JP2014214132A - ニコチン依存症の予防・治療剤 - Google Patents
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Abstract
Description
一方で、優れたセロトニン5−HT2C受容体活性化化合物がこれまでに知られており(特許文献1)、より毒性が低く、より効果を有するニコチン依存症の予防薬または治療薬が求められている。
本発明は、上記優れた性質を有するニコチン依存症の予防または治療薬等を提供することを目的とする。
[1] 式(I):
R1又はR2は、同一又は異なって、水素原子又はC1−6アルキル基を示すか、あるいは、
R1及びR2は隣接する窒素原子と一緒になって、C1−6アルキル基で置換されていてもよく、さらに酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選択される1乃至3個のヘテロ原子を含んでいてもよい4乃至8員複素環を形成していてもよい。]で示される化合物またはその塩を含有するニコチン依存症の予防・治療剤;
[2]R1又はR2が、同一又は異なって、水素原子又はC1−6アルキル基を示すか、あるいは、
R1及びR2が隣接する窒素原子と一緒になって、C1−6アルキル基で置換されていてもよいモルホリン環を形成していてもよい、前記[1]記載の剤;
などに関する。
以下に本発明についてさらに詳細に説明するが、例示されたものに特に限定されない。
前記(1)「原子数が4乃至8個のシクロアルカン」とは、炭素数4から8個を有するシクロアルカンを示し、例えば、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロへプタン、シクロオクタンが挙げられる。
前記(2)「原子数が4乃至8個の非芳香族複素環」とは、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を1ないし4個含有する原子数が4ないし8個の非芳香族複素環を示し、例えば、アゼチジン、オキサゾリジン、イミダゾリジン、チアゾリジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、アゼパン、オキサゼパン(例、1,3−オキサゼパン、1,4−オキサゼパン)、ジアゼパン(例、1,3−ジアゼパン、1,4−ジアゼパン)、チアゼパン(例、1,3−チアゼパン、1,4−チアゼパン)、アゾカン、オキサゾカン(例、1,4−オキサゾカン、1,5−オキサゾカン)、ジアゾカン(例、1,4−ジアゾカン、1,5−ジアゾカン)、チアゾカン(例、1,4−チアゾカン、1,5−チアゾカン)、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロチオピラン、オキセパン、チエパン、オキソカン、チオカンが挙げられる。
R2が、水素原子又はC1−6アルキル基を示す場合、好ましくはC1−6アルキル基を示し、より好ましくはC1−4アルキル基であり、さらに好ましくはメチル基、エチル基、イソプロピル基、sec−ブチル基が挙げられる。
式(I)における別の態様では、R1及びR2は、隣接する窒素原子と一緒になって、C1−6アルキル基で置換されていてもよく、さらに酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選択される1乃至3個のヘテロ原子を含んでいてもよい4乃至8員複素環(「複素環」としては非芳香族複素環が好ましい。)を形成していてもよく、この場合の「C1−6アルキル基」の好ましい範囲としては、C1−3アルキル基が挙げられ、より好ましくはメチル基、エチル基であり、その置換基の数は1乃至3、好ましくは1であり、R1及びR2としては、好ましくは隣接する窒素原子と一緒になって、酸素原子を1乃至3個含んでいてもよい4乃至8員非芳香族複素環であり、さらに好ましくはピロリジン、ピペリジン、モルホリンであり、特に好ましくは、モルホリンである。
R1及びR2が共にC1−4アルキル基である式(I)の化合物が最も好ましい。
式(II):
R3、R4又はR5は、同一又は異なって、水素原子又は(1)ヒドロキシ基、(2)アミノ基、及び(3)スルファニル基(−SH)から選択される置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基を示し、R4及びR5又はR3及びR5は結合して、C1−6アルキル基で置換されていてもよい4乃至8員環を形成していてもよい]で示される化合物またはその塩を含有するニコチン依存症の予防・治療剤が挙げられる。
(1)C1−6アルキル基で置換されていてもよいC4−8シクロアルカン、
又は
(2)C1−6アルキル基で置換されていてもよい、原子数が4乃至8個の非芳香族複素環
が挙げられる。
3−(3−メチルモルホリン−4−イル)−6,7,8,9−テトラヒドロピラジノ[2,3−f][1,4]オキサゼピン(好ましくは、3−[(3R)−3−メチルモルホリン−4−イル]−6,7,8,9−テトラヒドロピラジノ[2,3−f][1,4]オキサゼピン)またはその塩、
N−メチル−N−(1−メチルエチル)−6,7,8,9−テトラヒドロピラジノ[2,3−f][1,4]オキサゼピン−3−アミンまたはその塩、
3−(3−エチルモルホリン−4−イル)−6,7,8,9−テトラヒドロピラジノ[2,3−f][1,4]オキサゼピン(好ましくは、3−[(3R)−3−エチルモルホリン−4−イル]−6,7,8,9−テトラヒドロピラジノ[2,3−f][1,4]オキサゼピン)またはその塩、
N−メチル−N−(1−メチルプロピル)−6,7,8,9−テトラヒドロピラジノ[2,3−f][1,4]オキサゼピン−3−アミンまたはその塩、
N−メチル−N−((1R)−1−メチルプロピル)−6,7,8,9−テトラヒドロピラジノ[2,3−f][1,4]オキサゼピン−3−アミンまたはその塩、及び
N−メチル−N−((1S)−1−メチルプロピル)−6,7,8,9−テトラヒドロピラジノ[2,3−f][1,4]オキサゼピン−3−アミンまたはその塩が挙げられ、好ましくは、
3−[(3R)−3−メチルモルホリン−4−イル]−6,7,8,9−テトラヒドロピラジノ[2,3−f][1,4]オキサゼピンまたはその塩、
3−[(3R)−3−エチルモルホリン−4−イル]−6,7,8,9−テトラヒドロピラジノ[2,3−f][1,4]オキサゼピンまたはその塩、
N−メチル−N−(1−メチルプロピル)−6,7,8,9−テトラヒドロピラジノ[2,3−f][1,4]オキサゼピン−3−アミンまたはその塩、
N−メチル−N−(1−メチルエチル)−6,7,8,9−テトラヒドロピラジノ[2,3−f][1,4]オキサゼピン−3−アミンまたはその塩、
N−メチル−N−((1R)−1−メチルプロピル)−6,7,8,9−テトラヒドロピラジノ[2,3−f][1,4]オキサゼピン−3−アミンまたはその塩、及び
N−メチル−N−((1S)−1−メチルプロピル)−6,7,8,9−テトラヒドロピラジノ[2,3−f][1,4]オキサゼピン−3−アミンまたはその塩が挙げられる。
化合物(I)又は(II)は、国際公開WO2010/147226に記載の自体公知の方法またはそれに準ずる方法、あるいは、国際公開WO2010/132015に記載の自体公知の方法に準ずる方法によって得ることができる。
無機塩基との塩の好適な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩;カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩などのアルカリ土類金属塩;アルミニウム塩などが挙げられる。
有機塩基との塩の好適な例としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、N,N’−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が挙げられる。
無機酸との塩の好適な例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げられる。
有機酸との塩の好適な例としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、アルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられる。
酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、アスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。
これらの塩のなかでも、薬学的に許容し得る塩が好ましい。
光学異性体は自体公知の方法により製造することができる。具体的には、光学活性な合成中間体を用いる、または、最終物のラセミ体を常法に従って光学分割することにより光学異性体を得る。
ラセミ体と光学活性な化合物(例えば、(+)−マンデル酸、(−)−マンデル酸、(+)−酒石酸、(−)−酒石酸、(+)−1−フェネチルアミン、(−)−1−フェネチルアミン、シンコニン、(−)−シンコニジン、ブルシン等)と塩を形成させ、これを分別再結晶法によって分離し、所望により、中和工程を経てフリーの光学異性体を得る方法。
ラセミ体またはその塩を光学異性体分離用カラム(キラルカラム)にかけて分離する方法。例えば液体クロマトグラフィーの場合、ENANTIO−OVM(東ソー社製)あるいは、CHIRALシリーズ(ダイセル化学工業社製)等のキラルカラムに光学異性体の混合物を添加し、水、種々の緩衝液(例、リン酸緩衝液等)、有機溶媒(例、エタノール、メタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、トリフルオロ酢酸、ジエチルアミン等)を単独あるいは混合した溶液として展開させることにより、光学異性体を分離する。また、例えばガスクロマトグラフィーの場合、CP−Chirasil−DeX CB(ジーエルサイエンス社製)等のキラルカラムを使用して分離する。
ラセミ体の混合物を光学活性な試薬と化学反応によってジアステレオマーの混合物とし、これを通常の分離手段(例えば、分別再結晶、クロマトグラフィー法等)等を経て単一物質とした後、加水分解反応等の化学的な処理により光学活性な試薬部位を切り離すことにより光学異性体を得る方法。例えば、化合物(I)又は(II)が分子内にヒドロキシまたは1,2級アミノを有する場合、該化合物と光学活性な有機酸(例えば、MTPA〔α−メトキシ−α−(トリフルオロメチル)フェニル酢酸〕、(−)−メントキシ酢酸等)等とを縮合反応に付すことにより、それぞれエステル体またはアミド体のジアステレオマーが得られる。一方、化合物(I)又は(II)がカルボン酸基を有する場合、該化合物と光学活性アミンまたはアルコール試薬とを縮合反応に付すことにより、それぞれアミド体またはエステル体のジアステレオマーが得られる。分離されたジアステレオマーは、酸加水分解あるいは塩基性加水分解反応に付すことにより、元の化合物の光学異性体に変換される。
該「溶液からの結晶化法」としては、化合物の溶解度に関係する因子(溶媒組成、pH、温度、イオン強度、酸化還元状態等)または溶媒の量を変化させることによって、飽和していない状態から過飽和状態に移行させる方法が一般的であり、具体的には、例えば濃縮法、徐冷法、反応法(拡散法、電解法)、水熱育成法、融剤法等が挙げられる。用いられる溶媒としては、例えば、芳香族炭化水素類(例、ベンゼン、トルエン、キシレン等)、ハロゲン化炭化水素類(例、ジクロロメタン、クロロホルム等)、飽和炭化水素類(例、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等)、エーテル類(例、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等)、ニトリル類(例、アセトニトリル等)、ケトン類(例、アセトン等)、スルホキシド類(例、ジメチルスルホキシド等)、酸アミド類(例、N,N−ジメチルホルムアミド等)、エステル類(例、酢酸エチル等)、アルコール類(例、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等)、水等が挙げられる。これらの溶媒は単独あるいは二種以上を適当な割合(例、1:1ないし1:100(容積比))で混合して用いられる。必要に応じて種晶を使用することもできる。
該「蒸気からの結晶化法」としては、例えば気化法(封管法、気流法)、気相反応法、化学輸送法等が挙げられる。
該「溶融体からの結晶化法」としては、例えばノルマルフリージング法(引上げ法、温度傾斜法、ブリッジマン法)、帯溶融法(ゾーンレベリング法、フロートゾーン法)、特殊成長法(VLS法、液相エピタキシー法)等が挙げられる。
得られた結晶の解析方法としては、粉末X線回折による結晶解析の方法が一般的である。さらに、結晶の方位を決定する方法としては、機械的な方法または光学的な方法等も挙げられる。
化合物(I)又は(II)は、前記化合物(I)又は(II)のプロドラッグをも包含する。
従って、本発明の化合物は、哺乳動物(例、ヒト、サル、ウシ、ウマ、ブタ、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ヒツジ、ヤギ等)に対するニコチン依存症の予防または治療のために有用である。
ここで、本願発明の効果としては、ニコチン中毒の低減又は喫煙者(ニコチン依存症者、非依存常習者及び非常習者等を含む)に対する禁煙や節煙の補助も挙げられ、禁煙を助ける効果をも含み、病的症状や症状の進行を治療、緩和、軽減、改善、休止、抑制、遅延、逆転、及び予防も挙げられる。さらに、ニコチンへの依存、嗜好、及び離脱症状などの障害、症状及び状態を処置する効果も本願発明の効果に含まれる。
また、ニコチンとは、タバコ製品に含まれるニコチンをも含有する。本願発明の効果としては、喫煙やタバコ製品の使用に対する衝動の低減も含む。
例えば、注射剤とするには、本発明の化合物を分散剤(例、Tween80、HCO−60等の界面活性剤、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ヒアルロン酸等の多糖類、ポリソルベート等)、保存剤(例、メチルパラベン、プロピルパラベン等)、等張化剤(例、塩化ナトリウム、マンニトール、ソルビトール、ブドウ糖等)、緩衝剤(例、炭酸カルシウム等)、pH調整剤(例、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム等)等と共に水性懸濁剤とすることにより、実用的な注射用製剤が得られる。また、本発明の化合物を、ゴマ油、コーン油等の植物油若しくはこれにレシチン等のリン脂質を混合したもの、又は中鎖脂肪酸トリグリセリド(例、ミグリオール812等)と共に分散して油性懸濁剤とすることにより、実際に使用できる注射剤とすることができる。
本願発明において配合又は併用し得る薬剤(以下、併用薬物と略記する)としては、例えば以下のようなものが挙げられる。
(1)抗うつ薬
例えば、ノルアドレナリンおよびセロトニン取り込み阻害物質(デュロキセチン、ミルナシプランなど)、セロトニン取り込み阻害物質(フルボキサミンなど)、三環系抗うつ薬(アミノトリプチンなど)。
(2)睡眠導入・睡眠改善薬
例えば、ベンゾジアゼピン系薬剤(フルパゼパムなど)、メラトニン系薬剤(メラトニン、ラメルテオンなど)、ナトリウムオキシベート。
(3)抗痙攣薬
例えば、ガバペンチン、プレガバリン。
(4)鎮痛薬
例えば、オピオイド(モルヒネ、トラマドールなど)、非ステロイド性抗炎症薬(アスピリン、ジクロフェナク、インドメタシン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、ピロキシカムなど)、アセトアミノフェン。
(5)筋弛緩薬
例えば、シクロベンザプリン、チザニジン。
(6)ニコチン依存症治療薬
例えば、ブプロピオン、バレニクリン及び一般用禁煙補助剤(ニコチンパッチ、ニコチンガム、禁煙飴、禁煙パイプなど)。
(1)本発明の化合物と併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、
(2)本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の同一投与経路での同時投与、
(3)本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、
(4)本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の異なる投与経路での同時投与、
(5)本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与(例、本発明の化合物を投与した後の併用薬物の投与、あるいは逆の順序での投与)等が挙げられる。
3−[(3R)−3−メチルモルホリン−4−イル]−6,7,8,9−テトラヒドロピラジノ[2,3−f][1,4]オキサゼピン 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6):δ1.15(d,3H),3.12(td,J=12.72,3.96Hz,1H),3.39−3.55(m,3H),3.56−3.65(m,1H),3.67−3.76(m,1H),3.82−3.99(m,2H),4.24−4.35(m,3H),4.38(dt,J=4.43,2.50Hz,2H),7.98(s,1H),9.59(brs,2H)
8−ベンジル−3−[(3R)−3−メチルモルホリン−4−イル]−6,7,8,9−テトラヒドロピラジノ[2,3−f][1,4]オキサゼピン(733mg)、20%Pd(OH)2/C(300mg)およびメタノール(5mL)の混合物を、水素雰囲気下、50℃で2時間撹拌した。不溶物をろ過にて除去した後、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;5→100%酢酸エチル/ヘキサン)で精製した。得られた油状物のメタノール(3mL)溶液に1N塩酸(1.8mL)を加え、減圧下で濃縮した。得られた粗結晶を再結晶(エタノール−ジイソプロピルエーテル)で精製することにより標題化合物の結晶(418mg,68%)を得た。
粉末X線結晶回折:2θ(°)=5.14、9.76、10.36、12.24、15.62、16.14、16.96、18.98、20.66、20.90、22.68、23.74、24.86
参考例2
N−メチル−N−(1−メチルエチル)−6,7,8,9−テトラヒドロピラジノ[2,3−f][1,4]オキサゼピン−3−アミン 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6):δ1.12(d,6H),2.85(s,3H),3.49(dt,J=4.52,2.26Hz,2H),4.30(s,2H),4.36(dt,J=4.52,2.26Hz,2H),4.66(quintet,J=6.69Hz,1H),7.85(s,1H),9.53(brs,2H)
ESI−MS(free base):m/z 223(M+H)+.
上記で得られた無色結晶(300mg)をメタノール(約6mL)に溶解し、ろ過した。ろ液を5℃で撹拌しながら、窒素気流下溶媒を蒸発させ、析出した結晶をろ取することにより、標題化合物の結晶(280mg)を得た。
粉末X線結晶回折:2θ(°)=8.10、10.26、12.90、16.28、16.70、19.98、23.02、24.14、24.60、26.04
参考例3
3−[(3R)−3−エチルモルホリン−4−イル]−6,7,8,9−テトラヒドロピラジノ[2,3−f][1,4]オキサゼピン 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6):δ0.84(t,J=4.90Hz,3H),1.46−1.86(m,2H),3.12(td,J=12.72,3.96Hz,1H),3.37−3.56(m,4H),3.75−4.02(m,3H),4.05−4.18(m,1H),4.31(s,2H),4.38(d,J=4.14Hz,2H),7.99(s,1H),9.53(brs,2H)
ESI−MS(free base):m/z 265(M+H)+.
参考例4
N−メチル−N−(1−メチルプロピル)−6,7,8,9−テトラヒドロピラジノ[2,3−f][1,4]オキサゼピン−3−アミン 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6):δ0.76(t,J=7.38Hz,3H),1.09(d,J=6.82Hz,3H),1.53(tq,J=13.68,6.78Hz,2H),2.82(s,3H),3.49(br.s,2H),4.30(brs,2H),4.33−4.41(m,2H),4.41−4.54(m,1H),7.87(s,1H),9.58(br.s,2H).
ESI−MS(free base):m/z 237(M+H)+.
参考例5
N−メチル−N−[(1RまたはS)−1−メチルプロピル]−6,7,8,9−テトラヒドロピラジノ[2,3−f][1,4]オキサゼピン−3−アミン 塩酸塩
N−メチル−N−(1−メチルプロピル)−6,7,8,9−テトラヒドロピラジノ[2,3−f][1,4]オキサゼピン−3−アミン 塩酸塩(0.38g)のテトラヒドロフラン−酢酸エチル(1:1、20mL)溶液に1M水酸化ナトリウム水溶液(8.3mL)を加え、室温で1時間撹拌した。得られた反応混合物を酢酸エチルで抽出した。水層を再度酢酸エチルで抽出した。得られた粗生成物をダイセル化学工業(株)製CHIRALPAKAD JG0001、50mmID×500mmL(溶媒:80%エタノール/ヘキサン)により光学分割し、保持時間12.1分の化合物A(147mg,>99.9%ee)と保持時間15分の化合物B(146mg,99.8%ee)をそれぞれ無色油状物として得た。
(工程2)
上記工程1で得られた化合物A(147mg,>99.9%ee)の酢酸エチル溶液(6mL)に4N塩酸−酢酸エチル溶液(170μL)を加え、1時間撹拌した。反応混合物をろ過し、得られた結晶を再結晶(メタノール−酢酸エチル)により精製し、標題化合物(0.11g,65%)を無色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6):δ0.76(t,J=7.35Hz,3H),1.09(d,J=6.40Hz,3H),1.53(dq,J=13.70,6.99Hz,2H),2.82(s,3H),3.47(dt,J=4.62,2.40Hz,2H),4.28(s,2H),4.37(dt,J=4.33,2.35Hz,2H),4.41−4.54(m,1H),7.86(s,1H),9.73(brs,2H).
ESI−MS(free base):m/z 237(M+H)+.
参考例6
N−メチル−N−[(1RまたはS)−1−メチルプロピル]−6,7,8,9−テトラヒドロピラジノ[2,3−f][1,4]オキサゼピン−3−アミン 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6):δ0.75(t,J=7.35Hz,3H),1.09(d,J=6.78Hz,3H),1.45−1.62(m,2H),2.82(s,3H),3.48(dt,J=4.33,2.35Hz,2H),4.29(s,2H),4.36(dt,J=4.52,2.26Hz,2H),4.41−4.54(m,1H),7.87(s,1H),9.54(brs,2H).
ESI−MS(free base):m/z 237(M+H)+.
実施例1
例えば非特許文献(Higginsら、Neuropsychopharmacology 2012、37、1177-1191)に記載の方法に準じて、ニコチンに対する依存性を形成した、あるいは同弁別能を獲得したラットを用いて、それぞれニコチンの自己投与回数あるいはニコチンと関連づけたレバーを押す回数の低下を指標として代表化合物の効果を測定する。
(1)本願化合物 10mg
(2)乳糖 60mg
(3)コーンスターチ 35mg
(4)ヒドロキシプロピルメチルセルロース 3mg
(5)ステアリン酸マグネシウム 2mg
本願化合物10mg、乳糖60mgおよびコーンスターチ35mgの混合物を、10重量%ヒドロキシプロピルメチルセルロース水溶液0.03mL(ヒドロキシプロピルメチルセルロースとして3mg)を用いて顆粒化した後、40℃で乾燥し、篩過する。得られる顆粒をステアリン酸マグネシウム2mgと混合し、圧縮する。得られる素錠を、蔗糖、二酸化チタン、タルクおよびアラビアゴムの水懸濁液による糖衣でコーティングする。コーティングが施された錠剤をミツロウで艶出してコート錠を得る。
(1)本願化合物 10mg
(2)乳糖 70mg
(3)コーンスターチ 50mg
(4)可溶性デンプン 7mg
(5)ステアリン酸マグネシウム 3mg
本願化合物10mgおよびステアリン酸マグネシウム3mgを可溶性デンプンの水溶液0.07mL(可溶性デンプンとして7mg)で顆粒化した後、乾燥し、乳糖70mgおよびコーンスターチ50mgと混合する。混合物を圧縮して錠剤を得る。
Claims (2)
- 式(I):
[式中、
R1又はR2は、同一又は異なって、水素原子又はC1−6アルキル基を示すか、あるいは、R1及びR2は隣接する窒素原子と一緒になって、C1−6アルキル基で置換されていてもよく、さらに酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選択される1乃至3個のヘテロ原子を含んでいてもよい4乃至8員複素環を形成していてもよい。]で示される化合物またはその塩を含有するニコチン依存症の予防・治療剤。 - R1又はR2が、同一又は異なって、水素原子又はC1−6アルキル基を示すか、あるいは、R1及びR2が隣接する窒素原子と一緒になって、C1−6アルキル基で置換されていてもよいモルホリン環を形成していてもよい、請求項1記載の剤。
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