WO2017215521A1 - Plx3397的盐酸盐晶型及其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及PLX3397的盐酸盐晶型及其制备方法和用途。本发明提供的PLX3397的盐酸盐的晶型溶解度更高，粒径更大，有利于后续生产中产品的分离，稳定性良好，特别是机械稳定性更好，为含PLX3397的药物制剂的制备提供了更好的选择，对于药物开发具有非常重要的价值。

Description

PLX3397的盐酸盐晶型及其制备方法和用途 技术领域
本发明涉及药物晶体技术领域。具体而言，涉及PLX3397的盐酸盐晶型及其制备方法和用途。
背景技术
Pexidartinib(PLX3397)是一种用于治疗腱鞘巨细胞瘤(tenosynovial giant cell tumor(TGCT))的新药。腱鞘巨细胞瘤是一种罕见的腱鞘癌。目前临床上一般是通过手术切除的方法来治疗这种疾病，而这种疾病的手术治疗可能会导致功能障碍的恶化和严重的并发症。并且由于TGCT具有多个类型，一般发生在骨组织和关节处，因此使得临床上急需新的介入疗法的出现。目前PLX3397处于临床III期，获得了美国食品药品管理局(FDA)的突破性药物疗法认证。PLX3397的结构式如式(I)所示。
Figure PCTCN2017087711-appb-000001
多晶型或者多晶现象是某些分子和分子组合物的特有性质，相同的分子可能因不同的排列形式而形成不同晶体，而这些晶体具有不同的晶体结构和物理性质，如溶解度、稳定性、热性质、机械性质、纯化能力、X射线衍射图谱、红外吸收图谱、拉曼光谱和固态核磁等。一种或多种分析检测方式可用于区分同一分子或分子组合物的不同晶型。
发现药物活性成分新的晶型(包括无水物、水合物、溶剂化物等)可能会产生更具加工优势或提供具有更好理化特性的物质，比如更好的生物利用度、储存稳定、易加工处理、易提纯或作为促进转化为其他晶型的中间体晶型。某些药学上有用的化合物的新晶型也可以帮助改善药物的性能。它扩大了制剂学上可选用的原料型态，例如改善溶出度、改善储藏期限、更容易加工等。
固体化学药物晶型不同，可造成其溶解度和稳定性不同，从而影响药物的吸收和生物利用度，并且会导致临床药效的差异。PLX3397临床使用形态为单盐酸盐，WO2016179415首次报导了PLX3397单盐酸盐的晶型，分别为晶型A、B、C、D，其中晶型A在80℃条件下7天即转为晶型C，晶型B为非纯的晶型，其中混有晶型C，晶型D为甲醇溶剂合物，均不适合直接用于产品开发。晶型C为唯一适合药物开发的晶型。
因此，有必要对PLX3397进行全面系统的多晶型筛选，选择更多具有有益性质的晶型用于 PLX3397产品开发。
本发明的发明人在研究过程中惊奇的发现了PLX3397的一种单盐酸的晶型和一种二盐酸盐的晶型。本发明提供的PLX3397的盐酸盐的晶型溶解度更高，粒径更大，有利于后续生产中产品的分离，稳定性良好，特别是机械稳定性优于现有技术晶型，为含PLX3397的药物制剂的制备提供了更好的选择，对于药物开发具有非常重要的价值。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的主要目的是提供一种治疗腱鞘巨细胞瘤的药物PLX3397的盐酸盐晶型及其制备方法和用途。
Figure PCTCN2017087711-appb-000002
根据本发明的目的，本发明提供PLX3397的单盐酸盐晶型CS2和二盐酸盐晶型CS3。
本发明的一个目的是提供一种PLX3397的单盐酸盐晶型，命名为单盐酸盐晶型CS2。
使用Cu-Kα辐射，所述单盐酸盐晶型CS2的X射线粉末衍射图在衍射角2θ为7.2°±0.2°、10.6°±0.2°、29.3°±0.2°处有特征峰。
进一步的，所述单盐酸盐晶型CS2的X射线粉末衍射图在衍射角2θ为14.5°±0.2°、21.4°±0.2°中的一处或两处有特征峰；优选地，所述单盐酸盐晶型CS2的X射线粉末衍射图在衍射角2θ为14.5°±0.2°、21.4°±0.2°处有特征峰。
进一步的，所述单盐酸盐晶型CS2的X射线粉末衍射图在衍射角2θ为23.9°±0.2°、26.9°±0.2°中的一处或两处有特征峰；优选地，所述单盐酸盐晶型CS2的X射线粉末衍射图在衍射角2θ为23.9°±0.2°、26.9°±0.2°处有特征峰。
在一个优选的实施例中，所述单盐酸盐晶型CS2的X射线粉末衍射图在衍射角2θ为7.2°±0.2°、10.6°±0.2°、29.3°±0.2°、14.5°±0.2°、21.4°±0.2°、23.9°±0.2°、26.9°±0.2°处有特征峰。
在一个优选的实施例中，所述单盐酸盐晶型CS2的X射线粉末衍射图基本如附图1所示。
本发明提供的单盐酸盐晶型CS2，其特征在于，单盐酸盐晶型CS2是水合物。
本发明所提供的单盐酸盐晶型CS2的液态核磁氢谱数据如下所示，1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.76(s,1H),8.79(s,1H),8.18(d,J＝2.3Hz,1H),8.13-8.01(m, 2H),7.99-7.88(m,2H),7.79(s,1H),7.47(s,1H),6.98(s,1H),4.73(s,2H),3.94(s,2H)，其核磁图如附图4所示。
根据本发明的目的，本发明还提供所述单盐酸盐晶型CS2的制备方法，所述制备方法包括：
将PLX3397的固体加入到烷烃类溶剂中，搅拌加入稀盐酸，在0-25℃温度下反应0.1-24小时，过滤干燥得到类白色固体。
更进一步的，所述的烷烃类溶剂优选正庚烷；所述HCl和PLX3397的摩尔为1:1；所述反应温度优选5℃；所述反应时间优选0.5小时；所述稀盐酸浓度为0.2-2mol/L，优选0.6mol/L。
本发明的另一个目的是提供一种PLX3397的二盐酸盐晶型，命名为二盐酸盐晶型CS3。
使用Cu-Kα辐射，所述二盐酸盐晶型CS3的X-射线粉末衍射在衍射角2θ为17.5°±0.2°、23.2°±0.2°、26.4°±0.2°处有特征峰。
进一步的，所述二盐酸盐晶型CS3的X-射线粉末衍射在衍射角2θ为12.7°±0.2°、14.7°±0.2°、27.4°±0.2°中的一处或两处或三处有特征峰；优选地，所述二盐酸盐晶型CS3的X射线粉末衍射图在衍射角2θ为12.7°±0.2°、14.7°±0.2°、27.4°±0.2°处有特征峰。
进一步的，所述二盐酸盐晶型CS3的X-射线粉末衍射在衍射角2θ为16.5°±0.2°、22.6°±0.2°、23.8°±0.2°中的一处或两处或三处有特征峰；优选地，所述二盐酸盐晶型CS3的X射线粉末衍射图在衍射角2θ为16.5°±0.2°、22.6°±0.2°、23.8°±0.2°处有特征峰。
在一个优选的实施例中，所述二盐酸盐晶型CS3的X射线粉末衍射图在衍射角2θ为17.5°±0.2°、23.2°±0.2°、26.4°±0.2°、12.7°±0.2°、14.7°±0.2°、27.4°±0.2°、16.5°±0.2°、22.6°±0.2°、23.8°±0.2°处有特征峰。
在一个优选的实施例中，所述二盐酸盐晶型CS3的X射线粉末衍射图基本如附图5所示。
本发明提供的二盐酸盐晶型CS3，其特征在于，二盐酸盐晶型CS3是水合物。
本发明所提供的二盐酸盐晶型CS3的液态核磁氢谱数据如下所示，1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.78(s,1H),9.12(s,1H),8.81(s,1H),8.18(d,J＝2.3Hz,1H),8.10(dd,J＝14.8,5.3Hz,2H),7.99-7.85(m,3H),7.48(d,J＝2.4Hz,1H),7.06(d,J＝9.2Hz,1H),4.78(s,2H),3.96(s,2H)，如附图8所示。
根据本发明的目的，本发明还提供所述二盐酸盐晶型CS3的制备方法，所述制备方法包括：
将PLX3397的固体加入到烷烃类溶剂中，搅拌加入浓盐酸，在0-25℃下，反应1-16小时，过滤干燥得到类白色固体。
更进一步的，所述烷烃类溶剂优选正辛烷；所述HCl和PLX3397的摩尔比为2:1；所述反应温度优选5℃；所述反应时间优选2小时。
浓盐酸是浓度为37％左右的盐酸溶液。
本发明中，“晶体”或“晶型”指的是被所示的X射线衍射图表征所证实的。本领域技术人员能够理解，这里所讨论的理化性质可以被表征，其中的实验误差取决于仪器的条件、样品的准备和样品的纯度。特别是，本领域技术人员公知，X射线衍射图通常会随着仪器的条件而有所改变。特别需要指出的是，X射线衍射图的相对强度也可能随着实验条件的变化而变化，所以峰强度的顺序不能作为唯一或决定性因素。另外，峰角度的实验误差通常在5％或更少，这些角度的误差也应该被考虑进去，通常允许有±0.2°的误差。另外，由于样品高度等实验因素的影响，会造成峰角度的整体偏移，通常允许一定的偏移。因而，本领域技术人员可以理解的是，本发明中一个晶型的X-射线衍射图不必和这里所指的例子中的X射线衍射图完全一致。任何具有和这些图谱中的特征峰相同或相似的图的晶型均属于本发明的范畴之内。本领域技术人员能够将本发明所列的图谱和一个未知晶型的图谱相比较，以证实这两组图谱反映的是相同还是不同的晶型。
“晶型”和“多晶型”以及其他相关词汇在本发明中指的是固体化合物在晶体结构中以特定的晶型状态存在。多晶型理化性质的不同可以体现在储存稳定性、可压缩性、密度、溶出速度等方面。在极端的情况下，溶解度或溶出速度的不同可以造成药物低效，甚至毒性。
在一些实施方案中，本发明的新晶型，包括单盐酸盐晶型CS2、二盐酸盐晶型CS3是纯的、单一的，基本没有混合任何其他晶型。本发明中，“基本没有”当用来指新晶型时指这个晶型含有少于20％(重量)的其他晶型，尤其指少于10％(重量)的其他晶型，更指少于5％(重量)的其他晶型，更指少于1％(重量)的其他晶型。
需要说明的是，本发明中提及的数值及数值范围不应被狭隘地理解为数值或数值范围本身，本领域技术人员应当理解其可以根据具体技术环境的不同，在不背离本发明精神和原则的基础上围绕具体数值有所浮动，本发明中，这种本领域技术人员可预见的浮动范围多以术语“约”来表示。
此外，本发明提供一种药用组合物，所述药用组合物包含有效治疗量的单盐酸盐晶型CS2、二盐酸盐晶型CS3或其任意组合和药学上可接受的药用辅料的药用组合物。一般是将治疗有效量的单盐酸盐晶型CS2、二盐酸盐晶型CS3或其任意组合与一种或多种药用辅料混合或接触制成药用组合物或制剂，该药用组合物或制剂是以制药领域中熟知的方式进行制备的。
本发明提供的本发明单盐酸盐晶型CS2或二盐酸盐晶型CS3具有适用于上述剂型的有利性质。
此外，本发明提供PLX3397的单盐酸盐晶型CS2或二盐酸盐晶型CS3或其任意组合在制备治疗肿瘤药物制剂中的用途，尤其是治疗腱鞘巨细胞瘤的药物制剂中的用途。
本发明通过提供PLX3397的单盐酸盐晶型CS2、二盐酸盐晶型CS3，溶解度更高，粒径更大，有利于后续生产中产品的分离，稳定性良好，特别是机械稳定性优于现有技术晶型，为含PLX3397的药物制剂的制备提供了更好的选择，对于药物开发具有非常重要的价值。
附图说明
图1实施例1中晶型CS2的XRPD图
图2实施例1中晶型CS2的DSC图
图3实施例1中晶型CS2的TGA图
图4实施例1中晶型CS2的1H NMR图
图5实施例2中晶型CS3的XRPD图
图6实施例3中晶型CS3的XRPD图
图7实施例3中晶型CS3的DSC图
图8实施例3中晶型CS3的TGA图
图9实施例3中晶型CS3的1H NMR图
图10实施例4中晶型CS2的DVS图
图11实施例4中晶型CS2的DVS前后X射线粉末衍射对比图(上图为DVS前的X射线粉末衍射图，下图为DVS后的X射线粉末衍射图)
图12实施例5中晶型CS3的DVS图
图13实施例5中晶型CS3的DVS前后X射线粉末衍射对比图(上图为DVS前的X射线粉末衍射图，下图为DVS后的X射线粉末衍射图)
图14实施例6中晶型CS2在5℃条件下放置30天的XRPD图(上图为放置前的XRPD图，下图为放置30天后的XRPD图)
图15实施例7中晶型CS3在25℃/60％RH条件下放置90天的XRPD图(上图为放置前的XRPD图，下图为放置90天后的XRPD图)
图16实施例10中WO2016179415晶型C研磨前后的XRPD图(上图为研磨前，下图为研磨后)
图17实施例10中晶型CS2研磨前后的XRPD图(上图为研磨前，下图为研磨后)
图18实施例10中晶型CS3研磨前后的XRPD图(上图为研磨前，下图为研磨后)
具体实施方式
本发明进一步参考以下实施例限定，所述实施例详细描述本发明的晶型的制备和使用方法。对本领域技术人员显而易见的是，对于材料和方法两者的许多改变可在不脱离本发明范围的情况下实施。
本发明中所用到的缩写的解释如下：
XRPD：X射线粉末衍射
DSC：差示扫描量热分析
TGA：热重分析
DVS：动态水分吸附
1H NMR：液态核磁氢谱
PSD：粒度分布
采集数据所用的仪器及方法：
本发明所述的X射线粉末衍射图在Panalytical Empyrean X射线粉末衍射仪上采集。本发明所述的X射线粉末衍射的方法参数如下：
X射线反射参数：Cu,Kα
Kα1
Figure PCTCN2017087711-appb-000003
：1.540598；Kα2
Figure PCTCN2017087711-appb-000004
：1.544426
Kα2/Kα1强度比例：0.50
电压：45仟伏特(kV)
电流：40毫安培(mA)
扫描范围：自3.0至40.0度
本发明所述的差示扫描量热分析(DSC)图在TA Q2000上采集。本发明所述的差示扫描量热分析(DSC)的方法参数如下：
扫描速率：10℃/min
保护气体：氮气
本发明所述的热重分析(TGA)图在TA Q5000上采集。本发明所述的热重分析(TGA)的方法参数如下：
扫描速率：10℃/min
保护气体：氮气
核磁共振氢谱数据(1H NMR)采自于Bruker Avance II DMX 400M HZ核磁共振波谱仪。称量1-5mg样品，用0.5mL氘代二甲亚砜溶解，配成2-10mg/mL的溶液。
本发明所述动态水分吸附(DVS)图在由SMS公司(Surface Measurement Systems Ltd.)生产的Intrinsic动态水分吸附仪上采集。所述的动态水分吸附仪的方法参数如下：
温度：25℃
载气，流速：N2,200毫升/分钟
单位时间质量变化：0.002％/分钟
相对湿度范围：0％RH-95％RH
本发明所述的粒径分布(PSD)结果是在Microtrac公司的S3500型激光粒度分析仪上采集。Microtrac S3500配备SDC(Sample Delivery Controller)进样系统。本测试采用湿法，测试分散介质为Isopar G。激光粒度分析仪的方法参数如下：
Figure PCTCN2017087711-appb-000005
*：流速60％为65毫升/秒的60％。
本发明中所用到的缩写的解释如下：
MV：按照体积计算的平均粒径
D10：表示粒径分布中(体积分布)占10％所对应的粒径
D50：表示粒径分布中(体积分布)占50％所对应的粒径，又称中位径
D90：表示粒径分布中(体积分布)占90％所对应的粒径
高效液相色谱(HPLC)数据采自于安捷伦1100，所用检测器为二极管阵列检测器(DAD)。 本发明所述测试晶型溶解度的HPLC方法参数如下：
1、色谱柱：Waters Xbridge C18 150×4.6mm,5μm
2、流动相：A：0.1％的三氟乙酸水溶液
B：0.1％的三氟乙酸乙腈溶液
洗脱梯度如下：
时间(分钟) ％流动相B
0.0 20
25.0 80
30.0 80
30.1 20
35.0 20
3、流速：1.0mL/min
4、进样量：4μL
5、检测波长：230nm
6、柱温：40℃
7、稀释剂：50％乙腈
除非特殊说明，以下实施例均在室温条件下操作。
以下实施例中所使用的PLX3397固体可通过现有技术合成得到。
实施例1单盐酸盐晶型CS2的制备方法
称取101.6mg的PLX3397固体置于5mL的玻璃瓶中，5℃下加入2mL的正庚烷。磁力搅拌下，加入440μL 0.6mol/L的稀盐酸，反应40min，过滤干燥得到类白色固体。
经检测，本实施例得到的固体为单盐酸盐晶型CS2，XRPD图如图1所示，XRPD数据如表1所示，经离子色谱检测，所得固体为PLX3397的单盐酸盐。1H NMR如图4所示。
当进行差示扫描量热分析时，晶型CS2加热至72℃附近时开始出现吸热峰，加热至227℃附近时开始出现吸热峰，其DSC如附图2所示。
当进行热重分析时，晶型CS2加热至137℃时，具有约8.3％的质量损失梯度，其TGA如附图3所示。晶型CS2为水合物。
表1
2theta d间隔 强度％
7.20 12.28 100.00
10.58 8.36 57.59
11.89 7.44 8.12
12.31 7.19 13.73
13.25 6.68 2.78
14.51 6.11 31.39
14.75 6.00 10.37
17.93 4.95 41.39
18.99 4.67 7.97
19.36 4.59 10.75
19.92 4.46 14.81
20.39 4.36 45.80
20.80 4.27 45.33
21.38 4.16 42.55
21.87 4.06 17.86
22.39 3.97 10.95
22.87 3.89 14.94
23.88 3.73 32.40
24.09 3.69 27.25
24.88 3.58 12.57
25.84 3.45 72.96
26.10 3.41 64.60
26.90 3.31 55.75
27.34 3.26 36.88
27.54 3.24 44.09
29.36 3.04 67.63
31.11 2.88 13.08
32.08 2.79 5.23
32.75 2.73 7.89
33.91 2.64 6.80
34.72 2.58 5.51
36.33 2.47 7.31
37.69 2.39 4.24
38.39 2.34 4.25
实施例2二盐酸盐晶型CS3的制备方法
称取101.5mg的PLX3397固体置于5mL的玻璃瓶中，5℃下加入2.5mL的正辛烷。磁力搅拌下，加入40μL 37％的浓盐酸，反应2小时，过滤干燥得到类白色固体。
经检测，本实施例得到的固体为二盐酸盐晶型CS3，XRPD图如图5所示，XRPD数据如表2所示，经离子色谱检测，所得固体为PLX3397的二盐酸盐。
表2
2theta d间隔 强度％
6.65 13.29 22.22
11.30 7.83 12.88
12.65 7.00 38.13
14.35 6.17 12.51
14.69 6.03 31.97
16.49 5.38 22.47
17.48 5.07 100.00
18.07 4.91 24.76
18.83 4.71 9.01
19.43 4.57 5.87
19.99 4.44 10.20
20.61 4.31 2.11
21.58 4.12 24.36
21.86 4.07 11.61
22.63 3.93 27.61
23.16 3.84 94.09
23.78 3.74 36.55
24.30 3.66 15.46
25.82 3.45 19.70
26.20 3.40 73.31
26.45 3.37 76.60
26.70 3.34 37.00
27.40 3.26 36.49
27.80 3.21 15.67
28.69 3.11 26.33
29.14 3.06 16.63
29.94 2.98 28.46
30.67 2.92 8.72
31.83 2.81 10.59
32.82 2.73 12.55
34.22 2.62 12.41
35.80 2.51 7.59
36.92 2.43 5.83
实施例3二盐酸盐晶型CS3的制备方法
称取10.0mg的PLX3397固体置于1.5mL的玻璃瓶中，5℃下加入0.5mL的正辛烷，磁力搅拌下，加入4μL 37％的浓盐酸，反应16小时，过滤干燥得到类白色固体。
经检测，本实施例得到的固体为二盐酸盐晶型CS3，XRPD图如图6所示，XRPD数据如表3所示，1H NMR如图9所示。
当进行差示扫描量热分析时，二盐酸盐晶型CS3加热至109℃附近时开始出现吸热峰，其DSC如附图7所示。
当进行热重分析时，二盐酸盐晶型CS3加热至151℃时，具有约12.7％的质量损失梯度，其TGA如附图8所示。晶型CS3为水合物。
表3
2theta d间隔 强度％
6.63 13.32 24.86
11.28 7.84 15.89
12.66 6.99 37.61
14.69 6.03 29.18
16.49 5.37 25.69
17.48 5.07 100.00
18.08 4.91 19.59
21.58 4.12 21.49
22.62 3.93 23.20
23.16 3.84 87.45
23.79 3.74 25.10
25.82 3.45 17.53
26.19 3.40 61.10
26.46 3.37 64.17
27.39 3.26 30.93
28.60 3.12 22.49
29.97 2.98 29.03
30.62 2.92 7.01
31.83 2.81 10.57
32.84 2.73 9.17
34.22 2.62 10.86
实施例4单盐酸盐晶型CS2的引湿性试验
称取6.2mg的单盐酸盐晶型CS2置于DVS仪器中，在25℃下，经历一个40％-95％-0-95％的相对湿度变化的循环，DVS图如图10所示。收集固体进行XRPD测试，如图11所示(上图为DVS前的X射线粉末衍射图，下图为DVS后的X射线粉末衍射图)，晶型未发生变化。
实施例5二盐酸盐晶型CS3的引湿性试验
称取7.9mg的二盐酸盐晶型CS3置于DVS仪器中，在25℃下，经历一个40％-95％-0-95％相对湿度变化的循环，DVS图如图12所示。收集固体进行XRPD测试，如图13所示(上图为DVS前的X射线粉末衍射图，下图为DVS后的X射线粉末衍射图)，晶型未发生改变。
实施例6单盐酸盐晶型CS2的稳定性试验
将本发明制得的CS2放置于5℃条件下，分别于15天、30天后取样测XRPD及纯度，重点考察CS2的稳定性，试验结果表明CS2具有良好的稳定性，数据汇总如表4所示，放置前与放置30天后的XRPD表征如图14所示。
表4
  晶型 纯度
起始 晶型不变 99.53％
15天 晶型不变 99.45％
30天 晶型不变 99.44％
实施例7二盐酸盐晶型CS3的稳定性试验
将本发明制得的CS3放置于25℃/60％RH条件下90天，分别于15、30、90天末各取样一次，重点考察CS3的稳定性，试验结果表明CS3具有良好的稳定性，数据汇总如表5所示，放置前与放置90天后的XRPD表征如图15所示。
表5
  晶型 纯度
起始 晶型不变 99.51％
15天 晶型不变 99.60％
30天 晶型不变 99.64％
90天 晶型不变 99.50％
实施例8晶型CS2与WO2016179415晶型C的溶解度对比研究
将本发明制备得到的CS2与WO2016179415晶型C样品分别用SGF(模拟人工胃液),和纯水配制成饱和溶液，在固定的时间点取样并通过高效液相色谱(HPLC)法测定饱和溶液中样品的含量。实验结果如表6所示。
表6
Figure PCTCN2017087711-appb-000006
通过上述对比结果可以看出，在SGF、和水中，本发明的晶型CS2与WO2016179415晶型C相比，溶解度更高。
实施例9晶型CS3和WO2016179415晶型C粒径对比
对本发明的CS3以及WO2016179415晶型C进行PSD测试。本发明所述的CS3与WO2016179415晶型C的PSD数据如表7所示。
表7
  D(10)/μm D(50)/μm D(90)/μm
晶型C 2.35 18.26 118.8
晶型CS 3 6.55 47.85 194.3
由上述数据可知，CS 3的粒径较大，在生产过程，有利于产品的分离。
实施例10晶型CS2、晶型CS3和WO2016179415晶型C研磨稳定性
将一定量的晶型CS2、晶型CS3和WO2016179415晶型C样品置于玛瑙研钵中，研磨5分钟后，取样进行XRPD测试。WO2016179415晶型C与本发明的CS2、CS3的研磨结果分别如图16、17、18所示。
由图可见，经过研磨后，晶型CS2和CS3结晶度下降但晶型保持不变。晶型C经过研磨基本变为无定形。因此晶型CS2和CS3机械稳定性还是优于晶型C。
本领域技术人员可以理解，在本说明书的教导之下，可以对本发明做出一些修改或变化。这些修改和变化也应当在本发明权利要求所限定的范围之内。

Claims (12)

  1. 一种PLX3397的单盐酸盐晶型CS2，其特征在于，其X射线粉末衍射图在2θ值为7.2°±0.2°、10.6°±0.2°、29.3°±0.2°处具有特征峰。
  2. 根据权利要求1所述的单盐酸盐晶型CS2，其特征还在于，其X射线粉末衍射图在2θ值为14.5°±0.2°、21.4°±0.2°中的一处或两处具有特征峰。
  3. 根据权利要求1所述的单盐酸盐晶型CS2，其特征还在于，其X射线粉末衍射图在2θ值为23.9°±0.2°、26.9°±0.2°中的一处或两处具有特征峰。
  4. 一种PLX3397的单盐酸盐晶型CS2的制备方法，其特征在于，所述方法包括：将PLX3397的固体加入到烷烃类溶剂中，搅拌加入稀盐酸，在0-25℃温度下反应0.1-24小时，过滤干燥得到类白色固体。
  5. 根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述的烷烃类溶剂是正庚烷；所述HCl和PLX3397的摩尔比为1:1；所述反应温度是5℃；所述反应时间是0.5小时；所述稀盐酸浓度为0.2-2mol/L。
  6. 一种PLX3397的二盐酸盐晶型CS3，其特征在于，其X射线粉末衍射图在2θ值为17.5°±0.2°、23.2°±0.2°、26.4°±0.2°处具有特征峰。
  7. 根据权利要求6所述的二盐酸盐晶型CS3，其特征还在于，其X射线粉末衍射图在2θ值为12.7°±0.2°、14.7°±0.2°、27.4°±0.2°中的一处或两处或三处具有特征峰。
  8. 根据权利要求6所述的二盐酸盐晶型CS3，其特征还在于，其X射线粉末衍射图在2θ值为16.5°±0.2°、22.6°±0.2°、23.8°±0.2°中的一处或两处或三处具有特征峰。
  9. 一种PLX3397的二盐酸盐晶型CS3的制备方法，其特征在于，所述方法包括：将PLX3397的固体加入到烷烃类溶剂中，搅拌加入浓盐酸，在0-25℃温度下反应1-16小时，过滤干燥得到。
  10. 根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述烷烃类溶剂是正辛烷；所述HCl和PLX3397的摩尔比为2:1；所述反应温度是5℃；所述反应时间是2小时。
  11. 一种药用组合物，所述药用组合物包含治疗有效量的权利要求1-3任一项所述的单盐酸盐晶型CS2、或权利要求6-8任一项所述的二盐酸盐晶型CS3、或这些晶型的任意组合及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
  12. 根据权利要求1-3任一项所述的单盐酸盐晶型CS2、或权利要求6-8任一项所述的二盐酸盐晶型CS3、或这些晶型的任意组合在生产用于制备治疗腱鞘巨细胞瘤药物制剂中的用途。
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