CN117946136A - 大环类衍生物的晶型及其制备方法和用途 - Google Patents

大环类衍生物的晶型及其制备方法和用途 Download PDF

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李娜
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Abstract

本发明涉及(3R,11R)‑6‑氟‑3,11‑二甲基‑10‑氧杂‑2,13,17,18,21‑五氮杂五环[13.5.2.18,11.04,9.018,22]二十三烷‑1(21),4,6,8,15(22),16,19‑庚烯‑14‑酮的晶型及其制备方法和用途，具体涉及式I化合物的晶型C及其制备方法，属于化学制药领域，解决了式I化合物存在的颗粒度小、流动性差、稳定性差、吸湿等问题。

Description

大环类衍生物的晶型及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及化学制药领域，具体涉及一种大环类衍生物(3R,11R)-6-氟-3,11-二甲基-10-氧杂-2,13,17,18,21-五氮杂五环[13.5.2.18,11.04,9.018,22]二十三烷-1(21),4,6,8,15(22),16,19-庚烯-14-酮的新晶型A、C、D、E、F、G及其制备方法。
背景技术
2018年11月，美国FDA批准TRK抑制剂Larotrectinib上市，其为一款口服新药，治疗带有TRK异常变异的患者。先前的研究表明，编码TRK的NTRK基因会与其他基因发生异常融合，导致癌症在身体多个部位生长，Larotrectinib能选择性地对TRK进行抑制。同时还有其他在研的TRK激酶抑制剂,包括LOXO-195(Loxo Oncology Inc,phase 2)和repotrectinib(TP Therapeutics Inc，phase 2)。目前已经公开了一系列的TRK抑制剂专利申请，其中包括WO2015089139A1、WO2006082392A1和WO2007123269A1等，TRK剂的研究和应用已取得一定的进展，但是提高的空间仍然巨大，仍有必要继续研究和开发新的TRK抑制剂。
WO2020233645A1公开了具有下式I结构的大环类衍生物，其分子式为C19H18FN5O2，化学名为：(3R,11R)-6-氟-3,11-二甲基-10-氧杂-2,13,17,18,21-五氮杂五环[13.5.2.18 ,11.04,9.018,22]二十三烷-1(21),4,6,8,15(22),16,19-庚烯-14-酮。WO2020233645A1还公开了式I化合物的制备方法和其作为TRK、ALK、ROS1中的一种或多种蛋白激酶的抑制剂的用途，表明该化合物具有较好的抑制TRK、ALK、ROS1中的一种或多种蛋白激酶的作用。
不过，WO2020233645A1公开的上述式I化合物按其制备方法所得固体，在其稳定性、颗粒度、流动性、吸湿性等方面仍不够令人满意。
目前，现有技术中还没有公开式I化合物的其他晶型方面的报道。本发明人经过大量的实验，得到了式I化合物的其他晶型。
发明内容
针对上述现有技术中存在的问题，本发明提供了结构如下的式I化合物(3R,11R)-6-氟-3,11-二甲基-10-氧杂-2,13,17,18,21-五氮杂五环[13.5.2.18,11.04,9.018,22]二十三烷-1(21),4,6,8,15(22),16,19-庚烯-14-酮的晶型及其制备方法。
在第一方面，本发明提供式I化合物的晶型C(以下称为“晶型C”)。
所述的晶型C，使用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射图谱，以度表示的2θ在8.2±0.2°、9.8±0.2°、11.7±0.2°、13.3±0.2°、17.0±0.2°、17.4±0.2°、19.7±0.2°、20.0±0.2°、20.6±0.2°、22.9±0.2°、23.9±0.2°处有特征峰。
优选的，所述的晶型C，使用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射图谱，以度表示的2θ在8.2±0.2°、9.8±0.2°、11.7±0.2°、12.5±0.2°、13.3±0.2°、14.3±0.2°、15.7±0.2°、15.9±0.2°、16.5±0.2°、17.0±0.2°、17.4±0.2°、17.8±0.2°、18.0±0.2°、19.4±0.2°、19.7±0.2°、20.0±0.2°、20.6±0.2°、21.5±0.2°、21.9±0.2°、22.9±0.2°、23.9±0.2°、24.6±0.2°、25.7±0.2°、27.3±0.2°、28.7±0.2°、29.5±0.2°、30.3±0.2°处有特征峰。
更优选的，所述的晶型C，使用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射图谱，以度表示的2θ在以下位置具有特征峰及相对强度：
表1
更优选的，所述晶型C的X-射线粉末衍射图谱基本上如图1所示。
进一步的，所述晶型C的差示扫描量热(DSC)图谱在87-117℃和293-299℃处有吸热峰，在250℃处有一个倒峰，DSC图谱基本上如图2所示。
更进一步的，所述晶型C为二水合物，测定其水分含量为8.95％。
相应的，本发明提供制备晶型C的方法，所述方法包括：
将式I化合物溶于溶剂中得到溶液，所述溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜或它们的混合物，加入水或将上述溶液加入水中，析出固体，分离固体，真空干燥，得到晶型C。
优选的，所述式I化合物与溶剂的重量体积比为1:10-1:20，所述式I化合物与水的重量体积比为1:20-1:80，其单位为g/mL。
优选的，所述真空干燥的温度为20-60℃，时间为8-24h。
在另一方面，本发明提供一种含有作为活性成分的治疗有效量的晶型C的药物组合物。优选的，在所述药物组合物中，晶型C可与一种或多种药学上可接受的固体或液体稀释剂和/或赋形剂相混合，并制成盖伦制剂。
在还一方面，本发明提供晶型C或其药物组合物在制备用于治疗由TRK、ALK、ROS1中的一种或多种蛋白激酶介导的疾病的药物中的用途，优选地，其中所述的由TRK、ALK、ROS1中的一种或多种蛋白激酶介导的疾病为疼痛、癌症、炎症、神经退行性疾病或锥虫感染，更优选地，其中所述的癌症为神经细胞瘤、卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌、胃癌、消化道肿瘤、肝癌、胆管癌、胰腺癌、多发性骨髓瘤、星星细胞瘤、成神经管细胞瘤、神经胶质瘤、黑色素瘤、甲状腺癌、肺癌、大细胞神经内分泌瘤、结直肠癌、乳腺类似物分泌癌、肉瘤、头颈部瘤和肾癌。
在还一方面，本发明提供晶型C或其药物组合物在制备TRK、ALK、ROS1中的一种或多种蛋白激酶抑制剂中的用途。
此外，本发明还提供一种治疗由TRK、ALK、ROS1中的一种或多种蛋白激酶介导的疾病的方法，所述方法包括向有需要的个体给治疗有效量的晶型C，其中所述的由TRK、ALK、ROS1中的一种或多种蛋白激酶介导的疾病优选为疼痛、癌症、炎症、神经退行性疾病或锥虫感染，其中所述的癌症优选为神经细胞瘤、卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌、胃癌、消化道肿瘤、肝癌、胆管癌、胰腺癌、多发性骨髓瘤、星星细胞瘤、成神经管细胞瘤、神经胶质瘤、黑色素瘤、甲状腺癌、肺癌、大细胞神经内分泌瘤、结直肠癌、乳腺类似物分泌癌、肉瘤、头颈部瘤和肾癌。
本发明还提供一种抑制TRK、ALK、ROS1中的一种或多种蛋白激酶的方法，该方法包括将晶型C或其药物组合物与TRK、ALK、ROS1中的一种或多种蛋白激酶相接触。
在另一方面，本发明提供式I化合物的晶型A(以下称为“晶型A”)。
所述的晶型A，使用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射图谱，以度表示的2θ在6.7±0.2°、7.7±0.2°、10.4±0.2°、13.4±0.2°、16.5±0.2°、19.7±0.2°、20.2±0.2°、21.4±0.2°、23.3±0.2°处有特征峰。
优选的，所述的晶型A，使用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射图谱，以度表示的2θ在6.7±0.2°、7.7±0.2°、8.2±0.2°、9.8±0.2°、10.4±0.2°、11.8±0.2°、13.0±0.2°、13.4±0.2°、14.1±0.2°、15.1±0.2°、15.4±0.2°、16.5±0.2°、17.5±0.2°、18.5±0.2°、18.8±0.2°、19.7±0.2°、20.2±0.2°、21.4±0.2°、23.3±0.2°、24.7±0.2°、25.4±0.2°、32.4±0.2°处有特征峰。
更优选的，所述的晶型A，使用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射图谱，以度表示的2θ在以下位置具有特征峰及相对强度：
表2
更优选的，所述晶型A的X-射线粉末衍射图谱基本上如图3所示。
进一步的，所述晶型A的差示扫描量热(DSC)图谱在121-146℃、297-302℃有吸热峰，在233℃处有一个倒峰，DSC图谱基本上如图4所示。
相应的，本发明提供制备晶型A的方法，所述方法包括：
将式I化合物加入到二氯甲烷中溶清，蒸发溶剂，分离固体，真空干燥，得到晶型A。
优选的，所述式I化合物与二氯甲烷的重量体积比为1:50-1:100，其单位为g/mL。
优选的，所述真空干燥的温度为20-60℃，时间为8-24h。
在另一方面，本发明提供式I化合物的晶型D(以下称为“晶型D”)。
所述的晶型D使用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射图谱，以度表示的2θ在9.3±0.2°、10.6±0.2°、12.3±0.2°、13.3±0.2°、15.7±0.2°、16.9±0.2°、19.4±0.2°、21.1±0.2°、22.8±0.2°、26.9±0.2°处有特征峰。
优选的，所述的晶型D使用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射图谱，以度表示的2θ在9.3±0.2°、10.6±0.2°、12.3±0.2°、13.3±0.2°、15.7±0.2°、16.9±0.2°、19.4±0.2°、21.1±0.2°、22.8±0.2°、24.2±0.2°、24.9±0.2°、25.5±0.2°、26.9±0.2°、27.9±0.2°、32.3±0.2°、33.4±0.2°处有特征峰。
更优选的，所述的晶型D使用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射图谱，以度表示的2θ在以下位置具有特征峰及相对强度：
表3
更优选的，所述晶型D的X-射线粉末衍射图谱基本上如图5所示。
进一步的，所述晶型D的差示扫描量热(DSC)图谱在290-296℃有吸热峰，DSC图谱基本上如图6所示。
相应的，本发明提供制备晶型D的方法，所述方法包括：
将式I化合物溶于溶剂中，所述溶剂为乙醇、正丙醇、异丙醇、丙酮、2-丁酮或其混合物，加入正庚烷或将上述溶液加入正庚烷中，析出固体，分离固体，真空干燥，得到晶型D。
优选的，所述式I化合物与溶剂的重量体积比为1:10-1:20，所述式I化合物与正庚烷的重量体积比为1:30-1:80，其单位为g/mL。
优选的，所述真空干燥的温度为20-60℃，时间为8-24h。
在另一方面，本发明提供式I化合物的晶型E(以下称为“晶型E”)。
所述的晶型E使用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射图谱，以度表示的2θ在8.1±0.2°、9.2±0.2°、9.7±0.2°、11.7±0.2°、12.2±0.2°、13.2±0.2°、15.6±0.2°、16.8±0.2°、17.4±0.2°、19.3±0.2°、20.0±0.2°、21.0±0.2°、22.8±0.2°、26.8±0.2°处有特征峰。
优选的，所述的晶型E使用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射图谱，以度表示的2θ在8.1±0.2°、9.2±0.2°、9.7±0.2°、10.5±0.2°、11.7±0.2°、12.2±0.2°、13.2±0.2°、14.4±0.2°、15.6±0.2°、16.8±0.2°、17.4±0.2°、18.1±0.2°、19.3±0.2°、19.7±0.2°、20.0±0.2°、20.6±0.2°、21.0±0.2°、22.8±0.2°、23.8±0.2°、24.8±0.2°、25.5±0.2°、26.8±0.2°、27.8±0.2°、33.3±0.2°处有特征峰。
更优选的，所述的晶型E使用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射图谱，以度表示的2θ在以下位置具有特征峰及相对强度：
表4
更优选的，所述晶型E的X-射线粉末衍射图谱基本上如图7所示。
进一步的，所述晶型E的差示扫描量热(DSC)图谱在75-115℃、294-297℃有吸热峰，DSC图谱基本上如图8所示。
相应的，本发明提供制备晶型E的方法，所述方法包括：
将式I化合物加入到丙酮中，在室温搅拌溶清后，自然蒸发溶剂，分离固体，真空干燥，得到晶型E。
优选的，所述式I化合物与丙酮的重量体积比为1:10-1:20，其单位为g/mL。
优选的，所述真空干燥的温度为20-60℃，时间为8-24h。
在另一方面，本发明提供式I化合物的晶型F(以下称为“晶型F”)。
所述的晶型F使用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射图谱，以度表示的2θ在6.5±0.2°、9.7±0.2°、10.8±0.2°、12.1±0.2°、17.5±0.2°、18.6±0.2°、19.9±0.2°、21.3±0.2°、23.3±0.2°、23.7±0.2°、24.8±0.2°、29.1±0.2°处有特征峰。
优选的，所述的晶型F使用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射图谱，以度表示的2θ在6.5±0.2°、9.0±0.2°、9.7±0.2°、10.3±0.2°、10.8±0.2°、11.5±0.2°、12.1±0.2°、13.6±0.2°、14.1±0.2°、14.6±0.2°、15.5±0.2°、17.1±0.2°、17.5±0.2°、18.1±0.2°、18.6±0.2°、19.9±0.2°、20.3±0.2°、21.0±0.2°、21.3±0.2°、22.8±0.2°、23.3±0.2°、23.7±0.2°、24.5±0.2°、24.8±0.2°、27.6±0.2°、29.1±0.2°、30.0±0.2°处有特征峰。
更优选的，所述的晶型F使用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射图谱，以度表示的2θ在以下位置具有特征峰及相对强度：
表5
更优选的，所述晶型F的X-射线粉末衍射图谱基本上如图9所示。
进一步的，所述晶型F的差示扫描量热(DSC)图谱在153-167℃有吸热峰、在294-297℃有吸热峰，DSC图谱基本上如图10所示。
相应的，本发明提供制备晶型F的方法，所述方法包括：
将式I化合物的晶型B加入到甲基异丁酮中，混悬搅拌，在20-40℃下搅拌2-24h后，分离固体，真空干燥，得到晶型F。
优选的，所述式I化合物与甲基异丁酮的重量体积比为1:10-1:20，其单位为g/mL。
优选的，所述真空干燥的温度为20-60℃，时间为8-24h。
在另一方面，本发明提供式I化合物的晶型G(以下称为“晶型G”)。
所述的晶型G使用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射图谱，以度表示的2θ在6.5±0.2°、8.2±0.2°、9.8±0.2°、11.0±0.2°、17.4±0.2°、19.0±0.2°、20.0±0.2°、21.6±0.2°、23.8±0.2°、28.0±0.2°、30.2±0.2°处有特征峰。
优选的，所述的晶型G使用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射图谱，以度表示的2θ在6.5±0.2°、8.2±0.2°、9.1±0.2°、9.8±0.2°、10.5±0.2°、11.0±0.2°、11.7±0.2°、12.3±0.2°、13.8±0.2°、14.3±0.2°、15.7±0.2°、17.4±0.2°、17.7±0.2°、18.1±0.2°、18.6±0.2°、19.0±0.2°、19.7±0.2°、20.0±0.2°、21.6±0.2°、23.1±0.2°、23.8±0.2°、24.1±0.2°、25.0±0.2°、26.2±0.2°、28.0±0.2°、30.2±0.2°处有特征峰。
更优选的，所述的晶型G使用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射图谱，以度表示的2θ在以下位置具有特征峰及相对强度：
表5
/>
更优选的，所述晶型G的X-射线粉末衍射图谱基本上如图11所示。
进一步的，所述晶型G的差示扫描量热(DSC)图谱在85-134℃、293-298℃有吸热峰，在207℃处有一个倒峰，DSC图谱基本上如图12所示。
相应的，本发明提供制备晶型G的方法，所述方法包括：
将式I化合物加入到2-丁酮中，在室温搅拌溶清后，自然蒸发溶剂，分离固体，真空干燥，得到晶型G。
优选的，所述式I化合物与2-丁酮的重量体积比为1:10-1:20，其单位为g/mL。
优选的，所述真空干燥的温度为20-60℃，时间为8-24h。
在另一方面，WO2020233645A1公开的式I化合物按其制备方法所得固体为晶型B(以下称为“晶型B”)。
所述的晶型B使用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射图谱，以度表示的2θ在6.4±0.2°、9.3±0.2°、10.8±0.2°、11.9±0.2°、13.3±0.2°、17.4±0.2°、19.3±0.2°、21.1±0.2°、21.9±0.2°、23.9±0.2°、26.8±0.2°处有特征峰。
优选的，所述的晶型B使用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射图谱，以度表示的2θ在6.4±0.2°、7.2±0.2°、9.3±0.2°、10.0±0.2°、10.8±0.2°、11.9±0.2°、13.3±0.2°、14.8±0.2°、16.2±0.2°、17.4±0.2°、18.5±0.2°、19.3±0.2°、20.0±0.2°、21.1±0.2°、21.9±0.2°、23.2±0.2°、23.9±0.2°、25.6±0.2°、26.8±0.2°、27.8±0.2°、28.8±0.2°处有特征峰。
更优选的，所述的晶型B使用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射图谱，以度表示的2θ在以下位置具有特征峰及相对强度：
表5
更优选的，所述晶型B的X-射线粉末衍射图谱基本上如图13所示。
进一步的，所述晶型B的差示扫描量热(DSC)图谱在294-298℃有吸热峰，在240℃处有一个倒峰、DSC图谱基本上如图14所示。
与现有技术相比，本发明的有益效果主要体现在：
本发明的式I化合物晶型C结晶工艺简单、便于操作、污染小、可实现工业化生产，而且本发明的晶型药物同时具备产品纯度高、理化性质优异、高温/高湿及化学和物理稳定性良好、加工(过滤、干燥、溶出和压片)适应性优异、可再现的优点，而且颗粒度较大，吸湿性、流动性好，解决了式I化合物存在的颗粒度小、流动性差、稳定性差、吸湿等问题，有利于药物的工艺处理和成药性能的提高，具有很好的市场应用前景。
附图说明
图1为实施例1制备所述晶型C的X-射线粉末衍射图谱。
图2为实施例1制备所述晶型C的DSC图谱。
图3为实施例12备所述晶型A的X-射线粉末衍射图谱。
图4为实施例12备所述晶型A的DSC图谱。
图5为实施例14制备所述晶型D的X-射线粉末衍射图谱。
图6为实施例14制备所述晶型D的DSC图谱。
图7为实施例22备所述晶型E的X-射线粉末衍射图谱。
图8为实施例22备所述晶型E的DSC图谱。
图9为实施例24制备所述晶型F的X-射线粉末衍射图谱。
图10为实施例24制备所述晶型F的DSC图谱。
图11为实施例26制备所述晶型G的X-射线粉末衍射图谱。
图12为实施例26制备所述晶型G的DSC图谱。
图13为制备例制备所得晶型B的X-射线粉末衍射图谱。
图14为制备例制备所得晶型B的DSC图谱。
具体实施方式
一般定义及术语
除非另有说明，本文使用的所述技术和科学术语具有与本发明所属领域技术人员通常所理解的相同的含义。若存在矛盾，则以本申请提供的定义为准。当以范围、优选范围、或者优选的数值上限以及优选的数值下限的形式表述某个量、浓度或其他值或参数的时候，应当理解相当于具体揭示了通过将任意一对范围上限或优选数值与任意范围下限或优选数值结合起来的任何范围，而不考虑该范围是否具体揭示。除非另有说明，本文所列出的数值范围旨在包括范围的端点和该范围内的所有整数和分数(小数)。
术语“约”、“大约”当与数值变量并用时，通常指该变量的数值和该变量的所有数值在实验误差内(例如对于平均值95％的置信区间内)或在指定数值的±10％内，或更宽范围内。
表述“包含”或与其同义的类似表述“包括”、“含有”和“具有”等是开放性的，不排除额外的未列举的元素、步骤或成分。表述“由···组成”排除未指明的任何元素、步骤或成分。表述“基本上由···组成”指范围限制在指定的元素、步骤或成分，加上任选存在的不会实质上影响所要求保护的主题的基本和新的特征的元素、步骤或成分。应当理解，表述“包含”涵盖表述“基本上由···组成”和“由···组成”。
本文所使用的术语“任选”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可能发生或可能不发生，该描述包括发生所述事件或情况和不发生所述事件或情况。
除非另有说明，本文的百分比、份数等都按重量比。
如本文中所使用，术语“晶型”或“晶体”是指呈现三维排序的任意固体物质，与无定形固体物质相反，其产生具有边界清楚的峰的特征性X-射线粉末衍射图谱。
如本文中所使用，术语“无定形”是指三维上无排序的任意固体物质。
如本文中所使用，术语“X-射线粉末衍射(XRPD)图谱”是指实验观察的衍射图或源于其的参数、数据或值。XRPD图谱通常由峰位(横坐标)和/或峰强度(纵坐标)表征。
如本文中所使用，术语“2θ”是指基于X射线衍射实验中设置的以度数(°)表示的峰位，并且通常是在衍射图谱中的横坐标单位。如果入射束与某晶格面形成θ角时反射被衍射，则实验设置需要以2θ角记录反射束。应当理解，在本文中提到的特定晶型的特定2θ值意图表示使用本文所述的X-射线衍射实验条件所测量的2θ值(以度数表示)。例如，如本文所述，使用Cu-Kα(Kα1为)作为辐射源。本文中的XRPD图谱可例如在RigakuMiniFlex-600X-射线粉末衍射分析仪上采集。示例性的测试条件可以为扫描速度10°/min，扫描步宽0.01°。
如本文中所使用的，对于X-射线衍射峰的术语“基本上”意指将代表性峰位和强度变化考虑在内。例如，本领域技术人员会理解峰位(2θ)会显示一些变化，通常多达0.1-0.2度(±0.1至±0.2度)，并且用于测量衍射的仪器也会导致一些变化。另外，本领域技术人员会理解相对峰强度会因仪器间的差异以及结晶性程度、择优取向、制备的样品表面以及本领域技术人员已知的其它因素而出现变化，并应将其看作仅为定性测量。
如本文中所使用，差示扫描量热分析(DSC)测定当晶体由于其晶体结构发生变化或晶体熔化而吸收或释放热时的转变温度。对于同种化合物的同种晶型，在连续的分析中，热转变温度和熔点误差典型的在约5℃之内。当描述某个化合物具有某一给定的DSC峰或熔点时，指的是该DSC峰或熔点±5℃。“基本上”也将这种温度的变化考虑在内。DSC提供了一种辨别不同晶型的辅助方法。不同的晶体形态可根据其不同的转变温度特征而加以识别。需要指出的是对于混合物而言，其DSC峰或熔点可能会在更大的范围内变动。此外，由于在物质熔化的过程中伴有分解，因此熔化温度与升温速率相关。DSC图谱可例如在型号为例如NETZSCH DSC214 Polyma的仪器上测量。示例性的测试条件为升温速率10℃/min，温度范围：25-300℃。
药物组合物和给药
在一实施方案中，本发明提供一种药物组合物，该组合物包含式I化合物的晶型，以及一种或多种药学上可接受的载体。
如本文中所使用的术语“药学上可接受的载体”是指与治疗剂一同给药的固体或液体稀释剂、辅剂、赋形剂或媒介物，并且其在合理的医学判断的范围内适于接触人类和/或其它动物的组织而没有过度的毒性、刺激、过敏反应或与合理的益处/风险相比相应的其它问题或并发症。
在本发明的药物组合物中可使用的药学上可接受的载体包括但不限于无菌液体，例如水和油，包括那些石油、动物、植物或合成来源的油，例如大豆油、花生油、矿物油等。当所述药物组合物通过静脉内给药时，水是示例性载体。还可以使用生理盐水和葡萄糖及甘油水溶液作为液体载体，特别是用于注射液。适合的药物赋形剂包括葡萄糖、淀粉、乳糖、明胶、麦芽糖、蔗糖、白垩、硅胶、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸钠、滑石、氯化钠、甘油、丙二醇、水、乙醇等。所述组合物还可以视需要包含少量的湿润剂、乳化剂或pH缓冲剂。口服制剂可以包含标准载体，如药物级的甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、纤维素、糖精钠、碳酸镁等。适合的药学上可接受的载体的实例如在Remington’s Pharmaceutical Sciences(1990)中所述。
本发明的组合物可以系统地作用和/或局部地作用。为此目的，它们可以适合的途径给药，例如通过注射、动脉内、皮下、静脉内、腹膜内、肌内或经皮给药；或通过口服、经鼻、含服、透粘膜、局部、以眼用制剂的形式或通过吸入给药。
对于这些给药途径，可以适合的剂型给药本发明的组合物。所述剂型包括但不限于片剂、丸剂、胶囊剂、锭剂、硬糖剂、散剂、喷雾剂、乳膏剂、软膏剂、栓剂、凝胶剂、水性混悬剂、注射剂、酏剂、糖浆剂。
本发明所述的药物组合物可以通过本领域熟知的任何方法来制备，例如通过混合、溶解、制粒、糖包衣、碾磨、乳化、冻干等处理来制备。如本文中所使用的术语“治疗有效量”指被给药后会在一定程度上缓解所治疗病症的一或多种症状的化合物的量。
可调整给药方案以提供最佳所需响应。例如，可给药单次推注，可随时间给药数个分剂量，或可如治疗情况的急需所表明而按比例减少或增加剂量。要注意，剂量值可随要减轻的病况的类型及严重性而变化，且可包括单次或多次剂量。要进一步理解，对于任何特定个体，具体的给药方案应根据个体需要及给药组合物或监督组合物的给药的人员的专业判断来随时间调整。
除非另外说明，否则如本文中所使用，术语“治疗”意指逆转、减轻、抑制这样的术语所应用的病症或病况或者这样的病症或病况的一或多种症状的进展，或预防这样的病症或病况或者这样的病症或病况的一或多种症状。
如本文所使用的“个体”包括人或非人动物。示例性人个体包括患有疾病(例如本文所述的疾病)的人个体(称为患者)或正常个体。本发明中“非人动物”包括所有脊椎动物，例如非哺乳动物(例如两栖动物、爬行动物、鸟类)和哺乳动物，例如非人灵长类、家畜和/或驯化动物(例如犬、猫、绵羊、奶牛、猪等)。
以下实施例对本发明作进一步说明，但有必要指出以下实施例只用于对发明内容的描述，并不构成对本发明保护范围的限制，本发明保护范围以权利要求为准。
式I化合物晶型的制备及表征
制备例
本发明实施例中所述的式I化合物是按照专利WO2020233645A1实施例8中方法制得，即将5-(((1R)-1-((2R)-2-(氨基甲基)-5-氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸8h(797mg)、五氟苯基二苯基磷酸酯(1.08g，2.48mmol)和N,N-二异丙基乙胺(2.14g，16.56mmol)溶于12mL的混合溶液中(二氯甲烷:N,N-二甲基甲酰胺＝5:1)，室温下反应过夜。LC-MS监测反应完毕，加入饱和氯化铵溶液30mL，以二氯甲烷(30mL×3)萃取，合并有机相，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，通过制备液相(分离柱AKZONOBEL Kromasil；250×21.2mm I.D.；5um，20mL/min；流动相A：0.05％TFA+H2O，流动相B：CH3CN)，得到产物(3R,11R)-6-氟-3,11-二甲基-10-氧杂-2,13,17,18,21-五氮杂五环[13.5.2.18,11.04,9.018,22]二十三烷-1(21),4,6,8,15(22),16,19-庚烯-14-酮(200mg)。经XRPD检测，所得固体为晶型B，其X-射线粉末衍射图谱、DSC图谱分别如图13-14所示。
测试仪器信息和方法
本发明所涉及的X-射线粉末衍射仪器及测试条件为：X-衍射仪器型号RigakuMiniFlex-600 Cu靶；操作方法：扫描速度10°/min，扫描步宽0.01°。
本发明涉及的DSC测试条件为：DSC检测仪型号为NETZSCH DSC214 Polyma；操作方法：升温速率10℃/min，温度范围25-350℃。
本发明涉及的高效液相色谱(HPLC)测试条件为：液相色谱仪型号为Agilent1260；色谱柱为Waters XBridge C18 4.6*150mm，3.5μm或等效柱；检测波长为226nm；柱温为30℃。
实施例1晶型C的制备
将式I化合物0.1g溶于1mL乙醇，滴加2mL水，析出，分离固体，50℃真空干燥24h，经检测为晶型C，其X-射线粉末衍射图谱、DSC图谱分别如图1-2所示。
实施例2晶型C的制备
将式I化合物0.1g溶于2mL乙醇，滴加4mL水，析出，分离固体，50℃真空干燥24h，经检测为晶型C，其X-射线粉末衍射图谱、DSC图谱分别与图1-2一致。
实施例3晶型C的制备
将式I化合物0.05g溶于1mL乙醇，将该溶液滴加至4mL水中，析出，分离固体，50℃真空干燥24h，经检测为晶型C，其X-射线粉末衍射图谱、DSC图谱分别与图1-2一致。
实施例4晶型C的制备
将式I化合物0.05g溶于1mL甲醇，滴加2mL水，析出，分离固体，50℃真空干燥24h，经检测为晶型C，其X-射线粉末衍射图谱、DSC图谱分别与图1-2一致。
实施例5晶型C的制备
将式I化合物0.05g溶于1mL正丙醇，滴加4mL水，析出，分离固体，50℃真空干燥24h，经检测为晶型C，其X-射线粉末衍射图谱、DSC图谱分别与图1-2一致。
实施例6晶型C的制备
将式I化合物0.05g溶于1mL异丙醇，滴加4mL水，析出，分离固体，50℃真空干燥24h，经检测为晶型C，其X-射线粉末衍射图谱、DSC图谱分别与图1-2一致。
实施例7晶型C的制备
将式I化合物0.05g溶于1mL丙酮，滴加4mL水，析出，分离固体，50℃真空干燥24h，经检测为晶型C，其X-射线粉末衍射图谱、DSC图谱分别与图1-2一致。
实施例8晶型C的制备
将式I化合物0.05g溶于1mL N,N-二甲基甲酰胺，滴加4mL水，析出，分离固体，50℃真空干燥24h，经检测为晶型C，其X-射线粉末衍射图谱、DSC图谱分别与图1-2一致。
实施例9晶型C的制备
将式I化合物0.05g溶于1mL N,N-二甲基乙酰胺，滴加4mL水，析出，分离固体，50℃真空干燥24h，经检测为晶型C，其X-射线粉末衍射图谱、DSC图谱分别与图1-2一致。
实施例10晶型C的制备
将式I化合物0.05g溶于1mL二甲亚砜，滴加2mL水，析出，分离固体，50℃真空干燥24h，经检测为晶型C，其X-射线粉末衍射图谱、DSC图谱分别与图1-2一致。
实施例11晶型C的制备
将式I化合物0.05g溶于0.5mL甲醇和0.5mL乙醇的混合溶剂中，滴加4mL水，析出，分离固体，50℃真空干燥24h，经检测为晶型C，其X-射线粉末衍射图谱、DSC图谱分别与图1-2一致。
实施例12晶型A的制备
将式I化合物0.1g溶于5mL二氯甲烷，蒸发溶剂，析出，分离固体，50℃真空干燥24h，经检测为晶型A，其X-射线粉末衍射图谱、DSC图谱分别如图3-4所示。
实施例13晶型A的制备
将式I化合物0.1g溶于10mL二氯甲烷，蒸发溶剂，析出，分离固体，50℃真空干燥24h，经检测为晶型A，其X-射线粉末衍射图谱、DSC图谱分别与图3-4一致。
实施例14晶型D的制备
将式I化合物0.1g溶于1mL乙醇，滴加3mL正庚烷，析出，分离固体，50℃真空干燥24h，经检测为晶型D，其X-射线粉末衍射图谱、DSC图谱分别如图5-6所示。
实施例15晶型D的制备
将式I化合物0.05g溶于1mL乙醇，滴加4mL正庚烷，析出，分离固体，50℃真空干燥24h，经检测为晶型D，其X-射线粉末衍射图谱、DSC图谱分别与图5-6一致。
实施例16晶型D的制备
将式I化合物0.05g溶于1mL乙醇，将该溶液滴加至4mL正庚烷，析出，分离固体，50℃真空干燥24h，经检测为晶型D，其X-射线粉末衍射图谱、DSC图谱分别与图5-6一致。
实施例17晶型D的制备
将式I化合物0.05g溶于1mL正丙醇，滴加4mL正庚烷，析出，分离固体，50℃真空干燥24h，经检测为晶型D，其X-射线粉末衍射图谱、DSC图谱分别与图5-6一致。
实施例18晶型D的制备
将式I化合物0.05g溶于1mL异丙醇，滴加4mL正庚烷，析出，分离固体，50℃真空干燥24h，经检测为晶型D，其X-射线粉末衍射图谱、DSC图谱分别与图5-6一致。
实施例19晶型D的制备
将式I化合物0.05g溶于1mL丙酮，滴加4mL正庚烷，析出，分离固体，50℃真空干燥24h，经检测为晶型D，其X-射线粉末衍射图谱、DSC图谱分别与图5-6一致。
实施例20晶型D的制备
将式I化合物0.05g溶于1mL2-丁酮，滴加4mL正庚烷，析出，分离固体，50℃真空干燥24h，经检测为晶型D，其X-射线粉末衍射图谱、DSC图谱分别与图5-6一致。
实施例21晶型D的制备
将式I化合物0.05g溶于0.5mL乙醇和0.5mL丙酮的混合溶剂中，滴加4mL正庚烷，析出，分离固体，50℃真空干燥24h，经检测为晶型D，其X-射线粉末衍射图谱、DSC图谱分别与图5-6一致。
实施例22晶型E的制备
将式I化合物0.05g溶于0.5mL丙酮，蒸发溶剂，析出，分离固体，50℃真空干燥24h，经检测为晶型E，其X-射线粉末衍射图谱、DSC图谱分别如图7-8所示。
实施例23晶型E的制备
将式I化合物0.05g溶于1mL丙酮，蒸发溶剂，析出，分离固体，50℃真空干燥24h，经检测为晶型E，其X-射线粉末衍射图谱、DSC图谱分别与图7-8一致。
实施例24晶型F的制备
将式I化合物的晶型B0.1g加入到1mL甲基异丁酮中，在20℃混悬搅拌24h，分离固体，50℃真空干燥24h，经检测为晶型F，其X-射线粉末衍射图谱、DSC图谱分别如图9-10所示。
实施例25晶型F的制备
将式I化合物的晶型B0.05g加入到1mL甲基异丁酮中，在40℃混悬搅拌2h，分离固体，50℃真空干燥24h，经检测为晶型F，其X-射线粉末衍射图谱、DSC图谱分别与图9-10一致。
实施例26晶型G的制备
将式I化合物0.05g溶于0.5mL2-丁酮，蒸发溶剂，析出，分离固体，50℃真空干燥24h，经检测为晶型G，其X-射线粉末衍射图谱、DSC图谱分别如图11-12所示。
实施例27晶型G的制备
将式I化合物0.05g溶于1mL2-丁酮，蒸发溶剂，析出，分离固体，50℃真空干燥24h，经检测为晶型G，其X-射线粉末衍射图谱、DSC图谱分别与图11-12一致。
式I化合物晶型B的制备
按专利WO2020233645A1实施例8制备得到的式I化合物的晶型B。
稳定性实验
取所述制备例制备的式I化合物晶型B、按实施例1制备的式I化合物晶型C、按实施例12制备的式I化合物晶型A、按实施例14制备的式I化合物晶型D、按实施例22制备的式I化合物晶型E、按实施例24制备的式I化合物晶型F和实施例26制备的式I化合物晶型G，分别放置75％RH40℃环境下6个月和60％RH25℃环境下12个月，测定各晶型的含量，具体结果见表6。
表6
由表6结果可知，相较于晶型B，晶型C的稳定性更好，且纯度更高，且晶型C的稳定性比其他晶型更好。
颗粒度实验
取所述制备例制备的式I化合物晶型B、按实施例1制备的式I化合物晶型C、按实施例12制备的式I化合物晶型A、按实施例14制备的式I化合物晶型D、按实施例22制备的式I化合物晶型E、按实施例24制备的式I化合物晶型F和实施例26制备的式I化合物晶型G，分别测其颗粒度，具体结果见表7。
表7
晶型A 晶型B 晶型C 晶型D 晶型E 晶型F 晶型G
D50 13.52μm 28.62μm 182.53μm 52.58μm 23.64μm 35.36μm 26.64μm
D90 38.45μm 55.11μm 534.77μm 108.47μm 59.56μm 68.43μm 65.56μm
由表7结果可知，晶型B的颗粒度明显小，显著小于晶型C的颗粒度(其中D50为28.62μm，不超过本发明晶型D50的16％；D90为55.11μm，不超过本发明晶型D90的11％)，且晶型C的颗粒度显著大于其他晶型，因此，本发明更适合固体制剂(例如片剂、胶囊剂或颗粒剂)的成形工艺。
流动性实验
取所述制备例制备的式I化合物晶型B、按实施例1制备的式I化合物晶型C、按实施例12制备的式I化合物晶型A、按实施例14制备的式I化合物晶型D、按实施例22制备的式I化合物晶型E、按实施例24制备的式I化合物晶型F和实施例26制备的式I化合物晶型G，分别测其休止角，具体结果见表8。
表8
晶型A 晶型B 晶型C 晶型D 晶型E 晶型F 晶型G
1 47.6° 46.5° 31.4° 42.6° 45.8° 44.8° 45.6
2 47.4° 46.9° 31.1° 42.8° 45.9° 44.5° 45.2
3 47.6° 46.2° 31.2° 42.5° 46.1° 44.7° 44.9
上述结果表明，晶型B的休止角显著大于晶型C的休止角，表明晶型C在流动性方面明显优于晶型B，且晶型C的休止角显著小于其他晶型，因此，本发明更适合固体制剂(例如片剂、胶囊剂或颗粒剂)的成形工艺。
吸湿性实验
取所述制备例制备的式I化合物晶型B、按实施例1制备的式I化合物晶型C、按实施例12制备的式I化合物晶型A、按实施例14制备的式I化合物晶型D、按实施例22制备的式I化合物晶型E、按实施例24制备的式I化合物晶型F和实施例26制备的式I化合物晶型G，放置于75％RH、25℃环境下24h，称量其重量，计算吸湿性，具体结果见表9。
表9
晶型A 晶型B 晶型C 晶型D 晶型E 晶型F 晶型G
吸湿性 0.15％ 0.13％ 0.01％ 0.05％ 0.09％ 0.07％ 0.09
上述结果表明，晶型B的吸湿性显著大于晶型C的吸湿性，且晶型C的吸湿性显著小于其他晶型，表明晶型C在吸湿性方面明显优于晶型B及其他晶型。
转晶实验
取所述制备例制备的式I化合物晶型B、按实施例14制备的式I化合物晶型D，在水中室温下搅拌24h，过滤干燥后测试XRD，具体结果见表10。
表10
起始晶型 终点晶型
晶型B 晶型C
晶型D 晶型C
上述结果表明，晶型B和晶型D在水中极易转化为晶型C，表明晶型C在有水环境中的稳定性优于晶型B和晶型D。
本领域技术人员能够理解，本发明技术方案中所涉及的数值或数值端点，其含义或意欲的保护范围并不局限于该数字本身，它们包含了那些已被本领域广为接受的可允许误差范围，例如实验误差、测量误差、统计误差和随机误差等等，而这些误差范围均包含在本发明的范围之内。
本领域技术人员会清楚，可以进行本发明的许多修改和变化而不背离其精神和范围。本文所述的具体实施方案仅通过实例的方式提供，并不意味着以任何方式限制。本发明的真正范围和精神通过所附权利要求书示出，说明书和实施例仅是示例性的。

Claims (9)

1.一种式I化合物的晶型C，
其特征在于，使用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射图谱，以度表示的2θ在8.2±0.2°、9.8±0.2°、11.7±0.2°、13.3±0.2°、17.0±0.2°、17.4±0.2°、19.7±0.2°、20.0±0.2°、20.6±0.2°、22.9±0.2°、23.9±0.2°处有特征峰。
2.根据权利要求1所述的晶型C，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射图谱，以度表示的2θ在8.2±0.2°、9.8±0.2°、11.7±0.2°、12.5±0.2°、13.3±0.2°、14.3±0.2°、15.7±0.2°、15.9±0.2°、16.5±0.2°、17.0±0.2°、17.4±0.2°、17.8±0.2°、18.0±0.2°、19.4±0.2°、19.7±0.2°、20.0±0.2°、20.6±0.2°、21.5±0.2°、21.9±0.2°、22.9±0.2°、23.9±0.2°、24.6±0.2°、25.7±0.2°、27.3±0.2°、28.7±0.2°、29.5±0.2°、30.3±0.2°处有特征峰。
3.根据权利要求1或2所述的晶型C，其特征在于，其X-射线粉末衍射图谱如图1所示。
4.根据权利要求1-3任一项所述的晶型C，其特征在于，所述晶型C为二水合物。
5.一种制备如权利要求1-4中任一项所述的晶型C的方法，其特征在于，所述方法包括：将式I化合物溶于溶剂中得到溶液，所述溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜或它们的混合物，加入水或将上述溶液加入水中，析出固体，分离固体，真空干燥，得到晶型C。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述式I化合物与溶剂的重量体积比为1:10-1:20，所述式I化合物与水的重量体积比为1:20-1:80，其单位为g/mL。
7.一种药物组合物，其包含治疗有效量的如权利要求1-4中任一项所述的晶型C以及药学上可接受的辅料。
8.根据权利要求1-4中任一项所述的晶型C或权利要求7所述的药物组合物在制备用于治疗由TRK、ALK、ROS1中的一种或多种蛋白激酶介导的疾病的药物中的用途，优选地，其中所述的由TRK、ALK、ROS1中的一种或多种蛋白激酶介导的疾病为疼痛、癌症、炎症、神经退行性疾病或锥虫感染，更优选地，其中所述的癌症为神经细胞瘤、卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌、胃癌、消化道肿瘤、肝癌、胆管癌、胰腺癌、多发性骨髓瘤、星星细胞瘤、成神经管细胞瘤、神经胶质瘤、黑色素瘤、甲状腺癌、肺癌、大细胞神经内分泌瘤、结直肠癌、乳腺类似物分泌癌、肉瘤、头颈部瘤和肾癌。
9.根据权利要求1-4中任一项所述的晶型C或权利要求7所述的药物组合物在制备TRK、ALK、ROS1中的一种或多种蛋白激酶抑制剂中的用途。
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