CN117466901A - 哌嗪酰胺衍生物的晶型及其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及哌嗪酰胺衍生物的晶型及其制备方法和用途，具体涉及式I化合物的晶型A、B、C、D、E及其制备方法、药物组合物和用途，属于化学制药领域，解决了式I化合物的无定形形式存在的颗粒度小、流动性差、稳定性差等问题。本发明制备的晶型及其药物组合物可用于制备治疗癌症的疾病的药物。

Description

哌嗪酰胺衍生物的晶型及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及化学制药领域，具体涉及一种哌嗪酰胺衍生物(6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)哒嗪-3-基)(3-(4-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)嘧啶-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)甲酮的新晶型A、B、C、D、E及其制备方法，还涉及包含上述新晶型的药物组合物及其医药用途。
背景技术
转染期间重排基因(RET基因)是一种原癌基因，在人体内编码酪氨酸激酶受体，对细胞的繁殖和存活进行调控。该基因的活化需要通过与胶质细胞衍生的神经营养因子家族的受体以及该家族的α受体共同作用，来形成二聚体，通过磷酸化作用，调节信号通路，行使信号传导和调节生命活动的功能。RET基因的异常表达与多种癌症疾病相关。该基因通过染色体重排与其他基因发生融合或者是通过定点的变异，可以不依赖配体而处于持续激活状态，导致信号通路异常，从而导致细胞的过度增殖和癌症的产生。
近年来，越来越多证据显示，RET基因融合和突变是某些癌症诱发的驱动力，并且与其他驱动基因并不重合，具有显著的特异性。RET基因融合多见于乳头状甲状腺癌和非小细胞肺癌，如30％散发的乳头状甲状腺癌和70％辐射诱导的乳头状甲状腺癌以及约2％的非小细胞肺癌是由RET基因的融合驱动。RET基因突变多见于甲状腺髓样癌，如超过50％的甲状腺髓样癌以及近乎所有的先天性髓样癌和多发性内分泌腺瘤病是由RET基因的定点突变造成。
目前的治疗手段主要采取具有RET激酶抑制活性的多靶点激酶抑制剂来治疗RET基因融合或突变的癌症病人。但是在此条件下，由于脱靶效应和药物毒性，药物的剂量不足以达到足够抑制异常RET基因表达的水平。此外，在治疗癌症的过程中，癌细胞会通过变异产生耐药性。而一旦耐药性产生，病人的治疗选择将会变得非常的有限。因此，目前非常需要一种选择性的RET激酶抑制剂来治疗RET基因融合或突变的病人。
WO2020/207419A1公开了具有下式I结构的哌嗪酰胺衍生物，其分子式为C23H24FN11O，化学名为：(6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)哒嗪-3-基)(3-(4-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)嘧啶-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)甲酮。WO2020/207419A1还公开了式I化合物的制备方法和其作为RET激酶抑制剂的用途，表明该化合物具有较好的抑制RET激酶作用。
不过，WO2020/207419A1公开的上述式I化合物按其制备方法所得固体为无定形形式，在其稳定性、颗粒度、流动性、吸湿性等方面仍不够令人满意。特别地，WO2020/207419A1公开的无定形颗粒度小，流动性差，不适合固体制剂(例如片剂、胶囊剂或颗粒剂)的成形工艺。
目前，现有技术中还没有公开式I化合物的适合制剂成形且具有令人满意的稳定性的形式，也没有式I化合物晶型方面的报道。本发明人经过大量的实验，得到了式I化合物的晶体形式。
发明内容
针对上述现有技术中存在的问题，本发明提供了结构如下的式I化合物(6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)哒嗪-3-基)(3-(4-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)嘧啶-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)甲酮的晶型及其制备方法。
在第一方面，本发明提供式I化合物的晶型A(以下称为“晶型A”)。
所述的晶型A，使用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射图谱，以度表示的2θ在8.5±0.2°、11.4±0.2°、14.4±0.2°、15.7±0.2°、16.7±0.2°、17.8±0.2°、25.1±0.2°、28.1±0.2°处有特征峰。
优选的，所述的晶型A，使用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射图谱，以度表示的2θ在7.0±0.2°、8.5±0.2°、11.4±0.2°、13.1±0.2°、14.4±0.2°、15.7±0.2°、16.7±0.2°、17.8±0.2°、20.2±0.2°、21.2±0.2°、22.0±0.2°、23.1±0.2°、24.3±0.2°、25.1±0.2°、26.2±0.2°、28.1±0.2°处有特征峰。
更优选的，所述的晶型A，使用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射图谱，以度表示的2θ在以下位置具有特征峰及相对强度：
表1
更优选的，所述晶型A的X-射线粉末衍射图谱基本上如图1所示。
进一步的，所述晶型A的差示扫描量热(DSC)图谱在247-253℃有吸热峰，DSC图谱基本上如图2所示。
相应的，本发明提供制备晶型A的方法，所述方法包括：
将式I化合物的无定形加入到溶剂中，所述溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、丙酮、甲基异丁基酮、2-丁酮或其混合物，得到混悬液，将此混悬液在5-50℃下搅拌晶浆1-7天后，分离固体，真空干燥，得到晶型A。
优选的，所述式I化合物与溶剂的重量体积比为1:10-1:50，其单位为g/mL。
优选的，所述真空干燥的温度为20-60℃，时间为8-24h。
在另一方面，本发明提供一种含有作为活性成分的治疗有效量的晶型A的药物组合物。优选的，在所述药物组合物中，晶型A可与一种或多种药学上可接受的固体或液体稀释剂和/或赋形剂相混合，并制成盖伦制剂。
在还一方面，本发明提供晶型A或其药物组合物在制备用于治疗RET基因融合或突变的疾病的药物中的用途，其中所述的疾病优选为癌症，其中所述的癌症优选为乳腺癌、非小细胞肺癌、直肠癌。
在还一方面，本发明提供晶型A或其药物组合物在制备RET激酶抑制剂中的用途。
此外，本发明还提供一种治疗RET基因融合或突变的疾病的方法，所述方法包括向有需要的个体给治疗有效量的晶型A，其中所述的疾病优选为癌症，其中所述的癌症优选为乳腺癌、非小细胞肺癌、直肠癌。
本发明还提供一种抑制RET激酶的方法，该方法包括将晶型A或其药物组合物与RET激酶相接触。
在另一方面，本发明提供式I化合物的晶型B(以下称为“晶型B”)。
所述的晶型B，使用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射图谱，以度表示的2θ在5.9±0.2°、11.8±0.2°、13.4±0.2°、17.7±0.2°、23.6±0.2°、26.9±0.2°处有特征峰。
优选的，所述的晶型B，使用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射图谱，以度表示的2θ在5.9±0.2°、9.0±0.2°、9.9±0.2°、11.8±0.2°、13.4±0.2°、17.7±0.2°、21.9±0.2°、23.6±0.2°、24.5±0.2°、26.9±0.2°、29.9±0.2°处有特征峰。
更优选的，所述的晶型B，使用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射图谱，以度表示的2θ在以下位置具有特征峰及相对强度：
表2
更优选的，所述晶型B的X-射线粉末衍射图谱基本上如图3所示。
进一步的，所述晶型B的差示扫描量热(DSC)图谱在133-158℃、243-251℃有吸热峰，DSC图谱基本上如图4所示。
相应的，本发明提供制备晶型B的方法，所述方法包括：
将式I化合物的无定形加入到二氯甲烷中，得到混悬液，将此混悬液在5-35℃下搅拌晶浆1-7天后，分离固体，真空干燥，得到晶型B。
优选的，所述式I化合物与二氯甲烷的重量体积比为1:10-1:50，其单位为g/mL。
优选的，所述真空干燥的温度为20-60℃，时间为8-24h。
在另一方面，本发明提供一种含有作为活性成分的治疗有效量的晶型B的药物组合物。优选的，在所述药物组合物中，晶型B可与一种或多种药学上可接受的固体或液体稀释剂和/或赋形剂相混合，并制成盖伦制剂。
在还一方面，本发明提供晶型B或其药物组合物在制备用于治疗RET基因融合或突变的疾病的药物中的用途，其中所述的疾病优选为癌症，其中所述的癌症优选为乳腺癌、非小细胞肺癌、直肠癌。
在还一方面，本发明提供晶型B或其药物组合物在制备RET激酶抑制剂中的用途。
此外，本发明还提供一种治疗RET基因融合或突变的疾病的方法，所述方法包括向有需要的个体给治疗有效量的晶型B，其中所述的疾病优选为癌症，其中所述的癌症优选为乳腺癌、非小细胞肺癌、直肠癌。
本发明还提供一种抑制RET激酶的方法，该方法包括将晶型B或其药物组合物与RET激酶相接触。
在另一方面，本发明提供式I化合物的晶型C(以下称为“晶型C”)。
所述的晶型C使用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射图谱，以度表示的2θ在6.9±0.2°、8.6±0.2°、11.5±0.2°、13.9±0.2°、16.9±0.2°、17.9±0.2°、18.4±0.2°、20.3±0.2°、23.8±0.2°、26.9±0.2°处有特征峰。
优选的，所述的晶型C使用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射图谱，以度表示的2θ在6.9±0.2°、8.6±0.2°、9.3±0.2°、9.7±0.2°、11.5±0.2°、13.9±0.2°、14.9±0.2°、15.8±0.2°、16.3±0.2°、16.9±0.2°、17.9±0.2°、18.4±0.2°、20.3±0.2°、23.2±0.2°、23.8±0.2°、24.4±0.2°、25.3±0.2°、26.9±0.2°、28.2±0.2°处有特征峰。
更优选的，所述的晶型C使用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射图谱，以度表示的2θ在以下位置具有特征峰及相对强度：
表3
更优选的，所述晶型C的X-射线粉末衍射图谱基本上如图5所示。
进一步的，所述晶型C的差示扫描量热(DSC)图谱在172-195℃有一个倒峰、在246-252℃有吸热峰，DSC图谱基本上如图6所示。
相应的，本发明提供制备晶型C的方法，所述方法包括：
将式I化合物的无定形加入到溶剂中，所述溶剂为乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯或其混合物，得到混悬液，将此混悬液在5-50℃下搅拌晶浆1-7天后，分离固体，真空干燥，得到晶型C。
优选的，所述式I化合物与溶剂的重量体积比为1:10-1:50，其单位为g/mL。
优选的，所述真空干燥的温度为20-60℃，时间为8-24h。
在另一方面，本发明提供一种含有作为活性成分的治疗有效量的晶型C的药物组合物。优选的，在所述药物组合物中，晶型C可与一种或多种药学上可接受的固体或液体稀释剂和/或赋形剂相混合，并制成盖伦制剂。
在还一方面，本发明提供晶型C或其药物组合物在制备用于治疗RET基因融合或突变的疾病的药物中的用途，其中所述的疾病优选为癌症，其中所述的癌症优选为乳腺癌、非小细胞肺癌、直肠癌。
在还一方面，本发明提供晶型C或其药物组合物在制备RET激酶抑制剂中的用途。
此外，本发明还提供一种治疗RET基因融合或突变的疾病的方法，所述方法包括向有需要的个体给治疗有效量的晶型C，其中所述的疾病优选为癌症，其中所述的癌症优选为乳腺癌、非小细胞肺癌、直肠癌。
本发明还提供一种抑制RET激酶的方法，该方法包括将晶型C或其药物组合物与RET激酶相接触。
在另一方面，本发明提供式I化合物的晶型D(以下称为“晶型D”)。
所述的晶型D使用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射图谱，以度表示的2θ在6.1±0.2°、6.9±0.2°、9.3±0.2°、12.2±0.2°、14.0±0.2°、18.7±0.2°、25.6±0.2°处有特征峰。
优选的，所述的晶型D使用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射图谱，以度表示的2θ在6.1±0.2°、6.9±0.2°、9.3±0.2°、12.2±0.2°、12.7±0.2°、13.2±0.2°、14.0±0.2°、15.3±0.2°、18.7±0.2°、21.1±0.2°、25.6±0.2°、27.2±0.2°处有特征峰。
更优选的，所述的晶型D使用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射图谱，以度表示的2θ在以下位置具有特征峰及相对强度：
表4
更优选的，所述晶型D的X-射线粉末衍射图谱基本上如图7所示。
进一步的，所述晶型D的差示扫描量热(DSC)图谱在200-235℃有一个倒峰、在247-254℃有吸热峰，DSC图谱基本上如图8所示。
相应的，本发明提供制备晶型D的方法，所述方法包括：
将式I化合物加入到N,N-二甲基乙酰胺中，在10-50℃搅拌溶清后，加入水析晶，分离固体，真空干燥，得到晶型D。
优选的，所述式I化合物与N,N-二甲基乙酰胺的重量体积比为1:20-1:50，其单位为g/mL。
优选的，所述N,N-二甲基乙酰胺与水的体积比为1:1-1:4。
优选的，所述真空干燥的温度为20-60℃，时间为8-24h。
在另一方面，本发明提供一种含有作为活性成分的治疗有效量的晶型D的药物组合物。优选的，在所述药物组合物中，晶型D可与一种或多种药学上可接受的固体或液体稀释剂和/或赋形剂相混合，并制成盖伦制剂。
在还一方面，本发明提供晶型D或其药物组合物在制备用于治疗RET基因融合或突变的疾病的药物中的用途，其中所述的疾病优选为癌症，其中所述的癌症优选为乳腺癌、非小细胞肺癌、直肠癌。
在还一方面，本发明提供晶型D或其药物组合物在制备RET激酶抑制剂中的用途。
此外，本发明还提供一种治疗RET基因融合或突变的疾病的方法，所述方法包括向有需要的个体给治疗有效量的晶型D，其中所述的疾病优选为癌症，其中所述的癌症优选为乳腺癌、非小细胞肺癌、直肠癌。
本发明还提供一种抑制RET激酶的方法，该方法包括将晶型D或其药物组合物与RET激酶相接触。
在另一方面，本发明提供式I化合物的晶型E(以下称为“晶型E”)。
所述的晶型E使用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射图谱，以度表示的2θ在6.3±0.2°、12.7±0.2°、13.3±0.2°、16.9±0.2°、17.9±0.2°、23.4±0.2°、27.0±0.2°处有特征峰。
优选的，所述的晶型E使用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射图谱，以度表示的2θ在6.3±0.2°、8.6±0.2°、12.7±0.2°、13.3±0.2°、14.9±0.2°、16.9±0.2°、17.9±0.2°、19.1±0.2°、21.2±0.2°、21.9±0.2°、23.4±0.2°、27.0±0.2°、27.7±0.2°处有特征峰。
更优选的，所述的晶型E使用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射图谱，以度表示的2θ在以下位置具有特征峰及相对强度：
表5
更优选的，所述晶型E的X-射线粉末衍射图谱基本上如图9所示。
进一步的，所述晶型E的差示扫描量热(DSC)图谱在146-156℃有吸热峰，DSC图谱基本上如图10所示。
相应的，本发明提供制备晶型E的方法，所述方法包括：
将式I化合物加入到二甲亚砜中，升温至70-80℃搅拌10-30min溶清后，降温至0-20℃析晶，分离固体，真空干燥，得到晶型E。
优选的，所述式I化合物与二甲亚砜的重量体积比为1:5-1:10，其单位为g/mL。
优选的，所述真空干燥的温度为20-60℃，时间为8-24h。
在另一方面，本发明提供一种含有作为活性成分的治疗有效量的晶型E的药物组合物。优选的，在所述药物组合物中，晶型E可与一种或多种药学上可接受的固体或液体稀释剂和/或赋形剂相混合，并制成盖伦制剂。
在还一方面，本发明提供晶型E或其药物组合物在制备用于治疗RET基因融合或突变的疾病的药物中的用途，其中所述的疾病优选为癌症，其中所述的癌症优选为乳腺癌、非小细胞肺癌、直肠癌。
在还一方面，本发明提供晶型E或其药物组合物在制备RET激酶抑制剂中的用途。
此外，本发明还提供一种治疗RET基因融合或突变的疾病的方法，所述方法包括向有需要的个体给治疗有效量的晶型E，其中所述的疾病优选为癌症，其中所述的癌症优选为乳腺癌、非小细胞肺癌、直肠癌。
本发明还提供一种抑制RET激酶的方法，该方法包括将晶型E或其药物组合物与RET激酶相接触。
与现有技术相比，本发明的有益效果主要体现在：
本发明的式I化合物晶型结晶工艺简单、便于操作、污染小、可实现工业化生产，而且本发明的晶型药物同时具备产品纯度高、理化性质优异、高温/高湿及化学和物理稳定性良好、加工(过滤、干燥、溶出和压片)适应性优异、可再现的优点，而且具有良好的溶出度、溶出时间和生物学释放，颗粒度小，吸湿性、流动性好，有利于药物的工艺处理和成药性能的提高，具有很好的市场应用前景。
附图说明
图1为实施例1制备所述晶型A的X-射线粉末衍射图谱。
图2为实施例1制备所述晶型A的DSC图谱。
图3为实施例9备所述晶型B的X-射线粉末衍射图谱。
图4为实施例9备所述晶型B的DSC图谱。
图5为实施例12制备所述晶型C的X-射线粉末衍射图谱。
图6为实施例12制备所述晶型C的DSC图谱。
图7为实施例17备所述晶型D的X-射线粉末衍射图谱。
图8为实施例17备所述晶型D的DSC图谱。
图9为实施例20制备所述晶型E的X-射线粉末衍射图谱。
图10为实施例20制备所述晶型E的DSC图谱。
图11为制备例所得固体的X-射线粉末衍射图谱。
具体实施方式
一般定义及术语
除非另有说明，本文使用的所述技术和科学术语具有与本发明所属领域技术人员通常所理解的相同的含义。若存在矛盾，则以本申请提供的定义为准。当以范围、优选范围、或者优选的数值上限以及优选的数值下限的形式表述某个量、浓度或其他值或参数的时候，应当理解相当于具体揭示了通过将任意一对范围上限或优选数值与任意范围下限或优选数值结合起来的任何范围，而不考虑该范围是否具体揭示。除非另有说明，本文所列出的数值范围旨在包括范围的端点和该范围内的所有整数和分数(小数)。
术语“约”、“大约”当与数值变量并用时，通常指该变量的数值和该变量的所有数值在实验误差内(例如对于平均值95％的置信区间内)或在指定数值的±10％内，或更宽范围内。
表述“包含”或与其同义的类似表述“包括”、“含有”和“具有”等是开放性的，不排除额外的未列举的元素、步骤或成分。表述“由···组成”排除未指明的任何元素、步骤或成分。表述“基本上由···组成”指范围限制在指定的元素、步骤或成分，加上任选存在的不会实质上影响所要求保护的主题的基本和新的特征的元素、步骤或成分。应当理解，表述“包含”涵盖表述“基本上由···组成”和“由···组成”。
本文所使用的术语“任选”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可能发生或可能不发生，该描述包括发生所述事件或情况和不发生所述事件或情况。
除非另有说明，本文的百分比、份数等都按重量比。
如本文中所使用，术语“晶型”或“晶体”是指呈现三维排序的任意固体物质，与无定形固体物质相反，其产生具有边界清楚的峰的特征性X-射线粉末衍射图谱。
如本文中所使用，术语“无定形”是指三维上无排序的任意固体物质。
如本文中所使用，术语“X-射线粉末衍射(XRPD)图谱”是指实验观察的衍射图或源于其的参数、数据或值。XRPD图谱通常由峰位(横坐标)和/或峰强度(纵坐标)表征。
如本文中所使用，术语“2θ”是指基于X射线衍射实验中设置的以度数(°)表示的峰位，并且通常是在衍射图谱中的横坐标单位。如果入射束与某晶格面形成θ角时反射被衍射，则实验设置需要以2θ角记录反射束。应当理解，在本文中提到的特定晶型的特定2θ值意图表示使用本文所述的X-射线衍射实验条件所测量的2θ值(以度数表示)。例如，如本文所述，使用Cu-Kα(Kα1为)作为辐射源。本文中的XRPD图谱可例如在RigakuMiniFlex-600X-射线粉末衍射分析仪上采集。示例性的测试条件可以为扫描速度10°/min，扫描步宽0.01°。
如本文中所使用的，对于X-射线衍射峰的术语“基本上”意指将代表性峰位和强度变化考虑在内。例如，本领域技术人员会理解峰位(2θ)会显示一些变化，通常多达0.1-0.2度(±0.1至±0.2度)，并且用于测量衍射的仪器也会导致一些变化。另外，本领域技术人员会理解相对峰强度会因仪器间的差异以及结晶性程度、择优取向、制备的样品表面以及本领域技术人员已知的其它因素而出现变化，并应将其看作仅为定性测量。
如本文中所使用，差示扫描量热分析(DSC)测定当晶体由于其晶体结构发生变化或晶体熔化而吸收或释放热时的转变温度。对于同种化合物的同种晶型，在连续的分析中，热转变温度和熔点误差典型的在约5℃之内。当描述某个化合物具有某一给定的DSC峰或熔点时，指的是该DSC峰或熔点±5℃。“基本上”也将这种温度的变化考虑在内。DSC提供了一种辨别不同晶型的辅助方法。不同的晶体形态可根据其不同的转变温度特征而加以识别。需要指出的是对于混合物而言，其DSC峰或熔点可能会在更大的范围内变动。此外，由于在物质熔化的过程中伴有分解，因此熔化温度与升温速率相关。DSC图谱可例如在型号为例如NETZSCH DSC214 Polyma的仪器上测量。示例性的测试条件为升温速率10℃/min，温度范围：25-300℃。
药物组合物和给药
在一实施方案中，本发明提供一种药物组合物，该组合物包含式I化合物的晶型，以及一种或多种药学上可接受的载体。
如本文中所使用的术语“药学上可接受的载体”是指与治疗剂一同给药的固体或液体稀释剂、辅剂、赋形剂或媒介物，并且其在合理的医学判断的范围内适于接触人类和/或其它动物的组织而没有过度的毒性、刺激、过敏反应或与合理的益处/风险相比相应的其它问题或并发症。
在本发明的药物组合物中可使用的药学上可接受的载体包括但不限于无菌液体，例如水和油，包括那些石油、动物、植物或合成来源的油，例如大豆油、花生油、矿物油等。当所述药物组合物通过静脉内给药时，水是示例性载体。还可以使用生理盐水和葡萄糖及甘油水溶液作为液体载体，特别是用于注射液。适合的药物赋形剂包括葡萄糖、淀粉、乳糖、明胶、麦芽糖、蔗糖、白垩、硅胶、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸钠、滑石、氯化钠、甘油、丙二醇、水、乙醇等。所述组合物还可以视需要包含少量的湿润剂、乳化剂或pH缓冲剂。口服制剂可以包含标准载体，如药物级的甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、纤维素、糖精钠、碳酸镁等。适合的药学上可接受的载体的实例如在Remington’s Pharmaceutical Sciences(1990)中所述。
本发明的组合物可以系统地作用和/或局部地作用。为此目的，它们可以适合的途径给药，例如通过注射、动脉内、皮下、静脉内、腹膜内、肌内或经皮给药；或通过口服、经鼻、含服、透粘膜、局部、以眼用制剂的形式或通过吸入给药。
对于这些给药途径，可以适合的剂型给药本发明的组合物。所述剂型包括但不限于片剂、丸剂、胶囊剂、锭剂、硬糖剂、散剂、喷雾剂、乳膏剂、软膏剂、栓剂、凝胶剂、水性混悬剂、注射剂、酏剂、糖浆剂。
本发明所述的药物组合物可以通过本领域熟知的任何方法来制备，例如通过混合、溶解、制粒、糖包衣、碾磨、乳化、冻干等处理来制备。如本文中所使用的术语“治疗有效量”指被给药后会在一定程度上缓解所治疗病症的一或多种症状的化合物的量。
可调整给药方案以提供最佳所需响应。例如，可给药单次推注，可随时间给药数个分剂量，或可如治疗情况的急需所表明而按比例减少或增加剂量。要注意，剂量值可随要减轻的病况的类型及严重性而变化，且可包括单次或多次剂量。要进一步理解，对于任何特定个体，具体的给药方案应根据个体需要及给药组合物或监督组合物的给药的人员的专业判断来随时间调整。
除非另外说明，否则如本文中所使用，术语“治疗”意指逆转、减轻、抑制这样的术语所应用的病症或病况或者这样的病症或病况的一或多种症状的进展，或预防这样的病症或病况或者这样的病症或病况的一或多种症状。
如本文所使用的“个体”包括人或非人动物。示例性人个体包括患有疾病(例如本文所述的疾病)的人个体(称为患者)或正常个体。本发明中“非人动物”包括所有脊椎动物，例如非哺乳动物(例如两栖动物、爬行动物、鸟类)和哺乳动物，例如非人灵长类、家畜和/或驯化动物(例如犬、猫、绵羊、奶牛、猪等)。
以下实施例对本发明作进一步说明，但有必要指出以下实施例只用于对发明内容的描述，并不构成对本发明保护范围的限制，本发明保护范围以权利要求为准。
式I化合物晶型的制备及表征
制备例
本发明实施例中所述的式I化合物是按照专利WO2020/207419A1实施例2中方法制得，即将2-(3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-6-甲基-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺盐酸盐(2c)(700mg，2.1mmol)、6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)哒嗪-3-甲酸(2g)(390mg，1.9mmol)和PyBOP(1.63g，3.1mmol)溶于20mLDMF中，冷却至0℃，加入DIPEA(810mg，6.3mmol)，保持0℃反应30分钟，加入10mL水淬灭反应，加入150mL乙酸乙酯，水洗三次(20mLx 3)，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去溶剂后，硅胶柱层析分离(洗脱剂及体积比为：二氯甲烷:甲醇＝20:1)，得到粗品进一步通过硅胶制备板分离(展开剂及体积比为：二氯甲烷:甲醇＝10:1)，减压浓缩得(6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)哒嗪-3-基)(3-(4-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)嘧啶-2-基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)甲酮(I-13)400mg，产率43％。经XRPD检测，所得固体为无定形，其X-射线粉末衍射图如图11所示。
测试仪器信息和方法
本发明所涉及的X-射线粉末衍射仪器及测试条件为：X-衍射仪器型号RigakuMiniFlex-600 Cu靶；操作方法：扫描速度10°/min，扫描步宽0.01°。
本发明涉及的DSC测试条件为：DSC检测仪型号为NETZSCH DSC214 Polyma；操作方法：升温速率10℃/min，温度范围25-300℃。
本发明涉及的高效液相色谱(HPLC)测试条件为：液相色谱仪型号为Agilent1260；色谱柱为Welch XB C-18 250mm*4.6mm 3um；检测波长为260nm；柱温为40℃。
实施例1晶型A的制备
将式I化合物0.1g与4mL乙醇混合得到混悬液，25℃搅拌一天，分离固体，滤饼50℃真空干燥24h，得0.085g固体，为晶型A，其X-射线粉末衍射图谱、DSC图谱分别如图1-2所示。
实施例2晶型A的制备
将式I化合物0.1g与1mL甲醇混合得到混悬液，5℃搅拌七天，分离固体，滤饼50℃真空干燥24h，得0.088g固体，为晶型A，其X-射线粉末衍射图谱、DSC图谱分别与图1-2一致。
实施例3晶型A的制备
将式I化合物0.1g与5mL正丙醇混合得到混悬液，50℃搅拌一天，分离固体，滤饼50℃真空干燥24h，得0.082g固体，为晶型A，其X-射线粉末衍射图谱、DSC图谱分别与图1-2一致。
实施例4晶型A的制备
将式I化合物0.1g与2mL异丙醇混合得到混悬液，25℃搅拌三天，分离固体，滤饼50℃真空干燥24h，得0.086g固体，为晶型A，其X-射线粉末衍射图谱、DSC图谱分别与图1-2一致。
实施例5晶型A的制备
将式I化合物0.1g与2mL丙酮混合得到混悬液，25℃搅拌三天，分离固体，滤饼50℃真空干燥24h，得0.083g固体，为晶型A，其X-射线粉末衍射图谱、DSC图谱分别与图1-2一致。
实施例6晶型A的制备
将式I化合物0.1g与2mL甲基异丁基酮混合得到混悬液，25℃搅拌三天，分离固体，滤饼50℃真空干燥24h，得0.081g固体，为晶型A，其X-射线粉末衍射图谱、DSC图谱分别与图1-2一致。
实施例7晶型A的制备
将式I化合物0.1g与2mL2-丁酮混合得到混悬液，25℃搅拌三天，分离固体，滤饼50℃真空干燥24h，得0.082g固体，为晶型A，其X-射线粉末衍射图谱、DSC图谱分别与图1-2一致。
实施例8晶型A的制备
将式I化合物0.1g与2mL乙醇和2ml甲醇混合得到混悬液，25℃搅拌三天，分离固体，滤饼50℃真空干燥24h，得0.082g固体，为晶型A，其X-射线粉末衍射图谱、DSC图谱分别与图1-2一致。
实施例9晶型B的制备
将式I化合物0.1g与2mL二氯甲烷混合得到混悬液，25℃搅拌三天，分离固体，滤饼50℃真空干燥24h，得0.078g固体，为晶型B，其X-射线粉末衍射图谱、DSC图谱分别如图3-4所示。
实施例10晶型B的制备
将式I化合物0.1g与5mL二氯甲烷混合得到混悬液，5℃搅拌七天，分离固体，滤饼50℃真空干燥24h，得0.075g固体，为晶型B，其X-射线粉末衍射图谱、DSC图谱分别与图3-4一致。
实施例11晶型B的制备
将式I化合物0.1g与1mL二氯甲烷混合得到混悬液，35℃搅拌一天，分离固体，滤饼50℃真空干燥24h，得0.076g固体，为晶型B，其X-射线粉末衍射图谱、DSC图谱分别与图3-4一致。
实施例12晶型C的制备
将式I化合物0.1g与2mL乙酸甲酯混合得到混悬液，25℃搅拌三天，分离固体，滤饼50℃真空干燥24h，得0.082g固体，为晶型C，其X-射线粉末衍射图谱、DSC图谱分别如图5-6所示。
实施例13晶型C的制备
将式I化合物0.1g与1mL乙酸乙酯混合得到混悬液，5℃搅拌七天，分离固体，滤饼50℃真空干燥24h，得0.083g固体，为晶型C，其X-射线粉末衍射图谱、DSC图谱分别与图5-6一致。
实施例14晶型C的制备
将式I化合物0.1g与5mL乙酸异丙酯混合得到混悬液，50℃搅拌一天，分离固体，滤饼50℃真空干燥24h，得0.082g固体，为晶型C，其X-射线粉末衍射图谱、DSC图谱分别与图5-6一致。
实施例15晶型C的制备
将式I化合物0.1g与2mL乙酸丁酯混合得到混悬液，25℃搅拌三天，分离固体，滤饼50℃真空干燥24h，得0.081g固体，为晶型C，其X-射线粉末衍射图谱、DSC图谱分别与图5-6一致。
实施例16晶型C的制备
将式I化合物0.1g与2mL乙酸异丁酯混合得到混悬液，25℃搅拌三天，分离固体，滤饼50℃真空干燥24h，得0.082g固体，为晶型C，其X-射线粉末衍射图谱、DSC图谱分别与图5-6一致。
实施例17晶型D的制备
将式I化合物0.1g与2mLN,N-二甲基乙酰胺混合，25℃搅拌溶清，加入2ml水析晶，分离固体，滤饼50℃真空干燥24h，得0.078g固体，为晶型D，其X-射线粉末衍射图谱、DSC图谱分别如图7-8所示。
实施例18晶型D的制备
将式I化合物0.1g与2mLN,N-二甲基乙酰胺混合，50℃搅拌溶清，加入5ml水析晶，分离固体，滤饼50℃真空干燥24h，得0.082g固体，为晶型D，其X-射线粉末衍射图谱、DSC图谱分别与图7-8一致。
实施例19晶型D的制备
将式I化合物0.1g与5mLN,N-二甲基乙酰胺混合，10℃搅拌溶清，加入20ml水析晶，分离固体，滤饼50℃真空干燥24h，得0.084g固体，为晶型D，其X-射线粉末衍射图谱、DSC图谱分别与图7-8一致。
实施例20晶型E的制备
将式I化合物0.1g与0.5mL二甲亚砜混合，升温至80℃搅拌30min溶清，降温至20℃析晶，分离固体，滤饼50℃真空干燥24h，得0.061g固体，为晶型E，其X-射线粉末衍射图谱、DSC图谱分别如图9-10所示。
实施例21晶型E的制备
将式I化合物0.1g与1mL二甲亚砜混合，升温至70℃搅拌10min溶清，降温至0℃析晶，分离固体，滤饼50℃真空干燥24h，得0.049g固体，为晶型E，其X-射线粉末衍射图谱、DSC图谱分别与图9-10一致。
式I化合物无定形形式的制备
按专利WO2020/207419A1实施例2制备得到的式I化合物的无定形形式。
稳定性实验
取所述制备例制备的式I化合物无定形、实施例1制备的式I化合物晶型A、实施例9制备的式I化合物晶型B、实施例12制备的式I化合物晶型C、实施例17制备的式I化合物晶型D和实施例20制备的式I化合物晶型E，分别放置75％RH、92.5％RH、40℃、60℃和光照环境下30天，测定各晶型的X-射线粉末衍射图谱和纯度，具体结果见表6。
表6
由表6结果可知，相较于无定形，晶型A、晶型B、晶型C、晶型D和晶型E的稳定性更好，且纯度更高。
颗粒度实验
取所述制备例制备的式I化合物无定形、实施例1制备的式I化合物晶型A、实施例9制备的式I化合物晶型B、实施例12制备的式I化合物晶型C、实施例17制备的式I化合物晶型D和实施例20制备的式I化合物晶型E，分别测其颗粒度，具体结果见表7。
表7
无定形 晶型A 晶型B 晶型C 晶型D 晶型E
D50 3.52μm 38.62μm 32.53μm 31.58μm 33.64μm 30.36μm
D90 18.45μm 95.11μm 86.77μm 79.47μm 83.56μm 75.89μm
由表7结果可知，无定形的颗粒度明显小，显著小于晶型A、B、C、D和E的颗粒度(其中D50为3.52μm，不超过本发明晶型D50的12％；D90为18.45μm，不超过本发明晶型D90的25％)，因此，本发明更合适固体制剂(例如片剂、胶囊剂或颗粒剂)的成形工艺。
流动性实验
取所述制备例制备的式I化合物无定形、实施例1制备的式I化合物晶型A、实施例9制备的式I化合物晶型B、实施例12制备的式I化合物晶型C、实施例17制备的式I化合物晶型D和实施例20制备的式I化合物晶型E，分别测其休止角，具体结果见表8。
表8
无定形 晶型A 晶型B 晶型C 晶型D 晶型E
1 43.8° 32.5° 33.4° 33.8° 33.0° 34.2°
2 44.3° 31.9° 34.1° 33.9° 33.8° 35.1°
3 43.4° 32.2° 34.2° 33.2.° 33.3° 34.8°
上述结果表明，无定形的休止角显著大于晶型A、B、C、D和E的休止角，表明晶型A、B、C、D和E在流动性方面明显优于无定形形式，更合适固体制剂(例如片剂、胶囊剂或颗粒剂)的成形工艺。
吸湿性实验
取所述制备例制备的式I化合物无定形、实施例1制备的式I化合物晶型A、实施例9制备的式I化合物晶型B、实施例12制备的式I化合物晶型C、实施例17制备的式I化合物晶型D和实施例20制备的式I化合物晶型E，放置于75％RH、25℃环境下24h，称量其重量，计算吸湿性，具体结果见表9。
表9
无定形 晶型A 晶型B 晶型C 晶型D 晶型E
吸湿性 0.45％ 0.02％ 0.05％ 0.06％ 0.08％ 0.05％
上述结果表明，无定形的吸湿性显著大于晶型A、B、C、D和E的吸湿性，表明晶型A、B、C、D和E在吸湿性方面明显优于无定形形式。
本领域技术人员能够理解，本发明技术方案中所涉及的数值或数值端点，其含义或意欲的保护范围并不局限于该数字本身，它们包含了那些已被本领域广为接受的可允许误差范围，例如实验误差、测量误差、统计误差和随机误差等等，而这些误差范围均包含在本发明的范围之内。
本领域技术人员会清楚，可以进行本发明的许多修改和变化而不背离其精神和范围。本文所述的具体实施方案仅通过实例的方式提供，并不意味着以任何方式限制。本发明的真正范围和精神通过所附权利要求书示出，说明书和实施例仅是示例性的。

Claims (29)

1.一种式I化合物的晶型A，
其特征在于，使用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射图谱，以度表示的2θ在8.5±0.2°、11.4±0.2°、14.4±0.2°、15.7±0.2°、16.7±0.2°、17.8±0.2°、25.1±0.2°、28.1±0.2°处有特征峰。
2.根据权利要求1所述的晶型A，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射图谱，以度表示的2θ在7.0±0.2°、8.5±0.2°、11.4±0.2°、13.1±0.2°、14.4±0.2°、15.7±0.2°、16.7±0.2°、17.8±0.2°、20.2±0.2°、21.2±0.2°、22.0±0.2°、23.1±0.2°、24.3±0.2°、25.1±0.2°、26.2±0.2°、28.1±0.2°处有特征峰。
3.根据权利要求1或2所述的晶型A，其特征在于，其X-射线粉末衍射图谱如图1所示。
4.一种制备如权利要求1-3中任一项所述的晶型A的方法，其特征在于，所述方法包括：将式I化合物的无定形加入到溶剂中，所述溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、丙酮、甲基异丁基酮、2-丁酮或其混合物，得到混悬液，将此混悬液在5-50℃下搅拌晶浆1-7天后，分离固体，真空干燥，得到晶型A。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述式I化合物与溶剂的重量体积比为1:10-1:50，其单位为g/mL。
6.一种式I化合物的晶型B，
其特征在于，使用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射图谱，以度表示的2θ在5.9±0.2°、11.8±0.2°、13.4±0.2°、17.7±0.2°、23.6±0.2°、26.9±0.2°处有特征峰。
7.根据权利要求6所述的晶型B，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射图谱，以度表示的2θ在5.9±0.2°、9.0±0.2°、9.9±0.2°、11.8±0.2°、13.4±0.2°、17.7±0.2°、21.9±0.2°、23.6±0.2°、24.5±0.2°、26.9±0.2°、29.9±0.2°处有特征峰。
8.根据权利要求6或7所述的晶型B，其特征在于，其X-射线粉末衍射图谱如图3所示。
9.一种制备如权利要求6-8中任一项所述的晶型B的方法，其特征在于，所述方法包括：将式I化合物的无定形加入到二氯甲烷中，得到混悬液，将此混悬液在5-35℃下搅拌晶浆1-7天后，分离固体，真空干燥，得到晶型B。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，所述式I化合物与二氯甲烷的重量体积比为1:10-1:50，其单位为g/mL。
11.一种式I化合物的晶型C，
其特征在于，使用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射图谱，以度表示的2θ在6.9±0.2°、8.6±0.2°、11.5±0.2°、13.9±0.2°、16.9±0.2°、17.9±0.2°、18.4±0.2°、20.3±0.2°、23.8±0.2°、26.9±0.2°处有特征峰。
12.根据权利要求11所述的晶型C，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射图谱，以度表示的2θ在6.9±0.2°、8.6±0.2°、9.3±0.2°、9.7±0.2°、11.5±0.2°、13.9±0.2°、14.9±0.2°、15.8±0.2°、16.3±0.2°、16.9±0.2°、17.9±0.2°、18.4±0.2°、20.3±0.2°、23.2±0.2°、23.8±0.2°、24.4±0.2°、25.3±0.2°、26.9±0.2°、28.2±0.2°处有特征峰。
13.根据权利要求11或12所述的晶型C，其特征在于，其X-射线粉末衍射图谱如图5所示。
14.一种制备如权利要求11-13中任一项所述的晶型C的方法，其特征在于，所述方法包括：将式I化合物的无定形加入到溶剂中，所述溶剂为乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯或其混合物，得到混悬液，将此混悬液在5-50℃下搅拌晶浆1-7天后，分离固体，真空干燥，得到晶型C。
15.根据权利要求14所述的方法，其特征在于，所述式I化合物与溶剂的重量体积比为1:10-1:50，其单位为g/mL。
16.一种式I化合物的晶型D，
其特征在于，使用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射图谱，以度表示的2θ在6.1±0.2°、6.9±0.2°、9.3±0.2°、12.2±0.2°、14.0±0.2°、18.7±0.2°、25.6±0.2°处有特征峰。
17.根据权利要求16所述的晶型D，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射图谱，以度表示的2θ在6.1±0.2°、6.9±0.2°、9.3±0.2°、12.2±0.2°、12.7±0.2°、13.2±0.2°、14.0±0.2°、15.3±0.2°、18.7±0.2°、21.1±0.2°、25.6±0.2°、27.2±0.2°处有特征峰。
18.根据权利要求16或17所述的晶型D，其特征在于，其X-射线粉末衍射图谱如图7所示。
19.一种制备如权利要求16-18中任一项所述的晶型D的方法，其特征在于，所述方法包括：将式I化合物加入到N,N-二甲基乙酰胺中，在10-50℃搅拌溶清后，加入水析晶，分离固体，真空干燥，得到晶型D。
20.根据权利要求19所述的方法，其特征在于，所述式I化合物与N,N-二甲基乙酰胺的重量体积比为1:20-1:50，其单位为g/mL。
21.根据权利要求19或20所述的方法，其特征在于，所述N,N-二甲基乙酰胺与水的体积比为1:1-1:4。
22.一种式I化合物的晶型E，
其特征在于，使用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射图谱，以度表示的2θ在6.3±0.2°、12.7±0.2°、13.3±0.2°、16.9±0.2°、17.9±0.2°、23.4±0.2°、27.0±0.2°处有特征峰。
23.根据权利要求22所述的晶型E，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射图谱，以度表示的2θ在6.3±0.2°、8.6±0.2°、12.7±0.2°、13.3±0.2°、14.9±0.2°、16.9±0.2°、17.9±0.2°、19.1±0.2°、21.2±0.2°、21.9±0.2°、23.4±0.2°、27.0±0.2°、27.7±0.2°处有特征峰。
24.根据权利要求22或23所述的晶型E，其特征在于，其X-射线粉末衍射图谱如图9所示。
25.一种制备如权利要求22-24中任一项所述的晶型E的方法，其特征在于，所述方法包括：将式I化合物加入到二甲亚砜中，升温至70-80℃搅拌10-30min溶清后，降温至0-20℃析晶，分离固体，真空干燥，得到晶型E。
26.根据权利要求25所述的方法，其特征在于，所述式I化合物与二甲亚砜的重量体积比为1:5-1:10，其单位为g/mL。
27.一种药物组合物，其包含治疗有效量的如权利要求1-3中任一项所述的晶型A、权利要求6-8中任一项所述的晶型B、权利要求11-13中任一项所述的晶型C、权利要求16-18中任一项所述的晶型D或权利要求22-24中任一项所述的晶型E，以及药学上可接受的辅料。
28.根据权利要求1-3中任一项所述的晶型A、权利要求6-8中任一项所述的晶型B、权利要求11-13中任一项所述的晶型C、权利要求16-18中任一项所述的晶型D、权利要求22-24中任一项所述的晶型E或权利要求27所述的药物组合物在制备用于治疗RET基因融合或突变的疾病的药物中的用途，其中所述的疾病优选为癌症，其中所述的癌症优选为乳腺癌、非小细胞肺癌、直肠癌。
29.根据权利要求1-3中任一项所述的晶型A、权利要求6-8中任一项所述的晶型B、权利要求11-13中任一项所述的晶型C、权利要求16-18中任一项所述的晶型D、权利要求22-24中任一项所述的晶型E或权利要求27所述的药物组合物在制备RET激酶抑制剂中的用途。
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