CN113490666A

CN113490666A - 作为fgfr酪氨酸激酶的抑制剂的取代的吡唑并[1,5-a]吡啶化合物

Info

Publication number: CN113490666A
Application number: CN201980092587.4A
Authority: CN
Inventors: J·F·布雷克; D·A·莫雷诺; L·任; T·P·唐; S·M·沃斯
Original assignee: Orri Bio Pharmaceutical Co ltd
Current assignee: Orri Bio Pharmaceutical Co ltd; Array Biopharma Inc
Priority date: 2018-12-19
Filing date: 2019-12-13
Publication date: 2021-10-08
Also published as: WO2020131627A1; US20220081438A1; JP2022515198A; EP3898626A1

Abstract

本文提供了通式I的化合物及其立体异构体和药学上可接受的盐或溶剂化物，其中环A、环B、环C、R¹、R²、L、Y和W具有说明书中给出的含义，其为FGFR1、FGFR2、FGFR3和/或FGFR4的抑制剂，并且可用于治疗和预防能用FGFR抑制剂治疗的疾病，包括FGFR1、FGFR2、FGFR3和/或FGFR4介导的疾病或障碍。

Description

作为FGFR酪氨酸激酶的抑制剂的取代的吡唑并[1，5-A]吡啶化合物

背景

本公开涉及表现出对成纤维细胞生长因子受体酪氨酸激酶(FGFR)，特别是FGFR1、FGFR2、FGFR3和/或FGFR4的抑制的新化合物，包含所述化合物的药物组合物，制备所述化合物的方法，以及所述化合物在治疗法中的用途。更具体地说，本发明涉及可用于治疗或预防可用FGFR抑制剂治疗的疾病、包括由FGFR酪氨酸激酶介导的疾病的取代吡唑并[1，5-a]吡啶化合物。

成纤维细胞生长因子(FGFs)及其受体(FGFRs)调节广泛的生理细胞过程，例如胚胎发育、分化、增殖、存活、迁移和血管生成。

FGF家族包含18种分泌配体(FGFs)，其易于通过硫酸肝素蛋白聚糖(HPSGs)螯合到细胞外基质。对于信号传播，FGF通过蛋白酶或特异性FGF结合蛋白从细胞外基质释放，其中释放的FGF随后结合到由FGF、FGFR和HPSG组成的三元复合物中的细胞表面FGF受体(FGFR)(Beenken，A.，Nat.Rev.Drug Discov.2009；8：235-253)。

有五种FGFR，其中四种(FGFR 1-4)是高度保守的单通跨膜酪氨酸激酶受体(Eswarakumar，V.P.，Cytokine Growth Factor Rev.，2005；16：139-149)。FGF与FGFR的结合导致酪氨酸激酶结构域的受体二聚化和转磷酸化(Dieci，M.V.等人，CancerDiscov.2013；3：264-279；Korc，N.和Friesel，R.E.，Curr.Cancer Drug Targets 2009；5：639-651)。下游信号传导的激活通过胞内受体底物FGFR底物2(FRS2)和磷脂酶Cγ(PLC-γ)发生，导致RAS/促分裂原活化的蛋白激酶(MAPK)和磷酸肌醇3-激酶(PI3K)/AKT信号传导途径的随后上调。其它途径可以被激活，包括STAT依赖性信号传导(Turner，N.，Grose，R.，Nat.Ref.Cancer 2010；10：116-129；Brooks，N.S.等人，Clin Cancer Res.2012；18：1855-1862；Dienstmann，R.等人，Ann.Oncol.2014；25：552-563)。

FGFR信号传导组分在人类癌症中经常改变，并且一些临床前模型已经提供了关于癌发生中异常FGFR信号传导的致癌潜力的引人注目的证据，从而证实FGFR信号传导为癌症治疗的有吸引力的靶标。

发明概述

现在已经发现取代的吡唑并[1，5-a]吡啶化合物是FGFR1、FGFR2、FGFR3和/或FGFR4的抑制剂，其可用于治疗或预防可用FGFR1、FGFR2、FGFR3和/或FGFR4的抑制剂治疗的疾病，包括由FGFR1、FGFR2、FGFR3和/或FGFR4介导的疾病。

因此，本文提供了通式I的化合物：

或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中环A，环B，环C，R¹，R²，L，Y和W如本文所定义。

本发明还提供了药物组合物，其包含式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及药学上可接受的稀释剂或载体。

本发明还提供了式I的化合物，其中所述化合物对FGFR3的选择性是对FGFR1至少约3倍高。

本发明还提供了式I的化合物，其中所述化合物对FGFR2的选择性是对FGFR1至少约3倍高。

本发明还提供了式I的化合物，其中所述化合物与FGFR3蛋白中激酶插入结构域中的半胱氨酸形成共价键。

本发明还提供了式I的化合物，其中所述化合物与FGFR2蛋白中c-末端尾中的半胱氨酸形成共价键。

本发明还提供了药物组合物，其包含与药学上可接受的稀释剂或载体混合的根据式I的化合物。

本发明还提供了与半胱氨酸共价键合的式I的化合物。

本发明还提供了式I的FGFR3抑制剂，其对FGFR3的选择性是对FGFR1至少约3倍高。

本发明还提供了式I的FGFR2抑制剂，其对FGFR2的选择性是对FGFR1至少约3倍高。

本发明还提供了通过FGFR3蛋白的激酶插入结构域中的半胱氨酸与分子共价结合的受抑制的FGFR3蛋白。

本发明还提供了通过FGFR2蛋白的c-末端尾中的半胱氨酸与分子共价结合的受抑制FGFR2蛋白。

本发明还提供了通过半胱氨酸与式I的化合物共价结合的受抑制的FGFR蛋白。

本发明还提供了用于在有需要的受试者中治疗癌症的方法，所述方法包括施用包含治疗有效量的根据式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的药物组合物。

本发明还提供了用于在有需要的受试者中治疗癌症的方法，所述方法包括确定所述癌症是否表现出FGFR基因、FGFR激酶或任何它们中的表达或活性或水平的失调，并且如果确定所述癌症表现出FGFR基因、FGFR激酶或任何它们中的表达或活性或水平的失调，则向所述受试者施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

本发明还提供了治疗受试者中的FGFR相关癌症的方法，所述方法包括向鉴定或诊断为患有FGFR相关癌症的受试者施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

本发明还提供了治疗受试者中癌症的方法，所述方法包括向具有指示受试者具有FGFR基因、FGFR激酶或任何它们中的表达或活性或水平的失调的临床记录的受试者施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

本发明还提供了治疗受试者中的FGFR相关癌症的方法，所述方法包括确定受试者中的癌症是FGFR相关癌症，以及向确定患有FGFR相关癌症的受试者施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

本发明还提供了治疗患有癌症的受试者的方法，其中所述方法包括向受试者施用一个或多个剂量的第一FGFR抑制剂一段时间，在向受试者施用一个或多个剂量的第一FGFR抑制剂一段时间之后，确定从受试者获得的样品中的癌细胞是否具有至少一种FGFR抑制剂抗性突变，所述抗性突变赋予癌细胞或肿瘤对用第一FGFR抑制剂治疗以增加的抗性，且如果受试者具有至少一种FGFR抑制剂抗性突变的癌细胞，则作为单一疗法或与另外的疗法或治疗剂联合向受试者施用式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，所述抗性突变赋予癌细胞或肿瘤对用第一FGFR抑制剂治疗以增加的抗性，或者如果受试者具有没有FGFR抑制剂抗性突变的癌细胞，则向受试者施用另外剂量的第一FGFR抑制剂，所述抗性突变赋予癌细胞或肿瘤对用第一FGFR抑制剂治疗以增加的抗性。

本发明还提供了治疗患有癌症的受试者的方法，其中所述方法包括确定获自患有癌症且先前施用了一个或多个剂量的第一FGFR抑制剂的受试者的样品中的癌细胞是否具有一种或多种FGFR抑制剂抗性突变，所述抗性突变赋予癌细胞或肿瘤对用先前施用于所述受试者的第一FGFR抑制剂治疗以增加的抗性，且如果受试者具有至少一种FGFR抑制剂抗性突变的癌细胞，则作为单一疗法或与另外的疗法或治疗剂联合向受试者施用式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，所述抗性突变赋予癌细胞或肿瘤对用先前施用于所述受试者的第一FGFR抑制剂治疗以增加的抗性，或如果所述受试者具有没有FGFR抑制剂抗性突变的癌细胞，则向所述受试者施用另外剂量的第一FGFR抑制剂，所述抗性突变赋予癌细胞或肿瘤对用先前施用于所述受试者的第一FGFR抑制剂治疗以增加的抗性。

本发明还提供了治疗患有癌症的受试者的方法，其中所述方法包括施用一个或多个剂量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物一段时间，在施用一个或多个剂量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物一段时间后，确定从所述受试者获得的样品中的癌细胞是否具有一种或多种FGFR抑制剂抗性突变，所述抗性突变药学上可接受的盐或溶剂化物赋予癌细胞或肿瘤对用式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物进行治疗以增加的抗性，以及向具有癌细胞的受试者施用作为单一疗法或与另外的疗法或治疗剂联合的第二FGFR抑制剂或第二个式I的化合物或其药学上可接受的盐，所述癌细胞具有一种或多种FGFR抑制剂抗性突变，所述抗性突变药学上可接受的盐或溶剂化物赋予癌细胞或肿瘤对用式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物进行治疗以增加的抗性，或向具有没有FGFR抑制剂抗性突变的癌细胞的受试者施用另外剂量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，所述抗性突变药学上可接受的盐或溶剂化物赋予癌细胞或肿瘤对用式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物进行治疗以增加的抗性。

本发明还提供了治疗患有癌症的受试者的方法，其中所述方法包括确定获自患有癌症并先前施用了一个或多个剂量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的受试者的样品中的癌细胞是否具有一种或多种FGFR抑制剂抗性突变，所述抗性突变药学上可接受的盐或溶剂化物赋予癌细胞或肿瘤对用先前施用于受试者的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物进行治疗以增加的抗性，向具有癌细胞的受试者施用作为单一疗法或与另外的疗法或治疗剂联合的第二FGFR抑制剂或第二个式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，所述癌细胞具有一种或多种FGFR抑制剂抗性突变，所述抗性突变药学上可接受的盐或溶剂化物赋予癌细胞或肿瘤对用先前施用于受试者的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物进行治疗以增加的抗性，或向具有没有FGFR抑制剂抗性突变的癌细胞的受试者施用另外剂量的先前施用的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物药学上可接受的盐或溶剂化物，所述抗性突变药学上可接受的盐或溶剂化物赋予癌细胞或肿瘤对用先前施用于受试者的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物进行治疗以增加的抗性。

本发明还提供了治疗受试者中的FGFR相关癌症的方法，所述方法包括向鉴定或诊断为患有FGFR相关癌症的受试者施用一个或多个剂量的作为单一疗法的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，在向鉴定或诊断为患有FGFR相关癌症的受试者施用一个或多个剂量的作为单一疗法的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物之后，测定获自所述受试者的生物样品中的循环肿瘤DNA的水平，向鉴定为与循环肿瘤DNA的参照水平相比具有大约相同或升高的循环肿瘤DNA水平的受试者施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物以及另外的疗法或治疗剂。

本发明还提供了治疗受试者中的FGFR相关癌症的方法，所述方法包括向以下受试者施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物和另外的疗法或治疗剂：(i)鉴定或诊断为患有FGFR相关癌症，(ii)之前施用过一个或多个剂量的作为单一疗法的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和(iii)在施用一个或多个剂量的作为单一疗法的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物之后，鉴定其与循环肿瘤DNA的参照水平相比具有大约相同或升高的循环肿瘤DNA水平。

本发明还提供了治疗受试者中的FGFR相关癌症的方法，所述方法包括鉴定患有FGFR相关癌症且在施用一个或多个剂量的第一FGFR1抑制剂之后具有升高的血清磷酸盐水平的受试者，以及向鉴定的受试者施用式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

本发明还提供了治疗鉴定为具有升高的血清磷酸盐水平和FGFR相关癌症的受试者的方法，所述方法包括向受试者施用式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

本发明还提供了在需要治疗的受试者中治疗FGFR相关癌症的方法，所述方法包括在来自所述受试者的样品中检测FGFR基因、FGFR激酶或任何它们中的表达或活性或水平的失调，向受试者施用治疗有效量的第一FGFR1抑制剂，确定来自受试者的样品是否表现出升高的血清磷酸盐水平，且如果来自所述受试者的样品表现出升高的血清磷酸盐水平，则向受试者施用作为单一疗法或与另外的疗法或治疗剂联合的式I的化合物或其溶剂化物的药学上可接受的盐，或如果来自所述受试者的样品不表现出升高的血清磷酸盐水平，则向受试者施用另外剂量的第一FGFR1抑制剂。

本发明还提供了在需要治疗的受试者中治疗FGFR相关癌症的方法，所述方法包括确定来自先前施用一个或多个剂量的第一FGFR1抑制剂的受试者的样品是否表现出升高的血清磷酸盐水平，且如果来自所述受试者的样品表现出升高的血清磷酸盐水平，则向受试者施用作为单一疗法或与另外的疗法或治疗剂联合的式I的化合物或其溶剂化物的药学上可接受的盐，或如果来自所述受试者的样品不表现出升高的血清磷酸盐水平，则向受试者施用另外剂量的第一FGFR1抑制剂。

本发明还提供了在需要治疗的受试者中治疗FGFR相关癌症的方法，所述方法包括鉴定患有FGFR相关癌症且先前显示血清磷酸盐水平升高的受试者，且向受试者施用式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

本发明还提供了在需要治疗的受试者中治疗FGFR相关癌症的方法，所述方法包括鉴定患有FGFR相关癌症且先前施用了一个或多个剂量第一FGFR1抑制剂且先前表现出血清磷酸盐水平升高的受试者，且向受试者施用式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

本发明还提供了治疗患有癌症的受试者的方法，其中所述方法包括施用一个或多个剂量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物一段时间，在施用一个或多个剂量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物一段时间后，确定获自受试者的样品中的癌细胞在半胱氨酸中是否具有FGFR抗性突变，所述抗性突变药学上可接受的盐或溶剂化物赋予癌细胞或肿瘤对用式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物进行治疗以增加的抗性，且向具有在半胱氨酸中具有FGFR抗性突变的癌细胞的受试者施用作为单一疗法或与另外的疗法或治疗剂联合的第二FGFR抑制剂，所述抗性突变药学上可接受的盐或溶剂化物赋予癌细胞或肿瘤对用式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物进行治疗以增加的抗性，或向具有在半胱氨酸中没有FGFR抗性突变的癌细胞的受试者施用另外剂量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，所述抗性突变药学上可接受的盐或溶剂化物赋予癌细胞或肿瘤对用式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物进行治疗以增加的抗性。

本发明还提供了在需要治疗的受试者中治疗FGFR相关癌症的方法，所述方法包括在来自所述受试者的样品中检测FGFR基因、FGFR激酶或任何它们中的表达或活性或水平的失调，向受试者施用治疗有效量的FGFR抑制剂，确定来自受试者的样品是否表现出第二激酶基因、第二激酶或任何它们中的表达或活性或水平的失调，且如果来自受试者的样品表现出第二激酶基因、第二激酶或任何它们中的表达或活性或水平的失调，则向所述受试者施用与另外的疗法或治疗剂联合的第二激酶的抑制剂，或如果来自受试者的样品未表现出第二激酶基因、第二激酶或任何它们中的表达或活性或水平的失调，则向所述受试者施用另外剂量的FGFR抑制剂。

本发明还提供了在需要治疗的受试者中治疗FGFR相关癌症的方法，所述方法包括在来自所述受试者的样品中检测FGFR基因、FGFR激酶或任何它们中的表达或活性或水平的失调，向受试者施用与第二激酶的抑制剂联合的治疗有效量的式I的化合物。

本发明还提供了在需要治疗的受试者中治疗FGFR相关癌症的方法，所述方法包括确定来自先前施用一个或多个剂量的式I的化合物的受试者的样品是否表现出第二激酶基因、第二激酶或任何它们中的表达或活性或水平的失调，且如果来自受试者的样品表现出第二激酶基因、第二激酶或任何它们中的表达或活性或水平的失调，则向所述受试者施用与另外的疗法或治疗剂联合的第二激酶的抑制剂，或如果来自受试者的样品未表现出第二激酶基因、第二激酶或任何它们中的表达或活性或水平的失调，则向所述受试者施用另外剂量的式I的化合物。

本发明还提供了在需要治疗的受试者中治疗癌症的方法，所述方法包括在来自所述受试者的样品中检测第一激酶基因、第一激酶或任何它们中的表达或活性或水平的失调，向受试者施用治疗有效量的第一激酶的抑制剂，确定来自受试者的样品是否表现出FGFR基因、FGFR激酶或任何它们中的表达或活性或水平的失调，且如果来自受试者的样品表现出FGFR基因、FGFR激酶或任何它们中的表达或活性或水平的失调，则向所述受试者施用与另外的疗法或治疗剂联合的FGFR抑制剂，或如果来自受试者的样品未表现出FGFR基因、FGFR激酶或任何它们中的表达或活性或水平的失调，则向所述受试者施用另外剂量的第一激酶的抑制剂。

本发明还提供了在需要治疗的受试者中治疗癌症的方法，所述方法包括在来自所述受试者的样品中检测第一激酶基因、第一激酶或任何它们中的表达或活性或水平的失调，且如果来自受试者的样品表现出FGFR基因、FGFR激酶或任何它们中的表达或活性或水平的失调，则向受试者施用与FGFR抑制剂联合的治疗有效量的第一激酶的抑制剂。

本发明还提供了在需要治疗的受试者中治疗癌症的方法，所述方法包括在先前施用第一激酶的抑制剂的受试者中确定来自受试者的样品是否表现出FGFR基因、FGFR激酶或任何它们中的表达或活性或水平的失调，且如果来自受试者的样品表现出FGFR基因、FGFR激酶或任何它们中的表达或活性或水平的失调，则向所述受试者施用与另外的疗法或治疗剂联合的FGFR抑制剂，或如果来自受试者的样品未表现出FGFR基因、FGFR激酶或任何它们中的表达或活性或水平的失调，则向所述受试者施用另外剂量的第一激酶的抑制剂。

本发明还提供了治疗患有癌症的受试者的方法，其中所述方法包括向所述受试者施用一个或多个剂量的第一治疗剂一段时间，在向所述受试者施用一个或多个剂量的第一治疗剂一段时间之后，确定获自受试者的样品中的癌细胞是否具有至少一种FGFR抑制剂抗性突变，所述抗性突变赋予癌细胞或肿瘤对用所述第一治疗剂治疗以增加的抗性，且如果所述受试者有具有至少一种FGFR抑制剂抗性突变的癌细胞，则向所述受试者施用作为单一疗法或与另外的疗法或治疗剂联合的第二FGFR抑制剂，所述抗性突变赋予癌细胞或肿瘤对用所述第一治疗剂治疗以增加的抗性，或如果所述受试者具有没有FGFR抑制剂抗性突变的癌细胞，则向所述受试者施用另外剂量的FGFR抑制剂，所述抗性突变赋予癌细胞或肿瘤对用所述第一治疗剂治疗以增加的抗性，且其中所述突变对应于(i)SEQ ID NO：1的氨基酸位置561，(ii)SEQ ID NO：3的氨基酸位置564，(iii)SEQ ID NO：5的氨基酸位置555或(iv)SEQID NO：7的氨基酸位置550。

本发明还提供了治疗患有癌症的受试者的方法，其中所述方法包括确定获自患有癌症并先前施用了一个或多个剂量的第一治疗剂的受试者的样品中的癌细胞是否具有一种或多种FGFR抑制剂抗性突变，所述抗性突变赋予癌细胞或肿瘤对用先前施用于所述受试者的第一治疗剂治疗以增加的抗性，且如果所述受试者有具有至少一种FGFR抑制剂抗性突变的癌细胞，则向所述受试者施用作为单一疗法或与另外的疗法或治疗剂联合的第二FGFR抑制剂，所述抗性突变赋予癌细胞或肿瘤对用先前施用于受试者的第一治疗剂治疗以增加的抗性，或如果所述受试者具有没有FGFR抑制剂抗性突变的癌细胞，则施用另外剂量的先前施用于受试者的第一治疗剂，所述抗性突变赋予癌细胞或肿瘤对用先前施用于受试者的第一治疗剂治疗以增加的抗性。

本发明还提供了治疗受试者的方法，所述方法包括向具有指示受试者具有FGFR基因、FGFR激酶或任何它们中的表达或活性或水平的失调的临床记录的受试者施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

本发明还提供了治疗受试者的方法，所述方法包括向具有FGFR基因、FGFR激酶或任何它们中的表达或活性或水平的失调的受试者施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

本文还提供了治疗患有FGFR相关疾病或障碍的受试者的方法，所述方法包括向患有FGFR相关疾病或障碍的受试者施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

本发明还提供了治疗受试者的方法，所述方法包括检测FGFR基因、FGFR激酶或任何它们中的表达或活性或水平的失调，且向受试者施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

本发明还提供了在受试者中治疗软骨发育不全、软骨发育不良或致死性发育不良的方法，所述方法包括向被鉴定或诊断为患有软骨发育不全、软骨发育不良或致死性发育不良的受试者施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

本发明还提供了在有需要的受试者中抑制血管生成的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

本发明还提供了在有需要的受试者中治疗FGFR相关癌症的方法，所述方法包括向受试者施用式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中在施用所述式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物之后，来自所述受试者的样品具有的磷酸盐水平低于在施用不是式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的化合物之后来自患有FGFR相关癌症的第二受试者的样品的磷酸盐水平。

本发明还提供了在有需要的受试者中治疗FGFR相关癌症的方法，所述方法包括向受试者施用式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中在施用式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物之后，来自所述受试者的样品不显示升高的血清磷酸盐水平。

本发明还提供了在患有FGFR相关癌症的受试者中降低高磷酸盐血症风险的方法，所述方法包括向受试者施用式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

本发明还提供了改变患有FGFR相关癌症的受试者的治疗副作用的方法，所述方法包括向受试者施用式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及减少施用于所述受试者的FGFR1抑制剂的剂量，不向所述受试者施用FGFR1抑制剂，或停止所述受试者施用FGFR1抑制剂。

本发明还提供了在正使用FGFR1抑制剂治疗的患有FGFR相关癌症的受试者中逆转升高的血清磷酸盐水平的方法，所述方法包括降低FGFR1抑制剂的剂量或停止施用，且向受试者施用式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

本发明还提供了式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备用于治疗受试者中的FGFR相关癌症的药物中的用途。

本发明还提供了式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其用于治疗被鉴定或诊断为患有FGFR相关癌症的受试者。

本发明还提供了在哺乳动物细胞中抑制FGFR激酶活性的方法，所述方法包括使所述哺乳动物细胞与式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物接触。

本发明还提供了为受试者选择治疗的方法，所述方法包括为被鉴定或诊断为患有FGFR相关癌症的受试者选择包括施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的治疗。

本发明还提供了为患有癌症的受试者选择治疗的方法，所述方法包括确定受试者中的癌症是FGFR相关癌症，并且为确定患有FGFR相关癌症的受试者选择包括施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的治疗。

本发明还提供了选择用于包括施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的治疗的受试者的方法，所述方法包括鉴定患有FGFR相关癌症的受试者，和选择所述受试者用于治疗，所述治疗包括施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

本发明还提供了选择患有癌症的受试者进行治疗的方法，所述治疗包括施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，所述方法包括确定受试者中的癌症是FGFR相关癌症，和选择确定患有FGFR相关癌症的受试者进行治疗，所述治疗包括施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

本发明还提供了在有需要的受试者中抑制癌症的血管生成的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

本发明还提供了在有需要的受试者中抑制癌症转移的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

本发明还提供了为受试者选择治疗的方法，所述方法包括为以下受试者选择治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：(i)鉴定或诊断为患有FGFR相关癌症，(ii)之前施用了一个或多个剂量的第二FGFR抑制剂，和(iii)在施用所述一个或多个剂量的第二FGFR抑制剂之后，鉴定其与循环肿瘤DNA的参照水平相比具有大约相同或升高的循环肿瘤DNA水平。

本发明还提供了为受试者选择治疗的方法，所述方法包括为以下受试者选择治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及另外的疗法或治疗剂：(i)鉴定或诊断为患有FGFR相关癌症，(ii)之前施用过一个或多个剂量的作为单一疗法的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和(iii)在施用一个或多个剂量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物之后，鉴定其与循环肿瘤DNA的参照水平相比具有大约相同或升高的循环肿瘤DNA水平。

本发明还提供了在受试者中确定治疗功效的方法，所述方法包括在第一个时间点确定获自被鉴定或诊断为患有FGFR相关癌症的受试者的生物样品的循环肿瘤DNA的第一水平，在所述第一个时间点之后且在第二个时间点之前向所述受试者施用包括一种或多种剂量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的治疗，在第二个时间点确定获自所述受试者的生物样品中的循环肿瘤DNA的第二水平，和鉴定所述治疗在确定具有与循环肿瘤DNA的第一水平相比降低的第二水平的受试者中有效，或鉴定所述治疗在确定具有与循环肿瘤DNA的第一水平相比大致相同或升高的第二水平的受试者中无效。

本发明还提供了确定受试者是否对治疗产生抗性的方法，所述方法包括在第一个时间点确定获自被鉴定或诊断为患有FGFR相关癌症的受试者的生物样品的循环肿瘤DNA的第一水平，在所述第一个时间点之后且在第二个时间点之前向所述受试者施用包括一种或多种剂量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的治疗，在第二个时间点确定获自所述受试者的生物样品中的循环肿瘤DNA的第二水平，和确定与所述循环肿瘤DNA的第一水平相比循环肿瘤DNA的第二水平降低的受试者未产生对所述治疗的抗性，或确定与所述循环肿瘤DNA的第一水平相比循环肿瘤DNA的第二水平大约相同或升高的受试者产生对所述治疗的抗性。

本发明还提供了制备式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的方法。

本发明还提供了通过制备如本文所定义的化合物的方法获得的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

除非另有定义，本文所用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。本文描述了用于本发明的方法和材料；也可使用本领域已知的其它合适的方法和材料。材料、方法和实施例仅是说明性的，而不是限制性的。本文提及的所有出版物、专利申请、专利、序列、数据库条目和其它参考文献均通过引用整体并入本文。在冲突的情况下，以本说明书，包括定义为准。

本发明的其它特征和优点将从以下详细描述和权利要求中清晰可见。

附图简述

图1包括SEQ ID NO：1-8的氨基酸序列

发明详述

在一个方面中，本文提供了式I的化合物

及其药学上可接受的盐和溶剂化物，其中：

R¹是CN或Cl；

R²是C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C3-C6环烷氧基或任选地被1-2个独立地选自卤素和(C3-C6环烷基)C(＝O)NH-的基团所取代的苯基；

环A是Ar¹或hetAr¹；

Ar¹是苯基，其任选地被1-2个独立地选自卤素、C1-C6烷基、氟C1-C6烷基和C1-C6烷氧基的基团所取代；

hetAr¹是5-6元杂芳基环，其具有1-3个环氮原子且任选地被1-2个独立选择的卤素、C1-C6烷基、氟C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代基取代；

环B是Ar²、具有1-2个环氮原子和0-1个环氧原子的4-8元单环杂环、具有1-2个环氮原子的7-11元桥杂环、具有2个环氮原子的7-12元螺杂环或不存在；

Ar²是苯基，其任选地被1-2个独立地选自卤素、C1-C6烷基、氟C1-C6烷基和C1-C6烷氧基的基团所取代；

L是-C(＝O)-、-CH₂-、-SO₂-、O、*-NHC(＝O)-、*C(＝O)NH-、*-NHS(O)₂-、*-S(O)₂NH-或不存在，其中所述星号表示与环C的连接点；

环C是Cyc¹、Cyc²、hetCyc¹、hetCyc²、hetCyc³、hetCyc⁴、Ar³或不存在；

Cyc¹是4-8元环烷基环，其任选地被卤代、CN、OH、C1-C6烷基、氟C1-C6烷基和C1-C6烷氧基取代；

Cyc²是5-11元桥环烷基环；

hetCyc¹是4-6元杂环，其具有1-2个环氮原子且任选地被1-4个独立地选自卤素、CN、OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和氰基C1-C6烷基的取代基取代；

hetCyc²是7-11元桥杂环，其具有1-3个独立地选自N和O的环杂原子；

hetCyc³是7-12元螺杂环，其具有1-2个环氮原子；

hetCyc⁴是7-10元稠合二环杂环，其具有2个环氮原子；

Ar³是苯基，其任选地被C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代；

Y是-NH-、-N(C1-C3烷基)-或不存在；且

W是弹头。

在另一个方面，本文提供了式I的化合物

及其药学上可接受的盐和溶剂化物，其中：

R¹是CN或Cl；

环A是Ar¹或hetAr¹；

Cyc²是5-11元桥环烷基环；

hetCyc³是7-12元螺杂环，其具有1-2个环氮原子；

hetCyc⁴是7-10元稠合二环杂环，其具有2个环氮原子；

Ar³是苯基，其任选地被C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代；

Y是-NH-、-N(C1-C3烷基)-或不存在；

W是R³R⁴C＝CR⁵C(＝O)-、R⁶R⁷NCH₂CH＝CHC(＝O)-、H₂C＝CHSO₂-或R⁸C≡CC(＝O)-；

R³是氢；

R⁴是氢、CF₃或Z(C1-C6烷基)-，其中Z是H、F、Cl、Br、HO-、C1-C6烷氧基或氟C1-C6烷氧基，且

R⁵是氢、C1-C3烷基、氟C1-C3烷基或卤素，

或R⁴和R⁵与它们所连接的碳原子一起形成4-8-元碳环；

R⁶和R⁷各自独立地是C1-C6烷基，或R⁶和R⁷与它们所连接的氮原子一起形成任选地具有另外的环杂原子O的5-6元杂环，其中所述环任选地被卤素取代；

R⁸是氢、C1-C3烷基、HO-C1-C3烷基或R′R″NCH₂-；且

R′和R″各自独立地为氢或C1-C6烷基。

对于本文所用的复杂化学名称，取代基通常在其连接的基团之前命名。例如，甲氧基乙基包含具有甲氧基取代基的乙基主链。

术语″卤素″或“卤代”是指-F(本文有时称为″氟″)、-Cl、-Br和-I。

术语″烷基″是指可以是直链或支链的烃链，其含有指定数目的碳原子。例如，本文所用的术语“C1-C6烷基”是指一至六个碳原子的饱和直链或支链一价烃基。实例包括但不限于甲基、乙基、1-丙基、异丙基、1-丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、2-甲基-2-丙基、戊基、新戊基和己基。

术语″卤代烷基″是指其中一个或多个氢原子被独立选择的卤素替代的烷基。

本文所用术语″氟C1-C6烷基″是指如本文定义的C1-C6烷基，其中一至三个氢原子分别被一至三个氟原子代替。实例包括但不限于氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-和三氟乙基。

本文所用的术语″烯基″是指可以是直链或支链的烃链，其具有一个或多个碳-碳双键。烯基部分含有指定数目的碳原子。例如，C_2-6或C2-C6表示该基团中可具有2-6个(包括端值)碳原子。

本文所用的术语″炔基″是指可以是直链或支链的烃链，其具有一个或多个碳-碳三键。炔基部分含有指定数目的碳原子。例如，C_2-6或C2-C6表示该基团中可具有2-6个(包括端值)碳原子。

术语″烷氧基″是指-O-烷基(例如，-OCH₃)。例如，本文所用的术语“C1-C6烷氧基”是指一至六个碳原子的饱和直链或支链一价烷氧基，其中所述基团在氧原子上。实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基和叔丁氧基。

术语″卤代烷氧基″是指-O-卤代烷基(例如，-OCH₃)。

本文所用的术语″氰基C1-C6烷基″是指分别具有一至六个或二至六个碳原子的饱和直链或支链一价烷基，其中一个碳原子被氰基取代。

本文所用的术语″环烷基″包括具有3至20个环碳、优选3至16个环碳、更优选3至12个环碳或3-10个环碳或4-8个环碳或3-6个环碳的饱和环烃基，其中所述环烷基可以任选被取代。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。环烷基可以包括多个稠合和/或桥连的环。稠合/桥接环烷基的非限制性实例包括：双环[1.1.0]丁烷、双环[2.1.0]戊烷、双环[1.1.1]戊烷、双环[3.1.0]己烷、双环[2.1.1]己烷、双环[3.2.0]庚烷、双环[4.1.0]庚烷、双环[2.2.1]庚烷、双环[3.1.1]庚烷、双环[4.2.0]辛烷、双环[3.2.1]辛烷、双环[2.2.2]辛烷等。环烷基还包括螺环(例如，螺环双环，其中两个环仅通过一个原子连接)。螺环环烷基的非限制性实例包括螺[2.2]戊烷、螺[2.5]辛烷、螺[3.5]壬烷、螺[3.5]壬烷、螺[3.5]壬烷、螺[4.4]壬烷、螺[2.6]壬烷、螺[4.5]癸烷、螺[3.6]癸烷、螺[5.5]十一烷等。本文所用的术语″C3-C6环烷基″是指环丙基、环丁基、环戊基或环己基。本文所用的术语“4-8元环烷基环”是指环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。

本文所用的术语“环烯基”包括具有3至20个环碳，优选3至16个环碳，更优选3至12个环碳或3-10个环碳或3-6个环碳的部分不饱和的非芳族环烃基，其中所述环烯基可任选被取代。环烯基的实例包括但不限于环戊烯基、环己烯基、环庚烯基和环辛烯基。环烯基基团可以具有任何饱和度，条件是在环系中没有一个环是芳族的；并且环烯基整体上不完全饱和。环烯基可以包括多个稠合和/或桥连和/或螺环的环。本文所用的术语“杂环烯基”是指其中1-4个环的sp³碳原子被杂原子代替的“环烯基”。

术语″芳基″是指6-20个碳的单-、二-、三-或多环基团，其中体系中的至少一个环是芳族的(例如6-碳单环、10-碳双环或14-碳三环芳族环系)；并且其中每个环的0、1、2、3或4个原子可以被取代基取代。芳基的实例包括苯基、萘基、四氢萘基等。

如本文所用的术语“杂芳基”是指具有5至20个环原子，或者5、6、9、10或14个环原子的单环、二环、三环或多环基团；并且在环状阵列中具有共享的6、10或14个π电子；其中该体系中至少一个环是芳族的(但不必是含有杂原子的环，例如四氢异喹啉，例如四氢喹啉基)，且该体系中至少一个环含有一个或多个独立地选自N、O和S(O)_0-2的杂原子。杂芳基的实例包括噻吩基、吡啶基、呋喃基、噁唑基、噁二唑基、吡咯基、咪唑基、三唑基、吡唑基、异噁唑基、噻二唑基、吡喃基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基、噻唑基苯并噻吩基、苯并噁二唑基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并三唑基、噌啉基、吲唑基、吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、萘啶基、嘌呤基、噻吩并吡啶基、吡啶并[2，3-d]嘧啶基、吡咯并[2，3-b]吡啶基、喹唑啉基、喹啉基、噻吩并[2，3-c]吡啶基、吡唑并[3，4-b]吡啶基、吡唑并[3，4-c]吡啶基、吡唑并[4，3-c]吡啶、吡唑并[4，3-b]吡啶基、四唑基、色满、2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁烯、苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯、2，3-二氢苯并呋喃、四氢喹啉、2，3-二氢苯并[b][1，4]氧硫杂环己二烯、异吲哚啉等。在一些实施方案中，杂芳基选自噻吩基、吡啶基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、异二氢吲哚基、吡喃基、吡嗪基和嘧啶基。

术语“杂环基”是指具有3-16个环原子的单-、双-、三-或多环非芳族饱和环系统(4-8(例如，4-6)元单环、7-12(例如，7-11或7-10)元双环或11-14元三环环系统)，如果是单环，则具有1-3个杂原子，如果是双环，则具有1-6个杂原子，或如果是三环或多环，则具有1-9个杂原子，所述杂原子选自O、N或S(例如，如果是单环、双环或三环，则分别为碳原子和1-3、1-6或1-9个N、O或S(O)_0-2杂原子)，其中每个环的0、1、2或3个原子可以被取代基取代。杂环基的实例包括哌嗪基、吡咯烷基、二噁烷基、吗啉基、四氢呋喃基等。杂环基可以包括多个稠合和桥连的环。稠合/桥接的杂环的非限制性实例包括：2-氮杂双环[1.1.0]丁烷、2-氮杂双环[2.1.0]戊烷、2-氮杂双环[1.1.1]戊烷、3-氮杂双环[3.1.0]己烷、5-氮杂双环[2.1.1]己烷、3-氮杂双环[3.2.0]庚烷、八氢环戊二烯并[c]吡咯、3-氮杂双环[4.1.0]庚烷、7-氮杂双环[2.2.1]庚烷、6-氮杂双环[3.1.1]庚烷、7-氮杂双环[4.2.0]辛烷、2-氮杂双环[2.2.2]辛烷、3-氮杂双环[3.2.1]辛烷、2-氧杂双环[1.1.0]丁烷、2-氧杂双环[2.1.0]戊烷、2-氧杂双环[1.1.1]戊烷、3-氧杂双环[3.1.0]己烷、5-氧杂双环[2.1.1]己烷、3-氧杂双环[3.2.0]庚烷、3-氧杂双环[4.1.0]庚烷、7-氧杂双环[2.2.1]庚烷、6-氧杂双环[3.1.1]庚烷、7-氧杂双环[4.2.0]辛烷、2-氧杂双环[2.2.2]辛烷、3-氧杂双环[3.2.1]辛烷等。杂环基还包括螺环(例如，其中两个环仅通过一个原子连接的螺环二环)。螺环杂环基的非限制性实例包括2-氮杂螺[2.2]戊烷、4-氮杂螺[2.5]辛烷、1-氮杂螺[3.5]壬烷、2-氮杂螺[3.5]壬烷、7-氮杂螺[3.5]壬烷、2-氮杂螺[4.4]壬烷、6-氮杂螺[2.6]壬烷、1，7-二氮杂螺[4.5]癸烷、7-氮杂螺[4.5]癸烷、2，5-二氮杂螺[3.6]癸烷、3-氮杂螺[5.5]十一烷、2-氧杂螺[2.2]戊烷、4-氧杂螺[2.5]辛烷、1-氧杂螺[3.5]壬烷、2-氧杂螺[3.5]壬烷、7-氧杂螺[3.5]壬烷、2-氧杂螺[4.4]壬烷、6-氧杂螺[2.6]壬烷、1，7-二氧杂螺[4.5]癸烷、2，5-二氧杂螺[3.6]癸烷、1-氧杂螺[5.5]十一烷、3-氧杂螺[5.5]十一烷、3-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷等。

术语″亚烷基″是指支链或非支链的二价烷基(例如，-CH₂-)。

术语″亚杂环基″等是指环系的二价形式，在此为二价杂环基。

本文所用的术语“氧代”是指与碳原子或杂原子双键连接的氧，即，＝O。例如，具有1-2个独立选自N和O的环杂原子并被氧代取代的4-6元杂环可以是例如被氧代取代的吡咯烷基环(例如吡咯烷酮基环)，其可以由以下结构表示：

本文所用的术语“化合物”包括所述结构的所有立体异构体、几何异构体、互变异构体和同位素。除非另有说明，本文中通过名称或结构确定为一种特定互变异构形式的化合物旨在包括其它互变异构形式。

本文所用的术语“互变异构体”是指其结构在原子排列上明显不同，但以容易和快速的平衡存在的化合物，并且应当理解，本文提供的化合物可以被描述为不同的互变异构体，并且当化合物具有互变异构形式时，所有互变异构形式都旨在在本发明的范围之内，并且化合物的命名不排除任何互变异构体。互变异构形式的实例包括以下实例：

应理解，本文提供的某些化合物可以含有一个或多个不对称中心，因此可以以异构体的混合物例如外消旋混合物或以对映体纯的形式制备和分离。

实施方案可以包括下面和/或权利要求中描绘的任何一个或多个特征。

环A

在一些实施方案中，环A是hetAr¹。

在某些实施方案中，(当环A为hetAr¹时)，环A是5元杂芳基环，其具有1-3个环氮原子且被1-2个独立选择的卤素、Cl-C6烷基、氟C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代基取代(例如，任选被1-2个独立选择的C1-C6烷基取代基取代)。

在某些实施方案中，环A选自吡唑基、三唑基和咪唑基，其各自任选地被1-2个独立选择的卤素、C1-C6烷基、氟C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代基取代(例如，任选被1-2个独立选择的C1-C6烷基取代基取代)。

在前述某些实施方案中，环A是吡唑基，其任选地被1-2个独立选择的卤素、C1-C6烷基、氟C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代基取代(例如，任选被1-2个独立选择的C1-C6烷基取代基取代)。

作为前述实施方案的非限制性实例，环A可以选自以下：

其中所述星号指示与环B的连接点。

例如，环A可以是

其中所述星号指示与环B的连接点。

在某些实施方案中，(当环A选自吡唑基、三唑基和咪唑基，其各自任选地被1-2个独立选择的卤素、C1-C6烷基、氟C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代基取代(例如，任选被1-2个独立选择的C1-C6烷基取代基取代))，环A是三唑基(例如，1，2，3-三唑基)，其任选地被一个C1-C6烷基取代基取代。

作为前述实施方案的非限制性实例，环A可以选自以下：

其中所述星号指示与环B的连接点。

在某些实施方案中，(当环A选自吡唑基、三唑基和咪唑基，其各自任选地被1-2个独立选择的卤素、C1-C6烷基、氟C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代基取代(例如，任选被1-2个独立选择的C1-C6烷基取代基取代))，环A是咪唑基。

作为前述实施方案的非限制性实例，环A可以是：

其中所述星号指示与环B的连接点。

在某些实施方案中，(当环A为hetAr¹时)，环A是6-元杂芳基环，其具有1-3个环氮原子且任选地被1-2个独立选择的卤素、C1-C6烷基、氟C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代基取代(例如，任选被1-2个独立选择的C1-C6烷基取代基取代)。

在某些实施方案中，环A选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基，其各自任选地被1-2个独立选择的卤素、C1-C6烷基、氟C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代基取代。

在某些实施方案中，环A选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基，其各自任选地被1-2个独立选择的卤素、C1-C6烷基或氟C1-C6烷基取代基取代。

在某些实施方案中，环A选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基，其各自任选地被1-2个独立选择的C1-C6烷基取代基取代。

在前述某些实施方案中，环A是吡啶基，其任选被1-2个独立选择的C1-C6烷基取代基取代。

作为前述实施方案的非限制性实例，环A可以选自以下：

其中所述星号指示与环B的连接点。

在某些实施方案中，(当环A选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基，其各自任选地被1-2个独立选择的C1-C6烷基取代基取代)，环A是嘧啶基，其任选被1-2个独立选择的C1-C6烷基取代基取代。

作为前述实施方案的非限制性实例，环A可以是：

其中所述星号指示与环B的连接点。

在某些实施方案中，(当环A选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基，其各自任选地被1-2个独立选择的C1-C6烷基取代基取代)，环A是吡嗪基，其任选被1-2个独立选择的C1-C6烷基取代基取代。

作为前述实施方案的非限制性实例，环A可以是：

其中所述星号指示与环B的连接点。

在某些实施方案中，(当环A选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基，其各自任选地被1-2个独立选择的C1-C6烷基取代基取代)，环A是哒嗪基，其任选被1-2个独立选择的C1-C6烷基取代基取代。

作为前述实施方案的非限制性实例，环A可以是：

其中所述星号指示与环B的连接点。

在一些实施方案中，环A是Ar¹。

在的前述某些实施方案中，环A是未取代的苯基。

环B

在一些实施方案中，环B是具有1-2个环氮原子和0-1个环氧原子的4-8元单环杂环。

在某些实施方案中，(当环B是具有1-2个环氮原子和0-1个环氧原子的4-8元单环杂时)，环B是4-6元单环杂环，其具有1-2个环氮原子。

在前述某些实施方案中，环B是氮杂环丁烷基。

作为前述实施方案的非限制性实例，环B可以是：

其中所述星号指示与L的连接点。

在某些实施方案中，(当环B是4-6元单环杂环，其具有1-2个环氮原子)，环B是吡咯烷基。

作为前述实施方案的非限制性实例，环B可以是：

其中所述星号指示与L的连接点。

在某些实施方案中，(当环B是4-6元单环杂环，其具有1-2个环氮原子)，环B是6元单环杂环，其具有1-2个环氮原子。

在前述某些实施方案中，环B是哌啶基。

作为前述实施方案的非限制性实例，环B可以是：

其中所述星号指示与L的连接点。

在某些实施方案中，(当环B是6元单环杂环，其具有1-2个环氮原子)，环B是哌嗪基。

作为前述实施方案的非限制性实例，环B可以是：

其中所述星号指示与L的连接点。

在一些实施方案中，环B是7-11元桥杂环，其具有1-2个环氮原子。

在前述某些实施方案中，环B是7-8元桥杂环，其具有2个环氮原子。

作为前述实施方案的非限制性实例，环B可以选自以下：

其中所述星号表示与L的连接点。

在一些实施方案中，环B是具有2个环氮原子的7-12元螺杂环。

在前述某些实施方案中，环B是7-9元螺杂环，其具有2个环氮原子。

作为前述实施方案的非限制性实例，环B可以选自以下：

其中所述星号表示与L的连接点。

在一些实施方案中，环B是Ar²。

在一些实施方案中，环B不存在。

变量L

在一些实施方案中，L是-C(＝O)-。

在一些实施方案中，L是-CH₂-。

在一些实施方案中，L是-SO₂-。

在一些实施方案中，L是O。

在一些实施方案中，L是*-NHC(＝O)-，其中所述星号表示与环C的连接点。

在一些实施方案中，L不存在。

环C

在一些实施方案中，环C是Cyc¹。

在某些实施方案中，(当环C是Cyc¹时)，环C是4-6元环烷基环，其任选地被卤代、CN、OH、C1-C6烷基、氟C1-C6烷基和C1-C6烷氧基取代。

在前述某些实施方案中，环C是4-6元环烷基环。

作为前述实施方案的非限制性实例，环C可以选自以下：

在一些实施方案中，环C是Cyc²。

在某些实施方案中，(当环C是Cyc²时)，环C是

在一些实施方案中，环C是hetCyc¹。

在某些实施方案中，(当环C是hetCyc¹时)，环C是哌啶基，其任选地被1-2个独立地选自卤素和CN的取代基取代。

作为前述实施方案的非限制性实例，环C可以选自以下：

其中所述星号表示与-Y-W的连接点。

在某些实施方案中，(当环C是hetCyc¹时)，环C是氮杂环丁烷基，其任选地被1-2个独立地选自卤素、CN、OH、C1-C6烷基、和C1-C6烷氧基的取代基取代。

作为前述实施方案的非限制性实例，环C可以选自以下：

其中所述星号表示与-Y-W的连接点。

在某些实施方案中，(当环C是hetCyc¹时)，C是哌嗪基，其任选地被1-2个独立地选自氰基C1-C6烷基的取代基取代。

作为前述实施方案的非限制性实例，环C可以选自以下：

其中所述星号表示与-Y-W的连接点。

在某些实施方案中，(当环C是hetCyc¹时)，环C是吡咯烷基，其任选地被1-2个独立地选自卤素和CN的取代基取代。

作为前述实施方案的非限制性实例，环C可以选自以下：

其中所述星号表示与-Y-W的连接点。

在一些实施方案中，环C是hetCyc²。

在某些实施方案中，(当环C是hetCyc²时)，环C是7-9元桥杂环，其具有1-3个独立地选自N和O的环杂原子。

作为前述实施方案的非限制性实例，环C可以选自以下：

其中所述星号表示与-Y-W的连接点。

在一些实施方案中，环C是hetCyc³。

在某些实施方案中，(当环C是hetCyc³时)，环C是7-9元螺杂环，其具有1-2个环氮原子。

作为前述实施方案的非限制性实例，环C可以选自以下：

其中所述星号表示与-Y-W的连接点。

在一些实施方案中，环C是hetCyc⁴。

作为前述实施方案的非限制性实例，环C可以是：

其中所述星号表示与-Y-W的连接点。

在一些实施方案中，环C是Ar³。

作为前述实施方案的非限制性实例，环C可以选自以下：

其中所述星号表示与-Y-W的连接点。

在一些实施方案中，环C不存在。

变量Y

在一些实施方案中，Y是-NH-。

在一些实施方案中，Y是-N(CH₃)-。

在一些实施方案中，Y不存在。

在某些实施方案中，(当环C是hetCyc¹、hetCyc²、hetCyc³、hetCyc⁴或不存在时)，Y不存在。

变量R¹

在一些实施方案中，R¹是CN。

在一些实施方案中，R¹是Cl。

变量R²

在一些实施方案中，R²是C1-C6烷氧基。

在某些实施方案中，(当R²是C1-C6烷氧基时)，R²是甲氧基。

在某些实施方案中，(当R²是C1-C6烷氧基时)，R²选自乙氧基、异丙氧基和异丁氧基(即，2-甲基丙-1-氧基)。

在一些实施方案中，R²是C1-C6烷基。

在某些实施方案中，(当R²是C1-C6烷基时)，R²是异丙基。

在一些实施方案中，R²是C3-C6环烷氧基。

在某些实施方案中，(当R²是C3-C6环烷氧基时)，R²是环丁氧基。

在一些实施方案中，R²是苯基，其任选地被1-2个独立地选自卤素和(C3-C6环烷基)C(＝O)NH-的基团所取代。

在前述某些实施方案中，R²是苯基，其任选地被1-2个独立地选自氟和环丙基C(＝O)NH-的基团所取代。

环A、环B、环C、L、Y、R¹和R²的非限制性组合

在一些实施方案中，环B、环C和L中0、1或2个不存在。

在前述某些实施方案中，环B、环C和L中0-1个不存在。

在某些实施方案中，环B、环C和L中1-2个不存在。

[A]

在一些实施方案中，环A是hetAr¹；且环B是4-6元单环杂环，其具有1-2个环氮原子。

在前述某些实施方案中，环B选自氮杂环丁烷基、哌啶基、吡咯烷基和哌嗪基。

在一些实施方案中，环A是hetAr¹；且环B是7-8元桥杂环，其具有2个环氮原子。

在一些实施方案中，环A是hetAr¹；且环B是7-9元螺杂环，其具有2个环氮原子。

在[A]的某些实施方案中，环A是5元杂芳基环，其具有1-3个环氮原子且任选被1-2个独立选择的C1-C6烷基取代基取代。

作为前述实施方案的非限制性实例，环A可以是任选被1-2个独立选择的C1-C6烷基取代的吡唑基取代基。

在[A]的某些实施方案中，环A是6-元杂芳基环，其具有1-3个环氮原子且任选被1-2个独立选择的C1-C6烷基取代基取代。

作为前述实施方案的非限制性实例，环A可以是吡啶基，其任选被1-2个独立选择的C1-C6烷基取代基取代。

[B]

在一些实施方案中，环A是Ar¹；且环B是4-6元单环杂环，其具有1-2个环氮原子。

作为前述实施方案的非限制性实例，环A可以是苯基。

在[B]的某些实施方案中，(当环A是Ar¹；且环B是具有1-2个环氮原子的4-6元单环杂环时)，环B是6元单环杂环，其具有1-2个环氮原子。

在一些实施方案中，环A是Ar¹；且环B不存在。

在[A]或[B]的一些实施方案中，L选自C(＝O)和CH₂。

在[A]或[B]的一些实施方案中，环C选自Cyc¹和Cyc²。

在[A]或[B]的一些实施方案中，环C是hetCyc¹。

在[A]或[B]的某些实施方案中，(当环C是hetCyc¹时)，环C是4-6元杂环，其具有1-2个环氮原子且任选地被1-2个独立地选自卤素、CN、OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和氰基C1-C6烷基的取代基取代。

在前述某些实施方案中，环C选自：

(i)氮杂环丁烷基，其任选地被1-2个独立地选自卤素、CN、OH、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基的取代基取代；

(ii)哌啶基，其任选地被1-2个独立地选自卤素和CN的取代基取代；

(iii)吡咯烷基，其任选地被1-4个独立地选自卤素和CN的取代基取代；且

(iv)哌嗪基，其任选地被1-2个独立地选自氰基C1-C6烷基的取代基取代。

在[A]或[B]的一些实施方案中，环C是hetCyc²。

在[A]或[B]的某些实施方案中，(当环C是hetCyc²时)，环C是7-9元桥杂环，其具有2-3个独立地选自N和O的环杂原子。

在[A]或[B]的一些实施方案中，环C是hetCyc³。

在[A]或[B]的某些实施方案中，(当环C是hetCyc³时)，环C是7-9元螺杂环，其具有1-2个环氮原子。

在[A]或[B]的一些实施方案中，环C是Ar³。

[C]

在一些实施方案中，式I的化合物具有式I-A：

及其药学上可接受的盐和溶剂化物，其中：

B、C和L各自是存在的。

在式I-A的一些实施方案中，环B是4-6元单环杂环，其具有1-2个环氮原子、具有2个环氮原子的7-8元桥杂环或具有2个环氮原子的7-9元螺杂环，其中环B通过环氮原子连接于L；

L是-C(＝O)-、-CH₂-或-SO₂-；且

环C是Cyc¹、Cyc²、hetCyc¹、hetCyc²、hetCyc³、hetCyc⁴或Ar³。

在式I-A的一些实施方案中，环A是hetAr¹。

在式I-A的一些实施方案中，环B是4-6元单环杂环，其具有1-2个环氮原子。

在式I-A的一些实施方案中，环B是7-8元桥杂环，其具有2个环氮原子。

在式I-A的一些实施方案中，环B是7-9元螺杂环，其具有2个环氮原子。

在式I-A的一些实施方案中，L是-C(＝O)-。

在式I-A的一些实施方案中，L是-CH₂-。

在式I-A的一些实施方案中，L是-SO₂-。

在式I-A的一些实施方案中，环C是Cyc¹、Cyc²或Ar³。

在式I-A的一些实施方案中，环C是hetCyc¹。

在式I-A的一些实施方案中，环C是hetCyc²、hetCyc³或hetCyc⁴。

[D]

在一些实施方案中，式I的化合物具有式I-B：

及其药学上可接受的盐和溶剂化物，其中：

环B是存在的。

在式I-B的一些实施方案中，环A是hetAr¹。

在式I-B的一些实施方案中，环A是Ar¹。

在式I-B的一些实施方案中，环B是4-6元单环杂环，其具有1-2个环氮原子。

在式I-B的一些实施方案中，Y不存在。

[E]

在一些实施方案中，式I的化合物具有式I-C：

及其药学上可接受的盐和溶剂化物，其中：

环C是存在的；且

L是存在的。

在式I-C的一些实施方案中，环A是Ar¹。

在式I-C的一些实施方案中，L选自-C(＝O)-和*-NH(C(＝O)-，其中所述星号表示与环C的连接点。

在式I-C的一些实施方案中，环C是hetCyc¹。

在式I-C的一些实施方案中，环C是Cyc¹。

在[A]-[E]的一些实施方案中，R¹是CN。

在[A]-[E]的一些实施方案中，R¹是Cl。

在[A]-[E]的一些实施方案中，R²是C1-C6烷氧基。

在前述某些实施方案中，R²是甲氧基。

变量W

在一些实施方案中，W是如本文其它地方定义的弹头。

在一些实施方案中，W是R³R⁴C＝CR⁵C(＝O)-。

在某些实施方案中，(当W是R³R⁴C＝CR⁵C(＝O)-时)，R³是氢。

在某些实施方案中，(当W是R³R⁴C＝CR⁵C(＝O)-时)，R⁴是氢。

在某些实施方案中，(当W是R³R⁴C＝CR⁵C(＝O)-时)，R⁴是CF₃。

在某些实施方案中，(当W是R³R⁴C＝CR⁵C(＝O)-时)，R⁴是ZCH₂-，其中Z是F、Cl、Br、HO-或CH₃O-。

在某些实施方案中，(当W是R³R⁴C＝CR⁵C(＝O)-时)，R⁵是H。

在某些实施方案中，(当W是R³R⁴C＝CR⁵C(＝O)-时)，R⁵是F。

在某些实施方案中，(当W是R³R⁴C＝CR⁵C(＝O)-时)，R⁴和R⁵与它们所连接的碳原子一起形成4-元碳环。

在一些实施方案中，W是R⁶R⁷NCH₂CH＝CHC(＝O)-。

在某些实施方案中，(当W是R⁶R⁷NCH₂CH＝CHC(＝O)-时)，R⁶和R⁷各自独立地是C1-C6烷基。

在某些实施方案中，(当W是R⁶R⁷NCH₂CH＝CHC(＝O)-时)，R⁶和R⁷各自独立地是C1-C3烷基。

在某些实施方案中，(当W是R⁶R⁷NCH₂CH＝CHC(＝O)-时)，R⁶和R⁷都是甲基。

在某些实施方案中，(当W是R⁶R⁷NCH₂CH＝CHC(＝O)-时)，R⁶和R⁷与它们所连接的氮原子一起形成任选地具有另外的环杂原子O的5-6元杂环，其中所述环任选地被卤素取代。

在前述某些实施方案中，R⁶和R⁷与它们所连接的氮原子一起形成5-6元杂环，其选自哌啶、吗啉和吡咯烷，其中所述环任选地被卤素取代。

在一些实施方案中，W是R⁸C≡CC(＝O)-。

在某些实施方案中，(当W是R⁸C≡CC(＝O)-时)，R⁸是氢或甲基。

在某些实施方案中，(当W是R⁸C≡CC(＝O)-时)，R⁸是HOCH₂-。

在某些实施方案中，(当W是R⁸C≡CC(＝O)-时)，R⁸是R′R″NCH₂-。

式I化合物包括其药学上可接受的盐。此外，式I的化合物还包括这些化合物的其它盐，它们不一定是药学上可接受的盐，并且可以用作制备和/或纯化式I化合物和/或分离式I化合物的对映体的中间体。式I的化合物的药学上可接受的盐的非限制性实例包括三氟乙酸盐。在一个实施方案中，式I的化合物包括三氟乙酸盐和二盐酸盐。

还应理解，式I的化合物或其盐可以以溶剂化物的形式分离，因此任何所述溶剂化物都包括在本发明的范围内。例如，式I化合物及其盐可以以与药学上可接受的溶剂如水、乙醇等的非溶剂化以及溶剂化形式存在。

在一些实施方案中，式I化合物包括实施例1-135、137-146和148-196的化合物及其立体异构体和药学上可接受的盐和溶剂化物。在一个实施方案中，实施例1-135、137-146和148-196的化合物为游离碱形式。在一个实施方案中，实施例1-135、137-146和148-196的化合物为三氟乙酸盐。

术语“药学上可接受的”表示化合物或其盐或组合物与包括制剂的其它成分和/或用其治疗的患者在化学和/或毒理学上相容。

本文提供的化合物还可以在构成这类化合物的一个或多个原子处含有非天然比例的原子同位素。即，原子，特别是当涉及根据式I的化合物时提及的原子，包括该原子的所有同位素和同位素混合物，天然存在的或合成产生的，具有天然丰度或以同位素富集的形式。例如，当提及氢时，应理解为是指¹H、²H、³H或其混合物；当提及碳时，应理解是指¹¹C、¹²C、¹³C、¹⁴C或其混合物；当提及氮时，应理解是指¹³N、¹⁴N、¹⁵N或其混合物；当提及氧时，应理解是指¹⁴O、¹⁵O、¹⁶O、¹⁷O、¹⁸O或其混合物；当提及氟时，应理解为是指¹⁸F、¹⁹F或其混合物。因此，本文提供的化合物还包括具有一个或多个原子的一个或多个同位素的化合物及其混合物，包括放射性化合物，其中一个或多个非放射性原子已被其放射性富集同位素之一替代。放射性标记的化合物可用作治疗剂，例如癌症治疗剂、研究试剂，例如测定试剂和诊断试剂，例如体内成像剂。本文提供的化合物的所有同位素变体，无论是否是放射性的，都旨在包括在本发明的范围内。

本文所述的化合物包括一个或多个“弹头”作为其化学结构的一部分。在式I中，变量“W”表示弹头。如本文所用，术语“弹头”是指具有一个或多个反应性官能团的部分，所述反应性官能团能够与FGFR蛋白(例如FGFR2或FGFR3)中存在的一个或多个半胱氨酸残基共价结合(例如不可逆或可逆；例如不可逆)，从而在弹头和一个或多个半胱氨酸残基之间不可逆或可逆形成共价键。不希望受理论的束缚，认为弹头与一个或多个半胱氨酸残基之间形成所述共价键可改变与FGFR蛋白相关的一种或多种性质；例如，可抑制与FGFR蛋白相关的一种或多种功能或活性。

在一些实施方案中，“弹头”是能够与FGFR蛋白中存在的一个或多个半胱氨酸残基不可逆地形成共价键的化学部分。

在一些实施方案中，“弹头”是能够与FGFR蛋白中存在的一个或多个半胱氨酸残基可逆形成共价键的化学部分。

在一些实施方案中，弹头适于与FGFR蛋白结合结构域中的关键半胱氨酸残基共价结合。本领域普通技术人员将理解FGFR受体、其突变体及其融合蛋白在结合结构域中具有半胱氨酸残基。相信弹头与有关半胱氨酸的接近性有助于通过弹头共价修饰该半胱氨酸。

在一些实施方案中，本文所述的化合物包括共价修饰(例如可逆或不可逆地；例如不可逆地)FGFR蛋白(例如FGFR3蛋白)中激酶插入结构域中一个或多个半胱氨酸残基的一个或多个弹头。在某些实施方案中，本文所述的化合物包括共价修饰SEQ ID NO：5中的Cys582的一个或多个弹头。

在一些实施方案中，本文所述的化合物包括共价修饰(例如可逆或不可逆地；例如不可逆地)FGFR蛋白(例如FGFR2蛋白)的c-末端尾中一个或多个半胱氨酸残基的一个或多个弹头。在某些实施方案中，本文所述的化合物包括共价修饰SEQ ID NO：3中的Cys808的一个或多个弹头。

弹头的非限制性示例包括：

1)α，β不饱和体系(例如L^W1-EWG，其中L^W1是烯基或炔基；和EWG是吸电子基团；例如迈克尔受体，如丙烯酰胺、丙烯酸酯、乙烯砜、α，β-不饱和酮)

2)有张力的(strained)非芳族杂环(例如，具有3-4个环原子杂环，其中1个环原子是选自氧、氮和硫的杂原子；例如，环氧化物、氮丙啶、β-内酰胺和其他有张力的系统)；

3)有张力的非芳族杂环(例如，具有3-4个环原子的杂环，其中1个环原子为选自氧、氮和硫的杂原子；例如环氧化物、氮丙啶、β-内酰胺和其它有张力的体系)；

4)活化的酮(例如卤代甲基酮)；

5)酰化剂(例如氨基甲酸酯、氮杂肽、酰基异羟肟酸酯)、膦酰化(phosphonylating)剂(例如膦酰氟)或磺酰化剂(例如磺酰氟)；

6)烃基硼酸或硼酸酯；和

7)脂族有机腈化合物(例如，烷基腈、氨腈或酰基氨腈)。

“弹头”的非限制性实例包括W，其为式A^W-W’，其中

W’选自：

a)L^W1-EWG，其中

L^W1是C_2-8烯基、C_4-10环烯基、5-10元杂环烯基或C_2-8炔基，其中

-EWG连接于L^W1的sp²或sp杂化碳，从而提供α，β-不饱和体系；

L^W1任选地在与-EWG相连的碳原子上任选被一个卤素(例如F)取代；

L^W1的未与EWG连接的sp²或sp杂化碳任选地被1个R^L1取代；且

L^W1的每个sp³杂化碳任选地被1-3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤代、OH、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷氧基、NH₂、NH(R^N)、N(R^N)₂和R^L1；和

EWG是选自以下的二价基团：-C(O)-、-S(O)₂-、-C(O)O-、-C(O)NH-、-C(O)NR^N-、-S(O)₂NH-和-S(O)₂NR^N-；

b)C_4-10环烯基，其被1-4个独立地选自R^e、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4卤代烷氧基和C_1-4烷硫基(thioalkoxy)的取代基取代，条件是环烯基包含1-4个R^e；

c)具有5-10个环原子的杂环烯基，包含2-7个环碳原子，其各自任选地被1-2个独立地选自R^e、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4卤代烷氧基和C_1-4烷硫基的取代基取代，以及1-3个杂原子，其各自独立地选自N、NH、N(R^N)、N(R^e)、O和S(O)_0-2，条件是所述杂环烯基包含一个或多个R^e；

d)具有3-4个环原子的杂环基，其中一个环原子是选自N、NH、N(R^N)、NC(O)R^N、NC(O)OR^N、NS(O)₂R^N、O和S的杂原子；且2-3个环原子是环碳原子，其各自任选地被1-2个独立地选自R^e、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4卤代烷氧基和C_1-4烷硫基的取代基取代，其中所述杂环基任选稠合于具有3-8个环原子的环，所述环原子包括1-8个环碳原子，其各自任选地被1-2个独立地选自R^e、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4卤代烷氧基和C_1-4烷硫基的取代基取代，和0-2个杂原子，其各自独立地选自N、NH、N(R^N)、O和S(O)_0-2；

e)C_3-4(例如，C₃)环烷基，其被1-4个独立地选自R^e、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4卤代烷氧基和C_1-4烷硫基的取代基取代，条件是所述环烷基包含一个或多个R^e；

f)-C(＝O)(CH₂)_n1X^w1，其中X^w1选自-C(O)R^c、-S(O)₂R^c、-C(O)OR^c、-C(O)NHR^c、-C(O)NR^NR^c、-S(O)₂NHR^c和-S(O)₂NR^NR^c；和n1是0或1；

g)-C(＝O)(CH₂)_n2X^w2或-C(＝O)CH(X^w2)-R^c，其中X^w2选自OR^c、SR^c、S(R^c)₂、-OP(O)(R^c)₂、OC(O)R^c、OC(O)OR^c、O-NHC(O)R^c、-OS(O)₂R^c、-N₂、卤代(例如，F)、-CN和-NO₂；且n2是1或2；

h)-C(O)NH-N(R^N)C(O)OR^c、-C(O)NH-NHC(O)OR^c、-C(O)NH-N(R^N)C(O)SR^c、-C(O)NH-NHC(O)SR^c、-NHC(O)OR^c、-N(R^N)C(O)OR^c、-NHC(O)SR^c、-N(R^N)C(O)SR^c、-C(O)NH-OC(O)OR^c、-C(O)N(R^N)-OC(O)OR^c、-C(O)NH-OC(O)SR^c和-C(O)N(R^N)-OC(O)SR^c；

i)-P(O)(OR^c)(OR^c)、-P(O)(NH₂)(OR^c)、-P(O)(NHR^N)(OR^c)、-P(O)(NR^NR^N)(OR^c)、-P(O)(OR^c)F、-S(O)₂OR^c和-S(O)₂F；

j)C_2-4烯基或C_2-4炔基，其任选地被1-2个选自硝基和-CN的取代基取代；

k)-B(OR^c’)₂；

l)L^W2-EWG，其中

L^W2是C_2-6烯基，其中

-EWG连接于L^W2的sp²杂化碳，从而提供α，β-不饱和体系；

L^W2在与-EWG相连的碳原子处被一个R^R取代；且

L^W2还任选被1-3个各自独立地选自以下的取代基取代：卤代、OH、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷氧基、NH₂、NH(R^N)、N(R^N)₂和R^L2；且

m)被一个或多个CN或-(H)N-CN取代的C_1-6烷基；且

n)具有5-10个环原子的杂环基，包括2-7个环碳原子，和1-3个杂原子，其各自独立地选自N、NH、N(R^N)、N(R^e)、O和S(O)_0-2，其中所述杂环基被一个或多个CN或-(H)N-CN取代；且所述杂环基还任选地被1-2个独立地选择的R^e取代；

A^W是键或C_1-8亚烷基，其任选地被1-2个独立地选自OH、C_1-4卤代烷基、C_1-4烷氧基和C_1-4卤代烷基的取代基取代，其中C_1-8亚烷基的1-4个CH₂单元任选被独立地选自以下的基团替代：

1)-C(O)-；

2)-S(O)_0-2；

3)-NH-、-NR^N-；

4)-O-；

5)具有5-10个环原子的亚杂环基，包括2-7个各自任选地被1-2个各自独立地选自卤代、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4卤代烷氧基和C_1-4烷硫基的取代基取代的环碳原子，和1-3个各自独立地选自N、NH、N(R^N)、O和S(O)_0-2的杂原子；和

6)C_3-8亚环烷基，其任选地被1-2个各自独立地选自卤代、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4卤代烷氧基和C_1-4烷硫基的取代基取代；

其中：

R^L1和R^L2每次出现时独立地选自：

C_3-8环烷基，其中所述C_3-8环烷基任选地被1-4个独立地选自以下的取代基取代：卤代、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4卤代烷氧基、C_1-4烷硫基、NO₂、C(O)OH、C(O)OC_1-4烷基、C(O)NH₂、C(O)NHR^N、C(O)NR^N ₂和CN；和

杂环基，其中所述杂环基包括3-16个环原子，其中1-3个环原子是杂原子，其各自独立地选自N、NH、N(R^N)、NC(O)R^N、NC(O)OR^N、NS(O)₂R^N、O和S(O)_0-2，其中所述杂环基任选地被1-4个独立地选自以下的取代基取代：卤代、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4卤代烷氧基、C_1-4烷硫基、NO₂、C(O)OH、C(O)OC_1-4烷基、C(O)NH₂、C(O)NHR^N、C(O)NR^N ₂和CN，条件是所述杂环基通过碳原子连接于L^W1或L^W2；

R^c每次出现时独立地选自：

C_1-6烷基，其任选地被1-4个独立地选自卤代和C_1-4烷氧基的取代基取代；

(C_0-3亚烷基)-C_3-8环烷基，其中所述C_3-8环烷基任选地被1-4个独立地选自以下的取代基取代：卤代、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4卤代烷氧基、C_1-4烷硫基、NO₂、C(O)OH、C(O)OC_1-4烷基、C(O)NH₂、C(O)NHR^N、C(O)NR^N ₂和CN；和

(C_0-3亚烷基)-杂环基，其中所述杂环基包括3-16个环原子，其中1-3个环原子是杂原子，其各自独立地选自N、NH、N(R^N)、NC(O)R^N、NC(O)OR^N、NS(O)₂R^N、O和S(O)_0-2，其中所述杂环基任选地被1-4个独立地选自以下的取代基取代：卤代、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4卤代烷氧基、C_1-4烷硫基、NO₂、C(O)OH、C(O)OC_1-4烷基、C(O)NH₂、C(O)NHR^N、C(O)NR^N ₂和CN；

R^c’每次出现时是独立地选择的R^c或H；

R^e每次出现时独立地选自氧代、NO₂、卤代、CN、合适的离去基团和-Q¹-Q²，

其中-Q¹是键或基团，其选自：

C_1-6亚烷基、C_2-6亚烯基、C_2-6亚炔基，其中一至两个CH₂单元任选被独立选自以下的基团替代：

-N(R^N)-、-S(O)_0-2-、-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R^N)-、-C(O)NH-、-S(O)₂N(R^N)-和-S(O)₂N(H)-；

Q²是氢或C_1-6烷基，其任选被1-2个独立选择的氧代、卤代、NO₂、CN或合适的离去基团取代，条件是当Q¹是键，Q²不是氢或未取代的C_1-6烷基；

R^R独立地选自：

CN、NO₂、-C(O)R^c、-S(O)₂R^c、-C(O)OR^c、-C(O)NHR^c、-C(O)NR^NR^c、-S(O)₂NHR^c和-S(O)₂NR^NR^c；

R^N各自独立地选自：C_1-4烷基、C_3-10环烷基和4-8元杂环基，其各自任选地被1-2个选自卤代、C_1-4烷基和C_1-4卤代烷基的取代基取代；或一对R^N与各自连接的氮原子一起形成具有3-8个环原子的环，其中所述环包括：(a)1-7个环碳原子，其各自被1-2个独立地选自卤代和C_1-3烷基的取代基取代；和(b)0-3个环杂原子(除了与R^N连接的氮原子之外)，其各自独立地选自N、N(H)、O和S(O)_0-2。

在某些实施方案中，R^e包含合适的离去基团(即，能够进行亲核置换的基团)。“合适的离去基团”是容易被引入的亲核部分(如半胱氨酸的-SH部分)替代的化学部分。合适的离去基团是本领域公知的(例如，参见“Advanced Organic Chemistry，”Jerry March，第5版，第351-357页，John Wiley and Sons，N.Y.)。这些基团的非限制性实例包括：卤代、烷氧基(例如，OR^c)、烷硫基(例如，SR^c)、磺酰氧基(例如，OS(O)₂R^c)、酰氧基(例如，OC(O)R^c)和重氮部分。合适的离去基团的实例包括但不限于：-Cl、-Br、-I、-OR^c、-SR^c、-S(R^c)₂、OC(O)R^c、OC(O)OR^c、OS(O)₂OR^c和OP(O)(OR^c)₂。

弹头“W”的示例性实施方案

[1]

在W的一些实施方案中，W’是：

L^W1-EWG，其中

-EWG连接于L^W1的sp²或sp杂化碳，从而提供α，β-不饱和体系；

L^W1在与-EWG相连的碳原子上任选被一个卤素(例如F)取代；

L^W1的未与EWG连接的sp²或sp杂化碳任选地被1个R^L1取代；且

L^W1的每个sp³杂化碳任选地被1-3个各自独立地选自以下的取代基取代：卤代、OH、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷氧基、NH₂、NH(R^N)、N(R^N)₂和R^L1；且

EWG是选自以下的二价基团：-C(O)-、-S(O)₂-、-C(O)O-、-C(O)NH-、-C(O)NR^N-、-S(O)₂NH-和-S(O)₂NR^N-。

在[1]的一些实施方案中，EWG是选自以下的二价基团：-C(O)-、-S(O)₂-、C(O)O-、-C(O)NH-和-S(O)₂NH-。作为前述非限制性的实例，EWG可以是-C(O)-或-S(O)₂。

在[1]的一些实施方案中，L^W1是任选被一个卤素取代的C_2-3烯基(例如，C₂烯基)。

在某些实施方案中，L^W1是C_2-3烯基(例如，C₂烯基)。作为非限制性实例，L^W1可以是

在某些实施方案中，L^W1是在与-EWG连接的碳原子上被一个卤素取代的C_2-3烯基(例如，C₂烯基)。作为非限制性实例，L^W1可以是

在[1]的一些实施方案中，L^W1是C_3-8烯基(例如，C₃烯基)，其任选地在sp³杂化碳上被1-3个卤素、OH、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷氧基或N(R^N)₂取代。

在[1]的某些实施方案中，L^W1是C_3-8烯基(例如，C₃烯基)，其任选地在sp³杂化碳上被1-3个卤素取代。

在[1]的一些实施方案中，L^W1是C_3-8烯基(例如，C₃链基)，其任选地在sp³杂化碳上被一个OH、C_1-6烷氧基或C_1-6卤代烷氧基取代。

在[1]的一些实施方案中，L^W1是C_3-8烯基(例如，C₃烯基)，其在sp³杂化碳上被一个OH、C_1-6烷氧基或C_1-6卤代烷氧基取代。

在[1]的一些实施方案中，L^W1是C_3-8烯基(例如，C₃链基)，其任选地在sp³杂化碳上被一个N(R^N)₂取代。

在[1]的一些实施方案中，L^W1是C_3-8烯基(例如，C₃烯基)，其在sp³杂化碳上被一个N(R^N)₂取代。

在[1]的一些实施方案中，L^W1是C_3-8烯基(例如，C₃烯基)，其任选地在不与EWG连接的sp²杂化碳处被1个R^L1取代。

在[1]的一些实施方案中，L^W1是C_4-10(例如，C_4-6，例如，C₄)环烯基。作为非限制性实例，L^W1可以是

在[1]的一些实施方案中，L^W1是C_2-8炔基(例如，C_3-8)，其任选地在sp³碳处被1-3个卤素、OH、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷氧基、OH或N(R^N)₂取代。

在[1]的一些实施方案中，A^W是键。

在[1]的一些实施方案中，A^W是C_1-8亚烷基，其任选地被1-2个独立地选自OH、C_1-4卤代烷基、C_1-4烷氧基和C_1-4卤代烷基的取代基取代，其中C_1-8亚烷基的1-4个CH₂单元任选被独立选自以下的基团替代：

2)-S(O)_0-2；

3)-NH-、-NR^N-；

4)-O-；

5)具有5-10个环原子的亚杂环基，包括2-7个环碳原子，其各自任选地被1-2个各自独立地选自卤代、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4卤代烷氧基和C_1-4烷硫基的取代基取代，和1-3个杂原子，其各自独立地选自N、NH、N(R^N)、O和S(O)_0-2；和

6)C_3-8亚环烷基，其任选地被1-2个各自独立地选自以下的取代基取代：卤代、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4卤代烷氧基和C_1-4烷硫基。

[1-1]

在[1]的一些实施方案中，A^W是键(即，W是W’)。

在[1-1]的一些实施方案中，W或W’是R³R⁴C＝CR⁵C(＝O)-、R⁶R⁷NCH₂CH＝CHC(＝O)-、H₂C＝CHSO₂-或R⁸C≡CC(＝O)-；其中：

R³是氢；

R⁵是氢、C1-C3烷基、氟C1-C3烷基或卤素，

或R⁴和R⁵与它们所连接的碳原子一起形成4-8-元碳环；

R⁸是氢、C1-C3烷基、HO-C1-C3烷基或R′R″NCH₂-；且

R′和R″各自独立地为氢或C1-C6烷基。

在[1-1]的一些实施方案中，W或W’是R³R⁴C＝CR⁵C(＝O)-。

在某些实施方案中，R³是氢。

在某些实施方案中，R⁴是氢。

在某些实施方案中，R⁴是CF₃。

在某些实施方案中，R⁴是ZCH₂-，其中Z是F、Cl、Br、HO-或CH₃O-。

在某些实施方案中，R⁵是H。

在某些实施方案中，R⁵是F。

在某些实施方案中，R⁴和R⁵与它们所连接的碳原子一起形成4-元碳环。

作为前述任何实施方案的非限制性实例(当W是R³R⁴C＝CR⁵C(＝O)-时)，W或W’可以是：

在[1-1]的一些实施方案中，W或W’是R⁶R⁷NCH₂CH＝CHC(＝O)-。

在某些实施方案中，R⁶和R⁷各自独立地是选择的C1-C6烷基。

在某些实施方案中，R⁶和R⁷各自独立地是选择的C1-C3烷基。

在某些实施方案中，R⁶和R⁷均是甲基。

在某些实施方案中，R⁶和R⁷与它们所连接的氮原子一起形成任选地具有另外的环杂原子O的5-6元杂环，其中所述环任选地被卤素取代。

在某些实施方案中，R⁶和R⁷与它们所连接的氮原子一起形成5-6元杂环，其选自哌啶、吗啉和吡咯烷，其中所述环任选地被卤素取代。

作为前述任何实施方案的非限制性实例(当W是R⁶R⁷NCH₂CH＝CHC(＝O)-时)，W或W’可以是：

在[1-1]的一些实施方案中，W或W’是R⁸C≡CC(＝O)-。

在某些实施方案中，R⁸是氢或甲基。

在某些实施方案中，R⁸是HOCH₂-。

在某些实施方案中，R⁸是R′R″NCH₂-。

作为前述任何实施方案的非限制性实例当W是R⁸C≡CC(＝O)-时)，W或W’可以是：

在[1-1]的一些实施方案中，W或W’是H₂C＝CHSO₂-。

当W根据[1-1]定义时，W的非限制性实例包括：

[1-2]

在[1]的一些实施方案中，A^W是C_1-8亚烷基，其任选地被1-2个独立地选自OH、C_1-4卤代烷基、C_1-4烷氧基和C_1-4卤代烷基的取代基取代，其中℃_1-8亚烷基的1-4个CH₂单元任选被独立选自以下的基团替代：

1)-C(O)-；

2)-S(O)_0-2；

3)-NH-、-NR^N-；

4)-O-；

5)具有5-10个环原子的亚杂环基，包括2-7个环碳原子，其各自任选地被1-2个各自独立地选自以下的取代基取代：卤代、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4卤代烷氧基和C_1-4烷硫基，和1-3个各自独立地选自N、NH、N(R^N)、O和S(O)_0-2的杂原子；和

在[1-2]的一些实施方案中，A^W的一个CH₂单元被C(O)替代。

在[1-2]的一些实施方案中，A^W的一个CH₂单元被-NH-替代。

在前述某些实施方案中，A^W的一个CH₂单元被C(O)替代；且A^W的一个CH₂单元被-NH-替代。

在[1-2]的一些实施方案中，A^W的一个CH₂单元被S(O)₂替代。

在[1-2]的一些实施方案中，A^W的一个CH₂单元被-NH-替代。

在前述某些实施方案中，A^W的一个CH₂单元被S(O)₂替代；且A^W的一个CH₂单元被-NH-替代。

在[1-2]的一些实施方案中，A^W的一个CH₂单元被具有5-10个环原子的亚杂环基替代，所述环原子包括2-7个环碳原子，其各自任选地被1-2个各自独立地选自卤代、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4卤代烷氧基和C_1-4烷硫基的取代基取代，和1-3个各自独立地选自N，NH，N(R^N)，O和S(O)_0-2的杂原子。

在[1-2]的一些实施方案中，W是

其中EWG和L^W1如本文别处所定义。

前述的非限制性实例包括：

在[1-2]的一些实施方案中，W是

其中EWG和L^W1如本文别处所定义。

前述的非限制性实例包括：

[2]

在W的一些实施方案中，W’选自：

C_4-10环烯基，其被1-4个独立地选自以下的取代基取代：R^e、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4卤代烷氧基和C_1-4烷硫基，条件是所述环烯基包含一个或多个R^e；且

具有5-10个环原子的杂环烯基，所述环原子包括2-7个各自任选地被1-2个独立地选自R^e、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4卤代烷氧基和C_1-4烷硫基的取代基取代的环碳原子，和1-3个各自独立地选自N、NH、N(R^N)、N(R^e)、O和S(O)_0-2的杂原子，条件是所述杂环烯基包含一个或多个R^e，且所述杂环烯基环不包括N-S键。

在W的一些实施方案中，W’选自：

C_4-10环烯基(例如，C_4-6)，其被1-4个独立地选自以下的取代基取代：R^e、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4卤代烷氧基和C_1-4烷硫基，条件是所述环烯基包含一个或多个R^e。

在前述某些实施方案中，一个或多个R^e是氧代。

前述的非限制性实例包括：

在W的一些实施方案中，W’选自：

在前述某些实施方案中，一个或多个R^e是氧代，其中一个或多个氧代基与C＝C双键共轭。

前述的非限制性实例包括：

在[2]的一些实施方案中，A^W是键。

在[2]的一些实施方案中，A^W是C_1-8亚烷基，其任选地被1-2个独立地选自OH、C_1-4卤代烷基、C_1-4烷氧基和C_1-4卤代烷基的取代基取代，其中C_1-8亚烷基的1-4个CH₂单元任选被独立选自以下的基团替代：

1)-C(O)-；

2)-S(O)_0-2；

3)-NH-、-NR^N-；

4)-O-；

在前述某些实施方案中，A^W是C_1-6亚烷基，其中1-2个CH₂任选被独立选自以下的基团替代：

3)-NH-、-NR^N-；和

4)-O-。

在某些实施方案中，A^W是C_1-6亚烷基。

当W如对[2]所定义时W的非限制性实例包括：

[3]

在W的一些实施方案中，W’选自：

具有3-4个环原子的杂环基，其中一个环原子是选自N、NH、N(R^N)、NC(O)R^N、NC(O)OR^N、NS(O)₂R^N、O和S的杂原子；2-3个环原子是各自任选地被1-2个独立地选自R^e、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4卤代烷氧基和C_1-4烷硫基的取代基取代的环碳原子，其中所述杂环基任选稠合于具有3-8个环原子的环，所述环原子包括1-8个环碳原子，其各自任选地被1-2个独立地选自R^e、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4卤代烷氧基和C_1-4烷硫基的取代基取代，和0-2个杂原子，其各自独立地选自N、NH、N(R^N)、O和S(O)_0-2。

在W的一些实施方案中，W’选自：

具有3-4个环原子的杂环基，其中一个环原子是选自N、NH、N(R^N)、NC(O)R^N、NC(O)OR^N、NS(O)₂R^N、O和S的杂原子；且2-3个环原子是各自任选地被1-2个独立地选自R^e、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4卤代烷氧基和C_1-4烷硫基的取代基取代的环碳原子。

在W的一些实施方案中，W’选自：

具有3-4个环原子的杂环基，其中一个环原子是选自N、NH、N(R^N)、NC(O)R^N、NC(O)OR^N和O(例如，O)的杂原子；且2-3个环原子是各自任选地被1-2个独立地选自R^e、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4卤代烷氧基和C_1-4烷硫基的取代基取代的环碳原子。

在W的一些实施方案中，W’选自：

具有3个环原子的杂环基，其中一个环原子是选自O的杂原子；且2个环原子是各自任选地被1-2个独立地选自R^e、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4卤代烷氧基和C_1-4烷硫基的取代基取代的环碳原子。

前述的非限制性实例包括：

在[3]的一些实施方案中，A^W是键。

在[3]的一些实施方案中，A^W是C_1-8亚烷基，其任选地被1-2个独立地选自OH、C_1-4卤代烷基、C_1-4烷氧基和C_1-4卤代烷基的取代基取代，其中C_1-8亚烷基的1-4个CH₂单元任选被独立选自以下的基团替代：

1)-C(O)-；

2)-S(O)_0-2；

3)-NH-、-NR^N-；

4)-O-；

1)-C(O)-；

2)-S(O)_0-2；

3)-NH-、-NR^N-；和

4)-O-。

3)-NH-、-NR^N-；和

4)-O-。

在某些实施方案中，A^W是C_1-6亚烷基。

当W如根据[3]所定义时W的非限制性实例包括：

[4]

在W的一些实施方案中，W’选自：

C_3-4(例如，C₃)环烷基，其被1-4个独立地选自以下的取代基取代：R^e、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4卤代烷氧基和C_1-4烷硫基，条件是所述环烷基包含一个或多个R^e。

在前述某些实施方案中，W’选自：

环丙基，其被1-4个独立地选自以下的取代基取代：R^e、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4卤代烷氧基和C_1-4烷硫基，条件是所述环丙基包含一个或多个R^e。

在前述某些实施方案中，一个R^e是-CN。

在某些实施方案中，一个R^e是-Q¹-Q²，其中Q¹是C_1-3亚烷基，其中一个CH₂单元被C(O)、C(O)NH或C(O)O替代。

前述的非限制性实例包括：

在[4]的一些实施方案中，A^W是键。

在[4]的一些实施方案中，A^W是C_1-8亚烷基，其任选地被1-2个独立地选自OH、C_1-4卤代烷基、C_1-4烷氧基和C_1-4卤代烷基的取代基取代，其中C_1-8亚烷基的1-4个CH₂单元任选被独立选自以下的基团替代：

1)-C(O)-；

2)-S(O)_0-2；

3)-NH-、-NR^N-；

4)-O-；

1)-C(O)-；

2)-S(O)_0-2；

3)-NH-、-NR^N-；和

4)-O-。

在某些实施方案中，A^W是C_1-6亚烷基。

当W根据[4]所定义时W的非限制性实例包括：

[5]

在W的一些实施方案中，W’选自：

-C(＝O)(CH₂)_n1X^w1，其中X^w1选自-C(O)R^c、-S(O)₂R^c、-C(O)OR^c、-C(O)NHR^c、-C(O)NR^NR^c、-S(O)₂NHR^c和-S(O)₂NR^NR^c；且n1是0或1(例如，0)；和

-C(＝O)(CH₂)_n2X^w2或-C(＝O)CH(X^w2)-R^c，其中X^w2选自OR^c、SR^c、S(R^c)₂、-OP(O)(R^c)₂、OC(O)R^c、OC(O)OR^c、O-NHC(O)R^c、-OS(O)₂R^c、-N₂、卤代(例如，F)、-CN和-NO₂；且n2是1或2(例如，1)。

在[5]的一些实施方案中，A^W是键。

在[5]的一些实施方案中，A^W是C_1-8亚烷基，其任选地被1-2个独立地选自OH、C_1-4卤代烷基、C_1-4烷氧基和C_1-4卤代烷基的取代基取代，其中C_1-8亚烷基的1-4个CH₂单元任选被独立选自以下的基团替代：

1)-C(O)-；

2)-S(O)_0-2；

3)-NH-、-NR^N-；

4)-O-；

1)-C(O)-；

2)-S(O)_0-2；

3)-NH-、-NR^N-；和

4)-O-。

在前述某些实施方案中，A^W是C_1-6亚烷基。

W的非限制性实例(当W根据[5]定义时)包括：

[6]

在W的一些实施方案中，W’选自：

-C(O)NH-N(R^N)C(O)OR^c、-C(O)NH-NHC(O)OR^c、-C(O)NH-N(R^N)C(O)SR^c、-C(O)NH-NHC(O)SR^c、-NHC(O)OR^c、-N(R^N)C(O)OR^c、-NHC(O)SR^c、-N(R^N)C(O)SR^c、-C(O)NH-OC(O)OR^c、-C(O)N(R^N)-OC(O)OR^c、-C(O)NH-OC(O)SR^c和-C(O)N(R^N)-OC(O)SR^c；和

-P(O)(OR^c)(OR^c)、-P(O)(NH₂)(OR^c)、-P(O)(NHR^N)(OR^c)、-P(O)(NR^NR^N)(OR^c)、-P(O)(OR^c)F、-S(O)₂OR^c和-S(O)₂F。

在[6]的一些实施方案中，A^W是键。

在[6]的一些实施方案中，A^W是C_1-8亚烷基，其任选地被1-2个独立地选自OH、C_1-4卤代烷基、C_1-4烷氧基和C_1-4卤代烷基的取代基取代，其中C_1-8亚烷基的1-4个CH₂单元任选被独立选自以下的基团替代：

1)-C(O)-；

2)-S(O)_0-2；

3)-NH-、-NR^N-；

4)-O-；

1)-C(O)-；

2)-S(O)_0-2；

3)-NH-、-NR^N-；和

4)-O-。

在某些实施方案中，A^W是C_1-6亚烷基(例如，CH₂)。

[7]

在W的一些实施方案中，W’选自：

C_2-4烯基或C_2-4炔基，任选地被1-2个选自硝基和-CN的取代基取代；

在W的某些实施方案中，W’选自：

C₂烯基和C₂炔基。

在W的一些实施方案中，W’选自：

被1个选自硝基和-CN的取代基取代的C₂烯基；

前述的非限制性实例包括：

在[7]的一些实施方案中，A^W是键。

在[7]的一些实施方案中，A^W是C_1-8亚烷基，其任选地被1-2个独立地选自OH、C_1-4卤代烷基、C_1-4烷氧基和C_1-4卤代烷基的取代基取代，其中C_1-8亚烷基的1-4个CH₂单元任选被独立选自以下的基团替代：

1)-C(O)-；

2)-S(O)_0-2；

3)-NH-、-NR^N-；

4)-O-；

6)C_3-8亚环烷基，其任选地被1-2个各自独立地选自以下的取代基取代：卤代、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4卤代烷氧基和C_1-4烷硫基；

1)-C(O)-；

2)-S(O)_0-2；

3)-NH-、-NR^N-；和

4)-O-。

3)-NH-、-NR^N-；和

4)-O-。

在某些实施方案中，A^W是任选地被一个OH取代的C_1-6亚烷基。

在某些实施方案中，A^W是C_1-6亚烷基(例如，CH₂)。

当W如对[7]所定义时，W的非限制性实例包括：

[8]

在W的一些实施方案中，W’选自：-B(OR^c’)₂。

前述的非限制性实例包括：-B(OH)₂。

在[8]的一些实施方案中，A^W是键。

在[8]的一些实施方案中，A^W是C_1-8亚烷基，其任选地被1-2个独立地选自OH、C_1-4卤代烷基、C_1-4烷氧基和C_1-4卤代烷基的取代基取代，其中C_1-8亚烷基的1-4个CH₂单元任选被独立选自以下的基团替代：

1)-C(O)-；

2)-S(O)_0-2；

3)-NH-、-NR^N-；

4)-O-；

在前述某些实施方案中，A^W是C_1-8亚烷基，其任选地被1-2个独立地选自OH、C_1-4卤代烷基、C_1-4烷氧基和C_1-4卤代烷基的取代基取代，其中C_1-8亚烷基的1-4个CH₂单元任选被独立选自以下的基团替代：

1)-C(O)-；

2)-S(O)_0-2；

3)-NH-、-NR^N-；和

4)-O-。

在前述某些实施方案中，A^W是C_1-8亚烷基，其中C_1-8亚烷基的1-2个CH₂单元任选地被独立地选自以下的基团替代：

1)C(＝O)

3)-NH-、-NR^N-；和

4)-O-。

在某些实施方案中，A^W是C_1-6亚烷基(例如，CH₂)。

当W如对[8]所定义时，W的非限制性实例包括：

[9]

在W的一些实施方案中，W’选自：

L^W2-EWG，其中

L^W2是C_2-6烯基，其中

-EWG连接于L^W2的sp²杂化碳，从而提供α，β-不饱和体系；

L^W2在连接-EWG的碳原子处被一个R^R取代；且

在前述某些实施方案中，L^W2是C_2-3烯基，其中L^W2在与-EWG相邻的碳原子处被一个R^R取代。

在前述某些实施方案中，R^R独立地选自：

CN、NO₂、-C(O)R^c、-S(O)₂R^c、-C(O)OR^c、-C(O)NHR^c、-C(O)NR^NR^c、-S(O)₂NHR^c和-S(O)₂NR^NR^c。

作为前述的非限制性实例，R^R可以是-CN。

前述的非限制性实例包括：

在[9]的一些实施方案中，A^W是键。

在[9]的一些实施方案中，A^W是C_1-8亚烷基，其任选地被1-2个独立地选自OH、C_1-4卤代烷基、C_1-4烷氧基和C_1-4卤代烷基的取代基取代，其中C_1-8亚烷基的1-4个CH₂单元任选被独立选自以下的基团替代：

1)-C(O)-；

2)-S(O)_0-2；

3)-NH-、-NR^N-；

4)-O-；

1)-C(O)-；

2)-S(O)_0-2；

3)-NH-、-NR^N-；和

4)-O-。

3)-NH-、-NR^N-；和

4)-O-。

在某些实施方案中，A^W是C_1-6亚烷基(例如，CH₂)。

当W根据[9]所定义时，W的非限制性实例包括：

[10]

在W的一些实施方案中，W’选自：

被一个或多个CN或-(H)N-CN取代的C_1-6烷基；且

具有5-10个环原子的杂环基，包括2-7个环碳原子和1-3个各自独立地选自N、NH、N(R^N)、N(R^e)、O和S(O)_0-2的杂原子，其中所述杂环基被一个或多个CN或-(H)N-CN取代；且所述杂环基还任选地被1-2个R^e取代。

在W的一些实施方案中，W’选自：

被一个CN或-(H)N-CN取代的C_1-6烷基；且

具有5-10个环原子的杂环基，包括2-7个环碳原子和1-3个各自独立地选自N、NH、N(R^N)、N(R^e)、O和S(O)_0-2的杂原子，其中所述杂环基被取代一个CN或-(H)N-CN；且所述杂环基还任选地被1-2个R^e取代。

在[10]的一些实施方案中，A^W是键。

在[10]的一些实施方案中，A^W是C_1-8亚烷基，其任选地被1-2个独立地选自OH、C_1-4卤代烷基、C_1-4烷氧基和C_1-4卤代烷基的取代基取代，其中C_1-8亚烷基的1-4个CH₂单元任选地被独立地选自以下的基团替代：

1)-C(O)-；

2)-S(O)_0-2；

3)-NH-、-NR^N-；

4)-O-；

1)-C(O)-；

2)-S(O)_0-2；

3)-NH-、-NR^N-；和

4)-O-。

在[10]的某些实施方案中，A^W的一个CH₂单元被C(O)替代。

在[10]的某些实施方案中，A^W的一个CH₂单元被-NH-或-NR^N替代。

在[10]的一些实施方案中，A^W是C_1-6亚烷基(例如，CH₂)。

当W根据[10]所定义时，W的非限制性实例包括以下：

“弹头”进一步非限制性实例包括中美国专利申请公开号2011/0230476描述的那些和Chem.Rev.2002，102，4639中描述的那些，其各自全部内容引入本文作为参考。

“弹头”的其它非限制性示例包括Curr.Opin.Chem.Biol.2016，34，110-116中描述的那些，其全部内容引入本文作为参考。

为了说明的目的，流程1-9显示了制备本文提供的化合物以及关键中间体的通用方法。对于各个反应步骤的更详细描述，参见以下实施例部分。本领域技术人员将理解，其它合成途径可用于合成本发明化合物。尽管在流程中描述了具体的起始原料和试剂，并在下面讨论，但其它起始原料和试剂可以容易地被取代以提供各种衍生物和/或反应条件。此外，根据本公开内容，使用本领域技术人员公知的常规化学，可以进一步修饰通过下述方法制备的许多化合物。

流程1

流程1显示合成式I化合物(如流程1中化合物3所示)的一般流程，其中R¹、R²、环A、环B、L、环C、Y和W如式I所定义。化合物1，其中R¹、R²、环A、环B、L、环C和Y如式I所定义；且pg¹是氨基保护基(例如，Boc)，可以使其在去保护条件(例如酸性条件如三氟乙酸)下反应得到化合物2，然后可以将其转化为化合物3，即式I化合物，任选地，可以在转化为2和3之前使化合物1进行另外的官能团化(例如在环C上)。

作为从2转化到3的非限制性实例，当W是R³R⁴C＝CR⁵C(＝O)-时，其中R³、R⁴和R⁵如对式I所定义，2可以与下式的试剂偶联：R³R⁴C＝CR⁵C(＝O)Lg(例如，丙烯酰氯)，其中R³、R⁴和R⁵如式I所定义；且Lg是离去原子如卤素(Cl)或离去基团(例如，OAc、OPiv或OBz)。或者，2可与下式的试剂在一种或多种酰胺偶联试剂(例如HATU)存在下反应：R³R⁴C＝CR⁵C(＝O)OH，其中R³、R⁴和R⁵如式I所定义，得到化合物3。

作为2和3之间转化的另一个非限制性实例，当W是R⁶R⁷NCH₂CH＝CHC(＝O)-时，其中R⁶和R⁷如式I所定义，化合物2可以与式R⁶R⁷NCH₂CH＝CHC(＝O)OH的化合物在一种或多种酰胺偶联试剂(例如HATU)的存在下反应，其中R⁶和R⁷如式I所定义，得到化合物3。

作为2和3之间转化的另一个非限制性实例，当W是H₂C＝CHSO₂-时，化合物2可以与式H₂C＝CHSO₂Lg的化合物反应，其中Lg是离去原子(例如，卤素(例如，Cl))或离去基团(例如，OTf)，得到化合物3。

作为2-3之间转化的又一个非限制性实例，当W是R⁸C≡CC(＝O)-时，其中R⁸如式I所定义，化合物2与式R⁸C≡CC(＝O)OH的化合物在一种或多种酰胺偶联试剂(例如HATU)的存在下偶联，得到化合物3。

制备化合物1的非限制性实施例描述于以下流程2-7中。

流程2

流程2显示了化合物1(如流程2中的化合物8所示)的合成的一般实例，其中R¹＝CN或Cl；环A、L和环C如式I所定义，条件是L和环C存在；环B是具有1-2个环氮原子和0-1个环氧原子的4-8元单环杂环、具有1-2个环氮原子的7-11元桥杂环或具有2个环氮原子的7-12元螺杂环；且Pg¹是氨基保护基。化合物4-1，其中R¹＝CN或Cl；且R^B各自独立地是H或(1-6C)烷基，或每个R^B与它们连接的原子一起形成任选被1-4个选自(C1-C3烷基)的取代基取代的5-6元环，可以与式5-1的化合物偶联(例如使用钯催化剂的铃木偶联)，其中环A如式I所定义；且环B是具有1-2个环氮原子和0-1个环氧原子的4-8元单环杂环、具有1-2个环氮原子的7-11元桥杂环或具有2个环氮原子的7-12元螺杂环；X是卤素(例如，Br)；且Pg¹是氨基保护基，得到化合物6。或者，化合物6可以通过4-2，其中X是卤素(例如，Br)；且R¹＝CN或Cl，与5-2之间的偶联制备(例如，使用钯催化剂的铃木偶联)，其中环A如式I所定义；环B是具有1-2个环氮原子和0-1个环氧原子的4-8元单环杂环、具有1-2个环氮原子的7-11元桥杂环或具有2个环氮原子的7-12元螺杂环；R^B各自独立地是H或(1-6C)烷基，或每个R^B与它们连接的原子一起形成任选被1-4个选自(C1-C3烷基)的取代基取代的5-6元环；且Pg¹是氨基保护基。化合物6可以进行脱保护(例如，在酸性条件下，例如，三氟乙酸)，由此生成的化合物7可以转化为化合物8。

作为7至8之间转化的非限制性实例，当L是CH₂；且环B通过氮原子连接于L时，7可以与式

的试剂偶联，其中环C和Y如式I所定义，条件是存在环C；且Pg¹是氨基保护基，在还原胺化条件下，得到化合物8，其中L是CH₂。

作为7和8之间的转化的另一个非限制性实例，当L是C(＝O)；环B通过氮原子连接于L；且环C通过氮原子连接于L时，7可以与脲偶联试剂(例如，氯甲酸4-硝基苯基酯)和式

的化合物反应，其中Y如式I所定义；且环C选自hetCyc¹、hetCyc²、hetCyc³和hetCyc⁴；且Pg¹是氨基保护基，得到化合物8，其中L是C(＝O)。

作为7和8之间的转化的另一个非限制性实例，当L是C(＝O)；且环B通过氮原子连接于L时，化合物7可以偶联至式

的化合物，其中环C和Y如式I所定义，条件是存在环C；且Pg¹是氨基保护基，得到化合物8，其中L是C(＝O)。

作为7和8之间的转化的又一个实例，当L是S(O)₂时，化合物7可以偶联至式

的化合物，其中Lg是离去原子(例如，卤代(例如，Cl))或离去基团(例如，OTf)；环C和Y如式I所定义，条件是存在环C；且Pg¹是氨基保护基，得到化合物8，其中L是S(O)₂。

在前述实例中的任一个中，当Y非不存在时，-Y-Pg¹一起可以是NO₂，其可以在标准条件下被还原和转化为-NH₂或-NHMe。例如，

可以是

(例如，环C是Ar³)。

流程3

流程3显示制备化合物6的备选方法，其中R¹＝CN或Cl；环A和环B如对式I和流程2所定义(例如，环B是具有2个环氮原子和0-1个环氧原子的4-8元单环杂环、具有2个环氮原子的7-11元桥杂环或具有2个环氮原子的7-12元螺杂环)；且Pg¹是氨基保护基。化合物4-2，其中R¹＝CN或Cl；且X是卤素(例如，Br)可以与化合物10偶联(例如，使用钯催化剂的铃木偶联)，其中环A如式I所定义；X²是离去原子(例如，卤代(例如，F))或离去基团(例如，OTf)；且R^B各自独立地是H或(1-6C)烷基，或每个R^B与它们连接的原子一起形成任选被1-4个选自(C1-C3烷基)的取代基取代的5-6元环，得到化合物9。10的非限制性实例可以是：

化合物9又可以与化合物11偶联(例如，在S_NAr下)，其中环B如对式I和流程2所定义(例如，环B是具有2个环氮原子和0-1个环氧原子的4-8元单环杂环、具有2个环氮原子的7-11元桥杂环或具有2个环氮原子的7-12元螺杂环)；且Pg¹是氨基保护基，得到化合物6。

流程4

流程4显示了合成化合物1(如流程4中化合物12所示)的另一个一般性实例，其中R¹＝CN或Cl；环A、环B、环C和Y如式I所定义，条件是环B和环C是存在的；L如式I所定义(例如，L不存在或是-O-)；且Pg¹是氨基保护基。化合物4-1，其中R¹＝CN或Cl；且R^B各自独立地是H或(1-6C)烷基，或每个R^B与它们连接的原子一起形成任选被1-4个选自(C1-C3烷基)的取代基取代的5-6元环，可以与化合物13偶联(例如，使用钯催化剂的铃木偶联)，其中环A、环B、环C和Y如式I所定义，条件是环B和环C是存在的；L如式I所定义(例如，L是-O-或不存在)；X是卤素(例如，Br)；且Pg¹是氨基保护基，得到化合物12。

流程5

流程5显示了合成化合物1(如流程5中化合物19所示)的另一个通用实例，其中R¹和R²如式I所定义；环A、环C、Y和L如式I所定义，条件是环C是存在的；环B是具有1-2个环氮原子和0-1个环氧原子的4-8元单环杂环、具有1-2个环氮原子的7-11元桥杂环或具有2个环氮原子的7-12元螺杂环；且Pg¹是氨基保护基。化合物14(其可以由化合物4-2通过除去甲基制备)，其中R¹如式I所定义；且X是卤素(例如，Br)，可以与化合物15偶联(例如，使用钯催化剂的铃木偶联)，其中环A如式I所定义；环B是具有1-2个环氮原子和0-1个环氧原子的4-8元单环杂环、具有1-2个环氮原子的7-11元桥杂环或具有2个环氮原子的7-12元螺杂环；R^B各自独立地是H或(1-6C)烷基，或每个R^B与它们连接的原子一起形成任选被1-4个选自(C1-C3烷基)的取代基取代的5-6元环；且Pg¹是氨基保护基。可以除去所得化合物16上的氮保护基，得到化合物17，然后可以使用类似于如上文流程2所述的7至8的转化方法将其转化为18。例如，当L是C(＝O)时，17可以与

的试剂偶联，其中环C如式I所定义，条件是存在环C；Y如式I所定义；且Pg¹是氨基保护基，得到18。可以将化合物18的羟基官能团化，得到化合物19，其中R²如式I所定义。

作为18转化为19的非限制性实例，羟基可与式R^2，-Lg的试剂反应，其中R^2，是C1-C6烷基或C3-C6环烷基；且Lg是离去原子(例如，卤代)或离去基团(例如，OTf)，得到化合物19，其中R²是C1-C6烷氧基或C3-C6环烷氧基。

作为18转化为19的另一个非限制性实例，羟基可以被磺酰化(例如三氟甲基磺酰化为OTf基团)。所得中间体可与适当亲核试剂(例如硼酸、硼酸酯或硼酸盐)偶联(例如钯催化交叉偶联)，任选随后进行另外的官能团转化，得到化合物19，其中R²是C1-C6烷基或苯基，其任选地被1-2个独立地选自卤素和(C3-C6环烷基)C(＝O)NH-的基团所取代。

流程6

流程6显示了合成化合物1(如流程6中的化合物23所示)的另一个通用方法，其中R¹、环A、环C和Y如式I所定义，条件是存在环C；Pg¹是氨基保护基；且L是经由氮原子与环C连接的C(＝O)，或L是如对式I所定义的*HNC(＝O)。化合物4-2，其中R¹如式I所定义；且X是卤素(例如，Br)，可以与化合物20偶联(例如，使用钯催化剂的铃木偶联)，其中环A如式I所定义，得到化合物21；且R^B各自独立地是H或(1-6C)烷基，或每个R^B与它们连接的原子一起形成任选被1-4个选自(C1-C3烷基)的取代基取代的5-6元环。化合物21中的甲酯可以水解(例如在碱性条件如NaOH下)，得到化合物22。化合物22可以转化为化合物23。例如，当L是经由氮原子与环C连接的C(＝O)时，22可以通过与式

的试剂偶联转化为23，其中Y如式I所定义；且环C是hetCyc¹、hetCyc²、hetCyc³或hetCyc⁴；且Pg¹是氨基保护基。在另一个实例中，当L是*HNC(＝O)时，22可以通过与式

的试剂偶联转化为23，其中Y和环C如式I所定义，条件是存在环C；且Pg¹是氨基保护基。

流程7

流程7显示了合成化合物1(如流程7中化合物25所示)的另一种通用方法，其中R¹、环A、环B和Y如式I所定义；且Pg¹是氨基保护基。化合物4-1，其中R¹＝CN或C1；且R^B各自独立地是H或(1-6C)烷基，或每个R^B与它们连接的原子一起形成任选被1-4个选自(C1-C3烷基)的取代基取代的5-6元环，可以与式24-1的化合物偶联(例如，使用钯催化剂的铃木偶联)，其中环A、环B和Y如式I所定义；X是卤素(例如，Br)；且Pg¹是氨基保护基，得到化合物25。或者，化合物25可以通过4-2，其中X是卤素(例如，Br)；且R¹＝CN或Cl，与24-2之间的偶联制备(例如，使用钯催化剂的铃木偶联)，其中环A、环B和Y如式I所定义；R^B各自独立地是H或(1-6C)烷基，或每个R^B与它们连接的原子一起形成任选被1-4个选自(C1-C3烷基)的取代基取代的5-6元环；且Pg¹是氨基保护基。

流程8

流程8显示了合成式I化合物的另一个通用方法，如(流程7中化合物28)所示，其中R¹、R²、环A、环C、Y和W如式I所定义，条件是环C存在；环B是具有1-2个环氮原子和0-1个环氧原子的4-8元单环杂环、具有1-2个环氮原子的7-11元桥杂环或具有2个环氮原子的7-12元螺杂环；且L是-C(＝O)-、-CH₂-、-SO₂-、*-NHC(＝O)-、*-NHS(O)₂-或不存在。化合物26，其中R¹、R²和环A如式I所定义；环B是具有1-2个环氮原子和0-1个环氧原子的4-8元单环杂环、具有1-2个环氮原子的7-11元桥杂环或具有2个环氮原子的7-12元螺杂环；且Pg¹是氨基保护基，可以脱保护得到化合物27。化合物27可以转化为化合物28。作为非限制性实例，当L是C(＝O)时，化合物27可以与式

的化合物在酰胺偶联剂(例如HATU)的存在下反应，其中环C如式I所定义，条件是存在环C；且Y和W如式I所定义。

流程9

流程9显示了合成式I的化合物(如流程6中化合物33所示)的另一个通用方法，其中R¹、R²(例如，R²是OMe)、环A、环C、Y和W如式I所定义，条件是存在环C；且L是经由氮原子与环C连接的C(＝O)，或L是如对式I所定义的*HNC(＝O)。化合物29，其中R¹和R²如式I所定义；且X是卤素(例如，Br)，可以与化合物30偶联(例如，使用钯催化剂的铃木偶联)，其中环A如式I所定义；且R^B各自独立地是H或(1-6C)烷基，或每个R^B与它们连接的原子一起形成任选被1-4个选自(C1-C3烷基)的取代基取代的5-6元环，得到化合物31。化合物31中的甲酯可以水解(例如，在碱性条件如NaOH下)，得到化合物32。化合物32可以转化为化合物33。

例如，当L是经由氮原子与环C连接的C(＝O)时，22可以通过与式

的试剂偶联转化为23，其中Y和W如式I所定义；且环C是hetCyc¹、hetCyc²、hetCyc³或hetCyc⁴。在另一个实例中，当L是*HNC(＝O)时，22可以通过与式

的试剂偶联被转化为23，其中Y、W和环C如式I所定义，条件是存在环C(例如，C是Ar³)。

另外，其中Y＝NMe的式I化合物可从其中Y＝NH的式I化合物在与甲基化剂(例如甲基碘；例如在碱的存在下)反应后获得。

因此，本文进一步提供了制备式I化合物的方法，包括：

(a)对其中R¹、R²、环A、环B、L、环C、Y和W如式I所定义的式I的化合物，将具有下式的化合物官能团化：

其中R¹、R²、环A、环B、L、环C和Y如式I所定义；或

(b)对于式I的化合物(其中R¹、R²、环A、环C、Y和W如式I所定义，条件是环C是存在的；环B是具有1-2个环氮原子和0-1个环氧原子的4-8元单环杂环、具有1-2个环氮原子的7-11元桥杂环或具有2个环氮原子的7-12元螺杂环；且L是-C(＝O)-、-CH₂-、-SO₂-、*-NHC(＝O)-、*-NHS(O)₂-或不存在)，将具有下式的化合物官能团化：

其中R¹、R²和环A如式I所定义；环B是在环B上具有1-2个环氮原子和0-1个环氧原子的4-8元单环杂环、具有1-2个环氮原子的7-11元桥杂环或具有2个环氮原子的7-12元螺杂环；或

(c)对于式I的化合物(其中环B不存在；R¹、R²、环A、C、Y和W如式I所定义，条件是C是存在的；且L是经由氮原子与环C连接的C(＝O)或L是如对式I所定义的*HNC(＝O))，使下式化合物：

与具有下式的化合物反应：

其中环C是hetCyc¹、hetCyc²、hetCyc³或hetCyc⁴；且W和Y如式I所定义；或

与具有下式的化合物反应：

其中环C、Y和W如式I所定义，条件是存在环C；或

(d)对于式I的化合物(其中R¹、R²、环A、环B、环C、L和W如式I所定义；且Y是NMe)，将式I的化合物(其中R¹、R²、环A、环B、环C、L和W如式I所定义；且Y是NH)与甲基化剂反应；且

除去任何另外的保护基团(如果存在的话)并任选地制备其药学上可接受的盐。

本文所用的术语“氨基保护基”是指当在化合物上的其它官能团上进行反应时，通常用于封闭或保护氨基基团的衍生物。用于本文所述的任何方法的合适的保护基的实例包括氨基甲酸酯、酰胺、烷基和芳基、亚胺以及许多可被除去以再生所需胺基团的N-杂原子衍生物。氨基保护基的非限制性实例是乙酰基、三氟乙酰基、叔丁基氧基羰基(″Boc″)、苄氧羰基(″CBz″)和9-芴基亚甲基氧基羰基(″Fmoc″)。这些基团和其它保护基团的其它实例见于T.W.Greene等人，Greene′s Protective Groups in Organic Synthesis.New York.WileyInterscience，2006。

通常，FGFR受体(FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4)共有若干共同的结构特征，包括三个胞外免疫球蛋白样(Ig)结构域、疏水性跨膜结构域和由激酶插入结构域、随后是细胞质C-末端尾分开的胞内酪氨酸激酶结构域(Johnson等人，Adv.Cancer Res.60：1-40，1993；和Wilkie等人，Curr.Biol.5：500-507，1995)。在FGFR1中，激酶插入结构域跨越FGFR1的αA1同种型(SEQ ID NO：1)的位置582至595。在FGFR2中，激酶插入结构域跨越FGFR2IIIc同种型(SEQ ID NO：3)的位置585至598。在FGFR3中，激酶插入结构域跨越FGFR3IIIc同种型(SEQID NO：5)的位置576至589。在FGFR4中，激酶插入结构域跨越FGFR4同种型1的位置571-584(SEQ ID NO：7)。FGFR的c-末端尾开始于酪氨酸激酶结构域的末端之后，并延伸至蛋白质的c-末端。已鉴定了每种FGFR的若干同种型，并且是它们mRNA可变剪接的结果(Johnson等人，Mol.Cell.Biol.11：4627-4634，1995；和Chellaiah等人，J.Biol.Chem.269：11620-11627，1994)。FGFR1的示例性野生型同种型的示例性氨基酸序列是SEQ ID NO：1(也称为FGFR1的αA1同种型)和SEQ ID NO：2(也称为FGFR1的αB1同种型)。FGFR2的示例性野生型同种型的示例性氨基酸序列是SEQ ID NO：3(也称为FGFR2的IIIc同种型)和SEQ ID NO：4(也称为FGFR2的IIIb同种型)。FGFR3的示例性野生型同种型的示例性氨基酸序列是SEQ ID NO：5(也称为FGFR3的IIIc同种型)和SEQ ID NO：6(也称为FGFR3的IIIb同种型)。FGFR4的示例性野生型同种型的示例性氨基酸序列是SEQ ID NO：7(也称为FGFR4的同种型1)和SEQ ID NO：8(也称为FGFR4的同种型2)。这些氨基酸序列示于图1中。

如本文所定义，FGFR蛋白的“c-末端尾”开始于对应SEQ ID NO：1中氨基酸756、SEQID NO：3中氨基酸759、SEQ ID NO：5中氨基酸750或SEQ ID NO：7中氨基酸745的氨基酸，并终止于所述蛋白的c-末端。

由这种可变剪接产生的一些受体变异体具有不同的配体结合特异性和亲和力(Zimmer等人，J.Biol.Chem.268：7899-7903，1993；Cheon等人，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.91：989-993，1994；和Miki等人，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.89：246-250，1992)。FGFR蛋白的蛋白质序列和编码FGFR蛋白的核酸是本领域已知的。

本文中用于描述FGFR取代的氨基酸位置通常被指定为对应于特定SEQ ID NO。当没有指定特定SEQ ID NO时，应当理解，所指的氨基酸位置来自特定FGFR的第一SEQ ID(即，对于FGFR1是SEQ ID NO：1、对于FGFR2是SEQ ID NO：3、对于FGFR3是SEQ ID NO：5或对于FGFR4是SEQ ID NO：7)。在相同FGFR的不同同种型(例如，当指明的是SEQ ID NO：1时，对于在SEQ ID NO：2中而言)或在不同FGFR(例如，当指明的是FGFR1时，对于FGFR2而言)中的“对应”氨基酸位置(或取代)可通过在感兴趣蛋白质序列之间进行序列比对来鉴定。在一些情况下，不存在通过比对鉴定的对应氨基酸位置。一些非限制性的对应氨基酸位置在表BA、BD和BE中提供。在这些表的任何一个中缺少对应的氨基酸位置并不一定意味着不存在对应的氨基酸位置。

FGFR的信号转导调节关键生物学过程，包括细胞增殖、存活、迁移和分化。FGFR基因、FGFR蛋白或其表达或活性或水平的失调，已经与许多类型的癌症相关。例如，FGFR的失调可通过多种机制发生，例如FGFR基因过表达、FGFR基因扩增、活化突变(例如点突变或截短)和导致FGFR融合蛋白的染色体重排。FGFR基因、FGFR蛋白或其表达或活性或水平的失调，可导致(或部分导致)各种各样不同的FGFR相关癌症的发展。FGFR相关癌症的类型和引起(或部分引起)FGFR相关癌症发生的FGFR基因、FGFR蛋白或其表达或活性或水平的失调的非限制性实例列于表BA-BD中。

术语″FGFR″或″FGFR蛋白″包括本文所述的任何FGFR蛋白(例如，FGFR1、FGFR2、FGFR3或FGFR4蛋白或其同种型)。

术语″FGFR基因″包括本文所述的任何FGFR基因(例如，FGFR1、FGFR2、FGFR3基因或FGFR4基因)。

测试化合物作为FGFR1、FGFR2和/或FGFR3抑制剂的能力可通过实施例A-E中所述的测定来证明。功能参数(例如IC₅₀值、k_obs值)示于表EA-EE中。

已发现式I的化合物抑制FGFR1、FGFR2和/或FGFR3，因此认为其可用于治疗可用FGFR1、FGFR2、FGFR3和/或FGFR4的抑制剂治疗的疾病和障碍，例如FGFR相关疾病和障碍，例如增殖性障碍，例如癌症，包括血液癌症和实体瘤。

在某些实施方案中，式I的化合物可用于预防本文定义的疾病和病症(例如癌症)。

在一些实施方案中，式I的化合物是FGFR1、FGFR2和/或FGFR3的共价抑制剂。共价抑制剂通常是医学领域已知的(参见，例如，Singh等人，Nat.Rev.Drug.Disc.，10(4)：307-317，2011；Zhao等人，DrugDiscov.Today 23(3)：727-735，2018)。在一些情况下，共价抑制剂包括，能够可逆地结合至靶蛋白的结合结构部分，和与靶蛋白中的半胱氨酸反应以在抑制剂与靶蛋白中的半胱氨酸残基之间形成共价键的弹头。共价键可以是可逆的或不可逆的。在一些情况下，弹头可以通过受试者抑制剂的代谢激活而被暴露。

因此，在一些方面，本公开提供了FGFR抑制剂，其是可以与FGFR蛋白中的半胱氨酸残基形成共价键的化合物。所述化合物的实例包括式I的化合物。在一些实施方案中，本公开提供了可以与FGFR蛋白中激酶插入结构域中的半胱氨酸残基形成共价键的化合物。在一些实施方案中，FGFR蛋白是FGFR3蛋白。在一些实施方案中，半胱氨酸残基对应于SEQ IDNO：5中的Cys582。例如，在本文所述的任何方法的一些实施方案中，可与FGFR蛋白中的半胱氨酸残基形成共价键的化合物可以是可与FGFR蛋白中激酶插入结构域中的半胱氨酸残基形成共价键的化合物。在一些实施方案中，本公开提供了可与FGFR蛋白的c-末端尾中的半胱氨酸残基形成共价键的化合物。在一些实施方案中，FGFR蛋白是FGFR2蛋白。在一些实施方案中，半胱氨酸残基对应于SEQ ID NO：3中的Cys790。例如，在本文任何方法的一些实施方案中，可与FGFR蛋白中的半胱氨酸残基形成共价键的化合物可以是能与FGFR蛋白中c-末端尾中的半胱氨酸残基形成共价键的化合物。在本文所述的任何方法的一些实施方案中，能与FGFR蛋白中的半胱氨酸残基形成共价键的化合物可以是能与FGFR蛋白中的激酶插入结构域中的半胱氨酸残基或FGFR蛋白的c-末端尾中的半胱氨酸残基形成共价键的化合物。蛋白质和化合物(例如，式I的化合物)之间的共价键可以通过本领域已知的任何方法确定。例如，冲洗实验可以显示从蛋白质中除去过量的化合物(例如，通过透析或凝胶过滤)不会导致蛋白质中活性的恢复。作为另一个实例，蛋白质的完整质量可以通过质谱测定，蛋白质和共价结合的化合物的质量可以使用该技术测定。与共价化合物结合的蛋白质的质量将大于没有该化合物的蛋白质的质量。作为另一个实例，可以使用质谱法测定来自靶蛋白的肽的质量，并且被化合物共价结合的肽的质量将大于没有共价连接的化合物的肽的质量。作为另一个实例，共价键可以使用X射线晶体学来可视化。

因此，在一些方面，本公开提供FGFR抑制剂，其是与FGFR蛋白中的半胱氨酸残基形成共价键的化合物。所述化合物的实例包括式I的化合物。在一些实施方案中，本公开提供了与FGFR蛋白中激酶插入结构域中的半胱氨酸残基形成共价键的化合物。在一些实施方案中，FGFR蛋白是FGFR3蛋白。在一些实施方案中，半胱氨酸残基对应于SEQ ID NO：5中的Cys582。例如，在本文所述的任何方法的一些实施方案中，与FGFR蛋白中的半胱氨酸残基形成共价键的化合物可以是与FGFR蛋白中激酶插入结构域中的半胱氨酸残基形成共价键的化合物。在一些实施方案中，本公开提供了与FGFR蛋白的c-末端尾中的半胱氨酸残基形成共价键的化合物。在一些实施方案中，FGFR蛋白是FGFR2蛋白。在一些实施方案中，半胱氨酸残基对应于SEQ ID NO：3中的Cys790。例如，在本文任何方法的一些实施方案中，与FGFR蛋白中的半胱氨酸残基形成共价键的化合物可以是与FGFR蛋白中c-末端尾中的半胱氨酸残基形成共价键的化合物。在本文所述的任何方法的一些实施方案中，与FGFR蛋白中的半胱氨酸残基形成共价键的化合物可以是与FGFR蛋白中的激酶插入结构域中的半胱氨酸残基或FGFR蛋白的c-末端尾中的半胱氨酸残基形成共价键的化合物。

在一个方面，本公开提供了对FGFR3的选择性是对FGFR1至少约3倍高(例如至少约4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍、15倍、20倍、30倍、40倍、50倍、75倍、100倍、200倍、500倍、1000倍或更多)的式I的FGFR3抑制剂。在一些实施方案中，这种抑制剂可与FGFR3蛋白中激酶插入结构域中的半胱氨酸形成共价键。在一些实施方案中，这种抑制剂与FGFR3蛋白中激酶插入结构域中的半胱氨酸形成共价键。在一些实施方案中，半胱氨酸对应于SEQ ID NO：5的Cys582。

在一个方面，本公开提供了对FGFR2的选择性是对FGFR1至少约3倍高(例如至少约4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍、15倍、20倍、30倍、40倍、50倍、75倍、100倍、200倍、500倍、1000倍或更多)的式I的FGFR2抑制剂。在一些实施方案中，这种抑制剂可与FGFR2蛋白中c-末端尾的半胱氨酸形成共价键。在一些实施方案中，这种抑制剂与FGFR2蛋白中C-末端尾中的半胱氨酸形成共价键。在一些实施方案中，半胱氨酸对应于SEQ ID NO：3的Cys790。

在另一个方面，本公开提供了通过FGFR3蛋白的激酶插入结构域中的半胱氨酸与分子共价结合的受抑制的FGFR3蛋白。在一些实施方案中，所述半胱氨酸对应于SEQ ID NO：5的Cys582。在一些实施方案中，所述分子是式I的化合物。在一些实施方案中，所述分子对FGFR3的选择性是对FGFR1至少约3倍高(例如4倍、5倍、至少约6倍、7倍、8倍、9倍、10倍、15倍、20倍、30倍、40倍、50倍、75倍、100倍、200倍、500倍、1000倍或更多)。

在另一个方面，本公开提供了FGFR2蛋白的c-末端尾中的半胱氨酸与分子共价结合的受抑制FGFR2蛋白。在一些实施方案中，所述半胱氨酸对应于SEQ ID NO：3的Cys790。在一些实施方案中，所述分子是式I的化合物。在一些实施方案中，所述分子对FGFR2的选择性是对FGFR1的选择性的至少约3倍高(例如至少约4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍、15倍、20倍、30倍、40倍、50倍、75倍、100倍、200倍、500倍、1000倍或更多)。

在另一个方面，本公开还提供了与半胱氨酸共价键合的式I化合物。在一些实施方案中，所述半胱氨酸位于蛋白质的激酶插入结构域中。在一些实施方案中，所述半胱氨酸位于蛋白质的c-末端尾中。在一些实施方案中，所述蛋白质是FGFR蛋白。在一些实施方案中，所述蛋白质是FGFR3蛋白。在一些实施方案中，所述半胱氨酸对应于SEQ ID NO：5的Cys582。在一些实施方案中，所述半胱氨酸位于FGFR3蛋白的激酶插入结构域中。在一些实施方案中，所述化合物对FGFR3的选择性是对FGFR1的选择性的至少约3倍高(例如，至少约4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍、15倍、20倍、30倍、40倍、50倍、75倍、100倍、200倍、500倍、1000倍或更多)。在一些实施方案中，所述蛋白质是FGFR2蛋白。在一些实施方案中，所述半胱氨酸位于FGFR2蛋白的c-末端尾。在一些实施方案中，所述半胱氨酸对应于SEQ ID NO：3的Cys790。在一些实施方案中，所述化合物对FGFR2的选择性是对FGFR1的选择性的至少约3倍高(例如至少约4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍、15倍、20倍、30倍、40倍、50倍、75倍、100倍、200倍、500倍、1000倍或更多)。

在另一个方面，本公开提供了与式I的化合物共价结合的受抑制的激酶蛋白。在一些实施方案中，受抑制的激酶蛋白通过激酶蛋白中的半胱氨酸与式I的化合物共价结合。在一些实施方案中，所述激酶蛋白是酪氨酸激酶。在一些实施方案中，所述激酶蛋白是FGFR蛋白。在一些实施方案中，所述激酶蛋白是FGFR3蛋白。在一些实施方案中，所述半胱氨酸是FGFR3蛋白的激酶插入结构域中的半胱氨酸。在一些实施方案中，所述半胱氨酸对应于SEQID NO：5的Cys582。在一些实施方案中，所述激酶蛋白是FGFR2蛋白。在一些实施方案中，所述半胱氨酸是FGFR2蛋白的c-末端尾中的FGFR2蛋白。在一些实施方案中，所述半胱氨酸对应于SEQ ID NO：3的Cys790。

在另一个方面，本公开提供了式I的化合物，其中所述化合物与FGFR蛋白中的半胱氨酸形成共价键。本公开还提供了式I的化合物，其中所述化合物可以与FGFR蛋白中的半胱氨酸形成共价键。在一些实施方案中，所述半胱氨酸是FGFR蛋白的激酶插入结构域中的半胱氨酸或FGFR蛋白的c-末端尾中的半胱氨酸。在一些实施方案中，所述化合物对FGFR3的选择性是对FGFR1的选择性的至少约3倍高(例如，至少约4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍、15倍、20倍、30倍、40倍、50倍、75倍、100倍、200倍、500倍、1000倍或更多)。在一些实施方案中，所述半胱氨酸对应于SEQ ID NO：5的Cys582。在一些实施方案中，所述化合物对FGFR2的选择性是对FGFR1的选择性的至少约3倍高(例如至少约4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍、15倍、20倍、30倍、40倍、50倍、75倍、100倍、200倍、500倍、1000倍或更多)。在一些实施方案中，所述半胱氨酸对应于SEQ ID NO：3的Cys790。

在另一个方面，本公开提供了式I的化合物，其中所述化合物与FGFR3蛋白中激酶插入结构域中的半胱氨酸形成共价键。本公开还提供了式I的化合物，其中所述化合物可以与FGFR3蛋白中激酶插入结构域中的半胱氨酸形成共价键。在一些实施方案中，所述化合物对FGFR3的选择性是对FGFR1的选择性的至少约3倍高(例如，至少约4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍、15倍、20倍、30倍、40倍、50倍、75倍、100倍、200倍、500倍、1000倍或更多)。在一些实施方案中，所述半胱氨酸对应于SEQ ID NO：5的Cys582。

在另一个方面，本公开提供了式I的化合物，其中所述化合物与FGFR2蛋白中c-末端尾中的半胱氨酸形成共价键。本公开还提供了式I的化合物，其中所述化合物可以与FGFR2蛋白中c-末端尾的半胱氨酸形成共价键。在一些实施方案中，所述化合物对FGFR2的选择性是对FGFR1的选择性的至少约3倍高(例如至少约4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍、15倍、20倍、30倍、40倍、50倍、75倍、100倍、200倍、500倍、1000倍或更多)。在一些实施方案中，所述半胱氨酸对应于SEQ ID NO：3的Cys790。

在某些实施方案中，可以与FGFR蛋白中的半胱氨酸残基形成共价键的化合物可用于预防本文定义的疾病或病症(例如癌症)。在某些实施方案中，与FGFR蛋白中的半胱氨酸残基形成共价键的化合物可用于预防本文定义的疾病或病症(例如癌症)。

如本文所用，“通过半胱氨酸与分子共价结合的受抑制的FGFR蛋白”意指该分子具有小于约500nM的IC₅₀值，如通过实施例A、B、D或E中所述的任何测定所测定的。

在一些实施方案中，本文提供的化合物(例如，式I的化合物)表现出强效的和选择性的FGFR抑制。例如，本文提供的化合物可表现出针对野生型FGFR和由包括活化突变或FGFR激酶抑制剂抗性突变的FGFR基因编码的FGFR激酶的纳摩尔效力，包括例如FGFR3-TACC3融合和看门(gatekeeper)突变(对应于SEQ ID NO：1中的V561M、SEQ ID NO：3中的V564F或V564I、SEQ ID NO：5中的V555M或SEQ ID NO：7中的V550L、V550M或V550E)，具有针对相关激酶的最小活性。

在一些实施方案中，本文提供的化合物(例如，式I的化合物)对由编码FGFR融合蛋白(例如，本文描述的任何FGFR融合蛋白，包括但不限于FGFR3-TACC3或FGFR2-BICC1)的FGFR基因编码的改变的FGFR融合蛋白表现出纳摩尔效力，所述FGFR基因包括FGFR激酶抑制剂抗性突变(例如，本文描述的任何FGFR突变，包括但不限于对应于SEQ ID NO：1中的V561M、SEQ ID NO：3中的V564F、SEQ ID NO：5中的V555M或SEQ ID NO：7中的V550L、V550M或V550E的突变)，使得改变的FGFR蛋白是由于存在FGFR激酶抑制剂抗性氨基酸取代或缺失而表现出FGFR激酶抗性的FGFR融合蛋白。非限制性实例包括FGFR3-TACC3-V555M和FGFR2-BICC1-V564F。在一些实施方案中，本文提供的化合物表现出针对由包括FGFR突变(例如，本文所述的任何FGFR突变，包括但不限于FGFR2N549K或FGFR3N540K)和包括FGFR激酶抑制剂抗性突变(例如，本文所述的任何FGFR激酶抑制剂抗性突变，包括但不限于FGFR1N546K、FGFR2K659E或FGFR3V555M)的FGFR基因编码的改变的FGFR蛋白的纳摩尔效力，使得所述改变的FGFR蛋白包括由所述FGFR突变(例如，FGFR一级突变)引起的FGFR取代，且所述改变的FGFR蛋白由于存在FGFR激酶抑制剂抗性氨基酸取代或缺失而表现出FGFR激酶抗性。

在一些实施方案中，式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物选择性靶向FGFR激酶。例如，式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物可以选择性地靶向FGFR激酶而不是另一种激酶或非激酶靶标。

如本文所用，化合物对第一靶标比对第二靶标的“选择性”是指化合物对第一靶标比对第二靶标具有更强的活性。倍数选择性可以通过本领域已知的任何方法计算。例如，倍数选择性可通过将化合物对于第二靶标(例如FGFR1)的IC₅₀值除以相同化合物对于第一靶标(例如FGFR2或FGFR3)的IC₅₀值来计算。IC₅₀值可通过本领域已知的任何方法测定。例如，IC₅₀值可通过实施例A、B、D或E中描述的任何方法测定。作为另一个实例，可通过将第一靶标(例如FGFR2或FGFR3)的实测共价修饰速率(例如k_obs值)除以第二靶标(例如FGFR1)的k_obs值来计算选择性倍数。k_obs值可以通过本领域已知的任何方法测定。例如，k_obs值可以通过实施例C中描述的方法测定。在一些实施方案中，首先测定化合物对第一靶标的活性小于500nM。在一些实施方案中，首先测定化合物对第二靶标的活性小于500nM。

作为另一个实例，k_obs值可以如下确定。LCMS测定用于确定完整FGFR1或FGFR3蛋白质随时间的共价修饰程度。首先将蛋白质在部分测定缓冲液[25.0mM HEPES(4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪乙磺酸)pH 7.5，150.0mM NaCl，5.0mM MgCl₂，0.5mM三(2-羧乙基)膦(TCEP)和10.0mM辛基β-D-吡喃葡糖苷(β-OG)]中稀释至2X浓度。化合物稀释分3步进行。所有样品最初在二甲亚砜(DMSO)中稀释至浓度等于最终测定浓度的25倍。然后将初始储液在部分测定缓冲液中稀释12.5倍，使得终浓度为2倍测定浓度和8％(v：v)DMSO。通过将10μL的2X化合物最终稀释到10μL的2X蛋白质中来开始测定。最后的测定缓冲液条件是25.0mM HEPES pH7.5，150.0mM NaCl，5.0mM MgCl₂，0.5mM TCEP和10.0mMβ-OG，0 4％DMSO。最终的蛋白质和化合物浓度为0.5μM蛋白质和0.0或3.0μM化合物。将0.0μM化合物(DMSO对照)样品用作工具以评估测定期间的蛋白质稳定性，并在数据处理阶段期间归一化跨样品的质谱信号。使蛋白质和化合物反应进行不同的时间长度，并在达到适当的温育后，通过加入20μL的0.4％甲酸淬灭反应。然后在Agilent 6520A或Agilent 6545XT ESI-QTOF质谱仪上以阳离子模式分析淬灭的反应。

将反应物注入到运行0.1％甲酸：乙腈+0.1％甲酸(85：15％)的溶剂系统的Agilent Poroshell C₃柱。通过在1分钟内运行15％至95％乙腈+0.1％甲酸形成梯度。在整个梯度中收集质谱数据。然后使用Agilent Maswicker软件对蛋白质信号进行自动去卷积。去卷积的质量信号被输出到Tibco Spot Fire数据分析程序，用于进一步处理和归一化。

数据分析包括五个步骤。首先，分析“DMSO对照”的信号以确定在各时间点与未修饰的FGFR1或FGFR3相关的信号的百分比。接着，测定与共价修饰相关的信号的百分比。第三，平均未修饰的“DMSO对照”信号用于标准化每个时间点的修饰蛋白质信号。该标准化值是“对照的标准化百分比”或POC。随时间的增加的POC值与显示修饰随时间增加的蛋白质一致。

将POC值重新拟合到标准指数生长模型，得到蛋白质修饰实测速率(k_obs.)。

其中：

POC＝标准化的POC值

[％修饰的]_o＝修饰的蛋白质的初始量(％)

k_obs.＝实测速率(min^-1)

t＝时间(min)

在一些实施方案中，式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物对FGFR激酶表现出是另一种激酶至少30倍的选择性。例如，式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物对FGFR激酶表现出是另一种激酶至少40-倍的选择性；至少50-倍的选择性；至少60-倍的选择性；至少70-倍的选择性；至少80-倍的选择性；至少90-倍的选择性；至少100-倍的选择性；至少200-倍的选择性；至少300-倍的选择性；至少400-倍的选择性；至少500-倍的选择性；至少600-倍的选择性；至少700-倍的选择性；至少800-倍的选择性；至少900-倍的选择性；或至少1000-倍的选择性。在一些实施方案中，FGFR激酶相对于另一种激酶的选择性在细胞测定(例如本文提供的细胞测定)中测量。

在一些实施方案中，本文提供的化合物(例如，式I的化合物)可表现出对FGFR激酶超过KDR激酶(例如，VEGFR2)的选择性。在一些实施方案中，观察到超过KDR激酶的对FGFR激酶的选择性，而没有对包括活化突变或FGFR激酶抑制剂抗性突变(例如看门突变)的FGFR基因编码的FGFR激酶的效力损失。在一些实施方案中，抑制FGFR3-TACC3的选择性是KDR激酶的至少10-倍(例如，至少40-倍的选择性；至少50-倍的选择性；至少60-倍的选择性；至少70-倍的选择性；至少80-倍的选择性；至少90-倍的选择性；至少100-倍的选择性；至少150-倍的选择性；至少200-倍的选择性；至少250-倍的选择性；至少300-倍的选择性；至少350-倍的选择性；或至少400-倍的选择性)(例如，所述化合物对FGFR3-TACC3比KDR更强效)。在一些实施方案中，对FGFR激酶的选择性为KDR激酶的约30-倍。在一些实施方案中，对FGFR激酶的选择性为KDR激酶的至少100-倍。在一些实施方案中，对FGFR激酶的选择性为KDR激酶的至少150-倍。在一些实施方案中，对FGFR激酶的选择性为KDR激酶的至少400-倍。不受任何理论的约束，强效KDR激酶抑制被认为是靶向FGFR的多激酶抑制剂(MKI)中的共同特征，并且可能是用这些化合物观察到的剂量限制毒性的来源。

在一些实施方案中，本文提供的化合物(例如，式I的化合物)可以表现出超过极光B激酶(例如，VEGFR2)的对FGFR激酶的选择性。在一些实施方案中，观察到超过极光B激酶的对FGFR激酶的选择性，而不损失对活化突变或FGFR激酶抑制剂抗性突变(例如看门突变)的FGFR基因编码的FGFR激酶的效力。在一些实施方案中，抑制FGFR3-TACC3的选择性是极光B激酶的至少10-倍(例如，至少40-倍的选择性；至少50-倍的选择性；至少60-倍的选择性；至少70-倍的选择性；至少80-倍的选择性；至少90-倍的选择性；至少100-倍的选择性；至少150-倍的选择性；至少200-倍的选择性；至少250-倍的选择性；至少300-倍的选择性；至少350-倍的选择性；或至少400-倍的选择性)(例如，所述化合物对FGFR3-TACC3比KDR更强效)。在一些实施方案中，对FGFR激酶的选择性为极光B激酶的约30-倍。在一些实施方案中，对FGFR激酶的选择性为极光B激酶的至少100-倍。在一些实施方案中，对FGFR激酶的选择性为极光B激酶的至少150-倍。在一些实施方案中，对FGFR激酶的选择性为极光B激酶的至少400-倍。不受任何理论的约束，强效KDR激酶抑制被认为是靶向FGFR的多激酶抑制剂(MKI)中的共同特征，并且可能是用这些化合物观察到的剂量限制毒性的来源。

在一些实施方案中，本文提供的化合物(例如，式I的化合物)可以表现出超过第二FGFR家族成员(例如FGFR1或FGFR4)的对第一FGFR家族成员(例如FGFR2或FGFR 3)的选择性。在一些实施方案中，观察到超过第二FGFR家族成员的对第一FGFR家族成员的选择性，而不丧失对第一FGFR家族成员(或其活化或抗性突变)的效力。在一些实施方案中，对第一FGFR家族成员的抑制的选择性是第二FGFR家族成员的至少10-倍(例如，至少40-倍的选择性；至少50-倍的选择性；至少60-倍的选择性；至少70-倍的选择性；至少80-倍的选择性；至少90-倍的选择性；至少100-倍的选择性；至少150-倍的选择性；至少200-倍的选择性；至少250-倍的选择性；至少300-倍的选择性；至少350-倍的选择性；或至少400-倍的选择性)(例如，所述化合物对FGFR 3比FGFR1更强效)。在一些实施方案中，对第一FGFR家族成员的选择性为第二FGFR家族成员的约30-倍。在一些实施方案中，对第一FGFR家族成员的选择性为第二FGFR家族成员的至少100-倍。在一些实施方案中，对第一FGFR家族成员的选择性为第二FGFR家族成员的至少150-倍。在一些实施方案中，对第一FGFR家族成员的选择性为第二FGFR家族成员的至少400-倍。不受任何理论的约束，据信相对于FGFR1的选择性可降低与其抑制相关的副作用(例如，升高的磷酸盐水平(例如，高磷酸盐血症))。

在一些实施方案中，FGFR1V561M的抑制类似于对野生型FGFR1观察到的抑制。例如，V561M的抑制是野生型FGFR1的抑制的约2倍(例如约5倍、约7倍、约10倍)之内(例如，化合物对野生型FGFR1和V561M具有类似的效力)。在一些实施方案中，野生型或V561M FGFR1激酶相对于另一种激酶的选择性在酶测定(例如本文提供的酶测定)中测量。在一些实施方案中，本文提供的化合物(例如式I的化合物)对FGFR1突变体细胞显示选择性细胞毒性。

在一些实施方案中，FGFR2 V564I或V564F的抑制类似于野生型FGFR2中观察到的抑制。例如，V565I或V565F的抑制在野生型FGFR2的抑制的约2倍(例如约5倍、约7倍、约10倍)之内(例如，所述化合物对野生型FGFR2和V565I或V565F具有类似的效力)。在一些实施方案中，野生型或V565I或V565F FGFR2激酶相对于另一种激酶的选择性在酶测定法(例如本文提供的酶测定法)中测量。在一些实施方案中，本文提供的化合物(例如式I的化合物)对FGFR2突变体细胞显示选择性细胞毒性。

在一些实施方案中，FGFR 3V555M的抑制类似于对野生型FGFR 3观察到的抑制。例如，V555M的抑制是野生型FGFR 3的抑制的约2倍(例如约5倍、约7倍、约10倍)之内(例如，化合物对野生型FGFR 3和V555M具有类似的效力)。在一些实施方案中，野生型或V555M FGFR3激酶相对于另一种激酶的选择性在酶测定(例如，如本文提供的酶测定)中测量。在一些实施方案中，本文提供的化合物(例如式I的化合物)对FGFR 3突变体细胞显示选择性细胞毒性。

在一些实施方案中，本文提供的化合物(例如，式I的化合物)显示脑和/或中枢神经系统(CNS)穿透。这些化合物能够穿过血脑屏障并抑制脑和/或其它CNS结构中的FGFR激酶。在一些实施方案中，本文提供的化合物能够以治疗有效量穿过血脑屏障。例如，患有癌症(例如FGFR相关癌症，如FGFR相关脑或CNS癌症)的受试者的治疗可包括向受试者施用(例如口服施用)所述化合物。在一些这样的实施方案中，本文提供的化合物可用于治疗原发性脑肿瘤或转移性脑肿瘤。例如，FGFR相关原发性脑肿瘤或转移性脑肿瘤。

在一些实施方案中，式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物表现出高GI吸收、低清除率和药物-药物相互作用的低可能性中的一种或多种。

式I的化合物可用于治疗可用FGFR激酶抑制剂治疗的疾病和障碍，如FGFR相关疾病和障碍，例如增殖性障碍如癌症、包括血液学癌症和实体瘤、血管发生相关障碍和发育障碍如软骨发育不全、软骨发育不良或致死性发育不良。

如本文所用，术语“预防”是指预防如本文所述的疾病或病症或其症状的全部或部分复发或扩散。

如本文所使用的，单数名词表示一个或多个所指名词。例如，短语“细胞”表示“一个或多个细胞”。

如本文所用，术语“治疗”是指治疗性或姑息性措施。有益的或期望的临床结果包括但不限于，全部或部分缓解与疾病或病症或障碍相关的症状、降低疾病程度、稳定(即，不恶化)疾病状态、延迟或减缓疾病进展、改善或减轻疾病状态(例如，疾病的一种或多种症状)和缓解(无论部分或全部)，无论可检测或不可检测。“治疗”也可以指与未接受治疗时的预期存活相比延长存活。

如本文所用，术语“受试者”、“个体”或“患者”可互换使用，是指任何动物，包括哺乳动物，例如小鼠、大鼠、其它啮齿动物、兔、狗、猫、猪、牛、绵羊、马、灵长类动物和人。在一些实施方案中，所述患者是人。在一些实施方案中，受试者已经经历和/或表现出待治疗和/或预防的疾病或障碍的至少一种症状。在一些实施方案中，受试者已经被鉴定或诊断为患有具有FGFR基因、FGFR蛋白或任何它们中的表达或活性或水平的失调的癌症(FGFR相关癌症)(例如，如使用管理机构批准的，例如FDA批准的，测定法或试剂盒所确定)。在一些实施方案中，受试者具有对FGFR基因、FGFR蛋白或其任何表达或活性或水平的失调表现阳性的肿瘤(例如，如使用管理机构批准的测定或试剂盒所确定)。受试者可以是患有对FGFR基因、FGFR蛋白或其任何表达或活性或水平的失调表现阳性(例如，使用管理机构批准的，例如FDA批准的，测定法或试剂盒鉴定为阳性)的肿瘤的受试者。受试者可以是其肿瘤具有FGFR基因、FGFR蛋白或其表达或活性或水平的失调的受试者(例如，其中使用管理机构批准的，例如FDA批准的，试剂盒或测定法鉴定肿瘤本身)。在一些实施方案中，受试者被怀疑患有FGFR相关癌症。在一些实施方案中，受试者具有临床记录标明受试者具有FGFR基因、FGFR蛋白或任何它们中的表达或活性或水平失调的肿瘤(并且任选地，临床记录指示受试者应当用本文提供的任何组合物治疗)。在一些实施方案中，患者是儿科患者。在一些实施方案中，所述患者在子宫内。

如本文所用的术语“儿科患者”是指在诊断或治疗时21岁以下的患者。术语“儿科”可进一步分成各种亚群，包括：新生儿(从出生到生命的第一个月)；婴儿(1个月至两岁)；儿童(两岁至12岁)；和青少年(12岁到21岁(直到，但不包括，二十二生日))。Berhman RE，Kliegman R，Arvin AM，Nelson WE.Nelson Textbook of Pediatrics，第15版.Philadelphia：W.B.Saunders Company，1996；Rudolph AM等人，Rudolphs Pediatrics，第21版.New York：McGraw-Hill，2002；和Avery MD，First LR.Pediatric Medicine，第2版.Baltimore：Williams&Wilkins；1994。在一些实施方案中，儿科患者从出生到生命的前28天，从29天龄到小于两岁，从两岁龄到小于12岁，或12岁到21岁(高达但不包括二十二岁生日)。在一些实施方案中，儿科患者从出生到生命的前28天，从29日龄到小于1岁，从一个月龄到小于四个月龄，从三个月龄到小于七个月龄，从六个月龄到小于1岁，从1岁到小于2岁，从2岁到小于3岁，从2岁到小于七岁，从3岁到小于5岁，从5岁到小于10岁，从6岁到小于13岁，从10岁到小于15岁，或从15岁到小于22岁。

在某些实施方案中，本文公开的化合物(例如，式I的化合物)可用于预防本文定义的疾病和障碍(例如，自身免疫性疾病、炎性疾病和癌症)。如本文所用，术语”预防“是指预防如本文所述的疾病或病症或其症状的全部或部分发作、复发或传播。

如本文所用的术语“FGFR相关疾病或障碍”是指与FGFR基因、FGFR激酶(本文也称为FGFR激酶蛋白或FGFR蛋白)或其任何(例如一种或多种)的表达或活性或水平的失调(例如FGFR基因、FGFR激酶、FGFR激酶结构域或本文所述的其任何的表达或活性或水平的失调类型中的任何一种)相关或具有所述失调的疾病或障碍。FGFR相关疾病或障碍的非限制性实例包括，例如，癌症、血管发生相关病症和发育病症，例如软骨发育不全、软骨发育不良或致死性发育不良。在本文所述的任何方法的一些实施方案中，FGFR相关疾病或障碍可以是FGFR1相关障碍。在本文所述的任何方法的一些实施方案中，FGFR相关疾病或障碍可以是FGFR2相关疾病或障碍。在本文所述的任何方法的一些实施方案中，FGFR相关疾病或障碍可以是FGFR3相关疾病或障碍。在本文所述的任何方法的一些实施方案中，FGFR相关疾病或障碍可以是FGFR4相关疾病或障碍。

本文所用的术语“FGFR相关癌症”是指与FGFR基因、FGFR激酶(本文也称为FGFR激酶蛋白)或其任何表达或活性或水平的失调相关或具有所述失调的癌症。本文描述了FGFR相关癌症的非限制性实例。在本文所述的任何方法的一些实施方案中，FGFR相关癌症可以是FGFR1相关癌症。在本文所述的任何方法的一些实施方案中，FGFR相关癌症可以是FGFR2相关癌症。在本文所述的任何方法的一些实施方案中，FGFR相关癌症可以是FGFR3相关癌症。在本文所述的任何方法的一些实施方案中，FGFR相关癌症可以是FGFR4相关癌症。

短语“FGFR基因、FGFR激酶或任何它们中的表达或活性或水平的失调”是指遗传突变(例如，导致包括FGFR激酶结构域和融合伴侣的融合蛋白表达的染色体易位，导致包括与野生型FGFR蛋白相比至少一个氨基酸缺失的FGFR蛋白表达的FGFR基因中的突变，导致与野生型FGFR蛋白相比具有一个或多个点突变的FGFR蛋白表达的FGFR基因中的突变，导致与野生型FGFR蛋白相比具有至少一个插入的氨基酸的FGFR蛋白表达的FGFR基因中的突变，导致细胞中FGFR蛋白水平增加的基因复制，或导致细胞中FGFR蛋白水平增加的调节序列(例如，启动子和/或增强子)中的突变)，导致FGFR蛋白与野生型FGFR蛋白相比在FGFR蛋白中具有至少一个氨基酸缺失的可变剪接形式的FGFR mRNA)，或由于异常细胞信号传导和/或失调的自分泌/旁分泌信号传导(例如，与对照非癌细胞相比)而引起哺乳动物细胞中野生型FGFR激酶的表达增加(例如，水平增加)。作为另一个实例，FGFR基因、FGFR蛋白或任何它们中的表达或活性或水平的失调，可以是与不包括该突变的FGFR基因编码的蛋白相比，编码组成性活性的或具有增加的活性的FGFR蛋白的FGFR基因中的突变。例如，FGFR基因、FGFR蛋白或任何它们中的表达或活性或水平的失调，可以是导致融合蛋白表达的基因或染色体易位的结果，所述融合蛋白包含包括功能激酶结构域的FGFR的第一部分，和伴侣蛋白(即，不是FGFR的)的第二部分。在一些实例中，FGFR基因、FGFR蛋白或任何它们中的表达或活性或水平的失调可以是一个FGFR基因与另一个非FGFR基因的基因易位的结果。融合蛋白的非限制性实例描述于表BA中。FGFR激酶蛋白点突变/插入/缺失的非限制性实例描述于表BC中。FGFR激酶蛋白突变(例如点突变)的其它实例是FGFR抑制剂抗性突变。FGFR抑制剂抗性突变的非限制性实例描述于表BE中。

在一些实施方案中，FGFR基因、FGFR激酶或任何它们中的表达或活性或水平的失调可以由FGFR基因中的活化突变引起(参见，例如，导致表BA中列出的任何融合蛋白表达的染色体易位)。在一些实施方案中，FGFR基因、FGFR激酶或任何它们中的表达或活性或水平的失调可以由导致FGFR激酶表达的遗传突变引起，所述FGFR激酶对FGFR激酶抑制剂和/或多激酶抑制剂(MKI)的抑制具有增加的抗性，例如与野生型FGFR激酶相比(参见，例如表BC中的氨基酸取代)。在一些实施方案中，FGFR基因、FGFR激酶或任何它们中的表达或活性或水平的失调可以由编码改变的FGFR蛋白(例如具有突变(例如一级突变)的FGFR融合蛋白或FGFR蛋白)的核酸中的突变引起，所述突变导致改变的FGFR蛋白的表达，所述改变的FGFR蛋白对FGFR激酶抑制剂和/或多激酶抑制剂(MKI)的抑制具有增加的抗性，例如与野生型FGFR激酶相比(参见例如表BC中的氨基酸取代)。表BC中所示的示例性FGFR激酶点突变、插入和缺失可以由活化突变引起和/或可以导致对FGFR激酶抑制剂和/或多激酶抑制剂(MKI)的抑制具有增加的抗性的FGFR激酶的表达。

例如，FGFR1基因、FGFR1蛋白或其表达或活性或水平的失调可以包括FGFR1基因扩增、来自表BA中列出的那些的FGFR1基因融合、和/或选自表BC中列出的那些的一个或多个点突变(例如T141R、R445W、N546K、V561M、K656E和G818R中的一个或多个)。FGFR2基因、FGFR2蛋白或其表达或活性或水平的失调，可以例如包括FGFR2基因扩增、来自表BA中列出的那些的FGFR2基因融合，和/或选自表BC中列出的那些的一个或多个点突变(例如S252W、P253R、A315T、D336N、Y375C、C382R、V395D、D471N、I547V、N549K、N549Y、V565I、V565F和K659E中的一个或多个)。FGFR3基因、FGFR3蛋白或其表达或活性或水平的失调可例如包括FGFR3基因扩增、来自表BA中列出的那些的FGFR3基因融合，和/或选自表BC中列出的那些的一个或多个点突变(例如S131L、R248C、S249C、G370C、S371C、Y373C、G380R、R399C、E627K、K650E、K650M、V555M、V554L、V677I和D785Y中的一个或多个)。FGFR4基因、FGFR4蛋白或其表达或活性或水平的失调可例如包括FGFR4基因扩增和/或选自表BC中所列的一个或多个点突变(例如R183S、R434Q、FGFR4同种型2中的D425N、V550L和R610H中的一个或多个)。

引起(或部分引起)FGFR相关癌症发生的FGFR融合蛋白、FGFR点突变、FGFR基因过表达或FGFR基因扩增的其它实例描述于：Wu等人，Cancer Discovery 3：636，2013；Wesche等人，Biochem.J.437：199-213，2011；Gallo等人，Cytokine Growth Fact或Rev.26：425-449，2015；Parker等人，J.Pathol。232：4-15，2014；Katoh等人，Expert Rev.AnticancerRes.10：1375-1379,2010；Chang等人，PLoS One 9：e105524，2014；Kelleher等人，Carcinogenesis 34：2198-2205，2013；Katoh等人，Med.Res.Rev.34：280-300，2014；Knights等人，Pharmac0l.Therapeutics 125：105-117，2010；Turner等人，Sci.Transl.Med.2：62ps56，2010；Dutt等人，PLoS One 6(6)：e20351，2011；Weiss等人，Sci.Transl.Med.2：62ra93，2010；Becker等人，J.Neurophat0l.Exp.Neurol.74：743-754，2015；Byron等人，PLoS One 7(2)：e30801，2012；van Rhihn等人，Eur.J.Human Genetics10：819-824，2002；Hart等人，Oncogene 19(29)：3309-3320，2000；Lin等人，CancerRes.68：664-673，2008；和Helsten等人，Clin.Cancer Res.，e-publication datedSeptember 15，2015(其每一个通过引用并入本文作为参考)。FGFR融合蛋白、FGFR点突变、FGFR基因过表达或FGFR基因扩增的其它非限制性方面和实例描述于下。

术语“活化突变”描述FGFR激酶基因中的突变，其导致FGFR激酶的表达，所述FGFR激酶例如与野生型FGFR激酶相比具有增加的激酶活性，例如当在相同条件下测定时。例如，活化突变可以导致包括FGFR激酶结构域和融合伴侣的融合蛋白的表达。在另一个实例中，活化突变可以是导致具有一个或多个(例如，两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个或十个)氨基酸取代(例如，本文所述的任何氨基酸取代的任何组合)的FGFR激酶的表达的FGFR激酶基因中的突变，其例如与野生型FGFR激酶相比具有增加的激酶活性，例如，当在相同条件下测定时。在另一个实例中，活化突可以是导致FGFR激酶的表达的FGFR激酶基因中的突变，所述FGFR激酶例如与野生型FGFR激酶相比缺失一个或多个(例如，两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个或十个)氨基酸，例如，当在相同条件下测定时。在另一个实例中，活化突可以是导致FGFR激酶的表达的FGFR激酶基因中的突变，所述FGFR激酶与野生型FGFR激酶(例如本文所述示例性野生型FGFR激酶)相比，插入了至少一个(例如至少2个、至少3个、至少4个、至少5个、至少6个、至少7个、至少8个、至少9个、至少10个、至少12个、至少14个、至少16个、至少18个或至少20个)氨基酸，例如当在相同条件下测定时。活化突变的其它实例是本领域已知的。

术语“野生型”或“野生-型”描述在未患有FGFR相关疾病、例如FGFR相关癌症(并且任选地也不具有增加的发展FGFR相关疾病的风险和/或不疑似患有FGFR相关疾病的)的受试者中发现的，或在来自未患有FGFR相关疾病、例如FGFR相关癌症(并且任选地也不具有增加的发展FGFR相关疾病的风险和/或不疑似患有FGFR相关疾病的)的受试者的细胞或组织中发现的核酸(例如，FGFR基因或FGFRmRNA)或蛋白质(例如，FGFR蛋白)。

术语“管理机构”是指国家批准药剂的医学使用的国家机构。例如，管理机构的非限制性实例是美国食品和药品管理局(FDA)。

本文提供了在需要治疗的受试者中治疗癌症(例如，FGFR相关癌症)的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。例如，本文提供了在需要治疗的受试者中治疗FGFR相关癌症的方法，所述方法包括a)在来自所述受试者的样品中检测FGFR基因、FGFR激酶或任何它们中的表达或活性或水平的失调；和b)施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，FGFR基因、FGFR激酶或任何它们中的表达或活性或水平的失调包括一个或多个融合蛋白。FGFR基因融合蛋白的非限制性实例描述于表BA中。在一些实施方案中，融合蛋白是FGFR3-TACC3。在一些实施方案中，FGFR基因、FGFR激酶或任何它们中的表达或活性或水平的失调包括一种或多种FGFR激酶蛋白点突变/插入。FGFR激酶蛋白点突变/插入/缺失的非限制性实例描述于表BC中。在一些实施方案中，FGFR1激酶蛋白点突变/插入/缺失选自T141R、R445W、N546K、V561M、K656E和G818R。在一些实施方案中，FGFR2激酶蛋白点突变/插入/缺失选自S252W、P253R、A315T、D336N、Y375C、C382R、V395D、D471N、I547V、N549K、N549Y、V565I、V565F和K659E。在一些实施方案中，FGFR3激酶蛋白点突变/插入/缺失选自S131L、R248C、S249C、G370C、S371C、Y373C、G380R、R399C、E627K、K650E、K650M、V555M、V554L、V677I和D785Y。在一些实施方案中，FGFR4激酶蛋白点突变/插入/缺失选自R183S、R434Q、FGFR4同种型2中的D425N、V550L和R610H。在一些实施方案中，FGFR融合蛋白(例如表BA中描述的任何FGFR基因融合蛋白)中存在FGFR激酶蛋白点突变/插入/缺失。

FGFR基因、FGFR蛋白或其表达或活性或水平的失调可以例如包括FGFR1、FGFR2、FGFR3或FGFR4基因中的突变，所述突变导致包含至少一个(例如两个、三个、四个或五个)点突变(例如表BC或表BD中列出的一个或多个点突变)的FGFR1、FGFR2、FGFR3或FGFR4蛋白。

FGFR基因、FGFR蛋白、或其表达或活性或水平的失调可以是FGFR1、FGFR2、FGFR3或FGFR4基因中的突变，所述突变导致FGFR1、FGFR2、FGFR3或FGFR4蛋白中一个或多个连续氨基酸(例如，至少2个、至少3个、至少4个、至少5个、至少6个、至少7个、至少8个、至少9个、至少10个、至少15个、至少20个、至少30个、至少40个、至少50个、至少60个、至少70个、至少80个、至少90个、至少100个、至少110个、至少120个、至少130个、至少140个、至少150个、至少160个、至少170个、至少180个、至少190个、至少200个、至少210个、至少220个、至少230个、至少240个、至少250个、至少260个、至少270个、至少280个、至少290个、至少300个、至少310个、至少320个、至少330个、至少340个、至少350个、至少360个、至少370个、至少380个、至少390个或至少400个氨基酸)的缺失(除了FGFR1、FGFR2、FGFR3或FGFR4的激酶结构域中的氨基酸缺失，其将导致激酶结构域的失活)。

在一些实例中，FGFR基因、FGFR蛋白或其表达或活性或水平的失调可以包括FGFRmRNA的可变剪接形式。在一些实例中，FGFR基因、FGFR蛋白或其表达或活性或水平的失调，包括FGFR基因(例如，FGFR1、FGFR2、FGFR3和/或FGFR4基因的一个、两个、三个或四个额外拷贝)的扩增，其可以导致例如细胞中FGFR基因的自分泌表达。

在本文所述的任何方法或用途的一些实施方案中，癌症(例如FGFR相关癌症)是血液癌症。在本文所述的任何方法或用途的一些实施方案中，癌症(例如FGFR相关癌症)是实体瘤。在本文所述的任何方法或用途的一些实施方案中，癌症(例如，FGFR相关癌症)是肺癌(例如，小细胞肺癌、非小细胞肺癌、鳞状细胞癌、肺腺癌、大细胞癌、间皮瘤、肺神经内分泌癌、吸烟相关肺癌)、前列腺癌、结肠直肠癌(例如，直肠腺癌)、子宫内膜癌(例如，子宫内膜样子宫内膜癌、子宫内膜腺癌)、乳腺癌(例如，激素受体阳性乳腺癌、三阴性乳腺癌、乳腺的神经内分泌癌)、皮肤癌(例如，黑素瘤、皮肤鳞状细胞癌、基底细胞癌、大鳞状细胞癌)、胆囊癌、脂肪肉瘤(例如，去分化脂肪肉瘤、粘液样脂肪肉瘤)、嗜铬细胞瘤、肌上皮癌、膀胱上皮癌、精母细胞精原细胞瘤、胃癌、头颈癌(例如，头颈部(鳞状)癌、头颈部腺样囊性癌)、脑癌(例如，胶质神经肿瘤、神经胶质瘤、成神经细胞瘤、成胶质细胞瘤、纤维性星形细胞瘤、菊形团形成性胶质神经元肿瘤、胚胎发育不良性神经上皮瘤、间变型星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、神经节神经胶质瘤、少突神经胶质细胞瘤)、恶性外周神经鞘膜瘤、肉瘤(例如，软组织肉瘤(例如，平滑肌肉瘤)、骨肉瘤)、食管癌(例如，食管腺癌)、淋巴瘤、膀胱癌(例如，膀胱泌尿道上皮(过渡细胞)癌)、宫颈癌(例如，宫颈鳞状细胞癌、宫颈腺癌)、输卵管癌(例如，输卵管癌)、卵巢癌(例如，卵巢浆液性癌、卵巢粘液性癌)、胆管癌、腺样囊性癌、胰腺癌(例如，胰腺外分泌癌、胰腺导管腺癌、胰腺癌上皮内瘤样病变)、唾液腺癌(例如，多形性唾液腺腺癌、唾液腺样囊性癌)、口腔癌(例如，口腔鳞状细胞癌)、子宫癌、胃癌(例如，胃腺癌)、胃肠道间质瘤、骨髓瘤(例如，多发性骨髓瘤)、淋巴上皮瘤、肛门癌(例如，肛门鳞状细胞癌)、前列腺癌(例如，前列腺腺癌)、肾细胞癌、胸腺癌、胃食管连接腺癌、睾丸癌症、横纹肌肉瘤(例如，腺泡状横纹肌肉瘤、胚胎性横纹肌肉瘤)、肾乳头状癌、肝癌(例如，肝细胞癌、肝内胆管癌)、类癌、骨髓增殖性障碍(也称为骨髓增生性肿瘤(MPN)；例如，8p11骨髓增生综合征(EMS、也称为干细胞白血病/淋巴瘤)、急性髓样白血病(AML)、慢性髓性白血病(CML))、淋巴瘤(例如，T-细胞淋巴瘤、T-成淋巴细胞性淋巴瘤、急性淋巴性白血病(ALL)、B-细胞淋巴瘤)、骨髓和淋巴肿瘤、慢性嗜中性粒细胞白血病、磷酸尿间质瘤、甲状腺癌(例如间变性甲状腺癌)或胆管癌。FGFR相关癌症的其它实例列于表BA、BB和BC中。

在本文所述的任何方法或用途的一些实施方案中，癌症(例如，FGFR相关癌症)选自：急性淋巴性白血病(ALL)、急性髓样白血病(AML)、青少年癌症、肾上腺皮质癌、肛门癌、阑尾癌、星形细胞瘤、非典型畸胎样/横纹肌样肿瘤、基底细胞癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、脑干神经胶质瘤、脑瘤、乳腺癌、支气管肿瘤、伯基特淋巴瘤、类癌瘤、未知原发性癌、心脏肿瘤、宫颈癌、儿童癌症、脊索瘤、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、慢性髓性白血病(CML)、慢性骨髓增生性肿瘤、特定部位肿瘤、肿瘤、结肠癌、结肠直肠癌、颅咽管瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、皮肤血管肉瘤、胆管癌、原位导管癌、胚胎瘤、子宫内膜癌、室管膜瘤、食管癌、感觉神经母细胞瘤、尤因瘤、颅外胚细胞瘤、性腺外胚细胞瘤、肝胆管癌、眼癌、输卵管癌、骨纤维组织细胞瘤、胆囊癌、胃癌、胃肠道类癌瘤、胃肠道间质瘤(GIST)、胚细胞肿瘤、妊娠滋养细胞疾病、神经胶质瘤、毛细胞肿瘤、毛细胞白血病、头颈癌、胸部肿瘤、头颈肿瘤、CNS肿瘤、原发性CNS肿瘤、心脏肿瘤、肝细胞癌、组织细胞增多症、霍奇金淋巴瘤、下咽癌、眼内黑素瘤、胰岛细胞肿瘤、胰腺神经内分泌肿瘤、卡波西肉瘤、肾癌、朗格汉斯细胞组织细胞增多症、喉癌、白血病、唇和口腔癌、肝癌、肺癌、淋巴瘤、巨球蛋白血症、骨恶性纤维组织细胞瘤、骨癌、黑素瘤、梅克细胞癌、间皮瘤、转移性鳞状颈癌、中线癌、口腔癌、多内分泌瘤形成综合征、多发性骨髓瘤、蕈样霉菌病、骨髓增生异常综合征、骨髓发育不良/骨髓增生瘤、特定部位肿瘤(neoplasms by site)、肿瘤、骨髓性粒细胞白血病、髓性白血病、多发性骨髓瘤、骨髓增生性肿瘤、鼻腔和鼻窦癌、鼻咽癌、成神经细胞瘤、非-霍奇金淋巴瘤、非小细胞肺癌、肺肿瘤、肺癌、与肺有关的肿瘤、呼吸道肿瘤、支气管癌、支气管肿瘤、口癌、口腔癌、唇癌、口咽癌、骨肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、乳头状瘤病、副神经节瘤、鼻旁窦和鼻腔癌、甲状旁腺癌、阴茎癌、咽癌、嗜铬细胞瘤、垂体癌、浆细胞瘤、胸膜肺胚细胞瘤、妊娠有关乳腺癌、原发性中枢神经系统淋巴瘤、原发性腹膜癌、前列腺癌、直肠癌、结肠癌、结肠肿瘤、肾细胞癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、唾液腺癌、肉瘤、塞泽里综合征、皮肤癌、Spitz肿瘤、小细胞肺癌、小肠癌、软组织肉瘤、鳞状细胞癌、鳞状颈癌、胃癌、T-细胞淋巴瘤、睾丸癌症、喉癌、胸腺瘤和胸腺癌、甲状腺癌、肾盂和输尿管移行细胞癌、未知原发性癌、尿道癌、子宫癌、子宫肉瘤、阴道癌、外阴癌和维尔姆斯瘤。

在一些实施方案中，血液癌症(例如，为FGFR相关癌症的血液癌症)选自白血病、淋巴瘤(非-霍奇金淋巴瘤)、霍奇金病(也称为霍奇金淋巴瘤)和骨髓瘤、例如急性淋巴细胞性白血病(ALL)、急性髓样白血病(AML)、急性早幼粒细胞白血病(APL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、慢性髓性白血病(CML)、慢性粒-单核细胞型白血病(CMML)、慢性嗜中性粒细胞白血病(CNL)、急性未分化性白血病(AUL)、间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)、幼淋巴细胞白血病(PML)、青少年粒单核细胞白血病(JMML)、成人T细胞ALL、具有骨髓三系细胞异常增生的AML(AML/TMDS)、混合谱系白血病(MLL)、骨髓增生异常综合征(MDSs)、骨髓增生障碍(MPD)和多发性骨髓瘤(MM)。血液癌症的其它实例包括骨髓增生障碍(MPD)如真性红细胞增多症(PV)、特发性血小板减少(ET)和特发性原发性骨髓纤维化(IMF/IPF/PMF)。在一些实施方案中，血液癌症(例如，为FGFR相关癌症的血液癌症)是AML或CMML。

在一些实施方案中，癌症(例如，FGFR相关癌症)是实体瘤。实体瘤(例如，为FGFR相关癌症的实体瘤)的实例包括例如肺癌(例如，肺腺癌、非小细胞肺癌、鳞状细胞肺癌)、膀胱癌、结肠直肠癌、脑癌、睾丸癌、胆管癌、宫颈癌、前列腺癌和精母细胞性精原细胞瘤。参见，例如，Turner和Grose，Nat.Rev.Cancer，10(2)：116-129，2010。

在一些实施方案中，所述癌症选自膀胱癌、脑癌、乳腺癌、胆管癌、头颈癌、肺癌、多发性骨髓瘤、横纹肌肉瘤、尿道癌和子宫癌。在一些实施方案中，所述选自肺癌、乳腺癌和脑癌。在一些实施方案中，FGFR1-相关癌症选自肺癌、乳腺癌和脑癌。在一些实施方案中，所述癌症选自乳腺癌、子宫癌、胆管癌和肺癌。在一些实施方案中，FGFR2-相关癌症选自乳腺癌、子宫癌、胆管癌和肺癌。在一些实施方案中，所述癌症选自肺癌、膀胱癌、尿道癌、多发性骨髓瘤和头颈癌。在一些实施方案中，FGFR3-相关癌症选自肺癌、膀胱癌、尿道癌、多发性骨髓瘤和头颈癌。在一些实施方案中，所述癌症选自肺癌、横纹肌肉瘤和乳腺癌。在一些实施方案中，FGFR4-相关癌症选自肺癌、横纹肌肉瘤和乳腺癌。

在一些实施方案中，所述患者是人。

式I的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂化物还可用于治疗FGFR相关癌症。

因此，本文还提供了用于治疗诊断有或鉴定为患有FGFR相关疾病或病症(例如，FGFR相关癌症，例如本文公开的任何示例性FGFR相关癌症)的受试者的方法，所述方法向受试者施用治疗有效量的如本文定义的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或其药物组合物。

FGFR激酶、FGFR基因或其任何(例如一种或多种)的表达或活性或水平的失调可有助于肿瘤发生。例如，FGFR激酶、FGFR基因或任何它们中的表达或活性或水平的失调可以是FGFR激酶、FGFR基因或FGFR激酶结构域的易位、过表达、激活、扩增或突变。易位可以包括导致融合蛋白表达的基因易位，所述融合蛋白包括FGFR激酶结构域和融合伴侣。例如，与野生型FGFR蛋白相比，融合蛋白可具有增加的激酶活性。在一些实施方案中，FGFR基因中的突变可涉及FGFR配体结合位点、细胞外结构域、激酶结构域和涉及蛋白质：蛋白质相互作用和下游信号传导的区域中的突变。在一些实施方案中，FGFR基因中的突变(例如活化突变)可以导致具有一个或多个(例如二、三、四、五、六、七、八、九或十个)氨基酸取代的FGFR激酶的表达(例如，在激酶结构域的一个或多个氨基酸取代(例如，对应于氨基酸SEQ ID NO.1中的位置477-761、SEQ ID NO.3中的氨基酸位置480-764或SEQ ID NO.5中的氨基酸位置471-755)；看门氨基酸(例如，对应于SEQ ID NO.1中的氨基酸位置561、SEQ ID NO.3中的氨基酸位置564或SEQ ID NO.5中的氨基酸位置555)；P环(例如，对应于SEQ ID NO.1中的氨基酸位置484-491、SEQ ID NO.3中的氨基酸位置487-494或SEQ ID NO.5中的氨基酸位置478-485)；DFG基序(例如，对应于SEQ ID NO.1中的氨基酸位置641-643、SEQ ID NO.3中的氨基酸位置644-646或SEQ ID NO.5中的氨基酸位置635-637)；活化环(例如，对应于SEQ IDNO.1中的氨基酸位置640-665、SEQ ID NO.3中的氨基酸位置643-668或SEQ ID NO.5中的氨基酸位置634-659)；C-螺旋和C-螺旋之前的环(例如，对应于SEQ ID NO.1中的氨基酸位置524-545、SEQ ID NO.3中的氨基酸位置527-548或SEQ ID NO.5中的氨基酸位置518-539)；和/或ATP结合位点(例如，对应于SEQ ID NO.1中的氨基酸位置487-489、562-565、627、628、630和641、SEQ ID NO.3中的氨基酸位置490-492、565-568、630、631、633和644或SEQ IDNO.5中的氨基酸位置481-483、556-559、621、622、624和635)。在一些实施方案中，突变可以是FGFR基因的基因扩增。在一些实施方案中，FGFR基因中的突变(例如，活化突变)可以导致与野生型FGFR蛋白相比，缺乏至少一个氨基酸(例如，至少2个、至少3个、至少4个、至少5个、至少6个、至少7个、至少8个、至少9个、至少10个、至少12个、至少14个、至少16个、至少18个、至少20个、至少25个、至少30个、至少35个、至少40个、至少45个或至少50个氨基酸)的FGFR激酶的表达。在一些实施方案中，FGFR激酶的失调可以是哺乳动物细胞中野生型FGFR激酶的表达增加(例如，水平增加)，这是由于异常细胞信号传导和/或失调的自分泌/旁分泌信号传导(例如，与对照非癌细胞相比)。在一些实施方案中，FGFR基因中的突变(例如，活化突变)可以导致与野生型FGFR蛋白相比，具有至少一个插入的氨基酸(例如，至少2个、至少3个、至少4个、至少5个、至少6个、至少7个、至少8个、至少9个、至少10个、至少12个、至少14个、至少16个、至少18个、至少20个、至少25个、至少30个、至少35个、至少40个、至少45个或至少50个氨基酸)的FGFR激酶的表达。在一些实施方案中，FGFR激酶的失调可以是哺乳动物细胞中(例如，与对照非癌细胞相比)野生型FGFR激酶的表达增加(例如，水平增加)，例如，由于异常细胞信号传导和/或失调的自分泌/旁分泌信号传导。其它失调可以包括FGFRmRNA剪接变体。在一些实施方案中，所述野生型FGFR蛋白是本文所述示例性野生型FGFR蛋白。

在一些实施方案中，FGFR基因、FGFR激酶或任何它们中的表达或活性或水平的失调包括野生型FGFR激酶的过表达(例如，导致自分泌激活)。在一些实施方案中，FGFR基因、FGFR激酶蛋白或任何它们中的表达或活性或水平的失调包括包含FGFR基因或其部分(包括例如激酶结构域部分或能够显示激酶活性的部分)的染色体片段中的过表达、激活、扩增或突变。

已经鉴定了几种FGFR易位在发育缺陷和多种恶性肿瘤中起作用，由此染色体重排产生编码融合蛋白的核酸序列，所述融合蛋白包括FGFR蛋白的激酶结构域和来自伴侣蛋白的氨基酸序列。在一些实例中，融合蛋白位于胞质溶胶中，不经历溶酶体降解，不易受反馈抑制，并且在不存在配体的情况下永久二聚化。这种易位可以导致FGFR过表达、融合蛋白-FGFR复合物的永久二聚化和连续信号传导。增殖机制取决于融合蛋白的类型，并且似乎是疾病特异性的(Jackson CC等人，Hum Pathol 2010；41：461-476)。例如，携带FGFR3和邻近的多发性骨髓瘤SET结构域(MMSET)基因(Ig重链(IGH)启动子控制下)的t(4；14)基因间易位已在10％至20％的多发性骨髓瘤中被鉴定，并与不良预后和对FGFR信号传导的依赖性相关(Chesi M等人，Nat Genet 1997；16：260-264；Qing J等人，J Clin Invest 2009；119：1216-1229)。FGFR3易位在多发性骨髓瘤的前驱病症中很少发现，暗示这些易位转化为完全的多发性骨髓瘤。FGFR融合蛋白的其它实例和它们引起(或部分引起)的特异性FGFR相关癌症列于表BA中。FGFR融合蛋白的表达可例如引起(或部分引起)胆管癌、膀胱癌、肺癌和乳腺癌。FGFR融合蛋白的其它实例是本领域已知的。

在一些实施方案中，FGFR基因、FGFR激酶蛋白或任何它们中的表达或活性或水平的失调包括导致FGFR基因融合的一个或多个染色体易位或倒位。在一些实施方案中，FGFR基因、FGFR激酶蛋白或任何它们中的表达或活性或水平的失调是遗传易位的结果，其中所表达的蛋白是含有来自非FGFR伴侣蛋白的残基的融合蛋白，并且包括最少的功能性FGFR激酶结构域。

FGFR融合蛋白的非限制性实例示于表BA。

表BA。FGFR融合蛋白

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FGFR基因扩增通常导致FGFR过表达，这可以引起配体非依赖性信号传导。在乳腺癌中，FGFR1基因组的位置(8p11-12)的扩增在约10％的主要为雌激素受体(ER)阳性的患者中发生(Taylor JG等人，J Clin Invest 2009；119：3395-4307)。体外研究支持FGFR1扩增的潜在致癌性质(Welm BE等人，J细胞Biol 2002；157：703-14)；然而，由于乳腺癌中8p11-12扩增子的基因密集性质，关于驱动癌基因的鉴定存在持续的争论。最近，发现FGFR1在22％鳞状NSCLC中扩增(Weiss J等人，Sci Transl Med 2010；2：62ra93)，并且这些扩增似乎赋予对FGFR信号传导的依赖性。与乳腺癌中发现的含有FGFR1的广泛扩增子不同，肺中的扩增子更加聚焦；仍然可以看出这些差异是否影响对FGFR1的致癌成瘾。FGFR2扩增已在高达10％的胃癌中报道，其中大多数是预后相对较差的弥漫型(Kunii K等人，Cancer Res2008；68：2340-2348)。此外，在FGFR2扩增的胃癌细胞系中，Snu-16、FGFR2下调导致细胞生长和存活的显著抑制，其进一步转化为体内肿瘤生长消退(Xie L等人，AZD4547，a potentand selective inhibitor of FGF-receptor tyrosine kinases 1，2and 3，inhibitsthe growth of FGF-receptor 2driven gastric cancer models in vitro and invivo.In：Proceedings of the American Association of Cancer Research AnnualMeeting；2011April 26；Orlando(FL)。Philadelphia(PA)：AACR；2011.摘要nr 1643)。在一些胃癌细胞系中，FGFR2扩增伴随位于接近于C-末端的编码外显子的缺失(Ueda T等人，Cancer Res 1999；59：6080-6086)。这种缺失阻碍了受体的内化，从而有助于受体的组成性活化。胃癌中FGFR2基因扩增的存在与临床前模型中酪氨酸激酶抑制剂和单克隆抗体对FGFR信号传导的抑制的敏感性相关(Zhao G等人，Mol Cancer Ther 2011；10：2200-2210；Zhao WM等人，Clin Cancer Res 2010；16：5750-5758)。由FGFR1基因、FGFR2基因、FGFR3基因或FGFR4基因的扩增和/或过表达引起(或部分引起)的FGFR相关癌症的非限制性实例列于表BB中。

表BB。FGFR基因的过表达或扩增以及FGFR相关癌症

在许多先天性骨骼疾病中已经描述了赋予组成性活化的FGFR突变(Turner N，Grose R.，Nat Rev Cancer 2010；10：116-129)。FGFR已经被鉴定为人类癌症中最常见的突变激酶基因，其中FGFR2和FGFR3中的突变是最普遍的(Turner N.，Grose R.，Nat RevCancer 2010；10：116-129)。例如，大约50％-60％的非肌肉浸润性和17％的高级别的膀胱癌具有FGFR3突变，其引起组成性FGFR二聚化和活化(Cappellen D等人，Nat Genet 1999；23：18-20)。位于受体的胞外和激酶结构域中的活化和致癌FGFR2突变已在12％的子宫内膜癌中描述(Dutt A等人，Proc Natl Acad Sci USA 2008；105：8713-8717)。重要的是，在子宫内膜癌中发现的FGFR2突变赋予对FGFR抑制的敏感性(Dutt A等人，Proc Natl Acad SciUSA 2008；105：8713-8717)。最近，FGFR2突变已在5％的鳞状非小细胞肺癌中描述(NSCLC；Hammerman P.等人，Genomic characterization and targeted therapeutics insquamous cell lung cancer[摘要].In：Proceedings of the 14th World Conferenceon Lung Cancer；2011年7月3-7日；Aurora(CO)：International Association for theStudy of Lung Cancer；2011)。膀胱癌中的FGFR3突变和子宫内膜癌中的FGFR2突变分别与HRAS和KRAS中的突变相互排斥。此外，在儿童期软组织肉瘤横纹肌肉瘤中发现FGFR4激酶结构域中的突变，引起自磷酸化和组成性信号传导(Taylor JG等人，J Clin Invest 2009；119：3395-407)。FGFR1、FGFR2、FGFR3和/或FGFR4可包括一、二、三、四、五、六、七、八、九、十、十一、十二、十三、十四、十五、十六、十七、十八、十九或二十个不同的点突变(分别与适当的相应野生型FGFR1、FGFR2、FGFR3或FGFR4氨基酸序列相比)。认为引起(或部分引起)FGFR相关癌症的FGFR1、FGFR2、FGFR3或FGFR4中点突变的非限制性实例列于表BC中。

在一些实施方案中，FGFR基因、FGFR激酶或任何它们中的表达或活性或水平的失调，包括FGFR激酶中的一个或多个缺失(例如，对应于SEQ ID NO：5中氨基酸795-808的缺失)、插入或点突变。在一些实施方案中，FGFR基因、FGFR激酶或任何它们中的表达或活性或水平的失调包括FGFR激酶的一个或多个残基的缺失，导致FGFR激酶结构域的组成性活性。在一些实施方案中，FGFR基因、FGFR激酶或任何它们中的表达或活性或水平的失调包括FGFR基因中的至少一个点突变，其导致产生与野生型FGFR激酶相比具有一个或多个氨基酸取代、插入或缺失的FGFR激酶(参见，例如，表BC或表BD中列出的点突变)。

表BC。FGFR点突变

^A参见UniParc entry UPI00000534B8

^B参见UniParc entry UPI0000001C0F

^C参见UniParc entry UPI000002A99A

^D参见UniParc entry UPI000012A72A

^E参见UniParc entry UPI000059D1C2

^F参见UniParc entry UPI000002A9AC

^G参见Uniparc entry UPI000012A72C

^H参见Uniparc entry UPI000012A72D

^I参见Uniparc entry UPI000013E0B8

^J参见Uniparc entry UPI0001CE06A3

^K参见Genbank entry BAD92868.1

¹FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4的每个同种型具有不同的长度，因此，FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4中的一个同种型中的对应氨基酸位置在FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4的另一个同种型中可以不同。通过首先鉴定与上述特定点突变(通过氨基酸位置和起始氨基酸)相对应的FGFR1、FGFR2、FGFR3或FGFR4的同种型，然后将所鉴定的FGFR1、FGFR2、FGFR3或FGFR4的同种型的氨基酸序列与FGFR1、FGFR2、FGFR3或FGFR4的其它同种型的氨基酸序列进行比对，可以鉴定FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4的每种同种型中上述所列的每个点突变的位置。

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⁶³Chesi等人，Blood，97(3)：729-736，2001。PMID：11157491。请注意，缺失FGFR3同种型IIIc残基795-808也会缺失终止密码子，将蛋白质延长99个氨基酸(ATGPQQCEGSLAAHPAAGAQPLPGMRLSADGETATQSFGLCVCVCVCVCVCTSACACVRAHLASRCRGTLGVPAAVQRSPDWCCSTEGPLFWGDPVQNVSGPTRWDPVGQGAGPDMARPLPLHHGTSQGALGPSHTQS)。

⁶⁴Ge，等人，AmJCancer Res.7(7)：1540-1553，2017。PMID：28744403

⁶⁵Jiao等人，Nat Genet，45(12)：1470-1473，2013.doi：10.1038/ng.2813

⁶⁶Jusakul等人，Cancer Discov.7(10)：1116-1135，2017.doi：10.1158/2159-8290.CD-17-0368

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⁷²Kim等人，Ann Oncol.，28(6)：1250-1259.doi：10.1093/annonc/mdx098

已经鉴定了FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4中的点突变，导致癌细胞对FGFR抑制剂的抗性。这些突变的非限制性实例在表BC中描述。在一些实施方案中，FGFR相关病症(例如本文所述的任何癌症)可具有表BC中所列的一个或多个点突变。本文还提供治疗受试者的方法，其包括鉴定具有表BC中所列的一个或多个点突变的受试者，以及向鉴定的受试者施用治疗有效量的式I的化合物(例如本文所述的任何示例性化合物)或其药学上可接受的盐或溶剂化物。还提供了治疗受试者的方法，其包括向鉴定为具有表BC中列出的一个或多个点突变的受试者施用治疗有效量的式I的化合物(例如，本文所述的任何示例性化合物)。

如本文所用，术语“哺乳动物”是指患有或有风险发生本文所述疾病的温血动物，包括但不限于豚鼠、狗、猫、大鼠、小鼠、仓鼠和灵长类动物，包括人。

短语“存活时间”是指医学专业人员在受试者或患者中鉴定或诊断癌症(例如，本文所述的任何癌症)与受试者或患者的死亡时间(由癌症引起)之间的时间长度。本文描述了增加患有癌症的受试者或患者的存活时间的方法。

在一些实施方案中，FGFR基因、FGFR激酶或任何它们中的表达或活性或水平的失调包括FGFR mRNA中的剪接变体，其导致表达的蛋白质是FGFR的可变剪接变体，其缺失至少一个残基(与野生型FGFR激酶相比)，导致FGFR激酶结构域的组成性活性。

本文定义的“FGFR激酶抑制剂”包括表现出FGFR抑制活性的任何化合物。在一些实施方案中，FGFR激酶抑制剂对FGFR激酶具有选择性。示例性FGFR激酶抑制剂可表现出对FGFR激酶的抑制活性(IC₅₀)，如在本文所述的测定中所测量的，小于约1000nM、小于约500nM、小于约200nM、小于约100nM、小于约50nM、小于约25nM、小于约10nM或小于约1nM。在一些实施方案中，FGFR激酶抑制剂可表现出对FGFR激酶的抑制活性(IC₅₀)，如本文提供的测定所测量的，小于约25nM、小于约10nM、小于约5nM或小于约1nM。

如本文所用，“第一FGFR激酶抑制剂”或“第一FGFR抑制剂”是如本文所定义的FGFR激酶抑制剂，但不包括如本文所定义的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。如本文所用，“第二FGFR激酶抑制剂”或“第二FGFR抑制剂”是如本文定义的FGFR激酶抑制剂，但不包括如本文定义的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。当第一和第二FGFR抑制剂都存在于本文提供的方法中时，第一和第二FGFR激酶抑制剂是不同的。

在一些实施方案中，FGFR基因、FGFR激酶或任何它们中的表达或活性或水平的失调包括FGFR基因中至少一个点突变，其导致产生与野生型FGFR激酶相比在FGFR基因中具有一个或多个氨基酸取代或插入或缺失的FGFR激酶，所述取代或插入或缺失导致产生具有一个或多个插入或去除的氨基酸的FGFR激酶。在一些情况下，与野生型FGFR激酶或不包括相同突变的FGFR激酶相比，所产生的FGFR激酶对一种或多种第一FGFR激酶抑制剂对其磷酸转移酶活性的抑制更具抗性。此类突变任选地不降低具有FGFR激酶的癌细胞或肿瘤对式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物治疗的敏感性(例如，与不包括特定FGFR抑制剂抗性突变的癌细胞或肿瘤相比)。此外，此类突变任选地不降低具有FGFR激酶的癌细胞或肿瘤对可以与FGFR蛋白中的半胱氨酸残基形成共价键的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物治疗的敏感性(例如，与不包括特定FGFR抑制剂抗性突变的癌细胞或肿瘤相比)。在这样的实施方案中，FGFR抑制剂抗性突变可以导致当在第一FGFR激酶抑制剂存在下时，对于第一FGFR激酶抑制剂FGFR激酶具有增加的V_max、降低的ATP的K_m和增加的K_D中的一种或多种(与野生型FGFR激酶或在相同第一FGFR激酶抑制剂存在下不具有相同突变的FGFR激酶相比)。

在其它实施方案中，FGFR基因、FGFR激酶或任何它们中的表达或活性或水平的失调包括FGFR基因中的至少一个点突变，所述点突变导致产生与野生型FGFR激酶相比具有一个或多个氨基酸取代的FGFR激酶，且与野生型FGFR激酶或不包括相同突变的FGFR激酶相比，其具有对式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物增加的抗性。在这样的实施方案中，FGFR抑制剂抗性突变可以导致在式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的存在下，FGFR激酶具有增加的V_max、降低的K_m和降低的K_D中的一种或多种(与野生型FGFR激酶或在相同的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物存在下不具有相同突变的FGFR激酶相比)。

FGFR抑制剂抗性突变的实例可以例如包括在FGFR激酶三级结构中ATP结合位点中或附近的点突变、插入或缺失(例如，对应于SEQ ID NO.1中的氨基酸位置487-489、562-565，627、628、630和641，SEQ ID NO.3中的氨基酸位置490-492、565-568、630、631、633和644或SEQ ID NO.5中的氨基酸位置481-483、556-559、621、622、624和635)，包括但不限于看门残基(例如，例如，对应于SEQ ID NO.1中的氨基酸位置561、SEQ ID NO.3中的氨基酸位置564或SEQ ID NO.5中的氨基酸位置555)、P-环残基(例如，对应于SEQ ID NO.1中的氨基酸位置484-491、SEQ ID NO.3中的氨基酸位置487-494或SEQ ID NO.5中的氨基酸位置478-485)、DFG基序中或附近的残基(例如，对应于SEQ ID NO.1中的氨基酸位置641-643、SEQ IDNO.3中的氨基酸位置644-646或SEQ ID NO.5中的氨基酸位置635-637)。这些类型的突变的另外的实例包括可影响酶活性和/或药物结合的残基的变化，包括但不限于活化环中的残基(例如，对应于SEQ ID NO.1中的氨基酸位置640-665、SEQ ID NO.3中的氨基酸位置643-668或SEQ ID NO.5中的氨基酸位置634-659)、活化环附近或与活化环相互作用的残基、有助于活性或无活性酶构象的残基、包括在C螺旋前的环中和C螺旋中的突变、缺失和插入的变化(例如，对应于SEQ ID NO.1中的氨基酸位置524-545、SEQ ID NO.3中的氨基酸位置527-548或SEQ ID NO.5中的氨基酸位置518-539)。在一些实施方案中，野生型FGFR蛋白是本文所述示例性野生型FGFR激酶(例如，SEQ ID NOs：1-8中的任一种)。可能改变的(并且是FGFR抑制剂抗性突变)特定残基或残基区域包括但不限于表BC和表BD中列出的那些。在一些实施方案中，FGFR抑制剂抗性突变可以是半胱氨酸的突变。在一些实施方案中，半胱氨酸的FGFR抑制剂抗性突变是对应于SEQ ID NO：5的Cys582的半胱氨酸的FGFR抑制剂抗性突变。在一些实施方案中，半胱氨酸的FGFR抑制剂抗性突变是对应于SEQ ID NO：3的Cys790的半胱氨酸的FGFR抑制剂抗性突变。如本领域技术人员可以理解的，对应于例如SEQ ID NO：1中特定氨基酸位置的参比蛋白质序列中的氨基酸位置可以通过将参比蛋白质序列与SEQID NO：1比对(例如使用软件程序，如ClustalW2)来确定。对应的残基可以在相同FGFR的不同同种型中(例如，FGFR2的同种型IIIb与FGFR2的同种型IIIc相比)，或在不同FGFR中(例如，FGFR3的任何同种型与FGFR2的同种型IIIc相比)。FGFR抑制剂抗性突变位置的其它实例示于表BE中。这些残基的改变可以包括单个或多个氨基酸改变、序列内或侧翼的插入、以及序列内或侧翼的缺失。还参见J.Kooistra，G.K.Kanev，O.P.J.Van Linden，R.Leurs，I.J.P.De Esch，and C.De Graaf，″KLIFS：A structural kinase-ligand interactiondatabase，″Nucleic Acids Res.，第44卷，D1期，第D365-D371页，2016，将其通过引用整体结合于此。

由FGFR的失调引起的其它FGFR相关疾病的非限制性实例列于表BD中。患有本文所描述的或本领域已知的任何其它FGFR相关疾病的受试者可通过向受试者施用治疗有效量的式I的化合物(例如本文所述的任何示例性化合物)来治疗。

表BD。由FGFR失调引起或部分由FGFR失调引起的其它FGFR相关疾病

^A参见UniParc entry UPI00000534B8

^B参见UniParc entry UPI0000001C0F

^Ｃ参见UniParc entry UPI000002A99A

^D参见UniParc entry UPI000012A72A

^E参见Uniparc entry UPI0001BE80CD

^F参见UniParc entry UPI000002A9AC

^G参见Uniparc entry UPI000012A72C

^H参见Uniparc entry UPI000007296F

^ZFGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4的每个同种型具有不同的长度，因此，FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4中的一个同种型中的对应氨基酸位置在FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4的另一个同种型中可以不同。通过首先鉴定与上述特定点突变(通过氨基酸位置和起始氨基酸)相对应的FGFR1、FGFR2、FGFR3或FGFR4的同种型，然后将所鉴定的FGFR1、FGFR2、FGFR3或FGFR4的同种型的氨基酸序列与FGFR1、FGFR2、FGFR3或FGFR4的其它同种型的氨基酸序列进行比对，可以鉴定FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4的每种同种型中上述所列的每个点突变的位置。

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已经鉴定FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4中的其它点突变导致癌细胞对FGFR抑制剂的抗性。这些突变的非限制性实例描述于表BE中。在一些实施方案中，FGFR-相关障碍(例如本文所述的任何癌症)可具有表BE中列出的一个或多个点突变。本文还提供治疗受试者的方法，其包括鉴定具有表BE中列出的一个或多个点突变的受试者，以及向鉴定的受试者施用治疗有效量的式I的化合物(例如本文所述的任何示例性化合物)或其药学上可接受的盐或溶剂化物。还提供了治疗受试者的方法，其包括向鉴定为具有表BE中列出的一个或多个点突变的受试者施用治疗有效量的式I的化合物(例如，本文所述的任何示例性化合物)。

表BE：FGFR抗性突变

^A参见UhiParc entry UPI00000534B8

^B参见UniParc entry UPI0000001C0F

^C参见UniParc entry UPI000002A99A

^D参见UniParc entry UPI000012A72A

^E参见UniParc entry UPI000002A9AC

^F参见Uniparc entry UPI000012A72C

^G参见Uniparc entry UPI000012A72D

^H参见Uniparc entry UPI000013E0B8

^ZFGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4的每个同种型具有不同的长度，因此，FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4中的一个同种型中的对应氨基酸位置在FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4的另一个同种型中可以不同。通过首先鉴定与上述特定点突变(通过氨基酸位置和起始氨基酸)相对应的FGFR1、FGFR2、FGFR3或FGFR4的同种型，然后将所鉴定的FGFRI、FGFR2、FGFR3或FGFR4的同种型的氨基酸序列与FGFR1、FGFR2、FGFR3或FGFR4的其它同种型的氨基酸序列进行比对，可以鉴定FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4的每种同种型中上述所列的每个点突变的位置。

¹Byron等人，Neoplasia，15(8)：975-88，2013。

²欧洲专利申请公开号EP3023 101A1。

³欧洲专利公开号EP2203449B1。

⁴PCT申请公开号WO 2015/099127A1。

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¹¹Kas等人，CancerRes，78(19)：5668-5679，2018.doi：10.1158/0008-5472.CAN-18-0757

术语“血管生成-相关障碍”意指部分特征在于与来自未患有该疾病的受试者的类似组织相比，受试者或患者的组织中血管的数目或尺寸增加的疾病。血管生成-相关障碍的非限制性实例包括：癌症(例如，本文所述的任何示例性癌症，诸如前列腺癌、肺癌、乳腺癌、膀胱癌、肾癌、结肠癌、胃癌、胰腺癌、卵巢癌、黑素瘤、肝细胞瘤、肉瘤和淋巴瘤)、渗出性黄斑变性、增殖性糖尿病性视网膜病、缺血性视网膜病变、早产儿视网膜病变、新生血管性青光眼、虹膜炎发红(iritis rubeosis)、角膜新生血管化、睫状体炎、镰状红细胞视网膜病变和翼状胬肉。

术语“对抗癌药物具有抗性的癌细胞”是指与相似癌细胞的生长和/或增殖速率(或相似癌细胞群体的平均生长和/或增殖速率)相比，在抗癌药物存在的情况下，显示增加的生长和/或增殖速率的癌细胞。例如，在抗癌药物存在下表现出增加的生长和/或增殖速率(与类似癌细胞的生长和/或增殖速率相比)的癌细胞可存在于患者或受试者(例如，患有FGFR相关癌症的患者或受试者)中。

术语“增加对抗癌药物的敏感性”意指与当单独与抗癌药物接触时抗性癌细胞的生长和/或增殖速率相比，当与抗癌药物和至少一种本文所述的化合物接触时抗性癌细胞(对抗癌药物)的生长和/或增殖速率降低。尽管迄今为止讨论的许多机制是FGF/FGFR信号传导轴的遗传失调的结果，但配体依赖性信号传导也可能在癌症发展中起关键作用(例如，在表BB中描述为“活性上调”)。已经报道了在许多肿瘤类型中自分泌FGF的过量产生(TumerN，Grose R.，Nat Rev Cancer 2010；10：116-129)。体外研究已经显示FGF5过表达与许多肿瘤细胞系有关(肺、食道、黑素瘤、结肠和前列腺；Hanada K，等人，Cancer Res 2001；61：55115516)，且在肝细胞癌(HCC)中，FGF2、8、17和18的上调启动自分泌生长刺激、细胞存活和新血管生成(Uematsu S等人，J Gastroenterol Hepatol 2005；20：583588；Hu MC，等人，Mol Cell Biol 1998；18：60636074；Kin M，等人，.J Hepatol 1997；27：677687；Gauglhofer C等人，Hepatology 2011；53：854864)。此外，已发现HCC在过量表达激素FGF19的转基因小鼠中出现(Nicholes K等人，Am J Pathol 2002；160：2295-2307)，且FGF19位于染色体11q上的扩增子上，该扩增子也总是包含相邻的FGF3、FGF4和细胞周期蛋白D1(CCND1)基因。该扩增子在多种疾病中发现，包括头颈部鳞状细胞癌、乳腺癌和鳞状NSCLC。尽管关于该扩增子上的关键致癌基因存在不确定性或推测其是CCND1，但是FGF19的基因敲减抑制携带扩增子的HCC细胞系的生长(Sawey ET等人，Cancer Cell 2011；19：347358)。自分泌FGF2-FGFR1反馈环也已被报道在NSCLC细胞系中，以及在裸鼠中作为皮下肿瘤生长的人黑素瘤中(Marek L等人，Mol Pharmacol 2009；75：196-207；Wang Y，Becker D.，Nat Med1997；3：887-893)。

FGFs的旁分泌产生也已在多种肿瘤类型中报道。在小细胞肺癌中已经观察到高水平的血清FGF2，并且与预后差有关(Ruotsalainen T等人，Cancer Epidemiol BiomarkersPrev 2002；11：1492-1495)，可能是因为FGF2介导的细胞保护作用，由此抗细胞凋亡蛋白的表达被上调，促进对目前抗癌治疗的抗性(Pardo OE，et al.，EMBO J 2006；25：30783088)。已经发现FGF1、2、4、5、8和18中一种或多种的增加的旁分泌表达在临床前模型中通过主要内皮FGFR、FGFR1和2促进肿瘤新血管生成(Presta M等人，Cytokine Growth Fact或Rev2005；16：159-178)。预后不良与卵巢癌和黑素瘤中的新血管生成有关(Birrer MJ等人，JClin Oncol 2007；25：2281-2287)。

除了过表达FGFs，FGFR mRNA的改变的剪接是另一种机制，通过该机制上调配体依赖性信号传导。改变的FGFR mRNA剪接可以允许肿瘤细胞被比在正常生理条件下能够刺激的更广范围的FGFs刺激(Zhang X等人，J Biol Chem 2006；281：15694-15700)。FGFR1、2和3中IgIII结构域的改变的剪接可以将癌细胞中的受体结合亲和力转向健康基质中发现的FGFs，产生异常旁分泌信号环(Wesche J，Haglund K，Haugsten EM等人，Biochem J 2011；437：199-213)。在膀胱和前列腺癌细胞系中，从FGFR2-IIIb同种型转变为IIIc同种型与肿瘤进展、上皮-间质转变和侵袭力增加有关(Wesche J等人，Biochem J 2011；437：199-213)。

因此，本文提供了用于治疗诊断有(或鉴定为患有)FGFR相关疾病或障碍(例如，FGFR相关癌症)的受试者的方法，所述方法包括给予受试者治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。本文还提供了用于治疗被鉴定或诊断为患有FGFR相关疾病或障碍(例如FGFR相关癌症)的受试者的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，受试者已经通过使用管理机构批准的、例如FDA批准的测试或测定，或通过进行本文所述测定的任何非限制性实例，鉴定或诊断为患有FGFR相关疾病或障碍(例如，FGFR相关癌症)，所述测试或测定用于鉴定受试者或来自受试者的活检样品中FGFR基因、FGFR激酶或任何它们中的表达或活性或水平的失调。在一些实施方案中，测试或测定作为试剂盒提供。在一些实施方案中，FGFR相关疾病或障碍是FGFR相关癌症。例如，FGFR相关癌症可以是包括一种或多种FGFR抑制剂抗性突变的癌症。

还提供了用于治疗有需要的受试者的疾病或病症的方法，所述方法包括：(a)检测受试者中FGFR相关疾病或障碍；和(b)向受试者施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。这些方法的一些实施方案还包括向所述受试者施用另外的疗法或治疗剂(例如，第二FGFR抑制剂、第二个式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或免疫疗法。在一些实施方案中，所述受试者先前用第一FGFR抑制剂治疗或先前用另一种治疗法治疗。在一些实施方案中，通过使用管理机构批准的、例如FDA批准的测试或测定或通过进行本文所述测定的任何非限制性实例，来确定受试者患有FGFR相关疾病或障碍，所述测试或测定用于鉴定受试者或来自受试者的活检样品中FGFR基因、FGFR激酶或任何它们中的表达或活性或水平的失调。在一些实施方案中，测试或测定作为试剂盒提供。

还提供了用于治疗有需要的受试者的癌症的方法，所述方法包括：(a)在受试者中检测FGFR相关癌症；和(b)向受试者施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。这些方法的一些实施方案还包括向所述受试者施用另外的疗法或治疗剂(例如，第二FGFR抑制剂、第二个式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或免疫疗法)。在一些实施方案中，所述受试者先前用第一FGFR抑制剂治疗或先前用另一种抗癌治疗法治疗，例如肿瘤的至少部分切除或放射疗法治疗。在一些实施方案中，通过使用管理机构批准的、例如FDA批准的测试或测定或通过进行本文所述测定的任何非限制性实例确定受试者患有FGFR相关癌症，所述测试或测定用于鉴定受试者或来自受试者的活检样品中FGFR基因、FGFR激酶或任何它们中的表达或活性或水平的失调。在一些实施方案中，测试或测定作为试剂盒提供。在一些实施方案中，癌症是FGFR相关癌症。例如，FGFR相关癌症可以是包括一种或多种FGFR抑制剂抗性突变的癌症。

还提供了治疗受试者的方法，所述方法包括对从所述受试者获得的样品进行测定以确定所述受试者是否具有FGFR基因、FGFR激酶或任何它们中的表达或活性或水平的失调，以及向确定具有FGFR基因、FGFR激酶或任何它们中的表达或活性或水平的失调的受试者施用(例如，特异性或选择性地施用)治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。这些方法的一些实施方案还包括向所述受试者施用另外的疗法或治疗剂(例如，第二FGFR抑制剂、第二个式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或免疫疗法)。在这些方法的一些实施方案中，受试者先前用第一FGFR抑制剂治疗或先前用另一种抗癌治疗法治疗，例如肿瘤的至少部分切除或放射疗法治疗。在一些实施方案中，所述受试者是怀疑患有FGFR相关疾病或障碍(例如，FGFR相关癌症)的受试者、呈现FGFR相关疾病或障碍(例如，FGFR相关癌症)的一种或多种症状的受试者、或具有出现FGFR相关疾病或障碍(例如，FGFR相关癌症)的升高的风险的受试者。在一些实施方案中，所述测定利用下一代测序、焦磷酸测序、免疫组织化学或分裂FISH分析。在一些实施方案中，所述测定是管理机构批准的测定，例如FDA批准的试剂盒。在一些实施方案中，所述测定是液体活组织检查。本文描述了可用于这些方法的另外的非限制性测定。另外的测定也是本领域已知的。在一些实施方案中，FGFR基因、FGFR激酶或任何它们中的表达或活性或水平的失调包括一种或多种FGFR抑制剂抗性突变。

还提供了式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其用于在被鉴定或诊断为患有FGFR相关疾病或障碍(例如FGFR相关癌症)的受试者中治疗FGFR相关疾病或障碍(例如，FGFR相关癌症)，其通过对从受试者获得的样品进行测定(例如，体外测定)的步骤来确定受试者是否具有FGFR基因、FGFR激酶或任何它们中的表达或活性或水平的失调，其中FGFR基因、FGFR激酶或任何它们中的表达或活性或水平的失调的存在鉴定了受试者具有FGFR相关疾病或障碍(例如，FGFR相关癌症)。还提供了式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备药物中的用途，所述药物用于在被鉴定或诊断为患有FGFR相关疾病或障碍(例如，FGFR相关癌症)的受试者中治疗FGFR相关疾病或障碍(例如，FGFR相关癌症)，其通过对从所述受试者获得的样品进行测定的步骤来确定受试者是否具有FGFR基因、FGFR激酶或任何它们中的表达或活性或水平的失调，其中FGFR基因、FGFR激酶或任何它们中的表达或活性或水平的失调的存在鉴定了受试者具有FGFR相关疾病或障碍(例如，FGFR相关癌症)。本文所述的任何方法或用途的一些实施方案还包括在受试者的临床记录(例如，计算机可读介质)中记录：通过进行测定，确定受试者具有FGFR基因、FGFR激酶或任何它们中的表达或活性或水平的失调，应当施用式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，所述测定利用下一代测序、焦磷酸测序、免疫组织化学或分裂FISH分析。在一些实施方案中，所述测定是管理机构批准的测定，例如FDA批准的试剂盒。在一些实施方案中，所述测定是液体活组织检查。在一些实施方案中，FGFR基因、FGFR激酶或任何它们中的表达或活性或水平的失调包括一种或多种FGFR抑制剂抗性突变。

还提供了式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其用于在有需要的受试者或被鉴定或诊断为患有FGFR相关疾病或障碍的受试者中治疗疾病或障碍。还提供了式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备药物中的用途，所述药物用于在被鉴定或诊断为患有FGFR相关疾病或障碍的受试者中治疗疾病或障碍。在一些实施方案中，所述癌症是FGFR相关癌症，例如具有一种或多种FGFR抑制剂抗性突变的FGFR相关癌症。在一些实施方案中，通过使用管理机构批准的，例如FDA批准的试剂盒，鉴定或诊断受试者患有FGFR相关疾病或障碍，所述试剂盒用于鉴定受试者或来自样品的活检样品中FGFR基因、FGFR激酶或任何它们中的表达或活性或水平的失调。如本文所提供的，FGFR相关疾病或障碍包括本文所述的和本领域已知的那些。

还提供了式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其用于在有需要的受试者中或被鉴定或诊断为患有FGFR相关癌症的受试者治疗癌症。还提供了式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备药物中的用途，所述药物用于在被鉴定或诊断为患有FGFR相关癌症的受试者中治疗癌症。在一些实施方案中，所述癌症是FGFR相关癌症，例如，具有一种或多种FGFR抑制剂抗性突变的FGFR相关癌症。在一些实施方案中，通过在受试者中或来自样品的活检样品中使用管理机构批准的、例如FDA批准的试剂盒(用于鉴定FGFR基因、FGFR激酶或任何它们中的表达或活性或水平的失调)来鉴定或诊断受试者患有FGFR相关癌症。如本文所提供的，FGFR相关癌症包括本文所述的和本领域已知的那些。

在本文所述的任何方法或用途的一些实施方案中，所述受试者已经被鉴定或诊断为患有FGFR基因、FGFR激酶或任何它们中的表达或活性或水平的失调的癌症。在本文所述的任何方法或用途的一些实施方案中，所述受试者具有FGFR基因、FGFR激酶或任何它们中的表达或活性或水平的失调阳性的肿瘤。在本文所述的任何方法或用途的一些实施方案中，受试者可以是具有FGFR基因、FGFR激酶或任何它们中的表达或活性或水平的失调阳性的肿瘤的受试者。在本文所述的任何方法或用途的一些实施方案中，所述受试者可以是其肿瘤具有FGFR基因、FGFR激酶或任何它们中的表达或活性或水平的失调的受试者。在本文所述的任何方法或用途的一些实施方案中，受试者被怀疑患有FGFR相关癌症(例如，具有一种或多种FGFR抑制剂抗性突变的癌症)。在一些实施方案中，本文提供了在需要治疗的受试者中治疗FGFR相关癌症的方法，所述方法包括a)在来自所述受试者的样品中检测FGFR基因、FGFR激酶或任何它们中的表达或活性或水平的失调；和b)施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，FGFR基因、FGFR激酶或任何它们中的表达或活性或水平的失调包括一个或多个融合蛋白。在本文所述的任何方法或用途的一些实施方案中，受试者被怀疑患有FGFR相关癌症(例如具有一种或多种FGFR抑制剂抗性突变的癌症)。FGFR基因融合蛋白的非限制性实例描述于表BA中。在一些实施方案中，融合蛋白是FGFR3-TACC3。在一些实施方案中，FGFR基因、FGFR激酶或任何它们中的表达或活性或水平的失调包括一种或多种FGFR激酶蛋白点突变/插入/缺失。FGFR激酶蛋白点突变/插入/缺失的非限制性实例描述于表BC中。在一些实施方案中，FGFR激酶蛋白点突变/插入/缺失选自对应于SEQ ID NO.1中的V561M、SEQ ID NO.3中的V564I或V564F或SEQ ID NO.5中的V555M点突变/插入/缺失。在一些实施方案中，FGFR基因、FGFR激酶或任何它们中的表达或活性或水平的失调包括一种或多种FGFR抑制剂抗性突变。FGFR抑制剂抗性突变的非限制性实例描述于表BE中。在一些实施方案中，FGFR抑制剂抗性突变对应于SEQ ID NO.1中的V561M、SEQ ID NO.3中的V564I或V564F或SEQ ID NO.5中的V555M。在一些实施方案中，使用管理机构批准的、例如FDA批准的测定法或试剂盒来确定FGFR基因、FGFR激酶或任何它们中的表达或活性或水平的失调的癌症。在一些实施方案中，所述FGFR基因、FGFR激酶或任何它们中的表达或活性或水平的失调阳性的肿瘤是一种或多种FGFR抑制剂抗性突变阳性的肿瘤。在一些实施方案中，使用管理机构批准的、例如FDA批准的测定法或试剂盒来确定FGFR基因、FGFR激酶或任何它们中的表达或活性或水平的失调的肿瘤。

在本文所述的任何方法或用途的一些实施方案中，所述受试者具有指示受试者具有肿瘤的临床记录，所述肿瘤具有FGFR基因、FGFR激酶或任何它们中的表达或活性或水平的失调(例如，具有一种或多种FGFR抑制剂抗性突变的肿瘤)。在一些实施方案中，临床记录指示受试者应当用本文提供的一种或多种式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或组合物治疗。在一些实施方案中，FGFR基因、FGFR激酶或任何它们中的表达或活性或水平的失调的癌症是具有一种或多种FGFR抑制剂抗性突变的癌症。在一些实施方案中，使用管理机构批准的、例如FDA批准的测定法或试剂盒来确定FGFR基因、FGFR激酶或任何它们中的表达或活性或水平的失调的癌症。在一些实施方案中，FGFR基因、FGFR激酶或任何它们中的表达或活性或水平的失调阳性的肿瘤是一种或多种FGFR抑制剂抗性突变阳性的肿瘤。在一些实施方案中，使用管理机构批准的、例如FDA批准的测定法或试剂盒来确定FGFR基因、FGFR激酶或任何它们中的表达或活性或水平的失调的肿瘤。

还提供了治疗受试者的方法，所述方法包括向具有指示受试者具有FGFR基因、FGFR激酶或任何它们中的表达或活性或水平的失调的临床记录的受试者施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。还提供了式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备用于治疗受试者中的FGFR相关癌症的药物中的用途，所述受试者具有指示所述受试者具有FGFR基因、FGFR激酶或任何它们中的表达或活性或水平的失调的临床记录。这些方法和用途的一些实施方案还可以包括：对获自所述受试者的样品进行测定(例如，体外测定)以确定所述受试者是否具有FGFR基因、FGFR激酶或任何它们中的表达或活性或水平的失调，并将所述受试者已被鉴定为具有FGFR基因、FGFR激酶或任何它们中的表达或活性或水平的失调的信息记录在受试者的临床文件(例如，计算机可读介质)中的步骤。在一些实施方案中，所述测定是体外测定。例如，利用下一代测序、免疫组织化学或分裂FISH分析的测定。在一些实施方案中，所述测定是管理机构批准的，例如FDA批准的试剂盒。在一些实施方案中，所述测定是液体活组织检查。在一些实施方案中，FGFR基因、FGFR激酶或或任何它们中的表达或活性或水平的失调包括一种或多种FGFR抑制剂抗性突变。

本文还提供了治疗受试者的方法。在一些实施方案中，所述方法包括对获自受试者的样品进行测定，以确定受试者是否具有FGFR基因、FGFR蛋白或任何它们中的表达或水平的失调。在一些此类实施方案中，所述方法还包括向确定具有FGFR基因、FGFR蛋白或任何它们中的表达或活性或水平的失调的受试者施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，所述方法包括通过对获自受试者的样品进行的测定确定受试者具有FGFR基因、FGFR蛋白或任何它们中的表达或水平的失调。在一些此类实施方案中，所述方法还包括向受试者施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，FGFR基因、FGFR激酶蛋白或其表达或活性的失调是导致FGFR融合蛋白(例如本文所述的任何FGFR融合蛋白)表达的基因或染色体易位。在一些实施方案中，FGFR融合可以选自FGFR3-TACC3融合和FGFR2-BICC1融合。在一些实施方案中，FGFR基因、FGFR激酶蛋白或任何它们中的表达或活性或水平的失调是FGFR基因中的一个或多个点突变(例如本文所述的一种或多种FGFR点突变中的任何突变)。FGFR基因中的一个或多个点突变可以导致例如具有对应于以下一种或多种的氨基酸取代的FGFR蛋白的翻译：SEQ ID NO.1中的V561M、SEQ ID NO.3中的V564I或V564F或SEQ ID NO.5中的V555M。在一些实施方案中，FGFR基因、FGFR激酶蛋白或任何它们中的表达或活性或水平的失调是一种或多种FGFR抑制剂抗性突变(例如本文所述一种或多种FGFR抑制剂抗性突变的任何组合)。这些方法的一些实施方案还包括向受试者施用另外的疗法或治疗剂(例如，第二FGFR抑制剂、第二个式I的化合物或免疫疗法)。

在一些实施方案中，本文提供的化合物表现出脑和/或中枢神经系统(CNS)穿透。所述化合物能够穿过血脑屏障并抑制脑和/或其它CNS结构中的FGFR激酶。在一些实施方案中，本文提供的化合物能够以治疗有效量穿过血脑屏障。例如，患有癌症(例如FGFR相关癌症，如FGFR相关脑或CNS癌症)的受试者的治疗可以包括向受试者施用(例如口服施用)化合物。在一些此类实施方案中，本文提供的化合物(例如，式的化合物)可用于治疗原发性脑肿瘤或转移性脑肿瘤。例如，所述化合物可用于治疗一种或多种神经胶质瘤，例如成胶质细胞瘤(也称为多形性成胶质细胞瘤)、星形细胞瘤、少突胶质细胞瘤、室管膜瘤和混合型神经胶质瘤、脑膜瘤、成神经管细胞瘤、神经节胶质瘤、神经鞘瘤(schwannomas，neurilemmomas)和颅咽管瘤(参见，例如，所述肿瘤列于Louis，D.N等人Acta Neuropathol 131(6)，803-820(2016年6月))。在一些实施方案中，所述脑肿瘤是原发性脑肿瘤。在一些实施方案中，受试者先前已经用另一种抗癌剂治疗，例如另一种FGFR抑制剂(例如不是式I的化合物的化合物)或多激酶抑制剂。在一些实施方案中，所述脑肿瘤是转移性脑肿瘤。在一些实施方案中，受试者先前已经用另一种抗癌剂治疗，例如另一种FGFR抑制剂(例如不是式I的化合物的化合物)或多激酶抑制剂。

还提供了为鉴定或诊断为患有FGFR相关癌症的受试者选择治疗的方法(例如，体外方法)。一些实施方案还可以包括对鉴定或诊断为患有FGFR相关癌症的受试者施用所选治疗。例如，所选治疗可以包括施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。一些实施方案还可以包括对获自受试者的样品进行测定以确定受试者是否具有FGFR基因、FGFR激酶或任何它们中的表达或活性或水平的失调，以及鉴定和诊断被确定具有FGFR基因、FGFR激酶或任何它们中的表达或活性或水平的失调的受试者患有FGFR相关癌症的步骤。在一些实施方案中，癌症是具有一种或多种FGFR抑制剂抗性突变的FGFR相关癌症。在一些实施方案中，通过在受试者中或来自受试者的活检样品中使用管理机构批准的、例如FDA批准的试剂盒(用于鉴定FGFR基因、FGFR激酶或任何它们中的表达或活性或水平的失调)所述受试者已经被鉴定或诊断为患有FGFR相关癌症。在一些实施方案中，FGFR相关癌症是本文所描述的或本领域已知的癌症。在一些实施方案中，所述测定是体外测定。例如，利用下一代测序、免疫组织化学或分裂FISH分析的测定法。在一些实施方案中，所述测定是管理机构批准的、例如FDA批准的试剂盒。在一些实施方案中，所述测定是液体活组织检查。

本文还提供了为受试者选择治疗的方法，其中所述方法包括对从受试者获得的样品进行测定以确定受试者是否具有FGFR基因、FGFR激酶或任何它们中的表达或活性或水平的失调(例如，一种或多种FGFR抑制剂抗性突变)、并鉴定或诊断确定具有FGFR基因、FGFR激酶或任何它们中的表达或活性或水平的失调的受试者为患有FGFR相关癌症的步骤。一些实施方案还包括向鉴定或诊断为患有FGFR相关癌症的受试者施用所选择的治疗。例如，在一些实施方案中，所选择的治疗可以包括向鉴定或诊断为患有FGFR相关癌症的受试者施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，所述测定是体外测定。例如，利用下一代测序、免疫组织化学或分裂FISH分析的测定法。在一些实施方案中，所述测定是管理机构批准的，例如FDA批准的试剂盒。在一些实施方案中，所述测定是液体活组织检查。

还提供了选择用于治疗的受试者的方法，其中所述方法包括选择、鉴定或诊断患有FGFR相关癌症的受试者，和选择所述受试者用于治疗，所述治疗包括施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，鉴定或诊断受试者为具有FGFR相关癌症可以包括对从受试者获得的样品进行测定以确定受试者是否具有FGFR基因、FGFR激酶或任何它们中的表达或活性或水平的失调、并鉴定或诊断确定具有FGFR基因、FGFR激酶或任何它们中的表达或活性或水平的失调的受试者为患有FGFR相关癌症的步骤。在一些实施方案中，选择受试者进行治疗的方法可用作临床研究的一部分，所述临床研究包括施用FGFR相关癌症的各种治疗。在一些实施方案中，FGFR相关癌症是具有一种或多种FGFR抑制剂抗性突变的癌症。在一些实施方案中，所述测定是体外测定。例如，利用下一代测序、免疫组织化学或分裂FISH分析的测定法。在一些实施方案中，所述测定是管理机构批准的，例如FDA批准的试剂盒。在一些实施方案中，所述测定是液体活组织检查。在一些实施方案中，FGFR基因、FGFR激酶或任何它们中的表达或活性或水平的失调包括一种或多种FGFR抑制剂抗性突变。

在本文所述的任何方法或用途的一些实施方案中，用于使用来自受试者的样品确定受试者是否具有FGFR基因或FGFR激酶或任何它们中的表达或活性或水平的失调的测定可以包括例如下一代测序、免疫组织化学、荧光显微术、分裂FISH分析、Southern印迹、Western印迹、FACS分析、Northern印迹和基于PCR的扩增(例如RT-PCR和定量实时RT-PCR)。如本领域所熟知的，通常例如用至少一种标记的核酸探针或至少一种标记的抗体或其抗原结合片段进行测定。测定法可以利用本领域已知的其它检测方法来检测FGFR基因、FGFR激酶或任何它们中的表达或活性或水平的失调(参见，例如，本文引用的参考文献)。在一些实施方案中，FGFR基因、FGFR激酶或任何它们中的表达或活性或水平的失调包括一种或多种FGFR抑制剂抗性突变。在一些实施方案中，样品是来自受试者的生物样品或活检样品(例如石蜡包埋的活检样品)。在一些实施方案中，受试者是怀疑患有FGFR相关癌症的受试者、具有FGFR相关癌症的一种或多种症状的受试者和/或具有发展FGFR相关癌症的增加的风险的受试者)。

用于检测FGFR基因、FGFR蛋白或其表达或活性或水平的失调的示例性测定法是可商购的，例如，FGFR途径突变PCR Array(Qiagen)，HTG边缘FGFR表达测定法(HTG MolecularDiagnostics)，

FGF受体1激酶测定试剂盒(Cell Signaling Technology)，VysisLSI IGH/FGFR3双颜色、双融合易位探针(Abbott Molecular)，FGFR1FISH探针(EmpireGenomics)，FGFR1 FISH(Sonic Genomics)，FISH IGH/FGFR3(Quest Diagnostics)，FGFR1(8p11)[RUO](Leica Biosystems)，FGFR1 Break Apart FISH探针(Empire Genomics)，FGFR2/CEN10p FISH探针(Abnova Corporation)，FGFR2(10q26)[ASR](LeicaBiosystems)，Anti-FGFR-4(IN)，Z-FISH(AnaSpec)，

SPEC FGFR2 Break Apart探针(Bio-Optica)，FGFR3(4p16.3)(ZytoVision)和

SPEC FGFR3/CEN4双颜色探针(ZytoVision)。用于检测FGFR基因、FGFR蛋白或其表达或活性或水平的失调的其它测定是本领域已知的。

在一些实施方案中，FGFR基因、FGFR激酶或任何它们中的表达或活性或水平的失调可以使用液体活组织检查(不同地称为流体活组织检查或液相活检)来鉴定。参见，例如，Karachialiou等人，“Real-time liquid biopsies become a reality in cancertreatment”，Ann.Transl.Med.，3(3)：36，2016。液体活组织检查方法可以用于检测总肿瘤负荷和/或FGFR基因、FGFR激酶或任何它们中的表达或活性或水平的失调。液体活组织检查可以在相对容易地从受试者获得的生物样品上进行(例如，通过简单的抽血)，并且通常比用于检测肿瘤负荷和/或FGFR基因、FGFR激酶或任何它们中的表达或活性或水平的失调的传统方法侵入性更小。在一些实施方案中，液体活组织检查样品可用于在比传统方法更早的阶段检测FGFR基因、FGFR激酶或任何它们中的表达或活性或水平的失调的存在。在一些实施方案中，用于液体活组织检查的生物样品可以包括血液、血浆、尿液、脑脊液、唾液、痰液、支气管肺泡灌洗液、胆汁、淋巴液、囊肿液、粪便、腹水及其组合。在一些实施方案中，液体活组织检查可用于检测循环肿瘤细胞(CTC)。在一些实施方案中，液体活组织检查样品可用于检测循环游离DNA(cfDNA)。在一些实施方案中，使用液体活组织检查检测的循环游离DNA是源自肿瘤细胞的循环肿瘤DNA(ctDNA)。ctDNA的分析(例如，使用灵敏的检测技术，例如但不限于下一代测序(NGS)、传统PCR、数字PCR或微矩阵分析)可用于鉴定FGFR基因、FGFR激酶或任何它们中的表达或活性或水平的失调。

在一些实施方案中，来源于单个基因的ctDNA可以使用液体活组织检查来检测。在一些实施方案中，可以使用液体活组织检查来检测来源于多个基因(例如，2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100或更多，或这些数目之间的任何数目的基因)的ctDNA。在一些实施方案中，来源于多个基因的ctDNA可以使用多种商业上可获得的测试组中的任何一种(例如，商业上可获得的测试组，其被设计用于检测FGFR基因、FGFR激酶或它们中任何一种的表达或活性或水平的失调)来检测。液体活组织检查可用于检测FGFR基因、FGFR激酶或任何它们中的表达或活性或水平的失调，其包括但不限于点突变或单核苷酸变体(SNVs)、拷贝数变体(CNVs)、遗传融合(例如易位或重排)、插入、缺失或其任何组合。在一些实施方案中，液体活组织检查可以用于检测种系突变。在一些实施方案中，液体活组织检查可用于检测体细胞突变。在一些实施方案中，液体活组织检查可用于检测原发性遗传突变(例如，与疾病(例如，癌症)的初始发展相关的一级突变或原发性融合)。在一些实施方案中，液体活组织检查可以用于检测在发生所述原发性遗传突变之后发生的遗传突变(例如，响应于向受试者施用的治疗而发生的抗性突变)。在一些实施方案中，使用液体活组织检查所鉴定的FGFR基因、FGFR激酶或任何它们中的表达或活性或水平的失调也存在于受试者中存在的癌细胞中(例如，在肿瘤中)。在一些实施方案中，本文所述的FGFR基因、FGFR激酶或任何它们中的表达或活性或水平的失调，可使用液体活组织检查来检测。在一些实施方案中，通过液体活组织检查鉴定的遗传突变可用于将受试者鉴定为特定治疗的候选者。例如，在受试者中检测到FGFR基因、FGFR激酶或任何它们中的表达或活性或水平的失调，能够表明受试者将对包括施用式I的化合物或其药学上可接受盐的治疗有响应。

液体活组织检查可以在诊断过程、监测过程和/或治疗过程期间多次进行，以确定一个或多个临床相关参数，包括但不限于疾病的进展、治疗的功效或在向受试者施用治疗后抗性突变的发展。例如，在诊断过程、监测过程和/或治疗过程期间，第一次液体活组织检查可以在第一个时间点执行，并且第二次液体活组织检查可以在第二个时间点执行。在一些实施方案中，第一个时间点可以是在诊断患有疾病的受试者之前(例如，当受试者健康时)的时间点，并且第二个时间点可以是在受试者已经发展疾病之后的时间点(例如，第二个时间点可以用于诊断患有疾病的受试者)。在一些实施方案中，第一个时间点可以是在诊断受试者患有疾病(例如，当受试者健康时)之前的时间点，在此之后监测受试者，并且第二个时间点可以是在监测受试者之后的时间点。在一些实施方案中，第一个时间点可以是诊断受试者患有疾病之后的时间点，在此之后向受试者施用治疗，并且第二个时间点可以是施用治疗之后的时间点；在所述情况下，第二个时间点可以用于评估治疗的功效(例如，如果在第一个时间点检测到的遗传突变丰度降低或不可检测)或用于确定作为治疗的结果已经出现的抗性突变的存在。在一些实施方案中，待向受试者施用的治疗可以包括式I的化合物或其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的功效可通过评估在不同时间点从受试者获得的cfDNA中FGFR基因的失调的等位基因频率来确定，例如在第一个时间点从受试者获得的cfDNA，并在第二个时间点从受试者获得的cfDNA，其中在第一个时间点和第二个时间点之间向受试者施用至少一个剂量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。这些方法的一些实施方案还可以包括在第一个时间点和第二个时间点之间向所述受试者施用至少一个剂量式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。例如，与在第一时间点从受试者获得的cfDNA中FGFR基因的失调的等位基因频率(AF)相比，在第二个时间点从受试者获得的cfDNA中FGFR基因的失调的等位基因频率(AF)降低(例如，1％至约99％降低、1％至约95％降低、1％至约90％降低、1％至约85％降低、1％至约80％降低、1％至约75％降低、1％降低至约70％降低、1％降低至约65％降低、1％降低至约60％降低、1％降低至约55％降低、1％降低至约50％降低、1％降低至约45％降低、1％降低至约40％降低、1％降低至约35％降低、1％降低至约30％降低、1％降低至约25％降低、1％降低至约20％降低、1％降低至约15％降低、1％降低至约10％降低、1％至约5％降低、约5％至约99％降低、约10％至约99％降低、约15％至约99％降低、约20％至约99％降低、约25％至约99％降低、约30％至约99％降低、约35％至约99％降低、约40％至约99％降低、约45％至约99％降低、约50％至约99％降低、约55％至约99％降低、约60％至约99％降低、约65％至约99％降低、约70％至约99％降低、约75％至约95％降低、约80％至约99％降低、约90％降低至约99％降低、约95％至约99％降低、约5％至约10％降低、约5％至约25％降低、约10％至约30％降低、约20％至约40％降低、约25％至约50％降低、约35％至约55％降低、约40％至约60％降低、约50％降低至约75％降低、约60％降低至约80％降低或约65％至约85％降低)表明治疗(例如式I化合物或其药学上可接受的盐)在受试者中是有效的。在一些实施方案中，减少AF以使水平低于仪器的检测限。或者，在第二个时间点从受试者获得的cfDNA中FGFR基因的失调的等位基因频率(AF)与在第一个时间点从受试者获得的cfDNA中FGFR基因的失调的等位基因频率(AF)相比增加，表明治疗(例如，式I的化合物或其药学上可接受盐)在受试者中无效(例如，受试者已经对治疗(例如，式I的化合物或其药学上可接受盐)产生抗性突变)。这些方法的一些实施方案还可以包括向其中确定式I的化合物或其药学上可接受的盐有效的受试者施用另外剂量的式I的化合物或其药学上可接受的盐。这些方法的一些实施方案还可以包括向其中确定式I的化合物或其药学上可接受的盐无效的受试者施用不同的治疗(例如，治疗不包括施用作为单一疗法的式I的化合物或其药学上可接受的盐)。

在这些方法的一些实例中，第一个时间点和第二个时间点之间的时差可以是约1天至约1年、约1天至约11个月、约1天至约10个月、约1天至约9个月、约1天至约8个月、约1天至约7个月、约1天至约6个月、约1天至约5个月、约1天至约4个月、约1天至约3个月、约1天至约10周、约1天至约2个月、约1天至约6周、约1天至约1个月、约1天至约25天、约1天至约20天、约1天至约15天、约1天至约10天、约1天至约5天、约2天至约1年、约5天至约1年、约10天至约1年、约15天至约1年、约20天至约1年、约25天至约1年、约1个月至约1年、约6周至约1年、约2个月至约1年、约3个月至约1年、约4个月至约1年、约5个月至约1年、约6个月至约1年、约7个月至约1年、约8个月至约1年、约9个月至约1年、约10个月至约1年、约11个月至约1年、约1天至约7天、约1天至约14天、约5天至约10天、约5天至约20天、约10天至约20天、约15天至约1个月、约15天至约2个月、约1周至约1个月、约2周至约1个月、约1个月至约3个月、约3个月至约6个月、约4个月至约6个月、约5个月至约8个月或约7个月至约9个月。在这些方法的一些实施方案中，受试者可以先前被鉴定为患有具有失调的FGFR基因(例如，本文所述的失调的FGFR基因的实例中的任一个)的癌症。在这些方法的一些实施方案中，受试者可以先前已被诊断为患有本文所述的任何类型的癌症。在这些方法的一些实施方案中，受试者可以具有一种或多种转移瘤(例如，一种或多种脑转移瘤)。

在一些上述实施方案中，cfDNA包含ctDNA，例如FGFR-相关ctDNA。例如，cfDNA是ctDNA，例如FGFR-相关ctDNA。在一些实施方案中，cfDNA的至少一些部分被确定为FGFR-相关ctDNA，例如，经测序和/或定量的总cfDNA的量被确定为具有FGFR融合和/或FGFR抗性突变。在本文中提供的一些实施方案中，循环肿瘤DNA可用于监测受试者对特定疗法(例如第一FGFR抑制剂、第二FGFR抑制剂或式I的化合物，或其可药用盐或溶剂合物)的响应性。例如，在开始用如本文中所描述的疗法(例如第一FGFR抑制剂、第二FGFR抑制剂或式I的化合物，或其可药用盐或溶剂合物)进行的治疗之前，可从个体获得生物样品且测定生物样品中的循环肿瘤DNA的水平。此样品可视为基线样品。接着，可向个体施用一个或多个剂量的如本文中所描述的疗法(例如第一FGFR抑制剂、第二FGFR抑制剂或式I的化合物，或其可药用盐或溶剂合物)且可监测循环肿瘤DNA的水平(例如在第一个剂量量、第二剂量、第三剂量等之后或在一周、两周、三周、四周等之后)。如果循环肿瘤DNA的水平低于基线样品(例如1％至约99％降低、1％至约95％降低、1％至约90％降低、1％至约85％降低、1％至约80％降低、1％至约75％降低、1％降低至约70％降低、1％降低至约65％降低、1％降低至约60％降低、1％降低至约55％降低、1％降低至约50％降低、1％降低至约45％降低、1％降低至约40％降低、1％降低至约35％降低、1％降低至约30％降低、1％降低至约25％降低、1％降低至约20％降低、1％降低至约15％降低、1％降低至约10％降低、1％至约5％降低、约5％至约99％降低、约10％至约99％降低、约15％至约99％降低、约20％至约99％降低、约25％至约99％降低、约30％至约99％降低、约35％至约99％降低、约40％至约99％降低、约45％至约99％降低、约50％至约99％降低、约55％至约99％降低、约60％至约99％降低、约65％至约99％降低、约70％至约99％降低、约75％至约95％降低、约80％至约99％降低、约90％降低至约99％降低、约95％至约99％降低、约5％至约10％降低、约5％至约25％降低、约10％至约30％降低、约20％至约40％降低、约25％至约50％降低、约35％至约55％降低、约40％至约60％降低、约50％降低至约75％降低、约60％降低至约80％降低或约65％至约85％降低等)，则此表明对疗法有响应。在一些实施方案中，循环肿瘤DNA的水平降低，使得其低于仪器的检测限。在一些实施方案中，将从受试者获得的生物样品(n)中的循环肿瘤DNA的水平与前一次取用的样品(n-1)进行比较。如果第n个样品中的循环肿瘤DNA的水平低于第n-1个样品(例如1％至约99％降低、1％至约95％降低、1％至约90％降低、1％至约85％降低、1％至约80％降低、1％至约75％降低、1％降低至约70％降低、1％降低至约65％降低、1％降低至约60％降低、1％降低至约55％降低、1％降低至约50％降低、1％降低至约45％降低、1％降低至约40％降低、1％降低至约35％降低、1％降低至约30％降低、1％降低至约25％降低、1％降低至约20％降低、1％降低至约15％降低、1％降低至约10％降低、1％至约5％降低、约5％至约99％降低、约10％至约99％降低、约15％至约99％降低、约20％至约99％降低、约25％至约99％降低、约30％至约99％降低、约35％至约99％降低、约40％至约99％降低、约45％至约99％降低、约50％至约99％降低、约55％至约99％降低、约60％至约99％降低、约65％至约99％降低、约70％至约99％降低、约75％至约95％降低、约80％至约99％降低、约90％降低至约99％降低、约95％至约99％降低、约5％至约10％降低、约5％至约25％降低、约10％至约30％降低、约20％至约40％降低、约25％至约50％降低、约35％至约55％降低、约40％至约60％降低、约50％降低至约75％降低、约60％降低至约80％降低，或约65％至约85％降低等)，则此表明对疗法有响应。在一些实施方案中，循环肿瘤DNA的水平降低，使得其低于仪器的检测限。在对疗法有响应的情况下，可向受试者施用一个或多个剂量的该疗法且可继续监测循环肿瘤DNA。

如果样品中的循环肿瘤DNA的水平高于基线(例如1％至约99％增加、1％至约95％增加、1％至约90％增加、1％至约85％增加、1％至约80％增加、1％至约75％增加、1％增加至约70％增加、1％增加至约65％增加、1％增加至约60％增加、1％增加至约55％增加、1％增加至约50％增加、1％增加至约45％增加、1％增加至约40％增加、1％增加至约35％增加、1％增加至约30％增加、1％增加至约25％增加、1％增加至约20％增加、1％增加至约15％增加、1％增加至约10％增加、1％至约5％增加、约5％至约99％增加、约10％至约99％增加、约15％至约99％增加、约20％至约99％增加、约25％至约99％增加、约30％至约99％增加、约35％至约99％增加、约40％至约99％增加、约45％至约99％增加、约50％至约99％增加、约55％至约99％增加、约60％至约99％增加、约65％至约99％增加、约70％至约99％增加、约75％至约95％增加、约80％至约99％增加、约90％增加至约99％增加、约95％至约99％增加、约5％至约10％增加、约5％至约25％增加、约10％至约30％增加、约20％至约40％增加、约25％至约50％增加、约35％至约55％增加、约40％至约60％增加、约50％增加至约75％增加、约60％增加至约80％增加或约65％至约85％增加等)，则此可表明对疗法的抗性。如果第n个样品中的循环肿瘤DNA的水平高于第n-1个样品(例如1％至约99％增加、1％至约95％增加、1％至约90％增加、1％至约85％增加、1％至约80％增加、1％至约75％增加、1％增加至约70％增加、1％增加至约65％增加、1％增加至约60％增加、1％增加至约55％增加、1％增加至约50％增加、1％增加至约45％增加、1％增加至约40％增加、1％增加至约35％增加、1％增加至约30％增加、1％增加至约25％增加、1％增加至约20％增加、1％增加至约15％增加、1％增加至约10％增加、1％至约5％增加、约5％至约99％增加、约10％至约99％增加、约15％至约99％增加、约20％至约99％增加、约25％至约99％增加、约30％至约99％增加、约35％至约99％增加、约40％至约99％增加、约45％至约99％增加、约50％至约99％增加、约55％至约99％增加、约60％至约99％增加、约65％至约99％增加、约70％至约99％增加、约75％至约95％增加、约80％至约99％增加、约90％增加至约99％增加、约95％至约99％增加、约5％至约10％增加、约5％至约25％增加、约10％至约30％增加、约20％至约40％增加、约25％至约50％增加、约35％至约55％增加、约40％至约60％增加、约50％增加至约75％增加、约60％增加至约80％增加或约65％至约85％增加等)，则此可表明对疗法的抗性。当怀疑对疗法的抗性时，个体可经历成像、活检、手术或其它诊断测试中的一项或多项。在一些实施方案中，当怀疑对疗法的抗性时，可向个体施用(以单一疗法或与前述疗法组合的形式)能够治疗FGFR抑制剂抗性的化合物(例如式I的化合物或其可药用盐或溶剂合物)。参见例如Cancer Discov；7(12)；1368-70(2017)；和Cancer Discov；7(12)；1394-403(2017)。

在本文中提供的一些实施方案中，蛋白质生物标志物可用于监测受试者对特定疗法(例如第一FGFR抑制剂、第二FGFR抑制剂或式I的化合物，或其可药用盐或溶剂合物)的反应。例如，在开始用如本文中所描述的疗法(例如第一FGFR抑制剂、第二FGFR抑制剂或式I的化合物，或其可药用盐或溶剂合物)进行的治疗之前，可从个体获得生物样品且测定生物样品中的蛋白质生物标志物的水平。此样品可视为基线样品。接着，可向个体施用一个或多个剂量的如本文中所描述的疗法(例如第一FGFR抑制剂、第二FGFR抑制剂或式I的化合物，或其可药用盐或溶剂合物)且可监测蛋白质生物标志物的水平(例如在第一个剂量量、第二剂量、第三剂量之后等或在一周、两周、三周、四周之后等)。如果蛋白质生物标志物的水平低于基线样品(例如1％至约99％降低、1％至约95％降低、1％至约90％降低、1％至约85％降低、1％至约80％降低、1％至约75％降低、1％降低至约70％降低、1％降低至约65％降低、1％降低至约60％降低、1％降低至约55％降低、1％降低至约50％降低、1％降低至约45％降低、1％降低至约40％降低、1％降低至约35％降低、1％降低至约30％降低、1％降低至约25％降低、1％降低至约20％降低、1％降低至约15％降低、1％降低至约10％降低、1％至约5％降低、约5％至约99％降低、约10％至约99％降低、约15％至约99％降低、约20％至约99％降低、约25％至约99％降低、约30％至约99％降低、约35％至约99％降低、约40％至约99％降低、约45％至约99％降低、约50％至约99％降低、约55％至约99％降低、约60％至约99％降低、约65％至约99％降低、约70％至约99％降低、约75％至约95％降低、约80％至约99％降低、约90％降低至约99％降低、约95％至约99％降低、约5％至约10％降低、约5％至约25％降低、约10％至约30％降低、约20％至约40％降低、约25％至约50％降低、约35％至约55％降低、约40％至约60％降低、约50％降低至约75％降低、约60％降低至约80％降低或约65％至约85％降低等)，则此表明对疗法有响应。在一些实施方案中，蛋白质生物标志物的水平降低，使得其低于仪器的检测限。在一些实施方案中，将从受试者获得的生物样品(n)中的蛋白质生物标志物的水平与前一次取用的样品(n-1)进行比较。如果第n个样品中的蛋白质生物标志物的水平低于第n-1个样品(例如1％至约99％降低、1％至约95％降低、1％至约90％降低、1％至约85％降低、1％至约80％降低、1％至约75％降低、1％降低至约70％降低、1％降低至约65％降低、1％降低至约60％降低、1％降低至约55％降低、1％降低至约50％降低、1％降低至约45％降低、1％降低至约40％降低、1％降低至约35％降低、1％降低至约30％降低、1％降低至约25％降低、1％降低至约20％降低、1％降低至约15％降低、1％降低至约10％降低、1％至约5％降低、约5％至约99％降低、约10％至约99％降低、约15％至约99％降低、约20％至约99％降低、约25％至约99％降低、约30％至约99％降低、约35％至约99％降低、约40％至约99％降低、约45％至约99％降低、约50％至约99％降低、约55％至约99％降低、约60％至约99％降低、约65％至约99％降低、约70％至约99％降低、约75％至约95％降低、约80％至约99％降低、约90％降低至约99％降低、约95％至约99％降低、约5％至约10％降低、约5％至约25％降低、约10％至约30％降低、约20％至约40％降低、约25％至约50％降低、约35％至约55％降低、约40％至约60％降低、约50％降低至约75％降低、约60％降低至约80％降低，或约65％至约85％降低等)，则此表明对疗法有响应。在一些实施方案中，蛋白质生物标志物的水平降低，使得其低于仪器的检测限。在对疗法有响应的情况下，可向受试者施用一个或多个剂量的该疗法且可继续监测蛋白质生物标志物。

如果样品中的蛋白质生物标志物的水平高于基线(例如1％至约99％增加、1％至约95％增加、1％至约90％增加、1％至约85％增加、1％至约80％增加、1％至约75％增加、1％增加至约70％增加、1％增加至约65％增加、1％增加至约60％增加、1％增加至约55％增加、1％增加至约50％增加、1％增加至约45％增加、1％增加至约40％增加、1％增加至约35％增加、1％增加至约30％增加、1％增加至约25％增加、1％增加至约20％增加、1％增加至约15％增加、1％增加至约10％增加、1％至约5％增加、约5％至约99％增加、约10％至约99％增加、约15％至约99％增加、约20％至约99％增加、约25％至约99％增加、约30％至约99％增加、约35％至约99％增加、约40％至约99％增加、约45％至约99％增加、约50％至约99％增加、约55％至约99％增加、约60％至约99％增加、约65％至约99％增加、约70％至约99％增加、约75％至约95％增加、约80％至约99％增加、约90％增加至约99％增加、约95％至约99％增加、约5％至约10％增加、约5％至约25％增加、约10％至约30％增加、约20％至约40％增加、约25％至约50％增加、约35％至约55％增加、约40％至约60％增加、约50％增加至约75％增加、约60％增加至约80％增加，或约65％至约85％增加等)，则此可表明对疗法的抗性。如果第n个样品中的蛋白质生物标志物的水平高于第n-1个样品(例如1％至约99％增加、1％至约95％增加、1％至约90％增加、1％至约85％增加、1％至约80％增加、1％至约75％增加、1％增加至约70％增加、1％增加至约65％增加、1％增加至约60％增加、1％增加至约55％增加、1％增加至约50％增加、1％增加至约45％增加、1％增加至约40％增加、1％增加至约35％增加、1％增加至约30％增加、1％增加至约25％增加、1％增加至约20％增加、1％增加至约15％增加、1％增加至约10％增加、1％至约5％增加、约5％至约99％增加、约10％至约99％增加、约15％至约99％增加、约20％至约99％增加、约25％至约99％增加、约30％至约99％增加、约35％至约99％增加、约40％至约99％增加、约45％至约99％增加、约50％至约99％增加、约55％至约99％增加、约60％至约99％增加、约65％至约99％增加、约70％至约99％增加、约75％至约95％增加、约80％至约99％增加、约90％增加至约99％增加、约95％至约99％增加、约5％至约10％增加、约5％至约25％增加、约10％至约30％增加、约20％至约40％增加、约25％至约50％增加、约35％至约55％增加、约40％至约60％增加、约50％增加至约75％增加、约60％增加至约80％增加，或约65％至约85％增加等)，则此可表明对疗法的抗性。当怀疑对疗法的抗性时，个体可经历成像、活检、手术或其它诊断测试中的一项或多项。在一些实施方案中，当怀疑对疗法的抗性时，可向个体施用(以单一疗法或与前述疗法组合的形式)能够治疗FGFR抑制剂抗性的化合物(例如式I的化合物或其可药用盐或溶剂合物)。

在一些实施方案中，监测一种或多种生物标志物。在一些实施方案中，所述一种或多种生物标志物包括一种或多种蛋白质生物标志物。待监测的特定生物标志物可以取决于癌症的类型，并且可以容易地由本领域普通技术人员鉴定。蛋白质生物标记的非限制性实例包括：CA125、癌胚抗原(CEA)、降钙素、甲状腺球蛋白、促肾上腺皮质激素(ACTH)、皮质醇、CA 19-9、促乳素、肝细胞生长因子、骨桥蛋白、髓过氧化酶、金属蛋白酶组织抑制因子1、血管生成素-1(Ang-1)、细胞角蛋白19(CK-19)、金属蛋白酶组织抑制因子-1(TIMP-1)、壳质酶3(如壳质酶-1(YKL-40))、半乳凝集素-3(GAL-3)、CYFRA 21-1(细胞角蛋白)、EPCAM(上皮细胞粘附分子)、ProGRP(促胃泌素释放肽)及CEACAM(癌胚抗原)。参见例如Cohen JD，Li L，Wang Y等人，Detection and localization of surgically resectable cancers with amulti-analyte blood test.Science；2018年1月18日在线公开.pii：eaar3247.DOI：10.1126/science.aar3247；Fawaz M Makki等人Serum biomarkers of papillarythyroid carcer.J Otolaryngol Head Neck Surg.2013；42(1)：16；Tatiana N.Zamay等人Current and Prospective Protein Biomarkers of Lung Cancer.Cancers(Basel).2017Nov；9(11)：155；Leiblich，Recent Developments in the Search for UrinaryBiomarkers in Bladder Cancer Curr.Urol.Rep.2017；18(12)：100；和Santoni等人，Urinary Markers in Bladder Cancer：An Update Front.Oncol.2018；8：362。在一些实施方案中，所述癌症是膀胱癌，并且所述生物标志物是尿液细胞外小泡(urinaryextracellular vesicles)。在一些实施方案中，所述癌症是膀胱癌，并且所述蛋白质生物标志物是尿蛋白质生物标志物。在一些实施方案中，所述癌症是膀胱癌，并且蛋白质生物标志物包括α-1-抗-胰蛋白酶。在一些实施方案中，所述癌症是膀胱癌，并且蛋白质生物标志物包括H2B1K。在一些实施方案中，所述癌症是膀胱癌，并且蛋白质生物标志物包括BcLA-1或BCLA-4。在一些实施方案中，所述癌症是膀胱癌，并且蛋白质生物标志物包括极光A激酶。在一些实施方案中，所述癌症是膀胱癌，并且蛋白质生物标志物包括白细胞细胞粘附分子(ALCAM)。在一些实施方案中，所述癌症是膀胱癌，并且蛋白质生物标志物包括烟酰胺N-甲基转移酶。在一些实施方案中，所述癌症是膀胱癌，并且所述蛋白质生物标志物包括无嘌呤/无嘧啶核酸内切酶1/氧化还原因子-1(APE/Ref-1)。在一些实施方案中，所述癌症是膀胱癌，并且蛋白质生物标志物包括细胞角蛋白-20(CK20)。在一些实施方案中，所述癌症是膀胱癌，并且蛋白质生物标志物包括载脂蛋白A1、A2、B、C2、C3和E中的一种或多种。在一些实施方案中，所述癌症是膀胱癌，并且蛋白质生物标志物包括尿调节素、胶原α-1(I)、胶原α-1(III)和膜相关孕酮受体组分1中的一种或多种。在一些实施方案中，所述癌症是膀胱癌，并且蛋白质生物标志物包括IL-8、MMP-9/10、ANG、APOE、SDC-1、α1AT、PAI-1、VEGFA和CA9中的一种或多种。在一些实施方案中，所述癌症是膀胱癌，并且蛋白质生物标志物包括中期因子(MDK)和突触核蛋白G或MDK、ZAG2和CEACAM1、血管生成素和簇蛋白中的一种或多种。在一些实施方案中，所述癌症是膀胱癌，并且蛋白质生物标志物包括CK20和胰岛素样生长因子II(IGFII)中的一种或多种。在一些实施方案中，所述癌症是膀胱癌，并且蛋白质生物标志物包括HAI-1和Epcam中的一种或多种。在一些实施方案中，所述癌症是膀胱癌，并且蛋白质生物标志物包括存活蛋白。在一些实施方案中，所述癌症是膀胱癌，并且蛋白质生物标志物包括Snail。在一些实施方案中，所述癌症是膀胱癌，并且蛋白质生物标志物包括CD44。

本文还提供治疗受试者中的FGFR相关癌症的方法，其包括：(a)向鉴定或诊断为患有FGFR相关癌症(例如任何本文中所描述的FGFR相关癌症的类型)的受试者(例如使用任何本文中所描述或本领域内已知的示例性方法鉴定或诊断为患有FGFR相关癌症)施用一个或多个(例如两个或更多个、三个或更多个、四个或更多个、五个或更多个或十个或更多个)剂量的第一FGFR激酶抑制剂；(b)在步骤(a)之后，测定从受试者获得的生物样品(例如包含血液、血清或血浆的生物样品)中的循环肿瘤DNA的水平；(c)以单一疗法或与另外的疗法或治疗剂组合的形式，向鉴别为具有与循环肿瘤DNA的参考水平(例如本文中所描述的循环肿瘤DNA的参考水平中的任一种)相比大约相同或升高的循环肿瘤DNA水平的受试者施用治疗有效量的第二FGFR抑制剂或式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。在这些方法的一些实例中，循环肿瘤DNA的参考水平为步骤(a)之前从受试者获得的生物样品中的循环肿瘤DNA的水平。这些方法的一些实施方案进一步包括测定在步骤(a)之前从受试者获得的生物样品中的循环肿瘤DNA的水平。在这些方法的一些实施方案中，循环肿瘤DNA的参考水平为循环肿瘤DNA的阈值水平(例如受试者群体中的循环肿瘤DNA的平均水平，所述受试者群体患有类似的FGFR相关癌症且具有类似的FGFR相关癌症阶段，但接受无效的疗法或安慰剂，或尚未接受治疗性处理；或受试者中的循环肿瘤DNA的水平，所述受试者患有类似的FGFR相关癌症且具有类似的FGFR相关癌症阶段，但接受无效的疗法或安慰剂，或尚未接受治疗性处理)。在这些方法的一些实例中，第一FGFR抑制剂选自以下：ARQ-087、ASP5878、AZD4547、B-701、BAY1179470、BAY1187982、BGJ398、布立尼布(brivanib)、Debio 1347、多韦替尼(dovitinib)、E7090、厄达替尼(erdafitinib)、FPA144、HMPL-453、INCB054828、乐伐替尼(lenvatinib)、鲁西坦布(lucitanib)、LY3076226、MAX-40279、尼达尼布(nintedanib)、奥兰替尼(orantinib)、培米替尼(pemigatinib)、普纳替尼(ponatinib)、PRN1371、罗伽替尼(rogaratinib)、索凡替尼(sulfatinib)和TAS-120。

本文还提供了用于治疗受试者中的FGFR相关癌症的方法，其包括向以下受试者施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物：(i)鉴定或诊断为患有FGFR相关癌症(例如任何本文中所描述的FGFR相关癌症的类型)(例如使用任何本文中所描述或本领域内已知的示例性方法鉴定或诊断为患有FGFR相关癌症)，(ii)先前已施用一个或多个(例如两个或更多个、三个或更多个、四个或更多个、五个或更多个或十个或更多个)剂量的第二FGFR激酶抑制剂，以及(iii)在一个或多个剂量的第二FGFR激酶抑制剂的先前施用之后，鉴别为具有与循环肿瘤DNA的参考水平(例如本文中所描述或本领域内已知的循环肿瘤DNA的参考水平中的任一种)相比大约相同或升高的循环肿瘤DNA水平。在这些方法的一些实施方案中，循环肿瘤DNA的参考水平为在施用一个或多个剂量的第二FGFR激酶抑制剂之前从受试者获得的生物样品(例如包含血液、血浆或血清的生物样品)中的循环肿瘤DNA的水平。这些方法的一些实施方案进一步包括测定在施用一个或多个剂量的第二FGFR激酶抑制剂之前从受试者获得的生物样品中的循环肿瘤DNA的水平。在这些方法的一些实例中，循环肿瘤DNA的参考水平为循环肿瘤DNA的阈值水平(例如受试者群体中的循环肿瘤DNA的平均水平，所述受试者群体患有类似的FGFR相关癌症且具有类似的FGFR相关癌症阶段，但接受无效的疗法或安慰剂，或尚未接受治疗性处理；或受试者中的循环肿瘤DNA的水平，所述受试者患有类似的FGFR相关癌症且具有类似的FGFR相关癌症阶段，但接受无效的疗法或安慰剂，或尚未接受治疗性处理)。在这些方法的一些实施方案中，第二FGFR激酶抑制剂可选自以下：ARQ-087、ASP5878、AZD4547、B-701、BAY1179470、BAY1187982、BGJ398、布立尼布、Debio 1347、多韦替尼、E7090、厄达替尼、FPA144、HMPL-453、INCB054828、乐伐替尼、鲁西坦布、LY3076226、MAX-40279、尼达尼布、奥兰替尼、培米替尼、普纳替尼、PRN1371、罗伽替尼、索凡替尼和TAS-120。

本文还提供了用于治疗受试者中的FGFR相关癌症的方法，其包括：(a)以单一疗法形式向鉴定或诊断为患有FGFR相关癌症(例如任何本文中所描述的FGFR相关癌症的类型)的受试者(例如使用任何本文中所描述或本领域内已知的方法鉴定或诊断为患有FGFR相关癌症的受试者)施用一个或多个剂量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物；(b)在步骤(a)之后，确定从受试者获得的生物样品(例如包含血液、血清或血浆的生物样品)中的循环肿瘤DNA的水平；(c)向鉴定为与循环肿瘤DNA的参考水平(例如本文中所描述或本领域内已知的循环肿瘤DNA的示例性参考水平中的任一种)相比具有大约相同或升高的循环肿瘤DNA水平的受试者施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物以及另外的疗法或治疗剂(例如任何本文中所描述或本领域内已知的FGFR相关癌症的另外的疗法或治疗剂)。在这些方法的一些实施方案中，所述另外的治疗剂为第二FGFR激酶抑制剂(例如选自以下的FGFR激酶抑制剂：ARQ-087、ASP5878、AZD4547、B-701、BAY1179470、BAY1187982、BGJ398、布立尼布、Debio 1347、多韦替尼、E7090、厄达替尼、FPA144、HMPL-453、INCB054828、乐伐替尼、鲁西坦布、LY3076226、MAX-40279、尼达尼布、奥兰替尼、培米替尼、普纳替尼、PRN1371、罗伽替尼、索凡替尼和TAS-120。在这些方法中的任一种的一些实例中，所述另外的疗法或治疗剂包含以下中的一项或多项：放射疗法、化学治疗剂(例如任何本文中所描述或本领域内已知的示例性化学治疗剂)、检查点抑制剂(例如任何本文中所描述或本领域内已知的示例性检查点抑制剂)、手术(例如至少部分切除肿瘤)以及一种或多种其它激酶抑制剂(例如任何本文中所描述或本领域内已知的示例性激酶抑制剂)。在这些方法的一些实例中，循环肿瘤DNA的参考水平为在步骤(a)之前从受试者获得的生物样品(例如包含血液、血清或血浆的生物样品)中的循环肿瘤DNA的水平。在这些方法的一些实例中，循环肿瘤DNA的参考水平为循环肿瘤DNA的阈值水平(例如受试者群体中的循环肿瘤DNA的平均水平，所述受试者群体患有类似的FGFR相关癌症且具有类似的FGFR相关癌症阶段，但接受无效的疗法或安慰剂，或尚未接受治疗性处理；或受试者中的循环肿瘤DNA的水平，所述受试者患有类似的FGFR相关癌症且具有类似的FGFR相关癌症阶段，但接受无效的疗法或安慰剂，或尚未接受治疗性处理)。

本文还提供用于治疗受试者中的FGFR相关癌症的方法，其包括：向以下受试者施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物以及另外的疗法或治疗剂：(i)鉴定或诊断为患有FGFR相关癌症(例如任何本文中所描述的FGFR相关癌症的类型)(例如使用本文中所描述或本领域内已知的方法鉴定或诊断为患有FGFR相关癌症的受试者)，(ii)先前已以单一疗法形式施用一个或多个剂量的式I的化合物或其治疗上可接受的盐或溶剂合物，以及(iii)在以单一疗法形式施用一个或多个(例如两个或更多个、三个或更多个、四个或更多个、五个或更多个或十个或更多个)剂量的式I的化合物或其治疗上可接受的盐或溶剂合物之后，鉴定为具有与循环肿瘤DNA的参考水平(例如本文中所描述的循环肿瘤DNA的示例性参考水平中的任一种)相比大约相同或升高的循环肿瘤DNA水平。在这些方法的一些实施方案中，循环肿瘤DNA的参考水平为在以单一疗法形式施用一个或多个(例如两个或更多个、三个或更多个、四个或更多个、五个或更多个或十个或更多个)剂量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物之前从受试者获得的生物样品中的循环肿瘤DNA的水平。这些方法的一些实施方案进一步包括测定在以单一疗法形式施用一个或多个剂量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物之前从受试者获得的生物样品中的循环肿瘤DNA的水平。在这些方法的一些实施方案中，循环肿瘤DNA的参考水平为循环肿瘤DNA的阈值水平(例如受试者群体中的循环肿瘤DNA的平均水平，所述受试者群体患有类似的FGFR相关癌症且具有类似的FGFR相关癌症阶段，但接受无效的疗法或安慰剂，或尚未接受治疗性处理；或受试者中的循环肿瘤DNA的水平，所述受试者患有类似的FGFR相关癌症且具有类似的FGFR相关癌症阶段，但接受无效的疗法或安慰剂，或尚未接受治疗性处理)。在该方法的一些实施方案中，所述另外的治疗剂为第二FGFR激酶抑制剂(例如选自以下的第二FGFR激酶抑制剂：ARQ-087、ASP5878、AZD4547、B-701、BAY1179470、BAY1187982、BGJ398、布立尼布、Debio 1347、多韦替尼、E7090、厄达替尼、FPA144、HMPL-453、INCB054828、乐伐替尼、鲁西坦布、LY3076226、MAX-40279、尼达尼布、奥兰替尼、培米替尼、普纳替尼、PRN1371、罗伽替尼、索凡替尼和TAS-120。在这些方法的一些实施方案中，所述另外的疗法或治疗剂包括以下中的一项或多项：放射疗法、化学治疗剂(例如任何本文中所描述或本领域内已知的示例性化学治疗剂)、检查点抑制剂(例如任何本文中所描述或本领域内已知的示例性检查点抑制剂)、手术(例如至少部分切除肿瘤)以及一种或多种其它激酶抑制剂(例如任何本文中所描述或本领域内已知的激酶抑制剂)。

本文还提供了为受试者选择治疗的方法，所述方法包括：选择用于以下受试者的治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：(i)鉴定或诊断为患有FGFR相关癌症(例如，任何本文中所描述的FGFR相关癌症)(例如，例如使用任何本文中所描述或本领域内已知的方法鉴定或诊断为患有FGFR相关癌症的受试者)，(ii)先前已施用一个或多个(例如，两个或更多个、三个或更多个、四个或更多个、五个或更多个或十个或更多个)剂量的第二FGFR激酶抑制剂(例如，任何本文中所描述或本领域内已知的FGFR激酶抑制剂)，以及(iii)在施用一个或多个剂量的第二FGFR激酶抑制剂之后，鉴定其与循环肿瘤DNA的参照水平相比具有大约相同或升高的循环肿瘤DNA水平。在这些方法中的任一种的一些实施方案中，循环肿瘤DNA的参考水平是在施用一个或多个剂量的第二FGFR激酶抑制剂之前从受试者获得的生物样品(例如包含血液、血清或血浆的生物样品)中的循环肿瘤DNA的水平。这些方法的一些实施方案还包括确定在施用一个或多个剂量的第二FGFR激酶抑制剂之前从受试者获得的生物样品中的循环肿瘤DNA的水平。在这些方法的一些实例中，循环肿瘤DNA的参考水平是循环肿瘤DNA的阈值水平(例如受试者群体中的循环肿瘤DNA的平均水平，所述受试者群体患有类似的FGFR相关癌症且具有类似的FGFR相关癌症阶段，但接受无效的疗法或安慰剂，或尚未接受治疗性处理；或受试者中的循环肿瘤DNA的水平，所述受试者患有类似的FGFR相关癌症且具有类似的FGFR相关癌症阶段，但接受无效的疗法或安慰剂，或尚未接受治疗性处理)。在任何这些方法的一些实施方案中，所述第二FGFR激酶抑制剂选自ARQ-087、ASP5878、AZD4547、B-701、BAY1179470、BAY1187982、BGJ398、布立尼布、Debio 1347、多韦替尼、E7090、厄达替尼、FPA144、HMPL-453、INCB054828、乐伐替尼、鲁西坦布、LY3076226、MAX-40279、尼达尼布、奥兰替尼、培米替尼、普纳替尼、PRN1371、罗伽替尼、索凡替尼和TAS-120。

本文还提供了为受试者选择治疗的方法，所述方法包括选择用于以下受试者的治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物和另外的疗法或治疗剂：(i)鉴定或诊断为患有FGFR相关癌症(例如，任何本文中所描述或本领域内已知的FGFR相关癌症中)(例如，使用任何本文中所描述或本领域内已知的方法鉴定或诊断为患有FGFR相关癌症的受试者)，(ii)先前已以单一疗法形式施用一个或多个(例如两个或更多个、三个或更多个、四个或更多个、五个或更多个或十个或更多个)剂量的式I的化合物或其治疗上可接受的盐或溶剂合物，以及(iii)在施用一个或多个剂量的式I的化合物或其治疗上可接受的盐或溶剂合物之后，鉴定其与循环肿瘤DNA的参照水平相比具有大约相同或升高的循环肿瘤DNA水平。一些实施方案还包括确定在以单一疗法形式施用一个或多个剂量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物之前从受试者获得的生物样品中的循环肿瘤DNA的水平。一些实施方案还包括确定在以单一疗法形式施用一个或多个剂量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物之前从受试者获得的生物样品中的循环肿瘤DNA的水平。在这些方法的一些实例中，循环肿瘤DNA的参考水平是循环肿瘤DNA的阈值水平(例如受试者群体中的循环肿瘤DNA的平均水平，所述受试者群体患有类似的FGFR相关癌症且具有类似的FGFR相关癌症阶段，但接受无效的疗法或安慰剂，或尚未接受治疗性处理；或受试者中的循环肿瘤DNA的水平，所述受试者患有类似的FGFR相关癌症且具有类似的FGFR相关癌症阶段，但接受无效的疗法或安慰剂，或尚未接受治疗性处理)。在这些方法中的任一种的一些实施方案中，所述另外的治疗剂是第二FGFR激酶抑制剂(例如，选自以下的第二FGFR激酶抑制剂：ARQ-087、ASP5878、AZD4547、B-701、BAY1179470、BAY1187982、BGJ398、布立尼布、Debio 1347、多韦替尼、E7090、厄达替尼、FPA144、HMPL-453、INCB054828、乐伐替尼、鲁西坦布、LY3076226、MAX-40279、尼达尼布、奥兰替尼、培米替尼、普纳替尼、PRN1371、罗伽替尼、索凡替尼和TAS-120)。在本文所述的任何方法的一些实施方案中，所述另外的疗法或治疗剂包括以下中的一项或多项：放射疗法、化学治疗剂(例如，例如任何本文中所描述或本领域内已知的化学治疗剂的实例)、检查点抑制剂(例如，例如任何本文中所描述或本领域内已知的检查点抑制剂)、手术(例如，至少部分切除肿瘤)和一种或多种其它激酶抑制剂(例如，例如任何本文中所描述或本领域内已知的其它激酶抑制剂)。

本文还提供了用于测定受试者中的治疗的功效的方法，所述方法包括：(a)确定在第一个时间点从鉴定或诊断为患有FGFR相关癌症的受试者获得的生物样品(例如包括血液、血清或血浆的生物样品)中的循环肿瘤DNA的第一水平；(b)在第一个时间点之后且在第二个时间点之前向受试者施用治疗，其包括一个或多个剂量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物；(c)在第二个时间点测定从受试者获得的生物样品(例如包含血液、血清或血浆的生物样品)中的第二循环肿瘤DNA水平；和(d)鉴定该治疗在测定为具有与循环肿瘤DNA的第一水平相比降低的第二循环肿瘤DNA水平的受试者中有效；或鉴定该治疗在测定为具有与循环肿瘤DNA的第一水平相比大约相同或升高的第二循环肿瘤DNA水平的受试者中无效。在这些方法的一些实施方案中，所述第一时间点和第二个时间点相隔约1周至约1年(例如，约1周至约10个月、约1周至约8个月、约1周至约6个月、约1周至约4个月、约1周至约3个月、约1周至约2个月、约1周至约1个月或约1周至约2周)。

本文还提供了确定受试者是否对治疗产生抗性的方法，所述方法包括：(a)确定在第一个时间点从被鉴定或诊断为患有FGFR相关癌症的受试者获得的生物样品(例如，包含血液、血清或血浆的生物样品)中的循环肿瘤DNA的第一水平；(b)在第一个时间点之后且在第二个时间点之前，向所述受试者施用包括一个或多个(例如，两个或更多个、三个或更多个、四个或更多个、五个或更多个或十个或更多个)剂量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的治疗；(c)在第二个时间点确定获自所述受试者的生物样品中的循环肿瘤DNA的第二水平；和(d)确定与循环肿瘤DNA的第一水平相比，循环肿瘤DNA的第二水平降低的受试者未产生对所述治疗的抗性；或确定与所述循环肿瘤DNA的第一水平相比具有大约相同或升高的循环肿瘤DNA的第二水平的受试者已经对所述治疗产生抗性。在这些方法的一些实施方案中，所述第一时间点和第二个时间点相隔约1周至约1年(例如，约1周至约10个月、约1周至约8个月、约1周至约6个月、约1周至约4个月、约1周至约3个月、约1周至约2个月、约1周至约1个月或约1周至约2周)。

检测循环肿瘤DNA的示例性方法描述于Moati等人，Clin.Res.Hepatol。Gastroenterol。April 4，2018；Oussalah等人，EBioMedicine March 28，2018；Moon等人，Adv.Drug Deliv.Rev.April 4，2018；Solassaol等人，Clin.Chem.Lab.Med.April 7，2018；Arriola等人，Clin.Transl.Oncol.April 5，2018；Song等人，J.Circ.Biomark.March 25，2018；Aslibekyan等人，JAMA Cardiol.April 4，2018；Isbell等人，J.Thorac.Cardiovasc.Surg.March 13，2018；Boeckx等人，Clin.Colorectal CancerFebruary 22，2018；Anunobi等人，J.Surg.Res.March 28，2018；Tan等人，Medicine 97(13)：e0197，2018；Reithdorf等人，Transl.Androl.Urol.6(6)：1090-1110，2017；Volckmar等人，Genes Chromosomes Cancer 57(3)：123-139，2018；和Lu等人，ChronicDis.Transl.Med.2(4)：223-230，2016中。检测循环肿瘤DNA的其它方法是本领域已知的。

在医学肿瘤学领域，通常的做法是使用不同形式的治疗的组合来治疗每个患有癌症的受试者。在医学肿瘤学中，除了本文提供的组合物之外，这种联合治疗或疗法的其它组分可以是例如手术、放射疗法和化疗剂，例如其它激酶抑制剂、信号转导抑制剂和/或单克隆抗体。例如，手术可以是开放手术或微创手术。

在一些实施方案中，另外的治疗剂选自对下游FGFR途径有活性的活性剂，包括例如Ras、MEK、JNK和p38激酶抑制剂。

因此，式I的化合物也可用作癌症治疗的辅助剂，即它们可以与一种或多种另外的疗法或治疗剂(例如通过相同或不同的作用机制起作用的化疗剂)组合使用。在一些实施方案中，式I的化合物或其药学上可接受的盐可以在施用另外的治疗剂或另外的疗法之前使用。例如，可以向需要其的受试者施用一个或多个剂量的式I的化合物或其药学上可接受的盐一段时间，然后进行至少部分肿瘤切除。在一些实施方案中，在至少部分切除肿瘤之前，用一个或多个剂量的式I的化合物或其药学上可接受的盐治疗减小肿瘤的大小(例如肿瘤负荷)。在一些实施方案中，受试者患有对标准疗法(例如，施用化疗剂，如第一FGFR抑制剂或多激酶抑制剂、免疫疗法、放射或基于铂的药剂(例如顺铂))不耐受或不耐受的癌症(例如，局部晚期或转移性肿瘤)。在一些实施方案中，受试者患有对先前疗法(例如，施用化疗剂，如第一FGFR抑制剂或多激酶抑制剂、免疫疗法、放射或基于铂的药剂(例如顺铂))顽固或不耐受的癌症(例如，局部晚期或转移性肿瘤)。

在本文所述的任何方法的一些实施方案中，式I的化合物(或其药学上可接受的盐或溶剂化物)与治疗有效量的至少一种选自一种或多种另外的疗法或治疗(例如化疗)剂的另外的治疗剂组合施用。

另外的治疗剂的非限制性实例包括：其它FGFR靶向治疗剂(即第一或第二FGFR激酶抑制剂)、其它激酶抑制剂(例如受体酪氨酸激酶靶向治疗剂(例如Trk抑制剂或EGFR抑制剂))、信号转导途径抑制剂、检查点抑制剂、凋亡途径调节剂(例如obatcalax)；细胞毒性化疗剂、血管生成靶向疗法、免疫靶向剂，包括免疫疗法和放射疗法。

在一些实施方案中，另外的疗法或治疗剂可以包括铂配位化合物，例如顺铂，任选地与氨磷汀、卡铂或奥沙利铂组合。在一些实施方案中，另外的治疗或治疗剂可以包括紫杉烷化合物，例如紫杉醇、紫杉醇蛋白结合颗粒(Abraxane^TM)或多西他赛。在一些实施方案中，另外的疗法或治疗剂可以包括拓扑异构酶I抑制剂，例如喜树碱化合物，例如伊立替康、SN-38、托泊替康HCl。在一些实施方案中，另外的治疗或治疗剂可以包括拓扑异构酶II抑制剂，例如抗肿瘤表鬼臼毒素或鬼臼毒素衍生物，例如依托泊苷、磷酸依托泊苷或替尼泊苷。在一些实施方案中，另外的疗法或治疗剂可以包括抗肿瘤长春花生物碱，例如，长春碱、长春新碱、长春地辛或长春瑞滨。在一些实施方案中，另外的疗法或治疗剂可以包括抗肿瘤核苷衍生物，例如5-氟尿嘧啶、亚叶酸、吉西他滨、吉西他滨HCl、卡培他滨、克拉屈滨、氟达拉滨或奈拉滨。在一些实施方案中，另外的治疗或治疗剂可以包括烷化剂，例如氮芥或亚硝基脲，例如环磷酰胺、苯丁酸氮芥、卡莫司汀、噻替派、马法兰(美法仑)、洛莫司汀、司莫司汀、六甲蜜胺、白消安、达卡巴嗪、雌莫司汀、异环磷酰胺，任选地与美司钠、哌泊溴烷、丙卡巴肼、链佐星、替莫唑胺或尿嘧啶组合。在一些实施方案中，另外的疗法或治疗剂可以包括抗肿瘤蒽环类抗生素衍生物，例如柔红霉素、多柔比星，任选地与右雷佐生、doxil、伊达比星、米托蒽醌、表柔比星、盐酸表柔比星或戊柔比星组合。在一些实施方案中，另外的治疗或治疗剂可以包括tetracarcin衍生物，例如tetracarcin A。在一些实施方案中，另外的治疗或治疗剂可以包括糖皮质激素，例如泼尼松或泼尼松龙。在一些实施方案中，另外的疗法或治疗剂可以包括雌激素受体拮抗剂或选择性雌激素受体调节剂或雌激素合成抑制剂，例如他莫昔芬、氟维司群、托瑞米芬、屈洛昔芬、氟维司群、雷洛昔芬或来曲唑。在一些实施方案中，另外的疗法或治疗剂可以包括分化剂，例如类视黄醇、维生素D或视黄酸和视黄酸代谢阻断剂(RAMBA)，例如accutane。在一些实施方案中，另外的治疗或治疗剂可以包括DNA甲基转移酶抑制剂，例如氮胞苷或地西他滨。在一些实施方案中，另外的疗法或治疗剂可以包括抗叶酸剂，例如，培美曲塞二钠(premetrexed disodium)。在一些实施方案中，另外的治疗剂或治疗剂可以包括抗生素，例如，放线菌素D、博来霉素、脱氧考福霉素、丝裂霉素C、更生霉素、洋红霉素、道诺霉素、左旋咪唑、普卡霉素、光辉霉素。在一些实施方案中，另外的疗法或治疗剂可以包括抗代谢药，例如氯法拉滨、氨基蝶呤、阿糖胞苷、氨甲喋呤、阿扎胞苷、阿糖胞苷、氟尿苷、喷司他丁或硫鸟嘌呤。在一些实施方案中，另外的疗法或治疗剂可以包括细胞凋亡诱导剂和抗血管生成剂，例如Bcl-2抑制剂，例如YC 137、BH 312、ABT 737、棉子酚、HA 14-1、TW 37或癸酸。在一些实施方案中，另外的疗法或治疗剂可以包括微管蛋白结合剂，例如，combrestatin、秋水仙碱或诺考达唑。在一些实施方案中，另外的疗法或治疗剂可以包括法呢基转移酶抑制剂，例如替匹法尼。在一些实施方案中，另外的疗法或治疗剂可以包括组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂，例如丁酸钠、辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)、缩酚肽(FR 901228)、帕比司他、NVP-LAQ824、R306465、JNJ-26481585、曲古抑菌素A或伏立诺他。在一些实施方案中，另外的疗法或治疗剂可以包括泛素-蛋白酶体途径的抑制剂，例如PS-341、MLN 0.41、硼替佐米或卡非佐米。在一些实施方案中，另外的疗法或治疗剂可以包括曲贝替定(Yondelis)。在一些实施方案中，另外的疗法或治疗剂可以包括端粒酶抑制剂，例如，端粒抑素。在一些实施方案中，另外的疗法或治疗剂可以包括基质金属蛋白酶抑制剂，例如巴马司他、马立马司他、普林司他(prinostat)或美他司他(metastat)。在一些实施方案中，另外的疗法或治疗剂可以包括重组白介素，例如阿地白介素、地尼白介素-毒素连接物、干扰素α2a、干扰素α2b或聚乙二醇干扰素α2b。在一些实施方案中，另外的疗法或治疗剂可以包括类视色素，例如，阿利维A酸、贝沙罗汀或维甲酸。在一些实施方案中，另外的疗法或治疗剂可以包括三氧化二砷。在一些实施方案中，另外的疗法或治疗剂可以包括天冬酰胺酶、PEG天冬氨酸酶。在一些实施方案中，另外的疗法或治疗剂可以包括类固醇，例如丙酸屈他雄酮、醋酸甲地孕酮、诺龙(癸酸酯、苯丙酸酯)或地塞米松。在一些实施方案中，另外的疗法或治疗剂可以包括促性腺激素释放激素激动剂或拮抗剂，例如阿巴瑞克、醋酸性瑞林、醋酸组氨瑞林或醋酸亮丙瑞林。在一些实施方案中，另外的疗法或治疗剂可以包括沙立度胺、来那度胺、CC-5013或CC-4047)。在一些实施方案中，另外的或治疗剂可以包括巯基嘌呤。在一些实施方案中，另外的疗法或治疗剂可以包括米托坦。在一些实施方案中，另外的疗法或治疗剂可以包括帕米膦酸盐。在一些实施方案中，另外的疗法或治疗剂可以包括培加酶。在一些实施方案中，另外的疗法或治疗剂可以包括拉布立酶。在一些实施方案中，另外的疗法或治疗剂可以包括BH 3模拟物，例如ABT-737。在一些实施方案中，另外的疗法或治疗剂可以包括集落刺激因子类似物，例如非格司亭、培非司亭或沙格司亭。在一些实施方案中，另外的疗法或治疗剂可以包括促红细胞生成素或其类似物(例如达贝泊汀α)。在一些实施方案中，另外的疗法或治疗剂可以包括白介素11，在一些实施方案中，另外的疗法或治疗剂可以包括奥普瑞白介素。在一些实施方案中，另外的治疗剂或治疗剂可以包括唑来膦酸盐或唑来膦酸。在一些实施方案中，另外的疗法或治疗剂可以包括芬太尼。在一些实施方案中，另外的治疗剂或治疗剂可以包括双膦酸盐。在一些实施方案中，另外的疗法或治疗剂可以包括帕利夫明。在一些实施方案中，另外的疗法或治疗剂可以包括甾体细胞色素P45017α-羟化酶-17，20-裂解酶抑制剂(CYP17)，例如阿比特龙或醋酸阿比特龙。在一些实施方案中，其它治疗或治疗剂可以包括CDK9抑制剂，例如夫拉平度。在一些实施方案中，另外的疗法或治疗剂可以包括抗雄激素，例如氟他胺、比卡鲁胺或尼鲁米特。在一些实施方案中，另外的治疗剂或治疗剂可以包括促黄体激素释放激素(LHRH)类似物，例如亮丙立德、戈舍瑞林、曲普瑞林和组氨瑞林。在一些实施方案中，另外的疗法或治疗剂可以包括LHRH拮抗剂(例如地加瑞克)、雄激素受体阻断剂(例如恩杂鲁胺)或抑制雄激素产生的活性剂(例如阿比特龙)。在一些实施方案中，另外的疗法或治疗剂可以包括抗病毒剂，例如核苷和核苷酸逆转录酶抑制剂(NRTIs)、非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTIs)、蛋白酶抑制剂或其它抗病毒药物。

NRTIs的非限制性实例包括齐多夫定(AZT)；地达诺新(DDL)；扎西他滨(ddC)；司他夫定(d4T)；拉米夫定(3TC)；阿巴卡韦(1592U89)；阿德福韦酯[双(POM)-PMEA]；lobucavir(BMS-180194)；BCH-10652；恩曲他滨[(-)-FTC]；β-L-FD4(也称为β-L-D4C、命名为β-L-2′、3′-二脱氧-5-氟-cyteidine)；DAPD、(-)-β-D-2、6、-二氨基-嘌呤二氧戊环)；和洛德腺苷(FddA/)；奈韦拉平(BI-RG-587)；德拉维拉丁(BHAP、U-90152)；依法韦仑(DMP-266)；PNU-142721；AG-1549；MKC-442(1-(乙氧基-甲基)-5-(1-甲基乙基)-6-(苯基甲基)-(2、4(1H、3H)-嘧啶二酮)；和(+)-胡桐内酯A(NSC-675451)和B。蛋白酶抑制剂的非限制性实例包括沙奎那韦(Ro 31-8959)；利托那韦(ABT-538)；茚地那韦(MK-639)；奈非那韦(AG-1343)；安泼那韦(141W94)；拉西那韦(BMS-234475)；DMP-450；BMS-2322623；ABT-378；和AG-1 549。其它抗病毒药物的非限制性实例包括羟基脲、利巴韦林、IL-2、IL-12、喷他夫西和YissumProject No.11607。在一些实施方案中，另外的疗法或治疗剂可以包括蛋白伴侣抑制剂、例如Hsp62抑制剂(例如tanespimycin)；在一些实施方案中，另外的疗法或治疗剂可以包括PARP抑制剂、例如奥拉帕尼。在一些实施方案中，另外的疗法或治疗剂可以包括培美曲塞。在一些实施方案中，另外的治疗剂或治疗剂可以包括抗代谢物(例如叶酸拮抗剂、嘧啶类似物、嘌呤类似物和腺苷脱氨酶抑制剂)、例如6-巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤、磷酸氟达拉滨、喷司他丁、阿糖胞苷、阿糖腺苷、吉西他滨或N-膦酰基乙酰基-L-天冬氨酸盐。在一些实施方案中，另外的疗法或治疗剂可以包括细胞毒性剂、例如、navelbene、CPT-11、阿那曲唑、来曲唑、卡培他滨、reloxafine、异环磷酰胺(ifosamide)或曲洛昔芬(droloxafine)。在一些实施方式中，其它治疗或治疗剂可包括组氨酰-tRNA合成酶(HRS)多肽或编码该HRS多肽的可表达核苷酸。在一些实施方案中，另外的疗法或治疗剂可以包括红羟基壬基腺嘌呤。在一些实施方案中，另外的疗法或治疗剂可以包括炔雌醇、氟甲孕酮、己酸羟孕酮、醋酸甲羟孕酮或丙酸睾酮。在一些实施方案中，其它的治疗或治疗剂可以包括转录抑制剂、例如、细胞周期蛋白依赖性激酶的抑制剂(例如、dinaciclib、palbociclib、抑激酶素、AT7519M、P1446A-05、AG-024322、(R)-roscovitine、P276-00、SNS-032、LEE011、PD 0332991、GT28-01、NSC638850、purvalanol A、arcyraflavin A、AZD5438、(R)-CR8、(R)-DRF053、二盐酸盐、E9、黄酮吡多、10Z-hymenialdisine、irdirubin-3′-oxime、kenpaulololone、NSC 625987、NSC663284、NSC 693868、NU 2058、NU 6140、抑激酶素、PHA 767491、puvalanol A、purvalanolB、RO 3306、ryuvidine、senexin A、SNS 032、SU 9516、THZ1((E)-N-(3-(5-氯-4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基氨基)苯基)-4-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰氨基)苯甲酰胺)、THZ5-31-1((E)-N-(4-((3R)-3-(5-氯-4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-羰基)苯基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰氨)、p16蛋白、p15蛋白、p18蛋白、p19蛋白、p21/WAF1蛋白、p27蛋白、或p57蛋白)、N-(4-(2-((1S、4S)-4-(二甲基氨基)环己基氨基)-9-异丙基-9H-嘌呤-6-基氨基)苯基)丙烯酰胺、N-(3-(3-乙基-5-(2-(2-羟基乙基)哌啶-1-基)吡唑并[1、5-a]嘧啶-7-基氨基)苯基)丙烯酰胺、2-((6S、Z)-4-(4-氯苯基)-2、3、9-三甲基-6a、7-二氢-6H-噻吩并[3、2-f][1、2、4]三唑并[4、3-a][1、4]二氮杂草卓-6-基)乙酸叔丁酯、含溴结构域蛋白的抑制剂(例如I-BET 151、I-BET 762、JQ1、OTX-015、TEN-010、CPI-203、CPI-0610、RVX-208、LY294002、BMS-986158、GSK525762)、TBP(TATA盒结合蛋白)相关因子蛋白(TAF)抑制剂、CREB-结合蛋白(CBP)抑制剂、或E1A结合蛋白p300(EP300)抑制剂。在一些实施方案中，另外的疗法或治疗剂可包括用于局灶性节段性肾小球硬化的疗法、例如、美国专利申请公开号2018/0141587中公开的任何化合物、其通过引用并入本文。在一些实施方案中，另外的治疗剂或治疗剂可包括胆汁酸多价螯合剂、例如消胆胺、考来维仑、盐酸考来维仑、考来替泊或selevamer。在一些实施方案中，另外的疗法或治疗剂可包括肥大细胞稳定剂、例如色甘酸钠。在一些实施方案中，另外的疗法或治疗剂可以包括PD-1拮抗剂、例如AMP-224(B7-DCIg)、AMP-514、特异性结合PD-1的免疫粘附素、BAP049-克隆-B、BAP049-克隆-E、h409A11、h409A16、h409A17、纳武单抗(BMS-936558)、PDR001、派姆单抗(也称为MK-3475)或匹地利珠单抗(pidilizumab)。在一些实施方案中，另外的疗法或治疗剂可包括PD-L-1拮抗剂，例如特异性结合PD-L1、BMS-936559、MEDI4736、MPDL3280A或MSB0010718C的免疫粘附素。在一些实施方案中，另外的疗法或治疗剂可以包括凋亡调节剂或信号转导抑制剂，例如依维莫司、哌立福辛、雷帕霉素、索拉非尼、坦罗莫司、曲美替尼或维莫非尼(vemurafenib)。

与用FGFR抑制剂作为单一疗法治疗相同受试者或类似受试者相比，用FGFR抑制剂与包括免疫调节剂或抗炎剂的另外的疗法或治疗剂组合治疗患有癌症的受试者可具有增加的治疗功效。因此，提供了治疗有需要的受试者的方法，包括向受试者施用包含免疫调节剂或抗炎剂的另外的疗法或治疗剂。

示例性的免疫调节或抗炎剂包括但不限于环孢菌素、雷帕霉素或子囊霉素或其免疫抑制剂类似物，例如，环孢菌素A(CsA)、环孢菌素G、FK-506、雷帕霉素或类似化合物、皮质类固醇、环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、布喹那、来氟米特、咪唑立宾、麦考酚酸、麦考酚酸酯、15-脱氧精胍菌素、免疫抑制抗体、如白细胞受体的单克隆抗体，例如MHC、CD2、CD3、CD4、CD7、CD25、CD28、B7、CD45、CD58或其配体或其它免疫调节化合物如CTLA41g。

与用FGFR抑制剂作为单一疗法治疗相同受试者或相似受试者相比，用FGFR抑制剂与包括FGFR与FGFR底物2(FRS2)之间的相互作用的抑制剂的另外的疗法或治疗剂组合治疗患有癌症的受试者可具有增加的治疗功效。因此，提供了治疗有需要的受试者的方法，其包括向受试者施用式I的化合物和包括FGFR与FRS2之间相互作用的抑制剂的另外的疗法或治疗剂。

FGFR与FRS2之间相互作用的非限制性示例性抑制剂描述于美国专利9,957,236中，其通过引用并入本文作为参考。

在一些实施方案中，另一种靶向FGFR的治疗剂是表现出FGFR抑制活性的多激酶抑制剂。在一些实施方案中，所述另一种靶向FGFR的治疗抑制剂对FGFR激酶具有选择性。示例性的FGFR激酶抑制剂可表现出对FGFR激酶的抑制活性(IC₅₀)，如在本文所述的测定中所测量的，小于约1000nM、小于约500nM、小于约200nM、小于约100nM、小于约50nM、小于约25nM、小于约10nM或小于约1nM。在一些实施方案中，FGFR激酶抑制剂可表现出对FGFR激酶的抑制活性(IC₅₀)，如本文提供的测定所测量的，小于约25nM、小于约10nM、小于约5nM或小于约1nM。

FGFR-靶向治疗剂(例如第一FGFR抑制剂或第二FGFR抑制剂)的非限制性实例包括马赛替尼(AB1010，4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-N-[4-甲基-3-[(4-吡啶-3-基-1，3-噻唑-2-基)氨基]苯基]苯甲酰胺)、EOC317(ACTB 1003，1-[4-[4-氨基-6-(甲氧基甲基)-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基]-3-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲)、安罗替尼(AL3818，1-[[4-[(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-6-甲氧基喹啉-7-基]氧基甲基]环丙-1-胺)、普纳替尼(AP24535，3-(2-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基乙炔基)-4-甲基-N-[4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺)、瑞戈非尼(BAY 73-4506，4-[4-[[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基氨基]-3-氟苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺)、罗伽替尼(BAY1163877，4-[[4-氨基-6-(甲氧基甲基)-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基]甲基]哌嗪-2-酮)、达沙替尼(BMS 354825，N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[6-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]-2-甲基嘧啶-4-基]氨基]-1，3-噻唑-5-甲酰胺)、布立尼布(BMS-540215，(2R)-1-[4-[(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基]氧基丙-2-醇)、Debio 1347(CH5183284，(5-氨基-1-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-1H-吡唑-4-基)(1H-吲哚-2-基)甲酮)、ARQ-087(德赞替尼，(6R)-6-(2-氟苯基)-N-[3-[2-(2-甲氧基乙基氨基)乙基]苯基]-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-胺)、鲁西坦布(E3810，6-[7-[(1-氨基环丙基)甲氧基]-6-甲氧基喹啉-4-基]氧基-N-甲基萘-1-甲酰胺)、乐伐替尼(E-7080，

4-[3-氯-4-(环丙基氨基甲酰基氨基)苯氧基]-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺)、厄达替尼(JNJ42756493，N′-(3，5-二甲氧基苯基)-N′-[3-(1-甲基吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]-N-丙-2-基乙-1，2-二胺)、BIBF1120(尼达尼布，(3Z)-3-[[4-[甲基-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基]苯胺基]-苯基亚甲基]-2-氧代-1H-吲哚-6-甲酸甲酯)、BGJ398(NVP-BGJ398，英菲格拉替尼(infigratinib)，3-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-1-[6-[4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯胺基]嘧啶-4-基]-1-甲脲)、尼达尼布(

(3Z)-3-{[(4-{甲基[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}苯基)氨基](苯基)亚甲基}-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-6-甲酸甲酯)、多韦替尼(TKI258，CHIR258，(3Z)-4-氨基-5-氟-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，3-二氢苯并咪唑-2-亚基]喹啉-2-酮)、奥兰替尼(TSU-68，3-[2，4-二甲基-5-[(Z)-(2-氧代-1H-吲哚-3-亚基)甲基]-1H-吡咯-3-基]丙酸)、ASP5878(2-(4-((5-((2，6-二氟-3，5-二甲氧基苄基)氧基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙-1-醇)、TAS-120(1-[(3S)-3-[4-氨基-3-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙炔基]吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]吡咯烷-1-基]丙-2-烯-1-酮)、帕唑帕尼(5-[[4-[(2，3-二甲基吲唑-6-基)-甲基氨基]嘧啶-2-基]氨基]-2-甲基苯磺酰胺)、培米替尼(3-(2，6-二氟-3，5-二甲氧基苯基)-1-乙基-8-(吗啉-4-基甲基)-4，7-二氢吡咯并[4，5]吡啶并[1，2-d]嘧啶-2-酮)、E7090(5-[2-[[4-[1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基]苯甲酰基]氨基]吡啶-4-基]氧基-6-(2-甲氧基乙氧基)-N-甲基吲哚-1-甲酰胺)、PRN1371(6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-(甲基氨基)-8-[3-(4-丙-2-烯酰基哌嗪-1-基)丙基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮)、BLU-554(N-[(3S，4S)-3-[[6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)喹唑啉-2-基]氨基]噁烷-4-基]丙烯-2-酰胺)、索凡替尼(N-[2-(二甲基氨基)乙基]-1-[3-[[4-[(2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]嘧啶-2-基]氨基]苯基]甲磺酰胺)、H3B-6527(N-[2-[[6-[(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)氨基甲酰基-甲基氨基]嘧啶-4-基]氨基]-5-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基]丙烯-2-酰胺)、AZD4547(N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]-4-(3，5-二甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺)、FGF401(N-[5-氰基-4-(2-甲氧基乙基氨基)吡啶-2-基]-7-甲酰基-6-[(4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基]-3，4-二氢-2H-1，8-萘啶-1-甲酰胺)、XL228、HMPL-453、INCB054828、MAX-40279、XL999、INCB062079、B-701、BAY1179470、FPA144(Bemarituzumab)、BAY1187982、ISIS-FGFR4RX和LY3076226。

其它靶向FGFR的活性剂包括美国专利号9,931,401和9,925,240；美国专利申请号2018/0237424，2018/0194844，2018/0161327，2018/0155340，2018/0065960；和PCT公开号2018/149382和2018/049781中的那些，将其各自在此引入作为参考。

受体酪氨酸激酶(例如，Trk)靶向治疗剂的非限制性实例包括阿法替尼、卡博替尼、西妥昔单抗、克唑替尼、达拉非尼、恩曲替尼、厄洛替尼、吉非替尼、伊马替尼、拉帕替尼、来他替尼、尼洛替尼、帕唑帕尼、帕尼单抗、培妥珠单抗、舒尼替尼、曲妥单抗、1-((3S，4R)-4-(3-氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-3-基)-3-(4-甲基-3-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲、AG 879、AR-772、AR-786、AR-256、AR-618、AZ-23、AZ623、DS-6051、

GNF-5837、GTx-186、GW 441756、LOXO-101、MGCD516、PLX7486、RXDX101、VM-902A、TPX-0005和TSR-011。其它Trk靶向治疗剂包括美国专利8,450,322；8,513,263；8,933,084；8,791,123；8,946,226；8,450,322；8,299,057；和8,912,194；U.S.Publication No.2016/0137654；2015/0166564；2015/0051222；2015/0283132；和2015/0306086；国际公开号WO2010/033941；WO 2010/048314；WO 2016/077841；WO 2011/146336；WO 2011/006074；WO2010/033941；WO 2012/158413；WO 2014078454；WO 2014078417；WO 2014078408；WO2014078378；WO 2014078372；WO 2014078331；WO 2014078328；WO 2014078325；WO2014078323；WO 2014078322；WO 2015175788；WO 2009/013126；WO 2013/174876；WO 2015/124697；WO 2010/058006；WO 2015/017533；WO 2015/112806；WO 2013/183578；和WO 2013/074518中描述的那些，所有这些文献通过引用整体结合到本文中。

Trk抑制剂的其它实例可以在美国专利号8,637,516、国际公开号WO 2012/034091、美国专利9,102,671、国际公开号WO 2012/116217、U.S.Publication No.2010/0297115、国际公开号WO 2009/053442、美国专利8,642,035、国际公开号WO 2009092049、美国专利8,691,221、国际公开号WO2006131952中找到，所有这些专利的全部内容通过引用并入本文。示例性的Trk抑制剂包括GNF-4256，其描述于Cancer Chemother.Pharmacol.75(1)：131-141，2015中；和GNF-5837(N-[3-[[2，3-二氢-2-氧代-3-(1H-吡咯-2-基亚甲基)-1H-吲哚-6-基]氨基]-4-甲基苯基]-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-脲)，其描述于ACSMed.Chem.Lett.3(2)：140-145，2012中，其各自通过引用整体并入作为参考。

Trk抑制剂的其它实例包括美国公开号2010/0152219，美国专利8,114,989和国际公开号WO 2006/123113中公开的那些，其全部通过引用整体并入本文。示例性的Trk抑制剂包括AZ623，其描述Cancer 117(6)：1321-1391，2011中；AZD6918，其描述于CancerBiol.Ther.16(3)：477-483，2015中；AZ64，其描述于Cancer Chemother.Pharmacol.70：477-486，2012中；AZ-23((S)-5-氯-N2-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基)-N4-(5-异丙氧基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2，4-二胺)，其描述于Mol.Cancer Ther.8：1818-1827，2009中；和AZD7451；其各自通过引用整体并入作为参考。

Trk抑制剂可以包括美国专利7,615,383；7,384,632；6,153,189；6,027,927；6,025,166；5,910,574；5,877,016；和5,844,092中描述的那些，其各自通过引用整体并入作为参考。

Trk抑制剂的其它实例包括CEP-751，其描述于Int.J.Cancer 72：672-679，1997中；CT327，其描述于Acta Derm.Venereol.95：542-548，2015中；国际公开号WO 2012/034095中描述的化合物；美国专利8,673,347和国际公开号WO 2007/022999中描述的化合物；美国专利8,338,417中描述的化合物；国际公开号WO 2016/027754中描述的化合物；美国专利9,242,977中描述的化合物；美国公开号2016/0000783中描述的化合物；舒尼替尼(N-(2-二乙基氨基乙基)-5-[(Z)-(5-氟-2-氧代-1H-吲哚-3-亚基)甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺)，如PLoS One 9：e95628，2014中所述；国际公开号WO 2011/133637中描述的化合物；美国专利8,637,256中描述的化合物；Expert.Opin.Ther.Pat.24(7)：731-744，2014中描述的化合物；Expert Opin.Ther.Pat.19(3)：305-319，2009中描述的化合物；(R)-2-苯基吡咯烷取代的咪唑并哒嗪，例如，GNF-8625，(R)-1-(6-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-[2，4′-联吡啶]-2′-基)哌啶-4-醇，如ACS Med.Chem.Lett。6(5)：562-567，2015中所述；GTx-186及其它，如PLoS One 8(12)：e83380，2013中所述；K252a((9S-(9α，10β，12α))-2，3，9，10，11，12-六氢-10-羟基-10-(甲氧基羰基)-9-甲基-9，12-环氧-1H-二吲哚并[1，2，3-fg：3′，2′，1′-k1]吡咯并[3，4-i][1，6]苯并二氮芳辛-1-酮)，如Moll.Cell Biochem.339(1-2)：201-213，2010中所述；4-氨基吡唑基嘧啶，例如，AZ-23(((S)-5-氯-N2-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基)-N4-(5-异丙氧基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2，4-二胺))，如J.Med.Chem.51(15)：4672-4684，2008中所述；PHA-739358(达鲁舍替)，如Mol.Cancer Ther.6：3158，2007中所述；

(5，6，7，13-四氢-13-甲基-5-氧代-12H-吲哚并[2，3-a]吡咯并[3，4-c]咔唑-12-丙腈)，如J.Neurochem.72：919-924，1999中所述；GW441756((3Z)-3-[(1-甲基吲哚-3-基)亚甲基]-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-酮)，如IJAE115：117，2010中所述；米西西尼(米西西尼)(PHA-848125AC)，其描述于J.Carcinog.12：22，2013中；AG-879((2E)-3-[3，5-双(1，1-二甲基乙基)-4-羟基苯基]-2-氰基-2-丙烯硫代酰胺)；艾替替尼(altiratinib)(N-(4-((2-(环丙烷酰胺基)吡啶-4-基)氧基)-2，5-二氟苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺)；卡博替尼(N-(4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-N′-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺)；来他替尼((5S，6S，8R)-6-羟基-6-(羟基甲基)-5-甲基-7，8，14，15-四氢-5H-16-氧杂-4b，8a，14-三氮杂-5，8-亚甲基二苯并[b，h]环辛四烯并[jkl]环戊二烯并[e]-as-引达省-13(6H)-酮)；多韦替尼(4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮单2-羟基丙酸酯水合物)；斯特替尼(sitravatinib)(N-(3-氟-4-((2-(5-(((2-甲氧基乙基)氨基)甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺)；ONO-5390556；瑞戈非尼(4-[4-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}氨基)-3-氟苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺水合物)；和VSR-902A；上述所有参考文献都通过引用整体并入本文。

Trk抑制剂作为TrkA、TrkB和/或TrkC抑制剂的能力可以用描述于美国专利8,513,263中实施例A和B所述的试验测试，将其引入本文作为参考。

在一些实施方案中，受体酪氨酸激酶抑制剂是表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR)。例如，EGFR抑制剂可以包括奥西替尼(osimertinib)(merelectinib，Tagrisso)、厄洛替尼(它赛瓦)、吉非替尼(Iressa)、西妥昔单抗(爱必妥)、耐昔妥珠单抗(Portrazza)、来那替尼(Nerlynx)、拉帕替尼(Tykerb)、帕尼单抗(Vectibix)和凡他尼布(Caprelsa)。在一些实施方案中，EGFR抑制剂是奥西替尼。

在一些实施方案中，信号转导途径抑制剂包括Ras-Raf-MEK-ERK途径抑制剂(例如，比美替尼、司美替尼、康奈非尼、索拉非尼、曲美替尼和维莫非尼)、PI3K-Akt-mTOR-S6K途径抑制剂(例如依维莫司、雷帕霉素、哌立福辛、坦罗莫司)、JAK-STAT途径抑制剂(例如，甲氨蝶呤、鲁索替尼、托法替尼、奥拉替尼、巴瑞克替尼)和其它激酶抑制剂、如巴瑞克替尼、布加替尼、卡马替尼、达鲁舍替、依鲁替尼、米西西尼、五羟黄酮、瑞戈非尼、鲁索替尼、司马沙尼、AP32788、BLU285、BLU554、INCB39110、INCB40093、INCB50465、INCB52793、INCB54828、MGCD265、NMS-088、NMS-1286937、PF 477736((R)-氨基-N-[5，6-二氢-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氧代-1H吡咯并[4，3，2-ef][2，3]苯并二氮杂草卓-8-基]-cyclo己烷乙酰胺)、PLX3397、PLX7486、PLX8394、PLX9486、PRN1008、PRN1371、RXDX103、RXDX106、RXDX108和TG101209(N-叔丁基-3-(5-甲基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基)嘧啶-4-yl氨基)苯磺酰胺)。

检查点抑制剂的非限制性实例包括伊匹木单抗、曲美木单抗(tremelimumab)、纳武单抗、匹地利珠单抗、MPDL3208A、MEDI4736、MSB0010718C、BMS-936559、BMS-935559(MDX-1105)、AMP-224和派姆单抗。

在一些实施方案中，细胞毒性化疗剂选自三氧化二砷、博来霉素、卡巴他赛、卡培他滨、卡铂、顺铂、环磷酰胺、阿糖胞苷、达卡巴嗪、柔红霉素、多西他赛、多柔比星、依托泊苷、氟尿嘧啶、吉西他滨、伊立替康、洛莫司汀、甲氨蝶呤、丝裂霉素C、奥沙利铂、紫杉醇、培美曲塞、替莫唑胺和长春新碱。

血管生成-靶向疗法的非限制性实例包括阿柏西普和贝伐珠单抗。

术语“免疫疗法”是指调节免疫系统的活性剂。在一些实施方案中，免疫治疗可以增加免疫系统的调节剂的表达和/或活性。在一些实施方案中，免疫治疗可以降低免疫系统的调节剂的表达和/或活性。在一些实施方案中，免疫疗法可恢复和/或增强免疫细胞的活性。

在一些实施方案中，免疫治疗是细胞免疫疗法(例如，过继性T细胞疗法、树突细胞疗法、自然杀伤细胞疗法)。在一些实施方案中，细胞免疫疗法是西普亮塞-T(APC8015；Provenge^TM；Plosker(2011)Drugs 71(1)：101-108)。在一些实施方案中，细胞免疫治疗包括表达嵌合抗原受体(CAR)的细胞。在一些实施方案中，细胞免疫疗法是CAR-T细胞疗法。在一些实施方案中，CAR-T细胞疗法是tisagenlecleucel(Kymriah^TM)。

在一些实施方案中，免疫疗法是抗体疗法(例如，单克隆抗体、缀合抗体)。在一些实施方案中，抗体疗法是贝伐珠单抗(Mvasti^TM、

)、曲妥单抗

阿维鲁单抗

利妥昔单抗(MabThera^TM、

)、依决洛单抗(Panorex)、达拉单抗(daratumuab)

奥拉单抗(olaratumab)(Lartruvo^TM)、奥法木单抗

阿仑单抗

西妥昔单抗

奥戈伏单抗、派姆单抗

迪卢替单抗(dinutiximab)

奥滨尤妥珠单抗

曲美木单抗(CP-675,206)、雷莫芦单抗

乌妥昔单抗(ublituximab)(TG-1101)、帕尼单抗

埃罗妥珠单抗(Empliciti^TM)、阿维鲁单抗

耐昔妥珠单抗(Portrazza^TM)、瑟吐珠单抗(cirmtuzumab)(UC-961)、替伊莫单抗

伊萨土西单抗(isatuximab)(SAR650984)、尼妥珠单抗、非苏木单抗(fresolimumab)(GC1008)、利瑞路单抗(lirilumab)(INN)、莫格利珠单抗(mogamulizumab)

费拉妥珠单抗(ficlatuzumab)(AV-299)、地舒单抗

加尼妥单抗(ganitumab)、优瑞路单抗(urelumab)、匹地利珠单抗或阿麦妥单抗(amatuximab)。

在一些实施方案中，所述免疫疗法是抗体-药物缀合物。在一些实施方案中，所述抗体-药物缀合物是吉妥珠单抗奥佐米星(gemtuzumab ozogamicin)(Mylotarg^TM)、伊珠单抗奥佐米星(inotuzumab ozogamicin)

贝伦妥单抗-维多汀(brentuximabvedotin)

ado-曲妥珠单抗-美坦新偶联物(TDM-1；

)、索星-米妥昔单抗(mirvetuximab soravtansine)(IMGN853)或阿内图单抗-拉夫坦辛(anetumabravtansine)。

在一些实施方案中，所述免疫疗法包括博纳吐单抗(blinatumomab)(AMG103；

)或米哚妥林(Rydapt)。

在一些实施方案中，所述免疫疗法包括毒素。在一些实施方案中，所述免疫疗法为地尼白介素-毒素连接物

在一些实施方案中，所述免疫疗法是细胞因子疗法。在一些实施方案中，所述细胞因子疗法是白介素2(IL-2)疗法、干扰素α(IFNα)疗法、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)疗法、白介素12(IL-12)疗法、白介素15(IL-15)疗法、白介素7(IL-7)疗法或红细胞生成素-α(EPO)疗法。在一些实施方案中，所述IL-2疗法是阿地白介素

在一些实施方案中，所述IFNα疗法是

在一些实施方案中，所述G-CSF疗法是非格司亭

在一些实施方案中，所述免疫疗法是免疫检查点抑制剂。在一些实施方案中，所述免疫疗法包括一个或多个免疫检查点抑制剂。在一些实施方案中，所述免疫检查点抑制剂是CTLA-4抑制剂、PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂。在一些实施方案中，所述CTLA-4抑制剂为伊匹木单抗

或曲美木单抗(CP-675，206)。在一些实施方案中，所述PD-1抑制剂为派姆单抗

或纳武单抗

在一些实施方案中，所述PD-L1抑制剂为阿特朱单抗

阿维鲁单抗

或度伐利尤单抗(Imfinzi^TM)。

在一些实施方案中，所述免疫疗法是基于mRNA的免疫疗法。在一些实施方案中，所述基于mRNA的免疫疗法是CV9104(参见，例如，Rausch等人(2014)Human VaccinImmunother 10(11)：3146-52；和Kubler等人(2015)J.Immunother Cancer 3：26)。

在一些实施方案中，所述免疫疗法为卡介苗(BCG)疗法。

在一些实施方案中，所述免疫疗法是溶瘤病毒疗法。在一些实施方案中，所述溶瘤病毒疗法为塔利赫帕(talimogene alherparepvec)(T-VEC；

)。

在一些实施方案中，所述免疫疗法是癌症疫苗。在一些实施方案中，癌症疫苗是人乳头瘤病毒(HPV)疫苗。在一些实施方案中，所述HPV疫苗是

或

在一些实施方案中，癌症疫苗是乙型肝炎病毒(HBV)疫苗。在一些实施方案中，所述HBV疫苗是

Recombivax

或GI-13020

在一些实施方案中，癌症疫苗是

或

在一些实施方案中，癌症疫苗是

GVAX、ADXS11-001、ALVAC-CEA、

CimaVax-EGF、lapuleucel-T(APC8024；Neuvenge^TM)、GRNVAC1、GRNVAC2、GRN-1201、hepcortespenlisimut-L(Hepko-V5)、

SCIB1、BMT CTN 1401、PrCa VBIR、PANVAC、

DPX-Survivac或韦津普玛-L(viagenpumatucel-L)(HS-110)。

在一些实施方案中，所述免疫疗法是肽疫苗。在一些实施方案中，所述肽疫苗是莱尼哌吗-S(nelipepimut-S)(E75)(NeuVax^TM)、IMA901或SurVaxM(SVN53-67)。在一些实施方案中，癌症疫苗是免疫原性个人新抗原疫苗(参见，例如，Ott等人(2017)Nature 547：217-221；Sahin等人(2017)Nature 547：222-226)。在一些实施方案中，癌症疫苗是RGSH4K或NEO-PV-01。在一些实施方案中，癌症疫苗是基于DNA的疫苗。在一些实施方案中，所述基于DNA的疫苗是乳腺珠蛋白-ADNA疫苗(参见，例如，Kim等人(2016)OncoImmunology 5(2)：e1069940)。

在一些实施方案中，免疫靶向剂选自阿地白介素、干扰素α-2b、伊匹木单抗、拉立珠单抗(lambrolizumab)、纳武单抗、泼尼松和西普亮塞-T。

放射疗法的非限制性实例包括放射性碘化物疗法、外束放射疗法和镭223疗法。

其它激酶抑制剂包括例如美国专利7,514,446；7,863,289；8,026,247；8,501,756；8,552,002；8,815,901；8,912,204；9,260,437；9,273,051；美国公开号US 2015/0018336；国际公开号WO 2007/002325；WO 2007/002433；WO 2008/080001；WO 2008/079906；WO 2008/079903；WO 2008/079909；WO 2008/080015；WO 2009/007748；WO 2009/012283；WO 2009/143018；WO 2009/143024；WO WO 2009/014637；2009/152083；WO 2010/111527；WO 2012/109075；WO 2014/194127；WO 2015/112806；WO 2007/110344；WO 2009/071480；WO 2009/118411；WO 2010/031816；WO 2010/145998；WO 2011/092120；WO 2012/101032；WO 2012/139930；WO 2012/143248；WO 2012/152763；WO 2013/014039；WO 2013/102059；WO 2013/050448；WO 2013/050446；WO 2014/019908；WO 2014/072220；WO 2014/184069；和WO 2016/075224中描述的那些，将其据此全部通过引用整体并入作为参考。

激酶抑制剂的其它实例包括例如WO 2016/081450；WO 2016/022569；WO 2016/011141；WO 2016/011144；WO 2016/011147；WO 2015/191667；WO 2012/101029；WO 2012/113774；WO 2015/191666；WO 2015/161277；WO 2015/161274；WO 2015/108992；WO 2015/061572；WO 2015/058129；WO 2015/057873；WO 2015/017528；WO/2015/017533；WO 2014/160521；和WO 2014/011900中描述的那些，将其各自据此通过引用整体并入作为参考。

激酶抑制剂的其它实例包括鲁明斯匹(luminespib)(AUY-922，NVP-AUY922)(5-(2，4-二羟基-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(4-(吗啉代甲基)苯基)异噁唑-3-甲酰胺)和达马莫德(doramapimod)(BIRB-796)(1-[5-叔丁基-2-(4-甲基苯基)吡唑-3-基]-3-[4-(2-吗啉-4-基乙氧基)萘-1-基]脲)。

因此，本文还提供了治疗癌症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用用于治疗癌症的药物组合，其包含(a)式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，(b)另外的治疗剂和(c)任选地至少一种药学上可接受的载体，用于同时、分开或依次地用于治疗癌症，其中所述式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物和所述另外的治疗剂的量一起有效治疗癌症。

根据本领域技术人员已知的标准药学实践，这些另外的治疗剂可以与一个或多个剂量的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或其药物组合物一起，作为相同或分开的剂型的一部分，通过相同或不同的施用途径和/或以相同或不同的施用方案施用。

在本文公开的任何方法的一些实施方案中，另外的治疗剂包括上文列出的作为癌症护理标准的疗法或治疗剂中的任一种，其中所述癌症具有FGFR基因、FGFR蛋白或任何它们中的表达或活性或水平的失调。

本文还提供了(i)用于治疗有需要的受试者的癌症的药物组合，其包含(a)式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，(b)至少一种另外的治疗剂(例如，任何本文所描述的或本领域已知的示例性的另外的治疗剂)和(c)任选地至少一种药学上可接受的载体，用于同时、分开或依次用于治疗癌症，其中所述式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物和所述另外的治疗剂的量一起有效治疗癌症；(ii)包含这种组合的药物组合物；(iii)所述组合在制备用于治疗癌症的药物中的用途；和(iv)包含作为组合制剂的这种组合的商业包装或产品，用于同时、分开或依次使用；和以及在有需要的受试者中治疗癌症的方法。在一些实施方案中，所述受试者是人。在一些实施方案中，所述癌症是FGFR相关癌症。例如，具有一种或多种FGFR抑制剂抗性突变的FGFR相关癌症。

如本文所用，术语“药物组合”是指由一种以上活性成分的混合或组合产生的药物疗法，并且包括活性成分的固定和非固定组合。术语“固定组合”是指式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物和至少一种另外的治疗剂(例如化疗剂)以单一组合物或剂量的形式同时施用于受治疗者。术语“非固定组合”是指式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物和至少一种另外的治疗剂(例如化疗剂)被配制成分开的组合物或剂量，使得它们可以以可变的间隔时限同时、并行或依次施用于有需要的受试者，其中这样的施用在受试者体内提供了有效水平的两种或更多种化合物。这些也适用于鸡尾酒疗法，例如施用三种或更多种活性成分。

因此，本文还提供了治疗疾病或障碍的方法，所述方法包括向有此需要的受试者施用用于治疗疾病或障碍的药物组合，其包含(a)式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，(b)另外的治疗剂，和(c)任选地至少一种药学上可接受的载体，用于同时、分开或依次用于治疗所述疾病或障碍，其中所述式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物和所述另外的治疗剂的量一起有效治疗所述疾病或障碍。在一些实施方案中，式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物和另外的治疗剂作为分开的剂量同时施用。在一些实施方案中，式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物和另外的治疗剂作为分开的剂量依次按任何顺序、以联合治疗有效量施用，例如以每日或间断剂量。在一些实施方案中，式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物和另外的治疗剂作为组合剂量同时施用。在一些实施方案中，所述疾病或障碍是FGFR相关疾病或障碍。在一些实施方案中，在施用药物组合物之前，已经向受试者施用一个或多个剂量的式I化合物或其药学上可接受的盐。

本发明还提供了式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其用于治疗如上文定义的FGFR相关疾病或障碍。

在这些方法的某些实施方案中，治疗期可以为约1天至约30天(例如，约1天至约15天；例如约7天；例如，约16天至约30天，例如，约21天)。在这些方法的其它实施方案中，治疗期可以为30天至约12个月(例如，约30天至约9个月、约30天至约6个月、约30天至约120天、约30天至约90天、约30天至约60天)。在其它实施方案中，治疗期为7天或多于21天或更长(例如，多于7天或多于21天至约12个月、多于7天或多于21天至约9个月、多于7天或多于21天至约6个月、多于7天或多于21天至约120天、多于7天或多于21天至约90天、多于7天或多于21天至约60天、多于7天或多于21天至约30天)。

在这些方法的一些实施方案中，所述治疗期为至少或约1天、至少或约2天、至少或约3天、至少或约4天、至少或约5天、至少或约6天、至少或约7天、至少或约8天、至少或约9天、至少或约10天、至少或约11天、至少或约12天、至少或约13天、至少或约14天、至少或约15天、至少或约16天、至少或约17天、至少或约18天、至少或约19天、至少或约20天、至少或约21天、至少或约22天、至少或约23天、至少或约24天、至少或约25天、至少或约26天、至少或约27天、至少或约28天、至少或约29天、至少或约30天、至少或约31天、至少或约45天、至少或约60天、至少或约90天、至少或约120天、至少或约6个月、至少或约9个月、至少或约12个月。

因此，本文还提供了治疗癌症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用用于治疗癌症的药物组合，其包含(a)式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，(b)另外的治疗剂，和(c)任选地至少一种药学上可接受的载体，用于同时、分开或依次用于治疗癌症，其中所述式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物和所述另外的治疗剂的量一起有效治疗癌症。在一些实施方案中，式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物和另外的治疗剂作为分开的剂量同时施用。在一些实施方案中，式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物和另外的治疗剂作为分开的剂量依次按任何顺序、以联合治疗有效量施用，例如以每日或间断剂量。在一些实施方案中，式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物和另外的治疗剂作为组合剂量同时施用。在一些实施方案中，所述癌症是FGFR相关癌症。例如，具有一种或多种FGFR抑制剂抗性突变的FGFR相关癌症。在一些实施方案中，所述另外的治疗剂为克唑替尼。在一些实施方案中，所述另外的治疗剂为奥西替尼。在一些实施方案中，在施用药物组合物之前，已经向受试者施用一个或多个剂量的式I化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述癌症是膀胱癌(例如，FGFR-相关膀胱癌)。

本文还提供了在需要治疗的受试者中治疗由FGFR介导的疾病或障碍的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，所述由FGFR介导的疾病或障碍是FGFR基因、FGFR激酶或任何它们中的表达或活性或水平的失调。例如，FGFR基因、FGFR激酶或任何它们中的表达或活性或水平的失调包括一种或多种FGFR抑制剂抗性突变。由FGFR介导的疾病或障碍可以包括与FGFR的表达或活性直接或间接相关的任何疾病、障碍或病症，包括过表达和/或异常活性水平。在一些实施方案中，所述疾病是癌症(例如，FGFR相关癌症)。在一些实施方案中，癌症是本文所述的任何癌症或FGFR相关癌症。在一些实施方案中，所述另外的治疗剂为克唑替尼。在一些实施方案中，所述另外的治疗剂是奥西替尼。在一些实施方案中，在施用药物组合物之前，已经向受试者施用一个或多个剂量的式I化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述癌症是膀胱癌(例如，FGFR-相关膀胱癌)。

尽管肿瘤发生的遗传基础在不同的癌症类型之间可以不同，但转移所需的细胞和分子机制对于所有实体瘤类型似乎是相似的。在转移级联期间，癌细胞丧失生长抑制反应，经历粘附性的改变并产生可降解细胞外基质组分的酶。这导致肿瘤细胞从原始肿瘤上脱离，通过新形成的脉管系统浸润到循环中，肿瘤细胞在有利的远处部位迁移和外渗，在那里它们可形成集落。许多基因已被鉴定为转移的启动子或阻抑基因。FGFR蛋白已牵涉在转移中的作用(Qian等人，Oncogene 33：3411-3421，2014)。

因此，本文还提供了在有需要的受试者中用于癌症转移的抑制、预防、帮助预防、或减轻症状的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。所述方法可用于治疗本文所述的一种或多种癌症。参见，例如，美国专利2013/0029925；国际公开号WO 2014/083567；和美国专利8,568,998。还参见，例如，Hezam K等人，Rev Neurosci 2018 Jan 26；29：93-98；Gao L等人，Pancreas 2015 Jan；44：134-143；Ding K等人，J Biol Chem 2014 Jun 6；289：16057-71；和Amit M等人，Oncogene2017 Jun 8；36：3232-3239。在一些实施方案中，所述癌症是FGFR相关癌症。在一些实施方案中，式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物与另外的疗法或另外的治疗剂组合使用，包括化学治疗剂如激酶抑制剂。例如，第一或第二FGFR激酶抑制剂。在一些实施方案中，所述另外的治疗剂为克唑替尼。在一些实施方案中，所述另外的治疗剂是奥西替尼。在一些实施方案中，在施用药物组合物之前，已经向受试者施用一个或多个剂量的式I化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述癌症是膀胱癌(例如，FGFR-相关膀胱癌)。

术语“转移”是本领域已知的术语，是指在受试者或患者中远离原发肿瘤的部位形成另外的肿瘤(例如，实体瘤)，其中所述另外的肿瘤包含与原发肿瘤相同或相似的癌细胞。

还提供了降低患有FGFR相关癌症的受试者中出现转移或另外的转移的风险的方法，所述方法包括：选择、鉴定或诊断受试者为具有FGFR相关癌症，且向选择、鉴定或诊断为患有FGFR相关癌症的受试者施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。还提供了降低患有FGFR相关癌症的受试者中出现转移或另外的转移的风险的方法，所述方法包括向患有FGFR相关癌症的受试者施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂。在具有FGFR相关癌症的受试者中出现转移或另外的转移的风险的降低可以与在治疗之前在受试者中出现转移或另外的转移的风险相比较，或与未接受治疗或接受不同治疗的具有相似或相同的FGFR相关癌症的受试者或受试者群体相比较。与治疗前患者中出现转移或另外的转移的风险相比，或与未接受治疗或接受不同治疗的具有相似或相同的FGFR相关癌症的患者或患者群体相比，出现转移或另外的转移的风险可降低约1％至约99％、约95％、约90％、约85％、约80％、约75％、约70％、约65％、约60％、约55％、约50％、约45％、约40％、约35％、约30％、约25％、约20％、约15％、约10％或约5％；约5％至约99％、约95％、约90％、约85％、约80％、约75％、约70％、约65％、约60％、约55％、约50％、约45％、约40％、约35％、约30％、约25％、约20％、约15％或约10％；约10％至约99％、约95％、约90％、约85％、约80％、约75％、约70％、约65％、约60％、约55％、约50％、约45％、约40％、约35％、约30％、约25％、约20％或约15％；约15％至约99％、约95％、约90％、约85％、约80％、约75％、约70％、约65％、约60％、约55％、约50％、约45％、约40％、约35％、约30％、约25％或约20％；约20％至约99％、约95％、约90％、约85％、约80％、约75％、约70％、约65％、约60％、约55％、约50％、约45％、约40％、约35％、约30％或约25％；约25％至约99％、约95％、约90％、约85％、约80％、约75％、约70％、约65％、约60％、约55％、约50％、约45％、约40％、约35％或约30％；约30％至约99％、约95％、约90％、约85％、约80％、约75％、约70％、约65％、约60％、约55％、约50％、约45％、约40％或约35％；约35％至约99％、约95％、约90％、约85％、约80％、约75％、约70％、约65％、约60％、约55％、约50％、约45％或约40％；约40％至约99％、约95％、约90％、约85％、约80％、约75％、约70％、约65％、约60％、约55％、约50％或约45％；约45％至约99％、约95％、约90％、约85％、约80％、约75％、约70％、约65％、约60％、约55％或约50％；约50％至约99％、约95％、约90％、约85％、约80％、约75％、约70％、约65％、约60％或约55％；约55％至约99％、约95％、约90％、约85％、约80％、约75％、约70％、约65％或约60％；约60％至约99％、约95％、约90％、约85％、约80％、约75％、约70％或约65％；约65％至约99％、约95％、约90％、约85％、约80％、约75％或约70％；约70％至约99％、约95％、约90％、约85％、约80％或约75％；约75％至约99％、约95％、约90％、约85％或约80％；约80％至约99％、约95％、约90％或约85％；约85％至约99％、约95％或约90％；约90％至约99％或约90％；或约95％至约99％。

在一些实例中，所述出现转移或另外的转移的风险历经约2周、1个月、1.5个月、2个月、2.5个月、3个月、3.5个月、4个月、4.5个月、5个月、5.5个月、6个月、6.5个月、7个月、7.5个月、8个月、8.5个月、9个月、9.5个月、10个月、10.5个月、11个月、11.5个月、12个月、1.5年、2年、2.5年、3年、3.5年、4年、4.5年、5年、5.5年、6年、6.5年、7年、7.5年、8年、8.5年、9年、9.5年或10年。

还提供了式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物用于降低患有FGFR相关癌症的患者出现转移或另外的转移的风险的用途。还提供了式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备用于在患有FGFR相关癌症的患者中降低出现转移或另外的转移的风险的药物中的用途。

在一些实施方案中，所述FGFR相关癌症是具有一种或多种FGFR抑制剂抗性突变的FGFR相关癌症。在一些实施方案中，所述另外的治疗剂为克唑替尼。在一些实施方案中，所述另外的治疗剂是奥西替尼。在一些实施方案中，在施用药物组合物之前，已经向受试者施用一个或多个剂量的式I化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述癌症是膀胱癌(例如，FGFR-相关膀胱癌)。

短语“出现转移的风险”意指具有原发性肿瘤的受试者或患者在设定的时间段内在受试者或患者中在远离原发性肿瘤的部位发展另外的肿瘤(例如，实体瘤)的风险，其中所述另外的肿瘤包含与原发性肿瘤相同或相似的癌细胞。本文描述了用于降低患有癌症的受试者或患者中发生转移的风险的方法。

短语“出现另外的转移的风险”是指具有原发性肿瘤、并在远离原发性肿瘤的部位处的一种或多种另外的肿瘤(其中一种或多种另外的肿瘤包含与原发性肿瘤相同或相似的癌细胞)的受试者或患者将发展远离原发性肿瘤的一种或多种另外的肿瘤的风险，其中另外的肿瘤包含与原发性肿瘤相同或相似的癌细胞。本文描述了用于降低出现另外的转移的风险的方法。

在一些实施方案中，本文提供了在需要治疗的受试者中治疗FGFR相关癌症的方法，所述方法包括(a)在来自所述受试者的样品中检测FGFR基因、FGFR激酶或任何它们中的表达或活性或水平的失调；和(b)向受试者施用治疗有效量的多激酶抑制剂(MKI)或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，所述方法还包括(在(b)之后的)(c)确定获自受试者的样品中的癌细胞是否具有至少一种FGFR抑制剂抗性突变；和(d)如果所述受试者有具有至少一种FGFR抑制剂抗性突变的癌细胞，则向所述受试者施用作为单一疗法或与另外的疗法或治疗剂联合的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物；或(e)如果所述受试者具有没有FGFR抑制剂抗性突变的癌细胞，则向所述受试者施用另外剂量的步骤(b)的多激酶抑制剂。在本文公开的任何方法的一些实施方案中，多激酶抑制剂可以选自布立尼布、多韦替尼、厄达替尼、乐伐替尼、鲁西坦布、尼达尼布、奥兰替尼、培米替尼、普纳替尼、罗伽替尼和索凡替尼。

在一些实施方案中，本文提供了在需要治疗的受试者中治疗FGFR相关癌症的方法，所述方法包括(a)在来自所述受试者的样品中检测FGFR基因、FGFR激酶或任何它们中的表达或活性或水平的失调；和(b)向受试者施用治疗有效量的第一多激酶抑制剂或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，所述方法还包括(在(b)之后的)(c)确定获自受试者的样品中的癌细胞是否具有至少一种FGFR抑制剂抗性突变；和(d)如果所述受试者有具有至少一种FGFR抑制剂抗性突变的癌细胞，则向所述受试者施用作为单一疗法或与另外的疗法或治疗剂联合的选自实施例1-135、137-146和148-196的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物；或(e)如果所述受试者具有没有FGFR抑制剂抗性突变的癌细胞，则向所述受试者施用另外剂量的步骤(b)的多激酶抑制剂。在本文公开的任何方法的一些实施方案中，多激酶抑制剂可以选自布立尼布、多韦替尼、厄达替尼、乐伐替尼、鲁西坦布、尼达尼布、奥兰替尼、培米替尼、普纳替尼、罗伽替尼和索凡替尼。

在一些实施方案中，本文提供了在需要治疗的受试者中治疗FGFR相关癌症的方法，所述方法包括(a)在来自所述受试者的样品中检测表BA的一种或多种融合蛋白和/或表BC的一种或多种FGFR激酶蛋白点突变/插入/缺失；和(b)向受试者施用治疗有效量的多激酶抑制剂或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，所述方法还包括(在(b)之后的)(c)确定获自受试者的样品中的癌细胞是否具有至少一种表BE的FGFR抑制剂抗性突变；和(d)如果所述受试者有具有至少一种FGFR抑制剂抗性突变的癌细胞，则向所述受试者施用作为单一疗法或与另外的疗法或治疗剂联合的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物；或(e)如果所述受试者具有没有FGFR抑制剂抗性突变的癌细胞，则向所述受试者施用另外剂量的步骤(b)的多激酶抑制剂。在本文公开的任何方法的一些实施方案中，多激酶抑制剂可以选自布立尼布、多韦替尼、厄达替尼、乐伐替尼、鲁西坦布、尼达尼布、奥兰替尼、培米替尼、普纳替尼、罗伽替尼和索凡替尼。

在一些实施方案中，本文提供了在需要治疗的受试者中治疗FGFR相关癌症的方法，所述方法包括(a)在来自所述受试者的样品中检测表BA的一种或多种融合蛋白和/或表BC的一种或多种FGFR激酶蛋白点突变/插入/缺失；和(b)向受试者施用治疗有效量的多激酶抑制剂或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，所述方法还包括(在(b)之后的)(c)确定获自受试者的样品中的癌细胞是否具有至少一种表BE的FGFR抑制剂抗性突变；和(d)如果所述受试者有具有至少一种FGFR抑制剂抗性突变的癌细胞，则向所述受试者施用作为单一疗法或与另外的疗法或治疗剂联合的选自实施例1-135、137-146和148-196的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物；或(e)如果所述受试者具有没有FGFR抑制剂抗性突变的癌细胞，则向所述受试者施用另外剂量的步骤(b)的多激酶抑制剂。在本文公开的任何方法的一些实施方案中，多激酶抑制剂可以选自布立尼布、多韦替尼、厄达替尼、乐伐替尼、鲁西坦布、尼达尼布、奥兰替尼、培米替尼、普纳替尼、罗伽替尼和索凡替尼。

在一些实施方案中，本文提供了在需要治疗的受试者中治疗FGFR相关癌症的方法，所述方法包括(a)检测来自受试者的样品中的融合蛋白FGFR3-TACC3；和(b)向受试者施用治疗有效量的多激酶抑制剂或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，所述方法还包括(在(b)之后的)(c)确定获自受试者的样品中的癌细胞是否具有对应于SEQID NO.1中的V561M、SEQ ID NO.3中的V564I或V564F或SEQ ID NO.5中的V555M的FGFR抑制剂抗性突变；和(d)如果所述受试者有具有至少一种FGFR抑制剂抗性突变的癌细胞，则向所述受试者施用作为单一疗法或与另外的疗法或治疗剂联合的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其选自由式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物组成的组；或(e)如果所述受试者具有没有FGFR抑制剂抗性突变的癌细胞，则向所述受试者施用另外剂量的步骤(b)的多激酶抑制剂。在本文公开的任何方法的一些实施方案中，多激酶抑制剂可以选自布立尼布、多韦替尼、厄达替尼、乐伐替尼、鲁西坦布、尼达尼布、奥兰替尼、培米替尼、普纳替尼、罗伽替尼和索凡替尼。

在一些实施方案中，本文提供了在需要治疗的受试者中治疗FGFR相关癌症的方法，所述方法包括(a)检测来自受试者的样品中的融合蛋白FGFR3-TACC3；和(b)向受试者施用治疗有效量的多激酶抑制剂或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，所述方法还包括(在(b)之后的)(c)确定获自受试者的样品中的癌细胞是否具有对应于SEQID NO.1中的V561M、SEQ ID NO.3中的V564I或V564F或SEQ ID NO.5中的V555M的FGFR抑制剂抗性突变；和(d)如果所述受试者有具有至少一种FGFR抑制剂抗性突变的癌细胞，则向所述受试者施用作为单一疗法或与另外的疗法或治疗剂联合的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其选自实施例1-135、137-146和148-196的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物；或(e)如果所述受试者具有没有FGFR抑制剂抗性突变的癌细胞，则向所述受试者施用另外剂量的步骤(b)的多激酶抑制剂。在本文公开的任何方法的一些实施方案中，多激酶抑制剂可以选自布立尼布、多韦替尼、厄达替尼、乐伐替尼、鲁西坦布、尼达尼布、奥兰替尼、培米替尼、普纳替尼、罗伽替尼和索凡替尼。

在一些实施方案中，肿瘤中存在一种或多种FGFR抑制剂抗性突变导致肿瘤对第一FGFR抑制剂的治疗更具抗性。以下描述了当FGFR抑制剂抗性突变导致肿瘤对第一FGFR抑制剂治疗更具抗性时有用的方法。例如，本文提供了治疗患有癌症的受试者的方法，所述方法包括：鉴定具有包含一种或多种FGFR抑制剂抗性突变的癌细胞的受试者；和向所鉴定的受试者施用式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物与第一FGFR抑制剂联合施用。还提供了治疗被鉴定为有具有一种或多种FGFR抑制剂抗性突变的癌细胞的受试者的方法，所述方法包括向受试者施用式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物与第一FGFR抑制剂联合施用。在一些实施方案中，所述一种或多种FGFR抑制剂抗性突变赋予癌细胞或肿瘤对第一FGFR抑制剂治疗的增加的抗性。在一些实施方案中，所述一种或多种FGFR抑制剂抗性突变包括一种或多种表BE中列出的FGFR抑制剂抗性突变。例如，所述一种或多种FGFR抑制剂抗性突变可以包括对应于SEQ ID NO.1中的氨基酸位置561(例如，V561M)、SEQ ID NO.3中的氨基酸位置564(例如，V564I或V564F)或SEQ ID NO.5中的氨基酸位置555(例如，V555M)的氨基酸位置处的置换。

例如，本文提供了在需要治疗的受试者中治疗FGFR相关癌症的方法，所述方法包括(a)在来自所述受试者的样品中检测FGFR基因、FGFR激酶或任何它们中的表达或活性或水平的失调；和(b)向受试者施用治疗有效量的第一FGFR抑制剂，其中所述第一FGFR抑制剂选自ARQ-087、ASP5878、AZD4547、B-701、BAY1179470、BAY1187982、BGJ398、布立尼布、Debio1347、多韦替尼、E7090、厄达替尼、FPA144、HMPL-453、INCB054828、乐伐替尼、鲁西坦布、LY3076226、MAX-40279、尼达尼布、奥兰替尼、培米替尼、普纳替尼、PRN1371、罗伽替尼、索凡替尼和TAS-120。在一些实施方案中，所述方法还包括(在(b)之后的)(c)确定获自受试者的样品中的癌细胞是否具有至少一种FGFR抑制剂抗性突变；和(d)如果所述受试者有具有至少一种FGFR抑制剂抗性突变的癌细胞，则向所述受试者施用作为单一疗法或与另外的疗法或治疗剂联合的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物；或(e)如果所述受试者具有没有FGFR抑制剂抗性突变的癌细胞，则向所述受试者施用另外剂量的步骤(b)的第一FGFR抑制剂。

在一些实施方案中，本文提供了在需要治疗的受试者中治疗FGFR相关癌症的方法，所述方法包括(a)在来自所述受试者的样品中检测FGFR基因、FGFR激酶或任何它们中的表达或活性或水平的失调；和(b)向受试者施用治疗有效量的第一FGFR抑制剂，其中所述第一FGFR抑制剂选自ARQ-087、ASP5878、AZD4547、B-701、BAY1179470、BAY1187982、BGJ398、布立尼布、Debio 1347、多韦替尼、E7090、厄达替尼、FPA144、HMPL-453、INCB054828、乐伐替尼、鲁西坦布、LY3076226、MAX-40279、尼达尼布、奥兰替尼、培米替尼、普纳替尼、PRN1371、罗伽替尼、索凡替尼和TAS-120。在一些实施方案中，所述方法还包括(在(b)之后的)(c)确定获自受试者的样品中的癌细胞是否具有至少一种FGFR抑制剂抗性突变；和(d)如果所述受试者有具有至少一种FGFR抑制剂抗性突变的癌细胞，则向所述受试者施用作为单一疗法或与另外的疗法或治疗剂联合的选自实施例1-135、137-146和148-196的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物；或(e)如果所述受试者具有没有FGFR抑制剂抗性突变的癌细胞，则向所述受试者施用另外剂量的步骤(b)的第一FGFR抑制剂。

在一些实施方案中，本文提供了在需要治疗的受试者中治疗FGFR相关癌症的方法，所述方法包括(a)在来自所述受试者的样品中检测表BA的一种或多种融合蛋白和/或表BC的一种或多种FGFR激酶蛋白点突变/插入/缺失；和(b)向受试者施用治疗有效量的第一FGFR抑制剂，其中所述第一FGFR抑制剂选自ARQ-087、ASP5878、AZD4547、B-701、BAY1179470、BAY1187982、BGJ398、布立尼布、Debio 1347、多韦替尼、E7090、厄达替尼、FPA144、HMPL-453、INCB054828、乐伐替尼、鲁西坦布、LY3076226、MAX-40279、尼达尼布、奥兰替尼、培米替尼、普纳替尼、PRN1371、罗伽替尼、索凡替尼和TAS-120。在一些实施方案中，所述方法还包括(在(b)之后的)(c)确定获自受试者的样品中的癌细胞是否具有至少一种表BE的FGFR抑制剂抗性突变；和(d)如果所述受试者有具有至少一种FGFR抑制剂抗性突变的癌细胞，则向所述受试者施用作为单一疗法或与另外的疗法或治疗剂联合的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物；或(e)如果所述受试者具有没有FGFR抑制剂抗性突变的癌细胞，则向所述受试者施用另外剂量的步骤(b)的第一FGFR抑制剂。

在一些实施方案中，本文提供了在需要治疗的受试者中治疗FGFR相关癌症的方法，所述方法包括(a)在来自受试者的样品中检测表BA的一种或多种融合蛋白和/或表BC的一种或多种FGFR激酶蛋白点突变/插入/缺失；和(b)向受试者施用治疗有效量的第一FGFR抑制剂，其中所述第一FGFR抑制剂选自ARQ-087、ASP5878、AZD4547、B-701、BAY1179470、BAY1187982、BGJ398、布立尼布、Debio 1347、多韦替尼、E7090、厄达替尼、FPA144、HMPL-453、INCB054828、乐伐替尼、鲁西坦布、LY3076226、MAX-40279、尼达尼布、奥兰替尼、培米替尼、普纳替尼、PRN1371、罗伽替尼、索凡替尼和TAS-120。在一些实施方案中，所述方法还包括(在(b)之后的)(c)确定获自受试者的样品中的癌细胞是否具有至少一种表BE的FGFR抑制剂抗性突变；和(d)如果所述受试者有具有至少一种FGFR抑制剂抗性突变的癌细胞，则向所述受试者施用作为单一疗法或与另外的疗法或治疗剂联合的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物；或(e)如果所述受试者具有没有FGFR抑制剂抗性突变的癌细胞，则向所述受试者施用另外剂量的步骤(b)的第一FGFR抑制剂。

在一些实施方案中，本文提供了在需要治疗的受试者中治疗FGFR相关癌症的方法，所述方法包括(a)在来自受试者的样品中检测表BA的一种或多种融合蛋白和/或表BC的一种或多种FGFR激酶蛋白点突变/插入/缺失；和(b)向受试者施用治疗有效量的第一FGFR抑制剂，其中所述第一FGFR抑制剂选自ARQ-087、ASP5878、AZD4547、B-701、BAY1179470、BAY1187982、BGJ398、布立尼布、Debio 1347、多韦替尼、E7090、厄达替尼、FPA144、HMPL-453、INCB054828、乐伐替尼、鲁西坦布、LY3076226、MAX-40279、尼达尼布、奥兰替尼、培米替尼、普纳替尼、PRN1371、罗伽替尼、索凡替尼和TAS-120。在一些实施方案中，所述方法还包括(在(b)之后的)(c)确定获自受试者的样品中的癌细胞是否具有至少一种表BE的FGFR抑制剂抗性突变；和(d)如果所述受试者有具有至少一种FGFR抑制剂抗性突变的癌细胞，则向所述受试者施用作为单一疗法或与另外的疗法或治疗剂联合的选自实施例1-135、137-146和148-196的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物；或(e)如果所述受试者具有没有FGFR抑制剂抗性突变的癌细胞，则向所述受试者施用另外剂量的步骤(b)的第一FGFR抑制剂。

在一些实施方案中，本文提供了在需要治疗的受试者中治疗FGFR相关癌症的方法，所述方法包括(a)检测来自受试者的样品中的融合蛋白FGFR3-TACC3；和(b)向受试者施用治疗有效量的第一FGFR抑制剂，其中所述第一FGFR抑制剂选自ARQ-087、ASP5878、AZD4547、B-701、BAY1179470、BAY1187982、BGJ398、布立尼布、Debio 1347、多韦替尼、E7090、厄达替尼、FPA144、HMPL-453、INCB054828、乐伐替尼、鲁西坦布、LY3076226、MAX-40279、尼达尼布、奥兰替尼、培米替尼、普纳替尼、PRN1371、罗伽替尼、索凡替尼和TAS-120。在一些实施方案中，所述方法还包括(在(b)之后的)(c)确定获自受试者的样品中的癌细胞是否具有对应于SEQ ID NO.1中的V561M、SEQ ID NO.3中的V564I或V564F或SEQ ID NO.5中的V555M的FGFR抑制剂抗性突变；和(d)如果所述受试者有具有至少一种FGFR抑制剂抗性突变的癌细胞，则向所述受试者施用作为单一疗法或与另外的疗法或治疗剂联合的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其选自由式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物组成的组；或(e)如果所述受试者具有没有FGFR抑制剂抗性突变的癌细胞，则向所述受试者施用另外剂量的步骤(b)的第一FGFR抑制剂。

在一些实施方案中，本文提供了在需要治疗的受试者中治疗FGFR相关癌症的方法，所述方法包括(a)检测来自受试者的样品中的融合蛋白FGFR3-TACC3；和(b)向受试者施用治疗有效量的第一FGFR抑制剂，其中所述第一FGFR抑制剂选自ARQ-087、ASP5878、AZD4547、B-701、BAY1179470、BAY1187982、BGJ398、布立尼布、Debio 1347、多韦替尼、E7090、厄达替尼、FPA144、HMPL-453、INCB054828、乐伐替尼、鲁西坦布、LY3076226、MAX-40279、尼达尼布、奥兰替尼、培米替尼、普纳替尼、PRN1371、罗伽替尼、索凡替尼和TAS-120。在一些实施方案中，所述方法还包括(在(b)之后的)(c)确定获自受试者的样品中的癌细胞是否具有对应于SEQ ID NO.1中的V561M、SEQ ID NO.3中的V564I或V564F或SEQ ID NO.5中的V555M的FGFR抑制剂抗性突变；和(d)如果所述受试者有具有至少一种FGFR抑制剂抗性突变的癌细胞，则向所述受试者施用作为单一疗法或与另外的疗法或治疗剂联合的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其选自实施例1-135、137-146和148-196的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物；或(e)如果所述受试者具有没有FGFR抑制剂抗性突变的癌细胞，则向所述受试者施用另外剂量的步骤(b)的第一FGFR抑制剂。

还提供了治疗患有癌症的受试者的方法，所述方法包括：(a)向受试者施用一个或多个剂量的第一FGFR抑制剂一段时间；(b)在(a)之后，确定获自受试者的样品中的癌细胞是否具有至少一种FGFR抑制剂抗性突变；和(c)如果所述受试者有具有至少一种FGFR抑制剂抗性突变的癌细胞，则向所述受试者施用作为单一疗法或与另外的疗法或治疗剂联合的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物；或(d)如果所述受试者具有没有FGFR抑制剂抗性突变的癌细胞，则向所述受试者施用另外剂量的步骤(a)的第一FGFR抑制剂。在一些实施方案中，当受试者施用另外剂量的步骤(a)的第一FGFR抑制剂时，受试者也可施用另外的疗法或治疗剂(例如，第二FGFR抑制剂或式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或免疫疗法)。在一些实施方案中，所述另外的疗法或治疗剂为本领域已知的任何抗癌剂。例如，所述另外的疗法或治疗剂为另一种FGFR抑制剂(例如，第二FGFR抑制剂)。在一些实施方案中，所述另外的疗法或治疗剂是免疫疗法。在步骤(c)的一些实施方案中，另一种FGFR抑制剂可以是步骤(a)中施用的第一FGFR抑制剂。在一些实施方案中，所述一种或多种FGFR抑制剂抗性突变赋予癌细胞或肿瘤对第一FGFR抑制剂治疗的增加的抗性。在一些实施方案中，所述一种或多种FGFR抑制剂抗性突变包括一种或多种表BE中列出的FGFR抑制剂抗性突变。例如，所述一种或多种FGFR抑制剂抗性突变可以包括对应于SEQ ID NO.1中的氨基酸位置561(例如，V561M)、SEQ ID NO.3中的氨基酸位置564(例如，V564I或V564F)或SEQ IDNO.5中的氨基酸位置555(例如，V555M)的氨基酸位置处的置换。

还提供了治疗患有癌症的受试者的方法，所述方法包括：(a)向受试者施用一个或多个剂量的第一FGFR抑制剂一段时间；(b)在(a)之后，确定获自受试者的样品中的癌细胞是否具有至少一种FGFR抑制剂抗性突变；和(c)如果所述受试者有具有至少一种FGFR抑制剂抗性突变的癌细胞，则向所述受试者施用作为单一疗法或与另外的疗法或治疗剂联合的第二FGFR抑制剂；或(d)如果所述受试者具有没有FGFR抑制剂抗性突变的癌细胞，则向所述受试者施用另外剂量的步骤(a)的第一FGFR抑制剂。在一些实施方案中，当受试者施用另外剂量的步骤(a)的第一FGFR抑制剂时，受试者也可施用另外的疗法或治疗剂。在一些实施方案中，所述一种或多种FGFR抑制剂抗性突变赋予癌细胞或肿瘤对第一FGFR抑制剂治疗的增加的抗性。在一些实施方案中，所述一种或多种FGFR抑制剂抗性突变包括一种或多种表BE中列出的FGFR抑制剂抗性突变。例如，所述一种或多种FGFR抑制剂抗性突变可以包括对应于SEQ ID NO.1中的氨基酸位置561(例如，V561M)、SEQ ID NO.3中的氨基酸位置564(例如，V564I或V564F)或SEQ ID NO.5中的氨基酸位置555(例如，V555M)的氨基酸位置处的置换。在一些实施方案中，所述另外的疗法或治疗剂为本领域已知的任何抗癌剂。例如，所述另外的疗法或治疗剂为另一种FGFR抑制剂(例如，式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物)。在一些实施方案中，所述另外的疗法或治疗剂是免疫疗法。在一些实施方案中，式I化合物对FGFR3的选择性是对FGFR1的至少约3倍高。在一些实施方案中，式I化合物对FGFR2的选择性是对FGFR1的至少约3倍高。

还提供了治疗患有癌症(例如，FGFR相关癌症)的受试者的方法，所述方法包括：(a)确定从患有癌症并且先前施用了一个或多个剂量的第一FGFR抑制剂的受试者获得的样品中的癌细胞是否具有一种或多种FGFR抑制剂抗性突变；和(b)如果所述受试者有具有至少一种FGFR抑制剂抗性突变的癌细胞，则向所述受试者施用作为单一疗法或与另外的疗法或治疗剂联合的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物；或(c)如果所述受试者具有没有FGFR抑制剂抗性突变的癌细胞，则施用之前向所述受试者施用的另外剂量的所述第一FGFR抑制剂。在一些实施方案中，当受试者施用另外剂量的之前施用于受试者的第一FGFR抑制剂时，受试者也可被施用额外的疗法或治疗剂(例如，式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或免疫疗法)。在一些实施方案中，所述一种或多种FGFR抑制剂抗性突变赋予癌细胞或肿瘤对第一FGFR抑制剂治疗的增加的抗性。在一些实施方案中，所述一种或多种FGFR抑制剂抗性突变包括一种或多种表BE中列出的FGFR抑制剂抗性突变。例如，所述一种或多种FGFR抑制剂抗性突变可以包括对应于SEQ ID NO.1中的氨基酸位置561(例如，V561M)、SEQ ID NO.3中的氨基酸位置564(例如，V564I或V564F)或SEQ ID NO.5中的氨基酸位置555(例如，V555M)的氨基酸位置处的置换。在一些实施方案中，所述另外的疗法或治疗剂为本领域已知的任何抗癌剂。例如，所述另外的疗法或治疗剂为另一种FGFR抑制剂(例如，第二FGFR抑制剂)。在一些实施方案中，所述另外的疗法或治疗剂是免疫疗法。在步骤(b)的一些实施方案中，所述另外的疗法或治疗剂可以是步骤(a)中施用的第一FGFR抑制剂。

还提供了治疗患有癌症的受试者的方法，所述方法包括：(a)确定获自患有癌症且先前施用了一个或多个剂量的第一FGFR抑制剂的受试者的样品中的癌细胞是否具有一种或多种FGFR抑制剂抗性突变；和(b)如果所述受试者有具有至少一种FGFR抑制剂抗性突变的癌细胞，则向所述受试者施用作为单一疗法或与另外的疗法或治疗剂联合的第二FGFR抑制剂；或(c)如果所述受试者具有没有FGFR抑制剂抗性突变的癌细胞，则施用之前向所述受试者施用的另外剂量的所述第一FGFR抑制剂。在一些实施方案中，当受试者施用另外剂量的之前施用于受试者的第一FGFR抑制剂时，受试者也可被施用额外的疗法或治疗剂。在一些实施方案中，所述一种或多种FGFR抑制剂抗性突变赋予癌细胞或肿瘤对第一FGFR抑制剂治疗的增加的抗性。在一些实施方案中，所述一种或多种FGFR抑制剂抗性突变包括一种或多种表BE中列出的FGFR抑制剂抗性突变。例如，所述一种或多种FGFR抑制剂抗性突变可以包括对应于SEQ ID NO.1中的氨基酸位置561(例如，V561M)、SEQ ID NO.3中的氨基酸位置564(例如，V564I或V564F)或SEQ ID NO.5中的氨基酸位置555(例如，V555M)的氨基酸位置处的置换。在一些实施方案中，所述另外的疗法或治疗剂为本领域已知的任何抗癌剂。例如，所述另外的疗法或治疗剂为另一种FGFR抑制剂(例如，式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物)。在一些实施方案中，所述另外的疗法或治疗剂是免疫疗法。在(b)的一些实施方案中，所述另外的疗法或治疗剂可以是步骤(a)中施用的第一FGFR抑制剂。

在本文所述的任何方法的一些实施方案中，赋予癌细胞或肿瘤对使用第一FGFR抑制剂进行的治疗以提高的抗性的FGFR抑制剂抗性突变可以是任何表BE中列出的FGFR抑制剂抗性突变(例如，在对应于SEQ ID NO.1中的氨基酸位置561(例如，V561M)、SEQ ID NO.3中的氨基酸位置564(例如，V564I或V564F)或SEQ ID NO.5中的氨基酸位置555(例如，V555M)的氨基酸位置处的置换)。

确定癌细胞或肿瘤对FGFR抑制剂(例如，任何本文所述或本领域已知的FGFR抑制剂)的抗性水平的方法可使用本领域已知的方法来确定。例如，癌细胞对FGFR抑制剂的抗性水平可通过测定FGFR抑制剂(例如任何本文所述或本领域已知的FGFR抑制剂)对癌细胞的生存力的IC₅₀来评估。在其它实例中，癌细胞对FGFR抑制剂的抗性水平可通过在存在FGFR抑制剂(例如本文所述的任何FGFR抑制剂)的情况下测定癌细胞的生长速率来评估。在其它实例中，肿瘤对FGFR抑制剂的抗性水平可通过测定受试者中在用FGFR抑制剂(例如本文所述的任何FGFR抑制剂)治疗期间一种或多种肿瘤随时间的质量或大小来评估。在其它实例中，癌细胞或肿瘤对FGFR抑制剂的抗性水平可通过测定包括一个或多个FGFR抑制剂抗性突变的FGFR激酶(即在受试者的癌细胞或肿瘤中表达的相同FGFR激酶)的活性来间接评估。具有一个或多个FGFR抑制剂抗性突变的癌细胞或肿瘤对FGFR抑制剂的抗性水平是相对于不具有FGFR抑制剂抗性突变的癌细胞或肿瘤(例如，不具有相同FGFR抑制剂抗性突变的癌细胞或肿瘤，不具有任何FGFR抑制剂抗性突变的癌细胞或肿瘤，或表达野生型FGFR蛋白的癌细胞或肿瘤)中的抗性水平。例如，具有一个或多个FGFR抑制剂抗性突变的癌细胞或肿瘤的测定的抗性水平可以大于不具有FGFR抑制剂抗性突变的癌细胞或肿瘤(例如，不具有相同FGFR抑制剂抗性突变的癌细胞或肿瘤，不具有任何FGFR抑制剂抗性突变的癌细胞或肿瘤，或表达野生型FGFR蛋白的癌细胞或肿瘤)中的抗性水平的约1％、大于约2％、大于约3％、大于约4％、大于约5％、大于约6％、大于约7％、大于约8％、大于约9％、大于约10％、大于约11％、大于约12％、大于约13％、大于约14％、大于约15％、大于约20％、大于约25％、大于约30％、大于约35％、大于约40％、大于约45％、大于约50％、大于约60％、大于约70％、大于约80％、大于约90％、大于约100％、大于约110％、大于约120％、大于约130％、大于约140％、大于约150％、大于约160％、大于约170％、大于约180％、大于约190％、大于约200％、大于约210％、大于约220％、大于约230％、大于约240％、大于约250％、大于约260％、大于约270％、大于约280％、大于约290％或大于约300％。

在一些实施方案中，肿瘤中存在一种或多种FGFR抑制剂抗性突变导致肿瘤对使用式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的治疗更具抗性。下面描述当FGFR抑制剂抗性突变导致肿瘤对使用式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物的治疗更具抗性时有用的方法。例如，本文提供了治疗患有癌症的受试者的方法，所述方法包括：鉴定具有包含一种或多种FGFR抑制剂抗性突变的癌细胞的受试者；和向所鉴定的受试者施用不包括作为单一疗法或与另外的疗法或治疗剂(例如，第二FGFR激酶抑制剂)联合的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的治疗。还提供了治疗被鉴定为有具有一种或多种FGFR抑制剂抗性突变的癌细胞的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用不包括作为单一疗法或与另外的疗法或治疗剂(例如，第二FGFR激酶抑制剂)联合的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的治疗。在一些实施方案中，所述一种或多种FGFR抑制剂抗性突变赋予癌细胞或肿瘤对使用式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物进行的治疗以提高的抗性。

还提供了治疗患有癌症的受试者的方法，所述方法包括：(a)施用一个或多个剂量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物一段时间；(b)在(a)之后，确定从所述受试者获得的样品中的癌细胞是否具有一种或多种FGFR抑制剂抗性突变；和(c)向具有癌细胞的受试者施用作为单一疗法或与另外的疗法或治疗剂联合的第二FGFR抑制剂或第二个式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，所述癌细胞具有一种或多种FGFR抑制剂抗性突变；或(d)向具有没有FGFR抑制剂抗性突变的癌细胞的受试者施用另外剂量的步骤(a)的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，当受试者被施用另外剂量的步骤(a)的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物时，受试者也可被施用额外的疗法或治疗剂或第二个式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，所述一种或多种FGFR抑制剂抗性突变赋予癌细胞或肿瘤对使用式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物进行的治疗以提高的抗性。在一些实施方案中，所述另外的疗法或治疗剂为本领域已知的任何抗癌剂。例如，所述另外的疗法或治疗剂为另一种FGFR抑制剂(例如，第二FGFR抑制剂)。在一些实施方案中，所述另外的疗法或治疗剂是免疫疗法。在一些实施方案中，另一种FGFR抑制剂可以是在步骤(a)中施用的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

还提供了治疗患有癌症的受试者的方法，所述方法包括：(a)确定获自患有癌症并先前施用了一个或多个剂量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的受试者的样品中的癌细胞是否具有一种或多种FGFR抑制剂抗性突变；(b)向具有癌细胞的受试者施用作为单一疗法或与另外的疗法或治疗剂联合的第二FGFR抑制剂或第二个式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，所述癌细胞具有一种或多种FGFR抑制剂抗性突变；或(c)向具有没有FGFR抑制剂抗性突变的癌细胞的受试者施用另外剂量的先前施用的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，当受试者被施用另外剂量的步骤(a)的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物时，受试者也可被施用额外的疗法或治疗剂。在一些实施方案中，所述一种或多种FGFR抑制剂抗性突变赋予癌细胞或肿瘤对使用式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物进行的治疗以提高的抗性。在一些实施方案中，所述另外的疗法或治疗剂为本领域已知的任何抗癌剂。例如，所述另外的疗法或治疗剂为另一种FGFR抑制剂(例如，第二FGFR抑制剂)。在一些实施方案中，所述另外的疗法或治疗剂是免疫疗法。在一些实施方案中，另一种FGFR抑制剂可以是在步骤(a)中施用的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

在本文所述的任何方法的一些实施方案中，赋予对使用式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物进行治疗的癌细胞或肿瘤以增加的抗性的FGFR抑制剂抗性突变可以是任何表BE中列出的FGFR抑制剂抗性突变。

此外，本文提供了在需要治疗的受试者中治疗FGFR相关癌症的方法，所述方法包括(a)在来自所述受试者的样品中检测FGFR基因、FGFR激酶或任何它们中的表达或活性或水平的失调；和(b)向受试者施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，所述方法还包括(在(b)之后的)(c)确定获自受试者的样品中的癌细胞是否具有至少一种FGFR抑制剂抗性突变；和(d)如果所述受试者有具有至少一种FGFR抑制剂抗性突变的癌细胞，则作为单一疗法或与另外的疗法或治疗剂(例如，第二FGFR抑制剂、式I的第二化合物或其药学上可接受的盐或免疫疗法)或抗癌疗法(例如，手术或辐射)联合，向所述受试者施用另外剂量的步骤(b)的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。此外，本文提供了在需要治疗的受试者中治疗FGFR相关癌症的方法，所述方法包括(a)在来自所述受试者的样品中检测FGFR基因、FGFR激酶或任何它们中的表达或活性或水平的失调；和(b)向受试者施用治疗有效量的选自实施例1-135、137-146和148-196的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，所述方法还包括(在(b)之后的)(c)确定获自受试者的样品中的癌细胞是否具有至少一种FGFR抑制剂抗性突变；和(d)如果所述受试者有具有至少一种FGFR抑制剂抗性突变的癌细胞，则作为单一疗法或与另外的疗法或治疗剂(例如，第二FGFR抑制剂、式I的第二化合物或其药学上可接受的盐或免疫疗法)或抗癌疗法(例如，手术或辐射)联合，向所述受试者施用另外剂量的步骤(b)的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，本文提供了在需要治疗的受试者中治疗FGFR相关癌症的方法，所述方法包括(a)在来自受试者的样品中检测表BA的一种或多种融合蛋白和/或表BC的一种或多种FGFR激酶蛋白点突变/插入/缺失；和(b)向受试者施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其选自由式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物组成的组。在一些实施方案中，所述方法还包括(在(b)之后的)(c)确定获自受试者的样品中的癌细胞是否具有至少一种表BE的FGFR抑制剂抗性突变；和(d)如果所述受试者有具有至少一种FGFR抑制剂抗性突变的癌细胞，则作为单一疗法或与另外的疗法或治疗剂(例如，第二FGFR抑制剂、式I的第二化合物或其药学上可接受的盐或免疫疗法)或抗癌疗法(例如，手术或辐射)联合，向所述受试者施用另外剂量的步骤(b)的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，在步骤(d)中施用选自ARQ-087、ASP5878、AZD4547、B-701、BAY1179470、BAY1187982、BGJ398、布立尼布、Debio 1347、多韦替尼、E7090、厄达替尼、FPA144、HMPL-453、INCB054828、乐伐替尼、鲁西坦布、LY3076226、MAX-40279、尼达尼布、奥兰替尼、培米替尼、普纳替尼、PRN1371、罗伽替尼、索凡替尼和TAS-120的第二FGFR抑制剂。在一些实施方案中，本文提供了在需要治疗的受试者中治疗FGFR相关癌症的方法，所述方法包括(a)在来自受试者的样品中检测表BA的一种或多种融合蛋白和/或表BC的一种或多种FGFR激酶蛋白点突变/插入/缺失；和(b)向受试者施用治疗有效量的选自实施例1-135、137-146和148-196的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，所述方法还包括(在(b)之后的)(c)确定获自受试者的样品中的癌细胞是否具有至少一种表BE的FGFR抑制剂抗性突变；和(d)如果所述受试者有具有至少一种FGFR抑制剂抗性突变的癌细胞，则作为单一疗法或与另外的疗法或治疗剂(例如，第二FGFR抑制剂、式I的第二化合物或其药学上可接受的盐或免疫疗法)或抗癌疗法(例如，手术或辐射)联合，向所述受试者施用另外剂量的步骤(b)的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，在步骤(d)中施用选自ARQ-087、ASP5878、AZD4547、B-701、BAY1179470、BAY1187982、BGJ398、布立尼布、Debio1347、多韦替尼、E7090、厄达替尼、FPA144、HMPL-453、INCB054828、乐伐替尼、鲁西坦布、LY3076226、MAX-40279、尼达尼布、奥兰替尼、培米替尼、普纳替尼、PRN1371、罗伽替尼、索凡替尼和TAS-120的第二FGFR抑制剂。在一些实施方案中，本文提供了在需要治疗的受试者中治疗FGFR相关癌症的方法，所述方法包括(a)检测来自受试者的样品中的融合蛋白FGFR3-TACC3；和(b)向受试者施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，所述方法还包括(在(b)之后的)(c)确定获自受试者的样品中的癌细胞是否具有对应于SEQ ID NO.1中的V561M、SEQ ID NO.3中的V564I或V564F或SEQ ID NO.5中的V555M的FGFR抑制剂抗性突变；和(d)如果所述受试者有具有至少一种FGFR抑制剂抗性突变的癌细胞，则作为单一疗法或与另外的疗法或治疗剂(例如，第二FGFR抑制剂、式I的第二化合物或其药学上可接受的盐或免疫疗法)或抗癌疗法(例如，手术或辐射)联合，向所述受试者施用另外剂量的步骤(b)的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，在步骤(d)中施用选自ARQ-087、ASP5878、AZD4547、B-701、BAY1179470、BAY1187982、BGJ398、布立尼布、Debio 1347、多韦替尼、E7090、厄达替尼、FPA144、HMPL-453、INCB054828、乐伐替尼、鲁西坦布、LY3076226、MAX-40279、尼达尼布、奥兰替尼、培米替尼、普纳替尼、PRN1371、罗伽替尼、索凡替尼和TAS-120的第二FGFR抑制剂。在一些实施方案中，本文提供了在需要治疗的受试者中治疗FGFR相关癌症的方法，所述方法包括(a)检测来自受试者的样品中的融合蛋白FGFR3-TACC3；和(b)向受试者施用治疗有效量的选自实施例1-135、137-146和148-196的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，所述方法还包括(在(b)之后的)(c)确定获自受试者的样品中的癌细胞是否具有对应于SEQ ID NO.1中的V561M、SEQ ID NO.3中的V564I或V564F或SEQ ID NO.5中的V555M的FGFR抑制剂抗性突变；和(d)如果所述受试者有具有至少一种FGFR抑制剂抗性突变的癌细胞，则作为单一疗法或与另外的疗法或治疗剂(例如，第二FGFR抑制剂、式I的第二化合物或其药学上可接受的盐或免疫疗法)或抗癌疗法(例如，手术或辐射)联合，向所述受试者施用另外剂量的步骤(b)的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，在步骤(d)中施用选自ARQ-087、ASP5878、AZD4547、B-701、BAY1179470、BAY1187982、BGJ398、布立尼布、Debio 1347、多韦替尼、E7090、厄达替尼、FPA144、HMPL-453、INCB054828、乐伐替尼、鲁西坦布、LY3076226、MAX-40279、尼达尼布、奥兰替尼、培米替尼、普纳替尼、PRN1371、罗伽替尼、索凡替尼和TAS-120的第二FGFR抑制剂。

此外，本文提供了在需要治疗的受试者中治疗FGFR相关癌症的方法，所述方法包括(a)在来自所述受试者的样品中检测FGFR基因、FGFR激酶或任何它们中的表达或活性或水平的失调；和(b)向受试者施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，所述方法还包括(在(b)之后的)(c)检测至少一种获自所述受试者的样品中的癌细胞中的FGFR抑制剂抗性突变；和(d)作为单一疗法或与另外的疗法或治疗剂(例如，第二FGFR抑制剂、式I的第二化合物或其药学上可接受的盐或免疫疗法)或抗癌疗法(例如，手术或辐射)联合，向所述受试者施用另外剂量的步骤(b)的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，本文提供了在需要治疗的受试者中治疗FGFR相关癌症的方法，所述方法包括(a)在来自所述受试者的样品中检测FGFR基因、FGFR激酶或任何它们中的表达或活性或水平的失调；和(b)向受试者施用治疗有效量的选自实施例1-135、137-146和148-196的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，所述方法还包括(在(b)之后的)(c)检测至少一种获自所述受试者的样品中的癌细胞中的FGFR抑制剂抗性突变；和(d)作为单一疗法或与另外的疗法或治疗剂(例如，第二FGFR抑制剂、式I的第二化合物或其药学上可接受的盐或免疫疗法)或抗癌疗法(例如，手术或辐射)联合，向所述受试者施用另外剂量的步骤(b)的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，本文提供了在需要治疗的受试者中治疗FGFR相关癌症的方法，所述方法包括(a)在来自受试者的样品中检测表BA的一种或多种融合蛋白和/或表BC的一种或多种FGFR激酶蛋白点突变/插入/缺失；和(b)向受试者施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其选自由式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物组成的组。在一些实施方案中，所述方法还包括(在(b)之后的)(c)检测至少一种表BE的获自所述受试者的样品中的癌细胞中的FGFR抑制剂抗性突变；和(d)作为单一疗法或与另外的疗法或治疗剂(例如，第二FGFR抑制剂、式I的第二化合物或其药学上可接受的盐或免疫疗法)或抗癌疗法(例如，手术或辐射)联合，向所述受试者施用另外剂量的步骤(b)的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，在步骤(d)中施用选自ARQ-087、ASP5878、AZD4547、B-701、BAY1179470、BAY1187982、BGJ398、布立尼布、Debio 1347、多韦替尼、E7090、厄达替尼、FPA144、HMPL-453、INCB054828、乐伐替尼、鲁西坦布、LY3076226、MAX-40279、尼达尼布、奥兰替尼、培米替尼、普纳替尼、PRN1371、罗伽替尼、索凡替尼和TAS-120的第二FGFR抑制剂。在一些实施方案中，本文提供了在需要治疗的受试者中治疗FGFR相关癌症的方法，所述方法包括(a)在来自受试者的样品中检测表BA的一种或多种融合蛋白和/或表BC的一种或多种FGFR激酶蛋白点突变/插入/缺失；和(b)向受试者施用治疗有效量的选自实施例1-135、137-146和148-196的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，所述方法还包括(在(b)之后的)(c)检测至少一种表BE的获自所述受试者的样品中的癌细胞中的FGFR抑制剂抗性突变；和(d)作为单一疗法或与另外的疗法或治疗剂(例如，第二FGFR抑制剂、式I的第二化合物或其药学上可接受的盐或免疫疗法)或抗癌疗法(例如，手术或辐射)联合，向所述受试者施用另外剂量的步骤(b)的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，在步骤(d)中施用选自ARQ-087、ASP5878、AZD4547、B-701、BAY1179470、BAY1187982、BGJ398、布立尼布、Debio1347、多韦替尼、E7090、厄达替尼、FPA144、HMPL-453、INCB054828、乐伐替尼、鲁西坦布、LY3076226、MAX-40279、尼达尼布、奥兰替尼、培米替尼、普纳替尼、PRN1371、罗伽替尼、索凡替尼和TAS-120的第二FGFR抑制剂。在一些实施方案中，本文提供了在需要治疗的受试者中治疗FGFR相关癌症的方法，所述方法包括(a)检测来自受试者的样品中的融合蛋白FGFR3-TACC3；和(b)向受试者施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，所述方法还包括(在(b)之后的)(c)检测对应于SEQ ID NO.1中的V561M、SEQ ID NO.3中的V564I或V564F或SEQ ID NO.5中的V555M的获自所述受试者的样品中的癌细胞中的FGFR抑制剂抗性突变；和(d)作为单一疗法或与另外的疗法或治疗剂(例如，第二FGFR抑制剂、式I的第二化合物或其药学上可接受的盐或免疫疗法)或抗癌疗法(例如，手术或辐射)联合，向所述受试者施用另外剂量的步骤(b)的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，在步骤(d)中施用选自ARQ-087、ASP5878、AZD4547、B-701、BAY1179470、BAY1187982、BGJ398、布立尼布、Debio1347、多韦替尼、E7090、厄达替尼、FPA144、HMPL-453、INCB054828、乐伐替尼、鲁西坦布、LY3076226、MAX-40279、尼达尼布、奥兰替尼、培米替尼、普纳替尼、PRN1371、罗伽替尼、索凡替尼和TAS-120的第二FGFR抑制剂。在一些实施方案中，本文提供了在需要治疗的受试者中治疗FGFR相关癌症的方法，所述方法包括(a)检测来自受试者的样品中的融合蛋白FGFR3-TACC3；和(b)向受试者施用治疗有效量的选自实施例1-135、137-146和148-196的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，所述方法还包括(在(b)之后的)(c)检测对应于SEQID NO.1中的V561M、SEQ ID NO.3中的V564I或V564F或SEQ ID NO.5中的V555M的获自所述受试者的样品中的癌细胞中的FGFR抑制剂抗性突变；和(d)作为单一疗法或与另外的疗法或治疗剂(例如，第二FGFR抑制剂、式I的第二化合物或其药学上可接受的盐或免疫疗法)或抗癌疗法(例如，手术或辐射)联合，向所述受试者施用另外剂量的步骤(b)的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，在步骤(d)中施用选自ARQ-087、ASP5878、AZD4547、B-701、BAY1179470、BAY1187982、BGJ398、布立尼布、Debio 1347、多韦替尼、E7090、厄达替尼、FPA144、HMPL-453、INCB054828、乐伐替尼、鲁西坦布、LY3076226、MAX-40279、尼达尼布、奥兰替尼、培米替尼、普纳替尼、PRN1371、罗伽替尼、索凡替尼和TAS-120的第二FGFR抑制剂。

本文还提供了用于在有需要的受试者中治疗膀胱癌的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐、克唑替尼、奥西替尼或其任何组合。

作为另一个实例，本文提供了在需要治疗的受试者中治疗FGFR相关癌症的方法，所述方法包括(a)在来自所述受试者的样品中检测FGFR基因、FGFR激酶或任何它们中的表达或活性或水平的失调；和(b)向受试者施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，所述方法还包括(在(b)之后的)(c)确定获自受试者的样品中的癌细胞是否具有至少一种FGFR抑制剂抗性突变；和(d)如果所述受试者有具有至少一种FGFR抑制剂抗性突变的癌细胞，则向所述受试者施用作为单一疗法或与另外的疗法或治疗剂联合的第二FGFR抑制剂，其中所述第二FGFR抑制剂选自ARQ-087、ASP5878、AZD4547、B-701、BAY1179470、BAY1187982、BGJ398、布立尼布、Debio 1347、多韦替尼、E7090、厄达替尼、FPA144、HMPL-453、INCB054828、乐伐替尼、鲁西坦布、LY3076226、MAX-40279、尼达尼布、奥兰替尼、培米替尼、普纳替尼、PRN1371、罗伽替尼、索凡替尼和TAS-120；或(e)如果所述受试者具有没有FGFR抑制剂抗性突变的癌细胞，则向所述受试者施用另外剂量的步骤(b)的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，本文提供了在需要治疗的受试者中治疗FGFR相关癌症的方法，所述方法包括(a)在来自所述受试者的样品中检测FGFR基因、FGFR激酶或任何它们中的表达或活性或水平的失调；和(b)向受试者施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，所述方法还包括(在(b)之后的)(c)确定获自受试者的样品中的癌细胞是否具有至少一种FGFR抑制剂抗性突变；和(d)如果所述受试者有具有至少一种FGFR抑制剂抗性突变的癌细胞，则向所述受试者施用作为单一疗法或与另外的疗法或治疗剂联合的第二FGFR抑制剂，其中所述第二FGFR抑制剂选自ARQ-087、ASP5878、AZD4547、B-701、BAY1179470、BAY1187982、BGJ398、布立尼布、Debio 1347、多韦替尼、E7090、厄达替尼、FPA144、HMPL-453、INCB054828、乐伐替尼、鲁西坦布、LY3076226、MAX-40279、尼达尼布、奥兰替尼、培米替尼、普纳替尼、PRN1371、罗伽替尼、索凡替尼和TAS-120；或(e)如果所述受试者具有没有FGFR抑制剂抗性突变的癌细胞，则向所述受试者施用另外剂量的步骤(b)的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，本文提供了在需要治疗的受试者中治疗FGFR相关癌症的方法，所述方法包括(a)在来自受试者的样品中检测表BA的一种或多种融合蛋白和/或表BC的一种或多种FGFR激酶蛋白点突变/插入/缺失；和(b)向受试者施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，所述方法还包括(在(b)之后的)(c)确定获自受试者的样品中的癌细胞是否具有至少一种表BE的FGFR抑制剂抗性突变；和(d)如果所述受试者有具有至少一种FGFR抑制剂抗性突变的癌细胞，则向所述受试者施用作为单一疗法或与另外的疗法或治疗剂联合的第二FGFR抑制剂，其中所述第二FGFR抑制剂选自ARQ-087、ASP5878、AZD4547、B-701、BAY1179470、BAY1187982、BGJ398、布立尼布、Debio 1347、多韦替尼、E7090、厄达替尼、FPA144、HMPL-453、INCB054828、乐伐替尼、鲁西坦布、LY3076226、MAX-40279、尼达尼布、奥兰替尼、培米替尼、普纳替尼、PRN1371、罗伽替尼、索凡替尼和TAS-120；或(e)如果所述受试者具有没有FGFR抑制剂抗性突变的癌细胞，则向所述受试者施用另外剂量的步骤(b)的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，本文提供了在需要治疗的受试者中治疗FGFR相关癌症的方法，所述方法包括(a)检测来自受试者的样品中的融合蛋白FGFR3-TACC3；和(b)向受试者施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，所述方法还包括(在(b)之后的)(c)确定获自受试者的样品中的癌细胞是否具有对应于SEQ ID NO.1中的V561M、SEQ ID NO.3中的V564I或V564F或SEQ ID NO.5中的V555M的FGFR抑制剂抗性突变；和(d)如果所述受试者有具有至少一种FGFR抑制剂抗性突变的癌细胞，则向所述受试者施用作为单一疗法或与另外的疗法或治疗剂联合的第二FGFR抑制剂，其中所述第二FGFR抑制剂选自ARQ-087、ASP5878、AZD4547、B-701、BAY1179470、BAY1187982、BGJ398、布立尼布、Debio 1347、多韦替尼、E7090、厄达替尼、FPA144、HMPL-453、INCB054828、乐伐替尼、鲁西坦布、LY3076226、MAX-40279、尼达尼布、奥兰替尼、培米替尼、普纳替尼、PRN1371、罗伽替尼、索凡替尼和TAS-120；或(e)如果所述受试者具有没有FGFR抑制剂抗性突变的癌细胞，则向所述受试者施用另外剂量的步骤(b)的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在本文所述的任何方法的一些实施方案中，式I的化合物可以选自实施例1-135、137-146和148-196。

作为另一个实例，本文提供了在需要治疗的受试者中治疗FGFR相关癌症的方法，所述方法包括(a)在来自所述受试者的样品中检测FGFR基因、FGFR激酶或任何它们中的表达或活性或水平的失调；和(b)向受试者施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述方法还包括(在(b)之后的)(c)确定获自受试者的样品中的癌细胞是否具有至少一种FGFR抑制剂抗性突变；和(d)如果所述受试者有具有至少一种FGFR抑制剂抗性突变的癌细胞，则向所述受试者施用作为单一疗法或与式I的化合物或其药学上可接受的盐联合的第二治疗剂，其中所述第二治疗剂选自克唑替尼和奥西替尼；或(e)如果所述受试者具有没有FGFR抑制剂抗性突变的癌细胞，则向所述受试者施用另外剂量的步骤(b)的式I的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，本文提供了在需要治疗的受试者中治疗FGFR相关癌症的方法，所述方法包括(a)在来自受试者的样品中检测表BA的一种或多种融合蛋白和/或表BC的一种或多种FGFR激酶蛋白点突变/插入；和(b)向受试者施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述方法还包括(在(b)之后的)(c)确定获自受试者的样品中的癌细胞是否具有至少一种表BE的FGFR抑制剂抗性突变；和(d)如果所述受试者有具有至少一种FGFR抑制剂抗性突变的癌细胞，则向所述受试者施用作为单一疗法或与式I的化合物或其药学上可接受的盐联合的第二治疗剂，其中所述第二治疗剂选自克唑替尼和奥西替尼；或(e)如果所述受试者具有没有FGFR抑制剂抗性突变的癌细胞，则向所述受试者施用另外剂量的步骤(b)的式I的化合物或其药学上可接受的盐。在上文的一些实施方案中，所述FGFR相关癌症是膀胱癌。

作为另一个实例，本文提供了在需要治疗的受试者中治疗FGFR相关癌症的方法，所述方法包括(a)在来自所述受试者的样品中检测FGFR基因、FGFR激酶或任何它们中的表达或活性或水平的失调；和(b)向受试者施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，所述方法还包括(在(b)之后的)(c)确定获自受试者的样品中的癌细胞是否具有至少一种FGFR抑制剂抗性突变；和(d)如果所述受试者有具有至少一种FGFR抑制剂抗性突变的癌细胞，则向所述受试者施用作为单一疗法或与另外的疗法或治疗剂联合的多激酶抑制剂(例如，布立尼布、达沙替尼、厄达替尼、乐伐替尼、鲁西坦布、尼达尼布、奥兰替尼、普纳替尼或索凡替尼)；或(e)如果所述受试者具有没有FGFR抑制剂抗性突变的癌细胞，则向所述受试者施用另外剂量的步骤(b)的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，本文提供了在需要治疗的受试者中治疗FGFR相关癌症的方法，所述方法包括(a)在来自所述受试者的样品中检测FGFR基因、FGFR激酶或任何它们中的表达或活性或水平的失调；和(b)向受试者施用治疗有效量的选自实施例1-135、137-146和148-196的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，所述方法还包括(在(b)之后的)(c)确定获自受试者的样品中的癌细胞是否具有至少一种FGFR抑制剂抗性突变；和(d)如果所述受试者有具有至少一种FGFR抑制剂抗性突变的癌细胞，则向所述受试者施用作为单一疗法或与另外的疗法或治疗剂联合的多激酶抑制剂(例如，布立尼布、达沙替尼、厄达替尼、乐伐替尼、鲁西坦布、尼达尼布、奥兰替尼、普纳替尼或索凡替尼)；或(e)如果所述受试者具有没有FGFR抑制剂抗性突变的癌细胞，则向所述受试者施用另外剂量的步骤(b)的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，本文提供了在需要治疗的受试者中治疗FGFR相关癌症的方法，所述方法包括(a)在来自受试者的样品中检测表BA的一种或多种融合蛋白和/或表BC的一种或多种FGFR激酶蛋白点突变/插入/缺失；和(b)向受试者施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，所述方法还包括(在(b)之后的)(c)确定获自受试者的样品中的癌细胞是否具有至少一种表BE的FGFR抑制剂抗性突变；和(d)如果所述受试者有具有至少一种FGFR抑制剂抗性突变的癌细胞，则向所述受试者施用作为单一疗法或与另外的疗法或治疗剂联合的多激酶抑制剂(例如，布立尼布、达沙替尼、厄达替尼、乐伐替尼、鲁西坦布、尼达尼布、奥兰替尼、普纳替尼或索凡替尼)；或(e)如果所述受试者具有没有FGFR抑制剂抗性突变的癌细胞，则向所述受试者施用另外剂量的步骤(b)的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，本文提供了在需要治疗的受试者中治疗FGFR相关癌症的方法，所述方法包括(a)在来自受试者的样品中检测表BA的一种或多种融合蛋白和/或表BC的一种或多种FGFR激酶蛋白点突变/插入/缺失；和(b)向受试者施用治疗有效量的选自实施例1-135、137-146和148-196的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，所述方法还包括(在(b)之后的)(c)确定获自受试者的样品中的癌细胞是否具有至少一种表BE的FGFR抑制剂抗性突变；和(d)如果所述受试者有具有至少一种FGFR抑制剂抗性突变的癌细胞，则向所述受试者施用作为单一疗法或与另外的疗法或治疗剂联合的多激酶抑制剂(例如，布立尼布、达沙替尼、厄达替尼、乐伐替尼、鲁西坦布、尼达尼布、奥兰替尼、普纳替尼或索凡替尼)；或(e)如果所述受试者具有没有FGFR抑制剂抗性突变的癌细胞，则向所述受试者施用另外剂量的步骤(b)的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，本文提供了在需要治疗的受试者中治疗FGFR相关癌症的方法，所述方法包括(a)检测来自受试者的样品中的融合蛋白FGFR3-TACC3；和(b)向受试者施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，所述方法还包括(在(b)之后的)(c)确定获自受试者的样品中的癌细胞是否具有对应于SEQ ID NO.1中的V561M、SEQ ID NO.3中的V564I或V564F或SEQ ID NO.5中的V555M的FGFR抑制剂抗性突变；和(d)如果所述受试者有具有至少一种FGFR抑制剂抗性突变的癌细胞，则向所述受试者施用作为单一疗法或与另外的疗法或治疗剂联合的多激酶抑制剂(例如，布立尼布、达沙替尼、厄达替尼、乐伐替尼、鲁西坦布、尼达尼布、奥兰替尼、普纳替尼或索凡替尼)；或(e)如果所述受试者具有没有FGFR抑制剂抗性突变的癌细胞，则向所述受试者施用另外剂量的步骤(b)的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，本文提供了在需要治疗的受试者中治疗FGFR相关癌症的方法，所述方法包括(a)检测来自受试者的样品中的融合蛋白FGFR3-TACC3；和(b)向受试者施用治疗有效量的选自实施例1-135、137-146和148-196的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，所述方法还包括(在(b)之后的)(c)确定获自受试者的样品中的癌细胞是否具有对应于SEQ ID NO.1中的V561M、SEQ ID NO.3中的V564I或V564F或SEQ IDNO.5中的V555M的FGFR抑制剂抗性突变；和(d)如果所述受试者有具有至少一种FGFR抑制剂抗性突变的癌细胞，则向所述受试者施用作为单一疗法或与另外的疗法或治疗剂联合的多激酶抑制剂(例如，布立尼布、达沙替尼、厄达替尼、乐伐替尼、鲁西坦布、尼达尼布、奥兰替尼、普纳替尼或索凡替尼)；或(e)如果所述受试者具有没有FGFR抑制剂抗性突变的癌细胞，则向所述受试者施用另外剂量的步骤(b)的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

在一些实施方案中，肿瘤中半胱氨酸中一种或多种FGFR抑制剂抗性突变的存在导致肿瘤对使用式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物进行的治疗更具抗性。下文描述了当半胱氨酸的FGFR抑制剂抗性突变导致肿瘤对使用式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的治疗更具抗性时可用的方法。例如，本文提供了治疗患有癌症的受试者的方法，所述方法包括：鉴定具有癌细胞的受试者，所述癌细胞具有一种或多种半胱氨酸的FGFR抑制剂抗性突变；和向所鉴定的受试者施用不包括作为单一疗法或与另外的疗法或治疗剂(例如，第二FGFR激酶抑制剂)联合的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的治疗。还提供了治疗被鉴定为有具有一种或多种半胱氨酸的FGFR抑制剂抗性突变的癌细胞的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用不包括作为单一疗法或与另外的疗法或治疗剂(例如，第二FGFR激酶抑制剂)联合的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的治疗。在一些实施方案中，所述一种或多种半胱氨酸的FGFR抑制剂抗性突变赋予癌细胞或肿瘤对使用式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物进行的治疗以提高的抗性。

还提供了治疗患有癌症的受试者的方法，所述方法包括：(a)施用一个或多个剂量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物一段时间；(b)在(a)之后，确定从所述受试者获得的样品中的癌细胞是否具有一种或多种半胱氨酸的FGFR抑制剂抗性突变；和(c)向具有癌细胞的受试者施用作为单一疗法或与另外的疗法或治疗剂联合的第二FGFR抑制剂或第二个式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，所述癌细胞具有一个或多个半胱氨酸的FGFR抑制剂抗性突变；或(d)向具有没有半胱氨酸的FGFR抑制剂抗性突变的癌细胞的受试者施用另外剂量的步骤(a)的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，当受试者被施用另外剂量的步骤(a)的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物时，受试者也可被施用额外的疗法或治疗剂或第二个式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，所述一种或多种半胱氨酸的FGFR抑制剂抗性突变赋予癌细胞或肿瘤对使用式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物进行的治疗以提高的抗性。在一些实施方案中，所述另外的疗法或治疗剂为本领域已知的任何抗癌剂。例如，所述另外的疗法或治疗剂为另一种FGFR抑制剂(例如，第二FGFR抑制剂)。在一些实施方案中，所述另外的疗法或治疗剂是免疫疗法。在一些实施方案中，另一种FGFR抑制剂可以是在步骤(a)中施用的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

还提供了治疗患有癌症的受试者的方法，所述方法包括：(a)确定获自患有癌症并先前施用了一个或多个剂量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的受试者的样品中的癌细胞是否具有一种或多种半胱氨酸的FGFR抑制剂抗性突变；(b)向具有癌细胞的受试者施用作为单一疗法或与另外的疗法或治疗剂联合的第二FGFR抑制剂或第二个式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，所述癌细胞具有一个或多个半胱氨酸的FGFR抑制剂抗性突变；或(c)施用另外剂量的先前施用于具有没有半胱氨酸的FGFR抑制剂抗性突变的癌细胞的受试者的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，当受试者被施用另外剂量的步骤(a)的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物时，受试者也可被施用额外的疗法或治疗剂。在一些实施方案中，所述一种或多种半胱氨酸的FGFR抑制剂抗性突变赋予癌细胞或肿瘤对使用式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物进行的治疗以提高的抗性。在一些实施方案中，所述另外的疗法或治疗剂为本领域已知的任何抗癌剂。例如，所述另外的疗法或治疗剂为另一种FGFR抑制剂(例如，第二FGFR抑制剂)。在一些实施方案中，所述另外的疗法或治疗剂是免疫疗法。在一些实施方案中，另一种FGFR抑制剂可以是在步骤(a)中施用的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

在本文所述的任何方法的一些实施方案中，赋予对使用式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物进行治疗的癌细胞或肿瘤以增加的抗性的半胱氨酸的FGFR抑制剂抗性突变可以是对应于SEQ ID NO：5中的Cys582的半胱氨酸的突变。在本文所述的任何方法的一些实施方案中，赋予对使用式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物进行治疗的癌细胞或肿瘤以增加的抗性的半胱氨酸的FGFR抑制剂抗性突变可以是对应于SEQ ID NO：3中的Cys790的半胱氨酸的突变。

此外，本文提供了在需要治疗的受试者中治疗FGFR相关癌症的方法，所述方法包括(a)在来自所述受试者的样品中检测FGFR基因、FGFR激酶或任何它们中的表达或活性或水平的失调；和(b)向受试者施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，所述方法还包括(在(b)之后的)(c)确定获自受试者的样品中的癌细胞是否具有至少一种半胱氨酸的FGFR抑制剂抗性突变；和(d)如果所述受试者有具有至少一种半胱氨酸的FGFR抑制剂抗性突变的癌细胞，则作为单一疗法或与另外的疗法或治疗剂(例如，第二FGFR抑制剂、式I的第二化合物或其药学上可接受的盐或免疫疗法)或抗癌疗法(例如，手术或辐射)联合，向所述受试者施用另外剂量的步骤(b)的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。此外，本文提供了在需要治疗的受试者中治疗FGFR相关癌症的方法，所述方法包括(a)在来自所述受试者的样品中检测FGFR基因、FGFR激酶或任何它们中的表达或活性或水平的失调；和(b)向受试者施用治疗有效量的选自实施例1-135、137-146和148-196的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，所述方法还包括(在(b)之后的)(c)确定获自受试者的样品中的癌细胞是否具有至少一种半胱氨酸的FGFR抑制剂抗性突变；和(d)如果所述受试者有具有至少一种半胱氨酸的FGFR抑制剂抗性突变的癌细胞，则作为单一疗法或与另外的疗法或治疗剂(例如，第二FGFR抑制剂、式I的第二化合物或其药学上可接受的盐或免疫疗法)或抗癌疗法(例如，手术或辐射)联合，向所述受试者施用另外剂量的步骤(b)的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，本文提供了在需要治疗的受试者中治疗FGFR相关癌症的方法，所述方法包括(a)在来自受试者的样品中检测表BA的一种或多种融合蛋白和/或表BC的一种或多种FGFR激酶蛋白点突变/插入/缺失；和(b)向受试者施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其选自由式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物组成的组。在一些实施方案中，所述方法还包括(在(b)之后的)(c)确定获自受试者的样品中的癌细胞是否具有至少一种半胱氨酸的FGFR抑制剂抗性突变；和(d)如果所述受试者有具有至少一种半胱氨酸的FGFR抑制剂抗性突变的癌细胞，则作为单一疗法或与另外的疗法或治疗剂(例如，第二FGFR抑制剂、式I的第二化合物或其药学上可接受的盐或免疫疗法)或抗癌疗法(例如，手术或辐射)联合，向所述受试者施用另外剂量的步骤(b)的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，在步骤(d)中施用选自ARQ-087、ASP5878、AZD4547、B-701、BAY1179470、BAY1187982、BGJ398、布立尼布、Debio 1347、多韦替尼、E7090、厄达替尼、FPA144、HMPL-453、INCB054828、乐伐替尼、鲁西坦布、LY3076226、MAX-40279、尼达尼布、奥兰替尼、培米替尼、普纳替尼、PRN1371、罗伽替尼、索凡替尼和TAS-120的第二FGFR抑制剂。在一些实施方案中，本文提供了在需要治疗的受试者中治疗FGFR相关癌症的方法，所述方法包括(a)在来自受试者的样品中检测表BA的一种或多种融合蛋白和/或表BC的一种或多种FGFR激酶蛋白点突变/插入/缺失；和(b)向受试者施用治疗有效量的选自实施例1-135、137-146和148-196的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，所述方法还包括(在(b)之后的)(c)确定获自受试者的样品中的癌细胞是否具有至少一种半胱氨酸的FGFR抑制剂抗性突变；和(d)如果所述受试者有具有至少一种半胱氨酸的FGFR抑制剂抗性突变的癌细胞，则作为单一疗法或与另外的疗法或治疗剂(例如，第二FGFR抑制剂、式I的第二化合物或其药学上可接受的盐或免疫疗法)或抗癌疗法(例如，手术或辐射)联合，向所述受试者施用另外剂量的步骤(b)的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，在步骤(d)中施用选自ARQ-087、ASP5878、AZD4547、B-701、BAY1179470、BAY1187982、BGJ398、布立尼布、Debio 1347、多韦替尼、E7090、厄达替尼、FPA144、HMPL-453、INCB054828、乐伐替尼、鲁西坦布、LY3076226、MAX-40279、尼达尼布、奥兰替尼、培米替尼、普纳替尼、PRN1371、罗伽替尼、索凡替尼和TAS-120的第二FGFR抑制剂。在一些实施方案中，本文提供了在需要治疗的受试者中治疗FGFR相关癌症的方法，所述方法包括(a)检测来自受试者的样品中的融合蛋白FGFR3-TACC3；和(b)向受试者施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，所述方法还包括(在(b)之后的)(c)确定获自受试者的样品中的癌细胞是否具有对应于SEQ ID NO：5的Cys582的半胱氨酸或对应于SEQ ID NO：3的Cys790的半胱氨酸的FGFR抑制剂抗性突变；和(d)如果所述受试者有具有至少一种半胱氨酸的FGFR抑制剂抗性突变的癌细胞，则作为单一疗法或与另外的疗法或治疗剂(例如，第二FGFR抑制剂、式I的第二化合物或其药学上可接受的盐或免疫疗法)或抗癌疗法(例如，手术或辐射)联合，向所述受试者施用另外剂量的步骤(b)的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，在步骤(d)中施用选自ARQ-087、ASP5878、AZD4547、B-701、BAY1179470、BAY1187982、BGJ398、布立尼布、Debio 1347、多韦替尼、E7090、厄达替尼、FPA144、HMPL-453、INCB054828、乐伐替尼、鲁西坦布、LY3076226、MAX-40279、尼达尼布、奥兰替尼、培米替尼、普纳替尼、PRN1371、罗伽替尼、索凡替尼和TAS-120的第二FGFR抑制剂。在一些实施方案中，本文提供了在需要治疗的受试者中治疗FGFR相关癌症的方法，所述方法包括(a)检测来自受试者的样品中的融合蛋白FGFR3-TACC3；和(b)向受试者施用治疗有效量的选自实施例1-135、137-146和148-196的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，所述方法还包括(在(b)之后的)(c)确定获自受试者的样品中的癌细胞是否具有对应于SEQ ID NO：5的Cys582的半胱氨酸或对应于SEQ ID NO：3的Cys790的半胱氨酸的FGFR抑制剂抗性突变；和(d)如果所述受试者有具有至少一种半胱氨酸的FGFR抑制剂抗性突变的癌细胞，则作为单一疗法或与另外的疗法或治疗剂(例如，第二FGFR抑制剂、式I的第二化合物或其药学上可接受的盐或免疫疗法)或抗癌疗法(例如，手术或辐射)联合，向所述受试者施用另外剂量的步骤(b)的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，在步骤(d)中施用选自ARQ-087、ASP5878、AZD4547、B-701、BAY1179470、BAY1187982、BGJ398、布立尼布、Debio 1347、多韦替尼、E7090、厄达替尼、FPA144、HMPL-453、INCB054828、乐伐替尼、鲁西坦布、LY3076226、MAX-40279、尼达尼布、奥兰替尼、培米替尼、普纳替尼、PRN1371、罗伽替尼、索凡替尼和TAS-120的第二FGFR抑制剂。

此外，本文提供了在需要治疗的受试者中治疗FGFR相关癌症的方法，所述方法包括(a)在来自所述受试者的样品中检测FGFR基因、FGFR激酶或任何它们中的表达或活性或水平的失调；和(b)向受试者施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，所述方法还包括(在(b)之后的)(c)在获自所述受试者的样品中的癌细胞中检测至少一种半胱氨酸的FGFR抑制剂抗性突变；和(d)作为单一疗法或与另外的疗法或治疗剂(例如，第二FGFR抑制剂、式I的第二化合物或其药学上可接受的盐或免疫疗法)或抗癌疗法(例如，手术或辐射)联合，向所述受试者施用另外剂量的步骤(b)的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，本文提供了在需要治疗的受试者中治疗FGFR相关癌症的方法，所述方法包括(a)在来自所述受试者的样品中检测FGFR基因、FGFR激酶或任何它们中的表达或活性或水平的失调；和(b)向受试者施用治疗有效量的选自实施例1-135、137-146和148-196的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，所述方法还包括(在(b)之后的)(c)在获自所述受试者的样品中的癌细胞中检测至少一种半胱氨酸的FGFR抑制剂抗性突变；和(d)作为单一疗法或与另外的疗法或治疗剂(例如，第二FGFR抑制剂、式I的第二化合物或其药学上可接受的盐或免疫疗法)或抗癌疗法(例如，手术或辐射)联合，向所述受试者施用另外剂量的步骤(b)的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，本文提供了在需要治疗的受试者中治疗FGFR相关癌症的方法，所述方法包括(a)在来自受试者的样品中检测表BA的一种或多种融合蛋白和/或表BC的一种或多种FGFR激酶蛋白点突变/插入/缺失；和(b)向受试者施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其选自由式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物组成的组。在一些实施方案中，所述方法还包括(在(b)之后的)(c)在获自所述受试者的样品中的癌细胞中检测至少一种半胱氨酸的FGFR抑制剂抗性突变；和(d)作为单一疗法或与另外的疗法或治疗剂(例如，第二FGFR抑制剂、式I的第二化合物或其药学上可接受的盐或免疫疗法)或抗癌疗法(例如，手术或辐射)联合，向所述受试者施用另外剂量的步骤(b)的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，在步骤(d)中施用选自ARQ-087、ASP5878、AZD4547、B-701、BAY1179470、BAY1187982、BGJ398、布立尼布、Debio 1347、多韦替尼、E7090、厄达替尼、FPA144、HMPL-453、INCB054828、乐伐替尼、鲁西坦布、LY3076226、MAX-40279、尼达尼布、奥兰替尼、培米替尼、普纳替尼、PRN1371、罗伽替尼、索凡替尼和TAS-120的第二FGFR抑制剂。在一些实施方案中，本文提供了在需要治疗的受试者中治疗FGFR相关癌症的方法，所述方法包括(a)在来自受试者的样品中检测表BA的一种或多种融合蛋白和/或表BC的一种或多种FGFR激酶蛋白点突变/插入/缺失；和(b)向受试者施用治疗有效量的选自实施例1-135、137-146和148-196的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，所述方法还包括(在(b)之后的)(c)在获自所述受试者的样品中的癌细胞中检测至少一种半胱氨酸的FGFR抑制剂抗性突变；和(d)作为单一疗法或与另外的疗法或治疗剂(例如，第二FGFR抑制剂、式I的第二化合物或其药学上可接受的盐或免疫疗法)或抗癌疗法(例如，手术或辐射)联合，向所述受试者施用另外剂量的步骤(b)的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，在步骤(d)中施用选自ARQ-087、ASP5878、AZD4547、B-701、BAY1179470、BAY1187982、BGJ398、布立尼布、Debio 1347、多韦替尼、E7090、厄达替尼、FPA144、HMPL-453、INCB054828、乐伐替尼、鲁西坦布、LY3076226、MAX-40279、尼达尼布、奥兰替尼、培米替尼、普纳替尼、PRN1371、罗伽替尼、索凡替尼和TAS-120的第二FGFR抑制剂。在一些实施方案中，本文提供了在需要治疗的受试者中治疗FGFR相关癌症的方法，所述方法包括(a)检测来自受试者的样品中的融合蛋白FGFR3-TACC3；和(b)向受试者施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，所述方法还包括(在(b)之后的)(c)在获自所述受试者的样品中的癌细胞中检测对应于SEQ ID NO：5的Cys582的半胱氨酸或对应于SEQ ID NO：3的Cys790的半胱氨酸的FGFR抑制剂抗性突变；和(d)作为单一疗法或与另外的疗法或治疗剂(例如，第二FGFR抑制剂、式I的第二化合物或其药学上可接受的盐或免疫疗法)或抗癌疗法(例如，手术或辐射)联合，向所述受试者施用另外剂量的步骤(b)的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，在步骤(d)中施用选自ARQ-087、ASP5878、AZD4547、B-701、BAY1179470、BAY1187982、BGJ398、布立尼布、Debio1347、多韦替尼、E7090、厄达替尼、FPA144、HMPL-453、INCB054828、乐伐替尼、鲁西坦布、LY3076226、MAX-40279、尼达尼布、奥兰替尼、培米替尼、普纳替尼、PRN1371、罗伽替尼、索凡替尼和TAS-120的第二FGFR抑制剂。在一些实施方案中，本文提供了在需要治疗的受试者中治疗FGFR相关癌症的方法，所述方法包括(a)检测来自受试者的样品中的融合蛋白FGFR3-TACC3；和(b)向受试者施用治疗有效量的选自实施例1-135、137-146和148-196的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，所述方法还包括(在(b)之后的)(c)在获自所述受试者的样品中的癌细胞中检测对应于SEQ ID NO：5的Cys582的半胱氨酸或对应于SEQ ID NO：3的Cys790的半胱氨酸的FGFR抑制剂抗性突变；和(d)作为单一疗法或与另外的疗法或治疗剂(例如，第二FGFR抑制剂、式I的第二化合物或其药学上可接受的盐或免疫疗法)或抗癌疗法(例如，手术或辐射)联合，向所述受试者施用另外剂量的步骤(b)的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，在步骤(d)中施用选自ARQ-087、ASP5878、AZD4547、B-701、BAY1179470、BAY1187982、BGJ398、布立尼布、Debio 1347、多韦替尼、E7090、厄达替尼、FPA144、HMPL-453、INCB054828、乐伐替尼、鲁西坦布、LY3076226、MAX-40279、尼达尼布、奥兰替尼、培米替尼、普纳替尼、PRN1371、罗伽替尼、索凡替尼和TAS-120的第二FGFR抑制剂。

作为另一个实例，本文提供了在需要治疗的受试者中治疗FGFR相关癌症的方法，所述方法包括(a)在来自所述受试者的样品中检测FGFR基因、FGFR激酶或任何它们中的表达或活性或水平的失调；和(b)向受试者施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，所述方法还包括(在(b)之后的)(c)确定获自受试者的样品中的癌细胞是否具有至少一种半胱氨酸的FGFR抑制剂抗性突变；和(d)如果所述受试者有具有至少一种半胱氨酸的FGFR抑制剂抗性突变的癌细胞，则向所述受试者施用作为单一疗法或与另外的疗法或治疗剂联合的第二FGFR抑制剂，其中所述第二FGFR抑制剂选自ARQ-087、ASP5878、AZD4547、B-701、BAY1179470、BAY1187982、BGJ398、布立尼布、Debio1347、多韦替尼、E7090、厄达替尼、FPA144、HMPL-453、INCB054828、乐伐替尼、鲁西坦布、LY3076226、MAX-40279、尼达尼布、奥兰替尼、培米替尼、普纳替尼、PRN1371、罗伽替尼、索凡替尼和TAS-120；或(e)如果所述受试者具有没有半胱氨酸的FGFR抑制剂抗性突变的癌细胞，则向所述受试者施用另外剂量的步骤(b)的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，本文提供了在需要治疗的受试者中治疗FGFR相关癌症的方法，所述方法包括(a)在来自所述受试者的样品中检测FGFR基因、FGFR激酶或任何它们中的表达或活性或水平的失调；和(b)向受试者施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，所述方法还包括(在(b)之后的)(c)确定获自受试者的样品中的癌细胞是否具有至少一种半胱氨酸的FGFR抑制剂抗性突变；和(d)如果所述受试者有具有至少一种半胱氨酸的FGFR抑制剂抗性突变的癌细胞，则向所述受试者施用作为单一疗法或与另外的疗法或治疗剂联合的第二FGFR抑制剂，其中所述第二FGFR抑制剂选自ARQ-087、ASP5878、AZD4547、B-701、BAY1179470、BAY1187982、BGJ398、布立尼布、Debio1347、多韦替尼、E7090、厄达替尼、FPA144、HMPL-453、INCB054828、乐伐替尼、鲁西坦布、LY3076226、MAX-40279、尼达尼布、奥兰替尼、培米替尼、普纳替尼、PRN1371、罗伽替尼、索凡替尼和TAS-120；或(e)如果所述受试者具有没有半胱氨酸的FGFR抑制剂抗性突变的癌细胞，则向所述受试者施用另外剂量的步骤(b)的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，本文提供了在需要治疗的受试者中治疗FGFR相关癌症的方法，所述方法包括(a)在来自受试者的样品中检测表BA的一种或多种融合蛋白和/或表BC的一种或多种FGFR激酶蛋白点突变/插入/缺失；和(b)向受试者施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，所述方法还包括(在(b)之后的)(c)确定获自受试者的样品中的癌细胞是否具有至少一种半胱氨酸的FGFR抑制剂抗性突变；和(d)如果所述受试者有具有至少一种半胱氨酸的FGFR抑制剂抗性突变的癌细胞，则向所述受试者施用作为单一疗法或与另外的疗法或治疗剂联合的第二FGFR抑制剂，其中所述第二FGFR抑制剂选自ARQ-087、ASP5878、AZD4547、B-701、BAY1179470、BAY1187982、BGJ398、布立尼布、Debio 1347、多韦替尼、E7090、厄达替尼、FPA144、HMPL-453、INCB054828、乐伐替尼、鲁西坦布、LY3076226、MAX-40279、尼达尼布、奥兰替尼、培米替尼、普纳替尼、PRN1371、罗伽替尼、索凡替尼和TAS-120；或(e)如果所述受试者具有没有半胱氨酸的FGFR抑制剂抗性突变的癌细胞，则向所述受试者施用另外剂量的步骤(b)的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，本文提供了在需要治疗的受试者中治疗FGFR相关癌症的方法，所述方法包括(a)检测来自受试者的样品中的融合蛋白FGFR3-TACC3；和(b)向受试者施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，所述方法还包括(在(b)之后的)(c)确定获自受试者的样品中的癌细胞是否具有对应于SEQID NO：5的Cys582的半胱氨酸或对应于SEQ ID NO：3的Cys790的半胱氨酸的FGFR抑制剂抗性突变；和(d)如果所述受试者有具有至少一种半胱氨酸的FGFR抑制剂抗性突变的癌细胞，则向所述受试者施用作为单一疗法或与另外的疗法或治疗剂联合的第二FGFR抑制剂，其中所述第二FGFR抑制剂选自ARQ-087、ASP5878、AZD4547、B-701、BAY1179470、BAY1187982、BGJ398、布立尼布、Debio 1347、多韦替尼、E7090、厄达替尼、FPA144、HMPL-453、INCB054828、乐伐替尼、鲁西坦布、LY3076226、MAX-40279、尼达尼布、奥兰替尼、培米替尼、普纳替尼、PRN1371、罗伽替尼、索凡替尼和TAS-120；或(e)如果所述受试者具有没有半胱氨酸的FGFR抑制剂抗性突变的癌细胞，则向所述受试者施用另外剂量的步骤(b)的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在本文所述的任何方法的一些实施方案中，式I的化合物可以选自实施例1-135、137-146和148-196。

作为另一个实例，本文提供了在需要治疗的受试者中治疗FGFR相关癌症的方法，所述方法包括(a)在来自所述受试者的样品中检测FGFR基因、FGFR激酶或任何它们中的表达或活性或水平的失调；和(b)向受试者施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述方法还包括(在(b)之后的)(c)确定获自受试者的样品中的癌细胞是否具有至少一种半胱氨酸的FGFR抑制剂抗性突变；和(d)如果所述受试者有具有至少一种半胱氨酸的FGFR抑制剂抗性突变的癌细胞，则向所述受试者施用作为单一疗法或与式I的化合物或其药学上可接受的盐联合的第二治疗剂，其中所述第二治疗剂选自克唑替尼和奥西替尼；或(e)如果所述受试者具有没有半胱氨酸的FGFR抑制剂抗性突变的癌细胞，则向所述受试者施用另外剂量的步骤(b)的式I的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，本文提供了在需要治疗的受试者中治疗FGFR相关癌症的方法，所述方法包括(a)在来自受试者的样品中检测表BA的一种或多种融合蛋白和/或表BC的一种或多种FGFR激酶蛋白点突变/插入；和(b)向受试者施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述方法还包括(在(b)之后的)(c)确定获自受试者的样品中的癌细胞是否具有至少一种半胱氨酸的FGFR抑制剂抗性突变；和(d)如果所述受试者有具有至少一种半胱氨酸的FGFR抑制剂抗性突变的癌细胞，则向所述受试者施用作为单一疗法或与式I的化合物或其药学上可接受的盐联合的第二治疗剂，其中所述第二治疗剂选自克唑替尼和奥西替尼；或(e)如果所述受试者具有没有半胱氨酸的FGFR抑制剂抗性突变的癌细胞，则向所述受试者施用另外剂量的步骤(b)的式I的化合物或其药学上可接受的盐。在上文的一些实施方案中，所述FGFR相关癌症是膀胱癌。

作为另一个实例，本文提供了在需要治疗的受试者中治疗FGFR相关癌症的方法，所述方法包括(a)在来自所述受试者的样品中检测FGFR基因、FGFR激酶或任何它们中的表达或活性或水平的失调；和(b)向受试者施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，所述方法还包括(在(b)之后的)(c)确定获自受试者的样品中的癌细胞是否具有至少一种半胱氨酸的FGFR抑制剂抗性突变；和(d)如果所述受试者有具有至少一种半胱氨酸的FGFR抑制剂抗性突变的癌细胞，则向所述受试者施用作为单一疗法或与另外的疗法或治疗剂联合的多激酶抑制剂(例如，布立尼布、达沙替尼、厄达替尼、乐伐替尼、鲁西坦布、尼达尼布、奥兰替尼、普纳替尼或索凡替尼)；或(e)如果所述受试者具有没有半胱氨酸的FGFR抑制剂抗性突变的癌细胞，则向所述受试者施用另外剂量的步骤(b)的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，本文提供了在需要治疗的受试者中治疗FGFR相关癌症的方法，所述方法包括(a)在来自所述受试者的样品中检测FGFR基因、FGFR激酶或任何它们中的表达或活性或水平的失调；和(b)向受试者施用治疗有效量的选自实施例1-135、137-146和148-196的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，所述方法还包括(在(b)之后的)(c)确定获自受试者的样品中的癌细胞是否具有至少一种半胱氨酸的FGFR抑制剂抗性突变；和(d)如果所述受试者有具有至少一种半胱氨酸的FGFR抑制剂抗性突变的癌细胞，则向所述受试者施用作为单一疗法或与另外的疗法或治疗剂联合的多激酶抑制剂(例如，布立尼布、达沙替尼、厄达替尼、乐伐替尼、鲁西坦布、尼达尼布、奥兰替尼、普纳替尼或索凡替尼)；或(e)如果所述受试者具有没有半胱氨酸的FGFR抑制剂抗性突变的癌细胞，则向所述受试者施用另外剂量的步骤(b)的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，本文提供了在需要治疗的受试者中治疗FGFR相关癌症的方法，所述方法包括(a)在来自受试者的样品中检测表BA的一种或多种融合蛋白和/或表BC的一种或多种FGFR激酶蛋白点突变/插入/缺失；和(b)向受试者施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，所述方法还包括(在(b)之后的)(c)确定获自受试者的样品中的癌细胞是否具有至少一种半胱氨酸的FGFR抑制剂抗性突变；和(d)如果所述受试者有具有至少一种半胱氨酸的FGFR抑制剂抗性突变的癌细胞，则向所述受试者施用作为单一疗法或与另外的疗法或治疗剂联合的多激酶抑制剂(例如，布立尼布、达沙替尼、厄达替尼、乐伐替尼、鲁西坦布、尼达尼布、奥兰替尼、普纳替尼或索凡替尼)；或(e)如果所述受试者具有没有半胱氨酸的FGFR抑制剂抗性突变的癌细胞，则向所述受试者施用另外剂量的步骤(b)的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，本文提供了在需要治疗的受试者中治疗FGFR相关癌症的方法，所述方法包括(a)在来自受试者的样品中检测表BA的一种或多种融合蛋白和/或表BC的一种或多种FGFR激酶蛋白点突变/插入/缺失；和(b)向受试者施用治疗有效量的选自实施例1-135、137-146和148-196的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，所述方法还包括(在(b)之后的)(c)确定获自受试者的样品中的癌细胞是否具有至少一种半胱氨酸的FGFR抑制剂抗性突变；和(d)如果所述受试者有具有至少一种半胱氨酸的FGFR抑制剂抗性突变的癌细胞，则向所述受试者施用作为单一疗法或与另外的疗法或治疗剂联合的多激酶抑制剂(例如，布立尼布、达沙替尼、厄达替尼、乐伐替尼、鲁西坦布、尼达尼布、奥兰替尼、普纳替尼或索凡替尼)；或(e)如果所述受试者具有没有半胱氨酸的FGFR抑制剂抗性突变的癌细胞，则向所述受试者施用另外剂量的步骤(b)的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，本文提供了在需要治疗的受试者中治疗FGFR相关癌症的方法，所述方法包括(a)检测来自受试者的样品中的融合蛋白FGFR3-TACC3；和(b)向受试者施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，所述方法还包括(在(b)之后的)(c)确定获自受试者的样品中的癌细胞是否具有对应于SEQ ID NO：5的Cys582的半胱氨酸或对应于SEQ ID NO：3的Cys790的半胱氨酸的FGFR抑制剂抗性突变；和(d)如果所述受试者有具有至少一种半胱氨酸的FGFR抑制剂抗性突变的癌细胞，则向所述受试者施用作为单一疗法或与另外的疗法或治疗剂联合的多激酶抑制剂(例如，布立尼布、达沙替尼、厄达替尼、乐伐替尼、鲁西坦布、尼达尼布、奥兰替尼、普纳替尼或索凡替尼)；或(e)如果所述受试者具有没有半胱氨酸的FGFR抑制剂抗性突变的癌细胞，则向所述受试者施用另外剂量的步骤(b)的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，本文提供了在需要治疗的受试者中治疗FGFR相关癌症的方法，所述方法包括(a)检测来自受试者的样品中的融合蛋白FGFR3-TACC3；和(b)向受试者施用治疗有效量的选自实施例1-135、137-146和148-196的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，所述方法还包括(在(b)之后的)(c)确定获自受试者的样品中的癌细胞是否具有对应于SEQ ID NO：5的Cys582的半胱氨酸或对应于SEQ ID NO：3的Cys790的半胱氨酸的FGFR抑制剂抗性突变；和(d)如果所述受试者有具有至少一种半胱氨酸的FGFR抑制剂抗性突变的癌细胞，则向所述受试者施用作为单一疗法或与另外的疗法或治疗剂联合的多激酶抑制剂(例如，布立尼布、达沙替尼、厄达替尼、乐伐替尼、鲁西坦布、尼达尼布、奥兰替尼、普纳替尼或索凡替尼)；或(e)如果所述受试者具有没有半胱氨酸的FGFR抑制剂抗性突变的癌细胞，则向所述受试者施用另外剂量的步骤(b)的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

还提供了为患有癌症的受试者选择治疗的方法，所述方法包括：鉴定具有包含一种或多种FGFR抑制剂抗性突变的癌细胞的受试者；以及选择包括施用式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的治疗。在一些实施方案中，所述一种或多种FGFR抑制剂抗性突变癌细胞或肿瘤对使用第一FGFR抑制剂进行的治疗以赋予增加的抗性。在一些实施方案中，式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物与第一FGFR抑制剂联合施用。还提供了为患有癌症的受试者选择治疗的方法，所述方法包括：选择包括施用式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的治疗用于鉴定为具有包含一种或多种FGFR抑制剂抗性突变的癌细胞的受试者。还提供了选择用于不包括作为单一疗法的第一FGFR抑制剂的治疗的患有癌症的受试者的方法，所述方法包括：鉴定具有包含一种或多种FGFR抑制剂抗性突变的癌细胞的受试者；以及选择用于包括式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的治疗的所鉴定的受试者。还提供了选择用于不包括作为单一疗法的第一FGFR抑制剂的治疗的患有癌症的受试者的方法，所述方法包括：选择用于包括施用式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的治疗的鉴定为具有包含一种或多种FGFR抑制剂抗性突变的癌细胞的受试者。在一些实施方案中，所述一种或多种FGFR抑制剂抗性突变包括一种或多种表BE中列出的FGFR抑制剂抗性突变。在一些实施方案中，所述一种或多种FGFR抑制剂抗性突变可以包括对应于SEQ ID NO.1中的氨基酸位置561(例如，V561M)、SEQ ID NO.3中的氨基酸位置564(例如，V564I或V564F)或SEQ ID NO.5中的氨基酸位置555(例如，V555M)的氨基酸位置处的置换。

还提供了确定患有癌症(例如，FGFR相关癌症)的受试者对用第一FGFR抑制剂作为单一疗法的治疗具有阳性响应的可能性的方法，所述方法包括：确定从所述受试者获得的样品中的癌细胞是否具有一种或多种FGFR抑制剂抗性突变；以及确定具有含一个或多个FGFR抑制剂抗性突变的癌细胞的受试者对作为单一疗法的第一FGFR抑制剂治疗具有阳性响应的可能性降低(即具有阴性响应的可能性增加)。还提供了确定患有癌症(例如，FGFR相关癌症)的受试者对用第一FGFR抑制剂作为单一疗法的治疗具有阳性响应的可能性的方法，所述方法包括：确定从所述受试者获得的样品中的癌细胞是否具有一种或多种FGFR抑制剂抗性突变；以及确定与具有包含一个或多个FGFR抑制剂抗性突变的癌细胞的受试者相比，不具有包含一个或多个FGFR抑制剂抗性突变的癌细胞的受试者对作为单一疗法的第一FGFR抑制剂治疗具有阳性响应的可能性增加。还提供了预测在患有癌症的受试者中第一FGFR抑制剂作为单一疗法的治疗功效的方法，所述方法包括：确定从所述受试者获得的样品中的癌细胞是否具有一种或多种FGFR抑制剂抗性突变；以及确定用第一FGFR抑制剂作为单一疗法的治疗在获自受试者的样品中具有癌细胞的受试者中较小可能有效，所述癌细胞具有一种或多种FGFR抑制剂抗性突变。还提供了预测在患有癌症的受试者中第一FGFR抑制剂作为单一疗法的治疗功效的方法，所述方法包括：确定用第一FGFR抑制剂作为单一疗法的治疗在获自受试者的样品中具有癌细胞的受试者中较小可能有效，所述癌细胞具有一种或多种FGFR抑制剂抗性突变。在一些实施方案中，所述一种或多种FGFR抑制剂抗性突变赋予癌细胞或肿瘤对第一FGFR抑制剂治疗的增加的抗性。在一些实施方案中，所述一种或多种FGFR抑制剂抗性突变包括一种或多种表BE中列出的FGFR抑制剂抗性突变。例如，所述一种或多种FGFR抑制剂抗性突变可以包括对应于SEQ ID NO.1中的氨基酸位置561(例如，V561M)、SEQ ID NO.3中的氨基酸位置564(例如，V564I或V564F)或SEQ ID NO.5中的氨基酸位置555(例如，V555M)的氨基酸位置处的置换。

还提供了为患有癌症的受试者选择治疗的方法，所述方法包括(a)向受试者施用一个或多个剂量的第一FGFR抑制剂一段时间；(b)在(a)之后，确定获自受试者的样品中的癌细胞是否具有至少一种FGFR抑制剂抗性突变；和(c)如果所述受试者具有含一种或多种FGFR抑制剂抗性突变的癌细胞，则选择作为单一疗法或与另外的疗法或治疗剂联合的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物用于受试者；或(d)如果所述受试者具有没有FGFR抑制剂抗性突变的癌细胞，则选择另外剂量的步骤(a)的第一FGFR抑制剂用于受试者。在一些实施方案中，当选择另外剂量的步骤(a)的第一FGFR抑制剂用于受试者时，所述方法还可以包括选择另外的疗法或治疗剂的剂量用于受试者。在一些实施方案中，所述一种或多种FGFR抑制剂抗性突变赋予癌细胞或肿瘤对第一FGFR抑制剂治疗的增加的抗性。在一些实施方案中，所述一种或多种FGFR抑制剂抗性突变包括一种或多种表BE中列出的FGFR抑制剂抗性突变。例如，所述一种或多种FGFR抑制剂抗性突变可以包括对应于SEQ ID NO.1中的氨基酸位置561(例如，V561M)、SEQ ID NO.3中的氨基酸位置564(例如，V564I或V564F)或SEQ ID NO.5中的氨基酸位置555(例如，V555M)的氨基酸位置处的置换。在一些实施方案中，所述另外的疗法或治疗剂为本领域已知的任何抗癌剂。例如，所述另外的疗法或治疗剂为另一种FGFR抑制剂(例如，第二FGFR抑制剂)。在一些实施方案中，所述另外的疗法或治疗剂是免疫疗法。在步骤(c)的一些实施方案中，另一种FGFR抑制剂可以是步骤(a)中施用的第一FGFR抑制剂。

还提供了为患有癌症的受试者选择治疗的方法，所述方法包括(a)向受试者施用一个或多个剂量的第一FGFR抑制剂一段时间；(b)在(a)之后，确定获自受试者的样品中的癌细胞是否具有至少一种FGFR抑制剂抗性突变；和(c)如果所述受试者具有含一种或多种FGFR抑制剂抗性突变的癌细胞，则选择作为单一疗法或与另外的疗法或治疗剂联合的第二FGFR抑制剂；或(d)如果所述受试者具有没有FGFR抑制剂抗性突变的癌细胞，则选择另外剂量的步骤(a)的第一FGFR抑制剂用于受试者。在一些实施方案中，当选择另外剂量的步骤(a)的第一FGFR抑制剂用于受试者时，所述方法还可以包括选择另外的疗法或治疗剂的剂量用于受试者。在一些实施方案中，所述一种或多种FGFR抑制剂抗性突变赋予癌细胞或肿瘤对第一FGFR抑制剂治疗的增加的抗性。在一些实施方案中，所述一种或多种FGFR抑制剂抗性突变包括一种或多种表BE中列出的FGFR抑制剂抗性突变。例如，所述一种或多种FGFR抑制剂抗性突变可以包括对应于SEQ ID NO.1中的氨基酸位置561(例如，V561M)、SEQ IDNO.3中的氨基酸位置564(例如，V564I或V564F)或SEQ ID NO.5中的氨基酸位置555(例如，V555M)的氨基酸位置处的置换。在一些实施方案中，所述另外的疗法或治疗剂为本领域已知的任何抗癌剂。例如，所述另外的疗法或治疗剂为另一种FGFR抑制剂(例如，式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物)。在一些实施方案中，所述另外的疗法或治疗剂是免疫疗法。在一些实施方案中，另一种FGFR抑制剂可以是步骤(a)中施用的第一FGFR抑制剂。

还提供了为患有癌症的受试者选择治疗的方法，所述方法包括(a)确定获自患有癌症且先前施用了一个或多个剂量的第一FGFR抑制剂的受试者的样品中的癌细胞是否具有一种或多种FGFR抑制剂抗性突变；(b)如果所述受试者有具有至少一种FGFR抑制剂抗性突变的癌细胞，则选择作为单一疗法或与另外的疗法或治疗剂联合的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物用于受试者；或(c)如果所述受试者具有没有FGFR抑制剂抗性突变的癌细胞，则选择另外剂量的之前向所述受试者施用的第一FGFR抑制剂。在一些实施方案中，当选择另外剂量的之前向所述受试者施用的第一FGFR抑制剂用于受试者时，所述方法还可以包括选择另外的疗法或治疗剂(例如，式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或免疫疗法)的剂量用于受试者。在一些实施方案中，所述一种或多种FGFR抑制剂抗性突变赋予癌细胞或肿瘤对第一FGFR抑制剂治疗的增加的抗性。在一些实施方案中，所述一种或多种FGFR抑制剂抗性突变包括一种或多种表BE中列出的FGFR抑制剂抗性突变。例如，所述一种或多种FGFR抑制剂抗性突变可以包括在对应于SEQ ID NO.1中的氨基酸位置561(例如，V561M)、SEQ ID NO.3中的氨基酸位置564(例如，V564I或V564F)或SEQ ID NO.5中的氨基酸位置555(例如，V555M)的氨基酸位置处的置换。在一些实施方案中，所述另外的疗法或治疗剂为本领域已知的任何抗癌剂。例如，所述另外的疗法或治疗剂为另一种FGFR抑制剂(例如，第二FGFR抑制剂)。在一些实施方案中，所述另外的疗法或治疗剂是免疫疗法。在步骤(c)的一些实施方案中，另一种FGFR抑制剂可以是步骤(a)中施用的第一FGFR抑制剂。

还提供了为患有癌症的受试者选择治疗的方法，所述方法包括(a)确定获自患有癌症且先前施用了一个或多个剂量的第一FGFR抑制剂的受试者的样品中的癌细胞是否具有一种或多种FGFR抑制剂抗性突变；(b)如果所述受试者有具有至少一种FGFR抑制剂抗性突变的癌细胞，则选择作为单一疗法或与另外的疗法或治疗剂联合的第二FGFR抑制剂用于受试者；或(c)如果所述受试者具有没有FGFR抑制剂抗性突变的癌细胞，则选择另外剂量的之前向所述受试者施用的第一FGFR抑制剂。在一些实施方案中，当选择另外剂量的之前向所述受试者施用的第一FGFR抑制剂用于受试者时，所述方法还可以包括选择另外的疗法或治疗剂(例如，式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或免疫疗法)的剂量用于受试者。在一些实施方案中，所述一种或多种FGFR抑制剂抗性突变赋予癌细胞或肿瘤对第一FGFR抑制剂治疗的增加的抗性。在一些实施方案中，所述一种或多种FGFR抑制剂抗性突变包括一种或多种表BE中列出的FGFR抑制剂抗性突变。例如，所述一种或多种FGFR抑制剂抗性突变可以包括在对应于SEQ ID NO.1中的氨基酸位置561(例如，V561M)、SEQ ID NO.3中的氨基酸位置564(例如，V564I或V564F)或SEQ ID NO.5中的氨基酸位置555(例如，V555M)的氨基酸位置处的置换。在一些实施方案中，所述另外的疗法或治疗剂为本领域已知的任何抗癌剂。例如，所述另外的疗法或治疗剂为另一种FGFR抑制剂(例如，式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物)。在一些实施方案中，所述另外的疗法或治疗剂是免疫疗法。在一些实施方案中，所述另一种FGFR可以是步骤(a)中施用的第一FGFR抑制剂。

还提供了确定受试者发展对第一FGFR抑制剂具有一定抗性的癌症的风险的方法，所述方法包括：确定获自所述受试者的样品中的细胞是否具有一种或多种FGFR抑制剂抗性突变；以及鉴定具有包含一种或多种FGFR抑制剂抗性突变的细胞的受试者为发展对第一FGFR抑制剂具有一定抗性的癌症的可能性增加。还提供了确定受试者发展对第一FGFR抑制剂具有一定抗性的癌症的风险的方法，所述方法包括：鉴定具有包含一种或多种FGFR抑制剂抗性突变的细胞的受试者为发展对第一FGFR抑制剂具有一定抗性的癌症的可能性增加。还提供了确定对第一FGFR抑制剂具有一定抗性的癌症的存在的方法，所述方法包括：确定从所述受试者获得的样品中的癌细胞是否具有一种或多种FGFR抑制剂抗性突变；以及确定具有含一种或多种FGFR抑制剂抗性突变的癌细胞的受试者具有对第一FGFR抑制剂有一定抗性的癌症。还提供了在受试者中确定对第一FGFR抑制剂具有一定抗性的癌症的存在的方法，所述方法包括：确定具有包含一种或多种FGFR抑制剂抗性突变的癌细胞的受试者具有对第一FGFR抑制剂具有一定抗性的癌症。在一些实施方案中，所述一种或多种FGFR抑制剂抗性突变赋予癌细胞或肿瘤对第一FGFR抑制剂治疗的增加的抗性。在一些实施方案中，所述一种或多种FGFR抑制剂抗性突变包括一种或多种表BE中列出的FGFR抑制剂抗性突变。例如，所述一种或多种FGFR抑制剂抗性突变可以包括对应于SEQ ID NO.1中的氨基酸位置561(例如，V561M)、SEQ ID NO.3中的氨基酸位置564(例如，V564I或V564F)或SEQ ID NO.5中的氨基酸位置555(例如，V555M)的氨基酸位置处的置换。

还提供了为患有癌症的受试者选择治疗的方法，所述方法包括：鉴定具有包含一种或多种FGFR抑制剂抗性突变的癌细胞的受试者；以及选择不包括作为单一疗法的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的治疗(例如，第二FGFR激酶抑制剂)用于所鉴定的受试者。还提供了为患有癌症的受试者选择治疗的方法，所述方法包括：选择不包括作为单一疗法的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的治疗(例如，第二FGFR激酶抑制剂)用于鉴定为具有包含一种或多种FGFR抑制剂抗性突变的癌细胞的受试者。还提供了选择患有癌症的受试者用于不包括作为单一疗法的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的治疗(例如，第二FGFR激酶抑制剂)的方法，所述方法包括：鉴定具有包含一种或多种FGFR抑制剂抗性突变的癌细胞的受试者；以及选择所鉴定的受试者用于不包括作为单一疗法的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的治疗(例如，第二FGFR激酶抑制剂)。还提供了选择患有癌症的受试者用于不包括作为单一疗法的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的治疗(例如，第二FGFR激酶抑制剂)的方法，所述方法包括：选择鉴定为具有包含一种或多种FGFR抑制剂抗性突变的癌细胞的受试者用于不包括作为单一疗法的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的治疗。在一些实施方案中，所述一种或多种FGFR抑制剂抗性突变赋予癌细胞或肿瘤对使用式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物进行的治疗以提高的抗性。在一些实施方案中，所述一种或多种FGFR抑制剂抗性突变包括一种或多种表BE中列出的FGFR抑制剂抗性突变。在一些实施方案中，所述一种或多种FGFR抑制剂抗性突变包括一种或多种半胱氨酸的FGFR抑制剂抗性突变。在一些实施方案中，所述一种或多种FGFR抑制剂抗性突变包括对应于SEQ ID NO：5的Cys582的半胱氨酸的突变。在一些实施方案中，所述一种或多种FGFR抑制剂抗性突变包括对应于SEQ IDNO：3的Cys790的半胱氨酸的突变。

还提供了确定患有癌症的受试者将对使用作为单一疗法的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物进行的治疗具有阳性响应的可能性的方法，所述方法包括：确定从所述受试者获得的样品中的癌细胞是否具有一种或多种FGFR抑制剂抗性突变；以及确定具有包含一种或多种FGFR抑制剂抗性突变的癌细胞的受试者对使用作为单一疗法的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物进行的治疗具有阳性响应的可能性降低。还提供了确定患有癌症的受试者将对使用作为单一疗法的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物进行的治疗具有阳性响应的可能性的方法，所述方法包括：确定具有包含一种或多种FGFR抑制剂抗性突变的癌细胞的受试者对使用作为单一疗法的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物进行的治疗具有阳性响应的可能性降低。还提供了预测在患有癌症的受试者中使用作为单一疗法的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物进行治疗的功效的方法，所述方法包括：确定从所述受试者获得的样品中的癌细胞是否具有一种或多种FGFR抑制剂抗性突变；以及确定使用作为单一疗法的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物进行的治疗在从具有癌细胞的受试者获得的样品中具有一种或多种FGFR抑制剂抗性突变的受试者中较小可能有效。还提供了预测在患有癌症的受试者中使用作为单一疗法的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物进行治疗的功效的方法，所述方法包括：确定使用作为单一疗法的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物进行的治疗在从具有癌细胞的受试者获得的样品中具有一种或多种FGFR抑制剂抗性突变的受试者中较小可能有效。在一些实施方案中，所述一种或多种FGFR抑制剂抗性突变赋予癌细胞或肿瘤对使用式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物进行的治疗以提高的抗性。

还提供了为患有癌症的受试者选择治疗的方法，所述方法包括：(a)施用一个或多个剂量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物向所述受试者一段时间；(b)在(a)之后，确定从所述受试者获得的样品中的癌细胞是否具有一种或多种FGFR抑制剂抗性突变；和(c)如果所述受试者具有包含FGFR抑制剂抗性突变的癌细胞，则选择作为单一疗法或与另外的疗法或治疗剂联合的第二FGFR抑制剂或第二个式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物用于受试者；或(d)如果所述受试者具有没有FGFR抑制剂抗性突变的癌细胞，则选择另外剂量的步骤(a)的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物用于受试者。在一些实施方案中，当选择另外剂量的步骤(a)的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物用于受试者时，所述方法还可以包括进一步选择另外的疗法或治疗剂。在一些实施方案中，所述一种或多种FGFR抑制剂抗性突变赋予癌细胞或肿瘤对使用式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物进行的治疗以提高的抗性。在一些实施方案中，所述另外的疗法或治疗剂为本领域已知的任何抗癌剂。例如，所述另外的疗法或治疗剂为另一种FGFR抑制剂(例如，第二FGFR抑制剂)。在一些实施方案中，所述另外的疗法或治疗剂是免疫疗法。在一些实施方案中，另一种FGFR抑制剂可以是在步骤(a)中施用的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

还提供了为患有癌症的受试者选择治疗的方法，所述方法包括：(a)确定获自患有癌症并先前施用了一个或多个剂量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的受试者的样品中的癌细胞是否具有一种或多种FGFR抑制剂抗性突变；(b)如果所述受试者具有包含FGFR抑制剂抗性突变的癌细胞，则选择作为单一疗法或与另外的疗法或治疗剂联合的第二FGFR抑制剂或第二个式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物用于受试者；或(c)如果所述受试者具有没有FGFR抑制剂抗性突变的癌细胞，则选择另外剂量的之前施用于所述受试者的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，当选择另外剂量的步骤(a)的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物用于受试者时，所述方法还可以包括进一步选择另外的疗法或治疗剂。在一些实施方案中，所述一种或多种FGFR抑制剂抗性突变赋予癌细胞或肿瘤对使用式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物进行的治疗以提高的抗性。在一些实施方案中，所述另外的疗法或治疗剂为本领域已知的任何抗癌剂。例如，所述另外的疗法或治疗剂为另一种FGFR抑制剂(例如，第二FGFR抑制剂)。在一些实施方案中，所述另外的疗法或治疗剂是免疫疗法。在一些实施方案中，另一种FGFR抑制剂可以是在步骤(a)中施用的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

还提供了确定受试者出现对式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物具有一定抗性的癌症的风险的方法，所述方法包括：确定获自所述受试者的样品中的细胞是否具有一种或多种FGFR抑制剂抗性突变；以及如果所述受试者具有包含一种或多种FGFR抑制剂抗性突变的细胞，则鉴定受试者具有发展对式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物具有一定抗性的癌症的增加的可能性。还提供了确定受试者发展对式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物具有一定抗性的癌症的风险的方法，所述方法包括：鉴定具有包含一种或多种FGFR抑制剂抗性突变的细胞的受试者具有发展对式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物具有一定抗性的癌症的增加的可能性。还提供了确定存在对式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物具有一定抗性的癌症的方法，所述方法包括：确定从所述受试者获得的样品中的癌细胞是否具有一种或多种FGFR抑制剂抗性突变；以及确定具有包含一种或多种FGFR抑制剂抗性突变的癌细胞的受试者具有对式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物具有一定抗性的癌症。还提供了确定受试者中存在对式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物具有一定抗性的癌症的的方法，所述方法包括：确定具有包含一种或多种FGFR抑制剂抗性突变的癌细胞的受试者具有对式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物具有一定抗性的癌症。在一些实施方案中，所述一种或多种FGFR抑制剂抗性突变赋予癌细胞或肿瘤对使用式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物进行的治疗以提高的抗性。

在本文所述的任何方法的一些实施方案中，赋予对使用式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物进行治疗的癌细胞或肿瘤以增加的抗性的FGFR抑制剂抗性突变可以是任何表BE中列出的FGFR抑制剂抗性突变。在本文所述的任何方法的一些实施方案中，赋予对使用式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物进行治疗的癌细胞或肿瘤以增加的抗性的FGFR抑制剂抗性突变可以是半胱氨酸的FGFR抑制剂抗性突变。在一些实施方案中，FGFR抑制剂抗性突变可以是对应于SEQ ID NO：5的Cys582的半胱氨酸的突变。在一些实施方案中，FGFR抑制剂抗性突变可以是对应于SEQ ID NO：3的Cys790的半胱氨酸的突变。

在一些实施方案中，受试者中可以存在第二蛋白质的失调。在一些实施方案中，第二蛋白质可以可以在FGFR蛋白失调之前失调。在一些实施方案中，第二蛋白质可以在FGFR蛋白失调后失调。本文提供了当第二蛋白失调时有用的方法。

在一些实施方案中，第二蛋白质可以是MET。例如，方法可以包括：(a)在来自所述受试者的样品中检测FGFR基因、FGFR激酶或任何它们中的表达或活性或水平的失调；和(b)向受试者施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述方法还包括(在(b)之后的)(c)确定获自受试者的样品中的癌细胞是否具有至少一种FGFR抑制剂抗性突变(例如，MET失调如MET基因扩增)；和(d)如果所述受试者有具有至少一种FGFR抑制剂抗性突变的癌细胞，则向所述受试者施用作为单一疗法或与式I的化合物或其药学上可接受的盐联合的第二治疗剂，其中所述第二治疗剂为克唑替尼；或(e)如果所述受试者具有没有FGFR抑制剂抗性突变的癌细胞，则向所述受试者施用另外剂量的步骤(b)的式I的化合物或其药学上可接受的盐。在一些此类实施方案中，所述方法包含(a)在来自受试者的样品中检测表BA的一种或多种融合蛋白和/或表BC的一种或多种FGFR激酶蛋白点突变/插入；和(b)向受试者施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐。在另外的实施方案中，所述方法还包括(在(b)之后的)(c)确定获自受试者的样品中的癌细胞是否具有至少一种FGFR抑制剂抗性突变(例如，MET失调如MET基因扩增)；和(d)如果所述受试者有具有至少一种FGFR抑制剂抗性突变的癌细胞，则向所述受试者施用作为单一疗法或与式I的化合物或其药学上可接受的盐联合的第二治疗剂，其中所述第二治疗剂为克唑替尼；或(e)如果所述受试者具有没有FGFR抑制剂抗性突变的癌细胞，则向所述受试者施用另外剂量的步骤(b)的式I的化合物或其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，第二蛋白质可以是EGFR。在一些实施方案中，癌症是EGFR-相关癌症。例如，所述方法可以包括：(a)检测来自受试者的样品中EGFR基因、EGFR激酶或任何它们中的表达或活性或水平的失调；和(b)向受试者施用治疗有效量的EGFR抑制剂(例如，奥西替尼)。在一些实施方案中，所述方法还包括(在(b)之后的)(c)确定获自受试者的样品中的癌细胞是否具有至少一种FGFR基因、FGFR激酶或任何它们中的表达或活性或水平的失调(例如，FGFR基因融合)；和(d)如果所述受试者具有包含至少一种FGFR基因、FGFR激酶或任何它们中的表达或活性或水平的失调(例如，FGFR基因融合)的癌细胞，则向所述受试者施用作为单一疗法或与EGFR抑制剂(例如，奥西替尼)联合的式I的化合物或其药学上可接受的盐；或(e)如果所述受试者具有没有FGFR基因、FGFR激酶或任何它们中的表达或活性或水平的失调(例如，FGFR基因融合)的癌细胞，则向所述受试者施用另外剂量的步骤(b)的EGFR抑制剂(例如，奥西替尼)。在一些此类实施方案中，所述方法包含(a)检测来自受试者的样品中EGFR基因、EGFR激酶或任何它们中的表达或活性或水平的失调；和(b)向受试者施用治疗有效量的奥西替尼。在另外的实施方案中，所述方法还包括(在(b)之后的)(c)确定获自受试者的样品中的癌细胞是否具有表BA的一种或多种融合蛋白和/或表BC的一种或多种FGFR激酶蛋白点突变/插入；和(d)如果所述受试者具有包含表BA的一种或多种融合蛋白和/或表BC的一种或多种FGFR激酶蛋白点突变/插入的癌细胞，则向所述受试者施用作为单一疗法或与奥西替尼联合的式I的化合物或其药学上可接受的盐；或(e)如果所述受试者具有没有表BA的一种或多种融合蛋白和/或表BC的一种或多种FGFR激酶蛋白点突变/插入的癌细胞，则向所述受试者施用另外剂量的步骤(b)的奥西替尼。

在一些实施方案中，如本文所述的FGFR相关癌症可以在伴有其它基因、其它蛋白质或任何它们中的表达或活性或水平失调的受试者中发生。在一些实施方案中，其它基因、其它蛋白质或任何它们中的表达或活性或水平的失调可以FGFR基因、FGFR蛋白或任何它们中的表达或活性或水平失调之前发生。在一些实施方案中，其它基因、其它蛋白质或任何它们中的表达或活性或水平的失调可以在FGFR基因、FGFR蛋白或任何它们中的表达或活性或水平失调之后发生。

本文所用术语“EGFR-相关癌症”是指与EGFR基因、EGFR激酶或任何它们中的表达或活性或水平失调相关或具有所述失调的癌症。

短语“EGFR基因、EGFR激酶或任何它们中的表达或活性或水平的失调”是指基因突变(例如，导致融合蛋白表达的EGFR基因易位，导致与野生型EGFR蛋白相比包括至少一种氨基酸的缺失的EGFR蛋白表达的EGFR基因中的缺失，或导致具有一个或多个点突变的EGFR蛋白表达的EGFR基因中的突变，或导致EGFR蛋白的EGFR mRNA的可变剪接形式，所述EGFR蛋白与野生型EGFR蛋白相比导致EGFR蛋白中至少一个氨基酸的缺失)，或导致EGFR蛋白过表达的EGFR基因扩增，或由细胞中EGFR基因过表达导致的自分泌活性，其导致细胞中EGFR蛋白的激酶结构域(例如，蛋白的组成性活性激酶结构域)活性的病原性增加。作为另一个实例，EGFR基因、EGFR蛋白或者任何它们中的表达或活性或水平的失调，可以是编码EGFR蛋白的EGFR基因中的突变，所述EGFR蛋白是组成性活性的或与不包括该突变的EGFR基因编码的蛋白相比具有增加的活性。例如，EGFR基因、EGFR蛋白或它们中任何一种的表达或活性或水平的失调，可能是基因或染色体易位的结果，所述基因或染色体易位导致融合蛋白的表达，所述融合蛋白包含包括功能性激酶结构域的EGFR的第一部分，和伴侣蛋白的第二部分(即，不是EGFR)。在一些实例中，EGFR基因、EGFR蛋白或表达或活性的失调可以是一种EGFR基因与另一种非EGFR基因的基因易位的结果。

术语“野生型EGFR”或“野生型EGFR”描述在不具有EGFR相关癌症(并且任选地也不具有增加的出现EGFR相关癌症的风险和/或不被怀疑具有EGFR相关癌症)的受试者中发现的，或在来自不具有EGFR相关癌症(并且任选地也不具有增加的出现EGFR相关癌症的风险和/或不被怀疑具有EGFR相关癌症)的受试者的细胞或组织中发现的核酸(例如EGFR基因或EGFR mRNA)或蛋白质(例如EGFR蛋白)。

例如，受试者中可以存在表现出FGFR融合的FGFR相关癌症以及以下中的一项或多项：MET基因、MET蛋白质或任何它们中的表达或活性或水平的失调；PIK3CA基因、PIK3CA蛋白质或任何它们中的表达或活性或水平的失调；KRAS基因、KRAS蛋白质或任何它们中的表达或活性或水平的失调；EGFR基因、EGFR蛋白或任何它们中的表达或活性或水平的失调(例如，EGFR基因的扩增)；RET基因、RET蛋白质或任何它们中的表达或活性或水平的失调(例如，RET基因或RET蛋白质的融合)；CDK4基因、CDK4蛋白质或任何它们中的表达或活性或水平的失调(例如，CDK4基因的扩增)；mTOR基因、mTOR蛋白质或任何它们中的表达或活性或水平的失调；CDKN2A基因、CDKN2A蛋白质或任何它们中的表达或活性或水平的失调(例如，CDKN2A基因或CDKN2A蛋白质中的缺失)；CDKN2B基因、CDKN2B蛋白质或任何它们中的表达或活性或水平的失调(例如，CDKN2B基因或CDKN2B蛋白质中的缺失)；NF1基因、NF1蛋白质或任何它们中的表达或活性或水平的失调；MYC基因、MYC蛋白质或任何它们中的表达或活性或水平的失调(例如，MYC基因中的扩增)；MDM2基因、MDM2蛋白质或任何它们中的表达或活性或水平的失调(例如，MDM2基因中的扩增)；GNAS基因、GNAS蛋白质或任何它们中的表达或活性或水平的失调；BRCA2基因、BRCA2蛋白质或任何它们中的表达或活性或水平的失调。

例如，受试者中可以存在表现出FGFR融合的FGFR相关癌症以及以下中的一项或多项：ALK基因、ALK蛋白质或任何它们中的表达或活性或水平的失调；AKT基因、AKT蛋白质或任何它们中的表达或活性或水平的失调；极光基因、极光蛋白质或任何它们中的表达或活性或水平的失调；AXL基因、AXL蛋白质或任何它们中的表达或活性或水平的失调；BRAF基因、BRAF蛋白质或任何它们中的表达或活性或水平的失调；CDK基因、CDK蛋白质或任何它们中的表达或活性或水平的失调；EGFR基因、EGFR蛋白或任何它们中的表达或活性或水平的失调；EHMT2基因、EHMT2蛋白质或任何它们中的表达或活性或水平的失调；ERK基因、ERK蛋白质或任何它们中的表达或活性或水平的失调；FGFR1基因、FGFR1蛋白或任何它们中的表达或活性或水平的失调；FGFR2基因、FGFR2蛋白或任何它们中的表达或活性或水平的失调；FGFR3基因、FGFR3蛋白或任何它们中的表达或活性或水平的失调；FGFR4基因、FGFR4蛋白或任何它们中的表达或活性或水平的失调；FLT3基因、FLT3蛋白质或任何它们中的表达或活性或水平的失调；HER2(也称为erbB-2)基因、HER2(也称为erbB-2)蛋白质或任何它们中的表达或活性或水平的失调；HER3(也称为erbB-3)基因、HER3(也称为erbB-3)蛋白质或任何它们中的表达或活性或水平的失调；HER4(也称为erbB-4)基因、HER4(也称为erbB-4)蛋白质或任何它们中的表达或活性或水平的失调；IGFR基因、IGFR蛋白质或任何它们中的表达或活性或水平的失调；JAK1基因、JAK1蛋白质或任何它们中的表达或活性或水平的失调；JAK2基因、JAK2蛋白质或任何它们中的表达或活性或水平的失调；JAK3基因、JAK3蛋白质或任何它们中的表达或活性或水平的失调；Kit基因、Kit蛋白质或任何它们中的表达或活性或水平的失调；MEK基因、MEK蛋白质或任何它们中的表达或活性或水平的失调；MET基因、MET蛋白质或任何它们中的表达或活性或水平的失调；mTOR基因、mTOR蛋白质或任何它们中的表达或活性或水平的失调；PDGFRα基因、PDGFRα蛋白质或任何它们中的表达或活性或水平的失调；PDGFRβ基因、PDGFRβ蛋白质或任何它们中的表达或活性或水平的失调；PI3K基因、PI3K蛋白质或任何它们中的表达或活性或水平的失调；RAC1基因、RAC1蛋白质或任何它们中的表达或活性或水平的失调；RAF基因、RAF蛋白质或任何它们中的表达或活性或水平的失调；RAS基因、RAS蛋白质或任何它们中的表达或活性或水平的失调；RET基因、RET蛋白质或任何它们中的表达或活性或水平的失调；ROS1基因、ROS1蛋白质或任何它们中的表达或活性或水平的失调；SOS1基因、SOS1蛋白质或任何它们中的表达或活性或水平的失调；trkA基因、trkA蛋白质或任何它们中的表达或活性或水平的失调；trkB基因、trkB蛋白质或任何它们中的表达或活性或水平的失调；trkC基因、trkC蛋白质或任何它们中的表达或活性或水平的失调；VEGFR-1基因、VEGFR-1蛋白质或任何它们中的表达或活性或水平的失调；VEGFR-2基因、VEGFR-2蛋白质或任何它们中的表达或活性或水平的失调；或VEGFR-3基因、VEGFR-3蛋白质或任何它们中的表达或活性或水平的失调。

在一些实施方案中，受试者中可以存在表现出FGFR基因和/或FGFR蛋白的突变的FGFR相关癌症以及以下中的一项或多项：PIK3CA基因、PIK3CA蛋白质或任何它们中的表达或活性或水平的失调；KRAS基因、KRAS蛋白质或任何它们中的表达或活性或水平的失调；EGFR基因、EGFR蛋白或任何它们中的表达或活性或水平的失调；MAPK信号传导途径中的基因、MAPK信号传导途径中的蛋白质或任何它们中的表达或活性或水平的失调；MEK基因、MEK蛋白质或任何它们中的表达或活性或水平的失调；HER2基因、HER2蛋白质或任何它们中的表达或活性或水平的失调(例如，HER2基因的扩增)；和KIT基因、KIT蛋白质或任何它们中的表达或活性或水平的失调。

在一些实施方案中，受试者中可以存在表现出FGFR基因和/或FGFR蛋白的突变的FGFR相关癌症以及以下中的一项或多项：ALK基因、ALK蛋白质或任何它们中的表达或活性或水平的失调；AKT基因、AKT蛋白质或任何它们中的表达或活性或水平的失调；极光基因、极光蛋白质或任何它们中的表达或活性或水平的失调；AXL基因、AXL蛋白质或任何它们中的表达或活性或水平的失调；BRAF基因、BRAF蛋白质或任何它们中的表达或活性或水平的失调；CDK基因、CDK蛋白质或任何它们中的表达或活性或水平的失调；EGFR基因、EGFR蛋白或任何它们中的表达或活性或水平的失调；EHMT2基因、EHMT2蛋白质或任何它们中的表达或活性或水平的失调；ERK基因、ERK蛋白质或任何它们中的表达或活性或水平的失调；FGFR1基因、FGFR1蛋白或任何它们中的表达或活性或水平的失调；FGFR2基因、FGFR2蛋白或任何它们中的表达或活性或水平的失调；FGFR3基因、FGFR3蛋白或任何它们中的表达或活性或水平的失调；FGFR4基因、FGFR4蛋白或任何它们中的表达或活性或水平的失调；FLT3基因、FLT3蛋白质或任何它们中的表达或活性或水平的失调；HER2(也称为erbB-2)基因、HER2(也称为erbB-2)蛋白质或任何它们中的表达或活性或水平的失调；HER3(也称为erbB-3)基因、HER3(也称为erbB-3)蛋白质或任何它们中的表达或活性或水平的失调；HER4(也称为erbB-4)基因、HER4(也称为erbB-4)蛋白质或任何它们中的表达或活性或水平的失调；IGFR基因、IGFR蛋白质或任何它们中的表达或活性或水平的失调；JAK1基因、JAK1蛋白质或任何它们中的表达或活性或水平的失调；JAK2基因、JAK2蛋白质或任何它们中的表达或活性或水平的失调；JAK3基因、JAK3蛋白质或任何它们中的表达或活性或水平的失调；Kit基因、Kit蛋白质或任何它们中的表达或活性或水平的失调；MEK基因、MEK蛋白质或任何它们中的表达或活性或水平的失调；MET基因、MET蛋白质或任何它们中的表达或活性或水平的失调；mTOR基因、mTOR蛋白质或任何它们中的表达或活性或水平的失调；PDGFRα基因、PDGFRα蛋白质或任何它们中的表达或活性或水平的失调；PDGFRβ基因、PDGFRβ蛋白质或任何它们中的表达或活性或水平的失调；PI3K基因、PI3K蛋白质或任何它们中的表达或活性或水平的失调；RAC1基因、RAC1蛋白质或任何它们中的表达或活性或水平的失调；RAF基因、RAF蛋白质或任何它们中的表达或活性或水平的失调；RAS基因、RAS蛋白质或任何它们中的表达或活性或水平的失调；RET基因、RET蛋白质或任何它们中的表达或活性或水平的失调；ROS1基因、ROS1蛋白质或任何它们中的表达或活性或水平的失调；SOS1基因、SOS1蛋白质或任何它们中的表达或活性或水平的失调；trkA基因、trkA蛋白质或任何它们中的表达或活性或水平的失调；trkB基因、trkB蛋白质或任何它们中的表达或活性或水平的失调；trkC基因、trkC蛋白质或任何它们中的表达或活性或水平的失调；VEGFR-1基因、VEGFR-1蛋白质或任何它们中的表达或活性或水平的失调；VEGFR-2基因、VEGFR-2蛋白质或任何它们中的表达或活性或水平的失调；或VEGFR-3基因、VEGFR-3蛋白质或任何它们中的表达或活性或水平的失调。

在一些实施方案中，表现出FGFR基因的扩增的FGFR相关癌症可以存在于受试者中，所述受试者中还存在一种或多种其它激酶扩增。例如，MAPK信号传导途径中的基因中的扩增；MEK基因中的扩增；CDK4基因的扩增；和CDK6基因中的扩增。

在一些实施方案中，其中受试者中可以存在如本文所述的FGFR相关癌症以及另一种激酶的失调，本文所述的方法还可以包括施用靶向和/或治疗所述另一种激酶的失调的另外的治疗剂。例如，本文提供了在需要治疗的受试者中治疗FGFR相关癌症的方法，所述方法包括(a)在来自所述受试者的样品中检测FGFR基因、FGFR激酶或任何它们中的表达或活性或水平的失调；和(b)向受试者施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，所述方法还包括(c)检测来自受试者的样品中的另一种激酶的失调；和(d)向所述受试者施用靶向和/或治疗所述其他激酶的失调的治疗剂。在一些实施方案中，式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物的施用同时、依次或连续进行。在一些实施方案中，所述检测步骤(a)和(c)以同时或以任何顺序依次进行。

靶向和/或治疗另一种激酶的失调的另外的治疗剂可以包括其它激酶的任何已知的抑制剂。此类药物的实例如下：

示例性的PARP抑制剂包括：3-氨基苯甲酰胺(INO-1001)、5-氨基异喹啉、ABT472、ABT767、AG140361、AG14032、ANG2864、ANG3186、AZD2281、AZD2461、BGP-15、BSI101、BSI401、CEP6800、CEP8983、CK102、CEP9722(CEP8983的前药)、CPH101与CPH102、DR2313、E7016(GPI-21016)、E7449、GP16150、IMP4297、IMP04149、INO1002、INO1003、JPI283、JPI289、KU0687、KU58948、尼拉帕尼(niraparib)(MK-4827)、NT125、奥拉帕尼(AZD2281)、ONO-1924H、ONO2231、帕米帕里(pamiparib)(BGB-290)、PJ-34、卡帕瑞(rucaparib)(AG014699)、SC10914、SOMCL9112、他拉帕瑞(talazoparib)(BMN-673)和维利帕尼(veliparib)(ABT-888)。

示例性的CDK 4/6抑制剂包括：帕博西尼(PD0332991)、阿贝力布(abemaciclib)(LY2835219)、利伯西利(ribociclib)(LEE011)、曲拉西利(trilaciclib)(G1T28)、沃鲁昔布(voruciclib)和G1T38。

示例性的ERBB2(HER2/neu)抑制剂包括：阿法替尼(afatinib)、阿法替尼、达可替尼(dacomitinib)(PF-00299804)、DS8201-a、俄隆替尼(erlontinib)、吉非替尼、KU004、拉帕替尼、二甲苯磺酸拉帕替尼、MM-111、木利替尼(mubritinib)(TAK-165)、来那替尼、比咯替尼(pyrotinib)(HTI-1001)、图卡替尼(tucatinib)(ONT-380、ARRY-380)、7C3、西妥昔单抗、HER2-BsAb、赫辛单抗(hersintuzumab)、马妥昔单抗(margetuximab)、MI130004、NeuVax、佩图单抗(paitumumab)、培妥珠单抗、SYD985、曲妥单抗和曲妥珠单抗恩他新(trastuzumab emtansine)。

经扩增的ERBB2(HER2/neu)的示例性抑制剂包括达可替尼(PF-00299804)、拉帕替尼、来那替尼、培妥珠单抗、曲妥单抗和曲妥珠单抗恩他新。

示例性的EGFR抑制剂包括：AC0010、AEE788、阿法替尼、AP26113、ASP8273、阿维替尼(avitinib)、AZD3759、BIBX-1382(N8-(3-氯-4-氟-苯基)-N2-(1-甲基-哌啶-4-基)-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，8-二胺)、BMS-690514、布加替尼、卡纳替尼、Cap-701、CHMFL-EGFR-202、CL-387785、CUDC-101、达可替尼、EAI045、EGF816、俄隆替尼、厄洛替尼、吉非替尼、GNS-1481、GNS-1486、

HS-10296、埃克替尼(icotinib)、KU004、拉帕替尼、纳扎替尼(nazartinib)、来那替尼、奥莫替尼(olmutinib)(HM61713、BI 1482694)、奥西替尼(AZD9291)、培利替尼(pelitinib)(EKB-569；(E)-N-[4-(3-氯-4-氟苯胺基)-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基]-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰氨)、PD 183805(CI 1033、N-[4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-(3-吗啉-4-基丙氧基)喹唑啉-6-基]丙烯-2-酰胺)、PF-06747775、PKC412、PKI-166((R)-4-[4-[(1-苯基乙基)氨基]-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-苯酚)；(R)-6-(4-羟基苯基)-4-[(1-苯基乙基)氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶)、波齐奥替尼(poziotinib)(HM781-36)、比咯替尼(HTI-1001)、罗西替尼(rocilentinib)、sapitinib、凡德他尼、瓦利替尼(varlitinib)、XL647、ZM 105180((6-氨基-4-(3-甲基苯基-氨基)-喹唑啉)、7C3、ABX-EGF、西妥昔单抗、德帕土西珠单抗马佛多坦(depatuxizumab mafodotin)(ABT-414)、EMD55900、GA201(RG7160)、IMC-11F8、MAb 225(ATCC CRL 8508)、MAb 455(ATCC CRLHB8507)、MAb 528(ATCC CRL 8509)、MAb 579(ATCC CRL HB 8506)、mAb806、mAb806(人ized)、马妥珠单抗(EMD7200)、MDX-447、尼妥珠单抗、帕尼单抗、培妥珠单抗、reshapedhuman 225(H225)和扎鲁姆单抗(zalutumumab)。

示例性的野生型EGFR抑制剂包括：阿法替尼、BMS-690514、卡纳替尼、CUDC-101、达可替尼、厄洛替尼、吉非替尼、拉帕替尼、来那替尼、培利替尼、凡德他尼、瓦利替尼、XL647、西妥昔单抗、马妥珠单抗、尼妥珠单抗、帕尼单抗和扎鲁姆单抗。

突变的EGFR的示例性的抑制剂包括：AC0010、阿法替尼、AP26113、ASP8273、avatinib、阿维替尼、AZD3759、BMS-690514、布加替尼、卡纳替尼、Cap-701、CHMFL-EGFR-202、CUDC-101、达可替尼、EAI045、EGF816、GNS-1481、GNS-1486、

HS-10296、埃克替尼、纳扎替尼、来那替尼、奥莫替尼(HM61713、BI 1482694)、奥西替尼(AZD9291)、PF-06747775、PKC412、罗西替尼、凡德他尼、瓦利替尼和西妥昔单抗。

其它示例性的EGFR抑制剂描述于美国专利4,943,533；5,212,290；5,457,105；5,475,001；5,616,582；5,654,307；5,679,683；5,747,498；5,760,041；5,770,599；5,824,782；5,866,572；5,891,996；6,002,008；6,084,095；6,140,332；6,235,883；6,265,410；6,344,455；6,344,459；6,391,874；6,399,602；6,455,534；6,521,620；6,596,726；6,602,863；6,713,484；和6,727,256；和PCT公开号1996/040210；1998/014451；1998/050038；和1999/009016中，将其各自在此引入作为参考。

扩增EGFR的示例性抑制剂为德帕土西珠单抗马佛多坦(ABT-414)。

FGFR的示例性的抑制剂包括：ASP5878、AZD4547、BGJ398、BLU9931、布立尼布、西地尼布、达鲁舍替、DEBIO 1347、德赞替尼(derazantinib)(ARQ-087)、多韦替尼(CHIR258)、E-3810、E7090、ENMD-2076、厄达替尼(JNJ-42756493)、FGF 401、FIIN-1、FIIN-2、FIIN-3、FRIN-1、INCB054828、L16H50、乐伐替尼、鲁西坦布、LY2874455、马赛替尼(AB1010)、尼达尼布、NP603、奥兰替尼(SU6668)、帕唑帕尼、PBI05204、PD089828、PD161570、PD166866、PD173074、普纳替尼、PRN1371、瑞戈非尼、罗伽替尼(BAY-1163877)、S49076、SOMCL-085、SPP86、SSR128129E、SU4984、SU5402、舒尼替尼、TAS-120、Tyrophostin AG1296、FP-1039、GAL-F2、GAL-FR21、GAL-FR22、GAL-FR23、GP369、hLD1.vb、HMPL-453、LD1、MFGR1877S、MK-2461、MM-161、PRO-001和R3Mab。

FGFR融合的示例性的抑制剂包括：BGJ398、DEBIO 1347、德赞替尼(ARQ-087)、E7090、厄达替尼(JNJ-42756293)、鲁西坦布和TAS-120。

FGFR1、FGFR2和FGFR3的示例性的抑制剂包括：AZD4547、BGJ398、DEBIO 1347、E7090、INCB054828、S49076、SOMCL-085和TAS-120。

FGFR4的示例性的抑制剂包括：BLU-554、BLU9931、NVP-FGF401和hLD1.vb。

扩增FGFR1的示例性的抑制剂包括：AZD4547、BGJ398、DEBIO 1347、德赞替尼(ARQ-087)、厄达替尼(JNJ-42756293)、INCB054828和鲁西坦布。

扩增FGFR2的示例性的抑制剂包括：AZD4547、DEBIO 1347、德赞替尼(ARQ-087)、鲁西坦布、瑞戈非尼和TAS-120。

扩增FGFR3的示例性的抑制剂是AZD4547。

示例性的MEK抑制剂包括：AZD8330(ARRY-424704)、AZD6244(ARRY-142866)、BI-847325、比美替尼、BIX02188、BIX02189、CH4987655、CH5126766、CI-1040、考贝替尼(cobemetinib)(GDC-0973)、EBI-1051、G-573、G8935、GDC-0623、杨梅黄酮、川皮苷(nobiletin)、PD0325901、PD184161、PD318088、PD98059、PD334581、皮马瑟替(pimasertib)(AS-703026)、瑞法美替尼(refametinib)(RDEA119、BAY 869766)、司美替尼(AZD6244)、SL-327、TAK-733、曲美替尼和U0126。

示例性的KRAS抑制剂包括：0375-0604、基于共价喹唑啉的变构II口袋(SIIP)化合物、ARS-1620、AZD4785和LP1。

示例性的P)3K抑制剂包括：3-甲基腺嘌呤、A66、艾培昔布(alpelisib)(BYL719)、AMG319、阿托昔布(apitolisib)(GDC-0980、RG7422)、AS-252424、AS-604850、AS-605240、AZD6842、AZD8186、AZD8835、BGT226(NVP-BGT226)、布帕昔布(buparlisib)(BKM120)、CAY10505、CH5132799、考班昔布(copanlisib)(BAY 80-6946)、CUDC-907、CZC24832、达妥昔布(dactolisib)(BEZ235、NVP-BEZ235)、DS7423、杜维昔布(duvelisib)(IPI-145、INK1197)、GDC-0032、GDC-0084、GDC-0326、吉达昔布(gedatolisib)(PF-05212384、PKI-5587)、GNE-317、GS-9820、GSK1059615、GSK2292767、GSK2636771、HS-173、IC-87114、艾德昔布(Idelalisib)(CAL-1O1、GS-1101)、IPI-145、IPI-3063、IPI-549、LY294002、LY3023414、奈米昔布(nemiralisib)(GSK2269557)、奥米昔布(omipalisib)(GSK2126458、GSK458)、PF-04691502、PF-4989216、PI-103、PI-3065、皮克昔布(pictilisib)(GDC-0941)、PIK-293、PIK-294、PIK-75、PIK-90、PIK-93、PIK-III、皮拉昔布(pilaralisib)(XL147)、PKI-587、PP-110、PQR309、PQR309、PW-12、PX-866、五羟黄酮、S14161、SAR245409(XL765)、SAR260301、SAR405、赛拉昔布(serabelisib)(INK-1117、MLN-1117、TAK-1117)、SF-1126、SF-2523、SN32976、泰尼西布(taselisib)(GDC-0032)、TB101110、TG100-115、TG100-713、TGR-1202、TGX-221、温布昔布(umbralisib)(TGR-1202)、沃塔昔布(voxta1isib)(XL765、SAR245409)、VPS34-IN1、VS-5584(SB2343)、WJD008、渥曼青霉素和ZSTK474。

示例性的KIT抑制剂包括：AMG 706、阿姆替尼(amuvatinib)(MP-470)、APcK110、阿昔替尼(AG-013736)、AZD2932、达沙替尼(BMS-354825)、多韦替尼(TKI-258、CHIR-258)、EXEL-0862、伊马替尼、KI-328、马赛替尼(AB1010)、米哚妥林、MLN518、莫替沙尼(motesanib)、N3-(6-氨基吡啶-3-基)-N1-(2-环戊基乙基)-4-甲基间苯二甲酰胺、尼洛替尼、OSI-930、帕唑帕尼(GW786034)、派西尼布(pexidartinib)(PLX3397)、PKC412、PLX647、PP1、喹杂替尼(quizartinib)(AC220)、瑞戈非尼(BAY 73-4506)、司马西尼(semaxinib)(SU5416)、斯特替尼(MGCD516)、索拉非尼、STI571、SU11248、SU9529、舒尼替尼、特拉替尼(telatinib)、替沃扎尼(tivozanib)(AV-951)、泰福斯汀AG 1296(tyrphostinAG 1296)、VX-322和WBZ_4。

示例性的MDM2抑制剂包括：(-)-小白菊内酯(parthenolide)、ALRN6924、AM-8553、AMG232、CGM-097、DS-3032b、GEM240、HDM201、HLI98、伊达努素(idasanutlin)(RG-7338)、JapA、MI-219、MI-219、MI-319、MI-77301(SAR405838)、MK4828、MK-8242、MX69、NSC 207895(XI-006)、努特林-3、努特林-3a、努特林-3b、NVP-CFC218、NVP-CGM097、PXn727/822、RG7112、RO2468、RO5353、RO5503781、赛德美坦(serdemetan)(JNJ-26854165)、SP-141和YH239-EE。

扩增MDM2的示例性的抑制剂包括：AM-8553、AMG232、DS-3032b、MI-77301(SAR405838)、NSC 207895(XI-006)、努特林-3a、NVP-CFC218、NVP-CGM097和RG7112。

MET的示例性的抑制剂包括：(-)-橄榄油刺激醛(Oleocanthal)、ABBV-399、AMG-208、AMG-337、AMG-458、阿姆替尼(MP740、N-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-4-([1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-硫代酰胺)、ASLAN002、ASP-08001、ASP-08126、BAY-853474、BMS-754807、BMS-777607、BMS-794833、BMS-817378(BMS-794833的前药)、卡博替尼(XL184、BMS-907351)、卡马替尼(INCB28060、2-氟-N-甲基-4-{7-[(喹啉-6-基)甲基]咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-2-基}苯甲酰胺)、克唑替尼(PF-02341066)、DE605、DP-3590、EMD-1204831、弗雷替尼(foretinib)(GSK1363089、XL880)、格莱替尼(glesatinib)(MGCD265)、格瓦替尼(golvatinib)(E7050)、HM-5016504、INCB028060、JNJ-38877605、KRC-408、默莱替尼(merestinib)(LY2801653)、MK-2461、MK8033、NPS-1034、NVP-BVU972、PF-04217903、PHA-665752、S49076、萨沃替尼(savolitinib)(AZD6094、HMPL-504)、SGX-523、SU11274、TAS-115、tivantinib(ARQ 197、(3R，4R)-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)-2，5-吡咯烷二酮)、特泼替尼(tepotinib)(EMD 1214063、MSC2156119J)、沃利替尼、6-[二-氟(6-吡啶-4-基[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)甲基]喹啉、(E)-2-(1-(3-((7-氟喹啉-6-基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)乙亚基)肼甲酰胺、CE-355621、艾米妥组单抗(emibetuzumab)、费拉妥珠单抗、LY2875358(LA-480)、奥那组单抗(onartuzumab)、rilotuzumab和Tak-701。其它示例性的MET抑制剂可以在例如，美国专利10,085,982；8,629,144；8,497,368；和8,030,305中找到，其各自通过引入并入本文。

mTOR的示例性抑制剂包括：炭疽毒素(anthracimycin)、阿托昔布(GDC-0980、RG7422)、AZD-8055、BGT226(NVP-BGT226)、CC-223、CZ415、达妥昔布(BEZ235、NVP-BEZ235)、DS7423、依维莫司(RAD001)、GDC-0084、GDC-0349、吉达昔布(gedatolisib)(PF-05212384、PKI-5587)、GSK1059615、INK128、KU-0063794、LY3023414、MLN0128、奥米昔布(GSK2126458、GSK458)、OSI-027、OSU-53、Palomid 529(P529)、PF-04691502、PI-103、PKI-587、PP242、PQR309、力达莫司(ridafarolimus)(AP-23573)、赛泮替布(sapanisertib)(INK128、MLN0128)、SAR245409(XL765)、SF-1126、SF2523、西罗莫司(雷帕霉素)、SN32976、TAK228、坦罗莫司(CCI-779、NSC 683864)、托林1(Torin 1)、托林2、托克尼布(torkinib)(PP242)、乌米莫司(umirolimus)、维塞替布(vistusertib)(AZD2014)、沃塔昔布(XL765、SAR245409)、VS-5584、VS-5584(SB2343)、WAY-600、WYE-125132(WYE-132)、WYE-354、WYE-687、XL388及佐他莫司(ABT-578)。

示例性的MYC的抑制剂包括：10058-F4、10074-G5和KSI-3716。

短语“基因、蛋白质或其任何一个的表达或活性或水平的失调”是指基因突变(例如引起包括激酶结构域及融合伴侣的融合蛋白质的表达的染色体易位、引起包括至少一个氨基酸缺失(相比于野生型蛋白质)的蛋白质表达的基因突变、引起具有一个或多个点突变(相比于野生型蛋白质)的蛋白质表达的基因突变、引起具有至少一个插入氨基酸(相比于野生型蛋白质)的蛋白质表达的基因突变、引起细胞中的蛋白质含量增加的基因复制，或引起细胞中的蛋白质含量增加的调节序列(例如启动子和/或强化子)突变)、产生在蛋白质中具有至少一个氨基酸缺失(相比于野生型蛋白质)的蛋白质的mRNA的可变剪接形式，或因异常细胞信号传导和/或自分泌/旁分泌信号传导失调而引起的哺乳动物细胞中的野生型的表达增加(例如含量增加)(例如与对照的非癌细胞相比)。作为另一实例，基因、蛋白质或其任何一个的表达或活性或水平的失调可以是基因中的突变，该基因编码具有组成性活性或相比于由不包括该突变的基因编码的蛋白质具有增加的活性的蛋白质。例如，基因、蛋白质或其任何一个的表达或活性或水平的失调可以是基因或染色体易位的结果，该基因或染色体易位引起融合蛋白质的表达，该融合蛋白质含有包括功能性激酶结构域的蛋白质的第一部分和伴侣蛋白质(即，不是主要蛋白质)的第二部分。在一些实例中，基因、蛋白质或其任何一个的表达或活性或水平的失调可以是一种基因与不同基因的基因易位的结果。

用多激酶抑制剂(MKI)或靶特异性激酶抑制剂治疗患有癌症的受试者(例如，ALK抑制剂、AKT抑制剂、极光抑制剂、AXL抑制剂、BRAF抑制剂、EGFR抑制剂、ERK抑制剂、FGFR1抑制剂、FGFR2抑制剂、FGFR3抑制剂、FGFR4抑制剂、FLT3抑制剂、HER2(也称为erbB-2)抑制剂、HER3(也称为erbB-3)抑制剂、HER4(也称为erbB-4)抑制剂、IGFR抑制剂、JAK1抑制剂、JAK2抑制剂、JAK 3抑制剂、Kit抑制剂、MEK抑制剂、MET抑制剂、mTOR抑制剂、PDGFRα抑制剂、PDGFRβ抑制剂、PI3K抑制剂、RAF抑制剂、RAS抑制剂、RET抑制剂、ROS抑制剂、ROS1抑制剂、trkA抑制剂、trkB抑制剂、trkC抑制剂、VEGFR-1抑制剂、VEGFR-2抑制剂或VEGFR-3抑制剂)可以导致癌症中FGFR基因、FGFR激酶或它们的表达或活性或水平的失调和/或对FGFR抑制剂的抗性。所述失调有时被称为旁路抗性，因为不受理论束缚，认为第二蛋白质(例如FGFR)的失调引起对MKI或靶特异性抑制剂的抗性。参见，例如，Yang等人，J Biol Chem.，287(33)：28087-98，2012；和Huang等人，Acta Pharm Sin B.，5(5)：390-401，2015。

用FGFR抑制剂(例如，式I的化合物)治疗患有FGFR相关癌症的受试者可导致在癌症中第二激酶基因、第二激酶或它们的表达或活性或水平的失调和/或对FGFR抑制剂的抗性。这种失调有时被称为旁路抗性，因为不受理论束缚，认为第二激酶的失调(例如，ALK、AKT、极光、AXL、BRAF、CDK、EGFR、ERK、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、FLT3、HER2(也称为erbB-2)、HER3(也称为erbB-3)、HER4(也称为erbB-4)、IGFR、JAK1、JAK2、JAK3、Kit、MEK、MET、mTOR、PDGFRα、PDGFRβ、PI3K、RAF、RAS、RET、ROS1、trkA、trkB、trkC、VEGFR-1、VEGFR-2或VEGFR-3)引起对FGFR抑制剂(例如，式I的化合物)的抗性。参见，例如，Wang等人，Oncogene34(17)：2167-2177，2015；和Kim等人，Oncogenesis 5(5)：e241，2016。

用靶特异性激酶抑制剂(例如芳香酶抑制剂、EHMT2抑制剂、RAC1抑制剂或SOS1抑制剂)治疗患有癌症的受试者可以导致癌症中FGFR基因、FGFR激酶或它们的表达或活性或水平的失调和/或对FGFR抑制剂的抗性。所述失调有时被称为旁路抗性，因为不受理论束缚，认为第二蛋白质(例如FGFR)的失调导致对靶特异性抑制剂的抗性。参见，例如，Yang等人，J Biol Chem.，287(33)：28087-98，2012；和Huang等人，Acta Pharm Sin B.，5(5)：390-401，2015。

用FGFR抑制剂(例如，式I的化合物)治疗患有FGFR相关癌症的受试者可以导致癌症中第二基因、第二蛋白质或它们的表达或活性或水平的失调和/或对FGFR抑制剂的抗性。所述失调有时被称为旁路抗性，因为不受理论束缚，认为第二蛋白质(例如，芳香酶，EHMT2，RAC1或SOS1)的失调导致对FGFR抑制剂(例如，式I的化合物)的抗性。参见，例如，Wang等人，Oncogene 34(17)：2167-2177，2015；和Kim等人，Oncogenesis 5(5)：e241，2016。

用FGFR抑制剂与多激酶抑制剂或靶标特异性激酶抑制剂的组合(例如，ALK抑制剂、AKT抑制剂、极光抑制剂、AXL抑制剂、BRAF抑制剂、EGFR抑制剂、ERK抑制剂、FGFR1抑制剂、FGFR2抑制剂、FGFR3抑制剂、FGFR4抑制剂、FLT3抑制剂、HER2(也称为erbB-2)抑制剂、HER3(也称为erbB-3)抑制剂、HER4(也称为erbB-4)抑制剂、IGFR抑制剂、JAK1抑制剂、JAK2抑制剂、JAK 3抑制剂、Kit抑制剂、MEK抑制剂、MET抑制剂、mTOR抑制剂、PDGFRα抑制剂、PDGFRβ抑制剂、PI3K抑制剂、RAF抑制剂、RAS抑制剂、RET抑制剂、ROS1抑制剂、trkA抑制剂、trkB抑制剂、trkC抑制剂、VEGFR-1抑制剂、VEGFR-2抑制剂或VEGFR-3抑制剂)治疗患有癌症的受试者与用FGFR抑制剂作为单一疗法或用多激酶抑制剂或靶标特异性激酶抑制剂作为单一疗法治疗相同受试者或相似受试者相比，可以具有增加的治疗功效。

用FGFR抑制剂与靶特异性抑制剂的组合(例如，芳香酶抑制剂、EHMT2抑制剂、RAC1抑制剂或SOS1抑制剂)治疗患有癌症的受试者与用FGFR抑制剂作为单一疗法或用多激酶抑制剂或靶标特异性激酶抑制剂作为单一疗法治疗相同受试者或相似受试者相比，可以具有增加的治疗功效。因此，在一些实施方案中，另外的疗法或治疗剂可以包括芳香酶抑制剂(例如，本文提供的或本领域已知的任何芳香酶抑制剂)、EHMT2抑制剂(例如，本文提供的或本领域已知的任何EHMT2抑制剂)、RAC1抑制剂(例如，本文提供的或本领域已知的任何RAC1抑制剂)或SOS1抑制剂(例如，本文提供的或本领域已知的任何SOS1抑制剂)。

本文提供了治疗患有癌症(例如，任何本文所描述的癌症)的受试者的方法，所述方法包括：(a)在来自所述受试者的样品中检测FGFR基因、FGFR激酶或任何它们中的表达或活性或水平的失调，(b)向受试者施用治疗有效量的第一FGFR抑制剂，(c)在来自受试者的样品中确定来自受试者的样品是否表现出第二激酶基因、第二激酶或任何它们中的表达或活性或水平的失调；和(d)如果来自受试者的样品表现出第二激酶基因、第二激酶或任何它们中的表达或活性或水平的失调，则向所述受试者施用与另外的疗法或治疗剂联合的第二激酶的抑制剂；或(e)如果来自受试者的样品未表现出第二激酶基因、第二激酶或任何它们中的表达或活性或水平的失调，则向所述受试者施用另外剂量的步骤(b)的第一FGFR抑制剂。在一些实施方案中，第二激酶选自ALK、AKT、极光、AXL、BRAF、CDK、EGFR、ERK、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、FLT3、HER2(也称为erbB-2)、HER3(也称为erbB-3)、HER4(也称为erbB-4)、IGFR、JAK1、JAK2、JAK3、Kit、MEK、MET、mTOR、PDGFRα、PDGFRβ、PI3K、RAF、RAS、RET、ROS1、trkA、trkB、trkC、VEGFR-1、VEGFR-2和VEGFR-3。在一些实施方案中，第二激酶的抑制剂选自阿昔替尼、卡博替尼、西妥昔单抗、克唑替尼、达沙替尼、厄洛替尼、吉非替尼、依鲁替尼、伊马替尼、拉帕替尼、尼洛替尼、帕尼单抗、帕唑帕尼、培妥珠单抗、瑞戈非尼、鲁索替尼、索拉非尼、舒尼替尼、曲妥单抗、凡德他尼和维莫非尼。在一些实施方案中，第二激酶是酪氨酸激酶。在一些实施方案中，FGFR基因、FGFR激酶或任何它们中的表达或活性或水平的失调是点突变(例如，任何表BC中点突变)。在一些实施方案中，FGFR基因、FGFR激酶或任何它们中的表达或活性或水平的失调是融合(例如，任何表BA中融合)。在一些实施方案中，第一FGFR抑制剂选自ARQ-087、ASP5878、AZD4547、B-701、BAY1179470、BAY1187982、BGJ398、布立尼布、Debio 1347、多韦替尼、E7090、厄达替尼、FPA144、HMPL-453、INCB054828、乐伐替尼、鲁西坦布、LY3076226、MAX-40279、尼达尼布、奥兰替尼、培米替尼、普纳替尼、PRN1371、罗伽替尼、索凡替尼和TAS-120。

本文提供了治疗患有癌症(例如，任何本文所描述的癌症)的受试者的方法，所述方法包括：(a)在来自所述受试者的样品中检测FGFR基因、FGFR激酶或任何它们中的表达或活性或水平的失调，(b)向受试者施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，(c)在来自受试者的样品中确定来自受试者的样品是否表现出第二激酶基因、第二激酶或任何它们中的表达或活性或水平的失调；和(d)如果来自受试者的样品表现出第二激酶基因、第二激酶或任何它们中的表达或活性或水平的失调，则向所述受试者施用与另外的疗法或治疗剂联合的第二激酶的抑制剂；或(e)如果来自受试者的样品未表现出第二激酶基因、第二激酶或任何它们中的表达或活性或水平的失调，则向所述受试者施用另外剂量的步骤(b)的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，第二激酶选自ALK、AKT、极光、AXL、BRAF、CDK、EGFR、ERK、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、FLT3、HER2(也称为erbB-2)、HER3(也称为erbB-3)、HER4(也称为erbB-4)、IGFR、JAK1、JAK2、JAK3、Kit、MEK、MET、mTOR、PDGFRα、PDGFRβ、PI3K、RAF、RAS、RET、ROS1、trkA、trkB、trkC、VEGFR-1、VEGFR-2和VEGFR-3。在一些实施方案中，第二激酶的抑制剂选自阿昔替尼、卡博替尼、西妥昔单抗、克唑替尼、达沙替尼、厄洛替尼、吉非替尼、依鲁替尼、伊马替尼、拉帕替尼、尼洛替尼、帕尼单抗、帕唑帕尼、培妥珠单抗、瑞戈非尼、鲁索替尼、索拉非尼、舒尼替尼、曲妥单抗、凡德他尼和维莫非尼。在一些实施方案中，第二激酶是酪氨酸激酶。在一些实施方案中，FGFR基因、FGFR激酶或任何它们中的表达或活性或水平的失调是点突变(例如，任何表BC中点突变)。在一些实施方案中，FGFR基因、FGFR激酶或任何它们中的表达或活性或水平的失调是融合(例如，任何表BA中融合)。在一些实施方案中，第一FGFR抑制剂选自ARQ-087、ASP5878、AZD4547、B-701、BAY1179470、BAY1187982、BGJ398、布立尼布、Debio 1347、多韦替尼、E7090、厄达替尼、FPA144、HMPL-453、INCB054828、乐伐替尼、鲁西坦布、LY3076226、MAX-40279、尼达尼布、奥兰替尼、培米替尼、普纳替尼、PRN1371、罗伽替尼、索凡替尼和TAS-120。

本文提供了治疗患有癌症(例如，任何本文所描述的癌症)的受试者的方法，所述方法包括：(a)确定来自之前施用过一个或多个剂量的第一FGFR抑制剂的受试者的样品是否在来自受试者的样品中表现出第二激酶基因、第二激酶或任何它们中的表达或活性或水平的失调；和(b)如果来自受试者的样品表现出第二激酶基因、第二激酶或任何它们中的表达或活性或水平的失调，则向所述受试者施用与另外的疗法或治疗剂联合的第二激酶的抑制剂；或(c)如果来自受试者的样品未表现出第二激酶基因、第二激酶或任何它们中的表达或活性或水平的失调，则向所述受试者施用另外剂量的步骤(b)的第一FGFR抑制剂。在一些实施方案中，第二激酶选自ALK、AKT、极光、AXL、BRAF、CDK、EGFR、ERK、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、FLT3、HER2(也称为erbB-2)、HER3(也称为erbB-3)、HER4(也称为erbB-4)、IGFR、JAK1、JAK2、JAK3、Kit、MEK、MET、mTOR、PDGFRα、PDGFRβ、PI3K、RAF、RAS、RET、ROS1、trkA、trkB、trkC、VEGFR-1、VEGFR-2和VEGFR-3。在一些实施方案中，第二激酶的抑制剂选自阿昔替尼、卡博替尼、西妥昔单抗、克唑替尼、达沙替尼、厄洛替尼、吉非替尼、依鲁替尼、伊马替尼、拉帕替尼、尼洛替尼、帕尼单抗、帕唑帕尼、培妥珠单抗、瑞戈非尼、鲁索替尼、索拉非尼、舒尼替尼、曲妥单抗、凡德他尼和维莫非尼。在一些实施方案中，第二激酶是酪氨酸激酶。在一些实施方案中，FGFR基因、FGFR激酶或任何它们中的表达或活性或水平的失调是点突变(例如，任何表BC中点突变)。在一些实施方案中，FGFR基因、FGFR激酶或任何它们中的表达或活性或水平的失调是融合(例如，任何表BA中融合)。在一些实施方案中，第一FGFR抑制剂选自ARQ-087、ASP5878、AZD4547、B-701、BAY1179470、BAY1187982、BGJ398、布立尼布、Debio1347、多韦替尼、E7090、厄达替尼、FPA144、HMPL-453、INCB054828、乐伐替尼、鲁西坦布、LY3076226、MAX-40279、尼达尼布、奥兰替尼、培米替尼、普纳替尼、PRN1371、罗伽替尼、索凡替尼和TAS-120。

本文提供了治疗患有癌症(例如，任何本文所描述的癌症)的受试者的方法，所述方法包括：(a)确定来自之前施用过一个或多个剂量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的受试者的样品是否在来自受试者的样品中表现出第二激酶基因、第二激酶或任何它们中的表达或活性或水平的失调；和(b)如果来自受试者的样品表现出第二激酶基因、第二激酶或任何它们中的表达或活性或水平的失调，则向所述受试者施用与另外的疗法或治疗剂联合的第二激酶的抑制剂；或(c)如果来自受试者的样品未表现出第二激酶基因、第二激酶或任何它们中的表达或活性或水平的失调，则向所述受试者施用另外剂量的步骤(b)的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，第二激酶选自ALK、AKT、极光、AXL、BRAF、CDK、EGFR、ERK、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、FLT3、HER2(也称为erbB-2)、HER3(也称为erbB-3)、HER4(也称为erbB-4)、IGFR、JAK1、JAK2、JAK3、Kit、MEK、MET、mTOR、PDGFRα、PDGFRβ、PI3K、RAF、RAS、RET、ROS1、trkA、trkB、trkC、VEGFR-1、VEGFR-2和VEGFR-3。在一些实施方案中，第二激酶的抑制剂选自阿昔替尼、卡博替尼、西妥昔单抗、克唑替尼、达沙替尼、厄洛替尼、吉非替尼、依鲁替尼、伊马替尼、拉帕替尼、尼洛替尼、帕尼单抗、帕唑帕尼、培妥珠单抗、瑞戈非尼、鲁索替尼、索拉非尼、舒尼替尼、曲妥单抗、凡德他尼和维莫非尼。在一些实施方案中，第二激酶是酪氨酸激酶。在一些实施方案中，FGFR基因、FGFR激酶或任何它们中的表达或活性或水平的失调是点突变(例如，任何表BC中点突变)。在一些实施方案中，FGFR基因、FGFR激酶或任何它们中的表达或活性或水平的失调是融合(例如，任何表BA中融合)。

本文还提供了治疗需要治疗的受试者的方法，所述方法包括：(a)在来自所述受试者的样品中检测第一激酶基因、第一激酶或任何它们中的表达或活性或水平的失调，(b)向受试者施用治疗有效量的第一激酶的抑制剂，(c)确定来自受试者的样品是否表现出FGFR基因、FGFR激酶或任何它们中的表达或活性或水平的失调，和(d)如果来自受试者的样品表现出FGFR基因、FGFR激酶或任何它们中的表达或活性或水平的失调，则向所述受试者施用与另外的疗法或治疗剂联合的FGFR抑制剂，或(e)如果来自受试者的样品未表现出FGFR基因、FGFR激酶或任何它们中的表达或活性或水平的失调，则向所述受试者施用另外剂量的步骤(b)的第一激酶的抑制剂。在一些实施方案中，第一激酶选自ALK、AKT、极光、AXL、BRAF、CDK、EGFR、ERK、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、FLT3、HER2(也称为erbB-2)、HER3(也称为erbB-3)、HER4(也称为erbB-4)、IGFR、JAK1、JAK2、JAK3、Kit、MEK、MET、mTOR、PDGFRα、PDGFRβ、PI3K、RAF、RAS、RET、ROS1、trkA、trkB、trkC、VEGFR-1、VEGFR-2和VEGFR-3。在一些实施方案中，所述第一激酶是酪氨酸激酶。在一些实施方案中，第一激酶的抑制剂选自阿昔替尼、卡博替尼、西妥昔单抗、克唑替尼、达沙替尼、厄洛替尼、吉非替尼、依鲁替尼、伊马替尼、拉帕替尼、尼洛替尼、帕尼单抗、帕唑帕尼、培妥珠单抗、瑞戈非尼、鲁索替尼、索拉非尼、舒尼替尼、曲妥单抗、凡德他尼和维莫非尼。在一些实施方案中，FGFR基因、FGFR激酶或任何它们中的表达或活性或水平的失调是点突变(例如，任何表BC中点突变)。在一些实施方案中，FGFR基因、FGFR激酶或任何它们中的表达或活性或水平的失调是融合(例如，任何表BA中融合)。在一些实施方案中，所述FGFR抑制剂是式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，所述FGFR抑制剂选自ARQ-087、ASP5878、AZD4547、B-701、BAY1179470、BAY1187982、BGJ398、布立尼布、Debio 1347、多韦替尼、E7090、厄达替尼、FPA144、HMPL-453、INCB054828、乐伐替尼、鲁西坦布、LY3076226、MAX-40279、尼达尼布、奥兰替尼、培米替尼、普纳替尼、PRN1371、罗伽替尼、索凡替尼和TAS-120。

本文提供了治疗患有癌症(例如，任何本文所描述的癌症)的受试者的方法，所述方法包括：(a)在来自所述受试者的样品中检测FGFR基因、FGFR激酶或任何它们中的表达或活性或水平的失调，(b)向受试者施用治疗有效量的第一FGFR抑制剂，(c)确定来自受试者的样品是否在来自受试者的样品中表现出第二基因、第二蛋白质或任何它们中的表达或活性或水平的失调；和(d)如果来自受试者的样品表现出第二激酶基因、第二激酶或任何它们中的表达或活性或水平的失调，则向所述受试者施用与另外的疗法或治疗剂联合的第二蛋白质的抑制剂；或(e)如果来自受试者的样品未表现出第二基因、第二蛋白质或任何它们中的表达或活性或水平的失调，则向所述受试者施用另外剂量的步骤(b)的第一FGFR抑制剂。在一些实施方案中，第二蛋白质选自芳香酶、EHMT2、RAC1和SOS。在一些实施方案中，FGFR基因、FGFR激酶或任何它们中的表达或活性或水平的失调是点突变(例如，任何表BC中点突变)。在一些实施方案中，FGFR基因、FGFR激酶或任何它们中的表达或活性或水平的失调是融合(例如，任何表BA中融合)。在一些实施方案中，第一FGFR抑制剂选自ARQ-087、ASP5878、AZD4547、B-701、BAY1179470、BAY1187982、BGJ398、布立尼布、Debio 1347、多韦替尼、E7090、厄达替尼、FPA144、HMPL-453、INCB054828、乐伐替尼、鲁西坦布、LY3076226、MAX-40279、尼达尼布、奥兰替尼、培米替尼、普纳替尼、PRN1371、罗伽替尼、索凡替尼和TAS-120。

本文提供了治疗患有癌症(例如，任何本文所描述的癌症)的受试者的方法，所述方法包括：(a)在来自所述受试者的样品中检测FGFR基因、FGFR激酶或任何它们中的表达或活性或水平的失调，(b)向受试者施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，(c)确定来自受试者的样品是否在来自受试者的样品中表现出第二基因、第二蛋白质或任何它们中的表达或活性或水平的失调；和(d)如果来自受试者的样品表现出第二基因、第二蛋白质或任何它们中的表达或活性或水平的失调，则向所述受试者施用与另外的疗法或治疗剂联合的第二蛋白质的抑制剂；或(e)如果来自受试者的样品未表现出第二基因、第二蛋白质或任何它们中的表达或活性或水平的失调，则向所述受试者施用另外剂量的步骤(b)的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，第二蛋白质选自芳香酶、EHMT2、RAC1和SOS1。在一些实施方案中，FGFR基因、FGFR激酶或任何它们中的表达或活性或水平的失调是点突变(例如，任何表BC中点突变)。在一些实施方案中，FGFR基因、FGFR激酶或任何它们中的表达或活性或水平的失调是融合(例如，任何表BA中融合)。

本文提供了治疗患有癌症(例如，任何本文所描述的癌症)的受试者的方法，所述方法包括：(a)确定来自之前施用过一个或多个剂量的第一FGFR抑制剂的受试者的样品是否在来自受试者的样品中表现出第二基因、第二蛋白质或任何它们中的表达或活性或水平的失调；和(b)如果来自受试者的样品表现出第二基因、第二蛋白质或任何它们中的表达或活性或水平的失调，则向所述受试者施用与另外的疗法或治疗剂联合的第二蛋白质的抑制剂；或(c)如果来自受试者的样品未表现出第二基因、第二蛋白质或任何它们中的表达或活性或水平的失调，则向所述受试者施用另外剂量的步骤(b)的第一FGFR抑制剂。在一些实施方案中，第二蛋白质选自芳香酶、EHMT2、RAC1和SOS1。在一些实施方案中，FGFR基因、FGFR激酶或任何它们中的表达或活性或水平的失调是点突变(例如，任何表BC中点突变)。在一些实施方案中，FGFR基因、FGFR激酶或任何它们中的表达或活性或水平的失调是融合(例如，任何表BA中融合)。在一些实施方案中，第一FGFR抑制剂选自ARQ-087、ASP5878、AZD4547、B-701、BAY1179470、BAY1187982、BGJ398、布立尼布、Debio 1347、多韦替尼、E7090、厄达替尼、FPA144、HMPL-453、INCB054828、乐伐替尼、鲁西坦布、LY3076226、MAX-40279、尼达尼布、奥兰替尼、培米替尼、普纳替尼、PRN1371、罗伽替尼、索凡替尼和TAS-120。

本文提供了治疗患有癌症(例如，任何本文所描述的癌症)的受试者的方法，所述方法包括：(a)确定来自之前施用过一个或多个剂量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的受试者的样品是否在来自受试者的样品中表现出第二基因、第二蛋白质或任何它们中的表达或活性或水平的失调；和(b)如果来自受试者的样品表现出第二基因、第二蛋白质或任何它们中的表达或活性或水平的失调，则向所述受试者施用与另外的疗法或治疗剂联合的第二蛋白质的抑制剂；或(c)如果来自受试者的样品未表现出第二基因、第二蛋白质或任何它们中的表达或活性或水平的失调，则向所述受试者施用另外剂量的步骤(b)的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，第二蛋白质选自芳香酶、EHMT2、RAC1和SOS1。在一些实施方案中，FGFR基因、FGFR激酶或任何它们中的表达或活性或水平的失调是点突变(例如，任何表BC中点突变)。在一些实施方案中，FGFR基因、FGFR激酶或任何它们中的表达或活性或水平的失调是融合(例如，任何表BA中融合)。

本文还提供了治疗需要治疗的受试者的方法，所述方法包括：(a)在来自受试者的样品中检测第一基因，第一蛋白质或任何它们中的表达或活性或水平的失调，(b)向受试者施用治疗有效量的第一蛋白质的抑制剂，(c)确定来自受试者的样品是否表现出FGFR基因、FGFR激酶或任何它们中的表达或活性或水平的失调，和(d)如果来自受试者的样品表现出FGFR基因、FGFR激酶或任何它们中的表达或活性或水平的失调，则向所述受试者施用与另外的疗法或治疗剂联合的FGFR抑制剂，或(e)如果来自受试者的样品未表现出FGFR基因、FGFR激酶或任何它们中的表达或活性或水平的失调，则向所述受试者施用另外剂量的步骤(b)的第一蛋白质的抑制剂。在一些实施方案中，第一蛋白质选自芳香酶，EHMT2，RAC1或SOS1。在一些实施方案中，FGFR基因、FGFR激酶或任何它们中的表达或活性或水平的失调是点突变(例如，任何表BC中点突变)。在一些实施方案中，FGFR基因、FGFR激酶或任何它们中的表达或活性或水平的失调是融合(例如，任何表BA中融合)。在一些实施方案中，所述FGFR抑制剂是式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，所述FGFR抑制剂选自ARQ-087、ASP5878、AZD4547、B-701、BAY1179470、BAY1187982、BGJ398、布立尼布、Debio 1347、多韦替尼、E7090、厄达替尼、FPA144、HMPL-453、INCB054828、乐伐替尼、鲁西坦布、LY3076226、MAX-40279、尼达尼布、奥兰替尼、培米替尼、普纳替尼、PRN1371、罗伽替尼、索凡替尼和TAS-120。

本文提供了治疗患有癌症(例如，任何本文所描述的癌症)且之前施用过多激酶抑制剂(MKI)或靶特异性激酶抑制剂(例如，ALK抑制剂，AXL抑制剂，BRAF抑制剂，EGFR抑制剂，ERK抑制剂，FGFR1抑制剂，FGFR2抑制剂，FGFR3抑制剂，FGFR4抑制剂，FLT3抑制剂，HER2(也称为erbB-2)抑制剂，HER3(也称为erbB-3)抑制剂，HER4(也称为erbB-4)抑制剂，IGFR抑制剂，JAK1抑制剂，JAK2抑制剂，JAK 3抑制剂，Kit抑制剂，MEK抑制剂，MET抑制剂，mTOR抑制剂，PDGFRα抑制剂，PDGFRβ抑制剂，PI3K抑制剂，RAF抑制剂，RAS抑制剂，RET抑制剂，ROS1抑制剂，trkA抑制剂，trkB抑制剂，trkC抑制剂，VEGFR-1抑制剂，VEGFR-2抑制剂或VEGFR-3抑制剂)(例如，作为单一疗法)的受试者的方法，所述方法包括：向所述受试者施用(i)治疗有效剂量的作为单一疗法的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，或(ii)治疗有效剂量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和治疗有效剂量的之前施用过的MKI或之前施用过的靶特异性激酶抑制剂。

本文提供了治疗患有癌症(例如，任何本文所描述的癌症)且之前施用过MKI或靶特异性激酶抑制剂(例如，ALK抑制剂，AXL抑制剂，BRAF抑制剂，EGFR抑制剂，ERK抑制剂，FGFR1抑制剂，FGFR2抑制剂，FGFR3抑制剂，FGFR4抑制剂，FLT3抑制剂，HER2(也称为erbB-2)抑制剂，HER3(也称为erbB-3)抑制剂，HER4(也称为erbB-4)抑制剂，IGFR抑制剂，JAK1抑制剂，JAK2抑制剂，JAK 3抑制剂，Kit抑制剂，MEK抑制剂，MET抑制剂，mTOR抑制剂，PDGFRα抑制剂，PDGFRβ抑制剂，PI3K抑制剂，RAF抑制剂，RAS抑制剂，RET抑制剂，ROS1抑制剂，trkA抑制剂，trkB抑制剂，trkC抑制剂，VEGFR-1抑制剂，VEGFR-2抑制剂或VEGFR-3抑制剂)(例如，作为单一疗法)的受试者的方法，所述方法包括：鉴定具有包含FGFR基因、FGFR激酶或它们的表达或活性或水平的失调的癌细胞的受试者；和向所鉴定的受试者施用(i)治疗有效剂量的作为单一疗法的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，或(ii)治疗有效剂量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和治疗有效剂量的之前施用过的MKI或之前施用过的靶特异性激酶抑制剂。

本文提供了治疗患有癌症(例如，任何本文所描述的癌症)的受试者的方法，所述方法包括：在第一个时期向受试者施用治疗有效量的MKI或靶特异性激酶抑制剂(例如，ALK抑制剂，AKT抑制剂，极光抑制剂，AXL抑制剂，BRAF抑制剂，EGFR抑制剂，ERK抑制剂，FGFR1抑制剂，FGFR2抑制剂，FGFR3抑制剂，FGFR4抑制剂，FLT3抑制剂，HER2(也称为erbB-2)抑制剂，HER3(也称为erbB-3)抑制剂，HER4(也称为erbB-4)抑制剂，IGFR抑制剂，JAK1抑制剂，JAK2抑制剂，JAK 3抑制剂，Kit抑制剂，MEK抑制剂，MET抑制剂，mTOR抑制剂，PDGFRα抑制剂，PDGFRβ抑制剂，P13K抑制剂，RAF抑制剂，RAS抑制剂，RET抑制剂，ROS1抑制剂，trkA抑制剂，trkB抑制剂，trkC抑制剂，VEGFR-1抑制剂，VEGFR-2抑制剂或VEGFR-3抑制剂)(例如，作为单一疗法)；在该时期后，鉴定具有包含FGFR基因、FGFR激酶或它们的表达或活性或水平的失调的癌细胞的受试者；和向所鉴定的受试者施用(i)治疗有效剂量的作为单一疗法的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，或(ii)治疗有效剂量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和治疗有效剂量的之前施用过的MKI或之前施用过的靶特异性激酶抑制剂。

本文提供了治疗患有癌症(例如，任何本文所描述的癌症)且之前施用过靶特异性抑制剂(例如，芳香酶抑制剂，EHMT2抑制剂，RAC1抑制剂或SOS1抑制剂)(例如，作为单一疗法)的受试者的方法，所述方法包括：向所述受试者施用(i)治疗有效剂量的作为单一疗法的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，或(ii)治疗有效剂量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和治疗有效剂量的之前施用过的靶特异性抑制剂。

本文提供了治疗患有癌症(例如，任何本文所描述的癌症)且之前施用过靶特异性抑制剂(例如，芳香酶抑制剂，EHMT2抑制剂，RAC1抑制剂或SOS1抑制剂)(例如，作为单一疗法)的受试者的方法，所述方法包括：鉴定具有包含FGFR基因、FGFR激酶或它们的表达或活性或水平的失调的癌细胞的受试者；和向所鉴定的受试者施用(i)治疗有效剂量的作为单一疗法的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，或(ii)治疗有效剂量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和治疗有效剂量的之前施用过的靶特异性抑制剂。

本文提供了治疗患有癌症(例如，任何本文所描述的癌症)的受试者的方法，所述方法包括：在第一个时期向受试者施用治疗有效量的靶特异性抑制剂(例如，芳香酶抑制剂，EHMT2抑制剂，RAC1抑制剂或SOS1抑制剂)；在该时期后，鉴定具有包含FGFR基因、FGFR激酶或它们的表达或活性或水平的失调的癌细胞的受试者；和向所鉴定的受试者施用(i)治疗有效剂量的作为单一疗法的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，或(ii)治疗有效剂量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和治疗有效剂量的之前施用过的靶特异性抑制剂。

本文提供了治疗患有具有ALK基因、ALK蛋白质或它们的表达或活性或水平的失调的癌症(例如，任何本文所描述的癌症)的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用(i)治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物和(ii)治疗有效量的ALK抑制剂(例如，本文所描述的或本领域已知的ALK抑制剂中的任一种)。

本文提供了治疗患有癌症(例如，任何本文所描述的癌症)的受试者的方法，所述方法包括：鉴定具有包含ALK基因、ALK蛋白质或它们的表达或活性或水平的失调的癌细胞的受试者；和向所鉴定的受试者施用(i)治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物和(ii)治疗有效量的ALK抑制剂(例如，本文所描述的或本领域已知的ALK抑制剂中的任一种)。

本文提供了治疗患有具有AKT基因、AKT蛋白质或它们的表达或活性或水平的失调癌症(例如，任何本文所描述的癌症)的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用(i)治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物和(ii)治疗有效量的AKT抑制剂(例如，本文所描述的或本领域已知的AKT抑制剂中的任一种)。

本文提供了治疗患有癌症(例如，任何本文所描述的癌症)的受试者的方法，所述方法包括：鉴定具有包含AKT基因、AKT蛋白质或它们的表达或活性或水平的失调的癌细胞的受试者；和向所鉴定的受试者施用(i)治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物和(ii)治疗有效量的AKT抑制剂(例如，本文所描述的或本领域已知的AKT抑制剂中的任一种)。

本文提供了治疗患有具有极光基因、极光蛋白质或它们的表达或活性或水平的失调的癌症(例如，任何本文所描述的癌症)的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用(i)治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物和(ii)治疗有效量的极光抑制剂(例如，本文所描述的或本领域已知的极光抑制剂中的任一种)。

本文提供了治疗患有癌症(例如，任何本文所描述的癌症)的受试者的方法，所述方法包括：鉴定具有包含极光基因、极光蛋白质或它们的表达或活性或水平的失调的癌细胞的受试者；和向所鉴定的受试者施用(i)治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物和(ii)治疗有效量的极光抑制剂(例如，本文所描述的或本领域已知的极光抑制剂中的任一种)。

本文提供了治疗患有具有AXL基因、AXL蛋白质或它们的表达或活性或水平的失调的癌症(例如，任何本文所描述的癌症)的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用(i)治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物和(ii)治疗有效量的AXL抑制剂(例如，本文所描述的或本领域已知的AXL抑制剂中的任一种)。

本文提供了治疗患有癌症(例如，任何本文所描述的癌症)的受试者的方法，所述方法包括：鉴定具有包含AXL基因、AXL蛋白质或它们的表达或活性或水平的失调的癌细胞的受试者；和向所鉴定的受试者施用(i)治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物和(ii)治疗有效量的AXL抑制剂(例如，本文所描述的或本领域已知的AXL抑制剂中的任一种)。

本文提供了治疗患有具有BRAF基因、BRAF激酶或它们的表达或活性或水平的失调的癌症(例如，任何本文所描述的癌症)的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用(i)治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物和(ii)治疗有效量的BRAF抑制剂(例如，本文所描述的或本领域已知的BRAF抑制剂中的任一种)。

本文提供了治疗患有癌症(例如，任何本文所描述的癌症)的受试者的方法，所述方法包括：鉴定具有包含BRAF基因、BRAF激酶或它们的表达或活性或水平的失调的癌细胞的受试者；和向所鉴定的受试者施用(i)治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物和(ii)治疗有效量的BRAF抑制剂(例如，本文所描述的或本领域已知的BRAF抑制剂中的任一种)。

本文提供了治疗患有具有CDK基因、CDK蛋白质或它们的表达或活性或水平的失调的癌症(例如，任何本文所描述的癌症)的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用(i)治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物和(ii)治疗有效量的CDK抑制剂(例如，本文所描述的或本领域已知的CDK抑制剂中的任一种)。

本文提供了治疗患有癌症(例如，任何本文所描述的癌症)的受试者的方法，所述方法包括：鉴定具有包含CDK基因、CDK蛋白质或它们的表达或活性或水平的失调的癌细胞的受试者；和向所鉴定的受试者施用(i)治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物和(ii)治疗有效量的CDK抑制剂(例如，本文所描述的或本领域已知的CDK抑制剂中的任一种)。

本文提供了治疗患有具有EGFR基因、EGFR蛋白或它们的表达或活性或水平的失调的癌症(例如，任何本文所描述的癌症)的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用(i)治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物和(ii)治疗有效量的EGFR抑制剂(例如，本文所描述的或本领域已知的EGFR抑制剂中的任一种)。

本文提供了治疗患有癌症(例如，任何本文所描述的癌症)的受试者的方法，所述方法包括：鉴定具有包含的失调EGFR基因、EGFR蛋白或它们的表达或活性或水平的癌细胞的受试者；和向所鉴定的受试者施用(i)治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物和(ii)治疗有效量的EGFR抑制剂(例如，本文所描述的或本领域已知的EGFR抑制剂中的任一种)。

本文提供了治疗患有具有ERK基因、ERK蛋白质或它们的表达或活性或水平的失调的癌症(例如，任何本文所描述的癌症)的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用(i)治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物和(ii)治疗有效量的ERK抑制剂(例如，本文所描述的或本领域已知的ERK抑制剂中的任一种)。

本文提供了治疗患有癌症(例如，任何本文所描述的癌症)的受试者的方法，所述方法包括：鉴定具有包含ERK基因、ERK蛋白质或它们的表达或活性或水平的失调的癌细胞的受试者；和向所鉴定的受试者施用(i)治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物和(ii)治疗有效量的ERK抑制剂(例如，本文所描述的或本领域已知的ERK抑制剂中的任一种)。

本文提供了治疗患有具有FLT3基因、FLT3蛋白质或它们的表达或活性或水平的失调的癌症(例如，任何本文所描述的癌症)的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用(i)治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物和(ii)治疗有效量的FLT3抑制剂(例如，本文所描述的或本领域已知的FLT3抑制剂中的任一种)。

本文提供了治疗患有癌症(例如，任何本文所描述的癌症)的受试者的方法，所述方法包括：鉴定具有包含FLT3基因、FLT3蛋白质或它们的表达或活性或水平的失调的癌细胞的受试者；和向所鉴定的受试者施用(i)治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物和(ii)治疗有效量的FLT3抑制剂(例如，本文所描述的或本领域已知的FLT3抑制剂中的任一种)。

本文提供了治疗患有具有HER2基因、HER2蛋白质或它们的表达或活性或水平的失调的癌症(例如，任何本文所描述的癌症)的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用(i)治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物和(ii)治疗有效量的HER2抑制剂(例如，本文所描述的或本领域已知的HER2抑制剂中的任一种)。

本文提供了治疗患有癌症(例如，任何本文所描述的癌症)的受试者的方法，所述方法包括：鉴定具有包含HER2基因、HER2蛋白质或它们的表达或活性或水平的失调的癌细胞的受试者；和向所鉴定的受试者施用(i)治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物和(ii)治疗有效量的HER2抑制剂(例如，本文所描述的或本领域已知的HER2抑制剂中的任一种)。

本文提供了治疗患有具有HER3基因、HER3蛋白质或它们的表达或活性或水平的失调的癌症(例如，任何本文所描述的癌症)的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用(i)治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物和(ii)治疗有效量的HER3抑制剂(例如，本文所描述的或本领域已知的HER3抑制剂中的任一种)。

本文提供了治疗患有癌症(例如，任何本文所描述的癌症)的受试者的方法，所述方法包括：鉴定具有包含HER3基因、HER3蛋白质或它们的表达或活性或水平的失调的癌细胞的受试者；和向所鉴定的受试者施用(i)治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物和(ii)治疗有效量的HER3抑制剂(例如，本文所描述的或本领域已知的HER3抑制剂中的任一种)。

本文提供了治疗患有具有IGFR基因、IGFR蛋白质或它们的表达或活性或水平的失调的癌症(例如，任何本文所描述的癌症)的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用(i)治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物和(ii)治疗有效量的IGFR抑制剂(例如，本文所描述的或本领域已知的IGFR抑制剂中的任一种)。

本文提供了治疗患有癌症(例如，任何本文所描述的癌症)的受试者的方法，所述方法包括：鉴定具有包含IGFR基因、IGFR蛋白质或它们的表达或活性或水平的失调的癌细胞的受试者；和向所鉴定的受试者施用(i)治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物和(ii)治疗有效量的IGFR抑制剂(例如，中的任一种IGFR抑制剂本文所描述的或本领域已知的)。

本文提供了治疗患有具有JAK1基因、JAK1蛋白质或它们的表达或活性或水平的失调的癌症(例如，任何本文所描述的癌症)的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用(i)治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物和(ii)治疗有效量的JAK1抑制剂(例如，本文所描述的或本领域已知的JAK1抑制剂中的任一种)。

本文提供了治疗患有癌症(例如，任何本文所描述的癌症)的受试者的方法，所述方法包括：鉴定具有包含JAK1基因、JAK1蛋白质或它们的表达或活性或水平的失调的癌细胞的受试者；和向所鉴定的受试者施用(i)治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物和(ii)治疗有效量的JAK1抑制剂(例如，本文所描述的或本领域已知的JAK1抑制剂中的任一种)。

本文提供了治疗患有具有JAK2基因、JAK2蛋白质或它们的表达或活性或水平的失调的癌症(例如，任何本文所描述的癌症)的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用(i)治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物和(ii)治疗有效量的JAK2抑制剂(例如，本文所描述的或本领域已知的JAK2抑制剂中的任一种)。

本文提供了治疗患有癌症(例如，任何本文所描述的癌症)的受试者的方法，所述方法包括：鉴定具有包含JAK2基因、JAK2蛋白质或它们的表达或活性或水平的失调的癌细胞的受试者；和向所鉴定的受试者施用(i)治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物和(ii)治疗有效量的JAK2抑制剂(例如，本文所描述的或本领域已知的JAK2抑制剂中的任一种)。

本文提供了治疗患有具有JAK3基因、JAK3蛋白质或它们的表达或活性或水平的失调的癌症(例如，任何本文所描述的癌症)的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用(i)治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物和(ii)治疗有效量的JAK3抑制剂(例如，本文所描述的或本领域已知的JAK3抑制剂中的任一种)。

本文提供了治疗患有癌症(例如，任何本文所描述的癌症)的受试者的方法，所述方法包括：鉴定具有包含JAK3基因、JAK3蛋白质或它们的表达或活性或水平的失调的癌细胞的受试者；和向所鉴定的受试者施用(i)治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物和(ii)治疗有效量的JAK3抑制剂(例如，本文所描述的或本领域已知的JAK3抑制剂中的任一种)。

本文提供了治疗患有具有Kit基因、Kit蛋白质或它们的表达或活性或水平的失调的癌症(例如，任何本文所描述的癌症)的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用(i)治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物和(ii)治疗有效量的Kit抑制剂(例如，本文所描述的或本领域已知的EGFR抑制剂中的任一种)。

本文提供了治疗患有癌症(例如，任何本文所描述的癌症)的受试者的方法，所述方法包括：鉴定具有包含Kit基因、Kit蛋白质或它们的表达或活性或水平的失调的癌细胞的受试者；和向所鉴定的受试者施用(i)治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物和(ii)治疗有效量的Kit抑制剂(例如，本文所描述的或本领域已知的EGFR抑制剂中的任一种)。

本文提供了治疗患有具有MEK基因、MEK蛋白质或它们的表达或活性或水平的失调的癌症(例如，任何本文所描述的癌症)的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用(i)治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物和(ii)治疗有效量的MEK抑制剂(例如，本文所描述的或本领域已知的MEK抑制剂中的任一种)。

本文提供了治疗患有癌症(例如，任何本文所描述的癌症)的受试者的方法，所述方法包括：鉴定具有包含MEK基因、MEK蛋白质或它们的表达或活性或水平的失调的癌细胞的受试者；和向所鉴定的受试者施用(i)治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物和(ii)治疗有效量的MEK抑制剂(例如，本文所描述的或本领域已知的MEK抑制剂中的任一种)。

本文提供了治疗患有具有MET基因、MET蛋白质或它们的表达或活性或水平的失调的癌症(例如，任何本文所描述的癌症)的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用(i)治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物和(ii)治疗有效量的MET抑制剂(例如，本文所描述的或本领域已知的MET抑制剂中的任一种)。

本文提供了治疗患有癌症(例如，任何本文所描述的癌症)的受试者的方法，所述方法包括：鉴定具有包含MET基因、MET蛋白质或它们的表达或活性或水平的失调的癌细胞的受试者；和向所鉴定的受试者施用(i)治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物和(ii)治疗有效量的MET抑制剂(例如，本文所描述的或本领域已知的MET抑制剂中的任一种)。

本文提供了治疗患有具有mTOR基因、mTOR蛋白质或它们的表达或活性或水平的失调的癌症(例如，任何本文所描述的癌症)的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用(i)治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物和(ii)治疗有效量的mTOR抑制剂(例如，本文所描述的或本领域已知的mTOR抑制剂中的任一种)。

本文提供了治疗患有mTOR基因、mTOR蛋白质或它们的表达或活性或水平癌症(例如，任何本文所描述的癌症)的受试者的方法，所述方法包括：鉴定具有包含的失调的癌细胞的受试者；和向所鉴定的受试者施用(i)治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物和(ii)治疗有效量的mTOR抑制剂(例如，本文所描述的或本领域已知的mTOR抑制剂中的任一种)。

本文提供了治疗患有具有PDGFRα基因、PDGFRα蛋白质或它们的表达或活性或水平的失调的癌症(例如，任何本文所描述的癌症)的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用(i)治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物和(ii)治疗有效量的PDGFRα抑制剂(例如，本文所描述的或本领域已知的PDGFRα抑制剂中的任一种)。

本文提供了治疗患有癌症(例如，任何本文所描述的癌症)的受试者的方法，所述方法包括：鉴定具有包含PDGFRα基因、PDGFRα蛋白质或它们的表达或活性或水平的失调的癌细胞的受试者；和向所鉴定的受试者施用(i)治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物和(ii)治疗有效量的PDGFRα抑制剂(例如，本文所描述的或本领域已知的PDGFRα抑制剂中的任一种)。

本文提供了治疗患有具有PDGFRβ基因、PDGFRβ蛋白质或它们的表达或活性或水平的失调的癌症(例如，任何本文所描述的癌症)的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用(i)治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物和(ii)治疗有效量的PDGFRβ抑制剂(例如，本文所描述的或本领域已知的PDGFRβ抑制剂中的任一种)。

本文提供了治疗患有癌症(例如，任何本文所描述的癌症)的受试者的方法，所述方法包括：鉴定具有包含PDGFRβ基因、PDGFRβ蛋白质或它们的表达或活性或水平的失调的癌细胞的受试者；和向所鉴定的受试者施用(i)治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物和(ii)治疗有效量的PDGFRβ抑制剂(例如，本文所描述的或本领域已知的PDGFRβ抑制剂中的任一种)。

本文提供了治疗患有具有PI3K基因、PI3K蛋白质或它们的表达或活性或水平的失调的癌症(例如，任何本文所描述的癌症)的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用(i)治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物和(ii)治疗有效量的PI3K抑制剂(例如，本文所描述的或本领域已知的PI3K抑制剂中的任一种)。

本文提供了治疗患有癌症(例如，任何本文所描述的癌症)的受试者的方法，所述方法包括：鉴定具有包含PI3K基因、PI3K蛋白质或它们的表达或活性或水平的失调的癌细胞的受试者；和向所鉴定的受试者施用(i)治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物和(ii)治疗有效量的PI3K抑制剂(例如，本文所描述的或本领域已知的PI3K抑制剂中的任一种)。

本文提供了治疗患有具有RAF基因、RAF蛋白质或它们的表达或活性或水平的失调的癌症(例如，任何本文所描述的癌症)的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用(i)治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物和(ii)治疗有效量的RAF抑制剂(例如，本文所描述的或本领域已知的RAF抑制剂中的任一种)。

本文提供了治疗患有癌症(例如，任何本文所描述的癌症)的受试者的方法，所述方法包括：鉴定具有包含RAF基因、RAF蛋白质或它们的表达或活性或水平的失调的癌细胞的受试者；和向所鉴定的受试者施用(i)治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物和(ii)治疗有效量的RAF抑制剂(例如，本文所描述的或本领域已知的RAF抑制剂中的任一种)。

本文提供了治疗患有具有RAS基因、RAS蛋白质或它们的表达或活性或水平的失调的癌症(例如，任何本文所描述的癌症)的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用(i)治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物和(ii)治疗有效量的RAS抑制剂(例如，本文所描述的或本领域已知的RAS抑制剂中的任一种)。

本文提供了治疗患有癌症(例如，任何本文所描述的癌症)的受试者的方法，所述方法包括：鉴定具有包含RAS基因、RAS蛋白质或它们的表达或活性或水平的失调的癌细胞的受试者；和向所鉴定的受试者施用(i)治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物和(ii)治疗有效量的RAS抑制剂(例如，本文所描述的或本领域已知的RAS抑制剂中的任一种)。

本文提供了治疗患有具有RET基因、RET蛋白质或它们的表达或活性或水平的失调的癌症(例如，任何本文所描述的癌症)的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用(i)治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物和(ii)治疗有效量的RET抑制剂(例如，本文所描述或本领域已知的RET抑制剂中的任一种)。

本文提供了治疗患有癌症(例如，任何本文所描述的癌症)的受试者的方法，所述方法包括：鉴定具有包含RET基因、RET蛋白质或它们的表达或活性或水平的失调的癌细胞的受试者；和向所鉴定的受试者施用(i)治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物和(ii)治疗有效量的RET抑制剂(例如，本文所描述或本领域已知的RET抑制剂中的任一种)。

本文提供了治疗患有具有ROS1基因、ROS1蛋白质或它们的表达或活性或水平的失调的癌症(例如，任何本文所描述的癌症)的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用(i)治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物和(ii)治疗有效量的ROS1抑制剂(例如，本文所描述的或本领域已知的ROS1抑制剂中的任一种)。

本文提供了治疗患有癌症(例如，任何本文所描述的癌症)的受试者的方法，所述方法包括：鉴定具有包含ROS1基因、ROS1蛋白质或它们的表达或活性或水平的失调的癌细胞的受试者；和向所鉴定的受试者施用(i)治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物和(ii)治疗有效量的ROS1抑制剂(例如，本文所描述的或本领域已知的ROS1抑制剂中的任一种)。

本文提供了治疗患有具有trkA基因、trkA蛋白质或它们的表达或活性或水平的失调的癌症(例如，任何本文所描述的癌症)的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用(i)治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物和(ii)治疗有效量的trkA抑制剂(例如，本文所描述的或本领域已知的trkA抑制剂中的任一种)。

本文提供了治疗患有癌症(例如，任何本文所描述的癌症)的受试者的方法，所述方法包括：鉴定具有包含trkA基因、trkA蛋白质或它们的表达或活性或水平的失调的癌细胞的受试者；和向所鉴定的受试者施用(i)治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物和(ii)治疗有效量的trkA抑制剂(例如，本文所描述的或本领域已知的trkA抑制剂中的任一种)。

本文提供了治疗患有具有trkB基因、trkB蛋白质或它们的表达或活性或水平的失调的癌症(例如，任何本文所描述的癌症)的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用(i)治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物和(ii)治疗有效量的trkB抑制剂(例如，本文所描述的或本领域已知的trkB抑制剂中的任一种)。

本文提供了治疗患有癌症(例如，任何本文所描述的癌症)的受试者的方法，所述方法包括：鉴定具有包含trkB基因、trkB蛋白质或它们的表达或活性或水平的失调的癌细胞的受试者；和向所鉴定的受试者施用(i)治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物和(ii)治疗有效量的trkB抑制剂(例如，本文所描述的或本领域已知的trkB抑制剂中的任一种)。

本文提供了治疗患有具有trkC基因、trkC蛋白质或它们的表达或活性或水平的失调的癌症(例如，任何本文所描述的癌症)的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用(i)治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物和(ii)治疗有效量的trkC抑制剂(例如，本文所描述的或本领域已知的trkC抑制剂中的任一种)。

本文提供了治疗患有癌症(例如，任何本文所描述的癌症)的受试者的方法，所述方法包括：鉴定具有包含trkC基因、trkC蛋白质或它们的表达或活性或水平的失调的癌细胞的受试者；和向所鉴定的受试者施用(i)治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物和(ii)治疗有效量的trkC抑制剂(例如，本文所描述的或本领域已知的trkC抑制剂中的任一种)。

本文提供了治疗患有具有VEGFR-1基因、VEGFR-1蛋白质或它们的表达或活性或水平的失调的癌症(例如，任何本文所描述的癌症)的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用(i)治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物和(ii)治疗有效量的VEGFR-1抑制剂(例如，本文所描述的或本领域已知的VEGFR-1抑制剂中的任一种)。

本文提供了治疗患有癌症(例如，任何本文所描述的癌症)的受试者的方法，所述方法包括：鉴定具有包含VEGFR-1基因、VEGFR-1蛋白质或它们的表达或活性或水平的失调的癌细胞的受试者；和向所鉴定的受试者施用(i)治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物和(ii)治疗有效量的VEGFR-1抑制剂(例如，本文所描述的或本领域已知的VEGFR-1抑制剂中的任一种)。

本文提供了治疗患有具有VEGFR-2基因、VEGFR-2蛋白质或它们的表达或活性或水平的失调的癌症(例如，任何本文所描述的癌症)的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用(i)治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物和(ii)治疗有效量的VEGFR-2抑制剂(例如，本文所描述的或本领域已知的VEGFR-2抑制剂中的任一种)。

本文提供了治疗患有癌症(例如，任何本文所描述的癌症)的受试者的方法，所述方法包括：鉴定具有包含VEGFR-2基因、VEGFR-2蛋白质或它们的表达或活性或水平的失调的癌细胞的受试者；和向所鉴定的受试者施用(i)治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物和(ii)治疗有效量的VEGFR-2抑制剂(例如，本文所描述的或本领域已知的VEGFR-2抑制剂中的任一种)。

本文提供了治疗患有具有VEGFR-3基因、VEGFR-3蛋白质或它们的表达或活性或水平的失调的癌症(例如，任何本文所描述的癌症)的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用(i)治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物和(ii)治疗有效量的VEGFR-3抑制剂(例如，本文所描述的或本领域已知的VEGFR-3抑制剂中的任一种)。

本文提供了治疗患有癌症(例如，任何本文所描述的癌症)的受试者的方法，所述方法包括：鉴定具有包含VEGFR-3基因、VEGFR-3蛋白质或它们的表达或活性或水平的失调的癌细胞的受试者；和向所鉴定的受试者施用(i)治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物和(ii)治疗有效量的VEGFR-3抑制剂(例如，本文所描述的或本领域已知的VEGFR-3抑制剂中的任一种)。

本文提供了治疗患有具有芳香酶基因、芳香酶蛋白质或它们的表达或活性或水平的失调的癌症(例如，任何本文所描述的癌症)的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用(i)治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物和(ii)治疗有效量的芳香酶抑制剂(例如，本文所描述的或本领域已知的芳香酶抑制剂中的任一种)。

本文提供了治疗患有癌症(例如，任何本文所描述的癌症)的受试者的方法，所述方法包括：鉴定具有包含芳香酶基因、芳香酶蛋白质或它们的表达或活性或水平的失调的癌细胞的受试者；和向所鉴定的受试者施用(i)治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物和(ii)治疗有效量的芳香酶抑制剂(例如，本文所描述的或本领域已知的芳香酶抑制剂中的任一种)。

本文提供了治疗患有具有EHMT2基因、EHMT2蛋白质或它们的表达或活性或水平的失调的癌症(例如，任何本文所描述的癌症)的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用(i)治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物和(ii)治疗有效量的EHMT2抑制剂(例如，本文所描述的或本领域已知的EHMT2抑制剂中的任一种)。

本文提供了治疗患有癌症(例如，任何本文所描述的癌症)的受试者的方法，所述方法包括：鉴定具有包含EHMT2基因、EHMT2蛋白质或它们的表达或活性或水平的失调的癌细胞的受试者；和向所鉴定的受试者施用(i)治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物和(ii)治疗有效量的EHMT2抑制剂(例如，本文所描述的或本领域已知的EHMT2抑制剂中的任一种)。

本文提供了治疗患有具有RAC1基因、RAC1蛋白质或它们的表达或活性或水平的失调的癌症(例如，任何本文所描述的癌症)的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用(i)治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物和(ii)治疗有效量的RAC1抑制剂(例如，本文所描述的或本领域已知的RAC1抑制剂中的任一种)。

本文提供了治疗患有癌症(例如，任何本文所描述的癌症)的受试者的方法，所述方法包括：鉴定具有包含RAC1基因、RAC1蛋白质或它们的表达或活性或水平的失调的癌细胞的受试者；和向所鉴定的受试者施用(i)治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物和(ii)治疗有效量的RAC1抑制剂(例如，本文所描述的或本领域已知的RAC1抑制剂中的任一种)。

本文提供了治疗患有具有SOS1基因、SOS1蛋白质或它们的表达或活性或水平的失调的癌症(例如，任何本文所描述的癌症)的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用(i)治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物和(ii)治疗有效量的SOS1抑制剂(例如，本文所描述的或本领域已知的SOS1抑制剂中的任一种)。

本文提供了治疗患有癌症(例如，任何本文所描述的癌症)的受试者的方法，所述方法包括：鉴定具有包含SOS1基因、SOS1蛋白质或它们的表达或活性或水平的失调的癌细胞的受试者；和向所鉴定的受试者施用(i)治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物和(ii)治疗有效量的SOS1抑制剂(例如，本文所描述的或本领域已知的SOS1抑制剂中的任一种)。

短语“第二激酶基因、第二激酶激酶或任何它们中的表达或活性或水平的失调”是指遗传突变(例如，导致包括第二激酶激酶结构域和融合伴侣的融合蛋白表达的染色体易位，导致包括与野生型第二激酶蛋白相比至少一个氨基酸缺失的第二激酶蛋白表达的第二激酶基因中的突变，导致与野生型第二激酶蛋白相比具有一个或多个点突变的第二激酶蛋白表达的第二激酶基因中的突变，导致与野生型第二激酶蛋白相比具有至少一个插入的氨基酸的第二激酶蛋白表达的第二激酶基因中的突变，导致细胞中第二激酶蛋白水平增加的基因复制，或导致细胞中第二激酶蛋白水平增加的调节序列(例如，启动子和/或增强子)中的突变)，导致第二激酶蛋白与野生型第二激酶蛋白相比在第二激酶蛋白中具有至少一个氨基酸缺失的可变剪接形式的第二激酶mRNA)，或由于异常细胞信号传导和/或失调的自分泌/旁分泌信号传导(例如，与对照非癌细胞相比)而引起哺乳动物细胞中野生型第二激酶激酶的表达增加(例如，水平增加)。作为另一个实例，第二激酶基因、第二激酶蛋白或任何它们中的表达或活性或水平的失调，可以是与不包括该突变的第二激酶基因编码的蛋白相比，编码组成性活性的或具有增加的活性的第二激酶蛋白的第二激酶基因中的突变()。例如，第二基因、第二激酶蛋白或任何它们中的表达或活性或水平的失调，可以是导致融合蛋白表达的基因或染色体易位的结果，所述融合蛋白包含包括功能激酶结构域的第二激酶的第一部分，和伴侣蛋白(即，不是第二激酶的)的第二部分。在一些实例中，第二激酶基因、第二激酶蛋白或任何它们中的表达或活性或水平的失调可以是一个第二激酶基因与另一个非第二激酶基因的基因易位的结果。当本文提供的方法中存在第一和第二激酶二者时，第一和第二激酶是不同的。在一些实施方案中，第二激酶选自ALK、AKT、极光、AXL、BRAF、CDK、EGFR、ERK、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、FLT3、HER2(也称为erbB-2)、HER3(也称为erbB-3)、HER4(也称为erbB-4)、IGFR、JAK1、JAK2、JAK3、Kit、MEK、MET、mTOR、PDGFRα、PDGFRβ、PI3K、RAF、RAS、RET、ROS1、trkA、trkB、trkC、VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3。

短语“ALK基因、ALK激酶或任何它们中的表达或活性或水平的失调”是指遗传突变(例如，导致包括ALK激酶结构域和融合伴侣的融合蛋白表达的染色体易位，导致包括与野生型ALK蛋白相比至少一个氨基酸缺失的ALK蛋白表达的ALK基因中的突变，导致与野生型ALK蛋白相比具有一个或多个点突变的ALK蛋白表达的ALK基因中的突变，导致与野生型ALK蛋白相比具有至少一个插入的氨基酸的ALK蛋白表达的ALK基因中的突变，导致细胞中ALK蛋白水平增加的基因复制，或导致细胞中ALK蛋白水平增加的调节序列(例如，启动子和/或增强子)中的突变)，导致ALK蛋白与野生型ALK蛋白相比在ALK蛋白中具有至少一个氨基酸缺失的可变剪接形式的ALKmRNA)，或由于异常细胞信号传导和/或失调的自分泌/旁分泌信号传导(例如，与对照非癌细胞相比)而引起哺乳动物细胞中野生型ALK激酶的表达增加(例如，水平增加)。作为另一个实例，ALK基因、ALK蛋白或任何它们中的表达或活性或水平的失调，可以是与不包括该突变的ALK基因编码的蛋白相比，编码组成性活性的或具有增加的活性的ALK蛋白的ALK基因中的突变。例如，ALK基因、ALK蛋白或任何它们中的表达或活性或水平的失调，可以是导致融合蛋白表达的基因或染色体易位的结果，所述融合蛋白包含包括功能激酶结构域的ALK的第一部分，和伴侣蛋白(即，不是ALK的)的第二部分。在一些实例中，ALK基因、ALK蛋白或任何它们中的表达或活性或水平的失调可以是一个ALK基因与另一个非ALK基因的基因易位的结果。

ALK抑制剂的非限制性实例包括克唑替尼(Xalkori)，ceritinib(Zykadia)，艾乐替尼(Alecensa)，达兰赛普(dalantercept)，ACE-041(布加替尼)(AP26113)，恩曲替尼(NMS-E628)，PF-06463922(Pfizer)，TSR-011(Tesaro)，CEP-37440(Teva)，CEP-37440(Teva)，X-396(Xcovery)和ASP-3026(Astellas)。ALK抑制剂的其它实例是本领域已知的。

短语“AKT基因、AKT激酶或任何它们中的表达或活性或水平的失调”是指遗传突变(例如，导致包括AKT激酶结构域和融合伴侣的融合蛋白表达的染色体易位，导致包括与野生型AKT蛋白相比至少一个氨基酸缺失的AKT蛋白表达的AKT基因中的突变，导致与野生型AKT蛋白相比具有一个或多个点突变的AKT蛋白表达的AKT基因中的突变，导致与野生型AKT蛋白相比具有至少一个插入的氨基酸的AKT蛋白表达的AKT基因中的突变，导致细胞中AKT蛋白水平增加的基因复制，或导致细胞中AKT蛋白水平增加的调节序列(例如，启动子和/或增强子)中的突变)，导致AKT蛋白与野生型AKT蛋白相比在AKT蛋白中具有至少一个氨基酸缺失的可变剪接形式的AKTmRNA)，或由于异常细胞信号传导和/或失调的自分泌/旁分泌信号传导(例如，与对照非癌细胞相比)而引起哺乳动物细胞中野生型AKT激酶的表达增加(例如，水平增加)。作为另一个实例，AKT基因、AKT蛋白或任何它们中的表达或活性或水平的失调，可以是与不包括该突变的AKT基因编码的蛋白相比，编码组成性活性的或具有增加的活性的AKT蛋白的AKT基因中的突变。例如，AKT基因、AKT蛋白或任何它们中的表达或活性或水平的失调，可以是导致融合蛋白表达的基因或染色体易位的结果，所述融合蛋白包含包括功能激酶结构域的AKT的第一部分，和伴侣蛋白(即，不是AKT的)的第二部分。在一些实例中，AKT基因、AKT蛋白或任何它们中的表达或活性或水平的失调可以是一个AKT基因与另一个非AKT基因的基因易位的结果。

AKT抑制剂的非限制性实例包括2-[4-(2-氨基丙-2-基)苯基]-3-苯基喹喔啉；3-氧代-tirucallic acid；A-443654；A-674563；afuresertib；API-1；ARQ092；AT13148；AT7867；AZD5363；BAY 1125976；boc-Phe-乙烯基酮；CCT128930；DC120；DM-PIT-1；依地福新；芥酸磷酸胆碱(erucylphophocholine)；erufosine；GSK2141795；GSK690693；H-89；ipatasertib(GDC-0068，RG7440)；乳醌霉素(lactoquinomycin)；米替福新

MK-2206；N-(4-(5-(3-乙酰氨基苯基)-2-(2-氨基吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苄基)-3-氟苯甲酰胺；NL-71-101；ONC201；OSU-A9；哌立福辛(D-21266)；PH-316；PHT-427；PIT-1；SR13668；TCN；TCN-P；曲西立滨(磷酸曲西立滨一水合物)；uprosertib；和渥曼青霉素。AKT抑制剂的其它实例是本领域已知的。

短语“极光基因、极光激酶或任何它们中的表达或活性或水平的失调”是指遗传突变(例如，导致包括极光激酶结构域和融合伴侣的融合蛋白表达的染色体易位，导致包括与野生型极光蛋白相比至少一个氨基酸缺失的极光蛋白表达的极光基因中的突变，导致与野生型极光蛋白相比具有一个或多个点突变的极光蛋白表达的极光基因中的突变，导致与野生型极光蛋白相比具有至少一个插入的氨基酸的极光蛋白表达的极光基因中的突变，导致细胞中极光蛋白水平增加的基因复制，或导致细胞中极光蛋白水平增加的调节序列(例如，启动子和/或增强子)中的突变)，导致极光蛋白与野生型极光蛋白相比在极光蛋白中具有至少一个氨基酸缺失的可变剪接形式的极光mRNA)，或由于异常细胞信号传导和/或失调的自分泌/旁分泌信号传导(例如，与对照非癌细胞相比)而引起哺乳动物细胞中野生型极光激酶的表达增加(例如，水平增加)。作为另一个实例，极光基因、极光蛋白或任何它们中的表达或活性或水平的失调，可以是与不包括该突变的极光基因编码的蛋白相比，编码组成性活性的或具有增加的活性的极光蛋白的极光基因中的突变。例如，极光基因、极光蛋白或任何它们中的表达或活性或水平的失调，可以是导致融合蛋白表达的基因或染色体易位的结果，所述融合蛋白包含包括功能激酶结构域的极光的第一部分，和伴侣蛋白(即，不是极光蛋白)的第二部分。在一些实例中，极光基因、极光蛋白或任何它们中的表达或活性或水平的失调可以是一个极光基因与另一个非极光基因的基因易位的结果。

极光抑制剂的非限制性实例包括4-[[9-氯-7-(2，6-二氟苯基)-5H-嘧啶并[5，4-d][2]苯并氮杂卓-2-基]氨基]-苯甲酸，CAS 869363-13-3)；alisertib(MLN8237)；AMG900；AT9283(N-环丙基-N′-[3-[6-(4-吗啉基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-基]-脲)；barasertib(AZD1152)；塞尼色替(R-763)；CYC116(4-(2-氨基-4-甲基-5-噻唑基)-N-[4-(4-吗啉基)苯基]-2-嘧啶胺，CAS 693228-63-6)；达鲁舍替(PHA-739358)；JNJ-770621；MLN8054(N-{2-[6-(4-环丁基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-(1S，4R)-1，2，3，4-四氢-1，4-桥亚胺(epiazano)-萘-9-基]-2-氧代-乙基}-乙酰胺)(PF-03814735)；PHA-680632；陶扎色替(tozasertib)(VX680或MK-0457，CAS 639089-54-6)；和ZM447439(N-[4-[[6-甲氧基-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]-4-喹唑啉基]氨基]苯基]苯甲酰胺，CAS331771-20-1)。极光抑制剂的其它实例是本领域已知的。

短语“AXL基因、AXL激酶或任何它们中的表达或活性或水平的失调”是指遗传突变(例如，导致包括AXL激酶结构域和融合伴侣的融合蛋白表达的染色体易位，导致包括与野生型AXL蛋白相比至少一个氨基酸缺失的AXL蛋白表达的AXL基因中的突变，导致与野生型AXL蛋白相比具有一个或多个点突变的AXL蛋白表达的AXL基因中的突变，导致与野生型AXL蛋白相比具有至少一个插入的氨基酸的AXL蛋白表达的AXL基因中的突变，导致细胞中AXL蛋白水平增加的基因复制，或导致细胞中AXL蛋白水平增加的调节序列(例如，启动子和/或增强子)中的突变)，导致AXL蛋白与野生型AXL蛋白相比在AXL蛋白中具有至少一个氨基酸缺失的可变剪接形式的AXLmRNA)，或由于异常细胞信号传导和/或失调的自分泌/旁分泌信号传导(例如，与对照非癌细胞相比)而引起哺乳动物细胞中野生型AXL激酶的表达增加(例如，水平增加)。作为另一个实例，AXL基因、AXL蛋白或任何它们中的表达或活性或水平的失调，可以是与不包括该突变的AXL基因编码的蛋白相比，编码组成性活性的或具有增加的活性的AXL蛋白的AXL基因中的突变。例如，AXL基因、AXL蛋白或任何它们中的表达或活性或水平的失调，可以是导致融合蛋白表达的基因或染色体易位的结果，所述融合蛋白包含包括功能激酶结构域的AXL的第一部分，和伴侣蛋白(即，不是AXL的)的第二部分。在一些实例中，AXL基因、AXL蛋白或任何它们中的表达或活性或水平的失调可以是一个AXL基因与另一个非AXL基因的基因易位的结果。

AXL抑制剂的非限制性实例包括bemcetinib(R428，BGB324)；阿姆替尼(MP470)；卡博替尼；DCC-2036；DS-1205；吉列替尼(gilteritinib)(ASP2215)；NPS-1034；RXDX-106；和TP-0903。AXL抑制剂的其它实例是本领域已知的。

短语“BRAF基因、BRAF激酶或任何它们中的表达或活性或水平的失调”是指遗传突变(例如，导致包括BRAF激酶结构域和融合伴侣的融合蛋白表达的染色体易位，导致包括与野生型BRAF蛋白相比至少一个氨基酸缺失的BRAF蛋白表达的BRAF基因中的突变，导致与野生型BRAF蛋白相比具有一个或多个点突变的BRAF蛋白表达的BRAF基因中的突变，导致与野生型BRAF蛋白相比具有至少一个插入的氨基酸的BRAF蛋白表达的BRAF基因中的突变，导致细胞中BRAF蛋白水平增加的基因复制，或导致细胞中BRAF蛋白水平增加的调节序列(例如，启动子和/或增强子)中的突变)，导致BRAF蛋白与野生型BRAF蛋白相比在BRAF蛋白中具有至少一个氨基酸缺失的可变剪接形式的BRAFmRNA)，或由于异常细胞信号传导和/或失调的自分泌/旁分泌信号传导(例如，与对照非癌细胞相比)而引起哺乳动物细胞中野生型BRAF激酶的表达增加(例如，水平增加)。作为另一个实例，BRAF基因、BRAF蛋白或任何它们中的表达或活性或水平的失调，可以是与不包括该突变的BRAF基因编码的蛋白相比，编码组成性活性的或具有增加的活性的BRAF蛋白的BRAF基因中的突变。例如，BRAF基因、BRAF蛋白或任何它们中的表达或活性或水平的失调，可以是导致融合蛋白表达的基因或染色体易位的结果，所述融合蛋白包含包括功能激酶结构域的BRAF的第一部分，和伴侣蛋白(即，不是BRAF的)的第二部分。在一些实例中，BRAF基因、BRAF蛋白或任何它们中的表达或活性或水平的失调可以是一个BRAF基因与另一个非BRAF基因的基因易位的结果。

BRAF抑制剂的非限制性实例包括((S)-2-{4-[3-(5-氯-2-氟-3-甲磺酰基氨基-苯基)-1-异丙基-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基氨基}-1-甲基-乙基)-氨基甲酸甲酯；BMS-908662(Bristol-Meyers Squibb)；达拉非尼；GDC-0879；GSK2118436(GlaxoSmithKline)；LGX818(Novartis)；PLX3603(Hofmann-LaRoche)；PLX-4720；RAF265(Novartis)；RO5185426(Hofmann-LaRoche)；索拉非尼甲苯磺酸盐；和维莫非尼(也称为RG7204或PLX4032)。BRAF抑制剂的其它实例是本领域已知的。

短语“CDK基因、CDK激酶或任何它们中的表达或活性或水平的失调”是指遗传突变(例如，导致包括CDK激酶结构域和融合伴侣的融合蛋白表达的染色体易位，导致包括与野生型CDK蛋白相比至少一个氨基酸缺失的CDK蛋白表达的CDK基因中的突变，导致与野生型CDK蛋白相比具有一个或多个点突变的CDK蛋白表达的CDK基因中的突变，导致与野生型CDK蛋白相比具有至少一个插入的氨基酸的CDK蛋白表达的CDK基因中的突变，导致细胞中CDK蛋白水平增加的基因复制，或导致细胞中CDK蛋白水平增加的调节序列(例如，启动子和/或增强子)中的突变)，导致CDK蛋白与野生型CDK蛋白相比在CDK蛋白中具有至少一个氨基酸缺失的可变剪接形式的CDKmRNA)，或由于异常细胞信号传导和/或失调的自分泌/旁分泌信号传导(例如，与对照非癌细胞相比)而引起哺乳动物细胞中野生型CDK激酶的表达增加(例如，水平增加)。作为另一个实例，CDK基因、CDK蛋白或任何它们中的表达或活性或水平的失调，可以是与不包括该突变的CDK基因编码的蛋白相比，编码组成性活性的或具有增加的活性的CDK蛋白的CDK基因中的突变。例如，CDK基因、CDK蛋白或任何它们中的表达或活性或水平的失调，可以是导致融合蛋白表达的基因或染色体易位的结果，所述融合蛋白包含包括功能激酶结构域的CDK的第一部分，和伴侣蛋白(即，不是CDK的)的第二部分。在一些实例中，CDK基因、CDK蛋白或任何它们中的表达或活性或水平的失调可以是一个CDK基因与另一个非CDK基因的基因易位的结果。

CDK抑制剂的非限制性实例包括阿贝力布(LY2835219)；AG-024322(5-[3-(4，6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基]-N-乙基-4-甲基-3-吡啶甲胺，CAS 837364-57-5)；Aloisine A；阿伏西地(2-(2-氯苯基)-5，7-二羟基-8-[(3S，4R)-3-羟基-1-甲基-4-哌啶基]-4-色酮(chromenone)，黄酮吡多，HMR-1275)；AT7519(4-(2，6-二氯苯甲酰基氨基)-1H-吡唑-3-甲酸N-(哌啶-4-基)酰胺，CAS844442-38-2)；AZD5438(4-[2-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-咪唑-5-基]-N-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-嘧啶胺，CAS 602306-29-6)；BAY10000394((2R，3R)-3-[[2-[[3-[[S(R)]-S-环丙基亚氨磺酰基(sulfonimidoyl)]-苯基]氨基]-5-(三氟甲基)-4-嘧啶基]氧基]-2-丁醇)；BMS 387032(N-[5-[[(5-叔丁基噁唑-2-基)甲基]硫代]噻唑-2-基]哌啶-4-甲酰胺，CAS 345627-80-7)；Dinaciclib(SCH-727965)；G1T38；吲地磺胺(E7070)；JNJ-770621；P276-000(2-(2-氯苯基)-5，7-二羟基-8-[(2R,3S)-2-(羟基甲基)-1-甲基-3-吡咯烷基]-4H-1-苯并吡喃-4-酮，盐酸盐，CAS 920113-03-7)；帕博西尼(PD0332991，6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-{[5-(1-哌嗪基)-2-吡啶基]氨基}吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮)；利伯西利(LEE011，7-环戊基-N，N-二甲基-2-((5-(哌嗪-1-y1)吡啶-2-基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺)；塞利西利(roscovitine或CYC202)；曲拉西利(G1T28)；和沃鲁昔布。CDK抑制剂的其它实例是本领域已知的。

短语“EGFR基因、EGFR激酶或任何它们中的表达或活性或水平的失调”是指遗传突变(例如，导致包括EGFR激酶结构域和融合伴侣的融合蛋白表达的染色体易位，导致包括与野生型EGFR蛋白相比至少一个氨基酸缺失的EGFR蛋白表达的EGFR基因中的突变，导致与野生型EGFR蛋白相比具有一个或多个点突变的EGFR蛋白表达的EGFR基因中的突变，导致与野生型EGFR蛋白相比具有至少一个插入的氨基酸的EGFR蛋白表达的EGFR基因中的突变，导致细胞中EGFR蛋白水平增加的基因复制，或导致细胞中EGFR蛋白水平增加的调节序列(例如，启动子和/或增强子)中的突变)，导致EGFR蛋白与野生型EGFR蛋白相比在EGFR蛋白中具有至少一个氨基酸缺失的可变剪接形式的EGFRmRNA)，或由于异常细胞信号传导和/或失调的自分泌/旁分泌信号传导(例如，与对照非癌细胞相比)而引起哺乳动物细胞中野生型EGFR激酶的表达增加(例如，水平增加)。作为另一个实例，EGFR基因、EGFR蛋白或任何它们中的表达或活性或水平的失调，可以是与不包括该突变的EGFR基因编码的蛋白相比，编码组成性活性的或具有增加的活性的EGFR蛋白的EGFR基因中的突变。例如，EGFR基因、EGFR蛋白或任何它们中的表达或活性或水平的失调，可以是导致融合蛋白表达的基因或染色体易位的结果，所述融合蛋白包含包括功能激酶结构域的EGFR的第一部分，和伴侣蛋白(即，不是EGFR的)的第二部分。在一些实例中，EGFR基因、EGFR蛋白或任何它们中的表达或活性或水平的失调可以是一个EGFR基因与另一个非EGFR基因的基因易位的结果。

EGFR抑制剂的非限制性实例包括AC0010；AEE788；阿法替尼；AP26113；ASP8273；阿维替尼；AZD3759；BIBX-1382(N8-(3-氯-4-氟-苯基)-N2-(1-甲基-哌啶-4-基)-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，8-二胺)；BMS-690514；布加替尼；布立尼布；卡纳替尼；Cap-701；CGP 59326A；CHMFL-EGFR-202；CL-387785；CUDC-101；达可替尼；EAI045；EGF816；厄洛替尼；吉非替尼(ZD1839)；GNS-1481；GNS-1486；

GW-2016(GW-572016)；HS-10296；埃克替尼；KU004；拉帕替尼；纳扎替尼；来那替尼；奥莫替尼(HM61713，BI 1482694)；奥西替尼(AZD9291)；培利替尼(EKB-569；(E)-N-[4-(3-氯-4-氟苯胺基)-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基]-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰氨)；PD156393；PD 183805(CI 1033，N-[4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-(3-吗啉-4-基丙氧基)喹唑啉-6-基]丙烯-2-酰胺)；PF-06747775；PKC412；PKI-166((R)-4-[4-[(1-苯基乙基)氨基]-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-苯酚)；(R)-6-(4-羟基苯基)-4-[(1-苯基乙基)氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶)；波齐奥替尼(HM781-36)；比咯替尼(HTI-1001)；罗西替尼(CO-1686)；sapitinib；泰福斯汀AG(AG1478)；凡德他尼；瓦利替尼；XL647；ZM105180((6-氨基-4-(3-甲基苯基-氨基)-喹唑啉)；7C3；ABX-EGF；西妥昔单抗；德帕土西珠单抗马佛多坦(ABT-414)；EMD55900；GA201(RG7160)；IMC-11F8；MAb 225(ATCC CRL 8508)；MAb 455(ATCC CRL HB8507)；MAb 528(ATCC CRL 8509)；MAb 579(ATCC CRL HB 8506)；mAb806；mAb806(人ized)；马妥珠单抗(EMD7200)；MDX-447；尼妥珠单抗；帕尼单抗；培妥珠单抗；reshaped human 225(H225)；和扎鲁姆单抗。EGFR抑制剂的其它实例是本领域已知的。

短语“ERK基因、ERK激酶或任何它们中的表达或活性或水平的失调”是指遗传突变(例如，导致包括ERK激酶结构域和融合伴侣的融合蛋白表达的染色体易位，导致包括与野生型ERK蛋白相比至少一个氨基酸缺失的ERK蛋白表达的ERK基因中的突变，导致与野生型ERK蛋白相比具有一个或多个点突变的ERK蛋白表达的ERK基因中的突变，导致与野生型ERK蛋白相比具有至少一个插入的氨基酸的ERK蛋白表达的ERK基因中的突变，导致细胞中ERK蛋白水平增加的基因复制，或导致细胞中ERK蛋白水平增加的调节序列(例如，启动子和/或增强子)中的突变)，导致ERK蛋白与野生型ERK蛋白相比在ERK蛋白中具有至少一个氨基酸缺失的可变剪接形式的ERKmRNA)，或由于异常细胞信号传导和/或失调的自分泌/旁分泌信号传导(例如，与对照非癌细胞相比)而引起哺乳动物细胞中野生型ERK激酶的表达增加(例如，水平增加)。作为另一个实例，ERK基因、ERK蛋白或任何它们中的表达或活性或水平的失调，可以是与不包括该突变的ERK基因编码的蛋白相比，编码组成性活性的或具有增加的活性的ERK蛋白的ERK基因中的突变。例如，ERK基因、ERK蛋白或任何它们中的表达或活性或水平的失调，可以是导致融合蛋白表达的基因或染色体易位的结果，所述融合蛋白包含包括功能激酶结构域的ERK的第一部分，和伴侣蛋白(即，不是ERK的)的第二部分。在一些实例中，ERK基因、ERK蛋白或任何它们中的表达或活性或水平的失调可以是一个ERK基因与另一个非ERK基因的基因易位的结果。

ERK抑制剂的非限制性实例包括25-OH-D3-3-BE(B3CD，溴乙酸基骨化二醇)；5-7-氧代zeaenol；5-碘代杀结核菌素；AEZ-131(AEZS-131)；AEZS-136；ARRY-142886；ASN007；AZ-13767370；BAY 43-9006；BL-EI-001；CC-90003；FR148083；FR-180204；FRI-20(ON-01060)；GDC-0994(RG-7482)；KO-947；LTT-462；LY294002；LY-3214996；MK-8353(SCH900353)；ONC201；PD0325901；PD184352；PD98059；SB239063；SCH772984；SP600125；U0126；ulixertinib(BVD-523)；VTX-11e；和渥曼青霉素。ERK抑制剂的其它实例是本领域已知的。

短语“FLT3基因、FLT3激酶或任何它们中的表达或活性或水平的失调”是指遗传突变(例如，导致包括FLT3激酶结构域和融合伴侣的融合蛋白表达的染色体易位，导致包括与野生型FLT3蛋白相比至少一个氨基酸缺失的FLT3蛋白表达的FLT3基因中的突变，导致与野生型FLT3蛋白相比具有一个或多个点突变的FLT3蛋白表达的FLT3基因中的突变，导致与野生型FLT3蛋白相比具有至少一个插入的氨基酸的FLT3蛋白表达的FLT3基因中的突变，导致细胞中FLT3蛋白水平增加的基因复制，或导致细胞中FLT3蛋白水平增加的调节序列(例如，启动子和/或增强子)中的突变)，导致FLT3蛋白与野生型FLT3蛋白相比在FLT3蛋白中具有至少一个氨基酸缺失的可变剪接形式的FLT3mRNA)，或由于异常细胞信号传导和/或失调的自分泌/旁分泌信号传导(例如，与对照非癌细胞相比)而引起哺乳动物细胞中野生型FLT3激酶的表达增加(例如，水平增加)。作为另一个实例，FLT3基因、FLT3蛋白或任何它们中的表达或活性或水平的失调，可以是与不包括该突变的FLT3基因编码的蛋白相比，编码组成性活性的或具有增加的活性的FLT3蛋白的FLT3基因中的突变。例如，FLT3基因、FLT3蛋白或任何它们中的表达或活性或水平的失调，可以是导致融合蛋白表达的基因或染色体易位的结果，所述融合蛋白包含包括功能激酶结构域的FLT3的第一部分，和伴侣蛋白(即，不是FLT3的)的第二部分。在一些实例中，FLT3基因、FLT3蛋白或任何它们中的表达或活性或水平的失调可以是一个FLT3基因与另一个非FLT3基因的基因易位的结果。

FLT3抑制剂的非限制性实例包括AC220(N-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-N′-{4-[7-(2-吗啉-4-基-乙氧基)咪唑并[2，1-b][1，3]苯并噻唑-2-基]苯基}脲二盐酸盐)；CEP-701；crenolanib；吉列替尼(ASP2215)；KW-2449；来他替尼；midostamin(PKC 412)；喹杂替尼；SB1518(11-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-14，19-二氧杂-5，7，26-三氮杂-四环[19.3.1.1(2，6).1(8，12)]heptacosa-1(25)，2(26)，3，5，8，10，12(27)，16，21，23-decaene)；SB1578；司马西尼(SU5416)；舒尼替尼(SU11248)；和坦度替尼(MLN518/CT53518)。FLT3抑制剂的其它实例是本领域已知的。

短语“HER2基因、HER2激酶或任何它们中的表达或活性或水平的失调”是指遗传突变(例如，导致包括HER2激酶结构域和融合伴侣的融合蛋白表达的染色体易位，导致包括与野生型HER2蛋白相比至少一个氨基酸缺失的HER2蛋白表达的HER2基因中的突变，导致与野生型HER2蛋白相比具有一个或多个点突变的HER2蛋白表达的HER2基因中的突变，导致与野生型HER2蛋白相比具有至少一个插入的氨基酸的HER2蛋白表达的HER2基因中的突变，导致细胞中HER2蛋白水平增加的基因复制，或导致细胞中HER2蛋白水平增加的调节序列(例如，启动子和/或增强子)中的突变)，导致HER2蛋白与野生型HER2蛋白相比在HER2蛋白中具有至少一个氨基酸缺失的可变剪接形式的HER2mRNA)，或由于异常细胞信号传导和/或失调的自分泌/旁分泌信号传导(例如，与对照非癌细胞相比)而引起哺乳动物细胞中野生型HER2激酶的表达增加(例如，水平增加)。作为另一个实例，HER2基因、HER2蛋白或任何它们中的表达或活性或水平的失调，可以是与不包括该突变的HER2基因编码的蛋白相比，编码组成性活性的或具有增加的活性的HER2蛋白的HER2基因中的突变。例如，HER2基因、HER2蛋白或任何它们中的表达或活性或水平的失调，可以是导致融合蛋白表达的基因或染色体易位的结果，所述融合蛋白包含包括功能激酶结构域的HER2的第一部分，和伴侣蛋白(即，不是HER2的)的第二部分。在一些实例中，HER2基因、HER2蛋白或任何它们中的表达或活性或水平的失调可以是一个HER2基因与另一个非HER2基因的基因易位的结果。

HER2抑制剂的非限制性实例包括AEE788；阿法替尼(BIBW 2992)；AP32788(TAK-788)；ARRY-334543(ARRY-543，ASLAN001)；AST1306；AZD8961；BMS-599626(AC480)；BMS-690514；卡纳替尼(PD 183805，CI 1033，N-[4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-(3-吗啉-4-基丙氧基)喹唑啉-6-基]丙烯-2-酰胺)；CP-654577；CP724714；CUDC101；D-69491；D-70166；达可替尼(PF-00299804)；DS8201-a；大黄素；俄隆替尼；吉非替尼；GW-2016(GW-572016)；HKI-357；KU004；拉帕替尼；二甲苯磺酸拉帕替尼；MM-111；木利替尼(TAK-165)；来那替尼(HKI-257)；培利替尼(EKB-569，(E)-N-[4-(3-氯-4-氟苯胺基)-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基]-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰氨)；PKI-166((R)-4-[4-[(1-苯基乙基)氨基]-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-苯酚)；(R)-6-(4-羟基苯基)-4-[(1-苯基乙基)氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶)；波齐奥替尼(HM781-36)；比咯替尼(HTI-1001)；sapitinib(AZD8930)；TAK285；TAS0728；tesevatinib(KD019，XL647，PRIM-001)；图卡替尼(ONT-380，ARRY-380)；瓦利替尼(ASLAN001，ARRY-543)；7C3；抗-HER2 CAR-T疗法；西妥昔单抗；DXL702；E75；HER2Bi-ArmedActivated T细胞；HER2-BsAb；HER2-Peptid-Vakzine；赫辛单抗；herstatin；马妥昔单抗；MEDI4276；MI130004；NeuVax；osidem；佩图单抗；培妥珠单抗；PX-104.1；SYD985；曲妥单抗；曲妥珠单抗恩他新(

T-DM1)；曲妥单抗-dkst

zemab；和ZW25。HER2抑制剂的其它实例是本领域已知的。

短语“HER3基因、HER3激酶或任何它们中的表达或活性或水平的失调”是指遗传突变(例如，导致包括HER3激酶结构域和融合伴侣的融合蛋白表达的染色体易位，导致包括与野生型HER3蛋白相比至少一个氨基酸缺失的HER3蛋白表达的HER3基因中的突变，导致与野生型HER3蛋白相比具有一个或多个点突变的HER3蛋白表达的HER3基因中的突变，导致与野生型HER3蛋白相比具有至少一个插入的氨基酸的HER3蛋白表达的HER3基因中的突变，导致细胞中HER3蛋白水平增加的基因复制，或导致细胞中HER3蛋白水平增加的调节序列(例如，启动子和/或增强子)中的突变)，导致HER3蛋白与野生型HER3蛋白相比在HER3蛋白中具有至少一个氨基酸缺失的可变剪接形式的HER3mRNA)，或由于异常细胞信号传导和/或失调的自分泌/旁分泌信号传导(例如，与对照非癌细胞相比)而引起哺乳动物细胞中野生型HER3激酶的表达增加(例如，水平增加)。作为另一个实例，HER3基因、HER3蛋白或任何它们中的表达或活性或水平的失调，可以是与不包括该突变的HER3基因编码的蛋白相比，编码组成性活性的或具有增加的活性的HER3蛋白的HER3基因中的突变。例如，HER3基因、HER3蛋白或任何它们中的表达或活性或水平的失调，可以是导致融合蛋白表达的基因或染色体易位的结果，所述融合蛋白包含包括功能激酶结构域的HER3的第一部分，和伴侣蛋白(即，不是HER3的)的第二部分。在一些实例中，HER3基因、HER3蛋白或任何它们中的表达或活性或水平的失调可以是一个HER3基因与另一个非HER3基因的基因易位的结果。

HER3抑制剂的非限制性实例包括AST1306；AZD8961；吉非替尼；来那替尼；波齐奥替尼(HM781-36)；sapitinib；瓦利替尼(ARRY-334543，ARRY-543，ASLAN001)；AV-203；度戈妥珠单抗(duligotuzumab)；艾司妥单抗(istiratumab)(MM-141)；LJM716；鲁妥珠单抗(lumretuzumab)；帕曲妥单抗(patritumab)(U3-1287)；培妥珠单抗；REGN1400；瑟瑞妥单抗(seribantumab)(MM-121)；TK-A3；和TK-A4。HER3抑制剂的其它实例是本领域已知的。

短语“HER4基因、HER4激酶或任何它们中的表达或活性或水平的失调”是指遗传突变(例如，导致包括HER4激酶结构域和融合伴侣的融合蛋白表达的染色体易位，导致包括与野生型HER4蛋白相比至少一个氨基酸缺失的HER4蛋白表达的HER4基因中的突变，导致与野生型HER4蛋白相比具有一个或多个点突变的HER4蛋白表达的HER4基因中的突变，导致与野生型HER4蛋白相比具有至少一个插入的氨基酸的HER4蛋白表达的HER4基因中的突变，导致细胞中HER4蛋白水平增加的基因复制，或导致细胞中HER4蛋白水平增加的调节序列(例如，启动子和/或增强子)中的突变)，导致HER4蛋白与野生型HER4蛋白相比在HER4蛋白中具有至少一个氨基酸缺失的可变剪接形式的HER4mRNA)，或由于异常细胞信号传导和/或失调的自分泌/旁分泌信号传导(例如，与对照非癌细胞相比)而引起哺乳动物细胞中野生型HER4激酶的表达增加(例如，水平增加)。作为另一个实例，HER4基因、HER4蛋白或任何它们中的表达或活性或水平的失调，可以是与不包括该突变的HER4基因编码的蛋白相比，编码组成性活性的或具有增加的活性的HER4蛋白的HER4基因中的突变。例如，HER4基因、HER4蛋白或任何它们中的表达或活性或水平的失调，可以是导致融合蛋白表达的基因或染色体易位的结果，所述融合蛋白包含包括功能激酶结构域的HER4的第一部分，和伴侣蛋白(即，不是HER4的)的第二部分。在一些实例中，HER4基因、HER4蛋白或任何它们中的表达或活性或水平的失调可以是一个HER4基因与另一个非HER4基因的基因易位的结果。

HER4抑制剂的非限制性实例包括AST1306；BMS-599626(AC480)；BMS-690514；卡纳替尼(PD 183805，CI 1033，N-[4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-(3-吗啉-4-基丙氧基)喹唑啉-6-基]丙烯-2-酰胺)；和培利替尼(EKB-569，(E)-N-[4-(3-氯-4-氟苯胺基)-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基]-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰氨)。HER4抑制剂的其它实例是本领域已知的。

短语“IGFR基因、IGFR激酶或任何它们中的表达或活性或水平的失调”是指遗传突变(例如，导致包括IGFR激酶结构域和融合伴侣的融合蛋白表达的染色体易位，导致包括与野生型IGFR蛋白相比至少一个氨基酸缺失的IGFR蛋白表达的IGFR基因中的突变，导致与野生型IGFR蛋白相比具有一个或多个点突变的IGFR蛋白表达的IGFR基因中的突变，导致与野生型IGFR蛋白相比具有至少一个插入的氨基酸的IGFR蛋白表达的IGFR基因中的突变，导致细胞中IGFR蛋白水平增加的基因复制，或导致细胞中IGFR蛋白水平增加的调节序列(例如，启动子和/或增强子)中的突变)，导致IGFR蛋白与野生型IGFR蛋白相比在IGFR蛋白中具有至少一个氨基酸缺失的可变剪接形式的IGFRmRNA)，或由于异常细胞信号传导和/或失调的自分泌/旁分泌信号传导(例如，与对照非癌细胞相比)而引起哺乳动物细胞中野生型IGFR激酶的表达增加(例如，水平增加)。作为另一个实例，IGFR基因、IGFR蛋白或任何它们中的表达或活性或水平的失调，可以是与不包括该突变的IGFR基因编码的蛋白相比，编码组成性活性的或具有增加的活性的IGFR蛋白的IGFR基因中的突变。例如，IGFR基因、IGFR蛋白或任何它们中的表达或活性或水平的失调，可以是导致融合蛋白表达的基因或染色体易位的结果，所述融合蛋白包含包括功能激酶结构域的IGFR的第一部分，和伴侣蛋白(即，不是IGFR的)的第二部分。在一些实例中，IGFR基因、IGFR蛋白或任何它们中的表达或活性或水平的失调可以是一个IGFR基因与另一个非IGFR基因的基因易位的结果。

IGFR抑制剂的非限制性实例为lisitinib(OSI-906)。IGFR抑制剂的其它实例是本领域已知的。

短语“JAK1基因、JAK1激酶或任何它们中的表达或活性或水平的失调”是指遗传突变(例如，导致包括JAK1激酶结构域和融合伴侣的融合蛋白表达的染色体易位，导致包括与野生型JAK1蛋白相比至少一个氨基酸缺失的JAK1蛋白表达的JAK1基因中的突变，导致与野生型JAK1蛋白相比具有一个或多个点突变的JAK1蛋白表达的JAK1基因中的突变，导致与野生型JAK1蛋白相比具有至少一个插入的氨基酸的JAK1蛋白表达的JAK1基因中的突变，导致细胞中JAK1蛋白水平增加的基因复制，或导致细胞中JAK1蛋白水平增加的调节序列(例如，启动子和/或增强子)中的突变)，导致JAK1蛋白与野生型JAK1蛋白相比在JAK1蛋白中具有至少一个氨基酸缺失的可变剪接形式的JAK1mRNA)，或由于异常细胞信号传导和/或失调的自分泌/旁分泌信号传导(例如，与对照非癌细胞相比)而引起哺乳动物细胞中野生型JAK1激酶的表达增加(例如，水平增加)。作为另一个实例，JAK1基因、JAK1蛋白或任何它们中的表达或活性或水平的失调，可以是与不包括该突变的JAK1基因编码的蛋白相比，编码组成性活性的或具有增加的活性的JAK1蛋白的JAK1基因中的突变。例如，JAK1基因、JAK1蛋白或任何它们中的表达或活性或水平的失调，可以是导致融合蛋白表达的基因或染色体易位的结果，所述融合蛋白包含包括功能激酶结构域的JAK1的第一部分，和伴侣蛋白(即，不是JAK1的)的第二部分。在一些实例中，JAK1基因、JAK1蛋白或任何它们中的表达或活性或水平的失调可以是一个JAK1基因与另一个非JAK1基因的基因易位的结果。

JAK1抑制剂的非限制性实例包括巴瑞克替尼(

LY-3009104，INCB-28050)；filgotinib(G-146034，GLPG-0634)；itacitinib(INCB039110)；莫洛替尼(momelotinib)(GS-0387，CYT-387)；奥拉替尼；培菲替尼(peficitinib)(ASP015K，JNJ-54781532)；PF-04965842(N-{顺-3-[甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]环丁基}丙烷-1-磺酰胺)；鲁索替尼(INCB018424)；索西替尼(solcitinib)(GSK2586184)；和乌帕替尼(upadacitinib)(ABT-494)。JAK1抑制剂的其它实例是本领域已知的。

其他JAK家族靶向治疗剂包括美国专利8,604,043，7,834,022，8,486,902，8,530,485，7,598,257，8,541,425，8,410,265，9,987,276和9,949,971和美国专利申请2018/0051036 A1，2010/0298355 A1，2008/0312258 A1，2011/0082159 A1，2011/0086810 A1，2013/0345157 A1，2014/0018374 A1，2014/0005210 A1，2011/0223210 A1，2011/0224157A1，2007/0135461 A1，2010/0022522 A1，2013/0253193 A1，2013/0253191 A1，2013/0253190 A1，2010/0190981 A1，2013/0338134 A1，2008/0312259 A1，2014/0094477 A1和2014/0094476 A1中描述的那些，这些公开通过引入并入本文。

短语“JAK2基因、JAK2激酶或任何它们中的表达或活性或水平的失调”是指遗传突变(例如，导致包括JAK2激酶结构域和融合伴侣的融合蛋白表达的染色体易位，导致包括与野生型JAK2蛋白相比至少一个氨基酸缺失的JAK2蛋白表达的JAK2基因中的突变，导致与野生型JAK2蛋白相比具有一个或多个点突变的JAK2蛋白表达的JAK2基因中的突变，导致与野生型JAK2蛋白相比具有至少一个插入的氨基酸的JAK2蛋白表达的JAK2基因中的突变，导致细胞中JAK2蛋白水平增加的基因复制，或导致细胞中JAK2蛋白水平增加的调节序列(例如，启动子和/或增强子)中的突变)，导致JAK2蛋白与野生型JAK2蛋白相比在JAK2蛋白中具有至少一个氨基酸缺失的可变剪接形式的JAK2mRNA)，或由于异常细胞信号传导和/或失调的自分泌/旁分泌信号传导(例如，与对照非癌细胞相比)而引起哺乳动物细胞中野生型JAK2激酶的表达增加(例如，水平增加)。作为另一个实例，JAK2基因、JAK2蛋白或任何它们中的表达或活性或水平的失调，可以是与不包括该突变的JAK2基因编码的蛋白相比，编码组成性活性的或具有增加的活性的JAK2蛋白的JAK2基因中的突变。例如，JAK2基因、JAK2蛋白或任何它们中的表达或活性或水平的失调，可以是导致融合蛋白表达的基因或染色体易位的结果，所述融合蛋白包含包括功能激酶结构域的JAK2的第一部分，和伴侣蛋白(即，不是JAK2的)的第二部分。在一些实例中，JAK2基因、JAK2蛋白或任何它们中的表达或活性或水平的失调可以是一个JAK2基因与另一个非JAK2基因的基因易位的结果。

JAK2抑制剂的非限制性实例包括帕瑞替尼(pacritinib)(SB1578)；阿替莫德；巴瑞克替尼(

LY-3009104，INCB-28050)；菲卓替尼(fedratinib)(SAR302503)；gandotinib(LY-2784544)；来他替尼(CEP-701)；莫洛替尼(GS-0387，CYT-387)；奥拉替尼；培菲替尼(ASP015K，JNJ-54781532)；鲁索替尼(INCB018424)；和SB1518(11-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-14，19-二氧杂-5，7，26-三氮杂-四环[19.3.1.1(2，6).1(8，12)]二七碳-1(25)，2(26)，3，5，8，10，12(27)，16，21，23-十烯)。JAK2抑制剂的其它实例是本领域已知的。

短语“JAK3基因、JAK3激酶或任何它们中的表达或活性或水平的失调”是指遗传突变(例如，导致包括JAK3激酶结构域和融合伴侣的融合蛋白表达的染色体易位，导致包括与野生型JAK3蛋白相比至少一个氨基酸缺失的JAK3蛋白表达的JAK3基因中的突变，导致与野生型JAK3蛋白相比具有一个或多个点突变的JAK3蛋白表达的JAK3基因中的突变，导致与野生型JAK3蛋白相比具有至少一个插入的氨基酸的JAK3蛋白表达的JAK3基因中的突变，导致细胞中JAK3蛋白水平增加的基因复制，或导致细胞中JAK3蛋白水平增加的调节序列(例如，启动子和/或增强子)中的突变)，导致JAK3蛋白与野生型JAK3蛋白相比在JAK3蛋白中具有至少一个氨基酸缺失的可变剪接形式的JAK3mRNA)，或由于异常细胞信号传导和/或失调的自分泌/旁分泌信号传导(例如，与对照非癌细胞相比)而引起哺乳动物细胞中野生型JAK3激酶的表达增加(例如，水平增加)。作为另一个实例，JAK3基因、JAK3蛋白或任何它们中的表达或活性或水平的失调，可以是与不包括该突变的JAK3基因编码的蛋白相比，编码组成性活性的或具有增加的活性的JAK3蛋白的JAK3基因中的突变。例如，JAK3基因、JAK3蛋白或任何它们中的表达或活性或水平的失调，可以是导致融合蛋白表达的基因或染色体易位的结果，所述融合蛋白包含包括功能激酶结构域的JAK3的第一部分，和伴侣蛋白(即，不是JAK3的)的第二部分。在一些实例中，JAK3基因、JAK3蛋白或任何它们中的表达或活性或水平的失调可以是一个JAK3基因与另一个非JAK3基因的基因易位的结果。

JAK3抑制剂的非限制性实例包括阿替莫德；JANEX-3(4-(3′-羟基苯基)-氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉)；培菲替尼(ASP015K，JNJ-54781532)；和托法替尼。JAK3抑制剂的其它实例是本领域已知的。

短语“Kit基因、Kit激酶或任何它们中的表达或活性或水平的失调”是指遗传突变(例如，导致包括Kit激酶结构域和融合伴侣的融合蛋白表达的染色体易位，导致包括与野生型Kit蛋白相比至少一个氨基酸缺失的Kit蛋白表达的Kit基因中的突变，导致与野生型Kit蛋白相比具有一个或多个点突变的Kit蛋白表达的Kit基因中的突变，导致与野生型Kit蛋白相比具有至少一个插入的氨基酸的Kit蛋白表达的Kit基因中的突变，导致细胞中Kit蛋白水平增加的基因复制，或导致细胞中Kit蛋白水平增加的调节序列(例如，启动子和/或增强子)中的突变)，导致Kit蛋白与野生型Kit蛋白相比在Kit蛋白中具有至少一个氨基酸缺失的可变剪接形式的KitmRNA)，或由于异常细胞信号传导和/或失调的自分泌/旁分泌信号传导(例如，与对照非癌细胞相比)而引起哺乳动物细胞中野生型Kit激酶的表达增加(例如，水平增加)。作为另一个实例，Kit基因、Kit蛋白或任何它们中的表达或活性或水平的失调，可以是与不包括该突变的Kit基因编码的蛋白相比，编码组成性活性的或具有增加的活性的Kit蛋白的Kit基因中的突变。例如，Kit基因、Kit蛋白或任何它们中的表达或活性或水平的失调，可以是导致融合蛋白表达的基因或染色体易位的结果，所述融合蛋白包含包括功能激酶结构域的Kit的第一部分，和伴侣蛋白(即，不是Kit的)的第二部分。在一些实例中，Kit基因、Kit蛋白或任何它们中的表达或活性或水平的失调可以是一个Kit基因与另一个非Kit基因的基因易位的结果。

Kit抑制剂的非限制性实例包括AMG 706；阿姆替尼(MP-470)；APcK1 10；阿昔替尼(AG-013736)；AZD2932；达沙替尼(BMS-354825)；多韦替尼(TKI-258，CHIR-258)；EXEL-0862；伊马替尼；KI-328；马赛替尼(AB1010)；米哚妥林；MLN518；莫替沙尼；N3-(6-氨基吡啶-3-基)-N1-(2-环戊基乙基)-4-甲基间苯二甲酰胺；尼洛替尼；OSI-930；帕唑帕尼(GW786034)；派西尼布(PLX3397)；PKC412；PLX647；PP1；喹杂替尼(AC220)；瑞戈非尼(BAY73-4506)；司马西尼(SU 5416)；斯特替尼(MGCD516)；索拉非尼；STI571；SU11248；SU9529；舒尼替尼；特拉替尼；替沃扎尼(AV-951)；泰福斯汀AG 1296；VX-322；和WBZ_4。Kit抑制剂的其它实例是本领域已知的。

短语“MEK基因、MEK激酶或任何它们中的表达或活性或水平的失调”是指遗传突变(例如，导致包括MEK激酶结构域和融合伴侣的融合蛋白表达的染色体易位，导致包括与野生型MEK蛋白相比至少一个氨基酸缺失的MEK蛋白表达的MEK基因中的突变，导致与野生型MEK蛋白相比具有一个或多个点突变的MEK蛋白表达的MEK基因中的突变，导致与野生型MEK蛋白相比具有至少一个插入的氨基酸的MEK蛋白表达的MEK基因中的突变，导致细胞中MEK蛋白水平增加的基因复制，或导致细胞中MEK蛋白水平增加的调节序列(例如，启动子和/或增强子)中的突变)，导致MEK蛋白与野生型MEK蛋白相比在MEK蛋白中具有至少一个氨基酸缺失的可变剪接形式的MEKmRNA)，或由于异常细胞信号传导和/或失调的自分泌/旁分泌信号传导(例如，与对照非癌细胞相比)而引起哺乳动物细胞中野生型MEK激酶的表达增加(例如，水平增加)。作为另一个实例，MEK基因、MEK蛋白或任何它们中的表达或活性或水平的失调，可以是与不包括该突变的MEK基因编码的蛋白相比，编码组成性活性的或具有增加的活性的MEK蛋白的MEK基因中的突变。例如，MEK基因、MEK蛋白或任何它们中的表达或活性或水平的失调，可以是导致融合蛋白表达的基因或染色体易位的结果，所述融合蛋白包含包括功能激酶结构域的MEK的第一部分，和伴侣蛋白(即，不是MEK的)的第二部分。在一些实例中，MEK基因、MEK蛋白或任何它们中的表达或活性或水平的失调可以是一个MEK基因与另一个非MEK基因的基因易位的结果。

MEK抑制剂的非限制性实例包括AS703026(MSC1935369)；AZD8330(ARRY-424704)；AZD6244(ARRY-142866)；BI-847325；比美替尼(

MEK162)；BIX02188；BIX02189；CH4987655；CH5126766；CI-1040；考比替尼(cobimetinib)(

GDC-0973，XL-518)；CS3006；EBI-1051；G-573；G8935；GDC-0623；寄端霉素；杨梅黄酮；川皮苷；PD0325901；PD184161；PD184352(CI-1040)；PD318088；PD98059；PD325901；PD334581；皮马瑟替(AS-703026)；瑞法美替尼(RDEA119，BAY 869766)；RO5126766；司美替尼(AZD6244)；SHR7390；SL-327；TAK-733；曲美替尼(

GSK1120212)；U0126；和WX-554。MEK抑制剂的其它实例是本领域已知的。

短语“MET基因、MET激酶或任何它们中的表达或活性或水平的失调”是指遗传突变(例如，导致包括MET激酶结构域和融合伴侣的融合蛋白表达的染色体易位，导致包括与野生型MET蛋白相比至少一个氨基酸缺失的MET蛋白表达的MET基因中的突变，导致与野生型MET蛋白相比具有一个或多个点突变的MET蛋白表达的MET基因中的突变，导致与野生型MET蛋白相比具有至少一个插入的氨基酸的MET蛋白表达的MET基因中的突变，导致细胞中MET蛋白水平增加的基因复制，或导致细胞中MET蛋白水平增加的调节序列(例如，启动子和/或增强子)中的突变)，导致MET蛋白与野生型MET蛋白相比在MET蛋白中具有至少一个氨基酸缺失的可变剪接形式的METmRNA)，或由于异常细胞信号传导和/或失调的自分泌/旁分泌信号传导(例如，与对照非癌细胞相比)而引起哺乳动物细胞中野生型MET激酶的表达增加(例如，水平增加)。作为另一个实例，MET基因、MET蛋白或任何它们中的表达或活性或水平的失调，可以是与不包括该突变的MET基因编码的蛋白相比，编码组成性活性的或具有增加的活性的MET蛋白的MET基因中的突变。例如，MET基因、MET蛋白或任何它们中的表达或活性或水平的失调，可以是导致融合蛋白表达的基因或染色体易位的结果，所述融合蛋白包含包括功能激酶结构域的MET的第一部分，和伴侣蛋白(即，不是MET的)的第二部分。在一些实例中，MET基因、MET蛋白或任何它们中的表达或活性或水平的失调可以是一个MET基因与另一个非MET基因的基因易位的结果。

MET抑制剂的非限制性实例包括(-)-橄榄油刺激醛(Oleocanthal)；ABBV-399；AL2846；AMG-208；AMG-337；AMG-458；阿姆替尼(MP740，N-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-4-([1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-硫代甲酰胺)；APG-8361；ASLAN002；ASP-08001；ASP-08126；BAY-853474；BMS-754807；BMS-777607；BMS-794833；BMS-817378(的前药BMS-794833)；BPI-9016M；卡博替尼(XL184，BMS-907351)；卡马替尼(INCB28060，2-氟-N-甲基-4-{7-[(喹啉-6-基)甲基]咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-2-基}苯甲酰胺)；克唑替尼(PF-02341066)；DCC-2036；DE605；DP-3590；EMD-1204831；EMD-1214063；弗雷替尼(GSK1363089，XL880)；格莱替尼(MGCD265)；glumetinib(SCC244)；GM-604；格瓦替尼(E7050)；HM-5016504；HS-10241；INCB028060；JNJ-38877605(6-(二氟[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]甲基)喹啉)；KRC-408；默莱替尼(LY2801653)；MK-2461；MK8033；NK4；NPS-1034；NVP-BVU972；PF-04217903；PHA-665752；PLB1001；S49076；SAR-125844；萨沃替尼(沃利替尼，AZD6094，HMPL-504)；斯特替尼(MGCD-516)；SGX-523；SU11274；TAS-115；tivatinib(ARQ197，(3R，4R)-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)-2，5-吡咯烷二酮)；特泼替尼(EMD 1214063，MSC2156119J)；TQ-B3139；XL174；6-[二-氟(6-吡啶-4-基[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)甲基]喹啉；(E)-2-(1-(3-((7-氟喹啉-6-基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)乙亚基)肼甲酰胺；ABT-700；ABBV-399；ARGX-111；CE-355621；DN30；艾米妥组单抗；费拉妥珠单抗(AV-299)；HTI-1066；JNJ-61186372；LY2875358(LA-480)；LY3164530；奥那组单抗(MetMAb)；rilotumumab(AMG102)；SAIT301；Sym015；Tak-701；和YYB101。MET抑制剂的其它实例是本领域已知的。

短语“mTOR基因、mTOR激酶或任何它们中的表达或活性或水平的失调”是指遗传突变(例如，导致包括mTOR激酶结构域和融合伴侣的融合蛋白表达的染色体易位，导致包括与野生型mTOR蛋白相比至少一个氨基酸缺失的mTOR蛋白表达的mTOR基因中的突变，导致与野生型mTOR蛋白相比具有一个或多个点突变的mTOR蛋白表达的mTOR基因中的突变，导致与野生型mTOR蛋白相比具有至少一个插入的氨基酸的mTOR蛋白表达的mTOR基因中的突变，导致细胞中mTOR蛋白水平增加的基因复制，或导致细胞中mTOR蛋白水平增加的调节序列(例如，启动子和/或增强子)中的突变)，导致mTOR蛋白与野生型mTOR蛋白相比在mTOR蛋白中具有至少一个氨基酸缺失的可变剪接形式的mTORmRNA)，或由于异常细胞信号传导和/或失调的自分泌/旁分泌信号传导(例如，与对照非癌细胞相比)而引起哺乳动物细胞中野生型mTOR激酶的表达增加(例如，水平增加)。作为另一个实例，mTOR基因、mTOR蛋白或任何它们中的表达或活性或水平的失调，可以是与不包括该突变的mTOR基因编码的蛋白相比，编码组成性活性的或具有增加的活性的mTOR蛋白的mTOR基因中的突变。例如，mTOR基因、mTOR蛋白或任何它们中的表达或活性或水平的失调，可以是导致融合蛋白表达的基因或染色体易位的结果，所述融合蛋白包含包括功能激酶结构域的mTOR的第一部分，和伴侣蛋白(即，不是mTOR的)的第二部分。在一些实例中，mTOR基因、mTOR蛋白或任何它们中的表达或活性或水平的失调可以是一个mTOR基因与另一个非mTOR基因的基因易位的结果。

mTOR抑制剂的非限制性实例包括炭疽毒素(anthracimycin)；阿托昔布(GDC-0980，RG7422)；AZD-8055；BGT226(NVP-BGT226)；CC-115；CC-223；CZ415；达妥昔布(BEZ235，NVP-BEZ235)；DS7423；依维莫司(RAD001)；GDC-0084(RG7666)；GDC-0349；吉达昔布(PF-05212384，PKI-5587)；GSK1059615；INK128；KU-0063794；LY3023414；MLN0128；奥米昔布(GSK2126458，GSK458)；OSI-027；OSU-53；Palomid 529(P529)；PF-04691502；PI-103；PKI-587；PP242；PQR309；力达莫司(AP-23573)；赛泮替布(INK 128，MLN0128)；SAR245409(XL765)；SF-1126；SF2523；西罗莫司(雷帕霉素)；SN32976；TAK228；坦罗莫司(CCI-779，NSC683864)；Torin 1；Torin 2；托克尼布(PP242)；乌米莫司；维塞替布(AZD2014)；沃塔昔布(XL765，SAR245409)；VS-5584(SB2343)；WAY-600；WYE-125132(WYE-132)；WYE-354；WYE-687；XL388；和佐他莫司(ABT-578)。mTOR抑制剂的其它实例是本领域已知的。

短语“PDGFRα基因、PDGFRα激酶或任何它们中的表达或活性或水平的失调”是指遗传突变(例如，导致包括PDGFRα激酶结构域和融合伴侣的融合蛋白表达的染色体易位，导致包括与野生型PDGFRα蛋白相比至少一个氨基酸缺失的PDGFRα蛋白表达的PDGFRα基因中的突变，导致与野生型PDGFRα蛋白相比具有一个或多个点突变的PDGFRα蛋白表达的PDGFRα基因中的突变，导致与野生型PDGFRα蛋白相比具有至少一个插入的氨基酸的PDGFRα蛋白表达的PDGFRα基因中的突变，导致细胞中PDGFRa蛋白水平增加的基因复制，或导致细胞中PDGFRα蛋白水平增加的调节序列(例如，启动子和/或增强子)中的突变)，导致PDGFRα蛋白与野生型PDGFRα蛋白相比在PDGFRα蛋白中具有至少一个氨基酸缺失的可变剪接形式的PDGFRαmRNA)，或由于异常细胞信号传导和/或失调的自分泌/旁分泌信号传导(例如，与对照非癌细胞相比)而引起哺乳动物细胞中野生型PDGFRα激酶的表达增加(例如，水平增加)。作为另一个实例，PDGFRα基因、PDGFRα蛋白或任何它们中的表达或活性或水平的失调，可以是与不包括该突变的PDGFRα基因编码的蛋白相比，编码组成性活性的或具有增加的活性的PDGFRα蛋白的PDGFRα基因中的突变。例如，PDGFRα基因、PDGFRα蛋白或任何它们中的表达或活性或水平的失调，可以是导致融合蛋白表达的基因或染色体易位的结果，所述融合蛋白包含包括功能激酶结构域的PDGFRα的第一部分，和伴侣蛋白(即，不是PDGFRα的)的第二部分。在一些实例中，PDGFRα基因、PDGFRα蛋白或任何它们中的表达或活性或水平的失调可以是一个PDGFRα基因与另一个非PDGFRα基因的基因易位的结果。

PDGFRα抑制剂的非限制性实例包括阿姆替尼(MP470)；阿昔替尼

伊马替尼

马赛替尼；莫替沙尼二磷酸盐(AMG706，CAS 857876-30-3，N-(2，3-二氢-3，3-二甲基-1H-吲哚-6-基)-2-[(4-吡啶基甲基)氨基]-3-吡啶甲酰胺)；尼达尼布(BIBF1120，CAS 928326-83-4)；帕唑帕尼；喹杂替尼(AC220，CAS 950769-58-1)；索拉非尼

和舒尼替尼。PDGFRα抑制剂的其它实例是本领域已知的。

短语“PDGFRβ基因、PDGFRβ激酶或任何它们中的表达或活性或水平的失调”是指遗传突变(例如，导致包括PDGFRβ激酶结构域和融合伴侣的融合蛋白表达的染色体易位，导致包括与野生型PDGFRβ蛋白相比至少一个氨基酸缺失的PDGFRβ蛋白表达的PDGFRβ基因中的突变，导致与野生型PDGFRβ蛋白相比具有一个或多个点突变的PDGFRβ蛋白表达的PDGFRβ基因中的突变，导致与野生型PDGFRβ蛋白相比具有至少一个插入的氨基酸的PDGFRβ蛋白表达的PDGFRβ基因中的突变，导致细胞中PDGFRβ蛋白水平增加的基因复制，或导致细胞中PDGFRβ蛋白水平增加的调节序列(例如，启动子和/或增强子)中的突变)，导致PDGFRβ蛋白与野生型PDGFRβ蛋白相比在PDGFRβ蛋白中具有至少一个氨基酸缺失的可变剪接形式的PDGFRβmRNA)，或由于异常细胞信号传导和/或失调的自分泌/旁分泌信号传导(例如，与对照非癌细胞相比)而引起哺乳动物细胞中野生型PDGFRβ激酶的表达增加(例如，水平增加)。作为另一个实例，PDGFRβ基因、PDGFRβ蛋白或任何它们中的表达或活性或水平的失调，可以是与不包括该突变的PDGFRβ基因编码的蛋白相比，编码组成性活性的或具有增加的活性的PDGFRβ蛋白的PDGFRβ基因中的突变。例如，PDGFRβ基因、PDGFRβ蛋白或任何它们中的表达或活性或水平的失调，可以是导致融合蛋白表达的基因或染色体易位的结果，所述融合蛋白包含包括功能激酶结构域的PDGFRβ的第一部分，和伴侣蛋白(即，不是PDGFRβ的)的第二部分。在一些实例中，PDGFRβ基因、PDGFRβ蛋白或任何它们中的表达或活性或水平的失调可以是一个PDGFRβ基因与另一个非PDGFRβ基因的基因易位的结果。

PDGFRβ抑制剂的非限制性实例包括阿姆替尼(MP470)；阿昔替尼

伊马替尼

舒尼替尼；特拉替尼(BAY57-9352，CAS 332012-40-5)；和瓦他拉尼(PTK787，CAS 212141-51-0)。PDGFRβ抑制剂的其它实例是本领域已知的。

短语“PI3K基因、PI3K激酶或任何它们中的表达或活性或水平的失调”是指遗传突变(例如，导致包括PI3K激酶结构域和融合伴侣的融合蛋白表达的染色体易位，导致包括与野生型PI3K蛋白相比至少一个氨基酸缺失的PI3K蛋白表达的PI3K基因中的突变，导致与野生型PI3K蛋白相比具有一个或多个点突变的PI3K蛋白表达的PI3K基因中的突变，导致与野生型PI3K蛋白相比具有至少一个插入的氨基酸的PI3K蛋白表达的PI3K基因中的突变，导致细胞中PI3K蛋白水平增加的基因复制，或导致细胞中PI3K蛋白水平增加的调节序列(例如，启动子和/或增强子)中的突变)，导致PI3K蛋白与野生型PI3K蛋白相比在PI3K蛋白中具有至少一个氨基酸缺失的可变剪接形式的PI3KmRNA)，或由于异常细胞信号传导和/或失调的自分泌/旁分泌信号传导(例如，与对照非癌细胞相比)而引起哺乳动物细胞中野生型PI3K激酶的表达增加(例如，水平增加)。作为另一个实例，PI3K基因、PI3K蛋白或任何它们中的表达或活性或水平的失调，可以是与不包括该突变的PI3K基因编码的蛋白相比，编码组成性活性的或具有增加的活性的PI3K蛋白的PI3K基因中的突变。例如，PI3K基因、PI3K蛋白或任何它们中的表达或活性或水平的失调，可以是导致融合蛋白表达的基因或染色体易位的结果，所述融合蛋白包含包括功能激酶结构域的PI3K的第一部分，和伴侣蛋白(即，不是PI3K的)的第二部分。在一些实例中，PI3K基因、PI3K蛋白或任何它们中的表达或活性或水平的失调可以是一个PI3K基因与另一个非PI3K基因的基因易位的结果。

PI3K抑制剂的非限制性实例包括3-甲基腺嘌呤；A66；艾培昔布(BYL719)；AMG319；AMG511；阿托昔布(GDC-0980，RG7422)；AS-252424；AS-604850；AS-605240；ASN003；AZD6482(KIN-193)；AZD8186；AZD8835；BGT226(NVP-BGT226)；布帕昔布(BKM120)；CAY10505；CH5132799；考班昔布(BAY 80-6946)；CUDC-907；CZC24832；达妥昔布(BEZ235，NVP-BEZ235)；DS7423；杜维昔布(IPI-145，INK1197)；GDC-0032；GDC-0077；GDC-0084(RG7666)；GDC-0326；吉达昔布(PF-05212384，PKI-5587)；GM-604；GNE-317；GS-9820；GSK1059615；GSK2292767；GSK2636771；HS-173；IC-87114；艾德昔布(CAL-101，GS-1101)；IPI-145；IPI-3063；IPI-549；LY294002；LY3023414；奈米昔布(GSK2269557)；奥米昔布(GSK2126458，GSK458)；PF-04691502；PF-4989216；PI-103；PI-3065；皮克昔布(GDC-0941)；PIK-293；PIK-294；PIK-75；PIK-90；PIK-93；PIK-III；皮拉昔布(XL147，SAR245408)；PKI-402；PKI-587；PP-110；PQR309；PW-12；PX-866；五羟黄酮；rigosertib；S14161；SAR245409(XL765)；SAR260301；SAR405；赛拉昔布(INK-1117，MLN-1117，TAK-1117)；SF-1126；SF-2523；SN32976；sonolisib(PX-866)；泰尼西布(GDC-0032)；TB101110；TG100-115；TG100-713；TGR-1202；TGX-221；温布昔布(TGR-1202)；沃塔昔布(XL765，SAR245409)；VPS34-IN1；VS-5584(SB2343)；WJD008；WX-037；渥曼青霉素；和ZSTK474。PI3K抑制剂的其它实例是本领域已知的。

短语“RAF基因、RAF激酶或任何它们中的表达或活性或水平的失调”是指遗传突变(例如，导致包括RAF激酶结构域和融合伴侣的融合蛋白表达的染色体易位，导致包括与野生型RAF蛋白相比至少一个氨基酸缺失的RAF蛋白表达的RAF基因中的突变，导致与野生型RAF蛋白相比具有一个或多个点突变的RAF蛋白表达的RAF基因中的突变，导致与野生型RAF蛋白相比具有至少一个插入的氨基酸的RAF蛋白表达的RAF基因中的突变，导致细胞中RAF蛋白水平增加的基因复制，或导致细胞中RAF蛋白水平增加的调节序列(例如，启动子和/或增强子)中的突变)，导致RAF蛋白与野生型RAF蛋白相比在RAF蛋白中具有至少一个氨基酸缺失的可变剪接形式的RAFmRNA)，或由于异常细胞信号传导和/或失调的自分泌/旁分泌信号传导(例如，与对照非癌细胞相比)而引起哺乳动物细胞中野生型RAF激酶的表达增加(例如，水平增加)。作为另一个实例，RAF基因、RAF蛋白或任何它们中的表达或活性或水平的失调，可以是与不包括该突变的RAF基因编码的蛋白相比，编码组成性活性的或具有增加的活性的RAF蛋白的RAF基因中的突变。例如，RAF基因、RAF蛋白或任何它们中的表达或活性或水平的失调，可以是导致融合蛋白表达的基因或染色体易位的结果，所述融合蛋白包含包括功能激酶结构域的RAF的第一部分，和伴侣蛋白(即，不是RAF的)的第二部分。在一些实例中，RAF基因、RAF蛋白或任何它们中的表达或活性或水平的失调可以是一个RAF基因与另一个非RAF基因的基因易位的结果。

RAF抑制剂的非限制性实例包括((S)-2-{4-[3-(5-氯-2-氟-3-甲磺酰基氨基-苯基)-1-异丙基-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基氨基}-1-甲基-乙基)-氨基甲酸甲酯；ASN003；BMS-908662(Bristol-Meyers Squibb，XL281)；达拉非尼；GDC-0879；GSK2118436(GlaxoSmithKline)；LGX818(Novartis)；PLX3603(Hofmann-LaRoche)；PLX-4720；RAF265(Novartis)；RO4987655；RO5126766(CH5127566)；RO5185426(Hofmann-LaRoche)；索拉非尼

和维莫非尼(RG7204，PLX4032)。RAF抑制剂的其它实例是本领域已知的。

短语“RAS基因、RAS激酶或任何它们中的表达或活性或水平的失调”是指遗传突变(例如，导致包括RAS激酶结构域和融合伴侣的融合蛋白表达的染色体易位，导致包括与野生型RAS蛋白相比至少一个氨基酸缺失的RAS蛋白表达的RAS基因中的突变，导致与野生型RAS蛋白相比具有一个或多个点突变的RAS蛋白表达的RAS基因中的突变，导致与野生型RAS蛋白相比具有至少一个插入的氨基酸的RAS蛋白表达的RAS基因中的突变，导致细胞中RAS蛋白水平增加的基因复制，或导致细胞中RAS蛋白水平增加的调节序列(例如，启动子和/或增强子)中的突变)，导致RAS蛋白与野生型RAS蛋白相比在RAS蛋白中具有至少一个氨基酸缺失的可变剪接形式的RASmRNA)，或由于异常细胞信号传导和/或失调的自分泌/旁分泌信号传导(例如，与对照非癌细胞相比)而引起哺乳动物细胞中野生型RAS激酶的表达增加(例如，水平增加)。作为另一个实例，RAS基因、RAS蛋白或任何它们中的表达或活性或水平的失调，可以是与不包括该突变的RAS基因编码的蛋白相比，编码组成性活性的或具有增加的活性的RAS蛋白的RAS基因中的突变。例如，RAS基因、RAS蛋白或任何它们中的表达或活性或水平的失调，可以是导致融合蛋白表达的基因或染色体易位的结果，所述融合蛋白包含包括功能激酶结构域的RAS的第一部分，和伴侣蛋白(即，不是RAS的)的第二部分。在一些实例中，RAS基因、RAS蛋白或任何它们中的表达或活性或水平的失调可以是一个RAS基因与另一个非RAS基因的基因易位的结果。

RAS抑制剂的非限制性实例包括0375-0604；基于共价喹唑啉的变构II口袋(SIIP)化合物；ARS-1620；AZD4785；Kobe0065；Kobe2602；和LP1。RAS抑制剂的其它实例是本领域已知的。

短语“RET基因、RET激酶或任何它们中的表达或活性或水平的失调”是指遗传突变(例如，导致包括RET激酶结构域和融合伴侣的融合蛋白表达的染色体易位，导致包括与野生型RET蛋白相比至少一个氨基酸缺失的RET蛋白表达的RET基因中的突变，导致与野生型RET蛋白相比具有一个或多个点突变的RET蛋白表达的RET基因中的突变，导致与野生型RET蛋白相比具有至少一个插入的氨基酸的RET蛋白表达的RET基因中的突变，导致细胞中RET蛋白水平增加的基因复制，或导致细胞中RET蛋白水平增加的调节序列(例如，启动子和/或增强子)中的突变)，导致RET蛋白与野生型RET蛋白相比在RET蛋白中具有至少一个氨基酸缺失的可变剪接形式的RETmRNA)，或由于异常细胞信号传导和/或失调的自分泌/旁分泌信号传导(例如，与对照非癌细胞相比)而引起哺乳动物细胞中野生型RET激酶的表达增加(例如，水平增加)。作为另一个实例，RET基因、RET蛋白或任何它们中的表达或活性或水平的失调，可以是与不包括该突变的RET基因编码的蛋白相比，编码组成性活性的或具有增加的活性的RET蛋白的RET基因中的突变。例如，RET基因、RET蛋白或任何它们中的表达或活性或水平的失调，可以是导致融合蛋白表达的基因或染色体易位的结果，所述融合蛋白包含包括功能激酶结构域的RET的第一部分，和伴侣蛋白(即，不是RET的)的第二部分。在一些实例中，RET基因、RET蛋白或任何它们中的表达或活性或水平的失调可以是一个RET基因与另一个非RET基因的基因易位的结果。

RET抑制剂的非限制性实例包括艾乐替尼(9-乙基-6，6-二甲基-8-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈)；阿姆替尼(MP470、HPK56)(N-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-4-([1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-硫代酰胺)；阿帕替尼(YN968D1)(N-[4-(1-氰基环戊基)苯基-2-(4-吡啶甲基)氨基-3-烟酰胺甲磺酸盐)；卡博替尼(Cometriq XL-184)(N-(4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-N′-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺)；多韦替尼(TKI258；GFKI-258；CHIR-258)((3Z)-4-氨基-5-氟-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，3-二氢苯并咪唑-2-亚基]喹啉-2-酮)；法米替尼(5-[2-(二乙基氨基)乙基]-2-[(Z)-(5-氟-2-氧代-1H-吲哚-3-亚基)甲基]-3-甲基-6，7-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-4-酮)；菲卓替尼(SAR302503、TG101348)(N-(2-甲基-2-丙烷基)-3-{[5-甲基-2-({4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯基}氨基)-4-嘧啶基]氨基}苯磺酰胺)；弗雷替尼(XL880、EXEL-2880、GSK1363089、GSK089)(N1′-[3-氟-4-[[6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)-4-喹啉基]氧基]苯基]-N1-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺)；弗斯替尼(fostamantinib)(R788)(2H-吡啶并[3，2-b]-1，4-噁嗪-3(4H)-酮，6-[[5-氟-2-[(3，4，5-三甲氧基苯基)氨基]-4-嘧啶基]氨基]-2，2-二甲基-4-[(膦酰氧基)甲基]-，钠盐(1∶2))；伊洛替布(ilorasertib)(ABT-348)(1-(4-(4-氨基-7-(1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基)苯基)-3-(3-氟苯基)脲)；乐伐替尼(E7080、Lenvima)(4-[3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺)；莫替沙尼(AMG 706)(N-(3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-2-[(吡啶-4-基甲基)氨基]吡啶-3-甲酰胺)；尼达尼布(3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧基羰基-2-二氢吲哚酮)；普纳替尼(AP24534)(3-(2-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基乙炔基)-4-甲基-N-[4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺)；PP242(托克尼布(TORKinib))(2-[4-氨基-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-1H-吲哚-5-醇)；喹杂替尼(1-(5-(叔丁基)异噁唑-3-基)-3-(4-(7-(2-吗啉代乙氧基)苯并[d]咪唑并[2，1-b]噻唑-2-基)苯基)脲)；瑞戈非尼(BAY73-4506、斯蒂瓦加)(4-[4-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}氨基)-3-氟苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺水合物)；RXDX-105(CEP-32496、格拉芬尼(agerafenib))(1-(3-((6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)苯基)-3-(5-(1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-基)异噁唑-3-基)脲)；司马沙尼(SU5416)((3Z)-3-[(3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮)；斯特替尼(MGCD516、MG516)(N-(3-氟-4-{[2-(5-{[(2-甲氧基乙基)氨基]甲基}-2-吡啶基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基]氧基}苯基)-N？-(4-氟苯基)-1，1-环丙烷二甲酰胺)；索拉非尼(BAY43-9006)(4-[4-[[[[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基]羰基]氨基]苯氧基]-N-甲基-2-吡啶甲酰胺)；凡他尼布(N-(4-溴-2-氟苯基)-6-甲氧基-7-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]喹唑啉-4-胺)；瓦他拉尼(PTK787、PTK/ZK、ZK222584)(N-(4-氯苯基)-4-(吡啶-4-基甲基)酞嗪-1-胺)；AD-57(N-[4-[4-氨基-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]苯基]-N′-[3-(三氟甲基)苯基]-脲)；AD-80(1-[4-(4-氨基-1-丙-2-基吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)苯基]-3-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲)；AD-81(1-(4-(4-氨基-1-异丙基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)苯基)-3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲)；ALW-II-41-27(N-(5-((4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-2-甲基苯基)-5-(噻吩-2-基)烟酰胺)；BPR1K871(1-(3-氯苯基)-3-(5-(2-((7-(3-(二甲基氨基)丙氧基)喹唑啉-4-基)氨基)乙基)噻唑-2-基)脲)；CLM3(1-苯乙基-N-(1-苯基乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺)；EBI-907(N-(2-氯-3-(1-环丙基-8-甲氧基-3H-吡唑并[3，4-c]异喹啉-7-基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺)；NVP-AST-487(N-[4-[(4-乙基-1-哌嗪基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基]-N′-[4-[[6-(甲基氨基)-4-嘧啶基]氧基]苯基]-脲)；NVP-BBT594(BBT594)(5-((6-乙酰氨基嘧啶-4-基)氧基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)二氢吲哚-1-甲酰胺)；PD173955(6-(2，6-二氯苯基)-8-甲基-2-(3-甲基硫烷基苯胺基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮)；PP2(4-氨基-5-(4-氯苯基)-7-(二甲基乙基)吡唑并[3，4-d]嘧啶)；PZ-1(N-(5-(叔丁基)异噁唑-3-基)-2-(4-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H苯并[d]咪唑-1-基)苯基)乙酰胺)；RPI-1(1，3-二氢-5，6-二甲氧基-3-[(4-羟基苯基)亚甲基]-H-吲哚-2-酮；(3E)-3-[(4-羟基苯基)亚甲基]-5，6-二甲氧基-1H-吲哚-2-酮)；SGI-7079(3-[2-[[3-氟-4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]氨基]-5-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-苯乙腈)；SPP86(1-异丙基-3-(苯基乙炔基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺)；SU4984(4-[4-[(E)-(2-氧代-1H-吲哚-3-亚基)甲基]苯基]哌嗪-1-甲醛)；舒尼替尼(SU11248)(N-(2-二乙基氨基乙基)-5-[(Z)-(5-氟-2-氧代-1H-吲哚-3-亚基)甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺)；TG101209(N-叔丁基-3-(5-甲基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基)嘧啶-4-基氨基)苯磺酰胺)；醉茄素A(Withaferin A)((4β，5β，6β，22R)-4，27-二羟基-5，6：22，26-二乙氧基麦角甾-2，24-二烯-1，26-二酮)；XL-999((Z)-5-((1-乙基哌啶-4-基)氨基)-3-((3-氟苯基)(5-甲基-1H-咪唑-2-基)亚甲基)二氢吲哚-2-酮)；BPR1J373(一种5-苯基噻唑-2-基胺-嘧啶衍生物)；CG-806(CG′806)；DCC-2157；GTX-186；HG-6-63-01((E)-3-(2-(4-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)乙烯基)-N-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-4-甲基苯甲酰胺)；SW-01(盐酸环苯扎林(Cyclobenzaprine hydrochloride))；XMD15-44(N-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-3-(吡啶-3-基乙炔基)苯甲酰胺(由结构产生))；Y078-DM1(由与细胞毒性剂美登素的衍生物连接的RET抗体(Y078)构成的抗体药物缀合物)；Y078-DM4(由与细胞毒性剂美登素的衍生物连接的RET抗体(Y078)构成的抗体药物缀合物)；ITRI-305(D0N5TB、DIB003599)；BLU-667(((1S，4R)-N-((S)-1-(6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙基)-1-甲氧基-4-(4-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)嘧啶-2-基)环己烷-1-甲酰胺)；BLU6864；DS-5010；GSK3179106；GSK3352589；NMS-E668；和TPX0046。RET抑制剂的其它实例是本领域已知的。

短语“ROS1基因、ROS1激酶或任何它们中的表达或活性或水平的失调”是指遗传突变(例如，导致包括ROS1激酶结构域和融合伴侣的融合蛋白表达的染色体易位，导致包括与野生型ROS1蛋白相比至少一个氨基酸缺失的ROS1蛋白表达的ROS1基因中的突变，导致与野生型ROS1蛋白相比具有一个或多个点突变的ROS1蛋白表达的ROS1基因中的突变，导致与野生型ROS1蛋白相比具有至少一个插入的氨基酸的ROS1蛋白表达的ROS1基因中的突变，导致细胞中ROS1蛋白水平增加的基因复制，或导致细胞中ROS1蛋白水平增加的调节序列(例如，启动子和/或增强子)中的突变)，导致ROS1蛋白与野生型ROS1蛋白相比在ROS1蛋白中具有至少一个氨基酸缺失的可变剪接形式的ROS1mRNA)，或由于异常细胞信号传导和/或失调的自分泌/旁分泌信号传导(例如，与对照非癌细胞相比)而引起哺乳动物细胞中野生型ROS1激酶的表达增加(例如，水平增加)。作为另一个实例，ROS1基因、ROS1蛋白或任何它们中的表达或活性或水平的失调，可以是与不包括该突变的ROS1基因编码的蛋白相比，编码组成性活性的或具有增加的活性的ROS1蛋白的ROS1基因中的突变。例如，ROS1基因、ROS1蛋白或任何它们中的表达或活性或水平的失调，可以是导致融合蛋白表达的基因或染色体易位的结果，所述融合蛋白包含包括功能激酶结构域的ROS1的第一部分，和伴侣蛋白(即，不是ROS1的)的第二部分。在一些实例中，ROS1基因、ROS1蛋白或任何它们中的表达或活性或水平的失调可以是一个ROS1基因与另一个非ROS1基因的基因易位的结果。

ROS1抑制剂的非限制性实例包括卡博替尼；赛尔替尼(certinib)；克唑替尼；DS-605；恩曲替尼(RXDX-101)；罗拉替尼(lorlatinib)(PF-06463922)；TPX-0005。ROS1抑制剂的其它实例是本领域已知的。

短语“trkA基因、trkA激酶或任何它们中的表达或活性或水平的失调”是指遗传突变(例如，导致包括trkA激酶结构域和融合伴侣的融合蛋白表达的染色体易位，导致包括与野生型trkA蛋白相比至少一个氨基酸缺失的trkA蛋白表达的trkA基因中的突变，导致与野生型trkA蛋白相比具有一个或多个点突变的trkA蛋白表达的trkA基因中的突变，导致与野生型trkA蛋白相比具有至少一个插入的氨基酸的trkA蛋白表达的trkA基因中的突变，导致细胞中trkA蛋白水平增加的基因复制，或导致细胞中trkA蛋白水平增加的调节序列(例如，启动子和/或增强子)中的突变)，导致trkA蛋白与野生型trkA蛋白相比在trkA蛋白中具有至少一个氨基酸缺失的可变剪接形式的trkAmRNA)，或由于异常细胞信号传导和/或失调的自分泌/旁分泌信号传导(例如，与对照非癌细胞相比)而引起哺乳动物细胞中野生型trkA激酶的表达增加(例如，水平增加)。作为另一个实例，trkA基因、trkA蛋白或任何它们中的表达或活性或水平的失调，可以是与不包括该突变的trkA基因编码的蛋白相比，编码组成性活性的或具有增加的活性的trkA蛋白的trkA基因中的突变。例如，trkA基因、trkA蛋白或任何它们中的表达或活性或水平的失调，可以是导致融合蛋白表达的基因或染色体易位的结果，所述融合蛋白包含包括功能激酶结构域的trkA的第一部分，和伴侣蛋白(即，不是trkA的)的第二部分。在一些实例中，trkA基因、trkA蛋白或任何它们中的表达或活性或水平的失调可以是一个trkA基因与另一个非trkA基因的基因易位的结果。

短语“trkB基因、trkB激酶或任何它们中的表达或活性或水平的失调”是指遗传突变(例如，导致包括trkB激酶结构域和融合伴侣的融合蛋白表达的染色体易位，导致包括与野生型trkB蛋白相比至少一个氨基酸缺失的trkB蛋白表达的trkB基因中的突变，导致与野生型trkB蛋白相比具有一个或多个点突变的trkB蛋白表达的trkB基因中的突变，导致与野生型trkB蛋白相比具有至少一个插入的氨基酸的trkB蛋白表达的trkB基因中的突变，导致细胞中trkB蛋白水平增加的基因复制，或导致细胞中trkB蛋白水平增加的调节序列(例如，启动子和/或增强子)中的突变)，导致trkB蛋白与野生型trkB蛋白相比在trkB蛋白中具有至少一个氨基酸缺失的可变剪接形式的trkBmRNA)，或由于异常细胞信号传导和/或失调的自分泌/旁分泌信号传导(例如，与对照非癌细胞相比)而引起哺乳动物细胞中野生型trkB激酶的表达增加(例如，水平增加)。作为另一个实例，trkB基因、trkB蛋白或任何它们中的表达或活性或水平的失调，可以是与不包括该突变的trkB基因编码的蛋白相比，编码组成性活性的或具有增加的活性的trkB蛋白的trkB基因中的突变。例如，trkB基因、trkB蛋白或任何它们中的表达或活性或水平的失调，可以是导致融合蛋白表达的基因或染色体易位的结果，所述融合蛋白包含包括功能激酶结构域的trkB的第一部分，和伴侣蛋白(即，不是trkB的)的第二部分。在一些实例中，trkB基因、trkB蛋白或任何它们中的表达或活性或水平的失调可以是一个trkB基因与另一个非trkB基因的基因易位的结果。

短语“trkC基因、trkC激酶或任何它们中的表达或活性或水平的失调”是指遗传突变(例如，导致包括trkC激酶结构域和融合伴侣的融合蛋白表达的染色体易位，导致包括与野生型trkC蛋白相比至少一个氨基酸缺失的trkC蛋白表达的trkC基因中的突变，导致与野生型trkC蛋白相比具有一个或多个点突变的trkC蛋白表达的trkC基因中的突变，导致与野生型trkC蛋白相比具有至少一个插入的氨基酸的trkC蛋白表达的trkC基因中的突变，导致细胞中trkC蛋白水平增加的基因复制，或导致细胞中trkC蛋白水平增加的调节序列(例如，启动子和/或增强子)中的突变)，导致trkC蛋白与野生型trkC蛋白相比在trkC蛋白中具有至少一个氨基酸缺失的可变剪接形式的trkCmRNA)，或由于异常细胞信号传导和/或失调的自分泌/旁分泌信号传导(例如，与对照非癌细胞相比)而引起哺乳动物细胞中野生型trkC激酶的表达增加(例如，水平增加)。作为另一个实例，trkC基因、trkC蛋白或任何它们中的表达或活性或水平的失调，可以是与不包括该突变的trkC基因编码的蛋白相比，编码组成性活性的或具有增加的活性的trkC蛋白的trkC基因中的突变。例如，trkC基因、trkC蛋白或任何它们中的表达或活性或水平的失调，可以是导致融合蛋白表达的基因或染色体易位的结果，所述融合蛋白包含包括功能激酶结构域的trkC的第一部分，和伴侣蛋白(即，不是trkC的)的第二部分。在一些实例中，trkC基因、trkC蛋白或任何它们中的表达或活性或水平的失调可以是一个trkC基因与另一个非trkC基因的基因易位的结果。

Trk(例如，trkA、trkB或trkC)抑制剂的非限制性实例包括1-((3S，4R)-4-(3-氟苯基-1-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-3-基)-3-(4-甲基-3-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲；4-氨基吡唑基嘧啶，例如，AZ-23(((S)-5-氯-N2-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基)-N4-(5-异丙氧基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2，4-二胺))；阿法替尼；AG-879((2E)-3-[3，5-双(1，1-二甲基乙基)-4-羟基苯基]-2-氰基-2-丙烯硫代酰胺)；艾替替尼(N-(4-((2-(环丙烷酰胺基)吡啶-4-基)氧基)-2，5-二氟苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺)；AR-256；AR-618；AR-772；AR-786；AZ-23((S)-5-氯-N2-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基)-N4-(5-异丙氧基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2，4-二胺)；AZ623；AZ64；AZD6918；卡博替尼(N-(4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-N′-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺)；克唑替尼；达拉非尼；达鲁舍替(PHA-739358)；多韦替尼(4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮单2-羟基丙酸盐水合物)；DS-6051；恩曲替尼；厄洛替尼；吉非替尼；GNF-5837；GNF-8625((R)-1-(6-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-[2，4′-联吡啶]-2′-基)哌啶-4-醇)；

(5，6，7，13-四氢-13-甲基-5-氧代-12H-吲哚并[2，3-a]吡咯并[3，4-c]咔唑-12-丙腈)；GTx-186；GW441756((3Z)-3-[(1-甲基吲哚-3-基)亚甲基]-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-酮)；伊马替尼；K252a((9S-(9α，10β，12α))-2，3，9，10，11，12-六氢-10-羟基-10-(甲氧基羰基)-9-甲基-9，12-环氧-1H-二吲哚并[1，2，3-fg：3′，2′，1′-kl]吡咯并[3，4-i][1，6]苯并二氮芳辛-1-酮)；拉帕替尼；来他替尼((5S，6S，8R)-6-羟基-6-(羟基甲基)-5-甲基-7，8，14，15-四氢-5H-16-氧杂-4b，8a，14-三氮杂-5，8-亚甲基二苯并[b，h]环辛四烯并[jkl]环戊二烯并[e]-as-引达省-13(6H)-酮)；LOXO-101；MGCD516；米西西尼(PHA-848125AC)；尼洛替尼；ONO-5390556；帕唑帕尼；PLX7486；瑞戈非尼(4-[4-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}氨基)-3-氟苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺水合物)；RXDX101；斯特替尼(N-(3-氟-4-((2-(5-(((2-甲氧基乙基)氨基)甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺)；舒尼替尼；TPX-0005；曲妥单抗；TSR-011；和VM-902A。Trk抑制剂的其它实例是本领域已知的。

短语“VEGFR-1基因、VEGFR-1激酶或任何它们中的表达或活性或水平的失调”是指遗传突变(例如，导致包括VEGFR-1激酶结构域和融合伴侣的融合蛋白表达的染色体易位，导致包括与野生型VEGFR-1蛋白相比至少一个氨基酸缺失的VEGFR-1蛋白表达的VEGFR-1基因中的突变，导致与野生型VEGFR-1蛋白相比具有一个或多个点突变的VEGFR-1蛋白表达的VEGFR-1基因中的突变，导致与野生型VEGFR-1蛋白相比具有至少一个插入的氨基酸的VEGFR-1蛋白表达的VEGFR-1基因中的突变，导致细胞中VEGFR-1蛋白水平增加的基因复制，或导致细胞中VEGFR-1蛋白水平增加的调节序列(例如，启动子和/或增强子)中的突变)，导致VEGFR-1蛋白与野生型VEGFR-1蛋白相比在VEGFR-1蛋白中具有至少一个氨基酸缺失的可变剪接形式的VEGFR-1mRNA)，或由于异常细胞信号传导和/或失调的自分泌/旁分泌信号传导(例如，与对照非癌细胞相比)而引起哺乳动物细胞中野生型VEGFR-1激酶的表达增加(例如，水平增加)。作为另一个实例，VEGFR-1基因、VEGFR-1蛋白或任何它们中的表达或活性或水平的失调，可以是与不包括该突变的VEGFR-1基因编码的蛋白相比，编码组成性活性的或具有增加的活性的VEGFR-1蛋白的VEGFR-1基因中的突变。例如，VEGFR-1基因、VEGFR-1蛋白或任何它们中的表达或活性或水平的失调，可以是导致融合蛋白表达的基因或染色体易位的结果，所述融合蛋白包含包括功能激酶结构域的VEGFR-1的第一部分，和伴侣蛋白(即，不是VEGFR-1的)的第二部分。在一些实例中，VEGFR-1基因、VEGFR-1蛋白或任何它们中的表达或活性或水平的失调可以是一个VEGFR-1基因与另一个非VEGFR-1基因的基因易位的结果。

VEGFR-1抑制剂的非限制性实例包括BMS690514((3R，4R)-4-氨基-1-((4-((3-甲氧基苯基)氨基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基)甲基)哌啶-3-醇)；阿昔替尼；莫替沙尼(AMG706，CAS 857876-30-3，N-(2，3-二氢-3，3-二甲基-1H-吲哚-6-基)-2-[(4-吡啶基甲基)氨基]-3-吡啶甲酰胺)；尼达尼布(BIBF1120，CAS 928326-83-4)；帕唑帕尼；和瓦他拉尼(PTK787，CAS 212141-51-0)。VEGFR-1抑制剂的其它实例是本领域已知的。

短语“VEGFR-2基因、VEGFR-2激酶或任何它们中的表达或活性或水平的失调”是指遗传突变(例如，导致包括VEGFR-2激酶结构域和融合伴侣的融合蛋白表达的染色体易位，导致包括与野生型VEGFR-2蛋白相比至少一个氨基酸缺失的VEGFR-2蛋白表达的VEGFR-2基因中的突变，导致与野生型VEGFR-2蛋白相比具有一个或多个点突变的VEGFR-2蛋白表达的VEGFR-2基因中的突变，导致与野生型VEGFR-2蛋白相比具有至少一个插入的氨基酸的VEGFR-2蛋白表达的VEGFR-2基因中的突变，导致细胞中VEGFR-2蛋白水平增加的基因复制，或导致细胞中VEGFR-2蛋白水平增加的调节序列(例如，启动子和/或增强子)中的突变)，导致VEGFR-2蛋白与野生型VEGFR-2蛋白相比在VEGFR-2蛋白中具有至少一个氨基酸缺失的可变剪接形式的VEGFR-2mRNA)，或由于异常细胞信号传导和/或失调的自分泌/旁分泌信号传导(例如，与对照非癌细胞相比)而引起哺乳动物细胞中野生型VEGFR-2激酶的表达增加(例如，水平增加)。作为另一个实例，VEGFR-2基因、VEGFR-2蛋白或任何它们中的表达或活性或水平的失调，可以是与不包括该突变的VEGFR-2基因编码的蛋白相比，编码组成性活性的或具有增加的活性的VEGFR-2蛋白的VEGFR-2基因中的突变。例如，VEGFR-2基因、VEGFR-2蛋白或任何它们中的表达或活性或水平的失调，可以是导致融合蛋白表达的基因或染色体易位的结果，所述融合蛋白包含包括功能激酶结构域的VEGFR-2的第一部分，和伴侣蛋白(即，不是VEGFR-2的)的第二部分。在一些实例中，VEGFR-2基因、VEGFR-2蛋白或任何它们中的表达或活性或水平的失调可以是一个VEGFR-2基因与另一个非VEGFR-2基因的基因易位的结果。

VEGFR-2抑制剂的非限制性实例包括BMS690514((3R，4R)-4-氨基-1-((4-((3-甲氧基苯基)氨基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基)甲基)哌啶-3-醇)；寄端霉素；格莱替尼(MGCD265)；斯特替尼(MGCD-516)；阿昔替尼；特拉替尼(BAY57-9352，CAS 332012-40-5)；莫替沙尼(AMG706，CAS857876-30-3，N-(2，3-二氢-3，3-二甲基-1H-吲哚-6-基)-2-[(4-吡啶基甲基)氨基]-3-吡啶甲酰胺)；尼达尼布(BIBF1120，CAS 928326-83-4)；帕唑帕尼；索拉非尼

和瓦他拉尼(PTK787，CAS 212141-51-0)。VEGFR-2抑制剂的其它实例是本领域已知的。

短语“VEGFR-3基因、VEGFR-3激酶或任何它们中的表达或活性或水平的失调”是指遗传突变(例如，导致包括VEGFR-3激酶结构域和融合伴侣的融合蛋白表达的染色体易位，导致包括与野生型VEGFR-3蛋白相比至少一个氨基酸缺失的VEGFR-3蛋白表达的VEGFR-3基因中的突变，导致与野生型VEGFR-3蛋白相比具有一个或多个点突变的VEGFR-3蛋白表达的VEGFR-3基因中的突变，导致与野生型VEGFR-3蛋白相比具有至少一个插入的氨基酸的VEGFR-3蛋白表达的VEGFR-3基因中的突变，导致细胞中VEGFR-3蛋白水平增加的基因复制，或导致细胞中VEGFR-3蛋白水平增加的调节序列(例如，启动子和/或增强子)中的突变)，导致VEGFR-3蛋白与野生型VEGFR-3蛋白相比在VEGFR-3蛋白中具有至少一个氨基酸缺失的可变剪接形式的VEGFR-3mRNA)，或由于异常细胞信号传导和/或失调的自分泌/旁分泌信号传导(例如，与对照非癌细胞相比)而引起哺乳动物细胞中野生型VEGFR-3激酶的表达增加(例如，水平增加)。作为另一个实例，VEGFR-3基因、VEGFR-3蛋白或任何它们中的表达或活性或水平的失调，可以是与不包括该突变的VEGFR-3基因编码的蛋白相比，编码组成性活性的或具有增加的活性的VEGFR-3蛋白的VEGFR-3基因中的突变。例如，VEGFR-3基因、VEGFR-3蛋白或任何它们中的表达或活性或水平的失调，可以是导致融合蛋白表达的基因或染色体易位的结果，所述融合蛋白包含包括功能激酶结构域的VEGFR-3的第一部分，和伴侣蛋白(即，不是VEGFR-3的)的第二部分。在一些实例中，VEGFR-3基因、VEGFR-3蛋白或任何它们中的表达或活性或水平的失调可以是一个VEGFR-3基因与另一个非VEGFR-3基因的基因易位的结果。

VEGFR-3的非限制性实例抑制剂包括BMS690514((3R,4R)-4-氨基-1-((4-((3-甲氧基苯基)氨基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基)甲基)哌啶-3-醇)；斯特替尼(MGCD-516)；阿昔替尼；特拉替尼(BAY57-9352，CAS 332012-40-5)；莫替沙尼(AMG706，CAS857876-30-3，N-(2，3-二氢-3，3-二甲基-1H-吲哚-6-基)-2-[(4-吡啶基甲基)氨基]-3-吡啶甲酰胺)；尼达尼布(BIBF1120，CAS 928326-83-4)；帕唑帕尼；和瓦他拉尼(PTK787，CAS212141-51-0)。VEGFR-3抑制剂的其它实例是本领域已知的。

VEGFR(例如，VEGFR-1、VEGFR-2或VEGFR-3)的非限制性实例包括阿帕替尼(YN968D1，CAS 811803-05-1)；阿柏西普

阿昔替尼；贝伐珠单抗；BHG712(4-甲基-3-[[1-甲基-6-(3-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]氨基]-N-[3-(三氟甲基)苯基]-苯甲酰胺，CAS 940310-85-0)；BMS38703(N-[5-[[[5-(1，1-二甲基乙基)-2-噁唑基]甲基]硫代]-2-噻唑基]-4-哌啶甲酰胺，CAS345627-80-7)；BMS690514((3R，4R)-4-氨基-1-((4-((3-甲氧基苯基)氨基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基)甲基)哌啶-3-醇)；布立尼布(BMS-540215，CAS 649735-46-6)；卡博替尼(XL184，CAS849217-68-1)；西地尼布(AZD2171，CAS 288383-20-1)；弗雷替尼(GSK1363089)；fovitinib双乳酸(TKI258，CAS 852433-84-2)；格莱替尼(MGCD265)；寄端霉素；伊马替尼

乐伐替尼；来他替尼(CAS 111358-88-4)；linfanib(ABT869，CAS 796967-16-3)；利尼伐尼(ABT-869)；莫替沙尼(AMG706，CAS857876-30-3，N-(2，3-二氢-3，3-二甲基-1H-吲哚-6-基)-2-[(4-吡啶基甲基)氨基]-3-吡啶甲酰胺)；尼达尼布(BIBF1120，CAS 928326-83-4)；帕唑帕尼；普纳替尼(AP24534，CAS943319-70-8)；瑞戈非尼(BAY73-4506，CAS 755037-03-7)；司马西尼(SU5416)；斯特替尼(MGCD-516)；索拉非尼

舒尼替尼；特拉替尼(BAY57-9352，CAS 332012-40-5)；tesevatinib(N-(3，4-二氯-2-氟苯基)-6-甲氧基-7-[[(3aα，5β，6aα)-八氢-2-甲基环戊二烯并[c]吡咯-5-基]甲氧基]-4-喹唑啉胺，XL647，CAS 781613-23-8)；替沃扎尼(AV951，CAS475108-18-0)；凡德他尼；和瓦他拉尼(PTK787，CAS 212141-51-0)。VEGFR抑制剂的其它实例是本领域已知的。

短语“芳香酶基因、芳香酶激酶或任何它们中的表达或活性或水平的失调”是指遗传突变(例如，导致包括与野生型芳香酶蛋白相比至少一个氨基酸缺失的芳香酶蛋白质表达的芳香酶基因中的突变，导致与野生型芳香酶蛋白相比具有一个或多个点突变的芳香酶蛋白表达的芳香酶基因中的突变，导致与野生型芳香酶蛋白相比具有至少一个插入的氨基酸的芳香酶蛋白表达的芳香酶基因中的突变，导致细胞中芳香酶蛋白水平增加的基因复制，或导致细胞中芳香酶蛋白水平增加的调节序列(例如，启动子和/或增强子)中的突变)，导致芳香酶蛋白与野生型芳香酶蛋白相比在芳香酶蛋白中具有至少一个氨基酸缺失的替代剪接形式的芳香酶mRNA)，或由于异常细胞信号传导和/或失调的自分泌/旁分泌信号传导(例如，与对照非癌细胞相比)而引起哺乳动物细胞中野生型芳香酶激酶的表达增加(例如，水平增加)。作为另一个实例，芳香酶基因、芳香酶蛋白或任何它们中的表达或活性或水平的失调，可以是与不包括该突变的芳香酶基因编码的蛋白相比，编码组成性活性的或具有增加的活性的芳香酶蛋白质的芳香酶基因中的突变。

芳香酶抑制剂的非限制性实例包括氨鲁米特、瑞宁得(阿那曲唑)、阿诺新(依西美坦)、弗隆(来曲唑)、Teslac(睾内酯)、福美司坦和伏氯唑。芳香酶抑制剂的其它实例是本领域已知的。

短语“EHMT2基因、EHMT2激酶或任何它们中的表达或活性或水平的失调”是指遗传突变(例如，导致包括与野生型EHMT2蛋白相比至少一个氨基酸缺失的EHMT2蛋白质表达的EHMT2基因中的突变，导致与野生型EHMT2蛋白相比具有一个或多个点突变的EHMT2蛋白表达的EHMT2基因中的突变，导致与野生型EHMT2蛋白相比具有至少一个插入的氨基酸的EHMT2蛋白表达的EHMT2基因中的突变，导致细胞中EHMT2蛋白水平增加的基因复制，或导致细胞中EHMT2蛋白水平增加的调节序列(例如，启动子和/或增强子)中的突变)，导致EHMT2蛋白与野生型EHMT2蛋白相比在EHMT2蛋白中具有至少一个氨基酸缺失的替代剪接形式的EHMT2mRNA)，或由于异常细胞信号传导和/或失调的自分泌/旁分泌信号传导(例如，与对照非癌细胞相比)而引起哺乳动物细胞中野生型EHMT2激酶的表达增加(例如，水平增加)。作为另一个实例，EHMT2基因、EHMT2蛋白或任何它们中的表达或活性或水平的失调，可以是与不包括该突变的EHMT2基因编码的蛋白相比，编码组成性活性的或具有增加的活性的EHMT2蛋白质的EHMT2基因中的突变。

EHMT2抑制剂的非限制性实例包括2-(4，4-二氟哌啶-1-基)-N-(1-异丙基哌啶-4-基)-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉-4-胺；2-(4-异丙基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-N-(1-异丙基哌啶-4-基)-6-甲氧基-7-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)喹唑啉-4-胺；A-366；BIX-01294(BIX)；BIX-01338；BRD4770；DCG066；EZM8266；N-(1-异丙基哌啶-4-基)-6-甲氧基-2-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-7-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)喹唑啉-4-胺；UNC0224；UNC0321；UNC0631；UNC0638(2-环己基-6-甲氧基-N-[1-(1-甲基乙基)-4-哌啶基]-7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]-4-喹唑啉胺)；UNC0642(2-(4，4-二氟-1-哌啶基)-6-甲氧基-N-[1-(1-甲基乙基)-4-哌啶基]-7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]-4-喹唑啉胺)；和UNC0646。EHMT2抑制剂的其它实例是本领域已知的。

短语“RAC1基因、RAC1激酶或任何它们中的表达或活性或水平的失调”是指遗传突变(例如，导致包括与野生型RAC1蛋白相比至少一个氨基酸缺失的RAC1蛋白质表达的RAC1基因中的突变，导致与野生型RAC1蛋白相比具有一个或多个点突变的RAC1蛋白表达的RAC1基因中的突变，导致与野生型RAC1蛋白相比具有至少一个插入的氨基酸的RAC1蛋白表达的RAC1基因中的突变，导致细胞中RAC1蛋白水平增加的基因复制，或导致细胞中RAC1蛋白水平增加的调节序列(例如，启动子和/或增强子)中的突变)，导致RAC1蛋白与野生型RAC1蛋白相比在RAC1蛋白中具有至少一个氨基酸缺失的替代剪接形式的RAC1 mRNA)，或由于异常细胞信号传导和/或失调的自分泌/旁分泌信号传导(例如，与对照非癌细胞相比)而引起哺乳动物细胞中野生型RAC1激酶的表达增加(例如，水平增加)。作为另一个实例，RAC1基因、RACl蛋白或任何它们中的表达或活性或水平的失调，可以是与不包括该突变的RAC1基因编码的蛋白相比，编码组成性活性的或具有增加的活性的RAC1蛋白质的RAC1基因中的突变。

RAC1抑制剂的非限制性实例包括硫唑嘌呤；EHop-016；EHT 1864；和NSC23766。RAC1抑制剂的其它实例是本领域已知的。

短语“SOS1基因、SOS1激酶或任何它们中的表达或活性或水平的失调”是指遗传突变(例如，导致包括与野生型SOS1蛋白相比至少一个氨基酸缺失的SOS1蛋白质表达的SOS1基因中的突变，导致与野生型SOS1蛋白相比具有一个或多个点突变的SOS1蛋白表达的SOS1基因中的突变，导致与野生型SOS1蛋白相比具有至少一个插入的氨基酸的SOS1蛋白表达的SOS1基因中的突变，导致细胞中SOS1蛋白水平增加的基因复制，或导致细胞中SOS1蛋白水平增加的调节序列(例如，启动子和/或增强子)中的突变)，导致SOS1蛋白与野生型SOS1蛋白相比在SOS1蛋白中具有至少一个氨基酸缺失的替代剪接形式的SOS1 mRNA)，或由于异常细胞信号传导和/或失调的自分泌/旁分泌信号传导(例如，与对照非癌细胞相比)而引起哺乳动物细胞中野生型SOS1激酶的表达增加(例如，水平增加)。作为另一个实例，SOS1基因、SOS1蛋白或任何它们中的表达或活性或水平的失调，可以是与不包括该突变的SOS1基因编码的蛋白相比，编码组成性活性的或具有增加的活性的SOS1蛋白质的SOS1基因中的突变。

SOS1抑制剂的非限制性实例描述于PCT公开号2018/115380中，将其通过引入并入本文。SOS1抑制剂的其它实例是本领域已知的。

多激酶抑制剂(MKIs)的非限制性实例包括达沙替尼和舒尼替尼。

在一些实施方案中，所述治疗期为至少7天(例如，至少或约8天、至少或约9天、至少或约10天、至少或约11天、至少或约12天、至少或约13天、至少或约14天、至少或约15天、至少或约16天、至少或约17天、至少或约18天、至少或约19天、至少或约20天、至少或约21天、至少或约22天、至少或约23天、至少或约24天、至少或约25天、至少或约26天、至少或约27天、至少或约28天、至少或约29天或至少或约30天)，FGFR抑制剂为JNJ-42756493，并将日剂量约6mg至约12mg(例如，约6mg至约11mg，约10mg，约9mg，约8mg或约7mg；约7mg至约12mg，约11mg，约10mg，约9mg或约8mg；约8mg至约12mg，约11mg，约10mg或约9mg；约9mg至约12mg，约11mg或约10mg；约10mg至约12mg或约11mg；或约11mg至约12mg)的第一FGFR抑制剂在治疗期内施用于患者。

在一些实施方案中，所述治疗期为至少21天(例如，至少或约22天、至少或约23天、至少或约24天、至少或约25天、至少或约26天、至少或约27天、至少或约28天、至少或约29天、至少或约30天、至少或约31天、至少或约32天、至少或约33天、至少或约34天、至少或约35天、至少或约36天、至少或约37天、至少或约38天、至少或约39天或至少或约40天)，第一FGFR为BGJ398，并将日剂量约50mg至约125mg(例如，约50mg至约120mg，约115mg，约110mg，约105mg，约100mg，约95mg，约90mg，约85mg，约80mg，约75mg，约70mg，约65mg，约60mg或约55mg；约55mg至约120mg，约115mg，约110mg，约105mg，约100mg，约95mg，约90mg，约85mg，约80mg，约75mg，约70mg，约65mg或约60mg；约60mg至约120mg，约115mg，约110mg，约105mg，约100mg，约95mg，约90mg，约85mg，约80mg，约75mg，约70mg或约65mg；约65mg至约120mg，约115mg，约110mg，约105mg，约100mg，约95mg，约90mg，约85mg，约80mg，约75mg或约70mg；约70mg至约120mg，约115mg，约110mg，约105mg，约100mg，约95mg，约90mg，约85mg，约80mg或约75mg；约75mg至约120mg，约115mg，约110mg，约105mg，约100mg，约95mg，约90mg，约85mg或约80mg；约80mg至约120mg，约115mg，约110mg，约105mg，约100mg，约95mg，约90mg或约85mg；约85mg至约120mg，约115mg，约110mg，约105mg，约100mg，约95mg或约90mg；约90mg至约120mg，约115mg，约110mg，约105mg，约100mg或约95mg；约95mg至约120mg，约115mg，约110mg，约105mg或约100mg；约100mg至约120mg，约115mg，约110mg或约105mg；约105mg至约120mg，约115mg或约110mg；约110mg至约120mg或约115mg；或约115mg至约120mg)的第一FGFR抑制剂在治疗期间施用于患者。

还提供了在患者中治疗FGFR相关癌症的方法，其包括：(a)在治疗期间向鉴定或诊断为患有FGFR相关癌症的患者施用一个或多个剂量的第一FGFR抑制剂；(b)测定在治疗期后从患者获得的包含血液、血清或血浆的生物样品中的磷酸盐水平；(c)选择与磷酸盐的参考水平相比在所述生物样品中具有升高的磷酸盐水平的患者；和(d)停止施用第一FGFR抑制剂，并开始向所选择的患者施用治疗有效量的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或含有它们的药物组合物。在某些实施方案中，所述治疗期为至少7天。在其它实施方案中，所述治疗期为至少21天。在某些实施方案中，所述第一FGFR抑制剂为JNJ-42756493或BGJ398。例如，第一FGFR抑制剂可以是JNJ-42756493，并将日剂量6mg至12mg的第一FGFR抑制剂在治疗期间(例如，7天)施用于患者。作为另一个实例，第一FGFR抑制剂可以是BGJ398，并将日剂量50mg至125mg的第一FGFR抑制剂在治疗期间(例如，21天)施用于患者。在某些实施方案中，在治疗期间向所述患者施用治疗有效量的磷酸盐结合剂。在某些实施方案中，步骤(d)还包括停止向所选择的患者施用磷酸盐结合剂。在某些实施方案中，步骤(d)还包括相对于在治疗期间施用于患者的磷酸盐结合剂的剂量，向所选择的患者施用降低剂量的磷酸盐结合剂。JNJ-42756493(厄达替尼)也称为JNJ-493，具有以下系统命名，N1-(3，5-二甲氧基苯基)-N2-异丙基-N1-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基)乙-1，2-二胺，和以下结构：

BGJ398(英菲格拉替尼)具有以下系统命名，3-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-1-(6-((4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)-1-甲脲和以下化学结构：

还提供了增加患者中FGFR相关癌症缓解的时间的方法，所述方法包括(a)选择、鉴定或诊断患者为患有FGFR相关癌症(例如，任何本文中所描述的FGFR相关癌症)和(b)施用治疗有效量的式I的化合物(例如，任何本文所述的示例性的化合物)或其药学上可接受的盐或溶剂化物。还提供了增加患者中FGFR相关癌症缓解的时间的方法，所述方法包括向患有FGFR相关癌症(例如，任何本文所述的示例性的FGFR相关癌症)的患者施用治疗有效量的式I的化合物(例如，任何本文所述的示例性的化合物)或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

在增加患者中FGFR相关癌症缓解的时间的任何方法的一些实例中，将缓解的时间的增加与对照患者(例如，具有相同或相似类型的FGFR相关癌症的患者或患者群体)比较。在一些实例中，所述患者尚未处于缓解中。在其他实例中，患者已经处于缓解中。在一些实例中，缓解的增加是统计学显著的增加。在一些实例中，缓解的时间的增加为约1天至约10年、约9.5年、约9年、约8.5年、约8年、约7.5年、约7年、约6.5年、约6年、约5.5年、约5年、约4.5年、约4年、约3.5年、约3年、约2.5年、约2年、约1.5年、约1年、约10个月、约8个月、约6个月、约4个月、约2个月、约1个月或约2周；约2周至约10年、约9.5年、约9年、约8.5年、约8年、约7.5年、约7年、约6.5年、约6年、约5.5年、约5年、约4.5年、约4年、约3.5年、约3年、约2.5年、约2年、约1.5年、约1年、约10个月、约8个月、约6个月、约4个月、约2个月或约1个月；约1个月至约10年、约9.5年、约9年、约8.5年、约8年、约7.5年、约7年、约6.5年、约6年、约5.5年、约5年、约4.5年、约4年、约3.5年、约3年、约2.5年、约2年、约1.5年、约1年、约10个月、约8个月、约6个月、约4个月或约2个月；约2个月至约10年、约9.5年、约9年、约8.5年、约8年、约7.5年、约7年、约6.5年、约6年、约5.5年、约5年、约4.5年、约4年、约3.5年、约3年、约2.5年、约2年、约1.5年、约1年、约10个月、约8个月、约6个月或约4个月；约4个月至约10年、约9.5年、约9年、约8.5年、约8年、约7.5年、约7年、约6.5年、约6年、约5.5年、约5年、约4.5年、约4年、约3.5年、约3年、约2.5年、约2年、约1.5年、约1年、约10个月、约8个月或约6个月；约6个月至约10年、约9.5年、约9年、约8.5年、约8年、约7.5年、约7年、约6.5年、约6年、约5.5年、约5年、约4.5年、约4年、约3.5年、约3年、约2.5年、约2年、约1.5年、约1年、约10个月或约8个月；约8个月至约10年、约9.5年、约9年、约8.5年、约8年、约7.5年、约7年、约6.5年、约6年、约5.5年、约5年、约4.5年、约4年、约3.5年、约3年、约2.5年、约2年、约1.5年、约1年或约10个月；约10个月至约10年、约9.5年、约9年、约8.5年、约8年、约7.5年、约7年、约6.5年、约6年、约5.5年、约5年、约4.5年、约4年、约3.5年、约3年、约2.5年、约2年、约1.5年或约1年；约1年至约10年、约9.5年、约9年、约8.5年、约8年、约7.5年、约7年、约6.5年、约6年、约5.5年、约5年、约4.5年、约4年、约3.5年、约3年、约2.5年、约2年或约1.5年；约1.5年至约10年、约9.5年、约9年、约8.5年、约8年、约7.5年、约7年、约6.5年、约6年、约5.5年、约5年、约4.5年、约4年、约3.5年、约3年、约2.5年，至约2年；约2年至约10年、约9.5年、约9年、约8.5年、约8年、约7.5年、约7年、约6.5年、约6年、约5.5年、约5年、约4.5年、约4年、约3.5年、约3年或约2.5年；约2.5年至约10年、约9.5年、约9年、约8.5年、约8年、约7.5年、约7年、约6.5年、约6年、约5.5年、约5年、约4.5年、约4年、约3.5年或约3年；约3年至约10年、约9.5年、约9年、约8.5年、约8年、约7.5年、约7年、约6.5年、约6年、约5.5年、约5年、约4.5年、约4年或约3.5年；约3.5年至约10年、约9.5年、约9年、约8.5年、约8年、约7.5年、约7年、约6.5年、约6年、约5.5年、约5年、约4.5年或约4年；约4年至约10年、约9.5年、约9年、约8.5年、约8年、约7.5年、约7年、约6.5年、约6年、约5.5年、约5年或约4.5年；约4.5年至约10年、约9.5年、约9年、约8.5年、约8年、约7.5年、约7年、约6.5年、约6年、约5.5年或约5年；约5年至约10年、约9.5年、约9年、约8.5年、约8年、约7.5年、约7年、约6.5年、约6年或约5.5年；约5.5年至约10年、约9.5年、约9年、约8.5年、约8年、约7.5年、约7年、约6.5年或约6年；约6年至约10年、约9.5年、约9年、约8.5年、约8年、约7.5年、约7年或约6.5年；约6.5年至约10年、约9.5年、约9年、约8.5年、约8年、约7.5年或约7年；约7年至约10年、约9.5年、约9年、约8.5年、约8年或约7.5年；约7.5年至约10年、约9.5年、约9年、约8.5年或约8年；约8年至约10年、约9.5年、约9年或约8.5年；约8.5年至约10年、约9.5年或约9年；约9年至约10年或约9.5年；或约9.5年至约10年(例如，与对照患者相比，例如，具有相同或相似类型的FGFR相关癌症的患者或患者群体)。

还提供了式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其用于增加患者中FGFR相关癌症缓解的时间。还提供了式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备药物中的用途，所述药物用于增加患者中FGFR相关癌症缓解的时间。

本领域技术人员已知确定患者是否处于缓解状态的方法。例如，可以获得患者身体的PET扫描、MRI、CT扫描、超声和X射线，并且这样的数据可以用于确定患者是否处于缓解中。在一些实例中，可以对来自患者的样本(例如，血液样本或活检)执行诊断测试以确定患者是否仍处于缓解中。

还提供了增加患有FGFR相关癌症的患者的存活时间的方法，所述方法包括：选择、诊断或鉴定患者为具有FGFR相关癌症；和向选择、诊断或鉴定为具有FGFR相关癌症的受试者施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。还提供了增加患有FGFR相关癌症的患者的存活时间的方法，所述方法包括向患有FGFR相关癌症的受试者施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在增加患有FGFR相关癌症的受试者的存活时间的任何方法的一些实施方案中，将存活时间的增加与对照患者比较(例如，具有相同或相似类型的FGFR相关癌症的患者或患者群体)。在一些实例中，所述患者可以具有早期的FGFR相关癌症(例如，1期或2期)。在一些实施方案中，所述患者可以具有末期的FGFR相关癌症(例如，3期或4期)。在一些实例中，存活时间的增加是统计学显著的增加。在一些实例中，所述存活时间的增加为约1天至约40年、约38年、约36年、约34年、约32年、约30年、约28年、约26年、约24年、约22年、约20年、约18年、约16年、约14年、约12年、约10年、约9.5年、约9年、约8.5年、约8年、约7.5年、约7年、约6.5年、约6年、约5.5年、约5年、约4.5年、约4年、约3.5年、约3年、约2.5年、约2年、约1.5年、约1年、约10个月、约8个月、约6个月、约4个月、约2个月、约1个月或约2周；约2周至约40年、约38年、约36年、约34年、约32年、约30年、约28年、约26年、约24年、约22年、约20年、约18年、约16年、约14年、约12年、约10年、约9.5年、约9年、约8.5年、约8年、约7.5年、约7年、约6.5年、约6年、约5.5年、约5年、约4.5年、约4年、约3.5年、约3年、约2.5年、约2年、约1.5年、约1年、约10个月、约8个月、约6个月、约4个月、约2个月或约1个月；约1个月至约40年、约38年、约36年、约34年、约32年、约30年、约28年、约26年、约24年、约22年、约20年、约18年、约16年、约14年、约12年、约10年、约9.5年、约9年、约8.5年、约8年、约7.5年、约7年、约6.5年、约6年、约5.5年、约5年、约4.5年、约4年、约3.5年、约3年、约2.5年、约2年、约1.5年、约1年、约10个月、约8个月、约6个月、约4个月或约2个月；约2个月至约40年、约38年、约36年、约34年、约32年、约30年、约28年、约26年、约24年、约22年、约20年、约18年、约16年、约14年、约12年、约10年、约9.5年、约9年、约8.5年、约8年、约7.5年、约7年、约6.5年、约6年、约5.5年、约5年、约4.5年、约4年、约3.5年、约3年、约2.5年、约2年、约1.5年、约1年、约10个月、约8个月、约6个月或约4个月；约4个月至约40年、约38年、约36年、约34年、约32年、约30年、约28年、约26年、约24年、约22年、约20年、约18年、约16年、约14年、约12年、约10年、约9.5年、约9年、约8.5年、约8年、约7.5年、约7年、约6.5年、约6年、约5.5年、约5年、约4.5年、约4年、约3.5年、约3年、约2.5年、约2年、约1.5年、约1年、约10个月、约8个月或约6个月；约6个月至约40年、约38年、约36年、约34年、约32年、约30年、约28年、约26年、约24年、约22年、约20年、约18年、约16年、约14年、约12年、约10年、约9.5年、约9年、约8.5年、约8年、约7.5年、约7年、约6.5年、约6年、约5.5年、约5年、约4.5年、约4年、约3.5年、约3年、约2.5年、约2年、约1.5年、约1年、约10个月或约8个月；约8个月至约40年、约38年、约36年、约34年、约32年、约30年、约28年、约26年、约24年、约22年、约20年、约18年、约16年、约14年、约12年、约10年、约9.5年、约9年、约8.5年、约8年、约7.5年、约7年、约6.5年、约6年、约5.5年、约5年、约4.5年、约4年、约3.5年、约3年、约2.5年、约2年、约1.5年、约1年或约10个月；约10个月至约40年、约38年、约36年、约34年、约32年、约30年、约28年、约26年、约24年、约22年、约20年、约18年、约16年、约14年、约12年、约10年、约9.5年、约9年、约8.5年、约8年、约7.5年、约7年、约6.5年、约6年、约5.5年、约5年、约4.5年、约4年、约3.5年、约3年、约2.5年、约2年、约1.5年或约1年；约1年至约40年、约38年、约36年、约34年、约32年、约30年、约28年、约26年、约24年、约22年、约20年、约18年、约16年、约14年、约12年、约10年、约9.5年、约9年、约8.5年、约8年、约7.5年、约7年、约6.5年、约6年、约5.5年、约5年、约4.5年、约4年、约3.5年、约3年、约2.5年、约2年或约1.5年；约1.5year至约40年、约38年、约36年、约34年、约32年、约30年、约28年、约26年、约24年、约22年、约20年、约18年、约16年、约14年、约12年、约10年、约9.5年、约9年、约8.5年、约8年、约7.5年、约7年、约6.5年、约6年、约5.5年、约5年、约4.5年、约4年、约3.5年、约3年、约2.5年或约2年；约2年至约40年、约38年、约36年、约34年、约32年、约30年、约28年、约26年、约24年、约22年、约20年、约18年、约16年、约14年、约12年、约10年、约9.5年、约9年、约8.5年、约8年、约7.5年、约7年、约6.5年、约6年、约5.5年、约5年、约4.5年、约4年、约3.5年、约3年或约2.5年；约2.5年至约40年、约38年、约36年、约34年、约32年、约30年、约28年、约26年、约24年、约22年、约20年、约18年、约16年、约14年、约12年、约10年、约9.5年、约9年、约8.5年、约8年、约7.5年、约7年、约6.5年、约6年、约5.5年、约5年、约4.5年、约4年、约3.5年或约3年；约3年至约40年、约38年、约36年、约34年、约32年、约30年、约28年、约26年、约24年、约22年、约20年、约18年、约16年、约14年、约12年、约10年、约9.5年、约9年、约8.5年、约8年、约7.5年、约7年、约6.5年、约6年、约5.5年、约5年、约4.5年、约4年或约3.5年；约3.5年至约40年、约38年、约36年、约34年、约32年、约30年、约28年、约26年、约24年、约22年、约20年、约18年、约16年、约14年、约12年、约10年、约9.5年、约9年、约8.5年、约8年、约7.5年、约7年、约6.5年、约6年、约5.5年、约5年、约4.5年或约4年；约4年至约40年、约38年、约36年、约34年、约32年、约30年、约28年、约26年、约24年、约22年、约20年、约18年、约16年、约14年、约12年、约10年、约9.5年、约9年、约8.5年、约8年、约7.5年、约7年、约6.5年、约6年、约5.5年、约5年或约4.5年；约4.5年至约40年、约38年、约36年、约34年、约32年、约30年、约28年、约26年、约24年、约22年、约20年、约18年、约16年、约14年、约12年、约10年、约9.5年、约9年、约8.5年、约8年、约7.5年、约7年、约6.5年、约6年、约5.5年或约5年；约5年至约40年、约38年、约36年、约34年、约32年、约30年、约28年、约26年、约24年、约22年、约20年、约18年、约16年、约14年、约12年、约10年、约9.5年、约9年、约8.5年、约8年、约7.5年、约7年、约6.5年、约6年或约5.5年；约5.5年至约40年、约38年、约36年、约34年、约32年、约30年、约28年、约26年、约24年、约22年、约20年、约18年、约16年、约14年、约12年、约10年、约9.5年、约9年、约8.5年、约8年、约7.5年、约7年、约6.5年或约6年；约6年至约40年、约38年、约36年、约34年、约32年、约30年、约28年、约26年、约24年、约22年、约20年、约18年、约16年、约14年、约12年、约10年、约9.5年、约9年、约8.5年、约8年、约7.5年、约7年或约6.5年；约6.5年至约40年、约38年、约36年、约34年、约32年、约30年、约28年、约26年、约24年、约22年、约20年、约18年、约16年、约14年、约12年、约10年、约9.5年、约9年、约8.5年、约8年、约7.5年或约7年、约7年至约40年、约38年、约36年、约34年、约32年、约30年、约28年、约26年、约24年、约22年、约20年、约18年、约16年、约14年、约12年、约10年、约9.5年、约9年、约8.5年、约8年或约7.5年；约7.5年至约40年、约38年、约36年、约34年、约32年、约30年、约28年、约26年、约24年、约22年、约20年、约18年、约16年、约14年、约12年、约10年、约9.5年、约9年、约8.5年或约8年；约8年至约40年、约38年、约36年、约34年、约32年、约30年、约28年、约26年、约24年、约22年、约20年、约18年、约16年、约14年、约12年、约10年、约9.5年、约9年或约8.5年；约8.5年至约40年、约38年、约36年、约34年、约32年、约30年、约28年、约26年、约24年、约22年、约20年、约18年、约16年、约14年、约12年、约10年、约9.5年或约9年；约9年至约40年、约38年、约36年、约34年、约32年、约30年、约28年、约26年、约24年、约22年、约20年、约18年、约16年、约14年、约12年、约10年或约9.5年；约9.5年至约40年、约38年、约36年、约34年、约32年、约30年、约28年、约26年、约24年、约22年、约20年、约18年、约16年、约14年、约12年或约10年；约10年至约40年、约38年、约36年、约34年、约32年、约30年、约28年、约26年、约24年、约22年、约20年、约18年、约16年、约14年或约12年；约12年至约40年、约38年、约36年、约34年、约32年、约30年、约28年、约26年、约24年、约22年、约20年、约18年、约16年或约14年；约14年至约40年、约38年、约36年、约34年、约32年、约30年、约28年、约26年、约24年、约22年、约20年、约18年或约16年；约16年至约40年、约38年、约36年、约34年、约32年、约30年、约28年、约26年、约24年、约22年、约20年或约18年；约18年至约40年、约38年、约36年、约34年、约32年、约30年、约28年、约26年、约24年、约22年或约20年；约20年至约40年、约38年、约36年、约34年、约32年、约30年、约28年、约26年、约24年或约22年；约22年至约40年、约38年、约36年、约34年、约32年、约30年、约28年、约26年或约24年；约24年至约40年、约38年、约36年、约34年、约32年、约30年、约28年或约26年；约26年至约40年、约38年、约36年、约34年、约32年、约30年或约28年；约28年至约40年、约38年、约36年、约34年、约32年或约30年；约30年至约40年、约38年、约36年、约34年或约32年；约32年至约40年、约38年、约36年或约34年；约34年至约40年、约38年或约36年；约36年至约40年或约38年；或约38年至约40年(例如，与对照患者相比，例如，具有相同或相似类型的FGFR相关癌症的患者或患者群体)。

还提供了式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物用于增加患有FGFR相关癌症的患者的存活时间的用途。还提供了式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备药物的中的用途，所述药物用于增加患有FGFR相关癌症的患者的存活时间。

还提供了增加抗性癌细胞对抗癌药物的敏感性的方法，所述方法包括：选择、鉴定或诊断患者为具有抗性癌细胞(例如，抗性FGFR相关癌细胞，例如，鉴定为具有表BE中列出的一个或多个点突变的癌细胞)，且向选择、鉴定或诊断的受试者施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。还提供了增加抗性癌细胞对抗癌药物的敏感性的方法，所述方法包括向具有对抗癌药物抗性的癌细胞的患者施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。这些方法中的任一种的一些实施方案还包括向患者施用抗癌药物。在所述实例中，抗癌药物可以可以与式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物共同施用。在一些实例中，所述抗癌药物可以可以与式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物基本上同时施用。在一些实例中，第一个剂量的式I的化合物在第一个剂量的抗癌化合物之前施用。在一些实例中，第一个剂量的抗癌化合物在第一个剂量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物之前施用。在一些实例中，与当单独与抗癌药物接触时抗性癌细胞的生长和/或增殖速率相比，抗性癌细胞对抗癌药物的敏感性的增加可导致当与抗癌药物和至少一种本文所述的化合物接触时抗性癌细胞的生长和/或增殖速率降低约1％至约100％、95％、90％、85％、80％、75％、70％、65％、60％、55％、50％、45％、40％、35％、30％、25％、20％、15％、10％或5％；约2％至约100％、95％、90％、85％、80％、75％、70％、65％、60％、55％、50％、45％、40％、35％、30％、25％、20％、15％、10％或5％；约3％至约100％、95％、90％、85％、80％、75％、70％、65％、60％、55％、50％、45％、40％、35％、30％、25％、20％、15％、10％或5％；约5％至约100％、95％、90％、85％、80％、75％、70％、65％、60％、55％、50％、45％、40％、35％、30％、25％、20％、15％或10％；约5％至约100％、95％、90％、85％、80％、75％、70％、65％、60％、55％、50％、45％、40％、35％、30％、25％、20％、15％、10％或5％；约5％至约100％、95％、90％、85％、80％、75％、70％、65％、60％、55％、50％、45％、40％、35％、30％、25％、20％、15％或10％；约10％至约100％、95％、90％、85％、80％、75％、70％、65％、60％、55％、50％、45％、40％、35％、30％、25％、20％、15％、10％或5％；约5％至约100％、95％、90％、85％、80％、75％、70％、65％、60％、55％、50％、45％、40％、35％、30％、25％、20％或15％；约15％至约100％、95％、90％、85％、80％、75％、70％、65％、60％、55％、50％、45％、40％、35％、30％、25％、20％、15％、10％或5％；约5％至约100％、95％、90％、85％、80％、75％、70％、65％、60％、55％、50％、45％、40％、35％、30％、25％或20％；约20％至约100％、95％、90％、85％、80％、75％、70％、65％、60％、55％、50％、45％、40％、35％、30％、25％、20％、15％、10％或5％；约5％至约100％、95％、90％、85％、80％、75％、70％、65％、60％、55％、50％、45％、40％、35％、30％或25％；约25％至约100％、95％、90％、85％、80％、75％、70％、65％、60％、55％、50％、45％、40％、35％、30％、25％或20％；约20％至约100％、95％、90％、85％、80％、75％、70％、65％、60％、55％、50％、45％、40％、35％、30％、25％、20％、15％、10％或5％；约5％至约100％、95％、90％、85％、80％、75％、70％、65％、60％、55％、50％、45％、40％、35％或30％；约30％至约100％、95％、90％、85％、80％、75％、70％、65％、60％、55％、50％、45％、40％或35％；约35％至100％、95％、90％、85％、80％、75％、70％、65％、60％、55％、50％、45％或40％；约40％至约100％、95％、90％、85％、80％、75％、70％、65％、60％、55％、50％或45％；约45％至约100％、95％、90％、85％、80％、75％、70％、65％、60％、55％或50％；约50％至约100％、95％、90％、85％、80％、75％、70％、65％、60％或55％；约55％至约100％、95％、90％、85％、80％、75％、70％、65％或60％；约60％至约100％、95％、90％、85％、80％、75％、70％或65％；约65％至约100％、95％、90％、85％、80％、75％或70％；约70％至约100％、95％、90％、85％、80％或75％；约75％至约100％、95％、90％、85％或80％；约80％至约100％、95％、90％或85％；约85％至约100％、95％或90％；约90％至约100％或95％；或约95％至约100％。

本文还提供了逆转或预防对抗癌药获得性抗性的方法，其包括向具有对抗癌药出现获得性抗性的风险或具有对抗癌药获得性抗性的患者施用治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，向患者施用一定剂量的抗癌药物(例如，其与向患者施用一定剂量的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物基本上同时)。

本文还提供了在个体中延迟和/或预防癌症对抗癌药物出现抗性的方法，包括向个体伴随施用(a)有效量的式I化合物和(b)有效量的抗癌药物。

本文还提供了治疗具有增加的对抗癌药物出现抗性的可能性的癌症受试者的方法，所述方法包括向个体伴随施用(a)有效量的式I化合物和(b)有效量的抗癌药物。

在一些实施方案中，用第一FGFR1抑制剂(例如非式I的FGFR抑制剂)治疗可在受试者中引起升高的血清磷酸盐水平(例如高磷酸盐血症)。不受理论束缚，认为FGFR1的抑制通过阻断FGF23信号传导引起升高的血清磷酸盐水平(例如，高磷酸盐血症)(参见，例如，Ornitz和Itoh，Wiley Interdiscip Rev Dev Biol，4(3)：215-266，2015；Erben和Andrukhova，Bone，100：62-62，2017)。在施用第一个剂量的第一FGFR1抑制剂之前，可与较早的时间点相比测定升高的磷酸盐水平。升高的磷酸盐水平可在施用一个或多个剂量的第一FGFR1抑制剂后测定，例如，施用一个或多个剂量的第一FGFR抑制剂之后约1天至约12天(例如，约1天至约2天、约1天至约3天、约1天至约4天、约1天至约5天、约1天至约6天、约1天至约7天、约1天至约8天、约1天至约9天、约1天至约10天、约1天至约11天、约2天至约12天、约3天至约12天、约4天至约12天、约5天至约12天、约6天至约12天、约7天至约12天、约8天至约12天、约9天至约12天、约10天至约12天、约11天至约12天、约1天、约2天、约3天、约4天、约5天、约6天、约7天、约8天、约9天、约10天、约11天或约12天)。在一些实施方案中，第一FGFR1抑制剂是具有FGFR1活性的FGFR抑制剂，其具有以下至少一种：FGFR2活性、FGFR3活性或FGFR4活性。例如，第一FGFR抑制剂在体外FGFR1激酶测定中可具有小于约500nM的FGFR1活性。升高的磷酸盐水平还可以与参考值比较测定，例如，升高的磷酸盐水平可以是至少或约5.5mg/dL、至少或约6.0mg/dL、至少或约6.5mg/dL、至少或约7.0mg/dL、至少或约7.5mg/dL、至少或约8.0mg/dL、至少或约8.5mg/dL、至少或约9.0mg/dL、至少或约9.5mg/dL、至少或约10mg/dL、至少或约10.5mg/dL、至少或约11mg/dL、至少或约11.5mg/dL、至少或约12mg/dL、至少或约12.5mg/dL、至少或约13mg/dL、至少或约13.5mg/dL、至少或约14mg/dL或至少或约15mg/dL。

在一些实施方案中，受试者(例如受试者)中升高的血清磷酸盐水平(例如高磷酸盐血症)的存在可通过测量在特定治疗期(例如本文所述的任何治疗期)后从受试者获得的生物样品(包括血液、血清或血浆(例如外周血))中的磷酸盐水平来确定。可以使用本领域已知的常规方法来确定外周血中磷酸盐的水平(参见，例如，由Mayo Clinic实验室提供的血清磷酸盐测试，其利用Roche磷试剂(Roche Diagnostics，公司；该测试基于磷酸盐与钼酸铵反应形成磷钼酸铵(没有还原))。

在某些实施方案中，受试者展现的血清磷酸盐水平(例如，用第一种FGFR1抑制剂治疗的受试者)可以为至少或约5mg/dL、至少或约5.5mg/dL、至少或约6.0mg/dL、至少或约6.5mg/dL、至少或约7.0mg/dL、至少或约7.5mg/dL、至少或约8.0mg/dL、至少或约8.5mg/dL、至少或约9.0mg/dL、至少或约9.5mg/dL、至少或约10mg/dL、至少或约10.5mg/dL、至少或约11mg/dL、至少或约11.5mg/dL、至少或约12mg/dL、至少或约12.5mg/dL、至少或约13mg/dL、至少或约13.5mg/dL、至少或约14mg/dL或至少或约15mg/dL。在一些实施方案中，磷酸盐的参考水平可以是健康受试者中的水平或健康受试者群体的水平(例如，不具有升高的血清磷酸盐水平的受试者(例如，高磷酸盐血症)或不处于出现升高的磷酸盐水平(例如，高磷酸盐血症)的风险中的受试者，诸如具有约2.0mg/dL至约5.0mg/dL的血清磷酸盐水平的那些受试者；例如，约2.5mg/dL至约4.5mg/dL)。

在一些实施方案中，使用本文提供的方法具有升高的磷酸盐水平的受试者(用第一种FGFR1抑制剂治疗的受试者)还可以表现出以下一项或两项：(i)在生物样品中的磷酸钙产物(血清钙(mg/dL)x血清磷酸盐(mg/dL))为至少或约50mg²/dL²(例如，至少或约52mg²/dL²、至少或约54mg²/dL²、至少或约56mg²/dL²、至少或约58mg²/dL²、至少或约60mg²/dL²、至少或约62mg²/dL²、至少或约64mg²/dL²、至少或约66mg²/dL²、至少或约68mg²/dL²、至少或约70mg²/dL²、至少或约72mg²/dL²、至少或约74mg²/dL²、至少或约76mg²/dL²、至少或约78mg²/dL²、至少或约80mg²/dL²、至少或约82mg²/dL²、至少或约84mg²/dL²、至少或约86mg²/dL²、至少或约88mg²/dL²、至少约90mg²/dL²、至少或约92mg²/dL²、至少或约94mg²/dL²、至少或约96mg²/dL²、至少约98mg²/dL²或至少约100mg²/dL²)，和(ii)在生物样品中血清肌酸酐水平为1级或更高(例如，2级、3级)。用于测定包括血液、血清或血浆在内的生物样品的钙水平的示例性测定法可从BioVision公司(Milpitas，CA)和Sigma-Aldrich(St.Louis，MO)商购获得。用于测定包括血液、血清或血浆的生物样品中肌酸酐水平的示例性测定可从BioVision公司(Milpitas，CA)和Diazyme(Poway，CA)商购获得。在一些实施方案中，受试者可表现出大于约7.0mg/dL的血清磷酸盐水平(例如，大于7mg/dL的血清磷酸盐水平持续超过7天，虽然使用磷酸盐降低疗法)。在一些实施方案中，受试者显示血清磷酸盐水平大于约9.0mg/dL(例如，尽管是磷酸盐降低疗法，但在任何持续时间血清磷酸盐水平大于约9.0mg/dL)。在其它实施方案中，受试者显示大于约10.0mg/dL的血清磷酸盐水平(例如，在任何持续时间内血清磷酸盐水平大于约10.0mg/dL)。

在这些方法的一些实施方案中，受试者可以施用磷酸盐结合剂(例如，任何本文所描述的或本领域已知的示例性的磷酸盐结合剂)。在这些方法的一些实施方案中，所述磷酸盐结合剂为盐酸司维拉姆。在这些方法的一些实施方案中，磷酸盐结合剂(例如，盐酸司维拉姆)施用的总每日施用可以是约0.1g至约2.0g(例如，约0.1g至约1.9g、约1.8g、约1.7g、约1.6g、约1.5g、约1.4g、约1.3g、约1.2g、约1.1g、约1.0g、约0.9g、约0.8g、约0.7g、约0.6g、约0.5g、约0.4g、约0.3g或约0.2g；约0.2g至约1.9g、约1.8g、约1.7g、约1.6g、约1.5g、约1.4g、约1.3g、约1.2g、约1.1g、约1.0g、约0.9g、约0.8g、约0.7g、约0.6g、约0.5g、约0.4g或约0.3g；约0.3g至约1.9g、约1.8g、约1.7g、约1.6g、约1.5g、约1.4g、约1.3g、约1.2g、约1.1g、约1.0g、约0.9g、约0.8g、约0.7g、约0.6g、约0.5g或约0.4g；约0.4g至约1.9g、约1.8g、约1.7g、约1.6g、约1.5g、约1.4g、约1.3g、约1.2g、约1.1g、约1.0g、约0.9g、约0.8g、约0.7g、约0.6g或约0.5g；约0.5g至约1.9g、约1.8g、约1.7g、约1.6g、约1.5g、约1.4g、约1.3g、约1.2g、约1.1g、约1.0g、约0.9g、约0.8g、约0.7g或约0.6g；约0.6g至约1.9g、约1.8g、约1.7g、约1.6g、约1.5g、约1.4g、约1.3g、约1.2g、约1.1g、约1.0g、约0.9g、约0.8g或约0.7g；约0.7g至约1.9g、约1.8g、约1.7g、约1.6g、约1.5g、约1.4g、约1.3g、约1.2g、约1.1g、约1.0g、约0.9g或约0.8g；约0.8g至约1.9g、约1.8g、约1.7g、约1.6g、约1.5g、约1.4g、约1.3g、约1.2g、约1.1g、约1.0g或约0.9g；约0.9g至约1.9g、约1.8g、约1.7g、约1.6g、约1.5g、约1.4g、约1.3g、约1.2g、约1.1g或约1.0g；约1.0g至约1.9g、约1.8g、约1.7g、约1.6g、约1.5g、约1.4g、约1.3g、约1.2g或约1.1g；约1.1g至约1.9g、约1.8g、约1.7g、约1.6g、约1.5g、约1.4g、约1.3g或约1.2g；约1.2g至约1.9g、约1.8g、约1.7g、约1.6g、约1.5g、约1.4g或约1.3g；约1.3g至约1.9g、约1.8g、约1.7g、约1.6g、约1.5g或约1.4g；约1.4g至约1.9g、约1.8g、约1.7g、约1.6g或约1.5g；约1.5g至约1.9g、约1.8g、约1.7g或约1.6g；约1.6g至约1.9g、约1.8g.或约1.7g；约1.7g至约2.0g、约1.9g或约1.8g；约1.8g至约2.0g或约1.9g；或约1.9g至约2.0g)的磷酸盐结合剂。

在一些实施方案中，确定受试者在开始施用治疗剂(例如，第一FGFR1抑制剂，有或没有磷酸盐结合剂，式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物)后1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天(1周)、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天(2周)、15天、16天、17天、18天、19天、20天、21天、22天、23天、24天、25天、26天、27天、28天、29天、30天、31天、32天、33天、34天、35天、36天、37天、38天、39天、40天、41天、42天、43天、44天、4气天、46天、47天、48天、49天、气0天、气1天、气2天、气3天、气4天、气气天、气6天、57天、58天、59天、60天、61天、62天、63天、64天、65天、66天、67天、68天、69天、70天、71天、72天、73天、74天、75天、76天、77天、78天、79天、80天、81天、82天、83天、84天、85天、86天、87天、88天、89天、90天、91天、92天、93天、94天、95天、96天、97天、98天、99天或100天，在从受试者获得的一种或多种(例如，两种、三种、四种、五种或六种)样品(包括血液、血清或血浆)中具有与参考磷酸盐水平(例如，本文所述的任何参考磷酸盐水平)大约相同或降低的磷酸盐水平。

在一些实施方案中，受试者被施用治疗有效量的磷酸盐结合剂。磷酸盐结合剂的非限制性实例包括铝盐(例如，Alucaps和Basaljel)，碳酸钙(例如，Calcichew和Titralac)，醋酸钙(例如，Lenal Ace和PhosLo)，盐酸司维拉姆(例如，Renegel或Renvela)和碳酸镧(例如，Fosrenol)。磷酸盐结合剂可以以约2.0g至约5.0g的总日剂量施用(例如，约2.0g至约4.8g、约4.6g、约4.4g、约4.2g、约4.0g、约3.8g、约3.6g、约3.4g、约3.2g、约3.0g、约2.8g、约2.6g、约2.4g或约2.2g；约2.2g至约5.0g、约4.8g、约4.6g、约4.4g、约4.2g、约4.0g、约3.8g、约3.6g、约3.4g、约3.2、约3.0g、约2.8g、约2.6g或约2.4g；约2.4至约5.0g、约4.8g、约4.6g、约4.4g、约4.2g、约4.0g、约3.8g、约3.6g、约3.4g、约3.2、约3.0g、约2.8g或约2.6g；约2.6g至约5.0g、约4.8g、约4.6g、约4.4g、约4.2g、约4.0g、约3.8g、约3.6g、约3.4g、约3.2、约3.0g或约2.8g；约2.8g至约5.0g、约4.8g、约4.6g、约4.4g、约4.2g、约4.0g、约3.8g、约3.6g、约3.4g、约3.2或约3.0g；约3.0g至约5.0g、约4.8g、约4.6g、约4.4g、约4.2g、约4.0g、约3.8g、约3.6g、约3.4g或约3.2g；约3.2g至约5.0g、约4.8g、约4.6g、约4.4g、约4.2g、约4.0g、约3.8g、约3.6g或约3.4g；约3.4g至约5.0g、约4.8g、约4.6g、约4.4g、约4.2g、约4.0g、约3.8g或约3.6g；约3.6g至约5.0g、约4.8g、约4.6g、约4.4g、约4.2g、约4.0g或约3.8g；约3.8g至约5.0g、约4.8g、约4.6g、约4.4g、约4.2g或约4.0g；约4.0g至约5.0g、约4.8g、约4.6g、约4.4g或约4.2g；约4.2g至约5.0g、约4.8g、约4.6g或约4.4g；约4.4g至约5.0g、约4.8g或约4.6g；约4.6g至约5.0g或约4.8g；或约4.8g至约5.0g)。在本文所述的任何方法的一些实施方案中，所述方法还包括向所述受试者施用磷酸盐结合剂。在这些方法的一些实施方案中，所述方法还包括停止向受试者施用磷酸盐结合剂或教导受试者停止施用磷酸盐结合剂。在这些方法的一些实施方案中，所述方法还包括相对于之前向受试者施用的磷酸盐结合剂的剂量，向受试者施用降低剂量的磷酸盐结合剂。

在本文所述的任何方法的一些实施方案中，受试者未被施用磷酸盐结合剂。

下文描述了当受试者具有升高的血磷酸盐水平时可用的方法。例如，本文提供了治疗患有癌症的受试者的方法，所述方法包括：鉴定显示升高的磷酸盐水平和FGFR相关癌症(例如，任何本文中所描述或本领域内已知的FGFR相关癌症中)的受试者；和向所鉴定的受试者施用式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，所述鉴定步骤包括鉴定显示升高的磷酸盐水平和以下至少一项的受试者：(i)至少约50mg²/dL²的磷酸钙产物和(ii)1级或更高的血清肌酸酐水平。还提供了治疗鉴定为具有升高的磷酸盐水平和FGFR相关癌症(例如，任何本文中所描述或本领域内已知的FGFR相关癌症中)的受试者的方法，所述方法包括向受试者施用式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，所述鉴定的受试者还表现出以下至少一种：(i)至少约50mg²/dL²的磷酸钙产物和(i)1级或更高的血清肌酸酐水平。在一些实施方案中，磷酸盐水平升高的证实在施用一个或多个剂量的第一FGFR抑制剂之后约1天至约12天发生(例如，约1天至约2天、约1天至约3天、约1天至约4天、约1天至约5天、约1天至约6天、约1天至约7天、约1天至约8天、约1天至约9天、约1天至约10天、约1天至约11天、约1天至约12天、约2天至约12天、约3天至约12天、约4天至约12天、约5天至约12天、约6天至约12天、约7天至约12天、约8天至约12天、约9天至约12天、约10天至约12天、约11天至约12天、约1天、约2天、约3天、约4天、约5天、约6天、约7天、约8天、约9天、约10天、约11天或约12天)。在一些实施方案中，升高的磷酸盐水平是至少约5mg/dL(例如，至少约5.5mg/dL、6.0mg/dL、6.5mg/dL、7.0mg/dL、7.5mg/dL、8.0mg/dL、8.5mg/dL、9.0mg/dL、9.5mg/dL或10.0mg/dL)的磷酸盐水平(例如，在血液样品中)。在一些实施方案中，升高的磷酸盐水平的证实包括证实升高的磷酸盐水平和以下至少一种：(i)至少约50mg²/dL²的磷酸钙产物和(ii)1级或更高的血清肌酸酐水平。在一些实施方案中，与来自相同受试者的较早样品相比(例如，在施用一个或多个剂量的第一FGFR1抑制剂之前)证实了升高的磷酸盐水平。在一些实施方案中，所述第一FGFR1抑制剂在体外FGFR1激酶测定中具有低于约500nM的FGFR1活性。

例如，本文提供了在需要治疗的受试者中治疗FGFR相关癌症的方法，所述方法包括(a)在来自所述受试者的样品中检测FGFR基因、FGFR激酶或任何它们中的表达或活性或水平的失调；和(b)向受试者施用治疗有效量的第一种FGFR1抑制剂。在一些实施方案中，所述方法还包括(在(b)之后的)(c)确定来自受试者的样品是否表现出升高的磷酸盐水平；和(d)如果来自受试者的样品表现出升高的磷酸盐水平，则向所述受试者施用作为单一疗法或与另外的疗法或治疗剂联合的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物；或(e)如果来自受试者的样品不表现出升高的磷酸盐水平，则向所述受试者施用另外剂量的步骤(b)的第一FGFR1抑制剂。在一些实施方案中，所述方法还包括(在(b)之后的)(c)确定来自受试者的样品是否表现出升高的磷酸盐水平和以下至少一项：(i)至少约50mg²/dL²的磷酸钙产物和(ii)1级或更高的血清肌酸酐水平；和(d)如果来自受试者的样品表现出升高的磷酸盐水平和以下至少一项：(i)至少约50mg²/dL²的磷酸钙产物和(ii)1级或更高的血清肌酸酐水平，则向所述受试者施用作为单一疗法或与另外的疗法或治疗剂联合的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物；或(e)如果来自受试者的样品不表现出升高的磷酸盐水平和以下至少一项：(i)至少约50mg²/dL²的磷酸钙产物和(2)1级或更高的血清肌酸酐水平，则向所述受试者施用另外剂量的步骤(b)的第一FGFR1抑制剂。在一些实施方案中，当所述方法包括施用式I的化合物时，所述方法还包括(f)确定来自所述受试者的样品不显示升高的磷酸盐水平。在一些实施方案中，步骤(b)的FGFR1抑制剂选自ARQ-087、ASP5878、AZD4547、BGJ398、布立尼布、Debio 1347、多韦替尼、E7090、厄达替尼、HMPL-453、INCB054828、乐伐替尼、鲁西坦布、MAX-40279、尼达尼布、奥兰替尼、培米替尼、普纳替尼、PRN1371、罗伽替尼、索凡替尼和TAS-120。在一些实施方案中，步骤(c)的样品是血液样品。在这些方法中的任一种的一些实施方案中，步骤(b)还包括向所述受试者施用磷酸盐结合剂。在一些实施方案中，步骤(c)发生在步骤(b)之后约1至约12天(例如，约1天至约2天、约1天至约3天、约1天至约4天、约1天至约5天、约1天至约6天、约1天至约7天、约1天至约8天、约1天至约9天、约1天至约10天、约1天至约11天、约2天至约12天、约3天至约12天、约4天至约12天、约5天至约12天、约6天至约12天、约7天至约12天、约8天至约12天、约9天至约12天、约10天至约12天、约11天至约12天、约1天、约2天、约3天、约4天、约5天、约6天、约7天、约8天、约9天、约10天、约11天或约12天)。在一些实施方案中，升高的磷酸盐水平是至少约5mg/dL(例如，至少约5.5mg/dL、6.0mg/dL、6.5mg/dL、7.0mg/dL、7.5mg/dL、8.0mg/dL、8.5mg/dL、9.0mg/dL、9.5mg/dL或10.0mg/dL)的磷酸盐水平(例如，在血液样品中)。在一些实施方案中，升高的磷酸盐水平的证实包括证实升高的磷酸盐水平和以下至少一项：(i)至少约50mg²/dL²的磷酸钙产物和(ii)1级或更高的血清肌酸酐水平。在一些实施方案中，与来自相同受试者的较早样品相比(例如，在施用一个或多个剂量的第一FGFR1抑制剂之前)证实了升高的磷酸盐水平。在一些实施方案中，所述第一FGFR1抑制剂在体外FGFR1激酶测定中具有低于约500nM的FGFR活性。在一些实施方案中，证实磷酸盐水平不是升高的磷酸水平发生在施用一个或多个剂量的式I化合物后约6小时、约12小时、约18小时、约1天、约1.5天、约2天、约3天、约4天、约5天、约6天、约7天、约8天、约9天、约10天、约2周、约3周或约4周。在一些实施方案中，不是升高的磷酸水平的磷酸盐水平(例如，在血液样品中)是约2.5和约4.5mg/dL(例如，约2.5和约3.0mg/dL、约2.5和约3.5mg/dL、约2.5和约4.0mg/dL、约3.0至约4.5mg/dL、约3.5至约4.5mg/dL或约4.0至约4.5mg/dL)之间的磷酸盐水平。在一些实施方案中，不是升高的磷酸水平的磷酸盐水平(例如，在血液样品中)是的低于约5mg/dL(例如，低于约4.5mg/dL、4.0mg/dL、3.5mg/dL或3.0mg/dL或2.5mg d/L)的磷酸盐水平。在一些实施方案中，另外的疗法或治疗剂不是FGFR1抑制剂。

例如，本文提供了在需要治疗的受试者中治疗FGFR相关癌症的方法，所述方法包括(a)在来自所述受试者的样品中检测FGFR基因、FGFR激酶或任何它们中的表达或活性或水平的失调；和(b)向受试者施用治疗有效量的第一种FGFR1抑制剂。在一些实施方案中，所述方法还包括(在(b)之后的)(c)确定来自受试者的样品是否表现出升高的磷酸盐水平；和(d)如果来自受试者的样品表现出升高的磷酸盐水平，则向所述受试者施用作为单一疗法或与另外的疗法或治疗剂联合的选自实施例1-135、137-146和148-196的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物；或(e)如果来自受试者的样品不表现出升高的磷酸盐水平，则向所述受试者施用另外剂量的步骤(b)的第一FGFR1抑制剂。在一些实施方案中，所述方法还包括(在(b)之后的)(c)确定来自受试者的样品是否表现出升高的磷酸盐水平和以下至少一项：(i)至少约50mg²/dL²的磷酸钙产物和(ii)1级或更高的血清肌酸酐水平；和(d)如果来自受试者的样品表现出升高的磷酸盐水平和以下至少一项：(i)至少约50mg²/dL²的磷酸钙产物和(ii)1级或更高的血清肌酸酐水平，则向所述受试者施用作为单一疗法或与另外的疗法或治疗剂联合的选自实施例1-135、137-146和148-196的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物；或(e)如果来自受试者的样品不表现出升高的磷酸盐水平和以下至少一项：(i)至少约50mg²/dL²的磷酸钙产物和(2)1级或更高的血清肌酸酐水平，则向所述受试者施用另外剂量的步骤(b)的第一FGFR1抑制剂。在一些实施方案中，当所述方法包含施用选自实施例1-135、137-146和148-196的式I的化合物时，所述方法还包括(f)确定来自所述受试者的样品不显示升高的磷酸盐水平。在一些实施方案中，步骤(b)的FGFR1抑制剂选自ARQ-087、ASP5878、AZD4547、BGJ398、布立尼布、Debio1347、多韦替尼、E7090、厄达替尼、HMPL-453、INCB054828、乐伐替尼、鲁西坦布、MAX-40279、尼达尼布、奥兰替尼、培米替尼、普纳替尼、PRN1371、罗伽替尼、索凡替尼和TAS-120。在一些实施方案中，步骤(c)的样品是血液样品。在这些方法中的任一种的一些实施方案中，步骤(b)还包括向所述受试者施用磷酸盐结合剂。在一些实施方案中，步骤(c)发生在步骤(b)之后约1至约12天(例如，约1天至约2天、约1天至约3天、约1天至约4天、约1天至约5天、约1天至约6天、约1天至约7天、约1天至约8天、约1天至约9天、约1天至约10天、约1天至约11天、约2天至约12天、约3天至约12天、约4天至约12天、约5天至约12天、约6天至约12天、约7天至约12天、约8天至约12天、约9天至约12天、约10天至约12天、约11天至约12天、约1天、约2天、约3天、约4天、约5天、约6天、约7天、约8天、约9天、约10天、约11天或约12天)。在一些实施方案中，升高的磷酸盐水平是至少约5mg/dL(例如，至少约5.5mg/dL、6.0mg/dL、6.5mg/dL、7.0mg/dL、7.5mg/dL、8.0mg/dL、8.5mg/dL、9.0mg/dL、9.5mg/dL或10.0mg/dL)的磷酸盐水平(例如，在血液样品中)。在一些实施方案中，升高的磷酸盐水平的证实包括证实升高的磷酸盐水平和以下至少一项：(i)至少约50mg²/dL²的磷酸钙产物和(ii)1级或更高的血清肌酸酐水平。在一些实施方案中，与来自相同受试者的较早样品相比(例如，在施用一个或多个剂量的第一FGFR1抑制剂之前)证实了升高的磷酸盐水平。在一些实施方案中，所述第一FGFR1抑制剂在体外FGFR1激酶测定中具有低于约500nM的FGFR1活性。在一些实施方案中，证实磷酸盐水平不是升高的磷酸水平发生在施用一个或多个剂量的选自实施例1-135、137-146和148-196的式I的化合物后约6小时、约12小时、约18小时、约1天、约1.5天、约2天、约3天、约4天、约5天、约6天、约7天、约8天、约9天、约10天、约2周、约3周或约4周。在一些实施方案中，不是升高的磷酸水平的磷酸盐水平(例如，在血液样品中)是约2.5和约4.5mg/dL(例如，约2.5和约3.0mg/dL、约2.5和约3.5mg/dL、约2.5和约4.0mg/dL、约3.0至约4.5mg/dL、约3.5至约4.5mg/dL或约4.0至约4.5mg/dL)之间的磷酸盐水平。在一些实施方案中，不是升高的磷酸水平的磷酸盐水平(例如，在血液样品中)是低于约5mg/dL(例如，低于约4.5mg/dL、4.0mg/dL、3.5mg/dL或3.0mg/dL或2.5mg d/L)的磷酸盐水平。在一些实施方案中，另外的疗法或治疗剂不是FGFR1抑制剂。

在一些实施方案中，本文提供了在需要治疗的受试者中治疗FGFR相关癌症的方法，所述方法包括(a)在来自受试者的样品中检测表BA的一种或多种融合蛋白和/或表BC的一种或多种FGFR激酶蛋白点突变/插入/缺失；和(b)向受试者施用治疗有效量的第一种FGFR1抑制剂。在一些实施方案中，所述方法还包括(在(b)之后的)(c)确定来自受试者的样品是否表现出升高的磷酸盐水平；和(d)如果来自受试者的样品表现出升高的磷酸盐水平，则向所述受试者施用作为单一疗法或与另外的疗法或治疗剂联合的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物；或(e)如果来自受试者的样品不表现出升高的磷酸盐水平，则向所述受试者施用另外剂量的步骤(b)的第一FGFR1抑制剂。在一些实施方案中，所述方法还包括(在(b)之后的)(c)确定来自受试者的样品是否表现出升高的磷酸盐水平和以下至少一项：(i)至少约50mg²/dL²的磷酸钙产物和(ii)1级或更高的血清肌酸酐水平；和(d)如果来自受试者的样品表现出升高的磷酸盐水平和以下至少一项：(i)至少约50mg²/dL²的磷酸钙产物和(ii)1级或更高的血清肌酸酐水平，则向所述受试者施用作为单一疗法或与另外的疗法或治疗剂联合的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物；或(e)如果来自受试者的样品不表现出升高的磷酸盐水平和以下至少一项：(i)至少约50mg²/dL²的磷酸钙产物和(ii)1级或更高的血清肌酸酐水平，则向所述受试者施用另外剂量的步骤(b)的第一FGFR1抑制剂。在一些实施方案中，当所述方法包括施用式I的化合物时，所述方法还包括(f)确定来自所述受试者的样品不显示升高的磷酸盐水平。在一些实施方案中，步骤(b)的FGFR1抑制剂选自ARQ-087、ASP5878、AZD4547、BGJ398、布立尼布、Debio 1347、多韦替尼、E7090、厄达替尼、HMPL-453、INCB054828、乐伐替尼、鲁西坦布、MAX-40279、尼达尼布、奥兰替尼、培米替尼、普纳替尼、PRN1371、罗伽替尼、索凡替尼和TAS-120。在一些实施方案中，步骤(c)的样品是血液样品。在这些方法中的任一种的一些实施方案中，步骤(b)还包括向所述受试者施用磷酸盐结合剂。在一些实施方案中，步骤(c)发生在步骤(b)之后约1至约12天(例如，约1天至约2天、约1天至约3天、约1天至约4天、约1天至约5天、约1天至约6天、约1天至约7天、约1天至约8天、约1天至约9天、约1天至约10天、约1天至约11天、约2天至约12天、约3天至约12天、约4天至约12天、约5天至约12天、约6天至约12天、约7天至约12天、约8天至约12天、约9天至约12天、约10天至约12天、约11天至约12天、约1天、约2天、约3天、约4天、约5天、约6天、约7天、约8天、约9天、约10天、约11天或约12天)。在一些实施方案中，升高的磷酸盐水平是至少约5mg/dL(例如，至少约5.5mg/dL、6.0mg/dL、6.5mg/dL、7.0mg/dL、7.5mg/dL、8.0mg/dL、8.5mg/dL、9.0mg/dL、9.5mg/dL或10.0mg/dL)的磷酸盐水平(例如，在血液样品中)。在一些实施方案中，升高的磷酸盐水平的证实包括证实升高的磷酸盐水平和以下至少一项：(i)至少约50mg²/dL²的磷酸钙产物和(ii)1级或更高的血清肌酸酐水平。在一些实施方案中，与来自相同受试者的较早样品相比(例如，在施用一个或多个剂量的第一FGFR1抑制剂之前)证实了升高的磷酸盐水平。在一些实施方案中，所述第一FGFR1抑制剂在体外FGFR1激酶测定中具有低于约500nM的FGFR1活性。在一些实施方案中，证实磷酸盐水平不是升高的磷酸水平发生在施用一个或多个剂量的式I化合物后约6小时、约12小时、约18小时、约1天、约1.5天、约2天、约3天、约4天、约5天、约6天、约7天、约8天、约9天、约10天、约2周、约3周或约4周。在一些实施方案中，不是升高的磷酸水平的磷酸盐水平(例如，在血液样品中)是约2.5和约4.5mg/dL(例如，约2.5和约3.0mg/dL、约2.5和约3.5mg/dL、约2.5和约4.0mg/dL、约3.0至约4.5mg/dL、约3.5至约4.5mg/dL或约4.0至约4.5mg/dL)之间的磷酸盐水平。在一些实施方案中，不是升高的磷酸水平的磷酸盐水平(例如，在血液样品中)是低于约5mg/dL(例如，低于约4.5mg/dL、4.0mg/dL、3.5mg/dL或3.0mg/dL或2.5mg d/L)的磷酸盐水平。在一些实施方案中，另外的疗法或治疗剂不是FGFR1抑制剂。

在一些实施方案中，本文提供了在需要治疗的受试者中治疗FGFR相关癌症的方法，所述方法包括(a)在来自受试者的样品中检测表BA的一种或多种融合蛋白和/或表BC的一种或多种FGFR激酶蛋白点突变/插入/缺失；和(b)向受试者施用治疗有效量的第一种FGFR1抑制剂。在一些实施方案中，所述方法还包括(在(b)之后的)(c)确定来自受试者的样品是否表现出升高的磷酸盐水平；和(d)如果来自受试者的样品表现出升高的磷酸盐水平，则向所述受试者施用作为单一疗法或与另外的疗法或治疗剂联合的选自实施例1-135、137-146和148-196的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物；或(e)如果来自受试者的样品不表现出升高的磷酸盐水平，则向所述受试者施用另外剂量的步骤(b)的第一FGFR1抑制剂。在一些实施方案中，所述方法还包括(在(b)之后的)(c)确定来自受试者的样品是否表现出升高的磷酸盐水平和以下至少一项：(i)至少约50mg²/dL²的磷酸钙产物和(ii)1级或更高的血清肌酸酐水平；和(d)如果来自受试者的样品表现出升高的磷酸盐水平和以下至少一项：(i)至少约50mg²/dL²的磷酸钙产物和(ii)1级或更高的血清肌酸酐水平，则向所述受试者施用作为单一疗法或与另外的疗法或治疗剂联合的选自实施例1-135、137-146和148-196的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物；或(e)如果来自受试者的样品不表现出升高的磷酸盐水平和以下至少一项：(i)至少约50mg²/dL²的磷酸钙产物和(ii)1级或更高的血清肌酸酐水平，则向所述受试者施用另外剂量的步骤(b)的第一FGFR1抑制剂。在一些实施方案中，当所述方法包含施用选自实施例1-135、137-146和148-196的式I的化合物时，所述方法还包括(f)确定来自所述受试者的样品不显示升高的磷酸盐水平。在一些实施方案中，步骤(b)的FGFR1抑制剂选自ARQ-087、ASP5878、AZD4547、BGJ398、布立尼布、Debio 1347、多韦替尼、E7090、厄达替尼、HMPL-453、INCB054828、乐伐替尼、鲁西坦布、MAX-40279、尼达尼布、奥兰替尼、培米替尼、普纳替尼、PRN1371、罗伽替尼、索凡替尼和TAS-120。在一些实施方案中，步骤(c)的样品是血液样品。在这些方法中的任一种的一些实施方案中，步骤(b)还包括向所述受试者施用磷酸盐结合剂。在一些实施方案中，步骤(c)发生在步骤(b)之后约1至约12天(例如，约1天至约2天、约1天至约3天、约1天至约4天、约1天至约5天、约1天至约6天、约1天至约7天、约1天至约8天、约1天至约9天、约1天至约10天、约1天至约11天、约2天至约12天、约3天至约12天、约4天至约12天、约5天至约12天、约6天至约12天、约7天至约12天、约8天至约12天、约9天至约12天、约10天至约12天、约11天至约12天、约1天、约2天、约3天、约4天、约5天、约6天、约7天、约8天、约9天、约10天、约11天或约12天)。在一些实施方案中，升高的磷酸盐水平是至少约5mg/dL(例如，至少约5.5mg/dL、6.0mg/dL、6.5mg/dL、7.0mg/dL、7.5mg/dL、8.0mg/dL、8.5mg/dL、9.0mg/dL、9.5mg/dL或10.0mg/dL)的磷酸盐水平(例如，在血液样品中)。在一些实施方案中，升高的磷酸盐水平的证实包括证实升高的磷酸盐水平和以下至少一项：(i)至少约50mg²/dL²的磷酸钙产物和(ii)1级或更高的血清肌酸酐水平。在一些实施方案中，与来自相同受试者的较早样品相比(例如，在施用一个或多个剂量的第一FGFR1抑制剂之前)证实了升高的磷酸盐水平。在一些实施方案中，所述第一FGFR1抑制剂在体外FGFR1激酶测定中具有低于约500nM的FGFR1活性。在一些实施方案中，证实磷酸盐水平不是升高的磷酸水平发生在施用一个或多个剂量的选自实施例1-135、137-146和148-196的式I的化合物后约6小时、约12小时、约18小时、约1天、约1.5天、约2天、约3天、约4天、约5天、约6天、约7天、约8天、约9天、约10天、约2周、约3周或约4周。在一些实施方案中，不是升高的磷酸水平的磷酸盐水平(例如，在血液样品中)是约2.5和约4.5mg/dL(例如，约2.5和约3.0mg/dL、约2.5和约3.5mg/dL、约2.5和约4.0mg/dL、约3.0至约4.5mg/dL、约3.5至约4.5mg/dL或约4.0至约4.5mg/dL)之间的磷酸盐水平。在一些实施方案中，不是升高的磷酸水平的磷酸盐水平(例如，在血液样品中)是低于约5mg/dL(例如，低于约4.5mg/dL、4.0mg/dL、3.5mg/dL或3.0mg/dL或2.5mg d/L)的磷酸盐水平。在一些实施方案中，另外的疗法或治疗剂不是FGFR1抑制剂。

在一些实施方案中，本文提供了在需要治疗的受试者中治疗FGFR相关癌症的方法，所述方法包括(a)检测来自受试者的样品中的融合蛋白FGFR3-TACC3；和(b)向受试者施用治疗有效量的第一种FGFR1抑制剂。在一些实施方案中，所述方法还包括(在(b)之后的)(c)确定来自受试者的样品是否表现出升高的磷酸盐水平；和(d)如果来自受试者的样品表现出升高的磷酸盐水平，则向所述受试者施用式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其选自由作为单一疗法或与另外的疗法或治疗剂联合的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物组成的组；或(e)如果来自受试者的样品不表现出升高的磷酸盐水平，则向所述受试者施用另外剂量的步骤(b)的第一FGFR1抑制剂。在一些实施方案中，所述方法还包括(在(b)之后的)(c)确定来自受试者的样品是否表现出升高的磷酸盐水平和以下至少一项：(i)至少约50mg²/dL²的磷酸钙产物和(ii)1级或更高的血清肌酸酐水平；和(d)如果来自受试者的样品表现出升高的磷酸盐水平和以下至少一项：(i)至少约50mg²/dL²的磷酸钙产物和(ii)1级或更高的血清肌酸酐水平，则向所述受试者施用式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其选自由作为单一疗法或与另外的疗法或治疗剂联合的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物组成的组；或(e)如果来自受试者的样品不表现出升高的磷酸盐水平和以下至少一项：(i)至少约50mg²/dL²的磷酸钙产物和(ii)1级或更高的血清肌酸酐水平，则向所述受试者施用另外剂量的步骤(b)的第一FGFR1抑制剂。在一些实施方案中，当所述方法包括施用式I的化合物时，所述方法还包括(f)确定来自所述受试者的样品不显示升高的磷酸盐水平。在一些实施方案中，步骤(b)的FGFR1抑制剂选自ARQ-087、ASP5878、AZD4547、BGJ398、布立尼布、Debio 1347、多韦替尼、E7090、厄达替尼、HMPL-453、INCB054828、乐伐替尼、鲁西坦布、MAX-40279、尼达尼布、奥兰替尼、培米替尼、普纳替尼、PRN1371、罗伽替尼、索凡替尼和TAS-120。在一些实施方案中，步骤(c)的样品是血液样品。在这些方法中的任一种的一些实施方案中，步骤(b)还包括向所述受试者施用磷酸盐结合剂。在一些实施方案中，式I化合物对FGFR3的选择性是对FGFR1的至少约3倍高。在一些实施方案中，式I化合物对FGFR2的选择性是对FGFR1的至少约3倍高。在一些实施方案中，步骤(c)发生在步骤(b)之后约1至约12天(例如，约1天至约2天、约1天至约3天、约1天至约4天、约1天至约5天、约1天至约6天、约1天至约7天、约1天至约8天、约1天至约9天、约1天至约10天、约1天至约11天、约2天至约12天、约3天至约12天、约4天至约12天、约5天至约12天、约6天至约12天、约7天至约12天、约8天至约12天、约9天至约12天、约10天至约12天、约11天至约12天、约1天、约2天、约3天、约4天、约5天、约6天、约7天、约8天、约9天、约10天、约11天或约12天)。在一些实施方案中，升高的磷酸盐水平是至少约5mg/dL(例如，至少约5.5mg/dL、6.0mg/dL、6.5mg/dL、7.0mg/dL、7.5mg/dL、8.0mg/dL、8.5mg/dL、9.0mg/dL、9.5mg/dL或10.0mg/dL)的磷酸盐水平(例如，在血液样品中)。在一些实施方案中，升高的磷酸盐水平的证实包括证实升高的磷酸盐水平和以下至少一项：(i)至少约50mg²/dL²的磷酸钙产物和(ii)1级或更高的血清肌酸酐水平。在一些实施方案中，与来自相同受试者的较早样品相比(例如，在施用一个或多个剂量的第一FGFR1抑制剂之前)证实了升高的磷酸盐水平。在一些实施方案中，所述第一FGFR1抑制剂在体外FGFR1激酶测定中具有低于约500nM的FGFR1活性。在一些实施方案中，证实磷酸盐水平不是升高的磷酸水平发生在施用一个或多个剂量的式I化合物后约6小时、约12小时、约18小时、约1天、约1.5天、约2天、约3天、约4天、约5天、约6天、约7天、约8天、约9天、约10天、约2周、约3周或约4周。在一些实施方案中，不是升高的磷酸水平的磷酸盐水平(例如，在血液样品中)是约2.5和约4.5mg/dL(例如，约2.5和约3.0mg/dL、约2.5和约3.5mg/dL、约2.5和约4.0mg/dL、约3.0至约4.5mg/dL、约3.5至约4.5mg/dL或约4.0至约4.5mg/dL)之间的磷酸盐水平。在一些实施方案中，不是升高的磷酸水平的磷酸盐水平(例如，在血液样品中)是低于约5mg/dL(例如，低于约4.5mg/dL、4.0mg/dL、3.5mg/dL或3.0mg/dL或2.5mg d/L)的磷酸盐水平。在一些实施方案中，另外的疗法或治疗剂不是FGFR1抑制剂。

在一些实施方案中，本文提供了在需要治疗的受试者中治疗FGFR相关癌症的方法，所述方法包括(a)检测来自受试者的样品中的融合蛋白FGFR3-TACC3；和(b)向受试者施用治疗有效量的第一种FGFR1抑制剂。在一些实施方案中，所述方法还包括(在(b)之后的)(c)确定来自受试者的样品是否表现出升高的磷酸盐水平；和(d)如果来自受试者的样品表现出升高的磷酸盐水平，则向所述受试者施用式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其选自作为单一疗法或与另外的疗法或治疗剂联合的实施例1-135、137-146和148-196的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物；或(e)如果来自受试者的样品不表现出升高的磷酸盐水平，则向所述受试者施用另外剂量的步骤(b)的第一FGFR1抑制剂。在一些实施方案中，所述方法还包括(在(b)之后的)(c)确定来自受试者的样品是否表现出升高的磷酸盐水平和以下至少一项：(i)至少约50mg²/dL²的磷酸钙产物和(ii)1级或更高的血清肌酸酐水平；和(d)如果来自受试者的样品表现出升高的磷酸盐水平和以下至少一项：(i)至少约50mg²/dL²的磷酸钙产物和(ii)1级或更高的血清肌酸酐水平，则向所述受试者施用式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其选自作为单一疗法或与另外的疗法或治疗剂联合的实施例1-135、137-146和148-196的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物；或(e)如果来自受试者的样品不表现出升高的磷酸盐水平和以下至少一项：(i)至少约50mg²/dL²的磷酸钙产物和(ii)1级或更高的血清肌酸酐水平，则向所述受试者施用另外剂量的步骤(b)的第一FGFR1抑制剂。在一些实施方案中，当所述方法包含施用选自实施例1-135、137-146和148-196的式I的化合物时，所述方法还包括(f)确定来自所述受试者的样品不显示升高的磷酸盐水平。在一些实施方案中，步骤(b)的FGFR1抑制剂选自ARQ-087、ASP5878、AZD4547、BGJ398、布立尼布、Debio 1347、多韦替尼、E7090、厄达替尼、HMPL-453、INCB054828、乐伐替尼、鲁西坦布、MAX-40279、尼达尼布、奥兰替尼、培米替尼、普纳替尼、PRN1371、罗伽替尼、索凡替尼和TAS-120。在一些实施方案中，步骤(c)的样品是血液样品。在这些方法中的任一种的一些实施方案中，步骤(b)还包括向所述受试者施用磷酸盐结合剂。在一些实施方案中，步骤(c)发生在步骤(b)之后约1至约12天(例如，约1天至约2天、约1天至约3天、约1天至约4天、约1天至约5天、约1天至约6天、约1天至约7天、约1天至约8天、约1天至约9天、约1天至约10天、约1天至约11天、约2天至约12天、约3天至约12天、约4天至约12天、约5天至约12天、约6天至约12天、约7天至约12天、约8天至约12天、约9天至约12天、约10天至约12天、约11天至约12天、约1天、约2天、约3天、约4天、约5天、约6天、约7天、约8天、约9天、约10天、约11天或约12天)。在一些实施方案中，升高的磷酸盐水平是至少约5mg/dL(例如，至少约5.5mg/dL、6.0mg/dL、6.5mg/dL、7.0mg/dL、7.5mg/dL、8.0mg/dL、8.5mg/dL、9.0mg/dL、9.5mg/dL或10.0mg/dL)的磷酸盐水平(例如，在血液样品中)。在一些实施方案中，升高的磷酸盐水平的证实包括证实升高的磷酸盐水平和以下至少一项：(i)至少约50mg²/dL²的磷酸钙产物和(ii)1级或更高的血清肌酸酐水平。在一些实施方案中，与来自相同受试者的较早样品相比(例如，在施用一个或多个剂量的第一FGFR1抑制剂之前)证实了升高的磷酸盐水平。在一些实施方案中，所述第一FGFR1抑制剂在体外FGFR1激酶测定中具有低于约500nM的FGFR1活性。在一些实施方案中，证实磷酸盐水平不是升高的磷酸水平发生在施用一个或多个剂量的选自实施例1-135、137-146和148-196的式I的化合物后约6小时、约12小时、约18小时、约1天、约1.5天、约2天、约3天、约4天、约5天、约6天、约7天、约8天、约9天、约10天、约2周、约3周或约4周。在一些实施方案中，不是升高的磷酸水平的磷酸盐水平(例如，在血液样品中)是约2.5和约4.5mg/dL(例如，约2.5和约3.0mg/dL、约2.5和约3.5mg/dL、约2.5和约4.0mg/dL、约3.0至约4.5mg/dL、约3.5至约4.5mg/dL或约4.0至约4.5mg/dL)之间的磷酸盐水平。在一些实施方案中，不是升高的磷酸水平的磷酸盐水平(例如，在血液样品中)是低于约5mg/dL(例如，低于约4.5mg/dL、4.0mg/dL、3.5mg/dL或3.0mg/dL或2.5mg d/L)的磷酸盐水平。在一些实施方案中，另外的疗法或治疗剂不是FGFR1抑制剂。

例如，本文提供了在需要治疗的受试者中治疗FGFR相关癌症的方法，所述方法包括(a)在来自所述受试者的样品中检测FGFR基因、FGFR激酶或任何它们中的表达或活性或水平的失调；和(b)向受试者施用治疗有效量的第一种FGFR1抑制剂。在一些实施方案中，所述方法还包括(在(b)之后的)(c)确定来自受试者的样品是否表现出升高的磷酸盐水平；和在该时段之后，(d)如果来自受试者的样品表现出升高的磷酸盐水平，则向所述受试者施用作为单一疗法或与另外的疗法或治疗剂联合的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物；或(e)如果来自受试者的样品不表现出升高的磷酸盐水平，则向所述受试者施用另外剂量的步骤(b)的第一FGFR1抑制剂。在一些实施方案中，所述方法还包括(在(b)之后的)(c)确定来自受试者的样品是否表现出升高的磷酸盐水平和以下至少一项：(i)至少约50mg²/dL²的磷酸钙产物和(ii)1级或更高的血清肌酸酐水平；和在该时段之后，(d)如果来自受试者的样品表现出升高的磷酸盐水平和以下至少一项：(i)至少约50mg²/dL²的磷酸钙产物和(ii)1级或更高的血清肌酸酐水平，则向所述受试者施用作为单一疗法或与另外的疗法或治疗剂联合的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物；或(e)如果来自受试者的样品不表现出升高的磷酸盐水平和以下至少一项：(i)至少约50mg²/dL²的磷酸钙产物和(2)1级或更高的血清肌酸酐水平，则向所述受试者施用另外剂量的步骤(b)的第一FGFR1抑制剂。在一些实施方案中，当所述方法包括施用式I的化合物时，所述方法还包括(f)确定来自所述受试者的样品不显示升高的磷酸盐水平。在一些实施方案中，步骤(b)的FGFR1抑制剂选自ARQ-087、ASP5878、AZD4547、BGJ398、布立尼布、Debio 1347、多韦替尼、E7090、厄达替尼、HMPL-453、INCB054828、乐伐替尼、鲁西坦布、MAX-40279、尼达尼布、奥兰替尼、培米替尼、普纳替尼、PRN1371、罗伽替尼、索凡替尼和TAS-120。在一些实施方案中，步骤(c)的样品是血液样品。在这些方法中的任一种的一些实施方案中，步骤(b)还包括向所述受试者施用磷酸盐结合剂。在一些实施方案中，步骤(c)发生在步骤(b)之后约1至约12天(例如，约1天至约2天、约1天至约3天、约1天至约4天、约1天至约5天、约1天至约6天、约1天至约7天、约1天至约8天、约1天至约9天、约1天至约10天、约1天至约11天、约2天至约12天、约3天至约12天、约4天至约12天、约5天至约12天、约6天至约12天、约7天至约12天、约8天至约12天、约9天至约12天、约10天至约12天、约11天至约12天、约1天、约2天、约3天、约4天、约5天、约6天、约7天、约8天、约9天、约10天、约11天或约12天)。在一些实施方案中，步骤(c)和步骤(d)之间的时段为约1天、约1.5天、约2天、约3天、约4天、约5天、约6天、约7天、约8天、约9天、约10天、约2周、约3周、约1个月、约2个月、约3个月、约4个月、约5个月、约6个月、约7个月、约8个月、约9个月、约10个月、约11个月、约1年、约1.5年、约2年、约3年、约4年、约5年、约6年、约7年、约8年、约9年、约10年、约12年、约14年、约16年、约18年、约20年、约22年、约24年、约26年、约28年、约30年、约35年、约40年或约50年。在一些实施方案中，升高的磷酸盐水平是至少约5mg/dL(例如，至少约5.5mg/dL、6.0mg/dL、6.5mg/dL、7.0mg/dL、7.5mg/dL、8.0mg/dL、8.5mg/dL、9.0mg/dL、9.5mg/dL或10.0mg/dL)的磷酸盐水平(例如，在血液样品中)。在一些实施方案中，升高的磷酸盐水平的证实包括证实升高的磷酸盐水平和以下至少一项：(i)至少约50mg²/dL²的磷酸钙产物和(ii)1级或更高的血清肌酸酐水平。在一些实施方案中，与来自相同受试者的较早样品相比(例如，在施用一个或多个剂量的第一FGFR1抑制剂之前)证实了升高的磷酸盐水平。在一些实施方案中，所述第一FGFR1抑制剂在体外FGFR1激酶测定中具有低于约500nM的FGFR1活性。在一些实施方案中，证实磷酸盐水平不是升高的磷酸水平发生在施用一个或多个剂量的式I化合物后约6小时、约12小时、约18小时、约1天、约1.5天、约2天、约3天、约4天、约5天、约6天、约7天、约8天、约9天、约10天、约2周、约3周或约4周。在一些实施方案中，不是升高的磷酸水平的磷酸盐水平(例如，在血液样品中)是约2.5和约4.5mg/dL(例如，约2.5和约3.0mg/dL、约2.5和约3.5mg/dL、约2.5和约4.0mg/dL、约3.0至约4.5mg/dL、约3.5至约4.5mg/dL或约4.0至约4.5mg/dL)之间的磷酸盐水平。在一些实施方案中，不是升高的磷酸水平的磷酸盐水平(例如，在血液样品中)是低于约5mg/dL(例如，低于约4.5mg/dL、4.0mg/dL、3.5mg/dL或3.0mg/dL或2.5mg d/L)的磷酸盐水平。在一些实施方案中，另外的疗法或治疗剂不是FGFR1抑制剂。

例如，本文提供了在需要治疗的受试者中治疗FGFR相关癌症的方法，所述方法包括(a)在来自所述受试者的样品中检测FGFR基因、FGFR激酶或任何它们中的表达或活性或水平的失调；和(b)向受试者施用治疗有效量的第一种FGFR1抑制剂。在一些实施方案中，所述方法还包括(在(b)之后的)(c)确定来自受试者的样品是否表现出升高的磷酸盐水平；和在该时段之后，(d)如果来自受试者的样品表现出升高的磷酸盐水平，则向所述受试者施用作为单一疗法或与另外的疗法或治疗剂联合的选自实施例1-135、137-146和148-196的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物；或(e)如果来自受试者的样品不表现出升高的磷酸盐水平，则向所述受试者施用另外剂量的步骤(b)的第一FGFR1抑制剂。在一些实施方案中，所述方法还包括(在(b)之后的)(c)确定来自受试者的样品是否表现出升高的磷酸盐水平和以下至少一项：(i)至少约50mg²/dL²的磷酸钙产物和(ii)1级或更高的血清肌酸酐水平；和在该时段之后，(d)如果来自受试者的样品表现出升高的磷酸盐水平和以下至少一项：(i)至少约50mg²/dL²的磷酸钙产物和(ii)1级或更高的血清肌酸酐水平，则向所述受试者施用作为单一疗法或与另外的疗法或治疗剂联合的选自实施例1-135、137-146和148-196的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物；或(e)如果来自受试者的样品不表现出升高的磷酸盐水平和以下至少一项：(i)至少约50mg²/dL²的磷酸钙产物和(2)1级或更高的血清肌酸酐水平，则向所述受试者施用另外剂量的步骤(b)的第一FGFR1抑制剂。在一些实施方案中，当所述方法包含施用选自实施例1-135、137-146和148-196的式I的化合物时，所述方法还包括(f)确定来自所述受试者的样品不显示升高的磷酸盐水平。在一些实施方案中，步骤(b)的FGFR1抑制剂选自ARQ-087、ASP5878、AZD4547、BGJ398、布立尼布、Debio1347、多韦替尼、E7090、厄达替尼、HMPL-453、INCB054828、乐伐替尼、鲁西坦布、MAX-40279、尼达尼布、奥兰替尼、培米替尼、普纳替尼、PRN1371、罗伽替尼、索凡替尼和TAS-120。在一些实施方案中，步骤(c)的样品是血液样品。在这些方法中的任一种的一些实施方案中，步骤(b)还包括向所述受试者施用磷酸盐结合剂。在一些实施方案中，步骤(c)发生在步骤(b)之后约1至约12天(例如，约1天至约2天、约1天至约3天、约1天至约4天、约1天至约5天、约1天至约6天、约1天至约7天、约1天至约8天、约1天至约9天、约1天至约10天、约1天至约11天、约2天至约12天、约3天至约12天、约4天至约12天、约5天至约12天、约6天至约12天、约7天至约12天、约8天至约12天、约9天至约12天、约10天至约12天、约11天至约12天、约1天、约2天、约3天、约4天、约5天、约6天、约7天、约8天、约9天、约10天、约11天或约12天)。在一些实施方案中，步骤(c)和步骤(d)之间的时段为约1天、约1.5天、约2天、约3天、约4天、约5天、约6天、约7天、约8天、约9天、约10天、约2周、约3周、约1个月、约2个月、约3个月、约4个月、约5个月、约6个月、约7个月、约8个月、约9个月、约10个月、约11个月、约1年、约1.5年、约2年、约3年、约4年、约5年、约6年、约7年、约8年、约9年、约10年、约12年、约14年、约16年、约18年、约20年、约22年、约24年、约26年、约28年、约30年、约35年、约40年或约50年。在一些实施方案中，升高的磷酸盐水平是至少约5mg/dL(例如，至少约5.5mg/dL、6.0mg/dL、6.5mg/dL、7.0mg/dL、7.5mg/dL、8.0mg/dL、8.5mg/dL、9.0mg/dL、9.5mg/dL或10.0mg/dL)的磷酸盐水平(例如，在血液样品中)。在一些实施方案中，升高的磷酸盐水平的证实包括证实升高的磷酸盐水平和以下至少一项：(i)至少约50mg²/dL²的磷酸钙产物和(ii)1级或更高的血清肌酸酐水平。在一些实施方案中，与来自相同受试者的较早样品相比(例如，在施用一个或多个剂量的第一FGFR1抑制剂之前)证实了升高的磷酸盐水平。在一些实施方案中，所述第一FGFR1抑制剂在体外FGFR1激酶测定中具有低于约500nM的FGFR1活性。在一些实施方案中，证实磷酸盐水平不是升高的磷酸水平发生在施用一个或多个剂量的选自实施例1-135、137-146和148-196的式I的化合物后约6小时、约12小时、约18小时、约1天、约1.5天、约2天、约3天、约4天、约5天、约6天、约7天、约8天、约9天、约10天、约2周、约3周或约4周。在一些实施方案中，不是升高的磷酸水平的磷酸盐水平(例如，在血液样品中)是约2.5和约4.5mg/dL(例如，约2.5和约3.0mg/dL、约2.5和约3.5mg/dL、约2.5和约4.0mg/dL、约3.0至约4.5mg/dL、约3.5至约4.5mg/dL或约4.0至约4.5mg/dL)之间的磷酸盐水平。在一些实施方案中，不是升高的磷酸水平的磷酸盐水平(例如，在血液样品中)是低于约5mg/dL(例如，低于约4.5mg/dL、4.0mg/dL、3.5mg/dL或3.0mg/dL或2.5mg d/L)的磷酸盐水平。在一些实施方案中，另外的疗法或治疗剂不是FGFR1抑制剂。

在一些实施方案中，本文提供了在需要治疗的受试者中治疗FGFR相关癌症的方法，所述方法包括(a)在来自受试者的样品中检测表BA的一种或多种融合蛋白和/或表BC的一种或多种FGFR激酶蛋白点突变/插入/缺失；和(b)向受试者施用治疗有效量的第一种FGFR1抑制剂。在一些实施方案中，所述方法还包括(在(b)之后的)(c)确定来自受试者的样品是否表现出升高的磷酸盐水平；和在该时段之后，(d)如果来自受试者的样品表现出升高的磷酸盐水平，则向所述受试者施用作为单一疗法或与另外的疗法或治疗剂联合的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物；或(e)如果来自受试者的样品不表现出升高的磷酸盐水平，则向所述受试者施用另外剂量的步骤(b)的第一FGFR1抑制剂。在一些实施方案中，所述方法还包括(在(b)之后的)(c)确定来自受试者的样品是否表现出升高的磷酸盐水平和以下至少一项：(i)至少约50mg²/dL²的磷酸钙产物和(ii)1级或更高的血清肌酸酐水平；和在该时段之后，(d)如果来自受试者的样品表现出升高的磷酸盐水平和以下至少一项：(i)至少约50mg²/dL²的磷酸钙产物和(ii)1级或更高的血清肌酸酐水平，则向所述受试者施用作为单一疗法或与另外的疗法或治疗剂联合的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物；或(e)如果来自受试者的样品不表现出升高的磷酸盐水平和以下至少一项：(i)至少约50mg²/dL²的磷酸钙产物和(ii)1级或更高的血清肌酸酐水平，则向所述受试者施用另外剂量的步骤(b)的第一FGFR1抑制剂。在一些实施方案中，当所述方法包括施用式I的化合物时，所述方法还包括(f)确定来自所述受试者的样品不显示升高的磷酸盐水平。在一些实施方案中，步骤(b)的FGFR1抑制剂选自ARQ-087、ASP5878、AZD4547、BGJ398、布立尼布、Debio 1347、多韦替尼、E7090、厄达替尼、HMPL-453、INCB054828、乐伐替尼、鲁西坦布、MAX-40279、尼达尼布、奥兰替尼、培米替尼、普纳替尼、PRN1371、罗伽替尼、索凡替尼和TAS-120。在一些实施方案中，步骤(c)的样品是血液样品。在这些方法中的任一种的一些实施方案中，步骤(b)还包括向所述受试者施用磷酸盐结合剂。在一些实施方案中，步骤(c)发生在步骤(b)之后约1至约12天(例如，约1天至约2天、约1天至约3天、约1天至约4天、约1天至约5天、约1天至约6天、约1天至约7天、约1天至约8天、约1天至约9天、约1天至约10天、约1天至约11天、约2天至约12天、约3天至约12天、约4天至约12天、约5天至约12天、约6天至约12天、约7天至约12天、约8天至约12天、约9天至约12天、约10天至约12天、约11天至约12天、约1天、约2天、约3天、约4天、约5天、约6天、约7天、约8天、约9天、约10天、约11天或约12天)。在一些实施方案中，步骤(c)和步骤(d)之间的时段为约1天、约1.5天、约2天、约3天、约4天、约5天、约6天、约7天、约8天、约9天、约10天、约2周、约3周、约1个月、约2个月、约3个月、约4个月、约5个月、约6个月、约7个月、约8个月、约9个月、约10个月、约11个月、约1年、约1.5年、约2年、约3年、约4年、约5年、约6年、约7年、约8年、约9年、约10年、约12年、约14年、约16年、约18年、约20年、约22年、约24年、约26年、约28年、约30年、约35年、约40年或约50年。在一些实施方案中，升高的磷酸盐水平是至少约5mg/dL(例如，至少约5.5mg/dL、6.0mg/dL、6.5mg/dL、7.0mg/dL、7.5mg/dL、8.0mg/dL、8.5mg/dL、9.0mg/dL、9.5mg/dL或10.0mg/dL)的磷酸盐水平(例如，在血液样品中)。在一些实施方案中，升高的磷酸盐水平的证实包括证实升高的磷酸盐水平和以下至少一项：(i)至少约50mg²/dL²的磷酸钙产物和(ii)1级或更高的血清肌酸酐水平。在一些实施方案中，与来自相同受试者的较早样品相比(例如，在施用一个或多个剂量的第一FGFR1抑制剂之前)证实了升高的磷酸盐水平。在一些实施方案中，所述第一FGFR1抑制剂在体外FGFR1激酶测定中具有低于约500nM的FGFR1活性。在一些实施方案中，证实磷酸盐水平不是升高的磷酸水平发生在施用一个或多个剂量的式I化合物后约6小时、约12小时、约18小时、约1天、约1.5天、约2天、约3天、约4天、约5天、约6天、约7天、约8天、约9天、约10天、约2周、约3周或约4周。在一些实施方案中，不是升高的磷酸水平的磷酸盐水平(例如，在血液样品中)是约2.5和约4.5mg/dL(例如，约2.5和约3.0mg/dL、约2.5和约3.5mg/dL、约2.5和约4.0mg/dL、约3.0至约4.5mg/dL、约3.5至约4.5mg/dL或约4.0至约4.5mg/dL)之间的磷酸盐水平。在一些实施方案中，不是升高的磷酸水平的磷酸盐水平(例如，在血液样品中)是低于约5mg/dL(例如，低于约4.5mg/dL、4.0mg/dL、3.5mg/dL或3.0mg/dL或2.5mgd/L)的磷酸盐水平。在一些实施方案中，另外的疗法或治疗剂不是FGFR1抑制剂。

在一些实施方案中，本文提供了在需要治疗的受试者中治疗FGFR相关癌症的方法，所述方法包括(a)在来自受试者的样品中检测表BA的一种或多种融合蛋白和/或表BC的一种或多种FGFR激酶蛋白点突变/插入/缺失；和(b)向受试者施用治疗有效量的第一种FGFR1抑制剂。在一些实施方案中，所述方法还包括(在(b)之后的)(c)确定来自受试者的样品是否表现出升高的磷酸盐水平；和在该时段之后，(d)如果来自受试者的样品表现出升高的磷酸盐水平，则向所述受试者施用作为单一疗法或与另外的疗法或治疗剂联合的选自实施例1-135、137-146和148-196的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物；或(e)如果来自受试者的样品不表现出升高的磷酸盐水平，则向所述受试者施用另外剂量的步骤(b)的第一FGFR1抑制剂。在一些实施方案中，所述方法还包括(在(b)之后的)(c)确定来自受试者的样品是否表现出升高的磷酸盐水平和以下至少一项：(i)至少约50mg²/dL²的磷酸钙产物和(ii)1级或更高的血清肌酸酐水平；和在该时段之后，(d)如果来自受试者的样品表现出升高的磷酸盐水平和以下至少一项：(i)至少约50mg²/dL²的磷酸钙产物和(ii)1级或更高的血清肌酸酐水平，则向所述受试者施用作为单一疗法或与另外的疗法或治疗剂联合的选自实施例1-135、137-146和148-196的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物；或(e)如果来自受试者的样品不表现出升高的磷酸盐水平和以下至少一项：(i)至少约50mg²/dL²的磷酸钙产物和(ii)1级或更高的血清肌酸酐水平，则向所述受试者施用另外剂量的步骤(b)的第一FGFR1抑制剂。在一些实施方案中，当所述方法包含施用选自实施例1-135、137-146和148-196的式I的化合物时，所述方法还包括(f)确定来自所述受试者的样品不显示升高的磷酸盐水平。在一些实施方案中，步骤(b)的FGFR1抑制剂选自ARQ-087、ASP5878、AZD4547、BGJ398、布立尼布、Debio 1347、多韦替尼、E7090、厄达替尼、HMPL-453、INCB054828、乐伐替尼、鲁西坦布、MAX-40279、尼达尼布、奥兰替尼、培米替尼、普纳替尼、PRN1371、罗伽替尼、索凡替尼和TAS-120。在一些实施方案中，步骤(c)的样品是血液样品。在这些方法中的任一种的一些实施方案中，步骤(b)还包括向所述受试者施用磷酸盐结合剂。在一些实施方案中，步骤(c)发生在步骤(b)之后约1至约12天(例如，约1天至约2天、约1天至约3天、约1天至约4天、约1天至约5天、约1天至约6天、约1天至约7天、约1天至约8天、约1天至约9天、约1天至约10天、约1天至约11天、约2天至约12天、约3天至约12天、约4天至约12天、约5天至约12天、约6天至约12天、约7天至约12天、约8天至约12天、约9天至约12天、约10天至约12天、约11天至约12天、约1天、约2天、约3天、约4天、约5天、约6天、约7天、约8天、约9天、约10天、约11天或约12天)。在一些实施方案中，步骤(c)和步骤(d)之间的时段为约1天、约1.5天、约2天、约3天、约4天、约5天、约6天、约7天、约8天、约9天、约10天、约2周、约3周、约1个月、约2个月、约3个月、约4个月、约5个月、约6个月、约7个月、约8个月、约9个月、约10个月、约11个月、约1年、约1.5年、约2年、约3年、约4年、约5年、约6年、约7年、约8年、约9年、约10年、约12年、约14年、约16年、约18年、约20年、约22年、约24年、约26年、约28年、约30年、约35年、约40年或约50年。在一些实施方案中，升高的磷酸盐水平是至少约5mg/dL(例如，至少约5.5mg/dL、6.0mg/dL、6.5mg/dL、7.0mg/dL、7.5mg/dL、8.0mg/dL、8.5mg/dL、9.0mg/dL、9.5mg/dL或10.0mg/dL)的磷酸盐水平(例如，在血液样品中)。在一些实施方案中，升高的磷酸盐水平的证实包括证实升高的磷酸盐水平和以下至少一项：(i)至少约50mg²/dL²的磷酸钙产物和(ii)1级或更高的血清肌酸酐水平。在一些实施方案中，与来自相同受试者的较早样品相比(例如，在施用一个或多个剂量的第一FGFR1抑制剂之前)证实了升高的磷酸盐水平。在一些实施方案中，所述第一FGFR1抑制剂在体外FGFR1激酶测定中具有低于约500nM的FGFR1活性。在一些实施方案中，证实磷酸盐水平不是升高的磷酸水平发生在施用一个或多个剂量的选自实施例1-135、137-146和148-196的式I的化合物后约6小时、约12小时、约18小时、约1天、约1.5天、约2天、约3天、约4天、约5天、约6天、约7天、约8天、约9天、约10天、约2周、约3周或约4周。在一些实施方案中，不是升高的磷酸水平的磷酸盐水平(例如，在血液样品中)是约2.5和约4.5mg/dL(例如，约2.5和约3.0mg/dL、约2.5和约3.5mg/dL、约2.5和约4.0mg/dL、约3.0至约4.5mg/dL、约3.5至约4.5mg/dL或约4.0至约4.5mg/dL)之间的磷酸盐水平。在一些实施方案中，不是升高的磷酸水平的磷酸盐水平(例如，在血液样品中)是低于约5mg/dL(例如，低于约4.5mg/dL、4.0mg/dL、3.5mg/dL或3.0mg/dL或2.5mg d/L)的磷酸盐水平。在一些实施方案中，另外的疗法或治疗剂不是FGFR1抑制剂。

在一些实施方案中，本文提供了在需要治疗的受试者中治疗FGFR相关癌症的方法，所述方法包括(a)检测来自受试者的样品中的融合蛋白FGFR3-TACC3；和(b)向受试者施用治疗有效量的第一种FGFR1抑制剂。在一些实施方案中，所述方法还包括(在(b)之后的)(c)确定来自受试者的样品是否表现出升高的磷酸盐水平；和在该时段之后，(d)如果来自受试者的样品表现出升高的磷酸盐水平，则向所述受试者施用式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其选自由作为单一疗法或与另外的疗法或治疗剂联合的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物组成的组；或(e)如果来自受试者的样品不表现出升高的磷酸盐水平，则向所述受试者施用另外剂量的步骤(b)的第一FGFR1抑制剂。在一些实施方案中，所述方法还包括(在(b)之后的)(c)确定来自受试者的样品是否表现出升高的磷酸盐水平和以下至少一项：(i)至少约50mg²/dL²的磷酸钙产物和(ii)1级或更高的血清肌酸酐水平；和在该时段之后，(d)如果来自受试者的样品表现出升高的磷酸盐水平和以下至少一项：(i)至少约50mg²/dL²的磷酸钙产物和(ii)1级或更高的血清肌酸酐水平，则向所述受试者施用式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其选自由作为单一疗法或与另外的疗法或治疗剂联合的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物组成的组；或(e)如果来自受试者的样品不表现出升高的磷酸盐水平和以下至少一项：(i)至少约50mg²/dL²的磷酸钙产物和(ii)1级或更高的血清肌酸酐水平，则向所述受试者施用另外剂量的步骤(b)的第一FGFR1抑制剂。在一些实施方案中，当所述方法包括施用式I的化合物时，所述方法还包括(f)确定来自所述受试者的样品不显示升高的磷酸盐水平。在一些实施方案中，步骤(b)的FGFR1抑制剂选自ARQ-087、ASP5878、AZD4547、BGJ398、布立尼布、Debio1347、多韦替尼、E7090、厄达替尼、HMPL-453、INCB054828、乐伐替尼、鲁西坦布、MAX-40279、尼达尼布、奥兰替尼、培米替尼、普纳替尼、PRN1371、罗伽替尼、索凡替尼和TAS-120。在一些实施方案中，步骤(c)的样品是血液样品。在这些方法中的任一种的一些实施方案中，步骤(b)还包括向所述受试者施用磷酸盐结合剂。在一些实施方案中，步骤(c)发生在步骤(b)之后约1至约12天(例如，约1天至约2天、约1天至约3天、约1天至约4天、约1天至约5天、约1天至约6天、约1天至约7天、约1天至约8天、约1天至约9天、约1天至约10天、约1天至约11天、约2天至约12天、约3天至约12天、约4天至约12天、约5天至约12天、约6天至约12天、约7天至约12天、约8天至约12天、约9天至约12天、约10天至约12天、约11天至约12天、约1天、约2天、约3天、约4天、约5天、约6天、约7天、约8天、约9天、约10天、约11天或约12天)。在一些实施方案中，步骤(c)和步骤(d)之间的时段为约1天、约1.5天、约2天、约3天、约4天、约5天、约6天、约7天、约8天、约9天、约10天、约2周、约3周、约1个月、约2个月、约3个月、约4个月、约5个月、约6个月、约7个月、约8个月、约9个月、约10个月、约11个月、约1年、约1.5年、约2年、约3年、约4年、约5年、约6年、约7年、约8年、约9年、约10年、约12年、约14年、约16年、约18年、约20年、约22年、约24年、约26年、约28年、约30年、约35年、约40年或约50年。在一些实施方案中，升高的磷酸盐水平是至少约5mg/dL(例如，至少约5.5mg/dL、6.0mg/dL、6.5mg/dL、7.0mg/dL、7.5mg/dL、8.0mg/dL、8.5mg/dL、9.0mg/dL、9.5mg/dL或10.0mg/dL)的磷酸盐水平(例如，在血液样品中)。在一些实施方案中，升高的磷酸盐水平的证实包括证实升高的磷酸盐水平和以下至少一项：(i)至少约50mg²/dL²的磷酸钙产物和(ii)1级或更高的血清肌酸酐水平。在一些实施方案中，与来自相同受试者的较早样品相比(例如，在施用一个或多个剂量的第一FGFR1抑制剂之前)证实了升高的磷酸盐水平。在一些实施方案中，所述第一FGFR1抑制剂在体外FGFR1激酶测定中具有低于约500nM的FGFR1活性。在一些实施方案中，证实磷酸盐水平不是升高的磷酸水平发生在施用一个或多个剂量的式I化合物后约6小时、约12小时、约18小时、约1天、约1.5天、约2天、约3天、约4天、约5天、约6天、约7天、约8天、约9天、约10天、约2周、约3周或约4周。在一些实施方案中，不是升高的磷酸水平的磷酸盐水平(例如，在血液样品中)是约2.5和约4.5mg/dL(例如，约2.5和约3.0mg/dL、约2.5和约3.5mg/dL、约2.5和约4.0mg/dL、约3.0至约4.5mg/dL、约3.5至约4.5mg/dL或约4.0至约4.5mg/dL)之间的磷酸盐水平。在一些实施方案中，不是升高的磷酸水平的磷酸盐水平(例如，在血液样品中)是低于约5mg/dL(例如，低于约4.5mg/dL、4.0mg/dL、3.5mg/dL或3.0mg/dL或2.5mg d/L)的磷酸盐水平。在一些实施方案中，另外的疗法或治疗剂不是FGFR1抑制剂。

在一些实施方案中，本文提供了在需要治疗的受试者中治疗FGFR相关癌症的方法，所述方法包括(a)检测来自受试者的样品中的融合蛋白FGFR3-TACC3；和(b)向受试者施用治疗有效量的第一种FGFR1抑制剂。在一些实施方案中，所述方法还包括(在(b)之后的)(c)确定来自受试者的样品是否表现出升高的磷酸盐水平；和在该时段之后，(d)如果来自受试者的样品表现出升高的磷酸盐水平，则向所述受试者施用式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其选自作为单一疗法或与另外的疗法或治疗剂联合的实施例1-135、137-146和148-196的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物；或(e)如果来自受试者的样品不表现出升高的磷酸盐水平，则向所述受试者施用另外剂量的步骤(b)的第一FGFR1抑制剂。在一些实施方案中，所述方法还包括(在(b)之后的)(c)确定来自受试者的样品是否表现出升高的磷酸盐水平和以下至少一项：(i)至少约50mg²/dL²的磷酸钙产物和(ii)1级或更高的血清肌酸酐水平；和在该时段之后，(d)如果来自受试者的样品表现出升高的磷酸盐水平和以下至少一项：(i)至少约50mg²/dL²的磷酸钙产物和(ii)1级或更高的血清肌酸酐水平，则向所述受试者施用式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其选自作为单一疗法或与另外的疗法或治疗剂联合的实施例1-135、137-146和148-196的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物；或(e)如果来自受试者的样品不表现出升高的磷酸盐水平和以下至少一项：(i)至少约50mg²/dL²的磷酸钙产物和(ii)1级或更高的血清肌酸酐水平，则向所述受试者施用另外剂量的步骤(b)的第一FGFR1抑制剂。在一些实施方案中，当所述方法包含施用选自实施例1-135、137-146和148-196的式I的化合物时，所述方法还包括(f)确定来自所述受试者的样品不显示升高的磷酸盐水平。在一些实施方案中，步骤(b)的FGFR1抑制剂选自ARQ-087、ASP5878、AZD4547、BGJ398、布立尼布、Debio 1347、多韦替尼、E7090、厄达替尼、HMPL-453、INCB054828、乐伐替尼、鲁西坦布、MAX-40279、尼达尼布、奥兰替尼、培米替尼、普纳替尼、PRN1371、罗伽替尼、索凡替尼和TAS-120。在一些实施方案中，步骤(c)的样品是血液样品。在这些方法中的任一种的一些实施方案中，步骤(b)还包括向所述受试者施用磷酸盐结合剂。在一些实施方案中，步骤(c)发生在步骤(b)之后约1至约12天(例如，约1天至约2天、约1天至约3天、约1天至约4天、约1天至约5天、约1天至约6天、约1天至约7天、约1天至约8天、约1天至约9天、约1天至约10天、约1天至约11天、约2天至约12天、约3天至约12天、约4天至约12天、约5天至约12天、约6天至约12天、约7天至约12天、约8天至约12天、约9天至约12天、约10天至约12天、约11天至约12天、约1天、约2天、约3天、约4天、约5天、约6天、约7天、约8天、约9天、约10天、约11天或约12天)。在一些实施方案中，步骤(c)和步骤(d)之间的时段为约1天、约1.5天、约2天、约3天、约4天、约5天、约6天、约7天、约8天、约9天、约10天、约2周、约3周、约1个月、约2个月、约3个月、约4个月、约5个月、约6个月、约7个月、约8个月、约9个月、约10个月、约11个月、约1年、约1.5年、约2年、约3年、约4年、约5年、约6年、约7年、约8年、约9年、约10年、约12年、约14年、约16年、约18年、约20年、约22年、约24年、约26年、约28年、约30年、约35年、约40年或约50年。在一些实施方案中，升高的磷酸盐水平是至少约5mg/dL(例如，至少约5.5mg/dL、6.0mg/dL、6.5mg/dL、7.0mg/dL、7.5mg/dL、8.0mg/dL、8.5mg/dL、9.0mg/dL、9.5mg/dL或10.0mg/dL)的磷酸盐水平(例如，在血液样品中)。在一些实施方案中，升高的磷酸盐水平的证实包括证实升高的磷酸盐水平和以下至少一项：(i)至少约50mg²/dL²的磷酸钙产物和(ii)1级或更高的血清肌酸酐水平。在一些实施方案中，与来自相同受试者的较早样品相比(例如，在施用一个或多个剂量的第一FGFR1抑制剂之前)证实了升高的磷酸盐水平。在一些实施方案中，所述第一FGFR1抑制剂在体外FGFR1激酶测定中具有低于约500nM的FGFR1活性。在一些实施方案中，证实磷酸盐水平不是升高的磷酸水平发生在施用一个或多个剂量的选自实施例1-135、137-146和148-196的式I的化合物后约6小时、约12小时、约18小时、约1天、约1.5天、约2天、约3天、约4天、约5天、约6天、约7天、约8天、约9天、约10天、约2周、约3周或约4周。在一些实施方案中，不是升高的磷酸水平的磷酸盐水平(例如，在血液样品中)是约2.5和约4.5mg/dL(例如，约2.5和约3.0mg/dL、约2.5和约3.5mg/dL、约2.5和约4.0mg/dL、约3.0至约4.5mg/dL、约3.5至约4.5mg/dL或约4.0至约4.5mg/dL)之间的磷酸盐水平。在一些实施方案中，不是升高的磷酸水平的磷酸盐水平(例如，在血液样品中)是低于约5mg/dL(例如，低于约4.5mg/dL、4.0mg/dL、3.5mg/dL或3.0mg/dL或2.5mg d/L)的磷酸盐水平。在一些实施方案中，另外的疗法或治疗剂不是FGFR1抑制剂。

例如，本文提供了治疗患有癌症的受试者的方法，所述方法包括：鉴定患有FGFR相关癌症的和之前表现出升高的磷酸盐水平的受试者(例如，任何本文中所描述或本领域内已知的FGFR相关癌症中)；和向所鉴定的受试者施用式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，在施用式I的化合物之后，所述方法还包括确定来自所述受试者的样品不显示升高的磷酸盐水平。在一些实施方案中，升高的磷酸盐水平的证实发生在施用一个或多个剂量的第一FGFR抑制剂之后约1天至约12天(例如，约1天至约2天、约1天至约3天、约1天至约4天、约1天至约5天、约1天至约6天、约1天至约7天、约1天至约8天、约1天至约9天、约1天至约10天、约1天至约11天、约1天至约12天、约2天至约12天、约3天至约12天、约4天至约12天、约5天至约12天、约6天至约12天、约7天至约12天、约8天至约12天、约9天至约12天、约10天至约12天、约11天至约12天、约1天、约2天、约3天、约4天、约5天、约6天、约7天、约8天、约9天、约10天、约11天或约12天)。在一些实施方案中，升高的磷酸盐水平是至少约5mg/dL(例如，至少约5.5mg/dL、6.0mg/dL、6.5mg/dL、7.0mg/dL、7.5mg/dL、8.0mg/dL、8.5mg/dL、9.0mg/dL、9.5mg/dL或10.0mg/dL)的磷酸盐水平(例如，在血液样品中)。在一些实施方案中，升高的磷酸盐水平的证实包括证实升高的磷酸盐水平和以下至少一项：(i)至少约50mg²/dL²的磷酸钙产物和(ii)1级或更高的血清肌酸酐水平。在一些实施方案中，与来自相同受试者的较早样品相比(例如，在施用一个或多个剂量的第一FGFR1抑制剂之前)证实了升高的磷酸盐水平。在一些实施方案中，所述第一FGFR1抑制剂在体外FGFR1激酶测定中具有低于约500nM的FGFR1活性。在一些实施方案中，证实磷酸盐水平不是升高的磷酸水平发生在施用一个或多个剂量的式I化合物后约6小时、约12小时、约18小时、约1天、约1.5天、约2天、约3天、约4天、约5天、约6天、约7天、约8天、约9天、约10天、约2周、约3周或约4周。在一些实施方案中，不是升高的磷酸水平的磷酸盐水平(例如，在血液样品中)是约2.5和约4.5mg/dL(例如，约2.5和约3.0mg/dL、约2.5和约3.5mg/dL、约2.5和约4.0mg/dL、约3.0至约4.5mg/dL、约3.5至约4.5mg/dL或约4.0至约4.5mg/dL)之间的磷酸盐水平。在一些实施方案中，不是升高的磷酸水平的磷酸盐水平(例如，在血液样品中)是低于约5mg/dL(例如，低于约4.5mg/dL、4.0mg/dL、3.5mg/dL或3.0mg/dL或2.5mg d/L)的磷酸盐水平。在一些实施方案中，另外的疗法或治疗剂不是FGFR1抑制剂。

例如，本文提供了在之前施用了一个或多个剂量的第一种FGFR1抑制剂和之前表现出升高的磷酸盐水平的受试者中治疗FGFR相关癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用作为单一疗法或与另外的疗法或治疗剂联合的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，在施用式I的化合物之后，所述方法还包括确定来自所述受试者的样品不显示升高的磷酸盐水平。在一些实施方案中，所述第一FGFR1抑制剂选自布立尼布、多韦替尼、厄达替尼、尼达尼布、奥兰替尼、培米替尼、普纳替尼、罗伽替尼、索凡替尼、ARQ-087、ASP5878、AZD4547、BGJ398、Debio 1347、E7090、HMPL-453、INCB054828、MAX-40279、PRN1371和TAS-120。在一些实施方案中，升高的磷酸盐水平的证实发生在施用一个或多个剂量的第一FGFR抑制剂之后约1天至约12天(例如，约1天至约2天、约1天至约3天、约1天至约4天、约1天至约5天、约1天至约6天、约1天至约7天、约1天至约8天、约1天至约9天、约1天至约10天、约1天至约11天、约1天至约12天、约2天至约12天、约3天至约12天、约4天至约12天、约5天至约12天、约6天至约12天、约7天至约12天、约8天至约12天、约9天至约12天、约10天至约12天、约11天至约12天、约1天、约2天、约3天、约4天、约5天、约6天、约7天、约8天、约9天、约10天、约11天或约12天)。在一些实施方案中，升高的磷酸盐水平是至少约5mg/dL(例如，至少约5.5mg/dL、6.0mg/dL、6.5mg/dL、7.0mg/dL、7.5mg/dL、8.0mg/dL、8.5mg/dL、9.0mg/dL、9.5mg/dL或10.0mg/dL)的磷酸盐水平(例如，在血液样品中)。在一些实施方案中，升高的磷酸盐水平的证实包括证实升高的磷酸盐水平和以下至少一项：(i)至少约50mg²/dL²的磷酸钙产物和(ii)1级或更高的血清肌酸酐水平。在一些实施方案中，与来自相同受试者的较早样品相比(例如，在施用一个或多个剂量的第一FGFR1抑制剂之前)证实了升高的磷酸盐水平。在一些实施方案中，证实磷酸盐水平不是升高的磷酸水平发生在施用一个或多个剂量的式I化合物后约6小时、约12小时、约18小时、约1天、约1.5天、约2天、约3天、约4天、约5天、约6天、约7天、约8天、约9天、约10天、约2周、约3周或约4周。在一些实施方案中，不是升高的磷酸水平的磷酸盐水平(例如，在血液样品中)是约2.5和约4.5mg/dL(例如，约2.5和约3.0mg/dL、约2.5和约3.5mg/dL、约2.5和约4.0mg/dL、约3.0至约4.5mg/dL、约3.5至约4.5mg/dL或约4.0至约4.5mg/dL)之间的磷酸盐水平。在一些实施方案中，不是升高的磷酸水平的磷酸盐水平(例如，在血液样品中)是低于约5mg/dL(例如，低于约4.5mg/dL、4.0mg/dL、3.5mg/dL或3.0mg/dL或2.5mg d/L)的磷酸盐水平。在一些实施方案中，另外的疗法或治疗剂不是FGFR1抑制剂。

例如，本文提供了在之前施用了一个或多个剂量的第一种FGFR1抑制剂和之前表现出升高的磷酸盐水平的受试者中治疗FGFR相关癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用作为单一疗法或与另外的疗法或治疗剂联合的选自实施例1-135、137-146和148-196的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，在施用选自实施例1-135、137-146和148-196的式I的化合物的化合物之后，所述方法还包括确定来自所述受试者的样品不显示升高的磷酸盐水平。在一些实施方案中，所述第一FGFR1抑制剂选自布立尼布、多韦替尼、厄达替尼、尼达尼布、奥兰替尼、培米替尼、普纳替尼、罗伽替尼、索凡替尼、ARQ-087、ASP5878、AZD4547、BGJ398、Debio 1347、E7090、HMPL-453、INCB054828、MAX-40279、PRN1371和TAS-120。在一些实施方案中，升高的磷酸盐水平的证实发生在施用一个或多个剂量的第一FGFR抑制剂之后约1天至约12天(例如，约1天至约2天、约1天至约3天、约1天至约4天、约1天至约5天、约1天至约6天、约1天至约7天、约1天至约8天、约1天至约9天、约1天至约10天、约1天至约11天、约1天至约12天、约2天至约12天、约3天至约12天、约4天至约12天、约5天至约12天、约6天至约12天、约7天至约12天、约8天至约12天、约9天至约12天、约10天至约12天、约11天至约12天、约1天、约2天、约3天、约4天、约5天、约6天、约7天、约8天、约9天、约10天、约11天或约12天)。在一些实施方案中，升高的磷酸盐水平是至少约5mg/dL(例如，至少约5.5mg/dL、6.0mg/dL、6.5mg/dL、7.0mg/dL、7.5mg/dL、8.0mg/dL、8.5mg/dL、9.0mg/dL、9.5mg/dL或10.0mg/dL)的磷酸盐水平(例如，在血液样品中)。在一些实施方案中，升高的磷酸盐水平的证实包括证实升高的磷酸盐水平和以下至少一项：(i)至少约50mg²/dL²的磷酸钙产物和(ii)1级或更高的血清肌酸酐水平。在一些实施方案中，与来自相同受试者的较早样品相比(例如，在施用一个或多个剂量的第一FGFR1抑制剂之前)证实了升高的磷酸盐水平。在一些实施方案中，所述第一FGFR1抑制剂在体外FGFR1激酶测定中具有低于约500nM的FGFR1活性。在一些实施方案中，证实磷酸盐水平不是升高的磷酸水平发生在施用一个或多个剂量的选自实施例1-135、137-146和148-196的式I的化合物后约6小时、约12小时、约18小时、约1天、约1.5天、约2天、约3天、约4天、约5天、约6天、约7天、约8天、约9天、约10天、约2周、约3周或约4周。在一些实施方案中，不是升高的磷酸水平的磷酸盐水平(例如，在血液样品中)是约2.5和约4.5mg/dL(例如，约2.5和约3.0mg/dL、约2.5和约3.5mg/dL、约2.5和约4.0mg/dL、约3.0至约4.5mg/dL、约3.5至约4.5mg/dL或约4.0至约4.5mg/dL)之间的磷酸盐水平。在一些实施方案中，不是升高的磷酸水平的磷酸盐水平(例如，在血液样品中)是低于约5mg/dL(例如，低于约4.5mg/dL、4.0mg/dL、3.5mg/dL或3.0mg/dL或2.5mg d/L)的磷酸盐水平。在一些实施方案中，另外的疗法或治疗剂不是FGFR1抑制剂。

例如，本文提供了治疗患有癌症的受试者的方法，所述方法包括：鉴定显示升高的磷酸盐水平和FGFR相关癌症的受试者(例如，任何本文中所描述或本领域内已知的FGFR相关癌症中)；和向所鉴定的受试者施用式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中在施用一个或多个剂量的式I的化合物之后，所述受试者不表现出升高的磷酸盐水平。在一些实施方案中，式I的化合物作为单一疗法或与另外的疗法或治疗剂联合的施用。在一些实施方案中，所述另外的疗法或治疗剂不是FGFR1抑制剂。在一些实施方案中，所述鉴定步骤包括鉴定显示升高的磷酸盐水平和以下至少一项的受试者：(i)至少约50mg²/dL²的磷酸钙产物和(ii)1级或更高的血清肌酸酐水平。还提供了治疗鉴定为具有升高的磷酸盐水平和FGFR相关癌症(例如，任何本文中所描述或本领域内已知的FGFR相关癌症中)的受试者的方法，所述方法包括向受试者施用式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中在施用一个或多个剂量的式I的化合物之后，所述受试者不表现出升高的磷酸盐水平。在一些实施方案中，式I的化合物作为单一疗法或与另外的疗法或治疗剂联合的施用。在一些实施方案中，所述另外的疗法或治疗剂不是FGFR1抑制剂。在一些实施方案中，所述鉴定的受试者还表现出以下至少一种：(i)至少约50mg²/dL²的磷酸钙产物和(i)1级或更高的血清肌酸酐水平。在一些实施方案中，升高的磷酸盐水平的证实发生在施用一个或多个剂量的第一种FGFR1抑制剂之后约1天至约12天(例如，约1天至约2天、约1天至约3天、约1天至约4天、约1天至约5天、约1天至约6天、约1天至约7天、约1天至约8天、约1天至约9天、约1天至约10天、约1天至约11天、约1天至约12天、约2天至约12天、约3天至约12天、约4天至约12天、约5天至约12天、约6天至约12天、约7天至约12天、约8天至约12天、约9天至约12天、约10天至约12天、约11天至约12天、约1天、约2天、约3天、约4天、约5天、约6天、约7天、约8天、约9天、约10天、约11天或约12天)。在一些实施方案中，证实磷酸盐水平不是升高的磷酸水平发生在施用一个或多个剂量的式I化合物后约6小时、约12小时、约18小时、约1天、约1.5天、约2天、约3天、约4天、约5天、约6天、约7天、约8天、约9天、约10天、约2周、约3周或约4周。在一些实施方案中，升高的磷酸盐水平是至少约5mg/dL(例如，至少约5.5mg/dL、6.0mg/dL、6.5mg/dL、7.0mg/dL、7.5mg/dL、8.0mg/dL、8.5mg/dL、9.0mg/dL、9.5mg/dL或10.0mg/dL)的磷酸盐水平(例如，在血液样品中)。在一些实施方案中，升高的磷酸盐水平的证实包括证实升高的磷酸盐水平和以下至少一项：(i)至少约50mg²/dL²的磷酸钙产物和(ii)1级或更高的血清肌酸酐水平。在一些实施方案中，与来自相同受试者的较早样品相比(例如，在施用一个或多个剂量的第一FGFR1抑制剂之前)证实了升高的磷酸盐水平。在一些实施方案中，不是升高的磷酸水平的磷酸盐水平(例如，在血液样品中)是约2.5和约4.5mg/dL(例如，约2.5和约3.0mg/dL、约2.5和约3.5mg/dL、约2.5和约4.0mg/dL、约3.0至约4.5mg/dL、约3.5至约4.5mg/dL或约4.0至约4.5mg/dL)之间的磷酸盐水平。在一些实施方案中，不是升高的磷酸水平的磷酸盐水平(例如，在血液样品中)是低于约5mg/dL(例如，低于约4.5mg/dL、4.0mg/dL、3.5mg/dL或3.0mg/dL或2.5mg d/L)的磷酸盐水平。在一些实施方案中，所述第一FGFR1抑制剂在体外FGFR1激酶测定中具有低于约500nM的FGFR1活性。

例如，本文提供了在需要治疗的受试者中治疗FGFR相关癌症的方法，所述方法包括(a)在来自所述受试者的样品中检测FGFR基因、FGFR激酶或任何它们中的表达或活性或水平的失调；和(b)向受试者施用治疗有效量的第一种FGFR1抑制剂。在一些实施方案中，所述方法还包括(在(b)之后的)(c)确定来自受试者的样品是否表现出升高的磷酸盐水平；和在该时段之后，(d)如果来自受试者的样品表现出升高的磷酸盐水平，则向所述受试者施用作为单一疗法或与另外的疗法或治疗剂联合的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物；或(e)如果来自受试者的样品不表现出升高的磷酸盐水平，则向所述受试者施用另外剂量的步骤(b)的第一FGFR1抑制剂。在一些实施方案中，所述方法还包括(在(b)之后的)(c)确定来自受试者的样品是否表现出升高的磷酸盐水平和以下至少一项：(i)至少约50mg²/dL²的磷酸钙产物和(ii)1级或更高的血清肌酸酐水平；和在该时段之后，(d)如果来自受试者的样品表现出升高的磷酸盐水平和以下至少一项：(i)至少约50mg²/dL²的磷酸钙产物和(ii)1级或更高的血清肌酸酐水平，则向所述受试者施用作为单一疗法或与另外的疗法或治疗剂联合的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物；或(e)如果来自受试者的样品不表现出升高的磷酸盐水平和以下至少一项：(i)至少约50mg²/dL²的磷酸钙产物和(2)1级或更高的血清肌酸酐水平，则向所述受试者施用另外剂量的步骤(b)的第一FGFR1抑制剂。在一些实施方案中，步骤(b)的FGFR1抑制剂选自ARQ-087、ASP5878、AZD4547、BGJ398、布立尼布、Debio 1347、多韦替尼、E7090、厄达替尼、HMPL-453、INCB054828、乐伐替尼、鲁西坦布、MAX-40279、尼达尼布、奥兰替尼、培米替尼、普纳替尼、PRN1371、罗伽替尼、索凡替尼和TAS-120。在一些实施方案中，步骤(c)的样品是血液样品。在这些方法中的任一种的一些实施方案中，步骤(b)还包括向所述受试者施用磷酸盐结合剂。在一些实施方案中，步骤(c)发生在步骤(b)之后约1至约12天(例如，约1天至约2天、约1天至约3天、约1天至约4天、约1天至约5天、约1天至约6天、约1天至约7天、约1天至约8天、约1天至约9天、约1天至约10天、约1天至约11天、约2天至约12天、约3天至约12天、约4天至约12天、约5天至约12天、约6天至约12天、约7天至约12天、约8天至约12天、约9天至约12天、约10天至约12天、约11天至约12天、约1天、约2天、约3天、约4天、约5天、约6天、约7天、约8天、约9天、约10天、约11天或约12天)。在一些实施方案中，步骤(c)和步骤(d)之间的时段为约1天、约1.5天、约2天、约3天、约4天、约5天、约6天、约7天、约8天、约9天、约10天、约2周、约3周、约1个月、约2个月、约3个月、约4个月、约5个月、约6个月、约7个月、约8个月、约9个月、约10个月、约11个月、约1年、约1.5年、约2年、约3年、约4年、约5年、约6年、约7年、约8年、约9年、约10年、约12年、约14年、约16年、约18年、约20年、约22年、约24年、约26年、约28年、约30年、约35年、约40年或约50年。在一些实施方案中，升高的磷酸盐水平是至少约5mg/dL(例如，至少约5.5mg/dL、6.0mg/dL、6.5mg/dL、7.0mg/dL、7.5mg/dL、8.0mg/dL、8.5mg/dL、9.0mg/dL、9.5mg/dL或10.0mg/dL)的磷酸盐水平(例如，在血液样品中)。在一些实施方案中，升高的磷酸盐水平的证实包括证实升高的磷酸盐水平和以下至少一项：(i)至少约50mg²/dL²的磷酸钙产物和(ii)1级或更高的血清肌酸酐水平。在一些实施方案中，与来自相同受试者的较早样品相比(例如，在施用一个或多个剂量的第一FGFR1抑制剂之前)证实了升高的磷酸盐水平。在一些实施方案中，所述第一FGFR1抑制剂在体外FGFR1激酶测定中具有低于约500nM的FGFR1活性。

例如，本文提供了在需要治疗的受试者中治疗FGFR相关癌症的方法，所述方法包括(a)在来自所述受试者的样品中检测FGFR基因、FGFR激酶或任何它们中的表达或活性或水平的失调；和(b)向受试者施用治疗有效量的第一种FGFR1抑制剂。在一些实施方案中，所述方法还包括(在(b)之后的)(c)确定来自受试者的样品是否表现出升高的磷酸盐水平；和在该时段之后，(d)如果来自受试者的样品表现出升高的磷酸盐水平，则向所述受试者施用作为单一疗法或与另外的疗法或治疗剂联合的选自实施例1-135、137-146和148-196的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物；或(e)如果来自受试者的样品不表现出升高的磷酸盐水平，则向所述受试者施用另外剂量的步骤(b)的第一FGFR1抑制剂。在一些实施方案中，所述方法还包括(在(b)之后的)(c)确定来自受试者的样品是否表现出升高的磷酸盐水平和以下至少一项：(i)至少约50mg²/dL²的磷酸钙产物和(ii)1级或更高的血清肌酸酐水平；和在该时段之后，(d)如果来自受试者的样品表现出升高的磷酸盐水平和以下至少一项：(i)至少约50mg²/dL²的磷酸钙产物和(ii)1级或更高的血清肌酸酐水平，则向所述受试者施用作为单一疗法或与另外的疗法或治疗剂联合的选自实施例1-135、137-146和148-196的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物；或(e)如果来自受试者的样品不表现出升高的磷酸盐水平和以下至少一项：(i)至少约50mg²/dL²的磷酸钙产物和(2)1级或更高的血清肌酸酐水平，则向所述受试者施用另外剂量的步骤(b)的第一FGFR1抑制剂。在一些实施方案中，步骤(b)的FGFR1抑制剂选自ARQ-087、ASP5878、AZD4547、BGJ398、布立尼布、Debio 1347、多韦替尼、E7090、厄达替尼、HMPL-453、INCB054828、乐伐替尼、鲁西坦布、MAX-40279、尼达尼布、奥兰替尼、培米替尼、普纳替尼、PRN1371、罗伽替尼、索凡替尼和TAS-120。在一些实施方案中，步骤(c)的样品是血液样品。在这些方法中的任一种的一些实施方案中，步骤(b)还包括向所述受试者施用磷酸盐结合剂。在一些实施方案中，步骤(c)发生在步骤(b)之后约1至约12天(例如，约1天至约2天、约1天至约3天、约1天至约4天、约1天至约5天、约1天至约6天、约1天至约7天、约1天至约8天、约1天至约9天、约1天至约10天、约1天至约11天、约2天至约12天、约3天至约12天、约4天至约12天、约5天至约12天、约6天至约12天、约7天至约12天、约8天至约12天、约9天至约12天、约10天至约12天、约11天至约12天、约1天、约2天、约3天、约4天、约5天、约6天、约7天、约8天、约9天、约10天、约11天或约12天)。在一些实施方案中，步骤(c)和步骤(d)之间的时段为约1天、约1.5天、约2天、约3天、约4天、约5天、约6天、约7天、约8天、约9天、约10天、约2周、约3周、约1个月、约2个月、约3个月、约4个月、约5个月、约6个月、约7个月、约8个月、约9个月、约10个月、约11个月、约1年、约1.5年、约2年、约3年、约4年、约5年、约6年、约7年、约8年、约9年、约10年、约12年、约14年、约16年、约18年、约20年、约22年、约24年、约26年、约28年、约30年、约35年、约40年或约50年。在一些实施方案中，升高的磷酸盐水平是至少约5mg/dL(例如，至少约5.5mg/dL、6.0mg/dL、6.5mg/dL、7.0mg/dL、7.5mg/dL、8.0mg/dL、8.5mg/dL、9.0mg/dL、9.5mg/dL或10.0mg/dL)的磷酸盐水平(例如，在血液样品中)。在一些实施方案中，升高的磷酸盐水平的证实包括证实升高的磷酸盐水平和以下至少一项：(i)至少约50mg²/dL²的磷酸钙产物和(ii)1级或更高的血清肌酸酐水平。在一些实施方案中，与来自相同受试者的较早样品相比(例如，在施用一个或多个剂量的第一FGFR1抑制剂之前)证实了升高的磷酸盐水平。在一些实施方案中，所述第一FGFR1抑制剂在体外FGFR1激酶测定中具有低于约500nM的FGFR1活性。

在一些实施方案中，本文提供了在需要治疗的受试者中治疗FGFR相关癌症的方法，所述方法包括(a)在来自受试者的样品中检测表BA的一种或多种融合蛋白和/或表BC的一种或多种FGFR激酶蛋白点突变/插入/缺失；和(b)向受试者施用治疗有效量的第一种FGFR1抑制剂。在一些实施方案中，所述方法还包括(在(b)之后的)(c)确定来自受试者的样品是否表现出升高的磷酸盐水平；和在该时段之后，(d)如果来自受试者的样品表现出升高的磷酸盐水平，则向所述受试者施用作为单一疗法或与另外的疗法或治疗剂联合的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物；或(e)如果来自受试者的样品不表现出升高的磷酸盐水平，则向所述受试者施用另外剂量的步骤(b)的第一FGFR1抑制剂。在一些实施方案中，所述方法还包括(在(b)之后的)(c)确定来自受试者的样品是否表现出升高的磷酸盐水平和以下至少一项：(i)至少约50mg²/dL²的磷酸钙产物和(ii)1级或更高的血清肌酸酐水平；和在该时段之后，(d)如果来自受试者的样品表现出升高的磷酸盐水平和以下至少一项：(i)至少约50mg²/dL²的磷酸钙产物和(ii)1级或更高的血清肌酸酐水平，则向所述受试者施用作为单一疗法或与另外的疗法或治疗剂联合的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物；或(e)如果来自受试者的样品不表现出升高的磷酸盐水平和以下至少一项：(i)至少约50mg²/dL²的磷酸钙产物和(ii)1级或更高的血清肌酸酐水平，则向所述受试者施用另外剂量的步骤(b)的第一FGFR1抑制剂。在一些实施方案中，步骤(b)的FGFR1抑制剂选自ARQ-087、ASP5878、AZD4547、BGJ398、布立尼布、Debio 1347、多韦替尼、E7090、厄达替尼、HMPL-453、INCB054828、乐伐替尼、鲁西坦布、MAX-40279、尼达尼布、奥兰替尼、培米替尼、普纳替尼、PRN1371、罗伽替尼、索凡替尼和TAS-120。在一些实施方案中，步骤(c)的样品是血液样品。在这些方法中的任一种的一些实施方案中，步骤(b)还包括向所述受试者施用磷酸盐结合剂。在一些实施方案中，步骤(c)发生在步骤(b)之后约1至约12天(例如，约1天至约2天、约1天至约3天、约1天至约4天、约1天至约5天、约1天至约6天、约1天至约7天、约1天至约8天、约1天至约9天、约1天至约10天、约1天至约11天、约2天至约12天、约3天至约12天、约4天至约12天、约5天至约12天、约6天至约12天、约7天至约12天、约8天至约12天、约9天至约12天、约10天至约12天、约11天至约12天、约1天、约2天、约3天、约4天、约5天、约6天、约7天、约8天、约9天、约10天、约11天或约12天)。在一些实施方案中，步骤(c)和步骤(d)之间的时段为约1天、约1.5天、约2天、约3天、约4天、约5天、约6天、约7天、约8天、约9天、约10天、约2周、约3周、约1个月、约2个月、约3个月、约4个月、约5个月、约6个月、约7个月、约8个月、约9个月、约10个月、约11个月、约1年、约1.5年、约2年、约3年、约4年、约5年、约6年、约7年、约8年、约9年、约10年、约12年、约14年、约16年、约18年、约20年、约22年、约24年、约26年、约28年、约30年、约35年、约40年或约50年。在一些实施方案中，升高的磷酸盐水平是至少约5mg/dL(例如，至少约5.5mg/dL、6.0mg/dL、6.5mg/dL、7.0mg/dL、7.5mg/dL、8.0mg/dL、8.5mg/dL、9.0mg/dL、9.5mg/dL或10.0mg/dL)的磷酸盐水平(例如，在血液样品中)。在一些实施方案中，升高的磷酸盐水平的证实包括证实升高的磷酸盐水平和以下至少一项：(i)至少约50mg²/dL²的磷酸钙产物和(ii)1级或更高的血清肌酸酐水平。在一些实施方案中，与来自相同受试者的较早样品相比(例如，在施用一个或多个剂量的第一FGFR1抑制剂之前)证实了升高的磷酸盐水平。在一些实施方案中，所述第一FGFR1抑制剂在体外FGFR1激酶测定中具有低于约500nM的FGFR1活性。

在一些实施方案中，本文提供了在需要治疗的受试者中治疗FGFR相关癌症的方法，所述方法包括(a)在来自受试者的样品中检测表BA的一种或多种融合蛋白和/或表BC的一种或多种FGFR激酶蛋白点突变/插入/缺失；和(b)向受试者施用治疗有效量的第一种FGFR1抑制剂。在一些实施方案中，所述方法还包括(在(b)之后的)(c)确定来自受试者的样品是否表现出升高的磷酸盐水平；和在该时段之后，(d)如果来自受试者的样品表现出升高的磷酸盐水平，则向所述受试者施用作为单一疗法或与另外的疗法或治疗剂联合的选自实施例1-135、137-146和148-196的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物；或(e)如果来自受试者的样品不表现出升高的磷酸盐水平，则向所述受试者施用另外剂量的步骤(b)的第一FGFR1抑制剂。在一些实施方案中，所述方法还包括(在(b)之后的)(c)确定来自受试者的样品是否表现出升高的磷酸盐水平和以下至少一项：(i)至少约50mg²/dL²的磷酸钙产物和(ii)1级或更高的血清肌酸酐水平；和在该时段之后，(d)如果来自受试者的样品表现出升高的磷酸盐水平和以下至少一项：(i)至少约50mg²/dL²的磷酸钙产物和(ii)1级或更高的血清肌酸酐水平，则向所述受试者施用作为单一疗法或与另外的疗法或治疗剂联合的选自实施例1-135、137-146和148-196的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物；或(e)如果来自受试者的样品不表现出升高的磷酸盐水平和以下至少一项：(i)至少约50mg²/dL²的磷酸钙产物和(ii)1级或更高的血清肌酸酐水平，则向所述受试者施用另外剂量的步骤(b)的第一FGFR1抑制剂。在一些实施方案中，步骤(b)的FGFR1抑制剂选自ARQ-087、ASP5878、AZD4547、BGJ398、布立尼布、Debio 1347、多韦替尼、E7090、厄达替尼、HMPL-453、INCB054828、乐伐替尼、鲁西坦布、MAX-40279、尼达尼布、奥兰替尼、培米替尼、普纳替尼、PRN1371、罗伽替尼、索凡替尼和TAS-120。在一些实施方案中，步骤(c)的样品是血液样品。在这些方法中的任一种的一些实施方案中，步骤(b)还包括向所述受试者施用磷酸盐结合剂。在一些实施方案中，步骤(c)发生在步骤(b)之后约1至约12天(例如，约1天至约2天、约1天至约3天、约1天至约4天、约1天至约5天、约1天至约6天、约1天至约7天、约1天至约8天、约1天至约9天、约1天至约10天、约1天至约11天、约2天至约12天、约3天至约12天、约4天至约12天、约5天至约12天、约6天至约12天、约7天至约12天、约8天至约12天、约9天至约12天、约10天至约12天、约11天至约12天、约1天、约2天、约3天、约4天、约5天、约6天、约7天、约8天、约9天、约10天、约11天或约12天)。在一些实施方案中，步骤(c)和步骤(d)之间的时段为约1天、约1.5天、约2天、约3天、约4天、约5天、约6天、约7天、约8天、约9天、约10天、约2周、约3周、约1个月、约2个月、约3个月、约4个月、约5个月、约6个月、约7个月、约8个月、约9个月、约10个月、约11个月、约1年、约1.5年、约2年、约3年、约4年、约5年、约6年、约7年、约8年、约9年、约10年、约12年、约14年、约16年、约18年、约20年、约22年、约24年、约26年、约28年、约30年、约35年、约40年或约50年。在一些实施方案中，升高的磷酸盐水平是至少约5mg/dL(例如，至少约5.5mg/dL、6.0mg/dL、6.5mg/dL、7.0mg/dL、7.5mg/dL、8.0mg/dL、8.5mg/dL、9.0mg/dL、9.5mg/dL或10.0mg/dL)的磷酸盐水平(例如，在血液样品中)。在一些实施方案中，升高的磷酸盐水平的证实包括证实升高的磷酸盐水平和以下至少一项：(i)至少约50mg²/dL²的磷酸钙产物和(ii)1级或更高的血清肌酸酐水平。在一些实施方案中，与来自相同受试者的较早样品相比(例如，在施用一个或多个剂量的第一FGFR1抑制剂之前)证实了升高的磷酸盐水平。在一些实施方案中，所述第一FGFR1抑制剂在体外FGFR1激酶测定中具有低于约500nM的FGFR1活性。

在一些实施方案中，本文提供了在需要治疗的受试者中治疗FGFR相关癌症的方法，所述方法包括(a)检测来自受试者的样品中的融合蛋白FGFR3-TACC3；和(b)向受试者施用治疗有效量的第一种FGFR1抑制剂。在一些实施方案中，所述方法还包括(在(b)之后的)(c)确定来自受试者的样品是否表现出升高的磷酸盐水平；和在该时段之后，(d)如果来自受试者的样品表现出升高的磷酸盐水平，则向所述受试者施用式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其选自由作为单一疗法或与另外的疗法或治疗剂联合的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物组成的组；或(e)如果来自受试者的样品不表现出升高的磷酸盐水平，则向所述受试者施用另外剂量的步骤(b)的第一FGFR1抑制剂。在一些实施方案中，所述方法还包括(在(b)之后的)(c)确定来自受试者的样品是否表现出升高的磷酸盐水平和以下至少一项：(i)至少约50mg²/dL²的磷酸钙产物和(ii)1级或更高的血清肌酸酐水平；和在该时段之后，(d)如果来自受试者的样品表现出升高的磷酸盐水平和以下至少一项：(i)至少约50mg²/dL²的磷酸钙产物和(ii)1级或更高的血清肌酸酐水平，则向所述受试者施用式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其选自由作为单一疗法或与另外的疗法或治疗剂联合的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物组成的组；或(e)如果来自受试者的样品不表现出升高的磷酸盐水平和以下至少一项：(i)至少约50mg²/dL²的磷酸钙产物和(ii)1级或更高的血清肌酸酐水平，则向所述受试者施用另外剂量的步骤(b)的第一FGFR1抑制剂。在一些实施方案中，步骤(b)的FGFR1抑制剂选自ARQ-087、ASP5878、AZD4547、BGJ398、布立尼布、Debio 1347、多韦替尼、E7090、厄达替尼、HMPL-453、INCB054828、乐伐替尼、鲁西坦布、MAX-40279、尼达尼布、奥兰替尼、培米替尼、普纳替尼、PRN1371、罗伽替尼、索凡替尼和TAS-120。在一些实施方案中，步骤(c)的样品是血液样品。在这些方法中的任一种的一些实施方案中，步骤(b)还包括向所述受试者施用磷酸盐结合剂。在一些实施方案中，步骤(c)发生在步骤(b)之后约1至约12天(例如，约1天至约2天、约1天至约3天、约1天至约4天、约1天至约5天、约1天至约6天、约1天至约7天、约1天至约8天、约1天至约9天、约1天至约10天、约1天至约11天、约2天至约12天、约3天至约12天、约4天至约12天、约5天至约12天、约6天至约12天、约7天至约12天、约8天至约12天、约9天至约12天、约10天至约12天、约11天至约12天、约1天、约2天、约3天、约4天、约5天、约6天、约7天、约8天、约9天、约10天、约11天或约12天)。在一些实施方案中，步骤(c)和步骤(d)之间的时段为约1天、约1.5天、约2天、约3天、约4天、约5天、约6天、约7天、约8天、约9天、约10天、约2周、约3周、约1个月、约2个月、约3个月、约4个月、约5个月、约6个月、约7个月、约8个月、约9个月、约10个月、约11个月、约1年、约1.5年、约2年、约3年、约4年、约5年、约6年、约7年、约8年、约9年、约10年、约12年、约14年、约16年、约18年、约20年、约22年、约24年、约26年、约28年、约30年、约35年、约40年或约50年。在一些实施方案中，升高的磷酸盐水平是至少约5mg/dL(例如，至少约5.5mg/dL、6.0mg/dL、6.5mg/dL、7.0mg/dL、7.5mg/dL、8.0mg/dL、8.5mg/dL、9.0mg/dL、9.5mg/dL或10.0mg/dL)的磷酸盐水平(例如，在血液样品中)。在一些实施方案中，升高的磷酸盐水平的证实包括证实升高的磷酸盐水平和以下至少一项：(i)至少约50mg²/dL²的磷酸钙产物和(ii)1级或更高的血清肌酸酐水平。在一些实施方案中，与来自相同受试者的较早样品相比(例如，在施用一个或多个剂量的第一FGFR1抑制剂之前)证实了升高的磷酸盐水平。在一些实施方案中，所述第一FGFR1抑制剂在体外FGFR1激酶测定中具有低于约500nM的FGFR1活性。

在一些实施方案中，本文提供了在需要治疗的受试者中治疗FGFR相关癌症的方法，所述方法包括(a)检测来自受试者的样品中的融合蛋白FGFR3-TACC3；和(b)向受试者施用治疗有效量的第一种FGFR1抑制剂。在一些实施方案中，所述方法还包括(在(b)之后的)(c)确定来自受试者的样品是否表现出升高的磷酸盐水平；和在该时段之后，(d)如果来自受试者的样品表现出升高的磷酸盐水平，则向所述受试者施用式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其选自作为单一疗法或与另外的疗法或治疗剂联合的实施例1-135、137-146和148-196的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物；或(e)如果来自受试者的样品不表现出升高的磷酸盐水平，则向所述受试者施用另外剂量的步骤(b)的第一FGFR1抑制剂。在一些实施方案中，所述方法还包括(在(b)之后的)(c)确定来自受试者的样品是否表现出升高的磷酸盐水平和以下至少一项：(i)至少约50mg²/dL²的磷酸钙产物和(ii)1级或更高的血清肌酸酐水平；和在该时段之后，(d)如果来自受试者的样品表现出升高的磷酸盐水平和以下至少一项：(i)至少约50mg²/dL²的磷酸钙产物和(ii)1级或更高的血清肌酸酐水平，则向所述受试者施用式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其选自作为单一疗法或与另外的疗法或治疗剂联合的实施例1-135、137-146和148-196的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物；或(e)如果来自受试者的样品不表现出升高的磷酸盐水平和以下至少一项：(i)至少约50mg²/dL²的磷酸钙产物和(ii)1级或更高的血清肌酸酐水平，则向所述受试者施用另外剂量的步骤(b)的第一FGFR1抑制剂。在一些实施方案中，步骤(b)的FGFR1抑制剂选自ARQ-087、ASP5878、AZD4547、BGJ398、布立尼布、Debio1347、多韦替尼、E7090、厄达替尼、HMPL-453、INCB054828、乐伐替尼、鲁西坦布、MAX-40279、尼达尼布、奥兰替尼、培米替尼、普纳替尼、PRN1371、罗伽替尼、索凡替尼和TAS-120。在一些实施方案中，步骤(c)的样品是血液样品。在这些方法中的任一种的一些实施方案中，步骤(b)还包括向所述受试者施用磷酸盐结合剂。在一些实施方案中，步骤(c)发生在步骤(b)之后约1至约12天(例如，约1天至约2天、约1天至约3天、约1天至约4天、约1天至约5天、约1天至约6天、约1天至约7天、约1天至约8天、约1天至约9天、约1天至约10天、约1天至约11天、约2天至约12天、约3天至约12天、约4天至约12天、约5天至约12天、约6天至约12天、约7天至约12天、约8天至约12天、约9天至约12天、约10天至约12天、约11天至约12天、约1天、约2天、约3天、约4天、约5天、约6天、约7天、约8天、约9天、约10天、约11天或约12天)。在一些实施方案中，步骤(c)和步骤(d)之间的时段为约1天、约1.5天、约2天、约3天、约4天、约5天、约6天、约7天、约8天、约9天、约10天、约2周、约3周、约1个月、约2个月、约3个月、约4个月、约5个月、约6个月、约7个月、约8个月、约9个月、约10个月、约11个月、约1年、约1.5年、约2年、约3年、约4年、约5年、约6年、约7年、约8年、约9年、约10年、约12年、约14年、约16年、约18年、约20年、约22年、约24年、约26年、约28年、约30年、约35年、约40年或约50年。在一些实施方案中，升高的磷酸盐水平是至少约5mg/dL(例如，至少约5.5mg/dL、6.0mg/dL、6.5mg/dL、7.0mg/dL、7.5mg/dL、8.0mg/dL、8.5mg/dL、9.0mg/dL、9.5mg/dL或10.0mg/dL)的磷酸盐水平(例如，在血液样品中)。在一些实施方案中，升高的磷酸盐水平的证实包括证实升高的磷酸盐水平和以下至少一项：(i)至少约50mg²/dL²的磷酸钙产物和(ii)1级或更高的血清肌酸酐水平。在一些实施方案中，与来自相同受试者的较早样品相比(例如，在施用一个或多个剂量的第一FGFR1抑制剂之前)证实了升高的磷酸盐水平。在一些实施方案中，所述第一FGFR1抑制剂在体外FGFR1激酶测定中具有低于约500nM的FGFR1活性。

本文还提供了用于治疗受试者中的FGFR相关癌症的方法，所述方法包括向受试者施用式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中，在施用式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物后，来自所述受试者的样品的磷酸盐水平低于来自患有FGFR相关癌症的第二受试者在施用不是式I化合物的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物之后的样品的磷酸盐水平。在一些实施方案中，所述不是式I化合物的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物是FGFR1抑制剂。在一些实施方案中，所述不是式I化合物的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物选自ARQ-087、ASP5878、AZD4547、B-701、BAY1179470、BAY1187982、BGJ398、布立尼布、Debio 1347、多韦替尼、E7090、厄达替尼、FPA144、HMPL-453、INCB054828、乐伐替尼、鲁西坦布、LY3076226、MAX-40279、尼达尼布、奥兰替尼、培米替尼、普纳替尼、PRN1371、罗伽替尼、索凡替尼和TAS-120。在一些实施方案中，所述不是式I化合物的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在体外FGFR1激酶测定中具有低于50nM的FGFR1活性。在一些实施方案中，所述来自受试者的样品和来自第二受试者的样品是血液样品。在一些实施方案中，在向受试者施用一个或多个剂量的式I化合物后约6小时、约12小时、约18小时、约1天、约1.5天、约2天、约3天、约4天、约5天、约6天、约7天、约8天、约9天、约10天、约2周、约3周或约4周从受试者获取样品。在一些实施方案中，在向所述受试者施用一个或多个剂量的不是式I化合物的化合物之后约6小时、约12小时、约18小时、约1天、约1.5天、约2天、约3天、约4天、约5天、约6天、约7天、约8天、约9天、约10天、约2周、约3周或约4周从第二受试者获取样品。在一些实施方案中，在分别施用一个或多个剂量的式I化合物或不是式I化合物的化合物之后，在大致相等的时间从所述受试者和从所述第二受试者获取样品。在一些实施方案中，所述来自受试者的样品表现出约2.5和约4.5mg/dL(例如，约2.5和约3.0mg/dL、约2.5和约3.5mg/dL、约2.5和约4.0mg/dL、约3.0至约4.5mg/dL、约3.5至约4.5mg/dL或约4.0至约4.5mg/dL)之间的的磷酸盐水平。在一些实施方案中，所述来自受试者的样品表现出低于约5mg/dL(例如，低于约4.5mg/dL、4.0mg/dL、3.5mg/dL或3.0mg/dL或2.5mg d/L)的的磷酸盐水平。在一些实施方案中，所述方法还包括减少施用于受试者的FGFR1抑制剂的剂量，停止向受试者施用FGFR1，或不向受试者施用FGFR1抑制剂。

还提供了在受试者中治疗FGFR相关癌症的方法，所述方法包括向受试者施用式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中在施用式I的化合物之后，来自所述受试者的样品不显示升高的磷酸盐水平。在一些实施方案中，所述来自受试者的样品是血液样品。在一些实施方案中，在向所述受试者施用一个或多个剂量的式I的化合物之后约6小时、约12小时、约18小时、约1天、约1.5天、约2天、约3天、约4天、约5天、约6天、约7天、约8天、约9天、约10天、约2周、约3周或约4周从自受试者获取样品。在一些实施方案中，不是升高的磷酸水平的磷酸盐水平(例如，在血液样品中)是约2.5和约4.5mg/dL(例如，约2.5和约3.0mg/dL、约2.5和约3.5mg/dL、约2.5和约4.0mg/dL、约3.0至约4.5mg/dL、约3.5至约4.5mg/dL或约4.0至约4.5mg/dL)之间的磷酸盐水平。在一些实施方案中，不是升高的磷酸水平的磷酸盐水平(例如，在血液样品中)是低于约5mg/dL(例如，低于约4.5mg/dL、4.0mg/dL、3.5mg/dL或3.0mg/dL或2.5mg d/L)的磷酸盐水平。在一些实施方案中，所述方法还包括减少施用于受试者的FGFR1抑制剂的剂量，停止向受试者施用FGFR1，或不向受试者施用FGFR1抑制剂。在一些实施方案中，所述FGFR1抑制剂选自布立尼布、多韦替尼、厄达替尼、尼达尼布、奥兰替尼、培米替尼、普纳替尼、罗伽替尼、索凡替尼、ARQ-087、ASP5878、AZD4547、BGJ398、Debio1347、E7090、HMPL-453、INCB054828、MAX-40279、PRN1371和TAS-120。在一些实施方案中，所述FGFR1抑制剂在体外FGFR1激酶测定中具有低于50nM的FGFR1活性。

还提供了在患有FGFR相关癌症的受试者中降低升高的血清磷酸盐水平(例如，高磷酸盐血症)的风险的方法，所述方法包括向受试者施用式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，所述方法还包括减少施用于受试者的FGFR1抑制剂的剂量，停止向受试者施用FGFR1，或不向受试者施用FGFR1抑制剂。在一些实施方案中，所述FGFR1抑制剂选自布立尼布、多韦替尼、厄达替尼、尼达尼布、奥兰替尼、培米替尼、普纳替尼、罗伽替尼、索凡替尼、ARQ-087、ASP5878、AZD4547、BGJ398、Debio 1347、E7090、HMPL-453、INCB054828、MAX-40279、PRN1371和TAS-120。

还提供了在正用FGFR1抑制剂治疗的患有FGFR相关癌症的受试者中逆转升高的血清磷酸盐水平(例如，高磷酸盐血症)的方法，所述方法包括(a)降低FGFR1抑制剂的剂量或停止施用；和(b)向受试者施用式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，所述FGFR1抑制剂选自布立尼布、多韦替尼、厄达替尼、尼达尼布、奥兰替尼、培米替尼、普纳替尼、罗伽替尼、索凡替尼、ARQ-087、ASP5878、AZD4547、BGJ398、Debio 1347、E7090、HMPL-453、INCB054828、MAX-40279、PRN1371和TAS-1200。在一些实施方案中，所述FGFR1抑制剂在体外FGFR1激酶测定中具有低于50nM的FGFR1活性。本文还提供了用于治疗受试者中的FGFR相关癌症的方法，所述方法包括向受试者施用式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中，在施用式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物后，来自所述受试者的样品的磷酸盐水平低于来自患有FGFR相关癌症的第二受试者在施用不是式I化合物的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物之后的样品的磷酸盐水平。在一些实施方案中，所述不是式I化合物的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物是FGFR1抑制剂。在一些实施方案中，所述不是式I化合物的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物选自ARQ-087、ASP5878、AZD4547、B-701、BAY1179470、BAY1187982、BGJ398、布立尼布、Debio1347、多韦替尼、E7090、厄达替尼、FPA144、HMPL-453、INCB054828、乐伐替尼、鲁西坦布、LY3076226、MAX-40279、尼达尼布、奥兰替尼、培米替尼、普纳替尼、PRN1371、罗伽替尼、索凡替尼和TAS-120。在一些实施方案中，所述不是式I化合物的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在体外FGFR1激酶测定中具有低于50nM的FGFR1活性。在一些实施方案中，所述来自受试者的样品和来自第二受试者的样品是血液样品。在一些实施方案中，在向所述受试者施用一个或多个剂量的式I的化合物之后约6小时、约12小时、约18小时、约1天、约1.5天、约2天、约3天、约4天、约5天、约6天、约7天、约8天、约9天、约10天、约2周、约3周或约4周从自受试者获取样品。在一些实施方案中，在向所述受试者施用一个或多个剂量的不是式I化合物的化合物之后约6小时、约12小时、约18小时、约1天、约1.5天、约2天、约3天、约4天、约5天、约6天、约7天、约8天、约9天、约10天、约2周、约3周或约4周从第二受试者获取样品。在一些实施方案中，在分别施用一个或多个剂量的式I化合物或不是式I化合物的化合物之后，在大致相等的时间从所述受试者和从所述第二受试者获取样品。在一些实施方案中，所述来自受试者的样品表现出约2.5和约4.5mg/dL(例如，约2.5和约3.0mg/dL、约2.5和约3.5mg/dL、约2.5和约4.0mg/dL、约3.0至约4.5mg/dL、约3.5至约4.5mg/dL或约4.0至约4.5mg/dL)之间的的磷酸盐水平。在一些实施方案中，所述来自受试者的样品表现出低于约5mg/dL(例如，低于约4.5mg/dL、4.0mg/dL、3.5mg/dL或3.0mg/dL或2.5mg d/L)的的磷酸盐水平。在一些实施方案中，所述方法还包括减少施用于受试者的FGFR1抑制剂的剂量，停止向受试者施用FGFR1，或不向受试者施用FGFR1抑制剂。

本文还提供了在受试者中治疗FGFR相关癌症(例如，任何本文中所描述或本领域内已知的FGFR相关癌症中)的方法，所述方法包括在至少8天的治疗期间向鉴定或诊断为患有FGFR相关癌症的受试者施用治疗有效剂量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或包含式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的药物组合物，其中所述受试者被确定为在治疗期间从所述受试者获得的包括血液、血清或血浆的一种或多种样品中具有与磷酸盐的参考水平(例如，本文所述的磷酸盐的参考水平中的任何一种)大约相同或降低的磷酸盐水平。在这些方法中的任一种的一些实施方案中，所述受试者任何使用本文所描述的或本领域已知的方法被鉴定或诊断为患有FGFR相关癌症。这些方法中的任一种的一些实施方案还可以包括任何使用本文所描述的或本领域已知的方法鉴定或诊断受试者为具有FGFR相关癌症。在一些实施方案中，所述至少8天的治疗期可以是本文所述的示例性的治疗期(或治疗期范围)中的任一种。在一些实施方案中，所述受试者在治疗期间施用日剂量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或包含式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的药物组合物(例如，任何本文所述的药物组合物)。

还提供了治疗FGFR相关癌症(例如，任何本文中所描述或本领域内已知的FGFR相关癌症中)的方法，所述方法包括向鉴定或诊断为患有FGFR相关癌症的受试者施用治疗有效剂量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中不向所述受试者施用磷酸盐结合剂(例如，任何本文所描述的或本领域已知的磷酸盐结合剂)。在这些方法中的任一种的一些实施方案中，所述受试者任何使用本文所描述的或本领域已知的方法被鉴定或诊断为患有FGFR相关癌症。这些方法中的任一种的一些实施方案还可以包括任何使用本文所描述的或本领域已知的方法鉴定或诊断受试者为具有FGFR相关癌症。在一些实施方案中，所述受试者施用日剂量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

本文还提供了在受试者中治疗FGFR相关癌症(例如，本文所描述的或本领域已知的任何FGFR相关癌症)的方法，所述方法包括向鉴定或诊断为患有FGFR相关癌症的受试者施用治疗有效剂量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中进一步向所述受试者施用磷酸盐结合剂(例如，任何本文所述的磷酸盐结合剂，例如，盐酸司维拉姆)。这些方法中的任一种的一些实施方案还可以包括任何使用本文所描述的或本领域已知的方法鉴定或诊断受试者为具有FGFR相关癌症。在一些实施方案中，所述受试者施用日剂量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

本文还提供了在受试者中治疗FGFR相关疾病(例如，FGFR相关癌症，例如，任何本文中所描述或本领域内已知的FGFR相关癌症中)的方法，所述方法包括：(a)在治疗期间向鉴定或诊断为患有FGFR相关疾病(例如，FGFR相关癌症)的受试者施用一个或多个剂量的第一FGFR抑制剂；(b)在治疗期之后确定从受试者获得的包括血液、血清或血浆的样品中的磷酸盐水平；(c)选择在生物样品中具有升高的磷酸盐水平的受试者与磷酸盐的参考水平相比；和(d)停止施用第一FGFR抑制剂(或指导选定的受试者停止施用)，并开始向选定的受试者施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或包含式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的药剂或组合物(例如，本任何文所述的药剂或组合物)。这些方法的一些实施方案还可以包括使用任何本文所述方法鉴定或诊断受试者为具有FGFR相关疾病(例如，FGFR相关癌症)。

向受试者施用第一FGFR抑制剂可引起副作用。在一些实施方案中，所述副作用可以包括以下一种或多种：厌食、虚弱、便秘、食欲降低、腹泻、口干、升高的磷酸盐水平(例如，高磷酸盐血症)、疲劳、肝酶异常、不适、肌肉痛、指甲改变、恶心、软组织钙化和口腔炎。因此，本文提供了当第一FGFR抑制剂引起不利影响时有用的方法。

提供了治疗患有FGFR相关癌症(例如，任何本文中所描述或本领域内已知的FGFR相关癌症中)的受试者的方法，所述方法包括：向鉴定或诊断为患有FGFR相关癌症的受试者施用治疗有效剂量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中在治疗期间或在治疗期之后，受试者没有经历或不太可能经历以下一种或多种(例如，两种、三种、四种、五种、六种、七种、八种、九种、十种、十一种、十二种、十三种、十四种或十五种)：厌食、虚弱、便秘、食欲降低、腹泻、口干、升高的磷酸盐水平(例如，高磷酸盐血症)、疲劳、肝酶异常、不适、肌肉痛、指甲改变、恶心、软组织钙化和口腔炎(例如，与具有相同FGFR相关癌症并施用治疗有效剂量的非式I化合物的FGFR抑制剂或其药学上可接受的盐或溶剂化物的受试者或受试者群体相比)。这些方法中的任一种的一些实施方案还可以包括任何使用本文所描述的或本领域已知的方法鉴定或诊断受试者为具有FGFR相关癌症。在一些实施方案中，所述受试者施用日剂量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

在本文所述方法的一些实施方案中，向受试者施用式I的化合物，而不施用磷酸盐结合剂(例如，任何本文所描述的或本领域已知的磷酸盐结合剂)。在这样的方法中，受试者在治疗期内或治疗期后可以例如不太可能经历以下一种或多种(例如，两种、三种、四种、五种、六种、七种、八种、九种、十种、十一种、十二种、十三种、十四种或十五种)：厌食、虚弱、便秘、食欲降低、腹泻、口干、升高的磷酸盐水平(例如，高磷酸盐血症)、疲劳、肝酶异常、不适、肌肉痛、指甲改变、恶心、软组织钙化和口腔炎(例如，与具有相同FGFR相关癌症、并施用治疗有效剂量的非式I化合物的FGFR抑制剂或其药学上可接受的盐或溶剂化物、且不施用磷酸盐结合剂的受试者或受试者群体相比)。

在本文所述方法的一些实施方案中，向受试者施用磷酸盐结合剂(例如，任何本文所述的磷酸盐结合剂，例如，盐酸司维拉姆)。在这样的方法中，受试者在治疗期间或在治疗期之后可以例如不太可能经历以下一种或多种(例如，两种、三种、四种、五种、六种、七种、八种、九种、十种、十一种、十二种、十三种、十四种或十五种)：厌食、虚弱、便秘、食欲降低、腹泻、口干、升高的磷酸盐水平(例如，高磷酸盐血症)、疲劳、肝酶异常、不适、肌肉痛、指甲改变、恶心、软组织钙化和口腔炎(例如，与具有相同FGFR相关癌症、并施用治疗有效剂量的非式I化合物的FGFR抑制剂或其药学上可接受的盐或溶剂化物、且施用相同的磷酸盐结合剂的受试者或受试者群体相比)。

在一些实施方案中，受试者不太可能经历以下一种或多种(例如，两种、三种、四种、五种、六种、七种、八种、九种、十种、十一种、十二种、十三种、十四种或十五种)：厌食、虚弱、便秘、食欲降低、腹泻、口干、升高的磷酸盐水平(例如，高磷酸盐血症)、疲劳、肝酶异常、不适、肌肉痛、指甲改变、恶心、软组织钙化和口腔炎(例如，与具有相同FGFR相关癌症、并施用治疗有效剂量的非式I化合物的FGFR抑制剂或其药学上可接受的盐或溶剂化物或包含式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的药物组合物、且施用相同的磷酸盐结合剂的的受试者或受试者群体相比)。

软组织钙化的水平可以由医学专业人员使用例如超声、射线照相术、计算机断层摄影和磁共振成像在受试者中检测/确定。受试者的口腔炎、口干、指甲改变、疲劳、虚弱、厌食、不适和肌肉痛的水平可以由医学专业人员通过对受试者的体检和/或采访受试者(例如，使用调查)来确定。

还提供了改变治疗患有FGFR相关癌症的受试者的副作用的方法，所述方法包括向受试者施用式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物；和减少施用于所述受试者的FGFR1抑制剂的剂量，不向所述受试者施用FGFR1抑制剂，或停止所述受试者施用FGFR1抑制剂。在一些实施方案中，所述FGFRI抑制剂选自布立尼布、多韦替尼、厄达替尼、尼达尼布、奥兰替尼、培米替尼、普纳替尼、罗伽替尼、索凡替尼、ARQ-087、ASP5878、AZD4547、BGJ398、Debio 1347、E7090、HMPL-453、INCB054828、MAX-40279、PRN1371和TAS-120。在一些实施方案中，所述副作用可以包括以下一种或多种：厌食、虚弱、便秘、食欲降低、腹泻、口干、升高的磷酸盐水平(例如，高磷酸盐血症)、疲劳、肝酶异常、不适、肌肉痛、指甲改变、恶心、软组织钙化和口腔炎。在一些实施方案中，所述FGFR1抑制剂在体外FGFRI激酶测定中具有低于50nM的FGFR1活性。

还提供了减少治疗患有FGFR相关癌症的受试者的副作用数量的方法，所述方法包括向受试者施用式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物；和减少施用于所述受试者的FGFR1抑制剂的剂量，不向所述受试者施用FGFR1抑制剂，或停止所述受试者施用FGFR1抑制剂。在一些实施方案中，所述FGFR1抑制剂选自布立尼布、多韦替尼、厄达替尼、尼达尼布、奥兰替尼、培米替尼、普纳替尼、罗伽替尼、索凡替尼、ARQ-087、ASP5878、AZD4547、BGJ398、Debio 1347、E7090、HMPL-453、INCB054828、MAX-40279、PRN1371和TAS-120。在一些实施方案中，所述副作用可以包括以下一种或多种：厌食、虚弱、便秘、食欲降低、腹泻、口干、升高的磷酸盐水平(例如，高磷酸盐血症)、疲劳、肝酶异常、不适、肌肉痛、指甲改变、恶心、软组织钙化和口腔炎。在一些实施方案中，所述FGFR1抑制剂在体外FGFR1激酶测定中具有低于50nM的FGFRI活性。

还提供了减少治疗患有FGFR相关癌症的受试者的副作用严重性的方法，所述方法包括向受试者施用式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物；和减少施用于所述受试者的FGFR1抑制剂的剂量，不向所述受试者施用FGFR1抑制剂，或停止所述受试者施用FGFR1抑制剂。在一些实施方案中，所述FGFR1抑制剂选自布立尼布、多韦替尼、厄达替尼、尼达尼布、奥兰替尼、培米替尼、普纳替尼、罗伽替尼、索凡替尼、ARQ-087、ASP5878、AZD4547、BGJ398、Debio 1347、E7090、HMPL-453、fNCB054828、MAX-40279、PRN1371和TAS-120。在一些实施方案中，所述副作用可以包括以下一种或多种：厌食、虚弱、便秘、食欲降低、腹泻、口干、升高的磷酸盐水平(例如，高磷酸盐血症)、疲劳、肝酶异常、不适、肌肉痛、指甲改变、恶心、软组织钙化和口腔炎。在一些实施方案中，所述FGFR1抑制剂在体外FGFR1激酶测定中具有低于50nM的FGFR1活性。

还提供了预防治疗患有FGFR相关癌症的受试者的一种或多种副作用的方法，所述方法包括向受试者施用式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物；和减少施用于所述受试者的FGFR1抑制剂的剂量，不向所述受试者施用FGFR1抑制剂，或停止所述受试者施用FGFR1抑制剂。在一些实施方案中，所述FGFR1抑制剂选自布立尼布、多韦替尼、厄达替尼、尼达尼布、奥兰替尼、培米替尼、普纳替尼、罗伽替尼、索凡替尼、ARQ-087、ASP5878、AZD4547、BGJ398、Debio 1347、E7090、HMPL-453、INCB054828、MAX-40279、PRN1371和TAS-120。在一些实施方案中，所述副作用可以包括以下一种或多种：厌食、虚弱、便秘、食欲降低、腹泻、口干、升高的磷酸盐水平(例如，高磷酸盐血症)、疲劳、肝酶异常、不适、肌肉痛、指甲改变、恶心、软组织钙化和口腔炎。在一些实施方案中，所述FGFR1抑制剂在体外FGFR1激酶测定中具有低于50nM的FGFR1活性。

还提供了治疗患有FGFR相关癌症的受试者的治疗副作用的方法，所述方法包括向受试者施用式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物；和减少施用于所述受试者的FGFR1抑制剂的剂量，不向所述受试者施用FGFR1抑制剂，或停止所述受试者施用FGFR1抑制剂。在一些实施方案中，所述FGFR1抑制剂选自布立尼布、多韦替尼、厄达替尼、尼达尼布、奥兰替尼、培米替尼、普纳替尼、罗伽替尼、索凡替尼、ARQ-087、ASP5878、AZD4547、BGJ398、Debio 1347、E7090、HMPL-453、INCB054828、MAX-40279、PRN1371和TAS-120。在一些实施方案中，所述副作用可以包括以下一种或多种：厌食、虚弱、便秘、食欲降低、腹泻、口干、升高的磷酸盐水平(例如，高磷酸盐血症)、疲劳、肝酶异常、不适、肌肉痛、指甲改变、恶心、软组织钙化和口腔炎。在一些实施方案中，所述FGFR1抑制剂在体外FGFR1激酶测定中具有低于50nM的FGFR1活性。

还提供了用于抑制细胞中FGFR激酶活性的方法，其包括将细胞与式I的化合物接触。在一些实施方案中，所述接触是体外接触。在一些实施方案中，所述接触是体内接触。在一些实施方案中，所述接触是体内接触，其中所述方法包括向具有包含FGFR激酶活性的细胞的受试者施用有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，所述细胞是癌细胞。在一些实施方案中，所述癌细胞是本文所描述的任何癌症。在一些实施方案中，所述癌细胞是FGFR相关癌症细胞。在一些实施方案中，所述细胞是膀胱癌细胞。

还提供了式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其用于抑制FGFR1、FGFR2、FGFR2如/或FGFR4。

还提供了式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备药物中的用途，所述药物用于抑制FGFR1、FGFR2、FGFR2或FGFR4的活性。

还提供了在哺乳动物细胞中抑制FGFR激酶活性的方法，所述方法包括将细胞与式I的化合物接触。在一些实施方案中，所述接触是体外。在一些实施方案中，所述接触是体内接触。在一些实施方案中，所述接触是体内接触，其中所述方法包括向具有包含FGFR激酶活性的细胞的哺乳动物施用有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，所述哺乳动物细胞是哺乳动物癌细胞。在一些实施方案中，所述哺乳动物癌细胞是本文所描述的任何癌症。在一些实施方案中，所述哺乳动物癌细胞是FGFR相关癌症细胞。在一些实施方案中，所述哺乳动物细胞是膀胱癌细胞。

如本文所用，术语“接触”是指在体外系统或体内系统中将指定部分集合在一起。例如，使FGFR激酶与本文提供的化合物“接触”包括向具有FGFR激酶的个体或受试者、例如人施用本文提供的化合物，以及例如，将本文提供的化合物引入含有细胞的样品或含有FGFR激酶的纯化制品中。

本发明还提供了抑制体外或体内细胞增殖的方法，所述方法包括将细胞与本文定义的有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或其药物组合物接触。

短语“有效量”的含义是化合物在向需要治疗的患者施用时足以达成以下的量：(i)治疗FGFR激酶相关疾病或障碍；(ii)缓解、改善或消除特定疾病、病状或病症的一种或多种症状；或(iii)延迟本文中所描述的特定疾病、病症或障碍的一种或多种症状的发作。与该量对应的化合物(例如式I化合物)的量将根据诸如特定化合物、疾病状况及其严重性、需要治疗的受试者的身份(例如体重)等因素而变化，但可由本领域技术人员常规确定。

FGFR相关疾病和障碍可以包括不是癌症的疾病和障碍。因此，本文提供了治疗受试者的方法，所述方法包括向具有指示受试者具有FGFR基因、FGFR激酶或任何它们中的表达或活性或水平的失调的临床记录的受试者施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

FGF/FGFR信号传导在发育中起关键作用，包括在器官形成、骨骼发育、和神经元发育中。参见，例如，Kelleher等人，Carcinogenesis 34(2)：2198-2205，2013；Su等人，BoneRes.2：14003，2014；McDonnel等人，Hum Mol Genet，24(R1)：R60-6，2015；以及Omitz和Itoh，Wiley InterdiscipRev Dev Bio 4(3)：215-266，2015。

FGFR相关疾病和障碍的非限制性实例包括黑棘皮病、软骨发育不全、阿佩尔综合征、Beare-Stevenson综合征(BSS)、屈曲指、高身材(tall stature)和听力丧失综合征(CATSHL)、唇腭裂、先天性心脏病(例如，与两性生殖器相关)、颅缝早闭、克鲁宗综合征、缺指(趾)畸形、脑颅皮肤脂肪过多症、Hartsfield综合征、软骨发育不良、低促性腺素性腺功能减退症(例如，有或没有嗅觉丧失的低促性腺素性腺功能减退症2、卡尔曼综合征)、寻常鱼鳞病和/或特应性皮炎、Jackson-Weiss综合征、致死性肺腺泡发育不良、小眼畸形、Muenke冠状颅缝早闭(Muenke coronal craniosynostosis)、颅面骨发育不良(osteoglophonic dysplasia)、普法伊弗综合征、脂溢性角化病、并指、致死性发育不良(例如I型或II型)、三角头畸形1(也称为额颅缝早闭)和肿瘤诱导的骨软化症。FGFR1-相关疾病和障碍的非限制性实例包括先天性心脏病(例如，与两性生殖器相关)、颅缝早闭、脑颅皮肤脂肪过多症、Hartsfield综合征、低促性腺素性腺功能减退症(例如，有或没有嗅觉丧失的低促性腺素性腺功能减退症2、卡尔曼综合征)、寻常鱼鳞病和/或特应性皮炎、Jackson-Weiss综合征、颅面骨发育不良、普法伊弗综合征、三角头畸形1(也称为额颅缝早闭)和肿瘤诱导的骨软化症。FGFR2-相关疾病和障碍的非限制性实例包括阿佩尔综合征、Beare-Stevenson综合征(BSS)、克鲁宗综合征、缺指(趾)畸形、Jackson-Weiss综合征、致死性肺腺泡发育不良、普法伊弗综合征和并指。FGFR3-相关疾病和障碍的非限制性实例包括黑棘皮病、软骨发育不全、屈曲指、高身材和听力丧失综合征(CATSHL)、唇腭裂、颅缝早闭、软骨发育不良、小眼畸形、Muenke冠状颅缝早闭、脂溢性角化病和致死性发育不良(例如I型或II型)。FGFR相关疾病和障碍其它的非限制性实例可以例如在表BD中找到。

因此，本文提供了治疗诊断患有(或鉴定具有)任何表BD中的FGFR-相关疾病或障碍(例如，软骨发育不全、软骨发育不良或致死性发育不良)的受试者的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。本文还提供了治疗鉴定或诊断为患有任何表BD中的FGFR-相关疾病或障碍(例如，软骨发育不全、软骨发育不良或致死性发育不良)的受试者的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。例如，FGFR相关疾病或障碍可以是任何表BD中的FGFR-相关疾病或障碍(例如，软骨发育不全、软骨发育不良或致死性发育不良)，其包含一种或多种FGFR抑制剂抗性突变。

还提供了在有这种需要的受试者中治疗FGFR相关疾病或障碍(例如，不是癌症的FGFR相关疾病或障碍)的方法，所述方法包括：(a)在受试者中检测任何表BD中的FGFR-相关疾病或障碍(例如，软骨发育不全、软骨发育不良或致死性发育不良)；和(b)向受试者施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。这些方法的一些实施方案还包括向所述受试者施用另外的疗法或治疗剂(例如，第二FGFR抑制剂、第二个式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物、免疫疗法、鸟苷酸环化酶B激活剂、生长激素或利钠肽前体C(CNP)激动剂)。在一些实施方案中，所述受试者之前用第一FGFR抑制剂治疗过或之前用另一种疗法或治疗剂治疗过。在一些实施方案中，通过使用管理机构批准的、例如FDA批准的测试或测定(所述测试或测定用于鉴定受试者或来自受试者的活检样品中FGFR基因、FGFR激酶或任何它们中的表达或活性或水平的失调)或通过进行本文所述测定的任何非限制性实例确定受试者具有任何表BD中的FGFR-相关疾病或障碍(例如，软骨发育不全、软骨发育不良或致死性发育不良)。在一些实施方案中，测试或测定作为试剂盒提供。例如，FGFR相关疾病或障碍可以是任何表BD中的FGFR-相关疾病或障碍(例如，软骨发育不全、软骨发育不良或致死性发育不良)，其包含一种或多种FGFR突变。

还提供了治疗受试者的方法，所述方法包括在从受试者获得的样品进行测定以确定受试者是否具有FGFR基因、FGFR激酶或任何它们中的表达或活性或水平的失调，且向确定具有FGFR基因、FGFR激酶或任何它们中的表达或活性或水平的失调的受试者施用(例如，特异性或选择性地施用)治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。这些方法的一些实施方案还包括向所述受试者施用另外的疗法或治疗剂(例如，第二FGFR抑制剂、第二个式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物、免疫疗法、鸟苷酸环化酶B激活剂、生长激素或利钠肽前体C(CNP)激动剂)。在这些方法的一些实施方案中，所述受试者之前用第一FGFR抑制剂治疗过或之前用另一种疗法或治疗剂治疗过。在一些实施方案中，所述受试者怀疑患有FGFR相关疾病或障碍的受试者、呈现FGFR相关疾病或障碍的一种或多种症状的受试者。在一些实施方案中，所述测定利用下一代测序、焦磷酸测序、免疫组织化学或分裂FISH分析。在一些实施方案中，所述测定是管理机构批准的测定，例如FDA批准的试剂盒。在一些实施方案中，所述测定是液体活组织检查。本文描述了可用于这些方法的另外的非限制性测定。另外的测定也是本领域已知的。在一些实施方案中，FGFR基因、FGFR激酶或任何它们中的表达或活性或水平的失调包括一种或多种FGFR突变(例如，任何表BD中突变)。

在一些实施方案中，本文提供了在需要治疗的受试者中治疗FGFR相关疾病或障碍(例如，不是癌症的FGFR相关疾病或障碍)的方法，所述方法包括a)在来自所述受试者的样品中检测FGFR基因、FGFR激酶或任何它们中的表达或活性或水平的失调；和b)施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，FGFR基因、FGFR激酶或任何它们中的表达或活性或水平的失调包括一种或多种FGFR激酶蛋白点突变/插入/缺失。FGFR激酶蛋白点突变/插入/缺失的非限制性实例描述于表BD中。在一些实施方案中，所述FGFR激酶蛋白点突变/插入/缺失选自对应于SEQ ID NO.1中的V561M、SEQ IDNO.3中的V564I或V564F或SEQ ID NO.5中的V555M的点突变/插入/缺失。

还提供了式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其用于在受试者中治疗任何表BD中的FGFR-相关疾病或障碍(例如，软骨发育不全、软骨发育不良或致死性发育不良)，通过对从所述受试者获得的样品进行测定(例如，体外测定)以确定受试者是否具有FGFR基因、FGFR激酶或任何它们中的表达或活性或水平的失调的步骤，鉴定或诊断所述受试者为患有任何表BD中的FGFR-相关疾病或障碍(例如，软骨发育不全、软骨发育不良或致死性发育不良)，其中FGFR基因、FGFR激酶或任何它们中的表达或活性或水平的失调的存在鉴定了受试者具有FGFR相关疾病或障碍。还提供了式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备药物中的用途，所述药物用于在受试者中治疗任何表BD中的FGFR-相关疾病或障碍(例如，软骨发育不全、软骨发育不良或致死性发育不良)，通过对从所述受试者获得的样品进行测定以确定受试者是否具有FGFR基因、FGFR激酶或任何它们中的表达或活性或水平的失调的步骤，鉴定或诊断所述受试者为患有任何表BD中的FGFR-相关疾病或障碍(例如，软骨发育不全、软骨发育不良或致死性发育不良)，其中FGFR基因、FGFR激酶或任何它们中的表达或活性或水平的失调的存在鉴定了受试者具有FGFR相关疾病或障碍。本文所述的任何方法或用途的一些实施方案还包括在受试者的临床记录(例如，计算机可读介质)中记录通过进行测定确定受试者具有FGFR基因、FGFR激酶或任何它们中的表达或活性或水平的失调，应当施用式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，所述测定利用下一代测序、焦磷酸测序、免疫组织化学或分裂FISH分析。在一些实施方案中，所述测定是管理机构批准的测定，例如FDA批准的试剂盒。在一些实施方案中，所述测定是液体活组织检查。

还提供了式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其用于在有这种需要的受试者中或被鉴定或诊断为患有FGFR相关疾病或障碍的受试者(例如，不是癌症的FGFR相关疾病或障碍)中治疗任何表BD中的FGFR-相关疾病或障碍(例如，软骨发育不全、软骨发育不良或致死性发育不良)。还提供了式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备药物中的用途，所述药物用于在被鉴定或诊断为患有FGFR相关疾病或障碍的受试者中治疗任何表BD中的FGFR-相关疾病或障碍(例如，软骨发育不全、软骨发育不良或致死性发育不良)。在一些实施方案中，所述FGFR相关疾病或障碍为例如任何表BD中FGFR-相关疾病或障碍(例如，软骨发育不全、软骨发育不良或致死性发育不良)，其具有一种或多种FGFR突变(例如，任何表BD中突变)。在一些实施方案中，受试者通过在受试者中或来自样品的活检样品中使用管理机构批准的、例如FDA批准的试剂盒(用于鉴定FGFR基因、FGFR激酶或任何它们中的表达或活性或水平的失调)被鉴定或诊断为患有任何表BD中的FGFR-相关疾病或障碍(例如，软骨发育不全、软骨发育不良或致死性发育不良)。如本文所提供的任何表BD中的FGFR-相关疾病或障碍(例如，软骨发育不全、软骨发育不良或致死性发育不良)包括本文所述的和本领域已知的那些。

FGF/FGFR信号传导也涉及血管生成。参见，例如，Carmeliet和Jain，Nature 473(7347)：298-307，2011；Presta等人，Cytokine Growth Fact or Rev.，16(2)：159-178，2005；和Cross和Claesson-Welsh，Trends Parmacol Sci.，22(4)：201-207，2001。异常的血管生成可存在于癌症或其他疾病或病症中，例如眼部疾病或病症(例如黄斑变性(例如渗出性黄斑变性)、糖尿病性视网膜病(例如增殖性糖尿病性视网膜病))或炎性疾病或病症(例如类风湿性关节炎)。在一些实施方案中，血管生成-相关障碍选自黄斑变性、糖尿病性视网膜病、缺血性视网膜病变、早产儿视网膜病变、新生血管性青光眼、虹膜炎发红、角膜新生血管化、睫状体炎、镰状红细胞视网膜病变、翼状胬肉和类风湿性关节炎。

因此，本文提供了治疗被诊断患有(或鉴定为具有)血管生成-相关障碍的受试者的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。本文还提供了治疗被鉴定或诊断为患有血管生成-相关障碍的受试者的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，通过在受试者中或来自受试者的活检样品中使用管理机构批准的、例如FDA批准的测试或测定，或通过进行本文所述测定的任何非限制性实例，所述受试者已经被鉴定或诊断为患有血管生成-相关障碍。在一些实施方案中，测试或测定作为试剂盒提供。例如，血管生成-相关障碍可以是包含一种或多种FGFR抑制剂抗性突变的FGFR相关疾病或障碍。

还提供了在有需要的受试者中治疗血管生成-相关障碍的方法，所述方法包括：(a)在受试者中检测血管生成-相关障碍；和(b)向受试者施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。这些方法的一些实施方案还包括向所述受试者施用另外的疗法或治疗剂(例如，第二FGFR抑制剂、第二个式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或免疫疗法)。这些方法的一些实施方案还包括向所述受试者施用另外的疗法或治疗剂。在一些实施方案中，所述受试者之前用第一FGFR抑制剂治疗过或之前用另一种疗法或治疗性疗法治疗过。在一些实施方案中，通过在受试者中或来自受试者的活检样品中使用管理机构批准的、例如FDA批准的测试或测定，或通过进行本文所述测定的任何非限制性实例，确定受试者具有血管生成-相关障碍。在一些实施方案中，测试或测定作为试剂盒提供。例如，血管生成-相关障碍可以是包含一种或多种FGFR突变的FGFR相关疾病或障碍。

还提供了治疗受试者的方法，所述方法包括在从受试者获得的样品进行测定以确定受试者是否具有血管生成-相关障碍，且向确定具有血管生成-相关障碍的受试者施用(例如，特异性或选择性地施用)治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。这些方法的一些实施方案还包括向所述受试者施用另外的疗法或治疗剂(例如，第二FGFR抑制剂、第二个式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或免疫疗法)。在这些方法的一些实施方案中，所述受试者之前用第一FGFR抑制剂治疗过或之前用另一种疗法或治疗剂治疗过。在一些实施方案中，所述受试者是怀疑患有血管生成-相关障碍的受试者，或表现出血管生成-相关障碍的一种或多种症状的受试者。在一些实施方案中，所述测定利用下一代测序、焦磷酸测序、免疫组织化学或分裂FISH分析。在一些实施方案中，所述测定是管理机构批准的测定，例如FDA批准的试剂盒。在一些实施方案中，所述测定是液体活组织检查。本文描述了可用于这些方法的另外的非限制性测定。另外的测定也是本领域已知的。在一些实施方案中，血管生成-相关障碍包括一种或多种FGFR突变(例如，任何表BC或表BD的突变)。

在一些实施方案中，本文提供了在需要治疗的受试者中治疗血管生成-相关障碍的方法，所述方法包括a)在来自受试者的样品中检测血管生成-相关障碍；和b)施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，所述血管生成-相关障碍是FGFR基因、FGFR激酶或任何它们中的表达或活性或水平的失调和包括一种或多种FGFR激酶蛋白点突变/插入/缺失。FGFR激酶蛋白点突变/插入/缺失的非限制性实例描述于表BC和表BD中。在一些实施方案中，所述FGFR激酶蛋白点突变/插入/缺失选自对应于SEQ ID NO.1中的V561M、SEQ ID NO.3中的V564I或V564F或SEQ ID NO.5中的V555M的点突变/插入/缺失。

在本文公开的任何方法的一些实施方案中，用式I化合物治疗可导致需要减少血管数量的组织中血管直径的减小和/或血管数量的减少(例如，与治疗前患者组织中血管直径和/或血管数量相比)。在一些实例中，所述方法可以导致例如血管直径减少约1％至约80％、75％、70％、65％、60％、55％、50％、45％、40％、35％、30％、25％、20％、15％、10％或5％；约2％至约80％、75％、70％、65％、60％、55％、50％、45％、40％、35％、30％、25％、20％、15％、10％或5％；约3％至约80％、75％、70％、65％、60％、55％、50％、45％、40％、35％、30％、25％、20％、15％、10％或5％；约5％至约80％、75％、70％、65％、60％、55％、50％、45％、40％、35％、30％、25％、20％、15％或10％；约10％至约80％、75％、70％、65％、60％、55％、50％、45％、40％、35％、30％、25％、20％或15％；约15％至约80％、75％、70％、65％、60％、55％、50％、45％、40％、35％、30％、25％或20％；约20％至约80％、75％、70％、65％、60％、55％、50％、45％、40％、35％、30％或25％；约25％至约80％、75％、70％、65％、60％、55％、50％、45％、40％、35％或30％；约30％至约80％、75％、70％、65％、60％、55％、50％、45％、40％或35％；约35％至约80％、75％、70％、65％、60％、55％、50％、45％或40％；约40％至约80％、75％、70％、65％、60％、55％、50％或45％；约45％至约80％、75％、70％、65％、60％、55％或50％；约50％至约80％、75％、70％、65％、60％或55％；约55％至约80％、75％、70％、65％或60％；约60％至约80％、75％、70％或65％；约65％至约80％、75％或70％；约70％至约80％或75％；或约75％至约80％(例如，与治疗前的患者中的血管直径和/或血管数量相比)。在一些实例中所述方法可以在需要减少血管数量的组织中导致例如血管数量减少约5％至约80％、75％、70％、65％、60％、55％、50％、45％、40％、35％、30％、25％、20％、15％或10％；约10％至约80％、75％、70％、65％、60％、55％、50％、45％、40％、35％、30％、25％、20％或15％；约15％至约80％、75％、70％、65％、60％、55％、50％、45％、40％、35％、30％、25％或20％；约20％或约80％、75％、70％、65％、60％、55％、50％、45％、40％、35％、30％或25％；约25％至约80％、75％、70％、65％、60％、55％、50％、45％、40％、35％或30％；约30％至约80％、75％、70％、65％、60％、55％、50％、45％、40％或35％；约35％至约80％、75％、70％、65％、60％、55％、50％、45％或40％；约40％至约80％、75％、70％、65％、60％、55％、50％或45％；约45％至约80％、75％、70％、65％、60％、55％或50％；约50％至约80％、75％、70％、65％、60％或55％；约55％至约80％、75％、70％、65％或60％；约60％至约80％、75％、70％或65％；约65％至约80％、75％或70％；约70％至约80％或75％；或约75％至约80％(例如，与治疗前患者组织中血管直径和/或血管数量相比)。这些方法还可导致患有血管生成-相关障碍的患者中有需要的组织中新血管形成速率的降低(例如，与治疗前患者组织中新血管形成速率相比，或与患有相同或相似血管生成-相关障碍的患者或患者群体中新血管形成速率相比)。在患有血管生成-相关障碍的患者中，在有需要的组织中新血管形成速率的降低可以为约1％至约100％、95％、90％、85％、80％、75％、70％、65％、60％、55％、50％、45％、40％、35％、30％、25％、20％、15％、10％或5％；约5％至约100％、95％、90％、85％、80％、75％、70％、65％、60％、55％、50％、45％、40％、35％、30％、25％、20％、15％或10％；约10％至约100％、95％、90％、85％、80％、75％、70％、65％、60％、55％、50％、45％、40％、35％、30％、25％、20％或15％；约15％至100％、95％、90％、85％、80％、75％、70％、65％、60％、55％、50％、45％、40％、35％、30％、25％或20％；约20％至100％、95％、90％、85％、80％、75％、70％、65％、60％、55％、50％、45％、40％、35％、30％或25％；约25％至100％、95％、90％、85％、80％、75％、70％、65％、60％、55％、50％、45％、40％、35％或30％；约30％至100％、95％、90％、85％、80％、75％、70％、65％、60％、55％、50％、45％、40％或35％；约35％至100％、95％、90％、85％、80％、75％、70％、65％、60％、55％、50％、45％或40％；约40％至100％、95％、90％、85％、80％、75％、70％、65％、60％、55％、50％或45％；约45％至100％、95％、90％、85％、80％、75％、70％、65％、60％、55％或50％；约50％至100％、95％、90％、85％、80％、75％、70％、65％、60％或55％；约55％至100％、95％、90％、85％、80％、75％、70％、65％或60％；约60％至100％、95％、90％、85％、80％、75％、70％或65％；约65％至100％、95％、90％、85％、80％、75％或70％；约70％至100％、95％、90％、85％、80％或75％；约75％至100％、95％、90％、85％或80％；约80％至100％、95％、90％或85％；约85％至100％、95％或90％；约90％至约100％或95％；或约95％至约100％(例如，与治疗前患者组织中新血管形成速率相比，或与患有相同或相似血管生成-相关障碍的患者或患者群体中新血管形成速率相比)。

还提供了式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂用于治疗患者中血管生成-相关障碍的用途。还提供了式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备药物中的用途，所述药物用于在患者中治疗血管生成-相关障碍。

还提供了式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其在鉴定或诊断为患有血管生成-相关障碍的受试者中，通过对从受试者获得的样品进行测定(例如，体外测定)的步骤，用于治疗血管生成-相关障碍。本文所述的任何方法或用途的一些实施方案还包括在受试者中的临床记录(例如，计算机可读介质)中记录所述受试者被确定具有血管生成-相关障碍，且应当被施用式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，所述测定利用下一代测序、焦磷酸测序、免疫组织化学或分裂FISH分析。在一些实施方案中，所述测定是管理机构批准的测定，例如FDA批准的试剂盒。在一些实施方案中，所述测定是液体活组织检查。在一些实施方案中，所述血管生成-相关障碍是FGFR基因、FGFR激酶或任何它们中的表达或活性或水平的失调包括一种或多种FGFR突变(例如，任何表BC或表BD的突变)。

还提供了式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其用于在有需要的受试者中或被鉴定或诊断为患有血管生成-相关障碍的受试者中治疗血管生成-相关障碍。还提供了式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备药物中的用途，所述药物用于在鉴定或诊断为患有血管生成-相关障碍的受试者中治疗血管生成-相关障碍。在一些实施方案中，所述血管生成-相关障碍为例如具有一种或多种FGFR突变(例如，任何表BC或表BD的突变)的血管生成-相关障碍。在一些实施方案中，通过在受试者中或来自样品的活检样品中使用管理机构批准的、例如FDA批准的试剂盒(用于鉴定FGFR基因、FGFR激酶或任何它们中的表达或活性或水平的失调)，受试者被鉴定或诊断为患有血管生成-相关障碍。如本文所提供的血管生成-相关障碍包括本文所述的和本领域已知的那些。

本文还提供了治疗涉及血管生成和/或新血管形成的疾病的方法，所述方法包括向由该需要的受试者施用治疗有效量的式I的化合物。

本文还提供了抑制肿瘤中血管生成的方法，所述方法包括使肿瘤与式I的化合物接触。

当用作药物时，式I的化合物可以药物组合物形式施用。这些组合物可以药学领域中熟知的方式制备，且根据需要局部或全身性治疗及所治疗的区域而定，可通过多种途径施用。施用可以是局部(包括经皮、表皮、经眼及粘膜，包括鼻内、经阴道及直肠递送)、肺(例如吸入或吹入粉末或气溶胶，包括通过雾化器；气管内或鼻内)、口服或胃肠外施用。口服施用可包括针对每日一次或每日两次(BID)施用配制的剂型。胃肠外施用包括静脉内、动脉内、皮下、腹膜内、肌肉内或注射或输注；或颅内，例如鞘内或心室内施用。胃肠外施用可以单次快速给药形式，或可例如通过连续灌注泵进行。用于局部施用的药物组合物及制剂可包括经皮贴片、软膏、洗剂、乳膏、凝胶、滴剂、栓剂、喷雾剂、液体及粉末。常规药物载体、水性、粉末或油性基质、增稠剂等可以是必需的或合乎需要的。

本文还提供药物组合物，其含有作为活性成分的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物与一种或多种药学上可接受的载体(赋形剂)的组合。例如，使用式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物制备的药物组合物。在一些实施方案中，组合物可用于局部施用。在制备本文中提供的组合物时，常规地将活性成分与赋形剂混合，通过赋形剂稀释或封闭于以例如胶囊、药囊、纸或其他容器形式的此类载体中。当赋形剂用作稀释剂时，其可以是固体、半固体或液体材料，其作为活性成分的媒剂、载体或介质。因此，组合物可以以如下形式：片剂、丸剂、粉末、口含片、药囊、扁囊剂、酏剂、悬浮液、乳液、溶液、糖浆、气雾剂(呈固体形式或于液体介质中)、含有例如高达10重量％的活性化合物的软膏、软及硬明胶胶囊、无菌可注射溶液及无菌封装粉末。在一些实施方案中，组合物经配制以用于口服施用。在一些实施方案中，组合物配制为片剂或胶囊。

包含式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的组合物可配制成单位剂型，各剂型含有约5至约1,000mg(1g)，更通常约100mg至约500mg活性成分。术语”单位剂型”是指用作用于人类受试者及其他受试者的单位剂量的物理离散单元，各单元含有经计算产生所需治疗作用的预定量的活性物质(即，本文提供的式I的化合物)以及适合的药物赋形剂。

在一些实施方案中，本文提供的组合物含有约5mg至约50mg活性成分。本领域一般技术人员应当了解，其具体表现为化合物或组合物含有约5mg至约10mg、约10mg至约15mg、约15mg至约20mg、约20mg至约25mg、约25mg至约30mg、约30mg至约35mg、约35mg至约40mg、约40mg至约45mg，或约45mg至约50mg活性成分。

在一些实施方案中，本文中提供的组合物含有约50mg至约500mg活性成分。本领域一般技术人员应当了解，其具体表现为化合物或组合物含有约50mg至约100mg、约100mg至约150mg、约150mg至约200mg、约200mg至约250mg、约250mg至约300mg、约350mg至约400mg，或约450mg至约500mg活性成分。

在一些实施方案中，本文中提供的组合物含有约500mg至约1,000mg活性成分。本领域一般技术人员应当了解，其具体表现为化合物或组合物含有约500mg至约550mg、约550mg至约600mg、约600mg至约650mg、约650mg至约700mg、约700mg至约750mg、约750mg至约800mg、约800mg至约850mg、约850mg至约900mg、约900mg至约950mg，或约950mg至约1,000mg活性成分。

活性化合物可在宽剂量范围内有效，且通常以药学有效量施用。然而应当理解，实际施用的化合物的量通常由医师根据相关情况确定，所述相关情况包括待治疗的病症、选择的施用途径、施用的实际化合物、个体受试者的年龄、体重和反应、受试者症状的严重程度等。

在一些实施方案中，本文所提供的化合物可以约1mg/kg至约100mg/kg范围内的量施用。在一些实施方案中，本文中提供的化合物可以约1mg/kg至约20mg/kg、约5mg/kg至约50mg/kg、约10mg/kg至约40mg/kg、约15mg/kg至约45mg/kg、约20mg/kg至约60mg/kg或约40mg/kg至约70mg/kg的量施用。例如，约5mg/kg、约10mg/kg、约15mg/kg、约20mg/kg、约25mg/kg、约30mg/kg、约35mg/kg、约40mg/kg、约45mg/kg、约50mg/kg、约55mg/kg、约60mg/kg、约65mg/kg、约70mg/kg、约75mg/kg、约80mg/kg、约85mg/kg、约90mg/kg、约95mg/kg或约100mg/kg。在一些实施方案中，此类施用可以是每日一次或每日两次(BID)施用。

本文中提供了药盒，其可用于例如治疗FGFR-相关疾病或障碍，如癌症或任何表BD中FGFR相关疾病(例如，软骨发育不全、软骨发育不良或致死性发育不良)，所述药盒包括一个或多个含有药物组合物的容器，所述药物组合物包含治疗有效量的本文中提供的化合物。在需要时，所述药盒可进一步包括各种常规药盒组分中的一项或多项，例如具有一种或多种药学上可接受的载体的容器、其他容器等，这对于本领域技术人员而言是显然的。药盒中还可包括以插页或以标签形式的说明书，指示所施用组分的量、施用指南和/或用于混合组分的指南。

本领域技术人员将认识到，使用合适的、已知的和普遍接受的细胞和/或动物模型的体内和体外试验都可以预测测试化合物治疗或预防给定障碍的能力。

本领域技术人员将进一步认识到，在健康受试者和/或患有给定障碍的那些中进行的人临床试验，包括首次人体、剂量范围和功效试验，可根据临床和医学领域中公知的方法完成。

实施例

以下实施例阐述了本发明。合成实施例

中间体P1

6-溴-4-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈

步骤1：制备(E)-6-溴-4-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲醛肟。向6-溴-4-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲醛(0.76g，3.0mmol)和盐酸羟胺(0.31g，4.5mmol)在EtOH(40mL)中的混悬液中加入水(20mL)，并将该反应混合液在50℃搅拌4小时。冷却至环境温度后，将该反应混合液在真空下浓缩。将残余物混悬于水中，然后用饱和的NaHCO_3(水溶液)处理，并真空过滤。依次用H₂O(25mL)和MTBE(50mL)洗涤固体，得到标题化合物(0.68g，84％收率)。MS(apci)m/z＝271.9(M+H)。

步骤2：制备6-溴-4-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈。将(E)-6-溴-4-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲醛肟(17.15g，63.50mmol)在乙酸酐(707mL，7.49mol)中的溶液在120℃加热过夜。随后蒸馏以除去乙酸酐，将剩余的残余物在真空下干燥，得到标题化合物(15.92g，99.4％收率)。¹H NMR(CDCl₃)δ8.32(m，1H)，8.12(s，1H)，6.74(m，1H)，4.03(s，3H)。

中间体P2

4-甲氧基-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡唑并[1，5-a] 吡啶-3-甲腈

将6-溴-4-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(中间体P1；10.0g，39.7mmol)在二噁烷(265mL)中的溶液用联硼酸频那醇酯(10.6g，41.7mmol)、PdCl₂(dppf·CH₂Cl₂(1.62g，1.98mmol)和KOAc_(s)(11.7g，119mmol)处理。将生成的混合液用Ar_(g)吹扫，随后封闭反应容器。然后将该混合液在80℃搅拌过夜。冷却至环境温度后，引入另外的联硼酸频那醇酯(1.01g，3.98mmol)和PdCl₂(dppf)·CH₂Cl₂(1.62g，1.98mmol)，并将该混合液用Ar_(g)吹扫。然后将容器封闭，并将该混合液在80℃搅拌另外的24h。冷却至环境温度后，将该反应混合液用EtOAc稀释，然后用水(2x)和盐水(1x)连续洗涤。将有机萃取物经无水Na₂SO_4(s)干燥，过滤，并在真空下浓缩。将粗制的残余物经硅胶色谱纯化两次(使用5-95％DCM-丙酮，然后用5-95％己烷-EtOAc作为梯度洗脱液)，清洁地得到标题化合物(9.87g，83％收率)。¹H NMR(400MHz，d⁶-DMSO)δ8.59(s，1H)，8.46(s，1H)，6.89(s，1H)，3.99(s，1H)，1.30(s，12H)。

中间体P3

6-溴-4-羟基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈

在惰性气氛(N_2(g))下，将6-溴-4-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(中间体P1；200g，873mmol)在DMA(2494mL)中的溶液在40℃搅拌，，并逐滴(3滴/秒)用2M NaOH_(水溶液)(105mL，1746mmol)处理，然后用水(5mL；以冲洗加料漏斗)处理。滴加(3滴/秒)十二烷基硫醇(418mL，1746mmol)。将生成的反应混合液在40℃搅拌2h。冷却至环境温度后，将该反应混合液倾入冷(～10℃)水(8L)中，并加入10％柠檬酸水溶液将pH调节至～5。将淬灭的反应混合液在环境温度搅拌4h，然后在环境温度放置12h以形成更多沉淀。然后将该混合液在环境温度搅拌1h，随后将其真空过滤，用水(1.5L)冲洗。将滤饼在真空下干燥2小时，然后用庚烷(2L)研磨，过滤，并在真空下干燥得到标题化合物(181g，87％收率)。¹H NMR(400MHz，d⁶-DMSO)δ11.81(brs，1H)，8.82(d，1H)，8.55(s，1H)，6.87(d，1H)。

中间体P4

三氟甲磺酸6-溴-3-氰基吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基酯

将6-溴-4-羟基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(中间体P3；13.3g，55.9mmol)在DMA(279mL)中的冷的(0℃)溶液用PhN(Tf)₂(22.0g，61.5mmol)处理，然后缓慢用DIEA(19.9mL，112mmol)处理。将生成的混合液在0℃搅拌30分钟，然后在环境温度搅拌2h。接着，将该反应混合液倾入在水(500mL)中的冰(～500g)中。搅拌0.5小时后，将生成的混悬液缓慢过滤。将得到的固体用水(～100mL)洗涤，然后在真空下干燥过夜。将粗制的物质经硅胶色谱纯化(使用10-50％EtOAc-己烷作为梯度洗脱液)，得到标题化合物(13.4g，65％收率)。MS(apci)m/z＝367.9，369.9(M-H)。

中间体P6

6-溴-3-氯-4-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶

将6-溴-4-甲氧基-吡唑并[1，5-a]吡啶(10g，44.0mmol)在DCM(176mL，44.0mmol)中的溶液依次用PPTS(1.11g，4.40mmol)和NCS(6.17g，46.2mmol)处理。在环境温度搅拌过夜后，将该反应混合液用2.0M NaOH_(水溶液)(2x)洗涤。将合并的有机萃取物经无水Na₂SO_4(s)干燥，过滤，并在真空下浓缩，清洁地得到标题化合物(11.4g，99％收率)。MS(apci)m/z＝262.9(M+H)。

中间体P7

3-氯-4-甲氧基-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡唑并[1， 5-a]吡啶

将6-溴-3-氯-4-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶(中间体P6；598.5mg，2.289mmol)在二噁烷(11.5mL)中的溶液用联硼酸频那醇酯(639.310mg，2.51756mmol)、PdCl₂(dppf)·CH₂Cl₂(186.9mg，0.2289mmol)和KOAc_(s)(673.9mg，6.867mmol)依次处理。将生成的混合液用Ar_(g)吹扫，随后封闭反应容器。然后将该混合液在80℃搅拌16h。冷却至环境温度后，将该反应混合液用EtOAc稀释，然后用水(2x)和盐水(1x)连续洗涤。将有机萃取物经无水Na₂SO_4(s)干燥，过滤，并在真空下浓缩。将粗制的残余物经硅胶色谱纯化(使用5-95％己烷-丙酮作为梯度洗脱液)，清洁地得到标题化合物(682.7mg，97％收率)。MS(apci)m/z＝309.1(M+H)。

中间体P8

6-(6-氟吡啶-3-基)-4-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈

将6-溴-4-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(中间体P1；5.00g，19.8mmol)在4∶1二噁烷∶水(198.36mL)中的溶液依次用2-氟-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶(4.646g，20.83mmol)、K₂C0_3(s)(8.224g，59.51mmol)和Pd(PPh₃)₄(1.146g，0.9918mmol)处理。将生成的混合液用Ar_(g)吹扫，随后封闭反应容器。然后将该混合液在80℃搅拌过夜。冷却至环境温度后，将该反应混合液用水稀释，并用4∶1 DCM∶iPrOH(3x)萃取。将合并的有机萃取物用水(2x)和盐水(2x)依次洗涤，然后经无水Na₂SO_4(s)干燥，过滤，并在真空下浓缩。将粗制的残余物用MTBE研磨(搅拌30min)。将固体过滤，并在真空下干燥，清洁地得到标题化合物(4.039g，76％收率)。MS(apci)m/z＝269.1(M+H)。

中间体P9和中间体P10

4-(4-溴-3-乙基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(中间体P9)和4-(4-溴-5- 乙基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(中间体P10)

将4-溴-3-乙基-1H-吡唑(1g，5.713mmol)和DMA(28.57mL)的混合液依次用NaH(60wt.％矿物油分散液；457.0mg，11.43mmol)和4-甲磺酰基氧基-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(2.394g，8.570mmol)处理，然后在70℃搅拌过夜。冷却至环境温度后，将该反应混合液用水稀释，并用EtOAc萃取(3x)。将合并的有机萃取物用水(2x)和盐水(1x)连续洗涤，然后经无水Na₂SO_4(s)干燥，过滤，并在真空下浓缩。将生成的油状物经硅胶色谱纯化(使用等浓度10％在DCM中的EtOAc作为洗脱液)，单独地得到标题化合物。

中间体P9 4-(4-溴-3-乙基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯作为极性较强的产物得到(1.074g，52％收率)。MS(apci)m/z＝358.1(M+H)。

中间体P10 4-(4-溴-5-乙基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯作为极性较小的产物得到(366mg，18％收率)。¹H NMR(400MHz，d⁶-DMSO)δ7.46(s，1H)，4.38(m，1H)，4.01(m，2H)，2.88(m，2H)，2.66(m，2H)，1.75(m，4H)，1.36(s，9H)。

中间体P11

4-(5-溴-6-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯

将5-溴-2-氯-6-甲基吡啶(812.0mg，3.933mmol)在DMSO(4.0mL)中的溶液用1-哌嗪甲酸叔丁基酯(1465mg，7.866mmol)和DIEA(1370μL，7.866mmol)处理。将生成的混合液在90℃在封闭管中搅拌16h。冷却至环境温度后，将该反应混合液用水稀释，并用EtOAc萃取(2x)。将合并的有机萃取物用水(3x)和盐水(1x)连续洗涤，然后经无水Na₂SO_4(s)干燥，过滤，并在真空下浓缩。将粗制的残余物经硅胶色谱纯化(使用5-70％己烷-EtOAc作为梯度洗脱液)，得到标题化合物(80.1mg，6％收率)。MS(apci)m/z＝358.1(M+H)。

中间体P12和中间体P13

4-(4-溴-3-甲基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(中间体P12)和4-(4-溴- 5-甲基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(中间体P13)

将4-溴-3-甲基吡唑(1.5g，9.32mmol)在DMA(46.6mL)中的溶液依次用NaH(60wt.％矿物油分散液；0.745g，18.6mmol)和4-甲磺酰基氧基-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(3.90g，14.0mmol)处理。将该反应混合液在70℃搅拌过夜。冷却至环境温度后，将该反应混合液用水稀释，并用EtOAc萃取(3x)。将合并的有机萃取物用水(2x)和盐水(1x)洗涤，经无水Na₂SO_4(s)干燥，过滤，并在真空下浓缩。将生成的油状物经硅胶色谱纯化(使用0-100％DCM-EtOAc作为梯度洗脱液)，单独地得到标题化合物：

中间体P12 4-(4-溴-3-甲基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸酯作为极性较强的产物得到(1.7g，53％收率)。¹H NMR(400MHz，d⁶-DMSO)δ7.89(s，1H)，4.21(m，1H)，3.96(m，2H)，2.82(m，2H)，2.07(s，3H)，1.90(m，2H)，1.68(m，2H)，1.37(s，9H)。

中间体P13 4-(4-溴-5-甲基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯作为极性较小的产物得到(860mg，27％收率)。¹H NMR(400MHz，d⁶-DMSO)δ7.45(s，1H)，4.35(m，1H)，4.01(m，2H)，2.86(m，2H)，2.23(s，3H)，1.75(m，4H)，1.38(s，9H)。

中间体P14和中间体P15

4-(4-溴-5-甲基-2H-1，2，3-三唑-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(中间体P14)和4- (4-溴-5-甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(中间体P15)

将5-溴-4-甲基-1H-1，2，3-三唑-(961.7mg，5.937mmol)在DMF(24mL)中的溶液用4-甲磺酰基氧基-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(2488mg，8.905mmol)和NaH(60wt.％矿物油分散液；474.9mg，11.87mmol)处理。将该反应混合液在70℃搅拌过夜，随后将其冷却至环境温度，用水稀释，并用EtOAc(2x)萃取。将合并的有机萃取物用水(3x)和盐水(1x)连续洗涤，经无水Na₂SO_4(s)干燥，过滤，并在真空下浓缩。将粗制的残余物经硅胶色谱纯化(使用5-60％己烷-丙酮作为梯度洗脱液)，单独地得到标题化合物：

中间体P14 4-(4-溴-5-甲基-2H-1，2，3-三唑-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯作为第一个出现的峰得到(1.65g，81％收率)。MS(apci)m/z＝347(M+H)。

中间体P15 4-(4-溴-5-甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯作为第三个出现的峰得到(280.3mg，14％收率)。MS(apci)m/z＝345(M+H)。

中间体P16

3-(4-溴-5-甲基-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯

4-溴-3-甲基吡唑(2.73g，16.96mmol)在DMF(68mL)中的溶液将用3-[(甲基磺酰基)氧基]-1-氮杂环丁烷甲酸叔丁基酯(4.474g，17.80mmol)处理、随后用NaH(60wt.％矿物油分散液；1.017g，25.43mmol)处理。将该反应混合液在70℃搅拌4h，随后将其冷却至环境温度，用水稀释，并用EtOAc萃取(2x)。将合并的有机萃取物用水(3x)和盐水(1x)连续洗涤，然后经无水Na₂SO_4(s)干燥，过滤，并在真空下浓缩。将粗制的残余物经硅胶色谱纯化(使用5-95％己烷-MTBE作为梯度洗脱液)，得到标题化合物，为与其异构体的～1∶1混合物。将该混合液进一步经硅胶色谱纯化(使用等度洗脱的19∶1 DCM-MTBE作为洗脱液)，清洁地得到标题化合物(954.0mg，18％收率)。¹H NMR(400MHz，d⁶-DMSO)δ7.60(s，1H)，5.17(m，1H)，4.21(m，2H)，4.08(m，2H)，2.17(s，3H)，1.36(s，9H)。

中间体P17

4-(4-溴-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯

将4-溴-3，5-二甲基吡唑(3.00g，17.1mmol)在DMF(100mL)中的溶液依次用4-甲磺酰基氧基-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(5.75g，20.6mmol)和NaH(60wt.％矿物油分散液；1.03g，25.7mmol)处理。将该反应混合液在70℃搅拌16h过夜，随后依次引入额外的NaH(60wt.％矿物油分散液；1.03g，25.7mmol)和甲磺酰基氧基-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(2.39g，8.55mmol)。将生成的混合液在70℃搅拌另外的24h。冷却至环境温度后，将该反应混合液用水处理，并用EtOAc萃取(2x)。将合并的有机萃取物用水(3x)和盐水(1x)连续洗涤，然后经无水Na₂SO_4(s)干燥，过滤，并在真空下浓缩。将生成的残余物经硅胶色谱纯化(使用10-50％EtOAc-己烷作为梯度洗脱液)，得到标题化合物(5.72g，93％收率)。MS(apci)m/z＝358.1(M+H)。

中间体P18

(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯

将(S)-1-Boc-3-羟基哌啶(4.0g，20mmol)在THF(200mL)中的溶液用4-溴吡唑(3.067g，20.87mmol)和PPh₃(7.819g，29.81mmol)处理，然后冷却至0℃。然后将生成的混合液用DIAD(5.870mL，29.81mmol)处理，并在环境温度搅拌16小时。接着，将该反应混合液在真空下浓缩，并将生成的残余物经硅胶色谱纯化(使用5-70％己烷-EOAc作为梯度洗脱液)，得到标题化合物(2.42g，37％收率)。¹H NMR(400MHz，d⁶-DMSO)δ8.02(s，1H)，7.54(s，1H)，4.14(m，1H)，3.72(m，1H)，2.86(m，1H)，2.02(m，1H)，1.94(m，1H)，1.69(m，1H)，1.45(m，1H)，1.36(s，9H)，1.18(m，2H)。

中间体P19

(S)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯

将N-叔丁氧基羰基-(R)-(-)-3-吡咯烷醇(5.1g，27mmol)在THF(275mL)中的溶液依次用4-溴吡唑(4.4g，30mmol)和PPh₃(11g，41mmol)处理，然后冷却至0℃。将生成的混合液用DIAD(8.0mL，41mmol)处理，然后在环境温度搅拌16小时。然后将该反应混合液在真空下浓缩。将生成的残余物经硅胶色谱纯化两次(使用5-95％DCM-EtOAc，然后5-95％己烷-丙酮作为梯度洗脱液)，得到标题化合物(8.61g，假定定量收率)。MS(apci)m/z＝318.2(M+H)。

中间体P20

(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯

将N-叔丁氧基羰基-(S)-(-)-3-吡咯烷醇(5.6g，30mmol)在THF(300mL)中的溶液依次用4-溴吡唑(4.8g，33mmol)和PPh₃(12g，45mmol)处理，然后冷却至0℃。将生成的混合液用DIAD(8.8mL，45mmol)处理，然后在环境温度搅拌16小时。然后将该反应混合液在真空下浓缩。将生成的残余物经硅胶色谱纯化两次(使用5-95％DCM-EtOAc，然后5-95％己烷-丙酮作为梯度洗脱液)，得到标题化合物(9.45g，假定定量收率)。MS(apci)m/z＝318.1(M+H)。

中间体P21

4-(5-氯吡嗪-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯

将2，5-二氯吡嗪(1.03g，6.914mmol)在DMSO(10mL)中的溶液依次用K₂CO_3(s)(2.867g，20.74mmol)和哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(1.288g，6.914mmol)处理。将生成的混合液在75℃搅拌过夜。冷却至室温后，将生成的混悬液用EtOAc(10mL)稀释，并用水萃取(20mL)。将有机萃取物浓缩，得到标题化合物(1.928g，93％收率)。MS(apci)m/z＝199.1(M-Boc)。¹HNMR(CDCl₃)δ8.07(m，1H)，7.86(m，1H)，3.56(s，8H)，1.48(s，9H)。

中间体P22

4-(5-溴-4-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯

将5-溴-2-氟-4-甲基吡啶(910.3mg，4.791mmol)在DMSO(4.8mL，1.0M)中的溶液用1-哌嗪甲酸叔丁基酯(1785mg，9.581mmol)和DIEA(1669μL，9.581mmol)处理。将生成的混合液在90℃在封闭管中搅拌16h。接着，将该混合液冷却至环境温度，用水稀释，并用EtOAc萃取(2x)。将合并的有机萃取物用水(3x)和盐水(1x)连续洗涤，经无水Na₂SO_4(s)干燥，过滤，并在真空下浓缩。将生成的残余物经硅胶色谱纯化(使用5-70％己烷-EtOAc作为梯度洗脱液)，清洁地得到标题化合物(1.09g，64％)。MS(apci)m/z＝358(M+H)。

中间体P23

4-(3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)苯氧基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯

步骤1：制备3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)苯酚。将4-溴吡唑(2.09g，14.2mmol)在DCM(140mL，0.1M)中的溶液用3-羟基苯基硼酸(2.16g，15.6mmol)、Cu(OAc)₂(5.17g，28.4mmol)和吡啶(2.30mL，28.4mmol)处理。将生成的混合液在室温和大气压下搅拌60小时，随后将其经GF/F纸过滤，用DCM冲洗。收集滤液，并在真空下浓缩。将生成的残余物经硅胶色谱纯化(使用5-70％DCM-EtOAc作为梯度洗脱液)，清洁地得到标题化合物(2.46g，72％收率)。MS(apci)m/z＝239(M+H)。

步骤2：制备4-(3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)苯氧基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯。将3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)苯酚(2.46g，10.29mmol)在THF(52mL)中的溶液用4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁基酯(2.485g，12.35mmol)和PPh₃(4.048g，15.43mmol)处理，然后冷却至0℃。将生成的混合液用DIAD(3.039mL，15.43mmol)处理，然后在环境温度搅拌16小时。然后将该反应混合液在真空下浓缩，并将生成的残余物经硅胶色谱纯化(使用5-70％己烷-EtOAc作为梯度洗脱液)，得到标题化合物(2.02g，46％收率)。MS(apci)m/z＝322(M-Boc)。

中间体P24

4-(3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯

将4-溴吡唑(69.4mL，6.94mmol)在DCM(70mL，0.1M)中的溶液用(3-[4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基]苯基)硼酸(2.55g，8.33mmol)、Cu(OAc)₂(2.52g，13.9mmol)和吡啶(1.12mL，13.9mmol)处理。将该反应混合液在环境温度和大气压下搅拌16小时过夜，随后将其经GF/F纸过滤，用DCM冲洗。收集滤液，并在真空下浓缩。将生成的残余物经硅胶色谱纯化(使用5-95％己烷-EtOAc作为梯度洗脱液)，得到标题化合物(2.38g，84％收率)。MS(apci)m/z＝407(M+H)。

中间体P25

4-甲氧基-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈

步骤1：制备4-(4-(3-氰基-4-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-1H-吡唑-1-基) 哌啶-1-甲酸叔丁基酯。将6-溴-4-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(中间体P1；5.00g，19.8mmol)在4∶1二噁烷∶水(200mL)中的溶液依次用4-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2--二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁基酯(7.86g，20.8mmol)、Pd(PPh₃)₄(1.15g，0.992mmol)和K₂CO_3(s)(8.22g，59.5mmol)处理。将生成的混合液用Ar_(g)吹扫，随后封闭反应容器。然后将该混合液在90℃搅拌16小时。冷却至环境温度后，将该反应混合液用EtOAc稀释，然后依次用水(2x)和盐水(1x)洗涤。然后将有机萃取物经无水Na₂SO_4(s)干燥，过滤，并在真空下浓缩。将粗制的残余物经硅胶色谱纯化(使用5-95％DCM-丙酮作为梯度洗脱液)，清洁地得到标题化合物，将其直接用于步骤2(～8.5g，假定定量收率)。MS(apci)m/z＝423.1(M+H)。

步骤2：制备4-甲氧基-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3- 甲腈。将4-(4-(3-氰基-4-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(来自步骤1的残余物；～8.5g，20.23mmol)溶于1∶1 DCM∶TFA(50mL)中，并在环境温度搅拌1小时。接着，将该反应混合液在真空下浓缩。将生成的残余物混悬于4∶1 DCM∶iPrOH中，并用饱和的NaHCO_3(水溶液)洗涤。然后将有机萃取物经无水Na₂SO_4(s)干燥，过滤，并在真空下浓缩。将粗制的残余物用4∶1 DCM∶iPrOH研磨。然后将该混悬液过滤，并将固体用DCM冲洗。将过滤得到的固体在真空下干燥，同时将滤液浓缩，并经硅胶色谱纯化(使用带有2％NH₄OH的1-30％DCM-MeOH作为梯度洗脱液)。将得自色谱法的纯级分在真空下浓缩，并与得自过滤的固体合并，清洁地得到最大收率的标题化合物(5.95g，93％收率)。MS(apci)m/z＝323.2(M+H)。

使用与4-甲氧基-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(中间体P25)的合成中所述类似的2步骤方法制备表CA¹中的化合物，进行以下改动：在步骤1中，在80-90℃进行反应，使用1.5-3当量的碱(K₂CO_3(s)或Na₂CO_3(s))、0.05-0.1当量的Pd(PPh₃)₄、0.1-0.28M的溶剂(4∶1二噁烷∶水)浓度、1.0当量的6-溴-4-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(中间体P1)，并分别用来自表CA¹i的1.0-1.1当量的适当的硼酸酯(或酸)代替4-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁基酯；且在步骤2中，使用1∶1-2∶1的DCM∶TFA比率，并用来自各自步骤1的适当的Boc保护的偶联产物代替4-(4-(3-氰基-4-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(步骤1)。通过LCMS监测所有反应的完成，并相应地调整反应持续时间。必要时，使用适当梯度洗脱液从硅胶色谱纯化，或使用适当梯度洗脱液的反相色谱纯化，随后用碱性水洗涤，分离标题化合物(步骤1和/或步骤2)。

表CA¹

中间体P32

4-(3-氰基-4-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基)苯甲酸甲酯

步骤1：制备4-(3-氰基-4-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基)苯甲酸甲酯。将6-溴-4-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(1.055g，4.185mmol)、(4-(甲氧基羰基)苯基)硼酸(0.8285g，4.604mmol)、Pd(PPh₃)₄(0.2418g，0.2093mmol)和Na₂CO_3(s)(0.6654g，6.278mmol)的混合液混悬于4∶1二噁烷/水(16mL)中。将该反应混合液用Ar_(g)吹扫，并置于Ar_(g)气球下。将该混合液在90℃搅拌12小时，然后在环境温度搅拌5天。将该反应混合液用EtOAc和水稀释，并在环境温度搅拌30分钟。将生成的混悬液过滤，并将收集的固体在真空下干燥，得到标题化合物(1。018g，79％)。¹H NMR(400MHz，d⁶-DMSO)δ8.99(s，1H)，8.61(s，1H)，8.02(m，4H)，7.37(s，1H)，4.10(s，3H)，3.86(s，3H)。

步骤2：制备4-(3-氰基-4-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基)苯甲酸。将4-(3-氰基-4-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基)苯甲酸甲酯(步骤1；1.018g，3.313mmol)在MeOH(30mL)中的混悬液用2N NaOH_(水溶液)(3.313mL，6.625mmol)处理，然后在回流下搅拌过夜。冷却至环境温度后，将生成的混合液在真空下浓缩。将残余物混悬于水中，并加入乙酸将其酸化至pH～5。将生成的混悬液过滤，并将收集的固体用水洗涤，并在真空下干燥得到标题化合物(970mg，100％收率)。MS(apci)m/z＝292.1(M-H)。

中间体P33

4-羟基-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈二盐酸盐

步骤1：制备4-(4-(3-氰基-4-羟基吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯。将6-溴-4-羟基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(中间体P3；5.52g，23.2mmol)在4∶1二噁烷∶水(250mL)中的溶液用4-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁基酯(9.19g，24.3mmol)、Pd(PPh₃)₄(1.34g，1.16mmol)和K₂CO_3(s)(9.61g，69.6mmol)处理。然后将该反应混合液用Ar_(g)吹扫，随后封闭反应容器。然后将该反应混合液在80℃搅拌16小时过夜。冷却至室温后，将生成的混合液用水稀释，使用10％柠檬酸水溶液酸化至pH～5，然后用4∶1 DCM∶iPrOH(2x)萃取。将合并的有机萃取物经无水Na₂SO_4(s)干燥，过滤，并在真空下浓缩。将生成的残余物经硅胶色谱纯化(使用5-95％DCM-EtOAc作为梯度洗脱液)，得到标题化合物(23.2mmol，假定定量收率)。

步骤2：制备4-羟基-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈二盐酸盐。将4-(4-(3-氰基-4-羟基吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(23.2mmol)溶于1∶1 DCM∶TFA(50mL)中，并在室温搅拌30分钟。生成的混合液，然后在真空下浓缩，并将残余物用MeOH(200mL)稀释。然后将甲醇溶液用5-6N HCl在iPrOH中的溶液(92.8mL，464mmol)缓慢处理，并在环境温度搅拌30分钟。然后将生成的混悬于过滤，用1∶1 MTBE∶MeOH(200mL)冲洗收集的固体。将收集的固体在真空下干燥，得到标题化合物(5.27g，60％收率)。MS(apci)m/z＝309.1(M+H)。

中间体P34

3-氯-4-甲氧基-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1，5-a]吡啶

步骤1：制备4-(4-(3-氯-4-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯。将6-溴-3-氯-4-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶(中间体P6；2g，7.65mmol)在4∶1二噁烷∶水(76.5mL)中的溶液依次用4-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁基酯(3.03g，8.03mmol)、K₂CO_3(s)(3.17g，22.9mmol)处理，然后用Pd(PPh₃)₄(0.442g，0.382mmol)处理。将生成的混合液用N_2(g)吹扫5分钟，随后封闭反应容器。然后将该反应混合液在80℃搅拌过夜。冷却至室温后，将该反应混合液用水稀释，并用4∶1 DCM∶iPrOH(3x)萃取。将合并的有机萃取物用水(2x)和盐水(2x)连续洗涤，然后经无水Na₂SO_4(s)干燥，过滤，并在真空下浓缩。将残余物经硅胶色谱纯化(使用0-100％DCM：EtOAc作为梯度洗脱液)，清洁地得到标题化合物(3.3g，100％收率)。MS(apci)m/z＝432.1(M+H)。

步骤2：制备3-氯-4-甲氧基-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1，5-a]吡啶。将4-(4-(3-氯-4-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(3.3g，7.6mmol)加入1∶1的DCM∶TFA混合液(15.2mL)中。将该反应混合液在环境温度搅拌3小时。将生成的混合液在真空下浓缩。将生成的残余物溶于4∶1 DCM∶iPrOH中，用饱和的NaHCO_3(水溶液)洗涤，然后经无水Na₂SO_4(s)干燥，过滤，并在真空下浓缩，得到标题化合物(2.4g，95％收率)。MS(apci)m/z＝332.1(M+H)。

中间体P35

4-(6-氟吡啶-3-基)-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3- 甲腈盐酸盐

步骤1：制备4-(4-(3-氰基-4-(6-氟吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯。6-溴-4-(6-氟吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(中间体P5；1.00g，3.15mmol)、4-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(1.19g，3.15mmol)、Pd(PPh₃)₄(0.0911g，0.0788mmol)、2MK₂CO_3(s)(5.52mL，11.0mmol)在二噁烷(15.8mL，3.15mmol)中的混合液。将生成的混合液用N_2(g)吹扫5分钟，随后封闭反应容器。将该反应混合液在80℃搅拌过夜。冷却至环境温度后，然后将该混合液用水稀释，并用EtOAc萃取(3x)。将合并的有机萃取物经无水Na₂SO_4(s)干燥，过滤，并在真空下浓缩。将残余物经硅胶色谱纯化(使用0-100％EtOAc-己烷作为梯度洗脱液)，清洁地得到标题化合物(1.5g，98％收率)。

步骤2：制备4-(6-氟吡啶-3-基)-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1，5- a]吡啶-3-甲腈盐酸盐。将4-(4-(3-氰基-4-(6-氟吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(1.5g，3.1mmol)在1∶1 DCM/TFA(16mL)中的溶液在室温搅拌1天。接着，将该反应混合液在真空下浓缩。将生成的残余物用5-6N在iPrOH中的HCl(2mL)依次处理，超声处理1分钟，然后在真空下浓缩(3x)。将生成的固体在真空下干燥过夜，得到标题化合物(1.3g，定量收率)。MS(apci)m/z＝388.1(M+)。

中间体P36

(R)-4-甲氧基-6-(1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈

步骤1：制备(R)-3-(4-(3-氰基-4-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-1H-吡唑-1- 基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯。将(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(中间体P18；2.42g，7.33mmol)在4∶1二噁烷∶水(72mL)中的溶液依次用4-甲氧基-6-(4，4，5，5-四甲基-1,3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(中间体P2；2.41g，8.06mmol)、Pd(PPh₃)₄(847mg，0.733mmol)和K₂CO_3(s)(3.04g，22.0mmol)处理。将生成的混合液用Ar_(g)吹扫，随后封闭反应容器。将生成的混合液在80℃搅拌16小时。冷却至环境温度后，将该反应混合液用4∶1 DCM∶iPrOH稀释，并用水(2x)洗涤。然后将有机萃取物经无水Na₂SO_4(s)干燥，过滤，并在真空下浓缩。将粗制的残余物经硅胶色谱纯化(使用5-75％DCM-丙酮作为梯度洗脱液)，清洁地得到标题化合物，将其直接用于步骤2(假定定量收率)。MS(apci)m/z＝423.2(M+H)。

步骤2：制备(R)-4-甲氧基-6-(1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈。将(R)-3-(4-(3-氰基-4-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(来自步骤1的残余物，～7.33mmol)溶于1∶1 DCM∶TFA(50mL)中，并在环境温度搅拌30分钟。接着，将该反应混合液在真空下浓缩。将生成的残余物混悬于4∶1 DCM∶iPrOH中，并用饱和的NaHCO_3(水溶液)洗涤(2x)。然后将有机萃取物经无水Na₂SO_4(s)干燥，过滤，并在真空下浓缩，清洁地得到标题化合物(1.20g，51％收率)。MS(apci)m/z＝323.1(M+H)。

使用(R)-4-甲氧基-6-(1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(中间体P36)的合成中所述类似的2步骤方法制备表CA²中的化合物，采用以下修改：在步骤1中，在80-90℃进行反应，使用1.5-3当量的碱(K₂CO_3(s))、0.05-0.1当量的Pd(PPh₃)₄、0.1-0.2M浓度的溶剂(4∶1二噁烷∶水)，并分别用来自表CA²i的1.0-2.1当量的适当的芳基溴化物和1.0-1.1当量的适当的硼酸酯或酸(其中标注*时，硼酸酯和芳基溴化物的加入倒置)代替(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(中间体P18)和4-甲氧基-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(中间体P2)；且在步骤2中，使用1∶1-2∶1体积比率的DCM∶TFA(1-100当量TFA)，并用来自各自步骤1适当的Boc保护的偶联产物代替(R)-3-(4-(3-氰基-4-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(步骤1)。通过LCMS监测所有反应的完成，并如此相应地调整反应持续时间。必要时，经硅胶色谱纯化使用适当的梯度洗脱液，或经反相色谱纯化使用适当梯度洗脱液，随后用碱性水洗涤分离标题化合物(步骤1和/或步骤2)。

表CA²

中间体P54

4-甲氧基-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈盐酸盐

将4-(4-(3-氰基-4-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(步骤1，中间体P25；40mg，0.095mmol)在DCM(379μL)中的溶液用TFA(365μL，4.7mmol)处理，并在环境温度搅拌1天。接着，将该反应混合液在真空下浓缩。将生成的残余物依次混悬于6N在iPrOH中的HCl(2mL)中，超声处理1分钟，并在真空下浓缩(3x)。将生成的固体在高真空下干燥过夜，清洁地得到标题化合物(34mg，定量收率)。MS(apci)m/z＝322.2(M+)。

中间体P55

3-氯-4-甲氧基-6-(5-甲基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1，5-a]吡啶

步骤1：制备4-(4-(3-氯-4-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-5-甲基-1H-吡唑- 1-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯

将4-(4-溴-5-甲基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(中间体P13)(761.6mg，2.212mmol)在4∶1二噁烷∶水(10mL)中的溶液用3-氯-4-甲氧基-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡唑并[1，5-a]吡啶(中间体P7)(682.7mg，2.212mmol)、K₂CO_3(s)(611.5mg，4.425mmol)和Pd(PPh₃)₄(127.8mg，0.1106mmol)处理。将该反应混合液用Ar_(g)吹扫10分钟。然后将生成的混合液在80℃在Ar_(g)气氛下搅拌过夜。冷却至环境温度后，将该反应混合液在真空下浓缩。将生成的残余物用水稀释，并用EtOAc萃取(3x)。将合并的有机萃取物用水(2x)和盐水(2x)洗涤，经无水Na₂SO_4(s)干燥，过滤，并在真空下浓缩。将粗制的残余物经硅胶色谱纯化(使用10-80％己烷中的EtOAc作为梯度洗脱液)，清洁地得到标题化合物(566mg，57％收率)。MS(apci)m/z＝446.1(M+H)。

步骤2：制备3-氯-4-甲氧基-6-(5-甲基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并 [1，5-a]吡啶

将4-(4-(3-氯-4-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(566mg，1.27mmol)在DCM(4mL)中的溶液用TFA(2mL)处理。将该反应混合液在环境温度搅拌15分钟。然后将该混合液在真空下浓缩，并将残余物在饱和的NaHCO_3(水溶液)和4∶1 DCM∶iPrOH之间分配。将合并的有机萃取物经无水Na₂SO_4(s)干燥，过滤，并在真空下浓缩得到标题化合物(390mg，89％收率)。MS(apci)m/z＝346.1(M+H)。

中间体P56

6-(6-(3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)吡啶-3-基)-4-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈

步骤1：制备3-(5-(3-氰基-4-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基)吡啶-2-基)-3，8- 二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯。将6-(6-氟吡啶-3-基)-4-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(中间体P8；151.9mg，0.5663mmol)在DMSO(2.8mL)中的溶液依次用8-Boc-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷(240.4mg，1.133mmol)和DIEA(493.2μL，2.831mmol)处理，然后在130℃搅拌16小时。冷却至环境温度后，将该反应混合液用水稀释，并用EtOAc萃取(3x)。合并的有机萃取物，然后将用水(3x)和盐水(1x)依次洗涤，然后经无水Na₂SO_4(s)干燥，过滤，并在真空下浓缩。将粗制的残余物经硅胶色谱纯化(使用5-75％DCM-丙酮作为梯度洗脱液)，得到标题化合物(假定定量收率)。MS(apci)m/z＝547.2(M+H)。

步骤2：制备6-(6-(3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)吡啶-3-基)-4-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈。将3-(5-(3-氰基-4-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基)吡啶-2-基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯(步骤1，假定0.5663mmol)在1∶1 DCM∶TFA(2mL)中的溶液在环境温度搅拌15分钟。接着，将该反应混合液在真空下浓缩。将粗制的残余物用4∶1 DCM∶iPrOH稀释，并用饱和的NaHCO_3(水溶液)洗涤(1x)。然后将有机萃取物经无水Na₂SO_4(s)干燥，过滤，并在真空下浓缩，清洁地得到标题化合物(107.6mg，53％收率)。MS(apci)m/z＝361.2(M+H)。

使用6-(6-(3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)吡啶-3-基)-4-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(中间体P56)的合成中所述类似的2步骤方法制备表CB中的化合物，采用以下修改：在步骤1中，用来自表CBi的1-2.5当量的适当的单-Boc-保护的二胺代替8-Boc-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷；且在步骤2中，使用1∶1-2∶1比率的DCM∶TFA，并用来自各自步骤1的适当的Boc保护的偶联产物代替3-(5-(3-氰基-4-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基)吡啶-2-基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯(步骤1)。通过LCMS监测所有反应的完成，并如此相应地调整反应持续时间。必要时，经硅胶色谱纯化使用适当的梯度洗脱液，或经反相色谱纯化使用适当梯度洗脱液，随后用碱性水洗涤分离标题化合物(步骤1和/或步骤2)。

表CB

中间体P65

6-(1-(1-(3，6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-羰基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-4- 甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈

步骤1：制备6-(4-(4-(3-氰基-4-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-1H-吡唑-1- 基)哌啶-1-羰基)-3，6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-甲酸叔丁基酯。将4-甲氧基-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(中间体P25；72.3mg，0.224mmol)在DMA(2.2mL)中的溶液依次用DIEA(195.3μL，1.121mmol)和氯甲酸4-硝基苯基酯(54.25mg，0.2691mmol)处理。在环境温度将生成的混合液搅拌1小时后，引入3，6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-甲酸叔丁基酯(133.4mg，0.6728mmol)。将该反应混合液在80℃搅拌16小时。冷却至环境温度后，将该反应混合液用EtOAc稀释，并用水(3x)和盐水(1x)依次洗涤。将有机萃取物经无水Na₂SO_4(s)干燥，过滤，并在真空下浓缩。将粗制的残余物经硅胶色谱纯化(使用5-95％DCM-丙酮作为梯度洗脱液)，得到标题化合物(定量收率)。MS(apci)m/z＝547.2(M+H)。

步骤2：制备6-(1-(1-(3，6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-羰基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-4-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈。6-(4-(4-(3-氰基-4-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羰基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-甲酸叔丁基酯(步骤1；约122.6mg，0.224mmol)在1∶1 DCM∶TFA(2mL)中的溶液，在环境温度搅拌30分钟。接着，将该反应混合液在真空下浓缩。将粗制的残余物用4∶1 DCM∶iPrOH和饱和的NaHCO_3(水溶液)(1x)稀释。然后将有机萃取物经无水Na₂SO_4(s)干燥，过滤，并在真空下浓缩，清洁地得到标题化合物(100.0mg，100％收率)。MS(apci)m/z＝447.2(M+H)。

使用6-(1-(1-(3，6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-羰基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-4-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(中间体P65)的合成中所述类似的2步骤方法制备表CC中的化合物，采用以下修改∶在步骤1中，使用1.0-1.2当量的氯甲酸4-硝基苯基酯、3-5当量的胺碱(DIEA或TEA)、0.1-0.2M的溶剂(DMA或DCM)浓度，并用来自表CCi的1-3当量的适当的单-Boc-保护的二胺代替3，6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-甲酸叔丁基酯；且在步骤2中，使用1∶1至2∶1(过量的TFA)的DCM∶TFA比率，并用来自各自步骤1的适当的Boc保护的偶联产物代替6-(4-(4-(3-氰基-4-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羰基)-3，6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-甲酸叔丁基酯(步骤2)。通过LCMS监测所有反应的完成，并如此相应地调整反应持续时间。必要时，经硅胶色谱纯化使用适当的梯度洗脱液，或经反相色谱纯化使用适当梯度洗脱液，随后用碱性水洗涤分离标题化合物(步骤1和/或步骤2)。

表CC

中间体P73

(S)-6-(1-(1-(3-(氰基甲基)哌嗪-1-羰基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-4-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈

步骤1：制备(S)-2-(氰基甲基)哌嗪-1，4-二甲酸1-苄基酯4-(4-硝基苯基)酯。向(S)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-甲酸苄基酯(96.5mg，0.372mmol)和氯甲酸4-硝基苯基酯(75.0mg，0.372mmol)在DCM(6mL)中的溶液中加入TEA(d.0.726)(259μL，1.86mmol)，并将该反应混合液在环境温度搅拌1小时。将该反应混合液浓缩，并原样用于步骤2中(假定定量收率)。

步骤2：制备(S)-4-(4-(4-(3-氰基-4-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羰基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-甲酸苄基酯。将4-甲氧基-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(中间体P25；120mg，0.372mmol)、(S)-2-(氰基甲基)哌嗪-1，4-二甲酸1-苄基酯4-(4-硝基苯基)酯(步骤1；158mg，0.372mmol)和TEA(156μL，1.12mmol)在DMA(2mL)中的溶液在80℃搅拌过夜。冷却至环境温度后，将该反应混合液在EtOAc和水之间分配。然后将有机萃取物经无水Na₂SO_4(s)干燥，过滤，并在真空下浓缩。将粗制的残余物经硅胶色谱纯化(使用5-10％在EtOAc中的MeOH作为梯度洗脱液)，清洁地得到标题化合物(113mg，50％收率)。MS(apci)m/z＝608.2(M+H)。

步骤3：制备(S)-6-(1-(1-(3-(氰基甲基)哌嗪-1-羰基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4- 基)-4-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈。将(S)-4-(4-(4-(3-氰基-4-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羰基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-甲酸苄基酯(步骤2；113mg，0.186mmol)在1∶1 EtOAc∶MeOH(4mL)中的溶液用10％Pd/C(19.8mg，0.0186mmol)处理。将生成的混合液用Ar_(g)吹扫10分钟，抽真空，然后在大气压回填充H_2(g)。将该反应混合液在H_2(g)气球下在环境温度搅拌3天，随后经

过滤混合液。将滤液在真空下浓缩，并将残余物经C18反相色谱纯化(使用带有0.1％TFA的5-95％在水中的ACN作为梯度洗脱液)。合并纯级分，用饱和的NaHCO_3(水溶液)处理，然后用20％在DCM中的iPrOH萃取。将有机萃取物经无水Na₂SO_4(s)干燥，过滤，并在真空下浓缩，清洁地得到标题化合物(63mg，72％收率)。MS(apci)m/z＝474.2(M+H)。

中间体P74

6-(1-(1-(氮杂环丁烷-3-基甲基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-4-甲氧基吡唑并 [1，5-a]吡啶-3-甲腈

步骤1：制备3-((4-(4-(3-氰基-4-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-1H-吡唑-1- 基)哌啶-1-基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯。将4-甲氧基-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(中间体P25；50mg，0.1551mmol)和1-Boc-3-氮杂环丁烷甲醛(29.02μL，0.1861mmol)在DCM(1.55mL)中的溶液用NaBH(OAc)₃(164.4mg，0.7755mmol)处理。然后将生成的混合液在环境温度搅拌过夜。接着，将该反应混合液用4∶1DCM∶iPrOH稀释，并用水和盐水依次洗涤。将有机萃取物经无水Na₂SO_4(s)干燥，过滤，并在真空下浓缩，得到标题化合物(76mg，100％收率)。MS(apci)m/z＝492.2(M+H)。

步骤2：制备6-(1-(1-(氮杂环丁烷-3-基甲基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-4-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈。将3-((4-(4-(3-氰基-4-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯(步骤1；76mg，0.15mmol)在1∶1 DCM∶TFA(22μL，0.15mmol TFA)中的溶液在环境温度搅拌30分钟。接着，将该反应混合液在真空下浓缩。将粗制的残余物用4∶1 DCM∶iPrOH稀释，并用饱和的NaHCO_3(水溶液)、水和盐水依次洗涤。然后将有机萃取物经无水Na₂SO_4(s)干燥，过滤，并在真空下浓缩，清洁地得到标题化合物(61mg，定量收率)。MS(apci)m/z＝392.2(M+H)。

使用6-(1-(1-(氮杂环丁烷-3-基甲基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-4-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(中间体P74)的合成中所述类似的2步骤方法制备表CD中的化合物，采用以下修改：在步骤1中使用1.5-10.0当量的NaBH(OAc)₃，有或没有1-3滴(～17μL或1当量)的乙酸，0.1-0.5M的DCM浓度，分别用来自表CDi的1.0-3.0当量的适当的Boc-保护的醛和合成中间体部分(例如表CA¹，CA²等)中的1.0当量的适当的胺核代替1-Boc-3-氮杂环丁烷甲醛和4-甲氧基-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(中间体P25)；且在步骤2中，使用1∶1-2∶1的DCM∶TFA体积比率(1-60当量的TFA)，并用来自各自步骤1的适当的Boc保护的偶联产物代替3-((4-(4-(3-氰基-4-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯(步骤1，中间体P74)。通过LCMS监测所有反应的完成，并如此相应地调整反应持续时间。当需要时，经硅胶色谱纯化使用适当的梯度洗脱液，或经反相色谱纯化使用适当的梯度洗脱液，随后用碱性水溶液洗涤，纯化标题化合物(步骤1和/或步骤2)。

表CD

*将用DCM和TFA处理得到的中间体溶于MeOH(0.09M浓度)中，用HCl(5-6N的异丙醇溶液，10当量)处理，在室温搅拌15分钟，并浓缩。

中间体P86

6-(1-(1-(4-氨基苄基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-4-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈盐酸盐

(4-((4-(4-(3-氰基-4-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)甲基)苯基)氨基甲酸叔丁基酯(步骤1，来自中间体P75的制备，表CD；33mg，0.0625mmol)和TFA(482μL，6.25mmol)在DCM(1251μL)中的溶液，在环境温度搅拌10分钟。接着，将该反应混合液在真空下浓缩，同时加热至50℃。将生成的残余物依次混悬于6N在iPrOH中的HCl(1042μl，6.25mmol)中，并在真空下浓缩(2x)，清洁地得到标题化合物，为盐酸盐(25.5mg，95％收率)。MS(apci)m/z＝428.2(M+H)。

中间体P87

4-甲氧基-6-(1-(1-(4-(甲基氨基)苄基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1， 5-a]吡啶-3-甲腈盐酸盐

步骤1：制备(4-((4-(4-(3-氰基-4-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-1H-吡唑- 1-基)哌啶-1-基)甲基)苯基)(甲基)氨基甲酸叔丁基酯。将(4-((4-(4-(3-氰基-4-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)甲基)苯基)氨基甲酸叔丁基酯(步骤1，来自中间体P75的制备，表CD；50mg，0.0948mmol)在DMF(474μL)中的溶液用NaH(60wt.％矿物油分散液；4.74mg，0.118mmol)处理。在环境温度搅拌5分钟后，将生成的混悬液用MeI(6.52μl，0.104mmol)处理，并在环境温度再搅拌5分钟。将生成的混合液用EtOAc稀释，用水(3x)和盐水(1x)洗涤。将有机萃取物经Na₂SO_4(s)干燥，然后过滤，并在真空下浓缩，得到标题化合物(48mg，94％收率)。MS(apci)m/z＝542.3(M+H)。

步骤2：制备4-甲氧基-6-(1-(1-(4-(甲基氨基)苄基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基) 吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈盐酸盐。将(4-((4-(4-(3-氰基-4-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)甲基)苯基)(甲基)氨基甲酸叔丁基酯(步骤1；48mg，0.0886mmol)和TFA(683μL，8.86mmol)在DCM(1772μL)中的溶液在环境温度搅拌10分钟。接着，将该反应混合液在真空下浓缩，同时加热至50℃。将生成的残余物依次混悬于6N在iPrOH中的HCl(1477μL，8.86mmol)中，并在真空下浓缩(2x)，清洁地得到标题化合物，为盐酸盐(46mg，定量收率)。MS(apci)m/z＝442.3(M+H)。

中间体P88

4-甲氧基-6-(1-(1-((3-甲氧基氮杂环丁烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)-5-甲基-1H- 吡唑-4-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈三盐酸盐

步骤1：制备3-((4-(4-(3-氰基-4-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-5-甲基-1H- 吡唑-1-基)哌啶-1-基)甲基)-3-甲氧基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯。将4-甲氧基-6-(5-甲基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(中间体P41，表CA²；205.0mg，0.6094mmol)在DCM(1.55mL)中的溶液依次用3-甲酰基-3-甲氧基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯(327.93mg，1.5235mmol)、NaBH(OAc)₃(322.89mg，1.5235mmol)和几滴乙酸处理。然后将生成的混合液在环境温度搅拌过夜。接着，将该反应混合液在真空下浓缩，并将残余物经C18反相色谱纯化(使用带有0.1％TFA的5-95％在水中的ACN作为梯度洗脱液)，清洁地得到标题化合物，为TFA盐。然后将所述TFA盐用4∶1 DCM∶iPrOH稀释，并用饱和的NaHCO_3(水溶液)洗涤(2x)。然后将有机萃取物经无水Na₂SO_4(s)干燥，过滤，并在真空下浓缩，清洁地得到标题化合物(假定定量收率)。MS(apci)m/z＝536.3(M+H)。

步骤2：制备4-甲氧基-6-(1-(1-((3-甲氧基氮杂环丁烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)- 5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈三盐酸盐。将3-((4-(4-(3-氰基-4-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)甲基)-3-甲氧基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯(步骤1，～0.609mmol)在1∶1 DCM∶TFA(5mL)中的溶液在环境温度搅拌15分钟。接着，将该反应混合液在真空下浓缩。将粗制的残余物溶于MeOH(5.0mL)中，然后用5-6N在iPrOH中的HCl(1.219mL，6.094mmol)处理。将生成的混合液在环境温度搅拌15分钟，随后真空浓缩，清洁地得到标题化合物(197.2mg，59％收率)。MS(apci)m/z＝436.2(M+H)。

中间体P89

3-氯-4-甲氧基-6-(1-(1-((3-甲氧基氮杂环丁烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1，5-a]吡啶

步骤1：制备3-((4-(4-(3-氯-4-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)甲基)-3-甲氧基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯。将3-氯-4-甲氧基-6-(5-甲基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1，5-a]吡啶(中间体P55；40.0mg，0.116mmol)和3-甲酰基-3-甲氧基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯(中间体R1；49.8mg，0.231mmol)在DCM(1157μL)中的溶液依次用几滴乙酸(6.62μL，0.116mmol)和NaBH(OAc)₃(29.4mg，0.139mmol)处理，然后在室温搅拌3小时。接着将该反应混合液直接经硅胶色谱纯化(使用0-100％DCM：丙酮作为梯度洗脱液)，清洁地得到标题化合物(50mg，79％收率)。MS(apci)m/z＝545.2(M+H)。

步骤2：制备3-氯-4-甲氧基-6-(1-(1-((3-甲氧基氮杂环丁烷-3-基)甲基)哌啶- 4-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1，5-a]吡啶。将3-((4-(4-(3-氯-4-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)甲基)-3-甲氧基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯(50mg，0.092mmol)和TFA(71μL)在DCM(459μL)中的混合液在室温搅拌1小时。接着，将该反应混合液在真空下浓缩。将生成的油状物溶于4∶1 DCM∶iPrOH中，然后用饱和的NaHCO_3(水溶液)洗涤。将有机萃取物经无水Na2SO_4(s)干燥，过滤，并浓缩得到标题化合物(41mg，100％收率)。MS(apci)m/z＝445.2(M+H)。

中间体P90

3-氯-4-甲氧基-6-(1-(1-((3-甲氧基氮杂环丁烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1，5-a]吡啶三盐酸盐

步骤1：制备3-((4-(4-(3-氯-4-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)甲基)-3-甲氧基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯。向3-氯-4-甲氧基-6-(5-甲基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1，5-a]吡啶(中间体P55；251.8mg，0.7281mmol)在DCM(7.3mL)中的溶液中加入3-甲酰基-3-甲氧基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯(中间体R1；391.8mg，1.820mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(385.8mg，1.820mmol)和几滴AcOH。将该反应混合液在环境温度搅拌16h，随后将其浓缩。将生成的残余物经反相C18色谱纯化(使用带有0.1％TFA的5-95％水-ACN作为梯度洗脱液)。将合并的所需级分在4∶1 DCM∶iPrOH和饱和的NaHCO_3(水溶液)之间分配。将有机相经Na₂SO_4(水溶液)干燥，过滤，并在真空下浓缩，得到标题化合物(0.728mmol，假定定量收率)。

步骤2：制备3-氯-4-甲氧基-6-(1-(1-((3-甲氧基氮杂环丁烷-3-基)甲基)哌啶- 4-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1，5-a]吡啶三盐酸盐。将3-((4-(4-(3-氯-4-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)甲基)-3-甲氧基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯(步骤1，0.7281mmol)溶于1∶1 DCM∶TFA(5.0mL)中，并在环境温度搅拌30分钟，随后将该混合液在真空下浓缩。将残余物溶于MeOH(10.0mL)中，并用5-6N在iPrOH中的HCl(1.456mL，～7.28mmol)处理。将该混合液在环境温度搅拌15分钟，然后浓缩，得到标题化合物(256.5mg 64％收率)。MS(apci)m/z＝445.2(M+H)。

中间体P91

4-甲氧基-6-(1-(1-(哌啶-4-羰基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈

步骤1：制备4-(4-(4-(3-氰基-4-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-1H-吡唑-1- 基)哌啶-1-羰基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯。将4-甲氧基-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(中间体P25；2.03g，6.30mmol)在DCM(2.33mL)中的溶液依次用Boc-Inp-OH(1.73g，7.56mmol)、HATU(2.87g，7.56mmol)和DIEA(4.39mL，25.2mmol)处理。将该反应混合液在环境温度搅拌过夜，然后在真空下浓缩。将生成的残余物经硅胶色谱纯化(使用5-95％DCM-丙酮作为梯度洗脱液)，清洁地得到标题化合物(假定定量收率)，将其直接用于步骤2。MS(apci)m/z＝534.2(M+H)。

步骤2：制备4-甲氧基-6-(1-(1-(哌啶-4-羰基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈。将4-(4-(4-(3-氰基-4-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羰基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(步骤1；6.30mmol)在1∶1 DCM∶TFA(20mL)中的溶液在环境温度搅拌1小时。接着，将该反应混合液在真空下浓缩。通过用4∶1 DCM∶iPrOH稀释将粗制的残余物游离碱化，并用饱和的NaHCO_3(水溶液)洗涤(2x)。然后将有机萃取物经无水Na₂SO_4(s)干燥，过滤，并在真空下浓缩，清洁地得到标题化合物(2.50g，92％收率)。MS(apci)m/z＝434.2(M+H)。

与4-甲氧基-6-(1-(1-(哌啶-4-羰基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(中间体P91)的合成中所述的类似的2步骤方法制备CE表中的化合物，采用以下修改：在步骤1中，使用1.1-3.0当量的HATU、2-5当量的DIEA、0.03-0.2M的溶剂(DCM或DMF)浓度，并分别用来自表CEi的1.0-1.2当量的适当的Boc-保护的氨基酸和来自合成中间体部分(例如表CA¹，表CA²，表CB等)的1.0当量的适当的胺-核代替Boc-Inp-OH和4-甲氧基-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(中间体P25)，当使用DMF时，从水中沉淀产物，通过过滤而不是色谱法收集纯产物；且在步骤2中，使用1∶1-10∶1体积比率的DCM∶TFA(1-500当量的TFA，除了当标记*时)，并用来自各自步骤1的适当的Boc保护的偶联产物代替4-(4-(4-(3-氰基-4-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羰基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(步骤2，中间体P91)。通过LCMS监测所有反应的完成，并如此相应地调整反应持续时间。必要时，经硅胶色谱纯化使用适当的梯度洗脱液，或经反相色谱纯化使用适当的梯度洗脱液，随后用碱性水溶液洗涤纯化标题化合物(步骤1和/或步骤2)。

表CE

中间体P186

(R)-6-(1-(1-(3-氨基苯甲酰基)哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-4-甲氧基吡唑并 [1，5-a]吡啶-3-甲腈

步骤1：制备(R)-4-甲氧基-6-(1-(1-(3-硝基苯甲酰基)哌啶-3-基)-1H-吡唑-4- 基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈。将(R)-4-甲氧基-6-(1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(中间体P36；209.4mg，0.6496mmol)、3-硝基苯甲酸(130.265mg，0.779472mmol)和HATU(296.4mg，0.7795mmol)在DCM(6.5mL)中的混合液用DIEA(226.3μL，1.299mmol)处理，然后在环境温度搅拌过夜。随后，将该反应混合液在真空下浓缩，并将生成的残余物经硅胶色谱纯化(使用5-95％DCM-丙酮作为梯度洗脱液)，清洁地得到标题化合物(假定定量收率)。

步骤2：制备(R)-6-(1-(1-(3-氨基苯甲酰基)哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-4-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈。将(R)-4-甲氧基-6-(1-(1-(3-硝基苯甲酰基)哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(步骤1；～0.6496mmol)在1∶1THF：饱和的NH₄Cl_(水溶液)(6.5mL)中的冷的(0℃)溶液用Zn粉(＜10μm，98+％，424.7mg，6.496mmol)处理。使其温至环境温度后，将该反应混合液搅拌另外的1小时。然后将该混合液用EtOAc稀释，并用水(2x)和盐水(1x)依次洗涤。将有机萃取物依次经Na₂SO_4(s)干燥，过滤，并在真空下浓缩。将粗制的产物经硅胶色谱纯化(使用5-95％DCM：丙酮作为梯度洗脱液)，清洁地得到标题化合物(215.9mg，75％收率)。MS(apci)m/z＝442.2(M+H)。

与(R)-6-(1-(1-(3-氨基苯甲酰基)哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-4-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(中间体P186)的合成中所述的类似的2步骤方法制备CE²表中的化合物，使用以下修改：在步骤1中，使用1.2-2.5当量的HATU、2-5当量的DIEA、0.1-0.2M的溶剂(DCM)浓度，并分别用来自表CE²i的1.2当量的适当的硝基苯甲酸和来自合成中间体部分(例如表CA¹，表CA²，表CB等)的1.0当量的适当的胺-核代替3-硝基苯甲酸和(R)-4-甲氧基-6-(1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(中间体P36)；且在步骤2中，使用10当量的Zn粉(＜10μm，98+％)、1∶1比率的THF∶饱和的NH₄Cl_(水溶液)，当标记(*)时除外，并用来自各自步骤1的适当的偶联产物代替(R)-4-甲氧基-6-(1-(1-(3-硝基苯甲酰基)哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(步骤2，中间体P186)。通过LCMS监测所有反应的完成，并如此相应地调整反应持续时间。必要时，经硅胶色谱纯化使用适当的梯度洗脱液，或经反相色谱纯化使用适当的梯度洗脱液，随后用碱性水溶液洗涤纯化标题化合物(步骤1和/或步骤2)。

表CE²

中间体P193

4-甲氧基-6-(1-(1-(3-甲基氮杂环丁烷-3-羰基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈三盐酸盐

步骤1：制备3-(4-(4-(3-氰基-4-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-1H-吡唑-1- 基)哌啶-1-羰基)-3-甲基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯。将4-甲氧基-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(中间体P25；100mg，0.310mmol)、1-Boc-3-甲基氮杂环丁烷-3-甲酸(80.1mg，0.372mmol)和HATU(2.87g，7.56mmol)在DCM(1.55mL)中的混合液用DIEA(271μL，1.55mmol)处理，然后在环境温度搅拌1小时。然后将该反应混合液直接经硅胶色谱纯化(使用0-100％DCM-丙酮作为梯度洗脱液)，清洁地得到标题化合物(103mg，64％收率)。MS(apci)m/z＝520.2(M+H)。

步骤2：制备4-甲氧基-6-(1-(1-(3-甲基氮杂环丁烷-3-羰基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈三盐酸盐。将3-(4-(4-(3-氰基-4-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羰基)-3-甲基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯(步骤1，150mg，0.096mmol)在DCM(962μL)中的溶液用5N HCl(192μL)处理，然后在环境温度搅拌过夜。接着，将该反应混合液在真空下浓缩，清洁地得到标题化合物(51mg，定量收率)。MS(apci)m/z＝420.2(M+H)。

中间体P194

4-甲氧基-6-(1-(1-(3-甲氧基氮杂环丁烷-3-羰基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基) 吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈

步骤1：制备3-(4-(4-(3-氰基-4-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-1H-吡唑-1- 基)哌啶-1-羰基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯。将4-甲氧基-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(中间体P25；150mg，0.465mmol)、1-[(叔丁氧基)羰基]-3-羟基氮杂环丁烷-3-甲酸(121mg，0.558mmol)和HATU(442mg，1.16mmol)在DCM(2.33mL)中的混合液用DIEA(406μL，2.33mmol)处理，然后在环境温度搅拌2小时。接着，引入另外的1-[(叔丁氧基)羰基]-3-羟基氮杂环丁烷-3-甲酸(121mg，0.558mmol)、DCM(2.33mL)和DIEA(406μL，2.33mmol)。将生成的反应混合液搅拌，并通过LCMS监测起始的4-甲氧基-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(中间体P25)完全消耗。然后将该反应混合液直接经硅胶色谱纯化(使用0-100％DCM-丙酮作为梯度洗脱液)，清洁地得到标题化合物(150mg，62％收率)。MS(apci)m/z＝520.2(M+H)。

步骤2：制备3-(4-(4-(3-氰基-4-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-1H-吡唑-1- 基)哌啶-1-羰基)-3-甲氧基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯。将3-(4-(4-(3-氰基-4-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羰基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯(步骤1；150mg，0.288mmol)在DMF(2876μL)中的溶液依次用MeI(6.52μl，0.104mmol)和NaH(60wt.％矿物油分散液；17.3mg，0.431mmol)处理。在环境温度搅拌过夜后，将生成的混悬液在水和EtOAc的之间分配。将有机萃取物用盐水(1x)洗涤，然后依次经Na₂SO_4(s)干燥，过滤，并在真空下浓缩。将粗制的产物经硅胶色谱纯化(使用0-100％DCM：丙酮作为梯度洗脱液)，清洁地得到标题化合物(124mg，81％收率)。MS(apci)m/z＝536.2(M+H)。

步骤3：制备4-甲氧基-6-(1-(1-(3-甲氧基氮杂环丁烷-3-羰基)哌啶-4-基)-1H- 吡唑-4-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈。将3-(4-(4-(3-氰基-4-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羰基)-3-甲氧基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯(步骤2；124mg，0.232mmol)和TFA(178μL，2.32mmol)在DCM(2315μL)中的溶液在环境温度搅拌1小时。接着，将该反应混合液在真空下浓缩。将粗制的残余物经C18反相色谱纯化(使用带有0.1％TFA的5-95％在水中的ACN作为梯度洗脱液)。将得自色谱法的纯级分合并，然后用4∶1DCM∶iPrOH和饱和的NaHCO_3(水溶液)萃取。然后将有机萃取物经无水Na₂SO_4(s)干燥，过滤，并在真空下浓缩，清洁地得到标题化合物(91mg，90％收率)。MS(apci)m/z＝436.2(M+H)。

中间体P195

4-甲氧基-6-(1-(1-(3-甲氧基氮杂环丁烷-3-羰基)哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈

使用与4-甲氧基-6-(1-(1-(3-甲氧基氮杂环丁烷-3-羰基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(中间体P194)的合成所述类似的3步骤方法制备标题化合物(142mg，73％总收率)、后处理和纯化，采用以下修改：在步骤1中，无需第二次添加试剂，但将该反应混合液在环境温度搅拌过夜，并用4-甲氧基-6-(5-甲基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(中间体P41)代替4-甲氧基-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(中间体P25)；在步骤2中，仅将反应混合液在环境温度搅拌1小时，并将产物转入步骤3的粗产物(后处理后)；在步骤3中无需纯化。MS(apci)m/z＝450.2(M+H)。

中间体P196

4-甲氧基-6-(1-(1-(3-甲氧基氮杂环丁烷-3-羰基)哌啶-4-基)-3，5-二甲基-1H- 吡唑-4-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈

使用与4-甲氧基-6-(1-(1-(3-甲氧基氮杂环丁烷-3-羰基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(中间体P194)的合成所述类似的3步骤方法制备标题化合物(118mg，89％总收率)、后处理和纯化，采用以下修改：在步骤1中无需第二次添加试剂，但使用3当量的HATU，并将该反应混合液在环境温度搅拌过夜。此外，用6-(3，5-二甲基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-4-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(中间体P44)代替4-甲氧基-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(中间体P25)；在步骤2中仅将反应混合液在环境温度搅拌1小时，并将产物转入步骤3的粗产物(后处理后)；在步骤3中无需纯化。MS(apci)m/z＝464.2(M+H)。

中间体P197

(4-(4-(3-氯-4-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)哌啶- 1-基)(3-甲氧基氮杂环丁烷-3-基)甲酮

方法1

步骤1：制备3-(4-(4-(3-氯-4-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羰基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯。将3-氯-4-甲氧基-6-(5-甲基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1，5-a]吡啶(中间体P55)(100mg，0.289mmol)、1-[(叔丁氧基)羰基]-3-羟基氮杂环丁烷-3-甲酸(75.4mg，0.347mmol)和HATU(330mg，0.867mmol)在DCM(1446μL)中的混合液用DIEA(253μL，1.45mmol)处理。将该反应混合液在环境温度搅拌1小时。将生成的混合液在真空下浓缩，并将生成的残余物经硅胶色谱纯化(使用0-100％DCM：丙酮作为梯度洗脱液)，清洁地得到标题化合物(118mg，75％收率)。MS(apci)m/z＝545.2。

步骤2：制备3-(4-(4-(3-氯-4-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羰基)-3-甲氧基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯。将3-(4-(4-(3-氯-4-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羰基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯(步骤1；118mg，0.216mmol)在DMF(2165μL)中的溶液依次用MeI(16.2μL，0.260mmol)和NaH(60wt.％矿物油混悬液，13.0mg，0.325mmol)处理。将该反应混合液在环境温度搅拌1小时。接着，将该反应混合液用水稀释，并用EtOAc萃取。将有机萃取物用盐水洗涤，经无水Na₂SO_4(s)干燥，过滤，并在真空下浓缩得到标题化合物(91mg，75％收率)。MS(apci)m/z＝559.2(M+H)。

步骤3：制备(4-(4-(3-氯-4-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-5-甲基-1H-吡唑- 1-基)哌啶-1-基)(3-甲氧基氮杂环丁烷-3-基)甲酮。

将3-(4-(4-(3-氯-4-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羰基)-3-甲氧基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯(91mg，0.16mmol)加入1∶1的DCM∶TFA混合液中。在室温搅拌1小时后，将该反应混合液在真空下浓缩。将生成的油状物溶于4∶1DCM∶iPrOH中，用饱和的NaHCO_3(水溶液)洗涤，经无水Na₂SO_4(s)干燥，过滤，并在真空下浓缩得到标题化合物(70mg，94％收率)。MS(apci)m/z＝459.1(M+H)。

方法2

步骤1：制备3-(4-(4-(3-氯-4-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羰基)-3-甲氧基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯。将3-氯-4-甲氧基-6-(5-甲基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1，5-a]吡啶(5.0g，12mmol)(中间体P55)溶于DCM(145mL)中。向溶液中加入1-(叔丁氧基羰基)-3-甲氧基氮杂环丁烷-3-甲酸(3.13g，13.5mmol)、HATU(5.14g，13.5mmol)和N，N-二异丙基乙胺(4.28mL，24.6mmol)。将该反应混合液在室温搅拌过夜(16hrs)，随后将其浓缩。将生成的残余物经硅胶色谱纯化(使用5-60％DCM-丙酮作为梯度洗脱液)。

步骤2：制备(4-(4-(3-氯-4-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-5-甲基-1H-吡唑- 1-基)哌啶-1-基)(3-甲氧基氮杂环丁烷-3-基)甲酮。将从色谱纯化得到的中间体溶于1∶1DCM∶TFA(25mL)中。将该混合液在室温搅拌30分钟，随后浓缩。由此将得到的残余物经反相C18色谱纯化(使用带有0.1％TFA的5-95％水-ACN作为梯度洗脱液)。将合并的部分浓缩至体积减少以除去大多数有机溶剂。将生成的混合液在4∶1 DCM∶iPrOH和饱和的NaHCO_3(水溶液)(1x)之间分配。将有机相经无水Na₂SO_4(s)干燥，过滤，并浓缩，得到标题化合物(4.72g，84％收率)。MS(apci)m/z＝459.2(M+H)。

中间体P198

(4-(4-(3-氯-4-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基) (3-甲氧基氮杂环丁烷-3-基)甲酮

步骤1：制备3-(4-(4-(3-氯-4-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-1H-吡唑-1-基) 哌啶-1-羰基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯。将3-氯-4-甲氧基-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1，5-a]吡啶(中间体P34；100mg，0.301mmol)、1-[(叔丁氧基)羰基]-3-羟基氮杂环丁烷-3-甲酸(78.6mg，0.362mmol)和HATU(286mg，0.753mmol)在DCM(1507μL)中的混合液用DIEA(263μL，1.51mmol)处理。将该反应混合液在环境温度搅拌1小时。将生成的混合液直接经硅胶色谱纯化(使用0-100％DCM：丙酮作为梯度洗脱液)，得到标题化合物(160mg，100％收率)。MS(apci)m/z＝531.2(M+H)。

步骤2：制备3-(4-(4-(3-氯-4-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-1H-吡唑-1-基) 哌啶-1-羰基)-3-甲氧基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯。将3-(4-(4-(3-氯-4-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羰基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯(步骤1；160mg，0.301mmol)在DMF(3013μL)中的溶液依次用MeI(22.5μL，0.362mmol)和NaH(60Wt.％在矿物油中的分散液，18.1mg，0.452mmol)处理。将生成的混合液在环境温度搅拌1小时。然后将该混合液用水稀释，并用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经无水Na₂SO_4(s)干燥，过滤，并在真空下浓缩得到标题化合物(164mg，100％收率)。MS(apci)m/z＝545.2(M+H)。

步骤3：制备(4-(4-(3-氯-4-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)(3-甲氧基氮杂环丁烷-3-基)甲酮。将3-(4-(4-(3-氯-4-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羰基)-3-甲氧基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯(164mg，0.301mmol)在1∶1的DCM∶TFA混合液中的混合液在室温搅拌3小时。然后将生成的混合液在真空下浓缩。将残余物溶于4∶1 DCM∶iPrOH中，用饱和的NaHCO_3(水溶液)洗涤，经无水Na₂SO_4(s)干燥，过滤，并在真空下浓缩得到标题化合物(134mg，100％收率)。MS(apci)m/z＝445.1(M+H)。

中间体P199

3-(4-(4-(3-氰基-4-羟基吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羰基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯

将4-羟基-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈二盐酸盐(中间体P33；3.00g，7.87mmol)在DCM(79-mL)中的溶液用1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-甲酸(1.74g，8.66mmol)，HATU(3.29g，8.66mmol)和DIEA(6.85mL，39.3mmol)处理。将该反应混合液在环境温度搅拌16小时。将生成的混合液在真空下浓缩，并将残余物经硅胶色谱纯化(使用5-95％DCM-丙酮作为梯度洗脱液)，得到标题化合物(3.10g，80％收率)。MS(apci)m/z＝492.2(M+H)。

中间体P200

6-(1-(1-(氮杂环丁烷-3-羰基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-4-环丁氧基吡唑并 [1，5-a]吡啶-3-甲腈

步骤1：制备3-(4-(4-(3-氰基-4-环丁氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-1H-吡唑- 1-基)哌啶-1-羰基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯。将3-(4-(4-(3-氰基-4-羟基吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羰基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯(中间体P199；100mg，0.2034mmol)和K₂CO_3(s)(140.6mg，1.017mmol)在DMF(2034μL)中的混合液用环丁基溴化物(38.31μL，0.4069mmol)处理。将该反应混合液在50℃搅拌1小时，随后将其冷却至环境温度，并搅拌过夜。将生成的混合液用水稀释，并用EtOAc萃取(2x)。将合并的有机萃取物用盐水(2x)洗涤，经无水Na₂SO_4(s)干燥，过滤，并在真空下浓缩，得到标题化合物，将其未经纯化地用于下一个步骤(111mg，假定定量收率)。MS(apci)m/z＝546.2(M+H)。

步骤2：制备6-(1-(1-(氮杂环丁烷-3-羰基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-4-环丁氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈。将3-(4-(4-(3-氰基-4-环丁氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羰基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯(步骤1；111mg，0.203mmol)在1∶1的DCM∶TFA混合液(0.8mL)中的溶液在环境温度搅拌30分钟。生成的混合液，然后在4∶1 DCM∶iPrOH和饱和的NaHCO_3(水溶液)之间分配。将水层用4∶1 DCM∶iPrOH萃取。将合并的有机萃取物用盐水连续洗涤，经无水Na₂SO_4(s)干燥，过滤，并在真空下浓缩得到标题化合物(27mg，30％收率)。MS(apci)m/z＝446.2(M+H)。

中间体P201

6-(1-(1-(氮杂环丁烷-3-羰基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-4-乙氧基吡唑并[1， 5-a]吡啶-3-甲腈

步骤1：制备3-(4-(4-(3-氰基-4-乙氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-1H-吡唑-1- 基)哌啶-1-羰基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯。将3-(4-(4-(3-氰基-4-羟基吡唑并[1，5- a]吡啶-6-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羰基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯(中间体P199；100mg，0.203mmol)和K₂CO_3(s)(141mg，1.02mmol)在DMF(2034μL)中的混合液用EtI(32.7μL，0.407mmol)处理。将生成的混合液在50℃搅拌1小时，随后将其冷却至室温。将生成的混合液用水稀释，并用EtOAc萃取(2x)。将合并的有机萃取物用盐水(2x)洗涤，经无水Na₂SO_4(s)干燥，过滤，并在真空下浓缩，得到标题化合物(84mg，80％收率)，将其未经纯化地用于下一个步骤。MS(apci)m/z＝520.2(M+H)。

步骤2：制备6-(1-(1-(氮杂环丁烷-3-羰基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-4-乙氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈。将3-(4-(4-(3-氰基-4-乙氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羰基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯(步骤1；84mg，0.16mmol)在1∶1DCM∶TFA(0.65mL)中的溶液在室温搅拌30分钟。将生成的混合液在4∶1 DCM∶iPrOH和饱和的NaHCO_3(水溶液)之间分配。将水层用4∶1 DCM∶iPrOH萃取。将合并的有机萃取物用盐水连续洗涤，经无水Na₂SO_4(s)干燥，过滤，并在真空下浓缩得到标题化合物(68mg，100％收率)。MS(apci)m/z＝420.2(M+H)。

中间体P202

6-(1-(1-(氮杂环丁烷-3-羰基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-4-异丙氧基吡唑并 [1，5-a]吡啶-3-甲腈

步骤1：制备3-(4-(4-(3-氰基-4-异丙氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-1H-吡唑- 1-基)哌啶-1-羰基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯。将3-(4-(4-(3-氰基-4-羟基吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羰基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯(中间体P199；100mg，0.203mmol)和K₂CO_3(s)(141mg，1.02mmol)在DMF(2034μL)中的溶液用2-iodo丙烷(40.7μL，0.407mmol)处理。将该反应混合液在50℃搅拌3小时，随后将其冷却至环境温度。将生成的混合液用水稀释，并用EtOAc萃取(2x)。将合并的有机萃取物用盐水(2x)洗涤，经无水Na₂SO_4(s)干燥，过滤，并在真空下浓缩，得到标题化合物(89mg，82％收率)，将其未经纯化地用于下一个步骤。MS(apci)m/z＝534.2(M+H)。

步骤2：制备6-(1-(1-(氮杂环丁烷-3-羰基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-4-异丙氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈。将3-(4-(4-(3-氰基-4-异丙氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羰基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯(步骤1；89mg，0.17mmol)在1∶1的DCM∶TFA混合液(0.67M1)中的溶液在环境温度搅拌30分钟。将生成的混合液在4∶1DCM∶iPrOH和饱和的NaHCO_3(水溶液)之间分配。将水层用4∶1 DCM∶iPrOH萃取。将合并的有机萃取物用盐水连续洗涤，经无水Na₂SO_4(s)干燥，过滤，并在真空下浓缩得到标题化合物(72mg，100％收率)。MS(apci)m/z＝434.2(M+H)。

中间体P203

6-(1-(1-(氮杂环丁烷-3-羰基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-4-异丁氧基吡唑并 [1，5-a]吡啶-3-甲腈

步骤1：制备3-(4-(4-(3-氰基-4-异丁氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-1H-吡唑- 1-基)哌啶-1-羰基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯。将3-(4-(4-(3-氰基-4-羟基吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羰基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯(中间体P199；100mg，0.203mmol)和K₂CO_3(s)(140.6mg，1.017mmol)在DMF(2034μL)中的混合液用1-碘-2-甲基丙烷(46.83μL，0.4069mmol)处理，并在50℃搅拌3小时。冷却至环境温度后，将该反应混合液用水稀释，并用EtOAc萃取(2x)。将合并的有机萃取物用盐水(2x)洗涤，经无水Na₂SO_4(s)干燥，过滤，并在真空下浓缩得到标题化合物(81mg，73％收率)，将其未经纯化地用于下一个步骤。MS(apci)m/z＝548.2(M+H)。

步骤2：制备6-(1-(1-(氮杂环丁烷-3-羰基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-4-异丁氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈。将3-(4-(4-(3-氰基-4-异丁氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羰基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯(步骤1；81mg，0.15mmol)在1∶1的DCM∶TFA混合液(O.6mL)中的溶液在环境温度搅拌30分钟。将生成的混合液在4∶1 DCM∶iPrOH和饱和的NaHCO_3(水溶液)之间分配。将水层用4∶1 DCM∶iPrOH萃取。将合并的有机萃取物用盐水连续洗涤，经无水Na₂SO_4(s)干燥，过滤，并在真空下浓缩得到标题化合物(66mg，100％收率)。MS(apci)m/z＝448.2(M+H)。

中间体P204

6-(1-(1-(氮杂环丁烷-3-羰基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-4-异丙基吡唑并[1， 5-a]吡啶-3-甲腈

步骤1：制备3-(4-(4-(3-氰基-4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-1H吡唑-1-基)哌啶-1-羰基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯。将3-(4-(4-(3-氰基-4-羟基吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羰基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯(中间体P199；1.60g，3.25mmol)在DMA(33mL，0.1M)中的溶液用DIEA(1.13mL，6.51mmol)处理，然后冷却至0℃。将生成的混合液用PhNTf₂(1.22g，3.42mmol)处理，并在环境温度搅拌1.5小时。接着，将该反应混合液用水稀释，并用EtOAc萃取(2x)。将合并的有机萃取物用水(3x)和盐水(1x)连续洗涤，经无水Na₂SO_4(s)干燥，过滤，并在真空下浓缩，得到标题化合物(2.03g，100％收率)。MS(apci)m/z＝624.1(M+H)。

步骤2：制备3-(4-(4-(3-氰基-4-(丙-1-烯-2-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-1H- 吡唑-1-基)哌啶-1-羰基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯。将3-(4-(4-(3-氰基-4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羰基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯(步骤1；0.106g，0.170mmol)、异丙烯基三氟硼酸钾(0.0377g，0.255mmol)、KOAc_(s)(0.0500g，0.510mmol)和Pd(PPh₃)₄(0.0196g，0.0170mmol)在4∶1二噁烷-水(8mL)中的混悬液用Ar_(g)吹扫10分钟。然后将该反应混合液在90℃在Ar_(g)气氛(使用an Ar_(g)气球)下搅拌过夜。冷却至环境温度后，将该反应混合液在真空下浓缩，并将生成的残余物在EtOAc和水之间分配。将有机萃取物经无水Na₂SO_4(s)干燥，过滤，并在真空下浓缩。将粗制的残余物经C18反相色谱纯化(使用带有0.1％TFA作为梯度洗脱液的5-95％MeCN-水)，得到标题化合物的TFA盐。将该TFA盐溶于4∶1 DCM∶iPrOH中，并用饱和的NaHCO_3(水溶液)洗涤。将有机萃取物经无水Na₂SO_4(s)干燥，过滤，并在真空下浓缩得到标题化合物(44mg，50％收率)。MS(apci)m/z＝516.2(M+H)。

步骤3：制备3-(4-(4-(3-氰基-4-异丙基吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-1H-吡唑-1- 基)哌啶-1-羰基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯。将3-(4-(4-(3-氰基-4-(丙-1-烯-2-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羰基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯(步骤2；0.044g，0.085mmol)在EtOAc/MeOH(1∶1，8mL)中的溶液用10％Pd/C(0.0091g，0.0085mmol)处理。将该反应混合液用Ar_(g)吹扫10分钟，然后抽真空，并回填充H_2(g)。将生成的混合液在室温在H_2(g)(使用a H_2(g)气球)气氛下搅拌48小时。接着，将该混合液经GF/F纸过滤，并将滤液在真空下浓缩，得到标题化合物(44mg，定量收率)，将其未经进一步纯化地用于下一个步骤。MS(apci)m/z＝518.2(M+H)。

步骤4：制备6-(1-(1-(氮杂环丁烷-3-羰基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-4-异丙基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈。将3-(4-(4-(3-氰基-4-异丙基吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羰基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯(步骤3；44mg，0.085mmol)在DCM(4mL)中的溶液用TFA(2mL)处理，并在室温搅拌30分钟。接着，将该反应混合液在真空下浓缩。将生成的残余物经C18反相色谱纯化(使用带有0.1％TFA作为梯度洗脱液的5-95％MeCN-水)，得到标题化合物的TFA盐。将该TFA盐溶于4∶1 DCM∶iPrOH中，并用饱和的NaHCO_3(水溶液)洗涤，经无水Na₂SO_4(s)干燥，过滤，并在真空下浓缩得到标题化合物(27mg，76％收率)。MS(apci)m/z＝418.2(M+H)。

中间体P205

N-(4-(6-(1-(1-(氮杂环丁烷-3-羰基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3-氰基吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)-3-氟苯基)环丙烷甲酰胺

步骤1：制备3-(4-(4-(3-氰基-4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-1H吡唑-1-基)哌啶-1-羰基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯。将3-(4-(4-(3-氰基-4-羟基吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羰基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯(中间体P199；1.60g，3.25mmol)在DMA(33mL，0.1M)中的溶液用DIEA(1.13mL，6.51mmol)处理，然后冷却至0℃。生成的混合液，然后用PhNTf₂(1.22g，3.42mmol)处理，并在环境温度搅拌1.5小时。接着，将该反应混合液用水稀释，并用EtOAc萃取(2x)。将合并的有机萃取物用水(3x)和盐水(1x)连续洗涤，Na₂SO_4(s)干燥，过滤，并在真空下浓缩，得到标题化合物(2.03g，100％收率)。MS(apci)m/z＝624.1(M+H)。

步骤2：制备3-(4-(4-(4-(4-氨基-2-氟苯基)-3-氰基吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基)- 1H吡唑-1-基)哌啶-1-羰基)氮杂环丁烷-1甲酸叔丁基酯。

将3-(4-(4-(3-氰基-4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羰基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯(步骤1；85.6mg，0.137mmol)在4∶1二噁烷∶水(1.4mL)中的溶液用4-氨基-2-氟苯基硼酸频哪醇酯(39.1mg，0.165mmol)、Pd(PPh₃)₄(15.9mg，0.0137mmol)和K₂CO_3(s)(56.9mg，0.412mmol)处理。将该反应混合液用Ar_(g)吹扫，随后封闭反应容器。将生成的混合液在80℃搅拌16小时。冷却至室温后，将该反应混合液用4∶1 DCM∶iPrOH稀释，并用水(2x)洗涤。将有机萃取物经无水Na₂SO_4(s)干燥，过滤，并在真空下浓缩。将残余物经硅胶色谱纯化(使用5-95％DCM-丙酮作为梯度洗脱液)，得到标题化合物(50.4mg，63％收率)。MS(apci)m/z＝585.2(M+H)。

步骤3：制备N-(4-(6-(1-(1-(氮杂环丁烷-3-羰基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)- 3-氰基吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)-3-氟苯基)环丙烷甲酰胺。将3-(4-(4-(4-(4-氨基-2-氟苯基)-3-氰基吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羰基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯(步骤2；50.4mg，0.0862mmol)在DCM(0.9mL)中的溶液依次用TEA(58.8μL，0.431mmol)和环丙烷羰基氯(15.7μL，0.172mmol)处理，然后在环境温度搅拌30分钟。接着，将该反应混合液用MeOH处理，并在真空下浓缩。将生成的残余物溶于1∶1 DCM∶TFA(1.0mL)中，并将该溶液在环境温度搅拌15分钟。将该反应混合液用4∶1 DCM∶iPrOH稀释，用饱和的NaHCO_3(水溶液)洗涤，经无水Na₂SO_4(s)干燥，过滤，并在真空下浓缩得到标题化合物(假定定量收率)。MS(apci)m/z＝553.3(M+H)。

中间体P206

6-(1-(1-(氮杂环丁烷-3-羰基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-4-(2-氟苯基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈

步骤1：制备3-(4-(4-(3-氰基-4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-1H吡唑-1-基)哌啶-1-羰基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯。将3-(4-(4-(3-氰基-4-羟基吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羰基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯(中间体P199；1.60g，3.25mmol)在DMA(33mL)中的溶液用DIEA(1.13mL，6.51mmol)处理，然后冷却至0℃。然后将生成的混合液用PhNTf₂(1.22g，3.42mmol)处理，并在环境温度搅拌1.5小时。接着，将该混合液用水稀释，并用EtOAc萃取(2x)。将合并的有机萃取物用水(3x)和盐水(1x)连续洗涤，然后Na₂SO_4(s)干燥，过滤，并在真空下浓缩，得到标题化合物(2.03g，100％收率)。MS(apci)m/z＝624.1(M+H)。

步骤2：制备6-(1-(1-(氮杂环丁烷-3-羰基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-4-(2-氟苯基)吡唑并[1.5-a]吡啶-3-甲腈。将3-(4-(4-(3-氰基-4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羰基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯(98.9mg，0.159mmol)在4∶1二噁烷∶水(1.6mL)中的溶液用2-氟苯基硼酸(24.4mg，0.174mmol)、Pd(PPh₃)₄(18.3mg，0.0159mmol)和KOAc_(s)(46.7mg，0.476mmol)处理。将该反应混合液用Ar_(g)吹扫，随后封闭反应容器。然后将该反应混合液在90℃搅拌16小时。冷却至室温后，将生成的混合液用4∶1 DCM∶iPrOH稀释，用水(2x)洗涤，经无水Na₂SO_4(s)干燥，过滤，并在真空下浓缩。将生成的残余物溶于1∶1 DCM∶TFA(2.0mL)中，在环境温度搅拌15分钟，然后在真空下浓缩。将残余物经C18反相色谱纯化(使用带有0.1％TFA的5-95％水-ACN作为梯度洗脱液)，得到标题化合物的TFA盐。将该TFA盐溶于4∶1 DCM∶iPrOH中，并用饱和的NaHCO_3(水溶液)洗涤。将有机萃取物经无水Na₂SO_4(s)干燥，过滤，并在真空下浓缩得到标题化合物(44.8mg，60％收率)。MS(apci)m/z＝470.2(M+H)。

中间体P207

6-(1-(1-((4-氨基苯基)磺酰基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-4-甲氧基吡唑并 [1，5-a]吡啶-3-甲腈

步骤1：制备4-甲氧基-6-(1-(1-((4-硝基苯基)磺酰基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4- 基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈。将4-甲氧基-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(中间体P25；105mg，0.326mmol)和4-硝基苯磺酰氯(79.4mg，0.358mmol)在DCM(6mL)中的溶液用处理TEA(90.8μL，0.651mmol)，然后在环境温度搅拌1小时。然后将该反应混合液在真空下浓缩。将粗制的固体用水稀释，过滤，并在真空下干燥，得到标题化合物(145mg，88％收率)，将其未经进一步纯化地用于步骤2。

步骤2：制备6-(1-(1-((4-氨基苯基)磺酰基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-4-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈。将4-甲氧基-6-(1-(1-((4-硝基苯基)磺酰基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(步骤1；145mg，0.286mmol)在1∶1 EtOAc∶MeOH(16mL)中的溶液用10％Pd/C(19.8mg，0.0186mmol)处理。将生成的混合液用Ar_(g)吹扫10分钟，抽真空，然后回填充H_2(g)在大气压。将该反应混合液在H_2(g)气球下在环境温度搅拌过夜，随后经

过滤混合液。将滤液在真空下浓缩，并将残余物经硅胶色谱纯化(使用50-100％己烷中的EtOAc作为梯度洗脱液)，清洁地得到标题化合物(17mg，13％收率)。¹H NMR(400MHz，d⁶-DMSO)δ8.83(s，1H)，8.50(s，1H)，8.46(s，1H)，8.07(s，1H)，7.37(m，2H)，7.25(s，1H)，6.63(m，2H)，6.04(br s，2H)，4.18(m，1H)，4.03(s，3H)，3.61(m，2H)，2.38(m，2H)，2.13(m，2H)，1.95(m，2H)。

中间体P208

6-(1-(1-(氮杂环丁烷-3-基磺酰基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-4-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈

步骤1：制备3-((4-(4-(3-氰基-4-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-1H-吡唑-1- 基)哌啶-1-基)磺酰基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯。将4-甲氧基-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(中间体P25；80mg，0.25mmol)在DCM(2.48mL)中的溶液依次用TEA(173μL，1.24mmol)和叔丁基-3-(氯磺酰基)氮杂环丁烷-1-甲酸酯(76.1mg，0.298mmol)处理，然后在环境温度搅拌过夜。然后将该反应混合液在真空下浓缩，得到标题化合物，纯度足以用于步骤2中(134mg，定量收率)。MS(apci)m/z＝542.1(M+H)。

步骤2：制备6-(1-(1-(氮杂环丁烷-3-基磺酰基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-4- 甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈。将3-((4-(4-(3-氰基-4-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)磺酰基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯(步骤1；134mg，0.247mmol)在1∶1 DCM∶TFA(2mL)中的溶液在环境温度搅拌30分钟。接着，将该反应混合液在真空下浓缩。将粗制的残余物用4∶1 DCM∶iPrOH和饱和的NaHCO_3(水溶液)稀释。将有机萃取物用盐水洗涤，经无水Na₂SO_4(s)干燥，过滤，并在真空下浓缩，清洁地得到标题化合物(109mg，定量收率)。MS(apci)m/z＝442.1(M+H)。

试剂和试剂表：

中间体R1

3-甲酰基-3-甲氧基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯

步骤1：制备3-甲氧基氮杂环丁烷-1，3-二甲酸1-(叔丁基)酯3-甲酯。将3-羟基氮杂环丁烷-1，3-二甲酸1-(叔丁基)酯3-甲基酯(2.04g，8.82mmol)在DMF(30mL)中的溶液依次用NaH(60wt.％在矿物油中的分散液，0.529g，13.2mmol)和MeI(0.659mL，10.6mmol)处理，然后在环境温度搅拌16小时。然后将该反应混合液用水稀释，并用Et2O(3x)萃取。将合并的有机萃取物用水(3x)和盐水(1x)连续洗涤，经无水Na₂SO_4(s)干燥，过滤，并在真空下浓缩。将生成的残余物经硅胶色谱纯化(使用5-75％己烷-EtOAc作为梯度洗脱液)，得到标题化合物(1.07g，50％收率)。

步骤2：制备3-(羟基甲基)-3-甲氧基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯。将3-甲氧基氮杂环丁烷-1，3-二甲酸1-(叔丁基)酯3-甲酯(1.07g，4.362mmol)在THF(44mL)中的溶液用LiBH₄(0.3801g，17.45mmol)处理，并在室温搅拌1小时。将生成的混合液用水稀释，并用DCM萃取(3x)。将合并的有机萃取物经无水Na₂SO_4(s)干燥，过滤，并在真空下浓缩，清洁地得到标题化合物(755.0mg，80％收率)。

步骤3：制备3-甲酰基-3-甲氧基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯。将DMSO(987.3μL，13.90mmol)在DCM(35mL)中的冷(-78℃)溶液用草酰氯(882.1μL，10.43mmol)处理。在-78℃搅拌15分钟后，将生成的混合液用3-(羟基甲基)-3-甲氧基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯(755.0mg，3.475mmol)处理，在-78℃再搅拌15分钟，然后用TEA(2906μL，20.85mmol)处理。接着，将该反应混合液在环境温度搅拌1小时。然后将该混合液用额外的DCM稀释，并用水(2x)洗涤。将有机萃取物经无水Na₂SO_4(s)干燥，过滤，并在真空下浓缩，清洁地得到标题化合物(748.0mg，定量收率)。

中间体R2

1-(叔丁氧基羰基)-2，2-二甲基氮杂环丁烷-3-甲酸

步骤1：制备3-(二苯甲基氨基)-3-甲基丁-2-酮。将二苯甲基胺(38.01mL，220.5mmol)在MeOH(550mL)中的溶液依次用TEA(74.76mL，551.1mmol)和3-溴-3-甲基-2-丁酮(67.37mL，551.1mmol)处理。将该反应混合液在70℃搅拌3天，随后将其冷却至环境温度，并在真空下浓缩。将生成的残余物用DCM稀释，用水(2x)洗涤，经无水Na₂SO_4(s)干燥，过滤，并在真空下浓缩。将残余物经硅胶色谱纯化(使用5-75％己烷-MTBE作为梯度洗脱液)，得到标题化合物(34.6g，59％收率)。

步骤2：制备3-(二苯甲基氨基)-1-溴-3-甲基丁-2-酮。将3-(二苯甲基氨基)-3-甲基丁-2-酮(步骤1；34.6g，129mmol)在3∶1 AcOH∶浓HCl(175mL)中的冷的溶液用溴(6.65mL，129mmol)逐滴处理。将生成的混合液在环境温度搅拌16小时。冷却至0℃后，将该反应混合液用10M NaOH(300mL)缓慢淬灭，直至最终pH大约为7。将生成的混合液用CHCl₃稀释，并搅拌15分钟。然后将该淬灭的混合液用水稀释，并用CHCl₃(2x)萃取。将合并的有机萃取物经无水Na₂SO_4(s)干燥，过滤，并在真空下浓缩得到标题化合物(14.4g，32％收率)，将其未经进一步纯化地使用。

步骤3：制备1-二苯甲基-2，2--二甲基氮杂环丁烷-3-酮。将3-(二苯甲基氨基)-1-溴-3-甲基丁-2-酮(步骤2；14.2g，41.0mmol)溶于DMF(410mL，0.1M)中，并将该溶液用碳酸钾(17.0g，123mmol)处理。将该反应混合液加热至60℃过夜(16小时)，随后将其冷却至室温，用水稀释，并用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用水(3×)和盐水(1×)连续洗涤，经无水Na₂SO_4(s)干燥，过滤，并浓缩得到标题化合物，将其未经进一步纯化地用于下一个步骤(10.9g，定量收率)。MS(apci)m/z＝266.1(M+H)。

步骤4：制备1-二苯甲基-2，2-二甲基氮杂环丁烷-3-醇。将1-二苯甲基-2，2-二甲基氮杂环丁烷-3-酮(步骤3；10.9g，41.1mmol)在MeOH(410mL，0.1M)中的溶液用NaBH₄(试剂级别，98％，粉末，10.9g，288mmol)处理。将该反应混合液在70℃搅拌1小时。冷却至0℃后，将该反应混合液用水处理。将生成的混合液浓缩以除去大多数有机溶剂，随后将其用另外的水稀释，并用DCM萃取(3x)。将合并的有机萃取物用水(1x)洗涤，经无水Na₂SO_4(s)干燥，过滤，并在真空下浓缩，得到标题化合物(11.0g，定量收率)，将其未经进一步纯化地用于下一个步骤中。

步骤5：制备甲磺酸1-二苯甲基-2，2-二甲基氮杂环丁烷-3-基酯。将1-二苯甲基-2，2-二甲基氮杂环丁烷-3-醇(步骤4；11.0g，41.1mmol)在DCM(200mL)中的冷的(0℃)溶液依次用TEA(11.2mL，82.3mmol)和MsCl(3.82mL，49.4mmol)处理。将该反应混合液在0℃搅拌1小时。然后将该反应混合液用额外的DCM稀释，用饱和的NaHCO_3(水溶液)洗涤(1x)，经无水Na₂SO_4(s)干燥，过滤，并在真空下浓缩，得到标题化合物(14.2g，定量收率)。

步骤6：制备1-二苯甲基-2，2--二甲基氮杂环丁烷-3-甲腈。将甲磺酸1-二苯甲基-2，2-二甲基氮杂环丁烷-3-基酯(步骤5；14.2g，41.1mmol)在DMSO(165mL，0.25M)中的溶液用KCN(4.01g，61.7mmol)处理。将该混合液搅拌24小时，然后冷却至环境温度。将生成的混合液用水稀释，并用EtOAc萃取(3x)。将合并的有机萃取物用水(3x)和盐水(1x)连续洗涤，经无水Na₂SO_4(s)干燥，过滤，并在真空下浓缩。将生成的残余物经硅胶色谱纯化(使用5-70％己烷-MTBE作为梯度洗脱液)，得到标题化合物(6.1g，54％收率)。

步骤7：制备1-二苯甲基-2，2-二甲基氮杂环丁烷-3-甲酸钾。将1-二苯甲基-2，2-二甲基氮杂环丁烷-3-甲腈(步骤6；6.1g，22.1mmol)在EtOH(220mL)中的溶液用2M KOH_(水溶液)(110mL，221mmol)处理。将该反应混合液在85℃搅拌120h。冷却至环境温度后，将该反应混合液在真空下浓缩，得到标题化合物(7.36g，假定定量收率)，将其未经进一步纯化地用于下一个步骤中。MS(apci)m/z＝296.2(M+H，游离酸)。

步骤8：制备1-二苯甲基-2，2-二甲基氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯。将1-二苯甲基-2，2-二甲基氮杂环丁烷-3-甲酸钾(步骤7；7.36g，22.1mmol)在DMF(88mL)中的溶液依次用K₂CO_3(s)(6.10g，44.1mmol)和MeI(2.75mL，44.1mmol)处理，然后在环境温度搅拌1小时。然后将生成的混合液用水稀释，并用EtOAc萃取(2x)。将合并的有机萃取物用水(3x)和盐水(1x)洗涤，经无水Na₂SO_4(s)干燥，过滤，并在真空下浓缩。将生成的残余物经硅胶色谱纯化(使用5-75％己烷-EtOAc作为梯度洗脱液)，清洁地得到标题化合物(4.20g，62％收率)。MS(apci)m/z＝310.1(M+H)。

步骤9：制备2，2-二甲基氮杂环丁烷-1，3-二甲酸1-(叔丁基)酯3-甲基酯。将1-二苯甲基-2，2-二甲基氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯(步骤8；4.20g，13.6mmol)在EtOAc(140mL，0.1M)中的溶液用二碳酸二叔丁酯(3.56g，16.3mmol)和氢氧化钯(1.91g，1.36mmol)处理，然后依次用N_2(g)吹扫几分钟和用H_2(g)再吹扫几分钟。将生成的混合液在环境温度在H_2(g)(使用H_2(g)气球)气氛下搅拌16小时。然后将该反应混合液过滤，并在真空下浓缩。将生成的残余物经硅胶色谱纯化(使用5-75％己烷-EtOAc作为梯度洗脱液)，得到标题化合物(2.96g，90％收率)。

步骤10：制备1-(叔丁氧基羰基)-2，2--二甲基氮杂环丁烷-3-甲酸。将2，2-二甲基氮杂环丁烷-1，3-二甲酸1-(叔丁基)酯3-甲基酯(步骤9；993.0mg，4.081mmol)在MeOH(41mL)中的溶液用2M KOH_(水溶液)(6122μL，12.24mmol)处理，然后在室温搅拌2h。然后将该反应混合液用Et₂O稀释，并用1.0M NaOH_(水溶液)(2x)洗涤。然后使用2.0M HCl_(水溶液)将合并的水层酸化至pH～4。然后将酸化的水层用4∶1 DCM∶iPrOH萃取(2x)。将合并的DCM∶iPrOH萃取物经无水Na₂SO_4(s)干燥，过滤，并在真空下浓缩，得到标题化合物(889.8mg，95％收率)。¹H NMR(400MHz，d⁶-DMSO)δ12.60(br s，1H)，3.71(m，2H)，3.03(m，1H)，1.42(s，3H)，1.30(s，9H)，1.23(s，3H)。

中间体R3

3-甲酰基-2，2-二甲基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯

步骤1：制备3-(羟基甲基)-2，2-二甲基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯。将2，2-二甲基氮杂环丁烷-1，3-二甲酸1-(叔丁基)酯3-甲基酯(步骤9，中间体R2；1.97g，8.10mmol)在THF(76mL)中的溶液用LiBH_4(s)(882mg，40.5mmol)处理，然后在60℃搅拌1小时。冷却至环境温度后，将该反应混合液用水稀释，并用DCM萃取(3x)。将合并的有机萃取物经无水Na₂SO_4(s)干燥，过滤，并在真空下浓缩，清洁地得到标题化合物(1.71g，98％收率)。

步骤2：制备3-甲酰基-2，2-二甲基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯。将DMSO(2.26mL，31.8mmol)在DCM(79mL)中的冷(-78℃)溶液用草酰氯(2.02mL，23.8mmol)处理。在-78℃搅拌15分钟后，将该反应混合液用3-(羟基甲基)-2，2-二甲基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯(步骤1；1.71g，7.94mmol)处理。将该反应混合液在-78℃搅拌另外的15分钟，然后用TEA(6.64ml，47.7mmol)处理。将生成的混合液在环境温度搅拌1小时。接着，将该反应混合液用DCM稀释，并用水(2x)洗涤。将有机萃取物经无水Na₂SO_4(s)干燥，过滤，并在真空下浓缩。粗制的残余物，然后将经硅胶色谱纯化(使用5-95％己烷-EtOAc作为梯度洗脱液)，得到标题化合物(1.59g，94％收率)。

中间体R4

4-丙烯酰氨基苯甲酸

步骤1：制备4-丙烯酰氨基苯甲酸叔丁基酯。将4-氨基苯甲酸叔丁基酯(5.0g，25.87mmol)和DIEA(9.038mL，51.75mmol)在DCM(4mL)中的冷的(0℃)溶液用丙烯酰氯(2.102mL，25.87mmol)缓慢处理。将生成的混合液在环境温度搅拌直至LCMS显示氨基苯甲酸酯完全消耗。接着，将该反应混合液用盐水(3x)洗涤。将有机萃取物在真空下浓缩，并将粗制的残余物经硅胶色谱纯化(使用0-100％己烷-EtOAc作为洗脱液)，清洁地得到标题化合物(6.3g，98％收率)。

步骤2：制备4-丙烯酰氨基苯甲酸。将4-丙烯酰氨基苯甲酸叔丁基酯(步骤1；6.3g，25mmol)在DCM(1.66mL)中的溶液用TFA(2.0mL，25mmol)处理，然后在环境温度搅拌3天。接着，将该反应混合液在真空下浓缩，得到标题化合物(4.8g，99％收率)。

中间体R5

N-(哌啶-4-基)丙烯酰胺盐酸盐

步骤1：制备4-丙烯酰氨基哌啶-1-甲酸叔丁基酯。4-氨基-1-N-Boc-哌啶(510mg，2.55mmol)在DCM(10mL)中的冷的(0℃)溶液依次用丙烯酰氯(220μL，2.67mmol)和DIEA(489μL，2.80mmol)处理。在环境温度搅拌3小时后，将该反应混合液用DCM(50mL)稀释，并用水(50mL)洗涤。将有机萃取物经无水MgSO_4(s)干燥，过滤，并在真空下浓缩，得到标题化合物(585mg，90％收率)。

步骤2：制备N-(哌啶-4-基)丙烯酰胺盐酸盐。将4-丙烯酰氨基哌啶-1-甲酸叔丁基酯(步骤1；483mg，1.90mmol)在DCM(5mL)中的溶液用TFA(3.0mL，37.5mmol)处理。在环境温度搅拌4小时后，将该反应混合液在真空下浓缩。然后将残余物溶于2∶3的DCM：二噁烷(5mL)的混合液中，滴加4N HCl_(水溶液)(2mL)处理，并在环境温度搅拌1小时。接着，将该反应混合液浓缩，与甲苯共沸，并在真空下干燥12小时，得到标题化合物(280mg，96％收率)。

中间体R6

1-(4-氨基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮盐酸盐

使用与N-(哌啶-4-基)丙烯酰胺盐酸盐(中间体R5)的合成所述类似的2步骤方法制备标题化合物(300mg，83％收率)、后处理和纯化，在步骤1中用4-(N-Boc-氨基)-哌啶代替4-氨基-1-N-Boc-哌啶，在步骤2中除将HCl溶液在环境温度搅拌2小时之外，还超声处理20分钟。

中间体R7

N-(4-氨基环己基)丙烯酰胺盐酸盐

使用与N-(哌啶-4-基)丙烯酰胺盐酸盐(中间体R5)的合成所述类似的2步骤方法制备标题化合物(478mg，100％收率)、后处理和纯化，在步骤1中用(4-氨基环己基)氨基甲酸叔丁基酯代替4-氨基-1-N-Boc-哌啶，并在用己烷研磨后分离中间体(4-丙烯酰氨基环己基)氨基甲酸叔丁基酯。

表CA¹i

表CA²i

表CBi-sNAR偶联伴侣

表CCi-UREA偶联伴侣

表CDi-还原胺化偶联伴侣

表CEi-酰胺化(HATU/ACID)偶联伴侣

表CE²i-酰胺化(HATU/酸)/还原偶联伴侣

表CFi-磺酰化偶联伴侣

表CGi-末端胺偶联伴侣

制备合成实施例

实施例1

6-(1-(1-(6-丙烯酰-3，6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-羰基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-4-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈

将6-(1-(1-(3，6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-羰基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-4-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(中间体P71；21mg，0.047mmol)在DCM(6mL)中的溶液依次用TEA(33μL，0.24mmol)和丙烯酰氯(7.6μL，0.094mmol)处理，然后在环境温度搅拌过夜。接着，将该反应混合液在真空下浓缩。将粗制的残余物经C18反相色谱纯化(使用带有0.1％TFA的5-95％在水中的ACN作为梯度洗脱液)，清洁地得到标题化合物，为TFA盐。然后通过溶于4∶1 DCM∶iPrOH和用饱和的NaHCO_3(水溶液)萃取将TFA盐游离碱化。然后将有机萃取物经无水Na₂SO_4(s)干燥，过滤，并在真空下浓缩，清洁地得到标题化合物(21mg，89％收率)。MS(apci)m/z＝501.2(M+H)。

使用与6-(1-(1-(6-丙烯酰-3，6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-羰基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-4-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(实施例1)的合成中所述类似的方法制备C1表中的化合物，采用以下修改：用适当的胺(在合成中间体部分可见，例如表CA¹、CA²、CB、CC、CD、CE等)代替6-(1-(1-(3，6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-羰基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-4-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(中间体P71)，并使用0.01-0.1M DCM、2-20当量的TEA以及1-10当量的丙烯酰氯(当标记*时，TEA与丙烯酰氯加入的次序颠倒)。通过LCMS监测反应的完成，并如此相应地调整反应持续时间。必要时，使用适当的梯度洗脱液，色谱纯化后分离标题化合，并且如果必要，使用与实施例1中可见的类似的萃取方法游离碱化。

表C1

实施例135

(S)-6-(1-(1-(4-丙烯酰-3-(氰基甲基)哌嗪-1-羰基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4- 基)-4-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈

将(S)-6-(1-(1-(3-(氰基甲基)哌嗪-1-羰基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-4-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(中间体P73；63mg，0.133mmol)和丙烯酰氯(21.7μL，0.266mmol)在DCM(4mL)中的溶液用DIEA(116μL，0.665mmol)处理，然后在环境温度搅拌1小时。接着，将该反应混合液在真空下浓缩。将粗制的残余物首先经硅胶色谱纯化(使用10％在EtOAc中的MeOH作为梯度洗脱液)，然后经C18反相色谱纯化(带有0.1％TFA的5-95％在水中的ACN作为梯度洗脱液)，清洁地得到标题化合物，为TFA盐。TFA盐然后通过溶于4∶1 DCM∶iPrOH中和用饱和的NaHCO_3(水溶液)萃取游离碱化。然后将有机萃取物经无水Na₂SO_4(s)干燥，过滤，并在真空下浓缩，清洁地得到标题化合物(29mg，41％收率)。MS(apci)m/z＝528.2(M+H)。

实施例137

6-(1-(1-(1-(环丁-1-烯-1-羰基)氮杂环丁烷-3-羰基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4- 基)-4-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈

将6-(1-(1-(氮杂环丁烷-3-羰基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-4-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(中间体P112；30mg，0.0740mmol)、环丁-1-烯-1-甲酸(7.98mg，0.0814mmol)和HATU(70.3mg，0.185mmol)在DCM(370μL)中的混悬液用DIEA(64.6μL，0.370mmol)处理。将生成的混合液在环境温度搅拌过夜。接着，将该反应混合液直接经C18反相色谱纯化(使用带有0.1％TFA的5-95％在水中的ACN作为梯度洗脱液)，清洁地得到标题化合物，为TFA盐。TFA盐然后用4∶1 DCM∶iPrOH稀释，并用饱和的NaHCO_3(水溶液)(2x)萃取。然后将有机萃取物经无水Na₂SO_4(s)干燥，过滤，并在真空下浓缩，清洁地得到标题化合物(23.3mg，64％收率)。MS(apci)m/z＝486.2(M+H)。

使用与6-(1-(1-(1-(环丁-1-烯-1-羰基)氮杂环丁烷-3-羰基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-4-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(实施例137)的合成中所述类似的方法制备表C2中的化合物，采用以下修改：在步骤1中，使用1.1-3.0当量的HATU，2-8当量的DIEA、0.05-0.2M的溶剂(DCM或DMF*)浓度，并用来自表CEi的1.1-2.2当量的适当的α，β-不饱和的羧酸代替环丁-1-烯-1-甲酸。通过LCMS监测反应的完成，并如此相应地调整反应持续时间。必要时，使用适当的梯度洗脱液，色谱纯化后分离标题化合，并且如果必要，使用与实施例137中可见的类似的萃取方法游离碱化。

表C2

实施例176

6-(1-(1-(1-(4-(二甲基氨基)丁-2-炔酰基)氮杂环丁烷-3-羰基)哌啶-4-基)- 1H-吡唑-4-基)-4-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈

将6-(1-(1-(氮杂环丁烷-3-羰基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-4-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(中间体P112；247mg，0.609mmol)、4-(二甲基氨基)丁-2-炔酸锂(7.98mg，0.0814mmol)和HATU(97.3mg，0.731mmol)在DCM(3046μL)中的混合液在环境温度搅拌2小时。接着，将该反应混合液在真空下浓缩，并首先经硅胶色谱(使用0-100％DCM：丙酮作为梯度洗脱液)纯化三次，然后经C18反相色谱纯化(使用带有0.1％TFA的5-95％在水中的ACN作为梯度洗脱液)，最后经硅胶色谱再次纯化(使用10％在DCM中的MeOH作为洗脱液)，清洁地得到标题化合物(3.2mg，1％收率)。MS(apci)m/z＝515.2(M+H)。

实施例177

N-(4-(4-(4-(3-氰基-4-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶- 1-羰基)苯基)丙烯酰胺

将4-甲氧基-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈盐酸盐(中间体P54；307mg，0.952mmol)、4-丙烯酰氨基苯甲酸(中间体R4；202mg，1.06mmol)和DIEA(832μL，4.76mmol)在DCM(4762μL)中的溶液用HATU(398mg，1.05mmol)处理。将生成的混合液在环境温度搅拌10分钟。接着，将该反应混合液用DCM稀释，并用盐水(3x)洗涤。将有机萃取物经无水Na₂SO_4(s)干燥，过滤，并在真空下浓缩。将粗制的产物经硅胶色谱纯化(使用0-100％己烷中的EtOAc，然后DCM/MeOH作为梯度洗脱液)。合并纯级分，并在真空下浓缩。将生成的残余物溶于DCM中，并加入MTBE。收集固体沉淀，并在真空下干燥，清洁地得到标题化合物(415mg，88％收率)。MS(apci)m/z＝496.1(M+H)。

实施例178

N-(4-(4-(4-(3-氰基-4-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶- 1-羰基)苯基)-N-甲基丙烯酰胺

将N-(4-(4-(4-(3-氰基-4-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羰基)苯基)丙烯酰胺(实施例177；150mg，0.303mmol)、NaH(60wt.％矿物油分散液；15.1mg，0.378mmol)和MeI(18.9μl，0.303mmol)在THF(1513μL)中的溶液在环境温度搅拌3天。将生成的混悬液经GF/F纸过滤，将固体弃去，并将滤液在真空下浓缩。将粗制的残余物经硅胶色谱纯化(使用0-100％己烷：EtOAc，然后用0-10％EtOAc：MeOH作为不连续梯度洗脱液)，清洁地得到标题化合物(57mg，37％收率)。MS(apci)m/z＝510.2(M+H)。

实施例179

6-(1-(1-(1-(4-羟基丁-2-炔酰基)氮杂环丁烷-3-羰基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4- 基)-4-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈

将6-(1-(1-(氮杂环丁烷-3-羰基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-4-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(中间体P112；50mg，0.1233mmol)、TEA(42.97μL，0.3083mmol)在DMF(616.6μL)中的冷的(0℃)溶液用4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-丁-2-炔酸(39.65mg，0.1850mmol)处理，随后缓慢加入1-丙烷膦酸环酐(73.41μL，0.1233mmol)。将生成的混合液在环境温度搅拌1小时。接着，将该反应混合液用水稀释，并用EtOAc萃取(3x)。然后将有机萃取物用盐水(3x)洗涤，经无水Na₂SO_4(s)干燥，过滤，并在真空下浓缩。将粗制的产物经硅胶色谱纯化(使用带有2％NH₄OH的0-30％DCM∶MeOH作为梯度洗脱液)，清洁地得到标题化合物(5mg，8％收率)。MS(apci)m/z＝488.2(M+H)。

实施例180

(E)-6-(1-(1-(1-(4-溴丁-2-烯酰基)氮杂环丁烷-3-羰基)哌啶-4-基)-1H-吡唑- 4-基)-4-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈

将γ-溴巴豆酸(122mg，0.740mmol)、HATU(281mg，0.740mmol)和DIEA(258μL，1.48mmol)在DCM(1480μL)中的混合液在环境温度搅拌15分钟，然后引入6-(1-(1-(氮杂环丁烷-3-羰基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-4-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(中间体P112；120mg，0.296mmol)。将生成的混合液在环境温度搅拌过夜。然后将该反应混合液直接经硅胶色谱纯化(使用0-100％DCM：丙酮作为梯度洗脱液)，得到标题化合物(128mg，71％收率)。MS(apci)m/z＝552.2(M+H)。

实施例181

(E)-6-(1-(1-(1-(4-氯丁-2-烯酰基)氮杂环丁烷-3-羰基)哌啶-4-基)-1H-吡唑- 4-基)-4-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈

使用与(E)-6-(1-(1-(1-(4-溴丁-2-烯酰基)氮杂环丁烷-3-羰基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-4-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(实施例180)的合成中所述类似的方法制备和纯化标题化合物(22.2mg，46％收率)，用γ-氯巴豆酸代替γ-溴巴豆酸。MS(apci)m/z＝508.2(M+H)。

实施例182

(S，E)-6-(1-(1-(1-(4-(3-氟吡咯烷-1-基)丁-2-烯酰基)氮杂环丁烷-3-羰基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-4-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈

将(S)-3-氟吡咯烷(9.68mg，0.109mmol)和DIEA(47.4μl，0.272mmol)在DMF(543μl，0.0543mmol)中的溶液用(E)-6-(1-(1-(1-(4-溴丁-2-烯酰基)氮杂环丁烷-3-羰基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-4-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(实施例180；30mg，0.0543mmol)处理，然后在环境温度搅拌过夜。接着，将该反应混合液直接经C18反相色谱纯化(使用带有0.1％TFA的5-95％在水中的ACN作为梯度洗脱液)，清洁地得到标题化合物，为TFA盐。然后将TFA盐用4∶1 DCM∶iPrOH稀释，并用饱和的NaHCO_3(水溶液)(2x)萃取。然后将有机萃取物经无水Na₂SO_4(s)干燥，过滤，并在真空下浓缩，清洁地得到标题化合物(23.1mg，76％收率)。MS(apci)m/z＝561.3(M+H)。

使用与(S，E)-6-(1-(1-(1-(4-(3-氟吡咯烷-1-基)丁-2-烯酰基)氮杂环丁烷-3-羰基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-4-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(实施例182)的合成中所述类似的方法制备C₃表中的化合物，用适当的胺(参见表CGi)代替(S)-3-氟吡咯烷。通过LCMS监测反应的完成，并如此相应地调整反应持续时间。必要时，经色谱纯化使用适当的梯度洗脱液纯化标题化合物，并且如果必要，使用与实施例182中可见的类似的萃取方法游离碱化。

表C3

实施例185

(R)-4-甲氧基-6-(1-(1-(1-(乙烯基磺酰基)吡咯烷-3-羰基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈

将(R)-4-甲氧基-6-(1-(1-(吡咯烷-3-羰基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(中间体P104，表CE；33mg，0.0787mmol)在DCM(6mL)中的溶液依次用TEA(54.8μL，0.383mmol)和乙烯磺酰氯(13.4μL，0.157mmol)处理，然后在环境温度搅拌2小时。接着，将该反应混合液在真空下浓缩，并将生成的残余物经C18反相色谱纯化(使用带有0.1％TFA的5-95％在水中的ACN作为梯度洗脱液)，清洁地得到标题化合物，为TFA盐。然后将TFA盐用4∶1 DCM∶iPrOH稀释，并用饱和的NaHCO_3(水溶液)萃取。然后将有机萃取物经无水Na₂SO_4(s)干燥，过滤，并在真空下浓缩，清洁地得到标题化合物(20mg，50％收率)。MS(apci)m/z＝510.2(M+H)。

使用与(R)-4-甲氧基-6-(1-(1-(1-(乙烯基磺酰基)吡咯烷-3-羰基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(实施例185)的合成中所述类似的方法制备表C4中的化合物，采用以下修改：使用1.1-5当量的乙烯基磺酰氯、1-10当量的TEA，当标记(*)时，TEA和乙烯基磺酰基氯的添加次序颠倒，0.01-0.1M的溶剂(DCM)浓度，并用来自合成中间体部分(例如表CA¹、CA²、CB、CC、CD、CE、CF等)的适当的胺代替(R)-4-甲氧基-6-(1-(1-(吡咯烷-3-羰基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(中间体P104，表CE)。通过LCMS监测反应的完成，并如此相应地调整反应持续时间。必要时，使用适当的梯度洗脱液色谱纯化标题化合物，随后用弱碱水洗涤(如实施例185中)。

表C4

实施例192

4-甲氧基-6-(1-(1-(1-(乙烯基磺酰基)氮杂环丁烷-3-羰基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈

¹H NMR(CDCl₃)δ8.27(s，1H)，8.14(s，1H)，7.77(s，1H)，7.67(s，1H)，6.70(s，1H)，6.57(m，1H)，6.33(m，1H)，6.18(m，1H)，4.70(m，1H)，4.38(m，1H)，4.10(m，5H)，3.63(m，2H)，3.20(m，1H)，2.86(m，1H)，2.23(m，2H)，1.96(m，2H)，1.56(m，2H)。

实施例195

4-甲氧基-6-(1-(1-(7-(乙烯基磺酰基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-羰基)哌啶-4- 基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈

¹H NMR(CDCl₃)δ8.27(s，1H)，8.13(s，1H)，7.76(s，1H)，7.67(s，1H)，6.71(s，1H)，6.38(m，1H)，6.20(m，1H)，5.99(m，1H)，4.73(m，1H)，4.37(m，1H)，4.06(s，3H)，3.83(m，1H)，3.17(m，4H)，2.80(m，1H)，2.17(m，4H)，1.96(m，4H)，1.74(m，2H)，1.65(m，2H)，1.38(m，2H)。

实施例196

N-(4-(4-(4-(3-氰基-4-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶- 1-羰基)苯基)乙烯磺酰胺

将6-(1-(1-(4-氨基苯甲酰基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-4-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(中间体P101；30mg，0.0680mmol)和乙烯磺酰氯(6.97μL，0.0815mmol)在DMSO(4.82μL)中的溶液用吡啶(27.5μL，0.340mmol)处理，然后在环境温度搅拌15分钟。接着，将该反应混合液用水稀释，并使其在环境温度搅拌15分钟。将生成的混悬液过滤，并收集固体。将固体溶于DCM中，并将该溶液依次用水(3x)和盐水(2x)萃取。然后将有机萃取物经无水Na₂SO_4(s)干燥，过滤，并在真空下浓缩。将粗制的残余物经硅胶色谱纯化(使用0-100％DCM：丙酮作为梯度洗脱液)，清洁地得到标题化合物(5.2mg，14.4％收率)。MS(apci)m/z＝530.2(M+H)。

缩写：

生物活性

实施例A

酶测定

使用Life Technologies的基于均相时间分辨荧光(HTRF)的结合测定技术测定化合物抑制FGFR激酶的人同种型的效力。用5nM去磷酸化的FGFR1(Array Biopharma，P1702；SEQ ID NO：1，氨基酸458-765，通过与PTP1B(蛋白酪氨酸磷酸酶1B)共表达而去磷酸化)，5nM去磷酸化FGFR2(Life Technologies，目录号PV4106，已用λ蛋白磷酸酶去磷酸化(NewEngland Biolabs，目录号P0753))或5nM磷酸化的FGFR3(Array Biopharma，P1836；SEQ IDNO：5，氨基酸449-759)、50nM激酶示踪剂236(Life Technologies目录号9078A)、2nM生物素-抗-6HIS(Life Technologies目录号PV6090)和2nM铕-链霉抗生物素(LifeTechnologies目录号PV6025)以及测试化合物一起在缓冲液(由50mM HEPES((4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪乙磺酸，pH 7.5)、5mM MgCl₂、0.005％Triton X-100、1mM DTT、1mM NaVO₄和2％DMSO组成，最终体积12μL)中进行孵育。化合物通常制备为在DMSO中的3倍或4倍连续稀释液，并加入到测定中以得到适当的终浓度。在22℃孵育60分钟后，使用PerkinElmerEnVision多模式平板读数器通过HTRF双波长检测来测定示踪剂置换的程度，并使用比率计量发射因子(ratiometric emission factor)来计算对照的百分比(POC)。在不使用测试化合物的情况下测定100 POC，在1μM适当的对照抑制剂存在下测定0 POC。将4-参数逻辑曲线拟合到作为化合物浓度函数的POC值，IC₅₀值是最佳拟合曲线与50 POC相交的点。

表EA包含在该测定中测试的化合物的IC₅₀值，如果进行多次测定，则表示为多次测定的平均值。ND＝未测定。

表EA.FGFR酶结合IC₅₀值

实施例B

FGFR酶活性测定

通过Invitrogen LanthaScreen^TM测定技术测量FGFR1激酶活性，该技术使用荧光标记的肽和铕标记的抗体，通过时间分辨荧光能量转移(TR-FRET)直接测量底物磷酸化的量。简言之，将200pM His-标记的重组人FGFR1催化结构域(氨基酸308-731)(LifeTechnologies目录号PR4660A)与100nM Alexa

647-Poly-GT肽底物(LifeTechnologies目录号PV5836)和15μM ATP以及测试化合物在由250mM HEPES、25mM MgCl₂、0.05％TritonX-100、pH 7.5和2％DMSO组成的缓冲液中一起孵育。化合物通常在DMSO中以三倍连续稀释制备，并加入到测定中以得到适当的最终浓度。在22℃孵育20分钟后，加入等体积的2nM

Eu-PY20抗体(Life Technologies目录号PV5691)和10mM EDTA以淬灭激酶反应，并开始检测反应。在22℃下再孵育60分钟后，使用PerkinElmer EnVision多模式读板器通过TR-FRET双波长检测来测量反应，并使用比率计量发射因子来计算对照的百分比(POC)。在不使用测试化合物的情况下测定100 POC，在不使用酶的情况下测定0POC。将POC值拟合到4-参数逻辑曲线，作为化合物浓度的函数，IC₅₀值是曲线与50 POC相交的点。

通过Invitrogen LanthaScreen^TM测定技术测量FGFR2激酶活性，该技术使用荧光标记的肽和铕标记的抗体，通过TR-FRET直接测量底物磷酸化的量。简言之，将200pM His标记的重组人FGFR2胞质结构域(氨基酸403-822)(Life Technologies目录号PR5332A)与100nM Alexa

647-Poly-GT肽底物(Life Technologies目录号PV5836)和15μM ATP以及测试化合物在由250mM HEPES、25mM MgCl₂、0.05％TritonX-100、pH 7.5和2％DMSO组成的缓冲液中孵育。化合物通常在DMSO中以三倍连续稀释制备，并加入到测定中以得到适当的最终浓度。在22℃孵育20分钟后，加入等体积的2nM

Eu-PY20抗体(LifeTechnologies目录号PV5691)和10mM EDTA以淬灭激酶反应，并开始检测反应。在22℃下再孵育60分钟后，使用PerkinElmer EnVision多模式读板器通过TR-FRET双波长检测来测量反应，并使用比率计量发射因子来计算对照的百分比(POC)。在不使用测试化合物的情况下测定100 POC，在不使用酶的情况下测定0 POC。将POC值拟合到4-参数逻辑曲线，作为化合物浓度的函数，IC₅₀值是曲线与50 POC相交的点。

通过Invitrogen LanthaScreen^TM测定技术测量FGFR3激酶活性，该技术使用荧光标记的肽和铕标记的抗体，通过TR-FRET直接测量底物磷酸化的量。简言之，将750pM带有3C切割位点N-末端GST-HIS6重组人FGFR3的融合蛋白(氨基酸R397-T806)(ProQinase目录号1068-0000-1)与100nM Alexa

647-Poly-GT肽底物(Life Technologies目录号PV5836)和25μM ATP以及测试化合物在由250mM HEPES、25mM MgCl2、0.05％TritonX-100、pH 7.5和2％DMSO组成的缓冲液中孵育。化合物通常在DMSO中以三倍连续稀释制备，并加入到测定中以得到适当的最终浓度。在22℃孵育10分钟后，加入等体积的2nM

Eu-PY20抗体(Life Technologies目录号PV5691)和10mM EDTA以淬灭激酶反应，并开始检测反应。在22℃下再孵育60分钟后，使用PerkinElmer EnVision多模式读板器通过TR-FRET双波长检测来测量反应，并使用比率计量发射因子来计算对照的百分比(POC)。在不使用测试化合物的情况下测定100 POC，在不使用酶的情况下测定0 POC。将POC值拟合到4-参数逻辑曲线，作为化合物浓度的函数，IC₅₀值是曲线与50 POC相交的点。

表EB包含在这些测定中测试的化合物的IC₅₀值，如果进行多次测定，则表示为多次测定的平均值。ND＝未测定。

表EB.FGFR酶活性IC₅₀值

实施例C

FGFRk_obs测定

LC/MS FGFR1和FGFR3k_obs测定如下进行。将500nM FGFR1(Array BioPharma构建体p1702；SEQ ID NO：1，氨基酸458-765)或FGFR3(Array BioPharma构建体p1700；SEQ ID NO：5，氨基酸449-759)与3μM化合物在25mM HEPES(4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪乙磺酸)、pH 7.4、5mM MgCl2、150mM NaCl、0.5mM TCEP(tris(2-羧乙基)膦)和2％DMSO(20μL总体积)中孵育。在每个时间点，用20μL 0.4％甲酸淬灭反应。通过LC/MS在Agilent Technologies 6520Q-TOF LC/M上测定每种化合物对蛋白质的修饰程度。然后使用Agilent Maswicker软件对蛋白质信号进行自动去卷积。将去卷积的质量信号输出到Tibco Spotfire数据分析程序，用于进一步处理和标准化。

数据分析包括五个步骤。首先，分析“DMSO对照”的信号以确定在每个时间点与未修饰的FGFR1或FGFR3相关的信号的百分比。接着，测定与共价修饰相关的信号的百分比。第三，将平均未修饰的“DMSO对照”信号用于标准化每个时间点的修饰蛋白信号。将未修饰的蛋白质的百分比拟合到指数衰减模型，其中A₀是在反应开始时未修饰的百分比，k_obs是在该时间段内观察到的速率常数。

表EC包含在这些测定中测试的化合物的k_obs值，如果进行多次测定，则表示为多次测定的平均值。ND＝未测定。

表EC.k_obs值

实施例D

FGFRpERK测定

FGFR1 pERK细胞测定：

将用多西环素(dox)-诱导的人野生型FGFR1(SEQ ID NO：1)转染的HEK-293细胞铺板于涂覆胶原或聚-D-赖氨酸的96孔平底板中，以4x10⁵细胞/孔，在含有10％FBS和1μg/ml多西环素的完全达尔伯克改良伊格尔培养基(DMEM)中，并在37℃，5％CO₂允许其附着24小时。使用最大终浓度为5μM的1∶3连续稀释液，用化合物处理细胞。将化合物在细胞上于37℃、5％CO₂孵育1小时。然后将细胞用终浓度为100ng/ml的人FGF-酸性(R&D Systems目录号232-FA/CF)在37℃、5％CO₂下刺激5分钟。除去培养基，用含有磷酸酶和蛋白酶抑制剂的裂解缓冲液裂解细胞。使用Meso Scale Discovery夹心测定(Meso Scale Discovery目录号K151DWD)测量Phospho ERK1/2。该测定捕获Phospho ERK1/2，并用磺酸基标记的总ERK1/2抗体来检测。在扇形成像板读取器(Sector Imager Plate reader)上读取化学发光信号。在不使用测试化合物的情况下测定100 POC，并使用对照化合物测定0 POC。将POC值拟合到4-参数逻辑曲线，作为化合物浓度的函数，IC₅₀值是曲线与50 POC相交的点。

FGFR2 pERK细胞测定：

将用dox-诱导的人野生型FGFR2(SEQ ID NO：3)转染的HEK-293细胞铺板于涂覆胶原或聚-D-赖氨酸的96孔平底板中，以4x10⁵细胞/孔，在含有10％FBS和1μg/ml多西环素的完全DMEM培养基中，并在37℃，5％CO₂允许其附着24小时。使用最大终浓度为5μM的1∶3连续稀释液，用化合物处理细胞。将化合物在细胞上于37℃、5％CO₂孵育1小时。然后将细胞用终浓度为30ng/ml的人FGF-酸性(R&D Systems目录号232-FA/CF)在37℃、5％CO₂下刺激5分钟。除去培养基，用含有磷酸酶和蛋白酶抑制剂的裂解缓冲液裂解细胞。使用Meso ScaleDiscovery夹心测定(Meso Scale Discovery目录号K151DWD)测量Phospho ERK1/2。该测定捕获Phospho ERK1/2，并用磺酸基标记的总ERK1/2抗体来检测。在扇形成像板读取器上读取化学发光信号。在不使用测试化合物的情况下测定100 POC，并使用对照化合物测定0POC。将POC值拟合到4-参数逻辑曲线，作为化合物浓度的函数，IC₅₀值是曲线与50 POC相交的点。

FGFR3 pERK细胞测定：

将用dox-诱导的人野生型FGFR3(SEQ ID NO：5)转染的HEK-293细胞铺板于涂覆胶原或聚-D-赖氨酸的96孔平底板中，以4x10⁵细胞/孔，在含有10％FBS和1μg/ml多西环素的完全DMEM培养基中，并在37℃，5％CO₂允许其附着24小时。使用最大终浓度为5μM的1∶3连续稀释液，用化合物处理细胞。将化合物在细胞上于37℃、5％CO₂孵育1小时。然后将细胞用终浓度为100ng/ml的人FGF-酸性(R&D Systems目录号232-FA/CF)在37℃、5％CO₂下刺激5分钟。除去培养基，用含有磷酸酶和蛋白酶抑制剂的裂解缓冲液裂解细胞。使用Meso ScaleDiscovery夹心测定(Meso Scale Discovery目录号K151DWD)测量Phospho ERK1/2。该测定捕获Phospho ERK1/2，并用磺酸基标记的总ERK1/2抗体来检测。在扇形成像板读取器上读取化学发光信号。在不使用测试化合物的情况下测定100 POC，并使用对照化合物测定0POC。将POC值拟合到4-参数逻辑曲线，作为化合物浓度的函数，IC₅₀值是曲线与50 POC相交的点。

表ED包含在这些测定中测试的化合物的IC₅₀值，如果进行多次测定，则表示为多次测定的平均值。ND＝未测定。

表ED.pERK细胞IC₅₀值

实施例E

pFGFR测定

FGFR1 pFGFR细胞测定：

将用dox-诱导的人野生型FGFR1(SEQ ID NO：1)转染的HEK-293细胞铺板于涂覆胶原或聚-D-赖氨酸的96孔平底板中，以4x10⁵细胞/孔，在含有10％FBS和1μg/ml多西环素的完全达尔伯克改良伊格尔培养基(DMEM)中，并在37℃，5％CO₂允许其附着24小时。使用最大终浓度为5μM的1∶3连续稀释液，用化合物处理细胞。将化合物在细胞上于37℃、5％CO₂孵育1小时。除去培养基，用含有磷酸酶和蛋白酶抑制剂的裂解缓冲液裂解细胞。通过ELISA((R&D Systems目录号DYC5079或Cell Signaling Technology目录号12909)测量PhosphoFGFR1。ELISA捕获总FGFR1并检测总磷酸酪氨酸。使用Versamax读取器在450nm波长下测量每个孔的光密度。在不使用测试化合物的情况下测定100 POC，使用对照化合物测定0 POC。将POC值拟合到4-参数逻辑曲线，作为化合物浓度的函数，IC₅₀值是曲线与50 POC相交的点。

FGFR2 pFGFR细胞测定：

将用dox-诱导的人野生型FGFR2(SEQ ID NO：3)转染的HEK-293细胞铺板于涂覆胶原或聚-D-赖氨酸的96孔平底板中，以4x10⁵细胞/孔，在含有10％FBS和1μg/ml多西环素的完全DMEM培养基中，并在37℃，5％CO₂允许其附着24小时。使用最大终浓度为5μM的1∶3连续稀释液，用化合物处理细胞。将化合物在细胞上于37℃、5％CO₂孵育1小时。然后将细胞用终浓度为30ng/ml的人FGF-酸性(R&D Systems目录号232-FA/CF)在37℃、5％CO₂下刺激5分钟。除去培养基，用含有磷酸酶和蛋白酶抑制剂的裂解缓冲液裂解细胞。通过ELISA(R&DSystems目录号DYC684)测量Phospho FGFR2。ELISA捕获总FGFR2并检测总磷酸酪氨酸。使用Versamax读取器在450nm波长下测量每个孔的光密度。在不使用测试化合物的情况下测定100 POC，使用对照化合物测定0 POC。将POC值拟合到4-参数逻辑曲线，作为化合物浓度的函数，IC₅₀值是曲线与50 POC相交的点。

FGFR3 pFGFR细胞测定：

将用dox-诱导的人野生型FGFR3(SEQ ID NO：5)转染的HEK-293细胞铺板于涂覆胶原或聚-D-赖氨酸的96孔平底板中，以4x10⁵细胞/孔，在含有10％FBS和1μg/ml多西环素的完全DMEM培养基中，并在37℃，5％CO₂允许其附着24小时。使用最高终浓度为5μM的1∶3连续稀释液，用化合物处理细胞。将化合物在细胞上于37℃、5％CO₂孵育1小时。然后将细胞用终浓度为100ng/ml的人FGF-酸性在37℃、5％CO₂下刺激5分钟。除去培养基，用含有磷酸酶和蛋白酶抑制剂的裂解缓冲液裂解细胞。通过ELISA(R&D Systems目录号DYC2719)测量Phospho FGFR3。ELISA捕获总FGFR3并检测总磷酸酪氨酸。使用Versamax读取器在450nm波长下测量每个孔的光密度。在不使用测试化合物的情况下测定100 POC，并使用对照化合物测定0 POC。将POC值拟合到4-参数逻辑曲线，作为化合物浓度的函数，IC₅₀值是曲线与50POC相交的点。

表EE包含在这些测定中测试的化合物的IC₅₀值，如果进行多次测定，则表示为多次测定的平均值。ND＝未测定。

表EE.pFGFR细胞IC₅₀值

等同方案

本领域技术人员将认识到或能够使用不超过常规实验来确定本文所述的本发明具体实施方案的许多等同方案。这些等同方案旨在被包括在所附权利要求中。

通过引用引入作为参考

本文引用的所有专利、公开的专利申请、网站和其它参考文献的全部内容通过引用明确地整体并入本文作为参考。