WO2024083111A1

WO2024083111A1 - 一种新型杂环化合物

Info

Publication number: WO2024083111A1
Application number: PCT/CN2023/124930
Authority: WO
Inventors: 刘志华; 郝甜甜; 于海洋; 张凯; 袁保昆; 陈坤成; 王碧婷; 任仁
Original assignee: 首药控股(北京)股份有限公司
Priority date: 2022-10-18
Filing date: 2023-10-17
Publication date: 2024-04-25

Abstract

本发明涉及一种新型杂环化合物，其为具有FGFR2蛋白活性的化合物。具体地，本发明涉及式(I)化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或异构体，及其在制备用来治疗跟FGFR相关的疾病的药物中的用途。

Description

一种新型杂环化合物

交叉引用

本申请要求2022年10月18日提交的专利名称为“一种新型杂环化合物”的第202211270745.0号中国专利申请、2022年11月11日提交的专利名称为“一种新型杂环化合物”的第202211409894.0号中国专利申请、2022年11月22日提交的专利名称为“一种新型杂环化合物”的第202211470946.5号中国专利申请、2022年12月29日提交的专利名称为“一种新型杂环化合物”的第202211704758.4号中国专利申请、2023年1月19日提交的专利名称为“一种新型杂环化合物”的第202310050952.3号中国专利申请、2022年3月2日提交的专利名称为“一种新型杂环化合物”的第202310193588.6号中国专利申请、2023年3月10日提交的专利名称为“一种新型杂环化合物”的第202310231053.3号中国专利申请、2023年4月13日提交的专利名称为“一种新型杂环化合物”的第202310395422.2号中国专利申请、2023年5月5日提交的专利名称为“一种新型杂环化合物”的第202310500356.0号中国专利申请、2023年6月9日提交的专利名称为“一种新型杂环化合物”的第202310684345.2号中国专利申请、2023年8月7日提交的专利名称为“一种新型杂环化合物”的第202310986341.X号中国专利申请、2023年9月11日提交的专利名称为“一种新型杂环化合物”的第202311166676.3号中国专利申请的优先权，其全部公开内容通过引用整体并入本文。

技术领域

本发明涉及抑制FGFR蛋白活性的化合物，还涉及这些化合物的制备方法和及其药物组合物的用途。

背景技术

成纤维细胞生长因子受体(fibroblast growth factor receptors，FGFR)属于跨膜多肽酪氨酸激酶，目前共发现了5种(FGFR1～FGFR5)，其中FGFR2主要分布在起源于内胚层的组织中，例如消化系统中的胃、肝脏、胰腺、食管、胆管等。FGFR2b分布于上皮细胞，FGFR2c则分布于间质细胞。FGFR2在促进细胞增殖与分化、促进神经纤维生长发育、伤口愈合、推进细胞凋亡等方面作用显著。FGFR2激活下游p38信号通路可以引发软骨内成骨过程，激活下游MAPK、PKC通路可调控间充质干细胞的增殖，对直接成骨有相当重要的促进作用。在牙齿发育中，FGFR2也起到至关重要的作用。

既往研究显示FGFR2与多种肿瘤相关，FGFR2基因扩增在三阴性乳腺癌和不良预后的胃癌中都有报道，FGFR2基因突变在子宫内膜癌、肺癌、胃癌和尿路上皮癌中被发现，FGFR2融合蛋白存在于肺腺癌、鳞状细胞癌、甲状腺癌、前列腺癌和胆管癌中。在结直肠癌中，FGFR2可通过JAK/STAT3途径上调细胞程序死亡-配体1(programmed cell death ligand 1，PD-L1)表达，调节肿瘤免疫逃避，且FGFR2表达水平与预后密切相关。有研究发现，10-20％的肝内胆管癌患者中发现了FGFR2基因融合。

针对FGFR2亚型的靶点药物开发，正在火热进行当中。除三种已经上市的药品外，还有10多款FGFR抑制剂处于不同临床开发阶段。例如，安进公司与再鼎开发的单抗药物Bemarituzumab(最高临床II期)、Russian Pharmaceutical Technologies公司的Alofanib(最高临床I期)、Relay Therapeutics公司开发的RLY-4008(最高临床II期)，Taiho Pharmaceutical公司的TAS-120(Futibatinib)(最高临床II期)。

附图说明

图1为肿瘤体积变化图。

图2为体重变化图。

发明内容

本发明提供了一种FGFR2抑制剂，其为通式(I)所表示的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或异构体。本发明同时提供了一系列由通式(I)所表示的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或异构体、包含这些化合物的药物组合物，以及用此类化合物治疗与FGFR相关疾病的方法。

在一个方面，本发明提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或异构体：

其中，

X₁为CH或者N，

X₂和X₃中的一个为C，另一个为N，

R_a和R_b各自独立地选自H、卤素、-CN、-OH、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、6-10元芳基、5-12元杂芳基、3-12元环烷基、3-12元杂环基、-O-R₅、-S-R₅、-NR₅R₆、-(CO)-R₃、-(CO)OR₅、-(CO)NR₅R₆、-SO₂-R₃、或者-(SO₂)NR₅R₆，所述芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基可任选地被卤素、-CN、-OH、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、-O-R₅、-S-R₅、-NR₅R₆、-(CO)-R₃、-(CO)OR₅、-(CO)NR₅R₆、-SO₂-R₃、或者-(SO₂)NR₅R₆取代，

A为R₀、-O-R₀、-S-R₀、-NR₆-R₀、-C≡C-R₀、-O-(CH₂)-R₀、-S-(CH₂)-R₀、-NR₆-(CH₂)-R₀、-O-R₅、-S-R₅、-NR₅R₆、-(CO)-R₃、-(CO)OR₅、-(CO)NR₅R₆、-SO₂-R₃、或者-(SO₂)NR₅R₆，

R₀选自6-10元芳基、5-12元杂芳基、3-12元环烷基、或者3-12元杂环基，所述芳基、杂芳基、环烷基和杂环基可各自任选地被1-3个R₂取代，

R₂选自卤素、-CN、-OH、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、3-12元环烷基、3-12元杂环基、-(CH₂)_1-6-3-12元环烷基、-(CH₂)_1-6-3-12元杂环基、6-10元芳基、5-12元杂芳基、-O-R₅、-S-R₅、-NR₅R₆、-(CO)-R₃、-(CO)OR₅、-(CO)NR₅R₆、-SO₂-R₃、或者-(SO₂)NR₅R₆，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基可任选地被卤素、-CN、-OH、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、3-12元环烷基、3-12元杂环基、-O-R₅、-S-R₅、-NR₅R₆、-(CO)-R₃、-(CO)OR₅、-(CO)NR₅R₆、-SO₂-R₃、或者-(SO₂)NR₅R₆取代，

L₀为-O-、-O-(CH₂)_1-6-、-S-、-S-(CH₂)_1-6-、-NH-、或者-NH-(CH₂)_1-6-，

L₁和L₂各自独立地选自亚甲基、亚炔基、6-10元亚芳基、5-12元亚杂芳基、3-12元碳环、或者3-12元杂环，所述亚芳基、亚杂芳基、碳环和杂环可任选地被卤素、-CN、-OH、-NO₂、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、3-12元环烷基、3-12元杂环基、-O-R₅、-O-R₁₃、-S-R₅、-S-R₁₃、-NR₅R₆、-NH-R₁₃、-(CO)-R₃、-(CO)OR₅、-(CO)NR₅R₆、-SO₂-R₃、或者-(SO₂)NR₅R₆取代，所述烷基、烯基、炔基、环烷基和杂环基可任选地被卤素、-CN、-OH、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、-O-R₅、-S-R₅、-NR₅R₆、-(CO)-R₃、-(CO)OR₅、-(CO)NR₅R₆、-SO₂-R₃、或者-(SO₂)NR₅R₆取代，或者

A不存在，-(L₀)_p-(L₁)_m-为6-10元亚芳基、5-12元亚杂芳基、3-12元碳环、或者3-12元杂环，环上的C或N可通过-(L₄)_p1-(L₅)_p2-(L₆)_p3-(L₇)_p4-与碳1连接到一起形成碳环或者杂环，或者

R_b不存在，-(L₀)_p-(L₁)_m-为6-10元亚芳基、5-12元亚杂芳基、3-12元碳环、或者3-12元杂环，环上的C或N可通过-(L₄)_p1-(L₅)_p2-(L₆)_p3-(L₇)_p4-与碳2连接到一起形成碳环或者杂环，

L₄为6-10元亚芳基、5-12元亚杂芳基、3-12元碳环、或者3-12元杂环，

L₅、L₆和L₇各自独立地选自-O-(CH₂)_1-8-、-NH-(CH₂)_1-8-、-O-(CO)-(CH₂)_1-8-、-NH-(CO)-(CH₂)_1-8-和-(CH₂)_1-8-，其中-O-与-O-、-NH-与-NH-、或者-O-与-NH-不直接相连，

P₁、P₂、P₃和P₄各自独立地为0或1，并且P₂+P₃+P₄为1、2、或者3，

R₁₃选自6-10元芳基、5-12元杂芳基、3-12元环烷基、或者3-12元杂环基，所述芳基、杂芳基、环烷基或者杂环烷基可任选地被卤素、-CN、-OH、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、6-10元芳基、5-12元杂芳基、3-12元环烷基、3-12元杂环基、-O-R₅、-S-R₅、-NR₅R₆、-(CO)-R₃、-(CO)OR₅、-(CO)NR₅R₆、-SO₂-R₃、或者-(SO₂)NR₅R₆取代，

L₃为键、或者其中星号键与R₁连接，

B环为3-12元杂环，

R₁为卤素、炔基、-CN、-(CO)-R₃、或者

R₁₀、R₁₁和R₁₂各自独立地选自H、卤素、C_1-6烷基、3-12元环烷基、或者3-12元杂环基，所述烷基、环烷基或者杂环基可任选地被卤素、-CN、-OH、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、3-12元环烷基、3-12元杂环基、-O-R₅、-S-R₅、-NR₅R₆、 -(CO)-R₃、-(CO)OR₅、-(CO)NR₅R₆、-SO₂-R₃、或者-(SO₂)NR₅R₆取代，或者

R₁₀和R₁₁可连接到一起形成键、或者R₁₀和R₁₁可连接到一起形成5-12元碳环或者5-12元杂环、或者R₁₁和R₁₂可连接到一起形成5-12元碳环或者5-12元杂环，所述碳环或者杂环可任选地被卤素、-CN、-OH、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、3-12元环烷基、3-12元杂环基、-O-R₅、-S-R₅、-NR₅R₆、-(CO)-R₃、-(CO)OR₅、-(CO)NR₅R₆、-SO₂-R₃、或者-(SO₂)NR₅R₆取代，

R₃各自独立地选自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、3-12元环烷基、或者3-12元杂环基，所述烷基、烯基、炔基、环烷基和杂环基可任选地被卤素、-CN、-OH、-O-R₅、或者-NR₅R₆取代，

R₅和R₆各自独立地选自H和C_1-6烷基，或者R₅和R₆可连接到一起形成3-8元杂环基，所述杂环基可任选地被卤素、-CN、-OH、或者-NH₂取代，

p为0或1，

m和n各自独立地为0、1、或2。

在一些实施方式中，X₁为CH或者N，

X₂和X₃中的一个为C，另一个为N，

L₀为-O-(CH₂)_1-6-，

L₁和L₂各自独立地选自亚甲基、亚炔基、6-10元亚芳基、5-12元亚杂芳基、3-12元碳环、或者3-12元杂环，所述亚芳基、亚杂芳基、碳环和杂环可任选地被卤素、-CN、-OH、-NO₂、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、3-12元环烷基、3-12元杂环基、-O-R₅、-S-R₅、-NR₅R₆、-(CO)-R₃、-(CO)OR₅、-(CO)NR₅R₆、-SO₂-R₃、或者-(SO₂)NR₅R₆取代，所述烷基、烯基、炔基、环烷基和杂环基可任选地被卤素、-CN、-OH、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、-O-R₅、-S-R₅、-NR₅R₆、-(CO)-R₃、-(CO)OR₅、-(CO)NR₅R₆、-SO₂-R₃、或者-(SO₂)NR₅R₆取代，

L₃为键、或者其中星号键与R₁连接，

B环为3-12元杂环，

R₁为卤素、炔基、-CN、-(CO)-R₃、或者

R₁₀、R₁₁和R₁₂各自独立地选自H、卤素、C_1-6烷基、3-12元环烷基、或者3-12元杂环基，所述烷基、环烷基或者杂环基可任选地被卤素、-CN、-OH、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、3-12元环烷基、3-12元杂环基、-O-R₅、-S-R₅、-NR₅R₆、-(CO)-R₃、-(CO)OR₅、-(CO)NR₅R₆、-SO₂-R₃、或者-(SO₂)NR₅R₆取代，或者

p为0或1，m和n各自独立地为0、1、或2。

在一些实施方式中，X₁为CH或者N，

X₂和X₃中的一个为C，另一个为N，

R₂选自卤素、-CN、-OH、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、3-12元环烷基、3-12元杂环基、-(CH₂)_1-6-3-12元环烷基、-(CH₂)_1-6-3-12元杂环基、6-10元芳基、 5-12元杂芳基、-O-R₅、-S-R₅、-NR₅R₆、-(CO)-R₃、-(CO)OR₅、-(CO)NR₅R₆、-SO₂-R₃、或者-(SO₂)NR₅R₆，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基可任选地被卤素、-CN、-OH、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、3-12元环烷基、3-12元杂环基、-O-R₅、-S-R₅、-NR₅R₆、-(CO)-R₃、-(CO)OR₅、-(CO)NR₅R₆、-SO₂-R₃、或者-(SO₂)NR₅R₆取代，

L₀为-O-(CH₂)_1-6-，

L₁和L₂各自独立地选自亚炔基、6-10元亚芳基、5-12元亚杂芳基、3-12元碳环、或者3-12元杂环，所述亚芳基、亚杂芳基、碳环和杂环可任选地被卤素、-CN、-OH、-NO₂、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、3-12元环烷基、3-12元杂环基、-O-R₅、-S-R₅、-NR₅R₆、-(CO)-R₃、-(CO)OR₅、-(CO)NR₅R₆、-SO₂-R₃、或者-(SO₂)NR₅R₆取代，所述烷基、烯基、炔基、环烷基和杂环基可任选地被卤素、-CN、-OH、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、-O-R₅、-S-R₅、-NR₅R₆、-(CO)-R₃、-(CO)OR₅、-(CO)NR₅R₆、-SO₂-R₃、或者-(SO₂)NR₅R₆取代，

L₃为键、或者其中星号键与R₁连接，

B环为3-12元杂环，

R₁为卤素、炔基、-CN、-(CO)-R₃、或者

p、m和n各自独立地为0或1。

在一些实施方式中，X₁为CH或者N，

X₂和X₃中的一个为C，另一个为N，

R_a和R_b各自独立地选自H、卤素、-CN、-OH、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、6-10元芳基、5-12元杂芳基、3-12元环烷基、3-12元杂环基、-O-R₅、-S-R₅、 -NR₅R₆、-(CO)-R₃、-(CO)OR₅、-(CO)NR₅R₆、-SO₂-R₃、或者-(SO₂)NR₅R₆，

L₀为-O-(CH₂)_1-6-，

L₃为键、或者其中星号碳与R₁连接，

B环为3-12元杂环，

R₁为卤素、炔基、-CN、-(CO)-R₃、或者

R₃各自独立地选自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、3-12元环烷基、或者3-12 元杂环基，所述烷基、烯基、炔基、环烷基和杂环基可任选地被卤素、-CN、-OH、-O-R₅、或者-NR₅R₆取代，

p、m和n各自独立地为0或1。

在一些实施方式中，X₁为CH或者N，

X₂和X₃中的一个为C，另一个为N，

R_a和R_b各自独立地选自H、卤素、-CN、-OH、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、6-10元芳基、5-12元杂芳基、3-12元环烷基、3-12元杂环基、-O-R₅、-S-R₅、-NR₅R₆、-(CO)-R₃、-(CO)OR₅、-(CO)NR₅R₆、-SO₂-R₃、或者-(SO₂)NR₅R₆，

A为R₀、-O-R₀、-S-R₀、-NR₆-R₀、-O-R₅、-S-R₅、-NR₅R₆、-(CO)-R₃、-(CO)OR₅、-(CO)NR₅R₆、-SO₂-R₃、或者-(SO₂)NR₅R₆，

R₂选自卤素、-CN、-OH、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、3-12元环烷基、3-12元杂环基、-(CH₂)_1-6-3-12元环烷基、-(CH₂)_1-6-3-12元杂环基、-O-R₅、-S-R₅、-NR₅R₆、-(CO)-R₃、-(CO)OR₅、-(CO)NR₅R₆、-SO₂-R₃、或者-(SO₂)NR₅R₆，所述烷基、烯基、炔基、环烷基和杂环基可任选地被卤素、-CN、-OH、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、-O-R₅、-S-R₅、-NR₅R₆、-(CO)-R₃、-(CO)OR₅、-(CO)NR₅R₆、-SO₂-R₃、或者-(SO₂)NR₅R₆取代，

L₀为-O-(CH₂)_1-6-，

L₁和L₂各自独立地选自亚炔基、6-10元亚芳基、5-12元亚杂芳基、3-12元碳环、或者3-12元杂环，所述亚芳基、亚杂芳基、碳环和杂环可任选地被卤素、-CN、-OH、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、3-12元环烷基、3-12元杂环基、-O-R₅、-S-R₅、-NR₅R₆、-(CO)-R₃、-(CO)OR₅、-(CO)NR₅R₆、-SO₂-R₃、或者-(SO₂)NR₅R₆取代，所述烷基、烯基、炔基、环烷基和杂环基可任选地被卤素、-CN、-OH、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、-O-R₅、-S-R₅、-NR₅R₆、-(CO)-R₃、-(CO)OR₅、-(CO)NR₅R₆、-SO₂-R₃、或者-(SO₂)NR₅R₆取代，

L₃为键、或者其中星号碳与R₁连接，

B环为3-12元杂环，

R₁为卤素、炔基、-CN、-(CO)-R₃、或者

p、m和n各自独立地为0或1。

在一些实施方式中，X₁为CH，X₂为N，X₃为C。

在一些实施方式中，R_a为H，R_b为-CN。

在一些实施方式中，R₁为R₁₀、R₁₁和R₁₂如以上所定义。

在一些实施方式中，A为R₀、-O-R₀、-S-R₀、或者-NR₆-R₀，R₀选自6-10元芳基、5-12元杂芳基、3-12元环烷基、或者3-12元杂环基，所述芳基、杂芳基、环烷基和杂环基可各自任选地被1-3个R₂取代，R₂和R₆如以上所定义。

在一些实施方式中，A为R₀、-O-R₀、-S-R₀、或者-NR₆-R₀，R₀为5-12元杂芳基或者3-12元杂环基，所述杂芳基和杂环基可各自任选地被1-3个R₂取代，R₂和R₆如以上所定义。

在一些实施方式中，A为R₀，R₀为5-12元杂芳基或者3-12元杂环基，所述杂芳基和杂环基可各自任选地被1-3个R₂取代，R₂如以上所定义。

在一些实施方式中，A为R₀，R₀为5-12元杂芳基，所述杂芳基可各自任选地被1-3个R₂取代，R₂如以上所定义。

在一些实施方式中，A为R₀，R₀为3-12元杂环基，所述杂环基可各自任选地被1-3个R₂取代，R₂如以上所定义。

在一些实施方式中，L₁和L₂各自独立地选自亚炔基、6-10元亚芳基、5-12元亚杂芳基、3-12元碳环、或者3-12元杂环，所述亚芳基、亚杂芳基、碳环和杂环可任选地被卤素、-CN、-OH、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、-O-R₅、-S-R₅、-NR₅R₆、-(CO)-R₃、-(CO)OR₅、-(CO)NR₅R₆、-SO₂-R₃、或者-(SO₂)NR₅R₆取代，优选地，所述亚芳基、亚杂芳基、碳环和杂环可任选地被卤素、-CN、-OH、C_1-6烷基、-O-R₅、-S-R₅、或者-NR₅R₆取代，其中R₃、R₅和R₆如以上所定义。

在一些实施方式中，R₁₀、R₁₁和R₁₂各自独立地选自H或者C_1-6烷基，所述烷基可任选地被卤素、-CN、-OH、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、3-12元环烷基、3-12元杂环基、-O-R₅、-S-R₅、-NR₅R₆、-(CO)-R₃、-(CO)OR₅、-(CO)NR₅R₆、-SO₂-R₃、或者-(SO₂)NR₅R₆取代。

在一些实施方式中，L₃为其中星号键与R₁连接，B环如以上所定义。

在一些实施方式中，为或者

在一些实施方式中，R₃各自独立地选自C_1-6烷基、3-12元环烷基、或者3-12元杂环基，所述烷基、环烷基和杂环基可任选地被卤素、-CN、-OH、或者-NH₂取代。

在一些实施方式中，p为0。

在一些实施方案中，本发明提供以下化合物

或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或异构体。

本发明另一方面还涉及药物组合物，其包含本发明化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或异构体，以及药学上可接受的载体。

在另一方面，本发明提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或异构体、或者上述组合物在制备用来治疗跟FGFR相关的疾病的药物中的用途；作为优选的方案，所述跟FGFR相关的疾病为肿瘤；在一些实施方式中，所述肿瘤在FGFR2N549,V561,V565,N550,N540,V555,E566,K660,V550具有突变。在一些实施方式中，所述跟FGFR相关的癌症为胆管癌、尿路上皮癌、肺癌、膀胱癌、宫颈癌、子宫内膜癌、乳腺癌、甲状腺癌、肠癌、胃癌、肝癌、卵巢癌、结直肠癌、胰腺癌、胆囊癌、白血病、多发性骨髓瘤、霍奇金淋巴瘤、黑色素瘤等。

本发明还提供了一种治疗FGFR受体异常表达、突变或相应配体异常表达及活性异常相关的疾病的用途。

本发明还涉及一种治疗具有FGFR抑制剂耐受性的肿瘤的方法，所述方法包含给对象施用有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或异构体、或者上述组合物；在一些实施方式中，所述跟FGFR相关的疾病为胆管癌、尿路上皮癌、肺癌、膀胱癌、宫颈癌、子宫内膜癌、乳腺癌、甲状腺癌、肠癌、胃癌、肝癌、卵巢癌、结直肠癌、胰腺癌、胆囊癌、白血病、多发性骨髓瘤、霍奇金淋巴瘤、黑色素瘤等，优选为肝癌和胆管癌。

在本发明的一些实施方式中，本发明涉及的所述对象为包括人类的哺乳动物。

发明详述

在下文的发明详述中陈述了利用本发明原理的示例性实施方式。通过参考以下发明内容可更好地理解本发明的特征和优点。

应理解本发明各个方面的保护范围由权利要求书决定，并且这些权利要求范围内的方法和结构以及其等价的方法和结构均在本权利要求书涵盖的范围之内。

除非另有定义，否则本文所有科技术语具有的涵义与权利要求主题所属领域技术人员通常理解的涵义相同。除非另有说明，本文全文引用的所有专利、专利申请、公开材料通过引用方式整体并入本文。

应理解，上述简述和下文的详述都是示例性的、解释性的，而不是对任何本发明主题的限制。除非另有具体说明，否则使用单数形式时也包括复数。除非另有说明，否则所用“或”、“或者”表示“和/或”。此外，所用术语“包括”以及其它形式，例如“包含”、“含”和“含有”并非限制性。

某些化学术语

术语“任选”、“任选的”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可能发生也可能不发生，该描述包括发生所述事件或情况和不发生所述事件或情况。例如，“任选取代的烷基”表示“未取代的烷基”或“取代的烷基”。并且，任选取代的基团可以是未取代的(例如：-CH₂CH₃)、完全取代的(例如：-CF₂CF₃)、单取代的(例如：-CH₂CH₂F)或者介于单取代和完全取代之间的任意层级(例如：-CH₂CHF₂、-CF₂CH₃、-CFHCHF₂等)。本领域技术人员可理解，对于包含一个或多个取代基的任何基团，不会引入任何在空间上不可能存在和/或不能合成的取代或取代模式。

除非另有说明，否则采用本领域技术范围内的常规方法，如质谱、核磁、高效液相色谱、红外和紫外/可见光谱法和药理学方法。除非提出具体定义，否则本文在分析化学、有机合成化学以及药物和医药化学的有关术语以及实验步骤和技术是本领域已知的。可在化学合成、化学分析、药物制备、制剂和递送、以及对患者的治疗中使用标准技术。例如，可利用厂商对试剂盒的使用说明，或者按照本领域公知的方式或本发明的说明来实施反应和进行纯化。通常可根据本说明书中引用和讨论的多个概要性和较具体的文献中的描述，按照本领域熟知的常规方法实施上述技术和方法。在本说明书中，可由本领域技术人员选择基团及其取代基以提供稳定的结构部分和化合物。

当通过从左向右书写的常规化学式描述取代基时，该取代基也同样包括从右向左书写结构式时所得到的在化学上等同的取代基。举例而言，-CH₂O-等同于-OCH₂-。

本文所用术语“基团”、“化学基团”是指分子的一个特定的部分或官能团。化学基团经常被认作为嵌入或附加到一个分子中的化学实体。

一些在此命名的化学基团可以用简略记号表示碳原子的总个数。例如，C₁-C₆烷基描述了一个烷基基团，如下定义的那样，具有总共1到6个碳原子。简略记号所示碳原子总个数不包括可能的取代基上的碳原子。

术语“卤素”、“卤代”或“卤化物”是指溴、氯、氟或碘。

本发明的化合物可以包含一个或多个(例如一个、两个、三个或四个)同位素置换。例如，在所述化合物中，H可以是任何同位素形式，包括¹H、²H(D或氘)和³H(T或氚)；C可是任何同位素形式，包括¹²C、¹³C和¹⁴C；O可是任何同位素形式，包括¹⁶O和¹⁸O等。

本文使用的术语“芳香”、“芳香环”、“芳香的”、“芳香性的”、“芳香环的”是指平面的一个环或多个环的环部分，其具有含4n+2个电子的离域化电子共扼体系，其中n为整数。芳环可由5、6、7、8、9或9个以上的原子形成。芳族化合物可被任选地取代，并可为单环或稠合环的多环。术语芳族化合物包括所有碳环(如苯环)和含一个或多个杂原子的环(如吡啶)。

本文单独或作为其它成分的一部分使用的术语“杂原子”或“杂”是指除碳和氢之外的原子。杂原子独立地选自氧、氮、硫、磷、硅、硒和锡，但不限于这些原子。在出现两个或更多杂原子的实施方案中，所述两个或更多杂原子可彼此相同，或者所述两个或更多杂原子中的一些或全部彼此不同。

本文单独或组合使用的术语“稠”或“稠环”是指两个或更多个环共享一个或更多个键的环状结构。

本文单独或组合使用的术语“螺”或“螺环”是指两个或更多个环共享一个或更多个原子的环状结构。

本文单独或组合使用的术语“烷基”是指任选取代的直链或任选取代的支链的一价饱和烃，其具有1-12个碳原子，优选1-8个碳原子，更优选1-6个碳原子，通过单键与分子的其它部分相连，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基、正庚基、2-甲基己基、3甲基己基、正辛基，正壬基、正癸基等。

本文单独或组合使用的术语“烯基”是指任选取代的直链或任选取代的支链的一价烃基，其具有一个或多个C＝C双键并具有2-约10个碳原子，更优选2-约6个碳原子。这些基团中的双键可以为顺式或反式构象，并应被理解为包含所述两种异构体。实例包括但不限于乙烯基(CH＝CH₂)、1-丙烯基(CH₂CH＝CH₂)、异丙烯基(C(CH₃)＝CH₂)、丁烯基和1,3-丁二烯基等。本文定义的烯基出现数字范围时，例如“C₂-C₆烯基”或“C_2-6烯基”是指可由2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子或6个碳原子构成的烯基，本文的烯基也涵盖未指定数字范围的情况。

本文单独或组合使用的术语“炔基”是指任选取代的直链或支链的一价烃基，其具有一个或多个C≡C三键并具有2-约10个碳原子，更优选2-约6个碳原子。实例包括但不限于乙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基和1,3-丁二炔基等。本文定义的炔基出现数字范围时，例如“C₂-C₆炔基”或“C_2-6炔基”是指可由2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子或6个碳原子构成的炔基基团，本文的炔基也涵盖未指定数字范围的情况。

本文单独或组合使用的术语“亚炔基”是指由上述定义的一价炔基衍生的二价基团。

术语“芳基”是指具有完全共轭的π电子体系的全碳单环或稠合环，其具有6-14个碳原子，优选具有6-12个碳原子，最优选具有6个碳原子。芳基可以是非取代的或被一个或多个取代基所取代，所述取代基的实例包括但不限于烷基、烷基氧基、芳基、芳烷基、氨基、卤素、羟基、磺酰基、亚磺酰基、磷酰基和杂脂环基。非取代的芳基的非限制性实例包括但不限于苯基、萘基和蒽基。

本文单独或组合使用的术语“亚芳基”是指由上述定义的一价芳基衍生的二价基团。

术语“杂芳基”是指5-12个环原子的单环或稠合环，具有5、6、7、8、9、10、11或12个环原子，其中含有1、2、3或4个选自N、O、S的环原子，其余环原子为C，且具有完全共轭的π-电子体系。杂芳基可以是非取代的或取代的，所述的取代基包括但不限于烷基、烷基氧基、芳基、芳烷基、氨基、卤素、羟基、氰基、硝基、羰基和杂脂环基。非取代的杂芳基的非限制性实例包括但不限于吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、异喹啉基、四唑基、三嗪基。

本文单独或组合使用的术语“亚杂芳基”是指由上述定义的一价杂芳基衍生的二价基团。

本文单独或作为其它成分的一部分使用的术语“环烷基”是指稳定的单价非芳香单环或多环碳氢基团，只包含碳原子和氢原子，可能包括稠环、螺环或桥环系统，包含3-15个成环碳原子，优选包含3-10个成环碳原子，更优选包含3-8个成环碳原子，可饱和也可不饱和，通过单键与分子的其它部分相连。“环烷基”的非限制性实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基等。

术语“碳环”是指由碳共价闭环的结构，其可以为饱和或者部分不饱和。可由3、4、5、6、7、8、9或9个以上的原子形成碳环。术语碳环与杂环之间的区别在于杂环的环骨架包含至少一个与碳不同的原子。本文的“碳环”可以是单环，也可以是多环，多环碳环包括螺环、稠环和桥环。碳环可被任意取代。本文中的“碳环”优选包含约5至约20个或5至10个或5-8个或5-6个骨架成环原子。

本文单独或作为其它成分的一部分使用的术语“杂环烷基”、“杂环基”、“杂环”是指稳定的3-18元单价非芳香环，包括2-12个碳原子，1-6个选自氮、氧和硫的杂原子。除非另作说明，杂环基基团可以是单环、双环、三环或四环系统，其可能包含稠环、螺环或桥环系统，杂环基上的氮、碳或硫可选择性的被氧化，氮原子可选择性的被季铵化，杂环基可以部分或完全饱和。杂环基可以通过环上的碳原子或杂原子与分子的其余部分通过一个单键连接。包含稠环的杂环基中可以包含一个或多个芳环或杂芳环，只要与分子的其余部分连接的是非芳香环上的原子。为了本申请，杂环基优选的是一个稳定的4-11元单价非芳香单环或二环，其包含1-3个选自氮、氧和硫的杂原子，更优选的是一个稳定的4-8元单价非芳香单环，其包含1-3个选自氮、氧和硫的杂原子。杂环基的的非限制性实例包括氮杂环庚烷基、氮杂环丁基、十氢异喹啉基、二氢呋喃基、二氢吲哚基、二氧戊烷基、1,1-二氧-硫代吗啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、异噻唑烷基、异恶唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、恶嗪基、哌嗪基、哌啶基、4-哌啶酮基、吡喃基、吡唑烷基、吡咯烷基、喹嗪基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢吡喃基等。

本发明使用的术语“多晶型物”或“多晶型(现象)”是指本发明的化合物具有多种晶格形态。本发明的一些化合物可能有一个以上的晶体形式，本发明涵盖所有的多晶型态或其混合物。

本发明化合物的中间体化合物及其多晶形物也在本发明的范围内。

除非另有指定，本发明化合物所含有的烯烃双键包括E和Z异构体。

应理解，本发明化合物可能含有不对称中心。这些不对称中心可以独立的为R或S构型。一些本发明化合物也可显示出顺-反异构现象，这对于本领域技术人员而言是显而易见的。应理解，本发明化合物包括它们的单独的几何异构体和立体异构体以及它们的混合物，包括外消旋混合物。通过实施或修改已知方法，例如层析技术和重结晶技术可以从它们的混合物中分离这些异构体，或者可以由它们的中间体的合适的异构体分别制备它们。

本文所用术语“药学上可接受的盐”既包括加酸盐，也包括加碱盐。

“药学上可接受的加酸盐”是指那些保留了化合物的游离碱的生物效力和特性、在生物学上或其它方面并非不合需要、跟无机酸，例如但是不限于，氢氯酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，或有机酸，例如但不限于，乙酸、2,2-二氯乙酸、己二酸、海藻酸、抗坏血酸、天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、癸酸、己酸、碳酸、肉桂酸、柠檬酸等形成的盐。“药学上可接受的加碱盐”是指那些保留了化合物的游离酸的生物效力和特性、在生物学上或其它方面并非不合需要的盐。这些盐通过游离酸跟无机碱或有机碱反应制备。通过跟无机碱反应生成的盐包括，但不限于，钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐、铁盐、锌盐、铜盐、锰盐、铝盐等。优选的无机盐为铵盐、钠盐、钾盐、钙盐和锰盐。

形成盐的有机碱包括，但不限于，伯胺、仲胺、叔胺、环胺等，例如氨、异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、二乙醇胺、乙醇胺、二环己胺、乙二胺、嘌呤、哌嗪、哌啶、胆碱和咖啡因等。特别优选的有机碱为异丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二环己胺、胆碱和咖啡因。

结晶经常产生本发明化合物的溶剂化物。本文所用术语“溶剂化物”是指由一个或多个本发明化合物分子和一个或多个溶剂分子组合而成的合体。

溶剂可以是水，这种情况下，溶剂化物是水合物。另外还可以是有机溶剂。因此，本发明化合物可作为水合物存在，包括一水合物、二水合物、半水合物、三水合物、四水合物等，以及相应的溶剂化形态。本发明化合物可以是真溶剂化物，但在其它一些情况下，本发明化合物也可能只是偶然保留了水或水跟一些其它溶剂的混合物。本发明化合物可在一种溶剂中反应或在一种溶剂中沉淀或结晶。本发明化合物的溶剂化物也包括在本发明的范围内。

本文所用术语“药物组合物”是指混合有本发明化合物和通常在本领域被接受的用来将具有生物活性的化合物传送给哺乳动物(比如人类)的介质的制剂。这种介质包含所有药学上可接受的载体。

本文所用的跟制剂、组合物或成分相关的术语“可接受的”是指对治疗主体的总体健康没有持续的有害影响。

本文所用术语“药学上可接受的”是指不影响本发明化合物的生物活性或性质的物质(如载体或稀释剂)，并且相对无毒，即该物质可施用于个体而不造成不良的生物反应或以不良方式与组合物中包含的任意组分相互作用。

“药学上可接受的载体”包括但不限于已经被相关政府行政部门批准的可以被用于人类和驯养动物的佐剂、载体、赋形剂、助剂、脱臭剂、稀释剂、保鲜剂、染料/着色剂、风味增强剂、表面活性剂和润湿剂、分散剂、悬浮剂、稳定剂、等渗剂、溶剂、或乳化剂。

本文所用术语“主体”、“患者”、“对象”或“个体”是指患有疾病、紊乱或病症等的个体，包括哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物的实例包括但不限于哺乳动物纲的任何成员：人，非人的灵长类动物(例如黑猩猩和其它猿类和猴)；家畜，例如牛、马、绵羊、山羊、猪；家养动物，例如兔、狗和猫；实验室动物，包括啮齿类动物，例如大鼠、小鼠和豚鼠等。非人哺乳动物的实例包括但不限于鸟类和鱼类等。在本文提供的一个有关方法和组合物的实施方案中，所述哺乳动物为人。

本文所用术语“治疗”是指对哺乳动物特别是人类的相关疾病或病症的治疗，包括

(i)预防哺乳动物，特别是之前已经暴漏在某个疾病或病症下但尚未被诊断患有该疾病或病症的哺乳动物，产生相应的疾病或病症；

(ii)抑制疾病或病症，即，控制其发展；

(iii)缓解疾病或病症，即，使疾病或病症消退；

(iv)缓解疾病或病症引起的症状。

本文所用术语“疾病”和“病症”可以互相替代，也可以是不同意思，因为某些特定疾病或病症还没有已知的致病因子(所以发病原因尚不清楚)，所以还不能被认作疾病而只能被看做不想要的状况或综合症，所述综合症或多或少有一些具体症状已经被临床研究人员证实。

本文所使用术语“有效量”、“治疗有效量”或“药学有效量”是指服用后足以在某种程度上缓解所治疗的疾病或病症的一个或多个症状的至少一种药剂或化合物的量。其结果可以为迹象、症状或病因的消减和/或缓解，或生物系统的任何其它所需变化。例如，用于治疗的“有效量”是在临床上提供显著的病症缓解效果所需的包含本文公开化合物的组合物的量。可使用诸如剂量递增试验的技术测定适合于任意个体病例中的有效量。

本文所用术语“服用”、“施用”、“给药”等是指能够将化合物或组合物递送到进行生物作用的所需位点的方法。这些方法包括但不限于口服途径、经十二指肠途径、胃肠外注射(包括静脉内、皮下、腹膜内、肌内、动脉内注射或输注)、局部给药和经直肠给药。在优选的实施方案中，本文讨论的化合物和组合物通过口服施用。

本发明化合物的制备

以下反应路线式显示了制备本发明化合物的方法。

应了解，以下描述中，只有在形成稳定化合物的情况下才允许取代基团和/或所述分子式的变量进行组合。

本领域的技术人员也应了解，在以下所述流程中，中间体化合物的官能团可能需要被合适的保护基团保护。这些官能团包括羟基、氨基、巯基和羧基。合适的羟基保护基团包括三烷基硅基或二芳基烷基硅基(例如叔丁基甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或三甲基硅基)、四氢吡喃基、苄基等。合适的氨基、脒基和胍保护基团包括叔丁氧羰基、苄氧羰基等。巯基的合适保护基团包括-C(O)-R"(R"表示烷基、芳基或芳基烷基)、对甲氧基苄基、三苯甲基等。合适的羧基保护基团包括烷基、芳基或芳基烷基酯。保护基团可以通过本领域技术人员知道的标准技术方法加上或去掉。

实施例

下述非限制性实施例仅仅是说明性的，不以任何方式限制本发明。

除非另有说明，温度是摄氏温度。试剂购自国药集团化学试剂北京有限公司，阿法埃莎(Alfa Aesar)，或北京百灵威科技有限公司等商业供应商，并且这些试剂可直接使用无需进一步纯化，除非另有说明。

除非另有说明，下列反应在室温、无水溶剂中、氮气或氩气的正压下或使用干燥管进行；反应瓶上装有橡胶隔膜，以便通过注射器加入底物和试剂；玻璃器皿烘干和/或加热干燥。

除非另有说明，柱色谱纯化使用青岛海洋化工厂的200-300目硅胶；制备薄层色谱使用烟台市化学工业研究所生产的薄层色谱硅胶预制板(HSGF254)；MS的测定用Thermo LCQ Fleet型(ESI)液相色谱-质谱联用仪；旋光测定使用SGW-3自动旋光仪,上海申光仪器仪表有限公司。

核磁数据(¹H NMR)使用Varian设备于400MHz运行。核磁数据使用的溶剂有CDCl₃、CD₃OD、D₂O、DMSO-d6等，以四甲基硅烷(0.00ppm)为基准或以残留溶剂为基准(CDCl₃:7.26ppm；CD₃OD:3.31ppm；D₂O:4.79ppm；d6-DMSO:2.50ppm)。当标明峰形多样性时，以下简写表示不同峰形：s(单峰)、d(双重峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、m(多重峰)、br(宽峰)、dd(双双重峰)、dt(双三重峰)。如果给出了耦合常数，则以Hertz(Hz)为单位。

缩略语：

中间体1：3-氰基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-A]吡啶-4-基三氟甲磺酸酯(依据专利WO2017/11776中描述的方法合成)

中间体2：6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(4-(哌嗪-1-基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-碳腈(依据专利WO2017/11776中描述的方法合成)

中间体3：6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈的合成(依据专利WO2017/11776中描述的方法合成)

中间体4：4-(6-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(依据专利WO2017/11776中描述的方法合成)

中间体5：4-(5-(3-氰基-6-((三氟甲磺酰基)氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(依据专利WO2017/11776中描述的方法合成)

中间体6：2-氨基-3-氰基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基三氟甲基磺酸酯(依据专利WO2020064009中描述的方法合成)

中间体7：4-(3-氰基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基]苯基三氟甲基磺酸酯

步骤1：4-(4-羟基苯基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-碳腈

氮气保护下，将中间体1(371mg)、4-羟基苯硼酸频哪醇酯(220mg)和碳酸钾(278mg)溶于二氧六环和水(4:1)的混合溶剂(50mL)中，加入四(三苯基膦)钯(110mg)，升温至90℃搅拌4小时。冷却至室温，加入水(100mL)，用乙酸乙酯萃取，萃取液用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物通过柱层析纯化(洗脱液：石油醚:乙酸乙酯＝1:1(V:V))，得到目标化合物(275mg)。

步骤2：4-(3-氰基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基]苯基三氟甲基磺酸酯

室温下，将步骤1所得产物溶于DMF(10mL)中，向其加入DIEA(260mg)，随后加入N-苯基双(三氟甲烷磺酰)亚胺(360mg)。室温搅拌过夜，加入水(50mL)，用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物通过柱层析纯化(洗脱液：石油醚:乙酸乙酯＝1:1(V:V))，得中间体7(289mg)。

中间体8：4-(6-(4-丙烯酰哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-3-碳腈

步骤1：4-(4-(6-溴-3-氰基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯

氮气保护下，将6-溴-3-氰基吡唑[1,5-a]吡啶-4-基三氟甲基磺酸酯(369mg)、4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼酸-2-基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(389mg)和碳酸钾(278mg)溶于二氧六环和水(4:1)的混合溶剂(50mL)中，加入四(三苯基膦)钯(110mg)，升温至90℃搅拌4小时。冷却至室温，加入水(100mL)，用乙酸乙酯萃取，萃取液用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物通过柱层析纯化(洗脱液：石油醚:乙酸乙酯＝1:1(V:V))，得到目标化合物。(395mg)

步骤2：4-(4-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)苯基)-6-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-3-腈

室温下，将上述产物溶于二氯甲烷(10mL)，加入三氟乙酸(2mL)，搅拌2小时，反应完全，减压浓缩，冷却至0℃，向残留物加入二氯甲烷(10mL)，加入丙烯酰氯(100mg)和三乙胺(200mg)，然后升至室温搅拌1小时。将反应液倒入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)中，二氯甲烷萃取，萃取液用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物通过柱层析纯化(洗脱液：二氯甲烷:甲醇＝20:1(V:V))得标题化合物(271mg)。

中间体9：4-(4-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)苯基)-6-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-3-腈

步骤1：4-(4-(6-溴-3-氰基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)苯基)哌嗪-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

室温下，将4-(4-(6-溴-3-氰基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(482mg)溶于二氯甲烷(10mL)，加入三氟乙酸(2mL)，搅拌2小时，减压浓缩，冷却至0℃，向残留物加入二氯甲烷(20mL)，然后加入4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(300mg)和三乙酰氧基硼氢化钠(500mg)，然后升至室温搅拌12小时。将反应液倒入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)中，二氯甲烷萃取，萃取液用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物通过柱层析纯化(洗脱液：二氯甲烷:甲醇＝20:1(V:V))得标题化合物(348mg)。

步骤2：4-(4-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)苯基)-6-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-3-腈

室温下，将上述产物溶于二氯甲烷(10mL)，加入三氟乙酸(2mL)，搅拌2小时，减压浓缩，冷却至0℃，向残留物加入二氯甲烷(20mL)，然后加入丙烯酰氯(90mg)和三乙胺(200mg)，然后升至室温搅拌1小时。将反应液倒入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)中，二氯甲烷萃取，萃取液用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物通过柱层析纯化(洗脱液：二氯甲烷:甲醇＝20:1(V:V))得标题化合物(247mg)。

中间体10：4-(4-(1-丙烯酰基氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)-6-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-3-腈

按照中间体9的合成方法合成中间体10

中间体11：4-(4-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-6-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-3-腈

仿照中间体9的合成方法合成中间体11

实施例1：4-(6-(4-氰基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑[1,5-a]吡啶-3-碳腈

在0℃下，将中间体3(38mg)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入溴氰(11mg)和三乙胺(20mg)，然后升至室温搅拌1小时。将反应液倒入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)中，二氯甲烷萃取，萃取液用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，将残留物用薄层色谱(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝20:1(V:V))纯化得标题化合物(25mg)。

MS m/z[LC-MS]:410.17[M+1]。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.22(d,J＝1.6Hz,1H),8.63(s,1H),8.39(d,J＝2.4Hz,1H),8.37(s,1H),8.10(s,1H),7.85(dd,J＝8.8Hz,2.4Hz,1H),7.77(d,J＝1.6Hz,1H),7.02(d,J＝8.8Hz,1H),3.86(s,3H),3.68-3.71(m,4H),3.30-3.33(m,4H)。

实施例2：4-(1'-氰基-1'，2'，3'，6'-四氢-[2,4'-联吡啶]-5-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑[1,5-a]吡啶-3-碳腈

步骤1：5-(3-氰基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基]-3'，6'-二氢-[2,4'-联吡啶]-1'(2'H)-羧酸叔丁酯

氮气保护下，将4-(6-氯吡啶-3-基)-6-(1-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-4-基)吡唑[1,5-a]吡啶-3-碳腈(340mg)(依据专利CN111592538合成)和碳酸钾(280mg)溶于二氧六环和水(4:1)的混合溶剂(20mL)中，加入四(三苯基膦)钯(110mg)，升温至90℃搅拌4小时。冷却至室温，加入水(100mL)，用乙酸乙酯萃取，萃取液用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物通过柱层析纯化(洗脱液：石油醚:乙酸乙酯＝1:1(V:V))，得到目标化合物。(380mg)

步骤2：4-(1'-氰基-1'，2'，3'，6'-四氢-[2,4'-联吡啶]-5-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑[1,5-a]吡啶-3-碳腈

室温下，将5-(3-氰基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基]-3'，6'-二氢-[2,4'-联吡啶]-1'(2'H)-羧酸叔丁酯(48mg)溶于二氯甲烷(5mL)，加入三氟乙酸(1mL)，搅拌2小时，减压浓缩。冷却至0℃，向残留物加入二氯甲烷(10mL)，加入溴氰(20mg)和三乙胺(50mg)，然后升至室温搅拌1小时。将反应液倒入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)中，二氯甲烷萃取，萃取液用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，将残留物用薄层色谱(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝20:1(V:V))纯化得标题化合物(27mg)。

MS m/z[LC-MS]:407.18[M+1]。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.31(s,1H),8.81(d,J＝2.4Hz,1H),8.66(s,1H),8.39(s,1H),8.12(s,1H),8.08(dd,J＝8.8Hz,2.4Hz,1H),7.91(s,1H),7.76(d,J＝8.8Hz,1H),6.82(s,1H),4.03(q,J＝2.8Hz,2H),3.86(s,3H),3.46(t,J＝6.0Hz,2H),2.70-2.76(m,2H)。

实施例3：4-(6-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-碳腈

步骤1：4-(5-(3-氰基-6-(3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯

氮气保护下，将中间体5(55mg)、3-甲基-3-吖啶醇盐酸盐(13mg)、三(二亚苄基丙酮)二钯(5mg)、(±)-2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联二萘(7mg)和碳酸铯(66mg)依次加入甲苯(10mL)中。加热至110℃搅拌过夜。冷却至室温，过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，合并滤液并减压浓缩，残留物通过薄层色谱(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝20:1(V:V))纯化，得到目标化合物(27mg)。

步骤2：4-(6-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-碳腈

室温下，将步骤1所得产品溶于二氯甲烷(4mL)，加入三氟乙酸(1mL)，搅拌2小时，减压浓缩。冷却至0℃，将残留物溶于二氯甲烷(10mL)，加入三乙胺(50mg)，加入丙烯酰氯(10mg)，然后升至室温搅拌1小时。将反应液倒入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)中，二氯甲烷萃取，萃取液用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，将残留物用薄层色谱(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝20:1(V:V))纯化得标题化合物(17mg)。

MS m/z[LC-MS]:444.21[M+1]。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.32(d,J＝2.4Hz,1H),8.13(s,1H),7.74(dd,J＝8.8Hz,2.4Hz,1H),7.71(d,J＝2.0Hz,1H),6.77(d,J＝8.8Hz,1H),6.72(d,J＝2.0Hz,1H),6.61(dd,J＝16.8Hz,10.4Hz,1H),6.35(dd,J＝16.8Hz,1.6Hz,1H),5.75(dd,J＝10.4Hz,1.6Hz,1H),3.91(d,J＝7.6Hz,2H),3.80-3.88(m,4H),3.60-3.78(m,6H),1.66(s,3H)。

实施例4：4-(6-(4-丙烯酰哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-2-氨基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑[1,5-a]吡啶-3-碳腈

步骤1：4-(5-(2-氨基-3-氰基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯

将中间体6(39mg)、4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼酸-2-基)吡啶-2-基叔丁基)哌嗪-1-羧酸盐(39mg)和碳酸钾(278mg)溶于二氧六环和水(4:1)的混合溶剂(50mL)中，氮气保护下加入四(三苯基膦)钯(11mg)，升温至90℃搅拌4小时。冷却至室温，加入水(100mL)，用乙酸乙酯萃取，萃取液用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物通过柱层析纯化(洗脱液：石油醚:乙酸乙酯＝1:1(V:V))，得到目标化合物(37mg)。

步骤2：4-(6-(4-丙烯酰哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-2-氨基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑[1,5-a]吡啶-3-碳腈

室温下，将步骤1所得产品溶于二氯甲烷(4mL)，加入三氟乙酸(1mL)，搅拌2小时，减压浓缩。冷却至0℃，将残留物溶于二氯甲烷(10mL)中，加入三乙胺(50mg)，加入丙烯酰氯(9mg)，然后升至室温搅拌1小时。将反应液倒入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)中，二氯甲烷萃取，萃取液用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，将残留物用薄层色谱(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝10:1(V:V))纯化得标题化合物(19mg)。

MS m/z[LC-MS]:454.17[M+1]。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.77(s,1H),8.33(d,J＝2.4Hz,1H),8.26(s,1H),8.00(s,1H),7.78(dd,J＝8.4Hz,2.4Hz,1H),7.53(s,1H),6.96(d,J＝8.4Hz,1H),6.85(dd,J＝16.8Hz,10.4Hz,1H),6.27(s,2H),6.14(dd,J＝16.8Hz,2.4Hz,1H),5.71(dd,J＝10.4Hz,2.0Hz,1H),3.84(s,3H),3.57-3.73(m,8H)。

实施例5：4-(4-(4-丙烯酰哌嗪-1-基)苯基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-碳腈

在0℃下，将中间体2(38mg)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入三乙胺(30mg)，加入丙烯酰氯(10mg)，然后升至室温搅拌1小时。将反应液倒入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)中，二氯甲烷萃取，萃取液用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，将残留物用薄层色谱(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝20:1(V:V))纯化得标题化合物(37mg)。

MS m/z[LC-MS]:438.18[M+1]。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.61(s,1H),8.24(s,1H),7.78(s,1H),7.67(s,1H),7.49(d,J＝8.8Hz,2H),7.40(s,1H),7.03(d,J＝8.8Hz,2H),6.61(dd,J＝16.8Hz,10.8Hz,1H),6.33(dd,J＝16.8Hz,1.6Hz,1H),5.74(dd,J＝10.8Hz,1.6Hz,1H),3.97(s,3H),3.81-3.90(m,2H),3.68-3.79(m,2H),3.30-3.33(m,4H)。

实施例6：4-(6-(6-丙烯酰-3,6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)-6-(3-羟基-3-甲基氮杂环丁-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-碳腈

依据实施例3的合成方法使用3-(5-(3-氰基-6-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-3,6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-6-羧酸叔丁酯(依据专利WO2017/11776中描述的方法合成)作为起始原料得到目标化合物

MS m/z[LC-MS]:456.22[M+1]。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.31(d,J＝2.0Hz,1H),8.12(s,1H),7.69-7.73(m,2H),6.69(d,J＝2.0Hz,1H),6.61(d,J＝8.4Hz,1H),6.32(dd,J＝17.2Hz,1.6Hz,1H),6.22(dd,J＝17.2Hz,10.4Hz,1H),5.67(dd,J＝10.4Hz,1.6Hz,1H),4.66(d,J＝6.0Hz,2H),4.14(d,J＝11.6Hz,1H),3.84-3.90(m,4H),3.80(d,J＝7.6Hz,2H),3.65(d,J＝11.2Hz,1H),2.79-2.84(m,1H),1.74(d,J＝8.8Hz,1H),1.64(s,3H)。

实施例7：4-(4-(1-丙烯酰哌啶-4-基)苯基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-碳腈

依据实施例4的合成方法使用中间体1和4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯作为起始原料得到目标化合物。

MS m/z[LC-MS]:437.20[M+1]。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.63(s,1H),8.22(s,1H),7.77(s,1H),7.68(s,1H),7.50(d,J＝8.0Hz,2H),7.43(s,1H),7.34(d,J＝8.0Hz,2H),6.62(dd,J＝16.8Hz,10.4Hz,1H),6.28(d,J＝16.8Hz,1H),5.68(d,J＝10.4Hz,1H),4.78-4.88(m,1H),4.08-4.18(m,1H),3.95(s,3H),3.18(t,J＝12.8Hz,1H),2.80-2.90(m,1H),2.73(t,J＝12.8Hz,1H),1.92-2.02(m,2H),1.60-1.68(m,2H)。

实施例8：4-(4-丙烯酰哌嗪-1-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑[1,5-a]吡啶-3-碳腈

步骤1：4-(3-氰基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯

氮气保护下，将中间体1(371mg)、哌嗪-1-羧酸叔丁酯(373mg)、三(二亚苄基丙酮)二钯(90mg)、(±)-2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联二萘(130mg)和碳酸铯(660mg)依次加入甲苯(30mL)中，加热至110℃并搅拌过夜。冷却至室温，过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，合并滤液并减压浓缩，柱层析纯化残留物(洗脱液：石油醚:乙酸乙酯＝1:1(V:V))，得到目标化合物(31mg)。

步骤2：4-(4-丙烯酰哌嗪-1-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑[1,5-a]吡啶-3-碳腈

室温下，将步骤1所得产品溶于二氯甲烷(5mL)中，加入三氟乙酸(1mL)，搅拌2小时，减压浓缩，冷却至0℃，将残留物溶于二氯甲烷(10mL)中，加入三乙胺(50mg)，加入丙烯酰氯(10mg)，然后升至室温搅拌1小时。将反应液倒入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)中，二氯甲烷萃取，萃取液用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，将残留物用薄层色谱(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝20:1(V:V))纯化得标题化合物(18mg)。

MS m/z[LC-MS]:362.15[M+1]。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.38(s,1H),8.20(s,1H),7.73(s,1H),7.64(s,1H),6.91(s,1H),6.60(dd,J＝16.8Hz,10.8Hz,1H),6.32(dd,J＝16.8Hz,1.6Hz,1H),5.73(dd,J＝10.8Hz,1.6Hz,1H),3.98-4.05(m,2H),3.97(s,3H),3.88-3.95(m,2H),3.17-3.19(m,4H)。

实施例9：4-(4-(4-丙烯酰哌嗪-1-基)苯基)-2-氨基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-碳腈

依据实施例4的合成方法使用4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼酸-2-基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯作为起始原料得到目标化合物

MS m/z[LC-MS]:453.22[M+1]。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.30(s,1H),7.72(s,1H),7.61(s,1H),7.48(d,J＝8.8Hz,2H),7.30(s,1H),7.03(d,J＝8.8Hz,2H),6.62(dd,J＝16.8Hz,10.4Hz,1H),6.34(dd,J＝16.8Hz,1.6Hz,1H),5.75(d,J＝10.4Hz,1.6Hz,1H),4.51(s,2H),3.96(s,3H),3.82-3.92(m,2H),3.69-3.79(m,2H),3.30-3.33(m,4H)。

实施例10：5-(4-(4-丙烯酰哌嗪-1-基)苯基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-碳腈

步骤1：5-溴-3-氰基咪唑[1,2-a]吡啶-7-基三氟甲基磺酸酯

室温下，将5-溴-7-羟基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-碳腈(238mg)溶于DMF(10mL)中，向其加入DIEA(260mg)，随后加入N-苯基双(三氟甲烷磺酰)亚胺(400mg).室温搅拌过夜，加入水(50mL)，用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物通过柱层析纯化(洗脱液：石油醚:乙酸乙酯＝1:1(V:V))，得目标化合物。(290mg)

步骤2：5-溴-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-碳腈

氮气保护下，将5-溴-3-氰基咪唑[1,2-a]吡啶-7-基三氟甲基磺酸酯(290mg)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼酸-2-基)-1H吡唑(208mg)和碳酸钾(278mg)溶于二氧六环和水(4:1)的混合溶剂(50mL)中，加入四(三苯基膦)钯(110mg)，升温至90℃搅拌4小时。冷却至室温，加入水(100mL)，用乙酸乙酯萃取，萃取液用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物通过柱层析纯化(洗脱液：石油醚:乙酸乙酯＝1:1(V:V))，得到目标化合物(137mg)。

步骤3：4-(4-(3-氰基-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯

氮气保护下，将5-溴-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-碳腈(137mg)、4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼酸-2-基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(200mg)和碳酸钾(140mg)溶于二氧六环和水(4:1)的混合溶剂(50mL)中，加入四(三苯基膦)钯(50mg)，升温至90℃搅拌4小时。冷却至室温，加入水(100mL)，用乙酸乙酯萃取，萃取液用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物通过柱层析纯化(洗脱液：石油醚:乙酸乙酯＝1:1(V:V))，得到目标化合物(157mg)。

步骤4：5-(4-(4-丙烯酰哌嗪-1-基)苯基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-碳腈

室温下，将步骤3所得4-(4-(3-氰基-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(48mg)产品溶于二氯甲烷(5mL)，加入三氟乙酸(1mL)，搅拌2小时，反应完全，减压浓缩，冷却至0℃，(240mg)¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.44(s,1H),8.34(s,1H),8.15(s,1H),7.99(d,J＝1.6Hz,1H),7.49(d,J＝8.8Hz,2H),7.29(d,J＝1.6Hz,1H),7.08(d,J＝8.8Hz,2H),6.85(dd,J＝16.8Hz,10.8Hz,1H),6.14(dd,J＝16.8Hz,2.8Hz,1H),5.70(dd,J＝10.8Hz,2.4Hz,1H),3.85(s,3H),3.65-3.77(m,4H),3.24-3.32(m,4H)。

实施例11：1-(4-(4-(6-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)苯基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮

依据实施例4的合成方法使用4-溴-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶作为起始原料得到目标化合物

MS m/z[LC-MS]:413.21[M+1]。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.29(s,1H),8.02(s,1H),7.98(d,J＝2.4Hz,1H),7.65(d,J＝8.8Hz,2H),7.45(d,J＝1.2Hz,1H),7.11(d,J＝8.8Hz,2H),6.85(dd,J＝16.8Hz,10.4Hz,1H),6.65(d,J＝2.4Hz,1H),6.14(dd,J＝16.8Hz,2.4Hz,1H),5.71(dd,J＝10.4Hz,2.4Hz,1H),3.86(s,3H),3.66-3.77(m,4H),3.23-3.28(m,4H)。

实施例12：N-(4-(3-氰基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)苯基)丙烯酰胺

氮气保护下，将中间体1(37mg)、N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)丙烯酰胺(27mg)和碳酸钾(28mg)溶于二氧六环和水(4:1)的混合溶剂(5mL)中，加入四(三苯基膦)钯(11mg)，升温至90℃搅拌4小时。冷却至室温，加入水(100mL)，用乙酸乙酯萃取，萃取液用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸干，将残留物用薄层色谱(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝20:1(V:V))纯化得标题化合物(18mg)。

MS m/z[LC-MS]:369.15[M+1]。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.34(s,1H),9.24(d,J＝1.2Hz,1H),8.63(s,1H),8.39(s,1H),8.11(s,1H),7.83(d,J＝8.4Hz,2H),7.78(d,J＝1.2Hz,1H),7.59(d,J＝8.4Hz,2H),6.46(dd,J＝16.8Hz,10.4Hz,1H),6.29(dd,J＝16.8Hz,2.0Hz,1H),5.78(dd,J＝10.4Hz,2.0Hz,1H),3.86(s,3H)。

实施例13：4-(4-(4-丙烯酰哌嗪-1-基)苯基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-碳腈

步骤1：4-溴-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-碳腈

氮气保护下，将5-溴-3-氰基咪唑[1,2-a]吡啶-7-基三氟甲基磺酸酯(37mg)、1-甲基-1H-吡唑-4-胺(10mg)、RuPhos Pd G3(8mg)和碳酸铯(65mg)溶于二氧六环(10mL)中，加热至100℃搅拌2小时。冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物用薄层色谱(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝20:1(V:V))纯化，得到目标化合物(22mg)。

步骤：2、3依据实施例10的合成方法得到目标化合物

MS m/z[LC-MS]:453.21[M+1]。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.40(s,1H),7.99(d,J＝2.0Hz,1H),7.87(s,1H),7.83(s,1H),7.42(d,J＝8.8Hz,2H),7.39(s,1H),7.09(d,J＝2.0Hz,1H),7.06(d,J＝8.8Hz,2H),6.85(dd,J＝16.8Hz,10.4Hz,1H),6.13(dd,J＝16.8Hz,2.4Hz,1H),5.70(dd,J＝10.4Hz,2.4Hz,1H),3.81(s,3H),3.65-3.76(m,4H),3.21-3.29(m,4H)。

实施例14：4-(4-(4-丙烯酰哌嗪-1-基)苯基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-碳腈

在0℃下，将中间体2(38mg)溶于二氯甲烷(5mL)，加入三乙胺(30mg)，缓慢滴加溴化氰(11mg)，然后升至室温搅拌1小时。将反应液倒入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)中，二氯甲烷萃取，萃取液用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，将残留物用薄层色谱(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝20:1(V:V))纯化得标题化合物(31mg)。

MS m/z[LC-MS]:409.18[M+1]。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.18(s,1H),8.61(s,1H),8.36(s,1H),8.09(s,1H),7.70(s,1H),7.50(d,J＝8.4Hz,2H),7.09(d,J＝8.4Hz,2H),3.86(s,3H),3.34-3.39(m,4H),3.28-3.33(m,4H)。

实施例15：4-(4-(4-甲基丙烯酰哌嗪-1-基)苯基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-碳腈

在0℃下，将中间体2(38mg)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入三乙胺(30mg)，缓慢滴加甲基丙烯酰氯(10mg)，然后升至室温搅拌1小时。将反应液倒入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)中，二氯甲烷萃取，萃取液用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，将残留物用薄层色谱(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝20:1(V:V))纯化得标题化合物(35mg)。

MS m/z[LC-MS]:452.21[M+1]。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.18(s,1H),8.61(s,1H),8.37(s,1H),8.09(s,1H),7.70(s,1H),7.50(d,J＝8.4Hz,2H),7.09(d,J＝8.4Hz,2H),5.22(s,1H),5.03(s,1H),3.86(s,3H),3.60-3.66(m,4H),3.22-3.28(m,4H),1.87(s,3H)。

实施例16：4-(4-(4-丁-2-炔基)哌嗪-1-基)苯基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-碳腈

在0℃下，将中间体2(38mg)和丁炔酸(9mg)溶于DMF(5mL)，加入三乙胺(30mg)，然后升至室温搅拌12小时。将反应液倒入水中(20mL)中，将沉淀过滤，水洗并干燥得标题化合物(36mg)。

MS m/z[LC-MS]:450.22[M+1]。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.18(s,1H),8.61(s,1H),8.37(s,1H),8.09(s,1H),7.70(s,1H),7.50(d,J＝8.0Hz,2H),7.09(d,J＝8.0Hz,2H),3.86(s,3H),3.80-3.85(m,2H),3.60-3.66(m,2H),3.21-3.34(m,4H),2.04(s,3H)。

实施例17：4-(1-(1-丙烯酰哌啶-4-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑[1,5-a]吡啶-3-碳腈

依据实施例4的合成方法使用中间体1和4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯作为起始原料得到目标化合物。

MS m/z[LC-MS]:427.18[M+1]。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.59(d,J＝1.2Hz,1H),8.25(s,1H),7.92(s,1H),7.78(s,2H),7.69(s,1H),7.47(d,J＝1.2Hz,1H),6.60(dd,J＝16.8Hz,10.4Hz,1H),6.29(dd,J＝16.8Hz,2.0Hz,1H),5.71(dd,J＝10.4Hz,2.0Hz,1H),4.72-4.88(m,1H),4.43-4.52(m,1H),4.08-4.23(m,1H),3.98(s,3H),3.20-3.34(m,1H),2.82-2.96(m,1H),2.26-2.38(m,2H),2.02-2.12(m,2H)。

实施例18：N-(4-((3-氰基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)乙炔基)苯基)丙烯酰胺

步骤1：(4-((3-氰基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)乙炔基)苯基)氨基甲酸叔丁酯

氮气保护下，将中间体1(37mg)、叔丁基(4-乙炔苯基)氨基甲酸酯(44mg)、双(三苯基膦)二氯化钯(Ⅱ)(7mg)、碘化亚铜(4mg)和三乙胺(100mg)依次加入二氧六环(10mL)中，加热至100℃并搅拌过夜。冷却至室温，过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，合并滤液并减压浓缩，薄层色谱(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝20:1(V:V))纯化残留物，得到目标化合物(31mg)。

步骤2：N-(4-((3-氰基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)乙炔基)苯基)丙烯酰胺

室温下，将步骤1所得产品溶于二氯甲烷(4mL)中，加入三氟乙酸(1mL)，搅拌2小时，减压浓缩，冷却至0℃，将残留物溶于二氯甲烷(10mL)中，加入三乙胺(50mg)，加入丙烯酰氯(9mg)，然后升至室温搅拌1小时。将反应液倒入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)中，二氯甲烷萃取，萃取液用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，将残留物用薄层色谱(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝20:1(V:V))纯化得标题化合物(16mg)。

MS m/z[LC-MS]:393.13[M+1]。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.39(s,1H),9.26(s,1H),8.68(s,1H),8.37(s,1H),8.10(s,2H),7.77(d,J＝8.4Hz,2H),7.65(d,J＝8.4Hz,2H),6.44(dd,J＝16.8Hz,10.0Hz,1H),6.28(dd,J＝16.8Hz,2.0Hz,1H),5.79(d,J＝10.0Hz,2.0Hz,1H),3.87(s,3H)。

实施例19：4-(6-(4-(4-(丁-2-炔基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑[1,5-a]吡啶-3-碳腈

在0℃下，将中间体3(38mg)和丁炔酸(10mg)溶于DMF(5mL)中，加入三乙胺(30mg)，然后升至室温搅拌12小时。将反应液倒入水(20mL)中，将沉淀过滤，水洗并干燥得标题化合物(39mg)。

MS m/z[LC-MS]:451.21[M+1]。

实施例20：4-(2-丙烯酰基-2,7-二氮杂环[3.5]壬-7-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-碳腈

依据实施例8的合成方法使用中间体1和2-叔丁氧羰基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷作为起始原料得到目标化合物。

MS m/z[LC-MS]:402.20[M+1]。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.34(s,1H),8.18(s,1H),7.74(s,1H),7.64(s,1H),6.90(s,1H),6.35(dd,J＝16.8Hz,2.0Hz,1H),6.21(dd,J＝16.8Hz,10.4Hz,1H),5.68(dd,J＝10.4Hz,2.0Hz,1H),3.98(s,2H),3.97(s,3H),3.88(s,2H),2.90-3.30(m,4H),2.04-2.23(m,4H)。

实施例21：4-((1-丙烯酰哌啶-4-基)甲氧基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并 [1,5-a]吡啶-3-碳腈

步骤1：4-(((3-氰基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基]氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯

在0℃下，向4-羟基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑[1,5-a]吡啶-3-碳腈(240mg)、4-(羟甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(215mg)和三苯基膦(526mg)的甲苯(20mL)溶液中缓慢滴加DIAD(300mg)，滴加完毕后升至室温并继续搅拌12小时。将反应液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱法(洗脱液：石油醚:乙酸乙酯＝1:1(V:V))纯化得到白色固体(349mg)。

步骤2：4-((1-丙烯酰哌啶-4-基)甲氧基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-碳腈

仿照实施例4步骤2操作方法得目标化合物。

MS m/z[LC-MS]:391.19[M+1]。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.27(s,1H),8.13(s,1H),7.73(s,1H),7.65(s,1H),6.70(s,1H),6.59(dd,J＝16.8Hz,10.4Hz,1H),6.25(dd,J＝16.8Hz,2.0Hz,1H),5.67(dd,J＝10.4Hz,2.0Hz,1H),4.71-4.81(m,1H),4.05-4.14(m,2H),3.90-3.99(m,4H),3.10-3.21(m,1H),2.67-2.78(m,1H),2.16-2.36(m,2H),1.91-2.01(m,1H),1.31-1.42(m,2H)。

实施例22：4-(1-丙烯酰基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑[1,5-a]吡啶-3-碳腈

依据实施例4的合成方法使用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯作为起始原料得到目标化合物

MS m/z[LC-MS]:359.16[M+1]。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.58(s,1H),8.22(s,1H),7.76(s,1H),7.67(s,1H),7.28(s,1H),6.56-6.70(m,1H),6.34(d,J＝16.8Hz,1H),6.02(s,1H),5.73(d,J＝10.8Hz,1H),4.30-4.46(m,2H),3.88-4.08(m,5H),2.57-2.66(m,2H)。

实施例23：N-(4'-(3-氰基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-[1,1'-联苯]-4-基)丙烯酰胺

依据实施例4的合成方法使用中间体7和N-Boc-4-氨基苯硼酸频哪醇酯作为起始原料得到目标化合物。

MS m/z[LC-MS]:445.14[M+1]。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.67(s,1H),8.28(s,1H),7.81(s,1H),7.76(d,J＝8.0Hz,2H),7.64-7.70(m,7H),7.50(s,1H),7.32(s,1H),6.47(d,J＝16.8Hz,1H),6.28(dd,J＝16.8Hz,10.4Hz,1H),5.81(d,J ＝10.4Hz,1H),3.99(s,3H)。

实施例24：4-(4-(4-丙烯酰哌嗪-1-基)苯基)-6-(4-甲基哌嗪-1--基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-碳腈

氮气保护下，将中间体8(44mg)、N-甲基哌嗪(10mg)、Ruphos Pd G3(8mg)和碳酸铯(66mg)依次加入二氧六环(10mL)中，加热至100℃并搅拌过夜。冷却至室温，过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，合并滤液并减压浓缩，薄层色谱(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝20:1(V:V))纯化残留物，得到目标化合物(17mg)。

MS m/z[LC-MS]:456.24[M+1]。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.16(s,1H),7.99(d,J＝1.6Hz,1H),7.46(d,J＝8.4Hz,2H),7.17(d,J＝2.0Hz,1H),7.02(d,J＝8.4Hz,2H),6.61(dd,J＝16.8Hz,10.4Hz,1H),6.34(dd,J＝16.8Hz,2.0Hz,1H),5.74(dd,J＝10.4Hz,2.0Hz,1H),3.83-3.91(m,2H),3.70-3.79(m,2H),3.30-3.32(m,4H),3.18-3.21(m,4H),2.60-2.62(m,4H),2.37(s,3H)。

实施例25：4-(4-(4-丙烯酰哌嗪-1-基)苯基)-6-吗啉吡唑并[1,5-a]吡啶-3-碳腈

参照实施例24的合成方法使用吗啉作为原料合成目标化合物(16mg)。

MS m/z[LC-MS]:443.21[M+1]。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.17(s,1H),7.99(d,J＝2.0Hz,1H),7.46(d,J＝8.4Hz,2H),7.15(d,J＝2.0Hz,1H),7.02(d,J＝8.4Hz,2H),6.61(dd,J＝16.8Hz,10.4Hz,1H),6.34(dd,J＝16.8Hz,2.0Hz,1H),5.74(dd,J＝10.4Hz,2.0Hz,1H),3.82-3.92(m,6H),3.70-3.78(m,2H),3.30-3.33(m,4H),3.14-3.16(m,4H)。

实施例26：4-(4-(4-丙烯酰哌嗪-1-基)苯基)-6-(3-(二甲氨基)氮杂环-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-碳腈

参照实施例24的合成方法使用3-二甲胺基吖丁啶作为原料合成目标化合物(16mg)。

MS m/z[LC-MS]:456.25[M+1]。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.12(s,1H),7.68(d,J＝2.0Hz,1H),7.45(d,J＝9.2Hz,2H),7.02(d,J＝9.2Hz,2H),6.73(d,J＝2.0Hz,1H),6.61(dd,J＝16.8Hz,10.4Hz,1H),6.34(dd,J＝16.8Hz,2.0Hz,1H),5.74(dd,J＝10.4Hz,2.0Hz,1H),4.01(t,J＝6.8Hz,2H),3.82-3.90(m,2H),3.68-3.78(m,4H),3.26-3.32(m,5H),2.22(s,6H)。

实施例27：4-(4-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)苯基)-6-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基) 吡唑并[1,5-a]吡啶-3-腈

参照实施例4步骤1的合成方法使用1-(二氟甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑作为原料合成目标化合物(28mg)。

MS m/z[LC-MS]:474.17[M+1]。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.69(d,J＝1.2Hz,1H),8.29(s,1H),8.13(s,1H),7.96(s,1H),7.51(d,J＝8.4Hz,2H),7.42(d,J＝1.2Hz,1H),7.24(t,J＝60.8Hz,1H),7.05(d,J＝8.4Hz,2H),6.62(dd,J＝16.8Hz,10.4Hz,1H),6.34(dd,J＝16.8Hz,2.0Hz,1H),5.75(dd,J＝10.4Hz,2.0Hz,1H),3.83-3.92(m,2H),3.70-3.80(m,2H),3.32-3.35(m,4H)。

实施例28：4-(4-(4-丙烯酰哌嗪-1-基)苯基)-6-(2-氧杂-6-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-碳腈

参照实施例4步骤1的合成方法使用2-氧杂-6-氮杂螺环[3.3]庚烷盐酸盐作为原料合成目标化合物(14mg)。

MS m/z[LC-MS]:455.20[M+1]。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.13(s,1H),7.68(d,J＝2.0Hz,1H),7.44(d,J＝8.8Hz,2H),7.02(d,J＝8.8Hz,2H),6.70(d,J＝2.0Hz,1H),6.61(dd,J＝16.8Hz,10.4Hz,1H),6.34(dd,J＝16.8Hz,2.0Hz,1H),5.74(dd,J＝10.4Hz,2.0Hz,1H),4.86(s,4H),4.08(s,4H),3.82-3.91(m,2H),3.70-3.78(m,2H),3.30-3.33(m,4H)。

实施例29：N-(4-((3-氰基-6-(3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)乙炔基)苯基)丙烯酰胺

步骤1：(4-((3-氰基-6-(3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)乙炔基)苯基)甲酸叔丁酯

氮气保护下，将3-氰基-6-(3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基三氟甲基磺酸酯(38mg)、叔丁基(4-乙炔苯基)氨基甲酸酯(43mg)、双(三苯基膦)二氯化钯(Ⅱ)(7mg)、碘化亚铜(4mg)和三乙胺(100mg)依次加入二氧六环(10mL)中，加热至100℃并搅拌过夜。冷却至室温，过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，合并滤液并减压浓缩，薄层色谱(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝20:1(V:V))纯化残留物，得到目标化合物(26mg)。

步骤2：N-(4-((3-氰基-6-(3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)乙炔基)苯基)丙烯酰胺

仿照实施例4步骤2操作方法得目标化合物。(16mg)

MS m/z[LC-MS]:398.16[M+1]。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.38(s, 1H),8.51(s,1H),8.11(d,J＝2.0Hz,1H),7.76(d,J＝8.8Hz,2H),7.64(d,J＝8.8Hz,2H),7.29(d,J＝2.0Hz,1H),6.44(dd,J＝16.8Hz,10.0Hz,1H),6.28(dd,J＝16.8Hz,2.0Hz,1H),5.78(dd,J＝10.0Hz,2.0Hz,1H),3.82(d,J＝8.0Hz,2H),3.68(d,J＝8.0Hz,2H),1.44(s,3H),1.21(s,1H)。

实施例30：N-(3-((3-氰基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)乙炔基)苯基)丙烯酰胺

参照实施例18合成方法使用叔丁基(3-乙炔苯基)氨基甲酸酯作为原料合成目标化合物(44mg)。

MS m/z[LC-MS]:393.14[M+1]。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.32(s,1H),9.30(d,J＝1.2Hz,1H),8.70(s,1H),8.40(s,1H),8.19(d,J＝1.2Hz,1H),8.13(s,1H),8.08-8.11(m,1H),7.62-7.66(m,1H),7.43-7.45(m,2H),6.44(dd,J＝16.8Hz,10.4Hz,1H),6.28(dd,J＝16.8Hz,2.0Hz,1H),5.78(dd,J＝10.4Hz,2.0Hz,1H),3.87(s,3H)。

实施例31：N-(3-(3-氰基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑[1,5-a]吡啶-4-基)丙-2-炔-1-基)丙烯酰胺

参照实施例18合成方法使用N-Boc-氨基丙炔作为原料合成目标化合物(12mg)。

MS m/z[LC-MS]:331.11[M+1]。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.26(d,J＝1.2Hz,1H),8.69(t,J＝5.6Hz,1H),8.65(s,1H),8.36(s,1H),8.09(s,1H),8.00(d,J＝1.2Hz,1H),6.24(dd,J＝17.2Hz,10.0Hz,1H),6.13(dd,J＝17.2Hz,2.4Hz,1H),5.64(dd,J＝10.0Hz,2.4Hz,1H),4.30(d,J＝5.6Hz,2H),3.85(s,3H)。

实施例32：4-(4-(6-丙烯酰-3,6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)苯基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-碳腈

依据实施例8的合成方法使用中间体7和3,6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-6-羧酸叔丁酯作为起始原料得到目标化合物。(11mg)

MS m/z[LC-MS]:450.18[M+1]。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.59(s,1H),8.23(s,1H),7.77(s,1H),7.67(s,1H),7.49(d,J＝8.8Hz,2H),7.37(s,1H),6.81(d,J＝8.8Hz,2H),6.33(dd,J＝17.2Hz,2.0Hz,1H),6.22(dd,J＝17.2Hz,10.4Hz,1H),5.67(dd,J＝10.4Hz,2.0Hz,1H),4.67(d,J＝6.4Hz,2H),4.07(d,J＝10.4Hz,1H),3.97(s,3H),3.63-3.70(m,2H),3.53(d,J＝10.4Hz,1H),2.78-2.83(m,1H),1.75(d,J＝8.4Hz,1H)。

实施例33：4-(4-(4-氰基哌嗪-1-基)苯基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并 [1,5-a]吡啶-3-腈

在0℃下，将中间体2(38mg)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入溴氰(11mg)和三乙胺(20mg)，然后升至室温搅拌1小时。将反应液倒入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)中，二氯甲烷萃取，萃取液用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，将残留物用薄层色谱(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝20:1(V:V))纯化得标题化合物(29mg)。

MS m/z[LC-MS]:409.19[M+1]。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.62(s,1H),8.25(s,1H),7.79(s,1H),7.68(s,1H),7.48(d,J＝8.8Hz,2H),7.41(s,1H),7.05(d,J＝8.8Hz,2H),3.98(s,3H),3.51-3.57(m,2H),3.20-3.26(m,2H),2.80-2.86(m,1H),1.97-2.13(m,4H)。

实施例34：N-(4-((3-氰基-6-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)乙炔基)苯基)丙烯酰胺

步骤1：N-(4-((6-溴-3-氰基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)乙炔基)苯基)丙烯酰胺

氮气保护下，将6-溴-3-氰基吡唑[1,5-a]吡啶-4-基三氟甲磺酸酯(37mg)、N-(4-乙基苯基)丙烯酰胺(20mg)、双(三苯基膦)二氯化钯(Ⅱ)(7mg)、碘化亚铜(4mg)和三乙胺(100mg)依次加入二氧六环(10mL)中，加热至100℃并搅拌过夜。冷却至室温，过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，合并滤液并减压浓缩，薄层色谱(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝20:1(V:V))纯化残留物，得到目标化合物(31mg)。

步骤2：N-(4-((3-氰基-6-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)乙炔基)苯基)丙烯酰胺

氮气保护下，将N-(4-((6-溴-3-氰基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)乙炔基)苯基)丙烯酰胺(31mg)、1-(二氟甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑(24mg)和碳酸钾(28mg)溶于二氧六环和水(4:1)的混合溶剂(5mL)中，加入四(三苯基膦)钯(11mg)，升温至90℃搅拌4小时。冷却至室温，加入水(100mL)，用乙酸乙酯萃取，萃取液用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸干，将残留物用薄层色谱(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝20:1(V:V))纯化得标题化合物(28mg)。

MS m/z[LC-MS]:429.13[M+1]。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.40(s,1H),9.45(d,J＝1.2Hz,1H),8.99(s,1H),8.73(s,1H),8.50(s,1H),8.24(d,J＝1.2Hz,1H),7.87(t,J＝59.2Hz,1H),7.78(d,J＝8.4Hz,2H),7.65(d,J＝8.4Hz,2H),6.44(dd,J＝16.8Hz,10.0Hz,1H),6.28(dd,J＝16.8Hz,1.6Hz,1H),5.79(dd,J＝10.0Hz,1.6Hz,1H)。

实施例35：4-(4-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)苯基)-6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-腈

依据实施例4的合成方法使用1-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑得到目标化合物

MS m/z[LC-MS]:452.20[M+1]。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.62(s,1H),8.25(s,1H),7.80(s,1H),7.71(s,1H),7.51(d,J＝8.4Hz,2H),7.42(s,1H),7.05(d,J＝8.4Hz,2H),6.62(dd,J＝16.8Hz,10.4Hz,1H),6.34(dd,J＝16.8Hz,1.6Hz,1H),5.75(dd,J＝10.4Hz,1.6Hz,1H),4.25(q,J＝7.2Hz,2H),3.84-3.92(m,2H),3.71-3.80(m,2H),3.32-3.34(m,4H),1.55(t,J＝7.2Hz,3H)。

实施例36：4-(4-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)苯基)-6-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-腈

依据实施例4的合成方法使用得到目标化合物

MS m/z[LC-MS]:464.22[M+1]。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.61(d,J＝1.6Hz,1H),8.24(s,1H),7.76(s,2H),7.50(d,J＝8.4Hz,2H),7.40(d,J＝1.6Hz,1H),7.04(d,J＝8.4Hz,2H),6.61(dd,J＝16.8Hz,10.4Hz,1H),6.34(dd,J＝16.8Hz,2.0Hz,1H),5.74(dd,J＝10.4Hz,2.0Hz,1H),3.82-3.92(m,2H),3.71-3.79(m,2H),3.63-3.69(m,1H),3.31-3.34(m,4H),1.17-1.21(m,2H),1.06-1.11(m,2H)。

实施例37：4-(4-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)苯基)-6-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-腈

依据实施例4的合成方法使用得到目标化合物

MS m/z[LC-MS]:466.24[M+1]。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.63(d,J＝1.2Hz,1H),8.25(s,1H),7.80(s,1H),7.72(s,1H),7.51(d,J＝8.4Hz,2H),7.42(d,J＝1.2Hz,1H),7.05(d,J＝8.4Hz,2H),6.62(dd,J＝16.8Hz,10.4Hz,1H),6.34(dd,J＝16.8Hz,2.0Hz,1H),5.75(dd,J＝10.4Hz,2.0Hz,1H),4.53-4.59(m,1H),3.82-3.92(m,2H),3.70-3.80(m,2H),3.32-3.34(m,4H),1.57(d,J＝6.8Hz,6H)。

实施例38：N-(4-((3-氰基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)乙炔基)-2-氟苯基)丙烯酰胺

参照实施例18合成方法使用(4-乙炔基-2-氟苯基)氨基甲酸叔丁酯作为原料合成目标化合物(14mg)。

MS m/z[LC-MS]:411.14[M+1]。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.17(s,1H),9.31(s,1H),8.71(s,1H),8.38(s,1H),8.24(t,J＝8.4Hz,1H),8.14(s,1H),8.11(s,1H),7.49-7.62(m,2H),6.66(dd,J＝17.2Hz,10.0Hz,1H),6.30(dd,J＝17.2Hz,2.0Hz,1H),5.80(dd,J＝10.0Hz,2.0Hz,1H),3.87(s,3H)。

实施例39：N-(4-((3-氰基-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)乙炔基)苯基)丙烯酰胺

参照实施例18合成方法使用5-溴-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-腈作为原料合成目标化合物(44mg)。

MS m/z[LC-MS]:393.13[M+1]。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.45(s,1H),8.50(s,1H),8.48(s,1H),8.19(s,1H),8.10(d,J＝1.6Hz,1H),7.84(d,J＝1.6Hz,1H),7.81(d,J＝8.4Hz,2H),7.70(d,J＝8.4Hz,2H),6.45(dd,J＝17.2Hz,10.0Hz,1H),6.29(dd,J＝17.2Hz,2.0Hz,1H),5.80(dd,J＝10.0Hz,2.0Hz,1H),3.88(s,3H)。

实施例40：4-(2-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-腈

依据实施例4的合成方法使用中间体1和4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)嘧啶-2-基哌嗪-1-羧酸叔丁酯作为起始原料得到目标化合物(34mg)。

MS m/z[LC-MS]:440.18[M+1]。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.25(d,J＝1.6Hz,1H),8.69(s,2H),8.64(s,1H),8.36(s,1H),8.10(s,1H),7.85(d,J＝1.6Hz,1H),6.85(dd,J＝16.8Hz,10.4Hz,1H),6.14(dd,J＝16.8Hz,2.4Hz,1H),5.71(dd,J＝10.4Hz,2.4Hz,1H),3.82-3.89(m,5H),3.61-3.72(m,4H),3.23-3.29(m,2H)。

实施例41：N-(3-(3-氰基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)苯基)丙烯酰胺

依据实施例4的合成方法使用中间体1和(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯作为起始原料得到目标化合物(16mg)。

MS m/z[LC-MS]:369.17[M+1]。

实施例42：N-(4-(3-氰基-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)苯基)丙烯酰胺

参照实施例4合成方法使用(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯作为原料合成目标化合物(44mg)。

MS m/z[LC-MS]:369.13[M+1]。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.39(s,1H),8.46(s,1H),8.38(s,1H),8.17(s,1H),8.04(s,1H),7.84(d,J＝8.8Hz,2H),7.61(d,J＝8.8Hz,2H),7.36(s,1H),6.47(dd,J＝16.8Hz,10.0Hz,1H),6.30(dd,J＝16.8Hz,2.0Hz,1H),5.80(dd,J＝10.0Hz,2.0Hz,1H),3.86(s,3H)。

实施例43：4-(4-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-腈

参照实施例8合成方法使用4-(哌啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯作为原料合成目标化合物(22mg)。

MS m/z[LC-MS]:445.26[M+1]。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.33(s,1H),8.18(s,1H),7.73(s,1H),7.64(s,1H),6.88(s,1H),6.55(dd,J＝16.8Hz,10.4Hz,1H),6.28(dd,J＝16.8Hz,2.0Hz,1H),5.70(dd,J＝10.4Hz,2.0Hz,1H),3.97(s,3H),3.72-3.83(m,2H),3.54-3.70(m,4H),2.58-2.82(m,7H),1.96-2.12(m,4H)。

实施例44：4-(4-(4-乙酰哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑[1,5-a]吡啶-3-腈

参照实施例8合成方法使用4-(哌啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯和乙酰氯作为原料合成目标化合物(12mg)。

MS m/z[LC-MS]:433.26[M+1]。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.36(s,1H),8.18(s,1H),7.73(s,1H),7.67(s,1H),6.92(s,1H),3.97(s,3H),3.80-3.95(m,2H),3.56-3.72(m,3H),2.72-3.35(m,8H),2.14-2.34(m,4H),2.12(s,3H)。

实施例45：N-(4-(3-氰基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)苯基)-2-氟丙烯酰胺

参照实施例4合成方法使用(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯和2-氟丙烯酰氯作为原料合成目标化合物(10mg)。

MS m/z[LC-MS]:387.17[M+1]。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.48(s,1H),9.25(d,J＝1.6Hz,1H),8.63(s,1H),8.39(s,1H),8.11(s,1H),7.90(d,J＝8.4 Hz,2H),7.79(d,J＝1.6Hz,1H),7.61(d,J＝8.4Hz,2H),5.75(dd,J＝48.0Hz,3.6Hz,1H),5.46(dd,J＝15.6Hz,3.6Hz,1H),3.86(s,3H)。

实施例46：N-(4-(3-氰基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)苯基)甲基丙烯酰胺

参照实施例4合成方法使用甲基丙烯酰氯作为原料合成目标化合物(13mg)。

MS m/z[LC-MS]:383.15[M+1]。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.97(s,1H),9.23(s,1H),8.63(s,1H),8.39(s,1H),8.11(s,1H),7.86(d,J＝8.4Hz,2H),7.77(s,1H),7.58(d,J＝8.4Hz,2H),5.84(s,1H),5.54(s,1H),3.86(s,3H),1.97(s,3H)。

实施例47：N-(4-(4-(3-氰基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)哌啶-1-基)苯基)丙烯酰胺

参照实施例4和实施例8合成方法使用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯和(4-溴苯基)氨基甲酸叔丁酯作为原料合成目标化合物(17mg)。

MS m/z[LC-MS]:452.22[M+1]。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.53(s,1H),8.22(s,1H),7.76(s,1H),7.68(s,1H),7.48(d,J＝8.8Hz,2H),7.43(s,1H),7.35(s,1H),6.95(d,J＝8.8Hz,2H),6.40(d,J＝16.8Hz,1H),6.24(dd,J＝16.8Hz,10.0Hz,1H),5.72(d,J＝10.0Hz,1H),3.97(s,3H),3.80(d,J＝12.4Hz,2H),3.46-3.55(m,1H),3.03(t,J＝12.0Hz,2H),2.17(d,J＝12.4Hz,2H),1.90-2.00(m,2H)。

实施例48：4-(4-((1S,4S)-5-丙烯酰基-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-腈

参照实施例8合成方法使用(1S,4S)-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯作为原料合成目标化合物(9mg)。

MS m/z[LC-MS]:450.21[M+1]。¹H NMR(400MHz,CDOD)δ8.86(s,1H),8.35(s,1H),8.10(s,1H),7.94(s,1H),7.57(s,1H),7.43-7.46(m,2H),6.71-6.77(m,2.5H),6.42(dd,J＝16.8Hz,10.4Hz,0.5H),6.23-6.29(m,1H),5.76(dd,J＝10.4Hz,2.0Hz,0.5H),5.71(dd,J＝10.4Hz,2.0Hz,0.5H),4.96(d,J＝19.2Hz,1H),4.68(d,J＝17.2Hz,1H),3.94(s,3H),3.68-3.75(m,2H),3.54-3.63(m,1H),3.21(t, J＝9.6Hz,1H),2.00-2.18(m,2H)。

实施例49：4-(4-(2-氟丙烯酰基)哌嗪-1-基)苯基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-腈

参照实施例8合成方法合成目标化合物(14mg)。

MS m/z[LC-MS]:456.18[M+1]。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.62(s,1H),8.25(s,1H),7.79(s,1H),7.68(s,1H),7.50(d,J＝8.4Hz,2H),7.41(s,1H),7.05(d,J＝8.4Hz,2H),5.32(dd,J＝47.6Hz,3.6Hz,1H),5.18(dd,J＝16.8Hz,3.6Hz,1H),3.99(s,3H),3.76-3.84(m,4H),3.33-3.36(m,4H)。

实施例50：N-(4-((3-氰基-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)乙炔基)苯基)甲基丙烯酰胺

参照实施例18合成方法合成目标化合物(24mg)。

MS m/z[LC-MS]:407.13[M+1]。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.03(s,1H),9.28(s,1H),8.70(s,1H),8.38(s,1H),8.11(s,2H),7.81(d,J＝8.8Hz,2H),7.64(d,J＝8.8Hz,2H),5.81(s,1H),5.55(s,1H),3.87(s,3H),1.94(s,3H)。

实施例51：N-(1-(4-(3-氰基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基苯基)哌啶-4-基]丙烯酰胺

参照实施例8合成方法使用哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯作为原料合成目标化合物(10mg)。

MS m/z[LC-MS]:452.21[M+1]。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.14(d,J＝1.2Hz,1H),8.59(s,1H),8.33(s,1H),8.13(d,J＝7.6Hz,1H),8.07(s,1H),7.66(d,J＝1.2Hz,1H),7.46(d,J＝8.8Hz,2H),7.06(d,J＝8.8Hz,2H),6.20(dd,J＝17.2Hz,10.0Hz,1H),6.07(dd,J＝17.2Hz,2.4Hz,1H),5.57(dd,J＝10.0Hz,2.4Hz,1H),3.85(s,3H),3.74-3.81(m,2H),3.67-3.72(m,1H),2.89(t,J＝11.2Hz,2H),1.82-1.89(m,2H),1.45-1.56(m,2H)。

实施例52：N-(1-(4-(3-氰基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)苯基)氮杂环丁烷-3-基)丙烯酰胺

参照实施例8合成方法使用氮杂环丁烷-3-基氨基甲酸叔丁酯作为原料合成目标化合物(12mg)。

MS m/z[LC-MS]:424.18[M+1]。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.17(s,1H),8.81(d,J＝7.6Hz,1H),8.61(s,1H),8.37(s,1H),8.09(s,1H),7.67(s,1H),7.46(d,J＝8.4Hz,2H),6.58(d,J＝8.4Hz,2H),6.21(dd,J＝16.8Hz,10.0Hz,1H),6.11(dd,J＝16.8Hz,2.4Hz,1H),5.63(dd,J＝10.0Hz,2.4Hz,1H),4.67-4.76(m,1H),4.20(t,J＝7.6Hz,2H),3.86(s,3H),3.68-3.71(m,2H)。

实施例53：N-(4-((3-氰基-6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)乙炔基)苯基)丙烯酰胺

步骤1：3-氰基-6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基三氟甲磺酸酯

氮气保护下，将6-溴-4-羟基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-腈(237mg)、1-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑(250mg)和碳酸钾(278mg)溶于二氧六环和水(4:1)的混合溶剂(50mL)中，加入四(三苯基膦)钯(110mg)，升温至90℃搅拌4小时。冷却至室温，加入饱和氯化铵水溶液(100mL)，用乙酸乙酯萃取，萃取液减压浓缩。将残留物溶于DMF(5mL)中，向其加入DIEA(260mg)，随后加入N-苯基双(三氟甲烷磺酰)亚胺(360mg)。室温搅拌过夜，加入水(50mL)，用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物通过柱层析纯化(洗脱液：石油醚:乙酸乙酯＝1:1(V:V))，得目标化合物(293mg)。

步骤2：N-(4-((3-氰基-6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)乙炔基)苯基)丙烯酰胺

氮气保护下，将3-氰基-6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基三氟甲磺酸酯(39mg)、N-(4-乙炔基苯基)丙烯酰胺(20mg)、双(三苯基膦)二氯化钯(Ⅱ)(7mg)、碘化亚铜(4mg)和三乙胺(100mg)依次加入二氧六环(5mL)中，加热至100℃并搅拌2小时。冷却至室温，过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，合并滤液并减压浓缩，薄层色谱(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝20:1(V:V))纯化残留物，得到目标化合物(27mg)。

MS m/z[LC-MS]:407.16[M+1]。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.39(s,1H),9.28(s,1H),8.70(s,1H),8.47(s,1H),8.11-8.14(m,2H),7.78(d,J＝8.4Hz,2H),7.66(d,J＝8.4Hz,2H),6.44(dd,J＝16.8Hz,10.0Hz,1H),6.28(dd,J＝16.8Hz,2.0Hz,1H),5.79(dd,J＝10.0Hz,2.0Hz,1H),4.15(q,J＝7.2Hz,2H),1.41(t,J＝7.2Hz,3H)。

实施例54：N-(4-(3-氰基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)苯基)-3-甲基丁-2-烯酰胺

参照实施例4合成方法使用3-甲基丁-2-烯酰氯作为原料合成目标化合物(16mg)。

MS m/z[LC-MS]:397.19[M+1]。

实施例55：N-(4-(3-氰基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)苯基)丁炔-2-酰胺

MS m/z[LC-MS]:381.14[M+1]。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.80(s,1H),9.23(s,1H),8.62(s,1H),8.37(s,1H),8.10(s,1H),7.73-7.76(m,3H),7.57(d,J＝8.8Hz,2H),3.86(s,3H),2.05(s,3H)。

实施例56：4-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-腈

参照实施例7合成方法合成目标化合物(17mg)。

MS m/z[LC-MS]:361.18[M+1]。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.53(s,1H),8.20(s,1H),7.73(s,1H),7.69(s,1H),7.28(s,1H),6.59(dd,J＝16.8Hz,10.4Hz,1H),6.25(dd,J＝16.8Hz,2.0Hz,1H),5.70(dd,J＝10.4Hz,2.0Hz,1H),4.82-4.90(m,1H),4.12-4.20(m,1H),3.94(s,3H),3.55-3.65(m,1H),3.32-3.42(m,1H),2.83-2.92(m,1H),2.05-2.14(m,1H),1.68-1.85(m,2H),1.53-1.67(m,1H)。

实施例57：N-(4-(4-(3-氰基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺

参照实施例18合成方法使用(4-溴苯基)氨基甲酸叔丁酯作为原料合成目标化合物(9mg)。

MS m/z[LC-MS]:453.22M+1]。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.37(s,1H),8.21(s,1H),7.76(s,1H),7.66(s,1H),7.50(d,J＝8.8Hz,2H),7.18(s,1H),6.98(d,J＝8.8Hz,2H),6.96(s,1H),6.41(d,J＝17.2Hz,1H),6.23(dd,J＝17.2Hz,10.0Hz,1H),5.74(d,J＝10.0Hz,1H),3.99(s,3H),3.47-3.52(m,4H),3.32-3.38(m,4H)。

实施例58：N-(4-(3-氰基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)乙炔基)苯基)环丙烷甲酰胺

参照实施例18合成方法合成目标化合物(22mg)。

MS m/z[LC-MS]:407.16[M+1]。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.47(s,1H),9.21(s,1H),8.65(s,1H),8.32(s,1H),8.07(s,1H),8.06(s,1H),7.68(d,J＝8.8 Hz,2H),7.61(d,J＝8.8Hz,2H),3.86(s,3H),1.73-1.82(m,1H),0.78-0.83(m,4H)。

实施例59：4-(1-丙烯酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-腈

参照实施例4合成方法使用6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1,2,3,4-四氢喹啉合成目标化合物(14mg)。

MS m/z[LC-MS]:409.19[M+1]。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.25(s,1H),8.63(s,1H),8.40(s,1H),8.12(s,1H),7.84(s,1H),7.49(d,J＝2.0Hz,1H),7.45(dd,J＝8.4Hz,2.0Hz,1H),7.28(d,J＝8.4Hz,1H),6.61(dd,J＝16.8Hz,10.0Hz,1H),6.25(d,J＝16.8Hz,2.0Hz,1H),5.72(dd,J＝10.0Hz,2.0Hz,1H),3.86(s,3H),3.78(t,J＝6.4Hz,2H),2.79(t,J＝6.4Hz,2H),1.89-1.96(m,2H)。

实施例60：N-(4-((2-氨基-3-氰基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)乙炔基)苯基)丙烯酰胺

参照实施例18合成方法合成目标化合物(14mg)。

MS m/z[LC-MS]:408.16[M+1]。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.37(s,1H),8.83(s,1H),8.27(s,1H),8.00(s,1H),7.85(s,1H),7.76(d,J＝8.8Hz,2H),7.62(d,J＝8.8Hz,2H),6.41-6.47(m,3H),6.27(dd,J＝17.2Hz,2.4Hz,1H),5.78(dd,J＝10.0Hz,2.4Hz,1H),3.85(s,3H)。

实施例61：4-((1-丙烯酰基哌啶-4-基)乙炔基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-腈

参照实施例18合成方法使用4-乙炔基哌啶-1-甲酸叔丁酯作为原料合成目标化合物(34mg)。

MS m/z[LC-MS]:385.17[M+1]。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.23(d,J＝1.2Hz,1H),8.63(s,1H),8.35(s,1H),8.08(s,1H),7.97(d,J＝1.2Hz,1H),6.80(dd,J＝16.8Hz,10.8Hz,1H),6.08(dd,J＝16.8Hz,2.4Hz,1H),5.65(dd,J＝10.8Hz,2.4Hz,1H),3.94-4.03(m,1H),3.84-3.93(m,4H),3.37-3.44(m,1H),3.18-3.27(m,1H),3.04-3.11(m,1H),1.87-2.00(m,2H),1.60-1.74(m,2H)。

实施例62：N-(5-(3-氰基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)丙烯酰胺

参照实施例18合成方法使用(6-氨基吡啶-3-基)硼酸作为原料合成目标化合物(34mg)。

MS m/z[LC-MS]:370.15[M+1]。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.97(s,1H),9.29(d,J＝1.2Hz,1H),8.65(s,1H),8.61(d,J＝2.8Hz,1H),8.39(s,1H),8.34(d,J＝8.8Hz,1H),8.12(s,1H),8.09(dd,J＝8.8Hz,2.8Hz,1H),7.89(d,J＝1.2Hz,1H),6.64(dd,J＝16.8Hz,10.4Hz,1H),6.33(dd,J＝16.8Hz,2.0Hz,1H),5.81(dd,J＝10.4Hz,2.0Hz,1H),3.87(s,3H)。

实施例63：4-(4-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)苯基)-6-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-腈

依据实施例4的合成方法使用1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑得到目标化合物(24mg)。

MS m/z[LC-MS]:508.27[M+1]。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.63(d,J＝1.2Hz,1H),8.25(s,1H),7.82(s,1H),7.74(s,1H),7.51(d,J＝8.4Hz,2H),7.42(d,J＝1.2Hz,1H),7.05(d,J＝8.4Hz,2H),6.62(dd,J＝17.2Hz,10.4Hz,1H),6.34(dd,J＝17.2Hz,2.0Hz,1H),5.75(dd,J＝10.4Hz,2.0Hz,1H),4.37-4.45(m,1H),4.10-4.18(m,2H),3.71-3.91(m,4H),3.57(td,J＝11.2Hz,2.4Hz,2H),3.32-3.34(m,4H),2.06-2.20(m,4H)。

实施例64：4-(4-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)苯基)-6-(1-(2-吗啉乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-腈

依据实施例4的合成方法使用4-(2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙基)吗啉得到目标化合物(24mg)。

MS m/z[LC-MS]:537.27[M+1]。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.63(s,1H),8.25(s,1H),7.78-7.89(m,2H),7.51(d,J＝8.4Hz,2H),7.41(s,1H),7.05(d,J＝8.4Hz,2H),6.62(dd,J＝16.8Hz,10.4Hz,1H),6.34(dd,J＝16.8Hz,2.0Hz,1H),5.75(dd,J＝10.4Hz,2.0Hz,1H),4.20-4.53(m,2H),3.62-3.96(m,8H),3.32-3.34(m,4H),2.80-3.06(m,2H),2.40-2.74(m,4H)。

实施例65：4-(4-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)苯基)-6-(1-(2-(二甲基氨基)乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-腈

依据实施例4的合成方法使用N、N-二甲基-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙-1-胺得到目标化合物(14mg)。

MS m/z[LC-MS]:495.25[M+1]。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.63(s,1H), 8.25(s,1H),7.83(s,1H),7.80(s,1H),7.50(d,J＝8.4Hz,2H),7.42(s,1H),7.05(d,J＝8.4Hz,2H),6.62(dd,J＝16.8Hz,10.8Hz,1H),6.34(dd,J＝16.8Hz,2.0Hz,1H),5.75(dd,J＝10.8Hz,2.0Hz,1H),4.27-4.36(m,2H),3.70-3.93(m,4H),3.32-3.34(m,4H),2.79-2.92(m,2H),2.33(s,6H)。

实施例66：4-((1-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)氮杂环丁烷-3-基(乙炔基))-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-腈

步骤1：3-(3-氰基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基]乙炔基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯

氮气保护下，将中间体1(37mg)、3-乙炔基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(19mg)、双(三苯基膦)二氯化钯(Ⅱ)(7mg)、碘化亚铜(4mg)和三乙胺(100mg)依次加入二氧六环(10mL)中，加热至70℃并搅拌过夜。冷却至室温，过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，合并滤液并减压浓缩，薄层色谱(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝20:1(V:V))纯化残留物，得到目标化合物(28mg)。

步骤2：4-((1-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)氮杂环丁烷-3-基(乙炔基))-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-腈

室温下，将步骤1所得产品溶于二氯甲烷(4mL)中，加入三氟乙酸(1mL)，搅拌2小时，减压浓缩，冷却至0℃，将残留物溶于二氯甲烷(10mL)中，依次6-甲氧基烟酸醛(15mg)和氰基硼氢化钠(50mg)，然后升至室温搅拌1小时。将反应液倒入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)中，二氯甲烷萃取，萃取液用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，将残留物用薄层色谱(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝20:1(V:V))纯化得标题化合物(18mg)。

MS m/z[LC-MS]:424.17[M+1]。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.23(s,1H),8.64(s,1H),8.33(s,1H),8.05-8.10(m,2H),7.97(s,1H),7.63(dd,J＝8.0Hz,2.0Hz,1H),6.77(d,J＝8.0Hz,1H),3.85(s,3H),3.81(s,3H),3.58-3.73(m,5H),3.38-3.50(m,2H)。

实施例67：4-((1-丙烯酰基氮丙啶-3-基)乙炔基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-腈

依据实施例18的合成方法得到目标化合物(24mg)。

MS m/z[LC-MS]:357.16[M+1]。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.24(s,1H),8.64(s,1H),8.33(s,1H),8.07(s,1H),8.02(s,1H),6.29(dd,J＝16.8Hz,10.4Hz,1H),6.10(dd,J＝16.8Hz,2.4Hz,1H),5.68(dd,J＝10.4Hz,2.4Hz,1H),4.58(t,J＝8.8Hz,1H),4.37-4.40(m,1H),4.28(t,J＝9.2Hz,1H),4.09(dd,J＝8.8Hz,6.4Hz,1H),3.86-3.92(m,1H),3.85(s,3H)。

实施例68：N-(5-(3-氰基-6-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)丙烯酰胺

步骤1：(5-(6-溴-3-氰基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯

氮气保护下，将5-溴-3-氰基咪唑[1,2-a]吡啶-7-基三氟甲基磺酸酯(290mg)、(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯(32mg)和碳酸钾(278mg)溶于二氧六环和水(4:1)的混合溶剂(50mL)中，加入四(三苯基膦)钯(110mg)，升温至90℃搅拌4小时。冷却至室温，加入水(100mL)，用乙酸乙酯萃取，萃取液用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物通过柱层析纯化(洗脱液：石油醚:乙酸乙酯＝1:1(V:V))，得到目标化合物(237mg)。

步骤2：(5-(3-氰基-6-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)-吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯

氮气保护下，将(5-(6-溴-3-氰基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(207mg)、1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑(140mg)和碳酸钾(140mg)溶于二氧六环和水(4:1)的混合溶剂(50mL)中，加入四(三苯基膦)钯(50mg)，升温至90℃搅拌4小时。冷却至室温，加入水(100mL)，用乙酸乙酯萃取，萃取液用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物通过柱层析纯化(洗脱液：石油醚:乙酸乙酯＝1:1(V:V))，得到目标化合物(147mg)。

步骤3：N-(5-(3-氰基-6-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)啶-2-基)丙烯酰胺

室温下，将步骤2所得产品溶于二氯甲烷(10mL)，加入三氟乙酸(1mL)，搅拌2小时，反应完全，减压浓缩，冷却至0℃，将残留物溶于二氯甲烷(10mL)，加入三乙胺(100mg)，加入丙烯酰氯(50mg)，然后升至室温搅拌1小时。将反应液倒入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)中，二氯甲烷萃取，萃取液用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，将残留物用薄层色谱(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝20:1(V:V))纯化得标题化合物(92mg)。

MS m/z[LC-MS]:440.20[M+1]。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.97(s,1H),9.30(s,1H),8.65(s,1H),8.61(d,J＝2.0Hz,1H),8.55(s,1H),8.35(d,J＝8.8Hz,1H),8.16(s,1H),8.09(dd,J＝8.8Hz,2.4Hz,1H),7.93(s,1H),6.64(dd,J＝16.8Hz,10.4Hz,1H),6.34(dd,J＝16.8Hz,1.6Hz,1H),5.81(dd,J＝10.4Hz,1.6Hz,1H),4.36-4.44(m,1H),3.92-3.99(m,2H),3.47(td,J＝12.0Hz,1.6Hz,2H),1.99-2.07(m,2H),1.87-1.97(m,2H)。

实施例69：N-(4-((3-氰基-6-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)乙炔基)苯基)丙烯酰胺

步骤1：(4-(6-溴-3-氰基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)乙炔基)苯基)氨基甲酸叔丁酯

氮气保护下，将5-溴-3-氰基咪唑[1,2-a]吡啶-7-基三氟甲基磺酸酯(37mg)、叔丁基(4-乙炔苯基)氨基甲酸酯(22mg)、双(三苯基膦)二氯化钯(Ⅱ)(7mg)、碘化亚铜(4mg)和三乙胺(100mg)依次加入二氧六环(10mL)中，加热至70℃并搅拌过夜。冷却至室温，过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，合并滤液并减压浓缩，通过薄层色谱(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝20:1(V:V))纯化残留物，得到目标化合物(28mg)。

步骤2：(4-(3-氰基-6-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基(乙炔基)苯基)氨基甲酸叔丁酯

氮气保护下，将(4-(6-溴-3-氰基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)乙炔基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(22mg)、1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑(14mg)和碳酸钾(14mg)溶于二氧六环和水(4:1)的混合溶剂(10mL)中，加入四(三苯基膦)钯(5mg)，升温至90℃搅拌4小时。冷却至室温，加入水(100mL)，用乙酸乙酯萃取，萃取液用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物通过薄层色谱(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝20:1(V:V))纯化得标题化合物(15mg)。

步骤3：N-(4-((3-氰基-6-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)乙炔基)苯基)丙烯酰胺

室温下，将步骤2所得产品溶于二氯甲烷(2mL)，加入三氟乙酸(0.1mL)，搅拌2小时，减压浓缩，冷却至0℃，将残留物溶于二氯甲烷(5mL)，加入三乙胺(50mg)，加入丙烯酰氯(10mg)，然后升至室温搅拌1小时。将反应液倒入饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)中，二氯甲烷萃取，萃取液用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，将残留物用薄层色谱(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝20:1(V:V))纯化得标题化合物(7mg)。

MS m/z[LC-MS]:463.19[M+1]。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.39(s,1H),9.30(d,J＝1.2Hz,1H),8.69(s,1H),8.56(s,1H),8.16(s,2H),7.78(d,J＝8.8Hz,2H),7.66(d,J＝8.8Hz,2H),6.44(dd,J＝16.8Hz,10.0Hz,1H),6.28(dd,J＝16.8Hz,2.0Hz,1H),5.79(dd,J＝10.0Hz,2.0Hz,1H),4.37-4.44(m,1H),3.92-4.00(m,2H),3.48(td,J＝11.6Hz,2.0Hz,2H),2.00-2.08(m,2H),1.88-1.98(m,2H)。

实施例70：N-(3-氯-4-((3-氰基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)乙炔基)-2-甲基苯基)丙烯酰胺

依据实施例18的合成方法得到目标化合物(24mg)。

MS m/z[LC-MS]:441.12[M+1]。

实施例71：4-(4-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)苯基)-6-(嘧啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-腈

依据实施例4的合成方法使用嘧啶-2-硼酸作为原料得到目标化合物(44mg)。

MS m/z[LC-MS]:436.18[M+1]。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.55(s,1H),8.96(d,J＝5.2Hz,2H),8.78(s,1H),8.25(s,1H),7.52-7.55(m,3H),7.11(d,J＝8.4Hz,2H),6.86(dd,J＝16.8Hz,10.4Hz,1H),6.15(dd,J＝16.8Hz,2.4Hz,1H),5.71(dd,J＝10.4Hz,2.4Hz,1H),3.66-3.77(m,4H),3.25-3.32(m,4H)。

实施例72：(E)-N-(4-(3-氰基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)苯基)-4-甲氧基丁基-2-烯酰胺

依据实施例4的合成方法使用富马酸单乙酯酰氯作为原料得到目标化合物(24mg)。

MS m/z[LC-MS]:413.16[M+1]。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)10.05(s,1H),9.22(s,1H),8.62(s,1H),8.38(s,1H),8.10(s,1H),7.73-7.75(m,3H),7.55(d,J＝8.4Hz,2H),6.13(d,J＝6.0Hz,1H),4.57(q,J＝7.2Hz,1H),3.86(s,3H),3.58(s,3H),3.11(dd,J＝6.8Hz,1.2Hz,2H)。

实施例73：N-(4-(3-氰基-6-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)苯基)丙烯酰胺

MS m/z[LC-MS]:439.20[M+1]。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)10.34(s,1H),9.26(s,1H),8.63(s,1H),8.56(s,1H),8.15(s,1H),7.82-7.84(m,3H),7.59(d,J＝8.0Hz,2H),6.46(dd,J＝17.2Hz,10.0Hz,1H),6.29(dd J＝17.2Hz,1.6Hz,1H),5.78(dd,J＝10.0Hz,1.6Hz,1H),4.36-4.44(m,1H),3.92-3.98(m,2H),3.47(td,J＝11.2Hz,1.6Hz,2H),1.99-2.06(m,2H),1.88-1.98(m,2H)。

实施例74：4-(4-(8-丙烯酰基-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)苯基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-腈

依据实施例8的合成方法使用中间体7和3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯作为起始原料得到目标化合物(8mg)。

MS m/z[LC-MS]:464.26[M+1]。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.60(s,1H),8.25(s,1H),7.79(s,1H),7.68(s,1H),7.48(d,J＝8.8Hz,2H),7.41(d,J＝1.2Hz,1H),6.95(d,＝8.8Hz,2H),6.51(dd,J＝16.8Hz,10.4Hz,1H),6.30(dd,J＝16.8Hz,2.0Hz,1H),5.69(dd,J＝10.4Hz,2.0Hz,1H),4.31-4.40(m,3H),3.98(s,3H),3.58-3.68(m,2H),3.20(d,J＝13.2Hz,1H),2.03-2.16(m,2H),1.76-1.92(m,2H)。

实施例75：4-(4-((1R,4R)-5-丙烯酰基-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-腈

依据实施例8的合成方法使用中间体7和(1R,4R)-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯作为起始原料得到目标化合物(6mg)。

MS m/z[LC-MS]:450.19[M+1]。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.59(d,J＝1.6Hz,1H),8.25(s,0.7H),8.24(s,0.3H),7.79(s,0.3H),7.78(s,0.7H),7.68(s,0.3H),7.66(s,0.7H),7.43-7.47(m,2H),7.39(d,J＝1.6Hz,0.7H),7.37(d,J＝1.6Hz,0.3H),6.68-6.71(m,2H),6.50(dd,J＝16.8Hz,10.4Hz,0.3H),6.35-6.41(m,1H),6.25(dd,J＝16.8Hz,10.4Hz,0.7H),5.72(dd,＝10.4Hz,2.0Hz,0.3H),5.67(dd,J＝10.4Hz,2.0Hz,0.7H),5.11(s,0.7H),4.71(s,0.3H),4.60(s,0.7H),4.55(s,0.3H),3.98(s,3H),3.60-3.76(m,3H),3.34(d,J＝8.8Hz,0.7H),3.24(d,J＝8.8Hz,0.3H),1.95-2.18(m,2H)。

实施例76：N-(4-(1-(3-氰基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)哌啶-4-基)苯基)丙烯酰胺

依据实施例8的合成方法使用中间体7和(4-(哌啶-4-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯作为起始原料得到目标化合物(11mg)。

MS m/z[LC-MS]:452.23[M+1]。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.35(s,1H),8.20(s,1H),7.77(s,1H),7.66(s,1H),7.50-7.56(m,2H),7.29(d,J＝8.4Hz,2H),7.20(s,1H),6.94(s,1H),6.43(d,J＝16.8Hz,1H),6.24(dd,＝16.8Hz,10.4Hz,1H),5.77(d,J＝10.4Hz,1H),3.99(s,3H),3.64-3.71(m,2H),2.86-2.94(m,2H),2.67-2.77(m,1H),2.18-2.29(m,2H),1.96-2.04(m,2H)。

实施例77：N-(4-(1-(3-氰基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-)苯基)丙烯酰胺

依据实施例8的合成方法使用中间体7和4-(4-硝基苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶作为起始原料得到目标化合物(14mg)。

MS m/z[LC-MS]:450.22[M+1]。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.29(s,1H),8.13(s,1H),7.67(s,1H),7.66(s,1H),7.51(d,J＝8.4Hz,2H),7.34(d,J＝8.4Hz,2H),6.92(s,1H),6.25-6.28(m,2H),6.11-6.14(m,1H),5.63(dd J＝8.8Hz,2.8Hz,1H),3.87(s,3H),3.79-3.83(m,2H),3.42(t,J＝5.2Hz,2H),2.76-2.82(m,2H)。

实施例78：N-(6-((3-氰基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)乙炔基)吡啶-3-基)丙烯酰胺

依据实施例18的合成方法使用(6-乙炔基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯作为原料得到目标化合物(18mg)。

MS m/z[LC-MS]:394.13[M+1]。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.75(s,1H),8.61(d,J＝1.2Hz,1H),8.23(s,1H),8.20(dd,J＝8.0Hz,2.8Hz,1H),7.79-7.83(m,2H),7.73-7.76(m,2H),6.41(dd,J＝16.8Hz,1.6Hz,1H),6.30(dd,J＝16.8Hz,10.4Hz,1H),5.74(dd,J＝10.4Hz,1.6Hz,1H),3.93(s,3H)。

实施例79：4-(4-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)苯基)-6-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-腈

依据实施例4的合成方法使用1-(2-甲氧基乙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑作为原料得到目标化合物(24mg)。

MS m/z[LC-MS]:482.20[M+1]。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)8.64(d,J＝1.6Hz,1H),8.25(s,1H),7.81(s,1H),7.79(s,1H),7.50(d,J＝8.8Hz,2H),7.43(d,J＝1.6Hz,1H),7.05(d,J＝8.8Hz,2H),6.62(dd,J＝16.8Hz,10.4Hz,1H),6.34(d,J＝16.8Hz,1.6Hz,1H),5.75(dd,J＝10.4Hz,1.6Hz,1H),4.35(t,J＝5.2Hz,2H),3.83-3.92(m,2H),3.71-3.81(m,4H),3.36(s,3H),3.31-3.35(m,4H)。

实施例80：4-(4-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)苯基)-6-(3-氰基氮杂环丁烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-腈

参照实施例24的合成方法使用氮杂环丁烷-3-腈作为原料合成目标化合物(5mg)。

MS m/z[LC-MS]:438.21[M+1]。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)8.16(s,1H),7.72(d,J＝2.0Hz,1H),7.45(d,J＝8.8Hz,2H),7.03(d,J＝8.8Hz,2H),6.69(d,J＝2.0Hz,1H),6.61(dd,J＝16.8Hz,10.4Hz,1H),6.34(dd,J＝16.8Hz,2.0Hz,1H),5.75(dd,J＝10.4Hz,2.0Hz,1H),4.25(t,J＝7.6Hz,2H),4.14(t,J＝6.8Hz,2H),3.82-3.91(m,2H),3.71-3.79(m,2H),3.63-3.70(m,1H),3.31-3.33(m,4H)。

实施例81：4-(4-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)苯基)-6-(2-甲基噻唑-5-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-腈

依据实施例4的合成方法使用2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)噻唑作为原料得到目标化合物(26mg)。

MS m/z[LC-MS]:455.18[M+1]。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)8.67(d,J＝1.6Hz,1H),8.29(s,1H),7.86(s,1H),7.51(d,J＝8.8Hz,2H),7.45(d,J＝1.6Hz,1H),7.05(d,J＝8.8Hz,2H),6.61(dd,J＝16.8Hz,10.4Hz,1H),6.34(dd,J＝16.8Hz,2.0Hz,1H),5.75(dd,J＝10.4Hz,2.0Hz,1H),3.71-3.93(m,4H),3.33-3.35(m,4H),2.77(s,3H)。

实施例82：4-(4-((3R，5S)-4-丙烯酰基-3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-腈

依据实施例8的合成方法使用中间体7和(2R，6S)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯作为起始原料得到目标化合物(7mg)。

MS m/z[LC-MS]:466.25[M+1]。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)8.62(s,1H),8.26(s,1H),7.78(s,1H),7.67(s,1H),7.51(d,J＝8.8Hz,2H),7.41(s,1H),7.07(d,J＝8.8Hz,2H),6.63(dd,J＝16.8Hz,10.4Hz,1H),6.38(dd,J＝16.8Hz,2.0Hz,1H),5.73(dd,J＝10.4Hz,2.0Hz,1H),4.26-4.84(m,2H),3.99(s,3H),3.59(d,J＝12.0Hz,2H),3.04(dd,J＝12.0Hz,4.0Hz,2H),1.46(d,J＝6.8Hz,6H)。

实施例83：N-(2-(4-(4-(3-氰基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)苯基)哌嗪-1-基)乙基)丙烯酰胺

依据实施例8的合成方法使用中间体7和(2-(哌嗪-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯作为起始原料得到目标化合物(7mg)。

MS m/z[LC-MS]:481.25[M+1]。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.17(s,1H),8.61(s,1H),8.37(s,1H),8.09(s,1H),8.05(t,J＝5.6Hz,1H),7.69(s,1H),7.47(d,J＝8.8Hz,2H),7.05(d,J＝8.8Hz,2H),6.23(dd,J＝17.2Hz,10.4Hz,1H),6.06(dd,J＝17.2Hz,2.0Hz,1H),5.56(dd,J＝10.4Hz,2.0Hz,1H),3.86(s,3H), 3.21-3.26(m,6H),2.54-2.59(m,4H),2.44(t,J＝7.2Hz,2H)。

实施例84：4-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)苯基)-6-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-腈

依据实施例4的合成方法使用1,3-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑作为原料得到目标化合物(20mg)。

MS m/z[LC-MS]:452.20[M+1]。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.84(d,J＝1.6Hz,1H),8.63(s,1H),8.13(s,1H),7.49-7.51(m,3H),7.08(d,J＝8.8Hz,2H),6.85(dd,J＝16.8Hz,10.8Hz,1H),6.13(dd,J＝16.8Hz,2.4Hz,1H),5.70(dd,J＝10.8Hz,2.4Hz,1H),3.78(s,3H),3.65-3.76(m,4H),3.23-3.29(m,4H),2.35(s,3H)。

实施例85：4-((4-(((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)氨基)苯基)乙炔基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-腈

参照实施例66的合成方法合成目标化合物(15mg)。

MS m/z[LC-MS]:460.20[M+1]。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.19(s,1H),8.65(s,1H),8.36(s,1H),8.15(d,J＝2.0Hz,1H),8.09(s,1H),7.96(s,1H),7.67(dd,J＝8.8Hz,2.4Hz,1H),7.41(d,J＝8.8Hz,2H),6.83(t,J＝6.0Hz,1H),6.78(d,J＝8.8Hz,1H),6.65(d,J＝8.8Hz,2H),4.25(d,J＝5.6Hz,2H),3.86(s,3H),3.80(s,3H)。

实施例86：4-(4-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)苯基)-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-腈

步骤1：4-(4-(3-氰基-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯

在0℃下，向4-(4-(3-氰基-6-羟基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(42mg)、四氢-2H-吡喃-4-醇(15mg)和三苯基膦(53mg)的甲苯(10mL)溶液中缓慢滴加DIAD(40mg)，滴加完毕后升至室温并继续搅拌12小时。将反应液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱法(洗脱液：石油醚:乙酸乙酯＝1:1(V:V))纯化得到白色固体(35mg)。

步骤2：4-(4-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)苯基)-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-腈

仿照实施例4步骤2操作方法得目标化合物(15mg)。

MS m/z[LC-MS]:458.22[M+1]。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)8.32(s,1H),8.17(s,1H),7.46(d,J＝8.8Hz,2H),7.02(d,J＝8.8Hz,2H),6.85(s,1H),6.61(dd,J＝ 16.8Hz,10.4Hz,1H),6.35(dd,J＝16.8Hz,2.0Hz,1H),5.75(dd,J＝10.4Hz,2.0Hz,1H),4.82-4.87(m,1H),4.06-4.12(m,2H),3.68-3.93(m,6H),3.27-3.30(m,4H),2.09-2.17(m,2H),1.97-2.05(m,2H)。

实施例87：4-(4-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)苯基)-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-腈

仿照实施例86操作方法使用(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇作为原料合成目标化合物(5mg)。

MS m/z[LC-MS]:472.22[M+1]。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)8.32(s,1H),8.16(s,1H),7.49(d,J＝8.8Hz,2H),7.02(d,J＝8.8Hz,2H),6.84(s,1H),6.61(dd,J＝16.8Hz,10.4Hz,1H),6.35(d,J＝16.8Hz,1H),5.75(d,J＝10.4Hz,1H),4.01-4.10(m,4H),3.70-3.94(m,4H),3.50(t,J＝11.2Hz,2H),3.27-3.30(m,4H),2.24-2.38(m,1H),1.93(d,J＝12.0Hz,2H),1.45-1.57(m,2H)。

实施例88：4-(4-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)苯基)-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-腈

仿照实施例4操作方法使用4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯作为原料合成目标化合物(25mg)。

MS m/z[LC-MS]:446.23[M+1]。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)8.34(s,1H),8.17(s,1H),7.49(d,J＝8.8Hz,2H),7.03(d,J＝8.8Hz,2H),6.86(s,1H),6.61(dd,J＝16.8Hz,10.4Hz,1H),6.35(dd,J＝16.8Hz,1.6Hz,1H),5.76(dd,J＝10.4Hz,1.6Hz,1H),4.04(s,2H),3.71-3.94(m,4H),3.28-3.31(m,4H),2.34-2.54(brs,1H),1.47(s,6H)。

实施例89：4-(4-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)-3-硝基苯基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-腈

依据实施例4的合成方法使用中间体1和4-(2-硝基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯作为起始原料得到目标化合物(16mg)。

MS m/z[LC-MS]:483.17[M+1]。

实施例90：N-(4-((3-氰基-6-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基) 乙炔基)苯基)丙烯酰胺

依据实施例69的合成方法使用1-异丙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑作为原料得到目标化合物(39mg)。

MS m/z[LC-MS]:421.17[M+1]。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)10.39(s,1H),9.29(s,1H),8.69(s,1H),8.53(s,1H),8.15(s,1H),8.12(s,1H),7.78(d,J＝8.4Hz,2H),7.66(d,J＝8.4Hz,2H),6.44(dd,J＝17.2Hz,10.0Hz,1H),6.28(dd,J＝17.2Hz,1.6Hz,1H),5.79(dd,J＝10.0Hz,2.0Hz,1H),4.46-4.52(m,1H),1.45(d,J＝6.4Hz,6H)。

实施例91：N-(4-((3-氰基-6-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)乙炔基)苯基)丙烯酰胺

依据实施例69的合成方法使用1-环丙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑作为原料得到目标化合物(18mg)。

MS m/z[LC-MS]:419.16[M+1]。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)10.39(s,1H),9.28(s,1H),8.69(s,1H),8.50(s,1H),8.13(s,1H),8.11(s,1H),7.78(d,J＝8.4Hz,2H),7.65(d,J＝8.4Hz,2H),6.44(dd,J＝17.2Hz,10.0Hz,1H),6.28(dd,J＝17.2Hz,1.6Hz,1H),5.79(dd,J＝10.0Hz,1.6Hz,1H),3.71-3.77(m,1H),0.97-1.09(m,4H)。

实施例92：N-(5-(3-氰基-6-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)丙烯酰胺

依据实施例68的合成方法使用1-环丙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑作为原料得到目标化合物(6mg)。

MS m/z[LC-MS]:396.16[M+1]。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)10.97(s,1H),9.30(s,1H),8.65(s,1H),8.61(d,J＝2.4Hz,1H),8.51(s,1H),8.35(d,J＝8.8Hz,1H),8.13(s,1H),8.09(dd,J＝8.8Hz,2.4Hz,1H),7.92(s,1H),6.64(dd,J＝17.2Hz,10.4Hz,1H),6.34(dd,J＝17.2Hz,1.6Hz,1H),5.81(dd,J＝10.4Hz,2.0Hz,1H),3.71-3.77(m,1H),0.96-1.08(m,4H)。

实施例93：N-(5-(3-氰基-6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)丙烯酰胺

依据实施例68的合成方法使用1-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑作为原料得到目标化合物(22mg)。

MS m/z[LC-MS]:384.16[M+1]。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)10.98(s,1H),9.30(s,1H),8.65(s,1H),8.61(d,J＝2.4Hz,1H),8.46(s,1H),8.35(d,J＝8.8Hz,1H),8.14(s,1H),8.09(dd,J＝8.8Hz,2.4Hz,1H),7.91(s,1H),6.64(dd,J＝17.2Hz,10.4Hz,1H),6.34(dd,J＝17.2Hz,2.0Hz,1H),5.81(dd,J＝10.4Hz,2.0Hz,1H),4.15(q,J＝7.2Hz,2H),1.40(t,J＝7.2Hz,3H)。

实施例94：N-(5-(3-氰基-6-(1-二氟甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)丙烯酰胺

依据实施例68的合成方法使用1-二氟甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑作为原料得到目标化合物(20mg)。

MS m/z[LC-MS]:406.11[M+1]。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)10.99(s,1H),9.48(d,J＝1.2Hz,1H),9.00(s,1H),8.70(s,1H),8.63(d,J＝2.0Hz,1H),8.53(s,1H),8.35(d,J＝8.8Hz,1H),8.11(dd,J＝8.8Hz,2.4Hz,1H),8.05(d,J＝1.2Hz,1H),7.87(t,J＝49.2Hz,1H),6.64(dd,J＝16.8Hz,10.0Hz,1H),6.34(dd,J＝16.8Hz,1.6Hz,1H),5.81(dd,J＝10.0Hz,1.6Hz,1H)。

实施例95：4-(4-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)苯基)-6-(1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-腈

依据实施例4的合成方法使用2-甲基-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-醇作为原料得到目标化合物(14mg)。

MS m/z[LC-MS]:496.23[M+1]。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.22(s,1H),8.61(s,1H),8.36(s,1H),8.11(s,1H),7.73(s,1H),7.50(d,J＝8.4Hz,2H),7.09(d,J＝8.4Hz,2H),6.85(dd,J＝16.8Hz,10.4Hz,1H),6.13(dd,J＝16.8Hz,2.0Hz,1H),5.70(dd,J＝10.4Hz,2.0Hz,1H),4.72(s,1H),4.01(s,2H),3.68-3.78(m,4H),3.22-3.32(m,4H),1.08(s,6H)。

实施例96：4-(4-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)苯基)-6-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-腈

依据实施例18的合成方法使用1-乙炔基-3,5-二甲氧基苯作为原料得到目标化合物(33mg)。

MS m/z[LC-MS]:518.23[M+1]。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.24(s,1H),8.74(s,1H),7.52(s,1H),7.49(d,J＝8.4Hz,2H),7.08(d,J＝8.4Hz,2H),6.85(dd,J＝16.8Hz,10.8Hz,1H),6.75(d,J＝2.4Hz,2H),6.58(t,J＝2.4Hz,1H),6.13(dd,J＝16.8Hz,2.4Hz,1H),5.70(dd,J＝10.4Hz,2.4Hz,1H),3.65-3.78(m,10H),3.24-3.31(m,4H)。

实施例97：4-(4-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)苯基)-6-(1-环丁基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-腈

依据实施例4的合成方法使用1-环丁基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑作为原料得到目标化合物(15mg)。

MS m/z[LC-MS]:478.23[M+1]。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.21(d,J＝1.6Hz,1H),8.62(s,1H),8.57(s,1H),8.14(s,1H),7.76(d,J＝1.6Hz,1H),7.50(d,J＝8.8Hz,2H),7.09(d,J＝8.8Hz,2H),6.86(dd,J＝16.8Hz,10.4Hz,1H),6.14(dd,J＝16.8Hz,2.4Hz,1H),5.71(dd,J＝10.4Hz,2.4Hz,1H),4.77-4.85(m,1H),3.66-3.77(m,4H),3.21-3.30(m,6H),2.35-2.44(m,3H),1.76-1.83(m,1H)。

实施例98：4-(4-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)苯基)-6-(1-叔丁基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-腈

依据实施例4的合成方法使用1-叔丁基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑作为原料得到目标化合物(15mg)。

MS m/z[LC-MS]:480.26[M+1]。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.22(d,J＝1.2Hz,1H),8.61(s,1H),8.58(s,1H),8.13(s,1H),7.80(d,J＝1.2Hz,1H),7.50(d,J＝8.8Hz,2H),7.09(d,J＝8.8Hz,2H),6.85(dd,J＝16.8Hz,10.4Hz,1H),6.14(dd,J＝16.8Hz,2.4Hz,1H),5.71(dd,J＝10.4Hz,2.4Hz,1H),3.66-3.77(m,4H),3.22-3.30(m,4H),1.53(s,9H)。

实施例99：N-(6-((3-氰基-6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)乙炔基)吡啶-3-基)丙烯酰胺

依据实施例18的合成方法使用3-氰基-6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基三氟甲磺酸酯作为原料得到目标化合物(8mg)。

MS m/z[LC-MS]:408.16[M+1]。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.95(s,1H),8.88(d,J＝2.4Hz,1H),8.39(s,1H),8.20(dd,J＝8.8Hz,2.4Hz,1H),8.15(s,1H), 8.04(s,1H),7.95(s,1H),7.86(d,J＝8.8Hz,1H),6.40-6.46(m,2H),5.81-5.84(m,1H),4.24(q,J＝6.8Hz,2H),1.51(t,J＝6.8Hz,3H)。

实施例100：N-(4-((3-氰基-6-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)乙炔基)苯基)丙烯酰胺

依据实施例69的合成方法使用1-(2-甲氧基乙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑作为原料得到目标化合物(28mg)。

MS m/z[LC-MS]:437.16[M+1]。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)10.40(s,1H),9.30(s,1H),8.70(s,1H),8.43(s,1H),8.13-8.16(m,2H),7.78(d,J＝8.4Hz,2H),7.66(d,J＝8.4Hz,2H),6.45(dd,J＝16.8Hz,10.0Hz,1H),6.28(dd,J＝16.8Hz,1.6Hz,1H),5.79(dd,J＝10.0Hz,1.6Hz,1H),4.27(t,J＝5.2Hz,2H),3.71(t,J＝5.2Hz,2H),3.24(s,3H)。

实施例101：N-(5-(3-氰基-6-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)丙烯酰胺

依据实施例68的合成方法使用1-(2-甲氧基乙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑作为原料得到目标化合物(12mg)。

MS m/z[LC-MS]:414.18[M+1]。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)10.97(s,1H),9.31(s,1H),8.65(s,1H),8.62(d,J＝2.4Hz,1H),8.43(s,1H),8.35(d,J＝8.8Hz,1H),8.16(s,1H),8.10(dd,J＝8.8Hz,2.4Hz,1H),7.92(s,1H),6.64(dd,J＝17.2Hz,10.4Hz,1H),6.34(dd,J＝17.2Hz,1.6Hz,1H),5.81(dd,J＝10.4Hz,1.6Hz,1H),4.27(t,J＝5.2Hz,2H),3.70(t,J＝5.2Hz,2H),3.23(s,3H)。

实施例102：N-(5-(3-氰基-6-(3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)丙烯酰胺

依据实施例8的合成方法使用3-甲基氮杂环丁烷-3-醇作为原料得到目标化合物(14mg)。

MS m/z[LC-MS]:375.17[M+1]。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)10.95(s,1H),8.54(d,J＝2.4Hz,1H),8.67(s,1H),8.31(d,J＝8.4Hz,1H),8.11(d,J＝2.0Hz,1H),8.02(dd,J＝8.4Hz,2.4Hz,1H),7.08(d,J＝1.6Hz,1H),6.63(dd,J＝17.2Hz,10.0Hz,1H),6.33(d,J＝17.2Hz,2.0Hz,1H),5.80(dd,J＝10.0Hz,2.0Hz,1H),5.56(s,1H),3.83(d,J＝8.0Hz,2H),3.70(d,J＝8.0Hz,2H),1.45(s,3H)。

实施例103：4-(4-(4丙烯酰基哌嗪-1-基)苯基)-6-(4-吗啉基苯基)吡唑并[1,5-a] 吡啶-3-腈

依据实施例4的合成方法使用4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)吗啉作为原料得到目标化合物(16mg)。

MS m/z[LC-MS]:519.25[M+1]。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.13(d,J＝1.6Hz,1H),8.64(s,1H),7.74(d,J＝8.8Hz,2H),7.70(d,J＝1.6Hz,1H),7.54(d,J＝8.8Hz,2H),7.08(d,J＝8.8Hz,2H),7.03(d,J＝8.8Hz,2H),6.85(dd,J＝16.8Hz,10.4Hz,1H),6.14(dd,J＝16.8Hz,2.4Hz,1H),5.70(dd,J＝10.4Hz,2.4Hz,1H),3.66-3.77(m,8H),3.23-3.30(m,4H),3.14-3.19(m,4H)。

实施例104：4-(4-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)苯基)-6-(1-(氧杂环-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-腈

依据实施例4的合成方法使用1-(氧杂环戊-3-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑作为原料得到目标化合物(25mg)。

MS m/z[LC-MS]:480.22[M+1]。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.24(s,1H),8.67(s,1H),8.62(s,1H),8.27(s,1H),7.77(s,1H),7.51(d,J＝8.8Hz,2H),7.09(d,J＝8.8Hz,2H),6.85(dd,J＝16.8Hz,10.4Hz,1H),6.14(dd,J＝16.8Hz,2.4Hz,1H),5.71(dd,＝10.4Hz,2.4Hz,1H),5.53-5.59(m,1H),4.95(t,J＝7.2Hz,2H),4.89(t,J＝6.4Hz,2H),3.66-3.77(m,4H),3.22-3.30(m,4H)。

实施例105：4-(4-(4丙烯酰基哌嗪-1-基)苯基)-6-(1-(环丙基甲基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-腈

依据实施例4的合成方法使用1-(环丙基甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑作为原料得到目标化合物(20mg)。

MS m/z[LC-MS]:478.22[M+1]。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.21(d,J＝1.2Hz,1H),8.61(s,1H),8.47(s,1H),8.11(s,1H),7.73(d,J＝1.2Hz,1H),7.50(d,J＝8.4Hz,2H),7.09(d,J＝8.4Hz,2H),6.85(dd,J＝16.8Hz,10.4Hz,1H),6.13(dd,J＝16.8Hz,2.4Hz,1H),5.70(dd,J＝10.4Hz,2.4Hz,1H),3.97(d,J＝7.2Hz,2H),3.66-3.77(m,4H),3.22-3.30(m,4H),1.18-1.28(m,1H),0.52-0.56(m,2H),0.35-0.40(m,2H)。

实施例106：4-(4-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)苯基)-6-(1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-腈

依据实施例4的合成方法使用1-甲基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶作为原料得到目标化合物(9mg)。

MS m/z[LC-MS]:521.28[M+1]。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.62(s,1H),8.25(s,1H),7.80(s,1H),7.74(s,1H),7.50(d,J＝8.8Hz,2H),7.41(s,1H),7.05(d,J＝8.8Hz,2H),6.62(dd,J＝16.8Hz,10.4Hz,1H),6.34(dd,J＝16.8Hz,2.0Hz,1H),5.75(dd,J＝10.4Hz,2.0Hz,1H),4.15-4.24(m,1H),3.70-3.93(m,4H),3.32-3.34(m,4H),3.00-3.08(m,2H),2.37(s,3H),1.98-2.27(m,6H)。

实施例107：4-(4-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)苯基)-6-(1-苯基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-腈

依据实施例4的合成方法使用1-苯基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑作为原料得到目标化合物(23mg)。

MS m/z[LC-MS]:500.22[M+1]。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.35(s,1H),9.26(s,1H),8.65(s,1H),8.47(s,1H),7.89(s,1H),7.86(d,J＝7.6Hz,2H),7.51-7.54(m,4H),7.33(t,J＝7.6Hz,1H),7.11(d,J＝8.4Hz,2H),6.85(dd,J＝16.8Hz,10.4Hz,1H),6.14(dd,J＝16.8Hz,2.4Hz,1H),5.71(dd,J＝10.4Hz,2.4Hz,1H),3.67-3.78(m,4H),3.22-3.32(m,4H)。

实施例108：4-(4-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)苯基)-6-(1-环己基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-腈

依据实施例4的合成方法使用1-环己基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑作为原料得到目标化合物(13mg)。

MS m/z[LC-MS]:506.27[M+1]。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.19(s,1H),8.61(s,1H),8.50(s,1H),8.10(s,1H),7.75(s,1H),7.50(d,J＝8.4Hz,2H),7.09(d,J＝8.4Hz,2H),6.85(dd,J＝16.8Hz,10.4Hz,1H),6.14(dd,J＝16.8Hz,2.4Hz,1H),5.71(dd,J＝10.4Hz,2.4Hz,1H),4.06-4.16(m,1H),3.66-3.78(m,4H),3.22-3.30(m,4H),2.02-2.09(m,2H),1.76-1.84(m,2H),1.62-1.74(m,3H),1.33-1.46(m,2H),1.16-1.26(m,1H)。

实施例109：1-(4-(4-(3-乙炔基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)苯基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮

步骤1：4-(4-(3-碘-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯

将实施例11(92mg)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入三氟乙酸(0.01mL)，冷却至0℃，加入NIS(50mg)，然后升至室温搅拌2小时。将反应液倒入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)中，二氯甲烷萃取，萃取液用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，将残留物用薄层色谱(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝20:1(V:V))纯化得标题化合物(66mg)。

步骤2：4-(4-(3-乙炔基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯

氮气保护下，将4-(4-(3-碘-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(59mg)、三甲基硅基乙炔(100mg)、双(三苯基膦)二氯化钯(Ⅱ)(7mg)、碘化亚铜(4mg)和三乙胺(100mg)依次加入二氧六环(10mL)中，加热至60℃并搅拌过夜。冷却至室温，过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，合并滤液并减压浓缩，将残余物溶于二氯甲烷(5mL)中，向其中加入四丁基氟化铵(4mg)并搅拌1小时。将反应液倒入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)中，二氯甲烷萃取，萃取液用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，将残留物用薄层色谱(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝20:1(V:V))纯化得标题化合物(17mg)。

步骤3：1-(4-(4-(3-乙炔基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)苯基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮

室温下，将步骤2所得产品溶于二氯甲烷(5mL)中，加入三氟乙酸(1mL)，搅拌1小时，减压浓缩，冷却至0℃，将残留物溶于二氯甲烷(10mL)中，加入三乙胺(50mg)，加入丙烯酰氯(9mg)，然后升至室温搅拌1小时。将反应液倒入饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)中，二氯甲烷萃取，萃取液用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，将残留物用薄层色谱(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝20:1(V:V))纯化得标题化合物(6mg)。

MS m/z[LC-MS]:437.22[M+1]。¹H NMR(400MHz,CH₃OD+CDCl₃)8.46(d,J＝1.6Hz,1H),7.97(s,1H),7.68(s,1H),7.65(s,1H),7.42(d,J＝8.8Hz,2H),7.15(d,J＝1.6Hz,1H),6.91(d,J＝8.8Hz,2H),6.55(dd,J＝16.8Hz,10.4Hz,1H),6.21(dd,J＝16.8Hz,1.6Hz,1H),5.69(dd,J＝10.4Hz,1.6Hz,1H),3.87(s,3H),3.74-3.81(m,2H),3.65-3.73(m,2H),3.20-3.22(m,4H),2.89(s,1H)。

实施例110：1-(4-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(吡啶-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)苯基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮

依据实施例4和实施例109的合成方法使用吡啶-4-硼酸作为原料得到目标化合物(7mg)。

MS m/z[LC-MS]:490.25[M+1]。¹H NMR(400MHz,CH₃OD+CDCl₃)9.06(d,J＝1.2Hz,1H),8.34(s,1H),8.24(s,1H),8.13(d,J＝6.0Hz,2H),8.07(s,1H),7.49(s,1H),7.05(d,J＝8.4Hz,2H),6.85(dd,J＝16.8Hz,10.8Hz,1H),6.79(d,J＝6.0Hz,2H),6.76(d,J＝8.4Hz,2H),6.14(dd,J＝16.8Hz,2.4Hz,1H),5.70(dd,J＝10.8Hz,2.4Hz,1H),3.86(s,3H),3.62-3.72(m,4H),3.07-3.14(m,4H)。

实施例111：1-(4-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)苯基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮

依据实施例4和实施例109的合成方法使用苯硼酸作为原料得到目标化合物(17mg)。

MS m/z[LC-MS]:489.24[M+1]。¹H NMR(400MHz,CH₃OD+CDCl₃)8.56(s,1H),7.91(s,1H),7.74(s,1H),7.70(s,1H),7.15(s,1H),6.92-7.03(m,5H),6.80-6.83(m,2H),6.53-6.60(m,3H),6.25(dd,J＝16.8Hz,1.6Hz,1H),5.72(dd,J＝10.8Hz,1.6Hz,1H),3.91(s,3H),3.73-3.80(m,2H),3.64-3.71(m,2H),3.05-3.08(m,4H)。

实施例112：1-(4-(4-(3-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)苯基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮

依据实施例4和实施例109的合成方法使用2-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯氧基)-4-甲基嘧啶作为原料得到目标化合物(3mg)。

MS m/z[LC-MS]:615.26[M+1]。¹H NMR(400MHz,CH₃OD+CDCl₃)8.57(s,1H),8.27(d,J＝4.8Hz,1H),7.94(s,1H),7.75(s,1H),7.68(s,1H),7.19(s,1H),7.01(d,J＝8.4Hz,2H),6.85-6.89(m,2H),6.66-6.71(m,3H),6.52-6.61(m,2H),6.24(dd,J＝16.8Hz,1.2Hz,1H),5.70(dd,J＝10.4Hz,1.2Hz,1H),3.92(s,3H),3.62-3.77(m,4H),3.05-3.13(m,4H),2.44(s,3H)。

实施例113：N-(4-(4-(3-氰基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)苯基)丙烯酰胺

参照实施例4和实施例8合成方法使用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯和(4-溴苯基)氨基甲酸叔丁酯作为原料合成目标化合物(5mg)。

MS m/z[LC-MS]:450.22[M+1]。¹H NMR(400MHz,CH₃OD+CDCl₃)8.53(s,1H),8.16(s,1H),7.68-7.70(m,2H),7.44(d,J＝8.8Hz,2H),7.30(s,1H),6.89(d,J＝8.8Hz,2H),6.22-6.25(m,2H),6.04-6.08(m,1H),5.59-5.62(m,1H),3.82-3.90(m,5H),3.50(t,J＝5.2Hz,2H),2.57-2.63(m,2H)。

实施例114：N-(5-((3-氰基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)乙炔基)吡啶-2-基)丙烯酰胺

参照实施例18合成方法使用(5-乙炔基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯作为原料合成目标化合物(25mg)。

MS m/z[LC-MS]:394.12[M+1]。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)11.00(s,1H),9.31(d,J＝1.6Hz,1H),8.71(s,1H),8.65(d,J＝2.4Hz,1H),8.38(s,1H),8.30(d,J＝8.8Hz,1H),8.15(d,J＝1.2Hz,1H),8.11(s,1H),8.05(dd,J＝8.8Hz,2.4Hz,1H),6.62(dd,J＝17.2Hz,10.4Hz,1H),6.34(dd,J＝17.2Hz,1.6Hz,1H),5.82(d,J＝10.4Hz,1.6Hz,1H),3.87(s,3H)。

实施例115：N-(5-((3-氰基-6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)乙炔基)吡啶-2-基)丙烯酰胺

参照实施例18合成方法使用3-氰基-6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)吡唑[1,5-a]吡啶-4-基三氟甲磺酸酯和(5-乙炔基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯作为原料合成目标化合物(20mg)。

MS m/z[LC-MS]:408.15[M+1]。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)11.00(s,1H),9.30(s,1H),8.70(s,1H),8.65(d,J＝2.4Hz,1H),8.45(s,1H),8.30(d,J＝8.8Hz,1H),8.17(s,1H),8.12(s,1H),8.05(dd,8.8Hz,2.4Hz,1H),6.61(dd,J＝17.2Hz,10.4Hz,1H),6.33(dd,J＝17.2Hz,1.6Hz,1H),5.82(dd,J＝10.4Hz,1.6Hz,1H),4.15(q,J＝7.2Hz,2H),1.41(t,J＝7.2Hz,3H)。

实施例116：N-(5-((3-氰基-6-(3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)乙炔基)吡啶-2-基)丙烯酰胺

参照实施例18合成方法使用3-氰基-6-(3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基三氟甲磺酸酯和(5-乙炔基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯作为原料合成目标化合物(16mg)。

MS m/z[LC-MS]:399.15[M+1]。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)10.99(s,1H),8.64(d,J＝2.4Hz,1H),8.53(s,1H),8.28(d,J＝8.4Hz,1H),8.14(d,J＝1.6Hz,1H),8.04(dd,J＝8.4Hz,2.4Hz,1H),7.33(d,J＝1.6Hz,1H),6.61(dd,J＝17.2Hz, 10.4Hz,1H),6.33(dd,J＝17.2Hz,1.6Hz,1H),5.81(dd,J＝10.4Hz,1.6Hz,1H),5.58(s,1H),3.82(d,J＝7.6Hz,2H),3.69(d,J＝7.6Hz,2H),1.44(s,3H)。

实施例117：N-(5-(3-氰基-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基)吡啶-2-基)丙烯酰胺

依据实施例4的合成方法使用5-溴-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-腈作为起始原料得到目标化合物(36mg)。

MS m/z[LC-MS]:370.41[M+1]。

实施例118：N-(4-(4-(3-氰基-6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)哌啶-1-基)苯基)丙烯酰胺

参照实施例4和实施例8合成方法使用3-氰基-6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)吡唑[1,5-a]吡啶-4-基三氟甲磺酸酯、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯和(4-溴苯基)氨基甲酸叔丁酯作为原料合成目标化合物(7mg)。

MS m/z[LC-MS]:466.24[M+1]。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.93(s,1H),9.12(s,1H),8.61(s,1H),8.46(s,1H),8.10(s,1H),7.71(s,1H),7.53(d,J＝9.2Hz,2H),6.97(d,J＝9.2Hz,2H),6.38(dd,J＝17.2Hz,9.6Hz,1H),6.19(d,J＝17.2Hz,1H),5.68(d,J＝9.6Hz,1H),4.14(q,J＝7.2Hz,2H),3.80-3.86(m,2H),3.16-3.26(m,1H),2.76-2.84(m,2H),1.92-2.10(m,4H),1.40(t,J＝7.2Hz,3H)。

实施例119：3-(4-(4-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)苯基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-N-甲基苯甲酰胺

依据实施例4和实施例109的合成方法使用(3-(甲基氨基甲酰基)苯基)硼酸作为原料得到目标化合物(27mg)。

MS m/z[LC-MS]:546.28[M+1]。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)8.64(d,J＝1.6Hz,1H),8.05(s,1H),7.80(s,1H),7.67(s,1H),7.56(d,J＝8.0Hz,1H),7.20-7.28(m,3H),7.09(d,J＝8.8Hz,2H),6.97(s,1H),6.65(d,J＝8.8Hz,2H),6.60(dd,J＝16.8Hz,10.4Hz,1H),6.35(dd,J＝16.8Hz,2.0Hz,1H),5.75(dd,J＝10.4Hz,2.0Hz,1H),5.46(q,J＝4.4Hz,1H),3.99(s,3H),3.78-3.87(m,2H),3.66-3.75(m,2H),3.07-3.17(m,4H),2.88(d,J＝4.8Hz,3H)。

实施例120：1-(4-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)苯基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮

依据实施例4和实施例109的合成方法使用吡啶-3-硼酸作为原料得到目标化合物(20mg)。

MS m/z[LC-MS]:490.25[M+1]。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)8.64(d,J＝1.2Hz,1H),8.22-8.31(m,2H),8.01(s,1H),7.80(s,1H),7.67(s,1H),7.22(d,J＝1.2Hz,1H),7.08(d,J＝8.4Hz,1H),7.02(d,J＝8.8Hz,2H),6.89-6.92(m,1H),6.65(d,J＝8.8Hz,2H),6.61(dd,J＝16.8Hz,10.8Hz,1H),6.35(dd,J＝16.8Hz,1.6Hz,1H),5.75(dd,J＝10.8Hz,1.6Hz,1H),3.98(s,3H),3.80-3.87(m,2H),3.68-3.75(m,2H),3.13-3.16(m,4H)。

实施例121：4'-(4-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)苯基)-4,5,6,7-四氢-[3,6'-双吡唑并[1,5-a]吡啶]-3'-腈

依据实施例4的合成方法使用3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-4,5,6,7-四氢吡唑[1,5-a]吡啶作为原料得到目标化合物(18mg)。

MS m/z[LC-MS]:478.26[M+1]。

实施例122：4-(4-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)苯基)-6-(1-(1-氰基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-腈

依据实施例4的合成方法使用4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲腈作为原料得到目标化合物(15mg)。

MS m/z[LC-MS]:532.26[M+1]。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.22(s,1H),8.62(s,1H),8.57(s,1H),8.16(s,1H),7.76(s,1H),7.50(d,J＝8.8Hz,2H),7.09(d,J＝8.8Hz,2H),6.86(dd,J＝16.8Hz,10.4Hz,1H),6.14(dd,J＝16.8Hz,2.4Hz,1H),5.71(dd,J＝10.4Hz,2.4Hz,1H),4.30-4.40(m,1H),3.65-3.78(m,4H),3.47-3.53(m,2H),3.20-3.30(m,6H),1.93-2.12(m,4H)。

实施例123：N-(5-(3-氰基-6-(1-(2-吗啉乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)丙烯酰胺

依据实施例4的合成方法使用叔丁基(5-(6-溴-3-氰基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)氨基甲酸酯作为原料得到目标化合物(23mg)。

MS m/z[LC-MS]:469.20[M+1]。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)10.97(s,1H),9.30(s,1H),8.65(s,1H),8.61(d,J＝2.4Hz,1H),8.45(s,1H),8.35(d,J＝8.8Hz,1H),8.14(s,1H),8.09(dd,J＝8.8Hz,2.4Hz,1H),7.90(s,1H),6.64(dd,J＝16.8Hz,10.4Hz,1H),6.34(dd,J＝16.8Hz,1.6Hz,1H),5.81(dd,J＝10.4Hz,1.6Hz,1H),4.24(t,J＝6.8Hz,2H),3.52-3.54(m,4H),2.73(t,J＝6.8Hz,2H),2.37-2.43(m,4H)。

实施例124：4-(4-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)苯基)-6-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-腈

依据实施例4的合成方法使用1-丙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼-2-基)-1H-吡唑作为原料得到目标化合物(35mg)。

MS m/z[LC-MS]:466.22[M+1]。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.19(d,J＝1.2Hz,1H),8.61(s,1H),8.43(s,1H),8.11(s,1H),7.72(d,J＝1.2Hz,1H),7.50(d,J＝8.8Hz,2H),7.09(d,J＝8.8Hz,2H),6.85(dd,J＝16.8Hz,10.4Hz,1H),6.14(dd,J＝16.8Hz,2.4Hz,1H),5.70(dd,J＝10.4Hz,2.4Hz,1H),4.06(t,J＝6.8Hz,2H),3.66-3.77(m,4H),3.22-3.31(m,4H),1.76-1.85(m,2H),0.84(t,J＝7.6Hz,3H)。

实施例125：4-(4-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)苯基)-6-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-腈

依据实施例4的合成方法使用1-三氟乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼-2-基)-1H-吡唑作为原料得到目标化合物(32mg)。

MS m/z[LC-MS]:506.19[M+1]。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.28(d,J＝1.6Hz,1H),8.64(s,1H),8.55(s,1H),8.28(s,1H),7.76(d,J＝1.6Hz,1H),7.52(d,J＝8.8Hz,2H),7.09(d,J＝8.8Hz,2H),6.85(dd,J＝16.8Hz,10.4Hz,1H),6.14(dd,J＝16.8Hz,2.4Hz,1H),5.71(dd,J＝10.4Hz,2.4Hz,1H),5.16(q,J＝9.2Hz,2H),3.66-3.78(m,4H),3.23-3.32(m,4H)。

实施例126：4-(4-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)苯基)-6-(1-异丁基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-腈

依据实施例4的合成方法使用1-异丁基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼-2-基)-1H-吡唑作为原料得到目标化合物(22mg)。

MS m/z[LC-MS]:480.26[M+1]。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.20(s,1H),8.61(s,1H),8.42(s,1H),8.12(s,1H),7.73(s,1H),7.50(d,J＝8.8Hz,2H),7.09(d,J＝8.8Hz,2H),6.85(dd,J＝16.8Hz,10.4Hz,1H),6.14(dd,J＝16.8Hz,2.4Hz,1H),5.70(d,J＝10.4Hz,2.4Hz,1H),3.91(d,J＝7.2Hz,2H),3.66-3.77(m,4H),3.20-3.31(m,4H),2.07-2.17(m,1H),0.85(d,J＝6.8Hz,6H)。

实施例127：N-(4-(3-氰基-6-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)苯基)丙烯酰胺

依据实施例4的合成方法使用叔丁基(4-(6-溴-3-氰基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)苯基)氨基甲酸酯作为原料得到目标化合物(21mg)。

MS m/z[LC-MS]:413.17[M+1]。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)10.37(s,1H),9.25(s,1H),8.63(s,1H),8.43(s,1H),8.14(s,1H),7.83(d,J＝8.4Hz,2H),7.80(s,1H),7.59(d,J＝8.4Hz,2H),6.47(dd,J＝17.2,10.0Hz,1H),6.29(d,J＝17.2Hz,1H),5.78(d,J＝10.0Hz,1H),4.23-4.30(m,2H),3.67-3.74(m,2H),3.23(s,3H)。

实施例128：4-(4-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)苯基)-6-(4-(-4-甲基哌嗪-1-)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-腈

依据实施例4的合成方法使用1-甲基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼-2-基)苯基)哌嗪作为原料得到目标化合物(6mg)。

MS m/z[LC-MS]:532.27[M+1]。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.12(s,1H),8.64(s,1H),7.72(d,J＝8.8Hz,2H),7.70(d,J＝1.2Hz,1H),7.54(d,J＝8.4Hz,2H),7.09(d,J＝8.4Hz,2H),7.02(d,J＝8.8Hz,2H),6.85(dd,＝16.8Hz,10.4Hz,1H),6.14(dd,J＝16.8Hz,2.4Hz,1H),5.70(dd,J＝10.4Hz,2.4Hz,1H),3.66-3.76(m,4H),3.23-3.30(m,4H),3.19-3.21(m,4H),2.42-2.45(m,4H),2.21(s,3H)。

实施例129：4-(4-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)苯基)-6-(4-((4-甲基哌嗪-1-)甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-腈

依据实施例4的合成方法使用1-甲基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼-2-基)苄基)哌嗪作为原料得到目标化合物(9mg)。

MS m/z[LC-MS]:546.29[M+1]。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.22(s,1H),8.69(s,1H),7.82(d,J＝8.0Hz,2H),7.74(s,1H),7.55(d,J＝8.4Hz,2H),7.40(d,J＝8.4Hz,2H),7.09(d,J＝8.4Hz,2H),6.85(dd,J＝16.8Hz,10.4Hz,1H),6.14(dd,J＝16.8Hz,2.4Hz,1H),5.70(dd,J＝10.4Hz,2.4Hz,1H),3.65-3.77(m,4H),3.49(s,2H),3.23-3.31(m,4H),2.21-2.54(m,8H),2.14(s,3H)。

实施例130：4-(4-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)苯基)-6-(4-(吗啉甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-腈

依据实施例4的合成方法使用4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苄基)吗啉作为原料得到目标化合物(19mg)。

MS m/z[LC-MS]:533.25[M+1]。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.23(d,J＝1.2Hz,1H),8.69(s,1H),7.83(d,J＝8.4Hz,2H),7.75(d,J＝1.2Hz,1H),7.55(d,J＝8.8Hz,2H),7.42(d,J＝8.4Hz,2H),7.09(d,J＝8.8Hz,2H),6.85(dd,J＝16.8Hz,10.4Hz,1H),6.14(dd,J＝16.8Hz,2.4Hz,1H),5.70(dd,J＝10.4Hz,2.4Hz,1H),3.66-3.77(m,4H),3.55-3.58(m,4H),3.50(s,2H),3.22-3.32(m,4H),2.32-2.40(m,4H)。

实施例131：N-(4-((3-氰基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)乙炔基)苄基)丙烯酰胺

参照实施例18合成方法使用叔丁基(4-乙炔基苄基)氨基甲酸酯作为原料合成目标化合物(14mg)。

MS m/z[LC-MS]:407.15[M+1]。

实施例132：N-(4-(4-(3-氰基-6-(3-羟基-3-甲基氮杂-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)哌啶-1-基)苯基)丙烯酰胺

参照实施例4和实施例8合成方法使用3-氰基-6-(3-羟基-3-甲基泽丁-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基三氟甲磺酸酯、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)- 3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯和(4-溴苯基)氨基甲酸叔丁酯作为原料合成目标化合物(13mg)。

MS m/z[LC-MS]:457.25[M+1]。

实施例133：N-(4-(3-(3-氰基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-8-基)苯基)丙烯酰胺

参照实施例4和实施例8合成方法使用3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-8-羧酸叔丁酯和(4-溴苯基)氨基甲酸叔丁酯作为原料合成目标化合物(8mg)。

MS m/z[LC-MS]:476.22[M+1]。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)8.50(d,J＝1.2Hz,1H),8.22(s,1H),7.67(s,1H),7.63(s,1H),7.44(d,J＝8.8Hz,2H),7.11-7.22(brs,1H),6.91-7.01(m,2H),6.89(s,1H),6.52-6.60(m,1H),6.39(d,J＝16.8Hz,1H),6.23(dd,J＝16.8Hz,10.4Hz,1H),5.74(d,J＝10.4Hz,1H),4.32-4.56(m,2H),3.96(s,3H),2.88-2.98(m,1H),2.36-2.56(m,2H),2.15-2.30(m,3H)。

实施例134：N-(4-((3-氰基-6-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)乙炔基)苯基)-N-甲基丙烯酰胺

将实施例90(42mg)溶于DMF(2mL)中，冷却至0℃，加入NaH(5mg)，然后搅拌0.5小时，缓慢加入碘甲烷(15mg)。反应完成后将反应液倒入饱和氯化铵水溶液(10mL)中，二氯甲烷萃取，萃取液用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，将残留物用薄层色谱(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝20:1(V:V))纯化得标题化合物(26mg)。

MS m/z[LC-MS]:435.18[M+1]。

实施例135：N-(4-(4-(3-氰基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)哌啶-1-基)苯基)-N-甲基丙烯酰胺

将实施例47(45mg)溶于DMF(2mL)中，冷却至0℃，加入NaH(5mg)，然后搅拌0.5小时，缓慢加入碘甲烷(15mg)。反应完成后将反应液倒入饱和氯化铵水溶液(10mL)中，二氯甲烷萃取，萃取液用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，将残留物用薄层色谱(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝20:1(V:V))纯化得标题化合物(20mg)。

MS m/z[LC-MS]:466.23[M+1]。

实施例136：N-(4-(4-(3-氰基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)哌啶-1-基)苯基)-N-甲基丙烯酰胺

将实施例52(42mg)溶于DMF(2mL)中，冷却至0℃，加入NaH(5mg)，然后搅拌0.5小时，缓慢加入碘甲烷(15mg)。反应完成后将反应液倒入饱和氯化铵水溶液(10mL)中，二氯甲烷萃取，萃取液用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，将残留物用薄层色谱(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝20:1(V:V))纯化得标题化合物(23mg)。

MS m/z[LC-MS]:438.19[M+1]。

实施例137：N-(5-(3-氰基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-N-甲基丙烯酰胺

将实施例62(38mg)溶于DMF(2mL)中，冷却至0℃，加入NaH(5mg)，然后搅拌0.5小时，缓慢加入碘甲烷(15mg)。反应完成后将反应液倒入饱和氯化铵水溶液(10mL)中，二氯甲烷萃取，萃取液用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，将残留物用薄层色谱(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝20:1(V:V))纯化得标题化合物(18mg)。

MS m/z[LC-MS]:384.17[M+1]。

实施例138：4-(4-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)苯基)-6-(1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-腈

依据实施例4的合成方法使用2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙烷-1-醇作为原料得到目标化合物(19mg)。

MS m/z[LC-MS]:468.21[M+1]。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.20(d,J＝1.2Hz,1H),8.61(s,1H),8.41(s,1H),8.12(s,1H),7.73(d,J＝1.2Hz,1H),7.51(d,J＝8.8Hz,2H),7.09(d,J＝8.8Hz,2H),6.85(dd,J＝16.8Hz,10.4Hz,1H),6.14(dd,J＝16.8Hz,2.4Hz,1H),5.70(dd,J＝10.4Hz,2.4Hz,1H),4.91(t,J＝5.2Hz,1H),4.14(t,J＝6.0Hz,2H),3.66-3.79(m,6H),3.23-3.30(m,4H)。

实施例139：4-(4-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)苯基)-6-(1-环戊基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-腈

依据实施例4的合成方法使用1-环戊基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑作为原料得到目标化合物(28mg)。

MS m/z[LC-MS]:492.22[M+1]。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.20(d,J＝1.6Hz,1H),8.60(s,1H),8.49(s,1H),8.11(s,1H),7.76(d,J＝1.6Hz,1H),7.50(d,J＝8.8Hz,2H),7.09(d,J＝8.8Hz,2H),6.85(dd,J＝16.8Hz,10.4Hz,1H),6.14(dd,J＝16.8Hz,2.4Hz,1H),5.70(dd,J＝10.4Hz,2.4Hz,1H),4.64-4.71(m,1H),3.66-3.78(m,4H),3.22-3.32(m,4H),2.05-2.13(m,2H),1.89-1.98(m,2H),1.73-1.83(m,2H),1.59-1.69(m,2H)。

实施例140：4-(4-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)苯基)-6-(1-(3-甲氧基丙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-腈

依据实施例4的合成方法使用1-(3-甲氧基丙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑作为原料得到目标化合物(24mg)。

MS m/z[LC-MS]:496.26[M+1]。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.20(d,J＝1.6Hz,1H),8.61(s,1H),8.43(s,1H),8.12(s,1H),7.72(d,J＝1.6Hz,1H),7.50(d,J＝8.8Hz,2H),7.09(d,J＝8.8Hz,2H),6.85(dd,J＝16.8Hz,10.4Hz,1H),6.14(dd,J＝16.8Hz,2.4Hz,1H),5.70(dd,J＝10.4Hz,2.4Hz,1H),4.15(t,J＝7.2Hz,2H),3.66-3.78(m,4H),3.30(t,J＝6.0Hz,2H),3.23-3.29(m,4H),3.22(s,3H),1.99-2.05(m,2H)。

实施例141：4-(4-((3R,5S)-4-丙烯酰基-3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯基)-6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-腈

依据实施例8的合成方法使用4-(3-氰基-6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)苯基三氟甲磺酸酯和(2R,6S)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯作为起始原料得到目标化合物(17mg)。

MS m/z[LC-MS]:480.25[M+1]。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.19(s,1H),8.62(s,1H),8.44(s,1H),8.11(s,1H),7.73(s,1H),7.51(d,J＝8.0Hz,2H),7.11(d,J＝8.0Hz,2H),6.82(dd,J＝16.8Hz,10.4Hz,1H),6.15(d,J＝16.8Hz,1H),5.70(d,J＝10.4Hz,1H),4.36-4.56(m,2H),4.14(q,J＝6.8Hz,2H),3.72(d,J＝12.4Hz,2H),2.89-2.98(m,2H),1.40(t,J＝6.8Hz,3H),1.30(d,J＝6.8Hz,6H)。

实施例142：4-(4-((3R,5S)-4-丙烯酰基-3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯基)-6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-腈

依据实施例8的合成方法使用4-(3-氰基-6-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑[1,5-a]吡啶-4-基)苯基三氟甲磺酸酯和(2R,6S)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯作为起始原料得到目标化合物(18mg)。

MS m/z[LC-MS]:510.26[M+1]。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.21(s,1H), 8.62(s,1H),8.41(s,1H),8.13(s,1H),7.73(s,1H),7.51(d,J＝8.4Hz,2H),7.11(d,J＝8.4Hz,2H),6.82(dd,J＝16.8Hz,10.4Hz,1H),6.15(dd,J＝16.8Hz,2.0Hz,1H),5.70(dd,J＝10.4Hz,2.0Hz,1H),4.36-4.58(m,2H),4.26(t,J＝5.6Hz,2H),3.69-3.73(m,4H),3.23(s,3H),2.89-2.98(m,2H),1.30(d,J＝7.2Hz,6H)。

实施例143：4-(4-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)苯基)-6-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-腈

依据实施例4的合成方法使用(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)硼酸作为原料得到目标化合物(26mg)。

MS m/z[LC-MS]:652.30[M+1]。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.20(d,J＝1.6Hz,1H),8.67(d,J＝2.4Hz,1H),8.66(s,1H),8.09(dd,J＝8.8Hz,2.4Hz,1H),8.05(d,J＝2.4Hz,1H),7.74(d,J＝1.6Hz,1H),7.65(dd,J＝8.4Hz,2.4Hz,1H),7.55(d,J＝8.8Hz,2H),7.09(d,J＝8.8Hz,2H),6.85(dd,J＝16.8Hz,10.4Hz,1H),6.73-6.78(m,2H),6.14(dd,J＝16.8Hz,2.4Hz,1H),5.70(dd,J＝10.4Hz,2.4Hz,1H),3.80(s,3H),3.62-3.77(m,8H),3.45-3.56(m,4H),3.23-3.31(m,4H),2.45-2.50(m,1H),1.54(d,J＝8.4Hz,1H)。

实施例144：4-(4-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)苯基)-6-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-腈

依据实施例4的合成方法使用1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼-2-基)吡啶-2(1H)-酮作为原料得到目标化合物(14mg)。

MS m/z[LC-MS]:465.22[M+1]。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.36(d,J＝1.6Hz,1H),8.73(s,1H),7.81(d,J＝6.8Hz,1H),7.75(d,J＝1.6Hz,1H),7.56(d,J＝8.8Hz,2H),7.09(d,J＝8.8Hz,2H),6.96(d,J＝2.0Hz,1H),6.85(dd,J＝16.8Hz,10.4Hz,1H),6.80(dd,J＝6.8Hz,2.4Hz,1H),6.13(dd,J＝16.8Hz,2.4Hz,1H),5.70(dd,J＝10.4Hz,2.4Hz,1H),3.66-3.76(m,4H),3.45(s,3H),3.24-3.31(m,4H)。

实施例145：N-(1-(4-(3-氰基-6-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)苯基)氮杂环丁烷-3-基)丙烯酰胺

参照实施例8合成方法使用4-(3-氰基-6-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)苯基三氟甲磺酸酯和氮杂环丁烷-3-基氨基甲酸叔丁酯作为原料合成目标化合物(11mg)。

MS m/z[LC-MS]:494.20[M+1]。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.60(s,1H),8.24(s,1H),7.81(s,1H),7.75(s,1H),7.43(d,J＝8.4Hz,2H),7.40(s,1H),6.57(d,J＝8.4Hz,2H),6.34(d,J＝16.8Hz,1H),6.30(d,J＝7.6Hz,1H),6.13(dd,J＝16.8Hz,10.4Hz,1H),5.71(d,J＝10.4Hz,1H),4.93-5.01(m,1H),4.32-4.46(m,3H),4.10-4.18(m,2H),3.73-3.76(m,2H),3.57(td,J＝11.2Hz,2.4Hz,2H),2.06-2.22(m,4H)。

实施例146：N-(1-(4-(3-氰基-6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)苯基)氮杂环丁烷-3-基)丙烯酰胺

参照实施例8合成方法使用4-(3-氰基-6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)苯基三氟甲磺酸酯和氮杂环丁烷-3-基氨基甲酸叔丁酯作为原料合成目标化合物(12mg)。

MS m/z[LC-MS]:438.21[M+1]。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.17(s,1H),8.81(d,J＝7.2Hz,1H),8.60(s,1H),8.44(s,1H),8.10(s,1H),7.69(s,1H),7.46(d,J＝8.0Hz,2H),6.58(d,J＝8.0Hz,2H),6.21(dd,J＝16.8Hz,10.0Hz,1H),6.11(dd,J＝16.8Hz,2.0Hz,1H),5.63(dd,J＝10.0Hz,2.0Hz,1H),4.67-4.76(m,1H),4.20(t,J＝7.6Hz,2H),4.14(q,J＝7.2Hz,2H),3.68-3.71(m,2H),1.40(t,J＝7.6Hz,3H)。

实施例147：4-(4-((3R，5S)-4-丙烯酰基-3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯基)-6-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-腈

依据实施例8的合成方法使用4-(3-氰基-6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)苯基三氟甲磺酸酯和(2R，6S)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯作为起始原料得到目标化合物(17mg)。

MS m/z[LC-MS]:480.25[M+1]。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)8.63(s,1H),8.27(s,1H),7.82(s,1H),7.74(s,1H),7.52(d,J＝8.8Hz,2H),7.42(s,1H),7.07(d,J＝8.8Hz,2H),6.64(dd,J＝16.8Hz,10.4Hz,1H),6.38(dd,J＝16.8Hz,1.6Hz,1H),5.73(dd,J＝10.4Hz,1.6Hz,1H),4.24-4.79(m,3H),4.11-4.18(m,2H),3.53-3.62(m,4H),3.04(dd,J＝12.0Hz,3.6Hz,2H),2.06-2.23(m,4H),1.46(d,J＝7.2Hz,6H)。

实施例148：N-(6-(4-(3-氰基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)丙烯酰胺

参照实施例4和实施例8合成方法使用4-(3-氰基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基) 吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯、叔丁基(6-溴吡啶-3-基)氨基甲酸酯作为原料合成目标化合物(14mg)。

MS m/z[LC-MS]:453.23[M+1]。¹H NMR(400MHz,CDCl₃+CD₃OD)8.50(s,1H),8.18(s,1H),8.11(d,J＝2.4Hz,1H),7.99(dd,J＝9.2Hz,2.4Hz,1H),7.68-7.70(m,2H),7.26-7.29(m,1H),6.69(d,J＝9.2Hz,1H),6.21-6.34(m,2H),5.66(dd,J＝10.0Hz,1.6Hz,1H),4.32(d,J＝12.4Hz,2H),3.89(s,3H),3.48-3.58(m,1H),3.07(t,J＝12.4Hz,2H),2.10(d,J＝13.6Hz,2H),1.72-1.82(m,2H)。

实施例149：N-(4-(3-氰基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-3,6-二氢-2H-[1,2'-联吡啶]-5'-基)丙烯酰胺

参照实施例4和实施例8合成方法使用4-(3-氰基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯、叔丁基(6-溴吡啶-3-基)氨基甲酸酯作为原料合成目标化合物(16mg)。

MS m/z[LC-MS]:451.18[M+1]。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)8.56(s,1H),8.21(s,1H),8.13(d,J＝2.4Hz,1H),8.04(dd,J＝8.8Hz,2.4Hz,1H),7.74(s,1H),7.69(s,1H),7.31(s,1H),6.69(d,J＝8.8Hz,1H),6.36(dd,J＝16.8Hz,2.0Hz,1H),6.26(dd,J＝16.8Hz,10.4Hz,1H),6.10-6.13(m,1H),5.69(dd,J＝10.4Hz,2.0Hz,1H),4.14-4.19(m,2H),3.88-3.97(m,5H),2.59-2.68(m,2H)。

实施例150：N-(4-(3-(3-氰基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)苯基)丙烯酰胺

使用实施例133中间体作为原料经氢化还原然后参照实施例4方法合成目标化合物(5mg)。

MS m/z[LC-MS]:478.23[M+1]。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)8.51(s,1H),8.19(s,1H),7.77(s,1H),7.67(s,1H),7.39-7.52(m,3H),6.70-7.18(m,3H),6.32-6.46(m,1H),6.18-6.25(m,1H),5.63-5.78(m,1H),4.22-4.52(m,2H),4.00(s,3H),3.44-3.57(m,1H),2.74-2.84(m,2H),2.04-2.20(m,2H),1.66-1.90(m,4H)。

实施例151：N-(1-(4-(3-氰基-6-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)苯基)氮杂环丁烷-3-基)丙烯酰胺

参照实施例8合成方法使用4-(3-氰基-6-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑[1,5-a]吡啶-4-基)苯基三氟甲磺酸酯和氮杂环丁烷-3-基氨基甲酸叔丁酯作为原料合成目标化合物(10mg)。

MS m/z[LC-MS]:468.21[M+1]。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.19(d,J＝ 1.2Hz,1H),8.81(d,J＝7.2Hz,1H),8.61(s,1H),8.41(s,1H),8.12(s,1H),7.69(d,J＝1.2Hz,1H),7.46(d,J＝8.4Hz,2H),6.58(d,J＝8.4Hz,2H),6.21(dd,J＝17.2Hz,9.6Hz,1H),6.11(dd,J＝17.2Hz,2.4Hz,1H),5.63(dd,J＝9.6Hz,2.4Hz,1H),4.68-4.76(m,1H),4.26(t,J＝5.2Hz,2H),4.20(t,J＝7.6Hz,2H),3.67-3.72(m,4H),3.22(s,3H)。

实施例152：4-(4-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)苯基)-6-(4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-腈

依据实施例4的合成方法使用1-甲基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)哌啶作为原料得到目标化合物(23mg)。

MS m/z[LC-MS]:531.27[M+1]。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.22(s,1H),8.70(s,1H),7.82(d,J＝8.0Hz,2H),7.74(d,J＝1.2Hz,1H),7.55(d,J＝8.4Hz,2H),7.36(d,J＝8.4Hz,2H),7.09(d,J＝8.8Hz,2H),6.86(dd,J＝16.8Hz,10.4Hz,1H),6.14(dd,J＝16.8Hz,2.4Hz,1H),5.71(dd,J＝10.4Hz,2.4Hz,1H),3.64-3.78(m,4H),3.12-3.34(m,6H),2.38-2.77(m,6H),1.74-1.96(m,4H)。

实施例153：4-(4-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)苯基)-6-(4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-腈

依据实施例4的合成方法使用4,4,5,5-四甲基-2-(4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)-1,3,2-二氧杂硼烷作为原料得到目标化合物(20mg)。

MS m/z[LC-MS]:518.27[M+1]。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.20(d,J＝1.2Hz,1H),8.68(s,1H),7.80(d,J＝8.4Hz,2H),7.74(d,J＝1.2Hz,1H),7.55(d,J＝8.4Hz,2H),7.38(d,J＝8.4Hz,2H),7.09(d,J＝8.4Hz,2H),6.86(dd,J＝16.8Hz,10.4Hz,1H),6.14(dd,J＝16.8Hz,2.4Hz,1H),5.70(dd,J＝10.4Hz,2.4Hz,1H),3.91-3.98(m,2H),3.66-3.77(m,4H),3.40-3.48(m,2H),3.23-3.32(m,4H),2.78-2.86(m,1H),1.63-1.74(m,4H)。

实施例154：2-(4-(4-(4-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)苯基)-3-氰基吡唑[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺

依据实施例4的合成方法使用2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺作为原料得到目标化合物(14mg)。

MS m/z[LC-MS]:481.20[M+1]。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.23(s,1H),8.63(s,1H),8.39(s,1H),8.14(s,1H),7.74(s,1H),7.55(s,1H),7.51(d,J＝8.8Hz,2H),7.31(s,1H),7.09(d,J＝8.8Hz,2H),6.86(dd,J＝16.8Hz,10.4Hz,1H),6.14(dd,J＝16.8Hz,2.4Hz,1H),5.71(dd,J＝10.4Hz,2.4Hz,1H),4.76(s,2H), 3.66-3.77(m,4H),3.22-3.28(m,4H)。

实施例155：4-(4-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)苯基)-6-(4-(哌啶-1-基)苯)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-腈

依据实施例4的合成方法使用1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼-2-基)苯基)哌啶作为原料得到目标化合物(17mg)。

MS m/z[LC-MS]:517.27[M+1]。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.12(d,J＝1.2Hz,1H),8.65(s,1H),7.69-7.71(m,3H),7.54(d,J＝8.4Hz,2H),7.09(d,J＝8.8Hz,2H),7.00(d,J＝8.8Hz,2H),6.86(dd,J＝16.8Hz,10.4Hz,1H),6.14(dd,J＝16.8Hz,10.4Hz,1H),5.71(dd,J＝10.4Hz,2.4Hz,1H),3.66-3.76(m,4H),3.19-3.29(m,8H),1.50-1.63(m,6H)。

实施例156：4-(4-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)苯基)-6-(1-(2-氰基乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-腈

依据实施例4的合成方法使用3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈作为原料得到目标化合物(18mg)。

MS m/z[LC-MS]:477.20[M+1]。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.24(s,1H),8.63(s,1H),8.52(s,1H),8.22(s,1H),7.73(s,1H),7.51(d,J＝8.8Hz,2H),7.09(d,J＝8.8Hz,2H),6.86(dd,J＝16.8Hz,10.4Hz,1H),6.14(dd,J＝16.8Hz,2.4Hz,1H),5.70(dd,J＝10.4Hz,2.4Hz,1H),4.39(t,J＝6.0Hz,2H),3.66-3.77(m,4H),3.22-3.31(m,4H),3.09(t,J＝6.0Hz,2H)。

实施例157：4-(4-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)苯基)-6-(1-(环丙基磺酰基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-腈

依据实施例4的合成方法使用1-(环丙基磺酰基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑作为原料得到目标化合物(22mg)。

MS m/z[LC-MS]:528.19[M+1]。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.45(s,1H),9.12(s,1H),8.69(s,1H),8.68(s,1H),7.96(s,1H),7.53(d,J＝8.8Hz,2H),7.10(d,J＝8.8Hz,2H),6.86(dd,J＝16.8Hz,10.4Hz,1H),6.14(dd,J＝16.8Hz,2.4Hz,1H),5.71(dd,J＝10.4Hz,2.4Hz,1H),3.66-3.76(m,4H),3.23-3.31(m,4H),3.12-3.18(m,1H),1.18-1.32(m,4H)。

实施例158：N-(4-((4-(3-氰基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)哌啶-1-基)甲基)苯基)丙烯酰胺

使用4-(3-氰基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯、叔丁基(4-甲酰基苯基)氨基甲酸酯作为原料经过还原胺化然后参照实施例4方法合成目标化合物(5mg)。

MS m/z[LC-MS]:466.24[M+1]。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)8.53(d,J＝1.2Hz,1H),8.21(s,1H),7.76-7.90(brs,1H),7.74(s,1H),7.68(s,1H),7.63(d,J＝8.0Hz,2H),7.42(d,J＝8.0Hz,2H),7.37(s,1H),6.43(dd,J＝16.8Hz,1.6Hz,1H),6.32(dd,J＝16.8Hz,10.0Hz,1H),5.75(dd,J＝10.0Hz,1.6Hz,1H),3.98(s,3H),3.75(s,2H),3.39-3.48(m,1H),3.20-3.31(m,2H),2.42-2.58(m,2H),2.01-2.19(m,4H)。

实施例159：4-(4-((1-丙烯酰基氮杂环丁烷-3-基)乙炔基)苯基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-腈

依据实施例18的合成方法使用中间体7和3-乙炔基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯作为原料得到目标化合物(15mg)。

MS m/z[LC-MS]:433.16[M+1]。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)8.67(d,J＝1.2Hz,1H),8.26(s,1H),7.80(s,1H),7.70(s,1H),7.59(d,J＝8.4Hz,2H),7.53(d,J＝8.4Hz,2H),7.45(d,J＝1.2Hz,1H),6.37(dd,J＝16.8Hz,1.6Hz,1H),6.20(dd,J＝16.8Hz,10.4Hz,1H),5.71(dd,J＝10.4Hz,1.6Hz,1H),4.53(t,J＝8.4Hz,1H),4.41(t,J＝9.2Hz,1H),4.33(dd,J＝7.6Hz,6.4Hz,1H),4.19(dd,J＝9.2Hz,6.4Hz,1H),3.99(s,3H),3.65-3.73(m,1H)。

实施例160：5-(4-((1-丙烯酰基氮杂环丁烷-3-基)乙炔基)苯基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-腈

依据实施例18的合成方法使用4-(3-氰基-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基)苯基三氟甲磺酸酯和3-乙炔基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯作为原料得到目标化合物(10mg)。

MS m/z[LC-MS]:433.17[M+1]。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)8.16(s,1H),7.87(s,1H),7.84(s,1H),7.79(s,1H),7.61(d,J＝8.0Hz,2H),7.50(d,J＝8.0Hz,2H),7.06(s,1H),6.37(dd,J＝16.8Hz,1.2Hz,1H),6.20(dd,J＝16.8Hz,10.0Hz,1H),5.71(dd,J＝10.0Hz,1.2Hz,1H),4.54(t,J＝8.4Hz,1H),4.42(t,J＝9.6Hz,1H),4.34(dd,J＝8.4Hz,6.4Hz,1H),4.20(dd,J＝9.6Hz,6.4Hz,1H),3.99(s,3H),3.66-3.73(m,1H)。

实施例161：4-((4-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)苯基)乙炔基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-腈

依据实施例18的合成方法使用中间体1和4-(4-乙炔基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯作为原料得到目标化合物(35mg)。

MS m/z[LC-MS]:462.20[M+1]。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.24(s,1H),8.68(s,1H),8.38(s,1H),8.11(s,1H),8.04(s,1H),7.56(d,J＝8.8Hz,2H),7.02(d,J＝8.8Hz,2H),6.84(dd,J＝16.8Hz,10.4Hz,1H),6.13(dd,J＝16.8Hz,2.0Hz,1H),5.70(dd,J＝10.4Hz,2.0Hz,1H),3.86(s,3H),3.63-3.74(m,4H),3.26-3.36(m,4H)。

实施例162：N-(4-(4-(3-氰基-6-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)苯基)丙烯酰胺

参照实施例4和实施例8合成方法使用3-氰基-6-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)吡唑[1,5-a]吡啶-4-基三氟甲磺酸酯、3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-8-羧酸叔丁酯和(4-溴苯基)氨基甲酸叔丁酯作为原料合成目标化合物(18mg)。

MS m/z[LC-MS]:486.18[M+1]。

实施例163：4-(4-(1-丙烯酰哌啶-4-基)苯基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-碳腈

依据实施例4的合成方法使用中间体7和3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼-2-基)-2,5-二氢-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯作为起始原料得到目标化合物(8mg)。

MS m/z[LC-MS]:421.15[M+1]。

实施例164：N-(4-(3-氰基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-3,6-二氢-2H-[1,3'-联吡啶]-6'-基)丙烯酰胺

依据实施例3的合成方法使用4-(3-氰基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯和叔丁基(5-溴吡啶-2-基)氨基甲酸酯作为原料得到目标化合物(24mg)。

MS m/z[LC-MS]:451.19[M+1]。¹H NMR(400MHz,CDCl₃+CD₃OD)8.56(d,J＝1.2Hz,1H),8.19(s,1H),8.13(d,J＝9.2Hz,1H),7.92(d,J＝2.8Hz,1H),7.72(s,1H),7.69(s,1H),7.34(dd,J＝9.2Hz,2.8Hz,1H),7.31(d,J＝1.2Hz,1H),6.37(dd,J＝16.8Hz,2.0Hz,1H),6.28(dd,J＝16.8Hz,9.6Hz,1H),6.07-6.11(m,1H),5.72(dd,J＝9.6Hz,2.0Hz,1H),3.86-3.94(m,5H),3.58(t,J＝5.6Hz,2H),2.62-2.68(m,2H)。

实施例165：(R)-3-(4-((1-丙烯酰基吡咯烷-3-基)氧基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-N-甲基苯甲酰胺

步骤1：叔丁基(R)-3-((3-碘-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)氧基)吡咯烷-1-甲酸酯

在0℃下，向6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑[1,5-a]吡啶-4-醇(21mg)、(S)-3-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(19mg)和三苯基膦(53mg)的甲苯(5mL)溶液中缓慢滴加DIAD(40mg)，滴加完毕后升至室温并继续搅拌12小时。将反应液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱法(洗脱液：石油醚:乙酸乙酯＝1:1(V:V))纯化得到白色固体(35mg)。室温时，将其溶于二氯甲烷(5mL)并向其加入NIS(40mg)，然后室温继续搅拌12小时。将反应液用饱和碳酸钠水溶液洗涤，有机相减压浓缩，残留物用薄层色谱法(展开剂：石油醚:乙酸乙酯＝1:1(V:V))纯化得到白色固体(30mg)。

步骤2、3仿照实施例4操作方法得目标化合物(4mg)。

MS m/z[LC-MS]:471.22[M+1]。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)8.31(s,0.4H),8.29(s,0.6H),7.85-7.91(m,2H),7.74(s,0.4H),7.73(s,0.6H),7.62(s,0.4H),7.61(s,0.6H),7.46-7.55(m,2H),7.34(t,J＝7.6Hz,1H),6.42-6.56(m,2H),6.19-6.35(m,2H),5.63-5.67(m,1H),5.01-5.11(m,1H),3.98(s,3H),3.49-3.80(m,3H),3.02-3.16(m,4H),2.19-2.32(m,1H),1.98-2.12(m,1H)。

实施例166：N-(5-(4-(3-氰基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)丙烯酰胺

使用实施例164中间体作为原料经过氢化还原后依照实施例4合成方法得到目标化合物(14mg)。

MS m/z[LC-MS]:453.22[M+1]。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)10.48(s,1H),9.12(d,J＝1.2Hz,1H),8.62(s,1H),8.39(s,1H),8.09-8.10(m,2H),8.06(d,J＝9.2Hz,1H),7.70(s,1H),7.49(dd,J＝9.2Hz,2.8Hz,1H),6.56(dd,J＝17.2Hz,10.0Hz,1H),6.24(dd,J＝17.2Hz,1.6Hz,1H),5.70(dd,J＝10.0Hz,1.6Hz,1H),3.90(d,J＝12.0Hz,2H),3.86(s,3H),3.22-3.40(m,1H),3.85(td,J＝12.0Hz,2.0Hz,2H),1.94-2.09(m,4H)。

实施例167：4-(4-(2-丙烯酰基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基)苯基)-6-(1-甲基-1H- 吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-腈

依据实施例8的合成方法使用中间体7和2,7-二氮螺[3.5]壬-2-羧酸叔丁酯作为起始原料得到目标化合物(10mg)。

MS m/z[LC-MS]:478.25[M+1]。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)8.61(s,1H),8.25(s,1H),7.78(s,1H),7.67(s,1H),7.47(d,J＝8.8Hz,2H),7.40(s,1H),7.05(d,J＝8.8Hz,2H),6.36(dd,J＝17.2Hz,1.2Hz,1H),6.22(dd,J＝17.2Hz,10.4Hz,1H),5.68(dd,J＝10.4Hz,1.2Hz,1H),3.98(s,3H),3.96(s,2H),3.85(s,2H),3.26-3.28(m,4H),1.92-1.94(m,4H)。

实施例168：4-(4-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)苯基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-腈

使用中间体2、4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯作为原料经过还原胺化然后参照实施例4方法合成目标化合物(3mg)。

MS m/z[LC-MS]:521.30[M+1]。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)8.60(s,1H),8.24(s,1H),7.78(s,1H),7.67(s,1H),7.47(d,J＝8.4Hz,2H),7.40(s,1H),7.03(d,J＝8.4Hz,2H),6.59(dd,J＝16.8Hz,10.4Hz,1H),6.27(d,J＝16.8Hz,1H),5.68(d,J＝10.4Hz,1H),4.64-4.76(m,1H),4.01-4.12(m,1H),3.97(s,3H),3.26-3.37(m,4H),3.04-3.14(m,1H),2.52-2.80(m,6H),1.90-2.02(m,2H),1.44-1.58(m,2H)。

实施例169：4-(4-((2S，5R)-4-丙烯酰基-2,5-二甲基哌嗪-1-基)苯基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-腈

依据实施例8的合成方法使用中间体7和叔丁基(2R,5S)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸酯作为起始原料得到目标化合物(7mg)。

MS m/z[LC-MS]:466.25[M+1]。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)8.61(d,J＝1.2Hz,1H),8.26(s,1H),7.79(s,1H),7.68(s,1H),7.49(d,J＝8.8Hz,2H),7.41(d,J＝1.2Hz,1H),6.99(d,J＝8.8Hz,2H),6.67(dd,J＝16.8Hz,10.4Hz,0.4H),6.56(dd,J＝16.8Hz,10.4Hz,0.6H),6.31-6.39(m,1H),5.72-5.77(m,1H),4.98-507(m,0.6H),4.42-4.45(m,0.4H),4.27-4.38(m,0.4H),4.09-4.23(m,1H),3.99(s,3H),3.64-3.82(m,1H),3.28-3.43(m,2.6H),1.34-1.42(m,3H),1.10(d,J＝6.8Hz,3H)。

实施例170：4-(4-((2R，5S)-4-丙烯酰基-2,5-二甲基哌嗪-1-基)苯基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-腈

依据实施例8的合成方法使用中间体7和叔丁基(2S,5R)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸酯作为起始原料得到目标化合物(8mg)。

实施例171：N-(1-(4-(3-氰基-6-(1-(2-吗啉乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)苯基)氮杂环丁烷-3-基)丙烯酰胺

参照实施例8合成方法使用4-(3-氰基-6-(1-(2-吗啉乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)苯基三氟甲磺酸酯和氮杂环丁烷-3-基氨基甲酸叔丁酯作为原料合成目标化合物(12mg)。

MS m/z[LC-MS]:523.30[M+1]。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)8.60(s,1H),8.24(s,1H),7.79(s,1H),7.78(s,1H),7.43(d,J＝8.4Hz,2H),7.39(s,1H),6.58(d,J＝8.4Hz,2H),6.34(d,J＝16.8Hz,1H),6.20(d,J＝8.0Hz,1H),6.13(dd,J＝16.8Hz,10.4Hz,1H),5.71(d,J＝10.4Hz,1H),4.93-5.01(m,1H),4.34(t,J＝7.6Hz,2H),4.29(t,J＝6.8Hz,2H),3.75(dd,J＝8.0Hz,5.6Hz,2H),3.68-3.71(m,4H),2.85(t,J＝6.8Hz,2H),2.49-2.51(m,4H)。

实施例172：4-(4-((3R，5S)-4-丙烯酰基-3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯基)-6-(1-(2-吗啉乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-腈

参照实施例8合成方法使用4-(3-氰基-6-(1-(2-吗啉乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)苯基三氟甲磺酸酯和(2R,6S)-2,6-二甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯作为原料合成目标化合物(8mg)。

MS m/z[LC-MS]:565.30[M+1]。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)8.63(d,J＝1.2Hz,1H),8.27(s,1H),7.79(s,1H),7.78(s,1H),7.52(d,J＝8.8Hz,2H),7.42(d,J＝1.2Hz,1H),7.07(d,J＝8.8Hz,2H),6.64(dd,J＝16.8Hz,10.4Hz,1H),6.38(dd,J＝16.8Hz,2.0Hz,1H),5.73(dd,J＝10.4Hz,2.0Hz,1H),4.16-4.84(m,4H),3.69-3.71(m,4H),3.59(d,J＝12.0Hz,2H),3.04(dd,J＝12.0,4.0Hz,2H),2.86(t,J＝6.4Hz,2H),2.49-2.51(m,4H),1.46(d,J＝7.2Hz,6H)。

实施例173：(S)-4-(4-(4-丙烯酰基-2-甲基哌嗪-1-基)苯基)-6-(1-甲基-1H-吡唑 -4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-腈

依据实施例8的合成方法使用中间体7和(S)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯作为起始原料得到目标化合物(18mg)。

MS m/z[LC-MS]:452.24[M+1]。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)8.62(d,J＝1.2Hz,1H),8.25(s,1H),7.79(s,1H),7.68(s,1H),7.49(d,J＝8.8Hz,2H),7.41(d,J＝1.2Hz,1H),7.01(d,J＝8.8Hz,2H),6.56-6.69(m,1H),6.37(dd,J＝16.8Hz,1.6Hz,1H),5.72-5.79(m,1H),4.56-4.64(m,0.5H),4.34-4.41(m,1H),4.05-4.14(m,1H),3.98(s,3H),3.78-3.86(m,0.5H),3.60-3.68(m,0.5H),3.40-3.54(m,1.5H),3.31-3.38(m,0.5H),3.10-3.26(m,1.5H),1.10(d,J＝6.4Hz,3H)。

实施例174：4-(4-(7-丙烯酰基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)苯基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-腈

依据实施例8的合成方法使用中间体7和2,7-二氮螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯作为起始原料得到目标化合物(18mg)。

MS m/z[LC-MS]:478.28[M+1]。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)8.59(s,1H),8.23(s,1H),7.77(s,1H),7.67(s,1H),7.42(d,J＝8.4Hz,2H),7.37(s,1H),6.59(dd,J＝16.8Hz,10.8Hz,1H),6.55(d,J＝8.4Hz,2H),6.37(dd,J＝16.8Hz,1.2Hz,1H),5.69(dd,J＝10.8Hz,1.2Hz,1H),3.97(s,3H),3.72(s,4H),3.61-3.69(m,2H),3.48-3.58(m,2H),1.80-1.91(m,4H)。

实施例175：(R)-4-(4-(4-丙烯酰基-3-甲基哌嗪-1-基)苯基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-腈

依据实施例8的合成方法使用中间体7和(R)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯作为起始原料得到目标化合物(14mg)。

MS m/z[LC-MS]:452.23[M+1]。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)8.62(s,1H),8.25(s,1H),7.79(s,1H),7.68(s,1H),7.50(d,J＝8.8Hz,2H),7.40(s,1H),7.02(d,J＝8.8Hz,2H),6.61(dd,J＝16.8Hz,10.8Hz,1H),6.34(d,J＝16.8Hz,1H),5.74(d,J＝10.8Hz,1H),4.80-5.08(m,0.5H),4.17-4.65(m,1H),3.80-4.06(m,3.5H),3.46-3.75(m,2.5H),3.19-3.42(m,0.5H),3.04-3.17(m,1H),2.92(td,J＝12.0Hz,3.2Hz,1H),1.40(d,J＝4.4Hz,3H)。

实施例176：(S)-4-(4-(4-丙烯酰基-3-甲基哌嗪-1-基)苯基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-腈

依据实施例8的合成方法使用中间体7和(S)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯作为起始原料得到目标化合物(4mg)。

MS m/z[LC-MS]:452.22[M+1]。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)8.61(s,1H),8.24(s,1H),7.78(s,1H),7.67(s,1H),7.48(d,J＝8.8Hz,2H),7.39(s,1H),7.00(d,J＝8.8Hz,2H),6.60(dd,J＝16.8Hz,10.8Hz,1H),6.33(d,J＝16.8Hz,1H),5.73(d,J＝10.8Hz,1H),4.79-5.08(m,0.5H),4.17-4.65(m,1H),3.78-4.04(m,3.5H),3.44-3.76(m,2.5H),3.19-3.40(m,0.5H),3.01-3.16(m,1H),2.90(td,J＝11.6Hz,3.2Hz,1H),1.33-1.46(m,3H)。

实施例177：(R)-4-(4-(4-丙烯酰基-2-甲基哌嗪-1-基)苯基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-腈

依据实施例8的合成方法使用中间体7和(R)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯作为起始原料得到目标化合物(8mg)。

MS m/z[LC-MS]:452.21[M+1]。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)8.61(s,1H),8.24(s,1H),7.79(s,1H),7.68(s,1H),7.48(d,J＝8.8Hz.2H),7.41(s,1H),7.00(d,J＝8.8Hz,2H),6.55-6.69(m,1H),6.36(dd,J＝16.8Hz,1.6Hz,1H),5.71-5.79(m,1H),4.55-4.64(m,0.5H),4.33-4.41(m,0.5H),4.05-4.14(m,1H),3.92-4.04(m,3.5H),3.77-3.86(m,0.5H),3.59-3.68(m,0.5H),3.30-3.54(m,2H),3.08-3.26(m,1.5H),1.09(d,J＝6.4Hz,3H)。

实施例178：4-(4-(9-丙烯酰基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)苯基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-腈

依据实施例8的合成方法使用中间体7和3,9-二氮螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯作为起始原料得到目标化合物(13mg)。

MS m/z[LC-MS]:506.28[M+1]。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)8.60(s,1H),8.24(s,1H),7.78(s,1H),7.68(s,1H),7.47(d,J＝8.4Hz,2H),7.40(s,1H),7.04(d,J＝8.4Hz,2H),6.59(dd,J＝16.8Hz,10.4Hz,1H),6.28(dd,J＝16.8Hz,1.6Hz,1H),5.68(dd,＝10.4Hz,1.6Hz,1H),3.98(s,3H),3.63-3.71(m,2H),3.51-3.58(m,2H),3.28-3.31(m,4H),1.68-1.71(m,4H),1.53-1.60(m,4H)。

实施例179：4-(4-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)苯基)-6-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-腈

使用中间体8和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼-2-基)-1H-吡唑作为原料得到目标化合物(23mg)。

MS m/z[LC-MS]:424.23[M+1]。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)13.08(s,1H),9.23(d,J＝1.2Hz,1H),8.61(s,1H),8.45(s,1H),8.17(s,1H),7.77(d,J＝1.2Hz,1H),7.50(d,J＝8.8Hz,2H),7.09(d,J＝8.8Hz,2H),6.85(dd,J＝16.8Hz,10.4Hz,1H),6.14(dd,J＝16.8Hz,2.4Hz,1H),5.70(dd,J＝10.4Hz,2.4Hz,1H),3.65-3.77(m,4H),3.22-3.30(m,4H)。

实施例180：N-(4-(4-(3-氰基-6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺

参照实施例18合成方法使用(4-溴苯基)氨基甲酸叔丁酯作为原料合成目标化合物(5mg)。

MS m/z[LC-MS]:467.24M+1]。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)8.39(s,1H),8.21(s,1H),7.78(s,1H),7.70(s,1H),7.51(d,J＝8.4Hz,2H),6.97-7.00(m,3H),6.42(d,J＝17.2Hz,1H),6.23(dd,J＝17.2Hz,10.0Hz,1H),5.74(d,J＝10.0Hz,1H),4.25(q,J＝7.2Hz,2H),3.46-3.53(m,4H),3.32-3.38(m,4H),1.56(t,J＝7.2Hz,3H)。

实施例181：N-(4-(4-(3-氰基-6-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺

参照实施例18合成方法使用(4-溴苯基)氨基甲酸叔丁酯作为原料合成目标化合物(7mg)。

MS m/z[LC-MS]:523.28M+1]。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)8.39(s,1H),8.21(s,1H),7.79(s,1H),7.73(s,1H),7.50(d,J＝8.8Hz,2H),7.23(s,1H),6.96-6.99(m,3H),6.42(d,J＝16.8Hz,1H),6.23(dd,J＝16.8Hz,10.0Hz,1H),5.74(d,J＝10.0Hz,1H),4.38-4.46(m,1H),4.12-4.18(m,2H),3.57(td,J＝11.2Hz,2.8Hz,2H),3.45-3.53(m,4H),3.31-3.38(m,4H),2.08-2.20(m,4H)。

实施例182：N-(4-(4-(3-氰基-6-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)哌啶-1-基)苯基)丙烯酰胺

依照实施例166合成方法得到目标化合物(4mg)。

MS m/z[LC-MS]:488.20[M+1]。

实施例183：N-(1-(4-(3-氰基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)苯基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-基)丙烯酰胺

依据实施例8的合成方法使用中间体7和叔丁基(3-甲基氮杂环丁烷-3-基)氨基甲酸酯作为起始原料得到目标化合物(15mg)。

MS m/z[LC-MS]:438.22[M+1]。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)8.58(s,1H),8.22(s,1H),7.77(s,1H),7.67(s,1H),7.40(d,J＝8.4Hz,2H),7.36(s,1H),6.52(d,J＝8.4Hz,2H),6.49(s,1H),6.28(d,J＝17.2Hz,1H),6.10(dd,J＝17.2Hz,10.4Hz,1H),5.64(d,J＝10.4Hz,1H),3.92-3.98(m,7H),1.72(s,3H)。

实施例184：N-(4-(1-(3-氰基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)苯基)丙烯酰胺

依据实施例8的合成方法使用中间体7和(4-(氮杂环丁烷-3-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯作为起始原料得到目标化合物(5mg)。

MS m/z[LC-MS]:424.19[M+1]。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)8.25(s,1H),8.19(s,1H),7.75(s,1H),7.65(s,1H),7.54-7.61(m,2H),7.36(d,J＝8.4Hz,2H),7.22(s,1H),6.42-6.46(m,2H),6.24(dd,J＝17.2Hz,10.4Hz,1H),5.78(dd,J＝10.4Hz,1.2Hz,1H),4.70(t,J＝8.0Hz,2H),4.19-4.22(m,2H),3.99-4.07(m,1H),3.98(s,3H)。

实施例185：4-(4-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)苯基)-6-(1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-腈

使用中间体8和1-(2,2-二氟乙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑作为原料得到目标化合物(13mg)。

MS m/z[LC-MS]:488.22[M+1]。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.25(d,J＝1.6Hz,1H),8.63(s,1H),8.49(s,1H),8.23(s,1H),7.74(d,J＝1.6Hz,1H),7.51(d,J＝8.8Hz,2H),7.09(d,J＝8.8Hz,2H),6.85(dd,J＝16.8Hz,10.4Hz,1H),6.38(tt,J＝55.2Hz,3.6Hz,1H),6.14(dd,J＝16.8Hz,2.4Hz,1H),5.70(dd,J＝10.4Hz,2.4Hz,1H),4.64(td,J＝15.2Hz,4.0Hz,2H),3.65-3.77(m,4H),3.22-3.29(m,4H)。

实施例186：4-(4-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)苯基)-6-(1-(1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-腈

使用中间体8和2-甲基-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)丙-1-醇作为原料得到目标化合物(20mg)。

MS m/z[LC-MS]:496.25[M+1]。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.22(d,J＝1.2Hz,1H),8.61(s,1H),8.53(s,1H),8.13(s,1H),7.80(d,J＝1.2Hz,1H),7.50(d,J＝8.8Hz,2H),7.09(d,J＝8.8Hz,2H),6.85(dd,J＝16.8Hz,10.4Hz,1H),6.14(dd,J＝16.8Hz,2.4Hz,1H),5.71(dd,J＝10.4Hz,2.4Hz,1H),4.96(t,J＝5.6Hz,1H),3.66-3.77(m,4H),3.58(d,J＝5.6Hz,2H),3.22-3.29(m,4H),1.48(s,6H)。

实施例187：4-(4-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)苯基)-6-(1-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-腈

使用中间体8和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼-2-基)-1-(三氟甲基)-1H-吡唑作为原料得到目标化合物(10mg)。

MS m/z[LC-MS]:492.20[M+1]。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.43(d,J＝1.6Hz,1H),9.24(s,1H),8.70(s,1H),8.69(s,1H),7.91(d,J＝1.6Hz,1H),7.52(d,J＝8.8Hz,2H),7.10(d,J＝8.8Hz,2H),6.86(dd,J＝16.8Hz,10.4Hz,1H),6.14(dd,J＝16.8Hz,2.4Hz,1H),5.71(dd,J＝10.4Hz,2.4Hz,1H),3.66-3.67(m,4H),3.22-3.30(m,4H)。

实施例188：4-(4-(6-丙烯酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)苯基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-腈

依据实施例8的合成方法使用中间体7和2,6-二氮螺并[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯作为起始原料得到目标化合物(8mg)。

MS m/z[LC-MS]:450.20[M+1]。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.17(d,J＝1.6Hz,1H),8.61(s,1H),8.37(s,1H),8.09(s,1H),7.66(d,J＝1.6Hz,1H),7.45(d,J＝8.8Hz,2H),6.55(d,J＝8.8Hz,2H),6.29(dd,＝16.8Hz,10.4Hz,1H),6.09(dd,J＝16.8Hz,2.0Hz,1H),5.66(dd,J＝10.4Hz,2.4Hz,1H),4.43(s,2H),4.13(s,2H),4.03(s,4H),3.85(s,3H)。

实施例189：4-(4-((3S，5S)-4-丙烯酰基-3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-腈

依据实施例8的合成方法使用中间体7和(2S，6S)-2,6-二甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯作为起始原料得到目标化合物(18mg)。

MS m/z[LC-MS]:466.23[M+1]。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.17(d,J＝1.2Hz,1H),8.62(s,1H),8.37(s,1H),8.10(s,1H),7.69(d,J＝1.2Hz,1H),7.50(d,J＝8.8Hz,2H),6.82(d,J＝8.8Hz,2H),6.78(dd,J＝16.8Hz,10.4Hz,1H),6.21(dd,J＝16.8Hz,2.4Hz,1H),5.72(dd,J＝10.4Hz,2.4Hz,1H),4.40-4.51(m,2H),3.86(s,3H),3.69-3.78(m,2H),3.46-3.52(m,2H),1.21(d,J＝7.2Hz,6H)。

实施例190：4-(4-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)苯基)-6-(1-(3-(氰基甲基)-1-(乙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-腈

使用中间体8和2-(1-(乙基磺酰基)-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈作为原料得到目标化合物(12mg)。

MS m/z[LC-MS]:610.23[M+1]。

实施例191：4-(4-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)苯基)-6-(1-(氧杂环丁烷-3-基甲基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-腈

使用中间体8和1-(氧杂环丁烷-3-基甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑作为原料得到目标化合物(16mg)。

MS m/z[LC-MS]:494.22[M+1]。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.21(s,1H),8.62(s,1H),8.44(s,1H),8.13(s,1H),7.72(s,1H),7.50(d,J＝8.8Hz,2H),7.09(d,J＝8.8Hz,2H),6.86(dd,J＝16.4Hz,10.4Hz,1H),6.14(dd,J＝16.4Hz,2.4Hz,1H),5.71(dd,J＝10.4Hz,2.4Hz,1H),4.63-4.66(m,2H),4.40-4.43(m,4H),3.66-3.76(m,4H),3.36-3.46(m,1H),3.21-3.30(m,4H)。

实施例192：4-(4-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)苯基)-6-(1-(氟甲基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-腈

使用中间体8和1-(氟甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼-2-基)-1H-吡唑作为原料得到目标化合物(4mg)。

MS m/z[LC-MS]:456.20[M+1]。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.31(s,1H),8.74(s,1H),8.65(s,1H),8.38(s,1H),7.77(s,1H),7.52(d,J＝8.8Hz,2H),7.10(d,J＝8.8Hz,2H),6.86(dd,J＝16.8Hz,10.4Hz,1H),6.16(d,J＝53.2Hz,2H),6.14(dd,J＝16.8Hz,2.4Hz,1H),5.71(dd,J＝10.4Hz,2.4Hz,1H),3.65-3.78(m,4H),3.20-3.32(m,4H)。

实施例193：4-(4-((4-丙烯酰基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-腈

依据实施例8的合成方法使用中间2和(4-((4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)硼酸作为起始原料得到目标化合物(22mg)。

MS m/z[LC-MS]:452.22[M+1]。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)8.66(s,1H),8.25(s,1H),7.80(s,1H),7.69(s,1H),7.48-7.54(m,4H),7.46(s,1H),6.56(dd,J＝16.8Hz,10.4Hz,1H),6.28(d,J＝16.8Hz,2.0Hz,1H),5.68(dd,J＝10.4Hz,2.0Hz,1H),3.99(s,3H),3.68-3.76(m,2H),3.62(s,2H),3.54-3.61(m,2H),2.44-2.56(m,4H)。

实施例194：(S)-4-((1-丙烯酰基吡咯烷-3-基)氧基)-N-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺

仿照实施例165操作方法得目标化合物(11mg)。

MS m/z[LC-MS]:395.17[M+1]。

实施例195：N-(1-(4-(3-氰基-6-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)苯基)氮杂环丁烷-3-基)-N-甲基丙烯酰胺

将实施例145(20mg)溶于DMF(1mL)中，冷却至0℃，加入NaH(5mg)，然后搅拌0.5小时，缓慢加入碘甲烷(10mg)。反应完成后将反应液倒入饱和氯化铵水溶液(10mL)中，二氯甲烷萃取，萃取液用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，将残留物用薄层色谱(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝20:1(V:V))纯化得标题化合物(10mg)。

MS m/z[LC-MS]:508.24[M+1]。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.19(s,1H),8.61(s,1H),8.54(s,1H),8.14(s,1H),7.72(s,1H),7.46(d,J＝8.0Hz,2H),6.72-6.84(m,1H),6.58(d,J＝8.8Hz,2H),6.04-6.18(m,1H),5.65-5.74(m,1H),5.12-5.30(m,1H),4.35-4.44(m,1H),4.10-4.20(m,2H),3.84-4.02(m,4H),3.47(td,J＝12.0Hz,1.6Hz,2H),3.14(s,1.7H),3.02(s,1.3H),1.87-2.06(m,4H)。

实施例196：N-(6-(4-(3-氰基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)丙烯酰胺

参照实施例18合成方法使用叔丁基(6-溴吡啶-3-基)氨基甲酸酯作为原料合成目标化合物(19mg)。

MS m/z[LC-MS]:454.25M+1]。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)8.38(s,1H),8.27(s,1H),8.21(s,1H),8.07(d,J＝9.6Hz,1H),7.75(s,1H),7.66(s,1H),7.32-7.52(brs,1H),6.95(s,1H),6.76(d,J＝9.6Hz,1H),6.44(d,J＝17.2Hz,1H),6.28(dd,J＝17.2Hz,10.0Hz,1H),5.78(d,J＝10.0Hz,1H),3.98(s,3H),3.84-3.92(m,4H),3.27-3.33(m,4H)。

实施例197：4-(4-(5-丙烯酰基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)苯基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-腈

依据实施例8的合成方法使用中间体7和六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯作为起始原料得到目标化合物(5mg)。

MS m/z[LC-MS]:464.27[M+1]。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)8.59(d,J＝1.2Hz,1H),8.24(s,1H),7.78(s,1H),7.67(s,1H),7.47(d,J＝8.4Hz,2H),7.38(d,J＝1.2Hz,1H),6.69(d,J＝8.4Hz,2H),6.40-6.43(m,2H),5.70(dd,J＝8.8Hz,3.2Hz,1H),3.98(s,3H),3.84-3.93(m,2H),3.63-3.70(m,3H),3.51-3.55(m,1H),3.28-3.36(m,2H),3.04-3.21(m,2H)。

实施例198：N-(1-(4-(3-氰基-7-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基)苯基)氮杂环丁烷-3-基)丙烯酰胺

依据实施例8的合成方法使用4-(3-氰基-7-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基)苯基三氟甲磺酸酯和氮杂环丁烷-3-基氨基甲酸叔丁酯作为起始原料得到目标化合物(6mg)。

MS m/z[LC-MS]:438.22[M+1]。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)8.11(s,1H),7.87(s,1H),7.85(s,1H),7.78(s,1H),7.31(d,J＝8.4Hz,2H),7.06(s,1H),6.54(d,J＝8.4Hz,2H),6.31(dd,J＝17.2Hz,1.2Hz,1H),6.11(dd,J＝17.2Hz,10.4Hz,1H),5.67(dd,J＝10.4Hz,1.2Hz,1H),4.98-5.04(m,1H),4.35(t,J＝8.0Hz,2H),4.22(q,J＝7.2Hz,2H),3.72(dd,J＝8.0Hz,5.2Hz,2H),1.52(t,J＝7.2Hz,3H)。

实施例199：N-(1-(4-(3-氰基-6-(1-(2-吗啉乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)苯基)氮杂环丁烷-3-基)-N-甲基丙烯酰胺

将实施例171(54mg)溶于DMF(2mL)中，冷却至0℃，加入NaH(6mg)，然后搅拌0.5小时，缓慢加入碘甲烷(15mg)。反应完成后将反应液倒入饱和氯化铵水溶液(10mL)中，二氯甲烷萃取，萃取液用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，将残留物用薄层色谱(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝20:1(V:V))纯化得标题化合物(33mg)。

MS m/z[LC-MS]:537.28[M+1]。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.18(s,1H),8.61(s,1H),8.43(s,1H),8.11(s,1H),7.67(s,1H),7.47(d,J＝8.0Hz,2H),6.70-6.85(m,1H),6.58(d,J＝8.0Hz,2H),6.04-6.18(m,1H),5.66-5.75(m,1H),5.12-5.28(m,1H),4.23(t,J＝6.4Hz,2H),4.10-4.20(m,2H),3.84-4.03(m,2H),3.49-3.56(m,4H),3.14(s,2H),3.02(s,1H),2.72(t,J＝6.4Hz,2H),2.35-2.43(m,4H)。

实施例200：N-(1-(4-(3-氰基-6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)苯基)氮杂环丁烷-3-基)-N-甲基丙烯酰胺

将实施例146(44mg)溶于DMF(2mL)中，冷却至0℃，加入NaH(6mg)，然后搅拌0.5小时，缓慢加入碘甲烷(15mg)。反应完成后将反应液倒入饱和氯化铵水溶液(10mL)中，二氯甲烷萃取，萃取液用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，将残留物用薄层色谱(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝20:1(V:V))纯化得标题化合物(26mg)。

MS m/z[LC-MS]:452.22[M+1]。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.18(s,1H),8.61(s,1H),8.43(s,1H),8.11(s,1H),7.67(s,1H),7.47(d,J＝8.0Hz,2H),6.70-6.85(m,1H),6.58(d,J＝8.0Hz,2H),6.04-6.18(m,1H),5.66-5.75(m,1H),5.12-5.28(m,1H),4.23(t,J＝6.4Hz,2H),4.10-4.20(m,2H),3.84-4.03(m,2H),3.49-3.56(m,4H),3.14(s,2H),3.02(s,1H),2.72(t,J＝6.4Hz,2H),2.35-2.43(m,4H)。

实施例201：N-(1-(4-(3-氰基-6-(3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)苯基)氮杂环丁烷-3-基)丙烯酰胺

参照实施例8合成方法使用4-(3-氰基-6-(3-羟基-3-甲基泽丁-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)苯基三氟甲磺酸酯和氮杂环丁烷-3-基氨基甲酸叔丁酯作为原料合成目标化合物(22mg)。

MS m/z[LC-MS]:429.23[M+1]。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.81(d,J＝ 7.6Hz,1H),8.43(s,1H),8.00(d,J＝2.0Hz,1H),7.28(d,J＝8.4Hz,2H),6.84(d,J＝2.0Hz,1H),6.55(d,J＝8.4Hz,2H),6.20(dd,J＝17.2Hz,10.0Hz,1H),6.11(dd,J＝17.2Hz,2.8Hz,1H),5.62(dd,J＝10.0Hz,2.8Hz,1H),5.56(s,1H),4.66-4.74(m,1H),4.19(t,J＝7.6Hz,2H),3.81(d,J＝7.6Hz,2H),3.66-3.69(m,4H),1.44(s,3H)。

实施例202：N-(1-(4-(3-氰基-6-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)苯基)氮杂环丁烷-3-基)丙烯酰胺

参照实施例8合成方法使用4-(3-氰基-6-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)苯基三氟甲磺酸酯和氮杂环丁烷-3-基氨基甲酸叔丁酯作为原料合成目标化合物(12mg)。

MS m/z[LC-MS]:460.23[M+1]。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.36(d,J＝1.6Hz,1H),9.00(s,1H),8.82(d,J＝6.8Hz,1H),8.66(s,1H),8.51(s,1H),7.85(t,J＝59.6Hz,1H),7.83(d,J＝1.6Hz,1H),7.48(d,J＝8.8Hz,2H),6.59(d,J＝8.8Hz,2H),6.21(dd,J＝17.2Hz,9.6Hz,1H),6.11(dd,J＝17.2Hz,2.8Hz,1H),5.63(dd,J＝9.6Hz,2.8Hz,1H),4.68-4.76(m,1H),4.21(t,J＝7.6Hz,2H),3.69(dd,J＝7.6Hz,5.6Hz,2H)。

实施例203：N-(1-(4-(3-氰基-6-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)苯基)氮杂环丁烷-3-基)丙烯酰胺

参照实施例8合成方法使用4-(3-氰基-6-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)苯基三氟甲磺酸酯和氮杂环丁烷-3-基氨基甲酸叔丁酯作为原料合成目标化合物(9mg)。

MS m/z[LC-MS]:450.23[M+1]。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)8.59(d,J＝1.2Hz,1H),8.24(s,1H),7.76(s,2H),7.43(d,J＝8.4Hz,2H),7.38(d,J＝1.2Hz,1H),6.58(d,J＝8.4Hz,2H),6.34(dd,J＝16.8Hz,1.2Hz,1H),6.09-6.16(m,2H),5.72(dd,J＝10.0Hz,1.2Hz,1H),4.92-5.02(m,1H),4.32(t,J＝7.6Hz,2H),3.75(dd,J＝7.6Hz,5.2Hz,2H),3.63-3.69(m,1H),1.17-1.21(m,2H),1.06-1.11(m,2H)。

实施例204：N-(1-(4-(3-氰基-6-(3-甲氧基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)苯基)氮杂环丁烷-3-基)-N-甲基丙烯酰胺

将实施例201(43mg)溶于DMF(2mL)中，冷却至0℃，加入NaH(10mg)，然后搅拌0.5小时，缓慢加入碘甲烷(30mg)。反应完成后将反应液倒入饱和氯化铵水溶液(10mL)中，二氯甲烷萃取，萃取液用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，将残留物用薄层色谱(展开剂：二氯甲烷: 甲醇＝20:1(V:V))纯化得标题化合物(21mg)。

MS m/z[LC-MS]:457.24[M+1]。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)8.12(s,1H),7.68(d,J＝1.6Hz,1H),7.41(d,J＝8.4Hz,2H),6.72(d,J＝1.6Hz,1H),6.52-6.64(m,3H),6.24-6.39(m,1H),5.70-5.79(m,1H),5.42-5.52(m,0.7H),4.96-5.08(m,0.3H),4.23(t,J＝7.6Hz,2H),3.99-4.10(m,0.6H),3.88-3.96(m,1.4H),3.84(d,J＝7.2Hz,2H),3.76(d,J＝7.2Hz,2H),3.28(s,3H),3.13-3.25(m,3H),1.59(s,3H)。

实施例205：N-(1-(4-(3-氰基-6-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)苯基)氮杂环丁烷-3-基)-N-甲基丙烯酰胺

将实施例202(46mg)溶于DMF(2mL)中，冷却至0℃，加入NaH(6mg)，然后搅拌0.5小时，缓慢加入碘甲烷(15mg)。反应完成后将反应液倒入饱和氯化铵水溶液(10mL)中，二氯甲烷萃取，萃取液用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，将残留物用薄层色谱(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝20:1(V:V))纯化得标题化合物(13mg)。

MS m/z[LC-MS]:474.20[M+1]。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)8.67(s,1H),8.27(s,1H),8.13(s,1H),7.96(s,1H),7.45(d,J＝8.4Hz,2H),7.39(s,1H),7.24(t,J＝60.4Hz,1H),6.48-6.64(m,3H),6.20-6.41(m,1H),5.74(d,J＝10.0Hz,1H),5.38-5.53(m,0.7H),4.96-5.12(m,0.3H),4.23(t,J＝7.6Hz,2H),3.86-4.12(m,2H),3.10-3.26(m,3H)。

实施例206：N-(1-(4-(3-氰基-6-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)苯基)氮杂环丁烷-3-基)-N-甲基丙烯酰胺

将实施例203(45mg)溶于DMF(2mL)中，冷却至0℃，加入NaH(6mg)，然后搅拌0.5小时，缓慢加入碘甲烷(15mg)。反应完成后将反应液倒入饱和氯化铵水溶液(10mL)中，二氯甲烷萃取，萃取液用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，将残留物用薄层色谱(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝20:1(V:V))纯化得标题化合物(13mg)。

MS m/z[LC-MS]:464.22[M+1]。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)8.60(s,1H),8.25(s,1H),7.77(s,2H),7.45(d,J＝8.4Hz,2H),7.38(s,1H),6.52-6.64(m,3H),6.34-6.42(m,1H),5.71-5.79(m,1H),5.42-5.53(m,0.7H),5.15-5.26(m,0.3H),4.24(t,J＝8.0Hz,2H),3.89-4.11(m,2H),3.62-3.69(m,1H),3.14-3.26(m,3H),1.16-1.22(m,2H),1.06-1.11(m,2H)。

实施例207：4-(4-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-腈

参照实施例8合成方法使用4-(哌嗪-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯作为原料合成目标化合物(5mg)。

MS m/z[LC-MS]:445.26[M+1]。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)8.36(s,1H),8.19(s,1H),7.74(s,1H),7.65(s,1H),6.92(s,1H),6.58(dd,J＝16.8Hz,10.4Hz,1H),6.27(d,J＝16.8Hz,1H),5.69(d,J＝10.4Hz,1H),4.66-4.78(m,1H),4.02-4.13(m,1H),3.98(s,3H),3.17-3.35(m,4H),2.88-3.14(m,5H),2.62-2.77(m,2H),1.96-2.08(m,2H),1.48-1.64(m,2H)。

实施例208：N-(5-(4-(3-氰基-6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)丙烯酰胺

仿照实施例166合成方法得到目标化合物(14mg)。

MS m/z[LC-MS]:467.24[M+1]。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)8.56(d,J＝1.2Hz,1H),8.21-8.24(m,2H),8.10-8.16(brs,1H),8.01(d,J＝3.2Hz,1H),7.78(s,1H),7.70(s,1H),7.39(dd,J＝8.8Hz,3.2Hz,1H),7.36(s,1H),6.45(dd,J＝16.8Hz,1.2Hz,1H),6.26(dd,J＝16.8Hz,10.4Hz,1H),5.79(d,d J＝10.4Hz,1.2Hz,1H),4.25(q,J＝7.2Hz,2H),3.78-3.84(m,2H),3.49-3.58(m,1H),3.09(td,J＝12.0Hz,1.6Hz,2H),2.20-2.27(m,2H),1.92-2.03(m,2H),1.56(t,J＝7.6Hz,3H)。

实施例209：N-(4-(3-氰基-6-(1-(环丙基甲基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-3,6-二氢-2H-[1,3'-联吡啶]-6'-基)丙烯酰胺

仿照实施例164的合成方法原料得到目标化合物(24mg)。

MS m/z[LC-MS]:491.23[M+1]¹H NMR(400MHz,CDCl₃)8.61(d,J＝1.2Hz,1H),8.22-8.25(m,2H),7.98-8.05(m,2H),7.81(s,1H),7.79(s,1H),7.38(dd,J＝8.8Hz,2.8Hz,1H),7.37(d,J＝2.8Hz,1H),6.45(dd,J＝17.2Hz,1.2Hz,1H),6.26(dd,J＝17.2Hz,10.8Hz,1H),6.15-6.18(m,1H),5.78(dd,J＝10.8Hz,1.2Hz,1H),4.05(d,J＝7.2Hz,2H),3.98-4.02(m,2H),3.66(t,J＝5.2Hz,2H),2.70-2.76(m,2H),1.30-1.38(m,1H),0.69-0.74(m,2H),0.42-0.45(m,2H)。

实施例210：N-(4-(3-氰基-6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-3,6-二氢-2H-[1,3'-联吡啶]-6'-基)丙烯酰胺

仿照实施例164的合成方法原料得到目标化合物(14mg)。

MS m/z[LC-MS]:465.25[M+1]。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)8.60(s,1H),8.20-8.25(m,2H),8.03(s,1H),7.94(s,1H),7.79(s,1H),7.70(s,1H),7.35-7.38(m,2H),6.44(d,J＝16.8Hz,1H),6.25(dd,J＝16.8Hz,10.4Hz,1H),6.12-6.19(m,1H), 5.78(d,J＝10.4Hz,1H),4.25(q,J＝7.2Hz,2H),3.99(s,2H),3.63-3.67(m,2H),2.67-2.76(m,2H),1.56(t,J＝7.2Hz,3H)。

实施例211：4-(4-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)苯基)-6-(1-(氰基甲基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-腈

使用中间体8和2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙腈作为原料得到目标化合物(13mg)。

MS m/z[LC-MS]:463.20[M+1]。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)8.65(d J＝1.6Hz,1H),8.28(s,1H),7.89(s,1H),7.87(s,1H),7.51(d,J＝8.8Hz,2H),7.39(d,J＝1.6Hz,1H),7.06(d J＝8.8Hz,2H),6.62(dd,J＝16.8Hz,10.4Hz,1H),6.34(dd,J＝16.8Hz,2.0Hz,1H),5.75(dd,J＝10.4Hz,2.0Hz,1H),5.16(s,2H),3.83-3.92(m,2H),3.71-3.80(m,2H),3.32-3.35(m,4H)。

实施例212：4-(4-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)苯基)-6-(1-(2-氰基丙烷-2-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-腈

使用中间体8和2-甲基-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈作为原料得到目标化合物(10mg)。

MS m/z[LC-MS]:491.23[M+1]。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)8.66(d,J＝1.6Hz,1H),8.27(s,1H),7.98(s,1H),7.90(s,1H),7.52(d,J＝8.8Hz,2H),7.42(d,J＝1.6Hz,1H),7.10(d,J＝8.8Hz,2H),6.62(dd,J＝16.8Hz,10.4Hz,1H),6.35(dd,J＝16.8Hz,2.0Hz,1H),5.76(dd,J＝10.4Hz,2.0Hz,1H),3.86-3.95(m,2H),3.74-3.83(m,2H),3.33-3.36(m,4H),2.06(s,6H)。

实施例213：4-(4-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-腈

参照实施例8合成方法使用中间体7和4-(哌啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯作为原料合成目标化合物(15mg)。

MS m/z[LC-MS]:521.29[M+1]。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)8.60(s,1H),8.25(s,1H),7.78(s,1H),7.67(s,1H),7.47(d,J＝8.4Hz,2H),7.40(s,1H),7.04(d,J＝8.4Hz,2H),6.56(dd,J＝16.8Hz,10.4Hz,1H),6.31(d,J＝16.8Hz,1H),5.71(d,J＝10.4Hz,1H),3.98(s,3H),3.84-3.94(m,2H),3.49-3.80(m,4H),2.84(t,J＝11.6Hz,2H),2.36-2.76(m,5H),1.86-2.05(m,2H),1.48-1.74(m,2H)。

实施例214：N-(1-(4-(3-氰基-6-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a] 吡啶-4-基)苯基)氮杂环丁烷-3-基)-N-甲基丙烯酰胺

将实施例151(47mg)溶于DMF(1mL)中，冷却至0℃，加入NaH(5mg)，然后搅拌0.5小时，缓慢加入碘甲烷(10mg)。反应完成后将反应液倒入饱和氯化铵水溶液(10mL)中，二氯甲烷萃取，萃取液用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，将残留物用薄层色谱(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝20:1(V:V))纯化得标题化合物(30mg)。

MS m/z[LC-MS]:482.23[M+1]。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.20(s,1H),8.62(s,1H),8.42(s,1H),8.13(s,1H),7.69(s,1H),7.47(d,J＝8.4Hz,2H),6.72-6.85(m,1H),6.58(d,J＝8.4Hz,2H),6.05-6.18(m,1H),5.66-5.75(m,1H),5.13-5.31(m,1H),4.26(t,J＝5.2Hz,2H),4.09-4.20(m,2H),3.84-4.04(m,2H),3.70(t,J＝5.2Hz,2H),3.22(s,3H),3.14(s,1.8H),3.02(s,1.2H)。

实施例215：N-(1-(4-(3-氰基-6-(1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)苯基)氮杂环丁烷-3-)丙烯酰胺

参照实施例8合成方法使用4-(3-氰基-6-(1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)苯基三氟甲磺酸酯和氮杂环丁烷-3-基氨基甲酸叔丁酯作为原料合成目标化合物(12mg)。

MS m/z[LC-MS]:466.25[M+1]。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.23(s,1H),8.83(d,J＝6.8Hz,1H),8.68(s,1H),8.62(s,1H),8.27(s,1H),7.74(s,1H),7.46(d,J＝8.4Hz,2H),6.58(d,J＝8.4Hz,2H),6.21(dd,J＝16.8Hz,10.0Hz,1H),6.11(dd,J＝16.8Hz,2.4Hz,1H),5.63(dd,J＝10.0Hz,2.4Hz,1H),5.53-5.60(m,1H),4.95(t,J＝6.8Hz,2H),4.89(t,J＝6.8Hz,2H),4.68-4.76(m,1H),4.20(t,J＝7.6Hz,2H),3.69(dd,J＝7.6Hz,6.0Hz,2H)。

实施例216：N-(1-(4-(3-氰基-6-(1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)苯基)氮杂环丁-3-基)-N-甲基丙烯酰胺

将实施例215(47mg)溶于DMF(1mL)中，冷却至0℃，加入NaH(5mg)，然后搅拌0.5小时，缓慢加入碘甲烷(10mg)。反应完成后将反应液倒入饱和氯化铵水溶液(10mL)中，二氯甲烷萃取，萃取液用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，将残留物用薄层色谱(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝20:1(V:V))纯化得标题化合物(16mg)。

MS m/z[LC-MS]:480.23[M+1]。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.24(s,1H),8.67(s,1H),8.63(s,1H),8.27(s,1H),7.74(s,1H),7.47(d,J＝8.0Hz,2H),6.72-6.85(m,1H),6.58(d,J＝8.0Hz,2H),6.05-6.18(m,1H),5.66-5.75(m,1H), 5.53-5.60(m,1H),5.14-5.30(m,1H),4.95(t,J＝7.2Hz,2H),4.89(t,J＝6.4Hz,2H),4.10-4.20(m,2H),3.85-4.04(m,2H),3.14(s,1.7H),3.02(s,1.3H)。

实施例217：N-(5-(4-(3-氰基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)丙烯酰胺

参照实施例18合成方法使用叔丁基(5-溴吡啶-2-基)氨基甲酸酯作为原料合成目标化合物(11mg)。

MS m/z[LC-MS]:454.24M+1]。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)8.39(s,1H),8.18-8.27(m,3H),8.03(d,J＝2.0Hz,1H),7.76(s,1H),7.67(s,1H),7.38(dd,J＝8.8Hz,2.8Hz,1H),6.97(s,1H),6.45(d,J＝16.8Hz,1H),6.26(dd,J＝16.8Hz,10.4Hz,1H),5.78(d,J＝10.4Hz,1H),3.99(s,3H),3.48-3.54(m,4H),3.33-3.39(m,4H)。

实施例218：N-(4-(3-氰基-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基)-3,6-二氢-2H-[1,3'-联吡啶]-6'-基)丙烯酰胺

仿照实施例164的合成方法原料得到目标化合物(4mg)。

MS m/z[LC-MS]:451.19[M+1]。

实施例219：4-(4-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)苯基)-6-(1-(氧杂环丁烷-3-基甲基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-腈

仿照实施例168的合成方法得到目标化合物(19mg)。

MS m/z[LC-MS]:577.33[M+1]。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)8.60(d,J＝1.2Hz,1H),8.25(s,1H),7.79(s,1H),7.67(s,1H),7.48(d,J＝8.8Hz,2H),7.39(d,J＝1.2Hz,1H),7.04(d,J＝8.8Hz,2H),6.60(dd,J＝16.8Hz,10.4Hz,1H),6.28(dd,＝16.8Hz,2.0Hz,1H),5.69(dd,J＝10.4Hz,2.0Hz,1H),4.87(t,J＝7.2Hz,2H),4.66-4.76(m,1H),4.54(t,J＝6.4Hz,2H),4.50(d,J＝7.6Hz,2H),4.03-4.12(m,1H),3.53-3.60(m,1H),3.24-3.38(m,4H),3.04-3.15(m,1H),2.49-2.82(m,6H),1.88-2.02(m,2H),1.46-1.60(m,2H)。

实施例220：4-(4-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)苯基)-6-(1-(2-氟乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-腈

使用中间体8和1-(氟乙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼-2-基)-1H-吡唑作为原料得到目标化合物(14mg)。

MS m/z[LC-MS]:470.22[M+1]。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.23(d,J＝1.2Hz,1H),8.63(s,1H),8.49(s,1H),8.19(s,1H),7.74(d,J＝1.2Hz,1H),7.51(d,J＝8.8Hz,2H),7.09(d,J＝8.8Hz,2H),6.86(dd,J＝16.8Hz,10.4Hz,1H),6.14(dd,J＝16.8Hz,2.4Hz,1H),5.71(dd,J＝10.4Hz,2.4Hz,1H),4.79(dt,J＝47.6Hz,4.8Hz,2H),4.44(dt,J＝28Hz,4.8Hz,2H),3.65-3.77(m,4H),3.23-3.30(m,4H)。

实施例221：4-(4-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)苯基)-6-(1-(2-(甲基磺酰基)乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-腈

使用中间体8和1-(2-(甲基磺酰基)乙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼-2-基)-1H-吡唑作为原料得到目标化合物(10mg)。

MS m/z[LC-MS]:530.22[M+1]。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.22(d,J＝1.2Hz,1H),8.63(s,1H),8.52(s,1H),8.21(s,1H),7.72(d,J＝1.2Hz,1H),7.50(d,J＝8.8Hz,2H),7.09(d,J＝8.8Hz,2H),6.86(dd,J＝16.4Hz,10.4Hz,1H),6.14(dd,J＝16.4Hz,2.4Hz,1H),5.71(d,J＝10.4Hz,2.4Hz,1H),4.55(t,J＝6.8Hz,2H),3.66-3.78(m,6H),3.20-3.32(m,4H),2.88(s,3H)。

实施例222：4-(4-((3R，5S)-4-丙烯酰基-3,5-二甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-腈

使用6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(4-氧代哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-腈、(2R，6S)-2,6-二甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯作为原料经过还原胺化然后参照实施例4方法合成目标化合物(6mg)。

MS m/z[LC-MS]:473.29[M+1]。

实施例223：4-(4-((4-丙烯酰基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-6-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-腈

依据实施例8的合成方法使用3-氰基-6-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4- 基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基三氟甲磺酸酯和(4-((4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)硼酸作为起始原料得到目标化合物(12mg)。

MS m/z[LC-MS]:522.27[M+1]。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.67(d,J＝1.6Hz,1H),8.25(s,1H),7.83(s,1H),7.76(s,1H),7.49-7.54(m,4H),7.47(d,J＝1.6Hz,1H),6.55(dd,J＝16.8Hz,10.4Hz,1H),6.28(dd,J＝16.8Hz,2.0Hz,1H),5.68(dd,J＝10.4Hz,2.0Hz,1H),4.37-4.45(m,1H),4.10-4.18(m,2H),3.69-3.78(m,2H),3.63(s,2H),3.54-3.61(m,4H),2.45-2.56(m,4H),2.06-2.20(m,4H)。

实施例224：4-(4-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)苯基)-6-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-腈

使用中间体8和1-(4-甲氧基苄基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼-2-基)-1H-吡唑作为原料得到目标化合物(20mg)。

MS m/z[LC-MS]:544.25[M+1]。

实施例225：4-(4-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)苯基)-6-(1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-腈

使用中间体8和1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼-2-基)-1H-吡唑作为原料得到目标化合物(8mg)。

MS m/z[LC-MS]:521.29[M+1]。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.20(d,J＝1.6Hz,1H),8.62(s,1H),8.45(s,1H),8.11(s,1H),7.72(d,J＝1.6Hz,1H),7.50(d,J＝8.8Hz,2H),7.09(d,J＝8.8Hz,2H),6.86(dd,J＝16.8Hz,10.4Hz,1H),6.14(dd,J＝16.8Hz,2.4Hz,1H),5.71(dd,J＝10.4Hz,2.4Hz,1H),4.20(t,J＝6.8Hz,2H),3.66-3.77(m,4H),3.21-3.32(m,4H),2.83(t,J＝6.8Hz,2H),2.42-2.48(m,4H),1.60-1.67(m,4H)。

实施例226：4-(4-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)苯基)-6-(1-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-腈

使用中间体8和1-(甲氧基甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑作为原料得到目标化合物(15mg)。

MS m/z[LC-MS]:468.23[M+1]。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.27(s,1H),8.64(s,1H),8.62(s,1H),8.25(s,1H),7.78(s,1H),7.52(d,J＝8.8Hz,2H),7.09(d,J＝8.8Hz,2H),6.86(dd,J＝16.8Hz,10.4Hz,1H),6.14(dd,J＝16.8Hz,2.4Hz,1H),5.71(dd,J＝10.4Hz,2.4Hz,1H),5.38(s,2H),3.64-3.77(m,4H),3.23-3.31(m, 7H)。

实施例227：(S)-4-(4-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)苯基)-6-(1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-腈

使用中间体8和(S)-1-(四氢呋喃-3-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼-2-基)-1H-吡唑作为原料得到目标化合物(14mg)。

MS m/z[LC-MS]:494.22[M+1]。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.24(d,J＝1.6Hz,1H),8.62(s,1H),8.53(s,1H),8.16(s,1H),7.77(d,J＝1.6Hz,1H),7.50(d,J＝8.8Hz,2H),7.09(d,J＝8.8Hz,2H),6.86(dd,J＝16.8Hz,10.4Hz,1H),6.14(dd,J＝16.8Hz,2.4Hz,1H),5.71(dd,J＝10.4Hz,2.4Hz,1H),4.97-5.03(m,1H),3.96-4.02(m,2H),3.92(dd,J＝9.6Hz,3.2Hz,1H),3.82(td,J＝8.0Hz,5.2Hz,1H),3.64-3.78(m,4H),3.20-3.30(m,4H),2.35-2.41(m,1H),2.28-2.33(m,1H)。

实施例228：4-(4-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)苯基)-6-(1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-腈

使用中间体8和1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼-2-基)-1H-吡唑作为原料得到目标化合物(12mg)。

MS m/z[LC-MS]:522.27[M+1]。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.21(d,J＝1.2Hz,1H),8.62(s,1H),8.42(s,1H),8.13(s,1H),7.72(d,J＝1.2Hz,1H),7.50(d,J＝8.8Hz,2H),7.09(d,J＝8.8Hz,2H),6.86(dd,J＝16.8Hz,10.4Hz,1H),6.14(dd,J＝16.8Hz,2.4Hz,1H),5.71(dd,J＝10.4Hz,2.4Hz,1H),4.00(d,J＝6.8Hz,2H),3.81(dd,J＝11.6Hz,3.2Hz,2H),3.66-3.77(m,4H),3.18-3.32(m,6H),1.99-2.12(m,1H),1.37-1.46(m,2H),1.18-1.28(m,2H)。

实施例229：4-(4-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)苯基)-2-氨基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-腈

使用实施例9中间体、4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯作为原料经过还原胺化然后参照实施例4方法合成目标化合物(7mg)。

MS m/z[LC-MS]:536.29[M+1]。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.73(s,1H),8.25(s,1H),7.98(s,1H),7.46(s,1H),7.41(d,J＝8.8Hz,2H),7.01(d,J＝8.8Hz,2H),6.80(dd,J＝16.8Hz,10.4Hz,1H),6.21(s,2H),6.06(dd,J＝16.8Hz,2.4Hz, 1H),5.64(dd,J＝10.4Hz,2.4Hz,1H),4.37-4.46(m,1H),4.02-4.11(m,1H),3.83(s,3H),3.15-3.25(m,5H),2.98-3.08(m,1H),2.59-2.70(m,4H),2.36-2.48(m,1H),1.78-1.88(m,2H),1.24-1.38(m,2H)。

实施例230：4-(4-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)苯基)-3-氰基吡唑[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡唑-1-甲酸甲酯

使用中间体8和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-甲酸甲酯作为原料得到目标化合物(19mg)。

MS m/z[LC-MS]:482.23[M+1]。

实施例231：4-(4-(1-丙烯酰基氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-腈

使用实施例5中间体、3-氧代氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯作为原料经过还原胺化然后参照实施例4方法合成目标化合物(4mg)。

MS m/z[LC-MS]:493.25[M+1]。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.19(s,1H),8.62(s,1H),8.38(s,1H),8.10(s,1H),7.70(s,1H),7.48(d,J＝8.8Hz,2H),7.07(d,J＝8.8Hz,2H),6.30(dd,J＝16.8Hz,10.4Hz,1H),6.09(dd,J＝16.8Hz,2.0Hz,1H),5.66(dd,J＝10.4Hz,2.0Hz,1H),4.24-4.28(m,1H),4.05-4.09(m,1H),3.94-3.98(m,1H),3.86(s,3H),3.76-3.80(m,1H),3.23-3.29(m,4H),3.15-3.20(m,1H),2.6-2.50(m,4H)。

实施例232：4-(4-(2-丙烯酰基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基)苯基)-6-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-腈

参照实施例8合成方法使用4-(3-氰基-6-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)苯基三氟甲磺酸酯和2,7-二氮螺[3.5]壬-2-羧酸叔丁酯作为原料合成目标化合物(11mg)。

MS m/z[LC-MS]:548.28[M+1]。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.20(d,J＝1.2Hz,1H),8.61(s,1H),8.55(s,1H),8.14(s,1H),7.75(d,＝1.2Hz,1H),7.47(d,J＝8.8Hz,2H),7.08(d,J＝8.8Hz,2H),6.31(dd,J＝16.8Hz,10.4Hz,1H),6.09(dd,J＝16.8Hz,2.0Hz,1H),5.65(dd,J＝10.4Hz,2.0Hz,1H),4.35-4.44(m,1H),3.91-4.00(m,4H),3.68(s,2H),3.47(td,J＝12.0Hz,2.0Hz,2H),3.21-3.29(m,4H),1.87-2.06(m,4H),1.77-1.85(m,4H)。

实施例233：N-(4-(3-氰基-6-(1-(氧杂环丁烷-3-基甲基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-3,6-二氢-2H-[1,3'-联吡啶]-6'-基)丙烯酰胺

仿照实施例164的合成方法原料得到目标化合物(6mg)。

MS m/z[LC-MS]:507.22[M+1]。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)8.59(d,J＝1.2Hz,1H),8.25(s,1H),8.23(d,J＝9.2Hz,1H),8.03(d,J＝2.8Hz,1H),7.97(s,1H),7.78(s,1H),7.68(s,1H),7.37(dd,J＝9.2Hz,2.8Hz,1H),7.32(d,J＝1.2Hz,1H),6.44(d,J＝16.8Hz,1H),6.25(dd,J＝16.8Hz,10.4Hz,1H),6.14-6.18(m,1H),5.78(d,J＝10.4Hz,1H),4.82-4.90(m,2H),4.49-4.56(m,2H),4.43(d,J＝7.2Hz,2H),3.97-4.01(m,2H),3.66(t,J＝5.6Hz,2H),3.50-3.61(m,1H),2.69-2.75(m,2H)。

实施例234：N-(4-(3-氰基-6-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-3,6-二氢-2H-[1,3'-联吡啶]-6'-基)丙烯酰胺

仿照实施例164的合成方法原料得到目标化合物(14mg)。

MS m/z[LC-MS]:495.23[M+1]。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)8.61(d,J＝1.6Hz,1H),8.22-8.24(m,2H),7.99-8.06(m,2H),7.80(s,1H),7.79(s,1H),7.36-7.39(m,2H),6.44(dd,J＝17.2Hz,1.2Hz,1H),6.26(dd,J＝17.2Hz,10.4Hz,1H),6.14-6.18(m,1H),5.78(dd,J＝10.4Hz,1.2Hz,1H),4.35(t,J＝4.8Hz,2H),3.97-4.01(m,2H),3.78(t,J＝5.2Hz,2H),3.65(t,J＝5.2Hz,2H),3.37(s,3H),2.70-2.76(m,2H)。

实施例235：4-(4-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)苯基)-6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-腈

参考实施例4的步骤一合成方法使用中间体9和1-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼-2-基)-1H-吡唑作为原料得到目标化合物(23mg)。

MS m/z[LC-MS]:535.30[M+1]。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)8.60(s,1H),8.23(s,1H),7.78(s,1H),7.70(s,1H),7.47(d,J＝8.4Hz,2H),7.40(s,1H),7.02(d,J＝8.4Hz,2H),6.59(dd,J＝16.8Hz,10.4Hz,1H),6.26(dd,J＝16.8Hz,1.6Hz,1H),5.67(dd,J＝10.4Hz,2.0Hz,1H),4.64-4.75(m,1H),4.23(q,J＝7.2Hz,2H),3.99-4.11(m,1H),3.24-3.36(m,4H),3.02-3.14(m,1H),2.63-2.78(m,5H),2.50-2.60(m,1H),1.88-2.00(m,2H),1.44-1.58(m,5H)。

实施例236：4-(4-(2-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)苯基)-6-(4-(1-甲基哌啶-4-)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-腈

参考实施例4的步骤一合成方法使用中间体9和1-甲基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)哌啶作为原料得到目标化合物(25mg)。

MS m/z[LC-MS]:614.37[M+1]。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)8.68(d,J＝1.6Hz,1H),8.27(s,1H),7.53-7.55(m,3H),7.49(d,J＝8.8Hz,2H),7.35(d,J＝8.0Hz,2H),7.03(d,J＝8.8Hz,2H),6.59(dd,J＝16.8Hz,10.4Hz,1H),6.25(dd,J＝16.8Hz,2.0Hz,1H),5.67(dd,J＝10.4Hz,2.0Hz,1H),4.62-4.73(m,1H),4.00-4.10(m,1H),3.28-3.31(m,4H),2.95-3.13(m,3H),2.63-2.75(m,5H),2.50-2.58(m,2H),2.33(s,3H),2.04-2.10(m,2H),1.78-1.97(m,6H),1.42-1.56(m,2H)。

实施例237：4-(4-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)苯基)-6-(1-(2-吗啉乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-腈

参考实施例4的步骤一合成方法使用中间体9和4-(2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙基)吗啉作为原料得到目标化合物(10mg)。

MS m/z[LC-MS]:620.36[M+1]。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)8.60(d,J＝1.2Hz,1H),8.23(s,1H),7.78(s,2H),7.47(d,J＝8.8Hz,2H),7.39(d,J＝1.6Hz,1H),7.02(d,J＝8.8Hz,2H),6.58(dd,J＝16.8Hz,10.4Hz,1H),6.25(dd,J＝16.8Hz,2.0Hz,1H),5.67(dd,J＝10.4Hz,2.0Hz,1H),4.63-4.76(m,1H),4.28(t,J＝6.4Hz,2H),3.99-4.11(m,1H),3.67-3.69(m,4H),3.29-3.32(m,4H),3.08(t,J＝12.4Hz,1H),2.84(t,J＝6.4Hz,2H),2.72-2.74(m,4H),2.68(t,J＝12.4Hz,1H),2.44-2.60(m,5H),1.90-1.99(m,2H),1.44-1.56(m,2H)。

实施例238：4-(4-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)苯基)-6-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-腈

参考实施例4的步骤一合成方法使用中间体9和1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼-2-基)-1H-吡唑作为原料得到目标化合物(15mg)。

MS m/z[LC-MS]:591.31[M+1]。

实施例239：4-(4-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)苯基)-6-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-腈

参考实施例4的步骤一合成方法使用中间体9和1-(2-甲氧基乙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑作为原料得到目标化合物(15mg)。

MS m/z[LC-MS]:565.31[M+1]。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)8.63(s,1H),8.25(s,1H),7.81(s,1H),7.80(s,1H),7.49(d,J＝8.8Hz,2H),7.42(s,1H),7.04(d,J＝8.8Hz,2H),6.59(dd,J＝16.8Hz,10.4Hz,1H),6.28(d,J＝16.8Hz,1H),5.70(d,J＝10.4Hz,1H),4.64-4.79(m,1H),4.35(t,J＝4.8Hz,2H),4.04-4.14(m,1H),3.78(t,＝4.8Hz,2H),3.22-3.40(m,7H),3.04-3.15(m,1H),2.48-2.86(m,6H),1.88-2.05(m,2H),1.44-1.64(m,2H)。

实施例240：4-(4-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)苯基)-6-(1-(2-氰基乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-腈

参考实施例4的步骤一合成方法使用中间体9和3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈为原料得到目标化合物(12mg)。

MS m/z[LC-MS]:560.31[M+1]。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)8.63(d,J＝1.2Hz,1H),8.26(s,1H),7.87(s,1H),7.82(s,1H),7.49(d,J＝8.8Hz,2H),7.40(d,J＝1.2Hz,1H),7.04(d,J＝8.8Hz,2H),6.59(dd,J＝16.8Hz,10.4Hz,1H),6.28(dd,J＝16.8Hz,1.2Hz,1H),5.70(d,J＝10.4Hz,1H),4.62-4.82(m,1H),4.46(t,J＝6.4Hz,2H),4.02-4.16(m,1H),3.22-3.50(m,4H),3.05-3.15(m,1H),3.01(t,J＝6.4Hz,2H),2.48-2.92(m,6H),1.87-2.08(m,2H),1.42-1.68(m,2H)。

实施例241：N-(4-((3-氰基-6-(1-(氧杂环丁烷-3-基甲基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)乙炔基)苯基)丙烯酰胺

依据实施例69的合成方法使用1-(氧杂环丁烷-3-基甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑作为原料得到目标化合物(18mg)。

MS m/z[LC-MS]:449.16[M+1]。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)10.40(s,1H),9.29(d,J＝1.2Hz,1H),8.70(s,1H),8.45(s,1H),8.14(s,1H),8.12(d,J＝1.2Hz,1H),7.78(d,J＝8.8Hz,2H),7.66(d,J＝8.8Hz,2H),6.44(dd,J＝16.8Hz,10.0Hz,1H),6.28(dd,J＝16.8Hz,2.0Hz,1H),5.79(dd,J＝10.0Hz,2.0Hz,1H),4.64-4.68(m,2H),4.41-4.44(m,4H),3.37-3.46(m,1H)。

实施例242：N-(4-((3-氰基-6-(4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)乙炔基苯基)丙烯酰胺

MS m/z[LC-MS]:486.24[M+1]。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)10.49(s,1H),9.30(s,1H),8.76(s,1H),8.15(s,1H),7.78-7.83(m,4H),7.66(d,J＝8.4Hz,2H),7.37(d,J＝8.4Hz,2H),6.47(dd,J＝16.8Hz,10.0Hz,1H),6.28(dd,J＝16.8Hz,1.6Hz,1H),5.78(dd,J＝10.0Hz,1.6Hz,1H),3.10-3.20(m,2H),2.63-2.74(m,1H),2.38-2.60(m,5H),1.77-1.91(m,4H)。

实施例243：4-(4-(1-丙烯酰基氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)-6-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-腈

使用中间体10、1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼-2-基)-1H-吡唑作为原料参照实施例4方法合成目标化合物(14mg)。

MS m/z[LC-MS]:563.30[M+1]。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.21(d,J＝1.2Hz,1H),8.62(s,1H),8.55(s,1H),8.14(s,1H),7.76(d,J＝1.2Hz,1H),7.48(d,J＝8.8Hz,2H),7.07(d,J＝8.8Hz,2H),6.30(dd,J＝17.2Hz,10.4Hz,1H),6.09(dd,J＝17.2Hz,2.0Hz,1H),5.66(d,J＝10.4Hz,2.0Hz,1H),4.35-4.43(m,1H),4.26(t,J＝8.0Hz,1H),4.07(dd,J＝8.8Hz,4.4Hz,1H),3.91-3.99(m,3H),3.78(dd,J＝10.0Hz,5.2Hz,1H),3.47(td,J＝12.0Hz,2.0Hz,2H),3.25-3.27(m,4H),3.15-3.21(m,1H),2.46-2.54(m,4H),1.87-2.06(m,4H)。

实施例244：4-(4-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)苯基)-6-(1-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-腈

使用中间体8和1-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑作为原料得到目标化合物(11mg)。

MS m/z[LC-MS]:508.26[M+1]。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.63(d,J＝1.6Hz,1H),8.26(s,1H),7.81(s,1H),7.68(s,1H),7.51(d,J＝8.4Hz,2H),7.40(d,J＝1.2Hz,1H),7.08(d,J＝8.4Hz,2H),6.62(d,J＝16.8Hz,10.4Hz,1H),6.35(dd,J＝16.8Hz,2.0Hz,1H),5.75(dd,J＝10.4Hz,2.0Hz,1H),4.73(d,J＝6.4Hz,2H),4.44(d,J＝6.4Hz,2H),4.39(s,2H),3.85-3.93(m,2H),3.73-3.81(m,2H),3.32-3.35(m,4H),1.29(s,3H)。

实施例245：4-(4-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-6-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-腈

使用中间体11和1-(2-甲氧基乙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑作为原料得到目标化合物(17mg)。

MS m/z[LC-MS]:489.30[M+1]。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.88(s,1H),8.55(s,1H),8.37(s,1H),8.07(s,1H),7.22(s,1H),6.79(dd,J＝16.8Hz,10.4Hz,1H),6.09(dd,J＝16.8Hz,2.0Hz,1H),5.66(dd,J＝10.4Hz,2.0Hz,1H),4.25(t,J＝5.2Hz,2H),3.70(t,J＝5.2Hz,2H),3.44-3.59(m,6H),3.22(s,3H),2.77(t,J＝10.8Hz,2H),2.38-2.56(m,5H),1.73-1.92(m,4H)。

实施例246：4-(4-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-腈

使用中间体11和1-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑作为原料得到目标化合物(13mg)。

MS m/z[LC-MS]:459.28[M+1]。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.87(d,J＝1.2Hz,1H),8.55(s,1H),8.40(s,1H),8.05(s,1H),7.23(d,J＝1.2Hz,1H),6.79(dd,J＝16.8Hz,10.4Hz,1H),6.09(dd,J＝16.8Hz,2.0Hz,2.0Hz,1H),5.66(dd,J＝10.4Hz,2.0Hz,1H),4.14(q,J＝7.2Hz,2H),3.47-3.58(m,6H),2.77(t,J＝11.2Hz,2H),2.38-2.54(m,5H),1.74-1.92(m,4H),1.40(t,J＝7.2Hz,3H)。

实施例247：4-(4-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-6-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-腈

使用中间体11和1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼-2-基)-1H-吡唑作为原料得到目标化合物(12mg)。

MS m/z[LC-MS]:515.29[M+1]。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.89(s,1H),8.55(s,1H),8.50(s,1H),8.08(s,1H),7.26(s,1H),6.79(dd,J＝16.8Hz,10.4Hz,1H),6.09(dd,J＝16.8Hz,2.0Hz,1H),5.66(dd,J＝10.4Hz,2.0Hz,1H),4.35-4.43(m,1H),3.96(dd,J＝11.2Hz,3.2Hz,2H),3.43-3.60(m,8H),2.77(t,J＝11.2Hz,2H),2.38-2.55(m,5H),1.74-2.05(m,8H)。

实施例248：4-(4-(2-丙烯酰基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基)苯基)-6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-腈

参照实施例8合成方法使用4-(3-氰基-6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)苯基三氟甲磺酸酯和2,7-二氮螺[3.5]壬-2-羧酸叔丁酯作为原料合成目标化合物(19mg)。

MS m/z[LC-MS]:492.27[M+1]。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.18(d,J＝1.2Hz,1H),8.61(s,1H),8.44(s,1H),8.11(s,1H),7.71(d,J＝1.2Hz,1H),7.47(d,J＝8.8Hz,2H),7.07(d,J＝8.8Hz,2H),6.31(dd,J＝17.2Hz,10.0Hz,1H),6.09(dd,J＝17.2Hz,2.0Hz,1H),5.65(dd,J＝10.0Hz,2.0Hz,1H),4.14(q,J＝7.2Hz,2H),3.97(s,2H),3.68(s,2H),3.21-3.28(m,4H),1.80-1.83(m,4H),1.40(t,J＝7.2Hz,3H)。

实施例249：N-(1-(4-((3-氰基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)乙炔基)苯基)氮杂环丁烷-3-基)丙烯酰胺

参照实施例18合成方法使用(1-(4-乙炔基苯基)氮杂环丁烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯作为原料合成目标化合物(5mg)。

MS m/z[LC-MS]:448.20[M+1]。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.22(s,1H),8.82(d,J＝7.2Hz,1H),8.67(s,1H),8.37(s,1H),8.10(s,1H),8.01(s,1H),7.52(d,J＝8.8Hz,2H),6.51(d,J＝8.8Hz,2H),6.21(dd,J＝17.2Hz,10.0Hz,1H),6.10(dd,J＝17.2Hz,2.4Hz,1H),5.62(dd,J＝10.0Hz,2.4Hz,1H),4.64-4.71(m,1H),4.20(t,J＝8.0Hz,2H),3.87(s,3H),3.72(dd,J＝8.0Hz,5.2Hz,2H)。

实施例250：4-(4-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)苯基)哌嗪-1-基)-6-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-腈

参照实施例8合成方法使用4-(哌嗪-1-基)-6-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-腈和4-(4-溴苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯作为原料合成目标化合物(9mg)。

MS m/z[LC-MS]:591.32[M+1]。

实施例251：4-(4-(4-丙烯酰基哌嗪基)苯基)哌嗪-1-基)-6-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-腈

参照实施例8合成方法使用4-(哌嗪-1-基)-6-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-腈和4-(4-溴苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯作为原料合成目标化合物(7mg)。

MS m/z[LC-MS]:592.33[M+1]。

实施例252：N-(6-(4-(3-氰基-6-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)丙烯酰胺

参照实施例196合成方法使用叔丁基(6-溴吡啶-3-基)氨基甲酸酯作为原料合成目标化合物(17mg)。

MS m/z[LC-MS]:524.25M+1]。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)8.39(s,1H),8.24(d,J＝2.4Hz,1H),8.21(s,1H),8.00(dd,J＝8.8Hz,2.4Hz,1H),7.78(s,1H),7.72(s,1H),7.19-7.25(brs,1H),6.95(s,1H),6.74(d,J＝8.8Hz,1H),6.44(d,J＝16.8Hz,1H),6.25(dd,J＝16.8Hz,10.4Hz,1H),5.78(d,J＝10.4Hz,1H),4.37-4.45(m,1H),4.12-4.18(m,2H),3.83-3.92(m,4H),3.57(td,J＝11.2Hz,3.2Hz,2H),3.26-3.34(m,4H),2.07-2.20(m,4H)。

实施例253：4-(4-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)苯基)-6-(1-(甲基-d3)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-腈

参考实施例4的步骤一合成方法使用中间体9和1-(甲基-d3)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼-2-基)-1H-吡唑为原料得到目标化合物(10mg)。

MS m/z[LC-MS]:524.31[M+1]。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)8.61(d,J＝1.2Hz,1H),8.25(s,1H),7.78(s,1H),7.67(s,1H),7.48(d,J＝8.8Hz,2H),7.40(d,J＝1.2Hz,1H),7.04(d,J＝8.8Hz,2H),6.59(dd,J＝16.8Hz,10.4Hz,1H),6.28(dd,J＝16.8Hz,2.0Hz,1H),5.69(dd,J＝10.4Hz,2.0Hz,1H),4.66-4.80(m,1H),4.01-4.14(m,1H),3.22-3.46(m,4H),3.05-3.16(m,1H),2.48-2.88(m,6H),1.87-2.06(m,2H),1.45-1.64(m,2H)。

实施例254：4-(4-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)苯基)-6-(1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-腈

参考实施例4的步骤一合成方法使用中间体9和1-(氧杂环丁烷-3-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑为原料得到目标化合物(7mg)。

MS m/z[LC-MS]:563.30[M+1]。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)8.63(d,J＝1.2Hz,1H),8.26(s,1H),7.89(s,2H),7.49(d,J＝8.8Hz,2H),7.41(s,1H),7.04(d,J＝8.8Hz,2H),6.59(dd,J＝16.8Hz,10.4Hz,1H),6.28(dd,J＝16.8Hz,1.2Hz,1H),5.69(dd,J＝10.4Hz,1.2Hz,1H),5.47-5.54(m,1H),5.11(s,2H),5.09(s,2H), 4.65-4.78(m,1H),4.01-4.14(m,1H),3.20-3.46(m,4H),3.02-3.16(m,1H),2.48-2.88(m,6H),1.89-2.06(m,2H),1.45-1.66(m,2H)。

实施例255：4-(4-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)苯基)-6-(1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-腈

参考实施例4的步骤一合成方法使用中间体9和1-(2,2-二氟乙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑为原料得到目标化合物(7mg)。

MS m/z[LC-MS]:571.27[M+1]。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)8.63(d,J＝1.2Hz,1H),8.26(s,1H),7.86(s,1H),7.78(s,1H),7.48(d,J＝8.8Hz,2H),7.40(d,J＝1.6Hz,1H),7.04(d,J＝8.8Hz,2H),6.59(dd,J＝16.8Hz,10.4Hz,1H),6.28(dd,J＝16.8Hz,2.0Hz,1H),6.13(tt,J＝55.2Hz,4.0Hz,1H),5.69(dd,J＝10.4Hz,2.0Hz,1H),4.65-4.79(m,1H),4.53(td,J＝13.6Hz,4.0Hz,2H),4.01-4.15(m,1H),3.20-3.46(m,4H),3.03-3.15(m,1H),2.46-2.88(m,6H),1.88-2.05(m,2H),1.43-1.65(m,2H)。

实施例256：4-(4-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)苯基)-6-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-腈

参考实施例4的步骤一合成方法使用中间体9和1-异丙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑为原料得到目标化合物(14mg)。

MS m/z[LC-MS]:549.31[M+1]。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)8.62(d,J＝1.2Hz,1H),8.24(s,1H),7.80(s,1H),7.72(s,1H),7.49(d,J＝8.8Hz,2H),7.42(d,J＝1.6Hz,1H),7.04(d,J＝8.8Hz,2H),6.59(dd,J＝17.2Hz,10.8Hz,1H),6.28(dd,J＝17.2Hz,2.0Hz,1H),5.69(dd,J＝10.8Hz,2.0Hz,1H),4.64-4.77(m,1H),4.51-4.61(m,1H),4.02-4.12(m,1H),3.24-3.41(m,4H),3.04-3.15(m,1H),2.48-2.83(m,6H),1.89-2.04(m,2H),1.45-1.60(m,8H)。

实施例257：4-(4-(2-丙烯酰基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基)苯基)-6-(1-(氧杂环丁烷-3-基甲基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-腈

参照实施例8合成方法使用4-(3-氰基-6-(1-(氧杂环丁烷-3-基甲基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)苯基三氟甲磺酸酯和2,7-二氮螺[3.5]壬-2-羧酸叔丁酯作为原料合成目标化合物(6mg)。

MS m/z[LC-MS]:534.27[M+1]。

实施例258：4-(4-(6-丙烯酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)苯基)-6-(1-(四氢 -2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-腈

依据实施例8的合成方法使用4-(3-氰基-6-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)苯基三氟甲磺酸酯和2,6-二氮螺并[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯作为起始原料得到目标化合物(8mg)。

MS m/z[LC-MS]:520.24[M+1]。

实施例259：4-(4-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)苯基)-6-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-腈

参考实施例4的步骤一合成方法使用中间体9和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼-2-基)-1H-吡唑为原料得到目标化合物(12mg)。

MS m/z[LC-MS]:507.27[M+1]。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)8.70-9.36(brs,1H),8.66(d,J＝1.6Hz,1H),8.25(s,1H),7.90(s,1H),7.48(d,J＝8.8Hz,2H),7.44(d,J＝1.6Hz,1H),7.03(d,J＝8.8Hz,2H),6.59(dd,J＝16.8Hz,10.4Hz,1H),6.28(dd,J＝16.8Hz,2.0Hz,1H),5.70(dd,J＝10.4Hz,2.0Hz,1H),4.68-4.78(m,1H),4.02-4.13(m,1H),3.31-3.41(m,4H),3.10(t,J＝12.4Hz,2H),2.61-2.87(m,6H),1.92-2.06(m,2H),1.49-1.59(m,2H)。

实施例260：4-(4-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-6-(1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-腈

使用中间体11和1-(氧杂环丁烷-3-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑作为原料得到目标化合物(15mg)。

MS m/z[LC-MS]:487.27[M+1]。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.92(s,1H),8.64(s,1H),8.56(s,1H),8.20(s,1H),7.27(s,1H),6.79(dd,J＝16.8Hz,10.4Hz,1H),6.098(dd,J＝16.8Hz,2.4Hz,1H),5.66(dd,J＝10.4Hz,2.4Hz,1H),5.53-5.60(m,1H),4.95(t,J＝7.2Hz,2H),4.89(t,J＝7.2Hz,2H),3.45-3.60(m,6H),2.77(t,J＝11.2Hz,2H),2.38-2.55(m,5H),1.74-1.93(m,4H)。

实施例261：4-(4-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-6-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-腈

使用中间体11和1-(二氟甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼-2-基)-1H- 吡唑作为原料得到目标化合物(18mg)。

MS m/z[LC-MS]:481.23[M+1]。

实施例262：N-(4-(2-((3-氰基-6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)氧基)乙基)苯基)丙烯酰胺

仿照实施例165操作方法得目标化合物(14mg)。

MS m/z[LC-MS]:427.20[M+1]。

实施例263：4-(4-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-6-(1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-腈

使用中间体11和1-(二氟乙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼-2-基)-1H-吡唑作为原料得到目标化合物(10mg)。

MS m/z[LC-MS]:495.25[M+1]。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.92(s,1H),8.56(s,1H),8.44(s,1H),8.17(s,1H),7.23(s,1H),6.78(dd,J＝16.8Hz,10.4Hz,1H),6.38(tt,J＝55.2Hz,3.6Hz,1H),6.09(dd,J＝16.8Hz,2.0Hz,1H),5.66(dd,J＝10.4Hz,2.0Hz,1H),4.63(td,J＝15.2Hz,3.6Hz,2H),3.47-3.60(m,6H),2.77(t,J＝11.2Hz,2H),2.38-2.56(m,5H),1.73-1.93(m,4H)。

实施例264：N-(4-((3-氰基-6-(1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)乙炔基)苯基)丙烯酰胺

依据实施例69的合成方法使用1-(2,2-二氟乙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑作为原料得到目标化合物(5mg)。

MS m/z[LC-MS]:443.16[M+1]。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)10.42(s,1H),9.35(s,1H),8.71(s,1H),8.50(s,1H),8.24(s,1H),8.16(s,1H),7.78(d,J＝8.4Hz,2H),7.66(d,J＝8.4Hz,2H),6.45(dd,J＝16.8Hz,10.0Hz,1H),6.39(tt,J＝54.8Hz,3.2Hz,1H),6.28(d,J＝16.8Hz,1H),5.79(dd,J＝10.0Hz,1.6Hz,1H),4.66(td,J＝15.2Hz,3.2Hz,2H)。

实施例265：4-(4-(1-丙烯酰基氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)-6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-腈

使用中间体10、1-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼-2-基)-1H-吡唑作为原料参照实施例4方法合成目标化合物(24mg)。

MS m/z[LC-MS]:507.27[M+1]。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.62(d,J＝1.6Hz,1H),8.25(s,1H),7.79(s,1H),7.70(s,1H),7.49(d,J＝8.8Hz,2H),7.41(d,J＝1.6Hz,1H),7.05(d,J＝8.8Hz,2H),6.34(dd,J＝17.2Hz,2.0Hz,1H),6.21(dd,J＝17.2Hz,10.0Hz,1H),5.68(dd,J＝10.0Hz,2.0Hz,1H),4.22-4.28(m,3H),4.10-4.17(m,2H),4.00(dd,J＝10.4Hz,5.2Hz,1H),3.33-3.36(m,4H),3.24-3.31(m,1H),2.51-2.63(m,4H),1.55(t,J＝7.2Hz,3H)。

实施例266：4-(4-(1-丙烯酰基氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)-6-(1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-腈

使用中间体10、1-二氟乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼-2-基)-1H-吡唑作为原料参照实施例4方法合成目标化合物(22mg)。

MS m/z[LC-MS]:543.25[M+1]。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.63(d,J＝1.2Hz,1H),8.26(s,1H),7.86(s,1H),7.78(s,1H),7.49(d,J＝8.8Hz,2H),7.40(d,J＝1.2Hz,1H),7.05(d,J＝8.8Hz,2H),6.34(dd,J＝17.2Hz,2.0Hz,1H),6.21(dd,J＝17.2Hz,10.0Hz,1H),6.13(tt,J＝55.2Hz,4.4Hz,1H),5.68(dd,J＝10.0Hz,2.0Hz,1H),4.53(td,J＝13.6Hz,4.4Hz,2H),4.27(t,J＝8.0Hz,1H),4.10-4.17(m,2H),3.98-4.02(m,1H),3.24-3.40(m,5H),2.51-2.63(m,4H)。

实施例267：4-(4-(2-(1-丙烯酰基氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)-6-(1-(氧杂环戊烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-腈

使用中间体10、1-(氧杂环丁烷-3-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑作为原料参照实施例4方法合成目标化合物(19mg)。

MS m/z[LC-MS]:535.25[M+1]。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.64(d,J＝1.6Hz,1H),8.26(s,1H),7.89(s,2H),7.50(d,J＝8.8Hz,2H),7.42(d,J＝1.6Hz,1H),7.05(d,J＝8.8Hz,2H),6.35(dd,J＝17.2Hz,2.0Hz,1H),6.21(dd,J＝17.2Hz,10.0Hz,1H),5.68(dd,J＝10.0Hz,2.0Hz,1H),5.48-5.54(m,1H),5.11(s,2H),5.09(s,2H),4.27(t,J＝7.2Hz,1H),4.10-4.20(m,2H),3.97-4.05(m,1H),3.23-3.42(m,5H),2.50-2.65(m,4H)。

实施例268：1-(4-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-8-基)苯基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮

仿照实施例4操作方法使用6-氯-8-碘-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶作为原料合成目标化合物(5mg)。

MS m/z[LC-MS]:414.22[M+1]。

实施例269：4-(4-(6-丙烯酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)苯基)-6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-腈

依据实施例8的合成方法使用4-(3-氰基-6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)苯基三氟甲磺酸酯和2,6-二氮螺并[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯作为起始原料得到目标化合物(16mg)。

MS m/z[LC-MS]:464.24[M+1]。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.17(d,J＝1.2Hz,1H),8.60(s,1H),8.44(s,1H),8.10(s,1H),7.68(d,J＝1.2Hz,1H),7.45(d,J＝8.8Hz,2H),6.55(d,J＝8.8Hz,2H),6.29(dd,J＝16.8Hz,10.4Hz,1H),6.09(dd,J＝16.8Hz,2.0Hz,1H),5.66(dd,J＝10.4Hz,2.0Hz,1H),4.43(s,2H),4.11-4.17(m,4H),4.03(s,4H),1.40(t,J＝7.2Hz,3H)。

实施例270：4-(4-(6-丙烯酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)苯基)-6-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-腈

依据实施例8的合成方法使用4-(3-氰基-6-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)苯基三氟甲磺酸酯和2,6-二氮螺并[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯作为起始原料得到目标化合物(16mg)。

MS m/z[LC-MS]:486.20[M+1]。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.36(d,J＝1.6Hz,1H),8.99(s,1H),8.65(s,1H),8.50(s,1H),7.85(t,J＝59.2Hz,1H),7.82(d,J＝1.6Hz,1H),7.47(d,J＝8.8Hz,2H),6.56(d,J＝8.8Hz,2H),6.29(dd,J＝17.2Hz,10.8Hz,1H),6.09(dd,J＝17.2Hz,2.4Hz,1H),5.66(dd,J＝10.8Hz,2.4Hz,1H),4.43(s,2H),4.13(s,2H),4.04(s,4H)。

实施例271：4-(4-(6-丙烯酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)苯基)-6-(3-羟基-3-甲基氮杂-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-腈

依据实施例8的合成方法使用4-(3-氰基-6-(3-羟基-3-甲基环丁基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)苯基三氟甲磺酸酯和2,6-二氮螺并[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯作为起始原料得到目标化合物(23mg)。

MS m/z[LC-MS]:455.22[M+1]。

实施例272：4-(4-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)-3-甲氧基苯基)-6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-腈

参照实施例18合成方法使用4-(2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯作为原料合成目标化合物(16mg)。

MS m/z[LC-MS]:482.24[M+1]。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.22(d,J＝1.2Hz,1H),8.63(s,1H),8.45(s,1H),8.12(s,1H),7.79(d,J＝1.2Hz,1H),7.24(d,J＝2.0Hz,1H),7.14(dd,J＝8.4Hz,2.0Hz,1H),7.01(d,J＝8.4Hz,1H),6.84(dd,J＝16.8Hz,10.4Hz,1H),6.13(dd,J＝16.8Hz,2.4Hz,1H),5.70(dd,J＝10.4Hz,2.4Hz,1H),4.14(q,J＝7.2Hz,2H),3.90(s,3H),3.65-3.76(m,4H),2.98-3.07(m,4H),1.40(t,J＝7.2Hz,3H)。

实施例273：4-(4-(6-丙烯酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)苯基)-6-(1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-腈

依据实施例8的合成方法使用4-(3-氰基-6-(1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)苯基三氟甲磺酸酯和2,6-二氮螺并[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯作为起始原料得到目标化合物(13mg)。

MS m/z[LC-MS]:500.22[M+1]。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.22(d,J＝1.2Hz,1H),8.62(s,1H),8.48(s,1H),8.22(s,1H),7.69(d,J＝1.2Hz,1H),7.46(d,J＝8.8Hz,2H),6.55(d,J＝8.8Hz,2H),6.38(tt,J＝55.2Hz,3.6Hz,1H),6.29(dd,J＝16.8Hz,10.4Hz,1H),6.09(dd,J＝16.8Hz,2.0Hz,1H),5.66(dd,J＝10.4Hz,2.0Hz,1H),4.64(td,J＝15.2Hz,3.6Hz,2H),4.43(s,2H),4.13(s,2H),4.03(s,4H)。

实施例274：6-(1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-4-(4-(6-甲基丙烯酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-腈

依据实施例273的合成方法使用甲基丙烯酰氯作为原料得到目标化合物(8mg)。

MS m/z[LC-MS]:514.22[M+1]。

实施例275：4-(4-(6-丙烯酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)苯基)-6-(1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-腈

依据实施例8的合成方法使用4-(3-氰基-6-(1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)苯基三氟甲磺酸酯和2,6-二氮螺并[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯作为起始原料得到目标化合物(23mg)。

MS m/z[LC-MS]:492.24[M+1]。

实施例276：4-(4-(6-(2-氟丙烯酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)苯基)-6-(1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-腈

依据实施例275的合成方法使用2-氟丙烯酰氯作为原料得到目标化合物(4mg)。

MS m/z[LC-MS]:510.21[M+1]。

实施例277：4-(4-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)苯基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-腈

依据实施例4的合成方法使用4-氯-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-腈和4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯作为起始原料得到目标化合物(22mg)。

MS m/z[LC-MS]:439.20[M+1]。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.51(s,1H),8.33(s,1H),7.99(s,1H),7.96(s,1H),7.89(d,J＝8.4Hz,2H),7.07(d,J＝8.4Hz,2H),6.62(dd,J＝17.2Hz,10.4Hz,1H),6.35(dd,J＝17.2Hz,2.0Hz,1H),5.76(dd,J＝10.4Hz,2.0Hz,1H),3.98(s,3H),3.83-3.93(m,2H),3.71-3.81(m,2H),3.38-3.41(m,4H)。

实施例278：N-(4-((3-氰基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)乙炔基)苯基)丙烯酰胺

参照实施例18合成方法使用4-氯-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-腈和(4-乙炔基苯基)氨基甲酸叔丁酯作为原料合成目标化合物(5mg)。

MS m/z[LC-MS]:394.15[M+1]。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)10.50(s,1H),9.40(s,1H),8.84(s,1H),8.38(s,1H),8.11(s,1H),7.82(d,J＝8.8Hz,2H),7.77(d, J＝8.8Hz,2H),6.46(dd,J＝16.8Hz,10.0Hz,1H),6.29(dd,J＝16.8Hz,2.0Hz,1H),5.80(dd,J＝10.0Hz,2.0Hz,1H),3.89(s,3H)。

实施例279：4-(4-(1-(1'-丙烯酰基-[1，4'-联哌啶基]-4-基)哌嗪-1-基)苯基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-腈

使用实施例168中间体、4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯作为原料经过还原胺化然后参照实施例4方法合成目标化合物(13mg)。

MS m/z[LC-MS]:604.35[M+1]。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)8.61(d,J＝1.2Hz,1H),8.25(s,1H),7.78(s,1H),7.67(s,1H),7.48(d,J＝8.8Hz,2H),7.40(d,J＝1.2Hz,1H),7.03(d,J＝8.8Hz,2H),6.57(dd,J＝17.2Hz,11.2Hz,1H),6.27(dd,J＝17.2Hz,1.6Hz,1H),5.69(dd,J＝11.2Hz,1.6Hz,1H),4.68-4.81(m,1H),4.02-4.12(m,1H),3.98(s,3H),3.28-3.42(m,4H),2.99-3.19(m,3H),2.56-2.86(m,6H),2.16-2.52(m,2H),1.44-2.10(m,9H)。

实施例280：4-(4-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)苯基)-6-(4-(-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-腈

使用中间体8和1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二恶硼烷-2-基)苯基)哌嗪作为原料得到目标化合物(12mg)。

MS m/z[LC-MS]:602.34[M+1]。

实施例281：4-(4-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)苯基)-6-(1-(环丁基甲基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-腈

使用中间体8和2-(4-(环丁基甲基)苯基)-4,4,5-5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷作为原料得到目标化合物(17mg)。

MS m/z[LC-MS]:492.26[M+1]。

实施例282：4-(4-(-4-(1-丙烯酰基氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)-6-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-腈

使用中间体10、1-(2-甲氧基乙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑作为原料参照实施例4方法合成目标化合物(9mg)。

MS m/z[LC-MS]:537.30[M+1]。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)8.63(d,J＝1.6Hz,1H),8.25(s,1H),7.81(s,1H),7.80(s,1H),7.49(d,J＝8.8Hz,2H),7.43(d,J＝1.6Hz,1H),7.05(d,J＝8.8Hz,2H),6.35(dd,J＝17.2Hz,2.0Hz,1H),6.20(dd,J＝17.2Hz,10.4Hz,1H),5.69(dd,J＝10.4Hz,2.0Hz,1H),4.35(t,J＝5.2Hz,2H),4.24-4.31(m,1H),4.10-4.20(m,2H),3.97-4.09(m,1H),3.78(t,J＝5.2Hz,2H),3.20-3.52(m,8H),2.42-2.72(m,4H)。

实施例283：4-(4-(-4-(1-丙烯酰基氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)-6-(1-(2-吗啉乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-腈

使用中间体10、4-(2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙基)吗啉作为原料参照实施例4方法合成目标化合物(6mg)。

MS m/z[LC-MS]:592.34[M+1]。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)8.62(d,J＝1.2Hz,1H),8.25(s,1H),7.79(s,2H),7.49(d,J＝8.8Hz,2H),7.41(d,J＝1.2Hz,1H),7.05(d,J＝8.8Hz,2H),6.34(dd,J＝17.2Hz,2.0Hz,1H),6.20(dd,J＝17.2Hz,10.0Hz,1H),5.68(dd,J＝10.0Hz,2.0Hz,1H),4.23-4.37(m,3H),4.11-4.17(m,2H),3.98-4.02(m,1H),3.67-3.74(m,4H),3.33-3.36(m,4H),3.24-3.30(m,1H),2.80-2.94(m,2H),2.44-2.63(m,8H)。

实施例284：4-(4-(-4-(1-丙烯酰基氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)-6-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-腈

使用中间体10、1-环丙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑作为原料参照实施例4方法合成目标化合物(15mg)。

MS m/z[LC-MS]:519.28[M+1]。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)8.60(d,J＝1.2Hz,1H),8.25(s,1H),7.76(s,2H),7.49(d,J＝8.8Hz,2H),7.40(d,J＝1.2Hz,1H),7.05(d,J＝8.8Hz,2H),6.34(dd,J＝17.2Hz,2.0Hz,1H),6.21(dd,J＝17.2Hz,10.0Hz,1H),5.68(dd,J＝10.0Hz,2.0Hz,1H),4.25-4.29(m,1H),4.10-4.18(m,2H),3.98-4.04(m,1H),3.63-3.69(m,1H),3.22-3.42(m,5H),2.50-2.65(m,4H),1.17-1.21(m,2H),1.06-1.11(m,2H)。

实施例285：4-(4-(-4-(1-丙烯酰基氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)-6-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-腈

使用中间体10、1-丙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑作为原料参照实施例4方法合成目标化合物(11mg)。

MS m/z[LC-MS]:521.30[M+1]。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)8.62(d,J＝1.6Hz,1H),8.25(s,1H),7.80(s,1H),7.68(s,1H),7.50(d,J＝8.8Hz,2H),7.42(d,J＝1.6Hz,1H),7.05(d,J＝8.8Hz,2H),6.34(dd,J＝17.2Hz,2.0Hz,1H),6.21(dd,J＝17.2Hz,10.4Hz,1H),5.68(dd,J＝10.4Hz,2.0Hz,1H),4.25-4.28(m,1H),4.12-4.16(m,4H),3.98-4.02(m,1H),3.23-3.38(m,5H),2.50-2.64(m,4H),1.90-1.99(m,2H),0.96(t,J＝7.2Hz,3H)。

实施例286：N-(5-(4-(3-氰基-6-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)丙烯酰胺

参照实施例217合成方法使用4-(3-氰基-6-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯作为原料合成目标化合物(5m g)。

MS m/z[LC-MS]:424.27M+1]。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)8.98(s,1H),8.40(s,1H),8.30(d,J＝9.2Hz,1H),8.22(s,1H),7.97(d,J＝2.8Hz,1H),7.79(s,1H),7.73(s,1H),7.42(dd,J＝9.2Hz,2.8Hz,1H),6.97(s,1H),6.47(dd,J＝16.8Hz,1.6Hz,1H),6.33(dd,J＝16.8Hz,10.0Hz,1H),5.79(dd,J＝10.0Hz,1.6Hz,1H),4.38-4.46(m,1H),4.12-4.18(m,2H),3.51-3.61(m,6H),3.35-3.38(m,4H),2.08-2.20(m,4H)。

实施例287：N-(5-(4-(3-氰基-6-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)丙烯酰胺

参照实施例217合成方法使用4-(3-氰基-6-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯作为原料合成目标化合物(9mg)。MS m/z[LC-MS]:490.20M+1]。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)9.82(s,1H),8.46(s,1H),8.34(d,J＝9.2Hz,1H),8.24(s,1H),8.13(s,1H),7.94(s,1H),7.91(s,1H),7.43(dd,J＝9.2Hz,2.0Hz,1H),7.26(t,J＝60.4Hz,1H),6.96(s,1H),6.47(d,J＝16.8Hz,1H),6.37(dd,J＝16.8Hz,10.0Hz,1H),5.77(d,J＝10.0Hz,1H),3.46-3.56(m,4H),3.31-3.41(m,4H)。

实施例288：4-(4-(-4-(1-丙烯酰基氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)-6-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-腈

使用中间体10、1-二氟甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑作为原料参照实施例4方法合成目标化合物(10mg)。

MS m/z[LC-MS]:529.24[M+1]。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)8.61(s,1H),8.25(s,1H),7.78(s,1H),7.61(s,1H),7.49(d,J＝8.4Hz,2H),7.41(s,1H),7.05(d,J＝8.4Hz,2H),6.34(dd,J＝16.8Hz,2.0Hz,1H),6.21(dd,J＝16.8Hz,10.4Hz,1H),5.68(dd,J＝10.4Hz,2.0Hz,1H),4.25-4.29(m,1H),4.11-4.17(m,2H),3.97-4.03(m,1H),3.23-3.38(m,5H),2.50-2.64(m,4H)。

实施例289：4-(4-(-4-(1-丙烯酰基氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)-6-(1-(甲基-d₃)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-腈

使用中间体10、1-(甲基-d₃)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑作为原料参照实施例4方法合成目标化合物(18mg)。

MS m/z[LC-MS]:496.30[M+1]。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)8.68(s,1H),8.29(s,1H),8.12(s,1H),7.96(s,1H),7.50(d,J＝8.8Hz,2H),7.42(s,1H),7.25(t,J＝60.8Hz,1H),7.05(d,J＝8.8Hz,2H),6.34(d,J＝17.2Hz,1H),6.21(dd,J＝17.2Hz,10.0Hz,1H),5.68(d,J＝10.0Hz,1H),4.25-4.29(m,1H),4.13-4.17(m,2H),3.98-4.02(m,1H),3.23-3.39(m,5H),2.50-2.64(m,4H)。

实施例290：4-(4-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)苯基)-6-(1-(2-(3-甲氧基丙氧基)乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-腈

使用中间体8和4-(4-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)苯基)-6-(1-(2-(3-甲氧基丙氧基)乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-腈作为原料得到目标化合物(3mg)。MS m/z[LC-MS]:540.27[M+1]。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)8.63(s,1H),8.25(s,1H),7.81(s,1H),7.80(s,1H),7.50(d,J＝8.8Hz,2H),7.43(s,1H),7.05(d,J＝8.8Hz,2H),6.62(dd,J＝16.8Hz,10.4Hz,1H),6.34(dd,J＝16.8Hz,2.0Hz,1H),5.75(dd,J＝10.4Hz,2.0Hz,1H),4.35(t,J＝5.2Hz,2H),3.84-3.92(m,2H),3.82(t,J＝5.2Hz,2H),3.72-3.79(m,2H),3.52(t,J＝6.4Hz,2H),3.39(t,J＝6.4Hz,2H),3.32-3.34(m,4H),3.26(s,3H),1.78-1.84(m,2H)。

实施例291：4-(4-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-6-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-腈

使用中间体11和1-丙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼-2-基)-1H-吡唑作为原料得到目标化合物(16mg)。

MS m/z[LC-MS]:473.30[M+1]。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.87(s,1H),8.54(s,1H),8.38(s,1H),8.05(s,1H),7.22(s,1H),6.78(dd,J＝16.8Hz,10.4Hz,1H),6.09(dd,J＝16.8Hz,2.0Hz,1H),5.66(dd,J＝10.4Hz,2.0Hz,1H),4.06(t,J＝6.8Hz,2H),3.44-3.62(m,6H),2.77(t,J＝11.2Hz,2H),2.36-2.59(m,5H),1.73-1.94(m,6H),0.84(t,J＝7.2Hz,3H)。

实施例292：N-(5-(4-(3-氰基-6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)丙烯酰胺

参照实施例217合成方法使用4-(3-氰基-6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯作为原料合成目标化合物(19mg)。

MS m/z[LC-MS]:468.24M+1]。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)8.67(s,1H),8.39(s,1H),8.22(d,J＝9.2Hz,1H),8.20(s,1H),8.01(s,1H),7.77(s,1H),7.70(s,1H),7.36(dd,J＝9.2Hz,2.0Hz,1H),6.97(s,1H),6.44(d,J＝16.8Hz,1H),6.27(dd,J＝16.8Hz,10.4Hz,1H),5.76(d,J＝10.4Hz,1H),4.24(q,J＝7.2Hz,2H),3.44-3.53(m,4H),3.26-3.40(m,4H),1.54(t,J＝7.2Hz,3H)。

实施例293：N-(6-(4-(3-氰基-6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)丙烯酰胺

参照实施例196合成方法使用4-(3-氰基-6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯作为原料合成目标化合物(10mg)。

MS m/z[LC-MS]:468.25M+1]。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)8.38(s,1H),8.24(d,J＝2.0Hz,1H),8.21(s,1H),7.99(dd,J＝8.8Hz,2.0Hz,1H),7.76(s,1H),7.69(s,1H),6.96(s,1H),6.73(d,J＝8.8Hz,1H),6.43(d,J＝16.8Hz,1H),6.25(dd,J＝16.8Hz,10.4Hz,1H),5.77(d,J＝10.4Hz,1H),4.24(q,J＝7.2Hz,2H),3.82-3.90(m,4H),3.26-3.34(m,4H),1.55(t,J＝7.2Hz,3H)。

实施例294：4-(4-(-4-(1-丙烯酰基氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-腈

使用实施例277步骤一中间体作为原料经过还原胺化然后参照实施例4方法合成目标化合物(13mg)。

MS m/z[LC-MS]:494.26[M+1]。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.25(s,1H),8.79(s,1H),8.33(s,1H),8.10(s,1H),7.78(d,J＝8.8Hz,2H),7.12(d,J＝8.8Hz,2H),6.31(dd,J＝16.8Hz,10.4Hz,1H),6.09(dd,J＝16.8Hz,2.0Hz,1H),5.66(dd,J＝10.4Hz,2.0Hz,1H),4.24-4.28(m,1H),4.06-4.10(m,1H),3.94-3.98(m,1H),3.89(s,3H),3.77-3.80(m,1H),3.32-3.34(m,4H),3.14-3.24(m,1H),2.45-2.55(m,4H)。

实施例295：4-(4-(-4-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)苯基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-腈

使用实施例277步骤一中间体作为原料经过还原胺化然后参照实施例4方法合成目标化合物(19mg)。

MS m/z[LC-MS]:522.29[M+1]。

实施例296：(S)-4-(4-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)苯基)-6-(1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-腈

使用中间体8和(S)-1-(四氢呋喃-3-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑作为原料得到目标化合物(13mg)。

MS m/z[LC-MS]:494.27[M+1]。

实施例297：N-(5-(4-(3-氰基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)苯基)吡啶-2-基)丙烯酰胺

依据实施例4的合成方法使用中间体7和(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯作为起始原料得到目标化合物(21mg)。

MS m/z[LC-MS]:446.18[M+1]。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)10.89(s,1H),9.29 (s,1H),8.78(d,J＝2.0Hz,1H),8.67(s,1H),8.41(s,1H),8.32(d,J＝8.4Hz,1H),8.24(dd,J＝8.4Hz,2.0Hz,1H),8.14(s,1H),7.92(d,J＝8.0Hz,2H),7.86(s,1H),7.75(d,J＝8.0Hz,2H),6.63(dd,J＝16.8Hz,10.0Hz,1H),6.33(d,J＝16.8Hz,1H),5.80(dd,J＝10.0Hz,1.6Hz,1H),3.87(s,3H)。

实施例298：N-(6-(4-(3-氰基-6-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)丙烯酰胺

参照实施例196合成方法使用4-(3-氰基-6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯作为原料合成目标化合物(11mg)。

MS m/z[LC-MS]:490.19M+1]。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)8.44(d,J＝1.2Hz,1H),8.25(s,1H),8.23(d,J＝2.8Hz,1H),8.10(s,1H),8.00(dd,J＝8.4Hz,2.8Hz,1H),7.93(s,1H),7.24(t,J＝60.4Hz,1H),7.08(s,1H),6.94(d,J＝1.2Hz,1H),6.75(d,J＝8.4Hz,1H),6.44(dd,J＝16.8Hz,1.2Hz,1H),6.24(dd,J＝16.8Hz,10.0Hz,1H),5.78(dd,J＝10.0Hz,1.2Hz,1H),3.85-3.90(m,4H),3.30-3.32(m,4H)。

实施例299：4-(4-(6-丙烯酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)苯基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-腈

依据实施例4的合成方法使用4-氯-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-腈和6-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯作为起始原料得到目标化合物(15mg)。

MS m/z[LC-MS]:451.20[M+1]。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)8.49(s,1H),8.32(s,1H),7.98(s,1H),7.95(s,1H),7.84(d,J＝8.4Hz,2H),6.60(d,J＝8.4Hz,2H),6.36(dd,J＝16.8Hz,2.0Hz,1H),6.20(dd,J＝16.8Hz,10.4Hz,1H),5.71(dd,J＝10.4Hz,2.0Hz,1H),4.42(s,2H),4.28(s,2H),4.11-4.18(m,4H),3.98(s,3H)。

实施例300：N-(1-(4-(3-氰基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)苯基)氮杂环丁烷-3-基)丙烯酰胺

依据实施例4的合成方法使用4-氯-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-腈和(1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)氮杂环丁烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯作为起始原料得到目标化合物(5mg)。

MS m/z[LC-MS]:425.18[M+1]。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)8.49(s,1H),8.32(s,1H),7.99(s,1H),7.95(s,1H),7.83(d,J＝8.8Hz,2H),6.60(d,J＝8.8Hz,2H),6.35(d,J＝16.8Hz,1H),6.13(dd,J＝16.8Hz,10.0Hz,1H),6.07(d,J＝8.0Hz, 1H),5.73(d,J＝10.0Hz,1H),4.93-5.04(m,1H),4.39(t,J＝7.6Hz,2H),3.98(s,3H),3.80(dd,J＝7.6Hz,4.8Hz,2H)。

实施例301：N-(5-(4-(3-氰基-6-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)丙烯酰胺

参照实施例217合成方法使用4-(3-氰基-6-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯作为原料合成目标化合物(9mg)。

MS m/z[LC-MS]:482.24[M+1]。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)8.40(s,1H),8.21-8.24(m,2H),8.13(s,1H),8.02(s,1H),7.78(s,1H),7.68(s,1H),7.39(dd,J＝8.8Hz,2.0Hz,1H),6.98(s,1H),6.45(d,J＝16.8Hz,1H),6.26(dd,J＝16.8Hz,10.4Hz,1H),5.79(d,J＝10.4Hz,1H),4.15(t,J＝7.2Hz,2H),3.49-3.55(m,4H),3.33-3.40(m,4H),1.91-2.00(m,2H),0.97(t,J＝7.2Hz,3H)。

实施例302：N-(6-(4-(3-氰基-6-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)丙烯酰胺

参照实施例196合成方法使用4-(3-氰基-6-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯作为原料合成目标化合物(12mg)。

MS m/z[LC-MS]:482.25M+1]。

实施例303：N-(6-(4-(3-氰基-6-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-N-甲基丙烯酰胺

参照实施例134合成方法使用实施例133终产品作为原料合成目标化合物(3mg)。

MS m/z[LC-MS]:496.28M+1]。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)8.37(s,1H),8.25(d,J＝2.4Hz,1H),8.19(s,1H),7.96(dd,J＝8.8Hz,2.4Hz,1H),7.76(s,1H),7.75(s,1H),7.68(s,1H),6.95(s,1H),6.68(d,J＝8.8Hz,1H),6.41(d,J＝16.8Hz,1H),6.27(dd,J＝16.8Hz,10.4Hz,1H),5.7.3(d,J＝10.4Hz,1H),4.13(t,J＝7.2Hz,2H),3.78-3.86(m,4H),3.22-3.32(m,4H),1.89-1.98(m,2H),0.95(t,J＝7.2Hz,3H)。

实施例304：N-(5-(3-氰基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)吡啶-2-基)丙烯酰胺

依据实施例4的合成方法使用中间体7和(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯作为起始原料得到目标化合物(22mg)。

MS m/z[LC-MS]:371.19[M+1]。

实施例305：4-(4-(2-丙烯酰基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)哌嗪-1-基)苯基)-6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)吡唑[1,5-a]吡啶-3-腈

参照实施例168方法合成目标化合物(17mg)。

MS m/z[LC-MS]:547.29[M+1]。

实施例306：N-(2-(4-(3-氰基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)苯氧基)乙基)丙烯酰胺

仿照实施例165操作方法得目标化合物(5mg)。

MS m/z[LC-MS]:413.17[M+1]。

实施例307：(R)-N-(1-(4-(3-氰基-6-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)苯基)吡咯烷-3-基)丙烯酰胺

依据实施例8的合成方法使用4-(3-氰基-6-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)苯基三氟甲磺酸酯和(R)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯作为起始原料得到目标化合物(3mg)。

MS m/z[LC-MS]:508.25[M+1]。

实施例308：(S)-N-(1-(4-(3-氰基-6-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)苯基)吡咯烷-3-基)丙烯酰胺

依据实施例8的合成方法使用4-(3-氰基-6-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)苯基三氟甲磺酸酯和(S)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯作为起始原料得到目标化合物(6mg)。

MS m/z[LC-MS]:508.25[M+1]。

实施例309：4-(4-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)-2-甲氧基苯基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-腈

参照实施例4合成方法使用4-(3-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯合成目标化合物(13mg)。

MS m/z[LC-MS]:468.23[M+1]。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.14(d,J＝1.2Hz,1H),8.52(s,1H),8.33(s,1H),8.06(s,1H),7.62(d,J＝1.2Hz,1H),7.21(d,J＝8.4Hz,1H),6.85(dd,J＝16.8Hz,10.8Hz,1H),6.65(d,J＝1.6Hz,1H),6.62(dd,J＝8.4Hz,1.6Hz,1H),6.14(dd,J＝16.8Hz,2.4Hz,1H),5.71(dd,J＝10.4Hz,2.4Hz,1H),3.85(s,3H),3.66-3.76(m,7H),3.24-3.32(m,4H)。

实施例310：4-(4-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)-2-氟苯基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-腈

参照实施例4合成方法使用4-(3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯合成目标化合物(12mg)。

MS m/z[LC-MS]:456.23[M+1]。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.24(d,J＝1.2Hz,1H),8.60(s,1H),8.36(s,1H),8.09(s,1H),7.76(d,J＝1.2Hz,1H),7.40(t,J＝8.8Hz,1H),6.91-6.95(m,2H),6.85(dd,J＝16.8Hz,10.4Hz,1H),6.14(dd,J＝16.8Hz,2.4Hz,1H),5.71(dd,J＝10.4Hz,2.4Hz,1H),3.85(s,3H),3.64-3.76(m,4H),3.26-3.33(m,4H)。

实施例311：N-(6-(4-(3-氰基-6-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)丙烯酰胺

参照实施例196合成方法使用4-(3-氰基-6-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯作为原料合成目标化合物(16mg)。

MS m/z[LC-MS]:482.24M+1]。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)10.05(s,1H),8.93(s,1H),8.58(s,1H),8.46(s,1H),8.41(d,J＝2.8Hz,1H),8.07(s,1H),7.89(dd,J＝9.2Hz,2.8Hz,1H),7.34(s,1H),6.95(d,J＝8.8Hz,1H),6.39(dd,J＝17.2Hz,10.0Hz,1H),6.21(dd,J＝17.2Hz,2.0Hz,1H),5.72(dd,J＝10.0Hz,2.0Hz,1H),4.44-4.54(m,1H),3.67-3.76(m,4H),3.19-3.26(m,4H),1.44(d,J＝6.4Hz,6H)。

实施例312：4-(4-(-4-(1-丙烯酰基氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)-6-(4-(1-甲基哌啶-4-基)苯)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-腈

使用中间体10、1-甲基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)哌啶作为原料参照实施例4方法合成目标化合物(14mg)。

MS m/z[LC-MS]:586.34[M+1]。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)8.69(d,J＝1.6Hz,1H),8.29(s,1H),7.55-7.57(m,3H),7.51(d,J＝8.8Hz,2H),7.38(d,J＝8.0Hz,2H),7.05(d,J＝8.8Hz,2H),6.34(dd,J＝17.2Hz,1.6Hz,1H),6.21(dd,J＝17.2Hz,10.0Hz,1H),5.68(dd,J＝10.0Hz,1.6Hz,1H),4.26(t,J＝8.0Hz,1H),4.11-4.17(m,2H),4.00(dd,J＝10.0Hz,5.2Hz,1H),3.33-3.36(m,4H),3.24-3.30(m,1H),3.10-3.22(m,2H),2.39-2.67(m,8H),2.18-2.36(m,2H),1.88-2.12(m,4H)。

实施例313：4-(4-(1-丙烯酰基氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-腈

使用中间体10、1-甲基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二恶硼烷-2-基)苯基)哌嗪作为原料参照实施例4方法合成目标化合物(14mg)。

MS m/z[LC-MS]:587.35[M+1]。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)8.66(d,J＝1.6Hz,1H),8.26(s,1H),7.50-7.54(m,5H),7.01-7.06(m,4H),6.34(dd,J＝16.8Hz,2.0Hz,1H),6.20(dd,J＝16.8Hz,10.0Hz,1H),5.68(dd,J＝10.0Hz,2.0Hz,1H),4.26(t,J＝8.0Hz,1H),4.12-4.17(m,2H),4.00(dd,J＝10.4Hz,5.6Hz,1H),3.24-3.36(m,9H),2.54-2.67(m,8H),2.39(s,3H)。

实施例314：N-(5-(4-(3-氰基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)丙烯酰胺

参照实施例18合成方法使用4-(3-氰基-6-(1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯和叔丁基(5-溴吡啶-2-基)氨基甲酸酯作为原料合成目标化合物(14mg)。

MS m/z[LC-MS]:504.21M+1]。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)8.41(s,1H),8.30(s,1H),8.22-8.24(m,2H),8.02(s,1H),7.84(s,1H),7.77(s,1H),7.38(d,J＝7.2Hz,1H),6.96(s,1H),6.45(d,J＝16.8Hz,1H),6.26(dd,J＝16.8Hz,10.0Hz,1H),6.14(tt,J＝55.6Hz,3.6Hz,1H),5.78(d,J＝10.0Hz,1H),4.54(td,J＝13.6Hz,4.0Hz,2H),3.47-3.56(m,4H),3.30-3.42(m,4H)。

实施例315：N-(6-(4-(3-氰基-6-(1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a] 吡啶-4-基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)丙烯酰胺

参照实施例196合成方法使用4-(3-氰基-6-(1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯作为原料合成目标化合物(14mg)。

MS m/z[LC-MS]:504.22M+1]。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)8.39(s,1H),8.25(d,J＝2.0Hz,1H),8.21(s,1H),7.96(dd,J＝8.8Hz,2.4Hz,1H),7.83(s,1H),7.78(s,1H),7.58(s,1H),6.93(s,1H),6.69(d,J＝8.8Hz,1H),6.42(d,J＝16.8Hz,1H),6.26(dd,J＝16.8Hz,10.0Hz,1H),6.13(tt,J＝55.6Hz,4.0Hz,1H),5.75(d,J＝10.0Hz,1H),4.53(td,J＝13.6Hz,4.0Hz,2H),3.78-3.87(m,4H),3.23-3.32(m,4H)。

实施例316：4-(4-(1-丙烯酰基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-腈

依据实施例4的合成方法使用中间体7和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯作为起始原料得到目标化合物(22mg)。MS m/z[LC-MS]:435.20[M+1]。

实施例317：4-(4-(6-丙烯酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)苯基)-6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-腈

依据实施例8的合成方法使用4-(4-(6-丙烯酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)苯基)-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑[1,5-a]吡啶-3-腈和2,6-二氮螺并[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯作为起始原料得到目标化合物(10mg)。

MS m/z[LC-MS]:458.23[M+1]。

实施例318：4-(4-(-4-(1-丙烯酰基氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)-6-(1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-腈

使用中间体10、2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙烷-1-醇作为原料参照实施例4方法合成目标化合物(18mg)。

MS m/z[LC-MS]:523.25[M+1]。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)8.63(d,J＝1.6Hz, 1H),8.25(s,1H),7.83(s,1H),7.77(s,1H),7.49(d,J＝8.8Hz,2H),7.41(d,J＝1.6Hz,1H),7.05(d,J＝8.8Hz,2H),6.34(dd,J＝16.8Hz,2.0Hz,1H),6.20(dd,J＝16.8Hz,10.0Hz,1H),5.68(dd,J＝10.0Hz,2.0Hz,1H),4.31-4.33(m,2H),4.25-4.29(m,1H),4.13-4.17(m,2H),4.06-4.08(m,2H),4.00-4.04(m,1H),3.35-3.37(m,4H),3.25-3.33(m,1H),2.53-2.64(m,4H)。

实施例319：4-(4-(-4-(1-丙烯酰基氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)-6-(1-(2-氰基乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-腈

使用中间体10、3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈作为原料参照实施例4方法合成目标化合物(23mg)。

MS m/z[LC-MS]:532.26[M+1]。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)8.63(d,J＝1.6Hz,1H),8.26(s,1H),7.87(s,1H),7.81(s,1H),7.49(d,J＝8.8Hz,2H),7.40(d,J＝1.6Hz,1H),7.05(d,J＝8.8Hz,2H),6.34(dd,J＝16.8Hz,2.0Hz,1H),6.21(dd,J＝16.8Hz,10.4Hz,1H),5.68(dd,J＝10.4Hz,2.0Hz,1H),4.46(t,J＝6.4Hz,2H),4.27(t,J＝7.6Hz,1H),4.13-4.17(m,2H),4.00(dd,J＝9.6Hz,5.2Hz,1H),3.34-3.36(m,4H),3.23-3.32(m,1H),3.01(t,J＝6.4Hz,2H),2.51-2.63(m,4H)。

实施例320：4-(4-(-4-(1-丙烯酰基氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)-6-(1-(氧杂环丁烷-3-甲基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-腈

使用中间体10、1-(氧杂环丁烷-3-基甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑作为原料参照实施例4方法合成目标化合物(8mg)。

MS m/z[LC-MS]:549.27[M+1]。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)8.61(d,J＝1.6Hz,1H),8.25(s,1H),7.79(s,1H),7.68(s,1H),7.49(d,J＝8.8Hz,2H),7.39(d,J＝1.6Hz,1H),7.05(d,J＝8.8Hz,2H),6.34(dd,J＝17.2Hz,2.0Hz,1H),6.21(dd,J＝17.2Hz,10.4Hz,1H),5.68(dd,J＝10.4Hz,2.0Hz,1H),4.85-4.88(m,2H),4.54(t,J＝6.0Hz,2H),4.50(d,J＝7.6Hz,2H),4.25-4.29(m,1H),4.11-4.17(m,2H),3.98-4.04(m,1H),3.53-3.60(m,1H),3.23-3.39(m,5H),2.50-2.63(m,4H)。

实施例321：4-(4-(-4-(1-丙烯酰基氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)-6-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-腈

依据实施例8的合成方法使用中间体10作为起始原料得到目标化合物(10mg)。

MS m/z[LC-MS]:511.32[M+1]。

实施例322：4-(4-(-4-(1-丙烯酰基氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-腈

使用中间体10、1-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑作为原料参照实施例4方法合成目标化合物(18mg)。

MS m/z[LC-MS]:493.24[M+1]。

实施例323：N-(6-(6-(3-氰基-6-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)吡唑[1,5-a]吡啶-4-基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)吡啶-3-基)丙烯酰胺

参照实施例196合成方法使用6-(3-氰基-6-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)吡唑[1,5-a]吡啶-4-基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯作为原料合成目标化合物(4mg)。

MS m/z[LC-MS]:494.25M+1]。

实施例324：N-(5-(4-(3-氰基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)苯基)吡啶-2-基)丙烯酰胺

依据实施例4的合成方法使用4-(3-氰基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)苯基三氟甲磺酸酯和(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯作为起始原料得到目标化合物(24mg)。

MS m/z[LC-MS]:447.18[M+1]。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)10.91(s,1H),9.40(s,1H),8.85(s,1H),8.81(d,J＝2.4Hz,1H),8.38(s,1H),8.33(d,J＝8.8Hz,1H),8.26(dd,J＝8.8Hz,2.4Hz,1H),8.14(s,1H),7.95-8.01(m,4H),6.63(dd,J＝16.8Hz,10.0Hz,1H),6.33(dd,J＝16.8Hz,2.0Hz,1H),5.80(dd,J＝10.0Hz,2.0Hz.1H),3.90(s,3H)。

实施例325：N-((1r，4r)-4-((3-氰基-6-(1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)乙炔基)环己基)丙烯酰胺

参照实施例18合成方法使用(1r，4r)-4-乙炔基环己基)氨基甲酸叔丁酯作为原料合成目标化合物(15mg)。

MS m/z[LC-MS]:449.19[M+1]。

实施例326：N-(6-(4-(3-氰基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)丙烯酰胺

参照实施例196合成方法使用4-(3-氰基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯作为原料合成目标化合物(9mg)。

MS m/z[LC-MS]:455.20M+1]。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)10.06(s,1H),8.89(s,1H),8.71(s,1H),8.40(d,J＝2.4Hz,1H),8.26(s,1H),8.04(s,1H),7.89(dd,J＝8.8Hz,2.8Hz,1H),6.95(d,J＝9.2Hz,1H),6.38(dd,J＝16.8Hz,10.0Hz,1H),6.21(dd,J＝16.8Hz,2.0Hz,1H),5.72(dd,J＝10.0Hz,2.0Hz,1H),3.87(s,3H),3.66-3.72(m,4H),3.57-3.63(m,4H)。

实施例327：N-(5-(4-(3-氰基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)丙烯酰胺

参照实施例196合成方法使用4-(3-氰基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯和(5-溴吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯作为原料合成目标化合物(19mg)。

MS m/z[LC-MS]:455.22M+1]。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)8.88(s,1H),8.21-8.31(m,3H),7.97(s,1H),7.89(s,1H),7.87(s,1H),7.41(dd,J＝9.2Hz,2.4Hz,1H),6.46(d,J＝16.8Hz,1H),6.31(dd,J＝16.8Hz,10.4Hz,1H),5.78(d,J＝10.4Hz,1H),3.98(s,3H),3.75-3.78(m,4H),3.45-3.48(m,4H)。

实施例328：N-(4-(3-氰基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)-3,6-二氢-2H-[1,2'-联吡啶]-5'-基)丙烯酰胺

参照实施例196合成方法使用4-(3-氰基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯作为原料合成目标化合物(20mg)。

MS m/z[LC-MS]:452.20M+1]。

实施例329：N-(6-(4-(3-氰基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)苯基)吡啶-3-基)丙烯酰胺

依据实施例4的合成方法使用6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(4-(4,4,5,5-四甲基 -1,3,2-二恶硼烷-2-基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-腈和(6-溴吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯作为起始原料得到目标化合物(18mg)。

MS m/z[LC-MS]:446.19[M+1]。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)10.50(s,1H),9.28(d,J＝1.2Hz,1H),8.91(d,J＝2.4Hz,1H),8.65(s,1H),8.40(s,1H),8.26(dd,J＝8.8Hz,2.4Hz,1H),8.22(d,J＝8.8Hz,2H),8.13(s,1H),8.07(d,J＝8.8Hz,1H),7.86(d,J＝1.2Hz,1H),7.73(d,J＝8.8Hz,2H),6.46(dd,J＝16.8Hz,10.0Hz,1H),6.31(dd,J＝16.8Hz,2.0Hz,1H),5.82(dd,J＝10.0Hz,2.0Hz,1H),3.87(s,3H)。

实施例330：N-(5-(4-(3-氰基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)苯基)吡嗪-2-基)丙烯酰胺

依据实施例329的合成方法使用6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二恶硼烷-2-基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-腈和(5-氯吡嗪-2-基)氨基甲酸叔丁酯作为起始原料得到目标化合物(7mg)。

MS m/z[LC-MS]:447.17[M+1]。

实施例331：(E)-N-(4-(2-(3-氰基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)乙烯基)苯基)丙烯酰胺

依据实施例4的合成方法使用中间体1和(E)-(4-(2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二恶硼烷-2-基)乙烯基)苯基)氨基甲酸叔丁酯作为起始原料得到目标化合物。

MS m/z[LC-MS]:395.16[M+1]。

实施例332：(R)-4-(4-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)苯基)-6-(1-(2,3-二羟丙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-腈

依据实施例4的合成方法使用(R)-1-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑作为原料得到目标化合物(5mg)。

MS m/z[LC-MS]:498.22[M+1]。

实施例333：4-(4-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基(-2-甲基苯基(-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基(吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-腈

依据实施例4的合成方法使用4-氯-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-腈和4-(3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二恶硼烷-2-基(苯基(哌嗪-1-羧酸叔丁酯作为起始原料得到目标化合物(15mg)。

MS m/z[LC-MS]:453.21[M+1]。

实施例334：4-(4-(-4-(1-丙烯酰基氮杂环丁烷-3-基(哌嗪-1-基(苯基(-6-(3-(二甲基氨基(氮杂环丁烷-1-基(吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-腈

仿照实施例294使用3-(4-(4-(6-溴-3-氰基吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基(苯基(哌嗪-1-基(氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯作为原料经过偶联、脱Boc、还原胺化然后参照实施例4方法合成目标化合物(23mg)。

MS m/z[LC-MS]:511.30[M+1]。

实施例335：4-(4-(1-丙烯酰基氮杂环丁烷-3-基(哌嗪-1-基(苯基(-6-(3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基(吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-腈

仿照实施例294使用3-(4-(4-(6-溴-3-氰基吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基(苯基(哌嗪-1-基(氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯作为原料经过偶联、脱Boc、还原胺化然后参照实施例4方法合成目标化合物(13mg)。

MS m/z[LC-MS]:499.26[M+1]。

实施例336：4-(4-(-4-(1-丙烯酰基氮杂环丁烷-3-基(哌嗪-1-基(苯基(-6-(4-(1-甲基哌啶-4-基(苯(吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-腈

仿照实施例294使用3-(4-(4-(6-溴-3-氰基吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基(苯基(哌嗪-1-基(氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯和1-甲基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基(苯基(哌啶作为原料经过偶联、脱Boc、还原胺化然后参照实施例4方法合成目标化合物(6mg)。

MS m/z[LC-MS]:587.34[M+1]。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)8.74(s,1H),8.38(s,1H),8.01(d,J＝8.0Hz,2H),7.93(d,J＝8.8Hz,2H),7.42(d,J＝8.0Hz,2H),7.08(d,J＝8.8Hz,2H),6.34(dd,J＝17.2Hz,2.0Hz,1H),6.21(dd,J＝17.2Hz, 10.0Hz,1H),5.68(dd,J＝10.0Hz,2.0Hz,1H),4.27(t,J＝8.0Hz,1H),4.11-4.18(m,2H),4.00(dd,J＝10.0Hz,4.8Hz,1H),3.62-3.72(m,2H),3.33-3.45(m,4H),3.23-3.31(m,1H),2.74-2.92(m,6H),2.50-2.70(m,6H),2.02-2.12(m,2H)。

实施例337：N-(5-(4-(3-氰基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基(吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基(苯基(嘧啶-2-基(丙烯酰胺

依据实施例329的合成方法使用6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二恶硼烷-2-基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-腈和(5-氯嘧啶-2-基(氨基甲酸叔丁酯作为起始原料得到目标化合物(11mg)。

MS m/z[LC-MS]:447.17[M+1]。

实施例338：(E)-N-(4-(2-(3-氰基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)乙烯基)苯基)丙烯酰胺

依据实施例4的合成方法使用中间体6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基(-4-(((三氟甲基(磺酰基(氧基(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸乙酯和4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基(苯基(哌嗪-1-羧酸叔丁酯作为起始原料得到目标化合物(4mg)。

MS m/z[LC-MS]:485.25[M+1]。

实施例339：4-(4-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基(萘-1-基(-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-腈

依据实施例4的合成方法使用中间体7和4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基(萘-1-基(哌嗪-1-羧酸叔丁酯作为起始原料得到目标化合物(10mg)。

MS m/z[LC-MS]:488.24[M+1]。

实施例340：4-(4-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基(-2-甲基苯基(-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-腈

依据实施例4的合成方法使用4-氯-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-腈和7-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基(苯基(-2,7-二氮杂螺[3.5]壬 -2-羧酸叔丁酯作为起始原料得到目标化合物(5mg)。

MS m/z[LC-MS]:479.22[M+1]。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.24(s,1H),8.79(s,1H),8.33(s,1H),8.10(s,1H),7.77(d,J＝8.8Hz,2H),7.11(d,J＝8.8Hz,2H),6.31(dd,J＝16.8Hz,10.4Hz,1H),6.09(dd,J＝16.8Hz,2.0Hz,1H),5.65(dd,J＝10.4Hz,2.0Hz,1H),3.97(s,2H),3.89(s,3H),3.68(s,2H),3.28-3.35(m,4H),1.80-1.82(m,4H)。

实施例341：N-(4-((3-氰基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺

步骤1：6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(4-硝基苯氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-腈

在0℃下，向4-羟基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑[1,5-a]吡啶-3-碳腈(240mg)和对氟硝基苯(210mg)的DMF(20mL)溶液中加入固体碳酸钾(270mg)，加热至80℃搅拌1小时。冷却至室温，加入水(100mL)，用乙酸乙酯萃取，萃取液用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物通过柱层析纯化(洗脱液：石油醚:乙酸乙酯＝1:1(V:V))，得到目标化合物。(240mg)

步骤2：N-(4-((3-氰基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺

室温下，将6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(4-硝基苯氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-腈(24mg)溶于乙酸(10mL)，加入铁粉(25mg)，搅拌2小时，减压浓缩。向残留物加入二氯甲烷(5mL)，加入丙烯酰氯(10mg)和三乙胺(20mg)，然后室温搅拌1小时。将反应液倒入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)中，二氯甲烷萃取，萃取液用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，将残留物用薄层色谱(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝20:1(V:V))纯化得标题化合物(17mg)。

MS m/z[LC-MS]:385.16[M+1]。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)10.24(s,1H),9.05(s,1H),8.61(s,1H),8.20(s,1H),7.97(s,1H),7.74(d,J＝8.8Hz,2H),7.20(d,J＝8.8Hz,2H),7.15(s,1H),6.42(dd,J＝17.2Hz,10.4Hz,1H),6.25(dd,J＝17.2Hz,2.0Hz,1H),5.75(dd,J＝10.4Hz,2.0Hz,1H),3.81(s,3H)。

实施例342：N-(4-((3-氰基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺

依据实施例341的合成方法得到目标化合物(15mg)。

MS m/z[LC-MS]:386.14[M+1]。

实施例343：4-(4-(2-丙烯酰基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基)苯基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺

室温下，将4-(4-(2-丙烯酰基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基)苯基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-腈(48mg)溶于DMSO(5mL)，加入二1N氢氧化钠水溶液(1mL)，加入30％双氧水(0.5mL)，然后室温搅拌1小时。将反应液倒入饱和氯化铵水溶液(50mL)中，二氯甲烷萃取，萃取液用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，将残留物用薄层色谱(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝20:1(V:V))纯化得标题化合物(10mg)。

MS m/z[LC-MS]:496.24[M+1]。

实施例344：4-(4-(1-丙烯酰基氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)-6-(1-(氧杂环丁烷-3-甲基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-腈

仿照实施例294使用3-(4-(4-(6-溴-3-氰基吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基(苯基(哌嗪-1-基(氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯和1-(氧杂环丁烷-3-基甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑作为原料经过偶联、脱Boc、还原胺化然后参照实施例4方法合成目标化合物(16mg)。

MS m/z[LC-MS]:550.29[M+1]。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)8.51(s,1H),8.33(s,1H),8.00(s,1H),7.96(s,1H),7.87(d,J＝8.8Hz,2H),7.07(d,J＝8.8Hz,2H),6.34(dd,J＝16.8Hz,1.6Hz,1H),6.21(dd,J＝16.8Hz,10.0Hz,1H),5.68(dd,J＝10.0Hz,1.6Hz,1H),4.86(t,J＝6.8Hz,2H),4.55(t,J＝6.0Hz,2H),4.50(d,J＝7.6Hz,2H),4.27(t,J＝8.0Hz,1H),4.12-4.17(m,2H),4.00(dd,J＝10.0Hz,5.2Hz,1H),3.52-3.63(m,1H),3.39-3.42(m,4H),3.24-3.30(m,1H),2.51-2.63(m,4H)。

实施例345：N-(3-((3-氰基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺

依据实施例341的合成方法得到目标化合物(12mg)。

MS m/z[LC-MS]:386.14[M+1]。

实施例346：4-(4-(4-氰基哌嗪-1-基)苯基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-腈

依据实施例4的合成方法使用4-(3-氰基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)苯基三氟甲磺酸酯作为起始原料得到目标化合物(14mg)。

MS m/z[LC-MS]:410.18[M+1]。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)8.53(s,1H),8.34(s,1H),7.98(s,1H),7.96(s,1H),7.89(d,J＝8.4Hz,2H),7.07(d,J＝8.4Hz,2H),3.99(s,3H),3.43(s,8H)。

实施例347：4-(4-(4-丙烯酰基-2-氧代哌嗪-1-基)苯基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-腈

参照实施例18合成方法合成目标化合物(14mg)。

MS m/z[LC-MS]:452.20[M+1]。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.27(d,J＝1.2Hz,1H),8.65(s,1H),8.40(s,1H),8.12(s,1H),7.83(s,1H),7.67(d,J＝8.8Hz,2H),7.54(d,J＝8.8Hz,2H),6.78-6.88(m,1H),6.20(d,J＝16.8Hz,1H),5.76(d,J＝10.4Hz,1H),4.43(s,0.9H),4.28(s,1.1H),3.77-4.04(m,7H)。

实施例348：N-(5-((3-氰基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)吡啶-2-基)丙烯酰胺

依据实施例341的合成方法得到目标化合物(10mg)。

MS m/z[LC-MS]:387.14[M+1]。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)10.91(s,1H),9.13(s,1H),8.79(s,1H),8.45(d,J＝2.8Hz,1H),8.76(d,J＝9.2Hz,1H),7.96(dd,J＝9.2Hz,2.8Hz,1H),7.93(s,1H),7.87(s,1H),6.62(dd,J＝17.2Hz,10.0Hz,1H),6.33(dd,J＝17.2Hz,2.0Hz,1H),5.80(dd,J＝10.0Hz,2.0Hz,1H),3.81(s,3H)。

实施例349：N-(4-((3-氰基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)硫代)苯基)丙烯酰胺

依据实施例341的合成方法得到目标化合物(22mg)。

MS m/z[LC-MS]:402.12[M+1]。

实施例350：N-(4-(4-(3-氰基-6-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)苯氧基)苯基)丙烯酰胺

依据实施例341的合成方法得到目标化合物(7mg)。

MS m/z[LC-MS]:531.21[M+1]。

实施例351：N-(6-((3-氰基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)氧基)吡啶-3-基)丙烯酰胺

依据实施例341的合成方法得到目标化合物(13mg)。

MS m/z[LC-MS]:386.14[M+1]。

实施例352：4-(4-丙烯酰基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-7-基)-6-(1-(氧杂环丁烷-3-基甲基)-1H-吡唑-4-基)吡唑[1,5-a]吡啶-3-腈

参照实施例18合成方法合成目标化合物(17mg)。

MS m/z[LC-MS]:467.20[M+1]。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)8.66(d,J＝1.6Hz,1H),8.27(s,1H),7.80(s,1H),7.69(s,1H),7.44(d,J＝1.6Hz,1H),7.28-7.40(m,1H),7.12(d,J＝2.0Hz,1H),7.10(dd,J＝8.4Hz,2.0Hz,1H),6.81(dd,J＝16.8Hz,10.4Hz,1H),6.52(dd,J＝16.8Hz,1.6Hz,1H),5.84(dd,J＝10.4Hz,1.6Hz,1H),4.85-4.89(m,2H),4.54(t,J＝6.0Hz,2H),4.50(d,J＝7.2Hz,2H),4.39-4.41(m,2H),4.08-4.10(m,2H),3.52-3.62(m,1H)。

实施例353：4-(1-丙烯酰基吲哚啉-5-基)-6-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑[1,5-a]吡啶-3-腈

参照实施例18合成方法合成目标化合物(26mg)。

MS m/z[LC-MS]:465.21[M+1]。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.25(d,J＝1.2Hz,1H),8.63(s,1H),8.55(s,1H),8.26(d,J＝7.6Hz,1H),8.15(s,1H),7.83(d,J＝1.2Hz,1H),7.52(s,1H),7.46(d,J＝8.0Hz,1H),6.77(dd,J＝16.8Hz,10.4Hz,1H),6.33(dd,J＝16.8Hz,2.0Hz,1H),5.85(dd,J＝10.4Hz,2.0Hz,1H),4.36-4.44(m,1H),4.30(t,J＝8.0Hz,2H),3.92-3.99(m,2H),3.47(td,J＝12.0Hz,2.0Hz,2H),3.24(t,J＝8.0Hz,2H),1.88-2.05(m,4H)。

实施例354：4-(4-丙烯酰基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-7-基)-6-(1-(3-羟丙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑[1,5-a]吡啶-3-腈

参照实施例18合成方法合成目标化合物(10mg)。

MS m/z[LC-MS]:455.20[M+1]。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.25(d,J＝1.2Hz,1H),8.63(s,1H),8.55(s,1H),8.26(d,J＝7.6Hz,1H),8.15(s,1H),7.83(d,J＝1.2Hz,1H),7.52(s,1H),7.46(d,J＝8.0Hz,1H),6.77(dd,J＝16.8Hz,10.4Hz,1H),6.33(dd,J＝16.8Hz,2.0Hz,1H),5.85(dd,J＝10.4Hz,2.0Hz,1H),4.36-4.44(m,1H),4.30(t,J＝8.0Hz,2H),3.92-3.99(m,2H),3.47(td,J＝12.0Hz,2.0Hz,2H),3.24(t,J＝8.0Hz,2H),1.88-2.05(m,4H)。

实施例355：N-(4-((3-氰基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)乙炔基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺

参照实施例18合成方法使用1-(5-乙炔基-2-硝基苯基)-4-甲基哌嗪作为原料合成目标化合物(4mg)。

MS m/z[LC-MS]:491.24[M+1]。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)8.73(s,1H),8.58(d,J＝1.2Hz,1H),8.49(d,J＝8.8Hz,1H),8.26(s,1H),7.79(s,1H),7.68-7.69(m,3H),7.53(dd,J＝8.4Hz,1.6Hz,1H),6.42(dd,J＝16.8Hz,1.2Hz,1H),6.30(dd,J＝16.8Hz,10.4Hz,1H),5.81(dd,J＝10.4Hz,1.2Hz,1H),3.99(s,3H),2.96-3.02(m,4H),2.58-2.78(m,4H),2.44(s,3H)。

实施例356：4-(4-丙烯酰基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-7-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑[1,5-a]吡啶-3-腈

参照实施例4合成方法合成目标化合物(11mg)。

MS m/z[LC-MS]:411.16[M+1]。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.24(d,J＝1.2Hz,1H),8.63(s,1H),8.39(s,1H),8.11(s,1H),7.80(d,J＝1.2Hz,1H),7.42-7.70(m,1H),7.18(d,J＝2.0Hz,1H),7.15(dd,J＝8.0Hz,2.0Hz,1H),6.80(dd,J＝16.8Hz,10.8Hz,1H),6.30(dd,J＝16.8Hz,2.0Hz,1H),5.84(d,J＝10.8Hz,2.0Hz,1H),4.34(t,J＝4.8Hz,2H),3.98(t,J＝4.8Hz,2H),3.86(s,3H)。

实施例357：6-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)-10-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,4,11a-三氮杂二苯并[cd,f]薁-3(4H)-酮

依据实施例4的合成方法使用中间体6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基(-4-(((三氟甲基(磺酰基(氧基(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸乙酯和4-(3-氨基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯作为起始原料得到目标化合物(14mg)。MS m/z[LC-MS]:454.22[M+1]。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.38(s,1H),8.83 (s,1H),8.40(s,1H),8.30(s,1H),8.10(s,1H),8.00(d,J＝9.2Hz,1H),7.88(s,1H),6.85(dd,J＝16.8Hz,10.4Hz,1H),6.79(d,J＝2.8Hz,1H),6.75(dd,J＝9.2Hz,2.8Hz,1H),6.14(dd,J＝16.8Hz,2.4Hz,1H),5.71(dd,J＝10.4Hz,2.4Hz,1H),3.87(s,3H),3.63-3.76(m,4H),3.21-3.31(m,4H)。

实施例358：N-(4-((3-氰基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)乙炔基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)苯基)丙烯酰胺

参照实施例18合成方法使用N¹-(5-乙基-2-硝基苯基)-N¹,N²,N²-三甲基乙烷-1,2-二胺作为原料合成目标化合物(3mg)。

MS m/z[LC-MS]:493.25[M+1]。

实施例359：N-(6-(3-氰基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)萘-1-基)丙烯酰胺

依据实施例8的合成方法得到目标化合物(10mg)。

MS m/z[LC-MS]:419.17[M+1]。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)10.22(s,1H),9.31(s,1H),8.67(s,1H),8.41(s,1H),8.21-8.24(m,2H),8.14(s,1H),7.93(s,1H),7.90(d,J＝7.6Hz,1H),7.87(d,J＝8.4Hz,1H),7.81(d,J＝8.4Hz,1H),7.58(t,J＝8.0Hz,1H),6.74(dd,J＝16.8Hz,10.4Hz,1H),6.32(dd,J＝16.8Hz,1.6Hz,1H),5.81(dd,J＝10.4Hz,1.6Hz,1H),3.87(s,3H)。

实施例360：4-((4-(4-丙烯酰基-2-氧代哌嗪-1-基)苯基)乙炔基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-腈

参照实施例18合成方法使用4-乙炔基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-腈作为原料合成目标化合物(13mg)。

MS m/z[LC-MS]:476.20[M+1]。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)8.60(d,J＝1.2Hz,1H),8.28(s,1H),7.80-7.82(m,3H),7.71(d,J＝1.2Hz,1H),7.70(s,1H),7.36(d,J＝8.8Hz,2H),6.53-6.60(m,1H),6.43(dd,J＝16.8Hz,1.2Hz,1H),5.83(d,J＝10.8Hz,1H),4.38-4.52(m,2H),3.90-4.10(m,5H),3.78-3.87(m,2H)。

实施例361：4-(4-丙烯酰基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-7-基)乙炔基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑[1,5-a]吡啶-3-腈

参照实施例18合成方法使用4-乙炔基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-腈作为原料合成目标化合物(10mg)。

MS m/z[LC-MS]:435.16[M+1]。

实施例362：N-(4'-(3-氰基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-[1,1'-联苯]-4-基)丙烯酰胺

依据实施例4的合成方法使用中间体7和1-甲基-4-(2-硝基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)哌嗪作为起始原料得到目标化合物(8mg)。

MS m/z[LC-MS]:543.27[M+1]。

实施例363：N-(4'-(3-氰基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑[1,5-a]吡啶-4-基)-3-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-[1,1'-联苯]-4-基)丙烯酰胺

依据实施例4的合成方法使用中间体7和N¹，N¹，N²-三甲基-N²-(2-硝基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)乙烷-1,2-二胺作为起始原料得到目标化合物(18mg)。

MS m/z[LC-MS]:545.28[M+1]。

实施例364：4-(4-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)苯基)-5-甲氧基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-腈

依据实施例8的合成方法得到目标化合物(19mg)。

MS m/z[LC-MS]:468.22[M+1]。

实施例365：N-(4-((3-氰基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑[1,5-a]吡啶-4-基)乙炔基)-2-(二甲基氨基)苯基)丙烯酰胺

参照实施例18合成方法使用4-乙炔基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-腈作为原料合成目标化合物(15mg)。

MS m/z[LC-MS]:436.18[M+1]。

实施例366：N-(6-(3-氰基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)萘-2-基)丙烯酰胺

依据实施例1的合成方法使用中间体7和6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)萘-2-胺作为起始原料得到目标化合物(20mg)。

MS m/z[LC-MS]:419.18[M+1]。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)10.42(s,1H),9.29(d,J＝1.2Hz,1H),8.66(s,1H),8.48(s,1H),8.41(s,1H),8.12-8.14(m,2H),7.98(d,J＝2.0Hz,1H),7.96(d,J＝2.8Hz,1H),7.91(d,J＝1.6Hz,1H),7.69-7.73(m,2H),6.51(dd,J＝17.2Hz,10.0Hz,1H),6.31(dd,J＝17.2Hz,2.0Hz,1H),5.80(dd,J＝10.0Hz,2.0Hz,1H),3.86(s,3H)。

实施例367：N-(6-(3-氰基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)萘-2-基)丙烯酰胺

依据实施例4的合成方法使用中间体1和6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉作为起始原料得到目标化合物(22mg)。

MS m/z[LC-MS]:409.18[M+1]。

实施例368：N-(4-((3-氰基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)乙炔基)-2-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺

参照实施例18合成方法使用4-(5-乙炔基-2-硝基苯氧基)-1-甲基哌啶作为原料合成目标化合物(5mg)。

MS m/z[LC-MS]:506.22[M+1]。

实施例369：4-(4-(1-丙烯酰基氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯氧基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-腈

参照实施例231方法合成目标化合物(8mg)。

MS m/z[LC-MS]:509.25[M+1]。

实施例370：4-(4-(-4-(1-丙烯酰基氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)-6-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-腈

使用3-(4-(4-(6-溴-3-氰基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)苯基)哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯、3-((1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑-5-基)氧基)丙-1-醇作为原料参照实施例4方法合成目标化合物(10mg)。

MS m/z[LC-MS]:567.30[M+1]。¹H NMR(400MHz,CDCl₃+CD₃OD)9.39(s,1H),8.20(s,1H),7.74(s,1H),7.50(s,1H),7.44(d,J＝8.8Hz,2H),7.00(d,J＝8.0Hz,2H),6.30(dd,J＝16.8Hz,1.6Hz,1H),6.16(dd,J＝16.8Hz,10.0Hz,1H),5.68(dd,J＝10.0Hz,1.6Hz,1H),4.04-4.36(m,2H),3.99(t,J＝6.8Hz,2H),3.51(t,J＝6.0Hz,2H),3.46(s,3H),3.28-3.45(m,3H),2.10-2.88(m,8H),1.78-1.84(m,2H)。

实施例371：N-((1⁴Z，2⁴Z)-2³-氰基-1¹H-4,12-二氧杂-2(6,4)-吡唑并[1,5-a]吡啶-1(4,1)-吡嗪-3(1,3)-苯并环十四烷-3⁴-基)丙烯酰胺

步骤1：(4-(6-溴-3-氰基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-2-羟基苯基)氨基甲酸叔丁酯

氮气保护下，将6-溴-3-氰基吡唑[1,5-a]吡啶-4-基三氟甲基磺酸酯(369mg)、(2-羟基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(335mg)和碳酸钾(278mg)溶于二氧六环和水(4:1)的混合溶剂(50mL)中，加入四(三苯基膦)钯(110mg)，升温至40℃搅拌4小时。冷却至室温，加入水(100mL)，用乙酸乙酯萃取，萃取液用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物通过柱层析纯化(洗脱液:石油醚:乙酸乙酯＝1:1(V:V))，得到目标化合物。(330mg)

步骤2：(4-(6-溴-3-氰基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-2-((7-溴庚基)氧基)苯基)氨基甲酸叔丁酯

在0℃下，向(4-(6-溴-3-氰基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-2-羟基苯基)氨基甲酸叔丁酯(214mg)、2-溴庚醇(400mg)和三苯基膦(526mg)的甲苯(10mL)溶液中缓慢滴加DIAD(200mg)，滴加完毕后升至室温并继续搅拌12小时。将反应液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱法(洗脱液:石油醚:乙酸乙酯＝1:1(V:V))纯化得到白色固体(250mg)。

步骤3：(2-((7-溴庚基)氧基)-4-(3-氰基-6-(1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑[1,5-a]吡啶-4-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯

氮气保护下，将(4-(6-溴-3-氰基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-2-((7-溴庚基)氧基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(61mg)、3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)丙-1-醇(25mg)和碳酸钾(50mg)溶于二氧六环和水(4:1)的混合溶剂(10mL)中，加入四(三苯基膦)钯(10mg)，升温至90℃搅拌12小时。冷却至室温，加入水(100mL)，用乙酸乙酯萃取，萃取液用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物通过薄层色谱(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝20:1(V:V))纯化得标题化合物(41mg)。

步骤4：叔丁基((1⁴Z，2⁴Z)-2³-氰基-1¹H-4,12-二氧-2(6,4)-吡唑并[1,5-a]吡啶-1(4,1)-吡嗪-3(1,3)-苯并酸环十四烷-3⁴-基)氨基甲酸酯

室温下，将步骤3所得产品溶于DMF(2mL)，冷却至0℃，，加入NaH(5mg)并搅拌12小时。将反应液倒入饱和氯化铵水溶液(10mL)中，二氯甲烷萃取，萃取液用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，将残留物用薄层色谱(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝20:1(V:V))纯化得标题化合物(15mg)。

步骤5：N-((1⁴Z，2⁴Z)-2³-氰基-1¹H-4,12-二氧杂-2(6,4)-吡唑并[1,5-a]吡啶-1(4,1)-吡嗪-3(1,3)-苯并环十四烷-3⁴-基)丙烯酰胺

室温下，将步骤4所得产品溶于二氯甲烷(2mL)，加入三氟乙酸(0.1mL)，搅拌2小时，减压浓缩，冷却至0℃，将残留物溶于二氯甲烷(5mL)，加入三乙胺(50mg)，加入丙烯酰氯(10mg)，然后升至室温搅拌1小时。将反应液倒入饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)中，二氯甲烷萃取，萃取液用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，将残留物用薄层色谱(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝20:1(V:V))纯化得标题化合物(6mg)。

MS m/z[LC-MS]:511.25[M+1]。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.44(s,1H),9.28(s,1H),8.64(s,1H),8.33(s,1H),8.25(d,J＝8.0Hz,1H),8.14(s,1H),7.70(s,1H),7.21-7.22(m,2H),6.76(dd,J＝16.8Hz,10.4Hz,1H),6.25(dd,J＝16.8Hz,1.6Hz,1H),5.73(dd,J＝10.4Hz,1.6Hz,1H),4.24-4.34(m,4H),3.68-3.74(m,2H),3.42-3.45(m,2H),1.76-1.87(m,2H),1.33-1.53(m,8H)。

实施例372：N-(4-(3-氰基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-羰基)苯基)丙烯酰胺

步骤1：(4-(3-氰基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-羰基)苯基)氨基甲酸叔丁酯

将中间体1(370mg)、(4-(叔丁氧羰基)氨基)苯基)硼酸(240mg)和碳酸钾(278mg)溶于DMF(20mL)中，加入二(三苯基膦)二氯化钯(70mg)，反应瓶用充满CO的气球置换三次并升温至90℃搅拌12小时。冷却至室温，加入水(100mL)，用乙酸乙酯萃取，萃取液用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物通过柱层析纯化(洗脱液：石油醚:乙酸乙酯＝1:1(V:V))，得到目标化合物(50mg)。

步骤2：N-(4-(3-氰基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-羰基)苯基)丙烯酰胺

室温下，将步骤1所得产品溶于二氯甲烷(5mL)，加入三氟乙酸(1mL)，搅拌2小时，减压浓缩。冷却至0℃，将残留物溶于二氯甲烷(10mL)中，加入三乙胺(50mg)，加入丙烯酰氯(9mg)，然后升至室温搅拌1小时。将反应液倒入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)中，二氯甲烷萃取，萃取液用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，将残留物用薄层色谱(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝10:1(V:V))纯化得标题化合物(18mg)。

MSm/z[LC-MS]:397.15[M+1]。¹H NMR(400MHz,CDCl₃+CD₃OD)8.78(s,1H),8.28(s,1H),7.86(d,J＝8.8Hz,2H),7.79(d,J＝8.8Hz,2H),7.75(s,1H),7.72(s,1H),7.69(s,1H),6.45(d,J＝16.8Hz,1H),6.31(dd,J＝16.8Hz,10.4Hz,1H),5.78(d,J＝10.4Hz,1H),3.94(s,3H)。

实施例373：4-((4-(4-丙烯酰基-2,6-二氧代哌嗪-1-基)苯基)乙炔基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-腈

参照实施例18合成方法使用4-乙炔基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-腈作为原料合成目标化合物(32mg)。

MSm/z[LC-MS]:490.20[M+1]。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.31(d,J＝1.2Hz,1H),8.71(s,1H),8.39(s,1H),8.17(d,J＝1.2Hz,1H),8.11(s,1H),7.76(d,J＝8.4Hz,2H),7.36(d,J＝8.4Hz,2H),6.92(dd,J＝16.8Hz,10.4Hz,1H),6.23(dd,J＝16.8Hz,2.4Hz,1H),5.80(dd,J＝10.4Hz,2.4Hz,1H),4.51-4.83(m,4H),3.87(s,3H)。

实施例374：N-(2-(3-氰基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-基)丙烯酰胺

依据实施例4的合成方法得到目标化合物(22mg)。

MS m/z[LC-MS]:426.12[M+1]。

实施例375：N-(4-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)乙炔基)苯基)丙烯酰胺

参照实施例4.和实施例18合成方法使用3-碘-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑[1,5-a]吡啶-4-基三氟甲磺酸酯作为原料合成目标化合物(3mg)。

MS m/z[LC-MS]:445.19[M+1]。¹H NMR(400MHz,CDCl₃+CD₃OD)8.30-8.96(m,3H),7.98(s,1H),7.95(d,J＝7.6Hz,1H),7.77(s,1H),7.70(s,1H),7.50-7.60(m,3H),7.28-7.39(m,1H),7.02(d,J＝8.0Hz,2H),6.41(d,J＝16.8Hz,1H),6.28(dd,J＝16.8Hz,10.0Hz,1H),5.73(d,J＝10.0Hz,1H),3.96(s,3H)。

实施例376：4-(1-丙烯酰基吲哚-5-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-腈

依据实施例4的合成方法得到目标化合物(22mg)。

MS m/z[LC-MS]:393.15[M+1]。

实施例377：(S)-4-(3-丙烯酰基-1,2,3,4,4a，5-六氢苯并[b]吡嗪[1,2-d][1,4]恶嗪-8-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑[1,5-a]吡啶-3-腈

依据实施例4的合成方法得到目标化合物(27mg)。

MS m/z[LC-MS]:466.19[M+1]。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)8.60(d,J＝1.2Hz,1H),8.24(s,1H),7.78(s,1H),7.67(s,1H),7.41(d,J＝1.6Hz,1H),7.12(dd,J＝8.0Hz,2.0Hz,1H),7.00(d,J＝2.0Hz,1H),6.90-6.97(m,1H),6.61(dd,J＝16.8Hz,10.4Hz,1H),6.35(dd,J＝16.8Hz,1.6Hz,1H),5.77(dd,J＝10.4Hz,1.6Hz,1H),4.62-4.83(m,1H),4.28-4.37(m,1H),4.06-4.18(m,1.5H),3.89-4.03(m,3.5H),3.83-3.86(m,1H),3.32-3.49(m,0.5H),3.20-3.30(m,1H),2.81-3.14(m,2H),2.52-2.65(m,0.5H)。

实施例378：(R)-4-(3-丙烯酰基-1,2,3,4,4a，5-六氢苯并[b]吡嗪[1,2-d][1,4]恶嗪-8-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑[1,5-a]吡啶-3-腈

依据实施例4的合成方法得到目标化合物(21mg)。

MS m/z[LC-MS]:466.18[M+1]。

实施例379：N-(4-(3-氰基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-2-羟基苯基)丙烯酰胺

依据实施例4的合成方法得到目标化合物(11mg)。

MS m/z[LC-MS]:385.14[M+1]。

实施例380：4-(4-丙烯酰基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-7-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑[1,5-a]吡嗪-3-腈

参照实施例4合成方法合成目标化合物(11mg)。

MS m/z[LC-MS]:412.16[M+1]。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)8.58(s,1H),8.36(s,1H),8.00(s,1H),7.97(s,1H),7.48(d,J＝2.0Hz,1H),7.44(dd,J＝8.8Hz,2.0Hz,1H),7.34-7.43(m,1H),6.81(dd,J＝16.8Hz,10.4Hz,1H),6.54(dd,J＝16.8Hz,2.0Hz,1H),5.86(dd,J＝10.4Hz,2.0Hz,1H),4.42(t,J＝5.2Hz,2H),4.10(t,J＝5.2Hz,2H),3.99(s,3H)。

实施例381：N-(7-(3-氰基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-9H-芴-2-基)丙烯酰胺

依据实施例4的合成方法得到目标化合物(10mg)。

MS m/z[LC-MS]:457.17[M+1]。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)10.28(s,1H),9.25(s,1H),8.64(s,1H),8.39(s,1H),8.12(s,1H),8.04(s,1H),7.96(d,J＝8.0Hz,1H),7.92(d,J＝8.4Hz,1H),7.85(s,1H),7.80(s,1H),7.61-7.66(m,2H),6.46(dd,J＝16.8Hz,10.4Hz,1H),6.27(dd,J＝16.8Hz,1.2Hz,1H),5.76(dd,J＝10.4Hz,1.2Hz,1H),3.98(s,2H),3.86(s,3H)。

实施例382：4-(4-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)苯基)-6-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-腈

依据实施例4的合成方法得到目标化合物(5mg)。

MS m/z[LC-MS]:438.22[M+1]。

实施例383：4-(1-丙烯酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-腈

参照实施例4合成方法合成目标化合物(11mg)。

MS m/z[LC-MS]:409.18[M+1]。

实施例384：N-(4-((3-(二甲基磷酰基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)乙炔基)苯基)丙烯酰胺

参照实施例4.和实施例18合成方法使用3-碘-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑[1,5-a]吡啶-4-基三氟甲磺酸酯作为原料合成目标化合物(44mg)。

MS m/z[LC-MS]:444.16[M+1]。

实施例385：4-(4-(4-丙烯酰基-2,6-二氧代哌嗪-1-基)苯基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-腈

参照实施例4合成方法使用6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)吡唑[1,5-a]吡啶-3-腈作为原料合成目标化合物(12mg)。

MS m/z[LC-MS]:466.16[M+1]。

实施例386：4-(2-丙烯酰基-1,2,3,4-四氢苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑[1,5-a]吡啶-3-腈

参照实施例4合成方法使用6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)吡唑[1,5-a]吡啶-3-腈作为原料合成目标化合物(10mg)。

MS m/z[LC-MS]:449.20[M+1]。

实施例387：4-(1-丙烯酰基吲哚-5-基)-6-(3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-腈

参照实施例4合成方法使用5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)吲哚啉-1-羧酸叔丁酯作为原料合成目标化合物(9mg)。

MS m/z[LC-MS]:400.19[M+1]。

实施例388：N-(2-(3-氰基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)嘧啶-5-基)丙烯酰胺

参照实施例4合成方法使用6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)吡唑[1,5-a]吡啶-3-腈作为原料合成目标化合物(7mg)。

MS m/z[LC-MS]:371.15[M+1]。

实施例389：4-(1-丙烯酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-腈

参照实施例4合成方法使用6-(6-溴-3-氰基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-羧酸叔丁酯作为原料合成目标化合物(17mg)。

MS m/z[LC-MS]:503.26[M+1]。

实施例390：4-(1-丙烯酰基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-6-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-腈

参照实施例4合成方法使用6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)吡唑[1,5-a]吡啶-3-腈作为原料合成目标化合物(4mg)。

MS m/z[LC-MS]:371.15[M+1]。

实施例391：N-(5-((3-氰基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)丙烯酰胺

参照实施例341合成方法使用2-硝基-5-氟吡啶作为原料合成目标化合物(3mg)。

MS m/z[LC-MS]:386.15[M+1]。

实施例392：4-(4-丙烯酰基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-7-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑[1,5-a]吡啶-3-腈

参照实施例4合成方法使用6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)吡唑[1,5-a]吡啶-3-腈作为原料合成目标化合物(24mg)。

MS m/z[LC-MS]:427.15[M+1]。

实施例393：4-(4-丙烯酰基-1,1-二氧化物-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-7-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑[1,5-a]吡啶-3-腈

使用实施例392作为原料经过氧化反应合成目标化合物(14mg)。

MS m/z[LC-MS]:459.15[M+1]。

实施例394：4-(1'-丙烯酰基螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑[1,5-a]吡啶-3-腈

参照实施例4合成方法使用6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)吡唑[1,5-a]吡啶-3-腈作为原料合成目标化合物(20mg)。

MS m/z[LC-MS]:421.19[M+1]。

实施例395：4-(1-丙烯酰基-3,3-二甲基吲哚-5-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑[1,5-a]吡啶-3-腈

参照实施例4合成方法使用6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)吡唑[1,5-a]吡啶-3-腈作为原料合成目标化合物(16mg)。

MS m/z[LC-MS]:423.21[M+1]。

实施例396：4-(4-丙烯酰基-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]恶嗪-7-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑[1,5-a]吡啶-3-腈

MS m/z[LC-MS]:412.16[M+1]。

实施例397：N-(7-(3-氰基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)喹啉-3-基)丙烯酰胺

MS m/z[LC-MS]:420.16[M+1]。

实施例398：4-(4-(4-丙烯酰基-4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)苯基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑[1,5-a]吡啶-3-腈

参照实施例8合成方法使用4-(3-氰基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)苯基三氟甲磺酸酯和4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-4-羧酸叔丁酯作为原料合成目标化合物(9mg)。

MS m/z[LC-MS]:464.23[M+1]。

实施例399：4-(4-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)-3-羟基苯基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-腈

参照实施例8合成方法使用4-(4-溴-3-羟基苯基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-腈合成目标化合物(7mg)。

MS m/z[LC-MS]:454.20[M+1]。

实施例400：N-(3-(3-氰基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)喹啉-7-基)丙烯酰胺

参照实施例4合成方法使用6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)吡唑[1,5-a]吡啶-3-腈作为原料合成目标化合物(14mg)。

MS m/z[LC-MS]:420.16[M+1]。

实施例401：N-(2-(3-氰基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)喹啉-6-基)丙烯酰胺

MS m/z[LC-MS]:420.17[M+1]。

实施例402：N-(2-(3-氰基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)喹啉-6-基)丙烯酰胺

使用6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(1,4-二氧-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)吡唑[1,5-a]吡啶-3-腈作为原料经过水解、还原、mitsunobu反应等步骤合成目标化合物(21mg)。

MS m/z[LC-MS]:473.22[M+1]。

实施例403：4-(4-(1-丙烯酰基氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)-6-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-腈

使用中间体10作为原料参照实施例4方法合成目标化合物(8mg)。

MS m/z[LC-MS]:479.23[M+1]。

实施例404：4-(4-(1-丙烯酰基氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-腈

MS m/z[LC-MS]:493.26[M+1]。

实施例405：4-(4-(1-丙烯酰基氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)-6-(1-(叔丁基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-腈

使用中间体10作为原料参照实施例4方法合成目标化合物(18mg)。

MS m/z[LC-MS]:535.31[M+1]。

实施例406：4-(4-(1-丙烯酰基氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-腈

参照实施例231方法合成目标化合物(24mg)。

MS m/z[LC-MS]:523.26[M+1]。

实施例407：4-(4-(1-丙烯酰基氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)-6-(1-(甲基-d₃)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-腈

仿照实施例294使用3-(4-(4-(6-溴-3-氰基吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基(苯基(哌嗪-1-基(氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯和1-(甲基-d₃)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑作为原料经过偶联、脱Boc、还原胺化然后参照实施例4方法合成目标化合物(26mg)。

MS m/z[LC-MS]:497.24[M+1]。

实施例408：4-(4-(1-丙烯酰基氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)-6-(1-(3-甲氧基丙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-腈

参照实施例4方法合成目标化合物(26mg)。

MS m/z[LC-MS]:497.24[M+1]。

实施例409：4-(4-(1-丙烯酰基-氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)-6-(1-环丁基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-腈

MS m/z[LC-MS]:533.29[M+1]。

实施例410：N-(2-(4-(3-氰基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑[1,5-a]吡啶-4-基)苯基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)丙烯酰胺

参照实施例8合成方法使用4-(3-氰基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)苯基三氟甲磺酸酯作为原料合成目标化合物(19mg)。

MS m/z[LC-MS]:464.22[M+1]。

实施例411：4-(4-(1-丙烯酰基氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)-6-(1-(3-羟丙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-腈

参照实施例4方法合成目标化合物(15mg)。

MS m/z[LC-MS]:537.28[M+1]。

实施例412：4-(6-(4-丙烯酰基-2-氧代哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-腈

参照实施例4合成方法使用6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)吡唑[1,5-a]吡啶-3-腈和4-丙烯酰基-1-(5-溴吡啶-2-基)哌嗪-2-酮作为原料合成目标化合物(3mg)。

MS m/z[LC-MS]:453.19[M+1]。

实施例413：4-(4-(6-丙烯酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)-2-氟苯基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-腈

参照实施例8合成方法使用4-(3-氰基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-3-氟苯基三氟甲磺酸酯和2,7-二氮螺[3.5]壬-2-羧酸叔丁酯作为原料合成目标化合物(9mg)。

MS m/z[LC-MS]:468.21[M+1]。

实施例414：4-(4-(6-丙烯酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)-2-氯苯基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-腈

参照实施例8合成方法使用3-氯-4-(3-氰基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)苯基三氟甲磺酸酯和2,7-二氮螺[3.5]壬-2-羧酸叔丁酯作为原料合成目标化合物(19mg)。

MS m/z[LC-MS]:484.18[M+1]。

实施例415：N-(2-(4-(3-氰基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑[1,5-a]吡啶-4-基)-3-氟苯基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)丙烯酰胺

参照实施例8合成方法使用4-(3-氰基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-3-氟苯基三氟甲磺酸酯和3-(哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯作为原料合成目标化合物(12mg)。

MS m/z[LC-MS]:511.25[M+1]。

实施例416：4-(4-(6-丙烯酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)-2-甲氧基苯基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-腈

参照实施例8合成方法使用4-(3-氰基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-3-甲氧基苯基三氟甲磺酸酯和2,7-二氮螺[3.5]壬-2-羧酸叔丁酯作为原料合成目标化合物(11mg)。

MS m/z[LC-MS]:480.23[M+1]。

实施例417：4-(4-(1-丙烯酰基氮杂环丁烷-3-基)苯基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-腈

参照实施例4合成方法使用6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)吡唑[1,5-a]吡啶-3-腈和3-(4-溴苯基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯作为原料合成目标化合物(13mg)。

MS m/z[LC-MS]:409.19[M+1]。

实施例418：4-(4-(1-(1-丙烯酰基氮杂环丁烷-3-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-腈

参照实施例4合成方法使用4-(3-氰基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)苯基三氟甲磺酸酯和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯作为原料合成目标化合物(7mg)。

MS m/z[LC-MS]:490.25[M+1]。

实施例419：(S)-4-(8-丙烯酰基-6,6a，7,8,9,10-六氢吡嗪并[1,2-d]吡啶并[3,2-b][1,4]恶嗪-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-腈

参照实施例4合成方法使用6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)吡唑[1,5-a]吡啶-3-腈和(S)-3-碘代-6a,7,9,10-四氢吡嗪并[1,2-d]吡啶并[3,2-b][1,4]恶嗪-8(6H)-羧酸叔丁酯作为原料合成目标化合物(10mg)。

MS m/z[LC-MS]:467.21[M+1]。

实施例420：(S)-4-(3-(1-丙烯酰基氮杂环丁烷-3-基)-1,2,3,4,4a,5-六氢苯并[b]吡嗪并[1，2-d][1,4]恶嗪-8-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-腈

参照中间体9合成方法使用实施例377的中间体作为原料合成目标化合物(10mg)。

MS m/z[LC-MS]:521.25[M+1]。

实施例421：4-(4-(1-丙烯酰基氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)-6-(1-(乙基-d₅)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-腈

使用中间体10、1-(乙基-d₅)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑作为原料参照实施例4方法合成目标化合物(5mg)。

MS m/z[LC-MS]:512.31[M+1]。

实施例422：4-(4-(6-丙烯酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)苯基)-6-(1-(甲基-d₃)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-腈

使用4,6-二溴吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-腈作为原料参照实施例4方法合成目标化合物(8mg)。

MS m/z[LC-MS]:454.23[M+1]。

实施例423：4-(4-(6-丙烯酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)苯基)-6-(1-(甲基-d₃)-1H-吡唑-4-基)吡唑[1,5-a]吡啶-3-腈

依据实施例8的合成方法使用4-(3-氰基-6-(1-(甲基-d₃)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)苯基三氟甲磺酸酯酯和2,6-二氮螺并[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯作为起始原料得到目标化合物(23mg)。

MS m/z[LC-MS]:453.24[M+1]。

实施例424：N-(5-((3-氰基-6-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)丙烯酰胺

依据实施例341的合成方法得到目标化合物(17mg)。

MS m/z[LC-MS]:422.13[M+1]。

实施例425：4-(4-(1-丙烯酰基氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)-3-羟基苯基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-腈

参照实施例4合成方法使用6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)吡唑[1,5-a]吡啶-3-腈和5-溴-2-碘苯酚作为原料合成目标化合物(10mg)。

MS m/z[LC-MS]:509.25[M+1]。

实施例426：4-(4-(1-丙烯酰基氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)-2-羟基苯基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-腈

参照实施例4合成方法使用6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)吡唑[1,5-a]吡啶-3-腈和2-溴-5-碘苯酚作为原料合成目标化合物(12mg)。

MS m/z[LC-MS]:509.25[M+1]。

实施例427：N-(5-((3-氰基-6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)丙烯酰胺

依据实施例341的合成方法得到目标化合物(7mg)。

MS m/z[LC-MS]:400.16[M+1]。

实施例428：N-(5-((3-氰基-6-(1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)丙烯酰胺

依据实施例341的合成方法得到目标化合物(15mg)。

MS m/z[LC-MS]:428.16[M+1]。

实施例429：N-(5-((3-氰基-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)丙烯酰胺

依据实施例341的合成方法得到目标化合物(25mg)。

MS m/z[LC-MS]:480.23[M+1]。

实施例430：5-(4-(6-丙烯酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)苯基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-腈

使用5-氯-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-腈作为原料参照实施例4方法合成目标化合物(18mg)。

MS m/z[LC-MS]:450.22[M+1]。

实施例431：N-(4'-(3-氰基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑[1,5-a]吡啶-4-基)-3-吗啉基-[1,1'-联苯]-4-基)丙烯酰胺

依据实施例4的合成方法使用中间体7和4-(2-硝基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)吗啉作为起始原料得到目标化合物(11mg)。

MS m/z[LC-MS]:530.24[M+1]。

实施例432：N-(4-(((3-氰基-6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)氧基)甲基)苯基)丙烯酰胺

依据实施例341的合成方法得到目标化合物(25mg)。

MS m/z[LC-MS]:413.47[M+1]。

实施例433：4-(5-(6-丙烯酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)吡啶-2-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-腈

参照实施例4合成方法使用6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)吡唑[1,5-a]吡啶-3-腈和6-(6-氯吡啶-3-基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯作为原料合成目标化合物(4mg)。

MS m/z[LC-MS]:451.53[M+1]。

实施例434：4-(4-(6-丙烯酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)苯基)-6-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-腈

使用3-氰基-6-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基三氟甲磺酸酯作为原料参照实施例4方法合成目标化合物(11mg)。

MS m/z[LC-MS]:545.68[M+1]。

实施例435：4-(4-(4-丙烯酰基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-7-基)苯基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑[1,5-a]吡啶-3-腈

依据实施例4的合成方法使用中间体7和7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪作为起始原料得到目标化合物(6mg)。

MS m/z[LC-MS]:487.56[M+1]。

实施例436：N-(4'-(3-氰基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-[1,1'-联苯]-4-基)丙烯酰胺

依据实施例4的合成方法使用4-(3-氰基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)苯基三氟甲磺酸酯和1-甲基-4-(2-硝基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)哌嗪作为起始原料得到目标化合物(7mg)。

MS m/z[LC-MS]:544.66[M+1]。

实施例437：N-(4-(5-(3-氰基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺

依据实施例4的合成方法使用4-(6-氯吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-腈和1-甲基-4-(2-硝基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)哌嗪作为起始原料得到目标化合物(14mg)。

MS m/z[LC-MS]:544.66[M+1]。

实施例438：N-(5-((3-氰基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)甲基)吡啶-2-基)丙烯酰胺

参照实施例372合成方法合成目标化合物(1mg)。

MS m/z[LC-MS]:384.44[M+1]。

实施例439：4-(4-(1-丙烯酰基氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)-6-(6-(4-甲基哌嗪-1-基吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-腈

参照实施例344方法合成目标化合物(36mg)。

MS m/z[LC-MS]:589.74[M+1]。

实施例440：N-(5-(3-氰基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-羰基)吡啶-2-基)丙烯酰胺

参照实施例372合成方法合成目标化合物(3mg)。

MS m/z[LC-MS]:398.42[M+1]。

实施例441：(R)-N-(4-(1-(3-氰基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑[1,5-a]吡啶-4-基)氧基)乙基)苯基)丙烯酰胺

仿照实施例432的合成方法得到目标化合物(5mg)。

MS m/z[LC-MS]:413.47[M+1]。

实施例442：4-(4-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)苯基)-6-(1-(1-氰基哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-腈

使用中间体8和4-(5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-腈作为原料得到目标化合物(16mg)。

MS m/z[LC-MS]:546.67[M+1]。

生物活性实验

1.化合物对FGFR2^WT的体外酶学活性测定

本专利中化合物对FGFR2^WT的酶学活性抑制IC₅₀值测定采用均相时间分辨荧光(HTRF)的方法进行。将化合物从0.2mM开始用100％DMSO进行5倍的梯度稀释(共7个浓度)，每个浓度取2μL的化合物加入到48μL的反应缓冲液(50mM HEPES pH7.5，0.1mM Na₃VO₄，5mM MnCl₂，1mM DTT，0.001％Tween 20和0.01％BSA)中进行稀释混匀。取2.5μL稀释好的化合物加入到384孔板(OptiPlate-384,购买于PerkinElmer)中，然后加入5μL的GST-FGFR2^WT(399-821aa,终浓度为0.3nM)，离心混匀，放于孵育箱中23℃预孵育1小时后再加入2.5μL的ATP(终浓度1μM)和TK Peptide Substrate混合液(终浓度1μM，购买于Cisbio)启动反应，总反应体积为10μL。将384孔板放于孵育箱中23℃反应1小时，然后加入5μL的TK Antibody(购买于Cisbio)，5μL的Streptavidin-XL665(购买于Cisbio)停止反应。在孵育箱中再次孵育1小时后，在Envision(购买于PerkinElmer)上读取荧光值(320nm激发，检测665nm与620nm的发射光，二者比值为酶的活性信号)。每个化合物分别在7个浓度下测定FGFR2^WT的酶学活性信号，数据使用GraphPad Prism软件计算得到该化合物的IC₅₀值。

2.化合物对FGFR2^N549K的体外酶学活性测定

本专利中化合物对FGFR2^N549K的酶学活性抑制IC₅₀值测定采用均相时间分辨荧光(HTRF)的方法进行。将化合物从0.2mM开始用100％DMSO进行5倍的梯度稀释(共7个浓度)，每个浓度取2μL的化合物加入到48μL的反应缓冲液(50mM HEPES pH7.5，0.1mM Na₃VO₄，5mM MnCl₂，1mM DTT，0.001％Tween 20和0.01％BSA)中进行稀释混匀。取2.5μL稀释好的化合物加入到384孔板(OptiPlate-384,购买于PerkinElmer)中，然后加入5μL的GST-FGFR2^N549K(399-821aa,终浓度为0.5nM)，离心混匀，放于孵育箱中23℃预孵育1小时后再加入2.5μL的ATP(终浓度30nM)和TK Peptide Substrate混合液(终浓度1μM，购买于Cisbio)启动反应，总反应体积为10μL。将384孔板放于孵育箱中23℃反应2小时，然后加入5μL的TK Antibody(购买于Cisbio)，5μL的Streptavidin-XL665(购买于Cisbio)停止反应。在孵育箱中再次孵育1小时后，在Envision(购买于PerkinElmer)上读取荧光值(320nm激发，检测665nm与620nm的发射光，二者比值为酶的活性信号)。每个化合物分别在7个浓度下测定FGFR2^N549K的酶学活性信号，数据使用GraphPad Prism软件计算得到该化合物的IC₅₀值。

3.化合物对FGFR2^V564F的体外酶学活性测定

本专利中化合物对FGFR2^V564F的酶学活性抑制IC₅₀值测定采用均相时间分辨荧光(HTRF)的方法进行。将化合物从0.2mM开始用100％DMSO进行5倍的梯度稀释(共7个浓度)，每个浓度取2μL的化合物加入到48μL的反应缓冲液(50mM HEPES pH7.5，0.1mM Na₃VO₄，5mM MnCl₂，1mM DTT，0.001％Tween 20和0.01％BSA)中进行稀释混匀。取2.5μL稀释好的化合物加入到384孔板(OptiPlate-384,购买于PerkinElmer)中，然后加入5μL的GST-FGFR2^V564F(399-821aa,终浓度为0.3nM)，离心混匀，放于孵育箱中23℃预孵育1小时后再加入2.5μL的ATP(终浓度100nM)和TK Peptide Substrate混合液(终浓度1μM，购买于Cisbio)启动反应，总反应体积为10μL。将384孔板放于孵育箱中23℃ 反应2小时，然后加入5μL的TK Antibody(购买于Cisbio)，5μL的Streptavidin-XL665(购买于Cisbio)停止反应。在孵育箱中再次孵育1小时后，在Envision(购买于PerkinElmer)上读取荧光值(320nm激发，检测665nm与620nm的发射光，二者比值为酶的活性信号)。每个化合物分别在7个浓度下测定FGFR2^V564F的酶学活性信号，数据使用GraphPad Prism软件计算得到该化合物的IC50值。

4.化合物对FGFR3^V555M的体外酶学活性测定

本专利中化合物对FGFR3^V555M的酶学活性抑制IC₅₀值测定采用匀相时间分辨荧光(HTRF)的方法进行。将化合物从0.2mM开始用100％DMSO进行5倍的梯度稀释(共7个浓度)，每个浓度取2μL的化合物加入到48μL的反应缓冲液(50mM HEPES pH7.5，0.1mM Na3VO4，5mM MnCl2，1mM DTT，0.001％Tween 20和0.01％BSA)中进行稀释混匀。取2.5μL加入到384孔板(OptiPlate-384,购买于PerkinElmer)中，然后加入5μL的GST-RET^V555M(436-806aa,终浓度为0.25nM)，离心混匀，将384孔板放于孵育箱中23℃预孵育1小时后，再加入2.5μL的ATP(终浓度0.4μM)和TK Peptide Substrate混合液(终浓度1μM，购买于Cisbio)启动反应，总反应体积为10μL。将384孔板放于孵育箱中23℃反应1小时，然后加入5μL的TK Antibody(购买于Cisbio)，5μL的Streptavidin-XL665(购买于Cisbio)停止反应。在孵育箱中再次孵育1小时后，在Envision(购买于PerkinElmer)上读取荧光值(320nm激发，检测665nm与620nm的发射光，二者比值为酶的活性信号)。每个化合物分别在7个浓度下测定FGFR3^V555M的酶学活性信号，数据使用GraphPad Prism软件计算得到该化合物的IC₅₀值。

5.FGFR2化合物对AN3-CA细胞增殖抑制活性测定方法

人子宫内膜腺癌细胞AN3-CA(FGFR2N549K突变)使用MEM培养基加10％的胎牛血清(FBS，购买于Gibico)和1％青霉素/链霉素双抗(P/S，购买于Life Techonology)进行培养，培养条件为37℃，5％CO2。进行化合物检测的前一天，将AN3-CA细胞以2000个细胞/195μL/孔的浓度铺于96孔板(#3917，购买于Corning)中。24小时后将化合物从10mM开始用100％DMSO进行3倍的梯度稀释(共10个浓度)，然后每个浓度取2μL的化合物加入到48μL的MEM培养基中进行稀释。稀释后的化合物每个浓度取5μL加入铺好的细胞悬液中，将化合物与细胞在细胞培养箱中共孵育72小时(3天)，吸尽培养基后加入25μL的Cell-Titer Glo(G7570，购买于Promega)试剂再次孵育5-10分钟。之后在Envision上读取荧光值，数据使用GraphPad Prism软件计算得到该化合物对细胞增殖的抑制的IC50值。

6.化合物对FGFR2^N549K-PHGDH/3T3细胞增殖活性测定

利用慢病毒侵染构建的FGFR2融合形式细胞系FGFR2^N549K-PHGDH/3T3细胞使用DMEM培养基加10％的胎牛血清(FBS，购买于Gibco)和1％青霉素/链霉素双抗(P/S，购买于Life Techonology)进行培养，培养条件为37℃，5％CO2。进行化合物检测的前一天，将FGFR2^N549K-PHGDH/3T3细胞以1000个细胞/195μL/孔的浓度铺于96孔板(#3917，购买于Corning)中。24小时后将化合物从10mM开始用100％DMSO进行3倍的梯度稀释(共10个浓度)，然后每个浓度取2μL的化合物加入到48μL的DMEM培养基中进行稀释。稀释后的化合物每个浓度取5μL加入铺好的细胞悬液中，将化合物与细胞在细胞培养箱中共孵育72h(3天)，吸尽培养基后加入25μL的Cell-Titer Glo(G7570，购买于Promega)试剂再次孵育5-10分钟。之后在CLARIO star^Plus多功能酶标仪上读取荧光值，数据使用GraphPad Prism软件计算得到该化合物对细胞增殖的抑制的IC₅₀值。

表1.部分实施例蛋白活性和细胞抑制活性数据

结果“A”表示IC₅₀<5nM；“B”表示IC₅₀<20nM；“-”表示未测试

7.药代动力学测试：

雄性SD大鼠来源于北京维通利华实验动物技术有限公司，将大鼠分组，每组3只，分别口服灌胃待测样品的混悬液(5mg/kg，混悬剂为CMC 0.5％,0.1％Tween80)。动物在实验前禁食过夜，禁食时间从给药前10小时至给药后4小时。分别于给药后0.25、0.5、1、2、4、6、8和24小时采血。使用小动物麻醉机经异氟烷麻醉后通过眼底静脉丛采取0.3mL全血，放于肝素抗凝管中，样品于4℃、4000rpm离心5分钟，血浆转移至离心管中，并放于-80℃保存直到分析。血浆中样品使用蛋白质沉淀法萃取，萃取液通过LC/MS分析。

表2.部分化合物的药代动力学数据

8.化合物的体内药效学研究

实验动物：雌性BAL B/c-nude小鼠，6～8周龄，体重16-20克。

实验方法与步骤：

8.1细胞培养

人源子宫内膜腺癌(转移)细胞AN3CA(FGFR2^{K310R；N549K})体外培养，MEM培养基中加2mM谷氨酰胺，1％非必需氨基酸，以及5％胎牛血清，100U/mL青霉素和100μg/mL链霉素，37℃5％CO₂孵箱培养。一周两次用胰酶-EDTA进行常规消化处理传代。当细胞饱和度为80％-90％,数量到达要求时，收取细胞，计数，接种。

8.2肿瘤细胞接种(肿瘤接种)

将AN3CA(FGFR2^{K310R；N549K})细胞(2×10⁶cells/0.1ml，含30％基质胶)皮下接种于每只小鼠的背部左右两侧，肿瘤平均体积达到约150mm3时开始分组给药。

8.3受试物的配制：

化合物配制成1mg/ml的溶液。

8.4肿瘤测量和实验指标

每周2次用游标卡尺测量肿瘤直径。肿瘤体积的计算公式为：V＝0.5a×b²，a和b分别表示肿瘤的长径和短径。

化合物的抑瘤疗效用TGl(％)或相对肿瘤增殖率T/C(％)评价。肿瘤生长抑制率TGI(％)，TGI(％)＝[1-(某处理组给药结束时平均瘤体积-该处理组开始给药时平均瘤体积)/(溶剂对照组治疗结束时平均瘤体积-溶剂对照组开始治疗时平均瘤体积)]×100％。相对肿瘤增殖率T/C(％)＝T_RTV/C_RTV×100％(T_RTV:治疗组RTV平均值；C_RTV:阴性对照组RTV平均值)。根据肿瘤测量的结果计算出相对肿瘤体积(RTV),计算公式为RTV＝V/Vo,其中V₀是分组给药时(即第0天)测量所得肿瘤体积，V为某一次测量时的肿瘤体积，TRTV与CRTV取同一天数据。

6.5统计分析

统计分析基于试验结束时RTV的数据运用SPSS软件进行分析。治疗组在试验结束(给药第10天)时表现出良好的治疗效果，因此基于此数据进行统计学分析评估组间差异。两组间比较用T-test进行分析，p<0.05认为有显著性差异。

6.6实验结果和结论

SY-9761(即实施例43)在10mg/kg剂量下的实验结果见下表以及附图

注：a.平均值±SEM,n＝5；b.肿瘤生长抑制作用由T/C和TGI计算评估；c.p值运用t-test进行分析肿瘤体积相对值(RTV)所得；d.所用实验动物的供应商为北京维通利华实验动物技术有限公司。

Claims

式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或异构体：

其中，

X₁为CH或者N，

X₂和X₃中的一个为C，另一个为N，

R_a和R_b各自独立地选自H、卤素、-CN、-OH、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、6-10元芳基、5-12元杂芳基、3-12元环烷基、3-12元杂环基、-O-R₅、-S-R₅、-NR₅R₆、-(CO)-R₃、-(CO)OR₅、-(CO)NR₅R₆、-SO₂-R₃、或者-(SO₂)NR₅R₆，所述芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基可任选地被卤素、-CN、-OH、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、-O-R₅、-S-R₅、-NR₅R₆、-(CO)-R₃、-(CO)OR₅、-(CO)NR₅R₆、-SO₂-R₃、或者-(SO₂)NR₅R₆取代，

A为R₀、-O-R₀、-S-R₀、-NR₆-R₀、-C≡C-R₀、-O-(CH₂)-R₀、-S-(CH₂)-R₀、-NR₆-(CH₂)-R₀、-O-R₅、-S-R₅、-NR₅R₆、-(CO)-R₃、-(CO)OR₅、-(CO)NR₅R₆、-SO₂-R₃、或者-(SO₂)NR₅R₆，

R₀选自6-10元芳基、5-12元杂芳基、3-12元环烷基、或者3-12元杂环基，所述芳基、杂芳基、环烷基和杂环基可各自任选地被1-3个R₂取代，

R₂选自卤素、-CN、-OH、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、3-12元环烷基、3-12元杂环基、-(CH₂)_1-6-3-12元环烷基、-(CH₂)_1-6-3-12元杂环基、6-10元芳基、5-12元杂芳基、-O-R₅、-S-R₅、-NR₅R₆、-(CO)-R₃、-(CO)OR₅、-(CO)NR₅R₆、-SO₂-R₃、或者-(SO₂)NR₅R₆，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基可任选地被卤素、-CN、-OH、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、3-12元环烷基、3-12元杂环基、-O-R₅、-S-R₅、-NR₅R₆、-(CO)-R₃、-(CO)OR₅、-(CO)NR₅R₆、-SO₂-R₃、或者-(SO₂)NR₅R₆取代，

L₀为-O-、-O-(CH₂)_1-6-、-S-、-S-(CH₂)_1-6-、-NH-、或者-NH-(CH₂)_1-6-，

L₁和L₂各自独立地选自亚甲基、亚炔基、6-10元亚芳基、5-12元亚杂芳基、3-12元碳环、或者3-12元杂环，所述亚芳基、亚杂芳基、碳环和杂环可任选地被卤素、-CN、-OH、-NO₂、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、3-12元环烷基、3-12元杂环基、-O-R₅、-O-R₁₃、-S-R₅、-S-R₁₃、-NR₅R₆、-NH-R₁₃、-(CO)-R₃、-(CO)OR₅、 -(CO)NR₅R₆、-SO₂-R₃、或者-(SO₂)NR₅R₆取代，所述烷基、烯基、炔基、环烷基和杂环基可任选地被卤素、-CN、-OH、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、-O-R₅、-S-R₅、-NR₅R₆、-(CO)-R₃、-(CO)OR₅、-(CO)NR₅R₆、-SO₂-R₃、或者-(SO₂)NR₅R₆取代，或者

A不存在，-(L₀)_p-(L₁)_m-为6-10元亚芳基、5-12元亚杂芳基、3-12元碳环、或者3-12元杂环，环上的C或N可通过-(L₄)_p1-(L₅)_p2-(L₆)_p3-(L₇)_p4-与碳1连接到一起形成碳环或者杂环，或者

R_b不存在，-(L₀)_p-(L₁)_m-为6-10元亚芳基、5-12元亚杂芳基、3-12元碳环、或者3-12元杂环，环上的C或N可通过-(L₄)_p1-(L₅)_p2-(L₆)_p3-(L₇)_p4-与碳2连接到一起形成碳环或者杂环，

L₄为6-10元亚芳基、5-12元亚杂芳基、3-12元碳环、或者3-12元杂环，

L₅、L₆和L₇各自独立地选自-O-(CH₂)_1-8-、-NH-(CH₂)_1-8-、-O-(CO)-(CH₂)_1-8-、-NH-(CO)-(CH₂)_1-8-和-(CH₂)_1-8-，其中-O-与-O-、-NH-与-NH-、或者-O-与-NH-不直接相连，

P₁、P₂、P₃和P₄各自独立地为0或1，并且P₂+P₃+P₄为1、2、或者3，

R₁₃选自6-10元芳基、5-12元杂芳基、3-12元环烷基、或者3-12元杂环基，所述芳基、杂芳基、环烷基或者杂环烷基可任选地被卤素、-CN、-OH、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、6-10元芳基、5-12元杂芳基、3-12元环烷基、3-12元杂环基、-O-R₅、-S-R₅、-NR₅R₆、-(CO)-R₃、-(CO)OR₅、-(CO)NR₅R₆、-SO₂-R₃、或者-(SO₂)NR₅R₆取代，

L₃为键、或者其中星号键与R₁连接，

B环为3-12元杂环，

R₁为卤素、炔基、-CN、-(CO)-R₃、或者

R₁₀、R₁₁和R₁₂各自独立地选自H、卤素、C_1-6烷基、3-12元环烷基、或者3-12元杂环基，所述烷基、环烷基或者杂环基可任选地被卤素、-CN、-OH、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、3-12元环烷基、3-12元杂环基、-O-R₅、-S-R₅、-NR₅R₆、-(CO)-R₃、-(CO)OR₅、-(CO)NR₅R₆、-SO₂-R₃、或者-(SO₂)NR₅R₆取代，或者

R₁₀和R₁₁可连接到一起形成键、或者R₁₀和R₁₁可连接到一起形成5-12元碳环或者5-12元杂环、或者R₁₁和R₁₂可连接到一起形成5-12元碳环或者5-12元杂环，所述碳环或者杂环可任选地被卤素、-CN、-OH、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、3-12元环烷基、3-12元杂环基、-O-R₅、-S-R₅、-NR₅R₆、-(CO)-R₃、-(CO)OR₅、-(CO)NR₅R₆、-SO₂-R₃、或者-(SO₂)NR₅R₆取代，

R₃各自独立地选自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、3-12元环烷基、或者3-12元杂环基，所述烷基、烯基、炔基、环烷基和杂环基可任选地被卤素、-CN、-OH、-O-R₅、或者-NR₅R₆取代，

R₅和R₆各自独立地选自H和C_1-6烷基，或者R₅和R₆可连接到一起形成3-8元杂环基，所述杂环基可任选地被卤素、-CN、-OH、或者-NH₂取代，

p为0或1，m和n各自独立地为0、1、或2。
根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或异构体，其中X₁为CH或者N，

X₂和X₃中的一个为C，另一个为N，

R_a和R_b各自独立地选自H、卤素、-CN、-OH、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、6-10元芳基、5-12元杂芳基、3-12元环烷基、3-12元杂环基、-O-R₅、-S-R₅、-NR₅R₆、-(CO)-R₃、-(CO)OR₅、-(CO)NR₅R₆、-SO₂-R₃、或者-(SO₂)NR₅R₆，所述芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基可任选地被卤素、-CN、-OH、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、-O-R₅、-S-R₅、-NR₅R₆、-(CO)-R₃、-(CO)OR₅、-(CO)NR₅R₆、-SO₂-R₃、或者-(SO₂)NR₅R₆取代，

A为R₀、-O-R₀、-S-R₀、-NR₆-R₀、-C≡C-R₀、-O-(CH₂)-R₀、-S-(CH₂)-R₀、-NR₆-(CH₂)-R₀、-O-R₅、-S-R₅、-NR₅R₆、-(CO)-R₃、-(CO)OR₅、-(CO)NR₅R₆、-SO₂-R₃、或者-(SO₂)NR₅R₆，

R₀选自6-10元芳基、5-12元杂芳基、3-12元环烷基、或者3-12元杂环基，所述芳基、杂芳基、环烷基和杂环基可各自任选地被1-3个R₂取代，

R₂选自卤素、-CN、-OH、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、3-12元环烷基、3-12元杂环基、-(CH₂)_1-6-3-12元环烷基、-(CH₂)_1-6-3-12元杂环基、6-10元芳基、5-12元杂芳基、-O-R₅、-S-R₅、-NR₅R₆、-(CO)-R₃、-(CO)OR₅、-(CO)NR₅R₆、-SO₂-R₃、或者-(SO₂)NR₅R₆，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基可任选地被卤素、-CN、-OH、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、3-12元环烷基、3-12元杂环基、-O-R₅、-S-R₅、-NR₅R₆、-(CO)-R₃、-(CO)OR₅、-(CO)NR₅R₆、-SO₂-R₃、或者-(SO₂)NR₅R₆取代，

L₀为-O-(CH₂)_1-6-，

L₁和L₂各自独立地选自亚甲基、亚炔基、6-10元亚芳基、5-12元亚杂芳基、3-12元碳环、或者3-12元杂环，所述亚芳基、亚杂芳基、碳环和杂环可任选地被卤素、-CN、-OH、-NO₂、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、3-12元环烷基、3-12元杂环基、-O-R₅、-S-R₅、-NR₅R₆、-(CO)-R₃、-(CO)OR₅、-(CO)NR₅R₆、-SO₂-R₃、或者-(SO₂)NR₅R₆取代，所述烷基、烯基、炔基、环烷基和杂环基可任选地被卤素、-CN、-OH、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、-O-R₅、-S-R₅、-NR₅R₆、-(CO)-R₃、-(CO)OR₅、-(CO)NR₅R₆、-SO₂-R₃、或者-(SO₂)NR₅R₆取代，

L₃为键、或者其中星号键与R₁连接，

B环为3-12元杂环，

R₁为卤素、炔基、-CN、-(CO)-R₃、或者

R₁₀、R₁₁和R₁₂各自独立地选自H、卤素、C_1-6烷基、3-12元环烷基、或者3-12元杂环基，所述烷基、环烷基或者杂环基可任选地被卤素、-CN、-OH、C_1-6 烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、3-12元环烷基、3-12元杂环基、-O-R₅、-S-R₅、-NR₅R₆、-(CO)-R₃、-(CO)OR₅、-(CO)NR₅R₆、-SO₂-R₃、或者-(SO₂)NR₅R₆取代，或者

R₁₀和R₁₁可连接到一起形成键、或者R₁₀和R₁₁可连接到一起形成5-12元碳环或者5-12元杂环、或者R₁₁和R₁₂可连接到一起形成5-12元碳环或者5-12元杂环，所述碳环或者杂环可任选地被卤素、-CN、-OH、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、3-12元环烷基、3-12元杂环基、-O-R₅、-S-R₅、-NR₅R₆、-(CO)-R₃、-(CO)OR₅、-(CO)NR₅R₆、-SO₂-R₃、或者-(SO₂)NR₅R₆取代，

R₃各自独立地选自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、3-12元环烷基、或者3-12元杂环基，所述烷基、烯基、炔基、环烷基和杂环基可任选地被卤素、-CN、-OH、-O-R₅、或者-NR₅R₆取代，

R₅和R₆各自独立地选自H和C_1-6烷基，或者R₅和R₆可连接到一起形成3-8元杂环基，所述杂环基可任选地被卤素、-CN、-OH、或者-NH₂取代，

p为0或1，m和n各自独立地为0、1、或2。
根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或异构体，其中L₁和L₂各自独立地选自亚炔基、6-10元亚芳基、5-12元亚杂芳基、3-12元碳环、或者3-12元杂环，所述亚芳基、亚杂芳基、碳环和杂环可任选地被卤素、-CN、-OH、-NO₂、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、3-12元环烷基、3-12元杂环基、-O-R₅、-S-R₅、-NR₅R₆、-(CO)-R₃、-(CO)OR₅、-(CO)NR₅R₆、-SO₂-R₃、或者-(SO₂)NR₅R₆取代，所述烷基、烯基、炔基、环烷基和杂环基可任选地被卤素、-CN、-OH、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、-O-R₅、-S-R₅、-NR₅R₆、-(CO)-R₃、-(CO)OR₅、-(CO)NR₅R₆、-SO₂-R₃、或者-(SO₂)NR₅R₆取代，

p、m和n各自独立地为0或1，

R₃、R₅、和R₆如权利要求2所定义。
根据权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或异构体，其中R_a和R_b各自独立地选自H、卤素、-CN、-OH、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、6-10元芳基、5-12元杂芳基、3-12元环烷基、3-12元杂环基、-O-R₅、-S-R₅、-NR₅R₆、-(CO)-R₃、-(CO)OR₅、-(CO)NR₅R₆、-SO₂-R₃、或者-(SO₂)NR₅R₆，

R₃、R₅、和R₆如权利要求2所定义。
根据权利要求4所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或异构体，其中A为R₀、-O-R₀、-S-R₀、-NR₆-R₀、-O-R₅、-S-R₅、-NR₅R₆、-(CO)-R₃、-(CO)OR₅、-(CO)NR₅R₆、-SO₂-R₃、或者-(SO₂)NR₅R₆，

R₂选自卤素、-CN、-OH、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、3-12元环烷基、3-12元杂环基、-(CH₂)_1-6-3-12元环烷基、-(CH₂)_1-6-3-12元杂环基、-O-R₅、-S-R₅、-NR₅R₆、-(CO)-R₃、-(CO)OR₅、-(CO)NR₅R₆、-SO₂-R₃、或者-(SO₂)NR₅R₆，所述烷基、烯基、炔基、环烷基和杂环基可任选地被卤素、-CN、-OH、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、-O-R₅、-S-R₅、-NR₅R₆、-(CO)-R₃、-(CO)OR₅、-(CO)NR₅R₆、 -SO₂-R₃、或者-(SO₂)NR₅R₆取代，

L₁和L₂各自独立地选自亚炔基、6-10元亚芳基、5-12元亚杂芳基、3-12元碳环、或者3-12元杂环，所述亚芳基、亚杂芳基、碳环和杂环可任选地被卤素、-CN、-OH、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、3-12元环烷基、3-12元杂环基、-O-R₅、-S-R₅、-NR₅R₆、-(CO)-R₃、-(CO)OR₅、-(CO)NR₅R₆、-SO₂-R₃、或者-(SO₂)NR₅R₆取代，所述烷基、烯基、炔基、环烷基和杂环基可任选地被卤素、-CN、-OH、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、-O-R₅、-S-R₅、-NR₅R₆、-(CO)-R₃、-(CO)OR₅、-(CO)NR₅R₆、-SO₂-R₃、或者-(SO₂)NR₅R₆取代，

R₀、R₃、R₅、和R₆如权利要求2所定义。
根据权利要求1-5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或异构体，其中X₁为CH，X₂为N，X₃为C，

R_a为H，R_b为-CN，

A为R₀，R₀为5-12元杂芳基或者3-12元杂环基，所述杂芳基和杂环基可各自任选地被1-3个R₂取代，，

R₁为

R₂、R₁₀、R₁₁和R₁₂如权利要求1所定义。
根据权利要求1-5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或异构体，其中为或者
根据权利要求1-5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或异构体，其中A为R₀、-O-R₀、-S-R₀、或者-NR₆-R₀，R₀为5-12元杂芳基或者3-12元杂环基，所述杂芳基和杂环基可各自任选地被1-3个R₂取代，R₂和R₆如权利要求1所定义。
根据权利要求1-5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或异构体，其中L₁和L₂各自独立地选自亚炔基、6-10元亚芳基、5-12元亚杂芳基、3-12元碳环、或者3-12元杂环，所述亚芳基、亚杂芳基、碳环和杂环可任选地被卤素、-CN、-OH、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、-O-R₅、-S-R₅、-NR₅R₆、-(CO)-R₃、-(CO)OR₅、-(CO)NR₅R₆、-SO₂-R₃、或者-(SO₂)NR₅R₆取代，其中R₃、R₅和R₆如权利要求1所定义。
根据权利要求1-5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或异构体，其中R₁₀、R₁₁和R₁₂各自独立地选自H或者C_1-6烷基，所述烷基可任选地被卤素、-CN、-OH、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、3-12元环烷基、3-12元杂环基、-O-R₅、-S-R₅、-NR₅R₆、-(CO)-R₃、-(CO)OR₅、-(CO)NR₅R₆、-SO₂-R₃、或者-(SO₂)NR₅R₆取代。
根据权利要求1-5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或异构体，其中R₃各自独立地选自C_1-6烷基、3-12元环烷基、或者3-12元杂环基，所述烷基、环烷基和杂环基可任选地被卤素、-CN、-OH、或者-NH₂取代。
以下化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或异构体
药物组合物，其包含根据权利要求1-12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或异构体，以及药学上可接受的载体。
根据权利要求1-12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或异构体、或者根据权利要求13所述的药物组合物在制备用来治疗跟FGFR相关的疾病的药物中的用途。
根据权利要求14所述的用途，其中所述与FGFR相关的疾病为肿瘤。
根据权利要求14所述的用途，其中所述跟FGFR相关的疾病为胆管癌、尿路上皮癌、肺癌、膀胱癌、宫颈癌、子宫内膜癌、乳腺癌、甲状腺癌、肠癌、胃癌、肝癌、卵巢癌、结直肠癌、胰腺癌、胆囊癌、白血病、多发性骨髓瘤、霍奇金淋巴瘤、或者黑色素瘤。