WO2010117014A1 - トリアジン誘導体 - Google Patents

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WO2010117014A1
WO2010117014A1 PCT/JP2010/056307 JP2010056307W WO2010117014A1 WO 2010117014 A1 WO2010117014 A1 WO 2010117014A1 JP 2010056307 W JP2010056307 W JP 2010056307W WO 2010117014 A1 WO2010117014 A1 WO 2010117014A1
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compound
group
triazin
carboxamide
reaction
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PCT/JP2010/056307
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Inventor
正城 郡
光功 高野
Original Assignee
武田薬品工業株式会社
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    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
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    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
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    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • the present invention relates to a novel triazine derivative having a FAAH inhibitory action.
  • Pain is a disease that can be serious for patients, reduce QOL, and make social life difficult. Pain is classified according to its cause into inflammatory pain, neuropathic pain, nociceptive pain, psychogenic pain and the like. Inflammatory pain is pain caused by inflammation caused by noxious mechanical stimulation, thermal stimulation, chemical stimulation, etc. applied from outside the living body. It is known that inflammatory cytokines and cyclooxygenase play an important role not only in the local area of inflammation but also in the spinal cord for the expression of inflammatory pain. Neuropathic pain is pathological pain due to abnormal function of the peripheral or central nervous system itself. Nociceptive pain is pain caused by the addition of a noxious stimulus that injures normal tissue or has the risk of it, and is divided into somatic pain and visceral pain.
  • cyclooxygenase (COX) inhibitors such as indomethacin, cyclooxygenase II (COX-II) inhibitors such as celecoxib, central analgesics such as tramadol, and antipyretic analgesics such as acetaminophen are used. It has been. However, when a cyclooxygenase inhibitor is used for a long time, gastrointestinal disorders may occur as a side effect, which is problematic. In addition, cyclooxygenase II inhibitors have also been reported to cause gastric ulcers, and recently, cardiovascular side effects such as myocardial infarction and cerebral infarction have become a problem.
  • opioid analgesics such as morphine
  • anticonvulsants such as gabapentin and pregabalin are used.
  • opioid analgesics such as morphine
  • anticonvulsants such as gabapentin and pregabalin
  • a cannabinoid receptor has been identified since around 1990 as a receptor for ⁇ 9-tetrahydrocannabinol ( ⁇ 9-THC), which is an active ingredient of cannabis.
  • the CB1 receptor see Non-Patent Document 1
  • its splice variant CB1a see Non-Patent Document 2
  • the CB2 receptor see Non-Patent Document 3
  • N-arachidonoylethanolamine was discovered from pig brain as an endogenous ligand of the CB1 receptor (see Non-Patent Document 4).
  • Anandamide belongs to N-acylated ethanolamine as well as N-palmitoylethanolamine and N-oleoylethanolamine.
  • Fatty acid amides containing these N-acylated ethanolamines have physiological functions such as pain (see Non-Patent Documents 5 and 6), adjustment of feeding (see Non-Patent Document 7), and promotion of sleep (see Non-Patent Document 8). It has been shown that it exerts its action.
  • the biosynthesis or degradation pathway of fatty acid amides has been investigated since about 1980.
  • transacylase produces N-acylphosphatidylethanolamine anandamide in a calcium-dependent manner (see Non-Patent Document 9), and then fatty acid amide is released by phospholipase D (see Non-Patent Document 10).
  • the presence of enzyme activity that hydrolyzes fatty acid amides to the corresponding fatty acids and eliminates their physiological activity has been suggested, but the substance was not clear until the late 1990s.
  • An active component that hydrolyzes oleamide was purified from rats, and cDNA was cloned (see Non-Patent Document 11).
  • the enzyme produced by gene recombination hydrolyzes various fatty acid amides including oleamide and anandamide, and is named as fatty acid amide hydrolase (hereinafter abbreviated as “FAAH” in this specification). It was. Enzymes that biosynthesize fatty acid amides have not been fully elucidated. However, that fatty acid amides are produced from nerve cells in a calcium-dependent manner, that is, in a nerve activity-dependent manner (see Non-Patent Document 12), is extremely significant in therapeutic drug development. FAAH knockout mice have been created, FAAH inhibitors have been discovered, and the physiological significance of FAAH inhibition is being elucidated.
  • FAAH knockout mice the content of fatty acid amide in the brain including anandamide is increased 10 to 15 times, but the exercise capacity, body weight, and body temperature are normal. However, a decrease in pain responsiveness was observed, and this correlated with the brain fatty acid amide content (see Non-Patent Document 13).
  • Examples of FAAH inhibitors include amide compounds (see Patent Literatures 1 to 3), trifluoromethyl ketone derivatives (see Non-Patent Literature 14), ⁇ -ketoheterocyclic derivatives (see Non-Patent Literature 15), sulfonyl fluorolide derivatives (non-Patent Literature 15).
  • Known is a fluorophosphonate derivative see non-patent document 17), an allyl carbamate derivative (see non-patent document 18), or the like.
  • FAAH and anandamide are involved in various diseases.
  • FAAH inhibitors have brain / nerve cell protective effects and are useful as therapeutic agents for cerebrovascular disorders.
  • FAAH there is much FAAH in the brain of an Alzheimer patient (refer nonpatent literature 19). It has been clarified by a test using rats that anti-Parkinson action is exhibited by increasing anandamide (see Non-Patent Document 20). It has been reported that FAAH decreases in miscarried women (see Non-Patent Document 21). Anandamide has been reported to suppress the growth of rectal cancer (see Non-Patent Document 22). FAAH knockout mice have been reported to be less susceptible to colitis and colitis (see Non-Patent Document 23).
  • FAAH inhibitors exhibit an anxiolytic action (see Non-Patent Document 24).
  • FAAH has been reported to be a hydrolase of oleylethanolamide, a satiety factor present in the small intestine (see Non-Patent Document 25).
  • FAAH is a stearoylethanolamide hydrolase, and it has been reported that when stearoylethanolamide is administered to mice, feeding is suppressed (see Non-Patent Document 26).
  • anandamide is an agonist of the nociceptor vanilloid receptor
  • the FAAH inhibitor acts like a vanilloid receptor agonist (eg, frequent urinary urinary incontinence preventive treatment interstitial cystitis) Is also expected (see Patent Document 4).
  • a FAAH inhibitor exhibits an antihypertensive action (Non-patent Document 27). It has also been reported that FAAH inhibitors suppress pruritus (Non-patent Document 28).
  • FAAH is also an enzyme that hydrolyzes oleamide, an endogenous sleep substance, and therefore FAAH inhibitors induce sleep by suppressing the degradation of oleamide (Patent Document 5).
  • An object of the present invention is to provide a safe and excellent pain prevention / treatment agent.
  • the present inventors have found that a compound represented by the following formula (I) or a salt thereof (hereinafter sometimes referred to as compound (I)) has FAAH inhibitory activity. As a result, they have found that they have excellent analgesic action in various pain models, and have completed the present invention. That is, the present invention [1] Formula (I) [Where: Ar 1 represents an optionally substituted aromatic heterocyclic group; Ar 2 represents a phenyl group which may be substituted with one or more halogen atoms.
  • Ar 1 represents an optionally substituted pyridyl group, an optionally substituted pyridazinyl group, or an optionally substituted isoxazolyl group
  • Ar 1 is, C 1-6 alkyl pyridyl group which may be substituted with a group, C 1-6 alkyl optionally pyridazinyl group optionally substituted with a group, or a C 1-6 optionally substituted by an alkyl group
  • Ar 2 represents a phenyl group which may be substituted with 1 or 2 halogen atoms
  • Ar 1 represents an isoxazolyl group, a pyridyl group, or a pyridazinyl group substituted with 1 or 2 C 1-6 alkyl groups
  • Ar 2 represents an isoxazolyl group, a pyridyl group, or a pyridazinyl group substituted with 1 or 2 C 1-6 alkyl groups
  • the compound represented by the formula (I) of the present invention or a salt thereof (hereinafter sometimes simply referred to as “compound (I)”) has excellent FAAH inhibitory activity, and is safe and excellent in pain, It is useful as a preventive / therapeutic agent for depression or anxiety.
  • halogen (atom) include fluorine (atom), chlorine (atom), bromine (atom), and iodine (atom).
  • C 1-6 alkyl group include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl and the like.
  • Ar 1 represents an optionally substituted aromatic heterocyclic ring.
  • the “aromatic heterocycle” represented by Ar 1 is, for example, one or two selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom, a 5 to 14 member containing 1 to 4 heteroatoms, A 5- to 10-membered, more preferably 5- or 6-membered aromatic heterocycle is preferable.
  • thienyl eg, 2-thienyl, 3-thienyl
  • furyl eg, 2-furyl, 3-furyl
  • pyridyl eg, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl
  • Thiazolyl eg, 2-thiazolyl, 4-thiazolyl, 5-thiazolyl
  • oxazolyl eg, 2-oxazolyl, 4-oxazolyl, 5-oxazolyl
  • pyrazinyl pyrimidinyl (eg, 2-pyrimidinyl, 4-pyrimidinyl)
  • pyrrolyl Eg, 1-pyrrolyl, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl
  • imidazolyl eg, 1-imidazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl
  • pyrazolyl eg, 1-pyrazolyl, 3-pyrazolyl, 4-pyrazolyl
  • Pyridazinyl
  • the aromatic heterocycle may have 1 to 5, preferably 1 or 2, substituents at substitutable positions.
  • An unsubstituted aromatic heterocyclic ring is also preferable.
  • substituents include a halogen atom (for example, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), a lower alkyl group (for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, etc.) which may be halogenated, hydroxylated, or oxoated.
  • C 1-6 alkyl groups such as butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, etc .; halogenated such as fluoromethyl, chloromethyl, difluoromethyl, dichloromethyl, trifluoromethyl, trichloromethyl, etc.
  • C 1-6 alkyl group also a C 1-6 alkyl group; hydroxymethyl, hydroxylated which may be C 1-6 alkyl groups such as hydroxyethyl, 2-oxopropyl, 2-oxobutyl may be oxo of such groups C 1 -6 alkyl group), cycloalkyl group (for example, cyclopropyl Le, cyclobutyl, cyclopentyl, and the like C 3-6 cycloalkyl groups such as cyclohexyl), a lower alkynyl group (e.g., ethynyl, 1-propynyl, etc.
  • a lower alkynyl group e.g., ethynyl, 1-propynyl, etc.
  • C 2-6 alkynyl group propargyl, etc. lower alkenyl groups (e.g., vinyl C 2-6 alkenyl groups such as allyl, isopropenyl, butenyl, isobutenyl, etc.), aralkyl groups (eg, C 7-11 aralkyl groups such as benzyl, ⁇ -methylbenzyl, phenethyl, etc.), aryl groups (eg, phenyl, C 6-10 aryl group such as naphthyl, etc., preferably phenyl group), aryloxy group (eg C 6-10 aryloxy group etc.), lower alkanoyl group (eg formyl; acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl etc.) the C 1-6 alkyl - carbonyl group), Ariruka Boniru (e.g., benzoyl group, C 6-10 aryl such as naphthoyl -
  • Ar 2 represents a phenyl group which may be substituted with one or more halogen atoms.
  • the phenyl group may have 1 to 5, preferably 1 or 2, halogen atoms, preferably fluorine atoms.
  • An unsubstituted phenyl group is also preferred.
  • Ar 1 represents an optionally substituted pyridyl group, an optionally substituted pyridazinyl group, or an optionally substituted isoxazolyl group;
  • Ar 2 represents a phenyl group which may be substituted with one or more halogen atoms is preferred, Ar 1 is, C 1-6 alkyl pyridyl group which may be substituted with a group, C 1-6 alkyl optionally pyridazinyl group optionally substituted with a group, or a C 1-6 optionally substituted by an alkyl group
  • a compound in which Ar 2 represents a phenyl group which may be substituted with 1 or 2 halogen atoms is more preferable.
  • Ar 1 represents an isoxazolyl group, a pyridyl group, or a pyridazinyl group substituted with 1 or 2 C 1-6 alkyl groups; More preferably, Ar 2 represents a phenyl group which may be substituted with 1 or 2 halogen atoms, Ar 1 represents a pyridyl group or a pyridazinyl group, A compound in which Ar 2 represents a phenyl group which may be substituted with 1 or 2 halogen atoms is particularly preferable.
  • Preferred compounds represented by formula (I) include: 4- [4- (2,3-difluorophenyl) -1,3,5-triazin-2-yl] -N- (3,4-dimethylisoxazol-5-yl) piperazine-1-carboxamide; 4- [4- (2,3-difluorophenyl) -1,3,5-triazin-2-yl] -N-pyridin-3-ylpiperazin-1-carboxamide; 4- [4- (2,3-difluorophenyl) -1,3,5-triazin-2-yl] -N-pyridazin-3-ylpiperazine-1-carboxamide; N- (3,4-dimethylisoxazol-5-yl) -4- (4-phenyl-1,3,5-triazin-2-yl) piperazine-1-carboxamide; 4- (4-Phenyl-1,3,5-triazin-2-yl) -N-pyridin-3-
  • More preferred compounds of the formula (I) are: 4- [4- (2,3-difluorophenyl) -1,3,5-triazin-2-yl] -N-pyridin-3-ylpiperazin-1-carboxamide; 4- [4- (2,3-difluorophenyl) -1,3,5-triazin-2-yl] -N-pyridazin-3-ylpiperazine-1-carboxamide; 4- (4-Phenyl-1,3,5-triazin-2-yl) -N-pyridazin-3-ylpiperazine-1-carboxamide; 4- [4- (3-fluorophenyl) -1,3,5-triazin-2-yl] -N-pyridazin-3-ylpiperazin-1-carboxamide; 4- [4- (4-fluorophenyl) -1,3,5-triazin-2-yl] -N-pyridazin-3-ylpiperazin-1-carboxamide
  • the salt of the compound represented by the formula (I) is preferably a pharmacologically acceptable salt, for example, a salt with an inorganic base, a salt with an organic base, a salt with an inorganic acid, a salt with an organic acid, Examples include salts with basic or acidic amino acids.
  • the salt with an inorganic base include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt; aluminum salt and ammonium salt.
  • the salt with an organic base include trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, tromethamine [tris (hydroxymethyl) methylamine], tert-butylamine, cyclohexylamine, benzylamine, And salts with dicyclohexylamine, N, N-dibenzylethylenediamine and the like.
  • salt with inorganic acid examples include salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid and the like.
  • salts with organic acids include formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, phthalic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, malic acid, methanesulfonic acid, and benzenesulfonic acid And salts with p-toluenesulfonic acid and the like.
  • Particularly preferred is a salt with trifluoroacetic acid.
  • Preferable examples of the salt with basic amino acid include salts with arginine, lysine, ornithine and the like.
  • Preferable examples of the salt with acidic amino acid include salts with aspartic acid, glutamic acid and the like.
  • a prodrug of compound (I) is a compound that is converted to compound (I) by a reaction with an enzyme, gastric acid, or the like under physiological conditions in vivo, that is, compound (I) that is enzymatically oxidized, reduced, hydrolyzed, etc.
  • Compound (I) prodrugs include compounds in which the amino group of compound (I) is acylated, alkylated or phosphorylated (eg, the amino group of compound (I) is eicosanoylated, alanylated, pentylaminocarbonylated) , (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methoxycarbonylation, tetrahydrofuranylation, tetrahydropyranylation, pyrrolidylmethylation, pivaloyloxymethylation or tert-butylation Compound); a compound wherein the hydroxy group of compound (I) is acylated, alkylated, phosphorylated or borated (eg, hydroxy group of compound (I) is acetylated, palmitoylated, propanoylated, pivaloylated, succinyl , Fumarylation, alanylation, dimethylaminomethylcarbonylation or
  • prodrugs of Compound (I) can be obtained under the physiological conditions as described in Hirokawa Shoten 1990, “Development of Pharmaceuticals”, Volume 7, Molecular Design, pages 163 to 198. It may change to.
  • Compound (I) of the present invention can be synthesized, for example, by the following scheme: [Wherein L 1 and L 2 represent halides such as chloride, bromide, iodide, and leaving groups such as alkylsulfonyloxy groups such as methanesulfonyloxy group and trifluoromethanesulfonyloxy group, and R represents hydrogen or methyl group X represents a halide such as chloride, bromide or iodide, and the other symbols are as defined above. ] It can manufacture by the manufacturing method 1 represented by this, or the method according to this.
  • compound (IV) is first produced by subjecting compound (II) and compound (III) to a substitution reaction.
  • the substitution reaction is performed according to a conventional method in the presence of a base with a solvent that does not affect the reaction.
  • a base potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydride, potassium hydride or the like may be used.
  • the amount of the base and compound (III) to be used is preferably about 1 to about 5 molar equivalents relative to compound (II), respectively.
  • Examples of the solvent that does not influence the reaction include ethers such as tetrahydrofuran; nitriles such as acetonitrile and propiononitrile; halogenated hydrocarbons such as chloroform; aromatic hydrocarbons such as toluene; N, N-dimethyl.
  • Examples include amides such as formamide; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide.
  • These solvents may be used by mixing two or more kinds at an appropriate ratio. The amount of these solvents used is, for example, 1 to 100 times the volume of the compound (II).
  • the reaction temperature is usually about ⁇ 50 ° C. to about 250 ° C., preferably 0 ° C. to 120 ° C.
  • the reaction time is usually about 0.5 to about 36 hours.
  • the compound (IV) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means such as concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography, and the like. In addition, compound (IV) may be used for the next reaction without isolation.
  • compound (IV) is subjected to a coupling reaction, such as a Suzuki coupling reaction with a boronic acid derivative or a boronic ester derivative, or a Kumada cross-coupling reaction with a Grignard reagent to produce compound (V).
  • a coupling reaction such as a Suzuki coupling reaction with a boronic acid derivative or a boronic ester derivative, or a Kumada cross-coupling reaction with a Grignard reagent to produce compound (V).
  • the Suzuki coupling reaction of compound (IV) is performed in the presence of a base and a catalyst in a solvent that does not affect the reaction.
  • the amount of the boronic acid derivative or boronic acid ester derivative to be used is about 0.5 to about 10 mol, preferably about 0.9 to about 3 mol, per 1 mol of compound (IV).
  • bases include basic salts such as sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium hydrogen carbonate, tripotassium phosphate, aromatic amines such as pyridine and lutidine, triethylamine, tripropylamine, tributylamine, cyclohexyldimethylamine, Tertiary amines such as 4-dimethylaminopyridine, N, N-dimethylaniline, N-methylpiperidine, N-methylpyrrolidine, N-methylmorpholine, sodium methoxide, sodium ethoxide, sodium tert-butoxide, potassium Metal alkoxides such as tributoxide are used.
  • the amount of the base to be used is about 0.5 to about 10 mol, preferably about 1 to about 5 mol equivalent, relative to compound (IV), respectively.
  • Catalysts used in this reaction include palladium acetate, palladium chloride, tetrakis (triphenylphosphine) palladium, bis (dibenzylideneacetone) palladium, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium, [1,1′-bis (diphenyl).
  • Palladium catalysts such as phosphino) ferrocene] dichloropalladium (II) dichloromethane adduct, and the like can also be mentioned.
  • phosphine is preferable, and trialkylphosphine (for example, tributylphosphine, tricyclohexylphosphine and the like), triarylphosphine (for example, triphenylphosphine and the like), trialkoxyphosphine and the like can be mentioned.
  • the amount of the palladium catalyst to be used is generally about 0.001 to about 5 mol, preferably about 0.01 to about 0.5 mol, relative to compound (IV).
  • the amount of “phosphine” to be used is generally about 0.001 to about 10 mol, preferably about 0.01 to about 1 mol, relative to compound (IV).
  • solvents such as tetrahydrofuran and 1,2-dimethoxyethane
  • alcohols such as methanol, ethanol and propanol
  • halogenated hydrocarbons such as chloroform
  • aromatics such as benzene and toluene.
  • These solvents may be used by mixing two or more kinds at an appropriate ratio. The amount of these solvents to be used is, for example, 1 to 100 times the volume of the compound (IV).
  • the reaction temperature is usually about ⁇ 50 ° C. to about 250 ° C., preferably 0 ° C. to 120 ° C.
  • the reaction time is usually about 0.5 to about 36 hours. In this reaction, the reaction time can be shortened by using a microwave reaction apparatus or the like.
  • the Kumada cross-coupling reaction of the compound (IV) with the Grignard reagent is performed in the presence of a catalyst in a solvent that does not affect the reaction.
  • the amount of the Grignard reagent to be used is about 0.5 to about 10 mol, preferably about 0.9 to about 3 mol, per 1 mol of compound (IV).
  • Catalysts used in this reaction include nickel catalysts such as 1,3-bis (diphenylphosphino) propanenickel (II) chloride, nickel (II) acetylacetonate, palladium acetate, palladium chloride, tetrakis (triphenylphosphine)
  • nickel catalysts such as 1,3-bis (diphenylphosphino) propanenickel (II) chloride, nickel (II) acetylacetonate, palladium acetate, palladium chloride, tetrakis (triphenylphosphine)
  • palladium catalysts such as palladium, bis (dibenzylideneacetone) palladium, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium, [1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene] dichloropalladium (II) dichloromethane adduct, and the like.
  • the amount of the catalyst to be used is generally about 0.001 to about 5 mol, preferably about 0.01 to about 0.5 mol, relative to compound (IV).
  • the solvent that does not affect the reaction include hydrocarbons such as hexane and pentane, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran and 1,2-dimethoxyethane, and aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene. Can be mentioned. These solvents may be used by mixing two or more kinds at an appropriate ratio. The amount of these solvents to be used is, for example, 1 to 100 times the volume of the compound (IV).
  • the reaction temperature is generally about ⁇ 50 ° C. to about 250 ° C., preferably ⁇ 10 ° C. to 120 ° C.
  • the reaction time is usually about 0.5 to about 36 hours. In this reaction, the reaction time can be shortened by using a microwave reaction apparatus or the like.
  • the compound (IV) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means such as concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography, and the like.
  • compound (IV) may be used for the next reaction without isolation.
  • the tert-butoxycarbonyl group of compound (IV) is removed to produce compound (VI).
  • This reaction is carried out by reacting an acid according to a conventional method in a solvent that does not adversely influence the reaction.
  • the acid include hydrogen chloride, hydrogen bromide, sulfuric acid, trifluoroacetic acid, trifluoromethanesulfonic acid and the like.
  • the amount of the acid used is preferably about 1 to about 100 molar equivalents relative to compound (V), respectively.
  • solvents that do not affect the reaction include hydrocarbons such as hexane and cyclohexane, alcohols such as methanol, ethanol, and propanol, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, and 1,2-dimethoxyethane, and acetic acid.
  • Esters such as ethyl and methyl acetate, halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane; aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene; amides such as N, N-dimethylformamide; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide Can be mentioned.
  • the amount of these solvents used is, for example, 1 to 100 times the volume of the compound (V).
  • the reaction temperature is usually about ⁇ 50 ° C. to about 250 ° C., preferably 0 ° C. to 120 ° C.
  • the reaction time is usually about 0.5 to about 24 hours.
  • the compound (VI) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography, etc. In addition, compound (VI) may be used for the next reaction without isolation.
  • compound (VI) is uread to produce compound (I). Ureaization is performed on the compound (VI) with respect to the isocyanate (VII), 2,2,2-trichloroethoxycarbamate (VIII), bis (2,2,2-trichloroethoxycarbamate) (IX), or , Aryl ester (X) can be reacted.
  • the production of compound (I) by the reaction of compound (VI) and isocyanate (VII) is carried out in the presence of a base and isocyanate (VII) with a solvent that does not affect the reaction.
  • a base include triethylamine, tributylamine, diisopropylethylamine, potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydride, potassium hydride and the like.
  • the amount of base and isocyanate (VII) to be used is preferably about 1 to about 5 molar equivalents relative to compound (VI), respectively.
  • Examples of the solvent that does not affect the reaction include ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, and 1,2-dimethoxyethane, halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane, and aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene. Amides such as N, N-dimethylformamide, and sulfoxides such as dimethyl sulfoxide. Two or more of these solvents may be mixed and used at an appropriate ratio. The amount of these solvents to be used is, for example, 1 to 100 times the volume of the compound (VI).
  • the reaction temperature is usually about ⁇ 50 ° C. to about 250 ° C., preferably 0 ° C.
  • the reaction time is usually about 0.5 to about 24 hours.
  • the compound (I) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means such as concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography, and the like.
  • a base in a solvent that does not affect the reaction.
  • the base include pyridine, triethylamine, diisopropylethylamine, potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydride, potassium hydride and the like.
  • the amount of base, 2,2,2-trichloroethoxycarbamate (VIII), bis (2,2,2-trichloroethoxycarbamate) (IX), and arylcarbamate (X) used is preferably relative to compound (VI).
  • solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane and 1,2-dimethoxyethane, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and chloroform, and esters such as ethyl acetate and methyl acetate.
  • ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane and 1,2-dimethoxyethane
  • halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and chloroform
  • esters such as ethyl acetate and methyl acetate.
  • Ketones such as acetone and methyl ethyl ketone
  • aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene
  • amides such as N, N-dimethylformamide
  • sulfoxides such as dimethyl sulfoxide. Two or more of these solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
  • the amount of these solvents to be used is, for example, 1 to 100 times the volume of the compound (V).
  • the reaction temperature is usually about ⁇ 50 ° C. to 200 ° C., preferably 0 ° C. to 120 ° C.
  • the reaction time is usually about 0.5 to about 36 hours.
  • the compound (I) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means such as concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography, etc.
  • Compound (V) shown in Production Method 1 is [Wherein the symbols are as defined above. ] It can manufacture also by the manufacturing method 2 represented by this, or the method according to this. According to production method 2, first, compound (II) and a boronic acid derivative, a boronic acid ester derivative, or a Grignard reagent are subjected to a coupling reaction to produce compound (XI). Compound (XI) can be synthesized by a method similar to the production of compound (V) shown in Production Method 1. Compound (XI) thus obtained can be isolated and purified by a known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography, etc.
  • a known separation and purification means for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography, etc.
  • compound (XI) may be used for the next reaction without isolation.
  • the compound (XI) and the compound (III) are used for a substitution reaction to produce the compound (V).
  • Compound (V) can be synthesized by a method similar to the production of compound (IV) shown in production method 1.
  • the compound (V) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means such as concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography, etc.
  • compound (V) may be used for the next reaction without isolation.
  • compound (I) has an isomer such as an optical isomer, a stereoisomer, a positional isomer, a rotational isomer, etc.
  • any one of the isomers and a mixture are encompassed in compound (I).
  • compound (I) has an optical isomer
  • the optical isomer resolved from the racemate is also encompassed in compound (I).
  • Each of these isomers can be obtained as a single isomer by synthetic methods and separation methods known per se (concentration, solvent extraction, column chromatography, recrystallization, etc.).
  • Compound (I) may be a crystal, and it is included in compound (I) regardless of whether the crystal form is a single crystal form or a mixture of crystal forms.
  • Crystals can be produced by crystallization by applying a crystallization method known per se.
  • Compound (I) may be a pharmaceutically acceptable cocrystal or cocrystal salt.
  • co-crystals or co-crystal salts are two or more unique at room temperature, each having different physical properties (eg structure, melting point, heat of fusion, hygroscopicity, solubility and stability). It means a crystalline substance composed of a simple solid.
  • the cocrystal or cocrystal salt can be produced according to a cocrystallization method known per se.
  • Compound (I) may be a solvate (such as a hydrate) or a non-solvate, and both are encompassed in compound (I).
  • Compounds labeled with isotopes eg, 2 H (D), 3 H, 14 C, 35 S, 125 I, etc. are also encompassed in compound (I).
  • Compound (I) or a prodrug thereof (hereinafter sometimes collectively referred to as the compound of the present invention) is a mammal (eg, human, monkey, cow, horse, pig, mouse, rat, hamster, rabbit, cat). , Dogs, sheep, goats, and the like), it is useful as a preventive or therapeutic agent for a pathological condition or disease involving FAAH.
  • a mammal eg, human, monkey, cow, horse, pig, mouse, rat, hamster, rabbit, cat.
  • Dogs, sheep, goats, and the like it is useful as a preventive or therapeutic agent for a pathological condition or disease involving FAAH.
  • the compound of the present invention prevents pain, for example, inflammatory pain associated with osteoarthritis and rheumatoid arthritis, and pain associated with diabetic painful neuropathy, postherpetic pain, trigeminal neuralgia and other neuropathic pain. Or it is useful as a therapeutic agent.
  • cerebrovascular disorders caused by brain / nerve cell disorders brain / nerve cell protective effects upon head injury or spinal cord injury, cardiac arrest Brain damage during post-resuscitation, brain function decline before and after brain surgery, hypoxia, hypoglycemia, brain or spinal cord trauma, drug poisoning, gas poisoning, diabetes, administration of antitumor agents, alcohol damage, etc.
  • Huntington's disease Huntington's disease, prion disease, amyotrophic lateral sclerosis, spinocerebellar degeneration, eating disorder, obesity, frequent urination, urinary incontinence, rheumatism, osteoarthritis, interstitial cystitis, Crohn's disease, colitis , Colitis, colon cancer, colon cancer, contraception, AIDS, or pruritus.
  • the compound of the present invention further comprises nausea, nausea or vomiting caused by an anticancer agent; anorexia or anorexia of cachexia in cancer or infectious diseases (eg, AIDS, etc.); , Tremor, nystagmus or nocturnal urine; chronic pain; Huntington's chorea; Tourette syndrome; levotoba-induced movement disorder; motor dysfunction; asthma; glaucoma; allergy; Depression; anxiety; psychiatric disease; Crohn's disease; Alzheimer's disease; interstitial cystitis; AIDS; colitis; colitis; colon cancer; rectal cancer; hypertriglyceridemia; And also useful as a preventive or therapeutic agent or contraceptive for Parkinson's disease.
  • an anticancer agent exia or anorexia of cachexia in cancer or infectious diseases (eg, AIDS, etc.)
  • Tremor, nystagmus or nocturnal urine chronic pain
  • Huntington's chorea Tourette syndrome
  • levotoba-induced movement disorder motor dysfunction
  • the compounds of the present invention are useful for sleep disorders such as endogenous sleep disorders (eg, psychophysiological insomnia), extrinsic sleep disorders, and circadian rhythm disorders (eg, time zone change syndrome (time difference blur)), Sleep abnormalities such as shift work sleep disorder, irregular sleep awakening pattern, sleep phase withdrawal syndrome, sleep phase advance syndrome, non-24 hour sleep awakening); sleep-related complications; It is useful as a preventive or therapeutic agent for sleep disorders associated with diseases, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, cerebrovascular dementia, schizophrenia, depression, anxiety). The compound of the present invention is particularly useful as a preventive or therapeutic agent for pain, depression or anxiety.
  • endogenous sleep disorders eg, psychophysiological insomnia
  • extrinsic sleep disorders e.g, and circadian rhythm disorders (eg, time zone change syndrome (time difference blur)
  • Sleep abnormalities such as shift work sleep disorder, irregular sleep awakening pattern, sleep phase withdrawal syndrome, sleep phase advance syndrome, non-24 hour sleep awakening
  • sleep-related complications It is useful as a preventive or therapeutic agent for sleep disorders associated with
  • the compounds of the present invention are further useful in methods for the present invention, methods for prevention, treatment, modulation, amelioration or reduction of the risks of diseases, disorders and conditions described herein.
  • the compound of the present invention has low toxicity (eg, acute toxicity, chronic toxicity, genotoxicity, reproductive toxicity, cardiotoxicity, drug interaction, carcinogenicity) and is mixed as it is or with a pharmacologically acceptable carrier.
  • toxicity eg, acute toxicity, chronic toxicity, genotoxicity, reproductive toxicity, cardiotoxicity, drug interaction, carcinogenicity
  • the above-mentioned pathological condition can be applied to mammals (eg, humans, monkeys, cows, horses, pigs, mice, rats, hamsters, rabbits, cats, dogs, sheep, goats, etc.). Alternatively, it can be safely administered orally or parenterally as a prophylactic or therapeutic agent for diseases.
  • the medicament containing the compound of the present invention can be used alone or mixed with a pharmacologically acceptable carrier according to a method known per se as a method for producing a pharmaceutical preparation (eg, a method described in the Japanese Pharmacopoeia).
  • tablets including sugar-coated tablets, film-coated tablets, sublingual tablets, orally disintegrating tablets, buccal tablets, etc.
  • pills powders, granules, capsules (including soft capsules and microcapsules), troches Agent, syrup, solution, emulsion, suspension, controlled release formulation (eg, immediate release formulation, sustained release formulation, sustained release microcapsule), aerosol, film agent (eg, orally disintegrating film, Oral mucosa adhesive film), injection (eg, subcutaneous injection, intravenous injection, intramuscular injection, intraperitoneal injection), drip, transdermal preparation, ointment, lotion, patch, sitting Suppositories (eg, rectal suppositories, Suppositories), pellets, nasal preparations,
  • the medicament containing the compound of the present invention can be administered orally or parenterally (eg, intravenous, intramuscular, subcutaneous, intraorgan, intranasal, intradermal, ophthalmic, intracerebral, intrarectal, intravaginal, intraperitoneal) , Intratumoral, proximal to the tumor, etc. and direct administration to the lesion).
  • parenterally eg, intravenous, intramuscular, subcutaneous, intraorgan, intranasal, intradermal, ophthalmic, intracerebral, intrarectal, intravaginal, intraperitoneal
  • Intratumoral proximal to the tumor, etc. and direct administration to the lesion.
  • the dosage of the compound of the present invention in the pharmaceutical composition of the present invention may vary, it is necessary that the amount of the compound of the present invention is such that an appropriate dosage form is obtained.
  • the compounds of the present invention can be administered to patients (animals and humans) in need of treatment at dosages that provide optimal pharmaceutical eff
  • the selected dose depends on the desired therapeutic effect, the route of administration and the duration of treatment. Dosages will vary from patient to patient depending on the nature and severity of the disease, the patient's weight, the special diet performed later by the patient, the medications performed simultaneously, and other factors recognized by those skilled in the art. Generally, daily dose levels between 0.0001 mg / kg body weight and 10 mg / kg body weight are administered to patients, such as humans and the elderly, in order to obtain an effective inhibitory effect of FAAH. The range of doses that can be administered in a single dose or multiple doses is generally about 0.5 mg to 1.0 g per patient per day.
  • the dosage range is about 0.5 mg to 500 mg per patient per day, more preferably about 0.5 mg to 200 mg per patient per day, even more preferably about 5 mg to 50 mg per patient per day.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is a solid preparation such as a tablet, pill, powder, granule, capsule or troche
  • the solid preparation contains the compound of the present invention as an active ingredient, preferably about 0.5 mg, for example.
  • To 500 mg more preferably about 1 mg to 250 mg.
  • the pharmaceutical composition of the present invention preferably contains about 1 mg, 5 mg, 10 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg or 250 mg of the compound of the present invention as an active ingredient.
  • the pharmaceutical composition preferably contains 1.0 to 1000 mg of the compound of the present invention as the active ingredient, particularly as a compound of the present invention as an active ingredient for symptomatic adjustment of the dose to the patient to be treated.
  • the compounds may be administered on a regimen of 1 to 4 times per day, preferably once or twice per day.
  • the pharmaceutical composition can be produced by a method commonly used in the field of pharmaceutical technology, for example, a method described in the Japanese Pharmacopoeia.
  • the content of the compound of the present invention in the pharmaceutical composition varies depending on the dosage form, the dose of the compound of the present invention, etc., but is, for example, about 0.1 to 100% by weight.
  • the pharmacologically acceptable carrier various organic or inorganic carrier substances commonly used as pharmaceutical materials are used, and excipients, lubricants, binders, disintegrants in solid formulations; liquid formulations It is blended as a solvent, a solubilizing agent, a suspending agent, a tonicity agent, a buffering agent, a soothing agent and the like. If necessary, preparation additives such as preservatives, antioxidants, colorants, sweeteners and the like can also be used.
  • excipient examples include lactose, sucrose, D-mannitol, D-sorbitol, starch, pregelatinized starch, dextrin, crystalline cellulose, low-substituted hydroxypropylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, gum arabic, pullulan, light Anhydrous silicic acid, synthetic aluminum silicate, magnesium magnesium metasilicate, etc. are mentioned.
  • Preferable examples of the lubricant include magnesium stearate, calcium stearate, talc, colloidal silica and the like.
  • Preferred examples of the binder include pregelatinized starch, sucrose, gelatin, gum arabic, methylcellulose, carboxymethylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, crystalline cellulose, sucrose, D-mannitol, trehalose, dextrin, pullulan, hydroxypropylcellulose, hydroxy Examples thereof include propylmethylcellulose and polyvinylpyrrolidone.
  • disintegrant examples include lactose, sucrose, starch, carboxymethyl cellulose, carboxymethyl cellulose calcium, croscarmellose sodium, carboxymethyl starch sodium, light anhydrous silicic acid, low substituted hydroxypropyl cellulose and the like.
  • the solvent include water for injection, physiological saline, Ringer's solution, alcohol, propylene glycol, polyethylene glycol, sesame oil, corn oil, olive oil, cottonseed oil and the like.
  • solubilizers include polyethylene glycol, propylene glycol, D-mannitol, trehalose, benzyl benzoate, ethanol, trisaminomethane, cholesterol, triethanolamine, sodium carbonate, sodium citrate, sodium salicylate, sodium acetate. Etc.
  • suspending agent examples include surfactants such as stearyltriethanolamine, sodium lauryl sulfate, laurylaminopropionic acid, lecithin, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, glyceryl monostearate; for example, polyvinyl alcohol, Examples include hydrophilic polymers such as polyvinylpyrrolidone, sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose; polysorbates, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, and the like.
  • surfactants such as stearyltriethanolamine, sodium lauryl sulfate, laurylaminopropionic acid, lecithin, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, glyceryl monostearate
  • polyvinyl alcohol examples include hydrophilic polymers such as polyvinylpyrrolidone, sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxymethylcellulose,
  • Preferable examples of the isotonizing agent include sodium chloride, glycerin, D-mannitol, D-sorbitol, glucose and the like.
  • Preferable examples of the buffer include buffer solutions such as phosphate, acetate, carbonate, citrate and the like.
  • Preferable examples of the soothing agent include benzyl alcohol.
  • Preferable examples of the preservative include p-hydroxybenzoates, chlorobutanol, benzyl alcohol, phenethyl alcohol, dehydroacetic acid, sorbic acid and the like.
  • Preferable examples of the antioxidant include sulfite and ascorbate.
  • Suitable examples of the colorant include water-soluble edible tar dyes (eg, edible dyes such as edible red Nos. 2 and 3, edible yellow Nos. 4 and 5, edible blue Nos. 1 and 2), water-insoluble lake dyes (Eg, the aluminum salt of the water-soluble edible tar dye), natural dyes (eg, ⁇ -carotene, chlorophyll, bengara) and the like.
  • Preferable examples of the sweetening agent include saccharin sodium, dipotassium glycyrrhizinate, aspartame, stevia and the like.
  • the compounds of the present invention are used in combination with one or more other drugs in the treatment, prevention, amelioration or reduction of the risk of a disease or condition for which the compounds of the present invention or other drugs may have utility
  • the drug combinations can then be safer or more effective than each other drug alone.
  • Such other drugs may be administered simultaneously or sequentially with the compounds and compounds of the present invention, in the routes and amounts generally used for such drugs.
  • a pharmaceutical composition in unit dosage form containing such other drugs and the compound of the present invention is preferred.
  • combination therapy may also include therapies in which the compound of the invention and one or more other drugs are administered on different overlapping schedules.
  • the compounds of the present invention and the other active ingredients may also be used in smaller doses than when each is used alone. is assumed. Accordingly, the pharmaceutical compositions of the present invention include those that contain one or more other active ingredients, in addition to a compound of the present invention.
  • the above combinations include combinations of a compound of the present invention not only with one other active compound, but also with two or more other active compounds.
  • the compounds of the present invention are used in combination with other drugs used in the prevention, treatment, modulation, amelioration, or reduction of the risk of diseases or conditions for which the compounds of the present invention are useful.
  • Such other drugs may be administered simultaneously or sequentially with the compounds and compounds of the present invention by the routes and amounts generally used for that drug.
  • a pharmaceutical composition containing such other drugs in addition to the compound of the present invention is preferred.
  • the pharmaceutical compositions of the present invention include those that also contain one or more other active ingredients, in addition to a compound of the present invention.
  • the weight ratio of the compound of the present invention to the second active ingredient can be varied and depends on the effective dose of each ingredient. In general, each effective dose is used. Thus, for example, when a compound of the present invention is combined with another drug, the weight ratio of the compound of the present invention to the other drug is generally about 1000: 1 to about 1: 1000, preferably about 200: 1 to about 1 : 200 range. Combinations of a compound of the present invention and other active ingredients will generally also be within the aforementioned range, but in each case, an effective dose of each active ingredient should be used. In such combinations, the compounds of the present invention and other active drugs can be administered separately or together. Furthermore, the administration of one element can be before, simultaneously with, or after administration of the other drug.
  • Examples of a drug that can be used in combination with the compound of the present invention include, for example, non-steroidal anti-inflammatory drugs (eg, meloxicam, teoxicam, indomethacin, ibuprofen, celecoxib, rofecoxib, aspirin, indomethacin, etc.
  • non-steroidal anti-inflammatory drugs eg, meloxicam, teoxicam, indomethacin, ibuprofen, celecoxib, rofecoxib, aspirin, indomethacin, etc.
  • DMARDs Disease-modifying antirheumatic drugs
  • antipyretic analgesics acetanilide, acetaminophen, phenacetin, etc.
  • steroidal anti-inflammatory drugs hydrocortisone, prednisolone, methylprednisolone, betamethasone, dexamethasone, etc.
  • narcotic analgesics Morphine, fentanyl, codeine phosphate, pethidine, oxycodone, etc., non-narcotic analgesics (eg, tramadol), anesthetics (eg, ketamine), local anesthetics (eg, lidocaine), anticonvulsants (gabapentin, bupivacaine, cal Mazepine, phenytoin, etc.), antiarrhythmic drugs (procaine, etc.), anti-cytokine drugs (TNF inhibitors, MAP kinase inhibitors, etc.), al
  • the concomitant drugs include anti-dementia therapeutic agents such as acetylcholinesterase inhibitors (eg, donepezil, rivastigmine, galantamine, zanapezil, etc.), ⁇ amyloid protein production, secretion, accumulation, aggregation and / or deposition inhibitors [ ⁇ secretase Inhibitors (eg, compounds described in WO98 / 38156, compounds described in WO02 / 2505, WO02 / 2506, WO02 / 2512, OM99-2 (WO01 / 00663)), ⁇ -secretase inhibitors (such as LY-450139), ⁇ -secretase Modulators (E2012, E2212, etc.), ⁇ -amyloid protein aggregation inhibitors (eg, PTI-00703, ALZHEMED (NC-531), PPI-368 (Special Tables Hei 11-514333), PPI-558 (Special Tables Hei 2001-500902)
  • ⁇ amyloid antibody eg., ⁇ amyloid vaccine, ⁇ amyloid degrading enzyme, etc.
  • brain function activator eg, aniracetam, nicergoline, etc.
  • nerve Neogenesis / regeneration promoter eg, Akt / PKB activator, GSK-3 ⁇ inhibitor, etc.
  • Parkinson's disease drug eg, dopamine receptor agonist (L-dopa, bromocriptene, pergolide, talipexol, plus , Cabergoline, adamantazine, etc.), monoamine oxidase (MAO) inhibitors (deprenyl, sergiline, selegiline, remacemide, riluzole, etc.), anticholinergic agents (eg, trihexyphenidyl, biperiden, etc.) ), COMT inhibitors (eg, entacapone, etc.)], amyotrophic lateral sclerosis
  • Nourishing factors, etc. abnormal behavior associated with dementia
  • therapeutic agents such as epilepsy (eg, sedatives, anxiolytics, etc.), apoptosis inhibitors (eg, CPI-1189, IDN-6556, CEP-1347, etc.)
  • Neural differentiation / regeneration promoter (Leteprinim, Xaliproden; SR-57746-A, SB-216763, etc.)
  • antidepressant eg, MAO inhibitor, tricyclic antidepressant, selective serotonin uptake
  • anxiolytics eg, benzodiazepines, etc.
  • hypnotics eg, benzodiazepines, non-benzodiazepines, melatonin
  • Agonists etc.
  • thrombolytic agents eg, tissue plasminogen
  • the compound of the present invention By combining the compound of the present invention and a concomitant drug, (1) The dose can be reduced compared to the case where the compound of the present invention or the concomitant drug is administered alone. (2) By selecting a concomitant drug having a different mechanism of action from the compound of the present invention, the treatment period can be set longer. (3) By selecting a concomitant drug having a mechanism of action different from that of the compound of the present invention, the therapeutic effect can be sustained. (4) By using the compound of the present invention and a concomitant drug in combination, a synergistic effect is obtained. It is possible to obtain excellent effects such as.
  • the administration timing of the compound of the present invention and the concomitant drug is not limited, and the compound of the present invention and the concomitant drug may be administered simultaneously to the administration subject. Alternatively, administration may be performed with a time difference.
  • the dose of the concomitant drug may be determined according to the dose used clinically, and can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, disease, combination and the like.
  • the administration form of the compound of the present invention and the concomitant drug for example, (1) administration of a single preparation obtained by simultaneously formulating the compound of the present invention and the concomitant drug, and (2) separate administration of the compound of the present invention and the concomitant drug Simultaneous administration of the two preparations obtained by formulation into the same administration route, (3) Time difference in the same administration route of the two preparations obtained by separately formulating the compound of the present invention and the concomitant drug.
  • the present invention is further explained in detail by the following examples, formulation examples and experimental examples, which are merely examples and do not limit the present invention and do not depart from the scope of the present invention. It may be changed with.
  • the starting compound and reaction product may form a salt that does not interfere with the reaction.
  • Root temperature in the following examples usually indicates about 10 ° C. to about 35 ° C.
  • Other abbreviations used in the text have the following meanings.
  • Example 1 4- [4- (2,3-Difluorophenyl) -1,3,5-triazin-2-yl] -N- (3,4-dimethylisoxazol-5-yl) piperazine-1-carboxamide (1) tert-butyl 4- [4- (2,3-difluorophenyl) -1,3,5-triazin-2-yl] piperazine-1-carboxylate tert-butyl 4- (4-chloro-1, 3,5-triazin-2-yl) piperazine-1-carboxylate (400 mg), 2,3-difluorophenylboronic acid (233 mg), 2N aqueous sodium carbonate solution (2.0 ml) of 1,2-dimethoxyethane (8 ml) 0.0 ml) solution was added tetrakistriphenylphosphine palladium (186 mg) at room temperature under a nitrogen atmosphere and stirred at 95 ° C.
  • Example 2 4- [4- (2,3-Difluorophenyl) -1,3,5-triazin-2-yl] -N-pyridin-3-ylpiperazine-1-carboxamide Pyridin-3-ylcarbamic acid 2,2,2-trichloroethyl (59.3 mg), 2- (2,3-difluorophenyl) -4-piperazin-1-yl-1 obtained in Example 1 (2) , 3,5-Triazine dihydrochloride (70.0 mg) in acetone (1.0 ml) was added dropwise triethylamine (0.111 ml) at room temperature, and the reaction solution was stirred at 65 ° C. overnight.
  • Example 3 4- [4- (2,3-Difluorophenyl) -1,3,5-triazin-2-yl] -N-pyridazin-3-ylpiperazine-1-carboxamide Phenylpyridazin-3-ylcarbamate (47.3 mg), 2- (2,3-difluorophenyl) -4-piperazin-1-yl-1,3,5-triazine dibenzoate obtained in Example 1 (2) Triethylamine (0.111 ml) was added dropwise at room temperature to a suspension of hydrochloride (70.0 mg) in acetone (1.0 ml), and the reaction solution was stirred at 45 ° C. for 3 hours.
  • Example 5 4- (4-Phenyl-1,3,5-triazin-2-yl) -N-pyridin-3-ylpiperazine-1-carboxamide Pyridin-3-ylcarbamic acid 2,2,2-trichloroethyl (534 mg), 2-phenyl-4-piperazin-1-yl-1,3,5-triazine dihydrochloride obtained in Example 4 (2) (500 mg) and a mixture of diisopropylethylamine (0.834 ml) and dimethyl sulfoxide (4.5 ml) were stirred at 50 ° C. for 20 hours. The reaction was cooled to room temperature and diluted with ethyl acetate (50 ml).
  • Example 6 4- (4-Phenyl-1,3,5-triazin-2-yl) -N-pyridazin-3-ylpiperazine-1-carboxamide Pyridazin-3-ylcarbamic acid 2,2,2-trichloroethyl (467 mg), 2-phenyl-4-piperazin-1-yl-1,3,5-triazine dihydrochloride obtained in Example 4 (2) (400 mg) and a mixture of diisopropylethylamine (0.607 ml) and dimethyl sulfoxide (3.6 ml) were stirred at 60 ° C. for 48 hours. Water (10 ml) was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate (50 ml).
  • the reaction was cooled to room temperature and diluted with ethyl acetate (50 ml).
  • the organic layer was washed with water (10 ml ⁇ 3), dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the resulting solid was filtered and washed with diethyl ether (2 ml ⁇ 2) and hexane (5 ml ⁇ 3) to obtain the title compound (270 mg, 56%) as a solid.
  • Example 8 4- [4- (3-Fluorophenyl) -1,3,5-triazin-2-yl] -N-pyridin-3-ylpiperazine-1-carboxamide Pyridin-3-ylcarbamic acid 2,2,2-trichloroethyl (501 mg), 2- (3-fluorophenyl) -4-piperazin-1-yl-1,3,5 obtained in Example 7 (2) A mixture of triazine dihydrochloride (500 mg), diisopropylethylamine (0.713 ml) and dimethyl sulfoxide (4.5 ml) was stirred at 50 ° C. for 20 hours. The reaction was cooled to room temperature and diluted with ethyl acetate (50 ml).
  • Example 9 4- [4- (3-Fluorophenyl) -1,3,5-triazin-2-yl] -N-pyridazin-3-ylpiperazine-1-carboxamide Pyridazin-3-ylcarbamate 2,2,2-trichloroethyl (453 mg), 2- (3-fluorophenyl) -4-piperazin-1-yl-1,3,5 obtained in Example 7 (2) A mixture of triazine dihydrochloride (450 mg), diisopropylethylamine (0.641 ml) and dimethyl sulfoxide (3.6 ml) was stirred at 60 ° C. for 48 hours.
  • the reaction was cooled to room temperature and diluted with ethyl acetate (50 ml). The organic layer was washed with water (10 ml ⁇ 3), dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The resulting solid was filtered and washed with diethyl ether (2 ml ⁇ 2) and hexane (5 ml ⁇ 3) to obtain the title compound (180 mg, 35%) as a solid.
  • the reaction was cooled to room temperature and diluted with ethyl acetate (50 ml). The organic layer was washed with water (10 ml ⁇ 3), dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The resulting solid was filtered and washed with diethyl ether (2 ml ⁇ 2) and hexane (5 ml ⁇ 3) to obtain the title compound (295 mg, 50%) as a solid.
  • Example 11 4- [4- (4-Fluorophenyl) -1,3,5-triazin-2-yl] -N-pyridin-3-ylpiperazine-1-carboxamide Pyridin-3-ylcarbamate 2,2,2-trichloroethyl (600 mg), 2- (4-fluorophenyl) -4-piperazin-1-yl-1,3,5 obtained in Example 10 (2) A mixture of triazine dihydrochloride (600 mg), diisopropylethylamine (0.855 ml) and dimethyl sulfoxide (5.0 ml) was stirred at 50 ° C. for 20 hours. The reaction was cooled to room temperature and diluted with ethyl acetate (100 ml).
  • Example 12 4- [4- (4-Fluorophenyl) -1,3,5-triazin-2-yl] -N-pyridazin-3-ylpiperazine-1-carboxamide Pyridazin-3-ylcarbamate 2,2,2-trichloroethyl (600 mg), 2- (4-fluorophenyl) -4-piperazin-1-yl-1,3,5 obtained in Example 10 (2) A mixture of triazine dihydrochloride (600 mg), diisopropylethylamine (0.850 ml) and dimethyl sulfoxide (5.0 ml) was stirred at 60 ° C. for 48 hours.
  • the reaction was cooled to room temperature and diluted with ethyl acetate (100 ml). The organic layer was washed with water (30 ml ⁇ 3), dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The resulting solid was filtered and washed with diethyl ether (7 ml ⁇ 2) and hexane (10 ml ⁇ 3) to obtain the title compound (240 mg, 35%) as a solid.
  • Example 13 4- [4- (3,4-Difluorophenyl) -1,3,5-triazin-2-yl] -N- (3,4-dimethylisoxazol-5-yl) piperazine-1-carboxamide (1) tert-butyl 4- [4- (3,4-difluorophenyl) -1,3,5-triazin-2-yl] piperazine-1-carboxylate tert-butyl 4- (4-chloro-1, 3,5-triazin-2-yl) piperazine-1-carboxylate (9.80 g), [1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene] dichloropalladium (II) dichloromethane adduct (1.07 g) To a solution of tetrahydrofuran (160 ml), 3,4-difluorophenylmagnesium bromide (32.7 ml, 2.0 M tetrahydrofuran solution) was slowly added
  • the reaction was cooled to room temperature and diluted with ethyl acetate (100 ml). The organic layer was washed with water (10 ml ⁇ 3), dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The resulting solid was filtered and washed with diethyl ether (5 ml ⁇ 2) and hexane (10 ml ⁇ 3) to obtain the title compound (390 mg, 73%) as a solid.
  • Example 14 4- [4- (3,4-Difluorophenyl) -1,3,5-triazin-2-yl] -N-pyridin-3-ylpiperazine-1-carboxamide Pyridin-3-ylcarbamic acid 2,2,2-trichloroethyl (570 mg), 2- (3,4-difluorophenyl) -4-piperazin-1-yl-1,3 obtained in Example 13 (2) , 5-Triazine dihydrochloride (600 mg) and diisopropylethylamine (0.800 ml) in dimethyl sulfoxide (5.0 ml) were stirred at 50 ° C. for 20 hours.
  • the reaction was cooled to room temperature and diluted with ethyl acetate (100 ml). The organic layer was washed with water (20 ml ⁇ 3), dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The resulting solid was filtered and washed with diethyl ether (5 ml ⁇ 2) and hexane (10 ml ⁇ 3) to obtain the title compound (380 mg, 56%) as a solid.
  • Example 15 4- [4- (3,4-Difluorophenyl) -1,3,5-triazin-2-yl] -N-pyridazin-3-ylpiperazine-1-carboxamide Pyridazin-3-ylcarbamate 2,2,2-trichloroethyl (570 mg), 2- (3,4-difluorophenyl) -4-piperazin-1-yl-1,3 obtained in Example 13 (2) , 5-Triazine dihydrochloride (600 mg) and diisopropylethylamine (0.810 ml) in dimethyl sulfoxide (5.0 ml) were stirred at 60 ° C. for 48 hours.
  • the reaction was cooled to room temperature and diluted with ethyl acetate (100 ml). The organic layer was washed with water (30 ml ⁇ 3), dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The resulting solid was filtered and washed with diethyl ether (7 ml ⁇ 2) and hexane (10 ml ⁇ 3) to obtain the title compound (150 mg, 22%) as a solid.
  • Formulation Example 1 A mixture of 10 mg of the compound obtained in Example 1, 60 mg of lactose and 35 mg of corn starch was granulated with 0.03 mL of 10 wt% aqueous hydroxypropylmethylcellulose solution (3 mg as hydroxypropylmethylcellulose), and then dried at 40 ° C. Sift through. The obtained granules are mixed with 2 mg of magnesium stearate and compressed. The resulting uncoated tablets are coated with a sugar coating with an aqueous suspension of sucrose, titanium dioxide, talc and gum arabic. The coated tablet is polished with beeswax to obtain a coated tablet.
  • the cells were washed with PBS, suspended in a buffer (all of which had a final concentration of 10 mM Tris-HCl, 1 mM EDTA, 10 mM MgCl 2 ), and the cells were disrupted using a polytron homogenizer. After centrifugation at 2,000 rpm, the supernatant was collected and further centrifuged at 40,000 rpm, and the pellet was suspended in the above buffer to prepare an enzyme fraction.
  • the fluorescence intensity of the plate was measured with an ARVO SX 1420 MULTILABEL COUNTER (manufactured by WALLAC) at excitation of 355 nm and emission of 460 nm.
  • the inhibition rate of the test compound was calculated with the reaction containing no enzyme as the inhibition rate of 100%.
  • mice Analgesic effect in mouse acetic acid rising test
  • a suspension of test compound (10 mg / kg) was orally administered to mice, and 60 minutes after administration, a 0.6% acetic acid aqueous solution was intraperitoneally administered at 10 ml / kg body weight.
  • Mice were housed in dedicated cages and the number of rising reactions was counted using a counter.
  • the control group was tested for difference in mean value between the two groups (Student's t-test) to evaluate the analgesic effect.
  • Table 3 Analgesic effect in mouse acetate rising test From the results in Table 3, it can be seen that the compound of the present invention has an excellent analgesic effect.
  • SNI model Effect on neuropathic pain
  • the SNI (spared nervery injury) model creation is described in Deco Standard I.D. And Woolf C.M. J. et al. This was performed according to the Pain method (Pain, 87, 149-58, 2000). After a certain period, the effect of the test compound on the pain response to tactile stimulation was examined.
  • Experimental Example 4 and Experimental Example 7 the compound of the present invention showed an excellent analgesic effect on pain. Further, according to Experimental Example 3, Experimental Example 5, Experimental Example 6 and Experimental Example 8, the excellent analgesic effect of the compound of the present invention on pain can be tested. Experimental Example 9 can test the effect on inflammatory pain.
  • the compound represented by the formula (I) of the present invention or a salt thereof has an excellent FAAH inhibitory activity and is useful as a safe and excellent preventive / therapeutic agent for pain, depression or anxiety.

Abstract

本発明は、ＦＡＡＨ阻害作用を有し、鎮痛剤として有用な式（Ｉ）で示される新規トリアジン誘導体を提供する。 ［式中、 Ａｒ１は、置換されていてもよい芳香族複素環基を示す； Ａｒ２は、１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基を示す。］

Description

トリアジン誘導体
　本発明は、ＦＡＡＨ阻害作用を有する新規なトリアジン誘導体に関する。
　痛みは患者にとって深刻であり、ＱＯＬを低下させ、社会生活を困難にすることもある疾患である。痛みはその原因によって炎症性疼痛、神経因性疼痛、侵害受容性疼痛、心因性疼痛などに分類される。炎症性疼痛は、生体外から加わる侵害性機械刺激・熱刺激・化学刺激等によって引き起こされる炎症に伴って引き起こされる疼痛である。炎症性疼痛発現には炎症局所のみならず、脊髄における炎症性サイトカインやシクロオキシゲナーゼが重要な役割を果たしていることが知られている。神経因性疼痛は末梢あるいは中枢神経系そのものの機能異常による病的な痛みである。侵害受容性疼痛は、正常な組織を傷害するか、その危険性を持つ侵害刺激が加わったために生じる痛みであり、体性痛や内臓痛に分けられる。
　炎症性疼痛治療薬としては、インドメタシンなどのシクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）阻害薬、セレコキシブなどのシクロオキシゲナーゼＩＩ（ＣＯＸ－ＩＩ）阻害薬、トラマドールなどの中枢性鎮痛薬およびアセトアミノフェンなどの解熱鎮痛薬などが用いられている。しかし、シクロオキシゲナーゼ阻害薬を長期間使用すると、副作用として消化管障害が生じることがあり、問題となっている。また、シクロオキシゲナーゼＩＩ阻害薬についても胃潰瘍を起こす報告もあり、また最近になって心筋梗塞や脳梗塞など心循環器系の副作用も問題点になっている。
　神経因性疼痛治療薬としては、モルヒネなどのオピオイド性鎮痛薬やガバペンチンやプレガバリンなどの抗痙攣薬が使用されているが、長期使用に伴って増量を必要とする場合があることや、鎮静などの副作用が生じることが知られており、副作用がなく安全に使用できる薬剤がないのが現状である。
　ところで、大麻活性成分であるΔ９－テトラヒドロカンナビノール（Δ９－ＴＨＣ）の受容体としてカンナビノイドレセプターが１９９０年頃から同定されている。ＣＢ１レセプター（非特許文献１参照）、そのスプライス変異体ＣＢ１ａ（非特許文献２参照）、並びにＣＢ２レセプター（非特許文献３参照）が現在まで知られている。ほぼ同じ頃に、ＣＢ１受容体の内因性リガンドとして、Ｎ－アラキドノイルエタノールアミン（アナンダミド）が豚脳より発見された（非特許文献４参照）。アナンダミドは、Ｎ－パルミトイルエタノールアミン、Ｎ－オレオイルエタノールアミンと同様にＮ－アシル化エタノールアミンに属する。これらのＮ－アシル化エタノールアミンを含む脂肪酸アミドは、疼痛（非特許文献５および６参照）、摂食の調整（非特許文献７参照）、睡眠の促進（非特許文献８参照）等の生理作用を発揮することが明らかにされている。脂肪酸アミドの生合成、或いは分解経路は１９８０年頃から調べられている。先ず、カルシウム依存的にトランスアシラーゼがＮ－アシルフォスファチジルエタノールアミンアナンダミドを生成し（非特許文献９参照）、次いでフォスフォリパーゼＤにより、脂肪酸アミドが遊離される（非特許文献１０参照）。脂肪酸アミドを対応する脂肪酸に加水分解し、その生理活性を消失させる酵素活性の存在は示唆されていたが、その実体は１９９０年代後半まで明らかでなかった。ラットよりオレアミドを加水分解する活性成分が精製され、ｃＤＮＡがクローニングされた（非特許文献１１参照）。遺伝子組換えで作製された酵素はオレアミド、アナンダミドを含む種々の脂肪酸アミドを加水分解し、脂肪酸アミドヒドロラーゼ（Ｆａｔｔｙ　ａｃｉｄ　ａｍｉｄｅ　ｈｙｄｒｏｌａｓｅ；以下、本明細書において「ＦＡＡＨ」と略すことがある。）と名づけられた。脂肪酸アミドを生合成する酵素は充分には明らかにされていない。しかし、脂肪酸アミドが、カルシウム依存的、即ち、神経活動依存的に神経細胞より産生されること（非特許文献１２参照）は治療薬開発において極めて意義深い。ＦＡＡＨノックアウトマウスが作出され、また、ＦＡＡＨ阻害薬が見出され、ＦＡＡＨ阻害の生理的意義が明らかにされつつある。ＦＡＡＨノックアウトマウスでは、アナンダミドを始め脳内脂肪酸アミドの含量が１０から１５倍上昇しているが、運動能、体重、体温は正常である。しかし、疼痛反応性の低下が見られ、これは脳内脂肪酸アミド含量と相関していた（非特許文献１３参照）。ＦＡＡＨ阻害剤としては、アミド化合物（特許文献１～３参照）、トリフルオロメチルケトン誘導体（非特許文献１４参照）、α－ケトへテロ環誘導体（非特許文献１５参照）スルフォニルフルオロライド誘導体（非特許文献１６参照）フルオロフォスフォネート誘導体（非特許文献１７参照）アリルカルバメート誘導体（非特許文献１８参照）などが知られている。
　他にもＦＡＡＨやアナンダミドがさまざまな疾患に関与していることが報告されている。我々はＦＡＡＨ阻害剤が脳・神経細胞保護効果を有し、脳血管障害治療薬として有用であることを見出している。また、アルツハイマー患者の脳にＦＡＡＨが多いことが報告されている（非特許文献１９参照）。アナンダミドを増やすことにより、抗パーキンソン作用を示すことがラットを用いた試験により明らかにされている（非特許文献２０参照）。流産する女性でＦＡＡＨが減少することが報告されている（非特許文献２１参照）。アナンダミドは、直腸ガンの増殖を抑えることが報告されている（非特許文献２２参照）。ＦＡＡＨノックアウトマウスは、大腸炎、結腸炎になりにくいことが報告されている（非特許文献２３参照）。ＦＡＡＨ阻害薬が抗不安作用を示すことが報告されている（非特許文献２４参照）。ＦＡＡＨは、小腸に存在する満腹因子であるオレイルエタノールアミドの加水分解酵素であることが報告されている（非特許文献２５参照）。ＦＡＡＨは、ステアロイルエタノールアミドの加水分解酵素であり、ステアロイルエタノールアミドをネズミに投与すると摂食が抑制されることが報告されている（非特許文献２６参照）。アナンダミドは、侵害受容体であるバニロイド受容体の作動薬であることから、ＦＡＡＨ阻害薬は、バニロイド受容体作動薬のような作用（例えば、頻尿・尿失禁予防治療作用間質性膀胱炎）も期待される（特許文献４参照）。ＦＡＡＨ阻害薬が抗高血圧作用を示すことが報告されている（非特許文献２７）。また、ＦＡＡＨ阻害薬は掻痒を抑制することも報告されている（非特許文献２８）。
　ＦＡＡＨは内因性の睡眠物質であるオレアマイドを加水分解する酵素でもあり、このためＦＡＡＨ阻害薬はオレアマイドの分解を抑制することにより睡眠を誘導する（特許文献５）。
国際公開２００６／０５４６５２ 国際公開２００７／０２０８８８ 国際公開２００９／０４８１０１ ＷＯ２００４／００７４９５ ＵＳ２００３／００９２７３４Ａ Ｎａｔｕｒｅ　１９９０年、３４６巻、５６１頁 Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、１９９５年、２７０巻、３７２６頁 Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．、１９９５年、２３２巻、５４頁 Ｓｃｉｅｎｃｅ、１９９２年、２５８巻、１９４６頁 Ｎａｔｕｒｅ、１９９８年、３９４巻、２７７頁 Ｐａｉｎ、１９９８年、７６巻、１８９頁 Ｎａｔｕｒｅ、２００１年、４１４巻、２０９頁 Ｓｃｉｅｎｃｅ、１９９５年、２６８巻、１５０６頁 Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．、１９８３年、４１巻、１３０３頁 Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．、１９８４年、４２巻、１６１３頁 Ｎａｔｕｒｅ、１９９６年、３８４巻、８３頁 Ｎａｔｕｒｅ、１９９４年、３７２巻、６８６頁 Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａd．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、２００１年、９８巻、９３７１頁 Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１９９６年、１１８巻、５９３８頁 Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａd．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、２０００年、９７巻、５０４４頁 Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９７年、２３１巻、２１７頁 Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１９９７年、５３巻、２５５頁 Ｎａｔ．Ｍｅｄ．、２００３年、９巻、７６頁 Ｔｈｅ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ．、２００３年、２３巻、１１３６頁 Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｍａｃｏｌｏｇｙ．、２００４年、２９巻、１１３４頁 Ｊ　Ｃｌｉｎ　Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ　Ｍｅｔａｂ．、２００４年、８９巻、５１６８頁 Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ．、２００３年、１２５巻、６７７頁 Ｊ　Ｃｌｉｎ　Ｉｎｖｅｓｔ．、２００４年、１１３巻、１２０２頁 Ｎａｔｕｒｅ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ．、２００３年、９巻、７６頁 Ｎａｔｕｒｅ．、２００１年、４１４巻、２０９頁 ＦＡＳＥＢ　Ｊｏｕｒｎａｌ．、２００４年、１８巻、１５８０頁 ＦＡＳＥＢ　Ｊｏｕｒｎａｌ．、２００９年、２３巻、１０１９．２５ Ｊ　ｏｆ　Pｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ　ａｎｄ　Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ　Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、２００９年、３２９巻、３１４頁
　現在、炎症性疼痛や神経因性疼痛として、非ステロイド抗炎症性薬（ＮＳＡＩＤ）や麻薬性鎮痛薬などが使用されているが、これらに比べて副作用のない、より安全な疼痛治療薬の開発が切望されている。本発明の目的は、安全で優れた疼痛の予防・治療剤を提供することである。
　本発明者らは、上記の目的を達成するために、下記の式（Ｉ）で表される化合物またはその塩（以下、化合物（Ｉ）と称する場合がある。）が、ＦＡＡＨ阻害活性を有し、種々の疼痛モデルにおいて優れた鎮痛作用を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
　すなわち、本発明は、
［１］
式（Ｉ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
 ［式中、
Ａｒ１は、置換されていてもよい芳香族複素環基を示す；
Ａｒ２は、１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基を示す。］
で示される化合物、又はその塩；
[２]
Ａｒ１が、置換されていてもよいピリジル基、置換されていてもよいピリダジニル基、又は置換されていてもよいイソオキサゾリル基を示す、上記[１]記載の化合物；
[３]
Ａｒ１が、Ｃ１－６アルキル基で置換されていてもよいピリジル基、Ｃ１－６アルキル基で置換されていてもよいピリダジニル基、又はＣ１－６アルキル基で置換されていてもよいイソオキサゾリル基を示し、
Ａｒ２が、１又は２個のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基を示す、上記[１]記載の化合物；
[３ａ]
Ａｒ１が、１又は２個のＣ１－６アルキル基で置換されたイソオキサゾリル基、ピリジル基、又はピリダジニル基を示し、
Ａｒ２が、１又は２個のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基を示す、上記[１]記載の化合物；
[３ｂ]
Ａｒ１が、ピリジル基又はピリダジニル基を示し、
Ａｒ２が、１又は２個のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基を示す、上記[１]記載の化合物；
[４]
４－［４－（２，３－ジフルオロフェニル）－１，３，５－トリアジン－２－イル］－Ｎ－ピリジン－３－イルピペラジン－１－カルボキサミド又はその塩；
[５]
４－［４－（２，３－ジフルオロフェニル）－１，３，５－トリアジン－２－イル］－Ｎ－ピリダジン－３－イルピペラジン－１－カルボキサミド又はその塩；
[６]
４－（４－フェニル－１，３，５－トリアジン－２－イル）－Ｎ－ピリダジン－３－イルピペラジン－１－カルボキサミド又はその塩；
[７]
４－［４－（３－フルオロフェニル）－１，３，５－トリアジン－２－イル］－Ｎ－ピリダジン－３－イルピペラジン－１－カルボキサミド又はその塩；
[８]
４－［４－（４－フルオロフェニル）－１，３，５－トリアジン－２－イル］－Ｎ－ピリダジン－３－イルピペラジン－１－カルボキサミド又はその塩；
[９]
４－［４－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，３，５－トリアジン－２－イル］－Ｎ－ピリダジン－３－イルピペラジン－１－カルボキサミド又はその塩；
［１０］
上記［１］記載の化合物のプロドラッグ；
［１１］
上記［１］記載の化合物、又はそのプロドラッグを含有する医薬；
［１２］
上記［１］記載の化合物、又はそのプロドラッグを含有するＦＡＡＨ阻害剤；
［１３］
上記［１］記載の化合物若しくはそのプロドラッグを含有する、痛み、うつ若しくは不安の予防剤、又は治療剤；
［１４］
上記［１］記載の化合物、又はそのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とするＦＡＡＨ阻害方法；
［１５］
上記［１］記載の化合物若しくはそのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、痛み、うつ若しくは不安の予防方法、又は治療方法；
［１６］
ＦＡＡＨ阻害剤を製造するための、上記［１］記載の化合物、又はそのプロドラッグの使用；
［１７］
痛み、うつ若しくは不安の予防剤、又は治療剤を製造するための、上記［１］記載の化合物若しくはそのプロドラッグの使用；
を提供するものである。
　本発明の式（Ｉ）で示される化合物またはその塩（以下、単に「化合物（Ｉ）」と略称する場合がある）は、優れたＦＡＡＨ阻害活性を有しており、安全で優れた痛み、うつまたは不安などの予防・治療剤として有用である。
　本明細書において、「ＦＡＡＨ阻害活性を有する」とは、「脂肪酸アミドヒドロラーゼの活性を直接的または間接的に低下させる活性を有する」ことを意味する。
　本明細書において、「ハロゲン（原子）」としては、例えば、フッ素（原子）、塩素（原子）、臭素（原子）、ヨウ素（原子）が挙げられる。
　本明細書において、「Ｃ１－６アルキル基」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル等が挙げられる。
　上記式（Ｉ）において、Ａｒ１は、置換されていてもよい芳香族複素環を示す。
　Ａｒ１で示される「芳香族複素環」としては、例えば、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１または２種、１～４個のヘテロ原子を含む５～１４員、好ましくは５～１０員、より好ましくは５または６員の芳香族複素環が挙げられる。具体的には、例えば、チエニル（例、２－チエニル、３－チエニル）、フリル（例、２－フリル、３－フリル）、ピリジル（例、２－ピリジル、３－ピリジル、４－ピリジル）、チアゾリル（例、２－チアゾリル、４－チアゾリル、５－チアゾリル）、オキサゾリル（例、２－オキサゾリル、４－オキサゾリル、５－オキサゾリル）、ピラジニル、ピリミジニル（例、２－ピリミジニル、４－ピリミジニル）、ピロリル（例、１－ピロリル、２－ピロリル、３－ピロリル）、イミダゾリル（例、１－イミダゾリル、２－イミダゾリル、４－イミダゾリル）、ピラゾリル（例、１－ピラゾリル、３－ピラゾリル、４－ピラゾリル）、ピリダジニル（例、３－ピリダジニル、４－ピリダジニル）、イソチアゾリル（例、３－イソチアゾリル、４－イソチアゾリル、５－イソチアゾリル）、およびイソオキサゾリル（例、３－イソオキサゾリル、４－イソオキサゾリル、５－イソオキサゾリル）が挙げられる。
　当該芳香族複素環は、好ましくは、５または６員の芳香族複素環であり、より好ましくは、ピリジル、ピリダジニル、またはイソオキサゾリルである。
　当該芳香族複素環は、置換可能な位置に、１～５個、好ましくは１または２個の置換基を有していてもよい。また、無置換の芳香族複素環も好ましい。
　かかる置換基としては、例えばハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、ハロゲン化、ヒドロキシ化、またはオキソ化されていてもよい低級アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、ヘキシル等のＣ１－６アルキル基等；フルオロメチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、ジクロロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル等のハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基；ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル等のヒドロキシ化されていてもよいＣ１－６アルキル基、２－オキソプロピル、２－オキソブチル基などのオキソ化されていてもよいＣ１－６アルキル基）、シクロアルキル基（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等のＣ３－６シクロアルキル基等）、低級アルキニル基（例えば、エチニル、１－プロピニル、プロパルギル等のＣ２－６アルキニル基等）、低級アルケニル基（例えば、ビニル、アリル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル等のＣ２－６アルケニル基等）、アラルキル基（例えばベンジル、α－メチルベンジル、フェネチル等のＣ７－１１アラルキル基等）、アリール基（例えば、フェニル、ナフチル等のＣ６－１０アリール基等、好ましくはフェニル基等）、アリールオキシ基（例えば、Ｃ６－１０アリールオキシ基等）、低級アルカノイル基（例えば、ホルミル；アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル等のＣ１－６アルキル－カルボニル基等）、アリールカルボニル（例えば、ベンゾイル基、ナフトイル基等のＣ６－１０アリール－カルボニル基等）、低級アルカノイルオキシ基（例えば、ホルミルオキシ；アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ等のＣ１－６アルキル－カルボニルオキシ基等）、アリールカルボニルオキシ基（例えば、ベンゾイルオキシ、ナフトイルオキシ等のＣ６－１０アリール－カルボニルオキシ基等）、低級アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル等のＣ１－６アルコキシ－カルボニル基等）、アラルキルオキシカルボニル（例えば、ベンジルオキシカルボニル等のＣ７－１１アラルキルオキシカルボニル基等）、カルバモイル基、モノ－、ジ－またはトリ－ハロゲノ－低級アルキル基（例えば、クロロメチル、ジクロロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２－トリフルオロエチル等のモノ－、ジ－またはトリ－ハロゲノ－Ｃ１－４アルキル基等）、オキソ基、アミジノ基、イミノ基、アミノ基、モノ－低級アルキルアミノ基（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ等のモノ－Ｃ１－４アルキルアミノ基等）、ジ－低級アルキルアミノ基（例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジブチルアミノ、メチルエチルアミノ等のジ－Ｃ１－４アルキルアミノ基等）、低級アルキル－低級アルキルカルボニルアミノ基（例えば、Ｎ－メチルアセチル基等）、ハロゲン化されていてもよい低級アルキルカルボニルアミノ基（例えば、アセチルアミノ基、トリフルオロアセチルアミノ基等）、炭素原子と１個の窒素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれたヘテロ原子を１ないし３個含んでいてもよい３ないし６員の環状アミノ基（例えば、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イミダゾリジニル、ピペリジル、モルホリニル、ジヒドロピリジル、ピリジル、Ｎ－メチルピペラジニル、Ｎ－エチルピペラジニル等の３ないし６員の環状アミノ基等）、アルキレンジオキシ基（例えば、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ等のＣ１－３アルキレンジオキシ基等）、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、メルカプト基、スルホ基、スルフィノ基、ホスホノ基、スルファモイル基、モノアルキルスルファモイル基（例えば、Ｎ－メチルスルファモイル、Ｎ－エチルスルファモイル、Ｎ－プロピルスルファモイル、Ｎ－イソプロピルスルファモイル、Ｎ－ブチルスルファモイル等のモノ－Ｃ１－６アルキルスルファモイル基等）、ジアルキルスルファモイル基（例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ－ジエチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ－ジプロピルスルファモイル、Ｎ，Ｎ－ジブチルスルファモイル等のジ－Ｃ１－６アルキルスルファモイル基等）、アルキルチオ基（例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、ｓｅｃ－ブチルチオ、ｔｅｒｔ－ブチルチオ等のＣ１－６アルキルチオ基等）、アリールチオ基（例えば、フェニルチオ、ナフチルチオ等のＣ６－１０アリールチオ基等）、低級アルキルスルフィニル基（例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、ブチルスルフィニル等のＣ１－６アルキルスルフィニル基等）、アリールスルフィニル基（例えば、フェニルスルフィニル、ナフチルスルフィニル等のＣ６－１０アリールスルフィニル基等）、低級アルキルスルホニル基（例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、ブチルスルホニル等のＣ１－６アルキルスルホニル基等）、アリールスルホニル基（例えば、フェニルスルホニル、ナフチルスルホニル等のＣ６－１０アリールスルホニル基等）等が挙げられる。
　当該置換基は、好ましくはＣ１－６アルキル基であり、さらに好ましくはメチルである。
　上記式（Ｉ）において、Ａｒ２は、１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基を示す。
　当該フェニル基は、１～５個、好ましくは１または２個のハロゲン原子、好ましくはフッ素原子を有していてもよい。また、無置換のフェニル基も好ましい。
　上記式（Ｉ）で示される化合物としては、
Ａｒ１が、置換されていてもよいピリジル基、置換されていてもよいピリダジニル基、又は置換されていてもよいイソオキサゾリル基を示し、
Ａｒ２が、１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基を示す化合物が好ましく、
Ａｒ１が、Ｃ１－６アルキル基で置換されていてもよいピリジル基、Ｃ１－６アルキル基で置換されていてもよいピリダジニル基、又はＣ１－６アルキル基で置換されていてもよいイソオキサゾリル基を示し、
Ａｒ２が、１又は２個のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基を示す化合物がより好ましい。
　上記式（Ｉ）で示される化合物としては、
Ａｒ１が、１又は２個のＣ１－６アルキル基で置換されたイソオキサゾリル基、ピリジル基、又はピリダジニル基を示し、
Ａｒ２が、１又は２個のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基を示す化合物がさらに好ましく、
Ａｒ１が、ピリジル基又はピリダジニル基を示し、
Ａｒ２が、１又は２個のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基を示す化合物が特に好ましい。
　式（Ｉ）で表される好ましい化合物としては：
４－［４－（２，３－ジフルオロフェニル）－１，３，５－トリアジン－２－イル］－Ｎ－（３，４－ジメチルイソオキサゾール－５－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド；
４－［４－（２，３－ジフルオロフェニル）－１，３，５－トリアジン－２－イル］－Ｎ－ピリジン－３－イルピペラジン－１－カルボキサミド；
４－［４－（２，３－ジフルオロフェニル）－１，３，５－トリアジン－２－イル］－Ｎ－ピリダジン－３－イルピペラジン－１－カルボキサミド；
Ｎ－（３，４－ジメチルイソオキサゾール－５－イル）－４－（４－フェニル－１，３，５－トリアジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド；
４－（４－フェニル－１，３，５－トリアジン－２－イル）－Ｎ－ピリジン－３－イルピペラジン－１－カルボキサミド；
４－（４－フェニル－１，３，５－トリアジン－２－イル）－Ｎ－ピリダジン－３－イルピペラジン－１－カルボキサミド；
Ｎ－（３，４－ジメチルイソオキサゾール－５－イル）－４－［４－（３－フルオロフェニル）－１，３，５－トリアジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキサミド；
４－［４－（３－フルオロフェニル）－１，３，５－トリアジン－２－イル］－Ｎ－ピリジン－３－イルピペラジン－１－カルボキサミド；
４－［４－（３－フルオロフェニル）－１，３，５－トリアジン－２－イル］－Ｎ－ピリダジン－３－イルピペラジン－１－カルボキサミド；
Ｎ－（３，４－ジメチルイソオキサゾール－５－イル）－４－［４－（４－フルオロフェニル）－１，３，５－トリアジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキサミド；
４－［４－（４－フルオロフェニル）－１，３，５－トリアジン－２－イル］－Ｎ－ピリジン－３－イルピペラジン－１－カルボキサミド；
４－［４－（４－フルオロフェニル）－１，３，５－トリアジン－２－イル］－Ｎ－ピリダジン－３－イルピペラジン－１－カルボキサミド；
４－［４－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，３，５－トリアジン－２－イル］－Ｎ－（３，４－ジメチルイソオキサゾール－５－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド；
４－［４－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，３，５－トリアジン－２－イル］－Ｎ－ピリジン－３－イルピペラジン－１－カルボキサミド；または
４－［４－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，３，５－トリアジン－２－イル］－Ｎ－ピリダジン－３－イルピペラジン－１－カルボキサミド
またはその塩が挙げられる。
　式（Ｉ）で表されるさらに好ましい化合物としては：
４－［４－（２，３－ジフルオロフェニル）－１，３，５－トリアジン－２－イル］－Ｎ－ピリジン－３－イルピペラジン－１－カルボキサミド；
４－［４－（２，３－ジフルオロフェニル）－１，３，５－トリアジン－２－イル］－Ｎ－ピリダジン－３－イルピペラジン－１－カルボキサミド；
４－（４－フェニル－１，３，５－トリアジン－２－イル）－Ｎ－ピリダジン－３－イルピペラジン－１－カルボキサミド；
４－［４－（３－フルオロフェニル）－１，３，５－トリアジン－２－イル］－Ｎ－ピリダジン－３－イルピペラジン－１－カルボキサミド；
４－［４－（４－フルオロフェニル）－１，３，５－トリアジン－２－イル］－Ｎ－ピリダジン－３－イルピペラジン－１－カルボキサミド；
４－［４－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，３，５－トリアジン－２－イル］－Ｎ－ピリダジン－３－イルピペラジン－１－カルボキサミド；
またはその塩が挙げられる。
　式（Ｉ）で示される化合物の塩としては、薬理学的に許容される塩が好ましく、例えば、無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。
　無機塩基との塩の好適な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩、アンモニウム塩等が挙げられる。
　有機塩基との塩の好適な例としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン［トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン］、ｔｅｒｔ－ブチルアミン、シクロヘキシルアミン、ベンジルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ－ジベンジルエチレンジアミン等との塩が挙げられる。
　無機酸との塩の好適な例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。
　有機酸との塩の好適な例としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。特にトリフルオロ酢酸との塩が好ましい。
　塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、アルギニン、リジン、オルニチン等との塩が挙げられる。
　酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、アスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。
　化合物（Ｉ）のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物（Ｉ）に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物をいう。化合物（Ｉ）のプロドラッグとしては、化合物（Ｉ）のアミノ基がアシル化、アルキル化またはリン酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、テトラヒドロピラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化またはｔｅｒｔ－ブチル化された化合物）；化合物（Ｉ）のヒドロキシ基がアシル化、アルキル化、リン酸化またはほう酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）のヒドロキシ基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化またはテトラヒドロピラニル化された化合物）；化合物（Ｉ）のカルボキシ基がエステル化またはアミド化された化合物（例、化合物（Ｉ）のカルボキシ基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化またはメチルアミド化された化合物）；等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物（Ｉ）から製造することができる。
　また、化合物（Ｉ）のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊、「医薬品の開発」、第７巻、分子設計、１６３頁から１９８頁に記載されているような、生理的条件で化合物（Ｉ）に変化するものであってもよい。
　化合物（Ｉ）の製造法は種々考えられるが、その代表例を以下の製造方法１および２に示す。なお、以下の製造法の説明において、原料となる化合物および反応生成物は反応に支障とならない塩を形成していてもよい。
［製造方法１］
　本発明の化合物（Ｉ）は、例えば、次のスキーム：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
〔式中、Ｌ１、Ｌ２はハライド、例えばクロライド、ブロマイド、アイオダイド、またアルキルスルホニルオキシ基、例えばメタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基などの脱離基を表し、Ｒは水素またはメチル基を表し、Ｘはハライド、例えばクロライド、ブロマイド、アイオダイドを表し、その他の記号は上記と同意義である。〕
で表される製造方法１、または、これに準ずる方法によって製造することができる。
　製造方法１に従って、まず、化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＩＩ）を用いて置換反応に付し、化合物（ＩＶ）を製造する。
　置換反応は常法に従い、塩基の存在下、反応に影響を及ぼさない溶媒で行われる。塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどを用いても良い。
　塩基と化合物（ＩＩＩ）の使用量は、それぞれ化合物（ＩＩ）に対して好ましくは、約１～約５モル当量である。
　反応に影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、テトラヒドロフランなどのエーテル類；アセトニトリル、プロピオンニトリルなどのニトリル類、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類；トルエンなどの芳香族炭化水素類；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられる。これらの溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。これらの溶媒の使用量は、例えば、化合物（ＩＩ）に対し、１～１００容量倍である。
　反応温度は、通常約－５０℃～約２５０℃、好ましくは０℃～１２０℃である。
　反応時間は、通常、約０．５～約３６時間である。
　こうして得られる化合物（ＩＶ）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クラマトグラフィーなどにより、単離精製することができる。また、化合物（ＩＶ）は、単離せずに次の反応に用いてもよい。
　次いで、化合物（ＩＶ）をカップリング反応、例えば、ボロン酸誘導体あるいは、ボロン酸エステル誘導体との鈴木カップリング反応、あるいはグリニャール試薬との熊田クロスカップリング反応に付し、化合物（Ｖ）を製造する。
　化合物（ＩＶ）の鈴木カップリング反応は、塩基および触媒の存在下、反応に影響を及ぼさない溶媒で行われる。ボロン酸誘導体あるいは、ボロン酸エステル誘導体の使用量は、化合物（ＩＶ）１モルに対し約０．５～約１０モル、好ましくは約０．９～約３モルである。
　塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、りん酸三カリウム等の塩基性塩類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４－ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン、Ｎ－メチルピペリジン、Ｎ－メチルピロリジン、Ｎ－メチルモルホリン等の第３級アミン類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム第三ブトキシド、カリウム第三ブトキシド等の金属アルコキシド類などが用いられる。
　塩基の使用量は、それぞれ化合物（ＩＶ）に対して約０．５～約１０モル、好ましくは、約１～約５モル当量である。
　本反応で用いられるは触媒としては、酢酸パラジウム、塩化パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加体、等のパラジウム触媒が挙げられ、また、配位子を添加して行うこともできる。配位子としてはホスフィンが好ましく、トリアルキルホスフィン（例えば、トリブチルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィンなど）、トリアリールホスフィン（例えば、トリフェニルホスフィンなど）、トリアルコキシホスフィン等が挙げられる。
　パラジウム触媒の使用量は、化合物（ＩＶ）に対し、通常約０．００１ないし約５モル、好ましくは約０．０１ないし約０．５モルである。「ホスフィン」の使用量は、化合物（ＩＶ）に対し、通常約０．００１ないし約１０モル、好ましくは約０．０１ないし約１モルである。
　反応に影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、１，２－ジメトキシエタンなどのエーテル類、メタノール、エタノール、プロパノールなどのアルコール類、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドなどのアミド類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類、水などが挙げられる。これらの溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。これらの溶媒の使用量は、例えば、化合物（ＩＶ）に対し、１～１００容量倍である。
　反応温度は、通常約－５０℃～約２５０℃、好ましくは０℃～１２０℃である。
　反応時間は、通常、約０．５～約３６時間である。
　本反応は、マイクロウェーブ反応装置などを用いることにより反応時間の短縮を図ることができる。
　化合物（ＩＶ）のグリニャール試薬との熊田クロスカップリング反応は、触媒の存在下、反応に影響を及ぼさない溶媒で行われる。グリニャール試薬の使用量は、化合物（ＩＶ）１モルに対し約０．５～約１０モル、好ましくは約０．９～約３モルである。
　本反応で用いられる触媒としては、１，３－ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパンニッケル（II）クロリド、ニッケル（II）アセチルアセトナートなどのニッケル触媒、酢酸パラジウム、塩化パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加体、等のパラジウム触媒が挙げられる。
　触媒の使用量は、化合物（ＩＶ）に対し、通常約０．００１ないし約５モル、好ましくは約０．０１ないし約０．５モルである。
　反応に影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、ヘキサン、ペンタンなどの炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２－ジメトキシエタンなどのエーテル類、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類、などが挙げられる。これらの溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。これらの溶媒の使用量は、例えば、化合物（ＩＶ）に対し、１～１００容量倍である。
　反応温度は、通常約－５０℃～約２５０℃、好ましくは－１０℃～１２０℃である。
　反応時間は、通常、約０．５～約３６時間である。
　本反応は、マイクロウェーブ反応装置などを用いることにより反応時間の短縮を図ることができる。
　こうして得られる化合物（ＩＶ）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クラマトグラフィーなどにより、単離精製することができる。また、化合物（ＩＶ）は、単離せずに次の反応に用いてもよい。
　次いで、化合物（ＩＶ）のｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基を除去して、化合物（ＶＩ）を製造する。
　この反応は、常法に従い、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で、酸を作用させることにより行われる。
　酸としては、塩化水素、臭化水素、硫酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸などが挙げられる。酸の使用量は、それぞれ化合物（Ｖ）に対して好ましくは、約１～約１００モル当量である。
　反応に影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、ヘキサン、シクロヘキサンなどの炭化水素類、メタノール、エタノール、プロパノールなどのアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２－ジメトキシエタンなどのエーテル類、酢酸エチル、酢酸メチルなどのエステル類、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられる。これらの溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。これらの溶媒の使用量は、例えば化合物（Ｖ）に対し、１～１００容量倍である。
　反応温度は、通常約－５０℃～約２５０℃、好ましくは０℃～１２０℃である。
　反応時間は、通常、約０．５～約２４時間である。
　こうして得られる化合物（ＶＩ）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クラマトグラフィーなどにより、単離精製することができる。また、化合物（ＶＩ）は、単離せずに次の反応に用いてもよい。
　次いで、化合物（ＶＩ）をウレア化して、化合物（Ｉ）を製造する。
　ウレア化は化合物（ＶＩ）に対して、イソシアネート（ＶＩＩ）、あるいは、２，２，２－トリクロロエトキシカルバメート（ＶＩＩＩ）、あるいは、ビス（２，２，２－トリクロロエトキシカルバメート）（ＩＸ）、あるいは、アリールエステル（Ｘ）を反応させることによって行うことができる。
　化合物（ＶＩ）とイソシアネート（ＶＩＩ）との反応による化合物（Ｉ）の製造では、塩基とイソシアネート（ＶＩＩ）の存在下、反応に影響を及ぼさない溶媒で行われる。塩基としては、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどが挙げられる。
　塩基とイソシアネート（ＶＩＩ）の使用量は、それぞれ化合物（ＶＩ）に対して好ましくは、約１ないし約５モル当量である。
　反応に影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２－ジメトキシエタンなどのエーテル類、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドなどのアミド類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられる。これらの溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。これらの溶媒の使用量は、例えば、化合物（ＶＩ）に対し、１ないし１００容量倍である。
　反応温度は、通常約－５０℃ないし約２５０℃、好ましくは０℃ないし１２０℃である。
　反応時間は、通常、約０．５ないし約２４時間である。こうして得られる化合物（Ｉ）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クラマトグラフィーなどにより、単離精製することができる。
　化合物（ＶＩ）と２，２，２－トリクロロエトキシカルバメート（ＶＩＩＩ）、あるいは、ビス（２，２，２－トリクロロエトキシカルバメート）（ＶＩＶ）、あるいは、アリールカルバメート（Ｘ）との反応による化合物（Ｉ）の製造では、塩基の存在下、反応に影響を及ぼさない溶媒で行われる。塩基としては、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどが挙げられる。
　塩基と２，２，２－トリクロロエトキシカルバメート（ＶＩＩＩ）、ビス（２，２，２－トリクロロエトキシカルバメート）（ＩＸ）、アリールカルバメート（Ｘ）の使用量は、それぞれ化合物（ＶＩ）に対して好ましくは、約１ないし約５モル当量である。
　反応に影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２－ジメトキシエタンなどのエーテル類、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類、酢酸エチル、酢酸メチルなどのエステル類、アセトン、メチルエチルケトンなどのケトン類、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドなどのアミド類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられる。これらの溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。これらの溶媒の使用量は、例えば、化合物（Ｖ）に対し、１～１００容量倍である。
　反応温度は、通常約－５０℃～２００℃、好ましくは０℃～１２０℃である。
　反応時間は、通常、約０．５～約３６時間である。
　こうして得られる化合物（Ｉ）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クラマトグラフィーなどにより、単離精製することができる。
［製造方法２］
　製造方法１に示した化合物（Ｖ）は
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
 〔式中、記号は上記と同意義である。〕
で表される製造方法２、または、これに準ずる方法によっても製造することができる。
　製造方法２に従って、まず、化合物（ＩＩ）とボロン酸誘導体、あるいはボロン酸エステル誘導体、あるいはグリニャール試薬とをカップリング反応に付し、化合物（ＸＩ）を製造する。化合物（ＸＩ）は製造方法１に示した化合物（Ｖ）の製造と同様の方法によって合成することができる。
　こうして得られる化合物（ＸＩ）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クラマトグラフィーなどにより、単離精製することができる。また、化合物（ＸＩ）は、単離せずに次の反応に用いてもよい。
　次いで、化合物（ＸＩ）と化合物（ＩＩＩ）を用いて置換反応に付し、化合物（Ｖ）を製造する。化合物（Ｖ）は製造方法１に示した化合物（ＩＶ）の製造と同様の方法によって合成することができる。
　こうして得られる化合物（Ｖ）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クラマトグラフィーなどにより、単離精製することができる。また、化合物（Ｖ）は、単離せずに次の反応に用いてもよい。
　化合物（Ｉ）が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体等の異性体を有する場合には、いずれか一方の異性体も混合物も化合物（Ｉ）に包含される。例えば、化合物（Ｉ）に光学異性体が存在する場合には、ラセミ体から分割された光学異性体も化合物（Ｉ）に包含される。これらの異性体は、自体公知の合成手法、分離手法（濃縮、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶など）によりそれぞれを単一の異性体として得ることができる。
　化合物（Ｉ）は、結晶であってもよく、結晶形が単一であっても結晶形混合物であっても化合物（Ｉ）に包含される。結晶は、自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。
　化合物（Ｉ）は、薬学的に許容され得る共結晶または共結晶塩であってもよい。ここで、共結晶または共結晶塩とは、各々が異なる物理的特性（例えば、構造、融点、融解熱、吸湿性、溶解性および安定性等）を持つ、室温で二種またはそれ以上の独特な固体から構成される結晶性物質を意味する。共結晶または共結晶塩は、自体公知の共結晶化法に従い製造することができる。
　化合物（Ｉ）は、溶媒和物（例えば、水和物等）であっても、無溶媒和物であってもよく、いずれも化合物（Ｉ）に包含される。
　同位元素（例、2Ｈ（Ｄ）、３Ｈ、１４Ｃ、３５Ｓ、１２５Ｉなど）などで標識された化合物も、化合物（Ｉ）に包含される。
　化合物（Ｉ）またはそのプロドラッグ（以下、これらをまとめて本発明化合物と称する場合がある）は、哺乳動物（例えば、ヒト、サル、ウシ、ウマ、ブタ、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ヒツジ、ヤギ等）に対して、優れたＦＡＡＨ阻害活性を有しているので、ＦＡＡＨが関与する病態または疾患の予防または治療剤として有用である。
　下記の実施例において示される通り、ＦＡＡＨ阻害活性を有する本発明化合物の投与により疼痛モデルにおける閾値が低下する。したがって、本発明化合物は痛み、例えば、変形性関節症および関節リウマチ炎に伴う炎症性疼痛ならびに糖尿病性有痛性神経障害に伴う疼痛、帯状疱疹後疼痛、三叉神経痛などの神経因性疼痛の予防または治療剤として有用である。
　さらに、本発明化合物がその予防、治療に有用であると考えられる疾患として、脳・神経細胞の障害に起因する脳血管障害、頭部外傷または脊髄損傷に際しての脳・神経細胞保護効果、心停止後蘇生時の脳障害、脳手術前および後の脳機能低下、低酸素症、低血糖、脳または脊髄の外傷、薬物中毒、ガス中毒、糖尿病、抗腫瘍剤投与、アルコール等による神経系の障害、ハンチントン舞踏病、プリオン病、筋萎縮性側索硬化症、脊髄小脳変性症、摂食障害、肥満、頻尿、尿失禁、リウマチ、変形性関節炎、間質性膀胱炎、クローン病、大腸炎、結腸炎、結腸癌、大腸癌、避妊、ＡＩＤＳ、あるいは掻痒症が挙げられるが、これらに限定されない。
　本発明化合物は、上記の公知の知見から、更に、抗癌剤による悪心、吐き気もしくは嘔吐；癌もしくは感染症（例、ＡＩＤＳなど）における拒食もしくは悪液質の食欲不振；多発性硬化症による痙攣、疼痛、振戦、眼振もしくは夜尿；慢性疼痛；ハンチントン舞踏病；ツレット症候群；レボトバ惹起運動障害；運動機能障害；喘息；緑内障；アレルギー；炎症；癲癇；自己免疫疾患；下痢；肥満；睡眠障害；うつ；不安；精神疾患；クローン病；アルツハイマー病；間質性膀胱炎；ＡＩＤＳ；大腸炎；結腸炎；結腸癌；直腸癌；高トリグセリド血症；高脂血症；糖尿病；高血圧；動脈硬化症；およびパーキンソン病の予防または治療剤あるいは避妊薬としても有用である。
　また、ＦＡＡＨは、内因性の睡眠物質であるオレアマイドを加水分解する酵素であり、このためＦＡＡＨ阻害薬は、オレアマイドの分解を抑制することにより睡眠を誘導する。したがって、本発明化合物は、睡眠障害、例えば、内在因性睡眠障害（例、精神生理性不眠）、外在因性睡眠障害、および概日リズム障害（例、時間帯域変化症候群（時差ボケ）、交代勤務睡眠障害、不規則型睡眠覚醒パターン、睡眠相後退症候群、睡眠相前進症候群、非２４時間睡眠覚醒）等の睡眠異常；睡眠時随伴症；内科または精神科障害（例、慢性閉塞性肺疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、脳血管性痴呆、統合失調症、うつ病、不安神経症）に伴う睡眠障害の予防または治療剤として有用である。
　本発明化合物は、特に、痛み、うつ又は不安の予防又は治療剤として有用である。
　本発明化合物はさらに、本発明のための方法、本明細書に記載される疾病、障害及び状態の危険性の予防、治療、調節、寛解又は低下のための方法において有用である。
　本発明化合物は、毒性（例、急性毒性、慢性毒性、遺伝毒性、生殖毒性、心毒性、薬物相互作用、癌原性）が低く、そのまま、または薬理学的に許容し得る担体等と混合して医薬組成物とすることにより、哺乳動物（例、例えば、ヒト、サル、ウシ、ウマ、ブタ、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ヒツジ、ヤギ等）に対して、上記の病態または疾患の予防または治療剤として、経口的、又は非経口的に安全に投与できる。
　本発明化合物を含有する医薬は、医薬製剤の製造法として自体公知の方法（例、日本薬局方記載の方法等）に従って、本発明化合物を単独で、または薬理学的に許容される担体と混合して、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠、舌下錠、口腔内崩壊錠、バッカル錠等を含む）、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤を含む）、トローチ剤、シロップ剤、液剤、乳剤、懸濁剤、放出制御製剤（例、速放性製剤、徐放性製剤、徐放性マイクロカプセル剤）、エアゾール剤、フィルム剤（例、口腔内崩壊フィルム、口腔粘膜貼付フィルム）、注射剤（例、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤）、点滴剤、経皮吸収型製剤、軟膏剤、ローション剤、貼付剤、坐剤（例、肛門坐剤、膣坐剤）、ペレット、経鼻剤、経肺剤（吸入剤）、点眼剤等とすることができる。また、本発明化合物を含有する医薬は、経口的または非経口的（例、静脈内、筋肉内、皮下、臓器内、鼻腔内、皮内、点眼、脳内、直腸内、膣内、腹腔内、腫瘍内部、腫瘍の近位等への投与および直接的な病巣への投与）に安全に投与することができる。
　本発明の医薬組成物中の本発明化合物の用量は変動し得るが、本発明化合物の量が、適切な剤形を得るようになっていることが必要である。本発明化合物は、最適な薬学的効能を提供する用量で治療を要する患者（動物及びヒト）へ投与され得る。選択された用量は、望まれる治療効果、投与の経路、治療の期間に依存する。投与量は、疾病の性質及び重度、患者の体重、患者によって後で遂行される特別食、同時に実施する投薬、及び当業者が認識する他の因子に依存して、患者によって変動する。一般的に、ＦＡＡＨの効果的な阻害作用を得るために、毎日、０．０００１ｍｇ／体重ｋｇと１０ｍｇ／体重ｋｇとの間の用量レベルが、患者、例えばヒト及び高齢者へ投与される。単回投与又は複数投与で投与され得る用量の範囲は一般的に、患者あたり１日あたり約０．５ｍｇないし１．０ｇである。好ましくは、投与量範囲は、患者あたり１日あたり約０．５ｍｇないし５００ｍｇ、より好ましくは患者あたり１日あたり約０．５ｍｇないし２００ｍｇ、さらにより好ましくは患者あたり１日あたり約５ｍｇないし５０ｍｇである。本発明の医薬組成物が錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、トローチ剤等の固形製剤である場合、当該固形製剤は、活性成分として本発明化合物を、好ましくは例えば約０．５ｍｇないし５００ｍｇ、より好ましくは例えば約１ｍｇないし２５０ｍｇ含有する。
　本発明の医薬組成物は、活性成分としての本発明化合物を、好ましくは約１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ又は２５０ｍｇを含む。経口投与の場合、前記医薬組成物は好ましくは、活性成分としての本発明化合物を１．０ないし１０００ｍｇ、特に、治療すべき患者への用量の対症調整のために、活性成分としての本発明化合物を１、５、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００、１５０、２００、２５０、３００、４００、５００、６００、７５０、８００、９００及び１０００ｍｇを含有する錠剤の形態で提供される。前記化合物は、１日あたり１ないし４回の、好ましくは１日あたり１回又は２回の投与計画で投与され得る。
　医薬組成物は、製剤技術分野において慣用の方法、例えば、日本薬局方に記載の方法等により製造することができる。
　なお、医薬組成物中の本発明化合物の含量は、剤形、本発明化合物の投与量等により異なるが、例えば、約０．１～１００重量％である。
　本発明において、薬理学的に許容し得る担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等として配合される。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤等の製剤添加物を用いることもできる。
　賦形剤の好適な例としては、乳糖、白糖、Ｄ－マンニトール、Ｄ－ソルビトール、デンプン、α化デンプン、デキストリン、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アラビアゴム、プルラン、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等が挙げられる。
　滑沢剤の好適な例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカ等が挙げられる。
　結合剤の好適な例としては、α化デンプン、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、結晶セルロース、白糖、Ｄ－マンニトール、トレハロース、デキストリン、プルラン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン等が挙げられる。
　崩壊剤の好適な例としては、乳糖、白糖、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、軽質無水ケイ酸、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。
　溶剤の好適な例としては、注射用水、生理的食塩水、リンゲル液、アルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油、綿実油等が挙げられる。
　溶解補助剤の好適な例としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ－マンニトール、トレハロース、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等が挙げられる。
　懸濁化剤の好適な例としては、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤；例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子；ポリソルベート類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等が挙げられる。
　等張化剤の好適な例としては、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ－マンニトール、Ｄ－ソルビトール、ブドウ糖等が挙げられる。
　緩衝剤の好適な例としては、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液等が挙げられる。
　無痛化剤の好適な例としては、ベンジルアルコール等が挙げられる。
　防腐剤の好適な例としては、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等が挙げられる。
　抗酸化剤の好適な例としては、亜硫酸塩、アスコルビン酸塩等が挙げられる。
　着色剤の好適な例としては、水溶性食用タール色素（例、食用赤色２号および３号、食用黄色４号および５号、食用青色１号および２号等の食用色素）、水不溶性レーキ色素（例、前記水溶性食用タール色素のアルミニウム塩）、天然色素（例、β－カロチン、クロロフィル、ベンガラ）等が挙げられる。
　甘味剤の好適な例としては、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、アスパルテーム、ステビア等が挙げられる。
　本発明化合物は、本発明化合物又は他の薬物が有用性を有し得る疾病又は状態の危険性の治療、予防、寛解、又は低下において、１つ又はそれ以上の他の薬物との組み合わせで使用され得、その場合、薬物の組み合わせは互いに、いずれの薬物単独よりも安全であるかまたはより効果的である。このような他の薬物は、当該薬物に関して一般的に使用される経路及び量で、本発明化合物と同時に又は連続して投与され得る。本発明化合物が１つ又はそれ以上の他の薬物と同時に使用される場合には、このような他の薬物及び本発明化合物を含有する単位剤形中の医薬組成物が好ましい。しかしながら、組み合わせ療法には、本発明化合物及び１つ以上の他の薬物が異別の重複スケジュールで投与される療法も含まれ得る。１つ又はそれ以上の他の活性成分との組み合わせで使用される場合には、本発明化合物及び前記他の活性成分が、各々単独で使用される場合よりも少量の用量で使用され得ることも想定される。従って、本発明の医薬組成物には、本発明化合物に加え、１つ又はそれ以上の他の活性成分を含有するものが含まれる。上述の組み合わせには、本発明化合物と、１つの他の活性化合物だけでなく、２つ又はそれ以上の他の活性化合物との組み合わせが含まれる。
　同様に、本発明化合物は、本発明化合物が有用である疾病又は状態の危険性の予防、治療、調節、寛解、又は低下において使用される他の薬物との組み合わせにおいて使用される。このような他の薬物は、当該薬物に対して一般的に使用される経路及び量で、本発明化合物と同時に又は連続して投与され得る。本発明化合物が１つ又はそれ以上の他の薬物と同時に使用される場合には、本発明化合物に加えて、このような他の薬物を含有する医薬組成物が好ましい。従って、本発明の医薬組成物には、本発明化合物に加え、１つ又はそれ以上の他の活性成分も含有するものが含まれる。
　第二の活性成分に対する本発明化合物の重量比は変動し得、各成分の効果的な用量に依存する。一般的に、各々の効果的な用量が使用される。従って、例えば、本発明化合物が別の薬物と組み合わされるとき、他の薬物に対する本発明化合物の重量比は一般的に、約１０００：１ないし約１：１０００、好ましくは約２００：１ないし約１：２００の範囲である。本発明化合物と他の活性成分との組み合わせも一般的に、上述の範囲内であるが、各場合において、各活性成分の効果的な用量が使用されるべきである。このような組み合わせにおいて、本発明化合物及び他の活性薬物は、個別に又は共に投与され得る。さらに、１つの要素の投与は、他の薬物の投与前、投与と同時、投与後であり得る。
　本発明化合物と併用し得る薬物（以下、併用薬物と略記する場合がある）としては、例えば、非ステロイド性抗炎症薬（例、メロキシカム、テオキシカム、インドメタシン、イブプロフェン、セレコキシブ、ロフェコキシブ、アスピリン、インドメタシン等）、疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤｓ）、解熱鎮痛剤（アセトアニリド、アセトアミノフェン、フェナセチン等）、ステロイド性抗炎症薬（ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ベタメサゾン、デキサメサゾンなど）、麻薬性鎮痛薬（モルヒネ、フェンタニール、リン酸コデイン、ペチジン、オキシコドン等）、非麻薬性鎮痛薬（トラマドール等）、麻酔薬（ケタミン等）、局所麻酔薬（リドカイン等）、抗痙攣薬（ガバペンチン、ブピバカイン、カルバマゼピン、フェニトイン等）、抗不整脈薬（プロカイン等）、抗サイトカイン薬（ＴＮＦ阻害薬、ＭＡＰキナーゼ阻害薬等）、アルドース還元酵素阻害薬（キネダック等）、カンナビノイド作動薬（テトラヒドロカンナビノール等）など挙げられる。さらに併用薬物としては、抗認知症治療薬、例えば、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（例、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン、ザナペジル等）、βアミロイド蛋白産生、分泌、蓄積、凝集および／または沈着抑制剤［βセクレターゼ阻害剤（例、ＷＯ９８／３８１５６記載の化合物、ＷＯ０２／２５０５、ＷＯ０２／２５０６、ＷＯ０２／２５１２記載の化合物、ＯＭ９９－２（ＷＯ０１／００６６３））、γセクレターゼ阻害剤（ＬＹ－４５０１３９等）、γセクレターゼモジュレーター（Ｅ２０１２、Ｅ２２１２等）、βアミロイド蛋白凝集阻害剤（例、ＰＴＩ－００７０３、ＡＬＺＨＥＭＥＤ（ＮＣ－５３１）、ＰＰＩ－３６８（特表平１１－５１４３３３）、ＰＰＩ－５５８（特表平２００１－５００８５２）、ＳＫＦ－７４６５２（Biochem. J.（1999），340（1），283－289））、βアミロイド抗体、βアミロイドワクチン、βアミロイド分解酵素等］、脳機能賦活薬（例、アニラセタム、ニセルゴリン等）、神経新生・再生促進薬（例、Ａｋｔ／ＰＫＢ活性化剤、ＧＳＫ－３β阻害剤など）、パーキンソン病治療薬（（例、ドーパミン受容体作動薬（Ｌ－ドーパ、ブロモクリプテン、パーゴライド、タリペキソール、プラシペキソール、カベルゴリン、アダマンタジン等）、モノアミン酸化酵素（MAO）阻害薬（デプレニル、セルジリン（セレギリン）、レマセミド（remacemide），リルゾール（riluzole）等）、抗コリン剤（例、トリヘキシフェニジル、ビペリデン等））、ＣＯＭＴ阻害剤（例、エンタカポン等）］、筋萎縮性側索硬化症治療薬（例、リルゾール等、神経栄養因子等）、痴呆の進行に伴う異常行動、徘徊等の治療薬（例、鎮静剤、抗不安剤等）、アポトーシス阻害薬（例、CPI-1189、IDN-6556、CEP-1347等）、神経分化・再生促進剤（レテプリニム（Leteprinim）、キサリプローデン（Xaliproden；SR-57746-A）、SB-216763等）、抗うつ剤（例、ＭＡＯ阻害薬、３環性抗うつ薬、選択的セロトニン取り込み阻害薬ＳＳＲＩ、選択的セロトニン・ノルアドレナリン取り込み阻害薬ＳＮＲＩ、トリプル取り込み阻害薬、ＣＲＦ拮抗薬等）、抗不安薬（例、ベンゾジアゼピン系薬剤等）、睡眠薬（例、ベンゾジアゼピン系、非ベンゾジアゼピン系薬剤、メラトニン作動薬等）、血栓溶解剤（例、ティシュープラスミノーゲンアクチベーター、ウロキナーゼ等）、抗凝固剤（例、アルガトロバン、ワーファリン等）、第１０因子阻害剤、トロンボキサン合成酵素阻害剤（例、オザグレル等）、抗酸化剤（例、エダラボン等）、抗浮腫剤（例、グリセロール、マンニトール等）、コレステロール低下薬等の高脂血症治療薬（スタチン系（例、プラバスタチンナトリウム、アトロバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチン等）、フィブラート（例、クロフィブラート等）、スクアレン合成酵阻害剤）、降圧剤（ＡＣＥ阻害薬、アンジオテンシンＩＩ拮抗薬、レニン阻害薬等）、抗糖尿病薬（例、インスリン製剤、スルホニルウレア剤などのインスリン分泌促進剤、ＰＰＡＲ作動薬、ＰＰＡＲ部分作動薬などのインスリン抵抗性改善薬、ＤＰＰＩＶ阻害薬等）、抗がん剤（例、白金製剤、５－ＦＵ、アントラサイクリン系、分子標的薬、ホルモン療法剤等）、頻尿、尿失禁治療薬（例、ハルンケア、ソリフェナシン等）、過活動膀胱治療薬（例、トルテロジン等）、骨粗鬆症治療薬（例、ビタミンＤ製剤、ＰＴＨ、カルシウム受容体拮抗薬、カルシトニン、リセドロネート、アレンドロネート等）等が挙げられる。
　本発明化合物と併用薬物とを組み合わせることにより、
（１）本発明化合物または併用薬物を単独で投与する場合に比べて、その投与量を軽減することができる、
（２）本発明化合物と作用機序が異なる併用薬物を選択することにより、治療期間を長く設定することができる、
（３）本発明化合物と作用機序が異なる併用薬物を選択することにより、治療効果の持続を図ることができる、
（４）本発明化合物と併用薬物とを併用することにより、相乗効果が得られる、
などの優れた効果を得ることができる。
　以下、本発明化合物と併用薬物とを組み合わせて用いる場合、本発明化合物と併用薬物の投与時期は限定されず、本発明化合物と併用薬物とを、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。併用薬物の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせなどにより適宜選択することができる。
　本発明化合物と併用薬物の投与形態としては、例えば、（１）本発明化合物と併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、（２）本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、（３）本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、（４）本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、（５）本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、本発明化合物投与後、併用薬物を投与するという順序での投与、あるいはその逆の順序での投与）などが挙げられる。
　本発明は、更に以下の実施例、製剤例及び実験例によって詳しく説明されるが、これらの例は単なる実施であって、本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。なお、以下の製造法の説明において、原料となる化合物および反応生成物は反応に支障とならない塩を形成していてもよい。
　以下の実施例中の「室温」は、通常、約１０℃～約３５℃を示す。
　その他の本文中で用いられている略号は下記の意味を示す。
ｓ：　シングレット（singlet）
ｄ：　ダブレット（doublet）
ｔ：　トリプレット（triplet）
ｑ：　クァルテット（quartet）
ｍ：　マルチプレット（multiplet）
ｂｒ：　ブロード（broad）
Ｊ：　カップリング定数（coupling　constant）
Ｈｚ：　ヘルツ（Hertz）
ＣＤＣｌ３：　重クロロホルム
ＤＭＳＯ－ｄ６：　重ジメチルスルホキシド
１Ｈ－ＮＭＲ：　プロトン核磁気共鳴
なお、プロトン核磁気共鳴では、ＯＨやＮＨプロトン等、ブロードで確認できないものについてはデータを記載していない。
実施例１
４－［４－（２，３－ジフルオロフェニル）－１，３，５－トリアジン－２－イル］－Ｎ－（３，４－ジメチルイソオキサゾール－５－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
 　（１）ｔｅｒｔ－ブチル ４－［４－（２，３－ジフルオロフェニル）－１，３，５－トリアジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシラート
　ｔｅｒｔ－ブチル ４－（４－クロロ－１，３，５－トリアジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシラート（４００ｍｇ）、２，３－ジフルオロフェニルボロン酸（２３３ｍｇ）、２Ｎ　炭酸ナトリウム水溶液（２．０ｍｌ）の１，２－ジメトキシエタン（８．０ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（１８６ｍｇ）を室温で加え、９５℃で終夜攪拌した。反応液に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４）で精製し、標題化合物（３２２ｍｇ、６４％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.50 (9H, s), 3.45 - 3.62 (4H, m), 3.83 - 4.03 (4H, m), 7.11 - 7.22 (1H, m), 7.25 - 7.37 (1H, m), 7.84 - 7.95 (1H, m), 8.68 (1H, s).
　（２）２－（２，３－ジフルオロフェニル）－４－ピペラジン－１－イル－１，３，５－トリアジン二塩酸塩
　ｔｅｒｔ－ブチル ４－［４－（２，３－ジフルオロフェニル）－１，３，５－トリアジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシラート（３２０ｍｇ）の酢酸エチル（３．２ｍｌ）溶液に４Ｎ　塩化水素－酢酸エチル溶液（３．２ｍｌ）を加え、室温で終夜攪拌した。生じた固体をろ過し、酢酸エチルで洗浄して標題化合物（２４２ｍｇ、８１％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.21 (4H, br s), 4.12 (4H, br s), 7.31 - 7.43 (1H, m), 7.60 - 7.75 (1H, m), 7.89 - 8.02 (1H, m), 8.82 (1H, s), 9.76 (2H, br s).
　（３）４－［４－（２，３－ジフルオロフェニル）－１，３，５－トリアジン－２－イル］－Ｎ－（３，４－ジメチルイソオキサゾール－５－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド
　（３，４－ジメチルイソオキサゾール－５－イル）カルバミン酸 ２，２，２－トリクロロエチル（６３．２ｍｇ）、２－（２，３－ジフルオロフェニル）－４－ピペラジン－１－イル－１，３，５－トリアジン二塩酸塩（７０．０ｍｇ）のアセトン（１．０ｍｌ）の懸濁液にトリエチルアミン（０．１１１ｍｌ）を室温で滴下し、反応溶液を４５℃で３時間攪拌した。反応液に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、少量のシリカゲルに通して、酢酸エチルで溶出した。溶媒を減圧下留去し、残渣をヘキサンとテトラヒドロフランから再結晶して標題化合物（６９．５ｍｇ、８４％）を固体として得た。融点２０７－２０８℃
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.77 (3H, s), 2.13 (3H, s), 3.45 - 3.69 (4H, m), 3.79 - 4.01 (4H, m), 7.29 - 7.44 (1H, m), 7.57 - 7.74 (1H, m), 7.95 (1H, t, J = 7.0 Hz), 8.77 (1H, s), 9.28 (1H, s).
実施例２
４－［４－（２，３－ジフルオロフェニル）－１，３，５－トリアジン－２－イル］－Ｎ－ピリジン－３－イルピペラジン－１－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
 　ピリジン－３－イルカルバミン酸 ２，２，２－トリクロロエチル（５９．３ｍｇ）、実施例１（２）で得た２－（２，３－ジフルオロフェニル）－４－ピペラジン－１－イル－１，３，５－トリアジン二塩酸塩（７０．０ｍｇ）のアセトン（１．０ｍｌ）の懸濁液にトリエチルアミン（０．１１１ｍｌ）を室温で滴下し、反応溶液を６５℃で終夜攪拌した。反応液に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、ヘキサンとテトラヒドロフランから再結晶して標題化合物（１３．８ｍｇ、１７％）を固体として得た。融点４８－４９℃
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.62 (4H, br s), 3.93 (4H, br s), 7.23 - 7.45 (2H, m), 7.58 - 7.75 (1H, m), 7.82 - 8.04 (2H, m), 8.17 (1H, d, J = 4.5 Hz), 8.60 - 8.72 (1H, m), 8.77 (1H, s), 8.84 (1H, s).
実施例３
４－［４－（２，３－ジフルオロフェニル）－１，３，５－トリアジン－２－イル］－Ｎ－ピリダジン－３－イルピペラジン－１－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
 　フェニル ピリダジン－３－イルカルバマート（４７．３ｍｇ）、実施例１（２）で得た２－（２，３－ジフルオロフェニル）－４－ピペラジン－１－イル－１，３，５－トリアジン二塩酸塩（７０．０ｍｇ）のアセトン（１．０ｍｌ）の懸濁液にトリエチルアミン（０．１１１ｍｌ）を室温で滴下し、反応溶液を４５℃で３時間攪拌した。反応液に水（２．０ｍｌ）を注ぎ、室温で１時間撹拌し、生じた固体をろ過して水で洗浄した。得られた固体をヘキサンとテトラヒドロフランから再結晶して標題化合物（６０．４ｍｇ、７６％）を固体として得た。融点２６１－２６２℃
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.53 - 3.76 (4H, m), 3.92 (4H, br s), 7.27 - 7.44 (1H, m), 7.52 - 7.74 (2H, m), 7.88 - 8.07 (2H, m), 8.77 (1H, s), 8.85 (1H, d, J = 3.8 Hz), 10.0 (1H, s).
実施例４
Ｎ－（３，４－ジメチルイソオキサゾール－５－イル）－４－（４－フェニル－１，３，５－トリアジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
 　（１）ｔｅｒｔ－ブチル ４－（４－フェニル－１，３，５－トリアジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシラート
　ｔｅｒｔ－ブチル ４－（４－クロロ－１，３，５－トリアジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシラート（６．００ｇ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加体（６５４ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）溶液に、フェニルマグネシウムブロミド（１０．０ｍｌ、３．０Ｍテトラヒドロフラン溶液）を０℃でゆっくり滴下し、反応溶液を０℃で３０分間撹拌した。反応溶液に酢酸エチル（３００ｍｌ）を加え、飽和食塩水（１００ｍｌ×３）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４）で精製して標題化合物（４．１２ｇ、６０％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.50 (9H, s), 3.55 (4H, s), 3.92 - 4.02 (4H, m), 7.46 - 7.50 (2H, m), 7.52 - 7.55 (1H, m), 8.40 - 8.43 (2H, m), 8.67 (1H, s).
　（２）２－フェニル－４－ピペラジン－１－イル－１，３，５－トリアジン二塩酸塩
　ｔｅｒｔ－ブチル ４－（４－フェニル－１，３，５－トリアジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシラート（１．９２ｇ）の１，４－ジオキサン（５０ｍｌ）溶液に４Ｍ塩化水素－１，４－ジオキサン溶液（５．０ｍｌ）を加え、室温で２０時間攪拌し、溶媒を減圧下留去した。生じた固体をろ過し、酢酸エチル（２０ｍｌ×３）、ヘキサン（２０ｍｌ×３）で洗浄して標題化合物（１．４０ｇ、７９％）を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.22 (4H, s), 4.12 - 4.29 (4H, m), 7.54 - 7.56 (2H, m), 7.61 - 7.65 (1H, m), 8.41 (2H, d, J = 8.0 Hz), 8.79 (1H, s), 9.64 (2H, br s).
　（３）Ｎ－（３，４－ジメチルイソオキサゾール－５－イル）－４－（４－フェニル－１，３，５－トリアジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド
　（３，４－ジメチルイソオキサゾール－５－イル）カルバミン酸 ２，２，２－トリクロロエチル（５４９ｍｇ）、２－フェニル－４－ピペラジン－１－イル－１，３，５－トリアジン二塩酸塩（４００ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．６７０ｍｌ）のジメチルスルホキシド（３．６ｍｌ）の混合液を４５℃で１８時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈した。有機層を水（１０ｍｌ×３）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。生じた固体をろ過し、ジエチルエーテル（２ｍｌ×２）、ヘキサン（５ｍｌ×３）で洗浄して標題化合物（２９０ｍｇ、６０％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.91 (3H, s), 2.22 (3H, s), 3.65 (4H, s), 4.04 - 4.12 (4H, m), 6.54 (1H, br s), 7.47 - 7.51 (2H, m), 7.54 - 7.58 (1H, m), 8.41 - 8.44 (2H, m), 8.70 (1H, s).
実施例５
４－（４－フェニル－１，３，５－トリアジン－２－イル）－Ｎ－ピリジン－３－イルピペラジン－１－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
 　ピリジン－３－イルカルバミン酸 ２，２，２－トリクロロエチル（５３４ｍｇ）、実施例４（２）で得た２－フェニル－４－ピペラジン－１－イル－１，３，５－トリアジン二塩酸塩（５００ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．８３４ｍｌ）のジメチルスルホキシド（４．５ｍｌ）の混合液を５０℃で２０時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈した。有機層を水（１０ｍｌ×３）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。生じた固体をろ過し、ジエチルエーテル（２ｍｌ×２）、ヘキサン（５ｍｌ×３）で洗浄して標題化合物（２００ｍｇ、３５％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.68 (4H, s), 4.03 - 4.12 (4H, m), 6.52 (1H, br s), 7.26 - 7.29 (1H, m), 7.47 - 7.58 (3H, m), 7.99 - 8.02 (1H, m), 8.32 (1H, dd, J = 4.6, 1.4 Hz), 8.41 - 8.44 (2H, m), 8.48 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.70 (1H, s).
実施例６
４－（４－フェニル－１，３，５－トリアジン－２－イル）－Ｎ－ピリダジン－３－イルピペラジン－１－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
 　ピリダジン－３－イルカルバミン酸 ２，２，２－トリクロロエチル（４６７ｍｇ）、実施例４（２）で得た２－フェニル－４－ピペラジン－１－イル－１，３，５－トリアジン二塩酸塩（４００ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．６０７ｍｌ）のジメチルスルホキシド（３．６ｍｌ）の混合液を６０℃で４８時間攪拌した。反応液に水(１０ｍｌ)を加え、酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出した。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４）で精製して標題化合物（２４０ｍｇ、５２％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.74 (4H, s), 4.05 - 4.15 (4H, m), 7.46 - 7.58 (4H, m), 8.09 (1H, br s), 8.30 - 8.32 (1H, m), 8.42 - 8.45 (2H, m), 8.70 (1H, s), 8.88 (1H, s).
実施例７
Ｎ－（３，４－ジメチルイソオキサゾール－５－イル）－４－［４－（３－フルオロフェニル）－１，３，５－トリアジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
 　（１）ｔｅｒｔ－ブチル ４－［４－（３－フルオロフェニル）－１，３，５－トリアジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシラート
　ｔｅｒｔ－ブチル ４－（４－クロロ－１，３，５－トリアジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシラート（６．５０ｇ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加体（７０８ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）溶液に、３－フルオロフェニルマグネシウムブロミド（２１．７ｍｌ、２．０Ｍテトラヒドロフラン溶液）を０℃でゆっくり滴下し、反応溶液を０℃で３０分間撹拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣に酢酸エチル（１００ｍｌ）を加え、飽和食塩水（３０ｍｌ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４）で精製して標題化合物（５．８０ｇ、７４％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.51 (9H, s), 3.55 (4H, s), 3.91 - 4.01 (4H, m), 7.21 - 7.25 (1H, m), 7.27 - 7.47 (1H, m), 8.08 - 8.12 (1H, m), 8.20 - 8.23 (1H, m), 8.66 (1H, s).
　（２）２－（３－フルオロフェニル）－４－ピペラジン－１－イル－１，３，５－トリアジン二塩酸塩
　ｔｅｒｔ－ブチル ４－［４－（３－フルオロフェニル）－１，３，５－トリアジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシラート（５．９０ｇ）の１，４－ジオキサン（５０ｍｌ）溶液に４Ｍ塩化水素－１，４－ジオキサン溶液（１６ｍｌ）を加え、室温で２０時間攪拌し、溶媒を減圧下留去した。生じた固体をろ過し、酢酸エチル（２０ｍｌ×３）、ヘキサン（２０ｍｌ×３）で洗浄して標題化合物（４．２０ｇ、７７％）を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.22 (4H, s), 4.10 - 4.22 (4H, m), 7.46 - 7.51 (1H, m), 7.58 - 7.63 (1H, m), 8.12 - 8.15 (1H, m), 8.26 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.80 (1H, s), 9.55 (2H, br s).
　（３）Ｎ－（３，４－ジメチルイソオキサゾール－５－イル）－４－［４－（３－フルオロフェニル）－１，３，５－トリアジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキサミド
　（３，４－ジメチルイソオキサゾール－５－イル）カルバミン酸 ２，２，２－トリクロロエチル（４２８ｍｇ）、２－（３－フルオロフェニル）－４－ピペラジン－１－イル－１，３，５－トリアジン二塩酸塩（４００ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．６００ｍｌ）のジメチルスルホキシド（３．４ｍｌ）の混合液を４５℃で１８時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈した。有機層を水（１０ｍｌ×３）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。生じた固体をろ過し、ジエチルエーテル（２ｍｌ×２）、ヘキサン（５ｍｌ×３）で洗浄して標題化合物（２７０ｍｇ、５６％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.91 (3H, s), 2.22 (3H, s), 3.65 (4H, s), 4.04 - 4.13 (4H, m), 6.49 (1H, br s), 7.21- 7.25 (1H, m), 7.43 - 7.49 (1H, m), 8.10 - 8.13 (1H, m), 8.21 - 8.24 (1H, m), 8.69 (1H, s).
実施例８
４－［４－（３－フルオロフェニル）－１，３，５－トリアジン－２－イル］－Ｎ－ピリジン－３－イルピペラジン－１－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
 　ピリジン－３－イルカルバミン酸 ２，２，２－トリクロロエチル（５０１ｍｇ）、実施例７（２）で得た２－（３－フルオロフェニル）－４－ピペラジン－１－イル－１，３，５－トリアジン二塩酸塩（５００ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．７１３ｍｌ）のジメチルスルホキシド（４．５ｍｌ）の混合液を５０℃で２０時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈した。有機層を水（１０ｍｌ×３）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。生じた固体をろ過し、ジエチルエーテル（２ｍｌ×２）、ヘキサン（５ｍｌ×３）で洗浄して標題化合物（３００ｍｇ、５３％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.69 (4H, s), 4.06 - 4.13 (4H, m), 6.45 (1H, br s), 7.24 - 7.29 (2H, m), 7.43 - 7.48 (1H, m), 7.99 - 8.02 (1H, m), 8.10 - 8.13 (1H, m), 8.22 (1H, d, J = 11.2 Hz), 8.31 - 8.33 (1H, m), 8.48 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.70 (1H, s).
実施例９
４－［４－（３－フルオロフェニル）－１，３，５－トリアジン－２－イル］－Ｎ－ピリダジン－３－イルピペラジン－１－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
 　ピリダジン－３－イルカルバミン酸 ２，２，２－トリクロロエチル（４５３ｍｇ）、実施例７（２）で得た２－（３－フルオロフェニル）－４－ピペラジン－１－イル－１，３，５－トリアジン二塩酸塩（４５０ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．６４１ｍｌ）のジメチルスルホキシド（３．６ｍｌ）の混合液を６０℃で４８時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈した。有機層を水（１０ｍｌ×３）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。生じた固体をろ過し、ジエチルエーテル（２ｍｌ×２）、ヘキサン（５ｍｌ×３）で洗浄して標題化合物（１８０ｍｇ、３５％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.76 (4H, s), 4.04 - 4.11 (4H, m), 7.21 - 7.26 (1H, m), 7.43 - 7.48 (2H, m), 8.10 - 8.13 (1H, m), 8.22 (1H, d, J= 8.0 Hz), 8.31 (1H, br s), 8.56 (1H, br s), 8.68 (1H, s), 8.87 (1H, br s).
実施例１０
Ｎ－（３，４－ジメチルイソオキサゾール－５－イル）－４－［４－（４－フルオロフェニル）－１，３，５－トリアジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
 　（１）ｔｅｒｔ－ブチル ４－［４－（４－フルオロフェニル）－１，３，５－トリアジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシラート
　ｔｅｒｔ－ブチル ４－（４－クロロ－１，３，５－トリアジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシラート（６．００ｇ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加体（４９０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）溶液に、４－フルオロフェニルマグネシウムブロミド（２０．０ｍｌ、２．０Ｍテトラヒドロフラン溶液）を０℃でゆっくり滴下し、反応溶液を０℃で３０分間撹拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣に酢酸エチル（１００ｍｌ）を加え、飽和食塩水（３０ｍｌ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：５）で精製して標題化合物（５．６０ｇ、７８％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.50 (9H, s), 3.54 (4H, s), 3.91 - 3.40 (4H, m), 7.12 - 7.17 (2H, m), 8.42 - 8.45 (2H, m), 8.64 (1H, s).
　（２）２－（４－フルオロフェニル）－４－ピペラジン－１－イル－１，３，５－トリアジン二塩酸塩
　ｔｅｒｔ－ブチル ４－［４－（４－フルオロフェニル）－１，３，５－トリアジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシラート（４．２０ｇ）の１，４－ジオキサン（１５０ｍｌ）溶液に４Ｍ塩化水素－１，４－ジオキサン溶液（１２ｍｌ）を加え、室温で２０時間攪拌し、溶媒を減圧下留去した。生じた固体をろ過し、酢酸エチル（２０ｍｌ×３）、ヘキサン（２０ｍｌ×３）で洗浄して標題化合物（３．２０ｇ、８２％）を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.22 (4H, s), 4.09 - 4.20 (4H, m), 7.36 - 7.40 (2H, m), 8.45 - 8.49 (2H, m), 8.77 (1H, s), 9.46 (2H, br s).
　（３）Ｎ－（３，４－ジメチルイソオキサゾール－５－イル）－４－［４－（４－フルオロフェニル）－１，３，５－トリアジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキサミド
　（３，４－ジメチルイソオキサゾール－５－イル）カルバミン酸 ２，２，２－トリクロロエチル（５８３ｍｇ）、２－（４－フルオロフェニル）－４－ピペラジン－１－イル－１，３，５－トリアジン二塩酸塩（５００ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．７１０ｍｌ、）のジメチルスルホキシド（４．０ｍｌ）の混合液を４５℃で１８時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈した。有機層を水（１０ｍｌ×３）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。生じた固体をろ過し、ジエチルエーテル（２ｍｌ×２）、ヘキサン（５ｍｌ×３）で洗浄して標題化合物（２９５ｍｇ、５０％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.91 (3H, s), 2.21 (3H, s), 3.64 (4H, s), 4.04 - 4.11 (4H, m), 6.56 (1H, br s), 7.13 - 7.18 (2H, m), 8.43 - 8.46 (2H, m), 8.67 (1H, s).
実施例１１
４－［４－（４－フルオロフェニル）－１，３，５－トリアジン－２－イル］－Ｎ－ピリジン－３－イルピペラジン－１－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
 　ピリジン－３－イルカルバミン酸 ２，２，２－トリクロロエチル（６００ｍｇ）、実施例１０（２）で得た２－（４－フルオロフェニル）－４－ピペラジン－１－イル－１，３，５－トリアジン二塩酸塩（６００ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．８５５ｍｌ）のジメチルスルホキシド（５．０ｍｌ）の混合液を５０℃で２０時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈した。有機層を水（２０ｍｌ×３）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。生じた固体をろ過し、ジエチルエーテル（５ｍｌ×２）、ヘキサン（１０ｍｌ×３）で洗浄して標題化合物（３４０ｍｇ、５０％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.68 (4H, s), 4.05 - 4.13 (4H, m), 6.65 (1H, br s), 7.13 - 7.18 (2H, m), 7.25 - 7.29 (1H, m), 7.99 - 8.02 (1H, m), 8.31 (1H, dd, J = 4.6, 1.4 Hz), 8.43 - 8.48 (3H, m), 8.67 (1H, s).
実施例１２
４－［４－（４－フルオロフェニル）－１，３，５－トリアジン－２－イル］－Ｎ－ピリダジン－３－イルピペラジン－１－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
 　ピリダジン－３－イルカルバミン酸 ２，２，２－トリクロロエチル（６００ｍｇ）、実施例１０（２）で得た２－（４－フルオロフェニル）－４－ピペラジン－１－イル－１，３，５－トリアジン二塩酸塩（６００ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．８５０ｍｌ）のジメチルスルホキシド（５．０ｍｌ）の混合液を６０℃で４８時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈した。有機層を水（３０ｍｌ×３）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。生じた固体をろ過し、ジエチルエーテル（７ｍｌ×２）、ヘキサン（１０ｍｌ×３）で洗浄して標題化合物（２４０ｍｇ、３５％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.85 (4H, s), 4.06 - 4.13 (4H, m), 7.14 - 7.19 (2H, m), 7.46 (1H, s), 7.96 (1H, br s), 8.30 - 8.31 (1H, m), 8.43 - 8.47 (2H, m), 8.67 (1H, s), 8.88 (1H, s).
実施例１３
４－［４－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，３，５－トリアジン－２－イル］－Ｎ－（３，４－ジメチルイソオキサゾール－５－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
 　（１）ｔｅｒｔ－ブチル ４－［４－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，３，５－トリアジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシラート
　ｔｅｒｔ－ブチル ４－（４－クロロ－１，３，５－トリアジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシラート（９．８０ｇ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加体（１．０７ｇ）のテトラヒドロフラン（１６０ｍｌ）溶液に、３，４－ジフルオロフェニルマグネシウムブロミド（３２．７ｍｌ、２．０Ｍテトラヒドロフラン溶液）を０℃でゆっくり滴下し、反応溶液を０℃で３０分間撹拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣に酢酸エチル（２００ｍｌ）を加え、飽和食塩水（１５０ｍｌ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４）で精製して標題化合物（８．９４ｇ、７３％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.05 (9H, s), 3.55 (4H, s), 3.91 - 3.99 (4H, m), 7.21 - 7.28 (1H, m), 8.19 - 8.27 (2H, m), 8.63 (1H, s).
　（２）２－（３，４－ジフルオロフェニル）－４－ピペラジン－１－イル－１，３，５－トリアジン二塩酸塩
　ｔｅｒｔ－ブチル ４－［４－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，３，５－トリアジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシラート（４．２０ｇ）の１，４－ジオキサン（１５０ｍｌ）溶液に４Ｍ塩化水素－１，４－ジオキサン溶液（１２ｍｌ）を加え、室温で２０時間攪拌し、溶媒を減圧下留去した。生じた固体をろ過し、酢酸エチル（２０ｍｌ×３）、ヘキサン（２０ｍｌ×３）で洗浄して標題化合物（３．２０ｇ、８２％）を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.22 (4H, s), 3.98 - 4.08 (4H, m), 7.59 - 7.66 (1H, m), 8.27 - 8.30 (1H, m), 8.34 - 8.39 (1H, m), 8.79 (1H, s), 9.40 (2H, br s).
　（３）４－［４－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，３，５－トリアジン－２－イル］－Ｎ－（３，４－ジメチルイソオキサゾール－５－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド
　（３，４－ジメチルイソオキサゾール－５－イル）カルバミン酸 ２，２，２－トリクロロエチル（４９５ｍｇ）、２－（３，４－ジフルオロフェニル）－４－ピペラジン－１－イル－１，３，５－トリアジン二塩酸塩（４５０ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．６００ｍｌ）のジメチルスルホキシド（４．０ｍｌ）の混合液を４５℃で１８時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈した。有機層を水（１０ｍｌ×３）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。生じた固体をろ過し、ジエチルエーテル（５ｍｌ×２）、ヘキサン（１０ｍｌ×３）で洗浄して標題化合物（３９０ｍｇ、７３％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.91 (3H, s), 2.21 (3H, s), 3.65 (4H, s), 4.04 - 4.09 (4H, m), 6.47 (1H, br s), 7.22 - 7.29 (1H, m), 8.21 - 8.28 (2H, m), 8.66 (1H, s).
実施例１４
４－［４－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，３，５－トリアジン－２－イル］－Ｎ－ピリジン－３－イルピペラジン－１－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
 　ピリジン－３－イルカルバミン酸 ２，２，２－トリクロロエチル（５７０ｍｇ）、実施例１３（２）で得た２－（３，４－ジフルオロフェニル）－４－ピペラジン－１－イル－１，３，５－トリアジン二塩酸塩（６００ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．８００ｍｌ）のジメチルスルホキシド（５．０ｍｌ）の混合液を５０℃で２０時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈した。有機層を水（２０ｍｌ×３）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。生じた固体をろ過し、ジエチルエーテル（５ｍｌ×２）、ヘキサン（１０ｍｌ×３）で洗浄して標題化合物（３８０ｍｇ、５６％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.63 (4H, s), 3.92 - 4.03 (4H, m), 7.27 - 7.30 (1H, m), 7.58 - 7.65 (1H, m), 7.88 - 7.91 (1H, m), 8.17 (1H, d, J = 4.8 Hz), 8.27 - 8.30 (1H, m), 8.33 - 8.38 (1H, m), 8.66 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.75 (1H, s), 8.86 (1H, s).
実施例１５
４－［４－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，３，５－トリアジン－２－イル］－Ｎ－ピリダジン－３－イルピペラジン－１－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
 　ピリダジン－３－イルカルバミン酸 ２，２，２－トリクロロエチル（５７０ｍｇ）、実施例１３（２）で得た２－（３，４－ジフルオロフェニル）－４－ピペラジン－１－イル－１，３，５－トリアジン二塩酸塩（６００ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．８１０ｍｌ）のジメチルスルホキシド（５．０ｍｌ）の混合液を６０℃で４８時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈した。有機層を水（３０ｍｌ×３）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。生じた固体をろ過し、ジエチルエーテル（７ｍｌ×２）、ヘキサン（１０ｍｌ×３）で洗浄して標題化合物（１５０ｍｇ、２２％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.67 (4H, s), 3.91 - 4.03 (4H, m), 7.58 - 7.66 (2H, m), 8.02 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.27 - 8.30 (1H, m), 8.33 - 8.39 (1H, m), 8.77 (1H, s), 8.86 (1H, d, J = 4.4 Hz), 10.05 (1H, br s).
製剤例１
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000020
 　実施例１で得られた化合物１０ｍｇと乳糖６０ｍｇおよびコーンスターチ３５ｍｇとの混合物を、１０重量％ヒドロキシプロピルメチルセルロース水溶液０．０３ｍＬ（ヒドロキシプロピルメチルセルロースとして３ｍｇ）を用いて顆粒化した後、４０℃で乾燥し篩過する。得られた顆粒をステアリン酸マグネシウム２ｍｇと混合し、圧縮する。得られる素錠を、蔗糖、二酸化チタン、タルクおよびアラビアゴムの水懸濁液による糖衣でコーティングする。コーティングが施された錠剤をミツロウで艶出してコート錠を得る。
実験例１
ＦＡＡＨ阻害活性の測定
（１）細胞画分の調製
　ＰＣＲ法にて増幅したヒトＦＡＡＨ遺伝子をｐｃＤＮＡ３．１ベクターに挿入し、発現プラスミドを構築した。Ｋ５６２細胞株に本プラスミドを導入し、自体公知の方法でヒトＦＡＡＨを安定発現させた細胞株Ｋ５６２／ヒトＦＡＡＨを構築した。Ｋ５６２／ヒトＦＡＡＨを培地（ＲＰＭＩ１６４０培地にＦＢＳ（ウシ胎児血清）を終濃度１０％およびＧ４１８を終濃度３００μｇ／ｍＬになるよう添加したもの）を用いてＣＯ２培養器で３７℃下培養後、細胞を回収した。細胞をＰＢＳで洗浄後、バッファー（いずれも終濃度１０ｍＭのＴｒｉｓ－ＨＣｌ、１ｍＭのＥＤＴＡ、１０ｍＭのＭｇＣｌ２）に懸濁し、ポリトロンホモジナイザーを用いて細胞を破砕した。２，０００ｒｐｍで遠心後、上清を回収しさらに４０，０００ｒｐｍで遠心分離し、ペレットを上記のバッファーに懸濁し、酵素画分を調製した。
（２）酵素反応
　９６ウエル・プレート（Ｃｏｓｔａｒ社製）を用い、各濃度の被検化合物、酵素画分（終濃度３７．５μｇ／ｍＬ）および基質ＡＭＣアラキドニルアミド（ＡＭＣＡＡ：ＣＡＹＭＡＮ ＣＨＥＭＩＣＡＬ社製：終濃度３μＭ）を反応バッファー（いずれも終濃度１２５ｍＭのＴｒｉｓ－ＨＣｌ（ｐＨ９．０）、１ｍＭのＥＤＴＡ、０．４ｍＭのＨＥＰＥＳ、０．２％のグリセロール、０．０２％のＴｒｉｔｏｎ Ｘ－１００および０．３％のＢＳＡ）５０μＬ中で３７℃、９０分間反応させた。反応後プレートをＡＲＶＯ ＳＸ １４２０ ＭＵＬＴＩＬＡＢＥＬ ＣＯＵＮＴＥＲ（ＷＡＬＬＡＣ 社製）にて励起３５５ｎｍ、発光４６０ｎｍで蛍光強度を測定した。酵素を含まない反応を阻害率１００％として、被検化合物の阻害率を算出した。
表２：１μＭでのヒトＦＡＡＨに対する阻害率
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000021
表２の結果より、本発明化合物は優れたＦＡＡＨ阻害活性を有することがわかる。
実験例２
　マウス酢酸ライジング試験における鎮痛効果
　試験化合物の懸濁液（１０ｍｇ／ｋｇ）をマウス経口投与し、投与６０分後に０．６％酢酸水溶液を１０ｍｌ／ｋｇ体重で腹腔内投与し、直後から２０分後まで専用ケージにマウスを収容しカウンターにてライジング反応数を計測した。対照群に対して２群間で平均値の差の検定（Ｓｔｕｄｅｎｔ’ｓ ｔ－ｔｅｓｔ）を行い、鎮痛効果を評価した。
表３：マウス酢酸ライジング試験における鎮痛効果
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000022
表３の結果より、本発明化合物は優れた鎮痛効果を有することがわかる。
実験例３
　炎症性疼痛に対する作用（ホルマリン試験）
　ホルマリン試験はＤｕｄｈｇａｏｎｋａｒらの方法（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，４９２，１１７－１２２，２００４）に準じて行った。マウスの右後肢足蹠部にホルマリンを皮下注射（２０μＬ／ｓｉｔｅ）し、その直後から５分間および注射１０分後から３０分後までの間の仮性逃避反応に対する被検化合物の作用を検討できる。
実験例４
　炎症性疼痛に対する作用（イースト誘発痛覚過敏）
　Ｒａｎｄａｌｌ－Ｓｅｌｉｔｔｏ法はＲａｎｄａｌｌ，Ｌ．Ｄ．とＳｅｌｉｔｔｏ，　Ｊ．Ｊの方法（Ａｒｃｈ．Ｉｎｔ．Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ．Ｔｈｅｒ．，１１１（４），４０９－４１９，１９５７）に準じて行った。ラットの右後肢足蹠部にイ－ストを皮下注射して炎症を惹起させ、圧力刺激に対する疼痛反応への被検化合物の作用を検討した。
実験例５
　炎症性疼痛に対する作用（アジュバント関節炎痛法）
　アジュバント関節炎法はＮｅｗｂｏｕｌｄ，Ｂ．Ｂ．の方法（Ｂｒ．Ｊ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．，２１，１２７－１３６，１９６３）に準じて行った。ラットの左後肢の足裏皮内にｃｏｍｐｌｅｔｅ　Ｆｒｅｕｎｄ’ｓ　ａｄｊｕｖａｎｔを注射して多発性関節炎を誘発した。一定期間後、反対側後肢の足根脛骨関節の屈曲刺激による啼鳴を疼痛反応とし、被検化合物の作用を検討できる。
実験例６
　抗炎症作用（カラゲニン浮腫急性炎症モデル）
　カラゲニン浮腫法はＷｉｎｔｅｒらの方法（Ｐｒｏｃ．Ｓｏｃ．Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．１１１，５４４－５４７，１９６２）に準じて行った。ラットの右後肢足蹠にカラゲニン溶液を皮下注射して浮腫を惹起させた。被検化合物投与後、経時的に右後肢足蹠部の容積を測定し、浮腫に対する作用を検討できる。
実験例７
　神経因性疼痛に対する作用（ＳＮＩモデル）
　ＳＮＩ（ｓｐａｒｅｄ　ｎｅｒｖｅ　ｉｎｊｕｒｙ）モデル作成はＤｅｃｏｓｔｅｒｄ　Ｉ．とＷｏｏｌｆ　Ｃ．Ｊ．Ｐａｉｎの方法（Ｐａｉｎ，８７，１４９－５８，２０００）に準じて行った。一定期間後、触刺激に対する疼痛反応への被検化合物の作用を検討した。
実験例８
　神経因性疼痛に対する作用（ＺＤＦモデル）
　ＺＤＦ（Ｚｕｃｋｅｒ　Ｄｉａｂｅｔｉｃ　Ｒａｔ）を用い、触刺激に対する疼痛反応への被検化合物の作用を検討できる。
実験例９
　炎症性疼痛に対する作用（TNFαによる痛覚過敏）
　Ｒａｎｄａｌｌ　＆　Ｓｅｌｉｔｔｏ変法はＲａｎｄａｌｌ，Ｌ．Ｄ．とＳｅｌｉｔｔｏ，Ｊ．Ｊ．の方法（Ａｒｃｈ．Ｉｎｔ．Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ．Ｔｈｅｒ．，１１１（４），４０９－４１９，１９５７）に準じて行った。ラットの右後肢足蹠部にＴＮＦαを皮下注射して炎症を惹起させ、圧力刺激に対する疼痛反応への被検化合物の作用を検討できる。
　実験例４および実験例７において本発明化合物は疼痛に対して優れた鎮痛効果を示した。また、実験例３、実験例５、実験例６および実験例８により、本発明化合物の疼痛に対する優れた鎮痛効果を試験することができる。
　実験例９により、炎症性疼痛に対する作用を試験することができる。
　本発明の式（Ｉ）で示される化合物でまたはその塩は、優れたＦＡＡＨ阻害活性を有しており、安全で優れた痛み、うつまたは不安などの予防・治療剤として有用である。

Claims (17)

  1. 　式（Ｉ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000001
    ［式中、
    Ａｒ１は、置換されていてもよい芳香族複素環基を示す；
    Ａｒ２は、１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基を示す。］
    で示される化合物、又はその塩。
  2. 　Ａｒ１が、置換されていてもよいピリジル基、置換されていてもよいピリダジニル基、又は置換されていてもよいイソオキサゾリル基を示す、
    請求項１記載の化合物。
  3. 　Ａｒ１が、Ｃ１－６アルキル基で置換されていてもよいピリジル基、Ｃ１－６アルキル基で置換されていてもよいピリダジニル基、又はＣ１－６アルキル基で置換されていてもよいイソオキサゾリル基を示し、
    Ａｒ２が、１又は２個のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基を示す、
    請求項１記載の化合物。
  4. 　４－［４－（２，３－ジフルオロフェニル）－１，３，５－トリアジン－２－イル］－Ｎ－ピリジン－３－イルピペラジン－１－カルボキサミド又はその塩。
  5. 　４－［４－（２，３－ジフルオロフェニル）－１，３，５－トリアジン－２－イル］－Ｎ－ピリダジン－３－イルピペラジン－１－カルボキサミド又はその塩。
  6. 　４－（４－フェニル－１，３，５－トリアジン－２－イル）－Ｎ－ピリダジン－３－イルピペラジン－１－カルボキサミド又はその塩。
  7. 　４－［４－（３－フルオロフェニル）－１，３，５－トリアジン－２－イル］－Ｎ－ピリダジン－３－イルピペラジン－１－カルボキサミド又はその塩。
  8. 　４－［４－（４－フルオロフェニル）－１，３，５－トリアジン－２－イル］－Ｎ－ピリダジン－３－イルピペラジン－１－カルボキサミド又はその塩。
  9. 　４－［４－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，３，５－トリアジン－２－イル］－Ｎ－ピリダジン－３－イルピペラジン－１－カルボキサミド又はその塩。
  10. 　請求項１記載の化合物のプロドラッグ。
  11. 　請求項１記載の化合物、又はそのプロドラッグを含有する医薬。
  12. 請求項１記載の化合物、又はそのプロドラッグを含有するＦＡＡＨ阻害剤。
  13. 　請求項１記載の化合物又はそのプロドラッグを含有する、痛み、うつ若しくは不安の予防剤、又は治療剤。
  14. 　請求項１記載の化合物、又はそのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とするＦＡＡＨ阻害方法。
  15. 　請求項１記載の化合物若しくはそのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、痛み、うつ若しくは不安の予防方法、又は治療方法。
  16. 　ＦＡＡＨ阻害剤を製造するための、請求項１記載の化合物、又はそのプロドラッグの使用。
  17. 　痛み、うつ若しくは不安の予防剤、又は治療剤を製造するための、請求項１記載の化合物又はそのプロドラッグの使用。
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