CN105367588B

CN105367588B - 一种三唑并吡嗪衍生物c晶型及其制备方法

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Publication number: CN105367588B
Application number: CN201510907183.XA
Authority: CN
Inventors: 任国宾; 弋东旭; 陈金瑶
Original assignee: SHANGHAI XUANCHUANG BIOLOGICAL SCIENCE & TECHNOLOGY Co Ltd
Current assignee: SHANGHAI XUANCHUANG BIOLOGICAL SCIENCE & TECHNOLOGY Co Ltd
Priority date: 2015-12-09
Filing date: 2015-12-09
Publication date: 2018-09-11
Anticipated expiration: 2035-12-09
Also published as: CN105367588A

Abstract

本发明提供了一种式(I)的三唑并吡嗪衍生物C晶型，其XRPD图谱在2θ＝9.64、12.62、15.82、16.64、18.1、18.82处有衍射峰，其中2θ值误差范围为±0.2。本发明提供的三唑并吡嗪衍生物C晶型具有良好的光照稳定性以及稳定的溶解度，可以在抑制c‑Met活性的药物及用于治疗或预防对抑制c‑Met敏感的癌症的药物中应用，并且具有较好的生物利用度，同时提供的定性定量信息，对进一步研究此类固体药物的疗效具有重要的意义。

Description

一种三唑并吡嗪衍生物C晶型及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种作为c-Met抑制剂的三唑并吡嗪衍生物的多晶型，具体地，涉及一种三唑并吡嗪衍生物C晶型及其制备方法。

背景技术

c-Met蛋白(也称为肝细胞生长因子(HGF)受体)是具有络氨酸激酶活性的跨膜190kDa异源二聚体，其由c-Met癌基因编码。已有研究显示，HGF/c-Met信号通路具有多种细胞响应活性，包括促细胞有丝分裂、增殖、成形、血管生成等。因此，HGF/c-Met信号通路的抑制具有显著的治疗癌症的潜力。

本发明提供了一种三唑并吡嗪衍生物，化学名为(S)-1-(1-(咪唑[1,2-a]吡嗪-6-基)乙烷基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-[1,2,3]三唑[4,5-b]吡嗪，如式(I)所示，

该化合物是一种c-Met活性的抑制剂，可以用于治疗或预防对抑制c-Met敏感的癌症。在中国发明专利CN 102906092A(WO2011/079804)中，公开了三唑并吡嗪衍生物的合成方法和用途。重复上述专利的制备方法，得到化合物粉末，经检测为无定形态。如本领域技术人员所知，无定形虽然在大多数场合都比晶型有更高的溶解度和溶出速率，但是其不稳定，吸湿性强，容易转为稳定的晶型。因此，无定形存在加工稳定性和贮存稳定性差的问题，并且在生产过程中，无定形粒子的松密度较小、表面自由能高，在生产过程中也容易造成凝聚、流动性差、弹性变形强等一系列制剂问题，严重影响无定形三唑并吡嗪衍生物的药物临床使用价值。

众所周知，同一种药物，晶型不同，其生物利用度也可能会存在差别，另外其稳定性、流动性、可压缩性也可能会不同，这些理化性质对药物的应用产生一定的影响，从而影响药物的疗效。因此，需要具有优越的生理化学特性的三唑并吡嗪衍生物的晶型，其可有利地在药物加工和药物组合物中使用。本发明研制的三唑并吡嗪衍生物的新晶型未见报道。

发明内容

本发明所要解决的问题是现有三唑并吡嗪衍生物的不稳定性、溶解度低和容易转为其他晶型等不利于药物加工和在药物组合物中使用的问题，本发明的三唑并吡嗪衍生物的新晶型，为固体药物的疗效研究提供更多的定性定量信息的问题。

为了解决上述技术问题，本发明提供了一种三唑并吡嗪衍生物的新的晶型(以下称“三唑并吡嗪衍生物C晶型”)，如式(I)所示。

其XRPD图谱在2θ＝9.64、12.62、15.82、16.64、18.1、18.82处有衍射峰，其中2θ值误差范围为±0.2。

根据本发明的三唑并吡嗪衍生物C晶型，具有与说明书附图图1基本上相同的XRPD图谱。

本发明还提供了制备三唑并吡嗪衍生物C晶型的方法，包括以下步骤：将三唑并吡嗪衍生物以1:2至1:10g/mL的比例投入有机溶剂中，加热使其全部溶解，降温到室温析出少量固体，缓慢加入水直至有大量固体析出，然后过滤、真空干燥从而得到类白色粉末的三唑并吡嗪衍生物C晶型。

在一些实施例中，所述有机溶剂为二甲亚砜(DMSO)。

在上述步骤中，三唑并吡嗪衍生物与有机溶剂的比例优选为1:3g/mL。

在上述步骤中，三唑并吡嗪衍生物与水的比例优选为1:20g/mL。

本领域普通技术人员可以根据其知识和经验，对本发明方法所用试剂的用量进行调整，包括按比例放大或缩小原料用量和调整溶剂用量，这些调整的方案也包含在本发明的方法中。

具有本发明的三唑并吡嗪衍生物C晶型的化合物是用于抑制c-Met活性的抑制剂，可以用于治疗或预防对抑制c-Met敏感的癌症。

因此，本发明提供了三唑并吡嗪衍生物C晶型在制备用于抑制c-Met活性的药物中的用途；以及在制备用于治疗或预防对抑制c-Met敏感的癌症的药物中的用途。

本发明还提供了药物组合物，其包含根据本发明的三唑并吡嗪衍生物C晶型以及一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。

在本发明的一些实施例中，上述药物组合物进一步包含另外的治疗剂，所述的治疗剂选自化疗或抗增殖剂、抗炎剂、免疫调节或免疫抑制剂、神经营养因子、抗肿瘤药剂或抗癌药剂等。

根据本发明的三唑并吡嗪衍生物C晶型，具有优秀的光照稳定性，也具有稳定的溶解度，有利于药物加工和在药物组合物中使用，可以在抑制c-Met活性及治疗或预防对抑制c-Met敏感的癌症的药物中应用，并且具有较好的生物利用度，同时提供的定性定量信息，对进一步研究此类固体药物的疗效具有重要的意义。

附图说明

图1为本发明提供的三唑并吡嗪衍生物C晶型的XRPD图谱。

图2为本发明提供的三唑并吡嗪衍生物C晶型五天高温稳定性XRPD图谱。

图3为本发明提供的三唑并吡嗪衍生物C晶型五天高湿稳定性XRPD图谱。

图4为本发明提供的三唑并吡嗪衍生物C晶型五天光照稳定性XRPD图谱。

图5为本发明提供的三唑并吡嗪衍生物C晶型十天高温稳定性XRPD图谱。

图6为本发明提供的三唑并吡嗪衍生物C晶型十天高湿稳定性XRPD图谱。

图7为本发明提供的三唑并吡嗪衍生物C晶型十天光照稳定性XRPD图谱。

图8为现有的三唑并吡嗪衍生物无定形的XRPD图谱。

图9为本发明提供的三唑并吡嗪衍生物C晶型和无定形的溶解度曲线。

图10为现有的三唑并吡嗪衍生物无定形的五天高温稳定性XRPD图谱。

图11为现有的三唑并吡嗪衍生物无定形的五天光照稳定性XRPD图谱。

具体实施方式

从下文的详细描述中，本发明的上述方面和本发明的其他方面将是明显的。

实施例1三唑并吡嗪衍生物C晶型的制备

将1000mg三唑并吡嗪衍生物投入到6mL二甲亚砜(DMSO)中，加热至80℃使其溶解，降温到室温析出少量固体，缓慢加入水20mL，有大量固体析出，然后过滤、真空干燥从而得到类白色粉末的三唑并吡嗪衍生物C晶型。称量计算其收率为(85％)。

实施例2.通过XRPD图来表征三唑并吡嗪衍生物C晶型

X射线粉末衍射(XRPD)图谱的测量，使用Rigaku UltimaIV型号组合式多功能X射线衍射仪进行，具体采集信息如下：Cu阳极(40kV，40mA)，扫描速度20°/分钟、扫描范围(2θ范围)5～45°、扫描步长0.02、狭缝宽度0.01。采用载玻片直接在测试板压制对样品进行处理。其后的XRPD图谱均采用类似的测量方法。

测定根据实施例1所述方法制备的三唑并吡嗪衍生物C晶型的XRPD图谱，在2θ＝9.64、12.62、15.82、16.64、18.1、18.82处有衍射峰，如图1所示。其中2θ值误差范围为±0.2。经检测，2θ值误差范围也可以为±0.15。

本领域技术人员应理解，这些衍射峰不代表三唑并吡嗪衍生物C晶型所显示衍射峰的详尽情况。X-射线粉末衍射图的2θ值是可以随着机器以及随着样品制备中的变化和批次间变化而轻微变化，所引用的值不视为绝对值。还应理解的是，峰的相对强度可能随取向效应而变，因此本发明所含的XRD迹线中所示的强度是示例性的，并不用于绝对比较。

实施例3.三唑并吡嗪衍生物C晶型的高温稳定性考察

将三唑并吡嗪衍生物C晶型样品置于60℃烘箱内，5天和10天后将样品取出进行XRPD测试(如图2和图5所示)，以考察样品对温度的晶型稳定性。结果表明，高温条件下C晶型样品稳定性一般。

实施例4.三唑并吡嗪衍生物C晶型的高湿稳定性考察

将三唑并吡嗪衍生物C晶型样品置于92.5％湿度条件下，5天和10天后将样品取出进行XRPD测试(如图3和图6所示)，以考察样品对湿度的晶型稳定性。结果表明，高湿条件下C晶型样品稳定性一般。

实施例5.三唑并吡嗪衍生物C晶型的光照稳定性考察

将三唑并吡嗪衍生物C晶型样品置于4500lux光照强度下，5天和10天后将样品取出进行XRPD测试(如图4和图7所示)，以考察样品对光照的晶型稳定性。结果表明，光照条件下C晶型样品稳定。

比较例1三唑并吡嗪衍生物的无定形的制备

根据中国发明专利CN 102906092A中公开的合成方法，合成了本发明的三唑并吡嗪衍生物及其手性异构体的混合物，然后通过手性HPLC分离该混合物，制得本发明的三唑并吡嗪衍生物。在得到含有三唑并吡嗪衍生物的有机溶液后，将有机层经无水MgSO₄干燥并真空蒸发。通过快速色谱或者制备HPLC纯化后获得最终化合物。

如图8所示，经XRPD测定，所得的最终产物为无定形样品。

实施例6三唑并吡嗪衍生物C晶型和无定形的溶解度比较

在20mL样品瓶中分别加入过量C晶型和无定形粉末，加入适量的水，室温下震荡12小时，采用紫外分光光度计分别在30分钟、1小时、2小时、3小时、5小时和12小时取样检测溶解度。溶解度曲线如图9所示。

如溶解度曲线所示，无定形初始溶解度在1小时时达到峰值，但是随后下降，在3小时附近达到与C晶型药物相近的溶解度。尽管无定形药物初始溶解曲线优于C晶型药物，但是其具体溶解度不能稳定在较高水平，而是随着已经溶解的药物浓度而变化。这在给药固态药物到患者时会带来难以预测的溶出情况。如果以最终溶解度为依据规定给药量，则其初始溶解会造成局部药物浓度过高，产生严重的副作用；如果以初始溶解度为依据规定给药量，则最终药物浓度可能不足，影响药效。此外，无定形药物在药物剂型中也可能发生晶型转变，进一步影响其溶出行为。因此，采用稳定的C晶型加工为药物剂型，能够确保稳定的药效，获得更好的治疗效果。

比较例2.三唑并吡嗪衍生物无定形的高温稳定性考察

将三唑并吡嗪衍生物无定形样品置于60℃烘箱内，5天后将样品取出进行XRPD测试(如图10所示)，以考察样品对温度的晶型稳定性。结果表明，高温条件下无定形样品不稳定。

而且，通过比较高温条件下5天后无定形的XRPD图谱和C晶型的XRPD图谱可以发现，三唑并吡嗪衍生物的无定形在高温下转化不同于本发明的三唑并吡嗪衍生物C晶型的其他晶型。

比较例3.三唑并吡嗪衍生物无定形的光照稳定性考察

将三唑并吡嗪衍生物无定形样品置于92.5％湿度条件下，5天后将样品取出进行XRPD测试(如图11所示)，以考察样品对光照的晶型稳定性。结果表明，光照条件下无定形样品不稳定。

而且，通过比较高湿条件下5天后无定形的XRPD图谱和C晶型的XRPD图谱可以发现，三唑并吡嗪衍生物的无定形在高温下转化不同于本发明的三唑并吡嗪衍生物C晶型的其他晶型。

综上所述，三唑并吡嗪衍生物C晶型光照条件下能够保持稳定，优于无定形产物。如本领域技术人员已知的，不稳定的无定形会在一定条件下转变为其他晶型，因此稳定的晶型在药物制剂的生产过程中具有优势。由于三唑并吡嗪衍生物C晶型具有的稳定性，其在各种固态剂型的药物加工过程中能够保持稳定，能够确定最终获得的药物中的药物活性成分的晶型，能够确保已知的生物利用度，不会发生因为晶型转变而带来的药效差异。

本领域的技术人员应当明了，尽管为了举例说明的目的，本文描述了本发明的具体实施方式，但可以对其进行各种修改而不偏离本发明的精神和范围。因此，本发明的具体实施方式和实施例不应当视为限制本发明的范围。本发明仅受所附权利要求的限制。本申请中引用的所有文献均完整地并入本文作为参考。

Claims

1.一种式(I)的三唑并吡嗪衍生物C晶型，其特征在于，

2.如权利要求1所述的三唑并吡嗪衍生物C晶型，其特征在于，其具有与说明书附图图1基本上相同的XRPD图谱。

3.制备如权利要求1或2所述的三唑并吡嗪衍生物C晶型的方法，其特征在于，包括以下步骤：将三唑并吡嗪衍生物1:2至1:10g/mL的比例投入有机溶剂中，加热使其全部溶解，降温到室温析出少量固体，缓慢加入水直至有大量固体析出，然后过滤、真空干燥从而得到类白色粉末的三唑并吡嗪衍生物C晶型。

4.如权利要求3所述的方法，其特征在于，

所述有机溶剂为二甲亚砜。

5.如权利要求1或2所述的三唑并吡嗪衍生物C晶型在制备用于抑制c-Met的药物中的用途。

6.如权利要求1或2所述的三唑并吡嗪衍生物C晶型在制备用于治疗或预防对抑制c-Met敏感的癌症的药物中的用途。

7.药物组合物，其包含如权利要求1或2所述的三唑并吡嗪衍生物C晶型。

8.如权利要求7所述的药物组合物，其还包含一种或多种药学上可接受的载体。

9.如权利要求7或8所述的药物组合物，其进一步包含另外的治疗剂，所述的治疗剂选自化疗剂、抗炎剂、免疫调节剂、神经营养因子、抗肿瘤药剂。