CN101878215A - C-met/hgfr抑制剂的多晶型 - Google Patents

C-met/hgfr抑制剂的多晶型 Download PDF

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Abstract

本发明涉及2-[4-(3-喹啉-6-基甲基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)-吡唑-1-基]-乙醇的多晶型，其适用于在哺乳动物中治疗异常细胞生长，例如癌症。本发明也涉及包含这类盐和多晶型的组合物，并且涉及在哺乳动物，特别是人类中使用这类组合物治疗异常细胞生长的方法。

Description

C-MET/HGFR抑制剂的多晶型
本申请要求享有在2007年11月29日提交的美国临时申请No.60/991,169的利益，通过引用将其内容完整地并入本文。
技术领域
本发明涉及适用于治疗哺乳动物的异常细胞生长，例如癌症的2-[4-(3-喹啉-6-基甲基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)-吡唑-1-基]-乙醇的盐和多晶型。本发明也涉及包含这类盐和多晶型的组合物，并且涉及在哺乳动物，特别是人中使用这类组合物治疗异常细胞生长的方法。
背景技术
由式1表示的化合物2-[4-(3-喹啉-6-基甲基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)-吡唑-1-基]-乙醇(本文也将其称为“化合物1”)
Figure GPA00001142569600011
是有效的c-Met/HGFR(肝细胞生长因子受体)激酶和ALK(退行发育淋巴瘤激酶)活性的小分子抑制剂。化合物1具有通过抑制涉及调节多种肿瘤类型的生长和转移进展的c-Met/HGFR和涉及ALCL(间变性大细胞淋巴瘤)的发病机制的ALK而药理学介导的抗肿瘤性质。化合物1公开在国际专利申请No.PCT/IB2007/001142和美国专利申请No.11/745,921中，通过引用将前述两个申请文件完整地并入本文。
人癌症包括不同类型的疾病，其总体上是全世界发达国家中死亡主要原因之一(American Cancer Society，Cancer Facts andFigures 2005.Atlanta：American Cancer Society；2005)。包括基因突变、染色体易位和核型异常的复杂系列多个遗传和分子事件导致癌症的进展(Hanahan D，Weinberg RA.The hallmarks of cancer.Cell 2000；100：57-70)。尽管癌症的潜在基因原因是不同和复杂的，但是已经观察到各癌症类型显示共同特征和获得的促进其进展的能力。这些获得的能力包括调节异常的细胞生长、补充血管(即血管发生)的持续能力和肿瘤细胞局部扩散以及转移至第二器官位置的能力(Hanahan D，Weinberg RA.The hallmarks of cancer.Cell 2000；100：57-70)。因此，鉴定新治疗剂的能力表现出显著未满足的需求，所述新治疗剂1)抑制在癌症进展期间改变的分子靶或2)靶向多种肿瘤中癌症进展共同的多个过程。
美国专利申请No.11/745,921的实施例209描述了被发现是晶体多晶型的化合物1的甲磺酸盐的制备。有优势的是获得具有改善性质，例如改善的结晶性、溶解性质和/或减小的吸湿性，同时保持化学和对映异构稳定性性质的盐和多晶型形式。
发明概述
在一个实施方案中，本发明提供化合物，其包括盐，该盐选自2-[4-(3-喹啉-6-基甲基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)-吡唑-1-基]-乙醇盐酸盐、2-[4-(3-喹啉-6-基甲基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)-吡唑-1-基]-乙醇马来酸盐、2-[4-(3-喹啉-6-基甲基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)-吡唑-1-基]-乙醇磷酸盐、2-[4-(3-喹啉-6-基甲基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)-吡唑-1-基]-乙醇硫酸盐和2-[4-(3-喹啉-6-基甲基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)-吡唑-1-基]-乙醇甲苯磺酸盐。在这个实施方案的特殊方面，所述盐是无水的。在另一方面，所述盐是晶体。在另一方面，所述盐是晶体无水盐。在另一方面，所述盐是实质上纯的多晶型。在另一方面，所述盐是包括2-[4-(3-喹啉-6-基甲基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)-吡唑-1-基]-乙醇盐酸盐的化合物。在另一方面，所述盐是化合物，该化合物包括化合物，该化合物包括2-[4-(3-喹啉-6-基甲基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)-吡唑-1-基]-乙醇马来酸盐。在另一方面，所述盐是化合物，该化合物包括化合物，该化合物包括2-[4-(3-喹啉-6-基甲基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)-吡唑-1-基]-乙醇磷酸盐。在另一方面，所述盐是化合物，该化合物包括化合物，该化合物包括2-[4-(3-喹啉-6-基甲基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)-吡唑-1-基]-乙醇硫酸盐。在另一方面，所述盐是化合物，该化合物包括化合物，该化合物包括2-[4-(3-喹啉-6-基甲基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)-吡唑-1-基]-乙醇甲苯磺酸盐。
在还另一个实施方案中，本发明提供式1的化合物的药用可接受的盐，
Figure GPA00001142569600031
条件是所述药用可接受的盐不是甲磺酸盐。在另一方面，所述药用可接受的盐是晶体。在另一方面，所述药用可接受的盐是晶体无水盐。在另一方面，所述药用可接受的盐是实质上纯的多晶型。在另一方面，所述药用可接受的盐是盐酸盐。在另一方面，所述药用可接受的盐是马来酸盐。在另一方面，所述药用可接受的盐是磷酸盐。在另一方面，所述药用可接受的盐是硫酸盐。在另一方面，所述药用可接受的盐是甲苯磺酸盐。
在另一方面，本发明提供化合物，该化合物包括2-[4-(3-喹啉-6-基甲基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)-吡唑-1-基]-乙醇盐酸盐的晶体盐，其具有粉末X射线衍射图，该粉末X射线衍射图包括位于27.6±0.2的衍射角(2θ)处的峰。在另一方面，所述2-[4-(3-喹啉-6-基甲基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)-吡唑-1-基]-乙醇盐酸盐的晶体盐具有粉末X射线衍射图，该粉末X射线衍射图包括位于17.7±0.2和27.6±0.2的衍射角(2θ)处的峰。在另一方面，所述2-[4-(3-喹啉-6-基甲基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)-吡唑-1-基]-乙醇盐酸盐的晶体盐具有粉末X射线衍射图，该粉末X射线衍射图包括位于17.7±0.2、24.5±0.2和27.6±0.2的衍射角(2θ)处的峰。在另一方面，所述2-[4-(3-喹啉-6-基甲基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)-吡唑-1-基]-乙醇盐酸盐的晶体盐具有粉末X射线衍射图，该粉末X射线衍射图包括位于17.7±0.2、24.5±0.2、26.5±0.2和27.6±0.2的衍射角(2θ)处的峰。在另一方面，所述2-[4-(3-喹啉-6-基甲基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)-吡唑-1-基]-乙醇盐酸盐的晶体盐具有粉末X射线衍射图，该粉末X射线衍射图包括位于17.7±0.2、24.5±0.2、25.6±0.2、26.5±0.2和27.6±0.2的衍射角(2θ)处的峰。在另一方面，所述2-[4-(3-喹啉-6-基甲基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)-吡唑-1-基]-乙醇盐酸盐的晶体盐具有粉末X射线衍射图，该粉末X射线衍射图包括位于11.6±0.2、17.7±0.2、24.5±0.2、25.6±0.2、26.5±0.2和27.6±0.2的衍射角(2θ)处的峰。在另一方面，所述2-[4-(3-喹啉-6-基甲基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)-吡唑-1-基]-乙醇盐酸盐的晶体盐具有粉末X射线衍射图，该粉末X射线衍射图包括位于11.6±0.2、17.7±0.2、20.3±0.2、24.5±0.2、25.6±0.2、26.5±0.2和27.6±0.2的衍射角(2θ)处的峰。在另一方面，所述2-[4-(3-喹啉-6-基甲基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)-吡唑-1-基]-乙醇盐酸盐的晶体盐具有粉末X射线衍射图，该粉末X射线衍射图包括位于与在图1中显示的基本上相同的衍射角(2θ)处的峰。
在另一方面，本发明提供化合物，该化合物包括2-[4-(3-喹啉-6-基甲基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)-吡唑-1-基]-乙醇马来酸盐的晶体盐。在另一方面，所述2-[4-(3-喹啉-6-基甲基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)-吡唑-1-基]-乙醇马来酸盐的晶体盐具有粉末X射线衍射图，该粉末X射线衍射图包括位于24.6±0.2的衍射角(2θ)处的峰。在另一方面，所述2-[4-(3-喹啉-6-基甲基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)-吡唑-1-基]-乙醇马来酸盐的晶体盐具有粉末X射线衍射图，该粉末X射线衍射图包括位于22.6±0.2和24.6±0.2的衍射角(2θ)处的峰。在另一方面，所述2-[4-(3-喹啉-6-基甲基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)-吡唑-1-基]-乙醇马来酸盐的晶体盐具有粉末X射线衍射图，该粉末X射线衍射图包括位于13.2±0.2、22.6±0.2和24.6±0.2的衍射角(2θ)处的峰。在另一方面，所述2-[4-(3-喹啉-6-基甲基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)-吡唑-1-基]-乙醇马来酸盐的晶体盐具有粉末X射线衍射图，该粉末X射线衍射图包括位于12.9±0.2、13.2±0.2、22.6±0.2和24.6±0.2的衍射角(2θ)处的峰。在另一方面，所述2-[4-(3-喹啉-6-基甲基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)-吡唑-1-基]-乙醇马来酸盐的晶体盐具有粉末X射线衍射图，该粉末X射线衍射图包括位于12.9±0.2、13.2±0.2、16.6±0.2、22.6±0.2和24.6±0.2的衍射角(2θ)处的峰。在另一方面，所述2-[4-(3-喹啉-6-基甲基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)-吡唑-1-基]-乙醇马来酸盐的晶体盐具有粉末X射线衍射图，该粉末X射线衍射图包括位于12.9±0.2、13.2±0.2、16.1±0.2、16.6±0.2、22.6±0.2和24.6±0.2的衍射角(2θ)处的峰。在另一方面，所述2-[4-(3-喹啉-6-基甲基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)-吡唑-1-基]-乙醇马来酸盐的晶体盐具有粉末X射线衍射图，该粉末X射线衍射图包括位于12.9±0.2、13.2±0.2、16.1±0.2、16.6±0.2、22.6±0.2、23.9±0.2和24.6±0.2的衍射角(2θ)处的峰。在另一方面，所述2-[4-(3-喹啉-6-基甲基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)-吡唑-1-基]-乙醇马来酸盐的晶体盐具有粉末X射线衍射图，该粉末X射线衍射图包括位于与在图2中显示的基本上相同的衍射角(2θ)处的峰。
在另一方面，本发明提供化合物，该化合物包括2-[4-(3-喹啉-6-基甲基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)-吡唑-1-基]-乙醇磷酸盐的晶体盐。在另一方面，所述2-[4-(3-喹啉-6-基甲基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)-吡唑-1-基]-乙醇磷酸盐的晶体盐具有粉末X射线衍射图，该粉末X射线衍射图包括位于17.0±0.2的衍射角(2θ)处的峰。在另一方面，所述2-[4-(3-喹啉-6-基甲基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)-吡唑-1-基]-乙醇磷酸盐的晶体盐具有粉末X射线衍射图，该粉末X射线衍射图包括位于17.0±0.2和20.9±0.2的衍射角(2θ)处的峰。在另一方面，所述2-[4-(3-喹啉-6-基甲基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)-吡唑-1-基]-乙醇磷酸盐的晶体盐具有粉末X射线衍射图，该粉末X射线衍射图包括位于17.0±0.2、20.9±0.2和24.8±0.2的衍射角(2θ)处的峰。在另一方面，所述2-[4-(3-喹啉-6-基甲基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)-吡唑-1-基]-乙醇磷酸盐的晶体盐具有粉末X射线衍射图，该粉末X射线衍射图包括位于17.0±0.2、20.9±0.2、24.8±0.2和25.8±0.2的衍射角(2θ)处的峰。在另一方面，所述2-[4-(3-喹啉-6-基甲基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)-吡唑-1-基]-乙醇磷酸盐的晶体盐具有粉末X射线衍射图，该粉末X射线衍射图包括位于17.0±0.2、20.9±0.2、24.8±0.2、25.8±0.2和28.4±0.2的衍射角(2θ)处的峰。在另一方面，所述2-[4-(3-喹啉-6-基甲基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)-吡唑-1-基]-乙醇磷酸盐的晶体盐具有粉末X射线衍射图，该粉末X射线衍射图包括位于17.0±0.2、20.9±0.2、24.8±0.2、25.8±0.2、27.0±0.2和28.4±0.2的衍射角(2θ)处的峰。在另一方面，所述2-[4-(3-喹啉-6-基甲基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)-吡唑-1-基]-乙醇磷酸盐的晶体盐具有粉末X射线衍射图，该粉末X射线衍射图包括位于17.0±0.2、20.9±0.2、24.8±0.2、25.8±0.2、27.0±0.2、28.4±0.2和28.9±0.2的衍射角(2θ)处的峰。在另一方面，所述2-[4-(3-喹啉-6-基甲基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)-吡唑-1-基]-乙醇磷酸盐的晶体盐具有粉末X射线衍射图，该粉末X射线衍射图包括位于与在图3中显示的基本上相同的衍射角(2θ)处的峰。
在另一方面，本发明提供化合物，该化合物包含2-[4-(3-喹啉-6-基甲基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)-吡唑-1-基]-乙醇硫酸盐的晶体盐。在另一方面，所述2-[4-(3-喹啉-6-基甲基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)-吡唑-1-基]-乙醇硫酸盐的晶体盐具有粉末X射线衍射图，该粉末X射线衍射图包括位于15.2±0.2的衍射角(2θ)处的峰。在另一方面，所述2-[4-(3-喹啉-6-基甲基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)-吡唑-1-基]-乙醇硫酸盐的晶体盐具有粉末X射线衍射图，该粉末X射线衍射图包括位于15.2±0.2和18.0±0.2的衍射角(2θ)处的峰。在另一方面，所述2-[4-(3-喹啉-6-基甲基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)-吡唑-1-基]-乙醇硫酸盐的晶体盐具有粉末X射线衍射图，该粉末X射线衍射图包括位于15.2±0.2、18.0±0.2和25.0±0.2的衍射角(2θ)处的峰。在另一方面，所述2-[4-(3-喹啉-6-基甲基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)-吡唑-1-基]-乙醇硫酸盐的晶体盐具有粉末X射线衍射图，该粉末X射线衍射图包括位于15.2±0.2、18.0±0.2、25.0±0.2和27.2±0.2的衍射角(2θ)处的峰。在另一方面，所述2-[4-(3-喹啉-6-基甲基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)-吡唑-1-基]-乙醇硫酸盐的晶体盐具有粉末X射线衍射图，该粉末X射线衍射图包括位于15.2±0.2、18.0±0.2、25.0±0.2、25.7±0.2和27.2±0.2的衍射角(2θ)处的峰。在另一方面，所述2-[4-(3-喹啉-6-基甲基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)-吡唑-1-基]-乙醇硫酸盐的晶体盐具有粉末X射线衍射图，该粉末X射线衍射图包括位于15.2±0.2、18.0±0.2、22.0±0.2、25.0±0.2、25.7±0.2和27.2±0.2的衍射角(2θ)处的峰。在另一方面，所述2-[4-(3-喹啉-6-基甲基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)-吡唑-1-基]-乙醇硫酸盐的晶体盐具有粉末X射线衍射图，该粉末X射线衍射图包括位于15.2±0.2、18.0±0.2、22.0±0.2、25.0±0.2、25.7±0.2、27.2±0.2和27.8±0.2的衍射角(2θ)处的峰。在另一方面，所述2-[4-(3-喹啉-6-基甲基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)-吡唑-1-基]-乙醇硫酸盐的晶体盐具有粉末X射线衍射图，该粉末X射线衍射图包括位于与在图4中显示的基本上相同的衍射角(2θ)处的峰。
在另一方面，本发明提供化合物，该化合物包括2-[4-(3-喹啉-6-基甲基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)-吡唑-1-基]-乙醇甲苯磺酸盐的晶体多晶型盐形式。在另一方面，所述2-[4-(3-喹啉-6-基甲基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)-吡唑-1-基]-乙醇甲苯磺酸盐的晶体盐具有粉末X射线衍射图，该粉末X射线衍射图包括位于24.4±0.2的衍射角(2θ)处的峰。在另一方面，所述2-[4-(3-喹啉-6-基甲基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)-吡唑-1-基]-乙醇甲苯磺酸盐的晶体盐具有粉末X射线衍射图，该粉末X射线衍射图包括位于16.5±0.2和24.4±0.2的衍射角(2θ)处的峰。在另一方面，所述2-[4-(3-喹啉-6-基甲基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)-吡唑-1-基]-乙醇甲苯磺酸盐的晶体盐具有粉末X射线衍射图，该粉末X射线衍射图包括位于16.5±0.2、17.2±0.2和24.4±0.2的衍射角(2θ)处的峰。在另一方面，所述2-[4-(3-喹啉-6-基甲基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)-吡唑-1-基]-乙醇甲苯磺酸盐的晶体盐具有粉末X射线衍射图，该粉末X射线衍射图包括位于14.9±0.2、16.5±0.2、17.2±0.2和24.4±0.2的衍射角(2θ)处的峰。在另一方面，所述2-[4-(3-喹啉-6-基甲基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)-吡唑-1-基]-乙醇甲苯磺酸盐的晶体盐具有粉末X射线衍射图，该粉末X射线衍射图包括位于10.7±0.2、14.9±0.2、16.5±0.2、17.2±0.2和24.4±0.2的衍射角(2θ)处的峰。在另一方面，所述2-[4-(3-喹啉-6-基甲基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)-吡唑-1-基]-乙醇甲苯磺酸盐的晶体盐具有粉末X射线衍射图，该粉末X射线衍射图包括位于10.7±0.2、14.9±0.2、16.5±0.2、17.2±0.2、24.4±0.2和27.2±0.2的衍射角(2θ)处的峰。在另一方面，所述2-[4-(3-喹啉-6-基甲基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)-吡唑-1-基]-乙醇甲苯磺酸盐的晶体盐具有粉末X射线衍射图，该粉末X射线衍射图包括位于10.7±0.2、14.9±0.2、16.5±0.2、17.2±0.2、24.4±0.2、26.6±0.2和27.2±0.2的衍射角(2θ)处的峰。在另一方面，所述2-[4-(3-喹啉-6-基甲基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)-吡唑-1-基]-乙醇甲苯磺酸盐的晶体盐具有粉末X射线衍射图，该粉末X射线衍射图包括位于与在图5中显示的基本上相同的衍射角(2θ)处的峰。
本发明还提供包含2-[4-(3-喹啉-6-基甲基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)-吡唑-1-基]-乙醇盐酸盐的晶体盐的药物组合物。本发明还提供包含2-[4-(3-喹啉-6-基甲基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)-吡唑-1-基]-乙醇马来酸盐的晶体盐的药物组合物。本发明还提供包含2-[4-(3-喹啉-6-基甲基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)-吡唑-1-基]-乙醇磷酸盐的晶体盐的药物组合物。本发明还提供包含2-[4-(3-喹啉-6-基甲基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)-吡唑-1-基]-乙醇硫酸盐的晶体盐的药物组合物。本发明还提供包含2-[4-(3-喹啉-6-基甲基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)-吡唑-1-基]-乙醇甲苯磺酸盐的晶体盐的药物组合物。
本发明还提供包含所述药物组合物的胶囊。在本实施方案的特殊方面，所述胶囊包含0.2至200mg的2-[4-(3-喹啉-6-基甲基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)-吡唑-1-基]-乙醇盐酸盐的晶体盐。在另一方面，所述胶囊包含25至150mg的2-[4-(3-喹啉-6-基甲基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)-吡唑-1-基]-乙醇盐酸盐的晶体盐。在另一个实施方案中，所述胶囊包含50至100mg的2-[4-(3-喹啉-6-基甲基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)-吡唑-1-基]-乙醇马来酸盐的晶体盐。在本实施方案的特殊方面，所述胶囊包含0.2至200mg的2-[4-(3-喹啉-6-基甲基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)-吡唑-1-基]-乙醇马来酸盐的晶体盐。在另一方面，所述胶囊包含25至150mg的2-[4-(3-喹啉-6-基甲基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)-吡唑-1-基]-乙醇马来酸盐的晶体盐。在另一个实施方案中，所述胶囊包含50至100mg的2-[4-(3-喹啉-6-基甲基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)-吡唑-1-基]-乙醇马来酸盐的晶体盐。在本实施方案的特殊方面，所述胶囊包含0.2至200mg的2-[4-(3-喹啉-6-基甲基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)-吡唑-1-基]-乙醇磷酸盐的晶体盐。在另一方面，所述胶囊包含25至150mg的2-[4-(3-喹啉-6-基甲基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)-吡唑-1-基]-乙醇磷酸盐的晶体盐。在另一个实施方案中，所述胶囊包含50至100mg的2-[4-(3-喹啉-6-基甲基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)-吡唑-1-基]-乙醇磷酸盐的晶体盐。在本实施方案的特殊方面，所述胶囊包含0.2至200mg的2-[4-(3-喹啉-6-基甲基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)-吡唑-1-基]-乙醇硫酸盐的晶体盐。在另一方面，所述胶囊包含25至150mg的2-[4-(3-喹啉-6-基甲基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)-吡唑-1-基]-乙醇硫酸盐的晶体盐。在另一个实施方案中，所述胶囊包含50至100mg的2-[4-(3-喹啉-6-基甲基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)-吡唑-1-基]-乙醇硫酸盐的晶体盐。在本实施方案的特殊方面，所述胶囊包含0.2至200mg的2-[4-(3-喹啉-6-基甲基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)-吡唑-1-基]-乙醇甲苯磺酸盐的晶体盐。在另一方面，所述胶囊包含25至150mg的2-[4-(3-喹啉-6-基甲基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)-吡唑-1-基]-乙醇甲苯磺酸盐的晶体盐。在另一个实施方案中，所述胶囊包含50至100mg的2-[4-(3-喹啉-6-基甲基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)-吡唑-1-基]-乙醇甲苯磺酸盐的晶体盐。
在另一个实施方案中，本发明提供在包括人类在内的哺乳动物中治疗癌症的方法，该方法包括将治疗有效量的本发明的药物组合物给予所述哺乳动物。
在另一个实施方案中，本发明提供在哺乳动物中治疗癌症的方法，该方法包括将本发明的胶囊给予包括人类在内的所述哺乳动物。
在另一个实施方案中，本发明提供在需要该治疗的包括人类在内的哺乳动物中治疗异常细胞生长的方法，该方法包括将治疗有效量的2-[4-(3-喹啉-6-基甲基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)-吡唑-1-基]-乙醇盐酸盐的晶体盐给予所述哺乳动物。在另一个实施方案中，本发明提供在需要该治疗的包括人类在内的哺乳动物中治疗异常细胞生长的方法，该方法包括将治疗有效量的2-[4-(3-喹啉-6-基甲基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)-吡唑-1-基]-乙醇马来酸盐的晶体盐给予所述哺乳动物。在另一个实施方案中，本发明提供在需要该治疗的包括人类在内的哺乳动物中治疗异常细胞生长的方法，该方法包括将治疗有效量的2-[4-(3-喹啉-6-基甲基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)-吡唑-1-基]-乙醇磷酸盐的晶体盐给予所述哺乳动物。在另一个实施方案中，本发明提供在需要该治疗的包括人类在内的哺乳动物中治疗异常细胞生长的方法，该方法包括将治疗有效量的2-[4-(3-喹啉-6-基甲基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)-吡唑-1-基]-乙醇硫酸盐的晶体盐给予所述哺乳动物。在另一个实施方案中，本发明提供在需要该治疗的包括人类在内的哺乳动物中治疗异常细胞生长的方法，该方法包括将治疗有效量的2-[4-(3-喹啉-6-基甲基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)-吡唑-1-基]-乙醇甲苯磺酸盐的晶体盐给予所述哺乳动物。
在另一个实施方案中，所述异常细胞生长是由至少一种基因改造的酪氨酸激酶介导的。在另一个实施方案中，所述异常细胞生长是由肝细胞生长因子受体(c-Met/HGFR)激酶或退行发育淋巴瘤激酶(ALK)介导的。在另一个实施方案中，所述异常细胞生长是由肝细胞生长因子受体(c-Met/HGFR)激酶介导的。在另一个实施方案中，所述异常细胞生长是由退行发育淋巴瘤激酶(ALK)介导的。
在另一个实施方案中，所述异常细胞生长是癌症。在另一个实施方案中，所述癌症选自肺癌、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头或颈癌、皮肤或眼内黑色素瘤、子宫癌、卵巢癌、直肠癌、肛门区癌、胃癌、结肠癌、乳腺癌、输卵管癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、阴道癌、外阴癌、何杰金病、食管癌、小肠癌、内分泌系统癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、前列腺癌、慢性或急性白血病、淋巴细胞性淋巴瘤、膀胱癌、肾或输尿管癌、肾细胞癌、肾盂癌、中枢神经系统(CNS)肿瘤、原发性CNS淋巴瘤、脊柱轴(spinalaxis)肿瘤、脑干神经胶质瘤、垂体腺瘤和它们的组合。
在还另一个实施方案中，所述癌症选自非小细胞肺癌(NSCLC)、鳞状细胞癌、激素难治性前列腺癌、乳头状肾细胞癌、结肠直肠腺癌、神经母细胞瘤、间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)和胃癌。
定义
除非另外说明，本文所使用的术语“异常细胞生长”意指独立于正常调节机理(例如接触抑制的丧失)的细胞生长。
本文所使用的关于特定多晶型或无定形形式的术语“实质上纯的”意指所述多晶型或无定形形式包括少于10％，优选少于5％，优选少于3％，优选少于1％重量的所述化合物的任何其它物理形式。
除非另外说明，本文所使用的术语“治疗”意指逆转、减轻、抑制该术语适用的障碍或病况，或所述障碍或病况的一个或多个症状的进展，或预防该术语适用的障碍或病况，或所述障碍或病况的一个或多个症状。除非另外说明，本文使用的术语“治疗”意指与就在上文定义的“治疗”一样的治疗的行为。
本文所使用的关于X射线衍射峰位置的术语“基本上相同的”意指考虑典型的峰位置和强度可变性。例如，本领域技术人员将理解，峰位置(2θ)将显示某些仪器间的可变性，典型地多达0.2°。此外，本领域技术人员将理解，相对峰强度将显示仪器间的可变性以及由结晶性程度，优选的定向、制备的样品表面和那些本领域技术人员已知的其它因素导致的可变性，并应被认为仅仅是定性的度量。
附图简述
图1显示2-[4-(3-喹啉-6-基甲基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)-吡唑-1-基]-乙醇盐酸盐的晶体盐的粉末X射线衍射图。
图2显示2-[4-(3-喹啉-6-基甲基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)-吡唑-1-基]-乙醇马来酸盐的晶体盐的粉末X射线衍射图。
图3显示2-[4-(3-喹啉-6-基甲基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)-吡唑-1-基]-乙醇磷酸盐的晶体盐的粉末X射线衍射图。
图4显示2-[4-(3-喹啉-6-基甲基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)-吡唑-1-基]-乙醇硫酸盐的晶体盐的粉末X射线衍射图。
图5显示2-[4-(3-喹啉-6-基甲基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)-吡唑-1-基]-乙醇甲苯磺酸盐的晶体盐的粉末X射线衍射图。
图6显示2-[4-(3-喹啉-6-基甲基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)-吡唑-1-基]-乙醇盐酸盐的晶体盐的差示扫描量热法(DSC)热分析图。
图7显示2-[4-(3-喹啉-6-基甲基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)-吡唑-1-基]-乙醇马来酸盐的晶体盐的差示扫描量热法(DSC)热分析图。
图8显示2-[4-(3-喹啉-6-基甲基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)-吡唑-1-基]-乙醇磷酸盐的晶体盐的差示扫描量热法(DSC)热分析图。
图9显示2-[4-(3-喹啉-6-基甲基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)-吡唑-1-基]-乙醇硫酸盐的晶体盐的差示扫描量热法(DSC)热分析图。
图10显示2-[4-(3-喹啉-6-基甲基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)-吡唑-1-基]-乙醇甲苯磺酸盐的晶体盐的差示扫描量热法(DSC)热分析图。
发明详述
现在已经制备了若干独特的2-[4-(3-喹啉-6-基甲基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)-吡唑-1-基]-乙醇的晶体盐。可以根据描述于美国专利申请No.11/745,921中的方法，制备游离碱化合物2-[4-(3-喹啉-6-基甲基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)-吡唑-1-基]-乙醇，通过引用将所述申请的全部公开内容并入本文。
可以通过在含水溶剂介质中或在适合的有机溶剂(例如甲醇、乙腈、乙醇或乙酸乙酯)中，采用适合量的选择的无机酸或有机酸处理游离碱化合物，制备2-[4-(3-喹啉-6-基甲基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)-吡唑-1-基]-乙醇的盐。在小心蒸发溶剂之后，得到期望的固体盐。也可以从所述游离碱在有机溶剂中的溶液，通过将适当的无机酸或有机酸添加至所述溶液中，沉淀期望的酸盐。
盐酸盐
例如在升高的温度(例如～68℃)下，通过搅拌在任何适合的溶剂(包括但不限于CH2Cl2、丙酮、THF、乙腈、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、水、异丙醇或其混合物)中的游离碱化合物和2M HCl，然后冷却至室温，可以制备具有良好结晶性的2-[4-(3-喹啉-6-基甲基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)-吡唑-1-基]-乙醇的HCl盐。在冷却溶液之后，产生的呈晶体形式的HCl盐沉淀并可以通过过滤收集。
2-[4-(3-喹啉-6-基甲基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)-吡唑-1-基]-乙醇的晶体HCl盐的粉末X射线衍射(PXRD)图显示在表1中。所述HCl盐的DSC热分析图显示在图6中。
表1：2-[4-(3-喹啉-6-基甲基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)-吡唑-1-基]-乙醇盐酸盐的晶体多晶型形式1(实施例1)的PXRD数据列表。
表1
Figure GPA00001142569600151
马来酸盐
例如通过将马来酸和2-[4-(3-喹啉-6-基甲基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)-吡唑-1-基]-乙醇放置在小瓶中，并溶解在任何适合的溶剂(包括但不限于CH2Cl2、丙酮、THF、乙腈、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、水、异丙醇或其混合物)中，然后加入适合的共溶剂(包括但不限于CH2Cl2、丙酮、THF、乙腈、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、水、异丙醇或其混合物)，接着从任何适合的溶剂(包括但不限于CH2Cl2、丙酮、THF、乙腈、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、水、异丙醇或其混合物)结晶，可以制备具有良好结晶性的2-[4-(3-喹啉-6-基甲基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)-吡唑-1-基]-乙醇的马来酸盐。
2-[4-(3-喹啉-6-基甲基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)-吡唑-1-基]-乙醇的晶体马来酸盐的粉末X射线衍射(PXRD)图显示在表2中。所述HCl盐的DSC热分析图显示在图7中。
表2
Figure GPA00001142569600161
磷酸盐
例如通过在适当的溶剂(包括但不限于CH2Cl2、丙酮、THF、乙腈、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、水、异丙醇或其混合物)中搅拌2-[4-(3-喹啉-6-基甲基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)-吡唑-1-基]-乙醇和H3PO4，然后在适当的溶剂(包括但不限于CH2Cl2、丙酮、THF、乙腈、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、水、异丙醇或其混合物)中搅拌所产生的固体，接着从适当的溶剂(包括但不限于CH2Cl2、丙酮、THF、乙腈、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、水、异丙醇或其混合物)结晶，可以制备具有良好结晶性的2-[4-(3-喹啉-6-基甲基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)-吡唑-1-基]-乙醇的磷酸盐。
2-[4-(3-喹啉-6-基甲基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)-吡唑-1-基]-乙醇的晶体马来酸盐的粉末X射线衍射(PXRD)图显示在表3中。所述HCl盐的DSC热分析图显示在图8中。
表3
Figure GPA00001142569600171
硫酸盐
例如通过在适当的溶剂(包括但不限于CH2Cl2、丙酮、THF、乙腈、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、水、异丙醇或其混合物)中搅拌2-[4-(3-喹啉-6-基甲基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)-吡唑-1-基]-乙醇和H2SO4，然后在适当的溶剂(包括但不限于CH2Cl2、丙酮、THF、乙腈、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、水、异丙醇或其混合物)中搅拌所产生的固体，接着从适当的溶剂(包括但不限于CH2Cl2、丙酮、THF、乙腈、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、水、异丙醇或其混合物)结晶，可以制备具有良好结晶性的2-[4-(3-喹啉-6-基甲基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)-吡唑-1-基]-乙醇的硫酸盐。
2-[4-(3-喹啉-6-基甲基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)-吡唑-1-基]-乙醇的晶体马来酸盐的粉末X射线衍射(PXRD)图显示在表4中。所述HCl盐的DSC热分析图显示在图9中。
表4
Figure GPA00001142569600181
甲苯磺酸盐
例如通过在适当的溶剂(包括但不限于CH2Cl2、丙酮、THF、乙腈、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、水、异丙醇或其混合物)中搅拌2-[4-(3-喹啉-6-基甲基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)-吡唑-1-基]-乙醇和对甲苯磺酸，然后在适当的溶剂(包括但不限于CH2Cl2、丙酮、THF、乙腈、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、甲醇、乙醇、水、异丙醇或其混合物)中搅拌所产生的固体，接着从适当的溶剂(包括但不限于CH2Cl2、丙酮、THF、乙腈、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、水、异丙醇或其混合物)结晶，可以制备具有良好结晶性的2-[4-(3-喹啉-6-基甲基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)-吡唑-1-基]-乙醇的甲苯磺酸盐。
2-[4-(3-喹啉-6-基甲基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)-吡唑-1-基]-乙醇的晶体马来酸盐的粉末X射线衍射(PXRD)图显示在表5中。所述HCl盐的DSC热分析图显示在图10中。
表5
Figure GPA00001142569600191
本发明也涉及包含本文描述的化合物1的晶体多晶型盐形式的药物组合物。本发明的药物组合物可以，例如呈适于口服给药的作为片剂、胶囊、丸剂、粉剂、持续释放的制剂、溶液、悬浮液的形式，适于肠胃外注射的作为无菌溶液、悬浮液或乳液的形式，适于局部给药的作为软膏剂或乳膏剂的形式，或适于直肠给药的作为栓剂的形式。药物组合物可以呈适于单次给予精确剂量的单位剂量形式。药物组合物将包括常规药物载体或赋形剂和作为活性成分的根据本发明的化合物。此外，所述药物组合物可以包括其它药剂或药用物质、载体、助剂等。
示例性肠胃外给药形式包括活性化合物在无菌水溶液，例如含水丙二醇或右旋糖溶液中的溶液或悬浮液。如果需要，这类剂型可以是适当缓冲的。
适合的药物载体包括惰性稀释剂或填充剂、水和多种有机溶剂。如果需要，药物组合物可以含有附加的成分，例如矫味剂、黏合剂、赋形剂等。因此对于口服给药，含有不同赋形剂(例如柠檬酸)的片剂可以与多种崩解剂，例如淀粉、海藻酸和某些络合物硅酸盐，并且和黏合剂，例如蔗糖、明胶和阿拉伯树胶一同应用。此外，润滑剂，例如硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠和滑石常常适用于制片目的。也可以软和硬填充明胶胶囊的形式应用类似类型的固体组合物。优选的物质包括乳糖或乳糖和高分子量聚乙二醇类。当期望含水悬浮液或酏剂用于口服给药时，其中活性化合物可以与不同甜味剂或矫味剂、着色物质或染料组合，并且如果需要，与乳化剂或悬浮剂，以及稀释剂，例如水、乙醇、丙二醇、甘油或其组合进行组合。
制备具有特定量的活性化合物的多种药物组合物的方法对那些本领域技术人员来说是已知的或将是明显的。例如，参见Remington′s Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Company，Easter，Pa.，第15版(1975)。
实施例
下文提供的实施例和制备例进一步显示和举例说明本发明实施方案的特定方面。应理解的是下列实施例的范围不以任何方式限制本发明的范围。
方法和材料
PF-04217903的盐由它们的X射线粉末衍射图表征。因此，在具有使用Cu Kα辐射
Figure GPA00001142569600201
以反射方式操作的GADDS(一般面积衍射检测器系统)CS的Bruker D8 Discover X射线粉末衍射仪上采集所述盐的X射线粉末衍射图。管电压和电流量分别设置为40kV和40mA。将样品至检测器的距离设置为15.0cm，采集扫描。在4.5°至38.7°的2θ范围内扫描样品60秒的时期。针对2θ表示的峰位置，使用刚玉标准品校准衍射仪。在由Gasser & Sons，Inc(Commack，NY)定制制造的镍样品支架中运行样品。在通常是20℃-30℃的室温下实施所有分析。使用用于4.1.14T版WNT软件的GADDS，采集和积分数据。使用2003年发行的具有9.0.0.2版Eva的DiffracPlus软件，评价衍射图。
为了在具有用于本文报告的测量的GADDS CS的Bruker D8Discover X射线粉末衍射仪上实施X射线衍射测量，通常将样品放入镍样品支架中部的腔。通过载玻片或等效物压样品粉末以确保随机的表面和适当的样品高度。然后将样品支架放入Bruker仪器，并使用上文描述的仪器参数采集粉末X射线衍射图。由包括以下的多种因素产生与这类X射线粉末衍射分析结果相关的测量差异：(a)样品制备物(例如样品高度)中的误差，(b)仪器误差，(c)校准差异，(d)操作人员误差(包括在测定峰位置时出现的那些误差)，和(e)物质的性质(例如优选的定向误差)。校准误差和样品高度误差经常导致所有峰在相同方向中的位移。当使用平的支架时，样品高度的小差异将导致XRPD峰位置的大位移。系统研究显示1mm的样品高度差异可以导致高至1°2θ的峰位移(Chen等人，J Pharmaceutical andBiomedical Analysis，2001；26，63)。可以从X射线衍射图鉴定这些位移，并且可以通过针对所述位移进行补偿(将系统校准因子用于所有峰位置值)或再校准仪器消除所述位移。如上所述，通过应用系统校准因子使峰位置一致，可能校正来自不同仪器的测量误差。一般地说，这个校准因子将使测量的峰位置与预期的峰位置一致并且可以在预期的2θ值±0.2°2θ的范围中。各个固体形式的角度(°2θ)值和强度值(作为最高峰值的％)报告在表1-6中。
在TA Instruments DSC Q1000 V9.1 Build 296上进行差示扫描量热法(DSC)。分别使用铟和蓝宝石针对电池常数和热容量校准仪器。通过将1-3mg的样品称量入铝盘，然后使用刺穿的铝盖封盖所述铝盘(TA Instrument s’部件号900786.901(底部)和900779.901(顶部))制备样品。使用用于Windows 2000/XP 4.3A版，Build 4.3.0.6的Universal Analysis 2000分析数据。在室温开始试验，并且在氮气吹扫(流速是50ml/min)下，以10℃/分钟将样品加热至350℃。各盐特征性的热事件总结在表6中。
表6
实施例1：HCl盐的制备
将29.5mg的化合物1称量入20mL玻璃闪烁小瓶。加入1mL的MeOH，并且搅拌溶液。将38.4μL 2M HCl用移液管移入溶液。将溶液封盖，搅拌，并且在加热器-搅拌器组件中加热至～68℃。停止加热并持续搅拌溶液。当溶液冷却至～48℃时从视觉上观察到沉淀。加入500μL的MeOH并持续搅拌溶液过夜。使用在0.45μm聚四氟乙烯(PTFE)膜过滤器上真空过滤，回收固体。在60℃真空烘箱中干燥固体～30分钟。
实施例2：马来酸盐的制备
将6.95mg的马来酸和22.3mg的化合物1称量入20mL玻璃闪烁小瓶。加入～2mL的ACN和20μL的水。将小瓶封盖并搅拌～20分钟。通过放置在温和N2流下蒸发溶剂。加入～3mL EtOAc和1mL IPA并将溶液封盖和搅拌过夜。使用在0.45μm PTFE膜过滤器上的真空过滤从溶液回收固体。在真空干燥器中干燥固体～30分钟。将固体放置在20mL玻璃闪烁小瓶中。加入～2mL丙酮，将溶液封盖并在50℃搅拌～1小时。使用在0.45μm PTFE膜过滤器上的真空过滤从溶液回收固体。在真空干燥器中干燥固体～30分钟。
实施例3：磷酸盐的制备
将21.12mg的化合物1加入至玻璃螺旋盖HPLC小瓶。将1mL的MeOH用移液管移入小瓶并将它封盖和搅拌。将28.357μL的2M H3PO4用移液管移入溶液。加入500μL MeOH，将溶液封盖并在60℃搅拌～2小时。移除加热并持续搅拌溶液过夜。观察到固体，并使用在0.45μmPTFE膜过滤器上的真空过滤从溶液回收固体。在60℃真空烘箱中干燥固体30-60分钟。将固体放置在20mL玻璃闪烁小瓶中，加入5-15mLIPA，将溶液封盖和搅拌过夜。使用在0.45μm PTFE膜上的真空过滤采集固体，并将所述固体在真空干燥器中干燥～30分钟。将固体放置在20mL玻璃闪烁小瓶中。加入～10mL ACN，将溶液放置在排气罩中并未封盖搅拌～48小时。使用在0.45μm尼龙过滤器膜上的真空过滤从剩余溶液回收固体。在真空干燥器中干燥固体～30分钟。
实施例4：硫酸盐的制备
将20.92mg的化合物1放置在玻璃螺旋盖HPLC小瓶中。将1mL的MeOH用移液管移入小瓶并将它封盖和搅拌。将28.169μL的2M H2SO4用移液管移入溶液。然后将500uL的MeOH用移液管移入溶液。将溶液加热至60℃，并在该温度搅拌～2小时。移除加热并将溶液搅拌过夜。观察到固体，并使用在0.45μm PTFE膜过滤器上的真空过滤回收固体。在60℃真空烘箱中干燥固体30-60分钟。将固体放置在20mL玻璃闪烁小瓶中。加入5-15mL IPA并将溶液封盖和搅拌过夜。使用在0.45μm PTFE膜过滤器上的真空过滤从溶液回收固体，然后在真空干燥器中干燥～30分钟。将固体放置在20mL玻璃闪烁小瓶中。加入～10mL ACN并将溶液封盖和搅拌过夜。使用在0.45μm尼龙过滤器膜上的真空过滤采集固体。在真空干燥器中干燥固体～30分钟。
实施例5：甲苯磺酸盐的制备
将23.79mg的化合物1放置在玻璃螺旋盖HPLC小瓶中。加入1mL的MeOH并将溶液封盖和搅拌。将31.912μL的2M对甲苯磺酸用移液管移入溶液。将溶液在60℃搅拌～2小时。未封盖溶液，将其放置在N2流下直到溶剂体积减少至～500μl。加入100μL等份的MTBE直到观察到沉淀(共加入300uL)。将溶液封盖和搅拌，加热至45℃，然后移除加热。持续搅拌溶液过夜。将溶液转移至20mL玻璃闪烁小瓶。加入～15mL IPA，将溶液封盖并搅拌～72小时。将溶液放置在N2流下直到移除溶剂。加入5-10mL的丙酮。观察到浅棕色凝胶状物黏附于玻璃小瓶的侧面。将溶液转移至新的20mL玻璃闪烁小瓶(褐色胶状物保持在原小瓶中)。加入～5mL丙酮和～1mL MeOH，在排气罩中将溶液未封盖搅拌。使用在0.45μm PTFE膜过滤器上的真空过滤从溶液回收固体。在真空干燥器中干燥固体～2小时。

Claims (20)

1.化合物，其包括盐，该盐选自2-[4-(3-喹啉-6-基甲基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)-吡唑-1-基]-乙醇盐酸盐、2-[4-(3-喹啉-6-基甲基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)-吡唑-1-基]-乙醇马来酸盐、2-[4-(3-喹啉-6-基甲基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)-吡唑-1-基]-乙醇磷酸盐、2-[4-(3-喹啉-6-基甲基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)-吡唑-1-基]-乙醇硫酸盐和2-[4-(3-喹啉-6-基甲基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)-吡唑-1-基]-乙醇甲苯磺酸盐。
2.权利要求1的化合物，其中所述盐是无水的。
3.权利要求1的化合物，其中所述盐是晶体盐。
4.权利要求1的化合物，其中所述盐是晶体无水盐。
5.权利要求1的化合物，其中所述盐是实质上纯的多晶型。
6.权利要求1的化合物，其中所述盐是包括2-[4-(3-喹啉-6-基甲基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)-吡唑-1-基]-乙醇盐酸盐的化合物。
7.权利要求1的化合物，其中所述盐是化合物，该化合物包括化合物，该化合物包括2-[4-(3-喹啉-6-基甲基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)-吡唑-1-基]-乙醇马来酸盐。
8.权利要求1的化合物，其中所述盐是化合物，该化合物包括化合物，该化合物包括2-[4-(3-喹啉-6-基甲基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)-吡唑-1-基]-乙醇磷酸盐。
9.权利要求1的化合物，其中所述盐是化合物，该化合物包括化合物，该化合物包括2-[4-(3-喹啉-6-基甲基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)-吡唑-1-基]-乙醇硫酸盐。
10.权利要求1的化合物，其中所述盐是化合物，该化合物包括化合物，该化合物包括2-[4-(3-喹啉-6-基甲基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)-吡唑-1-基]-乙醇甲苯磺酸盐。
11.权利要求3的化合物，其中所述2-[4-(3-喹啉-6-基甲基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)-吡唑-1-基]-乙醇磷酸盐的晶体盐具有粉末X射线衍射图，该粉末X射线衍射图包括位于17.0±0.2和20.9±0.2的衍射角(2θ)处的峰。
12.权利要求3的化合物，其中所述2-[4-(3-喹啉-6-基甲基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)-吡唑-1-基]-乙醇磷酸盐的晶体盐具有粉末X射线衍射图，该粉末X射线衍射图包括位于17.0±0.2、20.9±0.2和24.8±0.2的衍射角(2θ)处的峰。
13.权利要求3的化合物，其中所述2-[4-(3-喹啉-6-基甲基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)-吡唑-1-基]-乙醇磷酸盐的晶体盐具有粉末X射线衍射图，该粉末X射线衍射图包括位于17.0±0.2、20.9±0.2、24.8±0.2和25.8±0.2的衍射角(2θ)处的峰。
14.药物组合物，其包含权利要求1的化合物。
15.胶囊，其包含权利要求14的药物组合物。
16.权利要求1的化合物在制备药物中的用途，所述药物适用于在需要这类治疗的哺乳动物中治疗异常细胞生长。
17.根据权利要求16的用途，其中所述异常细胞生长由至少一种基因改造的酪氨酸激酶介导。在另一个实施方案中，所述异常细胞生长由肝细胞生长因子受体(c-Met/HGFR)激酶或退行发育淋巴瘤激酶(ALK)介导。在另一个实施方案中，所述异常细胞生长由肝细胞生长因子受体(c-Met/HGFR)激酶介导。
18.根据权利要求16的用途，其中所述异常细胞生长是癌症。
19.根据权利要求18的用途，其中所述癌症选自肺癌、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头或颈癌、皮肤或眼内黑色素瘤、子宫癌、卵巢癌、直肠癌、肛门区癌、胃癌、结肠癌、乳腺癌、输卵管癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、阴道癌、外阴癌、何杰金病、食管癌、小肠癌、内分泌系统癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、前列腺癌、慢性或急性白血病、淋巴细胞性淋巴瘤、膀胱癌、肾或输尿管癌、肾细胞癌、肾盂癌、中枢神经系统(CNS)肿瘤、原发性CNS淋巴瘤、脊柱轴肿瘤、脑干神经胶质瘤、垂体腺瘤和它们的组合。
20.根据权利要求18的用途，其中所述癌症选自非小细胞肺癌(NSCLC)、鳞状细胞癌、激素难治性前列腺癌、乳头状肾细胞癌、结肠直肠腺癌、神经母细胞瘤、间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)和胃癌。
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