EA038890B1 - Ингибиторы ret - Google Patents

Ингибиторы ret Download PDF

Info

Publication number
EA038890B1
EA038890B1 EA201891087A EA201891087A EA038890B1 EA 038890 B1 EA038890 B1 EA 038890B1 EA 201891087 A EA201891087 A EA 201891087A EA 201891087 A EA201891087 A EA 201891087A EA 038890 B1 EA038890 B1 EA 038890B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
hydrogen
pharmaceutically acceptable
methyl
acceptable salt
mmol
Prior art date
Application number
EA201891087A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201891087A1 (ru
Inventor
Джейсон Д. Брубэйкер
Джозеф Л. Ким
Кевин Дж. Уилсон
Дуглас Уилсон
Лусиан В. Дипьетро
Original Assignee
Блюпринт Медсинс Корпорейшн
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Блюпринт Медсинс Корпорейшн filed Critical Блюпринт Медсинс Корпорейшн
Publication of EA201891087A1 publication Critical patent/EA201891087A1/ru
Publication of EA038890B1 publication Critical patent/EA038890B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/30—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • C07D239/36—One oxygen atom as doubly bound oxygen atom or as unsubstituted hydroxy radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/38—One sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Abstract

Изобретение относится к соединениям общей формулы (I), которые представляют собой ингибиторы RET дикого типа и его устойчивых мутантов, фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения, и способам применения указанных соединений и композиций

Description

Изобретение относится к ингибиторам RET, которые обладают активностью в отношении RET дикого типа и его устойчивых мутантов.
Уровень техники
RET (перестроенный в процессе трансфекции рецептор) представляет собой рецепторную тирозинкиназу, которая активирует множество нижележащих путей, задействованных в пролиферации и выживании клеток. Гибридные формы RET задействованы при нескольких раковых заболеваниях, включая папиллярную карциному щитовидной железы и немелкоклеточный рак легкого. Геномный анализ ландшафта гибридных киназ позволил выделить гибридные формы RET в образцах, полученных у пациентов с раком груди и толстой кишки, этим объясняется целесообразность терапевтического применения ингибиторов RET у многих подпопуляций пациентов.
Выявление гибридных форм RET в качестве посредников при некоторых раковых заболеваниях сделало возможным применение одобренных мультикиназных ингибиторов, имеющих активность в отношении ингибирования RET, для лечения пациентов, в опухолях которых экспрессируется гибридный белок RET. Тем не менее, указанные лекарственные средства не всегда можно вводить в количестве, требуемом для достаточного ингибирования RET, вследствие токсичности, вызванной ингибированием мишеней, отличных от RET. Кроме того, одной из самых сложных проблем при лечении рака является способность опухолевых клеток приобретать устойчивость к терапии. Реактивация киназы в результате мутации является распространенным механизмом приобретения устойчивости. При возникновении устойчивости количество вариантов лечения пациента значительно сокращается, и в большинстве случаев рак прогрессирует бесконтрольно. Таким образом, существует необходимость в соединениях, которые ингибируют RET, а также его устойчивые мутанты.
Краткое описание
Изобретение относится к соединению, имеющему формулу (I)
или его фармацевтически приемлемой соли, где кольцо А выбрано из
каждый из X1 и X2 независимо выбран из N и C(R6);
R1 расположен в положении 5 и представляет собой С1-С4алкил, замещенный 0-3 Ra;
R7 представляет собой пиразол-Пил, замещенный 0-3 Ra;
R2 выбран из водорода, гидроксила, галогена и С1-С4алкокси;
каждый из R3a, R3b, R8a1 и R8b независимо выбран из водорода и С1-С4алкила, замещенного 0-3 Ra;
R4 выбран из водорода, С1-С4алкила и С1-С4алкокси, где каждый алкильный фрагмент в R4 замещен 0-3 Ra.
R5 представляет собой водород или С1-С4алкил, замещенный 0-3 Ra;
R9 представляет собой водород;
каждый R6 независимо выбран из водорода, галогена и С1-С4алкила, замещенного 0-3 Ra;
каждый Ra независимо выбран из С1-С6алкила, галогена, гидроксила, С1-С6алкокси и циано;
— представляет собой простую или двойную связь;
m равен 1;
η равен 1; и каждый о равен 0, если ζτζ представляет собой двойную связь; и каждый о равен 1, если — представляет собой простую связь.
В предпочтительном варианте предложенного изобретения R5 представляет собой водород или -СН3.
В другом предпочтительном варианте предложенного изобретения R4 выбирают из группы, состоящей из водорода, -СН3, -СН2СН3, -ОСН3, и -ОСН2СН3.
В другом предпочтительном варианте предложенного изобретения R6 выбирают из группы, состоящей из водорода, хлора и -СН3.
В другом предпочтительном варианте предложенного изобретения по меньшей мере одна пара R3a и R3b или R8a и R8b одновременно представляет собой водород.
Ещё одним объектом настоящего изобретения является соединение, имеющее формулу (II)
(II), или его фармацевтически приемлемая соль, где
X1 выбран из N, CH и C (галоген);
X2 выбран из N и CH;
X3 выбран из N и CH;
R12 выбран из водорода, гидроксила, галогена и O-С1-С4алкила; каждый из R13a, R13b, R18a и R18b независимо выбран из водорода и С1-С4алкила;
R14 выбран из водорода, -СгС4алкила и -O-С1-С4алкила; R15 выбран из водорода и -СгС4алкила; R16 выбран из водорода и -СгС4алкила; R17b выбран из водорода и галогена; и каждый из R17a и R17c независимо выбран из водорода и С1-С4алкила.
В предпочтительном варианте предложенного изобретения X1 выбран из N, CH и C(галоген).
В другом предпочтительном варианте предложенного изобретения R12 выбран из группы, состоящей из водорода, гидроксила, фтора и -ОСН3.
В другом предпочтительном варианте предложенного изобретения каждый из R13a, R13b, R18a и R18b независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, метила и этила, где по меньшей мере одна пара R13a и R13b или R18a и R18b одновременно представляет собой водород.
В другом предпочтительном варианте предложенного изобретения R14 выбирают из группы, состоящей из водорода, -CH3, -CH2CH3, -OCH3 и -OCH2CH3.
В другом предпочтительном варианте предложенного изобретения R15 выбирают из водорода и -CH3.
В другом предпочтительном варианте предложенного изобретения R16 выбирают из водорода и -CH3.
Ещё одним объектом настоящего изобрететния является соединение, выбранное из
- 2 038890
- 3 038890
- 4 038890
- 5 038890
- 6 038890
- 7 038890
- 8 038890 или его фармацевтически приемлемая соль.
Ещё одним объектом настоящего изобрететния является фармацевтическая композиция, содержащая любое из указанных выше соединений настоящего изобретения или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.
Ещё одним объектом настоящего изобрететния является способ лечения субъекта, страдающего от заболевания, выбранного из немелкоклеточного рака легкого, папиллярной карциномы щитовидной железы, медуллярной карциномы щитовидной железы, колоректального рака и множественной эндокринной неоплазии, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества любого из указанных выше соединений настоящего изобретения или его фармацевтически приемлемой соли или указанной выше фармацевтической композиции.
Ещё одним объектом настоящего изобрететния является соединение, выбранное из
и его фармацевтически приемлемой соли.
Ещё одним объектом настоящего изобрететния является фармацевтическая композиция, содержащая указанное выше соединение или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.
Ещё одним объектом изобрететния является лечение субъекта, страдающего от заболевания, выбранного из немелкоклеточного рака легкого, папиллярной карциномы щитовидной железы, медуллярной карциномы щитовидной железы, колоректального рака и множественной эндокринной неоплазии, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества указанного выше соединения или его фармацевтически приемлемой соли, или указаннгой выше фармацевтической композиции.
Ещё одним объектом настоящего изобрететния является соединение
Ещё одним объектом настоящего изобрететния является способ лечения рака, опосредованного RET гибридизацией или RET мутацией у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества указанного выше соединения или его фармацевтически приемлемой соли, или указанной выше фармацевтической композиции.
Варианты реализации изобретения
Определения.
При использовании в настоящем описании термины пациент, субъект, индивидуум и хозяин относятся к человеку или животному, отличному от человека, страдающему или предположительно страдающему от заболевания или нарушения, связанного с нарушением экспрессии или биологической активности RET (т.е. с увеличением активности RET, вызванным передачей сигнала посредством RET).
Лечить и лечение указанного заболевания или нарушения относятся к облегчению по меньшей мере одного симптома заболевания или нарушения. Указанные термины, если их используют в отношении состояния, такого как рак, относятся к одному или более из: сдерживания роста ракового образования, уменьшения массы или объема ракового образования, увеличения ожидаемого срока выживания пациента, подавления роста опухоли, уменьшения опухолевой массы, уменьшения размера или количества метастатических очагов, подавления развития новых метастатических очагов, продления выживаемости, продления выживаемости без прогрессирования, продления периода до прогрессирования и/или улучшения качества жизни.
Термин терапевтический эффект относится к благоприятному местному или системному эффекту у животных, в частности у млекопитающих и более конкретно у человека, вызванному введением соединения или композиции согласно настоящему изобретению. Фраза терапевтически эффективное количество обозначает такое количество соединения или композиции согласно настоящему изобретению, которое является эффективным для лечения заболевания или состояния, вызванного избыточной экспрессией RET или нарушением биологической активности RET, при приемлемом отношении польза/риск. Терапевтически эффективное количество данного вещества может быть различным в зависимости от субъекта и болезненного состояния, подвергающегося лечению, массы тела и возраста субъекта, тяжести болезненного состояния, способа введения и т.д. и может быть легко определено специалистом в данной области техники.
При использовании в настоящем описании развитие устойчивости означает, что при первона
- 9 038890 чальном введении лекарственного средства у пациента происходит улучшение симптомов, которое может быть измерено по уменьшению объема опухоли, уменьшению количества новых очагов или некоторыми другими средствами, по которым лечащий врач может судить о прогрессировании заболевания; тем не менее, улучшение указанных симптомов прекращается в некоторый момент времени, или они даже начинают ухудшаться. Можно сказать, что в этот момент времени у пациента развилась устойчивость к лекарственному средству.
Алифатическая группа обозначает линейную, разветвленную или циклическую углеводородную группу и включает насыщенные и ненасыщенные группы, такие как алкильная группа, алкенильная группа и алкинильная группа.
Алкилен относится к двухвалентному радикалу алкильной группы, например - СН2-, -CH2CH2- и -CH2CH2CH2-.
Алкенил обозначает алифатическую группу, содержащую по меньшей мере одну двойную связь.
Алкоксил или алкокси обозначает алкильную группу, содержащую присоединенный к ней радикал кислорода. Типовые алкоксильные группы включают метокси, этокси, пропилокси, трет-бутокси и т.д. Термин галогеналкокси относится к алкокси, в котором один или более атомов водорода заменены на галоген, и включает алкоксифрагменты, в которых все атомы водорода заменены на галоген (например, перфторалкокси).
Алкил относится к одновалентному радикалу насыщенного линейного или разветвленного углеводорода, такому как линейная или разветвленная группа, содержащая 1-12, 1-10 или 1-6 атомов углерода, называемому в настоящем описании С1-С12 алкилом, C1-C10 алкилом и С1-С6 алкилом соответственно. Типовые алкильные группы включают, но не ограничиваются ими, метил, этил, пропил, изопропил, 2метил-1-пропил, 2-метил-2-пропил, 2-метил-1-бутил, 3-метил-1-бутил, 2-метил-3-бутил, 2,2-диметил-1пропил, 2-метил-1-пентил, 3-метил-1-пентил, 4-метил-1-пентил, 2-метил-2-пентил, 3-метил-2-пентил, 4метил-2-пентил, 2,2-диметил-1-бутил, 3,3-диметил-1-бутил, 2-этил-1-бутил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, гексил, гептил, октил и т.д.
Алкенилен относится к алкенильной группе, имеющей две точки присоединения. Например, этенилен представляет собой группу -СН=СН-. Алкениленовые группы также могут существовать в незамещенной форме или форме, замещенной одним или более заместителями.
Алкинил относится к линейной или разветвленной углеводородной цепи, содержащей 2-12 атомов углерода и характеризующейся наличием одной или более тройных связей. Примеры алкинильных групп включают, но не ограничиваются ими, этинил, пропаргил и 3-гексинил. Один из атомов углерода при тройной связи может необязательно представлять собой точку присоединения алкинильного заместителя.
Алкинилен относится к алкинилу, имеющему две точки присоединения. Например, этинилен представляет собой группу -С^С-. Алкиниленовые группы также могут существовать в незамещенной форме или форме, замещенной одним или более заместителями.
Ароматическая система колец является общеизвестным в данной области техники термином и относится к моноциклической, бициклической или полициклической системе углеводородных колец, где по меньшей мере одно кольцо является ароматическим.
Арил относится к одновалентному радикалу ароматической системы колец. Типовые арильные группы включают полностью ароматические системы колец, такие как фенил, нафтил и антраценил, и системы колец, где ароматическое углеродное кольцо конденсировано с одним или более неароматическими углеродными кольцами, такие как инданил, фталимидил, нафтимидил или тетрагидронафтил и т.д.
Арилалкил или аралкил относится к алкильному фрагменту, в котором атом водорода в алкиле заменен на арильную группу. Аралкил включает группы, в которых более чем один атом водорода заменен на арильную группу. Примеры арилалкила или аралкила включают бензильную, 2-фенилэтильную, 3-фенилпропильную, 9-флуоренильную, бензгидрильную и тритильную группы.
Арилокси относится к -O-(арилу), где гетероарильный фрагмент такой, как определено в настоящем описании.
Галоген относится к радикалу любого галогена, например -F, -Cl, -Br или -I.
Гетероалкил относится к необязательно замещенному алкилу, в котором один или более остовных атомов в цепи выбраны из атома, отличного от углерода, например кислорода, азота, серы, фосфора или их комбинаций. Может быть указан числовой диапазон, например С1-С6гетероалкил, который описывает количество атомов углерода в цепи, которая в указанном примере включает от 1 до 6 атомов углерода. Например, радикал -CH2OCH2CH3 может быть описан как C3 гетероалкил. Присоединение к остатку молекулы может происходить по гетероатому или атому углерода гетероалкильной цепи. Гетероалкилен относится к двухвалентному необязательно замещенному алкилу, в котором один или более остовных атомов в цепи выбраны из атома, отличного от углерода, например кислорода, азота, серы, фосфора или их комбинаций.
Карбоциклическая система колец относится к моноциклической, бициклической или полициклической системе углеводородных колец, где каждое кольцо может быть полностью насыщенным или содержит один или более ненасыщенных участков, но ни одно из колец не является ароматическим.
- 10 038890
Карбоциклил относится к одновалентному радикалу карбоциклической системы колец. Типовые карбоциклильные группы включают циклоалкильные группы (например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и т.д.) и циклоалкенильные группы (например, циклопентенил, циклогексенил, циклопентадиенил и т.д.).
Циклоалкил относится к циклическим, бициклическим, трициклическим или полициклическим неароматическим углеводородным группам, содержащим от 3 до 12 атомов углерода. Любой атом в кольце, который может содержать заместители, может быть замещен (например, одним или более заместителями). Циклоалкильные группы могут содержать конденсированные или спиро-кольца.
Конденсированные кольца представляют собой кольца, которые содержат общий атом углерода. Примеры циклоалкильных фрагментов включают, но не ограничиваются ими, циклопропил, циклогексил, метилциклогексил, адамантил и норборнил.
Циклоалкилалкил относится к радикалу -(циклоалкил)алкил, где циклоалкил и алкил такие, как описано в настоящем документе. Циклоалкилалкил связан со структурой исходной молекулы через цикло алкильную группу.
Гетероароматическая система колец является общеизвестным в данной области техники термином и относится к моноциклической, бициклической или полициклической системе колец, где по меньшей мере одно кольцо является ароматическим и содержит по меньшей мере один гетероатом (например, N, O или S); и ни одно из других колец не представляет собой гетероциклил (такой как определено ниже). В определенных случаях кольцо, которое является ароматическим и содержит гетероатом, содержит 1, 2, 3 или 4 гетероатома в кольце.
Гетероарил относится к одновалентному радикалу гетероароматической системы колец. Типовые гетероарильные группы включают системы колец, где (i) каждое кольцо содержит гетероатом и является ароматическим, например имидазолил, оксазолил, тиазолил, триазолил, пирролил, фуранил, тиофенил, пиразолил, пиридинил, пиразинил, пиридазинил, пиримидинил, индолизинил, пуринил, нафтиридинил и птеридинид; (ii) каждое кольцо является ароматическим или карбоциклильным, по меньшей мере одно ароматическое кольцо содержит гетероатом, и по меньшей мере одно другое кольцо представляет собой углеводородное кольцо, например индолил, изоиндолил, бензотиенил, бензофуранил, дибензофуранил, индазолил, бензимидазолил, бензотиазолил, хинолил, изохинолил, циннолинил, фталазинил, хиназолинил, хиноксалинил, карбазолил, акридинил, феназинил, фенотиазинил, феноксазинил, пиридо[2,3-Ь]-1,4оксазин-3-(4H)-он, 5,6,7,8-тетрагидрохинолинил и 5,6,7,8-тетрагидроизохинолинил; и (iii) каждое кольцо является ароматическим или карбоциклильным, и по меньшей мере одно ароматическое кольцо имеет общий мостиковый гетероатом с другим ароматическим кольцом, например 4Н-хинолизинил.
Гетерциклическая система колец относится к моноциклической, бициклической или полициклической системе колец, где по меньшей мере одно кольцо является насыщенным или частично ненасыщенным (но не ароматическим) и содержит по меньшей мере один гетероатом. Гетероциклическая система колец может быть присоединена к соседней группе через любой гетероатом или атом углерода с образованием стабильной структуры, и любой из атомов в кольце может быть необязательно замещен.
Гетероциклил относится к одновалентному радикалу гетероциклической системы колец. Типовые гетероциклилы включают системы колец, в которых: (i) каждое кольцо является неароматическим, и по меньшей мере одно кольцо содержит гетероатом, например тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, тетрагидротиенил, пирролидинил, пирролидонил, пиперидинил, пирролинил, декагидрохинолинил, оксазолидинил, пиперазинил, диоксанил, диоксоланил, диазепинил, оксазепинил, тиазепинил, морфолинил и хинуклидинил; (ii) по меньшей мере одно кольцо является неароматическим и содержит гетероатом, и по меньшей мере одно другое кольцо представляет собой ароматическое углеродное кольцо, например 1,2,3,4-тетрагидрохинолинил, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинил; и (iii) по меньшей мере одно кольцо является неароматическим и содержит гетероатом, и по меньшей мере одно другое кольцо является ароматическим и содержит гетероатом, например 3,4-дигидро-1H-пирано[4,3-c]пиридин и 1,2,3,4-тетрагидро2,6-нафтиридин.
Гетероциклилалкил относится к алкильной группе, замещенной гетероциклильной группой.
Циано относится к радикалу -CN.
Нитро относится к -NO2.
Гидрокси или гидроксил относится к -OH.
Предполагается, что при использовании в настоящем описании определение каждого выражения, например алкила, m, n и т.д., если оно встречается более одного раза в какой-либо структуре, не зависит от определения того же выражения, приведенного для любой другой части той же структуры.
Соединение можно применять в виде свободного основания или соли. Типовые соли включают гидробромидные, гидрохлоридные, сульфатные, бисульфатные, фосфатные, нитратные, ацетатные, валератные, олеатные, пальмитатные, стеаратные, лауратные, бензоатные, лактатные, фосфатные, тозилатные, цитратные, малеатные, фумаратные, сукцинатные, тартратные, нафтилатные, мезилатные, глюкогептонатные, лактобионатные и лаурилсульфонатные соли и т.д. (См., например, Berge et al. (1977) Pharmaceutical Salts, J. Pharm. Sci. 66:1-19.)
Согласно настоящему описанию соединения согласно настоящему изобретению могут содержать
- 11 038890 необязательно замещенные фрагменты.
В целом, термин замещенный, который может использоваться совместно с предшествующим термином необязательно или без него, означает, что один или более атомов водорода в указанном фрагменте заменены на подходящий заместитель. Если не указано иное, необязательно замещенная группа может содержать подходящий заместитель при каждом положении группы, которое может содержать заместитель, и если более одного положения в любой данной структуре могут быть замещены более чем одним заместителем, выбранным из конкретной группы, то заместители могут быть одинаковыми или различными при каждом положении. Комбинации заместителей, предусмотренных настоящим изобретением, предпочтительно являются таковыми, которые приводят к образованию стабильных или химически возможных соединений. Термин стабильный при использовании в настоящем описании относится к соединениям, которые существенно не изменяются при обработке в условиях их получения, обнаружения и в определенных вариантах реализации из выделения, очистки и применения для одной или более задач, описанных в настоящем документе.
Подходящие заместители необязательно замещенной алкильной, алкиленовой, гетероалкильной, гетероалкиленовой, карбоциклильной, гетероциклильной, арильной группы и гетероарильной группы включают галоген, =O, -CN, -ORc, -NRdRe, -S(O)kRc, -NRcS(OhRc, -S(O)2NRdRe, -C(=O)ORc, -OC(=O)ORc, -OC(=O)Rc, -OC(=S)ORc, -C(=S)ORc, -O(C=S)Rc, -C(=O)NRdRe, -NRcC(=O)Rc, -C(=S)NRdRe, -NRcC(=S)Rc, -NRc(C=O)ORc, -O(C=O)NRdRe, -NRc(C=S)ORc, -O(C=S)NRdRe, -NRc(C=O)NRdRe, NRc(C=S)NRdRe, -C(=S)Rc, -C(=O)Rc, С1-С6алкил, С1-С6галогеналкил, С1-С6гетероалкил, карбоциклил, (С1-С6-алкилен)карбоциклил, (С1-С6-гетероалкилен)карбоциклил, гетероциклил, (С1-С6-алкилен)гетероциклил, (С1-С6-гетероалкилен)гетероциклил, арил, (C1-C6-алкилен) арил, (С1-С6-гетероалкилен) арил, гетероарил, (C1-C6-алкилен)гетероарил или (С1-С6-гетероалкилен)гетероарил, где каждый из указанного алкила, алкилена, гетероалкила, гетероалкилена, карбоциклила, гетероциклила, арила и гетероарила необязательно замещен одним или более атомами галогенов, ORc, -NO2, -CN, NRcC(=O)Rc, -NRdRe, -S(O)kRc, -C(=O)ORc, -C(=O)NRdRe, -C(=O)Rc, C1-С6алкилами, С1-С6галогеналкилами или С1-С6гетероалкилами, и Rc представляет собой водород, гидрокси, С1-С6алкил, С1-С6гетероалкил, карбоциклил, (С1-С6-алкилен)карбоциклил, (C1-C6-гетероαлкилен)карбоциклил, гетероциклил, (C1-C6-алкилен)гетероциклил, (С1-С6-гетероалкилен)гетероциклил, арил, (C1-C6-алкилен)арил, (С1-С6-гетероалкилен)арил, гетероарил, (C1-C6-алкилен)гетероарил или (С1-С6-гетероалкилен)гетероарил, каждый из которых необязательно замещен одним или более атомами галогенов, гидрокси, С1-С6алкилами, С1-С6галогеналкилами, С1-С6гетероалкилами, карбоциклилами, гетероциклилами, арилами или гетероарилами; каждый Rd и Re независимо выбран из водорода, С1-С6алкила или С1-С6гетероалкила; и k равен 0, 1 или 2. Изобретение не ограничено какимлибо образом приведенным выше списком типовых заместителей.
Таблица 1. Типовые соединения согласно изобретению
- 12 038890
- 13 038890
- 14 038890
- 15 038890
- 16 038890
- 17 038890
Применение фармацевтически приемлемых солей указанных соединений также включено в настоящее описание.
Фармацевтически приемлемая соль относится к любой соли соединения согласно настоящему изобретению, которая сохраняет его биологические свойства и не является токсичной или нежелательной для фармацевтического применения по иным причинам. Фармацевтически приемлемые соли могут быть получены из различных органических и неорганических противоионов, хорошо известных в данной области техники. Указанные соли включают: (1) соли присоединения кислоты, полученные из неорганических или органических кислот, таких как хлороводородная, бромоводородная, серная, азотная, фосфорная, сульфаминовая, уксусная, трифторуксусная, трихлоруксусная, пропановая, гексановая, циклопентилпропановая, гликолевая, глутаровая, виноградная, молочная, малоновая, янтарная, сорбиновая, аскор
- 18 038890 биновая, яблочная, малеиновая, фумаровая, винная, лимонная, бензойная, 3-(4-гидроксибензоил)бензойная, пикриновая, коричная, миндальная, фталевая, лауриновая, метансульфокислота, этансульфокислота, 1,2-этандисульфокислота, 2-гидроксиэтансульфокислота, бензолсульфокислота, 4-хлорбензолсульфокислота, 2-нафталинсульфокислота, 4-толуолсульфокислота, камфорная, камфорсульфокислота, 4-метилбицикло[2.2.2]окт-2-ен-1-карбоновая, глюкогептоновая, 3-фенилпропановая, триметилуксусная, трет-бутилуксусная, лаурилсерная, глюконовая, бензойная, глутаминовая, гидроксинафтойная, салициловая, стеариновая, циклогексилсульфаминовая, хинная, муконовая кислота и схожие кислоты; или (2) соли, полученные, если протон, содержащийся в исходном соединении, (a) заменен на ион металла, например ион щелочного металла, ион щелочно-земельного металла или ион алюминия или гидроксид щелочного металла или щелочно-земельного металла, такой как гидроксид натрия, калия, кальция, магния, алюминия, лития, цинка или аммония, или (b) образует координационный комплекс с органическим основанием, таким как алифатические, алициклические или ароматические органическим амины, такие как гидроксид аммония, метиламин, диметиламин, диэтиламин, пиколин, этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, этилендиамин, лизин, аргинин, орнитин, холин, N,N'-дибензилэтилендиамин, хлорпрокаин, диэтаноламин, прокаин, N-бензилфенэтиламин, N-метилглюкамин, пиперазин, трис(гидроксиметил)аминометан, гидроксид тетраметиламмония и т.д. Фармацевтически приемлемые соли дополнительно включают исключительно в качестве примера натрий, калий, кальций, магний, аммоний, тетраалкиламмоний и т.д.; и если соединение содержит основную функциональную группу, они включают соли нетоксичных органических или неорганических кислот, такие как гидрохлорид, гидробромид, тартрат, мезилат, безилат, ацетат, малеат, оксалат и т.д.
Фармацевтические композиции.
Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению содержат одно или более соединений согласно настоящему изобретению и один или более физиологически или фармацевтически приемлемых носителей. Термин фармацевтически приемлемый носитель относится к фармацевтически приемлемому материалу, композиции или наполнителю, такому как жидкий или твердый наполнитель, разбавитель, вспомогательное вещество, растворитель или инкапсулирующий материал, задействованный при доставке или транспорте какой-либо данной композиции или ее компонента. Каждый носитель должен быть приемлемым в смысле совместимости с данной композицией и ее компонентами и безвредности для пациента. Некоторые примеры материалов, которые можно применять в качестве фармацевтически приемлемых носителей, включают: (1) сахара, такие как лактоза, глюкоза и сахароза; (2) крахмалы, такие как кукурузный крахмал и картофельный крахмал; (3) целлюлозу и ее производные, такие как карбоксиметилцеллюлоза натрия, этилцеллюлоза и ацетат целлюлозы; (4) порошковый трагакант; (5) солод; (6) желатин; (7) тальк; (8) вспомогательные вещества, такие как масло какао и воски для суппозиториев; (9) масла, такие как арахисовое масло, хлопковое масло, сафлоровое масло, кунжутное масло, оливковое масло, кукурузное масло и соевое масло; (10) гликоли, такие как пропиленгликоль; (11) полиолы, такие как глицерин, сорбит, маннит и полиэтиленгликоль; (12) сложные эфиры, такие как этилолеат и этиллаурат; (13) агар; (14) буферные агенты, такие как гидроксид магния и гидроксид алюминия; (15) альгиновую кислоту; (16) апирогенную воду; (17) изотонический солевой раствор; (18) раствор Рингера; (19) этиловый спирт; (20) фосфатные буферные растворы; и (21) другие нетоксичные совместимые вещества, применяемые в фармацевтических препаратах.
Композиции согласно настоящему изобретению можно вводить перорально, парентерально, путем ингаляции распылением, местно, ректально, интраназально, трансбуккально, внутривагинально или при помощи имплантируемого резервуара. Термин парентеральный при использовании в настоящем описании включает техники подкожной, внутривенной, внутримышечной, внутрисуставной, интрасиновиальной, внутригрудинной, интратекальной, внутрипеченочной, внутриочаговой и интракраниальной инъекции или инфузии. В некоторых вариантах реализации композиции согласно настоящему изобретению вводят перорально, интраперитонеально или внутривенно. Стерильные инъецируемые формы композиций согласно настоящему изобретению могут представлять собой водную или масляную суспензию. Указанные суспензии можно получать согласно способам, известным в данной области техники, с использованием подходящих диспергирующих агентов или увлажнителей и суспендирующих агентов. Стерильный инъецируемый препарат также может представлять собой стерильный инъецируемый раствор или суспензию в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например раствор в 1,3-бутандиоле. В число приемлемых наполнителей и растворителей, которые можно применять, входят вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, обычно в качестве растворителя или суспензионной среды применяют стерильные нелетучие масла.
Для этого можно применять любые мягкие нелетучие масла, включая синтетические моно- или диглицериды. Жирные кислоты, такие как олеиновая кислота и ее глицеридные производные, подходят для получения инъецируемых препаратов, как и природные фармацевтически приемлемые масла, такие как оливковое масло или касторовое масло, особенно в полиоксиэтилиэтилированных формах. Указанные масляные растворы или суспензии также могут содержать длинноцепочечный спирт в качестве разбавителя или диспергирующего агента, такой как карбоксиметилцеллюлоза, или схожие диспергирующие агенты, которые традиционно применяют для получения фармацевтически приемлемых лекарственных
- 19 038890 форм, включая эмульсии и суспензии. Другие часто применяемые поверхностно-активные вещества, такие как Tween, Span и другие эмульгаторы или усилители биодоступности, которые обычно используют для получения фармацевтически приемлемых твердых, жидких или других лекарственных форм, также можно применять для получения состава.
Фармацевтически приемлемые композиции согласно настоящему изобретению можно вводить перорально в любой перорально приемлемой лекарственной форме, включая, но не ограничиваясь ими, капсулы, таблетки, водные суспензии или растворы. В случае таблеток для перорального применения традиционно используемые носители включают лактозу и кукурузный крахмал. Также, как правило, добавляют смазывающие агенты, такие как стеарат магния. Для перорального введения в виде капсул подходящие разбавители включают лактозу и высушенный кукурузный крахмал. Если требуется пероральное применение водных суспензий, то активный ингредиент объединяют с эмульгатором и суспендирующим агентом. При желании также можно добавлять определенные подсластители, вкусоароматические добавки или красители.
В качестве альтернативы фармацевтически приемлемые композиции согласно настоящему изобретению можно вводить в виде суппозиториев для ректального введения. Их можно получать путем смешения агента с подходящим нераздражающим вспомогательным веществом, которое является твердым при комнатной температуре, но жидким при температуре в прямой кишке, и, таким образом, плавится в прямой кишке, высвобождая лекарственное средство. Указанные материалы включают масло какао, пчелиный воск и полиэтиленгликоли.
Фармацевтически приемлемые композиции согласно изобретению также можно вводить местно, в частности если мишень при лечении включает участки или органы, легко доступные при местном нанесении, включая заболевания глаз, кожи или нижних отделов кишечника. Подходящие местные составы можно легко получать для каждого из указанных участков или органов. Местное введение в нижние отделы кишечника можно проводить с применением состава в виде ректального суппозитория (см. выше) или подходящего состава в виде клизмы. Также можно применять местные чрескожные пластыри.
В случае местного применения фармацевтически приемлемые композиции можно получать в виде подходящей мази, содержащей активный компонент, суспендированный или растворенный в одном или более носителях. Носители для местного введения соединений согласно настоящему изобретению включают, но не ограничиваются ими, минеральное масло, жидкий вазелин, белый вазелин, пропиленгликоль, полиоксиэтилен, полиоксипропиленовое соединение, эмульгирующий воск и воду. В качестве альтернативы фармацевтически приемлемые композиции могут быть получены в виде подходящего лосьона или крема, содержащего активные компоненты, суспендированные или растворенные в одном или более фармацевтически приемлемых носителях. Подходящие носители включают, но не ограничиваются ими, минеральное масло, сорбитана моностеарат, полисорбат 60, сложноэфирный цетиловый воск, цетеариловый спирт, 2-октилдодеканол, бензиловый спирт и воду.
Фармацевтически приемлемые композиции согласно настоящему изобретению также можно вводить в виде интраназального аэрозоля или ингалируемого препарата. Указанные композиции получают согласно способам, хорошо известным в области получения фармацевтических составов, в виде растворов в солевом растворе, с применением бензилового спирта или других подходящих консервантов, ускорителей всасывания для увеличения биодоступности, фторуглеродов и/или других традиционных агентов, увеличивающих растворимость, или диспергирующих агентов.
Количество соединений согласно настоящему изобретению, которые можно объединять с материалами-носителями для получения лекарственной формы с однократной дозировкой композиции, может быть различным в зависимости от хозяина, которого лечат, конкретного способа введения.
Дозировки.
Токсичность и терапевтическая эффективность соединений согласно настоящему изобретению, включая их фармацевтически приемлемые соли и дейтерированные формы, могут быть определены стандартными фармацевтическими способами в клеточных культурах или на экспериментальных животных. LD50 представляет собой дозу, вызывающую гибель 50% популяции. ED50 представляет собой дозу, которая является терапевтически эффективной для 50% популяции. Отношение доз, вызывающих токсические и терапевтические эффекты (LD50/ED50), представляет собой терапевтический индекс. Соединения, имеющие высокие значения терапевтического индекса, являются предпочтительными. Можно применять соединения, которые имеют токсические побочные эффекты, тем не менее, необходимо тщательно подходить к разработке системы доставки, которая направляет указанные соединения к участку в пораженной ткани, для минимизации возможного повреждения неинфицированных клеток и, таким образом, уменьшения побочных эффектов.
Данные, полученные при анализе клеточных культур или исследованиях на животных, можно использовать при определении диапазона доз для применения у человека. Дозировка указанных соединений может находиться в пределах концентрации в кровотоке, включая ED50 с пониженной токсичностью или без нее. Дозировка может меняться в этом диапазоне в зависимости от используемой лекарственной формы и применяемого способа введения. Для любого соединения начальную оценку терапевтически эффективной дозы можно проводить в исследовании клеточных культур. В животных моделях можно
- 20 038890 получать дозу, которая обеспечивает диапазон концентраций в плазме, включающий значение IC50 (т.е. концентрацию исследуемого соединения, которая обеспечивает полумаксимальное подавление симптомов), определенное на клеточной культуре. Эту информацию можно применять для более точного определения подходящих доз для человека. Концентрацию в плазме можно измерять, например, путем высокоэффективной жидкостной хроматографии.
Также следует понимать, что конкретная дозировка и режим лечения конкретного пациента могут зависеть от ряда факторов, включая активность конкретного применяемого соединения, возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол, рацион, время введения, скорость выведения, комбинацию лекарственных средств и выбор лечащего врача и тяжесть конкретного заболевания, подвергающегося лечению. Количество соединения согласно настоящему изобретению в композиции также может зависеть от конкретного соединения, применяемого в композиции.
Способ лечения.
Гибридные формы RET задействованы при нескольких типах раковых заболеваний. В общем случае указанные гибридные формы RET имеют киназный домен RET, который является таким же, что и в RET дикого типа; таким образом, при использовании в настоящем описании любой белок RET, имеющий такой же киназный домен, что и RET дикого типа, называют RET дикого типа. В киназном домене RET могут возникать мутации, что приводит к появлению устойчивых мутантов RET.
Активность типовых соединений, которые одобрены для применения в отношении состояний, связанных с RET, или находятся на стадии разработки, показана ниже. Как показано, соединения обладают активностью в отношении RET дикого типа, но являются значительно менее активными в отношении мутировавших форм ________________________________________________
Соединение RET WT Биохимия 1С50 (нМ) RET V804L Биохимия 1С50 (нМ)
Кабозантиниб 11 45
Вандетаниб 4 3597
Сорафениб 7,9 95,2
Регорафениб 12 53
В изобретении предложены соединения, которые ингибируют RET дикого типа и мутанты RET, например мутанты RET, устойчивые к существующим стандартам лечения (устойчивые мутанты RET). Кроме того, соединения согласно настоящему изобретению могут быть селективными в отношении RET дикого типа по сравнению с другими киназами, что, таким образом, обеспечивает уменьшение токсичности, связанной с ингибированием других киназ.
Мутации можно предсказывать при помощи структурных биологических и вычислительных анализов, а также путем изучения последовательностей кодона, где изменение последовательности приводит к появлению кодона для другой аминокислоты. При помощи указанных способов было предсказано, что устойчивые мутанты RET имеют точечные мутации в остатке-привратнике 804 в белке RET и/или в остатках, расположенных при остатке-привратнике или рядом с ним. В некоторых вариантах реализации мутация может находиться в одном или более из остатков 804, 806, 810, 865, 870, 891 и 918. Конкретные примеры устойчивых мутантов RET включают: мутанты V804L, V804M, V804E, Y806C, Y806S, Y806H, Y806N, G810R, G810S, L865V, L870F, S891A и М918Т.
Мутации, возникающие при введении конкретного ингибитора (например, известного ингибитора RET дикого типа), могут быть определены экспериментально путем воздействия на клетки агентом, стимулирующим мутации, таким как ENU. Клетки промывают, затем помещают в планшеты с увеличивающимися концентрациями (2-100Х IC50 в отношении пролиферации) выбранного соединения. Затем через 3-4 недели собирают содержимое лунок, в которых происходит рост клеток. Затем секвенируют киназный домен RET для идентификации устойчивых мутаций (т.е. измененных форм белка RET, которые сохранили ферментную активность). Устойчивость может быть подтверждена путем воздействия на указанные клетки выбранным соединением. Устойчивые мутанты, которые были выявлены экспериментально, включают мутанты V804L, V804E, V804M и Y806H.
Благодаря активности в отношении RET дикого типа и мутантного RET, соединения, описанные в настоящем документе, можно применять для лечения пациента, имеющего состояние, связанное с нарушением активности RET. Их также можно применять для лечения различных раковых заболеваний. В некоторых вариантах реализации рак выбран из папиллярной карциномы щитовидной железы (PTC), медуллярной карциномы щитовидной железы (MTC), феохромоцитомы (PC), протоковой аденокарциномы поджелудочной железы, множественной эндокринной неоплазии (MEN2A и MEN2B), метастатического рака молочной железы, рака яичек, мелкоклеточного рака легкого, немелкоклеточного рака легкого, хронического миеломоноцитарного лейкоза, колоректального рака, рака яичников и раковых заболеваний слюнных желез.
- 21 038890
Соединения также можно применять для лечения пациента, у которого развилась устойчивость к ингибитору RET дикого типа, или пациента, имеющего конкретный мутант RET. Способ включает стадию введения соединения или композиции согласно настоящему изобретению, которое(ая) является активным(ой) в отношении одного или более устойчивых мутантов RET. В определенных вариантах реализации устойчивый мутант RET выбран из V804L, V804M, V804E, Y806C, Y806S, Y806N, Y806H, G810R, G810S, L865V, L870F, S891A и М918Т. Под активным понимают соединение, которое имеет IC50 менее 1 мкМ, 500, 250, 100, 75, 50, 25, 10 или 5 нМ в отношении по меньшей мере одного устойчивого мутанта при измерении в биохимическом исследовании.
Примеры
Предполагается, что последующие примеры являются иллюстративными и не ограничивают изобретение каким-либо образом.
Соединения изобретения, включая их соли, можно получать при помощи известных техник органического синтеза и синтезировать согласно любому из многочисленных возможных способов синтеза, таких как те, что приведены ниже в протоколах синтеза и примерах. Предполагается, что ниже на схемах приведены общие указания по получению соединений согласно настоящему изобретению. Специалисту в данной области техники должно быть понятно, что примеры получения, показанные на схемах, можно модифицировать или оптимизировать в рамках общих знаний в органической химии для получения различных соединений согласно настоящему изобретению.
Протокол синтеза 1
Можно проводить обработку арилдигалогенида литийорганическим или магнийорганическим галогенидным реагентом, таким как n-BuLi или i-PrMgCl, и затем можно присоединять арилметаллический реагент к циклогексанону, замещенному сложным эфиром (доступному из коммерческих источников или полученному согласно описанию синтеза промежуточных кетонов и боронатов). Затем можно проводить реакцию сочетания по оставшемуся галогениду с ариламином в условиях SnAr или условиях сочетания, катализируемого металлом, для получения промежуточного трициклического сложного эфира. Затем можно проводить гидролиз сложного эфира в основных условиях для получения кислоты, которую затем можно использовать в реакции амидного сочетания с амином (который может быть коммерчески доступным или получен согласно описанию синтеза промежуточных аминов). Амиды являются примерами ингибиторов RET, описанных в настоящем документе, но также могут быть дополнительно модифицированы. Например, можно обрабатывать третичный спирт фторирующим агентом, таким как DAST, для получения смеси деоксифторированных продуктов и дегидратированных продуктов. Дегидратированные продукты можно восстанавливать в типовых условиях гидрирования, таких как Pd и Н2 или Pd и формиат аммония, для получения восстановленных продуктов, которые также являются примерами ингибиторов RET.
- 22 038890
Протокол синтеза 2
Можно проводить сочетание гетероарилдигалогенида с аминопиразолом в условиях реакции нуклеофильного ароматического замещения с использованием основания, такого как диизопропилэтиламин (DIPEA) или триэтиламин (ТЭА), в полярном растворителе для получения бициклической системы колец. Затем можно проводить сочетание бициклического гетероарилгалогенида с бор-, олово- или цинкалкенильным или алкильным реагентом по реакции сочетания, опосредованной палладием, например, реакции сочетания по Сузуки, Стилле, Нэгиси, для получения трициклической системы колец. Например, в протоколе синтеза 2 можно проводить сочетание бициклического гетероарилгалогенида с различными циклогексенилбороновыми сложными эфирами, замещенными сложными эфирами (которые являются коммерчески доступными или описаны под заголовком Синтез винилборонатов), в условиях реакции сочетания по Сузуки (X=галоген, например, хлор; и M=B(OR)2) для получения промежуточного трициклического сложного эфира карбоновой кислоты. Затем можно проводить гидролиз сложного эфира карбоновой кислоты в кислотных или основных условиях для получения промежуточной карбоновой кислоты. Затем можно проводить сочетание промежуточной карбоновой кислоты с различными промежуточными аминами, такими как описано в примере 9, для получения конечного амидного продукта.
Протокол синтеза 3
CI, Вг
PdCI2dppf
Замещенный циклоалкилиодид (который является коммерчески доступным или получен согласно описанию синтеза промежуточных йодидов) обрабатывали активированным цинком. Затем проводили активацию цинка различными способами, включая, но не ограничиваясь ими, способ Рике или обработку TMS-Cl и 1,2-дибромэтанолом. Затем можно проводить сочетание циклоалкилцинкового реагента с гете
- 23 038890 роарилгалогенидом с использованием палладиевых катализаторов в условиях сочетания по Нэгиси. За тем тиометиловую группу полученного продукта можно превращать в хлорид путем окисления до сульфона, гидролиза в кислотных условиях и хлорирования POCl3 или хлорангидридом щавелевой кислоты. Затем можно проводить реакцию замещения в гетероарилхлориде на ариламин в условиях SnAr или условиях сочетания, опосредованного палладием. Затем можно проводить гидролиз трициклического сложного эфира карбоновой кислоты в кислотных или основных условиях для получения промежуточной карбоновой кислоты. Затем можно проводить сочетание промежуточной карбоновой кислоты с различными промежуточными аминами, такими как описано в примере 9, для получения конечного амидного продукта.
Протокол синтеза 4
Замещенный циклоалкилиодид (который является коммерчески доступным или получен согласно описанию синтеза промежуточных йодидов) обрабатывали активированным цинком. Цинк можно активировать различными способами, включая, но не ограничиваясь ими, способ Рике или обработку TMSCl и 1,2-дибромэтанолом. Затем можно проводить сочетание циклоалкилцинкового реагента с гетероарилдигалогенидом с использованием палладиевых катализаторов в условиях сочетания по Нэгиси. Затем можно проводить реакцию замещения оставшейся галогенидной группы в полученном продукте на ариламин в условиях SnAr или условиях сочетания, опосредованного палладием. Ариламин может быть незащищенным, или N-H в пиразоле можно защищать различными группами, такими как Boc. Затем можно проводить гидролиз трициклического сложного эфира карбоновой кислоты в кислотных или основных условиях для получения промежуточной карбоновой кислоты, что также приводит к удалению защитной группы пиразола. Затем можно проводить сочетание промежуточной карбоновой кислоты с различными промежуточными аминами, такими как описано в синтезе промежуточных аминов, для получения ко нечного амидного продукта.
Получение соединений согласно настоящему изобретению можно проводить в подходящих растворителях, которые могут быть легко подобраны специалистами в области органического синтеза. Подходящие растворители могут, по существу, не взаимодействовать с исходными веществами (реагентами), промежуточными соединениями или продуктами при температурах проведения взаимодействия, например, при температурах в диапазоне от температуры замерзания растворителя до температуры кипения растворителя. Данную реакцию можно проводить в одном растворителе или смеси, содержащей более одного растворителя. В зависимости от конкретной стадии реакции подходящие растворители для конкретной стадии реакции могут быть выбраны специалистом.
Получение соединений согласно настоящему изобретению может включать введение и удаление защитных групп для различных химических групп. Специалистом в данной области легко может быть установлена необходимость во введении или удалении защитных групп, а также осуществлен выбор подходящих защитных групп. Химию защитных групп можно найти, например, в Wuts and Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, 5-е изд., John Wiley & Sons: New Jersey, (2014), содержание которой включено в настоящую заявку во всей полноте посредством ссылки.
Прохождение взаимодействий можно отслеживать согласно любым подходящим способам, известным в данной области техники. Например, образование продукта можно отслеживать средствами спектроскопии, такими как спектроскопия ядерного магнитного резонанса (ЯМР) (например, 1H или 13С), ин
- 24 038890 фракрасная (ИК) спектроскопия, спектрофотометрия (например, в УФ-видимой области), массспектрометрия (МС), или хроматографическими способами, такими как высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ) или тонкослойная хроматография (ТСХ). Инструменты и способы анализа для определения характеристик соединений.
ЖХ-МС. Если не указано иное, все данные жидкостной хроматографии-масс-спектрометрии (ЖХМС) (при анализе чистоты и идентичности образца) получали на системе ЖХ Agilent модели 1260 и масс-спектрометра Agilent модели 6120 с использованием ионизации ИЭР-ИАД, оборудованного обращенно-фазовой колонкой Agilent Poroshel 120 (ЕС-С18, размер частиц 2,7 мкм, размеры 3,0x50 мм) при 22,4°С. Подвижная фаза состояла из смеси растворителей 0,1% муравьиной кислоты в воде и 0,1% муравьиной кислоты в ацетонитриле. Использовали постоянный градиент от 95% водной/5% органической до 5% водной/95% органической подвижной фазы в течение 4 мин. Расход был постоянным и составлял 1 мл/мин.
Препаративная ЖХ-МС. Препаративную ВЭЖХ проводили на системе Shimadzu Discovery VP® Preparative, оборудованной обращенно-фазовой колонкой Luna 5u C18(2) 100A, заполненной AXIA, 250x21,2 мм, при 22,4°С. Подвижная фаза состояла из смеси растворителей 0,1% муравьиной кислоты в воде и 0,1% муравьиной кислоты в ацетонитриле. Использовали постоянный градиент от 95% водной/5% органической до 5% водной/95% органической подвижной фазы в течение 25 мин. Расход был постоянным и составлял 20 мл/мин. Реакции, для которых требовалось микроволновое излучение, проводили в микроволновом блоке Biotage Initiator.
Хроматография на силикагеле. Хроматографию на силикагеле проводили в системе Teledyne Isco CombiFlash® Rf или системе Biotage® Isolera Four unit.
Протонный ЯМР. Если не указано иное, все спектры 1H ЯМР получали на оборудовании Varian 400 MHz Unity Inova (экспозиция=3,5 с, задержка 1 с; от 16 до 64 сканов). Положения всех характеризуемых протонов определяли в растворителе ДМСО-dg и выражали в частях на миллион (ppm) относительно остаточного ДМСО (2,50 ppm).
Пример 1. Синтез соединений 109 и 110.
Стадия 1. Синтез (1R,4S)-N-((S)-1 -(6-(4-фтор-1 Н-пиразол-1 -ил)пиридин-3-ил)этил)-4-(4-метил-6-(5метил-1Н-пиразол-3-иламино)пиридин-2-ил)циклогексанкарбоксамида (соединение 109) и (1S,4R)-N((S)-1 -(6-(4-фтор-1 Н-пиразол-1 -ил)пиридин-3-ил)этил)-4-(4-метил-6-(5-метил-1 Н-пиразол-3 -иламино)пиридин-2-ил)циклогексанкарбоксамида (соединение 110).
N-((S)-1 -(6-(4-Фтор-1 Н-пиразол-1 -ил)пиридин-3 -ил)этил)-4-(4-метил-6-((5-метил-1 Н-пиразол-3 ил)амино)пиридин-2-ил)циклогекс-3-енкарбоксамид (50 мг, 0,10 ммоль) и 10% Pd/C (20 мг) в MeOH (5 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в атмосфере H2 (1 атм.) в течение 1 ч. Затем фильтровали смесь через подложку с целитом и концентрировали отфильтрованный раствор и очищали путем препаративной ВЭЖХ с получением обоих титульных соединений (1R,4S)-N-((S)-1-(6-(4-фтор-1Нпиразол-1-ил)пиридин-3-ил)этил)-4-(4-метил-6-(5-метил-1Н-пиразол-3-иламино)пиридин-2-ил)циклогексанкарбоксамида (соединение 109; 10,0 мг, 19,9%) и (1S,4R)-N-((S)-1-(6-(4-фтор-1Н-пиразол-1-ил)nиридин-3-ил)этил)-4-(4-метил-6-(5-метил-1Н-пиразол-3-иламино)пиридин-2-ил)циклогексанкарбоксамида (соединение 110; 24,8 мг, 49,5%) в виде белого твердого вещества. МС (ИЭР+) C27H31FN8O, расчет: 502, эксперимент: 503 [М+Н]+.
(1 S,4R)-N-((S)-1 -(6-(4-Фтор-1 Н-пиразол-1 -ил)пиридин-3 -ил)этил)-4-(4-метил-6-(5-метил-1 Н-пиразол-3-иламино)пиридин-2-ил)циклогексанкарбоксамид (соединение 109): 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 11,66 (s, 1H), 8,82 (s, 1h), 8,68 (d, 1H, J=4,4 Гц), 8,39 (s, 1H), 8,35 (d, 1H, J=6,8 Гц), 7,92-7,86 (m, 3Н), 6,89 (s, 1Н), 6,37 (s, 1Н), 6,12 (s, 1Н), 5,00-4,97 (m, 1Н), 2,50-2,44 (m, 1Н), 2,40-2,15 (m, 7Н), 1,90-1,85 (m, 4Н), 1,55-1,45 (m, 4Н), 1,40 (d, ЗН, J=6,4 Гц).
(1S,4R)-N-((S)-1-(6-(4-Фтор-1Н-пиразол-1-ил)nиридин-3-ил)этил)-4-(4-метил-6-(5-метил-1Н-пиразол-3-иламино)пиридин-2-ил)циклогексанкарбоксамид (соединение 110): 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 11,62 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,66 (d, 1H, J=4,4 Гц), 8,38 (d, 1H, J=1,6 Гц), 8,23 (d, 1H, J=1,6 Гц), 7,93-7,84 (m, 3Н), 6,83 (s, 1Н), 6,35 (s, 1Н), 6,15 (s, 1Н), 5,03-5,00 (m, 1Н), 2,59-2,50 (m, 1Н), 2,50-2,46 (m, 1Н), 2,142,02 (m, 6Н), 2,02-1,84 (m, 4Н), 1,63-1,55 (m, 4Н), 1,40 (d, ЗН, J=7, 6 Гц).
Пример 2. Синтез соединения 112.
Стадия 1. Синтез 2-хлор-6-метил-N-(5-метил-1Н-пиразол-3-ил)nиримидин-4-амина.
Суспензию 2,4-дихлор-6-метилпиримидина (120,00 г, 736,2 ммоль, 1,00 экв.), 5-метил-1Н-пиразол3-амина (78,65 г, 0,81 моль, 1,10 экв.) и DIPEA (142,72 г, 1,10 моль, 1,50 экв.) в ДМСО (400,00 мл) грели при 60°С в течение 16 ч, после чего анализ ТСХ (ПЭ/ЭА, 5:1, 1:1) указывал на завершение взаимодействия. Реакционную смесь охлаждали до 30°С, выливали в смесь лед-вода (800 мл) и экстрагировали полученную смесь МТБЭ (800 млх10). Объединенные органические слои промывали водой (400 млх3), соле
- 25 038890 вым раствором (400 млх3) и сушили над Na2SO4. После фильтрования концентрировали фильтрат при пониженном давлении и перекристаллизовывали остаток из ДХМ (10 мл/г) с получением 2-хлор-6метил-К-(5-метил-1Н-пиразол-3-ил)пиримидин-4-амина (105,60 г, 472,14 ммоль, 64%) в виде желтого твердого вещества. Структуру подтверждали путем ЖХ-МС и ЯМР.
Стадия 2. Синтез этил-4-(4-метил-6-((5-метил-1Н-пиразол-3-ил)амино)пиримидин-2-ил)циклогекс3-ен-1-карбоксилата
Смесь 2-хлор-6-метил-N-(5-метил-1H-пиразол-3-ил)пиримидин-4-амuна (0,530 г, 2,37 ммоль), этил4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)циклогекс-3-енкарбоксилата (0,664 г, 2,37 ммоль) и карбоната калия (0,819 г, 5,92 ммоль) в диоксане (8,89 мл) и воде (2,96 мл) барботировали газообразным азотом в течение 10 мин, затем добавляли Pd(PPh3)4 (0,137 г, 0,118 ммоль) и закрывали реакционный сосуд. Реакционную смесь грели в микроволновом реакторе при 125°С в течение 80 мин, затем охлаждали до температуры окружающей среды и разделяли в смеси 5:1 ДХМ/IPA и воде. Водный слой дополнительно экстрагировали 5:1 ДХМ/IPA. Объединяли органические слои и сушили над сульфатом натрия. Фильтровали высушенный раствор, концентрировали и очищали путем хроматографии на силикагеле (элюировали с градиентом от 0 до 10% смесями метанол-ДХМ) с получением этил-4-(4-метил-6-((5метил-1Н-пиразол-3-ил)амино)пиримидин-2-ил)циклогекс-3-ен-1-карбоксилата (646 мг, 80%) в виде желтого твердого вещества. МС (ИЭР+) C18H23N5O2, расчет: 341, эксперимент: 342 [М+Н]+.
Стадия 3. Синтез этил-4-(4-метил-6-((5-метил-1Н-пиразол-3-ил)амино)пиримидин-2-ил)циклогексан-1 -карбоксилата
В раствор этил-4-(4-метил-6-((5-метил-1Н-пиразол-3-ил)амино)пиримидин-2-ил)циклогекс-3-енкарбоксилата (0,40 г, 1,2 ммоль) в этаноле (11,7 мл) добавляли палладий на углеродной подложке (10 мас.%, 0,125 г, 0,117 ммоль) и формиат аммония (0,296 г, 4,69 ммоль) и нагревали полученную смесь до 70°С в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и фильтровали через целит, промывая целит метанолом. Затем концентрировали отфильтрованный раствор, помещали в силикагель и очищали путем хроматографии на силикагеле (элюировали с градиентом от 0 до 10% смесями метанол-ДХМ) с получением этил-4-(4-метил-6-((5-метил-1Н-пиразол-3-ил)амино)пиримидин-2-ил)циклогексан-1-карбоксилата в виде смеси 3:1 цис-:транс-изомеров. МС (ИЭР+) C18H25N5O2, расчет: 343, эксперимент: 344 [М+Н]+.
Стадия 4. Синтез 4-(4-метил-6-((5-метил-1Н-пиразол-3-ил)амино)пиримидин-2-ил)циклогексан-1карбоновой кислоты
В раствор этил-4-(4-метил-6-((5 -метил-1 Н-пиразол-3 -ил)амино)пиримидин-2 -ил)циклогексанкарбоксилата (0,12 г, 0,35 ммоль) в ТГФ (2,8 мл), EtOH (2,8 мл) и воде добавляли моногидрат гидроксида лития (0,029 г, 0,70 ммоль) при температуре окружающей среды. Реакционную смесь перемешивали в течение 6 ч, затем добавляли концентрированную водную HCl (37%, 0,072 мл, 0,87 ммоль). Концентрировали реакционную смесь и использовали на следующей стадии.
- 26 038890
Стадия 5. Синтез (1 R,4S)-N-((S)-1 -(6-(4-фтор-1 Н-пиразол-1 -ил)пиридин-3-ил)этил)-4-(4-метил-6-((5метил-1Н-пиразол-3-ил)амино)пиримидин-2-ил)циклогексан-1-карбоксамида (соединение 112)
F
В раствор неочищенной 4-(4-метил-6-((5-метил-1H-пиразол-3-ил)амино)-пиримидин-2-ил)циклогексанкарбоновой кислоты (72 мг, 0,23 ммоль), гидрохлоридной соли (S)-1-(6-(4-фтор-1Н-пиразол-1-ил) пиридин-3-ил) этанамина (97 мг, 0,40 ммоль) и DIEA (0,34 мл, 1,9 ммоль) в ДМФ (3,8 мл) добавляли HATU (162 мг, 0,427 ммоль) при температуре окружающей среды. Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин, затем разделяли в EtOAc и Н2О. Органический слой промывали насыщенным водным раствором NaCl, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Очищали остаток путем хроматографии на силикагеле (элюировали с градиентом от 0 до 10% смесями метанолдихлорметан с добавкой 2% триэтиламина) с получением (1R,4S)-N-((S)-1-(6-(4-фтор-1Н-nиразол-1-ил)пиридин-3ил)этил)-4-(4-метил-6-((5-метил-1Н-пиразол-3-ил)амино)пиримидин-2-ил)циклогексан-1-карбоксамида (соединение 112; 26 мг, выход 13%) в виде белого твердого вещества. МС (ИЭР+) C26H30FN9O, расчет: 503, эксперимент: 504 [М+Н]+. 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 11,88 (s, 1H), 9,48 (s, 1H), 8,66 (d, J=4,5 Гц, 1Н), 8,38 (d, J=2,2 Гц, 1Н), 8,30 (d, J=7,7 Гц, 1H), 7,94-7,81 (m, 3H), 6,83 (s, 1H), 6,16 (s, 1H), 5,02-4,93 (m, 1H), 2,57-2,49 (m, 1H), 2,26-2,16 (m, 7H), 1,99-1,92 (m, 2H), 1,88-1,80 (m, 2H), 1,58-1,36 (m, 7H).
Пример 3. Синтез соединения 120.
Стадия 1. Синтез (1S,4S)-этил-4-(6-бром-4-метилпиридин-2-ил)-4-гидроксициклогексанкарбоксилата и (1R,4R)-этил-4-(6-бром-4-метилпиридин-2-ил)-4-гидроксициклогексанкарбоксилата
(менее полярное (более полярное пятно в ТСХ) пятно в ТСХ)
Раствор 2,6-дибром-4-метилпиридина (1,00 г, 3,98 ммоль) в ДХМ (30 мл) охлаждали до -78°С и в полученный раствор по каплям добавляли n-BuLi (2,5М, 1,74 мл, 4,37 ммоль) при -78°С. Раствор перемешивали при -78°С в течение 15 мин, затем добавляли этил-4-оксоциклогексанкарбоксилат (811 мг, 4,77 ммоль) и перемешивали полученную смесь при -78°С в течение 30 мин. Реакцию гасили путем добавления насыщенного водного раствора NH4Cl и экстрагировали смесь ДХМ. Объединяли органические слои, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали на колонке с силикагелем (ПЭ:ЭА=2:1) с получением (1R,4R)-этил-4-(6-бром-4-метилпиридин-2-ил)-4-гидроксициклогексанкарбоксилата (менее полярное пятно в ТСХ, 500 мг, 36,7%) в виде белого твердого вещества, МС (ИЭР+) C15H20BrNO3, расчет: 341, эксперимент: 342 [М+Н]+, и (1S,4S)-этил-4-(6-бром-4-метилпиридин-2-ил)-4-гидроксициклогексанкарбоксилата (более полярное пятно в ТСХ, 500 мг, 36,7%) в виде белого твердого вещества. МС (ИЭР+) C15H20BrNO3, расчет: 341, эксперимент: 342 [М+Н]+.
Стадия 2. Синтез (1S,4S)-этил-4-гидрокси-4-(4-метил-6-(5-метил-1Н-nиразол-3-иламино)пиридин-2ил)циклогексанкарбоксилата
- 27 038890
Смесь (1s,4s)-этил-4-(6-бром-4-метилпиридин-2-uл)-4-гидроксициклогексанкарбоксилата (500 мг, 1,46 ммоль), 5-метил-1Н-пиразол-3-амина (283 мг, 2,92 ммоль), t-BuXPhos (185 мг, 0,438 ммоль), Pd2(dba)3 (200 мг, 0,219 ммоль) и KOAc (429 мг, 4,38 ммоль) в ДМФ (2 мл) и толуоле (10 мл) нагревали до 140°С в течение 2 ч при микроволновом облучении. После охлаждения до температуры окружающей среды концентрировали смесь и очищали на колонке с силикагелем (ПЭ:ЭА=1:2) с получением (1s,4s)этил-4-гидрокси-4-(4-метил-6-(5-метил-1Н-пиразол-3-иламино)пиридин-2-ил)циклогексанкарбоксилата (80 мг, 15%) в виде белого твердого вещества. МС (ИЭР+) C19H26N4O3, расчет: 358, эксперимент: 359 [М+Н]+.
Стадия 3. Синтез (1S,4S)-4-гидрокси-4-(4-метил-6-(5-метил-1Н-пиразол-3-иламино)пиридин-2ил)циклогексанкарбоновой кислоты
В раствор (1S,4S)-этил-4-гидрокси-4-(4-метил-6-((5-метил-1Н-пиразол-3-ил)амино)пиридин-2ил)циклогексанкарбоксилата (80 мг, 0,2231 ммоль) в MeOH (3 мл) добавляли 2М водный NaOH (0,5 мл, 1 ммоль) при 25°С. Раствор перемешивали при 25°С в течение 15 ч и затем концентрировали для удаления MeOH. Водный раствор подкисляли 2М HCl до достижения рН 6, что приводило к образованию осадка. Собирали осажденное твердое вещество и сушили с получением (1S,4S)-4-гидрокси-4-(4-метил-6-(5метил-1Н-пиразол-3-иламино)пиридин-2-ил)циклогексанкарбоновой кислоты (60 мг, 81%) в виде желтого твердого вещества. МС (ИЭР+) C17H22N4O3, расчет: 330, эксперимент: 331 [М+Н]+.
Стадия 4. Синтез (1s,4R)-N-((S)-1-(6-(4-фтор-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)этил)-4-гидрокси-4-(4метил-6-(5-метил-1Н-пиразол-3-иламино)пиридин-2-ил)циклогексанкарбоксамида (соединение 120)
F
Смесь (1S,4S)-4-гидрокси-4-(4-метил-6-((5-метuл-1H-пиразол-3-ил)амино)пиридин-2-ил)циклогексанкарбоновой кислоты (60 мг, 0,18 ммоль), гидрохлорида (S)-1-(6-(4-фтор-1H-пиразол-1-ил)nиридuн-3ил)этанамина (44,0 мг, 0,1816 ммоль), HATU (69,0 мг, 0,1816 ммоль) и DIEA (70,4 мг, 0,545 ммоль) в ДМА (2 мл) перемешивали при 25°С в течение 2 ч. Концентрировали раствор и очищали путем препаративной ВЭЖХ с получением титульного продукта (40 мг, 43%) в виде белого твердого вещества. МС (ИЭР+) C27H3iFN8O2, расчет: 518, эксперимент: 519 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО^) δ ppm 11,71 (шир.s.,1Н), 8.92 (шир.s.,1Н), 8,69 (d, 1H, J=4,4 Гц), 8,39 (d, 1H, J=2,0 Гц), 8,31 (d, 1H, J=1,6 Гц), 7,95-7,87 (m, 3Н), 6,83 (шир.s., 1Н), 6,79 (s, 1Н), 6,09 (шир.s., 1Н), 5,01-4,98 (m, 1Н), 4,89 (s, 1Н), 2,50-2,48 (m, 1Н), 2,21 (s, 3Н), 2,20 (s, 3Н), 2,00-1,75 (m, 4Н), 1,65-1,50 (m, 4Н), 1,41 (d, ЗН, J=7,2 Гц).
Пример 4. Синтез соединений 121 и 122.
Стадия 1. Синтез (1 s,4R)-4-фтор-N-((S)-1 -(6-(4-фтор-1 Н-пиразол-1 -ил)пиридин-3-ил)этил)-4-(4-метил-6-(5-метил-1Н-пиразол-3-иламино)пиридин-2-ил)циклогексанкарбоксамида (соединение 121), (1 S,4R)-4-фтор-N-((S)-1 -(6-(4-фтор-1 Н-пиразол-1 -ил)пиридин-3 -ил)этил)-4-(4-метил-6-(5 -метил-1 Н-пиразол-3-иламино)пиридин-2-ил)циклогексанкарбоксамида (соединение 122) и N-((S)-1-(6-(4-фтор-1Нпиразол-1-ил)пиридин-3-ил)этил)-4-(4-метил-6-(5-метил-1Н-пиразол-3-иламино)пиридин-2-ил)циклогекс-3-енкарбоксамида
- 28 038890
Смесь (1 R,4S)-N-((S)-1 -(6-(4-фтор-1 Н-пиразол-1 -ил)пиридин-3 -ил)этил)-4-гидрокси-4-(4-метил-6((5-метил-1Н-пиразол-3-ил)амино)пиридин-2-ил)циклогексанкарбоксамида (120 мг, 0,23 ммоль) в ДХМ (6 мл) охлаждали до 0°С. В смесь добавляли DAST (111 мг, 0,69 ммоль) при 0°С и перемешивали полученную смесь при 25°С в течение 2 ч. Концентрировали смесь и очищали путем препаративной ВЭЖХ с получением титульных соединений (1S,4R)-4-фтор-N-((S)-1-(6-(4-фтор-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3ил)этил)-4-(4-метил-6-(5-метил-1Н-пиразол-3-иламино)пиридин-2-ил)циклогексанкарбоксамида (соединение 121; 6,1 мг, 5,08%) и (1R,4S)-4-фтор-N-((S)-1-(6-(4-фтор-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)этил)-4-(4метил-6-(5 -метил-1 Н-пиразол-3 -иламино)пиридин-2-ил)циклогексанкарбоксамида (соединение 122; 13,2 мг, 11,0%) в виде белых твердых веществ. МС (ИЭР+) C27H30F2N8O, расчет: 52 0, эксперимент: 521 [М+Н]+. Также получали N-((S)-1-(6-(4-фтор-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)этил)-4-(4-метил-6-(5-метил-1Н-пиразол-3-иламино)пиридин-2-ил)циклогекс-3-енкарбоксамид (50 мг, 43,4%) в виде белого твердого вещества. МС (ИЭР+) C27H29FN8O, расчет: 500, эксперимент: 501 [М+Н]+.
(1 S,4R)-4-Фтор-N-((S)-1 -(6-(4-фтор-1 Н-пиразол-1 -ил)пиридин-3 -ил)этил)-4-(4-метил-6-(5-метил-1Hпиразол-3-иламино)пиридин-2-ил)циклогексанкарбоксамид (соединение 121): 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО d6) δ ppm 11,73 (s, 1H), 9,01 (d, 1H, J=2,8 Гц), 8,69 (d, 1H, J=4,4 Гц), 8,41-8,38 (m, 2H), 7,95-7,87 (m, 3Н), 6,92 (s, 1H), 6,66 (s, 1Н), 6,14 (s, 1H), 5,00 (q, 1H, J=7,2 Гц), 2,50-2,31 (m, 1H), 2,21-2,21 (m, 6H), 2,21-1,74 (m, 8H), 1,41 (d, 3H, J=7, 2 Гц).
(1 R,4S)-4-Фтор-N-((S)-1 -(6-(4-фтор-1Н-пиразол-1 -ил)пиридин-3-ил)этил)-4-(4-метил-6-(5-метил-1Нпиразол-3-иламино)пиридин-2-ил)циклогексанкарбоксамид (соединение 122): 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО d6) δ ppm 11,65 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), 8,65 (d, 1H, J=4,4 Гц), 8,38-8,33 (m, 2Н), 7,92-7,84 (m, 3Н), 6,83 (s, 1H), 6,67 (s, 1H), 6,30 (s, 1H), 5,04 (q, 1H, J=7,2 Гц), 2,70-2,50 (m, 3Н), 2,20 (s, 3Н), 2,15 (s, 3Н), 2,21-1,70 (m, 6Н), 1,40 (d, ЗН, J=7,2 Гц).
Пример 5. Синтез соединений 129 и 130.
Стадия 1. Синтез 2-хлор-4-метил-6'-(метилтио)пиримидина
CIА
MeSNa (20% води.)I ίΐι н У
Ji Л тгфII J
N Cl An Al
2,4-Дихлор-6-метилпиримидин (20,0 г, 0,123 моль) растворяли в ТГФ (200 мл). По каплям добавляли MeSNa (20% воды, 43 г, 0,129 моль) при -5°С и перемешивали полученную смесь в течение ночи при комнатной температуре. Добавляли Н2О (100 мл) и EtOAc (100 мл) и разделяли слои. Органический слой промывали солевым раствором (2х), сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением желтого твердого вещества. Твердое вещество промывали ПЭ (100 мл) с получением целевого соединения (9,1 г). МС (ИЭР+) C6H7ClN2S, расчет: 174, эксперимент: 175 [М+Н]+.
Стадия 2. Синтез метил-1-метокси-4-(4-метил-6-(метилтио)пиримидин-2-ил)циклогексан-1-карбоксилата
PdCI2dppf
Метил-4-йод-1-метоксициклогексанкарбоксилат (1,35 г, 4,53 ммоль) растворяли в диметилацетамиде (10 мл) в стойком к давлению сосуде в токе N2. Быстро при помощи шприца добавляли цинк Рике (5,7 мл 50 мг/мл суспензии в ТГФ, 4,34 ммоль), закрывали сосуд и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 15 мин. Открывали сосуд в токе N2 и добавляли 2-хлор-4-метил-6-(метилтио)
- 29 038890 пиримидин (659 мг, 3,8 ммоль), затем PdCl2dppf (138 мг, 0,19 ммоль). Закрывали сосуд и нагревали до 80°С в течение одного часа, затем охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавляли EtOAc, фильтровали через целит и промывали фильтрат Н2О (3х), солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали путем колоночной флэшхроматографии на силикагеле (элюировали с градиентом от 0 до 30% смесями EtOAc-гексаны) с получением метил-1-метокси-4-(4-метил-6-(метилтио)пиримидин-2-ил)циклогексанкарбоксилата (828 мг, 70%) в виде бесцветного маслянистого вещества. Путем интегрирования пиков в УФ области спектра ЖХ/МС и интегрирования спектра ЯМР было определено, что продукт представлял собой смесь ~3:2 изомеров. МС (ИЭР+) C15H22N2O3S, расчет: 310, эксперимент: 311 [М+Н]+.
Стадия 3. Синтез метил-1-метокси-4-(4-метил-6-(метилсульфонил)пиримидин-2-ил)циклогексан-1карбоксилата
Метил-1-метокси-4-(4-метил-6-(метилтио)пиримидин-2-ил)циклогексанкарбоксилат (825 мг, 2,66 ммоль) растворяли в ДХМ (12 мл), затем добавляли мХПБК (1,10 г, 6,38 ммоль) при температуре окружающей среды. Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч, затем добавляли дополнительную порцию мХПБК (200 мг). После дополнительного перемешивания в течение 4 ч разбавляли реакционную смесь ДХМ и затем промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия. Промытый раствор сушили над сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали и очищали полученный остаток путем колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (элюировали с градиентом от 0 до 60% смесями этилацетатгексан) с получением метил-1-метокси-4-(4-метил-6-(метилсульфонил)пиримидин-2-ил)циклогексанкарбоксилата (808 мг, 89%) в виде бесцветного маслянистого вещества. МС (ИЭР+) C15H22N2O5S, расчет: 342, эксперимент: 343 [М+Н]+.
Стадия 4. Синтез метил-4-(4-гидрокси-6-метилпиримидин-2-ил)-1-метоксициклогексан-1-карбоксилата
Метил-1 -метокси-4-(4-метил-6-(метилсульфонил)пиримидин-2-ил)циклогексанкарбоксилат (600 мг, 1,75 ммоль) растворяли в уксусной кислоте (5 мл) и нагревали до 80°С в течение 1 ч. Затем охлаждали реакционную смесь до температуры окружающей среды, концентрировали при пониженном давлении, растирали с Н2О и фильтровали. Твердые вещества дополнительно промывали Н2О и затем сушили при пониженном давлении с получением титульного соединения, метил-4-(4-гидрокси-6-метилпиримидин-2ил)-1-метоксициклогексанкарбоксилата (390 мг, 79%), в виде бледно-желтого твердого вещества. МС (ИЭР+) C14H20N2O4, расчет: 280, эксперимент: 281 [М+Н]+.
Стадия 5. Синтез метил-4-(4-хлор-6-метилпиримидин-2-ил)-1-метоксициклогексан-1-карбоксилата
Метил-4-(4-гидрокси-6-метилпиримидин-2-ил)-1-метоксициклогексанкарбоксилат (380 мг, 1,36 ммоль) суспендировали в POCl3 (3,2 мл, 33,9 ммоль) и нагревали до 100°С в течение 2 ч.
Затем охлаждали реакционную смесь до температуры окружающей среды, концентрировали и обрабатывали остаток колотым льдом. Разделяли полученную суспензию в ДХМ и экстрагировали органический слой насыщенным раствором бикарбоната натрия и сушили над сульфатом натрия. Высушенный раствор фильтровали, концентрировали и очищали полученный остаток путем колоночной флэшхроматографии на силикагеле (элюировали с градиентом от 0 до 30% смесями этилацетат-гексаны) с получением метил-4-(4-хлор-6-метилпиримидин-2-ил)-1-метоксициклогексанкарбоксилата (344 мг, 85%) в
- 30 038890 виде бледно-оранжевого маслянистого вещества, которое отверждалось при стоянии. МС (ИЭР+) C14H19ClN2O3, расчет: 298, эксперимент: 299 [М+Н]+.
Стадия 6. Синтез метил-1-метокси-4-(4-метил-6-((5-метил-1Н-пиразол-3-ил)амино)пиримидин-2ил)циклогексан-1 -карбоксилата
Метил-4-(4-хлор-6-метилпиримидин-2-ил)-1-метоксициклогексанкарбоксилат (300 мг, 1,00 ммоль), 3-метил-1-пиразол-5-амин (146 мг, 1,51 ммоль), ди-трет-бутил(2',4',6'-триизопропил-[1,1'-бифенил]-2ил)фосфин (85 мг, 0,2 экв.), Pd2(dba)3 (92 мг, 0,1 экв.) и ацетат калия (394 мг, 4,02 ммоль) объединяли в пробирке в атмосфере азота и добавляли 4 мл диоксана. Реакционную смесь нагревали до 100°С в течение 1 ч, затем охлаждали до температуры окружающей среды. Реакционную смесь разбавляли EtOAc, фильтровали через целит, концентрировали и очищали полученный остаток путем колоночной флэшхроматографии на силикагеле (элюировали с градиентом от 0 до 10% смесями метанол-дихлорметан) с получением метил-1-метокси-4-(4-метил-6-((5-метил-1Н-пиразол-3-ил)амино)пиримидин-2-ил)циклогексанкарбоксилата (192 мг, 53%) в виде бежевой пены. МС (ИЭР+) C18H25N5O3, расчет: 359, эксперимент: 360 [М+Н]+.
Стадия 7. Синтез (1S,4R)-N-((S)-1-(6-(4-фтор-1Н-пиразол-1-ил)nиридин-3'-ил)этил)-1-метокси-4-(4метил-6-((5-метил-1Н-пиразол-3-ил)амино)пиридин-2-ил)циклогексанкарбоксамида (соединение 129) и (1 S,4R)-N-((S)-1 -(6-(4-фтор-1 Н-пиразол-1 -ил)пиридин-3 -ил)этил)-1 -метокси-4-(4-метил-6-((5 -метил-1Нпиразол-3-ил)амино)пиридин-2-ил)циклогексанкарбоксамида (соединение 130)
Титульные соединения получали из метил-1-метокси-4-(4-метил-6-((5-метил-1Н-пиразол-3-ил)амино)пиримидин-2-ил)циклогексанкарбоксилата (192 мг, 0,53 ммоль) при помощи двухстадийного способа (гидролиз и амидное сочетание), описанного в протоколах синтеза 1 и 2, с использованием РуВОР в качестве агента амидного сочетания вместо HATU. Изначально продукты выделяли в виде смеси диастереомеров (190 мг), которую затем растворяли в 6 мл метанола и очищали путем СФХ (ChiralPak AD-H 21x250 мм, 40% MeOH, содержащего 0,25% ДЭА, в СО2, пробы по 2,5 мл, 70 мл/мин). Концентрировали пик 1 с получением (1R,4S)-N-((S)-1-(6-(4-фтор-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)этил)-1-метокси-4-(4метил-6-((5-метил-1Н-пиразол-3-ил)амино)пиримидин-2-ил)циклогексанкарбоксамида (29 мг, 10%) в виде белого твердого вещества. Концентрировали пик 2 с получением (1s,4R)-N-((S)-1-(6-(4-фтор-1Нпиразол-1-ил)пиридин-3-ил)этил)-1-метокси-4-(4-метил-6-((5-метил-1Н-пиразол-3-ил)амино)-пиримидин-2-ил)циклогексанкарбоксамида (130 мг, 46%) в виде белого твердого вещества.
Пример 6. Синтез соединения 149.
Стадия 1. Синтез метил-4-(2-хлор-6-метилпиримидин-4-ил)-1-метоксициклогексан-1-карбоксилата
CI
PdCI2dppf
Метил-4-йод-1-метоксициклогексанкарбоксилат (3,37 г, 11,3 ммоль) растворяли в диметилацетамиде (38 мл) в стойком к давлению сосуде в токе N2. Быстро при помощи шприца добавляли цинк Рике (17,7 мл 50 мг/мл суспензии в ТГФ, 13,6 ммоль), закрывали сосуд и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 15 мин. Открывали сосуд в токе N2 и добавляли 2,4-дихлор-6метилпиримидин (1,84 г, 11,3 ммоль), затем PdCl2dppf (826 мг, 1,13 ммоль). Закрывали сосуд и нагревали до 80°С в течение одного часа, затем охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь разбав ляли EtOAc, фильтровали через целит и промывали фильтрат Н2О (3x), солевым раствором, сушили над
- 31 038890 сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали путем колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (элюировали с градиентом от 0 до 50% смесями EtOAc-гексаны) с получением метил-4-(2-хлор-6-метилпиримидин-4-ил)-1-метоксициклогексан-1-карбоксилата (74 мг, 2,2%) в виде бесцветного маслянистого вещества. МС (ИЭР+) C14H19ClN2O3, расчет: 298, эксперимент: 299 [М+Н]+.
Стадия 2. Синтез трет-бутил-3-((4-(4-метокси-4-(метоксикарбонил)циклогексил)-6-метилпиримидин-2-ил)амино)-5 -метил-1 Н-пиразол-1 -карбоксилата
Метил-4-(2-хлор-6-метилпиримидин-4-ил)-1-метоксициклогексан-1-карбоксилат (70,5 мг, 0,236 ммоль), трет-бутил-3-амино-5-метил-1H-nиразол-1-карбоксилат (69,8 мг, 0,354 ммоль), ди-трет-бутил(2',4',6'-триизопропил[1,1'-бифенил]-2-ил)фосфин (20,0 мг, 0,2 экв.), Pd2(dba)3 (21,6 мг, 0,1 экв.) и ацетат калия (70 мг, 0,71 ммоль) объединяли в пробирке в атмосфере азота и добавляли 0,98 мл диоксана. Реакционную смесь нагревали до 115°С в течение 2 ч, затем охлаждали до температуры окружающей среды. Реакционную смесь разбавляли EtOAc, фильтровали через целит, концентрировали в силикаегеле и очищали полученный остаток путем колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (элюировали с градиентом от 0 до 100% смесями этилацетат-гексаны) с получением трет-бутил-3-((4-(4-метокси-4(метоксикарбонил)циkлогексил)-6-метилпиримидин-2-ил)амино)-5-метил-1H-nиразол-1-карбоксилата (48 мг, 44%) в виде желтого маслянистого вещества. МС (ИЭР+) C23H33N5O5, расчет: 459, эксперимент: 460 [М+Н]+.
Стадия 3. Синтез 1-метокси-4-(6-метил-2-((5-метил-1Н-пиразол-3-ил)амино)пиримидин-4-ил)циклогексан-1-карбоновой кислоты
В раствор трет-бутил-3-((4-(4-метокси-4-(метоксикарбонил)циклогексил)-6-метилпиримидин-2ил)амино)-5-метил-1H-пиразол-1-карбоксилата (47,7 мг, 0,104 ммоль) в ТГФ/МсОН/Н2О (17:1:1, 1,8 мл) добавляли моногидрат гидроксида лития (13 мг, 0,31 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 60°С и перемешивали в течение 16 ч. Затем охлаждали реакционную смесь до температуры окружающей среды и концентрировали с получением неочищенной 1-метокси-4-(6-метил-2-((5-метил-1Н-пиразол-3ил)амино)пиримидин-4-ил)циклогексан-1-карбоновой кислоты (57 мг, неочищенная), которую использовали для последующего амидного сочетания без какой-либо дополнительной очистки. МС (ИЭР+) C17H23N5O3, расчет: 345, эксперимент: 346 [М+Н]+.
Стадия 4. Синтез (1s,4R)-N-((S)-1-(6-(4-фтор-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)этил)-1-метокси-4-(6метил-2-((5-метил-1Н-пиразол-3-ил)амино)пиримидин-4-ил)циклогексан-1-карбоксамида (соединение 149)
Титульное соединение получали из 1-метокси-4-(6-метил-2-((5-метил-1Н-пиразол-3-ил)амино)пиримидин-4-ил)циклогексан-1-карбоновой кислоты (57 мг, 0,104 ммоль) при помощи способа (амидное сочетание), описанного в протоколах синтеза 1 и 2, с использованием РуВОР в качестве агента амидного сочетания вместо HATU. Изначально продукты выделяли в виде смеси диастереомеров (36 мг), которую затем растворяли в 6 мл смеси метанол-ДХМ (1:1) и очищали путем СФХ (ChiralPak IC-H 21x250 мм, 40% MeOH, содержащего 0,25% ДЭА, в СО2, пробы по 1,0 мл, 70 мл/мин). Пик 1 представлял собой нежелательный изомер, и концентрировали пик 2 с получением (1s,4R)-N-((S)-1-(6-(4-фтор-1Н-пиразол-1ил)пиридин-3 -ил)этил)-1 -метокси-4-(6-метил-2-((5-метил-1 Н-пиразол-3 -ил)амино)пиримидин-4-ил)циклогексан-1-карбоксамида (13,4 мг, 24%) в виде белого твердого вещества.
- 32 038890
Синтез промежуточных соединений.
Пример 7. Синтез промежуточных кетонов и боронатов. А. Метил-1 -метокси-4-оксоциклогексан-1 -карбоксилат
Титульное соединение получали согласно описанию, приведенному в WO 2014/130810 А1 на стр. 86.
В. Этил-1 -этокси-4-оксоциклогексан-1 -карбоксилат
Стадия 1. Синтез этил-8-этокси-1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-карбоксилата.
Раствор 1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-она (20,0 г, 128 ммоль) в CHBr3 (3234 г, 1280 ммоль) охлаждали до 0°С и по каплям добавляли гидроксид калия (57,5 г, 1024 ммоль) в EtOH (300 мл) в течение 2,5 ч. После перемешивания в течение 23 ч концентрировали смесь и разделяли остаток в EtOAc и Н2О. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищали путем колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (элюировали с градиентом смесями ПЭ:ЭА=от 15:1 до 10:1) с получением титульного соединения (18,0 г).
Стадия 2. Синтез этил-1-этокси-4-оксоциклогексан-1-карбоксилата.
В раствор этил-8-этокси-1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-карбоксилата (10 г, 43 ммоль) в 1,4-диоксане (250 мл) добавляли водную HCl (6 М, 92,5 мл) и перемешивали смесь в течение 23 ч при температуре окружающей среды. Затем разбавляли смесь Н2О и экстрагировали EtOAc. Органические слои промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного остатка, который очищали путем колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (ПЭ: ЭА =15:1) с получением продукта (8,0 г). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 4,20-4,13 (m, 2Н), 3,43 (q, J=6,9 Гц, 1Н), 2,48-2,39 (m, 1Н), 2,24-2,12 (m, 2Н), 2,10-2,01 (m, 1Н), 1,22 (t, J=7,1 Гц, 2Н), 1,17 (t, J=7,0 Гц, 2Н).
С. Этил-6,6-диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)циклогекс-3-ен-1-карбоксилат
Стадия 1. Синтез этил-2,2-диметил-4-оксоциклогексан-1-карбоксилата.
В суспензию CuCN (14,75 г, 164,7 ммоль) в диэтиловом эфире (50 мл) по каплям добавляли раствор бромида метилмагния (3М, 109,8 мл, 329,4 ммоль) при 0°С. Перемешивали смесь в течение 30 мин при 0°С и затем охлаждали до -78°С. Затем по каплям добавляли раствор этил-2-метил-4-оксоциклогекс-2-ен1-карбоксилата (10 г, 54,9 ммоль) в диэтиловом эфире (10 мл). Смесь перемешивали при температуре от -40 до -20°С в течение 2 ч, затем нагревали до температуры окружающей среды в течение 16 ч. Реакционную смесь осторожно добавляли в насыщенный раствор хлорида аммония. Водный слой дважды экстрагировали диэтиловым эфиром и объединяли органические слои. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Очищали остаток путем колоночной флэш-хроматограии на силикагеле (ПЭ:ЭА=10:1) с получением этил2,2-диметил-4-оксоциклогексан-1-карбоксилата (1,16 г).
Стадия 2. Синтез этил-6,6-диметил-4-(((трифторметил)сульфонил)окси)циклогекс-3-ен-1-карбок силата.
Этил-2,2-диметил-4-оксоциклогексан-1-карбоксилат (1,16 г, 5,85 ммоль) и DIPEA (3,03 г, 23,4 ммоль) растворяли в сухом толуоле (2 мл) и грели при 45°С в течение 10 мин. По каплям добавляли ангидрид трифторметансульфокислоты (6,61 г, 23,4 ммоль) в ДХМ (20 мл) в течение 10 мин и грели смесь
- 33 038890 при 45°С в течение 2 ч. Смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры, концентрировали, разбавляли водой (60 мл) и экстрагировали ДХМ (2х40 мл). Органический слой промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (20 мл) и солевым раствором (20 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали путем колоночной флэшхроматографии на силикагеле (элюировали с градиентом от 0 до 100% смесями этилацетат-петролейный эфир) с получением этил-6,6-диметил-4-(((трифторметил)-сульфонил)окси)циклогекс-3-ен-1-карбоксилата (1 г).
Стадия 3. Синтез этил-6,6-диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)циклогекс-3-ен1-карбоксилата.
Этил-6,6-диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)циклогекс-3-ен-1-карбоксилат (1 г, 3,03 ммоль), 4,4,5,5-тетраметил-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,3,2-диоксаборолан (1,15 г, 4,54 ммоль), Pd(dppf)Cl2 (73,5 мг, 0,09 ммоль) и ацетат калия (891 мг, 9,08 ммоль) суспендировали в 1,4-диоксане (20 мл). Реакционную смесь продували азотом, затем нагревали до 100°С в течение 2 ч. Охлаждали смесь до комнатной температуры, фильтровали и концентрировали и очищали полученное коричневое маслянистое вещество путем колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (элюировали с градиентом от 0 до 100% смесями этилацетат-петролейный эфир) с получением этил-6,6-диметил-4(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)циклогекс-3-ен-1-карбоксилата (618 мг).
D. Этил-6-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)циклогекс-3-ен-1-карбоксилат
Этил-6-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)циклогекс-3-ен-1-карбоксилат получали при помощи того же способа синтеза, что описан выше, с использованием этил-2-метил-4оксоциклогексан-1-карбоксилата в качестве исходного вещества.
Е. Метил-2-метил-5-оксотетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксилат
О о
О' гидрохинон
180°С,1 ч
i) ВНзТГФ, ΤΓΦ ii) NaOAc, Н2О2
НО
РСС
ДХМ
Стадия 1. Синтез метил-2-метил-3,4-дигидро-2Н-пиран-2-карбоксилата.
Смесь акрилальдегида (120 г, 2,14 моль), метилметакрилата (200 г, 2,00 моль) и гидрохинона (2,2 г, 20 ммоль) грели в герметичном стальном сосуде при 180°С в течение одного часа. Затем охлаждали смесь до температуры окружающей среды и концентрировали. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (элюировали с градиентом смесями петролейный эфир:этилацетат=от 100:1 до 80:1) с получением метил-2-метил-3,4-дигидро-2Н-пиран-2-карбоксилата (70 г, выход 22%) в виде бледно-желтого маслянистого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 6,38 (d, J=6,4 Гц, 1Н), 4,73-4,70 (m, 1Н), 3,76 (s, 3Н), 2,25-2,22 (m, 1Н), 1,99-1,96 (m, 2Н), 1,79-1,77 (m, 1Н), 1,49 (s, 3Н).
Стадия 2. Синтез метил-5-гидрокси-2-метилтетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксилата.
В раствор метил-2-метил-3,4-дигидро-2Н-пиран-2-карбоксилата (20,0 г, 128 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (200 мл) по каплям добавляли боран (67 мл, 1M в тетрагидрофуране) при -5°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 3 ч. Прохождение взаимодействия отслеживали путем ТСХ. Реакцию гасили раствором ацетата натрия (10,5 г, 128 ммоль) в воде (15 мл). Затем обрабатывали смесь, медленно добавляя 30% раствор пероксида водорода (23,6 г, 208,2 ммоль) при 0°С, и перемешивали при 30°С в течение 3 ч. Затем разделяли смесь в насыщенном растворе сульфита натрия и тетрагидрофуране. Водный слой дополнительно экстрагировали тетрагидрофураном (2х). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (элюировали с градиентом смесями петролейный эфир:этилацетат=от 10:1 до 1:1) с получением неочищенного метил-5гидрокси-2-метилтетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксилата (18 г, неочищенный) в виде бледно-желтого маслянистого вещества, который использовали непосредственно на следующей стадии.
Стадия 3. Синтез метил-2-метил-5-оксотетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксилата.
В раствор метил-5-гидрокси-2-метилтетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксилата (18,0 г, 103 ммоль) в безводном дихлорметане (200 мл) по частям добавляли PCC (45,0 г, 209 ммоль). Реакционную смесь пере
- 34 038890 мешивали при температуре окружающей среды до тех пор, пока анализ ТСХ не указывал на завершение взаимодействия. Затем добавляли петролейный эфир (500 мл) и фильтровали смесь. Осадок промывали петролейным эфиром (100 мл) и концентрировали фильтрат в вакууме с получением метил-2-метил-5оксотетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксилата (15 г, выход 84%) в виде бледно-желтого маслянистого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 4,25 (d, J=17,6 Гц, 1Н), 4,07 (d, J=17,6 Гц, 1H), 3,81 (s, 3H), 2,52-2,44 (m, 3H), 2,11-2,04 (m, 1H), 1,53 (s, 3H).
Пример 8. Синтез промежуточных йодидов.
А. Метил-1 -метокси-4-йодциклогексан-1 -карбоксилат
Стадия 1. Синтез метил-1-метокси-4-гидроксициклогексан-1-карбоксилата.
Метил-1-метокси-4-оксоциклогексанкарбоксилат (4,00 г, 21,5 ммоль) растворяли в метаноле (100 мл) и охлаждали раствор до 0°С. По частям добавляли боргидрид натрия (2,03 г, 53,7 ммоль) в течение 20 мин. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин, затем гасили реакцию путем добавления насыщенного водного раствора NH4Cl. После гашения выпаривали реакционную смесь для удаления MeOH, затем экстрагировали водную суспензию ДХМ (3х). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением остатка, который очищали путем колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (элюировали с градиентом от 5 до 100% смесями этилацетат-гексаны) с получением метил-1-метокси-4-гидроксициклогексан-1-карбоксилата (2,00 г, 49,5%) в виде бесцветного маслянистого вещества. МС (ИЭР+) C9H16O4, расчет: 188, эксперимент: 211 [M+Na]+.
Стадия 2. Синтез метил-1-метокси-4-йодциклогексан-1-карбоксилата.
Метил-1-метокси-4-гидроксициклогексан-1-карбоксилат (2,00 г, 10,6 ммоль) растворяли в ТГФ (20 мл) и добавляли имидазол (723 мг, 10,6 ммоль) и трифенилфосфин (3,34 г, 12,8 ммоль). Смесь охлаждали до 0°С и затем по каплям добавляли раствор йода (3,24 г, 12,8 ммоль) в ТГФ (10 мл) в течение 15 мин. Реакционную смесь оставляли нагреваться до температуры окружающей среды и затем перемешивали в течение 2 дней, после чего выливали в насыщенный раствор тиосульфата натрия и экстрагировали EtOAc. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали и растирали остаток с гексаном (40 мл, перемешивали в течение 20 мин). Фильтровали смесь и упаривали фильтрат с получением остатка, который очищали путем колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (элюировали с градиентом от 0 до 30% смесями этилацетат-гексаны) с получением титульного соединения (2,37 г, 75%) в виде бледно-желтого маслянистого вещества. МС (ИЭР+) C9H15IO3, расчет: 298, эксперимент: 299 [М+Н]+.
В. Этил-1 -этокси-4-йодциклогексан-1 -карбоксилат
Титульное соединение получали согласно приведенному выше описанию с использованием этил-1этокси-4-оксоциклогексан-1-карбоксилата в качестве исходного вещества. C11H19IO3, расчет: 326, эксперимент: 327 [М+Н]+.
Пример 9. Синтез промежуточных аминов.
A. (S)-1 -(6-(4-Фтор-1 Н-пиразол-1 -ил)пиридин-3 -ил)этан-1 -амин
С
Стадия 1. Синтез 1-(6-(4-фтор-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)этан-1-она.
Объединяли 4-фтор-1Н-пиразол (4,73 г, 55 ммоль) и карбонат калия (17,27 г, 125 ммоль) и перемешивали в N,N-диметилформамиде (41,7 мл) в течение 10 мин в открытой герметичной пробирке, после чего добавляли 2-бром-5-ацетилпиридин (10 г, 50 ммоль). Закрывали реакционную пробирку и перемешивали в течение 20 ч при 100°С. Затем охлаждали реакционную смесь до комнатной температуры и
- 35 038890 выливали в воду (~700 мл). Обрабатывали смесь ультразвуком и перемешивали в течение 20 мин, после чего выделяли бежевое твердое вещество путем фильтрования, промывали небольшим количеством воды и сушили с получением 1-(6-(4-фтор-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)этан-1-она (9,81 г, выход 96%). МС: М+1=206,0.
Стадия 2. Синтез (R)-N-((S)-1-(6-(4-фтор-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)этил)-2-метилпропан-2сульфинамида.
В перемешиваемый при комнатной температуре раствор 1-(6-(4-фтор-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3ил)этан-1-она (9,806 г, 47,8 ммоль) в ТГФ (96 мл) добавляли (R)-(+)-трет-бутилсульфинамид (5,79 г, 47,8 ммоль), затем этоксид титана (IV) (21,8 г, 96 ммоль). Перемешивали раствор при 75°С на масляной бане в течение 15 ч. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и затем до -78°С (внешняя температура) перед началом следующей стадии. В выдерживаемый при -78°С раствор по каплям в течение примерно 55 мин добавляли L-селектрид (143 мл 1н. в ТГФ, 143 ммоль). Во время добавления наблюдали выделение газа. После завершения добавления реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин при -78°С, после чего нагревали до комнатной температуры. Анализ ЖХ-МС образца, который отбирали при удалении из охлаждающей бани, указывал на завершение взаимодействия. Реакционную смесь охлаждали до -50°С и медленно гасили реакцию метанолом (~10 мл), затем выливали смесь в воде (600 мл) и перемешивали. Удаляли беловатый осадок путем фильтрования, для промывки использовали этилацетат. Фильтрат разбавляли этилацетатом (800 мл), разделяли слои и сушили органический слой над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Неочищенный остаток очищали путем хроматографии на силикагеле с получением (R)-N-((S)-1-(6-(4-фтор-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамида (10,5 г, чистота 99%, выход 70,3%) в виде светло-желтого твердого вещества. МС: М+1=311,1.
Стадия 3. Синтез (S)-1-(6-(4-фтор-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)этан-1-амина.
Раствор (R)-N-((S)-1 -(6-(4-фтор-1 Н-пиразол-1 -ил)пиридин-3 -ил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамида (10,53 г, 33,9 ммоль) в метаноле (79 ммоль) и 4н. растворе HCl/диоксан (85 мл, 339 ммоль) перемешивали в течение 2,5 ч, после чего анализ ЖХ-МС указывал на завершение взаимодействия. Реакционную смесь выливали в диэтиловый эфир (300 мл), образовывалось липкое твердое вещество. Смесь обрабатывали этилацетатом (200 мл) и ультразвуком. Декантировали растворители и липкое твердое вещество обрабатывали дополнительным количеством этилацетата (~200 мл), ультразвуком и перемешивали. Основная часть липкого твердого вещества переходила в суспензию. Выделяли светло-желтое твердое вещество путем фильтрования, промывали небольшим количеством этилацетата и сушили с получением (S)-1-(6-(4-фтор-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)этан-1-амина (7,419 г, выход 78%). Анализ ЖХ-МС подтверждал высокую чистоту целевого продукта. МС: М+1=207,1.
В. (S)-1 -(5-(4-Фтор-1 Н-пиразол-1 -ил)пиразин-2-ил)зтан-1 -амин
Стадия 1. Синтез 1-(5-(4-фтор-1Н-пиразол-1-ил)пиразин-2-ил)этан-1-она.
В смесь 1-(5-хлорпиразин-2-ил)этанона (800 мг, 5,11 ммоль) и 4-фтор-1Н-пиразола (484 мг, 5,62 ммоль) в N,N-диметилформамиде (6,0 мл) добавляли гидрид натрия (60 мас.%, 276 мг, 6,90 ммоль) при температуре окружающей среды в течение 10 мин. Затем выливали реакционную смесь в воду (70 мл) и обрабатывали ультразвуком и перемешивали в течение 20 мин. Выделяли темно-красное твердое вещество путем фильтрования, промывали небольшим количеством воды и сушили с получением 1-(5-(4фтор-1Н-пиразол-1-ил)пиразин-2-ил)этан-1-она (919 мг, выход 95%). МС: М+1=207.
Стадия 2. Синтез (R)-N-((S)-1-(5-(4-фтор-1Н-пиразол-1-ил)пиразин-2-ил)этил)-2-метилпропαн-2сульфинамида.
В перемешиваемый при комнатной температуре раствор 1-(5-(4-фтор-1Н-пиразол-1-ил)пиразин-2ил)этан-1-она (4,67 г, 22,7 ммоль) в ТГФ (45 мл) добавляли (R)-(+)-трет-бутилсульфинамид (2,75 г, 22,7 ммоль), затем этоксид титана (IV) (10,3 г, 45,3 ммоль). Перемешивали раствор при 75°С на масляной бане в течение 20 ч. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и затем до -78°С перед началом следующей стадии. В выдерживаемый при -78°С раствор по каплям в течение 50 мин добавляли L-селектрид (50,1 мл 1н. в ТГФ, 50,1 ммоль). Во время добавления наблюдали выделение газа. После завершения добавления реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин, после чего нагревали до комнатной температуры. Анализ ЖХ-МС образца, который отбирали при удалении из охлаждающей бани, указывал на завершение взаимодействия. Реакционную смесь охлаждали до -60°С и медленно гасили реакцию метанолом (1 мл), затем выливали смесь в воде (100 мл) и перемешивали. Фильтровали смесь и
- 36 038890 дополнительно промывали твердые вещества этилацетатом. Фильтрат разбавляли этилацетатом и сушили органический слой над сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали и очищали полученный остаток путем колоночной флэш-хроматографии (элюировали с градиентом от 0 до 100% смесями этилацетат-дихлорметан) с получением (R)-N-((S)-1 -(5-(4-фтор-1 Н-пиразол-1 -ил)пиразин-2-ил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамида (1,04 г, 14%) в виде коричневого твердого вещества. МС: М+1=312. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,12 (d, J=1,4 Гц, 1Н), 8,73 (d, J=4,5 Гц, 1Н), 8,59 (d, J=1,4 Гц, 1Н), 8,03 (d, J=4,1 Гц, 1Н), 5,69 (d, J=5,7 Гц, 1Н), 4,62 (p, J=6,8 Гц, 3H), 1,57 (d, J=6,9 Гц, 3H), 1,12 (s, 9H).
Стадия 3. Синтез (S)-1-(5-(4-фтор-1Н-пиразол-1-ил)пиразин-2-ил)этан-1-амина.
Раствор (R)-N-((S)-1-(5-(4-фтор-1Н-пиразол-1-ил)пиразин-2-ил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамида (1,04 г, 3,34 ммоль) в метаноле (7,8 мл) и 4н. раствора HCl/диоксан (8,34 мл, 33,4 ммоль) перемешивали в течение 1,5 ч при температуре окружающей среды. Реакционную смесь выливали в диэтиловый эфир (100 мл) и выделяли светло-бежевое твердое вещество путем фильтрования с получением (S)1-(5-(4-фтор-1Н-пиразол-1-ил)пиразин-2-ил)этан-1-амина (689 мг, выход 85%). МС: М+1=208.
С. (5-(4-фтор-1 Н-пиразол-1 -ил)пиразин-2-ил)метанамин
Стадия 1. Синтез 5-(4-фтор-1Н-пиразол-1-ил)пиразин-2-карбонитрила.
В раствор 5-хлорпиразин-2-карбонитрила (280 мг, 2,0 ммоль) в ДМФ добавляли 4-фтор-1 Н-пиразол (170 мг, 2,0 ммоль) и ацетат калия (395 мг, 4,0 ммоль). Смесь перемешивали при 100°С в течение 4 ч, затем охлаждали до 20°С, выливали в солевой раствор (25 мл) и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над сульфатом натрия, концентрировали и очищали путем колоночной хроматографии (гексан:этилацетат=5:1) с получением 5-(4-фтор-1Н-пиразол-1-ил)пиразин-2-карбонитрила (310 мг, 82%). Структуру подтверждали путем ЖХ-МС.
Стадия 2. Синтез (5-(4-фтор-1Н-пиразол-1-ил)пиразин-2-ил)метанамина.
В смесь 5-(4-фтор-1Н-пиразол-1-ил)пиразин-2-карбонитрила (190 мг, 1,0 ммоль) и NiCl2 (12 мг, 0,1 ммоль) в MeOH (5 мл) добавляли NaBH4 (380 мг, 10 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч, гасили реакцию водным NH4Cl и очищали путем ВЭЖХ с получением (5-(4-фтор-1Н-пиразол1-ил)пиразин-2-ил)метанамина (160 мг, выход 82%). Структуру подтверждали путем ЖХ-МС.
D. (6-(3,5-Диметил-1 Н-пиразол-1 -ил)пиридин-3 -ил)метанамин
Стадия 1. Синтез 6-(3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)никотинонитрила.
В раствор 6-хлорникотинонитрила (300 мг, 2,2 ммоль) в ДМФ (10 мл) добавляли 3,5-диметил-1Нпиразол (210 мг, 2,2 ммоль) и Cs2CO3 (1,4 г, 4,4 ммоль) и перемешивали смесь при 90°С в течение 16 ч. Затем разбавляли смесь Н2О (25 мл) и фильтровали. Промывали твердые вещества водой и сушили в вакууме с получением 6-(3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)никотинонитрила (320 мг, 74.6%).
Стадия 2. Синтез трет-бутил-((6-(3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)метил)карбамата.
К 6-(3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)никотинонитрилу (300 мг, 1,5 ммоль) в MeOH (10 мл) добавляли NiCl2 (19 мг, 0,15 ммоль), (Вос)2О (654 мг, 3,0 ммоль) и NaBH4 (142 мг, 3,8 ммоль) и перемешивали смесь при температуре окружающей среды в течение 3 ч. Добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и удаляли MeOH в вакууме. Водную суспензию разделяли в этилацетате и промывали органический слой насыщенным раствором бикарбоната натрия (2x50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 450 мг целевого соединения, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 3. Синтез (6-(3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)метанамина.
К трет-бутил-((6-(3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)метил)карбамату (450 мг) добавляли
- 37 038890 раствор HCl в диоксане (4,0М, 10 мл) и перемешивали смесь в течение 2 ч. Затем концентрировали смесь при пониженном давлении с получением титульного соединения (350 мг) в виде светло-коричневого твердого вещества, которое использовали далее без дополнительной очистки. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСОd6) δ 8,51 (d, J =2,1 Гц, 1Н), 8,34 (s, 3H), 8,03 (dd, J=8,5, 2,4 Гц, 1Н), 7,87 (d, J=8,5 Гц, 1Н), 6,14 (s, 1Н), 4,12 (q, J=5,7 Гц, 2Н), 2,59 (s, 3H), 2,21 (s, 3H).
Е. (6-(4-Хлор-1 Н-пиразол-1 -ил)пиридин-3 -ил)метанамин
Стадия 1. Синтез 6-(4-хлор-1Н-пиразол-1-ил)никотинонитрила.
В раствор 6-хлорникотинонитрила (300 мг, 2,2 ммоль) в ДМФ (10 мл) добавляли 4-хлор-1Н-пиразол (227 мг, 2,2 ммоль) и Cs2CO3 (1,4 г, 4,4 ммоль) и перемешивали смесь при 90°С в течение 16 ч.
Затем разбавляли смесь Н2О (25 мл) и фильтровали. Промывали твердые вещества H2O и сушили в вакууме с получением 6-(4-хлор-1Н-пиразол-1-ил)никотинонитрила (380 мг, 84%), который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 2. Синтез трет-бутил-((6-(4-хлор-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)метил)карбамата.
К 6-(4-хлор-1Н-пиразол-1-ил)никотинонитрилу (350 мг, 1,7 ммоль) в MeOH (10 мл) добавляли NiCl2 (19 мг, 0,17 ммоль), (Вос)2О (741 мг, 3,4 ммоль) и NaBH4 (163 мг, 4,3 ммоль) и перемешивали смесь при температуре окружающей среды в течение 3 ч. Добавляли насыщенный водный раствор NH4Cl и удаляли MeOH в вакууме. Затем разделяли водную суспензию в EtOAc и промывали органический слой насыщенным раствором бикарбоната натрия (2x50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 480 мг титульного соединения, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 3. Синтез (6-(4-хлор-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)метанамина.
К трет-бутил-((6-(4-хлор-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил) метил) карбамату (450 мг, 1,5 ммоль) добавляли раствор HCl в диоксане (4,0М, 10 мл) при температуре окружающей среды. Смесь перемешивали в течение 2 ч, затем концентрировали при пониженном давлении с получением титульного соединения (290 мг) в виде светло-коричневого твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки. МС: М+1=209.
F. (R)-1 -(6-(4-Фтор-1 Н-пиразол-1 -ил)пиридин-3 -ил)этан-1 -амин
Стадии 1 -3. (R)-1 -(6-(4-фтор-1 Н-пиразол-1 -ил)пиридин-3 -ил)этан-1 -амин.
Титульное соединение получали из 1-(6-(4-фтор-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)этан-1-она при помощи той же последовательности реакций, что описаны при получении S-энантиомера соединения, с тем исключением, что (К)-(-)-трет-бутилсульфинамид заменяли на (S)-(-)-трет-бутилсульфинамид в качестве хирального вспомогательного вещества. МС (ИЭР+) C10HnFN4, расчет: 206, эксперимент: 207 [М+Н]+. Протоколы синтеза, которые можно применять для получения соединений, описанных в настоящем документе, указаны ниже. Данные ЯМР и ЖХ-МС, полученные для соединений, описанных в настоящем документе, также показаны ниже
- 38 038890
Номер соедине НИЯ Протокол синтеза 1Н ЯМР MC (M+l)
100 2 3Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-сА) δ 8,56 (s, 1Н), 8,44 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,85 (s, 2H), 7,81 (s, 1H), 6,66 (d, 0=15,8 Гц, 1H), 6,57 (s, 1H), 4,36 (s, 2H), 3,17 (s, 3H), 2,21 (d, 7=29,ЗГц, 3H), 2,06 (d, 3=13,0Гц, 4H), 1,80 (s, 2H), 1, 63 (s, 2H) . 472
101 2 А ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,61 (d, J=2, 5 Гц, 1H), 8,46 (d, 0=6,0 Гц, 1H) , 8,36 (s, 1H) , 7,91 (d, 0=8,4 Гц, 1H), 7,87-7,84 (m, 1H), 7,82 (s, 1H) , 6, 72-6, 66 (m, 1H) , 6,59-6,57 (m, 1H), 4,34 (d, 0=5,8 Гц, 2H), 3,17 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,04 (s, 2H) , 1,96 (d, 0=11,6 Гц, 2H) , 1,59 (dd, 0=27,2, 14,4 Гц, 4H) . 472
102 2 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,56 (s, 1H) , 8,44 (s, 1H) , 8,35 (s, 1H), 7,83 (d, 0=15, 0 Гц, 3H) , 6,66 (d, 0=15,8 Гц, 1H) , 6,57 (s, 1H) , 4,36 (s, 1H) , 3,17 (s, 3H), 2,42 (s, 2H), 2,21 (d, 0=29,3 Гц, 3H), 2,06 (d, 0=13,0 Гц, 4H), 1,78 (d, 0=16,2 Гц, 2H) , 1,63 (s, 2H) . 486
- 39 038890
103 2 3Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-cY) δ 8,61 (d, А2,5Гц, 1H) , 8,46 (d, J-6,0 Гц, 1H) , 8,36 (s, 1H), 7,92-7,82 (m, 3H), 6, 72-6, 66 (m, 1H) , 6, 58-6, 57 (m, 1H) , 4,33 (s, 1H), 3,17 (s, 3H), 2,42 (s, 2H), 2,27 (s, 3H), 2,06-1,94 (m, 4H), 1,56 (dd, J=28,0, 12,9 Гц, 4H). 486
104 2 3Η ЯМР (400 МГц, ДМСО-cY) δ 14,03 (s, 1H) , 12,33 (s, 1H) , 8,70-8,31 (m, 4H) , 7,86 (d, J=30,5 Гц, 3H) , 6,57 (s, 1H), 4,34 (s, 2H), 2,82 (s, 1H), 2,41 (s, 3H), 2,21 (s, 5H), 1,94 (d, J=12,4 Гц, 1H), 1,67 (dd, J=45,4, 19,9 Гц, 5H) , 1,24 (s, 1H) , 0,94 (d, J=6,4 Гц, 3H). 486
105 2 3Η ЯМР (400 МГц, ДМСО-cY) δ 8,64 (s, 1H) , 8,46 (s, 1H) , 8,35 (s, 1H) , 7,92 (d, J=4,2 Гц, 1H), 7,86 (d, J=6,5 Гц, 2H) , 6,66 (d, J=21,2 Гц, 1H) , 4,36 (s, 2H), 2,91 (s, 1H), 2,42 (s, 2H), 2,21 (d, J=33,5 Гц, 3H) , 2,07 (dd, J=14,5, 7,1 Гц, 4H) , 1,80 (s, 2H) , 1, 64 (d, J=ll, 5 Гц, 2H) . 490
106 2 3Η ЯМР (400 МГц, ДМСО-cY) δ 11,55 (s, 1H) , 11,24 (s, 1H) , 8,90 (d, J=5,0 Гц, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,01-7,95 (m, OH), 7,81-7,78 (m, 1H), 6,68 (s, 1H) , 6,10 (s, 1H) , 5,93 (s, 1H) , 4,35 (s, 2H) , 2,91 (s, OH), 2,54 (s, 1H), 2,44 (d, J=20,0 Гц, 2H), 2,22 (d, J=22,8 Гц, 5H), 2,13-1,96 (m, 4H) , 1,79 (d, J=8,4 Гц, 2H) , 1,62 (s, 2H) . 500
- 40 038890
107 1 ОД ЯМР (400 МГц, ДМСО-dd) δ 14,57 (s, 1Н) , 12,87 (s, 1H) , 11,57 (s, 1H) , 8,61 (d, J=2,5 Гц, 1H) , 8,478,35 (m, 2H) , 7, 94-7,85 (m, 2H) , 7,82 (d, J=l,0 Гц, 1H) , 7,11 (s, 1H) , 6,95 (s, 1H) , 6,58 (dd, J=2,5, 1,7 Гц, 1H) , 6,02 (s, 1H) , 5,92 (s, 1H) , 4,40-4,29 (m, 2H) , 2,45 (s, 3H) , 2,31 (s, 1H) , 2,27 (s, 3H) , 2,05-1,96 (m, 2H) , 1,93-1,81 (m, 3H) , 1,54 (d, J=9, 9 Гц, 1H) , 0,98 (d, J=7,2 Гц, 3H) . 501
111 2 ОД ЯМР (500 МГц, ДМСО-dd) δ 11,85 (s, 1H), 9,43 (s, 1H), 8,64 (d, 0=4,5 Гц, 1H), 8,35 (d, 0=2,2 Гц, 1H), 8,20 (d, 0=7,7 Гц, 1H) , 7,92-7,81 (m, 3H) , 6,79 (s, 1H) , 6,17 (s, 1H) , 5,02-4,92 (m, 1H), 2,72 (s, 1H), 2,41-2,31 (m, 1H), 2,27-2,12 (m, 8H), 1,83-1,48 (m, 6H) , 1,38 (d, 0=7,1 Гц, 3H) . 504
113 2 ОД ЯМР (400 МГц, ДМСО-dd) δ 11,55 (s, ОН), 11,23 (s, ОН), 8,83 (d, 0=4,8 Гц, ОН), 8,74 (s, ОН), 8,46 (s, ОН), 8,36 (s, ОН), 7,95 (s, ОН), 7,90-7,81 (m, 1Н), 4,63-4,48 (m, OH), 4,36 (s, 1H), 2,91 (s, OH), 2,55 (s, OH), 2,44 (d, 0=17,9 Гц, 1H) , 2,20 (d, 0=32,7 Гц, 1H), 2,12-1,85 (m, 1H), 1,62 (s, 1H) . 506
114 1 ОД ЯМР (400 МГц, ДМСО-dd) δ 14,60 (s, 1H) , 12,88 (s, 1H) , 11,53 (s, 1H) , 8,61 (m, 1H) , 8,36 (dd, 0=12,9, 7,1 Гц, 2H) , 7,90 (m, 2H) , 7,82 (d, 0=1,0 Гц, 1H) , 7,12 (s, 1H) , 6,94 (s, 1H) , 6,58 (dd, 0=2,5, 1,7 Гц, 1H) , 6,02 515
- 41 038890
(s, 1H) , 5,91 (s, 1H) , 4,40 (dd, J=15,2, 5,9 Гц, 2H) , 4,30 (m, 2H) , 2,45 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,17 (d, J=9,7 Гц, 3H) , 1,83 (d, J=21,l Гц, 2H) , 1,66 (t, J=16,3 Гц, 2H) , 1,13 (s, 3H), 0,94 (s, 3H) .
116 2 3H ЯМР (400 МГц, ДМСО-с/б) δ 13,88 (s, 1H), 12,46 (s, 1H), 11,37 (d, J=120,9 Гц, 1H), 8,69 (d, J=4,4 Гц, 1H), 8,508,36 (m, 2H) , 7,98-7, 86 (m, 2H) , 7,59 (s, 0,5H), 6,86 (d, J=27,8 Гц, 1H) , 6,66 (s, 0,5H), 5,91 (s, 0,5H), 5,00 (s, 1H), 2,82 (s, 1H), 2,43 (d, J=20,6 Гц, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,11 (s, 1H), 2,04-1,84 (m, 2H), 1,82-1,57 (m, 3H), 1,54 (d, J=12,6 Гц, 1H) , 1,42 (d, J=5, 1 Гц, 3H), 1,24 (s, 1H), 1,01 (d, J=6, 8 Гц, 1H) , 0,80 (s, 1H) 518
119 1 ЯМР (400 МГц, ДМСО-с/б) δ ppm 11,63 (s, 1H) , 8,85 (s, 1H) , 8,65 (d, 1H, J=4,4 Гц), 8,36 (d, 1H, J=2,0 Гц), 8,25 (d, 1H, J=7,2 Гц), 7,92-7,83 (m, 3H) , 6,79 (s, 1H) , 6,66 (s, 1H) , 6,24 (s, 1H), 5,00 (q, 1H, J=7,2 Гц), 4,81 (s, 1H), 2,49-2,30 (m, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 1,85-1,53 (m, 4H), 1,50-1,34 (m, 5H). 519
124 2 3H ЯМР (400 МГц, ДМСО-с/б) δ 13,84 (s, 1H), 12,40 (d, J=48,8 Гц, 1H) , 11,52 (s, 1H), 8,68 (d, J=3,2 Гц, 1H) , 8,41 (t, J=ll,2 Гц, 2H) , 7,93 (dd, J=8,4, 2,1 Гц, 2H), 7,89 (dd, J=8,3, 5,2 Гц, 1H) , 6,92 (d, J=24,0 Гц, 1H), 6,65 (s, 1H), 4,98 (s, 1H), 3,00 (s, 1H), 2,40 (s, 6H), 2,22 (s, 532
- 42 038890
1H), 2,12 (s, 2H) , 1,85 (s, 2H), 1,67 (d, 5=15,1 Гц, 2H), 1,42 (d, 5=5,7 Гц, ЗН), 1,31 (m, 2H), 1,04 (m, 6H) .
128 1 2Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-dH) δ 14,54 (s, 1H) , 12,87 (s, 1H) , 11,61 (s, 1H) , 8,68 (d, J=4,5 Гц, 1H) , 8,41 (dd, 5=6,4, 2,0 Гц, 1H) , 8,31 (dd, J=28,8, 7,8 Гц, 1H) , 7,97-7, 86 (m, 3H) , 7,09 (s, 1H) , 6,96 (s, 1H) , 5,92 (d, J=3,7 Гц, 1H), 5,04 (d, 5=7,3 Гц, 1H), 2,46 (s, 3H), 2,32 (s, 1H), 2,27 (d, J=5,l Гц, ЗН), 2,12-1,77 (m, 6H), 1,49 (d, 5=10,0 Гц, 1H) , 1,42 (d, J=7,0 Гц, ЗН), 1,03 (s, 1H), 0,84 (d, J=7,2 Гц, 2H) . 534
129 3 П ЯМР (400 МГц, ДМСО-dH) δ 11,85 (s, 1H) , 9,46 (s, 1H) , 8,65 (d, 5=4,5 Гц, 1H), 8,48-8,35 (m, 2H), 7,96 (dd, 5=8,5, 2,3 Гц, 1H) , 7,89 (d, 5=4,2 Гц, 1H), 7,84 (d, 5=8,5 Гц, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,15 (s, 1H), 5,12-5,02 (m, 1H) , 3,06 (s, 3H) , 2,67 (t, 5=6,4 Гц, 1H) , 2,20 (s, 3H), 2,16 (s, 5H), 1,95 (dd, 5=28,8, 9,8 Гц, 2H), 1,87-1,76 (m, 2H), 1,58-1,38 (m, 5H). 534
130 3 П ЯМР (500 МГц, ДМСО-dH) δ 11,89 (s, 1H) , 9,51 (шир.з, 1H) , 8,68 (dd, 5=4,5, 0,7 Гц, 1H) , 8,46 (d, 5=8,5 Гц, 1H) , 8,44 (d, 5=2,3 Гц, 1H) , 7,99 (dd, 5=8,5, 2,3 Гц, 1H) , 7,91 (dd, 5=4,4, 0,8 Гц, 1H) , 7,88 (d, 5=8,6 Гц, 1H) , 6,86 (шир.з, 1H) , 6,20 (шир.з, 1H) , 5,06 (dq, 5=7,8, 534
- 43 038890
7,6 Гц, 1H) , 3,14 (s, 3H) , 2,58 (mnp.t, J =12 Гц, 1H) , 2,24 (s, 3H) , 2,21 (s, 3H) , 1,99 (mnp.d, J=12,1 Гц, 1H), 1,93 (dd, J=13,8, 2,4 Гц, 1H) , 1, 88-1, 69 (m, 5H) , 1,63 (td, J=14, 4 Гц, 1H), 1,47 (d, J=7,l Гц, 3H) .
131 3 А ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) δ 11,88 (s, 1H), 9,51 (s, 1H), 9,12 (d, J=1,4 Гц, 1H), 8,73 (d, J=4,4 Гц, 1H), 8,51 (d, J=1,4 Гц, 1H), 8,41 (d, J=8,0 Гц, 1H), 8,02 (d, J=4 , 1 Гц, 1H) , 6,85 (s, 1H) , 6,18 (s, 1H) , 5,18-5,07 (m, 1H) , 3,17 (s, 3H), 2,64-2,52 (m, 1H), 2,23 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,02-1,91 (m, 2H), 1,89-1,61 (m, 6H), 1,49 (d, J=7,1 Гц, 3H) . 535
А ЯМР (400 МГц, ДМСО-Д6) δ 14,58 (m, 1Н) , 12,89 (m, 2H) , 11,52 (s, 1H) , 8,69 (t, 5=4,ЗГц, 1H) , 8,43 (d, J=2,0 Гц, 1H), 8,27 (m, 1H), 7,97 (m, 4H), 7,59 (m, 1H) , 7,06 (s, 1H) , 6,95 (s,
135 1 1H) , 5,98 (s, 1H) , 5,91 (s, 1H) , 5,06 (dd, J=13,5, 7,0 Гц, 1H) , 2,46 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,17 (s, 2H), 1,83 (d, J=29,4 Гц, 2H) , 1,62 (s, 2H) , 1,52 (d, J=7,0 Гц, 1H), 1,44 (d, J=7,1 Гц, 3H) , 1,16 (s, 1H) , 1,04 (s, 2H) , 1,02 (s, 1H) , 0,88 (s, 2H) . 547
136 3 А ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) δ 11,89 (s, 1H), 9,53 (s, 1H), 8,67 (d, J=4,4 Гц, 1H) , 8,41 (d, J=2,2 Гц, 1H) , 8,28 (d, J=8,2 Гц, 1H) , 7,98 (dd, J=8,5, 2,3 Гц, 1H) , 7,93-7, 80 (m, 2H) , 6,74 (s, 1H) , 6,28 (s, 1H) , 5, 09-4,95 (m, 1H) , 548
- 44 038890
3,28-3,20 (m, 2H) , 2,61-2,51 (m, 1H), 2,22 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,02-1,91 (m, 2H) , 1,90-1,78 (m, 2H), 1,71 (d, J=10,4 Гц, 3H) , 1,63-1,51 (m, 1H) , 1,45 (d, J=7 , 1 Гц, 3H) , 1,21 (t, J=6,9 Гц, 3H).
137 1 E ЯМР (400 МГц, ДМСО-dl) δ 11,71 (s, 1H) , 8,91 (s, 1H) , 8,64 (d, J=4,5 Гц, 1H), 8,48-8,36 (m, 2H), 7,97 (dd, J=8,5, 2,3 Гц, 1H) , 7,89 (d, J=4,2 Гц, 1H), 7,83 (d, J=8,5 Гц, 1H), 6,70 (s, 1H) , 6,68 (s, 1H) , 6,17 (s, 1H) , 5,17-5,08 (m, , 1H) , 4,88 (s, 1H) , 3,08 (s, 3H), 2,25-2,15 (m, 7H), 2,02-1,73 (m, 6H), 1,59-1,48 (m, 2H), 1,45 (d, J=7 , 0 Гц, 3H) . 549
138 1 E ЯМР (400 МГц, ДМСО-dl) δ 11,67 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,68 (d, J=4,5 Гц, 1H) , 8,48 (d, J=8,3 Гц, 1H), 8,43 (d, J=2,2 Гц, 1H) , 7,99 (dd, J=8,6, 2,3 Гц, 1H), 7,94-7,81 (m, 2H), 6,77 (s, 1H) , 6,67 (s, 1H) , 6,39 (s, 1H) , 5,095,01 (m, 1H), 4,84 (s, 1H), 3,18 (s, 3H) , 2,29-2, 03 (m, 9H) , 1,97 (td, J=13,7, 3,5 Гц, 1H) , 1,72 (dd, J=20,5, 14,9 Гц, 2H) , 1,46 (d, J=7, 0 Гц, 3H), 1,40-1,26 (m, 2H). 549
141 1 E ЯМР (400 МГц, ДМСО-dl) δ 11,64 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), 8,64 (d, J=4,5 Гц, 1H), 8,55 (d, J=8,3 Гц, 1H), 8,40 (d, J=2,3 Гц, 1H) , 7,97 (dd, J=8,5, 2,4 Гц, 1H) , 7,89 (d, J=4,2 Гц, 1H) , 7,84 (d, J=8,5 Гц, 1H) , 6,78 (s, 1H) , 6,66 (s, 1H), 6,27 (s, 1H), 5,14 (t, J=7,5 Гц, 1H), 3,10 (s, 3H), 2,45-2,29 (m, 551
- 45 038890
2H) , 2,20 (s, ЗН) , 2,16 (s, ЗН) , 2,142,01 (m, 2Н) , 1,91-1,68 (m, 4Н) , 1,46 (d, J=1, 1 Гц, ЗН) .
142 1 3Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-dd) δ 11,71 (s, 1Н) , 9,11 (s, 1H) , 8,67 (d, 0=4,5 Гц, 1H), 8,56 (d, 0=8,3 Гц, 1H) , 8,43 (d, 0=2,2 Гц, 1H) , 7,99 (dd, 0=8,5, 2,3 Гц, 1H) , 7,93-7,84 (m, 2H) , 6,77 (s, 1H) , 6,63 (s, 1H) , 6,32 (s, 1H) , 5,10-5,13 (m, 1H) , 3,20 (s, 3H), 2,43-2,15 (m, 8H), 2,06-1,81 (m, 4H), 1,78-1,61 (m, 2H) , 1,47 (d, J=1, 1 Гц, ЗН) . 551
144 2 3H ЯМР (500 МГц, ДМСО-dd) δ 11,89 (s, 1Н), 9,48 (s, 1H), 8,67 (d, 0=4,5 Гц, 1H), 8,49-8,30 (m, 2H), 7,96-7,77 (m, 3H) , 7,09 (d, 0=7,4, 1H) , 6,81 (s, 1H) , 6,19 (s, 1H) , 5,01 (q, 0=7,0 Гц, 1H) , 3,16 (d, 0=4,9 Гц, 1H) , 2,75 (t, 0=18,9 Гц, 1H) , 2,41-2,28 (m, 2H) , 2,25 (d, 0=1,9 Гц, ЗН) , 2,20 (s, ЗН) , 2, ΙΟΙ,87 (m, 1H), 1,65 -1,49 (m, 2H), 1,41 (dd, 0=7,0, 2,0 Гц, ЗН) . 502
146 1 3H ЯМР (400 МГц, flMC0-d6) δ 11,68 (s, 1H) , 8,91 (s, 1H) , 8,69 (d, J=4,4 Гц, 1H), 8,44 (d, J=2,3 Гц, 1H) , 8,18 (d, J=8,2 Гц, 1H) , 7,99 (dd, J=8,6, 2,4 Гц, 1H) , 7,93-7,87 (m, 2H) , 6,90 (s, 1H) , 6,84 (s, 1H) , 6,12 (s, 1H) , 5,22 (s, 1H) , 5,08 (dt, 0=14,5, 7,2 Гц, 1H), 3,93-3,81 (m, 2H), 3,72-3,63 (m, 1H), 2,302,23 (m, 1H) , 2,21 (s, 3H) , 2,19 (s, 521
- 46 038890
ЗН) , 1, 84-1,74 (m, 2Н) , 1,74-1,65 (m, 1Н), 1,47 (d, J=7,0 Гц, 3H).
147 1 3H ЯМР (400 МГц, CD3OD) : δ ppm 8,538,51 (m, 2H), 8,43 (d, J=7,6 Гц, 1H) , 8, 04-8,02 (m, 1H) , 7,95 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,71 (d, J=4,0 Гц, 1H) , 7,01 (s, 1H) , 6,72 (s, 1H) , 5,91 (s, 1H) , 5,18-5,15 (m, 1H) , 4,19 (d, J=ll,6 Гц, 1H) , 3,60 (d, J=12,0 Гц, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,382,29 (m, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,182,13 (m, 1H), 1,81-1,78 (m, 1H), 1,59 (d, J=7,2 Гц, 3H), 1,59-1,51 (m, 1H), 1,51 (s, 3H). 535
148 1 3H ЯМР (400 МГц, CD3OD) : δ ppm 8,52 (d, J=4,4 Гц, 1H), 8,47 (d, J=9,2 Гц, 1H), 7,99-7,93 (m, 2H), 7,71 (d, J=4,0 Гц, 1H) , 7,08 (s, 1H) , 6,76 (s, 1H) , 5,88 (s, 1H) , 5,19-5,16 (m, 1H) , 4,21 (d, J=12,0 Гц, 1H) , 3,70 (d, J=12,0 Гц, 1H) , 2,41 (s, 3H) , 2,41-2,30 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,30-2,22 (m, 1H), 1,92-1,87 (m, 1H) , 1,64 (d, J=7,2 Гц, 3H) , 1,631,46 (m, 1H), 1,46 (s, 3H). 535
149 4 3H ЯМР (500 МГц, flMCO-d6) δ 11,74 (s, 1H) , 9,13 (s, 1H) , 8,67 (d, J=4,4 Гц, 1H), 8,47 (d, J=8,3 Гц, 1H), 8,42 (d, J=2,3 Гц, 1H) , 7,98 (dd, J=8,5, 2,3 Гц, 1H), 7,90 (d, J=4,2 Гц, 1H), 7,86 (d, J=8,5 Гц, 1H), 6,51 (s, 1H), 6,50 (s, 1H), 5,04 (p, J=7,6 Гц, 1H), 3,13 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 1,95 (dd, J=29,5, 11,6 Гц, 2H) , 1,841,54 (m, 7H), 1,45 (d, J=7,l Гц, 3H). 534
- 47 038890
150 3 и ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 11,88 (s, 1Н), 9,50 (s, 1H), 9,11 (d, J=l,4 Гц, 1H), 8,72 (d, J=4,4 Гц, 1H), 8,64 (t, J=6, 0 Гц, 1H), 8,39 (d, J=l,4 Гц, 1H), 8,02 (d, J=4,2 Гц, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,17 (s, 1H), 4,48 (d, J=5,9 Гц, 2H), 3,19 (s, 3H) , 2, 64-2,53 (m, 1H) , 2,23 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 1,96 (d, J=14,2 Гц, 2H) , 1, 86-1, 67 (m, 6H) . 521
151 3 U ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 11,88 (s, 1H), 9,50 (s, 1H), 8,66 (d, J=4,4 Гц, 1H), 8,46 (d, J=8,3 Гц, 1H), 8,41 (d, J=2,2 Гц, 1H) , 7,98 (dd, J=8,5, 2,3 Гц, 1H) , 7,92-7,82 (m, 2H) , 6,84 (s, 1H) , 6,18 (s, 1H) , 5,08-5,01 (m, 1H) , 3,12 (s, 3H), 2,61-2,51 (m, 1H), 2,22 (s, 3H) , 2,19 (s, 3H) , 2,00-1, 87 (m, 2H) , 1,83-1,56 (m, 6H) , 1,45 (d, J=7, 1 Гц, 3H). 534
Пример 10. Измерение биохимической активности соединений.
Для оценки активности химических соединений в отношении соответствующей исследуемой киназы использовали платформу Caliper LifeSciences, основанную на технологии измерения сдвига электрофоретической подвижности. Содержащий флуоресцентную метку пептидный субстрат инкубировали в присутствии киназы и АТФ, таким образом происходило фосфорилирование только отражающей части пептида. После завершения взаимодействия смесь фосфорилированных (продукт) и нефосфорилированных (сусбстрат) пептидов пропускали через микроструйную систему анализатора Caliper EZ Reader 2, прилагая разность потенциалов. Наличие фосфатной группы в пептидном продукте определяет разницу массы и заряда по сравнению с пептидным субстратом, это позволяет разделять фракции субстрата и продукта в образце. По мере того как фракции проходят через LEDS внутри оборудования, происходит их обнаружение и разделение в виде отдельных пиков. Таким образом, отношение указанных пиков отражает активность химического вещества в данной концентрации в данной лунке в данных условиях.
A. Исследование RET дикого типа в KM.
В каждой лунке 384-луночного планшета 7,5-10 нМ RET дикого типа (ProQinase 1090-0000-1) инкубировали в 12,5 мкл буфера (100 мМ HEPES рН 7,5, 0,015% BriJ 35, 10 мМ MgCl2, 1 мМ DTT) с 1 мкМ CSKtide (FITC-AHA-KKKKD DIYFFFG-NH2) и 25 мкМ АТФ при 25°С в течение 120 мин в присутствии соединения, имеющего серию дозируемых концентраций (конечная концентрация ДМСО 1%), или без него. Реакцию останавливали путем добавления 70 мкл останавливающего буфера (100 мМ HEPES рН 7,5, 0,015% Brij 35, 35 мМ ЭДТА и 0,2% агента для нанесения покрытий Coating Reagent 3 (Caliper Lifesciences)). Затем анализировали планшет на Caliper EZReader 2 (параметры протокола: -1,7 psi (-11,7 кПа), напряжение на верхнем электроде -500, напряжение на нижнем электроде -3000, время после подачи образца 35 с). Данные нормировали по контрольным опытам с 0 и 100% ингибированием и вычисляли значения IC50 с использованием 4-параметровой подстановки в CORE LIMS.
B. Исследование мутанта привратника RET V806L в KM.
В каждой лунке 384-луночного планшета 7,5-10 нМ мутанта RET (ProQinase 1096-0000-1) инкубировали в 12,5 мкл буфера (100 мМ HEPES рН 7,5, 0,015% BriJ 35, 10 мМ MgCl2, 1 мМ DTT) с 1 мкМ CSKtide (FITC-AHA-KKKKD DIYFFFG-NH2) и 10 мкМ АТФ при 25°С в течение 120 мин в присутствии соединения, имеющего серию дозируемых концентраций (конечная концентрация ДМСО 1%), или без него. Реакцию останавливали путем добавления 70 мкл останавливающего буфера (100 мМ HEPES рН 7,5, 0,015% Brij 35, 35 мМ ЭДТА и 0,2% агента для нанесения покрытий Coating Reagent 3 (Caliper Lifesciences)). Затем анализировали планшет на Caliper EZReader 2 (параметры протокола: -1,7 psi (-11,7 кПа), напряжение на верхнем электроде -500, напряжение на нижнем электроде -3000, время после подачи образца 35 с). Данные нормировали по контрольным опытам с 0 и 100% ингибированием и вычисляли значения IC50 с использованием 4-параметровой подстановки в CORE LIMS.
Ниже в таблице используют следующие обозначения: <10,00 нМ=А; 10,01 100,0 нМ=В; и >100 нМ=С
- 48 038890
Номер соединения RET дикого типа V804L Мутант
100 С С
101 А А
102 С С
103 А А
104 С С
105 В В
106 А в
107 А А
109 А А
110 В В
111 В А
112 А А
ИЗ А А
114 А А
116 С В
119 С С
120 А А
121 А А
122 В В
124 С В
128 А А
129 С С
130 А А
131 А А
135 В В
136 А А
137 С С
138 А А
141 В В
142 А А
144 А А
146 А А
147 В В
148 А А
149 В В
150 А А
151 А А
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Claims (20)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение, имеющее формулу (I)
    - 49 038890 или его фармацевтически приемлемая соль, где кольцо А выбрано из
    7 N х б (R7)n тл ^(R7)n .
    и ;
    каждый из X1 и X2 независимо выбран из N и С(R6);
    R1 расположен в положении 5 и представляет собой C1-C4 алкил, замещенный 0-3 Ra;
    R7 представляет собой пиразол-1-ил, замещенный 0-3 Ra;
    R2 выбран из водорода, гидроксила, галогена и C1-C4 алкокси;
    каждый из R3a, R3b, R8a1 и R8b независимо выбран из водорода и C1-C4 алкила, замещенного 0-3 Ra;
    R4 выбран из водорода, C1-C4 алкила и C1-C4 алкокси, где каждый алкильный фрагмент в R4 замещен 0-3 Ra.
    R5 представляет собой водород или C1-C4 алкил, замещенный 0-3 Ra;
    R9 представляет собой водород;
    каждый R6 независимо выбран из водорода, галогена и C1-C4 алкила, замещенного 0-3 Ra;
    каждый Ra независимо выбран из C1-C6 алкила, галогена, гидроксила, C1-C6 алкокси и циано;
    = представляет собой простую или двойную связь;
    m равен 1;
    n равен 1; и каждый о равен 0, если представляет собой двойную связь; и каждый о равен 1, если = представляет собой простую связь.
  2. 2. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где R5 представляет собой водород или -СН3.
  3. 3. Соединение по п.1 или 2, или его фармацевтически приемлемая соль, где R4 выбирают из группы, состоящей из водорода, -СН3, -СН2СН3, -ОСН3 и -ОСН2СН3.
  4. 4. Соединение по любому из пп.1-3, или его фармацевтически приемлемая соль, где R6 выбирают из группы, состоящей из водорода, хлора и -СН3.
  5. 5. Соединение по любому из пп.1-4 или его фармацевтически приемлемая соль, где по меньшей мере одна пара R3a и R3b или R8a и R8b одновременно представляет собой водород.
  6. 6. Соединение, имеющее формулу (II)
    (II), или его фармацевтически приемлемая соль, где
    X1 выбран из N, СН и С(галоген);
    X2 выбран из N и СН;
    X3 выбран из N и СН;
    R12 выбран из водорода, гидроксила, галогена и O-C1-C4 алкила;
    каждый из R13a, R13b, R18a и R18b независимо выбран из водорода и C1-C4 алкила;
    R14 выбран из водорода, -C1-C4 алкила и -O-C1-C4 алкила;
    R15 выбран из водорода и -C1-C4 алкила;
    R16 выбран из водорода и -C1-C4 алкила;
    R17b выбран из водорода и галогена; и каждый из R17a и R17c независимо выбран из водорода и С1-С4 алкила.
  7. 7. Соединение по п.6 или его фармацевтически приемлемая соль, где X1 выбран из N, СН и С(С1).
  8. 8. Соединение по п.6 или 7 или его фармацевтически приемлемая соль, где R12 выбран из группы, состоящей из водорода, гидроксила, фтора и -ОСН3.
  9. 9. Соединение по любому из пп.6-8 или его фармацевтически приемлемая соль, где каждый из R13a, R13b, R18a и R18b независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, метила и этила, где по меньшей мере одна пара R13a и R13b или R18a и R18b одновременно представляет собой водород.
    - 50 038890
  10. 10. Соединение по любому из пп.6-9 или его фармацевтически приемлемая соль, где R14 выбирают из группы, состоящей из водорода, -СН3, -СН2СН3, -ОСН3 и -ОСН2СН3.
  11. 11. Соединение по любому из пп.6-10 или его фармацевтически приемлемая соль, где R15 выбирают из водорода и -СН3.
  12. 12. Соединение по любому из пп.6-11 или его фармацевтически приемлемая соль, где R16 выбирают из водорода и -СН3.
  13. 13. Соединение, выбранное из
    - 51 038890
    - 52 038890
    - 53 038890
    - 54 038890
    - 55 038890
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  14. 14. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.1-13 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.
    - 56 038890
  15. 15. Способ лечения субъекта, страдающего от заболевания, выбранного из немелкоклеточного рака легкого, папиллярной карциномы щитовидной железы, медуллярной карциномы щитовидной железы, колоректального рака и множественной эндокринной неоплазии, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-13 или его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтической композиции по п.14.
  16. 16. Соединение, выбранное из
    и его фармацевтически приемлемой соли.
  17. 17. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по п.16 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.
  18. 18. Способ лечения субъекта, страдающего от заболевания, выбранного из немелкоклеточного рака легкого, папиллярной карциномы щитовидной железы, медуллярной карциномы щитовидной железы, колоректального рака и множественной эндокринной неоплазии, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения по п. 16, или его фармацевтически приемлемой соли, или фармацевтической композиции по п.17.
  19. 19. Соединение
  20. 20. Способ лечения рака, опосредованного RET гибридизацией или RET мутацией у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-13, 16 или его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтической композиции по п.14 или 17.
EA201891087A 2015-11-02 2016-11-01 Ингибиторы ret EA038890B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562249784P 2015-11-02 2015-11-02
US201662367960P 2016-07-28 2016-07-28
PCT/US2016/059879 WO2017079140A1 (en) 2015-11-02 2016-11-01 Inhibitors of ret

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201891087A1 EA201891087A1 (ru) 2018-12-28
EA038890B1 true EA038890B1 (ru) 2021-11-03

Family

ID=57286889

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201891087A EA038890B1 (ru) 2015-11-02 2016-11-01 Ингибиторы ret

Country Status (32)

Country Link
US (4) US10030005B2 (ru)
EP (3) EP3371171B1 (ru)
JP (3) JP6807385B2 (ru)
KR (1) KR20180073689A (ru)
CN (2) CN108473468B (ru)
AU (1) AU2016348402B2 (ru)
BR (1) BR112018008877B1 (ru)
CA (1) CA3003721C (ru)
CL (1) CL2018001181A1 (ru)
DK (1) DK3371171T3 (ru)
EA (1) EA038890B1 (ru)
ES (1) ES2969185T3 (ru)
FI (1) FI3371171T3 (ru)
FR (1) FR24C1016I1 (ru)
HK (1) HK1259287A1 (ru)
HR (1) HRP20231681T1 (ru)
HU (1) HUE064659T2 (ru)
IL (3) IL302209B2 (ru)
LT (1) LT3371171T (ru)
MX (1) MX2018005528A (ru)
MY (1) MY194262A (ru)
NZ (1) NZ742351A (ru)
PH (1) PH12018500907A1 (ru)
PL (1) PL3371171T3 (ru)
PT (1) PT3371171T (ru)
RS (1) RS65069B1 (ru)
SA (1) SA518391496B1 (ru)
SG (1) SG11201803653QA (ru)
SI (1) SI3371171T1 (ru)
TW (2) TWI757256B (ru)
WO (1) WO2017079140A1 (ru)
ZA (1) ZA201803050B (ru)

Families Citing this family (62)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ604708A (en) 2010-05-20 2015-05-29 Array Biopharma Inc Macrocyclic compounds as trk kinase inhibitors
AU2013290074A1 (en) 2012-07-11 2015-01-29 Blueprint Medicines Corporation Inhibitors of the fibroblast growth factor receptor
WO2014160521A1 (en) 2013-03-15 2014-10-02 Blueprint Medicines Corporation Piperazine derivatives and their use as kit modulators
RU2706235C2 (ru) 2013-10-17 2019-11-15 Блюпринт Медсинс Корпорейшн Композиции, пригодные для лечения расстройств, связанных с kit
RS63405B1 (sr) 2013-10-25 2022-08-31 Blueprint Medicines Corp Inhibitori receptora faktora rasta fibroblasta
US9695165B2 (en) 2014-01-15 2017-07-04 Blueprint Medicines Corporation Inhibitors of the fibroblast growth factor receptor
US10202365B2 (en) 2015-02-06 2019-02-12 Blueprint Medicines Corporation 2-(pyridin-3-yl)-pyrimidine derivatives as RET inhibitors
AU2016291676B2 (en) 2015-07-16 2020-04-30 Array Biopharma, Inc. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyridine compounds as RET kinase inhibitors
AU2016297754A1 (en) 2015-07-24 2018-02-15 Blueprint Medicines Corporation Compounds useful for treating disorders related to KIT and PDGFR
KR20180043810A (ko) 2015-08-26 2018-04-30 블루프린트 메디신즈 코포레이션 Ntrk에 관련된 장애 치료용으로 유용한 화합물 및 조성물
KR20180073689A (ko) 2015-11-02 2018-07-02 블루프린트 메디신즈 코포레이션 Ret의 저해제
CN108431008A (zh) 2015-11-19 2018-08-21 蓝图药品公司 可用于治疗与ntrk相关的病症的化合物和组合物
AR107912A1 (es) 2016-03-17 2018-06-28 Blueprint Medicines Corp Inhibidores de ret
ES2957233T3 (es) 2016-04-15 2024-01-15 Blueprint Medicines Corp Inhibidores de quinasa tipo receptor de activina
CA3023849A1 (en) 2016-05-13 2017-11-16 Instituto De Medicina Molecular Methods of treating diseases associated with ilc3 cells
US10227329B2 (en) 2016-07-22 2019-03-12 Blueprint Medicines Corporation Compounds useful for treating disorders related to RET
WO2018022761A1 (en) * 2016-07-27 2018-02-01 Blueprint Medicines Corporation Substituted cyclopentane-amides for treating disorders related to ret
JOP20190077A1 (ar) 2016-10-10 2019-04-09 Array Biopharma Inc مركبات بيرازولو [1، 5-a]بيريدين بها استبدال كمثبطات كيناز ret
TWI704148B (zh) 2016-10-10 2020-09-11 美商亞雷生物製藥股份有限公司 作為ｒｅｔ激酶抑制劑之經取代吡唑并[1,5-a]吡啶化合物
WO2018136661A1 (en) 2017-01-18 2018-07-26 Andrews Steven W SUBSTITUTED PYRAZOLO[1,5-a]PYRAZINE COMPOUNDS AS RET KINASE INHIBITORS
WO2018136663A1 (en) 2017-01-18 2018-07-26 Array Biopharma, Inc. Ret inhibitors
JOP20190213A1 (ar) 2017-03-16 2019-09-16 Array Biopharma Inc مركبات حلقية ضخمة كمثبطات لكيناز ros1
US11040979B2 (en) 2017-03-31 2021-06-22 Blueprint Medicines Corporation Substituted pyrrolo[1,2-b]pyridazines for treating disorders related to KIT and PDGFR
CN110891573A (zh) * 2017-05-15 2020-03-17 缆图药品公司 Ret抑制剂和mtorc1抑制剂的组合及其用于治疗由异常ret活性介导的癌症的用途
TWI791053B (zh) 2017-10-10 2023-02-01 美商亞雷生物製藥股份有限公司 6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈之結晶形式及其醫藥組合物
TW202410896A (zh) 2017-10-10 2024-03-16 美商絡速藥業公司 6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈之調配物
US11236086B2 (en) 2017-10-18 2022-02-01 Blueprint Medicines Corporation Substituted pyrrolopyridines as inhibitors of activin receptor-like kinase
TWI802635B (zh) 2018-01-18 2023-05-21 美商亞雷生物製藥股份有限公司 作為ｒｅｔ激酶抑制劑之經取代吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物
US11472802B2 (en) 2018-01-18 2022-10-18 Array Biopharma Inc. Substituted pyrazolyl[4,3-c]pyridine compounds as RET kinase inhibitors
US11524963B2 (en) 2018-01-18 2022-12-13 Array Biopharma Inc. Substituted pyrazolo[3,4-d]pyrimidines as RET kinase inhibitors
LT3773589T (lt) 2018-04-03 2024-02-12 Blueprint Medicines Corporation Ret inhibitorius, skirtas naudoti vėžiui gydyti, esant ret pakitimui
CN112703014A (zh) 2018-08-10 2021-04-23 缆图药品公司 Egfr突变型癌症的治疗
CN112566907A (zh) * 2018-08-17 2021-03-26 南京明德新药研发有限公司 作为ret抑制剂的吡唑衍生物
CN112996794A (zh) 2018-09-10 2021-06-18 阿雷生物药品公司 作为ret激酶抑制剂的稠合杂环化合物
CN111285875B (zh) * 2018-12-06 2023-02-03 苏州信诺维医药科技股份有限公司 一种杂环化合物、其应用及含其的药物组合物
CN111285882B (zh) * 2018-12-07 2022-12-02 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 稠环化合物、包含其的药物组合物及其制备方法和用途
CN111484479B (zh) * 2019-01-25 2023-06-13 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 氮杂环化合物、包含其的药物组合物及其制备方法和用途
CN111499613B (zh) * 2019-01-31 2023-05-12 浙江海正药业股份有限公司 N-甲酰胺衍生物、其制备方法及其在医药上的用途
BR112021016299A2 (pt) 2019-02-19 2021-10-13 Sichuan Kelun-Biotech Biopharmaceutical Co., Ltd. Composto heterocíclico, composição farmacêutica compreendendo o mesmo, método de preparação do mesmo e uso do mesmo
US20220204507A1 (en) * 2019-04-03 2022-06-30 Guangzhou Baiyunshan Pharmaceutical Holdings Co., Ltd. Baiyunshan Pharmaceutical General Factory Nitrogen-containing spiro derivative as ret inhibitor
WO2020210669A1 (en) 2019-04-12 2020-10-15 Blueprint Medicines Corporation Crystalline forms of (s)-1-(4-fluorophenyl)-1-(2-(4-(6-(1-methyl-1h-pyrazol-4-yl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-yl)piperazinyl)-pyrimidin-5-yl)ethan-1-amine and methods of making
CN111808077B (zh) * 2019-04-12 2023-05-02 浙江海正药业股份有限公司 哌嗪酰胺衍生物，其制备方法及其在医药上的用途
CN111961034A (zh) * 2019-05-20 2020-11-20 浙江同源康医药股份有限公司 用作ret激酶抑制剂的化合物及其应用
US11666570B2 (en) * 2019-07-11 2023-06-06 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Diagnosis and regulation of epidermal differentiation and cancer cell activity
CN113121524B (zh) 2019-12-31 2023-04-25 南京创济生物医药有限公司 杂环亚砜亚胺化合物及其中间体、制备方法和应用
CN113135896A (zh) * 2020-01-18 2021-07-20 正大天晴药业集团股份有限公司 作为ret抑制剂的甲基吡唑类衍生物
CN111362923A (zh) * 2020-03-25 2020-07-03 魏威 制备ret抑制剂普拉塞替尼的方法、以及普拉塞替尼的中间体及其制备方法
CN111440151A (zh) * 2020-03-25 2020-07-24 魏威 制备抗肿瘤药普拉赛替尼的方法
CN111269229B (zh) * 2020-03-27 2021-02-12 苏州信诺维医药科技有限公司 一种治疗癌症的化合物
AU2021276206A1 (en) * 2020-05-20 2023-02-02 Tyk Medicines, Inc. Compound used as RET kinase inhibitor and application thereof
WO2021243192A1 (en) 2020-05-29 2021-12-02 Blueprint Medicines Corporation Solid forms of pralsetinib
MX2022015022A (es) * 2020-05-29 2023-03-08 Blueprint Medicines Corp Composiciones farmaceuticas de pralsetinib.
CN111777595A (zh) * 2020-07-22 2020-10-16 上海希迈医药科技有限公司 一种环己烷甲酰胺类化合物的新晶型及其制备方法
US20230391746A1 (en) 2020-10-19 2023-12-07 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Solid state forms of pralsetinib and process for preparation thereof
WO2022117448A1 (en) 2020-12-03 2022-06-09 Sandoz Ag Crystalline forms of pralsetinib
EP4255892A1 (en) 2020-12-04 2023-10-11 Blueprint Medicines Corporation Method of preparing pralsetinib
CN113072541B (zh) * 2021-04-02 2022-07-08 山东四环药业股份有限公司 一种靶向药物blu-667的制备方法
CA3222177A1 (en) 2021-06-03 2022-12-08 Fundacao D. Anna De Sommer Champalimaud E Dr. Carlos Montez Champalimaud Neuro-mesenchyme units control ilc2 and obesity via a brain-adipose circuit
TW202345806A (zh) 2022-03-31 2023-12-01 美商艾伯維有限公司 噻唑并〔５，４－ｂ〕吡啶ｍａｌｔ－１抑制劑
CN115057822B (zh) * 2022-07-14 2023-05-02 上海优合贝德医药科技有限公司 一种普拉替尼中间体2097133-31-6的新合成方法
CN117466901A (zh) * 2022-07-23 2024-01-30 浙江海正药业股份有限公司 哌嗪酰胺衍生物的晶型及其制备方法和用途
WO2024206858A1 (en) 2023-03-30 2024-10-03 Revolution Medicines, Inc. Compositions for inducing ras gtp hydrolysis and uses thereof

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004009087A1 (en) * 2002-07-24 2004-01-29 University Of Cincinnati 4-4(methylpiperazin-1-ylmethyl)-n-[4-methyl-3-(pyridin-3-yl)pyrimidin-2-ylamino)phenyl]-benzamide for treating mutated-ret kinase associated diseases
WO2009003136A1 (en) * 2007-06-26 2008-12-31 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Substituted pyrimidine-2, 4 -diamines for treating cell proliferative disorders

Family Cites Families (82)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1257546A1 (en) 2000-02-17 2002-11-20 Amgen Inc. Kinase inhibitors
SI1696920T1 (sl) 2003-12-19 2015-02-27 Plexxikon Inc. Spojine in postopki za razvoj modulatorjev ret
US8227455B2 (en) * 2005-04-18 2012-07-24 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating cell proliferative disorders
US20100047777A1 (en) 2005-05-26 2010-02-25 The Johns Hopkins University Methods for identifying mutations in coding and non-coding dna
WO2007023382A2 (en) 2005-08-25 2007-03-01 Pfizer Inc. Pyrimidine amino pyrazole compounds, potent kinase inhibitors
WO2007087245A2 (en) 2006-01-24 2007-08-02 Merck & Co., Inc. Ret tyrosine kinase inhibition
WO2008061201A1 (en) * 2006-11-15 2008-05-22 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating renal tumors using 2,4-pyrimidinediamine drug and prodrug compounds
JP2010533158A (ja) 2007-07-09 2010-10-21 アストラゼネカ アクチボラグ 化合物類−９４５
EP2178861B1 (en) 2007-07-19 2014-08-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Heterocyclic amide compounds as protein kinase inhibitors
CA2694499A1 (en) * 2007-07-31 2009-02-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Process for preparing 5-fluoro-1h-pyrazolo [3, 4-b] pyridin-3-amine and derivatives thereof
WO2009100536A1 (en) 2008-02-15 2009-08-20 Methylgene Inc. Inhibitors of kinase activity with 1,2-di-cyclyl substituted alkyne structures
US8629135B2 (en) 2008-07-14 2014-01-14 Queen's University At Kingston Pharmaceutical compositions comprising RET inhibitors and methods for the treatment of cancer
EP2411011A4 (en) * 2009-03-24 2012-08-15 Msd Kk NEW AMINO-PYRIDINE DERIVATIVES WITH SELECTIVE AURORA A INHIBITION
JP2012529517A (ja) * 2009-06-09 2012-11-22 アブラクシス バイオサイエンス リミテッド ライアビリティー カンパニー ベンジル置換トリアジン誘導体類及びそれらの治療応用
MX2012005023A (es) 2009-10-30 2012-06-19 Ariad Pharma Inc Metodos y composiciones para tratar cancer.
EP2498607B1 (en) 2009-11-13 2016-02-17 Genosco Kinase inhibitors
JP6032616B2 (ja) 2011-08-04 2016-11-30 国立研究開発法人国立がん研究センター Ｋｉｆ５ｂ遺伝子とｒｅｔ遺伝子との融合遺伝子、並びに該融合遺伝子を標的としたがん治療の有効性を判定する方法
SG2014012728A (en) 2011-08-23 2014-06-27 Foundation Medicine Inc Novel kif5b-ret fusion molecules and uses thereof
JP6342805B2 (ja) 2011-09-02 2018-06-13 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア 置換ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンおよびその用途
US20130096136A1 (en) 2011-09-30 2013-04-18 Methylgene Inc. Inhibitors of Protein Tyrosine Kinase Activity
US10023855B2 (en) 2011-10-31 2018-07-17 Macrogen, Inc. Fusion protein comprising C-terminal domain of RET protein and use thereof as a diagnosing marker
EP2776420A1 (en) 2011-11-09 2014-09-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazine compounds useful as inhibitors of atr kinase
JP2015109806A (ja) 2012-03-22 2015-06-18 アステラス製薬株式会社 新規ｒｅｔ融合体の検出法
RU2646754C2 (ru) * 2012-04-25 2018-03-07 Раквалиа Фарма Инк. Производные пирролопиридинона в качестве ttx-s блокаторов
US20150099721A1 (en) 2012-05-10 2015-04-09 Synta Pharmaceuticals Corp. Treating cancer with hsp90 inhibitory compounds
AU2013290074A1 (en) 2012-07-11 2015-01-29 Blueprint Medicines Corporation Inhibitors of the fibroblast growth factor receptor
EP2878672A4 (en) 2012-07-26 2016-02-17 Nat Cancer Ct FUSIONSGEN OF CEP55-GEN AND RET-GEN
US20140121239A1 (en) 2012-09-07 2014-05-01 Exelixis, Inc. Method of treating lung adenocarcinoma
HUE040055T2 (hu) * 2012-09-25 2019-02-28 Chugai Pharmaceutical Co Ltd RET inhibitor
ES2755772T3 (es) 2012-11-07 2020-04-23 Nerviano Medical Sciences Srl Pirimidinil y piridinilpirrolopiridinonas sustituidas, proceso para su preparación y su uso como inhibidores de cinasas
TWI629266B (zh) 2012-12-28 2018-07-11 藍印藥品公司 纖維母細胞生長因子受體之抑制劑
AU2014218754B2 (en) 2013-02-25 2017-04-20 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited C-3 alkyl and alkenyl modified betulinic acid derivatives useful in the treatment of HIV
BR112015023618A2 (pt) * 2013-03-15 2017-07-18 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd derivados de piridina como inibidores de quinase reorganizada durante a transfecção (ret)
WO2014160521A1 (en) 2013-03-15 2014-10-02 Blueprint Medicines Corporation Piperazine derivatives and their use as kit modulators
WO2015006875A1 (en) 2013-07-18 2015-01-22 Methylgene Inc. Process for the preparation of substituted pyrimidines
WO2015025866A1 (ja) 2013-08-20 2015-02-26 独立行政法人国立がん研究センター 肺がんで見出された新規融合遺伝子
US9334263B2 (en) 2013-10-17 2016-05-10 Blueprint Medicines Corporation Compositions useful for treating disorders related to kit
RU2706235C2 (ru) 2013-10-17 2019-11-15 Блюпринт Медсинс Корпорейшн Композиции, пригодные для лечения расстройств, связанных с kit
RS63405B1 (sr) 2013-10-25 2022-08-31 Blueprint Medicines Corp Inhibitori receptora faktora rasta fibroblasta
GB201321146D0 (en) 2013-11-29 2014-01-15 Cancer Rec Tech Ltd Quinazoline compounds
US9695165B2 (en) 2014-01-15 2017-07-04 Blueprint Medicines Corporation Inhibitors of the fibroblast growth factor receptor
US9688680B2 (en) 2014-08-04 2017-06-27 Blueprint Medicines Corporation Compositions useful for treating disorders related to kit
DK3191449T3 (da) 2014-09-10 2020-08-03 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Forbindelser som ret- (rearranged during transfection) hæmmere
BR112017004900A2 (pt) 2014-09-10 2017-12-12 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd derivados de piridona como inibidores de quinase rearranjada durante transfecção (ret)
US10221181B2 (en) 2014-11-14 2019-03-05 Nerviano Medical Sciences S.R.L. 6-amino-7-bicyclo-7-deaza-purine derivatives as protein kinase inhibitors
US10202365B2 (en) 2015-02-06 2019-02-12 Blueprint Medicines Corporation 2-(pyridin-3-yl)-pyrimidine derivatives as RET inhibitors
AU2016291676B2 (en) 2015-07-16 2020-04-30 Array Biopharma, Inc. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyridine compounds as RET kinase inhibitors
AU2016297754A1 (en) 2015-07-24 2018-02-15 Blueprint Medicines Corporation Compounds useful for treating disorders related to KIT and PDGFR
KR20180043810A (ko) 2015-08-26 2018-04-30 블루프린트 메디신즈 코포레이션 Ntrk에 관련된 장애 치료용으로 유용한 화합물 및 조성물
CN105255927B (zh) 2015-09-30 2018-07-27 温州医科大学附属第一医院 一种kiaa1217-ret融合基因
KR20180073689A (ko) 2015-11-02 2018-07-02 블루프린트 메디신즈 코포레이션 Ret의 저해제
BR112018008908A2 (pt) 2015-11-02 2018-11-27 Janssen Pharmaceutica Nv anticorpos anti-il1rap, moléculas de ligação ao antígeno biespecíficas que se ligam il1rap e cd3, e seus usos
CR20180306A (es) 2015-11-02 2018-10-16 Five Prime Therapeutics Inc Polipéptidos del dominio extracelular de cd80 y su uso en el tratamiento del cáncer
CN108431008A (zh) 2015-11-19 2018-08-21 蓝图药品公司 可用于治疗与ntrk相关的病症的化合物和组合物
WO2017145050A1 (en) 2016-02-23 2017-08-31 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Pyridylpyridone derivative useful as a ret kinase inhibitor in the treatment of ibs and cancer
AR107912A1 (es) 2016-03-17 2018-06-28 Blueprint Medicines Corp Inhibidores de ret
US10576085B2 (en) 2016-04-01 2020-03-03 Signal Pharmaceuticals, Llc Substituted aminopurine compounds, compositions thereof, and methods of treatment therewith
ES2957233T3 (es) 2016-04-15 2024-01-15 Blueprint Medicines Corp Inhibidores de quinasa tipo receptor de activina
CN115650985B (zh) 2016-04-15 2024-08-02 癌症研究科技有限公司 作为ret激酶抑制剂的杂环化合物
PL3442535T3 (pl) 2016-04-15 2022-10-24 Cancer Research Technology Limited Związki heterocykliczne jako inhibitory kinazy ret
US10227329B2 (en) 2016-07-22 2019-03-12 Blueprint Medicines Corporation Compounds useful for treating disorders related to RET
WO2018022761A1 (en) 2016-07-27 2018-02-01 Blueprint Medicines Corporation Substituted cyclopentane-amides for treating disorders related to ret
WO2018049233A1 (en) 2016-09-08 2018-03-15 Nicolas Stransky Inhibitors of the fibroblast growth factor receptor in combination with cyclin-dependent kinase inhibitors
JP2018052878A (ja) 2016-09-29 2018-04-05 第一三共株式会社 ピリジン化合物
CN106749231B (zh) 2016-10-09 2019-03-01 南京纳丁菲医药科技有限公司 萘啶化合物和药物组合物及它们的应用
JOP20190077A1 (ar) 2016-10-10 2019-04-09 Array Biopharma Inc مركبات بيرازولو [1، 5-a]بيريدين بها استبدال كمثبطات كيناز ret
TWI704148B (zh) 2016-10-10 2020-09-11 美商亞雷生物製藥股份有限公司 作為ｒｅｔ激酶抑制劑之經取代吡唑并[1,5-a]吡啶化合物
WO2018102455A1 (en) 2016-12-01 2018-06-07 Ignyta, Inc. Methods for the treatment of cancer
WO2018136661A1 (en) 2017-01-18 2018-07-26 Andrews Steven W SUBSTITUTED PYRAZOLO[1,5-a]PYRAZINE COMPOUNDS AS RET KINASE INHIBITORS
WO2018136663A1 (en) 2017-01-18 2018-07-26 Array Biopharma, Inc. Ret inhibitors
US11040979B2 (en) 2017-03-31 2021-06-22 Blueprint Medicines Corporation Substituted pyrrolo[1,2-b]pyridazines for treating disorders related to KIT and PDGFR
GB201705971D0 (en) 2017-04-13 2017-05-31 Cancer Res Tech Ltd Inhibitor compounds
CN110891573A (zh) 2017-05-15 2020-03-17 缆图药品公司 Ret抑制剂和mtorc1抑制剂的组合及其用于治疗由异常ret活性介导的癌症的用途
WO2018237134A1 (en) 2017-06-23 2018-12-27 San Diego State University Research Foundation ATROPISOMERISM FOR ENHANCED SELECTIVITY OF KINASE INHIBITORS
CN109180677A (zh) 2017-06-30 2019-01-11 厦门大学 取代芳基醚类化合物、其制备方法、药用组合物及其应用
WO2019008172A1 (en) 2017-07-07 2019-01-10 Nipd Genetics Public Company Limited ENRICHED MULTIPLEXED PARALLEL ANALYSIS IN TARGET FOR TUMOR BIOMARKER EVALUATION
KR20200101358A (ko) 2017-12-19 2020-08-27 터닝 포인트 테라퓨틱스, 인크. 질병 치료용 대환식 화합물
US11472802B2 (en) 2018-01-18 2022-10-18 Array Biopharma Inc. Substituted pyrazolyl[4,3-c]pyridine compounds as RET kinase inhibitors
US11524963B2 (en) 2018-01-18 2022-12-13 Array Biopharma Inc. Substituted pyrazolo[3,4-d]pyrimidines as RET kinase inhibitors
TWI802635B (zh) 2018-01-18 2023-05-21 美商亞雷生物製藥股份有限公司 作為ｒｅｔ激酶抑制劑之經取代吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物
LT3773589T (lt) 2018-04-03 2024-02-12 Blueprint Medicines Corporation Ret inhibitorius, skirtas naudoti vėžiui gydyti, esant ret pakitimui
CN112703014A (zh) 2018-08-10 2021-04-23 缆图药品公司 Egfr突变型癌症的治疗

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004009087A1 (en) * 2002-07-24 2004-01-29 University Of Cincinnati 4-4(methylpiperazin-1-ylmethyl)-n-[4-methyl-3-(pyridin-3-yl)pyrimidin-2-ylamino)phenyl]-benzamide for treating mutated-ret kinase associated diseases
WO2009003136A1 (en) * 2007-06-26 2008-12-31 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Substituted pyrimidine-2, 4 -diamines for treating cell proliferative disorders

Also Published As

Publication number Publication date
PH12018500907A1 (en) 2018-11-05
PL3371171T3 (pl) 2024-03-25
JP7026196B2 (ja) 2022-02-25
IL258902B (en) 2022-01-01
IL302209A (en) 2023-06-01
HUE064659T2 (hu) 2024-04-28
TWI757256B (zh) 2022-03-11
FI3371171T3 (fi) 2024-01-10
NZ742351A (en) 2023-03-31
JP2021036004A (ja) 2021-03-04
KR20180073689A (ko) 2018-07-02
US20170121312A1 (en) 2017-05-04
IL288519B1 (en) 2023-05-01
US10030005B2 (en) 2018-07-24
MY194262A (en) 2022-11-25
US11279688B2 (en) 2022-03-22
LT3371171T (lt) 2024-01-10
IL288519B2 (en) 2023-09-01
BR112018008877B1 (pt) 2023-01-24
CA3003721A1 (en) 2017-05-11
TWI787018B (zh) 2022-12-11
EA201891087A1 (ru) 2018-12-28
JP2018535967A (ja) 2018-12-06
TW202241870A (zh) 2022-11-01
US20190185454A1 (en) 2019-06-20
EP4292594A2 (en) 2023-12-20
EP3371171A1 (en) 2018-09-12
RS65069B1 (sr) 2024-02-29
MX2018005528A (es) 2018-11-09
ES2969185T3 (es) 2024-05-16
HRP20231681T1 (hr) 2024-04-12
CN108473468A (zh) 2018-08-31
SA518391496B1 (ar) 2021-07-26
CL2018001181A1 (es) 2018-10-12
EP4331585A2 (en) 2024-03-06
TW201720809A (zh) 2017-06-16
SI3371171T1 (sl) 2024-03-29
BR112018008877A8 (pt) 2019-02-26
FR24C1016I1 (fr) 2024-06-28
AU2016348402B2 (en) 2021-05-13
IL302209B1 (en) 2024-02-01
EP4331585A3 (en) 2024-05-15
IL302209B2 (en) 2024-06-01
SG11201803653QA (en) 2018-05-30
IL288519A (en) 2022-01-01
IL258902A (en) 2018-06-28
BR112018008877A2 (pt) 2018-11-06
JP2022058976A (ja) 2022-04-12
CN108473468B (zh) 2020-06-16
CN111423416A (zh) 2020-07-17
AU2016348402A1 (en) 2018-05-31
PT3371171T (pt) 2024-01-24
DK3371171T3 (da) 2023-12-11
HK1259287A1 (zh) 2019-11-29
US10584114B2 (en) 2020-03-10
US20220315560A1 (en) 2022-10-06
US20200407341A1 (en) 2020-12-31
EP4292594A3 (en) 2024-03-27
EP3371171B1 (en) 2023-10-25
CN111423416B (zh) 2023-05-26
WO2017079140A1 (en) 2017-05-11
CA3003721C (en) 2024-02-06
JP6807385B2 (ja) 2021-01-06
ZA201803050B (en) 2019-09-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA038890B1 (ru) Ингибиторы ret
US10774070B2 (en) 2-(pyridin-3-yl)-pyrimidine derivatives as RET inhibitors
US11059827B2 (en) Compounds and compositions useful for treating disorders related to NTRK