CN112574201B - 芳基胺类化合物、包含其的药物组合物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及式(I)的芳基胺类化合物、包含其的药物组合物、其制备方法及其用于预防或治疗与RET活性相关的疾病或病况。
Description
技术领域
本发明涉及新的芳基胺类化合物、包含其的药物组合物、其制备方法及其用于预防或治疗与RET(Rearranged during transfection)活性相关的疾病或病况。
背景技术
蛋白激酶是一类催化蛋白质磷酸化反应的酶。通过介导细胞信号传导过程，蛋白质磷酸化调控细胞的生理活动，例如细胞的存活、增殖、分化、凋亡与代谢等。蛋白激酶的功能失调与很多疾病密切相关，包括肿瘤、自身免疫病、炎性反应、中枢神经系统疾病、心血管疾病及糖尿病等。
RET是一种原癌基因，其编码的RET蛋白是一种跨膜受体型酪氨酸蛋白激酶，由富含半胱氨酸的钙黏素样胞外区(用于结合配体)、跨膜区以及具有酪氨酸激酶活性的胞内结构区三部分构成。活化后的RET蛋白可激活多个下游信号通路，包括RAS/RAF/ERK通路、PI3K/Akt通路和JNK通路，从而导致细胞增殖、迁移和分化。RET基因改变(突变或融合)和野生型RET基因的异常表达导致RET蛋白异常激活，从而使得信号通路过度活跃，这是致癌的主要机制之一。异常激活的RET蛋白通过多种信号通路参与不同肿瘤细胞的增殖和侵袭，从而影响肿瘤的发生发展。RET基因改变对下游的级联反应作用更为显著，其中RET基因突变主要与甲状腺髓样癌和乳头状甲状腺癌相关，RET基因融合主要与非小细胞肺癌和慢性髓细胞白血病相关。因此，抑制RET活性具有重大的医疗价值(Nature Reviews Cancer，2014，14(3)：173-86)。
RET抑制剂具有治疗和预防多种疾病(例如肿瘤、肠易激综合征等)的巨大潜能。目前有四个化合物处于临床试验阶段，并且多家公司的化合物处于临床前研究阶段。然而，目前尚未有以RET为主要靶点的抑制剂上市。因此，需要开发新的、高效低毒的RET抑制剂来满足临床需求。
发明内容
本发明提供新的芳基胺类化合物，其对RET具有良好的抑制作用，并且具有良好的药物代谢动力学、安全性等性质。
本发明的一个方面提供式I的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物的N-氧化物，所述化合物的药学上可接受的盐、酯、共晶、多晶型物或溶剂合物，或者所述化合物的稳定同位素衍生物、代谢物或前药：
其中：
环A选自C3-8环烷基和4-11元杂环基；
X1选自CH和N；
X2选自CR6和N；
X3选自CR7和N；
R1选自H、卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6杂烷基(例如C1-6烷氧基)、C3-a环烷基、4-10元杂环基和-NR20aR20b，所述烷基、杂烷基(例如烷氧基)、环烷基和杂环基各自任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：羟基、卤素、CN、NO2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟烷基、C1-4卤代烷氧基和C1-4杂烷基(例如C1-4烷氧基)；
R2选自C1-6烷基、C1-6杂烷基、C3-8环烷基、4-10元杂环基、5-10元杂芳基和-C(＝O)R21，所述烷基、杂烷基、环烷基、杂环基和杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：羟基、卤素、CN、NO2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-4杂烷基和C3-6环烷基；
R3和R4不存在或者在每次出现时各自独立地选自羟基、卤素、CN、C1-6烷基、C1-6杂烷基(例如C1-6烷氧基)和C3-6环烷基，所述烷基、杂烷基(例如烷氧基)和环烷基各自任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：卤素、CN、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基和C1-4卤代烷氧基；当m大于1时，两个R3任选地与其所连接的原子一起形成C3-6环烷基或4-10元杂环基；和/或当n大于1时，两个R4任选地与其所连接的原子一起形成C3-6环烷基或4-10元杂环基；
L选自-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-N＝CR21-、-N(R23a)-C(＝O)-、C1-6亚杂烷基、C2-6亚烯基、C2-6亚炔基、 所述亚杂烷基、亚烯基和亚炔基各自任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：羟基、卤素、CN、NO2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6杂烷基(例如C1-6烷氧基)和C3-8环烷基；
R5选自羟基、卤素、CN、NO2、C1-6烷基、C1-6杂烷基(例如C1-6烷氧基)、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烷氧基、4-10元杂环基、C6-12芳基、5-10元杂芳基、-NR20aR20b、-OR21、-SR21、-S(＝O)R22、-S(＝O)2R22、-S(＝O)NR20aR20b、-S(＝O)2NR20aR20b、-NR20aS(＝O)R20b、-NR20aS(＝O)2R20b、-C(＝O)R21、-C(＝O)NR23aR23b、-NR23aC(＝O)R23b、-OC(＝O)NR23aR230和-NR24aC(＝O)NR25aR25b，所述烷基、杂烷基(例如烷氧基)、烯基、炔基、环烷基、环烷氧基、杂环基、芳基和杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：羟基、卤素、CN、NO2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-4杂烷基(例如C1-4烷氧基)、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、4-10元杂环基、C6-12芳基、5-10元杂芳基、-NR30aR30b、-OR31、-SR31、-S(＝O)R32、-S(＝O)2R32、-S(＝O)NR30aR30b、-S(＝O)2NR30aR30b、-NR30aS(＝O)R30b、-NR30aS(＝O)2R30b、-C(＝O)R31、-C(＝O)NR33aR33b、-NR33aC(＝O)R33b、-OC(＝O)NR33aR33b和-NR34aC(＝O)NR35aR35b，其中所述环烷基、环烷氧基、杂环基、芳基和杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：羟基、卤素、CN、NO2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-4杂烷基(例如C1-4烷氧基)、C3-6环烷基和4-10元杂环基；
R6和R7各自独立地选自H、OH、卤素、CN、COOH、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6杂烷基(例如C1-6烷氧基)和C3-6环烷基；
R20a、R20b、R23a、R23b、R23c、R24a、R25a和R25b在每次出现时各自独立地选自H、OH、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基和C3-8环烷基；或者R20a与R20b、R23a与R23b或R25a与R25b连同其所连接的原子一起形成3-8元环烷基或杂环基，所述烷基、烷氧基、环烷基和杂环基各自任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：OH、CN、卤素、NO2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4羟烷基、C1-4卤代烷基和C1-4卤代烷氧基；
R30a、R30b、R33a、R33b、R34a、R35a和R35b各自独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基；
R21、R22、R31和R32各自独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、4-10元杂环基、C6-12芳基和5-10元杂芳基，所述烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：OH、卤素、CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C3-6环烷基和4-10元杂环基；
m为0、1、2、3或4；
n为0、1、2、3或4；
p为1、2或3；
q为1、2或3；
t为0、1、2、3或4；且
u为0、1、2、3或4。
本发明的另一方面提供药物组合物，其包含预防或治疗有效量的本发明的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物的N-氧化物，所述化合物的药学上可接受的盐、酯、共晶、多晶型物或溶剂合物，或者所述化合物的稳定同位素衍生物、代谢物或前药。任选地，所述药物组合物还包含一种或多种药学上可接受的载体。
本发明的另一方面提供本发明的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物的N-氧化物，所述化合物的药学上可接受的盐、酯、共晶、多晶型物或溶剂合物，或者所述化合物的稳定同位素衍生物、代谢物或前药，或者如上所述的药物组合物在制备用于预防或治疗与RET活性相关的疾病或病况的药物中的用途。
本发明的另一方面提供本发明的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物的N-氧化物，所述化合物的药学上可接受的盐、酯、共晶、多晶型物或溶剂合物，或者所述化合物的稳定同位素衍生物、代谢物或前药，或者如上所述的药物组合物，其用于预防或治疗与RET活性相关的疾病或病况。
本发明的另一方面提供预防或治疗与RET活性相关的疾病或病况的方法，所述方法包括向需要其的个体给药有效量的本发明的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物的N-氧化物，所述化合物的药学上可接受的盐、酯、共晶、多晶型物或溶剂合物，或者所述化合物的稳定同位素衍生物、代谢物或前药，或者如上所述的药物组合物。
本发明的另一方面提供制备本发明的化合物的方法。
定义
除非在下文中另有定义，本文中所用的所有技术术语和科学术语的含义意图与本领域技术人员通常所理解的相同。提及本文中使用的技术意图指在本领域中通常所理解的技术，包括那些对本领域技术人员显而易见的技术的变化或等效技术的替换。虽然相信以下术语对于本领域技术人员很好理解，但仍然阐述以下定义以更好地解释本发明。
术语“包括”、“包含”、“具有”、“含有”或“涉及”及其在本文中的其它变体形式为包含性的(inclusive)或开放式的，其不排除其它未列举的元素或方法步骤，尽管其它未列举的元素或方法步骤不一定存在(即，这些术语也涵盖术语“基本上由……组成”和“由……组成”)。
如本文中所使用，术语“烷基”定义为线性或支化饱和脂肪族烃。在一些实施方案中，烷基具有1至12个，例如1至6个碳原子。例如，如本文中所使用，术语“C1-6烷基”和“C1-4烷基”分别指具有1-6个碳原子和1-4个碳原子的线性或支化的基团(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基或正己基)，其任选地被一个或多个(诸如1至3个)适合的取代基如卤素取代(此时该基团被称作“卤代烷基”)(例如CH2F、CHF2、CF3、CCl3、C2F5、C2Cl5、CH2CF3、CH2Cl或-CH2CH2CF3等)。术语“C1-4烷基”指1至4个碳原子的线性或支化的脂肪族烃链(即甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基)。术语“亚烷基”表示相应的二价基团，包括例如“C1-8亚烷基”、“C1-6亚烷基”、“C1-4亚烷基”等，具体实例包括但不限于：亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-或-CH(CH3)-)、亚丙基(-CH2CH2CH2-)、亚异丙基(-CH(CH3)CH2-)、亚丁基、亚戊基、亚己基等。所述亚烷基任选地被一个或多个(诸如1至3个)相同或不同的取代基取代。
如本文中所使用，术语“杂烷基”指任选被取代的烷基，其具有一个或多个独立地选自除碳以外的原子的骨架链原子，例如氧、氮、硫、磷或其组合。可以给出数值范围(例如C1-6杂烷基)是指链中的碳数目，在此实例中包括1-6个碳原子。例如，-CH2OCH2CH3基团被称为C3杂烷基。与分子其余部分的连接可以通过杂烷基链中的杂原子或碳原子进行。术语“亚杂烷基”表示相应的二价基团，包括例如“C1-6亚杂烷基”、“C1-4亚杂烷基”等。
如本文中所使用，术语“卤代烷基”是指被一个或多个(诸如1至3个)相同或不同的卤素原子取代的烷基，术语“C1-8卤代烷基”、“C1-6卤代烷基”和“C1-4卤代烷基”分别指具有1至8个碳原子、1至6个碳原子和1-4个碳原子的卤代烷基，例如-CF3、-C2F5、-CHF2、-CH2F、-CH2CF3、-CH2Cl或-CH2CH2CF3等。
如本文中所使用，术语“羟烷基”是指烷基中的氢原子被一个或多个羟基取代所形成的基团，例如C1-4羟烷基或C1-3羟烷基，其实例包括但不限于羟甲基、羟乙基、羟丙基、羟丁基、-CH(OH)CH3等。
如本文中所使用，术语“烷氧基”意指在烷基(如上文所定义)任意合理的位置插入氧原子的基团，优选为C1-8烷氧基、C1-6烷氧基、C1-4烷氧基或C1-3烷氧基。C1-6烷氧基的代表性实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基、-CH2-OCH3等，所述烷氧基任选地被一个或多个(诸如1至3个)相同或不同的取代基取代。
如本文中所使用，术语“亚烷氧基”指二价的烷氧基，例如-OCH2-、-OCH(CH3)CH2-、-OCH2CH2O-、-CH2CH2O-等，所述亚烷氧基任选地被一个或多个(诸如1至3个)相同或不同的取代基取代。
如本文中所使用，术语“烯基”意指线性的或支化的单价烃基，其包含一个或多个双键，且具有2-6个碳原子(“C2-6烯基”)。所述烯基为例如-CH＝CH2、-CH2CH＝CH2、-C(CH3)＝CH2、-CH2-CH＝CH-CH3、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、2-甲基-2-丙烯基和4-甲基-3-戊烯基。当本发明的化合物含有烯基时，所述化合物可以纯E(异侧(entgegen))形式、纯z(同侧(zusammen))形式或其任意混合物形式存在。术语“亚烯基”为相应的二价基团，包括例如“C2-6亚烯基”、“C2-4亚烯基”等，其具体实例包括但不限于：-CH＝CH-、-CH2CH＝CH-、-C(CH3)＝CH-、亚丁烯基、亚戊烯基、亚己烯基、亚环戊烯基、亚环己烯基等。
如本文中所使用，术语“炔基”表示包含一个或多个三键的单价烃基，其优选具有2、3、4、5或6个碳原子，例如乙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基、1，3-丁二炔基等。所述炔基任选地被一个或多个(诸如1至3个)相同或不同的取代基取代。术语“亚炔基”为相应的二价基团，包括例如“C2-8亚炔基”、“C2-6亚炔基”、“C2-4亚炔基”等。其实例包括但不限于 等，所述亚炔基任选地被一个或多个(诸如1至3个)相同或不同的取代基取代。
如本文中所使用，术语“并环”或“稠环”指由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的原子所形成的环系。
如本文中所使用，术语“螺环”指由两个或两个以上环状结构彼此共用一个环原子所形成的环系。
如本文中所使用，术语“桥环”指由两个或两个以上环状结构彼此共用两个不直接相连的原子所形成的环系。
如本文中所使用，术语“环烷基”指饱和或不饱和的非芳族单环或多环(诸如双环)烃环基，包括但不限于单环烷基(诸如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基等)和双环烷基，包括螺环、并环(稠环)或桥环系统(即，螺环烷基、并环(稠环)烷基和桥环烷基，诸如双环[1.1.1]戊基、双环[2.2.1]庚基等)。本发明中，环烷基任选地被一个或多个(诸如1至3个)相同或不同的取代基取代。环烷基上的碳原子任选地被氧代(oxo)基团取代(即形成C＝O)。术语“C3-8环烷基”指具有3至8个成环碳原子的环烷基，例如C3-6环烷基，其可以是单环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基，也可以是双环烷基，例如C5-8螺环烷基、C5-8桥环烷基、C5-8稠环烷基、C5-6螺环烷基、C5-6桥环烷基或C5-6稠环烷基。
如本文中所使用，术语“环烷氧基”意指-O-环烷基，其中环烷基如上文所定义。环烷氧基的代表性实例包括但不限于环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等。
如本文中所使用，术语“杂环基”或“杂环”指具有2个或2个以上(例如3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14个)碳原子，以及一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)杂原子的单环或多环(例如并环、螺环或桥环)基团，所述杂原子包括但不限于氧原子、氮原子和硫原子，所述杂环基上的碳原子和杂原子任选地被氧代基团取代(例如形成C＝O、S(＝O)或S(＝O)2)。
如本文中所使用，术语“4-11元杂环基”意指含有4-11个环原子的杂环基，包括但不限于4-10元杂环基、4-9元杂环基、4-8元杂环基、4-7元杂环基、5-6元杂环基、3-8元杂环基、3-7元杂环基、4-7元含氮杂环基、4-7元含氧杂环基、4-7元含硫杂环基、5-6元含氮杂环基、5-6元含氧杂环基、5-6元含硫杂环基等，所述“含氮杂环基”、“含氧杂环基”和“含硫杂环基”各自任选地还含有一个或多个独立地选自氧、氮和硫的其他杂原子。4-11元杂环基的实例包括但不限于环氧乙烷基、氮丙啶基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、吡咯烷基、吡咯烷酮基(如)、咪唑烷基、吡唑烷基、四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、二噻烷基(dithianyl)、硫吗啉基、哌嗪基、三噻烷基(trithianyl)。
本发明中，杂环基可以与杂环基或环烷基形成并环结构，所述并环结构与其他基团的连接点可以在任一杂环基上或环烷基上，因此，本发明的杂环基还包括(但不限于)杂环基并杂环基、杂环基并环烷基、单杂环基并单杂环基、单杂环基并单环烷基，例如3-7元(单)杂环基并3-7元(单)杂环基、3-7元(单)杂环基并(单)环烷基、3-7元(单)杂环基并C4-6(单)环烷基，其实例包括但不限于吡咯烷基并环丙基、环戊基并氮杂环丙基、吡咯烷基并环丁基、吡咯烷基并吡咯烷基、吡咯烷基并哌啶基、吡咯烷基并哌嗪基、哌啶基并吗啉基、
本发明中，杂环基还包括桥杂环基和螺杂环基。
如本文中所使用，术语“桥杂环”是指两个饱和环共用两个不直接相连的环原子形成的含有一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)杂原子(例如氧原子、氮原子和/或硫原子)的环状结构，包括但不限于7-10元桥杂环、8-10元桥杂环、7-10元含氮桥杂环、7-10元含氧桥杂环、7-10元含硫桥杂环等，例如 等。所述“含氮桥杂环”、“含氧桥杂环”、“含硫桥杂环”任选地还含有一个或多个独立地选自氧、氮和硫的其他杂原子。
如本文中所使用，术语“螺杂环”是指由两个或两个以上饱和环共用一个环原子形成的含有一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)杂原子(例如氧原子、氮原子、硫原子)的环状结构，包括但不限于5-10元螺杂环、6-10元螺杂环、6-10元含氮螺杂环、6-10元含氧螺杂环、6-10元含硫螺杂环等，例如 所述“含氮螺杂环”、“含氧螺杂环”、“含硫螺杂环”任选地还含有一个或多个独立地选自氧、氮、硫的其他杂原子。术语“6-10元含氮螺杂环基”是指含有共计6-10个环原子并且其中至少一个环原子为氮原子的螺杂环基。
杂环基与芳基稠合所得基团的实例包括但不限于：
如本文中所使用，术语“芳基”或“芳环”指具有共轭π电子系统的全碳单环或稠合多环芳族基团。如本文中所使用，术语“C6-12芳基(芳环)”意指含有6至12个碳原子的芳基(芳环)，优选为C6-10芳基(芳环)，优选为苯基或萘基。芳基任选地被一个或多个(诸如1至3个)相同或不同的取代基(例如卤素、OH、CN、NO2、C1-C6烷基等)取代。
如本文中所使用，术语“杂芳基”或“杂芳环”指含有一个或多个相同或不同杂原子的单环或多环芳族基团，包括单环的杂芳基和含有至少一个杂芳环(至少含有一个杂原子的芳族环系)的双环或多环环系，其可以具有5、6、7、8、9、10、11、12、13或14个环原子，例如5、6、7、8、9或10个环原子。所述杂原子可以是氧、氮或硫。所述杂芳基上的碳原子和杂原子任选地被氧代基团取代(例如形成C＝O、S(＝O)或S(＝O)2)。
如本文中所使用，术语“5-10元杂芳基”或“5-10元杂芳环”意指含有5至10个(例如5至6个)环原子的杂芳基(杂芳环)，包括5-10元含氮杂芳基、5-10元含氧杂芳基、5-10元含硫杂芳基、5-6元含氮杂芳基、5-6元含氧杂芳基、5-6元含硫杂芳基等。所述“含氮杂芳基”、“含氧杂芳基”和“含硫杂芳基”各自任选地含有一个或多个独立地选自氧、氮和硫的其他杂原子。其实例包括但不限于噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、三唑基、四唑基、噁二唑基、噻二唑基等，或吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等，以及包含这些基团的5-10元并环基团。
本发明中，杂芳基(例如单杂芳基)可以与芳基(例如单环芳基，例如苯基)、杂环基(例如单杂环基)、环烷基(例如单环烷基)或另一杂芳基(例如另一单杂芳基)彼此共用两个相邻的原子形成并环结构，其连接点可以在任一杂芳环上或其它环上，包括但不限于(单)杂芳基并(单)杂芳基、(单)杂芳基并(单环)芳基、(单)杂芳基并(单)杂环基和(单)杂芳基并(单)环烷基，例如5-6元(单)杂芳基并5-6元(单)杂芳基、5-6元(单)杂芳基并苯基、5-6元(单)杂芳基并5-6元(单)杂环基或5-6元(单)杂芳基并C4-6(单)环烷基(例如5-6元杂芳基并环丁基、5-6元杂芳基并环戊基或5-6元杂芳基并环己基)，其实例包括但不限于吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并咪唑、喹啉基、异喹啉基、 等。
如本文中所使用，术语“卤代”或“卤素”基团定义为包括F、Cl、Br或I。
术语“取代”指所指定的原子上的一个或多个(例如一个、两个、三个或四个)氢被从所指出的基团的选择代替，条件是未超过所指定的原子在当前情况下的正常原子价并且所述取代形成稳定的化合物。取代基和/或变量的组合仅仅当这种组合形成稳定的化合物时才是允许的。
如果取代基被描述为“任选地……被取代”，则取代基可(1)未被取代或(2)被取代。如果取代基的碳被描述为任选地被取代基列表中的一个或多个取代，则碳上的一个或多个氢(至存在的任何氢的程度)可单独和/或一起被独立地选择的任选的取代基替代。如果取代基的氮被描述为任选地被取代基列表中的一个或多个取代，则氮上的一个或多个氢(至存在的任何氢的程度)可各自被独立地选择的任选的取代基替代。
如果取代基被描述为“独立地选自”一组，则各取代基独立于另一者被选择。因此，各取代基可与另一(其他)取代基相同或不同。
如本文中所使用，术语“一个或多个”意指在合理条件下的1个或超过1个，例如2个、3个、4个、5个或10个。
除非指明，否则如本文中所使用，取代基的连接点可来自取代基的任意适宜位置。
当取代基的键显示为穿过环中连接两个原子的键时，则这样的取代基可键连至该可取代的环中的任一成环原子。
本发明还包括所有药学上可接受的同位素标记的化合物，其与本发明的化合物相同，除了一个或多个原子被具有相同原子序数但原子质量或质量数不同于在自然界中占优势的原子质量或质量数的原子替代。适合包含于本发明的化合物中的同位素的实例包括(但不限于)氢的同位素(例如氘(2H)、氚(3H))；碳的同位素(例如11C、13C及14C)；氯的同位素(例如36Cl)；氟的同位素(例如18F)；碘的同位素(例如123I及125I)；氮的同位素(例如13N及15N)；氧的同位素(例如15O、17O及18O)；磷的同位素(例如32P)；及硫的同位素(例如35S)。某些同位素标记的本发明的化合物(例如掺入放射性同位素的那些)可用于药物和/或底物组织分布研究(例如分析)中。放射性同位素氚(即3H)及碳-14(即14C)因易于掺入且容易检测而特别可用于该目的。用正电子发射同位素(例如11C、18F、15O及13N)进行取代可在正电子发射断层显像术(PET)研究中用于检验底物受体占据情况。被同位素标记的本发明的化合物可通过与描述于随附路线和/或实施例及制备中的那些类似的方法通过使用适当的被同位素标记的试剂代替之前采用的非标记的试剂来制备。本发明的药学上可接受的溶剂合物包括其中结晶溶剂可被同位素取代的那些，例如，D2O、丙酮-d6或DMSO-d6。
术语“立体异构体”表示由于至少一个不对称中心形成的异构体。在具有一个或多个(例如一个、两个、三个或四个)不对称中心的化合物中，其可产生外消旋混合物、单一对映异构体、非对映异构体混合物和单独的非对映异构体。特定个别分子也可以几何异构体(顺式/反式)存在。类似地，本发明的化合物可以两种或更多种处于快速平衡的结构不同的形式的混合物(通常称作互变异构体)存在。互变异构体的代表性实例包括酮-烯醇互变异构体、苯酚-酮互变异构体、亚硝基-肟互变异构体、亚胺-烯胺互变异构体等。例如，亚硝基-肟在溶液中可以下列互变异构形式平衡存在：
要理解，本申请的范围涵盖所有这样的以任意比例(例如60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％)的异构体或其混合物。
本文中可使用实线(——)、实楔形或虚楔形/>描绘本发明的化合物的化学键。使用实线以描绘键连至不对称碳原子的键欲表明，包括该碳原子处的所有可能的立体异构体(例如，特定的对映异构体、外消旋混合物等)。使用实或虚楔形以描绘键连至不对称碳原子的键欲表明，存在所示的立体异构体。当存在于外消旋混合物中时，使用实及虚楔形以定义相对立体化学，而非绝对立体化学。除非另外指明，否则本发明的化合物意欲可以立体异构体(其包括顺式及反式异构体、光学异构体(例如R及S对映异构体)、非对映异构体、几何异构体、旋转异构体、构象异构体、阻转异构体及其混合物)的形式存在。本发明的化合物可表现一种以上类型的异构现象，且由其混合物(例如外消旋混合物及非对映异构体对)组成。
本发明涵盖本发明的化合物的所有可能的结晶形式或多晶型物，其可为单一多晶型物或多于一种多晶型物的任意比例的混合物。
共晶是指药物活性分子与其它生理上可接受的酸、碱、盐、非离子化合物分子以氢键、π-π堆积作用、范德华力和其它非共价键相连而结合在同一晶格中。
还应当理解，本发明的某些化合物可以游离形式存在用于治疗，或适当时，以其药学上可接受的衍生物形式存在。在本发明中，药学上可接受的衍生物包括但不限于，药学上可接受的盐、酯、溶剂合物、N-氧化物、代谢物或前药，在将它们向需要其的患者给药后，能够直接或间接提供本发明的化合物或其代谢物或残余物。因此，当在本文中提及“本发明的化合物”时，也意在涵盖化合物的上述各种衍生物形式。
本发明的化合物的药学上可接受的盐包括其酸加成盐及碱加成盐。
本发明的化合物的药学上可接受的盐包括其酸加成盐及碱加成盐。例如六氟磷酸盐、葡甲胺盐等。适合的盐的综述参见Stahl及Wermuth的“Handbook of PharmaceuticalSalts：Properties，Selection，and Use”(Wiley-VCH，2002)。
如本文中所使用，术语“酯”意指衍生自本申请中各个通式化合物的酯，其包括生理上可水解的酯(可在生理条件下水解以释放游离酸或醇形式的本发明的化合物)。本发明的化合物本身也可以是酯。
本发明的化合物可以溶剂合物(优选水合物)的形式存在，其中本发明的化合物包含作为所述化合物晶格的结构要素的极性溶剂，特别是例如水、甲醇或乙醇。极性溶剂特别是水的量可以化学计量比或非化学计量比存在。
本领域技术人员会理解，由于氮需要可用的孤对电子来氧化成氧化物，因此并非所有的含氮杂环都能够形成N-氧化物。本领域技术人员会识别能够形成N-氧化物的含氮杂环。本领域技术人员还会认识到叔胺能够形成N-氧化物。用于制备杂环和叔胺的N-氧化物的合成方法是本领域技术人员熟知的，包括但不限于用过氧酸如过氧乙酸和间氯过氧苯甲酸(MCPBA)、过氧化氢、烷基过氧化氢如叔丁基过氧化氢、过硼酸钠和双环氧乙烷(dioxirane)如二甲基双环氧乙烷来氧化杂环和叔胺。这些用于制备N-氧化物的方法已在文献中得到广泛描述和综述，参见例如：T.L.Gilchrist，Comprehensive OrganicSynthesis，vol.7，pp 748-750；A.R.Katritzky和A.J.Boulton，Eds.，Academic Press；以及G.W.H.Cheeseman和E.S.G.Werstiuk，Advances in Heterocyclic Chemistry，vol.22，pp 390-392，A.R.Katritzky和A.J.Boulton，Eds.，Academic Press。
在本发明的范围内还包括本发明的化合物的代谢物，即在给药本发明的化合物时体内形成的物质。这样的产物可由例如被给药的化合物的氧化、还原、水解、酰胺化、脱酰胺化、酯化、酶解等产生。因此，本发明包括本发明的化合物的代谢物，包括通过使本发明的化合物与哺乳动物接触足以产生其代谢产物的时间的方法制得的化合物。
本发明在其范围内进一步包括本发明的化合物的前药，其为自身可具有较小药理学活性或无药理学活性的本发明的化合物的某些衍生物当被给药至身体中或其上时可通过例如水解裂解转化成具有期望活性的本发明的化合物。通常这样的前药会是所述化合物的官能团衍生物，其易于在体内转化成期望的治疗活性化合物。关于前药的使用的其他信息可参见“Pro-drugs as Novel Delivery Systems”，第14卷，ACS Symposium Series(T.Higuchi及V.Stella)。本发明的前药可例如通过用本领域技术人员已知作为“前-部分(pro-moiety)(例如“Design of Prodrugs”，H.Bundgaard(Elsevier，1985)中所述)”的某些部分替代本发明的化合物中存在的适当官能团来制备。
本发明还涵盖含有保护基的本发明的化合物。在制备本发明的化合物的任何过程中，保护在任何有关分子上的敏感基团或反应基团可能是必需的和/或期望的，由此形成本发明的化合物的化学保护的形式。这可以通过常规的保护基实现，例如，在T.W.Greene&PG.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，JohnWiley&Sons，1991中所述的那些保护基，这些参考文献通过援引加入本文。使用本领域已知的方法，在适当的后续阶段可以移除保护基。
术语“约”是指在所述数值的±10％范围内，优选±5％范围内，更优选±2％范围内。
化合物
在一些实施方案中，本发明提供式I的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物的N-氧化物，所述化合物的药学上可接受的盐、酯、共晶、多晶型物或溶剂合物，或者所述化合物的稳定同位素衍生物、代谢物或前药：
其中：
环A选自C3-8环烷基和4-11元杂环基；
X1选自CH和N；
X2选自CR6和N；
X3选自CR7和N；
R1选自H、卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6杂烷基(例如C1-6烷氧基)、C3-8环烷基、4-10元杂环基和-NR20aR20b，所述烷基、杂烷基(例如烷氧基)、环烷基和杂环基各自任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：羟基、卤素、CN、N02、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟烷基、C1-4卤代烷氧基和C1-4杂烷基(例如C1-4烷氧基)；
R2选自C1-6烷基、C1-6杂烷基、C3-8环烷基、4-10元杂环基、5-10元杂芳基和-C(＝O)R21，所述烷基、杂烷基、环烷基、杂环基和杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：羟基、卤素、CN、NO2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-4杂烷基和C3-6环烷基；
R3和R4不存在或者在每次出现时各自独立地选自羟基、卤素、CN、C1-6烷基、C1-6杂烷基(例如C1-6烷氧基)和C3-6环烷基，所述烷基、杂烷基(例如烷氧基)和环烷基各自任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：卤素、CN、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基和C1-4卤代烷氧基；当m大于1时，两个R3任选地与其所连接的原子一起形成C3-6环烷基或4-10元杂环基；和/或当n大于1时，两个R4任选地与其所连接的原子一起形成C3-6环烷基或4-10元杂环基；
L选自-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-N＝CR21-、-N(R23a)-C(＝O)-、C1-6亚杂烷基、C2-6亚烯基、C2-6亚炔基、 所述亚杂烷基、亚烯基和亚炔基各自任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：羟基、卤素、CN、NO2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6杂烷基(例如C1-6烷氧基)和C3-8环烷基；/>
R5选自羟基、卤素、CN、NO2、C1-6烷基、C1-6杂烷基(例如C1-6烷氧基)、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烷氧基、4-10元杂环基、C6-12芳基、5-10元杂芳基、-NR20aR20b、-OR21、-SR21、-S(＝O)R22、-S(＝O)2R22、-S(＝O)NR20aR20b、-S(＝O)2NR20aR20b、-NR20aS(＝O)R20b、-NR20aS(＝O)2R20b、-C(＝O)R21、-C(＝O)NR23aR23b、-NR23aC(＝O)R23b、-OC(＝O)NR23aR23b和-NR24aC(＝O)NR25aR25b，所述烷基、杂烷基(例如烷氧基)、烯基、炔基、环烷基、环烷氧基、杂环基、芳基和杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：羟基、卤素、CN、NO2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-4杂烷基(例如C1-4烷氧基)、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、4-10元杂环基、C6-12芳基、5-10元杂芳基、-NR30aR30b、-OR31、-SR31、-S(＝O)R32、-S(＝O)2R32、-S(＝O)NR30aR30b、-S(＝O)2NR30aR30b、-NR30aS(＝O)R30b、-NR30aS(＝O)2R30b、-C(＝O)R31、-C(＝O)NR33aR33b、-NR33aC(＝O)R33b、-OC(＝O)NR33aR33b和-NR34aC(＝O)NR35aR35b，其中所述环烷基、环烷氧基、杂环基、芳基和杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：羟基、卤素、CN、NO2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-4杂烷基(例如C1-4烷氧基)、C3-6环烷基和4-10元杂环基；
R6和R7各自独立地选自H、OH、卤素、CN、COOH、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6杂烷基(例如C1-6烷氧基)和C3-6环烷基；
R20a、R20b、R23a、R23b、R23c、R24a、R25a和R25b在每次出现时各自独立地选自H、OH、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基和C3-8环烷基；或者R20a与R20b、R23a与R23b或R25a与R25b连同其所连接的原子一起形成3-8元环烷基或杂环基，所述烷基、烷氧基、环烷基和杂环基各自任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：OH、CN、卤素、NO2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4羟烷基、C1-4卤代烷基和C1-4卤代烷氧基；
R30a、R30b、R33a、R33b、R34a、R35a和R35b各自独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基；
R21、R22、R31和R32各自独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、4-10元杂环基、C6-12芳基和5-10元杂芳基，所述烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：OH、卤素、CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C3-6环烷基和4-10元杂环基；
m为0、1、2、3或4；
n为0、1、2、3或4；
p为1、2或3；
q为1、2或3；
t为0、1、2、3或4；且
u为0、1、2、3或4。
在某些实施方案中，环A为C3-6环烷基或5-7元杂环基；优选地，环A为哌啶环、哌嗪环或二氮杂环庚烷桥环；更优选地，环A为其通过*标记的位置与X3连接，并且通过料标记的位置与L连接。
在某些实施方案中，X1为CH或N；优选地，X1为N。
在某些实施方案中，X2为CR6或N；优选地，X2为CH或N。
在某些实施方案中，X3为CR7或N；优选地，X3为CR7。
在某些实施方案中，R1选自H、卤素、羟基、氰基、C1-4烷基、C1-4杂烷基(例如C1-4烷氧基)、C3-6环烷基和4-10元杂环基，所述烷基、杂烷基(例如烷氧基)、环烷基和杂环基各自任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：羟基、卤素、CN、NO2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟烷基、C1-4卤代烷氧基和C1-4杂烷基(例如C1-4烷氧基)。
在某些实施方案中，R1选自C1-4烷基、5元含氮杂环基和C1-4杂烷基(例如C1-4烷氧基)，所述烷基、杂环基和杂烷基(例如烷氧基)各自任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：羟基、卤素、CN、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3卤代烷氧基和C1-3杂烷基(例如C1-3烷氧基)。
在某些实施方案中，R1为C1-3烷基(例如甲基)。
在某些实施方案中，R2选自C1-4烷基、C1-4杂烷基、C3-6环烷基、4-6元杂环基和5-6元杂芳基，所述烷基、杂烷基、环烷基、杂环基和杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：羟基、卤素、CN、NO2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-4杂烷基和C3-6环烷基。
在某些实施方案中，R2选自C1-3烷基和5-6元杂芳基，所述烷基和杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：羟基、卤素、CN、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3卤代烷氧基、C1-3杂烷基和C3-6环烷基。
在某些实施方案中，R2选自C1-3烷基(例如甲基)、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噻二唑基、异噻唑基、噁唑基、噁二唑基、异噁唑基和吡啶基，所述烷基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噻二唑基、异噻唑基、噁唑基、噁二唑基、异噁唑基和吡啶基各自任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：羟基、卤素、CN、C1-3烷基(例如甲基)、C1-3卤代烷基、C1-3卤代烷氧基、C1-3杂烷基(例如C1-3烷氧基)和C3-6环烷基；优选地，R2为甲基取代的吡唑基(例如5-甲基-1H-吡唑-3-基)。
在某些实施方案中，R3和R4不存在或者在每次出现时独立地选自羟基、卤素、CN、C1-4烷基和C1-4烷氧基，所述烷基和烷氧基各自任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：卤素、CN、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基和C1-4卤代烷氧基；当m大于1时，两个R3任选地与其所连接的原子一起形成C3-6环烷基或4-10元杂环基；和/或当n大于1时，两个R4任选地与其所连接的原子一起形成C3-6环烷基或4-10元杂环基。
在某些实施方案中，R3和R4不存在或者在每次出现时独立地选自羟基、卤素、CN、C1-3烷基和C1-3烷氧基，所述烷基和烷氧基各自任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：羟基、卤素、CN和C1-3烷基；当m大于1时，两个R3任选地与其所连接的原子一起形成C3-6环烷基或4-10元杂环基；和/或当n大于1时，两个R4任选地与其所连接的原子一起形成C3-6环烷基或4-10元杂环基。
在某些实施方案中，R3和R4不存在或者在每次出现时独立地选自：F、Cl、CN、OH、C1-3烷基和C1-3烷氧基；优选地，R3和R4不存在。
在某些实施方案中，L选自-O-、-S-、-C(＝O)-、-N(R23a)-C(＝O)-、-C(＝O)-N(R23c)-、C1-4亚杂烷基、/>所述亚杂烷基任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：羟基、卤素、CN、NO2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-4杂烷基(例如C1-4烷氧基)和C3-6环烷基。
在某些实施方案中，L选自-O-、-C(＝O)-、-NHC(＝O)-、-C(O)NH-、C1-3亚杂烷基、 所述亚杂烷基任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：羟基、卤素、CN、NO2、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3卤代烷氧基、C1-3杂烷基(例如C1-3烷氧基)和C3-6环烷基，其中R23a和R23b在每次出现时各自独立地优选为H、F、Cl、Br或C1-3烷基，或者R23a与R23b连同其所连接的原子一起形成C3-6环烷基。
在某些实施方案中，L选自-O-、-C(＝O)-、-NHC(O)-、-C(＝O)NH-、 优选地，L为-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CF2-、-C(＝O)-或/>
在某些实施方案中，R5选自羟基、卤素、CN、NO2、C1-4烷基、C1-4杂烷基(例如C1-4烷氧基)、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、4-10元杂环基、C6-12芳基、5-10元杂芳基、-NR20aR20b、-OR21、-SR21、-S(＝O)R22、-S(＝O)2R22、-S(＝O)NR20aR20b、-S(＝O)2NR20aR20b、-NR20aS(＝O)R20b、-NR20aS(＝O)2R20b、-C(＝O)R21、-C(＝O)NR23aR23b、-NR23aC(＝o)R23b、-OC(＝O)NR23aR23b和-NR24aC(＝O)NR25aR25b，所述烷基、杂烷基(例如烷氧基)、烯基、炔基、环烷基、环烷氧基、杂环基、芳基和杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：羟基、卤素、CN、NO2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-4杂烷基(例如C1-4烷氧基)、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、4-10元杂环基、C6-12芳基、5-10元杂芳基、-NR30aR30b、-OR31、-SR31、-S(＝O)R32、-S(＝O)2R32、-S(＝O)NR30aR30b、-S(＝O)2NR30aR30b、-NR30aS(＝O)R30b、-NR30aS(＝O)2R30b、-C(＝O)R31、-C(＝O)NR33aR33b、-NR33aC(＝O)R33b、-OC(＝O)NR33aR33b和-NR34aC(＝O)NR35aR35b，其中所述环烷基、环烷氧基、杂环基、芳基和杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：羟基、卤素、CN、NO2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-4杂烷基(例如C1-4烷氧基)、C3-6环烷基和4-10元杂环基。
在某些实施方案中，R5选自C3-6环烷基、4-10元杂环基、C6-12芳基和5-10元杂芳基，所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：羟基、卤素、CN、NO2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-4杂烷基(例如C1-4烷氧基)、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、4-10元杂环基、C6-12芳基、5-10元杂芳基、-NR30aR30b、-OR31、-SR31、-S(＝O)R32、-S(＝O)2R32、-S(＝O)NR30aR30b、-S(＝O)2NR30aR30b、-NR30aS(＝O)R30b、-NR30aS(＝O)2R30b、-C(＝O)R31、-C(＝O)NR33aR33b、-NR33aC(＝O)R33b、-OC(＝O)NR33aR33b和-NR34aC(＝O)NR35aR35b，其中所述环烷基、环烷氧基、杂环基、芳基和杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：羟基、卤素、CN、NO2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-4杂烷基(例如C1-4烷氧基)、C3-6环烷基和4-10元杂环基。
在某些实施方案中，R5选自C6-10芳基和5-6元杂芳基，所述芳基和杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：羟基、卤素、CN、NO2、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3卤代烷氧基、C1-3杂烷基(例如C1-3烷氧基)、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、4-10元杂环基、C6-12芳基、5-10元杂芳基、-NR30aR30b、-OR31、-C(＝O)R31、-C(＝O)NR33aR33b和-NR33aC(＝O)R33b，其中所述环烷基、环烷氧基、杂环基、芳基和杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：羟基、卤素、CN、NO2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-4杂烷基(例如C1-4烷氧基)、C3-6环烷基和4-6元杂环基。
在某些实施方案中，R5选自苯基和5-6元杂芳基(例如吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、噁唑基、咪唑基或噻唑基)，所述苯基和杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：羟基、卤素、CN、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3卤代烷氧基、C1-3杂烷基(例如C1-3烷氧基)、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、4-6元杂环基、5-6元杂芳基(例如吡唑基、噁唑基、咪唑基或噻唑基)、-NR30aR30b、-OR31、-C(＝O)R31、-C(＝O)NR33aR33b和-NR33aC(＝O)R33b，其中所述环烷基、环烷氧基、杂环基和杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：羟基、卤素、CN、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3卤代烷氧基、C1-3杂烷基(例如C1-3烷氧基)、C3-6环烷基和4-6元杂环基。
在某些实施方案中，R5选自苯基、吡啶基、吡唑基和噻唑基，所述苯基、吡啶基、吡唑基和噻唑基各自任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：卤素、CN、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3卤代烷氧基、C1-3烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、4-6元杂环基、5-6元杂芳基(例如吡唑基、噁唑基、咪唑基或噻唑基)、-NR30aR30b和-OR31，其中所述杂环基和杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：卤素、CN、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3卤代烷氧基、C1-3烷氧基、C3-6环烷基和4-6元杂环基。优选地，R5为任选地被一个或多个独立地选自卤素(例如氟或氯)、CN、C1-3烷基(例如甲基或乙基)、C1x3卤代烷基(例如三氟甲基)、C1-3烷氧基(例如甲氧基或乙氧基)、C3-6环烷基(例如环丙基)、C3-6环烷氧基(例如环丙氧基)和五元杂芳基(例如吡唑基、咪唑基或吡咯基)的取代基取代的苯基或吡啶基，其中所述五元杂芳基任选地进一步被一个或多个独立地选自卤素(例如氟或氯)、C1-3烷基(例如甲基)和C3-6的环烷基的取代基取代。
在某些实施方案中，R6和R7各自独立地选自H、OH、卤素、CN、COOH、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟烷基、C1-4杂烷基(例如C1-4烷氧基)和C3-6环烷基。
在某些实施方案中，R6和R7各自独立地选自H、OH、卤素、CN、COOH、C1-4烷基、C1-4羟烷基和C1-4杂烷基(例如C1-4烷氧基)。优选地，R6和R7各自独立地选自H、F、CN、COOH和C1-3烷基(例如甲基)。
在某些实施方案中，R20a、R20b、R23a、R23b、R23c、R24a、R25a和R25b各自独立地选自H、C1-4烷基、C1-4烷氧基和C3-8环烷基；或者R20a与R20b、R23a与R23b或R25a与R25b连同其所连接的原子一起形成3-8元环烷基或杂环基，所述烷基、烷氧基、环烷基和杂环基各自任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：OH、CN、卤素、NO2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4羟烷基、C1-4卤代烷基和C1-4卤代烷氧基。
在某些实施方案中，R20a、R20b、R23a、R23b、R23c、R24a、R25a和R25b在每次出现时各自独立地为H、F、Cl、Br、C1-4烷基(例如甲基)或C1-4烷氧基。
在某些实施方案中，R23a和R23b在每次出现时各自独立地选自H、F、Cl、Br、C1-3烷基、C1-3烷氧基和C3-6环烷基；或者R23a与R23b连同其所连接的C原子一起形成C3-6环烷基(例如环丙基)或杂环基，所述烷基、烷氧基、环烷基和杂环基各自任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3羟烷基、C1-3卤代烷基和C1-3卤代烷氧基。
在某些实施方案中，R21、R22、R31和R32各自独立地选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-8环烷基和4-10元杂环基，所述烷基、烷氧基、环烷基和杂环基各自任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：OH、卤素、CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C3-6环烷基和4-10元杂环基。
在某些实施方案中，R21、R22、R31和R32各自独立地选自C1-4烷基。
在某些实施方案中，R30a、R30b、R33a、R33b、R34a、R35a和R35b各自独立地选自H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟烷基、C1-4烷氧基和C1-4卤代烷氧基；
在某些实施方案中，R30a、R30b、R33a、R33b、R34a、R35a和R35b各自独立地选自H和C1-4烷基。
在某些实施方案中，m为0。
在某些实施方案中，n为0、1或2。
在某些实施方案中，p为1或2。
在某些实施方案中，q为1或2。
在某些实施方案中，t为0或1。
在某些实施方案中，u为0或1。
在一些实施方案中，本发明的化合物具有式I-A所示的结构：
其中：
X1为N；p为1或2；q为1或2；R7为H、F、CN、COOH、C1-3烷基、C1-3羟烷基或C1-3杂烷基；R23a和R23b各自独立地为H、F、Cl、Br或C1-3烷基，或者R23a与R23b连同其所连接的C原子一起形成C3-6环烷基；并且
其余各基团如上文对于式I所定义。
在一些实施方案中，本发明的化合物具有式I-B所示的结构：
其中：
X1为N；p为1或2；q为1或2；R7为H、F、CN、COOH、C1-3烷基、C1.3羟烷基或C1-3杂烷基；R23a和R23b各自独立地为H、F、Cl、Br或C1-3烷基，或者R23a与R23b连同其所连接的C原子一起形成C3-6环烷基；并且
其余各基团如上文所定义。
在一些实施方案中，本发明的化合物具有式I-C所示的结构：
其中：
X1为N；p为1或2；q为1或2；t为0或1；R7为H、F、CN、COOH、C1-3烷基、C1-3羟烷基或C1-3杂烷基；R23a和R23b各自独立地为H、F、Cl、Br或C1-3烷基；并且
其余各基团如上文所定义。
在一些实施方案中，本发明的化合物具有式I-D所示的结构：
其中：
X1为N；p为1或2；q为1或2；t为0或1；R7为H、F、CN、COOH、C1-3烷基、C1-3羟烷基或C1-3杂烷基；R23a和R23b各自独立地为H、F、Cl、Br或C1-3烷基；并且
其余各基团如上文所定义。
本发明涵盖以上各实施方案的任意组合。
在一些实施方案中，本发明的化合物包括，但不限于：
/>
制备方法
在某些实施方案中，式I-A1的化合物可由如下路线所示的方法合成：
其中：
R1选自C1-3烷基(例如甲基)；R2选自C1-3烷基和5-6元杂芳基，所述烷基和杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：C1-3烷基、C1-3杂烷基和C3-6环烷基；R5为苯基或吡啶基，其中所述苯基或吡啶基任选地被一个或多个C3-6环烷基(例如环丙基)、C3-6环烷氧基(例如环丙氧基)和五元杂芳基(例如吡唑基、咪唑基或噻唑基)取代，所述五元杂芳基任选地进一步被一个或多个独立地选自卤素(例如氟或氯)、CN、C1-3烷基(例如甲基或乙基)、C1-3卤代烷基(例如三氟甲基)、C1-3烷氧基(例如甲氧基或乙氧基)、C3-6环烷基(例如环丙基)、C3-6环烷氧基(例如环丙氧基)的取代基所取代；R23a选自H和C1-3烷基；X1为CH或N；p和q各自独立地为1或2；PG为氨基保护基，优选为Cbz、Bn、PMB或DMB；Hal为卤素，优选为Cl、Br或I；
其余各基团如上文所定义。
第一步：使化合物I-A1-1与化合物I-A1-2经还原胺化反应生成中间体I-A1-3。
所用溶剂为甲醇、乙醇、THF、DCM或DCE等，所用还原剂为NaBH4、NaBH3CN或NaBH(OAc)3等，反应温度为0℃至90℃，优选为室温。在一些实施方案中，所述反应可在碱性或酸性条件下进行，所使用的碱为TEA或DIPEA等，所使用的酸为HOAc、HCl或Ti(Oipr)4等。
第二步：使化合物I-A1-3脱除保护基生成中间体I-A1-4。
所述反应优选在催化氢化条件下进行。所用溶剂为甲醇、乙醇或EA等，所用还原剂为Pd/C等，所用氢源为氢气、甲酸铵、乙酸铵或氯化铵等，反应温度为0℃至90℃。
第三步：化合物I-A1-4与化合物I-A1-5在碱存在下经取代或偶联反应(例如Buchwald反应、Suzuki反应或Ullmann反应)生成化合物I-A1-6。
对于取代反应，可使用的碱例如为tBuONa、tBuOK、tBuOLi、Cs2CO3、DIPEA、LiHMDS、LDA、NaHMDS、KHMDS、K3PO4、Na2CO3、KOAc、NaHCO3或K2CO3等，可使用的溶剂例如为叔丁醇、甲苯、二甲苯、THF、DME、1，4-二氧杂环己烷、DMF、DMSO或NMP等，反应温度为40℃至140℃。
对于Buchwald反应，可使用的催化剂例如为Pd(OAc)2、Pd2(dba)3、Pd(dba)2、PdCl2、Pd(PPh3)4、Pd(dppf)Cl2、Pd(acac)2或Pd(allyl)2等，可使用的配体为PPh3、XPhos、SPhos、RuPhos、XantPhos、Dppf、BINOL、BINAP或Pcy3等，可使用的碱例如为tBuONa、tBuOK、tBuOLi、Cs2CO3、LiHMDS、LDA、NaHMDS、KHMDS、K3PO4、Na2CO3、KOAc、NaHCO3或K2CO3等，可使用的溶剂例如为甲苯、二甲苯、THF、DME、1，4-二氧杂环己烷、DMF、DMSO或NMP等，反应温度为40℃至140℃。
对于Suzuki反应，可使用的催化剂例如为Pd(PPh3)4、Pd(dppr)Cl2或Pd(dppf)Cl2·DCM等，可使用的碱例如为Cs2CO3、K3PO4、Na2CO3、KOAc、NaHCO3或K2CO3等，可使用的溶剂例如为1，4-二氧杂环己烷/H2O、DMF/H2O、DMSO/H2O或CH3CN/H2O等，反应温度为60℃至120℃；
对于Ullmann反应，可使用的催化剂例如为CuCl、CuBr、CuI或Cu2O等，可使用的配体例如为水杨醛肟、环己二胺、N，N’-二甲基乙二胺、TMEDA或乙二胺等，可使用的碱例如为tBuONa、tBuOK、tBuOLi、Cs2CO3、LiHMDS、LDA、NaHMDS、KHMDS、K3PO4、Na2CO3、KOAc、NaHCO3或K2CO3等，可使用的溶剂例如为甲苯、二甲苯、THF、DME、1，4-二氧杂环己烷、DMF、DMSO或NMP等，且反应温度为40℃至140℃。
第四步：使化合物I-A1-6脱除保护基生成中间体I-A1-7的盐。
所述反应优选在酸性条件下进行，并且所生成的盐为酸加成盐(例如盐酸盐)；所用酸为HCl的1，4-二氧杂环己烷溶液、HCl的乙酸乙酯溶液、TFA或TFA的DCM溶液等；所述反应可在无其它溶剂条件下进行，也可在含有其它溶剂的条件下进行，所述其它溶剂优选为甲醇、THF、CH3CN或DCM等，或者两种或更多种所述溶剂的混合溶剂；反应温度为0℃至60℃。
第五步：使化合物I-A1-7或其盐与化合物I-A1-8经还原胺化反应生成式I-A1的化合物。
所用溶剂为甲醇、乙醇、THF、DCM、DCE或它们与乙酸的任意配比的混合溶剂等；所用还原剂为NaBH4、NaBH3CN或NaBH(OAc)3等；反应温度为0℃至90℃；在一些实施方案中，所述反应可在含有碱性或酸性试剂的条件下进行，所述碱为TEA或DIPEA等，所述酸为AcOH、HCl或Ti(OiPr)4等。
在某些实施方案中，式I-A2的化合物可由如下路线所示的方法合成：
其中：R7a为C1-6烷基，更优选为C1-3烷基；其余各基团如上文所定义；
第一步：使化合物I-A1-1与化合物I-A1-2在三氮唑类试剂和格氏试剂存在下反应生成中间体I-A2-1。
所用三氮唑类试剂为1，2，3-三氮唑、1，2，4-三氮唑或苯并三唑等，所用格氏试剂为烷基格氏试剂(例如MeMgBr)的THF溶液或Et2O溶液，可使用的溶剂例如为甲苯、二甲苯、THF、DME、1，4-二氧杂环己烷、DMF、DMSO或NMP等，且反应温度为60℃至140℃。
第二步：使化合物I-A2-1脱除保护基生成中间体I-A2-2。
所述反应优选在催化氢化条件下进行。所用溶剂为甲醇、乙醇或EA等，所用还原剂为Pd/C等，所用氢源为氢气、甲酸铵、乙酸铵或氯化铵等，也可在含有甲酸的体系中进行，反应温度为0℃至90℃。
第三步：化合物I-A2-2与化合物I-A1-5在碱存在下经取代或偶联反应(例如Buchwald反应、Suzuki反应或Ullmann反应)生成化合物I-A2-3。
反应条件如对于式I-A1的化合物的合成第三步所述。
第四步：使化合物I-A2-3脱除保护基生成中间体I-A2-4的盐。
反应条件如对于式I-A1的化合物的合成第四步所述。
第五步：使化合物I-A2-4或其盐与化合物I-A1-8经还原胺化反应生成式I-A2的化合物。
反应条件如对于式I-A1的化合物的合成第五步所述。
在某些实施方案中，式I-B1的化合物可由如下路线所示的方法合成：
其中各基团如上文所定义。
第一步：化合物I-B1-1在碱存在下与三氟甲磺酰化试剂反应生成化合物I-B1-2。
所述碱可以为LiHMDS、2，6-二叔丁基-4-甲基吡啶、LDA、NaHMDS、KHMDS、tBuOK、NaH或NaOH等，所述三氟甲磺酰化试剂可以为PhNTf2或Tf2O。可使用的溶剂为THF、CH3CN、DCM或DCE等，反应温度为-78℃至60℃。
第二步：化合物I-B1-2与B2(pin)2反应生成化合物I-B1-3。
可使用的催化剂为Pd(PPh3)4、Pd(dppf)Cl2·DCM或Pd(dppf)Cl2等，可使用的碱为Cs2CO3、K3PO4、Na2CO3、KOAc、NaHCO3或K2CO3等，可使用的溶剂为1，4-二氧杂环己烷、DMF、DMSO、CH3CN等，或上述溶剂中的任一种与水的混合溶剂，反应温度为60℃至120℃。
第三步：化合物I-B1-3与I-A1-5反应(例如进行Suzuki反应)生成化合物I-B1-4。
可使用的催化剂为Pd(PPh3)4、Pd(dppf)Cl2·DCM或Pd(dppf)Cl2等，可使用的碱为Cs2CO3、K3PO4、Na2CO3、KOAc、NaHCO3或K2CO3等，可使用的溶剂为1，4-二氧杂环己烷、DMF、DMSO、CH3CN等，或上述溶剂中的任一种与水的混合溶剂，反应温度为60℃至120℃。
第四步：化合物I-B1-4在催化氢化条件下被还原成化合物I-B1-5。
所用氢源为氢气、甲酸铵、乙酸铵或氯化铵等，可使用的催化剂为Pd/C、PtO2或Pd(OH)2/C等，可使用的溶剂为MeOH或EtOH等，反应温度为室温至80℃。
第五步：化合物I-B1-5经酸处理生成化合物I-B1-6。
可使用的酸为HCl或其水溶液、H2SO4、对甲苯磺酸或甲磺酸等，可使用的溶剂为THF、DCM、DCE、MeOH、EtOH、DMF、DMSO、丙酮、CH3CN、1，4-二氧杂环己烷或甲苯等，或上述溶剂中的任一种与水的混合溶剂，反应温度为室温至100℃。
第六步：化合物I-B1-6与化合物I-A1-2经还原胺化反应生成化合物I-B1-7。
所用条件如对于式I-A1的化合物的合成第一步所述。
第七步：化合物I-B1-7脱除保护基得到化合物I-B1-8或其盐(例如盐酸盐或三氟乙酸盐)。
所述反应优选在酸性条件下进行；所用酸为HCl的1，4-二氧杂环己烷溶液、HCl的乙酸乙酯溶液、TFA或TFA的DCM溶液等；所述反应可在无其它溶剂条件下进行，也可在含有其它溶剂的条件下进行，所述其它溶剂优选为甲醇、THF、CH3CN或DCM等，或者两种或更多种所述溶剂的混合溶剂；反应温度为0℃至60℃，优选0℃至室温。
第八步：化合物I-B1-8或其盐(例如盐酸盐或三氟乙酸盐)与化合物I-A1-8经还原胺化反应生成式I-B1的化合物。
所用条件如对于式I-A1的化合物的合成第五步所述。
在某些实施方案中，式I-C1的化合物可由如下路线所示的方法合成：
其中：
R23b选自H、C1-3烷基；
t为0或1；
其余各基团如上文所定义。
第一步：使化合物I-A1-7或其盐与化合物I-C1-1反应生成式I-C1的化合物。
可使用的缩合剂例如为HATU、CDI、HOBt、DMAP、DCC、DIC、EDC、HBTU、HCTU或PyBOP。可使用的碱例如为TEA、DIPEA、tBuOK、tBuONa、tBuOLi、NaH、NaOH、Cs2CO3、K3PO4或Na2CO3。可使用的溶剂例如为THF、DCM、DCE、MeOH、EtOH、DMF、DMSO、丙酮、CH3CN、1，4-二氧杂环己烷或甲苯。反应温度为0℃至120℃，例如室温。
或者，化合物I-C1-1首先与酰化试剂反应生成酰基卤化物，然后与化合物I-A1-7任选地在碱存在下反应生成式I-C1的化合物。可使用的酰化试剂例如为氯化亚砜或草酰氯，生成酰基卤化物的反应也可在少量DMF催化下进行。可使用的碱例如为TEA或DIPEA。可使用的溶剂例如为THF、DCM、DCE、CH3CN、1，4-二氧杂环己烷或甲苯。反应温度为0℃至100℃。
药物组合物、制剂和治疗方法
在一些实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含预防或治疗有效量的本发明的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物的N-氧化物，所述化合物的药学上可接受的盐、酯、共晶、多晶型物或溶剂合物，或者所述化合物的稳定同位素衍生物、代谢物或前药。任选地，所述药物组合物还包含一种或多种药学上可接受的载体。
在一些实施方案中，本发明提供药物制剂，所述药物制剂优选为固体制剂、半固体制剂、液体制剂或气态制剂。在一些实施方案中，所述药物组合物还可包含一种或多种其它治疗剂。
在一些实施方案中，所述药物组合物或药物制剂优选通过口服、静脉内、动脉内、皮下、腹膜内、肌内或经皮途径给药。
在一些实施方案中，本发明提供本发明的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物的N-氧化物，所述化合物的药学上可接受的盐、酯、共晶、多晶型物或溶剂合物，或者所述化合物的稳定同位素衍生物、代谢物或前药，或者如上所述的药物组合物、或者本发明的药物制剂在制备用于预防或治疗与RET活性相关的疾病或病况的药物中的用途。
在一些实施方案中，本发明提供本发明的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物的N-氧化物，所述化合物的药学上可接受的盐、酯、共晶、多晶型物或溶剂合物，或者所述化合物的稳定同位素衍生物、代谢物或前药，或者如上所述的药物组合物、或者本发明的药物制剂在制备用于调节(例如降低或抑制)RET的活性的药物中的用途。
在一些实施方案中，本发明提供本发明的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物的N-氧化物，所述化合物的药学上可接受的盐、酯、共晶、多晶型物或溶剂合物，或者所述化合物的稳定同位素衍生物、代谢物或前药，或者如上所述的药物组合物、或者本发明的药物制剂，其用于预防或治疗与RET活性相关的疾病或病况。
在一些实施方案中，本发明提供预防或治疗与RET活性相关的疾病或病况的方法，所述方法包括向需要其的个体给药有效量的本发明的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物的N-氧化物，所述化合物的药学上可接受的盐、酯、共晶、多晶型物或溶剂合物，或者所述化合物的稳定同位素衍生物、代谢物或前药，或者如上所述的药物组合物、或者本发明的药物制剂。
在一些实施方案中，所述与RET活性相关的疾病或病况优选为癌症或肿瘤，或肠易激综合征。
在一些实施方案中，所述癌症或肿瘤进一步优选为肺癌(例如非小细胞肺癌)、乳腺癌、头颈癌、直肠癌、肝癌、淋巴瘤、甲状腺癌(例如甲状腺髓样癌或乳头状甲状腺癌)、结肠癌、多发性骨髓瘤、黑色素瘤、胶质瘤、脑瘤或肉瘤。
本发明中“药学上可接受的载体”是指与治疗剂一同给药的稀释剂、辅剂、赋形剂或媒介物，并且其在合理的医学判断的范围内适于接触人类和/或其它动物的组织而没有过度的毒性、刺激、过敏反应或与合理的益处/风险比相应的其它问题或并发症。
在本发明的药物组合物中可使用的药学上可接受的载体包括但不限于无菌液体。适合的药学上可接受的载体的实例如在Remington’sPharmaceutical Sciences(1990)中所述。
本发明的药物组合物可以系统地作用和/或局部地作用。为此目的，它们可以适合的途径给药。
对于这些给药途径，可以适合的剂型给药本发明的药物组合物。
如本文中所使用的术语“有效量”指被给药后会在一定程度上缓解所治疗病症的一或多种症状的化合物的量。
可调整给药方案以提供最佳所需响应。例如，可给药单次推注，可随时间给药数个分剂量，或可如治疗情况的急需所表明而按比例减少或增加剂量。要注意，剂量值可随要减轻的病况的类型及严重性而变化，且可包括单次或多次剂量。要进一步理解，对于任何特定个体，具体的给药方案应根据个体需要及给药组合物或监督组合物的给药的人员的专业判断来随时间调整。
所给药的本发明的化合物的量会取决于所治疗的个体、病症或病况的严重性、给药的速率、化合物的处置及处方医师的判断。一般而言，有效剂量在每日每kg体重约0.0001至约50mg。在一些情况下，不高于前述范围的下限的剂量水平可以是足够的，而在其它情况下，仍可在不引起任何有害副作用的情况下采用较大剂量，条件是首先将所述较大剂量分成数个较小剂量以在一整天中给药。
本发明的化合物在药物组合物中的含量或用量可以是约0.01mg至约1000mg。
除非另外说明，否则如本文中所使用，术语“治疗(treating)”意指逆转、减轻、抑制这样的术语所应用的病症或病况或者这样的病症或病况的一或多种症状的进展，或预防这样的病症或病况或者这样的病症或病况的一或多种症状。
如本文所使用的“个体”包括人或非人动物。示例性人个体包括患有疾病(例如本文所述的疾病)的人个体(称为患者)或正常个体。本发明中“非人动物”包括所有脊椎动物，例如非哺乳动物(例如鸟类、两栖动物、爬行动物)和哺乳动物，例如非人灵长类、家畜和/或驯化动物(例如绵羊、犬、猫、奶牛、猪等)。
在一些实施方案中，本发明的药物组合物还可以包含一种或多种另外的治疗剂或预防剂(例如其它用于治疗癌症或肿瘤疾病的药物)。在一些实施方案中，本发明的方法还可以包括给药一种或多种另外的治疗剂或预防剂(例如其它用于治疗癌症或肿瘤疾病的药物)。
具体实施方式
实施例
以下结合实施例进一步描述本发明，但提供这些实施例并非意图限制本发明的范围。
本文中所用的缩写具有以下含义：
本发明的化合物通过制备TLC、硅胶柱色谱法、Prep-HPLC和/或快速柱色谱法(Flash柱色谱法)来分离纯化，其结构通过1H NMR和/或MS来确证。反应监测采用TLC或LC-MS进行。
1H NMR波谱法采用Bruker超导核磁共振波谱仪(型号AVACE III HD 400MHz)。
LC-MS采用Aglient 1260Infinity/Aglient 6120Quadrupole。
TLC采用硅胶GF 254作为固定相。
柱色谱法一般使用200～300目硅胶(青岛海洋)作为固定相。
Flash柱色谱法使用Biotage快速柱色谱仪。
Prep-HPLC采用Agilent 1260型或Waters 2489型色谱仪。
微波反应使用BiotageInitiator微波反应器进行。
在以下实施例中，如无特殊说明，反应的温度为室温(15-30℃)。
本申请中所使用的试剂购自Acros Organics、Aldrich Chemical Company或特伯化学等公司。
实施例1：2-(4-(6-((6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)哌啶-1-基)-6-甲基-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺(化合物1)
第一步：3-(1-((苄氧基)羰基)哌啶-4-基)-3，6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-羧酸叔丁酯(1b)
将4-氧代哌啶-1-羧酸苄酯(353mg，1.5mmol)、1a(200mg，1.0mmol)和NaBH3CN(317mg，5.0mmol)置于反应瓶中，依次加入至甲醇(5mL)和AcOH(0.2mL)，室温搅拌至原料完全转化。反应结束后向反应体系中加入饱和氯化铵溶液(0.1mL)淬灭反应，减压浓缩溶剂，经Flash柱色谱法纯化(PE∶EA＝1∶1)得到化合物1b(289mg)。MS(ESI，m/z)：416.3[M+H]+。
第二步：3-(哌啶-4-基)-3，6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-羧酸叔丁酯(1c)
将化合物1b(289mg，695μmol)溶解于甲醇(6mL)中，加入10％Pd/C(30mg)，氢气气氛下室温搅拌至原料完全转化。将反应液减压抽滤并用MeOH洗涤，浓缩滤液得到化合物1c的粗品(191mg)。MS(ESI，m/z)：282.2[M+H]+。
第三步：3-(1-(4-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-3，6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-羧酸叔丁酯(1e)
将化合物1c(141 mg，501μmol)、1d(112mg，501μmol)和K2CO3(208mg，1.5mmol)置于反应瓶中，加入NMP(5mL)，加热至130℃搅拌至原料完全转化。反应结束后将反应液冷却至室温，加入30mL水稀释反应液，用EA萃取(30mL x 2)，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，浓缩后经Flash柱色谱法纯化(DCM∶MeOH＝87∶13)得到化合物1e(120mg)。MS(ESI，m/z)：469.3[M+H]+。
第四步：2-(4-(3，6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)哌啶-1-基)-6-甲基-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺(1f)
将化合物1e(160mg，342μmol)溶解于5.0mL 4N HCl的1，4-二氧杂环己烷和DCM(2mL)的混合溶液中，将反应液在室温下搅拌直至原料完全转化。减压浓缩反应液得到1f的盐酸盐(120mg)。
化合物1f游离碱制备：将1f的盐酸盐(80mg)溶解于甲醇(1.5mL)和水(0.5mL)的混合溶剂中，经反相Flash柱色谱法纯化(柱型：C18色谱柱，流动相：0.5％NH4HCO3水溶液(A)和CH3CN(B)，梯度：0-5min A∶B＝100∶0，5-30min A∶B＝100∶0-0∶100，收集时间：17.2-19.2min)得到1f(30mg)。MS(ESI，m/z)：369.0[M+H]+。
第五步：2-(4-(6-((6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)哌啶-1-基)-6-甲基-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺(1)
将化合物1f的盐酸盐(20mg，49μmol)、1g(11mg，59μmol)和NaBH3CN(317mg，5.0mmol)置于反应瓶中，依次加入MeOH(0.5mL)和AcOH(0.1mL)。将反应物加热至40℃搅拌至原料完全转化。反应结束后将反应物冷却至室温，用饱和氯化铵溶液(0.1mL)淬灭反应，浓缩反应液，将残留物依次经Prep-TLC纯化(DCM∶MeOH＝10∶1)和Prep-HPLC分离得到化合物1(8mg)。
MS(ESI，m/z)：544.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.84(s，1H)，9.19(s，1H)，8.66(dd，J＝4.6，0.9Hz，1H)，8.44-8.37(m，1H)，7.99-7.89(m，2H)，7.85(d，J＝8.4Hz，1H)，6.25-6.05(m，2H)，4.59(d，J＝12.9Hz，2H)，3.61(s，2H)，3.48(d，J＝5.5Hz，2H)，3.06(d，J＝11.0Hz，2H)，2.96(t，J＝12.1Hz，2H)，2.85-2.73(m，3H)，2.31-2.24(m，1H)，2.20(s，3H)，2.11(s，3H)，1.93(d，J＝12.4Hz，2H)，1.81(d，J＝7.4Hz，1H)，1.50-1.39(m，2H).
实施例2：2-(4-(6-(1-(6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙基)-3，6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)哌啶-1-基)-6-甲基-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺(化合物2)
将化合物1f(30mg，81μmol)、2a(25mg，122μmol)和Ti(OiPr)4(92mg，326μmol)置于反应瓶中，加入THF(2mL)，氮气保护下加热至75℃反应16h，然后加入NaBH(OAc)3(86mg，407μmol)，于75℃继续反应直至原料完全转化。反应结束后将反应物冷却至室温，加入饱和氯化铵溶液(0.1mL)淬灭反应，浓缩反应液，将残留物依次经Prep-TLC纯化(DCM∶MeOH＝10∶1)和Prep-HPLC分离得到化合物2(3mg)。
MS(ESI，m/z)：557.9[M+H]+.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.85(s，1H)，9.20(s，1H)，8.65(d，J＝4.5Hz，1H)，8.43(s，1H)，8.02-7.84(m，3H)，6.25-6.05(m，2H)，4.63-4.53(m，2H)，3.95-3.88(m，1H)，3.70(s，1H)，3.22-3.08(m，2H)，2.96(t，J＝12.3Hz，2H)，2.89-2.74(m，3H)，2.69-2.62(m，1H)，2.20(s，4H)，2.11(s，3H)，1.92(t，J＝14.6Hz，2H)，1.77(d，J＝7.5Hz，1H)，1.47-1.36(m，2H)，1.15(d，J＝6.1Hz，3H).
实施例3：6-甲基-2-(4-(6-((6-(5-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)哌啶-1-基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺(化合物3)
将化合物1f(20mg，54μmol)、3a(12mg，65μmol)和Ti(Oipr)4(62mg，217μmol)置于反应瓶中，加入THF(3mL)，氮气保护下加热至75℃搅拌反应8h，然后加入NaBH(OAc)3(58mg，271μmol)，于75℃继续反应直至原料全部转化。反应结束后将反应物冷却至室温，加入饱和氯化铵溶液(0.1mL)淬灭反应，浓缩反应液，将残留物依次经Prep-TLC纯化(DCM：MeOH＝10：1)和Prep-HPLC分离得到化合物3(2mg)。
MS m/z(ESI)：539.9[M+H]+.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.85(s，1H)，9.18(s，1H)，8.45(d，J＝2.4Hz，1H)，8.35(d，J＝1.2Hz，1H)，7.93-7.88(m，1H)，7.79-7.75(m，1H)，6.35(d，J＝2.4Hz，1H)，6.20-6.12(m，2H)，4.58(d，J＝13.6Hz，2H)，3.58(s，2H)，3.48(d，J＝5.2Hz，2H)，3.06(d，J＝10.8Hz，2H)，2.96(t，J＝11.6Hz，2H)，2.82-2.75(m，3H)，2.33-2.32(m，1H)，2.28(s，3H)，2.20(s，3H)，2.11(s，3H)，1.93(d，J＝12.4Hz，2H)，1.81(d，J＝7.6Hz，1H)，1.50-1.40(m，2H).
实施例4：6-甲基-2-(4-(6-((6-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)哌啶-1-基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺(化合物4)
/>
将化合物1f(20mg，54μmol)、4a(12mg，65μmol)和Ti(Oipr)4(62mg，217μmol)置于反应瓶中，加入THF(3mL)，氮气保护下升温至75℃搅拌反应8h，然后加入NaBH(OAc)3(58mg，271 μmol)，于75℃继续反应直至原料全部转化。反应结束后将反应物冷却至室温，加入饱和氯化铵溶液(0.1mL)淬灭反应，浓缩反应液，依次经Prep-TLC纯化(DCM∶MeOH＝10∶1)和Prep-HPLC分离得到化合物4(2mg)。
MS m/z(ESI)：539.9[M+H]+.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.85(s，1H)，9.19(s，1H)，8.36(d，J＝2.8Hz，2H)，7.90(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，7.80(d，J＝8.4Hz，1H)，7.61(s，1H)，6.20-6.13(m，2H)，4.59(d，J＝12.8Hz，2H)，3.58(s，2H)，3.48(d，J＝5.6Hz，2H)，3.06(d，J＝10.8Hz，2H)，2.96(t，J＝11.6Hz，2H)，2.82-2.74(m，3H)，2.29-2.24(m，1H)，2.20(s，3H)，2.11(s，3H)，2.10(s，3H)，1.93(d，J＝10.4Hz，2H)，1.81(d，J＝7.6Hz，1H)，1.49-1.40(m，2H).
实施例5：2-(4-(6-((6-(5-环丙基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)哌啶-1-基)-6-甲基-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺(化合物5)
将化合物1f的盐酸盐(27mg，74μmol)、5a(24mg，111μmol)溶解于MeOH(2mL)中，室温搅拌下依次加入TEA(8mg)和AcOH(890μg)，搅拌30min后加入NaBH(OAc)3(23mg，370μmol)，于室温反应直至原料完全转化。反应结束后浓缩反应液，将残留物依次经Prep-TLC纯化(DCM∶MeOH＝10∶1)和Prep-HPLC分离得到化合物5(2mg)。
MS m/z(ESI)：566.0[M+H]+.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.86(br，1H)，9.21(s，1H)，8.42(d，J＝2.5Hz，1H)，8.34(s，1H)，7.89(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，7.76(d，J＝8.4Hz，1 H)，6.26(d，J＝2.5Hz，1H)，6.18-6.12(m，2H)，4.59(d，J＝13.0Hz，2H)，3.58(s，2H)，3.48(d，J＝5.2Hz，2H)，3.06(d，J＝10.9Hz，2H)，2.96(t，J＝11.8Hz，2H)，2.82-2.75(m，3H)，2.28-2.25(m，1H)，2.20(s，3H)，2.11(s，3H)，2.05-1.89(m，3H)，1.81(d，J＝7.2Hz，1H)，1.48-1.40(m，2H)，0.96-0.91(m，2H)，0.78-0.72(m，2H).
实施例6：2-(4-(6-((6-(3-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)哌啶-1-基)-6-甲基-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺(化合物6)
向反应瓶中依次加入1f(20mg，54μmol)、6a(10mg，54μmol)、Ti(OiPr)4(62mg，217μmol)和干燥THF(10mL)，氮气保护下加热至75℃反应25h，然后分批次加入NaBH(OAc)3(58mg，271μmol)并补加干燥THF(5mL)，于75℃继续反应直至原料全部转化。反应结束后将反应液冷却至室温，浓缩反应液，依次经Prep-TLC纯化(DCM∶MeOH＝5∶1)和Prep-HPLC分离得到化合物6(10mg)。
MS m/z(ESI)：543.9[M+H]+.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.86(s，1H)，9.21(s，1H)，8.56(t，J＝2.8Hz，1H)，8.41(d，J＝1.6Hz，1H)，7.96(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，7.70(d，J＝8.4Hz，1H)，6.39(dd，J＝5.9，2.7Hz，1H)，6.20-6.14(m，2H)，4.61(d，J＝12.9Hz，2H)，3.62(s，2H)，3.50(d，J＝5.0Hz，2H)，3.07(d，J＝10.9Hz，2H)，2.97(t，J＝11.5Hz，2H)，2.84-2.77(m，3H)，2.29(d，J＝4.8Hz，1H)，2.21(s，3H)，2.13(s，3H)，1.95(d，J＝12.0Hz，2H)，1.83(d，J＝7.4Hz，1H)，1.50-1.42(m，2H).
实施例7：(6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)(3-(1-(4-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-3，6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-基)甲酮(化合物7)
第一步：6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)烟酸甲酯(7c)
将化合物7a(1.0g，4.6mmol)和7b(478mg，5.6mmol)溶解于乙腈(20mL)中，依次加入水杨醛肟(130mg，926μmol)、碳酸铯(3.77g，11.6mmol)和氧化亚铜(132mg，926μmol)，氮气保护下加热至85℃反应直至原料完全转化。反应结束后将反应物冷却至室温，加入稀盐酸调节至pH～5，经Flash柱色谱法分离(DCM∶MeOH＝60∶1～20∶1)得到化合物7c(602mg)。MSm/z(ESI)：221.9[M+H]+.
第二步：6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)烟酸(7d)
将中间体7c(580mg，2.6mmol)溶解于THF(10mL)和H2O(5mL)的混合溶剂中，加入NaOH(314.66mg，7.87mmol)，于25℃反应至原料全部转化。反应完成后加入稀盐酸调节至pH～5，用EA(80mL x 3)萃取并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后浓缩有机相得到化合物7d的粗品(312mg)。MS m/z(ESI)：208.1[M+H]+.
第三步：(6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)(3-(1-(4-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-3，6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-基)甲酮(化合物7)
将中间体7d(30mg，63μmol)溶解于DMF(5mL)中，依次加入HBTU(8mg，83μmol)、DIPEA和1f的盐酸盐(26mg，414μmol)，于25℃反应至原料全部转化。反应完成后向反应液中加入水(25mL)，用EA(80mL x 3)萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂后经Prep-HPLC分离纯化得到化合物7(21mg)。
MS m/z(ESI)：557.8[M+H]+.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.84(s，1H)，9.18(s，1H)，8.74(d，J＝4.4Hz，1H)，8.69(d，J＝1.6Hz，1H)，8.20(dd，J＝8.8，2.0Hz，1H)，8.01(d，J＝4.4Hz，1H)，7.95(d，J＝8.4Hz，1H)，6.30-6.00(m，2H)，4.62(s，1H)，4.55-4.43(m，2H)，4.38(s，1H)，3.30(d，J＝10.8Hz，1H)，2.94-2.77(m，4H)，2.65-2.55(m，3H)，2.18(s，3H)，2.09(s，3H)，1.78-1.66(m，3H)，1.37-1.21(m，2H).
实施例8：2-(4-(6-((6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-4-甲基哌啶-1-基)-6-甲基-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺(化合物8)
第一步：3-(1-((苄氧基)羰基)-4-甲基哌啶-4-基)-3，6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-羧酸叔丁酯(8c)
将8a(900mg，3.8mmol)、1a(841mg，4.2mmol)及8b(320mg，4.5mmol)依次置于反应瓶中，然后加入甲苯(30mL)，氮气保护下保持外温130℃反应，并通过分水器除水，7h后关闭加热，并使反应物冷却至室温，于冰水浴下滴加5.0mL 3.0M MeMgBr的乙醚溶液，加毕升至室温反应1h，反应结束后加入饱和氯化铵溶液(0.5mL)淬灭反应，加入60mL水稀释，用EA(50mL x3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后经Flash硅胶柱色谱法分离纯化(DCM∶MeOH＝98∶2)得到化合物8c(370mg)。MS(ESI，m/z)：430.0[M+H]+.
第二步：3-(4-甲基哌啶-4-基)-3，6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-羧酸叔丁酯(8d)
将8c(370mg，861μmol)、5％湿Pd/C(100mg)置于反应瓶中，加入甲醇(10mL)，再加入1滴甲酸，于氢气气氛下加热至50℃反应5h。反应结束后将反应液冷却至室温，过滤并用甲醇洗涤，然后将滤液减压浓缩至干，得化合物8d的粗品(230mg)，该粗品未经进一步纯化直接用于下一步反应。MS(ESI，m/z)：296.1[M+H]+.
第三步：3-(4-甲基-1-(4-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-3，6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-羧酸叔丁酯(8e)
将1d(135mg，573μmol)、8d(219mg，631 μmol)和K2CO3(200mg，1.4mmol)置于反应瓶中，再加入NMP(2mL)，于微波条件下加热至110℃反应3h，反应结束后将反应液冷却至室温，加入30mL水稀释，用EA(30mL x 2)萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，浓缩后经Flash硅胶柱色谱法分离纯化(DCM∶MeOH＝95∶5)得到化合物8e(300mg)。MS(ESI，m/z)：482.9[M+H]+.
第四步：2-(4-(3，6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-4-甲基哌啶-1-基)-6-甲基-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺(8f)
将化合物8e(300mg，3560μmol)溶解于MeOH(5.0mL)中，然后加入5.0mL 4N HCl的1，4-二氧杂环己烷溶液，室温搅拌至原料完全转化。反应结束后将反应液减压浓缩，得到8f的盐酸盐(300mg)，该粗品未经进一步纯化直接用于下一步反应。MS(ESI，m/z)：383.0[M+H]+.
第五步：2-(4-(6-((6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-4-甲基哌啶-1-基)-6-甲基-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺(化合物8)
将8f的盐酸盐(70mg，85μmol)及1g(24mg，111μmol)置于反应瓶中，加入DCE(2mL)，随后加入TEA(26mg，256μmol)，室温反应2h后加入NaBH(OAc)3(91mg，427μmol)，室温反应16h。反应结束后加入30mL水稀释反应液，用EA(30mL x 2)萃取，将水相减压浓缩后经Prep-HPLC分离纯化得到化合物8(6mg)。MS(ESI，m/z)：557.9[M+H]+.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.99(br，1H)，9.17(s，1H)，8.66(d，J＝4.8Hz，1H)，8.37(d，J＝2.0Hz，1H)，7.95(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，7.92(d，J＝4.0Hz，1H)，7.86(d，J＝8.4Hz，1H)，6.26-6.04(m，2H)，4.28-4.18(m，2H)，3.72(s，2H)，3.60-3.52(m，2H)，3.21-3.10(m，4H)，2.77-2.69(m，2H)，2.37-2.27(m，1H)，2.19(s，3H)，2.10(s，3H)，1.90(d，J＝13.6Hz，2H)，1.68(d，J＝7.2Hz，1H)，1.39-1.25(m，2H)，1.10(s，3H).
实施例9：2-(3-(6-((6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡咯烷-1-基)-6-甲基-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺(化合物9)
第一步：3-(1-((苄氧基)羰基)吡咯烷-3-基)-3，6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-羧酸叔丁酯(9b)
向反应瓶中依次加入9a(1g，4.6mmol)、1a(904mg，4.6mmol)、MeOH(15mL)和AcOH(0.5mL)，再加入NaBH3CN(1.15g，18.3mmol)，加毕于25℃搅拌16h，反应结束后加水稀释，用EA(20mL x 2)萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩得目标中间体9b的粗品(1.86g)，将其未经进一步纯化直接用于下一步反应。ESI-MS(m/z)：402.0[M+H]+
第二步：3-(吡咯烷-3-基)-3，6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-羧酸叔丁酯(9c)
将9b(1.86g，4.6mmol)溶解于MeOH(20mL)中，加入10％Pd/C(600mg，4.94mmol)，于H2气氛下加热至50℃反应16h，反应结束后将反应液冷却至室温，过滤后将滤液浓缩得9c的粗品(994mg)，将其未经进一步纯化直接用于下一步反应。ESI-MS(m/z)：268.2[M+H]+.
第三步：3-(1-(4-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)嘧啶-2-基)吡咯烷-3-基)-3，6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-羧酸叔丁酯(9d)
依次向反应瓶中加入9c(994mg，3.7mmol)、1d(790mg，3.5mmol)、K2CO3(1.54g，11.2mmol)和NMP(15mL)，加毕加热至130℃反应8h，反应结束后将反应液冷却至室温，加水稀释，用EA(30mL x 3)萃取，合并有机层并用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩，经Flash硅胶柱色谱法分离纯化(DCM∶MeOH＝90∶10)得9d(1g)。ESI-MS(m/z)：455.0[M+H]+.
第四步：2-(3-(3，6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡咯烷-1-基)-6-甲基N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺(9e)
将9d(1g，2.2mmol)溶解于MeOH(10mL)中，分两批次缓慢加入13.0mL 4M HCl的1，4-二氧杂环己烷溶液，于25℃反应直至原料完全反应，反应结束后减压蒸除溶剂，将粗产物用水溶解，然后用饱和NaHCO3溶液调节pH～9，用DCM和iPrOH的混合溶剂(1：1)萃取三次，合并有机层并用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩得9e(780mg)。ESI-MS(m/z)：355.0[M+H]+.
第五步：2-(3-(6-((6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡咯烷-1-基)-6-甲基-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺(9)
向反应瓶中依次加入9e(100mg，282μmol)、1g(54mg，282μmol)、Ti(OiPr)4(642mg，2.3mmol)和干燥THF(10mL)，氮气保护下于75℃反应20h，然后向体系分批加入NaBH(OAc)3(299mg，1.4mmol)并补加干燥THF(5mL)，于75℃继续反应4h，反应结束后将反应液冷却至室温，经Flash硅胶柱色谱法(DCM∶MeOH＝5∶1)分离纯化后再经Prep-HPLC纯化得化合物9(14mg)。ESI-MS(m/z)：529.9[M+H]+.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.81(s，1H)，9.21(s，1H)，8.66(d，J＝4.5Hz，1H)，8.41(d，J＝1.6Hz，1H)，7.95(dd，J＝8.5，2.0Hz，1H)，7.91(d，J＝4.2Hz，1H)，7.85(d，J＝8.4Hz，1H)，6.30(br，1H)，6.16(br，1H)，3.85(dd，J＝10.3，6.4Hz，1H)，3.70(t，J＝8.8Hz，1H)，3.64(s，2H)，3.59-3.38(m，5H)，3.11-2.98(m，2H)，2.93-2.81(m，2H)，2.35-2.26(m，1H)，2.25-2.13(m，4H)，2.11(s，3H)，1.95-1.84(m，2H).
实施例10：2-(3-(6-((6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)氮杂环丁烷-1-基)-6-甲基-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺(化合物10)
第一步：氮杂环丁烷-3-酮(10b)
将化合物10a(3.16g，17.5mmol)溶解于30mL 4.0M HCl的1，4-二氧杂环己烷溶液中，于25℃搅拌至原料完全转化。减压浓缩反应液得到10b的盐酸盐(1.8g)。
第二步：3-氧代氮杂环丁烷-1-羧酸苄酯(10c)
将化合物10b(1.11g，9.3mmol)盐酸盐和碳酸钾(3.89g，27.9mmol)置于反应瓶中，加入THF(30mL)，25℃搅拌至10b全部溶解，然后降温至0℃，滴加CbzCl(1.92g，11.2mmol)，加毕升温至25℃继续搅拌至原料全部转化。反应完成后向体系中加入水(20mL)淬灭反应，用EA(30mL x3)萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩溶剂，经Flash硅胶柱色谱法分离纯化(PE∶EA＝10∶1)得到化合物10c(0.7g)。MS(ESI，m/z)：206.0[M+H]+.
第三步：3-(1-((苄氧基)羰基)氮杂环丁烷-3-基)-3，6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-羧酸叔丁酯(10d)
将10c(737mg，3.2mmol)和1a(450mg，2.2mmol)溶解于甲醇(10mL)中，然后依次加入AcOH(1mL)和NaBH3CN(678mg，10.8mmol)，室温搅拌至原料完全转化，向反应体系中加入水(20mL)淬灭反应，用EA(30mL x 3)萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩溶剂，经Prep-TLC分离纯化(PE∶EA＝1∶1)得到化合物10d(500mg)。MS(ESI，m/z)：388.0[M+H]+.
第四步：3-(氮杂环丁烷-3-基)-3，6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-羧酸叔丁酯(10e)
将化合物10d(526mg，1.3mmol)溶解于甲醇(10mL)中，再加入10％Pd/C(100mg)，氢气气氛下于25℃搅拌至原料完全转化，然后减压抽滤，浓缩滤液得到化合物10e的粗品(300mg)，将其未经进一步纯化直接用于下一步反应。MS(ESI，m/z)：254.1[M+H]+
第五步：3-(1-(4-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-基)-3，6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-羧酸叔丁酯(10f)
化合物10e(299mg，1.1mmol)、1d(240mg，1.0mmol)和碳酸钾(569mg，4.1mmol)置于反应瓶中，在加入NMP(15mL)，加热至110℃搅拌至原料完全转化，然后冷却至室温，加入30mL水稀释反应液，用EA(30mL x 3)萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩溶剂，经Flash硅胶柱色谱法分离纯化(DCM∶MeOH＝95∶5)得到化合物10f(250mg)。MS(ESI，m/z)：441.1[M+H]+.
第六步：2-(3-(3，6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)氮杂环丁烷-1-基)-6-甲基-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺(10g)
将化合物10f(255mg，567μmol)溶解于10mL 4.0M HCl的1，4-二氧杂环己烷溶液中，室温搅拌至原料完全转化。反应结束后减压浓缩反应液得到10g的盐酸盐粗品(300mg)，将其未经进一步纯化直接用于下一步反应。MS(ESI，m/z)：341.1[M+H]+.
第七步：2-(3-(6-((6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)氮杂环丁烷-1-基)-6-甲基-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺(10)
将化合物10g的盐酸盐(45mg，78μmol)、1g(25mg，116μmol)和TEA(8mg，78μmol)溶解于甲醇(2mL)中，于25℃搅拌10min，然后加入NaBH3CN(24.45mg，389.02μmol)，继续搅拌至原料全部转化，反应完成后加入饱和氯化铵溶液(0.1mL)淬灭反应，浓缩反应液，将残留物经Prep-HPLC分离纯化得到化合物10(6mg)。
MS(ESI，m/z)：515.9[M+H]+.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.83(s，1H)，9.29(s，1H)，8.60(d，J＝4.4Hz，1H)，8.40(d，J＝2.0Hz，1H)，7.95(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，7.91(d，J＝4.4Hz，1H)，7.85(d，J＝8.4Hz，1H)，6.23(br，2H)，4.06(t，J＝8.0Hz，2H)，3.98-3.94(m，2H)，3.87-3.82(m，1H)，3.63(s，2H)，3.50(d，J＝5.6Hz，2H)，2.91(q，J＝10.8Hz，4H)，2.33-2.32(m，1H)，2.18(s，3H)，2.11(s，3H)，1.85(d，J＝7.6Hz，1H).
实施例11：2-(3-(6-((6-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)氮杂环丁烷-1-基)-6-甲基-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺(化合物11)
将化合物10g的盐酸盐(45mg，78μmol)、11a(29mg，116μmol)和TEA(8mg，78μmol)溶解于甲醇(2mL)中，25℃搅拌10min，加入NaBH3CN(24.45mg，389.02μmol)，将搅拌反应物至原料全部转化，反应完成后加入饱和氯化铵溶液(0.1mL)淬灭反应，浓缩反应液，残留物经Prep-HPLC纯化得到化合物11(4mg)。
MS(ESI，m/z)：525.9[M+H]+.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.83(s，1H)，9.29(s，1H)，8.37(d，J＝2.4Hz，1H)，7.88(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，7.73(d，J＝8.4Hz，1H)，6.23(br，2H)，6.09(s，1H)，4.06(t，J＝8.0Hz，2H)，3.98-3.95(m，2H)，3.87-3.82(m，1H)，3.61(s，2H)，3.51(d，J＝5.6Hz，2H)，2.91(q，J＝10.8Hz，4H)，2.55(s，3H)，2.32(br，1H)，2.18(s，6H)，2.11(s，3H)，1.86(d，J＝7.6Hz，1H).
实施例12：(6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)(3-(1-(4-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-基)-3，6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-基)甲酮(化合物12)
第一步：6-(1H-吡唑-1-基)烟酸甲酯(12c)
将反应底物12a(300mg，1.4mmol)和12b(113mg，1.7mmol)溶解于CH3CN(30mL)中，依次加入水杨醛肟(38mg，278μmol)、Cs2CO3(1.13g，3.5mmol)和Cu2O(40mg，278μmol)，氮气保护下加热至85℃反应2h。反应结束后将反应液冷却至室温，用稀盐酸调节反应液至pH～5，然后直接经Flash硅胶柱色谱法分离纯化(PE∶EA＝85∶15)得到化合物12c(65mg)。MS m/z(ESI)：204.1[M+H]+.
第二步：6-(1H-吡唑-1-基)烟酸(12d)
将中间体12c(65mg，317μmol)溶解于THF(2mL)、CH3OH(2mL)和H2O(1mL)的混合溶剂中，然后加入NaOH(26mg，640μmol)，于室温反应4h。反应结束后，向反应液中加入15mL稀盐酸调节至pH～5，用EA(80mL×3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后减压除去溶剂得到12d的粗品(55mg)，将其在未经进一步纯化下直接用于下一步反应。MSm/z(ESI)：190.1[M+H]+.
第三步：(6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)(3-(1-(4-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-基)-3，6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-基)甲酮(化合物12)
将中间体12d(21mg，111μmol)溶解于DMF(5mL)中，依次加入HBTU(31mg，122μmol)、DIPEA(43mg，333μmol)和10g(38mg，111μmol)，加毕于室温搅拌1h。反应结束后，向反应液中加入25mL水淬灭反应，用EA(80mL×3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后减压除去溶剂，经Prep-HPLC分离纯化得到化合物12(16mg)。
MS m/z(ESI)：512.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.83(s，1H)，9.29(s，1H)，8.69(d，J＝1.6Hz，1H)，8.64(d，J＝2.4Hz，1H)，8.18(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，7.95(d，J＝8.8Hz，1H)，7.88(s，1H)，6.62(t，J＝2.0Hz，1H)，6.27(br，1H)，6.21(br，1H)，4.67(br，1H)，4.42(br，1H)，3.98-3.94(m，2H)，3.83-3.76(m，2H)，3.62-3.56(m，1H)，3.20(d，J＝10.4Hz，1H)，2.92(d，J＝11.6Hz，2H)，2.63-2.53(m，2H)，2.18(s，3H)，2.10(s，3H)，1.83(d，J＝8.0Hz，1H).
实施例13：2-((1s，4s)-4-(6-((6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)环己基)-6-甲基-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺和2-((1r，4r)-4-(6-((6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)环己基)-6-甲基-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺
第一步：1，4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基三氟甲磺酸酯(13b)
将化合物13a(20.00g，128.1mmol)溶解于无水THF(150mL)中，于-78℃下缓慢滴加134.5mL 1.0M LiHMDS的THF溶液，滴加完毕继续于-78℃反应1h。然后将冷却至-78℃的PhNTf2(45.75g，128.1mmol)的无水THF(150.00mL)溶液缓慢滴加至反应体系中，滴加完毕后自然升温至室温搅拌16h。反应结束后，将反应液减压浓缩并用EA(300mL)稀释，将有机相用水洗3次，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后减压除去溶剂，经硅胶柱色谱法分离纯化(PE∶EA＝3：1)得到目标化合物13b(30.00g)。
第二步：4，4，5，5-四甲基-2-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-1，3，2-二氧杂硼戊环(13c)
将化合物13b(30.00g，104.1mmol)和B2(pin)2(31.72g，124.9mmol)溶解于1，4-二氧杂环己烷(300mL)中，然后加入KOAc(15.63g，159.2mmol)和Pd(dppf)Cl2·DCM(4.25g，5.2mmol)，于氮气保护下加热至110℃搅拌8h。反应结束后将反应液冷却至室温，用硅藻土过滤反应液并用EA洗涤，滤液用EA(500mL)稀释，水洗3次后再用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后减压除去溶剂，经硅胶柱色谱法分离纯化(PE∶EA＝3∶1)得到目标化合物13c(22.80g)。
第三步：6-甲基-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)嘧啶-4-胺(13d)
将化合物1d(900.00mg，4.0mmol)和13c(1.39g，5.2mmol)溶解于1，4-二氧杂环己烷(30mL)中，再加入Pd(PPh3)4(465mg，402μmol)，最后加入Na2CO3(853mg，8.1mmol)的水溶液(6.0mL)，加毕于氮气保护下加热至98℃搅拌2h。反应结束后将反应液冷却至室温，减压浓缩后用EA(300mL)稀释，水洗3次后再用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后减压除去溶剂，经Flash C18柱分离纯化(乙腈：0.05％碳酸氢铵水溶液＝50：50)得到目标化合物13d，ESI-MS(m/z)：327.9[M+1]+.
第四步：6-甲基-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)嘧啶-4-胺(13e)
将化合物13d(300mg，916μmol)溶解于甲醇(20mL)中，缓慢加入钯碳(150mg)，于氢气氛围下加热至50℃反应8h。反应结束后将反应液冷却至室温，硅藻土过滤并用甲醇洗涤，滤液减压浓缩得到目标化合物13e的粗品(300mg)，将其在未经进一步纯化下直接用于下一步反应。ESI-MS(m/z)：329.9[M+1]+.
第五步：4-(4-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)嘧啶-2-基)环己-1-酮(13f)
将化合物13e(300mg，774μmol)溶解于THF(15mL)和水(15mL)的混合溶剂中，缓慢滴加浓盐酸(5.0mL)，加毕于室温反应8h。反应结束后用K2CO3水溶液调节反应液pH～10，EA(50mL×3)萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压浓缩，经硅胶柱色谱法分离纯化(DCM∶MeOH＝9∶1)得到目标化合物13f(200mg)，ESI-MS(m/z)：286.0[M+1]+.
第六步：3-((1r，4r)-4-(4-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)嘧啶-2-基)环己基)-3，6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-羧酸叔丁酯和3-((1s，4s)-4-(4-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)嘧啶-2-基)环己基-3，6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-羧酸叔丁酯
将中间体13f(160mg，561μmol)和1a(198mg，729μmol)溶解于MeOH(20mL)中，依次加入NaBH3CN(176mg，2.8mmol)和HOAc(2.0mL)，加毕于室温反应12h。反应结束后用饱和NH4Cl溶液淬灭反应，然后将反应液用K2CO3水溶液调节pH～8，硅藻土过滤除去悬浮絮状物并用EA洗涤，滤液用EA萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后经Flash C18柱分离纯化(乙腈∶0.05％碳酸氢铵水溶液＝50∶50)得到异构体13g-1(保留时间相对较小的异构体，单一构型，120mg)和13g-2(保留时间相对较大的异构体，单一构型，80mg)。MS m/z(ESI)：468.0[M+H]+.
第七步：2-((1s，4s)-4-(3，6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)环己基)-6-甲基-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺和2-((1r，4r)-4-(3，6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)环己基)-6-甲基-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺
13h-1的合成：将13g-1(138mg，295μmol)溶解于DCM(2.0mL)和MeOH(2.0mL)混合溶剂中，缓慢加入1.0mL 4.0M HCl的1，4-二氧杂环己烷溶液，加毕于室温反应3h。反应结束后，减压浓缩除去溶剂，加入1mL水溶解粗品，再用固体K2CO3调节pH～10，DMSO(2.0mL)溶解后，经HPLC纯化(乙腈：0.05％碳酸氢铵水溶液＝60：40)得到化合物13h-1(106mg)。MS m/z(ESI)：368.0[M+H]+.
13h-2的合成：由13g-2，采用与制备13h-1类似的方法得到13h-2。MS m/z(ESI)：368.0[M+H]+.
第八步：2-((1s，4s)-4-(6-((6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)环己基)-6-甲基-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺和2-((1r，4r)-4-(6-((6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)环己基)-6-甲基-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺
13-1的合成：将化合物13h-1(35mg，95μmol)、1g(22mg，114μmol)和Ti(O1Pr)4(108mg，381μmol)置于5mL反应瓶内，加入干燥THF(3mL)，氮气保护下加热至75℃反应12h，然后将NaBH(OAc)3(100mg，476μmol)加入反应体系中，保持75℃继续反应12h。反应结束后将反应液冷却至室温，加入0.1mL饱和NH4Cl溶液淬灭反应，反应体系浓缩，用Prep-TLC分离纯化(DCM∶MeOH＝10∶1)得到粗纯化产物(30mg)，再经Prep-HPLC分离得到化合物13-1(13mg)。MS m/z(ESI)：542.9[M+H]+.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.91(s，1H)，9.50(s，1H)，8.66(d，J＝4.4Hz，1H)，8.40(s，1H)，7.97-7.91(m，2H)，7.85(d，J＝8.4Hz，1H)，6.87(br，1H)，6.17(br，1H)，3.62(s，2H)，3.49(d，J＝4.4Hz，2H)，3.12(d，J＝10.8Hz，2H)，2.81(d，J＝10.0Hz，2H)，2.59-2.52(m，2H)，2.30-2.24(m，4H)，2.21(s，3H)，2.09-1.99(m，4H)，1.82(d，J＝7.6Hz，1H)，1.69-1.60(m，2H)，1.49-1.39(m，2H).
13-2的合成：由13h-2采用与13h-1类似的方法得到化合物13-2。MS m/z(ESI)：542.9[M+H]+.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.88(s，1H)，9.52(s，1H)，8.65(d，J＝4.4Hz，1H)，8.40(s，1H)，7.96-7.90(m，2H)，7.84(d，J＝8.4Hz，1H)，6.71(br，1H)，6.30(br，1H)，3.64(s，2H)，3.52(d，J＝5.2Hz，2H)，2.94(d，J＝10.8Hz，2H)，2.84-2.80(m，3H)，2.73-2.68(m，1H)，2.33-2.27(m，1H)，2.22(s，3H)，2.17(s，3H)，2.08-1.96(m，4H)，1.86(d，J＝7.2Hz，1H)，1.60-1.49(m，4H).
实施例14：2-((1r，4r)-4-(6-((6-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)环己基)-6-甲基-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺和2-((1s，4s)-4-(6-((6-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)环己基)-6-甲基-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺
14-1的合成：由13h-1和11a为起始原料，采用与制备13-1类似的方法得到14-1。MSm/z(ESI)：552.9[M+H]+。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.91(s，1H)，9.50(s，1H)，8.36(d，J＝1.6Hz，1H)，7.88(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，7.73(d，J＝8.4Hz，1H)，6.85(br，1H)，6.16(br，1H)，6.09(s，1H)，3.60(s，2H)，3.49(d，J＝5.2Hz，2H)，3.13(d，J＝10.8Hz，2H)，2.80(d，J＝10.4Hz，2H)，2.59-2.54(m，5H)，2.30-2.26(m，1H)，2.24(s，3H)，2.21(s，3H)，2.19(s，3H)，2.09-1.99(m，4H)，1.82(d，J＝7.6Hz，1H)，1.69-1.60(m，2H)，1.50-1.41(m，2H).
14-2的合成：由13h-2和11a为起始原料，采用与制备13-2类似的方法得到14-2。MSm/z(ESI)：552.9[M+H]+。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.88(s，1H)，9.53(s，1H)，8.37(s，1H)，7.88(d，J＝8.4Hz，1H)，7.72(d，J＝8.4Hz，1H)，6.67(br，1H)，6.30(br，1H)，6.09(s，1H)，3.61(s，2H)，3.52(d，J＝5.2Hz，2H)，2.95(d，J＝10.8Hz，2H)，2.84-2.80(m，3H)，2.73-2.68(m，1H)，2.55(s，3H)，2.73-2.68(m，1H)，2.23(s，3H)，2.19(s，3H)，2-17(s，3H)，2.05-1.97(m，4H)，1.86(d，J＝614Hz，1H)，1.56-1.49(m，4H).
分离方法：
实施例1-14的化合物的Prep-HPLC纯化均采用Aglient 1260型或Waters 2489型HPLC仪器进行，柱温均为25℃，检测波长为214nm、254nm或280nm，其它分离条件如下表所示：
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生物学评价
实验例1：RET抑制实验
实验方法：根据HTRFKinEASE-TK试剂盒(Cisbio，cat#62TKOPEB)的说明测定本发明化合物对野生型RET酶、突变型RET酶(RET-V804M和RET-M918T)、融合型RET酶(RET-CCDC6)活性的抑制作用。将不同的RET酶与不同浓度的测试化合物在室温下预孵育30min后，加入底物和三磷酸腺苷(ATP)启动反应。在室温下孵育40min后加入TK抗体-穴状化合物以及抗生蛋白链菌素-XL665，并于室温下孵育45min后进行检测。以溶媒组(DMSO)为阴性对照，缓冲液组(不含RET酶)为空白对照，按照下式计算不同浓度化合物的相对抑制活性百分比(即抑制率)：
相对抑制活性百分比＝1-(不同浓度化合物组-空白对照)/(阴性对照-空白对照)*100％
将不同浓度的化合物的相对抑制活性百分比相对于化合物浓度作图，按照四参数模型拟合曲线，通过下式计算IC50值：
y＝min+(max-min)/(1+(x/IC50)^(-Hillslope))
其中y为相对抑制活性百分比，max和min分别为拟合曲线的最大值与最小值，x为化合物的对数浓度，Hillslope为曲线斜率。
实验例2：VEGFR2抑制实验
实验方法：根据HTRFKinEASE-TK试剂盒(Cisbio，cat#62TK0PEB)的说明测定本发明化合物对VEGFR2酶活性的抑制作用。将VEGFR2酶与不同浓度的测试化合物在室温下预孵育30min后，加入底物和三磷酸腺苷(ATP)启动反应。在室温下孵育40min后加入TK抗体-穴状化合物以及抗生蛋白链菌素-XL665，并于室温下孵育45min后进行检测。以溶媒组(DMSO)为阴性对照，缓冲液组(不含VEGFR2酶)为空白对照，按照下式计算不同浓度化合物的相对抑制活性百分比(即抑制率)：
相对抑制活性百分比＝1-(不同浓度化合物组-空白对照)/(阴性对照-空白对照)*100％
实验结果：
实验结果如表1所示。
表1.本发明化合物在不同浓度下对RET-V804M突变型酶活性的抑制率
| 化合物编号 | 对RET-V804M的抑制率(％) |
| 1(10nM) | 53.22±0.98 |
| 2(10nM) | 70.53±4.92 |
| 3(10nM) | 45.79±3.36 |
| 4(100nM) | 90.68±1.08 |
| 5(10nM) | 45.06±9.63 |
| 6(100nM) | 74.34±8.34 |
| 7(100nM) | 92.87±0.08 |
| 8(10nM) | 77.39±2.82 |
| 9(100nM) | 82.39±0.89 |
| 10(1nM) | 76.39±2.85 |
| 11(3nM) | 49.67±2.09 |
| 12(100nM) | 86.00±0.95 |
| 13-1(10nM) | 91.16±0.87 |
| 13-2(10nM) | 51.55±6.12 |
| 14-1(10nM) | 50.61±11.73 |
| 14-2(10nM) | 55.01±0.45 |
由表1可以看出，本发明化合物对突变型RET酶具有明显的抑制作用。
表2.本发明化合物对VEGFR2酶抑制率
| 化合物编号 | 对VEGFR2抑制率(％) |
| 1(300nM) | 43.92±5.08 |
| 2(300nM) | 74.27±3.45 |
| 3(300nM) | 64.42±2.05 |
| 4(100nM) | 37.99±9.71 |
| 5(100nM) | 73.60±2.28 |
| 6(300nM) | 57.10±1.26 |
| 7(100nM) | 33.52±3.24 |
| 8(300nM) | 48.35±2.55 |
| 10(30nM) | 62.10±1.00 |
| 11(300nM) | 69.16±2.75 |
| 13-1(30nM) | 60.63±6.80 |
| 13-2(30nM) | 67.61±0.17 |
| 14-1(30nM) | 61.53±25.54 |
| 14-2(30nM) | 55.12±6.72 |
表2的数据显示，本发明的化合物对VEGFR2的抑制较弱，说明与VEGFR2相比，本发明化合物对RET酶具有更好的选择抑制作用。
上述实施例不以任何方式限定本申请的方案。除本文中描述的那些外，根据前述描述，本发明的多种修改对本领域技术人员而言会是显而易见的。这样的修改也意图落入所附权利要求书的范围内。本申请中所引用的各参考文献(包括所有专利、专利申请、期刊文章、书籍及任何其它公开)均以其整体援引加入本文。
Claims (22)
1.化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式I的结构：
其中：
环A为其通过*标记的位置与X3连接，并且通过**标记的位置与L连接；
X1选自N；
X2选自CR6和N；
X3选自CR7；
R1选自C1-6烷基；
R2选自吡唑基，所述吡唑基任选地被一个或多个C1-3烷基取代；
R3和R4不存在；
L选自
R5选自吡啶基，所述吡啶基被一个选自下列的取代基取代：任选地被一个或多个独立地选自卤素、C1-3烷基、C3-6环烷基的取代基所取代的吡唑基；
R6和R7各自独立地选自H、C1-6烷基；
R23a和R23b在每次出现时各自独立地选自H、C1-6烷基；
m为0；
n为0；
p为1、2或3；
q为1、2或3；
t为0、1、2、3或4；且
u为0、1。
2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
X1为N；
和/或
X2为CH或N；
和/或
X3为CR7。
3.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1选自C1-4烷基。
4.权利要求3的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1为C1-3烷基。
5.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R2为甲基取代的吡唑基。
6.权利要求5的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R2为5-甲基-1H-吡唑-3-基。
7.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
L选自
8.权利要求7的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
L选自-C(＝O)-、
9.权利要求8的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
L选自-C(＝O)-、
10.权利要求9的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
L为-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-C(＝O)-。
11.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R6和R7各自独立地选自H和C1-4烷基。
12.权利要求11的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R6和R7各自独立地选自H和C1-3烷基。
13.权利要求11或12所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
所述烷基为甲基。
14.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
所述化合物具有式I-A至式I-D之一所示的结构：
其中：
X1为N；p为1或2；q为1或2；R7为H或C1-3烷基；R23a和R23b各自独立地为H、C1-3烷基；并且
其余各基团如权利要求1所定义；
其中：
X1为N；p为1或2；q为1或2；R7为H或C1-3烷基；R23a和R23b各自独立地为H、或C1-3烷基；并且
其余各基团如权利要求1所定义；
其中：
X1为N；p为1或2；q为1或2；t为0或1；R7为H或C1-3烷基；R23a和R23b各自独立地为H或C1-3烷基；并且
其余各基团如权利要求1所定义；
其中：
X1为N；p为1或2；q为1或2；t为0或1；R7为H或C1-3烷基；R23a和R23b各自独立地为H、C1-3烷基；并且
其余各基团如权利要求1所定义。
15.化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自：
16.药物组合物，其包含预防或治疗有效量的权利要求1-15中任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐；
任选地，所述药物组合物还包含一种或多种药学上可接受的载体。
17.权利要求1-15中任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或权利要求16所述的药物组合物在制备用于预防或治疗与RET活性相关的疾病或病况的药物中的用途。
18.权利要求17所述的用途，其中：
所述与RET活性相关的疾病或病况为癌症或肿瘤，或肠易激综合征。
19.权利要求18所述的用途，其中：
所述癌症或肿瘤为肺癌、乳腺癌、头颈癌、直肠癌、肝癌、淋巴瘤、甲状腺癌、结肠癌、多发性骨髓瘤、黑色素瘤、胶质瘤、脑瘤或肉瘤。
20.权利要求18所述的用途，其中：
所述癌症或肿瘤为非小细胞肺癌、乳腺癌、头颈癌、直肠癌、肝癌、淋巴瘤、甲状腺髓样癌、乳头状甲状腺癌、结肠癌、多发性骨髓瘤、黑色素瘤、胶质瘤、脑瘤或肉瘤。
21.制备权利要求1所述化合物的方法，其中
所述化合物为式I-A1的化合物，并且所述方法包括以下步骤：
其中：
R1选自C1-3烷基；
R2选自吡唑基，所述吡唑基任选地被一个或多个选自下列的取代基取代：C1-3烷基；
R5为吡啶基，其中所述吡啶基被一个吡唑基取代，所述吡唑基任选地进一步被一个或多个独立地选自卤素、C1-3烷基、C3-6环烷基的取代基所取代；
R23a选自H和C1-3烷基；
X1为N；
p和q各自独立地为1或2；
PG为氨基保护基；
Hal为卤素；
其余各基团如权利要求1所定义；
第一步：使化合物I-A1-1与化合物I-A1-2经还原胺化反应生成中间体I-A1-3；
第二步：使化合物I-A1-3脱除保护基生成中间体I-A1-4；
第三步：化合物I-A1-4与化合物I-A1-5在碱存在下经取代或偶联反应生成化合物I-A1-6；
第四步：使化合物I-A1-6脱除保护基生成中间体I-A1-7的盐；以及
第五步：使化合物I-A1-7或其盐与化合物I-A1-8经还原胺化反应生成式I-A1的化合物；
或者，
所述化合物为式I-A2的化合物，并且所述方法包括以下步骤：
其中：
R7a为C1-6烷基；
PG为氨基保护基；
Hal为卤素；
其余各基团如权利要求1所定义；
第一步：使化合物I-A1-1与化合物I-A1-2在三氮唑类试剂和格氏试剂存在下反应生成中间体I-A2-1；
第二步：使化合物I-A2-1脱除保护基生成中间体I-A2-2；
第三步：化合物I-A2-2与化合物I-A1-5在碱存在下经取代或偶联反应生成化合物I-A2-3；
第四步：使化合物I-A2-3脱除保护基生成中间体I-A2-4的盐；以及
第五步：使化合物I-A2-4或其盐与化合物I-A1-8经还原胺化反应生成式I-A2的化合物；
或者，
所述化合物为式I-B1的化合物，并且所述方法包括以下步骤：
其中
Hal为卤素；
其余各基团如权利要求1所定义；
第一步：化合物I-B1-1在碱存在下与三氟甲磺酰化试剂反应生成化合物I-B1-2；
第二步：化合物I-B1-2与B2(pin)2反应生成化合物I-B1-3；
第三步：化合物I-B1-3与I-A1-5反应生成化合物I-B1-4；
第四步：化合物I-B1-4在催化氢化条件下被还原成化合物I-B1-5；
第五步：化合物I-B1-5经酸处理生成化合物I-B1-6；
第六步：化合物I-B1-6与化合物I-A1-2经还原胺化反应生成化合物I-B1-7；
第七步：化合物I-B1-7脱除保护基得到化合物I-B1-8或其盐；以及
第八步：化合物I-B1-8或其盐与化合物I-A1-8经还原胺化反应生成式I-B1的化合物；或者，
所述化合物为式I-C1的化合物，并且所述方法包括以下步骤：
其中：
R23b选自H、C1-3烷基；
t为0或1；
其余各基团如权利要求1所定义；
第一步：使化合物I-A1-7与化合物I-C1-1反应生成式I-C1的化合物。
22.如权利要求21所述的方法，其中：
PG为Cbz、Bn、PMB或DMB；
和/或
Hal为Cl、Br或I。
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