KR101768234B1

KR101768234B1 - 피라지노옥사제핀 유도체

Info

Publication number: KR101768234B1
Application number: KR1020127000935A
Authority: KR
Inventors: 시게카즈 사사키; 도모카즈 구스모토; 이즈미 노무라; 히로노부 마에자키
Original assignee: 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤
Priority date: 2009-06-15
Filing date: 2010-06-14
Publication date: 2017-08-14
Also published as: NZ597507A; US8314088B2; PL2442870T3; US20120135979A1; ME01835B; ZA201109370B; SI2442870T1; AU2010260847A1; DOP2011000393A; CL2011003154A1; EP2442870A1; IL216761A0; US8324201B2; MA33430B1; TW201529584A; TW201109338A; UY32707A; IL216761A; HK1169623A1; US9115139B2

Abstract

세로토닌 5-HT_2C 수용체 활성화 작용을 하는 하기 식 (I₀) 으로 표시되는 화합물, 또는 그의 염이 제공된다:

[식 중, 각각의 기호는 명세서에서 정의된 바와 같음].

Description

피라지노옥사제핀 유도체 {PYRAZINOOXAZEPINE DERIVATIVES}

본 발명은 하부 요로 증상, 비만증 및/또는 장기 탈출증 등의 예방 또는 치료제 등으로서 유용한, 우수한 세로토닌 5-HT_2C 수용체 활성화 작용을 하는 피라지노옥사제핀 유도체에 관한 것이다.

세로토닌 5-HT_2C 수용체는 생물학적 전달체 세로토닌의 수용체 중 하나로서, 주로 중추신경계에 분포되어 있고 생체내에서 다수의 생리적 기능을 제어한다. 대표적인 예가 식욕의 제어이다. 설치류를 사용한 연구에서 중심 세로토닌 5-HT_2C 수용체의 자극이 먹는 행동을 감소시켜, 체중 감소를 초래하는 것으로 밝혀졌다. 또한 인간에서도, 세로토닌 5-HT_2C 수용체 활성화제의 투여가 식욕을 억제하고 체중을 감소시키는 것으로 보고된 바 있다 (참고, 비특허 문헌 1). 게다가, 세로토닌 5-HT_2C 수용체 활성화제를 사용한 랫트 시험에서 중심 세로토닌 5-HT_2C 수용체의 자극이 우울증 관련 행동을 억제하는 것으로 입증되었고 (참고, 비특허 문헌 2), 또한 다수의 중추 신경 질환 예컨대 불안증 등에 효과적인 것으로 보고되었다 (참고, 비특허 문헌 3). 세로토닌 5-HT_2C 수용체는 또한 부교감신경 핵 및 천수 내 운동 뉴런에서 고도로 발현되며, 말초 신경 기능을 제어하는 것으로 여겨진다 (참고, 비특허 문헌 4). 세로토닌 5-HT_2C 수용체 활성화제가 랫트에게 투여될 때, 음경 발기가 유도되고 (참고, 비특허 문헌 5), 요도 저항성이 증가되는 것으로 보고되었다 (참고, 특허 문헌 1); 이들 작용은 모두 천수 내 세로토닌 5-HT_2C 수용체의 자극의 결과이다. 세로토닌 5-HT_2C 수용체 활성화제에 대해, 다수의 임상적 응용이 가능하며, 특히 항비만증 약물, 항우울제, 항불안증 약물, 남성 발기부전 치료 약물, 및 스트레스요실금 치료 약물 등이 기대된다.

게다가, 세로토닌 5-HT_2C 수용체 활성화제는 골반저 근육의 약화로 인해 장기의 정상 위치로부터의 탈출에 의해 야기되는 질환, 예를 들어, 장기 탈출증 (예를 들어, 골반 장기 탈출증, 생식기 탈출증, 자궁 탈출증, 방광 탈출증, 직장 탈출증, 요도 탈출증, 요도 과운동증, 탈장, 직장탈장, 방광류, 회음체의 열상, 골반저 헤르니아 등) 의 예방 또는 치료 약물로서 유용하다 (참고, 예를 들어, 특허 문헌 2).

"골반 장기 탈출증" 은 질의 전벽, 질의 후벽, 자궁, 자궁절제술 후의 질 절단단 또는 방광이 하강하여 질구를 지나 돌출하는 질환이고, 나아가, 직장 탈출증은 직장의 항문 부위로부터의 하강 및 돌출 증상이 특징이다. 또한, 방광류 및 탈장은 방광 및 소장이 질구를 지나 하강 및 돌출하는 질환이다 (참고, 예를 들어, 비특허 문헌 6 및 비특허 문헌 7). 이러한 하강은 압박 또는 중부하 지탱 등의 결과로 복압이 일시적으로 상승할 때 현저해진다. 이들 질환은 여성에게 흔하며, 출산, 노화, 및 비만증이 위험 인자로 알려져 있고, 이의 원인 중 하나로 제안되는 것은 방광 등을 포함하는 골반내 장기를 지지하는 골반저 근육, 근막 및 내장주위 결합 조직의 약화이다. 골반저 근육은 해먹 같은 (hammock-like) 식으로 골반과 연합하는 골격근으로서, 약간의 수축을 유지하고 골반 내 장기를 하부로부터 지지하는 역할을 한다. 골반 장기 탈출증, 직장 탈출증, 방광류 및 탈장에서, 이러한 골반저 근육의 약화 때문에 장기 중량을 지탱할 수 없게 되어, 골반내 장기 및 직장의 하강이 초래되는 것으로 보고된다 (참고, 예를 들어, 비특허 문헌 6 및 비특허 문헌 7); 특히 복압이 상승할 때, 증가된 압력을 지탱할 수 없게 되어 돌출이 더욱 현저해지는 것으로 여겨진다. 다른 한편으로는, 복압이 상승할 때, 방광이 압축되고, 방광 - 척수 - 골반저 근육 및 요도를 통한 반사가 골반저 근육 및 요도 괄약근의 수축을 야기하여 요도 내부 압력을 증가시킴으로써, 요실금이 방지되는 것으로 보고되었다 (참고, 예를 들어, 비특허 문헌 8). 유사하게, 복압이 상승하면, 골반저 근육이 반사적으로 수축하여 요실금 뿐만 아니라, 방광, 소장을 포함하는 골반내 장기의 하강이 방지된다 (참고, 예를 들어, 특허 문헌 2). 이러한 반사 경로 또는 골반저 근육에 이상이 있을 때, 골반저 근육의 충분한 수축이 획득될 수 없고, 방광, 소장을 포함하는 골반내 장기에 대한 지지가 불충분해진다. 장기 탈출증은 골반저 근육의 불충분한 수축력으로 인해 골반저 장기 (요로, 방광, 자궁, 소장, 직장 등) 등이 질구 또는 직장구로부터 외부로 돌출하는 질환이다. 장기 탈출증은 돌출되는 장기의 종류에 따라 직장 탈출증, 자궁 탈출증, 요도 탈출증, 방광류, 탈장 등의 형태를 포함한다.

세로토닌 5-HT_2C 수용체 활성화 작용을 하는 축합된 헤테로사이클릭 화합물이 공지되었다 (참고, 예를 들어, 특허 문헌 3 및 4). 또한, 세로토닌 5-HT_2C 수용체에 결합하는 화합물이 스트레스요실금 등의 치료에 유용한 것으로 공지되었다 (참고, 예를 들어 특허 문헌 5 - 9).

더욱이, 축합된 헤테로사이클릭 화합물 예컨대 벤조디아제핀 화합물, 피리도옥사제핀 화합물 등이 또한 공지되었다 (참고, 예를 들어, 특허 문헌 10 및 11).

[선행 기술]

[특허 문헌]

특허 문헌 1: WO04/096196

특허 문헌 2: WO07/132841

특허 문헌 3: WO02/040457

특허 문헌 4: WO08/108445

특허 문헌 5: WO02/083863

특허 문헌 6: WO03/097636

특허 문헌 7: WO04/000829

특허 문헌 8: WO04/000830

특허 문헌 9: WO02/008178

특허 문헌 10: WO04/067008

특허 문헌 11: JP-A-2006-056881

[비특허 문헌]

비특허 문헌 1: Expert Opinion on Investigational Drugs, 2006, vol. 15, p. 257-266

비특허 문헌 2: J. Pharmacol. Exp. Ther., 1998, vol. 286, p. 913-924

비특허 문헌 3: Pharmacology Biochemistry Behavior, 2002, vol. 71, p. 533-554

비특허 문헌 4: Neuroscience, 1999, vol. 92, p. 1523-1537

비특허 문헌 5: Eur. J. Pharmacol., 2004, vol. 483, p. 37-43

비특허 문헌 6: Lancet, 2007, vol. 369, p. 1027-38

비특허 문헌 7: European Urology, 2007, vol. 51, p. 884-886

비특허 문헌 8: American Journal of Physiology Renal Physiology, 2004, vol. 287, p. F434-441

하부 요로 증상, 비만증 및/또는 장기 탈출증 등의 예방 또는 치료제로서 유용하고, 수용체 선택성, 효능, 작용 지속시간, 특이성, 더 낮은 독성 등의 면에서 우수한 특성을 갖는, 세로토닌 5-HT_2C 수용체 활성화 작용을 하는 화합물의 개발에 대한 요구가 존재한다.

본 발명의 목적은 공지된 화합물 (전술한 화합물을 포함함) 과 상이한 화학적 구조를 갖는, 세로토닌 5-HT_2C 수용체 활성화 작용 등을 하는 피라지노옥사제핀 유도체, 및 피라지노옥사제핀 유도체를 함유하는 하부 요로 증상, 비만증 및/또는 장기 탈출증 등과 같은 질환의 예방 또는 치료제를 제공하는 것이다.

본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위해 집중적 연구를 수행하여, 하기 식 (I₀) 으로 표시되는 화합물 또는 그의 염이 우수한 세로토닌 5-HT_2C 수용체 활성화 작용을 하는 것을 발견했고, 추가로 연구하여 본 발명을 완성했다.

따라서, 본 발명은 하기에 관한 것이다

[1] 하기 식 (I₀):

[식 중,

R^1' 는

(1) C_1-6 알킬기(들)로 임의로 치환되는 모르폴리닐기,

(2) C_1-6 알킬기(들)로 임의로 치환되는 피페리딜기,

(3) C_1-6 알콕시기(들)로 임의로 치환되는 C_1-6 알킬기(들)로 임의로 치환되는 피롤리디닐기,

(4) C_1-6 알킬기(들)로 임의로 치환되는 피롤릴기,

(5) C_1-6 알킬기(들)로 임의로 치환되는 이미다졸릴기,

(6)

(a) C_3-6 사이클로알킬기 및 페닐기로부터 선택되는 치환기(들)로 임의로 치환되는 C_1-6 알킬기, 및

(b) C_3-6 사이클로알킬기

로부터 선택되는 1 또는 2 개의 치환기로 임의로 치환되는 아미노기,

(7) C_1-6 알킬설판일기,

(8) C_3-6 사이클로알킬기(들)로 임의로 치환되는 C_1-6 알콕시기,

(9) C_3-6 사이클로알킬기, 또는

(10) C_3-6 사이클로알케닐기이고;

R^2' 는 수소 원자 또는 C_1-6 알콕시기(들)로 임의로 치환되는 C_1-6 알킬기이고;

R^3' 는 수소 원자, 할로겐 원자 또는 C_1-6 알킬기임] 으로 표시되는 화합물,

또는 그의 염 [이후 때때로 화합물 (I₀) 으로 언급됨];

[2] 상기 [1] 에 있어서, R^1' 가

(1) C_1-6 알킬기(들)로 임의로 치환되는 모르폴리닐기,

(2) C_1-6 알킬기(들)로 치환된 피페리딜기,

(3) C_1-6 알콕시기(들)로 임의로 치환되는 C_1-6 알킬기(들)로 치환된 피롤리디닐기,

(4) C_1-6 알킬기(들)로 치환된 피롤릴기,

(5) C_1-6 알킬기(들)로 치환된 이미다졸릴기,

(6)

(b) C_3-6 사이클로알킬기

(7) C_1-6 알킬설판일기,

(9) C_3-6 사이클로알킬기, 또는

(10) C_3-6 사이클로알케닐기인 화합물;

[3] 하기 식 (I):

[식 중,

R¹ 은 C_1-6 알킬기(들)로 임의로 치환되는 모르폴리노기, 다이(C_1-6 알킬)아미노기, C_3-6 사이클로알킬기(들)로 임의로 치환되는 C_1-6 알콕시기, C_3-6 사이클로알킬기 또는 C_3-6 사이클로알케닐기이고;

R² 는 수소 원자 또는 C_1-6 알킬기임] 로 표시되는 화합물,

또는 그의 염 [이후 때때로 화합물 (I) 로 언급됨];

[4] 상기 [3] 에 있어서, R¹ 이 C_1-6 알킬기(들)로 임의로 치환되는 모르폴리노기, 다이(C_1-6 알킬)아미노기, C_1-6 알콕시기 또는 C_3-6 사이클로알킬기인 화합물,

또는 그의 염;

[5] 상기 [3] 에 있어서, R¹ 이 메틸기 및 에틸기로부터 선택되는 치환기(들)로 임의로 치환되는 모르폴리노기, N-메틸-N-(1-메틸에틸)아미노기, 아이소프로폭시기 또는 사이클로프로필기이고;

R² 가 수소 원자 또는 메틸기인 화합물,

또는 그의 염;

[6] 3-(1-메틸에톡시)-6,7,8,9-테트라하이드로피라지노[2,3-f][1,4]옥사제핀 또는 그의 염;

[7] 3-(3-메틸모르폴린-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로피라지노[2,3-f][1,4]옥사제핀 또는 그의 염;

[8] 6-메틸-3-(모르폴린-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로피라지노[2,3-f][1,4]옥사제핀 또는 그의 염;

[9] 6-메틸-3-(3-메틸모르폴린-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로피라지노[2,3-f][1,4]옥사제핀 또는 그의 염;

[10] N-메틸-N-(1-메틸에틸)-6,7,8,9-테트라하이드로피라지노[2,3-f][1,4]옥사제핀-3-아민 또는 그의 염;

[11] 3-(3-에틸모르폴린-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로피라지노[2,3-f][1,4]옥사제핀 또는 그의 염;

[12] 3-사이클로프로필-6,7,8,9-테트라하이드로피라지노[2,3-f][1,4]옥사제핀 또는 그의 염;

[13] 3-(2-메틸피페리딘-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로피라지노[2,3-f][1,4]옥사제핀 또는 그의 염;

[14] 3-(2-메틸피롤리딘-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로피라지노[2,3-f][1,4]옥사제핀 또는 그의 염;

[15] 상기 [1] - [14] 중 임의의 하나의 화합물, 또는 그의 염의 전구약물;

[16] 상기 [1] - [14] 중 임의의 하나의 화합물, 또는 그의 염, 또는 그들의 전구약물을 포함하는 약제;

[17] 상기 [16] 에 있어서, 세로토닌 5-HT_2C 수용체 활성화제인 약제;

[18] 상기 [16] 에 있어서, 하부 요로 증상, 비만증, 및/또는 장기 탈출증의 예방 또는 치료 약물인 약제;

[19] 상기 [1] - [14] 중 임의의 하나의 화합물, 또는 그의 염, 또는 그들의 전구약물의 유효량을 포유류에게 투여하는 것을 포함하는, 포유류에서의 하부 요로 증상, 비만증, 및/또는 장기 탈출증의 예방 또는 치료 방법;

[20] 하부 요로 증상, 비만증 및/또는 장기 탈출증의 예방 또는 치료 약물의 제조를 위한, 상기 [1] - [14] 중 임의의 하나의 화합물, 또는 그의 염, 또는 그들의 전구약물의 용도;

등.

화합물 (I₀) 또는 그의 전구약물은 우수한 세로토닌 5-HT_2C 수용체 활성화 작용을 하므로, 임의의 세로토닌 5-HT_2C 연관 질환, 예를 들어, 하부 요로 증상, 비만증 및/또는 장기 탈출증 등의 안전한 예방 또는 치료 약물로서 유용하다.

[발명의 실시 방식]

식 (I₀) 중 각각의 기호의 정의가 이하에 상세히 설명되어 있다.

"C_1-6 알킬기" 는 본 명세서에서, 다르게 명시되지 않으면, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 아이소프로필기, 부틸기, 아이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, 펜틸기, 아이소펜틸기, 네오펜틸기, 1-에틸프로필기, 헥실기, 아이소헥실기, 1,1-다이메틸부틸기, 2,2-다이메틸부틸기, 3,3-다이메틸부틸기, 2-에틸부틸기 등을 의미한다.

"C_1-6 알콕시기" 는 본 명세서에서, 다르게 명시되지 않으면, 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 아이소프로폭시기, 부톡시기, 아이소부톡시기, sec-부톡시기, tert-부톡시기, 펜틸옥시기, 아이소펜틸옥시기, 네오펜틸옥시기, 1-에틸프로필옥시기, 헥실옥시기, 아이소헥실옥시기, 1,1-다이메틸부틸옥시기, 2,2-다이메틸부틸옥시기, 3,3-다이메틸부틸옥시기, 2-에틸부틸옥시기 등을 의미한다.

"C_3-6 사이클로알킬기" 는 본 명세서에서, 다르게 명시되지 않으면, 사이클로프로필기, 사이클로부틸기, 사이클로펜틸기, 사이클로헥실기 등을 의미한다.

R^1'에 대한 "C_1-6 알킬기(들)로 임의로 치환되는 모르폴리닐기" 의 "모르폴리닐기" 는 상기 "C_1-6 알킬기" 로부터 선택되는 임의의 수의 치환기로 치환될 수 있다. "C_1-6 알킬기" 의 수는 치환이 가능하기만 하면 제한되지 않으며, 바람직하게는 1 내지 3 개 (더욱 바람직하게는 1 또는 2 개, 특히 바람직하게는 1 개) 이다. 2 개 이상의 "C_1-6 알킬기" 가 존재하는 경우, 이들은 동일 또는 상이할 수 있다.

"C_1-6 알킬기(들)로 임의로 치환되는 모르폴리닐기" 로서, 1 내지 3 개 (바람직하게는 1 또는 2 개, 더욱 바람직하게는 1 개) 의 C_1-6 알킬기로 임의로 치환되는 모르폴리닐기가 바람직하고, 1 또는 2 개 (바람직하게는 1 개) 의 C_1-4 알킬기 (바람직하게는, 메틸기, 에틸기) 로 임의로 치환되는 모르폴리닐기 (바람직하게는, 모르폴리노기) 가 더욱 바람직하고, 모르폴리노기, 메틸모르폴리노기 (바람직하게는, 3-메틸모르폴리노기) 및 에틸모르폴리노기 (바람직하게는, 3-에틸모르폴리노기) 가 더욱 바람직하다.

다른 구현예에서, "C_1-6 알킬기(들)로 임의로 치환되는 모르폴리닐기" 로서 C_1-6 알킬기(들)로 임의로 치환되는 모르폴리노기가 바람직하다.

R^1' 에 대한 "C_1-6 알킬기(들)로 임의로 치환되는 피페리딜기" 의 "피페리딜기" 는 상기 "C_1-6 알킬기" 로부터 선택되는 임의의 수의 치환기로 치환될 수 있다. "C_1-6 알킬기" 의 수는 치환이 가능하기만 하면 제한되지 않으며, 바람직하게는 1 내지 3 개 (더욱 바람직하게는 1 또는 2 개, 특히 바람직하게는 1 개) 이다. 2 개 이상의 "C_1-6 알킬기" 가 존재하는 경우, 이들은 동일 또는 상이할 수 있다.

"C_1-6 알킬기(들)로 임의로 치환되는 피페리딜기" 로서, 1 내지 3 개 (바람직하게는 1 또는 2 개, 더욱 바람직하게는 1 개) 의 C_1-6 알킬기로 임의로 치환되는 피페리딜기가 바람직하고, 1 또는 2 개 (바람직하게는 1 개) 의 C_1-4 알킬기 (바람직하게는, 메틸기) 로 임의로 치환되는 피페리딜기 (바람직하게는, 피페리디노기) 가 더욱 바람직하고, 메틸피페리디노 (바람직하게는, 2-메틸피페리디노) 가 더욱더 바람직하다.

다른 구현예에서, "C_1-6 알킬기(들)로 임의로 치환되는 피페리딜기" 로서, C_1-6 알킬기(들)로 치환된 피페리딜기가 바람직하고, 1 내지 3 개 (바람직하게는 1 또는 2 개, 더욱 바람직하게는 1 개) 의 C_1-6 알킬기로 치환된 피페리딜기가 더욱 바람직하고, 1 또는 2 개 (바람직하게는 1 개) 의 C_1-4 알킬기 (바람직하게는, 메틸기) 로 치환된 피페리딜기 (바람직하게는, 피페리디노기) 가 더욱 바람직하다.

R^1' 에 대한 "C_1-6 알콕시기(들)로 임의로 치환되는 C_1-6 알킬기(들)로 임의로 치환되는 피롤리디닐기" 의 "피롤리디닐기" 는 "C_1-6 알콕시기(들)로 임의로 치환되는 C_1-6 알킬기(들)" 로부터 선택되는 임의의 수의 치환기로 치환될 수 있다. 여기서, "C_1-6 알콕시기(들)로 임의로 치환되는 C_1-6 알킬기(들)" 은 상기 "C_1-6 알콕시기" 로부터 선택되는 임의의 수 (바람직하게는, 1 내지 3 개, 더욱 바람직하게는 1 또는 2 개, 더욱 바람직하게는 1 개) 의 치환기로 임의로 치환되는 상기 "C_1-6 알킬기" 이다. 2 개 이상의 "C_1-6 알콕시기" 가 존재하는 경우, 이들은 동일 또는 상이할 수 있다.

"피롤리디닐기" 가 가질 수 있는 "C_1-6 알콕시기(들)로 임의로 치환되는 C_1-6 알킬기(들)" 의 수는 치환이 가능하기만 하면 제한되지 않으며, 바람직하게는 1 내지 3 개 (더욱 바람직하게는 1 또는 2 개, 특히 바람직하게는 1 개) 이다. 2 개 이상의 "C_1-6 알콕시기(들)로 임의로 치환되는 C_1-6 알킬기" 가 존재하는 경우, 이들은 동일 또는 상이할 수 있다.

"C_1-6 알콕시기(들)로 임의로 치환되는 C_1-6 알킬기(들)로 임의로 치환되는 피롤리디닐기" 로서, "1 - 3 개 (바람직하게는 1 또는 2 개, 더욱 바람직하게는 1 개) 의 C_1-6 알콕시기로 임의로 치환되는 C_1-6 알킬기" 1 내지 3 개 (바람직하게는 1 또는 2 개, 더욱 바람직하게는 1 개) 로 임의로 치환되는 피롤리디닐기가 바람직하고, "1 또는 2 개 (바람직하게는 1 개) 의 C_1-4 알콕시기 (바람직하게는, 메톡시기) 로 임의로 치환되는 C_1-4 알킬기 (바람직하게는, 메틸기)" 1 또는 2 개 (바람직하게는 1 개) 로 임의로 치환되는 피롤리디닐기 (바람직하게는, 1-피롤리디닐기) 가 더욱 바람직하고, 메틸피롤리디닐 (바람직하게는, 2-메틸피롤리딘-1-일) 및 (메톡시메틸)피롤리디닐 (바람직하게는, 2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일) 이 더욱 바람직하다.

다른 구현예에서, "C_1-6 알콕시기(들)로 임의로 치환되는 C_1-6 알킬기(들)로 임의로 치환되는 피롤리디닐기" 로서, C_1-6 알콕시기(들)로 임의로 치환되는 C_1-6 알킬기(들)로 치환된 피롤리디닐기가 바람직하고, "1 - 3 개 (바람직하게는 1 또는 2 개, 더욱 바람직하게는 1 개) 의 C_1-6 알콕시기로 임의로 치환되는 C_1-6 알킬기" 1 내지 3 개 (바람직하게는 1 또는 2 개, 더욱 바람직하게는 1 개) 로 치환된 피롤리디닐기가 더욱 바람직하고, "1 또는 2 개 (바람직하게는 1 개) 의 C_1-4 알콕시기 (바람직하게는, 메톡시기) 로 임의로 치환되는 C_1-4 알킬기 (바람직하게는, 메틸기)" 1 또는 2 개 (바람직하게는 1 개) 로 치환된 피롤리디닐기 (바람직하게는, 1-피롤리디닐기) 가 더욱 바람직하다.

R^1' 에 대한 "C_1-6 알킬기(들)로 임의로 치환되는 피롤릴기" 의 "피롤릴기" 는 상기 "C_1-6 알킬기" 로부터 선택되는 임의의 수의 치환기로 치환될 수 있다. "C_1-6 알킬기" 의 수는 치환이 가능하기만 하면 제한되지 않으며, 바람직하게는 1 내지 3 개 (더욱 바람직하게는 1 또는 2 개) 이다. 2 개 이상의 "C_1-6 알킬기" 가 존재하는 경우, 이들은 동일 또는 상이할 수 있다.

"C_1-6 알킬기(들)로 임의로 치환되는 피롤릴기" 로서, 1 - 3 개 (바람직하게는 1 또는 2 개) 의 C_1-6 알킬기로 임의로 치환되는 피롤릴기가 바람직하고, 1 또는 2 개의 C_1-4 알킬기 (바람직하게는, 메틸기) 로 임의로 치환되는 피롤릴기 (바람직하게는, 1-피롤릴기) 가 더욱 바람직하고, 다이메틸피롤릴 (바람직하게는, 2,5-다이메틸피롤-1-일) 이 더욱 바람직하다.

다른 구현예에서, "C_1-6 알킬기(들)로 임의로 치환되는 피롤릴기" 로서, C_1-6 알킬기(들)로 치환된 피롤릴기가 바람직하고, 1 내지 3 개 (바람직하게는 1 또는 2 개) 의 C_1-6 알킬기로 치환된 피롤릴기가 더욱 바람직하고, 1 또는 2 개의 C_1-4 알킬기 (바람직하게는, 메틸기) 로 치환된 피롤릴기 (바람직하게는, 1-피롤릴기) 가 더욱더 바람직하다.

R^1' 에 대한 "C_1-6 알킬기(들)로 임의로 치환되는 이미다졸릴기" 의 "이미다졸릴기" 는 상기 "C_1-6 알킬기" 로부터 선택되는 임의의 수의 치환기로 치환될 수 있다. "C_1-6 알킬기" 의 수는 치환이 가능하기만 하면 제한되지 않으며, 바람직하게는 1 내지 3 개 (더욱 바람직하게는 1 또는 2 개, 특히 바람직하게는 1 개) 이다. 2 개 이상의 "C_1-6 알킬기" 가 존재하는 경우, 이들은 동일 또는 상이할 수 있다.

"C_1-6 알킬기(들)로 임의로 치환되는 이미다졸릴기" 로서 1 - 3 개 (바람직하게는 1 또는 2 개, 더욱 바람직하게는 1 개) 의 C_1-6 알킬기로 임의로 치환되는 이미다졸릴기가 바람직하고, 1 또는 2 개 (바람직하게는 1 개) 의 C_1-4 알킬기 (바람직하게는, 메틸기) 로 임의로 치환되는 이미다졸릴기 (바람직하게는, 1-이미다졸릴기) 가 더욱 바람직하고, 메틸이미다졸릴 (바람직하게는, 2-메틸이미다졸-1-일) 이 더욱더 바람직하다.

다른 구현예에서, "C_1-6 알킬기(들)로 임의로 치환되는 이미다졸릴기" 로서 C_1-6 알킬기(들)로 치환된 이미다졸릴기가 바람직하고, 1 - 3 개 (바람직하게는 1 또는 2 개, 더욱 바람직하게는 1 개) 의 C_1-6 알킬기로 치환된 이미다졸릴기가 더욱 바람직하고, 1 또는 2 개 (바람직하게는 1 개) 의 C_1-4 알킬기 (바람직하게는, 메틸기) 로 치환된 이미다졸릴기 (바람직하게는, 1-이미다졸릴기) 가 더욱 바람직하다.

R^1' 에 대한 "(a) C_3-6 사이클로알킬기 및 페닐기로부터 선택되는 치환기(들)로 임의로 치환되는 C_1-6 알킬기, 및 (b) C_3-6 사이클로알킬기로부터 선택되는 1 또는 2 개의 치환기로 임의로 치환되는 아미노기" 의 "아미노기" 는 (a) 상기 "C_3-6 사이클로알킬기" 및 페닐기로부터 선택되는 임의의 수 (바람직하게는, 1 내지 3 개, 더욱 바람직하게는 1 또는 2 개, 더욱 바람직하게는 1 개) 의 치환기로 임의로 치환되는 상기 "C_1-6 알킬기", 및 (b) 상기 "C_3-6 사이클로알킬기" 로부터 선택되는 1 또는 2 개의 치환기로 치환될 수 있다. 2 개 이상의 치환기가 존재하는 경우, 이들은 동일 또는 상이할 수 있다.

"(a) C_3-6 사이클로알킬기 및 페닐기로부터 선택되는 치환기(들)로 임의로 치환되는 C_1-6 알킬기, 및 (b) C_3-6 사이클로알킬기로부터 선택되는 1 또는 2 개의 치환기로 임의로 치환되는 아미노기" 로서 (a) C_3-6 사이클로알킬기 및 페닐기로부터 선택되는 1 내지 3 개 (바람직하게는 1 또는 2 개, 더욱 바람직하게는 1 개) 의 치환기로 임의로 치환되는 C_1-6 알킬기, 및 (b) C_3-6 사이클로알킬기로부터 선택되는 1 또는 2 개의 치환기로 임의로 치환되는 아미노기가 바람직하고, (a) C_3-6 사이클로알킬기 (바람직하게는, 사이클로프로필기) 및 페닐기로부터 선택되는 1 내지 3 개 (바람직하게는 1 또는 2 개, 더욱 바람직하게는 1 개) 의 치환기로 임의로 치환되는 C_1-4 알킬기 (바람직하게는, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 아이소프로필기, sec-부틸기), 및 (b) C_3-6 사이클로알킬기 (바람직하게는, 사이클로부틸기) 로부터 선택되는 1 또는 2 개의 치환기로 임의로 치환되는 아미노기가 더욱 바람직하고, 아미노기, N-(1-메틸에틸)아미노기, N-메틸-N-프로필아미노기, N-메틸-N-(1-메틸에틸)아미노기, N-메틸-N-(1-메틸프로필)아미노기, N-에틸-N-(1-메틸에틸)아미노기, N-사이클로프로필메틸-N-메틸아미노기, N-(1-메틸에틸)-N-(페닐메틸)아미노기 및 N-사이클로부틸-N-메틸아미노기가 더욱 바람직하다.

다른 구현예에서, "(a) C_3-6 사이클로알킬기 및 페닐기로부터 선택되는 치환기(들)로 임의로 치환되는 C_1-6 알킬기, 및 (b) C_3-6 사이클로알킬기로부터 선택되는 1 또는 2 개의 치환기로 임의로 치환되는 아미노기" 로서, "다이(C_1-6 알킬)아미노기" 가 바람직하다.

R^1' 에 대한 "C_1-6 알킬설판일기" 의 예는 메틸설판일기, 에틸설판일기, 프로필설판일기, 아이소프로필설판일기, 부틸설판일기, 아이소부틸설판일기, sec-부틸설판일기, tert-부틸설판일기, 펜틸설판일기, 아이소펜틸설판일기, 네오펜틸설판일기, 1-에틸프로필설판일기, 헥실설판일기, 아이소헥실설판일기, 1,1-다이메틸부틸설판일기, 2,2-다이메틸부틸설판일기, 3,3-다이메틸부틸설판일기, 2-에틸부틸설판일기 등을 포함한다.

"C_1-6 알킬설판일기" 로서, C_1-4 알킬설판일기가 바람직하고, 아이소프로필설판일기가 더욱 바람직하다.

R^1' 에 대한 "C_3-6 사이클로알킬기(들)로 임의로 치환되는 C_1-6 알콕시기" 의 "C_1-6 알콕시기" 는 상기 "C_3-6 사이클로알킬기" 로부터 선택되는 임의의 수의 치환기로 치환될 수 있다. "C_3-6 사이클로알킬기" 의 수는 치환이 가능하기만 하면 제한되지 않으며, 바람직하게는 1 내지 3 개 (더욱 바람직하게는 1 또는 2 개, 특히 바람직하게는 1 개) 이다. 2 개 이상의 "C_3-6 사이클로알킬기" 가 존재하는 경우, 이들은 동일 또는 상이할 수 있다.

"C_3-6 사이클로알킬기(들)로 임의로 치환되는 C_1-6 알콕시기" 로서, 1 - 3 개 (더욱 바람직하게는 1 또는 2 개, 특히 바람직하게는 1 개) 의 C_3-6 사이클로알킬기로 임의로 치환되는 C_1-6 알콕시기가 바람직하고, 1 또는 2 개 (바람직하게는 1 개) 의 C_3-6 사이클로알킬기 (바람직하게는, 사이클로프로필기) 로 임의로 치환되는 C_1-4 알콕시기 (바람직하게는, 에톡시기, 아이소프로폭시기) 가 더욱 바람직하고, 사이클로프로필에톡시기 (바람직하게는, 1-사이클로프로필에톡시기) 및 아이소프로폭시기가 더욱 바람직하다.

R^1' 에 대한 "C_3-6 사이클로알킬기" 로서, 사이클로프로필기 및 사이클로펜틸기가 바람직하다.

R^1' 에 대한 "C_3-6 사이클로알케닐기" 의 예는 사이클로프로펜일기 (예를 들어, 1-사이클로프로펜-1-일기, 2-사이클로프로펜-1-일기), 사이클로부텐일기 (예를 들어, 1-사이클로부텐-1-일기, 2-사이클로부텐-1-일기), 사이클로펜텐일기 (예를 들어, 1-사이클로펜텐-1-일기, 2-사이클로펜텐-1-일기, 3-사이클로펜텐-1-일기), 사이클로헥센일기 (예를 들어, 1-사이클로헥센-1-일기, 2-사이클로헥센-1-일기, 3-사이클로헥센-1-일기) 등을 포함한다.

"C_3-6 사이클로알케닐기" 로서, 사이클로펜텐일기가 바람직하고, 1-사이클로펜텐-1-일기가 더욱 바람직하다.

R^1' 는 바람직하게는

(1) 1 - 3 개 (바람직하게는 1 또는 2 개, 더욱 바람직하게는 1 개) 의 C_1-6 알킬기로 임의로 치환되는 모르폴리닐기,

(2) 1 - 3 개 (바람직하게는 1 또는 2 개, 더욱 바람직하게는 1 개) 의 C_1-6 알킬기로 임의로 치환되는 피페리딜기,

(3) "1 - 3 개 (바람직하게는 1 또는 2 개, 더욱 바람직하게는 1 개) 의 C_1-6 알콕시기로 임의로 치환되는 C_1-6 알킬기" 1 - 3 개 (바람직하게는 1 또는 2 개, 더욱 바람직하게는 1 개) 로 임의로 치환되는 피롤리디닐기,

(4) 1 - 3 개 (바람직하게는 1 또는 2 개) 의 C_1-6 알킬기로 임의로 치환되는 피롤릴기,

(5) 1 - 3 개 (바람직하게는 1 또는 2 개, 더욱 바람직하게는 1 개) 의 C_1-6 알킬기로 임의로 치환되는 이미다졸릴기,

(6)

(a) C_3-6 사이클로알킬기 및 페닐기로부터 선택되는 1 - 3 개 (바람직하게는 1 또는 2 개, 더욱 바람직하게는 1 개) 의 치환기로 임의로 치환되는 C_1-6 알킬기, 및

(b) C_3-6 사이클로알킬기

(7) C_1-6 알킬설판일기,

(8) 1 - 3 개 (바람직하게는 1 또는 2 개, 더욱 바람직하게는 1 개) 의 C_3-6 사이클로알킬기로 임의로 치환되는 C_1-6 알콕시기,

(9) C_3-6 사이클로알킬기, 또는

(10) C_3-6 사이클로알케닐기이고,

더욱 바람직하게는,

(1) 1 또는 2 개 (바람직하게는 1 개) 의 C_1-4 알킬기 (바람직하게는, 메틸기, 에틸기) 로 임의로 치환되는 모르폴리닐기 (바람직하게는, 모르폴리노기),

(2) 1 또는 2 개 (바람직하게는 1 개) 의 C_1-4 알킬기 (바람직하게는, 메틸기) 로 임의로 치환되는 피페리딜기 (바람직하게는, 피페리디노기),

(3) "1 또는 2 개 (바람직하게는 1 개) 의 C_1-4 알콕시기 (바람직하게는, 메톡시기) 로 임의로 치환되는 C_1-4 알킬기 (바람직하게는, 메틸기)" 1 또는 2 개 (바람직하게는 1 개) 로 임의로 치환되는 피롤리디닐기 (바람직하게는, 1-피롤리디닐기),

(4) 1 또는 2 개의 C_1-4 알킬기 (바람직하게는, 메틸기) 로 임의로 치환되는 피롤릴기 (바람직하게는, 1-피롤릴기),

(5) 1 또는 2 개 (바람직하게는 1 개) 의 C_1-4 알킬기 (바람직하게는, 메틸기) 로 임의로 치환되는 이미다졸릴기 (바람직하게는, 1-이미다졸릴기),

(6)

(a) C_3-6 사이클로알킬기 (바람직하게는, 사이클로프로필기) 및 페닐기 로부터 선택되는 1 또는 2 개 (바람직하게는 1 개) 의 치환기로 임의로 치환되는 C_1-4 알킬기 (바람직하게는, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 아이소프로필기, sec-부틸기), 및

(b) C_3-6 사이클로알킬기 (바람직하게는, 사이클로부틸기)

(7) C_1-4 알킬설판일기,

(8) 1 또는 2 개 (바람직하게는 1 개) 의 C_3-6 사이클로알킬기 (바람직하게는, 사이클로프로필기) 로 임의로 치환되는 C_1-4 알콕시기 (바람직하게는, 에톡시기, 아이소프로폭시기),

(9) C_3-6 사이클로알킬기, 또는

(10) C_3-6 사이클로알케닐기이고,

더욱 바람직하게는,

(1) 모르폴리노기, 메틸모르폴리노기 (바람직하게는, 3-메틸모르폴리노기) 또는 에틸모르폴리노기 (바람직하게는, 3-에틸모르폴리노기),

(2) 메틸피페리디노 (바람직하게는, 2-메틸피페리디노),

(3) 메틸피롤리디닐 (바람직하게는, 2-메틸피롤리딘-1-일) 또는 (메톡시메틸)피롤리디닐 (바람직하게는, 2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일),

(4) 다이메틸피롤릴 (바람직하게는, 2,5-다이메틸피롤-1-일),

(5) 메틸이미다졸릴 (바람직하게는, 2-메틸이미다졸-1-일),

(6) 아미노기, N-(1-메틸에틸)아미노기, N-메틸-N-프로필아미노기, N-메틸-N-(1-메틸에틸)아미노기, N-메틸-N-(1-메틸프로필)아미노기, N-에틸-N-(1-메틸에틸)아미노기, N-사이클로프로필메틸-N-메틸아미노기, N-(1-메틸에틸)-N-(페닐메틸)아미노기 또는 N-사이클로부틸-N-메틸아미노기,

(7) 아이소프로필설판일기,

(8) 사이클로프로필에톡시기 (바람직하게는, 1-사이클로프로필에톡시기) 또는 아이소프로폭시기,

(9) 사이클로프로필기 또는 사이클로펜틸기, 또는

(10) 사이클로펜텐일기 (바람직하게는, 1-사이클로펜텐-1-일기) 이다.

또다른 구현예에서, R^1' 는 바람직하게는

(1) C_1-6 알킬기(들)로 임의로 치환되는 모르폴리닐기,

(2) C_1-6 알킬기(들)로 치환된 피페리딜기,

(4) C_1-6 알킬기(들)로 치환된 피롤릴기,

(5) C_1-6 알킬기(들)로 치환된 이미다졸릴기,

(6)

(b) C_3-6 사이클로알킬기

(7) C_1-6 알킬설판일기,

(9) C_3-6 사이클로알킬기, 또는

(10) C_3-6 사이클로알케닐기이고,

더욱 바람직하게는,

(2) 1 - 3 개 (바람직하게는 1 또는 2 개, 더욱 바람직하게는 1 개) 의 C_1-6 알킬기로 치환된 피페리딜기,

(3) "1 - 3 개 (바람직하게는 1 또는 2 개, 더욱 바람직하게는 1 개) 의 C_1-6 알콕시기로 임의로 치환되는 C_1-6 알킬기" 1 - 3 개 (바람직하게는 1 또는 2 개, 더욱 바람직하게는 1 개) 로 치환된 피롤리디닐기,

(4) 1 - 3 개 (바람직하게는 1 또는 2 개) 의 C_1-6 알킬기로 치환된 피롤릴기,

(5) 1 - 3 개 (바람직하게는 1 또는 2 개, 더욱 바람직하게는 1 개) 의 C_1-6 알킬기로 치환된 이미다졸릴기,

(6)

(b) C_3-6 사이클로알킬기

(7) C_1-6 알킬설판일기,

(8) 1 내지 3 개 (바람직하게는 1 또는 2 개, 더욱 바람직하게는 1 개) 의 C_3-6 사이클로알킬기로 임의로 치환되는 C_1-6 알콕시기,

(9) C_3-6 사이클로알킬기, 또는

(10) C_3-6 사이클로알케닐기이고,

더욱 바람직하게는,

(1) 1 또는 2 개 (바람직하게는 1 개) 의 C_1-4 알킬기 (바람직하게는, 메틸기, 에틸기)로 임의로 치환되는 모르폴리닐기,

(2) 1 또는 2 개 (바람직하게는 1 개) 의 C_1-4 알킬기 (바람직하게는, 메틸기) 로 치환된 피페리딜기 (바람직하게는, 피페리디노기),

(3) "1 또는 2 개 (바람직하게는 1 개) 의 C_1-4 알콕시기 (바람직하게는, 메톡시기) 로 임의로 치환되는 C_1-4 알킬기 (바람직하게는, 메틸기)" 1 또는 2 개 (바람직하게는 1 개) 로 치환된 피롤리디닐기 (바람직하게는, 1-피롤리디닐기)

(4) 1 또는 2 개의 C_1-4 알킬기 (바람직하게는, 메틸기) 로 치환된 피롤릴기 (바람직하게는, 1-피롤릴기),

(5) 1 또는 2 개 (바람직하게는 1 개) 의 C_1-4 알킬기 (바람직하게는, 메틸기) 로 치환된 이미다졸릴기 (바람직하게는, 1-이미다졸릴기),

(6)

(a) C_3-6 사이클로알킬기 (바람직하게는, 사이클로프로필기) 및 페닐기로부터 선택되는 1 또는 2 개 (바람직하게는 1 개) 의 치환기로 임의로 치환되는 C_1-4 알킬기 (바람직하게는, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 아이소프로필기, sec-부틸기), 및

(b) C_3-6 사이클로알킬기 (바람직하게는, 사이클로부틸기)

(7) C_1-4 알킬설판일기,

(9) C_3-6 사이클로알킬기, 또는

(10) C_3-6 사이클로알케닐기이다.

또한, 또다른 구현예에서, R^1' 는 바람직하게는 C_1-6 알킬기(들)로 임의로 치환되는 모르폴리노기, 다이(C_1-6 알킬)아미노기, C_3-6 사이클로알킬기(들)로 임의로 치환되는 C_1-6 알콕시기, C_3-6 사이클로알킬기 또는 C_3-6 사이클로알케닐기이다.

R^2' 에 대한 "C_1-6 알콕시기(들)로 임의로 치환되는 C_1-6 알킬기" 의 "C_1-6 알킬기" 는 상기 "C_1-6 알콕시기" 로부터 선택되는 임의의 수의 치환기로 치환될 수 있다. "C_1-6 알콕시기" 의 수는 치환이 가능하기만 하면 제한되지 않으며, 바람직하게는 1 내지 3 개 (더욱 바람직하게는 1 또는 2 개, 특히 바람직하게는 1 개) 이다. 2 개 이상의 "C_1-6 알콕시기" 가 존재하는 경우, 이들은 동일 또는 상이할 수 있다.

"C_1-6 알콕시기(들)로 임의로 치환되는 C_1-6 알킬기" 로서, 1 - 3 개 (바람직하게는 1 또는 2 개, 더욱 바람직하게는 1 개) 의 C_1-6 알콕시기로 임의로 치환되는 C_1-6 알킬기가 바람직하고, 1 또는 2 개 (바람직하게는 1 개) 의 C_1-4 알콕시기 (바람직하게는, 메톡시기) 로 임의로 치환되는 C_1-4 알킬기 (바람직하게는, 메틸기) 가 더욱 바람직하고, 메틸기 및 메톡시메틸기가 더욱 바람직하다.

R^2' 는 바람직하게는 수소 원자 또는 1 내지 3 개 (바람직하게는 1 또는 2 개, 더욱 바람직하게는 1 개) 의 C_1-6 알콕시기로 임의로 치환되는 C_1-6 알킬기, 더욱 바람직하게는, 수소 원자 또는 1 또는 2 개 (바람직하게는 1 개) 의 C_1-4 알콕시기 (바람직하게는, 메톡시기) 로 임의로 치환되는 C_1-4 알킬기 (바람직하게는, 메틸기), 더욱 바람직하게는 수소 원자, 메틸기 또는 메톡시메틸기이다.

또다른 구현예에서, R^2' 는 바람직하게는 수소 원자 또는 C_1-6 알킬기이다.

R^3' 는 바람직하게는 수소 원자, 할로겐 원자 (바람직하게는, 염소 원자, 브롬 원자) 또는 C_1-4 알킬기 (바람직하게는, 메틸기), 더욱 바람직하게는 수소 원자이다.

화합물 (I₀) 으로서,

R^1' 가

(1) 1 내지 3 개 (바람직하게는 1 또는 2 개, 더욱 바람직하게는 1 개) 의 C_1-6 알킬기로 임의로 치환되는 모르폴리닐기,

(2) 1 내지 3 개 (바람직하게는 1 또는 2 개, 더욱 바람직하게는 1 개) 의 C_1-6 알킬기로 임의로 치환되는 피페리딜기,

(3) "1 - 3 개 (바람직하게는 1 또는 2 개, 더욱 바람직하게는 1 개) 의 C_1-6 알콕시기로 임의로 치환되는 C_1-6 알킬기" 1 내지 3 개 (바람직하게는 1 또는 2 개, 더욱 바람직하게는 1 개) 로 임의로 치환되는 피롤리디닐기,

(4) 1 내지 3 (바람직하게는 1 또는 2) C_1-6 알킬기로 임의로 치환되는 피롤릴기,

(5) 1 내지 3 개 (바람직하게는 1 또는 2 개, 더욱 바람직하게는 1 개) 의 C_1-6 알킬기로 임의로 치환되는 이미다졸릴기,

(6)

(a) C_3-6 사이클로알킬기 및 페닐기로부터 선택되는 1 내지 3 개 (바람직하게는 1 또는 2 개, 더욱 바람직하게는 1 개) 의 치환기로 임의로 치환되는 C_1-6 알킬기, 및

(b) C_3-6 사이클로알킬기

(7) C_1-6 알킬설판일기,

(9) C_3-6 사이클로알킬기, 또는

(10) C_3-6 사이클로알케닐기

{바람직하게는,

(6)

(b) C_3-6 사이클로알킬기 (바람직하게는, 사이클로부틸기)

(7) C_1-4 알킬설판일기,

(9) C_3-6 사이클로알킬기, 또는

(10) C_3-6 사이클로알케닐기

[더욱 바람직하게는,

(2) 메틸피페리디노 (바람직하게는, 2-메틸피페리디노),

(4) 다이메틸피롤릴 (바람직하게는, 2,5-다이메틸피롤-1-일),

(5) 메틸이미다졸릴 (바람직하게는, 2-메틸이미다졸-1-일),

(7) 아이소프로필설판일기,

(9) 사이클로프로필기 또는 사이클로펜틸기, 또는

(10) 사이클로펜텐일기 (바람직하게는, 1-사이클로펜텐-1-일기)]} 이고,

R^2' 가 수소 원자 또는 1 내지 3 개 (바람직하게는 1 또는 2 개, 더욱 바람직하게는 1 개) 의 C_1-6 알콕시기로 임의로 치환되는 C_1-6 알킬기 {바람직하게는, 수소 원자 또는 1 또는 2 개 (바람직하게는 1 개) 의 C_1-4 알콕시기 (바람직하게는, 메톡시기) 로 임의로 치환되는 C_1-4 알킬기 (바람직하게는, 메틸기) [더욱 바람직하게는, 수소 원자, 메틸기, 메톡시메틸기]} 이고,

R^3' 가 수소 원자, 할로겐 원자 또는 C_1-6 알킬기 [바람직하게는, 수소 원자, 할로겐 원자 (바람직하게는, 염소 원자, 브롬 원자) 또는 C_1-4 알킬기 (바람직하게는, 메틸기)] 인 화합물, 또는 그의 염이 바람직하다.

또다른 구현예에서, 화합물 (I₀) 으로서,

R^1' 가

(1) C_1-6 알킬기(들)로 임의로 치환되는 모르폴리닐기,

(2) C_1-6 알킬기(들)로 치환된 피페리딜기,

(3) C_1-6 알콕시(들)로 임의로 치환되는 C_1-6 알킬기(들)로 치환된 피롤리디닐기,

(4) C_1-6 알킬기(들)로 치환된 피롤릴기,

(5) C_1-6 알킬기(들)로 치환된 이미다졸릴기,

(6)

(b) C_3-6 사이클로알킬기

(7) C_1-6 알킬설판일기,

(9) C_3-6 사이클로알킬기, 또는

(10) C_3-6 사이클로알케닐기

{바람직하게는,

(6)

(b) C_3-6 사이클로알킬기

(7) C_1-6 알킬설판일기,

(9) C_3-6 사이클로알킬기, 또는

(10) C_3-6 사이클로알케닐기

[더욱 바람직하게는,

(1) 1 또는 2 개 (바람직하게는 1 개) 의 C_1-4 알킬기 (바람직하게는, 메틸기, 에틸기) 로 임의로 치환되는 모르폴리닐기,

(3) "1 또는 2 개 (바람직하게는 1 개) 의 C_1-4 알콕시기 (바람직하게는, 메톡시기) 로 임의로 치환되는 C_1-4 알킬기 (바람직하게는, 메틸기)" 1 또는 2 개 (바람직하게는 1 개) 로 치환된 피롤리디닐기 (바람직하게는, 1-피롤리디닐기),

(6)

(b) C_3-6 사이클로알킬기 (바람직하게는, 사이클로부틸기)

(7) C_1-4 알킬설판일기,

(9) C_3-6 사이클로알킬기, 또는

(10) C_3-6 사이클로알케닐기]} 이고,

R^2' 가 수소 원자 또는 1 - 3 개 (바람직하게는 1 또는 2 개, 더욱 바람직하게는 1 개) 의 C_1-6 알콕시기로 임의로 치환되는 C_1-6 알킬기 {바람직하게는, 수소 원자 또는 1 또는 2 개 (바람직하게는 1 개) 의 C_1-4 알콕시기 (바람직하게는, 메톡시기) 로 임의로 치환되는 C_1-4 알킬기 (바람직하게는, 메틸기) [더욱 바람직하게는, 수소 원자, 메틸기, 메톡시메틸기]} 이고,

화합물 (I₀) 으로서, 하기 실시예 1 - 35 에 기술된 화합물 또는 그의 염이 바람직하고, 특히,

3-(1-메틸에톡시)-6,7,8,9-테트라하이드로피라지노[2,3-f][1,4]옥사제핀 또는 그의 염 (실시예 2),

3-(3-메틸모르폴린-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로피라지노[2,3-f][1,4]옥사제핀 (바람직하게는, 3-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-6,7,8,9-테트라하이드로피라지노[2,3-f][1,4]옥사제핀) 또는 그의 염 (실시예 5),

6-메틸-3-(모르폴린-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로피라지노[2,3-f][1,4]옥사제핀 (바람직하게는, (6S)-6-메틸-3-(모르폴린-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로피라지노[2,3-f][1,4]옥사제핀) 또는 그의 염 (실시예 6),

6-메틸-3-(3-메틸모르폴린-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로피라지노[2,3-f][1,4]옥사제핀 (바람직하게는, (6S)-6-메틸-3-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-6,7,8,9-테트라하이드로피라지노[2,3-f][1,4]옥사제핀) 또는 그의 염 (실시예 7),

N-메틸-N-(1-메틸에틸)-6,7,8,9-테트라하이드로피라지노[2,3-f][1,4]옥사제핀-3-아민 또는 그의 염 (실시예 8),

3-(3-에틸모르폴린-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로피라지노[2,3-f][1,4]옥사제핀 (바람직하게는, 3-[(3R)-3-에틸모르폴린-4-일]-6,7,8,9-테트라하이드로피라지노[2,3-f][1,4]옥사제핀) 또는 그의 염 (실시예 9),

3-사이클로프로필-6,7,8,9-테트라하이드로피라지노[2,3-f][1,4]옥사제핀 또는 그의 염 (실시예 10),

3-(2-메틸피페리딘-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로피라지노[2,3-f][1,4]옥사제핀 또는 그의 염 (실시예 12), 및

3-(2-메틸피롤리딘-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로피라지노[2,3-f][1,4]옥사제핀 또는 그의 염 (실시예 13)

이 바람직하다.

또다른 구현예에서, 더욱이, 화합물 (I₀) 으로서, 화합물 (I) 이 바람직하다.

식 (I) 중 각각의 기호의 정의가 이하에 상세히 설명되어 있다.

R¹ 에 대한 "C_1-6 알킬기(들)로 임의로 치환되는 모르폴리노기" 의 "모르폴리노기" 는 상기 "C_1-6 알킬기" 로부터 선택되는 임의의 수의 치환기로 치환될 수 있다. "C_1-6 알킬기" 의 수는 치환이 가능하기만 하면 제한되지 않으며, 바람직하게는 1 내지 3 개 (더욱 바람직하게는 1 또는 2 개, 특히 바람직하게는 1 개) 이다. 2 개 이상의 "C_1-6 알킬기" 가 존재하는 경우, 이들은 동일 또는 상이할 수 있다.

"C_1-6 알킬기(들)로 임의로 치환되는 모르폴리노기" 로서, 메틸기 및 에틸기로부터 선택되는 치환기(들)로 임의로 치환되는 모르폴리노기가 바람직하고, 모르폴리노기, 메틸모르폴리노기 (예를 들어, 3-메틸모르폴리노기) 및 에틸모르폴리노기 (예를 들어, 3-에틸모르폴리노기) 가 더욱 바람직하다.

R¹ 에 대한 "다이(C_1-6 알킬)아미노기" 의 예는 상기 "C_1-6 알킬기" 로부터 선택되는 치환기로 이치환되는 아미노기를 포함한다. 2 개의 "C_1-6 알킬기" 는 동일 또는 상이할 수 있다.

"다이(C_1-6 알킬)아미노기" 로서, 동일 또는 상이한 C_1-3 알킬기 (예를 들어, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 아이소프로필기) 로 이치환되는 아미노기가 바람직하고, N-메틸-N-(1-메틸에틸)아미노기가 더욱 바람직하다.

R¹ 에 대한 "C_3-6 사이클로알킬기(들)로 임의로 치환되는 C_1-6 알콕시기" 의 "C_1-6 알콕시기" 로서, 바람직한 것은 에톡시기, 아이소프로폭시기 등이다.

"C_1-6 알콕시기" 는 상기 "C_3-6 사이클로알킬기" 로부터 선택되는 임의의 수의 치환기로 치환될 수 있다. "C_3-6 사이클로알킬기" 의 수는 치환이 가능하기만 하면 제한되지 않으며, 바람직하게는 1 내지 3 개 (더욱 바람직하게는 1 또는 2 개, 특히 바람직하게는 1 개) 이다. 2 개 이상의 "C_3-6 사이클로알킬기" 가 존재하는 경우, 이들은 동일 또는 상이할 수 있다.

R¹ 에 대한 "C_3-6 사이클로알킬기(들)로 임의로 치환되는 C_1-6 알콕시기" 로서, 사이클로프로필기(들)로 각각 치환될 수 있는, 에톡시기 및 아이소프로폭시기가 바람직하고, 1-사이클로프로필에톡시기 및 아이소프로폭시기가 더욱 바람직하다.

R¹ 에 대한"C_3-6 사이클로알킬기" 로서, 사이클로프로필기 및 사이클로펜틸기가 바람직하다.

R¹ 에 대한 "C_3-6 사이클로알케닐기" 의 예는 사이클로프로펜일기 (예를 들어, 1-사이클로프로펜-1-일기, 2-사이클로프로펜-1-일기), 사이클로부텐일기 (예를 들어, 1-사이클로부텐-1-일기, 2-사이클로부텐-1-일기), 사이클로펜텐일기 (예를 들어, 1-사이클로펜텐-1-일기, 2-사이클로펜텐-1-일기, 3-사이클로펜텐-1-일기), 사이클로헥센일기 (예를 들어, 1-사이클로헥센-1-일기, 2-사이클로헥센-1-일기, 3-사이클로헥센-1-일기) 등을 포함한다. 사이클로펜텐일기가 바람직하고, 1-사이클로펜텐-1-일기가 더욱 바람직하다.

R¹ 은 바람직하게는 메틸기 및 에틸기로부터 선택되는 치환기(들)로 임의로 치환되는 모르폴리노기; C_1-3 알킬기 (예를 들어, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 아이소프로필기) 로부터 선택되는 치환기로 이치환되는 아미노기; 각각 사이클로프로필기(들)로 임의로 치환되는, 에톡시기 또는 아이소프로폭시기; 사이클로프로필기; 사이클로펜틸기; 또는 사이클로펜텐일기이다.

R¹ 은 더욱 바람직하게는 모르폴리노기, 메틸모르폴리노기 (바람직하게는, 3-메틸모르폴리노기), 에틸모르폴리노기 (바람직하게는, 3-에틸모르폴리노기), N-메틸-N-(1-메틸에틸)아미노기, 1-사이클로프로필에톡시기, 아이소프로폭시기, 사이클로프로필기, 사이클로펜틸기 또는 사이클로펜텐일기 (바람직하게는, 1-사이클로펜텐-1-일기) 이다.

또다른 구현예에서, R¹ 은 바람직하게는 C_1-6 알킬기(들)로 임의로 치환되는 모르폴리노기, 다이(C_1-6 알킬)아미노기, C_1-6 알콕시기 또는 C_3-6 사이클로알킬기이다.

R¹ 은 더욱 바람직하게는 메틸기 및 에틸기로부터 선택되는 치환기(들)로 임의로 치환되는 모르폴리노기, N-메틸-N-(1-메틸에틸)아미노기, 아이소프로폭시기 또는 사이클로프로필기이다.

R² 에 대한"C_1-6 알킬기" 로서, 메틸기가 바람직하다.

R² 는 바람직하게는 수소 원자 또는 메틸기이다.

화합물 (I) 로서,

R¹ 이 메틸기 및 에틸기로부터 선택되는 치환기(들)로 임의로 치환되는 모르폴리노기; C_1-3 알킬기 (예를 들어, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 아이소프로필기) 로부터 선택되는 치환기로 이치환되는 아미노기; 각각 사이클로프로필기(들)로 임의로 치환되는, 에톡시기 또는 아이소프로폭시기; 사이클로프로필기; 사이클로펜틸기; 사이클로펜텐일기 [바람직하게는, 모르폴리노기, 메틸모르폴리노기 (바람직하게는, 3-메틸모르폴리노기), 에틸모르폴리노기 (바람직하게는, 3-에틸모르폴리노기), N-메틸-N-(1-메틸에틸)아미노기, 1-사이클로프로필에톡시기, 아이소프로폭시기, 사이클로프로필기, 사이클로펜틸기, 사이클로펜텐일기 (바람직하게는, 1-사이클로펜텐-1-일)] 이고;

R² 가 수소 원자 또는 메틸기인 화합물, 또는 그의 염이 바람직하다.

또다른 구현예에서, 화합물 (I) 로서,

R¹ 이 C_1-6 알킬기(들)로 임의로 치환되는 모르폴리노기, 다이(C_1-6 알킬)아미노기, C_1-6 알콕시기 또는 C_3-6 사이클로알킬기이고, 바람직하게는, 메틸기 및 에틸기로부터 선택되는 치환기(들)로 임의로 치환되는 모르폴리노기, N-메틸-N-(1-메틸에틸)아미노기, 아이소프로폭시기 또는 사이클로프로필기이고;

화합물 (I) 로서, 하기 실시예 1 - 11 의 화합물 또는 그의 염이 바람직하고, 특히,

3-(3-에틸모르폴린-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로피라지노[2,3-f][1,4]옥사제핀 (바람직하게는, 3-[(3R)-3-에틸모르폴린-4-일]-6,7,8,9-테트라하이드로피라지노[2,3-f][1,4]옥사제핀) 또는 그의 염 (실시예 9), 및

3-사이클로프로필-6,7,8,9-테트라하이드로피라지노[2,3-f][1,4]옥사제핀 또는 그의 염 (실시예 10)

이 바람직하다.

화합물 (I₀) 또는 (I) 이 염인 경우, 염의 예는 무기 염기와의 염, 암모늄 염, 유기 염기와의 염, 무기 산과의 염, 유기 산과의 염, 염기성 또는 산성 아미노산과의 염 등을 포함한다.

무기 염기와의 염의 바람직한 예는 알칼리 금속 염 예컨대 나트륨 염, 칼륨 염 등; 알칼리 토금속 염 예컨대 칼슘 염, 마그네슘 염, 바륨 염 등; 알루미늄 염 등을 포함한다.

유기 염기와의 염의 바람직한 예는 트라이메틸아민, 트라이에틸아민, 피리딘, 피콜린, 에탄올아민, 다이에탄올아민, 트라이에탄올아민, 다이사이클로헥실아민, N,N'-다이벤질에틸렌다이아민 등과의 염을 포함한다.

무기 산과의 염의 바람직한 예는 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산, 인산 등과의 염을 포함한다.

유기 산과의 염의 바람직한 예는 폼산, 아세트산, 트라이플루오로아세트산, 퓨마르산, 옥살산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 숙신산, 말산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산 등과의 염을 포함한다.

염기성 아미노산과의 염의 바람직한 예는 아르기닌, 라이신, 오르니틴 등과의 염을 포함한다.

산성 아미노산과의 염의 바람직한 예는 아스파르트산, 글루탐산 등과의 염을 포함한다.

이들 염 중에서, 제약적으로 허용가능한 염이 바람직하다.

화합물 (I₀) 또는 (I) 은 임의의 수화물, 비수화물, 용매화합물 및 비용매화합물일 수 있다.

동위원소 (예를 들어, ²H, ³H, ¹⁴C, ³⁵S, ¹²⁵I 등) 등으로 표지된 화합물이 화합물 (I₀) 및 (I) 에 또한 포함된다.

또한, ¹H 이 ²H(D) 로 전환되어 있는 화합물 (I₀) 또는 (I) 의 중수소 교환 화합물이 화합물 (I₀) 또는 (I) 에 또한 포함된다.

본 발명의 화합물 (I₀) 및 (I) 의 제조 방법이 이하에 설명되어 있다.

각각의 하기 제조 방법에서, 시작 물질 화합물 및 제조 중간체는 염의 형태로 사용될 수 있다. 그러한 염의 예는 상기 화합물 (I₀) 및 (I) 의 염과 유사한 것 등을 포함한다.

또한, 각각의 제조 방법에서 수득되는 제조 중간체가 또한 반응 혼합물로서 또는 미가공 산물로서 직접 사용될 수 있다. 그러나, 그것은 공지된 방법 예컨대 상 전이, 농축, 용매 추출, 분획법, 액체 전환, 결정화, 재결정화, 크로마토그래피 등에 따라 사용 전에 단리 또는 정제될 수 있다.

더욱이, 각각의 식의 화합물이 시판 중인 경우에는, 그러한 제품이 그대로 사용될 수 있다.

본 발명의 화합물 (I) 은, 예를 들어, 하기 방법 A, 방법 B, 방법 C, 방법 D, 또는 그와 유사한 방법에 따라 제조될 수 있다.

화합물 (I) 중에서, 식 (Ia) [식 중, R¹ 은 C_3-6 사이클로알킬기 또는 C_3-6 사이클로알케닐기임] 로 표시되는 화합물, 또는 그의 염 (이후 때때로 화합물 (Ia) 로 언급되고 다른 식에도 동일하게 적용됨) 이, 예를 들어, 아래 제시된 방법 A, 또는 그와 유사한 방법에 따라 제조될 수 있다.

[방법 A]

[여기서, Pg 는 보호기이고; R^1a 는 C_3-6 사이클로알킬기 또는 C_3-6 사이클로알케닐기이고; R^1b 는 C_3-6 사이클로알킬기 또는 C_3-6 사이클로알케닐기이고; R² 는 상기 정의된 바와 같음].

Pg 에 대한 "보호기" 는 이하에서 설명되는 각각의 단계에서 반응의 진행에 불리하게 영향을 미치지 않는, 펩타이드 합성 등에 일반적으로 사용되는 아미노-보호기 (예를 들어, 벤질기, p-메톡시벤질기) 등이고, 바람직하게는 벤질기이다.

단계 1

이 단계에서, 화합물 (IV) 가 화합물 (II) 및 화합물 (III) 을 환원성 아민화 반응에 적용함으로써 제조된다.

이 반응은 그 자체로 공지된 방법 [예를 들어, 4th ed., Jikken Kagaku Koza, vol. 14, 페이지 370 에 기재된 방법 등] 에 따라 수행될 수 있지만, 일반적으로는 환원제의 존재 하에, 필요한 경우, 반응에 불리하게 영향을 미치지 않는 용매 중에서 수행된다. 화합물 (II) 는 그 자체로 공지된 방법 [Journal of Organometallic Chemistry, 1991, vol. 412, (No. 3), 페이지 301 에 기재된 방법] 또는 그와 유사한 방법에 따라 제조될 수 있다. 화합물 (III) 은 그 자체로 공지된 방법 [Synthetic Communications, 1994, vol. 24, (No. 10), 페이지 1415 에 기재된 방법] 또는 그와 유사한 방법에 따라 제조될 수 있다.

사용되는 화합물 (III) 의 양은 용매의 종류 및 다른 반응 조건에 따라 다르지만, 화합물 (II) 1 mol 당 일반적으로는 약 1 mol - 약 10 mol, 바람직하게는 약 1 mol - 약 5 mol 이다.

환원제의 예는 알루미늄 시약 (예를 들어, 리튬 알루미늄 하이드라이드 (LiAlH₄), 다이아이소부틸알루미늄 하이드라이드 (DIBAL-H), 나트륨 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 하이드라이드 (Red-Al), 알레인 (AlH₃) 등), 보론 시약 (예를 들어, 보레인 (BH₃), 9-보라바이사이클로[3.3.1]노난 (9-BBN), 나트륨 보로하이드라이드 (NaBH₄), 나트륨 사이아노보로하이드라이드 (NaBH₃CN), 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드 (NaBH(OAc)₃) 등) 등을 포함한다. 이들 중에서, 나트륨 보로하이드라이드, 나트륨 사이아노보로하이드라이드 및 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드가 바람직하다.

사용되는 환원제의 양은 용매의 종류 및 다른 반응 조건에 따라 다르지만, 화합물 (II) 1 mol 당 일반적으로는 약 1 mol - 약 10 mol, 바람직하게는 약 1 mol - 약 5 mol 이다.

반응에 불리하게 영향을 미치지 않는 용매의 예는 알코올 (예를 들어, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 2-프로판올, 부탄올, 아이소부탄올, tert-부탄올 등), 탄화수소 (예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 헥산, 헵탄 등), 할로겐화 탄화수소 (예를 들어, 다이클로로메탄, 클로로폼 등), 에테르 (예를 들어, 다이에틸 에테르, 다이아이소프로필 에테르, tert-부틸 메틸 에테르, 테트라하이드로퓨란, 다이옥산, 다이메톡시에탄 등), 나이트릴 (예를 들어, 아세토나이트릴 등), 카복실산 (예를 들어, 아세트산, 트라이플루오로아세트산 등) 등을 포함한다. 이들 용매는 적당한 비율의 혼합물로 사용될 수 있다.

반응 온도는 일반적으로는 약 -80 ℃ 내지 약 200 ℃, 바람직하게는 약 -80 ℃ 내지 약 100 ℃ 이다.

반응 시간은 일반적으로는 약 0.1 시간 - 약 100 시간, 바람직하게는 약 0.5 시간 - 약 24 시간이다.

이에 따라 수득되는 화합물 (IV) 는 공지된 분리 및 정제 수단, 예를 들어, 농축, 감압 하의 농축, 용매 추출, 결정화, 재결정화, 상 전이, 크로마토그래피 등에 의해 단리 및 정제될 수 있다. 대안적으로는, 화합물 (IV) 는 단리되지 않고 다음 반응에 사용될 수 있다.

단계 2

이 단계에서, 화합물 (V) 가 화합물 (IV) 를 분자내 고리-닫음 반응에 적용함으로써 제조된다. 이 반응은 그 자체로 공지된 방법에 따라 수행될 수 있지만, 일반적으로는 염기의 존재 하에, 필요한 경우, 반응에 불리하게 영향을 미치지 않는 용매 중에서 수행된다.

염기의 예는 금속 하이드라이드 (예를 들어, 칼륨 하이드라이드, 나트륨 하이드라이드 등), 무기 염기 (예를 들어, 알칼리 금속 하이드록사이드 예컨대 리튬 하이드록사이드, 나트륨 하이드록사이드, 칼륨 하이드록사이드 등; 알칼리 금속 수소 카보네이트 예컨대 나트륨 수소 카보네이트, 칼륨 수소 카보네이트 등; 알칼리 금속 카보네이트 예컨대 나트륨 카보네이트, 탄산칼륨 등; 알칼리 금속 알콕사이드 예컨대 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드, 나트륨 tert-부톡사이드, 칼륨 tert-부톡사이드 등 등), 유기 염기 (예를 들어, 트라이메틸아민, 트라이에틸아민, 다이아이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔, 피리딘, N,N-다이메틸아닐린, 피리다진, 4-다이메틸아미노피리딘 등), 알칼리 금속 다이실라자이드 (예를 들어, 리튬 헥사메틸 다이실라자이드, 나트륨 헥사메틸 다이실라자이드, 칼륨 헥사메틸 다이실라자이드 등) 등을 포함한다. 이들 중에서, 금속 하이드라이드 예컨대 칼륨 하이드라이드, 나트륨 하이드라이드 등; 알칼리 금속 알콕사이드 예컨대 나트륨 tert-부톡사이드, 칼륨 tert-부톡사이드 등; 등이 바람직하다.

사용되는 염기의 양은 용매의 종류 및 다른 반응 조건에 따라 다르지만, 화합물 (IV) 1 mol 당 일반적으로는 약 0.1 mol - 약 10 mol, 바람직하게는 약 0.1 mol - 약 5 mol 이다.

반응에 불리하게 영향을 미치지 않는 용매의 예는 탄화수소 (예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 헥산, 헵탄 등), 에테르 (예를 들어, 다이에틸 에테르, 다이아이소프로필 에테르, tert-부틸 메틸 에테르, 테트라하이드로퓨란, 다이옥산, 다이메톡시에탄 등), 나이트릴 (예를 들어, 아세토나이트릴 등), 아마이드 (예를 들어, N,N-다이메틸폼아마이드, N,N-다이메틸아세트아마이드 등), 설폭사이드 (예를 들어, 다이메틸 설폭사이드 등) 등을 포함한다. 이들 용매는 적당한 비율의 혼합물로 사용될 수 있다.

반응 온도는 일반적으로는 약 -50 ℃ 내지 약 200 ℃, 바람직하게는 약 -20 ℃ 내지 약 100 ℃ 이다.

반응 시간은 화합물 (IV) 의 종류, 반응 온도 등에 따라 다르고, 일반적으로는 약 0.1 시간 - 약 100 시간, 바람직하게는 약 0.5 시간 - 약 24 시간이다.

이에 따라 수득되는 화합물 (V) 는 공지된 분리 및 정제 수단, 예를 들어, 농축, 감압 하의 농축, 용매 추출, 결정화, 재결정화, 상 전이, 크로마토그래피 등에 의해 단리 및 정제될 수 있다.

단계 3

이 단계에서, 화합물 (VI) 이 화합물 (V) 및 식 R^1a-B(OH)₂ [식 중, R^1a 는 상기 정의된 바와 같음] 로 표시되는 화합물, 또는 그의 염 (이후 때때로 R^1a-B(OH)₂ 로 약칭됨) 을 커플링 반응에 적용시킴으로써 제조된다.

이 반응은 그 자체로 공지된 방법 [예를 들어, Chemical Reviews, 1995, vol. 95, 페이지 2457 에 기재된 방법 등] 에 따라 수행될 수 있고, 예를 들어, 전이 금속 촉매 및 염기의 존재 하에, 반응에 불리하게 영향을 미치지 않는 용매 중에서 수행될 수 있다.

사용되는 R^1a-B(OH)₂ 의 양은 화합물 (V) 1 mol 당 일반적으로는 약 1 mol - 약 10 mol, 바람직하게는 약 1 mol - 약 5 mol 이다.

전이 금속 촉매로서, 팔라듐 촉매 (예를 들어, 팔라듐 아세테이트, 팔라듐 클로라이드, 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐 등), 니켈 촉매 (예를 들어, 니켈 클로라이드 등) 등이 사용될 수 있다. 필요한 경우, 리간드 (예를 들어, 트라이페닐포스핀, 트라이-tert-부틸포스핀, 트라이사이클로프로필포스핀 등) 이 첨가될 수 있고, 금속 산화물 (예를 들어, 구리 옥사이드, 은 옥사이드 등) 등이 조촉매로서 사용될 수 있다.

사용되는 전이 금속 촉매의 양은 촉매의 종류에 따라 다르지만, 화합물 (V) 1 mol 당 일반적으로는 약 0.0001 mol - 약 1 mol, 바람직하게는 약 0.01 mol - 약 0.5 mol 이다. 사용되는 리간드의 양은 화합물 (V) 1 mol 당 일반적으로는 약 0.0001 mol - 약 4 mol, 바람직하게는 약 0.01 mol - 약 2 mol 이다. 사용되는 조촉매의 양은 화합물 (V) 1 mol 당 일반적으로는 약 0.0001 mol - 약 4 mol, 바람직하게는 약 0.01 mol - 약 2 mol 이다.

염기의 예는 유기 아민 (예를 들어, 트라이메틸아민, 트라이에틸아민, 다이아이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, 1,8-다이아자바이사이클로[5,4,0]운데크-7-엔, 피리딘, N,N-다이메틸아닐린 등), 알칼리 금속 염 (예를 들어, 나트륨 수소 카보네이트, 칼륨 수소 카보네이트, 나트륨 카보네이트, 탄산칼륨, 세슘 카보네이트, 나트륨 포스페이트, 칼륨 포스페이트, 나트륨 하이드록사이드, 칼륨 하이드록사이드 등), 알칼리 금속 하이드라이드 (예를 들어, 칼륨 하이드라이드, 나트륨 하이드라이드 등), 알칼리 금속 알콕사이드 (예를 들어, 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드, 나트륨 tert-부톡사이드, 칼륨 tert-부톡사이드 등), 알칼리 금속 다이실라자이드 (예를 들어, 리튬 헥사메틸 다이실라자이드, 나트륨 헥사메틸 다이실라자이드, 칼륨 헥사메틸 다이실라자이드 등) 등을 포함한다. 이들 중에서, 알칼리 금속 염 예컨대 나트륨 카보네이트, 탄산칼륨, 세슘 카보네이트, 나트륨 포스페이트, 칼륨 포스페이트 등; 알칼리 금속 알콕사이드 예컨대 나트륨 tert-부톡사이드, 칼륨 tert-부톡사이드 등; 유기 아민 예컨대 트라이에틸아민, 다이아이소프로필에틸아민 등; 등이 바람직하다.

사용되는 염기의 양은 화합물 (V) 1 mol 당 일반적으로는 약 0.1 mol - 약 10 mol, 바람직하게는 약 1 mol - 약 5 mol 이다.

반응에 불리하게 영향을 미치지 않는 용매의 예는 탄화수소 (예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등), 할로겐화 탄화수소 (예를 들어, 클로로폼, 1,2-다이클로로에탄 등), 나이트릴 (예를 들어, 아세토나이트릴 등), 에테르 (예를 들어, 다이메톡시에탄, 테트라하이드로퓨란 등), 알코올 (예를 들어, 메탄올, 에탄올 등), 비양성자성 극성 용매 (예를 들어, 다이메틸폼아마이드, 다이메틸 설폭사이드, 헥사메틸포스포아마이드 등), 물 등을 포함한다. 이들 용매는 적당한 비율의 혼합물로 사용될 수 있다.

반응 온도는 일반적으로는 약 -10 ℃ 내지 약 200 ℃, 바람직하게는 약 0 ℃ 내지 약 150 ℃ 이다.

반응 시간은 일반적으로는 약 0.5 시간 - 약 48 시간, 바람직하게는 약 0.5 시간 - 약 16 시간이다.

이에 따라 수득되는 화합물 (VI) 은 공지된 분리 및 정제 수단, 예를 들어, 농축, 감압 하의 농축, 용매 추출, 결정화, 재결정화, 상 전이, 크로마토그래피 등에 의해 단리 및 정제될 수 있다. 대안적으로는, 화합물 (VI) 은 단리되지 않고 다음 반응에 사용될 수 있다.

단계 4

이 단계에서, 화합물 (Ia) 가 화합물 (VI) 으로부터 보호기를 제거함으로써 수득된다.

보호기는 보호기 제거 방법 또는 그와 유사한 방법으로서 그 자체로 공지된 반응에 의해 제거될 수 있다.

예를 들어, Pg 가 벤질기인 경우, 보호기는 촉매적 수소화 반응에 의해 제거될 수 있다. 촉매적 수소화 반응은 일반적으로는 수소 분위기에서 촉매의 존재 하에 반응에 불리하게 영향을 미치지 않는 용매 중에서 수행될 수 있다. R^1a 가 C_3-6 사이클로알케닐기인 경우, 그것은 촉매적 수소화 반응에 의해 C_3-6 사이클로알킬기로 환원된다.

촉매의 예는 팔라듐 (예를 들어, 팔라듐 탄소, 팔라듐 하이드록사이드-탄소, 팔라듐 옥사이드 등), 니켈 (예를 들어, 발달된 니켈 촉매 등), 백금 (예를 들어, 백금 옥사이드, 백금 탄소 등), 로듐 (예를 들어, 로듐 탄소 등) 등을 포함한다.

사용되는 촉매의 양은 화합물 (VI) 1 mol 당 일반적으로는 약 0.001 - 약 1 mol, 바람직하게는 약 0.01 - 약 0.5 mol 이다.

반응에 불리하게 영향을 미치지 않는 용매의 예는 알코올 (예를 들어, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올 등), 탄화수소 (예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등), 할로겐화 탄화수소 (예를 들어, 다이클로로메탄, 클로로폼 등), 에테르 (예를 들어, 다이에틸 에테르, 다이옥산, 테트라하이드로퓨란 등), 에스터 (예를 들어, 에틸 아세테이트 등), 아마이드 (예를 들어, N,N-다이메틸폼아마이드 등), 카복실산 (예를 들어, 아세트산 등), 물 등을 포함한다. 이들 용매는 적당한 비율의 혼합물로 사용될 수 있다.

반응이 수행되는 수소 압력은 일반적으로는 약 1 atm - 약 50 atm, 바람직하게는 약 1 atm - 약 10 atm 이다.

반응 온도는 일반적으로는 약 0 ℃ 내지 약 150 ℃, 바람직하게는 약 20 ℃ 내지 약 100 ℃ 이다.

반응 시간은 일반적으로는 약 5 분 - 약 72 시간, 바람직하게는 약 0.5 시간 - 약 40 시간이다.

이에 따라 수득되는 화합물 (Ia) 는 공지된 분리 및 정제 수단, 예를 들어, 농축, 감압 하의 농축, 용매 추출, 결정화, 재결정화, 상 전이, 크로마토그래피 등에 의해 단리 및 정제될 수 있다.

화합물 (I) 중에서, 화합물 (Ib) [식 중, R¹ 은 C_3-6 사이클로알킬기(들)로 임의로 치환되는 C_1-6 알콕시기임] 는, 예를 들어, 이하에 제시되는 방법 B, 또는 그와 유사한 방법에 따라 제조될 수 있다.

[방법 B]

[식 중, R^1c 는 C_3-6 사이클로알킬기(들)로 임의로 치환되는 C_1-6 알킬기임].

단계 1

이 단계에서, 상기 방법 A, 단계 1 및 2 에서 수득되는 화합물 (V) 가 식 R^1cOH [식 중, R^1c 는 상기 정의된 바와 같음] 로 표시되는 화합물 (이후 때때로 R^1cOH 로 약칭됨) 을 사용하는 치환 반응에 적용함으로써 화합물 (VII) 로 전환된다.

이 단계는 그 자체로 공지된 방법 [예를 들어, J. Am. Soc. Chem., 1997, vol. 119, 페이지 3395 에 기재된 방법등] 에 따라 수행될 수 있고, 예를 들어, 전이 금속 촉매 및 염기의 존재 하에, 반응에 불리하게 영향을 미치지 않는 용매 중에서 수행될 수 있다.

사용되는 R^1cOH 의 양은 화합물 (V) 1 mol 당 일반적으로는 약 1 mol - 약 10 mol, 바람직하게는 약 1 mol - 약 5 mol 이다.

전이 금속 촉매로서, 예를 들어, 팔라듐 촉매 (예를 들어, 팔라듐 아세테이트(II), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0), 팔라듐 클로라이드(II), 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0) 등) 등이 사용될 수 있다. 필요한 경우, 리간드 (예를 들어, 2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸, 2,2'-비스(다이-p-톨릴포스피노)-1,1'-바이나프틸, 2-다이사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트라이아이소프로필-1,1'-바이페닐, 트라이페닐포스핀, 트라이-tert-부틸포스핀 등) 가 첨가될 수 있다.

사용되는 전이 금속 촉매의 양은 촉매의 종류에 따라 다르지만, 화합물 (V) 1 mol 당 일반적으로는 약 0.0001 - 약 1 mol, 바람직하게는 약 0.01 - 약 0.5 mol 이다. 사용되는 리간드의 양은 화합물 (V) 1 mol 당 일반적으로는 약 0.0001 - 약 4 mol, 바람직하게는 약 0.01 - 약 0.2 mol 이다.

염기의 예는 유기 아민 (예를 들어, 트라이메틸아민, 트라이에틸아민, 다이아이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔, 피리딘, N,N-다이메틸아닐린 등), 알칼리 금속 염 (예를 들어, 나트륨 수소 카보네이트, 칼륨 수소 카보네이트, 나트륨 카보네이트, 탄산칼륨, 세슘 카보네이트, 나트륨 포스페이트, 칼륨 포스페이트, 나트륨 하이드록사이드, 칼륨 하이드록사이드 등), 금속 하이드라이드 (예를 들어, 칼륨 하이드라이드, 나트륨 하이드라이드 등), 알칼리 금속 알콕사이드 (예를 들어, 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드, 나트륨 tert-부톡사이드, 칼륨 tert-부톡사이드 등), 알칼리 금속 다이실라자이드 (예를 들어, 리튬헥사메틸 다이실라자이드, 나트륨 헥사메틸 다이실라자이드, 칼륨 헥사메틸 다이실라자이드 등) 등을 포함한다. 이들 중에서, 금속 하이드라이드 예컨대 칼륨 하이드라이드, 나트륨 하이드라이드 등; 알칼리 금속 알콕사이드 예컨대 나트륨 tert-부톡사이드, 칼륨 tert-부톡사이드 등; 등이 바람직하다.

사용되는 염기의 양은 화합물 (V) 1 mol 당 일반적으로는 약 0.1 - 약 10 mol, 바람직하게는 약 1 - 약 5 mol 이다.

반응에 불리하게 영향을 미치지 않는 용매의 예는 탄화수소 (예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등), 할로겐화 탄화수소 (예를 들어, 클로로폼, 1,2-다이클로로에탄 등), 나이트릴 (예를 들어, 아세토나이트릴 등), 에테르 (예를 들어, 다이메톡시에탄, 테트라하이드로퓨란 등), 비양성자성 극성 용매 (예를 들어, N,N-다이메틸폼아마이드, 다이메틸 설폭사이드, 헥사메틸포스포아마이드 등) 등을 포함한다. 이들 용매는 적당한 비율의 혼합물로 사용될 수 있다.

반응 시간은 일반적으로는 약 0.5 - 약 48 시간, 바람직하게는 약 0.5 - 약 16 시간이다.

이에 따라 수득되는 화합물 (VII) 은 공지된 분리 및 정제 수단, 예를 들어, 농축, 감압 하의 농축, 용매 추출, 결정화, 재결정화, 상 전이, 크로마토그래피 등에 의해 단리 및 정제될 수 있다. 대안적으로는, 화합물 (VII) 은 단리되지 않고 다음 반응에 사용될 수 있다.

단계 2

이 단계에서, 화합물 (Ib) 가 화합물 (VII) 로부터 보호기를 제거함으로써 수득된다. 이 단계는 상기 방법 A, 단계 4 와 동일한 방식으로 수행될 수 있다.

이에 따라 수득되는 화합물 (Ib) 는 공지된 분리 및 정제 수단, 예를 들어, 농축, 감압 하의 농축, 용매 추출, 결정화, 재결정화, 상 전이, 크로마토그래피 등에 의해 단리 및 정제될 수 있다.

화합물 (I) 중에서, 화합물 (Ic) [식 중, R¹ 은 C_1-6 알킬기(들)로 임의로 치환되는 모르폴리노기임], 또는 화합물 (Ic) [식 중, R¹ 은 다이(C_1-6 알킬)아미노기임] 가, 예를 들어, 이하에 제시되는 방법 C, 또는 그와 유사한 방법에 따라 제조될 수 있다.

[방법 C]

[식 중, R^1d 및 R^1e 는 동일 또는 상이하고 각각 C_1-6 알킬기이거나, R^1d 및 R^1e 는, 그에 결합된 질소 원자와 함께, C_1-6 알킬기(들)로 임의로 치환되는 모르폴리노기를 형성할 수 있고; 다른 기호는 상기 정의된 바와 같음].

단계 1

이 단계에서, 화합물 (VIII) 이 상기 방법 A, 단계 1 및 2 에서 수득되는 화합물 (V) 를, 식 R^1dR^1eNH [식 중, 각각의 기호는 상기 정의된 바와 같음] 로 표시되는 화합물, 또는 그의 염 (이후 때때로 R^1dR^1eNH 로 약칭됨) 과 반응시킴으로써 제조된다. 이 반응은 그 자체로 공지된 방법 [예를 들어, J. Am. Chem. Soc., 2003, vol. 125, 페이지 6653 또는 J. Org. Chem., 2000, vol. 65, 페이지 1174 에 기재된 방법 등] 에 따라 수행될 수 있고, 예를 들어, 전이 금속 촉매 및 염기의 존재 하에, 반응에 불리하게 영향을 미치지 않는 용매 중에서 수행될 수 있다.

사용되는 R^1dR^1eNH 의 양은 화합물 (V) 1 mol 당 일반적으로는 약 1 mol - 약 100 mol, 바람직하게는 약 1 mol - 약 3 mol 이다.

전이 금속 촉매의 예는 팔라듐 촉매 (예를 들어, 팔라듐 아세테이트(II), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0), 팔라듐 클로라이드(II), 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0) 등), 니켈 촉매 (예를 들어, 니켈 클로라이드 등) 등을 포함한다. 필요한 경우, 리간드 (예를 들어, 2-다이사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트라이아이소프로필-1,1'-바이페닐, 트라이페닐포스핀, (R)-(-)-1-[(S)-2-(다이사이클로헥실포스피노)페로센일]에틸다이-tert-부틸포스핀, 트라이-tert-부틸포스핀 등) 이 첨가될 수 있다.

사용되는 전이 금속 촉매의 양은 그의 종류에 따라 다르지만, 화합물 (V) 1 mol 당 일반적으로는 약 0.0001 mol - 약 1 mol, 바람직하게는 약 0.01 mol - 약 0.5 mol 이다. 사용되는 리간드의 양은 화합물 (V) 1 mol 당 일반적으로는 약 0.0001 mol - 약 4 mol, 바람직하게는 약 0.01 mol - 약 0.2 mol 이다.

염기의 예는 유기 아민 (예를 들어, 트라이메틸아민, 트라이에틸아민, 다이아이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔, 피리딘, N,N-다이메틸아닐린 등), 알칼리 금속 염 (예를 들어, 나트륨 수소 카보네이트, 칼륨 수소 카보네이트, 나트륨 카보네이트, 탄산칼륨, 세슘 카보네이트, 나트륨 포스페이트, 칼륨 포스페이트, 나트륨 하이드록사이드, 칼륨 하이드록사이드 등), 알칼리 금속 하이드라이드 (예를 들어, 칼륨 하이드라이드, 나트륨 하이드라이드 등), 알칼리 금속 알콕사이드 (예를 들어, 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드, 나트륨 tert-부톡사이드, 칼륨 tert-부톡사이드 등), 알칼리 금속 다이실라자이드 (예를 들어, 리튬 헥사메틸 다이실라자이드, 나트륨 헥사메틸 다이실라자이드, 칼륨 헥사메틸 다이실라자이드 등) 등을 포함한다. 이들 중에서, 알칼리 금속 염 예컨대 탄산칼륨, 세슘 카보네이트, 나트륨 포스페이트, 칼륨 포스페이트 등; 알칼리 금속 알콕사이드 예컨대 나트륨 tert-부톡사이드, 칼륨 tert-부톡사이드 등; 유기 아민 예컨대 트라이에틸아민, 다이아이소프로필에틸아민 등; 등이 바람직하다.

이에 따라 수득되는 화합물 (VIII) 은 공지된 분리 및 정제 수단, 예를 들어, 농축, 감압 하의 농축, 용매 추출, 결정화, 재결정화, 상 전이, 크로마토그래피 등에 의해 단리 및 정제될 수 있다. 대안적으로는, 화합물 (VIII) 은 단리되지 않고 다음 반응에 사용될 수 있다.

단계 2

이 단계에서, 화합물 (Ic) 가 화합물 (VIII) 로부터 보호기를 제거함으로써 수득된다. 이 단계는 상기 방법 A, 단계 4 와 동일한 방식으로 수행될 수 있다.

이에 따라 수득되는 화합물 (Ic) 는 공지된 분리 및 정제 수단, 예를 들어, 농축, 감압 하의 농축, 용매 추출, 결정화, 재결정화, 상 전이, 크로마토그래피 등에 의해 단리 및 정제될 수 있다.

화합물 (I) 은, 예를 들어, 이하에 제시되는 방법 D, 또는 그와 유사한 방법에 따라 제조될 수 있다.

[방법 D]

[식 중, 각각의 기호는 상기 정의된 바와 같음].

이 방법에서, 화합물 (I) 이 화합물 (IX) 로부터 보호기를 제거함으로써 수득된다.

이 방법에서 보호기의 제거는 보호기 제거 방법 또는 그와 유사한 방법으로서 그 자체로 공지된 반응에 따라 수행될 수 있다.

Pg 가 벤질기인 경우, 보호기 제거 방법의 예는 산 할라이드에 의한 처리 방법 등을 포함한다. 산 할라이드로서, 1-클로로에틸 클로로포메이트, 2,2,2-트라이클로로-1,1-다이메틸에틸 클로로포메이트, β-트라이메틸실릴에틸 클로로포메이트 등이 사용될 수 있다. 이들 중에서, 1-클로로에틸 클로로포메이트가 바람직하게 사용된다. R¹ 이 C_3-6 사이클로알케닐기인 경우, 이 방법에 의해 사이클로알케닐을 환원하지 않고 탈보호가 수행될 수 있다.

1-클로로에틸 클로로포메이트가 사용되는 경우, 이의 사용되는 양은 화합물 (IX) 1 mol 당 일반적으로는 약 1 - 약 10 mol, 바람직하게는 약 1 - 약 2 mol 이다. 반응은 일반적으로는 반응에 불리하게 영향을 미치지 않는 용매 중에서 수행될 수 있다.

반응에 불리하게 영향을 미치지 않는 용매의 예는 탄화수소 (예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등), 할로겐화 탄화수소 (예를 들어, 다이클로로메탄, 클로로폼 등), 에테르 (예를 들어, 다이에틸 에테르, 다이옥산, 테트라하이드로퓨란 등), 에스터 (예를 들어, 에틸 아세테이트 등), 아마이드 (예를 들어, N,N-다이메틸폼아마이드 등), 나이트릴 (예를 들어, 아세토나이트릴 등) 등을 포함한다. 이들 용매는 적당한 비율의 혼합물로 사용될 수 있다.

반응 온도는 일반적으로는 약 -80 ℃ 내지 약 150 ℃, 바람직하게는 약 0 ℃ 내지 약 100 ℃ 이다.

반응 시간은 일반적으로는 약 5 분 - 약 72 시간, 바람직하게는 약 0.5 시간 - 약 20 시간이다.

1-클로로에틸 클로로포메이트가 사용되는 경우, 화합물 (IX) 가 1-클로로에틸 클로로포메이트와 반응되고, 수득되는 화합물이 알코올 (예를 들어, 메탄올, 에탄올 등), 수용액 (예를 들어, 수산화나트륨 수용액 등) 또는 물로 처리되어, 화합물 (I) 이 수득될 수 있다.

반응 온도는 일반적으로는 약 0 ℃ 내지 약 150 ℃, 바람직하게는 약 5 ℃ 내지 약 100 ℃ 이다.

반응 시간은 일반적으로는 약 5 분 - 약 24 시간, 바람직하게는 약 0.5 시간 - 약 5 시간이다.

이에 따라 수득되는 화합물 (I) 은 공지된 분리 및 정제 수단, 예를 들어, 농축, 감압 하의 농축, 용매 추출, 결정화, 재결정화, 상 전이, 크로마토그래피 등에 의해 단리 및 정제될 수 있다.

방법 C 에서 화합물 (VIII) 은 하기 방법 E 또는 그와 유사한 방법을 사용하여 또한 제조될 수 있다.

[방법 E]

[식 중, 각각의 기호는 상기 정의된 바와 같음].

단계 1

이 단계에서, 화합물 (XI) 이 화합물 (X) 을 R^1dR^1eNH 와 반응시킴으로써 제조된다. 이 반응은 일반적으로는 염기의 존재 하에, 필요한 경우, 반응에 불리하게 영향을 미치지 않는 용매 중에서 수행된다.

사용되는 R^1dR^1eNH 의 양은 화합물 (X) 1 mol 당 일반적으로는 약 1 mol - 약 100 mol, 바람직하게는 약 1 mol - 약 3 mol 이다.

염기의 예는 알칼리 금속 하이드라이드 (예를 들어, 칼륨 하이드라이드, 나트륨 하이드라이드 등), 무기 염기 (예를 들어, 알칼리 금속 하이드록사이드 예컨대 리튬 하이드록사이드, 나트륨 하이드록사이드, 칼륨 하이드록사이드 등; 알칼리 금속 수소 카보네이트 예컨대 나트륨 수소 카보네이트, 칼륨 수소 카보네이트 등; 알칼리 금속 카보네이트 예컨대 나트륨 카보네이트, 탄산칼륨, 세슘 카보네이트 등; 알칼리 금속 알콕사이드 예컨대 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드 등 등), 유기 염기 (예를 들어, 트라이메틸아민, 트라이에틸아민, 다이아이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔, 피리딘, N,N-다이메틸아닐린, 피리다진, 4-다이메틸아미노피리딘 등) 등을 포함한다. 이들 중에서, 알칼리 금속 카보네이트 예컨대 나트륨 카보네이트, 탄산칼륨, 세슘 카보네이트 등이 바람직하다.

사용되는 염기의 양은 용매의 종류 및 다른 반응 조건에 따라 다르지만, 화합물 (X) 1 mol 당 일반적으로는 약 0.1 mol - 약 10 mol, 바람직하게는 약 0.1 mol - 약 5 mol 이다.

반응 온도는 일반적으로는 약 -50 ℃ 내지 약 300 ℃, 바람직하게는 약 0 ℃ 내지 약 200 ℃ 이다.

반응 시간은 화합물 (X) 의 종류, 반응 온도 등에 따라 다르지만, 일반적으로는 약 0.1 시간 - 약 100 시간, 바람직하게는 약 0.5 시간 - 약 36 시간이다.

이에 따라 수득되는 화합물 (XI) 은 공지된 분리 및 정제 수단, 예를 들어, 농축, 감압 하의 농축, 용매 추출, 결정화, 재결정화, 상 전이, 크로마토그래피 등에 의해 단리 및 정제될 수 있다. 대안적으로는, 화합물 (XI) 은 단리되지 않고 다음 반응에 사용될 수 있다.

단계 2

이 단계에서, 화합물 (XII) 가 화합물 (XI) 을 폼일화 반응에 적용함으로써 제조된다.

이 반응은 그 자체로 공지된 방법 [예를 들어, 4th ed., Jikken Kagaku Koza, vol. 21, 페이지 110 에 기재된 방법 등] 에 따라 수행될 수 있고, 일반적으로는 폼아마이드 (예를 들어, N,N-다이메틸폼아마이드, N-메틸폼아닐라이드 등) 으로부터 제조될 수 있는 Vilsmeier 착물, 및 할로겐화 시약 (예를 들어, 포스포릴 클로라이드, 포스젠, 옥살릴 클로라이드, 티오닐 클로라이드, 트라이페닐포스핀 브롬 착물 등) 등을 사용하여, 필요한 경우, 반응에 불리하게 영향을 미치지 않는 용매 중에서 수행된다.

사용되는 폼아마이드의 양은 용매의 종류 및 다른 반응 조건에 따라 다르지만, 화합물 (XI) 1 mol 당 일반적으로는 약 1 mol - 약 100 mol, 바람직하게는 약 1 mol - 약 10 mol 이다. 대안적으로는, 폼아마이드가 용매로서 사용될 수 있다.

사용되는 할로겐화 시약의 양은 용매의 종류 및 다른 반응 조건에 따라 다르지만, 화합물 (XI) 1 mol 당 일반적으로는 약 1 mol - 약 10 mol, 바람직하게는 약 1 mol - 약 5 mol 이다.

반응에 불리하게 영향을 미치지 않는 용매의 예는 탄화수소 (예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 헥산, 헵탄 등), 에테르 (예를 들어, 다이에틸 에테르, 다이아이소프로필 에테르, tert-부틸 메틸 에테르, 테트라하이드로퓨란, 다이옥산, 다이메톡시에탄 등), 폼아마이드 (예를 들어, N,N-다이메틸폼아마이드, N-메틸폼아닐라이드 등) 등을 포함한다.

Vilsmeier 착물의 제조에 이용되는 반응 온도는 일반적으로는 약 -50 ℃ 내지 약 50 ℃, 바람직하게는 약 -20 ℃ 내지 약 10 ℃ 이다.

반응 시간은 일반적으로는 약 0.1 시간 - 약 10 시간, 바람직하게는 약 0.2 시간 - 약 1 시간이다.

Vilsmeier 착물 및 화합물 (XI) 과의 반응에서, 반응 온도는 일반적으로는 약 -50 ℃ 내지 약 300 ℃, 바람직하게는 약 0 ℃ 내지 약 200 ℃ 이다.

반응 시간은 화합물 (XI) 의 종류, 반응 온도 등에 따라 다르지만, 일반적으로는 약 0.1 시간 - 약 100 시간, 바람직하게는 약 0.5 시간 - 약 36 시간이다.

이에 따라 수득되는 화합물 (XII) 는 공지된 분리 및 정제 수단, 예를 들어, 농축, 감압 하의 농축, 용매 추출, 결정화, 재결정화, 상 전이, 크로마토그래피 등에 의해 단리 및 정제될 수 있다. 대안적으로는, 화합물 (XII) 는 단리되지 않고 다음 반응에 사용될 수 있다.

단계 3

이 단계에서, 화합물 (XIII) 은 화합물 (XII) 로부터 제조된다. 이 반응은 상기 방법 A, 단계 1, 또는 그와 유사한 방법에 따라 수행될 수 있다.

이에 따라 수득되는 화합물 (XIII) 은 공지된 분리 및 정제 수단, 예를 들어, 농축, 감압 하의 농축, 용매 추출, 결정화, 재결정화, 상 전이, 크로마토그래피 등에 의해 단리 및 정제될 수 있다. 대안적으로는, 화합물 (XIII) 은 단리되지 않고 다음 반응에 사용될 수 있다.

단계 4

이 단계에서, 화합물 (VIII) 이 화합물 (XIII) 으로부터 제조된다. 이 반응은 상기 방법 A, 단계 2, 또는 그와 유사한 방법에 따라 수행될 수 있다.

이하에, 본 발명의 화합물 (I₀) 의 제조 방법이 설명되어 있다.

본 발명의 화합물 (I₀) 은, 예를 들어, 하기 방법 F, 방법 G, 방법 H, 방법 I, 방법 J, 방법 K, 방법 L, 방법 M 또는 방법 N, 또는 그와 유사한 방법에 따라 제조될 수 있다. 각각의 제조 방법에 의해 수득되는 화합물 (I₀a), (I₀b), (I₀c), (I₀d), (I₀e), (I₀f), (I₀g), (I₀h), (I₀i), (I₀j) 및 (I₀k) 는 화합물 (I₀) 에 포함된다.

[방법 F]

[식 중, R^1f 및 R^1g 는 동일 또는 상이하고 각각 (a) C_3-6 사이클로알킬기 및 페닐기로부터 선택되는 치환기(들)로 임의로 치환되는 C_1-6 알킬기, 또는 (b) C_3-6 사이클로알킬기이거나, R^1f 및 R^1g 는, 그에 결합된 질소 원자와 함께, C_1-6 알킬기(들)로 임의로 치환되는 모르폴리닐기, C_1-6 알킬기(들)로 임의로 치환되는 피페리딜기, 또는 C_1-6 알콕시기(들)로 임의로 치환되는 C_1-6 알킬기(들)로 임의로 치환되는 피롤리디닐기를 형성하고; 다른 기호는 상기 정의된 바와 같음].

단계 1

이 단계에서, 화합물 (XIV) 가 화합물 (X) 을 식 R^1fR^1gNH 로 표시되는 화합물 또는 그의 염 (이후 때때로 R^1fR^1gNH 로 약칭됨) 과 반응시킴으로써 제조된다. 이 반응은 일반적으로는 염기의 존재 하에, 필요한 경우, 반응에 불리하게 영향을 미치지 않는 용매 중에서 수행된다.

R^1fR^1gNH 는 시판 제품일 수 있거나, 상응하는 시작 화합물로부터 그 자체로 공지된 수단을 적용하여 제조될 수 있다.

사용되는 R^1fR^1gNH 의 양은 화합물 (X) 1 mol 당 일반적으로는 약 0.5 mol - 약 100 mol, 바람직하게는 약 1 mol - 약 10 mol 이다.

반응 시간은 R^1fR^1gNH 의 종류, 반응 온도 등에 따라 다르고, 일반적으로는 약 0.1 시간 - 약 100 시간, 바람직하게는 약 0.5 시간 - 약 36 시간이다.

이에 따라 수득되는 화합물 (XIV) 는 공지된 분리 및 정제 수단, 예를 들어, 농축, 감압 하의 농축, 용매 추출, 결정화, 재결정화, 상 전이, 크로마토그래피 등에 의해 단리 및 정제될 수 있다. 대안적으로는, 화합물 (XIV) 는 단리되지 않고 다음 반응에 사용될 수 있다.

단계 2

이 단계에서, 화합물 (XV) 가 화합물 (XIV) 를 폼일화 반응에 적용함으로써 제조된다.

이 반응은 그 자체로 공지된 방법 [예를 들어, 4th ed., Jikken Kagaku Koza, vol. 21, 페이지 110 에 기재된 방법 등] 에 따라 수행될 수 있고, 일반적으로는 폼아마이드 (예를 들어, N,N-다이메틸폼아마이드, N-메틸폼아닐라이드 등) 로부터 제조될 수 있는 Vilsmeier 착물, 및 할로겐화 시약 (예를 들어, 포스포릴 클로라이드, 포스젠, 옥살릴 클로라이드, 티오닐 클로라이드, 트라이페닐포스핀 브롬 착물 등) 등을 사용하여, 필요한 경우, 반응에 불리하게 영향을 미치지 않는 용매 중에서 수행된다.

사용되는 폼아마이드의 양은 용매의 종류 및 다른 반응 조건에 따라 다르지만, 화합물 (XIV) 1 mol 당 일반적으로는 약 0.5 mol - 약 100 mol, 바람직하게는 약 1 mol - 약 10 mol 이다. 대안적으로는, 폼아마이드가 용매로서 사용될 수 있다.

사용되는 할로겐화 시약의 양은 용매의 종류 및 다른 반응 조건에 따라 다르지만, 화합물 (XIV) 1 mol 당 일반적으로는 약 0.5 mol - 약 10 mol, 바람직하게는 약 1 mol - 약 5 mol 이다.

Vilsmeier 착물 및 화합물 (XIV) 와의 반응에서, 반응 온도는 일반적으로는 약 -50 ℃ 내지 약 300 ℃, 바람직하게는 약 0 ℃ 내지 약 200 ℃ 이다.

반응 시간은 화합물 (XIV) 의 종류, 반응 온도 등에 따라 다르고, 일반적으로는 약 0.1 시간 - 약 100 시간, 바람직하게는 약 0.5 시간 - 약 36 시간이다.

이에 따라 수득되는 화합물 (XV) 는 공지된 분리 및 정제 수단, 예를 들어, 농축, 감압 하의 농축, 용매 추출, 결정화, 재결정화, 상 전이, 크로마토그래피 등에 의해 단리 및 정제될 수 있다. 대안적으로는, 화합물 (XV) 는 단리되지 않고 다음 반응에 사용될 수 있다.

단계 3

이 단계에서, 화합물 (XVII) 이 화합물 (XV) 및 화합물 (XVI) 으로부터 제조된다. 이 반응은 상기 방법 A, 단계 1, 또는 그와 유사한 방법에 따라 수행될 수 있다.

이에 따라 수득되는 화합물 (XVII) 은 공지된 분리 및 정제 수단, 예를 들어, 농축, 감압 하의 농축, 용매 추출, 결정화, 재결정화, 상 전이, 크로마토그래피 등에 의해 단리 및 정제될 수 있다. 대안적으로는, 화합물 (XVII) 은 단리되지 않고 다음 반응에 사용될 수 있다.

단계 4

이 단계에서, 화합물 (XVIII) 이 화합물 (XVII) 로부터 제조된다. 이 반응은 상기 방법 A, 단계 2, 또는 그와 유사한 방법에 따라 수행될 수 있다.

이에 따라 수득되는 화합물 (XVIII) 은 공지된 분리 및 정제 수단, 예를 들어, 농축, 감압 하의 농축, 용매 추출, 결정화, 재결정화, 상 전이, 크로마토그래피 등에 의해 단리 및 정제될 수 있다. 대안적으로는, 화합물 (XVIII) 은 단리되지 않고 다음 반응에 사용될 수 있다.

단계 5

이 단계에서, 화합물 (I₀a) 가 화합물 (XVIII) 로부터 보호기를 제거함으로써 수득된다. 이 단계는 상기 A, 단계 4 와 동일한 방식으로 수행될 수 있다.

이에 따라 수득되는 화합물 (I₀a) 는 공지된 분리 및 정제 수단, 예를 들어, 농축, 감압 하의 농축, 용매 추출, 결정화, 재결정화, 상 전이, 크로마토그래피 등에 의해 단리 및 정제될 수 있다.

[방법 G]

[식 중, R^1h 는 (a) C_3-6 사이클로알킬기 및 페닐기로부터 선택되는 치환기(들)로 임의로 치환되는 C_1-6 알킬기, 또는 (b) C_3-6 사이클로알킬기이고; R¹ⁱ 는 C_1-6 알킬기이고; X 는 할로겐 원자 예컨대 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 등이고; 다른 기호는 상기 정의된 바와 같음].

단계 1

이 단계에서, 화합물 (XIX) 가 화합물 (X) 을 식 R^1hNH₂ 로 표시되는 화합물 또는 그의 염과 반응시킴으로써 제조된다. 이 단계는 상기 방법 F, 단계 1, 또는 그와 유사한 방법에 따라 수행될 수 있다.

이에 따라 수득되는 화합물 (XIX) 는 공지된 분리 및 정제 수단, 예를 들어, 농축, 감압 하의 농축, 용매 추출, 결정화, 재결정화, 상 전이, 크로마토그래피 등에 의해 단리 및 정제될 수 있다. 대안적으로는, 화합물 (XIX) 는 단리되지 않고 다음 반응에 사용될 수 있다.

단계 2

이 단계에서, 화합물 (XX) 은 화합물 (XIX) 를 알킬화 반응에 적용함으로써 제조된다. 알킬화 반응은 종래의 방법에 따라 염기 및 식 R¹ⁱ-X (이후 R¹ⁱ-X 로 약칭됨) 로 표시되는 알킬할라이드의 존재 하에, 반응에 불리하게 영향을 미치지 않는 용매 중에서 수행될 수 있다.

염기의 예는 알칼리 금속 하이드라이드 (예를 들어, 칼륨 하이드라이드, 나트륨 하이드라이드 등), 무기 염기 (예를 들어, 알칼리 금속 하이드록사이드 예컨대 리튬 하이드록사이드, 나트륨 하이드록사이드, 칼륨 하이드록사이드 등; 알칼리 금속 수소 카보네이트 예컨대 나트륨 수소 카보네이트, 칼륨 수소 카보네이트 등; 알칼리 금속 카보네이트 예컨대 나트륨 카보네이트, 탄산칼륨, 세슘 카보네이트 등; 알칼리 금속 알콕사이드 예컨대 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드 등 등), 유기 염기 (예를 들어, 트라이메틸아민, 트라이에틸아민, 다이아이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔, 피리딘, N,N-다이메틸아닐린, 피리다진, 4-다이메틸아미노피리딘 등), 유기 리튬 시약 (예를 들어, n-부틸 리튬, tert-부틸 리튬, 메틸 리튬 등), 알칼리 금속 다이실라자이드 (예를 들어, 리튬 헥사메틸 다이실라자이드, 나트륨 헥사메틸 다이실라자이드, 칼륨 헥사메틸 다이실라자이드 등) 등을 포함한다.

R¹ⁱ-X 는 시판 제품일 수 있거나, 상응하는 시작 화합물로부터 그 자체로 공지된 수단을 적용하여 제조될 수 있다.

사용되는 각각의 염기 및 R¹ⁱ-X 의 양은 화합물 (XIX) 1 mol 당 약 0.5 - 약 20 mol, 바람직하게는 약 1 - 약 5 mol 이다.

반응에 불리하게 영향을 미치지 않는 용매의 예는 에테르 예컨대 테트라하이드로퓨란 등; 할로겐화 탄화수소 예컨대 클로로폼 등; 방향족 탄화수소 예컨대 톨루엔 등; 아마이드 예컨대 N,N-다이메틸폼아마이드 등; 설폭사이드 예컨대 다이메틸 설폭사이드 등, 헥산 등; 등을 포함한다. 이들 용매는 적당한 비율의 혼합물로 사용될 수 있다.

반응 온도는 일반적으로는 약 -78 ℃ 내지 약 250 ℃, 바람직하게는 -78 ℃ - 120 ℃ 이다. 반응 시간은 일반적으로는 약 0.5 - 약 24 시간이다.

이에 따라 수득되는 화합물 (XX) 은 공지된 분리 및 정제 수단, 예를 들어, 농축, 감압 하의 농축, 용매 추출, 결정화, 재결정화, 상 전이, 크로마토그래피 등에 의해 단리 및 정제될 수 있다. 대안적으로는, 화합물 (XX) 은 단리되지 않고 다음 반응에 사용될 수 있다.

단계 3

이 단계에서, 화합물 (XXI) 이 화합물 (XX) 을 폼일화에 적용함으로써 제조된다. 이 단계는 상기 방법 F, 단계 2, 또는 그와 유사한 방법에 따라 수행될 수 있다. 이에 따라 수득되는 화합물 (XXI) 은 공지된 분리 및 정제 수단, 예를 들어, 농축, 감압 하의 농축, 용매 추출, 결정화, 재결정화, 상 전이, 크로마토그래피 등에 의해 단리 및 정제될 수 있다. 대안적으로는, 화합물 (XXI) 은 단리되지 않고 다음 반응에 사용될 수 있다.

단계 4

이 단계에서, 화합물 (XXII) 가 화합물 (XXI) 및 화합물 (XVI) 을 환원성 아민화 반응에 적용함으로써 제조된다. 이 단계는 상기 방법 A, 단계 1, 또는 그와 유사한 방법에 따라 수행될 수 있다. 이에 따라 수득되는 화합물 (XXII) 는 공지된 분리 및 정제 수단, 예를 들어, 농축, 감압 하의 농축, 용매 추출, 결정화, 재결정화, 상 전이, 크로마토그래피 등에 의해 단리 및 정제될 수 있다. 대안적으로는, 화합물 (XXII) 는 단리되지 않고 다음 반응에 사용될 수 있다.

단계 5

이 단계에서, 화합물 (XXIII) 은 화합물 (XXII) 로부터 제조된다. 이 단계는 상기 방법 A, 단계 2, 또는 그와 유사한 방법에 따라 수행될 수 있다. 이에 따라 수득되는 화합물 (XXIII) 은 공지된 분리 및 정제 수단, 예를 들어, 농축, 감압 하의 농축, 용매 추출, 결정화, 재결정화, 상 전이, 크로마토그래피 등에 의해 단리 및 정제될 수 있다. 대안적으로는, 화합물 (XXIII) 은 단리되지 않고 다음 반응에 사용될 수 있다.

단계 6

이 단계에서, 화합물 (I₀b) 가 화합물 (XXIII) 으로부터 보호기를 제거함으로써 수득된다. 이 단계는 상기 방법 A, 단계 4 에 따라 수행될 수 있다.

이에 따라 수득되는 화합물 (I₀b) 는 공지된 분리 및 정제 수단, 예를 들어, 농축, 감압 하의 농축, 용매 추출, 결정화, 재결정화, 상 전이, 크로마토그래피 등에 의해 단리 및 정제될 수 있다.

[방법 H]

[식 중, R^1j 는 C_1-6 알킬기이고; Pg' 는 보호기이고; 다른 기호는 상기 정의된 바와 같음].

Pg' 에 대한 "보호기" 의 예는, 이하에서 설명되는 각각의 단계에서 반응의 진행에 불리하게 영향을 미치지 않는, 펩타이드 합성 등에 일반적으로 사용되는 아미노-보호기 (예를 들어, 벤질기, p-메톡시벤질기) 등을 포함하고, 벤질기가 바람직하다.

단계 1

이 단계에서, 화합물 (XXIV) 가 화합물 (X) 을 식 R^1jPgNH 로 표시되는 화합물 또는 그의 염과 반응시킴으로써 제조된다. 이 단계는 상기 방법 F, 단계 1 과 동일한 방식으로 수행될 수 있다.

이에 따라 수득되는 화합물 (XXIV) 는 공지된 분리 및 정제 수단, 예를 들어, 농축, 감압 하의 농축, 용매 추출, 결정화, 재결정화, 상 전이, 크로마토그래피 등에 의해 단리 및 정제될 수 있다.

단계 2

이 단계에서, 화합물 (XXV) 가 화합물 (XXIV) 를 폼일화 반응에 적용함으로써 제조된다. 이 단계는 상기 방법 F, 단계 2 와 동일한 방식으로 수행될 수 있다.

이에 따라 수득되는 화합물 (XXV) 는 공지된 분리 및 정제 수단, 예를 들어, 농축, 감압 하의 농축, 용매 추출, 결정화, 재결정화, 상 전이, 크로마토그래피 등에 의해 단리 및 정제될 수 있다.

단계 3

이 단계에서, 화합물 (XXVI) 은 화합물 (XXV) 및 화합물 (XVI) 으로부터 제조된다. 이 반응은 상기 방법 A, 단계 1, 또는 그와 유사한 방법에 따라 수행될 수 있다.

이에 따라 수득되는 화합물 (XXVI) 은 공지된 분리 및 정제 수단, 예를 들어, 농축, 감압 하의 농축, 용매 추출, 결정화, 재결정화, 상 전이, 크로마토그래피 등에 의해 단리 및 정제될 수 있다.

단계 4

이 단계에서, 화합물 (XXVII) 은 화합물 (XXVI) 으로부터 제조된다. 이 반응은 상기 방법 A, 단계 2, 또는 그와 유사한 방법에 따라 수행될 수 있다.

이에 따라 수득되는 화합물 (XXVII) 은 공지된 분리 및 정제 수단, 예를 들어, 농축, 감압 하의 농축, 용매 추출, 결정화, 재결정화, 상 전이, 크로마토그래피 등에 의해 단리 및 정제될 수 있다.

단계 5

이 단계에서, 보호기 (Pg) 가 화합물 (XXVII) 로부터 제거되고, 거기에 tert-부톡시카본일기가 도입되어, 화합물 (XXVIII) 이 수득된다. 이 단계에서, 보호기 (Pg) 가 상기 방법 A, 단계 4 와 동일한 방식으로 제거되고, tert-부톡시카본일기가 공지된 방법에 따라 도입될 수 있다.

tert-부톡시카본일화 반응은 종래의 방법에 따라 다이-tert-부틸 다이카보네이트 염기의 존재 하에, 반응에 불리하게 영향을 미치지 않는 용매 중에서 수행된다.

염기의 예는 트라이에틸아민, 트라이부틸아민, 다이아이소프로필에틸아민, 탄산칼륨, 나트륨 카보네이트, 나트륨 하이드라이드, 칼륨 하이드라이드, 나트륨 하이드록사이드, 칼륨 하이드록사이드 등을 포함한다. 사용되는 염기의 양은 화합물 (XXVII) 1 mol 당 약 0.5 mol - 약 20 mol, 바람직하게는, 약 1 mol - 약 5 mol 이다.

반응에 불리하게 영향을 미치지 않는 용매의 예는 에테르 예컨대 테트라하이드로퓨란 등; 할로겐화 탄화수소 예컨대 클로로폼 등; 방향족 탄화수소 예컨대 톨루엔 등; 아마이드 예컨대 N,N-다이메틸폼아마이드 등; 설폭사이드 예컨대 다이메틸설폭사이드 등; 등을 포함한다. 이들 용매는 적당한 비율의 혼합물로 사용될 수 있다.

반응 온도는 일반적으로는 약 -50 ℃ 내지 약 250 ℃, 바람직하게는 0 ℃ - 120 ℃ 이다. 반응 시간은 일반적으로는 약 0.5 - 약 24 시간이다.

이에 따라 수득되는 화합물 (XXVIII) 은 공지된 분리 및 정제 수단, 예를 들어, 농축, 감압 하의 농축, 용매 추출, 결정화, 재결정화, 상 전이, 크로마토그래피 등에 의해 단리 및 정제될 수 있다.

단계 6

이 단계에서, 화합물 (XXIX) 가 보호기 (Pg') 를 화합물 (XXVIII) 로부터 제거함으로써 수득된다. 이 단계는 상기 방법 A, 단계 4 와 동일한 방식으로 수행될 수 있다.

이에 따라 수득되는 화합물 (XXIX) 는 공지된 분리 및 정제 수단, 예를 들어, 농축, 감압 하의 농축, 용매 추출, 결정화, 재결정화, 상 전이, 크로마토그래피 등에 의해 단리 및 정제될 수 있다.

단계 7

이 단계에서, 화합물 (XXIX) 가 알킬화 반응에 적용되고 화합물 (XXX) 로 전환된다. 이 단계는 상기 방법 G, 단계 2 와 동일한 방식으로 수행될 수 있다.

이에 따라 수득되는 화합물 (XXX) 은 공지된 분리 및 정제 수단, 예를 들어, 농축, 감압 하의 농축, 용매 추출, 결정화, 재결정화, 상 전이, 크로마토그래피 등에 의해 단리 및 정제될 수 있다.

단계 8

이 단계에서, 화합물 (I₀c) 가 tert-부톡시카본일기를 화합물 (XXX) 로부터 제거함으로써 제조된다. 이 반응은 그 자체로 공지된 방법에 따라 수행될 수 있지만, 일반적으로는 산과의 반응에 의해 반응에 불리하게 영향을 미치지 않는 용매 중에서 수행된다.

산의 예는 염산, 브롬화수소산, 황산, 트라이플루오로아세트산, 트라이플루오로메탄술폰산, 염화 수소 등을 포함한다. 사용되는 산의 양은 화합물 (XXX) 1 mol 당 약 0.5 - 약 200 mol, 바람직하게는 약 1 - 약 100 mol 이다.

반응에 불리하게 영향을 미치지 않는 용매의 예는 알코올 (예를 들어, 메탄올 등), 에테르 (예를 들어, 테트라하이드로퓨란 등), 할로겐화 탄화수소 (예를 들어, 클로로폼 등), 방향족 탄화수소 (예를 들어, 톨루엔 등), 아마이드 (예를 들어, N,N-다이메틸폼아마이드 등), 설폭사이드 (예를 들어, 다이메틸 설폭사이드 등), 에스터 (예를 들어, 에틸 아세테이트 등) 등을 포함한다. 이들 용매는 적당한 비율의 혼합물로 사용될 수 있다.

반응 온도는 일반적으로는 약 -50 ℃ 내지 약 250 ℃, 바람직하게는 약 0 ℃ 내지 약 120 ℃ 이다. 반응 시간은 일반적으로는 약 0.5 - 약 24 시간이다.

이에 따라 수득되는 화합물 (I₀c) 는 공지된 분리 및 정제 수단, 예를 들어, 농축, 감압 하의 농축, 용매 추출, 결정화, 재결정화, 상 전이, 크로마토그래피 등에 의해 단리 및 정제될 수 있다.

[방법 I]

[식 중, 각각의 기호는 상기 정의된 바와 같음].

단계 1

이 단계에서, 화합물 (I₀d) 가 tert-부톡시카본일기를 화합물 (XXIX) 로부터 제거함으로써 수득된다. 이 단계는 상기 방법 H, 단계 8 과 동일한 방식으로 수행될 수 있다.

이에 따라 수득되는 화합물 (I₀d) 는 공지된 분리 및 정제 수단, 예를 들어, 농축, 감압 하의 농축, 용매 추출, 결정화, 재결정화, 상 전이, 크로마토그래피 등에 의해 단리 및 정제될 수 있다.

[방법 J]

[식 중, R^4a 및 R^4b 는 각각 독립적으로 C_1-6 알킬기이고; 다른 기호는 상기 정의된 바와 같음].

단계 1

이 단계에서, 화합물 (XXXI) 은 화합물 (II) 및 화합물 (XVI) 로부터 제조된다. 이 반응은 상기 방법 A, 단계 1, 또는 그와 유사한 방법에 따라 수행될 수 있다.

이에 따라 수득되는 화합물 (XXXI) 은 공지된 분리 및 정제 수단, 예를 들어, 농축, 감압 하의 농축, 용매 추출, 결정화, 재결정화, 상 전이, 크로마토그래피 등에 의해 단리 및 정제될 수 있다.

단계 2

이 단계에서, 화합물 (XXXII) 가 화합물 (XXXI) 로부터 제조된다. 이 반응은 상기 방법 A, 단계 2, 또는 그와 유사한 방법에 따라 수행될 수 있다.

이에 따라 수득되는 화합물 (XXXII) 는 공지된 분리 및 정제 수단, 예를 들어, 농축, 감압 하의 농축, 용매 추출, 결정화, 재결정화, 상 전이, 크로마토그래피 등에 의해 단리 및 정제될 수 있다.

단계 3

이 단계에서, 화합물 (XXXIII) 은 화합물 (XXXII) 를 암모니아 동등물과 반응시킨 후, 산 또는 플루오린 시약과 반응시킴으로써 제조된다.

이 반응은 그 자체로 공지된 방법 [예를 들어, Organic Letters, 2001, vol. 3, 페이지 3417 에 기재된 방법 등] 에 따라 수행될 수 있고, 예를 들어, 화합물 (XXXII) 를 전이 금속 촉매 및 염기의 존재 하에, 반응에 불리하게 영향을 미치지 않는 용매 중에서 암모니아 동등물과 반응시킨 후, 산 또는 플루오린 시약과 반응시킴으로써 수행될 수 있다.

암모니아 동등물의 예는 벤조페논 이민, 아미노트라이페닐실레인, 알칼리 금속 다이실라자이드 (예를 들어, 리튬 헥사메틸 다이실라자이드, 나트륨 헥사메틸 다이실라자이드, 칼륨 헥사메틸 다이실라자이드 등) 등을 포함한다.

사용되는 암모니아 동등물의 양은 화합물 (XXXII) 1 mol 당 일반적으로는 약 0.5 - 약 20 mol, 바람직하게는 약 1 - 약 5 mol 이다.

전이 금속 촉매의 예는 팔라듐 촉매 (예를 들어, 팔라듐 아세테이트(II), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0), 팔라듐 클로라이드(II), 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0) 등), 니켈 촉매 (예를 들어, 니켈 클로라이드 등) 등을 포함한다. 필요한 경우, 리간드 (예를 들어, 2-다이사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트라이아이소프로필-1,1'-바이페닐, 트라이페닐포스핀, 2-(다이사이클로헥실포스피노)바이페닐, 트라이(tert-부틸)포스핀 등) 이 첨가될 수 있다.

사용되는 전이 금속 촉매의 양은 용매의 종류 및 다른 반응 조건에 따라 다르지만, 화합물 (XXXII) 1 mol 당 일반적으로는 약 0.0001 mol - 약 1 mol, 바람직하게는 약 0.01 mol - 약 0.5 mol 이다. 사용되는 리간드의 양은 화합물 (XXXII) 1 mol 당 일반적으로는 약 0.0001 mol - 약 4 mol, 바람직하게는 약 0.01 mol - 약 0.2 mol 이다.

사용되는 염기의 양은 화합물 (XXXII) 1 mol 당 일반적으로는 약 0.1 mol - 약 10 mol, 바람직하게는 약 1 mol - 약 5 mol 이다.

암모니아 동등물과의 반응 후, 반응 혼합물이 산 또는 플루오린 시약과 반응되어, 화합물 (XXXIII) 이 수득될 수 있다.

산의 예는 금속 산 예컨대 염산, 인산, 황산 등, 유기 산 예컨대 톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 아세트산 등을 포함한다. 이들 중에서, 염산이 바람직하다.

사용되는 산의 양은 화합물 (XXXII) 1 mol 당 약 0.1 mol - 약 100 mol, 바람직하게는 약 1 mol - 약 50 mol 이다.

알칼리 금속 다이실라자이드 (예를 들어, 리튬 헥사메틸 다이실라자이드, 나트륨 헥사메틸 다이실라자이드, 칼륨 헥사메틸 다이실라자이드 등) 가 암모니아 동등물로서 사용되는 경우, 플루오린 시약 (예를 들어, 테트라부틸암모늄 플루오라이드, 피리딘-수소 플루오라이드 착물, 리튬 테트라플루오로보레이트) 이 사용될 수 있다. 이들 중에서, 테트라부틸암모늄 플루오라이드가 바람직하다.

사용되는 플루오린 시약의 양은 화합물 (XXXII) 1 mol 당 약 0.5 mol - 약 100 mol, 바람직하게는 약 1 - 약 10 mol 이다.

이에 따라 수득되는 화합물 (XXXIII) 은 공지된 분리 및 정제 수단, 예를 들어, 농축, 감압 하의 농축, 용매 추출, 결정화, 재결정화, 상 전이, 크로마토그래피 등에 의해 단리 및 정제될 수 있다. 대안적으로는, 화합물 (XXXIII) 은 단리되지 않고 다음 반응에 사용될 수 있다.

단계 4

이 단계에서, 화합물 (I₀e) 가 화합물 (XXXIII) 으로부터 보호기를 제거함으로써 수득된다. 이 단계는 상기 방법 A, 단계 4 와 동일한 방식으로 수행될 수 있다.

이에 따라 수득되는 화합물 (I₀e) 는 공지된 분리 및 정제 수단, 예를 들어, 농축, 감압 하의 농축, 용매 추출, 결정화, 재결정화, 상 전이, 크로마토그래피 등에 의해 단리 및 정제될 수 있다.

단계 5

이 단계에서, 화합물 (XXXIV) 가 화합물 (XXXIII) 을 다이케톤 형태 (XLI) 와 반응시킴으로써 제조된다. 필요한 경우, 산 (예를 들어, 금속 산 예컨대 염산, 인산, 황산 등, 유기 산 예컨대 톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 아세트산 등) 이 화합물 (XXXIII) 1 mol 당 약 0.1 mol - 약 10 mol, 바람직하게는 약 0.5 mol - 약 10 mol 의 양으로 첨가될 수 있다.

사용되는 다이케톤 형태 (XLI) 의 양은 화합물 (XXXIII) 1 mol 당 약 0.5 mol - 약 20 mol, 바람직하게는 약 1 mol - 약 10 mol 이다.

이 반응은 유리하게는 용매 없이 또는 반응에 비활성인 용매 중에서 수행된다. 이러한 용매는 반응이 진행되는 한 특별히 제한되지 않지만, 예를 들어, 알코올 예컨대 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, tert-부틸 알코올 등; 할로겐화 탄화수소 예컨대 다이클로로메탄, 클로로폼, 1,2-다이클로로에탄 등; 에테르 예컨대 다이에틸 에테르, 다이아이소프로필 에테르, 다이페닐에테르, 테트라하이드로퓨란, 1,4-다이옥세인, 1,2-다이메톡시에탄 등; 방향족 탄화수소 예컨대 벤젠, 톨루엔 등; 포화 탄화수소 예컨대 사이클로헥산, 헥산 등; 아마이드 예컨대 N,N-다이메틸폼아마이드, N,N-다이메틸아세트아마이드, 헥사메틸인산 트라이아마이드 등; 유기 산 예컨대 폼산, 아세트산, 프로판산, 트라이플루오로아세트산, 메탄술폰산 등 등), 또는 그의 혼합 용매 등이 바람직하다.

반응 시간은 사용되는 시약 및 용매에 따라 다르지만, 일반적으로는 약 10 분 - 약 100 시간, 바람직하게는 약 30 분 - 약 50 시간이다.

반응 온도는 일반적으로는 약 -20 ℃ 내지 약 150 ℃, 바람직하게는 약 0 ℃ 내지 약 100 ℃ 이다.

이에 따라 수득되는 화합물 (XXXIV) 가 공지된 분리 및 정제 수단, 예를 들어, 농축, 감압 하의 농축, 용매 추출, 결정화, 재결정화, 상 전이, 크로마토그래피 등에 의해 단리 및 정제될 수 있다.

단계 6

이 단계에서, 화합물 (I₀f) 가 화합물 (XXXIV) 로부터 보호기를 제거함으로써 수득된다. 이 단계는 상기 방법 A, 단계 4 와 동일한 방식으로 수행될 수 있다.

이에 따라 수득되는 화합물 (I₀f) 는 공지된 분리 및 정제 수단, 예를 들어, 농축, 감압 하의 농축, 용매 추출, 결정화, 재결정화, 상 전이, 크로마토그래피 등에 의해 단리 및 정제될 수 있다.

[방법 K]

[식 중, R⁵ 는 C_1-6 알킬기이고; 다른 기호는 상기 정의된 바와 같음].

단계 1

이 단계에서, 화합물 (XXXVII) 이 화합물 (XXXV) 를 화합물 (XXXVI) 과 반응시킴으로써 제조된다.

이 반응은 염기의 존재 하에, 필요한 경우, 구리 염의 존재 하에, 반응에 불리하게 영향을 미치지 않는 용매 중에서 수행될 수 있다.

사용되는 화합물 (XXXVI) 의 양은 용매의 종류 및 다른 반응 조건에 따라 다르지만, 화합물 (XXXV) 1 mol 당 일반적으로는 약 0.5 mol - 약 50 mol, 바람직하게는 약 1 mol - 약 10 mol 이다.

염기의 예는 금속 하이드라이드 (예를 들어, 칼륨 하이드라이드, 나트륨 하이드라이드 등), 무기 염기 (예를 들어, 알칼리 금속 하이드록사이드 예컨대 리튬 하이드록사이드, 나트륨 하이드록사이드, 칼륨 하이드록사이드 등; 알칼리 금속 수소 카보네이트 예컨대 나트륨 수소 카보네이트, 칼륨 수소 카보네이트 등; 알칼리 금속 카보네이트 예컨대 나트륨 카보네이트, 탄산칼륨, 세슘 카보네이트 등; 알칼리 금속 알콕사이드 예컨대 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드, 나트륨 tert-부톡사이드, 칼륨 tert-부톡사이드 등 등), 유기 염기 (예를 들어, 트라이메틸아민, 트라이에틸아민, 다이아이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔, 피리딘, N,N-다이메틸아닐린, 피리다진, 4-다이메틸아미노피리딘 등), 알칼리 금속 다이실라자이드 (예를 들어, 리튬 헥사메틸 다이실라자이드, 나트륨 헥사메틸 다이실라자이드, 칼륨 헥사메틸 다이실라자이드 등) 등을 포함한다. 이들 중에서, 알칼리 금속 카보네이트 예컨대 나트륨 카보네이트, 탄산칼륨, 세슘 카보네이트 등; 등이 바람직하다.

사용되는 염기의 양은 용매의 종류 및 다른 반응 조건에 따라 다르지만, 화합물 (XXXV) 1 mol 당 일반적으로는 약 0.1 mol - 약 10 mol, 바람직하게는 약 0.1 mol - 약 5 mol 이다.

구리 염의 예는 구리 할라이드 (예를 들어, 구리 클로라이드, 구리 브로마이드, 구리 아이오다이드 등), 구리 옥사이드, 구리 설페이트, 구리 아세테이트, 구리 트라이플루오로메탄설포네이트 등을 포함한다. 이들 중에서, 구리 할라이드 예컨대 구리 클로라이드, 구리 브로마이드, 구리 아이오다이드 등이 바람직하다.

사용되는 구리 염의 양은 용매의 종류 및 다른 반응 조건에 따라 다르지만, 화합물 (XXXV) 1 mol 당 일반적으로는 약 0.01 mol - 약 50 mol, 바람직하게는 약 0.1 mol - 약 10 mol 이다.

반응에 불리하게 영향을 미치지 않는 용매의 예는 탄화수소 (예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 헥산, 헵탄 등), 에테르 (예를 들어, 다이에틸 에테르, 다이아이소프로필 에테르, tert-부틸 메틸 에테르, 테트라하이드로퓨란, 다이옥산, 다이메톡시에탄 등), 나이트릴 (예를 들어, 아세토나이트릴 등), 아마이드 (예를 들어, N,N-다이메틸폼아마이드, N,N-다이메틸아세트아마이드, N-메틸피롤리돈 등), 설폭사이드 (예를 들어, 다이메틸 설폭사이드 등) 등을 포함한다. 이들 용매는 적당한 비율의 혼합물로 사용될 수 있다.

반응 온도는 일반적으로는 약 -50 ℃ 내지 약 300 ℃, 바람직하게는 약 -20 ℃ 내지 약 150 ℃ 이다.

반응 시간은 화합물 (XXXV) 의 종류, 반응 온도 등에 따라 다르고, 일반적으로는 약 0.1 시간 - 약 100 시간, 바람직하게는 약 0.5 시간 - 약 24 시간이다.

이에 따라 수득되는 화합물 (XXXVII) 은 공지된 분리 및 정제 수단, 예를 들어, 농축, 감압 하의 농축, 용매 추출, 결정화, 재결정화, 상 전이, 크로마토그래피 등에 의해 단리 및 정제될 수 있다.

단계 2

이 단계에서, 화합물 (I₀g) 가 화합물 (XXXVII) 로부터 보호기를 제거함으로써 수득된다. 이 단계는 상기 방법 A, 단계 4 와 동일한 방식으로 수행될 수 있다.

이에 따라 수득되는 화합물 (I₀g) 는 공지된 분리 및 정제 수단, 예를 들어, 농축, 감압 하의 농축, 용매 추출, 결정화, 재결정화, 상 전이, 크로마토그래피 등에 의해 단리 및 정제될 수 있다.

[방법 L]

[식 중, R^3a 는 할로겐 원자이고; R^3b 는 C_1-6 알킬기이고; 다른 기호는 상기 정의된 바와 같음].

단계 1

이 단계에서, 화합물 (XXXVIII) 은 화합물 (XVIII) 을 할로겐화함으로써 수득된다.

이 반응은 할로겐 시약 (예를 들어, 염소, 브롬, 요오드), N-할로겐화 석신이미드 (예를 들어, N-클로로석신이미드, N-브로모석신이미드, N-아이오도석신이미드) 를 사용하여 반응에 불리하게 영향을 미치지 않는 용매 중에서 수행될 수 있다.

사용되는 할로겐 시약 또는 할로겐화 석신이미드의 양은 화합물 (XVIII) 1 mol 당 일반적으로는 약 0.5 mol - 10 mol, 바람직하게는 약 1 mol - 약 3 mol 이다.

반응에 불리하게 영향을 미치지 않는 용매의 예는 탄화수소 (예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 헥산, 헵탄 등), 에테르 (예를 들어, 다이에틸 에테르, 다이아이소프로필 에테르, tert-부틸 메틸 에테르, 테트라하이드로퓨란, 다이옥산, 다이메톡시에탄 등), 나이트릴 (예를 들어, 아세토나이트릴 등), 아마이드 (예를 들어, N,N-다이메틸폼아마이드, N,N-다이메틸아세트아마이드 등), 설폭사이드 (예를 들어, 다이메틸 설폭사이드 등), 유기 산 (예를 들어, 폼산, 아세트산, 프로피온산) 등을 포함한다. 이들 용매는 적당한 비율의 혼합물로 사용될 수 있다.

반응 온도는 일반적으로는 약 -50 ℃ 내지 약 300 ℃, 바람직하게는 약 0 ℃ 내지 약 200 ℃ 의 범위 내이다. 반응 시간은 화합물 (XVIII) 의 종류, 반응 온도 등에 따라 다르고, 일반적으로는 약 0.1 시간 - 약 100 시간, 바람직하게는 약 0.5 시간 - 약 36 시간이다.

이에 따라 수득되는 화합물 (XXXVIII) 은 공지된 분리 및 정제 수단, 예를 들어, 농축, 감압 하의 농축, 용매 추출, 결정화, 재결정화, 상 전이, 크로마토그래피 등에 의해 단리 및 정제될 수 있다.

단계 2

이 단계에서, 화합물 (I₀h) 가 화합물 (XXXVIII) 로부터 보호기를 제거함으로써 수득된다. 이 단계는 상기 방법 D 와 동일한 방식으로 수행될 수 있다.

이에 따라 수득되는 화합물 (I₀h) 는 공지된 분리 및 정제 수단, 예를 들어, 농축, 감압 하의 농축, 용매 추출, 결정화, 재결정화, 상 전이, 크로마토그래피 등에 의해 단리 및 정제될 수 있다.

단계 3

이 단계에서, 화합물 (XXXIX) 가 화합물 (XXXVIII) 및 식 R^3b-B(OR)₂ 로 표시되는 화합물 (이후 R^3b-B(OR)₂ 로 약칭됨) 을 커플링 반응에 적용함으로써 제조된다.

사용되는 R^3b-B(OR)₂ 의 양은 화합물 (XXXVIII) 1 mol 당 일반적으로는 약 0.5 mol - 약 10 mol, 바람직하게는 약 1 mol - 약 5 mol 이다.

전이 금속 촉매로서, 팔라듐 촉매 (예를 들어, 팔라듐 아세테이트(II), 팔라듐 클로라이드(II), 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0) 등), 니켈 촉매 (예를 들어, 니켈 클로라이드 등) 등이 사용될 수 있다. 필요한 경우, 리간드 (예를 들어, 트라이페닐포스핀, 트라이(tert-부틸)포스핀, 트라이(사이클로프로필)포스핀 등) 가 첨가될 수 있고, 금속 산화물 (예를 들어, 구리 옥사이드, 은 옥사이드 등) 등이 조촉매로서 사용될 수 있다.

사용되는 전이 금속 촉매의 양은 촉매의 종류에 따라 다르지만, 화합물 (XXXVIII) 1 mol 당 일반적으로는 약 0.0001 mol - 약 1 mol, 바람직하게는 약 0.01 mol - 약 0.5 mol 이다. 사용되는 리간드의 양은 화합물 (XXXVIII) 1 mol 당 일반적으로는 약 0.0001 mol - 약 4 mol, 바람직하게는 약 0.01 mol - 약 2 mol 이다. 사용되는 조촉매의 양은 화합물 (XXXVIII) 1 mol 당 일반적으로는 약 0.0001 mol - 약 4 mol, 바람직하게는 약 0.01 mol - 약 2 mol 이다.

사용되는 염기의 양은 화합물 (XXXVIII) 1 mol 당 일반적으로는 약 0.1 mol - 약 10 mol, 바람직하게는 약 1 mol - 약 5 mol 이다.

이에 따라 수득되는 화합물 (XXXIX) 는 공지된 분리 및 정제 수단, 예를 들어, 농축, 감압 하의 농축, 용매 추출, 결정화, 재결정화, 상 전이, 크로마토그래피 등에 의해 단리 및 정제될 수 있다.

단계 4

이 단계에서, 화합물 (I₀i) 가 화합물 (XXXIX) 로부터 보호기를 제거함으로써 수득된다. 이 단계는 상기 방법 H, 단계 8 과 동일한 방식으로 수행될 수 있다.

이에 따라 수득되는 화합물 (I₀i) 는 공지된 분리 및 정제 수단, 예를 들어, 농축, 감압 하의 농축, 용매 추출, 결정화, 재결정화, 상 전이, 크로마토그래피 등에 의해 단리 및 정제될 수 있다.

[방법 M]

[식 중, R⁶ 은 C_1-6 알킬기이고; 다른 기호는 상기 정의된 바와 같음].

단계 1

이 단계에서, 화합물 (XL) 은 화합물 (XXXII) 를 R⁶-SH 로 표시되는 화합물 (이후 R⁶-SH 로 약칭됨) 과 반응시키고 설판일화 반응에 적용함으로써 제조된다 . 이 반응은 그 자체로 공지된 방법에 따라 수행될 수 있지만, 일반적으로는 염기의 존재 하에, 필요한 경우, 반응에 불리하게 영향을 미치지 않는 용매 중에서 수행된다.

사용되는 R⁶-SH 의 양은 화합물 (XXXII) 1 mol 당 일반적으로는 약 0.5 mol - 약 100 mol, 바람직하게는 약 1 mol - 약 3 mol 이다.

염기의 예는 금속 하이드라이드 (예를 들어, 칼륨 하이드라이드, 나트륨 하이드라이드 등), 무기 염기 (예를 들어, 알칼리 금속 하이드록사이드 예컨대 리튬 하이드록사이드, 나트륨 하이드록사이드, 칼륨 하이드록사이드 등; 알칼리 금속 수소 카보네이트 예컨대 나트륨 수소 카보네이트, 칼륨 수소 카보네이트 등; 알칼리 금속 카보네이트 예컨대 나트륨 카보네이트, 탄산칼륨 등; 알콕사이드 예컨대 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드 등 등), 유기 염기 (예를 들어, 트라이메틸아민, 트라이에틸아민, 다이아이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔, 피리딘, N,N-다이메틸아닐린, 피리딘, 피리다진, 4-다이메틸아미노피리딘 등) 등을 포함한다. 이들 중에서, 금속 하이드라이드 예컨대 나트륨 하이드라이드 등이 바람직하다. 사용되는 염기의 양은 용매의 종류 및 다른 반응 조건에 따라 다르지만, 화합물 (XXXII) 1 mol 당 일반적으로는 약 0.1 mol - 약 10 mol, 바람직하게는 약 1 mol - 약 5 mol 이다.

반응 시간은 R⁶-SH 의 종류, 반응 온도 등에 따라 다르고, 일반적으로는 약 0.1 시간 - 약 100 시간, 바람직하게는 약 0.5 시간 - 약 36 시간이다.

이에 따라 수득되는 화합물 (XL) 는 공지된 분리 및 정제 수단 예컨대 농축, 감압 하의 농축, 용매 추출, 결정화, 재결정화, 상 전이, 크로마토그래피 등에 의해 단리 및 정제될 수 있다.

단계 2

이 단계에서, 화합물 (I₀j) 가 화합물 (XL) 로부터 보호기를 제거함으로써 수득된다. 이 단계는 상기 방법 D 와 동일한 방식으로 수행될 수 있다.

이에 따라 수득되는 화합물 (I₀j) 는 공지된 분리 및 정제 수단, 예를 들어, 농축, 감압 하의 농축, 용매 추출, 결정화, 재결정화, 상 전이, 크로마토그래피 등에 의해 단리 및 정제될 수 있다.

[방법 N]

[식 중, 각각의 기호는 상기 정의된 바와 같음].

단계 1

이 단계에서, 화합물 (XLII) 가 화합물 (XXXII) 를 식 R^1jNH₂ 로 표시되는 화합물 또는 그의 염과 반응시킴으로써 제조된다. 이 단계는 상기 방법 C, 단계 1, 또는 그와 유사한 방법과 동일한 방식으로 수행될 수 있다.

이에 따라 수득되는 화합물 (XLII) 는 공지된 분리 및 정제 수단 예컨대 농축, 감압 하의 농축, 용매 추출, 결정화, 재결정화, 상 전이, 크로마토그래피 등에 의해 단리 및 정제될 수 있다.

단계 2

이 단계에서, 화합물 (XLIII) 은 화합물 (XLII) 를 식 R¹ⁱ-X 로 표시되는 화합물과 반응시킴으로써 제조된다. 이 단계는 상기 방법 G, 단계 2, 또는 그와 유사한 방법과 동일한 방식으로 수행될 수 있다.

이에 따라 수득되는 화합물 (XLIII) 은 공지된 분리 및 정제 수단, 예를 들어, 농축, 감압 하의 농축, 용매 추출, 결정화, 재결정화, 상 전이, 크로마토그래피 등에 의해 단리 및 정제될 수 있다.

단계 3

이 단계에서, 화합물 (I₀k) 가 화합물 (XLIII) 으로부터 보호기를 제거함으로써 수득된다. 이 단계는 상기 방법 A, 단계 4 와 동일한 방식으로 수행될 수 있다.

이에 따라 수득되는 화합물 (I₀k) 는 공지된 분리 및 정제 수단, 예를 들어, 농축, 감압 하의 농축, 용매 추출, 결정화, 재결정화, 상 전이, 크로마토그래피 등에 의해 단리 및 정제될 수 있다.

화합물 (I₀) 및 화합물 (I) 은 공지된 수단, 예를 들어, 상 전이, 농축, 용매 추출, 분획법, 액체 전환, 결정화, 재결정화, 크로마토그래피 등에 의해 단리 및 정제될 수 있다. 화합물 (I₀) 또는 화합물 (I) 이 자유 화합물로서 수득되는 경우, 그것은 그 자체로 공지된 방법 또는 그와 유사한 방법에 따라 목적 염으로 전환될 수 있다. 그와 반대로, 화합물 (I₀) 또는 화합물 (I) 이 염으로서 수득되는 경우, 그것은 그 자체로 공지된 방법 또는 그와 유사한 방법에 따라 자유 형태 또는 다른 목적 염으로 전환될 수 있다.

화합물 (I₀) 또는 (I) 이 이성체 예컨대 광학 이성체, 입체이성체, 구조이성체 및 회전이성체를 갖는 경우, 그러한 이성체 및 그의 혼합물이 또한 화합물 (I₀) 또는 (I) 에 포함된다. 또한, 이성체는 배좌에 의해 형성될 수 있고, 그러한 이성체 및 그의 혼합물이 또한 화합물 (I₀) 또는 화합물 (I) 에 포함된다. 이들 이성체는 그 자체로 공지된 합성 방법 또는 분리 방법 (예를 들어, 농축, 용매 추출, 칼럼 크로마토그래피, 재결정화, 등) 에 의해 단일 생성물로서 수득될 수 있다. 예를 들어, 화합물 (I₀) 또는 (I) 이 광학 이성체를 갖는 경우, 이 화합물로부터 분해되는 광학 이성체가 또한 화합물 (I₀) 또는 (I) 에 포함된다.

광학 이성체는 그 자체로 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 구체적으로, 광학적으로 활성인 합성 중간체가 사용되거나, 최종 라세미체 생성물이 종래의 방법에 따라 광학 분해에 적용되어 광학 이성체가 수득된다.

광학 분해 방법은 그 자체로 공지된 방법, 예컨대 분별 재결정화 방법, 키랄 칼럼 방법, 부분입체이성질체 방법, 등일 수 있다.

1) 분별 재결정화 방법

라세미체의 광학적으로 활성인 화합물 (예를 들어, (+)-만델산, (-)-만델산, (+)-타르타르산, (-)-타르타르산, (+)-1-페네틸아민, (-)-1-페네틸아민, 신코닌, (-)-신코니딘, 브루신, 등) 과의 염이 형성되고, 이것이 분별 재결정화 방법에 의해 분리되고, 원하는 경우, 자유 광학 이성체가 중화 단계에 의해 수득되는 방법.

2) 키랄 칼럼 방법

라세미체 또는 그의 염이 광학 이성체 분리용 칼럼 (키랄 칼럼) 에 적용되어 분리되는 방법. 액체 크로마토그래피의 경우, 예를 들어, 광학 이성체의 혼합물이 키랄 칼럼 예컨대 ENANTIO-OVM (Tosoh Corporation 사제), 키랄 시리즈 (Daicel Chemical Industries, Ltd. 사제) 등에 적용되고, 물, 다양한 완충액 (예를 들어, 포스페이트 완충액, 등) 및 유기 용매 (예를 들어, 에탄올, 메탄올, 아이소프로판올, 아세토나이트릴, 트라이플루오로아세트산, 다이에틸아민, 등) 의 단독 또는 혼합물로 전개되어 광학 이성체가 분리된다. 기체 크로마토그래피의 경우, 예를 들어, 키랄 칼럼 예컨대 CP-Chirasil-DeX CB (GL Sciences Inc. 사제) 등이 사용되어 분리된다.

3) 부분입체이성질체 방법

라세미 혼합물이 광학적으로 활성인 시약에 의한 화학적 반응에 의해 부분입체이성질체 혼합물로 제조되고, 이것이 전형적인 분리 수단 (예를 들어, 분별 재결정화 방법, 크로마토그래피 방법, 등) 등에 의해 단일 물질로 되고, 화학적 처리 예컨대 가수분해 등에 적용되어 광학적으로 활성인 시약 부분이 분리되어, 광학 이성체가 수득되는 방법. 예를 들어, 화합물 (I₀) 또는 (I) 이 분자 내에 하이드록실기, 또는 1차 또는 2차 아미노기를 함유하는 경우, 화합물 및 광학적으로 활성인 유기산 (예를 들어, MTPA [α-메톡시-α-(트라이플루오로메틸)페닐아세트산], (-)-멘톡시아세트산 등) 등이 축합 반응에 적용되어 각각 에스터 형태 또는 아마이드 형태의 부분입체이성질체가 수득된다. 화합물 (I₀) 또는 (I) 이 카복실기를 갖는 경우, 이 화합물 및 광학적으로 활성인 아민 또는 광학적으로 활성인 알코올기가 축합 반응에 적용되어 각각 아마이드 형태 또는 에스터 형태의 부분입체이성질체가 수득된다. 분리된 부분입체이성질체는 산 가수분해 또는 염기 가수분해에 의해 본래의 화합물의 광학 이성체로 전환된다.

화합물 (I₀) 및 화합물 (I) 은 결정일 수 있고, 결정 형태가 단일하든 혼합물이든 화합물 (I₀) 및 화합물 (I) 에 포함된다.

화합물 (I₀) 또는 (I) 의 결정은 그 자체로 공지된 결정화 방법에 따라 화합물 (I₀) 또는 (I) 의 결정화에 의해 제조될 수 있다.

결정화 방법의 예는 용액으로부터의 결정화 방법, 증기로부터의 결정화 방법, 용융물로부터의 결정화 방법 등을 포함한다.

"용액으로부터의 결정화 방법" 은 전형적으로는 화합물의 용해도와 관련되는 인자 (용매 조성, pH, 온도, 이온 강도, 산화환원 상태, 등) 또는 용매의 양을 변화시킴으로써 불포화 상태에서 과포화 상태로 이동시키는 방법이다. 이의 구체적인 예는 농축 방법, 서냉 방법, 반응 방법 (확산 방법, 전기분해 방법), 수열 성장 방법, 플럭스 (flux) 방법 등을 포함한다. 사용되는 용매의 예는 방향족 탄화수소 (예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 등), 할로겐화 탄화수소 (예를 들어, 다이클로로메탄, 클로로폼, 등), 포화 탄화수소 (예를 들어, 헥산, 헵탄, 사이클로헥산, 등), 에테르 (예를 들어, 다이에틸 에테르, 다이아이소프로필 에테르, 테트라하이드로퓨란, 다이옥산, 등), 나이트릴 (예를 들어, 아세토나이트릴, 등), 케톤 (예를 들어, 아세톤, 등), 설폭사이드 (예를 들어, 다이메틸 설폭사이드, 등), 산 아마이드 (예를 들어, N,N-다이메틸폼아마이드, 등), 에스터 (예를 들어, 에틸 아세테이트, 등), 알코올 (예를 들어, 메탄올, 에탄올, 아이소프로필 알코올, 등), 물 등을 포함한다. 이들 용매는 단독으로 또는 적절한 비 (예를 들어, 1:1 내지 1:100 (부피 비)) 의 2 이상의 조합으로 사용된다. 필요한 경우, 모결정이 사용될 수 있다.

"증기로부터의 결정화 방법" 은, 예를 들어, 증발 방법 (밀봉된 튜브 방법, 기체 흐름 방법), 기체상 반응 방법, 화학적 수송 방법 등이다.

"용융물로부터의 결정화 방법" 은, 예를 들어, 통상적인 동결 방법 (견인 방법, 온도 기울기 방법, Bridgman 방법), 대상 용융 방법 (존 레벨링 방법, 플로우팅 존 방법), 스페셜 성장 방법 (VLS 방법, 액체상 에피택시 방법) 등이다.

결정화 방법의 바람직한 예는 화합물 (I₀) 또는 화합물 (I) 을 20 ℃ 내지 120 ℃ 에서 적합한 용매 (예를 들어, 알코올 예컨대 메탄올, 에탄올 등, 에테르 예컨대 다이에틸 에테르, 다이아이소프로필 에테르, 테트라하이드로퓨란, 다이옥산 등, 등) 에 용해시키고, 수득되는 용액을 용해 온도 이하의 온도 (예를 들어, 0 - 50 ℃, 바람직하게는 0 - 20 ℃) 로 냉각하는 것을 포함하는 방법을 포함한다. 이 경우, 질소 기체 등이 유입되어 용매를 증발시킬 수 있다.

이에 따라 수득되는 본 발명의 화합물 (I₀) 또는 (I) 의 결정은, 예를 들어, 여과 등에 의해 단리될 수 있다.

수득되는 결정의 분석 방법은 일반적으로는 분말 X-선 회절에 의한 결정 분석 방법이다. 결정 배향의 결정 방법으로서, 기계적 방법 또는 광학적 방법 등이 또한 사용될 수 있다.

상기 제조 방법에 의해 수득되는 화합물 (I₀) 또는 (I) 의 결정 (이후 "본 발명의 결정" 으로 약칭됨) 은 고순도, 고품질, 및 저흡습성을 갖고, 일반적 조건 하에 장기간 보존 후에도 변형되지 않고, 안정성이 매우 우수하다. 또한, 그것은 생물학적 성질 (예를 들어, 약물동태 (흡수, 분배, 대사, 배설), 효능 발현 등) 도 우수하고, 제약 조성물로서 매우 유용하다.

본 명세서에서, 용융점은, 예를 들어, 마이크로 용융점 측정 장비 (YANACO, MP-500D), DSC (시차 주사 열량계) 장비 (SEIKO, EXSTAR6000) 등을 사용하여 측정되는 용융점을 의미한다.

화합물 (I₀) 및 화합물 (I) 은 제약적으로 허용가능한 공결정 또는 공결정 염일 수 있다. 여기서, 공결정 및 공결정 염은 각각 상이한 물리적 성질 (예를 들어, 구조, 용융점, 용융열, 흡습성, 용해도, 안정성 등) 을 갖는 실온에서의 2 이상의 종류의 특정 고체로 이루어지는 결정질 물질을 의미한다. 공결정 및 공결정 염은 그 자체로 공지된 공결정화 방법에 의해 제조될 수 있다.

화합물 (I₀) 및 화합물 (I) 은 전구약물로서 사용될 수 있다. 화합물 (I₀) 또는 (I) 의 전구약물은 생체 내의 생리적 조건 하에 효소, 위산 등으로 인한 반응으로 화합물 (I₀) 또는 (I) 로 전환되는 화합물, 즉, 효소에 따른 산화, 환원, 가수분해 등으로 화합물 (I₀) 또는 (I) 로 전환되는 화합물; 또는 위산 등으로 인한 가수분해 등에 의해 화합물 (I₀) 또는 (I) 로 전환되는 화합물을 의미한다.

화합물 (I₀) 또는 (I) 의 전구약물은 화합물 (I₀) 또는 (I) 내의 아미노기를 아실화, 알킬화 또는 포스포릴화에 적용함으로써 수득되는 화합물 (예를 들어, 화합물 (I₀) 또는 (I) 내의 아미노기를 에이코사노일화, 알란일화, 펜틸아미노카본일화, (5-메틸-2-옥소-1,3-다이옥솔렌-4-일)메톡시카본일화, 테트라하이드로퓨란일화, 피롤리드일메틸화, 피발로일옥시메틸화, tert-부틸화, 등에 적용함으로써 수득되는 화합물); 화합물 (I₀) 또는 (I) 내의 하이드록시기를 아실화, 알킬화, 포스포릴화 또는 보레이션 (boration) 에 적용함으로써 수득되는 화합물 (예를 들어, 화합물 (I₀) 또는 (I) 내의 하이드록시기를 아세틸화, 팔미토일화, 프로파노일화, 피발로일화, 퓨마릴화, 알란일화, 다이메틸아미노메틸카본일화, 등에 적용함으로써 수득되는 화합물); 화합물 (I₀) 또는 (I) 내의 카복실기를 에스터화 또는 아미드화에 적용함으로써 수득되는 화합물 (예를 들어, 화합물 (I₀) 또는 (I) 내의 카복실기를 에틸 에스터화, 페닐 에스터화, 카복시메틸 에스터화, 다이메틸아미노메틸 에스터화, 피발로일옥시메틸 에스터화, 에톡시카본일옥시에틸 에스터화, 프탈리드일 에스터화, (5-메틸-2-옥소-1,3-다이옥솔렌-4-일)메틸 에스터화, 사이클로헥실옥시카본일에틸 에스터화, 메틸아미드화, 등에 적용함으로써 수득되는 화합물) 등일 수 있다. 임의의 이들 화합물은 그 자체로 공지된 방법에 의해 화합물 (I₀) 또는 (I) 로부터 제조될 수 있다.

화합물 (I₀) 또는 (I) 의 전구약물은 또한 생리적 조건 하에 화합물 (I₀) 또는 (I) 로 전환되는 것, 예컨대 문헌 [IYAKUHIN no KAIHATSU (Development of Pharmaceuticals), Vol. 7, Design of Molecules, p.163-198, HIROKAWA SHOTEN (1990) 에 의해 출판됨] 에 기재된 것일 수 있다.

화합물 (I₀) 또는 (I) 또는 그들의 전구약물 (본 명세서에서 이후 때때로 "본 발명의 화합물" 로 약칭됨) 은 우수한 세로토닌 5-HT_2C 수용체 활성화 작용을 한다.

게다가, 본 발명의 화합물은 우수한 경구 흡수성을 갖고 저독성이고 안전하므로 약제로서 유용하다.

따라서, 본 발명의 화합물은 포유류 (예를 들어, 인간, 원숭이, 소, 말, 돼지, 마우스, 랫트, 햄스터, 래빗, 고양이, 개, 양, 염소 등) 에서의 모든 세로토닌 5-HT_2C 연관 질환, 예를 들어, 이하 (1) - (19) 에 기술된 질환에 대한 개선, 예방 또는 치료 약물로서 유용하다:

(1) 하부 요로 질환 [예를 들어, 과활동성 방광, 전립선비대증, 간질성 방광염, 만성 전립선염, 소변 수집 증상 (예를 들어, 주간 빈뇨, 야간뇨, 요절박, 요실금, 스트레스요실금, 절박 요실금, 복합성 요실금, 유뇨증, 야간 유뇨증, 범람 요실금, 기타 요실금, 증강된 감소된 또는 결여된 방광 감각 등), 배뇨 증상 (예를 들어, 약뇨, 분할 (split) 요류, 분무류 (spraying stream), 간헐성 요류, 배뇨 지연, 배뇨힘주기, 배뇨말기 적하 등), 배뇨후 증상 (예를 들어, 잔뇨감, 배뇨후 적하 등), 성교로 인한 증상 (예를 들어, 성교 통증, 질 건조증, 요실금 등), 골반 장기 탈출증으로 인한 증상 (예를 들어, 이물감, 요통 등), 생식기관 통증 또는 하부 요로 통증 (예를 들어, 방광 통증, 요도 통증, 외음부 통증 (pudendalgia), 질 통증, 음낭 통증, 회음 통증, 골반 통증 등), 생식기관 또는 요로 통증 증후군 (예를 들어, 방광 통증 증후군, 요도 통증 증후군, 외음부 통증 증후군, 질 증후군, 음낭 통증 증후군, 회음 통증 증후군, 골반 통증 증후군 등), 하부 요로 기능이상을 암시하는 증상 증후군 (예를 들어, 과활동성 방광 증후군, 방광 출구 폐색증 등을 암시하는 하부 요로 증상), 다뇨증, 요석증 (예를 들어, 요관결석, 요도결석)];

(2) 대사 질환 [예를 들어, 당뇨병 (예를 들어, 인슐린 의존성 당뇨병, 당뇨 합병증, 당뇨 망막병증, 당뇨 미세혈관병증, 당뇨 신경병증 등), 내당능장애, 비만증 (예를 들어, 악성 비만세포증, 외인성 비만증, 고인슐린 비만증, 과혈장 비만증, 뇌하수체 지방증, 저혈장 비만증, 갑상선기능부전 비만증, 시상하부 비만증, 증후성 비만증, 영아 비만증, 상체 비만증, 영양 비만증, 성기능저하성 비만증, 전신 비만세포증, 단순 비만증, 중심 비만증), 전립선비대증, 성기능이상];

(3) 중추신경계 질환 [예를 들어, 신경변성 질환 (예를 들어, 알츠하이머병, 다운증후군, 파킨슨병, 크로이츠펠트야콥병, 근위축측삭경화증 (ALS), 헌팅톤무도병, 당뇨 신경병증, 다발성 경화증 등), 정신 질환 (예를 들어, 정신분열증, 우울증, 조증, 불안 신경증, 강박 신경증, 공황 장애, 간질, 알코올 의존, 약물 의존, 불안, 불안 정신 상태, 감정 비정상, 순환기분장애, 신경 과민증, 자폐증, 현기증, 중독, 낮은 성욕 등), 중추신경계 및 말초신경장애 (예를 들어, 두부외상, 척추손상, 뇌부종, 감각 기능장애, 감각 기능비정상, 자율신경 기능장애, 자율신경 기능비정상, 편타성 손상 등), 기억 장애 (예를 들어, 노인 치매, 기억상실증, 뇌혈관 치매 등), 뇌혈관 장애 (예를 들어, 뇌출혈, 뇌경색 등 및 그의 후유증 또는 합병증, 무증상 뇌혈관 사고, 일과성 뇌허혈발작, 고혈압 뇌병증, 혈액뇌장벽 장애, 등), 뇌혈관 장애의 재발 및 후유증 (예를 들어, 신경 증상, 정신 증상, 자각 증상, 일상생활능력 장애 등) , 뇌혈관폐색후 중추신경계 기능저하, 순환 또는 신장 순환의 자가조절 능력의 장애 또는 비정상, 수면장애];

(4) 성기능이상 질환 [예를 들어, 남성 발기부전, 사정장애, 여성 성기능이상];

(5) 소화기관 질환 [예를 들어, 과민성 장 증후군, 염증성 장 질환, 궤양성 결장염, 크론병, 나선형 우리아제-양성 그람-음성 박테리아 [예를 들어, 헬리코박터 하이로리 (Helicobacter pylori), 등] 에 의해 야기되는 질환 (예를 들어, 위염, 위궤양, 등), 위암, 위조루술후 장애, 소화불량, 식도 궤양, 췌장염, 대장 용종, 담석증, 치질, 소화성 궤양, 상황성 회장염, 폭식증, 변비, 설사, 복명, 등];

(6) 염증성 또는 알레르기성 질환 [예를 들어, 알레르기성 비염, 결막염, 위장 알레르기, 화분증, 과민증, 피부염, 포진, 건선, 기관지염, 거담, 망막병증, 수술후 및 외상후 염증, 종창의 퇴행, 인두염, 방광염, 수막염, 염증성 안구 질환];

(7) 골관절병 [예를 들어, 류마티스관절염 (예를 들어, 류마티스관절염), 변형관절염, 류마티스 척수염, 골다공증, 세포의 성장이상, 골절, 재골절, 골연화증, 골감소증, 골 파제트병, 경직 척수염, 변형성 무릎관절증 또는 그와 유사한 질환에 의한 관절조직 파괴];

(8) 호흡기 질환 [예를 들어, 감기 증후군, 폐렴, 천식, 폐동맥고혈압, 폐 혈전/폐 폐색, 폐 유육종증, 폐 결핵, 간질성 폐렴, 규폐증, 성인 호흡곤란 증후군, 만성폐쇄성 폐 질환, 기침];

(9) 감염성 질환 [예를 들어, HIV 감염성 질환, 사이토메갈로 바이러스, 인플루엔자 바이러스, 헤르페스 바이러스 등으로 인한 바이러스 감염성 질환, 리케차 감염성 질환, 세균 감염성 질환, 성 접촉에 의한 질환, 폐렴, 헬리코박터 파이로리 감염성 질환, 전신 진균 감염성 질환, 결핵, 침습성 포도구균 감염성 질환, 급성 바이러스성 뇌염, 급성 세균성 수막염, AIDS 뇌염, 패혈증 (septicemia), 패혈증 (sepsis), 중증 패혈증, 패혈성 쇼크, 내독소 쇼크, 독성 쇼크 증후군];

(10) 암 [예를 들어, 원발성, 전이성 또는 재발성 유방암, 전립선암, 췌장암, 위암, 폐암, 대장암 (예를 들어, 결장암, 직장암, 항문암), 식도암, 십이지장암, 두경부암 (예를 들어, 설암, 인두암, 후두암), 뇌종양, 신경초종, 비소세포폐암, 소세포폐암, 간암, 신장암, 담관암, 자궁암 (예를 들어, 자궁체암, 자궁경부암), 난소암, 방광암, 피부암, 혈관종, 악성 림프종, 악성 흑색종, 갑상선암, 골종양, 혈관섬유종, 망막육종, 음경암, 소아 고형암, 카포시육종, AIDS 로 인한 카포시육종, 악골종양, 섬유성 조직구종, 평활근육종, 횡문근육종, 지방육종, 자궁 섬유양 종양, 골모세포종, 골육종, 연골육종, 암성 중피종, 종양 예컨대 백혈병 등, 호즈킨병];

(11) 순환계 질환 [예를 들어, 급성 관상동맥병 (예를 들어, 급성 심근경색증, 불안정협심증, 등), 말초동맥 폐색증, 레이노병, 버거병, 관상동맥 시술 (예를 들어, 경피적경혈관관상동맥확장술 (PTCA), 방향 관상동맥 아테렉토미 (directional coronary 아테렉토미, DCA), 스텐트삽입술, 등) 후 재협착, 관상동맥 우회술 후 재협착, 기타 말초동맥에서의 시술 (예를 들어, 혈관형성술, 아테렉토미, 스텐트삽입술, 등) 또는 우회술 후 재협착, 허혈성 심장질환 (예를 들어, 심근경색, 협심증, 등), 심근염, 간헐성파행증, 열공경색증, 동맥경화증 (예를 들어, 죽상경화증, 등), 심부전 (예를 들어, 급성 심부전, 만성 심부전 예컨대 울혈성 심부전), 부정맥, 죽상경화판의 진행, 혈전증, 고혈압, 고혈압 이명, 저혈압];

(12) 통증 [예를 들어, 두통, 편두통, 신경통, 골반내 장기 통증 (예컨대 방광통)];

(13) 자가면역 질환 [예를 들어, 콜라겐 질환, 전신 홍반 루푸스, 피부경화증, 다발성동맥염, 중증 근무력증, 다발성 경화증, 쇼그렌 증후군, 베체트병];

(14) 간 질환 [예를 들어, 간염 (예컨대 만성 간염), 간경변, 간질성 간 질환];

(15) 췌장 질환 [예를 들어, 췌장염 (예컨대 만성 췌장염)];

(16) 신장 질환 [예를 들어, 신염, 사구체신염, 사구체경화증, 신부전, 혈전성 미세혈관병증, 투석 합병증, 기관 장애 예컨대 방사선에 의한 신장병증, 당뇨성 신장병증];

(17) 내분비 질환 [예를 들어, 에디슨병, 쿠싱 증후군, 멜라닌세포종, 1차 알도스테론증];

(18) 부인과 질환 [예를 들어, 장기 탈출증 (예를 들어, 골반 장기 탈출증, 생식기 탈출증, 방광 탈출증, 직장 탈출증, 요도 탈출증, 요도 과운동증, 탈장, 직장탈장, 방광류, 회음체의 열상 골반저 헤르니아 등), 갱년기 장애, 임신중독증, 자궁내막증, 자궁근종, 난소 질환, 유방 질환, 월경 증후군 등]; 및

(19) 기타 질환 [예를 들어,

(a) 이식 거부 (예를 들어, 이식후 거부, 이식후 적혈구증가증, 고혈압, 기관 장애, 혈관비대증 또는 이식편대숙주 질환),

(b) 혈액 및/또는 혈액 성분의 특징의 비정상 (예를 들어, 혈소판 응집의 증강, 적혈구 변형률의 비정상, 백혈구 접착성의 증강, 혈액 점도의 증가, 적혈구증가증, 혈관 자색반병, 자가면역 용혈빈혈, 파종성 혈관내응고 증후군 (DIC), 다발성 골수병),

(c) 피부 질환 (예를 들어, 켈로이드, 혈관종, 건선, 소양증),

(d) 안 질환 (예를 들어, 녹내장, 안구 고혈압 질환),

(e) 이비인후과 질환 (예를 들어, 메뉴엘 증후군, 이명, 미각 장애, 현기증, 평형장애, 연하장애),

(f) 환경적 및/또는 직업적 인자로 인한 질환 (예를 들어, 방사선 장애, 자외선/적외선/레이저선에 의한 장애, 고산병),

(g) 운동실조, 경직, 떨림, 운동 장애, 운동불능증,

(h) 만성 피로 증후군,

(i) 영아 급사 증후군,

(j) 딸꾹질, 및

(k) 심계항진, 현기증, 가슴쓰림 등을 야기하는 질환].

본 발명의 화합물은 특히 세로토닌 5-HT_2C 수용체 활성화제, 하부 요로 증상의 개선, 예방 또는 치료 약물, 비만증의 예방 또는 치료 약물, 및 장기 탈출증의 예방 또는 치료 약물로서 유용하다. 하부 요로 증상이 표적 질환인 경우, 본 발명의 화합물은 특히 스트레스요실금의 개선, 예방 또는 치료를 위한 약물로서 유용하다.

본 발명의 화합물을 함유하는 약제 (이후 "본 발명의 약제" 로 약칭됨) 는 임의의 형태의 제제 예컨대 정제 (예컨대 당코팅 정제, 필름코팅 정제, 설하 정제, 경구 붕괴 정제, 경구 정제, 등), 환약, 분말, 과립, 캡슐 (예컨대 연질 캡슐, 마이크로캡슐), 구내정, 시럽, 액제, 유제, 현탁액, 조절 방출성 제제 (예를 들어, 속방성 제제, 지효성 제제, 지효성 마이크로캡슐), 에어로졸, 필름 (예를 들어, 경구 붕괴가능 필름, 경구 점막 패치 필름), 주사 (예를 들어, 피하 주사, 정맥내 주사, 근육내 주사, 복강내 주사), 점적주입, 경피 흡수형 제제, 연고, 로션, 접착제, 좌제 (예를 들어, 직장 좌제, 질 좌제), 펠렛, 비강 제제, 폐 제제 (흡입제), 점안액 등일 수 있다.

본 발명의 약제는 제제의 형태에 따라 종래의 방법 예컨대 혼합, 반죽, 과립화, 정제화, 코팅, 살균 처리, 유제화 처리 등에 의해 제조될 수 있다. 제제의 제조에 관하여, 예를 들어, "Japanese Pharmacopoeia Preparation General Rules" 의 각각의 항목 등이 참조될 수 있다. 또한, 본 발명의 제제는 활성 성분 및 생분해성 중합체 화합물을 함유하는 지효성 제제로 형성될 수 있다. 지효성 제제는 JP-A-9-263545 에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있다.

본 발명의 약제에서, 본 발명의 화합물의 함량은 제제의 형태에 따라 다르지만, 전체 제제에 대하여 일반적으로는 0.01 - 100 wt%, 바람직하게는 0.1 - 50 wt%, 더욱 바람직하게는 약 0.5 - 20 wt% 이다.

본 발명의 화합물은 본 발명의 약제로서 단독으로, 또는 적합한 약리적으로 수용가능한 담체, 예를 들어, 부형제 (예를 들어, 전분, 락토스, 수크로스, 칼슘 카보네이트, 칼슘 포스페이트, 등), 결합제 (예를 들어, 전분, 아라비아검, 카복시메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 결정질 셀룰로스, 알긴산, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 등), 윤활제 (예를 들어, 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 탈크, 등), 붕괴제 (예를 들어, 칼슘 카복시메틸셀룰로스, 탈크, 등), 희석제 (예를 들어, 주사용 물, 생리 식염수, 등) 및 원하는 경우, 첨가제 (예를 들어, 안정화제, 보존제, 착색제, 향료, 용해화제, 유화제, 완충제, 등장화제, 등) 등과의 통상의 방법에 의한 혼합물로 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 경구적으로 또는 비경구적으로 (예를 들어, 정맥내, 근육내, 피하, 기관내, 비강내, 피내, 점적주입, 뇌내, 직장내, 질내, 복강내 및 종양내 투여, 종양 부근으로의 투여 등, 및 병변으로의 직접 투여) 안전하게 투여될 수 있다. 본 발명의 약제는 또한 국소 투여용 제제로서 형성되고 괄절 질환의 환부에 직접 투여될 수 있다. 이 경우, 주사가 바람직하다.

예를 들어, 주사로 제형화하는 경우, 본 발명의 화합물은 분산제 (예를 들어, 계면활성제 예컨대 Tween 80, HCO-60 등, 다당류 예컨대 카복시메틸셀룰로스, 나트륨 알지네이트, 하이알유론산 등, 폴리소베이트 등), 보존제 (예를 들어, 메틸파라벤, 프로필파라벤 등), 등장화제 (예를 들어, 염화나트륨, 만니톨, 솔비톨, 글루코스 등), 완충제 (예를 들어, 칼슘 카보네이트 등), pH 조정제 (예를 들어, 나트륨 포스페이트, 칼륨 포스페이트 등) 등과의 수성 형탁액으로 제형화되어 주사용 실용 제제가 수득된다. 또한, 유성 현탁액은 본 발명의 화합물을 식물성 기름 예컨대 참기름, 옥수수유 등 또는 이들의 레시틴 등과 같은 인지질, 또는 중쇄 트라이글리서라이드 (예를 들어, 미글리올 812 등) 와의 혼합물과 함께 분산시켜 실제로 사용되는 주사제를 수득함으로써 수득될 수 있다.

본 발명의 화합물은 다른 약제와 함께 사용될 수 있다.

본 발명의 화합물과 혼합 또는 조합될 수 있는 약물 (이후 수반 약물로 약칭됨) 로서, 하기 약물 등이 사용될 수 있다.

(1) 스트레스요실금 치료를 위한 다른 약물

아드레날린 α1 수용체 아고니스트 (예를 들어, 에페드린 하이드로클로라이드, 미도드린 하이드로클로라이드), 아드레날린 β2 수용체 아고니스트 (예를 들어, 클렌부테롤 (Clenbuterol)), 노르아드레날린 재흡수 저해제, 노르아드레날린 및 세로토닌 재흡수 저해제 (예를 들어, 둘록제틴), 트라이사이클릭 항우울제 (예를 들어, 이미프라민 하이드로클로라이드), 항콜린제 또는 평활근 자극제 (예를 들어, 옥시부티닌 하이드로클로라이드, 프로피베린 하이드로클로라이드, 셀리메베린 하이드로클로라이드), 여성 호르몬 약물 (예를 들어, 결합에스트로겐 (프레마린), 에스트리올) 등.

(2) 당뇨병 치료제

인슐린 제제 [예를 들어, 소 또는 돼지 췌장으로부터 추출되는 동물 인슐린 제제; 에스케리챠 콜리 (Escherichia coli) 또는 효모를 이용하는 유전자 조작 기술에 의해 합성되는 인간 인슐린 제제; 아연 인슐린; 프로타민 아연 인슐린; 인슐린의 조각 또는 유도체 (예를 들어, INS-1, 등) 등], 인슐린 감작제 (예를 들어, 피오글리타존 하이드로클로라이드, 트로글리타존, 로시글리타존 또는 그의 말레에이트, JTT-501, MCC-555, YM-440, GI-262570, KRP-297, FK-614, CS-011, 등), α-글루코시다제 저해제 (예를 들어, 보글리보스, 아카르보스, 미글리톨, 에미글리테이트, 등), 바이구아나이드 (예를 들어, 펜포르민, 메트포르민, 부포르민, 등), 설폰일유레아 (예를 들어, 톨부타마이드, 글리벤클라마이드, 글리클라자이드, 클로로프로파마이드, 톨라자마이드, 아세토헥사마이드, 글리클로피라마이드, 글리메페리데, 등) 및 다른 인슐린 분비촉진제 (예를 들어, 레파글리나이드, 세나글리나이드, 미티글리나이드 또는 그의 칼슘 염 수화물, GLP-1, 나테글리나이드, 등), 다이펩티딜펩티다제 IV 저해제 (예를 들어, 빌다글립틴, 시타글립틴, 삭자글립틴, 알로글립틴, NVP-DPP-728, PT-100, P32/98, 등), β3 아고니스트 (예를 들어, CL-316243, SR-58611-A, UL-TG-307, AJ-9677, AZ40140, 등), 아밀린 아고니스트 (예를 들어, 프람린타이드, 등), 포스포타이로신 포스파타제 저해제 (예를 들어, 바나드산, 등), 글루코스신합성 저해제 (예를 들어, 글리코겐 포스포릴라제 저해제, 글루코스-6-포스파타제 저해제, 글루카곤 안타고니스트, 등), SGLT (나트륨-글루코스 코트랜스포터) 저해제 (예를 들어, T-1095, 등) 등.

(3) 당뇨 합병증 치료제

알도스 리덕타제 저해제 (예를 들어, 톨레스타트, 에팔레스타트, 제나레스타트, 조폴레스타트, 피다레스타트 (SNK-860), 미날레스타트 (ARI-509), CT-112, 등), 향신경 인자 (예를 들어, NGF, NT-3, 등), AGE 저해제 (예를 들어, ALT-945, 피마제딘, 피라톡사타인, N-펜아실티아졸륨 브로마이드 (ALT-766), EXO-226, 등), 활성 산소 제거제 (예를 들어, 티옥트산, 등), 뇌 혈관확장제 (예를 들어, 티아프리드, 등) 등.

(4) 항고지질혈증제

콜레스테롤 합성 저해 스타틴 화합물 (예를 들어, 프라바스타틴, 심바스타틴, 로바스타틴, 아토르바스타틴, 플루바스타틴, 세리바스타틴 또는 그들의 염 (예를 들어, 나트륨 염, 등), 등), 스쿠알렌 신타제 저해제, 트라이글리서라이드 저하 작용을 하는 피브레이트 화합물 (예를 들어, 베자피브레이트, 클로피브레이트, 심피브레이트, 클리노피브레이트, 등) 등.

(5) 혈압강화제

안지오텐신 전환 효소 저해제 (예를 들어, 카프토프릴, 에날라프릴, 델라프릴, 등), 안지오텐신 II 안타고니스트 (예를 들어, 로사르탄, 칸데사르탄, 실렉세틸, 등), 칼슘 안타고니스트 (예를 들어, 마니디핀, 니페디핀, 암로디핀, 에포니디핀, 니카르디핀, 등), 클로니딘, 등.

(6) 항비만증제

중추신경계에 작용하는 항비만증 약물 (예를 들어 덱스펜플루라민, 펜플루라민, 펜테르민, 시부트라민, 안페프라몬, 덱스암페타민, 마진돌, 페닐프로판올아민, 클로벤조렉스, 등), 췌장 리파제 저해제 (예를 들어 오를리스타트, 등), β3 아고니스트 (예를 들어 CL-316243, SR-58611-A, UL-TG-307, AJ-9677, AZ40140, 등), 식욕감퇴 펩타이드 (예를 들어 렙틴, CNTF (섬모상 향신경 인자), 등), 콜레시스토키닌 아고니스트 (예를 들어 린티트립트, FPL-15849, 등) 등.

(7) 이뇨제

잔틴 유도체 (예를 들어, 테오브로민 나트륨 살리실레이트, 테오브로민 칼슘 살리실레이트, 등), 티아자이드 제제 (예를 들어, 에티아자이드, 사이클로펜티아자이드, 트라이클로르메티아자이드, 하이드로클로로티아자이드, 하이드로플루메티아자이드, 벤질하이드로클로로티아자이드, 펜플루티자이드, 폴리티아자이드, 메티클로티아자이드, 등), 항알도스테론 제제 (예를 들어, 스피로노락톤, 트라이암테렌, 등), 탄산탈수효소 저해제 (예를 들어, 아세타졸아마이드, 등), 클로로벤젠술폰아마이드 제제 (예를 들어, 클로르탈리돈, 메프루사이드, 인다프아마이드, 등), 아조세마이드, 아이소소르바이드, 에타크린산, 피레타나이드, 부메타나이드, 푸로세마이드, 등

(8) 화학치료제

알킬화제 (예를 들어, 사이클로포스파마이드, 이포사마이드, 등), 대사 안타고니스트 (예를 들어, 메토트렉세이트, 5-플루오로우라실, 등), 항종양 항생제 (예를 들어, 마이토마이신, 아드리아마이신, 등), 식물 유래 항종양제 (예를 들어, 빈크리스틴, 빈데신, 탁솔, 등), 시스플라틴, 카르보플라틴, 에토포사이드, 등. 이들 중에서, 5-플루오로우라실 유도체 예컨대 푸르툴론 (Furtulon) 및 네오-푸르툴론 (Neo-Furtulon) 이 바람직하다.

(9) 면역치료제

미생물- 또는 세균-유래 성분 (예를 들어, 무라밀 다이펩타이드 유도체, 피시바닐 (Picibanil), 등), 면역강화제 다당류 (예를 들어, 렌티난, 스키조파일란, 크레스틴, 등), 유전자 조작된 사이토카인 (예를 들어, 인터페론, 인터류킨 (IL), 등), 콜로니 자극 인자 (예를 들어, 과립구 콜로니 자극 인자, 에리트로포이에틴, 등) 등. 이들 중에서, IL-1, IL-2 및 IL-12 가 바람직하다.

(10) 동물 모델 또는 임상 실시에서 악액질을 개선하는 것으로 인식된 치료제

프로게스테론 유도체 (예를 들어, 메게스테롤 아세테이트) [Journal of Clinical Oncology, vol. 12, pp. 213-225, 1994], 메토클로프라마이드 약제, 테트라하이드로칸나비놀 약제 (상기 참조가 둘다에 적용됨), 지방 대사 개선 약물 (예를 들어, 에이코사펜타엔산 등) [British Journal of Cancer, vol. 68, pp. 314-318, 1993], 성장 호르몬, IGF-1, 악액질 유도인자에 대한 항체 예컨대 TNF-α, LIF, IL-6 및 온코스타틴 M, 등.

(11) 항염증제

스테로이드 (예를 들어, 덱사메타손, 등), 나트륨 하이알유로네이트, 사이클로옥시제나제 저해제 (예를 들어, 인도메타신, 케토프로펜, 록소프로펜, 멜록시캄, 암피록시캄, 셀레콕시브, 로페콕시브, 등) 등.

(12) 기타

글리코실화 저해제 (예를 들어, ALT-711, 등), 신경 재생 촉진 약물 (예를 들어, Y-128, VX853, 프로삽타이드, 등), 중추신경계에 작용하는 약물 (예를 들어, 항우울제 예컨대 데시프라민, 아미트립틸린, 이미프라민, 플루옥세틴, 파록세틴, 독세핀, 등), 항경련제 (예를 들어, 라모트리진, 카르바마제핀), 항부정맥 약물 (예를 들어, 멕실레타인), 아세틸콜린 수용체 리간드 (예를 들어, ABT-594), 엔도텔린 수용체 안타고니스트 (예를 들어, ABT-627), 모노아민 흡수 저해제 (예를 들어, 트라마돌), 인돌아민 흡수 저해제 (예를 들어, 플루옥세틴, 파라옥세틴), 마약성 진통제 (예를 들어, 모르핀), GABA 수용체 아고니스트 (예를 들어, 가바펜틴), GABA 흡수 저해제 (예를 들어, 티아가빈), α₂ 수용체 아고니스트 (예를 들어, 클로니딘), 국소 마취제 (예를 들어, 캡사이신), 단백질 키나제 C 저해제 (예를 들어, LY-333531), 항불안 약물 (예를 들어, 벤조디아제핀), 포스포디에스터라제 저해제 (예를 들어, 실데나필), 도파민 수용체 아고니스트 (예를 들어, 아포모르핀), 도파민 수용체 안타고니스트 (예를 들어, 할로페리돌), 세로토닌 수용체 아고니스트 (예를 들어, 탄도스피론 시트레이트, 수마트립탄), 세로토닌 수용체 안타고니스트 (예를 들어, 사이프로헵타딘 하이드로클로라이드, 온다세트론), 세로토닌 흡수 저해제 (예를 들어, 플루복사민 말레에이트, 플루옥세틴, 파라옥세틴), 수면제 (예를 들어, 트라이아졸람, 졸피뎀), 항콜린제, α₁ 수용체 차단제 (예를 들어, 탐술로신, 실로도신, 나프토피딜), 근육 이완제 (예를 들어, 바클로펜), 칼륨 채널 개구제 (예를 들어, 니코란딜), 칼슘 채널 차단제 (예를 들어, 니펜디핀), 알츠하이머병 예방 및/또는 치료제 (예를 들어, 도네페질, 리바스티그민, 갈란타민), 파킨슨병 치료제 (예를 들어, L-도파), 다발성 경화증 예방 및/또는 치료제 (예를 들어, 인터페론 β-1a), 히스타민 H₁ 수용체 저해제 (예를 들어, 프로메타진 하이드로클로라이드), 양성자 펌프 저해제 (예를 들어, 란소프라졸, 오메프라졸), 항혈전제 (예를 들어, 아스피린, 실로스타졸), NK-2 수용체 안타고니스트 (예를 들어, 피페리딘 유도체 (GR159897, GR149861, SR48968(사레덕탄트), SR144190, YM35375, YM38336, ZD7944, L-743986, MDL105212A, ZD6021, MDL105172A, SCH205528, SCH62373, R-113281 등), 퍼하이드로아이소인돌 유도체 (예를 들어, RPR-106145 등), 퀴놀린 유도체 (예를 들어, SB-414240 등), 피롤로피리미딘 유도체 (예를 들어, ZM-253270 등), 슈도펩타이드 유도체 (예를 들어, MEN11420(네파턱탄트), SCH217048, L-659877, PD-147714(CAM-2291), MEN10376, S16474 등), 기타 (GR100679, DNK333, GR94800, UK-224671, MEN10376, MEN10627), 또는 그의 염 등), HIV 감염 치료제 (예를 들어, 사퀴나비르, 지도부딘, 라미부딘, 네비라핀), 만성폐쇄성 폐질환 치료제 (예를 들어, 살메테롤, 티오트로퓸 브로마이드, 실로미라스트), 등.

항콜린제는, 예를 들어, 아트로핀, 스코폴아민, 호마트로핀, 트로픽아마이드, 사이클로펜톨레이트, 부틸스코폴아민 브로마이드, 프로판텔린 브로마이드, 메틸벤악티지윰 브로마이드, 메펜졸레이트 브로마이드, 플라복세이트, 피렌제핀, 이프라트로퓸 브로마이드, 트라이헥시페니딜, 옥시부티닌, 프로피베린, 다리페나신, 톨테로딘, 테미베린, 트로스퓸 클로라이드 또는 그의 염 (예를 들어, 아트로핀 설페이트, 스코폴아민 수소 브로마이드, 호마트로핀 수소 브로마이드, 사이클로펜톨레이트 하이드로클로라이드, 플라복세이트 하이드로클로라이드, 피렌제핀 하이드로클로라이드, 트라이헥시페니드일 하이드로클로라이드, 옥시부티닌 하이드로클로라이드, 톨테로딘 타르트레이트, 등) 등, 바람직하게는, 옥시부티닌, 프로피베린, 다리페나신, 톨테로딘, 테미베린, 트로스퓸 클로라이드 또는 그의 염 (예를 들어, 옥시부티닌 하이드로클로라이드, 톨테로딘 타르트레이트, 등) 을 포함한다. 또한, 아세틸콜린에스터라제 저해제 (예를 들어, 디스티그민, 등) 등이 사용될 수 있다.

노르아드레날린 재흡수 저해제로서, 예를 들어, 베타니딘 (Betanidine), 테소펜신 (Tesofensine), 트로듀스퀘민 (Trodusquemine), PSN-602 등이 사용될 수 있다. 노르아드레날린 및 세로토닌 재흡수 저해제로서, 예를 들어, 둘록세틴, 벤라팍신 등이 사용될 수 있다.

본 발명의 화합물과 수반 약물의 조합에서, 본 발명의 화합물과 수반 약물의 투여 시간은 제한되지 않고, 본 발명의 화합물 또는 그의 제약 조성물과 수반 약물 또는 그의 제약 조성물은 투여 대상에게 동시에 투여되거나, 또는 상이한 시기에 투여될 수 있다. 수반 약물의 투여량은 임상적으로 사용되는 투여물에 따라 결정될 수 있고, 투여 대상, 투여 경로, 질환, 조합 등에 따라 적절히 선택될 수 있다.

수반 투여 방식은 특별히 제한되지 않고, 본 발명의 화합물과 수반 약물이 투여시 조합되는 것으로 충분하다. 그러한 투여 방식의 예는 하기 방법을 포함한다:

(1) 본 발명의 화합물과 수반 약물이 동시에 제조되어 투여되는 단일 제제가 수득된다.

(2) 본 발명의 화합물과 수반 약물이 별도로 제조되어 동일한 투여 경로에 의해 동시에 투여되는 2 종류의 제제가 수득된다.

(3) 본 발명의 화합물과 수반 약물이 별도로 제조되어 동일한 투여 경로에 의해 상이한 시기에 투여되는 2 종류의 제제가 수득된다.

(4) 본 발명의 화합물과 수반 약물이 별도로 제조되어 상이한 투여 경로에 의해 동시에 투여되는 2 종류의 제제가 수득된다.

(5) 본 발명의 화합물과 수반 약물이 별도로 제조되어 상이한 투여 경로에 의해 상이한 시기에 투여되는 2 종류의 제제가 수득된다 (예를 들어, 본 발명의 화합물; 수반 약물이 이 순서로, 또는 반대의 순서로 투여된다).

본 발명의 화합물과 수반 약물을 조합하여 사용하는 약제 (이후 "본 발명의 조합제" 로 약칭됨) 에서, 본 발명의 화합물과 수반 약물의 혼합비는 투여 대상, 투여 경로, 질환 등에 따라 적절히 결정될 수 있다.

예를 들어, 본 발명의 조합 약물 중 본 발명의 화합물의 함량은 제제의 형태에 따라 다르지만, 전체 제제에 대하여 일반적으로는 약 0.01 내지 약 100 wt%, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 50 wt%, 더욱 바람직하게는 약 0.5 내지 약 20 wt% 이다.

본 발명의 조합제 중 수반 약물의 함량은 제제의 형태에 따라 다르지만, 전체 제제에 대하여 일반적으로는 약 0.01 내지 약 100 wt%, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 50 wt%, 더욱 바람직하게는 약 0.5 내지 약 20 wt% 이다.

본 발명의 조합제 중 담체 등과 같은 첨가제의 함량은 제제의 형태에 따라 다르지만, 전체 제제에 대하여 일반적으로는 약 1 내지 약 99.99 wt%, 바람직하게는 약 10 내지 약 90 wt% 이다.

본 발명의 화합물과 수반 약물이 독립적으로 제형화될 때 유사한 함량이 이용될 수 있다.

투여량은 본 발명의 화합물 또는 그의 제약적으로 허용가능한 염의 종류, 투여 경로, 증상, 환자의 연령 등에 따라 다르지만, 예를 들어, 스트레스요실금, 비만증 및/또는 골반 장기 탈출증이 있는 성인 환자에게 경구 투여하는 경우 하루에 체중 1 ㎏ 당 약 0.005 내지 50 ㎎, 바람직하게는 약 0.05 내지 10 ㎎, 더욱 바람직하게는 약 0.2 내지 4 ㎎ 이고, 이는 1 내지 약 3 부분으로 투여될 수 있다.

본 발명의 조합제가 지효성 제제인 경우, 투여량은 본 발명의 화합물의 종류 및 함량, 투여 형태, 약물 방출 지속 시간, 투여 대상 동물 (예를 들어, 포유류 예컨대 인간, 랫트, 마우스, 고양이, 개, 래빗, 소, 돼지 등) 및 투여 객체에 따라 다르다. 비경구 투여의 경우, 예를 들어, 투여되는 제제로부터 본 발명의 화합물이 1 주 내에 오직 약 0.1 내지 약 100 ㎎ 만이 방출되어야 한다.

수반 약물의 투여량은 부작용의 문제를 야기하지 않는 범위 내에서 정해질 수 있다. 수반 약물로서의 일일 투여량은 증상의 중증도, 투여되는 대상의 연령, 성별, 체중 및 감수성, 투여의 시간 및 간격, 약리적 제제의 성질, 제형 및 종류, 활성 성분의 종류, 등에 따라 다르고, 특별히 제한되지 않는다. 경구 투여의 경우, 약물의 일일 투여량은 포유류 체중 1 ㎏ 당 통상적으로는 약 0.001 내지 2000 ㎎, 바람직하게는 약 0.01 내지 500 ㎎, 더욱 바람직하게는 약 0.1 내지 100 ㎎ 의 정도이고, 이는 하루에 한 번 또는 하루에 2 내지 4 개의 분할 부분으로 투여될 수 있다.

본 발명의 조합제를 투여하는 경우, 본 발명의 화합물과 수반 약물은 동시에 투여되거나, 시차를 두고 투여될 수 있다. 시차를 두고 투여하는 경우, 시간 간격은 투여되는 활성 성분, 제형 및 투여 경로에 따라 다르다. 예를 들어, 수반 약물이 먼저 투여되는 경우, 본 발명의 화합물은 수반 약물의 투여 후 1 분 내지 3 일, 바람직하게는 10 분 내지 1 일, 더욱 바람직하게는 15 분 내지 1 시간에 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물이 먼저 투여되는 경우, 수반 약물은 본 발명의 화합물의 투여 후 1 분 내지 1 일, 바람직하게는 10 분 내지 6 시간, 더욱 바람직하게는 15 분 내지 1 시간에 투여될 수 있다.

본 발명의 약제는 저독성이고 안전하게 사용될 수 있다. 특히, 하기 실시예의 화합물은 경구 투여에 의한 흡수성이 우수하고, 경구 제제에 유리하게 이용될 수 있다.

실시예

본 발명은 참조예, 실시예, 제형예 및 실험예에서 추가로 상세히 기술되어 있고, 이들은 본 발명을 제한하려는 것이 아니며, 본 발명의 범주에서 벗어나지 않으면서 변형될 수 있다.

참조예 및 실시예에서, 칼럼 크로마토그래피를 Purif-8 또는 Purif-α2 (MORITEX 사제) 를 사용하여 UV 탐지기에 의한 관찰 하에 수행했다. 칼럼 크로마토그래피에 사용한 실리카 겔은 Purif-Pack (MORITEX 사제) 였다. 실온은 일반적으로는 온도 약 10 ℃ 내지 30 ℃ 를 의미한다.

실시예 및 참조예에서 약어는 하기를 의미한다.

LC: 액체 크로마토그래피

MS: 질량 분석법 스펙트럼

ESI: 전기분무법

m/z: 분자 이온 피크

NMR: 핵 자기 공명 스펙트럼

Hz: 헤르츠

J: 커플링 상수

m: 다중선

q: 4중선

t: 3중선

d: 2중선

dd: 이중 2중선

s: 단일선

br: 광폭

dt: 이중 3중선

dq: 이중 4중선

td: 삼중 2중선

brs: 광폭 단일선

Ac: 아세틸기

^tBu: tert-부틸기

Boc: tert-부틸옥시카본일기

Et: 에틸기

Ph: 페닐기

N: 노르말 농도

CDCl₃: 중수소함유 클로로폼

DMF: N,N-다이메틸폼아마이드

THF: 테트라하이드로퓨란

DMSO: 다이메틸 설폭사이드

DMA: N,N-다이메틸아세트아마이드

DME: 다이메톡시에탄

TFA: 트라이플루오로아세트산

Boc₂O: 다이-tert-부틸 다이카보네이트

XPhos: 다이사이클로헥실(2',4',6'-트라이아이소프로필바이페닐-2-일)포스핀

Pd₂(dba)₃: 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)

10%Pd/C: 10% 팔라듐/탄소

20%Pd(OH)₂/C: 20% 팔라듐 하이드록사이드/탄소

BINAP: 2,2'-비스(다이-페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸

실시예 및 참조예에서 LC-MS 를 하기 조건에 따라 측정했다.

LC-MS 에 의한 분석

측정 장치: Waters LC-MS system

HPLC: Agilent HP1100

MS: Micromass ZQ

HPLC 조건

칼럼: CAPCELL PAK C18UG120, S-3 μm, 1.5×35 ㎜ (Shiseido Co., Ltd.)

용매: 용액 A; 0.05 % 트라이플루오로아세트산-함유 물, 용액 B; 0.05 % 트라이플루오로아세트산-함유 아세토나이트릴

기울기 주기: 0.00 분 (용액 A/용액 B=90/10), 2.00 분 (용액 A/용액 B=5/95), 2.75 분 (용액 A/용액 B=5/95), 2.76 분 (용액 A/용액 B=90/10), 3.60 분 (용액 A/용액 B=90/10)

주사 부피: 2 ㎕, 흐름 속도: 0.5 ㎖/분, 탐지 방법: UV220 ㎚

MS 조건

이온화 방법: ESI

실시예 및 참조예에서 분취용 HPLC 에 의한 정제를 하기 조건 하에 수행했다.

장치: Gilson Inc. High-Throughput Purification System

칼럼: CombiPrep ODS-A S-5 ㎛, 50×20 ㎜ (YMC)

용매: 용액 A; 0.1 % 트라이플루오로아세트산-함유 물, 용액 B; 0.1 % 트라이플루오로아세트산-함유 아세토나이트릴

기울기 주기: 0.00 분 (용액 A/용액 B=95/5), 1.00 분 (용액 A/용액 B=95/5), 5.20 분 (용액 A/용액 B=5/95), 6.40 분 (용액 A/용액 B=5/95), 6.50 분 (용액 A/용액 B=95/5), 6.60 분 (용액 A/용액 B=95/5)

흐름 속도: 25 ㎖/분, 탐지 방법: UV220 ㎚

하기 실시예에서 고해상도 분취용 HPLC 에 의한 정제를 하기 조건 하에 수행했다.

장비: Gilson 고효율 정제 시스템

칼럼: Combiprep Hydrosphere C18, 50×20 ㎜ (YMC)

용매: 용액 A; 0.1 % 트라이플루오로아세트산을 함유하는 물, 용액 B; 0.1 % 트라이플루오로아세트산을 함유하는 아세토나이트릴

기울기 주기: 0.00 분 (용액 A/용액 B=98/2), 1.00 분 (용액 A/용액 B=98/2), 5.20 분 (용액 A/용액 B=60/40), 5.40 분 (용액 A/용액 B=5/95), 6.40 분 (용액 A/용액 B=5/95), 6.50 분 (용액 A/용액 B=98/2), 6.60 분 (용액 A/용액 B=98/2)

흐름 속도: 20 ㎖/분, 탐지 방법: UV 220 ㎚

실시예에서 분말 X 선 결정 회절을 하기 조건 하에 수행했다.

측정 장치: Rigaku corporation, RINT Ultima⁺ 2100

방사선 공급원: Cu-K_α 방사선 (λ=1.5418 Å)

튜브 전압: 40 kV

튜브 전류: 50 mA

스캔 속도: 6°/분

회절 각도 (2θ): 2 - 35°

참조예 1

2-{벤질[(3,5-다이클로로피라진-2-일)메틸]아미노}에탄올

THF (50 ㎖) 중 3,5-다이클로로피라진-2-카브알데하이드 (1.194 g), N-벤질에탄올아민 (1.02 g) 및 아세트산 (2.0 ㎖) 의 용액에 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드 (2.87 g) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 반응 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 탄산수소나트륨 포화 수용액으로 염기성화했다. 유기층을 분리하고, 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 위에서 건조하고, 감압 하에 농축했다. 수득된 잔류물을 염기성 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용매 기울기: 5→25 % 에틸 아세테이트/헥산) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (1.47 g, 70 %) 을 무색 오일로서 수득했다.

참조예 2

8-벤질-3-클로로-6,7,8,9-테트라하이드로피라지노[2,3-f][1,4]옥사제핀

THF (100 ㎖) 중 2-{벤질[(3,5-다이클로로피라진-2-일)메틸]아미노}에탄올 (3.425 g) 의 용액에 빙냉 하에 칼륨 tert-부톡사이드 (1.48 g) 를 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 빙냉 하에 교반했다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 위에서 건조하고, 감압 하에 농축했다. 수득된 잔류물을 염기성 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용매 기울기: 5→25 % 에틸 아세테이트/헥산) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (2.59 g, 86 %) 을 담황색 오일로서 수득했다.

참조예 3

(2S)-1-{벤질[(3,5-다이클로로피라진-2-일)메틸]아미노}프로판-2-올

THF (50 ㎖) 중 3,5-다이클로로피라진-2-카브알데하이드 (3.0 g), (2S)-1-(벤질아미노)프로판-2-올 (3.36 g) 및 아세트산 (4.9 ㎖) 의 용액에 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드 (7.18 g) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 반응 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 탄산수소나트륨 포화 수용액으로 염기성화했다. 유기층을 분리하고, 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 위에서 건조하고, 감압 하에 농축했다. 수득된 잔류물을 염기성 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용매 기울기: 5→25 % 에틸 아세테이트/헥산) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (3.48 g, 63 %) 을 담황색 오일로서 수득했다.

참조예 4

(6S)-8-벤질-3-클로로-6-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피라지노[2,3-f][1,4]옥사제핀

THF (50 ㎖) 중 (2S)-1-{벤질[(3,5-다이클로로피라진-2-일)메틸]아미노}프로판-2-올 (3.48 g) 의 용액에 빙냉 하에 나트륨 하이드라이드 (513 ㎎) 를 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 빙냉 하에 교반했다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 위에서 건조하고, 감압 하에 농축했다. 수득된 잔류물을 염기성 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용매 기울기: 5→20 % 에틸 아세테이트/헥산) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (1.60 g, 52 %) 을 담황색 오일로서 수득했다.

참조예 5

8-벤질-3-사이클로프로필-6,7,8,9-테트라하이드로피라지노[2,3-f][1,4]옥사제핀

톨루엔 (8 ㎖) 중 8-벤질-3-클로로-6,7,8,9-테트라하이드로피라지노[2,3-f][1,4]옥사제핀 (493 ㎎), 사이클로프로필보론산 (280 ㎎), 팔라듐 아세테이트 (20 ㎎), 트라이사이클로프로필포스핀 (51 ㎎) 및 칼륨 tert-부톡사이드 (663 ㎎) 의 현탁액을 아르곤 분위기 하에 2 시간 동안 100 ℃ 에서 가열하면서 교반했다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 위에서 건조하고, 감압 하에 농축했다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용매 기울기: 5→25 % 에틸 아세테이트/헥산) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (79.9 ㎎, 16 %) 을 무색 오일로서 수득했다.

참조예 6

8-벤질-3-(사이클로펜트-1-엔-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로피라지노[2,3-f][1,4]옥사제핀

DME (10 ㎖) 중 8-벤질-3-클로로-6,7,8,9-테트라하이드로피라지노[2,3-f][1,4]옥사제핀 (559 ㎎), 사이클로펜트-1-엔-1-일보론산 (273 ㎎), 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0) (118 ㎎) 및 나트륨 카보네이트 수용액 (2M, 2 ㎖) 의 용액을 아르곤 분위기 하에 2 시간 동안 100 ℃ 에서 가열하면서 교반했다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 위에서 건조하고, 감압 하에 농축했다. 수득된 잔류물을 염기성 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용매 기울기: 5→50 % 에틸 아세테이트/헥산) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (424 ㎎, 68 %) 을 무색 오일로서 수득했다.

참조예 7

8-벤질-3-(1-메틸에톡시)-6,7,8,9-테트라하이드로피라지노[2,3-f][1,4]옥사제핀

톨루엔 (2 ㎖) 중 아이소프로판올 (83 ㎕) 의 용액에 실온에서 나트륨 하이드라이드 (87 ㎎) 를 첨가하고, 혼합물을 15 분 동안 교반했다. 톨루엔 (2 ㎖) 중 8-벤질-3-클로로-6,7,8,9-테트라하이드로피라지노[2,3-f][1,4]옥사제핀 (297 ㎎) 및 BINAP (30 ㎎) 의 용액을 반응 혼합물에 첨가했다. 아르곤 기체로 치환한 후, Pd₂(dba)₃ (20 ㎎) 을 첨가하고, 혼합물을 아르곤 분위기 하에 100 ℃ 에서 1 시간 동안 교반했다. 물을 반응 용액에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 물 및 포화 염수로 세척하고, 건조하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용매 기울기; 5→50 % 에틸 아세테이트/헥산) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (137 ㎎, 42 %) 을 무색 오일로서 수득했다.

참조예 8

8-벤질-3-[(1R)-1-사이클로프로필에톡시]-6,7,8,9-테트라하이드로피라지노[2,3-f][1,4]옥사제핀

톨루엔 (3 ㎖) 중 (1R)-1-사이클로프로필에탄올 (130 ㎎) 의 용액에 나트륨 하이드라이드 (120 ㎎) 를 첨가하고, 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 15 분 동안 교반했다. 8-벤질-3-클로로-6,7,8,9-테트라하이드로피라지노[2,3-f][1,4]옥사제핀 (415 ㎎), BINAP (41 ㎎), Pd₂(dba)₃ (28 ㎎) 및 톨루엔 (3 ㎖) 의 혼합물을 첨가하고, 혼합물을 아르곤 분위기 하에 100 ℃ 에서 3 시간 동안 교반했다. 물을 반응 용액에 첨가하고, 결과로 얻은 산물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 물 및 포화 염수로 세척하고, 건조하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용매 기울기; 5→50 % 에틸 아세테이트/헥산) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (329 ㎎, 67 %) 을 황색 오일로서 수득했다.

참조예 9

8-벤질-3-(모르폴린-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로피라지노[2,3-f][1,4]옥사제핀

톨루엔 (10 ㎖) 중 8-벤질-3-클로로-6,7,8,9-테트라하이드로피라지노[2,3-f][1,4]옥사제핀 (322 ㎎), 모르폴린 (0.13 ㎖), Pd₂(dba)₃ (22 ㎎), XPhos (45 ㎎) 및 나트륨 tert-부톡사이드 (282 ㎎) 의 현탁액을 아르곤 분위기 하에 100 ℃ 에서 3 시간 동안 교반했다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 위에서 건조하고, 감압 하에 농축했다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용매 기울기: 16→100 % 에틸 아세테이트/헥산) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (259 ㎎, 68 %) 을 무색 오일로서 수득했다.

참조예 10

8-벤질-3-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-6,7,8,9-테트라하이드로피라지노[2,3-f][1,4]옥사제핀

톨루엔 (5 ㎖) 중 8-벤질-3-클로로-6,7,8,9-테트라하이드로피라지노[2,3-f][1,4]옥사제핀 (208 ㎎), (3R)-3-메틸모르폴린 (115 ㎎), Pd₂(dba)₃ (21 ㎎), XPhos (44 ㎎) 및 나트륨 tert-부톡사이드 (145 ㎎) 의 현탁액을 아르곤 분위기 하에 3 시간 동안 100 ℃ 에서 가열하면서 교반했다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 위에서 건조하고, 감압 하에 농축했다. 수득된 잔류물을 염기성 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용매 기울기: 9→50 % 에틸 아세테이트/헥산) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (126 ㎎, 60 %) 을 담황색 오일로서 수득했다.

참조예 11

(6S)-8-벤질-6-메틸-3-(모르폴린-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로피라지노[2,3-f][1,4]옥사제핀

톨루엔 (5 ㎖) 중 (6S)-8-벤질-3-클로로-6-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피라지노[2,3-f][1,4]옥사제핀 (301 ㎎), 모르폴린 (0.11 ㎖), Pd₂(dba)₃ (19 ㎎), XPhos (40 ㎎) 및 나트륨 tert-부톡사이드 (250 ㎎) 의 현탁액을 아르곤 분위기 하에 2 시간 동안 100 ℃ 에서 가열하면서 교반했다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 위에서 건조하고, 감압 하에 농축했다. 수득된 잔류물을 염기성 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용매 기울기: 9→50 % 에틸 아세테이트/헥산) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (70 ㎎, 20 %) 을 무색 오일로서 수득했다.

참조예 12

(6S)-8-벤질-6-메틸-3-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-6,7,8,9-테트라하이드로피라지노[2,3-f][1,4]옥사제핀

톨루엔 (5 ㎖) 중 (6S)-8-벤질-3-클로로-6-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피라지노[2,3-f][1,4]옥사제핀 (313 ㎎), (3R)-3-메틸모르폴린 (164 ㎎), Pd₂(dba)₃ (30 ㎎), XPhos (62 ㎎) 및 나트륨 tert-부톡사이드 (208 ㎎) 의 현탁액을 아르곤 분위기 하에 3 시간 동안 100 ℃ 에서 가열하면서 교반했다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 위에서 건조하고, 감압 하에 농축했다. 수득된 잔류물을 염기성 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용매 기울기: 9→50 % 에틸 아세테이트/헥산) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (233 ㎎, 61 %) 을 담황색 오일로서 수득했다.

참조예 13

8-벤질-N-메틸-N-(1-메틸에틸)-6,7,8,9-테트라하이드로피라지노[2,3-f][1,4]옥사제핀-3-아민

톨루엔 (5 ㎖) 중 8-벤질-3-클로로-6,7,8,9-테트라하이드로피라지노[2,3-f][1,4]옥사제핀 (498 ㎎), N-메틸프로판-2-아민 (0.29 ㎖), Pd₂(dba)₃ (50 ㎎), XPhos (104 ㎎) 및 나트륨 tert-부톡사이드 (348 ㎎) 의 현탁액을 아르곤 분위기 하에 3 시간 동안 100 ℃ 에서 가열하면서 교반했다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 위에서 건조하고, 감압 하에 농축했다. 수득된 잔류물을 염기성 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용매 기울기: 9→50 % 에틸 아세테이트/헥산) 에 의해, 추가로 분취용 HPLC 에 의해 정제하여 표제 화합물 (79 ㎎, 14 %) 을 담황색 오일로서 수득했다.

참조예 14

8-벤질-3-[(3R)-3-에틸모르폴린-4-일]-6,7,8,9-테트라하이드로피라지노[2,3-f][1,4]옥사제핀

톨루엔 (6 ㎖) 중 8-벤질-3-클로로-6,7,8,9-테트라하이드로피라지노[2,3-f][1,4]옥사제핀 (308 ㎎), (3R)-3-에틸모르폴린 (193 ㎎), Pd₂(dba)₃ (31 ㎎), XPhos (64 ㎎) 및 나트륨 tert-부톡사이드 (216 ㎎) 의 현탁액을 아르곤 분위기 하에 2 시간 동안 100 ℃ 에서 가열하면서 교반했다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 위에서 건조하고, 감압 하에 농축했다. 수득된 잔류물을 염기성 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용매 기울기: 5→33 % 에틸 아세테이트/헥산) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (132 ㎎, 33 %) 을 담황색 오일로서 수득했다.

참조예 15

3-클로로-5-[메틸(1-메틸에틸)아미노]피라진-2-카브알데하이드

(단계 1)

2,6-다이클로로피라진 (10 g), N-메틸프로판-2-아민 (10.5 ㎖), 탄산칼륨 (13.9 g) 및 DMA (40 ㎖) 의 혼합물을 80 ℃ 에서 5 시간 동안 교반했다. 물 (80 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 수성층을 다시 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합된 유기층을 물 및 포화 염수로 세척하고, 황산마그네슘 위에서 건조하고, 농축했다. 이것을 정제하지 않고 다음 반응에 사용했다.

(단계 2)

포스포릴 클로라이드 (12.3 ㎖) 를 0 ℃ 에서 DMF (40 ㎖) 에 한방울씩 첨가했다. 혼합물을 15 분 동안 교반하고, 거기에 DMF (10 ㎖) 중 단계 1 에서 수득된 잔류물의 용액을 한방울씩 첨가했다. 혼합물을 80 ℃ 에서 5 시간 동안 교반하고, 0 ℃ 에서 물 (100 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 수성층을 다시 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합된 유기층을 물 및 포화 염수로 세척하고, 황산마그네슘 위에서 건조하고, 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용매 기울기: 10→30 % 에틸 아세테이트/헥산) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (11.9 g, 2 단계 83 %) 을 담황색 분말로서 수득했다.

참조예 16

2-[벤질({3-클로로-5-[메틸(1-메틸에틸)아미노]피라진-2-일}메틸)아미노]에탄올

나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드 (12.8 g) 를 아세토나이트릴 (86 ㎖) 중 3-클로로-5-[메틸(1-메틸에틸)아미노]피라진-2-카브알데하이드 (8.6 g), N-벤질에탄올아민 (7.3 g) 및 아세트산 (6.9 ㎖) 의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트 및 2M 탄산칼륨 수용액 (86 ㎖) 을 첨가하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합된 유기층을 물 및 포화 염수로 세척하고, 황산마그네슘 위에서 건조하고, 농축했다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용매 기울기: 10→30 % 에틸 아세테이트/헥산) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (15.1 g, 정량적) 을 담황색 오일로서 수득했다.

참조예 17

DMF (45 ㎖) 중 칼륨 tert-부톡사이드 (5.8 g) 의 용액에 0 ℃ 에서 DMF (30 ㎖) 중 2-[벤질({3-클로로-5-[메틸(1-메틸에틸)아미노]피라진-2-일}메틸)아미노]에탄올 (15.1 g) 의 용액을 한방울씩 첨가하고, 혼합물을 1.5 시간 동안 교반했다. 물 (150 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 수성층을 다시 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합된 유기층을 물 및 포화 염수로 세척하고, 황산마그네슘 위에서 건조하고, 농축했다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액: 10 % 에틸 아세테이트/헥산) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (11 g, 87 %) 을 담황색 오일로서 수득했다.

참조예 18

3-클로로-5-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]피라진-2-카브알데하이드

(단계 1)

2,6-다이클로로피라진 (40 g), (3R)-3-메틸모르폴린 p-토실레이트 (91 g), 탄산칼륨 (112 g) 및 DMSO (300 ㎖) 의 혼합물을 80 ℃ 에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 유기층을 물 및 포화 염수로 세척하고, 황산마그네슘 위에서 건조하고, 농축했다. 이것을 정제하지 않고 다음 반응에 사용했다.

(단계 2)

포스포릴 클로라이드 (64 ㎖) 를 -10 ℃ 내지 0 ℃ 에서 DMF (200 ㎖) 에 한방울씩 첨가했다. 혼합물을 10 분 동안 교반하고, 거기에 DMF (100 ㎖) 중 단계 1 에서 수득된 잔류물의 용액을 한방울씩 첨가했다. 혼합물을 60 ℃ 에서 밤새 교반하고, 0 ℃ 에서 물 (300 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반했다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합된 유기층을 물 및 포화 염수로 세척하고, 황산마그네슘 위에서 건조하고, 농축했다. 잔류물을 재결정화 (에틸 아세테이트/헥산) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (26.7 g, 2 단계 41 %) 을 담황색 분말로서 수득했다.

참조예 19

2-[벤질({3-클로로-5-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]피라진-2-일}메틸)아미노]에탄올

나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드 (1.37 g) 를 아세토나이트릴 (20 ㎖) 중 3-클로로-5-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]피라진-2-카브알데하이드 (1.04 g), N-벤질에탄올아민 (0.78 g) 및 아세트산 (0.74 ㎖) 의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 탄산수소나트륨 포화 수용액으로 염기성화하고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 물 및 포화 염수로 세척하고, 황산마그네슘 위에서 건조하고, 농축했다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용매 기울기: 5→40 % 에틸 아세테이트/헥산) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (1.65 g, 정량적) 을 무색 오일로서 수득했다.

참조예 20

칼륨 tert-부톡사이드 (0.59 g) 를 0 ℃ 에서 DMF (50 ㎖) 중 2-[벤질({3-클로로-5-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]피라진-2-일}메틸)아미노]에탄올 (1.65 g) 의 용액에 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반했다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 물 및 포화 염수로 세척하고, 황산마그네슘 위에서 건조하고, 농축했다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용매 기울기: 5→50 % 에틸 아세테이트/헥산) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (1.32 g, 89 %) 을 담황색 고체로서 수득했다.

참조예 21

2-클로로-6-(2-메틸피페리딘-1-일)피라진

2,6-다이클로로피라진 (1.49 g), 2-메틸피페리딘 (1.76 ㎖), 탄산칼륨 (2.07 g) 및 DMA (10 ㎖) 의 혼합물을 80 ℃ 에서 22 시간 동안 교반했다. 물 (10 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 수성층을 다시 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합된 유기층을 물 및 포화 염수로 세척하고, 황산마그네슘 위에서 건조하고, 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용매 기울기: 5→20 % 에틸 아세테이트/헥산) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (1.85 g, 87 %) 을 담황색 오일로서 수득했다.

참조예 22

3-클로로-5-(2-메틸피페리딘-1-일)피라진-2-카브알데하이드

포스포릴 클로라이드 (1.62 ㎖) 를 0 ℃ 에서 DMF (5 ㎖) 에 한방울씩 첨가했다. 혼합물을 15 분 동안 교반하고, 거기에 DMF (1 ㎖) 중 2-클로로-6-(2-메틸피페리딘-1-일)피라진 (1.85 g) 의 용액을 한방울씩 첨가했다. 혼합물을 80 ℃ 에서 16 시간 동안 교반하고, 0 ℃ 에서 물 (5 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반했다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 수성층을 다시 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합된 유기층을 물 및 포화 염수로 세척하고, 황산마그네슘 위에서 건조하고, 농축했다. 잔류물을 재결정화 (에틸 아세테이트-헥산) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (1.18 g, 57 %) 을 무색 분말로서 수득했다.

참조예 23

2-(벤질{[3-클로로-5-(2-메틸피페리딘-1-일)피라진-2-일]메틸}아미노)에탄올

나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드 (1.56 g) 를 아세토나이트릴 (8 ㎖) 중 3-클로로-5-(2-메틸피페리딘-1-일)피라진-2-카브알데하이드 (1.18 g), N-벤질에탄올아민 (0.83 g) 및 아세트산 (0.84 ㎖) 의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 21 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 탄산수소나트륨 포화 수용액으로 염기성화하고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 수성층을 다시 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합된 유기층을 물 및 포화 염수로 세척하고, 황산마그네슘 위에서 건조하고, 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용매 기울기: 10→50 % 에틸 아세테이트/헥산) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (1.63 g, 89 %) 을 담황색 오일로서 수득했다.

참조예 24

8-벤질-3-(2-메틸피페리딘-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로피라지노[2,3-f][1,4]옥사제핀

DMF (4 ㎖) 중 칼륨 tert-부톡사이드 (0.65 g) 의 용액에 0 ℃ 에서 DMF (4 ㎖) 중 2-(벤질{[3-클로로-5-(2-메틸피페리딘-1-일)피라진-2-일]메틸}아미노)에탄올 (1.63 g) 의 용액을 한방울씩 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 교반했다. 물 (10 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 수성층을 다시 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합된 유기층을 물 및 포화 염수로 세척하고, 황산마그네슘 위에서 건조하고, 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용매 기울기: 5→33 % 에틸 아세테이트/헥산) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (1.27 g, 78 %) 을 담황색 오일로서 수득했다.

참조예 25

3-클로로-5-(2-메틸피롤리딘-1-일)피라진-2-카브알데하이드

(단계 1)

2,6-다이클로로피라진 (1.12 g), 2-메틸피롤리딘 (1.14 ㎖), 탄산칼륨 (1.55 g) 및 DMA (7.5 ㎖) 의 혼합물을 80 ℃ 에서 18 시간 동안 교반했다. 물 (10 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 수성층을 다시 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합된 유기층을 물 및 포화 염수로 세척하고, 황산마그네슘 위에서 건조하고, 농축했다. 이것을 정제하지 않고 다음 반응에 사용했다.

(단계 2)

포스포릴 클로라이드 (1.39 ㎖) 를 0 ℃ 에서 DMF (6 ㎖) 에 한방울씩 첨가했다. 혼합물을 15 분 동안 교반하고, 거기에 DMF (1 ㎖) 중 단계 1 에서 수득된 잔류물의 용액을 한방울씩 첨가했다. 혼합물을 50 ℃ 에서 20 시간 동안 교반하고, 0 ℃ 에서 물 (5 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 수성층을 다시 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합된 유기층을 물 및 포화 염수로 세척하고, 황산마그네슘 위에서 건조하고, 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용매 기울기: 10→33 % 에틸 아세테이트/헥산) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (1.49 g, 2 단계 88 %) 을 담황색 분말로서 수득했다.

참조예 26

2-(벤질{[3-클로로-5-(2-메틸피롤리딘-1-일)피라진-2-일]메틸}아미노)에탄올

나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드 (2.09 g) 를 아세토나이트릴 (12 ㎖) 중 3-클로로-5-(2-메틸피롤리딘-1-일)피라진-2-카브알데하이드 (1.49 g), N-벤질에탄올아민 (1.19 g) 및 아세트산 (1.13 ㎖) 의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 탄산수소나트륨 포화 수용액으로 염기성화하고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 수성층을 다시 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합된 유기층을 물 및 포화 염수로 세척하고, 황산마그네슘 위에서 건조하고, 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용매 기울기: 20→50 % 에틸 아세테이트/헥산) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (1.82 g, 76 %) 을 담황색 오일로서 수득했다.

참조예 27

8-벤질-3-(2-메틸피롤리딘-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로피라지노[2,3-f][1,4]옥사제핀

DMF (5 ㎖) 중 칼륨 tert-부톡사이드 (0.68 g) 의 용액에 0 ℃ 에서 DMF (5 ㎖) 중 2-(벤질{[3-클로로-5-(2-메틸피롤리딘-1-일)피라진-2-일]메틸}아미노)에탄올 (1.82 g) 의 용액을 한방울씩 첨가하고, 혼합물을 1.5 시간 동안 교반했다. 물 (10 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 수성층을 다시 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합된 유기층을 물 및 포화 염수로 세척하고, 황산마그네슘 위에서 건조하고, 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용매 기울기: 10→33 % 에틸 아세테이트/헥산) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (1.38 g, 85 %) 을 담황색 오일로서 수득했다.

참조예 28

6-클로로-N-메틸-N-(1-메틸프로필)피라진-2-아민

2,6-다이클로로피라진 (1.49 g), N-메틸부탄-2-아민 (1.31 ㎖), 탄산칼륨 (2.07 g) 및 DMA (10 ㎖) 의 혼합물을 80 ℃ 에서 40 시간 동안 교반했다. 물 (10 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 수성층을 다시 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합된 유기층을 물 및 포화 염수로 세척하고, 황산마그네슘 위에서 건조하고, 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용매 기울기: 5→20 % 에틸 아세테이트/헥산) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (1.43 g, 72 %) 을 담황색 오일로서 수득했다.

참조예 29

3-클로로-5-[메틸(1-메틸프로필)아미노]피라진-2-카브알데하이드

포스포릴 클로라이드 (1.33 ㎖) 를 0 ℃ 에서 DMF (5 ㎖) 에 한방울씩 첨가했다. 혼합물을 15 분 동안 교반하고, 거기에 DMF (1 ㎖) 중 6-클로로-N-메틸-N-(1-메틸프로필)피라진-2-아민 (1.43 g) 의 용액을 한방울씩 첨가했다. 혼합물을 80 ℃ 에서 18 시간 동안 교반하고, 0 ℃ 에서 물 (5 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반했다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 수성층을 다시 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합된 유기층을 물 및 포화 염수로 세척하고, 황산마그네슘 위에서 건조하고, 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용매 기울기: 10→50 % 에틸 아세테이트/헥산) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (1.43 g, 88 %) 을 담황색 오일로서 수득했다.

참조예 30

2-[벤질({3-클로로-5-[메틸(1-메틸프로필)아미노]피라진-2-일}메틸)아미노]에탄올

나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드 (2.0 g) 를 아세토나이트릴 (10 ㎖) 중 3-클로로-5-[메틸(1-메틸프로필)아미노]피라진-2-카브알데하이드 (1.43 g), N-벤질에탄올아민 (1.14 g) 및 아세트산 (1.08 ㎖) 의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 탄산수소나트륨 포화 수용액으로 염기성화하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 수성층을 다시 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합된 유기층을 물 및 포화 염수로 세척하고, 황산마그네슘 위에서 건조하고, 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용매 기울기: 20→80 % 에틸 아세테이트/헥산) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (2.07 g, 91 %) 을 담황색 오일로서 수득했다.

참조예 31

8-벤질-N-메틸-N-(1-메틸프로필)-6,7,8,9-테트라하이드로피라지노[2,3-f][1,4]옥사제핀-3-아민

DMF (5 ㎖) 중 칼륨 tert-부톡사이드 (0.77 g) 의 용액에 0 ℃ 에서 DMF (5 ㎖) 중 2-[벤질({3-클로로-5-[메틸(1-메틸프로필)아미노]피라진-2-일}메틸)아미노]에탄올 (2.07 g) 의 용액을 한방울씩 첨가하고, 혼합물을 2.5 시간 동안 교반했다. 물 (10 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 수성층을 다시 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합된 유기층을 물 및 포화 염수로 세척하고, 황산마그네슘 위에서 건조하고, 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용매 기울기: 20→80 % 에틸 아세테이트/헥산) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (1.44 g, 77 %) 을 담황색 오일로서 수득했다.

참조예 32

6-클로로-N-(사이클로프로필메틸)피라진-2-아민

2,6-다이클로로피라진 (2.99 g), 1-사이클로프로필메탄아민 (2.14 g), 탄산칼륨 (4.14 g) 및 DMA (20 ㎖) 의 혼합물을 80 ℃ 에서 23 시간 동안 교반했다. 물 (15 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 수성층을 다시 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합된 유기층을 물 및 포화 염수로 세척하고, 황산마그네슘 위에서 건조하고, 농축했다. 이것을 정제하지 않고 다음 반응에 사용했다.

참조예 33

6-클로로-N-(사이클로프로필메틸)-N-메틸피라진-2-아민

테트라하이드로퓨란 (5 ㎖) 중 6-클로로-N-(사이클로프로필메틸)피라진-2-아민 (0.60 g) 의 용액에 -78 ℃ 에서 n-부틸리튬 (3.06 ㎖, 1.6 M 헥산 용액) 을 한방울씩 첨가했다. 혼합물을 -78 ℃ 에서 5 분 동안 교반하고, 거기에 아이오도메탄 (1.02 ㎖) 을 한방울씩 첨가했다. 혼합물을 -78 ℃ 에서 30 분 동안 교반하고, 0 ℃ 에서 1 시간 동안 추가로 교반했다. 티오황산나트륨 포화 수용액 (10 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 수성층을 다시 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합된 유기층을 물 및 포화 염수로 세척하고, 황산마그네슘 위에서 건조하고, 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용매 기울기: 5→15 % 에틸 아세테이트/헥산) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.46 g, 70 %) 을 담황색 오일로서 수득했다.

참조예 34

3-클로로-5-[(사이클로프로필메틸)(메틸)아미노]피라진-2-카브알데하이드

포스포릴 클로라이드 (0.43 ㎖) 를 0 ℃ 에서 DMF (1 ㎖) 에 한방울씩 첨가했다. 혼합물을 15 분 동안 교반하고, 거기에 DMF (1 ㎖) 중 6-클로로-N-(사이클로프로필메틸)-N-메틸피라진-2-아민 (0.46 g) 의 용액을 한방울씩 첨가했다. 혼합물을 50 ℃ 에서 16 시간 동안 교반하고, 0 ℃ 에서 물 (5 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반했다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 수성층을 다시 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합된 유기층을 물 및 포화 염수로 세척하고, 황산마그네슘 위에서 건조하고, 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용매 기울기: 5→20 % 에틸 아세테이트/헥산) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.37 g, 71 %) 을 담황색 오일로서 수득했다.

참조예 35

2-[벤질({3-클로로-5-[(사이클로프로필메틸)(메틸)아미노]피라진-2-일}메틸)아미노]에탄올

나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드 (0.51 g) 를 아세토나이트릴 (5 ㎖) 중 3-클로로-5-[(사이클로프로필메틸)(메틸)아미노]피라진-2-카브알데하이드 (0.37 g), N-벤질에탄올아민 (0.29 g) 및 아세트산 (0.28 ㎖) 의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 탄산수소나트륨 포화 수용액으로 염기성화하고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 수성층을 다시 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합된 유기층을 물 및 포화 염수로 세척하고, 황산마그네슘 위에서 건조하고, 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용매 기울기: 20→40 % 에틸 아세테이트/헥산) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.5 g, 86 %) 을 담황색 오일로서 수득했다.

참조예 36

8-벤질-N-(사이클로프로필메틸)-N-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피라지노[2,3-f][1,4]옥사제핀-3-아민

DMF (3 ㎖) 중 2-[벤질({3-클로로-5-[(사이클로프로필메틸)(메틸)아미노]피라진-2-일}메틸)아미노]에탄올 (0.50 g) 의 용액에 0 ℃ 에서 칼륨 tert-부톡사이드 (0.19 g) 를 첨가하고, 혼합물을 2.5 시간 동안 교반했다. 물 (10 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 수성층을 다시 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합된 유기층을 물 및 포화 염수로 세척하고, 황산마그네슘 위에서 건조하고, 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용매 기울기: 10→40 % 에틸 아세테이트/헥산) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.36 g, 79 %) 을 담황색 오일로서 수득했다.

참조예 37

6-클로로-N-사이클로부틸피라진-2-아민

DMA (30 ㎖) 중 2,6-다이클로로피라진 (4.47 g), 사이클로부탄아민 (3.8 ㎖) 및 탄산칼륨 (6.20 g) 의 용액을 80 ℃ 에서 14 시간 동안 교반했다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 물 및 포화 염수로 세척하고, 황산마그네슘 위에서 건조하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용매 기울기: 5→15 % 에틸 아세테이트/헥산) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (4.42 g, 80 %) 을 수득했다.

참조예 38

6-클로로-N-사이클로부틸-N-메틸피라진-2-아민

THF (30 ㎖) 중 6-클로로-N-사이클로부틸피라진-2-아민 (535 ㎎) 의 용액에 -78 ℃ 에서 아르곤 스트림 하에 n-부틸리튬 (1.6 M 헥산 용액, 2.4 ㎖) 을 한방울씩 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반했다. 반응 혼합물에 THF (1 ㎖) 중 메틸 아이오다이드 (542 ㎖) 의 용액을 한방울씩 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물에 염화암모늄 포화 용액을 한방울씩 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 포화 염수로 세척하고, 황산마그네슘 위에서 건조하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용매 기울기: 5→33 % 에틸 아세테이트/헥산) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (492 ㎎, 85 %) 을 수득했다.

참조예 39

3-클로로-5-[사이클로부틸(메틸)아미노]피라진-2-카브알데하이드

포스포릴 클로라이드 (4.3 ㎖) 를 0 ℃ 에서 DMF (20 ㎖) 에 한방울씩 첨가하고, 혼합물을 20 분 동안 교반했다. 반응 혼합물에 DMF (5 ㎖) 중 6-클로로-N-사이클로부틸-N-메틸피라진-2-아민 (4.61 g) 의 용액을 첨가하고, 혼합물을 50 ℃ 에서 15 시간 동안 교반했다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 물 및 포화 염수로 세척하고, 황산마그네슘 위에서 건조하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용매 기울기: 10→50 % 에틸 아세테이트/헥산) 에 의해 정제하고 헥산-다이아이소프로필 에테르로부터 재결정화하여 표제 화합물 (3.46 g, 66 %) 을 수득했다.

참조예 40

2-[벤질({3-클로로-5-[사이클로부틸(메틸)아미노]피라진-2-일}메틸)아미노]에탄올

나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드 (0.71 g) 를 아세토나이트릴 (8 ㎖) 중 3-클로로-5-[사이클로부틸(메틸)아미노]피라진-2-카브알데하이드 (0.50 g), N-벤질에탄올아민 (0.40 g) 및 아세트산 (0.38 ㎖) 의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 탄산수소나트륨 포화 수용액으로 염기성화하고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 수성층을 다시 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합된 유기층을 물 및 포화 염수로 세척하고, 황산마그네슘 위에서 건조하고, 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용매 기울기: 10→60 % 에틸 아세테이트/헥산) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.74 g, 92 %) 을 담황색 오일로서 수득했다.

참조예 41

8-벤질-N-사이클로부틸-N-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피라지노[2,3-f][1,4]옥사제핀-3-아민

DMF (4 ㎖) 중 2-[벤질({3-클로로-5-[사이클로부틸(메틸)아미노]피라진-2-일}메틸)아미노]에탄올 (0.74 g) 의 용액에 0 ℃ 에서 칼륨 tert-부톡사이드 (0.28 g) 를 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 교반했다. 물 (10 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 수성층을 다시 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합된 유기층을 물 및 포화 염수로 세척하고, 황산마그네슘 위에서 건조하고, 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용매 기울기: 10→40 % 에틸 아세테이트/헥산) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.48 g, 71 %) 을 담황색 오일로서 수득했다.

참조예 42

N-벤질-6-클로로-N-(1-메틸에틸)피라진-2-아민

2,6-다이클로로피라진 (7.45 g), N-벤질프로판-2-아민 (12.5 ㎖), 탄산칼륨 (10.4 g) 및 DMA (50 ㎖) 의 혼합물을 80 ℃ 에서 15 시간 동안 교반했다. 물 (100 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 수성층을 다시 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합된 유기층을 물 및 포화 염수로 세척하고, 황산마그네슘 위에서 건조하고, 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용매 기울기: 2→10 % 에틸 아세테이트/헥산) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (1.55 g, 12 %) 을 담황색 오일로서 수득했다.

참조예 43

5-[벤질(1-메틸에틸)아미노]-3-클로로피라진-2-카브알데하이드

포스포릴 클로라이드 (5.6 ㎖) 를 0 ℃ 에서 DMF (12 ㎖) 에 한방울씩 첨가했다. 혼합물을 15 분 동안 교반하고, 거기에 DMF (3 ㎖) 중 N-벤질-6-클로로-N-(1-메틸에틸)피라진-2-아민 (3.40 g) 의 용액을 한방울씩 첨가했다. 혼합물을 100 ℃ 에서 13 시간 동안 교반하고, 0 ℃ 에서 물 (50 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 수성층을 다시 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합된 유기층을 물 및 포화 염수로 세척하고, 황산마그네슘 위에서 건조하고, 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용매 기울기: 5→20 % 에틸 아세테이트/헥산) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (2.42 g, 70 %) 을 담황색 오일로서 수득했다.

참조예 44

2-[벤질({5-[벤질(1-메틸에틸)아미노]-3-클로로피라진-2-일}메틸)아미노]에탄올

나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드 (2.65 g) 를 아세토나이트릴 (14 ㎖) 중 5-[벤질(1-메틸에틸)아미노]-3-클로로피라진-2-카브알데하이드 (2.42 g), N-벤질에탄올아민 (1.42 g) 및 아세트산 (1.43 ㎖) 의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 탄산수소나트륨 포화 수용액으로 염기성화하고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 수성층을 다시 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합된 유기층을 물 및 포화 염수로 세척하고, 황산마그네슘 위에서 건조하고, 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용매 기울기: 20→50 % 에틸 아세테이트/헥산) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (3.32 g, 94 %) 을 담황색 오일로서 수득했다.

참조예 45

N,8-디벤질-N-(1-메틸에틸)-6,7,8,9-테트라하이드로피라지노[2,3-f][1,4]옥사제핀-3-아민

DMF (12 ㎖) 중 2-[벤질({5-[벤질(1-메틸에틸)아미노]-3-클로로피라진-2-일}메틸)아미노]에탄올 (3.32 g) 의 용액에 0 ℃ 에서 칼륨 tert-부톡사이드 (1.05 g) 를 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 교반했다. 물 (10 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 수성층을 다시 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합된 유기층을 물 및 포화 염수로 세척하고, 황산마그네슘 위에서 건조하고, 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용매 기울기: 10→30 % 에틸 아세테이트/헥산) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (2.55 g, 84 %) 을 담황색 오일로서 수득했다.

참조예 46

N-벤질-N-(1-메틸에틸)-6,7,8,9-테트라하이드로피라지노[2,3-f][1,4]옥사제핀-3-아민

메탄올 (20 ㎖) 중 N,8-디벤질-N-(1-메틸에틸)-6,7,8,9-테트라하이드로피라지노[2,3-f][1,4]옥사제핀-3-아민 (2.55 g) 의 용액에 20 % Pd(OH)₂/C (260 ㎎) 를 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 50 ℃ 에서 수소 분위기 하에 교반했다. 20 % Pd(OH)₂/C (500 ㎎) 를 추가로 첨가하고, 혼합물을 4 시간 동안 50 ℃ 에서 수소 분위기 하에 교반했다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축하여 표제 화합물 (1.95 g, 정량적) 을 무색 오일로서 수득했다.

참조예 47

tert-부틸 3-[(1-메틸에틸)아미노]-6,7-다이하이드로피라지노[2,3-f][1,4]옥사제핀-8(9H)-카복실레이트

Boc₂O (1.56 g) 를 에틸 아세테이트 (15 ㎖) 중 N-벤질-N-(1-메틸에틸)-6,7,8,9-테트라하이드로피라지노[2,3-f][1,4]옥사제핀-3-아민 (1.15 g) 및 트라이에틸아민 (1.10 ㎖) 의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 1 N 염산으로 중화시키고, 테트라하이드로퓨란으로 추출했다. 유기층을 물 및 포화 염수로 세척하고, 황산마그네슘 위에서 건조하고, 농축했다. 잔류물을 재결정화 (에틸 아세테이트-헥산) 에 의해 정제하여 무색 분말을 수득했다. 이의 메탄올 (20 ㎖) 중 용액에 20 % Pd(OH)₂/C (400 ㎎) 를 첨가하고, 혼합물을 3 시간 동안 50 ℃ 에서 수소 분위기 하에 교반했다. 20 % Pd(OH)₂/C (400 ㎎) 를 추가로 첨가하고, 혼합물을 50 ℃ 에서 17 시간 동안 수소 분위기 하에 교반했다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축하여 표제 화합물 (1.24 g, 79 %) 을 담황색 오일로서 수득했다.

참조예 48

tert-부틸 3-[(D₃)메틸-(1-메틸에틸)아미노]-6,7-다이하이드로피라지노[2,3-f][1,4]옥사제핀-8(9H)-카복실레이트

테트라하이드로퓨란 (3 ㎖) 중 tert-부틸 3-[(1-메틸에틸)아미노]-6,7-다이하이드로피라지노[2,3-f][1,4]옥사제핀-8(9H)-카복실레이트 (150 ㎎) 의 용액에 0 ℃ 에서 n-부틸리튬 (0.37 ㎖, 1.6 M 헥산 용액) 을 한방울씩 첨가했다. 혼합물을 0 ℃ 에서 15 분 동안 교반하고, 거기에 메틸 아이오다이드-D₃ (90 ㎕) 을 한방울씩 첨가했다. 혼합물을 0 ℃ 에서 2 시간 동안, 추가로 실온에서 3 시간 동안 교반했다. 티오황산나트륨 포화 수용액 (5 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 수성층을 다시 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합된 유기층을 물 및 포화 염수로 세척하고, 황산마그네슘 위에서 건조하고, 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용매 기울기: 20→25 % 에틸 아세테이트/헥산) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (66 ㎎, 42 %) 을 담황색 오일로서 수득했다.

참조예 49

tert-부틸 3-[에틸(1-메틸에틸)아미노]-6,7-다이하이드로피라지노[2,3-f][1,4]옥사제핀-8(9H)-카복실레이트

테트라하이드로퓨란 (3 ㎖) 중 tert-부틸 3-[(1-메틸에틸)아미노]-6,7-다이하이드로피라지노[2,3-f][1,4]옥사제핀-8(9H)-카복실레이트 (137 ㎎) 의 용액에 0 ℃ 에서 칼륨 헥사메틸 다이실라자이드 (1.06 ㎖, 0.5 M 톨루엔 용액) 를 한방울씩 첨가했다. 혼합물을 0 ℃ 에서 15 분 동안 교반하고, 거기에 아이오도에탄 (105 ㎕) 을 한방울씩 첨가했다. 혼합물을 0 ℃ 에서 1.5 시간 동안, 추가로 실온에서 밤새 교반했다. 물 (5 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 수성층을 다시 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합된 유기층을 물 및 포화 염수로 세척하고, 황산마그네슘 위에서 건조하고, 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용매 기울기: 10→40 % 에틸 아세테이트/헥산) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (10 ㎎, 7 %) 을 담황색 오일로서 수득했다.

참조예 50

3-클로로-5-[메틸(프로필)아미노]피라진-2-카브알데하이드

DMA (30 ㎖) 중 2,6-다이클로로피라진 (4.47 g), N-메틸프로판-1-아민 (4.6 ㎖) 및 탄산칼륨 (6.20 g) 의 용액을 80 ℃ 에서 16 시간 동안 교반했다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 포화 염수로 세척하고, 황산마그네슘 위에서 건조하고, 용매를 감압 하에 증발시켜 미가공 산물을 수득했다. 포스포릴 클로라이드 (5.5 ㎖) 를 0 ℃ 에서 DMF (30 ㎖) 에 한방울씩 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반했다. 이 반응 혼합물에 DMF (10 ㎖) 중 수득된 미가공 산물의 용액을 첨가하고, 혼합물을 50 ℃ 에서 14 시간 동안 교반했다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 물 및 포화 염수로 세척하고, 황산마그네슘 위에서 건조하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 다이아이소프로필 에테르로부터 재결정화하여 표제 화합물 (4.76 g, 74 %) 을 수득했다.

참조예 51

2-[벤질({3-클로로-5-[메틸(프로필)아미노]피라진-2-일}메틸)아미노]에탄올

나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드 (0.74 g) 를 아세토나이트릴 (8 ㎖) 중 3-클로로-5-[메틸(프로필)아미노]피라진-2-카브알데하이드 (0.50 g), N-벤질에탄올아민 (0.42 g) 및 아세트산 (0.40 ㎖) 의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 6 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 탄산수소나트륨 포화 수용액으로 염기성화하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 수성층을 다시 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합된 유기층을 물 및 포화 염수로 세척하고, 황산마그네슘 위에서 건조하고, 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용매 기울기: 10→40 % 에틸 아세테이트/헥산) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.75 g, 91 %) 을 담황색 오일로서 수득했다.

참조예 52

8-벤질-N-메틸-N-프로필-6,7,8,9-테트라하이드로피라지노[2,3-f][1,4]옥사제핀-3-아민

DMF (4 ㎖) 중 2-[벤질({3-클로로-5-[메틸(프로필)아미노]피라진-2-일}메틸)아미노]에탄올 (0.75 g) 의 용액에 0 ℃ 에서 칼륨 tert-부톡사이드 (0.29 g) 를 첨가하고, 혼합물을 6 시간 동안 교반했다. 물 (10 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 수성층을 다시 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합된 유기층을 물 및 포화 염수로 세척하고, 황산마그네슘 위에서 건조하고, 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용매 기울기: 10→50 % 에틸 아세테이트/헥산) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (50 ㎎, 8 %) 을 담황색 오일로서 수득했다.

참조예 53

8-벤질-6,7,8,9-테트라하이드로피라지노[2,3-f][1,4]옥사제핀-3-아민

THF (5 ㎖) 중 8-벤질-3-클로로-6,7,8,9-테트라하이드로피라지노[2,3-f][1,4]옥사제핀 (213 ㎎) 의 용액에 실온에서 아르곤 스트림 하에 2-(다이사이클로헥실포스피노)바이페닐 (19 ㎎), Pd₂(dba)₃ (21 ㎎) 및 리튬 헥사메틸 다이실라자이드 (1 M THF 용액, 1.16 ㎖) 을 첨가했다. 반응 혼합물을 60 ℃ 내지 70 ℃ 에서 1.5 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 1 N 염산 (10 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반했다. 수성층을 탄산수소나트륨 포화 수용액으로 염기성화하고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합된 유기층을 물 및 포화 염수로 세척하고, 황산마그네슘 위에서 건조하고, 농축했다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용매 기울기: 20→100 % 에틸 아세테이트/헥산) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (97 ㎎, 49 %) 을 담황색 고체로서 수득했다.

참조예 54

8-벤질-3-(2,5-다이메틸-1H-피롤-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로피라지노[2,3-f][1,4]옥사제핀

8-벤질-6,7,8,9-테트라하이드로피라지노[2,3-f][1,4]옥사제핀-3-아민 (100 ㎎), 2,5-헥산다이온 (50 ㎕), 아세트산 (164 ㎕) 및 톨루엔 (3 ㎖) 의 혼합물을 80 ℃ 에서 24 시간 동안 교반했다. 혼합물을 실온에서 에틸 아세테이트로 희석하고, 유기층을 물 및 포화 염수로 세척하고, 황산마그네슘 위에서 건조하고, 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용매 기울기: 10→100 % 에틸 아세테이트/헥산) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (60 ㎎, 46 %) 을 담황색 오일로서 수득했다.

참조예 55

8-벤질-3-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로피라지노[2,3-f][1,4]옥사제핀

DMF (2 ㎖) 중 8-벤질-3-클로로-6,7,8,9-테트라하이드로피라지노[2,3-f][1,4]옥사제핀 (100 ㎎), 2-메틸-1H-이미다졸 (42 ㎎), 구리 아이오다이드 (14 ㎎) 및 세슘 카보네이트 (236 ㎎) 의 용액을 100 ℃ 에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 여과하고, 물 (10 ㎖) 을 여과물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 수성층을 다시 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합된 유기층을 물 및 포화 염수로 세척하고, 황산마그네슘 위에서 건조하고, 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용매 기울기: 50→100 % 에틸 아세테이트/헥산) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (18 ㎎, 15 %) 을 담황색 오일로서 수득했다.

참조예 56

8-벤질-2-클로로-N-메틸-N-(1-메틸에틸)-6,7,8,9-테트라하이드로피라지노[2,3-f][1,4]옥사제핀-3-아민

8-벤질-N-메틸-N-(1-메틸에틸)-6,7,8,9-테트라하이드로피라지노[2,3-f][1,4]옥사제핀-3-아민 (500 ㎎), N-클로로석신이미드 (257 ㎎) 및 아세토나이트릴 (10 ㎖) 의 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 그리고 50 ℃ 에서 24 시간 동안 교반했다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 물 및 포화 염수로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조하고, 감압 하에 농축했다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용매 기울기: 0→40 % 에틸 아세테이트/헥산) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (437 ㎎, 79 %) 을 황색 오일로서 수득했다.

참조예 57

8-벤질-2-브로모-N-메틸-N-(1-메틸에틸)-6,7,8,9-테트라하이드로피라지노[2,3-f][1,4]옥사제핀-3-아민

8-벤질-N-메틸-N-(1-메틸에틸)-6,7,8,9-테트라하이드로피라지노[2,3-f][1,4]옥사제핀-3-아민 (500 ㎎), N-브로모석신이미드 (342 ㎎) 및 아세토나이트릴 (10 ㎖) 의 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 그리고 50 ℃ 에서 24 시간 동안 교반했다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 물 및 포화 염수로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조하고, 감압 하에 농축했다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용매 기울기: 0→40 % 에틸 아세테이트/헥산) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (122 ㎎, 20 %) 을 무색 오일로서 수득했다.

참조예 58

tert-부틸 3-[메틸(1-메틸에틸)아미노]-6,7-다이하이드로피라지노[2,3-f][1,4]옥사제핀-8(9H)-카복실레이트

8-벤질-N-메틸-N-(1-메틸에틸)-6,7,8,9-테트라하이드로피라지노[2,3-f][1,4]옥사제핀-3-아민 (2.0 g), 20 % Pd(OH)₂/C (200 ㎎) 및 메탄올 (20 ㎖) 의 혼합물을 2 시간 동안 50 ℃ 에서 수소 분위기 하에 교반했다. 불용성 물질을 여과제거하고, 여과물을 감압 하에 농축했다. Boc₂O (2.1 g), 1N 수산화나트륨 수용액 (10 ㎖) 및 THF (20 ㎖) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반했다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기층을 분리했다. 유기층을 물 및 포화 염수로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조하고, 감압 하에 농축했다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용매 기울기: 3→40 % 에틸 아세테이트/헥산) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (2.2 g, 정량적) 을 무색 오일로서 수득했다.

참조예 59

tert-부틸 2-브로모-3-[메틸(1-메틸에틸)아미노]-6,7-다이하이드로피라지노[2,3-f][1,4]옥사제핀-8(9H)-카복실레이트

tert-부틸 3-[메틸(1-메틸에틸)아미노]-6,7-다이하이드로피라지노[2,3-f][1,4]옥사제핀-8(9H)-카복실레이트 (1.0 g), N-브로모석신이미드 (608 ㎎) 및 아세토나이트릴 (20 ㎖) 의 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반했다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 물 및 포화 염수로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조하고, 감압 하에 농축했다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용매 기울기: 3→30 % 에틸 아세테이트/헥산) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (915 ㎎, 74 %) 을 무색 오일로서 수득했다.

참조예 60

tert-부틸 2-메틸-3-[메틸(1-메틸에틸)아미노]-6,7-다이하이드로피라지노[2,3-f][1,4]옥사제핀-8(9H)-카복실레이트

tert-부틸 2-브로모-3-[메틸(1-메틸에틸)아미노]-6,7-다이하이드로피라지노[2,3-f][1,4]옥사제핀-8(9H)-카복실레이트 (200 ㎎), 메틸보론산 (119 ㎎), 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0) (58 ㎎), 제3인산칼륨 (423 ㎎) 및 DME (3 ㎖) 의 혼합물을 아르곤 분위기 하에 90 ℃ 에서 16 시간 동안 교반했다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 물 및 포화 염수로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조하고, 감압 하에 농축했다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용매 기울기: 3→40 % 에틸 아세테이트/헥산) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (109 ㎎, 65 %) 을 담황색 오일로서 수득했다.

참조예 61

8-벤질-3-[(1-메틸에틸)설판일]-6,7,8,9-테트라하이드로피라지노[2,3-f][1,4]옥사제핀

DMF (5 ㎖) 중 8-벤질-3-클로로-6,7,8,9-테트라하이드로피라지노[2,3-f][1,4]옥사제핀 (300 ㎎), 아이소프로필티올 (0.121 ㎖) 및 탄산칼륨 (451 ㎎) 의 현탁액을 16 시간 동안 100 ℃ 에서 가열하면서 교반했다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조하고, 감압 하에 농축했다. 수득된 잔류물을 염기성 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용매 기울기: 3→40 % 에틸 아세테이트/헥산) 에 의해, 추가로 분취용 HPLC 에 의해 정제하여 표제 화합물 (111 ㎎, 32 %) 을 황색 오일로서 수득했다.

참조예 62

(2R)-1-[벤질({3-클로로-5-[메틸(1-메틸에틸)아미노]피라진-2-일}메틸)아미노]-3-메톡시프로판-2-올

아세토나이트릴 (5 ㎖) 중 3-클로로-5-[메틸(1-메틸에틸)아미노]피라진-2-카브알데하이드 (321 ㎎), (2R)-1-(벤질아미노)-3-메톡시프로판-2-올 (351 ㎎) 및 아세트산 (258 ㎕) 의 용액에 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드 (477 ㎎) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5.5 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물에 탄산수소나트륨 포화 용액을 한방울씩 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 황산마그네슘 위에서 건조하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용매 기울기: 10→50 % 에틸 아세테이트/헥산) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (370 ㎎, 70 %) 을 수득했다.

참조예 63

(6R)-8-벤질-6-(메톡시메틸)-N-메틸-N-(1-메틸에틸)-6,7,8,9-테트라하이드로피라지노[2,3-f][1,4]옥사제핀-3-아민

DMF (5 ㎖) 중 (2R)-1-[벤질({3-클로로-5-[메틸(1-메틸에틸)아미노]피라진-2-일}메틸)아미노]-3-메톡시프로판-2-올 (363 ㎎) 의 용액에 0 ℃ 에서 칼륨 tert-부톡사이드 (124 ㎎) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2.5 시간 동안 교반했다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 물 및 포화 염수로 세척하고, 황산마그네슘 위에서 건조하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용매 기울기: 10→50 % 에틸 아세테이트/헥산) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (270 ㎎, 82 %) 을 수득했다.

참조예 64

(2R)-1-[벤질({3-클로로-5-[메틸(1-메틸프로필)아미노]피라진-2-일}메틸)아미노]-3-메톡시프로판-2-올

아세토나이트릴 (5 ㎖) 중 3-클로로-5-[메틸(1-메틸프로필)아미노]피라진-2-카브알데하이드 (342 ㎎), (2R)-1-(벤질아미노)-3-메톡시프로판-2-올 (351 ㎎) 및 아세트산 (258 ㎕) 의 용액에 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드 (477 ㎎) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물에 탄산수소나트륨 포화 용액을 한방울씩 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 황산마그네슘 위에서 건조하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용매 기울기: 10→50 % 에틸 아세테이트/헥산) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (389 ㎎, 64 %) 을 수득했다.

참조예 65

(6R)-8-벤질-6-(메톡시메틸)-N-메틸-N-(1-메틸프로필)-6,7,8,9-테트라하이드로피라지노[2,3-f][1,4]옥사제핀-3-아민

DMF (10 ㎖) 중 (2R)-1-[벤질({3-클로로-5-[메틸(1-메틸프로필)아미노]피라진-2-일}메틸)아미노]-3-메톡시프로판-2-올 (385 ㎎) 의 용액에 칼륨 tert-부톡사이드 (126 ㎎) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반했다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 물 및 포화 염수로 세척하고, 황산마그네슘 위에서 건조하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용매 기울기: 20→50 % 에틸 아세테이트/헥산) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (300 ㎎, 86 %) 을 수득했다.

참조예 66

(2R)-1-[벤질({3-클로로-5-[메틸(프로필)아미노]피라진-2-일}메틸)아미노]-3-메톡시프로판-2-올

아세토나이트릴 (10 ㎖) 중 3-클로로-5-[메틸(프로필)아미노]피라진-2-카브알데하이드 (427 ㎎), (2R)-1-(벤질아미노)-3-메톡시프로판-2-올 (469 ㎎) 및 아세트산 (343 ㎕) 의 용액에 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드 (636 ㎎) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물에 탄산수소나트륨 포화 용액을 한방울씩 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 황산마그네슘 위에서 건조하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용매 기울기: 5→50 % 에틸 아세테이트/헥산) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (579 ㎎, 74 %) 을 수득했다.

참조예 67

(6R)-8-벤질-6-(메톡시메틸)-N-메틸-N-프로필-6,7,8,9-테트라하이드로피라지노[2,3-f][1,4]옥사제핀-3-아민

DMF (15 ㎖) 중 (2R)-1-[벤질({3-클로로-5-[메틸(프로필)아미노]피라진-2-일}메틸)아미노]-3-메톡시프로판-2-올 (574 ㎎) 의 용액에 칼륨 tert-부톡사이드 (197 ㎎) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반했다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 물 및 포화 염수로 세척하고, 황산마그네슘 위에서 건조하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용매 기울기: 10→33 % 에틸 아세테이트/헥산) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (468 ㎎, 90 %) 을 수득했다.

참조예 68

2-클로로-6-[2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]피라진

DMA (15 ㎖) 중 2,6-다이클로로피라진 (1.18 g), 2-(메톡시메틸)피롤리딘 (1.0 g) 및 탄산칼륨 (1.64 g) 의 용액을 80 ℃ 에서 16 시간 동안 교반했다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 물 및 포화 염수로 세척하고, 황산마그네슘 위에서 건조하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용매 기울기: 5→15 % 에틸 아세테이트/헥산) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (1.45 g, 80 %) 을 수득했다.

참조예 69

3-클로로-5-[2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]피라진-2-카브알데하이드

포스포릴 클로라이드 (1.2 ㎖) 를 0 ℃ 에서 DMF (10 ㎖) 에 한방울씩 첨가하고, 혼합물을 20 분 동안 교반했다. 반응 혼합물에 DMF (3 ㎖) 중 2-클로로-6-[2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]피라진 (1.45 g) 의 용액을 첨가하고, 혼합물을 50 ℃ 에서 16 시간 동안 교반했다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 물 및 포화 염수로 세척하고, 황산마그네슘 위에서 건조하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용매 기울기: 5→50 % 에틸 아세테이트/헥산) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (1.04 g, 64 %) 을 수득했다.

참조예 70

(2R)-1-[벤질({3-클로로-5-[2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]피라진-2-일}메틸)아미노]-3-메톡시프로판-2-올

아세토나이트릴 (10 ㎖) 중 3-클로로-5-[2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]피라진-2-카브알데하이드 (511 ㎎), (2R)-1-(벤질아미노)-3-메톡시프로판-2-올 (469 ㎎) 및 아세트산 (343 ㎕) 의 용액에 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드 (636 ㎎) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 14.5 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물에 탄산수소나트륨 포화 용액을 한방울씩 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 황산마그네슘 위에서 건조하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용매 기울기: 10→50 % 에틸 아세테이트/헥산) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (583 ㎎, 67 %) 을 수득했다.

참조예 71

(6R)-8-벤질-6-(메톡시메틸)-3-[2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]-6,7,8,9-테트라하이드로피라지노[2,3-f][1,4]옥사제핀

DMF (10 ㎖) 중 (2R)-1-[벤질({3-클로로-5-[2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]피라진-2-일}메틸)아미노]-3-메톡시프로판-2-올 (578 ㎎) 의 용액에 칼륨 tert-부톡사이드 (179 ㎎) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 물 및 포화 염수로 세척하고, 황산마그네슘 위에서 건조하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용매 기울기: 10→50 % 에틸 아세테이트/헥산) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (467 ㎎, 88 %) 을 수득했다.

참조예 72

(2R)-1-[벤질({3-클로로-5-[사이클로부틸(메틸)아미노]피라진-2-일}메틸)아미노]-3-메톡시프로판-2-올

아세토나이트릴 (10 ㎖) 중 3-클로로-5-[사이클로부틸(메틸)아미노]피라진-2-카브알데하이드 (451 ㎎), (2R)-1-(벤질아미노)-3-메톡시프로판-2-올 (469 ㎎) 및 아세트산 (343 ㎕) 의 용액에 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드 (636 ㎎) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물에 탄산수소나트륨 포화 용액을 한방울씩 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 황산마그네슘 위에서 건조하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용매 기울기: 10→50 % 에틸 아세테이트/헥산) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (674 ㎎, 83 %) 을 수득했다.

참조예 73

(6R)-8-벤질-N-사이클로부틸-6-(메톡시메틸)-N-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피라지노[2,3-f][1,4]옥사제핀-3-아민

DMF (10 ㎖) 중 (2R)-1-[벤질({3-클로로-5-[사이클로부틸(메틸)아미노]피라진-2-일}메틸)아미노]-3-메톡시프로판-2-올 (670 ㎎) 의 용액에 칼륨 tert-부톡사이드 (223 ㎎) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 물 및 포화 염수로 세척하고, 황산마그네슘 위에서 건조하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용매 기울기: 10→50 % 에틸 아세테이트/헥산) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (530 ㎎, 87 %) 을 수득했다.

실시예 1

3-사이클로펜틸-6,7,8,9-테트라하이드로피라지노[2,3-f][1,4]옥사제핀 하이드로클로라이드

8-벤질-3-(사이클로펜트-1-엔-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로피라지노[2,3-f][1,4]옥사제핀 (290 ㎎), 10 % Pd/C (150 ㎎) 및 메탄올 (3 ㎖) 의 혼합물을 4 시간 동안 50 ℃ 에서 수소 분위기 하에 교반했다. 불용성 물질을 여과제거하고, 여과물을 감압 하에 농축했다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용매 기울기; 10→100 % 에틸 아세테이트/헥산) 에 의해 정제했다. 수득된 오일의 메탄올 (2 ㎖) 중 용액에 1 N 염산 (0.75 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 감압 하에 농축했다. 수득된 미가공 결정을 재결정화 (에탄올-다이아이소프로필 에테르) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (165 ㎎, 68 %) 을 무색 결정으로서 수득했다.

실시예 2

3-(1-메틸에톡시)-6,7,8,9-테트라하이드로피라지노[2,3-f][1,4]옥사제핀 하이드로클로라이드

8-벤질-3-(1-메틸에톡시)-6,7,8,9-테트라하이드로피라지노[2,3-f][1,4]옥사제핀 (137 ㎎), 20 % Pd(OH)₂/C (100 ㎎) 및 메탄올 (2 ㎖) 의 혼합물을 1 시간 동안 50 ℃ 에서 수소 분위기 하에 교반했다. 불용성 물질을 여과제거하고, 여과물을 감압 하에 농축했다. 수득된 오일의 메탄올 (1 ㎖) 중 용액에 1 N 염산 (0.42 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 감압 하에 농축했다. 수득된 미가공 결정을 재결정화 (에탄올-다이아이소프로필 에테르) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (83.7 ㎎, 74 %) 을 무색 결정으로서 수득했다.

실시예 3

3-[(1R)-1-사이클로프로필에톡시]-6,7,8,9-테트라하이드로피라지노[2,3-f][1,4]옥사제핀 하이드로클로라이드

톨루엔 (3 ㎖) 중 8-벤질-3-[(1R)-1-사이클로프로필에톡시]-6,7,8,9-테트라하이드로피라지노[2,3-f][1,4]옥사제핀 (32.9 ㎎) 의 용액에 1-클로로에틸 클로로포메이트 (0.11 ㎖) 를 첨가하고, 혼합물을 90 ℃ 에서 3 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 농축했다. 수득된 잔류물에 메탄올 (3 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 60 ℃ 에서 1 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 농축했다. 농축물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 탄산수소나트륨 포화 수용액, 물 및 포화 염수로 세척했다. 유기층을 무수 황산마그네슘 위에서 건조하고, 감압 하에 농축했다. 수득된 잔류물을 염기성 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용매 기울기; 10→100 % 에틸 아세테이트/헥산) 에 의해 정제했다. 수득된 오일의 메탄올 (1 ㎖) 중 용액에 1 N 염산 (0.45 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 감압 하에 농축했다. 수득된 미가공 결정을 재결정화 (에탄올-다이아이소프로필 에테르) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (8.6 ㎎, 3 %) 을 무색 결정으로서 수득했다.

실시예 4

3-(모르폴린-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로피라지노[2,3-f][1,4]옥사제핀

8-벤질-3-(모르폴린-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로피라지노[2,3-f][1,4]옥사제핀 (259 ㎎), 20 % Pd(OH)₂/C (300 ㎎) 및 메탄올 (2 ㎖) 의 혼합물을 2 시간 동안 50 ℃ 에서 수소 분위기 하에 교반했다. 불용성 물질을 여과제거하고, 여과물을 감압 하에 농축했다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용매 기울기; 0→10 % 메탄올/에틸 아세테이트) 에 의해 정제하고 재결정화 (에틸 아세테이트-헥산) 하여 표제 화합물 (54.1 ㎎, 29 %) 을 무색 결정으로서 수득했다.

실시예 5

3-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-6,7,8,9-테트라하이드로피라지노[2,3-f][1,4]옥사제핀 하이드로클로라이드

8-벤질-3-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-6,7,8,9-테트라하이드로피라지노[2,3-f][1,4]옥사제핀 (124 ㎎), 20 % Pd(OH)₂/C (60 ㎎) 및 메탄올 (3 ㎖) 의 혼합물을 2 시간 동안 50 ℃ 에서 수소 분위기 하에 교반했다. 불용성 물질을 여과제거하고, 여과물을 감압 하에 농축했다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용매 기울기; 10→100 % 에틸 아세테이트/헥산) 에 의해 정제했다. 수득된 오일의 메탄올 (1 ㎖) 중 용액에 1 N 염산 (0.28 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 감압 하에 농축했다. 수득된 미가공 결정을 재결정화 (에탄올-다이아이소프로필 에테르) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (62.6 ㎎, 60 %) 을 무색 결정으로서 수득했다.

8-벤질-3-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-6,7,8,9-테트라하이드로피라지노[2,3-f][1,4]옥사제핀 (733 ㎎), 20 % Pd(OH)₂/C (300 ㎎) 및 메탄올 (5 ㎖) 의 혼합물을 2 시간 동안 50 ℃ 에서 수소 분위기 하에 교반했다. 불용성 물질을 여과제거하고, 여과물을 감압 하에 농축했다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용매 기울기; 5→100 % 에틸 아세테이트/헥산) 에 의해 정제했다. 메탄올 (3 ㎖) 중 수득된 오일의 용액에 1 N 염산 (1.8 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 감압 하에 농축했다. 수득된 미가공 결정을 재결정화 (에탄올-다이아이소프로필 에테르) 에 의해 정제하여 표제 화합물을 (418 ㎎, 68 %) 결정으로서 수득했다.

실시예 6

(6S)-6-메틸-3-(모르폴린-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로피라지노[2,3-f][1,4]옥사제핀

(6S)-8-벤질-6-메틸-3-(모르폴린-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로피라지노[2,3-f][1,4]옥사제핀 (70 ㎎), 20 % Pd(OH)₂/C (70 ㎎) 및 메탄올 (2 ㎖) 의 혼합물을 2 시간 동안 50 ℃ 에서 수소 분위기 하에 교반했다. 불용성 물질을 여과제거하고, 여과물을 감압 하에 농축했다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용매 기울기; 20→100 % 에틸 아세테이트/헥산) 에 의해 정제하고 재결정화 (에틸 아세테이트-헥산) 하여 표제 화합물 (11.1 ㎎, 21 %) 을 무색 결정으로서 수득했다.

실시예 7

(6S)-6-메틸-3-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-6,7,8,9-테트라하이드로피라지노[2,3-f][1,4]옥사제핀 하이드로클로라이드

(6S)-8-벤질-6-메틸-3-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-6,7,8,9-테트라하이드로피라지노[2,3-f][1,4]옥사제핀 (233 ㎎), 20 % Pd(OH)₂/C (200 ㎎) 및 메탄올 (4 ㎖) 의 혼합물을 2 시간 동안 50 ℃ 에서 수소 분위기 하에 교반했다. 불용성 물질을 여과제거하고, 여과물을 감압 하에 농축했다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용매 기울기; 10→100 % 에틸 아세테이트/헥산) 에 의해 정제했다. 수득된 오일의 메탄올 (2 ㎖) 중 용액에 1 N 염산 (0.42 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 감압 하에 농축했다. 수득된 미가공 결정을 재결정화 (에탄올-다이아이소프로필 에테르) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (94.7 ㎎, 48 %) 을 무색 결정으로서 수득했다.

실시예 8

N-메틸-N-(1-메틸에틸)-6,7,8,9-테트라하이드로피라지노[2,3-f][1,4]옥사제핀-3-아민 하이드로클로라이드

8-벤질-N-메틸-N-(1-메틸에틸)-6,7,8,9-테트라하이드로피라지노[2,3-f][1,4]옥사제핀-3-아민 (79 ㎎), 20 % Pd(OH)₂/C (80 ㎎) 및 메탄올 (2 ㎖) 의 혼합물을 1 시간 동안 50 ℃ 에서 수소 분위기 하에 교반했다. 불용성 물질을 여과제거하고, 여과물을 감압 하에 농축했다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용매 기울기; 10→100 % 에틸 아세테이트/헥산) 에 의해 정제했다. 수득된 오일의 메탄올 (2 ㎖) 중 용액에 1 N 염산 (0.19 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 감압 하에 농축했다. 수득된 미가공 결정을 재결정화 (에탄올-다이아이소프로필 에테르) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (37.3 ㎎, 57 %) 을 무색 결정으로서 수득했다.

표제 화합물 (300 ㎎) 을 메탄올 (약 6 ㎖) 에 용해하고, 혼합물을 여과했다. 질소 스트림 하에 5 ℃ 에서 여과물을 교반하면서 용매를 증발시키고, 침전된 결정을 여과로 수집하여 표제 화합물을 결정으로서 (280 ㎎) 수득했다.

실시예 9

3-[(3R)-3-에틸모르폴린-4-일]-6,7,8,9-테트라하이드로피라지노[2,3-f][1,4]옥사제핀 하이드로클로라이드

8-벤질-3-[(3R)-3-에틸모르폴린-4-일]-6,7,8,9-테트라하이드로피라지노[2,3-f][1,4]옥사제핀 (130 ㎎), 20 % Pd(OH)₂/C (80 ㎎) 및 메탄올 (2 ㎖) 의 혼합물을 1 시간 동안 50 ℃ 에서 수소 분위기 하에 교반했다. 불용성 물질을 여과제거하고, 여과물을 감압 하에 농축했다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용매 기울기; 10→100 % 에틸 아세테이트/헥산) 에 의해 정제했다. 수득된 오일의 메탄올 (1 ㎖) 중 용액에 1 N 염산 (0.27 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 감압 하에 농축했다. 수득된 미가공 결정을 재결정화 (에탄올-다이아이소프로필 에테르) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (66.7 ㎎, 60 %) 을 무색 결정으로서 수득했다.

실시예 10

3-사이클로프로필-6,7,8,9-테트라하이드로피라지노[2,3-f][1,4]옥사제핀 하이드로클로라이드

톨루엔 (3 ㎖) 중 8-벤질-3-사이클로프로필-6,7,8,9-테트라하이드로피라지노[2,3-f][1,4]옥사제핀 (79.9 ㎎) 의 용액에 1-클로로에틸 클로로포메이트 (0.033 ㎖) 를 첨가하고, 혼합물을 100 ℃ 에서 3 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 농축했다. 수득된 잔류물에 메탄올 (3 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 60 ℃ 에서 2 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 농축했다. 농축물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 탄산수소나트륨 포화 수용액, 물 및 포화 염수로 세척했다. 유기층을 무수 황산마그네슘 위에서 건조하고, 감압 하에 농축했다. 수득된 잔류물을 염기성 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용매 기울기; 10→100 % 에틸 아세테이트/헥산) 에 의해 정제했다. 수득된 오일의 메탄올 (1 ㎖) 중 용액에 0.1 N 염산 (0.6 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 감압 하에 농축했다. 수득된 미가공 결정을 재결정화 (에탄올-다이아이소프로필 에테르) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (10.2 ㎎, 16 %) 을 무색 결정으로서 수득했다.

실시예 11

3-(사이클로펜트-1-엔-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로피라지노[2,3-f][1,4]옥사제핀 하이드로클로라이드

톨루엔 (1 ㎖) 중 8-벤질-3-(사이클로펜트-1-엔-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로피라지노[2,3-f][1,4]옥사제핀 (99 ㎎) 의 용액에 1-클로로에틸 클로로포메이트 (0.038 ㎖) 를 첨가하고, 혼합물을 90 ℃ 에서 4 시간 동안 교반했다. 1-클로로에틸 클로로포메이트 (0.038 ㎖) 를 추가로 첨가하고, 혼합물을 90 ℃ 에서 1 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 농축했다. 수득된 잔류물에 메탄올 (1 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 60 ℃ 에서 0.5 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 농축했다. 농축물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 탄산수소나트륨 포화 수용액, 물 및 포화 염수로 세척했다. 유기층을 무수 황산마그네슘 위에서 건조하고, 감압 하에 농축했다. 수득된 잔류물을 염기성 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용매 기울기; 10→100 % 에틸 아세테이트/헥산) 에 의해 정제했다. 수득된 오일의 메탄올 (1 ㎖) 중 용액에 1 N 염산 (0.18 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 감압 하에 농축했다. 수득된 미가공 결정을 재결정화 (에탄올-다이아이소프로필 에테르) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (41.1 ㎎, 50 %) 을 무색 결정으로서 수득했다.

실시예 12

3-(2-메틸피페리딘-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로피라지노[2,3-f][1,4]옥사제핀 하이드로클로라이드

메탄올 (20 ㎖) 중 8-벤질-3-(2-메틸피페리딘-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로피라지노[2,3-f][1,4]옥사제핀 (0.65 g) 의 용액에 20 % Pd(OH)₂/C (0.13 g) 를 첨가하고, 혼합물을 2.5 시간 동안 50 ℃ 에서 수소 분위기 하에 교반했다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축했다. 수득된 미가공 산물의 에틸 아세테이트 (20 ㎖) 중 용액에 4 N 염화수소-에틸 아세테이트 용액 (628 ㎕) 을 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반했다. 반응 혼합물을 여과하고, 수득된 결정을 재결정화 (메탄올-에틸 아세테이트) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.40 g, 73 %) 을 담황색 분말로서 수득했다.

실시예 13

3-(2-메틸피롤리딘-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로피라지노[2,3-f][1,4]옥사제핀 하이드로클로라이드

메탄올 (15 ㎖) 중 8-벤질-3-(2-메틸피롤리딘-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로피라지노[2,3-f][1,4]옥사제핀 (0.51 g) 의 용액에 20 % Pd(OH)₂/C (0.08 g) 를 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 50 ℃ 에서 수소 분위기 하에 교반했다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축했다. 수득된 미가공 산물의 에틸 아세테이트 (15 ㎖) 중 용액에 4 N 염화수소-에틸 아세테이트 용액 (430 ㎕) 을 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반했다. 반응 혼합물을 여과하고, 수득된 결정을 재결정화 (메탄올-에틸 아세테이트) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.30 g, 71 %) 을 무색 분말로서 수득했다.

실시예 14

N-메틸-N-(1-메틸프로필)-6,7,8,9-테트라하이드로피라지노[2,3-f][1,4]옥사제핀-3-아민 하이드로클로라이드

메탄올 (20 ㎖) 중 8-벤질-N-메틸-N-(1-메틸프로필)-6,7,8,9-테트라하이드로피라지노[2,3-f][1,4]옥사제핀-3-아민 (0.64 g) 의 용액에 20 % Pd(OH)₂/C (0.13 g) 를 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 50 ℃ 에서 수소 분위기 하에 교반했다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축했다. 수득된 미가공 산물의 에틸 아세테이트 (20 ㎖) 중 용액에 4 N 염화수소-에틸 아세테이트 용액 (540 ㎕) 을 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반했다. 반응 혼합물을 여과하고, 수득된 결정을 재결정화 (메탄올-에틸 아세테이트) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.44 g, 82 %) 을 담황색 분말로서 수득했다.

실시예 15

N-메틸-N-[(1R 또는 S)-1-메틸프로필]-6,7,8,9-테트라하이드로피라지노[2,3-f][1,4]옥사제핀-3-아민 하이드로클로라이드

(단계 1)

테트라하이드로퓨란-에틸 아세테이트 (1:1, 20 ㎖) 중 N-메틸-N-(1-메틸프로필)-6,7,8,9-테트라하이드로피라지노[2,3-f][1,4]옥사제핀-3-아민 하이드로클로라이드 (0.38 g) 의 용액에 1 M 수산화나트륨 수용액 (8.3 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 수득된 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 수성층을 다시 에틸 아세테이트로 추출했다. 수득된 미가공 산물을 CHIRALPAKAD JG0001, 50 mmID×500 mmL (Daicel Chemical Industries Limited 사제) (용매: 80 % 에탄올/헥산) 에 의해 광학적으로 분해하여 화합물 A (147 ㎎, >99.9 %ee) (체류 시간 12.1 분) 및 화합물 B (146 ㎎, 99.8 %ee) (체류 시간 15 분) 을 각각 무색 오일로서 수득했다.

(단계 2)

상기 단계 1 에서 수득된 화합물 A (147 ㎎, >99.9 %ee) 의 에틸 아세테이트 (6 ㎖) 중 용액에 4 N 염화수소-에틸 아세테이트 용액 (170 ㎕) 을 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 여과하고, 수득된 결정을 재결정화 (메탄올-에틸 아세테이트) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.11 g, 65 %) 을 무색 분말로서 수득했다.

실시예 16

실시예 15 의 단계 1 에서 수득된 화합물 B (146 ㎎, 99.8 %ee) 의 에틸 아세테이트 (6 ㎖) 중 용액에 4 N 염화수소-에틸 아세테이트 용액 (170 ㎕) 을 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 여과하고, 수득된 결정을 재결정화 (메탄올-에틸 아세테이트) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.10 g, 65 %) 을 무색 분말로서 수득했다.

실시예 17

N-(사이클로프로필메틸)-N-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피라지노[2,3-f][1,4]옥사제핀-3-아민 하이드로클로라이드

메탄올 (10 ㎖) 중 8-벤질-N-(사이클로프로필메틸)-N-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피라지노[2,3-f][1,4]옥사제핀-3-아민 (0.36 g) 의 용액에 20 % Pd(OH)₂/C (70 ㎎) 를 첨가하고, 혼합물을 2.5 시간 동안 50 ℃ 에서 수소 분위기 하에 교반했다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축했다. 수득된 미가공 산물의 에틸 아세테이트 (10 ㎖) 중 용액에 4 N 염화수소-에틸 아세테이트 용액 (300 ㎕) 을 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반했다. 반응 혼합물을 여과하고, 수득된 결정을 재결정화 (메탄올-에틸 아세테이트) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (197 ㎎, 67 %) 을 무색 분말로서 수득했다.

실시예 18

N-사이클로부틸-N-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피라지노[2,3-f][1,4]옥사제핀-3-아민 하이드로클로라이드

메탄올 (10 ㎖) 중 8-벤질-N-사이클로부틸-N-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피라지노[2,3-f][1,4]옥사제핀-3-아민 (0.48 g) 의 용액에 20 % Pd(OH)₂/C (90 ㎎) 을 첨가하고, 혼합물을 3 시간 동안 50 ℃ 에서 수소 분위기 하에 교반했다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축했다. 수득된 미가공 산물의 에틸 아세테이트 (10 ㎖) 중 용액에 4 N 염화수소-에틸 아세테이트 용액 (400 ㎕) 을 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반했다. 반응 혼합물을 여과하고, 수득된 결정을 재결정화 (메탄올-에틸 아세테이트) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (257 ㎎, 65 %) 을 무색 분말로서 수득했다.

실시예 19

N-벤질-N-(1-메틸에틸)-6,7,8,9-테트라하이드로피라지노[2,3-f][1,4]옥사제핀-3-아민 하이드로클로라이드

메탄올 (20 ㎖) 중 N,8-디벤질-N-(1-메틸에틸)-6,7,8,9-테트라하이드로피라지노[2,3-f][1,4]옥사제핀-3-아민 (2.55 g) 의 용액에 20 % Pd(OH)₂/C (260 ㎎) 를 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 50 ℃ 에서 수소 분위기 하에 교반했다. 20 % Pd(OH)₂/C (500 ㎎) 를 추가로 첨가하고, 혼합물을 4 시간 동안 50 ℃ 에서 수소 분위기 하에 교반했다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축하여 무색 오일 (1.95 g) 을 수득했다. 이 오일 53 ㎎ 을 에틸 아세테이트 (1 ㎖) 에 용해하고, 4 N 염화수소-에틸 아세테이트 용액 (49 ㎕) 을 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반했다. 반응 혼합물을 여과하고, 수득된 결정을 재결정화 (에탄올-다이아이소프로필 에테르) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (47 ㎎, 79 %) 을 담황색 분말로서 수득했다.

실시예 20

N-(D₃)메틸-N-(1-메틸에틸)-6,7,8,9-테트라하이드로피라지노[2,3-f][1,4]옥사제핀-3-아민 하이드로클로라이드

에틸 아세테이트 (0.5 ㎖) 중 tert-부틸 3-[(D₃)메틸-(1-메틸에틸)아미노]-6,7-다이하이드로피라지노[2,3-f][1,4]옥사제핀-8(9H)-카복실레이트 (66 ㎎) 의 용액에 4 N 염화수소-에틸 아세테이트 용액 (0.5 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 1.5 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 탄산수소나트륨 포화 수용액으로 염기성화하고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 수성층을 다시 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합된 유기층을 물 및 포화 염수로 세척하고, 황산마그네슘 위에서 건조하고, 농축했다. 수득된 미가공 산물의 메탄올 (1 ㎖) 중 용액에 1.0 N 염산 (156 ㎕) 을 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반했다. 반응 혼합물을 농축하고, 수득된 결정을 재결정화 (메탄올-에틸 아세테이트) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (6 ㎎, 61 %) 을 담황색 분말로서 수득했다.

실시예 21

N-에틸-N-(1-메틸에틸)-6,7,8,9-테트라하이드로피라지노[2,3-f][1,4]옥사제핀-3-아민 하이드로클로라이드

에틸 아세테이트 (0.1 ㎖) 중 tert-부틸 3-[에틸(1-메틸에틸)아미노]-6,7-다이하이드로피라지노[2,3-f][1,4]옥사제핀-8(9H)-카복실레이트 (10 ㎎) 의 용액에 4 N 염화수소-에틸 아세테이트 용액 (0.5 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반했다. 반응 혼합물을 탄산수소나트륨 포화 수용액으로 염기성화하고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 수성층을 다시 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합된 유기층을 물 및 포화 염수로 세척하고, 황산마그네슘 위에서 건조하고, 농축했다. 수득된 미가공 산물의 메탄올 (0.5 ㎖) 중 용액에 1.0 N 염산 (33 ㎕) 을 첨가하고, 혼합물을 5 분 동안 교반했다. 반응 혼합물을 농축하고, 수득된 결정을 재결정화 (에탄올-다이아이소프로필 에테르) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (10 ㎎, 100 %) 을 담황색 분말로서 수득했다.

실시예 22

N-메틸-N-프로필-6,7,8,9-테트라하이드로피라지노[2,3-f][1,4]옥사제핀-3-아민 하이드로클로라이드

메탄올 (4 ㎖) 중 8-벤질-N-메틸-N-프로필-6,7,8,9-테트라하이드로피라지노[2,3-f][1,4]옥사제핀-3-아민 (50 ㎎) 의 용액에 20 % Pd(OH)₂/C (10 ㎎) 를 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 50 ℃ 에서 수소 분위기 하에 교반했다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축했다. 수득된 미가공 산물의 에틸 아세테이트 (2 ㎖) 중 용액에 4 N 염화수소-에틸 아세테이트 용액 (44 ㎕) 을 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반했다. 반응 혼합물을 여과하고, 수득된 결정을 재결정화 (메탄올-에틸 아세테이트) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (27 ㎎, 65 %) 을 무색 분말로서 수득했다.

실시예 23

N-(1-메틸에틸)-6,7,8,9-테트라하이드로피라지노[2,3-f][1,4]옥사제핀-3-아민 하이드로클로라이드

tert-부틸 3-[(1-메틸에틸)아미노]-6,7-다이하이드로피라지노[2,3-f][1,4]옥사제핀-8(9H)-카복실레이트 (72 ㎎) 및 TFA (2 ㎖) 를 실온에서 30 분 동안 교반했다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 탄산수소나트륨 포화 용액을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트-THF 혼합 용액 (1:1) 으로 추출했다. 추출물을 물 및 포화 염수로 세척하고, 황산마그네슘 위에서 건조하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 메탄올에 용해하고, 혼합물을 이온 교환 수지 (Argonaut Inc., SPE 칼럼 MP-TsOH) (용출액: 2 M 암모니아/메탄올) 를 사용하여 정제했다. 수득된 잔류물에 1 N 염산 (0.184 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 에탄올-다이에틸 에테르-다이아이소프로필 에테르로부터 재결정화하여 표제 화합물 (27 ㎎, 48 %) 을 수득했다.

실시예 24

6,7,8,9-테트라하이드로피라지노[2,3-f][1,4]옥사제핀-3-아민

8-벤질-6,7,8,9-테트라하이드로피라지노[2,3-f][1,4]옥사제핀-3-아민 (87 ㎎), 20 % Pd(OH)₂/C (150 ㎎) 및 메탄올 (2 ㎖) 의 혼합물을 1 시간 동안 50 ℃ 에서 수소 분위기 하에 교반했다. 불용성 물질을 여과제거하고, 여과물을 감압 하에 농축했다. 잔류물을 재결정화 (에탄올-헥산) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (19.7 ㎎, 35 %) 을 무색 결정으로서 수득했다.

실시예 25

3-(2,5-다이메틸-1H-피롤-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로피라지노[2,3-f][1,4]옥사제핀 하이드로클로라이드

메탄올 (4 ㎖) 중 8-벤질-3-(2,5-다이메틸-1H-피롤-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로피라지노[2,3-f][1,4]옥사제핀 (60 ㎎) 의 용액에 20 % Pd(OH)₂/C (10 ㎎) 를 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 50 ℃ 에서 수소 분위기 하에 교반했다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축했다. 수득된 미가공 산물의 에틸 아세테이트 (4 ㎖) 중 용액에 4 N 염화수소-에틸 아세테이트 용액 (50 ㎕) 을 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반했다. 반응 혼합물을 여과하여 표제 화합물 (28 ㎎, 56 %) 을 갈색 분말로서 수득했다.

실시예 26

3-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로피라지노[2,3-f][1,4]옥사제핀 하이드로클로라이드

메탄올 (2.5 ㎖) 중 8-벤질-3-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로피라지노[2,3-f][1,4]옥사제핀 (18 ㎎) 의 용액에 20 % Pd(OH)₂/C (10 ㎎) 을 첨가하고, 혼합물을 5 시간 동안 50 ℃ 에서 수소 분위기 하에 교반했다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축했다. 수득된 미가공 산물의 메탄올 (0.3 ㎖) 중 용액에 0.1 N 염산 (410 ㎕) 을 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반했다. 반응 혼합물을 농축하고, 수득된 결정을 재결정화 (메탄올-에틸 아세테이트) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (6 ㎎, 61 %) 을 담황색 분말로서 수득했다.

실시예 27

2-클로로-N-메틸-N-(1-메틸에틸)-6,7,8,9-테트라하이드로피라지노[2,3-f][1,4]옥사제핀-3-아민 하이드로클로라이드

톨루엔 (3 ㎖) 중 8-벤질-2-클로로-N-메틸-N-(1-메틸에틸)-6,7,8,9-테트라하이드로피라지노[2,3-f][1,4]옥사제핀-3-아민 (200 ㎎) 의 용액에 1-클로로에틸 클로로포메이트 (0.075 ㎖) 를 첨가하고, 혼합물을 80 ℃ 에서 2 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 농축했다. 수득된 잔류물에 메탄올 (3 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 80 ℃ 에서 1 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 농축했다. 수득된 잔류물을 재결정화 (메탄올-다이아이소프로필 에테르) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (102 ㎎, 60 %) 을 담황색 결정으로서 수득했다.

실시예 28

2-브로모-N-메틸-N-(1-메틸에틸)-6,7,8,9-테트라하이드로피라지노[2,3-f][1,4]옥사제핀-3-아민 하이드로클로라이드

톨루엔 (2 ㎖) 중 8-벤질-2-브로모-N-메틸-N-(1-메틸에틸)-6,7,8,9-테트라하이드로피라지노[2,3-f][1,4]옥사제핀-3-아민 (122 ㎎) 의 용액에 1-클로로에틸 클로로포메이트 (0.040 ㎖) 를 첨가하고, 혼합물을 80 ℃ 에서 2 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 농축했다. 수득된 잔류물에 메탄올 (2 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 80 ℃ 에서 1 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 농축했다. 수득된 잔류물을 재결정화 (메탄올-다이아이소프로필 에테르) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (59 ㎎, 56 %) 을 담황색 결정으로서 수득했다.

실시예 29

N,2-다이메틸-N-(1-메틸에틸)-6,7,8,9-테트라하이드로피라지노[2,3-f][1,4]옥사제핀-3-아민 하이드로클로라이드

tert-부틸 2-메틸-3-[메틸(1-메틸에틸)아미노]-6,7-다이하이드로피라지노[2,3-f][1,4]옥사제핀-8(9H)-카복실레이트 (109 ㎎) 및 2N 염화수소-에틸 아세테이트 (4 ㎖) 의 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 1N 수산화나트륨으로 염기성화하고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조하고, 감압 하에 농축했다. 수득된 잔류물에 메탄올 (5 ㎖) 및 1 N 염산 (0.325 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 감압 하에 농축했다. 수득된 잔류물을 재결정화 (에탄올-다이아이소프로필 에테르) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (67 ㎎, 76 %) 을 무색 분말로서 수득했다.

실시예 30

3-[(1-메틸에틸)설판일]-6,7,8,9-테트라하이드로피라지노[2,3-f][1,4]옥사제핀 하이드로클로라이드

톨루엔 (3 ㎖) 중 8-벤질-3-[(1-메틸에틸)설판일]-6,7,8,9-테트라하이드로피라지노[2,3-f][1,4]옥사제핀 (111 ㎎) 의 용액에 1-클로로에틸 클로로포메이트 (0.042 ㎖) 를 첨가하고, 혼합물을 80 ℃ 에서 4 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 농축했다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용매 기울기; 3→40 % 에틸 아세테이트/헥산) 에 의해 정제했다. 수득된 오일에 메탄올 (3 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 80 ℃ 에서 2 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 농축했다. 수득된 잔류물을 재결정화 (에탄올-다이아이소프로필 에테르) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (19.2 ㎎, 21 %) 을 담황색 결정으로서 수득했다.

실시예 31

(6R)-6-(메톡시메틸)-N-메틸-N-(1-메틸에틸)-6,7,8,9-테트라하이드로피라지노[2,3-f][1,4]옥사제핀-3-아민 하이드로클로라이드

메탄올 (7 ㎖) 중 (6R)-8-벤질-6-(메톡시메틸)-N-메틸-N-(1-메틸에틸)-6,7,8,9-테트라하이드로피라지노[2,3-f][1,4]옥사제핀-3-아민 (261 ㎎) 의 용액에 20 % Pd(OH)₂/C (40 ㎎) 를 첨가하고, 혼합물을 7 시간 동안 50 ℃ 에서 수소 분위기 하에 교반했다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축했다. 수득된 미가공 산물의 에틸 아세테이트 (10 ㎖) 중 용액에 4 N 염화수소-에틸 아세테이트 용액 (200 ㎕) 을 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반했다. 반응 혼합물을 여과하고, 수득된 결정을 에틸 아세테이트로 세척하여 표제 화합물 (136 ㎎, 61 %) 을 수득했다.

실시예 32

(6R)-6-(메톡시메틸)-N-메틸-N-(1-메틸프로필)-6,7,8,9-테트라하이드로피라지노[2,3-f][1,4]옥사제핀-3-아민 하이드로클로라이드

메탄올 (10 ㎖) 중 (6R)-8-벤질-6-(메톡시메틸)-N-메틸-N-(1-메틸프로필)-6,7,8,9-테트라하이드로피라지노[2,3-f][1,4]옥사제핀-3-아민 (297 ㎎) 의 용액에 20 % Pd(OH)₂/C (40 ㎎) 를 첨가하고, 혼합물을 4 시간 동안 50 ℃ 에서 수소 분위기 하에 교반했다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축했다. 수득된 미가공 산물의 에틸 아세테이트 (10 ㎖) 중 용액에 4 N 염화수소-에틸 아세테이트 용액 (220 ㎕) 을 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 여과하고, 수득된 결정을 에틸 아세테이트로 세척하여 표제 화합물 (141 ㎎, 55 %) 을 수득했다.

실시예 33

(6R)-6-(메톡시메틸)-N-메틸-N-프로필-6,7,8,9-테트라하이드로피라지노[2,3-f][1,4]옥사제핀-3-아민 하이드로클로라이드

메탄올 (10 ㎖) 중 (6R)-8-벤질-6-(메톡시메틸)-N-메틸-N-프로필-6,7,8,9-테트라하이드로피라지노[2,3-f][1,4]옥사제핀-3-아민 (465 ㎎) 의 용액에 20 % Pd(OH)₂/C (50 ㎎) 를 첨가하고, 혼합물을 3 시간 동안 50 ℃ 에서 수소 분위기 하에 교반했다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축했다. 수득된 미가공 산물의 에틸 아세테이트 (10 ㎖) 중 용액에 4 N 염화수소-에틸 아세테이트 용액 (359 ㎕) 을 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 여과하고, 수득된 결정을 에틸 아세테이트로 세척하여 표제 화합물 (223 ㎎, 56 %) 을 수득했다.

실시예 34

(6R)-6-(메톡시메틸)-3-[2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]-6,7,8,9-테트라하이드로피라지노[2,3-f][1,4]옥사제핀 하이드로클로라이드

메탄올 (10 ㎖) 중 (6R)-8-벤질-6-(메톡시메틸)-3-[2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]-6,7,8,9-테트라하이드로피라지노[2,3-f][1,4]옥사제핀 (329 ㎎) 의 용액에 20 % Pd(OH)₂/C (40 ㎎) 를 첨가하고, 혼합물을 3 시간 동안 50 ℃ 에서 수소 분위기 하에 교반했다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축했다. 수득된 미가공 산물의 에틸 아세테이트 (10 ㎖) 중 용액에 4 N 염화수소-에틸 아세테이트 용액 (227 ㎕) 을 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반했다. 반응 혼합물을 여과하고, 수득된 결정을 에틸 아세테이트로 세척하여 표제 화합물 (155 ㎎, 54 %) 을 수득했다.

실시예 35

(6R)-N-사이클로부틸-6-(메톡시메틸)-N-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피라지노[2,3-f][1,4]옥사제핀-3-아민 하이드로클로라이드

메탄올 (10 ㎖) 중 (6R)-8-벤질-N-사이클로부틸-6-(메톡시메틸)-N-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피라지노[2,3-f][1,4]옥사제핀-3-아민 (390 ㎎) 의 용액에 20 % Pd(OH)₂/C (50 ㎎) 를 첨가하고, 혼합물을 6 시간 동안 50 ℃ 에서 수소 분위기 하에 교반했다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축했다. 수득된 미가공 산물의 에틸 아세테이트 (10 ㎖) 중 용액에 4 N 염화수소-에틸 아세테이트 용액 (291 ㎕) 을 첨가하고, 혼합물을 5.5 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 여과하고, 수득된 결정을 에틸 아세테이트로 세척하여 표제 화합물 (206 ㎎, 62 %) 을 수득했다.

제형예 1

(1) 실시예 1 의 화합물 10 ㎎

(2) 락토스 60 ㎎

(3) 옥수수전분 35 ㎎

(4) 하이드록시프로필메틸셀룰로스 3 ㎎

(5) 마그네슘 스테아레이트 2 ㎎

실시예 1 에서 수득된 화합물 10 ㎎, 락토스 60 ㎎ 및 옥수수전분 35 ㎎ 의 혼합물을 10 wt% 하이드록시프로필메틸셀룰로스 수용액 0.03 ㎖ (하이드록시프로필메틸셀룰로스로서 3 ㎎) 을 사용하여 과립화한 후, 40 ℃ 에서 건조하고 체질했다. 수득된 과립을 2 ㎎ 의 마그네슘 스테아레이트와 혼합하고 압축했다. 수득된 미코팅 정제를 수크로스, 이산화티탄, 탈크 및 아라비아 검의 수성 현탁액으로 당 코팅했다. 이에 따라 코팅된 정제를 밀랍으로 칠하여 최종 코팅 정제를 수득했다.

제형예 2

(1) 실시예 1 의 화합물 10 ㎎

(2) 락토스 70 ㎎

(3) 옥수수전분 50 ㎎

(4) 가용성 전분 7 ㎎

(5) 마그네슘 스테아레이트 3 ㎎

실시예 1 에서 수득된 화합물 (10 ㎎) 및 마그네슘 스테아레이트 3 ㎎ 을 가용성 전분의 수용액 0.07 ㎖ (가용성 전분으로서 7 ㎎) 로 과립화하고, 건조하고, 70 ㎎ 의 락토스 및 50 ㎎ 의 옥수수전분과 혼합했다. 혼합물을 압축하여 정제를 수득했다.

참조 제형예 1

(1) 로페콕시브 5.0 ㎎

(2) 염화나트륨 20.0 ㎎

(3) 증류수 총부피가 2.0 ㎖ 가 되게 하는 양

로페콕시브 (5.0 ㎎) 및 염화나트륨 20.0 ㎎ 을 증류수에 용해하고, 물을 첨가하여 총부피가 2.0 ㎖ 가 되게 했다. 용액을 여과하고, 멸균 조건 하에 2 ㎖ 의 앰풀에 충전했다. 앰풀을 멸균시킨 후, 밀봉하여 주사용 용액을 수득했다.

참조 제형예 2

(1) 로페콕시브 50 ㎎

(2) 락토스 34 ㎎

(3) 옥수수전분 10.6 ㎎

(4) 옥수수전분 (반죽) 5 ㎎

(5) 마그네슘 스테아레이트 0.4 ㎎

(6) 칼슘 카복시메틸셀룰로스 20 ㎎

총 120 ㎎

상기 (1) 내지 (6) 을 종래의 방법에 따라 혼합하고, 혼합물을 타정기에 의해 타정하여 정제를 수득했다.

제형예 3

제형예 1 또는 2 에서 제조한 제형 및 참조 제형예 1 또는 2 에서 제조한 제형을 조합했다.

실험예 1

본 발명의 화합물의 세로토닌 5-HT_2C 수용체 아고니스트 활성을 하기 방법에 의해 세포내 칼슘 농도의 변화에 기초하여 평가했다. 전사 후, 5-HT_2C 는 두번째 세포내 루프의 RNA 편집을 겪으며, 이는 3 개의 아미노산의 변화 및 14 개의 수용체 아이소형을 초래한다. VSV 유형의 아이소형을 안정적으로 발현하는 5-HT_2C 안정적 발현 CHO 세포를 Euroscreen S.A. 로부터 구입하고, 1 % 투석된 소 혈청 및 400 ㎍/㎖ G418 을 함유하는 UltraCHO (BioWhittaker) 배지에서 배양했다. 세포를 384-웰 검정색 투명 바닥 플레이트 (PE Biosystems) 에 5000 세포/웰 로 플레이팅하고, 24 시간 동안 CO₂ 인큐베이터에서 배양하고, 5-HT_2C 수용체에 의해 매개되는 세포내 칼슘 농도의 변화를 Calcium Kit-Fluo 3 (Dojindo Laboratories) 을 사용하여 평가했다. 2.5 mM 프로베네시드, 0.04 % Pluronic F-127 및 2.5 ㎍ Fluo-3 AM (칼슘 지시 형광 염료) 을 함유하는 칼슘 키트 완충액을 제조하여 Fluo-3 로딩 용액 (Dojindo Laboratories Calcium Kit 에 포함되어 있음) 으로 사용했다. 로딩 용액을 37 ℃ 에서 인큐베이팅하고, 세포 배양 플레이트의 웰 내의 배지를 제거하고, 각각의 웰에 로딩 용액을 40 ㎕ 씩 첨가했다. 세포를 37 ℃ 에서 1 시간 동안 반응시켜 Fluo-3 AM 이 세포 내로 흡수되게 하고 세척했다.

본 발명의 화합물을 칼슘 키트 완충액으로 희석하고, 384-웰 플레이트 (REMP) 의 각 웰에 40 ㎕ 씩 분배하여 시험 화합물 플레이트를 수득했다. 세포 배양 플레이트 및 시험 화합물 플레이트를 Fluometric Imaging Plate Reader (FLIPR, Molecular Devices) 위에 놓고, 세포내 칼슘 농도의 변화를 측정했다. Fluo-3 의 형광 강도의 증가는 수용체에 의해 매개되는 세포내 칼슘 농도의 증가와 일치한다. 세포내 형광 강도의 변화를 FLIPR 의 CCD 카메라로 매초 측정하고, 화합물을 첨가하기 전 5 초 동안 측정한 후, FLIPR 내의 자동 디스펜서를 사용하여 세포 배양 플레이트의 각 웰에 본 발명의 화합물의 희석 용액을 20 ㎕ 씩 첨가했다.

화합물의 첨가 후 최대 형광 강도로부터 화합물의 첨가 전 형광 강도를 빼서 얻은 형광 수준의 차이에 기초하여 아고니스트 활성을 평가했다. 결과가 표 1 에 제시되어 있다. 시험 화합물의 활성이 5-HT 에 의한 최대 반응에 대한 비 (%) 로 제시되어 있다.

표 1

실험예 2

본 발명의 화합물의 경구 흡수성을 이하에 제시되는 바와 같이 경구 투여 후 생체이용률에 의해 평가할 수 있다.

본 발명의 화합물을 IGS 랫트에게 정맥내 및 경구 투여한다. 연속 혈액 채취 후 랫트 혈장 샘플을 제조한다. 혈장 농도를 액체 크로마토그래프-직열 질량 분석법 (LC/MS/MS) 을 사용하여 측정하고, 경구 투여에 의한 생체이용률을 곡석 아래 면적의 비로부터 계산한다.

실험예 3

하기 방법, 또는 화학물질의 시험에 관한 OECD 가이드라인에 기재된 방법: 432 시험관내 3T3 NRU 광독성 시험 (2004 년 4 월 13 일) 또는 그와 유사한 방법에 따라 광 조사 및 비조사 사이의 세포 생활력을 측정함으로써 본 발명의 화합물의 광독성을 평가한다.

384 웰 플레이트 내의 10 % 송아지 혈청을 함유하는 DMEM (Dulbecco's Modified Eagle Medium) 에 마우스 배아 세포주 BALB/3T3 클론 A31 세포를 2.5×10³ 세포/웰 로 시딩하고, 인큐베이터 내에서 37 ℃, 5 % CO₂ 에서 1 일 동안 배양한다. 배양 배지를 제거하고, 10 mM HEPES (4-(2-하이드록시에틸)-1-피페라진에탄술폰산) 완충액을 함유하는 EBSS (Earle's Balanced Salt Solution) 에 용해된 본 발명의 화합물을 첨가하고, 혼합물을 인큐베이터 내에서 37 ℃, 5 % CO₂ 에서 1 시간 동안 배양하고, 솔라 시뮬레이터 (SXL-2500V2, Seric) 를 사용하는 광 조사 처리에 적용한다. 대조군으로서, 비조사 처리군을 제조한다. 화합물을 제거하고, 10 % 송아지 혈청을 함유하는 DMEM 을 첨가하고, 혼합물을 인큐베이터 내에서 37 ℃, 5 % CO₂ 에서 1 일 동안 배양한다. 세포의 ATP 함량을 ATPLite^TM-M (PerkinElmer) 을 사용하여 정량화하고, 세포 생활력을 비조사 군과 조사군 간에 비교한다.

실험예 4

하기 방법, 또는 인용된 참조문헌 (예를 들어, (1) Forbes, P.D., Urbach, F. and Davies, R.E. (1977). Phototoxicity Testing of Fragrance Raw Materials. Fd. Cosmet. Toxicol., Vol. 15, pp. 55-60, (2) Sambuco, C.P. and Forbes, P.D. (1984). Quantitative Assessment of Phototoxicity in the Skin of Hairless Mice. Fd. Chem. Toxic., Vol. 22, no. 3, pp. 233-236 등) 에 제시된 방법을 2003 년 5 월에 미국 식품의약품안전청 (CDER), Rockville (MD) 에 의해 공포된 Guidance for Industry: photosafety testing 에 따라 사용하여 광 조사시 피부 반응의 존부를 확인함으로써 본 발명의 화합물의 광독성을 평가한다.

본 발명의 화합물을 메틸셀룰로스 용액에 현탁시키고, 암컷 무모 마우스 (Hos:HR-1, 약 8 주령, 체중 10 - 30 g) 에게 2000 ㎎/㎏ 까지의 도스로 경구 투여한다. 투여 후, 마우스를 클로랄 수화물 수용액 (60 ㎎/㎖, 약 0.15 ㎖/마우스) 의 복강내 투여에 의해 마취한다. 마우스를 복와위로 고정시키고, 전신을 약 1.3 ㎝ (직경) 구멍이 있는 알루미늄 포일로 덮는다. 본 발명의 화합물의 Tmax 에 해당하는 시각에 구멍 (직경 약 1.3 ㎝) 을 통해 등한가운데선 위로 0.5 시간 동안 태양광 조사 시스템 (SXL-5009V1, Seric) 에 의해 0.5 MED (최소 홍반 선량) 에 해당하는 자외선을 생성하기 시작한다. 마우스의 조사된 부위에서의 피부 반응의 존부를 조사 후 3 일 동안 관찰하고, 본 발명의 화합물의 광독성을 평가한다. 평가를 위해, 0.5 w/v % 메틸셀룰로스 용액 경구 투여 군의 피부 반응 관찰 결과를 음성 대조군으로서 사용하고, 로메플록사신 하이드로클로라이드 100 ㎎/㎏ 경구 투여 군의 피부 반응 관찰 결과를 양성 대조군으로서 사용한다.

실험예 5

스트레스요실금에 대한 본 발명의 화합물의 효과를 이하에 제시되는 바와 같이 화합물의 투여 전후의 누출점압을 비교함으로써 측정할 수 있다.

SD 암컷 랫트 (체중 180-350 g) 를 유레테인 (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) 으로 마취하고, 척수를 T8-9 수준으로 절단하여 배뇨반사를 없앤다. 수술 동안, 할로테인 (Takeda Pharmaceutical Company Limited) 마취를 필요에 따라 부가한다. 랫트를 배와위로 고정시키고, 2 개의 카테터 (PE-100; Clay Adams) 를 방광 내에 삽입한다. 카테터 중 하나를 에반스 블루 염료 (Merck) 로 염색된 식염수로 채우고, 주입 펌프 (KD Scientific) 위에 고정된 50 ㎖ 주사기 (TERUMO CORPORATION) 에 삼방 콕 (three-way cock) 을 통해 연결한다. 다른 카테터를 압력 변환기 (DX-100; NIHON KOHDEN CORPORATION) 에 연결하고, 변환기의 신호를 증폭기 (혈압 증폭 장치 AP-641G; NIHON KOHDEN CORPORATION) 및 데이타 분석기 (BIOPAC; MP100) 를 통해 컴퓨터로 전송하고, 하드 디스크에 기록한다. 컴퓨터에서 소프트웨어 (BIOPAC; AcqKnowledge) 를 사용하여 데이타를 분석한다. 주입 펌프를 사용하여 식염수를 방광 내로 속도 360 ㎖/hr 로 주사하고, 요도로부터 유체 누출이 관찰되는 순간에 주입을 중지하고, 삼방콕을 열어 방광 내의 용액을 배출시킨다. 주입 동안의 최대 방광내 압력을 누출점압으로 하고, 이 값이 안정화될 때까지 반복적으로 측정하고, 마지막 세 번의 측정의 평균값을 데이타로 취한다. 본 발명의 화합물을 DMA/PEG400 (1:1) 에 용해하고, 0.5 ㎖/㎏ 으로 정맥내 투여한다. 투여 전후의 누출점압을 비교한다.

실험예 5a

스트레스요실금에 대한 본 발명의 화합물의 효과를 이하에 제시되는 바와 같이 화합물의 투여 전후의 누출점압을 비교함으로써 측정했다.

SD 암컷 랫트 (체중 200-270 g) 를 유레테인 (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) 으로 마취하고, 척수를 T8-9 수준으로 절단하여 배뇨반사를 없앴다. 수술 동안, 아이소플루레인 마취를 필요에 따라 부가했다. 랫트를 배와위로 고정시키고, 2 개의 카테터 (PE-100; Clay Adams) 를 방광 내에 삽입했다. 카테터 중 하나를 에반스 블루 염료 (Merck) 로 염색된 식염수로 채우고, 주입 펌프 (KD Scientific) 위에 고정된 50 ㎖ 주사기 (TERUMO CORPORATION) 에 삼방 콕을 통해 연결했다. 다른 카테터를 압력 변환기 (DX-100; NIHON KOHDEN CORPORATION) 에 연결하고, 변환기의 신호를 증폭기 (혈압 증폭 장치 AP-641G; NIHON KOHDEN CORPORATION) 및 데이타 분석기 (BIOPAC; MP100) 를 통해 컴퓨터로 전송하고, 하드 디스크에 기록했다. 컴퓨터에서 소프트웨어 (BIOPAC; AcqKnowledge) 를 사용하여 데이타를 분석했다.

랫트에게 DMA/PEG400 (1:1) 용액을 0.5 ㎖/㎏ 로 정맥내 투여했다. 10 분 후부터, 주입 펌프를 사용하여 식염수를 방광 내로 속도 360 ㎖/hr 로 주입하고, 요도로부터 유체 누출이 관찰되는 순간에 주입을 중지하고, 삼방콕을 열어 방광 내의 용액을 배출시켰다. 주입 동안의 최대 방광내 압력을 누출점압으로 하고, 이 값이 안정화될 때까지 반복적으로 측정하고, 마지막 세 번의 측정의 평균값을 데이타로 취했다. 실시예 5 및 8 의 화합물을 DMA/PEG400 (1:1) 에 용해하고, 0.5 ㎖/㎏ 으로 정맥내 투여하고, 투여 전후의 누출점압을 비교했다. Williams 검정을 통계적 분석에 사용했다. 결과가 표 2 및 3 에 제시되어 있다.

표 2

표 3

실험예 6

비만증에 대한 본 발명의 화합물의 효과를 아래와 같이 계산된 음식 소비를 지수로 사용하여 측정할 수 있다.

수컷 F344 랫트 (CLEA Japan, Inc.) 를 5 주령에 구입하여, 지방 함량이 45 kcal% 인 고형 고지방 사료 (D12451, Research Diets) 로 집단 사육한다. 충분한 비만증이 관찰될 때 (40 내지 60 주령), 랫트를 개별적으로 수용하고, 지방 함량이 45 kcal% 인 분말 고지방 사료 (D12451M, Research Diets) 를 공급기에 제공한다. 투여 1 일 전 체중 및 음식 소비 (18:00 - 8:00) 를 지수로 사용하여 랫트를 분류한다. 본 발명의 화합물을 0.5 % 메틸셀룰로스 용액에 용해하고, 18:00 에 위관영양법에 의해 2 ㎖/㎏ 의 도스를 투여한다. 0.5 % 메틸셀룰로스 용액을 대조군에게 투여한다. 약물 투여 후, 미리 칭량한 공급기를 사육 우리 내에 배치한다. 투여 3, 14 및 24 시간 후에 공급기를 칭량하고, 음식 소비를 계산한다 (Williams 검정 또는 t-검정).

실험예 6a

비만증에 대한 본 발명의 화합물의 효과를 아래와 같이 계산된 음식 소비를 지수로 사용하여 측정했다.

수컷 F344 랫트 (CLEA Japan, Inc.) 를 5 주령에 구입하고, 지방 함량이 45 kcal% 인 고형 고지방 사료 (D12451, Research Diets) 로 집단 사육했다. 충분한 비만증이 관찰되었을 때 (40 내지 60 주령), 랫트를 각각 사육하고, 지질 함량이 45 kcal% 인 분말 고지방 사료 (D12451M, Research Diets) 를 공급기에 제공했다. 투여 1 일 전 체중 및 음식 소비 (18:00 - 8:00) 를 지수로 사용하여 랫트를 분류했다. 실시예 5 의 화합물을 농도 0.5 ㎎/㎖ 로 0.5 % 메틸셀룰로스 용액에 용해하고, 18:00 에 위관영양법에 의해 2 ㎖/㎏ 의 도스를 투여했다. 0.5 % 메틸셀룰로스 용액을 대조군에게 투여했다. 투여 후, 미리 칭량한 공급기를 사육 우리 내에 배치했다. 투여 24 시간 후에 공급기를 칭량하고, 음식 소비를 계산했다. 실시예 5 의 화합물은 대조군에 비해 음식 소비를 21.8 % 만큼 억제했다.

실험예 6b

비만증에 대한 본 발명의 화합물의 효과를 고지방 식사를 공급한 랫트를 사용하여 체중 및 음식 소비에 대한 효과에 기초하여 측정했다.

7 주령부터 42 kcal% 지방 고지방 사료 (D12451, Research Diets) 로 사육한 38 내지 60 주령 수컷 F344 랫트 (DIO-F344 랫트) 을 사용했다. 수술 1 일 전 체중에 기초하여 랫트를 분류했다. 실시예 8 의 화합물을 식염수에 용해하고, 삼투 펌프 (Alzet 삼투 펌프 2ML2 유형) 내에 충전하고, 아이소플루레인 마취 하에 피하 이식했다. 체중을 수술 완료시 측정하고, 수술 14 일 후 다시 측정했다. 또한, 남아 있는 음식의 양을 측정하고, 14 일 동안의 음식 소비를 측정했다. 통계적 계산에 Williams 검정을 사용했다. 결과가 표 4 에 제시되어 있다.

[표 4]

실험예 7

장기 탈출증에 대한 본 발명의 화합물의 효과를 화합물 투여에 의한, 증가되는 방광내압에 의해 유도되는 골반저 근육 (장골미골근, 치골미골근 등) 에 의한 요도 폐쇄 반응의 증강을 조사함으로써 측정할 수 있다.

암컷 SD 랫트 (체중 200-310 g) 를 유레테인 (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) 으로 마취하고, 척수를 T8-9 수준으로 횡절단하여 배뇨반사를 없앤다. 수술 동안, 할로테인 (Takeda Pharmaceutical Company Limited) 마취를 필요한 경우 부가한다. 복강 절개술 후, 방광 경부를 봉합사로 결찰한 후, 하복신경 및 음부신경을 양측으로 횡절단한다. 카테터 (PE-90, Clay Adams) 를 방광 내에 배치하고, 방광 카테터의 다른 말단을 압력 변환기 및 식염수의 물 저장소 (60 ㎖ 주사기) 에 삼방 콕을 통해 연결한다. 마이크로팁 변환기 카테터 (SPR-524, Millar Instruments Inc.) 를 요도공으로부터 방광을 향해 삽입하고, 카테터 표면 위의 스케일을 사용하여 변환기 부분이 요도 내에서 요도공으로부터 10.0 - 15.0 ㎜ 에 위치하도록 조정한다.

마이크로팁 변환기에 의해 측정되는 요도 내의 국소적 압력 (이후 간편하게 요도압으로 나타냄) 의 변화를 증폭기 (혈압 증폭 장치 AP-641G; NIHON KOHDEN) 및 데이타 분석기 (MP-100; biopack; 500 Hz 에서 샘플링) 를 통해 컴퓨터에 전송하고, 하드 디스크에 기록한다. 식염수의 물 저장소의 위치를 50 ㎝ 더 높게 설정하여 방광내압을 30 초 동안 50 cmH₂O 로 신속하게 증가시키고, 요도압의 변화를 관찰한다. 증가된 방광내압에 의해 유도되는 요도의 반응을 3 번 측정하고, 마지막 2 번의 측정의 평균값을 약물 투여 전 값으로 한다. 평가 항목은 반사 요도 폐쇄 반응이고, 기록되는 값을 500 포인트에서의 평활화 과정 (smoothing process) 에 적용하여 1 초 당 평균 요도압을 계산한 후, 방광내압의 증가 직전의 값을 방광내압의 증가시 최대값으로부터 빼서 요도 폐쇄 반응으로 한다. 약물 투여 전의 값을 측정한 후, 본 발명의 화합물을 N,N-다이메틸폼아마이드/폴리에틸렌 글리콜 400 (1:1) 에 용해하고, 속도 0.5 ㎖/㎏ 으로 정맥내 투여하고, 요도 폐쇄 반응을 10 분 후 다시 평가한다.

실험예 7a

장기 탈출증에 대한 본 발명의 화합물의 효과를 화합물 투여에 의한, 증가되는 방광내압에 의해 유도되는 골반저 근육 (장골미골근, 치골미골근 등) 에 의한 요도 폐쇄 반응의 증강을 조사함으로써 측정했다.

증가되는 방광내압에 의해 유도되는 요도 폐쇄 반응에 대한 화합물의 증강 작용을 하복신경 및 음부신경이 양측으로 횡절단된 암컷 척수-횡절단된 랫트를 사용하여 측정했다.

SD 암컷 랫트 (체중 246-298 g) 를 유레테인으로 마취하고, 척수를 T8-9 수준으로 절단하여 배뇨반사를 없앴다. 수술 동안, 아이소플루레인 마취를 필요에 따라 부가했다. 복강 절개술 후, 방광 경부를 봉합사로 결찰한 후, 하복신경 및 음부신경을 양측으로 횡절단했다. 카테터를 방광 내에 배치하고, 방광 카테터의 다른 말단을 압력 변환기 및 식염수의 물 저장소 (60 ㎖ 주사기) 에 삼방 콕을 통해 연결했다. 마이크로팁 변환기 카테터 (SPR-524, Millar Instruments Inc.) 를 요도공으로부터 방광을 향해 삽입하고, 카테터 표면 위의 스케일을 사용하여 변환기 부분이 요도 내에서 요도공으로부터 10.0 - 15.0 ㎜ 에 위치하도록 조정했다. 마이크로팁 변환기에 의해 측정되는 요도 내의 국소적 압력 (이후 간편하게 요도압으로 나타냄) 의 변화를 증폭기 및 데이타 수집 장치를 통해 컴퓨터에 전송하고, 하드 디스크에 기록했다.

식염수의 물 저장소의 위치를 50 ㎝ 더 높게 설정하여 방광내압을 30 초 동안 50 cmH₂O 로 신속하게 증가시키고, 요도압의 변화를 관찰했다. 증가된 방광내압에 의해 유도되는 요도의 반응을 값이 안정화될 때까지 반복하여 측정하고, 마지막 2 번의 측정의 평균값을 약물 투여 전 값으로 했다. 평가 항목은 반사 요도 폐쇄 반응이었고, 방광내압 증가시 평균 요도압을 계산한 후, 방광내압의 증가 직전의 값을 빼서 요도 폐쇄 반응으로 했다.

약물 투여 전의 값을 측정한 후, 실시예 5 및 8 의 화합물을 식염수에 용해하고, 속도 1.0 ㎖/㎏ 으로 정맥내 투여하고, 요도 폐쇄 반응을 10 분 후 다시 평가했다. 본 발명의 화합물 투여군 및 식염수 투여군의 요도 폐쇄 반응의 약물 투여 전 값으로부터 변화가 표 5 에 제시되어 있다.

[표 5]

본 발명의 화합물은 우수한 세로토닌 5-HT_2C 수용체 활성화 작용을 하므로, 임의의 세로토닌 5-HT_2C 관련 질환, 예를 들어, 하부 요로 증상, 비만증 및/또는 장기 탈출증 등의 예방 또는 치료 약물로서 유용하다.

본 출원은 일본에서 출원된 특허 출원 제 2009-142673 호에 기초하며, 이의 내용은 전부 본원에 포함된다.

Claims

하기 식 (I₀) 으로 표시되는 화합물, 또는 그의 염:

[식 중,
R^1' 는
(1) 하나 이상의 C_1-6 알킬기들로 치환 또는 비치환되는 모르폴리닐기,
(2) 하나 이상의 C_1-6 알킬기들로 치환 또는 비치환되는 피페리딜기,
(3) 하나 이상의 C_1-6 알킬기들로 치환 또는 비치환되는 피롤리디닐기로서, 상기 C_1-6 알킬기들은 하나 이상의 C_1-6 알콕시기들로 치환 또는 비치환됨,
(4) 하나 이상의 C_1-6 알킬기들로 치환 또는 비치환되는 피롤릴기,
(5) 하나 이상의 C_1-6 알킬기들로 치환 또는 비치환되는 이미다졸릴기,
(6)
(a) C_3-6 사이클로알킬기 및 페닐기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기들로 치환 또는 비치환되는 C_1-6 알킬기, 및
(b) C_3-6 사이클로알킬기
로부터 선택되는 1 또는 2 개의 치환기로 치환 또는 비치환되는 아미노기,
(7) C_1-6 알킬설판일기,
(8) 하나 이상의 C_3-6 사이클로알킬기들로 치환 또는 비치환되는 C_1-6 알콕시기,
(9) C_3-6 사이클로알킬기, 또는
(10) C_3-6 사이클로알케닐기이고;
R^2' 는 수소 원자 또는 하나 이상의 C_1-6 알콕시기들로 치환 또는 비치환되는 C_1-6 알킬기이고;
R^3' 는 수소 원자, 할로겐 원자 또는 C_1-6 알킬기임].
제 1 항에 있어서, R^1' 가
(1) 하나 이상의 C_1-6 알킬기들로 치환 또는 비치환되는 모르폴리닐기,
(2) 하나 이상의 C_1-6 알킬기들로 치환된 피페리딜기,
(3) 하나 이상의 C_1-6 알킬기들로 치환된 피롤리디닐기로서, 상기 C_1-6 알킬기들은 하나 이상의 C_1-6 알콕시기들로 치환 또는 비치환됨,
(4) 하나 이상의 C_1-6 알킬기들로 치환된 피롤릴기,
(5) 하나 이상의 C_1-6 알킬기들로 치환된 이미다졸릴기,
(6)
(a) C_3-6 사이클로알킬기 및 페닐기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기들로 치환 또는 비치환되는 C_1-6 알킬기, 및
(b) C_3-6 사이클로알킬기
로부터 선택되는 1 또는 2 개의 치환기로 치환 또는 비치환되는 아미노기,
(7) C_1-6 알킬설판일기,
(8) 하나 이상의 C_3-6 사이클로알킬기들로 치환 또는 비치환되는 C_1-6 알콕시기,
(9) C_3-6 사이클로알킬기, 또는
(10) C_3-6 사이클로알케닐기
인 화합물.
하기 식 (I) 로 표시되는 화합물, 또는 그의 염:

[식 중,
R¹ 은 하나 이상의 C_1-6 알킬기들로 치환 또는 비치환되는 모르폴리노기, 다이(C_1-6 알킬)아미노기, 하나 이상의 C_3-6 사이클로알킬기들로 치환 또는 비치환되는 C_1-6 알콕시기, C_3-6 사이클로알킬기 또는 C_3-6 사이클로알케닐기이고;
R² 는 수소 원자 또는 C_1-6 알킬기임].
제 3 항에 있어서, R¹ 이 하나 이상의 C_1-6 알킬기들로 치환 또는 비치환되는 모르폴리노기, 다이(C_1-6 알킬)아미노기, C_1-6 알콕시기 또는 C_3-6 사이클로알킬기
인 화합물, 또는 그의 염.
제 3 항에 있어서, R¹ 이 메틸기 및 에틸기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기들로 치환 또는 비치환되는 모르폴리노기, N-메틸-N-(1-메틸에틸)아미노기, 아이소프로폭시기 또는 사이클로프로필기이고;
R² 는 수소 원자 또는 메틸기
인 화합물, 또는 그의 염.
3-(1-메틸에톡시)-6,7,8,9-테트라하이드로피라지노[2,3-f][1,4]옥사제핀 또는 그의 염.
3-(3-메틸모르폴린-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로피라지노[2,3-f][1,4]옥사제핀 또는 그의 염.
6-메틸-3-(모르폴린-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로피라지노[2,3-f][1,4]옥사제핀 또는 그의 염.
6-메틸-3-(3-메틸모르폴린-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로피라지노[2,3-f][1,4]옥사제핀 또는 그의 염.
N-메틸-N-(1-메틸에틸)-6,7,8,9-테트라하이드로피라지노[2,3-f][1,4]옥사제핀-3-아민 또는 그의 염.
3-(3-에틸모르폴린-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로피라지노[2,3-f][1,4]옥사제핀 또는 그의 염.
3-사이클로프로필-6,7,8,9-테트라하이드로피라지노[2,3-f][1,4]옥사제핀 또는 그의 염.
3-(2-메틸피페리딘-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로피라지노[2,3-f][1,4]옥사제핀 또는 그의 염.
3-(2-메틸피롤리딘-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로피라지노[2,3-f][1,4]옥사제핀 또는 그의 염.
삭제
하기 식 (I) 로 표시되는 화합물, 또는 그의 염을 포함하는, 하부 요로 증상, 비만증, 및 장기 탈출증(organ prolapse)으로 이루어진 군으로부터 선택된 질병의 예방 또는 치료용 약제:

[식 중,
R¹ 은 하나 이상의 C_1-6 알킬기들로 치환 또는 비치환되는 모르폴리노기, 다이(C_1-6 알킬)아미노기, C_1-6 알콕시기 또는 C_3-6 사이클로알킬기이고;
R² 는 수소 원자 또는 C_1-6 알킬기임].
제 16 항에 있어서, 세로토닌 5-HT_2C 수용체 활성화제인 약제.
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