KR20130126659A - 리소포스파티드산 수용체 길항제 및 섬유증 치료에서의 그의 용도 - Google Patents

리소포스파티드산 수용체 길항제 및 섬유증 치료에서의 그의 용도 Download PDF

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토마스 존 세이더스
보웨이 왕
존 하워드 헛친슨
니콜라스 시몬 스톡
데보라 볼코츠
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아미라 파마슈티칼스 인코포레이티드
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Abstract

리소포스파티드산 수용체(들)의 길항제인 화합물이 본원에 기재되어 있다. 또한, 본원에 기재된 화합물을 포함하는 제약 조성물 및 의약, 뿐만 아니라 LPA-의존성 또는 LPA-매개 상태 또는 질환을 치료하기 위해 이러한 길항제를 단독으로 및 다른 화합물과 조합하여 사용하는 방법이 본원에 기재되어 있다.

Description

리소포스파티드산 수용체 길항제 및 섬유증 치료에서의 그의 용도 {LYSOPHOSPHATIDIC ACID RECEPTOR ANTAGONISTS AND THEIR USE IN THE TREATMENT FIBROSIS}
본원은 2010년 12월 7일에 출원된 미국 가출원 일련 번호 61/420,599 (그의 전문이 본원에 참조로 포함됨)를 우선권 주장한다.
발명의 분야
화합물, 이러한 화합물의 제조 방법, 이러한 화합물을 포함하는 제약 조성물 및 의약, 및 리소포스파티드산 (LPA) 수용체 중 하나 이상과 연관된 질환, 장애 또는 상태를 치료, 예방 또는 진단하기 위해 이러한 화합물을 사용하는 방법이 본원에 기재되어 있다.
리소인지질은 막-유래 생물활성 지질 매개인자이다. 리소인지질은 증식, 분화, 생존, 이동, 부착, 침습 및 형태발생을 포함하는 근본적인 세포 기능에 영향을 미친다. 이들 기능은 신경발생, 혈관신생, 상처 치유, 섬유증, 면역 및 발암을 포함하나 이에 제한되지는 않는 다수의 생물학적 과정에 영향을 미친다.
리소포스파티드산 (LPA)은 자가분비 및 주변분비 방식으로 특이적 G 단백질-커플링된 수용체 (GPCR)의 세트를 통해 작용하는 것으로 나타난 리소인지질이다. 그의 동족 GPCR (LPA1, LPA2, LPA3, LPA4, LPA5, LPA6)에 결합하는 LPA는 세포내 신호전달 경로를 활성화시켜 다양한 생물학적 반응을 생성한다. LPA 수용체의 길항제는 LPA가 역할을 하는 질환, 장애 또는 상태의 치료에서 그 용도를 발견한다.
한 측면에서, 리소포스파티드산 (LPA)의 생리학적 활성을 억제하므로, LPA의 생리학적 활성의 억제가 유용한 질환, 예컨대 LPA 수용체가 참여하거나, 질환의 병인 또는 병리상태에 관여하거나 또는 질환의 하나 이상의 증상과 달리 연관되는 질환을 치료 또는 예방하기 위한 작용제로서 유용한 화학식 I 및 II의 화합물이 본원에 제시된다.
한 측면에서, 화학식 I 및 II의 화합물은 기관 (간, 신장, 폐, 심장 등)의 섬유증, 간 질환 (급성 간염, 만성 간염, 간 섬유증, 간 경변증, 문맥성 고혈압, 재생 부전, 비-알콜성 지방간염 (NASH), 간 기능저하, 간 혈류 장애 등), 세포 증식성 질환 (암 (고형 종양, 고형 종양 전이, 혈관 섬유종, 골수종, 다발성 골수종, 카포시 육종, 백혈병, 만성 림프구성 백혈병 (CLL) 등) 및 암 세포 등의 침습성 전이 등), 염증성 질환 (건선, 신병증, 폐렴 등), 위장관 질환 (과민성 장 증후군 (IBS), 염증성 장 질환 (IBD), 비정상적 췌장 분비 등), 신질환, 요로-연관 질환 (양성 전립선 비대증 또는 신경병증성 방광 질환과 연관된 증상, 척수 종양, 추간판 헤르니아, 척추관 협착, 당뇨병으로부터 유래된 증상, 하부 요로 질환 (하부 요로 폐쇄 등), 하부 요로의 염증성 질환, 배뇨곤란, 빈뇨 등), 췌장 질환, 비정상적 혈관신생-연관 질환 (동맥 폐쇄 등), 경피증, 뇌-연관 질환 (뇌경색, 뇌출혈 등), 신경병증성 통증, 말초 신경병증 등, 안구 질환 (연령-관련 황반 변성 (AMD), 당뇨병성 망막병증, 증식성 유리체망막병증 (PVR), 반흔성 유천포창, 녹내장 여과 수술 반흔형성 등)의 치료에 유용하다. 한 측면에서, 화학식 I 및 II의 화합물은 섬유화 질환 또는 상태의 치료에 사용된다.
한 측면에서, 화학식 I 및 II의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 제약상 허용되는 용매화물 및 전구약물이 본원에 기재되어 있다. 화학식 I 및 II의 화합물은 LPA1, LPA2, LPA3, LPA4, LPA5 및 LPA6으로부터 선택된 LPA 수용체 중 하나 이상의 길항제이다. 한 실시양태에서, 화학식 I 및 II의 화합물은 LPA1의 길항제이다. 한 실시양태에서, 화학식 I 및 II의 화합물은 LPA1 및/또는 LPA3의 길항제이다. 일부 실시양태에서, 화학식 I 및 II의 화합물은 LPA1 및/또는 LPA2의 길항제이다. 일부 실시양태에서, 화학식 I 및 II의 화합물은 다른 LPA 수용체와 비교해서 LPA 수용체 중 하나에 대한 선택적 길항제이다. 일부 실시양태에서, 이러한 선택적 길항제는 LPA1 수용체에 대해 선택적이다. 일부 실시양태에서, 이러한 선택적 길항제는 LPA2 수용체에 대해 선택적이다. 일부 실시양태에서, 이러한 선택적 길항제는 LPA3 수용체에 대해 선택적이다.
화학식 I 및 II의 화합물은 LPA에 의한 하나 이상의 LPA 수용체의 활성화가 질환, 장애 또는 상태의 증상학 또는 진행에 기여하는 질환, 장애 또는 상태의 치료에 유용하다. 이들 질환, 장애 또는 상태는 유전적, 의인성, 면역학적, 감염성, 대사성, 종양학적, 독성, 외과적 및/또는 외상성 병인 중 하나 이상으로부터 유발될 수 있다. 한 측면에서, 본원에 기재된 방법, 화합물, 제약 조성물 및 의약은 LPA 수용체의 길항제를 포함한다. 한 측면에서, 본원에 기재된 방법, 화합물, 제약 조성물 및 의약은 LPA1의 길항제를 포함한다.
한 측면에서, 하기 화학식 I의 구조를 갖는 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물이 본원에 제공된다.
<화학식 I>
Figure pct00001
상기 식에서,
R1은 -CO2H, -CO2RD, -C(=O)NHSO2R10, -C(=O)N(R9)2, -C(=O)NH-OH, -C(=O)NH-CN, -P(=O)(OH)2, -P(=O)(ORD)2, -OPO3H2, -SO2NHC(=O)R10, -CN, -C(=NH)-NH2, -C(=NH)-NHC(=O)RD, -C(=O)NHCH2CH2SO3H, 테트라졸릴, 5-옥소-2,5-디히드로-[1,2,4]옥사디아졸-3-일 또는 카르복실산 생동배체이고; RD는 H 또는 C1-C6알킬이고;
L1은 부재하거나, C1-C6알킬렌, C3-C6시클로알킬렌, -C1-C4알킬렌-C3-C6시클로알킬렌 또는 -C3-C6시클로알킬렌-C1-C4알킬렌-이고;
고리 A는 페닐, 나프틸, 모노시클릭 헤테로아릴 또는 비시클릭 헤테로아릴이고, 단 고리 A는 이속사졸이 아니고;
각각의 RA 및 RB는 독립적으로 할로겐, -CN, -OH, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C1-C4플루오로알킬, C1-C4플루오로알콕시 또는 C3-C6시클로알킬이고;
L2는 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬렌, 치환 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬렌, 또는 치환 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬렌이고, 여기서 L2가 치환되는 경우에, L2는 1, 2 또는 3개의 R12로 치환되고; 각각의 R12는 독립적으로 F, C1-C4알킬, C1-C4플루오로알킬, 히드록실, C1-C4알콕시, C1-C4플루오로알콕시, 또는 치환 또는 비치환된 페닐이거나;
또는 L2는 -L3-X1-L4-이고;
L3은 부재하거나, 또는 치환 또는 비치환된 C1-C4알킬렌이고, 여기서 L3이 치환되는 경우에, L3은 1, 2 또는 3개의 R13으로 치환되고; 각각의 R13은 독립적으로 F, C1-C4알킬, C1-C4플루오로알킬, 히드록실, C1-C4알콕시 또는 C1-C4플루오로알콕시이고;
X1은 부재하거나, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -NR7-, -C(O)NR8-, -NR8C(=O)-, -NR8C(=O)CH2O-, -NR8C(=O)-CH(CH3)O-, -NR8C(=O)-C(CH3)2O-, -N(R8)S(=O)2-, -S(=O)2N(R8)-, -C(=O)-, -OC(=O)-, -C(=O)O-, -OC(=O)O-, -OC(=O)N(R8)-, -NR8C(=O)O- 또는 -NR8C(=O)N(R8)-이고;
R7은 H, -S(=O)2R10, -S(=O)2N(R9)2, -C(=O)R10, -CO2R9, -C(=O)N(R9)2, C1-C4알킬, C1-C4플루오로알킬 또는 C1-C4헤테로알킬이고;
R8은 H, C1-C4알킬 또는 C1-C4플루오로알킬이고;
L4는 부재하거나, 또는 치환 또는 비치환된 C1-C4알킬렌이고, 여기서 L4가 치환되는 경우에, L4는 1, 2 또는 3개의 R14로 치환되고; 각각의 R14는 독립적으로 F, C1-C4알킬, C1-C4플루오로알킬, 히드록실, C1-C4알콕시 또는 C1-C4플루오로알콕시이거나;
또는 L2는 -L5-X2-L6-이고;
L5는 부재하거나, -C(=O)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(RD)-, -N(RD)C(=O)-, 치환 또는 비치환된 C1-C4알킬렌, 치환 또는 비치환된 C1-C4플루오로알킬렌, 또는 치환 또는 비치환된 C1-C4헤테로알킬렌이고, 여기서 L5가 치환되는 경우에, L5는 1 또는 2개의 R15로 치환되고, 여기서 각각의 R15는 F, C1-C4알킬, -OH, -OR8 또는 -N(R8)2이고;
X2는 치환 또는 비치환된 C3-C6시클로알킬렌, 치환 또는 비치환된 C2-C5헤테로시클로알킬렌, 치환 또는 비치환된 모노시클릭 C1-C5헤테로아릴렌, 및 치환 또는 비치환된 페닐렌으로부터 선택된 치환 또는 비치환된 시클릭 기이고, 여기서 X2가 치환되는 경우에, X2는 1 또는 2개의 R17로 치환되고, 각각의 R17은 독립적으로 할로겐, -CN, -OH, C1-C4알킬, C1-C4플루오로알킬, C1-C4플루오로알콕시, C1-C4알콕시 또는 C1-C4헤테로알킬이고;
L6은 부재하거나, 치환 또는 비치환된 C1-C4알킬렌, 치환 또는 비치환된 C1-C4플루오로알킬렌, 치환 또는 비치환된 C1-C4헤테로알킬렌, -O-, -S-, -S(O)-, SO2, -N(R8)- 또는 -C(=O)-N(R8)-C1-C4알킬렌-이고, 여기서 L6이 치환되는 경우에, L6은 1 또는 2개의 R16으로 치환되고, 여기서 각각의 R16은 독립적으로 F, C1-C4알킬, -OH, -OR8 또는 -N(R8)2이고;
R2는 C1-C6알킬, C1-C6플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C10시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C10헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 페닐, 치환 또는 비치환된 나프틸, 치환 또는 비치환된 모노시클릭 헤테로아릴, 또는 치환 또는 비치환된 비시클릭 헤테로아릴이고, 여기서 R2가 치환되는 경우에, R2는 1, 2 또는 3개의 RC로 치환되고;
각각의 RC는 독립적으로 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -OR10, -SR10, -S(=O)R10, -S(=O)2R10, -N(R9)S(=O)2R10, -S(=O)2N(R9)2, -C(=O)R10, -OC(=O)R10, -CO2R9, -OCO2R10, -N(R9)2, -C(=O)N(R9)2, -OC(=O)N(R9)2, -NR9C(=O)N(R9)2, -NR9C(=O)R10, -NR9C(=O)OR10, C1-C4알킬, C1-C4플루오로알킬, C1-C4플루오로알콕시, C1-C4알콕시 또는 C1-C4헤테로알킬이고;
R3은 C1-C4알킬, C1-C4플루오로알킬 또는 C3-C6시클로알킬이고;
각각의 R9는 독립적으로 H, C1-C6알킬, C1-C6헤테로알킬, C1-C6플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C10시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C10헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 -C1-C4알킬렌-C3-C10시클로알킬, 치환 또는 비치환된 -C1-C4알킬렌-C2-C10헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 -C1-C4알킬렌-아릴, 또는 치환 또는 비치환된 -C1-C4알킬렌-헤테로아릴이거나;
또는 동일한 N 원자에 부착된 2개의 R9 기는 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께 치환 또는 비치환된 헤테로사이클을 형성하고;
R10은 C1-C6알킬, C1-C6헤테로알킬, C1-C6플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C10시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C10헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 -C1-C4알킬렌-C3-C10시클로알킬, 치환 또는 비치환된 -C1-C4알킬렌-C2-C10헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 -C1-C4알킬렌-아릴, 또는 치환 또는 비치환된 -C1-C4알킬렌-헤테로아릴이고;
n은 0, 1 또는 2이고;
p는 0, 1 또는 2이다.
임의의 및 모든 실시양태의 경우에, 치환기는 열거된 대체물의 하위세트 중에서 선택된다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, R1은 -CO2H, -CO2RD, -C(=O)NHSO2R10, -C(=O)N(R9)2, -SO2NHC(=O)R10, -CN, -C(=O)NHCH2CH2SO3H, 테트라졸릴 또는 5-옥소-2,5-디히드로-[1,2,4]옥사디아졸-3-일이다. 일부 실시양태에서, R1은 -CO2H, -CO2RD, -C(=O)NHSO2R10, -C(=O)N(R9)2, 테트라졸릴 또는 5-옥소-2,5-디히드로-[1,2,4]옥사디아졸-3-일이다. 일부 실시양태에서, R1은 -CO2H, -CO2RD, -C(=O)NHSO2R10 또는 테트라졸릴이다. 일부 실시양태에서, R1은 -CO2H 또는 -CO2RD이다. 일부 실시양태에서, R1은 -CO2H이다. 일부 실시양태에서, R1은 -C(=O)NHSO2R10이다. 일부 실시양태에서, R10은 C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R10은 C1-C6알킬, 또는 치환 또는 비치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, RD는 H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소-부틸 또는 tert-부틸이다.
일부 실시양태에서, R1은 -CO2H, -CO2RD, -C(=O)NHSO2R10, -C(=O)N(R9)2, -CN, -C(=O)NHCH2CH2SO3H, 테트라졸릴 또는 5-옥소-2,5-디히드로-[1,2,4]옥사디아졸-3-일이다. 일부 실시양태에서, R1은 -CO2H, -CO2RD, -C(=O)NHSO2R10, 테트라졸릴 또는 5-옥소-2,5-디히드로-[1,2,4]옥사디아졸-3-일이다. 일부 실시양태에서, R1은 -CO2H, -CO2RD 또는 -C(=O)NHSO2R10이다. 일부 실시양태에서, R1은 테트라졸릴 또는 5-옥소-2,5-디히드로-[1,2,4]옥사디아졸-3-일이다.
일부 실시양태에서, R1은 -CO2H, -CO2RD, -C(=O)NHSO2R10, -C(=O)N(R9)2, -SO2NHC(=O)R10, -CN, -C(=O)NHCH2CH2SO3H, 테트라졸릴 또는 5-옥소-2,5-디히드로-[1,2,4]옥사디아졸-3-일이고; L1은 부재하거나, C1-C6알킬렌, -C3-C6시클로알킬렌-, -C1-C4알킬렌-C3-C6시클로알킬렌- 또는 -C3-C6시클로알킬렌-C1-C4알킬렌-이고; 고리 A는 페닐 또는 모노시클릭 헤테로아릴이고; R3은 H 또는 C1-C4알킬이고; R2는 치환 또는 비치환된 C3-C6시클로알킬, 치환 또는 비치환된 페닐, 또는 치환 또는 비치환된 모노시클릭 헤테로아릴이고, 여기서 R2가 치환되는 경우에, R2는 1, 2 또는 3개의 RC로 치환되고; m은 0 또는 1이고; n은 0 또는 1이고; p는 0 또는 1이다.
일부 실시양태에서, 고리 A는 페닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 또는 피리다지닐이다.
일부 실시양태에서, R1은 -CO2H, -CO2RD 또는 -C(=O)NHSO2R10이고; L1은 부재하거나, -CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH(CH2CH3)-, -C(CH2CH3)2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, 시클로프로필-1,1-디일, 시클로프로필-1,2-디일, 시클로프로프-2-에닐-1,1-디일, 시클로부틸-1,1-디일, 시클로펜틸-1,1-디일, 시클로헥실-1,1-디일, -C(CH2CH2)CH2- 또는 -CH2C(CH2CH2)-이고; R2는 치환 또는 비치환된 페닐이고, 여기서 R2가 치환되는 경우에, R2는 1, 2 또는 3개의 RC로 치환된다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 II의 구조를 갖는다.
<화학식 II>
Figure pct00002
상기 식에서, m은 0, 1, 2 또는 3이다.
일부 실시양태에서, 고리 A는 페닐이다.
일부 실시양태에서, 고리 A는 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴 또는 티아디아졸릴이다.
일부 실시양태에서, 고리 A는 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 또는 피리다지닐이다.
일부 실시양태에서, 는
Figure pct00004
이다.
일부 실시양태에서, L2는 치환 또는 비치환된 C3-C6알킬렌, 치환 또는 비치환된 C3-C6플루오로알킬렌, 또는 치환 또는 비치환된 C3-C6헤테로알킬렌이고, 여기서 L2가 치환되는 경우에, L2는 1, 2 또는 3개의 R12로 치환되고; 각각의 R12는 독립적으로 F, C1-C4알킬, C1-C4플루오로알킬, 히드록실, C1-C4알콕시, C1-C4플루오로알콕시 및 페닐로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, L2는 치환 또는 비치환된 C3-C4알킬렌, 치환 또는 비치환된 C3-C4플루오로알킬렌, -(치환 또는 비치환된 C3-C4알킬렌)-O-, -(치환 또는 비치환된 C1-C3알킬렌)-O-(치환 또는 비치환된 C1-C3알킬렌)-, -O-(치환 또는 비치환된 C3-C4알킬렌)-, -(치환 또는 비치환된 C3-C4알킬렌)-S-, -(치환 또는 비치환된 C1-C3알킬렌)-S-(치환 또는 비치환된 C1-C3알킬렌)-, -S-(치환 또는 비치환된 C3-C4알킬렌)-, -(치환 또는 비치환된 C3-C4알킬렌)-NH-, -(치환 또는 비치환된 C1-C3알킬렌)-NH-(치환 또는 비치환된 C1-C3알킬렌)-, -NH-(치환 또는 비치환된 C3-C4알킬렌)-이고; 여기서 L2가 치환되는 경우에, L2는 1 또는 2개의 R12로 치환된다.
일부 실시양태에서, L2는 치환 또는 비치환된 C3-C4알킬렌, 치환 또는 비치환된 C3-C4플루오로알킬렌, -(치환 또는 비치환된 C1-C3알킬렌)-O-(치환 또는 비치환된 C1-C3알킬렌)-, -(치환 또는 비치환된 C1-C3알킬렌)-S-(치환 또는 비치환된 C1-C3알킬렌)-, -NH-(치환 또는 비치환된 C3-C4알킬렌)-이고; 여기서 L2가 치환되는 경우에, L2는 1 또는 2개의 R12로 치환된다.
일부 실시양태에서, L2는 치환 또는 비치환된 부틸렌, 치환 또는 비치환된 플루오로부틸렌, 또는 치환 또는 비치환된 디플루오로부틸렌이고; 여기서 L2가 치환되는 경우에, L2는 1 또는 2개의 R12로 치환된다.
일부 실시양태에서, L2는 -CH(OH)CH2CH2CH2-, -CH(OH)CF2CH2CH2-, -CH(OH)CH2OCH2-, -CH(OH)CH2SCH2- 또는 -NHCH(CH3)CH2CH2-이다.
일부 실시양태에서, L2는 -L3-X1-L4-이고; L3은 부재하거나, 또는 치환 또는 비치환된 C1-C4알킬렌이고, 여기서 L3이 치환되는 경우에, L3은 1 또는 2개의 R13으로 치환되고; 각각의 R13은 독립적으로 F, -CH3, -CH2CH3, -CF3, 히드록실, -OCH3, -OCH2CH3 및 -OCF3으로부터 선택되고; X1은 -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -NR7-, -C(O)NR8-, -NR8C(=O)-, -NR8C(=O)CH2O-, -NR8C(=O)-CH(CH3)O-, -NR8C(=O)-C(CH3)2O-, -C(=O)-, -OC(=O)-, -C(=O)O-, -OC(=O)O-, -OC(=O)N(R8)-, -NR8C(=O)O- 또는 -NR8C(=O)N(R8)-이고; R7은 H, -C(=O)R10 또는 C1-C4알킬이고; R8은 H 또는 C1-C4알킬이고; L4는 부재하거나, 또는 치환 또는 비치환된 C1-C4알킬렌이고, 여기서 L4가 치환되는 경우에, L4는 1 또는 2개의 R14로 치환되고; 각각의 R14는 독립적으로 F, -CH3, -CH2CH3, -CF3, 히드록실, -OCH3, -OCH2CH3 및 -OCF3으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, L3은 치환 또는 비치환된 C1-C4알킬렌이고, 여기서 L3이 치환되는 경우에, L3은 1 또는 2개의 R13으로 치환되고; 각각의 R13은 독립적으로 F, -CH3, -CH2CH3, -CF3, 히드록실, -OCH3, -OCH2CH3 및 -OCF3으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, X1은 -O-, -S- 또는 -NR7-이다.
일부 실시양태에서, L2는 -L3-X1-L4-이고; L3은 부재하고; X1은 -NR7-이고; R7은 H 또는 C1-C4알킬이고; L4는 부재하거나, 또는 치환 또는 비치환된 C1-C4알킬렌이고, 여기서 L5가 치환되는 경우에, L5는 1 또는 2개의 R14로 치환되고; 각각의 R14는 독립적으로 F, -CH3, -CH2CH3, -CF3, 히드록실, -OCH3, -OCH2CH3 및 -OCF3으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, L2는 -L3-X1-L4-이고; L3은 부재하고; X1은 -NHC(=O)O-이고; L4는 부재하거나, -CH2- 또는 -CH(CH3)-이다.
일부 실시양태에서, L4는 -CH2- 또는 -CH(CH3)-이다.
일부 실시양태에서, L2는 -L5-X2-L6-이고; L5는 부재하거나, -C(=O)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(RD)-, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬렌, 및 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬렌이고, 여기서 L5가 치환되는 경우에, L5는 R15로 치환되고, 여기서 R15는 F, -CH3, -CH2CH3, -OH, -OCH3 또는 -OCH2CH3이고; L6은 부재하거나, 치환 또는 비치환된 C1-C4알킬렌, 치환 또는 비치환된 C1-C4헤테로알킬렌, -O-, -S-, -S(O)-, SO2, -N(RD)- 또는 -C(=O)-N(RD)-C1-C4 알킬렌-이고, 여기서 L6이 치환되는 경우에, L6은 R16으로 치환되고, 여기서 각각의 R16은 F, C1-C4알킬, -OH, -ORD 또는 -N(RD)2이다.
일부 실시양태에서, L2는 -L5-X2-L6-이고; L5는 부재하거나, -C(=O)-, -NH-, -N(CH3)-, -CH2-, -CH2CH2-, -CH(CH3)-, -CH2CH(CH3)-, -CH(CH3)CH2-, -CH(OH)-, -CH(ORD)-, -CH2CH(OH)-, -CH2CH(ORD)-, -CH(OH)CH2-, -CH(ORD)CH2-, -CH2NH-, -CH(CH3)NH-, -NHCH2- 또는 -NHCH(CH3)-이고; X2는 치환 또는 비치환된 모노시클릭 C1-C5헤테로아릴렌, 또는 치환 또는 비치환된 페닐렌이고, 여기서 고리 X2가 치환되는 경우에, X2는 1 또는 2개의 R16으로 치환되고, 각각의 R16은 할로겐, -CN, -OH, C1-C4알킬, C1-C4플루오로알킬, C1-C4플루오로알콕시 또는 C1-C4알콕시이고; L6은 부재하거나, -CH2-, -CH(CH3)-, -CH2CH2-, -CH2CH(CH3)-, -CH(CH3)CH2-, -CH(OH)-, -O-, -OCH2-, -CH2O-, -S-, -S(O)-, SO2,-CH2S-, -CH2S(O)-, -CH2SO2, -SCH2-, - S(O)CH2-, -SO2CH2, -NH-, -N(CH3)-, -NHCH2-, -CH2NH-, -C(=O)-NH-CH2-, -C(=O)-NH-CH(CH3)- 또는 -C(=O)-N(CH3)-CH(CH3)-이다.
일부 실시양태에서, L5는 -NH-, -N(CH3)-, -CH2-, -CH(CH3)-, -CH(OH)-, -CH(ORD)-, -NHCH2- 또는 -NHCH(CH3)-이고; L6은 부재하거나, -CH2-, -CH(CH3)-, -CH(OH)-, -O-, -OCH2-, -CH2O-, -S-, -S(O)-, SO2, -CH2S-, -CH2S(O)-, -CH2SO2, -SCH2-, - S(O)CH2-, -SO2CH2, -NH-, -N(CH3)-, -NHCH2-, -CH2NH-이다.
일부 실시양태에서, X2는 치환 또는 비치환된 페닐렌이고, 여기서 X2가 치환되는 경우에, X2는 R16으로 치환되고, R16은 할로겐, -CN, -OH, C1-C4알킬, C1-C4플루오로알킬, C1-C4플루오로알콕시 또는 C1-C4알콕시이다.
일부 실시양태에서, X2는 0-4개의 N 원자, 0 또는 1개의 O 원자 및 0 또는 1개의 S 원자를 함유하는 치환 또는 비치환된 모노시클릭 C1-C5헤테로아릴렌이고, 여기서 X2가 치환되는 경우에, X2는 R16으로 치환되고, R16은 할로겐, -CN, -OH, C1-C4알킬, C1-C4플루오로알킬, C1-C4플루오로알콕시 또는 C1-C4알콕시이다.
일부 실시양태에서, X2는 치환 또는 비치환된 푸라닐렌, 치환 또는 비치환된 티에닐렌, 치환 또는 비치환된 피롤릴렌, 치환 또는 비치환된 옥사졸릴렌, 치환 또는 비치환된 티아졸릴렌, 이미다졸릴렌, 치환 또는 비치환된 피라졸릴렌, 치환 또는 비치환된 트리아졸릴렌, 치환 또는 비치환된 테트라졸릴렌, 치환 또는 비치환된 이속사졸릴렌, 치환 또는 비치환된 이소티아졸릴렌, 치환 또는 비치환된 옥사디아졸릴렌, 치환 또는 비치환된 티아디아졸릴렌, 치환 또는 비치환된 피리디닐렌, 치환 또는 비치환된 피리미디닐렌, 치환 또는 비치환된 피라지닐렌, 치환 또는 비치환된 피리다지닐렌, 또는 치환 또는 비치환된 트리아지닐렌이고, 여기서 X2가 치환되는 경우에, X2는 R16으로 치환되고, 여기서 R16은 할로겐, -CN, -OH, C1-C4알킬, C1-C4플루오로알킬, C1-C4플루오로알콕시 또는 C1-C4알콕시이다.
일부 실시양태에서, X2는 1-4개의 N 원자, 0 또는 1개의 O 원자 및 0 또는 1개의 S 원자를 함유하는 치환 또는 비치환된 5-원 모노시클릭 C1-C4헤테로아릴렌이고, 여기서 X2가 치환되는 경우에, X2는 1 또는 2개의 R16으로 치환되고, 각각의 R16은 독립적으로 할로겐, -CN, -OH, -CH3, -CH2CH3, -CF3, -OCF3, -OCH3 및 -OCH2CH3으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, X2는
Figure pct00005
이다.
일부 실시양태에서, X2는 1-3개의 N 원자를 함유하는 치환 또는 비치환된 6-원 모노시클릭 C3-C5헤테로아릴렌이고, 여기서 X2가 치환되는 경우에, X2는 1 또는 2개의 R16으로 치환되고, 각각의 R16은 독립적으로 할로겐, -CN, -OH, -CH3, -CH2CH3, -CF3, -OCF3, -OCH3 및 -OCH2CH3으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, X2는
Figure pct00006
이다.
일부 실시양태에서, L5는 -CH2-, -CH(CH3)- 또는 -CH(OH)-이고; X2는 1-3개의 N 원자, 0 또는 1개의 O 원자 및 0 또는 1개의 S 원자를 함유하는 치환 또는 비치환된 5-원 모노시클릭 C1-C4헤테로아릴렌이고, 여기서 X2가 치환되는 경우에, X2는 R16으로 치환되고, R16은 할로겐, -CN, -OH, -CH3, -CH2CH3, -CF3, -OCF3, -OCH3 또는 -OCH2CH3이고; L6은 -CH2- 또는 -CH(CH3)-이다. 일부 실시양태에서, L5는 -CH2- 또는 -CH(OH)-이고; L6은 -CH2-이다. 일부 실시양태에서, L5는 -NH-, -CH2-, -CH(CH3)-, -CH(OH)-, -NHCH2- 또는 -NHCH(CH3)-이고; X2는 치환 또는 비치환된 피리디닐렌이고, 여기서 X2가 치환되는 경우에, X2는 R16으로 치환되고; R16은 할로겐, -CN, -OH, -CH3, -CH2CH3, -CF3, -OCF3, -OCH3 또는 -OCH2CH3이고; L6은 부재하거나, -CH2- 또는 -CH(CH3)-이다.
일부 실시양태에서, L5는 -NH-이고; L6은 부재하거나 또는 -CH2-이다.
본 발명의 한 실시양태에 따르면, 화합물은 하기 화학식 II를 갖는다.
<화학식 II>
Figure pct00007
상기 식에서,
m은 0, 1, 2 또는 3이고;
A는 페닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 티오페닐, 이소퀴놀리닐 또는 티아디아졸릴이고;
R3은 H 또는 C1 내지 C4 알킬이고, 여기서 L2는 치환 또는 비치환된 C3-C6알킬렌, 치환 또는 비치환된 C3-C6플루오로알킬렌, 또는 치환 또는 비치환된 C3-C6헤테로알킬렌이고, 여기서 L2가 치환되는 경우에, L2는 1, 2 또는 3개의 R12로 치환되고; 각각의 R12는 독립적으로 F, C1-C4알킬, C1-C4플루오로알킬, 히드록실, C1-C4알콕시, C1-C4플루오로알콕시 및 페닐로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, L2는 -CH(OH)CH2CH2CH2-, -CH(OH)CF2CH2CH2-, -CH(OH)CH2OCH2-, -CH(OH)CH2SCH2-, -NHCH(CH3)CH2CH2-, -NH(CO)O-CH(CH3)-, -NH(피리딘-2,6,디일)-, -CH(OH)-(트리아졸-1,4-디일)-CH2 또는 -NHCH2-(티아졸-2,5-디일)-이거나, 또는 L2는 -L3-X1-L4-이고, 여기서 L3은 부재하거나, 또는 치환 또는 비치환된 C1-C4알킬렌이고, 여기서 L3이 치환되는 경우에, L3은 1 또는 2개의 R13으로 치환되고; 각각의 R13은 독립적으로 F, -CH3, -CH2CH3, -CF3, 히드록실, -OCH3, -OCH2CH3 및 -OCF3으로부터 선택되고;
X1은 -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -NR7-, -C(O)NR8-, -NR8C(=O)-, -NR8C(=O)CH2O-, -NR8C(=O)-CH(CH3)O-, -NR8C(=O)-C(CH3)2O-, -C(=O)-, -OC(=O)-, -C(=O)O-, -OC(=O)O-, -OC(=O)N(R8)-, -NR8C(=O)O- 또는 -NR8C(=O)N(R8)-이고;
R7은 H, -C(=O)R10 또는 C1-C4알킬이고;
R8은 H 또는 C1-C4알킬이고;
L4는 부재하거나, 또는 치환 또는 비치환된 C1-C4알킬렌이고, 여기서 L4가 치환되는 경우에, L4는 1 또는 2개의 R14로 치환되고; 각각의 R14는 독립적으로 F, -CH3, -CH2CH3, -CF3, 히드록실, -OCH3, -OCH2CH3 및 -OCF3으로부터 선택되거나; 또는
L2는 -L5-X2-L6-이고, 여기서 L5는 부재하거나, -C(=O)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(RD)-, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬렌, 및 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬렌이고, 여기서 L5가 치환되는 경우에, L5는 R15로 치환되고, 여기서 R15는 F, -CH3, -CH2CH3, -OH, -OCH3 또는 -OCH2CH3이고;
L6은 부재하거나, 치환 또는 비치환된 C1-C4알킬렌, 치환 또는 비치환된 C1-C4헤테로알킬렌, -O-, -S-, -S(O)-, SO2, -N(RD)- 또는 -C(=O)-N(RD)-C1-C4 알킬렌-이고, 여기서 L6이 치환되는 경우에, L6은 R16으로 치환되고, 여기서 각각의 R16은 F, C1-C4알킬, -OH, -ORD 또는 -N(RD)2이고;
X2는 치환 또는 비치환된 티아졸릴렌, 치환 또는 비치환된 트리아졸릴렌, 치환 또는 비치환된 피리디닐렌이고, 여기서 X2가 치환되는 경우에, X2는 R16으로 치환되고, 여기서 R16은 할로겐, -CN, -OH, C1-C4알킬, C1-C4플루오로알킬, C1-C4플루오로알콕시 또는 C1-C4알콕시이다.
다양한 가변기에 대해 상기 기재된 기의 임의의 조합이 본원에서 고려된다. 본 명세서 전반에 걸쳐, 기 및 그의 치환기는 안정한 모이어티 및 화합물을 제공하도록 당업자에 의해 선택된다.
한 측면에서, 화학식 I 및 II의 화합물은 표 1에 기재된 화합물을 포함한다.
일부 실시양태에서, 화학식 I 또는 II의 화합물은 LPA 수용체의 길항제이다. 일부 실시양태에서, 화학식 I 또는 II의 화합물은 LPA1의 길항제이다. 일부 실시양태에서, 화학식 I 또는 II의 화합물은 LPA2의 길항제이다. 일부 실시양태에서, 화학식 I 또는 II의 화합물은 LPA3의 길항제이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I 또는 II의 화합물의 활성 대사물, 호변이성질체, 제약상 허용되는 용매화물, 제약상 허용되는 염 또는 전구약물로부터 선택된 화합물이 본원에 제시된다.
일부 실시양태에서, 치료 유효량의 화학식 I 또는 II의 화합물을 포함하는 제약 조성물이 제공된다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 또한 하나 이상의 제약상 허용되는 불활성 성분을 함유한다.
일부 실시양태에서, 치료 유효량의 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 하나 이상의 제약상 허용되는 불활성 성분을 포함하는 제약 조성물이 제공된다. 한 측면에서, 제약 조성물은 정맥내 주사, 피하 주사, 경구 투여, 흡입, 비강 투여, 국소 투여, 안구 투여 또는 귀 투여용으로 제제화된다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 정제, 환제, 캡슐, 액제, 흡입제, 비강 스프레이 용액, 좌제, 현탁액, 겔, 콜로이드, 분산액, 현탁액, 용액, 에멀젼, 연고, 로션, 점안제 또는 점이제이다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 코르티코스테로이드, 면역억제제, 진통제, 항암제, 항염증제, 케모카인 수용체 길항제, 기관지확장제, 류코트리엔 수용체 길항제, 류코트리엔 형성 억제제, 모노아실글리세롤 키나제 억제제, 포스포리파제 A1 억제제, 포스포리파제 A2 억제제, 및 리소포스포리파제 D (리소PLD) 억제제, 오토탁신 억제제, 충혈제거제, 항히스타민제, 점액용해제, 항콜린제, 진해제, 거담제 및 β-2 효능제로부터 선택된 하나 이상의 추가의 치료 활성제를 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 화학식 I 또는 II의 화합물을, LPA-의존성 또는 LPA-매개 질환 또는 상태가 있는 인간에게 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 인간은 화학식 I 또는 II의 화합물 이외의 하나 이상의 추가의 치료 활성제를 이미 투여받고 있다. 일부 실시양태에서, 방법은 화학식 I 또는 II의 화합물 이외의 하나 이상의 추가의 치료 활성제를 투여하는 것을 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 이외의 하나 이상의 추가의 치료 활성제는 코르티코스테로이드, 면역억제제, 진통제, 항암제, 항염증제, 케모카인 수용체 길항제, 기관지확장제, 류코트리엔 수용체 길항제, 류코트리엔 형성 억제제, 모노아실글리세롤 키나제 억제제, 포스포리파제 A1 억제제, 포스포리파제 A2 억제제, 및 리소포스포리파제 D (리소PLD) 억제제, 오토탁신 억제제, 충혈제거제, 항히스타민제, 점액용해제, 항콜린제, 진해제, 거담제, 및 β-2 효능제로부터 선택된다.
본원에 기재된 제약 제제는 경구, 비경구 (예를 들어, 정맥내, 피하, 근육내), 비강내, 협측, 국소 또는 경피 투여 경로를 포함하나 이에 제한되지는 않는 다양한 투여 경로에 의해 다양한 방식으로 대상체에게 투여가능하다. 본원에 기재된 제약 제제는 수성 액체 분산액, 자가-유화성 분산액, 고체 용액, 리포솜 분산액, 에어로졸, 고체 투여 형태, 분말, 즉시 방출 제제, 제어 방출 제제, 신속 용융 제제, 정제, 캡슐, 환제, 지연 방출 제제, 연장 방출 제제, 펄스형 방출 제제, 다중미립자 제제, 및 혼합 즉시 및 제어 방출 제제를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
일부 실시양태에서, 화학식 I 또는 II의 화합물은 경구로 투여된다.
일부 실시양태에서, 화학식 I 또는 II의 화합물은 국소적으로 투여된다. 이러한 실시양태에서, 화학식 I 또는 II의 화합물은 국소적으로 투여 가능한 다양한 조성물, 예컨대 용액, 현탁액, 로션, 겔, 페이스트, 샴푸, 스크럽, 럽, 스미어, 약용 스틱, 약용 밴드, 밤, 크림 또는 연고로 제제화된다. 이러한 제약 화합물은 가용화제, 안정화제, 장성 증진제, 완충제 및 보존제를 함유할 수 있다. 한 측면에서, 화학식 I 또는 II의 화합물은 피부에 국소적으로 투여된다.
또 다른 측면에서, 화학식 I 또는 II의 화합물은 흡입에 의해 투여된다. 한 실시양태에서, 화학식 I 또는 II의 화합물은 폐 시스템을 직접적으로 표적화하는 흡입에 의해 투여된다.
또 다른 측면에서, 화학식 I 또는 II의 화합물은 비강내 투여용으로 제제화된다. 이러한 제제는 비강 스프레이, 비강 미스트 등을 포함한다.
또 다른 측면에서, 화학식 I 또는 II의 화합물은 점안제로서 제제화된다.
또 다른 측면은, 하나 이상의 LPA 수용체의 활성이 질환 또는 상태의 병리상태 및/또는 증상에 기여하는 질환, 장애 또는 상태를 치료하기 위한 의약의 제조에서의 화학식 I 또는 II의 화합물의 용도이다. 이러한 측면의 한 실시양태에서, LPA는 LPA1, LPA2, LPA3, LPA4, LPA5 및 LPA6으로부터 선택된다. 한 측면에서, LPA 수용체는 LPA1이다. 한 측면에서, 질환 또는 상태는 본원에 명시된 질환 또는 상태 중 임의의 것이다.
상기 언급된 임의의 측면에는, 유효량의 화학식 I 또는 II의 화합물을 (a) 포유동물에게 전신 투여하고/거나; (b) 포유동물에게 경구로 투여하고/거나; (c) 포유동물에게 정맥내로 투여하고/거나; (d) 포유동물에게 흡입 투여하고/거나; (e) 포유동물에게 비강 투여하고/거나; (f) 포유동물에게 주사에 의해 투여하고/거나; (g) 포유동물에게 국소적으로 투여하고/거나; (h) 포유동물에게 안구 투여에 의해 투여하고/거나; (i) 포유동물에게 직장으로 투여하고/거나; (j) 포유동물에게 비-전신 또는 국부 투여하는 추가의 실시양태가 있다.
상기 언급된 임의의 측면에는, (i) 화합물을 1회 투여하거나; (ii) 화합물을 하루 동안 수회분으로 나누어 포유동물에게 투여하거나; (iii) 지속적으로 투여하거나; 또는 (iv) 연속해서 투여하는 추가 실시양태를 포함하여, 유효량의 화합물을 단일 투여하는 것을 포함하는 추가 실시양태가 있다.
상기 언급된 임의의 측면에는, (i) 화합물을 단일 용량으로서 지속적으로 또는 간헐적으로 투여하거나; (ii) 다중 투여 사이의 시간이 6시간마다이거나; (iii) 화합물을 8시간마다 포유동물에게 투여하거나; (iv) 화합물을 12시간마다 포유동물에게 투여하거나; (v) 화합물을 24시간마다 포유동물에게 투여하는 추가 실시양태를 포함하여, 유효량의 화합물을 다중 투여하는 것을 포함하는 추가 실시양태가 있다. 추가 또는 대안적 실시양태에서, 방법은 휴약기를 포함하고, 여기서 화합물의 투여가 일시적으로 중단되거나 또는 투여되는 화합물의 용량이 일시적으로 감소되고; 휴약기가 끝날 무렵에, 화합물의 투여를 재개한다. 한 실시양태에서, 휴약기의 기간은 2일에서 1년까지 다양하다.
또한, LPA의 생리학적 활성의 억제를 필요로 하는 포유동물에게 치료 유효량의 화학식 I 또는 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 LPA의 생리학적 활성을 억제하는 방법이 제공된다.
한 측면에서, 치료 유효량의 화학식 I 또는 II의 화합물을 포함하는, 포유동물에서 LPA-의존성 또는 LPA-매개 질환 또는 상태를 치료하기 위한 의약이 제공된다.
일부 경우에, LPA-의존성 또는 LPA-매개 질환 또는 상태의 치료 또는 예방에서의 화학식 I 또는 II의 화합물의 용도가 본원에 개시되어 있다.
한 측면에서, 치료 유효량의 화학식 I 또는 II의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 LPA-의존성 또는 LPA-매개 질환 또는 상태를 치료 또는 예방하는 방법이 제공된다.
한 측면에서, LPA-의존성 또는 LPA-매개 질환 또는 상태는 기관 또는 조직의 섬유증, 반흔형성, 간 질환, 피부과적 상태, 암, 심혈관 질환, 호흡기 질환 또는 상태, 염증성 질환, 위장관 질환, 신질환, 요로-연관 질환, 하부 요로의 염증성 질환, 배뇨곤란, 빈뇨, 췌장 질환, 동맥 폐쇄, 뇌경색, 뇌출혈, 통증, 말초 신경병증 및 섬유근육통을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
한 측면에서, LPA-의존성 또는 LPA-매개 질환 또는 상태는 호흡기 질환 또는 상태이다. 일부 실시양태에서, 호흡기 질환 또는 상태는 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 폐 섬유증, 폐동맥 고혈압 또는 급성 호흡 곤란 증후군이다.
일부 실시양태에서, LPA-의존성 또는 LPA-매개 질환 또는 상태는 특발성 폐 섬유증; 상이한 병인의 기타 미만성 실질성 폐 질환, 예를 들어 의인성 약물-유발 섬유증, 직업 및/또는 환경 유발 섬유증, 육아종성 질환 (사르코이드증, 과민성 폐렴), 콜라겐 혈관 질환, 폐포 단백증, 랑게르한스 세포 육아종증, 림프관평활근종증, 유전 질환 (헤르만스키-푸들라크 증후군, 결절성 경화증, 신경섬유종증, 대사성 축적 장애, 가족성 간질성 폐 질환); 방사선 유발 섬유증; 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD); 경피증; 블레오마이신 유발 폐 섬유증; 만성 천식; 규폐증; 석면 유발 폐 섬유증; 급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS); 신장 섬유증; 세관간질 섬유증; 사구체 신염; 초점성 분절성 사구체 경화증; IgA 신병증; 고혈압; 알포트; 소화관 섬유증; 간 섬유증; 간경변증; 알콜 유발 간 섬유증; 독성/약물 유발 간 섬유증; 혈색소침착증; 비알콜성 지방간염 (NASH); 담관 손상; 원발성 담즙성 간경변증; 감염 유발 간 섬유증; 바이러스 유발 간 섬유증; 및 자가면역 간염; 각막 반흔형성; 비후성 반흔형성; 듀피트렌병, 켈로이드, 피부 섬유증; 피부 경피증; 척수 손상/섬유증; 골수섬유증; 혈관 재협착; 아테롬성동맥경화증; 동맥경화증; 베게너 육아종증; 페이로니병, 만성 림프구성 백혈병, 종양 전이, 이식 기관 거부, 자궁내막증, 신생아 호흡 곤란 증후군 및 신경병증성 통증으로부터 선택된다.
한 측면에서, LPA-의존성 또는 LPA-매개 질환 또는 상태는 본원에 기재되어 있다.
한 측면에서, 기관 섬유증의 치료 또는 예방을 필요로 하는 포유동물에게 치료 유효량의 화학식 I 또는 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 기관 섬유증을 치료 또는 예방하는 방법이 제공된다.
한 측면에서, 기관 섬유증은 폐 섬유증, 신장 섬유증 또는 간 섬유증을 포함한다.
한 측면에서, 폐 기능의 개선을 필요로 하는 포유동물에게 치료 유효량의 화학식 I 또는 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 폐 기능을 개선하는 방법이 제공된다. 한 측면에서, 포유동물은 폐 섬유증을 갖는 것으로서 진단되었다.
한 측면에서, 본원에 개시된 화합물은 포유동물에서 특발성 폐 섬유증 (통상의 간질성 폐렴)을 치료하는데 사용된다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 포유동물에서 미만성 실질성 간질성 폐 질환: 의인성 약물-유발, 직업 및/또는 환경 (농부 폐), 육아종성 질환 (사르코이드증, 과민성 폐렴), 콜라겐 혈관 질환 (경피증 등), 폐포 단백증, 랑게르한스 세포 육아종증, 림프관평활근종증, 헤르만스키-푸들라크 증후군, 결절성 경화증, 신경섬유종증, 대사성 축적 장애, 가족성 간질성 폐 질환을 치료하는데 사용된다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 포유동물에서 만성 거부와 연관된 이식후 섬유증: 폐 이식에 대한 폐쇄성 세기관지염을 치료하는데 사용된다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 포유동물에서 피부 섬유증: 피부 경피증, 듀피트렌병, 켈로이드를 치료하는데 사용된다.
한 측면에서, 본원에 개시된 화합물은 포유동물에서 간경변증을 동반하거나 또는 동반하지 않는 간 섬유증: 독성/약물 유발 (혈색소침착증), 알콜성 간 질환, 바이러스성 간염 (B형 간염 바이러스, C형 간염 바이러스, HCV), 비알콜성 간 질환 (NASH), 대사성 및 자가면역을 치료하는데 사용된다.
한 측면에서, 본원에 개시된 화합물은 포유동물에서 신장 섬유증: 세관간질 섬유증, 사구체 경화증을 치료하는데 사용된다.
LPA 의존성 질환 또는 상태의 치료와 관련된 상기 언급된 임의의 측면에서, 화학식 I 또는 II의 구조를 갖는 화합물을 투여하는 것 이외에도, 하나 이상의 추가의 작용제를 투여하는 것을 포함하는 추가 실시양태가 제공된다. 다양한 실시양태에서, 각각의 작용제는 임의의 순서로, 예컨대 동시에 투여된다.
본원에 개시된 임의의 실시양태에서, 포유동물은 인간이다.
일부 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 인간에게 투여된다.
일부 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 경구로 투여된다.
일부 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 하나 이상의 LPA 수용체의 길항제로서 사용된다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 하나 이상의 LPA 수용체의 활성을 억제하거나, 또는 하나 이상의 LPA 수용체의 활성을 억제하는 것으로부터 이익을 얻을 질환 또는 상태를 치료하기 위해 사용된다. 한 측면에서, LPA 수용체는 LPA1이다.
다른 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 LPA1 활성 억제용 의약의 제제화를 위해 사용된다.
포장 재료, 포장 재료 내의 화학식 I 또는 II의 화합물, 및 화합물 또는 조성물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체, 제약상 허용되는 N-옥시드, 제약 활성 대사물, 제약상 허용되는 전구약물 또는 제약상 허용되는 용매화물을 표시하는 라벨을 포함하며, 하나 이상의 LPA 수용체의 활성을 억제하기 위해, 또는 하나 이상의 LPA 수용체의 활성의 억제로부터 이익을 얻을 질환 또는 상태의 하나 이상의 증상의 치료, 예방 또는 개선을 위해 사용되는 제조품이 제공된다.
본원에 기재된 화합물, 방법 및 조성물의 다른 목적, 특징 및 이점은 하기 상세한 설명으로부터 명백해질 것이다. 그러나, 상세한 설명 및 구체적인 실시예가 구체적인 실시양태를 나타내는 반면에 단지 예시로서 제공되며, 이는 본 개시내용의 취지 및 범주 내의 다양한 변화 및 변형이 본 상세한 설명으로부터 당업자에게 명백해질 것이기 때문임을 이해하여야 한다.
리소인지질은 막-유래 생물활성 지질 매개인자이다. 리소인지질은 리소포스파티드산 (1-아실-2-히드록시-sn-글리세로-3-포스페이트; LPA), 스핑고신 1-포스페이트 (S1P), 리소포스파티딜콜린 (LPC) 및 스핑고실포스포릴콜린 (SPC)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 리소인지질은 세포 증식, 분화, 생존, 이동, 부착, 침습 및 형태발생을 포함한 근본적인 세포 기능에 영향을 미친다. 이들 기능은 신경발생, 혈관신생, 상처 치유, 면역 및 발암을 포함한 다수의 생물학적 과정에 영향을 미친다.
LPA는 자가분비 및 주변분비 방식으로 특이적 G 단백질-커플링된 수용체 (GPCR)의 세트를 통해 작용한다. 그의 동족 GPCR (LPA1, LPA2, LPA3, LPA4, LPA5, LPA6)에 결합하는 LPA는 세포내 신호전달 경로를 활성화시켜 다양한 생물학적 반응을 생성한다.
리소인지질, 예컨대 LPA는 그의 주요 인지질 대응부 (예를 들어, 포스파티딜콜린, 포스파티딜에탄올아민 및 스핑고미엘린)와 비교하여 양적으로 적은 지질 종이다. LPA는 생물학적 이펙터 분자로서의 역할을 갖고, 광범위한 생리 작용, 예컨대 비제한적으로 혈압, 혈소판 활성화 및 평활근 수축에 대한 효과, 및 세포 성장, 세포 라운딩, 신경돌기 수축, 및 액틴 스트레스 섬유 형성 및 세포 이동을 포함하는 다양한 세포 효과를 갖는다. 이러한 LPA의 효과는 주로 수용체 매개된다.
LPA에 의한 LPA 수용체 (LPA1, LPA2, LPA3, LPA4, LPA5, LPA6)의 활성화는 일정 범위의 하류 신호전달 캐스케이드를 매개한다. 이들은 미토겐-활성화된 단백질 키나제 (MAPK) 활성화, 아데닐릴 시클라제 (AC) 억제/활성화, 포스포리파제 C (PLC) 활성화/Ca2+ 동원, 아라키돈산 방출, Akt/PKB 활성화, 및 소형 GTPase, Rho, ROCK, Rac 및 Ras의 활성화를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. LPA 수용체 활성화에 의해 영향을 받는 다른 경로는 시클릭 아데노신 모노포스페이트 (cAMP), 세포 분열 주기 42/GTP-결합 단백질 (Cdc42), 원종양유전자 세린/트레오닌-단백질 키나제 Raf (c-RAF), 원종양유전자 티로신-단백질 키나제 Src (c-src), 세포외 신호-조절된 키나제 (ERK), 국소 부착 키나제 (FAK), 구아닌 뉴클레오티드 교환 인자 (GEF), 글리코겐 신타제 키나제 3b (GSK3b), c-jun 아미노-말단 키나제 (JNK), MEK, 미오신 경쇄 II (MLC II), 핵 인자 kB (NF-kB), N-메틸-D-아스파르테이트 (NMDA) 수용체 활성화, 포스파티딜이노시톨 3-키나제 (PI3K), 단백질 키나제 A (PKA), 단백질 키나제 C (PKC), ras-관련 C3 보툴리눔 독소 기질 1 (RAC1)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 실제 경로 및 실현된 종점은 수용체 활용, 세포형, 수용체 또는 신호전달 단백질의 발현 수준, 및 LPA 농도를 포함하는 일정 범위의 변수에 좌우된다. 거의 모든 포유동물 세포, 조직 및 기관은 몇 가지 LPA-수용체 하위유형과 공발현되는데, 이는 LPA 수용체가 협동 방식으로 신호를 전달한다는 것을 나타낸다. LPA1, LPA2 및 LPA3은 높은 아미노산 서열 유사성을 공유한다.
LPA는 활성화된 혈소판, 활성화된 지방세포, 뉴런 세포 및 다른 세포 유형으로부터 생산된다. 혈청 LPA는 모노아실글리세롤 키나제, 포스포리파제 A1, 분비성 포스포리파제 A2, 및 오토탁신을 비롯한 리소포스포리파제 D (리소PLD)가 관여하는 다양한 효소적 경로에 의해 생산된다. 여러 효소가 LPA 분해에 관여한다: 리소포스포리파제, 지질 포스페이트 포스파타제 및 LPA 아실 트랜스퍼라제, 예컨대 엔도필린. 인간 혈청 중 LPA 농도는 1-5 μM인 것으로 추정된다. 혈청 LPA는 알부민, 저-밀도 지단백질 또는 다른 단백질에 결합되며, 이는 아마도 LPA를 급속 분해로부터 보호한다. 다양한 아실 쇄 길이 및 포화도를 갖는 LPA 분자 종은 자연 발생되며, 1-팔미토일 (16:0), 1-팔미톨레오일 (16:1), 1-스테아로일 (18:0), 1-올레오일 (18:1), 1-리놀레오일 (18:2) 및 1-아라키도닐 (20:4) LPA를 포함한다. 양적으로 적은 알킬 LPA는 아실 LPA와 유사한 생물학적 활성을 가지며, 다양한 LPA 종은 다양한 효능을 갖는 LPA 수용체 하위유형을 활성화한다.
LPA 수용체
LPA1 (이전에 VZG-1/EDG-2/mrec1.3으로 불림)은 3가지 유형의 G 단백질 Gi/o, Gq 및 G12 /13과 커플링된다. 이들 G 단백질의 활성화를 통해, LPA는 세포 증식, 혈청-반응 요소 (SRE) 활성화, 미토겐-활성화된 단백질 키나제 (MAPK) 활성화, 아데닐릴 시클라제 (AC) 억제, 포스포리파제 C (PLC) 활성화, Ca2+ 동원, Akt 활성화 및 Rho 활성화를 포함하나 이에 제한되지는 않는 범위의 LPA1을 통한 세포 반응을 유도한다.
LPA1의 광범위한 발현은 고환, 뇌, 심장, 폐, 소장, 위, 비장, 흉선 및 골격근에서의 명백한 존재로 성체 마우스에서 관찰된다. 유사하게, 인간 조직은 또한 LPA1을 발현하고; 이것은 뇌, 심장, 폐, 태반, 결장, 소장, 전립선, 고환, 난소, 췌장, 비장, 신장, 골격근 및 흉선에 존재한다.
LPA2 (EDG-4)는 또한 3가지 유형의 G 단백질 Gi/o, Gq 및 G12/13과 커플링하여 LPA-유도된 세포 신호전달을 매개한다. LPA2의 발현은 성체 마우스의 고환, 신장, 폐, 흉선, 비장 및 위에서, 그리고 인간 고환, 췌장, 전립선, 흉선, 비장 및 말초 혈액 백혈구에서 관찰된다. LPA2의 발현은 다양한 암 세포주에서 상향조절되며, 3'-비번역 영역에 돌연변이를 갖는 여러 인간 LPA2 전사 변이체가 관찰되었다. 마우스에서의 LPA2의 표적화된 결실은 어떠한 명백한 표현형 이상도 보여주지 않았지만, 마우스 배아 섬유모세포 (MEF)의 일차 배양에서 정상 LPA 신호전달 (예를 들어, PLC 활성화, Ca2+ 동원, 및 스트레스 섬유 형성)의 유의한 손실을 나타내었다. lpa1(-/-) lpa2 (-/-) 이중-널 마우스의 생성은 수많은 LPA-유도된 반응을 밝혀내었고, 이는 세포 증식, AC 억제, PLC 활성화, Ca2+ 동원, JNK 및 Akt 활성화, 및 스트레스 섬유 형성을 포함하며, 이중-널 MEF에서는 부재하거나 심하게 감소된다. AC 억제 이외에는 (AC 억제는 LPA1 (-/-) MEF에서 거의 무효화됨), 모든 이들 반응은 LPA1 (-/-) 또는 LPA2 (-/-) MEF에서 단지 부분적으로 영향을 받았다. LPA2는 적어도 일부 세포 유형에서 정상적인 LPA-매개 신호전달 반응에 기여한다 (문헌 [Choi et al., Biochim. Biophys. Acta., 1781:531-539 (2008)]).
LPA3 (EDG-7)은 Gi/o 및 Gq와 커플링하지만 G12/13과 커플링하지 않는 그의 능력에서 LPA1 및 LPA2와 구별되며, 포화 아실 쇄를 갖는 LPA 종에 대해 훨씬 덜 반응성이다. LPA3은 PLC 활성화, Ca2+ 동원, AC 억제/활성화 및 MAPK 활성화를 포함하는 다면발현성 LPA-유도된 신호전달을 매개할 수 있다. LPA로 자극되었을 때, 신경모세포종 세포에서의 LPA3의 과다발현은 신경돌기 신장으로 이어지고, 반면에 LPA1 또는 LPA2의 과다발현은 신경돌기 수축 및 세포 라운딩을 일으킨다. LPA3의 발현은 성체 마우스 고환, 신장, 폐, 소장, 심장, 흉선 및 뇌에서 관찰된다. 인간에서, 이것은 심장, 췌장, 전립선, 고환, 폐, 난소 및 뇌 (전두 피질, 해마 및 편도)에서 발견된다.
LPA4 (p2y9/GPR23)는 혈소판-활성화 인자 (PAF) 수용체에 보다 밀접한 유사성을 갖는 LPA1, LPA2 및 LPA3과 비교하여 일탈된 서열을 갖는다. LPA4는 LPA 유도된 Ca2 + 동원 및 cAMP 축적, 및 AC 활성화를 위한 G 단백질 G에 대한 기능적 커플링, 뿐만 아니라 다른 G 단백질에 대한 커플링을 매개한다. LPA4 유전자는 난소, 췌장, 흉선, 신장 및 골격근에서 발현된다.
LPA5 (GPR92)는 GPCR의 퓨린클러스터의 구성원이고, 구조적으로 LPA4와 가장 밀접하게 관련된다. LPA5는 인간 심장, 태반, 비장, 뇌, 폐 및 소화관에서 발현된다. LPA5는 또한 위장관의 CD8+ 림프구 구획에서 매우 높은 발현을 보여준다.
LPA6 (p2y5)은 GPCR의 퓨린클러스터의 구성원이고, 구조적으로 LPA4와 가장 밀접하게 관련된다. LPA6은 G12/13-Rho 신호전달 경로에 커플링된 LPA 수용체이고, 인간 모낭의 내근초에서 발현된다.
예시적인 생물학적 활성
상처 치유
정상적인 상처 치유는 세포성, 가용성 인자 및 매트릭스 성분이 협동하여 작용함으로써 손상을 복구하는 고도로 통합된 순서의 사건에 의해 일어난다. 치유 반응은 4개의 광범위하고 중첩되는 단계-지혈, 염증, 증식 및 재형성으로 일어나는 것으로 기재될 수 있다. 수많은 성장 인자 및 시토카인은 상처 부위로 방출되어 상처 치유 과정을 개시하고 영구화한다.
상처를 입을 때, 손상된 혈관은 혈소판을 활성화시킨다. 활성화된 혈소판은 생물활성 매개인자를 방출하여 세포 증식, 세포 이동, 혈액 응고 및 혈관신생을 유도함으로써 후속 복구 과정에서 중추적 역할을 한다. LPA는 활성화된 혈소판으로부터 방출되는 하나의 이러한 매개인자이고; 이것은 주변 세포, 예컨대 내피 세포, 평활근 세포, 섬유모세포 및 각질세포에 대한 유사분열촉진/이동 효과와 함께 혈소판 응집을 유도한다.
마우스에서의 피부 상처에 LPA를 국소 적용시키는 것은 2차 염증에 영향을 미치지 않으면서 세포 증식/ 이동을 증가시킴으로써 복구 과정 (상처 폐쇄 및 증가된 신생상피 두께)을 촉진한다.
성장 인자 및 시토카인에 의한 피부 섬유모세포의 활성화는 상처의 가장자리에서 피브린 응괴에 의해 형성된 임시 기질로의 섬유모세포의 후속 이동을 유발하며, 그 결과 섬유모세포는 증식하고, 특징적인 피부 세포외 기질 (ECM)을 분비 및 조직화함으로써 진피를 복원하기 시작한다. 상처 내에서의 증가하는 섬유모세포의 개수 및 ECM의 계속되는 침전은 새로이 형성된 육아 조직에 적은 견인력을 적용시킴으로써 기질 강도를 증진시킨다. 형질전환 성장 인자 β (TGFβ)와 관련하여, 기계적 응력에서의 증가는 α-평활근 액틴 (α-SMA) 발현 및 섬유모세포의 근섬유모세포로의 후속 변환을 유도한다. 근섬유모세포는 근섬유모세포 수축 및 ECM 성분의 생산을 통해 육아 조직 재형성을 용이하게 한다.
LPA는 증식, 이동, 분화 및 수축을 포함하여, 상처 치유에 있어서 섬유모세포의 다수의 중요한 기능을 조절한다. 개방성 상처를 메우기 위해서는 섬유모세포 증식이 상처 치유에 요구된다. 대조적으로, 섬유증은 ECM 및 염증유발 시토카인을 활동적으로 합성하는 근섬유모세포의 강렬한 증식 및 축적을 특징으로 한다. LPA는 상처 치유에 중요한 세포 유형, 예컨대 상피 및 내피 세포 (EC), 대식세포, 각질세포 및 섬유모세포의 증식을 증가시키거나 저해할 수 있다. LPA-유도된 증식에서의 LPA1에 대한 역할은 LPA1 수용체 널 마우스로부터 단리된 섬유모세포의 LPA-자극된 증식이 약화되었다는 관찰에 의해 제공되었다 (문헌 [Mills et al., Nat Rev. Cancer, 3:582-591 (2003)]). LPA는 섬유모세포 부착, 이동, 분화 및 수축에 필수적인 세포골격 변화를 유도한다.
섬유증
조직 손상은 복잡한 일련의 숙주 상처-치유 반응을 개시하는데, 이것이 성공적일 경우에는, 이들 반응이 정상 조직 구조 및 기능을 복원시킨다. 그렇지 않을 경우에는, 이들 반응이 조직 섬유증과 기능 상실을 유발할 수 있다.
기관 및 조직의 대부분의 경우에 섬유증의 발병은 다수의 사건 및 인자가 관여한다. 섬유증의 발병에 관여하는 분자는 단백질 또는 펩티드 (섬유화유발 시토카인, 케모카인, 메탈로프로테이나제 등) 및 인지질을 포함한다. 섬유증의 발병에 관여하는 인지질은 혈소판 활성화 인자 (PAF), 포스파티딜 콜린, 스핑고신-1 포스페이트 (S1P) 및 리소포스파티드산 (LPA)을 포함한다.
수많은 근육 이영양증은 근조직의 점진적인 쇠약 및 소모를 특징으로 하고, 광범위한 섬유증을 특징으로 한다. 배양된 근모세포를 LPA로 처리하면 결합 조직 성장 인자 (CTGF)의 상당한 발현이 유도되는 것으로 밝혀졌다. CTGF는 연속해서, 콜라겐, 피브로넥틴 및 인테그린 발현을 유도하고, 이들 근모세포의 탈분화를 유도한다. 다양한 세포 유형을 LPA로 처리하면 재현성 고수준의 CTGF가 유도된다 (문헌 [Pradere, J.P. et al., "LPA1 receptor activation promotes renal interstitial fibrosis", J. Am. Soc. Nephrol., 18:3110-3118 (2007); Wiedmaier, N. et al., Int. J. Med. Microbiol., 298(3-4):231-243 (2008)]). CTGF는 TGFβ와 병행하여 하류 신호전달하는, 섬유화유발 시토카인이다.
치은 섬유종증의 발병에 관여하는 치은 상피 세포에 의한 CTGF 발현은 LPA 처리에 의해 악화되는 것으로 밝혀졌다 (문헌 [Kantarci, A. et al., J. Pathol., 210:59-66 (2006)]).
LPA는 간 섬유증의 진행과 연관된다. 시험관내에서, LPA는 성상 세포 및 간세포 증식을 유도한다. 이들 활성화된 세포는 간에서 ECM의 축적을 담당하는 주요 세포 유형이다. 추가로, 설치류에서의 CCl4-유도된 간 섬유증 동안 또는 인간에서의 C형 간염 바이러스-유도된 간 섬유증에서 LPA 혈장 수준은 상승한다 (문헌 [N. Watanabe, et al., Plasma lysophosphatidic acid level and serum autotaxin activity are increased in liver injury in rats in relation to its severity, Life Sci., 81:1009-1015 (2007); Watanabe, N. et al., J. Clin. Gastroenterol., 41:616-623 (2007)]).
블레오마이신을 주입한 토끼 및 설치류에서의 기관지폐포 세척 유체에서의 인지질 농도의 증가가 보고되었다 (문헌 [Kuroda, K. et al., "Phospholipid concentration in lung lavage fluid as biomarker for pulmonary fibrosis", Inhal. Toxicol., 18:389-393 (2006); Yasuda, K. et al., Lung 172:91-102 (1994)]).
LPA는 심장 질환 및 심근 재형성과 연관된다. 혈청 LPA 수준은 환자에서 심근경색 후에 증가되며, LPA는 래트 심장 섬유모세포 증식 및 콜라겐 생산을 자극한다 (문헌 [Chen et al., FEBS Lett., 580(19):4737-4745 (Aug. 21, 2006)]).
폐 섬유증
폐에서, 손상에 대한 이상 상처 치유 반응은 섬유화 폐 질환의 발병기전에 기여한다. 섬유화 폐 질환, 예컨대 특발성 폐 섬유증 (IPF)은 높은 이환율 및 사망률과 연관된다.
LPA는 폐 섬유증에서 섬유모세포 동원의 중요한 매개인자이다. LPA 및 LPA1은 폐 섬유증에 있어서 중요한 병원성 역할을 한다. 섬유모세포 화학유인물질 활성은 폐 섬유증 환자의 폐에서 중요한 역할을 한다. LPA1-수용체 자극의 섬유화유발 효과는, 둘 다 섬유화유발 사건인 LPA1-수용체-매개 혈관 누출 및 증가된 섬유모세포 동원에 의해 설명된다. LPA-LPA1 경로는 IPF에서 섬유모세포 이동 및 혈관 누출을 매개하는데 역할을 한다. 최종 결과는 이러한 섬유화 상태를 특성화하는 비이상적 치유 과정이다.
LPA1 수용체는 IPF를 앓는 환자로부터 수득된 섬유모세포 상에서 가장 높게 발현되는 LPA 수용체이다. 추가로, IPF 환자로부터 수득된 BAL은 이중 LPA1- LPA3 수용체 길항제 Ki16425에 의해 차단된 인간 태아 폐 섬유모세포의 화학주성을 유도하였다. 실험적 블레오마이신-유도된 폐 손상 마우스 모델에서, LPA 수준은 비노출 대조군과 비교하여 기관지폐포 세척 샘플에서 높은 것으로 나타났다. LPA1 녹아웃 마우스는 감소된 섬유모세포 축적 및 혈관 누출과 함께 블레오마이신 시험투여 후의 섬유증으로부터 보호된다. IPF를 앓는 인간 대상체에서, 건강한 대조군과 비교하여 높은 LPA 수준이 기관지폐포 세척 샘플에서 관찰되었다. 이들 샘플에서의 증가된 섬유모세포 화학주성 활성은 Ki16425에 의해 억제되었고, 이는 섬유모세포 이동이 LPA-LPA 수용체(들) 경로에 의해 매개된다는 것을 나타낸다 (문헌 [Tager et al., Nature Medicine, 14(1):45-54 (2008)]).
LPA-LPA1 경로는 폐 섬유증에서의 섬유모세포 동원 및 혈관 누출에 있어 결정적이다.
avβ6 인테그린에 의한 잠재성 TGF-β의 활성화는 폐 손상 및 섬유증의 발병에서 중요한 역할을 한다 (문헌 [Munger et al., Cell, 96:319-328 (1999)]). LPA는 인간 폐 상피 세포 상에서 avβ6-매개 TGF-β 활성화를 유도한다 (문헌 [Xu et al., Am. J. Pathology, 174(2):1264-1279 (2009)]). LPA-유도된 avβ6-매개 TGF-β 활성화는 LPA2 수용체에 의해 매개된다. LPA2 수용체의 발현은 정상 인간 폐 조직과 비교하여 IPF 환자로부터의 폐 섬유증의 영역 내의 상피 세포 및 중간엽 세포에서 증가된다. LPA-LPA2 경로는 폐 섬유증에서 TGF-β 경로의 활성화에 기여한다. 일부 실시양태에서, LPA2를 억제하는 화합물은 폐 섬유증을 치료하는데 있어서 효능을 나타낸다. 일부 실시양태에서, LPA1 및 LPA2 둘 다를 억제하는 화합물은 LPA1 또는 LPA2만을 억제하는 화합물과 비교하여 폐 섬유증을 치료하는데 있어서 개선된 효능을 나타낸다.
신장 섬유증
LPA 및 LPA1은 신장 섬유증의 병인에 관여한다. LPA는 사구체 혈관간 세포의 증식 및 수축 둘 다에 영향을 미치고, 따라서 증식성 사구체신염과 연관되었다 (문헌 [Inoue, C.N. et al., Clin. Sci. (Colch.), 96:431-436 (1999)]). 신장 섬유증, 일측성 요관 폐쇄 (UUO)의 동물 모델에서, 신장 LPA 수용체는 LPA2>LPA3=LPA1>>LPA4의 발현 순서로 기초 조건 하에 발현되는 것으로 밝혀졌다. 상기 모델은 신장 염증, 섬유모세포 활성화 및 세관간질에서의 세포외 기질의 축적을 포함하는 신장 섬유증의 발병을 가속된 방식으로 모방한다. UUO는 LPA1-수용체 발현을 유의하게 유도하였다. 이는 신장 체외이식편으로부터의 조건화 배지 중에서의 신장 LPA 생산 (3.3배 증가)과 병행되었다. 반대측 신장은 LPA 방출 및 LPA-수용체 발현에서 유의한 변화를 전혀 나타내지 않았다. 이는 섬유증에서의 LPA의 작용을 위한 전제조건이 충족된다는 것을 보여준다: 리간드 (LPA)의 생산 및 그의 수용체 중 하나 (LPA1 수용체)의 유도 (문헌 [Pradere, J.P. et al., Biochim. Biophys. Acta., 1781(9):582-587 (Sep. 2008)].
LPA1 수용체에 대해 무효화된 마우스 (LPA1 (-/-))에서, 신장 섬유증의 발병은 유의하게 약화되었다. LPA 수용체 길항제 Ki16425로 처리된 UUO 마우스는 LPA1 (-/-) 마우스와 상당히 유사하였다.
LPA는 단핵구/대식세포의 복강내 축적에 참여할 수 있고, 그 LPA는 인간 섬유모세포의 일차 배양에서 섬유화유발 시토카인 CTGF의 발현을 유도할 수 있다 (문헌 [Koh, J.S. et al., J. Clin. Invest. 102:716-727 (1998)]).
마우스 상피 신세포주 MCT의 LPA 처리는 섬유화유발 시토카인 CTGF의 발현에서의 신속한 증가를 유도하였다. CTGF는 UUO-유도된 세관간질성 섬유증 (TIF)에서 중요한 역할을 하고, TGFβ의 섬유화유발 활성에 관여한다. 상기 유도는 LPA-수용체 길항제 Ki16425로의 공동-처리에 의해 거의 완전히 억제되었다. 한 측면에서, 신장에서의 LPA의 섬유화유발 활성은 CTGF의 유도에 관여하는 신장 세포에 대한 LPA의 직접 작용으로부터 유래된다.
간 섬유증
LPA는 간 질환 및 섬유증과 연관된다. 혈장 LPA 수준 및 혈청 자가독소 (LPA 생산을 담당하는 효소)는 증가된 섬유증과 연계되어 간염 환자 및 간 손상의 동물 모델에서 상승된다. LPA는 또한, 간 세포 기능을 조절한다. LPA1 및 LPA2 수용체는 마우스 간 성상 세포에 의해 발현되고, LPA는 간 근섬유모세포의 이동을 자극한다.
안구 섬유증
LPA는 안구에서의 상처 치유에 관여한다. LPA1 및 LPA3 수용체는 정상 토끼 각막 상피 세포, 각막세포 및 내피 세포에서 검출가능하고, LPA1 및 LPA3 발현은 손상 후 각막 상피 세포에서 증가된다.
LPA 및 그의 상동체는 토끼 안구의 방수 및 누선 유체 중에 존재하고, 이들 수준은 토끼 각막 손상 모델에서 증가된다.
LPA는 토끼 각막 내피 및 상피 세포에서 액틴 스트레스 섬유 형성을 유도하고, 수축 각막 섬유모세포를 촉진시킨다. LPA는 또한 인간 망막 색소성 상피 세포의 증식을 자극한다.
심장 섬유증
LPA는 심근경색 및 심장 섬유증과 연관된다. 혈청 LPA 수준은 심근경색 (MI) 후에 환자에서 증가되고, LPA는 래트 심장 섬유모세포에 의한 콜라겐 생성 (섬유증) 및 증식을 자극한다. LPA1 및 LPA3 수용체는 둘 다 인간 심장 조직에서 고도로 발현된다.
섬유증의 치료
한 측면에서, 화학식 I 또는 II의 화합물은 포유동물에서 섬유증을 치료 또는 예방하는데 사용된다. 한 측면에서, 화학식 I 또는 II의 화합물은 포유동물에서 기관 또는 조직의 섬유증을 치료하는데 사용된다. 한 측면은, 하나 이상의 섬유증 상태가 발병할 위험이 있는 포유동물에게 치료 유효량의 화학식 I 또는 II의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 섬유증 상태를 예방하는 방법이다. 한 측면에서, 포유동물은 기관 또는 조직의 섬유증의 위험을 증가시키는 것으로 공지되어 있는 하나 이상의 환경적인 조건에 노출되어 있었다. 한 측면에서, 포유동물은 폐, 간 또는 신장 섬유증의 위험을 증가시키는 것으로 공지되어 있는 하나 이상의 환경적인 조건에 노출되어 있었다. 한 측면에서, 포유동물은 기관 또는 조직의 섬유증 발병의 유전적 소인을 갖는다. 한 측면에서, 화학식 I 또는 II의 화합물은 손상 후의 반흔형성을 예방 또는 최소화하기 위해 포유동물에게 투여된다. 한 측면에서, 손상은 수술을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "섬유증" 또는 "섬유화 장애"는 세포 및/또는 피브로넥틴 및/또는 콜라겐의 비정상적 축적 및/또는 증가된 섬유모세포 동원과 연관되는 상태를 지칭하고, 이는 개별적 기관 또는 조직, 예컨대 심장, 신장, 간, 관절, 폐, 흉막 조직, 복막 조직, 피부, 각막, 망막, 근골격 및 소화관의 섬유증을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
섬유증과 관련된 예시적인 질환, 장애 또는 상태는 섬유증과 연관된 폐 질환, 예를 들어 특발성 폐 섬유증, 전신 염증성 질환, 예컨대 류마티스 관절염, 경피증, 루푸스에 속발성인 폐 섬유증, 잠재성 섬유화 폐포염, 방사선 유발 섬유증, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 경피증, 만성 천식, 규폐증, 석면 유발 폐 또는 흉막 섬유증, 급성 폐 손상 및 급성 호흡 곤란 (박테리아성 폐렴 유도형, 외상 유도형, 바이러스성 폐렴 유도형, 인공 호흡기 유도형, 비-폐 패혈증 유도형 및 흡인 유도형 포함); 손상/섬유증 (신장 섬유증)과 연관된 만성 신병증, 예를 들어 전신 염증성 질환, 예컨대 루푸스 및 경피증에 속발성인 사구체신염, 당뇨병, 사구체 신염, 초점성 분절성 사구체 경화증, IgA 신병증, 고혈압, 동종이식편 및 알포트; 소화관 섬유증, 예를 들어 경피증 및 방사선 유발 소화관 섬유증; 간 섬유증, 예를 들어 간경변증, 알콜 유발 간 섬유증, 비알콜성 지방간염 (NASH), 담관 손상, 원발성 담즙성 간경변증, 감염 또는 바이러스 유발 간 섬유증 (예를 들어, 만성 HCV 감염), 및 자가면역 간염; 두경부 섬유증, 예를 들어 방사선 유도형; 각막 반흔형성, 예를 들어 라식 (레이저 각막절삭가공성형술), 각막 이식 및 섬유주절제술; 비후성 반흔형성 및 켈로이드, 예를 들어 화상 유도형 및 외과적; 및 다른 섬유화 질환, 예를 들어 사르코이드증, 경피증, 척수 손상/섬유증, 골수섬유증, 혈관 재협착, 아테롬성동맥경화증, 동맥경화증, 베게너 육아종증, 혼합 결합 조직 질환 및 페이로니병을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
한 측면에서, 하기 비제한적 예시 질환, 장애 또는 상태 중 하나를 앓는 포유동물은 화학식 I 또는 II의 화합물을 사용한 요법으로부터 이익을 얻을 것이다: 아테롬성동맥경화증, 혈전증, 심장 질환, 혈관염, 반흔 조직의 형성, 재협착, 정맥염, COPD (만성 폐쇄성 폐 질환), 폐고혈압, 폐 섬유증, 폐 염증, 장 유착, 방광 섬유증 및 방광염, 비도의 섬유증, 부비동염, 호중구에 의해 매개된 염증, 및 섬유모세포에 의해 매개된 섬유증.
한 측면에서, 화학식 I 또는 II의 화합물은 기관 또는 조직의 섬유증을 앓거나 또는 기관 또는 조직의 섬유증이 발병할 소인을 갖는 포유동물에게, 섬유증을 치료하는데 사용되는 하나 이상의 기타 작용제와 함께 투여된다. 한 측면에서, 하나 이상의 작용제는 코르티코스테로이드를 포함한다. 한 측면에서, 하나 이상의 작용제는 면역억제제를 포함한다. 한 측면에서, 하나 이상의 작용제는 B-세포 길항제를 포함한다. 한 측면에서, 하나 이상의 작용제는 유테로글로빈을 포함한다.
한 측면에서, 화학식 I 또는 II의 화합물은 포유동물에서 피부과 장애를 치료하는데 사용된다. 본원에 사용된 용어 "피부과 장애"는 피부 장애를 지칭한다. 이러한 피부과 장애는 피부의 증식성 또는 염증성 장애, 예컨대 아토피성 피부염, 수포성 장애, 콜라겐증, 건선, 건선 병변, 피부염, 접촉성 피부염, 습진, 두드러기, 장미증, 경피증, 상처 치유, 반흔형성, 비후성 반흔형성, 켈로이드, 가와사키병, 장미증, 쇼그렌-라르손 증후군, 두드러기를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
일부 실시양태에서, 포유동물에게 선택적 LPA1 수용체 길항제를 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 폐 손상, 혈관 누출, 염증 및/또는 섬유증을 감소시키는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 포유동물에게 선택적 LPA1 수용체 길항제를 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 폐 손상, 혈관 누출, 염증 및 섬유증을 감소시키는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 선택적 LPA1 수용체 길항제를 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 섬유증을 약화시키는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 선택적 LPA1 수용체 길항제를 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 조직 재형성 및 섬유증을 약화시키는 방법이 제공된다.
일부 실시양태에서, 선택적 LPA1 수용체 길항제를 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 시토카인 생산을 감소시키는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 선택적 LPA1 수용체 길항제를 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 시토카인 생산을 감소시키는 방법은 포유동물에서 조직 손상 및 섬유증의 감소를 일으킨다.
일부 실시양태에서, 포유동물에게 선택적 LPA1 수용체 길항제를 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 섬유증을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 포유동물에게 선택적 LPA1 수용체 길항제를 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 체중을 유지하면서 포유동물에서 섬유증을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 포유동물에게 선택적 LPA1 수용체 길항제를 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 호흡기 질환을 치료하는 방법이 제공된다.
일부 실시양태에서, 선택적 LPA1 수용체 길항제를 사용하여 포유동물에서 피르페니돈을 사용한 치료에 반응성이 아닌 섬유증을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, LPA1 수용체 길항제는 화학식 I 또는 II의 화합물이다.
실시예에 나타낸 바와 같이, 선택적 LPA1 수용체 길항제는 섬유증의 다양한 동물 모델에서 폐 섬유증, 신장 섬유증 및 간 섬유증을 감소시켰다.
마우스 블레오마이신 폐 섬유증 모델에서, 선택적 LPA1 수용체 길항제 (예를 들어, 화합물 1-1)는 기관내 블레오마이신 점적주입 후에 다양한 시점에서 폐 손상, 혈관 누출, 염증 및 섬유증을 감소시켰다. 급성 셋팅 (3일)에서, 선택적 LPA1 수용체 길항제 (예를 들어, 화합물 1-1)는 BALF 콜라겐, 단백질, TGFβ1, MMP-7, 히알루로난 및 염증 세포 유입을 감소시켰다.
통증
조직 손상 후에 LPA가 방출되기 때문에, LPA1은 신경병증성 통증의 개시에서 중요한 역할을 한다. LPA2 또는 LPA3과는 달리, LPA1은 후근 신경절 (DRG) 및 후근 뉴런 둘 다에서 발현된다. LPA1에 대한 안티센스 올리고데옥시뉴클레오티드 (AS-ODN) 및 LPA1-널 마우스를 사용하여, LPA-유도된 기계적 이질통 및 통각과민이 LPA1-의존성 방식으로 매개된다는 것이 밝혀졌다. LPA1 및 하류 Rho-ROCK 활성화는 신경병증성 통증 신호전달의 개시에서 역할을 한다. 클로스트리디움 보툴리눔 C3 외부 효소 (BoTXC3, Rho 억제제) 또는 Y-27632 (ROCK 억제제)를 사용한 전처리는 신경-손상된 마우스에서 이질통 및 통각과민을 완전히 무효화하였다. LPA는 또한 BoTXC3에 의해 방지된 후근의 탈수초화를 유도하였다. 손상에 의한 후근 탈수초화는 LPA1-널 마우스 또는 AS-ODN 주입된 야생형 마우스에서 관찰되지 않았다. LPA 신호전달은 LPA1 및 Rho-의존성 방식으로 중요한 신경병증성 통증 마커, 예컨대 단백질 키나제 Cγ (PKCγ) 및 전압-게이팅 칼슘 채널 α2δ1 서브유닛 (Caα2δ1)을 유도하는 것으로 보인다 (문헌 [Inoue, M. et al., "Initiation of neuropathic pain requires lysophosphatidic acid receptor signaling", Nat. Med., 10:712-718 (2004)]).
한 측면에서, 화학식 I 또는 II의 화합물은 포유동물에서 통증의 치료에 사용된다. 한 측면에서, 통증은 급성 통증 또는 만성 통증이다. 또 다른 측면에서, 통증은 신경병증성 통증이다. 또 다른 측면에서, 통증은 암 통증이다.
한 측면에서, 화학식 I 또는 II의 화합물은 섬유근육통의 치료에 사용된다. 한 측면에서, 섬유근육통은 수축 (자발적) 근육의 섬유질 반흔 조직의 형성에 기인한다. 섬유증은 조직을 뭉치게 하고 혈류를 억제하여 통증을 일으킨다.
암
리소인지질 수용체 신호전달은 암의 병인에서 역할을 한다. 리소포스파티드산 (LPA) 및 그의 G 단백질-커플링된 수용체 (GPCR) LPA1, LPA2 및/또는 LPA3은 몇 가지 유형의 암 발생에서 역할을 한다. 암의 개시, 진행 및 전이는 세포 증식 및 성장, 생존 및 항-아폽토시스, 세포의 이동, 한정된 세포 층 및/또는 기관 내로의 외래 세포의 침투, 및 혈관신생의 촉진을 비롯한 여러 동시 및 순차적 과정을 동반한다. 생리학적 및 병리생리학적 상태에서의 LPA 신호전달에 의한 이들 과정 각각의 제어는, 특히 LPA 수용체 또는 ATX/리소PLD의 수준에서, 암의 치료를 위해 LPA 신호전달 경로를 조절하는 잠재적 치료 유용성을 강조한다. 오토탁신 (ATX)은 LPA의 생산을 통해 혈관신생 및 세포 성장, 이동, 생존 및 분화의 촉진을 비롯한 무수한 생물학적 활성을 자극하는, 인간 흑색종 세포의 조건화 배지로부터 처음 단리된 전이유발 효소이다 (문헌 [Mol. Cancer Ther., 7(10):3352-3362 (2008)].
LPA 신호는 그 자체의 GPCR을 통해 다중 하류 이펙터 경로의 활성화로 이어진다. 이러한 하류 이펙터 경로는 암에서 역할을 한다. LPA 및 그의 GPCR은 주요 종양원성 신호전달 경로를 통해 암과 연결된다.
LPA는 세포의 운동 및 침습을 증가시킴으로써 종양형성에 기여한다. LPA는 난소암의 개시 또는 진행과 연관되어 왔다. LPA는 난소암 환자의 복수액 중에 상당한 농도 (2-80 μM)로 존재한다. 난소암 세포는 구성적으로 난소 상피암의 전구체인 정상 난소 표면 상피 세포와 비교하여 증가된 양의 LPA를 구성적으로 생산한다. 대조군과 비교하여 상승된 LPA 수준이 또한 초기-단계 난소암을 앓는 환자로부터의 혈장에서 검출된다. LPA 수용체 (LPA2 및 LPA3)는 또한 정상 난소 표면 상피 세포와 비교하여 난소암 세포에서 과다발현된다. LPA는 난소암 세포에서 전사 활성화 및 Cox-2 mRNA의 전사-후 증진을 통해 Cox-2 발현을 자극한다. Cox-2에 의해 생산된 프로스타글란딘은 다수의 인간 암과 연관되어 왔고, Cox-2 활성의 약리학적 억제는 결장암 발병을 감소시키고, 가족성 선종성 폴립증을 앓는 환자에서 선종의 크기 및 개수를 감소시킨다. LPA는 또한 전립선암, 유방암, 흑색종, 두경부암, 장암 (결장직장암), 갑상선암, 교모세포종 및 다른 암의 개시 또는 진행과 연관되어 왔다 (문헌 [Gardell et al., Trends in Molecular Medicine, 12(2):65-75 (2006); Ishii et al., Annu. Rev. Biochem., 73:321-354 (2004); Mills et al., Nat. Rev. Cancer, 3:582-591 (2003); Murph et al., Biochim. Biophys. Acta., 1781:547-557 (2008); Kishi et al., J. Biol. Chem., 281:17492-17500 (2006)]).
LPA에 대한 세포 반응은 리소포스파티드산 수용체를 통해 매개된다. 예를 들어, LPA 수용체는 췌장암 세포주의 이동 및 그에 의한 침습 둘 다를 매개하고: LPA1 및 LPA3의 길항제 (Ki16425) 및 LPA1-특이적 siRNA는 LPA 및 췌장암 환자로부터의 복수액 (복수)에 반응하여 시험관내 이동을 효과적으로 차단시켰으며; 추가로, Ki16425는 고도의 복막 전이성 췌장암 세포주의 LPA-유도형 및 복수-유도형 침습 활성을 차단시켰다 (문헌 [Yamada et al., J. Biol. Chem., 279:6595-6605 (2004)]).
결장직장 암종 세포주는 LPA1 mRNA의 유의한 발현 및 세포 이동에 의한 LPA에 대한 반응 및 혈관신생 인자의 생성을 나타낸다. LPA 수용체의 과다발현은 갑상선암의 발병기전에서 역할을 한다. LPA3은 전립선암 세포의 자가분비 증식을 유도할 수 있는 LPA의 능력에 따라 전립선암 세포로부터 최초로 클로닝되었다.
LPA는 다수의 유형의 암에서 암 진행에 있어서 자극적 역할을 한다. LPA는 전립선암 세포주의 증식으로부터 생산되고 이러한 증식을 유도한다. LPA는 LPA1 신호 전달을 통해, 인간 결장 암종 DLD1 세포 증식, 이동, 부착, 및 혈관신생 인자의 분비를 유도한다. 다른 인간 결장 암종 세포주 (HT29 및 WiDR)에서, LPA는 혈관신생 인자의 분비 및 세포 증식을 증진시킨다. 다른 결장암 세포주에서 LPA2 및 LPA3 수용체 활성화로 인해, 세포가 증식된다. LPA1은 골 전이와 연관되고, LPA1/LPA3 이중 길항제 Ki16425는 생체내에서 골로의 전이를 억제하는 것으로 나타났다 (문헌 [Boucharaba et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 103:9643-9648 (2006)]). LPA 대사의 유전적 또는 약리학적 조작, 수용체 신호전달의 특이적 차단, 및/또는 하류 신호 전달 경로의 억제는 암 요법에 대한 접근법을 대표한다.
한 측면에서, 화학식 I 또는 II의 화합물은 암의 치료에 사용된다. 한 측면에서, 화학식 I 또는 II의 화합물은 악성 및 양성 증식성 질환의 치료에 사용된다. 한 측면에서, 화학식 I 또는 II의 화합물은 종양 세포의 증식, 암종의 침습 및 전이, 흉막 중피종 (문헌 [Yamada, Cancer Sci., 99(8):1603-1610 (2008)]) 또는 복막 중피종, 암 통증, 골 전이 (문헌 [Boucharaba et al., J. Clin. Invest., 114(12):1714-1725 (2004); Boucharaba et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 103(25):9643-9648 (2006)])를 예방하거나 감소시키는데 사용된다. 한 측면은, 포유동물에게 화학식 I 또는 II의 화합물 및 제2 치료제 (여기서, 제2 치료제는 항암제임)를 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 암을 치료하는 방법이다.
본원에 사용된 용어 "암"은 제어되지 않은 방식으로 증식하는 경향이 있는, 일부 경우에는 전이 (전개)되는 경향이 있는 세포의 비정상적 성장을 지칭한다. 암의 유형은 전이를 동반하거나 또는 동반하지 않는 질환의 임의의 단계에서의 고형 종양 (예컨대, 방광, 장, 뇌, 유방, 자궁내막, 심장, 신장, 폐, 림프 조직 (림프종), 난소, 췌장 또는 다른 내분비 기관 (갑상선), 전립선, 피부 (흑색종 또는 기저 세포암)의 것들) 또는 혈액 종양 (예컨대, 백혈병)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
난소암 환자로부터의 복수 및 유방암 삼출액에서의 증가된 LPA 및 소포의 농도는 이것이 초기 진단 마커, 예후 지시자 또는 요법에 대한 반응의 지시자일 수 있다는 것을 나타낸다 (문헌 [Mills et al., Nat. Rev. Cancer., 3:582-591 (2003); Sutphen et al., Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev., 13:1185-1191 (2004)]). LPA 농도는 매칭되는 혈장 샘플에서보다 복수 샘플에서 일관되게 더 높다.
호흡 및 알레르기성 장애
한 측면에서, LPA는 호흡기 질환의 발병기전에 기여한다. 한 측면에서, 호흡기 질환은 천식이다. LPA의 염증유발 효과는 비만 세포의 탈과립화, 평활근 세포의 수축, 및 수지상 세포로부터의 시토카인의 방출을 포함한다. 기도 평활근 세포, 상피 세포 및 폐 섬유모세포는 모두 LPA에 대한 반응을 보여준다. LPA는 인간 기관지 상피 세포로부터 IL-8의 분비를 유도한다. IL-8은 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환, 폐 사르코이드증 및 급성 호흡 곤란 증후군 환자로부터의 BAL 유체 내에 증가된 농도로 발견되고, Il-8은 천식의 기도 염증 및 기도 재형성을 악화시키는 것으로 밝혀졌다. LPA1, LPA2 및 LPA3 수용체는 모두 LPA-유도된 IL-8 생산에 기여하는 것으로 밝혀졌다. LPA에 의해 활성화된 다중 GPCR을 클로닝하는 연구는 폐에서 LPA1, LPA2 및 LPA3에 대한 mRNA의 존재가 입증되도록 하였다 (문헌 [Contos, J.J.A. et al., Mol. Pharmacol. 58:1188-1196 (2000)]).
손상의 부위에서 활성화된 혈소판으로부터의 LPA의 방출 및 섬유모세포 증식 및 수축을 촉진하는 그의 능력은 상처 복구의 매개인자로서의 LPA의 특징이다. 기도 질환과 관련하여, 천식은 부적절한 기도 "복구" 과정이 기도의 구조적 "재형성"으로 이어지는 염증성 질환이다. 천식에서, 기도의 세포는 알레르겐, 오염물질, 다른 흡입된 환경 작용제, 박테리아 및 바이러스를 비롯한 다양한 손상원으로 인한 진행중인 손상을 겪으며, 이는 천식을 특성화하는 만성 염증으로 이어진다.
한 측면에서, 천식 개체에서, LPA를 비롯한 정상 복구 매개인자의 방출이 과장되거나 또는 복구 매개인자의 작용이 부적절하게 연장되어, 부적절한 기도 재형성으로 이어진다. 천식에서 관찰된 재형성된 기도의 주요 구조적 특징은 비후된 망상층 (기도 상피 세포의 바로 밑의 기초 막-유사 구조), 증가된 근섬유모세포의 개수 및 활성화, 평활근 층의 비후, 증가된 점액 분비선의 개수 및 점액 분비, 및 기도 벽 전체에 걸친 결합 조직 및 모세혈관상에서의 변경을 포함한다. 한 측면에서, LPA는 기도에서의 이들 구조적 변화에 기여한다. 한 측면에서, LPA는 천식에서의 급성 기도 과민반응에 관여한다. 재형성된 천식 기도의 루멘은 기도 벽의 비후로 인해 보다 좁아지며, 따라서 기류를 감소시킨다. 한 측면에서, LPA는 천식 기도의 장기 구조적 재형성 및 급성 과민반응에 기여한다. 한 측면에서, LPA는 천식의 급성 악화의 주요 특징인 과민반응에 기여한다.
LPA에 의해 매개된 세포 반응 뿐만 아니라, 이들 반응으로 이어지는 몇몇 LPA 신호전달 경로 성분은 천식과 관련된다. EGF 수용체 상향조절은 LPA에 의해 유도되고, 또한 천식 기도에서 나타난다 (문헌 [Amishima, M. et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med., 157:1907-1912 (1998)]). 만성 염증은 천식에 대한 기여자이고, LPA에 의해 활성화되는 몇몇 전사 인자는 염증에 관여하는 것으로 공지되어 있다 (문헌 [Ediger et al., Eur. Respir. J., 21:759-769 (2003)]).
한 측면에서, LPA에 의해 자극된 섬유모세포 증식 및 수축 및 세포외 기질 분비는 다른 기도 질환, 예컨대 만성 기관지염에 존재하는 세기관지주위 섬유증, 기종 및 간질성 폐 질환의 섬유증식성 특징에 기여한다. 기종은 또한 폐포 손상을 복구하기 위한 시도를 나타내는 것으로 여겨지는 특징인 폐포 벽의 경증 섬유증과 연관된다. 또 다른 측면에서, LPA는 섬유성 간질성 폐 질환 및 폐쇄성 세기관지염에서 역할을 하며, 여기서 콜라겐 및 근섬유모세포가 둘 다 증가된다. 또 다른 측면에서, LPA는 만성 폐쇄성 폐 질환을 구축하는 몇몇 다양한 증후군에 관여한다.
LPA를 생체내 투여하는 것은 기도 과민반응, 가려움증-긁음 반응, 호산구 및 호중구의 침윤 및 활성화, 혈관 재형성 및 침해수용성 굴곡근 반응을 유도한다. LPA는 또한, 마우스 및 래트 비만 세포로부터의 히스타민 방출을 유도한다. 급성 알레르기 반응에서, 히스타민은 평활근의 수축, 혈장 침출 및 점액 생산과 같은 다양한 반응을 유도한다. 누출 및 후속 기도-벽 부종이 기도 과민반응의 발병에 기여하기 때문에, 혈장 침출은 기도에서 중요하다. 혈장 침출은 안구 알레르기성 장애에서의 결막 팽윤 및 알레르기성 비염에서의 비강 차단으로 진행된다 (문헌 [Hashimoto et al., J. Pharmacol. Sci., 100:82-87 (2006)]). 한 측면에서, LPA에 의해 유발된 혈장 침출은 하나 이상의 LPA 수용체를 통한 비만 세포로부터의 히스타민 방출에 의해 매개된다. 한 측면에서, LPA 수용체(들)는 LPA1 및/또는 LPA3을 포함한다. 한 측면에서, 화학식 I 또는 II의 화합물은 포유동물에서의 다양한 알레르기성 장애의 치료에 사용된다. 한 측면에서, 화학식 I 또는 II의 화합물은 포유동물에서의 호흡기 질환, 장애 또는 상태의 치료에 사용된다. 한 측면에서, 화학식 I 또는 II의 화합물은 포유동물에서의 천식의 치료에 사용된다. 한 측면에서, 화학식 I 또는 II의 화합물은 포유동물에서의 만성 천식의 치료에 사용된다.
본원에 사용된 용어 "호흡기 질환"은 호흡에 관여하는 기관, 예컨대 코, 인후, 후두, 유스타키오관, 기관, 기관지, 폐, 관련 근육 (예를 들어, 횡경막 및 늑간) 및 신경에 영향을 미치는 질환을 지칭한다. 호흡기 질환은, 천식, 성인 호흡 곤란 증후군 및 알레르기성 (외인성) 천식, 비-알레르기성 (내인성) 천식, 급성 중증 천식, 만성 천식, 임상 천식, 야간 천식, 알레르겐-유발 천식, 아스피린-민감성 천식, 운동-유발 천식, 등탄산성 과다호흡, 소아-발병 천식, 성인-발병 천식, 기침형 천식, 직업성 천식, 스테로이드-내성 천식, 계절성 천식, 계절성 알레르기성 비염, 통년성 알레르기성 비염, 만성 기관지염 또는 기종을 비롯한 만성 폐쇄성 폐 질환, 폐고혈압, 간질성 폐 섬유증 및/또는 기도 염증 및 낭성 섬유증 및 저산소증을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "천식"은 원인이 무엇이든지 (내인성, 외인성 또는 둘 다; 알레르기성 또는 비-알레르기성) 기도 수축과 연관된 폐 기체 유동에서의 변화를 특징으로 하는 폐의 임의의 장애를 지칭한다. 용어 천식은 원인을 나타내기 위해 하나 이상의 형용사와 함께 사용될 수 있다.
한 측면에서, 유효량의 하나 이상의 화학식 I 또는 II의 화합물을 포유동물에게 1회 이상 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 만성 폐쇄성 폐 질환을 치료 또는 예방하는데 있어서 화학식 I 또는 II의 화합물의 용도가 본원에 제시된다. 또한, 만성 폐쇄성 폐 질환은 만성 기관지염 또는 기종, 폐고혈압, 간질성 폐 섬유증 및/또는 기도 염증 및 낭성 섬유증을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
신경계
신경계는 LPA1 발현에 대한 주요 로커스이고; 여기서 이는 공간적으로 및 시간적으로 뇌 발달 전반에 걸쳐 조절된다. 중추 신경계 (CNS)의 수초화 세포인 핍지교세포는 포유동물에서 LPA1을 발현한다. 추가로, 말초 신경계의 수초화 세포인 슈반 세포도 또한 LPA1을 발현하며, 이는 슈반 세포 생존 및 형태를 조절하는 것에 관여한다. 이들 관찰은 신경발생, 세포 생존 및 수초화에서의 수용체-매개 LPA 신호전달을 위한 중요 기능을 확인시킨다.
LPA에 대한 말초 신경계 세포주의 노출은 세포 라운딩을 일으키는 그의 돌기의 신속한 수축을 일으키며, 이는 부분적으로 액틴 세포골격의 중합에 의해 매개되었다. 한 측면에서, LPA는 혈액-뇌 장벽이 손상되고 혈청 성분이 뇌로 누출되는 병리학적 상태 하에 뉴런 변성을 유발한다 (문헌 [Moolenaar, Curr. Opin. Cell Biol. 7:203-210 (1995)]). 뇌 피질로부터의 불멸화된 CNS 신경모세포주는 또한 Rho 활성화 및 악토미오신 상호작용을 통해 LPA 노출에 대한 수축 반응을 나타낸다. 한 측면에서, LPA는 허혈후 신경 손상과 연관된다 (문헌 [J. Neurochem., 61:340 (1993); J. Neurochem., 70:66 (1998)]).
한 측면에서, 포유동물에서의 신경계 장애의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화학식 I 또는 II의 화합물이 제공된다. 본원에 사용된 용어 "신경계 장애"는 알츠하이머병, 뇌 부종, 뇌 허혈, 졸중, 다발성 경화증, 신경병증, 파킨슨병, 둔기 또는 외과적 외상 (수술후 인지기능 장애 및 척수 또는 뇌간 손상 포함) 후 발견되는 것들, 뿐만 아니라 신경학적 측면의 장애, 예컨대 퇴행성 추간판 질환 및 좌골신경통을 포함하나 이에 제한되지는 않는, 뇌, 척수 또는 말초 신경계의 구조 또는 기능을 변경하는 상태를 지칭한다.
한 측면에서, 포유동물에서의 CNS 장애의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화학식 I 또는 II의 화합물이 제공된다. CNS 장애는 다발성 경화증, 파킨슨병, 알츠하이머병, 졸중, 뇌 허혈, 망막 허혈, 수술후 인지 기능장애, 편두통, 말초 신경병증/신경병증성 통증, 척수 손상, 뇌 부종 및 두부 손상을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
심혈관 장애
리소인지질 수용체의 표적화된 결실 후에 관찰된 심혈관 표현형은 혈관의 발달 및 성숙, 아테롬성동맥경화판의 형성 및 심박수의 유지에서의 리소인지질 신호전달에 대한 중요한 역할을 밝혀낸다 (문헌 [Ishii, I. et al., Annu. Rev. Biochem., 73:321-354 (2004)]). 기존의 혈관계로부터의 새로운 모세혈관 네트워크의 형성인 혈관신생은 정상적으로, 상처 치유, 조직 성장, 및 허혈성 손상 후 심근 혈관신생에서 유발된다. 펩티드 성장 인자 (예를 들어, 혈관 내피 성장 인자 (VEGF)) 및 리소인지질은 혈관 내피 세포 (VEC) 및 주변 혈관 평활근 세포 (VSMC)의 협조된 증식, 이동, 부착, 분화 및 어셈블리를 제어한다. 한 측면에서, 혈관신생을 매개하는 과정의 조절이상은 아테롬성동맥경화증, 고혈압, 종양 성장, 류마티스 관절염 및 당뇨병성 망막병증으로 이어진다 (문헌 [Osborne, N. et al., Annu. Rev. Physiol., 65:23-43 (2003)]).
리소인지질 수용체에 의해 유발된 하류 신호전달 경로는 Rac-의존성 라멜리포디아 형성 (예를 들어, LPA1) 및 Rho-의존성 스트레스-섬유 형성 (예를 들어, LPA1)을 포함하며, 이는 세포 이동 및 부착에서 중요하다. 혈관 내피의 기능장애는 혈관확장에서 혈관수축까지 밸런스를 이동시킬 수 있고, 고혈압 및 혈관 재형성으로 이어질 수 있으며, 이는 아테롬성동맥경화증에 대한 위험 인자이다 (문헌 [Maguire, J.J. et al., Trends Pharmacol. Sci., 26:448-454 (2005)]).
LPA는 아테롬성동맥경화증의 전체적 진행 뿐만 아니라, 아테롬성동맥경화증의 초기 단계 (장벽 기능장애 및 내피의 단핵구 부착) 및 후기 단계 (혈소판 활성화 및 동맥내 혈전 형성) 둘 다에 기여한다. 초기 단계에서, 다수 공급원으로부터의 LPA는 병변 내에 축적되고, 혈소판 상에 발현되는 그의 동족 GPCR (LPA1 및 LPA3)을 활성화한다 (문헌 [Siess, W., Biochim. Biophys. Acta., 1582:204-215 (2002); Rother, E. et al., Circulation, 108:741-747 (2003)]). 이는 혈소판 형상 변화 및 응집을 촉발시키며, 이는 동맥내 혈전 형성 및 잠재적으로 심근경색 및 졸중으로 이어진다. 그의 아테롬형성 활성의 지원으로, LPA는 또한 VSMC에 대한 미토겐 및 모토겐, 및 내피 세포 및 대식세포의 활성화제일 수 있다. LPA는 허혈-재관류 손상에 관여하는 것으로 나타났다. 신장 허혈-재관류 손상의 뮤린 모델에서의 LPA3 수용체의 차단은 손상의 중증도를 감소시켰다. 상기 효과는 선택적 LPA3 수용체 효능제 OMPT의 존재 하에 역전되었다 (문헌 [Okusa et al., Am. J. Physiol. Renal Physiol., 285:F565-F574 (2003)]). 한 측면에서, 심혈관 질환을 앓는 포유동물은 혈전 및 신생내막 플라크 형성을 예방하는 LPA 수용체 길항제로부터 이익을 얻는다.
LPA의 특이적 효과는 수용체-매개된다.
한 측면에서, 화학식 I 또는 II의 화합물은 포유동물에서 심혈관 질환을 치료 또는 예방하는데 사용된다.
본원에 사용된 용어 "심혈관 질환"은 부정맥 (심방 또는 심실 또는 둘 다); 아테롬성동맥경화증 및 그의 후유증; 협심증; 심장 리듬 장애; 심근 허혈; 심근 경색; 심장 또는 혈관 동맥류; 혈관염, 졸중; 사지, 기관 또는 조직의 말초 폐쇄성 동맥병증; 뇌, 심장, 신장 또는 다른 기관 또는 조직의 허혈 후의 재관류 손상; 내독소성, 수술성 또는 외상성 쇼크; 고혈압, 심장 판막 질환, 심부전, 비정상 혈압; 쇼크; 혈관수축 (편두통과 연관된 것 포함); 단일 기관 또는 조직에 제한된 혈관 이상, 염증, 기능부전을 포함하나 이에 제한되지는 않는, 심장 또는 혈관 또는 둘 다에 영향을 미치는 질환을 지칭한다.
한 측면에서, 포유동물에게 하나 이상의 유효량의 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 화학식 I 또는 II의 화합물을 포함하는 제약 조성물 또는 의약을 1회 이상 투여하는 것을 포함하는, 혈관수축, 아테롬성동맥경화증 및 그의 후유증 심근 허혈, 심근경색, 대동맥류, 혈관염 및 졸중을 예방 또는 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
한 측면에서, 포유동물에게 유효량의 하나 이상의 화학식 I 또는 II의 화합물을 1회 이상 투여하는 것을 포함하는, 심근 허혈 후 심장 재관류 손상 및/또는 내독소성 쇼크를 감소시키는 방법이 본원에 제공된다.
한 측면에서, 포유동물에게 유효량의 하나 이상의 화학식 I 또는 II의 화합물을 1회 이상 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 혈관 수축을 감소시키는 방법이 본원에 제공된다.
한 측면에서, 포유동물에게 유효량의 하나 이상의 화학식 I 또는 II의 화합물을 1회 이상 투여하는 것을 포함하는, 포유동물의 혈압에서의 증가를 저하시키거나 예방하는 방법이 본원에 제공된다.
염증
LPA는 면역 세포, 예컨대 T-/B-림프구 및 대식세포의 활성/기능을 조절함으로써 면역학적 반응을 조절하는 것으로 나타났다. 활성화된 T 세포에서, LPA는 LPA1을 통해 IL-2 생산/세포 증식을 활성화시킨다 (문헌 [Gardell et al., Trends in Molecular Medicine, 12(2) (Feb. 2006)]). LPA-유도된 염증 반응 유전자의 발현은 LPA1 및 LPA3에 의해 매개된다 (문헌 [Biochem Biophys Res Commun., 363(4):1001-1008 (2007)]). 추가로, LPA는 염증 세포의 화학주성을 조절한다 (문헌 [Biochem. Biophys. Res. Commun., 193(2):497 (Jun. 15, 1993)]). 면역 세포의 LPA에 대해 반응한 증식 및 시토카인-분비 활성 (문헌 [J. Imuunol., 162:2049 (1999)]), LPA에 대해 반응한 혈소판 응집 활성, 단핵구에서의 이동 활성의 가속, 섬유모세포에서의 NF-κB의 활성화, 세포 표면에 대한 피브로넥틴-결합의 증진 등이 공지되어 있다. 따라서, LPA는 다양한 염증/면역 질환과 연관된다.
한 측면에서, 화학식 I 또는 II의 화합물은 포유동물에서 염증을 치료 또는 예방하는데 사용된다. 한 측면에서, LPA1 및/또는 LPA3의 길항제는 포유동물에서의 염증/면역 장애의 치료 또는 예방에서 그 용도를 발견한다. 한 측면에서, LPA1의 길항제는 화학식 I 또는 II의 화합물이다.
염증성/면역 장애의 예는 건선, 류마티스 관절염, 혈관염, 염증성 장 질환, 피부염, 골관절염, 천식, 염증성 근육 질환, 알레르기성 비염, 질염, 간질성 방광염, 경피증, 습진, 동종 또는 이종 이식 (기관, 골수, 줄기 세포 및 다른 세포 및 조직) 이식편 거부, 이식편-대-숙주 질환, 홍반성 루푸스, 염증성 질환, 제I형 당뇨병, 폐 섬유증, 피부근염, 쇼그렌 증후군, 갑상선염 (예를 들어, 하시모토 및 자가면역 갑상선염), 중증 근무력증, 자가면역 용혈성 빈혈, 다발성 경화증, 낭성 섬유증, 만성 재발성 간염, 원발성 담즙성 간경변증, 알레르기성 결막염 및 아토피성 피부염을 포함한다.
다른 질환, 장애 또는 상태
한 측면에 따르면, 화학식 I 또는 II의 화합물을 포유동물에게 투여함으로써, LPA-의존성 또는 LPA-매개 질환 또는 상태가 일단 임상적으로 명백해지면, 이러한 질환 또는 상태를 치료, 예방, 역전시키거나, 이러한 질환 또는 상태의 진행을 중지 또는 둔화시키거나, 또는 LPA-의존성 또는 LPA-매개 질환 또는 상태와 연관되거나 또는 이와 관련된 증상을 치료하는 방법이 제공된다. 특정 실시양태에서, 대상체는 투여 시간에 LPA-의존성 또는 LPA-매개 질환 또는 상태를 이미 앓고 있거나, 또는 LPA-의존성 또는 LPA-매개 질환 또는 상태가 발병할 위험이 있다.
특정 측면에서, 포유동물에서의 LPA1의 활성은 직접적으로 또는 간접적으로 치료 유효량의 하나 이상의 화학식 I 또는 II의 화합물의 투여 (1회 이상)에 의해 조절된다. 이러한 조절은 LPA1의 활성을 감소시키고/거나 억제하는 것을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 추가 측면에서, 포유동물에서의 LPA의 활성은 치료 유효량의 하나 이상의 화학식 I 또는 II의 화합물의 투여 (1회 이상)에 의해 직접적으로 또는 간접적으로 조절 (감소 및/또는 억제 포함)된다. 이러한 조절은 LPA 수용체의 양 및/또는 활성을 감소시키고/거나 억제하는 것을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 한 측면에서, LPA 수용체는 LPA1이다.
한 측면에서, LPA는 방광으로부터 단리된 방광 평활근 세포에 대한 수축 작용을 가지며, 전립선-유래 상피 세포의 성장을 촉진시킨다 (문헌 [The Journal of Urology, 162:1779-1784 (1999); The Journal of Urology, 163:1027-1032 (2000)]). 또 다른 측면에서, LPA는 시험관내에서 요로 및 전립선을 수축시키고, 생체내에서 요도내 압력을 증가시킨다 (WO 02/062389).
특정 측면에서, 포유동물에게 유효량의 하나 이상의 화학식 I 또는 II의 화합물을 1회 이상 투여하는 것을 포함하는, 호산구 및/또는 호염기구 및/또는 수지상 세포 및/또는 호중구 및/또는 단핵구 및/또는 T-세포 동원을 예방 또는 치료하는 방법이 제공된다.
특정 측면에서, 포유동물에게 치료 유효량의 하나 이상의 화학식 I 또는 II의 화합물을 1회 이상 투여하는 것을 포함하는, 방광염 (예를 들어, 간질성 방광염 포함)을 치료하는 방법이 제공된다.
한 측면에 따라, 본원에 기재된 방법은 대상체에게 치료 유효량의 화학식 I 또는 II의 화합물을 투여함으로써 환자가 LPA-의존성 또는 LPA-매개 질환 또는 상태를 앓고 있는지 아닌지의 여부를 진단 또는 결정하는 것, 및 환자가 상기 치료에 대해 반응하는지 아닌지의 여부를 결정하는 것을 포함한다.
한 측면에서, LPA1의 길항제이고, 폐 섬유증, 신장 섬유증, 간 섬유증, 반흔형성, 천식, 비염, 만성 폐쇄성 폐 질환, 폐고혈압, 간질성 폐 섬유증, 관절염, 알레르기, 건선, 염증성 장 질환, 성인 호흡 곤란 증후군, 심근경색, 동맥류, 졸중, 암, 통증, 증식성 장애 및 염증성 상태를 포함하나 이에 제한되지는 않는 하나 이상의 LPA-의존성 또는 LPA-매개 상태 또는 질환을 앓는 환자를 치료하기 위해 사용되는, 화학식 I 및 II의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 제약상 허용되는 전구약물 및 제약상 허용되는 용매화물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, LPA-의존성 상태 또는 질환은 절대적 또는 상대적 과량의 LPA가 존재하고/거나 관찰되는 상태 또는 질환을 포함한다.
상기 언급된 임의의 측면에서, LPA-의존성 또는 LPA-매개 질환 또는 상태는 기관 섬유증, 천식, 알레르기성 장애, 만성 폐쇄성 폐 질환, 폐고혈압, 폐 또는 흉막 섬유증, 복막 섬유증, 관절염, 알레르기, 암, 심혈관 질환, 성인 호흡 곤란 증후군, 심근경색, 동맥류, 졸중 및 암을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
한 측면에서, 화학식 I 또는 II의 화합물은 각막 수술, 예컨대 각막절삭가공성형술 (라식) 또는 백내장 수술에 의해 유발된 각막 민감성 질환, 각막 변성에 의해 유발된 각막 민감성 질환, 및 이로 인해 유발된 안구 건조 증상을 개선하기 위해 사용된다.
한 측면에서, 포유동물에게 유효량의 하나 이상의 화학식 I 또는 II의 화합물을 1회 이상 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서의 안구 염증 및 알레르기성 결막염, 춘계 각결막염 및 유두상 결막염의 치료 또는 예방에서의 화학식 I 또는 II의 화합물의 용도가 본원에 제시된다.
한 측면에서, 포유동물에게 유효량의 하나 이상의 화학식 I 또는 II의 화합물을 1회 이상 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서의 쇼그렌병 또는 안구 건조를 동반한 염증성 질환의 치료 또는 예방에서의 화학식 I 또는 II의 화합물의 용도가 본원에 제시된다.
한 측면에서, LPA 및 LPA 수용체 (예를 들어, LPA1)는 골관절염의 발병기전에 관여한다 (문헌 [Kotani et al., Hum. Mol. Genet., 17:1790-1797 (2008)]). 한 측면에서, 포유동물에게 유효량의 하나 이상의 화학식 I 또는 II의 화합물을 1회 이상 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서의 골관절염의 치료 또는 예방에서의 화학식 I 또는 II의 화합물의 용도가 본원에 제시된다.
한 측면에서, LPA 수용체 (예를 들어, LPA1, LPA3)는 류마티스 관절염의 발병기전에 기여한다 (문헌 [Zhao et al., Mol. Pharmacol., 73(2):587-600 (2008)]). 한 측면에서, 포유동물에게 유효량의 하나 이상의 화학식 I 또는 II의 화합물을 1회 이상 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서의 류마티스 관절염의 치료 또는 예방에서의 화학식 I 또는 II의 화합물의 용도가 본원에 제시된다.
한 측면에서, LPA 수용체 (예를 들어, LPA1)는 지방형성에 기여한다 (문헌 [Simon et al., J. Biol. Chem., 280(15):14656 (2005)]). 한 측면에서, 포유동물에게 유효량의 하나 이상의 화학식 I 또는 II의 화합물을 1회 이상 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서의 지방 조직 형성의 촉진에서의 화학식 I 또는 II의 화합물의 용도가 본원에 제시된다.
한 측면에서, 본원에 개시된 화합물은 레이노 현상을 치료하는데 사용된다. 레이노 현상은 레이노병 (여기서, 현상은 특발성임) 및 레이노 증후군 (여기서, 이것은 일부 선동 인자에 의해 유발됨) 둘 다를 포함한다.
화합물
화학식 I 및 II의 화합물 (그의 제약상 허용되는 염, 제약상 허용되는 전구약물 및 제약상 허용되는 용매화물 포함)은 LPA1을 길항 또는 조절하며, LPA1-의존성 또는 LPA1-매개 상태 또는 질환을 앓는 환자를 치료하는데 사용된다.
한 측면에서, 하기 화학식 I의 구조를 갖는 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물이 본원에 제공된다.
<화학식 I>
Figure pct00008
상기 식에서,
R1은 -CO2H, -CO2RD, -C(=O)NHSO2R10, -C(=O)N(R9)2, -C(=O)NH-OH, -C(=O)NH-CN, -P(=O)(OH)2, -P(=O)(ORD)2, -OPO3H2, -SO2NHC(=O)R10, -CN, -C(=NH)-NH2, -C(=NH)-NHC(=O)RD, -C(=O)NHCH2CH2SO3H, 테트라졸릴, 5-옥소-2,5-디히드로-[1,2,4]옥사디아졸-3-일 또는 카르복실산 생동배체이고; RD는 H 또는 C1-C6알킬이고;
L1은 부재하거나, C1-C6알킬렌, C3-C6시클로알킬렌, -C1-C4알킬렌-C3-C6시클로알킬렌 또는 -C3-C6시클로알킬렌-C1-C4알킬렌-이고;
고리 A는 페닐, 나프틸, 모노시클릭 헤테로아릴 또는 비시클릭 헤테로아릴이고, 단 고리 A는 이속사졸이 아니고;
각각의 RA 및 RB는 독립적으로 할로겐, -CN, -OH, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C1-C4플루오로알킬, C1-C4플루오로알콕시 또는 C3-C6시클로알킬이고;
L2는 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬렌, 치환 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬렌, 또는 치환 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬렌이고, 여기서 L2가 치환되는 경우에, L2는 1, 2 또는 3개의 R12로 치환되고; 각각의 R12는 독립적으로 F, C1-C4알킬, C1-C4플루오로알킬, 히드록실, C1-C4알콕시, C1-C4플루오로알콕시, 또는 치환 또는 비치환된 페닐이거나;
또는 L2는 -L3-X1-L4-이고;
L3은 부재하거나, 또는 치환 또는 비치환된 C1-C4알킬렌이고, 여기서 L3이 치환되는 경우에, L3은 1, 2 또는 3개의 R13으로 치환되고; 각각의 R13은 독립적으로 F, C1-C4알킬, C1-C4플루오로알킬, 히드록실, C1-C4알콕시 또는 C1-C4플루오로알콕시이고;
X1은 부재하거나, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -NR7-, -C(O)NR8-, -NR8C(=O)-, -NR8C(=O)CH2O-, -NR8C(=O)-CH(CH3)O-, -NR8C(=O)-C(CH3)2O-, -N(R8)S(=O)2-, -S(=O)2N(R8)-, -C(=O)-, -OC(=O)-, -C(=O)O-, -OC(=O)O-, -OC(=O)N(R8)-, -NR8C(=O)O- 또는 -NR8C(=O)N(R8)-이고;
R7은 H, -S(=O)2R10, -S(=O)2N(R9)2, -C(=O)R10, -CO2R9, -C(=O)N(R9)2, C1-C4알킬, C1-C4플루오로알킬 또는 C1-C4헤테로알킬이고;
R8은 H, C1-C4알킬 또는 C1-C4플루오로알킬이고;
L4는 부재하거나, 또는 치환 또는 비치환된 C1-C4알킬렌이고, 여기서 L4가 치환되는 경우에, L4는 1, 2 또는 3개의 R14로 치환되고; 각각의 R14는 독립적으로 F, C1-C4알킬, C1-C4플루오로알킬, 히드록실, C1-C4알콕시 또는 C1-C4플루오로알콕시이거나;
또는 L2는 -L5-X2-L6-이고;
L5는 부재하거나, -C(=O)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(RD)-, -N(RD)C(=O)-, 치환 또는 비치환된 C1-C4알킬렌, 치환 또는 비치환된 C1-C4플루오로알킬렌, 또는 치환 또는 비치환된 C1-C4헤테로알킬렌이고, 여기서 L5가 치환되는 경우에, L5는 1 또는 2개의 R15로 치환되고, 여기서 각각의 R15는 F, C1-C4알킬, -OH, -OR8 또는 -N(R8)2이고;
X2는 치환 또는 비치환된 C3-C6시클로알킬렌, 치환 또는 비치환된 C2-C5헤테로시클로알킬렌, 치환 또는 비치환된 모노시클릭 C1-C5헤테로아릴렌, 및 치환 또는 비치환된 페닐렌으로부터 선택된 치환 또는 비치환된 시클릭 기이고, 여기서 X2가 치환되는 경우에, X2는 1 또는 2개의 R17로 치환되고, 각각의 R17은 독립적으로 할로겐, -CN, -OH, C1-C4알킬, C1-C4플루오로알킬, C1-C4플루오로알콕시, C1-C4알콕시 또는 C1-C4헤테로알킬이고;
L6은 부재하거나, 치환 또는 비치환된 C1-C4알킬렌, 치환 또는 비치환된 C1-C4플루오로알킬렌, 치환 또는 비치환된 C1-C4헤테로알킬렌, -O-, -S-, -S(O)-, SO2, -N(R8)- 또는 -C(=O)-N(R8)-C1-C4알킬렌-이고, 여기서 L6이 치환되는 경우에, L6은 1 또는 2개의 R16으로 치환되고, 여기서 각각의 R16은 독립적으로 F, C1-C4알킬, -OH, -OR8 또는 -N(R8)2이고;
R2는 C1-C6알킬, C1-C6플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C10시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C10헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 페닐, 치환 또는 비치환된 나프틸, 치환 또는 비치환된 모노시클릭 헤테로아릴, 또는 치환 또는 비치환된 비시클릭 헤테로아릴이고, 여기서 R2가 치환되는 경우에, R2는 1, 2 또는 3개의 RC로 치환되고;
각각의 RC는 독립적으로 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -OR10, -SR10, -S(=O)R10, -S(=O)2R10, -N(R9)S(=O)2R10, -S(=O)2N(R9)2, -C(=O)R10, -OC(=O)R10, -CO2R9, -OCO2R10, -N(R9)2, -C(=O)N(R9)2, -OC(=O)N(R9)2, -NR9C(=O)N(R9)2, -NR9C(=O)R10, -NR9C(=O)OR10, C1-C4알킬, C1-C4플루오로알킬, C1-C4플루오로알콕시, C1-C4알콕시 또는 C1-C4헤테로알킬이고;
R3은 C1-C4알킬, C1-C4플루오로알킬 또는 C3-C6시클로알킬이고;
각각의 R9는 독립적으로 H, C1-C6알킬, C1-C6헤테로알킬, C1-C6플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C10시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C10헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 -C1-C4알킬렌-C3-C10시클로알킬, 치환 또는 비치환된 -C1-C4알킬렌-C2-C10헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 -C1-C4알킬렌-아릴, 또는 치환 또는 비치환된 -C1-C4알킬렌-헤테로아릴이거나;
또는 동일한 N 원자에 부착된 2개의 R9 기는 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께 치환 또는 비치환된 헤테로사이클을 형성하고;
R10은 C1-C6알킬, C1-C6헤테로알킬, C1-C6플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C10시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C10헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 -C1-C4알킬렌-C3-C10시클로알킬, 치환 또는 비치환된 -C1-C4알킬렌-C2-C10헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 -C1-C4알킬렌-아릴, 또는 치환 또는 비치환된 -C1-C4알킬렌-헤테로아릴이고;
n은 0, 1 또는 2이고;
p는 0, 1 또는 2이다.
임의의 및 모든 실시양태의 경우에, 치환기는 열거된 대체물의 하위세트 중에서 선택된다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, R1은 -CO2H, -CO2RD, -C(=O)NHSO2R10, -C(=O)N(R9)2, -SO2NHC(=O)R10, -CN, -C(=O)NHCH2CH2SO3H, 테트라졸릴 또는 5-옥소-2,5-디히드로-[1,2,4]옥사디아졸-3-일이다. 일부 실시양태에서, R1은 -CO2H, -CO2RD, -C(=O)NHSO2R10, -C(=O)N(R9)2, 테트라졸릴 또는 5-옥소-2,5-디히드로-[1,2,4]옥사디아졸-3-일이다. 일부 실시양태에서, R1은 -CO2H, -CO2RD, -C(=O)NHSO2R10 또는 테트라졸릴이다. 일부 실시양태에서, R1은 -CO2H 또는 -CO2RD이다. 일부 실시양태에서, R1은 -CO2H이다. 일부 실시양태에서, R1은 -C(=O)NHSO2R10이다. 일부 실시양태에서, R10은 C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R10은 C1-C6알킬, 또는 치환 또는 비치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, RD는 H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소-부틸 또는 tert-부틸이다.
일부 실시양태에서, R1은 -CO2H, -CO2RD, -C(=O)NHSO2R10, -C(=O)N(R9)2, -CN, -C(=O)NHCH2CH2SO3H, 테트라졸릴 또는 5-옥소-2,5-디히드로-[1,2,4]옥사디아졸-3-일이다. 일부 실시양태에서, R1은 -CO2H, -CO2RD, -C(=O)NHSO2R10, 테트라졸릴 또는 5-옥소-2,5-디히드로-[1,2,4]옥사디아졸-3-일이다. 일부 실시양태에서, R1은 -CO2H, -CO2RD 또는 -C(=O)NHSO2R10이다. 일부 실시양태에서, R1은 테트라졸릴 또는 5-옥소-2,5-디히드로-[1,2,4]옥사디아졸-3-일이다.
일부 실시양태에서, n은 0, 1 또는 2이다. 일부 실시양태에서, n은 0 또는 1이다. 일부 실시양태에서, n은 0이다. 일부 실시양태에서, n은 1이다.
일부 실시양태에서, p는 0, 1 또는 2이다. 일부 실시양태에서, p는 0 또는 1이다. 일부 실시양태에서, p는 0이다. 일부 실시양태에서, p는 1이다.
일부 실시양태에서, 각각의 RA는 독립적으로 할로겐, -CN, -OH, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C1-C4플루오로알킬, C1-C4플루오로알콕시 또는 C3-C6시클로알킬이다. 일부 실시양태에서, 각각의 RA는 독립적으로 할로겐, -OH, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C1-C4플루오로알킬 또는 C1-C4플루오로알콕시이다. 일부 실시양태에서, 각각의 RA는 독립적으로 할로겐, -OH, C1-C4알킬 또는 C1-C4알콕시이다. 일부 실시양태에서, 각각의 RA는 독립적으로 할로겐, -OH, -CH3 또는 -OCH3이다.
일부 실시양태에서, 각각의 RB는 독립적으로 할로겐, -CN, -OH, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C1-C4플루오로알킬, C1-C4플루오로알콕시 또는 C3-C6시클로알킬이다. 일부 실시양태에서, 각각의 RB는 독립적으로 할로겐, -OH, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C1-C4플루오로알킬 또는 C1-C4플루오로알콕시이다. 일부 실시양태에서, 각각의 RB는 독립적으로 할로겐, -OH, C1-C4알킬 또는 C1-C4알콕시이다. 일부 실시양태에서, 각각의 RB는 독립적으로 할로겐, -OH, -CH3 또는 -OCH3이다.
일부 실시양태에서, R1은 -CO2H, -CO2RD, -C(=O)NHSO2R10, -C(=O)N(R9)2, -SO2NHC(=O)R10, -CN, -C(=O)NHCH2CH2SO3H, 테트라졸릴 또는 5-옥소-2,5-디히드로-[1,2,4]옥사디아졸-3-일이고; L1은 부재하거나, C1-C6알킬렌, -C3-C6시클로알킬렌-, -C1-C4알킬렌-C3-C6시클로알킬렌- 또는 -C3-C6시클로알킬렌-C1-C4알킬렌-이고; 고리 A는 페닐 또는 모노시클릭 헤테로아릴이고; R3은 H 또는 C1-C4알킬이고; R2는 치환 또는 비치환된 C3-C6시클로알킬, 치환 또는 비치환된 페닐, 또는 치환 또는 비치환된 모노시클릭 헤테로아릴이고, 여기서 R2가 치환되는 경우에, R2는 1, 2 또는 3개의 RC로 치환되고; m은 0 또는 1이고; n은 0 또는 1이고; p는 0 또는 1이다.
일부 실시양태에서, 고리 A는 페닐, 나프틸, 모노시클릭 헤테로아릴 또는 비시클릭 헤테로아릴이다.
일부 실시양태에서, 고리 A는 페닐이다.
일부 실시양태에서, 고리 A는 나프틸이다.
일부 실시양태에서, 고리 A는 모노시클릭 헤테로아릴이다.
일부 실시양태에서, 고리 A는 비시클릭 헤테로아릴이다.
일부 실시양태에서, 고리 A는 페닐, 나프틸 또는 모노시클릭 헤테로아릴이다.
일부 실시양태에서, 고리 A는 페닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 또는 피리다지닐이다.
일부 실시양태에서, 기 -L2-R2 및
Figure pct00009
는 고리 A 상에서 1,2-관계로 존재한다 (즉, 오르토 관계).
일부 실시양태에서, 기 -L2-R2 및
Figure pct00010
는 고리 A 상에서 1,3-관계로 존재한다 (즉, 메타 관계).
일부 실시양태에서, 기 -L2-R2 및
Figure pct00011
는 고리 A 상에서 1,4-관계로 존재한다 (즉, 파라 관계).
일부 실시양태에서, L1은 부재하거나, C1-C6알킬렌, C3-C6시클로알킬렌, -C1-C4알킬렌-C3-C6시클로알킬렌 또는 -C3-C6시클로알킬렌-C1-C4알킬렌-이다. 일부 실시양태에서, L1은 C1-C6알킬렌, C3-C6시클로알킬렌, -C1-C4알킬렌-C3-C6시클로알킬렌 또는 -C3-C6시클로알킬렌-C1-C4알킬렌-이다. 일부 실시양태에서, L1은 C3-C6시클로알킬렌, -C1-C4알킬렌-C3-C6시클로알킬렌 또는 -C3-C6시클로알킬렌-C1-C4알킬렌-이다. 일부 실시양태에서, L1은 C3-C6시클로알킬렌이다.
일부 실시양태에서, L1은 부재하거나, -CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH(CH2CH3)-, -C(CH2CH3)2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, 시클로프로필-1,1-디일, 시클로프로필-1,2-디일, 시클로프로프-2-에닐-1,1-디일, 시클로부틸-1,1-디일, 시클로펜틸-1,1-디일, 시클로헥실-1,1-디일, -C(CH2CH2)CH2- 또는 -CH2C(CH2CH2)-이다.
일부 실시양태에서, L1은 시클로프로필-1,1-디일, 시클로프로필-1,2-디일, 시클로프로프-2-에닐-1,1-디일, 시클로부틸-1,1-디일, 시클로펜틸-1,1-디일, 시클로헥실-1,1-디일, -C(CH2CH2)CH2- 또는 -CH2C(CH2CH2)-이다. 일부 실시양태에서, L1은 시클로프로필-1,1-디일, 시클로프로필-1,2-디일, 시클로프로프-2-에닐-1,1-디일, -C(CH2CH2)CH2- 또는 -CH2C(CH2CH2)-이다. 일부 실시양태에서, L1은 시클로프로필-1,1-디일, -C(CH2CH2)CH2- 또는 -CH2C(CH2CH2)-이다. 일부 실시양태에서, L1은 시클로프로필-1,1-디일이다.
일부 실시양태에서, R2는 C1-C6알킬, C1-C6플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C10시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C10헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 페닐, 치환 또는 비치환된 나프틸, 치환 또는 비치환된 모노시클릭 헤테로아릴, 또는 치환 또는 비치환된 비시클릭 헤테로아릴이고, 여기서 R2가 치환되는 경우에, R2는 1, 2 또는 3개의 RC로 치환된다.
일부 실시양태에서, R2는 C1-C6알킬, C1-C6플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C10시클로알킬, 치환 또는 비치환된 페닐, 치환 또는 비치환된 나프틸, 치환 또는 비치환된 모노시클릭 헤테로아릴, 또는 치환 또는 비치환된 비시클릭 헤테로아릴이고, 여기서 R2가 치환되는 경우에, R2는 1, 2 또는 3개의 RC로 치환된다.
일부 실시양태에서, R2는 치환 또는 비치환된 C3-C10시클로알킬, 치환 또는 비치환된 페닐, 치환 또는 비치환된 나프틸, 치환 또는 비치환된 모노시클릭 헤테로아릴, 또는 치환 또는 비치환된 비시클릭 헤테로아릴이고, 여기서 R2가 치환되는 경우에, R2는 1, 2 또는 3개의 RC로 치환된다. 일부 실시양태에서, R2는 치환 또는 비치환된 페닐, 또는 치환 또는 비치환된 모노시클릭 헤테로아릴이고, 여기서 R2가 치환되는 경우에, R2는 1, 2 또는 3개의 RC로 치환된다. 일부 실시양태에서, R2는 치환 또는 비치환된 페닐이고, 여기서 R2가 치환되는 경우에, R2는 1, 2 또는 3개의 RC로 치환된다. 일부 실시양태에서, R2는 치환 또는 비치환된 모노시클릭 헤테로아릴이고, 여기서 R2가 치환되는 경우에, R2는 1, 2 또는 3개의 RC로 치환된다.
일부 실시양태에서, R2가 치환되는 경우에, R2는 1, 2 또는 3개의 RC로 치환된다. 일부 실시양태에서, R2가 치환되는 경우에, R2는 1 또는 2개의 RC로 치환된다. 일부 실시양태에서, R2가 치환되는 경우에, R2는 RC로 치환된다. 일부 실시양태에서, R2는 비치환된다.
일부 실시양태에서, 각각의 RC는 독립적으로 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -OR10, -SR10, -S(=O)R10, -S(=O)2R10, -N(R9)S(=O)2R10, -S(=O)2N(R9)2, -C(=O)R10, -OC(=O)R10, -CO2R9, -OCO2R10, -N(R9)2, -C(=O)N(R9)2, -OC(=O)N(R9)2, -NR9C(=O)N(R9)2, -NR9C(=O)R10, -NR9C(=O)OR10, C1-C4알킬, C1-C4플루오로알킬, C1-C4플루오로알콕시, C1-C4알콕시 또는 C1-C4헤테로알킬이다.
일부 실시양태에서, 각각의 RC는 독립적으로 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -OR10, -SR10, -S(=O)R10, -S(=O)2R10, -N(R9)S(=O)2R10, -S(=O)2N(R9)2, -C(=O)R10, -OC(=O)R10, -CO2R9, -N(R9)2, -C(=O)N(R9)2, -NR9C(=O)R10, C1-C4알킬, C1-C4플루오로알킬, C1-C4플루오로알콕시, C1-C4알콕시 또는 C1-C4헤테로알킬이다. 일부 실시양태에서, 각각의 RC는 독립적으로 할로겐, -CN, -OH, -OR10, -SR10, -S(=O)2R10, -C(=O)R10, -OC(=O)R10, -CO2R9, -N(R9)2, -C(=O)N(R9)2, -NR9C(=O)R10, C1-C4알킬, C1-C4플루오로알킬, C1-C4플루오로알콕시, C1-C4알콕시 또는 C1-C4헤테로알킬이다. 일부 실시양태에서, 각각의 RC는 독립적으로 할로겐, -CN, -OH, -OR10, C1-C4알킬, C1-C4플루오로알킬, C1-C4플루오로알콕시, C1-C4알콕시 또는 C1-C4헤테로알킬이다. 일부 실시양태에서, 각각의 RC는 할로겐, -OH, -CH3, -CH2CH3, -CF3, -OCF3, -OCH3, -OCH2CH3, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3 또는 -CH2N(CH3)2이다. 일부 실시양태에서, 각각의 RC는 독립적으로 할로겐, -OH, -CH3, -CH2CH3, -CF3, -OCF3, -OCH3 및 -OCH2CH3으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, R2는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로펜트-1-에닐, 2-플루오로 시클로펜트-1-에닐, 2-클로로시클로펜트-1-에닐, 2-메틸시클로펜트-1-에닐, 시클로헥실, 시클로헥스-1-에닐, 2-플루오로시클로헥스-1-에닐, 2-클로로시클로헥스-1-에닐, 2-메틸시클로헥스-1-에닐, 페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2,3-디플루오로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 2,5-디플루오로페닐, 2,6-디플루오로페닐, 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 2,6-디클로로페닐, 2-브로모페닐, 3-브로모페닐, 4-브로모페닐, 2,4-디클로로페닐, 2-히드록시페닐, 3-히드록시페닐, 4-히드록시페닐, 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 2-트리플루오로메틸페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 2-플루오로-4-메톡시페닐, 2-메틸페닐, 3-메틸페닐, 4-메틸페닐, 2-시아노페닐, 3-시아노페닐 또는 4-시아노페닐이다.
일부 실시양태에서, R2는 페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2,3-디플루오로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 2,5-디플루오로페닐, 2,6-디플루오로페닐, 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 2,6-디클로로페닐, 2-브로모페닐, 3-브로모페닐, 4-브로모페닐, 2,4-디클로로페닐, 2-히드록시페닐, 3-히드록시페닐, 4-히드록시페닐, 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 2-트리플루오로메틸페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 2-플루오로-4-메톡시페닐, 2-메틸페닐, 3-메틸페닐, 4-메틸페닐, 2-시아노페닐, 3-시아노페닐 또는 4-시아노페닐이다.
일부 실시양태에서, R1은 -CO2H, -CO2RD 또는 -C(=O)NHSO2R10이고; L1은 부재하거나, -CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH(CH2CH3)-, -C(CH2CH3)2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, 시클로프로필-1,1-디일, 시클로프로필-1,2-디일, 시클로프로프-2-에닐-1,1-디일, 시클로부틸-1,1-디일, 시클로펜틸-1,1-디일, 시클로헥실-1,1-디일, -C(CH2CH2)CH2- 또는 -CH2C(CH2CH2)-이고; R2는 치환 또는 비치환된 페닐이고, 여기서 R2가 치환되는 경우에, R2는 1, 2 또는 3개의 RC로 치환된다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 II의 구조를 갖는다.
<화학식 II>
Figure pct00012
상기 식에서, m은 0, 1, 2 또는 3이다.
일부 실시양태에서, 고리 A는 페닐이다.
일부 실시양태에서, 고리 A는 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴 또는 티아디아졸릴이다.
일부 실시양태에서, 고리 A는 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 또는 피리다지닐이다.
일부 실시양태에서,
Figure pct00013
는
Figure pct00014
이다.
일부 실시양태에서, L2는 치환 또는 비치환된 C3-C6알킬렌, 치환 또는 비치환된 C3-C6플루오로알킬렌, 또는 치환 또는 비치환된 C3-C6헤테로알킬렌이고, 여기서 L2가 치환되는 경우에, L2는 1, 2 또는 3개의 R12로 치환되고; 각각의 R12는 독립적으로 F, C1-C4알킬, C1-C4플루오로알킬, 히드록실, C1-C4알콕시, C1-C4플루오로알콕시 및 페닐로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, L2는 치환 또는 비치환된 C3-C4알킬렌, 치환 또는 비치환된 C3-C4플루오로알킬렌, -(치환 또는 비치환된 C3-C4알킬렌)-O-, -(치환 또는 비치환된 C1-C3알킬렌)-O-(치환 또는 비치환된 C1-C3알킬렌)-, -O-(치환 또는 비치환된 C3-C4알킬렌)-, -(치환 또는 비치환된 C3-C4알킬렌)-S-, -(치환 또는 비치환된 C1-C3알킬렌)-S-(치환 또는 비치환된 C1-C3알킬렌)-, -S-(치환 또는 비치환된 C3-C4알킬렌)-, -(치환 또는 비치환된 C3-C4알킬렌)-NH-, -(치환 또는 비치환된 C1-C3알킬렌)-NH-(치환 또는 비치환된 C1-C3알킬렌)-, -NH-(치환 또는 비치환된 C3-C4알킬렌)-이고; 여기서 L2가 치환되는 경우에, L2는 1 또는 2개의 R12로 치환된다.
일부 실시양태에서, L2는 치환 또는 비치환된 C3-C4알킬렌, 치환 또는 비치환된 C3-C4플루오로알킬렌, -(치환 또는 비치환된 C1-C3알킬렌)-O-(치환 또는 비치환된 C1-C3알킬렌)-, -(치환 또는 비치환된 C1-C3알킬렌)-S-(치환 또는 비치환된 C1-C3알킬렌)-, -NH-(치환 또는 비치환된 C3-C4알킬렌)-이고; 여기서 L2가 치환되는 경우에, L2는 1 또는 2개의 R12로 치환된다.
일부 실시양태에서, L2는 치환 또는 비치환된 부틸렌, 치환 또는 비치환된 플루오로부틸렌, 또는 치환 또는 비치환된 디플루오로부틸렌이고; 여기서 L2가 치환되는 경우에, L2는 1 또는 2개의 R12로 치환된다.
일부 실시양태에서, L2는 -CH(OH)CH2CH2CH2-, -CH(OH)CF2CH2CH2-, -CH(OH)CH2OCH2-, -CH(OH)CH2SCH2- 또는 -NHCH(CH3)CH2CH2-이다.
일부 실시양태에서, L2는 -L3-X1-L4-이고; L3은 부재하거나, 또는 치환 또는 비치환된 C1-C4알킬렌이고, 여기서 L3이 치환되는 경우에, L3은 1 또는 2개의 R13으로 치환되고; 각각의 R13은 독립적으로 F, -CH3, -CH2CH3, -CF3, 히드록실, -OCH3, -OCH2CH3 및 -OCF3으로부터 선택되고; X1은 -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -NR7-, -C(O)NR8-, -NR8C(=O)-, -NR8C(=O)CH2O-, -NR8C(=O)-CH(CH3)O-, -NR8C(=O)-C(CH3)2O-, -C(=O)-, -OC(=O)-, -C(=O)O-, -OC(=O)O-, -OC(=O)N(R8)-, -NR8C(=O)O- 또는 -NR8C(=O)N(R8)-이고; R7은 H, -C(=O)R10 또는 C1-C4알킬이고; R8은 H 또는 C1-C4알킬이고; L4는 부재하거나, 또는 치환 또는 비치환된 C1-C4알킬렌이고, 여기서 L4가 치환되는 경우에, L4는 1 또는 2개의 R14로 치환되고; 각각의 R14는 독립적으로 F, -CH3, -CH2CH3, -CF3, 히드록실, -OCH3, -OCH2CH3 및 -OCF3으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, L3은 치환 또는 비치환된 C1-C4알킬렌이고, 여기서 L3이 치환되는 경우에, L3은 1 또는 2개의 R13으로 치환되고; 각각의 R13은 독립적으로 F, -CH3, -CH2CH3, -CF3, 히드록실, -OCH3, -OCH2CH3 및 -OCF3으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, X1은 -O-, -S- 또는 -NR7-이다.
일부 실시양태에서, L2는 -L3-X1-L4-이고; L3은 부재하고; X1은 -NR7-이고; R7은 H 또는 C1-C4알킬이고; L4는 부재하거나, 또는 치환 또는 비치환된 C1-C4알킬렌이고, 여기서 L5가 치환되는 경우에, L5는 1 또는 2개의 R14로 치환되고; 각각의 R14는 독립적으로 F, -CH3, -CH2CH3, -CF3, 히드록실, -OCH3, -OCH2CH3 및 -OCF3으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, L2는 -L3-X1-L4-이고; L3은 부재하고; X1은 -NHC(=O)O-이고; L4는 부재하거나, -CH2- 또는 -CH(CH3)-이다.
일부 실시양태에서, L4는 -CH2- 또는 -CH(CH3)-이다.
일부 실시양태에서, L2는 -L5-X2-L6-이고; L5는 부재하거나, -C(=O)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(RD)-, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬렌, 및 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬렌이고, 여기서 L5가 치환되는 경우에, L5는 R15로 치환되고, 여기서 R15는 F, -CH3, -CH2CH3, -OH, -OCH3 또는 -OCH2CH3이고; L6은 부재하거나, 치환 또는 비치환된 C1-C4알킬렌, 치환 또는 비치환된 C1-C4헤테로알킬렌, -O-, -S-, -S(O)-, SO2, -N(RD)- 또는 -C(=O)-N(RD)-C1-C4 알킬렌-이고, 여기서 L6이 치환되는 경우에, L6은 R16으로 치환되고, 여기서 각각의 R16은 F, C1-C4알킬, -OH, -ORD 또는 -N(RD)2이다.
일부 실시양태에서, L2는 -L5-X2-L6-이고; L5는 부재하거나, -C(=O)-, -NH-, -N(CH3)-, -CH2-, -CH2CH2-, -CH(CH3)-, -CH2CH(CH3)-, -CH(CH3)CH2-, -CH(OH)-, -CH(ORD)-, -CH2CH(OH)-, -CH2CH(ORD)-, -CH(OH)CH2-, -CH(ORD)CH2-, -CH2NH-, -CH(CH3)NH-, -NHCH2- 또는 -NHCH(CH3)-이고; X2는 치환 또는 비치환된 모노시클릭 C1-C5헤테로아릴렌, 또는 치환 또는 비치환된 페닐렌이고, 여기서 고리 X2가 치환되는 경우에, X2는 1 또는 2개의 R16으로 치환되고, 각각의 R16은 할로겐, -CN, -OH, C1-C4알킬, C1-C4플루오로알킬, C1-C4플루오로알콕시 또는 C1-C4알콕시이고; L6은 부재하거나, -CH2-, -CH(CH3)-, -CH2CH2-, -CH2CH(CH3)-, -CH(CH3)CH2-, -CH(OH)-, -O-, -OCH2-, -CH2O-, -S-, -S(O)-, SO2,-CH2S-, -CH2S(O)-, -CH2SO2, -SCH2-, - S(O)CH2-, -SO2CH2, -NH-, -N(CH3)-, -NHCH2-, -CH2NH-, -C(=O)-NH-CH2-, -C(=O)-NH-CH(CH3)- 또는 -C(=O)-N(CH3)-CH(CH3)-이다.
일부 실시양태에서, L5는 -NH-, -N(CH3)-, -CH2-, -CH(CH3)-, -CH(OH)-, -CH(ORD)-, -NHCH2- 또는 -NHCH(CH3)-이고; L6은 부재하거나, -CH2-, -CH(CH3)-, -CH(OH)-, -O-, -OCH2-, -CH2O-, -S-, -S(O)-, SO2, -CH2S-, -CH2S(O)-, -CH2SO2, -SCH2-, - S(O)CH2-, -SO2CH2, -NH-, -N(CH3)-, -NHCH2-, -CH2NH-이다.
일부 실시양태에서, X2는 치환 또는 비치환된 페닐렌이고, 여기서 X2가 치환되는 경우에, X2는 R16으로 치환되고, R16은 할로겐, -CN, -OH, C1-C4알킬, C1-C4플루오로알킬, C1-C4플루오로알콕시 또는 C1-C4알콕시이다.
일부 실시양태에서, X2는 0-4개의 N 원자, 0 또는 1개의 O 원자 및 0 또는 1개의 S 원자를 함유하는 치환 또는 비치환된 모노시클릭 C1-C5헤테로아릴렌이고, 여기서 X2가 치환되는 경우에, X2는 R16으로 치환되고, R16은 할로겐, -CN, -OH, C1-C4알킬, C1-C4플루오로알킬, C1-C4플루오로알콕시 또는 C1-C4알콕시이다.
일부 실시양태에서, X2는 치환 또는 비치환된 푸라닐렌, 치환 또는 비치환된 티에닐렌, 치환 또는 비치환된 피롤릴렌, 치환 또는 비치환된 옥사졸릴렌, 치환 또는 비치환된 티아졸릴렌, 이미다졸릴렌, 치환 또는 비치환된 피라졸릴렌, 치환 또는 비치환된 트리아졸릴렌, 치환 또는 비치환된 테트라졸릴렌, 치환 또는 비치환된 이속사졸릴렌, 치환 또는 비치환된 이소티아졸릴렌, 치환 또는 비치환된 옥사디아졸릴렌, 치환 또는 비치환된 티아디아졸릴렌, 치환 또는 비치환된 피리디닐렌, 치환 또는 비치환된 피리미디닐렌, 치환 또는 비치환된 피라지닐렌, 치환 또는 비치환된 피리다지닐렌, 또는 치환 또는 비치환된 트리아지닐렌이고, 여기서 X2가 치환되는 경우에, X2는 R16으로 치환되고, 여기서 R16은 할로겐, -CN, -OH, C1-C4알킬, C1-C4플루오로알킬, C1-C4플루오로알콕시 또는 C1-C4알콕시이다.
일부 실시양태에서, X2는 1-4개의 N 원자, 0 또는 1개의 O 원자 및 0 또는 1개의 S 원자를 함유하는 치환 또는 비치환된 5-원 모노시클릭 C1-C4헤테로아릴렌이고, 여기서 X2가 치환되는 경우에, X2는 1 또는 2개의 R16으로 치환되고, 각각의 R16은 독립적으로 할로겐, -CN, -OH, -CH3, -CH2CH3, -CF3, -OCF3, -OCH3 및 -OCH2CH3으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, X2는
Figure pct00015
이다.
일부 실시양태에서, X2는 1-3개의 N 원자를 함유하는 치환 또는 비치환된 6-원 모노시클릭 C3-C5헤테로아릴렌이고, 여기서 X2가 치환되는 경우에, X2는 1 또는 2개의 R16으로 치환되고, 각각의 R16은 독립적으로 할로겐, -CN, -OH, -CH3, -CH2CH3, -CF3, -OCF3, -OCH3 및 -OCH2CH3으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, X2는
Figure pct00016
이다.
일부 실시양태에서, L5는 -CH2-, -CH(CH3)- 또는 -CH(OH)-이고; X2는 1-3개의 N 원자, 0 또는 1개의 O 원자 및 0 또는 1개의 S 원자를 함유하는 치환 또는 비치환된 5-원 모노시클릭 C1-C4헤테로아릴렌이고, 여기서 X2가 치환되는 경우에, X2는 R16으로 치환되고, R16은 할로겐, -CN, -OH, -CH3, -CH2CH3, -CF3, -OCF3, -OCH3 또는 -OCH2CH3이고; L6은 -CH2- 또는 -CH(CH3)-이다. 일부 실시양태에서, L5는 -CH2- 또는 -CH(OH)-이고; L6은 -CH2-이다. 일부 실시양태에서, L5는 -NH-, -CH2-, -CH(CH3)-, -CH(OH)-, -NHCH2- 또는 -NHCH(CH3)-이고; X2는 치환 또는 비치환된 피리디닐렌이고, 여기서 X2가 치환되는 경우에, X2는 R16으로 치환되고; R16은 할로겐, -CN, -OH, -CH3, -CH2CH3, -CF3, -OCF3, -OCH3 또는 -OCH2CH3이고; L6은 부재하거나, -CH2- 또는 -CH(CH3)-이다.
일부 실시양태에서, L5는 -NH-이다. 일부 실시양태에서, L6은 부재하거나 또는 -CH2-이다.
일부 실시양태에서, L5는 -NH-이고; L6은 부재하거나 또는 -CH2-이다.
일부 실시양태에서, -L2-R2는 -NHC(=O)OCH(CH3)-R2이다.
한 측면에서, 고리 A는 표 1에 기재된 바와 같다. 한 측면에서, L2는 표 1에 기재된 바와 같다. 한 측면에서, L1은 표 1에 기재된 바와 같다. 한 측면에서, R2는 표 1에 기재된 바와 같다.
한 측면에서, 화학식 I의 화합물은 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00017
다양한 가변기에 대해 상기 기재된 기의 임의의 조합이 본원에서 고려된다. 본 명세서 전반에 걸쳐, 기 및 그의 치환기는 안정한 모이어티 및 화합물을 제공하도록 당업자에 의해 선택된다.
한 측면에서, 화학식 I 및 화학식 II의 화합물은 하기 표에 기재된 것들을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다:
<표 1>
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
화합물의 합성
본원에 기재된 화학식 I 및 II의 화합물은 본원에 기재된 방법과 조합하여, 당업계에 공지된 방법을 이용하거나 또는 표준 합성 기술을 이용하여 합성한다. 또한, 본원에 제시된 용매, 온도 및 다른 반응 조건은 다양할 수 있다.
화학식 I 및 II의 화합물의 합성에 사용된 출발 물질은 합성하거나, 또는 상업적 공급원, 예컨대 비제한적으로 시그마-알드리치(Sigma-Aldrich), 플루카(Fluka), 아크로스 오가닉스(Acros Organics), 알파 에이사(Alfa Aesar) 등으로부터 입수한다. 본원에 기재된 화합물, 및 다양한 치환기를 갖는 다른 관련 화합물은 본원에 기재되거나 또는 달리 공지된 기술 및 물질, 예컨대 문헌 [March, Advanced Organic Chemistry, 4th Edition (Wiley 1992); Carey et al., Advanced Organic Chemistry, 4th Edition, Vols. A and B (Plenum 2000, 2001), 및 Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, (Wiley 1999)]에서 찾을 수 있는 것들을 이용하여 합성한다. 화합물의 제조를 위한 일반적 방법은 본원에 제공된 바와 같은 화학식에서 찾을 수 있는 다양한 모이어티의 도입에 적절한 시약 및 조건을 이용함으로써 변형할 수 있다.
한 측면에서, 화학식 I 및 II의 화합물은 하기 반응식에 요약된 바와 같이 제조한다.
<반응식 1>
Figure pct00022
한 측면에서, 구조 1-I의 할라이드를 전이 금속 매개 반응 조건을 이용하여 보릴화제와 반응시킴으로써 구조 1-II의 보로네이트 화합물을 형성한다. 구조 1-II의 보로네이트 화합물을 팔라듐 매개 커플링 조건 하에 구조 1-III의 페닐 할라이드와 반응시켜 구조 1-IV의 비페닐 할라이드를 형성한다. 구조 1-IV의 비페닐 할라이드를 전이 금속 매개 반응 조건을 이용하여 보릴화제와 반응시킴으로써 구조 1-V의 보로네이트 화합물을 형성한다. 한 측면에서, 구조 1-V의 보로네이트 화합물을 이어서 하기 반응식 2에 도시된 바와 같이 화학식 I의 화합물로 만들어낸다.
<반응식 2>
Figure pct00023
한 측면에서, 구조 1-V의 화합물과 구조 1-VI의 화합물 사이의 스즈끼(Suzuki) 반응을 이용하여 구조 1-VII의 화합물을 제공한다. 구조 1-VII의 화합물의 제조를 위해 고려되는 다른 금속 매개 커플링 반응 스즈끼 반응, 스틸(Stille) 교차 커플링, 네기시(Negishi) 커플링, 쿠마다(Kumada) 커플링, 울만(Ullmann) 반응, 히야마(Hiyama) 커플링, 및 그의 변형법을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다 (문헌 [de Meijere, A. et al., eds., Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions, 2nd Edition, John Wiley & Sons (2004); Oezdemir et al., Tetrahedron, 61:9791-9798 (2005); Ackermann et al., Org. Lett., 8:3457-3460 (2006); Blakey et al., J. Am. Chem. Soc., 125:6046-6047 (2003); Dai et al., Org. Lett., 6:221-224 (2004); Yoshikai et al., J. Am. Chem. Soc., 127:17978-17979 (2005); Tang et al., J. Org. Chem., 71:2167-2169 (2006); Murata et al., Synthesis, 2231-2233 (2001)]).
구조 1-VII의 화합물의 합성에 대한 대안적 예가 하기 반응식 3에 도시되어 있다.
<반응식 3>
Figure pct00024
구조 1-VI의 화합물로 시작하는 일련의 스즈끼 반응을 이용하여 구조 1-VII의 화합물을 제조한다. 스즈끼 반응에서의 커플링 파트너가 도시된 바와 같을지라도, 커플링 파트너를 교체할 수 있다는 것이 이해된다 (예를 들어, 구조 1-VI의 화합물을 상응하는 보론산 또는 보로네이트 에스테르로 전환시키고, 4-할로페놀과 반응시킴).
일부 실시양태에서, 고리 A를 본원에 기재된 바와 같이 -L2-R2로 관능화한다. 일부 실시양태에서, 고리 A를 미국 특허 출원 일련 번호 12/638,702, 12/896,080, 12/893,902 및 12/793,440, 국제 특허 출원 일련 번호 PCT/US09/68106, PCT/US09/68105, PCT/US10/51199, PCT/US10/51150, PCT/US10/50786, PCT/US10/50787, PCT/US10/37309, PCT/US10/37316 (이들 각각은 본원에 참조로 포함됨)에 기재된 바와 같이 -L2-R2로 관능화한다.
일부 실시양태에서, 고리 A를 적합한 R 기, 예컨대 할라이드, -NH2, -NHCO2알킬, -CO2알킬, -CH2OH, -CH2CN, -CH2Br, -C(=O)H, -CH2N3, -CO2NHNH2, -CH2CO2NHNH2 등으로 치환시킨 다음, 이를 표준 방법론을 이용하여 변환시킴으로써 구조 1-VI의 화합물을 제공한다. 적합한 R 기를 -L2-R2로 변환시키기에 적합한 반응은 친핵성 치환 반응 (R이 적합한 이탈기를 포함하는 경우), 유기금속 화학 반응, 환원적 아미노화 반응, 고리화첨가 반응 (예를 들어, 휘스겐-샤프리스(Huisgen-Sharpless) 고리화첨가) 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
화학식 I 또는 II의 화합물에 대한 대표적인 합성 절차가 실시예에 요약되어 있다.
본 명세서 전반에 걸쳐, 기 및 그의 치환기는 안정한 모이어티 및 화합물을 제공하도록 당업자에 의해 선택된다.
보호기의 생성 및 그의 제거에 적용가능한 기술의 상세한 설명은 문헌 [Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, John Wiley & Sons, New York, NY (1999) 및 Kocienski, Protective Groups, Thieme Verlag, New York, NY (1994)] (이러한 개시 내용이 본원에 참조로 포함됨)에 기재되어 있다.
화합물의 추가의 형태
한 측면에서, 화학식 I 또는 II의 화합물은 1개 이상의 입체 중심을 보유하고 있고, 각각의 입체 중심은 R 또는 S 배위로 독립적으로 존재한다. 본원에 기재된 화합물은 모든 부분입체이성질체, 거울상이성질체 및 에피머 형태 뿐만 아니라 그의 적절한 혼합물을 포함한다. 본원에 제공된 화합물은 모든 시스, 트랜스, 신(syn), 안티(anti), 엔트게겐(entgegen) (E) 및 주잠멘(zusammen) (Z) 이성질체 뿐만 아니라 그의 적절한 혼합물을 포함한다. 특정 실시양태에서, 화학식 I 및 II의 화합물은, 화합물의 라세미 혼합물을 광학 활성 분할제와 반응시켜 한쌍의 부분입체이성질체 화합물을 형성하고, 상기 부분입체이성질체를 분리하고, 광학적으로 순수한 거울상이성질체를 회수함으로써 이들의 개별 입체이성질체로서 제조된다. 일부 실시양태에서, 거울상이성질체의 분할은 본원에 기재된 화합물의 공유 부분입체이성질체 유도체를 이용하여 수행된다. 또 다른 실시양태에서, 부분입체이성질체는 용해도에서의 차이에 기반한 분리/분할 기술에 의해 분리된다. 다른 실시양태에서, 입체이성질체의 분리는 크로마토그래피에 의해, 또는 부분입체이성질체 염의 형성 및 재결정화 또는 크로마토그래피 또는 그의 임의의 조합에 의한 분리에 의해 수행된다. 문헌 [Jacques, J. et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions, John Wiley & Sons, Inc. (1981)]. 한 측면에서, 입체이성질체는 입체선택적 합성에 의해 수득된다.
본원에 기재된 방법 및 조성물은 결정질 형태 뿐만 아니라 무정형 형태의 사용을 포함한다 (또한 다형체로도 공지됨). 한 측면에서, 본원에 기재된 화합물은 제약상 허용되는 염 형태로 존재한다. 마찬가지로, 동일 유형의 활성을 갖는 이들 화합물의 활성 대사물은 본 개시내용의 범주에 포함된다. 추가로, 본원에 기재된 화합물은 비용매화 형태, 뿐만 아니라 제약상 허용되는 용매, 예컨대 물, 에탄올 등과의 용매화 형태로 존재할 수 있다. 본원에 제시된 화합물의 용매화 형태는 또한 본원에 개시된 것으로 간주된다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 전구약물로서 제조된다. "전구약물"은 생체내에서 모 약물로 전환되는 작용제를 지칭한다. 전구약물은 일부 상황에서, 모 약물보다 투여하기가 더욱 용이할 수 있기 때문에 종종 유용하다. 이들은 예를 들어 경구 투여에 의해 생체이용가능할 수 있는 반면, 모 약물은 그렇지 않다. 전구약물은 또한 모 약물에 비해 제약 조성물에서의 용해도가 개선될 수 있다. 일부 실시양태에서, 전구약물의 설계는 유효 수용해도를 증가시킨다. 전구약물의 비제한적인 예는 수용해도가 이동성에 해로운 세포막을 가로질러 전달을 용이하게 하도록 에스테르 ("전구약물")로서 투여되지만, 그 후에 일단 수용해도가 유익한 세포 내에서 활성 엔티티인 카르복실산으로 대사에 의해 가수분해되는 본 발명의 화합물일 것이다. 전구약물의 추가의 예는 산 기에 결합된 짧은 펩티드 (폴리아미노산)일 수 있고, 여기서 펩티드는 대사되어 활성 모이어티를 제공한다. 특정 실시양태에서, 생체내 투여 시, 전구약물은 상기 화합물의 생물학상, 제약상 또는 치료 활성 형태로 화학적으로 전환된다. 특정 실시양태에서, 전구약물은 하나 이상의 단계 또는 과정에 의해 상기 화합물의 생물학상, 제약상 또는 치료 활성 형태로 효소적으로 대사된다.
한 측면에서, 전구약물은 약물의 대사 안정성 또는 수송 특성을 변경하거나, 부작용 또는 독성을 차단하거나, 약물의 향미를 개선하거나 또는 약물의 다른 특징 또는 특성을 변경하도록 설계될 수 있다. 생체내에서의 약동학, 약력학 과정 및 약물 대사의 지식 덕분에, 제약 활성 화합물이 공지되면 화합물의 전구약물을 설계하는 것이 가능하다. (예를 들어, 문헌 [Nogrady, Medicinal Chemistry A Biochemical Approach, pp. 388-392, Oxford University Press, New York (1985); Silverman, The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, pp. 352-401, Academic Press, Inc, San Diego (1992), Rooseboom et al., Pharmacological Reviews, 56:53-102 (2004); Cho, A., "Recent Advances in Oral Prodrug Discovery", Annual Reports in Medicinal Chemistry, 41:395-407 (2006); Higuchi, T. et al., Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series] 참조).
본원에 기재된 화합물의 전구약물 형태 (여기서, 전구약물은 생체내에서 대사되어 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I 또는 II의 화합물을 생산함)는 본 발명의 특허청구범위의 범주 내에 포함된다. 일부 경우에서, 본원에 기재된 화합물 중 일부는 또 다른 유도체 또는 활성 화합물을 위한 전구약물일 수 있다.
일부 실시양태에서, 화학식 I 또는 II의 화합물의 방향족 고리 부분 상의 부위는 다양한 대사 반응에 영향받기 쉽다. 따라서, 방향족 고리 구조 상의 적절한 치환기의 혼입은 상기 대사 경로를 감소시키거나, 최소화하거나 또는 제거할 것이다. 구체적 실시양태에서, 대사 반응에 대한 방향족 고리의 감수성을 감소시키거나 또는 제거하기에 적절한 치환기는, 단지 예로서, 할로겐 또는 알킬 기이다.
또 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 (예를 들어, 방사성동위원소로) 동위원소적으로 표지되거나, 또는 발색단 또는 형광 모이어티, 생물발광 표지 또는 화학발광 표지의 사용을 포함하나 이에 제한되지는 않는 또 다른 기타 수단에 의해 표지된다.
본원에 기재된 화합물은 1개 이상의 원자가 자연계에 통상적으로 존재하는 원자의 원자량 또는 질량수와는 상이한 원자량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체되었다는 점을 제외하고는 본원에서 언급한 것과 동일한 동위원소-표지된 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 플루오린 및 염소의 동위원소, 예컨대 예를 들어 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 35S, 18F, 36Cl을 포함한다. 한 측면에서, 본원에 기재된 동위원소-표지된 화합물, 예를 들어 방사능 동위원소, 예컨대 3H 및 14C가 혼입된 화합물은 약물 및/또는 기질 조직 분포 검정에 유용하다. 한 측면에서, 중수소와 같은 동위원소로 치환시키는 것은, 더 큰 대사 안정성, 예컨대 예를 들어 생체내 반감기 증가 또는 투여량 요건의 감소로부터 비롯되는 특정의 치료 이점을 제공한다.
부가 또는 추가 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 목적 치료 효과를 비롯한 목적 효과를 생성하는데 사용되는 대사물을 생산할 필요가 있는 유기체에 투여 시 대사된다.
본원에 사용된 바와 같이 "제약상 허용되는"은 화합물의 생물학적 활성 또는 특성을 폐기하지 않고 비교적 비독성인 물질, 예컨대 담체 또는 희석제를 지칭하며, 즉, 이러한 물질은 이것이 함유되어 있는 조성물의 임의의 성분과 해로운 방식으로 상호작용하지 않거나 또는 바람직하지 못한 생물학적 효과를 유발하지 않으면서 개체에게 투여할 수 있다.
용어 "제약상 허용되는 염"은, 상기 염이 투여되는 유기체에 유의한 자극을 유발하지 않으며 화합물의 생물학적 활성 및 특성을 폐기하지 않는 화합물의 제제를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 제약상 허용되는 염은 화학식 I 또는 II의 화합물을 산과 반응시킴으로써 수득한다. 제약상 허용되는 염은 또한 화학식 I 또는 II의 화합물을 염기와 반응시켜 염을 형성함으로써 수득한다.
본원에 기재된 화합물은 제약상 허용되는 염으로서 형성되고/거나 사용될 수 있다. 제약상 허용되는 염의 유형은 (1) 화합물의 유리 염기 형태를 제약상 허용되는 무기 산, 예컨대 예를 들어 염산, 브로민화수소산, 황산, 인산, 메타인산 등; 또는 유기 산, 예컨대 예를 들어 아세트산, 프로피온산, 헥산산, 시클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 숙신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 트리플루오로아세트산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-히드록시벤조일)벤조산, 신남산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 1,2-에탄디술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 벤젠술폰산, 톨루엔술폰산, 2-나프탈렌술폰산, 4-메틸비시클로-[2.2.2]옥트-2-엔-1-카르복실산, 글루코헵톤산, 4,4'-메틸렌비스-(3-히드록시-2-엔-1-카르복실산), 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, 3급 부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 히드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 뮤콘산, 부티르산, 페닐아세트산, 페닐부티르산, 발프로산 등과 반응시킴으로써 형성되는 산 부가염; (2) 모 화합물에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예를 들어 알칼리 금속 이온 (예를 들어, 리튬, 나트륨, 칼륨), 알칼리 토류 이온 (예를 들어, 마그네슘 또는 칼슘) 또는 알루미늄 이온으로 대체될 때 형성되는 염을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 화학식 I 또는 II의 화합물이 산성 양성자를 갖는 경우에, 화학식 I 또는 II의 화합물의 나트륨 염이 형성된다. 일부 경우에서, 본원에 기재된 화합물은 유기 염기, 예컨대 비제한적으로 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트로메타민, N-메틸글루카민, 디시클로헥실아민, 트리스(히드록시메틸)메틸아민과 배위결합될 수 있다. 다른 경우에서, 본원에 기재된 화합물은 아미노산, 예컨대 비제한적으로 아르기닌, 리신 등과의 염을 형성할 수 있다. 산성 양성자를 포함하는 화합물과의 염을 형성하는데 사용된 허용되는 무기 염기는 수산화알루미늄, 수산화칼슘, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 수산화나트륨 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
제약상 허용되는 염에 대한 기준은 그의 용매 부가 형태 또는 결정 형태, 특히 용매화물 또는 다형체를 포함한다는 것을 이해해야 한다. 용매화물은 화학량론적 또는 비-화학량론적 양의 용매를 함유하고, 제약상 허용되는 용매, 예컨대 물, 에탄올 등과의 결정화 공정 동안 형성될 수 있다. 수화물은 용매가 물인 경우에 형성되고, 알콜레이트는 용매가 알콜인 경우에 형성된다. 본원에 기재된 화합물의 용매화물은 본원에 기재된 공정 동안 편리하게 제조 또는 형성될 수 있다. 추가로, 본원에 제공된 화합물은 비용매화 형태 뿐만 아니라 용매화 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화 형태는 본원에 제공된 화합물 및 방법의 목적상, 비용매화 형태와 등가인 것으로 간주된다.
본원에 기재된 화합물, 예컨대 화학식 I 또는 II의 화합물은 무정형 형태, 밀링된 형태 및 나노-미립자 형태를 포함하나 이에 제한되지는 않는 다양한 형태일 수 있다. 또한, 본원에 기재된 화합물은 다형체로서 공지되기도 한 결정질 형태를 포함한다. 다형체는 화합물의 동일한 원소 조성의 상이한 결정 패킹 배열을 포함한다. 다형체는 통상적으로 다양한 X선 회절 패턴, 융점, 밀도, 경도, 결정 형상, 광학 특성, 안정성 및 용해도를 갖는다. 재결정화 용매, 결정화의 속도 및 저장 온도와 같은 다양한 인자는 단결정 형태가 우위를 차지하도록 유도할 수 있다.
본 명세서 전반에 걸쳐, 기 및 그의 치환기는 안정한 모이어티 및 화합물을 제공하도록 당업자에 의해 선택된다.
특정 용어
달리 언급되지 않는 한, 명세서 및 특허청구범위를 포함한 본 출원에서 사용된 하기 용어는 하기에 제공된 정의를 갖는다. 본 명세서 및 첨부된 특허청구범위에 사용된 단수 형태는 문맥에서 달리 명백히 기술하지 않는 한 복수 형태를 포함한다는 것을 주목해야 한다. 달리 나타내지 않는 한, 질량 분광분석법, NMR, HPLC, 단백질 화학, 생화학, 재조합 DNA 기술 및 약리학의 통상적인 방법이 이용된다. 본원에서, "또는" 또는 "및"의 사용은 달리 언급되지 않는 한 "및/또는"을 의미한다. 추가로, 용어 "포함하는" 뿐만 아니라 다른 형태, 예컨대 "포함하다" 및 "포함된"의 사용은 제한적이지 않다. 본원에 사용된 섹션의 머릿글은 단지 구성상의 목적을 위한 것이며, 기재된 사항을 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
"알킬" 기는 지방족 탄화수소 기를 지칭한다. 알킬 기는 포화 알킬 기 (이는 이것이 어떠한 탄소-탄소 이중 결합 또는 탄소-탄소 삼중 결합도 함유하지 않는다는 것을 의미함)일 수 있거나, 또는 알킬 기는 불포화 알킬 기 (이는 이것이 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합 또는 탄소-탄소 삼중 결합을 함유한다는 것을 의미함)일 수 있다. 알킬 모이어티는, 포화 또는 불포화 여부에 상관없이, 분지형 또는 직쇄일 수 있다.
"알킬" 기는 1 내지 10개의 탄소 원자를 가질 수 있다 (본 정의가 또한 수치 범위가 표시되지 않은 용어 "알킬"의 발생을 포함할지라도, 이것이 본원에 출현할 때마다 수치 범위, 예컨대 "1 내지 10"은 주어진 범위 내의 각각의 정수를 지칭하고; 예를 들어, "1 내지 10개의 탄소 원자"는 알킬 기가 1개의 탄소 원자, 2개의 탄소 원자, 3개의 탄소 원자 등 및 10개 이하의 탄소 원자로 이루어질 수 있음을 의미함). 본원에 기재된 화합물의 알킬 기는 "C1-C6 알킬" 또는 유사한 명칭으로 표시될 수 있다. 단지 예로서, "C1-C6 알킬"은 알킬 쇄 내에 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자가 있는 것을 나타낸다. 한 측면에서, 알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸 및 t-부틸로 이루어진 군으로부터 선택된다. 전형적인 알킬 기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, 3급 부틸, 펜틸, 네오펜틸, 헥실, 알릴, 부트-2-에닐, 부트-3-에닐 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 한 측면에서, 알킬은 C1-C6알킬이다.
용어 "알킬렌"은 2가 알킬 라디칼을 지칭한다. 상기 언급된 1가 알킬 기 중 임의의 것은 알킬로부터의 제2 수소 원자의 추출에 의한 알킬렌일 수 있다. 한 측면에서, 알킬렌은 C1-C6알킬렌이다. 또 다른 측면에서, 알킬렌은 C1-C4알킬렌이다. 전형적인 알킬렌 기는 -CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH2CH2-, -CH2CH(CH3)-, -CH2C(CH3)2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2- 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
"알콕시" 기는 (알킬)O- 기 (여기서, 알킬은 본원에 정의된 바와 같음)를 지칭한다.
용어 "알킬아민"은 -N(알킬)xHy 기 (여기서, x 및 y는 군 x=1, y=1 및 x=2, y=0으로부터 선택됨)를 지칭한다. 일부 실시양태에서, x=2 및 y=0인 경우에, 알킬 기는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 시클릭 고리계를 형성한다.
용어 "방향족"은 4n+2개의 π 전자 (여기서, n은 정수임)를 함유하는 비편재 π-전자계를 갖는 평면 고리를 지칭한다. 방향족 고리는 5, 6, 7, 8, 9, 10개 또는 10개 초과의 원자로부터 형성될 수 있다. 방향족은 임의로 치환된다. 용어 "방향족"은 카르보시클릭 아릴 ("아릴", 예를 들어 페닐) 및 헤테로시클릭 아릴 (또는 "헤테로아릴" 또는 "헤테로방향족") 기 (예를 들어, 피리딘)를 둘 다 포함한다. 상기 용어는 모노시클릭 또는 융합-고리 폴리시클릭 (즉, 인접한 고리 원자 쌍을 공유하는 고리) 기를 포함한다.
용어 "카르보시클릭" 또는 "카르보사이클"은 고리의 백본을 형성하는 원자가 모두 탄소 원자인 고리 또는 고리계를 지칭한다. 상기 용어는 따라서 고리 백본이 탄소와 상이한 1개 이상의 원자를 함유하는 헤테로시클릭 고리로부터 카르보시클릭을 구별한다.
본원에 사용된 용어 "아릴"은 고리를 형성하는 각각의 원자가 탄소 원자인 방향족 고리를 지칭한다. 아릴 고리는 5, 6, 7, 8, 9개 또는 9개 초과의 탄소 원자에 의해 형성된다. 아릴 기는 임의로 치환된다. 한 측면에서, 아릴은 페닐 또는 나프탈레닐이다. 한 측면에서, 아릴은 페닐이다. 한 측면에서, 아릴은 C6-C10아릴이다. 구조에 따라, 아릴 기는 모노라디칼 또는 디라디칼 (즉, 아릴렌 기)일 수 있다. 예시적인 아릴렌은 페닐-1,2-엔, 페닐-1,3-엔 및 페닐-1,4-엔을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "시클로알킬"은 고리를 형성하는 각각의 원자 (즉, 골격 원자)가 탄소 원자인 모노시클릭 또는 폴리시클릭 지방족, 비-방향족 라디칼을 지칭한다. 시클로알킬은 포화 또는 부분 불포화일 수 있다. 시클로알킬은 방향족 고리와 융합될 수 있고, 부착 지점은 방향족 고리 탄소 원자가 아닌 탄소에 있다. 시클로알킬 기는 3 내지 10개의 고리 원자를 갖는 기를 포함한다. 일부 실시양태에서, 시클로알킬 기는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥실, 시클로헥세닐, 시클로헵틸 및 시클로옥틸 중에서 선택된다. 시클로알킬 기는 치환 또는 비치환될 수 있다. 구조에 따라, 시클로알킬 기는 모노라디칼 또는 디라디칼 (즉, 시클로알킬렌 기, 예컨대 비제한적으로 시클로프로판-1,1-디일, 시클로부탄-1,1-디일, 시클로펜탄-1,1-디일, 시클로헥산-1,1-디일, 시클로헥산-1,4-디일, 시클로헵탄-1,1-디일 등)일 수 있다. 한 측면에서, 시클로알킬은 C3-C6시클로알킬이다.
용어 "할로" 또는 다르게는 "할로겐" 또는 "할라이드"는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 아이오도를 의미한다.
용어 "할로알킬"은 1개 이상의 수소 원자가 1개 이상의 할라이드 원자로 대체된 알킬 기를 지칭한다. 한 측면에서, 할로알킬은 C1-C4할로알킬이다.
용어 "할로알킬렌"은 1개 이상의 수소 원자가 1개 이상의 할라이드 원자로 대체된 알킬렌 기를 지칭한다. 한 측면에서, 할로알킬렌은 C1-C6할로알킬렌이다. 또 다른 측면에서, 할로알킬렌은 C1-C4할로알킬렌이다.
용어 "플루오로알킬"은 1개 이상의 수소 원자가 플루오린 원자로 대체된 알킬을 지칭한다. 한 측면에서, 플루오로알킬은 C1-C4플루오로알킬이다.
용어 "플루오로알킬렌"은 1개 이상의 수소 원자가 플루오린 원자로 대체된 알킬렌을 지칭한다. 한 측면에서, 플루오로알킬렌은 C1-C6플루오로알킬렌이다. 또 다른 측면에서, 플루오로알킬렌은 C1-C4플루오로알킬렌이다.
용어 "헤테로알킬"은 알킬의 1개 이상의 골격 원자가 탄소 이외의 원자, 예를 들어 산소, 질소, 황, 인 또는 그의 조합으로부터 선택된 알킬 기를 지칭한다. 한 측면에서, 헤테로알킬은 C1-C6헤테로알킬이다.
용어 "헤테로알킬렌"은 알킬의 1개 이상의 골격 원자가 탄소 이외의 원자, 예를 들어 산소, 질소, 황, 인 또는 그의 조합으로부터 선택된 알킬렌 기를 지칭한다. 한 측면에서, 헤테로알킬렌은 C1-C6헤테로알킬렌이다. 또 다른 측면에서, 헤테로알킬렌은 C1-C4헤테로알킬렌이다. 예시적인 헤테로알킬렌은 -OCH2-, -OCH(CH3)-, -OC(CH3)2-, -OCH2CH2-, -CH2O-, -CH(CH3)O-, -C(CH3)2O-, -CH2CH2O-, -CH2OCH2-, -CH2OCH2CH2-, -CH2CH2OCH2-, -SCH2-, -SCH(CH3)-, -SC(CH3)2-, -SCH2CH2-, -CH2S-, -CH(CH3)S-, -C(CH3)2S-, -CH2CH2S-, -CH2SCH2-, -CH2SCH2CH2-, -CH2CH2SCH2-, -SO2CH2-, -SO2CH(CH3)-, -SO2C(CH3)2-, -SO2CH2CH2-, -CH2SO2-, -CH(CH3)SO2-, -C(CH3)2SO2-, -CH2CH2SO2-, -CH2SO2CH2-, -CH2SO2CH2CH2-, -CH2CH2SO2CH2-, -NHCH2-, -NHCH(CH3)-, -NHC(CH3)2-, -NHCH2CH2-, -CH2NH-, -CH(CH3)NH-, -C(CH3)2NH-, -CH2CH2NH-, -CH2NHCH2-, -CH2NHCH2CH2-, -CH2CH2NHCH2- 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "헤테로사이클" 또는 "헤테로시클릭"은 고리(들) 내에 1 내지 4개의 헤테로원자 (여기서, 고리(들) 내의 각각의 헤테로원자는 O, S 및 N으로부터 선택됨)를 함유하는 헤테로방향족 고리 (또한 헤테로아릴로도 공지됨) 및 헤테로시클로알킬 고리 (또한 헤테로지환족 기로도 공지됨)를 지칭하며, 여기서 각각의 헤테로시클릭 기는 그의 고리계 내에 4 내지 10개의 원자를 갖고, 단 어떠한 고리도 2개의 인접한 O 또는 S 원자를 함유하지 않는다. 비-방향족 헤테로시클릭 기 (또한 헤테로시클로알킬로도 공지됨)는 그의 고리계 내에 단지 3개의 원자를 갖는 기를 포함하지만, 방향족 헤테로시클릭 기는 그의 고리계 내에 적어도 5개의 원자를 가져야 한다. 헤테로시클릭 기는 벤조-융합된 고리계를 포함한다. 3-원 헤테로시클릭 기의 예는 아지리디닐이다. 4-원 헤테로시클릭 기의 예는 아제티디닐이다. 5-원 헤테로시클릭 기의 예는 티아졸릴이다. 6-원 헤테로시클릭 기의 예는 피리딜이고, 10-원 헤테로시클릭 기의 예는 퀴놀리닐이다. 비-방향족 헤테로시클릭 기의 예는 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 디히드로푸라닐, 테트라히드로티에닐, 옥사졸리디노닐, 테트라히드로피라닐, 디히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티옥사닐, 피페라지닐, 아지리디닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 호모피페리디닐, 옥세파닐, 티에파닐, 옥사제피닐, 디아제피닐, 티아제피닐, 1,2,3,6-테트라히드로피리디닐, 피롤린-2-일, 피롤린-3-일, 인돌리닐, 2H-피라닐, 4H-피라닐, 디옥사닐, 1,3-디옥솔라닐, 피라졸리닐, 디티아닐, 디티올라닐, 디히드로피라닐, 디히드로티에닐, 디히드로푸라닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 3-아자비시클로[3.1.0]헥사닐, 3-아자비시클로[4.1.0]헵타닐, 3H-인돌릴 및 퀴놀리지닐이다. 방향족 헤테로시클릭 기의 예는 피리디닐, 이미다졸릴, 피리미디닐, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피라지닐, 테트라졸릴, 푸릴, 티에닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 피롤릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 신놀리닐, 인다졸릴, 인돌리지닐, 프탈라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 이소인돌릴, 프테리디닐, 퓨리닐, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 푸라자닐, 벤조푸라자닐, 벤조티오페닐, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐 및 푸로피리디닐이다. 상기 기는 가능한 경우에 C-부착 또는 N-부착될 수 있다. 예를 들어, 피롤로부터 유도된 기는 피롤-1-일 (N-부착) 또는 피롤-3-일 (C-부착)일 수 있다. 추가로, 이미다졸로부터 유도된 기는 이미다졸-1-일 또는 이미다졸-3-일 (둘 다 N-부착) 또는 이미다졸-2-일, 이미다졸-4-일 또는 이미다졸-5-일 (모두 C-부착)일 수 있다. 헤테로시클릭 기는 벤조-융합 고리계를 포함한다. 비-방향족 헤테로사이클은 1 또는 2개의 옥소 (=O) 모이어티로 치환될 수 있다 (예컨대, 피롤리딘-2-온).
용어 "헤테로아릴" 또는 다르게는 "헤테로방향족"은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1개 이상의 고리 헤테로원자를 포함하는 아릴 기를 지칭한다. 헤테로아릴 기의 예시적인 예는 하기 모이어티:
Figure pct00025
등을 포함한다. 모노시클릭 헤테로아릴은 피리디닐, 이미다졸릴, 피리미디닐, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피라지닐, 테트라졸릴, 푸릴, 티에닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 피롤릴, 피리다지닐, 트리아지닐, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴 및 푸라자닐을 포함한다. 한 측면에서, 헤테로아릴은 0-3개의 N 원자를 함유한다. 또 다른 측면에서, 헤테로아릴은 1-3개의 N 원자를 함유한다. 또 다른 측면에서, 헤테로아릴은 0-3개의 N 원자, 0-1개의 O 원자 및 0-1개의 S 원자를 함유한다. 또 다른 측면에서, 헤테로아릴은 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로아릴이다. 한 측면에서, 헤테로아릴은 C1-C9헤테로아릴이다. 한 측면에서, 모노시클릭 헤테로아릴은 C1-C5헤테로아릴이다. 한 측면에서, 모노시클릭 헤테로아릴은 5-원 또는 6-원 헤테로아릴이다. 한 측면에서, 비시클릭 헤테로아릴은 C6-C9헤테로아릴이다. 구조에 따라, 헤테로아릴 기는 모노라디칼 또는 디라디칼 (즉, 헤테로아릴렌 기)일 수 있다.
"헤테로시클로알킬" 또는 "헤테로지환족" 기는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 포함하는 시클로알킬 기를 지칭한다. 라디칼은 아릴 또는 헤테로아릴과 융합될 수 있다. 비-방향족 헤테로사이클로도 또한 지칭되는 헤테로시클로알킬 기의 예시적인 예는
Figure pct00026
등을 포함한다. 일부 실시양태에서, 헤테로시클로알킬은 옥사졸리디노닐, 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티에닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐 및 인돌리닐로부터 선택된다. 용어 헤테로지환족은 또한 모노사카라이드, 디사카라이드 및 올리고사카라이드를 포함하나 이에 제한되지는 않는 탄수화물의 모든 고리 형태를 포함한다. 한 측면에서, 헤테로시클로알킬은 C2-C10헤테로시클로알킬이다. 또 다른 측면에서, 헤테로시클로알킬은 C4-C10헤테로시클로알킬이다. 한 측면에서, 헤테로시클로알킬은 0-2개의 N 원자를 함유한다. 또 다른 측면에서, 헤테로시클로알킬은 0-2개의 N 원자, 0-2개의 O 원자 또는 0-1개의 S 원자를 함유한다.
용어 "결합" 또는 "단일 결합"은 결합에 의해 연결된 원자가 보다 큰 하위구조의 일부인 것으로 간주되는 경우에 2개의 원자 또는 2개의 모이어티 사이의 화학 결합을 지칭한다. 한 측면에서, 본원에 기재된 기가 결합인 경우에, 언급된 기는 부재하며, 이에 따라 나머지 확인된 기 사이에 결합이 형성되도록 한다.
용어 "원 고리"는 임의의 시클릭 구조를 포함한다. 용어 "원"은 고리를 구성하는 골격 원자의 개수를 표시하도록 의도된다. 따라서, 예를 들어 시클로헥실, 피리디닐, 피라닐 및 티오피라닐은 6-원 고리이고, 시클로펜틸, 피롤릴, 푸라닐 및 티에닐은 5-원 고리이다.
용어 "모이어티"는 분자의 특정 절편 또는 관능기를 지칭한다. 화학적 모이어티는 종종 분자에 포매되거나 또는 분자에 추가되는 인지된 화학적 개체이다.
본원에 사용된 바와 같이, "카르복실산 생동배체"는 카르복실산 모이어티와 유사한 물리적, 생물학적 및/또는 화학적 특성을 나타내는 관능기 또는 모이어티를 지칭한다. 카르복실산 생동배체의 예는
Figure pct00027
등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "임의로 치환된" 또는 "치환된"은 언급된 기가 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로지환족, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 알킬티오, 아릴티오, 알킬술폭시드, 아릴술폭시드, 알킬술폰, 아릴술폰, 시아노, 할로, 니트로, 할로알킬, 플루오로알킬, 플루오로알콕시, 및 일치환 및 이치환된 아미노 기를 비롯한 아미노, 및 그의 보호된 유도체로부터 개별적으로 및 독립적으로 선택된 하나 이상의 추가의 기(들)로 치환될 수 있음을 의미한다. 예로서 임의적인 치환기는 할라이드, -CN, -NO2 또는 LsRs (여기서, 각각의 Ls는 독립적으로 결합, -O-, -C(=O)-, -C(=O)O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -NH-, -NHC(=O)-, -C(=O)NH-, S(=O)2NH-, -NHS(=O)2, -OC(=O)NH-, -NHC(=O)O- 또는 -(C1-C6 알킬렌)-으로부터 선택되고; 각각의 Rs는 H, 알킬, 플루오로알킬, 헤테로알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬로부터 선택됨)일 수 있다. 상기 치환기의 보호 유도체를 형성할 수 있는 보호기는 자료, 예컨대 상기 문헌 [Greene and Wuts]에서 찾을 수 있다. 일부 실시양태에서, 임의적인 치환기는 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -N(CH3)2, 알킬, 플루오로알킬, 헤테로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 아릴옥시, 알킬티오, 아릴티오, 알킬술폭시드, 아릴술폭시드, 알킬술폰 및 아릴술폰으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 임의적인 치환기는 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NH(CH3), -N(CH3)2, -CO2H, -CO2알킬, -C(=O)NH2, -C(=O)NH알킬, -C(=O)N(알킬)2, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NH(알킬), -S(=O)2N(알킬)2, 알킬, 시클로알킬, 플루오로알킬, 헤테로알킬, 알콕시, 플루오로알콕시, -S-알킬 또는 -S(=O)2알킬이다. 일부 실시양태에서, 임의적인 치환기는 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NH(CH3), -N(CH3)2, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -C(CH3)3, -CF3, -CH2CF3, -OCH3, -OCH2CH3, -OCF3 및 -OCH2CF3으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 치환된 기는 상기 기 중 1 또는 2개로 치환된다. 일부 실시양태에서, 치환된 기는 상기 기 중 1개로 치환된다. 일부 실시양태에서, 지방족 탄소 원자 (방향족 탄소 원자를 제외한, 비-시클릭 또는 시클릭, 포화 또는 불포화 탄소 원자) 상의 임의적인 치환기는 옥소 (=O)를 포함한다.
특정 실시양태에서, 본원에 제시된 화합물은 1개 이상의 입체중심을 가지며, 각각의 중심은 독립적으로 R 또는 S 배위로 존재한다. 본원에 기재된 화합물은 모든 부분입체이성질체, 거울상이성질체 및 에피머 형태 뿐만 아니라 그의 적절한 혼합물을 포함한다. 입체이성질체는 원하는 경우에, 입체선택적 합성 및/또는 키랄 크로마토그래피 칼럼에 의한 입체이성질체의 분리와 같은 방법에 의해 수득한다.
본원에 기재된 방법 및 제제는 화학식 I 또는 II의 구조를 갖는 화합물의 N-옥시드 (적절한 경우에), 결정질 형태 (또한 다형체로도 공지됨), 및/또는 제약상 허용되는 염, 뿐만 아니라 동일 유형의 활성을 갖는 이들 화합물의 활성 대사물의 사용을 포함한다. 일부 상황에서, 화합물은 호변이성질체로서 존재할 수 있다. 모든 호변이성질체는 본원에서 제시된 화합물의 범주에 포함된다. 구체적 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 물, 에탄올 등과 같은 제약상 허용되는 용매와의 용매화 형태로 존재한다. 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 비용매화 형태로 존재한다.
특정 용어
본원에 사용된 바와 같이, 제제, 조성물 또는 성분과 관련된 용어 "허용되는"은 치료 대상체의 전반적 건강에 지속적인 해로운 영향을 미치지 않는 것을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "조절하다"는 단지 예시로서, 표적의 활성을 증진시키거나, 표적의 활성을 억제하거나, 표적의 활성을 제한하거나, 또는 표적의 활성을 확장시키는 것을 비롯하여, 표적의 활성을 변화시키도록 표적과 직접적으로 또는 간접적으로 상호작용하는 것을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "조절제"는 표적과 직접적으로 또는 간접적으로 상호작용하는 분자를 지칭한다. 이러한 상호작용은 효능제, 부분 효능제, 역 효능제 및 길항제의 상호작용을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 한 실시양태에서, 조절제는 길항제이다.
본원에 사용된 용어 "효능제"는 특이적 수용체와 결합하고 세포 내에서 반응을 촉발시키는 분자, 예컨대 화합물, 약물, 효소 활성화제 또는 호르몬 조절제를 지칭한다. 효능제는 동일한 수용체와 결합하는 내인성 리간드 (예컨대, LPA, 프로스타글란딘, 호르몬 또는 신경전달물질)의 작용을 모방한다.
본원에 사용된 용어 "길항제"는 또 다른 분자의 작용 또는 수용체 부위의 활성을 저하, 억제 또는 방지하는 분자, 예컨대 화합물을 지칭한다. 길항제는 경쟁적 길항제, 비-경쟁적 길항제, 비경쟁적 길항제, 부분 효능제 및 역 효능제를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "LPA-의존성"은 LPA의 부재 하에서 발생되지 않거나 또는 동일한 정도로 발생되지 않는 상태 또는 장애를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "LPA-매개"는 LPA의 부재 하에서 발생될 수도 있지만, LPA의 존재 하에서 발생될 수 있는 상태 또는 장애를 지칭한다.
다른 LPA 수용체에 비해 하나의 LPA 수용체에 대한 "선택성"은 화합물이 다른 LPA 수용체에 대한 IC50 (Ca 플럭스 검정)보다 적어도 10-배 더 낮은 지정된 LPA 수용체에 대한 IC50을 갖는다는 것을 의미한다. 일부 실시양태에서, 다른 LPA 수용체에 비해 하나의 LPA 수용체에 대한 선택성은 화합물이 다른 LPA 수용체에 대한 IC50보다 적어도 10-배, 적어도 20-배, 적어도 40-배, 적어도 50-배, 적어도 100-배, 적어도 200-배, 적어도 500-배 또는 적어도 1000-배 더 낮은 지정된 LPA 수용체에 대한 IC50을 갖는다는 것을 의미한다. 예를 들어, 선택적 LPA1 수용체 길항제는 다른 LPA 수용체 (예를 들어, LPA2, LPA3)에 대한 IC50보다 적어도 10-배, 적어도 20-배, 적어도 40-배, 적어도 50-배, 적어도 100-배, 적어도 200-배, 적어도 500-배 또는 적어도 1000-배 더 낮은 IC50을 갖는다.
본원에 사용된 용어 "공투여" 등은 선택된 치료제를 단일 환자에게 투여하는 것을 포함하도록 의도되고, 이는 상기 치료제를 동일하거나 또는 상이한 투여 경로에 의해 또는 동시에 또는 상이한 시간에 투여하는 치료 요법을 포함하도록 의도된다.
본원에 사용된 용어 "유효량" 또는 "치료 유효량"은 치료할 질환 또는 상태의 증상 중 하나 이상을 어느 정도 경감시킬, 투여되는 작용제 또는 화합물의 충분한 양을 지칭한다. 그 결과는 질환의 징후, 증상 또는 원인의 감소 및/또는 경감, 또는 임의의 다른 바람직한 생물학적 시스템의 변화일 수 있다. 예를 들어, 치료 용도를 위한 "유효량"은 질환 증상에서의 임상적으로 유의한 감소를 제공하는데 요구되는 본원에 개시된 화합물을 포함하는 조성물의 양이다. 임의의 개별 사례에서의 적절한 "유효"량은 단계적 상승 용량 연구와 같은 기술을 이용하여 결정할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "증진시키다" 또는 "증진시키는"은, 목적하는 효과를 효능 또는 지속 기간의 면에서 증가 또는 연장시키는 것을 의미한다. 따라서, 치료제의 효과를 증진시키는 것과 관련하여, 용어 "증진시키는"은 시스템에 대한 여타의 치료제의 효과를 효능 또는 지속 기간의 면에서 증가 또는 연장시키는 능력을 지칭한다. 본원에 사용된 바와 같이, "증진-유효량"은 목적하는 시스템에서 또 다른 치료제의 효과를 증진시키기에 충분한 양을 지칭한다.
용어 "키트" 및 "제조품"은 동의어로서 사용된다.
본원에 개시된 화합물의 "대사물"은 화합물이 대사될 때 형성되는 그 화합물의 유도체이다. 용어 "활성 대사물"은 화합물이 대사될 때 형성되는 화합물의 생물학적 활성 유도체를 지칭한다. 본원에 사용된 용어 "대사된"은 특정한 물질이 유기체에 의해 변화되는 총체적 과정 (가수분해 반응 및 효소에 의해 촉매화되는 반응을 포함하나 이에 제한되지는 않음)을 지칭한다. 따라서, 효소는 화합물에 특정 구조적 변경을 생성할 수 있다. 예를 들어, 시토크롬 P450은 다양한 산화 및 환원 반응을 촉매화하고, 반면에 우리딘 디포스페이트 글루쿠로닐트랜스퍼라제는 방향족 알콜, 지방족 알콜, 카르복실산, 아민 및 유리 술프히드릴 기로의 활성화된 글루쿠론산 분자의 변환을 촉매화한다. 일부 실시양태에서, 카르복실산 함유 화합물은 생체내에서 타우린 접합체를 형성한다. 본원에 개시된 화합물의 대사물은 임의로 숙주에게 화합물을 투여하고 숙주로부터의 조직 샘플을 분석하는 것에 의해, 또는 시험관내에서 화합물을 간 세포와 함께 인큐베이션하고 생성된 화합물을 분석하는 것에 의해 확인된다.
본원에 사용된 용어 "제약 조합물"은, 하나 초과의 활성 성분의 혼합 또는 조합으로부터 생성된 생성물을 의미하고, 활성 성분의 고정 조합물 및 비-고정 조합물을 둘 다 포함한다. 용어 "고정 조합물"은 활성 성분, 예를 들어 화학식 I 또는 II의 화합물 및 공동-작용제가 둘 다 단일 개체 또는 투여 형태로 환자에게 동시에 투여되는 것을 의미한다. 용어 "비-고정 조합물"은 활성 성분, 예를 들어 화학식 I 또는 II의 화합물 및 공동-작용제가 둘 다 별도의 개체로서 동시에, 공동으로, 또는 구체적 시간 비제한적으로 순차적으로 환자에게 투여되는 것을 의미한다 (여기서, 이러한 투여는 환자 체내에서 2종의 화합물의 치료 유효 수준을 제공함). 후자는 또한 칵테일 요법, 예를 들어 3종 이상의 활성 성분의 투여에 적용된다.
용어 "대상체" 또는 "환자"는 포유동물 및 비-포유동물을 포함한다. 포유동물의 예는 하기 포유동물 부류의 임의의 구성원을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다: 인간, 비-인간 영장류, 예컨대 침팬지, 및 다른 유인원 및 원숭이 종; 축산 동물, 예컨대 소, 말, 양, 염소, 돼지; 사육 동물, 예컨대 토끼, 개 및 고양이; 실험 동물, 예를 들어 설치류, 예컨대 래트, 마우스 및 기니 피그 등. 한 실시양태에서, 포유동물은 인간이다.
본원에 사용된 용어 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 상태의 하나 이상 증상을 경감, 완화 또는 개선하거나, 부가 증상을 예방하거나, 질환 또는 상태를 억제하거나, 예를 들어 질환 또는 상태의 발생을 저지하거나, 질환 또는 상태를 완화시키거나, 질환 또는 상태의 퇴행을 유발하거나, 질환 또는 상태에 의해 유발된 상태를 완화시키거나, 또는 질환 또는 상태의 증상을 예방적 및/또는 치료적으로 중지시키는 것을 포함한다.
투여 경로
적합한 투여 경로는 경구, 정맥내, 직장, 에어로졸, 비경구, 안구, 폐, 경점막, 경피, 질, 눈, 비강 및 국소 투여를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 추가로, 단지 예로서, 비경구 전달은 근육내, 피하, 정맥내, 수질내 주사, 뿐만 아니라 경막내, 직접 뇌실내, 복강내, 림프관내 및 비강내 주사를 포함한다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 전신 방식보다는 국부 방식으로, 예를 들어 기관 내로의 화합물의 직접 주사를 통해 종종 데포 제제 또는 지속 방출 제제로 투여될 수 있다. 구체적 실시양태에서, 장기 작용 제제는 이식 (예를 들어, 피하로 또는 근육내로) 또는 근육내 주사에 의해 투여된다. 추가로, 다른 실시양태에서, 약물은 표적화 약물 전달 시스템으로, 예를 들어 기관-특이적 항체로 코팅된 리포솜으로 전달된다. 이러한 실시양태에서, 리포솜은 기관에 표적화되고, 기관에 의해 선택적으로 흡수된다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물은 급속 방출 제제 형태, 연장 방출 제제 형태, 또는 중간 방출 제제 형태로 제공된다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 국소적으로 투여된다.
제약 조성물/제제
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 제약 조성물로 제제화된다. 제약 조성물은 활성 화합물을 제약상 이용될 수 있는 제제로 가공하는 것을 용이하게 하는 하나 이상의 제약상 허용되는 불활성 성분을 사용하여 통상적인 방식으로 제제화된다. 적절한 제제는 선택된 투여 경로에 따른다. 본원에 기재된 제약 조성물의 요약은, 예를 들어 문헌 [Remington, The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Edition, Mack Publishing Company, Easton, PA (1995); Hoover, J.E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA (1975); Liberman, H.A. et al., eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, NY (1980); 및 Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Edition, Lippincott Williams & Wilkins (1999)] (이러한 개시내용은 본원에 참조로 포함됨)에서 찾을 수 있다.
화학식 I 또는 II의 화합물 및 하나 이상의 제약상 허용되는 불활성 성분을 포함하는 제약 조성물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 조합 요법에서와 같이 화학식 I 또는 II의 화합물이 다른 활성 성분과 혼합된 제약 조성물로서 투여된다. 다른 실시양태에서, 제약 조성물은 다른 의약 작용제 또는 약제, 담체, 아주반트, 보존제, 안정화제, 습윤제 또는 유화제, 용해 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염, 및/또는 완충제를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 제약 조성물은 다른 치료상 유익한 물질을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 제약 조성물은 화학식 I 또는 II의 화합물과 다른 화학적 성분 (즉, 제약상 허용되는 불활성 성분), 예컨대 담체, 부형제, 결합제, 충전제, 현탁화제, 향미제, 감미제, 붕해제, 분산제, 계면활성제, 윤활제, 착색제, 희석제, 가용화제, 보습제, 가소제, 안정화제, 침투 증진제, 습윤제, 소포제, 항산화제, 보존제, 또는 하나 이상의 그의 조합의 혼합물을 지칭한다. 제약 조성물은 유기체에 화합물을 투여하는 것을 용이하게 한다. 본원에 제공된 치료 방법 또는 용도를 실행함에 있어, 본원에 기재된 화합물의 치료 유효량은 치료할 질환, 장애 또는 상태를 앓는 포유동물에게 제약 조성물로 투여된다. 일부 실시양태에서, 포유동물은 인간이다. 치료 유효량은 질환의 중증도, 대상체의 연령 및 관련 건강, 사용된 화합물의 효능, 및 기타 요인에 따라 광범위하게 다양할 수 있다. 화합물은 단독으로 또는 혼합물의 성분으로서 하나 이상의 치료제와 조합되어 사용될 수 있다.
본원에 기재된 제약 제제는 경구, 비경구 (예를 들어, 정맥내, 피하, 근육내), 비강내, 협측, 국소, 직장 또는 경피 투여 경로를 포함하지만 이에 제한되지는 않는 적절한 투여 경로에 의해 대상체에게 투여된다. 본원에 기재된 제약 제제는 수성 액체 분산액, 자가-유화성 분산액, 고체 용액, 리포솜 분산액, 에어로졸, 고체 투여 형태, 분말, 즉시 방출 제제, 제어 방출 제제, 신속 용융 제제, 정제, 캡슐, 환제, 지연 방출 제제, 연장 방출 제제, 펄스형 방출 제제, 다중미립자 제제, 및 혼합 즉시 및 제어 방출 제제를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
화학식 I 또는 II의 화합물을 포함하는 제약 조성물은 통상적인 방식으로, 예컨대 단지 예로서 통상적인 혼합, 용해, 과립화, 당의정-제조, 가루화, 유화, 캡슐화, 포획 또는 압축 공정에 의해 제조된다.
제약 조성물은 활성 성분으로서의 화학식 I 또는 II의 하나 이상의 화합물을 유리-산 또는 유리-염기 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태로 포함할 것이다. 추가로, 본원에 기재된 방법 및 제약 조성물은 N-옥시드 (적절한 경우에), 결정질 형태, 무정형 상, 뿐만 아니라 동일 유형의 활성을 갖는 이들 화합물의 활성 대사물의 사용을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 비용매화 형태로, 또는 물, 에탄올 등과 같은 제약상 허용되는 용매와의 용매화 형태로 존재한다. 본원에 제시된 화합물의 용매화 형태는 또한 본원에 개시된 것으로 간주된다.
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 조성물은 미생물 활성을 억제하는 하나 이상의 보존제를 포함한다. 적합한 보존제는 수은-함유 물질, 예컨대 메르펜 및 티오메르살; 안정화된 이산화염소; 및 4급 암모늄 화합물, 예컨대 벤즈알코늄 클로라이드, 세틸트리메틸암모늄 브로마이드 및 세틸피리디늄 클로라이드를 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 제제는 항산화제, 금속 킬레이트화제, 티올 함유 화합물 및 다른 일반적 안정화제로부터 이익을 얻는다. 이러한 안정화제의 예는 (a) 약 0.5% 내지 약 2% w/v 글리세롤, (b) 약 0.1% 내지 약 1% w/v 메티오닌, (c) 약 0.1% 내지 약 2% w/v 모노티오글리세롤, (d) 약 1 mM 내지 약 10 mM EDTA, (e) 약 0.01% 내지 약 2% w/v 아스코르브산, (f) 0.003% 내지 약 0.02% w/v 폴리소르베이트 80, (g) 0.001% 내지 약 0.05% w/v. 폴리소르베이트 20, (h) 아르기닌, (i) 헤파린, (j) 덱스트란 술페이트, (k) 시클로덱스트린, (l) 펜토산 폴리술페이트 및 다른 헤파리노이드, (m) 2가 양이온, 예컨대 마그네슘 및 아연; 또는 (n) 그의 조합을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
화학식 I 또는 II의 화합물을 포함하는 본원에 기재된 제약 조성물은 수성 경구 분산액, 액체, 겔, 시럽, 엘릭시르, 슬러리, 현탁액, 고체 경구 투여 형태, 에어로졸, 제어 방출 제제, 신속 용융 제제, 발포성 제제, 동결건조 제제, 정제, 분말, 환제, 당의정, 캡슐, 지연 방출 제제, 연장 방출 제제, 펄스형 방출 제제, 다중미립자 제제, 및 혼합된 즉시 방출 및 제어 방출 제제를 포함하나 이에 제한되지는 않는 임의의 적합한 투여 형태로 제제화된다.
경구 사용을 위한 제약 제제는 하나 이상의 고체 부형제를 하나 이상의 본원에 기재된 화합물과 혼합하고, 임의로 생성된 혼합물을 분쇄하고, 과립 혼합물을 가공하고, 이후 적합한 보조제를 원하는 경우에 첨가하여 정제 또는 당의정 코어를 생성함으로서 수득한다. 적합한 부형제는, 예를 들어 충전제, 예컨대 락토스, 수크로스, 만니톨 또는 소르비톨을 비롯한 당; 셀룰로스 제제, 예컨대 예를 들어 메이즈 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 트라가칸트 검, 메틸셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스; 또는 다른 것들, 예컨대 폴리비닐피롤리돈 (PVP 또는 포비돈) 또는 인산칼슘을 포함한다. 원하는 경우에, 붕해제, 예컨대 가교된 크로스카멜로스 나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 한천, 또는 알긴산 또는 그의 염, 예컨대 알긴산나트륨을 첨가한다. 일부 실시양태에서, 활성 화합물 용량의 상이한 조합물을 확인하거나 또는 특성화하기 위해 염료 또는 안료를 정제 또는 당의정 코팅에 첨가한다.
경구로 투여되는 제약 제제는, 젤라틴으로 만들어진 푸쉬-핏 캡슐, 뿐만 아니라 젤라틴 및 가소제, 예컨대 글리세롤 또는 소르비톨로 만들어진 연질의 밀봉된 캡슐을 포함한다. 푸쉬-핏 캡슐은 충전제, 예컨대 락토스, 결합제, 예컨대 전분 및/또는 윤활제, 예컨대 활석 또는 스테아르산마그네슘 및 임의로 안정화제와의 혼합물 중에 활성 성분을 함유한다. 연질 캡슐에서, 활성 화합물은 적합한 액체, 예컨대 지방 오일, 액상 파라핀 또는 액상 폴리에틸렌 글리콜 중에 용해시키거나 또는 현탁된다. 일부 실시양태에서, 안정화제가 첨가된다.
경구 투여를 위한 모든 제제는 이러한 투여에 적합한 투여량으로 존재한다.
한 측면에서, 고체 경구 투여 형태는 화학식 I 또는 II의 화합물과 하기 중 하나 이상을 혼합함으로써 제조된다: 항산화제, 향미제, 및 담체 물질, 예컨대 결합제, 현탁화제, 붕해제, 충전제, 계면활성제, 가용화제, 안정화제, 윤활제, 습윤제 및 희석제.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 고체 투여 형태는 정제 (현탁 정제, 급속-용융 정제, 저작-붕해 정제, 급속-붕해 정제, 발포성 정제 또는 캐플릿 포함), 환제, 분말, 캡슐, 고체 분산액, 고체 용액, 생침식성 투여 형태, 제어 방출 제제, 펄스형 방출 투여 형태, 다중미립자 투여 형태, 비드, 펠릿, 과립 형태로 존재한다. 다른 실시양태에서, 제약 제제는 분말 형태로 존재한다. 또 다른 실시양태에서, 제약 제제는 정제 형태로 존재한다. 다른 실시양태에서, 화학식 I 또는 II의 화합물의 제약 제제는 캡슐 형태로 존재한다.
일부 실시양태에서, 고체 투여 형태, 예를 들어 정제, 발포성 정제 및 캡슐은 화학식 I 또는 II의 화합물의 입자를 하나 이상의 제약 부형제와 혼합하여 벌크 블렌드 조성물을 형성함으로써 제조한다. 벌크 블렌드는 동등하게 효과적인 단위 투여 형태, 예컨대 정제, 환제 및 캡슐로 용이하게 분할된다. 일부 실시양태에서, 개별 단위 투여량은 필름 코팅을 포함한다. 이들 제제는 통상의 제제화 기술에 의해 제조된다.
통상의 제제화 기술은, 예를 들어 다음 방법 중 하나 또는 그의 조합을 포함한다: (1) 건식 혼합, (2) 직접 압축, (3) 밀링, (4) 건조 또는 비-수성 과립화, (5) 습식 과립화, 또는 (6) 융합. 다른 방법은, 예를 들어 분무 건조, 팬 코팅, 용융 과립화, 과립화, 유동층 분무 건조 또는 코팅 (예를 들어, 부르스터 코팅), 접선 코팅, 상부 분무, 타정, 압출 등을 포함한다.
본원에 기재된 고체 투여 형태에 사용하기에 적합한 담체는 아카시아, 젤라틴, 콜로이드성 이산화규소, 글리세로인산칼슘, 락트산칼슘, 말토덱스트린, 글리세린, 규산마그네슘, 카세인, 대두 레시틴, 염화나트륨, 인산삼칼슘, 인산이칼륨, 나트륨 스테아로일 락틸레이트, 카라기난, 모노글리세리드, 디글리세리드, 예비젤라틴화 전분, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 스테아레이트, 수크로스, 미세결정질 셀룰로스, 락토스, 만니톨 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 기재된 고체 투여 형태에 사용하기에 적합한 충전제는 락토스, 탄산칼슘, 인산칼슘, 이염기성 인산칼슘, 황산칼슘, 미세결정질 셀룰로스, 셀룰로스 분말, 덱스트로스, 덱스트레이트, 덱스트란, 전분, 예비젤라틴화 전분, 히드록시프로필메틸셀룰로스 (HPMC), 히드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 스테아레이트 (HPMCAS), 수크로스, 크실리톨, 락티톨, 만니톨, 소르비톨, 염화나트륨, 폴리에틸렌 글리콜 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 기재된 고체 투여 형태에 사용하기에 적합한 붕해제는 천연 전분, 예컨대 옥수수 전분 또는 감자 전분, 예비젤라틴화 전분, 또는 나트륨 전분 글리콜레이트, 셀룰로스, 예컨대 메틸결정질 셀룰로스, 메틸셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 크로스카르멜로스, 또는 가교 셀룰로스, 예컨대 가교 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 가교 카르복시메틸셀룰로스, 또는 가교 크로스카르멜로스, 가교 전분, 예컨대 나트륨 전분 글리콜레이트, 가교 중합체, 예컨대 크로스포비돈, 가교 폴리비닐피롤리돈, 알기네이트, 예컨대 알긴산 또는 알긴산의 염, 예컨대 알긴산나트륨, 검, 예컨대 한천, 구아, 로커스트 빈, 카라야, 펙틴 또는 트라가칸트, 나트륨 전분 글리콜레이트, 벤토나이트, 나트륨 라우릴 술페이트, 전분과 조합된 나트륨 라우릴 술페이트 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
결합제는 고체 경구 투여 형태 제제에 응집력을 부여한다: 분말 충전된 캡슐 제제의 경우에, 이는 연질 또는 경질 쉘 캡슐 내에 충전될 수 있는 플러그 형성에 도움을 주고, 정제 제제의 경우에, 이는 정제가 압축 후에 무손상으로 남을 것을 보증하고 압축 또는 충전 단계 전에 블렌드 균일성을 보장하도록 돕는다. 본원에 기재된 고체 투여 형태에 결합제로서 사용하기에 적합한 물질은 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 스테아레이트, 히드록시에틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 에틸셀룰로스, 및 미세결정질 셀룰로스, 미세결정질 덱스트로스, 아밀로스, 규산알루미늄마그네슘, 폴리사카라이드 산, 벤토나이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈/비닐 아세테이트 공중합체, 크로스포비돈, 포비돈, 전분, 예비젤라틴화 전분, 트라가칸트, 덱스트린, 당, 예컨대 수크로스, 글루코스, 덱스트로스, 당밀, 만니톨, 소르비톨, 크실리톨, 락토스, 천연 또는 합성 검, 예컨대 아카시아, 트라가칸트, 가티 검, 이사폴 껍질의 점액, 전분, 폴리비닐피롤리돈, 낙엽송 아라보갈락탄, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스, 알긴산나트륨 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
일반적으로, 20-70%의 결합제 수준을 분말-충전된 젤라틴 캡슐 제제에 사용한다. 정제 제제에서의 결합제 사용 수준은 직접 압축, 습식 과립화, 롤러 압축, 또는 다른 부형제, 예컨대 그 자체로 적당한 결합제로서 작용할 수 있는 충전제의 사용 여부에 따라 달라진다. 정제 제제에서 최대 70%의 결합제 수준이 통상적이다.
본원에 기재된 고체 투여 형태에 사용하기에 적합한 윤활제 또는 활택제는 스테아르산, 수산화칼슘, 활석, 옥수수 전분, 나트륨 스테아릴 푸메레이트, 알칼리-금속 및 알칼리 토금속 염, 예컨대 알루미늄, 칼슘, 마그네슘, 아연, 스테아르산, 스테아르산나트륨, 스테아르산마그네슘, 스테아르산아연, 왁스, 스테아로웨트, 붕산, 벤조산나트륨, 아세트산나트륨, 염화나트륨, 류신, 폴리에틸렌 글리콜 또는 메톡시폴리에틸렌 글리콜, 예컨대 카르보왁스(CARBOWAX)®, PEG 4000, PEG 5000, PEG 6000, 프로필렌 글리콜, 올레산나트륨, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 글리세릴 벤조에이트, 마그네슘 또는 나트륨 라우릴 술페이트 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 기재된 고체 투여 형태에 사용하기에 적합한 희석제는 당 (락토스, 수크로스 및 덱스트로스 포함), 폴리사카라이드 (덱스트레이트 및 말토덱스트린 포함), 폴리올 (만니톨, 크실리톨 및 소르비톨 포함), 시클로덱스트린 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 기재된 고체 투여 형태에 사용하기에 적합한 습윤제는, 예를 들어 올레산, 글리세릴 모노스테아레이트, 소르비탄 모노올레에이트, 소르비탄 모노라우레이트, 트리에탄올아민 올레에이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트, 4급 암모늄 화합물 (예를 들어, 폴리쿼트 10(Polyquat 10)), 올레산나트륨, 나트륨 라우릴 술페이트, 스테아르산마그네슘, 나트륨 도큐세이트, 트리아세틴, 비타민 E TPGS 등을 포함한다.
본원에 기재된 고체 투여 형태에 사용하기에 적합한 계면활성제는, 예를 들어 나트륨 라우릴 술페이트, 소르비탄 모노올레에이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트, 폴리소르베이트, 폴락소머, 담즙 염, 글리세릴 모노스테아레이트, 에틸렌 옥시드와 프로필렌 옥시드의 공중합체, 예를 들어 플루로닉(PLURONIC)® (바스프(BASF)) 등을 포함한다.
본원에 기재된 고체 투여 형태에 사용하기에 적합한 현탁화제는 폴리비닐피롤리돈, 예를 들어 폴리비닐피롤리돈 K12, 폴리비닐피롤리돈 K17, 폴리비닐피롤리돈 K25 또는 폴리비닐피롤리돈 K30, 폴리에틸렌 글리콜 (예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜은 약 300 내지 약 6000, 또는 약 3350 내지 약 4000, 또는 약 7000 내지 약 5400의 분자량을 가질 수 있음), 비닐 피롤리돈/비닐 아세테이트 공중합체 (S630), 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시-프로필메틸셀룰로스, 폴리소르베이트-80, 히드록시에틸셀룰로스, 알긴산나트륨, 검, 예컨대 예를 들어 트라가칸트 검 및 아카시아 검, 구아 검, 크산탄 (크산탄 검 포함), 당, 셀룰로스, 예컨대 예를 들어 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 폴리소르베이트-80, 알긴산나트륨, 폴리에톡실화 소르비탄 모노라우레이트, 폴리에톡실화 소르비탄 모노라우레이트, 포비돈 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 기재된 고체 투여 형태에 사용하기에 적합한 항산화제는, 예컨대 예를 들어 부틸화 히드록시톨루엔 (BHT), 나트륨 아스코르베이트 및 토코페롤을 포함한다.
본원에 기재된 고체 투여 형태에 사용되는 첨가제 사이에 상당한 중첩이 있다는 것을 인지해야 한다. 따라서, 상기 열거된 첨가제는 본원에 기재된 제약 조성물의 고체 투여 형태에 포함될 수 있는 첨가제의 유형을 제한하는 것이 아니라 단지 예시적인 것으로 받아들여야 한다. 이러한 첨가제의 양은 목적하는 특정한 특성에 따라 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
압축 정제는 상기 기재된 제제의 벌크 블렌드를 압축함으로써 제조된 고체 투여 형태이다.
다양한 실시양태에서, 정제는 하나 이상의 향미제를 포함할 것이다.
다른 실시양태에서, 정제는 최종 압축 정제를 둘러싸는 필름을 포함할 것이다. 일부 실시양태에서, 필름 코팅은 제제로부터의 화학식 I 또는 II의 화합물의 지연 방출을 제공할 수 있다. 다른 실시양태에서, 필름 코팅은 환자 순응도에 도움을 준다 (예를 들어, 오파드라이(OPADRY)® 코팅 또는 당 코팅). 오파드라이®를 비롯한 필름 코팅은 전형적으로 정제 중량의 약 1% 내지 약 3% 범위이다.
캡슐은, 예를 들어 캡슐 내부에 상기 기재된 화합물의 제제의 벌크 블렌드를 위치시킴으로써 제조될 수 있다. 일부 실시양태에서, 제제 (비-수성 현탁액 및 용액)는 연질 젤라틴 캡슐 내에 위치한다. 다른 실시양태에서, 제제는 표준 젤라틴 캡슐 또는 비-젤라틴 캡슐, 예컨대 HPMC를 포함하는 캡슐 내에 위치한다. 다른 실시양태에서, 제제는 스프링클 캡슐 내에 위치하며, 여기서 캡슐은 전체를 삼키거나 또는 캡슐을 열고 내용물을 식품 위에 먹기 전에 뿌린다.
다양한 실시양태에서, 화학식 I 또는 II의 화합물의 입자 및 하나 이상의 부형제는 건조 블렌딩되고, 경구 투여 후에 약 30분 미만, 약 35분 미만, 약 40분 미만, 약 45분 미만, 약 50분 미만, 약 55분 미만 또는 약 60분 미만 내로 실질적으로 붕해되어 그로 인해 제제를 위장액 중으로 방출하는 제약 조성물을 제공하기에 충분한 경도를 갖는 물질, 예컨대 정제로 압축된다.
다른 실시양태에서, 화학식 I 또는 II의 화합물을 포함하는 분말은 하나 이상의 제약 부형제 및 향미제를 포함하도록 제제화된다. 이러한 분말은, 예를 들어 화학식 I 또는 II의 화합물과 임의적인 제약 부형제를 혼합하여 벌크 블렌드 조성물을 형성함으로써 제조된다. 추가 실시양태는 또한 현탁화제 및/또는 습윤제를 포함한다. 상기 벌크 블렌드는 단위 투여량 포장 또는 다중-투여량 포장 단위로 균일하게 분할된다.
또 다른 실시양태에서, 발포성 분말이 또한 제조된다. 발포성 염은 경구 투여를 위해 의약을 물 중에 분산시키는데 사용되었다.
일부 실시양태에서, 제약 고체 경구 투여 형태는 화학식 I 또는 II의 화합물의 제어 방출을 제공하도록 제제화된다. 제어 방출은 연장된 기간에 걸쳐 목적 프로파일에 따라 투여 형태로부터 그에 혼입되어 있는 화학식 I 또는 II의 화합물을 방출하는 것을 지칭한다. 제어 방출 프로파일은, 예를 들어 지속 방출, 계속 방출, 펄스형 방출 및 지연 방출 프로파일을 포함한다. 즉시 방출 조성물과는 대조적으로, 제어 방출 조성물은 예정된 프로파일에 따라 연장된 기간에 걸쳐 대상체에게 작용제가 전달되도록 한다. 이러한 방출 속도는 연장된 기간 동안 작용제의 치료상 유효한 수준을 제공하고, 그로 인해 통상의 급속 방출 투여 형태와 비교하여 부작용을 최소화하면서 보다 오랜 기간의 약리학적 반응을 제공할 수 있다. 이러한 보다 오랜 기간의 반응은 상응하는 단기 작용, 즉시 방출 제제로는 달성되지 않는 수많은 내재적 이익을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 고체 투여 형태는 장용 코팅된 지연 방출 경구 투여 형태로서, 즉, 소장 또는 대장에서 방출을 일으키기 위해 장용 코팅을 이용하는 본원에 기재된 제약 조성물의 경구 투여 형태로서 제제화된다. 한 측면에서, 장용 코팅된 투여 형태는 활성 성분 및/또는 다른 조성물 성분의 과립, 분말, 펠릿, 비드 또는 입자 (그 자신이 코팅 또는 비코팅됨)를 함유하는 압축 또는 몰딩 또는 압출 정제/몰드 (코팅 또는 비코팅됨)이다. 한 측면에서, 장용 코팅된 경구 투여 형태는 코팅 또는 비코팅된 화학식 I 또는 II의 화합물을 포함하는 펠릿, 비드 또는 과립을 함유하는 캡슐 형태로 존재한다.
임의의 코팅은 전체 코팅이 약 5 미만의 pH에서 위장액 중에 용해되지 않지만 pH 약 5 이상에서는 용해되도록 충분한 두께로 적용되어야 한다. 코팅은 전형적으로 하기 중 임의의 것으로부터 선택된다:
쉘락 - 이 코팅은 pH >7의 매질 중에 용해된다; 아크릴 중합체 - 적합한 아크릴 중합체의 예는 메타크릴산 공중합체 및 암모늄 메타크릴레이트 공중합체를 포함한다. 유드라짓(EUDRAGIT)® 시리즈 E, L, S, RL, RS 및 NE (롬 파르마(Rohm Pharma))는 유기 용매 중에 용해된 것, 수성 분산액 또는 건조 분말로서 입수가능하다. 유드라짓® 시리즈 RL, NE 및 RS는 위장관에서 불용성이지만 투과성이며, 주로 결장 표적화를 위해 사용된다. 유드라짓® 시리즈 E는 위에서 용해된다. 유드라짓® 시리즈 L, L-30D 및 S는 위에서 불용성이고, 장에서 용해된다; 폴리 비닐 아세테이트 프탈레이트 (PVAP) - PVAP는 pH >5에서 용해되며, 이것은 수증기 및 위액에 대해 훨씬 덜 투과성이다.
통상의 코팅 기술, 예컨대 분무 또는 팬 코팅을 이용하여 코팅을 적용한다. 코팅 두께는 경구 투여 형태가 장관 내에서 목적 국소 전달 부위에 도달할 때까지 무손상으로 남아 있는 것을 보증하기에 충분하여야 한다.
다른 실시양태에서, 본원에 기재된 제제는 펄스형 투여 형태를 사용하여 전달된다. 펄스형 투여 형태는 제어된 지체 시간 후 예정된 시점에 또는 특정 부위에서 1회 이상의 즉시 방출 펄스를 제공할 수 있다. 예시적인 펄스형 투여 형태 및 그의 제조 방법은 미국 특허 번호 5,011,692, 5,017,381, 5,229,135, 5,840,329 및 5,837,284에 개시되어 있다. 한 실시양태에서, 펄스형 투여 형태는 각각 본원에 기재된 제제를 함유하는 2개 이상의 입자군 (즉, 다중미립자)을 포함한다. 제1 입자군은 포유동물에 의해 섭취 시 화학식 I 또는 II의 화합물의 실질적으로 즉각적인 투여를 제공한다. 제1 입자군은 비코팅되거나 또는 코팅 및/또는 실란트를 포함할 수 있다. 한 측면에서, 제2 입자군은 코팅된 입자를 포함한다. 제2 입자군 상의 코팅은 제2 용량의 방출 전에 섭취 후 약 2시간 내지 약 7시간의 지연을 제공한다. 제약 조성물에 적합한 코팅은 본원에 기재되어 있거나 또는 당업계에 공지되어 있다.
일부 실시양태에서, 대상체에게 경구 투여하기 위한 화학식 I 또는 II의 화합물의 입자 및 하나 이상의 분산제 또는 현탁화제를 포함하는 제약 제제가 제공된다. 제제는 현탁을 위한 분말 및/또는 과립일 수 있고, 물과 혼합 시 실질적으로 균일한 현탁액이 수득된다.
한 측면에서, 경구 투여를 위한 액체 제제 투여 형태는 수성 경구 분산액, 에멀젼, 용액, 엘릭시르, 겔 및 시럽을 포함하나 이에 제한되지는 않는 군으로부터 선택된 수성 현탁액 형태로 존재한다. 예를 들어, 문헌 [Singh et al., Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, 2nd Edition, pp. 754-757 (2002)]을 참조한다. 화학식 I 또는 II의 화합물의 입자 뿐만 아니라, 액체 투여 형태는 첨가제, 예컨대 (a) 붕해제; (b) 분산제; (c) 습윤제; (d) 하나 이상의 보존제, (e) 점도 증진제, (f) 하나 이상의 감미제, 및 (g) 하나 이상의 향미제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 수성 분산액은 결정질 억제제를 추가로 포함할 수 있다.
추가로, 제약 조성물은 임의로 산, 예컨대 아세트산, 붕산, 시트르산, 락트산, 인산 및 염산; 염기, 예컨대 수산화나트륨, 인산나트륨, 붕산나트륨, 시트르산나트륨, 아세트산나트륨, 락트산나트륨 및 트리스-히드록시메틸아미노메탄; 및 완충제, 예컨대 시트레이트/덱스트로스, 중탄산나트륨 및 염화암모늄을 비롯한 하나 이상의 pH 조절제 또는 완충제를 포함한다. 이러한 산, 염기 및 완충제는 조성물의 pH를 허용 범위로 유지시키는데 필요한 양으로 포함된다.
추가로, 제약 조성물은 임의로 하나 이상의 염을 조성물의 오스몰랄농도를 허용 범위로 만드는데 필요한 양으로 포함한다. 이러한 염은 나트륨, 칼륨 또는 암모늄 양이온 및 클로라이드, 시트레이트, 아스코르베이트, 보레이트, 포스페이트, 비카르보네이트, 술페이트, 티오술페이트 또는 비술파이트 음이온을 갖는 것들을 포함하고; 적합한 염은 염화나트륨, 염화칼륨, 티오황산나트륨, 아황산수소나트륨 및 황산암모늄을 포함한다.
다른 제약 조성물은 미생물 활성을 억제하기 위해 임의로 하나 이상의 보존제를 포함한다. 적합한 보존제는 수은-함유 물질, 예컨대 메르펜 및 티오메르살; 안정화된 이산화염소; 및 4급 암모늄 화합물, 예컨대 벤즈알코늄 클로라이드, 세틸트리메틸암모늄 브로마이드 및 세틸피리디늄 클로라이드를 포함한다.
한 실시양태에서, 본원에 기재된 수성 현탁액 및 분산액은 적어도 4시간 동안 문헌 [The USP Pharmacists' Pharmacopeia (2005 Edition, Chapter 905)]에 정의된 바와 같은 균질 상태로 남아 있다. 한 실시양태에서, 수성 현탁액은 1분 미만 동안 지속되는 물리적 교반에 의해 균질 현탁액으로 재현탁된다. 또 다른 실시양태에서, 교반은 균질 수성 분산액을 유지하는데 전혀 필요하지 않다.
수성 현탁액 및 분산액에 사용하기 위한 붕해제의 예는 전분, 예를 들어 천연 전분, 예컨대 옥수수 전분 또는 감자 전분, 예비젤라틴화 전분 또는 나트륨 전분 글리콜레이트; 셀룰로스, 예컨대 메틸결정질 셀룰로스, 메틸셀룰로스, 크로스카르멜로스, 또는 가교 셀룰로스, 예컨대 가교 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 가교 카르복시메틸셀룰로스 또는 가교 크로스카르멜로스; 가교 전분, 예컨대 나트륨 전분 글리콜레이트; 가교 중합체, 예컨대 크로스포비돈; 가교 폴리비닐피롤리돈; 알기네이트, 예컨대 알긴산 또는 알긴산의 염, 예컨대 알긴산나트륨; 검, 예컨대 한천, 구아, 로커스트 빈, 카라야, 펙틴 또는 트라가칸트; 나트륨 전분 글리콜레이트; 벤토나이트; 천연 스폰지; 계면활성제; 수지, 예컨대 양이온-교환 수지; 시트러스 펄프; 나트륨 라우릴 술페이트; 전분과 조합된 나트륨 라우릴 술페이트; 기타 등등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 수성 현탁액 및 분산액에 적합한 분산제는, 예를 들어 친수성 중합체, 전해질, 트윈(Tween) 60 또는 80, PEG, 폴리비닐피롤리돈, 및 탄수화물-기반 분산제, 예컨대 예를 들어 히드록시프로필셀룰로스 및 히드록시프로필 셀룰로스 에테르, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 및 히드록시프로필 메틸셀룰로스 에테르, 카르복시메틸셀룰로스 나트륨, 메틸셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸-셀룰로스 프탈레이트, 히드록시프로필메틸-셀룰로스 아세테이트 스테아레이트, 비결정질 셀룰로스, 규산알루미늄마그네슘, 트리에탄올아민, 폴리비닐 알콜 (PVA), 폴리비닐피롤리돈/비닐 아세테이트 공중합체, 에틸렌 옥시드 및 포름알데히드를 함유하는 4-(1,1,3,3-테트라메틸부틸)-페놀 중합체 (또한 틸록사폴로도 공지됨), 폴록사머; 및 폴록사민을 포함한다. 다른 실시양태에서, 분산제는 하기 작용제 중 하나를 포함하지 않는 군으로부터 선택된다: 친수성 중합체; 전해질; 트윈 60 또는 80; PEG; 폴리비닐피롤리돈 (PVP); 히드록시프로필셀룰로스 및 히드록시프로필 셀룰로스 에테르; 히드록시프로필 메틸셀룰로스 및 히드록시프로필 메틸셀룰로스 에테르; 카르복시메틸셀룰로스 나트륨; 메틸셀룰로스; 히드록시에틸셀룰로스; 히드록시프로필메틸-셀룰로스 프탈레이트; 히드록시프로필메틸-셀룰로스 아세테이트 스테아레이트; 비-결정질 셀룰로스; 규산알루미늄마그네슘; 트리에탄올아민; 폴리비닐 알콜 (PVA); 에틸렌 옥시드 및 포름알데히드를 함유하는 4-(1,1,3,3-테트라메틸부틸)-페놀 중합체; 폴록사머; 또는 폴록사민.
본원에 기재된 수성 현탁액 및 분산액에 적합한 습윤제는 세틸 알콜, 글리세롤 모노스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르 (예를 들어, 상업적으로 입수가능한 트윈, 예컨대 예를 들어 트윈 20 및 트윈 80), 및 폴리에틸렌 글리콜, 올레산, 글리세릴 모노스테아레이트, 소르비탄 모노올레에이트, 소르비탄 모노라우레이트, 트리에탄올아민 올레에이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트, 올레산나트륨, 나트륨 라우릴 술페이트, 나트륨 도큐세이트, 트리아세틴, 비타민 E TPGS, 나트륨 타우로콜레이트, 시메티콘, 포스포티딜콜린 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 기재된 수성 현탁액 또는 분산액에 적합한 보존제는, 예를 들어 소르브산칼륨, 파라벤 (예를 들어, 메틸파라벤 및 프로필파라벤), 벤조산 및 그의 염, 파라히드록시벤조산의 다른 에스테르, 예컨대 부틸파라벤, 알콜, 예컨대 에틸 알콜 또는 벤질 알콜, 페놀계 화합물, 예컨대 페놀, 또는 4급 화합물, 예컨대 벤즈알코늄 클로라이드를 포함한다. 본원에 사용된 바와 같이, 보존제는 미생물 성장을 억제하기에 충분한 농도로 투여 형태에 포함된다.
본원에 기재된 수성 현탁액 또는 분산액에 적합한 점도 증진제는 메틸 셀룰로스, 크산탄 검, 카르복시메틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필메틸 셀룰로스, 플라스돈(Plasdon) S-630, 카르보머, 폴리비닐 알콜, 알기네이트, 아카시아, 키토산 및 그의 조합을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 점도 증진제의 농도는 선택된 작용제 및 목적 점도에 따라 달라질 것이다.
본원에 기재된 수성 현탁액 또는 분산액에 적합한 감미제의 예는, 예를 들어 아카시아 시럽, 아세술팜 K, 알리탐, 아스파탐, 초콜릿, 시나몬, 시트러스, 코코아, 시클라메이트, 덱스트로스, 프룩토스, 진저, 글리시레티네이트, 글리시리자 (감초) 시럽, 모노암모늄 글리리지네이트 (마그나스위트(MagnaSweet)), 말톨, 만니톨, 멘톨, 네오헤스페리딘 DC, 네오탐, 프로스위트(PROSWEET)® 분말, 사카린, 소르비톨, 스테비아, 수크랄로스, 수크로스, 사카린나트륨, 사카린, 아스파탐, 아세술팜 칼륨, 만니톨, 수크랄로스, 타가토스, 타우마틴, 바닐라, 크실리톨 또는 그의 임의의 조합을 포함한다.
일부 실시양태에서, 액체 제제는 또한 당업계에서 통상적으로 사용되는 불활성 희석제, 예컨대 물 또는 다른 용매, 가용화제 및 유화제를 포함한다. 예시적인 유화제는 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 에틸 카르보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌글리콜, 1,3-부티렌글리콜, 디메틸포름아미드, 나트륨 라우릴 술페이트, 나트륨 도큐세이트, 콜레스테롤, 콜레스테롤 에스테르, 타우로콜산, 포스포티딜콜린, 오일, 예컨대 목화씨 오일, 땅콩 오일, 옥수수 배아 오일, 올리브 오일, 피마자 오일, 및 참깨 오일, 글리세롤, 테트라히드로푸르푸릴 알콜, 폴리에틸렌 글리콜, 소르비탄의 지방산 에스테르, 또는 이들 물질의 혼합물 등이다.
대표적인 비강내 제제는, 예를 들어 미국 특허 번호 4,476,116, 5,116,817 및 6,391,452에 기재되어 있다. 화학식 I 또는 II의 화합물을 포함하는 제제는, 벤질 알콜 또는 다른 적합한 보존제, 플루오로카본, 및/또는 당업계에 공지된 다른 가용화제 또는 분산제를 사용하여 염수 중 용액으로서 제조된다. 예를 들어, 문헌 [Ansel, H.C. et al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Sixth Edition (1995)]을 참조한다. 바람직하게는 이들 조성물 및 제제는 적합한 비독성 제약상 허용되는 성분과 함께 제조된다. 이들 성분은 비강 투여 형태의 제조의 당업자에게 공지되어 있고, 이들 중 일부는 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition (2005)]에서 찾을 수 있다. 적합한 담체의 선택은 목적 비강 투여 형태, 예를 들어 용액, 현탁액, 연고 또는 겔의 정확한 성질에 따라 달라진다. 비강 투여 형태는 일반적으로 활성 성분 뿐만 아니라 다량의 물을 함유한다. 소량의 다른 성분, 예컨대 pH 조절제, 유화제 또는 분산제, 보존제, 계면활성제, 겔화제 또는 완충제 및 다른 안정화제 및 가용화제가 임의로 존재한다. 바람직하게는, 비강 투여 형태는 비즙과 등장성이어야 한다.
흡입에 의한 투여의 경우에, 화학식 I 또는 II의 화합물은 에어로졸, 미스트 또는 분말로서 사용하기 위해 제제화된다. 본원에 기재된 제약 조성물은 적합한 추진제, 예를 들어 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 다른 적합한 기체를 사용하는 가압 팩 또는 네뷸라이저로부터의 에어로졸 분무 제공의 형태로 편리하게 전달된다. 가압된 에어로졸의 경우에, 투여량 단위는 계량된 양을 전달하기 위한 밸브를 제공함으로써 결정될 수 있다. 본원에 기재된 화합물 및 적합한 분말 베이스, 예컨대 락토스 또는 전분의 분말 믹스를 함유하는, 흡입기 또는 취입기에서 사용하기 위한, 예컨대 단지 예로서 젤라틴의 캡슐 및 카트리지를 제제화할 수 있다.
화학식 I 또는 II의 화합물을 포함하는 협측 제제는 당업계에 공지된 다양한 제제를 사용하여 투여된다. 예를 들어, 이러한 제제는 미국 특허 번호 4,229,447, 4,596,795, 4,755,386 및 5,739,136을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 추가로, 본원에 기재된 협측 투여 형태는 또한 협측 점막에 투여 형태를 부착시키는 역할을 하는 생침식성 (가수분해성) 중합체 담체를 추가로 포함할 수 있다. 협측 또는 설하 투여의 경우에, 조성물은 통상적인 방식으로 제제화된 정제, 로젠지 또는 겔의 형태를 취할 수 있다.
일부 실시양태에서, 화학식 I 또는 II의 화합물은 경피 투여 형태로서 제조된다. 한 실시양태에서, 본원에 기재된 경피 제제는 적어도 3종의 성분 (1) 화학식 I 또는 II의 화합물의 제제; (2) 침투 증진제; 및 (3) 수성 아주반트를 포함한다. 일부 실시양태에서, 경피 제제는 추가의 성분, 예컨대 비제한적으로 겔화제, 크림 및 연고 베이스 등을 포함한다. 일부 실시양태에서, 경피 제제는 흡수를 증진시키고 피부로부터의 경피 제제의 제거를 방지하기 위해 직조 또는 부직조 백킹 물질을 추가로 포함한다. 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 경피 제제는 포화 또는 과포화 상태를 유지하여 피부 내로의 확산을 촉진할 수 있다.
한 측면에서, 본원에 기재된 화합물의 경피 투여에 적합한 제제는 경피 전달 장치 및 경피 전달 패치를 사용하며, 중합체 또는 접착제 중에 용해 및/또는 분산된 친지성 에멀젼 또는 완충된 수용액일 수 있다. 한 측면에서, 이러한 패치는 연속형, 펄스형으로 구축되거나, 또는 제약 작용제의 요구되는 전달에 따라 구축된다. 추가로, 본원에 기재된 화합물의 경피 전달은 이온삼투 패치 등의 수단에 의해 달성될 수 있다. 한 측면에서, 경피 패치는 화학식 I 또는 II의 화합물의 제어된 전달을 제공한다. 한 측면에서, 경피 장치는 백킹 부재, 화합물을 임의로 담체와 함께 함유하는 저장소, 임의로 장기간에 걸쳐 제어된 예정 속도로 숙주의 피부로 화합물을 전달하는 속도 제어 장벽, 및 장치를 피부에 고정하기 위한 수단을 포함하는 붕대 형태로 존재한다.
한 측면에서, 화학식 I 또는 II의 화합물은 근육내, 피하 또는 정맥내 주사에 적합한 제약 조성물로 제제화된다. 한 측면에서, 근육내, 피하 또는 정맥내 주사에 적합한 제제는 생리학상 허용되는 멸균 수성 또는 비-수성 용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀젼, 및 멸균 주사가능한 용액 또는 분산액으로의 재구성을 위한 멸균 분말을 포함한다. 적합한 수성 및 비-수성 담체, 희석제, 용매 또는 비히클의 예는 물, 에탄올, 폴리올(프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 글리세롤, 크레모포르 등), 그의 적합한 혼합물, 식물성 오일 (예컨대, 올리브 오일) 및 주사가능한 유기 에스테르, 예컨대 에틸 올리에이트를 포함한다. 적합한 유동성은, 예를 들어, 레시틴과 같은 코팅을 사용함으로써, 분산액의 경우 필요한 입자 크기를 유지함으로써, 및 계면활성제를 사용함으로써 유지될 수 있다. 일부 실시양태에서, 피하 주사에 적합한 제제는 또한 첨가제, 예컨대 보존제, 습윤제, 유화제 및 분배제를 함유한다. 미생물의 성장의 방지는 다양한 항박테리아제 및 항진균제, 예컨대 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산 등에 의해 보증될 수 있다. 일부 경우에서, 등장화제, 예컨대 당, 염화나트륨 등을 포함하는 것이 바람직하다. 주사가능한 제약 형태의 장기간 흡수는 흡수 지연제, 예컨대 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴의 사용에 의해 일어날 수 있다.
정맥내 주사를 위해, 본원에 기재된 화합물은 수용액, 바람직하게는 생리학상 상용성인 완충제, 예컨대 행크 용액, 링거액, 또는 생리 염수 완충제 중에 제제화된다. 경점막 투여를 위해, 투과될 장벽에 적절한 침투제가 제제에 사용된다. 이러한 침투제는 일반적으로 당업계에 공지되어 있다. 다른 비경구 주사를 위해, 적절한 제제는 바람직하게는 생리학상 상용성인 완충제 또는 부형제를 함유하는 수성 또는 비수성 용액을 포함한다. 이러한 부형제는 공지되어 있다.
비경구 주사는 볼루스 주사 또는 연속 주입을 포함할 수 있다. 주사용 제제는, 예를 들어 보존제가 첨가된 앰플 또는 다중-용량 용기 중 단위 투여 형태로 제공될 수 있다. 본원에 기재된 제약 조성물은 유성 또는 수성 비히클 중 멸균 현탁액, 용액 또는 에멀젼과 같은 비경구 주사에 적합한 형태로 존재할 수 있으며, 제제화 작용제, 예컨대 현탁화제, 안정화제 및/또는 분산제를 함유할 수 있다. 한 측면에서, 활성 성분은 사용 전에 적합한 비히클, 예를 들어 멸균 발열원 비함유 물로 구성되기 위한 분말 형태로 존재한다.
특정 실시양태에서, 제약 화합물을 위한 전달 시스템, 예컨대 예를 들어 리포솜 및 에멀젼이 사용될 수 있다. 특정 실시양태에서, 본원에 제공된 조성물은 또한, 예를 들어 카르복시메틸셀룰로스, 카르보머 (아크릴산 중합체), 폴리(메틸메타크릴레이트), 폴리아크릴아미드, 폴리카르보필, 아크릴산/부틸 아크릴레이트 공중합체, 알긴산나트륨 및 덱스트란으로부터 선택된 점막부착성 중합체를 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 국소적으로 투여될 수 있고, 국소적으로 투여가능한 다양한 조성물, 예컨대 용액, 현탁액, 로션, 겔, 페이스트, 약용 스틱, 밤, 크림 또는 연고로 제제화될 수 있다. 이러한 제약 화합물은 가용화제, 안정화제, 장성 증진제, 완충제 및 보존제를 함유할 수 있다.
일부 실시양태에서, 화학식 I 또는 II의 화합물은 통상의 좌제 베이스, 예컨대 코코아 버터 또는 다른 글리세리드, 뿐만 아니라 합성 중합체, 예컨대 폴리비닐피롤리돈, PEG 등을 함유하는, 직장용 조성물, 예컨대 관장제, 직장용 겔, 직장용 발포체, 직장용 에어로졸, 좌제, 젤리 좌제, 또는 체류 관장제로 제제화된다. 조성물의 좌제 형태에서, 저융점 왁스, 예컨대 비제한적으로, 임의로 코코와 버터와 조합된 지방산 글리세리드의 혼합물이 먼저 용융된다.
투여 방법 및 치료 요법
한 실시양태에서, 화학식 I 또는 II의 화합물은 LPA-의존성 또는 LPA-매개 질환 또는 상태의 치료를 위한 의약의 제조에 사용된다. 추가로, 본원에 기재된 임의의 질환 또는 상태의 치료를 필요로 하는 대상체에서의 상기 질환 또는 상태의 치료 방법은 상기 대상체에게 화학식 I 또는 II의 하나 이상의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 제약 활성 대사물, 제약상 허용되는 전구약물 또는 제약상 허용되는 용매화물을 치료 유효량으로 투여하는 것을 포함한다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물(들)을 함유하는 조성물은 예방적 및/또는 치유적 치료를 위해 투여된다. 특정 치료 용도의 경우에, 상기 조성물은 질환 또는 상태의 하나 이상의 증상을 치유하거나 또는 적어도 부분적으로 저지시키기에 충분한 양으로, 질환 또는 상태를 이미 앓고 있는 환자에게 투여된다. 이러한 용도에 유효한 양은 해당 질환 또는 상태의 중증도 및 경과, 선행 요법, 환자의 건강 상태, 체중, 및 약물에 대한 반응, 및 담당 의사의 판단에 따라 달라진다. 치료 유효량은 단계적 상승 용량 임상 시험을 포함하나 이에 제한되지는 않는 방법에 의해 임의로 결정된다.
예방적 적용에서, 본원에 기재된 화합물을 함유하는 조성물은 특정한 질환, 장애 또는 상태에 걸리기 쉽거나 또는 달리 이에 걸릴 위험이 있는 환자에게 투여된다. 이러한 양은 "예방 유효량 또는 용량"인 것으로 정의된다. 상기 용도에서, 정확한 양은 또한 환자의 건강 상태, 체중 등에 따라 달라진다. 환자에서 사용될 때, 이 사용에 대한 유효량은 질환, 장애 또는 상태의 중증도 및 경과, 선행 요법, 환자의 건강 상태 및 약물에 대한 반응, 및 담당 의사의 판단에 따라 달라질 것이다. 한 측면에서, 예방적 치료는 질환 또는 상태의 증상의 재발을 예방하기 위해, 치료할 질환의 하나 이상의 증상을 이전에 경험했고 현재 차도가 있는 포유동물에게 화학식 I 또는 II의 화합물을 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
환자의 상태가 향상되지 않는 특정 실시양태에서, 의사의 판단에 따라 화합물의 투여는 환자 질환 또는 상태의 증상을 개선하거나 또는 달리 제어하거나 제한하기 위해 만성적으로, 즉, 환자의 일생 동안을 비롯하여 연장된 기간 동안 이루어진다.
환자의 상태가 향상되는 특정 실시양태에서, 투여할 약물의 용량은 특정 기간 동안 일시적으로 감소되거나 또는 일시적으로 중단될 수 있다 (즉, "휴약기"). 구체적 실시양태에서, 휴약기의 기간은 2일 내지 1년, 예컨대 단지 예로서 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 10일, 12일, 15일, 20일, 28일 또는 28일 초과이다. 휴약기 동안의 용량 감소는 단지 예로서 10%-100%, 예컨대 단지 예로서 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 및 100%이다.
환자가 LPA의 활성이 증진 (예를 들어, 상처 치유를 보조함)될 필요가 있는 상황인 것으로 보고되는 특정 실시양태에서, 투여할 약물의 용량은 특정 기간 동안 일시적으로 감소되거나 또는 일시적으로 중단될 수 있다 (즉, "약물 전환"). 구체적 실시양태에서, 약물 전환의 기간은 2일 내지 1년, 예컨대 단지 예로서 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 10일, 12일, 15일, 20일, 28일 또는 28일 초과이다. 약물 전환 동안의 용량 감소는 단지 예로서 10%-100%, 예컨대 단지 예로서 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 및 100%이다. 증진된 LPA의 활성을 필요로 하는 상황이 개선되면, 정상 투여 스케줄이 임의로 복구된다.
환자 상태의 향상이 발생하면, 필요한 경우에 유지 용량이 투여된다. 후속적으로, 구체적 실시양태에서, 투여량 또는 투여 빈도, 또는 둘 다는, 증상의 함수로서, 향상된 질환, 장애 또는 상태가 유지되는 수준으로 감소된다. 그러나 특정 실시양태에서, 환자는 증상의 임의 재발 시에 장기간에 걸쳐 간헐적 치료를 필요로 한다.
이러한 양에 상응하는 주어진 작용제의 양은 특정한 화합물, 질환 상태 및 그의 중증도, 치료를 필요로 하는 대상체 또는 숙주의 정체 (예를 들어, 체중, 성별)와 같은 인자에 따라 달라지지만, 그럼에도 불구하고 사례를 둘러싼 특정한 환경, 예컨대 예를 들어 투여할 특정 작용제, 투여 경로, 치료할 상태, 및 치료할 대상체 또는 숙주에 따라 결정될 수 있다. 그러나 일반적으로, 성인 인간 치료에 사용되는 용량은 전형적으로 1일 당 0.01mg-5000 mg의 범위이다. 한 측면에서, 성인 인간 치료에 사용되는 용량은 1일 당 약 1mg 내지 약 1000 mg이다. 한 실시양태에서, 목적 용량은 단일 용량으로, 또는 동시에 (또는 단기간에 걸쳐) 또는 적절한 간격으로 투여되는 분할 용량으로, 예를 들어 1일 당 2, 3, 4회 또는 그 초과의 하위-용량으로서 편리하게 제공된다.
한 실시양태에서, 본원에 기재된 화학식 I 또는 II의 화합물에 적절한 1일 투여량은 약 0.01 내지 약 10까지의 mg/kg 체중이다. 구체적 실시양태에서, 인간을 포함하나 이에 제한되지는 않는 대형 포유동물에서의 지정된 1일 투여량은 약 0.5 mg 내지 약 1000 mg의 범위 내에 있고, 하루에 최고 4회를 포함하나 이에 제한되지는 않는 분할 용량으로 편리하게 투여된다. 한 실시양태에서, 1일 투여량은 연장 방출 형태로 투여된다. 특정 실시양태에서, 경구 투여에 적합한 단위 투여 형태는 약 1 내지 500 mg의 활성 성분을 포함한다. 다른 실시양태에서, 투여 형태 내의 1일 투여량 또는 활성의 양은 개별 치료 요법과 관련된 다수의 변수에 기반하여 본원에 지정된 범위보다 더 낮거나 더 높다. 다양한 실시양태에서, 1일 및 단위 투여량은 사용되는 화합물의 활성, 치료할 질환 또는 상태, 투여 방식, 개별 대상체의 요건, 치료할 질환 또는 상태의 중증도, 및 진료의의 판단을 포함하나 이에 제한되지는 않는 다수의 변수에 따라 변경된다.
이러한 치료 요법의 독성 및 치료 효능은 LD50 및 ED50의 결정을 포함하나 이에 제한되지는 않는, 세포 배양물 또는 실험 동물에서의 표준 제약 절차에 의해 결정된다. 독성과 치료 효과 사이의 용량 비는 치료 지수이고, 이는 LD50과 ED50 사이의 비로 표현된다. 특정 실시양태에서, 세포 배양 검정 및 동물 연구로부터 얻은 데이터는 인간을 비롯한 포유동물에서 사용하기 위한 치료상 유효한 1일 투여량 범위 및/또는 치료상 유효한 단위 투여량을 제제화하는데 이용된다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물의 1일 투여량은 최소 독성을 갖는 ED50을 포함하는 순환 농도 범위 내에 놓여있다. 특정 실시양태에서, 1일 투여량 범위 및/또는 단위 투여량은 사용되는 투여 형태 및 이용되는 투여 경로에 따라 상기 범위 내에서 달라진다.
환자 선택
LPA-매개 질환 또는 상태의 예방 또는 치료와 관련된 상기 언급된 임의의 측면에서, LPA 수용체 유전자 SNP에 대해 스크리닝함으로써 환자를 확인하는 것을 포함하는 추가 실시양태가 제공된다. LPA1의 프로모터 영역에 위치한 SNP는 2개의 독립적 집단에서 무릎 골관절염과의 유의한 연관성을 보여주었다 (문헌 [Mototani et al. Hum. Mol. Genetics, 17(12) (2008)]). 환자는 관심 조직에서의 LPA 수용체 발현 증가를 기초로 추가로 선택될 수 있다. 예를 들어, 만성 림프구성 백혈병 (CLL)은 B-림프구 아폽토시스에서의 차단의 결과로서 발생하는 말초 혈액, 골수 및 림프성 기관에서의 CD19+/CD5+ B -림프구의 축적을 특징으로 한다. LPA는 일부 CLL 세포를 아폽토시스로부터 보호할 수 있고, LPA에 의해 보호되는 세포는 높은 수준의 LPA1 mRNA를 갖는다. 일부 실시양태에서, CLL 환자는 LPA1R의 발현을 기초로 선택된다. LPA 수용체 발현은 노던 블롯팅, 웨스턴 블롯팅, 정량적 PCR (qPCR), 유동 세포측정법, 자가방사법 (소분자 방사성리간드 또는 PET 리간드 사용)를 비롯한 (이에 제한되지는 않음) 방법에 의해 결정된다. 일부 실시양태에서, 환자는 질량 분광측정법에 의해 측정된 혈청 또는 조직 LPA의 농도를 기초로 선택된다. LPA 농도는 난소암 복수 및 일부 유방암 삼출액에서 높다. 일부 실시양태에서, 환자는 상기 마커 (LPA 농도 증가 및 LPA 수용체 발현 증가)의 조합을 기초로 선택된다.
조합 치료
특정 경우에서, 하나 이상의 화학식 I 또는 II의 화합물을 또 다른 치료제와 조합하여 투여하는 것이 적절하다. 단지 예로서, 본원의 화합물 중 하나의 투여시에 환자에 의해 경험된 부작용 중 하나가 염증인 경우, 항염증제를 초기 치료제와 조합하여 투여하는 것이 적절할 수 있다. 또는 또 다른 예에서, 환자는 LPA 수용체의 길항작용이 잠재적 위해를 제공하는 상황, 예를 들어 환자가 상처입는 경우로 보고되고, LPA 수용체의 길항작용은 상처 치유에서의 지연으로 이어질 수 있다. 이러한 사건에서, 특정 실시양태에서, 환자는 화학식 I 또는 II의 화합물의 공존하는 투여와 조합된 국부 상처-치유제의 투여 (상처 부위에)에 의해 이익을 얻는다.
또는, 한 실시양태에서, 본원에 기재한 화합물 중 하나의 치료 효과는 보조제의 투여에 의해 증진된다 (즉, 보조제 그 자체는 최소의 치료 이익을 가질 수 있으나 또 다른 치료제와 조합되면 환자에 대한 전반적인 치료 이익이 증진됨). 또는, 일부 실시양태에서, 환자가 경험하는 이익은 본원에 기재한 화합물 중 하나를 역시 치료 이익을 갖는 또 다른 치료제 (이는 치료 요법도 포함함)와 함께 투여함으로써 증가된다.
한 구체적 실시양태에서, 화학식 I 또는 II의 화합물은 제2 치료제와 공-투여되며, 여기서 화학식 I 또는 II의 화합물 및 제2 치료제는 치료되는 질환, 장애 또는 상태의 다른 측면을 조절하여 치료제 단독의 투여보다 더 큰 총체적 이익을 제공한다.
임의의 경우에, 치료할 질환, 장애 또는 상태와는 무관하게 환자가 경험하는 전반적인 이익은 단순히 2종의 치료제의 상가적 이익일 수도 있거나, 또는 환자는 상승작용적 이익을 경험할 수 있다.
특정 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물이 하나 이상의 추가의 작용제, 예컨대 추가의 치료상 유효한 약물, 아주반트 등과 조합되어 투여되는 경우에, 상이한 치료 유효 투여량의 본원에 개시된 화합물이 제약 조성물의 제제화 및/또는 치료 요법에서 사용될 것이다. 조합 치료 요법에 사용하기 위한 약물 및 기타 작용제의 치료 유효 투여량은 자체의 활성에 대해 상기 기재된 것과 유사한 수단에 의해 결정될 수 있다. 또한, 본원에 기재된 예방/치료 방법은 메트로놈 투여의 이용을 포함하는데, 즉 독성 부작용을 최소화하기 위해 보다 빈번한 보다 낮은 용량을 제공한다. 일부 실시양태에서, 조합 치료 요법은 화학식 I 또는 II의 화합물의 투여가 본원에 기재된 제2 작용제로의 치료 전에, 그 동안에 또는 그 후에 개시되고 제2 작용제로의 치료 동안 임의의 시점까지 또는 제2 작용제로의 치료의 종료 후까지 계속되는 치료 요법을 포함한다. 이는 또한 화학식 I 또는 II의 화합물 및 조합되어 사용되는 제2 작용제가 동시에 또는 상이한 시점에 및/또는 치료 기간 동안 감소하거나 증가하는 간격으로 투여되는 치료를 포함한다. 조합 치료는 또한 환자의 임상 관리를 보조하기 위해 다양한 시점에서 시작하고 멈추는 주기적 치료를 포함한다.
조합 요법을 위한 조성물 및 방법이 본원에 제공된다. 한 측면에 따라, 본원에 개시된 제약 조성물은 LPA-의존성 또는 LPA-매개 상태를 치료하는데 사용된다.
경감을 추구하는 상태(들)를 치료, 예방 또는 개선하기 위한 투여 요법이 다양한 요인에 따라 변형된다는 것을 이해한다. 이러한 요인은 대상체가 앓는 질환, 장애 또는 상태, 뿐만 아니라 연령, 체중, 성별, 식이, 및 대상체의 의학적 상태를 포함한다. 따라서, 일부 경우에서, 실제로 사용된 투여 요법은 달라지고, 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 투여 요법에서 벗어난다.
본원에 기재된 조합 요법의 경우, 공-투여된 화합물의 투여량은 사용된 공동-약물의 유형, 사용된 구체적 약물(들), 치료될 질환 또는 상태 등에 따라 달라진다. 추가 실시양태에서, 하나 이상의 다른 치료제와 공-투여하는 경우, 본원에 제공된 화합물은 하나 이상의 다른 치료제와 동시에 또는 순차적으로 투여된다.
조합 요법에서, 다중 치료제 (본원에 기재된 화합물 중 하나인 것)는 임의의 순서로 또는 심지어 동시에 투여된다. 동시에 투여되는 경우, 다중 치료제는, 단지 예로서 단일, 통합 형태 또는 다중 형태로 (예를 들어, 단일 환제 또는 2개의 분리된 환제로서) 제공된다. 한 실시양태에서, 치료제 중 하나가 다중 용량으로 제공되고, 또 다른 실시양태에서, 2개 (존재하는 경우 그 초과)가 다중 용량으로 제공된다. 비-동시 투여의 일부 실시양태에서, 다중 용량 사이의 시간은 0주 초과에서 4주 미만까지 다양하다. 또한, 조합 방법, 조성물 및 제제는 단지 2종의 작용제만의 사용으로 제한되지 않고; 다중 치료 조합물의 사용이 또한 계획된다.
화학식 I 또는 II의 화합물 및 조합 요법은 질환 또는 상태의 발생 전에, 그 동안 또는 그 후에 투여되고 화합물을 함유하는 조성물을 투여하는 시점은 다양하다. 따라서, 한 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 예방적으로 사용되고, 질환 또는 상태의 발생을 예방하기 위해 상태 또는 질환이 발병하려는 경향을 갖는 대상체에게 지속적으로 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 화합물 및 조성물은 증상의 개시 동안, 또는 증상의 발병 후에 가능한 한 신속히 대상체에게 투여된다. 구체적 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 질환 또는 상태의 발병이 검출되거나 의심된 후에 실행가능할 수 있는 한 신속히, 질환의 치료에 필요한 기간 동안 투여된다. 일부 실시양태에서, 치료에 요구되는 기간은 달라지고, 치료 기간은 각각의 대상체의 구체적 필요에 부합하게 조정된다. 예를 들어, 구체적 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물 또는 화합물을 함유하는 제제는 적어도 2주, 약 1개월 내지 약 5년 동안 투여된다.
예로서, 화학식 I 또는 II의 화합물을 LPA 합성 또는 신호전달 경로 내의 동일한 또는 다른 지점에서 작용하는 LPA 합성의 억제제 또는 LPA 수용체 길항제와 조합한 요법이 LPA-의존성 또는 LPA-매개 질환 또는 상태를 치료하기 위해 본원에 포함된다.
조합 요법에 사용하기 위한 예시적인 작용제
본원에 기재된 또 다른 실시양태에서, LPA-의존성 또는 LPA-매개 상태 또는 질환, 예컨대 암을 비롯한 증식성 장애의 치료 방법은 포유동물에게 화학식 I 또는 II의 화합물을, 단지 예로서 알렘투주맙, 삼산화비소, 아스파라기나제 (PEG화 또는 비-), 베바시주맙, 세툭시맙, 백금-기재 화합물 예컨대 시스플라틴, 클라드리빈, 다우노루비신/독소루비신/이다루비신, 이리노테칸, 플루다라빈, 5-플루오로우라실, 겜투주맙, 메토트렉세이트, 파클리탁셀, 탁솔(TAXOL)®, 테모졸로미드, 티오구아닌, 또는 호르몬을 포함하는 약물의 클래스 (항에스트로겐, 항안드로겐 또는 고나도트로핀 방출호르몬 유사체), 인터페론 예컨대 알파 인터페론, 질소 머스타드 예컨대 부술판 또는 멜팔란 또는 메클로레타민, 레티노이드 예컨대 트레티노인, 토포이소머라제 억제제 예컨대 이리노테칸 또는 토포테칸, 티로신 키나제 억제제 예컨대 게피티닙 또는 이마티닙, 또는 알로퓨리놀, 필그라스팀, 그라니세트론/온단세트론/팔로노세트론, 드로나비놀을 포함하는 요법에 의해 유도된 징후 또는 증상의 치료를 위한 작용제에서 선택된 하나 이상의 추가의 작용제와 조합하여 투여하는 것을 포함한다.
한 측면에서, 화학식 I 또는 II의 화합물은 하나 이상의 항암제와 조합되어 투여되거나 제제화된다. 일부 실시양태에서, 항암제 중 하나 이상은 아폽토시스 촉진제이다. 항암제의 예는 다음: 고시폴, 게나센스, 폴리페놀 E, 클로로푸신(Chlorofusin), 모든 트랜스-레티노산 (ATRA), 브리오스타틴, 종양 괴사 인자-관련 아폽토시스-유도 리간드 (TRAIL), 5-아자-2'-데옥시시티딘, 모든 트랜스 레티노산, 독소루비신, 빈크리스틴, 에토포시드, 겜시타빈, 이마티닙, 겔다나마이신, 17-N-알릴아미노-17-데메톡시겔다나마이신 (17-AAG), 플라보피리돌, LY294002, 보르테조밉, 트라스투주맙, BAY 11-7082, PKC412, 또는 PD184352, 탁솔® (파클리탁셀), 및 탁솔®의 유사체, 예컨대 탁소테레(Taxotere) 중 임의의 것을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 공통 구조 특징으로서 염기성 탁산 골격을 갖는 화합물은 또한 안정화된 미세관으로 인한 G2-M 기에서의 세포 저지 능력을 갖는 것으로 나타났고, 본원에 기재된 화합물과 조합되어 암을 치료하는데 유용할 수 있다.
화학식 I 또는 II의 화합물과의 조합에 사용하기 위한 항암제의 추가의 예는 미토겐-활성화된 단백질 키나제 신호전달의 억제제, 예를 들어, U0126, PD98059, PD184352, PD0325901, ARRY-142886, SB239063, SP600125, BAY 43-9006, 워트만닌 또는 LY294002; Syk 억제제; mTOR 억제제; 및 항체 (예를 들어, 리툭산(RITUXAN)®)를 포함한다.
화학식 I 또는 II의 화합물과의 조합에 사용하기 위한 다른 항암제는 다음 중 하나 이상을 포함한다: 아비라테론; 아바렐릭스; 아드리아마이신; 악티노마이신; 아시비신; 아클라루비신; 아코다졸 히드로클로라이드; 아크로닌; 아도젤레신; 알데스류킨; 알렘투주맙; 알로퓨리놀; 알리트레티노인; 알트레타민; 암보마이신; 아메탄트론 아세테이트; 아미노글루테티미드; 아미노레불린산; 아미포스틴; 암사크린; 아나스트로졸; 안트라마이신; 아프레피탄트; 삼산화비소; 아스파라기나제; 아스페를린; 아자시티딘; 아제테파; 아조토마이신; 바티마스타트; 벤다무스틴 히드로클로라이드; 벤조데파; 베바시주맙; 벡사로텐; 비칼루타미드; 비산트렌 히드로클로라이드; 비스나피드 디메실레이트; 비젤레신; 블레오마이신; 블레오마이신 술페이트; 보르테조밉; 브레퀴나르 나트륨; 브로피리민; 부술판; 칵티노마이신; 칼루스테론; 카라세미드; 카르베티머; 카르보플라틴; 카르무스틴; 카루비신 히드로클로라이드; 카르젤레신; 카페시타빈; 세데핀골; 세툭시맙; 클로람부실; 시롤레마이신; 시스플라틴; 클라드리빈; 클로파라빈; 크리스나톨 메실레이트; 시클로포스파미드; 시타라빈; 다카르바진; 다사티닙; 다우노루비신 히드로클로라이드; 닥티노마이신; 다르베포에틴 알파; 데시타빈; 데가렐릭스; 데니류킨 디프티톡스; 덱소르마플라틴; 덱스라족산 히드로클로라이드; 데자구아닌; 데자구아닌 메실레이트; 디아지쿠온; 도세탁셀; 독소루비신; 독소루비신 히드로클로라이드; 드롤록시펜; 드롤록시펜 시트레이트; 드로모스타놀론 프로피오네이트; 두아조마이신; 에다트렉세이트; 에플로르니틴 히드로클로라이드; 엘사미트루신; 엘트롬보파그 올라민; 엔로플라틴; 엔프로메이트; 에피프로피딘; 에피루비신 히드로클로라이드; 에포에틴 알파; 에르불로졸; 에를로티닙 히드로클로라이드; 에소루비신 히드로클로라이드; 에스트라무스틴; 에스트라무스틴 포스페이트 나트륨; 에타니다졸; 에토포시드; 에토포시드 포스페이트; 에토프린; 에베롤리무스; 엑세메스탄; 파드로졸 히드로클로라이드; 파자라빈; 펜레티니드; 필그라스팀; 플록수리딘; 플루다라빈 포스페이트; 플루오로우라실; 플루로시타빈; 포스퀴돈; 포스트리에신 나트륨; 풀베스트란트; 게피티닙; 겜시타빈; 겜시타빈 히드로클로라이드; 겜시타빈 -시스플라틴; 겜투주맙 오조가미신; 고세렐린 아세테이트; 히스트렐린 아세테이트; 히드록시우레아; 이다루비신 히드로클로라이드; 이포스파미드; 이모포신; 이브리투모맙 티욱세탄; 이다루비신; 이포스파미드; 이마티닙 메실레이트; 이미퀴모드; 인터류킨 Il (재조합 인터류킨 II 또는 rlL2 포함), 인터페론 알파-2a; 인터페론 알파-2b; 인터페론 알파-n1; 인터페론 알파-n3; 인터페론 β-la; 인터페론 감마-lb; 이프로플라틴; 이리노테칸 히드로클로라이드; 익사베필론; 란레오티드 아세테이트; 라파티닙; 레날리도미드; 레트로졸; 류프롤리드 아세테이트; 류코보린 칼슘; 류프롤리드 아세테이트; 레바미솔; 리포솜 시타라빈; 리아로졸 히드로클로라이드; 로메트렉솔 나트륨; 로무스틴; 로속산트론 히드로클로라이드; 마소프로콜; 메이탄신; 메클로레타민 히드로클로라이드; 메게스트롤 아세테이트; 멜렌게스트롤 아세테이트; 멜팔란; 메노가릴; 메르캅토퓨린; 메토트렉세이트; 메토트렉세이트 나트륨; 메톡살렌; 메토프린; 메투레데파; 미틴도미드; 미토카르신; 미토크로민; 미토길린; 미토말신; 미토마이신 C; 미토스퍼; 미토탄; 미톡산트론 히드로클로라이드; 미코페놀산; 난드롤론 펜프로피오네이트; 넬라라빈; 닐로티닙; 노코다졸; 노페투모맙; 노갈라마이신; 오파투무맙; 오프렐베킨; 오르마플라틴; 옥살리플라틴; 옥시수란; 파클리탁셀; 팔리페르민; 팔로노세트론 히드로클로라이드; 파미드로네이트; 페그필그라스팀; 페메트렉세드 이나트륨; 펜토스타틴; 파니투무맙; 파조파닙 히드로클로라이드; 페메트렉세드 이나트륨; 플레릭사포르; 프랄라트렉세이트; 페가스파르가제; 펠리오마이신; 펜타무스틴; 페플로마이신 술페이트; 페르포스파미드; 피포브로만; 피포술판; 피록산트론 히드로클로라이드; 플리카마이신; 플로메스탄; 포르피머 나트륨; 포르피로마이신; 프레드니무스틴; 프로카르바진 히드로클로라이드; 퓨로마이신; 퓨로마이신 히드로클로라이드; 피라조푸린; 퀴나크린; 랄록시펜 히드로클로라이드; 라스부리카제; 재조합 HPV 2가 백신; 재조합 HPV 4가 백신; 리보프린; 로글레티미드; 리툭시맙; 로미뎁신; 로미프롤스팀; 사핀골; 사핀골 히드로클로라이드; 사르그라모스팀; 세무스틴; 심트라젠; 시풀류셀-T; 소라페닙; 스파르포세이트 나트륨; 스파르소마이신; 스피로게르마늄 히드로클로라이드; 스피로무스틴; 스피로플라틴; 스트렙토니그린; 스트렙토조신; 술로페누르; 수니티닙 말레이트; 탈리소마이신; 타목시펜 시트레이트; 테코갈란 나트륨; 테가푸르; 텔록산트론 히드로클로라이드; 테모졸로미드; 테모포르핀; 템시롤리무스; 테니포시드; 테록시론; 테스토락톤; 탈리도미드;티아미프린; 티오구아닌; 티오테파; 티아조푸린; 티라파자민; 토포테칸 히드로클로라이드; 토레미펜; 토시투모맙; 토시투모맙 및 I 131 아이오딘 토시투모맙; 트라스투주맙; 트레스톨론 아세테이트; 트레티노인; 트리시리빈 포스페이트; 트리메트렉세이트; 트리메트렉세이트 글루쿠로네이트; 트립토렐린; 투불로졸 히드로클로라이드; 우라실 머스타드; 우레데파; 발루비신; 바프레오티드; 베르테포르핀; 빈블라스틴; 빈블라스틴 술페이트; 빈크리스틴 술페이트; 빈데신; 빈데신 술페이트; 비네피딘 술페이트; 빈글리시네이트 술페이트; 빈류로신 술페이트; 비노렐빈 타르트레이트; 빈로시딘 술페이트; 빈졸리딘 술페이트; 보리노스타트; 보로졸; 제니플라틴; 지노스타틴; 졸레드론산; 조루비신 히드로클로라이드.
화학식 I 또는 II의 화합물과의 조합에 사용하기 위한 다른 항암제는 알킬화제, 항대사물, 천연 생성물 또는 호르몬, 예를 들어 질소 머스타드 (예를 들어, 메클로로에타민, 시클로포스파미드, 클로람부실 등), 알킬 술포네이트 (예를 들어, 부술판), 니트로소우레아 (예를 들어, 카르무스틴, 로무스틴 등) 또는 트리아젠 (데카르바진 등)을 포함한다. 항대사물의 예는 폴산 유사체 (예를 들어, 메토트렉세이트) 또는 피리미딘 유사체 (예를 들어, 시타라빈), 퓨린 유사체 (예를 들어, 메르캅토퓨린, 티오구아닌, 펜토스타틴)를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
화학식 I 또는 II의 화합물과의 조합에 사용하기 위한 천연 생성물의 예는 빈카 알칼로이드 (예를 들어, 빈블라스틴, 빈크리스틴), 에피포도필로톡신 (예를 들어, 에토포시드), 항생제 (예를 들어, 다우노루비신, 독소루비신, 블레오마이신), 효소 (예를 들어, L-아스파라기나제) 또는 생물학적 반응 조절제 (예를 들어, 인터페론 알파)를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
화학식 I 또는 II의 화합물과의 조합에 사용하기 위한 알킬화제의 예는 질소 머스타드 (예를 들어, 메클로로에타민, 시클로포스파미드, 클로람부실, 멜팔란 등), 에틸렌이민 및 메틸멜라민 (예를 들어, 헥사메틸멜라민, 티오테파), 알킬 술포네이트 (예를 들어, 부술판), 니트로소우레아 (예를 들어, 카르무스틴, 로무스틴, 세무스틴, 스트렙토조신 등) 또는 트리아젠 (데카르바진 등)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 항대사물의 예는 폴산 유사체 (예를 들어, 메토트렉세이트) 또는 피리미딘 유사체 (예를 들어, 플루오로우라실, 플록수리딘, 시타라빈), 퓨린 유사체 (예를 들어, 메르캅토퓨린, 티오구아닌, 펜토스타틴)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
화학식 I 또는 II의 화합물과의 조합에 사용하기 위한 호르몬 및 길항제의 예는 아드레노코르티코스테로이드 (예를 들어, 프레드니손), 프로게스틴 (예를 들어, 히드록시프로게스테론 카프로에이트, 메게스트롤 아세테이트, 메드록시프로게스트론 아세테이트), 에스트로겐 (예를 들어, 디에틸스틸베스트롤, 에티닐 에스트라디올), 항에스트로겐 (예를 들어, 타목시펜), 안드로겐 (예를 들어, 테스토스테론 프로피오네이트, 플루옥시메스테론), 항안드로겐 (예를 들어, 플루타미드), 고나도트로핀 방출호르몬 유사체 (예를 들어, 류프롤리드)를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 암의 치료 또는 예방을 위한 본원에 기재된 방법 및 조성물에 사용될 수 있는 기타 작용제는 백금 배위 착물 (예를 들어, 시스플라틴, 카르보플라틴), 안트라센디온 (예를 들어, 미톡산트론), 치환된 우레아 (예를 들어, 히드록시우레아), 메틸 히드라진 유도체 (예를 들어, 프로카르바진), 부신피질 억제제 (예를 들어, 미토탄, 아미노글루테티미드)를 포함한다.
안정화된 미세관으로 인한 G2-M 기에서의 세포 저지에 의해 작용하는 항암제의 예는 비제한적으로 하기 시판 약물 및 개발 중의 약물을 포함한다: 에르불로졸, 돌라스타틴 10, 미보불린 이세티오네이트, 빈크리스틴, NSC-639829, 디스코데르몰리드, ABT-751, 알토리르틴 (예컨대, 알토리르틴 A 및 알토리르틴 C), 스폰지스타틴 (예컨대 스폰지스타틴 1, 스폰지스타틴 2, 스폰지스타틴 3, 스폰지스타틴 4, 스폰지스타틴 5, 스폰지스타틴 6, 스폰지스타틴 7, 스폰지스타틴 8, 및 스폰지스타틴 9), 세마도틴 히드로클로라이드, 에포틸론 (예컨대 에포틸론 A, 에포틸론 B, 에포틸론 C, 에포틸론 D, 에포틸론 E, 에포틸론 F, 에포틸론 B N-옥시드, 에포틸론 A N-옥시드, 16-아자-에포틸론 B, 21-아미노에포틸론 B, 21-히드록시에포틸론 D, 26-플루오로에포틸론, 아우리스타틴 PE, 소블리도틴, 빈크리스틴 술페이트, 크립토피신 52, 비티레부아미드, 튜부리신 A, 카나덴솔, 센타우레이딘, 온코시딘 A1 피지아놀리드 B, 라울리말리드, 나르코신, 나스카핀, 헤미아스텔린, 바나도센 아세틸아세토네이트, 이다노신 엘레우테로빈 (예컨대 데스메틸엘레우테로빈, 데사에틸엘레우테로빈, 이소엘레우테로빈 A, 및 Z-엘레우테로빈 카리바에오시드, 카리바에올린, 할리콘드린 B, 디아존아미드 A, 타칼로놀리드 A, 디오조스타틴, (-)-페닐라히스틴, 미오세베린 B, 레스베라스타틴 포스페이트 나트륨.
한 측면에서, 화학식 I 또는 II의 화합물은 혈전용해제 (예를 들어, 알테플라제 아니스트레플라제, 스트렙토키나제, 우로키나제, 또는 조직 플라스미노겐 활성화제), 헤파린, 틴자파린, 와파린, 다비가트란 (예를 들어, 다비가트란 에텍실레이트), 인자 Xa 억제제 (예를 들어, 폰다파리눅스, 드라파리눅스, 리바록사반, DX-9065a, 오타믹사반, LY517717, 또는 YM150), 티클로피딘, 클로피도그렐, CS-747 (프라수그렐, LY640315), 크시멜라가트란 또는 BIBR 1048과 공-투여된다.
일부 실시양태에서, 화학식 I 또는 II의 화합물은 오심 또는 구토를 치료하기 위해 항구토제와 조합하여 사용되며, 이는 화학식 I 또는 II의 화합물, 항암제(들) 및/또는 방사선 요법의 사용으로부터 일어날 수 있다.
항구토제는 다음을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다: 뉴로키닌-1 수용체 길항제, 5HT3 수용체 길항제 (예컨대 온단세트론, 그라니세트론, 트로피세트론, 팔로노세트론 및 자티세트론), GABAB 수용체 효능제 (예컨대 바클로펜), 코르티코스테로이드 (예컨대 덱사메타손, 프레드니손, 프레드니솔론 등), 도파민 길항제 (예컨대 돔페리돈, 드로페리돌, 할로페리돌, 클로르프로마진, 프로메타진, 프로클로르페라진, 메토클로프라미드), 항히스타민제 (H1 히스타민 수용체 길항제, 예컨대 (이에 제한되지는 않음) 시클리진, 디펜히드라민, 디멘히드리네이트, 메클리진, 프로메타진, 히드록시진), 칸나비노이드 (예컨대 (이에 제한되지는 않음) 칸나비스, 마리놀, 드로나비놀), 및 기타 (예컨대 (이에 제한되지는 않음) 트리메토벤즈아미드; 진저, 에메트롤, 프로포폴).
일부 실시양태에서, 화학식 I 또는 II의 화합물은 빈혈의 치료에 유용한 작용제와 조합하여 사용된다. 이러한 빈혈 치료제는 예를 들어 연속적 적혈구생성 수용체 활성화제 (예컨대 에포에틴-α)이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I 또는 II의 화합물은 호중구감소증의 치료에 유용한 작용제와 조합하여 사용된다. 호중구감소증의 치료에 유용한 작용제의 예는 호중구의 생산 및 기능을 조절하는 조혈 성장 인자, 예컨대 인간 과립구 콜로니 자극 인자 (G-CSF)를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. G-CSF의 예는 필그라스팀을 포함한다.
일부 실시양태에서, 화학식 I 또는 II의 화합물은 방사선 요법 (또는 방사선요법)과 조합하여 사용된다. 방사선 요법은 이온화 방사선을 사용한 암 및 다른 질환의 치료이다. 방사선 요법은 국소 고형 종양, 예컨대 피부, 혀, 후두, 뇌, 유방, 전립선, 결장, 자궁 및/또는 자궁경부의 암을 치료하는데 사용될 수 있다. 이는 또한 백혈병 및 림프종 (각각 혈액-형성 세포 및 림프계의 암)을 치료하는데 사용될 수 있다.
방사선을 암 세포로 전달하기 위한 기술은 방사성 이식물을 종양 또는 체강에 직접적으로 위치시키는 것이다. 이는 내부 방사선요법으로 칭해진다 (근접요법, 근접 조사 및 강내 조사가 내부 방사선요법의 유형임). 내부 방사선요법을 이용하여, 방사선 용량은 작은 영역에 집중되고, 환자는 수 일 동안 병원에 머무른다. 내부 방사선요법은 빈번히 혀, 자궁, 전립선, 결장 및 자궁경부의 암에 사용된다.
용어 "방사선요법" 또는 "이온화 방사선"은 α, β 및 γ 방사선 및 자외선을 비롯한 (이에 제한되지는 않음) 모든 형태의 방사선을 포함한다.
면역억제제
한 측면에서, 화학식 I 또는 II의 화합물은 포유동물에서 섬유증을 치료 또는 감소시키는데 사용된다. 한 측면에서, 화학식 I 또는 II의 화합물은 하나 이상의 면역억제제와 조합되어 투여된다. 면역억제 요법은 이식된 기관 및 조직 (예를 들어, 골수, 심장, 신장, 간)의 거부의 치료 또는 예방; 자가면역 질환 또는 필시 자가면역 기원의 질환 (예를 들어, 류마티스 관절염, 중증 근무력증, 전신 홍반성 루푸스, 크론병 및 궤양성 결장염)의 치료; 및 일부 다른 비-자가면역 염증성 질환의 치료 (예를 들어, 장기간 알레르기성 천식 제어), 및 섬유화 상태의 치료에 임상적으로 사용된다.
일부 실시양태에서, 화학식 I 또는 II의 화합물은 코르티코스테로이드와 함께 투여된다. 일부 실시양태에서, 화학식 I 또는 II의 화합물은 다음으로부터 선택된 치료제와 함께 투여된다: 칼시뉴린 억제제 (예컨대 (이에 제한되지는 않음) 시클로스포린, 타크롤리무스); mTOR 억제제 (예컨대 (이에 제한되지는 않음) 시롤리무스, 에베롤리무스); 항증식제 (예컨대 (이에 제한되지는 않음) 아자티오프린, 미코페놀산); 코르티코스테로이드 (예컨대 (이에 제한되지는 않음) 프레드니손, 코르티손 아세테이트, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 덱사메타손, 베타메타손, 트리암시놀론, 베클로메타손, 플루드로코르티손 아세테이트, 데옥시코르티코스테론 아세테이트, 알도스테론, 히드로코르티손); 항체 (예컨대 (이에 제한되지는 않음) 모노클로날 항-IL-2Rα 수용체 항체 (바실릭시맙, 다클리주맙), 폴리클로날 항-T-세포 항체 (항흉선세포 글로불린 (ATG), 항림프구 글로불린 (ALG)), B-세포 길항제, 리툭시맙, 나탈리주맙.
다른 치료제는 시클로포스파미드, 페니실라민, 시클로스포린, 니트로소우레아, 시스플라틴, 카르보플라틴, 옥살리플라틴, 메토트렉세이트, 아자티오프린, 메르캅토퓨린, 피리미딘 유사체, 단백질 합성 억제제, 닥티노마이신, 안트라시클린, 미토마이신 C, 블레오마이신, 미트라마이신, 아트감(ATGAM)®, 티모글로불린(Thymoglobuline), OKT3, 바실릭시맙, 다클리주맙, 시클로스포린, 타크롤리무스, 시롤리무스, 인터페론 (IFN-β, IFN-γ), 오피오이드, TNF 결합 단백질 (인플릭시맙, 에타네르셉트, 아달리무맙, 골리무맙), 레플루노미드, 금 티오글루코스, 금 티오말레이트, 아우로핀, 술파살라진, 히드록시클로로퀴닌, 미노시클린, 라파마이신, 미코페놀산, 미코페놀레이트 모페틸, FTY720, 뿐만 아니라 미국 특허 번호 7,060,697에 수록된 것들을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
한 실시양태에서, 화학식 I 또는 II의 화합물은 시클로스포린 A (CsA) 또는 타크롤리무스 (FK506)와 조합되어 투여된다. 한 실시양태에서, 화학식 I 또는 II의 화합물은 비-스테로이드성 항염증 약물 (NSAID) 및 코르티코스테로이드 (글루코코르티코이드)를 비롯한 (이에 제한되지는 않음) 항염증제와 조합되어 포유동물에게 투여된다.
NSAID는 아스피린, 살리실산, 겐티스산, 콜린 마그네슘 살리실레이트, 콜린 살리실레이트, 콜린 마그네슘 살리실레이트, 콜린 살리실레이트, 마그네슘 살리실레이트, 나트륨 살리실레이트, 디플루니살, 카프로펜, 페노프로펜, 페노프로펜 칼슘, 플루로비프로펜, 이부프로펜, 케토프로펜, 나부톤, 케토로락, 케토로락 트로메타민, 나프록센, 옥사프로진, 디클로페낙, 에토돌락, 인도메타신, 술린닥, 톨메틴, 메클로페나메이트, 메클로페나메이트 나트륨, 메페남산, 피록시캄, 멜록시캄, COX-2 특이적 억제제 (예컨대 (이에 제한되지는 않음) 셀레콕시브, 로페콕시브, 발데콕시브, 파레콕시브, 에토리콕시브, 루미라콕시브, CS-502, JTE-522, L-745,337 및 NS398)를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
코르티코스테로이드는 베타메타손, 프레드니손, 알클로메타손, 알도스테론, 암시노니드, 베클로메타손, 베타메타손, 부데소니드, 시클레소니드, 클로베타솔, 클로베타손, 클로코르톨론, 클로프레드놀, 코르티손, 코르티바졸, 데플라자코르트, 데옥시코르티코스테론, 데소니드, 데스옥시메타손, 데스옥시코르톤, 덱사메타손, 디플로라손, 디플루코르톨론, 디플루프레드네이트, 플루클로롤론, 플루드로코르티손, 플루드록시코르티드, 플루메타손, 플루니솔리드, 플루오시놀론 아세토니드, 플루오시노니드, 플루오코르틴, 플루오코르톨론, 플루오로메톨론, 플루페롤론, 플루프레드니덴, 플루티카손, 포르모코르탈, 할시노니드, 할로메타손, 히드로코르티손/코르티솔, 히드로코르티손 아세포네이트, 히드로코르티손 부테프레이트, 히드로코르티손 부티레이트, 로테프레드놀, 메드리손, 메프레드니손, 메틸프레드니솔론, 메틸프레드니솔론 아세포네이트, 모메타손 푸로에이트, 파라메타손, 프레드니카르베이트, 프레드니손/프레드니솔론, 리멕솔론, 틱소코르톨, 트리암시놀론, 및 울로베타솔을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
한 실시양태에서, 화학식 I 또는 II의 화합물은 BAY u9773 (EP 0 791 576 참조; 1997년 8월 27일에 공개됨), DUO-LT (문헌 [Tsuji et al., Org. Biomol. Chem., 1:3139-3141, 2003]), 자피르루카스트, 몬테루카스트, 프란쿠라스트, 및 그의 유도체 또는 유사체를 포함하나 이에 제한되지는 않는 류코트리엔 수용체 길항제와 조합되어 투여된다.
다른 조합 요법
본원에 기재된 또 다른 실시양태에서, LPA-의존성 또는 LPA-매개 상태 또는 질환, 예컨대 아테롬성동맥경화증의 치료 방법은 환자에게 본원에 기재된 화합물, 제약 조성물 또는 의약을, 단지 예로서 HMG-CoA 리덕타제 억제제 (예를 들어, 로바스타틴; 심바스타틴; 디히드록시 개방-산 심바스타틴, 특히 그의 암모늄 또는 칼슘 염; 프라바스타틴, 특히 그의 나트륨 염; 플루바스타틴, 특히 그의 나트륨 염; 아토르바스타틴, 특히 그의 칼슘 염; NK-104로도 지칭되는 니스바스타틴; 로수바스타틴을 비롯한 (이에 제한되지는 않음), 락톤화 또는 디히드록시 개방 산 형태 및 제약상 허용되는 염 및 에스테르인 스타틴); 지질-변경 효과 및 다른 제약 활성을 둘 다 갖는 작용제; HMG-CoA 신타제 억제제; 콜레스테롤 흡수 억제제 예컨대 에제티미브; 콜레스테롤 에스테르 전달 단백질 (CETP) 억제제, 예를 들어 JTT-705 및 CP529, 414; 스쿠알렌 에폭시다제 억제제; 스쿠알렌 신테타제 억제제 (스쿠알렌 신타제 억제제로도 공지됨); 아실-조효소 A: ACAT-1 또는 ACAT-2의 선택적 억제제 뿐만 아니라 ACAT-1 및 -2의 이중 억제제를 비롯한 콜레스테롤 아실트랜스퍼라제 (ACAT) 억제제; 마이크로솜 트리글리세리드 전달 단백질 (MTP) 억제제; 프로부콜; 니아신; 담즙산 격리제; LDL (저밀도 지단백질) 수용체 유도제; 혈소판 응집 억제제, 예를 들어 당단백질 IIb/IIIa 피브리노겐 수용체 길항제 및 아스피린; 인간 퍼옥시솜 증식자 활성화 수용체 감마 (PPARγ) 효능제, 예를 들어 통상적으로 글리타존으로 지칭되는 화합물, 예를 들어 트로글리타존, 피오글리타존 및 로시글리타존, 및 예를 들어 티아졸리딘디온으로 공지된 구조적 클래스 내에 포함된 화합물 뿐만 아니라티아졸리딘디온 구조적 클래스 이외의 PPARγ 효능제; PPARα 효능제 예컨대 클로피브레이트, 페노피브레이트 예를 들어 마이크로화 페노피브레이트, 및 겜피브로질; PPAR 이중 α/γ 효능제 예컨대 5-[(2,4-디옥소-5-티아졸리디닐)메틸]-2-메톡시-N-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-벤즈아미드 (KRP-297로 공지됨); 비타민 B6 (피리독신으로도 공지됨) 및 그의 제약상 허용되는 염 예컨대 HCl 염; 비타민 B12 (시아노코발라민으로도 공지됨); 폴산 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르 예컨대 나트륨 염 및 메틸글루카민 염; 항산화제 비타민 예컨대 비타민 C 및 E 및 베타 카로틴; 베타-차단제; 안지오텐신 II 길항제 예컨대 로사르탄; 안지오텐신 전환 효소 억제제 예컨대 에날라프릴 및 캅토프릴; 칼슘 채널 차단제 예컨대 니페디핀 및 딜티아잠; 내피 길항제; ABC1 유전자 발현을 증진시키는 작용제; FXR 및 LXR 리간드 (억제제 및 효능제 둘 다 포함); 비스포스포네이트 화합물 예컨대 알렌드로네이트 나트륨; 및 시클로옥시게나제-2 억제제 예컨대 로페콕시브 및 셀레콕시브에서 선택된 하나 이상의 추가의 작용제와 조합하여 투여하는 것을 포함한다.
본원에 기재된 또 다른 실시양태에서, LPA-의존성 또는 LPA-매개 상태 또는 질환의 치료를 위한 방법, 예컨대 졸중의 요법은 환자에게 본원에 기재된 화합물, 제약 조성물 또는 의약을, 단지 예로서 COX-2 억제제; 산화질소 신타제 억제제, 예컨대 N-(3-(아미노메틸)벤질) 아세트아미딘; Rho 키나제 억제제, 예컨대 파수딜; 안지오텐신 II 유형-1 수용체 길항제, 예를 들어 칸데사르탄, 로사르탄, 이르베사르탄, 에프로사르탄, 텔미사르탄 및 발사르탄; 글리코겐 신타제 키나제 3 억제제; 나트륨 또는 칼슘 채널 차단제, 예를 들어 크로베네틴; p38 MAP 키나제 억제제, 예를 들어 SKB 239063; 트롬복산 AX-신테타제 억제제, 예를 들어 이즈보그렐, 오자그렐, 리도그렐 및 다족시벤; 스타틴 (HMG CoA 리덕타제 억제제), 예를 들어 로바스타틴, 심바스타틴, 디히드록시 개방-산 심바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 아토르바스타틴, 니스바스타틴, 및 로수바스타틴; 신경보호제, 예를 들어 자유 라디칼 스캐빈저, 칼슘 채널 차단제, 흥분성 아미노산 길항제, 성장 인자, 항산화제, 예컨대 에다라본, 비타민 C, 트롤록스, 시티콜린 및 미노시클린, 및 반응성 성상세포 억제제, 예컨대 (2R)-2-프로필옥탄산; 베타 아드레날린성 차단제, 예컨대 프로프라놀롤, 나돌롤, 티몰롤, 핀돌롤, 라베탈롤, 메토프롤롤, 아테놀롤, 에스몰롤 및 아세부톨롤; NMDA 수용체 길항제, 예를 들어 메만틴; NR2B 길항제, 예컨대 트락소프로딜; 5-HTlA 효능제; 수용체 혈소판 피브리노겐 수용체 길항제, 예를 들어 티로피반 및 라미피반; 트롬빈 억제제; 항혈전제, 예컨대 아르가트로반; 항고혈압제, 예컨대 에날라프릴; 혈관확장제, 예컨대 시클란델레이트; 노시셉틴 길항제; DPIV 길항제; GABA 5 역 효능제; 및 선택적 안드로겐 수용체 조절제에서 선택된 하나 이상의 추가의 작용제와 조합하여 투여하는 것을 포함한다.
본원에 기재된 또 다른 실시양태에서, LPA-의존성 또는 LPA-매개 상태 또는 질환의 치료 방법, 예컨대 간질성 방광염의 요법은 환자에게 본원에 기재된 화합물, 제약 조성물 또는 의약을 단지 예로서 디메틸술폭시드, 오말리주맙 및 펜토산 폴리술페이트로부터 선택된 하나 이상의 추가의 작용제와 조합하여 투여하는 것을 포함한다.
본원에 기재된 또 다른 실시양태에서, LPA-의존성 또는 LPA-매개 상태 또는 질환의 치료 방법, 예컨대 호흡기 장애 (예를 들어, 천식, COPD 및 비염)의 요법은 환자에게 본원에 기재된 화합물, 제약 조성물 또는 의약을 호흡 상태의 치료에 사용되는 하나 이상의 작용제와 조합하여 투여하는 것을 포함한다. 호흡 상태의 치료에 사용되는 작용제는 기관지확장제 (예를 들어, 교감신경흥분제 및 크산틴 유도체), 류코트리엔 수용체 길항제, 류코트리엔 형성 억제제, 류코트리엔 조절제, 비강 충혈제거제, 호흡 효소, 폐 계면활성제, 항히스타민제 (예를 들어, 메피라민 (피릴아민), 안타졸린, 디펜히드라민, 카르비녹사민, 독실아민, 클레마스틴, 디멘히드리네이트, 페니라민, 클로르페나민 (클로르페니라민), 덱스클로르페니라민, 브롬페니라민, 트리프롤리딘, 세티리진, 시클리진, 클로르시클리진, 히드록시진, 메클리진, 로라타딘, 데슬로라티딘, 프로메타진, 알리메마진 (트리메프라진), 시프로헵타딘, 아자타딘, 케토티펜, 아크리바스틴, 아스테미졸, 세티리진, 미졸라스틴, 테르페나딘, 아젤라스틴, 레보카바스틴, 올로파타딘, 레보세티리진, 펙소페나딘), 점액용해제, 코르티코스테로이드, 항콜린제, 진해제, 진통제, 거담제, 알부테롤, 에페드린, 에피네프린, 포르모테롤, 메타프로테레놀, 테르부탈린, 부데소니드, 시클레소니드, 덱사메타손, 플루니솔리드, 플루티카손 프로피오네이트, 트리암시놀론 아세토니드, 이프라트로퓸 브로마이드, 슈도에페드린, 테오필린, 몬테루카스트, 자피르루카스트, 암브리센탄, 보센탄, 엔라센탄, 시탁센탄, 테조센탄, 일로프로스트, 트레프로스티닐, 피르페니돈, 5-리폭시게나제-활성화 단백질 (FLAP) 억제제, FLAP 조절제 및 5-LO 억제제를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 기재된 구체적 실시양태에서, LPA-의존성 또는 LPA-매개 상태 또는 질환의 치료 방법, 예컨대 천식 및/또는 COPD의 요법은 환자에게 항염증제를 투여하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, LPA-의존성 또는 LPA-매개 상태 또는 질환의 치료 방법, 예컨대 천식 및/또는 COPD의 요법은 환자에게 본원에 기재된 화합물, 제약 조성물 또는 의약을 에피네프린, 이소프로테레놀, 오르시프레날린, 기관지확장제, 글루코코르티코이드, 류코트리엔 조절제, 비만-세포 안정화제, 크산틴, 항콜린제, β-2 효능제, FLAP 억제제, FLAP 조절제 또는 5-LO 억제제로부터 선택된 하나 이상의 추가의 작용제와 조합하여 투여하는 것을 포함한다. β-2 효능제는 단기-작용 β-2 효능제 (예를 들어, 살부타몰 (알부테롤), 레발부테롤, 테르부탈린, 피르부테롤, 프로카테롤, 메타프로테레놀, 페노테롤 및 비톨테롤 메실레이트) 및 장기-작용 β-2 효능제 (예를 들어, 살메테롤, 포르모테롤, 밤부테롤 및 클렌부테롤)를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. FLAP 억제제 및/또는 FLAP 조절제는 3-[3-tert-부틸술파닐-1-[4-(6-메톡시-피리딘-3-일)-벤질]-5-(피리딘-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산, 3-[3-tert-부틸술파닐-1-[4-(6-에톡시-피리딘-3-일)-벤질]-5-(5-메틸-피리딘-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산, MK-886, MK-0591, BAY-x1005, 및 미국 공개 번호 2007/0225285, 2007/0219206, 2007/0173508, 2007/0123522 및 2007/0105866 (이들 각각은 본원에 참조로 포함됨)에서 발견되는 화합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 글루코코르티코이드는 베클로메타손, 부데소니드, 시클레소니드, 플루티카손 및 모메타손을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 항콜린제는 이프라트로퓸 및 티오트로퓸을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 비만 세포 안정화제는 크로모글리케이트 및 네도크로밀을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 크산틴은 아미노필린, 테오브로민 및 테오필린을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 류코트리엔 길항제는 몬테루카스트, 토메루카스트, 프란루카스트 및 자피르루카스트를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 5-LO 억제제는 질류톤, VIA-2291 (ABT761), AZ-4407 및 ZD-2138, 및 미국 공개 번호 2007/0149579, PCT 공개 번호 WO 2007/016784에서 발견되는 화합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 기재된 또 다른 구체적 실시양태에서, LPA-의존성 또는 LPA-매개 상태 또는 질환의 치료 방법, 예컨대 알레르기성 질환 또는 상태의 요법은 환자에게 본원에 기재된 화합물, 제약 조성물 또는 의약을, 단지 예로서 항히스타민제, 류코트리엔 길항제, 코르티코스테로이드 및 충혈제거제로부터 선택된 하나 이상의 추가의 작용제와 조합하여 투여하는 것을 포함한다. 류코트리엔 길항제는 몬테루카스트, 토메루카스트, 프란루카스트 및 자피르루카스트를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
한 측면에서, 본원에 기재된 LPA 수용체 길항제는, 천식을 치료하는데 사용되는 하나 이상의 작용제, 예를 들어 (이에 제한되지는 않음): 조합 흡입기 (플루티카손 및 살메테롤 경구 흡입 (예를 들어, 애드베어(ADVAIR)®)); 흡입용 β-2 효능제 (알부테롤 흡입기; 알부테롤 네뷸라이저 용액; 포르모테롤; 이소프로테레놀 경구 흡입; 레발부테롤; 메타프로테레놀 흡입; 피르부테롤 아세테이트 경구 흡입; 살메테롤 에어로졸 흡입; 살메테롤 분말 흡입; 테르부탈린 흡입기); 흡입용 코르티코스테로이드 (베클로메타손 경구 흡입; 부데소니드 흡입 용액; 부데소니드 흡입기; 플루니솔리드 경구 흡입; 플루티카손 흡입 에어로졸; 경구 흡입용 플루티카손 분말; 모메타손 흡입 분말; 트리암시놀론 경구 흡입); 류코트리엔 조절제 (몬테루카스트; 자피르루카스트; 질류톤); 비만 세포 안정화제 (크로몰린 흡입기; 네도크로밀 경구 흡입); 모노클로날 항체 (오말리주맙); 경구 β-2 효능제 (알부테롤 경구 시럽; 알부테롤 경구 정제; 메타프로테레놀; 테르부탈린); 기관지확장제 (아미노필린; 옥스트리필린; 테오필린)와 조합되어 투여된다.
한 측면에서, 본원에 기재된 LPA 수용체 길항제는 알레르기를 치료하는데 사용되는 하나 이상의 작용제, 예를 들어 (이에 제한되지는 않음): 항히스타민제 및 충혈제거제 조합 (세티리진 및 슈도에페드린; 데스로라타딘 및 슈도에페드린 ER; 펙소페나딘 및 슈도에페드린; 로라타딘 및 슈도에페드린); 항히스타민제 (아젤라스틴 비강 스프레이; 브롬페니라민; 브롬페니라민 경구 현탁액; 카르비녹사민; 세티리진; 클로르페니라민; 클레마스틴; 데스로라타딘; 덱스클로르페니라민 ER; 덱스클로르페니라민 경구 시럽; 디펜히드라민 경구; 펙소페나딘; 로라타딘; 프로메타진); 충혈제거제 (슈도에페드린); 류코트리엔 조절제 (몬테루카스트; 몬테루카스트 과립); 비강 항콜린제 (이프라트로퓸); 비강 코르티코스테로이드 (베클로메타손 비강 흡입; 부데소니드 비강 흡입기; 플루니솔리드 비강 흡입; 플루티카손 비강 흡입; 모메타손 비강 스프레이; 트리암시놀론 비강 흡입; 트리암시놀론 비강 스프레이); 비강 충혈제거제 (페닐에프린); 비강 비만 세포 안정화제 (크로몰린 비강 스프레이)와 조합되어 투여된다.
한 측면에서, 본원에 기재된 LPA 수용체 길항제는 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD)을 치료하는데 사용되는 하나 이상의 작용제, 예를 들어 (이에 제한되지는 않음): 항콜린제 - 이프라트로퓸 브로마이드 경구 흡입; 조합 흡입기 (알부테롤 및 이프라트로퓸 (예를 들어, 콤비벤트(COMBIVENT)®, 듀오넵(DuoNeb)); 플루티카손 및 살메테롤 경구 흡입 (예를 들어, 애드베어®)); 코르티코스테로이드 (덱사메타손 정제; 플루드로코르티손 아세테이트; 히드로코르티손 정제; 메틸프레드니솔론; 프레드니솔론 액체; 프레드니손 경구; 트리암시놀론 경구); 흡입용 β-2 효능제 (알부테롤 흡입기; 알부테롤 네뷸라이저 용액; 포르모테롤; 이소프로테레놀 경구 흡입; 레발부테롤; 메타프로테레놀 흡입; 피르부테롤 아세테이트 경구 흡입; 살메테롤 에어로졸 흡입; 살메테롤 분말 흡입; 테르부탈린 흡입기); 흡입용 코르티코스테로이드 (베클로메타손 경구 흡입; 부데소니드 흡입 용액; 부데소니드 흡입기; 플루니솔리드 경구 흡입; 플루티카손 흡입 에어로졸; 경구 흡입용 플루티카손 분말; 트리암시놀론 경구 흡입); 점액용해제 (구아이페네신); 경구 β-2 효능제 (알부테롤 경구 시럽; 알부테롤 경구 정제; 메타프로테레놀; 테르부탈린); 기관지확장제 (아미노필린; 옥스트리필린; 테오필린)와 조합되어 투여된다.
한 실시양태에서, 화학식 I 또는 II의 화합물은 흡입용 코르티코스테로이드와 조합되어 환자에게 투여된다.
한 실시양태에서, 화학식 I 또는 II의 화합물은 β2-아드레날린성 수용체 효능제와 조합되어 환자에게 투여된다. 한 실시양태에서, 화학식 I 또는 II의 화합물은 단기 작용 β2-아드레날린성 수용체 효능제와 조합되어 환자에게 투여된다. 한 실시양태에서, 화학식 I 또는 II의 화합물은 장기-작용 β2-아드레날린성 수용체 효능제와 조합되어 환자에게 투여된다.
키트/제조품
본원에 기재된 치료 용도로 사용하기 위해, 키트 및 제조품이 또한 본원에 기재되어 있다. 이러한 키트는 하나 이상의 용기 예컨대 바이알, 튜브 등을 수용하기 위해 구획화된 운반체, 포장, 또는 용기 (각각의 용기(들)는 본원에 기재된 방법에 사용될 개별 성분 중 하나를 포함함)를 포함할 수 있다. 적합한 용기는 예를 들어 병 바이알, 시린지 및 시험 튜브를 포함한다. 용기는, 예를 들어 유리 또는 플라스틱을 비롯한 임의의 허용되는 물질로부터 형성된다.
예를 들어, 용기(들)는 본원에 기재된 하나 이상의 화합물을, 임의로 본원에 개시된 또 다른 작용제와의 조성물 또는 조합물로 포함할 수 있다. 용기(들)는 임의로 멸균 접근 포트를 갖는다 (예를 들어, 용기는 정맥주사액 백 또는 피하 주사 바늘로 뚫을 수 있는 마개를 갖는 바이알일 수 있음). 이러한 키트는 임의로 본원에 기재된 방법에서의 그의 용도와 관련된 식별 설명서 또는 라벨 또는 지침서와 함께 화합물을 포함한다.
키트는 전형적으로, 본원에 기재된 화합물의 용도에 대해 상업적 및 사용자 입장에서 바람직한, 각각 하나 이상의 다양한 물질 (예컨대, 임의로 농축된 형태의 시약, 및/또는 장치)을 함유하는 하나 이상의 추가 용기를 포함할 것이다. 이러한 물질의 비제한적 예는 완충제, 희석제, 필터, 바늘, 시린지; 담체, 포장, 용기, 바이알 및/또는 튜브, 내용물 및/또는 사용 지침이 수록된 라벨, 및 사용 지침서가 있는 포장 삽입물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 지침서의 세트가 또한 전형적으로 포함될 것이다.
라벨은 용기 상에 있거나, 또는 그와 함께 있을 수 있다. 라벨을 형성하는 문자, 숫자 또는 다른 기호가 용기 자체에 부착되거나, 몰딩되거나 에칭될 경우에 라벨은 용기 상에 있을 수 있고; 이것이 또한 용기를 보유하는 수용기 또는 운반체 내에, 예를 들어 포장 삽입물로서 존재할 경우에 용기와 함께 있을 수 있다. 라벨은 내용물이 특정 치료 용도를 위해 사용되어야 함을 나타내는데 사용될 수 있다. 라벨은 또한 본원에 기재된 방법에서와 같이 내용물을 사용하기 위한 지시를 나타낼 수 있다.
실시예
이들 실시예는 단지 예시 목적을 위해 제공되며, 본원에 제공된 특허청구범위의 범주를 제한하려는 것이 아니다.
화합물의 합성
실시예 1
1-(4'-{4-[1-(2-클로로-페닐)-에톡시카르보닐아미노]-피리딘-3-일}-비페닐-4-일)-시클로프로판카르복실산 (화합물 1-1)의 합성
Figure pct00028
단계 1: (3-브로모-피리딘-4-일)-카르밤산 1-(2-클로로-페닐)-에틸 에스테르
3-브로모-피리딘-4-일아민 (0.55 g, 3.2 mmol)을 톨루엔 (2 mL) 중에 용해시킨 다음, 휘니그 염기 (1.1 mL, 6.4 mmol) 및 포스겐 (톨루엔 중 1.9M, 1.8 mL, 3.5 mmol)을 첨가하였다. 분석용 LCMS에 의해 출발 물질이 전혀 남아있지 않을 때, 톨루엔 (3 mL) 중 1-(2-클로로-페닐)-에탄올 (0.5 g, 3.2 mmol)을 첨가하고, 반응물을 100℃로 2.5시간 동안 가열하였다. 반응물을 EtOAc/H2O 후처리한 다음, 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00029
단계 2: [3-(4-히드록시-페닐)-피리딘-4-일]-카르밤산 1-(2-클로로-페닐)-에틸 에스테르
(3-브로모-피리딘-4-일)-카르밤산 1-(2-클로로-페닐)-에틸 에스테르 (0.180 g, 0.51 mmol), 4-히드록시페닐보론산 (0.104 g, 0.76 mmol) 및 탄산칼륨 (0.245 g, 1.78 mmol)을 DME:H2O (2:1, 3 mL) 중에 현탁시켰다. 현탁액을 N2 (g)로 5분 동안 퍼징한 다음, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.058 g, 0.051 mmol)을 첨가하고, N2 (g) 퍼징을 추가로 5분 동안 계속하였다. 반응 용기를 밀봉하고, 80℃로 1시간 동안 가열한 다음, 냉각되도록 하였다. 반응 혼합물을 EtOAc/H2O 후처리한 다음, 실리카 겔 상에서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00030
단계 3: 트리플루오로-메탄술폰산 4-{4-[1-(2-클로로-페닐)-에톡시카르보닐아미노]-피리딘-3-일}-페닐 에스테르
[3-(4-히드록시-페닐)-피리딘-4-일]-카르밤산 1-(2-클로로-페닐)-에틸 에스테르 (0.230 g, 0.62 mmol), N-페닐-비스(트리플루오로메탄술폰이미드) (0.267 g, 0.75 mmol) 및 탄산세슘 (0.609 g, 1.87 mmol)을 DMF (5 mL) 중에서 함께 혼합하였다. 반응 혼합물을 N2 분위기 하에 밤새 교반한 다음, EtOAc/H2O 후처리하였다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00031
단계 4: 1-(4'-{4-[1-(2-클로로-페닐)-에톡시카르보닐아미노]-피리딘-3-일}-비페닐-4-일)-시클로프로판카르복실산
실시예 1, 단계 2에 기재된 절차에 따라 다음의 출발 물질: 트리플루오로-메탄술폰산 4-{4-[1-(2-클로로-페닐)-에톡시카르보닐아미노]-피리딘-3-일}-페닐 에스테르 및 1-(4-보로노페닐)시클로프로판카르복실산을 사용하여 제조하였다. 후처리 후, 조 물질을 정제용 HPLC를 통해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 2
1-[2"-((R)-1-페닐-에톡시카르보닐아미노)-[1,1';4',1"]터페닐-4-일]-시클로프로판카르복실산 (화합물 1-2)의 합성
Figure pct00032
단계 1: (2-브로모-페닐)-카르밤산 (R)-1-페닐-에틸 에스테르
실시예 1, 단계 1에 기재된 절차에 따라 다음의 출발 물질: 2-브로모-페닐아민, 포스겐 및 (R)-1-페닐-에탄올을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00033
단계 2: (4'-히드록시-비페닐-2-일)-카르밤산 (R)-1-페닐-에틸 에스테르
실시예 1, 단계 2에 기재된 절차에 따라 다음의 출발 물질: (2-브로모-페닐)-카르밤산 (R)-1-페닐-에틸 에스테르 및 4-히드록시페닐보론산을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00034
단계 3: 트리플루오로-메탄술폰산 2'-((R)-1-페닐-에톡시카르보닐아미노)-비페닐-4-일 에스테르
실시예 1, 단계 3에 기재된 절차에 따라 다음의 출발 물질: (4'-히드록시-비페닐-2-일)-카르밤산 (R)-1-페닐-에틸 에스테르를 사용하여 제조하였다. 아세토니트릴을 DMF 대신에 용매로서 사용하였다.
Figure pct00035
단계 4: 1-[2"-((R)-1-페닐-에톡시카르보닐아미노)-[1,1';4',1"]터페닐-4-일]-시클로프로판카르복실산
실시예 1, 단계 2에 기재된 절차에 따라 다음의 출발 물질: 트리플루오로-메탄술폰산 2'-((R)-1-페닐-에톡시카르보닐아미노)-비페닐-4-일 에스테르 및 1-(4-보로노페닐)시클로프로판카르복실산을 사용하여 제조하였다.
실시예 3
1-{4'-[3-((R)-1-페닐-에톡시카르보닐아미노)-피리딘-4-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산 (화합물 1-3)의 합성
Figure pct00036
단계 1: (4-클로로-피리딘-3-일)-카르밤산 (R)-1-페닐-에틸 에스테르
실시예 1, 단계 1에 기재된 절차에 따라 다음의 출발 물질: 4-클로로-피리딘-3-일아민, 포스겐 및 (R)-1-페닐-에탄올을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00037
단계 2: [4-(4-히드록시-페닐)-피리딘-3-일]-카르밤산 (R)-1-페닐-에틸 에스테르
실시예 1, 단계 2에 기재된 절차에 따라 다음의 출발 물질: (4-클로로-피리딘-3-일)-카르밤산 (R)-1-페닐-에틸 에스테르 및 4-히드록시페닐보론산을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00038
단계 3: 트리플루오로-메탄술폰산 4-[3-((R)-1-페닐-에톡시카르보닐아미노)-피리딘-4-일]-페닐 에스테르
실시예 1, 단계 3에 기재된 절차에 따라 다음의 출발 물질: [4-(4-히드록시-페닐)-피리딘-3-일]-카르밤산 (R)-1-페닐-에틸 에스테르를 사용하여 제조하였다. 아세토니트릴을 DMF 대신에 용매로서 사용하였다.
Figure pct00039
단계 4: 1-{4'-[3-((R)-1-페닐-에톡시카르보닐아미노)-피리딘-4-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산
실시예 1, 단계 2에 기재된 절차에 따라 다음의 출발 물질: 트리플루오로-메탄술폰산 4-[3-((R)-1-페닐-에톡시카르보닐아미노)-피리딘-4-일]-페닐 에스테르 및 1-(4-보로노페닐)시클로프로판카르복실산을 사용하여 제조하였다.
실시예 4
1-{4'-[4-((R)-1-페닐-에톡시카르보닐아미노)-옥사졸-5-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산 (화합물 1-4)의 합성
Figure pct00040
단계 1: 5-(4-브로모-페닐)-옥사졸-4-카르복실산
5-(4-브로모-페닐)-옥사졸-4-카르복실산 에틸 에스테르 (1.0 g, 3.4 mmol)를 MeOH:H2O (5:1, 60 mL) 중에 용해시킨 다음, 수산화리튬 (1.0 g, 41.8 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 60℃로 10분 동안 가열한 다음, 냉각되도록 하였다. 반응물을 산성 수성/CH2Cl2 후처리한 다음, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00041
단계 2: [5-(4-브로모-페닐)-옥사졸-4-일]-카르밤산 (R)-1-페닐-에틸 에스테르
5-(4-브로모-페닐)-옥사졸-4-카르복실산 (0.5 g, 1.9 mmol), (R)-1-페닐-에탄올 (0.25 mL, 2.0 mmol) 및 트리에틸아민 (0.55 mL, 3.8 mmol)을 톨루엔 (10 mL) 중에 용해시켰다. 디페닐포스포릴 아지드 (0.5 mL, 2.3 mmol)를 첨가하고, 반응물을 80℃로 가열하였다. 반응을 분석용 LCMS에 의해 모니터링하고, 완결되었을 때 냉각시키고, 표준 수성 후처리하였다. 조 물질을 실리카 겔 상에서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00042
단계 3: 1-(4-브로모-페닐)-시클로프로판카르보니트릴
수산화칼륨 (14.3 g, 255 mmol)을 H2O (5 mL) 및 톨루엔 (40 mL) 중에 용해시켰다. 4-브로모페닐아세토니트릴 (5.0 g, 25.5 mmol) 및 테트라부틸암모늄 브로마이드 (0.41 g, 1.3 mmol)를 첨가하고, 1,2-디브로모에탄 (3.25 mL, 38 mmol)을 10분에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 표준 수성 후처리하고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00043
단계 4: 1-(4-브로모-페닐)-시클로프로판카르복실산
1-(4-브로모-페닐)-시클로프로판카르보니트릴 (5 g, 22.5 mmol) 및 수산화칼륨 (5 g, 89.3 mmol)을 에틸렌 글리콜 (70 mL) 중에서 합하고, 반응물을 180℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O에 붓고, 산성화시키고, 여과하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00044
단계 5: 1-(4-브로모-페닐)-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르
EtOH (50 mL) 중 1-(4-브로모-페닐)-시클로프로판카르복실산 (5 g, 20.7 mmol)을 황산 (2 mL)으로 처리하고, 반응물을 75℃에서 1시간 동안 교반하였다. 표준 수성 후처리하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00045
단계 6: 1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르
1-(4-브로모-페닐)-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르 (3 g, 13.mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (3.37 g, 16.1 mmol) 및 아세트산칼륨 (2.8 g, 29.0 mmol)을 1,4-디옥산 (30 mL) 중에서 N2 하에 합하였다. 용액을 N2로 10분 동안 퍼징한 다음, (1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센)-디클로로팔라듐(II) (0.50 g, 0.65 mmol)을 첨가하고, 반응물을 80℃로 2시간 동안 가열하였다. 수성 후처리 후, 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 0-30% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00046
단계 7: 1-{4'-[4-((R)-1-페닐-에톡시카르보닐아미노)-옥사졸-5-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르
실시예 1, 단계 2에 기재된 절차에 따라 다음의 출발 물질: [5-(4-브로모-페닐)-옥사졸-4-일]-카르밤산 (R)-1-페닐-에틸 에스테르 및 1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르를 사용하여 제조하였다. 추가로, (1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센)-디클로로팔라듐(II)을 촉매로서 사용하였다.
Figure pct00047
단계 8: 1-{4'-[4-((R)-1-페닐-에톡시카르보닐아미노)-옥사졸-5-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산
실시예 4, 단계 1에 기재된 절차에 따라 다음의 출발 물질: 1-{4'-[4-((R)-1-페닐-에톡시카르보닐아미노)-옥사졸-5-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르를 사용하여 제조하였다.
실시예 5
1-{4'-[3-(1-히드록시-4-페닐-부틸)-피리딘-2-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산 (화합물 1-5)의 합성
Figure pct00048
단계 1: 1-(2-브로모-피리딘-3-일)-4-페닐-부탄-1-올
2-브로모-피리딘-3-카르브알데히드 (1.25 g, 6.72 mmol)를 THF (10 mL) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 3-페닐-프로필 마그네슘 브로마이드 (THF 중 0.5 M, 20.2 mL, 10.08 mmol)를 천천히 첨가하고, 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의해 모니터링하고, 완결되었을 때 NH4Cl (포화, 수성) 10 mL로 켄칭하였다. THF의 부피는 감소되었고, 반응물을 EtOAc/H2O 후처리하였다. 조 물질을 실리카 겔 (헥산 중 0-100% EtOAc) 상에서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00049
단계 2: 1-(4'-브로모-비페닐-4-일)-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르
1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르 (2 g, 6.33 mmol), 1-브로모-4-아이오도-벤젠 (1.97 g, 6.96 mmol) 및 중탄산나트륨 (1.59 g, 18.98 mmol)을 DME:H2O (2:1) 중에 용해시켰다. 용액을 N2 (g)로 10분 동안 폭기한 다음, (1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센)-디클로로팔라듐(II) (0.52 g, 0.063 mmol)을 첨가하고, N2 (g)를 추가로 5분 동안 도입시켰다. 반응물을 80℃로 4시간 동안 가열한 다음, 냉각시키고, EtOAc/H2O 후처리하였다. 조 물질을 실리카 겔 (헥산 중 0-70% EtOAc) 상에서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00050
단계 3: 1-[4'-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-비페닐-4-일]-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르
실시예 4, 단계 6에 기재된 절차에 따라 다음의 출발 물질: 1-(4'-브로모-비페닐-4-일)-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르 및 비스(피나콜레이토)디보론을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00051
단계 4: 1-{4'-[3-(1-히드록시-4-페닐-부틸)-피리딘-2-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르
실시예 5, 단계 2에 기재된 절차에 따라 다음의 출발 물질: 1-[4'-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-비페닐-4-일]-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르 및 1-(2-브로모-피리딘-3-일)-4-페닐-부탄-1-올을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00052
단계 5: 1-{4'-[3-(1-히드록시-4-페닐-부틸)-피리딘-2-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산
1-{4'-[3-(1-히드록시-4-페닐-부틸)-피리딘-2-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르 (0.258 g, 0.52 mmol)를 THF (2 mL) 및 EtOH (1 mL) 중에 용해시켰다. NaOH (3N 수성, 1.1 당량)를 첨가하고, 반응물을 45℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 농축 건조시키고, H2O로 희석하고, EtOAc로 세척하고, 산성화시키고, EtOAc로 추출하였다. 용액을 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 6
1-{4'-[2-(1-히드록시-4-페닐-부틸)-티오펜-3-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산 (화합물 1-6)의 합성
Figure pct00053
단계 1: 1-(3-브로모-티오펜-2-일)-4-페닐-부탄-1-올
실시예 5, 단계 1에 기재된 절차에 따라 다음의 출발 물질: 3-브로모-티오펜-2-카르브알데히드 및 3-페닐-프로필 마그네슘 브로마이드를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00054
단계 2: 1-{4'-[2-(1-히드록시-4-페닐-부틸)-티오펜-3-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르
실시예 5, 단계 2에 기재된 절차에 따라 다음의 출발 물질: 1-(3-브로모-티오펜-2-일)-4-페닐-부탄-1-올 및 1-[4'-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-비페닐-4-일]-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00055
단계 3: 1-{4'-[2-(1-히드록시-4-페닐-부틸)-티오펜-3-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산
실시예 5, 단계 5에 기재된 절차에 따라 다음의 출발 물질: 1-{4'-[2-(1-히드록시-4-페닐-부틸)-티오펜-3-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르를 사용하여 제조하였다.
실시예 7
1-[2-(1-히드록시-4-페닐-부틸)-[1,1';4',1"]터페닐-4"-일]-시클로프로판카르복실산 (화합물 1-7)의 합성
Figure pct00056
단계 1: 1-(2-브로모-페닐)-4-페닐-부탄-1-올
실시예 5, 단계 1에 기재된 절차에 따라 다음의 출발 물질: 2-브로모-벤즈알데히드 및 3-페닐-프로필 마그네슘 브로마이드를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00057
단계 2: 1-[2-(1-히드록시-4-페닐-부틸)-[1,1';4',1"]터페닐-4"-일]-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르
실시예 5, 단계 2에 기재된 절차에 따라 다음의 출발 물질: 1-(2-브로모-페닐)-4-페닐-부탄-1-올 및 1-[4'-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-비페닐-4-일]-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00058
단계 3: 1-[2-(1-히드록시-4-페닐-부틸)-[1,1';4',1"]터페닐-4"-일]-시클로프로판카르복실산
실시예 5, 단계 5에 기재된 절차에 따라 다음의 출발 물질: 1-[2-(1-히드록시-4-페닐-부틸)-[1,1';4',1"]터페닐-4"-일]-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르를 사용하여 제조하였다.
실시예 8
(1-{4'-[3-(1-히드록시-4-페닐-부틸)-피리딘-4-일]-비페닐-4-일}-시클로프로필)-아세트산 (화합물 1-8)의 합성
Figure pct00059
단계 1: 1-(4-브로모-피리딘-3-일)-4-페닐-부탄-1-올
실시예 5, 단계 1에 기재된 절차에 따라 다음의 출발 물질: 4-브로모-피리딘-3-카르브알데히드 및 3-페닐-프로필 마그네슘 브로마이드를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00060
단계 2: [1-(4-브로모-페닐)-시클로프로필]-아세토니트릴
[1-(4-브로모-페닐)-시클로프로필]-메탄올 (6.00 g, 26.4 mmol) 및 트리에틸아민 (4.4 mL, 31.5 mmol)을 CH2Cl2 중에 용해시키고, -78℃로 냉각시켰다. 메탄술포닐 클로라이드 (29.2 mmol)를 첨가하고, 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 수성 후처리하였고, 반응 부피는 50 mL로 감소되었다. 시안화나트륨 (3.9 g, 79.6 mmol) 및 DMF (50 mL)를 첨가하고, 나머지 CH2Cl2를 진공 하에 제거하였다. 이어서, 반응물을 70℃로 3시간 동안 가열하고, 냉각시키고, 표준 수성 후처리하여 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00061
단계 3: [1-(4-브로모-페닐)-시클로프로필]-아세트산
[1-(4-브로모-페닐)-시클로프로필]-아세토니트릴 (이전 단계로부터임)을 EtOH (50 mL) 및 H2O (6 mL) 중에 용해시켰다. 수산화칼륨 (5.4 g, 96 mmol)을 첨가하고, 반응물을 밤새 가열 환류시켰다. 냉각시킨 후, 반응물을 표준 수성 후처리하고, 실리카 겔 상에서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00062
단계 4: [1-(4-브로모-페닐)-시클로프로필]-아세트산 에틸 에스테르
실시예 4, 단계 5에 기재된 절차에 따라 다음의 출발 물질: [1-(4-브로모-페닐)-시클로프로필]-아세트산을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00063
단계 5: {1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-시클로프로필}-아세트산 에틸 에스테르
실시예 4, 단계 6에 기재된 절차에 따라 다음의 출발 물질: [1-(4-브로모-페닐)-시클로프로필]-아세트산 에틸 에스테르 및 비스(피나콜레이토)디보론을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00064
단계 6: [1-(4'-브로모-비페닐-4-일)-시클로프로필]-아세트산 에틸 에스테르
실시예 5, 단계 2에 기재된 절차에 따라 다음의 출발 물질: {1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-시클로프로필}-아세트산 에틸 에스테르 및 1-브로모-4-아이오도-벤젠을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00065
단계 7: {1-[4'-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-비페닐-4-일]-시클로프로필}-아세트산 에틸 에스테르
실시예 4, 단계 6에 기재된 절차에 따라 다음의 출발 물질: [1-(4'-브로모-비페닐-4-일)-시클로프로필]-아세트산 에틸 에스테르 및 비스(피나콜레이토)디보론을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00066
단계 8: (1-{4'-[3-(1-히드록시-4-페닐-부틸)-피리딘-4-일]-비페닐-4-일}-시클로프로필)-아세트산 에틸 에스테르
실시예 1, 단계 2에 기재된 절차에 따라 다음의 출발 물질: {1-[4'-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-비페닐-4-일]-시클로프로필}-아세트산 에틸 에스테르 및 1-(4-브로모-피리딘-3-일)-4-페닐-부탄-1-올을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00067
단계 9: (1-{4'-[3-(1-히드록시-4-페닐-부틸)-피리딘-4-일]-비페닐-4-일}-시클로프로필)-아세트산
(1-{4'-[3-(1-히드록시-4-페닐-부틸)-피리딘-4-일]-비페닐-4-일}-시클로프로필)-아세트산 에틸 에스테르 (0.240 g, 0.475 mmol)를 THF (5 mL), MeOH (2 mL) 및 H2O (2 mL) 중에 용해시킨 다음, 수산화리튬 1수화물 (0.100 g, 2.38 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 표준 수성 후처리한 다음, CH2Cl2:헥산으로 연화처리하여 생성물을 여과에 의해 회수된 고체로서 수득하였다.
실시예 9
1-{4'-[3-(1-히드록시-4-페닐-부틸)-피리딘-4-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산 (화합물 1-9)의 합성
Figure pct00068
단계 1: 1-{4'-[3-(1-히드록시-4-페닐-부틸)-피리딘-4-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르
실시예 1, 단계 2에 기재된 절차에 따라 다음의 출발 물질: 1-[4'-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-비페닐-4-일]-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르 및 1-(4-브로모-피리딘-3-일)-4-페닐-부탄-1-올을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00069
단계 2: 1-{4'-[3-(1-히드록시-4-페닐-부틸)-피리딘-4-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산
실시예 4, 단계 1에 기재된 절차에 따라 다음의 출발 물질: 1-{4'-[3-(1-히드록시-4-페닐-부틸)-피리딘-4-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르를 사용하여 제조하였다.
실시예 10
(1-{4'-[5-(1-히드록시-4-페닐-부틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-비페닐-4-일}-시클로프로필)-아세트산 (화합물 1-10)의 합성
Figure pct00070
단계 1: 1-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-페닐-부탄-1-올
실시예 5, 단계 1에 기재된 절차에 따라 다음의 출발 물질: 4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-카르브알데히드 및 3-페닐-프로필 마그네슘 브로마이드를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00071
단계 2: (1-{4'-[5-(1-히드록시-4-페닐-부틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-비페닐-4-일}-시클로프로필)-아세트산 에틸 에스테르
실시예 5, 단계 2에 기재된 절차에 따라 다음의 출발 물질: 1-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-페닐-부탄-1-올 및 {1-[4'-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-비페닐-4-일]-시클로프로필}-아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00072
단계 3: (1-{4'-[5-(1-히드록시-4-페닐-부틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-비페닐-4-일}-시클로프로필)-아세트산
실시예 5, 단계 5에 기재된 절차에 따라 다음의 출발 물질: (1-{4'-[5-(1-히드록시-4-페닐-부틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-비페닐-4-일}-시클로프로필)-아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 제조하였다.
실시예 11
1-{4'-[5-(1-히드록시-4-페닐-부틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산 (화합물 1-11)의 합성
Figure pct00073
단계 1: 1-{4'-[5-(1-히드록시-4-페닐-부틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르
실시예 5, 단계 2에 기재된 절차에 따라 다음의 출발 물질: 1-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-페닐-부탄-1-올 및 1-[4'-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-비페닐-4-일]-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00074
단계 2: 1-{4'-[5-(1-히드록시-4-페닐-부틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산
실시예 5, 단계 5에 기재된 절차에 따라 다음의 출발 물질: 1-{4'-[5-(1-히드록시-4-페닐-부틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르를 사용하여 제조하였다.
실시예 12
(1-{4'-[3-(1-히드록시-4-페닐-부틸)-피리딘-2-일]-비페닐-4-일}-시클로프로필)-아세트산 (화합물 1-12)의 합성
Figure pct00075
단계 1: (1-{4'-[3-(1-히드록시-4-페닐-부틸)-피리딘-2-일]-비페닐-4-일}-시클로프로필)-아세트산 에틸 에스테르
실시예 1, 단계 2에 기재된 절차에 따라 다음의 출발 물질: 1-(2-브로모-피리딘-3-일)-4-페닐-부탄-1-올 및 {1-[4'-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-비페닐-4-일]-시클로프로필}-아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00076
단계 2: (1-{4'-[3-(1-히드록시-4-페닐-부틸)-피리딘-2-일]-비페닐-4-일}-시클로프로필)-아세트산
실시예 8, 단계 9에 기재된 절차에 따라 다음의 출발 물질: (1-{4'-[3-(1-히드록시-4-페닐-부틸)-피리딘-2-일]-비페닐-4-일}-시클로프로필)-아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 제조하였다.
실시예 13
(1-{4'-[2-(1-히드록시-4-페닐-부틸)-티오펜-3-일]-비페닐-4-일}-시클로프로필)-아세트산 (화합물 1-13)의 합성
단계 1: (1-{4'-[2-(1-히드록시-4-페닐-부틸)-티오펜-3-일]-비페닐-4-일}-시클로프로필)-아세트산 에틸 에스테르
실시예 1, 단계 2에 기재된 절차에 따라 다음의 출발 물질: 1-(3-브로모-티오펜-2-일)-4-페닐-부탄-1-올 및 {1-[4'-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-비페닐-4-일]-시클로프로필}-아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00078
단계 2: (1-{4'-[2-(1-히드록시-4-페닐-부틸)-티오펜-3-일]-비페닐-4-일}-시클로프로필)-아세트산
실시예 8, 단계 9에 기재된 절차에 따라 다음의 출발 물질: (1-{4'-[2-(1-히드록시-4-페닐-부틸)-티오펜-3-일]-비페닐-4-일}-시클로프로필)-아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 제조하였다.
실시예 14
(1-{4'-[4-(1-히드록시-4-페닐-부틸)-티오펜-3-일]-비페닐-4-일}-시클로프로필)-아세트산 (화합물 1-14)의 합성
Figure pct00079
단계 1: 1-(4-브로모-티오펜-3-일)-4-페닐-부탄-1-올
실시예 5, 단계 1에 기재된 절차에 따라 다음의 출발 물질: 4-브로모-티오펜-3-카르브알데히드 및 3-페닐-프로필 마그네슘 브로마이드를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00080
단계 2: (1-{4'-[4-(1-히드록시-4-페닐-부틸)-티오펜-3-일]-비페닐-4-일}-시클로프로필)-아세트산 에틸 에스테르
실시예 1, 단계 2에 기재된 절차에 따라 다음의 출발 물질: 1-(4-브로모-티오펜-3-일)-4-페닐-부탄-1-올 및 {1-[4'-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-비페닐-4-일]-시클로프로필}-아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00081
단계 3: (1-{4'-[4-(1-히드록시-4-페닐-부틸)-티오펜-3-일]-비페닐-4-일}-시클로프로필)-아세트산
실시예 4, 단계 1에 기재된 절차에 따라 다음의 출발 물질: (1-{4'-[4-(1-히드록시-4-페닐-부틸)-티오펜-3-일]-비페닐-4-일}-시클로프로필)-아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 제조하였다.
실시예 15
1-{4'-[4-(1-히드록시-4-페닐-부틸)-티오펜-3-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산 (화합물 1-15)의 합성
Figure pct00082
단계 1: 1-{4'-[4-(1-히드록시-4-페닐-부틸)-티오펜-3-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르
실시예 1, 단계 2에 기재된 절차에 따라 다음의 출발 물질: 1-(4-브로모-티오펜-3-일)-4-페닐-부탄-1-올 및 1-[4'-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-비페닐-4-일]-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00083
단계 2: 1-{4'-[4-(1-히드록시-4-페닐-부틸)-티오펜-3-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산
실시예 8, 단계 9에 기재된 절차에 따라 다음의 출발 물질: 1-{4'-[4-(1-히드록시-4-페닐-부틸)-티오펜-3-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르를 사용하여 제조하였다.
실시예 16
1-{4'-[4-(1-히드록시-4-페닐-부틸)-이소퀴놀린-3-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산 (화합물 1-16)의 합성
Figure pct00084
단계 1: 1-(3-클로로-이소퀴놀린-4-일)-4-페닐-부탄-1-올
실시예 5, 단계 1에 기재된 절차에 따라 다음의 출발 물질: 3-클로로-이소퀴놀린-4-카르브알데히드 및 3-페닐-프로필 마그네슘 브로마이드를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00085
단계 2: 1-{4'-[4-(1-히드록시-4-페닐-부틸)-이소퀴놀린-3-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르
실시예 1, 단계 2에 기재된 절차에 따라 다음의 출발 물질: 1-(3-클로로-이소퀴놀린-4-일)-4-페닐-부탄-1-올 및 1-[4'-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-비페닐-4-일]-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00086
단계 3: 1-{4'-[4-(1-히드록시-4-페닐-부틸)-이소퀴놀린-3-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산
실시예 8, 단계 9에 기재된 절차에 따라 다음의 출발 물질: 1-{4'-[4-(1-히드록시-4-페닐-부틸)-이소퀴놀린-3-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르를 사용하여 제조하였다.
실시예 17
1-{4'-[4-(1-히드록시-4-페닐-부틸)-피리딘-3-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산 (화합물 1-17)의 합성
Figure pct00087
단계 1: 1-(3-브로모-피리딘-4-일)-4-페닐-부탄-1-올
실시예 5, 단계 1에 기재된 절차에 따라 다음의 출발 물질: 3-브로모-피리딘-4-카르브알데히드 및 3-페닐-프로필 마그네슘 브로마이드를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00088
단계 2: 1-{4'-[4-(1-히드록시-4-페닐-부틸)-피리딘-3-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르
실시예 1, 단계 2에 기재된 절차에 따라 다음의 출발 물질: 1-(3-브로모-피리딘-4-일)-4-페닐-부탄-1-올 및 1-[4'-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-비페닐-4-일]-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르를 사용하여 제조하였다.
단계 3: 1-{4'-[4-(1-히드록시-4-페닐-부틸)-피리딘-3-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산
실시예 4, 단계 1에 기재된 절차에 따라 다음의 출발 물질: 1-{4'-[4-(1-히드록시-4-페닐-부틸)-피리딘-3-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르를 사용하여 제조하였다.
실시예 18
1-{4'-[3-(1-히드록시-4-페닐-부틸)-티오펜-2-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산 (화합물 1-18)의 합성
Figure pct00090
단계 1: 1-(2-브로모-티오펜-3-일)-4-페닐-부탄-1-올
실시예 5, 단계 1에 기재된 절차에 따라 다음의 출발 물질: 2-브로모-티오펜-3-카르브알데히드 및 3-페닐-프로필 마그네슘 브로마이드를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00091
단계 2: 1-{4'-[3-(1-히드록시-4-페닐-부틸)-티오펜-2-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르
실시예 1, 단계 2에 기재된 절차에 따라 다음의 출발 물질: 1-(2-브로모-티오펜-3-일)-4-페닐-부탄-1-올 및 1-[4'-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-비페닐-4-일]-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00092
단계 3: 1-{4'-[3-(1-히드록시-4-페닐-부틸)-티오펜-2-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산
실시예 4, 단계 1에 기재된 절차에 따라 다음의 출발 물질: 1-{4'-[3-(1-히드록시-4-페닐-부틸)-티오펜-2-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르를 사용하여 제조하였다.
실시예 19
(1-{4'-[3-(1-히드록시-4-페닐-부틸)-티오펜-2-일]-비페닐-4-일}-시클로프로필)-아세트산 (화합물 1-19)의 합성
Figure pct00093
단계 1: (1-{4'-[3-(1-히드록시-4-페닐-부틸)-티오펜-2-일]-비페닐-4-일}-시클로프로필)-아세트산 에틸 에스테르
실시예 1, 단계 2에 기재된 절차에 따라 다음의 출발 물질: 1-(2-브로모-티오펜-3-일)-4-페닐-부탄-1-올 및 {1-[4'-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-비페닐-4-일]-시클로프로필}-아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00094
단계 2: (1-{4'-[3-(1-히드록시-4-페닐-부틸)-티오펜-2-일]-비페닐-4-일}-시클로프로필)-아세트산
실시예 8, 단계 9에 기재된 절차에 따라 다음의 출발 물질: (1-{4'-[3-(1-히드록시-4-페닐-부틸)-티오펜-2-일]-비페닐-4-일}-시클로프로필)-아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 제조하였다.
실시예 20
1-{4'-[1-메틸-5-(6-페닐-피리딘-2-일아미노)-1H-피라졸-4-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산 (화합물 1-20)의 합성
Figure pct00095
단계 1: (4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-(6-페닐-피리딘-2-일)-아민
4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일아민 (0.2 g, 1.14 mmol) 및 2-클로로-6-페닐-피리딘 (0.32 g, 1.7 mmol)을 DMF (5 mL) 중에 용해시킨 다음, 수소화나트륨 (오일 중 60% 분산액, 0.09 g, 2.3 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 100℃로 30분 동안 가열한 다음, 냉각시키고, 표준 수성 후처리하였다. 잔류물을 실리카 겔 (헥산 중 0-40% EtOAc) 상에서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00096
단계 2: 1-{4'-[1-메틸-5-(6-페닐-피리딘-2-일아미노)-1H-피라졸-4-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르
실시예 5, 단계 2에 기재된 절차에 따라 다음의 출발 물질: (4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-(6-페닐-피리딘-2-일)-아민 및 1-[4'-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-비페닐-4-일]-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00097
단계 3: 1-{4'-[1-메틸-5-(6-페닐-피리딘-2-일아미노)-1H-피라졸-4-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산
실시예 4, 단계 1에 기재된 절차에 따라 다음의 출발 물질: 1-{4'-[1-메틸-5-(6-페닐-피리딘-2-일아미노)-1H-피라졸-4-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르를 사용하여 제조하였다.
실시예 21
1-(4'-{5-[3-(4-클로로-페닐)-1-메틸-프로필아미노]-1-메틸-1H-피라졸-4-일}-비페닐-4-일)-시클로프로판카르복실산 (화합물 1-21)의 합성
Figure pct00098
단계 1: (4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르
4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-카르복실산 (2 g, 9.76 mmol) 및 트리에틸아민 (1.50 mL, 10.73 mmol)을 톨루엔 (10 mL) 중에서 합하였다. 디페닐포스포릴 아지드 (2.31 mL, 10.73 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. tert-부탄올 (1.12 mL, 11.71 mmol)을 첨가하고, 반응물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 냉각시킨 후, t-BuOH를 진공 하에 제거하고, 반응물을 EtOAc/H2O 후처리하였다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 0-100% EtOAc)를 통해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00099
단계 2: 1-[4'-(5-tert-부톡시카르보닐아미노-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-비페닐-4-일]-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르
실시예 5, 단계 2에 기재된 절차에 따라 다음의 출발 물질: (4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 및 1-[4'-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-비페닐-4-일]-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00100
단계 3: 1-[4'-(5-아미노-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-비페닐-4-일]-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르
1-[4'-(5-tert-부톡시카르보닐아미노-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-비페닐-4-일]-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르 (0.49 g, 1.1 mmol)를 HCl (디옥산 중 4 N, 3 mL) 중에 용해시키고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 농축 건조시켜 표제 화합물을 히드로클로라이드 염으로서 수득하였다.
Figure pct00101
단계 4: 4-(4-클로로-페닐)-부탄-2-온
4-클로로벤질리덴아세톤 (1 g, 5.5 mmol)을 EtOAc (10 mL) 중에 용해시킨 다음, 산화백금 (IV) (촉매량)을 첨가하였다. 혼합물을 N2 (g)에 이어서 H2 (g)로 퍼징한 다음, H2 분위기 하에 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 N2 (g)로 퍼징한 다음, 여과하여 촉매를 제거하였다. 조 물질을 실리카 겔 상에서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00102
단계 5: 1-(4'-{5-[3-(4-클로로-페닐)-1-메틸-프로필아미노]-1-메틸-1H-피라졸-4-일}-비페닐-4-일)-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르
1-[4'-(5-아미노-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-비페닐-4-일]-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르 (0.125 g, 0.346 mmol) 및 4-(4-클로로-페닐)-부탄-2-온 (0.095 g, 0.52 mmol)을 MeOH (5 mL) 중에 용해시켰다. 아세트산 (0.030 mL, 0.52 mmol)을 약간의 분자체와 함께 첨가하고, 반응물을 30℃에서 밤새 교반하였다. 이어서, 나트륨 시아노보로히드라이드 (0.033 g, 0.52 mmol)를 첨가하고, 반응물을 60℃로 4시간 동안 가열하였다. 추가의 0.5 당량의 나트륨 시아노보로히드라이드를 첨가하고, 반응물을 1시간 동안 계속 가열하였다. 모든 용매를 제거하고, 잔류물을 EtOAc/H2O 후처리하였다. 잔류물을 실리카 겔 (헥산 중 0-100% EtOAc에 이어서 CH2Cl2 중 0-10% MeOH) 상에서 2회 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00103
단계 6: 1-(4'-{5-[3-(4-클로로-페닐)-1-메틸-프로필아미노]-1-메틸-1H-피라졸-4-일}-비페닐-4-일)-시클로프로판카르복실산
실시예 4, 단계 1에 기재된 절차에 따라 다음의 출발 물질: 1-(4'-{5-[3-(4-클로로-페닐)-1-메틸-프로필아미노]-1-메틸-1H-피라졸-4-일}-비페닐-4-일)-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르를 사용하여 제조하였다.
실시예 22
1-(4'-{5-[(1-벤질-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일)-히드록시-메틸]-1-메틸-1H-피라졸-4-일}-비페닐-4-일)-시클로프로판카르복실산 (화합물 1-22)의 합성
Figure pct00104
단계 1: 1-[4'-(5-포르밀-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-비페닐-4-일]-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르
실시예 5, 단계 2에 기재된 절차에 따라 다음의 출발 물질: 4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-카르브알데히드 및 1-[4'-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-비페닐-4-일]-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00105
단계 2: 1-{4'-[5-(1-히드록시-프로프-2-이닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르
실시예 5, 단계 1에 기재된 절차에 따라 다음의 출발 물질: 1-[4'-(5-포르밀-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-비페닐-4-일]-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르 및 에티닐마그네슘 브로마이드를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00106
단계 3: 1-(4'-{5-[(1-벤질-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일)-히드록시-메틸]-1-메틸-1H-피라졸-4-일}-비페닐-4-일)-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르
1-{4'-[5-(1-히드록시-프로프-2-이닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르 (0.17 g, 0.45 mmol) 및 벤질 아지드 (0.072 g, 0.54 mmol)를 DMSO (5 mL) 중에서 합하였다. 황산구리 (II) (0.001 g, 0.005 mmol) 및 아스코르브산나트륨 (0.001 g, 0.05 mmol)을 H2O (2 mL) 중에서 합하고, 용액을 DMSO 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반한 다음, EtOAc/H2O 후처리하였다. 실리카 겔 (헥산 중 0-70% EtOAc) 상에서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00107
단계 4: 1-(4'-{5-[(1-벤질-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일)-히드록시-메틸]-1-메틸-1H-피라졸-4-일}-비페닐-4-일)-시클로프로판카르복실산
실시예 4, 단계 1에 기재된 절차에 따라 다음의 출발 물질: 1-(4'-{5-[(1-벤질-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일)-히드록시-메틸]-1-메틸-1H-피라졸-4-일}-비페닐-4-일)-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르를 사용하여 제조하였다.
실시예 23
1-{4'-[1-에틸-5-(1-히드록시-4-페닐-부틸)-1H-피라졸-4-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산 (화합물 1-23)의 합성
Figure pct00108
단계 1: 1-(4-브로모-2-에틸-2H-피라졸-3-일)-4-페닐-부탄-1-올
실시예 5, 단계 1에 기재된 절차에 따라 다음의 출발 물질: 4-브로모-2-에틸-2H-피라졸-3-카르브알데히드 및 3-페닐-프로필 마그네슘 브로마이드를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00109
단계 2: 1-{4'-[1-에틸-5-(1-히드록시-4-페닐-부틸)-1H-피라졸-4-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르
실시예 5, 단계 2에 기재된 절차에 따라 다음의 출발 물질: 1-(4-브로모-2-에틸-2H-피라졸-3-일)-4-페닐-부탄-1-올 및 1-[4'-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-비페닐-4-일]-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00110
단계 3: 1-{4'-[1-에틸-5-(1-히드록시-4-페닐-부틸)-1H-피라졸-4-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산
실시예 4, 단계 1에 기재된 절차에 따라 다음의 출발 물질: 1-{4'-[1-에틸-5-(1-히드록시-4-페닐-부틸)-1H-피라졸-4-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르를 사용하여 제조하였다.
실시예 24
(1-{4'-[1-에틸-5-(1-히드록시-4-페닐-부틸)-1H-피라졸-4-일]-비페닐-4-일}-시클로프로필)-아세트산 (화합물 1-24)의 합성
Figure pct00111
단계 1: (1-{4'-[1-에틸-5-(1-히드록시-4-페닐-부틸)-1H-피라졸-4-일]-비페닐-4-일}-시클로프로필)-아세트산 에틸 에스테르
실시예 5, 단계 2에 기재된 절차에 따라 다음의 출발 물질: 1-(4-브로모-2-에틸-2H-피라졸-3-일)-4-페닐-부탄-1-올 및 1-[4'-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-비페닐-4-일]-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00112
단계 2: (1-{4'-[1-에틸-5-(1-히드록시-4-페닐-부틸)-1H-피라졸-4-일]-비페닐-4-일}-시클로프로필)-아세트산
실시예 4, 단계 1에 기재된 절차에 따라 다음의 출발 물질: (1-{4'-[1-에틸-5-(1-히드록시-4-페닐-부틸)-1H-피라졸-4-일]-비페닐-4-일}-시클로프로필)-아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 제조하였다.
실시예 25
1-(4'-{1-메틸-5-[(2-페닐-티아졸-5-일메틸)-아미노]-1H-피라졸-4-일}-비페닐-4-일)-시클로프로판카르복실산 (화합물 1-25)의 합성
Figure pct00113
단계 1: 1-(4'-{1-메틸-5-[(2-페닐-티아졸-5-일메틸)-아미노]-1H-피라졸-4-일}-비페닐-4-일)-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르
실시예 21, 단계 5에 기재된 절차에 따라 다음의 출발 물질: 1-[4'-(5-아미노-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-비페닐-4-일]-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르 및 2-페닐-티아졸-5-카르브알데히드를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00114
단계 2: 1-(4'-{1-메틸-5-[(2-페닐-티아졸-5-일메틸)-아미노]-1H-피라졸-4-일}-비페닐-4-일)-시클로프로판카르복실산
실시예 4, 단계 1에 기재된 절차에 따라 다음의 출발 물질: 1-(4'-{1-메틸-5-[(2-페닐-티아졸-5-일메틸)-아미노]-1H-피라졸-4-일}-비페닐-4-일)-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르를 사용하여 제조하였다.
실시예 26
1-{4'-[3-(1-히드록시-4-페닐-부틸)-티오펜-2-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산 (거울상이성질체 A) (화합물 1-26)의 합성
Figure pct00115
단계 1: 1-(2-브로모-티오펜-3-일)-4-페닐-부탄-1-올 (거울상이성질체 A)
실시예 18, 단계 1에 기재된 절차에 따라 제조하였다. 반응 후, 라세미 생성물을 키랄 정제용 HPLC (AD 칼럼, 헥산 중 1% EtOH, 30분 실행)를 통해 그의 거울상이성질체로 분리하였다. 칼럼으로부터 용리되는 제1 거울상이성질체 (22분)가 거울상이성질체 A였다.
Figure pct00116
단계 2: 1-{4'-[3-(1-히드록시-4-페닐-부틸)-티오펜-2-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르 (거울상이성질체 A)
실시예 5, 단계 2에 기재된 절차에 따라 다음의 출발 물질: 1-(2-브로모-티오펜-3-일)-4-페닐-부탄-1-올 (거울상이성질체 A) 및 1-[4'-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-비페닐-4-일]-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00117
단계 3: 1-{4'-[3-(1-히드록시-4-페닐-부틸)-티오펜-2-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산 (거울상이성질체 A)
실시예 4, 단계 1에 기재된 절차에 따라 다음의 출발 물질: 1-{4'-[3-(1-히드록시-4-페닐-부틸)-티오펜-2-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르 (거울상이성질체 A)를 사용하여 제조하였다.
실시예 27
1-{4'-[3-(1-히드록시-4-페닐-부틸)-티오펜-2-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산 (거울상이성질체 B) (화합물 1-27)의 합성
Figure pct00118
단계 1: 1-(2-브로모-티오펜-3-일)-4-페닐-부탄-1-올 (거울상이성질체 A)
실시예 18, 단계 1에 기재된 절차에 따라 제조하였다. 반응 후, 라세미 생성물을 키랄 정제용 HPLC (AD 칼럼, 헥산 중 1% EtOH, 30분 실행)를 통해 그의 거울상이성질체로 분리하였다. 칼럼으로부터 용리되는 제1 거울상이성질체 (24분)가 거울상이성질체 B였다.
Figure pct00119
단계 2: 1-{4'-[3-(1-히드록시-4-페닐-부틸)-티오펜-2-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르 (거울상이성질체 B)
실시예 5, 단계 2에 기재된 절차에 따라 다음의 출발 물질: 1-(2-브로모-티오펜-3-일)-4-페닐-부탄-1-올 (거울상이성질체 B) 및 1-[4'-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-비페닐-4-일]-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00120
단계 3: 1-{4'-[3-(1-히드록시-4-페닐-부틸)-티오펜-2-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산 (거울상이성질체 B)
실시예 4, 단계 1에 기재된 절차에 따라 다음의 출발 물질: 1-{4'-[3-(1-히드록시-4-페닐-부틸)-티오펜-2-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르 (거울상이성질체 B)를 사용하여 제조하였다.
일부 실시양태에서, 질량 분광측정 데이터 (질량 스펙트럼 데이터)는 시마즈(Shimadzu) LCMS 2010A 상에서 수득하였다.
실시예 28
인간 LPA1을 안정적으로 발현하는 CHO 세포주의 확립
인간 LPA1 수용체를 코딩하는 1.1 kb cDNA를 인간 폐로부터 클로닝하였다. 인간 폐 RNA (클론테크 래보러토리즈, 인크.(Clontech Laboratories, Inc.), 미국)를, 레트로스크립트(RETROSCRIPT)® 키트 (암비온, 인크.(Ambion, Inc.))를 이용하여 역전사시키고, 인간 LPA1에 대한 전장 cDNA를 역전사 반응의 PCR에 의해 수득하였다. 클로닝된 인간 LPA1의 뉴클레오티드 서열을 서열 분석에 의해 결정하였고, 공개된 인간 LPA1 서열과 동일한 것으로 확인되었다 (문헌 [An et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 231:619 (1997)]). 상기 cDNA를 pCDNA5/FRT 발현 플라스미드 내로 클로닝하고, 리포펙타민 2000 (인비트로젠 코포레이션(Invitrogen Corp.), 미국)을 이용하여 CHO 세포에서 형질감염시켰다. 인간 LPA1을 안정적으로 발현하는 클론을, 히그로마이신을 사용하여 선택하였고, 이는 LPA에 반응하여 Ca-유입을 나타내는 세포로서 확인되었다.
실시예 29
인간 LPA2를 일시적으로 발현하는 세포의 생성
인간 LPA2 수용체 cDNA를 함유하는 벡터를 미주리 S&T cDNA 리소스 센터 (Missouri S&T cDNA Resource Center, www.cdna.org)로부터 입수하였다. 인간 LPA2에 대한 전장 cDNA 단편을 상기 벡터로부터 PCR에 의해 수득하였다. 클로닝된 인간 LPA2의 뉴클레오티드 서열을 서열 분석에 의해 결정하였고, 공개된 인간 LPA2 서열 (NCBI 등록 번호 NM_004720)과 동일한 것으로 확증되었다. 상기 cDNA를 pCDNA3.1 발현 플라스미드 내로 클로닝하고, 0.2 μl 리포펙타민 2000 및 0.2 μg의 LPA2 발현 벡터와 함께 웰당 30,000 내지 35,000개 세포로 96-웰 폴리-D-리신 코팅 플레이트에 세포를 시딩함으로써 B103 세포 (인비트로젠 코포레이션, 미국) 내로 형질감염시켰다. 세포를 완전 배지에서 밤새 배양한 후, LPA-유도된 Ca-유입에 대해 검정하였다.
실시예 30
인간 LPA3을 안정적으로 발현하는 CHO 세포주의 확립
인간 LPA3 수용체 cDNA를 함유하는 벡터를 미주리 S&T cDNA 리소스 센터 (www.cdna.org)로부터 입수하였다. 인간 LPA3에 대한 전장 cDNA 단편을 상기 벡터로부터 PCR에 의해 수득하였다. 클로닝된 인간 LPA3의 뉴클레오티드 서열을 서열 분석에 의해 결정하고, 공개된 인간 LPA3 서열 (NCBI 등록 번호 NM_012152)과 동일한 것으로 확인되었다. 상기 cDNA를 pCDNA5/FRT 발현 플라스미드 내로 클로닝하고, 리포펙타민 2000 (인비트로젠 코포레이션, 미국)을 이용하여 CHO 세포에서 형질감염시켰다. 인간 LPA3을 안정적으로 발현하는 클론을, 히그로마이신을 사용하여 선택하였고, LPA에 반응하여 Ca-유입을 나타내는 세포로서 확인되었다.
실시예 31
LPA1 및 LPA3 칼슘 플럭스 검정
인간 LPA1 또는 LPA3 발현 CHO 세포를, 검정하기 1일 또는 2일 전에 96-웰 폴리-D-리신 코팅된 플레이트에 웰당 20,000 내지 45,000개 세포로 시딩하였다. 검정하기에 앞서, 세포를 PBS로 1회 세척한 다음, 혈청-무함유 배지에서 밤새 배양하였다. 검정 당일, 검정 완충제 (Ca2 + 및 Mg2 +를 갖고, 20 mM Hepes 및 0.3% 지방산-무함유 인간 혈청 알부민을 함유하는 HBSS) 중의 칼슘 지시자 염료 (칼슘 4, 몰레큘라 디바이시스(Molecular Devices))를 각 웰에 첨가하고, 37℃에서 1시간 동안 지속적으로 인큐베이션하였다. 2.5% DMSO 중의 10 μl의 시험 화합물을 상기 세포에 첨가하고, 실온에서 30분 동안 지속적으로 인큐베이션하였다. 세포를 10 nM LPA의 첨가에 의해 자극하고 플렉스스테이션(FLEXSTATION)® 3 (몰레큘라 디바이시스)을 이용하여 세포내 Ca2 +를 측정하였다. 약물 적정 곡선의 그래프패드 프리즘(Graphpad prism) 분석을 이용하여 IC50을 결정하였다.
실시예 32
LPA2 칼슘 플럭스 검정
BT-20 인간 유방암 세포를 폴리-D-리신 코팅된 흑색-벽 투명-바닥 플레이트 상의 150 μl 완전 배지에서 웰당 25,000-35,000개 세포로 시딩하였다. 밤새 배양한 후, 세포를 PBS로 1회 세척한 다음, 검정하기에 앞서 4 내지 6시간 동안 혈청 고갈시켰다. 검정 당일, 검정 완충제 (Ca2+ 및 Mg2+를 갖고, 20 mM Hepes 및 0.3% 지방산-무함유 인간 혈청 알부민을 함유하는 HBSS) 중의 칼슘 지시자 염료 (칼슘 5; 몰레큘라 디바이시스)를 각 웰에 첨가하고, 37℃에서 15분 동안 지속적으로 인큐베이션하였다. 2.5% DMSO 중의 25 μl의 시험 화합물을 상기 세포에 첨가하고, 37℃에서 15분 동안 지속적으로 인큐베이션하였다. 100 nM LPA의 첨가에 의해 세포를 자극하고, 플렉스스테이션® 3 (몰레큘라 디바이시스)을 이용하여 세포내 Ca2+를 측정하였다. IC50을 약물 적정 곡선의 시믹스(SYMYX)® 어세이 익스플로러(Symyx Assay Explorer) 분석을 이용하여 결정하였다.
실시예 33
GTPγS 결합 검정
LPA1에 대한 GTP의 결합을 억제하는 화합물은 능력을, 막 GTPγS 검정을 통해 평가하였다. 재조합 인간 LPA1 수용체를 안정적으로 발현하는 CHO 세포를, 1 mM DTT를 함유하는 10 mM HEPES, 7.4에 재현탁시키고, 용해시키고, 75,000 xg로 원심분리시켜 막을 펠릿화하였다. 이 막을 1 mM DTT 및 10% 글리세롤을 함유하는 10 mM HEPES, 7.4에 재현탁시켰다. 막 (웰당 ~25 μg)을 검정 완충제 (50 mM HEPES, pH 7.4, 100 mM NaCl, 10 mM MgCl2, 50 μg/ml 사포닌 및 0.2% 지방산-무함유 인간 혈청 알부민) 중의 0.1 nM [35S]-GTPγS, 900 nM LPA, 5 μM GDP, 및 시험 화합물과 함께 30℃에서 30분 동안 96-웰 플레이트에서 인큐베이션하였다. 와트만 GF/B 유리 섬유 필터 플레이트를 통해 신속하게 여과시킴으로써 반응을 종결시켰다. 이러한 필터 플레이트를 1 ml 찬 세척 완충제 (50 mM Hepes, 7.5, 100 mM NaCl 및 10 mM MgCl2)로 3회 세척하고 건조시켰다. 이어서, 신틸런트(Scintillant)를 플레이트에 첨가하고, 필터 상에 유지된 방사능을 팩커드 탑카운트(Packard TOPCOUNT)® (퍼킨 엘머(Perkin Elmer)) 상에서 결정하였다. 특이적 결합을 총 방사성 결합으로부터 리간드의 부재 하의 비-특이적 결합 (900 nM LPA)을 차감한 것으로서 결정하였다. IC50을 약물 적정 곡선의 그래프패드 프리즘 분석을 이용하여 결정하였다.
본원에 기재된 대표적인 화합물에 대한 예시적인 시험관내 생물학적 데이터를 하기 표에 나타내었다.
Figure pct00121
A = 0.3 μM 미만;
B = 0.3 μM 초과 1 μM 미만;
C= 1 μM 초과 10 μM 미만.
실시예 34
LPA1 화학주성 검정
뉴로프로브 케모TX(Neuroprobe CHEMOTX)® 시스템 플레이트 (8 μm 기공 크기, 5.7 mm 직경 부위)을 이용하여, A2058 인간 흑색종 세포의 화학주성을 측정하였다. 필터 부위를 20 mM Hepes, pH 7.4 중 0.001% 피브로넥틴 (시그마(Sigma))으로 코팅하고, 건조되도록 하였다. A2058 세포를 24시간 동안 혈청-고갈시킨 다음, 셀 스트립퍼(Cell Stripper)를 이용하여 수확하고, 0.1% 지방산-무함유 소 혈청 알부민 (BSA)을 함유하는 DMEM 중에 1 x 106개/ml의 농도로 재현탁시켰다. 세포를 0.1% 지방산-무함유 BSA를 함유하는 DMEM 중 동일 부피의 시험 화합물 (2X)과 혼합하고, 37℃에서 15분 동안 인큐베이션하였다. LPA (0.1% 지방산-무함유 BSA를 함유하는 DMEM 중 100 nM) 또는 비히클을 하부 챔버의 각 웰에 첨가하고, 50 μl의 세포 현탁액/시험 화합물 믹스를 케모TX® 플레이트의 상부 부분에 적용하였다. 플레이트를 37℃에서 3시간 동안 인큐베이션한 다음, PBS로 헹구고 스크랩핑함으로써 상부 부분으로부터 세포를 제거하였다. 필터를 건조시킨 다음, HEMA 3® 염색 시스템 (피셔 사이언티픽(Fisher Scientific))으로 염색하였다. 필터의 흡광도를 590 nM 하에 판독하고, 시믹스® 어세이 익스플로러를 이용하여 IC50을 결정하였다.
실시예 35
마우스에서의 블레오마이신-유발 폐 섬유증 모델
암컷 C57Bl/6 마우스 (하를란(Harlan), 25-30 g)를 케이지당 4마리씩 수용하고, 음식 및 물에 자유롭게 접근하도록 하고, 시험을 개시하기 전 적어도 7일 동안은 적응하도록 하였다. 습관화기 후, 마우스를 이소플루란 (100% O2 중 5%)으로 가볍게 마취하고, 기관내 점적주입을 통해 블레오마이신 술페이트 (0.01-5 U/kg, 헨리 샤인(Henry Schein))를 투여하였다 (문헌 [Cuzzocrea, S et al., Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol., 292(5):L1095-104 (May 2007) (Epub Jan. 12, 2007)]). 마우스를 그의 케이지로 돌려 보내고, 실험 기간 동안 매일 모니터링하였다. 시험 화합물 또는 비히클을 매일 po, ip 또는 sc 전달하였다. 투여 경로 및 빈도는 기존에 결정된 약동학 특성에 기초하였다. 블레오마이신 점적주입 3, 7, 14, 21 또는 28일 후에 흡입용 이소플루란을 사용하여 모든 동물을 안락사시켰다. 안락사 후, 1 ml 주사기가 부착된 20 게이지 안지오카테터를 마우스에게 삽관하였다. 폐를 염수로 세척하여 기관지폐포 세척 유체 (BALF)를 수득한 다음, 제거하고, 후속 조직병리학적 분석을 위해 10% 중성 완충 포르말린에 고정시켰다. BALF를 800 x g로 10분 동안 원심분리시켜 세포를 펠릿화하고, 세포 상청액을 제거하고, 후속의 DC 단백질 검정 키트 (바이오라드(Biorad), 캘리포니아주 허큘레스)를 이용한 단백질 분석 및 시르콜(Sircol) (바이오칼라 리미티드(Biocolor Ltd), 영국)을 이용한 가용성 콜라겐 분석을 위해 -80℃에서 동결시켰다. BALF를, 상업적으로 입수가능한 ELISA를 이용하여 염증성, 섬유화유발 및 조직 손상 바이오마커 (형질전환 성장 인자 β1, 히알루론산, 메탈로프로테이나제-1의 조직 억제제, 매트릭스 메탈로프로테이나제-7, 결합 조직 성장 인자 및 락테이트 데히드로게나제 활성 포함)의 농도에 대해 분석하였다. 세포 펠릿을 PBS 중에 재현탁시켰다. 이어서, 헤마베트(HEMAVET)® 혈액학 시스템 (드류 사이언티픽(Drew Scientific), 펜실베니아주 웨인)을 이용하여 총 세포 수를 얻고, 샨돈 시토스핀(Shandon cytospin) (써모 사이언티픽(Thermo Scientific), 매사추세츠주 월섬)을 이용하여 상이한 세포 수를 결정하였다. 헤마톡실린 및 에오신 (H&E) 및 트리크롬을 이용하여 폐 조직을 염색하고, 광 현미경검사 (10x 배율)를 이용한 반정량적 조직병리학적 스코어링 (문헌 [Ashcroft T. et al., J. Clin. Path., 41(4):467-470 (1988)]) 및 광 현미경검사를 이용한 폐 조직 절편 내 콜라겐의 컴퓨터 이용 정량적 밀도측정법에 의해 폐 섬유증을 결정하였다. 그래프패드 프리즘을 이용하여 데이터를 플롯팅하고, 군 간의 통계적 차이를 결정하였다.
실시예 36
마우스 사염화탄소 (CCl4)-유발 간 섬유증 모델
케이지당 4마리씩 수용한 암컷 C57BL/6 마우스 (하를란, 20-25 g)가 음식 및 물에 자유롭게 접근하도록 하고, 시험을 개시하기 전 적어도 7일 동안은 적응하도록 하였다. 습관화기 후, 마우스에게 8주 동안 주 2회 i.p. 주사를 통해 옥수수 오일 비히클 (100 μL 부피) 중에 희석된 CCl4 (1.0 ml/kg 체중)를 투여하였다. (문헌 [Higazi, A.A. et al., Clin. Exp. Immunol., 152(1):163-173 (Apr. 2008) (Epub Feb. 14, 2008)]). 대조군 마우스에게는 동등 부피의 옥수수 오일 비히클만을 투여하였다. 시험 화합물 또는 비히클을 매일 po, ip 또는 sc 전달하였다. 연구의 종료 시점에 (CCl4를 처음 i.p. 주사한 후 8주), 흡입용 이소플루란을 사용하여 마우스를 안락사시키고, ALT/AST 수준을 후속 분석하기 위하여 심장 천자를 통해 혈액을 채취하였다. 간을 수확하고, 상기 간의 절반을 -80℃에서 동결시키고, 다른 절반은 광 현미경검사 (10배 배율)를 이용한 간 섬유증의 조직학적 평가를 위해 10% 중성 완충 포르말린에 고정시켰다. 간 조직 균질물을, 시르콜 (바이오칼라 리미티드, 영국)을 이용하여 콜라겐 수준에 대해 분석하였다. 헤마톡실린 및 에오신 (H&E) 및 트리크롬을 이용하여 고정된 간 조직을 염색하고, 광 현미경검사를 이용한 간 조직 절편 내 콜라겐의 컴퓨터 이용 정량적 밀도측정법에 의해 간 섬유증을 결정하였다. 혈장 및 간 조직 용해물을 또한, 상업적으로 입수가능한 ELISA를 이용하여 염증성, 섬유화유발 및 조직 손상 바이오마커 (형질전환 성장 인자 β1, 히알루론산, 메탈로프로테이나제-1의 조직 억제제, 매트릭스 메탈로프로테이나제-7, 결합 조직 성장 인자 및 락테이트 데히드로게나제 활성 포함)의 농도에 대해 분석하였다. 생성된 데이터를 그래프패드 프리즘을 이용하여 플롯팅하고, 군 간의 통계적 차이를 결정하였다.
실시예 37
마우스 정맥내 LPA-유발 히스타민 방출
마우스 정맥내 LPA-유발 히스타민 방출 모델을 이용하여 LPA1 및 LPA3 수용체 길항제의 생체내 효능을 결정하였다. 암컷 CD-1 마우스 (체중 25-35 그램)에게, 정맥내 LPA 투여 (0.1% FAF BSA 중의 300 μg/마우스) 30분 내지 24시간 전에 화합물을 10ml/kg의 부피로 투여하였다 (i.p., s.c. 또는 p.o.). LPA 투여 직후, 마우스를 봉입된 플렉시글라스(PLEXIGLAS)® 챔버에 넣고, 2분 동안 이소플루란에 노출시켰다. 이들을 꺼내고, 목을 자른 다음, EDTA를 함유하는 튜브 내로 몸통 혈액을 수집하였다. 이어서, 혈액을 4℃에서 10,000 X g로 10분 동안 원심분리하였다. 혈장 중의 히스타민 농도를 EIA에 의해 결정하였다. 혈장 중의 약물 농도를 질량 분광측정법에 의해 결정하였다. 혈액 히스타민 방출의 50% 억제를 달성하기 위한 용량을 비선형 회귀 (그래프패드 프리즘)에 의해 계산하고, ED50으로서 플롯팅하였다. 이러한 용량과 연관된 혈장 농도를 EC50으로서 플롯팅하였다.
실시예 38
마우스 피부 혈관 누출 검정
체중 20-25 그램의 암컷 BALB/c 마우스 (하를란)가 표준 마우스 음식 및 물에는 자유롭게 접근하도록 하고, 연구를 개시하기 전 2주 동안은 적응하도록 하였다. 화합물을 물 비히클 중에서 3 mg/ml의 농도로 제조하고, 10 ml/kg의 부피로 경구 위관영양에 의해 전달하여 30 mg/kg의 용량을 만들었다. 투여 3시간 후, 마우스를 구속 장치에 넣고, 에반스 블루 염료를 꼬리 정맥 주사에 의해 정맥내 투여하였다 (0.5% 용액 0.2 ml). 이어서, 3% 이소플루란 마취제를 사용하여 마우스를 마취시켜 LPA를 피내 주사할 수 있도록 하였다 (20 μl 0.1% 지방산 무함유 BSA 중 30 μg). LPA 주사 30분 후, CO2를 흡입시킴으로써 마우스를 안락사시키고, 투여 부위로부터 피부를 제거하고, 에반스 블루 염료를 밤새 추출하기 위해 2 ml 포름아미드에 넣었다.
추출한 후, 각 조직 샘플에 대한 150 μl 분취량의 포름아미드를 96 웰 플레이트에 넣고, 광분광계를 이용하여 610 nm에서 판독하였다. 생성된 데이터 (OD 단위)는 그래프패드 프리즘을 이용하여 플롯팅하였다.
실시예 39
마우스 일측성 요관 폐쇄 신장 섬유증 모델
한 케이지당 4마리씩 수용한 암컷 C57BL/6 마우스 (하를란, 20-25g)가 음식 및 물에 자유롭게 접근하도록 하고, 시험을 개시하기 전 적어도 7일 동안은 적응하도록 하였다. 습관화기 후, 마우스에게 좌측 신장에 대한 일측성 요관 폐쇄 (UUO) 수술 또는 모의 수술을 진행하였다. 간략하게, 세로 방향의 상부 좌측 절개를 수행하여 좌측 신장을 노출시켰다. 신동맥의 위치를 찾아내고, 6/0 실크 사를 상기 동맥과 요관 사이로 통과시켰다. 상기 사를 요관 주변에 고리 형태로 만들고, 요관이 완전히 라이게이션되도록 3회 매듭지었다. 신장을 복부로 돌려 보내고, 복근을 봉합하고, 피부를 스테이플로 고정하여 밀봉하였다. 마우스를 그의 케이지로 돌려 보내고, 실험 기간 동안 매일 모니터링하였다. 시험 화합물 또는 비히클을 매일 po, ip 또는 sc 전달하였다. 투여 경로 및 빈도는 기존에 결정된 약동학 특성에 기초하였다. UUO 수술 4, 8 또는 14일 후, 흡입용 이소플루란을 사용하여 모든 동물을 안락사시켰다. 안락사 후, 심장 천자를 통해 혈액을 채취하고, 신장을 수확하고, 신장의 절반을 -80℃에서 동결시키고, 다른 절반은 광 현미경검사 (10배 배율)를 이용한 신장 섬유증의 조직학적 평가를 위해 10% 중성 완충 포르말린에 고정시켰다. 신장 조직 균질물을, 시르콜 (바이오칼라 리미티드, 영국)을 이용하여 콜라겐 수준에 대해 분석하였다. 고정된 신장 조직을 또한, 헤마톡실린 및 에오신 (H&E) 및 트리크롬을 이용하여 염색하고, 광 현미경검사를 이용한 간 조직 절편 내 콜라겐 및 신장 용해물 내 콜라겐 함량의 컴퓨터 이용 정량적 밀도측정법에 의해 신장 섬유증을 결정하였다. 혈장 및 신장 조직 용해물 또한, 상업적으로 입수가능한 ELISA를 이용하여 염증성, 섬유화유발 및 조직 손상 바이오마커 (형질전환 성장 인자 β1, 히알루론산, 메탈로프로테이나제-1의 조직 억제제, 및 플라스미노겐 활성화제 억제제-1 포함)의 농도에 대해 분석하였다. 생성된 데이터를 그래프패드 프리즘을 이용하여 플롯팅하고, 군 간의 통계적 차이를 결정하였다.
실시예 40
특발성 폐 섬유증 (IPF)을 앓는 인간에서의 임상 시험
목적
이 연구의 목적은 특발성 폐 섬유증 (IPF)을 앓는 환자에서 위약과 비교하여 화학식 I 또는 II의 화합물을 사용한 치료 효능을 평가하고, IPF를 앓는 환자에서 위약과 비교하여 화학식 I 또는 II의 화합물을 사용한 치료의 안전성을 평가하는 것이다.
주요 결과 변수는 기준선에서부터 72주까지의 예측된 강제 폐활량 (FVC) 백분율에서의 절대적 변화이다.
2차 결과 측정은 중요한 IPF-관련 사건의 복합 결과; 무진행 생존율; 기준선에서부터 72주까지의 예측된 FVC 백분율에서의 절대적 변화의 분류별 평가; 기준선에서부터 72주까지의 숨참의 변화; 기준선에서부터 72주까지의 폐의 예측된 헤모글로빈 (Hb)-교정된 일산화탄소 확산 능력 (DLco) 백분율의 변화; 기준선에서부터 72주까지의 6분 걷기 시험 (6MWT) 동안 산소 포화도의 변화; 기준선에서부터 72주까지의 고해상도 컴퓨터 단층촬영 (HRCT) 평가에서의 변화; 기준선에서부터 72주까지의 6MWT에서 걸은 거리에서의 변화를 포함한다.
기준
본 연구에 적격한 환자는 하기 포함 기준을 충족시키는 환자를 포함함다: IPF의 진단; 40 내지 80세; FVC ≥ 50% 예측값; DLco ≥ 35% 예측값; FVC 또는 DLco ≤ 90% 예측값; 지난 1년에 비해 개선되지 않음; 6분 내에 150미터를 걸을 수 있고, 6L/min 이하의 산소를 보충하는 동안 ≥ 83% 포화도를 유지할 수 있음.
환자가 하기 기준 중 어느 것을 충족시킨다면, 본 연구로부터 배제하였다: 폐 기능 시험을 진행할 수 없음; 유의한 폐쇄성 폐 질환 또는 기도 과민반응의 증거; 연구가의 임상 견해에서, 환자가 무작위화의 72주 이내에 폐 이식을 필요로 하는 것으로 예상되고 이러한 이식에 적격임; 활성 감염; 간 질환; 2년 내에 사망할 것으로 예상되는 암 또는 다른 의학적 상태; 당뇨병; 임신 또는 수유중임; 약물 남용; 긴 QT 증후군의 개인적 또는 가족 병력; 다른 IPF 치료; 연구용 의약을 취할 수 없음; 다른 IPF 시험으로부터 탈퇴함.
환자에게 위약, 또는 소정량의 화학식 I 또는 II의 화합물을 경구 투여하였다 (1 mg/일 - 1000 mg/일). 주요 결과 변수는 기준선에서부터 72주까지의 예측된 FVC 백분율에서의 절대적 변화일 것이다. 무작화된 마지막 환자를 72주 동안 치료할 때까지 무작위화 시간으로부터 환자에게 블라인드 연구 치료를 진행할 것이다. 데이터 모니터링 위원회 (DMC)는 안전성 및 효능 데이터를 주기적으로 고찰하여 환자의 안전성을 보장할 것이다.
72주 후, 질환의 진행 (POD) 정의, 즉 예측된 FVC 백분율의 ≥ 10% 절대 감소 또는 예측된 DLco 백분율의 ≥ 15% 절대 감소를 충족시키는 환자가 그의 블라인드 연구 약물 이외에도, 허용된 IPF 요법을 받을 자격이 있을 것이다. 허용된 IPF 요법은 코르티코스테로이드, 아자티오프린, 시클로포스파미드 및 N-아세틸-시스테인을 포함한다.
실시예 41
비경구 조성물
주사 (피하, 정맥내 등)에 의한 투여에 적합한 비경구 제약 조성물을 제조하기 위해, 100 mg의 화학식 I 또는 II의 화합물의 수용성 염을 멸균수에 용해시킨 다음, 10 mL의 0.9% 멸균 염수와 혼합하였다. 이 혼합물을 주사에 의한 투여에 적합한 투여량 단위 형태 내로 혼입하였다.
또 다른 실시양태에서, 하기 성분을 혼합하여 주사가능한 제제를 형성하였다: 1.2 g의 화학식 I 또는 II의 화합물, 2.0 mL의 아세트산나트륨 완충 용액 (0.4 M), HCl (1 N) 또는 NaOH (1 M) (적합한 pH까지 충분량), 물 (증류됨, 멸균) (20 mL까지 충분량). 물을 제외한 상기 성분 모두를 합하고, 교반하고, 필요한 경우에 약간 가열하면서 교반하였다. 이어서, 충분한 양의 물을 첨가하였다.
실시예 42
경구 조성물
경구 전달용 제약 조성물을 제조하기 위해, 100 mg의 화학식 I 또는 II의 화합물을 750 mg의 전분과 혼합하였다. 이 혼합물을 경구 투여에 적합한 경구 투여량 단위, 예컨대 경질 젤라틴 캡슐 내로 혼입하였다.
실시예 43
설하 (경질 로젠지) 조성물
협측 전달용 제약 조성물, 예컨대 경질 로젠지를 제조하기 위해, 100 mg의 화학식 I 또는 II의 화합물을, 1.6 mL의 라이트 옥수수 시럽, 2.4 mL 증류수 및 0.42 mL 민트 추출물과 혼합된 420 mg의 분말형 당과 혼합하였다. 이 혼합물을 온화하게 블렌딩하고, 주형 내로 따라 부어 협측 투여에 적합한 로젠지를 형성하였다.
실시예 44
신속-붕해 설하 정제
신속-붕해 설하 정제는 48.5 중량%의 화학식 I 또는 II의 화합물, 44.5 중량%의 미세결정질 셀룰로스 (KG-802), 5 중량%의 저-치환된 히드록시프로필 셀룰로스 (50 μm) 및 2 중량%의 스테아르산마그네슘을 혼합함으로써 제조하였다. 정제는 직접 압축시킴으로써 제조하였다 (문헌 [AAPS PharmSciTech., 7(2):E41 (2006)]). 이와 같이 압축된 정제의 총 중량을 150 mg으로 유지시켰다. 제제는 3차원적 수동 혼합기 (인베르시나(Inversina), 스위스 바이오엔지니어링 AG)를 4.5분 동안 이용함으로써, 일정량의 화학식 I 또는 II의 화합물을 미세결정질 셀룰로스 (MCC)의 총량 및 저-치환된 히드록시프로필 셀룰로스 (L-HPC) 양의 2/3와 혼합함으로써 제조하였다. 스테아르산마그네슘 (MS) 모두 및 L-HPC 양의 나머지 1/3을, 혼합을 종료하기 30초 전에 첨가하였다.
실시예 45
흡입 조성물
흡입 전달용 제약 조성물을 제조하기 위해, 20 mg의 화학식 I 또는 II의 화합물을 50 mg의 무수 시트르산 및 100 mL의 0.9% 염화나트륨 용액과 혼합하였다. 이 혼합물을 흡입 투여에 적합한 흡입 전달 단위, 예컨대 네뷸라이저 내로 혼입하였다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I 또는 II의 화합물 (500 mg)을 멸균수 (100 mL) 중에 현탁시키고, 스팬(Span) 85 (1 g)를 첨가하고, 이어서 덱스트로스 (5.5 g) 및 아스코르브산 (10 mg)을 첨가하였다. 벤즈알코늄 클로라이드 (1:750 수용액 3 mL)를 첨가하고, pH를 포스페이트 완충제를 사용하여 7로 조정하였다. 현탁액을 멸균 네뷸라이저 내로 포장하였다.
실시예 46
직장용 겔 조성물
직장 전달용 제약 조성물을 제조하기 위해, 100 mg의 화학식 I 또는 II의 화합물을 2.5 g의 메틸셀룰로스 (1500 mPa), 100 mg의 메틸파라펜, 5 g의 글리세린 및 100 mL의 정제수와 혼합하였다. 이어서, 이로써 생성된 겔 혼합물을 직장 투여에 적합한 직장 전달 단위, 예컨대 시린지 내로 혼입하였다.
실시예 47
국소 겔 조성물
제약 국소 겔 조성물을 제조하기 위해, 100 mg의 화학식 I 또는 II의 화합물을 1.75 g의 히드록시프로필 셀룰로스, 10 mL의 프로필렌 글리콜, 10 mL의 이소프로필 미리스테이트 및 100 mL의 정제된 알콜 USP와 혼합하였다. 이어서, 이로써 생성된 겔 혼합물을 국소 투여에 적합한 용기, 예컨대 튜브 내로 혼입하였다.
실시예 48
안구용 용액 조성물
제약 안구용 용액 조성물을 제조하기 위해, 100 mg의 화학식 I 또는 II의 화합물을 100 mL 정제수 중의 0.9 g의 NaCl과 혼합하고, 0.2 마이크로미터 필터를 이용하여 여과하였다. 이어서, 이로써 생성된 등장성 용액을 안구 투여에 적합한 안구 전달 단위, 예컨대 점안제 용기 내로 혼입하였다.
실시예 49
비강 스프레이 용액
제약 비강 스프레이 용액을 제조하기 위해, 10 g의 화학식 I 또는 II의 화합물을 30 mL의 0.05M 포스페이트 완충 용액 (pH 4.4)과 혼합하였다. 이 용액을 각각의 적용에 대해 100 μl의 스프레이를 전달하도록 설계된 비강 투여기 내에 위치시켰다.
본원에 기재된 실시예 및 실시양태는 단지 예시적 목적을 위한 것이며, 당업자에게 제안된 다양한 변형 또는 변화는 본원의 취지 및 이해범위, 및 첨부된 특허청구범위의 범주 내에 포함되어야 한다.

Claims (15)

  1. 하기 화학식 I의 구조를 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 제약상 허용되는 용매화물 또는 전구약물.
    <화학식 I>
    Figure pct00122

    상기 식에서,
    R1은 -CO2H, -CO2RD, -C(=O)NHSO2R10, -C(=O)N(R9)2, -C(=O)NH-OH, -C(=O)NH-CN, -P(=O)(OH)2, -P(=O)(ORD)2, -OPO3H2, -SO2NHC(=O)R10, -CN, -C(=NH)-NH2, -C(=NH)-NHC(=O)RD, -C(=O)NHCH2CH2SO3H, 테트라졸릴, 5-옥소-2,5-디히드로-[1,2,4]옥사디아졸-3-일 또는 카르복실산 생동배체이고; RD는 H 또는 C1-C6알킬이고;
    L1은 부재하거나, C1-C6알킬렌, C3-C6시클로알킬렌, -C1-C4알킬렌-C3-C6시클로알킬렌 또는 -C3-C6시클로알킬렌-C1-C4알킬렌-이고;
    고리 A는 페닐, 나프틸, 모노시클릭 헤테로아릴 또는 비시클릭 헤테로아릴이고, 단 고리 A는 이속사졸이 아니고;
    각각의 RA 및 RB는 독립적으로 할로겐, -CN, -OH, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C1-C4플루오로알킬, C1-C4플루오로알콕시 또는 C3-C6시클로알킬이고;
    L2는 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬렌, 치환 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬렌, 또는 치환 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬렌이고, 여기서 L2가 치환되는 경우에, L2는 1, 2 또는 3개의 R12로 치환되고; 각각의 R12는 독립적으로 F, C1-C4알킬, C1-C4플루오로알킬, 히드록실, C1-C4알콕시, C1-C4플루오로알콕시, 또는 치환 또는 비치환된 페닐이거나;
    또는 L2는 -L3-X1-L4-이고;
    L3은 부재하거나, 또는 치환 또는 비치환된 C1-C4알킬렌이고, 여기서 L3이 치환되는 경우에, L3은 1, 2 또는 3개의 R13으로 치환되고; 각각의 R13은 독립적으로 F, C1-C4알킬, C1-C4플루오로알킬, 히드록실, C1-C4알콕시 또는 C1-C4플루오로알콕시이고;
    X1은 부재하거나, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -NR7-, -C(O)NR8-, -NR8C(=O)-, -NR8C(=O)CH2O-, -NR8C(=O)-CH(CH3)O-, -NR8C(=O)-C(CH3)2O-, -N(R8)S(=O)2-, -S(=O)2N(R8)-, -C(=O)-, -OC(=O)-, -C(=O)O-, -OC(=O)O-, -OC(=O)N(R8)-, -NR8C(=O)O- 또는 -NR8C(=O)N(R8)-이고;
    R7은 H, -S(=O)2R10, -S(=O)2N(R9)2, -C(=O)R10, -CO2R9, -C(=O)N(R9)2, C1-C4알킬, C1-C4플루오로알킬 또는 C1-C4헤테로알킬이고;
    R8은 H, C1-C4알킬 또는 C1-C4플루오로알킬이고;
    L4는 부재하거나, 또는 치환 또는 비치환된 C1-C4알킬렌이고, 여기서 L4가 치환되는 경우에, L4는 1, 2 또는 3개의 R14로 치환되고; 각각의 R14는 독립적으로 F, C1-C4알킬, C1-C4플루오로알킬, 히드록실, C1-C4알콕시 또는 C1-C4플루오로알콕시이거나;
    또는 L2는 -L5-X2-L6-이고;
    L5는 부재하거나, -C(=O)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(RD)-, -N(RD)C(=O)-, 치환 또는 비치환된 C1-C4알킬렌, 치환 또는 비치환된 C1-C4플루오로알킬렌, 또는 치환 또는 비치환된 C1-C4헤테로알킬렌이고, 여기서 L5가 치환되는 경우에, L5는 1 또는 2개의 R15로 치환되고, 여기서 각각의 R15는 F, C1-C4알킬, -OH, -OR8 또는 -N(R8)2이고;
    X2는 치환 또는 비치환된 C3-C6시클로알킬렌, 치환 또는 비치환된 C2-C5헤테로시클로알킬렌, 치환 또는 비치환된 모노시클릭 C1-C5헤테로아릴렌, 및 치환 또는 비치환된 페닐렌으로부터 선택된 치환 또는 비치환된 시클릭 기이고, 여기서 X2가 치환되는 경우에, X2는 1 또는 2개의 R17로 치환되고, 각각의 R17은 독립적으로 할로겐, -CN, -OH, C1-C4알킬, C1-C4플루오로알킬, C1-C4플루오로알콕시, C1-C4알콕시 또는 C1-C4헤테로알킬이고;
    L6은 부재하거나, 치환 또는 비치환된 C1-C4알킬렌, 치환 또는 비치환된 C1-C4플루오로알킬렌, 치환 또는 비치환된 C1-C4헤테로알킬렌, -O-, -S-, -S(O)-, SO2, -N(R8)- 또는 -C(=O)-N(R8)-C1-C4알킬렌-이고, 여기서 L6이 치환되는 경우에, L6은 1 또는 2개의 R16으로 치환되고, 여기서 각각의 R16은 독립적으로 F, C1-C4알킬, -OH, -OR8 또는 -N(R8)2이고;
    R2는 C1-C6알킬, C1-C6플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C10시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C10헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 페닐, 치환 또는 비치환된 나프틸, 치환 또는 비치환된 모노시클릭 헤테로아릴, 또는 치환 또는 비치환된 비시클릭 헤테로아릴이고, 여기서 R2가 치환되는 경우에, R2는 1, 2 또는 3개의 RC로 치환되고;
    각각의 RC는 독립적으로 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -OR10, -SR10, -S(=O)R10, -S(=O)2R10, -N(R9)S(=O)2R10, -S(=O)2N(R9)2, -C(=O)R10, -OC(=O)R10, -CO2R9, -OCO2R10, -N(R9)2, -C(=O)N(R9)2, -OC(=O)N(R9)2, -NR9C(=O)N(R9)2, -NR9C(=O)R10, -NR9C(=O)OR10, C1-C4알킬, C1-C4플루오로알킬, C1-C4플루오로알콕시, C1-C4알콕시 또는 C1-C4헤테로알킬이고;
    R3은 C1-C4알킬, C1-C4플루오로알킬 또는 C3-C6시클로알킬이고;
    각각의 R9는 독립적으로 H, C1-C6알킬, C1-C6헤테로알킬, C1-C6플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C10시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C10헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 -C1-C4알킬렌-C3-C10시클로알킬, 치환 또는 비치환된 -C1-C4알킬렌-C2-C10헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 -C1-C4알킬렌-아릴, 또는 치환 또는 비치환된 -C1-C4알킬렌-헤테로아릴이거나;
    또는 동일한 N 원자에 부착된 2개의 R9 기는 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께 치환 또는 비치환된 헤테로사이클을 형성하고;
    R10은 C1-C6알킬, C1-C6헤테로알킬, C1-C6플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C10시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C10헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 -C1-C4알킬렌-C3-C10시클로알킬, 치환 또는 비치환된 -C1-C4알킬렌-C2-C10헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 -C1-C4알킬렌-아릴, 또는 치환 또는 비치환된 -C1-C4알킬렌-헤테로아릴이고;
    m은 0, 1 또는 2이고;
    n은 0, 1 또는 2이고;
    p는 0, 1 또는 2이다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1이 -CO2H, -CO2RD, -C(=O)NHSO2R10, -C(=O)N(R9)2, -SO2NHC(=O)R10, -CN, -C(=O)NHCH2CH2SO3H, 테트라졸릴 또는 5-옥소-2,5-디히드로-[1,2,4]옥사디아졸-3-일이고;
    L1이 부재하거나, C1-C6알킬렌, -C3-C6시클로알킬렌-, -C1-C4알킬렌-C3-C6시클로알킬렌- 또는 -C3-C6시클로알킬렌-C1-C4알킬렌-이고;
    고리 A가 페닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 또는 피리다지닐이고;
    R3이 H 또는 C1-C4알킬이고;
    R2가 치환 또는 비치환된 C3-C6시클로알킬, 치환 또는 비치환된 페닐, 또는 치환 또는 비치환된 모노시클릭 헤테로아릴이고, 여기서 R2가 치환되는 경우에, R2가 1, 2 또는 3개의 RC로 치환되고;
    n이 0 또는 1이고;
    p가 0 또는 1인
    화합물.
  3. 제1항에 있어서,
    R1이 -CO2H, -CO2RD 또는 -C(=O)NHSO2R10이고;
    L1이 부재하거나, -CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH(CH2CH3)-, -C(CH2CH3)2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, 시클로프로필-1,1-디일, 시클로프로필-1,2-디일, 시클로프로프-2-에닐-1,1-디일, 시클로부틸-1,1-디일, 시클로펜틸-1,1-디일, 시클로헥실-1,1-디일, -C(CH2CH2)CH2- 또는 -CH2C(CH2CH2)-이고;
    R2가 치환 또는 비치환된 페닐이고, 여기서 R2가 치환되는 경우에, R2가 1, 2 또는 3개의 RC로 치환된 것인
    화합물.
  4. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 하기 화학식 II의 구조를 갖는 것인 화합물.
    <화학식 II>
    Figure pct00123

    상기 식에서,
    RA 및 RB는 독립적으로 할로겐, -CN, -OH, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C1-C4플루오로알킬, C1-C4플루오로알콕시 또는 C3-C6시클로알킬이고;
    각각의 RC는 독립적으로 할로겐, -OH, -CH3, -CH2CH3, -CF3, -OCF3, -OCH3 및 -OCH2CH3이고;
    A는 페닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 티오페닐, 이소퀴놀리닐 또는 티아디아졸릴이고;
    R3은 H 또는 C1 내지 C4 알킬이다.
  5. 제4항에 있어서,
    L2가 치환 또는 비치환된 C3-C6알킬렌, 치환 또는 비치환된 C3-C6플루오로알킬렌, 또는 치환 또는 비치환된 C3-C6헤테로알킬렌이고, 여기서 L2가 치환되는 경우에, L2가 1, 2 또는 3개의 R12로 치환되고, 각각의 R12가 독립적으로 F, C1-C4알킬, C1-C4플루오로알킬, 히드록실, C1-C4알콕시, C1-C4플루오로알콕시 및 페닐로부터 선택된 것인
    화합물.
  6. 제4항에 있어서,
    L2가 -CH(OH)CH2CH2CH2-, -CH(OH)CF2CH2CH2-, -CH(OH)CH2OCH2-, -CH(OH)CH2SCH2-, -NHCH(CH3)CH2CH2-, -NH(CO)O-CH(CH3)-, -NH(피리딘-2,6,디일)-, -CH(OH)-(트리아졸-1,4-디일)-CH2 또는 -NHCH2-(티아졸-2,5-디일)-인
    화합물.
  7. 제4항에 있어서,
    L2가 -L3-X1-L4-이고;
    L3이 부재하거나, 또는 치환 또는 비치환된 C1-C4알킬렌이고, 여기서 L3이 치환되는 경우에, L3이 1 또는 2개의 R13으로 치환되고; 각각의 R13이 독립적으로 F, -CH3, -CH2CH3, -CF3, 히드록실, -OCH3, -OCH2CH3 및 -OCF3으로부터 선택되고;
    X1이 -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -NR7-, -C(O)NR8-, -NR8C(=O)-, -NR8C(=O)CH2O-, -NR8C(=O)-CH(CH3)O-, -NR8C(=O)-C(CH3)2O-, -C(=O)-, -OC(=O)-, -C(=O)O-, -OC(=O)O-, -OC(=O)N(R8)-, -NR8C(=O)O- 또는 -NR8C(=O)N(R8)-이고;
    R7이 H, -C(=O)R10 또는 C1-C4알킬이고;
    R8이 H 또는 C1-C4알킬이고;
    L4가 부재하거나, 또는 치환 또는 비치환된 C1-C4알킬렌이고, 여기서 L4가 치환되는 경우에, L4가 1 또는 2개의 R14로 치환되고, 각각의 R14가 독립적으로 F, -CH3, -CH2CH3, -CF3, 히드록실, -OCH3, -OCH2CH3 및 -OCF3으로부터 선택된 것인
    화합물.
  8. 제4항에 있어서,
    L2가 -L5-X2-L6-이고;
    L5가 부재하거나, -C(=O)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(RD)-, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬렌, 및 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬렌이고, 여기서 L5가 치환되는 경우에, L5가 R15로 치환되고, 여기서 R15가 F, -CH3, -CH2CH3, -OH, -OCH3 또는 -OCH2CH3이고;
    L6이 부재하거나, 치환 또는 비치환된 C1-C4알킬렌, 치환 또는 비치환된 C1-C4헤테로알킬렌, -O-, -S-, -S(O)-, SO2, -N(RD)- 또는 -C(=O)-N(RD)-C1-C4 알킬렌-이고, 여기서 L6이 치환되는 경우에, L6이 R16으로 치환되고, 여기서 각각의 R16이 F, C1-C4알킬, -OH, -ORD 또는 -N(RD)2이고;
    X2가 치환 또는 비치환된 티아졸릴렌, 치환 또는 비치환된 트리아졸릴렌, 치환 또는 비치환된 피리디닐렌이고, 여기서 X2가 치환되는 경우에, X2가 R16으로 치환되고, 여기서 R16이 할로겐, -CN, -OH, C1-C4알킬, C1-C4플루오로알킬, C1-C4플루오로알콕시 또는 C1-C4알콕시인
    화합물.
  9. 제1항에 있어서,
    1-(4'-{4-[1-(2-클로로-페닐)-에톡시카르보닐아미노]-피리딘-3-일}-비페닐-4-일)-시클로프로판카르복실산; 1-[2"-((R)-1-페닐-에톡시카르보닐아미노)-[1,1';4',1"]터페닐-4-일]-시클로프로판카르복실산; 1-{4'-[3-((R)-1-페닐-에톡시카르보닐아미노)-피리딘-4-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산; 1-{4'-[4-((R)-1-페닐-에톡시카르보닐아미노)-옥사졸-5-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산; 1-{4'-[3-(1-히드록시-4-페닐-부틸)-피리딘-2-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산; 1-{4'-[2-(1-히드록시-4-페닐-부틸)-티오펜-3-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산; 1-[2-(1-히드록시-4-페닐-부틸)-[1,1';4',1"]터페닐-4"-일]-시클로프로판카르복실산; (1-{4'-[3-(1-히드록시-4-페닐-부틸)-피리딘-4-일]-비페닐-4-일}-시클로프로필)-아세트산; 1-{4'-[3-(1-히드록시-4-페닐-부틸)-피리딘-4-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산; (1-{4'-[5-(1-히드록시-4-페닐-부틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-비페닐-4-일}-시클로프로필)-아세트산; 1-{4'-[5-(1-히드록시-4-페닐-부틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산; (1-{4'-[3-(1-히드록시-4-페닐-부틸)-피리딘-2-일]-비페닐-4-일}-시클로프로필)-아세트산; (1-{4'-[2-(1-히드록시-4-페닐-부틸)-티오펜-3-일]-비페닐-4-일}-시클로프로필)-아세트산; (1-{4'-[4-(1-히드록시-4-페닐-부틸)-티오펜-3-일]-비페닐-4-일}-시클로프로필)-아세트산; 1-{4'-[4-(1-히드록시-4-페닐-부틸)-티오펜-3-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산; 1-{4'-[4-(1-히드록시-4-페닐-부틸)-이소퀴놀린-3-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산; 1-{4'-[4-(1-히드록시-4-페닐-부틸)-피리딘-3-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산; 1-{4'-[3-(1-히드록시-4-페닐-부틸)-티오펜-2-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산; (1-{4'-[3-(1-히드록시-4-페닐-부틸)-티오펜-2-일]-비페닐-4-일}-시클로프로필)-아세트산; 1-{4'-[1-메틸-5-(6-페닐-피리딘-2-일아미노)-1H-피라졸-4-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산; 1-(4'-{5-[3-(4-클로로-페닐)-1-메틸-프로필아미노]-1-메틸-1H-피라졸-4-일}-비페닐-4-일)-시클로프로판카르복실산; 1-(4'-{5-[(1-벤질-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일)-히드록시-메틸]-1-메틸-1H-피라졸-4-일}-비페닐-4-일)-시클로프로판카르복실산; 1-{4'-[1-에틸-5-(1-히드록시-4-페닐-부틸)-1H-피라졸-4-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산; (1-{4'-[1-에틸-5-(1-히드록시-4-페닐-부틸)-1H-피라졸-4-일]-비페닐-4-일}-시클로프로필)-아세트산; 1-(4'-{1-메틸-5-[(2-페닐-티아졸-5-일메틸)-아미노]-1H-피라졸-4-일}-비페닐-4-일)-시클로프로판카르복실산; 1-{4'-[3-(1-히드록시-4-페닐-부틸)-티오펜-2-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산; 1-{4'-[3-(1-히드록시-4-페닐-부틸)-티오펜-2-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산;
    또는 상기 화합물 중 임의의 것의 제약상 허용되는 염인
    화합물.
  10. 치료 유효량의 제1항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물.
  11. 섬유증의 치료 또는 예방을 필요로 하는 포유동물에게 치료 유효량의 제4항의 임의의 하나의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서의 섬유증의 치료 또는 예방 방법.
  12. 제11항에 있어서, 섬유증이 폐 섬유증, 신장 섬유증, 간 섬유증 또는 피부 섬유증을 포함하는 것인 방법.
  13. 특발성 폐 섬유증의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 치료 유효량의 제1항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서의 특발성 폐 섬유증의 치료 방법.
  14. 제13항에 있어서, 화합물이 제4항의 화학식 II를 갖는 것인 방법.
  15. 제13항에 있어서, 화합물이
    1-(4'-{4-[1-(2-클로로-페닐)-에톡시카르보닐아미노]-피리딘-3-일}-비페닐-4-일)-시클로프로판카르복실산; 1-[2"-((R)-1-페닐-에톡시카르보닐아미노)-[1,1';4',1"]터페닐-4-일]-시클로프로판카르복실산; 1-{4'-[3-((R)-1-페닐-에톡시카르보닐아미노)-피리딘-4-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산; 1-{4'-[4-((R)-1-페닐-에톡시카르보닐아미노)-옥사졸-5-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산; 1-{4'-[3-(1-히드록시-4-페닐-부틸)-피리딘-2-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산; 1-{4'-[2-(1-히드록시-4-페닐-부틸)-티오펜-3-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산; 1-[2-(1-히드록시-4-페닐-부틸)-[1,1';4',1"]터페닐-4"-일]-시클로프로판카르복실산; (1-{4'-[3-(1-히드록시-4-페닐-부틸)-피리딘-4-일]-비페닐-4-일}-시클로프로필)-아세트산; 1-{4'-[3-(1-히드록시-4-페닐-부틸)-피리딘-4-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산; (1-{4'-[5-(1-히드록시-4-페닐-부틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-비페닐-4-일}-시클로프로필)-아세트산; 1-{4'-[5-(1-히드록시-4-페닐-부틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산; (1-{4'-[3-(1-히드록시-4-페닐-부틸)-피리딘-2-일]-비페닐-4-일}-시클로프로필)-아세트산; (1-{4'-[2-(1-히드록시-4-페닐-부틸)-티오펜-3-일]-비페닐-4-일}-시클로프로필)-아세트산; (1-{4'-[4-(1-히드록시-4-페닐-부틸)-티오펜-3-일]-비페닐-4-일}-시클로프로필)-아세트산; 1-{4'-[4-(1-히드록시-4-페닐-부틸)-티오펜-3-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산; 1-{4'-[4-(1-히드록시-4-페닐-부틸)-이소퀴놀린-3-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산; 1-{4'-[4-(1-히드록시-4-페닐-부틸)-피리딘-3-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산; 1-{4'-[3-(1-히드록시-4-페닐-부틸)-티오펜-2-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산; (1-{4'-[3-(1-히드록시-4-페닐-부틸)-티오펜-2-일]-비페닐-4-일}-시클로프로필)-아세트산; 1-{4'-[1-메틸-5-(6-페닐-피리딘-2-일아미노)-1H-피라졸-4-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산; 1-(4'-{5-[3-(4-클로로-페닐)-1-메틸-프로필아미노]-1-메틸-1H-피라졸-4-일}-비페닐-4-일)-시클로프로판카르복실산; 1-(4'-{5-[(1-벤질-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일)-히드록시-메틸]-1-메틸-1H-피라졸-4-일}-비페닐-4-일)-시클로프로판카르복실산; 1-{4'-[1-에틸-5-(1-히드록시-4-페닐-부틸)-1H-피라졸-4-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산; (1-{4'-[1-에틸-5-(1-히드록시-4-페닐-부틸)-1H-피라졸-4-일]-비페닐-4-일}-시클로프로필)-아세트산; 1-(4'-{1-메틸-5-[(2-페닐-티아졸-5-일메틸)-아미노]-1H-피라졸-4-일}-비페닐-4-일)-시클로프로판카르복실산; 1-{4'-[3-(1-히드록시-4-페닐-부틸)-티오펜-2-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산; 1-{4'-[3-(1-히드록시-4-페닐-부틸)-티오펜-2-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산;
    또는 상기 화합물 중 임의의 것의 제약상 허용되는 염
    으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
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