페닐)-6-아미노-5-시아노피리미딘-2-일술파닐메틸]피리딘-2-일]-N-(2-디메틸아미노프로필)-N-메틸프로피온아미드
8) 3-[6-[4-(4-아세틸아미노페닐)-6-아미노-5-시아노피리미딘-2-일술파닐메틸]피리딘-2-일]-N-(2-메틸피페리딘-1-일에틸)프로피온아미드
9) 3-[6-[4-(4-아세틸아미노페닐)-6-아미노-5-시아노피리미딘-2-일술파닐메틸]피리딘-2-일]-N-(2-디에틸아미노에틸)프로피온아미드
10) 3-[6-〔4-(4-아세틸아미노페닐)-6-아미노-5-시아노피리미딘-2-일술파닐메틸]피리딘-2-일]-N-메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)프로피온아미드
11) N-(4-[6-아미노-2-[6-(3-[1,4']비피페리디닐-1'-일-3-옥소프로필)피리딘-2-일메틸술파닐]-5-시아노피리미딘-4-일]페닐)아세트아미드
12) N-[4-(6-아미노-5-시아노-2-[6-[3-옥소-3-(2-피페리딘-1-일메틸모르폴린-4-일)프로필]피리딘-2-일메틸술파닐]피리미딘-4-일)페닐]아세트아미드
13) N-[4-[6-아미노-5-시아노-2-(6-[3-[2-(4-에틸피페라진-1-일메틸)모르폴린-4-일]-3-옥소프로필]피리딘-2-일메틸술파닐)피리미딘-4-일]페닐]아세트아미드
14) N-[4-[6-아미노-5-시아노-2-(6-[3-[4-(2-디에틸아미노에틸)피페라진-1-일]-3-옥소프로필]피리딘-2-일메틸술파닐)피리미딘-4-일]페닐]아세트아미드
15) N-[4-[6-아미노-5-시아노-2-(6-[3-[4-(2-디이소프로필아미노에틸)피페라 진-1-일]-3-옥소프로필]피리딘-2-일메틸술파닐)피리미딘-4-일]페닐]아세트아미드
16) N-[4-[6-아미노-5-시아노-2-(6-[3-옥소-3-[4-(2-피롤리딘-1-일에틸)피페라진-1-일]프로필]피리딘-2-일메틸술파닐)피리미딘-4-일]페닐]아세트아미드
17) N-[4-[6-아미노-5-시아노-2-(6-[3-[4-(2-모르폴린-4-일에틸)피페라진-1-일]-3-옥소프로필]피리딘-2-일메틸술파닐)피리미딘-4-일]페닐]아세트아미드
18) N-[4-[6-아미노-5-시아노-2-(6-[3-[4-(2-디에틸아미노에틸)피페라진-1-일]-3-옥소프로필]피리딘-2-일메틸술파닐)피리미딘-4-일]페닐]아세트아미드
19) N-[4-(6-아미노-5-시아노-2-[6-[3-(4-메틸-[1,4]디아제판-1-일)-3-옥소프로필]피리딘-2-일메틸술파닐]피리미딘-4-일)페닐]아세트아미드.
본 발명의 화합물 중에는, 치환기의 종류에 따라 이중 결합 또는 아미드 결합 등에 기초하는 기하 이성체나 호변 이성체가 존재하는 경우가 있지만, 본 발명은 이들의 이성체를 분리한 것, 또는 혼합물을 모두 포함한다.
또한, 본 발명의 화합물은 비대칭 탄소 원자를 갖는 경우가 있으며, 이 경우 비대칭 탄소 원자에 기초하는 광학 이성체가 존재할 수 있다. 본 발명은 이들 광학 이성체의 혼합물 또는, 이들을 단리한 것도 포함한다.
또한 본 발명은, 상기한 본 발명의 화합물을 방사성 동위 원소로 라벨화한 화합물도 포함한다.
또한, 본 발명의 화합물은, 약리학적으로 허용되는 프로드러그도 포함한다. 약리학적으로 허용되는 프로드러그란, 가용매 분해 등에 의해 또는 생리학적 조건하에 본 발명의 화합물로 변환할 수 있는 기 (6)보호기)를 갖는 화합물을 말한다. 프로드러그를 형성하는 기는, 공지된(예를 들면, 문헌 [Prog. Med., 5, 2157 내지 2161, 1985, "의약품의 개발"(히로가와 쇼텐, 1990년) 제7권 분자 설계 163 내지 196 페이지] 등 참조). 이들의 각 기는 상기 가용매 분해 등에 의해, -NH2, -OH 및 -COOH 등의 관능기로 변환할 수 있다. 구체적으로는, 에틸에스테르의 형태를 갖는 본 발명의 화합물, 예를 들면 실시예 41에 기재된 화합물은, 생체 중의 에스테라아제에 의해, 카르복실산 형태의 본 발명의 화합물, 즉 실시예 42의 화합물로 변환될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 치환기의 종류에 따라, 산부가염 또는 염기와의 염을 형성할 수 있다. 본 발명은 이러한 염류, 특히 제제학적으로 허용되는 산부가염 및 염기와의 염도 포함한다. 산부가염의 구체예로서는 염산, 브롬화수소산, 요오드수소산, 황산, 질산 및 인산 등의 무기산; 포름산, 아세트산, 프로피온산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 말산, 시트르산, 타르타르산, 탄산, 피크르산, 메탄술폰산, 에탄술폰산 및 글루탐산 등의 유기산과의 산부가염을 들 수 있다. 또한, 염기와의 염을 형성시키는 염기의 구체예로서는, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘 및 알루미늄 등의 무기 염기; 메틸아민, 에틸아민, 메글루민 및 에탄올아민 등의 유기 염기; 리신, 아르기닌 및 오르니틴 등의 염기성 아미노산을 들 수 있다. 염기와의 염에는 추가로 암모늄염도 포함된다. 이들의 염류는 통상법에 의해 제조할 수 있다.
또한, 본 발명은, 본 발명의 화합물 및 그의 제약학적으로 허용되는 염의 수 화물, 용매화물 및 결정 다형의 물질도 포함한다.
본 발명의 화합물 의 제조
이하, 본 발명의 화합물(그의 제약학적으로 허용되는 염을 포함함. 이하, 특필하지 않는 한 이들을 "본 발명의 화합물")이라고 함)의 제조법에 대하여 상술한다.
본 발명의 화합물은 그의 기본 골격 또는 치환기의 종류에 따라, 이미 알려진 각종 방법을 원료 화합물에 적용하여 제조할 수 있다. 이때, 목적 화합물이 갖는 관능기의 종류에 따라서는, 원료 화합물(또는 중간체 화합물)이 갖는 해당 관능기를 적당한 보호기 (6)용이하게 해당 관능기로 변환 가능한 기)로 치환하는 것이 제조 기술상 효과적인 경우가 있다. 이러한 관능기로서는 -NH2, -OH 및 -COOH 등을 들 수 있다. 이들의 보호기로서는, 예를 들면 그린(Greene) 및 우츠(Wuts)의 문헌 ("Protective Groups in Organic Synthesis" (제3판), 1999년, John Wiley & Sons lnc.)에 기재된 보호기를 들 수 있다. 보호기의 치환 반응은, 상기 보호기의 종류 및 상기 문헌에 기재된 반응 조건 등에 따라 적절하게 결정할 수 있다. 또한, 상기 치환 반응에 의해 도입한 보호기를, 원하는 반응에 의해 목적 화합물을 얻은 후 상기 화합물로부터 이탈시키는 방법도 통상법, 예를 들면 상기 문헌에 기재된 방법에 따라 실시할 수 있다.
본 발명의 화합물은, 하기 반응식 1에 나타낸 방법에 의해 제조할 수 있다.
Figure 112006089086023-pct00024
각 식 중, R1, R2, R3은 상기와 동일하고, 단 R1이 수소 원자인 경우를 제외한다. X는 할로겐 원자, 알킬술포닐옥시기 또는 아릴술포닐옥시기를 나타낸다.
본 발명의 화합물 (1)은, 알데히드체(화합물 (2a))로부터 디시아노에틸렌체(화합물 (2b)) 및 2-머캅토피리미딘체(화합물 (2c)) 또는 2-머캅토디히드로피리미딘체(화합물 (2d))를 거쳐서 제조할 수 있다.
여기서 출발 원료로서 이용하는 화합물 (2a)는 공지된 화합물이다.
또한, 화합물 (2d)는 환내 이중 결합의 위치가 상이한 이성체를 포함한다.
반응식 1에 나타낸 각 반응은, 각각 문헌에 기재된 방법에 준하여 실시할 수 있다. 보다 상세하게는, 다음과 같이 하여 실시할 수 있다.
우선 화합물 (2a)와 말로노니트릴(11)의 반응은, 예를 들면 문헌 (W. S. Emerson, T. M. Patrick, J. 0rg. Chem., 790, 14, 1949 참조)에 기재된 방법에 따라 실시할 수 있다. 즉, 화합물 (2a)에 대하여 등몰량 내지 과잉 몰량의 말로노니트릴(11)을 무용매로 또는 물, 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸술폭시드(DMSO), 디에틸에테르, 테트라히드로푸란(THF), 디옥산, 아세톤, 메틸에틸케톤(MEK), 메탄올, 에탄올, 염화메틸렌, 디클로로에탄 및 클로로포름 등의 반응에 불활성인 용매 중에서 화합물 (2a)와 반응시킴으로써, 화합물 (2b)를 얻는다. 상기 반응은, 불활성 용매 중, 특히 에탄올 중에서 실시되는 것이 바람직하다. 상기 반응은, 무촉매로도 실시할 수 있지만, 바람직하게는 화합물 (2a)에 대하여 촉매량 내지 등몰량의 촉매를 사용하여 실시된다. 상기 촉매로서는, 피페리딘 등의 유기 염기 및 그의 염, 글리신 등의 아미노산, 아세트산암모늄 등의 암모늄염 등을 들 수 있다. 이들 중에서 특히 피페리딘이 바람직하다. 상기 반응의 온도 조건으로서는, 용매 및 촉매의 이용 여부에 상관없이 어떠한 경우에도, 실온 내지 가온 조건을 이용할 수 있다. 특히, 실온 조건의 이용이 바람직하다.
상기 반응에 의해 얻어지는 화합물 (2b)는, 이어서 이것에 티오우레아(12)를 반응시킴으로써 화합물 (2c), 화합물 (2d) 또는 이들 혼합물로 변환할 수 있다. 이 반응은, 예를 들면 문헌에 기재된 방법에 따라 실시할 수 있다(Daboun, H. A.: El-Reedy, A. M.; Z. Naturforsch., 1983, 38(12), 1686). 보다 상세하게는, 화합물 (2b)에 대하여 등몰량 내지 과잉 몰량의 티오우레아(12)를 사용하여, 무용매로 또는 물, DMF, DMS0, 디에틸에테르, THF, 디옥산, 아세톤, MEK, 메탄올, 에탄올, 아세토니트릴, 염화메틸렌, 디클로로에탄 및 클로로포름 등의 반응에 불활성인 용매 중에서 실시할 수 있다. 반응계 내에는, 목적에 따라 탄산칼륨, 수소화나트륨, 아세트산나트륨, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드 및 트리에틸아민 등의 염기를 첨가 존재시킬 수 있다. 상기 반응은, 바람직하게는 에탄올 중, 나트륨에톡시드의 존재하에 행해진다. 상기 반응의 반응 온도 조건은, 실온 내지 가온 조건일 수도 있고, 특히 용매의 가열 환류 온도 조건의 이용이 바람직하다.
반응식 1에 따른 방법에 따르면, 이어서 상기에 의해 얻어지는 화합물 (2c), 화합물 (2d) 또는 이들의 혼합물에, 화합물 (13)(예를 들면 할로겐, 아릴술포닐옥시기 및 알킬술포닐옥시기 등의 이탈기를 갖는 치환 피리딜 저급 알킬 화합물)을 반응시킴으로써, 본 발명의 화합물 (1), 그의 디히드로체 (2e) 또는 이들의 혼합물을 제조할 수 있다. 이 반응은 화합물 (2c), 화합물 (2d) 또는 이들의 혼합물에 대하여 등몰량 내지 과잉 몰량의 화합물 (13)을 이용하여 실시할 수 있다. 상기 반응은 무용매로 또는 DMF, DMSO, 디에틸에테르, THF, 디옥산, 아세톤, MEK, 메탄올, 에탄올, 아세토니트릴, 염화메틸렌, 디클로로에탄 및 클로로포름 등의 반응에 불활성인 용매 중에서 행해진다. 반응계 내에는, 필요에 따라 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 수소화나트륨, 아세트산나트륨, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드 및 트리 에틸아민 등의 염기를 추가로 존재시킬 수 있다. 상기에서는, 특히 반응 용매로서 DMF를 사용하고, 염기로서의 탄산수소나트륨의 존재하에 반응을 행하는 것이 바람직하다. 반응은, 일반적으로 실온 내지 가온하에서 행해지며, 특히 실온하에서의 반응이 바람직하다.
또한, 상기 반응에서 이용되는 화합물 (13)은, 그가 갖는 R2기 및 R3기의 종류에 따라 신규 화합물을 포함하고 있다. 이 신규 화합물에 대해서는 후술한다.
상기 반응에 의해 얻어지는 본 발명의 화합물의 디히드로체 (2e)는, 추가로 상기 화합물을 산화 반응시킴으로써, 본 발명의 화합물 (1)로 유도할 수 있다. 이 반응은, 상기 디히드로체 (2e)에 대하여 촉매량 내지 과잉 몰량의 산화제, 예를 들면 DDQ(2,3-디클로로-5,6-디시아노-p-벤조퀴논) 및 NBS(N-브로모숙신이미드) 등을 사용하여, 무용매 또는 물, DMF, DMSO, 디에틸에테르, THF, 디옥산, 아세톤, MEK, 메탄올, 에탄올, 아세토니트릴, 아세트산에틸, 염화메틸렌, 디클로로에탄 및 클로로포름 등의 반응에 불활성인 용매 중에서 실시할 수 있다. 이렇게 하여, 본 발명의 화합물 (1)을 얻을 수 있다. 이 반응은, 특히 용매로서 에탄올을 사용하여 NBS의 존재하에 행해지거나, 또는 용매로서 디옥산을 사용하여 DDQ의 존재하에 행해지는 것이 바람직하다. 반응 온도 조건으로서는, 실온 내지 가온 조건을 이용할 수 있으며, 특히 용매의 가열 환류 온도 조건의 이용이 바람직하다.
본 발명의 화합물은, 하기 반응식 2에 나타낸 방법에 의해서도 제조할 수 있다.
Figure 112006089086023-pct00025
각 식 중, R1, R2, R3 및 X는 상기 반응식 1에 나타낸 바와 동일하다． 단 R1이 수소 원자인 경우를 제외한다.
반응식 2에 나타낸 방법에 따르면, 본 발명의 화합물 (1)은 티오우레아(12)와 화합물 (13)의 반응에 의해 제조되는 화합물 (3a)와 화합물 (2b)의 반응에 의해, 화합물 (2e)를 거쳐서 제조할 수 있다. 즉, 본 발명의 화합물 (1)은, 상기 반응에 의해 화합물 (2e)(디히드로피리미딘체)를 거쳐, 상기 화합물 (2e)와의 혼합물로서 얻어진다.
여기서 원료로서 이용하는 화합물 (13)은, 상기 반응식 1에서 상술한 바와 같이 공지된 화합물 및 신규 화합물 양자를 포함한다. 신규 화합물에 대해서는 후술한다.
또한, 화합물 (2b)는, 상기 반응식 1에 나타낸 화합물 (2a)와 화합물 (11)의 반응에 의해 제조할 수 있다.
화합물 (2e)는 환내 이중 결합의 위치가 상이한 이성체를 포함한다.
반응식 2에 나타낸 방법에서는, 우선 티오우레아(12)에 대하여 등몰량 내지 과잉 몰량의 화합물 (13)을 사용하여, 무용매로 또는 물, DMF, DMS0, 디에틸에테르, THF, 디옥산, 아세톤, MEK, 메탄올, 에탄올, 아세토니트릴, 염화메틸렌, 디클로로에탄 및 클로로포름 등의 반응에 불활성인 용매 중에서, 양자를 반응시킨다. 이 반응은, 예를 들면 문헌에 기재된 S-알킬이소티오우레아의 합성법에 따라 실시할 수 있다([Urquhart, G. G.; Gates, J. W. Jr; Connor, R.; Org. Synth., 1941, 21, 36). 반응계 내에는 필요에 따라, 탄산칼륨, 수소화나트륨, 아세트산나트륨, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드 및 트리에틸아민 등의 염기 또는 염산, 황산 등의 무기산 또는 아세트산 등의 유기산을 첨가 존재시킬 수 있다. 반응 용매로서는, 특히 에탄올의 사용이 바람직하다. 반응은, 실온 내지 가온하에서 행할 수 있으며, 특히 약 60 ℃ 전후의 가온 조건의 이용이 바람직하다. 이렇게 하여, 화합물 (3a)을 유리 형태로 또는 염의 형태로 얻을 수 있다.
이어서, 얻어지는 화합물 (3a)(유리 형태 및 염 형태 모두 바라직함)에, 상기 화합물에 대하여 등몰량 내지 과잉 몰량의 화합물 (2b)를 무용매로 또는 DMF, DMSO, 디에틸에테르, THF, 디옥산, 아세톤, MEK, 메탄올, 에탄올, 아세토니트릴, 염화메틸렌, 디클로로에탄 및 클로로포름 등의 반응에 불활성인 용매 중에서 첨가하고, 목적에 따라 화합물 (3a)에 대하여 등몰량 내지 과잉 몰량의 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 수소화나트륨, 아세트산나트륨, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 트 리에틸아민 및 디이소프로필에틸아민 등의 염기를 반응계 내에 첨가 존재시켜, 반응을 행한다. 이 반응은, 문헌에 기재된 방법(El-Sharabsy, S. A.; Abdel Gawad, S. M.; Hussain, S. M.; J. Prakt. Chem., 1989, 331(2), 207)에 준하여 실시할 수 있다. 이 반응에서, 특히 바람직한 용매로서는 에탄올을 예시할 수 있다. 또한, 반응계 내에는 탄산수소나트륨을 첨가 존재시키는 것이 바람직하다. 반응은, 실온 내지 가온하에서 행할 수 있으며, 특히 용매의 가열 환류 온도 조건하에 반응을 행하는 것이 바람직하다. 이렇게 하여, 본 발명의 화합물 (1), 그의 디히드로체 (2e) 또는 이들의 혼합물을 얻는다.
상기에서 얻어지는 본 발명의 화합물의 디히드로체 (2e)는, 상기 반응식 1에 나타낸 방법에 따른 산화 반응에 의해 본 발명의 화합물 (1)로 변환할 수 있다.
반응식 2에 나타낸 방법에서는, 티오우레아(12)로부터 화합물 (3a)를 제조하고, 상기 화합물을 단리한 후 이 화합물에 화합물 (2b)를 반응시키지만, 화합물 (3a)를 단리하지 않고, 그의 생성 반응계 내에 화합물 (2b)를 첨가하여 동일한 조건하에 반응시킴으로써, 본 발명의 화합물 (1), 그의 디히드로체 (2e) 또는 이들의 혼합물이 얻어진다.
본 발명의 화합물은, 하기 반응식 3에 나타낸 방법에 의해서도 제조할 수 있다.
Figure 112006089086023-pct00026
각 식 중, R1, R2, R3 및 X는 상기 반응식 1에 나타낸 바와 동일하다． 단 R1이 수소 원자의 경우를 제외한다.
반응식 3에 나타낸 방법에 따르면, 티오우레아(12)와 화합물 (13)의 반응에 의해 얻어지는 화합물 (3a)을 단리하거나, 또는 단리하지 않고, 상기 화합물에 화합물 (2a) 및 말로노니트릴 (11)을 동시에 반응시킴으로써, 본 발명의 화합물 (1), 그의 디히드로체 (2e) 또는 이들의 혼합물을 얻을 수 있다.
화합물 (3a)의 제조 반응은 상기 반응식 2에 나타낸 바와 같다. 상기 화합물 (3a)와 화합물 (2a) 및 말로노니트릴 (11)의 반응은, 화합물 (3a)(유리 형태 및 염 형태 모두 바람직함)에, 상기 화합물에 대하여 등몰량 내지 과잉 몰량의 화합물 (2a) 및 등몰량 내지 과잉 몰량의 말로노니트릴 (11)을, 상기 반응식 2의 경우와 동일한 반응 조건으로 반응시켜 본 발명의 화합물 (1), 그의 디히드로체 (2e) 또는 이들의 혼합물을 얻을 수 있다.
상기에서 얻어지는 본 발명의 화합물의 디히드로체 (2e)는, 상기 반응식 1에 나타낸 방법에 따른 산화 반응에 의해 본 발명의 화합물 (1)로 변환할 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 후술하는 바와 같이, 상기 각종 방법에 따라 얻어지는 화합물을 원료로서 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다.
원료 화합물의 제조
반응식 1 내지 반응식 3에서 출발 원료로서 이용하는 화합물 (13)은, 그가 갖는 R2기 및 R3기의 종류에 따라 신규 화합물을 포함하고 있다. 이들의 화합물은, 예를 들면 하기 반응식 4 내지 반응식 9에 기재된 각 방법에 따라 제조할 수 있다.
Figure 112006089086023-pct00027
식 중, X1 및 X2는 예를 들면 할로겐, 아릴술포닐옥시기 및 알킬술포닐옥시기 등의 이탈기를 나타낸다. 또한 -NR9R10는
Figure 112006089086023-pct00028
를 나타낸다. 각 기 중, Z1, Z2 및 R5는 상기 화학식 I과 동일하다.
반응식 4에 따르면 R2가 메틸렌기이고, R3이 기 (3), 기 (6) 및 기 (8)인 본 발명의 화합물의 출발 물질(화합물 (4b))을, 공지된 화합물 (4a)와 화합물 (15)의 반응에 의해 제조할 수 있다.
상기 반응에서, 화합물 (15)는 화합물 (4a)에 대하여 통상적으로 등몰량 내지 과잉 몰량으로 사용된다. 반응은, 무용매로 또는 DMF, DMSO, 디에틸에테르, THF, 디옥산, 아세톤, MEK, 메탄올, 에탄올, 아세토니트릴, 염화메틸렌, 디클로로에탄 및 클로로포름 등의 반응에 불활성인 용매 중에서 행하여 얻는다. 경우에 따라, 반응계 내에는 화합물 (4a)에 대하여 등몰량 내지 과잉 몰량의 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 수소화나트륨, 아세트산나트륨, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 트리에틸아민 및 디이소프로필에틸아민 등의 염기를 존재시킬 수 있다. 이렇게 하여, 화합물 (4b)를 얻는다. 이 반응은 특히 용매로서 에탄올을 사용하고, 화합물 (4a)에 대하여 과잉 몰량의 화합물 (15)를 사용하여, 염기의 비존재하에 실시되는 것이 바람직하다. 반응은 실온 내지 가온하에서 행할 수 있으며, 실온 조건의 이용이 바람직하다.
Figure 112006089086023-pct00029
식 중, R11은
Figure 112006089086023-pct00030
를 나타내고, R12는 저급 알킬기, 아릴기 또는 할로게노 저급 알킬기를 나타내고, X는 상기 반응식 1과 동일하다. 각 기에서 R5 및 Z1은 화학식 I과 동일하다.
반응식 5에 따르면 R2가 메틸렌기이고, R3이 기 (4), 기 (5) 또는 기 (7)인 본 발명의 화합물의 출발 물질(화합물 (5e))을 제조할 수 있다. 이 방법에 나타낸 각 반응은 다음과 같이 하여 실시할 수 있다. 즉, 6-메틸-2-피콜린산 (16)(또는 6-메틸-3-피콜린산, 6-메틸-4-피콜린산 및 6-메틸-5-피콜린산)으로부터 통상법에 따라 얻어지는 화합물 (5a)에 디에틸에테르, THF, 디옥산, 아세토니트릴, 염화메틸렌, 디클로로에탄 및 클로로포름 등의 반응에 불활성인 용매 중에서, m-클로로과벤 조산(m-CPBA) 및 과산화수소수 등의 산화제를 화합물 (5a)에 대하여 등몰량 내지 과잉 몰량 반응시켜, 화합물 (5b)를 얻는다. 반응 온도로서는 빙냉 온도 내지 용매의 가열 환류 온도를 이용할 수 있다. 특히 이 반응은, 과잉량의 m-CPBA 등의 산화제를 사용하여, 클로로포름 중 실온하에 실시되는 것이 바람직하다.
이어서, 얻어지는 화합물 (5b)에, 상기 화합물에 대하여 등몰량 내지 과잉 몰량의 아세트산 무수물 등의 유기산 무수물을 무용매로 또는 DMF, DMSO, 디에틸에테르, THF, 디옥산, 아세톤, MEK, 메탄올, 에탄올, 아세토니트릴, 염화메틸렌, 디클로로에탄 및 클로로포름 등의 반응에 불활성인 용매 중에서 첨가하고, 실온 내지 가열하에 반응시킴으로써 화합물 (5c)를 얻는다.
또한, 얻어지는 화합물 (5c)를 물, 디에틸에테르, THF, 디옥산, 아세톤, MEK, 메탄올, 에탄올, 아세토니트릴, 염화메틸렌, 디클로로에탄 및 클로로포름 등의 반응에 불활성인 용매 중에서, 상기 화합물 (5c)에 대하여 등몰량 내지 과잉 몰량의 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 아세트산나트륨, 나트륨메톡시드 및 나트륨에톡시드 등의 염기의 존재하에, 실온 내지 가열하에 가수분해 반응시킴으로써 화합물 (5d)를 얻는다. 이 반응은 특히, 메탄올 중 과잉량의 수산화칼륨과 함께 가열 환류하는 방법에 따르는 것이 바람직하다. 또한, 이 반응에 의해 얻어지는 화합물 (5d)는, 화합물 (5b)로부터 직접 1단계에서 얻을 수도 있다. 이 반응은, 화합물 (5b)에 상기 화합물에 대하여 등몰량 내지 과잉 몰량의 트리플루오로아세트산 무수물을 디에틸에테르, THF, 디옥산, 아세톤, MEK, 아세토니트릴, 염화메틸렌, 디클로로에탄 및 클로로포름 등의 반응에 불활성인 용매 중 또 는 무용매로 반응시킨 후, 물, 메탄올 및 에탄올 등을 첨가하여 가수분해함으로써 실시할 수 있다. 특히 이 반응은, 과잉 몰량의 트리플루오로아세트산 무수물을 무용매로 반응시킨 후, 메탄올을 첨가하여 교반하는 방법에 의한 것이 바람직하다.
최종적으로, 화합물 (5d)로부터 화합물 (5e)를 얻는 반응은, 이하의 3 방법에 의해 실시할 수 있다.
방법 1): 화합물 (5d)에, 상기 화합물에 대하여 등몰량 내지 과잉 몰량의 염화티오닐, 브롬화티오닐 및 염화옥살릴 등의 할로겐화제를 무용매로 또는 디에틸에테르, THF, 디옥산, 아세톤, MEK, 아세토니트릴, 염화메틸렌, 디클로로에탄 및 클로로포름 등의 반응에 불활성인 용매 중에서 반응시킨다.
방법 2): 화합물 (5d)에, 상기 화합물에 대하여 등몰량 내지 과잉 몰량의 염화메탄술포닐 등의 염화알킬술포닐을 무용매로 또는 디에틸에테르, THF, 디옥산, 아세톤, MEK, 아세토니트릴, 염화메틸렌, 디클로로에탄 및 클로로포름 등의 반응에 불활성인 용매 중, 화합물 (5d)에 대하여 등몰량 내지 과잉량의 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 수소화나트륨, 아세트산나트륨, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 트리에틸아민 및 디이소프로필에틸아민 등의 염기의 존재하에 반응시킨다.
방법 3): 화합물 (5d)에 대하여 등몰량 내지 과잉 몰량의 사염화탄소, 클로로포름 및 사브롬화탄소 등의 할로겐화알킬을, 화합물 (5d)에 대하여 등몰량 내지 과잉 몰량의 트리페닐포스핀 및 트리(n-부틸)포스핀 등의 포스핀 리간드의 존재하에, 디에틸에테르, THF, 디옥산, 아세톤, MEK, 아세토니트릴, 염화메틸렌, 디클로로에탄 및 클로로포름 등의 반응에 불활성인 용매 중에서 반응시킨다.
Figure 112006089086023-pct00031
식 중, R13은 수소 원자 또는 보호기를 나타내고, R14는 저급 알킬기를 나타낸다. X는 상기 반응식 1과 동일하다． R9 및 R10은 상기 반응식 4와 동일하다.
상기에서, R13로 표시되는 보호기에는, 예를 들면 아세틸기, 메톡시메틸기 및 테트라히드로피라닐기 등의 알코올성 수산기의 보호에 통상적으로 사용되는 보호기가 포함된다.
반응식 6에 따르면 R4가 에틸렌기이고, R3이 기 (3), 기 (6) 및 기 (8) 중 어느 하나인 본 발명의 화합물의 출발 원료인 화합물 (6e)를 얻을 수 있다. 이 방법에서의 각 반응은, 다음과 같이 하여 실시할 수 있다. 즉, 우선 히드록시기 위에 보호기를 갖거나 또는 갖지 않는 화합물 (6a)와, 상기 화합물에 대하여 등몰량 내지 과잉량의 트리알킬실릴아세틸렌 (17)을 트리에틸아민 등의 염기 중, 촉매량의 염화팔라듐(II) 등의 유기 금속 촉매 및 요오드화구리(I) 등의 활성화제의 존재하에 커플링 반응시킨다. 이 반응에 의해 화합물 (6b)가 얻어진다.
이어서, 화합물 (6b)를 DMF, DMSO, 디에틸에테르, THF, 디옥산, 아세톤, MEK, 메탄올, 에탄올, 아세토니트릴, 염화메틸렌, 디클로로에탄 및 클로로포름 등의 반응에 불활성인 용매 중에서, 상기 화합물 (6b)에 대하여 등몰량 내지 과잉 몰량의 탄산칼륨 및 수산화나트륨 등의 염기의 존재하에 탈실릴화 반응시킴으로써 화합물 (6c)를 얻는다. 보호기 R12의 종류에 따라, 상기 반응에서는 상기 보호기의 이탈 반응이 동반되지 않는 경우가 있지만, 이 경우 상기 보호기는 통상법에 따라 이탈 반응시킬 수 있다.
또한, 얻어지는 화합물 (6c)에, 상기 화합물에 대하여 등몰량 내지 과잉 몰량의 화합물 (15)를 무용매 또는 DMF, DMSO, 디에틸에테르, THF, 디옥산, 아세톤, MEK, 메탄올, 에탄올, 아세토니트릴, 염화메틸렌, 디클로로에탄 및 클로로포름 등의 반응에 불활성인 용매 중에서 첨가하고, 경우에 따라 등몰량 내지 과잉량의 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 수소화나트륨, 아세트산나트륨, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 트리에틸아민 및 디이소프로필에틸아민 등의 염기의 존재하에, 빙냉하 내지 용매의 가열 환류 온도에서 반응시킴으로써 화합물 (6d)를 얻는다. 과잉 몰량의 화합물 (15)와 함께 에탄올 중 가열 환류하는 것이 바람직하다.
마지막으로, 화합물 (6d)에 대하여 상기 반응식 5에 나타낸 화합물 (5e)의 합성 반응과 동일한 반응을 행함으로써, 원하는 화합물 (6e)가 얻어진다.
Figure 112006089086023-pct00032
식 중, R15는 저급 알콕시기를 나타낸다. X는 상기 반응식 1과 동일하다.
반응식 7에 나타낸 방법에 따르면 R2가 메틸렌기이고, R3이 기 (9)이고, Z3이 (c2) 저급 알콕시기인 본 발명의 화합물의 출발 원료(화합물 (7d)), 및 R2가 메틸렌기이고, R3이 기 (10)이고, Z3이 (c2) 저급 알콕시기인 본 발명의 화합물의 출발 원료(화합물 (7e))를 합성할 수 있다.
이 방법은, 보다 상세하게는 우선 화합물 (7a)에, 상기 화합물에 대하여 등몰량 내지 과잉량의 아크릴산 저급 알킬에스테르 (19)를 반응시킴으로써 화합물 (7b)를 얻는다. 이 반응은, 다음의 2 방법에 따라 실시할 수 있다.
즉, 무용매 또는 DMF, DMSO, 디에틸에테르, THF, 디옥산, 아세톤, MEK, 메탄 올, 에탄올, 아세토니트릴, 염화메틸렌, 디클로로에탄 및 클로로포름 등의 반응에 불활성인 용매 중, 경우에 따라 아르곤 및 질소 등의 불활성 가스 분위기하에서, 등몰량 내지 과잉량의 트리에틸아민 및 디이소프로필에틸아민 등의 염기 및 촉매량 내지 등몰량의 염화팔라듐(II), 염화비스(트리페닐포스핀)팔라듐 등의 유기 금속 촉매 및 등몰량 내지 과잉량의 트리페닐포스핀, 트리(o-톨릴)포스핀 등의 포스핀리간드의 존재하에, 실온 또는 가열하에 화합물 (7a)와 화합물 (19)를 반응시킨다(헤크 반응)(방법 1).
무용매 또는 DMF, DMSO, 디에틸에테르, THF, 디옥산, 아세톤, MEK, 메탄올, 에탄올, 아세토니트릴, 염화메틸렌, 디클로로에탄 및 클로로포름 등의 반응에 불활성인 용매 중, 경우에 따라 아르곤 및 질소 등의 불활성 가스 분위기하, 등몰량 내지 과잉량의 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 수소화나트륨, 아세트산나트륨, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 트리에틸아민 및 디이소프로필에틸아민 등의 염기 및 등몰량 내지 과잉량의 염화테트라(n-부틸)암모늄 및 염화테트라메틸암모늄 등의 상간 이동 촉매, 촉매량 내지 등몰량의 염화팔라듐(II) 및 염화비스(트리페닐포스핀)팔라듐 등의 유기 금속 촉매, 경우에 따라 추가로 몰레큘러 시브(Molecular Sieves) 등의 탈수제의 존재하에, 실온 또는 가열하에 화합물 (7a)와 화합물 (19)를 반응시킨다(헤크 반응, 제퍼리 조건)(방법 2).
이들 중에서 방법 2, 특히 아르곤 분위기하에 DMF 중 등몰량의 염화테트라(n-부틸)암모늄, 과잉량의 탄산수소나트륨, 과잉량의 몰레큘러 시브(예를 들면 "3A1/16", 쇼와 가가꾸 케미컬 데이타 베이스 참조) 및 촉매량의 염화팔라듐(II) 존재하에 80 ℃에서 반응시키는 방법이 바람직하다.
이어서, 얻어지는 화합물 (7b)에 DMF, DMSO, 디에틸에테르, THF, 디옥산, 메탄올, 에탄올, 아세토니트릴 및 염화메틸렌 등의 반응에 불활성인 용매 중, 실온 또는 가열하에 촉매량의 이산화백금 및 팔라듐-탄소 등의 접촉 환원 촉매의 존재하, 상압 또는 가압하의 수소 가스와 반응시킴으로써 화합물 (7c)를 얻는다. 이 반응은, 특히 메탄올 또는 에탄올 중, 실온에서 촉매량의 이산화백금의 존재하, 상압 또는 가압하(1 내지 3 kgf/㎠)에 수소 분위기하에서 격하게 교반하여 반응시키는 방법에 의한 것이 바람직하다.
이렇게 하여 얻어지는 화합물 (7c)는, 상기 반응식 5에 나타낸 화합물 (5d)로부터 화합물 (5e)를 얻는 반응과 동일하게 하여, 원하는 화합물 (7d)로 변환할 수 있다.
또한, 상기 화합물 (7b)에 대하여, 상기 반응식 5에 나타낸 화합물 (5d)로부터 화합물 (5e)를 얻는 반응과 동일한 반응을 행함으로써, 화합물 (7e)를 얻을 수 있다.
또한, 이 반응식 7에 나타낸 방법에서 적당한 출발 원료를 이용하면, R2가 메틸렌기이고, R3이 기 (9) 및 기 (10)인 본 발명의 화합물의 출발 원료 화합물을 합성할 수 있다.
Figure 112006089086023-pct00033
식 중, R15는 상기 반응식 7과 동일하다． Ph는 페닐기를 나타낸다.
상기 반응식 7에 나타낸 화합물 (7b)는 상기 반응식 8에 나타낸 바와 같이, 공지된 화합물 (8a)를 출발 원료로서 사용하고, 위티그 반응(A. Maercher, OR, 14, 270(1965) B. E. Maryanoff et al., CRV, 89, 863(1989)) 또는 위티그-호너 반응(위티그 반응에서 포스포늄염 대신에 대응하는 포스폰산에스테르를 사용하는 반응)에 따라서도 제조할 수 있다.
위티그 반응의 경우, 화합물 (8a)에 대하여 등몰량 내지 과잉량의 화합물 (8b)를 무용매 또는 DMF, 디에틸에테르, THF, 디옥산, 메탄올, 에탄올, 아세토니트릴, 염화메틸렌, 디클로로에탄 및 클로로포름 등의 반응에 불활성인 용매 중, 경우에 따라 아르곤 및 질소 등의 불활성 가스 분위기하에, 빙냉하 실온 또는 가열하 화합물 (8a)에 반응시킴으로써 원하는 화합물 (7b)를 얻는다. 특히 DMF 중, 과잉량의 화합물 (8b)를 반응시키는 것이 바람직하다. 위티그-호너 반응은, 화합물 (8b) 대신에 그의 대응하는 포스폰산에스테르 및 나트륨메톡시드 등의 적당한 염기를 사용하여, 동일하게 실시할 수 있다.
이 반응식 8에 나타낸 방법에서 적당한 출발 원료를 이용하면, R2가 메틸렌기이고, R3이 기 (9) 및 기 (10)인 본 발명의 화합물의 출발 원료의 출발 원료 화합물을 합성할 수 있다.
Figure 112006089086023-pct00034
식 중, R16은 수소 원자, 또는
Figure 112006089086023-pct00035
식 중, R17은 저급 알킬기를 나타낸다.
R2가 메틸렌기이고, R3이 (2) 저급 알킬기인 본 발명의 화합물의 출발 원료 화합물(화합물 (9b)), R2가 메틸렌기이고, R3이 기 (9)(단 Z3은 저급 알콕시 (c2)임)인 본 발명의 화합물의 출발 원료 화합물(화합물 (9a)), 및 R2가 메틸렌기이고, R3이 기 (11)(단 Z3은 그의 4위치에 저급 알킬기를 갖는 (c5)임)인 본 발명의 화합물의 출발 원료 화합물(화합물 (9c))은, 반응식 9에 나타낸 방법에 따라 제조할 수 있다.
이 방법에서는 우선 화합물 (7a)에, 상기 화합물에 대하여 등몰량 내지 과잉량의 알킨 유도체 (20)을 커플링 반응시킴으로써, 화합물 (9a)를 얻는다. 이 반응은 DMF, DMSO, 디에틸에테르, THF, 디옥산, 아세톤, MEK, 메탄올, 에탄올, 아세토니트릴, 염화메틸렌, 디클로로에탄 및 클로로포름 등의 반응에 불활성인 용매 중, 등몰량 내지 과잉량의 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 및 t-부틸아민 등의 염기의 존재하에, 촉매량의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O), 염화팔라듐(II) 등의 유기 금속 촉매 및 요오드화구리(I) 등의 활성화제의 존재하에, 경우에 따라 아르곤 및 질소 등의 불활성 가스 분위기하, BHT(부틸히드록시톨루엔) 등의 항산화제의 존재하에 실시할 수 있다. 특히, 아르곤 분위기하, DMF 중에서 과잉량의 t-부틸아민, 촉매량의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O), 요오드화구리(I) 및 BHT의 존재하에 80 ℃에서 반응을 행하는 것이 바람직하다.
이어서, 얻어지는 화합물 (9a)에 대하여, 상기 반응식 7에 나타낸 화합물 (7b)를 화합물(7c)로 변환하는 반응과 동일한 반응을 행함으로써 화합물 (9b)를 얻는다.
또한, 상기 화합물 (9a)에 대하여, 상기 반응식 5에 나타낸 화합물 (5d)를 화합물 (5e)로 유도하는 반응과 동일한 반응을 행함으로써, 원하는 화합물 (9c)를 얻을 수 있다.
본 발명의 화합물 중 일부는, 상술한 각종 방법에 따라 얻어지는 본 발명의 화합물을 원료로서, 그의 기본 골격 또는 치환기의 종류에 기초하는 특징을 이용하여, 공지된 각종 합성법에 따라 제조할 수 있다. 이하, 이 본 발명의 화합물로부터 별도의 본 발명의 화합물로의 변환 방법에 의한 본 발명의 화합물의 제조 방법을, 화학식을 예로 들어 설명한다.
Figure 112006089086023-pct00036
식 중, R2 및 R3은 상기 화학식 I과 동일하다． R1a는 저급 알킬카르보닐기를 나타낸다. R1b는 저급 알킬카르보닐기, 저급 알케닐카르보닐기 또는 페닐카르보닐기를 나타낸다.
반응식 10에 나타낸 바와 같이, 화학식 I 중 R1이 수소 원자인 본 발명의 화 합물(화합물 (1B))은, R1이 아세틸기 등의 알킬카르보닐기인 본 발명의 화합물 (1A)를 물, DMF, DMSO, 디에틸디에틸에테르, THF, 디옥산, 아세톤, MEK, 메탄올, 에탄올, 아세토니트릴, 염화메틸렌, 디클로로에탄 및 클로로포름 등의 반응에 불활성인 용매 중에서, 화합물 (1A)에 대하여 등몰량 내지 과잉 몰량의 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 아세트산나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 나트륨메톡시드 및 나트륨에톡시드 등의 염기 또는 염산, 황산, 아세트산 및 시트르산 등의 산을 작용시킴으로써 가수분해하여 얻을 수 있다. 상기 가수분해 반응은, 실온 내지 가온하에 실시할 수 있다. 특히, 상기 가수분해 반응은 에탄올 및 물의 혼합액 중, 염산 수용액을 첨가하여 80 ℃에서 가열 교반함으로써 행해지는 것이 바람직하다.
R1이 저급 알킬카르보닐기, 저급 알케닐카르보닐기 및 페닐카르보닐기인 본 발명의 화합물 (1C)는, R1이 수소 원자인 본 발명의 화합물 (1B)를 DMSO, 디에틸에테르, THF, 디옥산, 아세톤, MEK, 아세토니트릴, 염화메틸렌, 디클로로에탄 및 클로로포름 등의 반응에 불활성인 용매 중에서, 상기 화합물 (1B)에 대하여 등몰량 내지 과잉 몰량의 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 아세트산나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 트리에틸아민 및 디이소프로필에틸아민 등의 염기의 존재하에, 등몰량 내지 과잉 몰량의 산클로라이드 및 활성 에스테르 등의 아실화제를 빙냉하, 실온 내지 가온하에 작용시킴으로써 합성할 수 있다.
특히 이 반응은, 아세토니트릴 중 과잉량의 트리에틸아민 존재하에, 과잉량의 산클로라이드를 실온에서 반응시킴으로써 행해지는 것이 바람직하다.
Figure 112006089086023-pct00037
식 중, R1, R2 및 R4는 상기 화학식 I과 동일하다． Z1a는 (a12) 저급 알킬카르보닐기 또는 (a28) 저급 알콕시카르보닐기를 나타낸다. 또한 Z1b는 수소 원자를 제거한 화학식 I에 기재된 Z1기, 즉 화학식 I에 기재된 (a1) 내지 (a31) 또는 (a33) 내지 (a38) 중 어느 하나의 기를 나타낸다.
반응식 11에 나타낸 바와 같이, 화학식 I 중 R3이 기 (6)이고, Z1이 (32) 수소 원자인 본 발명의 화합물 (1E)는, 화학식 I 중 R3이 기 (6)이고, Z1이 (a12) 또는 (a28)에 기재된 각 기, 즉 이탈 가능한 기인 본 발명의 화합물 (1D)로부터 상기 이탈기 가능한 기를 이탈 반응시킴으로써 합성할 수 있다. 보다 상세하게는, 본 발명의 화합물 (1D)에 물, DMF, DMSO, 디에틸에테르, THF, 디옥산, 아세톤, MEK, 메탄올, 에탄올, 아세토니트릴, 염화메틸렌, 디클로로에탄 및 클로로포름 등의 반 응에 불활성인 용매 중, 또는 무용매로 상기 화합물 (1D)에 대하여 등몰량 내지 과잉 몰량의 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 아세트산나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 나트륨메톡시드 및 나트륨에톡시드 등의 염기 또는 염산, 황산 등의 무기산 또는 아세트산, 트리플루오로아세트산 및 시트르산 등의 유기산을 작용시킴으로써 가수분해시킬 수도 있다. 상기 가수분해 반응은, 빙냉 온도, 실온 및 가온 중 어떠한 온도 조건하에도 실시할 수 있다. 특히 바람직하게는, Z1a가 B0C기 (6)t-부톡시카르보닐기)인 본 발명의 화합물에 대하여, 무용매로 과잉량의 트리플루오로아세트산을 사용하여, 실온하에 교반하는 방법을 들 수 있다.
또한, 반응식 11에 나타낸 바와 같이, 화학식 I 중 R3이 기 (6)이고, Z1이 (a1) 내지 (a31) 또는 (a33) 내지 (a38)로부터 선택되는 기인 본 발명의 화합물 (1F)는, 그가 갖는 Z1기의 종류에 따라, 화학식 I 중 R3이 기 (6)이고, Z1이 (32) 수소 원자인 본 발명의 화합물 (1E)로부터, 이하와 같이 하여 합성할 수 있다.
즉, DMF, DMSO, 디에틸에테르, THF, 디옥산, 아세톤, MEK, 아세토니트릴, 염화메틸렌, 디클로로에탄 및 클로로포름 등의 반응에 불활성인 용매 중에서, 화합물 (1E)에 대하여 등몰량 내지 과잉 몰량의 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 아세트산나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 트리에틸아민 및 디이소프로필에틸아민 등의 염기의 존재하에, 화합물 (1E)에 등몰량 내지 과잉 몰량의 알킬카르보닐클로라이드, 아릴카르보닐클로라이드 및 활성 에스테르 등의 아실화제를 빙냉하, 실온 내지 가온 하에 작용시킴으로써 Z1이 (a12) 내지 (a28) 또는 (a36) 내지 (a38)에 기재된 치환 카르보닐기인 본 발명의 화합물을 합성할 수 있다. 아세토니트릴 중, 과잉 몰량의 치환 카르보닐클로라이드를 과잉 몰량의 트리에틸아민 존재하에 반응시키는 것이 바람직하다.
DMSO, 디에틸에테르, THF, 디옥산, 아세톤, MEK, 아세토니트릴, 염화메틸렌, 디클로로에탄 및 클로로포름 등의 반응에 불활성인 용매 중에서, 화합물 (1E)에 대하여 등몰량 내지 과잉 몰량의 각종 치환기를 갖는 카르복실산을, 화합물 (1E)에 대하여 등몰량 내지 과잉 몰량의 DCC, WSC, BOP 및 DEPC 등의 축합제의 존재하에, 경우에 따라 등몰량 내지 과잉 몰량의 HOSu, HOBt 및 HOOBt 등의 활성화제의 공존하 화합물 (1E)와 반응시킴으로써, Z1이 (a12) 내지 (a28) 또는 (a36) 내지 (a38)에 기재된 치환 카르보닐기인 본 발명의 화합물을 얻을 수 있다. 상기 반응은, 빙냉 온도, 실온 및 가온 중 어떠한 온도 조건하에서도 실시할 수 있다. 특히, 상기 반응은 WSC 및 HOBt의 존재하, 실온하에 실시되는 것이 바람직하다.
DMF, DMSO, 디에틸에테르, THF, 디옥산, 아세톤, MEK, 아세토니트릴, 염화메틸렌, 디클로로에탄 및 클로로포름 등의 반응에 불활성인 용매 중에서, 화합물 (1E)에 대하여 등몰량 내지 과잉 몰량의 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 아세트산나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 트리에틸아민 및 디이소프로필에틸아민 등의 염기의 존재하에, 등몰량 내지 과잉 몰량의 알킬술포닐클로라이드 및 아릴술포닐클로라이드 등의 술포닐화제를 화합물 (1E)에 작용시킴으로써, Z1이 (a29) 내지 (a31)에 기재된 각 기인 본 발명의 화합물을 합성할 수 있다. 상기 반응은 빙냉 온도, 실온 및 가온 중 어떠한 온도 조건하에서도 실시할 수 있다. 특히 상기 반응은 DMF중 과잉 몰량의 디이소프로필에틸아민의 존재하에, 실온에서 실시되는 것이 바람직하다.
DMF, DMSO, 디에틸에테르, THF, 디옥산, 아세톤, MEK, 아세토니트릴, 염화메틸렌, 디클로로에탄 및 클로로포름 등의 반응에 불활성인 용매 중에서, 화합물 (1E)에 대하여 등몰량 내지 과잉 몰량의 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 아세트산나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 트리에틸아민 및 디이소프로필에틸아민 등의 염기의 존재하에, 등몰량 내지 과잉 몰량의 알킬클로라이드 등의 알킬할라이드 및 알킬메탄술포네이트 등의 알킬화제(알케닐화제를 포함함)를 화합물 (1E)에 작용시킴으로써, Z1이 (a1) 내지 (a11) 또는 (a33) 내지 (a35)에 기재된 각 기인 본 발명의 화합물을 합성할 수 있다. 상기 반응은 빙냉 온도, 실온 및 가온 중 어떠한 온도 조건하에서도 실시할 수 있다. 특히 바람직하게는, DMF 중 과잉량의 탄산칼륨의 존재하에 과잉량의 알킬화제, 바람직하게는 알킬할라이드를 실온에서 반응시킨다.
DMF, DMSO, 디에틸에테르, THF, 디옥산, 아세토니트릴, 염화메틸렌, 디클로로에탄, 클로로포름, 메탄올 및 에탄올 등의 반응에 불활성인 용매 중에서, 화합물 (1E)에 대하여 등몰량 내지 과잉 몰량의 대응하는 치환기를 갖는 알데히드를, 경우에 따라 촉매량 내지 화합물 (1E)에 대하여 과잉 몰량의 아세트산 등의 촉매의 존재하에 화합물 (1E)와 반응시켜, 생성되는 이민체를 단리하거나 또는 단리하지 않 고, 화합물 (1E)에 대하여 등몰량 내지 과잉 몰량의 수소화붕소나트륨, 시아노수소화붕소나트륨 및 디보란 등의 환원제를 작용시킴으로써, Z1이 (a1) 내지 (a11) 또는 (a33) 내지 (a35)에 기재된 각 기인 본 발명의 화합물을 얻을 수 있다(환원적 알킬화). 상기 반응은 빙냉 온도, 실온 및 가온 중 어떠한 온도 조건하에서도 실시할 수 있다. DMF 중, 과잉량의 알데히드를 5배량의 아세트산 및 과잉량의 시아노수소화붕소나트륨 존재하에, 화합물 (1E)와 실온에서 반응시키는 방법에 의한 것이 바람직하다.
화학식 I 중 R3이 기 (7)이고, Z1이 (a32) 수소 원자인 본 발명의 화합물 및 화학식 I중 R3이 기 (8)이고, Z2가 (b1) 수소 원자인 본 발명의 화합물도, 화학식 I 중 R3이 기 (7)이고, Z1이 (a12) 또는 (28)에 기재된 어느 하나의 기인 본 발명의 화합물 및 화학식 I 중 R3이 기 (8)이고, Z2가 (b2)에 기재된 기인 본 발명의 화합물을 원료로서, 상기 반응식 11에 나타낸 화합물 (1D)로부터 화합물 (1E)를 얻는 반응과 동일한 반응에 의해 합성할 수 있다.
또한 화학식 I 중 R3이 기 (7)이고, Z1이 (a32) 수소 원자인 본 발명의 화합물 및 화학식 I 중 R3이 기 (8)이고, Z2가 (b1) 수소 원자인 본 발명의 화합물을 원료로서, 상기 반응식 11에 나타내는 화합물 (1E)로부터 화합물 (1F)를 얻는 반응과 동일한 반응에 의해, 화학식 I 중 R3이 기 (7)이고, Z1이 (a12) 내지 (28) 또는 (a36) 내지 (a38)에 기재된 어느 하나의 기인 본 발명의 화합물 및 화학식 I 중, R3이 기 (8)이고, Z2가 (b2) 내지 (b5)에 기재된 어느 하나의 기인 본 발명의 화합물을 제조할 수 있다.
Figure 112006089086023-pct00038
식 중, R1, R2 및 R4는 상기 화학식 I과 동일하다． Z3a는 (c2) 저급 알콕시기를 나타낸다. Z3b는 히드록시기 및 저급 알콕시기를 제거한 화학식 I에 기재된 Z3기, 즉 화학식 I에 기재된 (c3) 내지 (c22) 중 어느 하나의 기를 나타낸다.
반응식 12에 나타낸 바와 같이, R3이 기 (9)이고, Z3이 (c1) 수산기인 본 발명의 화합물 (1H)는, R3이 기 (9)이고, Z3이 저급 알콕시기인 본 발명화합물 (1G)로부터 합성할 수 있다. 이 반응은, 예를 들면 본 발명의 화합물 (1G)에 물, DMF, DMSO, 디에틸에테르, THF, 디옥산, 아세톤, MEK, 메탄올, 에탄올, 아세토니트릴, 염화메틸렌, 디클로로에탄 및 클로로포름 등의 반응에 불활성인 용매 중 또는 무용매로, 상기 화합물에 대하여 등몰량 내지 과잉 몰량의 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 아세트산나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 나트륨메톡시드 및 나트륨에톡시드 등의 염기 또는 염산, 황산 등의 무기산 또는 아세트산, 트리플루오로아세트산 및 시트르산 등의 유기산을 작용시켜 가수분해함으로써 실시할 수 있다. 상기 가수분해 반응은 빙냉 온도, 실온 또는 가온하에 진행한다. 특히, Z3a가 tert-부톡시기인 본 발명의 화합물에 대하여, 무용매로 과잉량의 트리플루오로아세트산을 사용하여 실온하에 교반하는 방법의 이용이 바람직하다.
또한, 반응식 12에 나타낸 바와 같이, 화학식 I 중 R3이 기 (9)이고, Z3이 (c3) 내지 (c22)로부터 선택되는 기인 본 발명의 화합물 (11)은, R3이 기 (9)이고, Z3이 (c1) 수산기인 본 발명의 화합물 (1H)로부터 합성할 수 있다. 이 방법은 보다 상세하게는 DMF, DMSO, 디에틸에테르, THF, 디옥산, 아세톤, MEK, 아세토니트릴, 염화메틸렌, 디클로로에탄 및 클로로포름 등의 반응에 불활성인 용매 중에서, 본 발명의 화합물 (1H)에 대하여 등몰량 내지 과잉 몰량의 원하는 Z3을 제공하는 대응하는 각종 치환기를 갖는 아민 또는 지방족 질소 함유 복소환 화합물을, 본 발명의 화합물 (1H)에 대하여 등몰량 내지 과잉 몰량의 DCC, WSC, BOP 및 DEPC 등의 축합제의 존재하에, 경우에 따라 등몰량 내지 과잉 몰량의 HOSu, HOBt 및 HOOBt 등의 활성화제의 공존하, 본 발명의 화합물 (1H)와 반응시킴으로써 실시할 수 있다. 이 렇게 하여, Z3이 (c3) 내지 (c20)으로부터 선택되는 기인 본 발명의 화합물 (11)을 얻을 수 있다. 상기 반응은 빙냉 온도, 실온 및 가온 중 어떠한 온도 조건하에서도 실시할 수 있다. 특히 바람직한 방법으로서는 DMF 또는 아세토니트릴 중, BOP 또는 WSC 및 H0Bt의 존재하에, 실온에서 반응시키는 방법을 들 수 있다.
화학식 I 중 R3이 기 (10)이고, Z3이 (c1) 수소 원자인 본 발명의 화합물 및 화학식 I 중 R3이 기 (11)이고, Z3이 (c1) 수소 원자인 본 발명의 화합물도, 화학식 I 중 R3이 기 (12)이고, Z3이 (c2) 저급 알콕시기인 본 발명의 화합물 및 화학식 I 중 R3이 기 (11)이고, Z3이 (c2) 저급 알콕시기인 본 발명의 화합물을 원료로서, 상기 반응식 11에 나타낸 화합물 (1D)로부터 화합물 (1E)를 얻는 반응과 동일한 반응에 의해 합성할 수 있다.
또한, 화학식 I 중 R3이 기 (10)이고, Z3이 (c1) 수소 원자인 본 발명의 화합물 및 화학식 I 중 R3이 기 (11)이고, Z3이 (c1) 수소 원자인 본 발명의 화합물을 원료로서, 상기 반응식 11에 나타낸 화합물 (1E)로부터 화합물 (1F)를 얻는 반응과 동일한 반응에 의해, 화학식 I 중 R3이 기 (10)이고, Z3이 (c3) 내지 (c22)에 기재된 어느 하나의 기인 본 발명의 화합물 및 화학식 I 중 R3이 기 (11)이고, Z3이 (c3) 내지 (c22)에 기재되 어느 하나의 기인 본 발명의 화합물을 제조할 수 있다.
상기 각 화학식에 나타낸 각 공정에서의 목적 화합물 및 본 발명의 화합물은, 통상법에 따라 유리된 상태로 또는 그의 염으로서 단리 및 정제할 수 있다. 이 단리 및 정제 수단으로서는 추출, 농축, 증류, 결정화, 여과, 재결정 및 각종 크로마토그래피 등의 통상적인 화학 조작을 들 수 있다.
본 발명의 화합물이 상술한 바와 같이 이성체 혼합물로서 존재하는 경우, 각 이성체는 이성체간의 물리적 성질의 차를 이용하여 통상법에 의해 단리할 수 있다. 보다 상세하게는, 라세미 화합물로부터 입체 화학적으로 순수한 이성체의 분할은, 통상적인 라세미 분할법(일반적인 광학 활성산(타르타르산 등)과의 디아스테레오머염을 형성시킨 후, 광학 분할하는 방법 등)에 따라 실시할 수 있다. 디아스테레오머의 혼합물로부터의 각 이성체의 분할은, 예를 들면 분별 결정화 및 크로마토그래피 등에 따라 실시할 수 있다. 또한, 광학적으로 활성인 본 발명의 화합물은, 광학적으로 활성인 원료 화합물을 사용함으로써 제조할 수도 있다.
본 발명의 제약 조성물
본 발명의 화합물 및 그의 염은, 아데노신 A2a 수용체를 작동시키는 활성을 갖고 있으며, 아데노신 A2a 수용체 작동약으로서, 인간을 포함한 포유류에 대하여 의약품 분야에서 유용하다. 따라서, 본 발명은 이러한 아데노신 A2a 수용체 작동약 등의 의약 용도에 적합한 제약 조성물도 제공한다.
본 발명의 제약 조성물은, 본 발명의 화합물 및 그의 염을 포함하는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 유효량을, 제제학적으로 허용되는 담체와 함께 함유하는 일반적인 의약 제제 형태로 제조되어 실용된다. 본 발명의 제약 조성물에 이용되 는 제제학적으로 허용되는 담체로서는, 부형제 등의 고체일 수도 있고, 희석제 등의 액체일 수도 있다. 이들 담체의 구체예로는, 예를 들면 젖당, 스테아르산마그네슘, 녹말, 탈크, 젤라틴, 한천(寒天), 펙틴, 아라비아 고무, 올리브유, 참기름, 카카오 버터 및 에틸렌글리콜 등을 들 수 있다.
또한, 본 발명의 제약 조성물은, 그의 투여 적용에 따른 투여 단위 제제 형태로 제조할 수 있다. 그의 구체예로서는 정제, 구제, 캡슐제, 과립제, 산제 및 액제 등의 고형제 및 액제 형태의 경구 투여 형태, 정맥 주사 및 근육 주사 등의 주사제 형태, 점안제 형태, 안연고제 형태, 좌제 형태 및 경피제 형태 등의 비경구 투여 형태를 들 수 있다. 특히, 본 발명의 제약 조성물은, 그의 아데노신 A2a 수용체 작동 활성을 이용하여 안압 강하제 및 녹내장 치료제 등으로서 유리하게 이용할 수 있다는 것을 고려하면, 그의 제약 조성물 형태로서는 점안제가 바람직하다.
이 점안제의 제조는, 예를 들면 본 발명의 화합물(그의 염을 포함함, 이하 동일)에 필요에 따라 염화나트륨 및 글리세린 등의 등장화제; 에데트산나트륨 등의 안정화제; 염화벤잘코늄 및 파라펜류 등의 방부제; 인산수소나트륨, 인산이수소나트륨, 붕산, 사붕산나트륨(붕사(硼砂)) 염산 및 수산화나트륨 등의 pH 조절제 등을 적절하게 배합하여, 통상법에 따라 점안제 형태로 제조할 수 있다.
본 발명의 제약 조성물이 취할 수 있는 경구 투여를 위한 고형제, 예를 들면 정제, 산제 및 과립제 등의 제조는, 본 발명의 화합물과, 적어도 하나의 불활성인 담체, 예를 들면 젖당, 만니톨, 포도당, 히드록시프로필셀룰로오스, 미결정 셀룰로오스, 전분, 폴리비닐피롤리돈, 메타규산, 알루민산마그네슘을 혼합지(混合脂) 및 혼합물을 통상법에 따라 부형(賦型)함으로써 실시할 수 있다. 상기 혼합물에는, 추가로 적당한 첨가제, 예를 들면 스테아르산마그네슘과 같은 윤활제; 섬유소 글루콜산칼슘과 같은 붕괴제; 락토오스와 같은 안정화제; 글루탐산 및 아스파라긴산과 같은 용해 보조제 등을 배합할 수 있다. 또한 감미제, 풍미제, 방향제 및 방부제 등을 첨가 배합할 수도 있다. 정제 및 구제는, 추가로 필요에 따라 단당, 젤라틴, 히드록시프로필셀룰로오스 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트 등의 당의 (糖衣) 또는 위용성 또는 장용성 물질의 필름으로 피막할 수도 있다.
경구 투여를 위한 액제, 예를 들면 유탁제, 용액제, 현탁제, 시럽제, 엘릭시르제 등의 제조는, 본 발명의 화합물을 일반적으로 사용되는 불활성인 희석제, 예를 들면 정제수 및 에탄올 등에 용해 내지 분산시킴으로써 실시할 수 있다. 이 액제에는, 추가로 습윤제 및 현탁화제 등의 보조제, 감미제, 풍미제, 방향제 및 방부제 등을 첨가 배합할 수도 있다.
비경구 투여를 위한 주사제에는, 무균의 수성 또는 비수성의 용액제, 현탁제 및 유탁제 등이 포함되며, 수성의 용액제 및 현탁제는, 예를 들면 주사용 증류수 및 생리 식염수를 희석제로서 이용하여 통상법에 따라 제조할 수 있다. 비수용성의 용액제 및 현탁제는, 예를 들면 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜 및 올리브유와 같은 식물유; 에탄올 등의 알코올류; 폴리소르베이트 80 등을 희석제 내지 담체로서 이용하여 통상법에 따라 제조할 수 있다. 이들의 용액제 및 현탁제 등에는, 추가로 방부제, 습윤제, 유화제, 분산제, 안정화제(예를 들면 락토오스) 및 용해 보조제(예를 들면, 글루탐산 및 아스파라긴산)와 같은 보조제를 첨가 배합할 수 있 다. 제조되는 주사제는, 통상법에 따라 예를 들면 박테리아 보류 필터를 통과시키는 여과, 살균제의 배합 또는 감마선 등의 방사선 조사에 의해 무균화된다. 또한, 주사제는 무균의 고형제를 제조한 후, 무균물 또는 무균의 주사용 용매에 용해하여 실용되는 용시(用時) 용해제 형태로 제조할 수도 있다.
상기한 바와 같이 하여 제조되는 각종 형태의 본 발명의 제약 조성물의 투여량은, 상기 제약 조성물을 적용하는 환자(투여 대상자)의 증상의 정도, 연령 및 성별 등을 고려하여, 각각의 경우에 따라 적절하게 결정된다. 일반적으로, 점안제 형태의 본 발명의 제약 조성물의 투여량은, 유효 성분으로서의 본 발명의 화합물의 농도가 0.0001 내지 10 ％(w/v)인 점안제를 1일 1 내지 수회, 점안 또는 눈에 도포하는 정도의 양으로 할 수 있다. 이 1회당 점안량은, 일반적으로 성인에 대하여 약 0.001 내지 1 ㎖가 된다.
본 발명의 제약 조성물이 경구제 또는 주사제인 경우, 이들의 투여량은 유효 성분으로 하는 본 발명의 화합물의 양이 1일 성인 1명당 0.001 내지 1000 ㎎이 되는 양으로 할 수 있다. 이 1일당 투여량은, 이것을 1일에 1회 투여할 수도 있지만, 통상적으로 1일에 수회로 나누어 투여하는 것이 바람직하다. 또한, 상기 투여량은 어디까지나 기준이며, 더욱 적절하게 증감할 수도 있다. 상기한 바와 같이, 투여량은 다양한 조건에 따라서 그때마다 적절하게 결정하는 것이 바람직하다. 따라서, 조건에 따라서는 상기 투여량 범위보다 더욱 감소된 투여량을 이용하는 경우에도, 충분한 효과를 발휘하여 얻는 경우가 있다.
이하, 본 발명을 더욱 상세히 설명하기 위해, 본 발명의 화합물의 제조를 위한 원료 화합물의 제조예를 참고예로서 들고, 이어서 본 발명의 화합물의 제조예를 실시예로서 든다. 또한, 본 발명의 화합물에 대하여 행해진 약리 시험예를 든다. 이들의 예는, 본 발명을 구체화하는 것이며, 본 발명의 범위를 한정하지 않는다.
이하에 나타내는 각 예 중, 핵자기 공명(NMR) 스펙트럼은 하기 조건으로 측정한 것이며, 그 결과를 나타내는 약호는 다음과 같다.
장치: JNM-AL300(JEOL사 제조)
내부 표준 물질: TMS
s: 단일, d: 2중, t: 3중, q: 4중, quint: 5중, sext: 6중
또한, 각 예에 사용하는 약호는 다음의 것을 나타낸다.
IPE: 이소프로필에테르
WSC: 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르복시이미드 염산염
LiAlH4: 수소화리튬알루미늄
THF: 테트라히드로푸란
TBAF: 테트라부틸암모늄플루오라이드
TBAF/THF 용액: 테트라부틸암모늄플루오라이드와 테트라히드로푸란의 혼액
DMF: N,N-디메틸포름아미드
HOBt: 1-히드록시벤조트리아졸
m-CPBA: m-클로로과벤조산
EtOH: 에탄올
NBS: N-브로모숙신이미드
DDQ: 2,3-디클로로-5,6-디시아노-p-벤조퀴논
DMSO: 디메틸술폭시드
BOP 및 B0P 시약: 헥사플루오로인산벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄
TFA: 트리플루오로아세트산.
참고예 1
(4-포르밀페닐)카르밤산메틸 560 ㎎ 및 말로노니트릴 206 ㎎을 에탄올 10 ㎖에 용해하고, 얻어진 용액에 피페리딘 1 방울을 첨가하여, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응액에 IPE 10 ㎖를 첨가하고, 석출된 결정을 여과 분취하여, 441 ㎎의 [4-(2,2-디시아노비닐)페닐]카르밤산메틸을 황색 분말로 얻었다.
Figure 112006089086023-pct00039
참고예 2
에탄올 무수물 20 ㎖에 금속 나트륨 250 ㎎을 소량씩 첨가하고, 완전히 용해시킨 후 얻어진 액 중에 티오우레아 760 ㎎을 첨가하여, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응액에 N-[-(2,2-디시아노비닐)페닐]아세트아미드 2.11 g을 첨가하고, 3 시간 동안 가열 환류하였다. 그 후, 반응액으로부터 용매를 감압 증류 제거하고, 잔류물을 물 30 ㎖에 용해하며, 추가로 이 용액에 아세트산을 소량씩 첨가하여 액성을 산성으로 하고, 이어서 에틸 아세테이트 30 ㎖를 첨가하여 밤새 교반하였다. 석출된 불용물을 여과 분취하여, 1.2 g의 N-[4-(6-아미노-5-시아노-2-머캅토-2,3-디히드로피리미딘-4-일)페닐]아세트아미드를 백색 분말로 얻었다.
Figure 112006089086023-pct00040
참고예 3
2,6-비스(브로모메틸)피리딘 265 ㎎을 에탄올 2 ㎖에 현탁시키고, 빙냉하에 모르폴린 87 ㎎을 첨가하여 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, 농축물을 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(염화메틸렌-에탄올-트리에틸아민=400:20:1(v/v, 이하 동일))로 정제하여, 90 ㎎의 4-(6-브로모메틸피리딘-2-일메틸)모르폴린을 백색 분말로 얻었다.
Figure 112006089086023-pct00041
참고예 4
(1) 아세트산 6-브로모피리딘-2-일메틸에스테르 2.3 g, 트리메틸실릴아세틸렌 1.18 g, 비스(트리페닐포스핀)염화팔라듐(II) 210 ㎎, 요오드화구리(I) 114 ㎎ 및 트리에틸아민 12 ㎖를 가지형 플라스크에 넣고, 아르곤 분위기하에 5 시간 동안 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 방냉한 후 감압 건고하고, 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 감압 농축하고, 농축물에 메탄올 7 ㎖ 및 1 N 수산화칼륨 수용액 30 ㎖를 첨가하여 1 시간 동안 교반하였다. 반응액을 1 N 염산으로 산성으로 하여 감압 농축하였다. 농축액을 탄산 칼륨으로 염기성으로 하고, 아 세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘 무수물로 건조한 후 용매를 감압 증류 제거하였다. 이렇게 하여 얻어진 생성물을 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(헥산-아세트산에틸=4:1)로 정제하여, 2,2 ㎎의 (6-에티닐피리딘-2-일)메탄올을 백색 분말로 얻었다.
Figure 112006089086023-pct00042
(2) (6-에티닐피리딘-2-일)메탄올 320 ㎎ 및 모르폴린 1 g을 에탄올 3 ㎖에 용해하고, 아르곤 분위기하에 24 시간 동안 가열 환류하였다. 반응액을 방냉한 후 에탄올을 감압 증류 제거하고, 잔사에 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 염기성으로 하여, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘 무수물로 건조한 후 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(클로로포름-메탄올:암모니아수=200:10:1)로 정제하여, 122 ㎎의 [6-(2-모르폴린-4-일에틸)피리딘-2-일]메탄올을 황색 유상물로 얻었다.
Figure 112006089086023-pct00043
(3) [6-(2-모르폴리노-4-일에틸)피리딘-2-일]메탄올 122 ㎎ 및 디이소프로필에틸아민 104 ㎎을 디클로로메탄 2.5 ㎖에 용해하고, 용해액에 빙냉하에 메탄술폰산클로라이드 47 ㎕를 적하하여, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물로부터 용매를 감압 증류 제거한 후, 잔사를 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(클로로포름-메탄올-암모니아수=300:10:1)로 정제하여, 80 ㎎의 4-[2-(6-클로로메틸피리딘-2-일) 에틸]모르폴린을 황색 유상물로 얻었다.
Figure 112006089086023-pct00044
참고예 5
(1) 6-(t-부틸디메틸실라닐옥시메틸)피리딘-2-카르복시알데히드 4.29 g을 DMF 50 ㎖에 용해하고, 용해액에(카르보에톡시메틸렌)트리페닐포스포란 7.14 g을 첨가하여, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응액을 빙수에 넣고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 수세하여 황산마그네슘 무수물로 건조하고, 감압 건고하였다. 잔사에 헥산-아세트산에틸(5:1) 혼액 100 ㎖를 첨가하여 불용물을 여과 제거하고, 여과액을 감압 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(헥산-아세트산에틸=10:1)로 정제하여, 5.45 g의 3-[6-(t-부틸디메틸실라닐옥시메틸)피리딘-2-일]아크릴산에틸에스테르를 담황색 유상물로 얻었다.
Figure 112006089086023-pct00045
(2) 3-[6-(t-부틸디메틸실라닐옥시메틸)피리딘-2-일]아크릴산에틸에스테르 5.45 g을 에탄올 100 ㎖에 용해하고, 용해액에 이산화백금 200 ㎎을 첨가하여, 상압의 수소하에 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 질소 치환한 후 촉매를 여과 제거하고, 용매를 증류 제거하여 5.07 g의 3-[6-(t-부틸디메틸실라닐옥시메틸)피리딘-2-일]프로피온산에틸에스테르를 담황색 유상물로 얻었다.
Figure 112006089086023-pct00046
(3) 3-[6-(t-부틸디메틸실라닐옥시메틸)피리딘-2-일]프로피온산에틸에스테르 5.07 g을 에탄올 100 ㎖에 용해하고, 이 액에 1 N 수산화나트륨 수용액 23.5 ㎖를 첨가하여, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 약 절반량까지 감압 농축하여 빙수를 첨가하고, 염산으로 약산성으로 하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘 무수물로 건조하여 감압 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(클로로포름-메탄올=10:1)로 정제하여, 2.77 g의 3-[6-(t-부틸디메틸실라닐옥시메틸)피리딘-2-일]프로피온산을 무색 분말로 얻었다.
Figure 112006089086023-pct00047
(4) 3-[6-(t-부틸디메틸실라닐옥시메틸)피리딘-2-일]프로피온산 1.65 g을 염화메틸렌 20 ㎖에 용해하고, 용해액에 모르폴린 584 ㎕, WSC 1.6 g 및 트리에틸아민 1.56 ㎖를 첨가하여, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 클로로포름으로 희석하고 분액 깔때기로 옮겨 수세하였다. 유기층을 황산마그네슘 무수물로 건조하고, 감압 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(클로로포름-메탄올=30:1)로 정제하여, 1.9 g의 3-[6-(t-부틸디메틸실라닐옥시메틸)피리딘-2-일]-1-모르폴린-4-일프로판-1-온을 황색 유상물로 얻었다.
Figure 112006089086023-pct00048
(5) LiAlH4 420 ㎎의 THF 20 ㎖ 현탁액에, 빙냉하에 3-[6-(t-부틸디메틸실라닐옥시메틸)피리딘-2-일]-1-모르폴린-4-일프로판-1-온 1.9 g의 THF 30 ㎖ 용액을 적하하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반한 후, 물을 첨가하여 잉여의 LiAlH4를 실활시키고, 하이플로우 수퍼셀(나카라이테스크사 제조)로 여과하여 분액하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘 무수물로 건조하였다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 잔사를 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(염화메틸렌-에탄올=40:1)로 정제하여, 760 ㎎의 4-[3-[6-(t-부틸디메틸실라닐옥시메틸)피리딘-2-일]프로필]모르폴린을 얻었다.
이어서, 4-[3-[6-(t-부틸디메틸실라닐옥시메틸)피리딘-2-일]프로필]모르폴린 760 ㎎의 THF 4 ㎖ 용액에, 빙냉하에 1 mol/ℓ의 TBAF/THF 용액 4.34 ㎖를 적하하였다. 실온에서 2 시간 동안 교반한 후 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(염화메틸렌-에탄올=40:1)로 정제하여, 495 ㎎의 [6-(3-모르폴린-4-일프로필)피리딘-2-일]메탄올을 얻었다.
또한, 얻어진 [6-(3-모르폴린-4-일프로필)피리딘-2-일]메탄올 495 ㎎과, 디이소프로필에틸아민 104 ㎎을 염화메틸렌에 용해한 용액 20 ㎖ 중에, 빙냉하에 메탄술폰산클로라이드 0.18 ㎖를 적하하여, 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증류 제거한 후, 잔사를 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(염화메틸렌-에탄올=40:1)로 정제 하여, 290 ㎎의 4-[3-(6-클로로메틸피리딘-2-일)프로필]모르폴린을 황색 분말로 얻었다.
Figure 112006089086023-pct00049
참고예 6
2,6-비스(클로로메틸)피리딘 352 ㎎을 에탄올 4 ㎖에 현탁시키고, 이 현탁액에 빙냉하에 N-(t-부톡시카르보닐)피페라진 372 ㎎을 첨가하여, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하고, 잔류물에 물을 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘 무수물로 건조한 후 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(염화메틸렌-에탄올=30:1)로 정제하여, 250 ㎎의 4-(6-클로로메틸피리딘-2-일메틸)피페라진-1-카르복실산 t-부틸에스테르를 무색 유상물로 얻었다.
Figure 112006089086023-pct00050
참고예 7
(1) 6-메틸피콜린산 1.37 g 및 모르폴린 870 ㎎을 DMF 30 ㎖에 용해하고, 용해액 중에 빙냉하에 교반하면서 HOBt 1.6 g을 첨가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 15 분간 교반한 후, 추가로 WSC 2.3 g을 첨가하여, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하고, 잔류물에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘 무수물로 건조한 후 용 매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(염화메틸렌-메탄올-트리에틸아민=900:30:1)로 정제하여, 1.71 g의 (6-메틸피리딘-2-일)모르폴린-일메타논을 무색 유상물로 얻었다.
Figure 112006089086023-pct00051
(2) (6-메틸피리딘-2-일)모르폴린-4-일메타논 1.38 g을 클로로포름 10 ㎖에 용해하고, 이 액에 m-CPBA 1.77 g의 클로로포름 23 ㎖ 용액을 적하하여, 혼합물을 실온에서 1일간 교반하였다. 반응 혼합물에 10 ％ 아황산나트륨 수용액 15 ㎖를 첨가하여 분액하였다. 유기층을 포화 중조수 및 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘 무수물로 건조한 후, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(염화메틸렌-메탄올-트리에틸아민=1000:25:1)로 정제하여, 1.26 g의 (6-메틸-1-옥시피리딘-2-일)모르폴린-4-일메타논을 백색 분말로 얻었다.
Figure 112006089086023-pct00052
(3) (6-메틸-1-옥시피리딘-2-일)모르폴린-4-일메타논 1.26 g에 아세트산 무수물 0.53 ㎖를 첨가하고, 혼합물을 100 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 중조수를 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘 무수물로 건조한 후 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(염화메틸렌-메탄올-트리에틸아민=1000:25:1)로 정제하여, 1.13 g의 아세트산 6-(모르폴린-4-카르보닐)피리딘-2-일메틸에스테르를 황색 유상물로 얻었다.
Figure 112006089086023-pct00053
(4) 아세트산 6-(모르폴린-4-카르보닐)피리딘-2-일메틸에스테르 1.13 g에 수산화칼륨 233 ㎎ 및 에탄올 1.5 ㎖를 첨가하고, 4 시간 동안 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하고, 농축물에 물을 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘 무수물로 건조한 후 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(클로로포름-메탄올-트리에틸아민=500:25:1)로 정제하여, 530 ㎎의 (6-히드록시메틸피리딘-2-일)모르폴린-4-일메타논을 백색 분말로 얻었다.
Figure 112006089086023-pct00054
(5) (6-히드록시메틸피리딘-2-일)모르폴린-4-일메타논 530 ㎎ 및 디이소프로필에틸아민 614 ㎎의 염화메틸렌 10 ㎖ 용액에, 빙냉하에 메탄술폰산클로라이드 0.28 ㎖를 적하하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(염화메틸렌-에탄올=50:1)로 정제하여, 570 ㎎의 (6-클로로메틸피리딘-2-일)모르폴린-4-일메타논을 황색 유상물로 얻었다.
Figure 112006089086023-pct00055
참고예 8
(1) 6-메틸피리딘-2-카르복실산 t-부틸에스테르 3.03 g을 클로로포름 30 ㎖에 용해하고, 얻어진 액에 m-CPBA 3.96 g의 클로로포름 45 ㎖ 용액을 적하하여, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액을 분액 깔때기로 옮기고, 10 ％ Na2SO3 수용액 35 ㎖를 첨가하여 분액하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세정한 후, 황산마그네슘 무수물로 건조하여 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(염화메틸렌-에탄올=30:1)로 정제하여, 3.28 g의 6-메틸-1-옥시피리딘-2-카르복실산 t-부틸에스테르를 무색 유상물로 얻었다.
Figure 112006089086023-pct00056
(2) 6-메틸-1-옥시피리딘-2-카르복실산 t-부틸에스테르 3.28 g에 아세트산 무수물 1.5 ㎖를 첨가하고, 혼합물을 100 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 중화하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘 무수물로 건조한 후 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(염화메틸렌-에탄올=30:1)로 정제하여, 6-아세톡시메틸피리딘-2-카르복실산 t-부틸에스테르를 황색 유상물로 얻었다.
Figure 112006089086023-pct00057
(3) 6-아세톡시메틸피리딘-2-카르복실산 t-부틸에스테르 3.0 g에 탄산칼륨330 ㎎, 메탄올 20 ㎖ 및 물 20 ㎖를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 메탄올을 감압 증류 제거한 후, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘 무수물로 건조한 후 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(클로로포름-에탄올=50:1)로 정제하여, 6-히드록시메틸피리딘-2-카르복실산 t-부틸에스테르를 황색 분말로 얻었다.
Figure 112006089086023-pct00058
(4) 6-히드록시메틸피리딘-2-카르복실산 t-부틸에스테르 1.34 g 및 디이소프로필에틸아민 1.24 g을 염화메틸렌 30 ㎖에 용해하고, 이 액에 빙냉하에 메탄술포닐클로라이드 0.54 ㎖를 적하하여, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합액으로부터 용매를 증류 제거한 후, 잔사를 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(헥산-아세트산에틸=5:1)로 정제하여, 6-클로로메틸피리딘-2-카르복실산 t-부틸에스테르를 황색 분말로 얻었다.
Figure 112006089086023-pct00059
참고예 9
(1) 6-메틸피콜린산 2.15 g 및 t-부틸 1-피페라진카르복실레이트 3.21 g을 DMF 45 ㎖에 용해하고, 용해액에 빙냉하에 HOBt 4.24 g을 첨가하여 15 분간 교반한 후, 추가로 WSC 3.0 g을 첨가하여 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합액으로부터 용매를 감압 증류 제거한 후, 상기 액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘 무수물로 건조한 후 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(염화메틸렌-에탄올=30:1)로 정제하여, 4.57 g의 4-(6-메틸피리딘-2-카르보닐)피페라진-1-카르복실 산 t-부틸에스테르를 무색 유상물로 얻었다.
Figure 112006089086023-pct00060
(2) t-부틸 4-(6-메틸피리딘-2-카르보닐)피페라진-1-카르복실레이트 4.57 g을 클로로포름 30 ㎖에 용해하고, 얻어진 액에 m-CPBA 3.9 g의 클로로포름 40 ㎖ 용액을 천천히 적하하였다. 그 후, 혼합액을 실온에서 1일간 교반한 후, 반응 혼합물에 10 ％ 아황산나트륨 수용액 35 ㎖를 첨가하여 분액하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘 무수물로 건조한 후 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(염화메틸렌-에탄올=40:1)로 정제하여, 4.2 g의 t-부틸 4-(6-메틸-1-옥시피리딘-2-카르보닐)피페라진-1-카르복실레이트를 백색 분말로 얻었다.
Figure 112006089086023-pct00061
(3) t-부틸 4-(6-메틸-1-옥시피리딘-2-카르보닐)피페라진-1-카르복실레이트 4.2 g에 아세트산 무수물 1.2 ㎖를 첨가하고, 혼합물을 100 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 냉각한 후, 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 중화하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘 무수물로 건조한 후 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(염화메틸렌-에탄올=40:1)로 정제하여, 3.7 g의 t-부틸 4-(6-아세톡시메틸피리딘-2-카르보닐)피페라진-1-카르복실레이트를 무색 유상물로 얻었다.
Figure 112006089086023-pct00062
(4) t-부틸 4-(6-아세톡시메틸피리딘-2-카르보닐)피페라진-1-카르복실레이트 3.7 g의 메탄올 10 ㎖ 용액에 수산화칼륨 840 ㎎을 첨가하여 4 시간 동안 가열 환류하였다. 용매를 증류 제거한 후, 용액 중에 물을 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘 무수물로 건조한 후 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(염화메틸렌-에탄올=50:1)로 정제하여, 1.26 g의 t-부틸 4-(6-히드록시메틸피리딘-2-카르보닐)피페라진-1-카르복실레이트를 무색 유상물로 얻었다.
Figure 112006089086023-pct00063
(5) t-부틸 4-(6-히드록시메틸피리딘-2-카르보닐)피페라진-1-카르복실레이트 1.26 g 및 디이소프로필에틸아민 1.0 g을 염화메틸렌 20 ㎖에 용해하고, 용해액에 빙냉하에 메탄술폰산클로라이드 0.1 ㎖를 적하하여, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물로부터 용매를 감압 증류 제거한 후, 잔사를 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(염화메틸렌-에탄올=40:1)로 정제하여, 1.07 g의 t-부틸 4-(6-클로로메틸피리딘-2-카르보닐)피페라진-1-카르복실레이트를 무색 유상물로 얻었다.
Figure 112006089086023-pct00064
참고예 10
(1) 6-히드록시메틸피리딘-2-카르보알데히드 15.3 g을 건조 DMF 250 ㎖에 용 해하고, 용해액 중에 (t-부톡시카르보닐메틸렌)트리페닐포스포란 50 g을 첨가하여, 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수에 투입하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘 무수물로 건조하여 감압 농축하였다. 잔류물에 헥산-아세트산에틸(2:1)의 혼액 300 ㎖를 첨가하고, 불용물을 여과 제거하였다. 여과액을 감압 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(헥산-아세트산에틸=2:1)로 정제하여, 16.86 g의 3-(6-히드록시메틸피리딘-2-일)트랜스-아크릴산 t-부틸에스테르 및 5.69 g의 3-(6-히드록시메틸피리딘-2-일)시스-아크릴산 t-부틸에스테르를 얻었다.
트랜스체: 무색 유상물
Figure 112006089086023-pct00065
시스체: 무색 유상물
Figure 112006089086023-pct00066
(2) t-부틸 3-(6-히드록시메틸피리딘-2-일)트랜스-아크릴레이트 (트랜스체) 16.86 g을 에탄올 200 ㎖에 용해하고, 용해액에 이산화백금 0.5 g을 첨가하여, 상압의 수소 분위기하에 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 그 후, 촉매를 여과 제거하고, 새롭게 이산화백금 0.5 g을 첨가하여, 상압의 수소 분위기하에 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물로부터 촉매를 여과 제거하고, 용매를 감압 증류 제거하여, 16.13 g의 t-부틸 3-(6-히드록시메틸피리딘-2-일)프로피오네이트를 담황색 유상물로 얻었다.
Figure 112006089086023-pct00067
(3) t-부틸 3-(6-히드록시메틸피리딘-2-일)프로피오네이트 16.13 g을 건조 염화메틸렌 200 ㎖에 용해하고, 용해액 중에 사브롬화탄소 33.8 g을 첨가하며, 추가로 빙냉하에 교반하면서 트리페닐포스핀 21.5 g을 소량씩 첨가하여, 동일한 온도에서 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 분액 깔때기로 옮겨, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘 무수물로 건조하여 감압 농축하였다. 잔류물에 헥산-아세트산에틸(2:1) 혼액 200 ㎖를 첨가하고, 석출된 불용물을 여과 제거하여 여과액을 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(헥산-아세트산에틸=5:1)로 정제하여, 14.12 g의 t-부틸 3-(6-브로모메틸피리딘-2-일)프로피오네이트를 담황색 유상물로 얻었다.
Figure 112006089086023-pct00068
참고예 11
(1) 2-브로모피리딘-6-메탄올 2 g을 건조 DMF 10 ㎖에 용해하고, 용해액 중에 아크릴산에틸 1.73 ㎖, 염화테트라(n-부틸)암모늄 2.95 g, 탄산수소나트륨 1.78 g 및 몰레큘러 시브(Molecular Sieves 3A(1/16)) 2 g을 첨가하며, 아르곤 분위기하에 추가로 아세트산팔라듐(II) 119 ㎎을 첨가하여, 혼합물을 80 ℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 냉각한 후 불용물을 여과 제거하고, 물을 첨가하여 아세트산에틸 로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 건조한 후, 황산마그네슘 무수물로 건조하여 감압 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(헥산-아세트산에틸=2:1)로 정제하여, 1.39 g의 3-(6-히드록시메틸피리딘-2-일)트랜스-아크릴산에틸에스테르를 담황색 유상물로 얻었다.
Figure 112006089086023-pct00069
(2) 참고예 10-(2)에 기재된 방법과 동일한 방법에 의해, 3-(6-히드록시메틸피리딘-2-일)트랜스-아크릴산에틸에스테르를 환원하여 3-(6-히드록시메틸피리딘-2-일)프로피온산에틸에스테르를 담황색 유상물로 얻었다.
Figure 112006089086023-pct00070
참고예 12
(1) 상기 참고예 1에 기재된 것과 동일한 방법에 따라 메틸 아크릴레이트를 사용하여, 메틸 3-(6-히드록시메틸피리딘-2-일)-트랜스-아크릴레이트를 연노랑색 분말로 수득하였다.
Figure 112006089086023-pct00071
(2) 상기 참고예 10-(2)에 기재된 것과 동일한 방법에 따라, 메틸 3-(6-히드록시메틸피리딘-2-일)-트랜스-아크릴레이트를 환원시켜, 에틸 (E)-3-(6-히드록시메 틸피리딘-2-일)프로피오네이트를 연갈색 유상물로 수득하였다.
Figure 112006089086023-pct00072
상기 화합물은 또한 다음과 같은 방법으로도 제조할 수 있다: IPA 502 ml 중메틸 3-(6-히드록시메틸피리딘-2-일)-트랜스-아크리레이트 50.02 g의 용액에 5% 팔라듐-탄소 (50% 물 함유) 2.51 g을 아르곤 대기 하에서 가하고, 반응 혼합물을 50℃에서 2.5 시간 동안 1-4 원자 수소 대기 하에서 교반한다. 냉각후, 촉매를 여과하고, 용매를 감압하에서 반응 혼합물로부터 제거하여, 메틸 3-(6-히드록시메틸피리딘-2-일)프로피오네이트 50 g을 갈색 유상물로 수득한다.
참고예 13
(1) 6-히드록시메틸피리딘-2-카르브알데히드 (2.95 g) 및 트리에틸 2-포스포노프로피오네이트 (5.12 g)을 무수 DMF 20 ml 중에 용해시키고, 이 용액에 메탄올 10 ml 중 소듐 메톡시드 1.30 g의 용액을 적가한 뒤, 혼합물을 실온에서 20분간 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물에 두고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조한 뒤, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 크로마토그래피 (헥산-에틸 아세테이트=1:1)로 정제하여, 에틸 (E)-3-(6-히드록시메틸피리딘-2-일)-2-메틸아크릴레이트 2.42 g을 무색 유상물로 수득하였다.
Figure 112006089086023-pct00073
(2) 상기 참고예 10-(2)에 기재된 것과 동일한 방법에 따라, 에틸 (E)-3-(6-히드록시메틸피리딘-2-일)-2-메틸아크릴레이트를 환원시켜, 에틸 (E)-3-(6-히드록시메틸피리딘-2-일)-2-메틸프로피오네이트를 무색 유상물로 수득하였다.
Figure 112006089086023-pct00074
참고예 14
참고예 10-(1)에 기재된 3-(6-히드록시메틸피리딘-2-일)트랜스-아크릴산 t-부틸에스테르(트랜스체) 2 g과 사브롬화탄소 4.23 g을 염화메틸렌에 용해시켜 제조한 용액 20 ㎖에, 빙냉하에 트리페닐포스핀 2.68 g을 소량씩 첨가하고, 동일한 온도에서 15 분간 교반하였다. 반응액을 분액 깔때기로 옮겨, 클로로포름으로 희석하여 포화 중조수 및 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘 무수물로 건조한 후 감압 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(헥산-아세트산에틸=10:1)로 정제하여, 2.23 g의 3-(6-브로모메틸피리딘-2-일)트랜스-아크릴산 t-부틸에스테르를 담황색 분말로 얻었다.
Figure 112006089086023-pct00075
참고예 15
(1) 4-펜티노인산 1.03 g 및 N-메틸피페라진 1.0 g을 DMF 30 ㎖에 용해하고, 용해액에 빙냉하에 교반하면서 HOBt 1.6 g을 첨가하였다. 동일한 온도에서 15 분간 교반한 후, 추가로 WSC 2.3 g을 첨가하여 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물로부터 DMF를 감압 증류 제거한 후, 잔사에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘 무수물로 건조한 후 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(염화메틸렌-메탄올-트리에틸아민=600:20:1)로 정제하여, 510 ㎎의 1-(4-메틸피페라진-1-일)펜타-4-인-1-온을 무색 유상물로 얻었다.
Figure 112006089086023-pct00076
(2) 50 ㎖의 둥근 바닥 플라스크에 2-브로모피리딘-6-메탄올 484 ㎎, 1-(4-메틸피페라진-1-일)펜타-4-인-1-온 510 ㎎, BHT 20 ㎎, 요오드화구리(I) 162 ㎎, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O) 118 ㎎, t-부틸아민 375 ㎎ 및 DMF 7.5 ㎖를 첨가하고, 혼합물을 아르곤 분위기하에 80 ℃에서 6 시간 동안 교반하였다. DMF를 감압 증류 제거한 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘 무수물로 건조한 후 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(염화메틸렌-메탄올-트리에틸아민=600:20:1)로 정제하여, 540 ㎎의 5-(6-히드록시메틸피리딘-2-일)- 1-(4-메틸피페라진-1-일)펜타-4-인-1-온을 황색 유상물로 얻었다.
Figure 112006089086023-pct00077
참고예 16
(1) 200 ㎖의 둥근 바닥 플라스크에 2-브로모피리딘-6-메탄올 3.49 g, 4-펜티노인산 t-부틸에스테르 3.0 g, BHT 190 ㎎, 요오드화구리(I) 1.17 g, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O) 877 ㎎, t-부틸아민 2.72 g 및 DMF 56 ㎖를 첨가하고, 아르곤 분위기하에 혼합물을 80 ℃에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물로부터 DMF를 감압 증류 제거한 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하여 황산마그네슘 무수물로 건조한 후, 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(n-헥산-아세트산에틸=2:1)로 정제하여, 2.76 g의 5-(6-히드록시메틸피리딘-2-일)펜타-4-인산 t-부틸에스테르를 황색 유상물로 얻었다.
Figure 112006089086023-pct00078
(2) 200 ㎖의 둥근 바닥 플라스크에 5-(6-히드록시메틸피리딘-2-일)펜타-4-인산 t-부틸에스테르 2.76 g, 이산화백금 50 ㎎ 및 EtOH 25 ㎖를 첨가하고, 수소 분위기하에 혼합물을 실온에서 8 시간 동안 교반하였다. 불용물을 여과 제거한 후 여과액을 농축하여, 2.78 g의 5-(6-히드록시메틸피리딘-2-일)펜탄산 t-부틸에스테르를 황색 유상물로 얻었다.
Figure 112006089086023-pct00079
(3) 200 ㎖의 둥근 바닥 플라스크에 디클로로메탄 50 ㎖를 넣고, 5-(6-히드록시메틸피리딘-2-일)펜탄산 t-부틸에스테르 2.78 g 및 디이소프로필에틸아민 2.0 g을 첨가하여, 혼합물을 빙냉하에 10 분간 교반하였다. 반응 혼합물에 메탄술폰산클로라이드 0.89 ㎖를 적하하고, 혼합물을 실온하에 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하여 분액하고, 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세정하였다. 황산마그네슘 무수물로 건조한 후, 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(n-헥산-아세트산에틸=3:1)로 정제하여, 2,28 g의 5-(6-메탄술포닐옥시메틸피리딘-2-일)펜탄산 t-부틸에스테르를 황색 유상물로 얻었다.
Figure 112006089086023-pct00080
참고예 17
(1) 상기 참고예 11에 기재된 것과 동일한 방법에 따라, 에틸 아크릴레이트 대신 에틸비닐케톤을 사용하여, (E)-1-(6-히드록시메틸피리딘-2-일)펜트-1-엔-3-온을 무색 유상물로 얻었다.
Figure 112006089086023-pct00081
(2) 상기 참고예 10-(2)에 기재된 것과 동일한 방법에 따라, (E)-1-(6-히드록시메틸피리딘-2-일)펜트-1-엔-3-온을 환원시켜 1-(6-히드록시메틸피리딘-2-일)펜탄-3-온을 연갈색 유상물로 수득하였다.
Figure 112006089086023-pct00082
상기 참고예 1 내지 17-(2)에서 얻어진 각 화합물에 대하여, 그의 구조를 하기 표 1 내지 표 4에 통합하여 나타낸다. 또한, 표 중의 약호는 하기 각 기를 나타낸다. 이하의 명세서 중의 각 표에서도, 사용한 약호는 동일한 의미이다.
MeO 및 OMe: 메톡시기,
Me: 메틸기
Et: 에틸기
AcO 및 OAc: 아세틸옥시기,
TBDMS: tert-부틸디메틸실릴기,
OEt 및 EtO: 에톡시기,
OtBu 및 tBuO: tert-부틸옥시기,
Ac: 아세틸기,
tBu 및 t-Bu: tert-부틸기
n-pr: n-프로필기,
iPr 및 i-Pr: 이소프로필기,
Ph: 페닐기
n-Bu: n-부틸기
i-Bu: 2-메틸프로필기
Figure 112006089086023-pct00083
Figure 112006089086023-pct00084
Figure 112006089086023-pct00085
Figure 112006089086023-pct00086
[실시예 1]
참고예 2에서 얻은 화합물 285 ㎎, 2-(클로로메틸)피리딘 염산염 172 ㎎, 탄산수소나트륨 184 ㎎ 및 요오드화나트륨 157 ㎎을 DMF 3 ㎖ 중에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하며, 황산마그네슘 무수물로 건조한 후 용매를 감압 증류 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(염화메틸렌-에탄올=40:1)로 정제하여, 31 ㎎의 N-[4-[6-아미노-5-시아노-2-(피리딘-2-일메틸술파닐)피리미딘-4-일]페닐]아세트아미드를 백색 분말로 얻었다.
Figure 112006089086023-pct00087
[실시예 2]
6-메틸-2-피리딘메탄올 5 g을 염화메틸렌 50 ㎖에 용해하고, 용해액 중에 디이소프로필에틸아민 10.6 ㎖를 첨가하여, 빙냉 교반하에 추가로 메탄술포닐클로라이드 3.5 ㎖를 적하하였다. 빙냉 교반을 1 시간 동안 계속한 후, 반응액에 물을 첨가하여 유기층을 물로 2회, 포화 식염수로 1회 세정하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 증류 제거하여 6.98 g의 갈색 유상물을 얻었다.
이 중 4.56 g을 에탄올 50 ㎖에 용해하고, 이 액 중에 티오우레아 1.72 g을 첨가하여 1 시간 동안 가열 환류하였다. 이어서, 반응액에 에탄올 20 ㎖를 첨가하여 냉각하고, 추가로 N-[4-(2,2-디시아노비닐)페닐]아세트아미드 4.79 g 및 탄산수소나트륨을 첨가하여, 1.5 시간 동안 가열 환류하였다. 반응액을 방냉한 후, 상기 액에 NBS 2.02 g을 첨가하여 30 분간 가열 환류하였다. 반응액을 방냉한 후 추가로 디이소프로필에테르를 첨가하며, 석출된 무기물을 여과 제거하고, 모액을 농축하여 재차 에탄올에 용해시켰다. 이 용액에 포화 중조수를 첨가하여 석출된 결정을 여과 분취하고, 얻어진 결정을 물과 에탄올로 세정한 후 감압 건조하여, 3.2 g의 N-4-[6-아미노-5-시아노-2-(6-메틸피리딘-2-일메틸술파닐)피리미딘-4-일]페닐]아세트아미드를 백색 분말로 얻었다.
Figure 112006089086023-pct00088
[실시예 3]
(5-메틸피리딘-2-일)메탄올을 사용하고, 실시예 2의 방법을 반복하여 N-[4-[6-아미노-5-시아노-2-(5-메틸피리딘-2-일메틸술파닐)피리미딘-4-일]페닐]아세트아미드를 백색 분말로 얻었다.
Figure 112006089086023-pct00089
[실시예 4]
(4-메틸피리딘-2-일)메탄올을 사용하고, 실시예 2의 방법을 반복하여 N-[4-[6-아미노-5-시아노-2-(4-메틸피리딘-2-일메틸술파닐)피리미딘-4-일]페닐]아세트아미드를 담황색 분말로 얻었다.
Figure 112006089086023-pct00090
[실시예 5]
(3-메틸피리딘-2-일)메탄올을 사용하고, 실시예 2의 방법을 반복하여 N-[4-[6-아미노-5-시아노-2-(3-메틸피리딘-2-일메틸술파닐)피리미딘-4-일]페닐]아세트아미드를 백색 분말로 얻었다.
Figure 112006089086023-pct00091
[실시예 6]
6-메틸-2-피리딘-1-에탄올을 사용하고, 실시예 2의 방법을 반복하여 N-(4-[6-아미노-5-시아노-2-[1-(6-메틸피리딘-2-일)에틸술파닐]피리미딘-4-일]페닐)아세트아미드를 백색 분말로 얻었다.
Figure 112006089086023-pct00092
[실시예 7]
6-메틸-2-피리딘-1-펜탄올을 사용하고, 실시예 2의 방법을 반복하여 N-(4-[6-아미노-5-시아노-2-[1-(6-메틸피리딘-2-일)펜틸술파닐]피리미딘-4-일]페닐)아세트아미드를 백색 분말로 얻었다.
Figure 112006089086023-pct00093
[실시예 8]
실시예 2에서 얻은 화합물 5.5 g을 에탄올 50 ㎖ 및 물 50 ㎖의 혼합 용매에 현탁시키고, 이 현탁액에 5 N 염산 50 ㎖를 첨가하여, 얻어진 액을 80 ℃에서 5 시간 동안 가열 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각한 후 에탄올을 감압 증류 제거하고, 빙냉하에 5 N 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 중화하였다. 석출된 결정을 여과 분취하고, 에탄올로 재결정하여 2.3 g의 4-아미노-6-(4-아미노페닐)-2-(6-메틸피리딘-2-일메틸술파닐)피리미딘-5-카르보니트릴을 담황색 분말로 얻었다.
Figure 112006089086023-pct00094
[실시예 9]
실시예 8에서 얻은 화합물 170 ㎎ 및 트리에틸아민 0.2 ㎖를 아세토니트릴 10 ㎖에 용해하고, 용액에 프로피오닐클로라이드 0.12 g을 적하하여 실온에서 밤새 교반하였다. 석출된 결정을 여과 분취하여 디에틸에테르로 세정한 후, 감압 건조하여 85 ㎎의 N-[4-[6-아미노-5-시아노-2-(6-메틸피리딘-2-일메틸술파닐)피리미딘-4-일]페닐]프로피온아미드를 백색 분말로 얻었다.
Figure 112006089086023-pct00095
[실시예 10]
염화아크릴로일을 사용하여, 실시예 9와 동일한 방법으로 N-[4-[6-아미노-5-시아노-2-(6-메틸피리딘-2-일메틸술파닐)피리미딘-4-일]페닐]아크릴아미드를 백색 분말로 얻었다.
Figure 112006089086023-pct00096
[실시예 11]
염화부티릴을 사용하여, 실시예 9와 동일한 방법으로 N-[4-[6-아미노-5-시아노-2-(6-메틸피리딘-2-일메틸술파닐)피리미딘-4-일]페닐]부틸아미드를 백색 분말로 얻었다.
Figure 112006089086023-pct00097
[실시예 12]
염화벤조일을 사용하여, 실시예 9와 동일한 방법으로 N-[4-[6-아미노-5-시아노-2-(6-메틸피리딘-2-일메틸술파닐)피리미딘-4-일]페닐]벤즈아미드를 백색 분말로 얻었다.
Figure 112006089086023-pct00098
[실시예 13]
6-메틸-2-피리딘메탄올, 티오우레아 및 참고예 1에서 얻은 화합물을 사용하고, 실시예 2와 동일한 방법을 반복하여 [4-[6-아미노-5-시아노-2-(6-메틸피리딘-2-일메틸술파닐)피리미딘-4-일]페닐]카르밤산메틸에스테르를 황색 분말로 얻었다.
Figure 112006089086023-pct00099
상기 실시예 1 내지 13에서 얻어진 화합물에 대하여, 그의 구조를 하기 표 2에 나타낸다.
Figure 112006089086023-pct00100
Figure 112006089086023-pct00101
[실시예 14]
참고예 2에서 얻은 화합물 10 g, 참고예 3에서 얻은 화합물 9.8 g, 탄산수소나트륨 3.52 g 및 요오드화나트륨 5.40 g을 DMF 100 ㎖ 중에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하며, 황산마그네슘 무수물로 건조한 후 용매를 감압 증류 제거하고, 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(염화메틸렌-에탄올-트리에틸아민=800:40:1)로 정제하여, 1.67 g의 N-[4-[6-아미노-5-시아노-2-(6-모르폴린-4-일메틸피리딘-2-일메틸술파닐)-2,3-디히드로피리미딘-4-일]페닐]아세트아미드를 얻었다.
본 화합물 600 ㎎을 1,4-디옥산 12 ㎖에 용해하고, 용해액 중에 DDQ 290 ㎎을 첨가하여 2 시간 동안 가열 환류하였다. 용매를 증류 제거한 후 잔류물에 물을 첨가하고, 추가로 1 N 염산을 첨가하여 액성을 산성으로 하였다. 반응액을 아세트산에틸로 세정한 후, 수층에 1 N 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 액성을 염기성으로 하고, 상기 액을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘 무수물로 건조한 후 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔류물을 에탄올로부터 재결정하여, 290 ㎎의 N-[4-[6-아미노-5-시아노-2-(6-모르폴린-4-일메틸피리딘-2-일메틸술파닐)피리미딘-4-일]페닐]아세트아미드를 얻었다.
그의 전체량을 에탄올에 용해하며, 1 mol/ℓ 염산에탄올 용액 0.61 ㎖를 첨가하고, 감압하에 건고하여 염산염 형태의 상기 화합물을 백색 분말로 얻었다.
Figure 112006089086023-pct00102
[실시예 15]
참고예 2에서 얻은 화합물 287 ㎎의 DMF 3 ㎖ 용액에, 참고예 4에서 얻은 화합물 260 ㎎, 탄산수소나트륨 100 ㎎ 및 요오드화나트륨 150 ㎎을 첨가하여 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가한 후, 아세트산에틸로 추출하여 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘 무수물로 건조한 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사에 아세토니트릴 1 ㎖ 및 NBS 7.3 ㎎을 첨가하고, 30 분간 가열 환류하였다. 방냉한 후, 반응 혼합물에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘 무수물로 건조한 후 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 에탄올로 재결정하여, 35 ㎎의 N-(4-[6-아미노-5-시아노-2-[6-(2-모르폴린-4-일에틸)피리딘-2-일메틸술파닐]피리미딘-4-일]페닐)아세트아미드를 얻었다.
그의 전체량을 에탄올에 용해하며, 1 mol/ℓ 염산에탄올 용액 0.14 ㎖를 첨가하고, 감압하에 건고하여 염산염 형태의 목적 화합물 40 ㎎을 백색 분말로 얻었다.
Figure 112006089086023-pct00103
[실시예 16]
티오우레아 86 ㎎ 및 참고예 5에서 얻은 화합물 290 ㎎을 에탄올 50 ㎖에 현탁하고, 얻어진 현탁액을 60 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 방냉한 후, 이 액 중에 N-[4-(2,2-디시아노비닐)페닐]아세트아미드 240 ㎎ 및 탄산수소나트륨 287 ㎎을 첨가하고, 5 시간 동안 가열 환류하였다. 방냉한 후, 추가로 NBS 200 ㎎을 첨가하여 1 시간 동안 가열 환류하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘 무수물로 건조한 후 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(클로로포름-메탄올-암모니아수=300:10:1)로 정제하여, 85 ㎎의 N-[4-[6-아미노-5-시아노-2-[6-(3-모르폴린-4-일프로필)피리딘-2-일메틸술파닐]피리미딘-4-일]페닐)아세트아미드를 얻었다. 그의 전체량을 에탄올에 용해하며, 이 액 중에 1 mol/ℓ 염산에탄올 용액 0.38 ㎖를 첨가한 후, 용매를 증류 제거하여 110 ㎎의 염산염 형태의 목적 화합물을 황색 분말로 얻었다.
Figure 112006089086023-pct00104
[실시예 17]
참고예 6에서 얻은 화합물 15 g 및 티오우레아 3.8 g을 에탄올 200 ㎖에 현탁시키고, 현탁액을 60 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 N-[4-(2,2-디시아노비닐)페닐]아세트아미드 9.72 g을 첨가하여 밤새 가열 환류하였다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 잔류물에 물을 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘 무수물로 건조한 후 감압 건고하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(염화메틸렌-메탄올-암모니아수=300:10:1)로 정제하여, 10.3 g의 4-[6-[4-(4-아세틸아미노페닐)-6-아미노-5-시아노피리미딘-2-일술파닐메틸]-피리딘-2-일메틸]피페라진-1-카르복실산 t-부틸에스테르를 백색 분말로 얻었다.
Figure 112006089086023-pct00105
[실시예 18]
실시예 17에서 얻은 화합물 123 ㎎을 가지형 플라스크에 넣고, 이 중에 빙냉하에 트리플루오로아세트산 0.35 ㎖를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 트리플루오로아세트산을 감압 증류 제거하였다. 잔류물에 0.1 mol/ℓ 염산에탄올 용액 6 ㎖를 첨가하고 용매를 증발시켜 건고하였다. 잔류 고체를 에탄올로부터 재결정하여, 80 ㎎의 N-[4-[6-아미노-5-시아노-2-(6-피페라진-1-일메틸피리딘-2-일메틸술파닐)피리미딘-4-일]페닐]아세트아미드염산염을 백색 분말로 얻었다.
Figure 112006089086023-pct00106
[실시예 19]
실시예 18에서 얻은 화합물 292 ㎎, 벤조산 61 ㎎ 및 트리에틸아민 0.2 ㎖를 DMF 3 ㎖에 용해하고, 용해액 중에 빙냉 교반하에 HOBt 80 ㎎을 첨가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 15 분간 교반한 후, 여기에 WSC 115 ㎎을 첨가하여 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액을 감압하에 건고하고, 얻어진 잔사에 빙수를 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘 무수물로 건조한 후 감압 건고하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(염화메틸렌-메탄올-트리에틸아민=3000:10:1)로 정제하여, 261 ㎎의 N-(4-[6-아미노-2-[6-(4-벤조일피페라진-1-일메틸)피리딘-2-일메틸술파닐]-5-시아노피리미딘-4-일]페닐)아세트아미드를 백색 분말로 얻었다.
Figure 112006089086023-pct00107
[실시예 20]
실시예 18에서 얻은 화합물 146 ㎎, 벤즈알데히드 28 ㎎ 및 트리에틸아민 75 ㎎을 DMF 1 ㎖ 및 메탄올 2 ㎖의 혼액에 용해하고, 얻어진 액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 빙냉하에 시아노수소화 붕소나트륨 30 ㎎을 첨가하고, 동일한 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압 건고하고, 이것에 빙수을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘 무수물로 건조한 후 감압 건고하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(염화메틸렌-메탄올-트리에틸아민=600:20:1)로 정제하여, 60 ㎎의 N-(4-[6-아미노-2-[6-(4-벤질피페라진-1-일메틸)피리딘-2-일메틸술파닐]-5-시아노피리미딘-4-일]페닐)아세트아미드를 백색 분말로 얻었다.
Figure 112006089086023-pct00108
[실시예 21]
(4-메틸피페라진-1-일)아세트산을 사용하여, 실시예 19와 동일한 방법으로 N-[4-[6-아미노-5-시아노-2-(6-[4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)아세틸]피페라진-1-일메틸]피리딘-2-일메틸술파닐)피리미딘-4-일]페닐]아세트아미드 염산염을 백색 분말로 얻었다.
Figure 112006089086023-pct00109
[실시예 22]
p-메톡시벤조산을 사용하여, 실시예 19와 동일한 방법으로 N-[4-(6-아미노-5-시아노-2-[6-[4-(4-메톡시벤조일)피페라진-1-일메틸]피리딘-2-일메틸술파닐]피리미딘-4-일)페닐]아세트아미드 염산염을 백색 분말로 얻었다.
Figure 112006089086023-pct00110
[실시예 23]
N,N-디메틸글리신을 사용하여, 실시예 19와 동일한 방법으로 N-[4-(6-아미노-5-시아노-2-[6-[4-(2-디메틸아미노아세틸)피페라진-1-일메틸]피리딘-2-일메틸술파닐]피리미딘-4-일)페닐]아세트아미드 염산염을 백색 분말로 얻었다.
Figure 112006089086023-pct00111
[실시예 24]
1-피페리딘프로피온산을 사용하여, 실시예 19와 동일한 방법으로 N-[4-(6-아미노-5-시아노-2-[6-[4-(3-피페리딘-1-일프로피오닐)피페라진-1-일메틸]피리딘-2-일메틸술파닐]피리미딘-4-일)페닐]아세트아미드 염산염을 백색 분말로 얻었다.
Figure 112006089086023-pct00112
[실시예 25]
피페리딘-1-일아세트산을 사용하여, 실시예 19와 동일한 방법으로 N-[4-(6-아미노-5-시아노-2-[6-[4-(2-피페리딘-1-일아세틸)피페라진-1-일메틸]피리딘-2-일메틸술파닐]피리미딘-4-일)페닐]아세트아미드 염산염을 백색 분말로 얻었다.
Figure 112006089086023-pct00113
실시예 14 내지 25에서 얻어진 화합물에 대하여, 그의 구조를 하기 표 3에 나타낸다.
Figure 112006089086023-pct00114
Figure 112006089086023-pct00115
[실시예 26]
참고예 7에서 얻은 화합물 571 ㎎ 및 티오우레아 180 ㎎을 에탄올 20 ㎖에 용해하고, 이 액을 1 시간 동안 가열 환류하였다. 냉각한 후, 반응 혼합물에 N-[4-(2,2-디시아노비닐)페닐]아세트아미드 500 ㎎ 및 탄산수소나트륨 600 ㎎을 첨가하여 4 시간 동안 가열 환류하였다. 냉각한 후, 반응 혼합물에 NBS 356 ㎎을 첨가하여 1 시간 동안 가열 환류하였다. 냉각한 후, 추가로 포화 탄산수소나트륨 수용액 5 ㎖ 및 물 10 ㎖를 첨가하고, 석출된 불용물을 여과 분취 및 수세하며, 감압 건조하여 N-(4-[6-아미노-5-시아노-2-[6-(모르폴린-4-카르보닐)피리딘-2-일메틸술파닐]피리미딘-4-일]페닐)아세트아미드 염산염 380 ㎎을 백색 분말로 얻었다.
Figure 112006089086023-pct00116
[실시예 27]
참고예 8에서 얻은 화합물을 사용하여, 실시예 26에 기재된 방법에 따라 6-[4-(4-아세틸아미노페닐)-6-아미노-5-시아노피리미딘-2-일술파닐메틸]피리딘-2-카르복실산 t-부틸에스테르를 백색 분말로 얻었다.
Figure 112006089086023-pct00117
[실시예 28]
참고예 9에서 얻은 화합물을 사용하여, 실시예 26에 기재된 방법에 따라 4-[6-[4-(4-아세틸아미노페닐)-6-아미노-5-시아노피리미딘-2-일술파닐메틸]피리딘-2-카르보닐]피페라진-1-카르복실산 t-부틸에스테르를 백색 분말로 얻었다.
Figure 112006089086023-pct00118
[실시예 29]
실시예 28에서 얻은 화합물 600 ㎎에 빙냉하에 TFA 2 ㎖를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 잉여의 TFA를 감압 증류 제거하며, 잔사에 0.1 mol/ℓ 염산에탄올 용액 20 ㎖를 첨가하여 교반하고, 석출된 결정을 여과 분취하여 80 ㎎의 N-(4-[6-아미노-5-시아노-2-[6-(피페라진-1-카르보닐)피리딘-2-일메틸술파닐]피리미딘-4-일]페닐)아세트아미드 염산염을 백색 분말로 얻었다.
Figure 112006089086023-pct00119
상기 실시예 26 내지 29에서 얻어진 화합물에 대하여, 그의 구조를 하기 표 4에 나타낸다.
Figure 112006089086023-pct00120
[실시예 30]
(6-히드록시메틸피리딘-2-일메틸)카르밤산 t-부틸에스테르 1 g 및 디이소프로필에틸아민 1.1 ㎖를 디클로로메탄 20 ㎖에 용해하고, 얻어지는 액 중에 실온에서 메탄술포닐클로라이드 0.33 ㎖를 적하하여, 혼합액을 동일한 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 유기층을 물로 2회, 포화 식염수로 1회 세정하여 황산마그네슘 무수물로 건조하였다. 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 유상물을 티오우레아 0.32 g과 함께 에탄올 25 ㎖에 용해하여, 얻어진 액을 1 시간 동안 가열 환류하였다. 반응 혼합물에 NBS 0.4 g을 첨가하여 5 분간 가열 환류하고, 방냉한 후 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 클로로포름에 용해하고, 물로 2회, 포화 식염수로 1회 세정하여 황산마그네슘 무수물로 건조하였다. 용매를 감압 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(염화메틸렌-메탄올-암모니아수=90:10:1)로 정제하였다. 얻어진 조결정(粗結晶)을 아세트산에틸-헥산으로부터 재결정하여, 0.97 g의 [6-[4-(4-아세틸아미노페닐)-6-아미노-5-시아노피리미딘-2-일술파닐메틸]피리딘-2-일메틸]카르밤산 t-부틸에스테르를 백색 분말로 얻었다.
Figure 112006089086023-pct00121
[실시예 31]
실시예 30에서 얻은 화합물 0.2 g에 트리플루오로아세트산 1 ㎖를 첨가하고, 혼합물을 30분간 실온에서 교반한 후, 트리플루오로아세트산을 증류 제거하였다. 잔류물에 트리에틸아민 2 ㎖를 첨가하여 교반한 후, WSC 0.19 g, HOBt 0.14 g 및 N,N-디메틸글리신 41 ㎎을 첨가하여 추가로 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 석출된 결정을 여과 분취하고, 에탄올로 세정한 후 건조하여, 76 ㎎의 N-[6-[4-(4-아세틸아미노페닐)-6-아미노-5-시아노피리미딘-2-일술파닐메틸]피리딘-2-일메틸]-2-디메틸아미노아세트아미드를 얻었다.
그의 전체량을 에탄올 2 ㎖에 용해하며, 얻어진 액에 1 mol/ℓ 염산에탄올 용액 1 ㎖를 첨가한 후, 에탄올을 감압 증류 제거하여 염산염 형태의 목적 화합물을 백색 분말로 얻었다.
Figure 112006089086023-pct00122
[실시예 32]
실시예 30에서 얻은 화합물 0.3 g에 트리플루오로아세트산 2 ㎖를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 그 후 반응 혼합물로부터 트리플루오로아세트산을 감압 증류 제거하고, 잔사를 아세토니트릴 2 ㎖에 용해하여 얻어지는 액 중에 28 ％ 암모니아수 4 ㎖를 첨가하고, 석출된 결정을 여과 분취하여, 0.2 g의 N-[4-[6-아미노-2-(6-아미노메틸피리딘-2-일메틸술파닐)-5-시아노피리미딘-4-일]페닐]아세트아미드를 백색 분말로 얻었다.
Figure 112006089086023-pct00123
[실시예 33]
실시예 32에서 얻은 화합물 0.2 g 및 트리에틸아민 0.5 ㎖를 DMF 2 ㎖에 용해하고, 용해액 중에 4-피롤리딘-1-일부티르산 염산염 0.1 g, HOBt 0.07 g 및 WSC 0.1 g을 첨가하여, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 석출된 결정을 여과 분취하고, 얻어진 조결정을 에탄올로부터 재결정하여, 43 ㎎의 N-[6-[4-(4-아세틸아미노페닐)-6-아미노-5-시아노피리미딘-2-일술파닐메틸]피리딘-2-일메틸]-4-피롤리딘-1-일부틸아미드를 얻었다.
그의 전체량을 에탄올 2 ㎖에 용해하며, 얻어진 액에 1 mol/ℓ 염산에탄올 용액 1 ㎖를 첨가한 후, 에탄올을 감압 증류 제거하여 목적 화합물의 염산염을 백색 분말로 얻었다.
Figure 112006089086023-pct00124
[실시예 34]
(6-히드록시메틸피리딘-2-일메틸)-메틸카르밤산 t-부틸에스테르 0.7 g 및 디이소프로필에틸아민 0.78 ㎖를 염화메틸렌 10 ㎖에 용해하고, 실온에서 메탄술포닐클로라이드 0.23 ㎖을 첨가하여 1 시간 동안 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘 무수물로 건조한 후 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 유상물을 에탄올 20 ㎖에 용해하고, 티오우레아 0.23 g을 첨가하여 1 시간 동안 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 방냉한 후, 용매를 감압 증류 제거하고, 잔사를 디에틸에테르로 세정하여 담갈색의 유상물 0.9 g을 얻었다. 그의 전체량 및 N-[4-(2,2-디시아노비닐)페닐]아세트아미드 0.63 g을 에탄올 20 ㎖에 용해하여 얻어진 액을 2 시간 동안 가열 환류하였다. 반응 혼합물에 NBS 0.32 g을 첨가하여 추가로 5분간 가열 환류하고, 방냉한 후 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 클로로포름에 용해하고, 얻어진 액을 물로 2회 및 포화 식염수로 1회 각각 세정한 후, 황산마그네슘 무수물로 건조하였다. 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 유상물을 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(염화메틸렌-메탄올-암모니아수=90:10:1)로 정제하였다. 얻어진 조결정을 아세트산에틸-헥산으로부터 재결정하여, 0.51 g의 [6-[4-(4-아세틸아미노페닐)-6-아미노-5-시아노피리미딘-2-일술파닐메틸]피리딘-2-일메틸]메틸카르밤산 t-부틸에스테르를 백색 분말로 얻었다.
Figure 112006089086023-pct00125
[실시예 35]
실시예 34에서 얻은 화합물을 원료로서, 실시예 32에 기재된 방법에 따라 N-[4-[6-아미노-5-시아노-2-(6-메틸아미노메틸피리딘-2-일메틸술파닐)피리미딘-4-일]페닐]아세트아미드를 백색 분말로 얻었다.
Figure 112006089086023-pct00126
[실시예 36]
4-피롤리딘-1-일부티르산 염산염 및 실시예 35에서 얻은 화합물을 사용하여, 실시예 33에 기재된 방법에 따라 N-[6-[4-(4-아세틸아미노페닐)-6-아미노-5-시아노피리미딘-2-일술파닐메틸]피리딘-2-일메틸]-N-메틸-4-피롤리딘-1-일부틸아미드 염산염을 백색 분말로 얻었다.
Figure 112006089086023-pct00127
[실시예 37]
실시예 32에서 얻은 화합물 0.5 g 및 트리에틸아민 0.3 ㎖를 DMSO 5 ㎖에 용해하고, 얻어진 액에 빙냉하에 3-브로모프로피오닐클로라이드 0.17 g을 첨가하여 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 클로로포름으로 희석하고, 물로 2회 및 포화 식염수로 1회 세정하여 유기층을 황산마그네슘 무수물로 건조하였다. 용매를 증류 제거하고, 얻어진 조결정을 디에틸에테르로 세정하여, 0.12 g의 N-[6-[4-(4-아세틸아미노페닐)-6-아미노-5-시아노피리미딘-2-일술파닐메틸]피리딘-2-일메틸]아크릴아미드를 백색 분말로 얻었다.
Figure 112006089086023-pct00128
[실시예 38]
실시예 37에서 얻은 화합물 0.11 g 및 4-피페리디노피페리딘 0.1 g을 DMSO 2 ㎖에 용해하고, 얻어진 액을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응액에 클로로포름과 물을 첨가하고, 유기층을 물로 2회, 이어서 포화 식염수로 1회 세정하여 유기층을 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 증류 제거한 후, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(염화메틸렌-메탄올-28 ％ 암모니아수=90:10:1)로 정제하여, 50 ㎎의 N-[6-[4-(4-아세틸아미노페닐)-6-아미노-5-시아노피리미딘-2-일술파닐메틸]피리딘-2-]일메틸]-3-[1,4']비피페리디닐-1'-일프로피온아미드를 담황색 유상물로 얻었다. 이것을 실시예 31에 기재된 방법에 따라 염산염으로 하였다.
Figure 112006089086023-pct00129
[실시예 39]
실시예 30에서 얻은 화합물 0.2 g에 트리플루오로아세트산 1 ㎖를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분간 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 건고하였다. 잔사를 아세토니트릴 5 ㎖에 용해하고, 얻어진 액에 트리에틸아민 2 ㎖를 첨가하여 실온에서 교반하며, 이어서 4-메틸-1-피페라진카르보닐클로라이드 염산염 63 ㎎을 첨가하여 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 석출된 결정을 여과 분취하고, 에탄올로 세정한 후 건조하여, 35 ㎎의 4-메틸피페라진-1-카르복실산[6-[4-(4-아세틸아미노페닐)-6-아미노-5-시아노피리미딘-2-일술파닐메틸]피리딘-2-일메틸]아미드를 백색 분말로 얻었다. 이것을 실시예 31에 기재된 방법에 따라 염산염으로 하였다.
Figure 112006089086023-pct00130
[실시예 40]
DMSO 5 ml 중 실시예 32의 화합물 0.1 g의 현탁액에 디이소프로필에틸아민 0.25 ml을 가한 뒤, 1-프로판술포닐 클로라이드 0.04 ml을 교반하면서 적가하였다. 30분 후, 물을 반응 혼합물에 가하고, 생성된 결정을 여과한 뒤, 감압하에서 건조하여 N-[4-(6-아미노-5-시아노-2-{6-[(프로판-1-술포닐아미노)메틸]피리딘-2-일메틸술파닐}피리미딘-4-일)페닐]아세트아미드 80 mg을 백색 분말로 수득하였다.
Figure 112006089086023-pct00131
[실시예 41]
아세토니트릴 5 ml 중 실시예 35의 화합물 0.1 g의 현탁액에 디이소프로필에틸아민 0.25 ml을 가한 뒤, 1-프로판술포닐 클로라이드 0.04 ml을 교반하면서 적가하였다. 1시간 후, 물을 반응 혼합물에 가하고, 생성된 결정을 여과한 뒤, 감압하에서 건조하여 N-[4-(6-아미노-5-시아노-2-{6-[메틸(프로판-1-술포닐)아미노]메틸}피리딘-2-일메틸술파닐)피리미딘-4-일]페닐}아세트아미드 80 mg을 백색 분말로 수득하였다.
Figure 112006089086023-pct00132
실시예 30 내지 41에서 얻어진 화합물에 대하여, 그의 구조를 하기 표 5에 나타낸다.
Figure 112006089086023-pct00133
[실시예 42]
티오우레아 5.33 g을 60 ℃에서 에탄올 70 ㎖에 용해하고, 얻어진 액 중에 참고예 10에서 얻은 화합물 19.21 g의 에탄올 50 ㎖ 용액을 첨가하여, 혼합물을 동일한 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 냉각한 후, 반응 혼합물에 탄산수소나트륨 14.7 g을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10 분간 교반하였다. 또한, 혼합물 중에 N-[4-(2,2-디시아노비닐)페닐]아세트아미드 14.8 g 및 에탄올 50 ㎖를 첨가하여 밤새 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 빙수에 투입하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘 무수물로 건조하여 감압 건고하였다. 잔류물을 에탄올 200 ㎖에 용해하고, 가열 환류하면서 NBS 2 g씩을 1 시간마다 합계 4회 첨가하였다. 냉각한 후, 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액에 투입하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘 무수물로 건조하여 감압 건고하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(클로로포름-메탄올=10:1)로 정제하고, 아세톤-IPE로부터 재결정하여, 16.19 g의 3-[6-[4-(4-아세틸아미노페닐)-6-아미노-5-시아노피리미딘-2-일술파닐메틸]피리딘-2-일]프로피온산 t-부틸에스테르를 담황색 분말로 얻었다.
Figure 112006089086023-pct00134
[실시예 43]
참고예 11의 화합물 3 g을 디클로로메탄 50 ml에 용해시키고, 거기에 디이소프로필에틸아민 4 ml을 가한 뒤, 메탄술포닐 클로라이드 1.3 ml을 얼음 온도 하에서 적가하고 혼합물을 1시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 가한 뒤, 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 뒤, 용매를 감압하에서 제거하였다. 생성된 갈색 유상물을 에탄올 50 ml에 용해시키고, 티오우레아 1.0 g을 가한 뒤, 혼합물을 1시간 환류하였다. 반응 용액을 냉각시킨 뒤, N-[4-(2,2-디시아노비닐)페닐]아세트아미드 2.5 g, 디이소프로필에틸아민 5 ml 및 DBU 1방울을 가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 용매를 감압하에서 제거한 뒤, 잔류물을 에틸 아세테이트 50 ml에 용해시키고, 거기에 NBS 1.8 g을 얼음 온도에서 교반하면서 가하고, 혼합물을 30분간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 가하고, 유기층을 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조한 뒤, 용매를 감압하에서 제거하였다. 생성된 백색 유상물을 2-프로판올에서 결정화한 뒤, 2-프로판올에서 재결정화하여, 에틸 3-{6-[4-(4-아세틸아미노페닐)-6-아미노-5-시아노-피리미딘-2-일술파닐메틸]피리딘-2-일}프로피오네이트 2.3 g을 백색 분말로 수득하였다.
Figure 112006089086023-pct00135
[실시예 44]
참고예 11의 화합물 대신 참고예 12에서 얻은 화합물, 티오우레아 및 N-[4-(2,2-디시아노비닐)페닐]아세트아미드를 사용하여, 실시예 43에 기재된 방법에 따라 메틸 3-[6-[4-(4-아세틸아미노페닐)-6-아미노-5-시아노피리미딘-2-일술파닐메틸]피리딘-2-일]프로피오네이트를 백색 분말로 얻었다.
Figure 112006089086023-pct00136
[실시예 45]
실시예 42에서 얻은 화합물 8.21 g을 빙냉하고, TFA 30 ㎖를 첨가하여 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 감압하에 TFA를 증류 제거한 후, 클로로포름 100 ㎖를 첨가하여 재차 감압하에 증류하며, 얻어지는 잔사를 아세톤에 용해하고, 이것에 1 N 염산 18 ㎖를 첨가하여 감압 건고하였다. 잔류물을 아세톤 중에 분산시키고, 여과 조작에 의해 6.82 g의 3-[6-[4-(4-아세틸아미노페닐)-6-아미노-5-시아노피리미딘-2-일술파닐메틸]피리딘-2-일]프로피온산 염산염을 담황색 분말을 얻었다.
Figure 112006089086023-pct00137
[실시예 46]
실시예 45에서 얻은 화합물 100 ㎎을 염화메틸렌 2 ㎖ 중에 현탁하고, 얻어진 현탁액 중에 N-메틸피페라진 34 ㎕, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르복시이미드 염산염 79 ㎎ 및 디이소프로필에틸아민 72 ㎕를 첨가하여, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 식염수를 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘 무수물로 건조 및 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(클로로포름-메탄올-28 ％ 암모니아수=100:10:1)로 정제하여, 95 ㎎의 N-[4-(6-아미노-5-시아노-2-[6-[3-(4-메틸피페라진-1-일)-3-옥소프로필]피리딘-2-일메틸술파닐]피리미딘-4-일)페닐]아세트아미드를 얻었다.
본 화합물 69 ㎎을 메탄올에 용해하고, 1 N 염산 0.29 ㎖를 첨가하여 감압 건고하였다. 잔류물을 메탄올 IPE로부터 재결정하여, 상기 화합물의 염산염 67 ㎎을 담황색 분말로 얻었다.
이 염산염의 물성을 다음에 나타낸다.
Figure 112006089086023-pct00138
[실시예 47]
티오우레아, 참고예 14에서 얻은 화합물 및 N-[4-(2,2-디시아노비닐)페닐]아세트아미드를 사용하여, 실시예 42에 기재된 방법에 따라 t-부틸 3-[6-[4-(4-아세틸아미노페닐)-6-아미노-5-시아노피리미딘-2-일술파닐메틸]피리딘-2-일]아크릴레이트를 담갈색 분말로 얻었다.
Figure 112006089086023-pct00139
[실시예 48]
가지형 플라스크에 실시예 47에서 얻은 화합물 251 ㎎을 넣고, 빙냉한 후 추가로 TFA 0.5 ㎖를 첨가하여 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. TFA를 감압 증류 제거한 후, 유상 잔사에 아세토니트릴 5 ㎖를 첨가하고, 빙냉하에 교반하면서 추가로 트리에틸아민 5 ㎖를 적하하였다. 또한, N-메틸피페라진 50 ㎎ 및 BOP 시약 455 ㎎을 첨가하여 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하고, 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(클로로포름-메탄올-암모니아수=200:10:1)로 정제하여, 40 ㎎의 N-[4-(6-아미노-5-시아노-2-[6-[3-(4-메틸피페라진-1-일)-3-옥소프로페닐]피리딘-2-일메틸술파닐]피리미딘-4-일)페닐]아세트아미드를 얻었다.
그의 전체량을 에탄올에 용해하며, 얻어진 액에 1 mol/ℓ 염산에탄올 용액 0.15 ㎖를 첨가하고, 용매를 증류 제거하여 염산염 형태의 상기 화합물 48 ㎎을 백색 분말로 얻었다.
이 염산염의 물성을 다음에 나타낸다.
Figure 112006089086023-pct00140
[실시예 49]
참고예 11의 화합물 대신 참고예 13에서 얻은 화합물을 사용하여, 실시예 43에 기재된 방법에 따라 에틸 3-{6-[4-(4-아세틸아미노페닐)-6-아미노-5-시아노피리미딘-2-일술파닐메틸]피리딘-2-일}아크릴레이트를 담황색 분말로 얻었다.
Figure 112006089086023-pct00141
[실시예 50]
실시예 49의 화합물 1.13 g을 에탄올 30 ml에 용해하고, 거기에 1N 수산화 나트륨 수용액 7.5 ml을 가한 뒤, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거한 뒤, 잔류물을 2% 시트르산 수용액으로 중화시키고 분산시킨 뒤, 불용성 물질을 여과로 제거하였다. 생성된 조 생성물을 실리카겔 상의 크로마토그래피 (메틸렌 클로라이드-메탄올=10:1)로 정제하여, 3-{6-[4-(4-아세틸아미노페닐)-6-아미노-5-시아노피리미딘-2-일술파닐메틸]피리딘-2-일}-2-메틸프로피온산을 무색 분말로 얻었다.
Figure 112006089086023-pct00142
[실시예 51]
실시예 45의 화합물 대신 실시예 50에서 얻은 화합물을 사용하여, 실시예 46에 기재된 방법에 따라 N-[4-(6-아미노-5-시아노-2-{6-[2-메틸-3-(4-메틸-피페라진-1-일)-3-옥소프로필]피리딘-2-일메틸술파닐}피리미딘-4-일)페닐]아세트아미드를 담황색 분말로 얻었다.
Figure 112006089086023-pct00143
[실시예 52]
디클로로메탄 9 ㎖ 에 참고예 15에서 얻은 화합물 540 ㎎ 및 디이소프로필에틸아민 244 ㎎을 첨가하고, 혼합물을 빙냉하에 10 분간 교반한 후, 상기 혼합물 중에 메탄술폰산클로라이드 0.16 ㎖를 적하하여 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 얻어진 메실레이트 용액을 티오우레아 142 ㎎의 에탄올 2 ㎖ 용액 중에 60 ℃에서 적하하고, 혼합액을 동일한 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물로부터 용매를 증류 제거한 후, 잔사에 에탄올 9 ㎖, N-[4-(2,2-디시아노비닐)페닐]아세트아미드 396 ㎎ 및 탄산수소나트륨 473 ㎎을 첨가하여 2 시간 동안 가열 환류하였다. 반응액을 방냉한 후, 이것에 NBS 270 ㎎을 첨가하여 30분간 가열 환류하였다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 잔사에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 클로로포름으로 추출하며, 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘 무수물로 건조한 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(염화메틸렌-메탄올-트리에틸아민=600:20:1)로 정제하고, 정제물을 에탄올로부터 재결정하여, 190 ㎎의 N-[4-(6-아미노-5-시아노-2-[6-[5-(4-메틸피페라진-1-일)-5-옥소펜타-1-이닐]피리딘-2-일메틸술파닐]피리미딘-4-일)페닐]아세트아미드를 백색 분말로 얻었다.
Figure 112006089086023-pct00144
[실시예 53]
에탄올 7 ㎖에 참고예 16에서 얻은 화합물 2.28 g 및 티오우레아 545 ㎎을 첨가하고, 혼합물을 60 ℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 방냉한 후, 혼합물 중에 N-[4-(2,2-디시아노비닐)페닐]아세트아미드 1.40 g 및 트리에틸아민 1.46 g을 첨가하여 60 ℃에서 4시간 동안 교반하였다. 얻어진 반응액을 빙냉하고, 이것에 NBS 827 ㎎을 첨가하여 동일한 온도에서 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물로부터 용매를 감압 증류 제거하고, 잔사에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘 무수물로 건조한 후 감압 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(염화메틸렌-에탄올=30:1)로 정제하여, 1.86 g의 5-[6-[4-(4-아세틸아미노페닐)-6-아미노-5-시아노피리미딘-2-일술파닐메틸]피리딘-2-일]펜탄산 t-부틸에스테르를 백색 분말로 얻었다.
Figure 112006089086023-pct00145
[실시예 54]
실시예 53에서 얻은 화합물 1.06 g을 빙냉하고, 이것에 TFA 2 ㎖를 적하하여 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 잉여의 TFA를 감압 증류 제거하며, 잔사를 DMF 20 ㎖에 용해하고, 용해액에 빙냉하에 트리에틸아민 3 ㎖를 첨가하여 중화하며, 추가로 HOBt 1.8 g을 첨가하여 15 분간 교반하였다. 반응 혼합물에 N-메틸피페라진 200 ㎎ 및 WSC 764 ㎎을 첨가하여, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물을 감압 건고하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘 무수물로 건조한 후 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(염화메틸렌-메탄올-트리에틸아민=300:10:1)로 정제하여, 1.0 g의 N-[4-(6-아미노-5-시아노-2-[6-[5-(4-메틸피페라진-1-일)-5-옥소펜틸]피리딘-2-일메틸술파닐]피리미딘-4-일)페닐]아세트아미드를 백색 분말로 얻었다.
Figure 112006089086023-pct00146
[실시예 55]
1-(2-디에틸아미노에틸)피페라진을 사용하여, 실시예 54에 기재된 방법에 따라 N-[4-[6-아미노-5-시아노-2-(6-[5-[4-(2-디에틸아미노에틸)피페라진-1-일]-5-옥소펜틸]피리딘-2-일메틸술파닐)피리미딘-4-일]페닐]아세트아미드 염산염을 백색 분말로 얻었다.
Figure 112006089086023-pct00147
[실시예 56]
실시예 46에서 얻은 화합물 1 g을 에탄올 10 ㎖ 및 물 10 ㎖의 혼합 용매에 현탁시키고, 현탁액에 5 N 염산 10 ㎖를 첨가하여 60 ℃에서 4 시간 동안 가열 교반하였다. 반응 혼합물로부터 에탄올을 감압 증류 제거한 후, 상기 혼합물 중에 빙냉하에 5 N 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 중화하였다. 석출된 결정을 여과 분취하고, 디에틸에테르로 세정한 후 감압 건조하여, 0.85 g의 4-아미노-6-(4-아미노페닐)-2-[6-[3-(4-메틸피페라진-1-일)-3-옥소프로필]피리딘-2-일메틸술파닐]피리미딘-5-카르보니트릴을 백색 분말로 얻었다.
Figure 112006089086023-pct00148
[실시예 57]
실시예 56에서 얻은 화합물 150 ㎎ 및 트리에틸아민 0.5 ㎖를 아세토니트릴10 ㎖에 용해하고, 혼합물에 프로피오닐클로라이드 0.1 g을 적하하여 실온에서 30 분간 교반하였다. 용매를 증류 제거한 후 잔사를 클로로포름에 용해하며, 용해액에 물을 첨가하고, 얻어지는 유기층을 물로 2회, 이어서 포화 식염수로 1회 각각 세정하여 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 얻어진 유상물을 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(염화메틸렌-메탄올-암모니아수=90:10:1)로 정제하여, 50 ㎎의 N-[4-(6-아미노-5-시아노-2-[6-[3-(4-메틸피페라진-1-일)-3-옥소프로필]피리딘-2-일메틸술파닐]피리미딘-4-일)페닐]프로피온아미드를 담황색 분말로 얻었다.
Figure 112006089086023-pct00149
[실시예 58]
실시예 57서 프로피오닐클로라이드 대신에 부티릴클로라이드를 사용하여 동일하게 하여, N-[4-(6-아미노-5-시아노-2-[6-[3-(4-메틸피페라진-1-일)-3-옥소프로필]피리딘-2-일메틸술파닐]피리미딘-4-일)페닐]부틸아미드를 백색 분말로 얻었다.
Figure 112006089086023-pct00150
[실시예 59]
N-(tert-부톡시카르보닐)에틸렌디아민을 사용하여, 실시예 46에 기재된 방법에 따라 [2-(3-[6-[4-(4-아세틸아미노페닐)-6-아미노-5-시아노피리미딘-2-일술파닐메틸]피리딘-2-일]프로피오닐아미노)에틸]카르밤산 t-부틸에스테르를 무색 분말로 얻었다.
Figure 112006089086023-pct00151
[실시예 60]
실시예 59에서 얻은 화합물 100 ㎎에 빙냉하에 TFA 1 ㎖를 첨가하고, 혼합물을 30 분간 교반하였다. 반응액을 감압 건고하여 얻어진 고체를 에탄올 10 ㎖에 용해하고, 용해액에 1 N 염산 0.37 ㎖를 첨가하여 감압 건고하였다. 얻어진 고체를 메탄올 IPE로부터 재결정하여, 90 ㎎의 3-[6-[4-(4-아세틸아미노페닐)-6-아미노-5-시아노피리미딘-2-일술파닐메틸]피리딘-2-일]-N-(2-아미노에틸)프로피온아미드염산염을 담황색 분말로 얻었다.
Figure 112006089086023-pct00152
[실시예 61]
실시예 45에서 얻은 화합물 200 ㎎을 DMF 3 ㎖에 용해하고, 얻어진 액에 N,N-디메틸에틸렌디아민 54 ㎎, BOP 365 ㎎ 및 트리에틸아민 172 ㎕를 첨가하여, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물로부터 용매를 감압 증류 제거하여, 잔사를 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(클로로포름-메탄올-암모니아수=50:10:1)로 정제하였다.
상기에서 얻어진 유리 형태의 화합물 187 ㎎을 메탄올에 용해하고, 용액 중에 1 N 염산 0.721 ㎖를 첨가하여 감압 건고하며, 얻어진 고체를 메탄올-아세톤-IPE로부터 재결정하여, 186 ㎎의 3-[6-[4-(4-아세틸아미노페닐)-6-아미노-5-시아노피리미딘-2-일술파닐메틸]피리딘-2-일]-N-(2-디메틸아미노에틸)프로피온아미드 염산염을 담황색 분말로 얻었다.
이 염산염의 물성을 다음에 나타낸다.
Figure 112006089086023-pct00153
[실시예 62]
N,N,N'-트리메틸에틸렌디아민을 사용하고, 실시예 61과 동일하게 하여 3-[6-[4-(4-아세틸아미노페닐)-6-아미노-5-시아노피리미딘-2-일술파닐메틸]피리딘-2-일]-N-(2-디메틸아미노에틸)-N-메틸프로피온아미드 염산염을 담황색 분말로 얻었다.
Figure 112006089086023-pct00154
[실시예 63]
실시예 61에서 N,N-디메틸에틸렌디아민 54 ㎎ 대신에 3-디메틸아미노프로필아민 39 ㎕를 사용하여, 동일하게 하여 3-[6-[4-(4-아세틸아미노페닐)-6-아미노-5-시아노피리미딘-2-일술파닐메틸]피리딘-2-일]-N-(2-디메틸아미노프로필)프로피온아미드 염산염을 담황색 분말로 얻었다.
Figure 112006089086023-pct00155
[실시예 64]
N,N-디메틸에틸렌 디아민 대신 N,N,N'-트리메틸-1,3-프로판디아민을 사용하고, 실시예 61과 동일하게 하여 3-[6-[4-(4-아세틸아미노페닐)-6-아미노-5-시아노피리미딘-2-일술파닐메틸]피리딘-2-일]-N-(2-디메틸아미노프로필)-N-메틸프로피온아미드염산염을 담황색 분말로 얻었다.
Figure 112006089086023-pct00156
[실시예 65]
N-메틸피페라진 대신 1-(2-아미노에틸)피페리딘을 사용하고, 실시예 46과 동일하게 하여 3-[6-4-(4-아세틸아미노페닐)-6-아미노-5-시아노피리미딘-2-일술파닐메틸]피리딘-2-일]-N-(피페리딘-1-일에틸)프로피온아미드 염산염을 얻었다.
Figure 112006089086023-pct00157
[실시예 66]
N,N-디메틸에틸렌 디아민 대신 N,N-디에틸에틸렌디아민을 사용하고, 실시예 61과 동일하게 하여 3-[6-[4-(4-아세틸아미노페닐)-6-아미노-5-시아노피리미딘-2-일술파닐메틸]피리딘-2-일]-N-(2-디에틸아미노에틸)프로피온아미드 염산염을 담황색 분말로 얻었다.
Figure 112006089086023-pct00158
[실시예 67]
N,N-디메틸에틸렌 디아민 대신 1-메틸-4-(메틸아미노)피페리딘을 사용하고, 실시예 61과 동일하게 하여 3-[6-[4-(4-아세틸아미노페닐)-6-아미노-5-시아노피리미딘-2-일술파닐메틸]피리딘-2-일]-N-메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)프로피온아미드 염산염을 황색 분말로 얻었다.
Figure 112006089086023-pct00159
[실시예 68]
N,N-디메틸에틸렌 디아민 대신 4-(디에틸아미노)피페리딘을 사용하고, 실시예 61과 동일하게 하여 N-[4-(6-아미노-5-시아노-2-[6-[3-(4-디에틸아미노피페리딘-1-일)-3-옥소프로필]피리딘-2-일메틸술파닐]피리미딘-4-일)페닐]아세트아미트 염산염을 무색 분말로 얻었다.
Figure 112006089086023-pct00160
[실시예 69]
N-메틸피페라진 대신 4-피페리디노피페리딘을 사용하고, 실시예 46과 동일하게 하여 N-(4-[6-아미노-2-[6-(3-[1,4']비피페리디닐-1'-일-3-옥소프로필)피리딘-2-일메틸술파닐]-5-시아노피리미딘-4-일]페닐)아세트아미드 염산염을 담황색 분말로 얻었다.
Figure 112006089086023-pct00161
[실시예 70]
N-메틸피페라진 대신 2-피페리딘메탄올을 사용하고, 실시예 46과 동일하게 하여 N-[4-(6-아미노-5-시아노-2-[6-[3-(2-히드록시메틸피페리딘-1-일)-3-옥소프로필]피리딘-3-일메틸술파닐]피리미딘-4-일)페닐]아세트아미드 염산염을 백색 분말로 얻었다.
Figure 112006089086023-pct00162
[실시예 71]
N-메틸피페라진 대신 2-피페리딘-1-일메틸모르폴린을 사용하여, 실시예 46과 동일하게 하여, N-[4-(6-아미노-5-시아노-2-[6-[3-옥소-3-(2-피페리딘-1-일메틸모르폴린-4-일)프로필]피리딘-2-일메틸술파닐]피리미딘-4-일)페닐]아세트아미드 염산염을 백색 분말로 얻었다.
Figure 112006089086023-pct00163
[실시예 72]
N-메틸피페라진 대신 2-(4-에틸피페라진-1-일메틸)모르폴린을 사용하고, 실시예 46과 동일하게 하여 N-[4-[6-아미노-5-시아노-2-(6-[3-[2-(4-에틸피페라진-1-일메틸)모르폴린-4-일]-3-옥소프로필]피리딘-2-일메틸술파닐)피리미딘-4-일]페닐]아세트아미드 염산염을 백색 분말로 얻었다.
Figure 112006089086023-pct00164
[실시예 73]
N,N-디메틸에틸렌 디아민 대신 1-tert-부톡시카르보닐피페라진을 사용하고, 실시예 61과 동일하게 하여 4-(3-6-[4-(4-아세틸아미노페닐)-6-아미노-5-시아노피리미딘-2-일술파닐메틸]피리딘-2-일]프로피오닐)피페라진-1-카르복실산 t-부틸에스테르를 백색 분말로 얻었다.
Figure 112006089086023-pct00165
[실시예 74]
실시예 73에서 얻은 화합물을 사용하고, 실시예 60와 동일하게 하여 N-(4-[6-아미노-5-시아노-2-[6-(3-옥소-3-피페라진-1-일프로필)피리딘-2-일메틸술파닐]피리미딘-4-일]페닐)아세트아미드 염산염을 담황색 분말로 얻었다.
Figure 112006089086023-pct00166
[실시예 75]
N,N-디메틸에틸렌 디아민 대신 1-(2-디에틸아미노에틸)피페라진을 사용하고, 실시예 61과 동일하게 하여 N-[4-[6-아미노-5-시아노-2-(6-[3-[4-(2-디에틸아미노에틸)피페라진-1-일]-3-옥소프로필]피리딘-2-일메틸술파닐)피리미딘-4-일]페닐]아세트아미드 염산염을 무색 분말로 얻었다.
Figure 112006089086023-pct00167
[실시예 76]
N-메틸피페라진 대신 1-(2-디이소프로필아미노에틸)피페라진을 사용하고, 실시예 46과 동일하게 하여 N-4-[6-아미노-5-시아노-2-(6-[3-[4-(2-디이소프로필아미노에틸)피페라진-1-일]-3-옥소프로필]피리딘-2-일메틸술파닐)피리미딘-4-일]페닐]아세트아미드 염산염을 무색 분말로 얻었다.
Figure 112006089086023-pct00168
[실시예 77]
N,N-디메틸에틸렌 디아민 대신 1-[2-(피롤리딘-1-일)에틸]피페라진을 사용하고, 실시예 61과 동일하게 하여 N-4-[6-아미노-5-시아노-2-(6-[3-옥소-3-[4-(2-피롤리딘-1-일에틸)피페라진-1-일]프로필]피리딘-2-일메틸술파닐)피리미딘-4-일]페닐]아세트아미드 염산염을 담황색 분말로 얻었다.
Figure 112006089086023-pct00169
[실시예 78]
N,N-디메틸에틸렌 디아민 대신 1-[2-(모르폴린-4-일)에틸]피페라진을 사용하고, 실시예 61과 동일하게 하여 N-[4-[6-아미노-5-시아노-2-(6-[3-[4-(2-모르폴린-4-일에틸)피페라진-1-일]-3-옥소프로필]피리딘-2-일메틸술파닐)피리미딘-4-일]페닐]아세트아미드 염산염을 담황색 분말로 얻었다.
Figure 112006089086023-pct00170
[실시예 79]
N,N-디메틸에틸렌 디아민 대신 1-(N-메틸피페리딘-4-일메틸)피페라진을 사용하고, 실시예 61과 동일하게 하여 N-[4-[6-아미노-5-시아노-2-(6-[3-[4-(2-디에틸아미노에틸)피페라진-1-일]-3-옥소프로필]피리딘-2-일메틸술파닐)피리미딘-4-일]페닐]아세트아미드 염산염을 담황색 분말로 얻었다.
Figure 112006089086023-pct00171
[실시예 80]
N,N-디메틸에틸렌 디아민 대신 1-메틸호모피페라진을 사용하고, 실시예 61과 동일하게 하여 N-[4-(6-아미노-5-시아노-2-[6-[3-(4-메틸-[1,4]디아제판-1-일)-3-옥소프로필]피리딘-2-일메틸술파닐]피리미딘-4-일)페닐]아세트아미드 염산염을 담황색 분말로 얻었다.
Figure 112006089086023-pct00172
[실시예 81]
N,N-디메틸에틸렌 디아민 대신 1-아미노-4-메틸피페라진을 사용하고, 실시예 61와 동일하게 하여 3-[6-[4-(4-아세틸아미노페닐)-6-아미노-5-시아노피리미딘-2-일술파닐메틸]피리딘-2-일]-N-(4-메틸피페라진-1-일)프로피온아미드 염산염을 담황색 분말로 얻었다.
Figure 112006089086023-pct00173
[실시예 82]
참고예 11의 화합물 대신 참고예 17의 화합물을 사용하고, 실시예 43과 동일하게 하여, N-(4-{6-아미노-5-시아노-2-[6-(3-옥소펜틸)피리딘-2-일메틸술파닐]피리미딘-4-일}페닐)아세트아미드를 무색 분말로 얻었다.
Figure 112006089086023-pct00174
실시예 42 내지 82에서 얻은 화합물에 대하여, 그의 구조를 하기 표 6에 나타낸다.
Figure 112006089086023-pct00175
Figure 112006089086023-pct00176
Figure 112006089086023-pct00177
Figure 112006089086023-pct00178
[실시예 83 내지 193]
실시예 18에서 얻은 화합물(염산염으로서) 20 ㎎(25 μM), 적합한 카르복실산(30 μM), MP-카르보네이트(25 μM, Argonaut사 제조, 마크로포러스 폴리스티렌 음이온 교환 수지) 및 HOBt-H2O 4.5 ㎎(29 μM)을, 염화메틸렌-DMF(0.5 ㎖-0.1 ㎖)에 첨가하고, 얻어진 현탁액을 실온에서 1 시간 동안 진탕하였다. 그 후, 반응 혼합물 중에 PS-카르보디이미드(33 μM, Argonaut사 제조, N-시클로헥실카르보디이미드-N'-프로필옥시메틸 폴리스티렌)를 첨가하여, 실온에서 밤새(약 18 시간) 진탕하였다. 반응액에 PS-이소시아네이트(75 μM, Argonaut사 제조, 폴리스티렌 메틸이소시아네이트)를 첨가하여 실온에서 3 시간 동안 진탕하고, 미반응된 원료를 제거하였다. 그 후, MP-카르보네이트를 여과하고, 염화메틸렌 0.2 ㎖ 및 DMF 0.2 ㎖로 세정하였다. 여과액과 세정액을 합하여 질소 가스를 분사하고, 염화메틸렌을 휘발시키며, 잔사를 HPLC를 사용하여 하기 조건하에 생성물을 분취 정제하였다. 정제 후의 수용액을 동결 건조하고, 건조품을 칭량한 후 하기 조건하에 LC/MS 분석을 행하여, 그의 구조를 확인하였다.
<HPLC 조건>
칼럼: CAPCELL PAK C18(UG 120 S-5, 20 ㎜×50 ㎜)(분취 정제)
CAPCELL PAK C18(UG 120 S-3, 3.0 ㎜×50 ㎜)(분석)
용리액: 0.05 ％ TFA-MeCN, 0.05 ％ TFA-H2O의 혼합 용액(적절하게 용매비를 변경)
유속: 36 ㎖/분(분취 정제)
1.8 ㎖/분(분석)
<LC/MS 분석 조건>
시스템: Waters Alliance 2795, Waters ZQ
MS 검출: ESI positive
이 방법에 의해, 하기 표 7에 나타낸 각 화합물을 합성하였다. 각 표에는, 얻어진 화합물의 이론 질량수 및 LC/MS 관측 결과([M+H])를 병기한다.
Figure 112006089086023-pct00179
Figure 112006089086023-pct00180
Figure 112006089086023-pct00181
Figure 112006089086023-pct00182
Figure 112006089086023-pct00183
Figure 112006089086023-pct00184
Figure 112006089086023-pct00185
Figure 112006089086023-pct00186
[실시예 194 내지 201]
실시예 18에서 얻은 화합물(염산염으로서) 20 ㎎(25 μM)의 DMF 0.2 ㎖ 용액에, Mp-카르보네이트(125 μM)를 첨가하여 실온에서 3 시간 동안 진탕하였다. 그 후, 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 각종 술포닐클로라이드(50 μM)의 DMF 0.1 ㎖ 용액에 첨가한 후, 혼합물 중에 디이소프로필에틸아민 8.7 ㎕(50 μM)를 첨가하여, 실온에서 밤새(약 18 시간) 진탕하였다.
반응액을 상기 실시예 83 내지 193에 기재된 조건하에 동일하게 HPLC에 넣고, 생성물을 분취 정제하였다. 정제 후의 수용액을 동결 건조하고, 건조품을 칭량한 후, 실시예 83 내지 193에 기재된 조건하에 동일하게 LC/MS 분석하여, 그의 구조를 확인하였다.
얻어진 화합물의 구조, 이론 질량수 및 LC/MS 관측 결과를 표 8에 나타낸다.
Figure 112006089086023-pct00187
[실시예 202 내지 243]
실시예 18에서 얻은 화합물(염산염으로서) 16 ㎎(20 μM), 각종 알킬할라이드(22 μM), 포화 탄산칼륨 수용액(100 μM)을 DMF 0.2 ㎖에 용해한 용액을, 실온에서 밤새(약 18 시간) 진탕하였다. 반응액에 DMF 0.2 ㎖를 첨가하여 희석한 후, 희석액에 대하여, 상기 실시예 83 내지 193에 기재된 조건하에 동일하게 HPLC로 생성물의 분취 정제를 행하였다. 또한, 정제 후의 수용액을 동결 건조하고, 건조품에 대하여 칭량한 후, 동일하게 LC/MS 분석하여 그의 구조를 확인하였다.
얻어진 각 화합물의 구조, 이론 질량수 및 LC/MS 관측 결과를 표 9에 나타낸다.
Figure 112006089086023-pct00188
Figure 112006089086023-pct00189
Figure 112006089086023-pct00190
Figure 112006089086023-pct00191
[실시예 244 내지 298]
실시예 18의 화합물(염산염으로서) 20 ㎎(25 μM)의 THF-DMF(3:1) 혼액 0.6 ㎖에, 각종 알데히드(28 μM)의 DMF 28 ㎕ 용액 및 아세트산 7 ㎕(125 μM)를 첨가하였다. 반응 혼합물에 MP-시아노보로하이드라이드(63 μM, Argonaut사 제조, 마크로포러스 트리에틸암모늄 메틸폴리스티렌 시아노보로하이드라이드)를 첨가하여, 실온에서 2일간 진탕하였다. MP-시아노보로하이드라이를 여과하여 제거하고, 여과액을 상기 실시예 83 내지 193에 기재된 조건하에 동일하게 하여 HPLC에 넣고, 생성물의 분취 정제를 행하였다. 또한, 정제 후의 수용액을 동결 건조하고, 건조품을 칭량한 후 동일하게 LC/MS분석을 행하여, 생성물의 구조를 확인하였다.
얻어진 각 화합물의 구조, 이론 질량수 및 LC/MS 관측 결과를 표 10에 나타낸다.
Figure 112006089086023-pct00192
Figure 112006089086023-pct00193
Figure 112006089086023-pct00194
Figure 112006089086023-pct00195
Figure 112006089086023-pct00196
[실시예 299 내지 416]
실시예 45에서 얻은 화합물 24 ㎎(50 μM), 각종 1급 또는 2급 알킬아민(100 μM) 및 HOBt-H2O 8.9 ㎎(58 μM)을 염화에틸렌-DMF(0.5 ㎖-0.2 ㎖)혼액에 현탁시킨 액을, 실온에서 10분간 진탕하였다. 원료로서 염 형태의 아민류를 사용하는 경우에는, 상기 원료 아민류와 등몰량의 MP-카르보네이트(Argonaut사 제조)를 반응계 내에 첨가하였다. 그 후, 반응 혼합물에 PS-카르보디이미드(Argonaut사 제조, 67 μM)를 첨가하여, 실온에서 밤새(약 18 시간)진탕하였다.
PS-카르보디이미드 및 MP-카르보네이트를 이용하는 경우에는, 상기 레진을 여과한 후 DMF(0.15 ㎖)를 사용하여 세정하였다. 여과액 및 세정액을 합하여 질소 가스를 분사하고, 염화에틸렌을 휘발시켜 잔사를 DMF 0.15 ㎖로 희석하며, 희석액에 대하여 상기 실시예 83 내지 193에 기재된 조건하에 동일하게 하여 HPLC로 생성물의 분취 정제를 행하였다. 또한, 정제 후의 수용액을 동결 건조하고, 건조품을 칭량한 후 동일하게 LC/MS분석을 행하여, 생성물의 구조를 확인하였다.
얻어진 각 화합물의 구조, 이론 질량수 및 LC/MS 관측 결과를 표 11에 나타낸다.
Figure 112006089086023-pct00197
Figure 112006089086023-pct00198
Figure 112006089086023-pct00199
Figure 112006089086023-pct00200
Figure 112006089086023-pct00201
Figure 112006089086023-pct00202
Figure 112006089086023-pct00203
Figure 112006089086023-pct00204
Figure 112006089086023-pct00205
Figure 112006089086023-pct00206
Figure 112006089086023-pct00207
이하, 본 발명의 화합물에 대하여 행해진 약리 시험예를 든다.
(1) 아데노신 A2a 수용체 발현 세포에서의 c-AMP 생성 작용
본 실험은, 문헌(Klotz k, N. et al., Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol., (1998)357, 1 내지 9; Shryock J. C. et al., Molecular Pharmacology, (1998)53, 886 내지 893)에 기재된 방법을 참고하여 이하와 같이 행하였다.
세포로서는 아데노신 A2a 수용체(Human)를 발현시킨 HEK 293 셀(퍼킨 엘머 라이프 사이언스 코드 번호 RBHA2AC)을 사용하였다.
배지로서는 10 ％ FBS(Fetal bovine serum) 및 1 mM sodium pyruvate를 포함하는 Dulbecco's modified Eagles medium(DMEM)을 사용하였다.
본 세포를 96 웰 플레이트에 파종하고(1×105/웰), 밤새 배양하였다. 상청을 제거한 후, 20 mM 헤페스, 0.1 mM IBMX(3-이소부틸-1-메틸크산틴) 및 2 유닛/㎖ 아데노신 데아미나아제를 포함하는 DMEM(FBS는 제외함)을 0.1 ㎖/웰 첨가하여, 37 ℃에서 30 분간 배양하였다. 각 웰에 피검 약물의 DMS0 용액을 포함하는 배지를 0.1 ㎖/웰 첨가하고, 추가로 30 분간 배양하였다. 상청을 제거한 후, 세포 용해액을 첨가하여 반응을 정지시켰다. 각 웰의 c-AMP량을 c-AMP 효소 면역 측정법(EIA) 시스템(아머샴 바이오사이언스, 코드 번호 RPN225)를 사용하여 측정하였다.
대조약으로서 사용한 CGS-21680(2-p-카르복시에틸)페네틸아미노-5'-N-에틸카르복사미도아데노신 히드로클로라이드, 시그마, 코드 C141)의 배지 중 농도가 1 μM일 때의 c-AMP량을 100 ％로서, 각 피검 약물에 의해 증가한 c-AMP량이 50 ％가 되는 배지 중 농도를 산출하여, EC50값으로 하였다.
상기 각 실시예에서 제조한 이하의 본 발명의 화합물을 이용하여 얻어진 상기 시험의 결과를, 하기 표 12에 나타낸다. 또한, 표에는 비교를 위해, 하기 구조를 갖는 WO03/053441 A1의 실시예 6에 기재된 화합물(비교 화합물 A로 함) 및 WO03/008384 A1의 실시예 1에 기재된 화합물(비교 화합물 B로 함)을 사용하여 행한 동일 시험의 결과를 병기한다.
<비교 화합물 A>
Figure 112006089086023-pct00208
<비교 화합물 B>
Figure 112006089086023-pct00209
Figure 112006089086023-pct00210
Figure 112006089086023-pct00211
Figure 112006089086023-pct00212
표 12에 표시된 결과로부터, 본 발명의 화합물은 모두 강력한 A2a 수용체 활성화 작용을 갖는 것이 분명하다.
(2) 아데노신 A1 아고니스트 작용
본 실험은 문헌(Shryock J. C. et al., Moleular Pharmacology, (1998)53, 886 내지 893; Ito H. et al., European Journal of Pharmacology, (1999)365, 309 내지 315)에 기재된 방법을 참고로 하여 이하와 같이 행하였다. 즉, 웅성 위스타 래트(닛본 찰스리버)의 대뇌 피질을 적출하고, 트리스 버퍼(50 mM 트리스-HCl: pH 7.4)를 첨가하여 동질화한한 후, 원심 분리(1000×g, 10 분)하였다. 상청을 채취하고, 원심 분리(20,000×g, 20 분)하였다. 상청을 제거한 후, 침전물에 트리스 버퍼를 첨가하여 현탁시시키고, 재차 원심 분리(20,000×g, 20 분)하였다. 상청을 제거한 후, 침전물에 2 유닛/㎖ ADA(아데노신 데아미나아제)를 포함하는 트리스 버퍼를 첨가하여 현탁시키고, 이후의 시험에 사용하는 세포막 제조액으로 하여, 사용할 때까지 -80 ℃에서 보존하였다.
상기 세포막 제조액의 세포막 10 ㎍에 상당하는 양을 5 mM ㎎Cl2, 1 mM EDTA, 1 mM 디티오트레이톨, 100 mM NaCl, 0.01 mM GDP, 5 ㎎/㎖ BSA 및 2 유닛/㎖ ADA를 포함하는 트리스 버퍼에 첨가하고, 25 ℃에서 30 분간 배양하였다. 또한 [35S]GTPγS(구아노신 5'-[γ-티오]트리포스페이트)(최종 농도 0.4 nM) 및 소정 농도(피검 약물의 최종 농도로부터 환산한 농도)의 피검 화합물을 첨가하여, 25 ℃에서 45 분간 배양하였다. 반응 혼합물을 유리 섬유 필터(유니 필터-96 GF/B, 퍼킨 엘머 라이프 사이언스)로 여과하여, 반응을 정지시켰다. 필터를 빙냉한 5 mM MgCl2를 포함하는 트리스 버퍼로 5회 세정하였다. 필터의 방사 활성을 톱 카운트 NXT(퍼킨 엘머 라이프 사이언스)로 측정하였다. 비특이적 결합은 0.01 mM GTPγS 존재하에서의 [35S]GTPγS 결합 활성으로 나타내었다.
대조약으로서 CPA(N6-시클로펜틸아데노신, 시그마, 코드 C-8031) 1 μM를 사용하여 얻어진 상기 시험의 결과([35S]GTPγS 결합 활성)를 100 ％로서, 각 피검 화합물의 활성(％, A1 아고니스트 작용)을 산출하였다.
상기 각 실시예에서 얻은 본 발명의 화합물(그의 염을 포함함)의 1 μM, 100 nM 및 10 nM를 각각 피검 화합물로서 사용한 경우의 상기 시험 결과를, 하기 표 13에 나타낸다. 또한, 표 47에는 비교 화합물로서, 상기 약리 시험예 (1)에 기재된 비교 화합물 A 및 B를 사용한 경우의 결과를 병기한다.
Figure 112006089086023-pct00213
표 13에 표시된 결과로부터 다음이 분명하다. 즉, 본 발명의 화합물의 A1 수용체 활성화 작용(A1 아고니스트 작용)은 비교 화합물에 비해 상당히 약하며, 이로부터 본 발명의 화합물은 아데노신 A2a 수용체에 선택적으로 작용할 수 있다는 것을 알 수 있었다.
상기 표 13에 기재한 본 발명의 화합물 이외의 상기 각 실시예에서 얻은 본 발명의 화합물에 대하여, 동일한 시험을 행한 결과, 어떠한 화합물도 표 13에 표시된 본 발명의 화합물의 경우와 거의 동일한 A1 아고니스트 작용을 나타낸다는 것이 확인되었다.
(3) 가토(家兎) 안압 측정 시험
피검 화합물은 10 mM 인산 완충액(pH 7.5)(이하 점안 기제라고 함)에 용해시켜, 소정 농도의 용액으로서 점안하였다. 또한, 해당 농도에 불용인 화합물은, 현탁 상태로 사용하였다.
시험에는 체중 2.0 내지 4.0 ㎏의 뉴질랜드계 자성 백색 가토(기따야마 라베스)를 이용하였다.
안압 측정은 Pneumatonometer(모델 30 Classic, 멘터사)를 사용하여 무마취하에 행하였다. 또한, 안압 측정 전에 0.4 ％ 옥시 부프로카인 염산염("페녹실" 0.4 ％ 점안액, 산텐 제세이야꾸)으로 표면 마취를 행하였다.
점안 전의 안압이 안정적인 동물을 선택하여, 1군 4마리로서 피검 화합물을 한쪽 눈에 50 ㎕ 점안하고, 반대쪽 눈을 대조안(對照眼)으로서 점안 기제를 투여하였다. 안압 측정은 점안 전, 점안 0.5, 1, 2, 3, 4 및 6 시간 후, 각각 실시하였다. 안압에 대한 작용은, 점안 전 값으로부터의 변화량(ΔIOP, ㎜Hg, 평균±표준 오차)으로 표하였다. 피검 화합물로서, 상기 약리 시험예 (1)에 기재된 비교 화합물 A 및 B(모두 1％ 현탁액으로서 이용함)를 사용하여 얻어진 결과를, 각 피검 화합물마다 하기 표 14 및 표 15에 나타낸다.
<표 14> 비교 화합물 A 1 ％ 현탁 점안액(n=4)
Figure 112006089086023-pct00214
<표 15> 비교 화합물 B 1 ％ 현탁 점안액(n=4)
Figure 112006089086023-pct00215
상기와 마찬가지로 동물을 전 처리하고, 점안 전의 안압이 안정적인 동물을 선택하여, 각 군 5 내지 8마리로서 각 피검 화합물에 대하여 2군을 이용하였다. 투여군의 가토의 한쪽 눈에 피검 화합물을 투여하고, 안압을 측정하였다. 대조군의 가토의 한쪽 눈에 점안 기제를 투여하고, 안압을 측정하였다. 안압 측정은 상기와 마찬가지로, 점안 전, 점안 0.5, 1, 2, 3, 4 및 6 시간 후 실시하고, 안압에 대한 작용은, 점안 전 값으로부터의 변화량(ΔI0P, ㎜Hg, 평균±표준 오차)으로 나타내었다.
피검 화합물로서, 대조 화합물 CGS-21680 및 본 발명의 화합물(실시예에서 얻은 화합물)을 사용하여 얻어진 결과를, 각 피검 화합물마다 하기 표 16 내지 표 32에 나타낸다.
<표 16> CGS-21680(대조 화합물) 0.3 ％ 현탁 점안액(n=6)
Figure 112006089086023-pct00216
<표 17> 본 발명 실시예 2의 화합물 1 ％ 현탁 점안액(n=8)
Figure 112006089086023-pct00217
<표 18> 본 발명 실시예 14의 화합물 0.3 ％ 현탁 점안액(n=6)
Figure 112006089086023-pct00218
<표 19> 본 발명 실시예 46의 화합물 0.01 ％ 점안액(n=6)
Figure 112006089086023-pct00219
<표 20> 본 발명 실시예 69의 화합물 0.01 ％ 점안액(n=6)
Figure 112006089086023-pct00220
<표 21> 본 발명 실시예 75의 화합물 0.01 ％ 점안액(n=5)
Figure 112006089086023-pct00221
<표 22> 본 발명 실시예 76의 화합물 0.01 ％ 점안액(n=5)
Figure 112006089086023-pct00222
<표 23> 본 발명 실시예 61의 화합물 0.03 ％ 점안액(n=6)
Figure 112006089086023-pct00223
<표 24> 본 발명 실시예 62의 화합물 0.03 ％ 점안액(n=5)
Figure 112006089086023-pct00224
<표 25> 본 발명 실시예 64의 화합물 0.03 ％ 점안액(n=6)
Figure 112006089086023-pct00225
<표 26> 본 발명 실시예 66의 화합물 0.03 ％ 점안액(n=6)
Figure 112006089086023-pct00226
<표 27> 본 발명 실시예 67의 화합물 0.03 ％ 점안액(n=6)
Figure 112006089086023-pct00227
<표 28> 본 발명 실시예 72의 화합물 0.03 ％ 점안액(n=6)
Figure 112006089086023-pct00228
<표 29> 본 발명 실시예 77의 화합물 0.03 ％ 점안액(n=6)
Figure 112006089086023-pct00229
<표 30> 본 발명 실시예 78의 화합물 0.03 ％ 점안액(n=6)
Figure 112006089086023-pct00230
<표 31> 본 발명 실시예 79의 화합물 0.03 ％ 점안액(n=6)
Figure 112006089086023-pct00231
<표 32> 본 발명 실시예 80의 화합물 0.03 ％ 점안액(n=6)
Figure 112006089086023-pct00232
상기 표 16 내지 표 32에 기재한 본 발명의 화합물 이외의 상기 각 실시예 1 내지 84에서 얻은 본 발명의 화합물에 대하여, 동일한 시험을 행한 결과, 어떠한 화합물도 표 16 내지 표 32에 나타낸 결과와 거의 동일한 결과를 갖는 것이 확인되었다.
표 14 내지 표 32에 표시된 결과로부터 다음이 분명하다.
즉, 표 14 및 표 15에 나타낸 바와 같이, 비교 화합물 A 및 B는 1 ％ 현탁액이라는 비교적 고농도여도, 유의한 안압 강하 작용을 나타내지 않았다.
시험한 본 발명의 화합물은 표 16 내지 표 32에 나타낸 바와 같이, 모두 안압 강하 작용을 나타내었다. 특히 표 19 내지 표 32에 나타낸 본 발명의 화합물은, 이미 안압 강하 작용이 보고되어 있는 CGS-21680(표 50 참조)에 비해, 상기 화합물보다 저농도에서 동등한 안압 강하 작용을 나타내었다. 또한 표 20 내지 표 32에 나타낸 본 발명의 화합물은, 시험한 농도(0.01 ％ 내지 0.03 ％) 이상의 고농도(0.3 ％ 내지 1 ％)에서 용해 보조제 없이 가용이며, 이 점으로부터 점안제로서 유용하다는 것을 알 수 있었다.
본 발명의 화합물은 아데노신 A2a 수용체를 활성화하는 작용(아데노신 A2a 수용체 작동 활성)을 가지며, 안압 저하 작용을 통해 녹내장 및 고안압증의 예방 및/또는 치료에 유용하다.

Claims (13)

  1. 화학식 I로 표시되는 4-아미노-5-시아노피리미딘 유도체 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
    <화학식 I>
    Figure 112012052270104-pct00233
    식 중, R1은 수소 원자, 저급 알킬카르보닐기, 저급 알케닐카르보닐기, 페닐카르보닐기 또는 저급 알콕시카르보닐기를 나타내고;
    R2는 저급 알킬렌기를 나타내고;
    R3은 (1) 수소 원자, (2) 저급 알킬기 또는 하기 기 (3) 내지 기 (12) 중 어느 하나의 기를 나타내고;
    Figure 112012052270104-pct00234
    Figure 112012052270104-pct00235
    상기 기 (3) 내지 기 (12)에서, R4는 저급 알킬렌기, R5는 수소 원자 또는 저급 알킬기, R6은 저급 알케닐렌기, R7은 저급 알키닐렌기, R8은 저급 알킬기를 나타내고;
    Z1 내지 Z3은 각각 하기 (a1) 내지 (a38), (b1) 내지 (b8) 및 (c1) 내지 (c22)로부터 선택되는 어느 하나의 기를 나타내며;
    이때, Z1은 (a1) 저급 알킬기, (a2) 아릴-저급 알킬기, (a3) 아미노아릴-저급 알킬기, (a4) 아릴-저급 알케닐기, (a5) 헤테로아릴-저급 알킬기, (a6) 헤테로아릴-저급 알케닐기, (a7) 헤테로아릴아릴-저급 알킬기, (a8) 히드록시-저급 알킬기, (a9) 아릴옥시-저급 알킬기, (a10) 아미노-저급 알킬기, (a11) 아미노카르보닐-저급 알킬기, (a12) 저급 알킬카르보닐기, (a13) 저급 알콕시-저급 알킬카르보닐기, (a14) 아미노-저급 알킬카르보닐기, (a15) 아릴카르보닐기, (a16) 아릴-저급 알킬카르보닐기, (a17) 아릴-저급 알케닐카르보닐기, (a18) 아릴옥시-저급 알킬카르보닐기, (a19) 헤테로아릴카르보닐기, (a20) 헤테로아릴-저급 알킬카르보닐기, (a21) 헤테로아릴-저급 알케닐카르보닐기, (a22) 헤테로아릴옥시-저급 알킬카르보닐기, (a23) 헤테로아릴술파닐-저급 알킬카르보닐기, (a24) 헤테로아릴아릴카르보닐기, (a25) 아릴술파닐-저급 알킬카르보닐기, (a26) 아릴카르보닐-저급 알킬카르보닐기, (a27) 아릴아미노-저급 알킬카르보닐기, (a28) 저급 알콕시카르보닐기, (a29) 저급 알킬술포닐기, (a30) 아릴술포닐기, (a31) 헤테로아릴술포닐기, (a32) 수소 원자, (a33) 포화 복소환을 갖는 저급 알킬기, (a34) 포화 복소환을 갖는 카르보닐-저급 알킬기, (a35) 포화 복소환을 갖는 아릴-저급 알킬기, (a36) 포화 복소환을 갖는 카르보닐기, (a37) 포화 복소환을 갖는 저급 알킬카르보닐기 또는 (a38) 포화 복소환을 갖는 아릴카르보닐기이고;
    여기서, 상기 (a3), (a10), (a11) 및 (a14)에 기재된 각 기의 일부를 구성하는 아미노기는, 저급 알킬기, 카르보닐기 및 저급 알킬카르보닐기로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기 중 1개 또는 2개로 치환될 수도 있고;
    상기 (a2), (a15), (a16), (a17), (a18), (a30) 및 (a35)에 기재된 각 기의 일부를 구성하는 아릴기는, 할로겐, 수산기, 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 할로게노 저급 알콕시기, 아릴기, 아릴옥시기, 메틸렌디옥시기, 디할로게노메틸렌디옥시기, 카르복실기, 저급 알콕시카르보닐기, 저급 알킬카르보닐옥시기, 니트로기, 저급 알킬아미노기, 저급 알킬카르보닐아미노기 및 아미노술포닐기로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기 중 1개 내지 3개로 치환될 수도 있고;
    상기 (a5), (a19) 내지 (a24) 및 (a31)에 기재된 각 기의 일부를 구성하는 헤테로아릴기는, 할로겐, 수산기, 저급 알킬기, 히드록시-저급 알킬기, 할로게노 저급 알킬기, 아릴기, 할로게노아릴기, 저급 알킬술파닐기, 아미노카르보닐기 및 카르복실기로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기 중 1개 내지 3개로 치환될 수도 있고;
    상기 (a33) 내지 (a38)에 기재된 각 기의 일부를 구성하는 포화 복소환은, 5 내지 7원의 질소 함유 포화 복소환기이거나, 상기 기에는 1개 내지 2개의 벤젠환이 축합될 수도 있고, 상기 환을 구성하는 질소 원자 위에 1개의 저급 알킬기 또는 저급 알킬카르보닐기를 가질 수도 있고, 상기 환을 구성하는 탄소 원자 위에 1개 또는 2개의 옥소기를 가질 수도 있고;
    Z2는 (b1) 수소 원자, (b2) 저급 알콕시카르보닐기, (b3) 아미노-저급 알킬카르보닐기, (b4) 저급 알케닐카르보닐기, (b5) 포화 복소환을 갖는 저급 알킬카르보닐기, (b6) 포화 복소환을 갖는 피페리디노 저급 알킬카르보닐기, (b7) 포화 복소환을 갖는 카르보닐기 또는 (b8) 저급 알킬술포닐기이고;
    여기서, 상기 (b3)에 기재된 각 기의 일부를 구성하는 아미노기는, 1개 또는 2개의 저급 알킬기로 치환될 수도 있고;
    상기 (b5) 내지 (b7)에 기재된 각 기의 일부를 구성하는 포화 복소환은, 5 내지 7원의 질소 함유 포화 복소환기이며, 상기 환을 구성하는 질소 원자 위에 1개의 저급 알킬기를 가질 수도 있으며;
    Z3는 (c1) 수산기, (c2) 저급 알콕시기, (c3) 아미노기, (c4) 아미노-저급 알킬아미노기, (c5) 피페라지노기, (c6) 아미노-저급 알킬피페라지노기, (c7) 아미노카르보닐-저급 알킬피페라지노기, (c8) 1,4-디아제판-1-일기, (c9) 아미노-저급 알킬-1,4-디아제판-1-일기, (c10) 피페리디노기, (c11) 아미노피페리디노기, (c12) 아미노-저급 알킬아미노피페리디노기, (c13) 아미노-저급 알킬피페리디노기, (c14) 피롤리디노기, (c15) 포화 복소환을 갖는 아미노기, (c16) 포화 복소환을 갖는 저급 알킬아미노기, (c17) 포화 복소환을 갖는 피페라지노기, (c18) 포화 복소환을 갖는 저급 알킬피페라지노기, (c19) 포화 복소환을 갖는 카르보닐-저급 알킬피페라지노기, (c20) 포화 복소환을 갖는 저급 알킬-1,4-디아제판-1-일기, (c21) 포화 복소환을 갖는 피페리디노기 또는 (c22) 포화 복소환을 갖는 저급 알킬모르폴리노기이고;
    여기서, 상기 (c3)의 아미노기, 및 (c4), (c6), (c7), (c9), (c11), (c12), (c13), (c15) 및 (c16)에 기재된 각 기의 일부를 구성하는 아미노기는, 저급 알킬기, 히드록시-저급 알킬기, 아릴기, 헤테로아릴기, 아릴-저급 알킬기, 알콕시아릴-저급 알킬기, 헤테로아릴-저급 알킬기 및 저급 알콕시카르보닐기로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기 중 1개 또는 2개로 치환될 수도 있고,
    상기 (c11)에 기재된 기의 일부를 구성하는 아미노기는, 1개의 아릴-저급 알킬카르보닐기로 치환될 수도 있고;
    상기 (c5)의 피페라지노기 및 (c8)의 1,4-디아제판-1-일기는, 상기 환의 4번 위치에 저급 알킬기, 히드록시-저급 알킬기, 저급 알콕시-저급 알킬기, 아릴기, 저급 알킬아릴기, 히드록시아릴기, 시아노아릴기, 할로게노아릴기, 아릴-저급 알킬기, 저급 알콕시아릴-저급 알킬기, 할로게노아릴옥시-저급 알킬기, 헤테로아릴기, 저급 알킬헤테로아릴기, 할로게노 저급 알킬헤테로아릴기, 시아노헤테로아릴기, 헤테로아릴-저급 알킬기, 저급 알콕시카르보닐기 및 저급 알킬카르보닐기로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기 중 어느 하나를 가질 수도 있고;
    상기 (c15) 내지 (c22)에 기재된 각 기의 일부를 구성하는 포화 복소환은, 5 내지 7원의 질소 함유 포화 복소환기이거나, 상기 기에는 1개 내지 2개의 벤젠환이 축합될 수도 있고, 상기 기는 환을 구성하는 질소 원자 위에 저급 알킬기, 아릴기, 시아노아릴기, 저급 알킬카르보닐기, 할로게노 저급 알킬아릴기 및 아릴-저급 알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기 중 어느 하나를 가질 수도 있고;
    상기 (c5)의 피페라지노기, (c10)의 피페리디노기, 및 (c15) 내지 (c22)에 기재된 각 기의 일부를 구성하는 포화 복소환은, 이들의 환을 구성하는 탄소 원자 위에 수산기, 옥소기, 저급 알킬기, 히드록시-저급 알킬기, 아릴기, 아릴-저급 알킬기, 아미노카르보닐기 및 저급 알킬아미노기로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기 중 어느 하나를 가질 수도 있고;
    여기서 사용된 상기 용어 "저급 알킬기"는 탄소수 1 내지 6의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알킬기를 의미하고;
    상기 용어 "저급 알콕시기" 및 "저급 알킬렌기"는 각각 탄소수 1 내지 6의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알콕시기 및 알킬렌기를 의미하고;
    상기 용어 "저급 알케닐기", 저급 알케닐렌기" 및 "저급 알키닐렌기"는 각각 탄소수 2 내지 6의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알케닐기, 알케닐렌기 및 알키닐렌기를 의미하고,
    상기 용어 "아릴기"는 페닐기 또는 나프틸기를 의미하고,
    상기 용어 "헤테로아릴기"는 질소, 산소 및 황으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일하거나 상이한 헤테로 원자를 1개 내지 3개 갖는 5 내지 6원의 단환식 방향족 복소환이거나, 또는 상기 단환식 방향족 복소환기에 아릴기가 축합된 방향족 복소환기를 의미한다.
  2. 제1항에 있어서, R3이
    Figure 112012052270104-pct00237
    를 나타내고,
    상기 기 (9)에서, R4는 저급 알킬렌기를 나타내고;
    Z3는 (c3) 아미노기, (c4) 아미노-저급 알킬아미노기, (c5) 피페라지노기, (c6) 아미노-저급 알킬피페라지노기, (c8) 1,4-디아제판-1-일기, (c10) 피페리디노기, (c11) 아미노피페리디노기, (c18) 포화 복소환을 갖는 저급 알킬피페라지노기, (c21) 포화 복소환을 갖는 피페리디노기 또는 (c22) 포화 복소환을 갖는 저급 알킬모르폴리노기이고;
    여기서, 상기 (c3)의 아미노기, 및 (c4), (c6) 및 (c11)에 기재된 각 기의 일부를 구성하는 아미노기는, 저급 알킬기, 히드록시-저급 알킬기, 페닐기 및 저급 알콕시카르보닐기로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기 중 1개 또는 2개로 치환될 수도 있고,
    상기 (c11)에 기재된 기의 일부를 구성하는 아미노기는, 1개의 아릴-저급 알킬카르보닐기로 치환될 수도 있고;
    상기 (c5)의 피페라지노기 및 (c8)의 1,4-디아제판-1-일기는, 상기 환의 4번 위치에 저급 알킬기, 히드록시-저급 알킬기, 저급 알콕시-저급 알킬기, 페닐기, 저급 알킬페닐기, 히드록시페닐기, 시아노페닐기, 할로게노페닐기, 페닐-저급 알킬기, 저급 알콕시페닐-저급 알킬기, 할로게노페녹시-저급 알킬기, 피리딜기, 저급 알킬피리딜기, 할로게노 저급 알킬피리딜기, 시아노피리딜기, 피리딜-저급 알킬기, 저급 알콕시카르보닐기 및 저급 알킬카르보닐기로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기 중 어느 하나를 가질 수도 있고;
    상기 (c18), (c21) 및 (c22)에 기재된 각 기의 일부를 구성하는 포화 복소환기는, 피롤리디닐, 피롤리디노, 피페리딜, 피페리디노, 피페라지닐, 피페라지노, 1,4-디아제판-1-일, 테트라히드로푸릴, 1,3-디옥솔라닐, 테트라히드로티에닐, 모르폴리닐, 모르폴리노 및 테트라히드로이미다졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 1가의 포화 복소환기일 수 있으며, 상기 기는 환을 구성하는 질소 원자 위에 저급 알킬기, 페닐기, 시아노페닐기, 저급 알킬카르보닐기, 할로게노 저급 알킬페닐기 및 페닐-저급 알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기 중 어느 하나를 가질 수도 있고;
    상기 (c5)의 피페라지노기, (c10)의 피페리디노기, 및 상기 (c18) 포화 복소환을 갖는 저급 알킬피페라지노기 및 (c22) 포화 복소환을 갖는 저급 알킬모르폴리노기에 기재된 각 기의 일부를 구성하는 포화 복소환기는, 이들의 환을 구성하는 탄소 원자 위에 수산기, 옥소기, 저급 알킬기, 히드록시-저급 알킬기, 페닐기, 페닐-저급 알킬기, 아미노카르보닐기 및 저급 알킬아미노기로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기 중 어느 하나를 가질 수도 있는 것인 4-아미노-5-시아노피리미딘 유도체 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  3. 제2항에 있어서, R3이
    Figure 112012052270104-pct00238
    를 나타내고,
    상기 기 (9)에서, R4는 저급 알킬렌기를 나타내고;
    Z3는 (c3) 1개 또는 2개의 저급 알킬기로 치환될 수도 있는 아미노기,
    (c4) 아미노-저급 알킬아미노기 (여기서 기의 일부를 구성하는 아미노기는 저급 알킬기 및 저급 알콕시카르보닐기로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기 중 1개 또는 2개로 치환될 수도 있음),
    (c5) 저급 알킬기 및 저급 알콕시카르보닐기로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기 중 어느 하나로 치환될 수도 있는 피페라지노기,
    (c6) 아미노-저급 알킬피페라지노기 (여기서 기의 일부를 구성하는 아미노기는 1개 또는 2개의 저급 알킬기로 치환될 수도 있음),
    (c8) 1개의 저급 알킬기로 치환될 수도 있는 1,4-디아제판-1-일기,
    (c10) 2-히드록시메틸피페리디노기,
    (c11) 아미노피페리디노기 (여기서 기의 일부를 구성하는 아미노기는 1개 또는 2개의 저급 알킬기로 치환될 수도 있음),
    (c18) 피롤리디닐, 피롤리디노, 피페리딜, 피페리디노, 모르폴리닐 및 모르폴리노로 이루어진 군으로부터 선택되는 포화 복소환을 갖는 저급 알킬피페라지노기 (여기서 포화 복소환을 구성하는 질소 원자 위에 저급 알킬기를 가질 수도 있음),
    (c21) 4-(1-피페리딜)피페리디노기, 또는
    (c22) 피페리딜, 피페리디노, 피페라지닐 및 피페라지노로 이루어진 군으로부터 선택되는 포화 복소환을 갖는 저급 알킬모르폴리노기 (여기서 포화 복소환을 구성하는 질소 원자 위에 저급 알킬기를 가질 수도 있음)인 4-아미노-5-시아노피리미딘 유도체 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  4. 제3항에 있어서, R1이 수소 원자 또는 저급 알킬카르보닐기를 나타내고;
    R2가 메틸렌기를 나타내고;
    R3이
    Figure 112010027256377-pct00239
    를 나타내고,
    상기 기 (9)에서, R4는 저급 알킬렌기를 나타내고;
    Z3는 (c3) 1개 또는 2개의 저급 알킬기로 치환될 수도 있는 아미노기,
    (c4) 아미노-저급 알킬아미노기 (여기서 기의 일부를 구성하는 아미노기는 저급 알킬기 및 저급 알콕시카르보닐기로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기 중 1개 또는 2개로 치환될 수도 있음),
    (c5) 저급 알킬기 및 저급 알콕시카르보닐기로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기 중 어느 하나로 치환될 수도 있는 피페라지노기,
    (c6) 아미노-저급 알킬피페라지노기 (여기서 기의 일부를 구성하는 아미노기는 1개 또는 2개의 저급 알킬기로 치환될 수도 있음),
    (c8) 1개의 저급 알킬기로 치환될 수도 있는 1,4-디아제판-1-일기,
    (c10) 2-히드록시메틸피페리디노기,
    (c11) 아미노피페리디노기 (여기서 기의 일부를 구성하는 아미노기는 1개 또는 2개의 저급 알킬기로 치환될 수도 있음),
    (c18) 피롤리디노-저급 알킬피페라지노기, 피페리딜-저급 알킬피페라지노기 (여기서 피페리딘환을 구성하는 질소 원자 위에 저급 알킬기를 가질 수도 있음), 또는 모르폴리노-저급 알킬피페라지노기,
    (c21) 4-(1-피페리딜)피페리디노기, 또는
    (c22) 피페리디노-저급 알킬모르폴리노기 또는 피페라지노-저급 알킬모르폴리노기 (여기서 모르폴리노환을 구성하는 질소 원자 위에 저급 알킬기를 가질 수도 있음)인 4-아미노-5-시아노피리미딘 유도체 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  5. 제1항에 있어서, 하기 화합물 1) 내지 15)로 이루어진 군으로부터 선택되는 4-아미노-5-시아노피리미딘 유도체 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
    1) N-[4-(6-아미노-5-시아노-2-[6-[3-(4-메틸피페라진-1-일)-3-옥소프로필]피리딘-2-일메틸술파닐]피리미딘-4-일)페닐]아세트아미드,
    2) 3-[6-[4-(4-아세틸아미노페닐)-6-아미노-5-시아노피리미딘-2-일술파닐메틸]피리딘-2-일]-N-2-(디메틸아미노에틸)프로피온아미드,
    3) 3-[6-[4-(4-아세틸아미노페닐)-6-아미노-5-시아노피리미딘-2-일술파닐메틸]피리딘-2-일]-N-(2-디메틸아미노에틸)-N-메틸프로피온아미드,
    4) 3-[6-[4-(4-아세틸아미노페닐)-6-아미노-5-시아노피리미딘-2-일술파닐메틸]피리딘-2-일]-N-(2-디메틸아미노프로필)-N-메틸프로피온아미드,
    5) 3-[6-[4-(4-아세틸아미노페닐)-6-아미노-5-시아노피리미딘-2-일술파닐메틸]피리딘-2-일]-N-(2-메틸피페리딘-1-일에틸)프로피온아미드,
    6) 3-[6-[4-(4-아세틸아미노페닐)-6-아미노-5-시아노피리미딘-2-일술파닐메틸]피리딘-2-일]-N-(2-디에틸아미노에틸)프로피온아미드,
    7) 3-[6-[4-(4-아세틸아미노페닐)-6-아미노-5-시아노피리미딘-2-일술파닐메틸]피리딘-2-일]-N-메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)프로피온아미드,
    8) N-(4-[6-아미노-2-[6-(3-[1,4']비피페리디닐-1'-일-3-옥소프로필)피리딘-2-일메틸술파닐]-5-시아노피리미딘-4-일]페닐)아세트아미드,
    9) N-[4-(6-아미노-5-시아노-2-[6-[3-옥소-3-(2-피페리딘-1-일메틸모르폴린-4-일)프로필]피리딘-2-일메틸술파닐]피리미딘-4-일)페닐]아세트아미드,
    10) N-[4-[6-아미노-5-시아노-2-(6-[3-[2-(4-에틸피페라진-1-일메틸)모르폴린-4-일]-3-옥소프로필]피리딘-2-일메틸술파닐)피리미딘-4-일]페닐]아세트아미드,
    11) N-[4-[6-아미노-5-시아노-2-(6-[3-[4-(2-디이소프로필아미노에틸)피페라진-1-일]-3-옥소프로필]피리딘-2-일메틸술파닐)피리미딘-4-일]페닐]아세트아미드,
    12) N-[4-[6-아미노-5-시아노-2-(6-[3-옥소-3-[4-(2-피롤리딘-1-일에틸)피페라진-1-일]프로필]피리딘-2-일메틸술파닐)피리미딘-4-일]페닐]아세트아미드,
    13) N-[4-[6-아미노-5-시아노-2-(6-[3-[4-(2-모르폴린-4-일에틸)피페라진-1-일]-3-옥소프로필]피리딘-2-일메틸술파닐)피리미딘-4-일]페닐]아세트아미드,
    14) N-[4-[6-아미노-5-시아노-2-(6-[3-[4-(2-디에틸아미노에틸)피페라진-1-일]-3-옥소프로필]피리딘-2-일메틸술파닐)피리미딘-4-일]페닐]아세트아미드, 및
    15) N-[4-(6-아미노-5-시아노-2-[6-[3-(4-메틸-[1,4]디아제판-1-일)-3-옥소프로필]피리딘-2-일메틸술파닐]피리미딘-4-일)페닐]아세트아미드
  6. 하기 화합물 1) 내지 3)로 이루어진 군으로부터 선택되는 4-아미노-5-시아노피리미딘 유도체 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
    1) 3-[6-[4-(4-아세틸아미노페닐)-6-아미노-5-시아노피리미딘-2-일술파닐메틸]피리딘-2-일]-N-(피페리딘-1-일에틸)프로피온아미드,
    2) 3-[6-[4-(4-아세틸아미노페닐)-6-아미노-5-시아노피리미딘-2-일술파닐메틸]피리딘-2-일]-N-메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)프로피온아미드, 및
    3) 3-[6-[4-(4-아세틸아미노페닐)-6-아미노-5-시아노피리미딘-2-일술파닐메틸]피리딘-2-일]-N-(4-메틸피페라진-1-일)프로피온아미드
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 기재된 4-아미노-5-시아노피리미딘 유도체 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 활성 성분으로서 함유하는, 항고혈압제, 심장 또는 뇌의 허혈성 질환의 치료 예방제, 및 항동맥 경화증제 중에서 선택되는 치료제인 의약 조성물.
  8. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 기재된 4-아미노-5-시아노피리미딘 유도체 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 활성 성분으로서 함유하는 안압 강하제.
  9. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 기재된 4-아미노-5-시아노피리미딘 유도체 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 활성 성분으로서 함유하는 고안압증 또는 녹내장 치료제.
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