CN111484479B - 氮杂环化合物、包含其的药物组合物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
Description
技术领域
本发明涉及新的氮杂环化合物、包含其的药物组合物、其制备方法及其用于预防或治疗与RET活性相关的疾病或病况。
背景技术
蛋白激酶是一种催化蛋白质磷酸化反应的酶。通过介导细胞信号传导过程，蛋白质磷酸化调控细胞的生理活动，例如细胞的存活、增殖、分化、凋亡与代谢等。蛋白激酶的功能失调与很多疾病密切相关，包括肿瘤、自身免疫病、炎性反应、中枢神经系统疾病、心血管疾病及糖尿病等。
RET(Rearranged during transfection)是一种原癌基因，其编码的RET蛋白是一种跨膜受体型酪氨酸蛋白激酶，由富含半胱氨酸的钙黏素样胞外区(用于结合配体)、跨膜区以及具有酪氨酸激酶活性的胞内结构区三部分构成。活化后的RET蛋白可激活多个下游信号通路，包括RAS/RAF/ERK通路、PI3K/Akt通路、JNK通路，从而导致细胞增殖、迁移和分化。RET基因改变(突变或融合)和野生型RET基因的异常表达导致RET蛋白异常激活，信号通路过度活跃，这是致癌的主要机制之一。异常激活的RET蛋白通过多种信号通路参与不同肿瘤细胞的增殖、侵袭，从而影响肿瘤的发生发展。RET基因改变对下游的级联反应作用更为显著，其中RET基因突变主要与甲状腺髓样癌、乳头状甲状腺癌相关，RET基因融合主要与非小细胞肺癌、慢性髓细胞白血病相关。因此，抑制RET活性具有重大的医疗价值(NatureReviews Cancer，2014，14(3)：173-86)。
RET抑制剂具有治疗和预防多种疾病(例如肿瘤、肠易激综合征)的巨大潜能。目前有4个化合物处于临床阶段，多家公司的化合物处于临床前研究阶段。然而目前尚未有以RET为主要靶点的抑制剂上市。因此，需要开发新的、高效低毒的RET抑制剂来满足临床需求。
发明内容
本发明提供新的氮杂环化合物，其对RET具有良好的抑制作用，并且具有良好的药物代谢动力学、安全性等性质。
本发明的一个方面提供式(I)的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物的N-氧化物，所述化合物药学上可接受的盐、共晶、多晶型物或溶剂合物，或者所述化合物的稳定同位素衍生物、代谢物或前药：
其中：
环A选自C6-12芳环、4-10元杂环和5-10元杂芳环；
X为CR3或N，并且
当X为CR3时，
为/>
或者
当X为N时，
为/>
X1为CR7或N；
X2为CR8或N；
X3为CR9或N；
且X1、X2和X3不同时为N；
X4为O或NH；
X5为CR10R11或NR12；
X6为O、CR13R14或NR15；
R1选自H、C1-6烷基、C1-6杂烷基、C3-8环烷基、4-10元杂环基、5-10元杂芳基和C(＝O)R21；
R2在每次出现时独立地选自羟基、卤素、CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、4-10元杂环基、-NR20aR20b、-OR21和-SR21；当p大于1时，两个R2任选地与其所连接的原子一起形成C3-6环烷基或4-10元杂环基；
R3选自H、羟基、CN、C1-6烷基、C1-6杂烷基、C1-6烷氧基和C3-6环烷基；
R4、R5a、R5b、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14和R15各自独立地选自H、C1-6烷基、C1-6杂烷基、C3-8环烷基、4-10元杂环基、C6-12芳基和5-10元杂芳基；或者R5a与R5b、R10与R11和/或R13与R14连同其所连接的原子一起形成3-8元环烷基或3-8元杂环基；
R6在每次出现时独立地选自羟基、卤素、CN、NO2、C1-6烷基、C1-6杂烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、4-10元杂环基、C6-12芳基、5-10元杂芳基、-NR20aR20b、-OR21、-SR21、-S(＝O)R22、-S(＝O)2R22、-S(＝O)NR20aR20b、-S(＝O)2NR20aR20b、-NR20aS(＝O)R20b、-NR20aS(＝O)2R20b、-C(＝O)R21、-C(＝O)NR23aR23b、-NR23aC(＝O)R23b、-OC(＝O)NR23aR23b和-NR24aC(＝O)NR25aR25b，其中所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地与C6-12芳基或5-10元杂芳基稠合；
R20a、R20b、R23a、R23b、R24a、R25a和R25b各自独立地选自H、C1-6烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、4-10元杂环基、C6-12芳基和5-10元杂芳基；或者R20a与R20b、R23a与R23b和/或R25a与R25b连同其所连接的原子一起形成3-8元杂环基；
R21选自H、C1-6烷基、C1-6羟烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、4-10元杂环基、C6-12芳基和5-10元杂芳基；
R22选自H、C1-6烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、4-10元杂环基、C6-12芳基和5-10元杂芳基；
p为0、1、2或3；
q为0、1、2或3；
m为0或1；
n为0或1；
t为1至6的整数；
上述烷基、杂烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环、杂环基、芳环、芳基、杂芳环和杂芳基各自任选地被一个或多个选自下列基团的取代基取代：羟基、卤素、CN、NO2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C1-4杂烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、4-10元杂环基、C6-12芳基、5-10元杂芳基、-NR30aR30b、-OR31、-SR31、-S(＝O)R32、-S(＝O)2R32、-S(＝O)NR30aR30b、-S(＝O)2NR30aR30b、-NR30aS(＝O)R30b、-NR30aS(＝O)2R30b、-C(＝O)R31、-C(＝O)NR33aR33b、-NR33aC(＝O)R33b、-OC(＝O)NR33aR33b、-NR34aC(＝O)NR35aR35b，其中所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地与C6-12芳基或5-10元杂芳基稠合；并且
R30a、R30b、R31、R32、R33a、R33b、R34a、R35a和R35b各自独立地选自H、C1-6烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、4-10元杂环基、C6-12芳基和5-10元杂芳基。
本发明的另一方面提供药物组合物，其包含预防或治疗有效量的本发明的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物的N-氧化物，所述化合物药学上可接受的盐、共晶、多晶型物或溶剂合物，或者所述化合物的稳定同位素衍生物、代谢物或前药；以及任选存在的一种或多种药学上可接受的载体。
本发明的另一方面提供药物制剂，其包含预防或治疗有效量的本发明的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物的N-氧化物，所述化合物药学上可接受的盐、共晶、多晶型物或溶剂合物，或者所述化合物的稳定同位素衍生物、代谢物或前药，或本发明的药物组合物。
本发明的另一方面提供本发明的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物的N-氧化物，所述化合物药学上可接受的盐、共晶、多晶型物或溶剂合物，或者所述化合物的稳定同位素衍生物、代谢物或前药，或者本发明的药物组合物，或者本发明的药物制剂在制备用于预防或治疗与RET活性相关的疾病或病况的药物中的用途。
本发明的另一方面提供本发明的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物的N-氧化物，所述化合物药学上可接受的盐、共晶、多晶型物或溶剂合物，或者所述化合物的稳定同位素衍生物、代谢物或前药，或者本发明的药物组合物，或者本发明的药物制剂，其用于预防或治疗与RET活性相关的疾病或病况。
本发明的另一方面提供预防或治疗与RET活性相关的疾病或病况的方法，所述方法包括向需要其的个体给药有效量的本发明的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物的N-氧化物，所述化合物药学上可接受的盐、共晶、多晶型物或溶剂合物，或者所述化合物的稳定同位素衍生物、代谢物或前药，或者本发明的药物组合物，或者本发明的药物制剂。
本发明的另一方面提供制备本发明的化合物的方法。
定义
除非在下文中另有定义，本文中所用的所有技术术语和科学术语的含义意图与本领域技术人员通常所理解的相同。提及本文中使用的技术意图指在本领域中通常所理解的技术，包括那些对本领域技术人员显而易见的技术的变化或等效技术的替换。虽然相信以下术语对于本领域技术人员很好理解，但仍然阐述以下定义以更好地解释本发明。
术语“包括”、“包含”、“具有”、“含有”或“涉及”及其在本文中的其它变体形式为包含性的(inclusive)或开放式的，且不排除其它未列举的元素或方法步骤，尽管其它未列举的元素或方法步骤不一定存在(即，这些术语也涵盖术语“基本上由......组成”和“由......组成”)。
如本文中所使用，术语“烷基”定义为线性或支化的饱和脂肪族烃。在一些实施方案中，烷基具有1至12个，例如1至6个碳原子。例如，如本文中所使用，术语“C1-6烷基”和“C1-4烷基”分别指具有1-6个碳原子和1-4个碳原子的线性或支化的基团(例如甲基(Me)、乙基(Et)、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基或正己基)，其任选地被1或多个(诸如1至3个)适合的取代基取代(例如被卤素取代，此时该基团被称作“卤代烷基”，包括CH2F、CHF2、CF3、CCl3、C2F5、C2Cl5、CH2CF3、CH2Cl或-CH2CH2CF3等)。术语“C1-4烷基”指1至4个碳原子的线性或支化的脂肪族烃链(即甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基)。
如本文中所使用，术语“杂烷基”指任选被取代的烷基，其具有一个或多个选自除碳以外的原子的骨架链原子，例如氧、氮、硫、磷或其组合。可以给出的数值范围(例如C1-6杂烷基)是指链中的碳数目，在此实例中包括1-6个碳原子。例如，-CH2OCH2CH3基团被称为C3杂烷基。杂烷基可以通过链中的杂原子或碳原子与分子其余部分连接。
如本文中所使用，术语“卤代烷基”是指被一个或多个(诸如1至3个)相同或不同的卤素原子取代的烷基，术语“C1-8卤代烷基”、“C1-6卤代烷基”和“C1-4卤代烷基”分别指具有1至8个碳原子、1至6个碳原子和1-4个碳原子的卤代烷基，例如-CF3、-C2Fs、-CHF2、-CH2F、-CH2CF3、-CH2Cl或-CH2CH2CF3等。
如本文中所使用，术语“羟烷基”是指烷基中的氢原子被一个或多个羟基取代所形成的基团，例如C1-4羟烷基或C1-3羟烷基，其实例包括但不限于羟甲基、羟乙基、羟丙基、羟丁基、-CH(OH)CH3等。
如本文中所使用，术语“烷氧基”意指通过氧原子与分子其余部分连接的烷基(如上文所定义)，其具有“-O-烷基”的结构。烷氧基优选为C1-8烷氧基、C1-6烷氧基、C1-4烷氧基或C1-3烷氧基。C1-6烷氧基的代表性实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等。所述烷氧基任选地被一个或多个(诸如1至3个)相同或不同的取代基取代。
如本文中所使用，术语“烯基”意指线性的或支化的单价烃基，其包含一个或多个双键，且具有2-6个碳原子(“C2-6烯基”)。所述烯基为例如-CH＝CH2、-CH2CH＝CH2、-C(CH3)＝CH2、-CH2-CH＝CH-CH3、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、2-甲基-2-丙烯基和4-甲基-3-戊烯基。当本发明的化合物含有烯基时，所述化合物可以纯E(异侧(entgegen))形式、纯Z(同侧(zusammen))形式或其任意混合物形式存在。
如本文中所使用，术语“炔基”表示包含一个或多个三键的单价烃基，其优选具有2、3、4、5或6个碳原子，例如乙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基和1，3-丁二炔基等。所述炔基任选地被一个或多个(诸如1至3个)相同或不同的取代基取代。
如本文中所使用，术语“并环”或“稠环”指由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的原子所形成的环系。
如本文中所使用，术语“螺环”指由两个或两个以上环状结构彼此共用一个环原子所形成的环系。
如本文中所使用，术语“桥环”指由两个或两个以上环状结构彼此共用两个不直接相连的原子所形成的环系。
如本文中所使用，术语“环烷基”指饱和或不饱和的非芳族单环或多环(诸如双环)烃环基，包括但不限于单环烷基(诸如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基)和双环烷基，包括螺环、并环(稠环)或桥环系统(即，螺环烷基、并环(稠环)烷基和桥环烷基，诸如双环[1.1.1]戊基、双环[2.2.1]庚基等)。本发明中，环烷基任选地被一个或多个(诸如1至3个)相同或不同的取代基取代。环烷基上的碳原子任选地被氧代(即形成C＝O)。术语“C3-8环烷基”指具有3至8个成环碳原子的环烷基，例如C3-6环烷基，其可以是单环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基)，也可以是双环烷基，例如C5-8螺环烷基、C5-a桥环烷基、C5-8稠环烷基、C5-6螺环烷基、C5-6桥环烷基、C5-6稠环烷基。
如本文中所使用，术语“杂环基”或“杂环”指具有2个或2个以上(例如3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14个)碳原子，以及一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)杂原子的饱和或不饱和的非芳族单环或多环(例如并环、螺环或桥环)基团，所述杂原子包括但不限于氧原子、氮原子、硫原子，所述杂环基上的碳原子和杂原子任选地被氧代(＝O)取代(例如形成C＝O、S(＝O)或S(＝O)2)。
如本文中所使用，术语“4-10元杂环基”意指含有4-10个环原子的杂环基，包括但不限于4-9元杂环基、4-8元杂环基、4-7元杂环基、5-6元杂环基、3-8元杂环基、3-7元杂环基、4-7元含氮杂环基、4-7元含氧杂环基、4-7元含硫杂环基、5-6元含氮杂环基、5-6元含氮杂环基、5-6元含氧杂环基、5-6元含硫杂环基，所述“含氮杂环基”、“含氧杂环基”、“含硫杂环基”任选地还含有一个或多个选自氧、氮、硫的其他杂原子。3-14元杂环基的实例包括但不限于环氧乙烷基、氮丙啶基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、咪唑烷基、吡唑烷基、四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、二噻烷基(dithianyl)、硫吗啉基、哌嗪基、三噻烷基(trithianyl)、
等。
本发明中，杂环基可以与杂环基或环烷基形成并环结构，所述并环结构与其他基团的连接点可以在任一杂环基上或环烷基上，因此，本发明的杂环基还包括(但不限于)杂环基并杂环基、杂环基并环烷基、单杂环基并单杂环基、单杂环基并单环烷基，例如3-7元(单)杂环基并3-7元(单)杂环基、3-7元(单)杂环基并(单)环烷基、3-7元(单)杂环基并C4-6(单)环烷基，其实例包括但不限于吡咯烷基并环丙基、环戊基并氮杂环丙基、吡咯烷基并环丁基、吡咯烷基并吡咯烷基、吡咯烷基并哌啶基、吡咯烷基并哌嗪基、哌啶基并吗啉基、
本发明中，杂环基还包括桥杂环基和螺杂环基。
如本文中所使用，术语“桥杂环”是指两个饱和环共用两不直接相连的环原子形成的含有一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)杂原子(例如氧原子、氮原子、硫原子)的环状结构，包括但不限于7-10元桥杂环、8-10元桥杂环、7-10元含氮桥杂环、7-10元含氧桥杂环、7-10元含硫桥杂环等，例如
等。所述“含氮桥杂环”、“含氧桥杂环”、“含硫桥杂环”任选地还含有一个或多个选自氧、氮和硫的其他杂原子。
如本文中所使用，术语“螺杂环”是指由两个或两个以上饱和环共用一个环原子形成的含有一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)杂原子(例如氧原子、氮原子、硫原子)的环状结构，包括但不限于5-10元螺杂环、6-10元螺杂环、6-10元含氮螺杂环、6-10元含氧螺杂环、6-10元含硫螺杂环等，例如
所述“含氮螺杂环”、“含氧螺杂环”、“含硫螺杂环”任选地还含有一个或多个选自氧、氮和硫的其他杂原子。术语“6-10元含氮螺杂环基”是指含有共计6-10个环原子并且其中至少一个环原子为氮原子的螺杂环基。
杂环基与芳基稠合所得基团的实例包括但不限于：
如本文中所使用，术语“芳基”或“芳环”指具有共轭π电子系统的全碳单环或稠合多环芳族基团。如本文中所使用，术语“C6-12芳基(芳环)”意指含有6至12个碳原子的芳基(芳环)，优选为C6-10芳基(芳环)，优选为，苯基或萘基。芳基任选地被一个或多个(诸如1至3个)相同或不同的取代基(例如卤素、OH、CN、NO2、C1-C6烷基等)取代。
如本文中所使用，术语“杂芳基”或“杂芳环”指含有一个或多个相同或不同杂原子的单环或多环芳族基团，包括单环的杂芳基和含有至少一个杂芳环(至少含有一个杂原子的芳族环系)的双环或多环环系，其可以具有5、6、7、8、9、10、11、12、13或14个环原子，例如5、6、7、8、9或10个环原子。所述杂原子可以是氧、氮或硫。所述杂芳基上的碳原子和杂原子任选地被氧代(＝O)(例如形成C＝O、S(＝O)或S(＝O)2)。
如本文中所使用，术语“5-10元杂芳基”或“5-10元杂芳环”意指含有5至10个环原子的杂芳基(杂芳环)，包括5-6元杂芳基，5-6元单杂芳基、5-10元含氮杂芳基、5-10元含氧杂芳基、5-10元含硫杂芳基、5-6元含氮杂芳基、5-6元含氧杂芳基、5-6元含硫杂芳基、5-6元含氮单杂芳基、5-6元含氧单杂芳基、5-6元含硫单杂芳基。所述“含氮杂芳基”、“含氧杂芳基”、“含硫杂芳基”、“含氮单杂芳基”、“含氧单杂芳基”、“含硫单杂芳基”任选地含有一个或多个选自氧、氮、硫的其他杂原子。其实例包括但不限于噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、三唑基、四唑基、噁二唑基、噻二唑基等，或吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等，以及包含这些基团的5-10元并环基团。
本发明中，杂芳基(例如单杂芳基)可以与芳基(例如单环芳基，例如苯基)、杂环基(例如单杂环基)、环烷基(例如单环烷基)或另一杂芳基(例如另一单杂芳基)彼此共用两个相邻的原子形成并环结构，其连接点可以在任一杂芳环上或其它环上，包括但不限于(单)杂芳基并(单)杂芳基、(单)杂芳基并(单环)芳基，(单)杂芳基并(单)杂环基，和(单)杂芳基并(单)环烷基，例如5-6元(单)杂芳基并5-6元(单)杂芳基、5-6元(单)杂芳基并苯基，5-6元(单)杂芳基并5-6元(单)杂环基，或5-6元(单)杂芳基并C4-6(单)环烷基(例如5-6元杂芳基并环丁基、5-6元杂芳基并环戊基、5-6元杂芳基并环己基)，其实例包括但不限于吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并咪唑、喹啉基、异喹啉基、
等。
如本文中所使用，术语“卤代”或“卤素”基团定义为包括F、Cl、Br或I。
术语“取代”指所指定的原子上的一个或多个(例如一个、两个、三个或四个)氢被从所指出的基团的选择代替，条件是未超过所指定的原子在当前情况下的正常原子价并且所述取代形成稳定的化合物。取代基和/或变量的组合仅仅当这种组合形成稳定的化合物时才是允许的。
如果取代基被描述为“任选地......被取代”，则取代基可(1)未被取代或(2)被取代。如果取代基的碳被描述为任选地被取代基列表中的一个或多个取代，则碳上的一个或多个氢(至存在的任何氢的程度)可单独和/或一起被独立地选择的任选的取代基替代。如果取代基的氮被描述为任选地被取代基列表中的一个或多个取代，则氮上的一个或多个氢(至存在的任何氢的程度)可各自被独立地选择的任选的取代基替代。
如果取代基被描述为“独立地选自”一组，则各取代基独立于另一者被选择。因此，各取代基可与另一(其他)取代基相同或不同。
如本文中所使用，术语“一个或多个”意指在合理条件下的1个或超过1个，例如2个、3个、4个、5个或10个。
除非指明，否则如本文中所使用，取代基的连接点可来自取代基的任意适宜位置。
当取代基的键显示为穿过环中连接两个原子的键时，则这样的取代基可键连至该可取代的环中的任一成环原子。
本发明还包括本发明化合物的所有药学上可接受的同位素标记的衍生物，其与本发明的化合物相同，除了一个或多个原子被具有相同原子序数但原子质量或质量数不同于在自然界中占优势的原子质量或质量数的原子替代。适合包含入本发明的化合物中的同位素的实例包括(但不限于)氢的同位素(例如氘(2H)、氚(3H))；碳的同位素(例如11C、13C及14C)；氯的同位素(例如36Cl)；氟的同位素(例如18F)；碘的同位素(例如123I及125I)；氮的同位素(例如13N及15N)；氧的同位素(例如15O、17O及18O)；磷的同位素(例如32P)；及硫的同位素(例如35S)。某些同位素标记的本发明的化合物(例如掺入放射性同位素的那些)可用于药物和/或底物组织分布研究(例如分析)中。放射性同位素氚(即3H)及碳-14(即14C)因易于掺入且容易检测而特别可用于该目的。用正电子发射同位素(例如11C、18F、15O及13N)进行取代可在正电子发射断层显像术(PET)研究中用于检验底物受体占据情况。被同位素标记的本发明的化合物可通过与描述于随附路线和/或实施例及制备中的那些类似的方法通过使用适当的被同位素标记的试剂代替之前采用的非标记的试剂来制备。本发明的药学上可接受的溶剂合物包括其中结晶溶剂可被同位素取代的那些，例如，D2O、丙酮-d6或DMSO-d6。
术语“立体异构体”表示由于至少一个不对称中心形成的异构体。在具有一个或多个(例如一个、两个、三个或四个)不对称中心的化合物中，其可产生外消旋混合物、单一对映异构体、非对映异构体混合物和单独的非对映异构体。特定个别分子也可以几何异构体(顺式/反式)存在。类似地，本发明的化合物可以两种或更多种处于快速平衡的结构不同的形式的混合物(通常称作互变异构体)存在。互变异构体的代表性实例包括酮-烯醇互变异构体、苯酚-酮互变异构体、亚硝基-肟互变异构体、亚胺-烯胺互变异构体等。例如，亚硝基-肟在溶液中可以下列互变异构形式平衡存在：
要理解，本申请的范围涵盖所有这样的以任意比例(例如60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％)的异构体或其混合物。
本文中可使用实线
实楔形/>
或虚楔形/>
描绘本发明的化合物的化学键。使用实线以描绘键连至不对称碳原子的键欲表明，包括该碳原子处的所有可能的立体异构体(例如，特定的对映异构体、外消旋混合物等)。使用实或虚楔形以描绘键连至不对称碳原子的键欲表明，存在所示的立体异构体。当存在于外消旋混合物中时，使用实及虚楔形以定义相对立体化学，而非绝对立体化学。除非另外指明，否则本发明的化合物意欲可以立体异构体(其包括顺式及反式异构体、光学异构体(例如R及S对映异构体)、非对映异构体、几何异构体、旋转异构体、构象异构体、阻转异构体及其混合物)的形式存在。本发明的化合物可表现一种以上类型的异构现象，且由其混合物(例如外消旋混合物及非对映异构体对)组成。
本发明涵盖本发明的化合物的所有可能的结晶形式或多晶型物，其可为单一多晶型物或多于一种多晶型物的任意比例的混合物。
共晶是指药物活性分子与其它生理上可接受的酸、碱、盐、非离子化合物分子以氢键、π-π堆积作用、范德华力和其它非共价键相连而结合在同一晶格中。
还应当理解，本发明的某些化合物可以游离形式存在用于治疗，或适当时，以其药学上可接受的衍生物形式存在。在本发明中，药学上可接受的衍生物包括但不限于，药学上可接受的盐、酯、溶剂合物、N-氧化物、代谢物或前药，在将它们向需要其的患者给药后，能够直接或间接提供本发明的化合物或其代谢物或残余物。因此，当在本文中提及“本发明的化合物”时，也意在涵盖化合物的上述各种衍生物形式。
本发明的化合物的药学上可接受的盐包括其酸加成盐及碱加成盐。
本发明的化合物的药学上可接受的盐包括其酸加成盐及碱加成盐。例如六氟磷酸盐、葡甲胺盐等。适合的盐的综述参见Stahl及Wermuth的“Handbook of PharmaceuticalSalts：Properties，Selection，and Use”(Wiley-VCH，2002)。
如本文中所使用，术语“酯”意指衍生自本申请中各个通式化合物的酯，其包括生理上可水解的酯(可在生理条件下水解以释放游离酸或醇形式的本发明的化合物)。本发明的化合物本身也可以是酯。
本发明的化合物可以溶剂合物(优选水合物)的形式存在，其中本发明的化合物包含作为所述化合物晶格的结构要素的极性溶剂，特别是例如水、甲醇或乙醇。极性溶剂特别是水的量可以化学计量比或非化学计量比存在。
本领域技术人员会理解，由于氮需要可用的孤对电子来氧化成氧化物，因此并非所有的含氮杂环都能够形成N-氧化物；本领域技术人员会识别能够形成N-氧化物的含氮杂环。本领域技术人员还会认识到叔胺能够形成N-氧化物。用于制备杂环和叔胺的N-氧化物的合成方法是本领域技术人员熟知的，包括但不限于用过氧酸如过氧乙酸和间氯过氧苯甲酸(MCPBA)、过氧化氢、烷基过氧化氢如叔丁基过氧化氢、过硼酸钠和双环氧乙烷(dioxirane)如二甲基双环氧乙烷来氧化杂环和叔胺。这些用于制备N-氧化物的方法已在文献中得到广泛描述和综述，参见例如：T.L.Gilchrist，Comprehensive OrganicSynthesis，vol.7，pp 748-750；A.R.Katritzky和A.J.Boulton，Eds.，Academic Press；以及G.W.H.Cheeseman和E.S.G.Werstiuk，Advances in Heterocyclic Chemistry，vol.22，pp 390-392，A.R.Katritzky和A.J.Boulton，Eds.，Academic Press。
在本发明的范围内还包括本发明的化合物的代谢物，即在给药本发明的化合物时体内形成的物质。这样的产物可由例如被给药的化合物的氧化、还原、水解、酰胺化、脱酰胺化、酯化、酶解等产生。因此，本发明包括本发明的化合物的代谢物，包括通过使本发明的化合物与哺乳动物接触足以产生其代谢产物的时间的方法制得的化合物。
本发明在其范围内进一步包括本发明的化合物的前药，其为自身可具有较小药理学活性或无药理学活性的本发明的化合物的某些衍生物当被给药至身体中或其上时可通过例如水解裂解转化成具有期望活性的本发明的化合物。通常这样的前药会是所述化合物的官能团衍生物，其易于在体内转化成期望的治疗活性化合物。关于前药的使用的其他信息可参见“Pro-drugs as Novel Delivery Systems”，第14卷，ACS Symposium Series(T.Higuchi及V.Stella)。本发明的前药可例如通过用本领域技术人员己知作为“前-部分(pro-moiety)(例如“Design of Prodrugs”，H.Bundgaard(Elsevier，1985)中所述)”的某些部分替代本发明的化合物中存在的适当官能团来制备。
本发明还涵盖含有保护基的本发明的化合物。在制备本发明的化合物的任何过程中，保护在任何有关分子上的敏感基团或反应基团可能是必需的和/或期望的，由此形成本发明的化合物的化学保护的形式。这可以通过常规的保护基实现，例如，在T.W.Greene&P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley&Sons，1991中所述的那些保护基，这些参考文献通过援引加入本文。使用本领域已知的方法，在适当的后续阶段可以移除保护基。
术语“约”是指在所述数值的±10％范围内，优选±5％范围内，更优选±2％范围内。
化合物
本发明的一个方面提供式(I)的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物的N-氧化物，所述化合物药学上可接受的盐、共晶、多晶型物或溶剂合物，或者所述化合物的稳定同位素衍生物、代谢物或前药：
其中：
环A选自C6-12芳环、4-10元杂环和5-10元杂芳环；
X为CR3或N，并且
当X为CR3时，
为/>
或者
当X为N时，
为/>
X1为CR7或N；
X2为CR8或N；
X3为CR9或N；
且X1、X2和X3不同时为N；
X4为O或NH；
X5为CR10R11或NR12；
X6为O、CR13R14或NR15；
R1选自H、C1-6烷基、C1-6杂烷基、C3-8环烷基、4-10元杂环基、5-10元杂芳基和C(＝O)R21；
R2在每次出现时独立地选自羟基、卤素、CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、4-10元杂环基、-NR20aR20b、-OR21和-SR21；当p大于1时，两个R2任选地与其所连接的原子一起形成C3-6环烷基或4-10元杂环基；
R3选自H、羟基、CN、C1-6烷基、C1-6杂烷基、C1-6烷氧基和C3-6环烷基；
R4、R5a、R5b、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14和R15各自独立地选自H、C1-6烷基、C1-6杂烷基、C3-8环烷基、4-10元杂环基、C6-12芳基和5-10元杂芳基；或者R5a与R5b、R10与R11和/或R13与R14连同其所连接的原子一起形成3-8元环烷基或3-8元杂环基；
R6在每次出现时独立地选自羟基、卤素、CN、NO2、C1-6烷基、C1-6杂烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、4-10元杂环基、C6-12芳基、5-10元杂芳基、-NR20aR20b、-OR21、-SR21、-S(＝O)R22、-S(＝O)2R22、-S(＝O)NR20aR20b、-S(＝O)2NR20aR20b、-NR20aS(＝O)R20b、-NR20aS(＝O)2R20b、-C(＝O)R21、-C(＝O)NR23aR23b、-NR23aC(＝O)R23b、-OC(＝O)NR23aR23b和-NR24aC(＝O)NR25aR25b，其中所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地与C6-12芳基或5-10元杂芳基稠合；
R20a、R20b、R23a、R23b、R24a、R25a和R25b各自独立地选自H、C1-6烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、4-10元杂环基、C6-12芳基和5-10元杂芳基；或者R20a与R20b、R23a与R23b和/或R25a与R25b连同其所连接的原子一起形成3-8元杂环基；
R21选自H、C1-6烷基、C1-6羟烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、4-10元杂环基、C6-12芳基和5-10元杂芳基；
R22选自H、C1-6烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、4-10元杂环基、C6-12芳基和5-10元杂芳基；
p为0、1、2或3；
q为0、1、2或3；
m为0或1；
n为0或1；
t为1至6的整数；
上述烷基、杂烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环、杂环基、芳环、芳基、杂芳环和杂芳基各自任选地被一个或多个选自下列基团的取代基取代：羟基、卤素、CN、NO2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C1-4杂烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、4-10元杂环基、C6-12芳基、5-10元杂芳基、-NR30aR30b、-OR31、-SR31、-S(＝O)R32、-S(＝O)2R32、-S(＝O)NR30aR30b、-S(＝O)2NR30aR30b、-NR30aS(＝O)R30b、-NR30aS(＝O)2R30b、-C(＝O)R31、-C(＝O)NR33aR33b、-NR33aC(＝O)R33b、-OC(＝O)NR33aR33b、-NR34aC(＝O)NR35aR35b，其中所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地与C6-12芳基或5-10元杂芳基稠合；并且
R30a、R30b、R31、R32、R33a、R33b、R34a、R35a和R35b各自独立地选自H、C1-6烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、4-10元杂环基、C6-12芳基和5-10元杂芳基。
在一些实施方案中，本发明提供如上所述的化合物，其中所述化合物具有式I-A、I-B或式I-C的结构：
其中q为0、1或2；
或者
所述化合物具有式I-D的结构：
其中t为1至6的整数。
在某些实施方案中，环A为苯环、6元杂环或5-6元杂芳环；优选地，环A为苯环、哌啶环、异噁唑环、吡啶环、吡嗪环或嘧啶环；更优选地，环A为苯环或吡啶环。
在某些实施方案中，X1、X2和X3各自独立地为CH、C-C1-3烷基、C-(4-6元杂环基)或N；优选地，X1、X2和X3各自独立地为CH、C-Me、C-Et、C-(5元杂环基)或N；更优选地，X1、X2和X3各自独立地为CH、C-Me、C-四氢吡咯烷基或N；且X1、X2和X3不同时为N。
在某些实施方案中，X1、X2和X3各自独立地为CH、C-C1-3烷基或N；优选地，X1、X2和X3各自独立地为CH、C-Me、C-Et或N；更优选地，X1、X2和X3各自独立地为CH、C-Me或N，且X1、X2和X3不同时为N。
在某些实施方案中，X4为NH。
在某些实施方案中，X5为-CH2-、-CH(C1-3烷基)-、NH或N(C1-3烷基)；优选地，X5为-CH2-、-CH(CH3)-、-CH(CH2CH3)-或NH；更优选地，X5为-CH2-、-CH(CH3)-或NH。
在某些实施方案中，X6为-CH2-、-CH(C1-3烷基)-、NH、N(C1-3烷基)或O；优选地，X6为-CH2-、-CH(CH3)-、-CH(CH2CH3)-、NH或O；更优选地，X6为-CH2-、-CH(CH3)-、NH或O。
在某些实施方案中，R1选自H、C1-4烷基、C1-4杂烷基、C3-6环烷基、4-10元杂环基、5-10元杂芳基和C(＝O)R21；其中所述烷基、杂烷基、环烷基、杂环基和杂芳基各自任选地被一个或多个选自下列基团的取代基取代：羟基、卤素、CN、NO2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C1-4杂烷基、C3-6环烷基、4-10元杂环基、C6-12芳基和5-10元杂芳基。
在某些实施方案中，R1选自H、C1-3烷基、C1-3杂烷基、C3-6环烷基、4-6元杂环基、5-6元杂芳基和-C(＝O)C1-3烷基；其中所述烷基、杂烷基、环烷基、杂环基和杂芳基各自任选地被一个或多个选自下列基团的取代基取代：羟基、卤素、CN、NO2、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3杂烷基、C3-6环烷基、4-6元杂环基、C6-10芳基和5-6元杂芳基。
在某些实施方案中，R1选自H、C1-3烷基、C1-3杂烷基、C3-6环烷基、4-6元杂环基、5-6元杂芳基和-C(＝O)CH3；其中所述烷基、杂烷基、环烷基、杂环基和杂芳基各自任选地被一个或多个选自下列基团的取代基取代：羟基、卤素、CN、NO2、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3杂烷基、C3-6环烷基、4-6元杂环基、C6-10芳基和5-6元杂芳基。
在某些实施方案中，R1选自C1-3烷基(例如Me)、5-6元杂芳基和-C(＝O)CH3；其中所述烷基和杂芳基任选地被一个或多个选自下列基团的取代基取代：羟基、卤素、CN、NO2、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3杂烷基、C3-6环烷基和4-6元杂环基。
在某些实施方案中，R1选自C(＝O)CH3、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噻二唑基、异噻唑基、噁唑基、噁二唑基、异噁唑基和吡啶基；其中所述噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噻二唑基、异噻唑基、噁唑基、噁二唑基、异噁唑基和吡啶基各自任选地被一个或多个选自下列基团的取代基取代：羟基、卤素、CN、NO2、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3杂烷基、C3-6环烷基和4-6元杂环基。
在某些实施方案中，R1选自吡唑基、噻二唑基、噁唑基、噁二唑基和异噁唑基；其中所述吡唑基、噻二唑基、噁唑基、噁二唑基和异噁唑基各自任选地被1、2或3个C1-3烷基(例如Me)取代。
在一些实施方案中，R1选自
更优选地，R1为/>
在某些实施方案中，R2选自羟基、卤素、CN、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4杂烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、-NR20aR20b、-OR21和-SR21。
在某些实施方案中，R2选自羟基、卤素、CN、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4杂烷基、C3-6环烷基、-NR20aR20b和C1-4烷氧基。
在某些实施方案中，R2为F、Cl、CN、OH、C1-3烷基或C1-3烷氧基。
在某些实施方案中，R3选自H、羟基、CN、C1-4烷基、C1-4杂烷基、C1-4烷氧基和C3-6环烷基；其中所述烷基、杂烷基、烷氧基和环烷基各自任选地被一个或多个选自下列基团的取代基取代：羟基、卤素、CN、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基和C1-3卤代烷氧基。
在某些实施方案中，R3选自H、羟基、CN、C1-3烷基、C1-3杂烷基和C1-3烷氧基；其中所述烷基、杂烷基和烷氧基各自任选地被一个或多个选自下列基团的取代基取代：羟基、卤素、CN、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基和C1-3卤代烷氧基。
在某些实施方案中，R3选自H和C1-3烷基；其中所述烷基任选地被一个或多个C1-3烷氧基取代。
在某些实施方案中，R3选自H、Me、乙基和-CH2-OCH3。
在某些实施方案中，R4、R5a、R5b、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14和R15各自独立地选自H、C1-4烷基、C1-4杂烷基、C3-6环烷基、4-6元杂环基、C6-10芳基和5-6元杂芳基；或者R5a与R5b、R10与R11和/或R13与R14连同其所连接的原子一起形成3-8元环烷基或3-8元杂环基；其中所述烷基、杂烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自任选地被一个或多个选自下列基团的取代基取代：羟基、卤素、CN、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基和C1-3卤代烷氧基。
在某些实施方案中，R4、R5a、R5b、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14和R15各自独立地选自H、C1-3烷基、C1-3杂烷基、C3-6环烷基和4-6元杂环基；或者R5a与R5b、R10与R11和/或R13与R14连同其所连接的原子一起形成3-6元环烷基或3-6元杂环基；其中所述烷基、杂烷基、环烷基和杂环基各自任选地被一个或多个选自下列基团的取代基取代：羟基、卤素、CN、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基和C1-3卤代烷氧基。
在某些实施方案中，R4为H或C1-3烷基；优选地，R4为H或Me。
在某些实施方案中，R5a和R5b独立地选自H和Me；或者R5a与R5b连同其所连接的原子一起形成3-6元环烷基。
在某些实施方案中，R5a和R5b独立地选自H和Me；优选地，R5a为H或Me且R5b为H；或者R5a与R5b连同其所连接的原子一起形成环丙基。
在某些实施方案中，R7和R9独立地选自H和Me；优选地，R7和R9为H。
在某些实施方案中，R8选自H、Me和4-6元杂环基；优选地，R8选自H、Me、氮杂环丁烷基、吡咯烷基和哌啶基；更优选地，R8选自H、Me和
在某些实施方案中，R10、R11、R13和R14独立地选自H和Me。
在某些实施方案中，R10和R13独立地为H或Me且R11和R14独立地为H。
在某些实施方案中，R12为H。
在某些实施方案中，R15为H。
在某些实施方案中，R6选自羟基、卤素、CN、NO2、C1-4烷基、C1-4杂烷基、C1-4烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、4-10元杂环基、C6-12芳基、5-10元杂芳基、-NR20aR20b、-OR21、-SR21、-S(＝O)R22、-S(＝O)2R22、-S(＝O)NR20aR20b、-S(＝O)2NR20aR20b、-NR20aS(＝O)R20b、-NR20aS(＝O)2R20b、-C(＝O)R21、-C(＝O)NR23aR23b、-NR23aC(＝O)R23b、-OC(＝O)NR23aR23b和-NR24aC(＝O)NR25aR25b；其中所述烷基、杂烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自任选地被一个或多个选自下列基团的取代基取代：羟基、卤素、CN、NO2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、4-10元杂环基、C6-12芳基和5-10元杂芳基。
在某些实施方案中，R6选自羟基、卤素、CN、NO2、C1-4烷基、C3-6环烷基、4-10元杂环基、C6-12芳基、5-10元杂芳基、-NR20aR20b、-OR21、-S(＝O)2NR20aR20b、-NR20aS(＝O)R20b、-NR20aS(＝O)2R20b、-C(＝O)R21、-C(＝O)NR23aR23b、-NR23aC(＝O)R23b、-OC(＝O)NR23aR23b和-NR24aC(＝O)NR25aR25b；其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自任选地被一个或多个选自下列基团的取代基取代：羟基、卤素、CN、NO2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、4-10元杂环基、C6-12芳基和5-10元杂芳基。
在某些实施方案中，R6选自卤素、CN、C1-4烷基、C3-6环烷基、4-10元杂环基、C6-12芳基、5-10元杂芳基、-NR20aR20b、-OR21、-S(＝O)2NR20aR20b、-NR20aS(＝O)R20b、-NR20aS(＝O)2R20b、-C(＝O)R21、-C(＝O)NR23aR23b、-NR23aC(＝O)R23b、-OC(＝O)NR23aR23b和-NR24aC(＝O)NR25aR25b；其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自任选地被一个或多个选自下列基团的取代基取代：羟基、卤素、CN、NO2、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C3-6环烷基、4-10元杂环基、C6-12芳基和5-10元杂芳基。
在某些实施方案中，R6为F、Cl、CN、C1-4烷基、C3-6环烷基(例如环丙基)、4-10元杂环基、5-6元杂芳基、-NH2、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、-OR21或-NR23aC(＝O)R23b(例如-NHC(＝O)CH3)，所述烷基、环烷基、杂环基和杂芳基各自任选地被一个或多个选自下列基团的取代基取代：F、Cl、CN、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基和C1-3卤代烷氧基。
在某些实施方案中，R6为F、Cl、CN、C1-4烷基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、吗啉基、吡咯基、吡唑基、噁唑基、咪唑基、噻唑基、吡啶基、-N(C1-4烷基)2或-OC1-6烷基(例如-OC1-4烷基，优选-OMe)，所述烷基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、吗啉基、吡咯基、吡唑基、噁唑基、咪唑基、噻唑基和吡啶基各自任选地被1个或多个选自下列基团的取代基取代：F、Cl、CN、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基(优选-OMe)和C1-3卤代烷氧基；
在某些实施方案中，R6为F、Cl、CN；或任选地被1个、2个或3个选自F和Cl的取代基取代的Me；-N(Me)2；-OMe；又或者吡咯烷基、吗啉基、吡咯基、吡唑基、噁唑基、咪唑基或吡啶基，所述吡咯烷基、吗啉基、吡咯基、吡唑基、噁唑基、咪唑基和吡啶基各自任选地被1个、2个或3个选自下列基团的取代基取代：F、Cl和Me；
在某些实施方案中，R6为F、Cl、CN、Me、-N(Me)2、-OMe、CF3、
在某些实施方案中，R20a、R20b、R23a、R23b、R24a、R25a和R25b各自独立地选自H、C1-4烷基、C1-4羟烷基、C1-4烷氧基和C3-8环烷基；或者R20a与R20b、R23a与R23b或R25a与R25b连同其所连接的原子一起形成3-8元杂环基；所述烷基、羟烷基、烷氧基、环烷基和杂环基各自任选地被一个或多个选自下列基团的取代基取代：OH、CN、卤素、NO2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4羟烷基、C1-4卤代烷基和C1-4卤代烷氧基。
在某些实施方案中，R20a、R20b、R23a、R23b、R24a、R25a和R25b为H或C1-4烷基(例如Me)。
在某些实施方案中，R21选自H、C1-4烷基、C1-4羟烷基、C1-4烷氧基、C3-8环烷基和4-10元杂环基；其中所述烷基、羟烷基、烷氧基、环烷基和杂环基各自任选地被一个或多个选自下列基团的取代基取代：OH、卤素、CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C3-6环烷基和4-10元杂环基。
在某些实施方案中，R21为H或C1-4烷基。
在某些实施方案中，R21为H或Me。
在某些实施方案中，R22选自C1-4烷基、C1-4羟烷基、C1-4烷氧基、C3-8环烷基和4-10元杂环基；其中所述烷基、羟烷基、烷氧基、环烷基和杂环基各自任选地被一个或多个选自下列基团的取代基取代：卤素、OH、CN、NO2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基和C1-4卤代烷氧基。
在某些实施方案中，R22为C1-4烷基。
在某些实施方案中，m为1。
在某些实施方案中，n为1。
在某些实施方案中，p为0。
在某些实施方案中，q为1或2。
在某些实施方案中，t为2至5的整数，例如2、3或4，优选2。
在一些实施方案中，本发明的化合物具有任一下式的结构：
其中X1、X3、R1、R3、R4、R5a、R5b、R6、R8、R10、R11、R13、R14、q、t和环A如上文所定义。
在一些实施方案中，X2为CR8；并且X1为CR7(优选CH)或N并且X3为CR9(优选CH)；或者X1为CR7(优选CH)并且X3为N。
在一些实施方案中，本发明的化合物具有任一下式的结构：
其中X1、X3、R1、R3、R4、R5a、R5b、R6、R8、R10、R11、R13、R14、q和环A如上文所定义；
其中R4优选为H或Me。
在一些实施方案中，本发明的化合物具有任一下式的结构：
其中X1、R1、R3、R5a、R5b、R6、R8、R10、R11、q和环A如上文所定义。
本发明涵盖以上各实施方案的任意组合。
本发明的实施方案中，本发明的化合物选自，但不限于：
制备方法
以下反应路线中各通式中的基团/变量可如上文所定义，并优选具有如下文具体列出的定义。
在一些实施方案中，本发明提供制备式I-A1的化合物的方法(方法A)，所述方法包括以下步骤：
其中：
环A为苯环或5-6元杂芳基；
R1选自5-6元杂芳基，其中所述杂芳基任选地被一个或多个选自下列基团的取代基取代：C1-6烷基(优选C1-3烷基)、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基；
R3选自H、Me、乙基和-CH2-OCH3；
R5a和R5b独立地选自H、C1-3烷基、C1-3烷氧基；
R6为F、Cl、CN、C1-4烷基、C3-6环烷基(例如环丙基)、4-10元杂环基、5-6元杂芳基、NR20aR20b或-OR21，所述烷基、环烷基、杂环基和杂芳基各自任选地被一个或多个选自下列基团的取代基取代：F、Cl、CN、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基和C1-3卤代烷氧基；
R20a和R20b独立的选自H、C1-3烷基；
R21优选为C1-4烷基；
R8选自H、C1-3烷基、C1-3烷氧基和4-6元杂环基；
X1为CH或N；并且
q为0、1或2；
第一步：化合物I-A1-8与化合物I-A1-3经缩合反应生成式I-A1的化合物
所述反应优选在缩合剂和碱的存在下进行。可用的缩合剂为HATU、CDI、HOBt、DMAP、DCC、DIC、EDC、HBTU、HCTU或PyBOP等。可用的碱为TEA、DIPEA、tBuOK、tBuONa、tBuOLi、NaH、NaOH、Cs2CO3、K3PO4或Na2CO3等。可用的溶剂为THF、DCM、DCE、MeOH、EtOH、DMF、DMSO、丙酮、CH3CN、1，4-二氧六环或甲苯等。反应温度为0℃至120℃，例如室温。
或者，化合物I-A1-3先与酰化试剂反应生成酰氯化合物。可用的酰化试剂如氯化亚砜、草酰氯等。该反应可在少量DMF催化下进行，也可在不含DMF的体系中进行；反应温度为0℃至80℃；所生成的酰氯化合物再与化合物I-A1-8在碱存在下反应生成化合物I-A1。可用的碱为TEA或DIPEA等；可用的溶剂为THF、DCM、DCE、CH3CN、1，4-二氧六环或甲苯等；该反应可在0℃至100℃下进行。
化合物I-A1-3可以通过包括以下步骤的方法(方法A’)获得：
其中：
R5a、R5b、R6、q和环A如方法A中所定义；
Rx为羧基保护基，优选为C1-6烷基，更优选为Me或乙基；并且
Hal为F、Cl、Br或I；
第一步：化合物I-A1-1在碱存在下经取代或偶联反应(例如Buchwald、Suzuki或Ullmann反应)生成化合物I-A1-2；
取代反应可用的碱为tBuONa、tBuOK、tBuOLi、Cs2CO3、DIPEA、LiHMDS、LDA、NaHMDS、KHMDS、K3PO4、Na2CO3、KOAc、NaHCO3或K2CO3等；可用的溶剂为乙腈、叔丁醇、甲苯、二甲苯、THF、DME、二氧六环、DMF、DMSO或NMP等；反应温度为40℃至140℃。
Buchwald反应可用的催化剂为Pd(OAc)2、Pd2(dba)3、Pd(dba)2、PdCl2、Pd(PPh3)4、Pd(dppf)Cl2、Pd(dppf)Cl2·DCM、Pd(acac)2或Pd(allyl)2等；可用的配体为PPh3、XPhos、SPhos、RuPhos、XantPhos、Dppf、BINOL、BINAP或PCy3等；可用的碱为tBuONa、tBuOK、tBuOLi、Cs2CO3、LiHMDS、LDA、NaHMDS、KHMDS、K3PO4、Na2CO3、KOAc、NaHCO3或K2CO3等；可用的溶剂为甲苯、二甲苯、THF、DME、二氧六环、DMF、DMSO或NMP等。反应温度为40℃至140℃。
Suzuki反应可用的催化剂为Pd(PPh3)4、Pd(dppf)Cl2·DCM、或Pd(dppf)Cl2等；可用的碱为Cs2CO3、K3PO4、Na2CO3、AcOK、NaHCO3或K2CO3等；可用的溶剂为1，4-二氧六环/H2O、DMF/H2O、DMSO/H2O或CH3CN/H2O等。反应温度为60℃至120℃。
Ullmann可用的催化剂为CuCl、CuBr、CuI、Cu2O等；可用的配体为水杨醛肟、环己二胺、N，N’-二甲基乙二胺、TMEDA、乙二胺等；在一些实施方案中可不使用配体；可用的碱为tBuONa、tBuOK、tBuOLi、Cs2CO3、LiHMDS、LDA、NaHMDS、KHMDS、K3PO4、Na2CO3、KOAc、NaHCO3或K2CO3等；可用的溶剂为乙腈、甲苯、二甲苯、THF、DME、二氧六环、DMF、DMSO或NMP等。反应温度为40℃至140℃。
第二步：化合物I-A1-2在碱性或酸性条件下水解生成化合物I-A1-3；
可用的酸为HCl、H2SO4、TFA、三氟甲磺酸、对甲苯磺酸或甲磺酸等；可用的碱为LiOH、NaOH或KOH等；可用的溶剂为THF、DCM、DCE、MeOH、EtOH、DMF、DMSO、CH3CN、1，4-二氧六环或甲苯，或者任意上述溶剂与H2O的混合溶剂等。反应温度为0℃至100℃，例如室温。
或者，化合物I-A1-3也可以通过包括以下步骤的方法(方法A”)获得：
其中：
R5a、R5b、R6、q和环A如方法A中所定义；并且
Hal为F、Cl、Br或I；
第一步：化合物I-A1-1’在碱存在下直接生成化合物I-A1-3
该步骤的反应条件如方法A’中第一步所述。
化合物I-A1-8可以通过包括以下步骤的方法(方法A”’)获得：
其中：
R1、R3、R8和X1如方法A中所定义；
PG为氨基保护基，例如Boc、PMB、DMB、Bn、Cbz；并且
Hal1和Hal2各自独立地为F、Cl、Br或I；
第一步：化合物I-A1-4与R1-NH2在碱存在下经取代反应或偶联反应生成化合物I-A1-5；
取代反应可用的碱为tBuONa、tBuOK、tBuOLi、Cs2CO3、DIPEA、LiHMDS、LDA、NaHMDS、KHMDS、K3PO4、Na2CO3、KOAc、NaHCO3或K2CO3等；可用的溶剂为叔丁醇、甲苯、二甲苯、THF、DME、二氧六环、DMF、DMSO或NMP等。反应温度为40℃至140℃。
偶联反应可用的催化剂为Pd(OAc)2、Pd2(dba)3、Pd(dba)2、PdCl2、Pd(PPh3)4、Pd(dppf)Cl2、Pd(dppf)Cl2·DCM、Pd(acac)2或Pd(allyl)2等；可用的配体为PPh3、XPhos、SPhos、RuPhos、XantPhos、Dppf、BINOL、BINAP或PCy3等；可用的碱为tBuONa、tBuOK、tBuOLi、Cs2CO3、LiHMDS、LDA、NaHMDS、KHMDS、K3PO4、Na2CO3、KOAc、NaHCO3或K2CO3等；可用的溶剂为甲苯、二甲苯、THF、DME、二氧六环、DMF、DMSO或NMP等。反应温度为40℃至140℃。
第二步：化合物I-A1-5与I-A1-6在碱存在下经取代或偶联反应生成化合物I-A1-7；
取代反应可用的碱为tBuONa、tBuOK、tBuOLi、Cs2CO3、DIPEA、LiHMDS、LDA、NaHMDS、KHMDS、K3PO4、Na2CO3、KOAc、NaHCO3或K2CO3等。可用的溶剂为叔丁醇、甲苯、二甲苯、THF、DME、二氧六环、DMF、DMSO或NMP等。反应温度为40℃至140℃。
偶联反应可用的催化剂为Pd(OAc)2、Pd2(dba)3、Pd(dba)2、PdCl2、Pd(PPh3)4、Pd(dppf)Cl2、Pd(dppf)Cl2·DCM、Pd(acac)2或Pd(allyl)2等。可用的配体为PPh3、XPhos、SPhos、RuPhos、XantPhos、Dppf、BINOL、BINAP或PCy3等。可用的碱为tBuONa、tBuOK、tBuOLi、Cs2CO3、LiHMDS、LDA、NaHMDS、KHMDS、K3PO4、Na2CO3、KOAc、NaHCO3或K2CO3等。可用的溶剂为甲苯、二甲苯、THF、DME、二氧六环、DMF、DMSO或NMP等。反应温度为40℃至140℃。
第三步：化合物I-A1-7经脱除保护基PG生成化合物I-A1-8；
根据具体的PG基团，本领域技术人员可以选择合适的反应条件。例如，当PG为Boc时，该反应在酸性条件下进行，可用的酸为HCl的1，4-二氧六环溶液、HCl的乙酸乙酯溶液、TFA的DCM溶液或仅用TFA等；反应温度为0℃至80℃，例如室温。当PG为PMB、DMB、Bn或Cbz时，该反应可在催化氢化条件下进行，可用的催化剂为Pd/C、PtO2或Pd(OH)2/C等，可用的溶剂为MeOH或EtOH等，温度为室温至80℃。或者，当PG为PMB、DMB或Cbz时，该反应可在酸性条件下进行，可用的酸为HCl、TFA、H2SO4等，可用的溶剂为DCM、1，4-二氧六环、MeOH或EtOH等，或者该反应可以在无溶剂条件下进行，反应温度为0-80℃。
在一些实施方案中，所述式I-A1的化合物还可以通过包括以下步骤的方法(方法B)获得：
其中：
环A、R1、R3、R5a、R5b、R6、R8、X1和q如上文方法A中所定义；
PG为氨基保护基，例如Boc、PMB、DMB、Bn、Cbz；并且
Hal为F、Cl、Br或I；
第一步：化合物I-A1-1’与I-A1-9反应生成化合物I-A1-10；
反应条件如用于制备式I-A1的化合物的方法A中第一步所述；
第二步：化合物I-A1-10在碱存在下反应生成化合物I-A1-11；
反应条件如用于制备式I-A1-3的化合物的方法A’中第一步所述。
第三步：化合物I-A1-11在脱除保护基PG的条件下反应生成化合物I-A1-12；
反应条件如用于制备式I-A1-8的化合物的方法A”’中第三步所述。
第四步：化合物I-A1-12与I-A1-5在碱存在下反应生成化合物I-A1；
反应条件如用于制备式I-A1-8的化合物的方法A”’中第二步所述。
在一些实施方案中，本发明提供制备式I-A1’的化合物的方法(方法E)，所述方法包括以下步骤：
其中：
环B为3-8元环烷基或3-8元杂环基；并且
其余各基团如上文所定义；
第一步：化合物I-A1’-13与卤代试剂在碱作用下生成化合物I-A1’-14；
可用的卤代试剂为C2-5双卤代(Cl、Br或I)烷烃，且双卤代不在同一碳原子上。所用的碱为TEA、DIPEA、NaH、NaOH、Cs2CO3、K2CO3、、K3PO4、Na2CO3、LiHMDS、NaHMDS或KHMDS等。可用的溶剂为THF、DCM、DCE、DMF、DMSO、CH3CN、1，4-二氧六环或甲苯等。该反应可以在0℃至100℃的温度下进行。
第二步：化合物I-A1’-14与化合物I-A1-8经缩合反应生成式I-A1’的化合物。
反应条件如用于制备式I-A1的化合物的方法A中第一步所述。
在一些实施方案中，本发明提供制备式I-A2’的化合物的方法，所述方法包括以下步骤：
其中：
环A、R1、R3、R5a、R5b、R6、R8、X3和q如上文方法A中所定义；
PG为氨基保护基，例如Boc、PMB、DMB、Bn、Cbz；并且Hal1和Hal2各自独立地为F、Cl、Br或I；
第一步：化合物I-A2'-1与I-A1-6在碱存在下经取代反应或偶联反应生成化合物I-A2’-2；
反应条件如用于制备式I-A1-3的化合物的方法A’中第一步所述。
第二步：化合物I-A2'-2与R1NH2在碱存在下经取代反应或偶联反应生成化合物I-A2’-3；
反应条件如用于制备式I-A1-8的化合物的方法A”’中第一步所述。
第三步：化合物I-A2'-3经脱除保护基PG生成化合物I-A2'-4；
反应条件如用于制备式I-A1-8的化合物的方法A”’中第三步所述。
第四步：化合物I-A2'-4与化合物I-A1-3经缩合反应生成式I-A2’的化合物；
反应条件如用于制备式I-A1的化合物的方法A中第一步所述。
在一些实施方案中，本发明提供制备式I-A3的化合物的方法，所述方法包括以下步骤：
其中：
环A、R1、R3、R5a、R5b、R6、R8、X1和q如在上文所述的用于制备式I-A1的化合物的方法A中所定义；
PG为氨基保护基，例如PMB、DMB、Bn、Cbz；
第一步：化合物I-A3-1在碱性条件下生成化合物I-A3-2；
可用的碱为TEA、DIPEA、NaH、NaOH、Cs2CO3、K3PO4或Na2CO3等。可用的溶剂为THF、DCM、DCE、DMF、DMSO、丙酮、CH3CN、1，4-二氧六环或甲苯等。该反应可以在0℃至100℃的温度下进行。
第二步：化合物I-A3-2经还原反应生成化合物I-A3-3；
可用的还原剂为LiAlH4等，可用的溶剂为THF、DCM、DCE、DMF、DMSO、CH3CN、1，4-二氧六环或甲苯等。该反应可以在0℃至100℃的温度下进行。
第三步：化合物I-A3-3与I-A1-3反应生成化合物I-A3-4；
反应条件如用于制备式I-A1的化合物的方法A中第一步所述。
第四步：化合物I-A3-4在脱除保护基PG的条件下反应生成化合物I-A3-5；
反应条件如用于制备式I-A1-8的化合物的方法A”’中第三步所述。
第五步：化合物I-A3-5与I-A1-5在碱存在下反应生成化合物I-A3。
反应条件如用于制备式I-A1-8的化合物的方法A”’中第二步所述。
在一些实施方案中，本发明提供制备式I-B1的化合物的方法，所述方法包括以下步骤：
其中：
环A、R1、R6、R8、X1和q如在上文所述的用于制备式I-A1的化合物的方法A中所定义；
R10、R11、R13和R14独立地选自H、C1-3烷基、C1-3烷氧基，或R10与R11或R13与R14可连同其所连接的原子一起形成3-8元环烷基或3-8元杂环基；
PG为氨基保护基，例如Boc、PMB、DMB、Bn、Cbz；并且
Hal2为F、Cl、Br或I；
第一步：化合物I-A1-5与I-B1-1在碱存在下反应生成化合物I-B1-2；
反应条件如用于制备式I-A1-8的化合物的方法A”’中第二步所述。
第二步：化合物I-B1-2在脱除保护基PG的条件下反应生成化合物I-B1-3；
反应条件如用于制备式I-A1-8的化合物的方法A”’中第三步所述。
第三步：化合物I-B1-3与I-B1-4反应生成式(I-B1)的化合物；
反应条件如制备式I-A1的化合物的方法A中第一步所述。
在一些实施方案中，本发明提供制备式I-B3的化合物的方法(方法C)，所述方法包括以下步骤：
其中：
环A、R1、R6、R8、X1和q如在上文所述的用于制备式I-A1的化合物的方法A中所定义；
R13和R14独立地选自H、C1-3烷基、C1-3烷氧基，或者R13和R14可连同其所连接的原子一起形成3-8元环烷基或3-8元杂环基；并且
Ry为H或-NO2；
第一步：化合物I-B1-3与I-B3-1在碱存在下反应生成化合物I-B3-2；
可用的碱为TEA、DIPEA、tBuOK、tBuONa、tBuOLi、NaH、NaOH、Cs2CO3、K3PO4或Na2CO3等。可用的溶剂为THF、DCM、DCE、DMF、DMSO、丙酮、CH3CN、1，4-二氧六环或甲苯等。反应温度为0℃至120℃。
第二步：化合物I-B3-2与I-B3-3在碱存在下反应生成化合物I-B3；
反应条件如本方法的第一步中所述。
在一些实施方案中，所述式I-B3的化合物还可以通过包括以下步骤的方法获得(方法D)：
其中：
环A、R1、R6、R8、R13、R14、Ry、X1和q如在上文所述的用于制备式I-B3的化合物的方法C中所定义；
第一步：化合物I-B3-3与I-B3-1在碱存在下反应生成化合物I-B3-4；
反应条件如上述制备式I-B3方法C中第一步所述。
第二步：化合物I-B3-4与I-B1-3在碱存在下反应生成化合物I-B3；
反应条件如上述制备式I-B3方法C中第一步所述。
在一些实施方案中，本发明提供制备式I-B5的化合物的方法，所述方法包括以下步骤：
其中：
环A、R1、R6、R8、X1和q如在上文所述的用于制备式I-A1的化合物的方法A中所定义；
R10和R11独立地选自H、C1-3烷基、C1-3烷氧基，或者R10和R11可连同其所连接的原子一起形成3-8元环烷基或3-8元杂环基；并且
Hal1和Hal3各自独立地为Cl、Br或I；
第一步：化合物I-B1-3与I-B5-1在碱存在下反应生成化合物I-B5-2；
可用的碱为TEA或DIPEA等。可用的溶剂为THF、DCM、DCE、CH3CN、1，4-二氧六环或甲苯等。反应温度为0℃至100℃。
第二步：化合物I-B5-2与I-B5-3在碱存在下反应生成式I-B5的化合物；
可用的碱为DIPEA、BuLi、LiHMDS、LDA、tBuOK、NaH、Cs2CO3、K2CO3或NaOH等。可用的溶剂为THF、CH3CN、DCM、DMF、DMSO、DCE或丙酮等。反应温度为-78℃至100℃(例如60℃或85℃)。
在一些实施方案中，本发明提供制备式I-B7的化合物的方法，所述方法包括以下步骤：
其中：
环A、R1、R6、R8、X1和q如在上文所述的用于制备式I-A1的化合物的方法A中所定义；
R10和R11独立地选自H、C1-3烷基、C1-3烷氧基，或者R10和R11可连同其所连接的原子一起形成3-8元环烷基或3-8元杂环基；并且
Hal1为Cl、Br或I；
第一步：化合物I-B5-2与I-B7-1在碱存在下反应生成化合物I-B7；
反应条件如制备式I-B5的化合物的方法中第二步所述。
在一些实施方案中，本发明提供制备式I-C1的化合物的方法，所述方法包括以下步骤：
其中：
环A、R1、R6、R8、X1和q如在上文所述的用于制备式I-A1的化合物的方法A中所定义；
R5a和R5b独立地选自H和C1-3烷基，或者R5a和R5b可连同其所连接的原子一起形成3-8元环烷基；
Rx为羧基保护基，优选为C1-6烷基，更优选为Me或乙基；
PG为氨基保护基，例如Boc、PMB、DMB、Bn、Cbz；并且
Hal1和Hal2各自独立地为Cl、Br或I；
第一步：化合物I-B1-1与I-C1-1在碱存在下反应生成化合物I-C1-2；
反应条件如用于制备式I-B5的化合物的方法中第二步所述。
第二步：化合物I-C1-2在脱除保护基PG的条件下反应生成化合物I-C1-3；
反应条件如用于制备式I-A1-8的化合物的方法A”’中第三步所述。
第三步：化合物I-C1-3与I-A1-5在碱存在下反应生成化合物I-C1-4；
反应条件如用于制备式I-A1-8的化合物的方法A”’中第二步所述。
第四步：化合物I-C1-4在碱性或酸性条件下反应生成化合物I-C1-5；
反应条件如用于制备式I-A1-3的化合物的方法A’中第二步所述。
第五步：化合物I-C1-5与I-B5-3反应生成式I-C1的化合物；
反应条件如用于制备式I-A1的化合物的方法A中第一步所述。
在一些实施方案中，本发明提供制备式I-D2的化合物的方法，所述方法包括以下步骤：
其中：
环A、R1、R3、R6、R8和q如上文方法A中所定义；
第一步：化合物I-D2-1与I-A1-8经还原胺化反应生成式I-D2的化合物；
所用溶剂为甲醇、乙醇、THF、DCM、DCE或它们与乙酸的任意配比的混合溶剂等；所用还原剂为NaBH4、NaBH3CN或NaBH(OAc)3等；反应温度为0℃至90℃；在一些实施方案中，所述反应可在含有碱性或酸性试剂的条件下进行，所述碱为TEA或DIPEA等，所述酸为AcOH、HCl或Ti(O1Pr)4等。
药物组合物、制剂和治疗方法
在一些实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含预防或治疗有效量的如上所述的本发明的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物的N-氧化物，所述化合物药学上可接受的盐、共晶、多晶型物或溶剂合物，或者所述化合物的稳定同位素衍生物、代谢物或前药；以及任选存在的一种或多种药学上可接受的载体。
在一些实施方案中，本发明提供药物制剂，其包含预防或治疗有效量的如上所述的本发明的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物的N-氧化物，所述化合物药学上可接受的盐、共晶、多晶型物或溶剂合物，或者所述化合物的稳定同位素衍生物、代谢物或前药，或本发明的药物组合物。
在一些实施方案中，所述药物制剂优选为固体制剂、半固体制剂、液体制剂或气态制剂。
在一些实施方案中，所述药物组合物或药物制剂还可包含一种或多种其它治疗剂。
在一些实施方案中，所述药物组合物或药物制剂优选通过口服、静脉内、动脉内、皮下、腹膜内、肌内或经皮途径给药。
在一些实施方案中，本发明提供如上所述的本发明的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物的N-氧化物，所述化合物药学上可接受的盐、共晶、多晶型物或溶剂合物，或者所述化合物的稳定同位素衍生物、代谢物或前药，或者如上所述的药物组合物，或者如上所述的药物制剂在制备用于预防或治疗与RET活性相关的疾病或病况的药物中的用途。
在一些实施方案中，本发明提供如上所述的本发明的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物的N-氧化物，所述化合物药学上可接受的盐、共晶、多晶型物或溶剂合物，或者所述化合物的稳定同位素衍生物、代谢物或前药，或者如上所述的药物组合物，或者如上所述的药物制剂在制备用于调节(例如降低或抑制)RET的活性的药物中的用途。
在一些实施方案中，本发明提供如上所述的本发明的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物的N-氧化物，所述化合物药学上可接受的盐、共晶、多晶型物或溶剂合物，或者所述化合物的稳定同位素衍生物、代谢物或前药，或者如上所述的药物组合物，或者如上所述的药物制剂，其用于预防或治疗与RET活性相关的疾病或病况。
在一些实施方案中，本发明提供预防或治疗与RET活性相关的疾病或病况的方法，所述方法包括向需要其的个体给药有效量的如上所述的本发明的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物的N-氧化物，所述化合物药学上可接受的盐、共晶、多晶型物或溶剂合物，或者所述化合物的稳定同位素衍生物、代谢物或前药，或者如上所述的药物组合物，或者如上所述的药物制剂。
在一些实施方案中，所述与RET活性相关的疾病或病况优选为肠易激综合征；或者癌症或肿瘤，例如、但不限于肺癌(例如非小细胞肺癌)、乳腺癌、头颈癌、直肠癌、肝癌、淋巴瘤、甲状腺癌(例如甲状腺髓样癌或乳头状甲状腺癌)、结肠癌、多发性骨髓瘤、黑色素瘤、胶质瘤、脑瘤或肉瘤。
本发明中“药学上可接受的载体”是指与治疗剂一同给药的稀释剂、辅剂、赋形剂或媒介物，并且其在合理的医学判断的范围内适于接触人类和/或其它动物的组织而没有过度的毒性、刺激、过敏反应或与合理的益处/风险比相应的其它问题或并发症。
在本发明的药物组合物中可使用的药学上可接受的载体包括但不限于无菌液体。适合的药学上可接受的载体的实例如在Remington’s Pharmaceutical Sciences(1990)中所述。
本发明的药物组合物可以系统地作用和/或局部地作用。为此目的，它们可以适合的途径给药。
对于这些给药途径，可以适合的剂型给药本发明的药物组合物。
如本文中所使用的术语“有效量”指被给药后会在一定程度上缓解所治疗病症的一或多种症状的化合物的量。
可调整给药方案以提供最佳所需响应。例如，可给药单次推注，可随时间给药数个分剂量，或可如治疗情况的急需所表明而按比例减少或增加剂量。要注意，剂量值可随要减轻的病况的类型及严重性而变化，且可包括单次或多次剂量。要进一步理解，对于任何特定个体，具体的给药方案应根据个体需要及给药组合物或监督组合物的给药的人员的专业判断来随时间调整。
所给药的本发明的化合物的量会取决于所治疗的个体、病症或病况的严重性、给药的速率、化合物的处置及处方医师的判断。一般而言，有效剂量在每日每kg体重约0.0001至约50mg。在一些情况下，不高于前述范围的下限的剂量水平可以是足够的，而在其它情况下，仍可在不引起任何有害副作用的情况下采用较大剂量，条件是首先将所述较大剂量分成数个较小剂量以在一整天中给药。
本发明的化合物在药物组合物中的含量或用量可以是约0.01mg至约1000mg。
除非另外说明，否则如本文中所使用，术语“治疗(treating)”意指逆转、减轻、抑制这样的术语所应用的病症或病况或者这样的病症或病况的一或多种症状的进展，或预防这样的病症或病况或者这样的病症或病况的一或多种症状。
如本文所使用的“个体”包括人或非人动物。示例性人个体包括患有疾病(例如本文所述的疾病)的人个体(称为患者)或正常个体。本发明中“非人动物”包括所有脊椎动物，例如非哺乳动物(例如鸟类、两栖动物、爬行动物)和哺乳动物，例如非人灵长类、家畜和/或驯化动物(例如绵羊、犬、猫、奶牛、猪等)。
在一些实施方案中，本发明的药物组合物还可以包含一种或多种另外的治疗剂或预防剂(例如其它用于治疗癌症或肿瘤疾病的药物)。在一些实施方案中，本发明的方法还可以包括给药一种或多种另外的治疗剂或预防剂(例如其它用于治疗癌症或肿瘤疾病的药物)。
具体实施方式
实施例
以下结合实施例进一步描述本发明，但提供这些实施例并非意图限制本发明的范围。
本发明中的缩写具有以下含义：
本发明化合物的结构通过(1H NMR)和/或质谱(MS)来确证。反应监测采用薄层色谱法(TLC)或LC-MS进行。
1H NMR波谱：Bruker超导核磁共振波谱仪(型号AVACE III HD 400MHz)。
LC/MS质谱仪：Aglient 1260 Infinity/Aglient 6120 Quadmpole。
薄层色谱法采用为硅胶GF 254为固定相。
本发明化合物可通过层析硅胶板、硅胶柱层析、制备高效液相色谱仪(Prep-HPLC)、快速柱层析(Flash柱层析)分离纯化。
柱层析一般使用200～300目硅胶(青岛海洋)为固定相。
Flash柱层析使用Biotage快速柱色谱仪。
Prep-HPLC采用Agilent 1260色谱仪。
微波反应使用BiotageInitiator微波反应器进行。
在以下实施例中，如无特殊说明，反应的温度为室温(15-30℃)。
本申请中所使用的试剂购自Acros Organics、Aldrich Chemical Company或特伯化学等公司。
实施例1：2-(6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-N-(1-(4-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙酰胺(化合物1)
第一步：2-(6-碘吡啶-3-基)乙酸甲酯(1b)
将化合物1a(2g，10.78mmol)、乙酰氯(1.28g，16.16mmol)、碘化钠(20.04g，107.75mmol)加入乙腈(50mL)中，加热至80℃反应16h，反应结束后冷却至室温。将反应液浓缩干，得到化合物1b(2.8g)。
MS(ESI，m/z)：278.0[M+H]+.
第二步：2-(6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙酸甲酯(1d)
将化合物1b(0.4g，1.44mmol)、4-氟吡唑(186.39mg，2.17mmol)、水杨醛肟1c(39.60mg，288.75μmol)、氧化亚铜(20.6mg，144μmol)和碳酸铯(941.32mg，2.89mmol)置于反应瓶中，加入乙腈(10mL)，于80℃反应16h。反应结束后将反应液冷却至室温，经硅胶柱层析分离(PE∶EA＝5∶1-1∶1)得化合物1d(280mg)。
MS(ESI，m/z)：236.1[M+H]+.
第三步：2-(6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙酸(1e)
将化合物1d(180mg，765.26μmol)加入乙醇(2mL)和水(1mL)中，再将氢氧化钠(61.22mg，1.53mmol)加入其中，室温反应2小时。将反应液用盐酸调至pH 5-6，随后冻干，所得粗产物未经进一步纯化直接用于下一步反应。
MS(ESI，m/z)：222.1[M+H]+.
第四步：2-氯-6-甲基-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺(1h)
将化合物1f(20.41g，122.70mmol)和1g(14.59g，147.23mmol)溶解于DMSO(150mL)中，再将DIPEA(32.36g，245.39mmol)加入其中，加热至60℃反应12h。反应结束后将反应液经Prep-HPLC分离纯化，得到化合物1h(18.5g)。
MS(ESI，m/z)：224.1[M+H]+.
第五步：(1-(4-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(1j)
将化合物1h(500mg，2.24mmol)、化合物1i(800mg，3.36mmol)和DIPEA(722mg，5.6mmol)溶解于NMP(5mL)中，在微波条件下加热至100℃反应3h。反应结束后将反应液冷却至室温，然后倒入水(50mL)中，用EA(50mL)萃取。合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤后减压蒸除溶剂，得到化合物1j(700mg)。
MS(ESI，m/z)：388.3[M+H]+.
第六步：2-(4-氨基哌啶-1-基)-6-甲基-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺盐酸盐(1k)
将化合物1j(700mg，1.8mmol)加入到10mL 4N HCl的二氧六环溶液中，室温反应2小时。将反应液过滤，将所得固体干燥后得化合物1k(500mg)。
MS(ESI，m/z)：288.2[M+H]+.
第七步：2-(6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-N-(1-(4-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙酰胺(1)
将化合物1e(169mg，764.1μmol)、化合物1k(150mg，463.0μmol)、PyBOP(313.1mg，602.2μmol)和DIPEA(209.5mg，1.6mmol)溶解于DMF(3mL)中，室温反应16h。反应结束后将反应液经Prep-HPLC分离纯化，得到化合物1(55mg)。
MS(ESI，m/z)：491.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.85(s，1H)，9.21(s，1H)，8.68-8.67(m，1H)，8.32(s，1H)，8.15-8.13(m，1H)，7.93-7.92(m，1H)，7.87-7.86(m，2H)，6.21-6.10(m，2H)，4.52-4.49(m，2H)，3.82-3.77(m，1H)，3.49(s，2H)，2.99-2.94(m，2H)，2.19(s，3H)，2.11(s，3H)，1.78-1.76(m，2H)，1.36-1.27(m，2H).
实施例2：2-(6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-N-(1-(4-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙酰胺(化合物2)
第一步：2-(6-氯吡啶-3-基)丙酸甲酯(2a)
将化合物1a(2.04g，10.78mmol)溶解于THF(30mL)中，冷却至-78℃，在氮气保护下缓慢加入4.74mL 2.5Mn-BuLi的THF溶液并搅拌30min，再加入MeI(15.61g，107.75mmol)，然后反应12h。反应结束后升至室温，向反应液中加入100mL饱和NH4Cl溶液，用EA(100mL x3)萃取。合并有机相并用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后经硅胶柱层析分离纯化(PE∶EA＝10∶1-1∶1)，得到化合物2a(1.1g)。
MS m/z(ESI)：200.1[M+H]+.
第二步：2-(6-碘吡啶-3-基)丙酸甲酯(2b)
将化合物2a(600mg，2.70mmol)溶解于CH3CN(30mL)中，依次加入NaI(5.13g，27.05mmol)和乙酰氯(505.10mg，6.31mmol)，加热至80℃反应12h。反应结束后冷却至室温，向反应液中加入50mL水稀释，用EA(40mL x3)萃取。合并有机相并用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤后将滤液减压浓缩至干，得到化合物2b的粗品(453mg)。
MSm/z(ESI)：291.9[M+H]+.
第三步：2-(6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)丙酸甲酯(2c)
将化合物2b(390mg，1.34mmol)、4-氟吡唑(201.2mg，1.61mmol)、水杨醛肟1c(37.46mg，267.96μmol)、氧化亚铜(39.1mg，267.96μmol)和碳酸铯(1.33mg，4.02mmol)置于反应瓶中，加入CH3CN(10mL)，于80℃反应16h，反应结束后冷却至室温，经硅胶柱层析分离(PE∶EA＝5∶1-1∶1)得化合物2c(333mg)。
MS(ESI，m/z)：250.2[M+H]+.
第四步：2-(6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)丙酸(2d)
将化合物2c(333mg，1.15mmol)加入THF(8mL)和H2O(2mL)的混合溶剂中，再加入NaOH(188.17mg，4.61mmol)，加热至50℃反应1h。反应结束后冷却至室温，将反应液用稀盐酸调至pH 5-6，减压除去溶剂，得到化合物2d的粗产物，未经进一步纯化直接将其用于下一步反应。
MS(ESI，m/z)：236.1[M+H]+.
第五步：2-(6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-N-(1-(4-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙酰胺(2)
将化合物2d(81mg，308.81μmol)、1k(111.11mg，308.81μmol)、PyBOP(180.24mg，339.69μmol)和TEA(95.56mg，926.43μmol)溶解于DMF(3mL)中，室温反应30min。反应结束后将反应液经Prep-HPLC分离纯化得到化合物2(5.9mg)。
MS(ESI，m/z)：505.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.99(br，1H)，9.21(s，1H)，8.67(d，J＝4.4Hz，1H)，8.36(d，J＝2.0Hz，1H)，8.05(d，J＝8.0Hz，1H)，7.94-7.91(m，2H)，7.87(d，J＝8.8Hz，1H)，6.19(br，1H)，6.08(br，1H)，4.53-4.43(m，2H)，3.83-3.76(m，1H)，3.67(q，J＝7.2Hz，1H)，2.98-2.89(m，2H)，2.18(s，3H)，2.10(s，3H)，1.81-1.78(m，1H)，1.67-1.62(m，1H)，1.37(d，J＝7.2Hz，3H)，1.34-1.19(m，2H).
实施例3：2-(6-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-3-基)-N-(1-(4-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙酰胺(化合物3)
第一步：2-(6-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-3-基)丙酸甲酯(3b)
将化合物2a(200mg，901.65μmol)溶解于二氧六环(10mL)中，依次加入化合物3a(246.29mg，1.08mmol)、K2CO3(253.93mg，1.80mmol)和水(2mL)，最后加入Pd(dppf)Cl2·DCM(150.15mg，180.33μmol)，在氮气保护下加热至90℃反应4h。反应结束后冷却至室温，向反应液中加入50mL水稀释，用EA(40mL x3)萃取。合并有机相并用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，经硅胶柱层析分离(DCM∶MeOH＝50∶1-10∶1)得到化合物3b(185mg)。
MSm/z(ESI)：261.1[M+H]+.
第二步：2-(6-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-3-基)丙酸(3c)
将化合物3b(185mg，752.03μmol)溶解于THF(8mL)和水(2mL)中，再将NaOH(90.24mg，2.25mmol)加入其中，加热至50℃反应1h。反应结束后冷却至室温，将反应液用稀盐酸调至pH 5-6，减压除去溶剂，得到化合物3c的粗产物，未经进一步纯化将其直接用于下一步反应。
MS(ESI，m/z)：247.1[M+H]+.
第三步：2-(6-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-3-基)-N-(1-(4-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙酰胺(3)
将化合物3c(122.2mg，446.68μmol)、1k(176.79mg，491.35μmol)、PyBOP(260.72mg，491.35μmol)和DIPEA(176.72mg，1.34mmol)溶解于DMF(5mL)中，室温反应30min，反应结束后将反应液经Prep-HPLC分离纯化得到化合物3(9.6mg)。
MS(ESI，m/z)：516.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.97(br，1H)，9.22(s，1H)，8.57(d，J＝2.0Hz，1H)，8.07(d，J＝7.6Hz，1H)，7.80(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，7.51(d，J＝8.0Hz，1H)，6.19(br，1H)，6.08(br，1H)，4.53-4.45(m，2H)，3.83-3.78(m，1H)，3.66(q，J＝7.2Hz，1H)，2.98-2.87(m，2H)，2.55(s，3H)，2.36(s，3H)，2.18(s，3H)，2.10(s，3H)，1.82-1.76(m，1H)，1.70-1.64(m，1H)，1.38(d，J＝7.2Hz，3H)，1.36-1.20(m，2H).
实施例4：2-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-N-(1-(4-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙酰胺(化合物6)
第一步：2-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)乙酸甲酯(6b)
将化合物1a(265.31mg，1.40mmol)溶解于二氧六环(10mL)中，依次加入化合物6a(356.89mg，1.68mmol)、K2CO3(394.51mg，2.80mmol)和水(2mL)，再加入Pd(dppf)Cl2·DCM(261.87mg，280.16μmol)，在氮气保护下加热至90℃反应4h。反应结束后冷却至室温，向反应液中加入50mL水稀释，用EA(40mL x3)萃取。合并有机相并用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，经硅胶柱层析分离(DCM∶MeOH＝50∶1-10∶1)得到化合物6b(260mg)。
MS m/z(ESI)：232.1[M+H]+.
第二步：2-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)乙酸(6c)
将化合物6b(260mg，112.02μmol)溶解于THF(8mL)和水(2mL)的混合溶剂中，再将NaOH(134.42mg，336.03mmol)加入其中，加热至50℃反应1h。反应结束后冷却至室温，将反应液用稀盐酸调至pH 5-6，减压除去溶剂，得到化合物6c的粗产物，未经进一步纯化将其直接用于下一步反应。
MS(ESI，m/z)：218.1[M+H]+.
第三步：2-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-N-(1-(4-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙酰胺(6)
将化合物6c(50mg，169.85μmol)、1k(55.56mg，154.41μmol)、PyBOP(90.12mg，169.85μmol)和TEA(47.83mg，154.41μmol)溶解于DMF(5mL)中，室温反应30min，反应结束后将反应液经Prep-HPLC分离纯化得到化合物6(9.8mg)。
MS(ESI，m/z)：487.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.23(s，1H)，9.22(s，1H)，8.35(d，J＝2.0Hz，1H)，8.24(s，1H)，8.10(d，J＝7.6Hz，1H)，7.95(s，1H)，7.63-7.56(m，2H)，6.20(br，1H)，6.09(br，1H)，4.50(d，J＝13.2Hz，3H)，3.86(s，3H)，3.84-3.77(m，1H)，3.38(s，2H)，2.97(t，J＝11.2Hz，2H)，2.19(s，3H)，2.11(s，3H)，1.78-1.75(m，2H)，1.35-1.27(m，2H).
实施例5：2-(6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-N-(4-甲基-1-(4-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙酰胺(化合物11)
第一步：(4-甲基-1-(4-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(11b)
将化合物11a(418mg，1.91mmol)、1h(300mg，1.27mmol)和K2CO3(336mg，2.55mmol)置于反应瓶中，加入NMP(10mL)，在微波条件下加热至105℃反应4h。反应结束后冷却至室温，将反应液倒入水(100mL)中，用EA(300mL)萃取。合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤后减压蒸除溶剂，所得残余物经硅胶柱层析分离纯化(PE∶EA＝2∶1-8∶1)得到化合物11b(320mg)。
MS(ESI，m/z)：402.3[M+H]+.
第二步：2-(4-氨基-4-甲基哌啶-1-基)-6-甲基-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺盐酸盐(11c)
将化合物11b(262mg，588μmol)加入到20mL 4N HCl的二氧六环溶液中，室温反应过夜。反应结束后直接将反应液减压蒸除溶剂，得到化合物11c的粗产物(250mg)，未经进一步纯化将其直接用于下一步反应。
MS(ESI，m/z)：302.3[M+H]+.
第三步：2-(6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-N-(4-甲基-1-(4-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙酰胺(11)
将化合物1e(50mg，228μmol)、11c(70mg，207.0μmol)、PyBOP(121mg，228μmol)和DIPEA(81mg，621μmol)溶解于DMF(3mL)中，室温反应1h，反应结束后将反应液经Prep-HPLC分离纯化得到化合物11(27mg)。
MS(ESI，m/z)：505.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.99(br，1H)，9.21(s，1H)，8.68(dd，J＝4.8，0.8Hz，1H)，8.34(s，1H)，7.93-7.86(m，3H)，7.81(s，1H)，6.17(br，1H)，6.11(br，1H)，4.15-4.11(m，2H)，3.53(s，2H)，3.31(t，J＝10.8Hz，2H)，2.18(s，3H)，2.12-2.05(m，5H)，1.43-1.37(m，2H)，1.29(s，3H).
实施例6：2-(6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-N-(4-甲基-1-(4-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙酰胺(化合物12)
将化合物2d(38.3mg，163μmol)、11c(50mg，148μmol)、PyBOP(87mg，163μmol)和DIPEA(58mg，444μmol)溶解于DMF(3mL)中，室温反应1h，反应结束后将反应液经Prep-HPLC分离纯化得到化合物12(15mg)。
MS(ESI，m/z)：519.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.85(br，1H)，9.19(s，1H)，8.66(dd，J＝4.8，0.8Hz，1H)，8.39(d，J＝2.0Hz，1H)，7.96-7.86(m，3H)，7.72(s，1H)，6.15(br，1H)，6.09(br，1H)，4.18-4.06(m，2H)，3.83(q，J＝6.8Hz，1H)，3.20(t，J＝10.4Hz，1H)，3.00(t，J＝10.8Hz，1H)，2.18(s，3H)，2.10-2.03(m，5H)，1.45-1.30(m，5H)，1.26(s，3H).
实施例7：2-(6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-N-甲基-N-(1-(4-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙酰胺(化合物18)
第一步：(1-苄基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(18a)
将化合物li的游离态(510.2mg，2.50mmol)和TEA(773.34mg，7.49mmol)加入DCM(50mL)中，在0℃下缓慢加入BnBr(522.85mg，3.00mmol)，于室温搅拌3h。反应结束后将反应液浓缩干，经硅胶柱层析分离(PE∶EA＝20∶1-5∶1)得到目标产物18a(555mg)。
MS m/z(ESI)：291.4[M+H]+.
第二步：1-苄基-N-甲基哌啶-4-胺(18b)
将化合物18a(555.55mg，1.72mmol)溶解于THF(15mL)中，于0℃下将LiAlH4(359.85mg，9.47mmol)加入其中，加毕加热至80℃反应14h。反应结束后冷却至室温，依次缓慢加入1.0mL水和1.0mL 15％NaOH水溶液，最后再加入3mL水。过滤除去固体，减压下从滤液中除去溶剂，得到18b的粗产物，未经进一步纯化直接将其用于下一步反应。
MS(ESI，m/z)：205.1[M+H]+.
第三步：N-(1-苄基哌啶-4-基)-2-(6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-N-甲基丙酰胺(18c)
将化合物2d(144.44mg，552.69μmol)、PyBOP(351.92mg，663.23μmol)和DIPEA(218.66mg，1.66mmol)溶解于DMF(3mL)中搅拌10min，再将18b(125.47mg，552.69μmol)加入其中，于室温反应1h后，直接经硅胶柱层析分离(DCM∶MeOH＝50∶1-10∶1)，得到化合物18c(170mg)。
MS(ESI，m/z)：422.3[M+H]+.
第四步：2-(6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-N-甲基-N-(哌啶-4-基)丙酰胺(18d)
将化合物18c(166.67mg，355.86μmol)溶解于甲醇(5mL)中，再将Pd/C(30.61mg，247.02μmol)加入其中，于氢气氛围下室温反应6h，随后经硅藻土过滤并用甲醇洗涤。滤液减压浓缩至干，所得粗产物未经进一步纯化直接用于下一步反应。
MS(ESI，m/z)：332.2[M+H]+.
第五步：2-(6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-N-甲基-N-(1-(4-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙酰胺(化合物18)
将化合物18d(100mg，271.59μmol)、1h(74.24mg，298.74μmol)和K2CO3(114.73mg，37.48mmol)置于反应瓶中，加入NMP(3mL)，微波条件下加热至130℃反应3h。反应结束后冷却至室温，将反应液经Prep-HPLC分离纯化，得到化合物18(10mg)。
MS(ESI，m/z)：519.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.84(s，1H)，9.20(s，1H)，8.69(dd，J＝7.6，4.4Hz，1H)，8.48(s，0.4H)，8.39(s，0.6H)，7.96-7.89(m，3H)，6.19(br，1H)，6.07(br，1H)，4.83-4.74(m，1.6H)，4.62-4.53(m，1H)，4.45-4.40(m，0.4H)，4.25-4.20(m，0.6H)，4.10-4.02(m，0.6H)，2.98-2.93(m，0.4H)，2.83-2.58(m，4.4H)，2.18(s，1.8H)，2.15(s，1.2H)，2.10(s，3H)，1.70-1.16(m，7H).
实施例8：2-(6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-N-(1-(4-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙酰胺(化合物43)
第一步：2-(6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙酸甲酯(43b)
将中间体1b(200mg，0.65mmol)、43a(67.70mg，0.975mmol)、水杨醛肟1c(19.78mg，129.94μmol)、氧化亚铜(9.49mg，64.97μmol)和碳酸铯(432.00mg，1.30mmol)置于反应瓶中，加入乙腈(5mL)，于100℃反应14h。反应结束后冷却至室温，将反应液减压浓缩至干，得化合物43b(110mg)。
MS(ESI，m/z)：218.1[M+H]+.
第二步：2-(6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙酸(43c)
将化合物43b(110mg，455.75μmol)溶解于甲醇(5mL)和水(2mL)中，再将氢氧化钠(92.07mg，2.28mmol)加入其中，加热至50℃反应。待原料完全转化后冷却至室温，用2N HCl调节pH至5-6，随后将反应液冻干，得到化合物43c的粗产物，未经进一步纯化将其直接用于下一步反应。
MS(ESI，m/z)：204.1[M+H]+.
第三步：2-(6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-N-(1-(4-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙酰胺(43)
将化合物43c(44.37mg，152.86μmol)、1k(50mg，138.96μmol)、PyBOP(81.11mg，152.86μmol)和DIPEA(54.98mg，416.89μmol)溶解于DMF(3mL)中，于室温反应1h。反应结束后将反应液经Prep-HPLC分离纯化，得到化合物43(8mg)。
MS(ESI，m/z)：473.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.91(br，1H)，9.22(s，1H)，8.60(d，J＝2.4Hz，1H)，8.32(s，1H)，8.14(d，J＝8.0Hz，1H)，7.87-7.86(m，2H)，7.81(d，J＝1.2Hz，1H)，6.57-6.56(m，1H)，6.20(br，1H)，6.09(br，1H)，4.55-4.46(m，2H)，3.92-3.69(m，2H)，3.48(s，2H)，3.05-2.92(m，3H)，2.19(s，3H)，2.11(s，3H)，1.80-1.73(m，2H)，1.37-1.28(m，2H).
实施例9：2-(6-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-N-(1-(4-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙酰胺(化合物45)
第一步：2-(6-碘吡啶-3-基)乙酸(45b)
将化合物45a(1.73g，9.91mmol)、乙酰氯(1.57g，19.82mmol)、碘化钠(15.00g，99.08mmol)加入乙腈(100mL)中，加热至100℃反应。反应结束后冷却至室温，加水稀释并用饱和亚硫酸氢钠溶液处理至水相呈淡黄色。随后用2N HCl调节pH至5-6，将析出的固体过滤并用水洗涤，收集滤饼并干燥，得到化合物中间体45b(2g)。
MS(ESI，m/z)：264.0[M+H]+.
第二步：2-(6-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙酸(45d)
将中间体45b(200mg，722.35μmol)、45c(60.52mg，722.35μmol)、1c(21.99mg，144.47μmol)、氧化亚铜(10.55mg，72.23μmol)和碳酸铯(480.31mg，1.44mmol)置于反应瓶中，加入乙腈(20mL)，于100℃反应14h。反应结束后冷却至室温，加水(30mL)稀释，用EA萃取。合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩至干，得中间体45d(210mg)。
MS(ESI，m/z)：218.1[M+H]+.
第三步：2-(6-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-N-(1-(4-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙酰胺(45)
将化合物45d(47.44mg，152.86μmol)、1k(50mg，138.96μmol)、PyBOP(81.11mg，152.86μmol)和DIPEA(54.98mg，416.89μmol)溶解于DMF(3mL)中，室温反应1h，反应结束后将反应液经Prep-HPLC分离纯化，得到化合物45(5.3mg)。
MS(ESI，m/z)：487.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.95(br，1H)，9.23(s，1H)，8.38(s，1H)，8.30(s，1H)，8.14(d，J＝7.6Hz，1H)，7.83(d，J＝0.9Hz，2H)，7.64(s，1H)，6.22(br，1H)，6.11(br，1H)，4.52(d，J＝13.2Hz，2H)，3.86-3.79(m，1H)，3.48(s，2H)，3.03-2.93(m，2H)，2.20(s，3H)，2.12(s，6H)，1.83-1.73(m，2H)，1.38-1.28(m，2H).
实施例10：2-(6-(1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)-N-(1-(4-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙酰胺(化合物46)
第一步：2-(6-(1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)乙酸甲酯(46b)
将中间体1b(200mg，0.65mmol)、46a(67.70mg，0.975mmol)、1c(18.16mg，129.94μmol)、氧化亚铜(9.49mg，64.97μmol)和碳酸铯(432.00mg，1.30mmol)置于反应瓶中，加入乙腈(5mL)，于100℃反应14。反应结束后冷却至室温，加水(30mL)稀释，用EA(90mL)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，然后将滤液减压浓缩至干，得中间体46b(174mg)。
MS(ESI，m/z)：218.1[M+H]+.
第二步：2-(6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙酸(46c)
将化合物46b(180mg，580.05μmol)加入甲醇(5mL)和水(2mL)中，再将氢氧化钾(164.38mg，2.90mmol)加入其中，加热至50℃反应。待原料完全转化后，将反应液用2N HCl调至pH 5-6，随后将反应液冻干，所得粗产物未经进一步纯化直接用于下一步反应。
MS(ESI，m/z)：204.1[M+H]+.
第三步：2-(6-(1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)-N-(1-(4-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙酰胺(46)
将化合物46c(44.37mg，152.86μmol)、1k(50mg，138.96μmol)、PyBOP(81.11mg，152.86μmol)和DIPEA(54.98mg，416.89μmol)溶解于DMF(3mL)中，室温反应1h。反应结束后将反应液经Prep-HPLC分离纯化，得到化合物46(5mg)。
MS(ESI，m/z)：473.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.85(s，1H)，9.21(br，1H)，8.50(s，1H)，8.35(d，J＝2.0Hz，1H)，8.13(d，J＝8.0Hz，1H)，7.93(s，1H)，7.87(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，7.76(d，J＝8.4Hz，1H)，7.12(s，1H)，6.22(br，1H)，6.10(br，1H)，4.54-4.49(m，2H)，3.84-3.78(m，1H)，3.49(s，2H)，3.00-2.94(m，2H)，2.19(s，3H)，2.11(s，3H)，1.81-1.74(m，2H)，1.36-1.27(m，2H).
实施例11：2-(6-(1H-吡咯-1-基)吡啶-3-基)-N-(1-(4-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙酰胺(化合物48)
第一步：2-(6-(1H-吡咯-1-基)吡啶-3-基)乙酸(48b)
将中间体1b(222.22mg，721.87μmol)、48a(186.39mg，2.17mmol)、1c(20.2mg，143.37μmol)、氧化亚铜(21.08mg，143.37μmol)和碳酸铯(480.00mg，1.44mmol)置于反应瓶中，加入乙腈(10mL)，于90℃反应16h。反应结束后冷却至室温，经硅胶柱层析分离(DCM∶MeOH＝50∶1-10∶1)，得中间体48b(115mg)。
MS(ESI，m/z)：203.2[M+H]+.
第二步：2-(6-(1H-吡咯-1-基)吡啶-3-基)-N-(1-(4-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙酰胺(化合物48)
将化合物48b(50mg，222.54μmol)、PyBOP(129.89mg，244.80μmol)和DIPEA(88.04mg，667.63μmol)溶解于DMF(5mL)中搅拌10分钟，再将1k(88.08mg，244.80μmol)加入反应体系中，室温反应1h。反应结束后将反应液经Prep-HPLC分离纯化，得到化合物48(11mg)。
MS(ESI，m/z)：472.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.13(br，1H)，9.22(s，1H)，8.27(d，J＝2.0Hz，1H)，8.12(d，J＝7.6Hz，1H)，7.78(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，7.66-7.64(m，3H)，6.28(t，J＝2.4，2H)，6.20(br，1H)，6.09(br，1H)，4.51(d，J＝13.2Hz，2H)，3.85-3.77(m，1H)，3.44(s，2H)，3.03-2.94(m，2H)，2.18(s，3H)，2.11(s，3H)，1.78-1.71(m，2H)，1.36-1.27(m，2H).
实施例12：2-(6-(4-氟-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)-N-(1-(4-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙酰胺(化合物61)
第一步：4-(2-(6-碘吡啶-3-基)乙酰氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(61b)
将化合物45b(1g，3.42mmol)、61a(826.56mg，4.04mmol)、PyBOP(1.98g，3.76mmol)和DIPEA(1.12g，8.55mmol)溶解于DMF(30mL)中，室温反应1h。反应结束后经硅胶柱层析分离(PE∶EA＝10∶1-1∶10)，得中间体61b(1.44g)。
MS(ESI，m/z)：446.1[M+H]+.
第二步：4-(2-(6-(4-氟-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)乙酰氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(61d)
将中间体61b(200mg，426.68μmol)、61c(46.84mg，533.36μmol)、1c(12.99mg，85.34μmol)、氧化亚铜(6.23mg，42.67μmol)和碳酸铯(283.72mg，853.37μmol)置于反应瓶中，加入乙腈(20mL)，于100℃反应14h。反应结束后冷却至室温，经硅胶柱层析分离(DCM：MeOH＝10：1)，得中间体61d(160mg)。
MS(ESI，m/z)：404.3[M+H]+.
第三步：2-(6-(4-氟-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)-N-(哌啶-4-基)乙酰胺(61e)
将中间体61d(177mg，396.58μmol)溶解于甲醇(5mL)中，加入5mL 4N HCl的二氧六环溶液，于室温反应6h。反应结束后直接将反应液减压浓缩至干，得中间体61e的盐酸盐(120mg)，该粗品直接用于下一步反应。
MS(ESI，m/z)：304.1[M+H]+.
第四步：2-(6-(4-氟-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)-N-(1-(4-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基基)氨基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙酰胺(化合物61)
将化合物61e的盐酸盐(130mg，344.27μmol)、1h(73.68mg，312.91μmol)和K2CO3(131.07mg，0.939mmol)溶解于NMP(2mL)中，微波条件下加热至130℃反应3h。反应结束后将反应液经Prep-HPLC分离纯化，得到化合物61(18mg).
MS(ESI，m/z)：491.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.96(br，1H)，9.21(s，1H)，8.36(d，J＝2.0Hz，1H)，8.27(t，J＝2.0Hz，1H)，8.13(d，J＝7.6Hz，1H)，7.89(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，7.75(d，J＝8.4Hz，1H)，7.68(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，6.20(br，1H)，6.09(br，1H)，4.55-4.45(m，2H)，3.85-3.77(m，1H)，3.50(s，2H)，3.02-2.94(m，2H)，2.19(s，3H)，2.11(s，3H)，1.81-1.72(m，2H)，1.36-1.27(m，2H).
实施例13：2-(6-(4-氯-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-N-(1-(4-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙酰胺(化合物62)
第一步：4-(2-(6-(4-氯-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙酰氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(62b)
将中间体61b(200mg，426.68μmol)、62a(55.80mg，533.36μmol)、1c(12.99mg，85.34μmol)、氧化亚铜(6.23mg，42.67μmol)和碳酸铯(283.72mg，853.37μmol)置于反应瓶中，加入乙腈(20mL)，于100℃反应14h。反应结束后冷却至室温，经硅胶柱层析分离(DCM∶MeOH＝10∶1)得中间体62b(165mg)。
MS(ESI，m/z)：420.1[M+H]+.
第二步：2-(6-(4-氯-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-N-(哌啶-4-基)乙酰胺(62c)
将中间体62b(183.33mg，392.95μmol)溶解于甲醇(5mL)中，加入10mL 4N HCl的二氧六环溶液，于室温反应6h。反应结束后直接将反应液减压浓缩至干，得中间体62c的盐酸盐(125mg)，该粗品直接用于下一步反应。
MS(ESI，m/z)：320.1[M+H]+.
第三步：2-(6-(4-氯-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-N-(1-(4-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙酰胺(化合物62)
将化合物62c的盐酸盐(146.01mg，368.86μmol)、1h(78.95mg，335.33μmol)和K2CO3(140.44mg，1.01mmol)溶解于NMP(2mL)中，微波反应器中于130℃反应3h。反应结束后将反应液经Prep-HPLC分离纯化，得到化合物62(45mg)。
MS(ESI，m/z)：507.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.91(br，1H)，9.21(s，1H)，8.78(d，J＝0.4Hz，1H)，8.36-8.32(m，1H)，8.14(d，J＝7.6Hz，1H)，7.95(d，J＝0.8Hz，1H)，7.91-7.85(m，2H)，6.20(br，1H)，6.09(br，1H)，4.52-4.45(m，2H)，3.85-3.76(m，1H)，3.50(s，2H)，3.04-2.91(m，2H)，2.19(s，3H)，2.11(s，3H)，1.81-1.73(m，2H)，1.38-1.28(m，2H).
实施例14：N-(1-(4-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-2-(6-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)乙酰胺(化合物63)
第一步：4-(2-(6-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)乙酰氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(63b)
将化合物61b(111.11mg，222.54μmol)、63a(19.56mg，269.48μmol)和K2CO3(94.87mg，673.71μmol)加入NMP(3mL)中，微波条件下加热至130℃反应3h。反应结束后冷却至室温，经硅胶柱层析分离(DCM∶MeOH＝50∶1-10∶1)得中间体63b(85mg)。
MS(ESI，m/z)：389.2[M+H]+.
第二步：N-(哌啶-4-基)-2-(6-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)乙酰胺(63c)
将化合物63b(85mg，193.05μmol)加入到10mL 4N HCl的二氧六环溶液中，室温反应4h，然后将反应液旋干，所得固体干燥后得中间体63c的盐酸盐(90mg)。
MS(ESI，m/z)：289.2[M+H]+.
第三步：N-(1-(4-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-2-(6-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)乙酰胺(化合物63)
将化合物63c的盐酸盐(88.76mg，245.91μmol)、1h(55.56mg，223.56μmol)和K2CO3(110.18mg，782.43μmol)加入NMP(3mL)中，微波条件下加热至130℃反应3h。反应结束后冷却至室温，将反应液经Prep-HPLC分离纯化，得到化合物63(12mg)。
MS(ESI，m/z)：476.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.85(s，1H)，9.21(s，1H)，7.94(d，J＝7.6Hz，1H)，7.90(d，J＝2.0，1H)，7.37(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，6.37(d，J＝8.8Hz，1H)，6.20(br，1H)，6.09(br，1H)，4.50(d，J＝13.2Hz，2H)，3.81-3.74(m，1H)，3.37-3.30(m，4H)，3.20(s，2H)，2.95(t，J＝11.6Hz，2H)，2.19(s，3H)，2.10(s，3H)，1.96-1.90(m，4H)，1.77-1.71(m，2H)，1.34-1.24(m，2H).
实施例15：2-(6-(3-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-N-(1-(4-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙酰胺(化合物64)
第一步：4-(2-(6-(3-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙酰氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(64b)
将中间体61b(222.22mg，449.14μmol)、64a(43.39mg，494.06mmol)、1c(12.57mg，89.83μmol)、氧化亚铜(13.12mg，89.83μmol)和碳酸铯(298.65mg，898.28μmol)置于反应瓶中，加入乙腈(10mL)，于90℃反应16h。反应结束后冷却至室温，经硅胶柱层析分离(PE：EA＝50：1-5：1)得中间体64b(125mg)。
MS(ESI，m/z)：348.1[M+H]+.
第二步：2-(6-(3-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-N-(哌啶-4-基)乙酰胺(64c)
将化合物64b(123.33mg，193.05μmol)加入到10mL4NHCl的二氧六环溶液中，室温反应4h，随后将反应液旋干，所得固体干燥后得中间体64c的盐酸盐(95mg)。
第三步：2-(6-(3-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-N-(1-(4-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙酰胺(化合物64)
将化合物64c的盐酸盐(91.92mg，198.22μmol)、1h(67.78mg，272.73μmol)和K2CO3(153.62mg，1.09mmol)加入NMP(3mL)中，微波下于130℃反应3小时。反应结束后将反应液经Prep-HPLC分离纯化，得到化合物64(24mg)。
MS(ESI，m/z)：491.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.86(br，H)，9.21(s，1H)，8.56(t，J＝2.8Hz，1H)，8.32(d，J＝2.0Hz，1H)，8.14(d，J＝7.6Hz，1H)，7.86(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，7.70(d，J＝8.4Hz，1H)，6.38(dd，J＝6.0，2.8Hz，1H)，6.20(br，1H)，6.09(br，1H)，4.50(d，J＝13.2Hz，2H)，3.85-3.77(m，1H)，3.49(s，2H)，2.97(t，J＝11.2Hz，2H)，2.19(s，3H)，2.11(s，3H)，1.79-1.75(m，2H)，1.36-1.26(m，2H).
实施例16：2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-N-(1-(4-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙酰胺(化合物9)
将化合物9a(34.77mg，203.81μmol)、PyBOP(117.89mg，222.34μmol)和DIPEA(73.31mg，555.86μmol)溶解于DMF(3mL)中并搅拌10分钟，再将1k(66.67mg，185.29μmol)加入，室温反应1h。反应结束后将反应液经Prep-HPLC分离纯化，得到化合物9(10mg)。
MS(ESI，m/z)：437.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.90(br，H)，9.21(s，1H)，8.05(d，J＝7.6Hz，1H)，8.00(d，J＝2.0Hz，2H)，8.00(d，J＝2.0Hz，1H)，7.58(dd，J＝8.4Hz，2.4Hz，1H)，6.76(d，J＝8.8Hz，1H)，6.19(br，1H)，6.09(br，1H)，4.50(d，J＝13.2Hz，2H)，3.81-3.76(m，5H)，3.34(s，2H)，2.99-2.93(m，2H)，2.19(s，3H)，2.11(s，3H)，1.77-1.70(m，2H)，1.34-1.24(m，2H).
实施例17：2-(4-甲氧基苯基)-N-(1-(4-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙酰胺(化合物65)
将化合物65a(58.06mg，244.58μmol)、1k(80mg，222.34μmol)、PyBOP(129.78mg，244.58μmol)和DIPEA(87.97mg，667.03μmol)溶解于DMF(3mL)中，室温反应1h。反应结束后将反应液经Prep-HPLC分离纯化，得到化合物65(10mg)。
MS(ESI，m/z)：436.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.91(br，1H)，9.21(s，1H)，7.97(d，J＝8.0Hz，1H)，7.16(d，J＝8.8Hz，2H)，6.87-6.83(m，2H)，6.20(br，1H)，6.09(s，1H)，4.52-4.44(m，2H)，3.81-3.75(m，1H)，3.72(s，3H)，3.30(s，2H)，3.01-2.90(m，2H)，2.19(s，3H)，2.11(s，3H)，1.78-1.71(m，2H)，1.34-1.24(m，2H).
实施例18：2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-N-(1-(4-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙酰胺(化合物66)
将化合物66a(64.35mg，244.58μmol)、1k(80mg，222.34μmol)、PyBOP(129.78mg，244.58μmol)和DIPEA(87.97mg，667.03μmol)溶解于DMF(3mL)中，室温反应1h。反应结束后将反应液经Prep-HPLC分离纯化，得到化合物66(7mg)。
MS(ESI，m/z)：454.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.90(br，1H)，9.21(s，1H)，8.00(d，J＝7.6Hz，1H)，7.12-7.06(m，2H)，7.01-6.98(m，1H)，6.20(br，1H)，6.09(br，1H)，4.55-4.45(m，2H)，3.80-3.74(m，4H)，3.32(s，2H)，3.00-2.90(m，2H)，2.19(s，3H)，2.11(s，3H)，1.77-1.71(m，2H)，1.34-1.25(m，2H).
实施例19：N-(1-(4-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-2-(6-甲基吡啶-3-基)乙酰胺(化合物67)
将化合物67a(36.1mg，238μmol)、HATU(107.2mg，282μmol)和DIPEA(87.1mg，650μmol)加入到DMF(3.0mL)中，室温反应5分钟。然后，加入化合物1k(62.3mg，217μmol)，加完后室温反应0.5小时。反应结束后将反应液用乙酸乙酯稀释，用饱和氯化钠溶液洗涤3次，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，粗产物经Prep-HPLC分离纯化，得到化合物67(15.0mg)。
MS m/z(ESI)：421.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.86(br，1H)，9.21(s，1H)，8.30(d，J＝2.0Hz，1H)，8.10(d，J＝7.6Hz，1H)，7.54(dd，J＝8.0，2.4Hz，1H)，7.18(d，J＝8.0Hz，1H)，6.20(br，1H)，6.09(br，1H)，4.50(d，J＝13.2Hz，2H)，3.83-3.75(m，1H)，3.37(s，2H)，2.96(t，J＝11.2Hz，2H)，2.42(s，3H)，2.19(s，3H)，2.11(s，3H)，1.77-1.73(m，2H)，1.34-1.25(m，2H).
实施例20：2-(6-(二甲基氨基)吡啶-3-基)-N-(1-(4-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙酰胺(化合物68)
第一步：4-(2-(6-(二甲基氨基)吡啶-3-基)乙酰氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(68b)
将化合物61b(120mg，242.54μmol)、68a(13.39mg，291.04μmol)和K2CO3(102.46mg，727.61μmol)置于反应瓶中，加入NMP(3mL)中，微波条件下加热至130℃反应3h。反应结束后冷却至室温，经硅胶柱层析分离(DCM：MeOH＝50：1-10：1)得中间体68b(90mg)。
MS(ESI，m/z)：363.3[M+H]+.
第二步：2-(6-(二甲基氨基)吡啶-3-基)-N-(哌啶-4-基)乙酰胺(68c)
将化合物68b(88.89mg，220.71μmol)加入到10mL 4N HCl的二氧六环溶液中，室温反应4h，随后将反应液旋干，所得固体干燥后得中间体68c的盐酸盐(72mg)。
MS(ESI，m/z)：263.3[M+H]+.
第三步：2-(6-(二甲基氨基)吡啶-3-基)-N-(1-(4-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙酰胺(化合物68)
将化合物68c的盐酸盐(58.65mg，140.24μmol)、1h(50mg，201.20μmol)和K2CO3(99.16mg，704.19μmol)置于反应瓶中，加入NMP(3mL)中，微波下于130℃反应3h。反应结束后将反应液经Prep-HPLC分离纯化，得到化合物68(1.8mg)。
MS(ESI，m/z)：450.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.85(s，1H)，9.21(s，1H)，7.96(d，J＝8.0Hz，1H)，7.92(d，J＝2.0Hz，1H)，7.39(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，6.58(d，J＝8.8Hz，1H)，6.19(br，1H)，6.08(br，1H)，4.50(d，J＝13.2Hz，2H)，3.80-3.74(m，1H)，3.21(s，2H)，2.98(s，6H)，2.96-2.90(m，2H)，2.19(s，3H)，2.11(s，3H)，1.78-1.70(m，2H)，1.34-1.24(m，2H).
实施例21：2-(5-(4-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)一N-(4-甲基-1-(4-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙酰胺(化合物33)
第一步：2-(5-(4-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)乙酸甲酯(33b)
将化合物33a(150mg，652μmol)、4-氟-1H-吡唑盐酸盐(96mg，782μmol)、CuI(124mg，652μmol)、N，N′-二甲基乙二胺(58mg，652μmol)和碳酸铯(425mg，1.3mmol)置于反应瓶中，加入DMF(5mL)，氮气保护下于110℃搅拌12h。反应完成后将反应液降至室温，过滤并将滤液加水稀释，用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩，经硅胶柱层析(DCM∶MeOH＝97∶3)纯化得到化合物33b(90mg)。MS m/z(ESI)：236.2[M+H]+.
第二步：2-(5-(4-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)乙酸(33c)
将化合物33b(100mg，425μmol)和KOH(48mg，850μmol)置于反应瓶中，加入MeOH(3mL)，室温搅拌1h。反应结束后用稀盐酸将反应液pH调至4-5，然后用乙酸乙酯萃取5次，无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩得到化合物33c的粗品(82mg)，未经进一步纯化直接用于下一步反应。MS m/z(EsI)：222.1[M+H]+.
第三步：2-(5-(4-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)-N-(4-甲基-1-(4-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙酰胺(化合物33)
将化合物33c(22mg，98μmol)、PyBOP(60mg，115μmol)和DIPEA(34mg，266μmol)溶解于DMF(3.0mL)中，室温反应5min后加入化合物11c(30mg，89μmol)，加毕于室温反应15h，反应结束后将反应液用乙酸乙酯稀释，饱和食盐水洗涤3次，无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩，粗产物经Prep-HPLC分离纯化得到化合物33(6mg)。MS m/z(ESI)：505.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.83(s，1H)，9.19(s，1H)，8.93(d，J＝2.4Hz，1H)，8.75(d，J＝4.4Hz，1H)，8.13(dd，J＝8.4，2.8Hz，1H)，7.90(d，J＝4.0Hz，1H)，7.78(s，1H)，7.48(d，J＝8.8Hz，1H)，6.16(br，1H)，6.11(br，1H)，4.15-4.12(m，2H)，3.70(s，2H)，3.04-2.99(m，1H)，2.18(s，3H)，2.14-2.06(m，5H)，1.77-1.70(m，1H)，1.47-1.35(m，2H)，1.31(s，3H).
实施例22：2-(6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-N-(4-甲基-1-(4-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)乙酰胺(化合物34)
第一步：(1-(6-溴-4-甲基吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(34b)
将化合物34a(315mg，1.3mmol)、11a(269mg，1.3mmol)、CuI(239mg，1.3mmol)和碳酸钾(521mg，3.8mmol)置于反应瓶中，加入DMF(6mL)，氮气保护下于50℃搅拌3h。反应结束后冷却至室温，过滤后加水稀释，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩，粗产物经Flash硅胶柱分离纯化(DCM∶MeOH＝97∶3)得到化合物34b(260mg)。MS m/z(ESI)：384.1[M+H]+.
第二步：3-(((6-(4-((叔丁氧羰基)氨基)-4-甲基哌啶-1-基)-4-甲基吡啶-2-基)氨基)-5-甲基-1H-吡唑-1-羧酸叔丁酯(34d)
将化合物34b(120mg，312μmol)、34c(68mg，343μmol)、醋酸钯(7mg，31μmol)、XantPhos(36mg，62μmol)和碳酸铯(203mg，625μmol)置于反应瓶中，加入二氧六环(30mL)，于氮气保护下加热至95℃搅拌3h。反应结束后冷却至室温，过滤，浓缩，粗产物经Flash硅胶柱分离纯化(PE∶EA＝3∶1)得到化合物34d(115mg)。MS m/z(ESI)：501.3[M+H]+.
第三步：6-(4-氨基-4-甲基哌啶-1-基)-4-甲基-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺(34e)
将化合物34d(110mg，220μmol)溶解于4mL 4N HCl的二氧六环溶液中，室温搅拌3h。反应结束后，减压浓缩至干得到化合物34e的盐酸盐(74mg)。MS m/z(ESI)：301.1[M+H]+.
第四步：2-(6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-N-(4-甲基-1-(4-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)乙酰胺(34)
将化合物1e(33mg，148μmol)、PyBOP(93mg，178μmol)和DIPEA(58mg，445μmol)溶解于DMF(3.0mL)中，室温反应5min后加入化合物34e的盐酸盐(50mg，148μmol)，加毕于室温反应16h，反应结束后将用乙酸乙酯稀释，饱和食盐水洗涤3次，无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩，粗产物经Prep-HPLC分离纯化得到化合物34(7mg)。MS m/z(ESI)：504.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.66(d，J＝4.4Hz，1H)，8.54(s，1H)，8.33(s，1H)，7.96-7.82(m，3H)，7.78(s，1H)，6.27(s，1H)，5.99(s，1H)，5.94(s，1H)，3.79-3.74(m，2H)，3.53(s，2H)，3.10(t，J＝10.8Hz，2H)，2.16(s，3H)，2.14-2.04(m，5H)，1.49-1.39(m，2H)，1.29(s，3H).
实施例23：2-(4-((2-(6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙基)氨基)-4-甲基哌啶-1-基)-6-甲基-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺(化合物35)
第一步：5-溴-2-(4-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶(35b)
将4-氟-1H-吡唑(200mg，2.3mmol)溶解于10mL THF中，冰浴下缓慢加入NaH(353mg，9.2mmol)，氮气保护并保持低温反应20min，然后加入35a(613mg，3.5mmol)，升温至65℃反应8h，待反应结束后，加入50mL水稀释，EA(30mL x3)萃取，合并有机相，依次用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后减压蒸除溶剂，经Flash硅胶柱层析分离纯化(PE∶EA＝9∶1)得化合物35b(400mg)。
第二步：(E)-5-(2-乙氧基乙烯基)-2-(4-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶(35d)
将35b(100mg，372μmol)、35c(112mg，558μmol)、Cs2CO3(306mg，930μmol)、H2O(2mL)及二氧六环(10mL)依次加入反应瓶中，氮气保护下加入Pd(dppf)Cl2·DCM(31mg，37μmol)，加热至90℃反应5h，待反应结束后冷却至室温，加入50mL水稀释，EA(30mL x3)萃取，合并有机相，依次用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后减压蒸除溶剂，经硅胶柱层析分离纯化(DCM：MeOH＝10：1)得产品化合物35d(80mg)。MS m/z(ESI)：234.1[M+H]+.
第三步：2-(6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙醛(35e)
将35d(80mg，309μmol)溶解于3mLTHF中，加入3mL 6M HCl的二氧六环溶液，氮气保护下室温反应2h，待反应结束后，加入30mL水稀释，并用饱和NaHCO3溶液调节pH为7-8，EA(30mL x3)萃取，合并有机相，依次用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后减压蒸除溶剂得到产品35e的粗品(60mg)，未经进一步纯化直接用于下一步反应。MS m/z(ESI)：206.1[M+H]+.
第四步：2-(4-((2-(6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙基)氨基)-4-甲基哌啶-1-基)-6-甲基-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺(化合物35)
将35e(58mg，256μmol)、11c(89mg，213μmol)、TEA(33mg，321μmol)溶解于MeOH(3mL)中，室温下搅拌5h后加入NaBH3CN(68mg，1.1mmol)，继续保持室温反应14h。待反应结束后，加入50mL水稀释，EA(30mL x3)萃取，合并有机相，依次用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后减压蒸除溶剂，经Prep-HPLC分离纯化得到化合物35(20mg)。MS m/z(ESI)：491.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.76(br，1H)，9.16(s，1H)，8.68-8.65(m，1H)，8.36(d，J＝2.0Hz，1H)，7.93-7.88(m，2H)，7.86-7.82(m，1H)，6.13(br，1H)，6.09(br，1H)，3.72-3.64(m，4H)，2.85-2.78(m，4H)，2.18(s，3H)，2.09(s，3H)，1.55-1.49(m，2H)，1.44-1.38(m，2H)，1.11(s，3H).
实施例24：1-(6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-N-(4-甲基-1-(4-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)环丙酰胺(化合物69)
第一步：1-(6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)环丙烷羧酸(69a)
将化合物1d(100mg，0.4mmol)溶解于5mL干燥的DMF中，冰水浴冷却至0℃，分批加入NaH(59mg，1.5mmol)并保温反应30min，随后加入1，2-二溴乙烷(81mg，0.4mmol)，缓慢升至室温反应过夜，中途补加NaH(30mg，0.8mmol)。反应结束后加入2mL饱和氯化铵溶液淬灭反应，用2N盐酸调节pH至6-7，减压浓缩至干，经硅胶柱层析纯化(DCM∶MeOH＝20∶1)得到产物69a(40mg)。MS(ESI，m/z)：248.1[M+H]+.
第二步：1-(6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-N-(4-甲基-1-(4-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)环丙酰胺(化合物69)
将化合物69a(38mg，0.1mmol)、化合物11c(50mg，0.1mmol)、HBTU(38mg，0.1mol)和DIPEA(53mg，0.4mmol)溶解于DMF(5mL)中，室温反应1h。反应结束后直接经Prep-HPLC分离纯化得到化合物69(55mg)。MS(ESI，m/z)：531.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.82(s，1H)，9.16(s，1H)，8.69(dd，J＝4.4，0.8Hz，1H)，8.45(dd，J＝2.4，0.8Hz，1H)，7.98-7.86(m，3H)，6.37(s，1H)，6.16(br，1H)，6.10(br，1H)，4.14-4.09(m，2H)，3.06-3.00(m，2H)，2.17(s，3H)，2.17-2.09(m，5H)，1.41-1.30(m，4H)，1.22(s，3H)，1.10-1.05(m，2H).
实施例25：2-(6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-2-甲基-N-(4-甲基-1-(4-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙酰胺(化合物70)
第一步：2-(6-氯吡啶-3-基)-2-甲基丙酸甲酯(70a)
将1a(2.0g，10.6mmol)和叔丁醇钾(3.6g，31.7mmol)加入到THF(50mL)中，在-78℃下加入MeI(7.7g，52.8mmol)，保持-78℃反应1h后缓慢升至室温，室温搅拌14h。反应结束后，用稀盐酸将反应液调节pH～5，EA萃取(150mL×3)，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后减压蒸除溶剂，经Flash硅胶柱分离纯化(PE∶EA＝50∶1-10∶1)得到70a(1.47g)。MS m/z(ESI)：214.1[M+H]+.
第二步：2-(6-碘吡啶-3-基)-2-甲基丙酸甲酯(70b)
将70a(1.6g，6.8mmol)溶解于CH3CN(50mL)中，然后依次加入NaI(10.3g，54.3mmol)和乙酰氯(1.6g，20.4mmol)，于85℃搅拌24h。反应结束后，向反应液中加入100mL无水亚硫酸钠水溶液，EA萃取(150mL×3)，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后减压蒸除溶剂，经Flash硅胶柱分离纯化(PE∶EA＝40∶1-5∶1)得到70b(1.3g)。MSm/z(ESI)：306.1[M+H]+.
第三步：2-(6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-2-甲基丙酸甲酯(70c)
将反应底物70b(1.3g，3.9mmol)和4-氟-1H-吡唑盐酸盐(580mg，4.6mmol)溶解于CH3CN(30mL)中，然后依次加入水杨醛肟1c(108mg，773μmol)、Cs2CO3(3.2g，9.7mmol)和Cu2O(113mg，773μmol)，氮气保护下于85℃搅拌16h。反应结束后冷却至室温，将反应液用稀盐酸调节pH～5，经Flash硅胶柱分离纯化(DCM∶MeOH＝60∶1-10∶1)得到70c(952mg)。MS m/z(ESI)：264.1[M+H]+.
第四步：2-(6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-2-甲基丙酸(70d)
将中间体70c(950mg，3.3mmol)溶解于THF(2mL)和H2O(1mL)中，然后加入NaOH(520mg，13.0mmol)，加热至50℃搅拌2h。反应结束后冷却至室温，将反应液用稀盐酸调节pH～5，减压蒸除溶剂得到70d的粗品(710mg)，未经进一步纯化直接用于下一步反应。MS m/z(ESI)：250.1[M+H]+.
第五步：2-(6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-2-甲基-N-(4-甲基-1-(4-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙酰胺(化合物70)
将中间体70d(50mg，181μmol)溶解于DMF(5mL)中，然后依次加入HBTU(50mg，199μmol)、DIPEA(71mg，542μmol)和11c(67mg，199μmol)，室温反应1h。反应结束后，向反应液中加入25mL水淬灭反应，EA萃取(80mL×3)，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后减压蒸除溶剂，经Prep-HPLC分离纯化得到化合物70(13mg)。MS m/z(ESI)：533.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.82(br，1H)，9.19(s，1H)，8.67(dd，J＝4.4Hz，0.8Hz，1H)，8.37(d，J＝2.0Hz，1H)，7.94-7.86(m，3H)，6.61(s，1H)，6.11(br，2H)，4.15-4.11(m，2H)，3.07-3.01(m，2H)，2.18-2.15(m，5H)，2.08(s，3H)，1.53(s，6H)，1.38-1.31(m，2H)，1.26(s，3H).
实施例26：2-(6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-N-(4-甲基-1-(6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-4-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)乙酰胺(化合物71)
第一步：2，6-二溴-4-(吡咯烷-1-基)吡啶(71b)
将四氢吡咯(505mg，7.1mmol)溶解于DMF(20mL)，0℃下加入NaH(312mg，7.8mmol，纯度60％)后搅拌15min，然后于0℃一次性加入化合物71a(2g，7.1mmol)，加毕升至室温搅拌3h。反应结束后用饱和氯化铵溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩，经Flash硅胶柱层析分离纯化(PE∶EA＝6∶1)得到化合物71b(1.69g)。MS m/z(ESI)：307.0[M+H]+.
第二步：(1-(6-溴-4-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(71c)
将化合物71b(600mg，1.96mmol)、11a(420mg，1.96mmol)、Pd(OAc)2(44mg，196μmol)、XantPhos(227mg，392μmol)和Cs2CO3(1.9g，5.9mmol)置于反应瓶中，加入二氧六环(30mL)，氮气保护下加热至95℃搅拌2h。反应结束后冷却至室温，过滤后将滤液浓缩，粗产物经Flash硅胶柱层析分离纯化(PE∶EA＝5∶1)得到化合物71c(156mg)。MS m/z(ESI)：439.2[M+H]+.
第三步：3-((6-(4-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-甲基哌啶-1-基)-4-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)氨基)-5-甲基-1H-吡唑-1-羧酸叔丁酯(71d)
将化合物71c(120mg，273μmol)、34c(59mg，300μmol)、Pd(OAc)2(6mg，27μmol)、XantPhos(32mg，55μmol)和Cs2CO3(267mg，819μmol)置于反应瓶中，加入二氧六环(30mL)，氮气保护下加热至95℃搅拌2h。反应结束后冷却至室温，过滤后将滤液浓缩，粗产物经Flash硅胶柱层析分离纯化(PE∶EA＝5∶1)得到化合物71d(95mg)。MS m/z(ESI)：556.3[M+H]+.
第四步：6-(4-氨基-4-甲基哌啶-1-基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-胺(71e)
将化合物71d(90mg，162μmol)溶解于2.0mL 4N HCl的二氧六环溶液中，室温搅拌2h。反应结束后，加压浓缩至干得到化合物71e的盐酸盐(63mg)，未经进一步纯化直接用于下一步反应。MSm/z(ESI)：356.3[M+H]+.
第五步：2-(6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-N-(4-甲基-1-(6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-4-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)乙酰胺(71)
将化合物1e(31mg，141μmol)、HATU(70mg，183μmol)和DIPEA(55mg，422μmol)溶解于DMF(3.0mL)中，室温反应5min后加入化合物71e的盐酸盐(62.3mg，217μmol)，加毕于室温反应4h，反应结束后将反应液用乙酸乙酯稀释，饱和食盐水洗涤3次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩至干，经Prep-HPLC分离纯化得到化合物71(3mg)。MS m/z(ESI)：559.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.54(br，1H)，8.42(d，J＝4.4Hz，1H)，8.34(s，1H)，7.86(d，J＝2.0Hz，1H)，7.66(d，J＝4.4Hz，1H)，5.70(s，1H)，5.48(s，1H)，5.40(s，1H)，4.61(s，2H)，3.65-3.61(m，2H)，3.57(s，1H)，3.37-3.35(m，3H)，3.17-3.10(m，2H)，2.36(d，J＝12.8Hz，2H)，2.26(s，2H)，2.05-2.02(m，3H)，1.74-1.67(m，2H)，1.42(s，3H)，1.28(s，1H)，1.17(t，J＝7.0Hz，1H).
分离方法：
本发明实施例中化合物均采用Aglient 1260型HPLC分离纯化，柱温均为25℃，其它分离条件如下表所示：
生物学评价
实验例1：本发明化合物对RET的抑制作用
采用HTRF KinEASE-TK(Cisbio)试剂盒测定化合物对不同RET亚型的抑制作用。
将不同亚型的RET酶与不同浓度的测试化合物(3-8个浓度点)在室温下预孵育30min后，加入底物和三磷酸腺苷(ATP)启动反应。在室温下孵育40min后加入TK抗体-穴状化合物以及抗生蛋白链菌素-XL665，室温下孵育45min后进行检测。不同亚型的RET酶反应条件如下表所示：
| RET亚型 | RET(nM) | ATP(μM) | TK-底物(μM) |
| RET-WT | 0.4 | 20 | 1 |
| RET-CCDC6 | 0.3 | 20 | 1 |
| RET-M918T | 0.2 | 10 | 1 |
| RET-V804M | 0.1 | 5 | 1 |
以溶媒组(DMSO)为阴性对照，缓冲液组(不含RET酶)为空白对照，按照下式计算不同浓度化合物的相对抑制活性百分比：
相对抑制活性百分比＝1-(不同浓度化合物组-空白对照)/(阴性对照-空白对照)*100％
将不同浓度的化合物的相对抑制活性百分比相对于化合物浓度作图，按照四参数模型拟合曲线，通过下式计算IC50值：
y＝min+(max-min)/(1+(x/IC50)^(-Hillslope))
其中y为相对抑制活性百分比，max和min分别为拟合曲线的最大值与最小值，x为化合物的对数浓度，Hillslope为曲线斜率。
本发明的代表性化合物对RET-M918T酶、RET-V804M酶、RET-CCDC6酶的抑制作用见表1、表2和表3。
表1.本发明化合物对RET-M918T酶的相对抑制活性百分比
| 化合物编号 | M918T抑制率 |
| 1(10nM) | 51％ |
表2.本发明化合物对RET-V804M酶的相对抑制活性百分比
| 化合物编号 | V804M抑制率 |
| 2(10nM) | 72％ |
| 3(100nM) | 44％ |
| 6(100nM) | 62％ |
| 11(3nM) | 62％ |
| 12(10nM) | 54％ |
| 18(100nM) | 53％ |
| 43(10nM) | 46％ |
| 45(100nM) | 81％ |
| 46(100nM) | 73％ |
| 48(10nM) | 42％ |
| 61(100nM) | 83％ |
| 62(100nM) | 70％ |
| 63(100nM) | 65％ |
| 64(100nM) | 74％ |
| 9(100nM) | 56％ |
| 65(100nM) | 81％ |
| 66(100nM)) | 43％ |
| 67(100nM) | 44％ |
| 68(100nM) | 48％ |
| 33(100nM) | 68％ |
| 34(3nM) | 65％ |
| 35(100nM) | 71％ |
| 69(10nM) | 67％ |
| 70(10nM) | 43％ |
| 71(100nM) | 63％ |
表3.本发明化合物对RET-CCDC6酶和RET-M918T酶的抑制作用IC50(nM)
| 化合物编号 | CCDC6 | M918T |
| 2 | 4.99±3.78 | 8.00±4.42 |
| 11 | 0.95±0.24 | 2.82±0.16 |
表1、2和3的数据显示，本发明化合物对RET-CCDC6酶、RET-V804M酶和RET-M918T酶具有明显的抑制作用。
实验例2：本发明化合物对VEGFR2的抑制作用
根据HTRF KinEASE-TK试剂盒(Cisbio，cat#62TK0PEB)的说明测定本发明化合物对VEGFR2活性的抑制作用。
将VEGFR2与不同浓度的测试化合物在室温下预孵育30min后，加入底物和三磷酸腺苷(ATP)启动反应。在室温下孵育40min后加入TK抗体-穴状化合物以及抗生蛋白链菌素-XL665，室温下孵育45min后进行检测。以溶媒组(DMSO)为阴性对照，缓冲液组(不含VEGFR2)为空白对照，按照下式计算不同浓度化合物的相对抑制活性百分比(即抑制率)：
相对抑制活性百分比＝1-(不同浓度化合物组-空白对照)/(阴性对照-空白对照)*100％。
结果见表4。
表4.本发明化合物对VEGFR2的抑制率
| 化合物编号 | VEGFR2抑制率 |
| 2(100nM) | 42％ |
| 11(100nM) | 33％ |
| 12(100nM) | 23％ |
| 34(100nM) | 1.18％ |
| 43(100nM) | 25％ |
| 45(100nM) | 37％ |
| 48(100nM) | 36％ |
| 61(100nM) | 26％ |
| 65(100nM) | -0.8％ |
| 69(100nM) | -9.28％ |
| 70(100nM) | 13.98％ |
表4的数据显示，以化合物2、11、12、34、43、45、48、61、65、69和70为代表的本发明化合物在100nM浓度下对VEGFR2的抑制率小于50％。
上述实施例不以任何方式限定本申请的方案。除本文中描述的那些外，根据前述描述，本发明的多种修改对本领域技术人员而言会是显而易见的。这样的修改也意图落入所附权利要求书的范围内。本申请中所引用的各参考文献(包括所有专利、专利申请、期刊文章、书籍及任何其它公开)均以其整体援引加入本文。
Claims (43)
1.式(I-A)或(I-D)的化合物或所述化合物药学上可接受的盐：
其中，在式(I-A)中：
环A为苯环或吡啶环；
X1为CR7或N；
X2为CR8；
X3为CR9；
X4为NH；
R1选自吡唑基；所述吡唑基任选地被1、2或3个C1-3烷基取代；
R2在每次出现时独立地选自羟基、卤素、CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C1-6烷氧基；
R3、R4、R5a和R5b各自独立地选自H或C1-6烷基；或者R5a与R5b连同其所连接的原子一起形成3-8元环烷基；
R7、R9均为H；
R8选自H、C1-6烷基和4-10元杂环基；
R6为F、Cl、CN、-N(Me)2、-OMe、或任选地被1个、2个或3个选自F和Cl的取代基取代的Me；或者R6为吡咯烷基、吗啉基、吡咯基、吡唑基、噁唑基、咪唑基或吡啶基，所述吡咯烷基、吗啉基、吡咯基、吡唑基、噁唑基、咪唑基和吡啶基各自任选地被1个、2个或3个选自下列基团的取代基取代：F、Cl和Me；
R20a、R20b各自独立地选自H和C1-6烷基；
R21选自H和C1-6烷基；
p为0；
q为1；
m为1；且
n为1；
在式(I-D)中：
环A为吡啶环；
X1为N；
X2为CR8；
X3为CR9；
X4为NH；
R1选自吡唑基；所述吡唑基任选地被1、2或3个C1-3烷基取代；
R2在每次出现时独立地选自羟基、卤素、CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C1-6烷氧基；
R3、R4、R5a和R5b各自独立地选自H或C1-6烷基；
R8为H或C1-6烷基；
R9为H；
R6为吡咯基、吡唑基、噁唑基、咪唑基或吡啶基，所述吡咯烷基、吗啉基、吡咯基、吡唑基、噁唑基、咪唑基和吡啶基各自任选地被1个、2个或3个选自下列基团的取代基取代：F、Cl和Me；
p为0；
q为1；
m为1；
n为1；
t为2。
2.权利要求1所述的化合物或所述化合物药学上可接受的盐，其中：
在式(I-A)中：X1为CH或N；X2为CH、C-C1-3烷基或C-(4-6元杂环基)；且X3为CH；
在式(I-D)中：X1为N；X2为CH或C-C1-3烷基；且X3为CH。
3.权利要求2所述的化合物或所述化合物药学上可接受的盐，其中：
在式(I-A)中：X1为CH或N；X2为CH、C-Me、C-Et、C-(5元杂环基)；且X3为CH；
在式(I-D)中：X1为N；X2为CH、C-Me或C-Et；且X3为CH。
4.权利要求3所述的化合物或所述化合物药学上可接受的盐，其中：
在式(I-A)中：X1为CH或N；X2为CH、C-Me、C-四氢吡咯烷基；且X3为CH；
在式(I-D)中：X1为N；X2为CH或C-Me；且X3为CH。
5.权利要求2所述的化合物或所述化合物药学上可接受的盐，其中：
在式(I-A)中：X1为CH或N；X2为CH、C-C1-3烷基；且X3为CH；
在式(I-D)中：X1为N；X2为CH或C-C1-3烷基；且X3为CH。
6.权利要求5所述的化合物或所述化合物药学上可接受的盐，其中：
在式(I-A)中：X1为CH或N；X2为CH、C-Me、C-Et；且X3为CH；
在式(I-D)中：X1为N；X2为CH、C-Me或C-Et；且X3为CH。
7.权利要求6所述的化合物或所述化合物药学上可接受的盐，其中：
在式(I-A)中：X1为CH或N；X2为CH、C-Me；且X3为CH；
在式(I-D)中：X1为N；X2为CH、C-Me；且X3为CH。
8.权利要求1所述的化合物或所述化合物药学上可接受的盐，其中：
R1选自
9.权利要求8所述的化合物或所述化合物药学上可接受的盐，其中：
R1为
10.权利要求1所述的化合物或所述化合物药学上可接受的盐，其中：
所述C1-3烷基为Me。
11.权利要求1所述的化合物或所述化合物药学上可接受的盐，其中：
R3为H或C1-4烷基。
12.权利要求11所述的化合物或所述化合物药学上可接受的盐，其中：
R3为H或C1-3烷基。
13.权利要求12所述的化合物或所述化合物药学上可接受的盐，其中：
R3选自H、甲基、乙基、正丙基。
14.权利要求13所述的化合物或所述化合物药学上可接受的盐，其中：
R3选自H、Me和乙基。
15.权利要求1所述的化合物或所述化合物药学上可接受的盐，其中：
在式(I-A)中：
R4、R5a和R5b各自独立地选自H或C1-4烷基；或者R5a与R5b连同其所连接的原子一起形成3-8元环烷基；且
R8选自H、C1-4烷基和4-6元杂环基；
在式(I-D)中：
R4、R5a和R5b各自独立地选自H或C1-4烷基；且
R8为H或C1-4烷基。
16.权利要求15所述的化合物或所述化合物药学上可接受的盐，其中：
在式(I-A)中：
R4、R5a和R5b各自独立地选自H或C1-3烷基；或者R5a与R5b连同其所连接的原子一起形成3-6元环烷基；且
R8选自H、C1-3烷基和4-6元杂环基；
在式(I-D)中：
R4、R5a和R5b各自独立地选自H或C1-3烷基；且
R8为H或C1-3烷基。
17.权利要求16所述的化合物或所述化合物药学上可接受的盐，其中：
在式(I-A)中：
R5a和R5b独立地选自H和Me；或者R5a与R5b连同其所连接的原子一起形成3-6元环烷基；
在式(I-D)中：
R5a和R5b独立地选自H和Me。
18.权利要求16所述的化合物或所述化合物药学上可接受的盐，其中：
在式(I-A)中：
R8选自H、Me和4-6元杂环基；
在式(I-D)中：
R8为H或Me。
19.权利要求16所述的化合物或所述化合物药学上可接受的盐，其中：
R4为H或Me。
20.权利要求16所述的化合物或所述化合物药学上可接受的盐，其中：
在式(I-A)中：
R5a为H或Me且R5b为H；或者R5a与R5b连同其所连接的原子一起形成环丙基；
在式(I-D)中：
R5a为H或Me且R5b为H。
21.权利要求18所述的化合物或所述化合物药学上可接受的盐，其中：
R8选自H、Me、氮杂环丁烷基、吡咯烷基和哌啶基。
22.权利要求21所述的化合物或所述化合物药学上可接受的盐，其中：
R8选自H、Me和
23.权利要求1所述的化合物或所述化合物药学上可接受的盐，其中：
在式(I-A)中：
R6为F、Cl、CN、Me、-N(Me)2、-OMe、CF3、
在式(I-D)中：
R6为
24.权利要求1所述的化合物或所述化合物药学上可接受的盐，其中：
R20a、R20b各自独立地选自H和C1-4烷基。
25.权利要求1所述的化合物或所述化合物药学上可接受的盐，其中：
R21选自H和C1-4烷基。
26.权利要求25所述的化合物或所述化合物药学上可接受的盐，其中：
所述C1-4烷基为Me、Et。
27.权利要求25所述的化合物或所述化合物药学上可接受的盐，其中：
R21为H或Me。
28.权利要求1所述的化合物或所述化合物药学上可接受的盐，其中所述化合物具有任一下式的结构：
其中，式I-A-i中的X1、X3、R1、R3、R4、R5a、R5b、R6、R8、q和环A如权利要求1中式(I-A)所定义；
式I-D-i中的X1、X3、R1、R3、R4、R6、R8、q、t和环A如权利要求1中式(I-D)所定义。
29.权利要求1所述的化合物或所述化合物药学上可接受的盐，其中所述化合物具有任一下式的结构：
其中，式I-A1，I-A2及I-A3中的X1、X3、R1、R3、R4、R5a、R5b、R6、R8、q和环A如权利要求1中式(I-A)所定义；
式I-D1中的X1、R1、R3、R4、R6、R8、q和环A如权利要求1中式(I-D)所定义。
30.权利要求29所述的化合物或所述化合物药学上可接受的盐，
其中R4为H或Me。
31.权利要求1至4中任一项所述的化合物或所述化合物药学上可接受的盐，其中所述化合物具有任一下式的结构：
其中，
式I-A4中的X1、R1、R5a、R5b、R6、R8、q和环A如权利要求1中式(I-A)所定义；
式I-D4中的X1、R1、R3、R6、R8、q和环A如权利要求1中式(I-D)所定义。
32.权利要求1的化合物或所述化合物药学上可接受的盐，其中所述化合物选自：
33.药物组合物，其包含预防或治疗有效量的权利要求1至32中任一项所述的化合物或所述化合物药学上可接受的盐；以及任选存在的一种或多种药学上可接受的载体。
34.药物制剂，其包含预防或治疗有效量的权利要求1至32中任一项的化合物或所述化合物药学上可接受的盐，或权利要求33所述的药物组合物。
35.如权利要求34所述的药物制剂，所述药物制剂是固体制剂、液体制剂或透皮制剂。
36.权利要求1至32中任一项所述的化合物或所述化合物药学上可接受的盐或权利要求33所述的药物组合物或者权利要求34或35所述的药物制剂在制备用于预防或治疗与RET活性相关的疾病或病况的药物中的用途。
37.制备权利要求1至32中任一项的化合物的方法，其中：
(1)所述化合物为式I-A1的化合物：
其中：
环A为苯环或吡啶环；
R1选吡唑基；所述吡唑基任选地被1、2或3个C1-3烷基取代；
R3选自H、Me和乙基；
R5a和R5b独立地选自H或C1-3烷基；
R6为F、Cl、CN、C1-4烷基、4-10元杂环基、5-6元杂芳基、NR20aR20b或-OR21，所述烷基、杂环基和杂芳基各自任选地被一个或多个选自下列基团的取代基取代：F、Cl、CN、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基和C1-3卤代烷氧基；
R20a和R20b独立的选自H、C1-3烷基；
R21为C1-4烷基；
R8选自H、C1-3烷基和4-6元杂环基；
X1为CH或N；并且
q为1；
(1-i)方法A包括以下步骤：
其中X1、R1、R3、R5a、R5b、R6、R8、q和环A如权利要求1中式(I-A)所定义；
第一步：化合物I-A1-8与化合物I-A1-3经缩合反应生成式I-A1的化合物；
或者，
(1-ii)方法B包括以下步骤：
其中：
PG为氨基保护基；
Hal为F、Cl、Br或I；并且
X1、R1、R3、R5a、R5b、R6、R8、q和环A如权利要求1中式(I-A)所定义；
第一步：化合物I-A1-1’与I-A1-9反应生成化合物I-A1-10；
第二步：化合物I-A1-10在碱存在下反应生成化合物I-A1-11；
第三步：化合物I-A1-11在脱除保护基PG的条件下反应生成化合物I-A1-12；
第四步：化合物I-A1-12与I-A1-5在碱存在下反应生成化合物I-A1；
或者，
(2)所述化合物为式I-A2’的化合物：
其中：
环A、R1、R3、R5a、R5b、R6、R8、X3和q如权利要求1中式(I-A)所定义；
所述方法包括以下步骤：
其中
PG为氨基保护基；并且Hal1和Hal2各自独立地为F、Cl、Br或I；
X3、R1、R3、R5a、R5b、R6、R8、q和环A如权利要求1中式(I-A)所定义；
第一步：化合物I-A2’-1与I-A1-6在碱存在下经取代反应或偶联反应生成化合物I-A2’-2；
第二步：化合物I-A2’-2与R1NH2在碱存在下经取代反应或偶联反应生成化合物I-A2’-3；
第三步：化合物I-A2’-3经脱除保护基PG生成化合物I-A2’-4；
第四步：化合物I-A2’-4与化合物I-A1-3经缩合反应生成式I-A2’的化合物或者，
(3)所述化合物为式I-A3的化合物：
其中：
环A、R1、R3、R5a、R5b、R6、R8、X1和q如权利要求1中式(I-A)所定义；
所述方法包括以下步骤：
其中：
PG为氨基保护基；并且
X1、R1、R3、R5a、R5b、R6、R8、q和环A如权利要求1中式(I-A)所定义；
第一步：化合物I-A3-1在碱性条件下生成化合物I-A3-2；
第二步：化合物I-A3-2经还原反应生成化合物I-A3-3；
第三步：化合物I-A3-3与I-A1-3反应生成化合物I-A3-4；
第四步：化合物I-A3-4在脱除保护基PG的条件下反应生成化合物I-A3-5；
第五步：化合物I-A3-5与I-A1-5在碱存在下反应生成化合物I-A3；
或者，
(4)所述化合物为式I-D2的化合物：
其中：
环A、R1、R3、R6、R8和q如权利要求1中式(I-D)中所定义；
所述方法包括以下步骤：
其中：X1、R1、R3、R6、R8、q和环A如权利要求1中式(I-D)所定义；第一步：化合物I-D2-1与I-A1-8经还原胺化反应生成式I-D2的化合物；
(5)所述化合物为式I-A1’的化合物：
其中：
环B为3-8元环烷基；并且
X1、R1、R3、R6、R8、q和环A如权利要求1中式(I-A)所定义；
方法E包括以下步骤：
其中：
环B为3-8元环烷基；并且
X1、R1、R3、R6、R8、q和环A如权利要求1中式(I-A)所定义；
第一步：化合物I-A1’-13与卤代试剂在碱作用下生成化合物I-A1’-14；以及第二步：化合物I-A1’-14与化合物I-A1-8经缩合反应生成式I-A1’的化合物。
38.权利要求37所述的方法，其中：
化合物I-A1-3通过包括以下步骤的方法获得：
其中：
Rx为羧基保护基；
Hal为F、Cl、Br或I；并且
R5a、R5b、R6、q和环A如权利要求1中式(I-A)所定义；
第一步：化合物I-A1-1在碱存在下经取代或偶联反应生成化合物I-A1-2；
第二步：化合物I-A1-2在碱性或酸性条件下水解生成化合物I-A1-3。
39.权利要求37或38所述的方法，其中：
Rx为C1-6烷基。
40.权利要求39所述的方法，其中：
Rx为Me或乙基。
41.权利要求37所述的方法，其中：
化合物I-A1-3通过包括以下步骤的方法获得：
其中：
Hal为F、Cl、Br或I；并且
R5a、R5b、R6、q和环A如权利要求1中式(I-A)所定义；
第一步：化合物I-A1-1’在碱存在下直接生成化合物I-A1-3。
42.权利要求37所述的方法，其中：
化合物I-A1-8可以通过包括以下步骤的方法获得：
其中：
PG为氨基保护基；
Hal1和Hal2各自独立地为F、Cl、Br或I；并且
X1、R1、R3、R8和环A如权利要求1中式(I-A)所定义；
第一步：化合物I-A1-4与R1-NH2在碱存在下经取代反应或偶联反应生成化合物I-A1-5；
第二步：化合物I-A1-5与I-A1-6在碱存在下经取代或偶联反应生成化合物I-A1-7；
第三步：化合物I-A1-7经脱除保护基PG生成化合物I-A1-8。
43.权利要求37或42所述的方法，其中：
PG为Boc、PMB、DMB、Bn或Cbz。
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