WO2021075477A1 - 運動神経細胞変性阻害剤 - Google Patents

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carboxamide
phenyl
methoxyphenyl
pyridin
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治久 井上
恵子 今村
剛史 仁木
剛司 日置
昌志 豊福
伏見　真
孝信 黒板
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国立大学法人京都大学
武田薬品工業株式会社
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    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies

Definitions

  • the present invention has a motor neuron degeneration inhibitory effect and has a motor neuron disease (eg, amyotrophic lateral sclerosis, progressive bulbar palsy, progressive muscular atrophy, primary lateral sclerosis). , Progressive pseudobulbar palsy, spinal muscular atrophy, Parkinson's disease, Lewy body dementias, multiple system atrophy) and the like containing compounds (pharmaceuticals, pharmaceutical compositions) that are useful for the treatment.
  • a motor neuron disease eg, amyotrophic lateral sclerosis, progressive bulbar palsy, progressive muscular atrophy, primary lateral sclerosis.
  • Progressive pseudobulbar palsy spinal muscular atrophy
  • Parkinson's disease Lewy body dementias, multiple system atrophy
  • Neurodegenerative diseases are diseases caused by the degeneration of specific nerve cells. Degenerated nerve cells eventually become dysfunctional, eventually leading to cell death. The degeneration, dysfunction, and cell death gradually spread to surrounding nerve cells, and when the proportion of dysfunctional neurons as a whole exceeds a certain threshold, onset occurs, and the pathological condition progresses as the proportion increases. (For example, Non-Patent Documents 1 and 2). Therefore, it is considered that if the initial change of nerve cell degeneration can be effectively suppressed, the subsequent dysfunction is also suppressed and the progression of the pathological condition can be effectively prevented (for example, Non-Patent Documents 3, 4 and 5). ).
  • Non-Patent Documents 6 and 7 have been used for the purpose of obtaining therapeutic drug candidates for neurodegenerative diseases.
  • iPS cells induced pluripotent stem cells
  • Patent Document 4 On the other hand, the following compounds are known in Patent Documents 4 to 8. (1) Patent Document 4
  • An object of the present invention is to include a compound having an inhibitory effect on motor nerve cell degeneration, and a motor neuron disease (eg, amyotrophic lateral sclerosis, progressive bulbar palsy, progressive muscular atrophy, primary lateral sclerosis, etc.).
  • a motor neuron disease eg, amyotrophic lateral sclerosis, progressive bulbar palsy, progressive muscular atrophy, primary lateral sclerosis, etc.
  • agents pharmaceuticalals, pharmaceutical compositions
  • motor neuron diseases eg, amyotrophic lateral sclerosis, progressive spheres.
  • motor neuron diseases eg, amyotrophic lateral sclerosis, progressive spheres.
  • motor neuron diseases eg, amyotrophic lateral sclerosis, progressive spheres.
  • the present invention is as follows. [1] N- [3-( ⁇ 2-[(cyclopropanecarbonyl) amino] imidazole [1,2-b] pyridazine-6-yl ⁇ oxy) phenyl] cyclohexanecarboxamide, 4-[(2-Chlorophenoxy) methyl] -N- ⁇ 1-[(2-fluorophenyl) methyl] -1H-pyrazole-4-yl ⁇ pyridin-2-carboxamide, N- [1- (4-fluorobutyl) -1H-pyrazole-4-yl] -4-[(2-fluorophenoxy) methyl] pyridine-2-carboxamide, 1- (3-Chlorophenyl) -N- [4- (diethylcarbamoyl) phenyl] -2-methyl-1H-benzimidazole-6-carboxamide, 3-ethoxy-6-ethyl-N- [1- (hydroxyacetyl)
  • the present invention contains a compound having an excellent inhibitory effect on motor neuron degeneration, and includes motor neuron diseases (eg, amyotrophic lateral sclerosis, progressive bulbar palsy, progressive muscular atrophy, primary lateral sclerosis).
  • motor neuron diseases eg, amyotrophic lateral sclerosis, progressive bulbar palsy, progressive muscular atrophy, primary lateral sclerosis.
  • agent pharmaceutical, pharmaceutical composition
  • the agent of the present invention contains the following compounds: N- [3-( ⁇ 2-[(cyclopropanecarbonyl) amino] imidazole [1,2-b] pyridazine-6-yl ⁇ oxy) phenyl] cyclohexanecarboxamide (Example No.
  • a pharmacologically acceptable salt is preferable, and examples of such a salt include a salt with an inorganic base, a salt with an organic base, and a salt with an inorganic acid. Examples thereof include salts with organic acids, salts with basic amino acids, and salts with acidic amino acids.
  • salts with inorganic bases include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt; aluminum salt; ammonium salt and the like.
  • salts with organic bases include trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, tromethamine [tris (hydroxymethyl) methylamine], tert-butylamine, cyclohexylamine, benzylamine, Examples thereof include salts with dicyclohexylamine, N, N-dibenzylethylenediamine and the like.
  • salts with inorganic acids include salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid and the like.
  • salts with organic acids are formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, phthalic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, malic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid. , P-Toluenesulfonic acid and the like.
  • salts with basic amino acids include salts with arginine, lysine, ornithine and the like.
  • salts with salts with acidic amino acids include salts with aspartic acid, glutamic acid and the like.
  • the compound used in the present invention When the compound used in the present invention is obtained as a free compound, it can be converted into a target salt by a method known per se. Alternatively, when the compound used in the present invention is obtained as a salt, it can be converted into a free form or another kind of salt of interest by a method known per se.
  • the term "nerve cell degeneration” as used herein refers to a morphological abnormality of a nerve cell, specifically: neurite retraction, neurite fragmentation, neurite disappearance, cell body atrophy, It refers to the occurrence of any one or more abnormalities of cell body fragmentation and cell body disappearance.
  • the motor nerve cell degeneration means that the degeneration occurs in the motor nerve cells.
  • the motor neurons include both upper motor neurons and lower motor neurons.
  • the motor neurons in the present specification also include motor neurons whose differentiation is induced from pluripotent stem cells.
  • Motor neuronal degeneration can be detected by morphological observation.
  • morphological observation is controlled by cells expressing marker genes of motor neurons (eg, HB9, ChAT, etc.) and promoters of the marker genes by performing immunostaining or the like using a method known to those skilled in the art.
  • a reporter gene or a neuron marker gene eg, ⁇ -III tubulin, NCAM, MAP2, etc.
  • the length and presence or absence of fragmentation of the neurite, or the number and size of cell bodies may be done by measuring.
  • a cell image analyzer eg, IN Cell Analyzer (manufactured by GE Healthcare), Opera Phenix (manufactured by PerkinElmer), etc.
  • the neurite length and the size of the cell body may be measured as an area on the image of the neurite or the cell body.
  • motor nerve cell degeneration may be evaluated using cell death as an index. In the cell model of motor neuron disease, cell death occurs after neurodegeneration, so the proportion of cells that have reached cell death can be evaluated as the neuron degeneration rate. Further, the proportion of motor nerve cells leading to cell death may be calculated as the reciprocal of the number of surviving motor nerve cells.
  • inhibiting motor nerve cell degeneration refers to inhibition of degeneration of motor nerve cells, and specifically, neurite retraction, neurite fragmentation, neurite disappearance, and cell body. It means that any one or more abnormalities of atrophy, fragmentation of cell body, and disappearance of cell body are alleviated. Furthermore, as the final phenotype of alleviation of these abnormalities, an increase in the number of surviving motor neurons can be evaluated as an index.
  • the "motor nerve cell degeneration inhibitory effect" of the agent of the present invention may be a direct effect targeting motor nerve cells or an indirect effect targeting other cells. ..
  • 10%, 20%, and 30 abnormalities of any one or more of neurite retraction, neurite fragmentation, cell body atrophy, and cell body fragmentation are compared with control motor neurons.
  • %, 40%, 50% or more it may be judged that motor nerve cell degeneration is suppressed.
  • the cell degeneration inhibition rate of motor neurons by a certain compound may be calculated using the following formula.
  • Motor nerve cell degeneration inhibitory activity of test compound ((XC) / (TC)) x100
  • X Number of motor neurons in the test compound group y days after the start of culture
  • C Number of motor neurons in the DMSO group y days after the start of culture
  • T Number of motor neurons in the DMSO group y days after the start of culture
  • x is the target In any day prior to spontaneous cell death in, y is selected from any day in which spontaneous cell death occurs in the subject.
  • the agent containing the compound is a mammal (for example, mouse, rat, hamster, rabbit, cat, dog, cow, sheep, monkey, human). Etc.), it can be used as a prophylactic or therapeutic agent for motor neuron diseases.
  • Motor neuron diseases include amyotrophic lateral sclerosis, progressive bulbar palsy, progressive muscular atrophy, primary lateral sclerosis, progressive pseudobulbar palsy, spinal muscular atrophy, Parkinson's disease, and Lewy body dementias. Examples include dementia and multiple system atrophy.
  • the prophylactic or therapeutic agent can be used for the disease regardless of whether it is sporadic or familial. In this specification, the disease may be referred to as "motor neuron disease”.
  • the compounds used in the present invention also include, for example, (1) Mental illness [eg, depression, major depression, bipolar depression, dysthymia, emotional disorders (seasonal emotional disorders, etc.), recurrent depression, postpartum depression, stress disorders, depressive symptoms, Manicure, anxiety, general anxiety disorder, anxiety syndrome, panic disorder, fear, social fear, social anxiety disorder, compulsive disorder, post-traumatic stress syndrome, post-traumatic stress disorder, Tourette syndrome, Autism, Vulnerable X Syndrome, Let Syndrome, Adaptation Disorder, Bipolar Disorder, Neurology, schizophrenia (eg, Positive Symptoms, Negative Symptoms, Cognitive Dysfunction), Chronic Fatigue Syndrome, Anxiety, Obstructive Disorder Crisis disorder, epilepsy, anxiety disorder, anxiety symptoms, unpleasant mental state, emotional abnormalities, emotional circulation, nervousness, fainting, indulgence, decreased libido, attention deficit hyperactivity disorder (ADHD), psychotic major depression, Refractory major depression, treatment-resistant depression, depressive disorder, catalopathy, deflowering schizophrenia, delusional schizophrenia], (2)
  • Pain [eg, inflammatory pain, cancerous pain, neuropathic pain, acute pain, pain due to peripheral neuropathy, central pain, fibromyalgia, vascular obstructive pain in sickle erythema ( vassooclusive painful crises in sickle cell disease), spastic or pain mediated by multiple sclerosis, functional chest pain, complex local pain syndrome, etc.], (8) Lysosomal storage disease [eg, Gaucher's disease, Krabbe disease, Niemann-Pick syndrome], It is expected to be useful as a preventive or therapeutic agent for diseases such as.
  • the compounds used in the present invention have excellent pharmacokinetics (eg, blood drug half-life, intracerebral transferability, metabolic stability) and low toxicity (eg, acute toxicity, chronic toxicity, genetic toxicity, reproductive toxicity, cardiotoxicity).
  • Mammalian (eg, human) as a pharmaceutical composition (eg, human) as a pharmaceutical composition as it is, or as a pharmaceutical composition mixed with a pharmaceutically acceptable carrier, etc., in terms of toxicity, drug interaction, carcinogenicity, etc. , Monkeys, cows, horses, pigs, mice, rats, hamsters, rabbits, cats, dogs, sheep, goats, etc.) can be safely administered orally or parenterally.
  • Parental includes intravenous, intramuscular, subcutaneous, organ, intranasal, intradermal, eye drops, intracerebral, rectal, vaginal, intraperitoneal, intratumor, proximal tumor, etc. Includes direct lesion administration.
  • the dose of the compound used in the present invention varies depending on the administration route, symptoms, etc., but for example, when orally administered to a patient with amyotrophic lateral sclerosis (adult, body weight 40 to 80 kg, for example 60 kg), for example, 1 It is 0.001 to 1000 mg / kg body weight per day, preferably 0.01 to 100 mg / kg body weight per day, and more preferably 0.1 to 10 mg / kg body weight per day. This amount can be administered once to three times a day.
  • the agent of the present invention uses a compound used in the present invention alone or pharmaceutically as a compound used in the present invention according to a method known per se as a method for producing a pharmaceutical preparation (eg, a method described in the Japanese Pharmacopoeia, etc.). It can be used as a pharmaceutical composition mixed with an acceptable carrier.
  • the agent (pharmaceutical, pharmaceutical composition) of the present invention includes, for example, tablets (including sugar-coated tablets, film-coated tablets, sublingual tablets, orally disintegrating tablets, buccal tablets, etc.), suppositories, powders, granules, capsules (soft capsules).
  • Agents including microcapsules), troches, syrups, solutions, emulsions, suspensions, release controlled formulations (eg, fast-release formulations, sustained-release formulations, sustained-release microcapsules), aerosols, Film preparations (eg, orally disintegrating film, oral mucosal patch film), injections (eg, subcutaneous injections, intravenous injections, intramuscular injections, intraperitoneal injections), drip, transdermal absorbable preparations, Oral or parenteral (eg, ointment, lotion, patch, suppository (eg, anal suppository, vaginal suppository), pellet, nasal, pulmonary (inhalant), eye drops, etc.) , Intravenous, intramuscular, subcutaneous, organ, nasal cavity, intradermal, instillation, intracerebral, rectal, intravaginal, intraperitoneal, lesion, etc.) can be safely administered.
  • Film preparations eg, orally disintegrating film, oral mucos
  • various organic or inorganic carriers commonly used as a starting material are used.
  • excipients for example, in solid preparations, excipients, lubricants, binders, disintegrants, etc. are used, and in liquid preparations, solvents, solubilizers, suspending agents, isotonic agents, buffers, and A soothing agent or the like is used.
  • preparation additives such as preservatives, antioxidants, colorants, and sweeteners can also be used.
  • the excipient include lactose, sucrose, D-mannitol, starch, cornstarch, crystalline cellulose, light anhydrous silicic acid and the like.
  • Examples of the lubricant include magnesium stearate, calcium stearate, talc, colloidal silica and the like.
  • Examples of the binder include crystalline cellulose, sucrose, D-mannitol, dextrin, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, polyvinylpyrrolidone, starch, sucrose, gelatin, methyl cellulose, sodium carboxymethyl cellulose and the like.
  • Examples of the disintegrant include starch, carboxymethyl cellulose, calcium carboxymethyl cellulose, sodium carboxymethyl starch, L-hydroxypropyl cellulose and the like.
  • Examples of the solvent include water for injection, alcohol, propylene glycol, macrogol, sesame oil, corn oil, olive oil and the like.
  • solubilizing agent examples include polyethylene glycol, propylene glycol, D-mannitol, benzyl benzoate, ethanol, trisaminomethane, cholesterol, triethanolamine, sodium carbonate, sodium citrate and the like.
  • suspending agent examples include surfactants such as stearyltriethanolamine, sodium lauryl sulfate, laurylaminopropionic acid, lecithin, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, and glycerin monostearate; for example, polyvinyl alcohol and polyvinylpyrrolidone.
  • Hydrophilic polymers such as sodium carboxymethyl cellulose, methyl cellulose, hydroxymethyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose and the like.
  • the tonicity agent include glucose, D-sorbitol, sodium chloride, glycerin, D-mannitol and the like.
  • the buffer include a buffer solution such as phosphate, acetate, carbonate, and citrate.
  • the soothing agent include benzyl alcohol and the like.
  • the preservative include paraoxybenzoic acid esters, chlorobutanol, benzyl alcohol, phenylethyl alcohol, dehydroacetic acid, sorbic acid and the like.
  • the antioxidant include sulfites, ascorbic acid, ⁇ -tocopherol and the like.
  • the pharmaceutical composition varies depending on the dosage form, administration method, carrier, etc., but the compound used in the present invention is usually 0.01 to 100% (w / w), preferably 0.1, based on the total amount of the preparation. By adding at a ratio of ⁇ 95% (w / w), it can be produced according to a conventional method.
  • the compound used in the present invention may be used alone as an agent (pharmaceutical or pharmaceutical composition), or may be used in combination of two or more. Unless otherwise specified in the present specification, the "compound used in the present invention” also includes a combination of a plurality of types of compounds. The compound used in the present invention may be used in combination with another active ingredient (hereinafter, abbreviated as a concomitant drug).
  • a concomitant drug another active ingredient
  • concomitant drug examples include the following. Benzodiazepine (chlordiazepoxide, diazepam, potassium chlorazebate, lorazepam, clonazepam, alprazolam, etc.), L-type calcium channel blocker (pregabalin, etc.), tricyclic or tetracyclic antidepressants (imipramine hydrochloride, amitriptiline hydrochloride, decipramine hydrochloride, etc.) Chromipramine hydrochloride, etc.), Selective serotonin reuptake inhibitor (fluboxamine maleate, floxetine hydrochloride, citaloplum bromide, celtralin hydrochloride, paroxetine hydrochloride, escitaloplum oxalate, etc.), serotonin-noradrenaline reuptake inhibitor (benrafaxin hydrochloride, hydrochloric acid, etc.) Duroxetin, desvenra
  • Fibrate clofibrate, etc.
  • Squalene synthesis inhibitor therapeutic drug for abnormal behavior or inhibitor of wandering habit due to dementia (sedative, anti-anxiety drug, etc.), apoptosis inhibitor, anti-obesity drug, sugar Urine disease drug, hypertension drug, hypotension drug, rheumatism drug (DMARD), anticancer drug, parathyroid drug (PTH), calcium receptor antagonist, sex hormone or its derivative (progesterone, estradiol, estradiol benzoate) Etc.), Neurodifferentiation promoters, Neuroregeneration promoters, Non-steroidal anti-inflammatory drugs (Meroxycam, Tenoxicam, Indomethacin, Ibuprofen, Celecoxib, Lofecoxyb, Aspirin, etc.), Steroids (Dexametazone, Cortisone acetate, etc.), Anti-cytocytotic drugs (TNF) Inhibitors, MAP kines inhibitors, etc.), antibody drugs, nucleic acid
  • the compound used in the present invention By combining the compound used in the present invention with a concomitant drug (1) The dose can be reduced as compared with the case where the compound or concomitant drug used in the present invention is administered alone.
  • a drug to be used in combination with the compound used in the present invention can be selected according to the patient's symptoms (mild, severe, etc.).
  • the treatment period can be set longer by selecting a concomitant drug having a different mechanism of action from the compound used in the present invention.
  • the therapeutic effect By selecting a concomitant drug having a different mechanism of action from the compound used in the present invention, the therapeutic effect can be sustained.
  • excellent effects such as a synergistic effect can be obtained.
  • the concomitant drug of the present invention the combined use of the compound used in the present invention and the concomitant drug is referred to as "the concomitant drug of the present invention".
  • the administration time of the compound used in the present invention and the concomitant drug is not limited, and the compound used in the present invention or the pharmaceutical composition thereof and the concomitant drug or the pharmaceutical composition thereof are administered. It may be administered to the subject at the same time, or may be administered at different times.
  • the dose of the concomitant drug may be based on the clinically used dose, and can be appropriately selected depending on the administration target, administration route, disease, combination and the like.
  • the administration form of the concomitant drug of the present invention is not particularly limited, and it is sufficient that the compound used in the present invention and the concomitant drug are combined at the time of administration.
  • Such an administration form includes, for example, (1) Administration of a single preparation obtained by simultaneously formulating a compound used in the present invention and a concomitant drug. (2) Simultaneous administration of two preparations obtained by separately formulating the compound used in the present invention and the concomitant drug by the same route of administration. (3) Administration of two preparations obtained by separately formulating the compound used in the present invention and the concomitant drug in the same route of administration with a time lag.
  • the concomitant drug of the present invention is less toxic and, for example, a pharmaceutical composition, eg, a tablet, in which the compound used in the present invention or (and) the concomitant drug is mixed with a pharmaceutically acceptable carrier according to a known method Oral or parenteral (eg, topical, rectal, etc.) as sugar-coated tablets, including film-coated tablets, powders, granules, capsules, (including soft capsules), solutions, injections, suppositories, sustained-release agents, etc. It can be safely administered (intravenous administration, etc.). Injections can be administered intravenously, intramuscularly, subcutaneously or intraorganly or directly to the lesion.
  • a pharmaceutically acceptable carrier that may be used in the production of the concomitant drug of the present invention include the same as described above.
  • the compounding ratio of the compound used in the present invention and the concomitant drug in the concomitant drug of the present invention can be appropriately selected depending on the administration target, administration route, disease and the like.
  • the content of the compound used in the present invention in the concomitant drug of the present invention varies depending on the form of the preparation, but is usually about 0.01 to 100% by weight, preferably about 0.1 to 50% by weight based on the whole preparation. By weight%, more preferably about 0.5 to 20% by weight.
  • the content of the concomitant drug in the concomitant drug of the present invention varies depending on the form of the preparation, but is usually about 0.01 to 100% by weight, preferably about 0.1 to 50% by weight, more preferably about the whole preparation. It is about 0.5 to 20% by weight.
  • the elution in the column chromatography of the example was carried out under observation by TLC (Thin Layer Chromatography, thin layer chromatography).
  • TLC Thin Layer Chromatography, thin layer chromatography
  • 60 F 254 manufactured by Merck & Co., Inc. was used as the TLC plate, and the solvent used as the elution solvent in the column chromatography was used as the developing solvent.
  • a UV detector was used for detection.
  • silica gel column chromatography when NH was described, aminopropylsilane-bonded silica gel was used. Unless otherwise specified, any of the following was adopted as the effluent solvent system used for purifying the compound in the preparative HPLC (High Performance Liquid Chromatography) of the examples.
  • This compound can be produced by combining methods known per se. Commercial products are also available from ChemDiv.
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  • This compound can be produced by combining methods known per se. Commercially available products are also available from Alfa Chemistry.
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  • Commercially available products are also available from MEDCHEM.
  • ALS is a typical motor neuron disease caused by motor neuron degeneration, many of which are sporadic. Therefore, among the iPS cell clones described in Non-Patent Document 9, the effect of the compound used in the present invention was examined using the clone ALS10 (SALS) established from a sporadic ALS patient. Specifically, we analyzed the degeneration-suppressing effect on sporadic ALS cell models using the stable line of ALS10 (SALS) into which tetracycline-induced Lhx3, Ngn2, and Isl1 genes were introduced (hereinafter simply referred to as ALS10 cells). did.
  • SALS stable line of ALS10
  • ALS10 cells are an ALS cell model that rapidly differentiates into motor neurons (within about 7 days) by adding tetracycline or a derivative thereof to the medium, and spontaneously induces degeneration after differentiation (non-patent literature). 9). Therefore, in ALS10 cells, remarkable neurodegeneration and cell death are observed from about 7 to 14 days after the induction of differentiation into motor neurons (that is, the induction of expression of the Lhx3, Ngn2, and Isl1 genes). 9).
  • ALS10 cells were prepared on feeder cells (mitomycin-treated SNL cells) with Prime ES Cell medium (ReproCell, RCHEMD001A), 4 ng / ml hbFGF (Wako, 060-04543), 50 ⁇ g / ml G418 (Nacalai, 09380-86). ), Penicillin-Streptomycin (Thermo Fisher Scientific, 15140-122) was cultured using an iPS cell maintenance medium. The method for seeding ALS10 cells on the assay plate is as follows.
  • DMEM / F-12 (1: 1) (Thermo Fisher Scientific, 11330-057), N2 supplement (Thermo Fisher Scientific, 17502-048), Penicillin-Streptomycin (Thermo Fisher Scientific, 15140-122), 10 ng / ml recombinant Human BDNF (PeproTech, 450-02), 10 ng / ml recombinant human GDNF (PeproTech, 450-10), 10 ng / ml recombinant human NT-3 (PeproTech, 450-03), 1 ⁇ M Retinoic acid (Sigma, R2625) , 1 ⁇ g / ml Doxycycline (Clontech, 631311), 1 ⁇ M SAG (Enzo life sciences, ALX-270-426-M001), 10 ⁇ M Y-27632 (Wako, 253-00513) diluted 20-fold Matrigel using assay medium After that, a 384-well plate was coated. Next, after
  • the counting method of motor neurons differentiated from ALS10 cells is as follows. ALS10 cells seeded on an assay plate according to the method described in the previous section were cultured 4 days after seeding by adding an assay medium containing no Y-27632 until 6 days after seeding, fixed with PFA (Wako, 163-20145), and ⁇ III. -Immunostaining with tubulin was performed. After cell fixation, membrane permeation treatment, and blocking, a primary antibody solution diluted 10,000 times with anti- ⁇ III-tubulin antibody (R & D, MAB1195) was added, and the mixture was allowed to stand at 4 ° C. for 16 hours.
  • FIG. 1 shows a typical image acquired by Opera.
  • the method for detecting the activity of the test compound is as follows. From 6 to 14 days after the start of culturing, the cells were cultured in an assay medium (without Retinoic Acid, Doxycycline, SAG, Y-27632) containing a predetermined concentration of the test compound, and the cells were cultivated 6 days and 14 days after the start of culturing. On the other hand, immunostaining was performed according to the method described in the previous section, and the number of surviving motor neurons ( ⁇ III-tubulin positive cells) was counted.
  • the number of cells that were ⁇ III-tubulin positive after 14 days because most of the motor neurons that started degeneration had a marked atrophy or fragmentation of the cell body by 14 days More specifically, the number of surviving motor neurons can be evaluated by measuring the number of cell bodies.
  • As a negative control cells cultured in an assay medium supplemented with DMSO instead of the test substance were used.
  • the degree to which the test compound suppresses the decrease in the number of motor neurons in the negative control is defined as the motor nerve cell degeneration inhibitory activity of the test compound, which was calculated by the following formula.
  • Motor nerve cell degeneration inhibitory activity of test compound ((XC) / (TC)) x100
  • X Number of motor neurons in the test compound group 14 days after the start of culture
  • C Number of motor neurons in the DMSO group 14 days after the start of culture
  • T Number of motor neurons in the DMSO group 6 days after the start of culture
  • Table 1 below shows the test. The activity value at a compound concentration of 3 ⁇ mol / l is shown.
  • the motor nerve cell degeneration inhibition rate was 40% or more in any of the test compounds of Examples 1 to 14, and the spontaneous cell death of ASL10 cells was remarkably suppressed. Understand. Therefore, it was shown that these compounds can be used as excellent motor neuronal degeneration inhibitors for ALS, especially sporadic ALS.
  • the test compound of Example 10 resulted in a motor nerve cell degeneration suppression rate exceeding 100%, and the reason for this is that exercise is still present at the time when the addition of the test compound is started (6 days after the start of differentiation induction). This is probably because some of them were in the process of being differentiated into nerve cells.
  • Test Example 2 5-10% of ALS is hereditary familial. Therefore, among the iPS cell clones described in Non-Patent Document 9, the effect of the compound used in the present invention was examined using the clone ALS1 established from a familial ALS patient having the SOD1 gene mutation L144FVX. Specifically, the denaturation-suppressing effect on the familial ALS cell model was analyzed using the stable line of ALS1 into which the tetracycline-induced Lhx3, Ngn2, and Isl1 genes were introduced (hereinafter, simply referred to as ALS1 cells).
  • ALS1 cells are an ALS cell model that rapidly differentiates into motor neurons (within about 7 days) by adding tetracycline or a derivative thereof to the medium, and spontaneously induces degeneration after differentiation (non-patent literature). 9). Therefore, in ALS1 cells, remarkable neurodegeneration and cell death are observed from about 7 to 14 days after the induction of differentiation into motor neurons (that is, the induction of expression of the Lhx3, Ngn2, and Isl1 genes). 9). ALS1 cells were seeded on the assay plate in the same manner as in Test Example 1.
  • an assay medium containing no Y-27632 was added and cultured until 7 days after sowing, fixed with PFA (Wako, 163-20145), immunostained in the same manner as in Test Example 1, and exercised. Nerve cells were counted. Most of the ⁇ III-tubulin-positive cells obtained by this method (that is, induction of differentiation by inducing expression of Lhx3, Ngn2, and Isl1 genes) are motor neurons.
  • the method for detecting the activity of the test compound is as follows. From 7 days to 14 days after the start of culturing, cells were cultured in an assay medium (without Retinoic Acid, Doxycycline, SAG, Y-27632) containing a predetermined concentration of the test compound, immunostained according to the method described in the previous section, and survived. The number of motor neurons ( ⁇ III-tubulin-positive cells) was counted. Among motor neurons differentiated from ALS1 cells, the number of cells that were ⁇ III-tubulin positive after 14 days because most of the motor neurons that started degeneration had marked atrophy or fragmentation of the cell body by 14 days ( More specifically, the number of surviving motor neurons can be evaluated by measuring the number of cell bodies).
  • motor nerve cell degeneration inhibitory activity of test compound ((XC) / (TC)) x100
  • X Number of motor neurons in the test compound group 14 days after the start of culture
  • C Number of motor neurons in the DMSO group 14 days after the start of culture
  • T Number of motor neurons in the DMSO group 7 days after the start of culture
  • Table 2 shows the test. The activity value at a compound concentration of 3 ⁇ mol / l is shown.
  • Formulation Example A drug containing the compound of the present invention as an active ingredient can be produced, for example, by the following formulation.
  • 1. Capsule (1) Compound 10 mg obtained in Example 1 (2) Lactose 90 mg (3) Microcrystalline cellulose 70 mg (4) Magnesium stearate 10 mg 180 mg per capsule The total amount of (1), (2) and (3) above is mixed with 5 mg of (4), then granulated, the remaining (4) is added to this in 5 mg, and the whole is encapsulated in a gelatin capsule.
  • Tablets Compound 10 mg obtained in Example 1 (2) Lactose 35 mg (3) Cornstarch 150 mg (4) Microcrystalline cellulose 30 mg (5) Magnesium stearate 5 mg 230 mg per tablet After mixing the total amount of the above (1), (2) and (3) with 20 mg (4) and 2.5 mg (5), granules are formed, and the remaining (4) is added to the granules at 10 mg and (5). 2.5 mg is added and pressure-molded to obtain tablets.
  • the present invention contains a compound having an excellent inhibitory effect on motor neuron degeneration, and includes motor neuron diseases (eg, amyotrophic lateral sclerosis, progressive bulbar palsy, progressive muscular atrophy, primary lateral sclerosis).
  • motor neuron diseases eg, amyotrophic lateral sclerosis, progressive bulbar palsy, progressive muscular atrophy, primary lateral sclerosis.
  • Agents containing compounds useful as prophylactic or therapeutic agents for diseases, progressive pseudobulbar palsy, spinal muscular atrophy, Parkinson's disease, Lewy body dementias, multiple system atrophy), etc. (pharmaceuticals, pharmaceutical compositions) Can be provided.

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Abstract

本発明は、運動神経細胞変性阻害剤を提供する。　本発明は、N-[3-({2-[(シクロプロパンカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)フェニル]シクロヘキサンカルボキサミド、4-[(2-クロロフェノキシ)メチル]-N-{1-[(2-フルオロフェニル)メチル]-1H-ピラゾール-4-イル}ピリジン-2-カルボキサミド、N-[1-(4-フルオロブチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-4-[(2-フルオロフェノキシ)メチル]ピリジン-2-カルボキサミド、1-(3-クロロフェニル)-N-[4-(ジエチルカルバモイル)フェニル]-2-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-カルボキサミド、3-エトキシ-6-エチル-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-5-(4-メトキシフェニル)-1-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミド、1-[(3-メトキシフェニル)メチル]-N-(ピリジン-3-イル)-1H-ベンゾトリアゾール-5-カルボキサミド、(3aS,4R,9bR)-4-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-3a,4,5,9b-テトラヒドロ-3H-シクロペンタ[c]キノリン-8-カルボン酸、3-(ピリジン-4-イル)-4,5-ジヒドロ-2H-ベンゾ[g]インダゾール、N-[4-(5-{[(4-クロロフェニル)メチル]スルファニル}-4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル]プロパンアミド、4-[(2-クロロフェノキシ)メチル]-N-{1-[(2-シアノフェニル)メチル]-1H-ピラゾール-4-イル}ピリジン-2-カルボキサミド、4-[(2-クロロフェノキシ)メチル]-N-[1-(2-メトキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]ピリジン-2-カルボキサミド、1-(2-{[(4-メトキシフェニル)メチル]アミノ}ピリミジン-4-イル)-1H-インドール-3-カルボキサミド、N-{3-[2-(4-メトキシフェニル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]フェニル}-2-フェニルアセトアミド、N-ベンジル-2-シクロプロピル-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン、およびそれらの塩から選ばれる1以上の化合物を含有してなる、運動神経細胞変性阻害剤に関する。

Description

運動神経細胞変性阻害剤
　本発明は、運動神経細胞変性（Motor Neuron Degeneration）阻害作用を有し、運動ニューロン疾患（例、筋萎縮性側索硬化症、進行性球麻痺、進行性筋萎縮症、原発性側索硬化症、進行性仮性球麻痺、脊髄性筋萎縮症、パーキンソン病、レビー小体型認知症、多系統萎縮症）等の治療に有用である化合物を含有する剤（医薬、医薬組成物）などに関する。
（発明の背景）
　神経変性疾患は、特定の神経細胞の変性に起因する疾患である。変性した神経細胞はやがて機能障害を起こし、最終的には細胞死へと至る。当該変性、機能障害、及び細胞死は、徐々に周囲の神経細胞へと広がり、全体として機能障害を起こした神経細胞の割合がある閾値を超えると発症に至り、当該割合の増加とともに病態が進行すると考えられている（例えば、非特許文献１および２）。
　よって、初期の変化である神経細胞変性を効果的に抑制できれば、その後の機能障害も抑制され、病態の進行を効果的に阻止できると考えられている（例えば、非特許文献３、４および５）。
　そこで、神経変性疾患の治療薬候補を得ることを目的として、神経変性を模倣した細胞モデルにおいて当該変性を抑制し得る化合物を探索する試みが多数行われている（例えば、非特許文献６および７）。しかしながら、当該モデルの多くは細胞株をベースとしているため、本来のヒト神経細胞との相違が問題視されている。
　この問題を解決するために、近年、患者から採取した体細胞を初期化して得られる人工多能性幹細胞（以下、iPS細胞）から疾患モデル細胞を作製し、化合物スクリーニングに供する創薬研究が活発化している（例えば、非特許文献８）。本発明者はこれまで、iPS細胞にLhx3、Ngn2、Isl1を導入して発現させることで、生体内の運動神経細胞の性質を良く備えた運動神経細胞へと短期間で効率良く分化誘導できることを報告した（特許文献１）。そして、当該方法を用いて、運動ニューロン疾患の代表である筋萎縮性側索硬化症（以降、「ALS」と呼ぶ場合がある）患者由来iPS細胞から分化誘導した運動神経細胞では、当該疾患と同様の神経変性が自発的に生じて細胞死に至ること、すなわち、ALSの優れた細胞モデルであることを明らかにした（特許文献１、非特許文献９）。よって、患者由来iPS細胞から分化誘導した運動神経細胞に対し、当該自発的な細胞変性を抑制する化合物を見出すことが出来れば、病態進行の抑制、ひいては症状の改善等をもたらす新規薬剤の創製が期待できる（例えば、非特許文献９、１０および１１、および特許文献２および３）。
　一方、特許文献４～８には以下の化合物が知られている。
(1) 特許文献４
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
(2) 特許文献５
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
および
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
(3) 特許文献６
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
(4) 特許文献７
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
(5) 特許文献８
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
　また、以下の化合物も報告されている。
(1) RN 1358409-10-5
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
(2) RN 1391415-15-8
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
(3) RN 765925-17-5
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
　しかし、上記化合物が運動神経細胞変性阻害作用を有することは、いずれの文献にも何ら開示されていない。
WO 2014/148646 WO 2016/114322 WO 2012/029994 WO 2008/016192 WO 2008/044767 WO 2009/119776 WO 2011/024872 US 5514505
K. W. Li et al, Journal of Neurochemistry 2018, 10.1111/jnc.14603 N. J. Ashton et al, Acta Neuropathologica Communications 2019, 7:5 S. Zhang et al, Cell Death and Disease 2017, 8, e2905 T. V. Berghe et al, Nature Reviews Molecular Cell Biology 2014, 15, 135-147. Z. Lia et al, European Journal of Pharmacology 2019, 844, 156-164. G. R. Smith et al, Journal of Molecular Neuroscience 2014, 52, 446-458. W. Fischer et al, Redox Biology 2019, 21, 101089 Y. Shi et al, Nature Reviews Drug Discovery 2017, 16, 115-130. K. Imamura et al, Science Translational Medicine 2017, 9, eaaf3962 N. Egawa et al, Science Translational Medicine 2012, 4, 145ra104 K. Fujimori et al, Nature Medicine 2018, 24, 1579-1589.
　本発明の目的は、運動神経細胞変性阻害作用を有する化合物を含み、運動ニューロン疾患（例、筋萎縮性側索硬化症、進行性球麻痺、進行性筋萎縮症、原発性側索硬化症、進行性仮性球麻痺、脊髄性筋萎縮症、パーキンソン病、レビー小体型認知症、多系統萎縮症）等の予防または治療剤として用いることができる剤（医薬、医薬組成物）を提供することである。
　本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、下記化合物が、運動神経細胞変性阻害作用を有し、従って、運動ニューロン疾患（例、筋萎縮性側索硬化症、進行性球麻痺、進行性筋萎縮症、原発性側索硬化症、進行性仮性球麻痺、脊髄性筋萎縮症、パーキンソン病、レビー小体型認知症、多系統萎縮症）等の予防または治療剤になり得ることを見出し、本発明を完成した。
　すなわち、本発明は、以下の通りである。
[１]　N-[3-({2-[(シクロプロパンカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)フェニル]シクロヘキサンカルボキサミド、
4-[(2-クロロフェノキシ)メチル]-N-{1-[(2-フルオロフェニル)メチル]-1H-ピラゾール-4-イル}ピリジン-2-カルボキサミド、
N-[1-(4-フルオロブチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-4-[(2-フルオロフェノキシ)メチル]ピリジン-2-カルボキサミド、
1-(3-クロロフェニル)-N-[4-(ジエチルカルバモイル)フェニル]-2-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-カルボキサミド、
3-エトキシ-6-エチル-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-5-(4-メトキシフェニル)-1-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミド、
1-[(3-メトキシフェニル)メチル]-N-(ピリジン-3-イル)-1H-ベンゾトリアゾール-5-カルボキサミド、
(3aS,4R,9bR)-4-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-3a,4,5,9b-テトラヒドロ-3H-シクロペンタ[c]キノリン-8-カルボン酸、
3-(ピリジン-4-イル)-4,5-ジヒドロ-2H-ベンゾ[g]インダゾール、
N-[4-(5-{[(4-クロロフェニル)メチル]スルファニル}-4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル]プロパンアミド、
4-[(2-クロロフェノキシ)メチル]-N-{1-[(2-シアノフェニル)メチル]-1H-ピラゾール-4-イル}ピリジン-2-カルボキサミド、
4-[(2-クロロフェノキシ)メチル]-N-[1-(2-メトキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]ピリジン-2-カルボキサミド、
1-(2-{[(4-メトキシフェニル)メチル]アミノ}ピリミジン-4-イル)-1H-インドール-3-カルボキサミド、
N-{3-[2-(4-メトキシフェニル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]フェニル}-2-フェニルアセトアミド、
N-ベンジル-2-シクロプロピル-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン、
およびそれらの塩から選ばれる１以上の化合物（以下、「本発明に用いられる化合物」ともいう）を含有してなる、運動神経細胞変性阻害剤（以下、「本発明の剤」ともいう）。
［２］　運動ニューロン疾患の予防または治療剤として用いられる、［１］記載の剤。
［３］　筋萎縮性側索硬化症の予防または治療剤として用いられる、［１］記載の剤。
［４］　N-[3-({2-[(シクロプロパンカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)フェニル]シクロヘキサンカルボキサミド、
4-[(2-クロロフェノキシ)メチル]-N-{1-[(2-フルオロフェニル)メチル]-1H-ピラゾール-4-イル}ピリジン-2-カルボキサミド、
N-[1-(4-フルオロブチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-4-[(2-フルオロフェノキシ)メチル]ピリジン-2-カルボキサミド、
1-(3-クロロフェニル)-N-[4-(ジエチルカルバモイル)フェニル]-2-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-カルボキサミド、
3-エトキシ-6-エチル-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-5-(4-メトキシフェニル)-1-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミド、
1-[(3-メトキシフェニル)メチル]-N-(ピリジン-3-イル)-1H-ベンゾトリアゾール-5-カルボキサミド、
(3aS,4R,9bR)-4-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-3a,4,5,9b-テトラヒドロ-3H-シクロペンタ[c]キノリン-8-カルボン酸、
3-(ピリジン-4-イル)-4,5-ジヒドロ-2H-ベンゾ[g]インダゾール、
N-[4-(5-{[(4-クロロフェニル)メチル]スルファニル}-4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル]プロパンアミド、
4-[(2-クロロフェノキシ)メチル]-N-{1-[(2-シアノフェニル)メチル]-1H-ピラゾール-4-イル}ピリジン-2-カルボキサミド、
4-[(2-クロロフェノキシ)メチル]-N-[1-(2-メトキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]ピリジン-2-カルボキサミド、
1-(2-{[(4-メトキシフェニル)メチル]アミノ}ピリミジン-4-イル)-1H-インドール-3-カルボキサミド、
N-{3-[2-(4-メトキシフェニル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]フェニル}-2-フェニルアセトアミド、
N-ベンジル-2-シクロプロピル-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン、
およびそれらの塩から選ばれる1以上の化合物の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、該哺乳動物における運動神経細胞変性阻害方法。
［５］　N-[3-({2-[(シクロプロパンカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)フェニル]シクロヘキサンカルボキサミド、
4-[(2-クロロフェノキシ)メチル]-N-{1-[(2-フルオロフェニル)メチル]-1H-ピラゾール-4-イル}ピリジン-2-カルボキサミド、
N-[1-(4-フルオロブチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-4-[(2-フルオロフェノキシ)メチル]ピリジン-2-カルボキサミド、
1-(3-クロロフェニル)-N-[4-(ジエチルカルバモイル)フェニル]-2-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-カルボキサミド、
3-エトキシ-6-エチル-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-5-(4-メトキシフェニル)-1-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミド、
1-[(3-メトキシフェニル)メチル]-N-(ピリジン-3-イル)-1H-ベンゾトリアゾール-5-カルボキサミド、
(3aS,4R,9bR)-4-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-3a,4,5,9b-テトラヒドロ-3H-シクロペンタ[c]キノリン-8-カルボン酸、
3-(ピリジン-4-イル)-4,5-ジヒドロ-2H-ベンゾ[g]インダゾール、
N-[4-(5-{[(4-クロロフェニル)メチル]スルファニル}-4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル]プロパンアミド、
4-[(2-クロロフェノキシ)メチル]-N-{1-[(2-シアノフェニル)メチル]-1H-ピラゾール-4-イル}ピリジン-2-カルボキサミド、
4-[(2-クロロフェノキシ)メチル]-N-[1-(2-メトキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]ピリジン-2-カルボキサミド、
1-(2-{[(4-メトキシフェニル)メチル]アミノ}ピリミジン-4-イル)-1H-インドール-3-カルボキサミド、
N-{3-[2-(4-メトキシフェニル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]フェニル}-2-フェニルアセトアミド、
N-ベンジル-2-シクロプロピル-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン、
およびそれらの塩から選ばれる1以上の化合物の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、該哺乳動物における運動ニューロン疾患の予防または治療方法。
［６］　N-[3-({2-[(シクロプロパンカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)フェニル]シクロヘキサンカルボキサミド、
4-[(2-クロロフェノキシ)メチル]-N-{1-[(2-フルオロフェニル)メチル]-1H-ピラゾール-4-イル}ピリジン-2-カルボキサミド、
N-[1-(4-フルオロブチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-4-[(2-フルオロフェノキシ)メチル]ピリジン-2-カルボキサミド、
1-(3-クロロフェニル)-N-[4-(ジエチルカルバモイル)フェニル]-2-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-カルボキサミド、
3-エトキシ-6-エチル-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-5-(4-メトキシフェニル)-1-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミド、
1-[(3-メトキシフェニル)メチル]-N-(ピリジン-3-イル)-1H-ベンゾトリアゾール-5-カルボキサミド、
(3aS,4R,9bR)-4-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-3a,4,5,9b-テトラヒドロ-3H-シクロペンタ[c]キノリン-8-カルボン酸、
3-(ピリジン-4-イル)-4,5-ジヒドロ-2H-ベンゾ[g]インダゾール、
N-[4-(5-{[(4-クロロフェニル)メチル]スルファニル}-4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル]プロパンアミド、
4-[(2-クロロフェノキシ)メチル]-N-{1-[(2-シアノフェニル)メチル]-1H-ピラゾール-4-イル}ピリジン-2-カルボキサミド、
4-[(2-クロロフェノキシ)メチル]-N-[1-(2-メトキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]ピリジン-2-カルボキサミド、
1-(2-{[(4-メトキシフェニル)メチル]アミノ}ピリミジン-4-イル)-1H-インドール-3-カルボキサミド、
N-{3-[2-(4-メトキシフェニル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]フェニル}-2-フェニルアセトアミド、
N-ベンジル-2-シクロプロピル-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン、
およびそれらの塩から選ばれる1以上の化合物の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、該哺乳動物における筋萎縮性側索硬化症の予防または治療方法。
［７］　運動ニューロン疾患の予防または治療に使用するための、N-[3-({2-[(シクロプロパンカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)フェニル]シクロヘキサンカルボキサミド、
4-[(2-クロロフェノキシ)メチル]-N-{1-[(2-フルオロフェニル)メチル]-1H-ピラゾール-4-イル}ピリジン-2-カルボキサミド、
N-[1-(4-フルオロブチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-4-[(2-フルオロフェノキシ)メチル]ピリジン-2-カルボキサミド、
1-(3-クロロフェニル)-N-[4-(ジエチルカルバモイル)フェニル]-2-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-カルボキサミド、
3-エトキシ-6-エチル-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-5-(4-メトキシフェニル)-1-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミド、
1-[(3-メトキシフェニル)メチル]-N-(ピリジン-3-イル)-1H-ベンゾトリアゾール-5-カルボキサミド、
(3aS,4R,9bR)-4-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-3a,4,5,9b-テトラヒドロ-3H-シクロペンタ[c]キノリン-8-カルボン酸、
3-(ピリジン-4-イル)-4,5-ジヒドロ-2H-ベンゾ[g]インダゾール、
N-[4-(5-{[(4-クロロフェニル)メチル]スルファニル}-4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル]プロパンアミド、
4-[(2-クロロフェノキシ)メチル]-N-{1-[(2-シアノフェニル)メチル]-1H-ピラゾール-4-イル}ピリジン-2-カルボキサミド、
4-[(2-クロロフェノキシ)メチル]-N-[1-(2-メトキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]ピリジン-2-カルボキサミド、
1-(2-{[(4-メトキシフェニル)メチル]アミノ}ピリミジン-4-イル)-1H-インドール-3-カルボキサミド、
N-{3-[2-(4-メトキシフェニル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]フェニル}-2-フェニルアセトアミド、
N-ベンジル-2-シクロプロピル-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン、
およびそれらの塩から選ばれる1以上の化合物。
［８］　筋萎縮性側索硬化症の予防または治療に使用するための、N-[3-({2-[(シクロプロパンカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)フェニル]シクロヘキサンカルボキサミド、
4-[(2-クロロフェノキシ)メチル]-N-{1-[(2-フルオロフェニル)メチル]-1H-ピラゾール-4-イル}ピリジン-2-カルボキサミド、
N-[1-(4-フルオロブチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-4-[(2-フルオロフェノキシ)メチル]ピリジン-2-カルボキサミド、
1-(3-クロロフェニル)-N-[4-(ジエチルカルバモイル)フェニル]-2-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-カルボキサミド、
3-エトキシ-6-エチル-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-5-(4-メトキシフェニル)-1-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミド、
1-[(3-メトキシフェニル)メチル]-N-(ピリジン-3-イル)-1H-ベンゾトリアゾール-5-カルボキサミド、
(3aS,4R,9bR)-4-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-3a,4,5,9b-テトラヒドロ-3H-シクロペンタ[c]キノリン-8-カルボン酸、
3-(ピリジン-4-イル)-4,5-ジヒドロ-2H-ベンゾ[g]インダゾール、
N-[4-(5-{[(4-クロロフェニル)メチル]スルファニル}-4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル]プロパンアミド、
4-[(2-クロロフェノキシ)メチル]-N-{1-[(2-シアノフェニル)メチル]-1H-ピラゾール-4-イル}ピリジン-2-カルボキサミド、
4-[(2-クロロフェノキシ)メチル]-N-[1-(2-メトキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]ピリジン-2-カルボキサミド、
1-(2-{[(4-メトキシフェニル)メチル]アミノ}ピリミジン-4-イル)-1H-インドール-3-カルボキサミド、
N-{3-[2-(4-メトキシフェニル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]フェニル}-2-フェニルアセトアミド、
N-ベンジル-2-シクロプロピル-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン、
およびそれらの塩から選ばれる1以上の化合物。
　本発明によれば、優れた運動神経細胞変性阻害作用を有する化合物を含み、運動ニューロン疾患（例、筋萎縮性側索硬化症、進行性球麻痺、進行性筋萎縮症、原発性側索硬化症、進行性仮性球麻痺、脊髄性筋萎縮症、パーキンソン病、レビー小体型認知症、多系統萎縮症）等の予防または治療剤として用いることができる剤（医薬、医薬組成物）を提供できる。
ALS10細胞から分化させた運動神経細胞の典型的な染色画像（培養開始から６日後）を示す図である。
（発明の詳細な説明）
　以下に、本発明を詳細に説明する。
　本発明の剤は、以下の化合物：
N-[3-({2-[(シクロプロパンカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)フェニル]シクロヘキサンカルボキサミド（実施例番号１）、
4-[(2-クロロフェノキシ)メチル]-N-{1-[(2-フルオロフェニル)メチル]-1H-ピラゾール-4-イル}ピリジン-2-カルボキサミド（実施例番号２）、
N-[1-(4-フルオロブチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-4-[(2-フルオロフェノキシ)メチル]ピリジン-2-カルボキサミド（実施例番号３）、
1-(3-クロロフェニル)-N-[4-(ジエチルカルバモイル)フェニル]-2-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-カルボキサミド（実施例番号４）、
3-エトキシ-6-エチル-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-5-(4-メトキシフェニル)-1-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミド（実施例番号５）、
1-[(3-メトキシフェニル)メチル]-N-(ピリジン-3-イル)-1H-ベンゾトリアゾール-5-カルボキサミド（実施例番号６）、
(3aS,4R,9bR)-4-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-3a,4,5,9b-テトラヒドロ-3H-シクロペンタ[c]キノリン-8-カルボン酸（実施例番号７）、
3-(ピリジン-4-イル)-4,5-ジヒドロ-2H-ベンゾ[g]インダゾール（実施例番号８）、
N-[4-(5-{[(4-クロロフェニル)メチル]スルファニル}-4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル]プロパンアミド（実施例番号９）、
4-[(2-クロロフェノキシ)メチル]-N-{1-[(2-シアノフェニル)メチル]-1H-ピラゾール-4-イル}ピリジン-2-カルボキサミド（実施例番号１０）、
4-[(2-クロロフェノキシ)メチル]-N-[1-(2-メトキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]ピリジン-2-カルボキサミド（実施例番号１１）、
1-(2-{[(4-メトキシフェニル)メチル]アミノ}ピリミジン-4-イル)-1H-インドール-3-カルボキサミド（実施例番号１２）、
N-{3-[2-(4-メトキシフェニル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]フェニル}-2-フェニルアセトアミド（実施例番号１３）、
N-ベンジル-2-シクロプロピル-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン（実施例番号１４）、
およびそれらの塩から選ばれる1以上の化合物を含有してなる。
　本発明に用いられる化合物のうち、以下の化合物；
4-[(2-クロロフェノキシ)メチル]-N-{1-[(2-シアノフェニル)メチル]-1H-ピラゾール-4-イル}ピリジン-2-カルボキサミド（実施例番号１０）、
4-[(2-クロロフェノキシ)メチル]-N-[1-(2-メトキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]ピリジン-2-カルボキサミド（実施例番号１１）、
1-(2-{[(4-メトキシフェニル)メチル]アミノ}ピリミジン-4-イル)-1H-インドール-3-カルボキサミド（実施例番号１２）、
N-{3-[2-(4-メトキシフェニル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]フェニル}-2-フェニルアセトアミド（実施例番号１３）、
N-ベンジル-2-シクロプロピル-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン（実施例番号１４）、
およびそれらの塩は、新規な化合物である。
　本発明に用いられる化合物が塩である場合、薬理学的に許容される塩が好ましく、このような塩としては、例えば、無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性アミノ酸との塩、酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。
　無機塩基との塩の好適な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩；アンモニウム塩等が挙げられる。
　有機塩基との塩の好適な例としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン［トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン］、tert－ブチルアミン、シクロヘキシルアミン、ベンジルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ－ジベンジルエチレンジアミン等との塩が挙げられる。
　無機酸との塩の好適な例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。
　有機酸との塩の好適な例としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。
　塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、アルギニン、リジン、オルニチン等との塩が挙げられる。
　酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、アスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。
　本発明に用いられる化合物が遊離化合物として得られる場合には、自体公知の方法により、目的とする塩に変換することができる。あるいは、本発明に用いられる化合物が塩として得られる場合には、自体公知の方法により、遊離体または目的とする他の種類の塩に変換することができる。
　本明細書における「神経細胞変性」とは、神経細胞の形態的な異常のことであり、具体的には、神経突起の退縮、神経突起の断片化、神経突起の消失、細胞体の萎縮、細胞体の断片化、及び細胞体の消失のいずれか１以上の異常が起こることを指す。そして、運動神経細胞変性とは、前記変性が運動神経細胞において起こることを意味する。ここで、運動神経細胞には、上位運動神経細胞及び下位運動神経細胞の両方が含まれる。さらに、本明細書における運動神経細胞には、多能性幹細胞から分化誘導された運動神経細胞も含まれる。
　運動神経細胞変性は、形態的な観察によって検出することができる。例えば、形態的な観察は、当業者に公知の方法を用いて免疫染色等を行い、運動神経細胞のマーカー遺伝子（例、HB9、ChAT等）を発現する細胞、該マーカー遺伝子のプロモーターに制御されるレポーター遺伝子を発現する細胞、または神経細胞マーカー遺伝子（例、β-III　tubulin、NCAM、MAP2等）を発現する細胞について、当該神経突起の長さや断片化の有無、または細胞体の数やサイズを計測することで行ってもよい。これらの計測は目視で行うことができるが、細胞画像解析装置（例、IN Cell Analyzer（GE Healthcare社製）、Opera Phenix（PerkinElmer社製）等）を用いて自動的に計測してもよい。さらに、神経突起長や細胞体のサイズは、神経突起や細胞体の画像上における面積として測定してもよい。
　また、運動神経細胞変性は、細胞死を指標として評価してもよい。運動ニューロン疾患の細胞モデルでは、神経変性の後細胞死に至るため、細胞死に至った細胞の割合を神経細胞変性率として評価することができる。
　さらに、当該細胞死に至った運動神経細胞の割合は、生存している運動神経細胞の数の逆数として算出してもよい。
　本明細書における「運動神経細胞変性阻害」とは、運動神経細胞の変性が阻害されることを指し、具体的には、神経突起の退縮、神経突起の断片化、神経突起の消失、細胞体の萎縮、細胞体の断片化、及び細胞体の消失のいずれか１以上の異常が軽減されることを意味する。さらに、これらの異常が軽減されたことの最終的な表現型として、生存している運動神経細胞数の増加を指標として評価することもできる。
　本発明の剤による「運動神経細胞変性阻害効果」は、運動神経細胞を標的とする直接的な効果であってもよく、また、他の細胞を標的とする間接的な効果であってもよい。
　本発明においては、対照運動神経細胞と比べて、神経突起の退縮、神経突起の断片化、細胞体の萎縮、及び細胞体の断片化のいずれか１以上の異常が10％、20％、30％、40％、50％以上回復した場合に、運動神経細胞変性が抑制されたと判断してもよい。または、運動神経細胞の生存率が10％、20％、30％、40％、50％以上回復した場合に、運動神経細胞変性が抑制されたと判断してもよい。
　一つの実施形態では、ALS患者のiPS細胞由来の運動神経細胞を用いて、ある化合物（被検化合物）による運動神経細胞の細胞変性抑制率を、以下の式を用いて算出してもよい。
被検化合物の運動神経細胞変性抑制活性 = ((X-C)/(T-C))x100
X：培養開始y日後の被検化合物群の運動神経細胞数、C：培養開始y日後のDMSO群の運動神経細胞数、T：培養開始x日後の運動神経細胞数
ここで、xは、対象において自発的な細胞死を生じる前の任意の日、yは、対象において自発的な細胞死を生じている任意の日から選ばれる。
　本発明に用いられる化合物は優れた運動神経細胞変性阻害作用を有するため、該化合物を含む剤は、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒトなど）における、運動ニューロン疾患に対する予防または治療剤として使用することができる。運動ニューロン疾患としては、筋萎縮性側索硬化症、進行性球麻痺、進行性筋萎縮症、原発性側索硬化症、進行性仮性球麻痺、脊髄性筋萎縮症、パーキンソン病、レビー小体型認知症、多系統萎縮症等が例示される。前記予防または治療剤は、孤発性、家族性の区別なく、前記疾患に対して用いることができる。なお、本明細書では、前記疾患を「運動ニューロン疾患」と呼ぶ場合がある。
　本発明に用いられる化合物はまた、例えば、
（１）精神疾患［例、うつ病、大うつ病、双極性うつ病、気分変調障害、情動障害（季節性情動障害など）、再発性うつ病、産後うつ病、ストレス性障害、うつ症状、躁病、不安、全般性不安障害、不安症候群、パニック障害、恐怖症、社会性恐怖症、社会性不安障害、強迫性障害、心的外傷後ストレス症候群、外傷後ストレス障害、タウレット(Tourette)症候群、自閉症、脆弱Ｘ症候群、レット症候群、適応障害、双極性障害、神経症、統合失調症（例、陽性症状、陰性症状、認知機能障害）、慢性疲労症候群、不安神経症、強迫神経症、恐慌性障害、てんかん、不安障害、不安症状、不快精神状態、情緒異常、感情循環気質、神経過敏症、失神、耽溺、性欲低下、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、精神病性大うつ病、難治性大うつ病、治療抵抗性うつ病、抑鬱障害、カタレプシー、破瓜型の統合失調症、妄想型統合失調症］、
（２）神経変性疾患［例、進行性球麻痺、進行性筋萎縮症、原発性側索硬化症、進行性仮性球麻痺、脊髄性筋萎縮症、アルツハイマー病、アルツハイマー型老人性認知症、パーキンソン病、ハンチントン病、多発脳梗塞性認知症、前頭側頭葉型認知症、パーキンソン型認知症、進行性核上麻痺、ピック症候群、大脳皮質基底核変成症、ダウン症、血管性認知症、脳炎後のパーキンソン病、レビー小体型認知症、多系統萎縮症、ＨＩＶ性認知症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、運動神経原性疾患（ＭＮＤ）、クロイツフェルト・ヤコブ病又はプリオン病、脳性麻痺、進行性核上麻痺、外傷性脳損傷、緑内障、多発性硬化症、視神経脊髄炎（ＮＭＯ）、術後認知機能障害（ＰＯＣＤ）、術後せん妄（ＰＯＤ）、せん妄］、
（３）加齢に伴う認知・記憶障害［例、加齢性記憶障害、老人性認知症］、
（４）睡眠障害［例、内在因性睡眠障害（例、精神生理性不眠など）、外在因性睡眠障害、概日リズム障害（例、時間帯域変化症候群（時差ボケ）、交代勤務睡眠障害、不規則型睡眠覚醒パターン、睡眠相後退症候群、睡眠相前進症候群、非２４時間睡眠覚醒など）、睡眠時随伴症、内科又は精神科障害（例、慢性閉塞性肺疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、脳血管性認知症、統合失調症、うつ病、不安神経症）に伴う睡眠障害、ストレス性不眠症、不眠症、不眠性神経症、睡眠時無呼吸症候群］、
（５）麻酔薬、外傷性疾患、又は神経変性疾患などに起因する呼吸抑制、
（６）外傷性脳損傷、脳卒中、脳浮腫、脳虚血、虚血、神経性食欲不振、摂食障害、神経性無食欲症、過食症、その他の摂食障害、アルコール依存症、アルコール乱用、アルコール性健忘症、アルコール妄想症、アルコール嗜好性、アルコール離脱、アルコール性精神病、アルコール中毒、アルコール性嫉妬、アルコール性躁病、アルコール依存性精神障害、アルコール精神病、薬物嗜好、薬物恐怖症、薬物狂、薬物離脱、片頭痛、ストレス性頭痛、緊張性頭痛、糖尿病性ニューロパシー、肥満、糖尿病、筋肉痙攣、メニエール病、自律神経失調症、脱毛症、緑内障、高血圧、心臓病、頻脈、うっ血性心不全、過呼吸、気管支喘息、無呼吸、乳幼児突然死症候群、炎症性疾患、アレルギー疾患、インポテンス、更年期障害、不妊症、腫瘍（例、癌、肝癌、結腸癌、乳房癌、前立腺癌、神経芽細胞腫、骨癌、口癌、肥満細胞腫、胆管癌、ルイス肺癌）、ＨＩＶ感染による免疫不全症候群、ストレスによる免疫不全症候群、脳脊髄膜炎、末端肥大症、失禁、メタボリック・シンドローム、骨粗しょう症、消化性潰瘍、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、ストレス性胃腸障害、神経性嘔吐、下痢、便秘、術後イレウス、リウマチ性関節炎、変形性関節症、機能性消化不良、痛覚過敏、インスリン抵抗性、ボクサー認知症、吐き気、嘔吐、腫瘍転移、脳損傷、発作、体重変化、体重増加、体重減少、大腸炎、アルコール依存症、低体温、脂肪肝、アテローム性動脈硬化、感染、筋痙攣、高血圧、脳卒中、幼児期の悪性の移行部分発作、糖尿病、2型糖尿病、脂質異常症、内臓型肥満、低眼圧、拒食症、線維症、心筋梗塞、悪液質、誘発性精神病性障害、運動失調、エイズ消耗性症候群、肝硬変の心筋症、尿毒症性掻痒症、神経行動学的症状、尿細管間質性腎炎およびブドウ膜炎症候群、間質性膀胱炎、網膜色素変性症、複合性局所疼痛症候群、自己免疫疾患、冠動脈疾患、アスピリン喘息、血小板貯蔵プール欠乏症、糖尿病胎芽、アルサス型じんましん、喘息、有毒油症候群、耳炎など、
（７）疼痛（痛み）［例、炎症性疼痛、癌性疼痛、神経性疼痛、急性疼痛、末梢神経障害による疼痛、中枢性疼痛、線維筋痛、鎌状赤血球症における血管閉塞性の痛み（vassooclussive painful crises in sickle cell disease）、多発性硬化症が介在する痙性あるいは疼痛、機能性胸痛、複合性局所疼痛症候群など］、
（８）ライソゾーム病［例、ゴーシェ病、クラッベ病、ニーマン－ピック症候群］、
等の疾患の予防または治療剤として有用であることが期待される。
　本発明に用いられる化合物は、体内動態（例、血中薬物半減期、脳内移行性、代謝安定性）に優れ、毒性が低く（例えば、急性毒性、慢性毒性、遺伝毒性、生殖毒性、心毒性、薬物相互作用、癌原性等の点から医薬として、より優れている）、そのまま医薬として、又は薬学的に許容される担体等と混合された医薬組成物として、哺乳動物（例えば、ヒト、サル、ウシ、ウマ、ブタ、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ヒツジ、ヤギ等）に対して、経口的、又は非経口的に安全に投与できる。「非経口」には、静脈内、筋肉内、皮下、臓器内、鼻腔内、皮内、点眼、脳内、直腸内、膣内、腹腔内、腫瘍内部、腫瘍の近位などへの投与及び直接的な病巣への投与が含まれる。
　本発明に用いられる化合物の投与量は、投与ルート、症状などによって異なるが、例えば、筋萎縮性側索硬化症の患者（成人、体重４０～８０ｋｇ、例えば６０ｋｇ）に経口投与する場合、例えば１日あたり０．００１～１０００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは１日あたり０．０１～１００ｍｇ／ｋｇ体重、さらに好ましくは１日あたり０．１～１０ｍｇ／ｋｇ体重である。この量を１日１回～３回に分けて投与することができる。
　本発明の剤は、医薬製剤の製造法として自体公知の方法（例、日本薬局方記載の方法等）に従って、本発明に用いられる化合物を単独で、又は本発明に用いられる化合物と薬学的に許容される担体とを混合した医薬組成物として使用することができる。本発明の剤（医薬、医薬組成物）は、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠、舌下錠、口腔内崩壊錠、バッカル錠等を含む）、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤を含む）、トローチ剤、シロップ剤、液剤、乳剤、懸濁剤、放出制御製剤（例、速放性製剤、徐放性製剤、徐放性マイクロカプセル剤）、エアゾール剤、フィルム剤（例、口腔内崩壊フィルム、口腔粘膜貼付フィルム）、注射剤（例、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤）、点滴剤、経皮吸収型製剤、軟膏剤、ローション剤、貼付剤、坐剤（例、肛門坐剤、膣坐剤）、ペレット、経鼻剤、経肺剤（吸入剤）、点眼剤等として、経口的又は非経口的（例、静脈内、筋肉内、皮下、臓器内、鼻腔内、皮内、点眼、脳内、直腸内、膣内、腹腔内、病巣等）に安全に投与することができる。
　前記の「薬学的に許容される担体」としては、製剤素材（ｓｔａｒｔｉｎｇ　ｍａｔｅｒｉａｌ）として慣用されている各種の有機あるいは無機担体が用いられる。例えば、固形製剤においては、賦形剤、滑沢剤、結合剤及び崩壊剤等が用いられ、液状製剤においては、溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、及び無痛化剤等が用いられる。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤等の製剤添加物を用いることもできる。
　賦形剤としては、例えば、乳糖、白糖、Ｄ－マンニトール、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸等が挙げられる。
　滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカ等が挙げられる。
　結合剤としては、例えば、結晶セルロース、白糖、Ｄ－マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デンプン、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等が挙げられる。
　崩壊剤としては、例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、Ｌ－ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。
　溶剤としては、例えば、注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油等が挙げられる。
　溶解補助剤としては、例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ－マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。
　懸濁化剤としては、例えば、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤；例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子等が挙げられる。
　等張化剤としては、例えば、ブドウ糖、Ｄ－ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ－マンニトール等が挙げられる。
　緩衝剤としては、例えば、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液等が挙げられる。
　無痛化剤としては、例えば、ベンジルアルコール等が挙げられる。
　防腐剤としては、例えば、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等が挙げられる。
　抗酸化剤としては、例えば、亜硫酸塩、アスコルビン酸、α－トコフェロール等が挙げられる。
　医薬組成物（製剤）は、剤型、投与方法、担体などにより異なるが、本発明に用いられる化合物を製剤全量に対して通常０．０１～１００％（ｗ／ｗ）、好ましくは０．１～９５％（ｗ／ｗ）の割合で添加することにより、常法に従って製造することができる。
　本発明に用いられる化合物は、単独で剤（医薬、医薬組成物）として用いてもよいし、あるいは２種以上を組み合わせて用いてもよい。本明細書中、特に述べない限り、「本発明に用いられる化合物」とは、複数種の化合物の組み合わせも含む。
　本発明に用いられる化合物は、さらに他の活性成分（以下、併用薬物と略記する）と併用してもよい。
　併用薬物としては、例えば、以下が挙げられる。
　ベンゾジアゼピン（クロルジアゼポキシド、ジアゼパム、クロラゼブ酸カリウム、ロラゼパム、クロナゼパム、アルプラゾラム等）、Ｌ－型カルシウムチャネル阻害薬（プレガバリン等）、三環性又は四環性抗うつ薬（塩酸イミプラミン、塩酸アミトリプチリン、塩酸デシプラミン、塩酸クロミプラミン等）、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（マレイン酸フルボキサミン、塩酸フロキセチン、臭酸シタロプラム、塩酸セルトラリン、塩酸パロキセチン、シュウ酸エスシタロプラム等）、セロトニン－ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（塩酸ベンラファキシン、塩酸ドュロキセチン、塩酸デスベンラファキシン等）、ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（メシル酸レボキセチン等）、ノルアドレナリン－ドパミン再取り込み阻害薬（塩酸ブプロピオン等）、ミルタザピン、塩酸トラゾドン、塩酸ネファゾドン、塩酸ブプロピオン、マレイン酸セチプチリン、５－ＨＴ１Ａ作動薬（塩酸ブスピロン、クエン酸タンドスピロン、塩酸オセモゾタン等）、５－ＨＴ３拮抗薬（シアメマジン等）、心臓選択的ではないβ阻害薬（塩酸プロプラノロール、塩酸オキシプレノロール等）、ヒスタミンＨ１拮抗薬（塩酸ヒドロキシジン等）、統合失調症治療薬（クロルプロマジン、ハロペリドール、スルプリド、クロザピン、塩酸トリフルオペラジン、塩酸フルフェナジン、オランザピン、フマル酸クエチアピン、リスペリドン、アリピプラゾール等）、ＣＲＦ拮抗薬、その他の抗不安薬（メプロバメート等）、タキキニン拮抗薬（ＭＫ－８６９、サレデュタント等）、代謝型グルタミン酸受容体に作用する薬剤、ＣＣＫ拮抗薬、β３アドレナリン拮抗薬（塩酸アミベグロン等）、ＧＡＴ－１阻害薬（塩酸チアガビン等）、Ｎ－型カルシウムチャネル阻害薬、２型炭酸脱水素酵素阻害薬、ＮＭＤＡグリシン部位作動薬、ＮＭＤＡ拮抗薬（メマンチン等）、末梢性ベンゾジアゼピン受容体作動薬、バソプレッシン拮抗薬、バソプレッシンＶ１ｂ拮抗薬、バソプレッシンＶ１ａ拮抗薬、ホスホジエステラーゼ阻害薬、オピオイド拮抗薬、オピオイド作動薬、ウリジン、ニコチン酸受容体作動薬、チロイドホルモン（Ｔ３、Ｔ４）、ＴＳＨ、ＴＲＨ、ＭＡＯ阻害薬（硫酸フェネルジン、硫酸トラニルシプロミン、モクロベミド等）、５－ＨＴ２Ａ拮抗薬、５－ＨＴ２Ａ逆作動薬、ＣＯＭＴ阻害薬（エンタカポン等）、双極性障害治療薬（炭酸リチウム、バルプロ酸ナトリウム、ラモトリジン、リルゾール、フェルバメート等）、カンナビノイドＣＢ１拮抗薬（リモナバント等）、ＦＡＡＨ阻害薬、ナトリウムチャネル阻害薬、抗ＡＤＨＤ薬（塩酸メチルフェニデート、塩酸メタンフェタミン等）、アルコール依存症治療薬、自閉症治療薬、慢性疲労症候群治療薬、痙攣治療薬、線維筋痛症治療薬、頭痛治療薬、不眠症治療薬（エチゾラム、ゾピクロン、トリアゾラム、ゾルピデム、ラメルテオン、インジプロン等）、禁煙のための治療薬、重症筋無力症治療薬、脳梗塞治療薬、躁病治療薬、過眠症治療薬、疼痛治療薬、気分変調症治療薬、自律神経失調症治療薬、男性及び女性の性機能障害治療薬、偏頭痛治療薬、病的賭博治療薬、下肢静止不能症候群治療薬、物質依存症治療薬、アルコール関連症の治療薬、過敏性腸症候群治療薬、アルツハイマー病治療薬（ドネペジル、ガランタミン、メマンチン、リバスチグミン等）、パーキンソン病治療薬（レボドパ、カルビドパ、ベンセラジド、セレギリン、ゾニサミド、エンダカボン、アマンタジン、タリペキソール、ブラミペキソール、アポモルヒネ、カペルゴリン、ブロモクリプチン、イストラデフィリン、トリヘキシフェニジル、プロメタジン、パーゴライド等）、ハンチントン病治療薬（塩酸クロルプロマジン、ハロペリドール、レセルピンなど）、ゴーシェ病治療薬（イミグルセラーゼ、タリグルセラーゼアルファ、ベラグルセラーゼアルファ、エリグルスタット、ミグルスタット等）、ＡＬＳ治療薬（リルゾール等、神経栄養因子等）、多発性硬化症治療薬（フィンゴリモド、インターフェロン・ベータ１b、ナタリズマブなどの分子標的治療薬等）、抗てんかん薬（フェニトイン、カルバマゼピン、フェノバルビタール、プリミドン、ゾニザミド、バルプロ酸ナトリウム、エトサクシミド、ジアゼパム、ニトラゼパム、クロナゼパム、クロバザム、ガバペンチン、トピラマート、ラモトリギン、レベチラセタム、スチリペントール、ルフィナミド等）、コレステロール低下薬のような脂質異常症治療薬（スタチンシリーズ（プラバスタチンナトリウム、アトロバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチン等）、フィブレート（クロフィブレート等）、スクワレン合成阻害薬）、異常行動治療薬又は認知症による放浪癖の抑制薬（鎮静薬、抗不安薬等）、アポトーシス阻害薬、抗肥満薬、糖尿病治療薬、高血圧治療薬、低血圧治療薬、リューマチ治療薬（ＤＭＡＲＤ）、抗癌剤、副甲状腺治療薬（ＰＴＨ）、カルシウム受容体拮抗薬、性ホルモン又はその誘導体（プロゲステロン、エストラジオール、安息香酸エストラジオール等）、神経分化促進薬、神経再生促進薬、非ステロイド系抗炎症薬（メロキシカム、テノキシカム、インドメタシン、イブプロフェン、セレコキシブ、ロフェコキシブ、アスピリン等）、ステロイド（デキサメタゾン、酢酸コルチゾン等）、抗サイトカイン薬（ＴＮＦ阻害薬、ＭＡＰカイネース阻害薬等）、抗体医薬、核酸又は核酸誘導体、アプタマー薬など。
　本発明に用いられる化合物と併用薬物とを組み合わせることにより、
（１）本発明に用いられる化合物又は併用薬物を単独で投与する場合に比べて、その投与量を軽減することができる、
（２）患者の症状（軽症、重症など）に応じて、本発明に用いられる化合物と併用する薬物を選択することができる、
（３）本発明に用いられる化合物と作用機序が異なる併用薬物を選択することにより、治療期間を長く設定することができる、
（４）本発明に用いられる化合物と作用機序が異なる併用薬物を選択することにより、治療効果の持続を図ることができる、
（５）本発明に用いられる化合物と併用薬物とを併用することにより、相乗効果が得られる、等の優れた効果を得ることができる。
　以下、本発明に用いられる化合物と併用薬物を併用して使用することを「本発明の併用剤」と称する。
　本発明の併用剤の使用に際しては、本発明に用いられる化合物と併用薬物の投与時期は限定されず、本発明に用いられる化合物又はその医薬組成物と併用薬物又はその医薬組成物とを、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。併用薬物の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができる。
　本発明の併用剤の投与形態は、特に限定されず、投与時に、本発明に用いられる化合物と併用薬物とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、
（１）本発明に用いられる化合物と併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、
（２）本発明に用いられる化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、
（３）本発明に用いられる化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、
（４）本発明に用いられる化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、
（５）本発明に用いられる化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、本発明に用いられる化合物；併用薬物の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）
などが挙げられる。
　本発明の併用剤は、毒性が低く、例えば、本発明に用いられる化合物又は（及び）上記併用薬物を公知の方法に従って、薬学的に許容される担体と混合して医薬組成物、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、散剤、顆粒剤、カプセル剤、（ソフトカプセルを含む）、液剤、注射剤、坐剤、徐放剤等として、経口的又は非経口的（例、局所、直腸、静脈投与等）に安全に投与することができる。注射剤は、静脈内、筋肉内、皮下又は臓器内投与あるいは直接病巣に投与することができる。
　本発明の併用剤の製造に用いられてもよい薬学的に許容される担体としては、前記と同様のものが挙げられる。
　本発明の併用剤における本発明に用いられる化合物と併用薬物との配合比は、投与対象、投与ルート、疾患等により適宜選択することができる。
　例えば、本発明の併用剤における本発明に用いられる化合物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１～１００重量％、好ましくは約０．１～５０重量％、さらに好ましくは約０．５～２０重量％程度である。
　本発明の併用剤における併用薬物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１～１００重量％、好ましくは約０．１～５０重量％、さらに好ましくは約０．５～２０重量％程度である。
　本発明は、更に以下の実施例および試験例によって詳しく説明されるが、これらは本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
　以下の実施例中の「室温」は通常約１０℃ないし約３５℃を示す。混合溶媒において示した比は、特に断らない限り容量比を示す。％は、特に断らない限り重量％を示す。
　実施例のカラムクロマトグラフィーにおける溶出は、特に言及しない限り、ＴＬＣ（Ｔｈｉｎ　Ｌａｙｅｒ　Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ，薄層クロマトグラフィー）による観察下に行った。ＴＬＣ観察においては、ＴＬＣプレートとしてメルク（Ｍｅｒｃｋ）社製の６０　Ｆ２５４を用い、展開溶媒として、カラムクロマトグラフィーで溶出溶媒として用いた溶媒を用いた。また、検出にはＵＶ検出器を採用した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおいて、ＮＨと記載した場合はアミノプロピルシラン結合シリカゲルを用いた。
　実施例の分取ＨＰＬＣ（Ｈｉｇｈ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ Ｌｉｑｕｉｄ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ，高速液体クロマトグラフィー）において、化合物の精製に用いた流出溶媒系は、特に言及しない限り、下記のいずれかを採用した。
・０．１％のトリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル/水混合溶媒系
・１０ ｍＭ重炭酸アンモニウムを含むアセトニトリル/水混合溶媒系
・０．０５％のアンモニアを含むアセトニトリル/水混合溶媒系
　以下の実施例においては下記の略号を使用する。
ＭＳ：マススペクトル
Ｍ：モル濃度
DMA : N,N-ジメチルアセトアミド
DMF : N,N-ジメチルホルムアミド
THF : テトラヒドロフラン
DMSO : ジメチルスルホキシド
実施例1
N-[3-({2-[(シクロプロパンカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)フェニル]シクロヘキサンカルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
　自体公知の方法、例えば、特許文献４に記載の方法で製造できる。
実施例2
4-[(2-クロロフェノキシ)メチル]-N-{1-[(2-フルオロフェニル)メチル]-1H-ピラゾール-4-イル}ピリジン-2-カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
　自体公知の方法、例えば、特許文献５に記載の方法で製造できる。
実施例3
N-[1-(4-フルオロブチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-4-[(2-フルオロフェノキシ)メチル]ピリジン-2-カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
　自体公知の方法、例えば、特許文献５に記載の方法で製造できる。
実施例4
1-(3-クロロフェニル)-N-[4-(ジエチルカルバモイル)フェニル]-2-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
　自体公知の方法、例えば、特許文献６に記載の方法で製造できる。
実施例5
3-エトキシ-6-エチル-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-5-(4-メトキシフェニル)-1-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
　自体公知の方法、例えば、特許文献７に記載の方法で製造できる。
実施例6
1-[(3-メトキシフェニル)メチル]-N-(ピリジン-3-イル)-1H-ベンゾトリアゾール-5-カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
　本化合物は自体公知の方法を組み合わせて製造できる。また、市販品をChemDiv社から入手可能である。
実施例7
(3aS,4R,9bR)-4-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-3a,4,5,9b-テトラヒドロ-3H-シクロペンタ[c]キノリン-8-カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
　本化合物は自体公知の方法を組み合わせて製造できる。また、市販品をSPECS社から入手可能である。
実施例8
3-(ピリジン-4-イル)-4,5-ジヒドロ-2H-ベンゾ[g]インダゾール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
　本化合物は自体公知の方法を組み合わせて製造できる。また、市販品をAlfa Chemistryから入手可能である。
実施例9
N-[4-(5-{[(4-クロロフェニル)メチル]スルファニル}-4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル]プロパンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
　本化合物は自体公知の方法を組み合わせて製造できる。また、市販品をMEDCHEM社から入手可能である。
実施例10
4-[(2-クロロフェノキシ)メチル]-N-{1-[(2-シアノフェニル)メチル]-1H-ピラゾール-4-イル}ピリジン-2-カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
A) 4-((2-クロロフェノキシ)メチル)ピコリン酸
　メチル 4-(ヒドロキシメチル)ピコリナート（2.99 g）、2-クロロフェノール（2.04 mL）、トリフェニルホスフィン（5.63 g）、アゾジカルボン酸ジエチル（40%トルエン溶液、9.76 mL）およびTHF（120 ml）の混合物を70℃で30分間加熱した。反応混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈後、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NHシリカゲル, ヘキサン/酢酸エチル) で粗精製してメチル 4-((2-クロロフェノキシ)メチル)ピコリナートを得た。得られたメチル 4-((2-クロロフェノキシ)メチル)ピコリナート(5.93 g)、THF(27 mL)、メタノール（27 mL）および１規定水酸化ナトリウム水溶液（53.7 mL）の混合物を室温で15分間攪拌した。反応混合物に1M塩酸（54 mL）を加えて、室温で30分間攪拌した。生じた沈殿物をろ取し、THF/酢酸エチルの混合物に溶解した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮し、標題化合物（3.57 g）を得た。
MS: [M+H]+264.1.
B) 4-((2-クロロフェノキシ)メチル)-N-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミド
　4-((2-クロロフェノキシ)メチル)ピコリン酸（1.48 g）、1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-アミン（1.03 g）、ジイソプロピルエチルアミン（2.94 mL）、1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム-3-オキシド ヘキサフルオロホスファート（3.21 g）およびDMA（28 ml）の混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を水および飽和食塩水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (シリカゲル, ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標題化合物（2.27 g）を得た。
MS: [M-H]-411.0.
C) 4-((2-クロロフェノキシ)メチル)-N-(1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミド 
　4-((2-クロロフェノキシ)メチル)-N-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミド(2.27 g)、トシル酸1水和物（0.11 g）およびメタノール（27.5 mL）の混合物を室温で30分、40℃で30分、50℃で1時間、60℃で1.5時間撹拌した後、2.5時間加熱還流した。反応混合物に水を加え、生じた沈殿物をろ取し、THFに溶解した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、標題化合物（1.57 g）を得た。
MS: [M+H]+329.1.
D) 4-[(2-クロロフェノキシ)メチル]-N-{1-[(2-シアノフェニル)メチル]-1H-ピラゾール-4-イル}ピリジン-2-カルボキサミド
　4-((2-クロロフェノキシ)メチル)-N-(1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミド(26 mg)、2-シアノベンジル ブロミド（24 mg）、炭酸カリウム（22 mg）およびDMA(1 mL)の混合物を80℃にて2時間攪拌した。不溶物をろ去し、ろ液をHPLC (Actus Triart C18、アセトニトリル/10mM 炭酸アンモニウム水溶液)で精製し、標題化合物（20 mg）を得た。
MS: [M+H]+444.2.
実施例11
4-[(2-クロロフェノキシ)メチル]-N-[1-(2-メトキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]ピリジン-2-カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
　実施例10の工程Cで得た4-((2-クロロフェノキシ)メチル)-N-(1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミド(26 mg)、2-ブロモエチル メチル エーテル（17 mg）、炭酸カリウム（22 mg）およびDMA(1 mL)の混合物を80℃にて2時間攪拌した。不溶物をろ去し、ろ液をHPLC (Actus Triart C18、アセトニトリル/10mM 炭酸アンモニウム水溶液)で精製し、標題化合物（11 mg）を得た。
MS: [M+H]+387.1.
実施例12
1-(2-{[(4-メトキシフェニル)メチル]アミノ}ピリミジン-4-イル)-1H-インドール-3-カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
　メチル 1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-1H-インドール-3-カルボキシラート、4-メトキシベンジルアミン、炭酸カリウムおよびDMFの混合物を50℃にて一晩撹拌する。反応混合物に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (シリカゲル, ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、メチル 1-(2-{[(4-メトキシフェニル)メチル]アミノ}ピリミジン-4-イル)-1H-インドール-3-カルボキシラートを得る。メチル 1-(2-{[(4-メトキシフェニル)メチル]アミノ}ピリミジン-4-イル)-1H-インドール-3-カルボキシラート、水酸化ナトリウム水溶液およびメタノールの混合物を室温で一晩撹拌する。反応混合物に塩酸を加え、生じた沈殿をろ取する。得られた粗生成物、ジイソプロピルエチルアミン、1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム-3-オキシド ヘキサフルオロホスファート、28%アンモニア水およびDMAの混合物を室温で一晩撹拌する。反応混合物に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (シリカゲル, ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標題化合物を得る。
MS: [M+H]+374.2.
実施例13
N-{3-[2-(4-メトキシフェニル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]フェニル}-2-フェニルアセトアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
　5-ブロモ-2-(4-メトキシフェニル)-1H-ベンゾイミダゾール、[3-(2-フェニルアセトアミド)フェニル]ボロン酸、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、炭酸ナトリウム水溶液およびDMFの混合物を100℃にて一晩撹拌する。反応混合物に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NHシリカゲル, ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標題化合物を得る。
MS: [M+H]+434.2.
実施例14
N-ベンジル-2-シクロプロピル-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
　2,4-ジクロロ-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン、ベンジルアミン、トリエチルアミンおよびTHFの混合物を50℃にて一晩撹拌する。反応混合物に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (シリカゲル, ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、N-ベンジル-2-クロロ-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミンを得る。N-ベンジル-2-クロロ-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン、シクロプロピルボロン酸、酢酸パラジウム(II)、リン酸三カリウム、水およびトルエンの混合物を100℃にて一晩撹拌する。反応混合物に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (シリカゲル, ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標題化合物を得る。
MS: [M+H]+296.1.
試験例１
　ALSは運動神経細胞変性に起因する代表的な運動ニューロン疾患であり、その多くは孤発性である。そこで、非特許文献９に記載されているiPS細胞クローンのうち、孤発性ALS患者から樹立されたクローンALS10（SALS）を用いて、本発明に用いられる化合物の効果を検討した。具体的には、テトラサイクリン誘導性のLhx3、Ngn2、Isl1遺伝子を導入したALS10（SALS）のstable line（以降、単にALS10細胞と呼ぶ）を用いて、孤発性ALS細胞モデルに対する変性抑制効果を解析した。ALS10細胞は、培地にテトラサイクリンまたはその誘導体を添加することで速やかに（約７日以内に）運動神経細胞へと分化し、分化後は自発的に変性を引き起こすALS細胞モデルである（非特許文献９）。よって、ALS10細胞では、運動神経細胞への分化誘導（すなわち、前記Lhx3、Ngn2、Isl1遺伝子の発現誘導）から約７日後から１４日後にかけて、顕著な神経変性と細胞死が認められる（非特許文献９）。
　ALS10細胞は、フィーダー細胞（マイトマイシン処理したSNL細胞）上で、Primate ES Cell 培地（ReproCell、RCHEMD001A）、4 ng/ml hbFGF（Wako、060-04543）、50 μg/ml G418（Nacalai、09380-86）、Penicillin-Streptomycin（Thermo Fisher Scientific、15140-122）からなるiPS細胞維持培地を用いて培養した。
　ALS10細胞のアッセイプレートへの播種方法は次の通りである。
　DMEM/F-12 (1:1)（Thermo Fisher Scientific、11330-057）、N2 supplement（Thermo Fisher Scientific、17502-048）、Penicillin-Streptomycin（Thermo Fisher Scientific、15140-122）、10 ng/ml 組み換えヒトBDNF（PeproTech、450-02）、10 ng/ml 組み換えヒトGDNF（PeproTech、450-10）、10 ng/ml 組み換えヒトNT-3（PeproTech、450-03）、1μM Retinoic acid（Sigma、R2625）、1μg/ml Doxycycline（Clontech、631311）、1μM SAG（Enzo life sciences、ALX-270-426-M001）、10 μM Y-27632（Wako、253-00513）からなるアッセイ培地を用いマトリゲルを20倍希釈したのち、384-wellプレートをコーティングした。
　次に、ALS10細胞を分散後、アッセイ培地に懸濁した細胞を1 wellあたり1x104 cellsになるようマトリゲルコーティングしたアッセイ用プレートに播種した。
　ALS10細胞から分化させた運動神経細胞の計数方法は次の通りである。
　前項の方法に従ってアッセイプレートに播種したALS10細胞を、播種4日後にY-27632を含まないアッセイ培地を追添加して播種６日後まで培養したのち、PFA（Wako、163-20145）固定し、βIII-tubulinによる免疫染色を行った。細胞固定、膜透過処理、ブロッキング後、抗βIII-tubulin抗体（R&D、MAB1195）を10,000倍希釈した一次抗体溶液を添加して、4℃で16時間静置した。一次抗体を洗浄除去したのち、一次抗体と同じ溶液で1,000倍希釈したAlexa Fluor 488 goat anti-mouse IgG (H+L)（Molecular Probes、A11029）を二次抗体溶液として添加して室温で1時間静置した。最後に、二次抗体溶液を洗浄除去したのち、D-PBS(-)を分注した。なお、この方法（すなわち、Lhx3、Ngn2、Isl1遺伝子の発現誘導による分化誘導）で得られるβIII-tubulin陽性細胞のほとんどは、運動神経細胞である。
　以上のプレートを、ハイコンテントアナライザーで測定することにより、wellあたりのβIII-tubulin陽性細胞数（すなわち、生存している運動神経細胞数）を計測した。ハイコンテントアナライザーは、パーキンエルマー社のOpera Phenixを用いた。図１には典型的なOperaでの取得画像を示す。
　被検化合物の活性の検出方法は次の通りである。
　培養開始6日後から14日後にかけて、所定濃度の被検化合物を含むアッセイ培地（Retinoic Acid、Doxycycline、SAG、Y-27632不含）で細胞を培養し、培養開始から6日後と14日後の細胞に対し前項の方法に従って免疫染色を行い、生存している運動神経細胞数（βIII-tubulin陽性細胞数）を計数した。ALS10細胞から分化した運動神経細胞では、変性を開始した運動神経細胞のほとんどが14日後までには細胞体が顕著に萎縮または断片化するため、14日後にβIII-tubulin陽性であった細胞数（より詳細には、細胞体数）を計測することで、生存している運動神経細胞数を評価することができる。陰性対照としては、被験物質の代わりにDMSOを添加したアッセイ培地で培養した細胞を用いた。
　陰性対照における運動神経細胞数の減少を被検化合物が抑制する程度を被検化合物の運動神経細胞変性抑制活性と定義し、それは以下の式により算出した。
被検化合物の運動神経細胞変性抑制活性 = ((X-C)/(T-C))x100
X：培養開始14日後の被検化合物群の運動神経細胞数、C：培養開始14日後のDMSO群の運動神経細胞数、T：培養開始6日後の運動神経細胞数
　以下表１に、被検化合物濃度3μmol/l における活性値を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000024
　表１に示されるように、実施例１～１４のいずれの被験化合物においても運動神経細胞変性抑制率は40%以上となり、ASL10細胞の自発的な細胞死が非常に顕著に抑制されたことがわかる。よって、これらの化合物は、ALS、特に孤発性ALSの優れた運動神経細胞変性阻害剤として使用できることが示された。
　なお、実施例１０の被験化合物では運動神経細胞変性抑制率が100%を超える結果となったが、この理由としては、被験化合物の添加を開始した時点（分化誘導開始から6日後）ではまだ運動神経細胞への分化途上だったものがあり得たためと思われる。
試験例２
　ALSのうち５－１０%は遺伝性を有する家族性である。そこで、非特許文献９に記載されているiPS細胞クローンのうち、SOD1遺伝子変異L144FVXを有する家族性ALS患者から樹立されたクローンALS1を用いて、本発明に用いられる化合物の効果を検討した。具体的には、テトラサイクリン誘導性のLhx3、Ngn2、Isl1遺伝子を導入したALS1のstable line（以降、単にALS1細胞と呼ぶ）を用いて、家族性ALS細胞モデルに対する変性抑制効果を解析した。ALS1細胞は、培地にテトラサイクリンまたはその誘導体を添加することで速やかに（約７日以内に）運動神経細胞へと分化し、分化後は自発的に変性を引き起こすALS細胞モデルである（非特許文献９）。よって、ALS1細胞では、運動神経細胞への分化誘導（すなわち、前記Lhx3、Ngn2、Isl1遺伝子の発現誘導）から約７日後から１４日後にかけて、顕著な神経変性と細胞死が認められる（非特許文献９）。
　試験例１と同様の方法でALS1細胞をアッセイプレートへ播種した。播種4日後にY-27632を含まないアッセイ培地を追添加して播種7日後まで培養したのち、PFA（Wako、163-20145）固定し、試験例１と同様の方法で免疫染色を行い、運動神経細胞を計数した。なお、この方法（すなわち、Lhx3、Ngn2、Isl1遺伝子の発現誘導による分化誘導）で得られるβIII-tubulin陽性細胞のほとんどは、運動神経細胞である。
　被検化合物の活性の検出方法は次の通りである。
　培養開始7日後から14日後にかけて、所定濃度の被検化合物を含むアッセイ培地（Retinoic Acid、Doxycycline、SAG、Y-27632不含）で細胞を培養し、前項の方法に従って免疫染色を行い、生存している運動神経細胞数（βIII-tubulin陽性細胞数）を計数した。ALS1細胞から分化した運動神経細胞では、変性を開始した運動神経細胞のほとんどが14日後までには細胞体が顕著に萎縮または断片化するため、14日後にβIII-tubulin陽性であった細胞数（より詳細には、細胞体数）を計測することで、生存している運動神経細胞数を評価することができる。陰性対照としては、被験物質の代わりにDMSOを添加したアッセイ培地で培養した細胞を用いた。
　陰性対照における運動神経細胞数の減少を被検化合物が抑制する程度を被検化合物の運動神経細胞変性抑制活性と定義し、それは以下の式により算出した。
被検化合物の運動神経細胞変性抑制活性 = ((X-C)/(T-C))x100
X：培養開始14日後の被検化合物群の運動神経細胞数、C：培養開始14日後のDMSO群の運動神経細胞数、T：培養開始7日後の運動神経細胞数
　以下表２に、被検化合物濃度3μmol/l における活性値を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000025
　表２に示されるように、検討を行ったすべての被験化合物について、16%以上もの運動神経細胞変性抑制率が得られた。よって、本発明に係る化合物は、家族性ALSに対しても優れた運動神経細胞変性抑制効果を有することが示された。
　以上の結果より、本発明に用いられる化合物を含有する剤は、運動神経細胞変性阻害剤になり得ることが示された。
製剤例
　本発明化合物を有効成分として含有する医薬は、例えば、次のような処方によって製造することができる。
１．カプセル剤
（１）実施例１で得られた化合物　　　　　　　１０ｍｇ
（２）ラクトース　　　　　　　　　　　　　　９０ｍｇ
（３）微結晶セルロース　　　　　　　　　　　７０ｍｇ
（４）ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　１０ｍｇ
　　　１カプセル　　　　　　　　　　　　　１８０ｍｇ
　上記（１）、（２）および（３）の全量と５ｍｇの（４）を混和した後、顆粒化し、これに残りの（４）を５ｍｇ加えて、全体をゼラチンカプセルに封入する。
２．錠剤
（１）実施例１で得られた化合物　　　　　　　１０ｍｇ
（２）ラクトース　　　　　　　　　　　　　　３５ｍｇ
（３）コーンスターチ　　　　　　　　　　　１５０ｍｇ
（４）微結晶セルロース　　　　　　　　　　　３０ｍｇ
（５）ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　５ｍｇ
　　　　　　　１錠　　　　　　　　　　　　２３０ｍｇ
　上記（１）、（２）および（３）の全量と２０ｍｇの（４）および２．５ｍｇの（５）を混和した後、顆粒化し、この顆粒に残りの（４）を１０ｍｇおよび（５）を２．５ｍｇ加えて加圧成型し、錠剤とする。
　本発明によれば、優れた運動神経細胞変性阻害作用を有する化合物を含み、運動ニューロン疾患（例、筋萎縮性側索硬化症、進行性球麻痺、進行性筋萎縮症、原発性側索硬化症、進行性仮性球麻痺、脊髄性筋萎縮症、パーキンソン病、レビー小体型認知症、多系統萎縮症）等の予防または治療剤として有用である化合物を含有する剤（医薬、医薬組成物）を提供できる。
　本出願は、日本で２０１９年１０月１６日に出願された特願２０１９－１８９６０６号を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含される。

Claims (8)

  1. 　N-[3-({2-[(シクロプロパンカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)フェニル]シクロヘキサンカルボキサミド、
    4-[(2-クロロフェノキシ)メチル]-N-{1-[(2-フルオロフェニル)メチル]-1H-ピラゾール-4-イル}ピリジン-2-カルボキサミド、
    N-[1-(4-フルオロブチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-4-[(2-フルオロフェノキシ)メチル]ピリジン-2-カルボキサミド、
    1-(3-クロロフェニル)-N-[4-(ジエチルカルバモイル)フェニル]-2-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-カルボキサミド、
    3-エトキシ-6-エチル-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-5-(4-メトキシフェニル)-1-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミド、
    1-[(3-メトキシフェニル)メチル]-N-(ピリジン-3-イル)-1H-ベンゾトリアゾール-5-カルボキサミド、
    (3aS,4R,9bR)-4-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-3a,4,5,9b-テトラヒドロ-3H-シクロペンタ[c]キノリン-8-カルボン酸、
    3-(ピリジン-4-イル)-4,5-ジヒドロ-2H-ベンゾ[g]インダゾール、
    N-[4-(5-{[(4-クロロフェニル)メチル]スルファニル}-4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル]プロパンアミド、
    4-[(2-クロロフェノキシ)メチル]-N-{1-[(2-シアノフェニル)メチル]-1H-ピラゾール-4-イル}ピリジン-2-カルボキサミド、
    4-[(2-クロロフェノキシ)メチル]-N-[1-(2-メトキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]ピリジン-2-カルボキサミド、
    1-(2-{[(4-メトキシフェニル)メチル]アミノ}ピリミジン-4-イル)-1H-インドール-3-カルボキサミド、
    N-{3-[2-(4-メトキシフェニル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]フェニル}-2-フェニルアセトアミド、
    N-ベンジル-2-シクロプロピル-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン、
    およびそれらの塩から選ばれる1以上の化合物を含有してなる、運動神経細胞変性阻害剤。
  2. 　運動ニューロン疾患の予防または治療剤として用いられる、請求項１記載の剤。
  3. 　筋萎縮性側索硬化症の予防または治療剤として用いられる、請求項１記載の剤。
  4. 　N-[3-({2-[(シクロプロパンカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)フェニル]シクロヘキサンカルボキサミド、
    4-[(2-クロロフェノキシ)メチル]-N-{1-[(2-フルオロフェニル)メチル]-1H-ピラゾール-4-イル}ピリジン-2-カルボキサミド、
    N-[1-(4-フルオロブチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-4-[(2-フルオロフェノキシ)メチル]ピリジン-2-カルボキサミド、
    1-(3-クロロフェニル)-N-[4-(ジエチルカルバモイル)フェニル]-2-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-カルボキサミド、
    3-エトキシ-6-エチル-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-5-(4-メトキシフェニル)-1-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミド、
    1-[(3-メトキシフェニル)メチル]-N-(ピリジン-3-イル)-1H-ベンゾトリアゾール-5-カルボキサミド、
    (3aS,4R,9bR)-4-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-3a,4,5,9b-テトラヒドロ-3H-シクロペンタ[c]キノリン-8-カルボン酸、
    3-(ピリジン-4-イル)-4,5-ジヒドロ-2H-ベンゾ[g]インダゾール、
    N-[4-(5-{[(4-クロロフェニル)メチル]スルファニル}-4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル]プロパンアミド、
    4-[(2-クロロフェノキシ)メチル]-N-{1-[(2-シアノフェニル)メチル]-1H-ピラゾール-4-イル}ピリジン-2-カルボキサミド、
    4-[(2-クロロフェノキシ)メチル]-N-[1-(2-メトキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]ピリジン-2-カルボキサミド、
    1-(2-{[(4-メトキシフェニル)メチル]アミノ}ピリミジン-4-イル)-1H-インドール-3-カルボキサミド、
    N-{3-[2-(4-メトキシフェニル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]フェニル}-2-フェニルアセトアミド、
    N-ベンジル-2-シクロプロピル-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン、
    およびそれらの塩から選ばれる1以上の化合物の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、該哺乳動物における運動神経細胞変性阻害方法。
  5. 　N-[3-({2-[(シクロプロパンカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)フェニル]シクロヘキサンカルボキサミド、
    4-[(2-クロロフェノキシ)メチル]-N-{1-[(2-フルオロフェニル)メチル]-1H-ピラゾール-4-イル}ピリジン-2-カルボキサミド、
    N-[1-(4-フルオロブチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-4-[(2-フルオロフェノキシ)メチル]ピリジン-2-カルボキサミド、
    1-(3-クロロフェニル)-N-[4-(ジエチルカルバモイル)フェニル]-2-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-カルボキサミド、
    3-エトキシ-6-エチル-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-5-(4-メトキシフェニル)-1-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミド、
    1-[(3-メトキシフェニル)メチル]-N-(ピリジン-3-イル)-1H-ベンゾトリアゾール-5-カルボキサミド、
    (3aS,4R,9bR)-4-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-3a,4,5,9b-テトラヒドロ-3H-シクロペンタ[c]キノリン-8-カルボン酸、
    3-(ピリジン-4-イル)-4,5-ジヒドロ-2H-ベンゾ[g]インダゾール、
    N-[4-(5-{[(4-クロロフェニル)メチル]スルファニル}-4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル]プロパンアミド、
    4-[(2-クロロフェノキシ)メチル]-N-{1-[(2-シアノフェニル)メチル]-1H-ピラゾール-4-イル}ピリジン-2-カルボキサミド、
    4-[(2-クロロフェノキシ)メチル]-N-[1-(2-メトキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]ピリジン-2-カルボキサミド、
    1-(2-{[(4-メトキシフェニル)メチル]アミノ}ピリミジン-4-イル)-1H-インドール-3-カルボキサミド、
    N-{3-[2-(4-メトキシフェニル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]フェニル}-2-フェニルアセトアミド、
    N-ベンジル-2-シクロプロピル-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン、
    およびそれらの塩から選ばれる1以上の化合物の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、該哺乳動物における運動ニューロン疾患の予防または治療方法。
  6. 　N-[3-({2-[(シクロプロパンカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)フェニル]シクロヘキサンカルボキサミド、
    4-[(2-クロロフェノキシ)メチル]-N-{1-[(2-フルオロフェニル)メチル]-1H-ピラゾール-4-イル}ピリジン-2-カルボキサミド、
    N-[1-(4-フルオロブチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-4-[(2-フルオロフェノキシ)メチル]ピリジン-2-カルボキサミド、
    1-(3-クロロフェニル)-N-[4-(ジエチルカルバモイル)フェニル]-2-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-カルボキサミド、
    3-エトキシ-6-エチル-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-5-(4-メトキシフェニル)-1-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミド、
    1-[(3-メトキシフェニル)メチル]-N-(ピリジン-3-イル)-1H-ベンゾトリアゾール-5-カルボキサミド、
    (3aS,4R,9bR)-4-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-3a,4,5,9b-テトラヒドロ-3H-シクロペンタ[c]キノリン-8-カルボン酸、
    3-(ピリジン-4-イル)-4,5-ジヒドロ-2H-ベンゾ[g]インダゾール、
    N-[4-(5-{[(4-クロロフェニル)メチル]スルファニル}-4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル]プロパンアミド、
    4-[(2-クロロフェノキシ)メチル]-N-{1-[(2-シアノフェニル)メチル]-1H-ピラゾール-4-イル}ピリジン-2-カルボキサミド、
    4-[(2-クロロフェノキシ)メチル]-N-[1-(2-メトキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]ピリジン-2-カルボキサミド、
    1-(2-{[(4-メトキシフェニル)メチル]アミノ}ピリミジン-4-イル)-1H-インドール-3-カルボキサミド、
    N-{3-[2-(4-メトキシフェニル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]フェニル}-2-フェニルアセトアミド、
    N-ベンジル-2-シクロプロピル-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン、
    およびそれらの塩から選ばれる1以上の化合物の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、該哺乳動物における筋萎縮性側索硬化症の予防または治療方法。
  7. 　運動ニューロン疾患の予防または治療に使用するための、N-[3-({2-[(シクロプロパンカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)フェニル]シクロヘキサンカルボキサミド、
    4-[(2-クロロフェノキシ)メチル]-N-{1-[(2-フルオロフェニル)メチル]-1H-ピラゾール-4-イル}ピリジン-2-カルボキサミド、
    N-[1-(4-フルオロブチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-4-[(2-フルオロフェノキシ)メチル]ピリジン-2-カルボキサミド、
    1-(3-クロロフェニル)-N-[4-(ジエチルカルバモイル)フェニル]-2-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-カルボキサミド、
    3-エトキシ-6-エチル-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-5-(4-メトキシフェニル)-1-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミド、
    1-[(3-メトキシフェニル)メチル]-N-(ピリジン-3-イル)-1H-ベンゾトリアゾール-5-カルボキサミド、
    (3aS,4R,9bR)-4-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-3a,4,5,9b-テトラヒドロ-3H-シクロペンタ[c]キノリン-8-カルボン酸、
    3-(ピリジン-4-イル)-4,5-ジヒドロ-2H-ベンゾ[g]インダゾール、
    N-[4-(5-{[(4-クロロフェニル)メチル]スルファニル}-4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル]プロパンアミド、
    4-[(2-クロロフェノキシ)メチル]-N-{1-[(2-シアノフェニル)メチル]-1H-ピラゾール-4-イル}ピリジン-2-カルボキサミド、
    4-[(2-クロロフェノキシ)メチル]-N-[1-(2-メトキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]ピリジン-2-カルボキサミド、
    1-(2-{[(4-メトキシフェニル)メチル]アミノ}ピリミジン-4-イル)-1H-インドール-3-カルボキサミド、
    N-{3-[2-(4-メトキシフェニル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]フェニル}-2-フェニルアセトアミド、
    N-ベンジル-2-シクロプロピル-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン、
    およびそれらの塩から選ばれる1以上の化合物。
  8. 　筋萎縮性側索硬化症の予防または治療に使用するための、N-[3-({2-[(シクロプロパンカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)フェニル]シクロヘキサンカルボキサミド、
    4-[(2-クロロフェノキシ)メチル]-N-{1-[(2-フルオロフェニル)メチル]-1H-ピラゾール-4-イル}ピリジン-2-カルボキサミド、
    N-[1-(4-フルオロブチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-4-[(2-フルオロフェノキシ)メチル]ピリジン-2-カルボキサミド、
    1-(3-クロロフェニル)-N-[4-(ジエチルカルバモイル)フェニル]-2-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-カルボキサミド、
    3-エトキシ-6-エチル-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-5-(4-メトキシフェニル)-1-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミド、
    1-[(3-メトキシフェニル)メチル]-N-(ピリジン-3-イル)-1H-ベンゾトリアゾール-5-カルボキサミド、
    (3aS,4R,9bR)-4-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-3a,4,5,9b-テトラヒドロ-3H-シクロペンタ[c]キノリン-8-カルボン酸、
    3-(ピリジン-4-イル)-4,5-ジヒドロ-2H-ベンゾ[g]インダゾール、
    N-[4-(5-{[(4-クロロフェニル)メチル]スルファニル}-4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル]プロパンアミド、
    4-[(2-クロロフェノキシ)メチル]-N-{1-[(2-シアノフェニル)メチル]-1H-ピラゾール-4-イル}ピリジン-2-カルボキサミド、
    4-[(2-クロロフェノキシ)メチル]-N-[1-(2-メトキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]ピリジン-2-カルボキサミド、
    1-(2-{[(4-メトキシフェニル)メチル]アミノ}ピリミジン-4-イル)-1H-インドール-3-カルボキサミド、
    N-{3-[2-(4-メトキシフェニル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]フェニル}-2-フェニルアセトアミド、
    N-ベンジル-2-シクロプロピル-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン、
    およびそれらの塩から選ばれる1以上の化合物。
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JP2009545583A (ja) * 2006-08-04 2009-12-24 武田薬品工業株式会社 縮合複素環誘導体およびその用途
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JP2017531006A (ja) * 2014-10-15 2017-10-19 オリオン コーポレーション 運動ニューロン病（例えばａｌｓ）の治療における使用のためのレボシメンダン

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