JP6959663B2 - Fgfr阻害剤としての複素環化合物 - Google Patents
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Description
次いで、関連伝達経路が、様々な細胞内シグナル伝達物質を介して活性化されるであろう。現在のところ、FGFによって誘導される下流カスケードシグナル伝達経路は、(1).PKC経路、(2)Ras/Raf/MEK/Erk経路、(3)JAK/STAT経路、(4)PI3K経路を含むことが分かっている。興味深いことに、FGFシグナル伝達は、タンパク質キナーゼErk1およびErk2を活性化することができ、キナーゼ活性化の期間は、上皮増殖因子(EGF)によって誘導されたリン酸化キナーゼよりも明らかに長く;様々な経路の活性化は、初期転写因子、例えば、MycおよびFosなど、もリン酸化することができ、それにより、関連標的遺伝子の転写を促進し;同時に、リン酸化されたFGFRは、核への直接的形質移入に関与することができる。
FGFR1における変異は、3つの遺伝性疾患:カルマン症候群、パイフェル症候群、および骨空洞性骨異形成症、を引き起こし得る。FGFR1シグナル伝達異常は、いくつかの腫瘍においても見出された。乳癌、神経膠腫、ヒト肝細胞癌細胞において高度に発現したFGFR1が存在することが分かった。その上、FGFR1によって媒介される異常シグナル伝達は、肺線維症および肝硬変などの線維症に密接に関連する。研究により、FGFR1の変異が、非小細胞肺癌および扁平細胞肺癌に関連していることも見出された。発見された20を超える様々な線維芽細胞増殖因子の中でも、FGFR1は、10を超える異なる線維芽細胞成長因子に結合することができるが、優先的には、FGF1(酸性線維芽細胞増殖因子)およびFGF2(塩基性線維芽細胞増殖因子)に結合することができる。それらは、線維芽細胞、血管内皮細胞、平滑筋細胞、および神経細胞の増殖を刺激する生物学的活性を有する。FGFR1は、それらの高親和性レセプタである。FGFが、FGFR1の細胞外セグメントに結合すると、当該レセプタ細胞セグメントにおけるチロシンキナーゼ活性領域は、最初、それ自身をリン酸化し、次いで、レセプタ標的タンパク質をリン酸基転移させ、ならびにタンパク質カスケード反応により、リガンドシグナルを核に伝達し、これは、損傷修復、胚発生、骨形成、血管新生、および神経再生の促進という形で表れる。
FGFR4は、肝臓における主要なFGFレセプタのサブタイプである。20を超える異なる種類の線維芽細胞増殖因子(FGF)のうちの10種は、FGFR4に結合することが分かっており、そのうちのFGFR19のみが、FGFR4に特異的に結合する。最近の研究により、FGFR4における変化、例えば、過剰発現、変異、転移、およびトランケーションなどが、横紋筋肉腫、腎細胞腫、骨髄腫、乳癌、胃癌、大腸癌、膀胱癌、すい臓癌、および肝細胞癌などの多くの癌の進行に関連することが示された。
本発明は、FGFR阻害剤として、下記の式I:
R3、R4、R5、R6、R7は、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクリル、C2〜C6アルキニル、−OR10、−C(O)NR10R11、−NR10R11からなる群より選択され;
R8、R9は、それぞれ独立して、水素、C1〜C6アルキルから選択され;
Wは、C1〜C6アルキルであるか、または不在であり;
Yは、不在であるか、あるいはC3〜C8シクリル、3〜8員環ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールからなる群より選択され、この場合、当該シクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、任意選択により、1つまたは複数のG1で置換されていてもよく;
Zは、独立して、−CN、NR12CN、
結合aは、二重結合または三重結合であり;
結合aが二重結合の場合、Ra、Rb、およびRcは、それぞれ独立して、水素、−CN、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクリル、または3〜8員環ヘテロシクリルからなる群より選択され、この場合、当該アルキル、シクリル、およびヘテロシクリルは、任意選択により、1つまたは複数のG2で置換されていてもよく;
RaおよびRbあるいはRbおよびRcは、それらが結合している炭素原子と一緒に、ヘテロ原子を含む環を形成していてもよく;
結合aが三重結合の場合、RaおよびRcは不在であり、Rbは、独立して、H、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクリル、または3〜8員環ヘテロシクリルからなる群より選択され、この場合、当該アルキル、シクリル、およびヘテロシクリルは、任意選択により、1つまたは複数のG3で置換されていてもよく;
R10、R11、およびR12は、独立して、H、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクリル、または3〜8員環ヘテロシクリルからなる群より選択され、この場合、当該アルキル、シクリル、およびヘテロシクリルは、任意選択により、1つまたは複数のG4で置換されていてもよく、
G1、G2、G3、G4は、それぞれ独立して、ハロゲン、−CN、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C8シクリル、3〜8員環ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−OR13、−OC(O)NR13R14、−C(O)OR13、−C(O)NR13R14、−C(O)R13、−NR13R14、−NR13C(O)R14、−NR13C(O)NR14R15、−S(O)mR13、または−NR13S(O)mR14からなる群より選択され、この場合、当該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、任意選択により、ハロゲン、−CN、C1〜C8アルキル、C3〜C8シクリル、3〜8員環ヘテロシクリル、−OR13、−OC(O)NR13R14、−C(O)OR13、−C(O)NR13R14、−C(O)R13、−NR13R14、−NR13C(O)R14、−NR13C(O)NR14R15、−S(O)mR13、または−NR13S(O)mR14からなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく;
R13、R14、およびR15は、それぞれ独立して、H、C1〜C6アルキル、2〜6員環ヘテロアルキル、C3〜C8シクリル、3〜8員環の単環式ヘテロシクリル、単環式ヘテロアリール、または単環式アリールからなる群より選択され、ならびにmは、1または2である]に示される化合物、あるいはその異性体、プロドラッグ、安定な異性体誘導体、および薬学的に許容される塩を提供するものである。
R3、R4、R6、R7は、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクリル、C2〜C6アルキニル、−OR10、−C(O)NR10R11、−NR10R11からなる群より選択され;
Wは、C1〜C6アルキルであるか、または不在であり;
Yは、不在であるか、あるいはC3〜C8シクリル、3〜8員環ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールからなる群より選択され、この場合、当該シクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、任意選択により、1つまたは複数のG1で置換されていてもよく;
Zは、独立して、−CN、NR12CN、
結合aは、二重結合または三重結合であり;
結合aが二重結合の場合、Ra、Rb、およびRcは、それぞれ独立して、H、−CN、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクリル、または3〜8員環ヘテロシクリルからなる群より選択され、この場合、当該アルキル、シクリル、およびヘテロシクリルは、任意選択により、1つまたは複数のG2で置換されていてもよく;
RaおよびRbあるいはRbおよびRcは、それらが結合している炭素原子と一緒に、ヘテロ原子を含む環を形成してもよく;
結合aが三重結合の場合、RaおよびRcは不在であり、Rbは、独立して、H、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクリル、または3〜8員環ヘテロシクリルからなる群より選択され、この場合、当該アルキル、シクリル、およびヘテロシクリルは、任意選択により、1つまたは複数のG3で置換されていてもよく;
R10、R11、およびR12は、独立して、H、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクリル、または3〜8員環ヘテロシクリルからなる群より選択され、この場合、当該アルキル、シクリル、およびヘテロシクリルは、任意選択により、1つまたは複数のG4で置換されていてもよく;
G1、G2、G3、G4は、それぞれ独立して、ハロゲン、−CN、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C8シクリル、3〜8員環ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−OR13,−OC(O)NR13R14,−C(O)OR13,−C(O)NR13R14,−C(O)R13,−NR13R14,−NR13C(O)R14,−NR13C(O)NR14R15,−S(O)mR13,または−NR13S(O)mR14からなる群より選択され、この場合、当該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、任意選択により、ハロゲン、−CN、C1〜C8アルキル、C3〜C8シクリル、3〜8員環ヘテロシクリル、−OR13、−OC(O)NR13R14、−C(O)OR13、−C(O)NR13R14、−C(O)R13、−NR13R14、−NR13C(O)R14、−NR13C(O)NR14R15、−S(O)mR13、または−NR13S(O)mR14からなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく;
R13、R14、およびR15は、それぞれ独立して、H、C1〜C6アルキル、2〜6員環ヘテロアルキル、C3〜C8シクリル、3〜8員環モノヘテロシクリル、単環式ヘテロアリール、または単環式アリールからなる群より選択され、ならびにmは、1または2である]の化合物であることを特徴とする、化合物、その異性体、プロドラッグ、安定な同位体誘導体、またはその薬学的に許容される塩が提供される。
R4、R6は、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクリル、C2〜C6アルキニル、−OR10、−C(O)NR10R11、−NR10R11からなる群より選択され;
Yは、3〜7員環ヘテロシクリルから選択され、この場合、当該ヘテロシクリルは、1つまたは複数のG1で置換されていてもよく;
Zは、独立して、
結合aは、二重結合または三重結合であり;
結合aが二重結合の場合、Ra、Rb、およびRcは、それぞれ独立して、H、−CN、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクリル、3〜8員環ヘテロシクリルからなる群より選択され、この場合、当該アルキル、シクリル、およびヘテロシクリルは、任意選択により、1つまたは複数のG2で置換されていてもよく;
RaおよびRbあるいはRbおよびRcは、それらが結合している炭素原子と一緒に、ヘテロ原子を含む環を形成してもよく;
結合aが三重結合の場合、RaおよびRcは不在であり、Rbは、独立して、H、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクリル、または3〜8員環ヘテロシクリルからなる群より選択され、この場合、当該アルキル、シクリル、およびヘテロシクリルは、任意選択により、1つまたは複数のG3で置換されていてもよく;
R10およびR11は、独立して、H、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクリル、または3〜8員環ヘテロシクリルからなる群より選択され、この場合、当該アルキル、シクリル、およびヘテロシクリルは、任意選択により、1つまたは複数のG4で置換されていてもよく;
G1、G2、G3、G4は、それぞれ独立して、ハロゲン、−CN、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C8シクリル、3〜8員環ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−OR13、−OC(O)NR13R14、−C(O)OR13、−C(O)NR13R14、−C(O)R13、−NR13R14、−NR13C(O)R14、−NR13C(O)NR13R14、−S(O)mR13、または−NR13S(O)mR14からなる群より選択され、この場合、当該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクリル、3〜8員環ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、任意選択により、ハロゲン、−CN、C1〜C8アルキル、C3〜C8シクリル、3〜8員環ヘテロシクリル、−OR13、−OC(O)NR13R14、−C(O)OR13、−C(O)NR13R14、−C(O)R13、−NR13R14、−NR13C(O)R14、−NR13C(O)NR14R15、−S(O)mR13、または−NR13S(O)mR14からなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく;
R13、R14、およびR15は、それぞれ独立して、H、C1〜C6アルキル、2〜6員環ヘテロアルキル、C3〜C8シクリル、3〜8員環の単環式ヘテロシクリル、単環式ヘテロアリール、または単環式アリールからなる群より選択され;ならびにmは、1または2である]の化合物であることを特徴とする、化合物、その異性体、プロドラッグ、安定な同位体誘導体、またはその薬学的に許容される塩が提供される。
本発明による医薬製剤は、必要に応じて、任意の好適な方法、例えば、経口(経口または舌下を含む)、経腸、経鼻、局所(経口、舌下、または経皮を含む)、および経膣、あるいは非経口(皮下、筋肉内、静脈内、または皮内を含む)による方法など、によって投与することができる。例えば、有効成分を1種または複数種の賦形剤あるいは1種または複数種の助剤と組み合わせることによってそのような製剤を調製するために、製薬技術分野において既知の全ての方法を使用することができる。
本発明はさらに、当該化合物を調製する方法も提供する。
スキーム1
Yは、N原子を含有する4〜5員環複素環である。PGは、環Yの窒素原子上の保護基、例えば、ベンジルオキシアシル基など、である。YおよびPGは、当該反応の間、変化しない。Xがヒドロキシの場合、当該反応は、塩化メチレン中において行われ、塩基としてN,N−ジイソプロピルエチルアミンが添加される。使用される縮合剤は、2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレートである。当該反応は、室温にて生じる。XがClの場合、当該反応は、トリエチルアミンを加えたジクロロメタン中において行われ、化合物(III−II)を与える;
YおよびPGは、当該反応の間、変化しない。Yがアゼチジニルの場合、当該反応は、縮合剤としてPOCl3および塩基としてピリジンを添加したアセトニトリル中において、室温で行われ;Yがピロリジニルの場合、当該反応は、POCl3および触媒量のN,N−ジメチルホルムアミドを添加したアセトニトリル中において、加熱下で実施され、化合物(III−III)を与える;
YおよびPGは、当該反応の間、変化しない。臭素化反応において、臭素化剤としてN−ブロモスクシンイミド(NBS)を使用し、当該反応は、室温においてN,N−ジメチルホルムアミド中で実施され、化合物(III−IV)を与える;
YおよびPGは、当該反応の間、変化しない。当該求核反応において、求核体として30%のアンモニア水溶液が使用され、溶媒としてイソプロパノールが使用され、ならびに当該反応は、密封された菅内において加熱され、それにより化合物(III−V)を与える;
YおよびPGは、当該反応の間、変化しない。クロスカップリング反応において、3,5−二置換フェニルアセチレンが必要であり、トリエチルアミンなどの塩基が使用され、反応溶媒としてN,N−ジメチルホルムアミドが使用され、ならびに触媒として、触媒量のヨウ化第一銅および1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリドが使用され、当該反応は加熱され、それにより化合物(III−VI)を与える;
Yは、当該反応の間、変化しない。脱保護基試薬として高濃塩酸が用いられ、当該反応は室温で実施され、保護基が除去され、それにより化合物(III−VII)を与える;
YおよびZは、当該反応の間、変化しない。関連する塩化アシルまたは塩化物を使用する場合、トリエチルアミンなどの塩基が加えられ、当該反応は、室温において、THFおよびN,N−ジメチルホルムアミド中で実施され、それにより化合物(III)を与える。
特に明記されない限り、説明および請求項において使用される以下の用語は、以下の意味を有する。
(S)−1−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−3−(1−アクリルピロリジン−3−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8−アミン
ベンジル−(S)−3−(((3−クロロピラジン−2−イル)メチル)カルバモイル)ピロリジン−1−カルボキシレート
ジクロロメタン(100mL)中における(3−クロロピラジン−2−イル)メタンアミンヒドロクロリド1a(3.1g、21.7mmol)、2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(7.1g、22mmol)、およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(9.3g、72mmol)の溶液に、室温において、(S)−1−((ベンジルオキシ)カルボニル)ピロリジン−3−カルボン酸(4.5g、18mmol)を、数回に分けて加えた。結果として得られた混合物を、室温で16時間撹拌した。当該反応を水(30mL)でクエンチし、有機相を分離した。水相をジクロロメタンで抽出し(50mL×2)、収集した有機相を飽和塩水で洗浄し(50mL×2)、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。当該ろ液を真空下において濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ(ジクロロメタン/メタノール 20:1)によって精製することにより、ベンジル−(S)−3−(((3−クロロピラジン−2−イル)メチル)カルバモイル)ピロリジン−1−カルボキシレート1b(4.85g、13.0mmol、黄色のオイル)を得た。収率:72%。
1H−NMR(400MHz、CDCl3)δ8.43(d、J=2.4Hz、1H)、8.34(d、J=2.4Hz、1H)、7.37〜7.26(m、5H)、6.92〜6.85(bs、1H)、5.14(s、2H)、4.71(d、J=4.4Hz、2H)、3.88−3.51(m、3H)、3.22〜3.05(m、2H)、2.31〜2.07(m、2H)。
ベンジル−(S)−3−(8−クロロイミダゾ[1,5−a]ピラジン−3−イル)ピロリジン−1−カルボキシレート
アセトニトリル(60mL)中におけるベンジル−(S)−3−(((3−クロロピラジン−2−イル)メチル)カルバモイル)ピロリジン−1−カルボキシレート1b(4.85g、11.8mmol)の溶液に、室温において、オキシ塩化リン(9.2g、60mmol)およびN,N−ジメチルホルムアミド(0.1mL)を滴加した。結果として得られた混合物を、窒素下において、80℃に加熱し、2時間撹拌した。当該混合物を室温まで冷却し、真空下において濃縮することにより、溶媒を除去した。残留物に飽和重炭酸ナトリウム溶液を加えることによって中和した。当該混合物をジクロロメタンで抽出し(80mL×3)、収集した有機相を飽和塩水で洗浄し(50mL×2)、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。当該ろ液を真空下において濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ(2:1〜1:2のヘキサン/酢酸エチル)によって精製することにより、ベンジル−(S)−3−(8−クロロイミダゾ[1,5−a]ピラジン−3−イル)ピロリジン−1−カルボキシレート1c(1.41g、3.9mmol、黄色のオイル)を得た。収率:33%。
1H−NMR(400MHz、CDCl3)δ7.81(s、1H)、7.62(d、J=4.8Hz、1H)、7.42〜7.26(m、6H)、5.16(s、2H)、4.10〜3.95(m、1H)、3.88〜3.65(m、3H)、3.64〜3.55(m、1H)、2.66〜2.32(m、2H)。
ベンジル−(S)−3−(1−ブロモ−8−クロロイミダゾ[1,5−a]ピラジン−3−イル)ピロリジン−1−カルボキシレート
N,N−ジメチルホルムアミド(15mL)中における、ベンジル−(S)−3−(8−クロロイミダゾ[1,5−a]ピラジン−3−イル)ピロリジン−1−カルボキシレート1c(1.42g、4.0mmol)、N−ブロモスクシンイミド(0.71g、4.0mmol)の懸濁液を、室温で1時間撹拌した。当該反応を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した(50mL×3)。収集した有機相を飽和塩水で洗浄し(50mL×2)、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。当該ろ液を真空下において濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ(2:1〜1:2のヘキサン/酢酸エチル)によって精製することにより、ベンジル−(S)−3−(1−ブロモ−8−クロロイミダゾ[1,5−a]ピラジン−3−イル)ピロリジン−1−カルボキシレート1d(1.45g、3.3mmol、黄色のオイル)を得た。収率:86%。
1H−NMR(400MHz、CDCl3)δ7.60(d、J=4.8Hz、1H)、7.44〜7.26(m、6H)、5.15(s、2H)、4.01〜3.85(m、1H)、3.84〜3.61(m、3H)、3.60〜3.52(m、1H)、2.63〜2.28(m、2H)。
ベンジル−(S)−3−(8−アミノ−1−ブロモイミダゾ[1,5−a]ピラジン−3−イル)ピロリジン−1−カルボキシレート
密封管(120mL)において、ベンジル−(S)−3−(1−ブロモ−8−クロロイミダゾ[1,5−a]ピラジン−3−イル)ピロリジン−1−カルボキシレート1d(1.45g、3.3mmol)およびイソプロパノール(30mL)に、撹拌しながら水酸化アンモニウム(30%水溶液、4mL)を滴加した。当該菅を密封し、当該混合物を100℃で6時間加熱した。室温まで冷却し、当該反応混合物を水(30mL)で希釈し、酢酸エチルで抽出した(50mL×3)。当該有機相を飽和塩水で洗浄した(50mL×2)。収集した有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(20:1〜10:1のジクロロメタン/メタノール)によって精製することにより、ベンジル−(S)−3−(8−アミノ−1−ブロモイミダゾ[1,5−a]ピラジン−3−イル)ピロリジン−1−カルボキシレート1e(1.12g、2.7mmol、黄色のオイル)を得た。収率:82%。
1H−NMR(400MHz、CDCl3)δ7.43〜7.26(m、5H)、7.17(d、J=4.8Hz、1H)、7.16(d、J=4.8Hz、1H)、6.02〜5.58(bs、2H)、5.15(s、2H)、4.03〜3.88(m、1H)、3.84〜3.51(m、4H)、2.63〜2.26(m、2H)。
ベンジル−(S)−3−(8−アミノ−1−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−3−イル)ピロリジン−1−カルボキシレート
N,N−ジメチルホルムアミド(20mL)中におけるベンジル−(S)−3−(8−アミノ−1−ブロモイミダゾ[1,5−a]ピラジン−3−イル)ピロリジン−1−カルボキシレート1e(1.22g、2.7mmol)、1−エチニル−3,5−ジメトキシベンゼン(2.46g、15.0mmol)、およびトリエチルアミン(3.0g、30mmol)の溶液に、ヨウ化第一銅(60mg、0.3mmol)および1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド(110mg、0.15mmol)を加えた。当該混合物を80℃に加熱し、窒素下において5時間撹拌した。当該混合物を、室温まで冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液(10mL)でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した(50mL×3)。当該有機相を飽和塩水で洗浄した(20mL×2)。収集した有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(20:1〜10:1のジクロロメタン/メタノール)によって精製することにより、ベンジル−(S)−3−(8−アミノ−1−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−3−イル)ピロリジン−1−カルボキシレート1f(310mg、0.62mmol、灰色固体)を得た。収率:23%。
1H−NMR(400MHz、CDCl3)δ7.48〜7.26(m、5H)、7.24〜7.04(m、2H)、6.71(s、2H)、6.50(s、1H)、5.97〜5.58(bs、2H)、5.15(s、2H)、4.02〜3.88(m、1H)、3.80(s、6H)、3.83〜3.51(m、4H)、2.68〜2.25(m、2H)。
(S)−1−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−3−(ピロリジン−3−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8−アミン塩酸塩
塩酸(37%水溶液、2mL)中におけるベンジル−(S)−3−(8−アミノ−1−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−3−イル)ピロリジン−1−カルボキシレート1f(310mg、0.62mmol、灰色固体)の懸濁液を、室温で48時間撹拌した。当該反応混合物を超純水(20mL)で希釈し、ジエチルエーテル(5mL)で抽出した。結果として得られた水相を真空下で濃縮することによって、(S)−1−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−3−(ピロリジン−3−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8−アミン塩酸1g(196mg、0.45mmol、黄色固体)を得た。収率:73%。
MS m/z(ESI):364[M+1]。
(S)−1−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−3−(1−アクリルピロリジン−3−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8−アミン
無水N,N−ジメチルアセトアミド(1.0mL)および無水テトラヒドロフラン(1.0mL)中における(S)−1−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−3−(ピロリジン−3−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8−アミン塩酸塩1g(196mg、0.45mmol)およびトリエチルアミン(200mg、2.0mmol)の懸濁液を、窒素保護下において、0℃で10分間撹拌した。激しく撹拌しながら、無水テトラヒドロフラン(1mL)中における塩化アクリロイル(41mg、0.45mmol)の溶液を滴加し、その後、当該混合物をさらに2分間撹拌した。当該混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液剤(10mL)でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した(30mL×3)。収集した有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。残留物を分取TLC(20:1のジクロロメタン/メタノール)で精製することにより、(S)−1−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−3−(1−アクリルピロリジン−3−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8−アミン1(57.8mg、0.14mmol、黄色固体)を得た。収率:31%。
MS m/z(ESI):418[M+1];
1H−NMR(400MHz、CDCl3)δ7.24〜7.12(m、2H)、6.71(d、J=2.0Hz、2H)、6.51〜6.49(m、1H)、6.48〜6.40(m、2H)、5.90〜5.75(bs、2H)、5.74〜5.68(m、1H)、4.21〜4.05(m、2H)、4.02〜3.91(m、1H)、3.81(s、6H)、3.80〜3.61(m、2H)、2.55〜2.19(m、2H)。
1−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−3−(1−アクリルアザシクロブタン−3−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8−アミン
ベンジル−3−(((3−クロロピラジン−2−イル)メチル)カルバモイル)アゼチジン−1−カルボキシレート
室温において、ジクロロメタン(20mL)中における(3−クロロピラジン−2−イル)メタンアミンヒドロクロリド1a(0.9g、5.0mmol)およびN,N−ジメチルホルムアミド(0.02mL)の溶液に、ジクロロメタン(5.0mL)中におけるベンジル3−(クロロカルボニル)アゼチジン−1−カルボキシレート(1.3g、5.0mmol)の溶液を、室温において滴加した。結果として得られた混合物を、室温で10分間撹拌した。当該反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液剤(30mL)でクエンチし、有機相を分離した。当該水層をジクロロメタンで抽出した(30ml×2)。収集した有機相を飽和塩水で洗浄し(30mL×2)、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。当該ろ液を真空下において濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ(20:1のジクロロメタン/メタノール)によって精製することにより、ベンジル−3−(((3−クロロピラジン−2−イル)メチル)カルバモイル)アゼチジン−1−カルボキシレート2a(1.20g、3.7mmol、黄色のオイル)を得た。収率:75%。
1H−NMR(400MHz、CDCl3)δ8.43(d、J=2.4Hz、1H)、8.34(d、J=2.4Hz、1H)、7.35〜7.27(m、5H)、6.91(bs、1H)、5.10(s、2H)、4.71(d、J=4.4Hz、2H)、4.27〜4.19(m、4H)、3.40(dd、J=6.0&6.0Hz、1H)である。
ベンジル−3−(8−クロロイミダゾ[1,5−a]ピラジン−3−イル)アゼチジン−1−カルボキシレート
室温において、アセトニトリル(15mL)中におけるベンジル−3−(((3−クロロピラジン−2−イル)メチル)カルバモイル)アゼチジン−1−カルボキシレート2b(0.48g、1.5mmol)の溶液に、ピリジン(1.20g、15.0mmol)を滴加した。結果として得られた混合物に、窒素保護下において、オキシ塩化リン(1.15g、7.5mmol)を滴加し、室温で0.5時間撹拌した。当該混合物を真空下において濃縮することにより、溶媒を除去した。当該残留物を、飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和し、ジクロロメタンで抽出した(50mL×3)。収集した有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。当該ろ液を真空下において濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ(3:1〜1:2のヘキサン/酢酸エチル)によって精製することにより、ベンジル−3−(8−クロロイミダゾ[1,5−a]ピラジン−3−イル)アゼチジン−1−カルボキシレート2b(0.37g、1.1mmol、黄色のオイル)を得た。収率:72%。
MSm/z(ESI):343および345[M+1]
ベンジル−3−(1−ブロモ−8−クロロイミダゾ[1,5−a]ピラジン−3−イル)アゼチジン−1−カルボキシレート
N,N−ジメチルホルムアミド(1.5mL)中における、ベンジル−3−(8−クロロイミダゾ[1,5−a]ピラジン−3−イル)アゼチジン−1−カルボキシレート2c(0.118g、0.36mmol)、N−ブロモスクシンイミド(0.71g、4.0mmol)の懸濁液を、室温で1時間撹拌した。当該反応を飽和チオ硫酸ナトリウム溶液でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した(30mL×4)。収集した有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。当該ろ液を真空下において濃縮し、残留物を分取TLC(1:1のヘキサン/酢酸エチル)によって精製することにより、表題の化合物ベンジル−3−(1−ブロモ−8−クロロイミダゾ[1,5−a]ピラジン−3−イル)アゼチジン−1−カルボキシレート2c(0.143g、0.34mmol、黄色のオイル)を得た。収率:94%。
MSm/z(ESI):421および423[M+1]
ベンジル−3−(8−アミノ−1−ブロモイミダゾ[1,5−a]ピラジン−3−イル)アゼチジン−1−カルボキシレート
密封管(120mL)において、ベンジル−3−(1−ブロモ−8−クロロイミダゾ[1,5−a]ピラジン−3−イル)アゼチジン−1−カルボキシレート2f(0.143g、0.34mmol)を、イソプロパノール(10mL)に溶解させ、撹拌しながら、水酸化アンモニウム(30%水溶液、2mL)を滴加した。当該菅を密封し、当該混合物を100℃に加熱し、6時間撹拌した。当該混合物を室温まで冷却し、真空下において濃縮した。残留物を分取TLC(19:1のジクロロメタン/メタノール)によって精製することにより、ベンジル−3−(8−アミノ−1−ブロモイミダゾ[1,5−a]ピラジン−3−イル)アゼチジン−1−カルボキシレート2e(0.123g、0.31mmol、黄色のオイル)を得た。収率:90%。
MSm/z(ESI):402および404[M+1]
ベンジル−3−(8−アミノ−1−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−3−イル)アゼチジン−1−カルボキシレート
N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中におけるベンジル−3−(8−アミノ−1−ブロモイミダゾ[1,5−a]ピラジン−3−イル)アゼチジン−1−カルボキシレート2e(0.123g、0.31mmol)、1−エチニル−3,5−ジメトキシベンゼン(0.740g、3.10mmol)、およびトリエチルアミン(0.310g、3.10mmol)の溶液に、ヨウ化第一銅(12mg、0.06mmol)および1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド(22mg、0.03mmol)を加えた。当該混合物を80℃に加熱し、5時間撹拌した。当該混合物を、室温まで冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液(10mL)でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した(50mL×3)。収集した有機相を塩水で洗浄し(20mL×2)、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。残留物を分取TLC(19:1のジクロロメタン/メタノール)によって精製することにより、ベンジル−3−(8−アミノ−1−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−3−イル)アゼチジン−1−カルボキシレート2f(52.5mg、0.11mmol、灰色固体)を得た。収率:35%。
MSm/z(ESI):484[M+1]
1−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−3−(アゼチジン−3−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8−アミン塩酸塩
塩酸(37%水溶液、1mL)中におけるベンジル−3−(8−アミノ−1−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−3−イル)アゼチジン−1−カルボキシレート2f(10.5mg、0.02mmol、灰色固体)の懸濁液を室温で3時間撹拌した。当該反応物を超純水(5mL)で希釈し、ジエチルエーテル(5mL)で洗浄した。当該水相を真空下において濃縮することにより、1−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−3−(アゼチジン−3−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8−アミン塩酸塩2g(11.3mg、0.027mmol、黄色固体)を得た。収率:100%。
MSm/z(ESI):350[M+1]
1−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−3−(1−アクリルアザシクロブタン−3−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8−アミン
無水N,N−ジメチルアセトアミド(1.0mL)および無水テトラヒドロフラン(1.2mL)中における1−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−3−(アゼチジン−3−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8−アミン塩酸塩2g(11.3mg、0.027mmol)およびトリエチルアミン(20mg、0.20mmol)の懸濁液を、0℃で10分間撹拌した。窒素保護下において、激しく撹拌しながら、無水テトラヒドロフラン(1.0mL)中における塩化アクリロイル(2mg、0.022mmol)の溶液を滴加した。当該混合物を2分間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(10mL)でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した(30mL×3)。収集した有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。残留物を分取TLC(20:1のジクロロメタン/メタノール)で精製することにより、1−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−3−(1−アクリルアザシクロブタン−3−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8−アミン2(5.5mg、0.014mmol、白色固体)を得た。収率:70%。
MSm/z(ESI):404[M+1];
1H−NMR(400MHz、CDCl3)δ7.16〜7.12(m、1H)、7.10〜7.07(m、1H)、6.72(s、2H)、6.51(s、1H)、6.37(d、J=17.2Hz、1H)、6.24(t、J=17.2Hz、1H)、6.06〜5.78(bs、2H)、5.72(d、J=17.2Hz、1H)、4.90〜4.82(m、1H)、4.66(t、J=8.8Hz、1H)、4.57(t、J=8.8Hz、1H)、4.40〜4.29(m、1H)、4.18〜4.06(m、1H)、3.81(s、6H)。
(R)−1−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−3−(1−アクリルピロリジン−3−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8−アミン
MSm/z(ESI):418[M+1];
1H−NMR(400MHz、CDCl3)δ7.24〜7.11(m、2H)、6.71(s、2H)、6.50〜6.37(m、3H)、6.19〜5.84(bs、2H)、5.78〜5.70(m、1H)、4.16〜4.07(m、2H)、3.96〜3.93(m、1H)、3.80(s、6H)、3.80〜3.61(m、2H)、2.46〜2.22(m、2H)。
1−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−3−(1−アクリルピロリジン−3−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8−アミン
MSm/z(ESI):418[M+1];
1H−NMR(400MHz、CDCl3)δ7.24〜7.04(m、2H)、6.71(d、J=2.0Hz、2H)、6.51〜6.48(m、1H)、6.51〜6.32(m、2H)、6.19〜5.84(bs、2H)、5.75〜5.65(m、1H)、4.24〜4.03(m、2H)、4.02〜3.89(m、1H)、3.81(s、6H)、3.80〜3.61(m、2H)、2.55〜2.16(m、2H)。
(R)−1−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−3−(1−ブタン−2−イノイルピロリジン−3−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8−アミン
MSm/z(ESI):430[M+1];
1H−NMR(400MHz、CDCl3)δ7.23〜7.12(m、2H)、6.72(s、2H)、6.50(s、1H)、6.20〜5.80(br、2H)、4.24〜3.99(m、3H)、3.81(s、6H)、3.74〜3.60(m,2H)、2.44〜2.34(m、2H)、2.04〜1.95(m、3H)。
(R)−(E)−1−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−3−(1−ブタン−2−エノイルピロリジン−3−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8−アミン
MSm/z(ESI):432[M+1];
1H−NMR(400MHz、CDCl3)δ7.23〜7.14(m、2H)、6.98〜6.96(m、1H)、6.72(s、2H)、6.50(s、1H)、6.16(d、J=15.2Hz、1H)、5.95(bs、2H)、4.13〜3.94(m,3H)、3.81(s、6H)、3.73〜3.63(m、2H)、2.45〜2.30(m、2H)、1.91〜1.87(m、3H)。
(E)−1−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−3−(1−ブタン−2−エノイルピロリジン−3−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8−アミン
MSm/z(ESI):432[M+1];
1H−NMR(400MHz、CDCl3)δ7.23〜7.14(m、2H)、6.98〜6.96(m、1H)、6.72(s、2H)、6.50(s、1H)、6.16(d、J=7.6Hz、1H)、5.99〜5.91(br、2H)、4.13〜3.94(m、3H)、3.81(s、6H)、3.73〜3.63(m、2H)、2.45〜2.30(m、2H)、1.91〜1.87(m、3H)。
1−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−3−(1−プロピノイルピロリジン−3−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8−アミン
MSm/z(ESI):416[M+1]
1−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−3−(1−ブタン−2−イノイルピロリジン−3−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8−アミン
MSm/z(ESI):430[M+1];
1H−NMR(400MHz、CDCl3)δ7.23〜7.14(m、2H)、6.72(s、2H)、6.50(s、1H)、5.88(br、2H)、4.24〜4.02(m、3H),3.81(s、6H)3.88〜3.60(m、2H)、2.44〜2.39(m、2H)、2.05(s、3H)。
(E)−1−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−3−(1−(4−ジメチルアミノ))ブタン−2−エノイルピロリジン−3−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8−アミン
MSm/z(ESI):475[M+1];
1H−NMR(400MHz、CDCl3)δ7.20〜7.16(m、2H)、6.98〜6.90(m、1H)、6.71(s、2H)、6.50(s、1H)、6.45(s、1H)、5.85〜5.78(br、2H)、4.13〜4.11(m、2H)、3.97〜3.94(m、3H)、3.81(s、6H)、3.76〜3.77(m、2H)、2.30〜2.28(m、8H)。
(E)−1−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−3−(1−ブタ−2−エノイルアザシクロブタン−3−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8−アミン
MSm/z(ESI):418[M+1];
1H−NMR(400MHz、CDCl3)δ7.14〜7.12(m、1H)、7.09〜7.07(m、1H)、7.02〜6.82(m、1H)、6.72(s、2H)、6.51(s、1H)、6.18〜5.85(m、2H)、5.36〜5.33(m、1H)、4.84〜4.80(m、1H)、4.64〜4.61(m、1H)、4.55〜4.50(m、1H)、4.38〜4.26(m、1H)、4.18〜4.03(m、1H)、3.81(s、6H)、1.89(d、J=5.2Hz、3H)。
1−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−3−(1−ブタ−2−イノイルアザシクロブタン−3−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8−アミン
MSm/z(ESI):416[M+1];
1H−NMR(400MHz、CDCl3)δ7.15(d、J=2.8、1H)、7.08(d、J=2.8、1H)、6.72(s、2H)、6.51(s、1H)、5.86〜5.82(br、2H)、4.79〜4.71(m、1H)、4.61(t、J=8.4Hz、1H)、4.50(t、J=8.4Hz、1H)、4.38(t、J=8.8Hz、1H)、4.17〜4.05(m、1H)、3.81(s、6H)、1.99(s、3H)。
FGFR1活性阻害試験
線維芽細胞増殖因子レセプタ1(FGFR1)のチロシンキナーゼ活性に対する本発明による化合物の影響を、インビトロでのキナーゼアッセイ実験によって評価した。
阻害割合=100−100×(シグナル化合物−シグナルネガティブコントロール)/シグナルポジティブコントロール−シグナルネガティブコントロール)
Y=ボトム+(トップ−ボトム)/(1+10^((LogIC50−X)×スロープファクター))
ここで、Yは、阻害割合であり、ボトムは、S字型曲線の下部プラト値であり、トップは、当該S字型曲線の上部プラト値であり、Xは、測定される化合物濃度のlog値であり、スロープファクターは、当該曲線の傾斜係数である。
線維芽細胞増殖因子レセプタ2(FGFR2)の活性に対する本発明による化合物の影響を、インビトロでのキナーゼアッセイ実験によって評価した。
当該化合物を、100%のDMSOに溶解させて100μMに希釈し、次いで、4倍希釈系列を0.0061μMの最小濃度までDMSOにより希釈し、各濃度点を、当該反応緩衝液で40倍に希釈した。当該化合物のIC50値が非常に低い場合、当該化合物の初期濃度を下げることができる。
阻害割合=100−100×(シグナル化合物−シグナルネガティブコントロール)/シグナルポジティブコントロール−シグナルネガティブコントロール)
Y=ボトム+(トップ−ボトム)/(1+10^((LogIC50−X)×スロープファクター))
ここで、Yは、阻害割合であり、ボトムは、S字型曲線の下部プラト値であり、トップは、当該S字型曲線の上部プラト値であり、Xは、測定される化合物濃度のlog値であり、スロープファクターは、当該曲線の傾斜係数である。
線維芽細胞増殖因子レセプタ3(FGFR3)の活性に対する本発明による化合物の影響を、インビトロでのキナーゼアッセイ実験によって評価した。
当該化合物を、100%のDMSOに溶解させて100μMに希釈し、次いで、4倍希釈系列を0.0061μMの最小濃度までDMSOにより希釈し、各濃度点を、当該反応緩衝液で40倍に希釈した。当該化合物のIC50値が非常に低い場合、当該化合物の初期濃度を下げることができる。
阻害割合=100−100×(シグナル化合物−シグナルネガティブコントロール)/シグナルポジティブコントロール−シグナルネガティブコントロール)
Y=ボトム+(トップ−ボトム)/(1+10^((LogIC50−X)×スロープファクター))
ここで、Yは、阻害割合であり、ボトムは、S字型曲線の下部プラト値であり、トップは、当該S字型曲線の上部プラト値であり、Xは、測定される化合物濃度のlog値であり、スロープファクターは、当該曲線の傾斜係数である。
線維芽細胞増殖因子レセプタ4(FGFR4)の活性に対する本発明による化合物の影響を、インビトロでのキナーゼアッセイ実験によって評価した。
阻害割合=100−100×(シグナル化合物−シグナルネガティブコントロール)/シグナルポジティブコントロール−シグナルネガティブコントロール)
Y=ボトム+(トップ−ボトム)/(1+10^((LogIC50−X)×スロープファクター))
RT4膀胱癌細胞の増殖に対する本発明の化合物の効果を、発光式細胞生存試験実験(luminescent cell viability test experiment)を使用して評価した。当該実験方法は、以下のように要約される:独特で安定なルシフェラーゼによって活性な細胞代謝の指標物質ATPを検出するために、CellTilter−Glo(CTG)アッセイキットを使用したが、当該試験において発生された光シグナルは、培地における活性な細胞の数に正比例するため、結果として、RT4細胞増殖を検出するために当該キットを使用した。
阻害割合=100−100×(シグナル化合物−シグナルネガティブコントロール)/シグナルポジティブコントロール−シグナルネガティブコントロール)
Y=ボトム+(トップ−ボトム)/(1+10^((LogIC50−X)×スロープファクター))
ここで、Yは、阻害割合であり、ボトムは、S字型曲線の下部プラト値であり、トップは、当該S字型曲線の上部プラト値であり、Xは、測定される化合物濃度のlog値であり、スロープファクターは、当該曲線の傾斜係数である。
Hep3B細胞増殖に対する本発明による化合物の影響を、発光式細胞生存試験によって評価した。
阻害割合=100−100×(シグナル化合物−シグナルネガティブコントロール)/シグナルポジティブコントロール−シグナルネガティブコントロール)
Y=ボトム+(トップ−ボトム)/(1+10^((LogIC50−X)×スロープファクター))
ここで、Yは、阻害割合であり、ボトムは、S字型曲線の下部プラト値であり、トップは、当該S字型曲線の上部プラト値であり、Xは、測定される化合物濃度のlog値であり、スロープファクターは、当該曲線の傾斜係数である。
Claims (9)
- 下記の式III:
R4およびR6は、−OR10 より選択され;
Yは、3〜8員環ヘテロシクリルから選択され;
Zは、
結合aは、二重結合または三重結合であり;
結合aが二重結合の場合、Ra は、水素であり、Rb、およびRcは、それぞれ独立して、水素、C 1〜C6アルキルからなる群より選択され、該アルキルは、−NR 13 R 14 で置換されていてもよく;
結合aが三重結合の場合、RaおよびRcは不在であり、Rbは、独立して、水素、C1〜C6アルキルからなる群より選択され;
R10 は、C 1 〜C 6 アルキルより選択され;
R13、およびR14 は、それぞれ独立して、水素、C1〜C6アルキルからなる群より選択される]で表される化合物、またはその異性体もしくは薬学的に許容される塩。 - R 4 、およびR 6 は、−O(C 1 −C 4 アルキル)から選択され:
Yは、1個の窒素原子を含む3〜6員環の単環式ヘテロシクリルから選択され;
Zは、
結合aは、二重結合または三重結合であり;
結合aが二重結合の場合、R a は、水素であり、R b 、およびR c は、それぞれ独立して、水素、C 1 〜C 4 アルキルからなる群より選択され、該アルキルは、−NR 13 R 14 で置換されていてもよく;
結合aが三重結合の場合、R a およびR c は不在であり、R b は、独立して、水素、C 1 〜C 4 アルキルからなる群より選択され;
R 13 、およびR 14 は、それぞれ独立して、水素、C 1 〜C 4 アルキルからなる群より選択される]で表される、請求項1記載の化合物、またはその異性体もしくは薬学的に許容される塩。 - 請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物、またはその異性体もしくは薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体、希釈剤および/または賦形剤と、を含む、医薬組成物。
- FGFR媒介性疾患を治療または予防するための薬物の製造における、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物、またはその異性体もしくは薬学的に許容される塩、あるいは請求項4記載の医薬組成物の使用。
- FGFR媒介性疾患が腫瘍である、請求項5記載の使用。
- FGFR媒介性疾患の治療または予防のための、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物、またはその異性体もしくは薬学的に許容される塩、あるいは請求項4に記載の医薬組成物。
- FGFR媒介性疾患が癌である、請求項7記載の化合物、またはその異性体もしくは薬学的に許容される塩、あるいは医薬組成物。
- 癌が肝細胞癌および膀胱癌である、請求項8記載の化合物、またはその異性体もしくは薬学的に許容される塩、あるいは医薬組成物。
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