BR112020005368A2 - formulações compreendendo 6-(2-hidróxi-2-metilpropóxi)-4-(6-(6-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il) piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridina-3-carbonitrila - Google Patents

formulações compreendendo 6-(2-hidróxi-2-metilpropóxi)-4-(6-(6-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il) piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridina-3-carbonitrila Download PDF

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Charles Todd Eary
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Loxo Oncology, Inc.
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Abstract

6-(2-hidróxi-2-metilpropóxi)-4-(6-(6-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il) piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridina-3-carbonitrila, ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (incluindo formulações sólidas ou formulações líquidas) do mesmo e o uso do mesmo para tratar doenças e distúrbios que podem ser tratados com um inibidor de RET cinase, tais como doenças e distúrbios associados à RET, por exemplo, distúrbios proliferativos, tais como cânceres, incluindo cânceres hematológicos e tumores sólidos, e distúrbios gastrointestinais tal como IBS são descritos.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "FORMULAÇÕES COMPREENDENDO 6-(2-HIDRÓXI-2- METILPROPÓX1)-4-(6-(6-((6-METOXIPIRIDIN-3-IL)METIL )-3,6- DIAZABICICLO|[3.1.1]JHEPTAN-3-il) PIRIDIN-3-IL)PIRAZOLO|[1,5- AJPIRIDINA-3-CARBONITRILA".
REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS
[001] Este pedido reivindica prioridade para o Pedido Provisional Norte-americano Nº de Série 62/570.601, depositado em 10 de outubro de 2017, o teor dos quais é pelo presente incorporado por referência em sua íntegra.
CAMPO DA INVENÇÃO
[002] A presente invenção refere-se a formulações sólidas que contêm o composto de Fórmula (|) N=
NX TCN N. RW N | incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis, formas amorfas, e formas polimorfas do mesmo. São também fornecidos métodos para uso das mesmas.
ANTECEDENTES
[003] O composto de Fórmula (1) N=
E HO. IZ Se
CAR
NÃ N 0) |
[004] 6-(2-hidróxi-2-metilpropóxi)-4-(6-(6-((6-metoxipiridin-3- il)]Mmetil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il) piridin-3-il)pirazolo[1,5- alpiridina-3-carbonitrila, incluindo polimorfos e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, exibe reorganizados durante a inibição da transfecção (RET) cinase. O composto de Fórmula (1) pode ser usado no tratamento e prevenção de doenças que podem ser tratadas com um inibidor de RET cinase, incluindo doenças e distúrbios associados à RET. Existe necessidade de formulações que contenham o composto de Fórmula (1), tais como formulações sólidas. Tais formulações são fornecidas aqui.
SUMÁRIO
[005] São fornecidas aqui formulações sólidas contendo o composto de Fórmula (1) N=
O JA TON HO. PD | ÃO, x N. WN (O) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, ou forma polimorfa do mesmo.
[006] Em algumas modalidades, a formulação sólida compreende 6-(2-hidróxi-2-metilpropóxi)-4-(6-(6-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-3,6- diazabiciclo[3,1,1]heptan-3-il) piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridina-3- carbonitrila que tem a fórmula (1) N= ã HO. OZ *N Aa
NÃ N (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, ou forma polimorfa do mesmo; e um excipiente selecionado do grupo que consiste em diluentes ou cargas, aglutinantes, agentes de granulação, adesivos, polímeros e copolímeros, desintegrantes, estabilizantes, lubrificantes, —antiaderentes, — deslizantes, tensoativos, agentes dispersantes ou umectantes, retardantes ou realçadores de dissolução, adsorventes, tampões, agentes quelantes, conservantes, corantes, aromatizantes, e adoçantes ou combinações dos mesmos.
[007] Em algumas modalidades da formulação sólida, o excipiente compreende um diluente ou carga. Em algumas modalidades, o diluente ou carga é selecionado do grupo que consiste em fosfato de cálcio dibásico, caulim, lactose, dextrose, carbonato de magnésio, sacarose, manitol, glicose ou outros monossacarídeos, dextrina ou outros polissacarídeos, celulose microcristalina, celulose em pó, derivados de celulose, carbonato de cálcio precipitado, sulfato de cálcio, sorbitol, inositol, e amido ou combinações dos mesmos. Em algumas modalidades, o diluente ou carga está presente em uma quantidade de cerca de 60 % em peso a cerca de 90 % em peso.
[008] Em algumas modalidades da formulação sólida, o diluente ou carga compreende celulose microcristaliha. Em algumas modalidades, a celulose microcristalina está presente em uma quantidade de cerca de 65 % em peso a cerca de 85 % em peso.
[009] Em algumas modalidades da formulação sólida, o diluente ou carga compreende manitol. Em algumas modalidades, o excipiente compreende um deslizante. Em algumas modalidades, o deslizante é selecionado do grupo que consiste em sílica coloidal, dióxido de silício coloidal, sílica defumada, dióxido de silício, amido de milho, talco, silicato de cálcio, silicato de magnésio, fosfato de cálcio tribásico e hidrogel de silício. Em algumas modalidades, o deslizante é sílica defumada ou dióxido de silício. Em algumas modalidades, o deslizante está presente em uma quantidade de cerca de 0,1 % em peso a cerca de 5 % em peso.
[0010] Em algumas modalidades da formulação sólida, o excipiente compreende um agente dispersante. Em algumas modalidades, o agente dispersante é selecionado do grupo que consiste em um polímero hidrofílico, um eletrólito, TweenO 60 ou 80, polivinilpirrolidona, um hidroxipropil celulose, um hidroxipropil metilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, metilcelulose, hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose, ftalato de hidroxipropilmetilcelulose, sucinato de acetato de hidroxipropil metilcelulose (HPMC-AS), celulose não cristalina, silicato de alumínio de magnésio, trietanolamina, álcool polivinílico (PVA), copolímero de vinil pirrolidona/vinil acetato (S630), tiloxapol, uma poloxamina, um poloxâmero (copolímeros de bloco de polioxipropileno-polioxietileno), uma polivinilpirrolidona, um copolímero de polivinilpirrolidona/vinil “acetato, polietileno glicol (PEG), carboximetilcelulose de sódio, polissorbato-80, alginato de sódio, goma tragacanto, goma acácia, goma guar, uma xantana, um açúcar, monolaurato de sorbitano polietoxilado, povidona, um carbômero, uma quitosana, celulose e trietil celulose ou combinações dos mesmos. Em algumas “modalidades, o agente dispersante compreende um poloxâmero. Em algumas modalidades, o poloxâmero é poloxâmero
188.
[0011] Em algumas modalidades da formulação sólida, o excipiente compreende um desintegrante. Em algumas modalidades, o desintegrante é selecionado do grupo que consiste em um amido, carboximetil amido de sódio (glicolato de amido de sódio), amido pré- gelatinizado (amido 1500), amido microcristalino, amido insolúvel em água, glicolato de amido de sódio, carbonato de cálcio, carbonato de sódio, bicarbonato de sódio, celulose e derivados de celulose, carboximetil celulose de cálcio, celulose microcristalina, carboximetilcelulose de cálcio, croscarmelose de sódio, croscarmelose de cálcio, carmelose de cálcio, potássio de polacrilina de celulose, silicato de alumínio de magnésio (Veegum), adoçantes, argilas, bentonita, ácido algínico, alginato de sódio, alginatos, gomas, agar, guar, feijão de alfarroba, karaya, pectina, tragacanto, polpa cítrica e crospovidona ou combinações dos mesmos. Em algumas modalidades, o desintegrante é um derivado de celulose selecionado do grupo que consiste em carboximetil celulose de cálcio, celulose microcristalina, carboximetilcelulose de cálcio, croscarmelose de sódio, croscarmelose de cálcio, carmelose de cálcio e potássio de polacrilina de celulose. Em algumas modalidades, o derivado de celulose é croscarmelose de sódio.
[0012] Em algumas modalidades da formulação sólida, o excipiente compreende um lubrificante. Em algumas modalidades, o lubrificante é selecionado do grupo que consiste em um estearato, ácido esteárico, talco, óleo mineral, uma sílica, malte, beenato de glicerila, óleos vegetais hidrogenados, polietileno glicol, benzoato de sódio, acetato de sódio, cloreto de sódio, leucina, lauril sulfato de magnésio e lauril sulfato de sódio ou combinações dos mesmos. Em algumas modalidades, o lubrificante é um estearato. Em algumas modalidades, o estearato é estearato de magnésio.
[0013] Em algumas modalidades da formulação sólida, o composto de Fórmula (1) está presente em uma quantidade de cerca de 0,5 % em peso a cerca de 50 % em peso. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (1) está presente em uma quantidade de cerca de 5% em peso a cerca de 35 % em peso.
[0014] Em algumas modalidades, a formulação sólida é formulada como um comprimido, cápsula, sachê, pó, grânulos, partícula revestida, comprimido — revestido, — comprimido — enterorrevestido, — cápsula enterorrevestida, tira de fusão ou película de fusão. Em algumas modalidades, a formulação sólida é um pó. Em algumas modalidades, o pó é seco por pulverização. Em algumas modalidades, o pó é encapsulado. Em algumas modalidades, o pó é encapsulado em uma cápsula de gelatina dura.
[0015] Em algumas modalidades, a formulação sólida é formulada como uma forma de dosagem de 10 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg, 50 mg,
60 mg, 70 mg, 80 mg, 90 mg, 100 mg, 110 mg, 120 mg, 130 mg, 140 mg, 150 mg, 160 mg, 170 mg, 180 mg, 190 mg, 200 mg, 210 mg, 220 mg, 230 mg, 240 mg ou 250 mg. Em algumas modalidades, a formulação sólida é formulada como uma forma de dosagem de 10 mg, mg ou 80 mg.
[0016] É fornecida aqui uma formulação sólida que compreende 6- (2-hidróxi-2-metilpropóxi)-4-(6-(6-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-3,6- diazabiciclo[3,1,1]heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridina-3- carbonitrila que tem a fórmula (I): N= Es HO. Z *N
MATTS
NAN (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, ou forma polimorfa do mesmo; um diluente ou carga; e um deslizante.
[0017] Em algumas modalidades da formulação sólida, o diluente ou carga é celulose microcristalina.
[0018] Em algumas modalidades da formulação sólida, o deslizante é sílica defumada ou dióxido de silício.
[0019] Em algumas modalidades, a formulação sólida é um pó. Em algumas modalidades, o pó é encapsulado em uma cápsula de gelatina dura.
[0020] Em algumas modalidades, a formulação sólida é formulada como uma forma de dosagem de 10 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg, 50 mg, 60 mg, 70 mg, 80 mg, 90 mg, 100 mg, 110 mg, 120 mg, 130 mg, 140 mg, 150 mg, 160 mg, 170 mg, 180 mg, 190 mg, 200 mg, 210 mg, 220 mg, 230 mg, 240 mg ou 250 mg. Em algumas modalidades, a formulação sólida é formulada como uma forma de dosagem de 10 mg, 20 mg ou 80 mg.
[0021] É fornecida aqui uma formulação sólida que compreende 6- (2-hidróxi-2-metilpropóxi)-4-(6-(6-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-3,6- diazabiciclo[3,1,1]heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridina-3- carbonitrila que tem a fórmula (I): N=
O HO. IÊ VN Aa
NÃ N (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, ou forma polimorfa do mesmo em uma quantidade de cerca de 15 % em peso a cerca de 25 % em peso; um diluente ou carga em uma quantidade de cerca de 75 % em peso a cerca de 85 % em peso; e um deslizante em uma quantidade de cerca de 0,1 % em peso a cerca de 5 % em peso.
[0022] Em algumas modalidades da formulação sólida, o diluente ou carga é celulose microcristalina.
[0023] Em algumas modalidades da formulação sólida, o deslizante é sílica defumada ou dióxido de silício.
[0024] Em algumas modalidades, a formulação sólida é um pó. Em algumas modalidades, o pó é encapsulado em uma cápsula de gelatina dura.
[0025] Em algumas modalidades, a formulação sólida é formulada como uma forma de dosagem de 10 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg, 50 mg, 60 mg, 70 mg, 80 mg, 90 mg, 100 mg, 110 mg, 120 mg, 130 mg, 140 mg, 150 mg, 160 mg, 170 mg, 180 mg, 190 mg, 200 mg, 210 mg, 220 mg, 230 mg, 240 mg ou 250 mg. Em algumas modalidades, a formulação sólida é formulada como uma forma de dosagem de 10 mg, mg ou 80 mg.
[0026] É fornecida aqui uma formulação sólida que compreende 6- (2-hidróxi-2-metilpropóxi)-4-(6-(6-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-3,6-
diazabiciclo[3,1,1]heptan-3-il) piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridina-3- carbonitrila que tem a fórmula (I):
O CN Seven
N RN (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, ou forma polimorfa do mesmo; um diluente ou carga; um agente dispersante; um desintegrante; e um lubrificante.
[0027] Em algumas modalidades da formulação sólida, o diluente ou carga compreende celulose microcristalina e manitol.
[0028] Em algumas modalidades da formulação sólida, o agente dispersante compreende HPMC-AS e poloxâmero 188.
[0029] Em algumas modalidades da formulação sólida, oO desintegrante é croscarmelose de sódio.
[0030] Em algumas modalidades da formulação sólida, oO lubrificante é estearato de magnésio.
[0031] Em algumas modalidades, a formulação sólida é uma dispersão seca por pulverização.
[0032] É fornecida aqui uma formulação sólida que compreende 6- (2-hidróxi-2-metilpropóxi)-4-(6-(6-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-3,6- diazabiciclo[3,1,1]heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridina-3- carbonitrila que tem a fórmula (I): N= Es HO. Z R
N RW N (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa ou forma polimorfa do mesmo; celulose microcristalina; manitol; HPMC-AS;
poloxâmero 188; croscarmelose de sódio; e estearato de magnésio.
[0033] Em algumas modalidades, a formulação sólida é preparada de uma forma cristalina do composto de Fórmula (1). Em algumas modalidades, a forma cristalina do composto de Fórmula (1) tem a fórmula N=
NÇZ TCN
N RW N 0) |
[0034] Em algumas modalidades da formulação sólida, a forma cristalina é Forma 1, caracterizada por ter um padrão de XRPD compreendendo picos em valores de º20 de 16,5 + 0,2, 18,9 + 0,2, 23,8 + 0,2, 25,3 + 0,2, e 26,0 + 0,2.
[0035] Em algumas modalidades da formulação sólida, a forma cristalina é Forma 1, caracterizada por ter um padrão de XRPD compreendendo picos em valores de º20 de 16,5 + 0,2, 17,8 + 0,2, 18,9 + 0,2, 23,8 + 0,2, 25,3 + 0,2, 25,6 + 0,2, 26,0 + 0,2, e 28,3 + 0,2.
[0036] Em algumas modalidades da formulação sólida, a forma cristalina é Forma 1, caracterizada por ter um padrão de XRPD compreendendo picos em valores de º26 de 9,8 + 0,2, 16,5 + 0,2, 17,8 + 0,2, 18,9 + 0,2, 23,8 + 0,2, 25,0 + 0,2, 25,3 + 0,2, 25,6 + 0,2, 26,0 + 0,2, e 28,3 + 0,2.
[0037] É fornecida aqui uma formulação sólida que compreende uma forma cristalina do composto de Fórmula (|) que tem a fórmula "o Z f RN (1) em que a forma cristalina é Forma 1, caracterizada por ter um padrão de difração em pó de raio-X (XRPD) compreendendo picos em valores de º28 de 16,5 + 0,2, 18,9 + 0,2, e 26,0 + 0,2; e um excipiente selecionado do grupo que consiste em diluentes ou cargas, aglutinantes, agentes de granulação, adesivos, polímeros e copolímeros, desintegrantes, estabilizantes, lubrificantes, antiaderentes, deslizantes, tensoativos, agentes dispersantes ou umectantes, retardantes ou realçadores de dissolução, adsorventes, tampões, agentes quelantes, conservantes, corantes, aromatizantes, e adoçantes, ou combinações dos mesmos.
[0038] Em algumas modalidades da formulação sólida, a forma cristalina é Forma 1, caracterizada por ter um padrão de XRPD compreendendo picos em valores de º20 de 16,5 + 0,2, 18,9 + 0,2, 23,8 + 0,2, 25,3 + 0,2, e 26,0 + 0,2.
[0039] Em algumas modalidades da formulação sólida, a forma cristalina é Forma 1, caracterizada por ter um padrão de XRPD compreendendo picos em valores de º20 de 16,5 + 0,2, 17,8 + 0,2, 18,9 + 0,2, 23,8 + 0,2, 25,3 + 0,2, 25,6 + 0,2, 26,0 + 0,2, e 28,3 + 0,2.
[0040] Em algumas modalidades da formulação sólida, a forma cristalina é Forma 1, caracterizada por ter um padrão de XRPD compreendendo picos em valores de º26 de 9,8 + 0,2, 16,5 + 0,2, 17,8 + 0,2, 18,9 + 0,2, 23,8 + 0,2, 25,0 + 0,2, 25,3 + 0,2, 25,6 + 0,2, 26,0 + 0,2, e 28,3 + 0,2.
[0041] É fornecida aqui uma formulação sólida que compreende uma forma cristalina do composto de Fórmula (|) que tem a fórmula
O CN O. (1) em que a forma cristalina é Forma 1, caracterizada por ter um padrão de difração em pó de raio-X (XRPD) compreendendo picos em valores de º26 de 16,5 + 0,2, 18,9 + 0,2, e 26,0 + 0,2; um diluente ou carga; e um deslizante.
[0042] Em algumas modalidades da formulação sólida, o diluente ou carga é celulose microcristalina.
[0043] Em algumas modalidades da formulação sólida, o deslizante é sílica defumada ou dióxido de silício.
[0044] É fornecida aqui uma formulação sólida que compreende uma forma cristalina do composto de Fórmula (|) que tem a fórmula
O CN (1) em que a forma cristalina é Forma 1, caracterizada por ter um padrão de difração em pó de raio-X (XRPD) compreendendo picos em valores de º28 de 16,5 + 0,2, 18,9 + 0,2, e 26,0 + 0,2 em uma quantidade de cerca de 15 % em peso a cerca de 25 % em peso; um diluente ou carga em uma quantidade de cerca de 75 % em peso a cerca de 85 % em peso; e um deslizante em uma quantidade de cerca de 0,1 % em peso a cerca de 5 % em peso.
[0045] Em algumas modalidades da formulação sólida, o diluente ou carga é celulose microcristalina.
[0046] Em algumas modalidades da formulação sólida, o deslizante é sílica defumada ou dióxido de silício.
[0047] É fornecida aqui uma formulação sólida que compreende uma forma cristalina do composto de Fórmula (|) que tem a fórmula no É ( SN (1) em que a forma cristalina é Forma 1, caracterizada por ter um padrão de difração em pó de raio-X (XRPD) compreendendo picos em valores de º28 de 16,5 + 0,2, 18,9 + 0,2, e 26,0 + 0,2; um diluente ou carga; um agente dispersante; um desintegrante; e um lubrificante.
[0048] Em algumas modalidades da formulação sólida, o diluente ou carga compreende celulose microcristalina e manitol.
[0049] Em algumas modalidades da formulação sólida, o agente dispersante compreende HPMC-AS e poloxâmero 188.
[0050] Em algumas modalidades da formulação sólida, oO desintegrante é croscarmelose de sódio.
[0051] Em algumas modalidades da formulação sólida, oO lubrificante é estearato de magnésio.
[0052] É fornecida aqui uma formulação sólida que compreende uma forma cristalina do composto de Fórmula (|) que tem a fórmula Ns
NÇZ TCN
N WN (1) em que a forma cristalina é Forma 1, caracterizada por ter um padrão de difração em pó de raio-X (XRPD) compreendendo picos em valores de º20 de 16,5 + 0,2, 18,9 + 0,2, e 26,0 + 0,2; celulose microcristalina; manitol; HPMC-AS; poloxâmero 188; croscarmelose de sódio; e estearato de magnésio.
[0053] Em algumas modalidades das formulações sólidas fornecidas aqui, o composto de Fórmula (Il) está presente em uma quantidade de cerca de 5 % em peso a cerca de 35 % em peso.
[0054] Em algumas modalidades, a formulação sólida é formulada como um comprimido, cápsula, sachê, pó, grânulos, partícula revestida, comprimido — revestido, — comprimido — enterorrevestido, — cápsula enterorrevestida, tira de fusão ou película de fusão. Em algumas modalidades, a formulação sólida é um pó. Em algumas modalidades, o pó é seco por pulverização. Em algumas modalidades, o pó é encapsulado. Em algumas modalidades, o pó é encapsulado em uma cápsula de gelatina dura.
[0055] Em algumas modalidades, a formulação sólida é formulada como uma forma de dosagem de 10 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg, 50 mg, 60 mg, 70 mg, 80 mg, 90 mg, 100 mg, 110 mg, 120 mg, 130 mg, 140 mg, 150 mg, 160 mg, 170 mg, 180 mg, 190 mg, 200 mg, 210 mg, 220 mg, 230 mg, 240 mg ou 250 mg. Em algumas modalidades, a formulação sólida é formulada como uma forma de dosagem de 10 mg, mg ou 80 mg.
[0056] A menos que de outro modo definido, todos os termos científicos e técnicos usados aqui têm o mesmo significado como comumente entendido por alguém versado na técnica a qual esta invenção pertence. Métodos e materiais são aqui descritos para uso na presente invenção; outros adequados métodos e materiais conhecidos na técnica podem também ser usados. Os materiais, métodos e exemplos são ilustrativos somente e não pretendem ser limitantes. Todas as publicações, pedidos de patente, patentes, sequências, entradas de base de dados e outras referências mencionadas aqui são incorporadas por referência em sua íntegra. Em caso de conflito, a presente especificação, incluindo definições, irá controlar.
[0057] Outras características e vantagens da invenção ficarão evidentes a partir da seguinte descrição detalhada e figuras e das reivindicações.
DESCRIÇÃO DE FIGURAS
[0058] Figs. 1A-1F são varreduras de forma polimorfa 1 do composto de Fórmula (1). Fig. 1A é uma varredura de difração em pó de raio-X de Forma 1 totalmente seca. Fig. 1B é varredura diferencial de calorimetria de Forma 1. Fig. 1C é uma varredura de análise térmica termogravimétrica/diferencial de Forma 1. Fig. 1D é uma isotermia de sorção de vapor gravimétrica de Forma 1. Fig. 1É é uma varredura de sorção de vapor gravimétrica cinética de Forma 1. Fig. 1F é um espectro de *H RMN de Forma 1 em ds-DMSO.
[0059] Figs. 2A-2E são varreduras de forma polimorfa 2 do composto de Fórmula (1). Fig. 2A mostra varreduras de difração em pó de raio-X de Forma 2 (suspensão de pequena escala, suspensão de grande escala e totalmente seca). Fig. 2B é uma varredura diferencial de calorimetria de Forma 2. Fig. 2C é uma varredura de análise térmica termogravimétrica/diferencial de Forma 2. Fig. 2D é uma isotermia de sorção de vapor gravimétrica de Forma 2. Fig. 2E é uma varredura de sorção de vapor gravimétrica cinética de Forma 2.
[0060] Figs. 3A-3F são varreduras de forma polimorfa 7 do composto de Fórmula (1). Fig. 3A mostra varreduras de difração em pó de raio-X de Forma 7 (suspensão de pequena escala, suspensão de grande escala e totalmente seca). Fig. 3B é uma varredura diferencial de calorimetria de Forma 7. Fig. 3C é uma varredura de análise térmica termogravimétrica/diferencial de Forma 7. Fig. 3D é uma isotermia de sorção de vapor gravimétrica de Forma 7. Fig. 3E é uma varredura de sorção de vapor gravimétrica cinética de Forma 7. Fig. 3F é um espectro de *H RMN de Forma 7 em ds-DMSO.
[0061] Figs. 44-4F são varreduras de forma polimorfa 8 do composto de Fórmula (1). Fig. 4A mostra varreduras de difração em pó de raio-X de Forma 8 (suspensão de pequena escala, suspensão de grande escala e totalmente seca). Fig. 4B é uma varredura diferencial de calorimetria de Forma 8. Fig. 4C é uma varredura de análise térmica termogravimétrica/diferencial de Forma 8. Fig. 4D é uma isotermia de sorção de vapor gravimétrica de Forma 8. Fig. 4E é uma varredura de sorção de vapor gravimétrica cinética de Forma 8. Fig. 4F é um espectro de *H RMN de Forma 8 em des-DMSO.
[0062] Figs. SA-5SF são varreduras do sal de fosfato do composto de Fórmula (1). Fig. 5A é uma varredura de difração em pó de raio-X do sal de fosfato totalmente seco. Fig. 5B é uma varredura diferencial de calorimetria do sal de fosfato. Fig. 5C é uma varredura de análise térmica termogravimétrica/diferencial do sal de fosfato. Fig. 5D é uma isotermia de sorção de vapor gravimétrica do sal de fosfato. Fig. 5E é uma varredura de sorção de vapor gravimétrica cinética do sal de fosfato. Fig. 5F é um espectro de *H RMN de Forma 1 em ds-DMSO.
[0063] Figs. 6A-6B são varreduras de difração em pó de raio-X de uma análise de sal do composto de Fórmula (1) com ácido hidroclórico. Fig. 68A mostra as varreduras do composto de Fórmula (|) em cada solvente testado após as amostras terem a temperatura alternada entre a temperatura ambiente e 40 ºC em ciclos de 4 horas durante 24 horas (pós-ciclização). Fig. 6B mostra as varreduras do composto de Fórmula (1) em cada solvente testado após armazenagem durante a noite das amostras em um forno a 40ºC e 75% de umidade relativa (pós- estabilidade).
[0064] Figs. 7A-7B são varreduras de difração em pó de raio-X de uma análise de sal do composto de Fórmula (1) com ácido sulfúrico. Fig. 7A mostra as varreduras do composto de Fórmula (1) em cada solvente testado após as amostras terem a temperatura alternada entre a temperatura ambiente e 40ºC em ciclos de 4 horas durante 24 horas (pós-ciclização). Fig. 7B mostra as varreduras do composto de Fórmula (1) em cada solvente testado após armazenagem durante a noite das amostras em um forno a 40ºC e 75% de umidade relativa (pós- estabilidade).
[0065] Figs. 8A-8B são varreduras de difração em pó de raio-X de uma análise de sal do composto de Fórmula (1) com ácido p-tolueno sulfônico. Fig. 8A mostra as varreduras do composto de Fórmula (1) em cada solvente testado após as amostras terem a temperatura alternada entre a temperatura ambiente e 40 ºC em ciclos de 4 horas durante 24 horas (pós-ciclização). Fig. 8B mostra as varreduras do composto de Fórmula (|) em cada solvente testado após armazenagem durante a noite das amostras em um forno a 40ºC e 75% de umidade relativa (pós- estabilidade).
[0066] Figs. 9A-9B são varreduras de difração em pó de raio-X de uma análise de sal do composto de Fórmula (1) com ácido metano sulfônico. Fig. 9A mostra as varreduras do composto de Fórmula (1) em cada solvente testado após as amostras terem a temperatura alternada entre a temperatura ambiente e 40ºC em ciclos de 4 horas durante 24 horas (pós-ciclização). Fig. 9B mostra as varreduras do composto de Fórmula (|) em cada solvente testado após armazenagem durante a noite das amostras em um forno a 40ºC e 75% de umidade relativa (pós- estabilidade).
[0067] Figs. 10A-10B são varreduras de difração em pó de raio-X de uma análise de sal do composto de Fórmula (1) com ácido naftaleno- 2-sulfônico. Fig. 10A mostra as varreduras do composto de Fórmula (1) em cada solvente testado após as amostras terem a temperatura alternada entre a temperatura ambiente e 40ºC em ciclos de 4 horas durante 24 horas (pós-ciclização). Fig. 10B mostra as varreduras do composto de Fórmula (1) em cada solvente testado após armazenagem durante a noite das amostras em um forno a 40ºC e 75% de umidade relativa (pós-estabilidade).
[0068] Figs. 11A-11B são varreduras de difração em pó de raio-X de uma análise de sal do composto de Fórmula (|) com ácido benzeno sulfônico. Fig. 11A mostra as varreduras do composto de Fórmula (1) em cada solvente testado após as amostras terem a temperatura alternada entre a temperatura ambiente e 40ºC em ciclos de 4 horas durante 24 horas (pós-ciclização). Fig. 11B mostra as varreduras do composto de Fórmula (|) em cada solvente testado após armazenagem durante a noite das amostras em um forno a 40 ºC e 75% de umidade relativa (pós-estabilidade).
[0069] Figs. 12A-12B são varreduras de difração em pó de raio-X de uma análise de sal do composto de Fórmula (1) com ácido oxálico. Fig. 12A mostra as varreduras do composto de Fórmula (1) em cada solvente testado após as amostras terem a temperatura alternada entre a temperatura ambiente e 40ºC em ciclos de 4 horas durante 24 horas (pós-ciclização). Fig. 12B mostra as varreduras do composto de Fórmula (|) em cada solvente testado após armazenagem durante a noite das amostras em um forno a 40ºC e 75% de umidade relativa (pós- estabilidade).
[0070] Figs. 13A-13B são varreduras de difração em pó de raio-X de uma análise de sal do composto de Fórmula (1) com ácido 2- hidroxietanossulfônico. Fig. 13A mostra as varreduras do composto de Fórmula (1) em cada solvente testado após as amostras terem a temperatura alternada entre a temperatura ambiente e 40 ºC em ciclos de 4 horas durante 24 horas (pós-ciclização). Fig. 13B mostra as varreduras do composto de Fórmula (|) em cada solvente testado após armazenagem durante a noite das amostras em um forno a 40 ºC e 75% de umidade relativa (pós-estabilidade).
[0071] Figs. 14A-14B são varreduras de difração em pó de raio-X de uma análise de sal do composto de Fórmula (1) com ácido L- aspártico. Fig. 14A mostra as varreduras do composto de Fórmula (1) em cada solvente testado após as amostras terem a temperatura alternada entre a temperatura ambiente e 40 ºC em ciclos de 4 horas durante 24 horas (pós-ciclização). Fig. 14B mostra as varreduras do composto de Fórmula (1) em cada solvente testado após armazenagem durante a noite das amostras em um forno a 40 ºC e 75% de umidade relativa (pós-estabilidade).
[0072] Figs. 15A-15B são varreduras de difração em pó de raio-X de uma análise de sal do composto de Fórmula (1) com ácido maleico. Fig. 15A mostra as varreduras do composto de Fórmula (1) em cada solvente testado após as amostras terem a temperatura alternada entre a temperatura ambiente e 40ºC em ciclos de 4 horas durante 24 horas (pós-ciclização). Fig. 15B mostra as varreduras do composto de Fórmula (|) em cada solvente testado após armazenagem durante a noite das amostras em um forno a 40ºC e 75% de umidade relativa (pós- estabilidade).
[0073] Figs. 16A-16B são varreduras de difração em pó de raio-X de uma análise de sal do composto de Fórmula (1) com ácido fosfórico. Fig. 16A mostra as varreduras do composto de Fórmula (1) em cada solvente testado após as amostras terem a temperatura alternada entre a temperatura ambiente e 40ºC em ciclos de 4 horas durante 24 horas (pós-ciclização). Fig. 16B mostra as varreduras do composto de Fórmula (|) em cada solvente testado após armazenagem durante a noite das amostras em um forno a 40ºC e 75% de umidade relativa (pós- estabilidade).
[0074] Figs. 17A-17B são varreduras de difração em pó de raio-X de uma análise de sal do composto de Fórmula (1) com ácido etanossulfônico. Fig. 17A mostra as varreduras do composto de Fórmula (1) em cada solvente testado após as amostras terem a temperatura alternada entre a temperatura ambiente e 40ºC em ciclos de 4 horas durante 24 horas (pós-ciclização). Fig. 17B mostra as varreduras do composto de Fórmula (1) em cada solvente testado após armazenagem durante a noite das amostras em um forno a 40ºC e 75% de umidade relativa (pós-estabilidade).
[0075] Figs. 18A-18B são varreduras de difração em pó de raio-X de uma análise de sal do composto de Fórmula (1) com ácido L- glutâmico. Fig. 18A mostra as varreduras do composto de Fórmula (1) em cada solvente testado após as amostras terem a temperatura alternada entre a temperatura ambiente e 40 ºC em ciclos de 4 horas durante 24 horas (pós-ciclização). Fig. 18B mostra as varreduras do composto de Fórmula (1) em cada solvente testado após armazenagem durante a noite das amostras em um forno a 40 ºC e 75% de umidade relativa (pós-estabilidade).
[0076] Figs. 19A-19B são varreduras de difração em pó de raio-X de uma análise de sal do composto de Fórmula (1) com ácido L-tartárico. Fig. 19A mostra as varreduras do composto de Fórmula (1) em cada solvente testado após as amostras terem a temperatura alternada entre a temperatura ambiente e 40 ºC em ciclos de 4 horas durante 24 horas (pós-ciclização). Fig. 19B mostra as varreduras do composto de Fórmula (|) em cada solvente testado após armazenagem durante a noite das amostras em um forno a 40 ºC e 75% de umidade relativa (pós-estabilidade).
[0077] Figs. 20A-20B são varreduras de difração em pó de raio-X de uma análise de sal do composto de Fórmula (1) com ácido fumárico. Fig. 20A mostra as varreduras do composto de Fórmula (1) em cada solvente testado após as amostras terem a temperatura alternada entre a temperatura ambiente e 40ºC em ciclos de 4 horas durante 24 horas (pós-ciclização). Fig. 20B mostra as varreduras do composto de Fórmula (|) em cada solvente testado após armazenagem durante a noite das amostras em um forno a 40ºC e 75% de umidade relativa (pós- estabilidade).
[0078] Figs. 21A-21B são varreduras de difração em pó de raio-X de uma análise de sal do composto de Fórmula (1) com ácido cítrico. Fig. 21A mostra as varreduras do composto de Fórmula (|) em cada solvente testado após as amostras terem a temperatura alternada entre a temperatura ambiente e 40ºC em ciclos de 4 horas durante 24 horas (pós-ciclização). Fig. 21B mostra as varreduras do composto de Fórmula (|) em cada solvente testado após armazenagem durante a noite das amostras em um forno a 40ºC e 75% de umidade relativa (pós- estabilidade).
[0079] Figs. 22A-22B são varreduras de difração em pó de raio-X de uma análise de sal do composto de Fórmula (1) com ácido D- glucurônico. Fig. 22A mostra as varreduras do composto de Fórmula (1) em cada solvente testado após as amostras terem a temperatura alternada entre a temperatura ambiente e 40 ºC em ciclos de 4 horas durante 24 horas (pós-ciclização). Fig. 22B mostra as varreduras do composto de Fórmula (1) em cada solvente testado após armazenagem durante a noite das amostras em um forno a 40 ºC e 75% de umidade relativa (pós-estabilidade).
[0080] Figs. 23A-23B são varreduras de difração em pó de raio-X de uma análise de sal do composto de Fórmula (1) com ácido L-málico. Fig. 23A mostra as varreduras do composto de Fórmula (1) em cada solvente testado após as amostras terem a temperatura alternada entre a temperatura ambiente e 40ºC em ciclos de 4 horas durante 24 horas (pós-ciclização). Fig. 23B mostra as varreduras do composto de Fórmula (|) em cada solvente testado após armazenagem durante a noite das amostras em um forno a 40ºC e 75% de umidade relativa (pós- estabilidade).
[0081] Figs. 24A-24B são varreduras de difração em pó de raio-X de uma análise de sal do composto de Fórmula (1) com ácido hipúrico. Fig. 24A mostra as varreduras do composto de Fórmula (1) em cada solvente testado após as amostras terem a temperatura alternada entre a temperatura ambiente e 40ºC em ciclos de 4 horas durante 24 horas (pós-ciclização). Fig. 24B mostra as varreduras do composto de Fórmula (|) em cada solvente testado após armazenagem durante a noite das amostras em um forno a 40ºC e 75% de umidade relativa (pós- estabilidade).
[0082] Figs. 25A-25B são varreduras de difração em pó de raio-X de uma análise de sal do composto de Fórmula (1) com ácido D- glucônico. Fig. 25A mostra as varreduras do composto de Fórmula (1) em cada solvente testado após as amostras terem a temperatura alternada entre a temperatura ambiente e 40ºC em ciclos de 4 horas durante 24 horas (pós-ciclização). Fig. 25B mostra as varreduras do composto de Fórmula (1) em cada solvente testado após armazenagem durante a noite das amostras em um forno a 40 ºC e 75% de umidade relativa (pós-estabilidade).
[0083] Figs. 26A-26B são varreduras de difração em pó de raio-X de uma análise de sal do composto de Fórmula (1) com ácido L-lático. Fig. 26A mostra as varreduras do composto de Fórmula (1) em cada solvente testado após as amostras terem a temperatura alternada entre a temperatura ambiente e 40 ºC em ciclos de 4 horas durante 24 horas (pós-ciclização). Fig. 26B mostra as varreduras do composto de Fórmula (|) em cada solvente testado após armazenagem durante a noite das amostras em um forno a 40ºC e 75% de umidade relativa (pós- estabilidade).
[0084] Figs. 27A-27B são varreduras de difração em pó de raio-X de uma análise de sal do composto de Fórmula (1) com ácido L- ascórbico. Fig. 27A mostra as varreduras do composto de Fórmula (1) em cada solvente testado após as amostras terem a temperatura alternada entre a temperatura ambiente e 40 ºC em ciclos de 4 horas durante 24 horas (pós-ciclização). Fig. 27B mostra as varreduras do composto de Fórmula (1) em cada solvente testado após armazenagem durante a noite das amostras em um forno a 40ºC e 75% de umidade relativa (pós-estabilidade).
[0085] Figs. 28A-28B são varreduras de difração em pó de raio-X de uma análise de sal do composto de Fórmula (1) com ácido benzoico. Fig. 28A mostra as varreduras do composto de Fórmula (1) em cada solvente testado após as amostras terem a temperatura alternada entre a temperatura ambiente e 40ºC em ciclos de 4 horas durante 24 horas (pós-ciclização). Fig. 28B mostra as varreduras do composto de Fórmula (|) em cada solvente testado após armazenagem durante a noite das amostras em um forno a 40ºC e 75% de umidade relativa (pós- estabilidade).
[0086] Figs. 29A-29B são varreduras de difração em pó de raio-X de uma análise de sal do composto de Fórmula (1) com ácido succínico. Fig. 29A mostra as varreduras do composto de Fórmula (1) em cada solvente testado após as amostras terem a temperatura alternada entre a temperatura ambiente e 40ºC em ciclos de 4 horas durante 24 horas (pós-ciclização). Fig. 29B mostra as varreduras do composto de Fórmula (|) em cada solvente testado após armazenagem durante a noite das amostras em um forno a 40ºC e 75% de umidade relativa (pós- estabilidade).
[0087] Fig. 30 é uma varredura de análise térmica termogravimétrica/diferencial do sal de sulfato do composto de Fórmula (1) identificado na análise de sal primário.
[0088] Fig. 31 é uma varredura de análise térmica termogravimétrica/diferencial do sal de tosilato do composto de Fórmula (1) identificado na análise de sal primário.
[0089] Fig. 32 é uma varredura de análise térmica termogravimétrica/diferencial do sal de naftaleno-2-sulfonato do composto de Fórmula (1) identificado na análise de sal primário.
[0090] Fig. 33 é uma varredura de análise térmica termogravimétrica/diferencial do sal de oxalato (1,4-dioxano/10% de água) do composto de Fórmula (1) identificado na análise de sal primário.
[0091] Fig. 34 é uma varredura de análise térmica termogravimétrica/diferencial do sal de oxalato (evaporação) do composto de Fórmula (1) identificado na análise de sal primário.
[0092] Fig. 35 é uma varredura de análise térmica termogravimétrica/diferencial do sal de fosfato (acetona/10% de água) do composto de Fórmula (1) identificado na análise de sal primário.
[0093] Fig. 36 é uma varredura de análise térmica termogravimétrica/diferencial do sal de fosfato (IPA/10% de água) do composto de Fórmula (1) identificado na análise de sal primário.
[0094] Fig. 37 é uma varredura de análise térmica termogravimétrica/diferencial do sal de tartarato do composto de Fórmula (1) identificado na análise de sal primário.
[0095] Fig. 38 é uma varredura de análise térmica termogravimétrica/diferencial do sal de fumarato do composto de Fórmula (1) identificado na análise de sal primário.
[0096] Fig. 39 mostra varreduras de difração em pó de raio-X dos sólidos observados dos solventes testados na análise de solubilidade de solvente de Forma |.
[0097] Figs. 40A-40D mostra varreduras de difração em pó de raio- X do composto de Fórmula (1) após experimentos de ciclagem de temperatura em vários solventes e armazenagem a 40 ºC e 75% de RH durante a noite.
[0098] Fig. 41 mostra varreduras de difração em pó de raio-X do composto de Fórmula (Il) após experimentos de evaporação usando vários solventes.
[0099] Fig. 42 mostra varreduras de difração em pó de raio-X do composto de Fórmula (|) após experimentos de resfriamento súbito usando vários solventes.
[00100] Fig. 43 mostra varreduras de difração em pó de raio-X do composto de Fórmula (1I) após experimentos de antissolvente usando vários solventes.
[00101] Figs. 44A-44F são varreduras do composto de Fórmula (1).
Fig. 44A é uma varredura de difração em pó de raio-X do composto de
Fórmula (1). Fig. 44B é uma varredura diferencial de calorimetria do composto de Fórmula (1). Fig. 44C é uma varredura de análise térmica termogravimétrica/diferencial do composto de Fórmula (1). Fig. 44D é uma isotermia de sorção de vapor dinâmico do composto de Fórmula (1). Fig. 44E é uma varredura de sorção de vapor dinâmica cinética do composto de Fórmula (1). Fig. 44F é um espectro de *H RMN do composto de Fórmula (1) em ds-DMSO.
DESCRIÇÃO DETALHADA Definições
[00102] Otermo "polimorfo", como aqui usado, refere-se a cristais do mesmo composto com propriedades físicas diferentes como resultado da ordem das moléculas na estrutura cristalina. Diferentes polimorfos de um único composto têm uma ou mais propriedades químicas, físicas, mecânicas, elétricas, termodinâmicas e/ou biológicas umas das outras. As diferenças nas propriedades físicas exibidas pelos polimorfos podem afetar os parâmetros farmacêuticos, tais como estabilidade de armazenamento, — compressibilidade, densidade (importante na composição e fabricação do produto), taxas de dissolução (um fator importante na determinação da biodisponibilidade), solubilidade, ponto de fusão, estabilidade química, estabilidade física, fluidez do pó, sorção de água, compactação e morfologia das partículas. As diferenças na estabilidade podem resultar de alterações na reatividade química (por exemplo, oxidação diferencial, de modo que uma forma de dosagem descolore mais rapidamente quando composta por um polimorfo do que quando composta por outro polimorfo) ou por mudanças mecânicas (por exemplo, alterações de cristal no armazenamento como um polimorfo favorecido — cineticamente = se converte em um polimorfo termodinamicamente mais estável) ou em ambas (por exemplo, um polimorfo é mais higroscópico que o outro). Como um resultado das diferenças de solubilidade/dissolução, algumas transições afetam a potência e/ou a toxicidade. Além disso, as propriedades físicas do cristal podem ser importantes no processamento; por exemplo, um polimorfo pode ter mais probabilidade de formar solvatos ou pode ser difícil filtrar e lavar impurezas livres (isto é, a forma da partícula e a distribuição do tamanho podem ser diferentes entre um polimorfo em relação ao outro). "Polimorfo", como aqui usado, não inclui formas amorfas do composto. Como aqui usado, "amorfo" refere-se a uma forma não cristalina de um composto que pode ser uma forma de estado sólido do composto ou uma forma solubilizada do composto. Por exemplo, "amorfo" refere-se a um composto (por exemplo, uma forma sólida do composto) sem uma disposição repetida regularmente de moléculas ou planos faciais externos.
[00103] Otermo"anidroso", como aqui usado, refere-se a uma forma de cristal do composto de Fórmula (1) que possui 1% ou menos por peso de água. Por exemplo, 0,5% ou menos, 0,25% ou menos ou 0,1% ou menos por peso de água.
[00104] O termo "solvato", como usado aqui, refere-se a uma forma cristalina do composto de Fórmula (I), tal como, uma forma polimorfa do composto, onde a estrutura de cristal compreende um ou mais solventes de cristalização.
[00105] Os termos "hidrato" ou "forma polimorfa hidratada" se referem a uma forma cristalina de composto de Fórmula (1), tal como uma forma polimorfa de composto, onde a estrutura de cristal compreende água. A menos que especificado de outro modo, o termo "hidrato", como usado aqui, refere-se a um "hidrato estequiométrico". Um hidrato estequiométrico contém as moléculas de água como parte integrante da estrutura de cristal, onde a remoção das moléculas de água causará instabilidade na rede de cristais. Em comparação, um hidrato não estequiométrico compreende água, mas alterações no teor de água não causam alterações significativas na estrutura do cristal.
Durante a secagem de hidratos não estequiométricos, uma proporção considerável! de água pode ser removida sem perturbar significativamente a rede de cristais, e os cristals podem subsequentemente reidratar para fornecer a forma cristalina hidratada não estequiométrica inicial. Diferentemente = dos hidratos estequiométricos, a desidratação e a reidratação de hidratos não estequiométricos não são acompanhadas por uma transição de fase e, portanto, todos os estados de hidratação de um hidrato não estequiométrico representam a mesma forma cristalina.
[00106] "Pureza", quando usada em referência a uma composição que inclui um polimorfo do composto de fórmula (l), refere-se ao percentual de uma forma polimorfa específica em relação à outra forma polimorfa ou uma forma amorfa do composto de fórmula (Il) na composição — referenciada. Por exemplo, uma composição compreendendo a forma de polimorfa 1 com uma pureza de 90% compreenderia 90 partes em peso da Forma 1 e 10 partes em peso de outras formas polimórficas e/ou amorfas do composto de Fórmula (1).
[00107] Como aqui usado, um composto ou composição é "substancialmente livre de" um ou mais outros componentes se o composto ou composição não contiver uma quantidade significativa de tais outros componentes. Por exemplo, a composição pode conter menos de 5%, 4%, 3%, 2% ou 1% em peso de outros componentes. Tais componentes podem incluir materiais de partida, solventes residuais ou quaisquer outras impurezas que possam resultar da preparação e/ou isolamento de compostos e composições aqui fornecidas. Em algumas modalidades, uma forma polimorfa fornecida aqui é substancialmente livre de outras formas polimorfas. Em algumas modalidades, um polimorfo específico do composto de Fórmula (1) é "substancialmente livre" de outros polimorfos se o polimorfo específico constituir pelo menos cerca de 95% por peso do composto de fórmula
(1) presente. Em algumas modalidades, um polimorfo específico do composto de Fórmula (1) é "substancialmente livre" de outros polimorfos se o polimorfo específico constituir pelo menos cerca de 97%, cerca de 98%, cerca de 99% ou cerca de 99,5 % por peso do composto de fórmula (1) presente. Em certas modalidades, um polimorfo específico do composto de Fórmula (1) é "substancialmente livre" de água se a quantidade de água constituir não mais do que cerca de 2%, cerca de 1% ou cerca de 0,5% por peso do polimorfo.
[00108] Como usado aqui, "substancialmente puro", quando usado em referência a uma forma polimorfa do composto de Fórmula (!), significa uma amostra de forma polimorfa do composto com uma pureza mais que 90%, incluindo mais que 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% e 99%, e também incluindo igual a cerca de 100% do composto, com base no peso do composto. O material restante compreende outra(s) forma(s) do composto, e/ou impurezas de reação e/ou impurezas de processamento decorrentes de sua preparação. Por exemplo, uma forma polimorfa do composto de Fórmula (|) pode ser considerada substancialmente pura, pois possui uma pureza superior a 90% de uma forma polimorfa do composto de Fórmula (1), como medido por meios que são atualmente conhecidos e geralmente aceitos na técnica, onde o restante menos do que 10% do material compreende outra(s) forma(s) do composto da Fórmula (1) e/ou impurezas de reação e/ou impurezas de processamento. A presença de impurezas de reação e/ou impurezas de processamento pode ser determinada por técnicas analíticas conhecidas na técnica, tais como, por exemplo, cromatografia, espectroscopia de ressonância magnética nuclear, espectrometria de massa ou espectroscopia de infravermelho.
[00109] Para fornecer uma descrição mais concisa, algumas das expressões quantitativas aqui são recitadas como um intervalo de cerca de quantidade X a cerca de quantidade Y. Entende-se que, quando um intervalo for recitado, o intervalo não se limita às ligações superiores e inferiores recitadas, mas inclui o intervalo completo de cerca de quantidade X até cerca de quantidade Y, ou qualquer faixa inclusa aqui.
[00110] "Temperatura ambiente" ou "TA" refere-se à temperatura ambiente de um laboratório típico, que é tipicamente em torno de 25ºC.
[00111] Como usado aqui, o termo "excipiente" refere-se a qualquer substância necessária para formular a composição para uma forma desejada. Por exemplo, excipientes adequados incluem, porém não são limitados a, diluentes ou cargas, aglutinantes ou agentes de granulação ou adesivos, desintegrantes, lubrificantes, antiaderentes, deslizantes, agentes dispersantes ou umectantes, retardantes ou realçadores de dissolução, adsorventes, tampões, agentes quelantes, conservantes, cores, sabores e adoçantes.
[00112] O termo "veículo farmaceuticamente aceitável" ou "excipiente farmaceuticamente aceitável" inclui qualquer e todos os solventes, cossolventes, agentes complexantes, meios de dispersão, revestimentos, agentes antibacterianos e antifúngicos, agentes isotônicos e retardadores de absorção e similares, que não são biologicamente ou de outro modo indesejáveis. O uso desses meios e agentes para substâncias farmaceuticamente ativas é bem conhecido na técnica. Exceto na medida em que qualquer meio ou agente convencional é incompatível com o ingrediente ativo, seu uso nas formulações terapêuticas é contemplado. Os ingredientes ativos suplementares também podem ser incorporados nas formulações. Além disso, vários excipientes, como são comumente usados na técnica, podem ser incluídos. Esses e outros compostos são descritos na literatura, por exemplo, no Merck Index, Merck & Company, Rahway, NJ. Considerações para a inclusão de vários componentes nas composições farmacêuticas são descritas, por exemplo, em Gilman et al. (Eds.) (2010); Goodman e Gilman's: The Pharmacological Basis of
Therapeutics, 12º Ed., The McGraw-Hill Companies.
[00113] “Como usado aqui, as formas singulares "um, uma (a)", "um, uma (an)" e "o, a" incluem referentes plurais, a menos que o contexto indique claramente o contrário.
[00114] Como usado aqui, intervalos e quantidades podem ser expressos como "cerca de" um valor ou intervalo específico. Cerca de também inclui a quantidade exata. Portanto, "cerca de 5 gramas" significa "cerca de 5 gramas" e também "5 gramas". Entende-se também que os intervalos aqui expressos incluem números inteiros dentro de intervalos e frações dos mesmos. Por exemplo, um intervalo entre 5 gramas e 20 gramas inclui valores de números inteiros como 5, 6, 7,8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 e 20 gramas, e frações dentro do intervalo incluindo, porém, não limitados a, 5,25, 6,5, 8,75 e 11,95 gramas. O termo "cerca de" que precede um valor para DSC, TGA, TG ou DTA, que são relatados em graus Celsius, tem uma variabilidade permitida de + 5º C.
[00115] “Como aqui usado, "opcional" ou "opcionalmente" significa que o evento ou circunstância descrita posteriormente ocorre ou não e que a descrição inclui casos em que o referido evento ou circunstância Ocorre e casos em que não ocorre. Por exemplo, uma mistura de reação que "inclui opcionalmente um catalisador" significa que a mistura de reação contém um catalisador ou não contém um catalisador.
[00116] É apreciado que determinadas características da invenção, que são, para maior clareza, descritas no contexto de modalidades separadas, também possam ser fornecidas em combinação em uma única modalidade. Por outro lado, várias características da invenção, que são, por uma questão de brevidade, descritas no contexto de uma única modalidade, também podem ser fornecidas separadamente ou em qualquer subcombinação adequada.
[00117] Todas as combinações das modalidades pertencentes aos aspectos aqui descritos são especificamente adotadas pela presente invenção, como se cada combinação fosse individualmente explicitamente recitada, na medida em que essas combinações abranjam aspectos possíveis. Além disso, todas as subcombinações das modalidades contidas nos aspectos aqui descritos, bem como todas as subcombinações das modalidades contidas em todos os outros aspectos aqui descritos, também são especificamente adotadas pela presente invenção, como se cada subcombinação de todas as modalidades fosse explicitamente mencionado aqui. Formulações sólidas
[00118] A presente invenção refere-se às formulações sólidas de 6- (2-hidróxi-2-metilpropóxi)-4-(6-(6-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-3,6- diazabiciclo[3,1,1]heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridina-3- carbonitrila, ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, ou forma polimorfa do mesmo, e ao uso das formulações para tratar doenças, tais como, doenças proliferativas, incluindo cânceres.
[00119] São fornecidas aqui formulações sólidas compreendendo 6- (2-hidróxi-2-metilpropóxi)-4-(6-(6-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-3,6- diazabiciclo[3,1,1]heptan-3-il) piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridina-3- carbonitrila que tem a fórmula (I): N=
NX TCN
N W N (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, ou forma polimorfa do mesmo, e um ou mais excipientes. Em algumas modalidades, as formulações são misturas de pó. Em algumas modalidades, as misturas de pó são encapsuladas. Em algumas modalidades, as misturas de pó são encapsuladas em uma cápsula de gelatina. Em algumas modalidades, as formulações são dispersões secas por pulverização.
[00120] O composto de Fórmula (Il) fornecido aqui pode ser preparado usando métodos conhecidos e entendidos por aqueles versados na técnica. Por exemplo, métodos sintéticos tais como aqueles fornecidos e descritos aqui.
[00121] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (|), ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, ou forma polimorfa do mesmo, está presente em a formulação sólida em uma quantidade de cerca de 0,5 % em peso a cerca de 50 % em peso, tal como cerca de 1 % em peso a cerca de 50 % em peso, cerca de 1 % em peso a cerca de 45 % em peso, cerca de 1 % em peso a cerca de 40 % em peso, cerca de 1 % em peso a cerca de 35 % em peso, cerca de 1 % em peso a cerca de 30 % em peso, cerca de 1 % em peso a cerca de 25 % em peso, cerca de 1 % em peso a cerca de 20 % em peso, cerca de 1 % em peso a cerca de 15 % em peso, cerca de 1 % em peso a cerca de % em peso, cerca de 1 % em peso a cerca de 5 % em peso, cerca de 5 % em peso a cerca de 50 % em peso, cerca de 5 % em peso a cerca de 45 % em peso, cerca de 5 % em peso a cerca de 40 % em peso, cerca de 5 % em peso a cerca de 35 % em peso, cerca de 5 % em peso a cerca de 30 % em peso, cerca de 5 % em peso a cerca de % em peso, cerca de 5 % em peso a cerca de 20 % em peso, cerca de 5 % em peso a cerca de 15 % em peso, cerca de 5 % em peso a cerca de 10 % em peso, cerca de 10 % em peso a cerca de 50 % em peso, cerca de 10 % em peso a cerca de 45 % em peso, cerca de 10 % em peso a cerca de 40 % em peso, cerca de 10 % em peso a cerca de % em peso, cerca de 10 % em peso a cerca de 30 % em peso, cerca de 10 % em peso a cerca de 25 % em peso, cerca de 10 % em peso a cerca de 20 % em peso, cerca de 10 % em peso a cerca de 15 % em peso, cerca de 15 % em peso a cerca de 50 % em peso, cerca de 15 % em peso a cerca de 45 % em peso, cerca de 15 % em peso a cerca de
40 % em peso, cerca de 15 % em peso a cerca de 35 % em peso, cerca de 15 % em peso a cerca de 30 % em peso, cerca de 15 % em peso a cerca de 25 % em peso, cerca de 15 % em peso a cerca de 20 % em peso, cerca de 15 % em peso a cerca de 25 % em peso, cerca de 15 % em peso a cerca de 30 % em peso, cerca de 15 % em peso a cerca de % em peso, cerca de 20 % em peso a cerca de 50 % em peso, cerca de 20 % em peso a cerca de 45 % em peso, cerca de 20 % em peso a cerca de 40 % em peso, cerca de 20 % em peso a cerca de 35 % em peso, cerca de 20 % em peso a cerca de 30 % em peso, cerca de 20 % em peso a cerca de 25 % em peso, cerca de 25 % em peso a cerca de 50 % em peso, cerca de 25 % em peso a cerca de 45 % em peso, cerca de 25 % em peso a cerca de 40 % em peso, cerca de 25 % em peso a cerca de 35 % em peso, cerca de 25 % em peso a cerca de 30 % em peso, cerca de 30 % em peso a cerca de 50 % em peso, cerca de 30 % em peso a cerca de 45 % em peso, cerca de 30 % em peso a cerca de 40 % em peso, cerca de 30 % em peso a cerca de 35 % em peso, cerca de 35 % em peso a cerca de 50 % em peso, cerca de 35 % em peso a cerca de 45 % em peso, cerca de 35 % em peso a cerca de 40 % em peso, cerca de 40 % em peso a cerca de 50 % em peso, cerca de 40 % em peso a cerca de 45 % em peso, ou cerca de 45 % em peso a cerca de 50 % em peso.
Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, ou forma polimorfa do mesmo, está presente em uma formulação sólida em uma quantidade de cerca de 0,5 % em peso, 1 % em peso, 5 % em peso, 6,7% em peso, 10 % em peso, 15 % em peso, 20 % em peso, 25 % em peso, 30 % em peso, 35 % em peso, 40 % em peso, 45 % em peso, ou cerca de 50 % em peso.
Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, ou forma polimorfa do mesmo, está presente em a formulação sólida em uma quantidade de cerca de 6,7 % em peso.
Em algumas modalidades,
o composto de Fórmula (|), ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, ou forma polimorfa do mesmo, está presente em uma formulação sólida em uma quantidade de cerca de 20 % em peso. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (Il), ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, ou forma polimorfa do mesmo, está presente em uma formulação sólida em uma quantidade de cerca de 30 % em peso.
[00122] —Asformulações sólidas fornecidas aqui compreendem um ou mais excipientes. Em algumas modalidades, um ou mais excipientes são selecionados do grupo que consiste em diluentes ou cargas, aglutinantes, agentes de granulação, adesivos, polímeros e copolímeros, desintegrantes, estabilizantes, lubrificantes, antiaderentes, deslizantes, tensoativos, agentes dispersantes ou umectantes, retardantes ou realçadores de dissolução, adsorventes, tampões, agentes quelantes, conservantes, corantes, aromatizantes e adoçantes.
[00123] Emalgumas modalidades, as formulações sólidas fornecidas aqui compreendem um ou mais diluentes ou cargas. Como aqui usado, os termos "diluente" e "carga" são usados alternadamente e são destinados a significar uma substância inerte usada como uma carga para criar o volume desejado, propriedades de fluxo e características de compressão na preparação de uma forma de dosagem sólida. Tais compostos incluem, porém não são limitados a, fosfato de cálcio dibásico, caulim, lactose, dextrose, carbonato de magnésio, sacarose, manitol, glicose ou outros monossacarídeos, dextrina ou outros polissacarídeos, celulose microcristalina, celulose em pó, derivados de celulose, carbonato de cálcio precipitado, sulfato de cálcio, sorbitol, inositol e amido e outros materiais conhecidos por alguém versado na técnica. Em algumas modalidades, o diluente ou carga é celulose microcristalina. Em algumas modalidades, o diluente ou carga é manitol.
Em algumas modalidades, o diluente ou carga é uma combinação de celulose microcristalina e manitol.
[00124] Em algumas modalidades, o diluente ou carga ou combinação dos mesmos está presente em uma formulação sólida em uma quantidade de cerca de 1 % em peso a cerca de 99 % em peso, tal como cerca de 1 % em peso a cerca de 90 % em peso, cerca de 1 % em peso a cerca de 80 % em peso, cerca de 1 % em peso a cerca de 70 % em peso, cerca de 1 % em peso a cerca de 60 % em peso, cerca de 1 % em peso a cerca de 50 % em peso, cerca de 1 % em peso a cerca de 40 % em peso, cerca de 1 % em peso a cerca de 30 % em peso, cerca de 1 % em peso a cerca de 20 % em peso, cerca de 1 % em peso a cerca de 10 % em peso, cerca de 1 % em peso a cerca de 5% em peso, cerca de 5 % em peso a cerca de 99 % em peso, cerca de % em peso a cerca de 90 % em peso, cerca de 5 % em peso a cerca de 80 % em peso, cerca de 5 % em peso a cerca de 70 % em peso, cerca de 5 % em peso a cerca de 60 % em peso, cerca de 5 % em peso a cerca de 50 % em peso, cerca de 5 % em peso a cerca de 40 % em peso, cerca de 5 % em peso a cerca de 30 % em peso, cerca de 5 % em peso a cerca de 20 % em peso, cerca de 5 % em peso a cerca de % em peso, cerca de 10 % em peso a cerca de 99 % em peso, cerca de 10 % em peso a cerca de 90 % em peso, cerca de 10 % em peso a cerca de 80 % em peso, cerca de 10 % em peso a cerca de 70 % em peso, cerca de 10 % em peso a cerca de 60 % em peso, cerca de 10 % em peso a cerca de 50 % em peso, cerca de 10 % em peso a cerca de 40 % em peso, cerca de 10 % em peso a cerca de 30 % em peso, cerca de 10 % em peso a cerca de 20 % em peso, cerca de 20 % em peso a cerca de 99 % em peso, cerca de 20 % em peso a cerca de 90 % em peso, cerca de 20 % em peso a cerca de 80 % em peso, cerca de 20 % em peso a cerca de 70 % em peso, cerca de 20 % em peso a cerca de 60 % em peso, cerca de 20 % em peso a cerca de 50 % em peso, cerca de 20 % em peso a cerca de 40 % em peso, cerca de 20 % em peso a cerca de 30 % em peso, cerca de 30 % em peso a cerca de 99 % em peso, cerca de 30 % em peso a cerca de 90 % em peso, cerca de 30 % em peso a cerca de 80 % em peso, cerca de 30 % em peso a cerca de 70 % em peso, cerca de 30 % em peso a cerca de 60 % em peso, cerca de 30 % em peso a cerca de 50 % em peso, cerca de 30 % em peso a cerca de 40 % em peso, cerca de 40 % em peso a cerca de 99 % em peso, cerca de 40 % em peso a cerca de 90 % em peso, cerca de 40 % em peso a cerca de 80 % em peso, cerca de 40 % em peso a cerca de 70 % em peso, cerca de 40 % em peso a cerca de 60 % em peso, cerca de 40 % em peso a cerca de 50 % em peso, cerca de 50 % em peso a cerca de 99 % em peso, cerca de 50 % em peso a cerca de 90 % em peso, cerca de 50 % em peso a cerca de 80 % em peso, cerca de 50 % em peso a cerca de 70 % em peso, cerca de 50 % em peso a cerca de 60 % em peso, cerca de 60 % em peso a cerca de 99 % em peso, cerca de 60 % em peso a cerca de 90 % em peso, cerca de 60 % em peso a cerca de 80 % em peso, cerca de 60 % em peso a cerca de 70 % em peso, cerca de 65 % em peso a cerca de 99 % em peso, cerca de 65 % em peso a cerca de 90 % em peso, cerca de 65 % em peso a cerca de 85 % em peso, cerca de 65 % em peso a cerca de 80 % em peso, cerca de 65 % em peso a cerca de 75 % em peso, cerca de 65 % em peso a cerca de 70 % em peso, cerca de 70 % em peso a cerca de 99 % em peso, cerca de 70 % em peso a cerca de 90 % em peso, cerca de 70 % em peso a cerca de 80 % em peso, cerca de 80 % em peso a cerca de 99 % em peso, cerca de 80 % em peso a cerca de 90 % em peso, ou cerca de 90 % em peso a cerca de 99 % em peso.
Em algumas modalidades, o diluente ou carga ou combinação dos mesmos está presente em uma formulação sólida em uma quantidade de cerca de 1% em peso, 5 % em peso, 10 % em peso, 20 % em peso, 30 % em peso, 40 % em peso, 50 % em peso, 60 % em peso, 69 % em peso, 70
% em peso, 79 % em peso, 80 % em peso, 90 % em peso ou cerca de 99 % em peso. Em algumas modalidades, o diluente ou carga ou combinação dos mesmos está presente em uma formulação sólida em uma quantidade de cerca de 69 % em peso. Em algumas modalidades, o diluente ou carga ou combinação dos mesmos está presente em uma formulação sólida em uma quantidade de cerca de 72 % em peso. Em algumas modalidades, o diluente ou carga ou combinação dos mesmos está presente em uma formulação sólida em uma quantidade de cerca de 79 % em peso.
[00125] Em algumas modalidades, as formulações sólidas compreendem um ou mais desintegrantes. Como aqui usado, o termo "desintegrante" é destinado a significar um composto usado em formas de dosagens sólidas para promover a interrupção da massa sólida em partículas menores que são mais prontamente dispersas ou dissolvidas. Os desintegrantes exemplares incluem, porém não são limitados a, amidos, tais como, amido de milho, amido de batata, amido de tapioca, amidos pré-gelatinizados e modificados dos mesmos, amido de carboximetil sódio (glicolato de amido de sódio), amido pré-gelatinizado (amido 1500), amido microcristalino, amido insolúvel em água, glicolato de amido de sódio, carbonato de cálcio, carbonato de sódio, bicarbonato de sódio, celulose e derivados de celulose, tais como, carboximetil celulose de cálcio, celulose microcristalina, carboximetilcelulose de cálcio, croscarmelose de sódio, croscarmelose de cálcio, carmelose de cálcio, potássio de polacrilina de celulose, silicato de alumínio de magnésio (Veegum), adoçantes, argilas, bentonita, ácido algínico, alginato de sódio, alginatos, gomas, ágar, guar, alfarroba, karaya, pectina, tragacanto, polpa cítrica, crospovidona e outros materiais conhecidos por alguém versado na técnica. Em algumas modalidades, o desintegrante é um derivado de celulose. Em algumas modalidades, o derivado de celulose é croscarmelose de sódio.
[00126] Em algumas modalidades, as formulações sólidas compreendem um ou mais lubrificantes ou agentes lubrificantes. Como aqui usado, "lubrificante" ou "agente lubrificante" significa uma substância usada em formulações de dosagem sólidas para reduzir o atrito Durante a compressão. Os lubrificantes exemplares incluem, porém não são limitados a, um estearato, tais como, estearato de zinco, estearato de sódio, estearato de cálcio, estearato de magnésio, ácido esteárico, talco, óleo mineral, uma sílica, malte, beenato de glicerila, óleos vegetais hidrogenados, polietileno glicol, benzoato de sódio, acetato de sódio, cloreto de sódio, leucina, lauril sulfato de magnésio, e lauril sulfato de sódio. Em algumas modalidades, o lubrificante é um estearato. Em algumas modalidades, o lubrificante é estearato de magnésio.
[00127] Em algumas modalidades, a formulação sólida inclui um lubrificante em uma quantidade de cerca de 0,1 % em peso a cerca de % em peso; cerca de 0,1 % em peso a cerca de 3 % em peso; cerca de 0,1 % em peso a cerca de 1 % em peso; ou cerca de 0,1 % em peso a cerca de 0,5 % em peso. Em algumas modalidades, a formulação sólida inclui um lubrificante em uma quantidade de cerca de 0,1 % em peso; cerca de 0,2 % em peso; cerca de 0,3 % em peso; cerca de 0,4% em peso; cerca de 0,5 % em peso; cerca de 0,6 % em peso; cerca de 0,7 % em peso; cerca de 0,8 % em peso; cerca de 0,9 % em peso; ou cerca de 1 % em peso.
[00128] Em algumas modalidades, as formulações sólidas compreendem um ou mais deslizantes. Como aqui usado, o termo "deslizante" é destinado a significar um agente usado em formulações de dosagem sólidas para promover fluidez da massa sólida. Tais compostos incluem, porém não são limitados a, sílica coloidal, dióxido de silício coloidal, sílica defumada, amido de milho, talco, silicato de cálcio, silicato de magnésio, fosfato de cálcio tribásico, hidrogel de silício e outros materiais conhecidos por alguém versado na técnica. Em algumas modalidades, o deslizante é dióxido de silício. Em algumas modalidades, o deslizante é sílica defumada.
[00129] Em algumas modalidades, a formulação sólida inclui um deslizante em uma quantidade de cerca de 0,1 % em peso a cerca de 5 % em peso; cerca de 0,1 % em peso a cerca de 3 % em peso; cerca de 0,1 % em peso a cerca de 1 % em peso; ou cerca de 0,1 % em peso a cerca de 0,5 % em peso. Em algumas modalidades, a formulação sólida inclui um deslizante em uma quantidade de cerca de 0,1 % em peso; cerca de 0,2 % em peso; cerca de 0,3 % em peso; cerca de 0,4 % em peso; cerca de 0,5 % em peso; cerca de 0,6 % em peso; cerca de 0,7% em peso; cerca de 0,8 % em peso; cerca de 0,9 % em peso; ou cerca de 1 % em peso.
[00130] Em algumas modalidades, a formulação sólida inclui um ou mais agentes dispersantes. Exemplos de agentes dispersantes incluem, porém não são limitados a, polímeros hidrofílicos, eletrólitos, Tween&O 60 ou 80, polivinilpirrolidona (PVP; comercialmente conhecido como PlasdoneO), e os agentes dispersantes com base em carboidrato, tais como, por exemplo, hidroxipropil celuloses (por exemplo, HPC, HPC- SL, e HPC-L), hidroxipropil metilceluloses (por exemplo, HPMC K100, HPMC K4M, HPMC K15M, e HPMC K100M), carboximetilcelulose de sódio, metilcelulose, hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose, ftalato de hidroxipropilmetilcelulose, sucinato de acetato de hidroxipropil metilcelulose (HPMC-AS), celulose não cristalina, silicato de alumínio de magnésio, trietanolamina, álcool de polivinila (PVA), copolímero de vinil pirrolidona/vinil acetato (S630), polímero de 4-(1,1,3,3- tetrametilbutil)-fenol com óxido de etileno e formaldeído (também conhecido como tiloxapol), poloxaminas e poloxâmeros (também denotado copolímeros de bloco de polioxipropileno-polioxietileno), incluindo poloxâmero 188, poloxâmero 237, poloxâmero 338,
poloxâmero 407, ou outros copolímeros de bloco de óxido de etileno e óxido de propileno, polivinilpirrolidona K12, polivinilpirrolidona K17, polivinilpirrolidona K25, ou polivinilpirrolidona K30, copolímero de polivinilpirrolidona/vinil acetato (S-630), polietileno glicol (PEG), por exemplo, o polietileno glicol tem um peso molecular de cerca de 300 a cerca de 6000, ou cerca de 3350 a cerca de 4000, ou cerca de 7000 a cerca de 5400, polissorbato-80, alginato de sódio, gomas, tais como, por exemplo, goma tragacanto e goma acácia, goma guar, xantanas, incluindo goma xantana, açúcares, celulósicos, polissorbato-80, alginato de sódio, monolaurato de sorbitano polietoxilado, povidona, carbômeros, alginatos, quitosanas e combinação dos mesmos. Plastificantes, tal como celulose ou trietil celulose podem também ser usados como agentes dispersantes.
[00131] Em algumas modalidades, o agente dispersante é sucinato de acetato de hidroxipropil metilcelulose (HPMC-AS). Em algumas modalidades, o agente dispersante é um poloxâmero. Em algumas modalidades, o agente dispersante é poloxâmero 188, que tem um peso molecular médio de cerca de 8400 e um ponto de fusão de cerca de 50 a 54ºC. Em algumas modalidades, o agente dispersante é uma combinação de HPMC-AS e poloxâmero 188.
[00132] Em algumas modalidades, a formulação sólida inclui um ou mais agentes dispersantes em uma quantidade de cerca de 0,1 % em peso a cerca de 5 % em peso; cerca de 0,1 % em peso a cerca de 3 % em peso; cerca de 0,1 % em peso a cerca de 1 % em peso; ou cerca de 0,1 % em peso a cerca de 0,5 % em peso. Em algumas modalidades, a formulação sólida inclui um ou mais agentes dispersantes em uma quantidade de cerca de 0,1 % em peso; cerca de 0,2 % em peso; cerca de 0,3 % em peso; cerca de 0,4 % em peso; cerca de 0,5 % em peso; cerca de 0,6 % em peso; cerca de 0,7 % em peso; cerca de 0,8 % em peso; cerca de 0,9 % em peso; ou cerca de 1 % em peso.
[00133] Em algumas modalidades, um tensoativo é incluído em uma formulação sólida. Tensoativos incluem ambos os tensoativos não iônicos e iônicos (catiônicos, aniônicos e zwitteriônicos) adequados para uso em formas de dosagem farmacêuticas. Estes incluem, por exemplo, ácidos graxos polietoxilados e seus derivados, tais como, diestearato de polietileno glicol 400, dioleato de polietileno glicol-20, mono dilaurato de polietileno glicol 4-150 e gliceril estearato de polietileno glicol-20; produtos de transesterificação de óleo-álcool, por exemplo, óleo de milho de polietileno glicol-6; ácidos graxos poliglicerizados, por exemplo, pentaoleato de poligliceril-6; ésteres de ácido graxo de propileno glicol, por exemplo, monocaprilato de propileno glicol; mono e diglicerídeos, por exemplo, ricinoleato de glicerila; esterol e derivados de esterol; ésteres de ácido graxo de sorbitano e seus derivados, por exemplo, monooleato de sorbitano de polietileno glicol-20 e monolaurato de sorbitano; alquil éter de polietileno glicol ou fenois, por exemplo, cetil éter de polietileno glicol-20 e nonil fenol de polietileno glicol-10-100; ésteres de açúcar, por exemplo, monopalmitato de sacarose; copolímeros de bloco de polioxietileno-polioxipropileno conhecidos como poloxâmero; tensoativos iônicos, por exemplo, caproato de sódio, glicocolato de sódio, lecitina de soja, estearil fumarato de sódio, alginato de propileno glicol, octil sulfossucinato de dissódio e palmitoíla carnitina.
[00134] Em algumas modalidades, a formulação sólida inclui um aglutinante. Exemplos adequados de aglutinantes incluem, porém não são limitados a, acácia, alginato de sódio, amido, gelatina, sacarídeos (incluindo glicose, sacarose, dextrose e lactose), melaço, extrato de musgo irlandês, goma panwar, goma ghatti, mucilagem de casca de isapol, carboximetilcelulose, metilcelulose, veegum, arabolactama de lariço, polietileno glicóis, etilcelulose, água, álcoois, ceras, polivinilpirrolidona, tal como, PVP K90, ou misturas dos mesmos.
[00135] É fornecida aqui uma formulação sólida incluindo 6-(2- hidróxi-2-metilpropóxi)-4-(6-(6-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-3,6- diazabiciclo[3,1,1]heptan-3-il) piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridina-3- carbonitrila que tem a fórmula (I): Ns
NÇZ TCN
N WN (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, ou forma polimorfa do mesmo, um diluente ou carga e um deslizante. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (Il) está presente em uma formulação sólida em uma quantidade de cerca de 5 % em peso a cerca de 35% em peso. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (1) está presente em uma formulação sólida em uma quantidade de cerca de 20 % em peso. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (1) está presente em a formulação sólida em uma quantidade de cerca de 30 % em peso.
[00136] Em algumas modalidades, o diluente ou carga inclui celulose microcristalina.
[00137] Em algumas modalidades, o deslizante inclui sílica defumada.
[00138] Em algumas modalidades, a formulação sólida é um pó. Em algumas modalidades, o pó é encapsulado. Em algumas modalidades, o pó é encapsulado em uma cápsula de gelatina. Em algumas modalidades, a cápsula de gelatina é uma cápsula de gelatina dura.
[00139] É fornecida aqui uma formulação sólida incluindo 6-(2- hidróxi-2-metilpropóxi)-4-(6-(6-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-3,6- diazabiciclo[3,1,1]heptan-3-il) piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridina-3- carbonitrila que tem a fórmula (I):
N= | NÇZTCN Ho. Z RR
PE (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, ou forma polimorfa do mesmo, um diluente ou carga e um deslizante. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (Il) está presente em uma formulação sólida em uma quantidade de cerca de 5 % em peso a cerca de 35 % em peso. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (1) está presente em uma formulação sólida em uma quantidade de cerca de 20 % em peso. Em algumas modalidades, o diluente ou carga está presente em uma formulação sólida em uma quantidade de cerca de 70 % em peso a cerca de 90 % em peso. Em algumas modalidades, o diluente ou carga está presente em uma formulação sólida em uma quantidade de cerca de 79%. Em algumas modalidades, o deslizante está presente em uma formulação sólida em uma quantidade de cerca de 0,5 % em peso a cerca de 1,5% em peso. Em algumas modalidades, o deslizante está presente em uma formulação sólida em uma quantidade de cerca de 1%.
[00140] Em algumas modalidades, o diluente ou carga inclui celulose microcristalina.
[00141] Em algumas modalidades, o deslizante inclui sílica defumada.
[00142] Em algumas modalidades, a formulação sólida é um pó. Em algumas modalidades, o pó é encapsulado. Em algumas modalidades, o pó é encapsulado em uma cápsula de gelatina. Em algumas modalidades, a cápsula de gelatina é uma cápsula de gelatina dura.
[00143] É fornecida aqui uma formulação sólida incluindo 6-(2- hidróxi-2-metilpropóxi)-4-(6-(6-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-3,6- diazabiciclo[3,1,1]heptan-3-il) piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridina-3-
carbonitrila que tem a fórmula (I): Nn=
NZ TCN N. RW N (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, ou forma polimorfa do mesmo, um diluente ou carga e um deslizante. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (Il) está presente em uma formulação sólida em uma quantidade de cerca de 5 % em peso a cerca de 35% em peso. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (1) está presente em uma formulação sólida em uma quantidade de cerca de 30% em peso. Em algumas modalidades, o diluente ou carga está presente em uma formulação sólida em uma quantidade de cerca de 60% em peso a cerca de 90 % em peso. Em algumas modalidades, o diluente ou carga está presente em uma formulação sólida em uma quantidade de cerca de 69%. Em algumas modalidades, o deslizante está presente em uma formulação sólida em uma quantidade de cerca de 0,5% em peso a cerca de 1,5 % em peso. Em algumas modalidades, o deslizante está presente em uma formulação sólida em uma quantidade de cerca de 1%.
[00144] Emalgumas modalidades, o diluente ou carga inclui celulose microcristalina.
[00145] Em algumas modalidades, o deslizante inclui sílica defumada.
[00146] Em algumas modalidades, a formulação sólida é um pó. Em algumas modalidades, o pó é encapsulado. Em algumas modalidades, o pó é encapsulado em uma cápsula de gelatina. Em algumas modalidades, a cápsula de gelatina é uma cápsula de gelatina dura.
[00147] É fornecida aqui uma formulação sólida incluindo 6-(2- hidróxi-2-metilpropóxi)-4-(6-(6-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-3,6-
diazabiciclo[3,1,1]heptan-3-il) piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridina-3- carbonitrila que tem a fórmula (I): N= Ez HO. Z R
PA
N RW N (O) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, ou forma polimorfa do mesmo, um diluente ou carga, um agente dispersante, um desintegrante e um aglutinante. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (Il) está presente em uma formulação sólida em uma quantidade de cerca de 5% em peso a cerca de 35% em peso. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (1) está presente em uma formulação sólida em uma quantidade de cerca de 5% em peso a cerca de 15% em peso. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (1) está presente em uma formulação sólida em uma quantidade de cerca de 6,7% em peso.
[00148] Em algumas modalidades, o diluente ou carga inclui celulose microcristalina e manitol.
[00149] Em algumas modalidades, o agente dispersante inclui sucinato de acetato de hidroxipropil metilcelulose (HPMC-AS) e um poloxâmero. Em algumas modalidades, o poloxâmero é poloxâmero
188.
[00150] Em algumas modalidades, o desintegrante inclui um derivado de celulose. Em algumas modalidades, o desintegrante inclui croscarmelose de sódio.
[00151] Em algumas modalidades, o aglutinante inclui estearato de magnésio.
[00152] Em algumas modalidades, a formulação sólida é uma dispersão seca por pulverização.
[00153] Em algumas modalidades, a formulação sólida incluindo o composto de Fórmula (|) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, ou forma polimorfa do mesmo, e uma ou mais excipientes é selecionada do grupo que consiste em um comprimido, cápsula, sachê, pó, grânulos, partícula revestida, comprimido revestido, comprimido enterorrevestido, cápsula enterorrevestida, tira de fusão e película de fusão. Em algumas modalidades, a formulação sólida é um pó. Em algumas modalidades, o pó é seco por pulverização. Em algumas modalidades, o pó é encapsulado.
[00154] Em algumas modalidades, formas de dosagem sólidas, por exemplo, comprimidos, comprimidos efervescentes e cápsulas, são preparadas misturando o composto de Fórmula (|) com um ou mais excipientes farmacêuticos para formar uma composição de mistura em massa. Ao se referir a essas composições de mistura em massa como homogêneas, significa que as partículas do composto de fórmula (1) são dispersas uniformemente por toda a composição, de modo que a composição possa ser facilmente subdividida em formas de dosagem unitárias igualmente eficazes, tais como, comprimidos, pílulas e cápsulas. As dosagens unitárias individuais também podem incluir revestimentos de película, que se desintegram por ingestão oral ou por contato com diluente. Essas formulações podem ser fabricadas por técnicas farmacológicas convencionais. As técnicas farmacológicas convencionais incluem, por exemplo, um ou uma combinação de métodos: (1) mistura a seco, (2) compressão direta, (3) moagem, (4) granulação a seco ou não aquosa, (5) granulação úmida ou (6) fusão. Veja, por exemplo, Lachman et al., "The Theory and Practice of Industrial Pharmacy" (1986). Outros métodos incluem, por exemplo, secagem por pulverização, revestimento de panela, granulação por fusão, granulação, secagem por pulverização em leito fluidizado ou revestimento (por exemplo, revestimento de verniz), revestimento tangencial, pulverização superior, fabricação de comprimido, extrusão e similares.
[00155] Em algumas modalidades, a formulação sólida incluindo o composto de Fórmula (|) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa ou forma polimorfa do mesmo, e um ou mais excipientes é um pó. Métodos de produção de pós são bem conhecidos por alguém versado na técnica. Processos exemplares para a produção de pós incluem, porém não são limitados a, secagem por pulverização, liofilização, evaporação, liofilização ou revestimento por absorção.
[00156] Em algumas modalidades, os métodos de formação dos pós incluem secagem por pulverização. Os processos de secagem por pulverização e o equipamento de secagem por pulverização são descritos geralmente em Perry's Chemical Engineers' Handbook, pp. 20-57 (Sexta Edição 1984). Mais detalhes sobre processos e equipamentos de secagem por pulverização são revisados por Marshall (1954) "Atomization and Spray-Drying", Chem. Eng. Prog. Monogr. 50: Série 2 e Masters, "Spray Drying Handbook" (quarta edição, 1985). Os métodos para secagem por pulverização são bem conhecidos (veja, por exemplo, as Patentes Norteamericanas Nº. 5.430.021 e 6.534.085 e Publicação Norteamericana No. US 2007/0184117). Em geral, a secagem por pulverização é usada para secar um líquido aquecido passando-o através de gás quente. Um ou mais bicos de pulverização é usado para atomizar o líquido em uma torre ou câmara de resfriamento. À medida que o material é atomizado (pulverizado), a tensão superficial faz com que uma partícula esférica uniforme se forme, que é passada através da câmara de resfriamento e endurece em uma esfera intacta sólida. As partículas secas por pulverização podem estar entre cerca de 0,5 mícrons e cerca de 100 mícrons, e geralmente são menos do que cerca de 10 mícrons, normalmente menos do que cerca de 5 mícrons e normalmente menos do que cerca de 1 mícron.
[00157] Em algumas modalidades, as formulações sólidas descritas aqui são na forma de um comprimido (incluindo um comprimido em suspensão, um comprimido de derretimento rápido, um comprimido de desintegração por mordida, um comprimido de desintegração rápida, um comprimido efervescente ou um comprimido), uma pílula, um pó (incluindo um pó estéril embalado, um pó dispensável ou um pó efervescente), uma cápsula (incluindo cápsulas macias ou duras, por exemplo, cápsulas feitas de gelatina de origem animal ou HPMC de origem vegetal, ou "cápsulas de polvilhamento"), dispersão sólida, solução sólida, forma de dosagem bioerodível, formulações de liberação controlada, forma de dosagem de liberação pulsátil, forma de dosagem multiparticulada, pastilhas, grânulos ou aerossol. Em algumas modalidades, a formulação sólida é na forma de um pó. Ainda em outras modalidades, a formulação sólida é na forma de cápsula, incluindo, porém não limitada a, uma cápsula dura. Além disso, as formulações sólidas aqui descritas podem ser administradas como uma única cápsula ou em formas de dosagem de cápsulas múltiplas. Em algumas modalidades, a formulação sólida é administrada em duas, três ou quatro cápsulas ou comprimidos.
[00158] As formas de dosagem sólidas farmacêuticas aqui descritas incluem o composto de fórmula (|) e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis, incluindo, porém não limitados a, um veículo compatível, aglutinante, agente de carga, agente de suspensão, agente aromatizante, agente adoçante, agente desintegrante, agente dispersante, tensoativo, lubrificante, corante, diluente, solubilizante, agente umedecedor, plastificante, estabilizante, realçador de penetração, agente umectante, agente antiespumante, antioxidante, conservante ou combinações dos mesmos. Em algumas modalidades, usando procedimentos de revestimento padrão, como os descritos em Remington's Pharmaceutical Sciences, 20º Edição (2000), um revestimento de película é fornecido em torno da formulação sólida, por exemplo, em pó, que inclui o composto de Fórmula (Il), ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, ou forma polimorfa do mesmo, e uma ou mais excipientes. Em algumas modalidades, o pó é encapsulado.
[00159] Em algumas modalidades, uma cápsula é preparada colocando a mistura em massa da formulação sólida dentro de uma cápsula. Em algumas modalidades, a formulação sólida é colocada em uma cápsula de gelatina macia. Em algumas modalidades, a formulação é colocada em uma cápsula de gelatina dura. Em algumas modalidades, a formulação sólida é colocada em cápsulas de gelatina padrão ou cápsulas de não-gelatina, como as cápsulas que compreendem o HPMC. Em algumas modalidades, a formulação sólida é colocada em uma cápsula de polvilhamento, em que a cápsula pode ser engolida inteira ou a cápsula pode ser aberta e o conteúdo polvilhado nos alimentos antes de comer. Em algumas modalidades, a dose terapêutica é dividida em cápsulas múltiplas (por exemplo, duas, três ou quatro). Em algumas modalidades, a dose total da formulação é liberada em uma forma de cápsula.
[00160] A cápsula pode ter qualquer formato ou tamanho. A forma e o tamanho da cápsula podem variar de acordo com o método de preparação e o uso planejado da cápsula. Os tamanhos das cápsulas de casca dura são designados por convenção como (000), (00), (0), (1), (2), (3), (4) e (5), com um número maior correspondente a um menor tamanho. Por exemplo, uma colher de chá pode encher aproximadamente sete cápsulas de tamanho "O" e cerca de cinco cápsulas de tamanho "OO". As cápsulas de tamanho "OO" são geralmente o maior tamanho utilizado para consumo humano. Os tamanhos de cápsulas de gel macio variam de 1 a 120, com o tamanho particular dependendo da forma desejada e de outras características do produto. Normalmente, as formas incluem, porém não são limitadas a, redondas, ovais, oblongas, de tubo, e formas especiais, por exemplo, animais, estrelas, corações ou quadrados. Por exemplo, as cápsulas podem ser de formato oval e ter o tamanho 2, 3, 4, 5, 6,7, 7,5, 8,5, 10, 12, 16, 20, 30, 40, 60, 65, 80, ou mais. Cápsulas podem ser, por exemplo, de forma oblonga e ter tamanho 3, 4, 5, 6, 8, 9,5, 11, 12, 14, 16, 20, 22, 24 ou mais. Outras cápsulas exemplares incluem cápsulas redondas, por exemplo, tamanho 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 9, 15, 20, 28, 40, 90, ou mais, e cápsulas de tubo, por exemplo, tamanho 5, 6, 8, 17,5, 30, 45, 55 ou 120. Cápsulas podem ser de qualquer cor e ter qualquer quantidade de transparência, por exemplo, as cápsulas podem ser, porém não são limitadas a, cápsulas opacas, translúcidas ou peroladas. Em algumas modalidades, a formulação sólida é carregada em uma cápsula de gelatina dura. Em algumas modalidades, a cápsula é uma cápsula de gelatina dura de duas peças. Em algumas modalidades, a cápsula é selada. Em algumas modalidades, a cápsula é não selada.
[00161] Em algumas modalidades, a formulação sólida incluindo o composto de fórmula (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa ou forma polimorfa do mesmo, e um ou mais excipientes é misturada a seco e compactados em uma massa, tal como um comprimido, com dureza suficiente para fornecer uma composição farmacêutica que se desintegra substancialmente em menos do que cerca de 30 minutos, menos do que cerca de 35 minutos, menos do que cerca de 40 minutos, menos do que cerca de 45 minutos, em menos do que cerca de 45 minutos, menos do que cerca de 50 minutos, menos do que cerca de 55 minutos ou menos do que cerca de 60 minutos, após administração oral, liberando assim a formulação no fluido gastrointestinal.
[00162] Em algumas modalidades, a formulação sólida incluindo o composto de fórmula (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa ou forma polimorfa do mesmo, pode ser administrada por uma variedade de rotinas, dependendo do tratamento desejado e da área a ser tratada. Em algumas modalidades, a administração é oral. À administração oral pode incluir uma forma de dosagem formulada para administração uma vez ao dia ou duas vezes ao dia (BID).
[00163] As composições compreendendo o composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa ou forma polimorfa do mesmo podem ser formuladas em uma forma de dosagem unitária, cada dosagem contendo de cerca de 1 a cerca de 1.000 mg (1 g), mais usualmente cerca de 5 mg a cerca de 100 mg, do ingrediente ativo. O termo "forma de dosagem unitária" refere-se às unidades fisicamente discretas adequadas como dosagens unitárias para indivíduos humanos e outros pacientes, cada unidade contendo uma quantidade predeterminada de material ativo (isto é, o composto de fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa ou forma polimorfa do mesmo) calculada para produzir o efeito terapêutico desejado, em associação com um excipiente farmacêutico adequado.
[00164] Em algumas modalidades, a formulação sólida é formulada como uma forma de dosagem de 10 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg, 50 mg, 60 mg, 70 mg, 80 mg, 90 mg, 100 mg, 110 mg, 120 mg, 130 mg, 140 mg, 150 mg, 160 mg, 170 mg, 180 mg, 190 mg, 200 mg, 210 mg, 220 mg, 230 mg, 240 mg ou 250 mg. Em algumas modalidades, a formulação sólida é formulada como uma forma de dosagem de 10 mg, mg ou 80 mg.
[00165] Em algumas modalidades, as composições fornecidas aqui contêm de cerca de 5 mg a cerca de 50 mg do ingrediente ativo. Alguém versado na técnica apreciará que isto incorpore compostos ou composições contendo cerca de 5 mg a cerca de 10 mg, cerca de 10 mg a cerca de 15 mg, cerca de 15 mg a cerca de 20 mg, cerca de 20 mg a cerca de 25 mg, cerca de 25 mg a cerca de 30 mg, cerca de 30 mg a cerca de 35 mg, cerca de 35 mg a cerca de 40 mg, cerca de 40 mg a cerca de 45 mg, ou cerca de 45 mg a cerca de 50 mg do ingrediente ativo. Em algumas modalidades, as composições fornecidas aqui contêm cerca de 10 mg do ingrediente ativo.
[00166] Em algumas modalidades, as composições fornecidas aqui contêm de cerca de 50 mg a cerca de 500 mg do ingrediente ativo. Alguém versado na técnica apreciará que isto incorpore compostos ou composições contendo cerca de 50 mg a cerca de 100 mg, cerca de 100 mg a cerca de 150 mg, cerca de 150 mg a cerca de 200 mg, cerca de 200 mg a cerca de 250 mg, cerca de 250 mg a cerca de 300 mg, cerca de 350 mg a cerca de 400 mg, ou cerca de 450 mg a cerca de 500 mg do ingrediente ativo.
[00167] Em algumas modalidades, as composições fornecidas aqui contêm de cerca de 500 mg a cerca de 1,000 mg do ingrediente ativo. Alguém versado na técnica apreciará que isto incorpore compostos ou composições contendo cerca de 500 mg a cerca de 550 mg, cerca de 550 mg a cerca de 600 mg, cerca de 600 mg a cerca de 650 mg, cerca de 650 mg a cerca de 700 mg, cerca de 700 mg a cerca de 750 mg, cerca de 750 mg a cerca de 800 mg, cerca de 800 mg a cerca de 850 mg, cerca de 850 mg a cerca de 900 mg, cerca de 900 mg a cerca de 950 mg, ou cerca de 950 mg a cerca de 1.000 mg do ingrediente ativo.
[00168] A dosagem diária do composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, ou forma polimorfa do mesmo pode ser variada sobre uma ampla faixa de 1.0 a 10.000 mg por humano adulto por dia, ou maior, ou qualquer faixa inclusa aqui. Em algumas modalidades, para administração oral, as composições podem ser fornecidas na forma de comprimidos contendo cerca de 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 100, 150, 200, 250 e 500 miligramas do ingrediente ativo para o ajuste sintomático da dosagem ao paciente a ser tratado. Uma quantidade eficaz do fármaco é normalmente fornecida em um nível de dosagem de cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 1000 mg/kg de peso corporal por dia, ou qualquer faixa inclusa aqui. Em algumas modalidades, a faixa é de cerca de 0,5 a cerca de 500 mg/kg de peso corporal por dia, ou qualquer faixa inclusa aqui. Em algumas modalidades, de cerca de 1,0 a cerca de 250 mg/kg de peso corporal por dia, ou qualquer faixa inclusa aqui. Em algumas modalidades, de cerca de 0,1 a cerca de 100 mg/kg de peso corporal por dia ou qualquer faixa inclusa aqui. Em algumas modalidades, a faixa é de cerca de 0,1 a cerca de 50,0 mg/kg de peso corporal por dia, ou qualquer quantidade ou faixa inclusa aqui. Em algumas modalidades, a faixa é de cerca de 0,1 a cerca de 15,0 mg/kg de peso corporal por dia ou qualquer faixa inclusa aqui. Em algumas modalidades, a faixa é de cerca de 0,5 a cerca de 7,5 mg/kg de peso corporal por dia, ou qualquer quantidade ou faixa inclusa aqui. Composições farmacêuticas contendo o composto de Fórmula (|) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa ou forma polimorfa do mesmo podem ser administradas em um regime de 1 a 4 vezes por dia ou em uma dose diária única.
[00169] O composto ativo pode ser eficaz sobre uma ampla faixa de dosagem e é geralmente administtado em uma quantidade farmaceuticamente eficaz. As dosagens ideais a serem administradas podem ser prontamente determinadas por aqueles versados na técnica. Será entendido, portanto, que a quantidade do composto realmente administrada usualmente será determinada por um médico, e variará de acordo com as circunstâncias relevantes, incluindo o modo de administração, o real composto administrado, a força da preparação, a condição a ser tratada e o avanço da condição da doença. Além disso, os fatores associados com o paciente particular sendo tratado, incluindo, resposta do paciente, idade, peso, dieta, tempo de administração e severidade dos sintomas do paciente, resultarão na necessidade do ajuste de dosagens.
Formas polimorfas do composto de Fórmula (1)
[00170] Em algumas modalidades, a formulação sólida inclui uma forma polimorfa do composto de Fórmula (1). As formas incluem, por exemplo, bases livres, solvatos, hidratos, sais e formas não solvatadas do composto de Fórmula (Il), incluindo, por exemplo, formas polimorfas 1,2,7,28. Em algumas modalidades, a forma polimorfa do composto de Fórmula (1) é um sal farmaceuticamente aceitável. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (1) é um sal de fosfato. Forma 1
[00171] Tal polimorfo é um polimorfo conhecido como Forma 1. Forma 1 é um polimorfo anidroso do composto de Fórmula (1). Em algumas modalidades, Forma 1 tem um padrão de difração em pó de raio-X (XRPD ou XRD), obtido com radiação de CuKa1, com pelo menos picos nos valores de º20 de 16,5 + 0,2, 18,9 + 0,2, e 26,0 + 0,2. Em algumas modalidades, Forma 1 tem um padrão de XRPD com pelo menos picos nos valores de º26 de 16,5 + 0,2, 18,9 + 0,2, 23,8 + 0,2, 25,3 + 0,2, e 26,0 + 0,2. Em algumas modalidades, Forma 1 tem um padrão de XRPD com pelo menos picos nos valores de º26 de 16,5 + 0,2, 17,8 + 0,2, 18,9 + 0,2, 23,8 + 0,2, 25,3 + 0,2, 25,6 + 0,2, 26,0 + O,2, e 28,3 + 0,2. Por exemplo, em algumas modalidades, Forma 1 tem um padrão de XRPD com pelo menos picos nos valores de º26 de 9,8 + 0,2, 16,5 + 0,2, 17,8 + 0,2, 18,9 + 0,2, 23,8 + 0,2, 25,0 + 0,2, 25,3 + 0,2, 25,6 + 0,2, 26,0 + 0,2, e 28,3 + 0,2.
[00172] Em algumas modalidades, é fornecida aqui uma composição compreendendo forma polimorfa 1. Em algumas modalidades, a composição pode ser substancialmente pura. Por exemplo, a composição tem uma pureza de pelo menos cerca de 90%. Em algumas modalidades, a composição tem uma pureza de pelo menos cerca de 95%. Em algumas modalidades, a composição tem uma pureza de pelo menos cerca de 98%. Por exemplo, a composição pode ter uma pureza de pelo menos 98,5%, 98,6%, 98,7%, 98,8%, 98,9%, 99%, 99,1%, 99,2%, 99,3%, 99,4%, 99,5%, 99,6%, 99,7%, 99,8% ou 99,9%. Em algumas modalidades, a composição é substancialmente livre de outras formas do composto de Fórmula (1). Por exemplo, em algumas modalidades, a composição é substancialmente livre de outras formas anidrosas do composto de Fórmula (1). Em algumas modalidades, a composição contém menos do que cerca de 15% por peso de outras formas do composto de Fórmula (1). Por exemplo, a composição pode conter menos do que 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% ou menos por peso de uma ou mais outras formas do composto de Fórmula (1). Por exemplo, a composição pode conter menos do que cerca de 15% de Forma 2, Forma 7, Forma 8, ou uma combinação de duas ou mais das mesmas.
[00173] Em algumas modalidades, fornecida aqui é forma polimorfa 1 que exibe uma endotermia que é observada entre cerca de 185 a 200ºC, por exemplo, por volta de 195 ºC, como medido calorimetria de varredura diferencial (DSC) relacionada à água sorvida. Em algumas modalidades, forma polimorfa 1 exibe um evento endotérmico que é observado entre cerca de 200 a 210 ºC, por exemplo, por volta de 207ºC. Em algumas modalidades, os eventos endotérmicos são observados quando usando uma taxa de varredura de 10 ºC por minuto.
[00174] Em algumas modalidades, fornecida aqui é forma polimorfa 1 que exibe um evento endotérmico observado em um início de por volta de 190ºC, como medido por análise térmica termogravimétrica/diferencial (TG/DTA). Em algumas modalidades, forma polimorfa 1 sofre uma perda de massa de cerca de 0,4% antes de cerca de 200ºC, por exemplo, de cerca de 190ºC a cerca de 200ºC. Em algumas modalidades, forma polimorfa 1 exibe um evento endotérmico de um início de por volta de 204 “C. Em algumas modalidades, o evento endotérmico é acompanhado por uma correspondente perda de peso de cerca de 0,2%.
[00175] São fornecidos aqui métodos de preparar forma polimorfa 1. Em algumas modalidades, o método compreende suspender a composição compreendendo o composto de Fórmula (|) em um solvente selecionado do grupo que consiste em 1,4-dioxano, 1-butanol, 1- propanol, acetona, anisol, clorofórmio, ciclo-hexano, ciclo-hexanona, diclorometano, DMSO, etanol, acetato de etila, álcool de isopropila, metil etil cetona, acetato de metila, 2-etoxietanol, 2-metil THF, metil isobutil cetona (MIBK), nitrometano e THF para gerar forma polimorfa 1 como um sólido residual. Em algumas modalidades, o solvente é acetato de etila. Em algumas modalidades, o solvente está em uma mistura com água, por exemplo, o solvente pode ser a mistura de água e acetona ou água e acetonitrila. Em algumas modalidades, a água está presente em uma quantidade de cerca de 20% por peso. Em algumas modalidades, a água está presente em uma quantidade de cerca de 50% por peso. Em algumas modalidades, a suspensão tem temperatura alternada entre cerca de 40ºC e TA. Em algumas modalidades, o ciclo de temperatura ocorre entre cerca de 60 horas e 84 horas, tais como, por exemplo, por volta de 72 horas. Em algumas modalidades, o método também compreende coletar o sólido residual. Em algumas modalidades, o sólido residual é coletado por filtração. Em algumas modalidades, o método também compreende secar o sólido residual, por exemplo, sob vácuo. Em algumas modalidades, a secagem está em uma temperatura de entre cerca de 30ºC e 50ºC, tais como, por exemplo, cerca de 40ºC.
[00176] Em algumas modalidades, um método de preparar um polimorfo de Forma 1 é fornecida. O método compreende fornecer uma composição compreendendo o composto de Fórmula (|) em um solvente. Em algumas modalidades, forma polimorfa 1 pode ser preparada evaporando o solvente da composição compreendendo o composto de Fórmula (I) para gerar forma polimorfa 1 como um sólido residual, onde o solvente é selecionado do grupo que consiste em diclorometano, DMSO, acetato de metila, 2-etoxietanol, nitrometano, e uma mistura de acetonitrila e água (20%). Em algumas modalidades, o método — compreende “evaporar o solvente da composição compreendendo o composto de Fórmula (Il) para gerar uma mistura de forma polimorfa 1 e outra forma polimorfa como um sólido residual, onde o solvente é selecionado do grupo que consiste em acetona, clorofórmio e THF. Em algumas modalidades, o sólido residual é uma mistura de Forma 1 e Forma 8.
[00177] Em algumas modalidades, forma polimorfa 1 pode ser preparada resfriando uma solução compreendendo o composto de Fórmula (|) em acetona para uma temperatura de cerca de 5 ºC para precipitar forma polimorfa 1 como um sólido residual. Em algumas modalidades, o sólido residual é uma mistura de Forma 1 e Forma 8.
[00178] Em algumas modalidades, forma polimorfa 1 pode ser preparada recristalizando a composição compreendendo o composto de Fórmula (1) para gerar forma polimorfa 1, onde o solvente de recristalização é selecionado do grupo que consiste em uma mistura de DMSO e água e uma mistura de diclorometano e heptano. Forma 2
[00179] É também fornecido aqui um polimorfo conhecido como Forma 2. Forma 2 é uma forma polimorfa hidratada do composto de Fórmula (1). Em algumas modalidades, Forma 2 tem um padrão de XRPD, obtido com radiação de CuKa1, com pelo menos picos nos valores de º*20 de 15,1 + 0,2, 17,8 + 0,2, e 24,2 + 0,2. Em algumas modalidades, Forma 2 tem um padrão de XRPD com pelo menos picos nos valores de 28 de 15,1 + 0,2, 17,8 + 0,2, 20,4 + 0,2, 21,1 +0,2, e 24,2 + 0,2. Em algumas modalidades, Forma 2 tem um padrão de XRPD com pelo menos picos nos valores de º28 de 15,1 + 0,2, 17,8 + 0,2, 18,1
+ 0,2, 20,4 + 0,2, 21,1 + 0,2, 23,4 + 0,2, 24,2 + 0,2, e 24,6 + 0,2. Por exemplo, em algumas modalidades, Forma 2 tem um padrão de XRPD com pelo menos picos nos valores de º20 de 6,2 + 0,2, 15,1 + 0,2, 17,8 + 0,2, 18,1 + 0,2, 20,4 + 0,2, 21,1 + 0,2, 23,4 + 0,2, 24,2 + 0,2, 24,6 + 0,2, e 31,2 +0,2.
[00180] Em algumas modalidades, é fornecida aqui uma composição compreendendo forma polimorfa 2. Em algumas modalidades, a composição pode ser substancialmente pura. Por exemplo, a composição tem uma pureza de pelo menos cerca de 90%. Em algumas modalidades, a composição tem uma pureza de pelo menos cerca de 95%. Em algumas modalidades, a composição tem uma pureza de pelo menos cerca de 98%. Por exemplo, a composição pode ter uma pureza de pelo menos 98,5%, 98,6%, 98,7%, 98,8%, 98,9%, 99%, 99,1%, 99,2%, 99,3%, 99,4%, 99,5%, 99,6%, 99,7%, 99,8% ou 99,9%. Em algumas modalidades, a composição é substancialmente livre de outras formas do composto de Fórmula (1). Em algumas modalidades, a composição contém menos do que cerca de 15% por peso de outras formas do composto de Fórmula (1). Por exemplo, a composição pode conter menos do que 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% por peso de uma ou mais outras formas do composto de Fórmula (1). Por exemplo, a composição pode conter menos do que cerca de 15% de Forma 1, Forma 7, Forma 8, ou uma combinação de duas ou mais das mesmas.
[00181] Em algumas modalidades, fornecida aqui é forma polimorfa 2 que exibe uma endotermia que é observada entre cerca de 190 a 200ºC, por exemplo, por volta de 197,5ºC, como medido por DSC relacionado à água sorvida. Em algumas modalidades, forma polimorfa 2 exibe um evento endotérmico que é observado entre cerca de 200 a 210ºC, por exemplo, por volta de 207,5ºC. Em algumas modalidades, os eventos endotérmicos são observados quando usando uma taxa de varredura de 10ºC por minuto.
[00182] Em algumas modalidades, fornecida aqui é forma polimorfa 2 que exibe uma perda de peso de cerca de 0,7% do início do aquecimento a cerca de 165ºC, como medido por TG/DTA. Em algumas modalidades, forma polimorfa 2 exibe um evento endotérmico observado em um início de por volta de 194ºC. Em algumas modalidades, forma polimorfa 2 sofre uma perda de massa de cerca de 0,2% antes de cerca de 200 ºC, por exemplo, de cerca de 194ºC a cerca de 200ºC. Em algumas modalidades, forma polimorfa 2 exibe um evento endotérmico de um início de por volta de 205ºC.
[00183] São fornecidos aqui métodos de preparar forma polimorfa 2. Em algumas modalidades, o método compreende suspender a composição compreendendo o composto de Fórmula (|) em uma mistura de etanol e água para gerar forma polimorfa 2 como um sólido residual. Em algumas modalidades, a água está presente em uma quantidade de cerca de 10% por peso. Em algumas modalidades, a suspensão tem temperatura alternada entre cerca de 40ºC e TA. Em algumas modalidades, o ciclo de temperatura ocorre entre cerca de 60 horas e 84 horas, tais como, por exemplo, por volta de 72 horas. Em algumas modalidades, o método também compreende coletar o sólido residual. Em algumas modalidades, o sólido residual é coletado por filtração. Em algumas modalidades, o sólido residual é seco. Em algumas modalidades, o sólido residual é seco sobre o leito filtrante. Forma 7
[00184] É fornecida aqui um polimorfo conhecido como Forma 7. Forma 7 é uma forma polimorfa hidratada do composto de Fórmula (1). Em algumas modalidades, Forma 7 tem um padrão de XRPD, obtido com radiação de CuKa1, com pelo menos picos nos valores de º28 de 16,6 + 0,2, 18,0 + 0,2, e 19,9 + 0,2. Em algumas modalidades, Forma 7 tem um padrão de XRPD com pelo menos picos nos valores de º*28 de
16,6 + 0,2, 18,0 + 0,2, 19,3 + 0,2, 19,9 + 0,2, e 23,3 + 0,2. Em algumas modalidades, Forma 7 tem um padrão de XRPD com pelo menos picos nos valores de º26 de 16,6 + 0,2, 17,3 + 0,2, 18,0 + 0,2, 19,0 + 0,2, 19,3 + 0,2, 19,9 + 0,2, 23,3 + 0,2, e 25,1 + 0,2. Por exemplo, em algumas modalidades, Forma 7 tem um padrão de XRPD com pelo menos picos nos valores de º26 de 15,8 + 0,2, 16,6 + 0,2, 17,3 + 0,2, 18,0 + 0,2, 19,0 + 0,2, 19,3 + 0,2, 19,91 + 0,2, 21,4 + 0,2, 23,3 + 0,2, e 25,1 + 0,2.
[00185] Em algumas modalidades, é fornecida aqui uma composição compreendendo forma polimorfa 7. Em algumas modalidades, a composição pode ser substancialmente pura. Por exemplo, a composição tem uma pureza de pelo menos cerca de 90%. Em algumas modalidades, a composição tem uma pureza de pelo menos cerca de 95%. Em algumas modalidades, a composição tem uma pureza de pelo menos cerca de 98%. Por exemplo, a composição pode ter uma pureza de pelo menos 98,5%, 98,6%, 98,7%, 98,8%, 98,9%, 99%, 99,1%, 99,2%, 99,3%, 99,4%, 99,5%, 99,6%, 99,7%, 99,8%, ou 99,9%. Em algumas modalidades, a composição é substancialmente livre de outras formas do composto de Fórmula (1). Em algumas modalidades, a composição contém menos do que cerca de 15% por peso de outras formas do composto de Fórmula (1). Por exemplo, a composição pode conter menos do que 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% por peso de uma ou mais outras formas do composto de Fórmula (1). Por exemplo, a composição pode conter menos do que cerca de 15% de Forma 1, Forma 2, Forma 8, ou uma combinação de duas ou mais das mesmas.
[00186] Em algumas modalidades, fornecida aqui é forma polimorfa 7 que exibe uma endotermia que é observada entre cerca de 145 a 155ºC, por exemplo, por volta de 150 ºC, como medido por DSC relacionado à água sorvida. Em algumas modalidades, forma polimorfa 7 exibe uma endotermia que é observada entre cerca de 190 a 205ºC,
por exemplo, por volta de 201ºC. Em algumas modalidades, forma polimorfa 7 exibe um evento endotérmico que é observado entre cerca de 205 a 210ºC, por exemplo, por volta de 207ºC. Em algumas modalidades, os eventos endotérmicos são observados quando usando uma taxa de varredura de 10ºC por minuto.
[00187] Em algumas modalidades, fornecida aqui é forma polimorfa 7 que exibe um evento endotérmico observado em um início de cerca de 147ºC, como medido por TG/DTA. Em algumas modalidades, forma polimorfa 7 sofre uma perda de peso de cerca de 7% antes de cerca de 150ºC, por exemplo, de cerca de 145 ºC a cerca de 155 ºC. Em algumas modalidades, a perda de peso é uma perda de solvente. Em algumas modalidades, a perda de peso é igual a cerca de dois equivalentes de solvente quando comparada à quantidade de composto presente na amostra. Em algumas modalidades, o solvente é água. Em algumas modalidades, a forma polimorfa 7 exibe um evento endotérmico observado de um início de por volta de 196ºC. Em algumas modalidades, a forma polimorfa 7 desidrata-se após aquecimento para se tornar a forma polimorfa 1. Em algumas modalidades, o evento endotérmico refere-se à transição observada na Forma 1. Em algumas modalidades, a transição refere-se ao evento endotérmico de Forma 1 observada de um início de por volta de 206ºC.
[00188] São fornecidos aqui métodos de preparar forma polimorfa 7. Em algumas modalidades, o método compreende suspender a composição compreendendo o composto de Fórmula (|) em uma mistura de 1,4-dioxano e água para gerar forma polimorfa 7 como um sólido residual. Em algumas modalidades, a água está presente em uma quantidade de cerca de 10% por peso. Em algumas modalidades, a suspensão tem temperatura alternada entre cerca de 40ºC e TA. Em algumas modalidades, o ciclo de temperatura ocorre entre cerca de 60 horas e 84 horas, tais como, por exemplo, por volta de 72 horas. Em algumas modalidades, o método também compreende coletar o sólido residual. Em algumas modalidades, o sólido residual é coletado por filtração. Em algumas modalidades, o sólido residual é seco. Em algumas modalidades, o sólido residual é seco sobre o leito filtrante. Forma 8
[00189] É fornecido aqui um polimorfo conhecido como Forma 8. Forma 8 é uma forma polimorfa solvatada do composto de Fórmula (1). Forma polimorfa 8 é uma forma polimorfa de solvato de álcool de isopropila do composto de Fórmula (1). Em algumas modalidades, Forma 8 tem um padrão de XRPD, obtido com radiação de CuKa1, com pelo menos picos nos valores de º26 de 15,1 + 0,2, 17,8 + 0,2, e 24,2 + 0,2. Em algumas modalidades, Forma 8 tem um padrão de XRPD com pelo menos picos nos valores de º*28 de 15,1 + 0,2, 17,8 + 0,2, 20,4 + 0,2, 21,1 + 0,2, e 24,2 + 0,2. Em algumas modalidades, Forma 8 tem um padrão de XRPD com pelo menos picos nos valores de º26 de 15,1 + 0,2, 17,8 + 0,2, 18,1 + 0,2, 20,4 + 0,2, 21,1 + 0,2, 23,4 + 0,2, 24,2 + 0,2, e 24,6 + 0,2. Por exemplo, em algumas modalidades, Forma 8 tem um padrão de XRPD com pelo menos picos nos valores de º28 de 6,2 + 0,2, 15,1 + 0,2, 17,8 + 0,2, 18,1 + 0,2, 20,4 + 0,2, 21,1 + 0,2, 23,4 + 0,2, 24,2 + 0,2, 24,6 + 0,2, e 31,2+0,2.
[00190] Em algumas modalidades, é fornecida aqui uma composição compreendendo forma polimorfa 8. Em algumas modalidades, a composição pode ser substancialmente pura. Por exemplo, a composição tem uma pureza de pelo menos cerca de 90%. Em algumas modalidades, a composição tem uma pureza de pelo menos cerca de 95%. Em algumas modalidades, a composição tem uma pureza de pelo menos cerca de 98%. Por exemplo, a composição pode ter uma pureza de pelo menos 98,5%, 98,6%, 98,7%, 98,8%, 98,9%, 99%, 99,1%, 99,2%, 99,3%, 99,4%, 99,5%, 99,6%, 99,7%, 99,8%, ou 99,9%. Em algumas modalidades, a composição é substancialmente livre de outras formas do composto de Fórmula (1). Em algumas modalidades, a composição contém menos do que cerca de 15% por peso de outras formas do composto de Fórmula (1). Por exemplo, a composição pode conter menos do que 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% por peso de uma ou mais outras formas do composto de Fórmula (1). Por exemplo, a composição pode conter menos do que cerca de 15% de Forma 1, Forma 2, Forma 7 ou uma combinação de duas ou mais das mesmas.
[00191] Em algumas modalidades, fornecida aqui é forma polimorfa 8 que exibe uma endotermia que é observada entre cerca de 165 a 175ºC, por exemplo, por volta de 172ºC, como medido por DSC relacionado à água sorvida. Em algumas modalidades, forma polimorfa 8 exibe uma endotermia que é observada entre cerca de 185 a 200ºC, por exemplo, por volta de 196ºC. Em algumas modalidades, forma polimorfa 8 exibe um evento endotérmico que é observado entre cerca de 200 a 210ºC, por exemplo, por volta de 206ºC. Em algumas modalidades, os eventos endotérmicos são observados quando usando uma taxa de varredura de 10ºC por minuto.
[00192] Em algumas modalidades, fornecida aqui é forma polimorfa 8 que exibe um evento endotérmico observado em cerca de 165ºC, como medido por TG/DTA. Em algumas modalidades, forma polimorfa 8 sofre uma perda de peso de cerca de 4% antes de cerca de 165ºC. Em algumas modalidades, a perda de peso é uma perda de solvente. Em algumas modalidades, a perda de peso é igual a cerca de 0,5 equivalentes de solvente. Em algumas modalidades, o solvente é IPA. Em algumas modalidades, forma polimorfa 8 exibe um evento endotérmico observado de um início de cerca de 191ºC. Em algumas modalidades, o evento endotérmico refere-se à transição observada na Forma 1. Em algumas modalidades, a transição refere-se ao evento endotérmico de Forma 1 observado de um início de cerca de 205 ºC.
[00193] São fornecidos aqui métodos de preparar forma polimorfa 8. Em algumas modalidades, o método compreende suspender a composição compreendendo o composto de Fórmula (|) em um solvente selecionado do grupo que consiste em IPA e 1-propanol para gerar forma polimorfa 8 como um sólido residual. Em algumas modalidades, a suspensão tem temperatura alternada entre cerca de 40 ºC e TA. Em algumas modalidades, o ciclo de temperatura ocorre entre cerca de 60 horas e 84 horas, tais como, por exemplo, por volta de 72 horas. Em algumas modalidades, o método também compreende coletar o sólido residual. Em algumas modalidades, o sólido residual é coletado por filtração. Em algumas modalidades, o método também compreende secar o sólido residual, por exemplo, sob vácuo. Em algumas modalidades, a secagem está em uma temperatura de entre cerca de ºC e 50 ºC, tais como, por exemplo, por volta de 40 ºC.
[00194] Em algumas modalidades, um método de preparar um polimorfo de Forma 8 é fornecido. O método compreende fornecer uma composição compreendendo o composto de Fórmula (|) em um solvente. Em algumas modalidades, o método compreende evaporar o solvente da composição compreendendo o composto de Fórmula (!), incluindo formas polimorfas e amorfas do mesmo para gerar uma mistura de forma polimorfa 8 e outra forma polimorfa como um sólido residual. Em algumas modalidades, o sólido residual é uma mistura de forma polimorfa 8 e forma polimorfa 1. Em algumas modalidades, o solvente é acetona. Em algumas modalidades, o solvente é clorofórmio. Em algumas modalidades, o solvente é THF. Sais de Fórmula (|)
[00195] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (1) é um sal farmaceuticamente aceitável. Por exemplo, sais farmaceuticamente aceitáveis do composto de Fórmula (1) podem incluir, porém não são limitados a, sais de sulfato, tosilato, naftaleno-2-sulfonato, oxalato,
fosfato, tartarato e fumarato.
Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (1) é um sal de sulfato.
Em algumas modalidades, o sal de sulfato é preparado em uma mistura de solventes.
Em algumas modalidades, o solvente é uma mistura de IPA e água.
Em algumas modalidades, a água está presente em uma quantidade de 10% por peso.
Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (1) é um sal de tosilato.
Em algumas modalidades, o sal de tosilato é preparado em uma mistura de solventes.
Em algumas modalidades, o solvente é uma mistura de acetona e água.
Em algumas modalidades, a água está presente em uma quantidade de 10% por peso.
Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (1) é um sal de naftaleno-2- sulfonato.
Em algumas modalidades, o sal de naftaleno-2-sulfonato é preparado em uma mistura de solventes.
Em algumas modalidades, o solvente é uma mistura de THF e água.
Em algumas modalidades, a água está presente em uma quantidade de 10% por peso.
Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (1) é um sal de oxalato.
Em algumas modalidades, o sal de oxalato é preparado em uma mistura de solventes.
Em algumas modalidades, o solvente é uma mistura de 1,4- dioxano e água.
Em algumas modalidades, a água está presente em uma quantidade de 10% por peso.
Em algumas modalidades, o sal de oxalato é preparado de evaporação de uma mistura de solventes.
Em algumas modalidades, o solvente é uma mistura de THF e água.
Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (1) é um sal de tartarato.
Em algumas modalidades, o sal de tartarato é preparado em uma mistura de solventes.
Em algumas modalidades, o solvente é uma mistura de IPA e água.
Em algumas modalidades, a água está presente em uma quantidade de 10% por peso.
Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (|) é um sal de fumarato.
Em algumas modalidades, o sal de fumarato é preparado em uma mistura de solventes.
Em algumas modalidades, o solvente é uma mistura de THF e água. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (1) é um sal de fosfato. Em algumas modalidades, o sal de fosfato é preparado em uma mistura de solventes. Em algumas modalidades, o solvente é uma mistura de acetona e água. Em algumas modalidades, o solvente é uma mistura de IPA e água. Em algumas modalidades, a água está presente em uma quantidade de 10% por peso.
[00196] É fornecido aqui um sal de fosfato do composto de Fórmula (1). Em algumas modalidades, o sal de fosfato tem uma relação de 1,4:1 de POz:base livre. Em algumas modalidades, o sal de fosfato tem um padrão de XRPD, obtido com radiação de CuKa1, com pelo menos picos nos valores de º20 de 3,6 + 0,2, 16,7 + 0,2, e 18,2 + 0,2. Em algumas modalidades, o sal de fosfato tem um padrão de XRPD com pelo menos picos nos valores de º28 de 3,6 + 0,2, 15,9 + 0,2, 16,7 + 0,2, 17,8 + 0,2, e 18,2 + 0,2. Em algumas modalidades, o sal de fosfato tem um padrão de XRPD com pelo menos picos nos valores de º20 de 3,6 + 0,2, 6,2 + 0,2, 15,9 + 0,2, 16,7 + 0,2, 17,8 + 0,2, 18,2 + 0,2, 20,3 + 0,2, e 25,5 + 0,2. Por exemplo, em algumas modalidades, o sal de fosfato tem um padrão de XRPD com pelo menos picos nos valores de º26 de 3,6 + 0,2, 6,2 + 0,2, 15,9 + 0,2, 16,7 + 0,2, 17,8 + 0,2, 18,2 + 0,2, 19,1 + 0,2, 20,3 + 0,2, 20,9 + 0,2, e 25,5 + 0,2.
[00197] Em algumas modalidades, é fornecida aqui uma composição compreendendo o sal de fosfato do composto de Fórmula (1). Em algumas modalidades, a composição pode ser substancialmente pura. Por exemplo, a composição tem uma pureza de pelo menos cerca de 90%. Em algumas modalidades, a composição tem uma pureza de pelo menos cerca de 95%. Em algumas modalidades, a composição tem uma pureza de pelo menos cerca de 98%. Por exemplo, a composição pode ter uma pureza de pelo menos 98,5%, 98,6%, 98,7%, 98,8%, 98,9%, 99%, 99,1%, 99,2%, 99,3%, 99,4%, 99,5%, 99,6%, 99,7%, 99,8% ou 99,9%. Em algumas modalidades, a composição é substancialmente livre de outras formas do composto de Fórmula (1). Em algumas modalidades, a composição contém menos cerca de 15% por peso de outras formas do composto de Fórmula (1). Por exemplo, a composição pode conter menos do que 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, T%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% por peso de uma ou mais outras formas do composto de Fórmula (1).
[00198] Em algumas modalidades, é fornecido aqui um sal de fosfato do composto de Fórmula (1) que exibe uma endotermia que é observada entre cerca de 165 a 175 ºC, por exemplo, por volta de 170 ºC, como medido por DSC relacionado à água sorvida. Em algumas modalidades, o evento endotérmico é observado quando usando uma taxa de varredura de 10ºC por minuto.
[00199] Em algumas modalidades, é fornecido aqui um sal de fosfato do composto de Fórmula (1) que exibe um ponto de fusão em torno 167ºC, como medido por TG/DTA. Em algumas modalidades, o sal de fosfato do composto de Fórmula (1) sofre uma perda de massa de cerca de 1,3% do início do aquecimento a antes de cerca de 150 ºC. Em algumas modalidades, o sal de fosfato do composto de Fórmula (1) exibe uma segunda perda de peso de cerca de 1,2% de um início de cerca de 167ºC.
[00200] São fornecidos aqui métodos de preparar um sal de fosfato do composto de Fórmula (1). Em algumas modalidades, o método compreende suspender uma composição compreendendo o composto de Fórmula (1) em uma mistura de água e IPA e adicionar uma solução de ácido fosfórico à mistura para gerar o sal de fosfato como um sólido residual. Em algumas modalidades, a água está presente em uma quantidade de cerca de 10% por peso. Em algumas modalidades, o ácido é uma solução a 1 M de ácido fosfórico. Em algumas modalidades, a suspensão tem temperatura alternada entre cerca de 40 ºC e TA. Em algumas modalidades, o ciclo de temperatura ocorre entre cerca de 12 horas e 48 horas, tais como, por exemplo, por volta de 24 horas. Em algumas modalidades, o método também compreende centrifugar a composição e coletar o sólido residual. Em algumas modalidades, o sólido residual é lavado com um solvente. Em algumas modalidades, o solvente é IPA. Em algumas modalidades, o método também compreende secar o sólido residual. Em algumas modalidades, o sólido residual é seco sob vácuo. Em algumas modalidades, a secagem está em uma temperatura de entre cerca de 30ºC e 50ºC, tais como, por exemplo, por volta de 40ºC.
[00201] Será entendido que os valores 2-theta dos padrões de XRPD para as formas cristalinas do composto de Fórmula (1), por exemplo, Formas 1,2,7,e8,e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, por exemplo, sal de fosfato, podem variar levemente de um instrumento ao outro e também dependendo das variações em preparação de amostra e variação batelada a batelada, e então os valores citados não devem ser construídos como absolutos. Será entendido que as posições de pico em um padrão de XRPD são reportadas em termos de posições angulares (dois theta) com uma variabilidade admissível de + 0,2º 28. A variabilidade de + 0,2º 26 é destinada a ser usada quando comparando dois padrões de XRPD em pó. Na prática, se um pico de padrão de difração de um padrão for atribuído a uma faixa de posições angulares (dois theta) a qual é a posição de pico medida + 0,2º e se aquelas faixas de posições de pico se sobrepuserem, em seguida os dois picos serão considerados ter a mesma posição angular. Por exemplo, se um pico de um padrão for determinado ter uma posição de 11,0º 28, para propósitos de comparação, a variabilidade admissível permite ao pico ser atribuída uma posição em uma faixa de 10,8º-11,2º 20. Será também entendido que as intensidades relativas de picos podem variar dependendo dos efeitos de orientação de modo que as intensidades mostradas nos traços de XRPD incluídos aqui sejam ilustrativas e não se destinam a serem usadas para comparação absoluta. Deve ser também entendido que para propósitos de preparação alguma variabilidade em intensidades de pico daquelas mostradas em traços de XRPD é permitida. Por consequência, deve ser entendido que a frase "substancialmente o mesmo padrão de XRPD como mostrado na Figura 1" significa que para propósitos de comparação pelo menos 90% dos picos mostrados na Figura 1 estão presentes.
[00202] Os compostos fornecidos aqui podem também conter proporções não naturais de isótopos atômicos em um ou mais dos átomos que constituem tais compostos. Isto é, um átomo, em particular quando mencionado em relação a um composto de acordo com Fórmula (1), compreende todos os isótopos e misturas isotópicas daquele átomo, tais como, isótopos de ocorrência natural com abundância natural. Por exemplo, quando hidrogênio for mencionado, é entendido referir-se a 1H, 2H, 3H ou misturas dos mesmos; quando carbono for mencionado, é entendido referir-se a *?C, *%C, *ºC ou misturas dos mesmos; quando nitrogênio for mencionado, é entendido referir-se a **N, **N ou misturas dos mesmos; e quando oxigênio for mencionado, é entendido referir-se a 60, 170, 80 ou misturas dos mesmos. Todas as variações isotópicas dos compostos que são fornecidas aqui se destinam a ser abrangidas pelo escopo da presente invenção.
[00203] “Em algumas modalidades, as formulações sólidas fornecidas aqui incluem a forma polimorfa do composto de Fórmula (1). Em algumas modalidades, a forma polimorfa é selecionada de entre uma base livre, solvato, hidrato, sal, e forma não solvatada do composto de Fórmula (1), incluindo, por exemplo, formas polimorfas 1, 2, 7, e 8. Em algumas modalidades, a forma polimorfa do composto de Fórmula (1) é um sal farmaceuticamente aceitável. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (1) é um sal de fosfato. Formulações líquidas do composto de Fórmula (|)
[00204] Em algumas modalidades, é fornecida aqui uma composição farmacêutica compreendendo qualquer uma das formas cristalinas, formas sólidas, solvatos, hidratos ou sais do composto de Fórmula (1) aqui descrito, e um agente de composição como descrito aqui.
[00205] Em algumas modalidades, é fornecida aqui uma composição farmacêutica compreendendo o composto de Fórmula (|) e um agente de composição, em que pelo menos algum do composto de Fórmula (1) está presente como qualquer um de formas cristalinas, formas sólidas, solvatos, hidratos ou sais aqui descritos.
[00206] Em algumas modalidades, é fornecida aqui uma composição farmacêutica preparada por um processo compreendendo misturar um agente de composição com o composto de Fórmula (1), para formar a composição farmacêutica.
[00207] Em algumas modalidades, é fornecida aqui uma composição farmacêutica preparada por um processo compreendendo misturar um agente de composição com quaisquer das formas cristalinas do composto de Fórmula (1) (por exemplo, Forma 1, Forma 2, Forma 7, ou Forma 8), para formar a composição farmacêutica.
[00208] Em algumas modalidades, é fornecida aqui uma composição farmacêutica preparada por um processo compreendendo misturar um agente de composição com qualquer uma das formas cristalinas, formas sólidas, solvatos, hidratos, ou sais aqui descritos, para formar a composição farmacêutica.
[00209] Em algumas modalidades, é fornecido aqui um processo para preparar uma composição farmacêutica compreendendo o composto de Fórmula (1), compreendendo misturar um agente de composição como descrito aqui com o composto de Fórmula (l), para formar a composição farmacêutica.
[00210] Em algumas modalidades, é fornecido aqui um processo para preparar uma composição farmacêutica, compreendendo misturar um agente de composição como descrito aqui com qualquer uma das formas cristalinas, formas sólidas, solvatos, hidratos, ou sais aqui descritos, para formar a composição farmacêutica.
[00211] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é uma composição farmacêutica oral líquida.
[00212] As composições farmacêuticas compreendendo o composto de Fórmula (l)) ou composições farmacêuticas compreendendo qualquer uma das formas cristalinas, formas sólidas, solvatos, hidratos ou sais aqui descritos, podem ser preparadas misturando intimamente, respectivamente, o composto de Fórmula (1) ou a forma cristalina, forma sólida, solvato, hidrato ou sal aqui descritos com um agente de composição como descrito aqui de acordo com técnicas de composição farmacêutica convencionais. Para composições orais líquidas, tais como, suspensões, elixires e soluções, adequados agentes de composição e aditivos compreendem um ou mais de água, glicóis, Óleos, álcoois, agentes aromatizantes, conservantes, estabilizantes, agentes colorantes e similares. Em algumas modalidades, de composições orais líquidas, o agente de composição é um agente de composição como descrito abaixo.
[00213] Em algumas modalidades, as composições descritas aqui podem também conter componentes que são convencionais em preparações farmacêuticas, por exemplo, diluentes, veículos, modificadores de pH, adoçantes, agentes de volume, e outros agentes ativos. Tais composições formam um outro aspecto da presente invenção.
[00214] “Napreparação de composições orais líquidas, tais como, por exemplo, suspensões, elixires, e soluções, adequados agentes de composição compreendem um ou mais de água, glicóis, gliceróis, óleos, ciclodextrinas, álcoois, por exemplo, etanol, agentes aromatizantes, conservantes, agentes colorantes e similares.
[00215] Em algumas modalidades, o agente de composição é um agente de composição aquoso.
[00216] Em algumas modalidades, o agente de composição é um agente de composição aquoso compreendendo celulose microcristalina, carboximetilcelulose de sódio, goma xantana, carragenina ou uma combinação dos mesmos. Em algumas modalidades, o agente de composição aquoso compreende celulose microcristalina. Em algumas modalidades, o agente de composição aquoso compreende celulose microcristalina coloidal. Em algumas modalidades, o agente de composição aquoso compreende carboximetilcelulose de sódio. Em algumas modalidades, o agente de composição aquoso compreende goma xantana. Em algumas modalidades, o agente de composição aquoso compreende carragenina. Em algumas modalidades, o agente de composição aquoso compreende celulose microcristalina e carboximetilcelulose de sódio. Em algumas modalidades, o agente de composição aquoso compreende celulose microcristalina e carragenina. Em algumas modalidades, o agente de composição aquoso compreende celulose microcristalina e goma xantana. Em algumas modalidades, o agente de composição aquoso compreende carboximetilcelulose de sódio e carragenina. Em algumas modalidades, o agente de composição aquoso compreende carboximetilcelulose de sódio e goma xantana. Em algumas modalidades, o agente de composição aquoso compreende goma xantana e carragenina. Em algumas modalidades, o agente de composição aquoso compreende celulose microcristalina, carboximetilcelulose de sódio e goma xantana. Em algumas modalidades, o agente de composição aquoso compreende celulose microcristalina, carboximetilcelulose de sódio e carragenina. Em algumas modalidades, o agente de composição aquoso compreende celulose microcristalina, goma xantana e carragenina. Em algumas modalidades, o agente de composição aquoso compreende carboximetilcelulose de sódio, goma xantana e carragenina. Em algumas modalidades, o agente de composição aquoso compreende celulose microcristalina, carboximetilcelulose de sódio, goma xantana e carragenina. Em algumas modalidades, o agente de composição aquoso compreende celulose microcristalina coloidal, carboximetilcelulose de sódio, goma xantana e carragenina.
[00217] Em algumas modalidades, o agente de composição é um agente de composição aquoso compreendendo celulose microcristalina, goma xantana, carragenina, sulfato de cálcio ou uma combinação dos mesmos. Em algumas modalidades, o agente de composição aquoso compreende sulfato de cálcio. Em algumas modalidades, o agente de composição compreende celulose microcristalina e sulfato de cálcio. Em algumas modalidades, o agente de composição compreende goma xantana e sulfato de cálcio. Em algumas modalidades, o agente de composição compreende carragenina e sulfato de cálcio. Em algumas modalidades, o agente de composição compreende celulose microcristalina, goma xantana e sulfato de cálcio. Em algumas modalidades, o agente de composição compreende celulose microcristalina, carragenina e sulfato de cálcio. Em algumas modalidades, o agente de composição compreende goma xantana, carragenina e sulfato de cálcio. Em algumas modalidades, o agente de composição compreende celulose microcristalina, goma xantana, carragenina e sulfato de cálcio. Em algumas modalidades, o agente de composição compreende celulose microcristalina coloidal, goma xantana, carragenina e sulfato de cálcio.
[00218] Em algumas modalidades, um agente de composição aquoso pode estar presente em uma quantidade de cerca de 1 % em peso a cerca de 98 % em peso de uma composição farmacêutica (por exemplo, cerca de 1 % em peso a cerca de 10 % em peso, cerca de 1 % em peso a cerca de 30 % em peso, cerca de 1 % em peso a cerca de
50 % em peso, cerca de 1 % em peso a cerca de 70 % em peso, cerca de 1 % em peso a cerca de 90 % em peso, cerca de 10 % em peso a cerca de 98 % em peso, cerca de 30 % em peso a cerca de 98 % em peso, cerca de 70 % em peso a cerca de 98 % em peso, cerca de 30 % em peso a cerca de 50 % em peso, cerca de 40 % em peso a cerca de 60 % em peso, ou cerca de 45 % em peso a cerca de 55 % em peso).
[00219] A composição farmacêutica compreendendo o agente de composição pode também compreender pelo menos um de ácido cítrico, um citrato, um lactato, um fosfato, um maleato, um tartarato, um succinato, um sulfato ou um acetato. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende pelo menos um de lactato de lítio, lactato de sódio, lactato de potássio, lactato de cálcio, fosfato de lítio, fosfato de trissódio, fosfato de sódio, fosfato de potássio, fosfato de cálcio, maleato de lítio, maleato de sódio, maleato de potássio, maleato de cálcio, tartarato de lítio, tartarato de sódio, tartarato de potássio, tartarato de cálcio, succinato de lítio, succinato de sódio, succinato de potássio, succinato de cálcio, acetato de lítio, acetato de sódio, acetato de potássio ou acetato de cálcio. A composição pode compreender um citrato. O citrato pode ser pelo menos um de mono-hidrato de citrato de lítio, mono-hidrato de citrato de sódio, mono-hidrato de citrato de potássio, mono-hidrato de citrato de cálcio, di-hidrato de citrato de lítio, di-hidrato de citrato de sódio, di-hidrato de citrato de potássio, di-hidrato de citrato de cálcio, tri-hidrato de citrato de lítio, tri-chidrato de citrato de sódio, tri-hidrato de citrato de potássio, tri-hidrato de citrato de cálcio, tetra-hidrato de citrato de lítio, tetra-hidrato de citrato de sódio, tetra- hidrato de citrato de potássio, tetra-hidrato de citrato de cálcio, penta- hidrato de citrato de lítio, penta-hidrato de citrato de sódio, penta-hidrato de citrato de potássio, penta-hidrato de citrato de cálcio, hexa-hidrato de citrato de lítio, hexa-hidrato de citrato de sódio, hexa-hidrato de citrato de potássio, hexa-hidrato de citrato de cálcio, peta-hidrato de citrato de lítio, hepta-hidrato de citrato de sódio, hepta-hidrato de citrato de potássio ou hepta-hidrato de citrato de cálcio. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende pelo menos um de mono- hidrato de citrato de sódio, mono-hidrato de citrato de potássio, mono- hidrato de citrato de cálcio, di-hidrato de citrato de sódio, di-hidrato de citrato de potássio, di-hidrato de citrato de cálcio, tri-hidrato de citrato de sódio, tri-hidrato de citrato de potássio, tri-hidrato de citrato de cálcio, tetra-hidrato de citrato de sódio, tetra-hidrato de citrato de potássio, tetra-hidrato de citrato de cálcio, penta-hidrato de citrato de sódio, penta- hidrato de citrato de potássio, penta-hidrato de citrato de cálcio, hexa- hidrato de citrato de sódio, hexa-hidrato de citrato de potássio, hexa- hidrato de citrato de cálcio, hepta-hidrato de citrato de sódio, hepta- hidrato de citrato de potássio ou hepta-hidrato de citrato de cálcio. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica inclui di-hidrato de citrato de sódio.
[00220] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende ácido cítrico.
[00221] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende sulfato. Em algumas modalidades, o sulfato pode ser sulfato de lítio, sulfato de sódio, sulfato de potássio, sulfato de magnésio, ou sulfato de cálcio. Em algumas modalidades, o sulfato pode ser sulfato de cálcio.
[00222] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende fosfato de trissódio, fosfato de sódio, ácido cítrico, sulfato de cálcio ou uma combinação dos mesmos. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende fosfato de trissódio. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende fosfato de sódio. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende ácido cítrico. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende sulfato de cálcio. Em algumas modalidades,
a composição farmacêutica compreende fosfato de trissódio e fosfato de sódio. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende fosfato de trissódio e ácido cítrico. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende fosfato de sódio e ácido cítrico. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende sulfato de cálcio e fosfato de sódio. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende sulfato de cálcio e fosfato de trissódio. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende sulfato de cálcio e ácido cítrico. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende fosfato de trissódio, fosfato de sódio e ácido cítrico. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende sulfato de cálcio, fosfato de sódio e ácido cítrico. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende sulfato de cálcio, fosfato de trissódio e ácido cítrico. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende sulfato de cálcio, fosfato de trissódio e fosfato de sódio. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende sulfato de cálcio, fosfato de trissódio, fosfato de sódio e ácido cítrico.
[00223] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende uma antiespuma. Em algumas modalidades, uma antiespuma pode incluir dimeticona, simeticona, uma antiespuma orgânica (por exemplo, um ou mais polióis, óleos ou uma combinação dos mesmos), ou uma combinação dos mesmos. Em algumas modalidades, uma antiespuma pode ser uma emulsão de dimeticona ou simeticona.
[00224] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica também compreende um conservante. Em algumas modalidades, o conservante é selecionado de metilparabeno, sorbato de potássio e uma combinação dos mesmos.
[00225] Em algumas modalidades, um agente de composição aquoso pode ser Ora-PlusO. Em algumas modalidades, um agente de composição aquoso em uma composição farmacêutica pode ser Ora- PlusO.
[00226] Em algumas modalidades, uma composição farmacêutica compreendendo o composto de Fórmula (1) pode também compreender Ora-PlusO.
[00227] Em algumas modalidades de uma composição farmacêutica compreendendo o composto de Fórmula (|) e um agente de composição, o composto de Fórmula (Il) está presente em uma concentração de cerca de 5 mg/mL a cerca de 40 mg/mL (por exemplo, cerca de 5 mg/mL a cerca de 10 mg/mL, cerca de 5 mg/mL a cerca de mg/mL, cerca de 5 mg/mL a cerca de 30 mg/mL, cerca de 10 mg/mL a cerca de 40 mg/mL, cerca de 20 mg/mL a cerca de 40 mg/mL, cerca de 30 mg/mL a cerca de 40 mg/mL, cerca de 5 mg/mL, cerca de 10 mg/mL, cerca de 20 mg/mL, cerca de 30 mg/mL, ou cerca de 40 mg/mL).
[00228] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreendendo o agente de composição pode também compreender um adoçante.
[00229] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreendendo o agente de composição e o adoçante é uma composição aquosa.
[00230] Em algumas modalidades, é fornecida aqui uma composição farmacêutica compreendendo o composto de Fórmula (|) se um adoçante.
[00231] Em algumas modalidades, é fornecida aqui uma composição farmacêutica compreendendo qualquer uma das formas cristalinas, formas sólidas, solvatos, hidratos ou sais aqui descritos, se um adoçante.
[00232] Em algumas modalidades, é fornecida aqui uma composição farmacêutica compreendendo o composto de Fórmula (|) se um adoçante, em que pelo menos algum do composto de Fórmula (I) está presente como qualquer um de formas cristalinas, formas sólidas, solvatos, hidratos ou sais aqui descritos.
[00233] Em algumas modalidades, é fornecida aqui uma composição farmacêutica preparada por um processo compreendendo misturar um adoçante com quaisquer das formas cristalinas do composto de Fórmula (1) (por exemplo, Forma 1, Forma 2, Forma 7, ou Forma 8), para formar a composição farmacêutica.
[00234] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreendendo o adoçante é uma composição farmacêutica aquosa.
[00235] Em algumas modalidades, o adoçante em uma composição como descrito aqui compreende um açúcar ou um substituto de açúcar. Em algumas modalidades, o adoçante compreende sacarose, sacarina, manitol, sorbitol, dextrose, acessulfame, aspartame, frutose, maltitol, sucralose ou uma combinação dos mesmos, em que o adoçante ou pelo menos um adoçante em uma combinação de adoçantes é opcionalmente em uma forma de sal. Em algumas modalidades, o adoçante compreende sacarose. Em algumas modalidades, o adoçante compreende sacarinan Em algumas modalidades, o adoçante compreende sacarina sódica (também chamada sacarina de sódio). Em algumas modalidades, o adoçante compreende di-hidrato de sacarina de sódio. Em algumas modalidades, o adoçante compreende sacarina de cálcio. Em algumas modalidades, o adoçante compreende manitol. Em algumas modalidades, o adoçante compreende sorbitol. Em algumas modalidades, o adoçante compreende dextrose. Em algumas modalidades, o adoçante compreende dextrose anidrosa. Em algumas modalidades, o adoçante compreende mono-hidrato de dextrose. Em algumas modalidades, o adoçante compreende acessulfame. Em algumas modalidades, o adoçante compreende acessulfame de potássio. Em algumas modalidades, o adoçante compreende aspartame. Em algumas modalidades, o adoçante compreende frutose. Em algumas modalidades, o adoçante compreende maltitol. Em algumas modalidades, o adoçante compreende sucralose.
[00236] Em algumas modalidades, o adoçante está presente em uma quantidade de cerca de 0,01 % em peso a cerca de 1 % em peso em uma composição farmacêutica. Em algumas modalidades, o adoçante está presente em uma quantidade de cerca de 0,05 % em peso a cerca de 0,75 % em peso em uma composição farmacêutica. Em algumas modalidades, o adoçante está presente em uma quantidade de cerca de 0,1 % em peso a cerca de 0,5 % em peso em uma composição farmacêutica. Em algumas modalidades, o adoçante está presente em uma quantidade de cerca de 0,2 % em peso a cerca de 0,4 % em peso em uma composição farmacêutica. Em algumas modalidades, o adoçante está presente em uma quantidade de cerca de 0,3 % em peso em uma composição farmacêutica.
[00237] Em algumas modalidades, o adoçante é um adoçante aquoso.
[00238] Em algumas modalidades, o adoçante é um adoçante aquoso compreendendo sacarose, glicerina (também chamada glicerina ou glicerol), sorbitol ou uma combinação dos mesmos. Em algumas modalidades, o adoçante aquoso compreende sacarose. Em algumas modalidades, o adoçante aquoso compreende glicerina. Em algumas modalidades, o adoçante aquoso compreende sorbitol. Em algumas modalidades, o adoçante aquoso compreende sacarose e glicerina. Em algumas modalidades, o adoçante aquoso compreende sacarose e sorbitol. Em algumas modalidades, o adoçante aquoso compreende glicerina e sorbitol. Em algumas modalidades, o adoçante aquoso compreende sacarose, glicerina e sorbitol.
[00239] Em algumas modalidades, o adoçante é um adoçante aquoso que não compreende sacarose. Em algumas modalidades, o adoçante é um adoçante aquoso compreendendo glicerina, sorbitol, sacarina de sódio, goma xantana ou uma combinação dos mesmos. Em algumas modalidades, o adoçante aquoso compreende glicerina. Em algumas modalidades, o adoçante aquoso compreende sorbitol. Em algumas modalidades, o adoçante aquoso compreende sacarina de sódio. Em algumas modalidades, o adoçante aquoso compreende goma xantana. Em algumas modalidades, o adoçante aquoso compreende glicerina e sorbitol. Em algumas modalidades, o adoçante aquoso compreende glicerina e sacarina de sódio. Em algumas modalidades, o adoçante aquoso compreende glicerina e goma xantana. Em algumas modalidades, o adoçante aquoso compreende sorbitol e sacarina de sódio. Em algumas modalidades, o adoçante aquoso compreende sorbitol e goma xantana. Em algumas modalidades, o adoçante aquoso compreende sacarina de sódio e goma xantana. Em algumas modalidades, o adoçante aquoso compreende glicerina, sorbitol e sacarina de sódio. Em algumas modalidades, o adoçante aquoso compreende glicerina, sorbitol e goma xantana. Em algumas modalidades, o adoçante aquoso compreende glicerina, sacarina de sódio e goma xantana. Em algumas modalidades, o adoçante aquoso compreende sorbitol, sacarina de sódio e goma xantana.
[00240] — Em algumas modalidades, o adoçante aquoso pode também compreender um agente aromatizante. Em algumas modalidades, o agente aromatizante pode ser um agente aromatizante de fruta. Em algumas modalidades, o agente aromatizante pode ser um agente aromatizante de frutas cítricas.
[00241] Em algumas modalidades, o adoçante aquoso pode também compreender um tampão. Em algumas modalidades, o tampão pode ser selecionado de ácido cítrico, citrato de sódio, fosfato de sódio e combinações dos mesmos.
[00242] Em algumas modalidades, o adoçante aquoso pode também compreender um conservante. Em algumas modalidades, o conservante pode ser selecionado de metiparabeno, sorbato de potássio, propilparabeno e combinações dos mesmos.
[00243] Em algumas modalidades, um adoçante aquoso pode estar presente em uma quantidade de cerca de 1 % em peso a cerca de 98 % em peso de uma composição farmacêutica (por exemplo, cerca de 1 % em peso a cerca de 10 % em peso, cerca de 1 % em peso a cerca de 30 % em peso, cerca de 1 % em peso a cerca de 50 % em peso, cerca de 1 % em peso a cerca de 70 % em peso, cerca de 1 % em peso a cerca de 90 % em peso, cerca de 10 % em peso a cerca de 98 % em peso, cerca de 30 % em peso a cerca de 98 % em peso, cerca de 70 % em peso a cerca de 98 % em peso, cerca de 30 % em peso a cerca de 50 % em peso, cerca de 40 % em peso a cerca de 60 % em peso, ou cerca de 45 % em peso a cerca de 55 % em peso).
[00244] Em algumas modalidades, o adoçante aquoso pode ser Ora- SweetO. Em algumas modalidades, o adoçante aquoso pode ser Ora- SweetO SF.
[00245] Em algumas modalidades, um adoçante em uma composição farmacêutica pode incluir Ora-SweetO. Em algumas modalidades, um adoçante em uma composição farmacêutica pode incluir Ora-Sweet8& SF.
[00246] Em algumas modalidades de uma composição farmacêutica compreendendo o composto de Fórmula (|) se um adoçante, o composto de Fórmula (I) está presente em uma concentração de cerca de 5 mg/mL a cerca de 40 mg/mL (por exemplo, cerca de 5 mg/mL a cerca de 10 mg/mL, cerca de 5 mg/mL a cerca de 20 mg/mL, cerca de mg/mL a cerca de 30 mg/mL, cerca de 10 mg/mL a cerca de 40 mg/mL, cerca de 20 mg/mL a cerca de 40 mg/mL, cerca de 30 mg/mL a cerca de 40 mg/mL, cerca de 5 mg/mL, cerca de 10 mg/mL, cerca de 20 mg/mL, cerca de 30 mg/mL, ou cerca de 40 mg/mL).
[00247] Por consequência, em algumas modalidades, é fornecida aqui uma composição farmacêutica compreendendo o composto de Fórmula (1), um agente de composição, se um adoçante.
[00248] Em algumas modalidades, é fornecida aqui uma composição farmacêutica compreendendo qualquer uma das formas cristalinas, formas sólidas, solvatos, hidratos ou sais aqui descritos, um agente de composição, se um adoçante.
[00249] “Em algumas modalidades, é fornecida aqui uma composição farmacêutica compreendendo o composto de Fórmula (|), um agente de composição, se um adoçante, em que pelo menos algum do composto de Fórmula (I) está presente como qualquer um de formas cristalinas, formas sólidas, solvatos, hidratos ou sais aqui descritos.
[00250] — Em algumas modalidades, é fornecida aqui uma composição farmacêutica preparada por um processo compreendendo misturar um agente de composição e um adoçante com quaisquer das formas cristalinas do composto de Fórmula (1) (por exemplo, Forma 1, Forma 2, Forma 7, ou Forma 8), para formar a composição farmacêutica.
[00251] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica tem um pH de cerca de 3 a cerca de 8. Em algumas modalidades, a composição tem um pH de cerca de 4 a cerca de 7. Em algumas modalidades, a composição tem um pH de cerca de 3 a cerca de 5. Em algumas modalidades, a composição tem um pH de cerca de 4 a cerca de 5. Em algumas modalidades, a composição tem um pH de cerca de 4,0 a cerca de 4,5. Em algumas modalidades, a composição tem um pH de cerca de 5 a 6. Em algumas modalidades, a composição tem um pH de cerca de 5,3. Em algumas modalidades, a composição tem um pH de cerca de 5,4. Em algumas modalidades, a composição tem um pH de cerca de 5,5. Em algumas modalidades, a composição tem um pH de cerca de 4,1. Em algumas modalidades, a composição tem um pH de cerca de 5,6. Em algumas modalidades, a composição tem um pH de cerca de 4,2. Em algumas modalidades, a composição tem um pH de cerca de 4,3. Em algumas modalidades, a composição tem um pH de cerca de 4,4. Em algumas modalidades, a composição tem um pH de cerca de 4,5.
[00252] Em algumas modalidades, um agente de composição (por exemplo, um agente de composição aquoso) pode ser usado em uma relação fixa com um adoçante (por exemplo, um adoçante aquoso). Por exemplo, em algumas modalidades, um agente de composição (por exemplo, um agente de composição aquoso) e um adoçante (por exemplo, um adoçante aquoso) pode ser usado em uma relação de cerca de 1:1 (v/v). Em algumas modalidades, Ora-PlusO& e Ora-SweetO podem ser usados em uma relação de cerca de 1:1 (v/v). Em algumas modalidades, Ora-Plus6 e Ora-SweetO SF podem ser usados em uma relação de cerca de 1:1 (v/v).
[00253] Em algumas modalidades de uma composição farmacêutica compreendendo o composto de Fórmula (1), um agente de composição, se um adoçante, o composto de Fórmula (|) está presente em uma concentração de cerca de 5 mg/mL a cerca de 40 mg/mL (por exemplo, cerca de 5 mg/mL a cerca de 10 mg/mL, cerca de 5 mg/mL a cerca de mg/mL, cerca de 5 mg/mL a cerca de 30 mg/mL, cerca de 10 mg/mL a cerca de 40 mg/mL, cerca de 20 mg/mL a cerca de 40 mg/mL, cerca de 30 mg/mL a cerca de 40 mg/mL, cerca de 5 mg/mL, cerca de 10 mg/mL, cerca de 20 mg/mL, cerca de 30 mg/mL, ou cerca de 40 mg/mL).
[00254] Em algumas modalidades, um agente de composição como aqui descrito (por exemplo, um agente de composição aquoso como aqui descrito) e um adoçante como descrito aqui (por exemplo, um adoçante aquoso como aqui descrito) podem ser fornecidos na forma de uma mistura de excipiente. Em algumas modalidades, uma mistura de excipiente pode ser uma mistura de excipiente aquosa. Por exemplo, em algumas modalidades, a mistura de excipiente aquosa pode ser Ora-
Blend&. Por exemplo, em algumas modalidades, a mistura de excipiente aquosa pode ser Ora-Blend&O SF.
[00255] Em algumas modalidades, uma mistura de excipiente pode estar presente em uma quantidade de cerca de 1 % em peso a cerca de 98 % em peso de uma composição farmacêutica (por exemplo, cerca de 1 % em peso a cerca de 10 % em peso, cerca de 1 % em peso a cerca de 30 % em peso, cerca de 1 % em peso a cerca de 50 % em peso, cerca de 1 % em peso a cerca de 70 % em peso, cerca de 1 % em peso a cerca de 90 % em peso, cerca de 10 % em peso a cerca de 98 % em peso, cerca de 30 % em peso a cerca de 98 % em peso, cerca de 70 % em peso a cerca de 98 % em peso, cerca de 80 % em peso a cerca de 98 % em peso, ou cerca de 90 % em peso a cerca de 98 % em peso).
[00256] Por consequência, em algumas modalidades, é fornecida aqui uma composição farmacêutica compreendendo o composto de Fórmula (1) e uma mistura de excipiente.
[00257] Em algumas modalidades, é fornecida aqui uma composição farmacêutica compreendendo qualquer uma das formas cristalinas, formas sólidas, solvatos, hidratos ou sais aqui descritos, e uma mistura de excipiente.
[00258] Em algumas modalidades, é fornecida aqui uma composição farmacêutica compreendendo o composto de Fórmula (1) e uma mistura de excipiente, em que pelo menos algum do composto de Fórmula (1) está presente como qualquer uma de formas cristalinas, formas sólidas, solvatos, hidratos ou sais aqui descritos.
[00259] Em algumas modalidades, é fornecida aqui uma composição farmacêutica preparada por um processo compreendendo misturar uma mistura de excipiente com quaisquer das formas cristalinas do composto de Fórmula (1) (por exemplo, Forma 1, Forma 2, Forma 7 ou Forma 8), para formar a composição farmacêutica.
[00260] Em algumas modalidades de uma composição farmacêutica compreendendo o composto de Fórmula (|) e uma mistura de excipiente, o composto de Fórmula (1) está presente em uma concentração de cerca de 5 mg/mL a cerca de 40 mg/mL (por exemplo, cerca de 5 mg/mL a cerca de 10 mg/mL, cerca de 5 mg/mL a cerca de 20 mg/mL, cerca de mg/mL a cerca de 30 mg/mL, cerca de 10 mg/mL a cerca de 40 mg/mL, cerca de 20 mg/mL a cerca de 40 mg/mL, cerca de 30 mg/mL a cerca de 40 mg/mL, cerca de 5 mg/mL, cerca de 10 mg/mL, cerca de 20 mg/mL, cerca de 30 mg/mL, ou cerca de 40 mg/mL).
[00261] Em algumas modalidades, é fornecido aqui um Kit compreendendo: a) o composto de Fórmula (|); b) um agente de composição; e c) um adoçante.
[00262] Em algumas modalidades, é fornecido aqui um Kit compreendendo: a) qualquer uma das formas cristalinas, formas sólidas, solvatos, hidratos ou sais de Fórmula (1) aqui descritos; b) um agente de composição; e c) um adoçante.
[00263] Em algumas modalidades, é fornecido aqui um Kit compreendendo: a) o composto de Fórmula (|); b) um agente de composição aquoso; e c) um adoçante.
[00264] Em algumas modalidades, é fornecido aqui um Kit compreendendo:
a) qualquer uma das formas cristalinas, formas sólidas, solvatos, hidratos ou sais de Fórmula (1) aqui descritos; b) um agente de composição aquoso; e c) um adoçante.
[00265] Em algumas modalidades, é fornecido aqui um Kit compreendendo: a) o composto de Fórmula (|); b) um agente de composição; e Cc) um adoçante aquoso.
[002668] Em algumas modalidades, é fornecido aqui um Kit compreendendo: a) qualquer uma das formas cristalinas, formas sólidas, solvatos, hidratos ou sais de Fórmula (1) aqui descritos; b) um agente de composição; e Cc) um adoçante aquoso.
[00267] Em algumas modalidades, é fornecido aqui um Kit compreendendo: a) o composto de Fórmula (|); b) um agente de composição aquoso; e Cc) um adoçante aquoso.
[00268] Em algumas modalidades, é fornecido aqui um Kit compreendendo: a) qualquer uma das formas cristalinas, formas sólidas, solvatos, hidratos ou sais de Fórmula (1) aqui descritos; b) um agente de composição aquoso; e
Cc) um adoçante aquoso.
[00269] Em algumas modalidades, é fornecido aqui um Kit compreendendo: a) o composto de Fórmula (|); e b) uma mistura de excipiente.
[00270] Em algumas modalidades, é fornecido aqui um Kit compreendendo: a) qualquer uma das formas cristalinas, formas sólidas, solvatos, hidratos ou sais de Fórmula (1) aqui descritos; e b) uma mistura de excipiente.
[00271] Em algumas modalidades, é fornecido aqui um Kit compreendendo 1) a composição farmacêutica compreendendo o composto de Fórmula (1) e um agente de composição; e 2) a composição farmacêutica compreendendo o composto de Fórmula (I), se um adoçante.
[00272] Em algumas modalidades, é fornecido aqui um Kit compreendendo a) a composição farmacêutica compreendendo qualquer uma das formas cristalinas, formas sólidas, solvatos, hidratos ou sais aqui descritos, e um agente de composição; e b) a composição farmacêutica compreendendo qualquer uma das formas cristalinas, formas sólidas, solvatos, hidratos ou sais aqui descritos, se um adoçante.
[00273] Em algumas modalidades, é fornecida aqui uma composição farmacêutica compreendendo:
o composto de Fórmula (|); um agente de composição compreendendo celulose microcristalina, carboximetilcelulose de sódio, goma xantana, carragenina ou uma combinação dos mesmos; pelo menos um de ácido cítrico, um citrato, um lactato, um fosfato, um maleato, um tartarato, um succinato, um sulfato ou um acetato; e opcionalmente um adoçante; em que a composição tem um pH de cerca de 3 a cerca de
8.
[00274] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende: o composto de Fórmula (|); cerca de 0,1 % em peso a cerca de 2,0 % em peso de celulose microcristalina; cerca de 0,1 % em peso a cerca de 1,0 % em peso de goma xantana; cerca de 0,01 % em peso a cerca de 1,0 % em peso de carragenina; e cerca de 0,01 % em peso a cerca de 1,0 % em peso de CaSO..
[00275] Em algumas modalidades, é fornecida aqui uma composição farmacêutica compreendendo: Forma | do composto de Fórmula (1); um agente de composição compreendendo celulose microcristalina, carboximetilcelulose de sódio, goma xantana, carragenina ou uma combinação dos mesmos;
pelo menos um de ácido cítrico, um citrato, um lactato, um fosfato, um maleato, um tartarato, um succinato, um sulfato ou um acetato; e opcionalmente um adoçante; em que a composição tem um pH de cerca de 3 a cerca de
8.
[00276] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende: Forma | do composto de Fórmula (1); cerca de 0,1 % em peso a cerca de 2,0 % em peso de celulose microcristalina; cerca de 0,1 % em peso a cerca de 1,0 % em peso de goma xantana; cerca de 0,01 % em peso a cerca de 1,0 % em peso de carragenina; e cerca de 0,01 % em peso a cerca de 1,0 % em peso de CaSO.. Métodos para a preparação do composto de Fórmula (1)
[00277] Para propósitos ilustrativos, Esquemas 1 e 2 mostram métodos gerais para preparação dos compostos fornecidos aqui bem como intermediários chave. Para uma descrição mais detalhada das etapas de reação individuais, veja, por exemplo, Pedidos Provisionais Norte-americanos Nos. de Série 62/406,252 e 62/447,850, ambos dos quais são incorporados aqui referência em sua íntegra. Aqueles versados na técnica irão apreciar que outras vias sintéticas podem ser usadas para sintetizar os compostos. Embora materiais e reagentes de partida específicos sejam representados nos Esquemas e discutidos abaixo, outros materiais de partida e reagentes podem ser facilmente substituídos para fornecer uma variedade de derivados e / ou reações discutidas abaixo, outros materiais de partida e reagentes podem ser prontamente substituídos para fornecer uma variedade de condições de derivados e / ou reações. Esquema 1 LÊ o leo o ne ne no E ge Ao, Bo o es so e Éh, a LS | . 2 Funcionslização Opcional 21% 1º É, | o.| dx a hd x, 2 XA, O.
[00278] Esquema 1 mostra um esquema geral para a síntese do composto de Fórmula (1) (mostrado como composto 12 no esquema 1), onde B é -CH2C(CH3)2OH; X* é N; X?, Xº, e X* são CH; e De E são Éx FP representados por , onde a linha ondulada indica o ponto de ligação ao anel compreendendo X', X?, Xº, e Xt.
[00279] Composto 2 é obtido por tratamento comercialmente disponível de 3-bromo-5-metoxipiridina (composto 1) com O- (mesitilsulfonil)hidroxilamina. O O-mesitilsulfonil-hidroxilamina pode ser preparado como descrito em Mendiolaet a/., Org. Process Res. Dev. (2009) 13(2):263-267. Composto 2 pode ser reagido com propiolato de etila para fornecer uma mistura de compostos 3A e 3B, que tipicamente podem ser obtidos em uma relação de aproximadamente 2 : 1a 9:11, respectivamente. A mistura de compostos 3A e 3B pode ser tratada com 48% de HBr em temperaturas elevadas, seguido por purificações por recristalização ou cromatografia, para isolar o composto 4A como o isômero menor e o composto 4B como o isômero maior. Após isolamento, o composto 4A pode ser tratado com POCI3 para fornecer o composto 5. O grupo formila pode ser convertido para um grupo oxima usando NH2OH para fornecer o composto 6. O grupo oxima pode ser convertido para um grupo nitrila usando anidrido acético para fornecer o composto 7. O grupo metóxi de composto 7 pode ser convertido para um grupo hidróxi por tratamento de composto 7 com tricloreto de alumínio para fornecer o composto 8.
[00280] Em algumas modalidades, para preparar o composto 9, o composto 8 pode ser reagido com um reagente tal como XX onde X é um átomo ou grupo de saída (tal como um haleto ou triflato), na presença de uma base adequada (por exemplo, um carbonato de metal alcalino, tal como carbonato de potássio). Em algumas modalidades, o composto 9 pode ser preparado reagindo o composto 8 com um reagente de epóxido, tal como um epóxido alquilado, na presença de uma base adequada. O composto 11 pode, em seguida, ser preparado acoplando o composto 9 com o composto 10 de éster
O No . borônico correspondente (onde Anel D é , em que a linha ondulada indica o ponto de ligação do Anel D ao anel compreendendo X1, Xº, Xe Xi, e o asterisco indica o ponto de ligação a P!; X1, Xº, Xe Xº são como definidos acima; P' é um grupo de proteção amino; Z é -
B(OR)(OR”) e Rº e RY são H ou (1-6C)alquila, ou R* e RY juntamente com os átomos aos quais eles estão conectados formam um anel de 5 a 6 membros opcionalmente substituído por 1 a 4 substituintes selecionados de (C1-C3 alquila)) usando condições de reação de acoplamento cruzado catalisado por paládio apropriadas, por exemplo, condições de reação de acoplamento Suzuki (por exemplo, um catalisador de paládio e opcionalmente um ligante na presença de uma base inorgânica, por exemplo, Pd(PPh3)a e Na2CO;3 em dioxano em temperaturas elevadas) O composto 12 pode ser, em seguida, preparado de composto 11 removendo o grupo de proteção P* sob condições padrões (por exemplo, um grupo Boc pode ser removido tratando o composto 11 sob condições acídicas, por exemplo, HCl), seguido por funcionalização (isto é, reagindo ou tratando o composto 11 Ox com o reagente apropriado) para introduzir o grupo E LS sob condições padrões.
[00281] —Alternativamente, o composto 8 pode ser acoplado com o composto 10 de éster borônico correspondente para fornecer o composto 11a usando condições de reação de acoplamento cruzado catalisado por paládio apropriadas, por exemplo, condições de reação de acoplamento Suzuki (por exemplo, um catalisador de paládio e opcionalmente um ligante na presença de uma base inorgânica, por exemplo, Pd(PPh3)a e Na2CO; em dioxano em temperaturas elevadas). O composto 11a pode, em seguida, ser reagido com um reagente tal HO. como EX onde X é um átomo ou grupo de saída (tal como um haleto ou triflato), sob condições de reação Mitsunobu (por exemplo, PPh;3 e di-isopropil azodicarboxilato) para fornecer o composto 11. O composto 12 pode, em seguida, ser preparado do composto 11 como descrito acima.
Esquema 2 2 Xe HO Ba Ao DR TA eh, á ” eh e, % 9 14 AL N= Na ts 1. Desprotegido Dê o PoNZ Ex 2. Opcionalmente funcionalizar BoA Ex x XHÔNCOI
[00282] “Esquema 2 mostra outro esquema geral para a síntese de composto 12 onde B, X1, X?, Xô, Xº, Anel D e E são como definidos acima para Esquema 1.
[00283] “Composto 9 (preparado, por exemplo, como descrito no Esquema 1) no qual B é como definido acima, pode ser acoplado com o éster borônico 13 correspondente (onde X', X?, Xºe Xº* são como definidos acima; L? é um grupo de saída tal como um triflato ou haleto); Z é -B(OR“)(ORY) e Re RY são H ou (1-6C)alquila, ou Re RY juntamente com os átomos aos quais eles estão conectados formam um anel de 5 a 6 membros opcionalmente substituído por 1 a 4 substituintes selecionados de (C1-C3 alquila)), usando condições de reação de acoplamento cruzado catalisado por paládio apropriadas, por exemplo, condições de reação de acoplamento Suzuki (por exemplo, um catalisador de paládio e opcionalmente um ligante na presença de uma base inorgânica, por exemplo, Pd(PPh3)a e Na2CO;3 em dioxano em temperaturas elevadas) para fornecer o composto 14. O composto 16 pode ser preparado por acoplamento do composto 14 com o composto onde Anel D é como definido acima e P' é um grupo de proteção amino, sob condições SnAr apropriadas (por exemplo, opcionalmente na presença de uma base tal como K2COze em temperatura elevada).
[00284] O grupo de proteção P* no Anel D do composto 16 pode ser removido sob condições padrões (por exemplo, um grupo Boc pode ser removido tratando o composto 16 sob condições acídicas, por exemplo, HCI) para fornecer o composto 12 onde E é H (isto é, Anel D é desprotegido). O anel D desprotegido pode, em seguida, ser funcionalizado (isto é, reagido ou tratado com um reagente apropriado) para introduzir o grupo E sob condições padrões tais como as descritas abaixo para fornecer o composto 12 onde E é como definido acima.
[00285] O termo "grupo de proteção amino" como usado aqui se refere a um derivado dos grupos comumente empregados para bloquear ou proteger um grupo amino enquanto reações são realizadas em outros grupos funcionais no composto. Exemplos de grupos de proteção adequados para uso em qualquer um dos processos aqui descritos incluem carbamatos, amidas, grupos alquila e arila, iminas, bem como muitos derivados de N-heteroátomo que podem ser removidos para regenerar o grupo amina desejado. Exemplos não limitantes de grupo de proteção aminos são acetila, trifluoroacetila, t-butiloxicarbonila ("Boc"), benziloxicarbonila ("CBz") e 9-fluorenilmetilenooxicarbonila ("Fmoc"). Exemplos adicionais destes grupos, e outros grupos de proteção, são encontrados em T. W. Greene et a/l., Greene's Protective Groups in Organic Synthesis. New York: Wiley Interscience, 2006.
[00286] Grupos hidróxi podem ser protegidos com qualquer grupo de proteção hidróxi conveniente, por exemplo, como descrito em T. W. Greene et al., Greene's Protective Groups in Organic Synthesis. New York: Wiley Interscience, 2006. Exemplos incluem benzila, tritila, silil éteres, e similares.
[00287] Átomos de nitrogênio em compostos descritos em qualquer um dos métodos acima podem ser protegidos com qualquer grupo de proteção de nitrogênio conveniente, por exemplo, como descrito em
Greene & Wuts, eds., "Protecting Groups in Organic Synthesis," 2º ed. New York; John Wiley & Sons, Inc., 1991. Exemplos de grupos de proteção de nitrogênio incluem grupos acila e alcoxicarbonila, tais como t-butoxicarbonila (BOC), fenoxicarbonila, e [2-(trimetilsilil)etóxilmetila (SEM).
[00288] Em algumas modalidades, a síntese do composto de Fórmula(l) inclui usando composto A. Em algumas modalidades, o composto A é preparado como mostrado no Esquema 3 abaixo. Esquema 3 Ds Z pe cX —POChk, fo NHOWL HC! Sa. Br Prá o DMF Br Prá oO FEtOH Br' DD o A 7A Ne 120ºC Ne N= Br O DME Br Pra o 2a A
[00289] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (1) é preparado do composto A como mostrado no Esquema 4 abaixo, em que X representa um halogênio e R' é um grupo de proteção amina. Esquema 4
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[00290] Em algumas modalidades, X é um halogênio que é selecionado de F, CI, Br, e l. Em algumas modalidades, XK é F.
[00291] Em algumas modalidades, R' é um grupo de proteção amino que é selecionado de formila, acetila, trifluoroacetila, benzila, benzoíla,
carbamato, benziloxicarbonila, p-metoxibenzilcarbonila, terc- butiloxicarbonila (Boc), trimetilsilila, 2-trimetilsilil-etanossulfonila, tritil e grupos tritila substituúdos, aliloxicarbonila, 9-fluorenilmetiloxicarbonila, nitroveratriloxicarbonila, p-metoxibenzila e tosila. Em algumas modalidades, R' é terc-butiloxicarbonila (Boc).
[00292] Em algumas modalidades, a síntese do composto de Fórmula (1) inclui usando composto B. Em algumas modalidades, composto B é preparado como mostrado no Esquema 5 abaixo. Esquema 5 NH, N= Nº N Ee NA COF Br Br BO SÉ Br BS Br 9 B
[00293] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (1) é preparado do composto B como mostrado no Esquema 6 abaixo, em que R' é um grupo de proteção amino e R? representa um ácido borônico ou éster como átomo de boro como o ponto de ligação ao Anel de piridina do composto. Esquema 6 N= = W= N= So RPEQQN OR! O JON NA CN | PRA A | BONÉ BI BOSÊ ( nor Ê (SS B 25 nº Po 26 NON NS N= NA TON Ex | o | HO. Pra HO. PP o SN o Ds A” 16 1 ” 15 1
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[00294] Em algumas modalidades, R' é um grupo de proteção amino que é selecionado de formila, acetila, trifluoroacetila, benzila, benzoíla, carbamato, benziloxicarbonila, p-metoxibenzilcarbonila, terc- butiloxicarbonila (Boc), trimetilsilila, 2-trimetilsilil-etanossulfonila, tritilae grupos tritila substituídos, aliloxicarbonila, 9-fluorenilmetiloxicarbonila, nitroveratriloxicarbonila, p-metoxibenzila e tosila. Em algumas modalidades, R' é terc-butiloxicarbonila (Boc).
[00295] Em algumas modalidades, R? é um ácido ou éster borônico que é pinacol éster de ácido borônico. Em algumas modalidades, o + ácido ou éster borônico é representado pela fórmula 9 , em que a linha ondulada indica o ponto de ligação ao Anel de piridina do composto. Métodos de tratamento
[00296] A capacidade do composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo, para agir como uma RET pode ser demonstrada pelos ensaios descritos em, por exemplo, Publicação PCT No. WOZ2018/071447 e Publicação de Pedido de Patente Norte-americano No. US 20180134702, cada um dos quais é incorporado por referência em sua íntegra.
[00297] Em algumas modalidades, os compostos fornecidos aqui exibem inibição de RET potente e seletiva. Por exemplo, os compostos fornecidos aqui exibem potência nanomolar contra RET tipo selvagem e uma RET cinase codificada por um gene RET incluindo uma mutação de ativação ou uma mutação de resistência de inibidor de RET cinase, incluindo, por exemplo, a fusão KIFSB-RET, mutações frontais de fenda ATP G810R e G810S, mutação de ativação M918T, e mutações gatekeeper V804M, V804L, e V804E com atividade mínima contra cinases relacionadas.
[00298] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo seletivamente alveja uma RET cinase. Por exemplo, o composto de Fórmula (|) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo pode seletivamente alvejar uma RET cinase sobre outra cinase ou alvo não cinase. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo exibe potência nanomolar contra uma proteína de fusão de RET alterada codificada por um gene RET codificando a proteína de fusão RET (por exemplo, qualquer uma das proteínas de fusão RET aqui descritas incluindo, sem limitação, CCDC6-RET ou KIFSB-RET) cujo gene RET inclui uma mutação de resistência ao inibidor de RET cinase (por exemplo, qualquer uma das mutações RET aqui descritas incluindo, sem limitação, V804M, V804L, ou V804E) de modo que a proteína RET alterada é uma proteína de fusão RET que exibe resistência à RET cinase devido à presença de uma substituição ou deleção de aminoácido de resistência ao inibidor de RET cinase. Exemplos não limitantes incluem CCDC6-RET-V804M e KIF5B- RET-V804M. Em algumas modalidades, os compostos fornecidos aqui exibem potência nanomolar contra uma proteína RET alterada codificada por um gene RET que inclui uma mutação RET (por exemplo qualquer uma das mutações RET aqui descritas incluindo, sem limitação, C634W ou M918T) e que inclui uma mutação de resistência ao inibidor de RET cinase (por exemplo, qualquer uma das mutações de resistênica ao inibidor de RET cinase aqui descritas incluindo, sem limitação, V804M, V804L, ou V804E) de modo que a proteína RET alterada inclui uma substituição de RET causada pela mutação de RET (por exemplo, uma mutação primária de RET) e a proteína RET alterada exibe resistência à RET cinase devido à presença de uma substituição ou deleção de aminoácido de resistência ao inibidor de RET cinase.
[00299] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo, exibe pelo menos uma seletividade de 30 vezes para uma RET cinase sobre outra cinase. Por exemplo, o composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo, exibe pelo menos uma seletividade de 40 vezes; pelo menos uma seletividade de 50 vezes; pelo menos uma seletividade de 60 vezes; pelo menos uma seletividade de 70 vezes; pelo menos uma seletividade de 80 vezes; pelo menos uma seletividade de 90 vezes; pelo menos uma seletividade de 100 vezes; pelo menos uma seletividade de 200 vezes; pelo menos uma seletividade de 300 vezes; pelo menos uma seletividade de 400 vezes; pelo menos uma seletividade de 500 vezes; pelo menos uma seletividade de 600 vezes; pelo menos uma seletividade de 700 vezes; pelo menos uma seletividade de 800 vezes; pelo menos uma seletividade de 900 vezes; ou pelo menos uma seletividade de 1000 vezes para uma RET cinase sobre outra cinase. Em algumas modalidades, seletividade para uma RET cinase sobre outra cinase é medida em um ensaio celular (por exemplo, um ensaio celular como fornecido aqui).
[00300] Em algumas modalidades, os compostos fornecidos aqui podem exibir seletividade para uma RET cinase sobre uma KDR cinase
(por exemplo, VEGFR2). Em algumas modalidades, a seletividade para uma RET cinase sobre uma KDR cinase é observada sem perda de potência para uma RET cinase codificada por um gene RET incluindo uma mutação de ativação ou uma mutação de resistência ao inibidor de RET cinase (por exemplo, um mutante gatekeeper). Em algumas modalidades, a seletividade sobre uma KDR cinase é pelo menos 10 vezes (por exemplo, pelo menos uma seletividade de 40 vezes; pelo menos uma seletividade de 50 vezes; pelo menos uma seletividade de 60 vezes; pelo menos uma seletividade de 70 vezes; pelo menos uma seletividade de 80 vezes; pelo menos uma seletividade de 90 vezes; pelo menos uma seletividade de 100 vezes; pelo menos uma seletividade de 150 vezes; pelo menos uma seletividade de 200 vezes; pelo menos seletividade de 250 vezes; pelo menos uma seletividade de 300 vezes; pelo menos seletividade de 350 vezes; ou pelo menos uma seletividade de 400 vezes) quando comparado à inibição de KIFSB-RET (por exemplo, os compostos são mais potentes contra KIFSB-RET do que KDR). Em algumas modalidades, a seletividade para uma RET cinase sobre uma KDR cinase é cerca de 30 vezes. Em algumas modalidades, a seletividade para uma RET cinase sobre uma KDR cinase é pelo menos 100 vezes. Em algumas modalidades, a seletividade para uma RET cinase sobre uma KDR cinase é pelo menos 150 vezes. Em algumas modalidades, a seletividade para uma RET cinase sobre uma KDR cinase é pelo menos 400 vezes. Sem ser ligado por qualquer teoria, inibição de KDR cinase potente acredita-se ser uma característica comum entre inibidores multicinase (MKls) que alvejam RET e podem ser a fonte das toxicidades de limitação de dose observadas com tais compostos.
[00301] Em algumas modalidades, inibição de V804M é similar àquela observada para RET tipo selvagem. Por exemplo, inibição de V804M está entre cerca de 2 vezes (por exemplo, cerca de 5 vezes,
cerca de 7 vezes, cerca de 10 vezes) de inibição de RET de tipo selvagem (por exemplo, os compostos foram similarmente potentes contra RET de tipo selvagem e V804M). Em algumas modalidades, seletividade para uma RET cinase tipo selvagem ou V804M sobre outra cinase é medida em um ensaio de enzima (por exemplo, um ensaio de enzima como fornecido aqui). Em algumas modalidades, os compostos fornecidos aqui exibem citotoxidade seletiva para células RET mutantes.
[00302] Em algumas modalidades, inibição de G8108S e/ou G810R é similar àquela observada para RET tipo selvagem. Por exemplo, inibição de G810S e/ou G810R está entre cerca de 2 vezes (por exemplo, cerca de 5 vezes, cerca de 7 vezes, cerca de 10 vezes) de inibição de RET de tipo selvagem (por exemplo, os compostos foram similarmente potentes contra RET de tipo selvagem e G810S e/ou G810R). Em algumas modalidades, seletividade para uma RET cinase tipo selvagem ou G810S e/ou G810R sobre outra cinase é medida em um ensaio de enzima (por exemplo, um ensaio de enzima como fornecido aqui). Em algumas — modalidades, os compostos fornecidos aqui exibem citotoxidade seletiva para células RET mutantes.
[00303] Em algumas modalidades, os compostos fornecidos aqui exibem penetração no cérebro e / ou sistema nervoso central (SNC). Tais compostos são capazes de atravessar a barreira hematoencetfálica e inibem uma RET cinase no cérebro e / ou outras estruturas do SNC. Em algumas modalidades, os compostos fornecidos aqui são capazes de atravessar a barreira hematoencefálica em uma quantidade terapeuticamente eficaz. Por exemplo, tratamento de um paciente com câncer (por exemplo, um câncer associado à RET tal como um câncer do SNC ou cerebral associado à RET) pode incluir administração (por exemplo, administração oral) do composto ao paciente. Em algumas tais modalidades, os compostos fornecidos aqui são úteis para o tratamento de um tumor cerebral primário ou tumor cerebral metastático. Por exemplo, um tumor cerebral primário ou tumor cerebral metastático associado a RET.
[00304] Em algumas modalidades, os compostos de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo, exibem um ou mais dentre alta absorção no Gl, baixa depuração, e baixo potencial para interações fármaco - fármaco.
[00305] “Compostos de Fórmula (|) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo são úteis para o tratamento de doenças e distúrbios que podem ser tratados com um inibidor de RET cinase, tal como doenças e distúrbios associados a RET, por exemplo, distúrbios proliferativos tais como cânceres, incluindo cânceres hematológicos e tumores sólidos (por exemplo, tumores sólidos avançados e / ou tumores sólidos positivos para fusão de RET), e distúrbios gastrointestinais tais como IBS.
[00306] Como aqui usado, os termos "tratar" ou "tratamento" se referem a medidas terapêuticas ou paliativas. Resultados clínicos ou benéficos ou desejados incluem, porém não são limitados a, alívio, no todo ou em parte, de sintomas associados com uma doença ou distúrbio ou condição, diminuição da extensão da doença, estado estabilizado (isto é, não piorando), atraso ou retardamento de progressão de doença, melhoramento ou paliação do estado da doença (por exemplo, um ou mais sintomas da doença), e remissão (ou parcial ou total), ou detectável ou indetectável. "Tratamento" pode também significar prolongar a sobrevivência quando comparado a sobrevivência esperada se não recebendo tratamento.
[00307] Como aqui usado, os termos "sujeito," "indivíduo," ou "paciente," são usados alternadamente, referem-se a qualquer animal, incluindo mamíferos tais como camundongos, ratos, outros roedores, coelhos, cães, gatos, suínos, gado, ovelhas, cavalos, primatas, e humanos.
Em algumas modalidades, o paciente é um humano.
Em algumas modalidades, o indivíduo experimentou e / ou exibiu pelo menos um sintoma da doença ou distúrbio a ser tratado e / ou prevenido.
Em algumas modalidades, o indivíduo foi identificado ou diagnosticado como tendo um câncer com uma desregulação de um gene RET, uma proteína RET, ou expressão ou atividade, ou nível de qualquer um dos mesmos (um câncer associado à RET) (por exemplo, como determinado usando um ensaio ou kit aprovado por agência reguladora, por exemplo, aprovado pela FDA). Em algumas modalidades, o indivíduo tem um tumor que é positivo para uma desregulação de um gene RET, uma proteína RET, ou expressão ou atividade, ou nível de qualquer um dos mesmos (por exemplo, como determinado usando um ensaio ou kit aprovado por agência reguladora). O indivíduo pode ser um indivíduo com tumores que é positivo para uma desregulação de um gene RET, uma proteína RET, ou expressão ou atividade, ou nível de qualquer um dos mesmos (por exemplo, identificado como positivo usando um ensaio ou kit aprovado por agência reguladora, por exemplo, aprovado pela FDA). O indivíduo pode ser um indivíduo cujos tumores têm uma desregulação de um gene RET, uma proteína RET, ou expressão ou atividade, ou um nível do mesmo (por exemplo, onde o tumor é identificado como tal usando um Kkit aprovado por agência reguladora, por exemplo, aprovado pela FDA ou ensaio). Em algumas modalidades, o indivíduo é suspeito de ter um câncer associado à RET.
Em algumas modalidades, o indivíduo tem um histórico clínico indicando que o indivíduo tem um tumor que tem uma desregulação de um gene RET, uma proteína RET, ou expressão ou atividade, ou nível de qualquer um dos mesmos (e opcionalmente o histórico clínico indica que o indivíduo deveria ser tratado com qualquer uma das composições fornecidas aqui). Em algumas modalidades, o paciente é um paciente pediátrico.
[00308] O termo "paciente pediátrico" como usado aqui se refere a um paciente com idade inferior a 21 anos no momento do diagnóstico ou tratamento. O termo "pediátrico" pode também ser dividido em várias subpopulações incluindo: neonatos (do nascimento até o primeiro mês de vida); bebês (1 mês até dois anos de idade); criança (dois anos de idade até 12 anos de idade); e adolescentes (12 anos de idade até 21 anos de idade (até, porém não incluindo, o vigésimo segundo aniversário)). Berhman RE, Kliegman R, Arvin AM, Nelson WE. Nelson Textbook of Pediatrics, 15º Ed. Philadelphia: W.B. Saunders Company, 1996;Rudolph AM, et al. Rudolph's Pediatrics, 21º Ed. New York: McGraw-Hill, 2002; e Avery MD, First LR. Pediatric Medicine, 2º Ed. Baltimore: Williams & Wilkins; 1994. Em algumas modalidades, um paciente pediátrico é desde o nascimento até os primeiros 28 dias de vida, de 29 dias de idade até menos que dois anos de idade, de dois anos de idade até menos que 12 anos de idade, ou 12 anos de idade até 21 anos de idade (até, porém não incluindo, o vigésimo segundo aniversário). Em algumas modalidades, um paciente pediátrico é desde o nascimento até os primeiros 28 dias de vida, de 29 dias de idade até menos que 1 ano de idade, de um mês de idade até menos que quatro meses de idade, de três meses de idade até menos que sete meses de idade, de seis meses de idade até menos que 1 ano de idade, de 1 ano de idade até menos que 2 anos de idade, de 2 anos de idade até menos que 3 anos de idade, de 2 anos de idade até menos que sete anos de idade, de 3 anos de idade até menos que 5 anos de idade, de 5 anos de idade até menos que 10 anos de idade, de 6 anos de idade até menos que 13 anos de idade, de 10 anos de idade até menos que 15 anos de idade, ou de 15 anos de idade até menos que 22 anos de idade.
[00309] “Em certas modalidades, compostos de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo são úteis para prevenção de doenças e distúrbios como definidos aqui (por exemplo, doenças autoimunes, doenças inflamatórias, e câncer). O termo "prevenção" como usado aqui significa a prevenção do início, recorrência ou propagação, no todo ou em parte, da doença ou condição como aqui descrito, ou um sintoma das mesmas.
[00310] Otermo "doença ou distúrbio associado à RET" como usado aqui se refere a doenças ou distúrbios associados com ou tendo uma desregulação de um gene RET, uma RET cinase (também chamada aqui de proteína RET cinase), ou a expressão ou atividade ou nível de qualquer (por exemplo, um ou mais) do mesmo (por exemplo, qualquer um dos tipos de desregulação de um gene RET, uma RET cinase, um domínio de RET cinase, ou a expressão ou atividade, ou nível de qualquer um dos mesmos aqui descritos). Exemplos não limitantes de uma doença ou distúrbio associado à RET incluem, por exemplo, câncer e distúrbios gastrointestinais tais como síndrome do intestino irritável (IBS).
[00311] O termo "câncer associado à RET" como usado aqui se refere a cânceres associados com ou tendo uma desregulação de um gene RET, uma RET cinase (também chamado aqui proteína RET cinase), ou expressão ou atividade, ou nível de qualquer um dos mesmos. Exemplos não limitantes de um câncer associado à RET são aqui descritos.
[00312] A frase "desregulação de um gene RET, uma RET cinase, ou a expressão ou atividade, ou nível de qualquer um dos mesmos" refere-se a uma mutação genética (por exemplo, uma translocação cromossômica que resulta na expressão de uma proteína de fusão incluindo um domínio de RET cinase e um parceiro de fusão, uma mutação em um gene RET que resulta na expressão de uma proteína RET que inclui a deleção de pelo menos um aminoácido quando comparado a uma proteína RET tipo selvagem, uma mutação em um gene RET que resulta na expressão de uma proteína RET com um ou mais mutações de ponto quando comparado a uma proteína RET tipo selvagem, uma mutação em um gene RET que resulta na expressão de uma proteína RET com pelo menos um aminoácido inserido quando comparado a uma proteína RET tipo selvagem, uma duplicação de gene que resulta em um nível aumentado de proteína RET em uma célula, ou uma mutação em uma sequência regulatória (por exemplo, um promotor e / ou realçador) que resulta em um nível aumentado de proteína RET em uma célula), uma versão emendada alternativa de um mRNA de RET que resulta em uma proteína RET tendo a deleção de pelo menos um aminoácido na proteína RET quando comparado à proteína RET tipo selvagem), ou expressão aumentada (por exemplo, níveis aumentados) de uma RET cinase tipo selvagem em uma célula de mamífero devido a sinalização celular aberrante e / ou sinalização autócrina / parácrina desregulada (por exemplo, quando comparado a uma célula não cancerosa de controle). Como outro exemplo, uma desregulação de um gene RET, uma proteína RET, ou expressão ou atividade, ou nível de qualquer um dos mesmos, pode ser uma mutação em um gene RET que codifica uma proteína RET que é constitutivamente ativa ou tem atividade realçada quando comparada com uma codificada por um gene RET que não inclui a mutação.
Por exemplo, uma desregulação de um gene RET, uma proteína RET, ou expressão ou atividade, ou nível de qualquer um dos mesmos, pode ser o resultado de uma translocação de gene ou cromossoma que resulta na expressão de uma proteína de fusão que contém uma primeira porção de RET que inclui um domínio de cinase funcional, e uma segunda porção de uma proteína parceira
(isto é, que não é RET). Em alguns exemplos, desregulação de um gene RET, uma proteína RET, ou expressão ou atividade, ou nível de qualquer um dos mesmos pode ser um resultado de uma translocação de gene de um gene RET com outro gene não RET. Exemplos não limitantes de proteínas de fusão são descritos na Tabela 1. Exemplos não limitantes de mutações / inserções / deleções de ponto de proteína RET cinase são descritos nas Tabelas 2 e 2a. Exemplos adicionais de mutações de proteína RET cinase (por exemplo, mutações de ponto) são mutações de resistência ao inibidor de RET. Exemplos não limitantes de mutações de resistência ao inibidor de RET são descritos nas Tabelas 3 e 4.
[00313] Em algumas modalidades, desregulação de um gene RET, uma RET cinase, ou a expressão ou atividade, ou nível de qualquer um dos mesmos pode ser causada por uma mutação de ativação em um gene RET (veja, por exemplo, translocações de cromossomo que resultam na expressão de qualquer uma das proteínas de fusão listadas na Tabela 1). Em algumas modalidades, desregulação de um gene RET, uma RET cinase, ou a expressão ou atividade, ou nível de qualquer um dos mesmos pode ser causada por uma mutação genética que resulta na expressão de uma RET cinase que tem resistência aumentada para inibição por um inibidor de RET cinase e /ou um inibidor de multicinase (MKI), por exemplo, quando comparado a uma RET cinase tipo selvagem (veja, por exemplo, as substituições de aminoácido nas Tabelas 3 e 4) Em algumas modalidades, desregulação de um gene RET, uma RET cinase, ou a expressão ou atividade, ou nível de qualquer um dos mesmos pode ser causada por uma mutação em um ácido nucleico codificando uma proteína RET alterada (por exemplo, uma proteína de fusão RET ou uma proteína RET tendo uma mutação (por exemplo, uma mutação primária)) que resulta na expressão de uma proteína RET alterada que tem resistência aumentada a inibição por um inibidor de RET cinase e /ou um inibidor de multicinase (MKI), por exemplo, quando comparado a uma RET cinase tipo selvagem (ver, por exemplo, as substituições de aminoácido nas Tabelas 3 e 4). As mutações, inserções, e deleções de ponto de RET cinase exemplares mostradas nas Tabelas 2 e 2a podem ser causadas por uma mutação de ativação e / ou podem resultar na expressão de uma RET cinase que tem resistência aumentada a inibição por um inibidor de RET cinase e /ou um inibidor de multicinase (MKI).
[00314] O termo "mutação de ativação" descreve uma mutação em um gene RET cinase que resulta na expressão de uma RET cinase que tem uma atividade de cinase aumentada, por exemplo, quando comparado a uma RET cinase tipo selvagem, por exemplo, quando ensaiadas sob condições idênticas. Por exemplo, uma mutação de ativação pode resultar na expressão de uma proteína de fusão que inclui um domínio de RET cinase e um parceiro de fusão. Em outro exemplo, uma mutação de ativação pode ser uma mutação em um gene RET cinase que resulta na expressão de uma RET cinase que tem uma ou mais (por exemplo, duas, três, quatro, cinco, seis, sete, oito, nove, ou dez) substituições de aminoácido (por exemplo, qualquer combinação de qualquer uma das substituições de aminoácido aqui descritas) que têm atividade de cinase aumentada, por exemplo, quando comparado a uma RET cinase tipo selvagem, por exemplo, quando ensaiada sob condições idênticas. Em outro exemplo, uma mutação de ativação pode ser uma mutação em um gene RET cinase que resulta na expressão de uma RET cinase que tem um ou mais (por exemplo, dois, três, quatro, cinco, seis, sete, oito, nove, ou dez) aminoácidos deletados, por exemplo, quando comparado a uma RET cinase tipo selvagem, por exemplo, quando ensaiados sob condições idênticas. Em outro exemplo, uma mutação de ativação pode ser uma mutação em um gene
RET cinase que resulta na expressão de uma RET cinase que tem pelo menos um (por exemplo, pelo menos 2, pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10, pelo menos 12, pelo menos 14, pelo menos 16, pelo menos 18, ou pelo menos 20) aminoácido inserido quando comparado a uma RET cinase tipo selvagem, por exemplo, uma RET cinase tipo selvagem exemplar aqui descrita, por exemplo, quando ensaiada sob condições idênticas. Exemplos adicionais de mutações de ativação são conhecidos na técnica.
[00315] O termo "tipo selvagem" ou "do tipo selvagem" descreve um ácido nucleico (por exemplo, um gene RET ou um mRNA de RET) ou proteína (por exemplo, uma proteína RET) que é encontrada em um indivíduo que não tem uma doença associada à RET, por exemplo, um câncer associado à RET (e opcionalmente também não tem um risco aumentado de desenvolver uma doença associada à RET e / ou não é suspeito de ter uma doença associada à RET), ou é encontrada em uma célula ou tecido de um indivíduo que não tem uma doença associada à RET, por exemplo, um câncer associado à RET (e opcionalmente também não tem um risco aumentado de desenvolver uma doença associada à RET e / ou não é suspeito de ter uma doença associada à RET).
[00316] O termo "agência reguladora" refere-se a uma agência de um país para a aprovação do uso médico de agentes farmacêuticos no país. Por exemplo, um exemplo não limitante de uma agência reguladora é a U.S. Food and Drug Administration (FDA).
[00317] É fornecido aqui um método de tratamento de câncer (por exemplo, um câncer associado à RET) em um paciente em necessidade de tal tratamento, o método compreendendo administração ao paciente de uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo ou uma composição farmacêutica do mesmo. Por exemplo, são fornecidos aqui métodos para tratamento de um câncer associado à RET em um paciente em necessidade de tal tratamento, o método compreendendo a) detecção de uma desregulação de um gene RET, uma RET cinase, Ou a expressão ou atividade, ou nível de qualquer um dos mesmos em uma amostra do paciente; e b) administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de Fórmula (|) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, ou forma polimorfa do mesmo. Em algumas modalidades, a desregulação de um gene RET, uma RET cinase, ou a expressão ou atividade, ou nível de qualquer um dos mesmos inclui uma ou mais proteínas de fusão. Exemplos não limitantes de proteínas de fusão de gene RET são descritos na Tabela
1. Em algumas modalidades, a proteína de fusão é KIFSB-RET. Em algumas modalidades, a desregulação de um gene RET, uma RET cibmos inclui uma ou mais mutações / inserções de ponto de proteína RET cinase. Exemplos não limitantes de mutações / inserções / deleções de ponto de proteína RET cinase são descritos nas Tabelas 2 e 2a. Em algumas modalidades, mutações / inserções / deleções de ponto de proteína RET cinase são selecionadas do grupo que consiste em M918T, M918V, C634W, V804L, V804M, G810S, e G810R. Em algumas modalidades, mutações / inserções / deleções de ponto de proteína RET cinase ocorrem em uma proteína de fusão RET (por exemplo, qualquer uma das proteínas de fusão de gene RET descritas na Tabela 1).
[00318] Em algumas modalidades de qualquer um dos métodos ou usos aqui descritos, o câncer (por exemplo, câncer associado à RET) é um câncer hematológico. Em algumas modalidades de qualquer um dos métodos ou usos aqui descritos, o câncer (por exemplo, câncer associado à RET) é um tumor sólido (por exemplo, um tumor sólido avançado e/ou um tumor sólido positivo de fusão RET). Em algumas modalidades de qualquer um dos métodos ou usos aqui descritos, o câncer (por exemplo, câncer associado à RET) é um câncer de pulmão (por exemplo, carcinoma de pulmão de célula pequena ou carcinoma de pulmão de célula não pequena), câncer da tireoide (por exemplo, câncer da tireoide papilar, câncer da tireoide medular (por exemplo, câncer da tireoide medular esporádico ou câncer da tireoide medular hereditário), câncer da tireoide diferenciado, câncer da tireoide recorrente, ou câncer da tireoide diferenciado refratário), ademona da tireoide, neoplasmas de glândula endócrina, adenocarcinoma de pulmão, carcinoma de célula pulmonar dos bronquíolos, neoplasia endócrina múltipla tipo 2A ou 2B (MENZA or MENZB, respectivamente), feocromocitoma, hiperplasia da paratireoide, câncer de mama, câncer mamário, carcinoma mamário, neoplasma mamário, câncer colorretal (por exemplo, câncer colorretal metastático), carcinoma de célula renal papilar, ganglioneuromatose da mucosa gastroentérica, tumor miofibroblástico inflamatório, ou câncer cervical.
Em algumas modalidades de qualquer um dos métodos ou usos aqui descritos, o câncer (por exemplo, câncer associado à RET) é selecionado do grupo de: leucemia linfoblástica aguda (ALL), leucemia mieloide aguda (AML), câncer em adolescentes, carcinoma adrenocortical, câncer anal, câncer de apêndice, astrocitoma, tumor teratoide / rabdoide atípico, carcinoma de célula basal, câncer do ducto biliar, câncer de bexiga, câncer ósseo, glioma do tronco cerebral, tumor cerebral, câncer de mama, tumor brônquico, linfoma de Burkitt, tumor carcinóide, carcinoma primário desconhecido, tumores cardíacos, câncer cervical, cânceres infantis, cordoma, leucemia linfocítica crônica (CLL), leucemia —“mielogenosa crônica (CML), neoplasmas mieloproliferativas crônicos, neoplasmas por sítio, neoplasmas, câncer de cólon, câncer colorretal, craniofaringioma, linfoma cutâneo de células
T, angiossarcoma cutâneo, câncer do duto biliar, carcinoma dutal in situ, tumores embrionários, câncer endometrial, ependimoma, câncer de esofágico, estesioneuroblastoma, sarcoma de Ewing, tumor de células germinativas — extracranianas, tumor de células germinativas extragonadais, câncer de duto biliar extra-hepático, câncer de olho, câncer das trompas de falópio, histiocitoma fibroso dos ossos, câncer de vesícula biliar, câncer gástrico, tumor carcinoide gastrointestinal, tumores estromais gastrointestinais (GIST), tumor de células germinativas, doença trofoblástica gestacional, glioma, tumor de células pilosas, leucemia de células pilosas, câncer de cabeça e pescoço, neoplasmas torácicos, neoplasmas de cabeça e pescoço, tumor no CNS, tumor primário do CNS, câncer do coração, câncer hepatocelular, histiocitose, linfoma de Hodgkin, câncer hipofaríngeo, melanoma intraocular, tumores de células das ilhotas, tumores neuroendócrinos pancreáticos, sarcoma de Kaposi, câncer de rim, histiocitose de células de Langerhans, câncer de laringe, leucemia, câncer dos lábios e cavidade oral, câncer de fígado, câncer de pulmão, linfoma, macroglobulinemia, — histiocitoma fibroso maligno dos ossos, osteocarcinoma, melanoma, carcinoma de célula Merkel, mesotelioma, câncer de pescoço escamoso metastático, carcinoma do trato da linha mediana, câncer de boca, síndromes de neoplasia endócrina múltipla, mieloma múltiplo, fungóides de micose, síndromes mielodisplásicas, neoplasmas mielodisplásicas / mieloproliferativas, neoplasmas por sítio, neoplasmas, leucemia mielogenosa, leucemia mielóide, mieloma múltiplo, neoplasmas mieloproliferativos, câncer da cavidade e seios paranasais, câncer nasofaríngeo, neuroblastoma, linfoma não-Hodgkin, câncer de pulmão de célula não pequena, neoplasma de pulmão, câncer pulmonar, neoplasmas pulmonares, neoplasmas do trato respiratório, carcinoma broncogênico, neoplasmas brônquicos, câncer oral, câncer da cavidade oral, câncer dos lábios, câncer orofaríngeo,
osteossarcoma, câncer de ovário, câncer pancreático, papilomatose, paraganglioma, câncer de seio paranasal e cavidade nasal, câncer da paratireoide, câncer de pênis, câncer de faringe, feocromossitoma, câncer de hipófise, neoplasma de célula plasmática, blastoma pleuropulmonar, câncer de mama associado à gravidez, linfoma primário do sistema nervoso central, câncer peritoneal primário, câncer de próstata, câncer retal, câncer de cólon, neoplasmas colônicos, câncer de célula renal, retinoblastoma, rabdomiossarcoma, câncer de glândula salivar, sarcoma, síndrome de Sezary, câncer de pele, tumores de Spitz, câncer de pulmão de célula pequena, câncer de intestino delgado, sarcoma de tecidos moles, carcinoma de células escamosas, câncer de pescoço escamoso, câncer de estômago, linfoma de célula T, câncer de testículo, câncer de garganta, timoma e carcinoma tímico, câncer da tireoide, câncer de célula de transição da pelve renal e ureter, carcinoma primário desconhecido, câncer uretral, câncer uterino, sarcoma uterino, câncer vaginal, câncer vulvar e tumor de Wilms.
[00319] Em algumas modalidades, um câncer hematológico (por exemplo, cânceres hematológicos que são cânceres associados à RET) é selecionado pelo grupo que consiste em leucemias, linfomas (linfoma não-Hodgkin), doença de Hodgkin (também chamado linfoma de Hodgkin) e mieloma, por exemplo, leucemia linfocítica aguda (ALL), leucemia mieloide aguda (AML), leucemia promielocítica aguda (APL), leucemia linfocítica crônica (CLL), leucemia mielóide crônica (CML), leucemia mielomonocítica crônica (CMML), leucemia neutrofílica crônica (CNL), leucemia aguda indiferenciada (AUL), linfoma anaplásico de células grandes (ALCL), leucemia prolinfocítica (PML), leucemia mielomonocítica juvenil (JMML), ALL de células T adultas, AML com mielodisplasia trilineal (AML / TMDS), leucemia de linhagem mista (MLL), síndromes mielodisplásicas (MDSs), distúrbios mieloproliferativos (MPD) e mieloma múltiplo (MM). Exemplos adicionais de cânceres hematológicos podem incluir distúrbios mieloproliferativos (MPD), como policitemia vera (PV), trombocitopenia essencial (ET) e mielofibrose primária idiopática (IMF/ IPF / PMF). Em uma modalidade, o câncer hematológico (por exemplo, o câncer hematológico que é um câncer associado à RET) é AML ou CMML.
[00320] Em algumas modalidades, o câncer (por exemplo, o câncer associado à RET) é um tumor sólido. Exemplos de tumores sólidos (por exemplo, tumores sólidos que são cânceres associados à RET) incluem, por exemplo, câncer da tireoide (por exemplo, carcinoma de tireoide papilar, carcinoma da tireóide medular), câncer de pulmão (por exemplo, adenocarcinoma de pulmão, carcinoma de pulmão de células pequenas), câncer pancreático, carcinoma dutal pancreático, câncer de mama, câncer de cólon, câncer colorretal, câncer da próstata, carcinoma de célula renal, tumores de cabeça e pescoço, neuroblastoma e melanoma. Veja, por exemplo, Nature Reviews Cancer, 2014, 14, 173-186.
[00321] Em algumas modalidades, o câncer é selecionado do grupo que consiste em câncer de pulmão, câncer de tireoide papilar, câncer de tireoide medular, câncer de tireoide diferenciado, câncer de tireoide recorrente, câncer de tireoide diferenciado refratário, neoplasia endócrina múltipla tipo 2A ou 2B (MEN2A ou MENZB, respectivamente), feocromocitoma, hiperplasia da paratireoide, câncer de mama, câncer colorretal, carcinoma de células renais papilares, ganglioneuromatose da mucosa gastroentérica e câncer cervical.
[00322] Em algumas modalidades, o paciente é humano.
[00323] Os compostos de fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui cristas) dos mesmos são também úteis para o tratamento de um câncer associado à RET. Em qualquer um dos métodos aqui descritos, o composto de Fórmula (1) pode ser administrado na forma de qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas.
[00324] —Porconsequência, também é fornecido aqui um método para tratar um paciente diagnosticado ou identificado como portador de um câncer associado à RET, por exemplo, qualquer um dos cânceres associados à RET exemplares descritos aqui, compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações líquidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo, ou uma composição farmacêutica do mesmo, como aqui definido.
[00325] É também fornecido aqui um método de tratamento de câncer, em um paciente em necessidade do mesmo. O método inclui administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma formulação líquida fornecida aqui.
[00326] Nos métodos de tratamento aqui descritos, as formulações líquidas aqui fornecidas podem ser especialmente úteis no tratamento de um indivíduo com disfagia (por exemplo, dificuldade em engolir). Por exemplo, as formulações líquidas aqui fornecidas podem ser úteis em um método de tratamento de câncer em um indivíduo com uma disfagia orofaríngea.
[00327] Em algumas modalidades, um câncer resulta em disfagia ou dificuldade em engolir. Por exemplo, um câncer pode ser um câncer de cabeça e pescoço, um câncer da boca, um câncer da garganta ou um câncer de esôfago. Em algumas modalidades, um paciente portador de câncer desenvolve dificuldade em engolir devido a uma ou mais de fibrose na garganta, esôfago ou boca; infecções da boca ou esôfago (por exemplo, por radioterapia ou quimioterapia), inchaço ou estreitamento da garganta ou esôfago (por exemplo, por radioterapia ou cirurgia); alterações físicas na boca, mandíbulas, garganta ou esôfago após uma cirurgia; muscosite, que é dolorida, dor ou inflamação na garganta, esôfago ou boca; xerostomia, comumente referida como boca seca (por exemplo, após radioterapia ou quimioterapia).
[00328] Em algumas modalidades, o paciente é um paciente pediátrico (por exemplo, um bebê, uma criança, um adolescente) ou um paciente idoso.
[00329] Em algumas modalidades, o paciente tem uma disfagia. À disfagia pode ser uma disfagia orofaríngea. A disfagia orofaríngea pode surgir devido ao câncer (por exemplo, certos cânceres e alguns tratamentos contra o câncer, tal como radiação pode causar dificuldade de engolir), distúrbios neurológicos (por exemplo, certos distúrbios, esclerose múltipla tal como, esclerose múltipla, distrofia muscular e doença de Parkinson, podem causar disfagia), dano neurológico (por exemplo, dano neurológico súbito, tal como após um acidente vascular cerebral ou lesão cerebral ou da medula espinhal, que afeta a capacidade de alguém engolir), e divertículos faríngeos.
[00330] Em algumas modalidades, o paciente apresenta distúrbios neurológicos (por exemplo, certos distúrbios, tais como esclerose múltipla tal como, distrofia muscular e doença de Parkinson, podem causar disfagia), dano neurológico (por exemplo, dano neurológico súbito, tal como após acidente vascular cerebral ou lesão cerebral ou da medula espinhal, que afeta a capacidade de alguém engolir) e divertículos faríngeos.
[00331] É também fornecido aqui um método de tratamento de câncer em um paciente em necessidade do mesmo com disfagia (por exemplo, dificuldade de engolir). O método inclui identificar um paciente em necessidade do mesmo com disfagia. O método também inclui administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma formulação líquida aqui descrita.
[00332] Em algumas modalidades, a disfagia é uma disfagia orofaríngea.
[00333] É também fornecido aqui um método de tratamento de câncer em um paciente em necessidade do mesmo com disfagia. O método inclui identificar um paciente em necessidade do mesmo com disfagia. O método inclui ainda determinar se o câncer é um câncer associado ao RET. Se o câncer for determinado ser um câncer associado à RET, ele também incluirá administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma formulação líquida aqui descrita. É também fornecido aqui um método de tratamento de câncer em um paciente em necessidade do mesmo com disfagia. O método inclui identificar um paciente em necessidade do mesmo com disfagia. O método também inclui identificar o câncer como um câncer associado à RET e a administtação ao paciente de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma formulação líquida aqui descrita.
[00334] Em algumas modalidades, a disfagia é uma disfagia orofaríngea. A disfagia orofaríngea pode surgir devido ao câncer (por ex-emplo, certos cânceres e alguns tratamentos contra o câncer, tal como radiação, podem causar dificuldade de engolir), distúrbios neurológicos (por exemplo, certos distúrbios, tais como esclerose múltipla, distrofia muscular e doença de Parkinson, podem causar disfagia), dano neurológico (por exemplo, dano neurológico súbito, decorrente de acidente vascular cerebral ou lesão cerebral ou da medula espinhal, que afeta a capacidade de engolir), e divertículos faríngeos.
[00335] A desregulação de uma RET cinase, um gene RET ou a ex- pressão ou atividade ou nível de qualquer um (por exemplo, um ou mais) dos mesmos pode contribuir para a tumorigênese. Por exemplo, uma desregulação de uma RET cinase, um gene RET, ou expressão ou atividade, ou nível de qualquer um dos mesmos pode ser uma translocação, superexpressão, ativação, amplificação ou mutação de uma RET cinase, um gene RET, ou um domínio de RET cinase.
À translocação pode incluir uma translocação de gene, resultando na expressão de uma proteína de fusão que inclui um domínio de RET cinase e um parceiro de fusão.
Por exemplo, uma proteína de fusão pode ter atividade de cinase aumentada quando comparada a uma proteína RET tipo selvagem.
Em algumas modalidades, uma mutação em um gene RET pode envolver mutações no sítio de ligação ao ligante RET, domínios extracelulares, domínio cinase e em regiões envolvidas em interações proteína:proteína e sinalização a jusante.
Em algumas modalidades, uma mutação (por exemplo, uma mutação de ativação) em um gene RET pode resultar na expressão de uma RET cinase tendo uma ou mais (por exemplo, duas, três, quatro, cinco, seis, sete, oito, nove, ou dez) substituições de aminoácidos (por exemplo, uma ou mais substituições de aminoácidos no domínio cinase (por exemplo, aminoácidos posições 723 a 1012 em uma proteína RET tipo selvagem), um aminoácido gatekeeper (por exemplo, aminoácido posição 804 em uma proteína RET tipo selvagem), a alça P (por exemplo, aminoácidos posições 730-737 em uma proteína RET tipo selvagem), o motivo DFG (por exemplo, aminoácidos posições 892-894 em uma proteína RET tipo selvagem), aminoácidos frontais de solvente de fenda ATP (por exemplo, aminoácidos posições 758, 811 e 892 em uma proteína RET tipo selvagem), a alça de ativação (por exemplo, aminoácidos posições 891-916 em uma proteína RET tipo selvagem), uma hélice C e alça que precede a hélice C (por exemplo, aminoácido posições 768-788 em uma proteína RET tipo selvagem), e / ou o sítio de ligação ATP (por exemplo, aminoácidos posições 730-733, 738, 756, 758, 804, 805, 807, 811, 881 e 892 em uma proteína RET tipo selvagem). Em algumas modalidades, uma mutação pode ser uma amplificação de um gene RET.
Em algumas modalidades, uma mutação (por exemplo, uma mutação de ativação)
em um gene RET pode resultar na expressão de uma RET cinase ou receptor de RET que não possui menos aminoácido (por exemplo, pelo menos 2, pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10, pelo menos 12, pelo menos 14, pelo menos 16, pelo menos 18, pelo menos 20, pelo menos 25, pelo menos 30, pelo menos 35, pelo menos 40, pelo menos 45 ou pelo menos 50 aminoácidos) quando comparada a uma proteína RET tipo selvagem.
Em algumas modalidades, a desregulação de uma RET cinase pode ser expressão aumentada (por exemplo, níveis aumentados) de uma RET cinase tipo selvagem em uma célula mamiífera devido à sinalização celular aberrante e / ou sinalização autócrina / parácrina desregulada (por exemplo, quando comparada a uma célula não cancerosa de controle). Em algumas modalidades, uma mutação (por exemplo, uma mutação de ativação) em um gene RET pode resultar na expressão de uma RET cinase ou receptor de RET que tem pelo menos um aminoácido (por exemplo, pelo menos 2, pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10, pelo menos 12, pelo menos 14, pelo menos 16, pelo menos 18, pelo menos 20, pelo menos 25, pelo menos 30, pelo menos 35, pelo menos 40, pelo menos 45 ou pelo menos 50 aminoácidos) inserido quando comparado com uma proteína RET tipo selvagem.
Em algumas modalidades, a desregulação de uma RET cinase pode ser expressão aumentada (por exemplo, níveis aumentados) de uma RET cinase tipo selvagem em uma célula mamiífera (por exemplo, quando comparada a uma célula não- cancerígena de controle), por exemplo, devido a sinalização celular aberrante e / ou sinalização autócrina / parácrina desregulada.
Outras desregulações podem incluir variantes emendadas de mRNA de RET.
Em algumas modalidades, uma proteína RET tipo selvagem é a proteína RET de tipo selvagem exemplar aqui descrita.
[00336] Em algumas modalidades, a desregulação de um gene RET, uma RET cinase, ou expressão ou atividade ou nível de qualquer um dos mesmos, inclui superexpressão da RET cinase de tipo selvagem (por exemplo, levando à ativação autócrina). Em algumas modalidades, a desregulação de um gene RET, uma proteína RET cinase, ou expressão ou atividade ou nível de qualquer um dos mesmos, inclui superexpressão, ativação, amplificação ou mutação em um segmento cromossômico que compreende o gene RET ou uma porção do mesmo, incluindo, por exemplo, a porção do domínio cinase, ou uma porção capaz de exibir atividade de cinase.
[00337] Em algumas modalidades, uma desregulação de um gene RET, uma proteína RET cinase, ou expressão ou atividade ou nível de qualquer um dos mesmos, inclui uma ou mais translocações ou inversões cromossômicas, resultando em uma fusão do gene RET. Em algumas roupas, uma desregulação de um gene RET, uma proteína RET cinase, ou expressão ou atividade ou nível de qualquer um dos mesmos, é resultado de translocações genéticas nas quais a proteína expressa é uma proteína de fusão contendo resíduos de uma proteína não parceira do RET, e inclui no mínimo um domínio funcional da RET cinase.
[00338] Exemplos não limitantes de proteínas de fusão RET são mostrados na Tabela 1. Tabela 1. Parceiros de Fusão RET Exemplares e Cânceres Parceiro de Cânceres Associados a RET Exemplares Não Fusão Limitantes Leucemia mielomonocítica Crônica (CMML CLIP1 KIF5B NSCLC, Câncer de Ovário, Neoplasmas Spitzoide; adenocarcinoma de pulmão? *: 14.28; Carcinomas Adenoescamosos'* CCDC6 (também NSCLC, Câncer de Cólon, Câncer da tireoide chamado PTC1, papilar; Adenocarcinomas; adenocarcinoma de D10S170, ou H4) pulmão; câncer colorretal metastático*; Carcinomas Adenoescamosos'"*, Câncer de Mama?º
Fusão Limitantes
PTC1ex9 (um novo | Câncer da tireoide papilar metastático?
rearranjoo CCDC6)
NCOA4 (também Câncer da tireoide papilar?!, NSCLC, Câncer de chamado PTC3, Cólon, Câncer de Glândula Salivar, câncer
ELE1, e RFG) colorretal metastático?; adenocarcinoma de pulmão'5; Carcinomas Adenoescamosos'*; Variante Esclerosante Difusa de Câncer da tireoide papilar', Câncer de Mama”, Carcinoma de Célula Acínica??, Carcinoma Secretório Análogo Mamário??
TRIM33 (também NSCLC, Câncer da tireoide papilar,
chamado PTC7, adenocarcinoma de pulmão”, Diversos?
RFG7, e TIFIG
ERC1 (também Câncer da tireoide papilar, Câncer de Mama chamado ELKS eRAB61P2
FGFR1OP CMML, Mielofibrose Primária com Leucemia Mieloide Aguda Secundária
MBD1(também Câncer da tireoide papilar conhecido como
PCM1)
PRKAR1IA Câncer da tireoide papilar
(também chamado
PTC2
TRIM24 (também | Câncer da tireoide papilar chamado PTC6)
KTN1 (também Câncer da tireoide papilar chamado PTC8 )
chamado PTC5
KIAA1468 Câncer da tireoide papilar, adenocarcinoma de
(também chamado | pulmão? *?
PTC9 e RFG9)
TRIM27 (também | Câncer da tireoide papilar chamado RFP)
FKBP15 Câncer da tireoide papilar, Leucemia Mieloide Aguda”6
SPECC1L Câncer da tireoide papilar; Carcinoma da Glândula Tireoide Glândula Tireoide
Fusão Limitantes Bronquíolos? KIAA1217 Câncer da tireoide papilar'**3 (também chamado | Adenocarcinoma de Pulmão'** SKT NSCLC"*º EMPRIP O ENSELO | Papilar”? papilar”? PTCA4 (um novo Câncer da tireoide papilar?? rearranjo NCO4/ELE1 TEL (também In vitro?, carcinoma secretório”* chamado ETV6)
LED MYOS5A Nevo pigmentado de células fusiformes (PSCN) de Reed *º
RBS
Fusão Limitantes
OE
LEE 1 Grubbs et a/., J. Clin. Endocrinol. Metab. 100:788-793, 2015. ? Halkova et al., Human Pathology 46:1962-1969, 2015. 3 U.S. Patent No. 9,297,011 * U.S. Patent No. 9,216,172 Le Rolle et al., Oncotarget. 6(30):28929-37, 2015. 8 Antonescu et al., Am J Surg Pathol. 39(7):957-67, 2015. 7 U.S. Patent Application Publication No. 2015/0177246. 8 U.S. Patent Application Publication No. 2015/0057335. º Japanese Patent Application Publication No. 2015/109806A. 1º Chinese Patent Application Publication No. 105255927A. !' Fang, et al. Journal of Thoracic Oncology 11,2 (2016): S21-S22. 1? European Patent Application Publication No. EP3037547A1. 1? Lee et al., Oncotarget. DOI: 10,18632/oncotarget,9137, e-published ahead of printing, 2016. 1º Saito et al., Cancer Science 107:713-720, 2016. Pirker et al., Transl. Câncer de Pulmão Res. 4(6):797-800, 2015. 16 Joung et al., Histopathology 69(1):45-53, 2016. 17 PCT Patent Application Publication No. WO 2016/141169. 18 Klugbauer et al., Cancer Res., 60(24):7028-32, 2000. 1º Bastien et al., Journal of Molecular Diagnostics, 18(6):1027, Abstract Number: S120, 2016 Annual Meeting of the Association for Molecular Pathology, Charlotte, NC, 2016. ?º Rosenzweig et a/l., Pediatr Blood Cancer, doi: 10,1002/pbc,26377, 2016. ?' Su et al., PLoS One, 11(111): e0165596, 2016. 2º U.S. Patent No. 9,487 ,491. 23 Fugazzola et al., Oncogene, 13(5):1093-7, 1996. ?º Velcheti et al., J Thorac Oncol., 12(2):e15-e16. doi: 10,1016/j.jtho,2016,11,274,
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[00339] Em algumas modalidades, a desregulação de um gene RET, uma RET cinase, ou expressão ou atividade ou nível de qualquer um dos mesmos, inclui uma ou mais deleções (por exemplo, deleção de um aminoácido na posição 4), inserções, ou pontos de mutação em uma RET cinase. Em algumas modalidades, a desregulação de um gene RET, uma RET cinase, ou expressão ou atividade ou nível de qualquer um dos mesmos, inclui uma deleção de um ou mais resíduos de uma RET cinase, resultando em atividade constitutiva de um domínio de RET cinase.
[00340] Em algumas modalidades, a desregulação de um gene RET, uma RET cinase, ou expressão ou atividade ou nível de qualquer um dos mesmos, inclui pelo menos uma mutação de ponto em um gene RET que resulta na produção de uma RET cinase que tem uma ou mais substituições, inserções, ou deleções de aminoácido quando comparado à RET cinase do tipo selvagem (veja, por exemplo, as mutações de ponto listadas na Tabela 2). Tabela 2. Substituições / Inserções / Deleções de Aminoácido de Proteína RET Cinase?
de interrupção) interrupção)
aminoácido (por exemplo, D378 — G385>E) Em Estrutura de Par de Base 6 em Éxon 7)? par de base 9?) C609R, C609F, C609W, C6E09C”) C611Y, C611F, C611W)
Aminoácido posição 618 (por exemplo, C6188S, C618Y, C618R,
C618G, C618F, C618W, interrupção”)
Aminoácido posição 619 (por exemplo, F619F)
Aminoácido posição 620 (por exemplo, C620S, C620W, C620R,
C620G, C620L, C620Y, C620F, C620A””)
A Aminoácidos posições 612-6207*
Aminoácido posição 622 (por exemplo, P622L)S
Aminoácido posição 623 (por exemplo, E623K)
Aminoácido posição 624 (por exemplo, D624N)
Aminoácido posição 628 (por exemplo, P628N)"?
Aminoácidos posições 629-631 (por exemplo, L629-D631delinsH)8º
Aminoácido posição 630 (por exemplo, C630A, C630R, C630S,
C630Y, C630F, C630W)
A Aminoácido posição 63056
Aminoácido posição 631 (por exemplo, D631N, D631Y, D631A,
D631G, D631V, D631E, )
A Aminoácido posição 6316º
Aminoácidos posições 631-633>V (isto é, resíduos 631-633 são substituídos por um único resíduo de valina)
Aminoácidos posições 631-633>A (isto é, resíduos 631-633 são substituídos por um único resíduo de alanina)
Aminoácidos posições 631-633>E (isto é, resíduos 631-633 são substituídos por um único resíduo de ácido glutâmico)
A Aminoácidos posições 631-633 (por exemplo, D631 — L633)
A Aminoácidos posições 631-634 (por exemplo, D631-C634)
Aminoácido posição 632 (por exemplo, E632K, E632G” 11, E632V%,
632 para frameshift*”)
Aminoácidos posições 632-633>V (isto é, resíduos 632 e 633 são substituídos por um único resíduo de valina)”*
A Aminoácidos posições 632-633 (por exemplo, E632 — L633 em qualquer das células somáticas, ou uma Deleção de Linha
Germinativa em Estrutura de Par de Base 6 no Éxon 11º)
Aminoácidos posições 632-639>HR (isto é, os resíduos 632-639 são substituídos por dois resíduos, histidina e arginina)
Aminoácido posição 633 (por exemplo, L633R%, duplicação de par de base 9?, L633delinsLCR”!)
Aminoácido posição 634 (por exemplo, C634W, C634Y, C634S,
C634R, C634F, C634G, C634L, C634A, ou C634T, uma deleção de duplicação? de par de base 12) (por exemplo, causando MTC) E632V/L633R/634)S? ELCR?) K666R) silenciosa)'* frameshift)º
E713K (por exemplo, uma variante de emenda))º E768G”?) V804E"?) (por exemplo, causando MTC)
Y806C? 12,14, Y806E!4, Y806H"2, Y806N'?: Y806Y*) G810A'?, G810C, G810V, e G810D) AB83Y*, A883V)
S904T””) exemplo, uma variante de emenda)º) (por exemplo, causando MTC) G911E/M918T/E921K)6!
C634R/G691S/R982C)** R67H/R982C)"* R67H/R982C)"S A as mutações de RET cinase mostradas podem ser mutações de ativação e/ou conferem resistência aumentada de uma RET cinase a um inibidor de RET cinase e/ou um inibidor de multicinase (MKI), por exemplo, quando comparado a uma RET cinase tipo selvagem. 1 U.S. Patent Application Publication No. 2014/0272951. 2? Krampitz et al., Cancer 120:1920-1931, 2014. 3 Latteyer, et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. 101(3):1016-22, 2016. 1 Silva, et al. Endocrine 49,2:366-372, 2015. $ Scollo, et al., Endocr. J. 63(1):87-91, 2016. 86 Jovanovic, et al., Prilozi 36(1):93-107, 2015. 7 Qi, et al., Oncotarget. 6(32):33993-4003, 2015. *R525W and G513D appear to act em combinação com S891A to enchance oncogenic activity. 8 Kim, et al. ACTA ENDOCRINOLOGICA-BUCHAREST 11,2, 189-194,
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% Ciampi, et al., European Thyroid Journal, Vol. 7, Supp. 1, pp 63. Abstract No: OP-09-66. Meeting Info: 41st Annual Meeting of the European Thyroid Association, ETA 2018. 15 Sep 2018-18 Sep 2018. doi: 10,1159/000491542
[00341] Em algumas modalidades, a desregulação de um gene RET, uma RET cinase, ou expressão ou atividade ou nível de qualquer um dos mesmos, inclui pelo menos uma mutação de ponto em um gene RET que resulta na produção de uma RET cinase que tem uma ou mais substituições, inserções, ou deleções de aminoácido quando comparado à RET cinase do tipo selvagem (veja, por exemplo, as mutações de ponto listadas na Tabela 2a).
Tabela 2a. Substituições / Inserções / Deleções de Aminoácido de Proteína RET Cinaseº
A Aminoácido resíduos 505-506 (Deleção de Linha Germinativa Em Aminoácido posição 531 (por exemplo, C531R, ou duplicação de par Aminoácido posição 609 (por exemplo, C609Y, C609S, C609G, Aminoácido posição 611 (por exemplo, C611R, C611S, C611G, Aminoácido posição 618 (por exemplo, C618S, C618Y, C618R, Aminoácido posição 620 (por exemplo, C620S, C620W, C620R,
Aminoácido posição 630 (por exemplo, C630A, C630R, C630S, Aminoácido posição 631 (por exemplo, D631N, D631Y, D631A, A Resíduos de aminoácido 632-633 (Deleção de Linha Germinativa Aminoácido posição 634 (por exemplo, C634W, C634Y, C634S, C634R, C634F, C634G, C634L, C634A, ou C634T, ou uma inserção ELCR, ou uma duplicação de par de base 12 ) (por exemplo, causando MTC)
Aminoácido posição 666 (por exemplo, K666E, K666M, K666N, Variante de emenda de aminoácido posição 713 (por exemplo,
Aminoácido posição 804 (por exemplo, V804L, V804M, V804E) (por Aminoácido posição 806 (por exemplo, Y806F, Y806S, Y806G, Aminoácido posição 810 (por exemplo, G810R, G810S, G810A,
Aminoácido posição 918 (por exemplo, M918T, M918V, M918L) (por
A As mutações de RET cinase mostradas acima podem ser mutações de ativação e/ou podem conferir resistência aumentada de uma RET cinase a um inibidor de RET e/ou um inibidor de multicinase (MKI), por exemplo, quando comparado a uma RET cinase tipo selvagem.
[00342] Em algumas modalidades, a desregulação de um gene RET, uma RET cinase, ou expressão ou atividade ou nível de qualquer um dos mesmos, inclui uma variação de emenda em um mRNA de RET que resulta em uma proteína expressa que é uma variante alternativamente emendada de RET tendo pelo menos um resíduo deletado (quando comparado à RET cinase do tipo selvagem) resultando em uma atividade constitutiva de um domínio de RET cinase.
[00343] Um "inibidor de RET cinase" como definido aqui inclui qualquer composto exibindo atividade de inibição de RET. Em algumas modalidades, um inibidor de RET cinase é seletivo para uma RET cinase. Inibidores de RET cinase exemplares podem exibir atividade de inibição (IC50) contra uma RET cinase de menos do que cerca de 1000 NM, menos do que cerca de 500 nM, menos do que cerca de 200 nM, menos do que cerca de 100 nM, menos do que cerca de 50 nM, menos do que cerca de 25 nM, menos do que cerca de 10 nM, ou menos do que cerca de 1 nM como medido em um ensaio como aqui descrito. Em algumas modalidades, um inibidor de RET cinase pode exibir atividade de inibição (IC50) contra uma RET cinase de menos do que cerca de 25 NM, menos do que cerca de 10 nM, menos do que cerca de 5 nM, ou menos do que cerca de 1 nM como medido em um ensaio como fornecido aqui.
[00344] “Como aqui usado, um "primeiro inibidor de RET cinase" ou "primeiro inibidor de RET" é um inibidor de RET cinase como definido aqui, porém que não inclui o composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo como definido aqui. Como aqui usado, um "segundo inibidor de RET cinase" ou um "segundo inibidor de RET" é um inibidor de RET cinase como definido aqui, porém que não incluir o composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo como definido aqui. Quando ambos, um primeiro e um segundo inibidor de RET estão presentes em um método fornecido aqui, o primeiro e segundo inibidor de RET cinase são diferentes.
[00345] Em algumas modalidades, a desregulação de um gene RET, uma RET cinase, ou expressão ou atividade ou nível de qualquer um dos mesmos, inclui pelo menos uma mutação de ponto em um gene RET que resulta na produção de uma RET cinase que tem uma ou mais substituições ou inserções ou deleções de aminoácido em um gene RET que resulta na produção de uma RET cinase que tem um ou mais aminoácidos inseridos ou removidos, quando comparado à RET cinase tipo selvagem. Em alguns casos, o RET cinase resultante é mais resistente à inibição de sua atividade de fosfotransferase por um ou mais primeiros inibidores de RET cinase, quando comparado a uma RET cinase tipo selvagem ou uma RET cinase não incluindo a mesma mutação. Tais mutações, opcionalmente, não diminuem a sensibilidade da célula de câncer ou tumor que possui uma RET cinase para o tratamento com o composto de Fórmula (|) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo (por exemplo, quando comparado a uma célula de câncer ou um tumor que não incluir a mutação de resistência ao inibidor de RET particular). Em tais modalidades, a mutação de resistência ao inibidor de RET pode resultar em uma RET cinase que tem um ou mais de um Vmax aumentado, um Km reduzido para ATP, e um Kp aumentado para um primeiro inibidor de RET cinase, quando na presença de um primeiro inibidor de RET cinase, quando comparado a uma RET cinase tipo selvagem ou uma RET cinase não tendo a mesma mutação na presença do mesmo primeiro inibidor de RET cinase.
[00346] Em outras modalidades, a desregulação de um gene RET, uma RET cinase, ou expressão ou atividade ou nível de qualquer um dos mesmos, inclui pelo menos uma mutação de ponto em um gene RET que resulta na produção de uma RET cinase que tem uma ou mais substituições de aminoácido quando comparado à RET cinase tipo selvagem, e que tem resistência aumentada ao composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo quando comparado a uma RET cinase tipo selvagem ou uma RET cinase não incluindo a mesma mutação. Em tais modalidades, a mutação de resistência ao inibidor de RET pode resultar em uma RET cinase que tem um ou mais de um Vmax aumentado, um Km reduzido, e um Kp reduzido na presença do composto de Fórmula (|) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo, quando comparado a uma RET cinase tipo selvagem ou uma RET cinase não tendo a mesma mutação na presença do mesmo composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo.
[00347] “Exemplos de mutações de resistência ao inibidor de RET podem, por exemplo, incluir mutações, inserções, ou deleções de ponto em e próximo ao sítio de ligação de ATP na estrutura terciária de RET cinase (por exemplo, posições de aminoácidos 730 a 733, 738, 756, 758, 804, 805, 807, 810, 811, 881, e 892 de uma RET cinase tipo selvagem, por exemplo, a RET cinase tipo selvagem exemplar aqui descrita), incluindo, porém não limitado a um resíduo gatekeeper (por exemplo, posição de aminoácido 804 em uma RET cinase tipo selvagem), resíduos alça-P (por exemplo, aminoácidos posições 730- 737 em uma RET cinase tipo selvagem), resíduos em ou próximo ao motif DFG (por exemplo, aminoácidos posições 888-898 em uma RET cinase tipo selvagem), e resíduos de aminoácido frontal de solvente de fenda ATP (por exemplo, aminoácidos posições 758, 811, e 892 de uma RET cinase tipo selvagem). Exemplos adicionais destes tipos de mutações incluem alterações em resíduos que podem afetar atividade de enzima e / ou ligação ao fármaco incluindo, porém não limitado a resíduos no loop de ativação (por exemplo, posições de aminoácidos 891 a 916 de uma RET cinase tipo selvagem), resíduos próximos ou interagindo com o loop de ativação, resíduos contribuindo para conformações de enzima ativas ou inativas, alterações incluindo mutações, deleções, e inserções na alça que segue a hélice C e na hélice C (por exemplo, posições de aminoácidos 768 a 788 em uma proteína RET tipo selvagem). Em algumas modalidades, a proteína RET tipo selvagem é a RET cinase tipo selvagem exemplar aqui descrita. Resíduos específicos ou regiões de resíduo que podem ser alterados (e são mutações de resistência ao inibidor de RET) incluem, mas não são limitados àqueles listadas na Tabela 3, com numeração com base na sequência de proteína RET tipo selvagem humana (por exemplo, SEQ ID NO: 1). Como pode ser apreciado por aqueles versados na técnica, uma posição de aminoácido em uma sequência de proteína de referência que corresponde a uma posição específica de aminoácido em SEQ ID NO: 1 pode ser determinada alinhando a sequência de proteína de referência com SEQ ID NO: 1 (por exemplo, usando um programa de software, tal como ClustalW2). Exemplos adicionais de mutação de resistência às posições de inibidor de RET são mostrados na Tabela 4. Alterações naqueles resíduos podem incluir alterações únicas ou múltiplas de aminoácido, inserções dentro ou flanqueando as sequências, e deleções dentro ou flanqueando as sequências. Veja também J. Kooistra, G. K. Kanev, O. P. J. Van Linden, R. Leurs, |. J. P. De Esch, e C. De Graaf, "KLIFS: A structural kinase-ligand interaction database," Nucleic Acids Res., vol. 44, no. D1, pp. D365-D371, 2016, que é incorporado por referência em sua íntegra aqui.
[00348] “Sequência Exemplar de Proteína RET Humana Madura (SEQ ID NO: 1) MAKATSGAAG LRLLLLLLLP LLGKVALGLY — FSRDAYWEKL
YVDQAAGTPL LYVHALRDAP EEVPSFRLGQ HLYGTYRTRL HENNWICIQE — DTGLLYLNRS — LDHSSWEKLS —VRNRGFPLLT VYLKVFLSPT —SLREGECQWP GCARVYFSFF NTSFPACSSL KPRELCFPET RPSFRIRENR PPGTFHQFRL LPVQFLCPNI SVAYRLLEGE — GLPFRCAPDS LEVSTRWALD REQREKYELV AVCTVHAGAR — EEVVMVPFPV TVYDEDDSAP TFPAGVDTAS AVVEFKRKED —TVVATLRVFD ADVVPASGEL VRRYTSTLLP GDTWAQQTFR VEHWPNETSV QANGSFVRAT VHDYRLVLNR NLSISENRTM — QLAVLVNDSD — FOGPGAGVLL —LHFNVSVLPV SLHLPSTYSL — SVSRRARRFA QIGKVCVENC QAFSGINVQY KLHSSGANCS —TLGVVTSAED TSGILFVNDT — KALRRPKCAE LHYMVVATDQ —QTSRQAQAQAQL LVTVEGSYVA EEAGCPLSCA VSKRRLECEE —“CGGLGSPTGR CEWRQGDGKG ITRNFSTCSP STKTCPDGHC — DVVETQDINI CPQDCLRGSI VGGHEPGEPR GIKAGYGTCN CFPEEEKCFC EPEDIQDPLC DELCRTVIAA AVLFSFIVSV LLSAFCIHCY HKFAHKPPIS SAEMTFRRPA QAFPVSYSSS ——GARRPSLDSM ENQVSVDAFK ILEDPKWEFP RKNLVLGKTL —“GEGEFGKVVK ATAFHLKGRA —GYTTVAVKML KENASPSELR — DLLSEFNVLK —QVNHPHVIKL —YGACSQDGPL LLIVEYAKYG —SLRGFLRESR KVGPGYLGSG GSRNSSSLDH PDERALTMGD LISFAWQISQ GMQYLAEMKL —VHRDLAARNI LVAEGRKMKI —SDFGLSRDVY EEDSYVKRSQ — GRIPVKWMAI ESLFDHIVYTT —QSDVWSFGVL LWEIVTLGGN PYPGIPPERL FNLLKTGHRM ERPDNCSEEM YRLMLQCWKQ EPDKRPVFAD ISKDLEKMMV KRRDYLDLAA — STPSDSLIYD DGLSEEETPL VDCNNAPLPR —ALPSTWIENK LYGMSDPNWP —GESPVPLTRA DGTNTGFPRY PNDSVYANWM LSPSAAKLMD TFDS
[00349] Em algumas modalidades, a mutação de resistência ao inibidor de RET pode incluir uma desregulação de um gene MET, uma MET cinase, ou a expressão ou atividade, ou nível de qualquer um dos mesmos.
[00350] A frase "desregulação de um gene MET, uma MET cinase, Ou a expressão ou atividade, ou nível de qualquer um dos mesmos"
refere-se a uma mutação genética (por exemplo, uma translocação de gene MET que resulta na expressão de uma proteína de fusão, uma deleção em um gene MET que resulta na expressão de uma proteína RET que inclui uma deleção de pelo menos um aminoácido quando comparado à proteína RET tipo selvagem, ou uma mutação em um gene MET que resulta na expressão de uma proteína RET com uma ou mais mutações de ponto, ou uma versão emendada alternativa de um mMRNA de MET que resulta em uma proteína MET que resulta na deleção de pelo menos um aminoácido na proteína MET quando comparado à proteína MET tipo selvagem), ou uma amplificação de gene MET que resulta em superexpressão de uma proteína MET ou uma atividade autócrina resultante da superexpressão de uma gene MET em uma célula, que resulta em um aumento patogênico na atividade de um domínio de cinase de uma proteína MET (por exemplo, um domínio de cinase constitutivamente ativo de uma proteína MET) em uma célula. Como outro exemplo, uma desregulação de um gene MET, uma proteína MET, ou expressão ou atividade, ou nível de qualquer um dos mesmos, pode ser uma mutação em um gene MET que codifica uma proteína MET que é constitutivamente ativa ou tem atividade aumentada quando comparado a uma proteína codificada por um gene MET que não inclui a mutação. Por exemplo, uma desregulação de um gene MET, uma proteína MET, ou expressão ou atividade, ou nível de qualquer um dos mesmos, pode ser o resultado de uma translocação de gene ou cromossoma que resulta na expressão de uma proteína de fusão que contém uma primeira porção de MET que inclui um domínio de cinase funcional, e uma segunda porção de uma proteína parceira (isto é, que não é MET). Em alguns exemplos, desregulação de um gene MET, uma proteína MET, ou expressão ou atividade, pode ser um resultado de uma translocação de gene de um gene MET com outro gene não MET.
[00351] O termo "MET tipo selvagem" ou "MET tipo-selvagem"
descreve um ácido nucleico (por exemplo, um gene MET ou um mRNA de MET) ou proteína (por exemplo, uma proteína MET) que é encontrada em um indivíduo que não tem um câncer associado à MET (e opcionalmente também não tem um risco aumentado de desenvolver um câncer associado à MET e / ou não é suspeito de ter um câncer associado à MET), ou é encontrada em uma célula ou tecido de um indivíduo que não tem um câncer associado à MET (e opcionalmente também não tem um risco aumentado de desenvolver um câncer associado à MET e / ou não é suspeito de ter câncer associado à MET). O termo "câncer associado à MET" como usado aqui se refere a cânceres associados com ou tendo uma desregulação de um gene MET, uma MET cinase, ou expressão ou atividade, ou nível de qualquer um dos mesmos.
[00352] Em algumas modalidades, compostos de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo são úteis no tratamento de pacientes que desenvolvem cânceres com mutações de resistência ao inibidor de RET (por exemplo, que resulta em uma resistência aumentada a um primeiro inibidor de RET, por exemplo, uma substituição na posição de aminoácido 804, por exemplo, V804M, V804L, ou V804E, uma substituição na posição de aminoácido 810, por exemplo, G810S, G810R, G810C, G810A, G810V, e G810D, e/ou uma ou mais mutações de resistência ao inibidor de RET listadas nas Tabelas 3 e 4) ou dosando em combinação ou como uma terapia subsquente ou adicional (por exemplo, a seguir) para tratamentos com fármaco existente (por exemplo, outros inibidores de RET cinase; por exemplo, primeiro e / ou segundo inibidores de RET cinase). Primeiro e segundo inibidores de RET cinase exemplares são aqui descritos. Em algumas modalidades, um primeiro ou segundo inibidor de RET cinase pode ser selecionado do grupo que consiste em cabozantinibe, vandetanibe, alectinibe, apatinibe, sitravatinibe, sorafenibe, lenvatinibe, ponatinibe, dovitinibe, sunitinibe, foretinibe, BLU667, e BLU6G8G6A4.
[00353] Em algumas modalidades, compostos de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo são úteis para o tratamento de um câncer que foi identificado como tendo uma ou mais mutações de resistência ao inibidor de RET (que resultam em uma resistência aumentada a um primeiro ou segundo inibidor de RET, por exemplo, uma substituição na posição de aminoácido 804, por exemplo, V804M, V804L, ou V804E, ou, por exemplo, uma substituição na posição de aminoácido 810, por exemplo, G810S, G810R, G810C, G810A, G810V, e G810D). Em algumas modalidades, uma ou mais mutações de resistência ao inibidor de RET ocorrem em uma sequência de ácido nucleico codificando uma proteína de fusão RET (por exemplo, qualquer uma das proteínas de fusão de gene RET descritas na Tabela 1) resultando em uma proteína de fusão RET que exibe resistência ao inibidor de RET cinase. Em algumas modalidades, uma ou mais mutações de resistência ao inibidor de RET ocorrem em uma sequência de ácido nucleico codificando uma proteína RET mutante (por exemplo, uma proteína RET mutante tendo qualquer uma das mutações descritas na Tabela 2) resultando em uma proteína RET mutante que exibe resistência à RET cinase. Exemplos não limitantes de mutações de resistência ao inibidor de RET são listados nas Tabelas 3 e 4. Tabela 3. Mutações de resistência ao inibidor de RET
Y806HS, Y806NS) G810V, e G810D) 1 Yoon et al., J. Med. Chem. 59(1):358-73, 2016. ? U.S. Patent No. 8,629,135. 3? Cranston, et al., Cancer Res. 66(20):10179-87, 2006. * Carlomagno, et al., Endocr. Rel. Cancer 16(1):233-41, 2009. Huang et al., Mol. Cancer Ther., 2016 Aug 5. pii: molcanther,0258,2016. [Epub ahead of print]. 6 PCT Patent Application Publication No. WO 2016/127074. 7? Mamedova et al., Summer Undergraduate Research Programs (SURP) Student Abstracts, University of Oklahoma Health Sciences Center, 2016. 8 Plenker et a/., Sci. Transl. Med., 9(394), doi: 10,1126/scitransImed.aah6144, 2017. º Kraft et al, Cancer Research, 2017, Vol. 77, No. 13, Supp. Supplement 1. Abstract Number: 4882; American Association for Cancer Research Annual Meeting 2017. Washington, DC, United States. 01 Apr 2017-05 Apr 2017. 1º U.S. Patent Application Publication No. 2018/0022732. "1 Roskoski and Sadeghi-Nejad,y Pharmacol. Res, 128 1-17. doi 10,1016/j.phrs,2017,12,021, 2018. 1? Nakaoku, et al. Nat Commun, 9(1), 625. doi: 10,1038/s41467-018-02994-7, 2018. 1? Roy et al. Oncologist, 18(10): 1093-1100. doi: 10,1634/theoncologist, 2013-0053,
2013. Tabela 4. Posições de Aminoácidos Exemplares Adicionais de Mutações de Resistência ao Inibidor de RET
Aminoácido Mutação Fundamentação de Resistência
RET e Exemplar Mecanística
Posição
L730 Impedimento estérico e/ou efeito conformacional ativo
6731 V Impedimento estérico e/ou efeito conformacional ativo
E732 K Impedimento estérico e/ou efeito conformacional ativo
6733 V Impedimento estérico e/ou efeito conformacional ativo
E734 K Impedimento estérico e/ou efeito conformacional ativo
L760 Efeito conformacional ativo
K761 Efeito conformacional ativo
E762 Efeito conformacional ativo
N763 DB Efeito conformacional ativo
AT64 Efeito conformacional ativo
S765 Efeito conformacional ativo
P766 Efeito conformacional ativo
S767 Efeito conformacional ativo
E768 Efeito conformacional ativo
L779 M Impedimento estérico e/ou efeito conformacional ativo
1788 M Impedimento estérico e/ou efeito conformacional ativo
M868 Impedimento estérico e/ou efeito conformacional ativo
K869 E Impedimento estérico e/ou efeito conformacional ativo
L870 Impedimento estérico e/ou efeito conformacional ativo
V871 M Impedimento estérico e/ou efeito conformacional ativo
H872 Impedimento estérico e/ou efeito conformacional ativo
R873 Impedimento estérico e/ou efeito conformacional ativo
D874 Y Impedimento estérico e/ou efeito conformacional ativo
L881 Impedimento estérico e/ou efeito conformacional ativo L895 Efeito conformacional ativo S896 Efeito conformacional ativo R897 Efeito conformacional ativo D898 Efeito conformacional ativo V899 Efeito conformacional ativo Y900 DB Efeito conformacional ativo E901 Efeito conformacional ativo E902 Efeito conformacional ativo D903 Efeito conformacional ativo S904 Efeito conformacional ativo Y905 DB Efeito conformacional ativo V906 Efeito conformacional ativo K907 Efeito conformacional ativo R908 PB Efeito conformacional ativo S$909 Efeito conformacional ativo Q910 IR Efeito conformacional ativo 6911 Efeito conformacional ativo R912 PB Efeito conformacional ativo
[00354] O papel oncogênico da RET foi descrito pela primeira vez no carcinoma de tireoide papilar (PTC) (Grieco et a/., Cell, 1990, 60, 557- 63), que surge de células foliculares da tireóide e é a malignidade de tireoide mais comum. Aproximadamente 20 a 30% dos PTC alojam rearranjos cromossômicos somáticos (translocações ou inversões) ligando o promotor e as porções 5' de genes não relacionados, constitutivamente expressos ao domínio de RET tirosina cinase (Greco et al., Q. J. Nucl. Med. Mol. Imaging, 2009, 53, 440-54), portanto, direcionando sua expressão ectópica em células da tireóide. Proteínas de fusão geradas por tais rearranjos são denominadas proteínas "RET / PTC". Por exemplo, RET / PTC 1 é uma fusão entre CCDD6 e RET que é comumente encontrada em carcinomas de tireoide papilar. Da mesma forma, ambos RET / PTC3 e RET / PTC4 são fusões de ELE1 e
RET que são comumente encontradas em carcinomas de tireoide papilar, embora os eventos de fusão resultantes RET / PTC3 e RET / PTCA4 levem a diferentes proteínas com diferentes pesos moleculares (veja exemplo, Fugazzola et al., Oncogene, 13 (5): 1093-7, 1996). Algumas fusões de RET associadas ao PTC não são referidas em "RET/PTC", porém em vez disso são referidas como a própria proteína de fusão.
Por exemplo, a fusão entre RET e ambos ELKS e PCM1 são encontrados em PTCs; porém, as proteínas de fusão são referidas como ELKS-RET e PCM1-RET (veja, por exemplo, Romei e Elisei, Front.
Endocrinol. (Lausanne), 3:54, doi: 10.3389/fendo, 2012.00054, 2012). O papel dos rearranjos de RET-PTC na patogênese do PTC foi confirmado em camundongos transgênicos (Santoro et al., Oncogene, 1996, 12, 1821-6). Até o momento, uma variedade de parceiros de fusão foi identificada, de PTC e de outros tipos de câncer, todos fornecendo um domínio de interação proteína/proteína que induz a dimerização de RET independente de ligante e a atividade de cinase constitutiva (veja, por exemplo, Tabela 1). Recentemente, uma inversão pericêntrica de 10,6 Mb no cromossomo 10, onde mapas de gene RET, foram identificados em cerca de 2% dos pacientes com adenocarcinoma de pulmão, gerando diferentes variantes do gene quimérico KIFSB-RET (Ju et al., Genome Res. , 2012, 22, 436-45; Kohno et a/., 2012, Nature Med., 18, 375-7; Takeuchi et al., Nature Med., 2012, 18, 378-81; Lipson et al., 2012, Nature Med. 18, 382-4). As transcrições de fusão são altamente expressas e todas as proteínas quiméricas resultantes contêm a porção N-terminal da região em espiral de KIFSB, que medeia a homodimerização e todo o domínio RET cinase.
Nenhum dos pacientes positivos para RET abriga outras alterações oncogênicas conhecidas (tal como EGFR ou mutação K-Ras, translocação ALK), sustentando a possibilidade de que a fusão KIFSB-RET possa ser uma mutação motriz de adenocarcinoma de pulmão.
O potencial oncogênico do KIFSB-RET foi confirmado pela transfecção do gene de fusão em linhagens celulares cultivadas: similarmente ao que foi observado com proteínas de fusão RET-PTC, KIFSB-RET é constitutivamente fosforilada e induz a transformação de NIH-3T3 e crescimento independente de IL-3 de células BA-F3. No entanto, outras proteínas de fusão RET foram identificadas em pacientes com adenocarcinoma de pulmão, tal como a proteína de fusão CCDC6-RET, que se descobriu desempenhar um papel fundamental na proliferação da linhagem celular de adenocarcinoma de pulmão humano LC-2/ad (Journal of Thoracic Oncology, 2012, 7(12): 1872-1876). Demonstrou-se que os inibidores de RET são úteis no tratamento de cânceres de pulmão envolvendo rearranjos de RET (Drilon, A.E. et al. J Clin Oncol 33, 2015 (supl.; sumário 8007)). As proteínas de fusão RET também foram identificadas em pacientes com câncer colorretal (Song Eun-Kee, et al. International Journal of Cancer, 2015, 136: 1967-1975).
[00355] Além dos rearranjos da sequência RET, o ganho de mutações de ponto de função do proto-oncogene RET são também eventos oncogênicos motrizes, como mostrado em carcinoma de tireoide medular (MTC), que surge de células produtoras de calcitonina parafolicular (de Groot, et al. ., Endocrine Rev., 2006, 27, 535-60; Wells e Santoro, Clin. Cancer Res., 2009, 15, 7119-7122). Cerca de 25% dos MTC estão associados com neoplasia endócrina múltipla tipo 2 (MEN2), um grupo de síndromes de câncer herdadas que afetam os órgãos neuroendócrinos causadas por mutações de ponto de ativação de linha germinativa de RET. Em subtipos de MEN2 (MEN2A, MENZB e MTC/FMTC Familiar), mutações de gene RET têm uma forte correlação fenótipo-genótipo, definindo diferentes manifestações de agressividade e clínicas de MTC da doença. Em síndrome MEN?ZA, as mutações envolvem um dos seis resíduos de cisteína (principalmente C634) localizados na região extracelular rica em cisteína, levando à homodimerização independente do ligante e ativação constitutiva de RET. Os pacientes desenvolvem MTC em tenra idade (início aos 5 a 25 anos de idade) e também podem desenvolver feocromocitoma (50%) e hiperparatireoidismo. MEN2B é causado principalmente por mutação M918T, que está localizada no domínio de cinase. Esta mutação constitutivamente ativa RET em seu estado monomérico e altera o reconhecimento do substrato pela cinase. A síndrome de MENZ2B é caracterizada por um início precoce (<1 ano de idade) e forma muito agressiva de MTC, feocromocitoma (50% dos pacientes) e ganglioneuromas. Na FMTC, a única manifestação da doença é MTC, que geralmente ocorre na idade adulta. Muitas mutações diferentes foram detectadas, abrangendo todo o gene RET. Os 75% restantes dos casos de MTC são esporádicos e cerca de 50% deles alojam mutações somáticas de RET: a mutação mais frequente é a M918T que, como em MENZ3ZB, está associada com o fenótipo mais agressivo. Mutações de ponto de RET também foram descritas em outros tumores tais como câncer colorretal (Wood et al, Science, 2007, 318, 1108-13) e carcinoma de pulmão de célula pequena (Jpn. J. Cancer Res., 1995, 86, 1127-30). Em algumas modalidades, o MTC é um MTC positivo para fusão à RET.
[00356] Verificou-se que os componentes de sinalização de RET são expressos em tumores primários da mama e interagem funcionalmente com a via do receptor-cc de estrogênio em linhagens celulares de tumor de mama (Boulay et al., Cancer Res. 2008, 68, 3743-51; Plaza-Menacho et al... Oncogene, 2010, 29, 4648-57), enquanto a expressão e a ativação de RET por ligantes da família GDNF podem desempenhar um importante papel na invasão perineural por diferentes tipos de células de câncer (Ito et al., Surgery, 2005, 138, 138, 788- 94; Gil et al., J. Natl. Cancer Inst., 2010, 102, 107-18; Iwahashi et al., Cancer, 2002, 94, 167- 74).
[00357] RET é também expressa em 30 a 70% dos cânceres de mama invasivos, com a expressão sendo relativamente mais frequente em tumores positivos de receptor de estrogênio (Plaza-Menacho, |., et al., Oncogene, 2010, 29, 46, 4648-4657; Esseghir, S., et al., Cancer Res., 2007, 67, 11732-11741; Morandi, A., et al., Cancer Res., 2013,73, 3783-3795; Gattelli, A., EMBO Mol. Med. ., 2013, 5, 1335-1350).
[00358] A identificação de rearranjos de RET foi reportada em um subconjunto de PDX (xenoenxerto derivado do paciente) estabelecido a partir de câncer colorretal. Embora a frequência de tais eventos em pacientes com câncer colorretal ainda não tenha sido definida, esses dados sugerem um papel de RET como alvo nesta indicação (Gozgit et al, ARCR Annual Meeting 2014). Estudos demonstraram que o promotor RET é frequentemente metilado em cânceres colorretais, e mutações missense heterozigóticas, que são preditas reduzir a expressão de RET, são identificadas em 5 a 10% dos casos, o que sugere que RET pode ter algumas características de um tumor supressor em cânceres de cólon esporádicos (Luo, Y., et al., Oncogene, 2013, 32, 2037-2047; Sjoblom, T., et al., Science, 2006, 268-274; Cancer Genome Atlas Network, Nature, 2012, 487, 330-337).
[00359] Um número crescente de tipos de tumores atualmente está sendo demonstrando expressar níveis substanciais de RET cinase do tipo selvagem que podem ter implicações com a progressão e disseminação do tumor. RET é expressa em 50 a 65% dos carcinomas dutais pancreáticos, e a expressão é mais frequente em tumores metastáticos e de maior grau (Ito, Y, et al., Surgery, 2005, 138, 788-794; Zeng, Q., et al., J. Int. Med. Res. 2008, 36, 656-664).
[00360] Em neoplasmas de linhagens hematopoiéticas, RET é expressa em leucemia mieloide aguda (AML) com diferenciação monocítica, bem como na CMML (Gattei, V. et al., Blood, 1997, 89, 2925-2937; Gattei, V., et. al., Ann. Hematol, 1998, 77, 207-210; Camos,
M., Cancer Res. 2006, 66, 6947-6954). Estudos recentes identificaram raros rearranjos cromossômicos que envolvem RET em pacientes com leucemia mielomonocítica crônica (CMML). A CMML é frequentemente associada com rearranjos de várias tirosinas cinases, que resultam na expressão de oncoproteínas citosólicas quiméricas que levam à ativação das vias de RAS (Kohlmann, A,, et al., J. Clin. Oncol. 2010, 28, 2858-2865). No caso de RET, as fusões de genes que ligam RET com BCR (BCR-RET) ou com o parceiro de oncogene do receptor 1 do fator de crescimento de fibroblasto (FGFR1OP-RET) foram se transformando em células progenitoras hematopoiéticas precoces e poderiam mudar a maturação dessas células para trilhas monocíticas, provavelmente através do início da sinalização de RAS mediada por RET (Ballerini, P., et al., Leukemia, 2012, 26, 2384-2389).
[00361] Também foi demonstrado que a expressão do RET ocorre em vários outros tipos de tumor, incluindo câncer de próstata, carcinoma pulmonar de células pequenas, melanoma, carcinoma de célula renal, tumores de cabeça e pescoço (Narita, N., et al., Oncogene, 2009, 28, 3058-3068; Mulligan, LM, et al., Genes Chromosomes Cancer, 1998, 21, 326-332; Flavin, R., et al., Urol. Oncol., 2012, 30, 900-905; Dawson D. M, J. Natl Cancer Inst, 1998, 90, 519-523).
[00362] Em neuroblastoma, a expressão e a ativação de RET por GFLs têm papéis na diferenciação de célula tumoral, colaborando potencialmente com outros receptores de fator neurotrófico para sub- regular N-Myc, cuja expressão é um marcador de mau prognóstico (Hofstra, R. M., W., et al., Hum. Genet. 1996, 97, 362-364; Petersen, S. e Bogenmann, E., Oncogene, 2004, 23, 213-225; Brodeur, G. M., Nature Ref. Cancer, 2003, 3, 203-216 )
[00363] São conhecidos inibidores multidirecionados que reagem de maneira cruzada com RET (Borrello, MG, et al., Expert Opin. Ther. Targets, 2013, 17 (4), 403-419; Pedidos de Patente Internacional Nos.
WO 2014/141187, WO 2014/184069 e WO 2015/079251). Tais inibidores multidirecionados (ou inibidores de multicinase ou MKls) também podem ser associados com o desenvolvimento de mutações de resistência ao inibidor de RET. Veja, por exemplo, Q. Huang et al., Preclinical Modeling of KIFSB-RET Fusion Lung Adenocarcinoma.", Mol. Cancer Ther., Nº 18, pp. 2521-2529, 2016; Yasuyuki Kaneta et al. Resumo B173: Caracterização pré-clínica e eficácia antitumoral de DS- 5010, um inibidor RET altamente potente e seletivo, Mol Cancer Ther, 1 de janeiro de 2018 (17) (1 suplemento) B173; DOI: 10,1158/1535-7163. TARG-17-B173, ambos os quais são incorporados por referência em sua íntegra.
[00364] Por consequência, são fornecidos aqui métodos para o tratamento de um paciente diagnosticado com (ou identificado como tendo) um câncer que inclui administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de Fórmula (|) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo. São também fornecidos aqui métodos para o tratamento de um paciente identificado ou diagnosticado como tendo um câncer associado à RET que inclui administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de Fórmula (|) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo ou uma composição farmacêutica do mesmo. Em algumas modalidades, o paciente que foi identificado ou diagnosticado como tendo um câncer associado à RET através do uso de uma agência reguladora aprovada, por exemplo, teste ou ensaio aprovado pela FDA para a identificação da desregulação de um gene RET, uma RET cinase, ou expressão ou atividade ou nível de qualquer um dos mesmos,
em um paciente ou uma amostra de biópsia do paciente ou realizando qualquer um dos exemplos não limitantes de ensaios aqui descritos. Em algumas modalidades, o teste ou ensaio é fornecido como um kit. Em algumas modalidades, o câncer é um câncer associado à RET. Por exemplo, o câncer associado à RET pode ser um câncer que inclui uma ou mais mutações de resistência ao inibidor de RET.
[00365] São também fornecidos métodos para o tratamento de câncer em um paciente em necessidade do mesmo, o método compreendendo: (a) detecção de um câncer associado à RET no paciente; e (b) administração ao paciente de uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de Fórmula (|) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo ou uma composição farmacêutica do mesmo. Algumas modalidades destes métodos também incluem administrar ao indivíduo outro agente anticâncer (por exemplo, um segundo inibidor de RET ou uma imunoterapia). Em algumas modalidades, o indivíduo foi previamente tratado com um primeiro inibidor de RET ou previamente tratado com outro tratamento anticâncer, por exemplo, pelo menos ressecção parcial do tumor ou terapia de radiação. Em algumas modalidades, o paciente é determinado como tendo um câncer associado à RET por meio do uso de uma agência reguladora aprovada, por exemplo, teste ou ensaio aprovado por FDA para a identificação da desregulação de um gene RET, uma RET cinase, ou expressão ou atividade ou nível de qualquer um dos mesmos, em um paciente ou uma amostra de biópsia do paciente ou realizando qualquer um dos exemplos não limitantes de ensaios aqui descritos. Em algumas modalidades, o teste ou ensaio é fornecido como um kit. Em algumas modalidades, o câncer é um câncer associado à RET. Por exemplo, o câncer associado à RET pode ser um câncer que inclui uma ou mais mutações de resistência ao inibidor de RET.
[00366] Também são fornecidos métodos de tratamento de um paciente que incluem realizar um ensaio em uma amostra obtida do paciente para determinar se o paciente tem uma desregulação de um gene RET, uma RET cinase, ou expressão ou atividade ou nível de qualquer um dos mesmos, e administrar (por exemplo, especificamente ou seletivamente administrando) uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de Fórmula (|) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo ou uma composição farmacêutica do mesmo ao paciente determinado como tendo uma desregulação de um gene RET, uma RET cinase, ou expressão ou atividade, ou nível de qualquer um dos mesmos. Algumas modalidades destes métodos também incluem administração ao indivíduo de outro agente anticâncer (por exemplo, um segundo inibidor de RET ou imunoterapia). Em algumas modalidades destes métodos, o indivíduo foi previamente tratado com um primeiro inibidor de RET ou previamente tratado com outro tratamento anticâncer, por exemplo, pelo menos ressecção parcial de um tumor ou terapia de radiação. Em algumas modalidades, o paciente é um paciente suspeito de ter um câncer associado à RET, um paciente apresentando um ou mais sintomas de um câncer associado à RET, ou um paciente tendo um risco elevado de desenvolver um câncer associado à RET. Em algumas modalidades, o ensaio utiliza sequenciamento de próxima geração, pirossequenciamento, imuno- histoquímica, ou análise FISH separada. Em algumas modalidades, o ensaio é um ensaio aprovado pela agência reguladora, por exemplo, kit aprovado pela FDA. Em algumas modalidades, o ensaio é uma biópsia líquida. Adicionalmente, ensaios não limitantes que podem ser usados nestes métodos são aqui descritos. Ensaios adicionais são também conhecidos na técnica. Em algumas modalidades, a desregulação de um gene RET, uma RET cinase, ou expressão ou atividade, ou nível de qualquer um dos mesmos inclui uma ou mais mutações de resistência ao inibidor de RET.
[00367] “Também é fornecido o composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo ou uma composição farmacêutica do mesmo para uso em tratamento de um câncer associado à RET em um paciente identificado ou diagnosticado como tendo um câncer associado à RET por meio de uma etapa de realização de um ensaio (por exemplo, um ensaio in vitro) em uma amostra obtida do paciente para determinar se o paciente tem uma desregulação de um gene RET, uma RET cinase, ou expressão ou atividade ou nível de qualquer um dos mesmos, onde a presença de uma desregulação de um gene RET, uma RET cinase, ou expressão ou atividade ou nível de qualquer um dos mesmos, identifica que o paciente tem um câncer associado à RET. Também é fornecido o uso do composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo para a fabricação de um medicamento para tratamento de um câncer associado à RET em um paciente identificado ou diagnosticado como tendo um câncer associado à RET por meio de uma etapa de realização de um ensaio em uma amostra obtida do paciente para determinar se o paciente tem uma desregulação de um gene RET, uma RET cinase, ou expressão ou atividade, ou nível de qualquer um dos mesmos onde a presença de desregulação de um gene RET, uma RET cinase, ou expressão ou atividade ou nível de qualquer um dos mesmos, identifica que o paciente tem um câncer associado à RET. Algumas modalidades de qualquer um dos métodos ou usos aqui descritos também incluem registro no prontuário clínico do paciente (por exemplo, um meio legível por computador) que o paciente é determinado como tendo uma desregulação de um gene RET, uma RET cinase, ou expressão ou atividade ou nível de qualquer um dos mesmos, por meio da realização do ensaio, deve ser administrado o composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo. Em algumas modalidades, o ensaio utiliza sequenciamento de próxima geração, pirossequenciamento, imuno-histoquímica, ou análise FISH separada. Em algumas modalidades, o ensaio é um ensaio aprovado por agência reguladora, por exemplo, kit aprovado pela FDA. Em algumas modalidades, o ensaio é uma biópsia líquida. Em algumas modalidades, a desregulação de um gene RET, uma RET cinase, ou expressão ou atividade, ou nível de qualquer um dos mesmos inclui uma ou mais mutações de resistência ao inibidor de RET.
[00368] “Também é fornecido o composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo, para uso no tratamento de um câncer em um paciente em necessidade do mesmo ou um paciente identificado ou diagnosticado como tendo um câncer associado à RET. Também é fornecido o uso do composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo para a fabricação de um medicamento para tratamento de um câncer em um paciente identificado ou diagnosticado como tendo um câncer associado à RET. Em algumas modalidades, o câncer é um câncer associado à RET, por exemplo, um câncer associado à RET tendo uma ou mais mutações de resistência ao inibidor de RET. Em algumas modalidades, um paciente é identificado ou diagnosticado como tendo um câncer associado à RET por meio do uso de um kit aprovado por agência reguladora, por exemplo, aprovado pela FDA para a identificação da desregulação de um gene RET, uma RET cinase, ou expressão ou atividade ou nível de qualquer um dos mesmos, em um paciente ou uma amostra de biópsia do paciente. Como fornecido aqui, um câncer associado à RET inclui aquele aqui descrito e conhecido na técnica.
[00369] São também fornecidos aqui métodos para o tratamento de um paciente pediátrico diagnosticado com (ou identificado como tendo) um câncer que inclui administrar ao paciente pediátrico uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de Fórmula (|) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo. São também fornecidos aqui métodos para o tratamento de um paciente pediátrico identificado ou diagnosticado como tendo um câncer associado à RET que inclui administrar ao paciente pediátrico uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de Fórmula (|) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo ou uma composição farmacêutica do mesmo. Em algumas modalidades, o paciente pediátrico que foi identificado ou diagnosticado como tendo um câncer associado à RET por meio do uso de uma agência reguladora aprovada, por exemplo, teste ou ensaio aprovado pela FDA para a identificação da desregulação de um gene RET, uma RET cinase, ou expressão ou atividade ou nível de qualquer um dos mesmos, em um paciente pediátrico ou uma amostra de biópsia do paciente pediátrico ou realizando qualquer um dos exemplos não limitantes de ensaios aqui descritos. Em algumas modalidades, o teste ou ensaio é fornecido como um kit. Em algumas modalidades, o câncer é um câncer associado à RET. Por exemplo, o câncer associado à RET pode ser um câncer que inclui uma ou mais mutações de resistência ao inibidor de RET.
[00370] São também fornecidos métodos para o tratamento de câncer em um paciente pediátrico em necessidade do mesmo, o método compreendendo: (a) determinar se um câncer no paciente pediátrico é um câncer associado à RET; e (b) se o câncer é determinado ser um câncer associado à RET, administrar ao paciente pediátrico uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo ou uma composição farmacêutica do mesmo. Algumas modalidades destes métodos também incluem administrar ao indivíduo outro agente anticâncer (por exemplo, um segundo inibidor de RET ou imunoterapia). Em algumas modalidades, o indivíduo foi previamente tratado com um primeiro inibidor de RET ou previamente tratado com outro tratamento anticâncer, por exemplo, ressecção do tumor ou terapia de radiação. Em algumas modalidades, o paciente pediátrico é determinado como tendo um câncer associado à RET por meio do uso de uma agência reguladora aprovada, por exemplo, teste ou ensaio aprovado pela FDA para a identificação da desregulação de um gene RET, uma RET cinase, ou expressão ou atividade ou nível de qualquer um dos mesmos, em um paciente pediátrico ou uma amostra de biópsia do paciente pediátrico ou realizando qualquer um dos exemplos não limitantes de ensaios aqui descritos. Em algumas modalidades, o teste ou ensaio é fornecido como um kit. Em algumas modalidades, o câncer é um câncer associado à RET. Por exemplo, o câncer associado à RET pode ser um câncer que inclui uma ou mais mutações de resistência ao inibidor de RET.
[00371] Também são fornecidos métodos de tratamento de um paciente pediátrico que inclui realização de um ensaio em uma amostra obtida do paciente pediátrico para determinar se o paciente pediátrico tem uma desregulação de um gene RET, uma RET cinase, ou expressão ou atividade ou nível de qualquer um dos mesmos, e administrar (por exemplo, especificamente ou seletivamente administrando) uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo ou uma composição farmacêutica do mesmo ao paciente pediátrico determinado como tendo uma desregulação de um gene RET, uma RET cinase, ou expressão ou atividade, ou nível de qualquer um dos mesmos. Algumas modalidades destes métodos também incluem administrar ao indivíduo outro agente anticâncer (por exemplo, um segundo inibidor de RET ou imunoterapia). Em algumas modalidades destes métodos, o indivíduo foi previamente tratado com um primeiro inibidor ou previamente tratado com outro tratamento anticâncer, por exemplo, ressecção de um tumor ou terapia de radiação. Em algumas modalidades, o paciente pediátrico é um paciente pediátrico suspeito de ter um câncer associado à RET, um paciente pediátrico apresentando um ou mais sintomas de um câncer associado à RET, ou um paciente pediátrico tendo um risco elevado de desenvolver um câncer associado à RET. Em algumas modalidades, o ensaio utiliza sequenciamento de próxima geração, pirossequenciamento, imuno-histoquímica, ou análise FISH separada. Em algumas modalidades, o ensaio é um ensaio aprovado por agência reguladora, por exemplo, kit aprovado pela FDA. Ensaios não limitantes adicionais que podem ser usados nestes métodos são aqui descritos. Ensaios adicionais também são conhecidos na técnica. Em algumas modalidades, a desregulação de um gene RET, uma RET cinase, ou expressão ou atividade, ou nível de qualquer um dos mesmos inclui uma ou mais mutações de resistência ao inibidor de RET.
[00372] Também é fornecido o composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo ou uma composição farmacêutica do mesmo para uso no tratamento de um câncer associado à RET em um paciente pediátrico identificado ou diagnosticado como tendo um câncer associado à RET por meio de uma etapa de realização de um ensaio (por exemplo, um ensaio in vitro) em uma amostra obtida do paciente pediátrico para determinar se o paciente pediátrico tem uma desregulação de um gene RET, uma RET cinase, ou expressão ou atividade ou nível de qualquer um dos mesmos, onde a presença de uma desregulação de um gene RET, uma RET cinase, ou expressão ou atividade ou nível de qualquer um dos mesmos, identifica que o paciente pediátrico tem um câncer associado à RET. Também é fornecido o uso do composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo para a fabricação de um medicamento para tratamento de um câncer associado à RET em um paciente pediátrico identificado ou diagnosticado como tendo um câncer associado à RET por meio de uma etapa de realização de um ensaio em uma amostra obtida do paciente pediátrico para determinar se o paciente pediátrico tem uma desregulação de um gene RET, uma RET cinase, ou expressão ou atividade, ou nível de qualquer um dos mesmos onde a presença de desregulação de um gene RET, uma RET cinase, ou expressão ou atividade ou nível de qualquer um dos mesmos, identifica que o paciente pediátrico tem um câncer associado à RET. Algumas modalidades de qualquer um dos métodos ou usos aqui descritos também incluem registro no prontuário clínico do paciente pediátrico (por exemplo, um meio legível por computador) que o paciente pediátrico é determinado como tendo uma desregulação de um gene RET, uma RET cinase, ou expressão ou atividade ou nível de qualquer um dos mesmos, por meio da realização do ensaio, deve ser administrado o composto de Fórmula (|) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo. Em algumas modalidades, o ensaio utiliza sequenciamento de próxima geração, pirossequenciamento, imuno- histoquímica, ou análise FISH separada. Em algumas modalidades, o ensaio é um ensaio aprovado por agência reguladora, por exemplo, kit aprovado pela FDA. Em algumas modalidades, a desregulação de um gene RET, uma RET cinase, ou expressão ou atividade, ou nível de qualquer um dos mesmos inclui uma ou mais mutações de resistência ao inibidor de RET.
[00373] “Também é fornecido o composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo para uso no tratamento de um câncer em um paciente pediátrico em necessidade do mesmo ou um paciente pediátrico identificado ou diagnosticado como tendo um câncer associado à RET. Também é fornecido o uso do composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo para a fabricação de um medicamento para tratamento de um câncer em um paciente pediátrico identificado ou diagnosticado como tendo um câncer associado à RET. Em algumas modalidades, o câncer é um câncer associado à RET, por exemplo, um câncer associado à RET tendo uma ou mais mutações de resistência ao inibidor de RET. Em algumas modalidades, um paciente pediátrico é identificado ou diagnosticado como tendo um câncer associado à RET por meio do uso de um kit aprovado por agência reguladora, por exemplo, aprovado pela FDA para a identificação da desregulação de um gene RET, uma RET cinase, ou expressão ou atividade ou nível de qualquer um dos mesmos, em um paciente pediátrico ou uma amostra de biópsia do paciente pediátrico. Como fornecido aqui, um câncer associado à RET inclui aquele aqui descrito e conhecido na técnica.
[00374] Em algumas modalidades de qualquer um dos métodos ou usos aqui descritos, o paciente foi identificado ou diagnosticado como tendo um câncer com uma desregulação de um gene RET, uma RET cinase, ou expressão ou atividade, ou nível de qualquer um dos mesmos. Em algumas modalidades de qualquer um dos métodos ou usos aqui descritos, o paciente tem um tumor que é positivo para uma desregulação de um gene RET, uma RET cinase, ou expressão ou atividade, ou nível de qualquer um dos mesmos. Em algumas modalidades de qualquer um dos métodos ou usos aqui descritos, o paciente pode ser um paciente com um tumor que é positivo para uma desregulação de um gene RET, uma RET cinase, ou expressão ou atividade, ou nível de qualquer um dos mesmos. Em algumas modalidades de qualquer um dos métodos ou usos aqui descritos, o paciente pode ser um paciente cujos tumores têm uma desregulação de um gene RET, uma RET cinase, ou expressão ou atividade, ou nível de qualquer um dos mesmos. Em algumas modalidades de qualquer um dos métodos ou usos aqui descritos, o paciente é suspeito de ter um câncer associado à RET (por exemplo, um câncer tendo uma ou mais mutações de resistência ao inibidor de RET). Em algumas modalidades, são fornecidos aqui métodos para tratamento de um câncer associado à RET em um paciente em necessidade de tal tratamento, o método compreendendo a) detectar uma desregulação de um gene RET, uma RET cinase, ou a expressão ou atividade, ou nível de qualquer um dos mesmos em uma amostra do paciente; e b) administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de Fórmula (|) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo.
Em algumas modalidades, a desregulação de um gene RET, uma RET cinase, ou a expressão ou atividade, ou nível de qualquer um dos mesmos inclui uma ou mais proteínas de fusão.
Exemplos não limitantes de proteínas de fusão de gene RET são descritos na Tabela 1. Em algumas modalidades, a proteína de fusão é KIFSB-RET.
Em algumas modalidades, a desregulação de um gene RET, uma RET cinase, ou a expressão ou atividade, ou nível de qualquer um dos mesmos inclui uma ou mais mutações / inserções / deleções de ponto de proteína RET cinase.
Exemplos não limitantes de mutações / inserções / deleções de ponto de proteína RET cinase são descritos nas Tabelas 2 e 2a.
Em algumas modalidades, mutações / inserções / deleções de ponto de proteína RET cinase são selecionadas do grupo que consiste em M918T, M918V, C634W, V804L, V804M, G810S, e G810R.
Em algumas modalidades, a desregulação de um gene RET, uma RET cinase, ou a expressão ou atividade, ou nível de qualquer um dos mesmos inclui uma ou mais mutações de resistência ao inibidor de RET.
Exemplos não limitantes de mutações de resistência ao inibidor de RET são descritos nas Tabelas 3 e 4. Em algumas modalidades, a mutação de resistência ao inibidor de RET é V804M. Em algumas modalidades, a mutação de resistência ao inibidor de RET é G810S. Em algumas modalidades, a mutação de resistência ao inibidor de RET é G810R. Em algumas modalidades, o câncer com uma desregulação de um gene RET, uma RET cinase, ou expressão ou atividade, ou nível de qualquer um dos mesmos é determinado usando um ensaio ou kit aprovado por agência reguladora, por exemplo, aprovado pela FDA. Em algumas modalidades, o tumor que é positivo para uma desregulação de um gene RET, uma RET cinase, ou expressão ou atividade, ou nível de qualquer um dos mesmos é um tumor positivo para uma ou mais mutações de resistência ao inibidor de RET. Em algumas modalidades, o tumor com uma desregulação de um gene RET, uma RET cinase, ou expressão ou atividade, ou nível de qualquer um dos mesmos é determinado usando um ensaio ou kit aprovado por agência reguladora, por exemplo, aprovado pela FDA.
[00375] Em algumas modalidades de qualquer um dos métodos ou usos aqui descritos, o paciente tem um histórico clínico indicando que o paciente tem um tumor que tem uma desregulação de um gene RET, uma RET cinase, ou expressão ou atividade, ou nível de qualquer um dos mesmos (por exemplo, um tumor que possui uma ou mais mutações de resistência ao inibidor de RET). Em algumas modalidades, o histórico clínico indica que o paciente deveria ser tratado com um ou mais do composto de Fórmula (|) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo. Em algumas modalidades, o câncer com uma desregulação de um gene RET, uma RET cinase, ou expressão ou atividade, ou nível de qualquer um dos mesmos é um câncer tendo uma ou mais mutações de resistência ao inibidor de RET. Em algumas modalidades, o câncer com uma desregulação de um gene RET, uma RET cinase, ou expressão ou atividade, ou nível de qualquer um dos mesmos é determinado usando um ensaio ou kit aprovado por agência reguladora, por exemplo, aprovado pela FDA. Em algumas modalidades, o tumor que é positivo para uma desregulação de um gene RET, uma RET cinase, ou expressão ou atividade, ou nível de qualquer um dos mesmos é um tumor positivo para uma ou mais mutações de resistência ao inibidor de RET. Em algumas modalidades, o tumor com uma desregulação de um gene RET, uma RET cinase, ou expressão ou atividade, ou nível de qualquer um dos mesmos é determinado usando um ensaio ou kit aprovado por agência reguladora, por exemplo, aprovado pela FDA.
[00376] Também são fornecidos métodos de tratamento de um paciente que inclui administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo a um paciente tendo um registro clínico que indica queo paciente tem uma desregulação de um gene RET, uma RET cinase, ou expressão ou atividade, ou nível de qualquer um dos mesmos. Também é fornecido o uso do composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo para a fabricação de um medicamento para tratamento de um câncer associado à RET em um paciente tendo um registro clínico que indica que o paciente tem uma desregulação de um gene RET, uma RET cinase, ou expressão ou atividade, ou nível de qualquer um dos mesmos. Algumas modalidades destes métodos e usos podem também incluir: uma etapa de realização de um ensaio (por exemplo, um ensaio in vitro) em uma amostra obtida do paciente para determinar se o paciente tem uma desregulação de um gene RET, uma RET cinase, ou expressão ou atividade ou nível de qualquer um dos mesmos, e registrar a informação na ficha clínica do paciente (por exemplo, um meio legível por computador) que foi identificado como tendo uma desregulação de um gene RET, uma RET cinase, ou expressão ou atividade, ou nível de qualquer um dos mesmos. Em algumas modalidades, o ensaio é um ensaio in vitro. Por exemplo, um ensaio que utiliza sequenciamento de próxima geração, imuno-histoquímica, ou análise FISH separada. Em algumas modalidades, o ensaio é um kit aprovado por agência reguladora, por exemplo, aprovado pela FDA. Em algumas modalidades, o ensaio é uma biópsia líquida. Em algumas modalidades, a desregulação de um gene RET, RET cinase, ou expressão ou atividade, ou nível de qualquer um dos mesmos inclui uma ou mais mutações de resistência ao inibidor de RET.
[00377] É também fornecido aqui um método de tratar um indivíduo. Em algumas modalidades, o método inclui realização de um ensaio em uma amostra obtida do indivíduo para determinar se o indivíduo tem uma desregulação de um gene RET, uma proteína RET, ou expressão ou nível de qualquer um dos mesmos. Em algumas tais modalidades, o método também inclui administração ao um indivíduo determinado como tendo uma desregulação de um gene RET, uma proteína RET, ou expressão ou atividade, ou nível de qualquer um dos mesmos uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo. Em algumas modalidades, a desregulação em um gene RET, uma proteína RET cinase, ou expressão ou atividade dos mesmos é uma translocação de gene ou cromossomo que resulta na expressão de uma proteína de fusão RET (por exemplo, qualquer uma das proteínas de fusão RET aqui descritas). Em algumas modalidades, a fusão de RET pode ser selecionada de uma fusão de KIF5B-RET e uma fusão de CCDC6-RET. Em algumas modalidades, uma desregulação em um gene RET, uma proteína RET cinase, ou expressão ou atividade, ou nível de qualquer um dos mesmos é uma ou mais mutação de ponto no gene RET (por exemplo, qualquer uma das uma ou mais das mutações de ponto de RET aqui descritas). As uma ou mais mutações de ponto em um gene RET podem resultar, por exemplo, na tradução de uma proteína RET tendo uma ou mais das seguintes substituições de aminoácido: M918T, M918V, C634W, V804L, V804M, G810S, e G810R. Em algumas modalidades, a desregulação em um gene RET, uma proteína RET cinase, ou expressão ou atividade, ou nível de qualquer um dos mesmos é uma ou mais mutações de resistência ao inibidor de RET (por exemplo, qualquer combinação das uma ou mais mutações de resistência ao inibidor de RET aqui descritas). Algumas modalidades destes métodos também incluem administrar ao indivíduo outro agente anticâncer (por exemplo, um segundo inibidor de RET ou imunoterapia).
[00378] Em algumas modalidades, os compostos fornecidos aqui exibem penetração no cérebro e / ou sistema nervoso central (SNC). Tais compostos são capazes de cruzar a barreira hematoencefálica e inibir uma RET cinase no cérebro e / ou outras estruturas do SNC. Em algumas modalidades, os compostos são fornecidos aqui capazes de cruzar a barreira hematoencefálica em uma quantidade terapeuticamente eficaz. Por exemplo, tratamento de um paciente com câncer (por exemplo, um câncer associado à RET tal como um câncer do SNC ou cerebral associado à RET) pode incluir administração (por exemplo, administração oral) do composto ao paciente. Em algumas tais modalidades, os compostos fornecidos aqui são úteis para o tratamento de um tumor cerebral primário ou tumor cerebral metastático. Por exemplo, os compostos podem ser usados no tratamento de um ou mais gliomas tais como glioblastoma (também conhecido como glioblastoma multiforme), astrocitomas, oligodendrogliomas, ependimomas, egliomas misturados, meningiomas, meduloblastomas, gangliogliomas, schwannomas (neurilemomas), e craniofaringiomas (veja, por exemplo, os tumores listados em Louis, D.N. et al. Acta Neuropathol 131(6), 803- 820 (Junho de 2016)). Em algumas modalidades, o tumor cerebral é um tumor cerebral primário. Em algumas modalidades, o paciente foi previamente tratado com outro agente anticâncer, por exemplo, outro inibidor de RET (por exemplo, um composto que não é o composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo) ou inibidor multi-cinase. Em algumas modalidades, o tumor cerebral é um tumor cerebral metastático. Em algumas modalidades, o paciente foi previamente tratado com outro agente anticâncer, por exemplo, outro inibidor de RET (por exemplo, um composto que não é um composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo) ou um inibidor multi-cinase.
[00379] “Também são fornecidos métodos (por exemplo, métodos in vitro) de seleção de um tratamento para um paciente identificado ou diagnosticado como tendo um câncer associado à RET. Algumas modalidades podem também incluir administração do tratamento selecionado ao paciente identificado ou diagnosticado como tendo um câncer associado à RET. Por exemplo, o tratamento selecionado pode incluir administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de Fórmula (|) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo. Algumas modalidades podem também incluir uma etapa de realização de um ensaio em uma amostra obtida do paciente para determinar se o paciente tem uma desregulação de um gene RET, uma RET cinase, ou expressão ou atividade ou nível de qualquer um dos mesmos, e identificação e diagnóstico de um paciente determinado como tendo uma desregulação de um gene RET, uma RET cinase, ou expressão ou atividade ou nível de qualquer um dos mesmos, como tendo um câncer associado à RET. Em algumas modalidades, o câncer é um câncer associado à RET tendo uma ou mais mutações de resistência ao inibidor de RET. Em algumas modalidades, o paciente foi identificado ou diagnosticado como tendo um câncer associado à RET por meio do uso de um kit aprovado por agência reguladora, por exemplo, aprovado pela FDA para a identificação da desregulação de um gene RET, uma RET cinase, ou expressão ou atividade ou nível de qualquer um dos mesmos, em um paciente ou uma amostra de biópsia do paciente. Em algumas modalidades, os cânceres associados à RET são cânceres aqui descritos ou conhecidos na técnica. Em algumas modalidades, o ensaio é um ensaio in vitro. Por exemplo, um ensaio que utiliza o sequenciamento de próxima geração, imuno-histoquímica, ou análise FISH separada. Em algumas modalidades, o ensaio é um kit aprovado por agência reguladora, por exemplo, aprovado pela FDA. Em algumas modalidades, o ensaio é uma biópsia líquida.
[00380] São também fornecidos aqui métodos de selecionar um tratamento para um paciente, em que os métodos incluem uma etapa de realização de um ensaio em uma amostra obtida do paciente para determinar se o paciente tem uma desregulação de um gene RET, uma RET cinase, ou expressão ou atividade, ou nível de qualquer um dos mesmos (por exemplo, uma ou mais mutações de resistência ao inibidor de RET), e identificar ou diagnosticar um paciente determinado como tendo uma desregulação de um gene RET, uma RET cinase, ou expressão ou atividade ou nível de qualquer um dos mesmos, como tendo um câncer associado à RET. Algumas modalidades também incluem administrar o tratamento selecionado ao paciente identificado ou diagnosticado como tendo um câncer associado à RET. Por exemplo, o tratamento selecionado pode incluir administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo ao paciente identificado ou diagnosticado como tendo um câncer associado à RET. Em algumas modalidades, o ensaio é um ensaio in vitro. Por exemplo, um ensaio que utiliza o sequenciamento de próxima geração, imuno-histoquímica, ou análise FISH separada. Em algumas modalidades, o ensaio é um kit aprovado por agência reguladora, por exemplo, aprovado pela FDA. Em algumas modalidades, o ensaio é uma biópsia líquida.
[00381] São também fornecidos métodos de seleção de um paciente para tratamento, em que os métodos incluem seleção, identificação, ou diagnóstico de um paciente tendo um câncer associado à RET, e seleção do paciente para tratamento incluindo administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo. Em algumas modalidades, identificação ou diagnóstico de um paciente como tendo um câncer associado à RET pode incluir uma etapa de realização de um ensaio em uma amostra obtida do paciente para determinar se o paciente tem uma desregulação de um gene RET, uma RET cinase, ou expressão ou atividade ou nível de qualquer um dos mesmos, e identificar ou diagnosticar um paciente determinado como tendo uma desregulação de um gene RET, uma RET cinase, ou expressão ou atividade ou nível de qualquer um dos mesmos, como tendo um câncer associado à RET. Em algumas modalidades, o método de seleção de um paciente para tratamento pode ser usado como uma parte de um estudo clínico que inclui administração de vários tratamentos de um câncer associado à RET. Em algumas modalidades, a câncer associado à RET é um câncer tendo uma ou mais mutações de resistência ao inibidor de RET. Em algumas modalidades, o ensaio é um ensaio in vitro. Por exemplo, um ensaio que utiliza o sequenciamento de próxima geração, imuno-histoquímica, ou análise FISH separada. Em algumas modalidades, o ensaio é um kit aprovado por agência reguladora, por exemplo, aprovado pela FDA. Em algumas modalidades, o ensaio é uma biópsia líquida. Em algumas modalidades, a desregulação do RET gene, uma RET cinase, ou expressão ou atividade, ou nível de qualquer um dos mesmos inclui uma ou mais mutações de resistência ao inibidor de RET.
[00382] Em algumas modalidades de qualquer um dos métodos ou usos aqui descritos, um ensaio usado para determinar se o paciente tem uma desregulação de um gene RET, ou uma RET cinase, ou expressão ou atividade ou nível de qualquer um dos mesmos, usando uma amostra de um paciente pode incluir, por exemplo, sequenciamento de próxima geração, imuno-histoquímica, microscopia por fluorescência, análise FISH separada, Southern blotting, Western blotting, análise FACS, Northern blotting, e amplificação com base em PCR (por exemplo, RT- PCR e RT-PCR em tempo real quantitativa). Como é bem conhecido na técnica, os ensaios são tipicamente realizados, por exemplo, com uma sonda de ácido nucleico rotulada ou pelo menos um anticorpo rotulado ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo. Ensaios podem utilizar outros métodos de detecção conhecidos na técnica para detecção de desregulação de um gene RET, uma RET cinase, ou expressão ou atividade ou níveis de qualquer um dos mesmos (veja, por exemplo, as referências citadas aqui). Em algumas modalidades, a desregulação do gene RET, uma RET cinase, ou expressão ou atividade, ou nível de qualquer um dos mesmos inclui uma ou mais mutações de resistência ao inibidor de RET. Em algumas modalidades, a amostra é uma amostra biológica ou uma amostra de biópsia (por exemplo, uma amostra de biópsia embebida em parafina) do paciente. Em algumas modalidades, o paciente é um paciente suspeito de ter um câncer associado à RET, um paciente tendo um ou mais sintomas de um câncer associado à RET, e / ou um paciente que tem um risco aumentado de desenvolver um câncer associado à RET).
[00383] Em algumas modalidades, desregulação de um gene RET, uma RET cinase, ou a expressão ou atividade, ou nível de qualquer um dos mesmos pode ser identificado usando uma biópsia líquida (referida de várias formas como uma biópsia fluída ou biópsia de fase fluída). Veja, por exemplo, Karachialiouet a/., "Real-time liquid biopsies become a reality in cancer treatment", Ann. Transl. Med., 3(3):36, 2016. Métodos de biópsia líquida podem ser usados para detectar carga tumoral total e / ou a desregulação de um gene RET, uma RET cinase, ou a expressão ou atividade, ou nível de qualquer um dos mesmos. Biópsias líquidas podem ser realizadas em amostras biológicas obtidas relativamente facilmente de um indivíduo (por exemplo, por meio da uma única coleta de sangue) e são geralmente menos invasivas do que métodos tradicionais usados para detectar carga tumoral e / ou desregulação de um gene RET, uma RET cinase, ou a expressão ou atividade, ou nível de qualquer um dos mesmos. Em algumas modalidades, biópsias líquidas podem ser usadas para detectar a presença de desregulação de um gene RET, uma RET cinase, ou a expressão ou atividade, ou nível de qualquer um dos mesmos em um estágio anterior do que métodos tradicionais. Em algumas modalidades, a amostra biológica a ser usada em uma biópsia líquida pode incluir, sangue, plasma, urina, fluído cerebroespinhal, saliva, escarro, lavagem broncoalveolar, bílis,
líquido linfático, líquido de cisto, fezes, ascites e combinações dos mesmos. Em algumas modalidades, uma biópsia líquida pode ser usada para detectar células de tumor circulantes (CTCs). Em algumas modalidades, uma biópsia líquida pode ser usada para detectar DNA livre de célula. Em algumas modalidades, DNA livre de célula detectado usando uma biópsia líquida é DNA de tumor circulante (ctDNA) que é derivado de células de tumor. Análise de ctDNA (por exemplo, usando técnicas de detecção sensível tais como, sem limitação, sequenciamento de próxima geração (NGS), PCR tradicional, PCR digital, ou análise de microarranjo) pode ser usada para identificar desregulação de um gene RET, uma RET cinase, ou a expressão ou atividade, ou nível de qualquer um dos mesmos.
[00384] Em algumas modalidades, ctDNA derivado de um único gene pode ser detectado usando uma biópsia líquida. Em algumas modalidades, ctDNA derivado de uma pluralidade de genes (por exemplo, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100 ou mais, ou qualquer número de genes entre esses números) pode ser detectado usando uma biópsia líquida. Em algumas modalidades, ctDNA derivado de uma pluralidade de genes pode ser detectado usando qualquer um de painéis de teste comercialmente — disponíveis (por exemplo, painéis de teste comercialmente disponíveis designados para detectar desregulação de um gene RET, uma RET cinase, ou a expressão ou atividade, ou nível de qualquer um dos mesmos). Biópsias líquidas podem ser usadas para detectar desregulação de um gene RET, uma RET cinase, ou a expressão ou atividade, ou nível de qualquer um dos mesmos incluindo, sem limitação, mutações de ponto ou variantes de nucleotídeo único (SNVs), variantes de número de cópia (CNVs), fusões genéticas (por exemplo, translocações ou rearranjos), inserções, deleções, ou qualquer combinação dos mesmos. Em algumas modalidades, uma biópsia líquida pode ser usada para detectar uma mutação de linha germinativa. Em algumas modalidades, uma biópsia líquida pode ser usada para detectar uma mutação somática. Em algumas modalidades, uma biópsia líquida pode ser usada para detectar uma mutação genética primária (por exemplo, uma mutação primária ou uma fusão primária que é associada com desenvolvimento inicial de uma doença, por exemplo, câncer). Em algumas modalidades, uma biópsia líquida pode ser usada para detectar uma mutação genética que se desenvolve após desenvolvimento da mutação genética primária (por exemplo, uma mutação de resistência que surge em resposta a um tratamento administrado a um indivíduo) Em algumas modalidades, uma desregulação de um gene RET, uma RET cinase, ou a expressão ou atividade, ou nível de qualquer um dos mesmos identificada usando uma biópsia líquida está também presente em uma célula de câncer que está presente no indivíduo (por exemplo, em um tumor). Em algumas modalidades, qualquer um dos tipos de desregulação de um gene RET, uma RET cinase, ou a expressão ou atividade, ou nível de qualquer um dos mesmos aqui descritos pode ser detectado usando uma biópsia líquida. Em algumas modalidades, uma mutação genética identificada por meio da uma biópsia líquida pode ser usada para identificar o indivíduo como um candidato para um tratamento particular. Por exemplo, detecção de desregulação de um gene RET, uma RET cinase, ou a expressão ou atividade, ou nível de qualquer um dos mesmos no indivíduo pode indicar que o indivíduo será responsivo a um tratamento que inclui administração de um composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo.
[00385] Biópsias líquidas podem ser realizadas várias vezes durantes um curso de diagnóstico, um curso de monitoramento, e / ou um curso de tratamento para determinar um ou mais parâmetros clinicamente relevantes incluindo, sem limitação, progressão da doença, eficácia de um tratamento, ou desenvolvimento de mutações de resistência após administração de um tratamento ao indivíduo.
Por exemplo, uma primeira biópsia líquida pode ser realizada em um primeiro momento e uma segunda biópsia líquida pode ser realizada em um segundo momento durante um curso de diagnóstico, um curso de monitoramento, e / ou um curso de tratamento.
Em algumas modalidades, o primeiro momento pode ser um momento antes do diagnóstico de um indivíduo com uma doença (por exemplo, quando o indivíduo é saudável), e o segundo momento pode ser um momento após o indivíduo ter desenvolvido a doença (por exemplo, o segundo momento pode ser usado para diagnosticar o indivíduo com a doença). Em algumas modalidades, o primeiro momento pode ser um momento antes de diagnosticar um indivíduo com uma doença (por exemplo, quando o indivíduo é saudável, após o que o indivíduo é monitorado, e o segundo momento pode ser um momento após o monitoramento do indivíduo.
Em algumas modalidades, o primeiro momento pode ser um momento após diagnóstico de um indivíduo com uma doença, após o que um tratamento é administrado ao indivíduo, e o segundo momento pode ser um momento após o tratamento ser administrado; em tais casos, o segundo momento pode ser usado para avaliar a eficácia do tratamento (por exemplo, se as mutações genéticas detectadas no primeiro momento são reduzidas em abundância ou são indetectáveis) ou para determinar a presença de uma mutação de resistência que tem surgido como um resultado do tratamento.
Em algumas modalidades, um tratamento a ser administrado a um indivíduo pode incluir um composto de Fórmula (|) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo.
[00386] Em algumas modalidades, a eficácia do composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo, pode ser determinada avaliando a frequência do alelo de uma desregulação de um gene RET em cfDNA obtido de um paciente em diferentes momentos, por exemplo, cfDNA obtido do paciente em um primeiro momento e cfDNA obtido do paciente em um segundo momento, onde pelo menos uma dose de um composto de Fórmula (|) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo é administrada ao paciente entre o primeiro e o segundo momento. Algumas modalidades destes métodos podem também incluir administrar ao paciente pelo menos uma dose do composto de Fórmula (|) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo, entre o primeiro e segundo momento. Por exemplo, uma redução (por exemplo, uma redução de 1% a cerca de 99%, uma redução de 1% a cerca de 95%, uma redução de 1% a cerca de 90%, uma redução de 1% a cerca de 85%, uma redução de 1% a cerca de 80%, uma redução de 1% a cerca de 75%, uma redução de 1% a cerca de 70%, uma redução de 1% a cerca de 65%, uma redução de 1% a cerca de 60%, uma redução de 1% a cerca de 55%, uma redução de 1% a cerca de 50%, uma redução de 1% a cerca de 45%, uma redução de 1% a cerca de 40%, uma redução de 1% a cerca de 35%, uma redução de 1% a cerca de 30%, uma redução de 1% a cerca de 25%, uma redução de 1% a cerca de 20%, uma redução de 1% a cerca de 15%, uma redução de 1% a cerca de 10%, uma redução de
1% a cerca de 5%, uma redução de 5% a cerca de 99%, uma redução de 10% a cerca de 99%, uma redução de 15% a cerca de 99%, uma redução de 20% a cerca de 99%, uma redução de 25% a cerca de 99%, uma redução de 30% a cerca de 99%, uma redução de 35% a cerca de 99%, uma redução de 40% a cerca de 99%, uma redução de cerca de 45% a cerca de 99%, uma redução de 50% a cerca de 99%, uma redução de 55% a cerca de 99%, uma redução de 60% a cerca de 99%, uma redução de 65% a cerca de 99%, uma redução de 70% a cerca de 99%, uma redução de 75% a cerca de 95%, uma redução de 80% a cerca de 99%, uma redução de 90% a cerca de 99%, uma redução de 95% a cerca de 99%, uma redução de 5% a cerca de 10%, uma redução de 5% a cerca de 25%, uma redução de 10% a cerca de 30%, uma redução de 20% a cerca de 40%, uma redução de 25% a cerca de 50%, uma redução de 35% a cerca de 55%, uma redução de 40% a cerca de 60%, uma redução de 50% a cerca de 75%, uma redução de 60% a cerca de 80%, ou uma redução de 65% a cerca de 85%) na frequência de alelo (AF) da desregulação de um gene RET no cfDNA obtido do paciente em um segundo momento quando comparado à frequência de alelo (AF) da desregulação de um gene RET no cfDNA obtido do paciente no primeiro momento indica que o composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo, foi eficaz no indivíduo.
Em algumas modalidades, a AF é reduzida de tal modo que o nível está abaixo do limite de detecção do instrumento.
Alternativamente, um aumento na frequência do alelo (AF) da desregulação de um gene RET no cfDNA obtido do paciente no segundo momento quando comparado à frequência de alelo (AF) da desregulação de um gene RET no cfDNA obtido do paciente no primeiro momento indica que o composto de Fórmula (Il) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo, não foi eficaz no indivíduo (por exemplo, o indivíduo desenvolveu uma mutação de resistência ao composto de Fórmula (|) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo). Algumas modalidades destes métodos podem também incluir, administração de doses adicionais de um composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo, a um paciente em que um composto de Fórmula (|) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo, foi determinado para ser eficaz. Algumas modalidades destes métodos podem também incluir, administrar um tratamento diferente (por exemplo, um tratamento que não inclui a administração de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo, como uma monoterapia) a um paciente em que um composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo, foi determinado para ser eficaz.
[00387] Em alguns exemplos destes métodos, a diferença de tempo entre o primeiro e segundo momento pode ser cerca de 1 dia a cerca de 1 ano, cerca de 1 dia a cerca de 11 meses, cerca de 1 dia a cerca de 10 meses, cerca de 1 dia a cerca de 9 meses, cerca de 1 dia a cerca de 8 meses, cerca de 1 dia a cerca de 7 meses, cerca de 1 dia a cerca de 6 meses, cerca de 1 dia a cerca de 5 meses, cerca de 1 dia a cerca de 4 meses, cerca de 1 dia a cerca de 3 meses, cerca de 1 dia a cerca de 10 semanas, cerca de 1 dia a cerca de 2 meses, cerca de 1 dia a cerca de 6 semanas, cerca de 1 dia a cerca de 1 mês, cerca de 1 dia a cerca de dias, cerca de 1 dia a cerca de 20 dias, cerca de 1 dia a cerca de 15 dias, cerca de 1 dia a cerca de 10 dias, cerca de 1 dia a cerca de 5 dias, cerca de 2 dias a cerca de 1 ano, cerca de 5 dias a cerca de 1 ano, cerca de 10 dias a cerca de 1 ano, cerca de 15 dias a cerca de 1 ano, cerca de 20 dias a cerca de 1 ano, cerca de 25 dias a cerca de 1 ano, cerca de 1 mês a cerca de 1 ano, cerca de 6 semanas a cerca de 1 ano, cerca de 2 meses a cerca de 1 ano, cerca de 3 meses a cerca de 1 ano, cerca de 4 meses a cerca de 1 ano, cerca de 5 meses a cerca de 1 ano, cerca de 6 meses a cerca de 1 ano, cerca de 7 meses a cerca de 1 ano, cerca de 8 meses a cerca de 1 ano, cerca de 9 meses a cerca de 1 ano, cerca de 10 meses a cerca de 1 ano, cerca de 11 meses a cerca de 1 ano, cerca de 1 dia a cerca de 7 dias, cerca de 1 dia a cerca de 14 dias, cerca de 5 dias a cerca de 10 dias, cerca de 5 dia a cerca de 20 dias, cerca de 10 dias a cerca de 20 dias, cerca de 15 dias a cerca de 1 mês, cerca de 15 dias a cerca de 2 meses, cerca de | semana a cerca de 1 mês, cerca de 2 semanas a cerca de 1 mês, cerca de 1 mês a cerca de 3 meses, cerca de 3 meses a cerca de 6 meses, cerca de 4 meses a cerca de 6 meses, cerca de 5 meses a cerca de 8 meses, ou cerca de 7 meses a cerca de 9 meses.
Em algumas modalidades destes métodos, o paciente pode ser anteriormente identificado como tendo um câncer tendo um gene RET desregulado (por exemplo, qualquer dos exemplos de um gene RET desregulado aqui descritos). Em algumas modalidades destes métodos, um paciente pode ter sido anteriormente diagnosticado como tendo qualquer um dos tipos de câncer aqui descritos.
Em algumas modalidades destes métodos, o paciente pode ter uma ou mais metástases (por exemplo, uma ou mais metástases cerebrais).
[00388] Em algumas das modalidades acima mencionadas, o cf(DNA compreende ctDNA tal como ctDNA associado à RET. Por exemplo, o cíDNA é ctDNA, tal como ctDNA associado à RET. Em algumas modalidades, pelo menos uma porção do cfDNA é determinada como ctDNA associado à RET, por exemplo, uma quantidade sequenciada e/ou quantificada do cfDNA total é determinada como tendo uma fusão RET e/ou uma mutação de resistência ao RET.
[00389] “No campo de oncologia médica é prática normal usar uma combinação de diferentes formas de tratamento para tratar cada paciente com câncer. Em oncologia médica o(s) outro(s) componente(s) desse tratamento ou terapia conjunta, além das composições aqui fornecidas, podem ser, por exemplo, cirurgia, radioterapia e agentes quimioterápicos, tal como outros inibidores de cinase, inibidores de transdução de sinal e/ou anticorpos monoclionais. Por exemplo, uma cirurgia pode ser cirurgia aberta ou cirurgia minimamente invasiva. Compostos de Fórmula (|) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo, portanto, também podem ser úteis como adjuvantes no tratamento do câncer, ou seja, podem ser usados em combinação com uma ou mais terapias ou agentes terapêuticos adicionais, por exemplo, um agente quimioterápico que funciona pelo mesmo ou por um diferente mecanismo de ação. Em algumas modalidades, um composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo, pode ser usado antes da administração de um agente terapêutico adicional ou terapia adicional. Por exemplo, a um paciente em necessidade do mesmo pode ser administrado uma ou mais doses de um composto de Fórmula (|) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo durante um período de tempo e em seguida sofre pelo menos ressecção parcial do tumor. Em algumas modalidades, o tratamento com uma ou mais doses de um composto de Fórmula (|) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo reduz o tamanho do tumor (por exemplo, a carga do tumor) antes de pelo menos ressecção parcial do tumor. Em algumas modalidades, a um paciente em necessidade do mesmo pode ser administrado uma ou mais doses de um composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo durante um período de tempo e sob um ou mais ciclos de terapia de radiação. Em algumas modalidades, o tratamento com uma ou mais doses de um composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo reduz o tamanho do tumor (por exemplo, a carga do tumor) antes de um ou mais ciclos de terapia de radiação.
[00390] Em algumas modalidades, um paciente tem um câncer (por exemplo, um tumor localmente avançado ou metastático) que é refratário ou intolerante à terapia padrão (por exemplo, administração de um agente quimioterápico, tal como um primeiro inibidor de RET ou um inibidor de multicinase, imunoterapia, ou radiação (por exemplo, iodo radioativo)). Em algumas modalidades, um paciente tem um câncer (por exemplo, um tumor localmente avançado ou metastático) que é refratário ou intolerante à terapia anterior (por exemplo, administração de um agente quimioterápico, tal como um primeiro inibidor de RET ou um inibidor de multicinase, imunoterapia, ou radiação (por exemplo, iodo radioativo)). Em algumas modalidades, um paciente tem um câncer (por exemplo, um tumor localmente avançado ou metastático) que não tem nenhuma terapia padrão. Em algumas modalidades, um paciente é virgem de inibidor de RET cinase. Por exemplo, o paciente é virgem para tratamento com um inibidor de RET cinase seletivo. Em algumas modalidades, um paciente não é virgem para o inibidor de RET cinase.
[00391] Em algumas modalidades, um paciente passou por terapia anterior. Em algumas modalidades, um paciente com NSCLC (por exemplo, um NSCLS positivo para fusão com RET) recebeu tratamento com quimioterapia à base de platina, imunoterapia com PD-1/PDL1 ou ambos antes do tratamento com um composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo. Em algumas modalidades, um paciente com câncer de tireóide (por exemplo, um câncer de tireóide positivo para fusão com RET) recebeu tratamento com uma ou mais de sorafenibe, lenvatinibe e iodo radioativo antes do tratamento com um composto de Fórmula (|) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo. Em algumas modalidades, um paciente com câncer colorretal (por exemplo, um câncer colorretal positivo para fusão RET) recebeu tratamento com quimioterapia à base de fluoropirimidina, com ou sem terapia direcionada a anti-VEGF ou terapia direcionada a anti-EGFR, antes do tratamento com um composto de Fórmula (|) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo. Em algumas modalidades, um paciente com um câncer pancreático (por exemplo, câncer de pâncreas positivo por fusão RET) recebeu tratamento com uma ou mais quimioterapia à base de fluoropirimidina, quimioterapia à base de gencitabina e quimioterapia S-1 antes do tratamento com um composto da Fórmula (|) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo. Em algumas modalidades, um paciente com um câncer de mama (por exemplo, um câncer de mama positivo para fusão com RET) recebeu tratamento com uma ou mais de antraciclina, taxano, terapia direcionada a HER?2 e terapia hormonal antes do tratamento com um composto de Fórmula (|) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo. Em algumas modalidades, um paciente com MTC (por exemplo, câncer MTC positivo para fusão à RET) recebeu tratamento com uma ou mais de caboxantinibe e vandetanibe antes do tratamento com um composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo.
[00392] Em algumas modalidades de qualquer um dos métodos aqui descritos, o composto de Fórmula (|) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo é administrado em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um agente terapêutico adicional selecionado de uma ou mais terapias adicionais ou agentes terapêuticos (por exemplo, quimioterápicos).
[00393] “Exemplos não limitantes de agentes terapêuticos adicionais incluem: outros agentes terapêuticos direcionados a RET (ou seja, um primeiro ou segundo inibidor de RET cinase), outros inibidores de cinase (por exemplo, agentes terapêuticos direcionados a receptores de tirosina cinase (por exemplo, inibidores de Trk ou inibidores de EGFR)), inibidores da via de transdução de sinal, inibidores do ponto de verificação, moduladores da via da apoptose (por exemplo, obataclax); quimioterápicos citotóxicos, terapias direcionadas à angiogênese, agentes imunologicamente direcionados, incluindo imunoterapia e radioterapia.
[00394] Em algumas modalidades, o outro terapêutico direcionado a RET é um inibidor da multicinase que exibe atividade de inibição de RET. Em algumas modalidades, o outro inibidor terapêutico direcionado a RET é seletivo para uma RET cinase. Inibidores de RET cinase exemplificativos podem exibir atividade de inibição (IC50) contra uma RET cinase menos que cerca de 1000 nM, menos que cerca de 500 nM, menos que cerca de 200 nM, menos que cerca de 100 nM, menos que cerca de 100 nM, menos que cerca de 50 nM, menos que cerca de 25 NM, menor que cerca de 10 nM ou menor que cerca de 1 nM, conforme medido em um ensaio como aqui descrito. Em algumas modalidades, os inibidores de uma RET cinase podem exibir atividade de inibição (IC50) contra uma RET cinase menos que cerca de 25 nM, menos que cerca de 10 nM, menos que cerca de 5 nM ou menos que cerca de 1 NM, conforme medido em um ensaio como aqui fornecido.
[00395] Exemplos não limitantes de os agentes terapêuticos direcionados a RET (por exemplo, um primeiro inibidor de RET ou um segundo inibidor de RET) incluem alectinibe (9-Etil-6,6-dimetil-8-[4- (morfolin-4-il)piperidin-1-il]-11-0x0-6.11-di-hidro-5H-benzo[b]carbazol-
3-carbonitrila); amuvatinibe (MP470, HPK56) (N-(1,3-benzodioxol-5- ilmetil)-4-([1]benzofuro[3,2-d]pirimidin-4-il)piperazine-1-carbotioamida); apatinibe (YN968D1) (N-[4-(1-cianociclopentil) fenil-2-(4-picolil)amino- 3-Nicotinamida metanossulfonato); cabozantinibe (Cometriq XL-184) (N-(4-((6,7-Dimetoxiquinolin-4-il)óxi)fenil)-N'-(4-fluorofenil)ciclopropano-
1.1-dicarboxamida); dovitinibe (TKI258; GFKI-258; CHIR-258) ((32)-4- amino-5-fluoro-3-[5-(4-metilpiperazin-1-il)-1,3-di-hidrobenzimidazo|-2- ilideno]quinolin-2-ona); famitinibe (5-[2-(dietilamino)etil]-2-[(Z)-(5-fluoro- 2-0x0-1H-indol-3-ilideno)metil]-3-metil-6.7-di-hidro-1H-pirrolo[3.2- clpiridin-4-ona); fedratinibe (SAR302503, TG101348) (N-(2-Metil-2- propanil)-3-f[5-metil-2-(f4-[2-(1-pirrolidinil)Jetóxilfenilyamino)-4- pirimidinilJamino)benzenossulfonamida); foretinibe (XL880, EXEL-2880, GSK1363089, GSK089) (N1'-[3-fluoro-4-[[6-metóxi-7-(3- morfolinopropóxi)-4-quinolilJóxilfenil]-N1-(4-fluorofenil)ciclopropano-1.1- dicarboxamida); fostamantinibe (R788) (2H-Pirido[3.2-b]-1,4-0xazin- 3(4H)-ona, 6-[[5-fluoro-2-[(3,4,5-trimetoxifenil)amino]-4- pirimidinilJamino]-2,2-dimetil-4-[(fosfono-óxi)metil]-, sal de sódio (1:2)); ilorasertibe (ABT-348) (1-(4-(4-amino-7-(1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4- iNtieno[3,2-c]piridin-3-il)fenil)-3-(3-fluorofenil)ureia); lenvatinibe (E7080, Lenvima) (4-[3-cloro-4-(ciclopropilaminocarbonil)aminofenóxi]-7-metóxi- 6-quinolinacarboxamida); motesanibe (AMG 706) (N-(3.3-Dimetil-2.3-di- hidro-1H-indol-6-il)-2-[(piridin-4-ilmetil)amino]piridina-3-carboxamida); nintedanibe (3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)-metilcarbonil)-N-metil- amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metiloxicarbonil-2-indolinone); ponatinibe (AP24534) (3-(2-Imidazo[1.2-b]piridazin-3-iletinil)-4-metil-N- [4-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3-(trifluorometil)fenil]benzamida); PP242 (a TORKinibe) (2-[4-Amino-1-(1-metiletil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3- ill-1H-indol-5-01); quizartinibe (1-(5-(terc-butil)isoxazol|-3-il)-3-(4-(7-(2- morfolinoetóxi)benzo[d]imidazo[2,1-b]tiazol-2-il)fenil)ureia); regorfenibe (BAY 73-4506, estivarga) (hidrato de 4-[4-(([4-cloro-3-
(trifluorometil)fenil]|carbonil)amino)-3-fluorofenóxi]-N-metilpiridina-2- carboxamida); RXDX-105 (CEP-32496, agerafenibe) (1-(3-((6.7- dimetoxiquinazolin-4-il)óxi)fenil)-3-(5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2- iNisoxazol-3-il)ureia); semaxanibe (SU5416) ((32)-3-[(3,5-dimetil-1H- pirrol-2-il) metilideno]-1.3-di-hidro-2H-indol-2-ona); sitravatinibe (MGCD516, MG516) (N-(3-Fluoro-4-f1[2-(5-f[(2-metoxietil)amino]metil)- 2-piridinil)tieno[3,2-b]piridin-7-ilJóxixXfenil)-N?-(4-fluorofenil)-1.1- ciclopropanodicarboxamida); sorafenibe (BAY 43-9006) (4-[4-[[[[4-cloro- 3-(trifluorometil)fenilJamino]carbonilJamino]fenóxi]-N-metil-2- piridinacarboxamida); vandetanibe (N-(4-bromo-2-fluorofenil)-6-metóxi- 7-[(1-metilpiperidin-4-il)metóxilquinazolin-4-amina); vatalanibe (PTK787, PTK/ZK, ZK222584) (N-(4-clorofenil)-4-(piridin-4- ilmetil)ftalazin-1-amina))/º AD-57'7=— (N-[4-[4-amino-1-(1-metiletil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]fenil]-N'-[3-(trifluorometil)fenil]-ureia); AD-80 (1-[4-(4-amino-1-propan-2-ilpirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)fenil]-3-[2- fluoro-5-(trifluorometil)fenilJureia); AD-81 (1-(4-(4-amino-1-isopropil-1H- pirazolo[3.4-d]pirimidin-3-il)fenil)-3-(4-cloro-3-(trifluorometi|)fenil)ureia); ALW-II-41-27 (N-(5-((4-((4-etilpiperazin-1-il)metil)-3- (trifluorometil)fenil)|carbonil)-2-metilfenil)-5-(tiofen-2-il)nicotinamida); BPR1K871 (1-(3-clorofenil)-3-(5-(2-((7-(3- (dimetilamino)propóxi)quinazolin-4-il)amino)etil)tiazo|-2-il)jureia); CLM3 (1-fenetil-N-(1-feniletil)- 1 H-pirazolo[3.4-d]pirimidin-4-amina); — EBI-907 (N-(2-cloro-3-(1-ciclopropil-8-metóxi-3H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-7-il)- 4-fluorofenil)-3-fluoropropano-1-sulfonamida); NVP-AST-487 (N-[4-[(4- etil-1-piperazinil)metil]-3-(trifluorometil)fenil]-N'-[4-[[6-(metilamino)-4- pirimidinilJóxilfenil]-ureia); NVP-BBT594 (BBT594) (5-((6- acetamidopirimidin-4-il)óxi)-N-(4-((4-metilpiperazin-1-il)metil)-3- (trifluorometil)fenil)indolina-1-carboxamida); PD173955 (6-(2,6- diclorofenil)-8-metil-2-(3-metilsulfanilanilino)pirido[2,3-d]pirimidin-7- ona); PP2 (4-amino-5-(4-clorofenil)-7-(dimetiletil)pirazolo[3.4-
d]jpirimidina); PZ-1 (N-(5-(terc-butil)isoxazol-3-i1)-2-(4-(5-(1-metil-1H- pirazol-4-il)-1Hbenzo[d]imidazol-1-il)fenil)acetamida); RPI-1/ (1.3-di- hidro-5,6-dimetóxi-3-[(4-hidroxifenil)metileno]-H-indol-2-ona; (3E)-3-[(4- hidroxifenil)metilideno]-5,6-dimetóxi-1H-indol-2-0na); SGI-7079 (3-[2- [[3-fluoro-4-(4-metil-1-piperazini)fenilJamino]-5-metil-7 H-pirrolo[2.3- d]pirimidin-4-il]--benzenoacetonitrila);) SPP86 (1-Isopropil-3-(fenilatinil)- 1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina); SU4984 — (4-[4-[(E)-(2-0x0-1H- indol-3-ilideno)metil]fenil]piperazina-1-carbaldeído); sunitinbe (SU11248) (N-(2-Dietilaminoetil)-5-[(Z)-(5-fluoro-2-0x0-1H-indol-3- ilideno)metil]-2.4-dimetil-1H-pirrole-3-carboxamida); TG101209 (N-terc- butil-3-(5-metil-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)pirimidin-4- ilamino)benzenossulfonamida); Witaferina A ((48.58.68.22R)-4.27-Di- hidróxi-5.6:22.26-diepoxiergosta-2.24-dieno-1.26-diona); XL-999 ((Z)-5- ((1-etilpiperidin-4-il)amino)-3-((3-fluorofenil)(5-metil-1H-imidazol|-2- il)metileno)indolin-2-0na);) BPR1J373 (uma 5-feniltiazol-2-ilamine- piriminida derivativa); CG-806 (CG'806); DCC-2157; GTX-186; HG-6- 63-01 ((E)-3-(2-(4-cloro-1H-pirrolo[2.3-b]piridin-5-il)Jvinil)- N-(4-((4- etilpiperazin-1-il)metil)-3-(trifluorometil)fenil)-4-metilbenzamida); SW-01 (Hidrocloreto de ciclobenzaprina); XMD15-44 (N-(4-((4-etilpiperazin-1- il)metil)-3-(trifluorometi|)fenil)-4-metil-3-(piridin-3-iletinil)Denzamida (gerado a partir da estrutura)); YO78-DM1 (um conjugado anticorpo- fármaco composto por um anticorpo RET (Y078) ligado a um derivado do agente citotóxico maitansina); YO078-DM4 (um conjugado anticorpo- fármaco composto por um anticorpo RET (Y078) ligado a um derivado do agente citotóxico maitansina); ITRI-305 (DONSTB, DIBOO03599); BLU- 667 (((18,4R)-N-((S)-1-(6-(4-fluoro-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)etil)-1- metóxi-4-(4-metil-6-((5-metil-1H-pirazol-3-il)amino)pirimidin-2-il)ciclo- hexano-1-carboxamida); BLUG6864; DS-5010; GSK3179106; GSK3352589; NMS-E668; e TASO0286/HMOS5.
[00396] Outros exemplos de terapêuticos direcionados a RET (por exemplo, um primeiro inibidor de RET cinase ou um segundo inibidor de RET cinase) incluem 5-amino-3-(5-ciclopropilisoxazol-3-il)-1-isopropil- 1H-pirazole-4-carboxamida; 3-(5-ciclopropilisoxazol-3-il)-1-isopropil-1H- pirazolo[3.4-d]pirimidin-4-amina; 3-((6.7-Dimetoxiquinazolin-4-il)amino)- 4-fluoro-2-metilfenol; N-(5-(terc-butil)isoxazol-3-il)-2-(4-(imidazo[1.2- alpiridin-6-il)fenil)acetamida; N-(5-(terc-butil)isoxazo|-3-i1)-2-(3- (imidazo[1,2-b]piridazin-6-ilóxi)fenil)acetamida; N-(2-fluoro-5- trifluorometilfenil)-N'-(4'-[(2"-benzamido)piridin-4"-ilamino]fenil)urea; 2- amino-6-([2-(4-clorofenil)-2-ox0etil]sulfanil)-4-(3-tienil)piridina-3.5- dicarbonitrila; e 3-arilureidobenzilideno-indolin-2-onas.
[00397] Exemplos adicionais de outros inibidores de RET cinase incluem aqueles descritos em Patentes Norteamericanas Nos.
9.150.517 e 9.149464, e Publicação Internacional No. WO 2014075035, todos os quais são pelo presente incorporados por referência. Por exemplo, em algumas modalidades o outro inibidor de RET é um composto de fórmula |: Cl Ex
O o RS o 1 em que R: é C65-C24 alquila ou polietileno glicol; ou uma forma de sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, o outro inibidor de RET é ácido 4-(5-[bis-(cloroetil)-amino]-1-metil-1H- benzimidazol-2-il)butirico dodecil éster.
[00398] “Exemplos adicionais de outros inibidores de RET cinase incluem aqueles descritos na Publicação Internacional No. WO 2016127074, que é pelo presente incorporado por referência. Por exemplo, em algumas modalidades, o outro inibidor de RET é um composto de Fórmula (|) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:
(Rº
PA LER WI NOLL p
RIO AZ (D) em que os Anéis A e B são cada qual independentemente selecionados de arila, heteroarila, cicloalquila e heterociclila; cada L' e L? é independentemente selecionado de uma ligação, -(C1-C6 alquileno)),); -(C2-C6 alquenileno)-, -(C2-C6 alquinileno)-, -(C1-C6 haloalquileno)-, -(C1-C6 heteroalquileno)-, -C(O)- , -O-, -S-, -S(O), -S(O)2-, -N(R')-, -O-(C1-C6 alquileno)-, -(C1-C6 alquileno)-O-, -N(R!)-C(O)-, -C(O)N(R')-, -(C1-C6 alquileno)-N(R')-, - N(RI)-(C1-C6 alquileno)-, -N(R')-C(O)-(C1-C6 alquileno)-, -(C1-C6 alquileno)-N(R')-C(O)-, — -C(O)-N(R')-(C1-C6 —alquileno)-, -(C1-C6 alquileno)-C(O)-N(R')-, -N(R')-S(O)2-, -S(O)2-N(R')-, -N(R')-S(0)2-(C1- C6 alquileno)-, e -S(O)N(R')-(C1-C6 alquileno); em que cada alquileno, alquenileno, alquinileno, haloalquileno, e heteroalquileno é independentemente substituído por O a 5 ocorrências de R'; cada RA e R$ é independentemente selecionado de C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, halo, C1-C6 haloalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1- C6 heteroalquila, e -N(R')(R'); em que casa alquila, alcóxi, haloalquila, hidroxialquila, e hidroxialquila é independentemente substituída por 0 a ocorrências de Ra; cada Rº e Rº? é independentemente selecionado de C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 alcóxi, halo, C1-C6 heteroalquila, = C1-C6 haloalquila C1-C6 haloalcóxii C1-C6 hidroxialquila, — cicloalquila, arila, heteroarila, arilóxi, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, nitro, ciano, -C(O)R', -OC(OJ)R', - C(0)OR!, -(C1-C6 alquileno)-C(O)R!, -SR!,-S(O)2R', -S(O)2-N(R')(R'), -(C1-C6 alquileno)-S(O) R', -(C1-C6 alquileno)-S(O)2-N(R')(R'), - N(RINR!) -C(O)-N(R')(R')-N(R')-C(O)R', -N(R')-C(O)JOR', -(C1-C6 alquileno)-N(R')-C(O)R', -N(RI)S(O)2R', e -P(O)(R')(R'); em que cada de alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, heteroalquila, haloalquila, haloalcóxi, hidroxialquila, cicloalquila, arila, heteroarila, arilóxi, aralquila, heterociclila, e heterociclilalquila é independentemente substituído por O a 5 ocorrências de Rº; ou 2 Rº ou 2 Rº juntamente com os átomos de carbono aos quais eles são ligados formam um anel cicloalquila ou heterociclila independentemente substituído por O a 5 ocorrências de Rº;
cada R' é independentemente selecionado dentre hidrogênio, hidroxila, halo, tiol, C1-C6 alquila, C1-C6 tioalquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 heteroalquila, cicloalquila, — cicloalquilalquila, — heteroarilalquila, — heterocíclila, e heterociclilalquila, em que cada de alquila, tioalquila, alcóxi, haloalquila, hidroxialquila, heteroalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heteroarilalquila, heterociclila, e heterociclilalquila é independentemente substituída por O a 5 ocorrências de Rº, ou 2 R' juntamente com os átomos de carbono aos quais eles são ligados formam um anel cicloalquila ou heterociclila independentemente substituído por 0 a 5 ocorrências de Rº;
cada Rº e Rº é independentemente C1-C6 alquila, halo, hidroxila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 heteroalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 alcóxi, cicloalquila, heterociclila, ou ciano, em que cada dentre alquila, haloalquila, heteroalquila, hidroxialquila, alcóxi, cicloalquila e heterociclil é independentemente substituído por O a 5 ocorrências de R';
cada R' é C1-C6 alquila, C1-C6 heteroalquila, halo, hidroxila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 hidroxialquila, cicloalquila ou ciano; ou 2 R', juntamente com os átomos de carbono aos quais eles são ligados formam um anel cicloalquila ou heterociclila;
méo, 1,2,0u3;
né0O, 1,ou2;e p e q são cada um independentemente O, 1, 2, 3, ou 4. Por exemplo, um inibidor de RET pode ser selecionado do grupo que consiste em: NA uy EO NON Ds = NON À H | OD 7 é | |
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TO ANO NON So Z à Nº 7 a NF 7 y ; F; e o AT ( ds HNN AN Não , ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00399] Exemplos adicionais de outros inibidores de RET cinase incluem aqueles descritos na Publicação Internacional No. WO 2016075224, que é pelo presente incorporado por referência. Por exemplo, em algumas modalidades, o outro inibidor de RET é um composto de Fórmula (Il) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: o A —R5 8) RI R2 (AY R6 x a 4 > VR
NON R3 (11)
[00400] R1 eR2 são independentemente hidrogênio ou um grupo opcionalmente substituído, selecionado dentre lineares ou ramificadas (C1-C6) alquila, (C3-Cs6) cicloalquila e COR', em que R' é um grupo opcionalmente substituído selecionado dentre lineares ou ramificadas (C1-C6) alquila e (C3-Cs6) cicloalquila;
[00401] R3 é hidrogênio ou um grupo opcionalmente substituído, selecionado dentre lineares ou ramificadas (C1-Cs) alquila, (C2-C6) alquenila, (C2-Cs6) alquinila, (C3-Cs) cicloalquila, arila, heteroarila e um anel heterociclila de 3 a 7 membros;
[00402] R4 é hidrogênio ou um grupo opcionalmente substituído selecionado dentre lineares ou ramificadas (C1-Cs) alquila, (C2-C6) alquenila, arila, heteroarila ou heterociclila;
[00403] Aéum anel heteroarila de 5 ou 6 membros ou um anel fenila;
[00404] Bé um anelde5ou6 membros selecionado dentre anéis heteroarila, (C5-Cs6) cicloalquila e heterociclila ou um anel fenila; em que anel A e anel B são fundidos para formar um sistema bicíclico compreendendo um anel aromático de 6 membros ou heteroaromático de 5 a 6 membros fundido com um anel aromático de 6 membros ou heteroaromático de 5 a 6 membros (Cs-Cs) anel cicloalquila ou heterociclila;
[00405] Yé carbono ou nitrogênio;
[00406] X é hidrogênio, halogênio, hidroxila, ciano ou um grupo opcionalmente substituído selecionado dentre lineares ou ramificadas (C1-C6) alquila e (C1-C6) alcoxila; e
[00407] R5eR6 são independentemente hidrogênio ou um grupo opcionalmente substituído selecionado dentre lineares ou ramificadas (C1-C6) alquila, (C3-Cs6) cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila.
[00408] “Exemplos adicionais de outros inibidores de RET cinase incluem aqueles descritos na Publicação Internacional No. WO 2015079251, que é pelo presente incorporado por referência. Por exemplo, em algumas modalidades, o outro inibidor de RET é um composto de Fórmula (Ill) ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que:
OH Ra Ri OX Rs Ray Rs (111)
[00409] XéNH, NR, 0OousS,em que R. é (1-3C)alquila;
[00410] Ri é selecionado dentre halo (por exemplo, flúor, cloro, ou bromo), trifluorometila, (1-4C)alquila (por exemplo, metila), (1-4C)alcóxi ou (3-6C)cicloalquila, em que um grupo alquila, alcóxi ou cicloalquila é opcionalmente substituído por um ou mais flúores;
[00411] R>2é selecionado dentre hidrogênio, halo (por exemplo, flúor, cloro ou bromo), hidroxila, ciano, trifluorometila, trifluorometóxi, (1- 6C)alquila (por exemplo, metil), (3-8C)cicloalquila, ou (1-4C)alcóxi (por exemplo, OMe), em que um grupo alquila, cicloalqguila ou alcóxi é opcionalmente substituído por um ou mais flúores;
[00412] R3é selecionado dentre hidrogênio, halo (por exemplo flúor, cloro ou bromo), hidroxila, ciano, trifluorometila, trifluorometóxi, (1- 6C)alquila (por exemplo, metila), (3-8C)cicloalquila, ou (1-4C)alcóxi (por exemplo, OMe), em que um grupo alquila, cicloalqguila ou alcóxi é opcionalmente substituído por uma ou mais flúores;
[00413] Raé selecionado dentre hidrogênio, halo (por exemplo, flúor, cloro ou bromo), hidroxila, ciano, trifluorometila, trifluorometóxi, (1- 6C)alquila (por exemplo, metila), (3-8C)cicloalquila, ou (1-4C)alcóxi (por exemplo, OMe), em que um grupo alquila, cicloalqguila ou alcóxi é opcionalmente substituído por um ou mais flúores;
[00414] Rs é selecionado dentre hidrogênio ou um grupo definido pela fórmula:
-O-Ls5-X5-Qs; em que
[00415] Lsé ausente ou um (1-4C)alquileno linear ou ramificado;
[00416] X;é ausente ou -C(O0)O-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -CH(QRs5.)-, -N(RI)-, -N(R5L)-C(O)-, -N(RsL)-C(0)O-, -C(O)-N(Rs1)-, -S-, -SO-, -SO>-, -S(O)aN(RsL)-, ou -N(Rs1)SO>- em que Rs5st é selecionado dentre hidrogênio ou metila; e
[00417] Qs é (1-6C)alquila, (2-6C)alquenila, (2-6C)alquinila, (3- 8C)cicloalquila, (3-8C)cicloalquil-(1-4C)alquila, arila, aril-(1-4C)alquila, heteroarila, heteroaril-(1-4C)alquila, heterocíclila ou heterociclil-(1- 4C)alquila;
[00418] Rs é selecionado dentre hidrogênio, ou um grupo definido pela fórmula: -O-Le-X6-Q6 em que
[00419] Lsé ausente ou um alquileno linear ou ramificado (1-4C);
[00420] X; é ausente ou selecionado dentre -O-, -C(O)-, -C(0)O-, - OC(O)-, -CH(OR6L)-, -N(ReL), -N(ReL)-C(O)-, -N(ReL)-C(0)O-, -C(O)- N(ReL)-, -S-, -SO-, -SO>2-, -S(O)2aN(ReL)-, ou -N(Re1)SO2- em que Rei é selecionado dentre hidrogênio ou (1-3C)alquila;
[00421] Qs é hidrogênio, (1-8C)alquila,y (2-8C)alquenila, (2- 8C)alquinila, (3-8C)cicloalquila, (3-8C)cicloalquil-(1-6C)alquila, arila, aril-(1-6C)alquila, heteroarila, heteroaril-(1-6C)alquila, heterociclila, heterociclil-(1-6C)alquila,
[00422] ou0Qse Ri são ligados de modo que, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um anel heterocíclico;
[00423] em que R5 é opcionalmente substituído (por exemplo substituído em Ls e/ou Qs) com um ou mais (1-6C)alquila, (1- 6C)alcanoila, OR6x, SRex, S(O)R6x, S(O)aR6x, C(O)OR6x ou
[00424] —“C(O)NR6sxR'sx, em que Rex e R'sx são independentemente hidrogênio, (1-8C)alquila, ou Rex e R'sex são ligados de modo que, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados, formam um anel heterocíclico; e
[00425] R; é selecionado dentre hidrogênio, (1-6C)alcóxi, ou um grupo definido pela fórmula: -O-L7-X7-Q7- em que
[00426] L;é ausente ou um alquileno (1-4C) linear ou ramificado;
[00427] X; é ausente ou selecionado de -O-, -C(O)-, -C(0)O-, - OC(O)-, -CH(OR6sL)-, -N(R7L)-, -N(R71)-C(O)-, -N(R71)-C(0)O-, -C(O)- N(R7.)-, -S-, -SO-, -SO>2-, -S(O)2aN(R7)-, ou -N(R71)SO2- em que Rr é selecionado dentre hidrogênio ou (1-3C)alquila;
[00428] Q; é hidrogênio, (1-8C)alquila,y (2-8C)alquenila, (2- 8C)alquinila, (3-8C)cicloalquila, (3-8C)cicloalquil-(1-6C)alquila, arila, aril-(1-6C)alquila, heteroarila, heteroaril-(1-6C)alquila, heterociclila, heterociclil-(1-6C)alquila,
[00429] ou0Q;e Rr são ligados de modo que, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados, eles formam um anel heterocíclico;
[00430] em que R; é opcionalmente substituído (por exemplo, substituído em L; e/ou Q7) com ou um ou mais halo, hidroxila, nitro, ciano, (1-8C)alquila, (1-8C)alcanoila, OR7x, SR7x, S(O)R7x, S(O)aR7x, C(O)OR7x ou C(O)NR7xR'7x, em que R7x e R'7x são independentemente hidrogênio, (1-8C)alquila, ou R7x e R'rx são ligados de modo que, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados, formam um anel heterocíclico; ou
[00431] R; é opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados dentre oxo, (1-4C)haloalquilay (1-4C)hidroxialquila, C(O)R7y ou NR7,R'ry, em que R7y e R'7, são independentemente hidrogênio ou (1-8C)alquila.
[00432] “Exemplos adicionais de outros inibidores de RET cinase incluem aqueles descritos na Publicação Internacional No. WO?2017178845, que é pelo presente incorporado por referência. Por exemplo, em algumas modalidades, o outro inibidor de RET é um composto de Fórmula (IV) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: xá xe 1 7 x Ra
Y NH (IV)
[00433] HET é selecionado dentre um dos seguintes: NH? Xx NH? *
NOSSA NÓ NOS LAS RA LU" N i N <A N i Ri R R NH> NH? % NH? NÓ NOR N, NA N QU Ur
W “ N Ria Ri Ria R Ria Ri NH2 NHz NHz
NÓ E NÓS NÓS Nº NO ON NÓS R, R NH> + NH> NH? s NOSSA N, NÓS NOS N | 7 | | / Le To À R; R; R;
[00434] emque r denota o ponto de ligação;
[00435] Ri é selecionado dentre hidrogênio, (1-4C)haloalquila, (1- 4C)haloalcóxi ou um grupo da fórmula: -L-Y-Q em que:
[00436] L é ausente ou (1-5C)alguileno opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados dentre (1-2C)alquila ou oxo;
[00437] Yé ausente ou O, S, SO, SO>z, N(Ra), C(O), C(0)O, OC(O), C(O)N(Ra), N(Ra)C(O), N(Ra)C(O)N(Rr), N(Ra)C(O0)O, OC(O)N(R:), S(O)aN(Ra), ou N(RaJSOz, em que Ra e Rv são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio ou (1-4C)alquila; e
[00438] Q é hidrogênio, (1-6C)alquilay (2-6C)alquenilay (2- 6C)alquinila, arila, (3-10C)cicloalquila, (3-10C)cicloalquenila, heteroarila ou heterociclila; em que Q é opcionalmente também substituído por um ou mais grupos substituintes independentemente selecionados de (1- 4C)alquila, halo, (1-4C)haloalquila, (1-4C)haloalcóxi, amino, (1- 4C)aminoalquila, ciano, hidróxi, carbóxi, carbonila, sulfamoíla, mercapto, ureído, NReRá OR. C(OIR, C(O)JOR.c, OC(OJR., C(O)N(Ra)Re, N(Ra)C(O)Re, S(O),Re(onde p é O, 1 ou 2), SON(Ra)R., N(Rai)SO2Re, SI(Re)(Ra)Rc ou (CH2)ANReRa (onde q é 1, 2 ou 3); em que Rc, Ra E Re são cada qual independentemente selecionados de hidrogênio, (1-6C)alquila ou (3-6C)cicloalquila; ou Rc e Ra são ligados de modo que, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados, eles formam um anel heterocíclico de 4 a 7 membros que é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de (1-4C)alquila, halo, (1-4C)haloalquila, (1-4C)haloalcóxi, (1-4C)alcóxi, (1-4C)alquilamino, amino, ciano ou hidróxi; ou Q é opcionalmente substituído por um grupo da fórmula: -Li-Lo-W1 em que:
[00439] Li; é ausente ou (1-3C)alquileno opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados dentre (1-2C)alquila ou oxo;
[00440] Lo: é ausente ou selecionado de O, S, SO, SO>z, N(Rs), C(O), C(0)O, OC(O), C(O)N(Rs)), N(RJC(O), N(RNC(O)N(IRg), N(RJC(O)O, OC(O)N(Rs), S(O)2N(Rs), ou N(RNJSO>2, em que R: e Rg são cada qual independentemente selecionados de hidrogênio ou (1-2C)alquila; e
[00441] W; é hidrogênio, (1-6C)alquila, arila, aril(1-2C)alquila, (3- 8C)cicloalquila, (3-8C)cicloalquenila, heteroarila ou heterociclila; em que Wi é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados dentre (1-4C)alquila, halo, (1-4C)haloalquila, (1- 4C)haloalcóxi, (1-4C)alcóxi, (1-4C)alquilamino, amino, ciano, hidróxi, carbóxi, carbonila, sulfamoíla, mercapto, ureído, arila, heteroarila, heterociclila, (3-6C)cicloalquila, NRWRi, ORn, C(O)Rrn, C(O)ORr, OC(O)Rrn, C(O)N(RI)Rn, N(R)C(OJ)Rn, S(O),Rn (onde r é 0, 1 ou 2), SO2N(Ri)Rrn, N(Ri)SO2Rn ou (CH2);:NRiRn (onde s é 1, 2 ou 3); em que Rn e Ri são cada qual independentemente selecionados de hidrogênio, (1-4C)alquila ou (3-6C)cicloalquila;
[00442] “RiaseR1wsão cada um selecionados dentre H, (1-4C)alquila, halo, — (1-4C)haloalquila, — (1-4C)haloalcóxi, (1-4C)alcóxi, — (1- 4C)alquilamino, amino, ciano, hidróxi, carbóxi, carbonila, sulfamoíla ou mercapto;
[00443] Wé selecionado de O, S ou NRwi, em que Rw: é selecionado dentre H ou (1-2C)alquila;
[00444] X1,X2,X3eX são independentemente selecionados de CH, CR2 ou N;
[00445] Ré selecionado dentre hidrogênio, halo, (1-4C)alquila, (1- 4C)alcóxi, (1-4C)haloalquila, (1-4C)haloalcóxi, amino, ciano, nitro, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, (2-4C)alquinila, NRR" OR, C(O)R;, C(O0)OR;, OC(O)R;, C(O)N(RJR;, N(RJC(O)R;, N(RJC(O)N(R)), S(O)-R« (onde r: é 0, 1 ou 2), SO2N(Rj)Rk, N(R)SO2R« ou (CH2),NRiR« (onde v é 1, 2 ou 3); em que Rj e R« são cada qual independentemente selecionados de hidrogênio ou (1-4C)alquila; e em que (1-4C)alquila, arila, heteroarila, heterociclila ou cicloalquila referida é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados dentre halo, (1- 4C)alquila, (1-4C)alcóxi, (1-4C)haloalquila, (1-4C)haloalcóxi, amino, ciano, nitro, fenila, (2-4C)alquinila, NRHRa, OR, C(O)R1, C(O0)OR;, OC(O)Rj1, C(OIN(Rk)Rja, N(Ra JOC(O)Rj1, S(O).2Rn (onde r2 é 0, 1 ou 2), SO2N(Ri1 JR, N(RjiJSO2R«a ou (CH2)JINRiRwku (onde v: é 1, 20u3) e em que Rj; e Rx são cada qual independentemente selecionados de hidrogênio ou (1-4C)alquila; e
[00446] R3é selecionado dentre halo, (1-4C)alquila, (1-4C)alcóxi, (1- 4C)haloalquila, (1-4C)haloalcóxi, amino, ciano, nitro, (2-4C)alquinila, NRIRm, OR:', C(OJRi, C(O0)JOR:,, OC(OJR:', C(O)IN(Rm)R', N(Rm)C(O)R', ou (CH2),NRIRm (onde y é 1, 2 ou 3); em que a referida (1-4C)alquila é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados dentre amino, hidróxi, (1-2C)alcóxi ou halo; e em que Ri e Rm são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio ou (1-4C)alquila.
[00447] Exemplos adicionais de outros inibidores de RET cinase incluem aqueles descritos na Publicação Internacional No. WO?2017178844, que é pelo presente incorporado por referência. Por exemplo, em algumas modalidades, o outro inibidor de RET é um composto de Fórmula (V) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: xx Ro Ç 3 mM : Ro (V)
[00448] HET é selecionado dentre um dos seguintes:
EM OO om Ri R; R. NA h 7 TA A x NH NH NH? Ri Ri NH a NHz NH;z o NOS N NOSSA nO N Ri R, R.
[00449] em que * denota o ponto de ligação;
[00450] Ri é selecionado dentre hidrogênio, (1-4C)haloalquila, (1- 4C)haloalcóxi ou um grupo da fórmula: -L-Y-Q
[00451] em que:
[00452] L é ausente ou (1-5C)alguileno opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados dentre (1-2C)alquila ou oxo;
[00453] Y é ausente ou O,S, SO, SO>z, N(Ra), C(O), C(0)O, OC(O), C(O)N(Ra), N(Ra)C(O), N(Ra)C(O)N(Rr), N(Ra)C(O0)O, OC(O)N(R:), S(O)aN(Ra), ou N(RaJSOz, em que Ra e Rv são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio ou (1-4C)alquila; e
[00454] Q é hidrogênio, (1-6C)alquilay (2-6C)alquenilay (2- 6C)alquinila, arila, (3-10C)cicloalquila, (3-10C)cicloalquenila, heteroarila ou heterociclila; em que Q é opcionalmente também substituída por um ou mais grupos substituintes independentemente selecionados dentre (1-4C)alquila, halo, (1-4C)haloalquila, (1-4C)haloalcóxi, amino, (1-
4C)aminoalquila, ciano, hidróxi, carbóxi, carbonila, sulfamoíla, mercapto, ureído, NReRá OR. C(OIR, C(O)JOR.c, OC(OJR., C(O)N(Ra)Rc, N(Ra)C(O)R.e, S(O),Re (onde y é 0, 1 ou 2), SO2N(Ra)Re, N(Ra)SO2Re, SI(Ra)(Re)Re ou (CH2)-NRcRa (onde z é 1, 2 ou 3); em que Rc, Ra E Re são cada qual independentemente selecionados dentre hidrogênio, (1-6C)alquila ou (3-6C)cicloalquila; ou Rc e Ra podem ser ligados tal que, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados, eles formam um anel heterocíclico de 4 a 7 membros que é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados dentre (1-4C)alquila, halo, (1-4C)haloalquila, (1-4C)haloalcóxi, (1- 4C)alcóxi, (1-4C)alquilamino, amino, ciano ou hidroxila; ou
[00455] — Qé opcionalmente substituído por um grupo da fórmula: -L1-Lo1-Z1 em que:
[00456] Li; é ausente ou (1-3C)alquileno opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados dentre (1-2C)alquila ou oxo;
[00457] Lo é ausente ou selecionado de O, S, SO, SO>z, N(Rs), C(O), C(0)O, OC(O), C(O)N(Rs)), N(RNC(O), N(Rg)C(O)N(IR:s)), N(RJC(O)O, OC(O)N(Rs), S(O)2N(R:s), ou N(RN'SO>, em que R: e Rg são cada qual independentemente selecionados de hidrogênio ou (1-2C)alquila; e
[00458] 7 é hidrogênio, (1-6C)alquila, arila, aril(1-2C)alquila, (3- 8C)cicloalquila, (3-8C)cicloalquenila, heteroarila ou heterociclila; em que Z1 é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados dentre (1-4C)alquila, halo, (1-4C)haloalquila, (1- 4C)haloalcóxi, (1-4C)alcóxi, (1-4C)alquilamino, amino, ciano, hidróxi, carbóxi, carbonila, sulfamoíla, mercapto, ureído, arila, heteroarila, heterociclila, (3-6C)cicloalquila, NRWRi, ORn, C(O)Rrn, C(O)ORr, OC(O)Rrn, C(OIN(RIRr, N(R)C(O)Rn, S(O)yaRn (onde yº é 0, 1 ou 2), SO2N(Ri)Rn, N(Ri)SO2Rr ou (CH2)z2aNRiRn (onde 2º é 1, 2 ou 3); em que Rn e Ri são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio,
(1-4C)alquila ou (3-6C)cicloalquila;
[00459] “Riae Ri são cada um selecionados dentre hidrogênio, (1- 4C)alquila, halo, (1-4C)haloalquila, (1-4C)haloalcóxi, (1-4C)alcóxi, (1- 4C)alquilamino, amino, ciano, hidróxi, carbóxi, carbonila, sulfamoíla ou mercapto;
[00460] Wé selecionado dentre O, S ou NR,, em que Rj é selecionado dentre H ou (1-2C)alquila;
[00461] X1;eXX são cada qual independentemente selecionado de N ou CRx; em que
[00462] Rr; é selecionado dentre hidrogênio, halo, (1-4C)alquila, (1- 4C)alcóxi, amino, (1-4C)alquilamino, (1-4C)dialquilamino, ciano, (2C)alguinila, C(OIRH, —“C(O)JORK, —OC(O)RKa, —C(O)N(Re)R«a, N(Rk)C(O)RKH, S(O).bRKu (onde yº é O, 1 ou 2), SOWN(Rke)Ra, N(Rk2)SO2R« ou (CH2)-WNR«Rk2 (onde 2º é 1, 2 ou 3); em que a referida (1-4C)alquila é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados dentre amino, hidróxi, (1-2C)alcóxi ou halo; e
[00463] RwueRrsão cada qual independentemente selecionados de hidrogênio ou (1-4C)alquila;
[00464] X;é selecionado de N ou CRm; em que
[00465] “Rm é selecionado dentre hidrogênio, halo, (1-4C)alquila, (1- 4C)alcóxi, amino, (1-4C)alquilamino, (1-4C)dialquilamino, ciano, (2C)alquinila, C(O)Rm, —“C(O)JORm, OC(O)Rm1, C(OIN(Rma)Rm1, N(Rm2)C(O)Rm1, S(O)jcRm: (onde yº é O, 1 ou 2), SO2N(Rma)Rmi, N(Rm2)SO2Rm: ou (CH2)zdNRmi: Rm2 (onde zc é 1, 2 ou 3); em que a referida (1-4C)alquila é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados dentre amino, hidróxi, (1-2C)alcóxi ou halo; e
[00466] Rmie Rn são cada qual independentemente selecionados de hidrogênio ou (1-4C)alquila;
[00467] Ro é selecionado dentre halo, (1-4C)alquila, (1-4C)alcóxi, amino, (1-4C)alquilamino, (1-4C)dialquilamino, ciano, (2C)alquinila, C(OIR1, C(O)JORn, OC(OJR1, C(OIN(Ro2)Ro1, N(Ro2)C(O)Ro1, S(O)jaRo:1 (onde yº é O, 1 ou 2), SO2dN(Ro2)Ro1, N(Ro2)SO2Ro1 ou (CH2)-2aNRo1Ro2 (onde zº é 1, 2 ou 3); em que a referida (1-4C)alquila é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados dentre amino, hidróxi, (1-2C)alcóxi ou halo; e
[00468] “Roi ekRo? são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio ou (1-4C)alquila;
[00469] R> é selecionado dentre hidrogênio, (1-4C)alguila ou um grupo da fórmula: -L2-Y2-Q2 em que:
[00470] L>é ausente ou (1-3C)alquileno opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados dentre (1-2C)alquila ou oxo;
[00471] Y2> é ausente ou C(O), C(0)O, C(O)N(R,), em que R, é selecionado dentre hidrogênio ou (1-4C)alquila; e
[00472] OQ, é hidrogênio, (1-6C)alquila, arila, (3-8C)cicloalquila, (3- 8C)cicloalquenila, heteroarila ou heterociclla; em que Q> é opcionalmente também substituído por um ou mais grupos substituintes independentemente selecionados dentre (1-4C)alquila, halo, (1- 4C)haloalquila, (1-4C)haloalcóxi, amino, ciano, hidróxi, carbóxi, carbonila, sulfamoíla, NRoRr, ORW, em que Rq e Rr, são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, (1-4C)alquila ou (3- 6C)cicloalquila;
[00473] R3é selecionado dentre um grupo da fórmula: -Y3-Os em que:
[00474] Y3 é C(O), C(O)IN(Ry), C(O)N(RJO, N(R,)(O)C, C(O)JO, OC(O), N(RyJC(O)N(Ry1), SO2N(Ry), N(RyJSO>2, oxazolila, triazolila,
oxadiazolila, tiazolila, imidazolila, tiadiazolila, piridinila, pirazolila, pirrolila ou tetrazolila, em que Ry e R,: são independentemente selecionados de hidrogênio ou (1-2C)alquila; e
[00475] Q;3 é hidrogênio, (1-6C)alquila, arila, aril(1-2C)alquila, (3- 8C)cicloalquila, (3-8C)cicloalquenila, heteroarila ou heterociclila; em que OQ; é opcionalmente também substituído por um ou mais grupos substituintes independentemente selecionados dentre (1-4C)alquila, halo, (1-4C)haloalquila, (1-4C)haloalcóxi, amino, ciano, hidróxi, carbóxi, carbonila, sulfamoíla, NRzRaa, ORz, em que R; e Raa são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, (1-4C)alquila ou (3- 6C)cicloalquila; ou Q3 é opcionalmente substituído por um grupo da fórmula: -La-Loa-Za em que:
[00476] L, é ausente ou (1-3C)alquileno opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados dentre (1-2C)alquila ou oxo;
[00477] Lo é ausente ou selecionado de ou O, S, SO, SO>z, N(Rar), C(O), C(0)JO, OC(O), C(O)N(Rar), N(Ras)O(O), N(Rac)C(O)N(Rar), N(Ras)JC(0)O, OC(O)N(Rar), S(O)2aN(Rav), ou N(Rar)SO>2, em que Rar E Rac são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio ou (1- 2C)alquila; e
[00478] Zé hidrogênio, (1-6C)alquila, arila, aril(1-2C)alquila, (3- 8C)cicloalquila, (3-8C)cicloalquenila, heteroarila ou heterociclila; em que Za É opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados dentre (1-4C)alquila, halo, (1-4C)haloalquila, (1- 4C)haloalcóxi, (1-4C)alcóxi, (1-4C)alquilamino, amino, ciano, hidróxi, carbóxi, carbonila, sulfamoíla, mercapto, ureído, arila, heteroarila, heterociclila, (3-6C)cicloalquila, NRadRae, ORad, C(O)Ras, C(O)ORaa, OC(O)Raas, C(OIN(Rae)Ras, N(Rae)C(O)Rad, S(O)yjeRad (onde yº é O, 1 ou 2), SO2N(Rae)Rad, N(Rae)SO2Radg OU (CH2)zeNRadRae (onde zº é 1, 2 ou
3); em que Rag E Race São cada qual independentemente selecionados dentre hidrogênio, (1-4C)alquila ou (3-6C)cicloalquila; ou
[00479] Q3zeR,são ligados de modo que, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados, eles formam um anel heterocíclico de 4 a 7 membros que é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados dentre (1-4C)alquila, halo, (1- 4C)haloalquila, (1-4C)haloalcóxi, (1-4C)alcóxi, (1-4C)alquilamino, amino, ciano ou hidroxila;
[00480] “coma condição de que apenas um ou dois de X1, X2 ou X3 possa ser N.
[00481] Exemplos adicionais de outros inibidores de RET cinase incluem aqueles descritos na Publicação Internacional No. WO 2017145050, que é pelo presente incorporado por referência. Por exemplo, em algumas modalidades, a outra RET tem a Fórmula (VI) ou é um sal farmaceuticamente aceitável da mesma. Os SS ) N F. ( O (VI)
[00482] “Exemplos adicionais de outros inibidores de RET cinase incluem aqueles descritos na Publicação Internacional No. WO 2016038552 aqui incorporada por referência. Por exemplo, em algumas modalidades, a outra RET tem a Fórmula (VII), ou a Fórmula (VIII), ou é um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.
o. SG o. No TOA, Ff N CF3 (VII)
o S PN s f o TOU, (VII)
[00483] Ainda outros agentes terapêuticos incluem inibidores de RET, tal como os descritos, por exemplo, nas Patentes Norteamericanas Nos. 10.030.005; 9.738.660; 9.801.880; 9.682.083;
9.789.100; 9.550.772; 9.493.455; 9.758.508; 9.604.980; 9.321.772;
9.522.910; 9.669.028; 9.186.318; 8.933.230; 9.505.784; 8.754.209;
8.895.744; 8.629.135; 8.815.906; 8.354.526; 8.741.849; 8.461.161;
8.524.709; 8.129.374; 8.686.005; 9.006.256; 8.399.442; 7.795.273;
7.863.288; 7.465.726; 8.552.002; 8.067.434; 8.198.298; 8.106.069;
6.861.509; 8.299.057; 9.150.517; 9.149.464; 8.299.057; e 7.863.288; Publicações Norteamericanas Nos. 2018/0009818; 2018/0009817; 2017/0283404; 2017/026/661; 2017/0298074; 2017/0114032; 2016/0009709; 2015/0272958; 2015/0238477; 2015/0099721; 2014/0371219; 2014/0137274; 2013/0079343; 2012/0283261; 2012/0225057; 2012/0065233; 2013/0053370; 2012/0302567; 2011/0189167; 2016/0046636; 2013/0012703; 2011/0281841; 2011/0269739; 2012/0271048; 2012/0277424; 2011/0053934; 2011/0046370; 2010/0280012; 2012/0070410; 2010/0081675; 2010/0075916; 2011/0212053; 2009/0227556; 2009/0209496; 2009/0099167; 2010/0209488; 2009/0012045; 2013/0303518; 2008/0234267; 2008/0199426; 2010/0069395; 2009/0312321; 2010/0173954; 2011/0195072; 2010/0004239; 2007/0149523; 2017/0281632; 2017/0226100; 2017/0121312; 2017/0096425; 2017/0044106; 2015/0065468; 2009/0069360; 2008/0275054; 2007/0117800; 2008/0234284; 2008/0234276; 2009/0048249; 2010/0048540; 2008/0319005; 2009/0215761; 2008/0287427; 2006/0183900; 2005/0222171; 2005/0209195; 2008/0262021;
2008/0312192; 2009/0143399; 2009/0130229; 2007/0265274; 2004/0185547; e 2016/0176865; e Publicação Internacional Nos. WO 2018/149382; WO 2018/136796; WO 2017/079140; WO 2017/145050; WO 2017/097697; WO 2017/049462; WO 2017/043550; WO 2017/027883; WO 2017/013160; WO 2017/009644; WO 2016/168992; WO 2016/137060; WO 2016/127074; WO 2016/075224; WO 2016/038552; WO 2015/079251; WO 2014/086284; WO 2013/042137; WO 2013/036232; WO 2013/016720; WO 2012/053606; WO 2012/047017; WO 2007/109045; WO 2009/042646; WO 2009/023978; WO 2009/017838; WO 2017/178845; WO 2017/178844; WO 2017/146116; WO 2017/026718; WO 2016/096709; WO 2007/057397; WO 2007/057399; WO 2007/054357; WO 2006/130613; WO 2006/089298; WO 2005/070431; WO 2003/020698; WO 2001/062273; WO 2001/016169; WO 1997/044356; WO 2007/08/245; WO 2005/044835; WO 2014/075035; and WO 2016/038519; e JJ. Med.Chem. 2012, 55 (10), 4872-4876, todos os quais são pelo presente incorporados por referência em sua íntegra.
[00484] Em algumas modalidades, um inibidor de RET (por exemplo, um primeiro inibidor de RET ou um segundo Inibidor de RET) é um composto da Fórmula |l: N=
N J TA EA, U) ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:
[00485] —X'é CH, CCH3, CF, CCI ou N;
[00486] X?éCH, CFouNn;
[00487] XºéCH, CFouNn;
[00488] XºéCH CFoun;
[00489] em que zero, um ou dois de XI, X?, XºeXºéN;
[00490] AéH, CI, CN, Br, CH3, CH2CH;3 ou ciclopropila;
[00491] Bé hetAr';
[00492] hetAr' é um anel heteroarila de 5 membros com 1 a 3 heteroátomos no anel, selecionados dentre N, S e O, em que o referido anel heteroarila é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halogênio, C1-C6 alquila, hidroxiC1-C6 alquila, fluoroC1-C6 alquila, difluoroC1-C6 alquila, trifluoroC1-C6 alquila, cianoC1-C6 alquila, (C1- C6 alcóxiloC1I-C6 algquilarº (C1-C4 alcóxijOCH2C(=O)-, (C1-C4 alcóxi)C(=O0)C1-C3 alquila, C3-C6 cicloalquila, (RIRPN)C1I-C6 alquila, (RºRPN)C(=O0)C1-C6 alquila, (C1-C6 alquilSO2)C1-C6 alquila, hetCyc?, e 4-metoxibenzila;
[00493] RºeRtsãoindependentemente H ou C1-C6 alquila;
[00494] —hetCyc*º é um anel heterocíclico de 4 a 6 membros com um heteroátomo do anel selecionado dentre N e O, em que o referido anel heterocíclico é opcionalmente substituído por halogênio, C1-C6 alquila, fluoroC1-C6 alquila, difluoroC1-C6 alquila, trifluoroC1-C6 alquila, (C1- C6 alcóxi)jlcCiI-C6 alquilay di(C1I-C3 alguilNOCH2C0(=O), (C1-C6 alcóxi)C(=O) ou (C1-C6 alcóxi)CH2C(=O);
[00495] Dé hetCyc', hetCyc?, hetCyc? ou hetCyc*?;
[00496] hetCyc' é um anel heterocíclico de 4 a 6 membros com 1 a 2 átomos no anel selecionado de N e O, em que o referido anel heterocíclico é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes do grupo que consiste em C1-C3 alquila, fluoroC1-C3 alquila, difluoroC1-C3 alquila, trifluoroC1-C3 alquila e OH, ou o referido anel heterocíclico é substituído por um anel cicloalquilideno C3-C6, ou o referido anel heterocíclico é substituído por um grupo oxo;
[00497] —hetCyc? é um anel heterocíclico em ponte de 7 a 8 membros com 1 a 3 heteroátomos no anel, selecionados entre N e O, em que o referido anel heterocíclico é opcionalmente substituído por alquila C1- C3;
[00498] hetCyc? é um anel heteroespirocíclico de 7 a 11 membros com 1 a 2 heteroátomos no anel, selecionados dentre N e O, em que o referido anel é opcionalmente substituído por C1-C3 alquila;
[00499] hetCycº é um anel heterocícliico com 9 a 10 membros fundidos com 1 a 3 átomos de nitrogênio no anel e opcionalmente substituído por oxo;
[00500] Eé (a) hidrogênio, (b) OH, (c) — RºRºN-, em que Rº é H ou C1-C6 alquila e Rº é H, C1-C6 alquila ou fenila; (d) C1-C6 alquila opcionalmente substituída por um a três flúores, (e) hidroxici-C6 alquila opcionalmente substituída por um ou três flúores, (f) C1-C6 alcóxi opcionalmente substituído por um ou três flúores, (9) hidróxi(C1-C6 alcóxi) opcionalmente substituído por um ou três flúores, (h) (C1-C6 alcóxi)hidróxic1-C6 alquila opcionalmente substituída por um ou três flúores, (i) (C1-C6 alquil)C(=O)- opcionalmente substituído por um ou três flúores, (1) — (hidróxici-C6 alquil)C(=O)- opcionalmente substituído por um ou três flúores, (k) (C1-C6 alcóxi)C(=O)-, (1) — (C1-C6 alcóxi)(C1-C6 alquil)JC(=O)-, (m) HC(=O)-, (n) Cy,
(o) Cyc'C(=O),
(p) Cyc'(C1-C6 alquil)OC(=O)- em que referida porção alquila é opcionalmente substituída por um ou mais grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em OH, flúor, C1-C3 alcóxi e
RºRºN-, onde Rº e R$ são independentemente H ou C1-C6 alquila,
(a) —hetCyc?,
(r) —hetCcycºC(=0O)-,
(s) hetCcyc(C1-C3 alquil)C(=O)-,
(t) — (hetCyc)C(=0)C1-C2 alquil-,
(u) —hetCycºC(=O)NH-,
(v) AP,
(wW)] ArC(=O)-,
() —ArºC1-C6 alquil-,
(y) (Ar)hidróxi C2-C6 alquila-,
(2) AP(C1I-C3 alquil)C(=O)- em que a referida porção de alquila é opcionalmente substituída por um ou dois grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em OH, C1-C6 alquila
(opcionalmente substituído por 1 a 3 flúores), hidróxiC1-C6 alquila, C1-
C6 alcóxi e Rº*R'N-, onde Rº e Rí são independentemente H ou C1-C6 alquila, ou Rº e Rí juntamente com o nitrogênio ao qual estão ligados,
formam um anel azacíclico de 5 a 6 membros, opcionalmente com um heteroátomo adicional do anel selecionado dentre Ne O,
(aa) hetArºC(=O)-,
(bb) (hetArº)hidróxiC2-C6 alquil-,
(cc) hetAra(C1-C3 alquil)C(=O)-, em que a referida porção de alquila é opcionalmente substituída por um ou dois grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em OH, C1-C6 alquila, hidróxic1-
C6 alqguila, C1-C6 alcóxi e RºRN-, em que Rº e RÍ são independentemente H ou C1-C6 alquila ou Rº e Rí juntamente com o nitrogênio ao qual estão ligados, formam um anel azacíclico de 5 a 6 membros, opcionalmente com um heteroátomo adicional do anel selecionado dentre Ne O, (dd) RIRANC(=O)-, (ee) RIRAN(C1-C3 alquil)C(=O)-, em que a referida porção alquila é opcionalmente substituída por fenila, (ff) RIR PNC(=0)C1-C2 alquil-, (gg) R'RNC(=O)NH-, (hh) CH3SO2(C1-C6 alquil)JC(=O)-, (ii) (C1-C6 alquil)SO>-, (j]) (C3-C6 cicloalquil)CH2SO>-, (kk) hetCyc*-SO>-, (Il) RIRºNSO>-, (mm) RºC(=O)NH-, (nn) hetCyc, (oo) hetArºC1-C6 alquila-, (pp) (hetCyc*)C1-C6 alquila-, (qq) (C1-C6 alcóxi)C1-C6 alquila- opcionalmente substituído por 1 a 3 flúores, (rr) (C3-C6 cicloalcóxi)C1-C6 alquila-, (ss) (C3-C6 cicloalquil)C1-C6 alquila-, em que a referida cicloalquila é opcionalmente substituída por 1 a 2 flúores, (tt) (RIRPN)JC1-C6 alquila-, em que Rº e R' são independentemente H ou C1-C6 alquila, (uu) Ar?-O-, (vv) (C1-C6 alquilSO2)C1-C6 alquila-, (ww) (C1-C6 alcóxi)C(=O)NHC1-C6 alquila-, (xx) (C3-C6 cicloalcóxi)C(=O)-, (yy) (C3-C6 cicloalquil)SOx, em que a referida cicloalgquila é opcionalmente substituída por C1-C6 alquila, (zz) ANCH2O0C(=O)-,
(aaa) (N-(C1-C3 alquil)piridinonil)C1-C3 alquila-, e (bbb) (Arº*SO2)C1-C6 alquila-; Cyc' é uma C3-C6 cicloalquila, em que (a) a referida cicloalquila é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em OH, halogênio, C1-C6 alcóxi, CN, hidróxiC1-C6 alquila, (C1-C6 alcóxi)C1-C6 alquila, e C1-C6 alquila opcionalmente substituída por 1 a 3 flúores, ou (b) a referida cicloalquila é substituída por fenila, em que a referida fenila é opcionalmente substituído por uma ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halogênio, C1-C3 alquila, C1-C3 alcóxi e CF, ou (c) a referida cicloalquila é substituído por um anel heteroarila de 5 a 6 membros com 1 a 3 heteroátomos no anel independentemente selecionados dentre Ne O, em que o referido anel heteroarila é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halogênio, C1-C3 alquila, C1-C3 alcóxi e CF3;
[00501] Ar é fenila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi (opcionalmente substituído por 1 a 3 flúores), fluoroC1-C6 alquila, difluoroC1-C6 alquila, trifluoroC1- C6 alquila, CN, um anel heterocíclico de 5 a 6 membros tendo 1 a 2 heteroátomos no anel, independentemente selecionados dentre Ne O, e RIRIN- em que R' e Ri são independentemente H ou C1-C6 alquila;
[00502] —hetAr?é um anel heterocíclico de 5 a 6 membros tendo 1 a 3 heteroátomos no anel independentemente selecionados de N, Oe Se opcionalmente — substituído “por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi (opcionalmente substituído por 1 a 3 flúores), fluoroC1-C6 alquila, difluoroC1-C6 alquila, trifluoroC1-C6 alquila, hidróxiC1-C6 alquila, (C3-C6)cicloalquila, (C1-C6 alcóxi)C1-C6 alquila, CN, OH, e RR"N-, em que R' e R" são independentemente H ou C1-C3 alquila;
[00503] —hetCyc* é (a) a anel heterocíclico de 4 a 6 membros com 1 a 2 heteroátomos no anel independentemente selecionados de N, Oe S em que o referido S é opcionalmente oxidado em SO», (b) um anel heterocíclico em ponte de 7 a 8 membros com 1 a 2 heteroátomos no anel independentemente selecionado dentre N e O, (c) a anel heterocíclico bicíclico fundido de 6 a 12 membros com 1 a 2 heteroátomos no anel independentemente selecionados dentre Ne O e opcionalmente independentemente substituído por 1 a 2 substituintes C1-C6 alquila, ou (d) um anel heterocíclico espirocíclico de 7 a 10 membros com 1 a 2 heteroátomos no anel independentemente selecionados dentre N e O, em que cada dos referidos anéis heterocíclicos é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halogênio, OH, CN, C1-C6 alquila (opcionalmente substituído por 1 a 3 flúores), C1-C6 alcóxi, (C1-C6 alcóxi)C1-C6 alquila, (C3-C6)cicloalquila, (C1-C6 alquil)JOC(=O)-, um anel heterocíclico de 5 a 6 membros com 1 a 2 heteroátomos no anel independentemente selecionados dentre Ne O, e fenila em que a referida fenila é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados dentre halogênio, C1-C6 alquila e C1- C6 alcóxi;
[00504] —hetCyc*º é um anel heterocíclico de 5 a 6 membros com um heteroátomo no anel selecionado dentre O e N;
[00505] — hetCycº é um anel heterocíclico de 5 membros com um ou dois heteroátomos no anel independentemente selecionados dentre N e O, em que o referido anel é substituído por oxo e em que o referido anel é ainda opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em OH e C1- C6 alquila;
[00506] R'éH, C1-C6 alquila ou (C1-C6 alcóxi)C1-C6 alquila;
[00507] R?éH, C1-C6 alquila (opcionalmente substituído por 1 a 3 flúores), (C1-C6 alcóxi)C1-C6 alquila (opcionalmente substituído por 1 a 3 flúores), Cyc?, hidróxiC1-C6 alquila (opcionalmente substituído por 1 a 3 flúores), C1I-C6 alcóxi (opcionalmente substituído por 1 a 3 flúores), (C1-C6 alcóxi)C(=O), hetCyc”, Ar, ArººC1I-C3 alquila-, hidróxiC1-C6 alcóxi ou (3-6C cicloalquil)CH2O-;
[00508] Cycº é um anel carbocícico de 3 a 6 membros opcionalmente substituído por 1 a 2 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em C1-C6 alcóxi, OH e halogênio;
[00509] — hetCyc' é um anel heterocíclico de 5 a 6 membros com um heteroátomo no anel selecionado dentre O e N em que o referido anel é opcionalmente substituído por C1-C6 alquila;
[00510] Ar? é fenila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, C1-C3 alquila, C1-C3 alcóxi, fluoroC1-C3 alquila, difluoroC1-C3 alquila e trifluoroC1-C3 alquila;
[00511] RºeRSsão independentemente H ou C1-C6 alquila;
[00512] R$ é C1-C6 alquila, hidróxic1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, (C1- C6 alcóxi)C1-C6 alquila, fenila ou hetCyc?;
[00513] —hetCycº é um anel heterocíclico de 5 a 6 membros com um heteroátomo no anel selecionado dentre O e N, em que o referido anel heterocíclico é opcionalmente substituído por C1-C6 alquila; e
[00514] Ar é fenila opcionalmente substituída por um ou mais halogênios.
[00515] Em algumas modalidades, um inibidor de RET (por exemplo, um primeiro inibidor de RET ou um segundo inibidor de RET) é um composto da Fórmula Ill:
N—
NA A, e " ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: X' é CHouN; X?é CH ou N; Xº é CHouN; Xºé CHouN; em que um ou dois de X', X?, Xº e X* éN; Aé CN; B é hetAr';
[00516] —hetAr' é um anel heteroarila de 5 membros com 1 a 3 átomos de nitrogênio no anel, em que o referido anel heteroarila é opcionalmente — substituído “por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halogênio, C1-C6 alquila, hidróxiC1-C6 alquila, fluoroC1-C6 alquila, difluoroC1-C6 alquila, trifluoroC1-C6 alquila, cianoC1-C6 alquila, (C1-C6 alcóxi)C1-C6 alquila, (C1-C4 alcóxi)CH2C(=O)-, (C1-C4 alcóxi)C(=0)C1-C3 alquila, C3-C6 cicloalquila, (RIRPN)C1-C6 alquila, (RERPN)C(=0)C1-C6 alquila, (C1-C6 alquilSO2)C1-C6 alquila, e 4-metoxibenzila;
[00517] RºeR são independentemente H ou C1-C6 alquila;
[00518] Dé hetCyc';
[00519] —hetCyc'! é um anel heterocíclico de 4 a 6 membros com 1 a 2 átomos de nitrogênio no anel, em que o referido anel heterocíclico é opcionalmente — substituído “por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em C1-C3 alquila, fluoroC1-C3 alquila, difluoroC1-C3 alquila, trifluoroC1-C3 alquila e OH, ou o referido anel heterocíclico é substituído por um anel C3-C6 cicloalquilideno, ou o referido anel heterocíclico é substituído por um grupo 0x0;
[00520] Eé
[00521] (w) ArºC(=O)-,
[00522] (0) ArºC1-C6 alquila-,
[00523] (2) AM(C1I-C3 alquil)C(=O)- em que a referida porção de alquila é opcionalmente substituída por um ou dois grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em OH, C1-C6 alquila (opcionalmente substituído por 1 a 3 flúores), hidróxic1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi e RºR'N-, onde Rº e Rí são independentemente H ou C1-C6 alquila, ou Rº e Rí juntamente com o nitrogênio ao qual estão ligados, formam um anel azacíclico de 5 a 6 membros, opcionalmente com um heteroátomo adicional selecionado dentre Ne O,
[00524] (cc) hetArº(C1-C3 alquil)C(=O)-, em que a referida porção de alquila é opcionalmente substituída por um ou dois grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em OH, C1-C6 alquila, hidróxiC1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi e RºR'N-, em que Rº e Rí são independentemente H ou C1-C6 alquila ou Rº e Rí juntamente com o nitrogênio ao qual estão ligados, formam um anel azacíclico de 5 a 6 membros, opcionalmente com um heteroátomo adicional selecionado dentre Ne O,
[00525] (dd) RIRºNC(=O)-,
[00526] (00) hetArºC1-C6 alquila-,
[00527] Ar é fenila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi (opcionalmente substituído por 1 a 3 flúores), fluoroC1-C6 alquila, difluoroC1-C6 alquila, trifluoroC1- C6 alquila, CN, um anel heterocíclico de 5 a 6 membros com 1 a 2 heteroátomos no anel independentemente selecionado dentre Ne O, e
RIRIN- em que R' e Ri são independentemente H ou C1-C6 alquila;
[00528] —hetAr?é um anel heterocíclico de 5 a 6 membros tendo 1 a 3 heteroátomos no anel independentemente selecionados de N, Oe Se opcionalmente — substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi (opcionalmente substituído por 1 a 3 flúores), fluoroC1-C6 alquila, difluoroC1-C6 alquila, trifluoroC1-C6 alquila, hidróxiC1-C6 alquila, (C3-C6)cicloalquila, (C1-C6 alcóxi)C1-C6 alquila, CN, OH, e RR"N-, em que R' e R" são independentemente H ou C1-C3 alquila;
[00529] “R'éH, C1-C6 alquila ou (C1-C6 alcóxi)C1-C6 alquila; e
[00530] “R?é H,C1-C6 alquila (opcionalmente substituído por 1 a 3 flúores), (C1-C6 alcóxi)C1-C6 alquila (opcionalmente substituído por 1 a 3 flúores), hidróxiC1-C6 alquila (opcionalmente substituído por 1 a 3 flúores), C1-C6 alcóxi (opcionalmente substituído por 1 a 3 flúores), (C1- C6 alcóxi)C(=O), hidróxiC1-C6 alcóxi ou (3-6C cicloalquil)CH2O.
[00531] Em algumas modalidades, um inibidor de RET (por exemplo, um primeiro inibidor de RET ou um segundo inibidor de RET) é selecionado dentre o grupo que consiste de: ((S)-4-(6-(4-(2-hidróxi-3- fenilpropanoil)piperazin-1-il) piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4- il)pirazolo[1,5-a]piridina-3-carbonitrila; — 6-(1-metil-1H-pirazol-4-i1)-4-(6- (4-(2-(piridin-2-il)acetil)piperazin-1-il) piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridina- 3-carbonitrila; 4-(6-(4-(2.6-difluorobenzoil)piperazin-1-il)piridin-3-i1)-6-(1- metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridina-3-carbonitrila 2.2.2- trifluoroacetato; 4-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5- alpiridin-4-il)piridin-2-il)-N N-dietilpiperazina-1-carboxamida; 1-(5-(3- ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-N- (2-metóxi-3-metilbutil)piperidine-4-carboxamida; 4-(6-(4-(2-(5- fluoropiridin-2-il)acetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4- il)pirazolo[1,5-a]piridina-3-carbonitrila bis(2.2.2-trifluoroacetato); 4-(6-(4-
(2.6-difluorobenzil)piperazin-1-il)piridina-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4- il)pirazolo[1,5-a]piridina-3-carbonitrila; 4-(6-(4-(2- metoxibenzil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4- il)pirazolo[1,5-a]piridina-3-carbonitrila; — 6-(1-metil-1H-pirazol-4-i1)-4-(6- (4-(piridina-2-ilmetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridina-3- carbonitrila; 4-(6-(4-((6-metoxipiridin-3-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)- 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridina-3-carbonitrila; ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00532] Em algumas modalidades, um inibidor de RET (por exemplo, um primeiro inibidor de RET ou um segundo inibidor de RET) é um composto da Fórmula IV: Dx Bo | Pá ; Fi x “O
E
IV ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:
[00533] X1,Xº,Xº e Xº são independentemente CH, CF, CCH;3 ou N, em que zero, um ou dois de X', X?, Xº e Xº é N;
[00534] Aé H, CN, Cl, CH3-, CH3CH>2-, ciclopropila, -CH2ON ou - CH(CN)CHs3;
[00535] Bé (a) hidrogênio, (b) C1-C6 alquila opcionalmente substituído por 1 a 3 flúores, (c) hidróxic2-C6 alquila-, em que a porção de algquila é opcionalmente substituída por 1 a 3 flóores ou uma anel C3-C6 cicloalquilideno, (d) di-hidróxic3-C6 alquila-, em que a porção alquila é opcionalmente substituída por um anel C3-C6 cicloalquilideno,
(e) (C1-C6 alcóxi)C1-C6 alquila- opcionalmente substituído por 1 a 3 flúores, (f) (RIRN)C1I-C6 alquila- em que a referida porção alquila é opcionalmente substituído por OH e em que R' e R? são independentemente H ou C1-C6 alquila (opcionalmente substituída por 1a 3 flúores); (9) hetArC1-C3 alquila-, em que hetAr' é um anel heterocíclico de 5 a 6 membros tendo 1 a 3 heteroátomos no anel independentemente selecionados de N, O e S e é opcionalmente substituído por uma ou mais independentemente selecionados substituintes C1-C6 alquila; (h) (C3-C6 cicloalquila)C1-C3 alquila-, em que a referida cicloalquila é opcionalmente substituída por OH, () (hetCyca)O1-C3 alquila-, (1) — hetCyc*-, (k) C3-C6 cicloalguila-, em que a referida cicloalquila é opcionalmente substituída por OH, (1) —(C1-C4 alquil)C(=0)O-C1-C6 alquila-, em que cada uma das porções C1-C4 alguila e C1-C6 alquila é opcionalmente e independentemente substituída por 1 a 3 flúores, ou (m) (RIRANJC(=O)C1I-C6 algula-, em que R' e Rº são independentemente H ou C1-C6 alquila (opcionalmente substituído por 1a3flúores);
[00536] hetCyc?- é um anel heterocíclico de 4 a 6 membros com 1 a 2 heteroátomos no anel independentemente selecionados dentre Ne O e opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente — selecionados — dentre OH, C1-C6 alquila (opcionalmente substituído por 1 a 3 flúores), hidróxiC1-C6 alquila-, C1- C6 alcóxi, (C1-C6 alquil)JC(=O)-, (C1-C6 alcóxi)C1-C6 alquila-, e flúor, ou em que hetCyc* é substituído por 0x0;
[00537] o anel D é (i)um anel heterocíclico saturado de 4 a 7 membros com dois átomos de nitrogênio no anel, (ii) um anel heterocíclico saturado em ponte de 7 a 8 membros e dois átomos de nitrogênio no anel e opcionalmente tendo um terceiro heteroátomo no anel que é oxigênio, (ili ) um anel heteroespirocíclico saturado de 7 a 11 membros com dois átomos de nitrogênio no anel, ou (iv) um anel heterocíclico bicíclico fundido saturado de 9 a 10 membros com dois átomos de nitrogênio no anel, em que cada um dos referidos anéis é opcionalmente substituído por (a) um a quatro grupos selecionados dentre halogênio, OH, C1-C3 alquila que é opcionalmente substituída por 1 a 3 flúores, ou C1-C3 alcóxi que é opcionalmente substituída por 1 a 3 flúores, (b) um anel C3-C6 cicloalquilideno, ou (c) um grupo 0x0;
[00538] Eé (a) hidrogênio, (b) C1-C6 alquila opcionalmente substituído por 1 a 3 flúores, (c) (C1-C6 alcóxi)C1-C6 alquila- opcionalmente substituído por 1 a 3 flúores, (d) (C1-C6 alquil)C(=O)-, em que a referida porção alquila é opcionalmente substituída por 1 a 3 flúores ou com um substituinte Rº9R"N- em que Rº e Rº são independentemente H ou C1-C6 alquila, (e) (hidróxic2-C6 alquil)C(=O)- opcionalmente substituído por 1 a 3 flúores, (f) — (C1-C6 alcóxi)C(=O)-, (g) (C3-C6 cicloalquil)OC(=O)-, em que a referida cicloalquila é opcionalmente — substituída “por um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, OH, e (C1-C6 alcóxi)C1-C6 alquila-, ou a referida cicloalquila é substituída por um anel heterocíclico de 5 a 6 membros tendo 1 a 3 heteroátomos no anel independentemente selecionados dentre Ne O, (h) Ar'C1-C6 alquila-, (i) Ar(C1I-C6 alquil)C(=O)-, em que a referida porção alquila é opcionalmente substituída por OH, hidróxiC1-C6 alquila-, C1-C6 alcóxi, RMR"N- ou RYR"N-CH>2-, em que cada R" e R" é independentemente H ou C1-C6 alquila, () hetArºC1-C6 alquila-, em que a referida porção alquila é opcionalmente substituída por 1 a 3 flúores, (K) —hetArº(C1-C6 alquil)C(=O)- em que a referida porção alquila é opcionalmente substituída por OH, hidróxic1-C6 alquila- ou C1-C6 alcóxi, (1) — hetArºC(=O)-, (m) hetCyc'C(=O)-, (n) hetCyc'C1-C6 alquila-, (o) “RºRNC(=0O])-, (Pp) ANN(RIC(=O)-, (a) —hetAPºN(R)C(=O)-, (r) (C1-C6 alquil)SO7>, em que a porção alquila é opcionalmente substituída por 1 a 3 flúores, (s) AriSO>-, (t) —hetArSO;>-, (u ) N-(C1-C6 alquil)piridinonila, (v) ANC(=O)-; (w) AFNO-C(=0O)-, (x) (C3-C6 cicloalquil)(C1-C6 alquil)C(=O)-, (y) (C3-C6 cicloalquil)(C1-C6 alquil)|SO7z-, em que a porção alquila é opcionalmente substituída por 1 a 3 flúores, (2) AN (C1-C6 alquil)SO>-, (aa) hetCyc!-0-C(=0O)-, (bb) hetCyc' CH2C(=O)-, (cc) hetAr?, ou (dd) C3-C6 cicloalquila;
[00539] Ar é fenila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halogênio, CN, C1-C6 alquila (opcionalmente substituída por 1 a 3 flúores), C1-C6 alcóxi (opcionalmente substituído por 1 a 3 flúores), RºRN- em que Rº e Rí são independentemente H, C1-C6 alquila, (RPRIN)C1-C6 alcóxi- em que RP e Rº são independentemente H ou C1- C6 alquila, e (hetArº)C1I-C6 algquila- em que hetArº é um anel heterocíclico de 5 a 6 membros contendo 1 a 2 átomos de nitrogênio do anel, ou Ar' é um anel fenil fundido a um anel heterocíclico de 5 a 6 membros com 1 a 2 heteroátomos no anel independentemente selecionado dentre N e O;
[00540] — hetAr?é um anel heterocíclico de 5 a 6 membros tendo 1 a 3 heteroátomos no anel independentemente selecionados de N, O e S ou um anel heteroarila bicíclico de 9 a 10 membros com 1 a 3 átomos de nitrogênio do anel, em que hetAr? é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halogênio, CN, C1-C6 alquila (opcionalmente substituído por 1 a 3 flúores), C1-C6 alcóxi (opcionalmente substituído por 1 a 3 flúores), (C1-C6 alcóxi)C1-C6 alquila- (opcionalmente substituído por 1 a 3 flúores), Rº*RIN- em que Rº e Rí são independentemente H ou C1- C6 alquila, OH, (C1-C6 alcóxi)C1-C6 alcóxi- e C3-C6 cicloalquila;
[00541] —hetCyc' é um anel heterocíclico saturado de 4 a 6 membros com 1 a 2 heteroátomos no anel independentemente selecionados de N,OeSem que o referido anel heterocíclico é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre C1-C6 alcóxi e halogênio;
[00542] “RºéHouC1-C6 alquila; e
[00543] “RºéC1-C6 alquila.
[00544] “Em algumas modalidades, um inibidor de RET (por exemplo, um primeiro inibidor de RET ou um segundo inibidor de RET) é um composto da Fórmula V:
AD o NV Í % x Ze “O
E v ou um sal e solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:
[00545] X1,X2?, XX? e Xº são independentemente CH ou N, em que zero, um ou dois de X', Xº?, Xº e X é N;
[00546] AÉéCN;
[00547] Bé (b) C1-C6 alquila opcionalmente substituído por 1 a 3 flúores, (c) hidróxic2-C6 alquila-, em que a porção alquila é opcionalmente substituída por 1 a 3 flúores ou um anel C3-C6 cicloalquilideno, (e) (C1-C6 alcóxi)C1-C6 alquila- opcionalmente substituído por 1 a 3 flúores, (f) (RIRAN)C1-C6 alquila-, em que a referida porção alquila é opcionalmente substituída por OH e em que R' e R?º são independentemente H ou C1-C6 alquila (opcionalmente substituída por 1a 3 flúores); (9) hetArC1-C3 alquila-, em que hetAr' é um anel heterocíclico de 5 a 6 membros tendo 1 a 3 heteroátomos no anel independentemente selecionados de N, O e S e é opcionalmente substituído por um ou mais independentemente selecionados substituintes C1-C6 alquila; ou (i) (hetCyc?)C1-C3 alquila-,
[00548] —hetCyc*?- é um anel heterocíclico de 4 a 6 membros com 1 a 2 heteroátomos no anel independentemente selecionado dentre Ne O e opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente — selecionados — dentre OH, C1-C6 alquila (opcionalmente substituído por 1 a 3 flúores), hidróxiC1-C6 alquila-, C1- C6 alcóxi, (C1-C6 alquil)JOC(=O)-, (C1-C6 alcóxi)C1-C6 alquila- e flúor, ou em que hetCyc* é substituído por 0x0;
[00549] O anel D é (i) um anel heterocíclico saturado de 4 a 7 membros com dois átomos de nitrogênio do anel ou (ii) um anel heterocíclico saturado de 7 a 9 membros com ponte de dois átomos de nitrogênio do anel e opcionalmente com um terceiro heteroátomo do anel que é oxigênio, em que cada dos referidos anéis é opcionalmente substituído por (a) um a quatro grupos selecionados independentemente dentre halogênio, OH, C1-C3 alquila que é opcionalmente substituída por 1 a 3 flúores, ou C1-C3 alcóxi que é opcionalmente substituído por 1 a 3 flúores, (b) um anel C3-C6 cicloalquilideno, ou (c) um grupo o0xo;
[00550] Eé (h) Arº'C1-C6 alquila-, (]) hetArºC1-C6 alquila-, em que a porção alquila é opcionalmente substituída por 1 a 3 flúores, ou (1) hetArº?C(=O)-,
[00551] Ar é fenila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halogênio, CN, C1-C6 alquila (opcionalmente substituída por 1 a 3 flúores), C1-C6 alcóxi (opcionalmente substituída por 1 a 3 flúores), RºR'N- em que Rº e Rí são independentemente H ou C1-C6 alquila, (RPRIN)C1-C6 alcóxi- em que RP e Rº são independentemente H ou C1- C6 alquila, e (hetArº)C1I-C6 algquila- em que hetArº é um anel heterocíclico de 5 a 6 membros com 1 a 2 átomos de nitrogênio do anel, ou Ar é um anel fenila fundido a um anel heterocíclico de 5 a 6 membros com 1 a 2 heteroátomos no anel independentemente selecionado dentre NeO;e
[00552] — hetAr?é um anel heterocíclico de 5 a 6 membros tendo 1 a 3 heteroátomos no anel independentemente selecionados de N, O e S ou um anel heteroarila bicíclico de 9 a 10 membros com 1 a 3 átomos de nitrogênio do anel, em que hetAr? é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halogênio, CN, C1-C6 alquila (opcionalmente substituído por 1 a 3 flúores), C1-C6 alcóxi (opcionalmente substituído por 1 a 3 flúores), (C1-C6 alcóxi)C1-C6 alquila- (opcionalmente substituído por 1 a 3 flúores), Rº*RN- em que Rº e Rí são independentemente H ou C1- C6 alquila, OH, (C1-C6 alcóxi)C1-C6 alcóxi- e C3-C6 cicloalquila.
[00553] Em algumas modalidades, um inibidor de RET (por exemplo, um primeiro inibidor de RET ou um segundo inibidor de RET) é selecionado dentre o grupo que consiste de: 4-(6-(4-benzilpiperazin-1- il)piridin-3-il)-6-(2-morfolinoetóxi)pirazolo[1,5-a]piridina-3-carbonitrila; 6- (2-hidroxietóxi)-4-(6-(6-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-3.6- diazabiciclo[3,1,1]heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridina-3- carbonitrila; (R)-6-(2-hidroxipropóxi)-4-(6-(4-((6-metoxipiridin-3- il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridina-3-carbonitrila; 6- (2-metoxietóxi)-4-(6-(4-((6-metoxipiridin-3-il) metil)piperazin-1-il)piridin- 3-il)pirazolo[1,5-a]piridina-3-carbonitrila; 6-(2-hidróxi-2-metilpropóxi)-4- (6-(6-(6-metoxinicotinoil)-3.6-diazabiciclo[3,1,1]heptan-3-il)piridin-3- il)pirazolo[1,5-a]piridina-3-carbonitrila; 6-(2-(dimetilamino)etóxi)-4-(6-(6- ((6-metoxipiridin-3-il)metil)-3.6-diazabiciclo[3,1,1]heptan-3-il)piridin-3- il)pirazolo[1,5-a]piridina-3-carbonitrila; 4-(6-(6-((6-metoxipiridin-3- il)Mmetil)-3.6-diazabiciclo[3,1,1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-(2- morfolinoetóxi)pirazolo[1,5-a]piridina-3-carbonitrila; 4-(6-(6-((6- metoxipiridin-3-il)metil)-3.6-diazabiciclo[3,1,1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6- ((1-metil-1H-imidazol-4-il) metóxi)pirazolo[1,5-a]piridina-3-carbonitrila; e 6-etóxi-4-(5-(6-((5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)metil)-3.6- diazabiciclo[3,1,1]heptan-3-il)pirazin-2-il)pirazolo[1,5-a]piridina-3-
carbonitrila; ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo.
[00554] Em algumas modalidades, um inibidor de RET (por exemplo, um primeiro inibidor de RET ou um segundo inibidor de RET) é um composto de Fórmula VI: = A (Rº)) 4 Í xXº =x? N / CEO Bo (Rº)m
VI ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:
[00555] —X1,X?º,Xº e Xº são independentemente CH, CCH3, CF ou N, em que zero, um ou dois de X1, X?, Xº e X* é N;
[00556] AéH, CN, CI, metila, etila ou ciclopropila;
[00557] Bé: (a) hidrogênio, (b) C1-C6 alquila opcionalmente substituído por 1 a 3 flúores, (c) —hidróxic2-C6 alquila- em que a porção alquila é opcionalmente substituída por um anel C3-C6 cicloalquilideno, (d) di-hidróxic3-C6 alquila- em que a porção alquila é opcionalmente substituída por um anel C3-C6 cicloalquilideno, (e) (C1-C6 alcóxi)C1-C6 alquila- opcionalmente substituído por 1 a 3 flúores, (| (RIR NJC1I-C6 alquila- onde R' e R? são independentemente selecionados dentre H, C1-C6 alquila (opcionalmente substituído por 1 a 3 flúores), (C1-C6 alcóxi)C1-C6 alquila-, (C1-C6 alquil)C(=O)- e (C1- C6 alcóxi)C(=O)-; (9) hetArC1-C3 alquila-, onde hetAr' é um anel heterocíclico de 5 a 6 membros tendo 1 a 3 heteroátomos no anel independentemente selecionados de N, O e S e é opcionalmente substituído por um ou mais independentemente selecionados substituintes C1-C6 alquila; (h) (C3-C6 cicloalquil)C1-C3 alquila-, em que a referida cicloalquila é opcionalmente substituído por OH, () (hetCycº)C1-C3 alquila-, ()) — hetCycº, (k) (RIRAN)C(=O)C1I-C6 É alguila, onde R' e R são independentemente selecionado dentre H e C1-C6 alquila; (1) “(RIRAN)C(=O)-, onde R' e Rº? são independentemente selecionado dentre H e C1-C6 alquila, ou (m) hetCycºC(=0)C1-C6 alquila-;
[00558] —hetCyc*º é um anel heterocíclico de 4 a 6 membros com 1 a 2 heteroátomos no anel independentemente selecionados dentre Ne O e opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente — selecionados — dentre OH, C1-C6 alquila (opcionalmente substituído por 1 a 3 flúores), hidróxic1-C6 alquila, halogênio, (C1-C6 alquil)C(=O)-, C1-C6 alcóxii oxo e (C1-C6 alcóxi)C(=O)-;
[00559] o anelD é (i)um anel heterocíclico monocíclico de 4 a 7 membros saturado com um heteroátomo do anel que é nitrogênio, (ii) um anel heterocíclico saturado de 7 a 8 membros em ponte com um heteroátomo do anel que é nitrogênio ou (iii) um sistema de anel heterospirocíclico saturado de 7 a 11 membros com um heteroátomo de anel que é nitrogênio;
[00560] “cada Rºéindependentemente C1-C6 alquila (opcionalmente substituído por 1 a 3 flúores), hidróxiC1-C6 alquila ou (C1-C6 alcóxi)C1- C6 alquila-;
[00561] Rº é (a) hidróxi, (b) ciclopropila, (c) hetcycºCH>2-, (d) RIRINC(=O0)CH2O0CH>2- onde R' e Ri são independentemente H ou C1- C6 alquila, (e) RºRºN-, (f) RºRINCH2-, (g) C1-C6 alcóxi-, (h) (C1-C4 alquil)-C(=O)NH- em que a referida porção alquila é opcionalmente substituída por hetCyc", hetArº, C1-C6 alcóxi- ou RIR"N-, ou a referida porção alquila é opcionalmente substituída por dois substituintes independentemente selecionados dentre R'R"N- e OH, onde cada R' e R" é independentemente hidrogênio ou C1-C6 alquila, (i) (RIR"N)C1-C6 alcóxi(CH2))- onde n é O ou 1 e R e R" são independentemente hidrogênio ou C1-C6 alquila, (j)) hetoycº(C1-C3 alquilJOCH2-, (k) hetCycºC(=O)NH- ou (1) hetArºC(=O)NH-;
[00562] — hetCycº é um anel heterocíclico de 4 a 6 membros, um anel heterocíclico em ponte de 7 a 8 membros ou um anel heterospirocíclico de 7 a 10 membros, cada anel tendo 1 a 2 heteroátomos no anel independentemente selecionados dentre N e O, em que hetCyc" é opcionalmente — substituído “por um ou mais substituintes independentemente selecionado dentre OH, flúor, C1-C6 alquila (opcionalmente substituído por 1 a 3 flúores), hidróxiC1-C6 alquila- (opcionalmente substituído por 1 a 3 flúores), (C1-C6 alcóxi)C1-C6 alquila-, (C1-C6 alcóxi)C(=O)-, C1-C6 alcóxi, e RIR"N- onde R' e R" são independentemente hidrogênio ou C1-C6 alquila;
[00563] —hetArº é um anel heterocíclico de 5 a 6 membros tendo 1 a 3 heteroátomos no anel independentemente selecionados de N, Oe S em que hetArº é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halogênio, CN, C1-C6 alquila (opcionalmente substituído por 1 a 3 flúores), e C1- C6 alcóxi (opcionalmente substituído por 1 a 3 flúores),
[00564] Rºé hidrogênio ou C1-C6 alquila;
[00565] Rº é hidrogênio, C1-C6 alquila (opcionalmente substituído por 1 a 3 flúores), (C1I-C6 alcóxi)C(=O)-, hidróxici1-C6 alquila (opcionalmente substituído por 1 a 3 flúores), (hidróxici-C6 alquil)|C(=O)-, (C1-C6 alquil)C(=O)-, (R«RIN)C1-C6 alquila- onde RK e R' são independentemente H ou C1-C6 alquila, RYRºNC(=O0)C1-C6 alquila- onde R" e Rº são independentemente H ou C1-C6 alquila, PhCH>2- em que a fenila é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halogênio, CN, C1-C6 alquila (opcionalmente substituído por 1 a 3 flúores), C1-C6 alcóxi (opcionalmente substituído por 1 a 3 flúores), (C1- C6 alcóxi)C1-C6 alquila- (opcionalmente substituído por 1 a 3 flúores), C3-C6 cicloalquila, hidróxicC1-C6 alquila, (C1-C6 alquil)SO2-, RºRIN- e (RºRÍN)C1-C6 alquila- onde cada Rº e Rí é independentemente H ou C1-C6 alquila, (C1-C6 alcóxi)C1-C6 alquila-, ou hetCyc* onde hetCyc* é um anel heterocíclico de 4 a 6 membros com um heteroátomo do anel selecionado dentre N e O e opcionalmente substituído por C1-C6 alquila;
[00566] né0o, 1,2,3,4,50u6;
[00567] méboui;
[00568] Eé: (a) hidrogênio, (b) hidróxi, (c) C1-C6 alquila opcionalmente substituído por 1 a 3 flúores, (d) ArCI-C6 alguila- em que a referida porção algquila é opcionalmente substituída por 1 a 3 flúores, (e) hetArºC1-C6 alquila-, (f) — (C1-C6 alcóxi)C1-C6 alcóxi-, (9) ArO-, (h) hetAr?-O-, (i) — ANNRº- onde Rº é H ou C1-C6 alquila, () hetArºNRº- onde Rº é H ou C1-C6 alquila, (k) —R$C(=O)NRº- onde Rº é H ou C1-C6 alquila; () — ArNC(=O)NRº- onde Rº é H ou C1-C6 alquila, (m) hetArºC(=O)NRº%(CH>2),- onde p é O ou 1 e Rº é H ou C1-C6 alquila, (n) — RIRºNC(=O)-,
(o) —Ar'NRºC(=O)-, onde Rº é H ou C1-C6 alquila,
(p) — hetArºNRºC(=O)-, onde Rº é H ou C1-C6 alquila,
(a) Ar'(C1-C6 alquil)C(=O)- em que a referida porção alquila é opcionalmente substituída por OH, hidróxi(C1-C6 alquil), C1-C6 alcóxi ou NH>,
(r) —hetCycSC(=O)-,
(s) —RIRºNC(=O)NRº- onde Rº é H ou C1-C6 alquila, ou
(t) — (C1-C6 alquil)SO>-;
(u) —Ar'(C1-C6 alquil)C(=O)NRº- onde Rº é H ou C1-C6 alquila,
(v) — hetAMC(=O)NRº- onde Rº é H ou C1-C6 alquila,
(wW) hetAr-S(=O)-,
(x) —(C3-C6 cicloalquil)CH2SO>-,
(y) Ar(C1-C6 alquil)SO>-,
(2) hetArPSO;>-,
(aa) Arº,
(bb) hetAr?,
(cc) hetCyc",
(dd) C1-C6 alcóxi,
(ee) Ar'(C1-C6 alquil)-O-,
(ff) hetArº(C1-C6 alquil)-O-,
(gg) hetAr?-0-C1-C6 alquil-,
(hh) Ar'(C1-C6 alquil)|NRº- onde Rº é H ou C1-C6 alquila,
(ii) hetAr2-S-,
(ji) Ar.SO2NR%(CH2),- onde p é O ou 1 e Rº é H ou C1-C6 alquila,
(kk) (C1-C6 alcóxi)C(=O)-,
(11) (C1-C6 alquil)|NRºC(=0)O- onde Rº é H ou C1-C6 alquila,
(mm) (C1-C6 alquil)|NRº8O>2- onde Rº é H ou C1-C6 alquila,
(nn) hetCycóºC(=O)NRº- onde Rº é H ou C1-C6 alquila,
(00) Q-NR'(C1-C3 alquil)lC(=ONR*- onde Rº e Rº são independentemente H ou C1-C6 alquila e Q é H, C1-C6 alquila ou (C1-
C6 alquil)JOC(=O)-,
TI on * (pp) RO onde Rº e Rº são independentemente H ou C1-C6 alquila, Q é H, C1-C6 alquila ou (C1-C6 alquilJOC(=O)- e ré 1,2, 3 ou 4,
O Rº Nú O * (qa) RO onde Rº e R! são independentemente H ou C1-C6 alquila e Q é H, C1-C6 alquila ou (C1-C6 alquil)OC(=O)-, Rº Ps (rr) º O onde Rº é H ou C1-C6 alquila e Q é H, C1-C6 alquila ou (C1-C6 alquil)JOC(=O)-, ou (ss) RIR"N- onde Rº e Rº são independentemente H ou C1-C6 alquila, (tt) (C3-C6 cicloalquil)C(=O)NRº- onde a cicloalquila é opcionalmente e independentemente substituído por uma ou mais halogênios, (uu) (C1-C6 alquil)C(=O)NRºCH>2- onde Rº é H ou C1-C6 alquila, ou (vv) C1-C6 alquil)SO2NRº onde Rº é H ou C1-C6 alquila;
[00569] Ar é fenila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halogênio, CN, C1-C6 alquila (opcionalmente substituído por 1 a 3 flúores), C1-C6 alcóxi (opcionalmente substituído por 1 a 3 flúores), (C1- C6 alcóxi)C1-C6 alquila- (opcionalmente substituída por 1 a 3 flúores), C3-C6 cicloalquila, hidróxicC1-C6 alquila, (C1-C6 alquil)SO2-, RºRIN- e (RºRÍN)C1-C6 alquila- onde cada Rº e Rí é independentemente H ou C1-C6 alquila;
[00570] hetAr?é um anel heterocíclico de 5 a 6 membros tendo 1 a 3 heteroátomos no anel independentemente selecionados de N, O e S, ou uma heteroarila bicíclica de 9 a 10 membros com 1 a 2 átomos de nitrogênio do anel, em que hetAr? é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halogênio, CN, C1-C6 alquila (opcionalmente substituído por 1 a 3 flúores), C1-C6 alcóxi (opcionalmente substituído por 1 a 3 flúores), (C1-C6 alcóxi)C1-C6 alquila- (opcionalmente substituído por 1 a 3 flúores) e hidróxiC1-C6 alcóxi-;
[00571] —hetCyc* é um anel heterocíclico saturado de 4 a 6 membros com 1 a 2 heteroátomos no anel independentemente selecionados detre N, O esSem que o referido anel heterocíclico é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre C1-C6 alcóxi e oxo;
[00572] R$ é C1-C6 alquila (opcionalmente substituído por 1 a 3 flúores), hidróxiC1-C6 alquila-, C1-C6 alcóxi, C3-C6 cicloalquila, (C3-C6 cicloalquil)CH2-, (C3-C6 cicloalquil)JO-, (C3-C6 cicloalquil)CH2O-, hetCyc”O-, Ph-O-, ou (C1-C6 alcóxi)C1-C6 alquila-; em que cada das refericas porções de C3-C6 cicloalquila é opcionalmente substituída por C1-C6 alquila (opcionalmente substituída por 1 a 3 flúores), C1-C6 alcóxi, OH ou R'R"N- onde R' e R" são independentemente hidrogênio ou C1-C6 alquila;
[00573] RºéHouC1-C6 alquila;
[00574] Rº é AP, hetAr?, ArºCH>, hetCycê-CH2-, hidróxic1-C6 alquila-, (C3-C6 cicloalquil)CH2-, ou C1-C6 alquila opcionalmente substituída por 1 a 3 flúores;
[00575] Ar é fenila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halogênio, CN, C1-C6 alquila (opcionalmente substituído por 1 a 3 flúores), C1-C6 alcóxi (opcionalmente substituído por 1 a 3 flúores), (C1- C6 alcóxi)C1-C6 alquila- (opcionalmente substituído por 1 a 3 flúores), C3-C6 cicloalquila, e RºR"N- onde Rº e Rº são independentemente H ou C1-C6 alquila, ou Ar? é fenila fundida a um anel heterocíclico de 6 membros com um átomo de nitrogênio no anel e opcionalmente substituído por C1-C6 alquila;
[00576] —hetArº é um anel heterocíclico de 5 a 6 membros tendo 1 a 3 heteroátomos no anel independentemente selecionados de N, Oe Se opcionalmente — substituído “por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halogênio, CN, C1-C6 alquila (opcionalmente substituído por 1 a 3 flúores), C1-C6 alcóxi (opcionalmente substituído por 1 a 3 flúores), e (C1-C6 alcóxi)C1- C6 alquila- (opcionalmente substituída por 1 a 3 flúores);
[00577] hetaº é piridinh4(1H)onila ou piridin-2(1H)-onila opcionalmente — substituída “por um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre C1-C6 alquila e halogênio;
[00578] —hetCyc*º é um anel heterocíclico de 5 a 7 membros tendo 1 a 3 heteroátomos no anel independentemente selecionados de N, O e S; e
[00579] —hetCyc” é um anel heterocíclico de 5 a 7 membros tendo 1 a 3 heteroátomos no anel independentemente selecionados de N O e S.
[00580] Em algumas modalidades, um inibidor de RET (por exemplo, um primeiro inibidor de RET ou um segundo inibidor de RET) é um composto da Fórmula VII: nº A (R% N h xXx? go (Rm
VII ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:
[00581] XX? Xe Xº são independentemente CH ou N, em que zero, um ou dois de X', X? Xº e Xº é N;
[00582] AÉéCN;
[00583] Bé:
[00584] (b)C1-C6 alquila opcionalmente substituída por 1 a 3 flúores,
[00585] (c) hidróxic2-C6 alquila- em que a porção algquila é opcionalmente substituída por um anel C3-C6 cicloalquilideno, ou
[00586] (i) (hetCycº)C1-C3 alquila-;
[00587] —hetCyc*º é um anel heterocíclico de 4 a 6 membros com 1 a 2 heteroátomos no anel independentemente selecionado dentre Ne O e opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente — selecionados — dentre OH, C1-C6 alquila (opcionalmente substituído por 1 a 3 flúores), hidróxic1-C6 alquila, halogênio, (C1-C6 alquil)JC(=O)-, C1-C6 alcóxi, oxo, e (C1-C6 alcóxi)C(=O)-
[00588] O anelD é um anel heterocíclico monocíclico saturado de 4 a 7 membros com um heteroátomo do anel que é nitrogênio;
[00589] “cada Rºéindependentemente C1-C6 alquila (opcionalmente substituída por 1 a 3 flúores);
[00590] Rºé (a) hidróxi;
[00591] nébou;
[00592] méboui;
[00593] Eé:
[00594] (e)hetAr?C1-C6 alquila-,
[00595] (h)hetAr?-O-,
[00596] —(k) R2C(=O)NRº- onde Rº é H ou C1-C6 alquila,
[00597] (1) ANC(=O)NRº- onde Rº é H ou C1-C6 alquila, ou
[00598] — (m) hetArºC(=O)NRº(CH2),- onde p é O ou 1 e Rº é H ou C1- C6 alquila;
[00599] Ar' é fenila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halogênio, CN, C1-C6 alquila (opcionalmente substituído por 1 a 3 flúores), C1-C6 alcóxi (opcionalmente substituído por 1 a 3 flúores), (C1- C6 alcóxi)C1-C6 alquila- (opcionalmente substituído por 1 a 3 flúores),
C3-C6 cicloalquila, hidróxicC1-C6 alquila, (C1-C6 alquil)SO2-, RºRIN- e (RºRÍN)C1-C6 alquila- onde cada Rº e Rí é independentemente H ou C1-C6 alquila;
[00600] hetAr?é um anel heterocíclico de 5 a 6 membros tendo 1 a 3 heteroátomos no anel independentemente selecionados de N, O e S, ou um heteroarila bicíclico de 9 a 10 membros com 1 a 2 átomos de nitrogênio do anel, em que hetAr? é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halogênio, CN, C1-C6 alquila (opcionalmente substituído por 1 a 3 flúores), C1-C6 alcóxi (opcionalmente substituído por 1 a 3 flúores), (C1-C6 alcóxi)C1-C6 alquila- (opcionalmente substituído por 1 a 3 flúores) e hidróxiC1-C6 alcóxi-; e
[00601] R$ é C1-C6 alguila (opcionalmente substituído por 1 a 3 flúores), hidróxiC1-C6 alquila-, C1-C6 alcóxi, C3-C6 cicloalquila, (C3-C6 cicloalquil)CH2-, (C3-C6 cicloalquil)JO-, (C3-C6 cicloalquil)CH2O-, hetCyc7O-, Ph-O- ou (C1-C6 alcóxi)C1-C6 alquila-; em que cada uma das porções de C3-C6 cicloalquila é opcionalmente substituído por C1- C6 alquila (opcionalmente substituída por 1 a 3 flúores), C1-C6 alcóxi, OH, ou R'R"N- onde R' e R" são independentemente hidrogênio ou C1- C6 alquila.
[00602] Em algumas modalidades, um inibidor de RET (por exemplo, um primeiro inibidor de RET ou um segundo inibidor de RET) é selecionado dentre o grupo consistindo de: N-(1-(5-(3-ciano-6-(2- hidróxi-2-metilpropóxi)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-i1)-4- metilpiperidin-4-il)Denzamida; 6-etóxi-4-(6-(4-hidróxi-4-(piridin-2- ilmetil)piperidin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridina-3-carbonitrila; 6-(2- hidróxi-2-metilpropóxi)-4-(6-(3-(piridin-2-ilóxi)azetidin-1-il)piridin-3- il)pirazolo[1,5-a]piridina-3-carbonitrila; 6-(2-hidróxi-2-metilpropóxi)-4-(6- (4-((6-metoxipiridazin-3-il)óxi)piperidin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5- alpiridina-3-carbonitrila; (S)-6-(2-hidróxi-2-metilpropóxi)-4-(6-(3-(piridin-
2-ilóxi)pirrolidin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridina-3-carbonitrila; N- (1-(5-(3-ciano-6-((3-fluoro-1-metilazetidin-3-il) metóxi)pirazolo[1,5- alpiridin-4-il)piridin-2-i1)-4-metilpiperidin-4-i1)-5-fluoro-2-metilbenzamida; 3-cloro-N-(1-(5-(3-ciano-6-((3-fluoro-1-metilazetidin-3- il)metóxi)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-4-metilpiperidin-4- il)picolinamida; N-((3S,4S)-1-(5-(3-ciano-6-etoxipirazolo[1,5-a]piridin-4- il)piridin-2-il)-3-hidroxipiperidin-4-i1)-3-metilbutanamida; 6-(2-hidróxi-2- metilpropóxi)-4-(6-(4-hidróxi-4-(piridin-2-ilmetil)piperidin-1-il)piridin-3- il)pirazolo[1,5-a]piridina-3-carbonitrila; e 3-cloro-N-((3S,48)-1-(5-(3- ciano-6-etoxipirazolo[1,5-a]piridin-4-il)pirazin-2-i1)-3-hidroxipiperidin-4- il)picolinamida; ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00603] “Exemplos não limitantes de tirosina cinase receptora (por exemplo, Trk) agentes terapêuticos direcionados, incluem afatinibe, cabozantinibe, cetuximabe, crizotinibe, dabrafenibe, entrectinibe, erlotinibe, gefitinibe, imatinibe, lapatinibe, lestaurtinibe, nilotinibe, pazopanibe, panitumumabe, pertuzumabe, sunitinibe, trastuzumabe, |- ((3S.4R)-4-(3-fluorofenil)-I|-(2-metoxietil)pirrolidin-3-il)-3-(4-metil-3-(2- metilpirimidin-5-il)-I-fenil- IH-pirazol-5-il)ureia, AG 879, AR-772, AR-786, AR-256, AR-618, AZ-23, AZ623, DS-6051, Gó 6976, GNF-5837, GTx- 186, GW 441756, LOXO-101, MGCD516, PLX7486, RKXDX101, VM- 902A, TPX-0005, e TSR-011. Agentes terapêuticos adicionais direcionados a Trk incluem aqueles descritos na Patente Norteamericana No. 8.450.322; 8.513.263; 8.933.084; 8.791.123;
8.946.226; 8.450.322; 8.299.057; e 8.912.194; Publicação Norteamericana nº 2016/0137654; 2015/0166564; 2015/0051222; 2015/0283132; e 2015/0306086; Publicação Internacional No. WO 2010/033941; WO 2010/048314; WO 2016/077841; WO 2011/146336; WO 2011/006074; WO 2010/033941; WO 2012/158413; WO 2014078454; WO 2014078417; WO 2014078408; WO 2014078378;
WO 2014078372, WO 2014078331; WO 2014078328 WO 2014078325; WO 2014078323; WO 2014078322; WO 2015175788; WO 2009/013126; WO 2013/174876; WO 2015/124697; WO 2010/058006; WO 2015/017533; WO 2015/112806; WO 2013/183578; e WO 2013/074518, todos os quais são pelo presente incorporados por referência a sua totalidade.
[00604] Exemplos adicionais de inibidores de Trk podem ser encontrados em Patente Norteamericana No. 8.637.516, Publicação Internacional No. WO 2012/034091, Patente Norteamericana No.
9.102.671, Publicação Internacional No. WO 2012/116217, Publicação Norteamericana nº 2010/0297115, Publicação Internacional No. WO 2009/053442, Patente Norteamericana No. 8.642.035, Publicação Internacional No. WO 2009092049, Patente Norteamericana No.
8.691.221, Publicação Internacional No. WOZ2006131952, todos os quais são incorporados por referência em sua íntegra aqui. Inibidores de Trk exemplares incluem GNF-4256, descrito em Cancer Chemother. Pharmacol.75(1):131-141, 2015; e GNF-5837 (N-[3-[[2,3-di-hidro-2-0x0- 3-(1H-pirrol-2-ilmetileno)-1H-indol-6-ilJamino]-4-metilfenil]-N'-[2-fluoro- B5-(trifluorometil)fenil]-ureia), descrito em ACS Med. Chem. Lett. 3(2):140-145, 2012, cada um dos quais é incorporado por referência em sua íntegra aqui.
[00605] Exemplos adicionais de inibidores de Trk incluem os descritos na Publicação Norteamericana nº 2010/0152219, Patente Norteamericana No. 8.114.989, e Publicação Internacional No. WO 2006/123113, todos dos quais são incorporados por referência em sua íntegra aqui. Inibidores de Trk exemplares incluem AZ623, descrito em Cancer 117(6):1321-1391, 2011; AZD6918, descrito em Cancer Biol. Ther. 16(3):477-483, 2015; AZ64, descrito em Cancer Chemother. Pharmacol. .70:477-486, 2012; AZ-23 ((S)5-Cloro-N2-(1-(5- fluoropiridin-2-il)etil)- N4-(5-isopropóxi-1H-pirazol-3-il)pirimidina-2.4-
diamina), descrito em Mol. Cancer Ther. 8:1818-1827, 2009; e AZD7451; cada um dos quais são incorporados por referência em sua íntegra.
[00606] Um inibidor de Trk inhibitor pode incluir aqueles descritos na Patentes Norteamericanas Nos. 7.615.383; 7.384.632; 6.153.189;
6.027.927; 6.025.166; 5.910.574; 5.877.016; e 5.844.092, cada um dos quais são incorporados por referência em sua íntegra.
[00607] “Exemplos adicionais de inibidores Trk incluem CEP-751, descrito em Int. J. Cancer 72:672-679, 1997; CT327, descrito em Acta Derm. Venereol. 95:542-548, 2015; compostos descritos na Publicação Internacional No. WO 2012/034095; compostos descritos na Patente Norteamericana No. 8.673.347 e Publicação Internacional No. WO 2007/022999; compostos descritos na Patente Norteamericana No.
8.338.417; compostos descritos na Publicação Internacional No. WO 2016/027754; compostos descritos na Patente Norteamericana No.
9.242.977; compostos descritos na Publicação Norteamericana nº 2016/0000783; sunitinibe (N-(2-dietilaminoetil)-5-[(2)-(5-fluoro-2-0x0- 1H-indol-3-ilideno)metil]-2,4-dimetil-1 H-pirrole-3-carboxamida), — como descrito em PLoS One 9:e95628, 2014; compostos descritos na Publicação Internacional No. WO 2011/133637; compostos descritos na Patente Norteamericana No. 8.637.256; compostos descritos na Expert. Opin. Ther. Pat. 24(7):731-744, 2014; compostos descritos na Expert Opin. Ther. Pat. 19(3):305-319, 2009; Imidazopiridazinas substituídas por (R) -2-fenilpirrolidina, por exemplo, GNF-8625, (R)-1-(6-(6-(2-(3- fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1.2-b]piridazin-3-il)-[2,4'-bipiridin]-2"- il)piperidin-4-0l como descrito em ACS Med. Chem. Lett. 6(5):562-567, 2015; GTx-186 e outros, como descrito em PLoS One 8(12):e83380, 2013; K252a ((9S-(90,108B,120))-2,3,9,10,11,12-hexa-hidro-10-hidróxi- 10-(metóxiCarbonil)-9-metil-9,12-epóxi-1H-di-indolo[1,2,3-fg:3',2',1"- KI]pirrolo[3,4-i][1 ,6]benzodiazocin-1-0na), como descrito em Mol. Cell
Biochem. 339(1-2):201-213, 2010; 4-aminopirazolilpirimidinas, por exemplo, AZ-23 (((S)-5-cloro-N2-(1-(5-fluoropiridin-2-il)etil)-N4-(5- isopropóxi-1H-pirazol-3-il)pirimidina-2,4-diamina)), como descrito em J. Med. Chem. 51(15):4672-4684, 2008; PHA-739358 (danusertibe), como descrito em Mol. Cancer Ther. 6:3158, 2007; Gô 6976 (5,6,7,13-tetra- hidro-13-metil-5-0x0-12H-indolo[2,3-a]lpirrolo[3,4-c]carbazole-12- propanonitrila), como descrito em J. Neurochem. 72:919-924, 1999; GWA441756 ((3Z)-3-[(1-metilindol-3-il)]metilideno]-1H-pirrolo[3,2- b]piridin-2-0na), como descrito em IJAE 115:117, 2010; milciclibe (PHA- 848125AC), descrito em J. Carcinog. 12:22, 2013; AG-879 ((2E)-3-[3,5- Bis(1.1-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-2-ciano-2-propenetioamida); altiratinibe (N-(4-((2-(ciclopropanocarboxamido)piridin-4-il)Óxi)-2,5- difluorofenil)-N-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida); cabozantinibe (N-(4-((6,7-Dimetoxiquinolin-4-il)óxi)fenil)-N'-(4- fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida); lestaurtinibe ((58,6S,8R)- 6-Hidróxi-6-(hidroximetil)-5-metil-7,8,14,15-tetra-hidro-5H-16-0xa- 4b,8a,14-triaza-5,8-metanodibenzo[b,h]cicloocta[jkI]|ciclopenta[e]-as- indacen-13(6H)-ona); dovatinibe (4-amino-5-fluoro-3-[6-(4- metilpiperazin-1-il)-1H-benzimidazol-2-il]quinolin-2(1H)-ona mono 2- hidroxipropanoato — hidrato); sitravatinibe — (N-(3-fluoro-4-((2-(5-(((2- metoxietil)amino)metil)piridin-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7-il)óxi)fenil)-N-(4- fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida); ONO-5390556; regorafenibe (4-[4-(f[4-Cloro-3-(trifluorometil )fenil|carbonil+)amino)-3- fluorofenóxi]-N-metilpiridina-2-carboxamida hidrato) e VSR-902A; todas as referências acima são incorporadas por referência em sua Íntegra aqui.
[00608] A capacidade de um inibidor de Trk de agir como um inibidor de TrkA, TrkB e/ou TrkC pode ser testada usando os ensaios descritos nos Exemplos A e B na Patente Norteamericana No. 8.513.263, que é incorporada aqui por referência.
[00609] Em algumas modalidades, o receptor inibidor de tirosina cinase é um receptor de fator de crescimento epidérmico inibidor de tirosina cinase (EGFR). Por exemplo, inibidores de EGFR podem incluir incluem os imertinibe (merelectinibe, Tagrisso), erlotinibe (Tarceva), gefitinibe (Iressa), cetuximabe (Erbitux), necitumumabe (Portrazza), neratinibe (Nerlynx), lapatinibe (Tykerb), panitumumabe (Vectibix), e vandetanibe (Caprelsa). Em algumas modalidades, o inibidor EGFR é osimertinibe.
[00610] Em algumas modalidades, os inibidores da via de transdução de sinal incluem inibidores de via Ras-Raf-MEK-ERK (por exemplo, binimetinibe, selumetinibe, encorafinibe, sorafenibe, trametinibe e vemurafenibe), inibidores de via PISK-Akt-mTOR-S6K (por exemplo, everolimus, rapamicina, perifosina, temsirolimus) e outros inibidores de cinase, tal como baricitinibe, brigatinibe, capmatinibe, danusertibe, ibrutinibe, milciclibe, quercetina, regorafenibe, ruxolitinibe, semaxanibe, AP32788, BLU285, BLUSS4, INCB39110, INCB40093, INCB50465, INCB52793, INCB54828, MGCD265, NMS-088, NMS-1286937, PF 477736 ((R)-amino-N-[5,6-di-hidro-2-(1-metil-1H-pirazol-4-i1)-6-0x0- 1Hpirrolo[4,3,2-ef][2,3]benzodiazepin-8-il]-ciclo-hexaneacetamida), PLX3397, PLX7486, PLX8394, PLX9486, PRN1008, PRN1371, RXDX103, RKXDX106, RKDX108, e TG101209 (N-terc-butil-3-(5-metil-2- (4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)pirimidin-4- ilamino)benzenossulfonamida).
[00611] Exemplos não limitantes de inibidores do ponto de verificação incluem ipilimumabe, tremelimumabe, nivolumabe, pidilizumabe, MPDL3208A, MEDI4736, MSBO010718C, BMS-936559, BMS-956559, BMS-935559 (MDX-1105), AMP-224, e pembrolizumabe.
[00612] Em algumas modalidades, quimioterápicos citotóxicos são selecionados a partir de trióxido de arsênico, bleomicina, cabazitaxel, capecitabina, carboplatina, cisplatina, ciclofosfamida, citarabina,
dacarbazina, daunorubicina, docetaxel, doxorrubicina, etoposídeo, fluorouracila, — gencitabina, irinotecano, lomustina,y, metotrexato, mitomicina C, oxaliplatina, paclitaxel, pemetrexede, temozolomida e vincristina.
[00613] Exemplos não limitantes de terapias direcionadas à angiogênese incluem aflibercept e bevacizumabe.
[00614] Otermo "imunoterapia" refere-se a um agente que modula o sistema imunológico. Em algumas modalidades, uma imunoterapia pode aumentar a expressão e/ou atividade de um regulador do sistema imunológico. Em algumas modalidades, uma imunoterapia pode diminuir a expressão e/ou atividade de um regulador do sistema imunológico. Em algumas modalidades, uma imunoterapia pode recrutar e/ou melhorar a atividade de uma célula imune.
[00615] Em algumas modalidades, a imunoterapia é uma imunoterapia celular (por exemplo, terapia de células T adotiva, terapia de células dendríticas, terapia de células exterminadoras naturais). Em algumas modalidades, a imunoterapia celular é sipuleucel-T (APC8015; Provenge"Y"; Plosker (2011) Drugs 71(1): 101-108). Em algumas modalidades, a imunoterapia celular inclui células que expressam um receptor de antígeno quimérico (CAR). Em algumas modalidades, a imunoterapia celular é uma terapia celular CAR-T. Em algumas modalidades, a terapia celular CAR-T é tisagenlecleucel (Kymriah""Y).
[00616] Em algumas modalidades, a imunoterapia é uma terapia de anticorpos (por exemplo, um anticorpo monoclional, um anticorpo conjugado). Em algumas modalidades, a terapia com anticorpos é bevacizumabe (Mvasti'", AvastinO), trastuzumabe (HerceptinO), avelumabe (BavencioO), rituximabe (MabThera'"Y, RituxanO), edrecolomabe (Panorex), daratumuabe (DarzalexO), olaratumabe (Lartruvo"Y), ofatumumabe (ArzerraO), alemtuzumabe (CampathO), cetuximabe (Erbitux&), oregovomabe, pembrolizumabe (KeytrudaO),
dinutiximabe (UnituxinO), obinutuzumabe (GazyvaO), tremelimumabe (CP-675.206), ramucirumabe (CyramzaO), ublituximabe (TG-1101), panitumumabe (Vectibix&), elotuzumabe (Emplicitit"), avelumabe (BavencioO), necitumumabe (Portrazza'"), cirmtuzumabe (UC-961), ibritumomabe (ZevalinO), isatuximabe (SAR650984), nimotuzumabe, fresolimumabe — (GC1008), lirlumabe (INN) mogamulizumabe (PoteligeoO), ficlatuzumabe (AV-299) denosumabe (XgevaO), ganitumabe, urelumabe, pidilizumabe ou amatuximabe.
[00617] Em algumas modalidades, a imunoterapia é um conjugado anticorpo-fármaco. Em algumas modalidades, o conjugado anticorpo- fármaco é gentuzumabe ozogamicina (Mylotarg"Y"), inotuzumabe ozogamicina (BesponsaO), brentuximabe vedotina (Adcetris&), ado- trastuzumabe —* entansina —(TDM-1; Kadcyla6), mirvetuximabe soravtansina (IMGN853) ou anetumabe ravtansina.
[00618] Em algumas modalidades, a imunoterapia inclui blinatumomabe (AMG103; Blincyto&) ou midostaurina (Rydapt).
[00619] Em algumas modalidades, a imunoterapia inclui uma toxina. Em algumas modalidades, a imunoterapia é denileukin diftitox (OntakO).
[00620] Em algumas modalidades, a imunoterapia é uma terapia de citocinas. Em algumas modalidades, a terapia de citocinas é uma terapia com interleucina 2 (IL-2), terapia com interferon alfa (IFNa), terapia com fator estimulador de colônias de granulócitos (G-CSF), terapia com interleucina 12 (IL-12), uma terapia com interleucina 15 (IL- 15), terapia com interleucina 7 (IL-7) ou uma terapia com eritropoietina alfa (EPO). Em algumas modalidades, a terapia com IL-2 é aldesleucina (Proleukin&O). Em algumas modalidades, a terapia IFNa é IntronÃO (Roferon-AG). Em algumas modalidades, a terapia G-CSF é filgrastim (NeupogenO).
[00621] Em algumas modalidades, a imunoterapia é um inibidor do ponto de verificação imune. Em algumas combinações, a imunoterapia inclui um ou mais inibidores do ponto de verificação imune. Em algumas modalidades, o inibidor do ponto de verificação imune é um inibidor de CTLA-4, um inibidor de PD-1 ou um inibidor de PD-L1. Em algumas modalidades, o inibidor CTLA-4 é ipilimumabe (YervoyO) ou tremelimumabe (CP-675.206). Em algumas modalidades, o inibidor PD- 1 é pembrolizumabe (Keytruda&O) ou nivolumabe (OpdivoO). Em algumas modalidades, o inibidor PD-L1 é atezolizumabe (TecentrigO), avelumabe (BavencioO) ou durvalumabe (ImfinzitvY).
[00622] Em algumas modalidades, a imunoterapia é imunoterapia baseada em mRNA. Em algumas modalidades, a imunoterapia baseada em mRNA é CV9104 (ver, por exemplo, Rausch et al. (2014) Human Vaccin Immunother 10(11): 3146-52; eKubler et al. (2015) J. Immunother Cancer 3:26).
[00623] Em algumas modalidades, a imunoterapia é uma terapia de bacilo — Calmette-Guerin (BCG) Em algumas modalidades, a imunoterapia é uma terapia com viroses oncolíticas. Em algumas modalidades, a terapia do vírus oncolítico é talimogene alherparepvec (T-VEC; ImlygicO).
[00624] Em algumas modalidades, a imunoterapia é uma vacina contra o câncer. Em algumas modalidades, a vacina contra o câncer é uma vacina contra o papilomavírus humano (HPV). Em algumas modalidades, a vacina contra o HPV é GardasilO, Gardasil9€& ouCervarixO. Em algumas modalidades, a vacina contra o câncer é uma vacina contra o vírus da hepatite B (HBV). Em algumas modalidades, a vacina contra o HBV é Engerix-B6&, Recombivax HBO ou Gl-13020 (TarmogenO). Em algumas modalidades, a vacina contra o câncer é Twinrix& ou Pediarixê. Em algumas modalidades, a vacina contra o câncer é BiovaxIDO, OncophageO, GVAX, ADXS11-001, ALVAC-CEA, PROSTVACO, RindopepimutO, CimaVax-EGF, lapuleucel-T (APC8024; Neuvenge!"), GRNVAC1, GRNVAC2, GRN-1201, hepcortespenlisimut-
L (Hepko-V5), DCVAXGO, SCIB1, BMT CTN 1401, PrCa VBIR, PANVAC, ProstAtak&, DPX-Survivac, ou viagenpumatucel-L (HS-110).
[00625] Em algumas modalidades, a imunoterapia é uma vacina peptídica. Em algumas modalidades, a vacina peptídica é nelipepimut- S (E75) (NeuVax'Y), IMA901, ou SurVaxM (SVN53-67). Em algumas modalidades, a vacina contra o câncer é uma vacina imunogênica pessoal neoantígena (ver, por exemplo, Ott et al. (2017) Nature 547: 217-221; Sahin et al. (2017) Nature 547: 222-226). Em algumas modalidades, a vacina contra o câncer é RGSH4K, ou NEO-PV-01. Em algumas modalidades, a vacina contra o câncer é uma vacina com base em DNA. Em algumas modalidades, a vacina com base em DNA é uma vacina de DNA de mammaglobina-A (ver, por exemplo, Kim et a/. (2016) Oncolmmunology 5(2): e1069940).
[00626] Em algumas modalidades, agentes imunologicamente direcionados são selecionados entre aldesleucina, interferon alfa-2b, ipilimumabe, lambrolizumabe, nivolumabe, prednisona, e sipuleucel-T.
[00627] Exemplos não limitantes de radioterapia incluem terapia com radioiodeto, radiação por feixe externo e terapia com rádio 223.
[00628] Inibidores adicionais de cinase incluem aqueles descritos na, por exemplo, Patente Norteamericana No. 7.514.446; 7.863.289;
8.026.247; 8.501.756; 8.552.002; 8.815.901; 8.912.204; 9.260.437;
9.273.051; Publicação Norteamericana nº US 2015/0018336; Publicação Internacional No. WO 2007/002325; WO 2007/002433; WO 2008/080001; WO 2008/079906; WO 2008/079903; WO 2008/079909; WO 2008/080015; WO 2009/007748,; WO 2009/012283; WO 2009/143018; WO 2009/143024; WO WO 2009/014637; 2009/152083; WO 2010/111527; WO 2012/109075; WO 2014/194127; WO 2015/112806; WO 2007/110344; WO 2009/071480; WO 2009/118411; WO 2010/031816; WO 2010/145998; WO 2011/092120; WO 2012/101032; WO 2012/139930; WO 2012/143248; WO 2012/152763;
WO 2013/014039; WO 2013/102059; WO 2013/050448, WO 2013/050446; WO 2014/019908; WO 2014/072220; WO 2014/184069; and WO 2016/075224 todos os quais são pelo presente incorporados por referência em sua íntegra.
[00629] — Exemplos adicionais de inibidores de cinase incluem aqueles descritos em, por exemplo, WO 2016/081450; WO 2016/022569; WO 2016/011141; WO 2016/011144; WO 2016/011147; WO 2015/191667; WO 2012/101029; WO 2012/113774; WO 2015/191666; WO 2015/161277; WO 2015/161274; WO 2015/108992; WO 2015/061572; WO 2015/0581290; WO 2015/0578/83; WO 2015/017528; WO/2015/017533; WO 2014/160521; e WO 2014/011900, cada um dos quais é pelo presente incorporado por referência em sua íntegra.
[00630] Outros exemplos de inibidores de cinase incluem luminespibe (AUY-922, NVP-AUY922) (5-(2,4-dihidróxi-5-isopropilfenil)- N-etil-4-(4-(morfolinometil)fenil)isoxazole-3-carboxamida) e doramapimod (BIRB-796) (1-[5-terc-butil-2-(4-metilfenil)pirazol-3-i1]-3- [4-(2-morfolin-4-iletóxi)naftalen-1-ilJureia).
[00631] Por consequência, é também fornecido aqui um método de tratamento de câncer, compreendendo administração a um paciente em necessidade do mesmo a combinação farmacêutica para tratar o câncer que compreende (a) o composto de Fórmula (|) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo, (b) um agente terapêutico adicional, e (c) opcionalmente pelo menos um transportador farmaceuticamente aceitável para uso simultâneo, separado ou sequencial para o tratamento de câncer, em que a quantidade do composto de Fórmula (|) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo e o agente terapêutico adicional são juntos eficazes no tratamento do câncer.
[00632] Em algumas modalidades, os agentes terapêuticos adicionais incluem qualquer uma das terapias ou agentes terapêuticos listados acima, que são padrões de atendimento em cânceres nos quais o câncer tem uma desregulação de um gene RET, uma proteína RET, ou expressão ou atividade, ou nível de qualquer um dos mesmos.
[00633] Esses agentes terapêuticos adicionais podem ser administrados com uma ou mais doses do composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo, como parte da mesma ou separadas formas de dosagem, por meio das mesmas ou diferentes, vias de administração, e/ou nos mesmos ou diferentes esquemas de administração de acordo com a prática farmacêutica padrão conhecida por alguém versado na técnica.
[00634] Étambém fornecido aqui (i) a combinação farmacêutica para tratar um câncer em um paciente em necessidade do mesmo, que compreende (a) o composto de Fórmula (|) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo, (b) pelo menos um agente terapêutico (por exemplo, qualquer um dos agentes terapêuticos adicionais exemplares aqui descritos ou conhecidos na técnica), e (c) opcionalmente pelo menos um transportador farmaceuticamente aceitável para uso simultâneo, separado ou sequencial para o tratamento de câncer, em que as quantidades do composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo e do agente terapêutico adicional são eficazes em conjunto no tratamento do câncer; (ii) uma composição farmacêutica que compreende tal combinação; (iii) o uso de tal combinação para a preparação de um medicamento para tratamento de câncer; e (iv) uma embalagem ou produto comercial compreendendo uma combinação como preparação combinada para uso simultâneo, separado ou sequencial; e a um método de tratamento de câncer em um paciente em necessidade do mesmo. Em uma modalidade o paciente é um humano. Em algumas modalidades, o câncer é um câncer associado à RET. Por exemplo, a câncer associado à RET com uma ou mais mutações de resistência ao inibidor de RET.
[00635] O termo "combinação farmacêutica", como aqui usado, refere-se a uma terapia farmacêutica que resulta da mistura ou combinação de mais de um ingrediente ativo e inclui combinações tanto fixas quanto não fixas dos ingredientes ativos. O termo "combinação fixa" significa que o composto de Fórmula (|) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo e pelo menos um agente terapêutico adicional (por exemplo, um agente quimioterápico), são ambos administrados a um paciente simultaneamente sob a forma de uma única composição ou dosagem. O termo "combinação não fixa" significa que o composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo e pelo menos um agente terapêutico adicional (por exemplo, agentes quimioterápicos) são formulados como composições ou dosagens separadas, para que possam ser administradas a um paciente em necessidade do mesmo simultaneamente, concomitantemente ou sequencialmente com limites de tempo intermediários variáveis, em que tal administração fornece níveis eficazes dos dois ou mais compostos no corpo do paciente. Isso também se aplica a terapias de coquetel, por exemplo, a administração de três ou mais ingredientes ativos.
[00636] Por consequência, é também fornecido aqui um método de tratamento de um câncer, compreendendo administrar a um paciente em necessidade do mesmo a combinação farmacêutica para tratamento de câncer que compreende (a) o composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo, (b) um agente terapêutico adicional, e (c) opcionalmente pelo menos um transportador farmaceuticamente aceitável para uso simultâneo, separado ou sequencial para o tratamento de câncer, em que as quantidades de compostos de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo e o agente terapêutico adicional são juntos eficazes no tratamento do câncer. Em uma modalidade, o composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo e o agente terapêutico adicional são administrados simultaneamente como dosagens separadas. Em uma modalidade, o composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo, e o agente terapêutico adicional são administrados como dosagens separadas sequencialmente em qualquer ordem, em quantidades terapeuticamente eficazes em conjunto, por exemplo, em dosagens diárias ou intermitentes. Em uma modalidade, o composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo, e o agente terapêutico adicional são administrados simultaneamente como uma dosagem combinada. Em algumas modalidades, o câncer é um câncer associado à RET. Por exemplo, a câncer associado à RET com uma ou mais mutações de resistência ao inibidor de RET. Em algumas modalidades, o agente terapêutico adicional é crizotinibe. Em algumas modalidades, o agente terapêutico adicional é osimertinibe. Em algumas modalidades, ao paciente foi administrado uma ou mais doses de um composto de Fórmula (|) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo, antes da administração da composição farmacêutica. Em algumas modalidades, o câncer é um câncer de pulmão (por exemplo, um câncer de pulmão associado à RET).
[00637] É também fornecido aqui um método para o tratamento de uma doença ou distúrbio mediado por RET em um paciente em necessidade de tal tratamento, o método compreende administração ao paciente de uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo ou uma composição farmacêutica do mesmo. Em algumas modalidades, a doença ou distúrbio mediado por RET é uma desregulação de RET gene, uma RET cinase, ou expressão ou atividade, ou nível de qualquer um dos mesmos. Por exemplo, a desregulação de um gene RET, uma RET cinase, ou expressão ou atividade, ou nível de qualquer um dos mesmos inclui uma ou mais mutações de resistência ao inibidor de RET.
A doença ou distúrbio mediado por RET pode incluir qualquer doença, distúrbio ou condição que esteja direta ou indiretamente ligada à expressão ou atividade de RET, incluindo superexpressão e/ou níveis de atividade anormais. Em uma modalidade, a doença é câncer (por exemplo, a câncer associado à RET). Em uma modalidade, o câncer é um dos cânceres ou cânceres associados à RET aqui descritos. Em algumas modalidades, o agente terapêutico adicional é crizotinibe. Em algumas modalidades, o agente terapêutico adicional é osimertinibe. Em algumas modalidades, ao paciente foi administrado uma ou mais doses de um composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo, antes da administração da composição farmacêutica. Em algumas modalidades, o câncer é um câncer de pulmão (por exemplo, um câncer de pulmão associado à RET).
[00638] “Embora a base genética de tumorigênese possa variar entre diferentes tipos de câncer, os mecanismos celulares e moleculares requeridos para metástase parecem ser similares para todos os tipos de tumor sólido. Durante uma cascata metastática, as células de câncer perdem respostas inibidoras de crescimento, sofrem alterações na adesividade e produzem enzimas que podem degradar os componentes da matriz extracelular. Isso leva ao descolamento das células tumorais do tumor original, infiltração na circulação através de vasculatura recém- formada, migração e extravasamento das células tumorais em sítios distantes favoráveis onde elas podem formar colônias. Vários genes foram identificados como promotores ou supressores de metástases. Por exemplo, a superexpressão do fator neurotrófico derivado de célula glial (GDNF) e sua RET tirosina cinase receptora foi correlacionada com proliferação e metástase de câncer. Veja, por exemplo, Zeng, Q. et al. J. Int. Med. Res. (2008) 36(4): 656-64.
[00639] Por consequência, são também fornecidos aqui métodos para inibir, prevenir, auxiliar na prevenção, ou reduzir os sintomas de metástase de um câncer em um paciente em necessidade do mesmo, o método compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de Fórmula (|) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo ou uma composição farmacêutica do mesmo. Tais métodos podem ser usados no tratamento de um ou mais dos cânceres aqui descritos. Veja, por exemplo, Publicação — Norteamericana — No. 2013/0029925; Publicação Internacional No. WO 2014/083567; e Patente Norteamericana Nº
8.568.998. Veja também, por exemplo, Hezam K et al., Rev Neurosci 2018 Jan 26;29:93-98; Gao L, et al., Pancreas 2015 Jan;44:134-143; Ding K et al., J Biol Chem., 6 de junho de 2014; 289:16057-71; e Amit M et al., Oncogene, 8 de Junho de 2017; 36:3232-3239. Em algumas modalidades, o câncer é um câncer associado à RET. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo é usada em combinação com uma terapia adicional ou outro agente terapêutico, incluindo um agente quimioterápico, tal como um inibidor de cinase. Por exemplo, um primeiro ou segundo inibidor de RET cinase. Em algumas modalidades, o agente terapêutico adicional é crizotinibe. Em algumas modalidades, o agente terapêutico adicional é osimertinibe. Em algumas modalidades, ao paciente foram administradas uma ou mais doses de um composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo, antes da administração da composição farmacêutica. Em algumas modalidades, o câncer é um câncer de pulmão (por exemplo, um câncer de pulmão associado à RET).
[00640] O termo "metástase" é um termo conhecido na técnica e significa a formação de um tumor adicional (por exemplo, um tumor sólido) em um sítio distante de um tumor primário em um indivíduo ou paciente, onde o tumor adicional inclui células de câncer iguais ou similares a do tumor primário.
[00641] São também fornecidos métodos para a redução do risco de desenvolver uma metástase ou uma metástase adicional em um paciente tendo um câncer associado à RET que incluem: selecionar, identificar, ou diagnosticar um paciente como tendo um câncer associado à RET, e administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de Fórmula (|) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo ao paciente selecionado, identificado, ou diagnosticado como tendo um câncer associado à RET. São também fornecidos métodos para a redução do risco de desenvolver uma metástase ou uma metástase adicional em um paciente tendo um câncer associado à RET que inclui administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de Fórmula (|) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo a um paciente tendo um câncer associado à RET. O decréscimo no risco de desenvolver uma metástase ou uma metástase adicional em um paciente tendo um câncer associado à RET pode ser comparado ao risco de desenvolver uma metástase ou uma metástase adicional no paciente antes do tratamento, ou quando comparado a um paciente ou uma população de pacientes tendo um similar ou o mesmo câncer associado à RET que não recebeu nenhum tratamento ou um tratamento diferente. Em algumas modalidades, o câncer associado à RET é um câncer associado à RET tendo uma ou mais mutações de resistência ao inibidor de RET. Em algumas modalidades, o agente terapêutico adicional é crizotinibe. Em algumas modalidades, o agente terapêutico adicional é osimertinibe. Em algumas modalidades, ao paciente foram administradas uma ou mais doses de um composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo, antes da administração da composição farmacêutica. Em algumas modalidades, o câncer é um câncer de pulmão (por exemplo, um câncer de pulmão associado à RET).
[00642] A frase "risco de desenvolver uma metástase" significa o risco de que um indivíduo ou paciente portador de um tumor primário desenvolva um tumor adicional (por exemplo, um tumor sólido) em um sítio distante de um tumor primário em um indivíduo ou paciente durante um período de tempo estabelecido, onde o tumor adicional inclui células de câncer iguais ou similares às do tumor primário. Métodos para reduzir O risco de desenvolver uma metástase em um indivíduo ou paciente portador de um câncer são aqui descritos.
[00643] A frase "risco de desenvolver metástases adicionais" significa o risco de que um indivíduo ou paciente portador de um tumor primário e um ou mais tumores adicionais em sítios distantes do tumor primário (onde um ou mais tumores adicionais incluem células de câncer iguais ou similares às do tumor primário) desenvolva um ou mais outros tumores distantes do tumor primário, onde os outros tumores incluem células de câncer iguais ou similares às do tumor primário. Métodos para reduzir o risco de desenvolver metástase adicional são aqui descritos.
[00644] Em algumas modalidades, a presença de uma ou mais mutações de resistência ao inibidor de RET em um tumor faz com que o tumor seja mais resistente ao tratamento com um primeiro inibidor de RET. Métodos úteis quando uma mutação de resistência ao inibidor de RET faz com que o tumor seja mais resistente ao tratamento com um primeiro inibidor de RET são abaixo descritos. Por exemplo, são fornecidos aqui métodos de tratamento de um indivíduo portador de um câncer que incluem: identificar um indivíduo portador de uma célula de câncer que tenha uma ou mais mutações de resistência ao inibidor de RET; e administrar ao indivíduo identificado um composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo é administrado em combinação com o primeiro inibidor de RET. São também fornecidos métodos de tratamento de um indivíduo identificado como sendo portador de uma célula de câncer que tenha uma ou mais mutações de resistência ao inibidor de RET que incluem administrar ao indivíduo o composto de Fórmula (|) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (|) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo é administrado em combinação com o primeiro inibidor de RET. Em algumas modalidades,
uma ou mais mutações de resistência ao inibidor de RET conferem resistência aumentada a uma célula de câncer ou tumor ao tratamento com o primeiro inibidor de RET. Em algumas modalidades, uma ou mais mutações de resistência ao inibidor de RET incluem uma ou mais mutações de resistência ao inibidor de RET listadas nas Tabelas 3 e 4. Por exemplo, uma ou mais mutações de resistência ao inibidor de RET podem incluir uma substituição no aminoácido posição 804, por exemplo, V804M, V804L, ou V804E, ou uma substituição no aminoácido posição 810, por exemplo, G810S, G810R, G810C, G810A, G810V, e G810D.
[00645] —Porexemplo, são fornecidos aqui métodos para o tratamento de um câncer associado à RET em um indivíduo em necessidade de tal tratamento, o método compreendendo (a) detectar uma desregulação de um gene RET, uma RET cinase, ou a expressão ou atividade, ou nível de qualquer um dos mesmos em uma amostra do indivíduo; e (b) administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um primeiro inibidor de RET, em que o primeiro inibidor de RET é selecionado do grupo que consiste em alectinibe, cabozantinibe, lenvatinibe, nintedanibe, ponatinibe, regorfenibe, sorafenibe, sunitinibe, vandetanibe, RXKDX-105 (agerafenibe), BLU-667 ((1S8,4R)-N-((S)-1-(6- (4-fluoro-1H-pirazol-1-il) piridin-3-il)etil)- 1-metóxi-4-(4-metil-6-((5-metil- 1H-pirazol-3-il)amino)pirimidin-2-il)ciclo-hexano-1-carboxamida), BLUG6864, DS-5010, GSK3179106, GSK3352589, e NMS-E668. Em algumas modalidades, os métodos também compreendem (após (b)) (c) determinar se uma célula de câncer em uma amostra obtida do indivíduo tem pelo menos uma mutação de resistência ao inibidor de RET, e (d) administrar o composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo como uma monoterapia ou em conjunto com outro agente anticâncer ao indivíduo se o indivíduo for portador de uma célula de câncer que tenha pelo menos uma mutação de resistência ao inibidor de RET, ou (e) administrar doses adicionais do primeiro inibidor de RET de etapa (b) ao indivíduo se o indivíduo for portador de uma célula de câncer que não tenha uma mutação de resistência ao inibidor de RET.
[00646] Em algumas modalidades, são fornecidos aqui métodos para o tratamento de um câncer associado à RET em um indivíduo em necessidade de tal tratamento, o método compreendendo (a) detectar uma desregulação de um gene RET, uma RET cinase, ou a expressão ou atividade, ou nível de qualquer um dos mesmos em uma amostra do indivíduo; e (b) administtar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um primeiro inibidor de RET, em que o primeiro inibidor de RET é selecionado do grupo que consiste em alectinibe, — cabozantinibe, lenvatinibe, nintedanibe, ponatinibe, regorfenibe, sorafenibe, — sunitinibe, — vandetanibe, RXDX-105 (agerafenibe), BLU-667 ((1S8,4R)-N-((S)-1-(6-(4-fluoro-1H-pirazol-1-il) piridin-3-il)etil)- 1-metóxi-4-(4-metil-6-((5-metil-1H-pirazol-3- i)>amino)pirimidin-2-il)ciclo-hexano-1-carboxamida), . BLU6864, DS- 5010, GSK3179106, GSK3352589, e NMS-E668. Em algumas modalidades, os métodos também compreendem (após (b)) (c) determinar se uma célula de câncer em uma amostra obtida do indivíduo tem pelo menos uma mutação de resistência ao inibidor de RET, e (d) administrar o composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo como uma monoterapia ou em conjunto com outro agente anticâncer ao indivíduo se o indivíduo for portador de uma célula de câncer que tenha pelo menos uma mutação de resistência ao inibidor de RET, ou (e) administrar doses adicionais do primeiro inibidor de RET de etapa (b) ao indivíduo se o indivíduo for portador de uma célula de câncer que não tenha uma mutação de resistência ao inibidor de RET.
[00647] Em algumas modalidades, são fornecidos aqui métodos para o tratamento de um câncer associado à RET em um indivíduo em necessidade de tal tratamento, o método compreendendo (a) detectar uma ou mais proteínas de fusão de Tabela 1 e/ou uma ou mais mutações / inserções / deleções de ponto de proteína RET cinase de Tabelas 2 e 2a em uma amostra do indivíduo; e (b) administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um primeiro inibidor de RET, em que o primeiro inibidor de RET é selecionado do grupo que consiste em alectinibe, cabozantinibe, lenvatinibe, nintedanibe, ponatinibe, regorfenibe, sorafenibe, sunitinibe, vandetanibe, RXKDX-105 (agerafenibe), BLU-667 ((1S8,4R)-N-((S)-1-(6- (4-fluoro-1H-pirazol-1-il) piridin-3-il)etil)- 1-metóxi-4-(4-metil-6-((5-metil- 1H-pirazol-3-il)amino) pirimidin-2-il)ciclo-hexano-1-carboxamida), BLUG6864, DS-5010, GSK3179106, GSK3352589, e NMS-E668. Em algumas modalidades, os métodos também compreendem (após (b)) (c) determinar se uma célula de câncer em uma amostra obtida do indivíduo tem pelo menos uma mutação de resistência ao inibidor de RET de Tabelas 3 ou 4; e (d) administrar o composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo, como uma monoterapia ou em conjunto com outro agente anticâncer ao indivíduo se o indivíduo for portador de uma célula de câncer que tenha pelo menos uma mutação de resistência ao inibidor de RET, ou (e) administrar doses adicionais do primeiro inibidor de RET de etapa (b) ao indivíduo se o indivíduo for portador de uma célula de câncer que não tenha uma mutação de resistência ao inibidor de RET.
[00648] “Em algumas modalidades, são fornecidos aqui métodos para o tratamento de um câncer associado à RET em um indivíduo em necessidade de tal tratamento, o método compreendendo (a) detectar a proteína de fusão KIFSB-RET em uma amostra do indivíduo; e (b) administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um primeiro inibidor de RET, em que o primeiro inibidor de RET é selecionado do grupo que consiste em alectinibe, cabozantinibe, lenvatinibe, nintedanibe, ponatinibe, regorfenibe, sorafenibe, sunitinibe, vandetanibe, RXKDX-105 (agerafenibe), BLU-667 ((1S8,4R)-N-((S)-1-(6- (4-fluoro-1H-pirazol-1-il) piridin-3-il)etil)- 1-metóxi-4-(4-metil-6-((5-metil- 1H-pirazol-3-il)amino)pirimidin-2-il)ciclo-hexano-1-carboxamida), BLUG6864, DS-5010, GSK3179106, GSK3352589, e NMS-E668. Em algumas modalidades, os métodos também compreendem (após (b)) (c) determinar se uma célula de câncer em uma amostra obtida do indivíduo tem a mutação de resistência ao inibidor de RET V804M, G810S, ou G810R; e (d) administrar o composto de Fórmula (|) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo selecionado do grupo que consiste no composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo, como uma monoterapia ou em conjunto com outro agente anticâncer ao indivíduo se o indivíduo for portador de uma célula de câncer que tenha pelo menos uma mutação de resistência ao inibidor de RET, ou (e) administrar doses adicionais do primeiro inibidor de RET de etapa (b) ao indivíduo se o indivíduo for portador de uma célula de câncer que não tenha uma mutação de resistência ao inibidor de RET.
[00649] “Como outro exemplo, são fornecidos aqui métodos para o tratamento de um câncer associado à RET em um indivíduo em necessidade de tal tratamento, o método compreendendo (a) detectar uma desregulação de um gene RET, uma RET cinase, ou a expressão ou atividade, ou nível de qualquer um dos mesmos em uma amostra do indivíduo; e (b) administtar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de Fórmula (|) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo.
Em algumas modalidades, os métodos também compreendem (após (b)) (c) determinar se uma célula de câncer em uma amostra obtida do indivíduo tem pelo menos uma mutação de resistência ao inibidor de RET, e (d) administrar um segundo inibidor de RET, em que o segundo inibidor de RET é selecionado do grupo que consiste em alectinibe, cabozantinibe, lenvatinibe, nintedanibe, ponatinibe, regorfenibe, sorafenibe, sunitinibe, vandetanibe, RXKDX-105 (agerafenibe), BLU-667 ((1S8,4R)-N-((S)-1-(6- (4-fluoro-1H-pirazol-1-il) piridin-3-il)etil)- 1-metóxi-4-(4-metil-6-((5-metil- 1H-pirazol-3-il)amino)pirimidin-2-il)ciclo-hexano-1-carboxamida),
BLUG6864, DS-5010, GSK3179106, GSK3352589, e NMS-E668, como uma monoterapia ou em conjunto com outro agente anticâncer ao indivíduo se o indivíduo for portador de uma célula de câncer que tenha pelo menos uma mutação de resistência ao inibidor de RET, ou (e) administrar doses adicionais do composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo de etapa (b) ao indivíduo se o indivíduo for portador de uma célula de câncer que não tenha uma mutação de resistência ao inibidor de RET.
Em algumas modalidades, são fornecidos aqui métodos para o tratamento de um câncer associado à RET em um indivíduo em necessidade de tal tratamento, o método compreendendo (a) detectar uma desregulação de um gene RET, uma RET cinase, ou a expressão ou atividade, ou nível de qualquer um dos mesmos em uma amostra do indivíduo; e (b) administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo.
Em algumas modalidades, os métodos também compreendem (após (b)) (c) determinar se uma célula de câncer em uma amostra obtida do indivíduo tem pelo menos uma mutação de resistência ao inibidor de RET, e (d) administrar um segundo inibidor de RET, em que o segundo inibidor de RET é selecionado do grupo que consiste em alectinibe, cabozantinibe, lenvatinibe, nintedanibe, ponatinibe, regorfenibe, sorafenibe, sunitinibe, vandetanibe, RXKDX-105 (agerafenibe), BLU-667 ((1S8,4R)-N-((S)-1-(6- (4-fluoro-1H-pirazol-1-il) piridin-3-il)etil)- 1-metóxi-4-(4-metil-6-((5-metil- 1H-pirazol-3-il)amino)pirimidin-2-il)ciclo-hexano-1-carboxamida),
BLUG6864, DS-5010, GSK3179106, GSK3352589, e NMS-E668, como uma monoterapia ou em conjunto com outro agente anticâncer ao indivíduo se o indivíduo for portador de uma célula de câncer que tenha pelo menos uma mutação de resistência ao inibidor de RET, ou (e) administrar doses adicionais do composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo de etapa (b) ao indivíduo se o indivíduo for portador de uma célula de câncer que não tenha uma mutação de resistência ao inibidor de RET.
Em algumas modalidades, são fornecidos aqui métodos para o tratamento de um câncer associado à RET em um indivíduo em necessidade de tal tratamento, o método compreendendo (a) detectar uma ou mais proteínas de fusão de Tabela 1 e/ou uma ou mais mutações / inserções / deleções de ponto de proteína RET cinase de Tabelas 2 e 2a em uma amostra do indivíduo; e (b) administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável,
forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo.
Em algumas modalidades, os métodos também compreendem (após (b)) (c) determinar se uma célula de câncer em uma amostra obtida do indivíduo tem pelo menos uma mutação de resistência ao inibidor de RET de Tabelas 3 ou 4; e (d) administrar um segundo inibidor de RET, em que o segundo inibidor de RET é selecionado do grupo que consiste em alectinibe, cabozantinibe, lenvatinibe, nintedanibe, ponatinibe, regorfenibe, sorafenibe, sunitinibe, vandetanibe, RXKDX-105 (agerafenibe), BLU-667 ((1S8,4R)-N-((S)-1-(6- (4-fluoro-1H-pirazol-1-il) piridin-3-il)etil)- 1-metóxi-4-(4-metil-6-((5-metil- 1H-pirazol-3-il)amino)pirimidin-2-il)ciclo-hexano-1-carboxamida),
BLUG6864, DS-5010, GSK3179106, GSK3352589, e NMS-E668, como uma monoterapia ou em conjunto com outro agente anticâncer ao indivíduo se o indivíduo for portador de uma célula de câncer que tenha pelo menos uma mutação de resistência ao inibidor de RET, ou (e) administrar doses adicionais do composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo de etapa (b) ao indivíduo se o indivíduo for portador de uma célula de câncer que não tenha uma mutação de resistência ao inibidor de RET.
Em algumas modalidades, são fornecidos aqui métodos para o tratamento de um câncer associado à RET em um indivíduo em necessidade de tal tratamento, o método compreendendo (a) detectar a proteína de fusão KIFSB-RET em uma amostra do indivíduo; e (b) administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de Fórmula (|) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo.
Em algumas modalidades, os métodos também compreendem (após (b)) (c) determinar se uma célula de câncer em uma amostra obtida do indivíduo tem a mutação de resistência ao inibidor de RET V804M, G810S, ou G810R; e (d) administrar um segundo inibidor de RET, em que o segundo inibidor de RET é selecionado do grupo que consiste em alectinibe, — cabozantinibe, lenvatinibe, nintedanibe, ponatinibe, regorfenibe, sorafenibe, — sunitinibe, — vandetanibe, RXDX-105 (agerafenibe), BLU-667 ((1S8,4R)-N-((S)-1-(6-(4-fluoro-1H-pirazol-1-il) piridin-3-il)etil)- 1-metóxi-4-(4-metil-6-((5-metil-1H-pirazol-3- i)>amino)pirimidin-2-il)ciclo-hexano-1-carboxamida), . BLU6864, DS- 5010, GSK3179106, GSK3352589, e NMS-E668, como uma monoterapia ou em conjunto com outro agente anticâncer ao indivíduo se o indivíduo for portador de uma célula de câncer que tenha pelo menos uma mutação de resistência ao inibidor de RET, ou (e) administrar doses adicionais do composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo de etapa (b) ao indivíduo se o indivíduo for portador de uma célula de câncer que não tenha uma mutação de resistência ao inibidor de RET.
[00650] Como outro exemplo, são fornecidos aqui métodos para o tratamento de um câncer associado à RET em um indivíduo em necessidade de tal tratamento, o método compreendendo (a) detectar uma desregulação de um gene RET, uma RET cinase, ou a expressão ou atividade, ou nível de qualquer um dos mesmos em uma amostra do indivíduo; e (b) administtar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de Fórmula (|) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo. Em algumas modalidades, os métodos também compreendem (após (b)) (c) determinar se uma célula de câncer em uma amostra obtida do indivíduo tem pelo menos uma mutação de resistência ao inibidor de RET, e (d) administrar um segundo agente terapêutico, em que o segundo agente terapêutico é selecionado do grupo que consiste em crizotinibe e osimertinibe, como uma monoterapia ou em conjunto com o composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo ao indivíduo se o indivíduo for portador de uma célula de câncer que tenha pelo menos uma mutação de resistência ao inibidor de RET, ou (e) administrar doses adicionais do composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo de etapa (b) ao indivíduo se o indivíduo for portador de uma célula de câncer que não tenha uma mutação de resistência ao inibidor de RET.
Em algumas modalidades, são fornecidos aqui métodos para o tratamento de um câncer associado à RET em um indivíduo em necessidade de tal tratamento, o método compreendendo (a) detectar uma ou mais proteínas de fusão de Tabela 1 e/ou uma ou mais mutações / inserções de ponto de proteína RET cinase de Tabela 2 em uma amostra do indivíduo; e (b) administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo.
Em algumas modalidades, os métodos também compreendem (após (b)) (c) determinar se uma célula de câncer em uma amostra obtida do indivíduo tem pelo menos uma mutação de resistência ao inibidor de RET de Tabelas 3 ou 4; e (d) administrar um segundo agente terapêutico, em que o segundo agente terapêutico é selecionado do grupo que consiste em crizotinibe e osimertinibe, como uma monoterapia ou em conjunto com o composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo ao indivíduo se o indivíduo for portador de uma célula de câncer que tenha pelo menos uma mutação de resistência ao inibidor de RET, ou (e) administrar doses adicionais do composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo de etapa (b) ao indivíduo se o indivíduo for portador de uma célula de câncer que não tenha uma mutação de resistência ao inibidor de RET. Em algumas modalidades of the acima, o câncer associado à RET é um câncer de pulmão.
[00651] Em algumas modalidades, a presença de uma ou mais mutações de resistência ao inibidor de RET em um tumor faz com que o tumor seja mais resistente ao tratamento com um primeiro inibidor de RET. Métodos úteis quando uma mutação de resistência ao inibidor de RET faz com que o tumor seja mais resistente ao tratamento com um primeiro inibidor de RET são abaixo descritos. Por exemplo, são fornecidos aqui métodos de tratamento de um indivíduo portador de um câncer que incluem: identificar um indivíduo portador de uma célula de câncer que tenha uma ou mais mutações de resistência ao inibidor de RET; e administrar ao indivíduo identificado o composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo é administrado em combinação com o primeiro inibidor de RET. São também fornecidos métodos de tratamento de um indivíduo identificado como sendo portador de uma célula de câncer que tenha uma ou mais mutações de resistência ao inibidor de RET que incluem administrar ao indivíduo o composto de Fórmula (|) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (|) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo é administrado em combinação com o primeiro inibidor de RET. Em algumas modalidades, uma ou mais mutações de resistência ao inibidor de RET conferem resistência aumentada a uma célula de câncer ou tumor ao tratamento com o primeiro inibidor de RET. Em algumas modalidades, uma ou mais mutações de resistência ao inibidor de RET incluem uma ou mais mutações de resistência ao inibidor de RET listadas nas Tabelas 3 e 4. Por exemplo, uma ou mais mutações de resistência ao inibidor de RET podem incluir uma substituição no aminoácido posição 804, por exemplo, V804M, V804L, ou V804E, ou uma substituição no aminoácido posição 810, por exemplo, G810S, G810R, G810C, G810A, G810V, e G810D.
[00652] — Por exemplo, são fornecidos aqui métodos para o tratamento de um câncer associado à RET em um indivíduo em necessidade de tal tratamento, o método compreendendo (a) detectar uma desregulação de um gene RET, uma RET cinase, ou a expressão ou atividade, ou nível de qualquer um dos mesmos em uma amostra do indivíduo; e (b) administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um primeiro inibidor de RET, em que o primeiro inibidor de RET é selecionado do grupo que consiste em: ((S)-4-(6-(4-(2-hidróxi-3- fenilpropanoil)piperazin-1-il) piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il) pirazolo[1,5-a]piridina-3-carbonitrila; 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il) -4-(6-(4- (2-(piridin-2-il)acetil)piperazin-1-il) piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridina-3- carbonitrila; = 2,2,2-trifluoroacetato —de — 4-(6-(4-(2,6-difluorobenzoil) piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1 H-pirazol-4-il) pirazolo[1,5- alpiridina-3-carbonitrila; 4-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4- il)pirazolo[1,5-a] piridin-4-il) piridin-2-il)-N N-dietilpiperazina-1- carboxamida; 1-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a] piridin-4-il) piridin-2-il)- N-(2-metóxi-3-metilbutil)piperidina-4- carboxamida; bis(2,2,2-trifluoroacetato) de 4-(6-(4-(2-(5-fluoropiridin-2- il)acetil)piperazin-1-il) piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il) — pirazolo [1,5-a]piridina-3-carbonitrila; 4-(6-(4-(2,6-difluorobenzil)piperazin-1- il)piridina-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il) pirazolo[1,5-a]piridina-3- carbonitrila; — 4-(6-(4-(2-metoxibenzil)piperazin-1-il) — piridin-3-i1)-6-(1- metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridina-3-carbonitrila; 6-(1-metil-1H- pirazol-4-i1)-4-(6-(4-(piridina-2-ilmetil) piperazin-1-il) piridin-3-il) pirazolo [1,5-a]piridina-3-carbonitrila; 4-(6-(4-((6-metoxipiridin-3-il)metil) piperazin-1-il) piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il) pirazolo[1,5- alpiridina-3-carbonitrila; ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo.
Em algumas modalidades, os métodos também compreendem (após (b)) (c) determinar se uma célula de câncer em uma amostra obtida do indivíduo tem pelo menos uma mutação de resistência ao inibidor de RET, e (d) administrar o composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo como uma monoterapia ou em conjunto com outro agente anticâncer ao indivíduo se o indivíduo for portador de uma célula de câncer que tenha pelo menos uma mutação de resistência ao inibidor de RET, ou (e) administrar doses adicionais do primeiro inibidor de RET de etapa (b) ao indivíduo se o indivíduo for portador de uma célula de câncer que não tenha uma mutação de resistência ao inibidor de RET.
[00653] “Em algumas modalidades, são fornecidos aqui métodos para o tratamento de um câncer associado à RET em um indivíduo em necessidade de tal tratamento, o método compreendendo (a) detectar uma desregulação de um gene RET, uma RET cinase, ou a expressão ou atividade, ou nível de qualquer um dos mesmos em uma amostra do indivíduo; e (b) administtar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um primeiro inibidor de RET, em que o primeiro inibidor de RET é selecionado do grupo que consiste em: ((S)- 4-(6-(4-(2-hidróxi-3-fenilpropanoil)piperazin-1-il)piridin-3-i1)-6-(1-metil- 1H-pirazol-4-il) — pirazolo[1,5-a]piridina-3-carbonitrila; — 6-(1-metil-1H- pirazol-4-il) -4-(6-(4-(2-(piridin-2-il)acetil)piperazin-1-il) piridin-3- il)pirazolo[1,5-a] piridina-3-carbonitrila; 2,2,2-trifluoroacetato de 4-(6-(4- (2,6-difluorobenzoil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il) pirazolo[1,5-a]piridina-3-carbonitrila; 4-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H- pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a] piridin-4-il) piridin-2-il)-N N-dietilpiperazina-1- carboxamida; 1-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il) pirazolo[1,5-a] piridin-4-il) piridin-2-il)- N-(2-metóxi-3-metilbutil)piperidina-4- carboxamida; bis(2,2,2-trifluoroacetato) de 4-(6-(4-(2-(5-fluoropiridin-2- il)acetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il) pirazolo([1,5- alpiridina-3-carbonitrila; 4-(6-(4-(2,6-difluorobenzil)piperazin-1-il) piridina-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il) pirazolo[1,5-a]piridina-3- carbonitrila; — 4-(6-(4-(2-metoxibenzil)piperazin-1-il) — piridin-3-i1)-6-(1- metil-1H-pirazol-4-il) pirazolo[1,5-a]piridina-3-carbonitrila; 6-(1-metil-1H- pirazol-4-il) -4-(6-(4-(piridina-2-ilmetil)piperazin-1-il) piridin-3- il)pirazolo[1,5-a]piridina-3-carbonitrila; 4-(6-(4-((6-metoxipiridin-3- il)metil)piperazin-1-il) piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il) pirazolo([1,5-
alpiridina-3-carbonitrila; ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo. Em algumas modalidades, os métodos também compreendem (após (b)) (c) determinar se uma célula de câncer em uma amostra obtida do indivíduo tem pelo menos uma mutação de resistência ao inibidor de RET, e (d) administrar o composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo como uma monoterapia ou em conjunto com outro agente anticâncer ao indivíduo se o indivíduo for portador de uma célula de câncer que tenha pelo menos uma mutação de resistência ao inibidor de RET, ou (e) administrar doses adicionais do primeiro inibidor de RET de etapa (b) ao indivíduo se o indivíduo for portador de uma célula de câncer que não tenha uma mutação de resistência ao inibidor de RET.
[00654] Em algumas modalidades, são fornecidos aqui métodos para o tratamento de um câncer associado à RET em um indivíduo em necessidade de tal tratamento, o método compreendendo (a) detectar uma ou mais proteínas de fusão de Tabela 1 e/ou uma ou mais mutações / inserções / deleções de ponto de proteína RET cinase de Tabelas 2 e 2a em uma amostra do indivíduo; e (b) administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um primeiro inibidor de RET, em que o primeiro inibidor de RET é selecionado do grupo que consiste em: ((S)-4-(6-(4-(2-hidróxi-3- fenilpropanoil)piperazin-1-il) piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il) pirazolo[1,5-a]piridina-3-carbonitrila; 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il) -4-(6-(4- (2-(piridin-2-il)acetil)piperazin-1-il) piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridina-3- carbonitrila; 2,2,2-trifluoroacetato de 4-(6-(4-(2,6- difluorobenzoil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il) pirazolo[1,5-a]piridina-3-carbonitrila; 4-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H- pirazol-4-il) pirazolo[1,5-a] piridin-4-il) piridin-2-il)-N N-dietilpiperazina-1-
carboxamida; 1-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il) pirazolo[1,5-a] piridin-4-il) piridin-2-il)- N-(2-metóxi-3-metilbutil) piperidina-4- carboxamida; bis(2,2,2-trifluoroacetato) de 4-(6-(4-(2-(5-fluoropiridin-2- il)acetil)piperazin-1-il) piridin-3-i1)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il) pirazolo[1,5- alpiridina-3-carbonitrila; 4-(6-(4-(2,6-difluorobenzil) piperazin-1- il)piridina-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il) pirazolo[1,5-a]piridina-3- carbonitrila; — 4-(6-(4-(2-metoxibenzil)piperazin-1-il) — piridin-3-i1)-6-(1- metil-1H-pirazol-4-il) pirazolo[1,5-a]piridina-3-carbonitrila; 6-(1-metil-1H- pirazol-4-il) -4-(6-(4-(piridina-2-ilmetil)piperazin-1-il) piridin-3-il) pirazolo[1,5-a]piridina-3-carbonitrila; 4-(6-(4-((6-metoxipiridin-3-il)metil) piperazin-1-il) — piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il) — pirazolo[1,5-a] piridina-3-carbonitrila; ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo. Em algumas modalidades, os métodos também compreendem (após (b)) (c) determinar se uma célula de câncer em uma amostra obtida do indivíduo tem pelo menos uma mutação de resistência ao inibidor de RET de Tabelas 3 ou 4; e (d) administrar o composto de Fórmula (|) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo como uma monoterapia ou em conjunto com outro agente anticâncer ao indivíduo se o indivíduo for portador de uma célula de câncer que tenha pelo menos uma mutação de resistência ao inibidor de RET, ou (e) administrar doses adicionais do primeiro inibidor de RET de etapa (b) ao indivíduo se o indivíduo for portador de uma célula de câncer que não tenha uma mutação de resistência ao inibidor de RET.
[00655] — Em algumas modalidades, são fornecidos aqui métodos para o tratamento de um câncer associado à RET em um indivíduo em necessidade de tal tratamento, o método compreendendo (a) detectar a proteína de fusão KIFSB-RET em uma amostra do indivíduo; e (b) administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um primeiro inibidor de RET, em que o primeiro inibidor de RET é selecionado do grupo que consiste em ((S)-4-(6-(4-(2-hidróxi-3- fenilpropanoil)piperazin-1-il) piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il) pirazolo[1,5-a]piridina-3-carbonitrila; 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il) -4-(6-(4- (2-(piridin-2-il)acetil)piperazin-1-il) piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridina-3- carbonitrila; = 2,2,2-trifluoroacetato —de — 4-(6-(4-(2,6-difluorobenzoil) piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1 H-pirazol-4-il) pirazolo[1,5- alpiridina-3-carbonitrila; 4-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il) pirazolo[1,5-a] piridin-4-il) piridin-2-il)-N N-dietilpiperazina-1- carboxamida; 1-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il) pirazolo[1,5-a] piridin-4-il) piridin-2-il)- N-(2-metóxi-3-metilbutil)piperidina-4- carboxamida; bis(2,2,2-trifluoroacetato) de 4-(6-(4-(2-(5-fluoropiridin-2- il)acetil)piperazin-1-il) piridin-3-i1)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il) pirazolo[1,5- alpiridina-3-carbonitrila; 4-(6-(4-(2,6-difluorobenzil)piperazin-1- il)piridina-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il) pirazolo[1,5-a]piridina-3- carbonitrila; — 4-(6-(4-(2-metoxibenzil)piperazin-1-il) — piridin-3-i1)-6-(1- metil-1H-pirazol-4-il) pirazolo[1,5-a]piridina-3-carbonitrila; 6-(1-metil-1H- pirazol-4-il) — -4-(6-(4-(piridina-2-ilmetil) piperazin-1-il) — piridin-3- il)pirazolo[1,5-a]piridina-3-carbonitrila; 4-(6-(4-((6-metoxipiridin-3- il)metil)piperazin-1-il) piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il) pirazolo([1,5- alpiridina-3-carbonitrila; ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo.
Em algumas modalidades, os métodos também compreendem (após (b)) (c) determinar se uma célula de câncer em uma amostra obtida do indivíduo tem a mutação de resistência ao inibidor de RET V804M, G810S, ou G810R; e (d) administrar o composto de Fórmula (|) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo selecionado do grupo que consiste no composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo como uma monoterapia ou em conjunto com outro agente anticâncer ao indivíduo se o indivíduo for portador de uma célula de câncer que tenha pelo menos uma mutação de resistência ao inibidor de RET, ou (e) administrar doses adicionais do primeiro inibidor de RET de etapa (b) ao indivíduo se o indivíduo for portador de uma célula de câncer que não tenha uma mutação de resistência ao inibidor de RET.
[00656] Como outro exemplo, são fornecidos aqui métodos para o tratamento de um câncer associado à RET em um indivíduo em necessidade de tal tratamento, o método compreendendo (a) detectar uma desregulação de um gene RET, uma RET cinase, ou a expressão ou atividade, ou nível de qualquer um dos mesmos em uma amostra do indivíduo; e (b) administtar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de Fórmula (|) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo. Em algumas modalidades, os métodos também compreendem (após (b)) (c) determinar se uma célula de câncer em uma amostra obtida do indivíduo tem pelo menos uma mutação de resistência ao inibidor de RET, e (d) administrar um segundo inibidor de RET, em que o segundo inibidor de RET é selecionado do grupo que consiste em: ((S)-4-(6-(4-(2-hidróxi-3- fenilpropanoil)piperazin-1-il) piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il) pirazolo[1,5-a]piridina-3-carbonitrila; 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il) -4-(6-(4- (2-(piridin-2-il)acetil)piperazin-1-il) piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridina-3- carbonitrila; = 2,2,2-trifluoroacetato —de — 4-(6-(4-(2,6-difluorobenzoil) piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1 H-pirazol-4-il) pirazolo[1,5- alpiridina-3-carbonitrila; 4-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il) pirazolo[1,5-a] piridin-4-il) piridin-2-il)-N N-dietilpiperazina-1-
carboxamida; 1-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il) pirazolo[1,5-a] piridin-4-il) piridin-2-il)- N-(2-metóxi-3-metilbutil)piperidina-4- carboxamida; bis(2,2,2-trifluoroacetato) de 4-(6-(4-(2-(5-fluoropiridin-2- il)acetil)piperazin-1-il) piridin-3-i1)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il) pirazolo[1,5- alpiridina-3-carbonitrila; 4-(6-(4-(2,6-difluorobenzil)piperazin-1- il)piridina-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il) pirazolo[1,5-a]piridina-3- carbonitrila; — 4-(6-(4-(2-metoxibenzil)piperazin-1-il) — piridin-3-i1)-6-(1- metil-1H-pirazol-4-il) pirazolo[1,5-a]piridina-3-carbonitrila; 6-(1-metil-1H- pirazol-4-il) — -4-(6-(4-(piridina-2-ilmetil) piperazin-1-il) — piridin-3- il)pirazolo[1,5-a]piridina-3-carbonitrila; 4-(6-(4-((6-metoxipiridin-3- il)metil)piperazin-1-il) piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il) pirazolo([1,5- alpiridina-3-carbonitrila; ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, como uma monoterapia ou em conjunto com outro agente anticâncer ao indivíduo se o indivíduo for portador de uma célula de câncer que tenha pelo menos uma mutação de resistência ao inibidor de RET, ou (e) administrar doses adicionais do composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo de etapa (b) ao indivíduo se o indivíduo for portador de uma célula de câncer que não tenha uma mutação de resistência ao inibidor de RET.
Em algumas modalidades, são fornecidos aqui métodos para o tratamento de um câncer associado à RET em um indivíduo em necessidade de tal tratamento, o método compreendendo (a) detectar uma desregulação de um gene RET, uma RET cinase, ou a expressão ou atividade, ou nível de qualquer um dos mesmos em uma amostra do indivíduo; e (b) administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de Fórmula (|) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo.
Em algumas modalidades, os métodos também compreendem (após (b)) (c) determinar se uma célula de câncer em uma amostra obtida do indivíduo tem pelo menos uma mutação de resistência ao inibidor de RET, e (d) administrar um segundo inibidor de RET, em que o segundo inibidor de RET é selecionado do grupo que consiste em: ((S)-4-(6-(4-(2-hidróxi-3-fenilpropanoil)piperazin-1-il) — piridin-3-i1)-6-(1- metil-1H-pirazol-4-il) pirazolo[1,5-a]piridina-3-carbonitrila; 6-(1-metil-1H- pirazol-4-il) -4-(6-(4-(2-(piridin-2-il)acetil)piperazin-1-il) piridin-3- il)pirazolo[1,5-a]piridina-3-carbonitrila; 2,2,2-trifluoroacetato de 4-(6-(4- (2,6-difluorobenzoil) piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il) pirazolo[1,5-a]piridina-3-carbonitrila; 4-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H- pirazol-4-il) pirazolo[1,5-a] piridin-4-il) piridin-2-il)-N N-dietilpiperazina-1- carboxamida; 1-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il) pirazolo[1,5-a] piridin-4-il) piridin-2-il)- N-(2-metóxi-3-metilbutil)piperidina-4- carboxamida; bis(2,2,2-trifluoroacetato) de 4-(6-(4-(2-(5-fluoropiridin-2- il)acetil)piperazin-1-il) piridin-3-i1)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il) pirazolo[1,5- alpiridina-3-carbonitrila; 4-(6-(4-(2,6-difluorobenzil)piperazin-1- il)piridina-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il) pirazolo[1,5-a]piridina-3- carbonitrila; — 4-(6-(4-(2-metoxibenzil)piperazin-1-il) — piridin-3-i1)-6-(1- metil-1H-pirazol-4-il) pirazolo[1,5-a]piridina-3-carbonitrila; 6-(1-metil-1H- pirazol-4-il) — -4-(6-(4-(piridina-2-ilmetil) piperazin-1-il) — piridin-3- il)pirazolo[1,5-a]piridina-3-carbonitrila; 4-(6-(4-((6-metoxipiridin-3- il)metil)piperazin-1-il) piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il) pirazolo([1,5- alpiridina-3-carbonitrila; ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, como uma monoterapia ou em conjunto com outro agente anticâncer ao indivíduo se o indivíduo for portador de uma célula de câncer que tenha pelo menos uma mutação de resistência ao inibidor de RET, ou (e) administrar doses adicionais do composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo de etapa (b) ao indivíduo se o indivíduo for portador de uma célula de câncer que não tenha uma mutação de resistência ao inibidor de RET.
Em algumas modalidades, são fornecidos aqui métodos para o tratamento de um câncer associado à RET em um indivíduo em necessidade de tal tratamento, o método compreendendo (a) detectar uma ou mais proteínas de fusão de Tabela 1 e/ou uma ou mais mutações / inserções / deleções de ponto de proteína RET cinase de Tabelas 2 e 2a em uma amostra do indivíduo; e (b) administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de Fórmula (|) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo.
Em algumas modalidades, os métodos também compreendem (após (b)) (c) determinar se uma célula de câncer em uma amostra obtida do indivíduo tem pelo menos uma mutação de resistência ao inibidor de RET de Tabelas 3 ou 4; e (d) administrar um segundo inibidor de RET, em que o segundo inibidor de RET é selecionado do grupo que consiste em: ((S)-4-(6-(4-(2-hidróxi-3-fenilpropanoil)piperazin-1-il) — piridin-3-i1)-6-(1- metil-1H-pirazol-4-il) pirazolo[1,5-a]piridina-3-carbonitrila; 6-(1-metil-1H- pirazol-4-il) -4-(6-(4-(2-(piridin-2-il)acetil)piperazin-1-il) piridin-3- il)pirazolo[1,5-a]piridina-3-carbonitrila; 2,2,2-trifluoroacetato de 4-(6-(4- (2,6-difluorobenzoil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)
pirazolo[1,5-a]piridina-3-carbonitrila; 4-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H- pirazol-4-il) pirazolo[1,5-a] piridin-4-il) piridin-2-il)-N N-dietilpiperazina-1- carboxamida; 1-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il) pirazolo[1,5-a] piridin-4-il) piridin-2-il)- N-(2-metóxi-3-metilbutil)piperidina-4- carboxamida; bis(2,2,2-trifluoroacetato) de 4-(6-(4-(2-(5-fluoropiridin-2- il)acetil)piperazin-1-il) piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il) — pirazolo [1,5-a]piridina-3-carbonitrila; 4-(6-(4-(2,6-difluorobenzil)piperazin-1-
il)piridina-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il) pirazolo[1,5-a]piridina-3- carbonitrila; — 4-(6-(4-(2-metoxibenzil)piperazin-1-il) — piridin-3-i1)-6-(1- metil-1H-pirazol-4-il) pirazolo[1,5-a]piridina-3-carbonitrila; 6-(1-metil-1H- pirazol-4-il) -4-(6-(4-(piridina-2-ilmetil)piperazin-1-il) piridin-3-il) pirazolo[1,5-a]piridina-3-carbonitrila; 4-(6-(4-((6-metoxipiridin-3-il)metil) piperazin-1-il) — piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il) — pirazolo[1,5-a] piridina-3-carbonitrila; ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, como uma monoterapia ou em conjunto com outro agente anticâncer ao indivíduo se o indivíduo for portador de uma célula de câncer que tenha pelo menos uma mutação de resistência ao inibidor de RET, ou (e) administrar doses adicionais do composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo de etapa (b) ao indivíduo se o indivíduo for portador de uma célula de câncer que não tenha uma mutação de resistência ao inibidor de RET.
Em algumas modalidades, são fornecidos aqui métodos para o tratamento de um câncer associado à RET em um indivíduo em necessidade de tal tratamento, o método compreendendo (a) detectar a proteína de fusão KIFSB-RET em uma amostra do indivíduo; e (b) administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo.
Em algumas modalidades, os métodos também compreendem (após (b)) (c) determinar se uma célula de câncer em uma amostra obtida do indivíduo tem a mutação de resistência ao inibidor de RET V804M, G810S, ou G810R; e (d) administrar um segundo inibidor de RET, em que o segundo inibidor de RET é selecionado do grupo que consiste em: ((S)- 4-(6-(4-(2-hidróxi-3-fenilpropanoil)piperazin-1-il) piridin-3-i1)-6-(1-metil-
1H-pirazol-4-il) — pirazolo[1,5-a]piridina-3-carbonitrila; — 6-(1-metil-1H- pirazol-4-il) — -4-(6-(4-(2-(piridin-2-il)acetil)piperazin-1-il) — piridin-3-il) pirazolo[1,5-a]piridina-3-carbonitrila; 2,2,2-trifluoroacetato de 4-(6-(4- (2,6-difluorobenzoil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il) pirazolo[1,5-a]piridina-3-carbonitrila; 4-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H- pirazol-4-il) pirazolo[1,5-a] piridin-4-il) piridin-2-il)-N N-dietilpiperazina-1- carboxamida; 1-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il) pirazolo[1,5-a] piridin-4-il) piridin-2-il)- N-(2-metóxi-3-metilbutil)piperidina-4- carboxamida; bis(2,2,2-trifluoroacetato) de 4-(6-(4-(2-(5-fluoropiridin-2- il)acetil)piperazin-1-il) piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il) — pirazolo [1,5-a]piridina-3-carbonitrila; — 4-(6-(4-(2,6-difluorobenzil)piperazin-1-il) piridina-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il) pirazolo[1,5-a]piridina-3- carbonitrila; — 4-(6-(4-(2-metoxibenzil)piperazin-1-il) — piridin-3-i1)-6-(1- metil-1H-pirazol-4-il) pirazolo[1,5-a]piridina-3-carbonitrila; 6-(1-metil-1H- pirazol-4-il) -4-(6-(4-(piridina-2-ilmetil)piperazin-1-il) piridin-3-il) pirazolo[1,5-a]piridina-3-carbonitrila; 4-(6-(4-((6-metoxipiridin-3-il)metil) piperazin-1-il) — piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il) — pirazolo[1,5-a] piridina-3-carbonitrila; ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, como uma monoterapia ou em conjunto com outro agente anticâncer ao indivíduo se o indivíduo for portador de uma célula de câncer que tenha pelo menos uma mutação de resistência ao inibidor de RET, ou (e) administrar doses adicionais do composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo de etapa (b) ao indivíduo se o indivíduo for portador de uma célula de câncer que não tenha uma mutação de resistência ao inibidor de RET.
[00657] Em algumas modalidades, são fornecidos aqui métodos para o tratamento de um câncer associado à RET em um indivíduo em necessidade de tal tratamento, o método compreendendo (a) detectar uma desregulação de um gene RET, uma RET cinase, ou a expressão ou atividade, ou nível de qualquer um dos mesmos em uma amostra do indivíduo; e (b) administtar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um primeiro inibidor de RET, em que o primeiro inibidor de RET é selecionado do grupo que consiste em: 4-(6- (4-benzilpiperazin-1-il) — piridin-3-il)-6-(2-morfolinoetóxi)pirazolo[1,5-a] piridina-3-carbonitrila; — 6-(2-hidroxietóxi)-4-(6-(6-((6-metoxipiridin-3-il) metil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il) piridin-3-il)pirazolo[1,5-a] piridina-3-carbonitrila; (R)-6-(2-hidroxipropóxi)-4-(6-(4-((6-metoxipiridin- 3-il)]Metil)piperazin-1-il) piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridina-3-carbonitrila; 6-(2-metoxietóxi)-4-(6-(4-((6-metoxipiridin-3-il)metil)piperazin-1-il) piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridina-3-carbonitrila; 6-(2-hidróxi-2- metilpropóxi)-4-(6-(6-(6-metoxinicotinoil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan- 3-i1) piridin-3-il) pirazolo[1,5-a]piridina-3-carbonitrila; 6-(2- (dimetilamino)etóxi)-4-(6-(6-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-3,6- diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il) piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridina-3- carbonitrila; 4-(6-(6-((6-metoxipiridin-3-il) metil)-3,6- diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il) piridin-3-il)-6-(2-morfolinoetóxi) pirazolo[1,5-a]piridina-3-carbonitrila; 4-(6-(6-((6-metoxipiridin-3-il)metil)- 3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il) piridin-3-il)-6-((1-metil-1H-imidazol|-4- il) metóxi)pirazolo[1,5-alpiridina-3-carbonitrila; e 6-etóxi-4-(5-(6-((5- fluoro-6-metoxipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3- il)pirazin-2-il)pirazolo[1,5-a]piridina-3-carbonitrila; ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo.
Em algumas modalidades, os métodos também compreendem (após (b)) (c) determinar se uma célula de câncer em uma amostra obtida do indivíduo tem pelo menos uma mutação de resistência ao inibidor de RET, e (d) administrar o composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo como uma monoterapia ou em conjunto com outro agente anticâncer ao indivíduo se o indivíduo for portador de uma célula de câncer que tenha pelo menos uma mutação de resistência ao inibidor de RET, ou (e) administrar doses adicionais do primeiro inibidor de RET de etapa (b) ao indivíduo se o indivíduo for portador de uma célula de câncer que não tenha uma mutação de resistência ao inibidor de RET.
[00658] “Em algumas modalidades, são fornecidos aqui métodos para o tratamento de um câncer associado à RET em um indivíduo em necessidade de tal tratamento, o método compreendendo (a) detectar uma desregulação de um gene RET, uma RET cinase, ou a expressão ou atividade, ou nível de qualquer um dos mesmos em uma amostra do indivíduo; e (b) administtar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um primeiro inibidor de RET, em que o primeiro inibidor de RET é selecionado do grupo que consiste em: 4-(6- (4-benzilpiperazin-1-il) — piridin-3-il)-6-(2-morfolinoetóxi)pirazolo[1,5-a] piridina-3-carbonitrila; — 6-(2-hidroxietóxi)-4-(6-(6-((6-metoxipiridin-3-il) metil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il) piridin-3-il)pirazolo[1,5-a] piridina-3-carbonitrila; (R)-6-(2-hidroxipropóxi)-4-(6-(4-((6-metoxipiridin- 3-il)]Metil)piperazin-1-il) piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridina-3-carbonitrila; 6-(2-metoxietóxi)-4-(6-(4-((6-metoxipiridin-3-il)metil)piperazin-1-il) piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridina-3-carbonitrila; 6-(2-hidróxi-2- metilpropóxi)-4-(6-(6-(6-metoxinicotinoil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan- 3-i1) piridin-3-il) pirazolo[1,5-a]piridina-3-carbonitrila; 6-(2- (dimetilamino)etóxi)-4-(6-(6-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-3,6- diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il) piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridina-3- carbonitrila; 4-(6-(6-((6-metoxipiridin-3-il) metil)-3,6- diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il) piridin-3-il)-6-(2- morfolinoetóxi)pirazolo[1,5-a]piridina-3-carbonitrila; 4-(6-(6-((6- metoxipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il) piridin-3-il)-6- ((1-metil-1H-imidazol-4-il) metóxi)pirazolo[1,5-a]piridina-3-carbonitrila; e
6-etóxi-4-(5-(6-((5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)metil)-3,6- diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)pirazin-2-il)pirazolo[1,5-a]piridina-3- carbonitrila; ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo. Em algumas modalidades, os métodos também compreendem (após (b)) (c) determinar se uma célula de câncer em uma amostra obtida do indivíduo tem pelo menos uma mutação de resistência ao inibidor de RET, e (d) administrar o composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo como uma monoterapia ou em conjunto com outro agente anticâncer ao indivíduo se o indivíduo for portador de uma célula de câncer que tenha pelo menos uma mutação de resistência ao inibidor de RET, ou (e) administrar doses adicionais do primeiro inibidor de RET de etapa (b) ao indivíduo se o indivíduo for portador de uma célula de câncer que não tenha uma mutação de resistência ao inibidor de RET.
[00659] — Em algumas modalidades, são fornecidos aqui métodos para o tratamento de um câncer associado à RET em um indivíduo em necessidade de tal tratamento, o método compreendendo (a) detectar uma ou mais proteínas de fusão de Tabela 1 e/ou uma ou mais mutações / inserções / deleções de ponto de proteína RET cinase de Tabelas 2 e 2a em uma amostra do indivíduo; e (b) administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um primeiro inibidor de RET, em que o primeiro inibidor de RET é selecionado do grupo que consiste em: 4-(6-(4-benzilpiperazin-1-il) piridin-3-11)-6-(2- morfolinoetóxi)pirazolo[1,5-a]piridina-3-carbonitrila; 6-(2-hidroxietóxi)-4- (6-(6-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il) piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridina-3-carbonitrila; (R)-6-(2-hidroxipropóxi) -4-(6-(4-((6-metoxipiridin-3-il) metil)piperazin-1-il) piridin-3-il) pirazolo[1,5-a]piridina-3-carbonitrila; 6-(2-metoxietóxi)-4-(6-(4-((6-
metoxipiridin-3-il)metil)piperazin-1-il) piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridina- 3-carbonitrila; 6-(2-hidróxi-2-metilpropóxi)-4-(6-(6-(6-metoxinicotinoil)- 3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il) — piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridina-3- carbonitrila; 6-(2-(dimetilamino)etóxi)-4-(6-(6-((6-metoxipiridin-3-il) metil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il) piridin-3-il)pirazolo[1,5- alpiridina-3-carbonitrila; 4-(6-(6-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-3,6- diazabiciclo [3.1 .1]heptan-3-il) piridin-3-il)-6-(2-morfolinoetóxi) pirazolo[1,5-a]piridina-3-carbonitrila; 4-(6-(6-((6-metoxipiridin-3-il)metil)- 3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il) piridin-3-il)-6-((1-metil-1H-imidazol|-4- il) metóxi)pirazolo[1,5-alpiridina-3-carbonitrila; e 6-etóxi-4-(5-(6-((5- fluoro-6-metoxipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3- iN)pirazin-2-il) — pirazolo[1,5-a]lpiridina-3-carbonitrila; ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo. Em algumas modalidades, os métodos também compreendem (após (b)) (c) determinar se uma célula de câncer em uma amostra obtida do indivíduo tem pelo menos uma mutação de resistência ao inibidor de RET de Tabelas 3 ou 4; e (d) administrar o composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo como uma monoterapia ou em conjunto com outro agente anticâncer ao indivíduo se o indivíduo for portador de uma célula de câncer que tenha pelo menos uma mutação de resistência ao inibidor de RET, ou (e) administrar doses adicionais do primeiro inibidor de RET de etapa (b) ao indivíduo se o indivíduo for portador de uma célula de câncer que não tenha uma mutação de resistência ao inibidor de RET.
[00660] Em algumas modalidades, são fornecidos aqui métodos para o tratamento de um câncer associado à RET em um indivíduo em necessidade de tal tratamento, o método compreendendo (a) detectar a proteína de fusão KIFSB-RET em uma amostra do indivíduo; e (b)
administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um primeiro inibidor de RET, em que o primeiro inibidor de RET é selecionado do grupo que consiste em 4-(6-(4-benzilpiperazin-1-il) piridin-3-il)-6-(2-morfolinoetóxi)pirazolo[1,5-a]piridina-3-carbonitrila; 6- (2-hidroxietóxi)-4-(6-(6-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-3,6-
diazabiciclo[3.1.1] — heptan-3-il) piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridina-3- carbonitrila; (R)-6-(2-hidroxipropóxi)-4-(6-(4-((6-metoxipiridin-3- il)metil)piperazin-1-il) piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridina-3-carbonitrila; 6- (2-metoxietóxi)-4-(6-(4-((6-metoxipiridin-3-il)metil)piperazin-1-il) piridin- 3-il)pirazolo[1,5-a]piridina-3-carbonitrila; 6-(2-hidróxi-2-metilpropóxi)-4- (6-(6-(6-metoxinicotinoil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il) — piridin-3- il)pirazolo[1,5-a]piridina-3-carbonitrila; 6-(2-(dimetilamino)etóxi)-4-(6-(6- ((6-metoxipiridin-3-il) metil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il) piridin-3- il)pirazolo[1,5-a]piridina-3-carbonitrila; 4-(6-(6-((6-metoxipiridin-3- il)metil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1] heptan-3-il) piridin-3-il)-6-(2- morfolinoetóxi)pirazolo[1,5-a]piridina-3-carbonitrila; 4-(6-(6-((6- metoxipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1] heptan-3-il) piridin-3-il)-6- ((1-metil-1H-imidazol-4-il) metóxi)pirazolo[1,5-a]piridina-3-carbonitrila; e 6-etóxi-4-(5-(6-((5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)metil)-3,6-
diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)pirazin-2-il)pirazolo[1,5-a] piridina-3- carbonitrila; ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo.
Em algumas modalidades, os métodos também compreendem (após (b)) (c) determinar se uma célula de câncer em uma amostra obtida do indivíduo tem a mutação de resistência ao inibidor de RET V804M, G810S, ou G810R; e (d) administrar o composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo selecionado do grupo que consiste no composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo como uma monoterapia ou em conjunto com outro agente anticâncer ao indivíduo se o indivíduo for portador de uma célula de câncer que tenha pelo menos uma mutação de resistência ao inibidor de RET, ou (e) administrar doses adicionais do primeiro inibidor de RET de etapa (b) ao indivíduo se o indivíduo for portador de uma célula de câncer que não tenha uma mutação de resistência ao inibidor de RET.
[00661] Como outro exemplo, são fornecidos aqui métodos para o tratamento de um câncer associado à RET em um indivíduo em necessidade de tal tratamento, o método compreendendo (a) detectar uma desregulação de um gene RET, uma RET cinase, ou a expressão ou atividade, ou nível de qualquer um dos mesmos em uma amostra do indivíduo; e (b) administtar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de Fórmula (|) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo. Em algumas modalidades, os métodos também compreendem (após (b)) (c) determinar se uma célula de câncer em uma amostra obtida do indivíduo tem pelo menos uma mutação de resistência ao inibidor de RET, e (d) administrar um segundo inibidor de RET, em que o segundo inibidor de RET é selecionado do grupo que consiste em: 4-(6-(4-benzilpiperazin- 1-il) piridin-3-il)-6-(2-morfolinoetóxi)pirazolo[1,5-a]piridina-3-carbonitrila; 6-(2-hidroxietóxi)-4-(6-(6-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-3,6- diazabiciclo[3.1.1] — heptan-3-il) piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridina-3- carbonitrila; (R)-6-(2-hidroxipropóxi)-4-(6-(4-((6-metoxipiridin-3- il)metil)piperazin-1-il) piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridina-3-carbonitrila; 6- (2-metoxietóxi)-4-(6-(4-((6-metoxipiridin-3-il)metil)piperazin-1-il) piridin- 3-il)pirazolo[1,5-a]piridina-3-carbonitrila; 6-(2-hidróxi-2-metilpropóxi)-4-
(6-(6-(6-metoxinicotinoil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il) — piridin-3- il)pirazolo[1,5-a]piridina-3-carbonitrila; 6-(2-(dimetilamino)etóxi)-4-(6-(6- ((6-metoxipiridin-3-il) metil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il) piridin-3- il)pirazolo[1,5-a]piridina-3-carbonitrila; 4-(6-(6-((6-metoxipiridin-3- il)metil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1] heptan-3-il)piridin-3-i1)-6-(2- morfolinoetóxi)pirazolo[1,5-a]piridina-3-carbonitrila; 4-(6-(6-((6- metoxipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1] heptan-3-il)piridin-3-il)-6- ((1-metil-1H-imidazol-4-il) metóxi)pirazolo[1,5-a]piridina-3-carbonitrila; e 6-etóxi-4-(5-(6-((5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il) metil)-3,6- diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)pirazin-2-il)pirazolo[1,5-a] piridina-3- carbonitrila; ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, como uma monoterapia ou em conjunto com outro agente anticâncer ao indivíduo se o indivíduo for portador de uma célula de câncer que tenha pelo menos uma mutação de resistência ao inibidor de RET, ou (e) administrar doses adicionais do composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo de etapa (b) ao indivíduo se o indivíduo for portador de uma célula de câncer que não tenha uma mutação de resistência ao inibidor de RET.
Em algumas modalidades, são fornecidos aqui métodos para o tratamento de um câncer associado à RET em um indivíduo em necessidade de tal tratamento, o método compreendendo (a) detectar uma desregulação de um gene RET, uma RET cinase, ou a expressão ou atividade, ou nível de qualquer um dos mesmos em uma amostra do indivíduo; e (b) administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de Fórmula (|) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo.
Em algumas modalidades, os métodos também compreendem
(após (b)) (c) determinar se uma célula de câncer em uma amostra obtida do indivíduo tem pelo menos uma mutação de resistência ao inibidor de RET, e (d) administrar um segundo inibidor de RET, em que o segundo inibidor de RET é selecionado do grupo que consiste em: 4- (6-(4-benzilpiperazin-1-il) — piridin-3-i1)-6-(2-morfolinoetóxi)pirazolo[1,5- alpiridina-3-carbonitrila; — 6-(2-hidroxietóxi)-4-(6-(6-((6-metoxipiridin-3- il)]Mmetil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il) piridin-3-il)pirazolo[1,5- alpiridina-3-carbonitrila; (R)-6-(2-hidroxipropóxi)-4-(6-(4-((6- metoxipiridin-3-il)metil)piperazin-1-il) piridin-3-il)pirazolo[1,5-a] piridina- 3-carbonitrila; 6-(2-metoxietóxi)-4-(6-(4-((6-metoxipiridin-3-il) metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridina-3-carbonitrila; 6-(2- hidróxi-2-metilpropóxi)-4-(6-(6-(6-metoxinicotinoil)-3,6- diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il) piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridina-3- carbonitrila; 6-(2-(dimetilamino)etóxi)-4-(6-(6-((6-metoxipiridin-3- il)metil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a] piridina-3-carbonitrila; 4-(6-(6-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-3,6- diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il) piridin-3-il)-6-(2-morfolinoetóxi) pirazolo[1,5-a]piridina-3-carbonitrila; 4-(6-(6-((6-metoxipiridin-3-il)metil)- 3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il) piridin-3-il)-6-((1-metil-1H-imidazol|-4- il) metóxi)pirazolo[1,5-alpiridina-3-carbonitrila; e 6-etóxi-4-(5-(6-((5- fluoro-6-metoxipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3- iN)pirazin-2-il) — pirazolo[1,5-a]lpiridina-3-carbonitrila; ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, como uma monoterapia ou em conjunto com outro agente anticâncer ao indivíduo se o indivíduo for portador de uma célula de câncer que tenha pelo menos uma mutação de resistência ao inibidor de RET, ou (e) administrar doses adicionais do composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo de etapa (b) ao indivíduo se o indivíduo for portador de uma célula de câncer que não tenha uma mutação de resistência ao inibidor de RET.
Em algumas modalidades, são fornecidos aqui métodos para o tratamento de um câncer associado à RET em um indivíduo em necessidade de tal tratamento, o método compreendendo (a) detectar uma ou mais proteínas de fusão de Tabela 1 e/ou uma ou mais mutações / inserções / deleções de ponto de proteína RET cinase de Tabelas 2 e 2a em uma amostra do indivíduo; e (b) administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo.
Em algumas modalidades, os métodos também compreendem (após (b)) (c) determinar se uma célula de câncer em uma amostra obtida do indivíduo tem pelo menos uma mutação de resistência ao inibidor de RET de Tabelas 3 ou 4; e (d) administrar um segundo inibidor de RET, em que o segundo inibidor de RET é selecionado do grupo que consiste em: 4-(6-(4-benzilpiperazin-1-il) piridin-3-il)-6-(2-morfolinoetóxi)pirazolo[1,5-a]piridina-3-carbonitrila; 6- (2-hidroxietóxi)-4-(6-(6-((6-metoxipiridin-3-il) metil)-3,6- diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il) — piridin-3-il)pirazolo[1,5-a] — piridina-3- carbonitrila; (R)-6-(2-hidroxipropóxi)-4-(6-(4-((6-metoxipiridin-3- il)metil)piperazin-1-il) piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridina-3-carbonitrila; 6- (2-metoxietóxi)-4-(6-(4-((6-metoxipiridin-3-il)metil)piperazin-1-il) piridin- 3-il)pirazolo[1,5-a]piridina-3-carbonitrila; 6-(2-hidróxi-2-metilpropóxi)-4- (6-(6-(6-metoxinicotinoil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il) piridin-3-il) pirazolo[1,5-a]piridina-3-carbonitrila; 6-(2-(dimetilamino)etóxi)-4-(6-(6- ((6-metoxipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il) piridin-3- il)pirazolo[1,5-a]piridina-3-carbonitrila; 4-(6-(6-((6-metoxipiridin-3-il) metil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il) piridin-3-i1)-6-(2-morfolinoetóxi) pirazolo[1,5-a]piridina-3-carbonitrila; 4-(6-(6-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-
3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il) piridin-3-il)-6-((1-metil-1H-imidazol|-4- il)metóxi)pirazolo[1,5-a]piridina-3-carbonitrila; e 6-etóxi-4-(5-(6-((5- fluoro-6-metoxipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il) pirazin-2-il)pirazolo[1,5-a]piridina-3-carbonitrila; ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, como uma monoterapia ou em conjunto com outro agente anticâncer ao indivíduo se o indivíduo for portador de uma célula de câncer que tenha pelo menos uma mutação de resistência ao inibidor de RET, ou (e) administrar doses adicionais do composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo de etapa (b) ao indivíduo se o indivíduo for portador de uma célula de câncer que não tenha uma mutação de resistência ao inibidor de RET.
Em algumas modalidades, são fornecidos aqui métodos para o tratamento de um câncer associado à RET em um indivíduo em necessidade de tal tratamento, o método compreendendo (a) detectar a proteína de fusão KIFSB-RET em uma amostra do indivíduo; e (b) administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de Fórmula (|) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo.
Em algumas modalidades, os métodos também compreendem (após (b)) (c) determinar se uma célula de câncer em uma amostra obtida do indivíduo tem a mutação de resistência ao inibidor de RET V804M, G810S, ou G810R; e (d) administrar um segundo inibidor de RET, em que o segundo inibidor de RET é selecionado do grupo que consiste em: 4-(6- (4-benzilpiperazin-1-il) piridin-3-il)-6-(2-morfolinoetóxi)pirazolo[1,5- alpiridina-3-carbonitrila; — 6-(2-hidroxietóxi)-4-(6-(6-((6-metoxipiridin-3- il)]Mmetil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il) piridin-3-il)pirazolo[1,5-
alpiridina-3-carbonitrila; (R)-6-(2-hidroxipropóxi)-4-(6-(4-((6- metoxipiridin-3-il)metil)piperazin-1-il) piridin-3-il)pirazolo[1,5-a] piridina- 3-carbonitrila; 6-(2-metoxietóxi)-4-(6-(4-((6-metoxipiridin-3-il) metil)piperazin-1-il) piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridina-3-carbonitrila; 6- (2-hidróxi-2-metilpropóxi)-4-(6-(6-(6-metoxinicotinoil)-3,6-diazabiciclo [3.1.1]heptan-3-il) piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridina-3-carbonitrila; 6-(2- (dimetilamino)etóxi)-4-(6-(6-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciclo [3.1.1]heptan-3-il) piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridina-3-carbonitrila; 4-(6- (6-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il) piridin- 3-i1)-6-(2-morfolinoetóxi)pirazolo[1,5-a]piridina-3-carbonitrila; — 4-(6-(6- ((6-metoxipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il) piridin-3- iI)-6-((1-metil-1H-imidazol-4-il) metóxi)pirazolo[1,5-a]piridina-3- carbonitrila; e 6-etóxi-4-(5-(6-((5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)metil)-3,6- diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)pirazin-2-il)pirazolo[1,5-a]piridina-3- carbonitrila; ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, como uma monoterapia ou em conjunto com outro agente anticâncer ao indivíduo se o indivíduo for portador de uma célula de câncer que tenha pelo menos uma mutação de resistência ao inibidor de RET, ou (e) administrar doses adicionais do composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo de etapa (b) ao indivíduo se o indivíduo for portador de uma célula de câncer que não tenha uma mutação de resistência ao inibidor de RET.
[00662] Em algumas modalidades, são fornecidos aqui métodos para o tratamento de um câncer associado à RET em um indivíduo em necessidade de tal tratamento, o método compreendendo (a) detectar uma desregulação de um gene RET, uma RET cinase, ou a expressão ou atividade, ou nível de qualquer um dos mesmos em uma amostra do indivíduo; e (b) administtar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um primeiro inibidor de RET, em que o primeiro inibidor de RET é selecionado do grupo que consiste em: N-(1- (5-(3-ciano-6-(2-hidróxi-2-metilpropóxi)pirazolo[1,5-a] piridin-4-il) piridin- 2-i1)-4-metilpiperidin-4-il) benzamida; 6-etóxi-4-(6-(4-hidróxi-4-(piridin-2- ilmetil)piperidin-1-il) piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridina-3-carbonitrila; 6- (2-hidróxi-2-metilpropóxi)-4-(6-(3-(piridin-2-ilóxi)azetidin-1-il) — piridin-3- il)pirazolo[1,5-a]piridina-3-carbonitrila; 6-(2-hidróxi-2-metilpropóxi)-4-(6- (4-((6-metoxipiridazin-3-il)óxi)piperidin-1-il) piridin-3-il)pirazolo[1,5- alpiridina-3-carbonitrila; (S)-6-(2-hidróxi-2-metilpropóxi)-4-(6-(3-(piridin- 2-ilóxi)pirrolidin-1-il) piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridina-3-carbonitrila; N- (1-(5-(3-ciano-6-((3-fluoro-1-metilazetidin-3-il) metóxi)pirazolo[1,5-a] piridin-4-il) piridin-2-il)-4-metilpiperidin-4-il) -5-fluoro-2-metilbenzamida; 3-cloro-N-(1-(5-(3-ciano-6-((3-fluoro-1-metilazetidin-3-il)metóxi) pirazolo[1,5-a] piridin-4-il) piridin-2-il)-4-metilpiperidin-4-il) picolinamida; N-((3S,4S)-1-(5-(3-ciano-6-etoxipirazolo[1,5-a] piridin-4-il) piridin-2-i1)-3- hidroxipiperidin-4-il) -3-metilbutanamida; 6-(2-hidróxi-2-metilpropóxi)-4- (6-(4-hidróxi-4-(piridin-2-ilmetil)piperidin-1-il) piridin-3-il)pirazolo[1,5-a] piridina-3-carbonitrila; e 3-cloro-N-((3S,4S)-1-(5-(3-ciano-6- etoxipirazolo[1,5-a] piridin-4-il) pirazin-2-il)-3-hidroxipiperidin-4-il) picolinamida; ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo.
Em algumas modalidades, os métodos também compreendem (após (b)) (c) determinar se uma célula de câncer em uma amostra obtida do indivíduo tem pelo menos uma mutação de resistência ao inibidor de RET, e (d) administrar o composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo como uma monoterapia ou em conjunto com outro agente anticâncer ao indivíduo se o indivíduo for portador de uma célula de câncer que tenha pelo menos uma mutação de resistência ao inibidor de RET, ou (e) administrar doses adicionais do primeiro inibidor de RET de etapa (b) ao indivíduo se o indivíduo for portador de uma célula de câncer que não tenha uma mutação de resistência ao inibidor de RET.
[00663] “Em algumas modalidades, são fornecidos aqui métodos para o tratamento de um câncer associado à RET em um indivíduo em necessidade de tal tratamento, o método compreendendo (a) detectar uma desregulação de um gene RET, uma RET cinase, ou a expressão ou atividade, ou nível de qualquer um dos mesmos em uma amostra do indivíduo; e (b) administtar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um primeiro inibidor de RET, em que o primeiro inibidor de RET é selecionado do grupo que consiste em: N-(1- (5-(3-ciano-6-(2-hidróxi-2-metilpropóxi)pirazolo[1,5-a] piridin-4-il) piridin- 2-i1)-4-metilpiperidin-4-il) benzamida; 6-etóxi-4-(6-(4-hidróxi-4-(piridin-2- ilmetil)piperidin-1-il) piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridina-3-carbonitrila; 6- (2-hidróxi-2-metilpropóxi)-4-(6-(3-(piridin-2-ilóxi)azetidin-1-il) — piridin-3- il)pirazolo[1,5-a]piridina-3-carbonitrila; 6-(2-hidróxi-2-metilpropóxi)-4-(6- (4-((6-metoxipiridazin-3-il)óxi)piperidin-1-il) piridin-3-il)pirazolo[1,5- alpiridina-3-carbonitrila; (S)-6-(2-hidróxi-2-metilpropóxi)-4-(6-(3-(piridin- 2-ilóxi)pirrolidin-1-il) piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridina-3-carbonitrila; N- (1-(5-(3-ciano-6-((3-fluoro-1-metilazetidin-3-il) metóxi)pirazolo[1,5-a] piridin-4-il) piridin-2-il)-4-metilpiperidin-4-il) -5-fluoro-2-metilbenzamida; 3-cloro-N-(1-(5-(3-ciano-6-((3-fluoro-1-metilazetidin-3-il)metóxi) pirazolo[1,5-a] piridin-4-il) piridin-2-il)-4-metilpiperidin-4-il) picolinamida; N-((3S,4S)-1-(5-(3-ciano-6-etoxipirazolo[1,5-a] piridin-4-il) piridin-2-i1)-3- hidroxipiperidin-4-il) -3-metilbutanamida; 6-(2-hidróxi-2-metilpropóxi)-4- (6-(4-hidróxi-4-(piridin-2-ilmetil)piperidin-1-il) piridin-3-il)pirazolo[1,5-a] piridina-3-carbonitrila; e 3-cloro-N-((3S,4S)-1-(5-(3-ciano-6- etoxipirazolo[1,5-a] piridin-4-il) pirazin-2-il)-3-hidroxipiperidin-4-il) picolinamida; ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo. Em algumas modalidades, os métodos também compreendem
(após (b)) (c) determinar se uma célula de câncer em uma amostra obtida do indivíduo tem pelo menos uma mutação de resistência ao inibidor de RET, e (d) administrar o composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo como uma monoterapia ou em conjunto com outro agente anticâncer ao indivíduo se o indivíduo for portador de uma célula de câncer que tenha pelo menos uma mutação de resistência ao inibidor de RET, ou (e) administrar doses adicionais do primeiro inibidor de RET de etapa (b) ao indivíduo se o indivíduo for portador de uma célula de câncer que não tenha uma mutação de resistência ao inibidor de RET.
[00664] Em algumas modalidades, são fornecidos aqui métodos para o tratamento de um câncer associado à RET em um indivíduo em necessidade de tal tratamento, o método compreendendo (a) detectar uma ou mais proteínas de fusão de Tabela 1 e/ou uma ou mais mutações / inserções / deleções de ponto de proteína RET cinase de Tabelas 2 e 2a em uma amostra do indivíduo; e (b) administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um primeiro inibidor de RET, em que o primeiro inibidor de RET é selecionado do grupo que consiste em: N-(1-(5-(3-ciano-6-(2-hidróxi-2- metilpropóxi)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il) piridin-2-i1)-4-metilpiperidin-4-il) benzamida; 6-etóxi-4-(6-(4-hidróxi-4-(piridin-2-ilmetil)piperidin-1-il) piridin-3-il)pirazolo[1,5-a] piridina-3-carbonitrila; 6-(2-hidróxi-2- metilpropóxi)-4-(6-(3-(piridin-2-ilóxi)azetidin-1-il) piridin-3-il)pirazolo[1,5- alpiridina-3-carbonitrila; 6-(2-hidróxi-2-metilpropóxi)-4-(6-(4-((6- metoxipiridazin-3-il)óxi)piperidin-1-il) piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridina- 3-carbonitrila; (S)-6-(2-hidróxi-2-metilpropóxi)-4-(6-(3-(piridin-2- ilóxi)pirrolidin-1-il) piridin-3-il)pirazolo [1,5-a]piridina-3-carbonitrila; N-(1- (5-(3-ciano-6-((3-fluoro-1-metilazetidin-3-il) metóxi)pirazolo[1,5-a]
piridin-4-il) piridin-2-il)-4-metilpiperidin-4-il) -5-fluoro-2-metilbenzamida; 3-cloro-N-(1-(5-(3-ciano-6-((3-fluoro-1-metilazetidin-3- il)metóxi)pirazolo[1,5-a] — piridin-4-il) — piridin-2-i1)-4-metilpiperidin-4-il) picolinamida; N-((3S,4S)-1-(5-(3-ciano-6-etoxipirazolo[1,5-a] piridin-4-il) piridin-2-il)-3-hidroxipiperidin-4-il) -3-metilbutanamida; 6-(2-hidróxi-2- metilpropóxi)-4-(6-(4-hidróxi-4-(piridin-2-ilmetil)piperidin-1-il) — piridin-3- il)pirazolo[1,5-a]piridina-3-carbonitrila; e 3-cloro-N-((3S,48)-1-(5-(3- ciano-6-etoxipirazolo[1,5-a] piridin-4-il) pirazin-2-i1)-3-hidroxipiperidin-4- il) picolinamida; ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo. Em algumas modalidades, os métodos também compreendem (após (b)) (c) determinar se uma célula de câncer em uma amostra obtida do indivíduo tem pelo menos uma mutação de resistência ao inibidor de RET de Tabelas 3 ou 4; e (d) administrar o composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo como uma monoterapia ou em conjunto com outro agente anticâncer ao indivíduo se o indivíduo for portador de uma célula de câncer que tenha pelo menos uma mutação de resistência ao inibidor de RET, ou (e) administrar doses adicionais do primeiro inibidor de RET de etapa (b) ao indivíduo se o indivíduo for portador de uma célula de câncer que não tenha uma mutação de resistência ao inibidor de RET.
[00665] — Em algumas modalidades, são fornecidos aqui métodos para o tratamento de um câncer associado à RET em um indivíduo em necessidade de tal tratamento, o método compreendendo (a) detectar a proteína de fusão KIFSB-RET em uma amostra do indivíduo; e (b) administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um primeiro inibidor de RET, em que o primeiro inibidor de RET é selecionado do grupo que consiste em: N-(1-(5-(3-ciano-6-(2-hidróxi-2- metilpropóxi)pirazolo[1,5-a] piridin-4-il) piridin-2-il)-4-metilpiperidin-4-il)
benzamida; 6-etóxi-4-(6-(4-hidróxi-4-(piridin-2-ilmetil)piperidin-1-il) piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridina-3-carbonitrila; 6-(2-hidróxi-2- metilpropóxi)-4-(6-(3-(piridin-2-ilóxi)azetidin-1-il) piridin-3-il)pirazolo[1,5- alpiridina-3-carbonitrila; 6-(2-hidróxi-2-metilpropóxi)-4-(6-(4-((6- metoxipiridazin-3-il)óxi)piperidin-1-il) piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridina- 3-carbonitrila; (S)-6-(2-hidróxi-2-metilpropóxi)-4-(6-(3-(piridin-2- ilóxi)pirrolidin-1-il) piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridina-3-carbonitrila; N-(1- (5-(3-ciano-6-((3-fluoro-1-metilazetidin-3-il) metóxi)pirazolo[1,5-a] piridin-4-il) piridin-2-il)-4-metilpiperidin-4-il) -5-fluoro-2-metilbenzamida; 3-cloro-N-(1-(5-(3-ciano-6-((3-fluoro-1-metilazetidin-3-il)metóxi) pirazolo[1,5-a] piridin-4-il) piridin-2-il)-4-metilpiperidin-4-il)picolinamida; N-((3S,4S)-1-(5-(3-ciano-6-etoxipirazolo[1,5-a] piridin-4-il) piridin-2-i1)-3- hidroxipiperidin-4-il) -3-metilbutanamida; 6-(2-hidróxi-2-metilpropóxi)-4- (6-(4-hidróxi-4-(piridin-2-ilmetil)piperidin-1-il) piridin-3-il)pirazolo[1,5-a] piridina-3-carbonitrila; e 3-cloro-N-((3S,4S)-1-(5-(3-ciano-6- etoxipirazolo[1,5-a] piridin-4-il) pirazin-2-il)-3-hidroxipiperidin-4-il) picolinamida; ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo.
Em algumas modalidades, os métodos também compreendem (após (b)) (c) determinar se uma célula de câncer em uma amostra obtida do indivíduo tem a mutação de resistência ao inibidor de RET V804M, G810S, ou G810R; e (d) administrar o composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo selecionado do grupo que consiste no composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo como uma monoterapia ou em conjunto com outro agente anticâncer ao indivíduo se o indivíduo for portador de uma célula de câncer que tenha pelo menos uma mutação de resistência ao inibidor de RET, ou (e) administrar doses adicionais do primeiro inibidor de RET de etapa (b) ao indivíduo se o indivíduo for portador de uma célula de câncer que não tenha uma mutação de resistência ao inibidor de RET.
[00666] Como outro exemplo, são fornecidos aqui métodos para o tratamento de um câncer associado à RET em um indivíduo em necessidade de tal tratamento, o método compreendendo (a) detectar uma desregulação de um gene RET, uma RET cinase, ou a expressão ou atividade, ou nível de qualquer um dos mesmos em uma amostra do indivíduo; e (b) administtar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de Fórmula (|) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo. Em algumas modalidades, os métodos também compreendem (após (b)) (c) determinar se uma célula de câncer em uma amostra obtida do indivíduo tem pelo menos uma mutação de resistência ao inibidor de RET, e (d) administrar um segundo inibidor de RET, em que o segundo inibidor de RET é selecionado do grupo que consiste em: N-(1-(5-(3-ciano-6-(2- hidróxi-2-metilpropóxi)pirazolo[1,5-a] piridin-4-il) piridin-2-il)-4- metilpiperidin-4-il) — benzamida; — 6-etóxi-4-(6-(4-hidróxi-4-(piridin-2- ilmetil)piperidin-1-il) piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridina-3-carbonitrila; 6- (2-hidróxi-2-metilpropóxi)-4-(6-(3-(piridin-2-ilóxi)azetidin-1-il) — piridin-3- il)pirazolo[1,5-a]piridina-3-carbonitrila; 6-(2-hidróxi-2-metilpropóxi)-4-(6- (4-((6-metoxipiridazin-3-il)óxi)piperidin-1-il) piridin-3-il)pirazolo[1,5- alpiridina-3-carbonitrila; (S)-6-(2-hidróxi-2-metilpropóxi)-4-(6-(3-(piridin- 2-ilóxi) pirrolidin-1-il) piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridina-3-carbonitrila; N- (1-(5-(3-ciano-6-((3-fluoro-1-metilazetidin-3-il) metóxi)pirazolo[1,5-a] piridin-4-il) piridin-2-il)-4-metilpiperidin-4-il) -5-fluoro-2-metilbenzamida; 3-cloro-N-(1-(5-(3-ciano-6-((3-fluoro-1-metilazetidin-3-
il)metóxi)pirazolo[1,5-a] — piridin-4-il) — piridin-2-i1)-4-metilpiperidin-4-il) picolinamida; N-((3S,4S)-1-(5-(3-ciano-6-etoxipirazolo[1,5-a] piridin-4-il) piridin-2-il)-3-hidroxipiperidin-4-il) -3-metilbutanamida; 6-(2-hidróxi-2- metilpropóxi)-4-(6-(4-hidróxi-4-(piridin-2-ilmetil)piperidin-1-il) — piridin-3- il)pirazolo[1,5-a]piridina-3-carbonitrila; e 3-cloro-N-((3S,48)-1-(5-(3- ciano-6-etoxipirazolo[1,5-a] piridin-4-il) pirazin-2-i1)-3-hidroxipiperidin-4- il) picolinamida; ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, como uma monoterapia ou em conjunto com outro agente anticâncer ao indivíduo se o indivíduo for portador de uma célula de câncer que tenha pelo menos uma mutação de resistência ao inibidor de RET, ou (e) administrar doses adicionais do composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo de etapa (b) ao indivíduo se o indivíduo for portador de uma célula de câncer que não tenha uma mutação de resistência ao inibidor de RET.
Em algumas modalidades, são fornecidos aqui métodos para o tratamento de um câncer associado à RET em um indivíduo em necessidade de tal tratamento, o método compreendendo (a) detectar uma desregulação de um gene RET, uma RET cinase, ou a expressão ou atividade, ou nível de qualquer um dos mesmos em uma amostra do indivíduo; e (b) administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de Fórmula (|) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo.
Em algumas modalidades, os métodos também compreendem (após (b)) (c) determinar se uma célula de câncer em uma amostra obtida do indivíduo tem pelo menos uma mutação de resistência ao inibidor de RET, e (d) administrar um segundo inibidor de RET, em que o segundo inibidor de RET é selecionado do grupo que consiste em: N-
(1-(5-(3-ciano-6-(2-hidróxi-2-metilpropóxi)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il) piridin-2-il)-4-metilpiperidin-4-il) benzamida; 6-etóxi-4-(6-(4-hidróxi-4- (piridin-2-ilmetil)piperidin-1-il) — piridin-3-il)pirazolo[1,5-a] — piridina-3- carbonitrila; 6-(2-hidróxi-2-metilpropóxi)-4-(6-(3-(piridin-2-ilóxi)azetidin- 1-il) — piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridina-3-carbonitrila; — 6-(2-hidróxi-2- metilpropóxi)-4-(6-(4-((6-metoxipiridazin-3-il)óxi)piperidin-1-il) piridin-3- il)pirazolo[1,5-a]piridina-3-carbonitrila; (S)-6-(2-hidróxi-2-metilpropóxi)- 4-(6-(3-(piridin-2-ilóxi)pirrolidin-1-il) piridin-3-il)pirazolo [1,5-a]piridina-3- carbonitrila; N-(1-(5-(3-ciano-6-((3-fluoro-1-metilazetidin-3- il)metóxi)pirazolo[1,5-a] piridin-4-il) piridin-2-il)-4-metilpiperidin-4-il) -5- fluoro-2-metilbenzamida; 3-cloro-N-(1-(5-(3-ciano-6-((3-fluoro-1- metilazetidin-3-il) metóxi)pirazolo[1,5-a] piridin-4-il) piridin-2-i1)-4- metilpiperidin-4-il) picolinamida; N-((3S,4S)-1-(5-(3-ciano-6- etoxipirazolo[1,5-a] piridin-4-il) piridin-2-il)-3-hidroxipiperidin-4-il) -3- metilbutanamida; 6-(2-hidróxi-2-metilpropóxi)-4-(6-(4-hidróxi-4-(piridin- 2-ilmetil)piperidin-1-il) piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridina-3-carbonitrila; e 3-cloro-N-((3S,4S)-1-(5-(3-ciano-6-etoxipirazolo[1,5-a] piridin-4-il) pirazin-2-il)-3-hidroxipiperidin-4-il) picolinamida; ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, como uma monoterapia ou em conjunto com outro agente anticâncer ao indivíduo se o indivíduo for portador de uma célula de câncer que tenha pelo menos uma mutação de resistência ao inibidor de RET, ou (e) administrar doses adicionais do composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo de etapa (b) ao indivíduo se o indivíduo for portador de uma célula de câncer que não tenha uma mutação de resistência ao inibidor de RET.
Em algumas modalidades, são fornecidos aqui métodos para o tratamento de um câncer associado à RET em um indivíduo em necessidade de tal tratamento, o método compreendendo (a) detectar uma ou mais proteínas de fusão de Tabela 1 e/ou uma ou mais mutações / inserções / deleções de ponto de proteína RET cinase de Tabelas 2 e 2a em uma amostra do indivíduo; e (b) administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo.
Em algumas modalidades, os métodos também compreendem (após (b)) (c) determinar se uma célula de câncer em uma amostra obtida do indivíduo tem pelo menos uma mutação de resistência ao inibidor de RET de Tabelas 3 ou 4; e (d) administrar um segundo inibidor de RET, em que o segundo inibidor de RET é selecionado do grupo que consiste em: N-(1-(5-(3-ciano-6-(2-hidróxi-2- metilpropóxi)pirazolo[1,5-a] piridin-4-il) piridin-2-il)-4-metilpiperidin-4-il) benzamida; 6-etóxi-4-(6-(4-hidróxi-4-(piridin-2-ilmetil)piperidin-1-il) piridin-3-il)pirazolo[1,5-a] piridina-3-carbonitrila; 6-(2-hidróxi-2- metilpropóxi)-4-(6-(3-(piridin-2-ilóxi) azetidin-1-il) piridin-3- il)pirazolo[1,5-a]piridina-3-carbonitrila; 6-(2-hidróxi-2-metilpropóxi)-4-(6- (4-((6-metoxipiridazin-3-il)óxi)piperidin-1-il) piridin-3-il)pirazolo[1,5- alpiridina-3-carbonitrila; (S)-6-(2-hidróxi-2-metilpropóxi)-4-(6-(3-(piridin- 2-ilóxi)pirrolidin-1-il) piridin-3-il)pirazolo [1,5-a]piridina-3-carbonitrila; N- (1-(5-(3-ciano-6-((3-fluoro-1-metilazetidin-3-il) metóxi)pirazolo[1,5-a] piridin-4-il)piridin-2-il)-4-metilpiperidin-4-il) -5-fluoro-2-metilbenzamida; 3-cloro-N-(1-(5-(3-ciano-6-((3-fluoro-1-metilazetidin-3- il)metóxi)pirazolo[1,5-a] — piridin-4-il) — piridin-2-i1)-4-metilpiperidin-4-il) picolinamida; N-((3S,4S)-1-(5-(3-ciano-6-etoxipirazolo[1,5-a] piridin-4-il) piridin-2-il)-3-hidroxipiperidin-4-il) -3-metilbutanamida; 6-(2-hidróxi-2- metilpropóxi)-4-(6-(4-hidróxi-4-(piridin-2-ilmetil)piperidin-1-il) — piridin-3- il)pirazolo[1,5-a]piridina-3-carbonitrila; e 3-cloro-N-((3S,48)-1-(5-(3- ciano-6-etoxipirazolo[1,5-a] piridin-4-il) pirazin-2-i1)-3-hidroxipiperidin-4-
il) picolinamida; ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, como uma monoterapia ou em conjunto com outro agente anticâncer ao indivíduo se o indivíduo for portador de uma célula de câncer que tenha pelo menos uma mutação de resistência ao inibidor de RET, ou (e) administrar doses adicionais do composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo de etapa (b) ao indivíduo se o indivíduo for portador de uma célula de câncer que não tenha uma mutação de resistência ao inibidor de RET.
Em algumas modalidades, são fornecidos aqui métodos para o tratamento de um câncer associado à RET em um indivíduo em necessidade de tal tratamento, o método compreendendo (a) detectar a proteína de fusão KIFSB-RET em uma amostra do indivíduo; e (b) administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo.
Em algumas modalidades, os métodos também compreendem (após (b)) (c) determinar se uma célula de câncer em uma amostra obtida do indivíduo tem a mutação de resistência ao inibidor de RET V804M, G810S, ou G810R; e (d) administrar um segundo inibidor de RET, em que o segundo inibidor de RET é selecionado do grupo que consiste em: N- (1-(5-(3-ciano-6-(2-hidróxi-2-metilpropóxi)pirazolo[1,5-a] piridin-4-il) piridin-2-il)-4-metilpiperidin-4-il) benzamida; 6-etóxi-4-(6-(4-hidróxi-4- (piridin-2-ilmetil)piperidin-1-il) piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridina-3- carbonitrila; 6-(2-hidróxi-2-metilpropóxi)-4-(6-(3-(piridin-2-ilóxi)azetidin- 1-il) — piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridina-3-carbonitrila; — 6-(2-hidróxi-2- metilpropóxi)-4-(6-(4-((6-metoxipiridazin-3-il)óxi)piperidin-1-il) piridin-3- il)pirazolo[1,5-a]piridina-3-carbonitrila; (S)-6-(2-hidróxi-2-metilpropóxi)-
4-(6-(3-(piridin-2-ilóxi)pirrolidin-1-il) piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridina-3- carbonitrila; N-(1-(5-(3-ciano-6-((3-fluoro-1-metilazetidin-3- il)metóxi)pirazolo[1,5-a] piridin-4-il) piridin-2-il)-4-metilpiperidin-4-il) -5- fluoro-2-metilbenzamida; 3-cloro-N-(1-(5-(3-ciano-6-((3-fluoro-1- metilazetidin-3-il)metóxi)pirazolo — [1,5-a] piridin-4-il) piridin-2-i1)-4- metilpiperidin-4-il) picolinamida; N-((3S,4S)-1-(5-(3-ciano-6- etoxipirazolo[1,5-a] piridin-4-il) piridin-2-il)-3-hidroxipiperidin-4-il) -3- metilbutanamida; 6-(2-hidróxi-2-metilpropóxi)-4-(6-(4-hidróxi-4-(piridin- 2-ilmetil)piperidin-1-il) piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridina-3-carbonitrila; e 3-cloro-N-((3S,4S)-1-(5-(3-ciano-6-etoxipirazolo[1,5-a] piridin-4-il) pirazin-2-il)-3-hidroxipiperidin-4-il) picolinamida; ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, como uma monoterapia ou em conjunto com outro agente anticâncer ao indivíduo se o indivíduo for portador de uma célula de câncer que tenha pelo menos uma mutação de resistência ao inibidor de RET, ou (e) administrar doses adicionais do composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo de etapa (b) ao indivíduo se o indivíduo for portador de uma célula de câncer que não tenha uma mutação de resistência ao inibidor de RET.
[00667] Em algumas modalidades fornecidas aqui, DNA de tumor circulante pode ser usado para monitorar a capacidade de resposta de um paciente a uma terapia particular (por exemplo, um primeiro inibidor de RET, um segundo inibidor de RET, ou o composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo. Por exemplo, antes de iniciar o tratamento com uma terapia como aqui descrito (por exemplo, um primeiro inibidor de RET, um segundo inibidor de RET, ou o composto de Fórmula (|) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo), uma amostra biológica pode ser obtida do indivíduo e o nível de DNA de tumor circulante determinado na amostra biológica.
Esta amostra pode ser considerada uma amostra de linha de base.
Ao indivíduo podem então ser administradas uma ou mais doses de uma terapia como aqui descrito (por exemplo, um primeiro inibidor de RET, um segundo inibidor de RET, ou o composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo e os níveis de DNA de tumor circulante podem ser monitorados (por exemplo, após a primeira dose, segunda dose, terceira dose, etc. ou após uma semana, duas semanas, três semanas, quatro semanas, etc.). Se o nível de DNA de tumor circulante é menor que a amostra de linha de base (por exemplo, uma redução de 1% a cerca de 99%, uma redução de 1% a cerca de 95%, uma redução de 1% a cerca de 90%, uma redução de 1% a cerca de 85%, uma redução de 1% a cerca de 80%, uma redução de 1% a cerca de 75%, uma redução de 1% a cerca de 70%, uma redução de 1% a cerca de 65%, uma redução de 1% a cerca de 60%, uma redução de 1% a cerca de 55%, uma redução de 1% a cerca de 50%, uma redução de 1% a cerca de 45%, uma redução de 1% a cerca de 40%, uma redução de 1% a cerca de 35%, uma redução de 1% a cerca de 30%, uma redução de 1% a cerca de 25%, uma redução de 1% a cerca de 20%, uma redução de 1% a cerca de 15%, uma redução de 1% a cerca de 10%, uma redução de 1% a cerca de 5%, cerca de uma redução de 5% a cerca de 99%, cerca de uma redução de 10% a cerca de 99%, cerca de uma redução de 15% a cerca de 99%, cerca de uma redução de 20% a cerca de 99%, cerca de uma redução de 25% a cerca de 99%, cerca de uma redução de 30% a cerca de 99%, cerca de uma redução de 35% a cerca de 99%, cerca de uma redução de 40% a cerca de 99%, cerca de uma redução de 45% a cerca de 99%, cerca de uma redução de 50% a cerca de 99%, cerca de uma redução de 55% a cerca de 99%, cerca de uma redução de 60% a cerca de 99%, cerca de uma redução de 65% a cerca de 99%, cerca de uma redução de 70% a cerca de 99%, cerca de uma redução de 75% a cerca de 95%, cerca de uma redução de 80% a cerca de 99%, cerca de uma redução de 90% a cerca de 99%, cerca de uma redução de 95% a cerca de 99%, cerca de uma redução de 5% a cerca de 10%, cerca de uma redução de 5% a cerca de 25%, cerca de uma redução de 10% a cerca de 30%, cerca de uma redução de 20% a cerca de 40%, cerca de uma redução de 25% a cerca de 50%, cerca de uma redução de 35% a cerca de 55%, cerca de uma redução de 40% a cerca de 60%, cerca de uma redução de 50% a cerca de 75%, cerca de uma redução de 60% a cerca de 80%, ou cerca de uma redução de 65% a cerca de 85% etc.), isto é indicativo da capacidade de resposta à terapia.
Em algumas modalidades, o nível de DNA de tumor circulante é reduzido de modo que ele seja abaixo do limite de detecção do instrumento.
Em algumas modalidades, o nível de DNA de tumor circulante em uma amostra biológica obtida do paciente (n) é comparado à amostra tirada imediatamente antes (n-1). Se o nível de DNA de tumor circulante na amostra n for menor que a amostra n-1 (por exemplo, uma redução de 1% a cerca de 99%, uma redução de 1% a cerca de 95%, uma redução de 1% a cerca de 90%, uma redução de 1% a cerca de 85%, uma redução de 1% a cerca de 80%, uma redução de 1% a cerca de 75%, uma redução de 1% a cerca de 70%, uma redução de 1% a cerca de 65%, uma redução de 1% a cerca de 60%, uma redução de 1% a cerca de 55%, uma redução de 1% a cerca de 50%, uma redução de 1% a cerca de 45%, uma redução de 1% a cerca de 40%, uma redução de
1% a cerca de 35%, uma redução de 1% a cerca de 30%, uma redução de 1% a cerca de 25%, uma redução de 1% a cerca de 20%, uma redução de 1% a cerca de 15%, uma redução de 1% a cerca de 10%, uma redução de 1% a cerca de 5%, cerca de uma redução de 5% a cerca de 99%, cerca de uma redução de 10% a cerca de 99%, cerca de uma redução de 15% a cerca de 99%, cerca de uma redução de 20% a cerca de 99%, cerca de uma redução de 25% a cerca de 99%, cerca de uma redução de 30% a cerca de 99%, cerca de uma redução de 35% a cerca de 99%, cerca de uma redução de 40% a cerca de 99%, cerca de uma redução de 45% a cerca de 99%, cerca de uma redução de 50% a cerca de 99%, cerca de uma redução de 55% a cerca de 99%, cerca de uma redução de 60% a cerca de 99%, cerca de uma redução de 65% a cerca de 99%, cerca de uma redução de 70% a cerca de 99%, cerca de uma redução de 75% a cerca de 95%, cerca de uma redução de 80% a cerca de 99%, cerca de uma redução de 90% a cerca de 99%, cerca de uma redução de 95% a cerca de 99%, cerca de uma redução de 5% a cerca de 10%, cerca de uma redução de 5% a cerca de 25%, cerca de uma redução de 10% a cerca de 30%, cerca de uma redução de 20% a cerca de 40%, cerca de uma redução de 25% a cerca de 50%, cerca de uma redução de 35% a cerca de 55%, cerca de uma redução de 40% a cerca de 60%, cerca de uma redução de 50% a cerca de 75%, cerca de uma redução de 60% a cerca de 80%, ou cerca de uma redução de 65% a cerca de 85%, etc.), isto é indicativo da capacidade de resposta à terapia. Em algumas modalidades, o nível de DNA de tumor circulante é reduzido de modo que ele seja abaixo do limite de detecção do instrumento. No caso da capacidade de resposta à terapia, ao indivíduo podem ser administradas uma ou mais doses da terapia e o DNA de tumor circulante pode continuar a ser monitorado.
[00668] Seo nívelde DNA de tumor circulante na amostra for maior do que a linha de base (por exemplo, um aumento de 1% a cerca de
99%, um aumento de 1% a cerca de 95%, um aumento de 1% a cerca de 90%, um aumento de 1% a cerca de 85%, um aumento de 1% a cerca de 80%, um aumento de 1% a cerca de 75%, um aumento de 1% a cerca de 70%, um aumento de 1% a cerca de 65%, um aumento de 1% a cerca de 60%, um aumento de 1% a cerca de 55%, um aumento de 1% a cerca de 50%, um aumento de 1% a cerca de 45%, um aumento de 1% a cerca de 40%, um aumento de 1% a cerca de 35%, um aumento de 1% a cerca de 30%, um aumento de 1% a cerca de 25%, um aumento de 1% a cerca de 20%, um aumento de 1% a cerca de 15%, um aumento de 1% a cerca de 10%, um aumento de 1% a cerca de 5%, cerca de um aumento de 5% a cerca de 99%, cerca de um aumento de 10% a cerca de 99%, cerca de um aumento de 15% a cerca de 99%, cerca de um aumento de 20% a cerca de 99%, cerca de um aumento de 25% a cerca de 99%, cerca de um aumento de 30% a cerca de 99%, cerca de um aumento de 35% a cerca de 99%, cerca de um aumento de 40% a cerca de 99%, cerca de um aumento de 45% a cerca de 99%, cerca de um aumento de 50% a cerca de 99%, cerca de um aumento de 55% a cerca de 99%, cerca de um aumento de 60% a cerca de 99%, cerca de um aumento de 65% a cerca de 99%, cerca de um aumento de 70% a cerca de 99%, cerca de um aumento de 75% a cerca de 95%, cerca de um aumento de 80% a cerca de 99%, cerca de um aumento de 90% a cerca de 99%, cerca de um aumento de 95% a cerca de 99%, cerca de um aumento de 5% a cerca de 10%, cerca de um aumento de 5% a cerca de 25%, cerca de um aumento de 10% a cerca de 30%, cerca de um aumento de 20% a cerca de 40%, cerca de um aumento de 25% a cerca de 50%, cerca de um aumento de 35% a cerca de 55%, cerca de um aumento de 40% a cerca de 60%, cerca de um aumento de 50% a cerca de 75%, cerca de uma aumento de 60% a cerca de 80%, ou cerca de um aumento de 65% a cerca de 85%, etc.), isto pode ser indicativo de resistência à terapia.
Se o nível de DNA de tumor circulante na amostra n é maior do que na amostra n-1 (por exemplo, um aumento de 1% a cerca de 99%, um aumento de 1% a cerca de 95%, um aumento de 1% a cerca de 90%, um aumento de 1% a cerca de 85%, um aumento de 1% a cerca de 80%, um aumento de 1% a cerca de 75%, um aumento de 1% a cerca de 70%, um aumento de 1% a cerca de 65%, um aumento de 1% a cerca de 60%, um aumento de 1% a cerca de 55%, um aumento de 1% a cerca de 50%, um aumento de 1% a cerca de 45%, um aumento de 1% a cerca de 40%, um aumento de 1% a cerca de 35%, um aumento de 1% a cerca de 30%, um aumento de 1% a cerca de 25%, um aumento de 1% a cerca de 20%, um aumento de 1% a cerca de 15%, um aumento de 1% a cerca de 10%, um aumento de 1% a cerca de 5%, cerca de um aumento de 5% a cerca de 99%, cerca de um aumento de 10% a cerca de 99%, cerca de um aumento de 15% a cerca de 99%, cerca de um aumento de 20% a cerca de 99%, cerca de um aumento de 25% a cerca de 99%, cerca de um aumento de 30% a cerca de 99%, cerca de um aumento de 35% a cerca de 99%, cerca de um aumento de 40% a cerca de 99%, cerca de um aumento de 45% a cerca de 99%, cerca de um aumento de 50% a cerca de 99%, cerca de um aumento de 55% a cerca de 99%, cerca de um aumento de 60% a cerca de 99%, cerca de um aumento de 65% a cerca de 99%, cerca de um aumento de 70% a cerca de 99%, cerca de um aumento de 75% a cerca de 95%, cerca de um aumento de 80% a cerca de 99%, cerca de um aumento de 90% a cerca de 99%, cerca de um aumento de 95% a cerca de 99%, cerca de um aumento de 5% a cerca de 10%, cerca de um aumento de 5% a cerca de 25%, cerca de um aumento de 10% a cerca de 30%, cerca de um aumento de 20% a cerca de 40%, cerca de um aumento de 25% a cerca de 50%, cerca de um aumento de 35% a cerca de 55%, cerca de um aumento de 40% a cerca de 60%, cerca de um aumento de 50% a cerca de 75%, cerca de uma aumento de 60% a cerca de 80%, ou cerca de um aumento de 65% a cerca de 85% etc.), isto pode ser indicativo de resistência à terapia. Quando houver suspeita de resistência à terapia, o indivíduo pode ser submetido a um ou mais dentre imageamento, biópsia, cirurgia, ou outros testes diagnósticos. Em algumas modalidades, quando houver suspeita de resistência à terapia, ao indivíduo pode ser administrado (como uma monoterapia ou em combinação com a terapia anterior) um composto capaz de tratar uma resistência ao inibidor de RET (por exemplo, o composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo, como fornecido aqui). Veja, por exemplo, Cancer Discov.; 7(12); 1368-70 (2017); e Cancer Discov.; 7(12); 1394-403 (2017).
[00669] Em algumas modalidades fornecidas aqui, um biomarcador de proteína pode ser usado para monitorar a capacidade de resposta de um paciente a uma terapia particular (por exemplo, um primeiro inibidor de RET, um segundo inibidor de RET, ou o composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo. Por exemplo, antes de iniciar o tratamento com uma terapia como aqui descrito (por exemplo, um primeiro inibidor de RET, um segundo inibidor de RET, ou o composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo), uma amostra biológica pode ser obtida do indivíduo e o nível de um biomarcador de proteína pode ser determinado na amostra biológica. Esta amostra pode ser considerada uma amostra de linha de base. Ao indivíduo podem então ser administradas uma ou mais doses de uma terapia como aqui descrito (por exemplo, um primeiro inibidor de RET, um segundo inibidor de RET, ou o composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo e os níveis do biomarcador de proteína podem ser monitorados (por exemplo, após a primeira dose, segunda dose, terceira dose, etc. ou após uma semana, duas semanas, três semanas, quatro semanas, etc.). Se o nível do biomarcador de proteína é menor que a amostra de linha de base (por exemplo, uma redução de 1% a cerca de 99%, uma redução de 1% a cerca de 95%, uma redução de 1% a cerca de 90%, uma redução de 1% a cerca de 85%, uma redução de 1% a cerca de 80%, uma redução de 1% a cerca de 75%, uma redução de 1% a cerca de 70%, uma redução de 1% a cerca de 65%, uma redução de 1% a cerca de 60%, uma redução de 1% a cerca de 55%, uma redução de 1% a cerca de 50%, uma redução de 1% a cerca de 45%, uma redução de 1% a cerca de 40%, uma redução de 1% a cerca de 35%, uma redução de 1% a cerca de 30%, uma redução de 1% a cerca de 25%, uma redução de 1% a cerca de 20%, uma redução de 1% a cerca de 15%, uma redução de 1% a cerca de 10%, uma redução de 1% a cerca de 5%, cerca de uma redução de 5% a cerca de 99%, cerca de uma redução de 10% a cerca de 99%, cerca de uma redução de 15% a cerca de 99%, cerca de uma redução de 20% a cerca de 99%, cerca de uma redução de 25% a cerca de 99%, cerca de uma redução de 30% a cerca de 99%, cerca de uma redução de 35% a cerca de 99%, cerca de uma redução de 40% a cerca de 99%, cerca de uma redução de 45% a cerca de 99%, cerca de uma redução de 50% a cerca de 99%, cerca de uma redução de 55% a cerca de 99%, cerca de uma redução de 60% a cerca de 99%, cerca de uma redução de 65% a cerca de 99%, cerca de uma redução de 70% a cerca de 99%, cerca de uma redução de 75% a cerca de 95%, cerca de uma redução de 80% a cerca de 99%, cerca de uma redução de 90% a cerca de 99%, cerca de uma redução de 95% a cerca de 99%, cerca de uma redução de 5% a cerca de 10%, cerca de uma redução de 5% a cerca de 25%, cerca de uma redução de 10% a cerca de 30%, cerca de uma redução de 20% a cerca de 40%, cerca de uma redução de 25% a cerca de 50%, cerca de uma redução de 35% a cerca de 55%, cerca de uma redução de 40% a cerca de 60%, cerca de uma redução de 50% a cerca de 75%, cerca de uma redução de 60% a cerca de 80%, ou cerca de uma redução de 65% a cerca de 85% etc.), isto é indicativo da capacidade de resposta à terapia.
Em algumas modalidades, o nível do biomarcador de proteína é reduzido de modo que ele seja abaixo do limite de detecção do instrumento.
Em algumas modalidades, o nível do biomarcador de proteína em uma amostra biológica obtida do paciente (n) é comparado à amostra tirada imediatamente antes (n-1). Se o nível do biomarcador de proteína in the n sample é menor que the n-1 sample (por exemplo, uma redução de 1% a cerca de 99%, uma redução de 1% a cerca de 95%, uma redução de 1% a cerca de 90%, uma redução de 1% a cerca de 85%, uma redução de 1% a cerca de 80%, uma redução de 1% a cerca de 75%, uma redução de 1% a cerca de 70%, uma redução de 1% a cerca de 65%, uma redução de 1% a cerca de 60%, uma redução de 1% a cerca de 55%, uma redução de 1% a cerca de 50%, uma redução de 1% a cerca de 45%, uma redução de 1% a cerca de 40%, uma redução de 1% a cerca de 35%, uma redução de 1% a cerca de 30%, uma redução de 1% a cerca de 25%, uma redução de 1% a cerca de 20%, uma redução de 1% a cerca de 15%, uma redução de 1% a cerca de 10%, uma redução de 1% a cerca de 5%, cerca de uma redução de 5% a cerca de 99%, cerca de uma redução de 10% a cerca de 99%, cerca de uma redução de 15% a cerca de 99%, cerca de uma redução de 20% a cerca de 99%, cerca de uma redução de 25% a cerca de 99%, cerca de uma redução de 30% a cerca de 99%, cerca de uma redução de 35% a cerca de 99%, cerca de uma redução de 40% a cerca de 99%, cerca de uma redução de 45% a cerca de 99%, cerca de uma redução de 50% a cerca de 99%, cerca de uma redução de 55% a cerca de 99%, cerca de uma redução de 60% a cerca de 99%, cerca de uma redução de 65% a cerca de 99%, cerca de uma redução de 70% a cerca de 99%, cerca de uma redução de 75% a cerca de 95%, cerca de uma redução de 80% a cerca de 99%, cerca de uma redução de 90% a cerca de 99%, cerca de uma redução de 95% a cerca de 99%, cerca de uma redução de 5% a cerca de 10%, cerca de uma redução de 5% a cerca de 25%, cerca de uma redução de 10% a cerca de 30%, cerca de uma redução de 20% a cerca de 40%, cerca de uma redução de 25% a cerca de 50%, cerca de uma redução de 35% a cerca de 55%, cerca de uma redução de 40% a cerca de 60%, cerca de uma redução de 50% a cerca de 75%, cerca de uma redução de 60% a cerca de 80%, ou cerca de uma redução de 65% a cerca de 85%, etc.), isto é indicativo da capacidade de resposta à terapia. Em algumas modalidades, o nível do biomarcador de proteína é reduzido de modo que ele seja abaixo do limite de detecção do instrumento. No caso da capacidade de resposta à terapia, ao indivíduo podem ser administradas uma ou mais doses da terapia e O biomarcador de proteína pode continuar a ser monitorado.
[00670] Seo níveldo biomarcador de proteínana amostra é maior do que a linha de base (por exemplo, um aumento de 1% a cerca de 99%, um aumento de 1% a cerca de 95%, um aumento de 1% a cerca de 90%, um aumento de 1% a cerca de 85%, um aumento de 1% a cerca de 80%, um aumento de 1% a cerca de 75%, um aumento de 1% a cerca de 70%, um aumento de 1% a cerca de 65%, um aumento de 1% a cerca de 60%, um aumento de 1% a cerca de 55%, um aumento de 1% a cerca de 50%, um aumento de 1% a cerca de 45%, um aumento de 1% a cerca de 40%, um aumento de 1% a cerca de 35%, um aumento de 1% a cerca de 30%, um aumento de 1% a cerca de 25%, um aumento de 1% a cerca de 20%, um aumento de 1% a cerca de 15%, um aumento de 1% a cerca de 10%, um aumento de 1% a cerca de 5%, cerca de um aumento de 5% a cerca de 99%, cerca de um aumento de 10% a cerca de 99%, cerca de um aumento de 15% a cerca de 99%, cerca de um aumento de 20% a cerca de 99%, cerca de um aumento de 25% a cerca de 99%, cerca de um aumento de 30% a cerca de 99%, cerca de um aumento de 35% a cerca de 99%, cerca de um aumento de 40% a cerca de 99%, cerca de um aumento de 45% a cerca de 99%, cerca de um aumento de 50% a cerca de 99%, cerca de um aumento de 55% a cerca de 99%, cerca de um aumento de 60% a cerca de 99%, cerca de um aumento de 65% a cerca de 99%, cerca de um aumento de 70% a cerca de 99%, cerca de um aumento de 75% a cerca de 95%, cerca de um aumento de 80% a cerca de 99%, cerca de um aumento de 90% a cerca de 99%, cerca de um aumento de 95% a cerca de 99%, cerca de um aumento de 5% a cerca de 10%, cerca de um aumento de 5% a cerca de 25%, cerca de um aumento de 10% a cerca de 30%, cerca de um aumento de 20% a cerca de 40%, cerca de um aumento de 25% a cerca de 50%, cerca de um aumento de 35% a cerca de 55%, cerca de um aumento de 40% a cerca de 60%, cerca de um aumento de 50% a cerca de 75%, cerca de uma aumento de 60% a cerca de 80%, ou cerca de um aumento de 65% a cerca de 85%, etc.), isto pode ser indicativo de resistência à terapia.
Se o nível do biomarcador de proteína na amostra n é maior do que na amostra n-1 (por exemplo, um aumento de 1% a cerca de 99%, um aumento de 1% a cerca de 95%, um aumento de 1% a cerca de 90%, um aumento de 1% a cerca de 85%, um aumento de 1% a cerca de 80%, um aumento de 1% a cerca de 75%, um aumento de 1% a cerca de 70%, um aumento de 1% a cerca de 65%, um aumento de 1% a cerca de 60%, um aumento de 1% a cerca de 55%, um aumento de 1% a cerca de 50%, um aumento de 1% a cerca de 45%, um aumento de 1% a cerca de 40%, um aumento de 1% a cerca de 35%, um aumento de 1% a cerca de 30%, um aumento de 1% a cerca de 25%, um aumento de 1% a cerca de 20%, um aumento de 1% a cerca de 15%, um aumento de 1% a cerca de 10%, um aumento de 1% a cerca de 5%, cerca de um aumento de 5% a cerca de 99%, cerca de um aumento de 10% a cerca de 99%, cerca de um aumento de 15% a cerca de 99%, cerca de um aumento de 20% a cerca de 99%, cerca de um aumento de 25% a cerca de 99%, cerca de um aumento de 30% a cerca de 99%, cerca de um aumento de 35% a cerca de 99%, cerca de um aumento de 40% a cerca de 99%, cerca de um aumento de 45% a cerca de 99%, cerca de um aumento de 50% a cerca de 99%, cerca de um aumento de 55% a cerca de 99%, cerca de um aumento de 60% a cerca de 99%, cerca de um aumento de 65% a cerca de 99%, cerca de um aumento de 70% a cerca de 99%, cerca de um aumento de 75% a cerca de 95%, cerca de um aumento de 80% a cerca de 99%, cerca de um aumento de 90% a cerca de 99%, cerca de um aumento de 95% a cerca de 99%, cerca de um aumento de 5% a cerca de 10%, cerca de um aumento de 5% a cerca de 25%, cerca de um aumento de 10% a cerca de 30%, cerca de um aumento de 20% a cerca de 40%, cerca de um aumento de 25% a cerca de 50%, cerca de um aumento de 35% a cerca de 55%, cerca de um aumento de 40% a cerca de 60%, cerca de um aumento de 50% a cerca de 75%, cerca de uma aumento de 60% a cerca de 80%, ou cerca de um aumento de 65% a cerca de 85% etc.), isto pode ser indicativo de resistência à terapia.
Quando houver suspeita de resistência à terapia, o indivíduo pode ser submetido a um ou mais dentre imageamento, biópsia, cirurgia, ou outros testes diagnósticos.
Em algumas modalidades, quando houver suspeita de resistência à terapia, ao indivíduo pode ser administrado (como uma monoterapia ou em combinação com a terapia anterior) um composto capaz de tratar uma resistência ao inibidor de RET (por exemplo, o composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo, como fornecido aqui).
[00671] Em algumas modalidades, um ou mais biomarcadores de proteína são monitorados. Os biomarcadores de proteínas particulares a serem monitorados podem depender do tipo de câncer e podem ser facilmente identificados por alguém versado na técnica. Exemplos não limitantes de biomarcadores de proteínas incluem: CA 125, antígeno carcinoembrionário (CEA), calcitonina, tireoglobulina,y hormônio adrenocorticotrópico (ACTH), cortisol, CA 19-9, prolactina, fator de crescimento de hepatócito, osteopontina, mieloperoxidase, inibidor de tecido ddmetaloproteinases 1, angiopoietina-1 (Ang-1), citoceratina 19 (CK-19), inibidor de tecido de metaloproteinase-1 (TIMP-1), quitinase 3 tipo 1 (YKL-40), galectina-3 (GAL-3), CYFRA 21-1 (citoceratinas), EPCAM (molécula de adesão de célula epitelial), ProOGRP (peptídeo liberador de pró-gastrina) e CEACAM (antígeno carcinoembrionário). Veja, por exemplo, Cohen JD, Li L, Wang Y, et al. Detecção e localização de cânceres cirurgicamente ressecáveis com um exame de sangue com vários analitos. Science; Publicado online em 18 de janeiro de 2018. pii: eaar3247. DOI: 10.1126/science.aar3247; Fawaz M. Makki et al. Serum biomarkers of câncer da tireoide papilar. J. Otolaryngol Head Neck Surg. 2013; 42 (1): 16; e Tatiana N. Zamay et al. Current and Propspective Proteín Giomarkers of Câncer de Pulmão. Cancers (Basiléia). 2017 nov; 9 (11): 155. Em algumas modalidades, os biomarcadores utiizam um ou mais dentre CEA, calcitonina, tireoglobulina, ACTH e cortisol. Em algumas modalidades, o câncer é um câncer medular da tireóide e os biomarcadores de proteínas incluem CEA e calcitonina. Em algumas modalidades, o câncer é um câncer não medular da tireóide e os biomarcadores de proteínas incluem tireoglobulina. Em algumas modalidades, os biomarcadores são ACTH e cortisol (por exemplo, quando um paciente de doença de Cushing relacionada a seu câncer).
[00672] São também fornecidos aqui métodos de tratamento de um câncer associado à RET em um indivíduo que incluem (a) administrar uma ou mais (por exemplo, duas ou mais, três ou mais, quatro ou mais, cinco ou mais, ou dez ou mais) doses de um primeiro inibidor da RET cinase a um indivíduo identificado ou diagnosticado como portador de um câncer associado à RET (por exemplo, qualquer um dos tipos de câncer associados à RET aqui listados) (por exemplo, identificado ou diagnosticado como portador de um câncer associado à RET usando qualquer um dos métodos exemplares aqui descritos ou conhecidos na técnica); (b) após a etapa (a), determinar um nível de DNA de tumor circulante em uma amostra biológica (por exemplo, uma amostra biológica compreendendo sangue, soro ou plasma) obtida de indivíduo; (c) administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um segundo inibidor de RET ou o composto de Fórmula (|) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações seguras ou apenas disponíveis apenas) o mesmo como uma monoterapia ou conjunto com outro agente anticâncer para um indivíduo identificado como tendo aproximadamente o mesmo ou um nível elevado de DNA de tumor circulante quando comparado a um nível de referência de DNA de tumor circulante (por exemplo, qualquer um dos níveis de referência de DNA de tumor circulante aqui descrito). Em alguns exemplos desses métodos, o nível de referência de DNA circulante de tumor é um nível de DNA circulante de tumor em uma amostra biológica utilizada pelo indivíduo antes da etapa (a). Algumas modalidades desses métodos ainda determinam o nível de DNA do tumor circulante na amostra biológica obtida do indivíduo antes da etapa (a). Em alguns exemplos desses métodos, o nível de referência de DNA circulante de tumor é um nível limiar de DNA circulante de tumor (por exemplo, um nível médio de DNA circulante de tumor em uma população de indivíduos com câncer associado à RET semelhante e com um estágio semelhante do câncer associado à RET, mas recebendo tratamento não eficaz ou placebo, ou ainda não recebendo tratamento terapêutico, ou um nível de DNA de tumor circulante em um indivíduo com câncer associado à RET e com um similar estágio do câncer associado à RET, mas recebendo tratamento não efetivo ou placebo, ou ainda não recebendo tratamento terapêutico). Em alguns exemplos desses métodos, o primeiro inibidor de RET é selecionado do grupo de: cabozantinibe, vandetanibe, alectinibe, apatinibe, sitravatinibe, sorafenibe, lenvatinibe, ponatinibe, dovitinibe, sunitinibe, foretinibe, BLU667 e BLU6G86A4.
[00673] São também fornecidos aqui métodos de tratamento de um câncer associado à RET em um indivíduo que incluem administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo, a um indivíduo (i) identificado ou diagnosticado como portador de um câncer associado à RET (por exemplo, qualquer um dos tipos de cânceres associados à RET aqui descritos) (por exemplo, identificado ou diagnosticado como portador de um câncer associado à RET usando qualquer um dos métodos exemplares aqui descritos ou conhecidos na técnica), (ii) previamente administrado uma ou mais (por exemplo, duas ou mais, três ou mais, quatro ou mais, cinco ou mais, ou dez ou mais) doses de um segundo inibidor de RET cinase, e (ii) após a administração anterior de uma ou mais doses do segundo inibidor de RET cinase, identificado como portador em torno do mesmo ou um elevado nível de DNA de tumor circulante quando comparado a um nível de referência de DNA de tumor circulante (por exemplo, qualquer um dos níveis de referência de DNA de tumor circulante, aqui descritos ou conhecidos na técnica). Em algumas modalidades destes métodos, o nível de referência de DNA de tumor circulante é um nível de DNA de tumor circulante em uma amostra biológica (por exemplo, uma amostra biológica compreendendo sangue, plasma, ou soro) obtida do indivíduo antes da administração de uma ou mais doses do segundo inibidor de RET cinase. Algumas modalidades destes métodos também incluem determinar o nível de DNA de tumor circulante na amostra biológica obtida do indivíduo antes da administração de uma ou mais doses do segundo inibidor de RET cinase. Em alguns exemplos destes métodos, o nível de referência de DNA de tumor circulante é um nível limite de DNA de tumor circulante (por exemplo, um nível médio de DNA de tumor circulante em uma população de indivíduos portadores de um câncer similar associado à RET e sendo portador de um estágio similar do câncer associado à RET, porém recebendo um tratamento não eficaz ou um placebo, ou mesmo não recebendo tratamento terapêutico, ou um nível de DNA de tumor circulante em um indivíduo portador de um câncer similar associado à RET e sendo portador de um estágio similar do câncer associado à RET, porém recebendo um tratamento não eficaz ou um placebo, ou mesmo não recebendo tratamento terapêutico). Em algumas modalidades destes métodos, o segundo inibidor de RET cinase é selecionado do grupo que consiste em: cabozantinibe, vandetanibe, alectinibe, apatinibe, sitravatinibe, sorafenibe, lenvatinibe, ponatinibe, dovitinibe, sunitinibe, foretinibe, BLU667, e BLU6G8SGA.
[00674] São também fornecidos aqui métodos de tratamento de um câncer associado à RET em um indivíduo que incluem: (a) administrar uma ou mais doses do composto de Fórmula (l) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo, como uma monoterapia a um indivíduo identificado ou diagnosticado como portador de um câncer associado à RET (por exemplo, qualquer um dos tipos de câncer associado à RET aqui descritas) (por exemplo, um indivíduo identificado ou diagnosticado como portador de um câncer associado à RET usando qualquer um dos métodos, aqui descritos ou conhecidos na técnica); (b) após a etapa (a), determinar um nível de DNA de tumor circulante em uma amostra biológica (por exemplo, uma amostra biológica compreendendo sangue, soro, ou plasma) obtida do indivíduo; (c) administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo, e um adicional agente ou tratamento terapêutico (por exemplo, qualquer um dos adicionais agentes ou tratamentos terapêuticos de um câncer associado à RET aqui descritas ou conhecidos na técnica) a um indivíduo identificado como portador em torno do mesmo ou um elevado nível de DNA de tumor circulante quando comparado a um nível de referência de DNA de tumor circulante (por exemplo, qualquer um dos níveis de referência exemplares de DNA de tumor circulante, aqui descritos ou conhecidos na técnica). Em algumas modalidades destes métodos, o agente terapêutico adicional é um segundo inibidor de RET cinase (por exemplo, um inibidor de RET cinase selecionado do grupo de: cabozantinibe, vandetanibe, alectinibe, apatinibe, sitravatinibe, sorafenibe, lenvatinibe, ponatinibe, dovitinibe, sunitinibe, foretinibe, BLUG667, e BLU6864. Em alguns exemplos de qualquer destes métodos, o adicional agente ou tratamento terapêutico compreende um ou mais dentre: terapia de radiação, um agente quimioterápico (por exemplo, qualquer um dos agentes quimioterápicos exemplares, aqui descritos ou conhecidos na técnica), um inibidor do ponto de verificação (por exemplo, qualquer um dos inibidores do ponto de verificação exemplares, aqui descritos ou conhecidos na técnica), cirurgia (por exemplo, pelo menos ressecção parcial do tumor) e um ou mais outros inibidores de cinase (por exemplo, qualquer um dos inibidores de cinase exemplares, aqui descritos ou conhecidos na técnica). Em alguns exemplos destes métodos, o nível de referência de DNA de tumor circulante é um nível de DNA de tumor circulante em uma amostra biológica (por exemplo, uma amostra biológica compreendendo sangue, soro, ou plasma) obtida do indivíduo antes da etapa (a). Em alguns exemplos destes métodos, o nível de referência de DNA de tumor circulante é um nível limite de DNA de tumor circulante (por exemplo, um nível médio de DNA de tumor circulante em uma população de indivíduos portadores de um câncer similar associado à RET e sendo portador de um estágio similar do câncer associado à RET, porém recebendo um tratamento não eficaz ou um placebo, ou mesmo não recebendo tratamento terapêutico, ou um nível de DNA de tumor circulante em um indivíduo portador de um câncer similar associado à RET e sendo portador de um estágio similar do câncer associado à RET, porém recebendo um tratamento não eficaz ou um placebo, ou mesmo não recebendo tratamento terapêutico).
[00675] São também fornecidos aqui métodos de tratamento de um câncer associado à RET em um indivíduo que incluem: administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo, e um adicional agente ou tratamento terapêutico a um indivíduo (i) identificado ou diagnosticado como portador de um câncer associado à RET (por exemplo, qualquer um dos tipos de câncer associado à RET aqui descritas) (por exemplo, um indivíduo identificado ou diagnosticado como portador de um câncer associado à RET usando qualquer um dos métodos, aqui descritos ou conhecidos na técnica), (ii) previamente administrado uma ou mais doses do composto de Fórmula (|) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo, como uma monoterapia, e (ii) após administração de uma ou mais (por exemplo, duas ou mais, três ou mais, quatro ou mais, cinco ou mais, ou dez ou mais) doses do composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo, como uma monoterapia, identificado como portador em torno do mesmo ou um elevado nível de DNA de tumor circulante quando comparado a um nível de referência de DNA de tumor circulante (por exemplo, qualquer um dos níveis de referência exemplares de DNA de tumor circulante aqui descritos). Em algumas modalidades destes métodos, o nível de referência de DNA de tumor circulante é um nível de DNA de tumor circulante em uma amostra biológica obtida from o indivíduo antes da administração de uma ou mais (por exemplo, duas ou mais, três ou mais, quatro ou mais, cinco ou mais, ou dez ou mais) doses do composto de Fórmula (|) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo, como uma monoterapia.
Algumas modalidades destes métodos também incluem determinar o nível de DNA de tumor circulante na amostra biológica obtida do indivíduo antes da administração de uma ou mais doses do composto de Fórmula (|) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo, como uma monoterapia.
Em alguns exemplos destes métodos, o nível de referência de DNA de tumor circulante é um nível limite de DNA de tumor circulante (por exemplo, um nível médio de DNA de tumor circulante em uma população de indivíduos portadores de um câncer similar associado à RET e sendo portador de um estágio similar do câncer associado à RET, porém recebendo um tratamento não eficaz ou um placebo, ou mesmo não recebendo tratamento terapêutico, ou um nível de DNA de tumor circulante em um indivíduo portador de um câncer similar associado à RET e sendo portador de um estágio similar do câncer associado à RET, porém recebendo um tratamento não eficaz ou um placebo, ou mesmo não recebendo tratamento terapêutico). Em algumas modalidades deste método, o agente terapêutico adicional é um segundo inibidor de RET cinase (por exemplo, um segundo inibidor de RET cinase selecionado do grupo de cabozantinibe, vandetanibe, alectinibe, apatinibe, sitravatinibe, sorafenibe, lenvatinibe, ponatinibe, dovitinibe, sunitinibe, foretinibe, BLU667, e BLUG864. Em algumas modalidades destes métodos, o adicional agente ou tratamento terapêutico inclui um ou mais dentre terapia de radiação, um agente quimioterápico (por exemplo, qualquer um dos agentes quimioterápicos exemplares, aqui descritos ou conhecidos na técnica), um inibidor do ponto de verificação (por exemplo, qualquer um dos inibidores do ponto de verificação exemplares, aqui descritos ou conhecidos na técnica), cirurgia (por exemplo, pelo menos ressecção parcial do tumor), e um ou mais outros inibidores de cinase (por exemplo, qualquer um dos inibidores de cinase, aqui descritos ou conhecidos na técnica).
[00676] São também fornecidos aqui métodos para a seleção de um tratamento para um indivíduo que incluem: selecionar uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de Fórmula (|) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo, para um indivíduo (i)
identificado ou diagnosticado como portador de um câncer associado à RET (por exemplo, qualquer um dos cânceres associados à RET aqui descritos) (por exemplo, um indivíduo identificado ou diagnosticado como portador de um câncer associado à RET usando qualquer um dos métodos, aqui descritos ou conhecidos na técnica), (ii) previamente administrado uma ou mais (por exemplo, duas ou mais, três ou mais, quatro ou mais, cinco ou mais, ou dez ou mais) doses de um segundo inibidor de RET cinase (por exemplo, any of a RET cinase inhibitors aqui descritas ou conhecidos na técnica), e (ii) após administração de uma ou mais doses do segundo inibidor de RET cinase, identificado como portador em torno do mesmo ou um elevado nível de DNA de tumor circulante quando comparado a um nível de referência de DNA de tumor circulante.
Em algumas modalidades de qualquer destes métodos, o nível de referência de DNA de tumor circulante é um nível de DNA de tumor circulante em uma amostra biológica (por exemplo, a bioplogical sample compreendendo sangue, soro, ou plasma) obtida do indivíduo antes da administração de uma ou mais doses do segundo inibidor de RET cinase.
Algumas modalidades destes métodos também incluem determinar o nível de DNA de tumor circulante na amostra biológica obtida do indivíduo antes da administração de uma ou mais doses do segundo inibidor de RET cinase.
Em alguns exemplos destes métodos, o nível de referência de DNA de tumor circulante é um nível limite de DNA de tumor circulante (por exemplo, um nível médio de DNA de tumor circulante em uma população de indivíduos portadores de um câncer similar associado à RET e sendo portador de um estágio similar do câncer associado à RET, porém recebendo um tratamento não eficaz ou um placebo, ou mesmo não recebendo tratamento terapêutico, ou um nível de DNA de tumor circulante em um indivíduo portador de um câncer similar associado à RET e sendo portador de um estágio similar do câncer associado à RET, porém recebendo um tratamento não eficaz ou um placebo, ou mesmo não recebendo tratamento terapêutico). Em algumas modalidades de qualquer um destes métodos, o segundo inibidor de RET cinase é selecionado do grupo de cabozantinibe, vandetanibe, alectinibe, apatinibe, sitravatinibe, sorafenibe, lenvatinibe, ponatinibe, dovitinibe, sunitinibe, foretinibe, BLU667, e BLU6G8G6A4.
[00677] São também fornecidos aqui métodos para a seleção de um tratamento para um indivíduo que incluem a seleção de uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de Fórmula (|) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo, e um adicional agente ou tratamento - terapêutico para um indivíduo (i) identificado ou diagnosticado como portador de um câncer associado à RET (por exemplo, qualquer um dos cânceres associados à RET aqui descritos ou conhecidos na técnica) (por exemplo, um indivíduo diagnosticado ou identificado como sendo portador de um câncer associado à RET usando qualquer um dos métodos, aqui descritos ou conhecidos na técnica), (ii) previamente administrado uma ou mais doses (por exemplo, duas ou mais, três ou mais, quatro ou mais, cinco ou mais, ou dez ou mais) do composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo, como uma monoterapia, e (ii) após administração de uma ou mais doses do composto de Fórmula (|) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo, identificado como portador em torno do mesmo ou um elevado nível de DNA de tumor circulante quando comparado a um nível de referência de DNA de tumor circulante. Em algumas modalidades destes métodos, o nível de referência de DNA de tumor circulante é um nível de DNA de tumor circulante em uma amostra biológica (por exemplo, uma amostra biológica compreendendo sangue, soro, ou plasma) obtida do indivíduo antes da administração de uma ou mais doses do composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo, como uma monoterapia.
Algumas modalidades também incluem determinar o nível de DNA de tumor circulante na amostra biológica obtida do indivíduo antes da administração de uma ou mais doses do composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo, como uma monoterapia.
Em alguns exemplos destes métodos, o nível de referência de DNA de tumor circulante é um nível limite de DNA de tumor circulante (por exemplo, um nível médio de DNA de tumor circulante em uma população de indivíduos portadores de um câncer similar associado à RET e sendo portador de um estágio similar do câncer associado à RET, porém recebendo um tratamento não eficaz ou um placebo, ou mesmo não recebendo tratamento terapêutico, ou um nível de DNA de tumor circulante em um indivíduo portador de um câncer similar associado à RET e sendo portador de um estágio similar do câncer associado à RET, porém recebendo um tratamento não eficaz ou um placebo, ou mesmo não recebendo tratamento terapêutico). Em algumas modalidades de qualquer destes métodos, o agente terapêutico adicional é um segundo inibidor de RET cinase (por exemplo, um segundo inibidor de RET cinase selecionado do grupo de: cabozantinibe, vandetanibe, alectinibe, apatinibe, sitravatinibe, sorafenibe, lenvatinibe, ponatinibe, dovitinibe, sunitinibe, foretinibe, BLUG667, e BLU6864. Em algumas modalidades de qualquer um dos métodos aqui descritos, o adicional agente ou tratamento terapêutico inclui um ou mais dentre terapia de radiação, um agente quimioterápico (por exemplo, qualquer um dos exemplos de um agente quimioterápico, aqui descritos ou conhecidos na técnica), um inibidor do ponto de verificação (por exemplo, qualquer um dos inibidores do ponto de verificação, aqui descritos ou conhecidos na técnica), cirurgia (por exemplo, pelo menos ressecção parcial do tumor), e um ou mais outros inibidores de cinase (por exemplo, qualquer um dos outros inibidores de cinase, aqui descritos ou conhecidos na técnica).
[00678] São também fornecidos aqui métodos para a determinação da eficácia de um tratamento em um indivíduo que incluem: (a) determinar um primeiro nível de DNA de tumor circulante em uma amostra biológica (por exemplo, uma amostra biológica incluindo sangue, soro, ou plasma) obtida de um indivíduo identificado ou diagnosticado como portador de um câncer associado à RET em um primeiro momento; (b) administrar um tratamento incluindo uma ou mais doses do composto de Fórmula (|) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo ao indivíduo, após o primeiro momento e antes de um segundo momento; (c) determinar um segundo nível de DNA de tumor circulante em uma amostra biológica (por exemplo, uma amostra biológica compreendendo sangue, soro, ou plasma) obtida do indivíduo no segundo momento; e (d) identificar que o tratamento é eficaz em um indivíduo determinado ter um segundo nível reduzido de DNA de tumor circulante quando comparado ao primeiro nível de DNA de tumor circulante; ou identificar que o tratamento não é eficaz em um indivíduo determinado ter em torno do mesmo ou um elevado segundo nível de DNA de tumor circulante quando comparado ao primeiro nível de DNA de tumor circulante. Em algumas modalidades destes métodos, o primeiro momento e o segundo momento são de cerca de | semana a cerca de 1 ano de intervalo (por exemplo, cerca de 1 semana a cerca de 10 meses, cerca de | semana a cerca de 8 meses, cerca de 1 semana a cerca de 6 meses, cerca de | semana a cerca de 4 meses, cerca de | semana a cerca de 3 meses, cerca de | semana a cerca de 2 meses, cerca de | semana a cerca de 1 mês, ou cerca de | semana a cerca de 2 semanas).
[00679] —Sãotambém fornecidos aqui métodos para determinar se um indivíduo desenvolveu resistência a um tratamento que incluem: (a) determinar um primeiro nível de DNA de tumor circulante em uma amostra biológica (por exemplo, uma amostra biológica compreendendo sangue, soro, ou plasma) obtida de um indivíduo identificado ou diagnosticado como portador de um câncer associado à RET em um primeiro momento; (b) administrar um tratamento incluindo uma ou mais (por exemplo, duas ou mais, três ou mais, quatro ou mais, cinco ou mais, ou dez ou mais) doses do composto de Fórmula (|) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo ao indivíduo, após o primeiro momento e antes de um segundo momento; (c) determinar um segundo nível de DNA de tumor circulante em uma amostra biológica obtida from o indivíduo no segundo momento; e (d) determinar que um indivíduo tendo um segundo nível reduzido de DNA de tumor circulante quando comparado ao primeiro nível de DNA de tumor circulante desenvolveu resistência ao tratamento; ou determinar que um indivíduo tendo em torno do mesmo ou um elevado segundo nível de DNA de tumor circulante quando comparado ao primeiro nível de DNA de tumor circulante desenvolveu resistência ao tratamento. Em algumas modalidades destes métodos, o primeiro momento e o segundo momento são de cerca de | semana a cerca de 1 ano de intervalo (por exemplo, cerca de 1 semana a cerca de 10 meses, cerca de 1 semana a cerca de 8 meses, cerca de | semana a cerca de 6 meses, cerca de 1 semana a cerca de 4 meses, cerca de 1 semana a cerca de 3 meses, cerca de | semana a cerca de 2 meses, cerca de | semana a cerca de 1 mês, ou cerca de 1 semana a cerca de 2 semanas).
[00680] “Métodos exemplares para a detecção de DNA de tumor circulante são descritos em Moati et al. Clin Res. Hepatol. Gastroenterol. 4 de abril de 2018; Oussalah et a/., EBioMedicine 28 de março de 2018; Moon et al., Adv. Drug Deliv. Rev. 4 de abril de 2018; Solassaol et al., Clin. Chem. Lab. Med. 7 de abril de 2018; Arriola et al., Clin. Transl. Oncol. 5 de abril de 2018; Song et al., J. Circ. Biomark. 25 de março de 2018; Aslibekyan et al., JAMA Cardiol. 4 de abril de 2018; Isbell et al., J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 13 de março de 2018; Boeckx et al., Clin. câncer colorretal 22 de fevereiro de 2018; Anunobi et al., J. Surg. Res. 28 de março de 2018; Tan et al., Medicine 97(13):e0197, 2018; Reithdorf et al., Transl. Androl. Urol. 6(6):1090-1110, 2017; Volckmar et al., Genes Chromosomes Cancer 57(3):123-139, 2018; e Lu et al., Chronic Dis. Transl. Med. 2(4):223-230, 2016. Métodos adicionais para a detecção de DNA de tumor circulante são conhecidos na técnica.
[00681] Em algumas modalidades, são fornecidos aqui métodos para o tratamento de um câncer associado à RET em um indivíduo em necessidade de tal tratamento, o método compreendendo (a) detectar uma desregulação de um gene RET, uma RET cinase, ou a expressão ou atividade, ou nível de qualquer um dos mesmos em uma amostra do indivíduo; e (b) administtar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de multicinase, em que o inibidor de multicinase é selecionado de vandetanibe ou carbozantinibe; ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo. Em algumas modalidades, os métodos também compreendem (após (b)) (c)
determinar se uma célula de câncer em uma amostra obtida do indivíduo tem pelo menos uma mutação de resistência ao inibidor de RET, e (d) administrar o composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo como uma monoterapia ou em conjunto com outro agente anticâncer ao indivíduo se o indivíduo for portador de uma célula de câncer que tenha pelo menos uma mutação de resistência ao inibidor de RET, ou (e) administrar doses adicionais do inibidor de multicinase de etapa (b) ao indivíduo se o indivíduo for portador de uma célula de câncer que não tenha uma mutação de resistência ao inibidor de RET.
[00682] Em algumas modalidades, são fornecidos aqui métodos para o tratamento de um câncer associado à RET em um indivíduo em necessidade de tal tratamento, o método compreendendo (a) detectar uma desregulação de um gene RET, uma RET cinase, ou a expressão ou atividade, ou nível de qualquer um dos mesmos em uma amostra do indivíduo; e (b) administtar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um primeiro inibidor de multicinase, em que o inibidor de multicinase é selecionado do grupo que consiste em: vandetanibe ou carbozantinibe; ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo. Em algumas modalidades, os métodos também compreendem (após (b)) (c) determinar se uma célula de câncer em uma amostra obtida do indivíduo tem pelo menos uma mutação de resistência ao inibidor de RET, e (d) administrar o composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo como uma monoterapia ou em conjunto com outro agente anticâncer ao indivíduo se o indivíduo for portador de uma célula de câncer que tenha pelo menos uma mutação de resistência ao inibidor de RET, ou (e)
administrar doses adicionais do inibidor de multicinase de etapa (b) ao indivíduo se o indivíduo for portador de uma célula de câncer que não tenha uma mutação de resistência ao inibidor de RET.
[00683] “Em algumas modalidades, são fornecidos aqui métodos para o tratamento de um câncer associado à RET em um indivíduo em necessidade de tal tratamento, o método compreendendo (a) detectar uma ou mais proteínas de fusão de Tabela 1 e/ou uma ou mais mutações / inserções / deleções de ponto de proteína RET cinase de Tabelas 2 e 2a em uma amostra do indivíduo; e (b) administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de multicinase, em que o inibidor de multicinase é selecionado do grupo que consiste em: vandetanibe ou carbozantinibe; ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo. Em algumas modalidades, os métodos também compreendem (após (b)) (c) determinar se uma célula de câncer em uma amostra obtida do indivíduo tem pelo menos uma mutação de resistência ao inibidor de RET de Tabelas 3 ou 4; e (d) administrar o composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo como uma monoterapia ou em conjunto com outro agente anticâncer ao indivíduo se o indivíduo for portador de uma célula de câncer que tenha pelo menos uma mutação de resistência ao inibidor de RET, ou (e) administrar doses adicionais do inibidor de multicinase de etapa (b) ao indivíduo se o indivíduo for portador de uma célula de câncer que não tenha uma mutação de resistência ao inibidor de RET.
[00684] Em algumas modalidades, são fornecidos aqui métodos para o tratamento de um câncer associado à RET em um indivíduo em necessidade de tal tratamento, o método compreendendo (a) detectar a proteína de fusão KIFSB-RET em uma amostra do indivíduo; e (b)
administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de multicinase, em que o inibidor de multicinase é selecionado do grupo que consiste em vandetanibe ou carbozantinibe; ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo. Em algumas modalidades, os métodos também compreendem (após (b)) (c) determinar se uma célula de câncer em uma amostra obtida do indivíduo tem a mutação de resistência ao inibidor de RET V804M, G810S, ou G810R; e (d) administrar o composto de Fórmula (|) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo selecionado do grupo que consiste no composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo como uma monoterapia ou em conjunto com outro agente anticâncer ao indivíduo se o indivíduo for portador de uma célula de câncer que tenha pelo menos uma mutação de resistência ao inibidor de RET, ou (e) administrar doses adicionais do inibidor de multicinase de etapa (b) ao indivíduo se o indivíduo for portador de uma célula de câncer que não tenha uma mutação de resistência ao inibidor de RET.
[00685] Como outro exemplo, são fornecidos aqui métodos para o tratamento de um câncer associado à RET em um indivíduo em necessidade de tal tratamento, o método compreendendo (a) detectar uma desregulação de um gene RET, uma RET cinase, ou a expressão ou atividade, ou nível de qualquer um dos mesmos em uma amostra do indivíduo; e (b) administtar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de Fórmula (|) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo. Em algumas modalidades, os métodos também compreendem (após (b)) (c) determinar se uma célula de câncer em uma amostra obtida do indivíduo tem pelo menos uma mutação de resistência ao inibidor de RET, e (d) administrar um inibidor de multicinase (por exemplo, vandetanibe ou carbozantinibe, como uma monoterapia ou em conjunto com outro agente anticâncer ao indivíduo se o indivíduo for portador de uma célula de câncer que tenha pelo menos uma mutação de resistência ao inibidor de RET, ou (e) administrar doses adicionais do composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo de etapa (b) ao indivíduo se o indivíduo for portador de uma célula de câncer que não tenha uma mutação de resistência ao inibidor de RET.
Em algumas modalidades, são fornecidos aqui métodos para o tratamento de um câncer associado à RET em um indivíduo em necessidade de tal tratamento, o método compreendendo (a) detectar uma desregulação de um gene RET, uma RET cinase, ou a expressão ou atividade, ou nível de qualquer um dos mesmos em uma amostra do indivíduo; e (b) administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de Fórmula (|) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo.
Em algumas modalidades, os métodos também compreendem (após (b)) (c) determinar se uma célula de câncer em uma amostra obtida do indivíduo tem pelo menos uma mutação de resistência ao inibidor de RET, e (d) administrar um inibidor de multicinase (por exemplo, vandetanibe ou carbozantinibe), como uma monoterapia ou em conjunto com outro agente anticâncer ao indivíduo se o indivíduo for portador de uma célula de câncer que tenha pelo menos uma mutação de resistência ao inibidor de RET, ou (e) administrar doses adicionais do composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo de etapa (b) ao indivíduo se o indivíduo for portador de uma célula de câncer que não tenha uma mutação de resistência ao inibidor de RET.
Em algumas modalidades, são fornecidos aqui métodos para o tratamento de um câncer associado à RET em um indivíduo em necessidade de tal tratamento, o método compreendendo (a) detectar uma ou mais proteínas de fusão de Tabela 1 e/ou uma ou mais mutações / inserções / deleções de ponto de proteína RET cinase de Tabelas 2 e 2a em uma amostra do indivíduo; e (b) administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo.
Em algumas modalidades, os métodos também compreendem (após (b)) (c) determinar se uma célula de câncer em uma amostra obtida do indivíduo tem pelo menos uma mutação de resistência ao inibidor de RET de Tabelas 3 ou 4; e (d) administrar um inibidor de multicinase (por exemplo, vandetanibe ou carbozantinibe), como uma monoterapia ou em conjunto com outro agente anticâncer ao indivíduo se o indivíduo for portador de uma célula de câncer que tenha pelo menos uma mutação de resistência ao inibidor de RET, ou (e) administrar doses adicionais do composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo de etapa (b) ao indivíduo se o indivíduo for portador de uma célula de câncer que não tenha uma mutação de resistência ao inibidor de RET.
Em algumas modalidades, são fornecidos aqui métodos para o tratamento de um câncer associado à RET em um indivíduo em necessidade de tal tratamento, o método compreendendo (a) detectar a proteína de fusão KIFSB-RET em uma amostra do indivíduo; e (b) administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de Fórmula (|) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo. Em algumas modalidades, os métodos também compreendem (após (b)) (c) determinar se uma célula de câncer em uma amostra obtida do indivíduo tem a mutação de resistência ao inibidor de RET V804M, G810S, ou G810R; e (d) administrar um inibidor de multicinase (por exemplo, vandetanibe ou carbozantinibe) como uma monoterapia ou em conjunto com outro agente anticâncer ao indivíduo se o indivíduo for portador de uma célula de câncer que tenha pelo menos uma mutação de resistência ao inibidor de RET, ou (e) administrar doses adicionais do composto de Fórmula (|) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo de etapa (b) ao indivíduo se o indivíduo for portador de uma célula de câncer que não tenha uma mutação de resistência ao inibidor de RET.
[00686] Além disso, são fornecidos aqui métodos para o tratamento de um câncer associado à RET em um indivíduo em necessidade de tal tratamento, o método compreendendo (a) detectar uma desregulação de um gene RET, uma RET cinase, ou a expressão ou atividade, ou nível de qualquer um dos mesmos em uma amostra do indivíduo; e (b) administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de Fórmula (|) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo.
Em algumas modalidades, os métodos também compreendem (após (b)) (c) determinar se uma célula de câncer em uma amostra obtida do indivíduo tem pelo menos uma mutação de resistência ao inibidor de RET, e (d) administrar doses adicionais do composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo de etapa (b) ao indivíduo como uma monoterapia ou em conjunto com outro agente anticâncer (por exemplo, um segundo inibidor de RET ou imunoterapia) ou terapia anticâncer (por exemplo, cirurgia ou radiação) se o indivíduo tiver uma célula de câncer que tem pelo menos uma mutação de resistência ao inibidor de RET.
Em algumas modalidades, são fornecidos aqui métodos para o tratamento de um câncer associado à RET em um indivíduo em necessidade de tal tratamento, o método compreendendo (a) detectar uma desregulação de um gene RET, uma RET cinase, ou a expressão ou atividade, ou nível de qualquer um dos mesmos em uma amostra do indivíduo; e (b) administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo.
Em algumas modalidades, os métodos também compreendem (após (b)) (c) determinar se uma célula de câncer em uma amostra obtida do indivíduo tem pelo menos uma mutação de resistência ao inibidor de RET, e (d) administrar doses adicionais do composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo de etapa (b) ao indivíduo como uma monoterapia ou em conjunto com outro agente anticâncer (por exemplo, um segundo inibidor de RET ou imunoterapia) ou terapia anticâncer (por exemplo, cirurgia ou radiação) se o indivíduo tiver uma célula de câncer que tem pelo menos uma mutação de resistência ao inibidor de RET.
Em algumas modalidades, são fornecidos aqui métodos para o tratamento de um câncer associado à RET em um indivíduo em necessidade de tal tratamento, o método compreendendo (a) detectar uma ou mais proteínas de fusão de Tabela 1 e/ou uma ou mais mutações / inserções / deleções de ponto de proteína RET cinase de Tabelas 2 e 2a em uma amostra do indivíduo; e (b) administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo selecionado do grupo que consiste no composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo.
Em algumas modalidades, os métodos também compreendem (após (b)) (c) determinar se uma célula de câncer em uma amostra obtida do indivíduo tem pelo menos uma mutação de resistência ao inibidor de RET de Tabelas 3 ou 4; e (d) administrar doses adicionais do composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo de etapa (b) ao indivíduo como uma monoterapia ou em conjunto com outro agente anticâncer (por exemplo, um segundo inibidor de RET ou imunoterapia) ou terapia anticâncer (por exemplo, cirurgia ou radiação) se o indivíduo tiver uma célula de câncer que tem pelo menos uma mutação de resistência ao inibidor de RET.
Em algumas modalidades, um segundo inibidor de RET selecionado do grupo que consiste em alectinibe, — cabozantinibe, lenvatinibe, nintedanibe, ponatinibe,
regorfenibe, sorafenibe, — sunitinibe, — vandetanibe, RXDX-105 (agerafenibe), BLU-667 ((1S8,4R)-N-((S)-1-(6-(4-fluoro-1H-pirazol-1-il) piridin-3-il)etil)- 1-metóxi-4-(4-metil-6-((5-metil-1H-pirazol-3-
i)>amino)pirimidin-2-il)ciclo-hexano-1-carboxamida), . BLU6864, DS- 5010, GSK3179106, GSK3352589, e NMS-E668 é administrado na etapa (d). Em algumas modalidades, são fornecidos aqui métodos para o tratamento de um câncer associado à RET em um indivíduo em necessidade de tal tratamento, o método compreendendo (a) detectar a proteína de fusão KIFSB-RET em uma amostra do indivíduo; e (b) administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de Fórmula (|) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo.
Em algumas modalidades, os métodos também compreendem (após (b)) (c) determinar se uma célula de câncer em uma amostra obtida do indivíduo tem a mutação de resistência ao inibidor de RET V804M, G810S, ou G810R; e (d) administrar doses adicionais do composto de Fórmula (|) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo de etapa (b) ao indivíduo como uma monoterapia ou em conjunto com outro agente anticâncer (por exemplo, um segundo inibidor de RET, ou imunoterapia) ou terapia anticâncer (por exemplo, cirurgia ou radiação) se o indivíduo tiver uma célula de câncer que tem pelo menos uma mutação de resistência ao inibidor de RET.
Em algumas modalidades, um segundo inibidor de RET selecionado do grupo que consiste em alectinibe, cabozantinibe, lenvatinibe, nintedanibe, ponatinibe, regorfenibe, sorafenibe, sunitinibe, vandetanibe, RXKDX-105 (agerafenibe), BLU-667 ((1S8,4R)-N-((S)-1-(6- (4-fluoro-1H-pirazol-1-il) piridin-3-il)etil)- 1-metóxi-4-(4-metil-6-((5-metil-
1H-pirazol-3-il)amino)pirimidin-2-il)ciclo-hexano-1-carboxamida), BLUG6864, DS-5010, GSK3179106, GSK3352589, e NMS-E668 é administrado na etapa (d).
[00687] Além disso, são fornecidos aqui métodos para o tratamento de um câncer associado à RET em um indivíduo em necessidade de tal tratamento, o método compreendendo (a) detectar uma desregulação de um gene RET, uma RET cinase, ou a expressão ou atividade, ou nível de qualquer um dos mesmos em uma amostra do indivíduo; e (b) administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de Fórmula (|) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo. Em algumas modalidades, os métodos também compreendem (após (b)) (c) detectar pelo menos uma mutação de resistência ao inibidor de RET em uma célula de câncer em uma amostra obtida do indivíduo; e (d) administrar doses adicionais do composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo de etapa (b) ao indivíduo como uma monoterapia ou em conjunto com outro agente anticâncer (por exemplo, um segundo inibidor de RET, ou imunoterapia) ou terapia anticâncer (por exemplo, cirurgia ou radiação). Em algumas modalidades, são fornecidos aqui métodos para o tratamento de um câncer associado à RET em um indivíduo em necessidade de tal tratamento, o método compreendendo (a) detectar uma desregulação de um gene RET, uma RET cinase, ou a expressão ou atividade, ou nível de qualquer um dos mesmos em uma amostra do indivíduo; e (b) administtar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de Fórmula (|) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo.
Em algumas modalidades, os métodos também compreendem (após (b)) (c) detectar pelo menos uma mutação de resistência ao inibidor de RET em uma célula de câncer em uma amostra obtida do indivíduo; e (d) administrar doses adicionais do composto de Fórmula (|) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo de etapa (b) ao indivíduo como uma monoterapia ou em conjunto com outro agente anticâncer (por exemplo, um segundo inibidor de RET, ou imunoterapia) ou terapia anticâncer (por exemplo, cirurgia ou radiação). Em algumas modalidades, são fornecidos aqui métodos para o tratamento de um câncer associado à RET em um indivíduo em necessidade de tal tratamento, o método compreendendo (a) detectar uma ou mais proteínas de fusão de Tabela 1 e/ou uma ou mais mutações / inserções / deleções de ponto de proteína RET cinase de Tabelas 2 e 2a em uma amostra do indivíduo; e (b) administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de Fórmula (|) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo selecionado do grupo que consiste no composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo.
Em algumas modalidades, os métodos também compreendem (após (b)) (c) detectar pelo menos uma mutação de resistência ao inibidor de RET de Tabelas 3 ou 4 em uma célula de câncer em uma amostra obtida do indivíduo; e (d) administrar doses adicionais do composto de Fórmula (|) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo de etapa (b) ao indivíduo como uma monoterapia ou em conjunto com outro agente anticâncer (por exemplo, um segundo inibidor de RET, ou imunoterapia) ou terapia anticâncer (por exemplo, cirurgia ou radiação). Em algumas modalidades, um segundo inibidor de RET selecionado do grupo que consiste em alectinibe, cabozantinibe, lenvatinibe, nintedanibe, ponatinibe, regorfenibe, sorafenibe, sunitinibe, vandetanibe, RKXDX-105 (agerafenibe), BLU-667 ((18,4R)-N-((S)-1-(6-(4-fluoro-1H-pirazol-1-il) piridin-3-il)etil)- 1-metóxi- 4-(4-metil-6-((5-metil-1H-pirazol-3-il)amino)pirimidin-2-il)ciclo-hexano-1- carboxamida), BLU6864, DS-5010, GSK3179106, GSK3352589, e NMS-E668 é administrado na etapa (d). Em algumas modalidades, são fornecidos aqui métodos para o tratamento de um câncer associado à RET em um indivíduo em necessidade de tal tratamento, o método compreendendo (a) detectar a proteína de fusão KIFSB-RET em uma amostra do indivíduo; e (b) administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de Fórmula (|) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo.
Em algumas modalidades, os métodos também compreendem (após (b)) (c) detectar a mutação de resistência ao inibidor de RET V804M, G810S, ou G810R em uma célula de câncer em uma amostra obtida do indivíduo; e (d) administrar doses adicionais do composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo de etapa (b) ao indivíduo como uma monoterapia ou em conjunto com outro agente anticâncer (por exemplo, um segundo inibidor de RET, ou imunoterapia) ou terapia anticâncer (por exemplo, cirurgia ou radiação). Em algumas modalidades, um segundo inibidor de RET selecionado do grupo que consiste em alectinibe, cabozantinibe, lenvatinibe, nintedanibe, ponatinibe, regorfenibe, sorafenibe, sunitinibe, vandetanibe, RKDX-105 (agerafenibe), BLU-667 ((1S8,4R)-N-((S)-1-(6-(4-fluoro-1H-pirazol-1-il) piridin-3-il)etil)- 1-metóxi-4-(4-metil-6-((5-metil-1H-pirazol-3- i)>amino)pirimidin-2-il)ciclo-hexano-1-carboxamida), . BLU6864, DS- 5010, GSK3179106, GSK3352589, e NMS-E668 é administrado na etapa (d).
[00688] “Também é fornecido aqui um método para o tratamento de câncer de pulmão em um paciente em necessidade do mesmo, o método compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de Fórmula (|) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo, crizotinibe, osimertinibe, ou qualquer combinação dos mesmos.
[00689] Em algumas modalidades, o câncer de pulmão é um câncer associado à RET. Por exemplo, o método pode incluir: (a) detectar uma desregulação de um gene RET, uma RET cinase, ou a expressão ou atividade, ou nível de qualquer um dos mesmos em uma amostra do indivíduo; e (b) administtar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de Fórmula (|) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo. Em algumas modalidades, os métodos também compreendem (após (b)) (c) determinar se uma célula de câncer em uma amostra obtida do indivíduo tem pelo menos uma mutação de resistência ao inibidor de RET (por exemplo, uma desregulação de MET tal como uma amplificação de gene MET); e (d) administrar um segundo agente terapêutico, em que o segundo agente terapêutico é crizotinibe, como uma monoterapia ou em conjunto com o composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo ao indivíduo se o indivíduo for portador de uma célula de câncer que tenha pelo menos uma mutação de resistência ao inibidor de RET, ou (e) administrar doses adicionais do composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo de etapa (b) ao indivíduo se o indivíduo for portador de uma célula de câncer que não tenha uma mutação de resistência ao inibidor de RET.
Em algumas tais modalidades, o método compreende (a) detectar uma ou mais proteínas de fusão de Tabela 1 e/ou uma ou mais mutações / inserções de ponto de proteína RET cinase de Tabela 2 em uma amostra do indivíduo; e (b) administtar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de Fórmula (|) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo.
Em outras modalidades, os métodos também compreendem (após (b)) (c) determinar se uma célula de câncer em uma amostra obtida do indivíduo tem pelo menos uma mutação de resistência ao inibidor de RET (por exemplo, uma desregulação de MET tal como uma amplificação de gene MET); e (d) administrar um segundo agente terapêutico, em que o segundo agente terapêutico é crizotinibe, como uma monoterapia ou em conjunto com o composto de Fórmula (|) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo ao indivíduo se o indivíduo for portador de uma célula de câncer que tenha pelo menos uma mutação de resistência ao inibidor de RET, ou (e) administrar doses adicionais do composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo de etapa (b) ao indivíduo se o indivíduo for portador de uma célula de câncer que não tenha uma mutação de resistência ao inibidor de RET.
[00690] Em algumas modalidades, o câncer de pulmão é um câncer associado a EGFR. Por exemplo, o método pode incluir: (a) detectar uma desregulação de an EGFR gene, uma EGFR cinase, ou a expressão ou atividade, ou nível de qualquer um dos mesmos em uma amostra do indivíduo; e (b) administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de EGFR (por exemplo, osimertinibe)).. Em algumas modalidades, os métodos também compreendem (após (b)) (c) determinar se uma célula de câncer em uma amostra obtida do indivíduo tem pelo menos uma desregulação de um gene RET, uma RET cinase, ou a expressão ou atividade, ou nível de qualquer um dos mesmos (por exemplo, uma fusão de gene RET); e (d) administrar o composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo, como uma monoterapia ou em conjunto com o inibidor de EGFR (por exemplo, osimertinibe) ao indivíduo se o indivíduo for portador de uma célula de câncer que tenha pelo menos uma desregulação de um gene RET, uma RET cinase, ou a expressão ou atividade, ou nível de qualquer um dos mesmos (por exemplo, uma fusão de gene RET); ou (e) administrar doses adicionais of o inibidor de EGFR (por exemplo, osimertinibe) de etapa (b) ao indivíduo se o indivíduo for portador de uma célula de câncer que não tem uma desregulação de um gene RET, uma RET cinase, ou a expressão ou atividade, ou nível de qualquer um dos mesmos (por exemplo, uma fusão de gene RET). Em algumas tais modalidades, o método compreende (a) detectar uma desregulação de an EGFR gene, uma EGFR cinase, ou a expressão ou atividade, ou nível de qualquer um dos mesmos em uma amostra do indivíduo; e (b) administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz of osimertinibe. Em outras modalidades, os métodos também compreendem (após (b)) (c) determinar se uma célula de câncer em uma amostra obtida do indivíduo tem uma ou mais proteínas de fusão de Tabela 1 e/ou uma ou mais mutações / inserções de ponto de proteína RET cinase de Tabela 2; e (d) administrar o composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo, como uma monoterapia ou em conjunto com osimertinib ao indivíduo se o indivíduo tiver uma célula de câncer que tem uma ou mais proteínas de fusão de Tabela 1 e/ou uma ou mais mutações / inserções de ponto de proteína RET cinase de Tabela 2; ou (e) administrar doses adicionais do osimertinibe de etapa (b) ao indivíduo se o indivíduo for portador de uma célula de câncer que não tem uma ou mais proteínas de fusão de Tabela 1 e/ou uma ou mais mutações / inserções de ponto de proteína RET cinase de Tabela 2.
[00691] O termo "Câncer associado a EGFR" como usado aqui se refere a cânceres associados com ou tendo uma desregulação de um gene EGFR, uma EGFR cinase, ou expressão ou atividade, ou nível de qualquer um dos mesmos.
[00692] A frase "desregulação de um gene EGFR, uma EGFR cinase, ou a expressão ou atividade, ou nível de qualquer um dos mesmos" refere-se a uma mutação genética (por exemplo, uma translocação de gene de EGFR que resulta na expressão de uma proteína de fusão, uma deleção em um gene de EGFR que resulta na expressão de uma proteína EGFR que inclui uma deleção de pelo menos um aminoácido quando comparado à proteína EGFR tipo selvagem, ou uma mutação em um gene EGFR que resulta na expressão de uma proteína EGFR com uma ou mais mutações de ponto, ou uma versão emendada alternativa de um mRNA de EGFR que resulta em uma proteína EGFR que resulta na deleção de pelo menos um aminoácido na proteína EGFR quando comparado à proteína EGFR tipo selvagem), ou uma amplificação de gene EGFR que resulta em superexpressão of uma proteína EGFR ou uma atividade autócrina resultante da superexpressão de um gene EGFR de uma célula, que resulta em um aumento patogênico na atividade de um domínio de cinase de uma proteína EGFR (por exemplo, um domínio de cinase constitutivamente ativo de uma proteína EGFR) em uma célula.
Como outro exemplo, uma desregulação de um gene EGFR, uma proteína EGFR, ou expressão ou atividade, ou nível de qualquer um dos mesmos, pode ser uma mutação em um gene EGFR que codifica uma proteina EGFR que é constitutivamente ativa ou tem atividade aumentada quando comparado a uma proteína codificada por um gene EGFR que não inclui a mutação.
Por exemplo, uma desregulação de um gene EGFR, uma proteína EGFR, ou expressão ou atividade, ou nível de qualquer um dos mesmos, pode ser o resultado de uma translocação de gene ou cromossoma que resulta na expressão de uma proteína de fusão que contém uma primeira porção de EGFR que inclui um domínio de cinase funcional, e uma segunda porção de uma proteína parceira (isto é, que não é EGFR). Em alguns exemplos, desregulação de um gene EGFR, uma proteína EGFR, ou expressão ou atividade, pode ser um resultado de uma translocação de gene de um gene EGFR com outro gene não EGFR.
Em algumas modalidades, a mutação EGFR é uma mutação DE T790M.
Em algumas modalidades, a mutação EGFR é uma mutação de C797S.
[00693] O termo"EGFR tipo selvagem" ou "EGFR do tipo selvagem" descreve um ácido nucleico (por exemplo, a gene EGFR ou um mRNA de EGFR) ou proteína (por exemplo, uma proteína EGFR) que é encontrada em um indivíduo que não é portador de um câncer associado a EGFR (e opcionalmente também não tem um risco aumentado de desenvolver um câncer associado a EGFR e/ou não existe suspeita de que ele tenha um câncer associado a EGFR), ou é encontrada em uma célula ou tecido de um indivíduo que não é portador de um câncer associado a EGFR (e opcionalmente também não tem um risco aumentado de desenvolver um câncer associado a EGFR e/ou não existe suspeita de que ele tenha um câncer associado a EGFR).
[00694] São também fornecidos métodos de seleção de um tratamento para um indivíduo portador de um câncer que incluem: identificar um indivíduo portador de uma célula de câncer que tenha uma ou mais mutações de resistência ao inibidor de RET; e selecionar um tratamento que inclua a administração do composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo. Em algumas modalidades, uma ou mais mutações de resistência ao inibidor de RET conferem resistência aumentada a uma célula de câncer ou tumor ao tratamento com um primeiro inibidor de RET. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (|) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo é administrado em combinação com o primeiro inibidor de RET. São também fornecidos métodos de seleção de um tratamento para um indivíduo portador de um câncer que incluem; selecionar um tratamento que inclua a administração do composto de
Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo para um indivíduo identificado como sendo portador de uma célula de câncer que tenha uma ou mais mutações de resistência ao inibidor de RET.
São também fornecidos métodos de seleção de um indivíduo portador de um câncer para um tratamento que não inclua um primeiro inibidor de RET como uma monoterapia que incluem: identificar um indivíduo portador de uma célula de câncer que tenha uma ou mais mutações de resistência ao inibidor de RET; e selecionar o indivíduo identificado para um tratamento que inclua o composto de Fórmula (Il) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo.
São também fornecidos métodos de seleção de um indivíduo portador de um câncer para um tratamento que não inclua um primeiro inibidor de RET como uma monoterapia que incluem: selecionar um indivíduo identificado como sendo portador de uma célula de câncer que tenha uma ou mais mutações de resistência ao inibidor de RET para um tratamento que inclua a administração do composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo.
Em algumas modalidades, uma ou mais mutações de resistência ao inibidor de RET incluem uma ou mais mutações de resistência ao inibidor de RET listadas nas Tabelas 3 e 4. Em algumas modalidades, uma ou mais mutações de resistência ao inibidor de RET podem incluir uma substituição no aminoácido posição 804, por exemplo, V804M, V804L, ou V804E, ou uma substituição de aminoácido posição 810, por exemplo, G810S, G810R, G810C, G810A, G810V, e G810D.
[00695] São também fornecidos métodos de determinação da probabilidade de que um indivíduo portador de um câncer (por exemplo, um câncer associado à RET) tenha uma resposta positiva ao tratamento com um primeiro inibidor de RET como uma monoterapia que incluem: determinar se uma célula de câncer em uma amostra obtida do indivíduo tem uma ou mais mutações de resistência ao inibidor de RET; e determinar se um indivíduo tendo uma célula de câncer que tenha uma ou mais mutações de resistência ao inibidor de RET tem uma probabilidade reduzida de ter uma resposta positiva (isto é uma probabilidade aumentada de ter uma resposta negativa) ao tratamento com um primeiro inibidor de RET como uma monoterapia.
São também fornecidos métodos de determinação da probabilidade de que um indivíduo portador de um câncer (por exemplo, um câncer associado à RET) tenha uma resposta positiva ao tratamento com um primeiro inibidor de RET como uma monoterapia que incluem: determinar se uma célula de câncer em uma amostra obtida do indivíduo tem uma ou mais mutações de resistência ao inibidor de RET; e determinar se um indivíduo não tendo uma célula de câncer que tenha uma ou mais mutações de resistência ao inibidor de RET tem uma probabilidade aumentada de ter uma resposta positiva ao tratamento com um primeiro inibidor de RET como uma monoterapia quando comparado a um indivíduo tendo uma célula de câncer que tenha uma ou mais mutações de resistência ao inibidor de RET.
São também fornecidos métodos de prever a eficácia de tratamento com um primeiro inibidor de RET como uma monoterapia em um indivíduo portador de câncer que incluem: determinar se uma célula de câncer em uma amostra obtida do indivíduo tem uma ou mais mutações de resistência ao inibidor de RET; e determinar que o tratamento com um primeiro inibidor de RET como uma monoterapia é menos provável de ser eficaz em um indivíduo tendo uma célula de câncer em uma amostra obtida do indivíduo que tenha uma ou mais mutações de resistência ao inibidor de RET. São também fornecidos métodos de prever a eficácia de tratamento com um primeiro inibidor de RET como uma monoterapia em um indivíduo portador de câncer que incluem: determinar que o tratamento com um primeiro inibidor de RET como uma monoterapia é menos provável de ser eficaz em um indivíduo tendo uma célula de câncer em uma amostra obtida do indivíduo que tenha uma ou mais mutações de resistência ao inibidor de RET. Em algumas modalidades, uma ou mais mutações de resistência ao inibidor de RET conferem resistência aumentada a uma célula de câncer ou tumor ao tratamento com o primeiro inibidor de RET. Em algumas modalidades, uma ou mais mutações de resistência ao inibidor de RET incluem uma ou mais mutações de resistência ao inibidor de RET listadas nas Tabelas 3 e 4. Por exemplo, uma ou mais mutações de resistência ao inibidor de RET podem incluir uma substituição no aminoácido posição 804, por exemplo, V804M, V804L, ou V804E, ou uma substituição no aminoácido posição 810, por exemplo, G810S, G810R, G810C, G810A, G810V, e G810D.
[00696] São também fornecidos métodos de tratamento de um indivíduo portador de um câncer que incluem: (a) administrar uma ou mais doses de um primeiro inibidor de RET ao indivíduo durante um período de tempo; (b) após (a), determinar se uma célula de câncer em uma amostra obtida do indivíduo tem pelo menos uma mutação de resistência ao inibidor de RET, e (c) administrar o composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo como uma monoterapia ou em conjunto com outro agente anticâncer ao indivíduo se o indivíduo for portador de uma célula de câncer que tenha pelo menos uma mutação de resistência ao inibidor de RET, ou (d) administrar doses adicionais do primeiro inibidor de RET de etapa (a)
ao indivíduo se o indivíduo for portador de uma célula de câncer que não tem uma mutação de resistência ao inibidor de RET. Em algumas modalidades, onde ao indivíduo são administradas doses adicionais do primeiro inibidor de RET de etapa (a), ao indivíduo pode também ser administrado outro agente anticâncer (por exemplo, um segundo inibidor de RET ou um composto de Fórmula (|) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo, ou imunoterapia). Em algumas modalidades, o agente adicional anticâncer é qualquer agente anticâncer conhecido na técnica. Por exemplo, o agente adicional anticâncer é outro inibidor de RET (por exemplo, um segundo inibidor de RET). Em algumas modalidades, o agente adicional anticâncer é uma imunoterapia. Em algumas modalidades de etapa (c), outro inibidor de RET pode ser o primeiro inibidor de RET administrado na etapa (a). Em algumas modalidades, uma ou mais mutações de resistência ao inibidor de RET conferem resistência aumentada a uma célula de câncer ou tumor ao tratamento com o primeiro inibidor de RET. Em algumas modalidades, uma ou mais mutações de resistência ao inibidor de RET incluem uma ou mais mutações de resistência ao inibidor de RET listadas nas Tabelas 3 e 4. Por exemplo, uma ou mais mutações de resistência ao inibidor de RET podem incluir uma substituição no aminoácido posição 804, por exemplo, V804M, V804L, ou V804E, ou uma substituição no aminoácido posição 810, por exemplo, G810S, G810R, G810C, G810A, G810V, e G810D.
[00697] São também fornecidos métodos de tratamento de um indivíduo portador de um câncer que incluem: (a) administrar uma ou mais doses de um primeiro inibidor de RET ao indivíduo durante um período de tempo; (b) após (a), determinar se uma célula de câncer em uma amostra obtida do indivíduo tem pelo menos uma mutação de resistência ao inibidor de RET, e (c) administrar um segundo inibidor de RET como uma monoterapia ou em conjunto com outro agente anticâncer ao indivíduo se o indivíduo for portador de uma célula de câncer que tenha pelo menos uma mutação de resistência ao inibidor de RET, ou (d) administrar doses adicionais do primeiro inibidor de RET step (a) ao indivíduo se o indivíduo for portador de uma célula de câncer que não tem uma mutação de resistência ao inibidor de RET. Em algumas modalidades, onde ao indivíduo são administradas doses adicionais do primeiro inibidor de RET de etapa (a), ao indivíduo pode também ser administrado outro agente anticâncer. Em algumas modalidades, uma ou mais mutações de resistência ao inibidor de RET conferem resistência aumentada a uma célula de câncer ou tumor ao tratamento com o primeiro inibidor de RET. Em algumas modalidades, uma ou mais mutações de resistência ao inibidor de RET incluem uma ou mais mutações de resistência ao inibidor de RET listadas nas Tabelas 3 e 4. Por exemplo, uma ou mais mutações de resistência ao inibidor de RET podem incluir uma substituição no aminoácido posição 804, por exemplo, V804M, V804L, ou V804E, ou uma substituição no aminoácido posição 810, por exemplo, G810S, G810R, G810C, G810A, G810V, e G810D. Em algumas modalidades, o agente adicional anticâncer é qualquer agente anticâncer conhecido na técnica. Por exemplo, o agente adicional anticâncer é outro inibidor de RET (por exemplo, o composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo. Em algumas modalidades, o agente adicional anticâncer é uma imunoterapia.
[00698] São também fornecidos métodos de tratamento de um indivíduo portador de um câncer (por exemplo, um câncer associado à RET) que incluem: (a) determinar se uma célula de câncer em uma amostra obtida de um indivíduo portador de um câncer e ao qual foram anteriormente administradas uma ou mais doses de um primeiro inibidor de RET, tem uma ou mais mutações de resistência ao inibidor de RET; e (b) administrar uma composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo como uma monoterapia ou em conjunto com outro agente anticâncer ao indivíduo se o indivíduo for portador de uma célula de câncer que tenha pelo menos uma mutação de resistência ao inibidor de RET, ou (c) administrar doses adicionais do primeiro inibidor de RET anteriormente administrado ao indivíduo se o indivíduo for portador de uma célula de câncer que não tem uma mutação de resistência ao inibidor de RET.
Em algumas modalidades, onde ao indivíduo são administradas doses adicionais do primeiro inibidor de RET anteriormente administrado ao indivíduo, ao indivíduo pode também ser administrado outro agente anticâncer (por exemplo, um composto de Fórmula (|) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo, ou imunoterapia). Em algumas modalidades, uma ou mais mutações de resistência ao inibidor de RET conferem resistência aumentada a uma célula de câncer ou tumor ao tratamento com o primeiro inibidor de RET.
Em algumas modalidades, uma ou mais mutações de resistência ao inibidor de RET incluem uma ou mais mutações de resistência ao inibidor de RET listadas nas Tabelas 3 e 4. Por exemplo, uma ou mais mutações de resistência ao inibidor de RET podem incluir uma substituição no aminoácido posição 804, por exemplo, V804M, V804L, ou V804E, ou uma substituição no aminoácido posição 810, por exemplo, G810S, G810R, G810C, G810A, G810V, e G810D.
Em algumas modalidades, o agente adicional anticâncer é qualquer agente anticâncer conhecido na técnica. Por exemplo, o agente adicional anticâncer é outro inibidor de RET (por exemplo, um segundo inibidor de RET). Em algumas modalidades, o agente adicional anticâncer é uma imunoterapia. Em algumas modalidades de etapa (b), outro agente anticâncer pode ser o primeiro inibidor de RET administrado na etapa (a).
[00699] São também fornecidos métodos de tratamento de um indivíduo portador de um câncer que incluem: (a) determinar se uma célula de câncer em uma amostra obtida de um indivíduo portador de um câncer e ao qual foram anteriormente administradas uma ou mais doses de um primeiro inibidor de RET tem uma ou mais mutações de resistência ao inibidor de RET; e (b) administrar uma segundo inibidor de RET como uma monoterapia ou em conjunto com outro agente anticâncer ao indivíduo se o indivíduo for portador de uma célula de câncer que tenha pelo menos uma mutação de resistência ao inibidor de RET, ou (c) administrar doses adicionais do primeiro inibidor de RET anteriormente administrado ao indivíduo se o indivíduo for portador de uma célula de câncer que não tem uma mutação de resistência ao inibidor de RET. Em algumas modalidades, onde ao indivíduo são administradas doses adicionais do primeiro inibidor de RET anteriormente administrado ao indivíduo, ao indivíduo pode também ser administrado outro agente anticâncer. Em algumas modalidades, uma ou mais mutações de resistência ao inibidor de RET conferem resistência aumentada a uma célula de câncer ou tumor ao tratamento com o primeiro inibidor de RET. Em algumas modalidades, uma ou mais mutações de resistência ao inibidor de RET incluem uma ou mais mutações de resistência ao inibidor de RET listadas nas Tabelas 3 e 4. Por exemplo, uma ou mais mutações de resistência ao inibidor de RET podem incluir uma substituição no aminoácido posição 804, por exemplo, V804M, V804L, ou V804E, ou uma substituição no aminoácido posição 810, por exemplo, G810S, G810R, G810C, G810A, G810V, e G810D. Em algumas modalidades, o agente adicional anticâncer é qualquer agente anticâncer conhecido na técnica. Por exemplo, o agente adicional anticâncer é outro inibidor de RET (por exemplo, o composto de Fórmula (|) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo). Em algumas modalidades, o agente adicional anticâncer é uma imunoterapia. Em algumas modalidades of (b), outro agente anticâncer pode ser o primeiro inibidor de RET administrado na etapa (a).
[00700] Em algumas modalidades, um câncer associado à RET as aqui descritas can occur em um indivíduo along with uma desregulação de another gene, another protein, ou a expressão ou atividade, ou nível de qualquer um dos mesmos.
[00701] Por exemplo, um câncer associado à RET que exibe uma fusão de RET pode ocorrer em um indivíduo junto com um ou mais de: uma desregulação de um gene MET, uma proteína MET, ou a expressão ou atividade, ou nível de qualquer um dos mesmos; uma desregulação de um gene PIK3CA, uma proteína PIK3CA, ou a expressão ou atividade, ou nível de qualquer um dos mesmos; uma desregulação de um gene KRAS, uma proteína KRAS, ou a expressão ou atividade, ou nível de qualquer um dos mesmos; uma desregulação de um gene EGFR, uma proteína EGFR, ou a expressão ou atividade, ou nível de qualquer um dos mesmos (por exemplo, uma amplificação de um gene EGFR); uma desregulação de um gene FGFR2, uma proteína FGFR2, ou a expressão ou atividade, ou nível de qualquer um dos mesmos (por exemplo, uma fusão de um gene FGFR2 ou uma proteína FGFR2); uma desregulação de um gene CDKA, uma proteína CDKA, ou a expressão ou atividade, ou nível de qualquer um dos mesmos (por exemplo, uma amplificação de um gene CDK4); uma desregulação de um gene mTOR, uma proteína MTOR, ou a expressão ou atividade, ou nível de qualquer um dos mesmos; uma desregulação de um gene CDKN2A, uma proteína CDKN2A, ou a expressão ou atividade, ou nível de qualquer um dos mesmos (por exemplo, uma deleção em um gene CDKN2A ou uma proteína CDKN2A); uma desregulação de um gene CDKN2B, uma proteína CDKN2B, ou a expressão ou atividade, ou nível de qualquer um dos mesmos (por exemplo, uma deleção em um gene CDKN2B ou uma proteína CDKNZ2B); uma desregulação de um gene NF1, uma proteína NF1, ou a expressão ou atividade, ou nível de qualquer um dos mesmos; uma desregulação de um gene MYC, uma proteína MYC, ou a expressão ou atividade, ou nível de qualquer um dos mesmos (por exemplo, uma amplificação em um gene MYC); uma desregulação de um gene MD2M, uma proteína MDM?2, ou a expressão ou atividade, ou nível de qualquer um dos mesmos (por exemplo, uma amplificação em um gene MD2M); uma desregulação de um gene GNAS, uma proteína GNAS, ou a expressão ou atividade, ou nível de qualquer um dos mesmos; uma desregulação de um gene BRCA2, uma proteína BRCA2, ou a expressão ou atividade, ou nível de qualquer um dos mesmos.
[00702] Em algumas modalidades, um câncer associado à RET que exibe uma mutação de um gene RET e / ou uma proteína RET pode ocorrer em um indivíduo junto com um ou mais de: uma desregulação de um gene PIK3CA, uma proteína PIK3CA, ou a expressão ou atividade, ou nível de qualquer um dos mesmos; uma desregulação de um gene KRAS, uma proteína KRAS, ou a expressão ou atividade, ou nível de qualquer um dos mesmos; uma desregulação de um gene EGFR, uma proteína EGFR, ou a expressão ou atividade, ou nível de qualquer um dos mesmos; uma desregulação de um gene FGFR1, uma proteína FGFR1, ou a expressão ou atividade, ou nível de qualquer um dos mesmos (por exemplo, uma amplificação de um gene FGFR1); uma desregulação de um gene FGFR2, uma proteína FGFR2, ou a expressão ou atividade, ou nível de qualquer um dos mesmos (por exemplo, uma amplificação de um gene FGFR2); uma desregulação de um gene FGFR3, uma proteína FGFR3, ou a expressão ou atividade, ou nível de qualquer um dos mesmos (por exemplo, uma fusão de um gene FGFR3 ou uma proteína FGFR3); uma desregulação de um gene ERBB2, uma proteína ERBB2, ou a expressão ou atividade, ou nível de qualquer um dos mesmos (por exemplo, uma amplificação de gene ERBB2); e uma desregulação de um gene KIT, uma proteína KIT, ou a expressão ou atividade, ou nível de qualquer um dos mesmos.
[00703] Em algumas modalidades, um câncer associado à RET que exibe uma amplificação de um gene RET pode ocorrer em um paciente junto com uma ou mais amplificações de cinase adicional. Por exemplo, uma amplificação em um gene FGFR1; uma amplificação em um gene FGFR2; uma amplificação em um gene FGFR3; uma amplificação de um gene FGFR4; uma amplificação de um gene CDKA4; e uma amplificação em um gene CDKG6.
[00704] Em algumas modalidades, em que um câncer associado à RET como aqui descrito pode ocorrer em um indivíduo junto com uma desregulação em outra cinase, os métodos aqui descritos podem também compreender administração de um agente terapêutico adicional que alveja e / ou trata a desregulação na outra cinase. Por exemplo, são fornecidos aqui métodos para o tratamento de um câncer associado à RET em um indivíduo em necessidade de tal tratamento, o método compreendendo (a) detectar uma desregulação de um gene RET, uma RET cinase, ou a expressão ou atividade, ou nível de qualquer um dos mesmos em uma amostra do indivíduo; e (b) administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de Fórmula (|) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo. Em algumas modalidades, o método também compreende (c) detectar uma desregulação em outra cinase em uma amostra do indivíduo; e (d) administrar ao indivíduo um agente terapêutico que alveja e / ou trata a desregulação na outra cinase. Em algumas modalidades, a administração do composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo é feita concomitantemente, sequencialmente, ou serialmente. Em algumas modalidades, as etapas de detecção (a) e (c) podem ser feitas simultaneamente ou sequencialmente em qualquer ordem.
[00705] — Agentes terapêuticos adicionais que alvejam e / ou tratam a desregulação da outra cinase podem incluir qualquer inibidor conhecido da outra cinase. Exemplos de tais agentes são como segue:
[00706] Inibidores exemplares de PARP incluem: 3-aminobenzamida (INO-1001), 5-aminoisoquinolina, ABT472, ABT767, AG140361, AG14032, ANG2864, ANG3186, AZD2281, AZD2461, BGP-15, BS1101, BSI401, CEP6800, CEP8983, CK102, CEP9722 (pró-fármaco de CEP8983), CPH101 com CPH102, DR2313, E7016 (GPI1-21016), E7449, GP16150, IMP4297, IMPO4149, INO1002, INO1003, JPI283, JPI289, KUO0687, KU58948, niraparibe (MK-4827), NT125, olaparibe (AZD2281), ONO-1924H, ONO2231, pamiparibe (BGB-290), PJ-34, rucaparibe (AG014699), SC10914, SOMCL9112, talazoparibe (BMN- 673), e veliparibe (ABT-888).
[00707] Inibidores exemplares de CDK 4/6 incluem: palbociclibe (PDO332991), abemaciclibe (LY2835219), ribociclibe (LEE0O11), trilaciclibe (G1T28), voruciclibe, e G1T38.
[00708] Inibidores exemplares de ERBB2 (HER2/neu) incluem:
afatinibe, afatinibe, dacomitinibe (PF-00299804), DS8201-a, erlontinibe, gefitinibe, KUOOA4, lapatinibe, ditosilato de laptinibe, MM-111, mubritinibe (TAK-165), neratinibe, pirotinibe (HTI-1001), tucatinibe (ONT-380, ARRY-380), 7C3, cetuximabe, HER2-BsAb, hersintuzumabe, margetuximabe, MI130004, NeuVax, paitumumabe, pertuzumabe, SYD985, trastuzumabe, e entansina de trastuzumabe.
[00709] Inibidores exemplares de ERBB2 (HER2/neu) amplificado incluem — dacomitinibe (PF-00299804), lapatinibe, neratinibe, pertuzumabe, trastuzumabe, e entansina trastuzumabe.
[00710] Inibidores exemplares de EGFR incluem: ACO0010, afatinibe, AP26113, ASP8273, avatinibe, avitinibe, AZD3759, BMS-690514, brigatinibe, canertinibe, Cap-701, CHMFL-EGFR-202, CUDC-101, dacomitinibe, EAIO45, EGF816, erlontinibe, erlotinibe, gefitinibe, GNS- 1481, GNS-1486, Gó6976, HS-10296, icotinibe, KUOO4, lapatinibe, nazartinibe, —neratinibe, —olmutinibe (HM61713, BI 1482694), osimertinibe, —osimertinibe (AZD9291), pelitinibe, PF-06747775, PKC412, pirotinibe (HTI-1001), rocilentinibe, vandetanibe, varlitinibe, XL647, 7C3, cetuximabe, mafodotina de depatuxizumabe (ABT-414), matuzumabe, nimotuzumabe, panitumumabe, e zalutumumabe.
[00711] Inibidores exemplares de EGFR tipo selvagem incluem: afatinibe, BMS-690514, canertinibe, CUDC-101, dacomitinibe, erlotinibe, gefitinibe, lapatinibe, neratinibe, pelitinibe, vandetanibe, varlitinibe, XL647, cetuximabe, matuzumabe, nimotuzumabe, panitumumabe, e zalutumumabe.
[00712] Inibidores exemplares de EGFR mutada incluem: ACO0010, afatinibe, AP26113, ASP8273, avatinibe, avitinibe, AZD3759, BMS- 690514, brigatinibe, canertinibe, Cap-701, CHMFL-EGFR-202, CUDC- 101, dacomitinibe, EAI045, EGF816, GNS-1481, GNS-1486, Gó6976, HS-10296, icotinibe, nazartinibe, neratinibe, olmutinibe (HM61713, BI 1482694), — osimertinibe — (AZD9291), — PF-06747775, —PKCA412,
rocilentinibe, vandetanibe, varlitinibe, e cetuximabe.
[00713] Um inibidor exemplar de EGFR amplificada é mafodotina de depatuxizumabe (ABT-414).
[00714] Inibidores exemplares de FGFR incluem: ASP5878, AZD4547, BGJ398, BLU9931, brivatinibe, cediranibe, DEBIO 1347, derazantinibe (ARQ-087), dovitinibe (CHIR258), E7090, ENMD-2076, erdafitinibe (JNJ-42756293), FGF 401, FIIN-1, FRIN-1, INCBO54828, L16H50, lenvatinibe, lucitanibe, LY2874455, nintedanibe, NP603, orantinibe (SU6668), pazopanibe, PBIO5204, PD173074, ponatinibe, PRN1371, regorafenibe, rogaratinibe (BAY-1163877), S49076, SOMCL- 085, SU5402, sunitinibe, TAS-120, FP-1039, GAL-F2, GAL-FR21, GAL- FR22, GAL-FR23, GP369, hLD1.vb, LD1, MEGR1877S, MM-161, PRO- 001, e R3Mab.
[00715] Inibidores exemplares de fusões FGFR incluem: BGJ398, DEBIO 1347, derazantinibe (ARQ-087), E7090, erdafitinibe (JNJ- 42756293), lucitanibe, e TAS-120.
[00716] Inibidores exemplares de FGFR1, FGFR2, e FGFR3 incluem: AZD4547, BGJ398, DEBIO 1347, E7090, INCBO054828, S49076, SOMCL-085, e TAS-120.
[00717] Inibidores exemplares de FGF4 incluem: BLU-554, BLU9931, NVP-FGF401, e hLD1.vb.
[00718] Inibidores exemplares de FGFR1 amplificada incluem: AZDA4547, BGJ398, DEBIO 1347, derazantinibe (ARQ-087), erdafitinibe (JNJ-42756293), INCBO54828, e lucitanibe.
[00719] Inibidores exemplares de FGFR2 incluem: AZD4547, DEBIO 1347, derazantinibe (ARQ-087), lucitanibe, regorafenibe, e TAS-120.
[00720] Um inibidor exemplar de FGFR3 amplificada é AZD4547.
[00721] Inibidores exemplares de MEK includem: AZD8330 (ARRY- 424704), AZD6244 (ARRY-142866) BI-847325, binimetinibe, BIX02188, BIXO02189, CH4987655, CH5126766, ClI-1040, cobemetinibe
(GDC-0973), EBI-1051, G-573, G8935 , GDC-0623, Miricetin, nobiletin, PDO0325901, PD184161, PD318088, PD98059, PD334581, pimasertibe (AS-703026), refametinibe (RDEA119, BAY 869766), selumentinibe (AZD6244), SL-327, TAK-733, trametinibe, e U0126.
[00722] Inibidores exemplares de KRAS incluem: 0375-0604, um composto bolso de troca Il com base em quinazolina covalente (SIIP), ARS-1620, AZD4785, e LP1.
[00723] Inibidores exemplares de PI3K incluem: 3-metiladenina, A66, alpelisibe (BYL719), AMG319, apitolisibe (GDC-0980, RG7422), AS- 252424, AS-G604850, AS-605240, AZD6842, AZD8186, AZD8835, BGT226 (NVP-BGT226) buparlisibe (BKM120) CAY10505, CH5132799, copanlisibe (BAY 80-6946), CUDC-907, CZC24832, dactolisibe (BEZ235, NVP-BEZ235), DS7423, duvelisibe (IPI-145, INK1197), GDC-0032, GDC-0084, GDC-0326, gedatolisibe (PF- 05212384, PKI-5587), GNE-317, GS-9820, GSK1059615, GSK2292767, GSK2636771, HS-173, I0-87114, Idelalisibe (CAL-101, GS-1101), IPI-145, 1IPI-3063, IPI-549, LY294002, LY3023414, nemiralisibe (GSK2269557), omipalisibe (GSK2126458, GSK458), PF- 04691502, PF-4989216, PI-103, PI-3065, pictilisibe (GDC-0941), PIK- 293, PIK-294, PIK-75, PIK-90, PIK-93, PIK-III, pilaralisibe (XL147), PKI- 587, PP-110, POR309, PQR309, PW-12, PX-866, quercetina, S14161, SARZ245409 (XL765), SAR260301, SAR405, serabelisibe (INK-1117, MLN-1117, TAK-1117), SF-1126, SF-2523, SN32976, taselisibe (GDC- 0032), TB101110, TG100-115, TG100-713, TGR-1202, TGX-221, umbralisibe (TGR-1202), voxtalisibe (XL765, SAR245409), VPS34-IN1, VS-5584 (SB2343), WJDO0O08, wortmanin, e ZSTK474.
[00724] Inibidores exemplares de KIT incluem: AMG 706, amuvatinibe (MP-470), APCcK110, axitinibe (AG-013736), AZD2932, dasatinibe (BMS-354825), dovitinibe (TKI-258, CHIR-258), EXEL-0862, imatinibe, Kl-328, masitinibe (AB1010), midostaurinn MLN518,
motesanibe, N3-(6-aminopiridin-3-il)-N1-(2-ciclopentiletil)-4- metilisoftalamida, —nilotinibe, OSI-930, pazopanibe (GW786034), pexidartinibe (PLX3397), PKC412, PLX647, PP1, quizartinibe (AC220), regorafenibe (BAY 73-4506), semaxinibe (SU 5416), sitravatinibe (MGCD516), sorafenibe, STIS71, SU11248, SU9529, sunitinibe, telatinibe, tivozanibe (AV-951), tirfostin AG 1296, VX-322, e WBZ 4.
[00725] Inibidores exemplares de MDM?2 incluem: (-)-partenolide, ALRN6924, AM-8553, AMG232, CGM-097, DS-3032b, GEMZ2A40, HDM201, HLI98, idasanutlin (RG-7338), JapA, MI-219, MI-219, MI-319, MI-77301 (SAR405838), MK4828, MK-8242, MX69, NSC 207895 (XI- 006), Nutlin-3, Nutlin-3a, Nutlin-38by, NVP-CFC218, NVP-CGMO97, PXn727/822, RG7112, RO2468, RO5353, RO5503781, serdemetan (JNJ-26854165), SP-141, e YH239-EE.
[00726] Inibidores exemplares de MDM2 amplificada incluem: AM- 8553, AMG232, DS-3032b, MI-77301 (SAR405838), NSC 207895 (XI- 006), Nutlin-3a, NVP-CFC218, NVP-CGMO97, e RG7112.
[00727] Inibidores exemplares de MET incluem: (-)-Oleocantal, ABBV-399, AMG-208, AMG-337, AMG-458, BAY-853474, BMS- 754807, BMS-777607, BMS-794833, cabozantinibe (XL184, BMS- 907351), capmatinibe (INCB28060), crizotinibe (PF-02341066), DE6OS, foretinibe (GSK1363089, XL880), glesatinibe (MGCD265), golvatinibe (E7050), INCBO028060, JNJ-3887/7605, KRC-408, merestinibe (LY2801653), MK-2461, MK8033, NPS-1034, NVP-BVU972, PF- 04217903, PHA-665752, S49076, savolitinibe (AZD6094, HMPL-504), SGX-523, —SU11274, TAS-115, tepotinibe (EMD 1214063, MSC2156119J), volitinibe, CE-355621, e Onartuzumabe.
[00728] Inibidores exemplares de mMTOR incluem: antracimicina, apitolisibe (GDC-0980, RG7422), AZD-8055, BGT226 (NVP-BGT226), CC-223, CZ415, dactolisibe (BEZ235, NVP-BEZ235), DS7423, everolimus (RADOO01), GDC-0084, GDC-0349, gedatolisibe (PF-
05212384, PKI-5587)), GSK1059615, INK128 KU-0063794, LY3023414, MLNO128, omipalisibe (GSK2126458, GSK458), OS1-027, OSU-53, Palomid 529 (P529), PF-04691502, PI-103, PKI-587, PP242, PQR309, ridafarolimus (AP-23573), sapanisertibe (INK 128, MLNO0128), SAR245409 (XL765) SF-1126, SF2523, sirolimus (rapamicin), SN32976, TAK228, temsirolimus (CCI-779, NSC 683864), Torin 1, Torin 2, torkinibe (PP242), umirolimus, vistusertibe (AZD2014), voxtalisibe (XL765, SAR245409), VS-5584, VS-5584 (SB2343), WAY-600, WYE- 125132 (WYE-132), WYE-354, WYE-687, XL388, e zotarolimus (ABT- 578).
[00729] Inibidores exemplares de MYC incluem: 10058-F4, 10074- G5, e KSI-3716.
[00730] A frase "desregulação de um gene, uma proteína, ou a expressão ou atividade, ou nível de qualquer um dos mesmos" refere- se a uma mutação genética (por exemplo, uma translocação cromossômica que resulta na expressão de uma proteína de fusão incluindo um domínio de cinase e um parceiro de fusão, uma mutação em um gene que resulta na expressão de uma proteína que inclui uma deleção de pelo menos um aminoácido quando comparado a uma proteína tipo selvagem, uma mutação em um gene que resulta na expressão de uma proteína com uma ou mais mutações de ponto quando comparado a uma proteína tipo selvagem, uma mutação em um gene que resulta na expressão de uma proteína com pelo menos um aminoácido inserido quando comparado a uma proteína tipo selvagem, uma duplicação de gene que resulta em um nível aumentado de proteína em uma célula, ou uma mutação em uma sequência regulatória (por exemplo, um promotor e / ou realçador) que resulta em um nível aumentado de proteína em uma célula), uma versão emendada alternativa de um mMRNA que resulta em uma proteína tendo uma deleção de pelo menos um aminoácido na proteína quando comparado à proteína tipo selvagem), ou expressão aumentada (por exemplo, níveis aumentados) de uma proteína tipo selvagem em uma célula de mamífero devido à sinalização celular aberrante e / ou sinalização autócrina / parácrina desregulada (por exemplo, quando comparado a uma célula não cancerosa de controle). Como outro exemplo, uma desregulação de um gene, uma proteína, ou expressão ou atividade, ou nível de qualquer um dos mesmos, pode ser uma mutação em um gene que codifica uma proteína que é constitutivamente ativa ou tem atividade aumentada quando comparado a uma proteína codificada por um gene que não inclui a mutação. Por exemplo, uma desregulação de um gene, uma proteína, ou expressão ou atividade, ou nível de qualquer um dos mesmos, pode ser o resultado de uma translocação de gene ou cromossoma que resulta na expressão de uma proteína de fusão que contém uma primeira porção de uma proteína que inclui um domínio de cinase funcional, e uma segunda porção de uma proteína parceira (isto é, que não é a proteína primária). Em alguns exemplos, desregulação de um gene, uma proteína, ou expressão ou atividade, ou nível de qualquer um dos mesmos pode ser um resultado de uma translocação de gene com um gene diferente.
[00731] Tratamento de um paciente portador de um câncer com um inibidor de multicinase (MKI) ou inibidor de cinase específico do alvo (por exemplo, um inibidor de BRAF, um inibidor de EGFR, um inibidor de MEK, um inibidor de ALK, um inibidor de ROS1, um inibidor de MET, um inibidor de aromatase, um inibidor de RAF, ou um inibidor de RAS) pode resultar em desregulação de um gene RET, uma RET cinase, ou a expressão ou atividade ou nível dos mesmos no câncer, e / ou resistência a um inibidor de RET. Veja, por exemplo, Bhinge et al., Oncotarget 8:27155-27165, 2017; Chang et al., Yonsei Med. J. 58:9-18, 2017; e Lopez-Delisle et al, doi: 10,1038/s41388-017-0039-5, Oncogene 2018.
[00732] Tratamento de um paciente portador de um câncer com um inibidor de RET em combinação com um inibidor de multicinase ou um inibidor de cinase específico do alvo (por exemplo, um inibidor de BRAF, um inibidor de EGFR, um inibidor de MEK, um inibidor de ALK, um inibidor de ROS1, um inibidor de MET, um inibidor de aromatase, um inibidor de RAF, ou um inibidor de RAS) pode ter eficácia terapêutica aumentada quando comparado ao tratamento do mesmo paciente ou um paciente similar com o inibidor de RET como uma monoterapia, ou o inibidor multi-cinase ou o inibidor de cinase específico do alvo como uma monoterapia. Veja, por exemplo, Tang et al, doi 10,1038/modpathol, 2017,109, Mod. Pathol. 2017; Andreucci et al, Oncotarget 7:80543-80553, 2017; Nelson-Taylor et al., Mol. Cancer Ther. 16:1623-1633, 2017; e Kato et al., Clin. Cancer Res. 23:1988- 1997, 2017.
[00733] São fornecidos aqui métodos de tratamento de um paciente portador de um câncer (por exemplo, qualquer um dos cânceres aqui descritos) e previamente administrado um inibidor de multicinase (MKI) ou um inibidor de cinase específico do alvo (por exemplo, um inibidor de BRAF, um inibidor de EGFR, um inibidor de MEK, um inibidor de ALK, um inibidor de ROS1, um inibidor de MET, um inibidor de aromatase, um inibidor de RAF, ou um inibidor de RAS) (por exemplo, como uma monoterapia) que incluem: administrar ao paciente (i) uma dose terapeuticamente eficaz do composto de Fórmula (|) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo como uma monoterapia, Ou (ii) uma dose terapeuticamente eficaz do composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo, e uma dose terapeuticamente eficaz da MKI previamente administrada ou o inibidor de cinase específico do alvo previamente administrado.
[00734] São fornecidos aqui métodos de tratamento de um paciente portador de um câncer (por exemplo, qualquer um dos cânceres aqui descritos) previamente administrando uma MKI ou um inibidor de cinase específico do alvo (por exemplo, um inibidor de BRAF, um inibidor de EGFR, um inibidor de MEK, um inibidor de ALK, um inibidor de ROS1, um inibidor de MET, um inibidor de aromatase, um inibidor de RAF, ou um inibidor de RAS) (por exemplo, como uma monoterapia) que incluem: identificar um paciente portador de uma célula de câncer que tem uma desregulação de um gene RET, uma RET cinase, ou a expressão ou atividade ou nível do mesmo; e administrar ao paciente identificado (i) uma dose terapeuticamente eficaz do composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo como uma monoterapia, ou (ii) uma dose terapeuticamente eficaz do composto de Fórmula (|) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo, e uma dose terapeuticamente eficaz da MKI previamente administrada ou o inibidor de cinase específico do alvo previamente administrado.
[00735] São fornecidos aqui métodos de tratamento de um paciente portador de um câncer (por exemplo, qualquer um dos cânceres aqui descritos) que incluem: administrar a um paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma MKI ou inibidor de cinase específico do alvo (por exemplo, um inibidor de BRAF, um inibidor de EGFR, um inibidor de MEK, um inibidor de ALK, um inibidor de ROS1, um inibidor de MET, um inibidor de aromatase, um inibidor de RAF, ou um inibidor de RAS) (por exemplo, como uma monoterapia) durante um primeiro período de tempo; após o período de tempo, identificar um paciente portador de uma célula de câncer que tem uma desregulação de um gene RET, uma RET cinase, ou a expressão ou atividade ou nível do mesmo; e administrar ao paciente identificado (i) uma dose terapeuticamente eficaz do composto de Fórmula (|) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo como uma monoterapia, Ou (ii) uma dose terapeuticamente eficaz do composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo, e uma dose terapeuticamente eficaz da MKI previamente administrada ou o inibidor de cinase específico do alvo previamente administrado.
[00736] São fornecidos aqui métodos de tratamento de um paciente portador de um câncer (por exemplo, qualquer um dos cânceres aqui descritos) que tem desregulação de um gene BRAF, uma BRAF cinase, Ou a expressão ou atividade ou nível dos mesmos que inclui administrar ao paciente (i) uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo e (ii) uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de BRAF (por exemplo, qualquer um dos inibidores de BRAF aqui descritos ou conhecidos na técnica).
[00737] São fornecidos aqui métodos de tratamento de um paciente portador de um câncer (por exemplo, qualquer um dos cânceres aqui descritos) que incluem: identificar um paciente portador de uma célula de câncer que tem desregulação de um gene BRAF, uma BRAF cinase,
ou a expressão ou atividade ou nível do mesmo; e administrar ao paciente identificado (i) uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de Fórmula (|) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo e (ii) uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de BRAF (por exemplo, qualquer um dos inibidores de BRAF aqui descritos ou conhecidos na técnica).
[00738] São fornecidos aqui métodos de tratamento de um paciente portador de um câncer (por exemplo, qualquer um dos cânceres aqui descritos) que tem desregulação de um gene EGFR, uma proteína EGFR, ou a expressão ou atividade ou nível dos mesmos que inclui administrar ao paciente (i) uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de Fórmula (|) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo e (ii) uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de EGFR (por exemplo, qualquer um dos inibidores de EGFR aqui descritos ou conhecidos na técnica).
[00739] São fornecidos aqui métodos de tratamento de um paciente portador de um câncer (por exemplo, qualquer um dos cânceres aqui descritos) que incluem: identificar um paciente portador de uma célula de câncer que tem desregulação de um gene EGFR, uma proteína EGFR, ou a expressão ou atividade ou nível do mesmo; e administrar ao paciente identificado (i) uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de Fórmula (|) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo e (ii) uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de EGFR (por exemplo, qualquer um dos inibidores de EGFR aqui descritos ou conhecidos na técnica).
[00740] São fornecidos aqui métodos de tratamento de um paciente portador de um câncer (por exemplo, qualquer um dos cânceres aqui descritos) que tem desregulação de um gene MEK, uma proteína MEK, Ou a expressão ou atividade ou nível dos mesmos que inclui administrar ao paciente (i) uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo e (ii) uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de MEK (por exemplo, qualquer um dos inibidores de MEK aqui descritos ou conhecidos na técnica).
[00741] São fornecidos aqui métodos de tratamento de um paciente portador de um câncer (por exemplo, qualquer um dos cânceres aqui descritos) que incluem: identificar um paciente portador de uma célula de câncer que tem desregulação de um gene MEK, uma proteína MEK, Ou a expressão ou atividade ou nível dos mesmos; e administrar ao paciente identificado (i) uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de Fórmula (|) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo e (ii) uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de MEK (por exemplo, qualquer um dos inibidores de MEK aqui descritos ou conhecidos na técnica).
[00742] São fornecidos aqui métodos de tratamento de um paciente portador de um câncer (por exemplo, qualquer um dos cânceres aqui descritos) que tem desregulação de um gene ALK, uma proteína ALK, Ou a expressão ou atividade ou nível dos mesmos que inclui administrar ao paciente (i) uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo e (ii) uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de ALK (por exemplo, qualquer um dos inibidores de ALK aqui descritos ou conhecidos na técnica).
[00743] São fornecidos aqui métodos de tratamento de um paciente portador de um câncer (por exemplo, qualquer um dos cânceres aqui descritos) que incluem: identificar um paciente portador de uma célula de câncer que tem desregulação de um gene ALK, uma proteína ALK, Ou a expressão ou atividade ou nível do mesmo; e administrar ao paciente identificado (i) uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de Fórmula (|) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo e (ii) uma quantidade terapeuticamente eficaz um inibidor de ALK (por exemplo, qualquer um dos inibidores de ALK aqui descritos ou conhecidos na técnica).
[00744] São fornecidos aqui métodos de tratamento de um paciente portador de um câncer (por exemplo, qualquer um dos cânceres aqui descritos) que tem desregulação de um gene ROS, uma proteína ROS, Ou a expressão ou atividade ou nível dos mesmos que inclui administrar ao paciente (i) uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo e (ii) uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de ROS (por exemplo, qualquer um dos inibidores de ROS aqui descritos ou conhecidos na técnica).
[00745] São fornecidos aqui métodos de tratamento de um paciente portador de um câncer (por exemplo, qualquer um dos cânceres aqui descritos) que incluem: identificar um paciente portador de uma célula de câncer que tem desregulação de um gene ROS, uma proteína ROS, Ou a expressão ou atividade ou nível do mesmo; e administrar ao paciente identificado (i) uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de Fórmula (|) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo e (ii) uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de ROS (por exemplo, qualquer um dos inibidores de ROS aqui descritas ou conhecidos na técnica).
[00746] São fornecidos aqui métodos de tratamento de um paciente portador de um câncer (por exemplo, qualquer um dos cânceres aqui descritos) que tem desregulação de um gene MET, uma proteína MET, Ou a expressão ou atividade ou nível dos mesmos que inclui administrar ao paciente (i) uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo e (ii) uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de MET (por exemplo, qualquer um dos inibidores de MET aqui descritos ou conhecidos na técnica).
[00747] São fornecidos aqui métodos de tratamento de um paciente portador de um câncer (por exemplo, qualquer um dos cânceres aqui descritos) que incluem: identificar um paciente portador de uma célula de câncer que tem desregulação de um gene MET, uma proteína MET, Ou a expressão ou atividade ou nível do mesmo; e administrar ao paciente identificado (i) uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de Fórmula (|) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo e (ii) uma quantidade terapeuticamente eficaz um inibidor de MET (por exemplo, qualquer um dos inibidores de MET aqui descritos ou conhecidos na técnica).
[00748] São fornecidos aqui métodos de tratamento de um paciente portador de um câncer (por exemplo, qualquer um dos cânceres aqui descritos) que tem desregulação de um gene aromatase, uma proteína aromatase, ou a expressão ou atividade ou nível dos mesmos que inclui administrar ao paciente (i) uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de Fórmula (|) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo e (ii) uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de aromatase (por exemplo, qualquer um dos inibidores de aromatase aqui descritos ou conhecidos na técnica).
[00749] São fornecidos aqui métodos de tratamento de um paciente portador de um câncer (por exemplo, qualquer um dos cânceres aqui descritos) que incluem: identificar um paciente portador de uma célula de câncer que tem desregulação de um gene aromatase, uma proteína aromatase, ou a expressão ou atividade ou nível do mesmo; e administtar ao paciente identificado (i) uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de Fórmula (|) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo e (ii) uma quantidade terapeuticamente eficaz um inibidor de aromatase (por exemplo, qualquer um dos inibidores de aromatase aqui descritos ou conhecidos na técnica).
[00750] São fornecidos aqui métodos de tratamento de um paciente portador de um câncer (por exemplo, qualquer um dos cânceres aqui descritos) que tem desregulação de um gene RAF, uma proteína RAF,
Ou a expressão ou atividade ou nível dos mesmos que inclui administrar ao paciente (i) uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo e (ii) uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de RAF (por exemplo, qualquer um dos inibidores de RAF aqui descritos ou conhecidos na técnica).
[00751] São fornecidos aqui métodos de tratamento de um paciente portador de um câncer (por exemplo, qualquer um dos cânceres aqui descritos) que incluem: identificar um paciente portador uma célula de câncer que tem desregulação de um gene RAF, uma proteína RAF, ou a expressão ou atividade ou nível do mesmo; e administrar ao paciente identificado (i) uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo e (ii) uma quantidade terapeuticamente eficaz um inibidor de RAF (por exemplo, qualquer um dos inibidores de RAF aqui descritos ou conhecidos na técnica).
[00752] — São fornecidos aqui métodos de tratamento de um paciente portador de um câncer (por exemplo, qualquer um dos cânceres aqui descritos) que tem desregulação de um gene RAS, uma proteína RAS, Ou a expressão ou atividade ou nível dos mesmos que inclui administrar ao paciente (i) uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) dos mesmos e (ii) uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de RAS (por exemplo, qualquer um dos inibidores de RAS aqui descritos ou conhecidos na técnica).
[00753] São fornecidos aqui métodos de tratamento de um paciente portador de um câncer (por exemplo, qualquer um dos cânceres aqui descritos) que incluem: identificar um paciente portador de uma célula de câncer que tem desregulação de um gene RAS, uma proteína RAS, Ou a expressão ou atividade ou nível do mesmo; e administrar ao paciente identificado (i) uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de Fórmula (|) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo e (ii) uma quantidade terapeuticamente eficaz um inibidor de RAS (por exemplo, qualquer um dos inibidores de RAS aqui descritos ou conhecidos na técnica).
[00754] A frase "desregulação de um gene BRAF, uma proteína BRAF, ou a expressão ou atividade, ou nível de qualquer um dos mesmos" refere-se a uma mutação genética (por exemplo, uma translocação cromossômica que resulta na expressão de uma proteína de fusão incluindo um domínio de BRAF cinase e um parceiro de fusão, uma mutação em um gene BRAF que resulta na expressão de uma proteína BRAF que inclui uma deleção de pelo menos um aminoácido quando comparado a uma proteína BRAF tipo selvagem, uma mutação em um gene BRAF que resulta na expressão de uma proteína BRAF com uma ou mais mutações de ponto quando comparado a uma proteína BRAF tipo selvagem, uma mutação em um gene BRAF que resulta na expressão de uma proteína BRAF com pelo menos um aminoácido inserido quando comparado a uma proteína BRAF tipo selvagem, uma duplicação de gene que resulta em um nível aumentado de proteína BRAF em uma célula, ou uma mutação em uma sequência regulatória (por exemplo, um promotor e / ou realçador) que resulta em um nível aumentado de proteína BRAF em um célula), uma versão emendada alternativa de um mRNA de BRAF que resulta em uma proteína BRAF tendo uma deleção de pelo menos um aminoácido na proteína BRAF quando comparado à proteína BRAF tipo selvagem), ou expressão aumentada (por exemplo, níveis aumentados) de uma proteína BRAF tipo selvagem em uma célula de mamífero devido à sinalização celular aberrante e / ou sinalização autócrina / parácrina desregulada (por exemplo, quando comparado a uma célula não cancerosa de controle). Como outro exemplo, uma desregulação de um gene BRAF, uma proteína BRAF, ou expressão ou atividade, ou nível de qualquer um dos mesmos, pode ser uma mutação em um gene BRAF que codifica uma proteína BRAF que é constitutivamente ativa ou tem atividade aumentada quando comparado a uma proteína codificada por um gene BRAF que não inclui a mutação. Por exemplo, uma desregulação de um gene BRAF, uma proteína BRAF, ou expressão ou atividade, ou nível de qualquer um dos mesmos, pode ser o resultado de uma translocação de gene ou cromossoma que resulta na expressão de uma proteína de fusão que contém uma primeira porção de uma proteína BRAF que inclui um domínio de cinase funcional, e uma segunda porção de uma proteína parceira (isto é, que não é BRAF). Em alguns exemplos, desregulação de um gene BRAF, uma proteína BRAF, ou expressão ou atividade, ou nível de qualquer um dos mesmos pode ser um resultado de uma translocação de gene de um gene BRAF com outro gene não BRAF.
[00755] Exemplos não limitantes de um inibidor de BRAF incluem dabrafenibe, vemurafenibe (também chamado RG7204 ou PLX4032), tosilato de sorafenibe, PLX-4720, GDC-0879, BMS-908662 (Bristol- Meyers Squibb), LGX818 (Novartis), PLX3603 (Hofmann-LaRoche), RAF265 (Novartis), ROS185426 (Hofmann-LaRoche), e GSK2118436 (GlaxoSmithKline). Exemplos adicionais de um inibidor de BRAF são conhecidos na técnica.
[00756] A frase "desregulação de um gene EGFR, uma proteína EGFR, ou a expressão ou atividade, ou nível de qualquer um dos mesmos" refere-se a uma mutação genética (por exemplo, uma translocação cromossômica que resulta na expressão de uma proteína de fusão incluindo um domínio de EGFR cinase e um parceiro de fusão, uma mutação em um gene EGFR que resulta na expressão de uma proteína EGFR que inclui uma deleção de pelo menos um aminoácido quando comparado a uma proteína EGFR tipo selvagem, uma mutação em um gene EGFR que resulta na expressão de uma proteína EGFR com uma ou mais mutações de ponto quando comparado a uma proteína EGFR tipo selvagem, uma mutação em um gene EGFR que resulta na expressão de uma proteína EGFR com pelo menos um aminoácido inserido quando comparado a uma proteína EGFR tipo selvagem, uma duplicação de gene que resulta em um nível aumentado de proteína EGFR em uma célula, ou uma mutação em uma sequência regulatória (por exemplo, um promotor e / ou realçador) que resulta em um nível aumentado de proteína EGFR em uma célula), uma versão emendada alternativa de um mRNA de EGFR que resulta em uma proteína EGFR tendo uma deleção de pelo menos um aminoácido na proteína EGFR quando comparado à proteína EGFR tipo selvagem), ou expressão aumentada (por exemplo, níveis aumentados) de uma proteína EGFR tipo selvagem em uma célula de mamífero devido a sinalização celular aberrante e / ou sinalização autócrina / parácrina desregulada (por exemplo, quando comparado a uma célula não cancerosa de controle). Como outro exemplo, uma desregulação de um gene EGFR, uma proteína EGFR, ou expressão ou atividade, ou nível de qualquer um dos mesmos, pode ser uma mutação em um gene EGFR que codifica uma proteína EGFR que é constitutivamente ativa ou tem atividade aumentada quando comparado a uma proteína codificada por um gene EGFR que não inclui a mutação.
Por exemplo,
uma desregulação de um gene EGFR, uma proteína EGFR, ou expressão ou atividade, ou nível de qualquer um dos mesmos, pode ser o resultado de uma translocação de gene ou cromossoma que resulta na expressão de uma proteína de fusão que contém uma primeira porção de uma proteína EGFR que inclui um domínio de cinase funcional, e uma segunda porção de uma proteína parceira (isto é, que não é EGFR). Em alguns exemplos, desregulação de um gene EGFR, uma proteína EGFR, ou expressão ou atividade, ou nível de qualquer um dos mesmos pode ser um resultado de uma translocação de gene de um gene EGFR com outro gene não EGFR.
[00757] Exemplos não limitantes de um inibidor de EGFR incluem gefitinibe, erlotinibe, brigatinibe, lapatinibe, neratinibe, icotinibe, afatinibe, dacomitinibe, poziotinibe, vandetanibe, afatinibe, AZD9291, CO-1686, HM61713, AP26113, C1I-1033, PKI-166, GW-2016, EKB-569, PDI-168393, AG-1478, CGP-59326A. Exemplos adicionais de um inibidor de EGFR são conhecidos na técnica.
[00758] —Afrase"desregulação de um gene MEK, uma proteína MEK, Ou a expressão ou atividade, ou nível de qualquer um dos mesmos" refere-se a uma mutação genética (por exemplo, uma translocação cromossômica que resulta na expressão de uma proteína de fusão incluindo um domínio de MEK cinase e um parceiro de fusão, uma mutação em um gene MEK que resulta na expressão de uma proteína MEK que inclui uma deleção de pelo menos um aminoácido quando comparado a uma proteína MEK tipo selvagem, uma mutação em um gene MEK que resulta na expressão de uma proteína MEK com uma ou mais mutações de ponto quando comparado a uma proteína MEK tipo selvagem, uma mutação em um gene MEK que resulta na expressão de uma proteína MEK com pelo menos um aminoácido inserido quando comparado a uma proteína MEK tipo selvagem, uma duplicação de gene que resulta em um nível aumentado de proteína MEK em uma célula, ou uma mutação em uma sequência regulatória (por exemplo, um promotor e / ou realçador) que resulta em um nível aumentado de proteína MEK em uma célula), uma versão emendada alternativa de um MRNA de MEK que resulta em uma proteína MEK tendo uma deleção de pelo menos um aminoácido na proteína MEK quando comparado à proteína MEK tipo selvagem), ou expressão aumentada (por exemplo, níveis aumentados) de uma proteína MEK tipo selvagem em uma célula de mamífero devido a sinalização celular aberrante e / ou sinalização autócrina / parácrina desregulada (por exemplo, quando comparado a uma célula não cancerosa de controle). Como outro exemplo, uma desregulação de um gene MEK, uma proteína MEK, ou expressão ou atividade, ou nível de qualquer um dos mesmos, pode ser uma mutação em um gene MEK que codifica uma proteina MEK que é constitutivamente ativa ou tem atividade aumentada quando comparado a uma proteína codificada por um MEK gene que não inclui a mutação. Por exemplo, uma desregulação de um gene MEK, uma proteína MEK, ou expressão ou atividade, ou nível de qualquer um dos mesmos, pode ser o resultado de uma translocação de gene ou cromossoma que resulta na expressão de uma proteína de fusão que contém uma primeira porção de uma proteína MEK que inclui um domínio de cinase funcional, e uma segunda porção de uma proteína parceira (isto é, que não é MEK). Em alguns exemplos, desregulação de um gene MEK, uma proteína MEK, ou expressão ou atividade, ou nível de qualquer um dos mesmos pode ser um resultado de uma translocação de gene de um gene MEK com outro gene não MEK.
[00759] Exemplos não limitantes de um inibidor de MEK incluem mekinist, — trametinibe — (GSK1120212), — cobimetinibe — (XL518), binimetinibe (MEK162), selumetinibe, PD-325901, CI-1040, PDO35901, TAK-733, PDO98059, UO126, AS703026/MSC1935369, XL-518/GDC- 0973, BAY869766/RDEA119, e GSK1120212. Exemplos adicionais de um inibidor de MEK são conhecidos na técnica.
[00760] A frase "desregulação de um gene ALK, uma proteína ALK, ou a expressão ou atividade, ou nível de qualquer um dos mesmos" refere-se a uma mutação genética (por exemplo, uma translocação cromossômica que resulta na expressão de uma proteína de fusão incluindo um domínio de ALK cinase e um parceiro de fusão, uma mutação em um gene ALK que resulta na expressão de uma proteína ALK que inclui uma deleção de pelo menos um aminoácido quando comparado a uma proteína ALK tipo selvagem, uma mutação em um gene ALK que resulta na expressão de uma proteína ALK com uma ou mais mutações de ponto quando comparado a uma proteína ALK tipo selvagem, uma mutação em um gene ALK que resulta na expressão de uma proteína ALK com pelo menos um aminoácido inserido quando comparado a uma proteína ALK tipo selvagem, uma duplicação de gene que resulta em um nível aumentado de proteína ALK em uma célula, ou uma mutação em uma sequência regulatória (por exemplo, um promotor e / ou realçador) que resulta em um nível aumentado de proteína ALK em uma célula), uma versão emendada alternativa de um mMRNA de ALK que resulta em uma proteína ALK tendo uma deleção de pelo menos um aminoácido na proteína ALK quando comparado à proteína ALK tipo selvagem), ou expressão aumentada (por exemplo, níveis aumentados) de uma proteína ALK tipo selvagem em uma célula de mamífero devido a sinalização celular aberrante e / ou sinalização autócrina / parácrina desregulada (por exemplo, quando comparado a uma célula não cancerosa de controle). Como outro exemplo, uma desregulação de um gene ALK, uma proteína ALK, ou expressão ou atividade, ou nível de qualquer um dos mesmos, pode ser uma mutação em um gene ALK que codifica uma proteína ALK que é constitutivamente ativa ou tem atividade aumentada quando comparado a uma proteína codificada por um gene ALK que não inclui a mutação. Por exemplo, uma desregulação de um gene ALK, uma proteína ALK, ou expressão ou atividade, ou nível de qualquer um dos mesmos, pode ser o resultado de uma translocação de gene ou cromossoma que resulta na expressão de uma proteína de fusão que contém uma primeira porção de uma proteína ALK que inclui um domínio de cinase funcional, e uma segunda porção de uma proteína parceira (isto é, que não é ALK). Em alguns exemplos, desregulação de um gene ALK, uma proteína ALK, ou expressão ou atividade, ou nível de qualquer um dos mesmos pode ser um resultado de uma translocação de gene de um gene ALK com outro gene não ALK.
[00761] Exemplos não limitantes de um inibidor de ALK incluem crizotinibe (Xalkori), ceritinibe (Zykadia), alectinibe (Alecensa), dalantercept, ACE-041 (Brigatinib) (AP26113), entrectinibe (NMS- E628), PF-06463922 (Pfizer), TSR-011 (Tesaro), CEP-37440 (Teva), CEP-37440 (Teva), X-396 (Xcovery), e ASP-3026 (Astellas). Exemplos adicionais de um inibidor de ALK são conhecidos na técnica.
[00762] A frase "desregulação de um gene ROS1, uma proteína ROS1, ou a expressão ou atividade, ou nível de qualquer um dos mesmos" refere-se a uma mutação genética (por exemplo, uma translocação cromossômica que resulta na expressão de uma proteína de fusão incluindo um domínio de ROS1 cinase e um parceiro de fusão, uma mutação em um gene ROS1 que resulta na expressão uma proteína ROS1 que inclui uma deleção de pelo menos um aminoácido quando comparado a uma proteína ROS1 tipo selvagem, uma mutação em um ROS1 que resulta na expressão de uma proteína ROS1 com uma ou mais mutações de ponto quando comparado a uma proteína ROS1 tipo selvagem, uma mutação em um gene ROS1 que resulta na expressão de uma proteína ROS1 com pelo menos um aminoácido inserido quando comparado a uma proteína ROS1 tipo selvagem, uma duplicação de gene que resulta em um nível aumentado de proteína
ROS1 em uma célula, ou uma mutação em uma sequência regulatória (por exemplo, um promotor e / ou realçador) que resulta em um nível aumentado de proteína ROS1 em uma célula), uma versão emendada alternativa de um mRNA de ROS1 que resulta em uma proteína ROS1 tendo uma deleção de pelo menos um aminoácido na proteína ROS1 quando comparado à proteína ROS1 tipo selvagem), ou expressão aumentada (por exemplo, níveis aumentados) de uma proteína ROS1 tipo selvagem em uma célula de mamífero devido a sinalização celular aberrante e / ou sinalização autócrina / parácrina desregulada (por exemplo, quando comparado a uma célula não cancerosa de controle). Como outro exemplo, uma desregulação de um gene ROS1, uma proteína ROS1, ou expressão ou atividade, ou nível de qualquer um dos mesmos, pode ser uma mutação em um gene ROS1 que codifica uma proteina ROS1 que é constitutivamente ativa ou tem atividade aumentada quando comparado a uma proteína codificada por um gene ROS1 que não inclui a mutação. Por exemplo, uma desregulação de um gene ROS1, uma proteína ROS1, ou expressão ou atividade, ou nível de qualquer um dos mesmos, pode ser o resultado de uma translocação de gene ou cromossoma que resulta na expressão de uma proteína de fusão que contém uma primeira porção de uma proteína ROS1 que inclui um domínio de cinase funcional, e uma segunda porção de uma proteína parceira (isto é, que não é ROS1). Em alguns exemplos, desregulação de um gene ROS1, uma proteína ROS1, ou expressão ou atividade, ou nível de qualquer um dos mesmos pode ser um resultado de uma translocação de gene de um gene ROS1 com outro gene não ROS1.
[00763] Exemplos não limitantes de um inibidor de ROS1 incluem crizotinibe, entrectinibe (RXDX-101), lorlatinibe (PF-06463922), certinibe, TPX-0005, DS-605, e cabozantinibe. Exemplos adicionais de um inibidor de ROS1 são conhecidos na técnica.
[00764] A frase "desregulação de um gene MET, uma proteína MET, Ou a expressão ou atividade, ou nível de qualquer um dos mesmos" refere-se a uma mutação genética (por exemplo, uma translocação cromossômica que resulta na expressão de uma proteína de fusão incluindo um domínio de MET cinase e um parceiro de fusão, uma mutação em um gene MET que resulta na expressão uma proteína MET que inclui uma deleção de pelo menos um aminoácido quando comparado a uma proteína MET tipo selvagem, uma mutação em um gene MET que resulta na expressão de uma proteína MET com uma ou mais mutações de ponto quando comparado a uma proteína MET tipo selvagem, uma mutação em um gene MET que resulta na expressão de uma proteína MET com pelo menos um aminoácido inserido quando comparado a uma proteína MET tipo selvagem, uma duplicação de gene que resulta em um nível aumentado de proteína MET em uma célula, ou uma mutação em uma sequência regulatória (por exemplo, um promotor e / ou realçador) que resulta em um nível aumentado de proteína MET em uma célula), uma versão emendada alternativa de um MRNA de MET que resulta em uma proteína MET tendo uma deleção de pelo menos um aminoácido na proteína MET quando comparado à proteina MET), ou expressão aumentada (por exemplo, níveis aumentados) de uma proteína MET tipo selvagem em uma célula de mamífero devido a sinalização celular aberrante e / ou sinalização autócrina / parácrina desregulada (por exemplo, quando comparado a uma célula não cancerosa de controle). Como outro exemplo, uma desregulação de um gene MET, uma proteína MET, ou expressão ou atividade, ou nível de qualquer um dos mesmos, pode ser uma mutação em um gene MET que codifica uma proteina MET que é constitutivamente ativa ou tem atividade aumentada quando comparado a uma proteína codificada por um gene MET que não inclui a mutação.
Por exemplo, uma desregulação de um gene MET, uma proteína MET,
ou expressão ou atividade, ou nível de qualquer um dos mesmos, pode ser o resultado de uma translocação de gene ou cromossoma que resulta na expressão de uma proteína de fusão que contém uma primeira porção de uma proteína MET que inclui um domínio de cinase funcional, e uma segunda porção de uma proteína parceira (isto é, que não é MET). Em alguns exemplos, desregulação de um gene MET, uma proteína MET, ou expressão ou atividade, ou nível de qualquer um dos mesmos pode ser um resultado de uma translocação de gene de um gene MET com outro gene não MET.
[00765] Exemplos não limitantes de um inibidor de MET incluem crizotinibe, cabozantinibe, JNJ-38877605, PF-04217903 (Pfizer), MK- 2461, GSK 1363089, AMG 458 (Amgen), tivantinibe, INCB28060 (Incyte), PF-02341066 (Pfizer), E7050 (Eisai), BMS-777607 (Bristol- Meyers Squibb), JNJ-38877605 (Johnson & Johnson), ARQ197 (ArQule), GSK/1363089/XL880 (GSK/Exeilixis), e XL174 (BMS/Exelixis). Exemplos adicionais de um inibidor de MET são conhecidos na técnica.
[00766] A frase "desregulação de um gene aromatase, uma proteína aromatase, ou a expressão ou atividade, ou nível de qualquer um dos mesmos" refere-se a uma mutação genética (por exemplo, uma mutação em um gene aromatase que resulta na expressão uma proteína aromatase que inclui uma deleção de pelo menos um aminoácido quando comparado a uma proteína aromatase tipo selvagem, uma mutação em um gene aromatase que resulta na expressão de uma proteína aromatase com uma ou mais mutações de ponto quando comparado a uma proteína aromatase tipo selvagem, uma mutação em um gene aromatase que resulta na expressão de uma proteína aromatase com pelo menos um aminoácido inserido quando comparado a uma proteína aromatase tipo selvagem, uma duplicação de gene que resulta em um nível aumentado de proteína aromatase em uma célula, ou uma mutação em uma sequência regulatória (por exemplo, um promotor e / ou realçador) que resulta em um nível aumentado de proteína aromatase em uma célula), uma versão emendada alternativa de um mMRNA de aromatase que resulta em uma proteína aromatase tendo uma deleção de pelo menos um aminoácido na proteína aromatase quando comparado à proteína aromatase tipo selvagem), ou expressão aumentada (por exemplo, níveis aumentados) de uma aromatase tipo selvagem em uma célula de mamífero devido a sinalização celular aberrante e / ou sinalização autócrina / parácrina desregulada (por exemplo, quando comparado a uma célula não cancerosa de controle). Como outro exemplo, uma desregulação de um gene aromatase, uma proteína aromatase, ou expressão ou atividade, ou nível de qualquer um dos mesmos, pode ser uma mutação em um gene aromatase que codifica uma proteína aromatase que é constitutivamente ativa ou tem atividade aumentada quando comparado a uma proteína codificada por um gene aromatase que não inclui a mutação.
[00767] Exemplos não limitantes de um inibidor de aromatase incluem Arimidex (anastrozole), Aromasin (exemestane), Femara (letrozole), Teslac (testolactone), e formestane. Exemplos adicionais de um inibidor de aromatase são conhecidos na técnica.
[00768] A frase "desregulação de um gene RAF, uma proteína RAF, Ou a expressão ou atividade, ou nível de qualquer um dos mesmos" refere-se a uma mutação genética (por exemplo, uma translocação cromossômica que resulta na expressão de uma proteína de fusão incluindo um domínio de RAF cinase e um parceiro de fusão, uma mutação em um gene RAF que resulta na expressão uma proteína RAF que inclui uma deleção de pelo menos um aminoácido quando comparado a uma proteína RAF tipo selvagem, uma mutação em um gene RAF que resulta na expressão de uma proteína RAF com uma ou mais mutações de ponto quando comparado a uma proteína RAF tipo selvagem, uma mutação em um gene RAF que resulta na expressão de uma proteína RAF com pelo menos um aminoácido inserido quando comparado a uma proteína RAF tipo selvagem, uma duplicação de gene que resulta em um nível aumentado de proteína RAF em uma célula, ou uma mutação em uma sequência regulatória (por exemplo, um promotor e / ou realçador) que resulta em um nível aumentado de proteína RAF em uma célula), uma versão emendada alternativa de um mRNA de RAF que resulta em uma proteína RAF tendo uma deleção de pelo menos um aminoácido na proteína RAF quando comparado à proteína RAF tipo selvagem), ou expressão aumentada (por exemplo, níveis aumentados) de uma proteína RAF tipo selvagem em uma célula de mamífero devido a sinalização celular aberrante e / ou sinalização autócrina / parácrina desregulada (por exemplo, quando comparado a uma célula não cancerosa de controle). Como outro exemplo, uma desregulação de um gene RAF, uma proteína RAF, ou expressão ou atividade, ou nível de qualquer um dos mesmos, pode ser uma mutação em um gene RAF que codifica uma proteína RAF que é constitutivamente ativa ou tem atividade aumentada quando comparado a uma proteína codificada por um gene RAF que não inclui a mutação.
Por exemplo, uma desregulação de um gene RAF, uma proteína RAF, ou expressão ou atividade, ou nível de qualquer um dos mesmos, pode ser o resultado de uma translocação de gene ou cromossoma que resulta na expressão de uma proteína de fusão que contém uma primeira porção dea proteína RAF que inclui um domínio de cinase funcional, e uma segunda porção de uma proteína parceira (isto é, que não é RAF). Em alguns exemplos, desregulação de um gene RAF, uma proteína RAF, ou expressão ou atividade, ou nível de qualquer um dos mesmos pode ser um resultado de uma translocação de gene de um gene RAF com outro gene não RAF.
[00769] Exemplos não limitantes de um inibidor de RAF incluem sorafenibe, vemurafenibe, dabrafenibe, BMS-908662/XL281, GSK2118436, RAF265, RO5126766, e RO4987655. Exemplos adicionais de um inibidor de RAF são conhecidos na técnica.
[00770] Afrase"desregulação de um gene RAS, uma proteína RAS, Ou a expressão ou atividade, ou nível de qualquer um dos mesmos" refere-se a uma mutação genética (por exemplo, uma translocação cromossômica que resulta na expressão de uma proteína de fusão incluindo um domínio de RAS cinase e um parceiro de fusão, uma mutação em um gene RAS que resulta na expressão uma proteína RAS que inclui uma deleção de pelo menos um aminoácido quando comparado a uma proteína RAS tipo selvagem, uma mutação em um gene RAS que resulta na expressão de uma proteína RAS com uma ou mais mutações de ponto quando comparado a uma proteína RAS tipo selvagem, uma mutação em um gene RAS que resulta na expressão de uma proteína RAS com pelo menos um aminoácido inserido quando comparado a uma proteína RAS tipo selvagem, uma duplicação de gene que resulta em um nível aumentado de proteína RAS em uma célula, ou uma mutação em uma sequência regulatória (por exemplo, um promotor e / ou realçador) que resulta em um nível aumentado de proteína RAS em uma célula), uma versão emendada alternativa de um mRNA de RAS que resulta em uma proteína RAS tendo uma deleção de pelo menos um aminoácido na proteína RAS quando comparadoà proteína RAS tipo selvagem), ou expressão aumentada (por exemplo, níveis aumentados) de uma proteína RAS tipo selvagem em uma célula de mamífero devido a sinalização celular aberrante e / ou sinalização autócrina / parácrina desregulada (por exemplo, quando comparado a uma célula não cancerosa de controle). Como outro exemplo, uma desregulação de um gene RAS, uma proteína RAS, ou expressão ou atividade, ou nível de qualquer um dos mesmos, pode ser uma mutação em um gene RAS que codifica uma proteína RAS que é constitutivamente ativa ou tem atividade aumentada quando comparado a uma proteína codificada por um gene RAS que não inclui a mutação. Por exemplo, uma desregulação de um gene RAS, uma proteína RAS, ou expressão ou atividade, ou nível de qualquer um dos mesmos, pode ser o resultado de uma translocação de gene ou cromossoma que resulta na expressão de uma proteína de fusão que contém uma primeira porção de uma proteína RAS que inclui um domínio de cinase funcional, e uma segunda porção de uma proteína parceira (isto é, que não é RAS). Em alguns exemplos, desregulação de um gene RAS, uma proteína RAS, ou expressão ou atividade, ou nível de qualquer um dos mesmos pode ser um resultado de uma translocação de gene de um gene RAS com outro gene não RAS.
[00771] Exemplos não limitantes de um inibidor de RAS incluem Kobe0065 e Kobe2602. Exemplos adicionais de um inibidor de RAS são conhecidos na técnica.
[00772] Exemplos não limitantes de inibidores multi-cinase (MKls) incluem dasatinibe e sunitinibe.
[00773] Em algumas modalidades, são fornecidos aqui métodos de tratamento de um indivíduo portador de um câncer que incluem:(a) administrar uma ou mais doses de um primeiro inibidor de RET ou o composto de Fórmula (|) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo ao indivíduo durante um período de tempo; (b) após (a), determinar se uma célula de câncer em uma amostra obtida do indivíduo tem pelo menos uma desregulação de um gene, uma proteína, ou a expressão ou atividade ou nível de qualquer um dos mesmos, em que o gene ou proteína é selecionado do grupo que consiste em EGFR, MET, ALK, ROS1, KRAS, BRAF, RAS, PIK3CA, e HER2; e (c)
administrar 1) um segundo inibidor de RET como uma monoterapia ou em conjunto com outro agente anticâncer, 2) administrar doses adicionais do primeiro inibidor de RET ou o composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) dos mesmos em combinação com um inibidor alvejando o gene ou proteína (por exemplo, um inibidor de EGFR, MET, ALK, ROS1, KRAS, BRAF, RAS, PIK3CA, e HER2), ou 3) parar administração do inibidor de RET de etapa a) e administrar um inibidor alvejando o gene ou proteína (por exemplo, um inibidor de EGFR, MET, ALK, ROS1, KRAS, BRAF, RAS, PIK3CA, e HER2) ao indivíduo se o indivíduo for portador de uma célula de câncer que tenha pelo menos uma desregulação de um gene, uma proteína, ou a expressão ou atividade ou nível dos mesmos, em que o gene ou proteína é selecionado do grupo que consiste em EGFR, MET, ALK, ROS1, KRAS, BRAF, RAS, PIK3CA, e HER2; ou (d) administrar doses adicionais da primeira etapa de inibidor de RET (a) ao indivíduo se o indivíduo for portador de uma célula de câncer que não tem uma mutação de resistência ao inibidor de RET.
Em algumas modalidades, uma ou mais desregulações de um gene, uma proteína, ou a expressão ou atividade ou nível de qualquer um dos mesmos, em que o gene ou proteína é selecionado do grupo que consiste em EGFR, MET, ALK, ROS1, KRAS, BRAF, RAS, PIK3CA, e HER2 conferem resistência aumentada a uma célula de câncer ou tumor ao tratamento com o primeiro inibidor de RET ou o composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) dos mesmos.
Em algumas modalidades, o tumor é um tumor NSCLC e as uma ou mais desregulações de um gene, uma proteína, ou a expressão ou atividade,
ou nível de qualquer um dos mesmos são selecionadas de mutações direcionáveis em EGFR ou MET, rearranjos direcionáveis que envolvem ALK ou ROS1, ou mutações de ativação em KRAS. Em algumas modalidades, o tumor é um tumor de tireóide (não MTC) e as uma ou mais desregulações de um gene, uma proteína, ou a expressão ou atividade, ou nível de qualquer um dos mesmos são selecionadas de mutações direcionáveis em BRAF ou mutações de ativação em RAS. Em algumas modalidades, o tumor é um tumor MTC e as uma ou mais desregulações de um gene, uma proteína, ou a expressão ou atividade, ou nível de qualquer um dos mesmos são selecionadas de mutações direcionáveis em ALK ou mutações ativação em RAS. Em algumas modalidades, o tumor é um tumor pancreático e as uma ou mais desregulações de um gene, uma proteína, ou a expressão ou atividade, ou nível de qualquer um dos mesmos é uma mutação de ativação em KRAS. Em algumas modalidades, o tumor é um tumor colorretal e as uma ou mais desregulações de um gene, uma proteína, ou a expressão ou atividade, ou nível de qualquer um dos mesmos são selecionadas de mutações direcionáveis em BRAF ou PIK3CA ou uma mutação de ativação em RAS. Em algumas modalidades, o tumor é um tumor de mama e as uma ou mais desregulações de um gene, uma proteína, ou a expressão ou atividade, ou nível de qualquer um dos mesmos são selecionadas de mutações direcionáveis em PIK3CA ou alteração em HER?2.
[00774] São também fornecidos métodos de seleção de um tratamento para um indivíduo portador de um câncer que incluem (a) administrar uma ou mais doses de um primeiro inibidor de RET ao indivíduo durante um período de tempo; (b) após (a), determinar se uma célula de câncer em uma amostra obtida do indivíduo tem pelo menos uma mutação de resistência ao inibidor de RET, e (c) selecionar um composto de Fórmula (|) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo como uma monoterapia ou em conjunto com outro agente anticâncer para o indivíduo se o indivíduo tiver uma célula de câncer que tenha uma ou mais mutações de resistência ao inibidor de RET; ou (d) selecionar doses adicionais do primeiro inibidor de RET de etapa (a) para o indivíduo se o indivíduo for portador de uma célula de câncer que não tem uma mutação de resistência ao inibidor de RET.
Em algumas modalidades, quando doses adicionais do primeiro inibidor de RET de etapa (a) são selecionadas para o indivíduo, o método pode também incluir selecionar doses de outro agente anticâncer para o indivíduo.
Em algumas modalidades, uma ou mais mutações de resistência ao inibidor de RET conferem resistência aumentada a uma célula de câncer ou tumor ao tratamento com o primeiro inibidor de RET.
Em algumas modalidades, uma ou mais mutações de resistência ao inibidor de RET incluem uma ou mais mutações de resistência ao inibidor de RET listadas nas Tabelas 3 e 4. Por exemplo, uma ou mais mutações de resistência ao inibidor de RET podem incluir uma substituição no aminoácido posição 804, por exemplo, V804M, V804L, ou V804E, ou uma substituição no aminoácido posição 810, por exemplo, G810S, G810R, G810C, G810A, G810V, e G810D.
Em algumas modalidades, o agente adicional anticâncer é qualquer agente anticâncer conhecido na técnica.
Por exemplo, o agente adicional anticâncer é outro inibidor de RET (por exemplo, o composto de Fórmula (Il) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo.
Em algumas modalidades, o agente adicional anticâncer é uma imunoterapia.
Em algumas modalidades de etapa (c), outro inibidor de RET pode ser o primeiro inibidor de RET administrado na etapa (a).
[00775] São também fornecidos métodos de seleção de um tratamento para um indivíduo portador de um câncer que incluem (a) administrar uma ou mais doses de um primeiro inibidor de RET ao indivíduo durante um período de tempo; (b) após (a), determinar se uma célula de câncer em uma amostra obtida do indivíduo tem pelo menos uma mutação de resistência ao inibidor de RET, e (c) selecionar um segundo inibidor de RET como uma monoterapia ou em conjunto com outro agente anticâncer se o indivíduo tiver uma célula de câncer que tenha uma ou mais mutações de resistência ao inibidor de RET; ou (d) selecionar doses adicionais do primeiro inibidor de RET de etapa (a) para o indivíduo se o indivíduo for portador de uma célula de câncer que não tem uma mutação de resistência ao inibidor de RET.
Em algumas modalidades, quando doses adicionais do primeiro inibidor de RET de etapa (a) são selecionadas para o indivíduo, o método pode também incluir selecionar doses de outro agente anticâncer (por exemplo, o composto de Fórmula (|) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo) para o indivíduo.
Em algumas modalidades, uma ou mais mutações de resistência ao inibidor de RET conferem resistência aumentada a uma célula de câncer ou tumor ao tratamento com o primeiro inibidor de RET.
Em algumas modalidades, uma ou mais mutações de resistência ao inibidor de RET incluem uma ou mais mutações de resistência ao inibidor de RET listadas nas Tabelas 3 e 4. Por exemplo, uma ou mais mutações de resistência ao inibidor de RET podem incluir uma substituição no aminoácido posição 804, por exemplo, V804M, V804L, ou V804E, ou uma substituição no aminoácido posição 810, por exemplo, G810S, G810R, G810C, G810A, G810V, e G810D.
Em algumas modalidades, o agente adicional anticâncer é qualquer agente anticâncer conhecido na técnica.
Por exemplo, o agente adicional anticâncer é outro inibidor de RET (por exemplo, um segundo inibidor de RET). Em algumas modalidades, o agente adicional anticâncer é uma imunoterapia. Em algumas modalidades, outro inibidor de RET pode ser o primeiro inibidor de RET administrado na etapa (a).
[00776] São também fornecidos métodos de seleção de um tratamento para um indivíduo portador de um câncer que incluem (a) determinar se uma célula de câncer em uma amostra obtida de um indivíduo portador de um câncer e ao qual foram anteriormente administradas uma ou mais doses de um primeiro inibidor de RET tem uma ou mais mutações de resistência ao inibidor de RET; (b) selecionar um segundo inibidor de RET como uma monoterapia ou em conjunto com outro agente anticâncer para o indivíduo se o indivíduo tiver uma célula de câncer que tem pelo menos uma mutação de resistência ao inibidor de RET, ou (c) selecionar doses adicionais do primeiro inibidor de RET anteriormente administrado ao indivíduo se o indivíduo for portador de uma célula de câncer que não tem uma mutação de resistência ao inibidor de RET. Em algumas modalidades, quando doses adicionais do primeiro inibidor de RET anteriormente administrado ao indivíduo são selecionadas para o indivíduo, o método pode também incluir selecionar doses de outro agente anticâncer (por exemplo, o composto de Fórmula (|) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo ou uma imunoterapia) para o indivíduo. Em algumas modalidades, uma ou mais mutações de resistência ao inibidor de RET conferem resistência aumentada a uma célula de câncer ou tumor ao tratamento com o primeiro inibidor de RET. Em algumas modalidades, uma ou mais mutações de resistência ao inibidor de RET incluem uma ou mais mutações de resistência ao inibidor de RET listadas nas Tabelas 3 e 4. Por exemplo, uma ou mais mutações de resistência ao inibidor de RET podem incluir uma substituição no aminoácido posição 804, por exemplo, V804M, V804L, ou V804E, ou uma substituição no aminoácido posição 810, por exemplo, G810S, G810R, G810C, G810A, G810V, e G810D. Em algumas modalidades, o agente adicional anticâncer é qualquer agente anticâncer conhecido na técnica. Por exemplo, o agente adicional anticâncer é outro inibidor de RET (por exemplo, um segundo inibidor de RET). Em algumas modalidades, o agente adicional anticâncer é uma imunoterapia. Em algumas modalidades de etapa (c), outro inibidor de RET pode ser o primeiro inibidor de RET administrado na etapa (a).
[00777] São também fornecidos métodos de seleção de um tratamento para um indivíduo portador de um câncer que incluem (a) determinar se uma célula de câncer em uma amostra obtida de um indivíduo portador de um câncer e ao qual foram anteriormente administradas uma ou mais doses de um primeiro inibidor de RET tem uma ou mais mutações de resistência ao inibidor de RET; (b) selecionar um segundo inibidor de RET como uma monoterapia ou em conjunto com outro agente anticâncer para o indivíduo se o indivíduo tiver uma célula de câncer que tem pelo menos uma mutação de resistência ao inibidor de RET, ou (c) selecionar doses adicionais do primeiro inibidor de RET anteriormente administrado ao indivíduo se o indivíduo for portador de uma célula de câncer que não tem uma mutação de resistência ao inibidor de RET. Em algumas modalidades, quando doses adicionais do primeiro inibidor de RET anteriormente administrado ao indivíduo são selecionadas para o indivíduo, o método pode também incluir selecionar doses de outro agente anticâncer (por exemplo, um composto de Fórmula (|) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo). Em algumas modalidades, o agente adicional anticâncer é uma imunoterapia. Em algumas modalidades, another RET pode ser o primeiro inibidor de RET administrado na etapa (a).
[00778] São também fornecidos métodos para determinar se o indivíduo está em risco de desenvolver um câncer que tem alguma resistência a um primeiro inibidor de RET que incluem: determinar se uma célula em uma amostra obtida do indivíduo tem uma ou mais mutações de resistência ao inibidor de RET; e identificar um indivíduo portador de uma célula que tenha uma ou mais mutações de resistência ao inibidor de RET, como tendo uma probabilidade aumentada de desenvolver um câncer que tenha alguma resistência ao primeiro inibidor de RET. São também fornecidos métodos para determinar se o indivíduo está em risco de desenvolver um câncer que tem alguma resistência a um primeiro inibidor de RET que incluem: identificar um indivíduo portador de uma célula que tenha uma ou mais mutações de resistência ao inibidor de RET, como tendo uma probabilidade aumentada de desenvolver um câncer que tenha alguma resistência ao primeiro inibidor de RET. São também fornecidos métodos de determinar a presença de um câncer que tenha alguma resistência a um primeiro inibidor de RET que incluem: determinar se uma célula de câncer em uma amostra obtida do indivíduo tem uma ou mais mutações de resistência ao inibidor de RET; e determinar se o indivíduo tendo uma célula de câncer que tenha uma ou mais mutações de resistência ao inibidor de RET tem um câncer que tem alguma resistência ao primeiro inibidor de RET. São também fornecidos métodos de determinar a presença de um câncer que tenha alguma resistência a um primeiro inibidor de RET em um indivíduo que incluem: determining se um indivíduo tendo uma célula de câncer que tenha uma ou mais mutações de resistência ao inibidor de RET, tem um câncer que tem alguma resistência ao primeiro inibidor de RET. Em algumas modalidades, uma ou mais mutações de resistência ao inibidor de RET conferem resistência aumentada a uma célula de câncer ou tumor ao tratamento com o primeiro inibidor de RET. Em algumas modalidades, uma ou mais mutações de resistência ao inibidor de RET incluem uma ou mais mutações de resistência ao inibidor de RET listadas nas Tabelas 3 e 4. Por exemplo, uma ou mais mutações de resistência ao inibidor de RET podem incluir uma substituição no aminoácido posição 804, por exemplo, V804M, V804L, ou V804E, ou uma substituição no aminoácido posição 810, por exemplo, G810S, G810R, G810C, G810A, G810V, e G810D.
[00779] Em algumas modalidades de qualquer um dos métodos aqui descritos, a mutação de resistência ao inibidor de RET que confere resistência aumentada a uma célula de câncer ou tumor ao tratamento com um primeiro inibidor de RET pode ser qualquer uma das mutações de resistência ao inibidor de RET listadas na Tabela 3 ou 4 (por exemplo, uma substituição no aminoácido posição 804, por exemplo, V804M, V804L, ou V804E, ou uma substituição no aminoácido posição 810, por exemplo, G810S, G810R, G810C, G810A, G810V, e G810D).
[00780] Em algumas modalidades, a presença de uma ou mais mutações de resistência ao inibidor de RET em um tumor faz com que o tumor seja mais resistente ao tratamento com o composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo. Métodos úteis quando uma mutação de resistência ao inibidor de RET faz com que o tumor seja mais resistente ao tratamento com o composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo são abaixo descritos. Por exemplo, são fornecidos aqui métodos de tratamento de um indivíduo portador de um câncer que incluem:
identificar um indivíduo portador de uma célula de câncer que tenha uma ou mais mutações de resistência ao inibidor de RET; e administrar ao indivíduo identificado um tratamento que não inclua o composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo como uma monoterapia (por exemplo, um segundo inibidor de RET cinase). São também fornecidos métodos de tratamento de um indivíduo identificado como sendo portador de uma célula de câncer que tenha uma ou mais mutações de resistência ao inibidor de RET que incluem administrar ao indivíduo um tratamento que não inclua o composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo como uma monoterapia (por exemplo, um segundo inibidor de RET cinase). Em algumas modalidades, uma ou mais mutações de resistência ao inibidor de RET conferem resistência aumentada a uma célula de câncer ou tumor ao tratamento com o composto de Fórmula (|) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo.
[00781] São também fornecidos métodos de seleção de um tratamento para um indivíduo portador de um câncer que incluem: identificar um indivíduo portador de uma célula de câncer que tenha uma ou mais mutações de resistência ao inibidor de RET; e selecionar um tratamento que não inclua o composto de Fórmula (|) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo como uma monoterapia para o indivíduo identificado (por exemplo, um segundo inibidor de RET cinase). São também fornecidos métodos de seleção de um tratamento para um indivíduo portador de um câncer que incluem: selecionar um tratamento que não inclua o composto de Fórmula (|) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo como uma monoterapia (por exemplo, um segundo inibidor de RET cinase) para um indivíduo identificado como sendo portador de uma célula de câncer que tenha uma ou mais mutações de resistência ao inibidor de RET.
São também fornecidos métodos de seleção de um indivíduo portador de um câncer para um tratamento que não inclua o composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo como uma monoterapia (por exemplo, um segundo inibidor de RET cinase) que incluem: identificar um indivíduo portador de uma célula de câncer que tenha uma ou mais mutações de resistência ao inibidor de RET; e selecionar o indivíduo identificado para um tratamento que não inclua o composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo como uma monoterapia (por exemplo, um segundo inibidor de RET cinase). São também fornecidos métodos de seleção de um indivíduo portador de um câncer para um tratamento que não inclua o composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo como uma monoterapia (por exemplo, um segundo inibidor de RET cinase) que incluem: selecionar um indivíduo identificado como sendo portador de uma célula de câncer que tenha uma ou mais mutações de resistência ao inibidor de RET para um tratamento que não inclua o composto de Fórmula (|) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo como uma monoterapia. Em algumas modalidades, uma ou mais mutações de resistência ao inibidor de RET conferem resistência aumentada a uma célula de câncer ou tumor ao tratamento com o composto de Fórmula (|) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo.
[00782] São também fornecidos métodos de determinação da probabilidade de que um indivíduo portador de um câncer tenha uma resposta positiva ao tratamento com o composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo como uma monoterapia que incluem: determinar se uma célula de câncer em uma amostra obtida do indivíduo tem uma ou mais mutações de resistência ao inibidor de RET; e determinar se o indivíduo portador da célula de câncer que tenha uma ou mais mutações de resistência ao inibidor de RET tem uma probabilidade reduzida de ter uma resposta positiva ao tratamento com o composto de Fórmula (|) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo como uma monoterapia. São também fornecidos métodos de determinação da probabilidade de que um indivíduo tendo câncer tenha uma resposta positiva ao tratamento com o composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo como uma monoterapia que incluem: determinar se um indivíduo portador de uma célula de câncer que tenha uma ou mais mutações de resistência ao inibidor de RET tem uma probabilidade reduzida de ter uma resposta positiva ao tratamento com o composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo como uma monoterapia.
São também fornecidos métodos de prever a eficácia de tratamento com o composto de Fórmula (|) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo como uma monoterapia em um indivíduo portador de câncer que incluem: determinar se uma célula de câncer em uma amostra obtida do indivíduo tem uma ou mais mutações de resistência ao inibidor de RET; e determinar que o tratamento com o composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo como uma monoterapia é menos provável de ser eficaz em um indivíduo tendo uma célula de câncer em uma amostra obtida do indivíduo que tenha uma ou mais mutações de resistência ao inibidor de RET.
São também fornecidos métodos de prever a eficácia de tratamento com o composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo como uma monoterapia em um indivíduo portador de câncer que incluem: determinar que o tratamento com o composto de Fórmula (l) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo como uma monoterapia é menos provável de ser eficaz em um indivíduo tendo uma célula de câncer em uma amostra obtida do indivíduo que tenha uma ou mais mutações de resistência ao inibidor de RET.
[00783] São também fornecidos métodos de tratamento de um indivíduo portador de um câncer que incluem: (a) administrar uma ou mais doses do composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo durante um período de tempo; (b) após (a), determinar se uma célula de câncer em uma amostra obtida do indivíduo tem uma ou mais mutações de resistência ao inibidor de RET; e (c) administrar um segundo inibidor de RET como uma monoterapia ou em conjunto com outro agente anticâncer a um indivíduo tendo uma célula de câncer que tenha uma ou mais mutações de resistência ao inibidor de RET; ou (d) administrar doses adicionais do composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo de etapa (a) são selecionadas para o indivíduo, o método pode também incluir selecionar outro agente anticâncer. Em algumas modalidades, uma ou mais mutações de resistência ao inibidor de RET conferem resistência aumentada a uma célula de câncer ou tumor ao tratamento com o composto de Fórmula (|) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo. Em algumas modalidades, o agente adicional anticâncer é qualquer agente anticâncer conhecido na técnica. Por exemplo, o agente adicional anticâncer é outro inibidor de RET (por exemplo, um segundo inibidor de RET). Em algumas modalidades, o agente adicional anticâncer é uma imunoterapia. Em algumas modalidades, outra RET pode ser a Fórmula (|) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo.
[00784] São também fornecidos métodos de tratamento de um indivíduo portador de um câncer que incluem: (a) determinar se uma célula de câncer em uma amostra obtida de um indivíduo portador de um câncer e ao qual foram anteriormente administradas uma ou mais doses do composto de Fórmula (|) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo, tem uma ou mais mutações de resistência ao inibidor de RET; (b) administrar uma segundo inibidor de RET como uma monoterapia ou em conjunto com outro agente anticâncer a um indivíduo tendo uma célula de câncer que tenha uma ou mais mutações de resistência ao inibidor de RET; ou (c) administrar doses adicionais do composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo previamente administradas a um indivíduo tendo uma célula de câncer que não tem uma mutação de resistência ao inibidor de RET. Em algumas modalidades, onde ao indivíduo são administradas doses adicionais do composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo de etapa (a), ao indivíduo pode também ser administrado outro agente anticâncer. Em algumas modalidades, uma ou mais mutações de resistência ao inibidor de RET conferem resistência aumentada a uma célula de câncer ou tumor ao tratamento com o composto de Fórmula (|) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo. Em algumas modalidades, o agente adicional anticâncer é qualquer agente anticâncer conhecido na técnica. Por exemplo, o agente adicional anticâncer é outro inibidor de RET (por exemplo, um segundo inibidor de RET). Em algumas modalidades, o agente adicional anticâncer é uma imunoterapia. Em algumas modalidades, outra RET pode ser o composto de Fórmula (|) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo administrado na etapa (a).
[00785] São também fornecidos métodos de seleção de um tratamento para um indivíduo portador de um câncer que incluem: (a) administrar uma ou mais doses do composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo ao indivíduo durante um período de tempo; (b) após (a), determinar se uma célula de câncer em uma amostra obtida do indivíduo tem uma ou mais mutações de resistência ao inibidor de RET; e (c) selecionar um segundo inibidor de RET como uma monoterapia ou em conjunto com outro agente anticâncer para o indivíduo se o indivíduo tiver uma célula de câncer que tem uma resistência ao inibidor de mutação de RET; ou (d) selecionar doses adicionais do composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo de etapa (a) para o indivíduo se o indivíduo for portador de uma célula de câncer que não tem uma mutação de resistência ao inibidor de RET. Em algumas modalidades, onde doses adicionais do composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo de etapa (a) são selecionadas para o indivíduo, o método pode também incluir selecionar outro agente anticâncer. Em algumas modalidades, uma ou mais mutações de resistência ao inibidor de RET conferem resistência aumentada a uma célula de câncer ou tumor ao tratamento com o composto de Fórmula (|) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo. Em algumas modalidades, o agente adicional anticâncer é qualquer agente anticâncer conhecido na técnica. Por exemplo, o agente adicional anticâncer é outro inibidor de RET (por exemplo, um segundo inibidor de RET). Em algumas modalidades, o agente adicional anticâncer é uma imunoterapia. Em algumas modalidades, outra RET pode ser o composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo administrado na etapa (a).
[00786] São também fornecidos métodos de seleção de um tratamento para um indivíduo portador de um câncer que incluem: (a) determinar se uma célula de câncer em uma amostra obtida de um indivíduo portador de um câncer e ao qual foram anteriormente administradas uma ou mais doses do composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo, tem uma ou mais mutações de resistência ao inibidor de RET; (b) selecionar um segundo inibidor de RET como uma monoterapia ou em conjunto com outro agente anticâncer para o indivíduo se o indivíduo tiver uma célula de câncer que tem uma resistência ao inibidor de mutação de RET; ou (c) selecionar doses adicionais do composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo previamente administradas ao indivíduo se o indivíduo for portador de uma célula de câncer que não tem uma mutação de resistência ao inibidor de RET. Em algumas modalidades, onde doses adicionais do composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo de etapa (a) são selecionadas para o indivíduo, o método pode também incluir selecionar outro agente anticâncer. Em algumas modalidades, uma ou mais mutações de resistência ao inibidor de RET conferem resistência aumentada a uma célula de câncer ou tumor ao tratamento com o composto de Fórmula (|) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo. Em algumas modalidades, o agente adicional anticâncer é qualquer agente anticâncer conhecido na técnica. Por exemplo, o agente adicional anticâncer é outro inibidor de RET (por exemplo, um segundo inibidor de RET). Em algumas modalidades, o agente adicional anticâncer é uma imunoterapia. Em algumas modalidades, outra RET pode ser o composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo administrado na etapa (a).
[00787] São também fornecidos métodos para determinar se o indivíduo está em risco de desenvolver um câncer que tem alguma resistência ao composto de Fórmula (|) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo que incluem: determinar se uma célula em uma amostra obtida do indivíduo tem uma ou mais mutações de resistência ao inibidor de RET; e identificar se o indivíduo é portador de uma célula que tenha uma ou mais mutações de resistência ao inibidor de RET como tendo uma probabilidade aumentada de desenvolver um câncer que tenha alguma resistência ao composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo.
São também fornecidos métodos para determinar se o indivíduo está em risco de desenvolver um câncer que tem alguma resistência ao composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo que incluem: identificar um indivíduo portador de uma célula que tenha uma ou mais mutações de resistência ao inibidor de RET como tendo uma probabilidade aumentada de desenvolver um câncer que tenha alguma resistência ao composto de Fórmula (|) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo.
São também fornecidos métodos de determinar a presença de um câncer que tenha alguma resistência ao composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo que incluam: determinar se uma célula de câncer em uma amostra obtida do indivíduo tem uma ou mais mutações de resistência ao inibidor de RET; e determinar se o indivíduo portador da célula de câncer que tenha uma ou mais mutações de resistência ao inibidor de RET tem um câncer que tem alguma resistência ao composto de Fórmula (|) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo. São também fornecidos métodos de determinar a presença de um câncer que tenha alguma resistência ao composto de Fórmula (|) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo em um indivíduo que incluem: determinar se um indivíduo portador de uma célula de câncer que tenha uma ou mais mutações de resistência ao inibidor de RET tem um câncer que tem alguma resistência ao composto de Fórmula (|) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo. Em algumas modalidades, uma ou mais mutações de resistência ao inibidor de RET conferem resistência aumentada a uma célula de câncer ou tumor ao tratamento com o composto de Fórmula (|) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo.
[00788] Em algumas modalidades de qualquer um dos métodos aqui descritos, a mutação de resistência ao inibidor de RET que confere resistência aumentada a uma célula de câncer ou tumor ao tratamento com o composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo pode ser qualquer uma das mutações de resistência ao inibidor de RET listadas na Tabela 3 ou 4.
[00789] “Métodos de determinação do nível de resistência de uma célula de câncer ou um tumor a um inibidor de RET (por exemplo, qualquer um dos inibidores de RET aqui descritos ou conhecidos na técnica) podem ser determinados usando métodos conhecidos na técnica. Por exemplo, o nível de resistência de uma célula de câncer a um inibidor de RET pode ser avaliada determinando a ICso de um inibidor de RET (por exemplo, qualquer um dos inibidores de RET aqui descritos ou conhecidos na técnica) sobre a viabilidade de uma célula de câncer. Em outros exemplos, o nível de resistência de uma célula de câncer a um inibidor de RET pode ser avaliada determinando a taxa de crescimento da célula de câncer na presença de um inibidor de RET (por exemplo, qualquer um dos inibidores de RET aqui descritos). Em outros exemplos, o nível de resistência de um tumor a um inibidor de RET pode ser avaliado determinando a massa ou tamanho de uma ou mais tumores em um indivíduo ao longo do tempo durante o tratamento com um inibidor de RET (por exemplo, qualquer um dos inibidores de RET aqui descritos). Em outros exemplos, o nível de resistência de uma célula de câncer ou um tumor a um inibidor de RET pode ser indiretamente avaliado determinando a atividade de uma RET cinase incluindo uma ou mais das mutações de resistência ao inibidor de RET (isto é, a mesma RET cinase expressa em uma célula de câncer ou um tumor em um indivíduo). O nível de resistência de uma célula de câncer ou tumor que possui uma ou mais mutações de resistência ao inibidor de RET a um inibidor de RET é relativo ao nível de resistência em uma célula de câncer ou tumor que não tem uma mutação de resistência ao inibidor de RET (por exemplo, uma célula de câncer ou tumor que não tem as mesmas mutações de resistência ao inibidor de RET, uma célula de câncer ou um tumor que não tem quaisquer mutações de resistência ao inibidor de RET, ou uma célula de câncer ou um tumor que expressa uma proteína RET tipo selvagem). Por exemplo, o nível determinado de resistência de uma célula de câncer ou um tumor que possui uma ou mais mutações de resistência ao inibidor de RET pode ser maior do que cerca de 1%, maior do que cerca de 2%, maior do que cerca de 3%, maior do que cerca de 4%, maior do que cerca de 5%, maior do que cerca de 6%, maior do que cerca de 7%, maior do que cerca de 8%, maior do que cerca de 9%, maior do que cerca de 10%, maior do que cerca de 11%, maior do que cerca de 12%, maior do que cerca de 13%, maior do que cerca de 14%, maior do que cerca de 15%, maior do que cerca de 20%, maior do que cerca de 25%, maior do que cerca de 30%, maior do que cerca de 35%, maior do que cerca de 40%, maior do que cerca de 45%, maior do que cerca de 50%, maior do que cerca de 60%, maior do que cerca de 70%, maior do que cerca de 80%, maior do que cerca de 90%, maior do que cerca de 100%, maior do que cerca de 110%, maior do que cerca de 120%, maior do que cerca de 130%, maior do que cerca de 140%, maior do que cerca de 150%, maior do que cerca de 160%, maior do que cerca de 170%, maior do que cerca de 180%, maior do que cerca de 190%, maior do que cerca de 200%, maior do que cerca de 210%, maior do que cerca de 220%, maior do que cerca de 230%, maior do que cerca de 240%, maior do que cerca de 250%, maior do que cerca de 260%, maior do que cerca de 270%, maior do que cerca de 280%, maior do que cerca de 290%, ou maior do que cerca de 300% do nível de resistência em uma célula de câncer ou tumor que não tem uma mutação de resistência ao inibidor de RET (por exemplo, uma célula de câncer ou tumor que não tem as mesmas mutações de resistência ao inibidor de RET, uma célula de câncer ou um tumor que não tem quaisquer mutações de resistência ao inibidor de RET, ou uma célula de câncer ou um tumor que expressa uma proteína RET tipo selvagem).
[00790] — Acredita-se que a RET desempenhe um papel importante no desenvolvimento e na sobrevivência de nociceptores aferentes na pele e no intestino. Camundongos com nocaute de RET cinase carecem de neurônios entéricos e têm outras anomalias do sistema nervoso, sugerindo que um produto da proteína RET cinase funcional é necessário durante o desenvolvimento (Taraviras, S. et al, Development, 1999, 126:2785-2797). Além disso, estudos de população de pacientes com doença de Hirschsprung caracterizada por obstrução colônica devido à carência de enervação colônica normal têm uma mior proporção de perda familiar e esporádica de função de mutações de RET (Butler Tjaden N,, et al., Transl. Res., 2013, 162: 1-15). Síndrome do intestino irritável (IBS) é uma enfermidade comum que afeta 10 a 20% de indivíduos em países desenvolvidos e é caracterizada por hábitos anormais do intestino, inchação e hipersensibilidade visceral (Camilleri, M., N. Engl. J. Med., 2012, 367: 1626-1635). Embora a etiologia da IBS seja desconhecida, acredita-se que resulte ou de um distúrbio entre o cérebro e o trato gastrointestinal, um distúrbio no microbioma intestinal ou inflamação aumentada. As mudanças gastrointestinais resultantes afetam o trânsito intestinal resultando em diarreia ou constipação. Além disso, em muitos pacientes de IBS a sensibilização do sistema nervoso periférico resulta em hipersensibilidade visceral ou alodinia (Keszthelyi, D., Eur. J. Pain, 2012, 16: 1444-1454). Veja, por exemplo, Publicação Norteamericana nº 2015/0099762.
[00791] Por consequência, são fornecidos aqui métodos para o tratamento de um paciente diagnosticado com (ou identificado como tendo) an síndrome do intestino irritável (IBS) incluindo padrão de fezes de diarreia predominante, constipação predominante ou alternando, inchaço funcional, functional constipação, functional diarreia, distúrbio do intestino funcional inespecífico, síndrome de dor abdominal funcional, constipação idiopática crônica, distúrbios esofágicos funcionais, distúrbios bastroduodenais funcionais, dor anorretal funcional, e doença do intestino inflamatória que inclui administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo.
[00792] São também fornecidos aqui métodos para o tratamento de um paciente identificado ou diagnosticado como portador de uma síndrome do intestino irritável associada à RET (IBS) (por exemplo, um paciente que foi identificado ou diagnosticado como portador de uma síndrome do intestino irritável associada à RET (IBS) através do uso de um Kit aprovado por agência reguladora, por exemplo, aprovado pela FDA para a identificação da desregulação de um gene RET, uma RET cinase, ou expressão ou atividade ou nível de qualquer um dos mesmos, em um paciente ou uma amostra de biópsia do paciente) que inclui administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de Fórmula (|) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo.
[00793] São também fornecidos aqui métodos para o tratamento de dor associada com IBS que inclui administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo é administrado em combinação com outro agente terapêutico útil para o tratamento de um ou mais sintomas de IBS.
[00794] São também fornecidos métodos para o tratamento de uma síndrome do intestino irritável (IBS) em um paciente em necessidade do mesmo, o método compreendendo: (a) determinar se a síndrome do intestino irritável (IBS) no paciente é uma IBS associada com RET (por exemplo, usar um Kit aprovado por agência reguladora, por exemplo, aprovado pela FDA, para a identificação da desregulação de um gene RET, uma RET cinase, ou expressão ou atividade ou nível de qualquer um dos mesmos, em um paciente ou uma amostra de biópsia do paciente, ou realizando qualquer um dos exemplos não limitantes de ensaios aqui descritos); e (b) se a IBS for determinada ser uma IBS associada com RET, administrando ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de Fórmula (|) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo.
[00795] Em algumas modalidades, os compostos da presente invenção são úteis para o tratamento da síndrome do intestino irritável (IBS) em combinação com um ou mais agentes ou terapias terapêuticos adicionais eficazes no tratamento da síndrome do intestino irritável que funcionam pelo mesmo ou um diferente mecanismo de ação. Pelo menos um agente terapêutico adicional pode ser administrado com o composto de Fórmula (|) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo como parte da mesma ou separadas formas de dosagem, por meio da mesma ou diferentes, vias de administração, e sob o mesmo ou diferente esquemas de administração, de acordo com prática farmacêutica padrão conhecida por alguém versado na técnica.
[00796] Exemplos não limitantes de terapêuticas adicionais para o tratamento da síndrome do intestino irritável (IBS) incluem probióticos, suplementos de fibra (por exemplo, psílio, metilcelulose), medicações antidiarreicas (por exemplo, loperamida), aglutinantes de ácidos biliares (por exemplo, colestiramina, colestipol, colesevelam), medicações anticolinérgicas e antiespasmódiocas (por exemplo, hiosciamina, diciclomina), medicações antidepressivas (por exemplo, antidepressivo tricíclico, tal como imipramina ou nortriptilina ou um inibidor de recaptação de serotonina seletivo (SSRI) tal como fluoxetina ou paroxetine), antibiotics (por exemplo, rifaximin), alosetron, e lubiprostone.
[00797] Por consequência, são também fornecidos aqui métodos de tratamento da síndrome do intestino irritável (IBS), compreendendo administrar a um paciente em necessidade do mesmo uma combinação farmacêutica para o tratamento de IBS, que compreende (a) o composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo, (b) um agente terapêutico adicional, e (c) opcionalmente pelo menos um transportador farmaceuticamente aceitável para uso simultâneo, separado ou sequencial para o tratamento de |BS, em que as quantidades do composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo e o agente terapêutico adicional são juntos eficazes no tratamento da IBS. Em uma modalidade, o composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo, e o agente terapêutico adicional são administrados simultaneamente como dosagens separadas. Em uma modalidade, o composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo, e o agente terapêutico adicional são administrados como dosagens separadas sequencialmente em qualquer ordem, em quantidades terapeuticamente eficazes em conjunto, por exemplo, em dosagens diárias ou intermitentes. Em uma modalidade, o composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo, e o agente terapêutico adicional são administrados simultaneamente como uma dosagem combinada.
[00798] É também fornecida aqui (i) uma combinação farmacêutica para o tratamento da síndrome do intestino irritável em um paciente em necessidade do mesmo, que compreende (a) o composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo, (b) pelo menos um agente terapêutico adicional (por exemplo, qualquer um dos agentes terapêuticos adicionais exemplares aqui descritos para o tratamento da síndrome do intestino irritável ou conhecidos na técnica), e (c) opcionalmente pelo menos um transportador farmaceuticamente aceitável para uso simultâneo, separado ou sequencial para o tratamento da síndrome do intestino irritável, em que as quantidades do composto de Fórmula (|) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo e o agente terapêutico adicional são juntos eficazes no tratamento da síndrome do intestino irritável; (li) uma composição farmacêutica que compreende tal combinação; (iii) o uso de tal combinação para a preparação de um medicamento para o tratamento da síndrome do intestino irritável; e (iv) um pacote ou produto comercial compreendendo tal combinação como uma preparação combinada para uso simultâneo, separado ou sequencial; e um método para o tratamento da síndrome do intestino irritável em um paciente em necessidade do mesmo. Em uma modalidade o paciente é um humano.
[00799] O termo "combinação farmacêutica", como aqui usado, refere-se a uma terapia farmacêutica que resulta da mistura ou combinação de mais de um ingrediente ativo e inclui combinações tanto fixas quanto não fixas dos ingredientes ativos. O termo "combinação fixa" significa que o composto de Fórmula (|) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo e pelo menos um agente terapêutico dicional (por exemplo, um agente eficaz no tratamento da síndrome do intestino irritável), são ambos administrados a um paciente simultaneamente na forma de uma única composição ou dosagem. O termo "combinação não fixa" significa que o composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo e pelo menos um agente terapêutico adicional (por exemplo, um agente eficaz no tratamento da síndrome do intestino irritável) são formulados como composições ou dosagens separadas, de modo que possam ser administtados a um paciente em necessidade dos mesmos simultaneamente, concomitantemente ou sequencialmente com limites de tempo intermediários variáveis, em que tal administração fornece níveis eficazes dos dois ou mais compostos no corpo do paciente. Em uma modalidade o composto de Fórmula (|) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo e o agente terapêutico adicional são formulados como formas de dosagem unitária, separadas, em que as formas de dosagens separadas são adequadas para administração sequencial ou simultânea. Estas também se aplicam a terapias de coquetel, por exemplo, a administração de três ou mais ingredientes ativos.
[00800] “Em algumas modalidades, um composto fornecido aqui pode ser usado como um agente para cuidado suportivo para um paciente que está passando por um tratamento de câncer. Por exemplo, o composto de Fórmula (|) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo, pode ser útil para reduzir um ou mais sintomas associados com tratamento com uma ou mais terapias contra o câncer tal como complicações diarreicas ou de constipação e/ou dor abdominal. Veja, por exemplo, Publicação Norteamericana nº 2015/0099762 e Hoffman, J.M. et al. Gastroenterology (2012) 142:844-854. Por consequência, um composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou composição fornecida aqui pode ser administrado a um paciente para tratar uma ou mais complicações associadas com o tratamento de câncer (por exemplo, complicações gastrointestinais tais como diarreia, constipação, ou dor abdominal).
[00801] Em algumas modalidades, uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de Fórmula (|) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo pode ser administrado a um paciente que está passando por tratamento de câncer (por exemplo,
um páciente experimentando um evento adverso associado com o tratamento de câncer tal como um evento adverso imuno-relacionado ou uma complicação gastrointestinal incluindo diarreia, constipação, e dor abdominal). Por exemplo, um composto fornecido aqui, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, pode ser usado no tratamento de colite ou IBS associada com a administração de um inibidor do ponto de verificação; veja, por exemplo, Postow, M.A. et al. Journal of Clinical Oncology (2015) 33: 1974-1982. Em algumas tais modalidades, um composto fornecido aqui, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, pode ser formulado para exibir baixa biodisponibilidade e/ou ser direcionado para liberação no trato gastrointestinal. Veja, por exemplo, Patente Norteamericana Nº 6.531.152.
[00802] É também fornecido um método para a inibição da atividade de RET cinase em uma célula, compreendendo contatar a célula com o composto de Fórmula (|) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo. Em uma modalidade, o contato é in vitro. Em uma modalidade, o contato é in vivo. Em uma modalidade, o contato é in vivo, em que o método compreende a administração de uma quantidade eficaz do composto de Fórmula (|) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo a um indivíduo portador de uma célula tendo atividade de RET cinase. Em algumas modalidades, a célula é uma célula de câncer. Em uma modalidade, a célula de câncer é qualquer câncer como aqui descrito. Em algumas modalidades, a célula de câncer é uma célula de câncer associada a RET. Em algumas modalidades, a célula é uma célula gastrointestinal.
[00803] É também fornecido um método para a inibição da atividade de RET cinase em uma célula mamífera, compreendendo contatar a célula com o composto de Fórmula (|) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo. Em uma modalidade, o contato é in vitro. Em uma modalidade, o contato é in vivo. Em uma modalidade, o contato é in vivo, em que o método compreende a administração de uma quantidade eficaz do composto de Fórmula (|) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo a um mamífero que é portador de uma célula que possui atividade de RET cinase. Em algumas modalidades, a célula mamífera é uma célula de câncer mamífera. Em uma modalidade, a célula de câncer mamífera é qualquer câncer como aqui descrito. Em algumas modalidades, a célula de câncer mamífera é uma célula de câncer associada a RET. Em algumas modalidades, a célula mamífera é uma célula gastrointestinal.
[00804] “Como aqui usado, o termo "contatar" refere-se a trazer junto de porções indicadas em um sistema in vitro ou um sistema in vivo. Por exemplo, "contatar" uma RET cinase com um composto fornecido aqui inclui a administração de de um composto fornecido aqui a um indivíduo ou paciente, tal como um humano, tendo uma RET cinase, bem como, por exemplo, introduzir um composto fornecido aqui em uma amostra contendo uma preparação celular ou purificada contendo uma RET cinase.
[00805] É também fornecido aqui um método de inibição da proliferação celular, in vitro ou in vivo, o método compreendendo contatar a célula com uma quantidade eficaz do composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo ou uma composição farmacêutica do mesmo como aqui definido.
[00806] A frase "quantidade eficaz" significa uma quantidade de composto que, quando administrada a um paciente em necessidade de tal tratamento, é suficiente para (i) tratar uma doença ou distúrbio associado com a RET cinase, (ii) atenuar, melhorar, ou eliminar um ou mais sintomas da doença, condição, ou distúrbio particular, ou (iii) retardar o início de um ou mais sintomas da doença, condição, ou distúrbio particular aqui descritos. A quantidade do composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, forma poliamorfa, ou composição farmacêutica (por exemplo, qualquer uma das formulações sólidas ou líquidas aqui descritas) do mesmo que corresponderá a tal quantidade variará dependendo de fatores tais como o composto particular, condição da doença e sua severidade, a identidade (por exemplo, peso) do paciente em necessidade de tratamento, porém pode apesar disso ser rotineiramente determinada por uma pessoa versada na técnica.
EXEMPLOS
[00807] “Exemplo 1: Síntese do composto de Fórmula (1) por meio dos Intermediários 1-4 Intermediário 1 N=
NZ EN 4-Bromo-6-hidroxipirazolo[1,5-a]piridina-3-carbonitrila Parte A: Preparação de O-(mesitilsulfonil)hidroxilamina
[00808] Etapa 1: terc-butil (mesitilsulfonil)oxicarbamato: A uma solução a 0ºC de cloreto de 2,4,6-trimetilbenzeno-1-sulfonila (10,0 9, 45,72 mmol) e terc-butil hidroxicarbamato (6,088 g, 45,72 mmol) em MTBE (100 mL) foi adicionado TEA (14,46 mL, 48,01 mmol) gota a gota enquanto agitando. A suspensão resultante foi agitada a 0ºC durante mais 30 minutos e em seguida aquecida para temperatura ambiente. À reação foi em seguida diluída com água (100 mL) e ajustada para pH 4 com HCl à 1 Nag. A camada orgânica foi secada (Na2SO:), filtrada, e concentrada para produzir o composto do título inicialmente como um óleo amarelado, que após secagem durante a noite sob vácuo elevado tornou-se um sólido branco (12,89 g, 89% de produção). 1H RMN (CDCI3): 5 7,66 (br s, 1H), 6,98 (s, 2H), 2,67 (s, 6H), 2,32 (s, 3H), 1,31 (s, 9H).
[00809] Etapa 2: O-(mesitilsulfonil)hidroxilamina: Ao TFA (117 mL, 1521 mmol) a OC foi lentamente adicionado terc-butil (mesitilsulfonil)oxicarbamato (39,0 g, 124 mmol) durante 25 min. À mistura de reação foi agitada a 0ºC durante 1,5 horas e em seguida interrompida bruscamente com a adição sequencial de gelo moído e água. A suspensão espessa resultante foi vigorosamente agitada em temperatura ambiente durante 5 min. Sem permitir que a massa filtrante fique seca, os sólidos foram coletados por cuidadosa filtração a vácuo, seguidos por subsequente enxague com água (4 L) até o filtrado atingir pH 6 (Cuidado: o risco de explosão existe com composto seco em temperatura ambiente). A massa filtrante úmida foi apreendida em diclorometano (150 mL) e a solução bifásica resultante foi separada. A camada de diclorometano foi secada sobre MgSO. durante 30 minutos e em seguida filtrada e enxaguada com diclorometano (420 mL) para fornecer o composto do título como uma solução a 0,22 M em diclorometano. Parte B: Preparação de 4-bromo-6-hidroxipirazolo[1,5-a]piridina-3- carbonitrila
[00810] Etapa ut 1-amino-3-bromo-S5-metoxipiridin-1-i0-2,4,6- trimetilbenzenossulfonato: A uma solução de O- (mesitilsulfonil)hidroxilamina (Parte A, 26,6 g, 117 mmol) em diclorometano (570 mL) resfriada para O ºC foi adicionado 3-bromo-5-
metoxipiridina (22,1 g, 117 mmol) em porções. A mistura de reação foi agitada durante 1 hora a O ºC, em seguida tratada com mais 3-bromo- 5-metoxipiridina (250 mg, 1,39 mmol) e agitada durante mais 2 horas a 0 ºC. A mistura de reação foi diluída com Et2O (600 mL), agitada a 0 ºC durante 10 minutos e em seguida filtrada sob vácuo e enxaguada com Et2O (3 x 250 mL). Após redução em volume por cerca de 1/3, o filtrado produziu precipitado adicional que foi coletado por filtração. Ambas as massas filtrantes foram secadas sob vácuo para fornecer o composto do título (39,3 g, 83% de produção). *H RMN (CDCI3): 5 9,25 (br s, 1H), 8,99 (m, 1H), 8,74 (m, 1H), 7,46 (m, 1H), 6,83 (s, 2H), 3,92 (s, 3H), 2,65 (s, 6H), 2,22 (s, 3H).
[00811] Etapa 2: Etil-6-bromo-4-metoxipirazolo[1,5-a]piridina-3- carboxilato e etil-4-bromo-6-metoxipirazolo[1,5-a]piridina-3-carboxilato: A uma suspensão branca magneticamente agitada de 1-amino-3- bromo-5-metoxipiridin-1-ium-2,4,6-trimetilbenzenossulfonato (33,24 9, 82,42 mmol) em DMF (82 mL) em temperatura ambiente foi adicionado TEA (22,98 mL, 164,8 mmol), seguido por adição gota a gota de etil propiolato (16,71 mL, 164,8 mmol). Após vigorosa agitação durante 2 dias, a reação foi lentamente interrompida bruscamente por meio da adição porção a porção à água gelada rapidamente agitada (820 mL). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 10 minutos e em seguida filtrada a vácuo. Os sólidos coletados foram enxaguados com água e secados ao ar, produzindo os compostos título como um sólido laranja em uma relação isomérica de cerca de 4:1 (por *H RMN) com o isômero 6-Br como o isômero maior (21 g). A mistura isomérica sólida úmida (cerca de 75% peso/peso) foi diretamente usada na Etapa 3 sem outra purificação. MS (apci) m/z = 298,9, 300,9 (M+H). Relação regioisomérica foi determinada por mudança química de MeO em '*H RMN (CDCI3) 5 3,98 (isômero 6-Br) vs. 3,83 (isômero 4-Br).
[00812] Etapa 3: 6-bromo-4-metoxipirazolo[1,5-a]piridina
(Intermediário 1) e 4-bromo-6-metoxipirazolo[1,5-a]lpiridina: A mistura isomérica de etil-6-bromo-4-metoxipirazolo[1,5-a]piridina-3-carboxilato e etil-4-bromo-6-metoxipirazolo[1,5-a]piridina-3-carboxilato de Etapa 2 (15 g, 50,1 mmol) foi adicionada a HBr a 48% (114 mL) enquanto agitando, em seguida aquecida a 80 ºC durante 90 min, seguida por agitação em temperatura ambiente durante a noite. A suspensão resultante foi filtrada sob vácuo e enxaguada com água. O filtrado aquoso e a massa filtrante foram tratados independentemente. A massa filtrante foi apreendida em MTBE e filtrada sob vácuo para remover impurezas insolúveis. O filtrado de MTBE foi secado sobre Na2SO. anidroso, filtrado e concentrado sob vácuo para produzir 6-bromo-4- metoxipirazolo[1,5-a]piridina como um sólido bege (cerca de 98:2 6-/4- Br; 5,08 g). MS (apci) m/z = 226,9, 228,9 (M+H). *H RMN (CDCI3): 5 8,26 (m, 1H), 7,82 (d, 1H), 6,61 (m, 1H), 6,43 (m, 1H), 3,94 (s, 3H). Independentemente, o filtrado de mistura de reação aquoso original foi extraído com EtOAc (2 x 500 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secados (Na2S0O:), filtrados e concentrados sob vácuo. O resíduo bruto foi apreendido em DCM (50 mL) e em seguida filtrado para remover sólidos insolúveis. Concentração do filtrado de DOM sob vácuo seguida por cromatografia em sílica (O a 50% de EtOAc/hexanos) produziu uma segunda batelada de 6-bromo-4-metoxipirazolo[1,5- alpiridina (Intermediário 1) como um sólido branco (superior Rr: spot, 2,06 g), bem como, o composto título de isômero menor 4-bromo-6- metoxipirazolo[1,5-a]piridina também como um sólido branco (menor mancha Rs, 1,32 g). MS (apci) m/z = 226,9, 228,9 (M+H). '*H RMN (CDCI3): 5 8,02 (m, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,17 (d, 1H), 6,55 (m, 1H), 3,80 (s, 3H).
[00813] Etapa 4: 4-bromo-6-metoxipirazolo[1,5-alpiridina-3- carbaldeído: Uma solução de 4-bromo-6-metoxipirazolo[1,5-a]piridina (5,0 g, 22 mmol) em DMF (220 mL) foi resfriada para 0 ºC e em seguida lentamente tratada com POCI3 (6,2 mL, 66 mmol). A reação foi aquecida para temperatura ambiente e agitada durante a noite. A mistura de reação foi resfriada para O ºC, interrompida bruscamente com água (220 mL), e basificada com NaOHçag) a 6 M para pH 9-10. A mistura de reação foi agitada durante 1 hora e em seguida filtrada a vácuo. Os sólidos foram enxaguados sequencialmente com água (3 x 50 mL) e MTBE (3 x 50 mL). O sólido coletado foi suspenso em DCM (500 mL) e agitado em um banho de sonicação durante 30 minutos e em seguida filtrado a vácuo. O filtrado foi retido, enquanto a massa filtrante foi apreendida em água (300 mL) e extraída com DCM. Os extratos orgânicos, juntamente com o filtrado de DCM retido, foram combinados e secados sobre Na2SO. anidroso, em seguida filtrados e concentrados sob vácuo para fornecer o composto do título (4,84 g, 86% de produção). MS (apci), m/z = 256,9 (M+H).
[00814] Etapa 5: óxima de 4-bromo-6-metoxipirazolo[1,5-a]piridina- 3-carbaldeído: A uma suspensão de 4-bromo-6-metoxipirazolo[1,5- alpiridina-3-carbaldeído (4,84 g, 19,0 mmol) em EtoOH (253 mL) em temperatura ambiente foram adicionados água (127 mL) e cloridrato de hidroxilamina (1,98 g, 28,5 mmol). Após agitar a 50 ºC durante a noite, a mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente e concentrada sob vácuo. O resíduo foi suspenso em água (150 mL) e em seguida interrompido bruscamente lentamente com NaHCO;3(ag) saturado (30 mL). Após agitar durante 1 hora em temperatura ambiente, a suspensão foi filtrada sob vácuo e a massa filtrante enxaguada sequencialmente com H2O (500 mL) e MTBE (100 mL) para produzir o composto do título como uma mistura de 2:1 de E/Z (5,13 g, produção quantitativa), que foi usada na etapa seguinte sem outra purificação. MS (apci) m/z = 271,9 (M+H).
[00815] Etapa 6: 4-bromo-6-metoxipirazolo[1,5-alpiridina-3- carbonitrila: A mistura de E/Z de óxima de 4-bromo-6-
metoxipirazolo[1,5-a]piridina-3-carbaldeído (4,95 g, 18,833 mmol) em anidrido acético (172,9 mL, 1833 mmol) foi agitada a 140 ºC durante 25 horas, e em seguida resfriada para a temperatura ambiente. A suspensão resultante foi também resfriada em um banho de gelo durante 15 minutos e em seguida filtrada sob vácuo e enxaguada sequencialmente com água (200 mL) e MTBE (300 mL) para fornecer o composto do título (3,74 g, 81% de produção). *H RMN (dº-DMSO): 5 8,70 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 3,83 (s, 3H).
[00816] Etapa T 4-bromo-6-hidroxipirazolo[1,5-alpiridina-3- carbonitrila: Uma suspensão de 4-bromo-6-metoxipirazolo[1,5- alpiridina-3-carbonitrila (50,0 g, 198,4 mmol) em DCE (500 mL) foi tratada com AICl3 (79,34 g, 595,1 mmol). Sob uma atmosfera de Na), a mistura resultante foi agitada 19 horas a 76 ºC, antes de resfriar para a temperatura ambiente. Usando THF (1750 mL) como um solvente de enxague, a mistura de reação foi vertida em uma suspensão mecanicamente agitada de deca-hidrato de sulfato de sódio (10 eq, 639 g) em THF (1000 mL). Após agitar durante a noite em temperatura ambiente, a suspensão resultante foi filtrada, e os sólidos foram enxaguados com mais THF (2 x 250 mL). O filtrado foi concentrado sob vácuo, e o sólido resultante foi secado sob vácuo elevado durante 3 dias para produzir o composto do título (46,18 g, 98% de produção) em pureza suficiente para uso subsequente. 'H RMN (dº-DMSO): 5 10,48 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,38 (d, 1H), 7,64 (3, 1H). Intermediário 2 N=
NX EN LL
[00817] 4-Bromo-6-(2-hidróxi-2-metilpropóxi)pirazolo[1,5-a]piridina- 3-carbonitrila: Em um vaso de pressão, uma mistura de 4-bromo-6- hidroxipirazolo[1,5-a]piridina-3-carbonitrila (Intermediário 1; 10,0 g, 42,0 mmol) e KCO3(s) (17,4 g, 126 mmol) em DMF (50 mL) foi tratada com 2,2-dimetiloxirano (36,9 mL, 420 mmol). Após selar o vaso, a mistura de reação foi agitada durante 12 horas a 60ºC, em seguida durante 12 horas a 85ºC. A mistura foi deixada resfriar para a temperatura ambiente. A mistura de temperatura ambiente foi vertida em água (400 mL), em seguida agitada durante 1 hora em temperatura ambiente. A suspensão resultante foi filtrada sob vácuo e a massa filtrante foi enxaguada com água. Os sólidos foram coletados e secados sob vácuo para fornecer de forma limpa o composto do título (11 g, 84% de produção). Intermediário 3 N= NX “EN
E
[00818] — 4-(6-Fluoropiridin-3-il)-6-(2-hidróxi-2- metilpropóxi)pirazolo[1,5-a]piridina-3-carbonitrila: uma mistura de 4- bromo-6-(2-hidróxi-2-metilpropóxi)pirazolo[1,5-a]piridina-3-carbonitrila (Intermediário 2; 10,0 g, 32,2 mmol), 2-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)piridina (10,8 g, 48,4 mmol) e PA(PPh3a)a (1,12 g, 0,967 mmol) em dioxano (200 mL) foi tratada com Na2CO3(ag) a 2 M (64,5 mL, 129 mmol). A mistura resultante foi purgada com Ark, em seguida agitada durante 12 horas a 85ºC sob uma atmosfera de Na). Após resfriar para a temperatura ambiente, a mistura resultante foi vertida em água fria (1,5 L). O pH da mistura foi ajustado para cerca de pH 6 com a adição de 10% de ácido cítrico. Após agitar durante 1 hora em temperatura ambiente, a suspensão resultante foi filtrada sob vácuo. Os sólidos foram coletados e secados sob vácuo para fornecer de forma limpa o composto do título (10 9, 95% de produção). Intermediário 4
N= NX “EN AE 2HCc!
NH Dicloridrato de 4-(6-(3,6-diazabiciclo[3,1,1]heptan-3-il) piridin-3-11)-6-(2- hidróxi-2-metilpropóxi)pirazolo[1,5-a]piridina-3-carbonitrila
[00819] Etapa 1u terc-butil-3-(5-(3-ciano-6-(2-hidróxi-2- metilpropóxi)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-i1)-3,6- diazabiciclo[3,1,1]heptano-6-carboxilato: uma mistura de 4-(6- fluoropiridin-3-il)-6-(2-hidróxi-2-metilpropóxi)pirazolo[1,5-a]piridina-3- carbonitrila (Intermediário 3; 1,70 g, 8,55 mmol), terc-butil éster de ácido 3,6-diaza-biciclo[3,1,1]heptano-6-carboxílico (1,70 g, 8,555 mmol) e K2CO3(s) (7,88 g, 57,0 mmol) em DMSO (7 mL) foi agitada 12 horas a 90ºC. A suspensão espessa resultante foi diluída com mais DMSO (2 mL) e agitada durante 12 horas a 90 ºC. A mistura foi resfriada para a temperatura ambiente e diluída com água (100 mL). A mistura aquosa foi lavada com DCM. Os extratos orgânicos combinados foram secados sobre MgSOaçs) anidroso, filtrados e concentrados sob vácuo. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em sílica (380 a 80% de EtOAc/hexanos como o sistema eluente gradiente) para fornecer de forma limpa o composto do título (2,87 9, 100% de produção). MS (apci) m/z = 505,2 (M+H).
[00820] Etapa2: Dicloridrato de 4-(6-(3,6-diazabiciclo[3,1,1]heptan- 3-i1) piridin-3-il)-6-(2-hidróxi-2-metilpropóxi)pirazolo[1,5-a]piridina-3- carbonitrila: Uma solução de terc-butil-3-(5-(3-ciano-6-(2-hidróxi-2- metilpropóxi)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-i1)-3,6- diazabiciclo[3,1,1]heptano-6-carboxilato (veja etapa 1; 3,05 g, 6,04 mmol) em DCM (20 mL) foi tratada com HCI a 4 N em dioxanos (15,1 mL, 60,4 mmol). A mistura resultante foi agitada durante 12 horas em temperatura ambiente, e em seguida concentrada sob vácuo. O resíduo bruto foi diluído com DCM e tolueno, e em seguida tratado com ondas sonoras antes da concentração sob vácuo para produzir o composto do título como o sal de dicloridrato (2,44 g, produção quantitativa). MS (apci) m/z = 405,2 (M+H). Fórmula (1) N= o JA TCN
NA N 6-(2-Hidróxi-2-metilpropóxi)-4-(6-(6-((6-metoxipiridin-3-il)]metil)-3,6- diazabiciclo[3,1,1]heptan-3-il) piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridina-3- carbonitrila
[00821] Método A: Uma solução de dicloridrato de 4-(6-(3,6- diazabiciclo[3,1,1]heptan-3-il) piridin-3-il)-6-(2-hidróxi-2- metilpropóxi)pirazolo[1,5-a]piridina-3-carbonitrila (Intermediário 4; 12,2 mg, 0,0277 mmol) em DCE (513 uL) foi tratada sequencialmente com 6-metoxinicotinaldeído (7,59 mg, 0,0553 mmol) e NaABH(AcO)3 (17,6 mg, 0,0830 mmol), em seguida agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura foi concentrada sob vácuo, e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica (0 a 20% de MeOH em DCM como o eluente gradiente) para produzir 13,59 mg (93% de produção) do composto do título. O material purificado foi em seguida recristalizado em DCM /heptano ou DMSO/água.
[00822] “Método B: A uma mistura de dicloridrato de 4-(6-(3,6- diazabiciclo[3,1,1]heptan-3-il) piridin-3-il)-6-(2-hidróxi-2- metilpropóxi)pirazolo[1,5-a]piridina-3-carbonitrila (Intermediário 4, 6,0 g, 12,6 mmol) em DCM (30 mL) foi adicionada trietilamina (5,3 mL, 37,7 mmol), seguida por 6-metoxinicotinaldeído (2,59 g, 18,9 mmol) e em seguida triacetoxiboro-hidreto de sódio (5,33 g, 25,1 mmol) em uma porção enquanto agitando. Mais DCM (30 mL) foi adicionado e a reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi vertida em água (200 mL) e extraída com DCM (200 mL). Após separação de fase, a camada orgânica foi lavada com água (2 x 200 mL). As lavagens aquosas combinadas foram novamente extraídas com DCM (200 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (250 mL), passados através de uma frita de separador de fase e tratados com carvão vegetal ativado (Darco G-60, 6 g). Após agitar em temperatura ambiente durante 2 horas, a mistura foi filtrada a vácuo, enxaguada com DCM (3 x 10 mL). O filtrado foi tratado com 3- (trimetoxisilil)propano-1-tiol (11 g, 7,4 mmol) e magneticamente agitado durante a noite. A mistura foi filtrada sob vácuo e concentrada sobre rotovap para aproximadamente 200 mL. n-Heptanos (150 mL) foi adicionado porção a porção à solução de DCM acima enquanto agitando até tornar-se turva. Após 90 minutos de agitação, a suspensão branca foi filtrada a vácuo, enxaguada com heptano (200 mL), produzindo o produto do título como pó branco cristalino fino (3,9 9, 59%).
[00823] Recristalização do composto de Fórmula (1) preparado por Método A ou Método B: Recristalização do composto de Fórmula (1) em DMSO/água foi realizada como segue. A um frasco de reação foi carregado o composto de Fórmula (1) (10,1 gd) e DMSO (110 mL). À mistura foi aquecida para 50ºC até todo o sólido ficar em solução. À mistura foi resfriada para 25ºC e filtrada por polimento. DMSO (10 mL) foi carregado através do filtro como uma lavagem. A solução resultante foi aquecida para 45ºC e água (5 mL) foi lentamente adicionada. A mistura foi agitada durante 30 minutos e um leito de semente formado. Água (25 mL) foi adicionada durante 1 hora e a suspensão foi envelhecida a 45ºC durante mais 1 hora. A suspensão foi em seguida deixada resfriar para 25ºC e agitar durante 2 horas. A suspensão foi filtrada e a massa foi lavada com água (20 mL x 3), MeOH (20 mL x 2)
e MTBE (20 mL x 2). A massa foi secada em temperatura ambiente em um forno a vácuo para fornecer 9,35 g (74%) do composto do título. MS (apci) m/z = 526,2 (M+H). *H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 8,64 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 8,55 (s, 1H), 8,38 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 8,04 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 7,80 (dd, 1H, J = 8,6, 2,3 Hz), 7,64 (dd, 1H, J = 8,6, 2,3 Hz), 7,27 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 6,76 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 6,73 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 4,67 (s, 1H), 3,85 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,72 (d, 2H, J = 12,5 Hz), 3,64 (d, 2H, J = 5,9 Hz), 3,51 (br d, 2H), 3,47 (s, 2H), 2,47 (m, 1H), 1,55 (d, 1H), 1,20 (s, 6H). Exemplo 2: Síntese do composto de Fórmula (1) por meio do composto
A
1. Preparação de composto À N= Oo
NÃ Br O 6A
[00824] —6-Bromo-4-metoxipirazolo[1,5-a]piridina-3-carbaldeído (6A): A uma solução a 0ºC de 6-bromo-4-metoxipirazolo[1,5-a]piridina (0,75 9, 3,303 mmol) em DMF (33 mL) foi lentamente adicionado POCI3 (0,92 mL, 9,909 mmol). A reação foi aquecida para a temperatura ambiente e agitada durante 4 horas e em seguida diluída com H2O (30 mL). À suspensão resultante foi basificada para pH 9-10 com NaOHçag à 1 M, em seguida agitada durante 1 hora e filtrada a vácuo, em seguida enxaguada sequencialmente com H2O (25 mL) e MTBE (50 mL) para produzir o composto do título (0,76 g, 90% de produção). MS (apci) m/z = 256,9 (M+H). Nn= Non
NÃ Br o 7A
[00825] Óxima de (E)-6-bromo-4-metoxipirazolo[1,5-alpiridina-3- carbaldeído (7A): A uma suspensão de 6-bromo-4-metoxipirazolo[1,5- alpiridina-3-carbaldeído (6A) (0,76 g, 3,0 mmol) e cloridrato de hidroxilamina (0,31 g, 4,5 mmol) em EtOH (40 mL) foi adicionada água (20 mL), e a reação foi agitada a 50 ºC durante 4 horas. Após resfriar para a temperatura ambiente a mistura de reação foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi suspenso em água, em seguida tratado com NaHCO;(ag) saturado e filtrado a vácuo. Os sólidos foram enxaguados sequencialmente com H2O (25 mL) e MTBE (50 mL) para produzir o composto do título (0,68 g, 84% de produção). MS (apci) m/z = 271,9 (M+H).
N=
NX TCN A
[00826] —6-Bromo-4-metoxipirazolo[1,5-a]piridina-3-carbonitrila A): Uma solução de óxima de (E)-6-bromo-4-metoxipirazolo[1,5-a]piridina- 3-carbaldeído (7A) (17,15 g, 63,50 mmol) em anidrido acético (707 mL, 7,49 mol) foi aquecida a 120ºC durante a noite. Após a subsequente destilação para remover o anidrido acético, o resíduo restante foi secado sob vácuo para produzir o composto do título (15,92 g, 99,4% de produção). *H RMN (CDCl3): 5 8,32 (m, 1H), 8,12 (s, 1H), 6,74 (m, 1H), 4,03 (s, 3H).
[00827] “Composto A pode também ser preparado de acordo com o método descrito abaixo.
Nº N Esço Br o 2a
[00828] —1-Amino-3-bromo-S5-metoxipiridin-1-io 2,4,6- trimetilbenzenossulfonato (2a): A uma solução de O-
(mesitilsulfonil)hidroxilamina (146 moles) em DCM (200 kg), foi adicionado 3-bromo-5-metoxipiridina (24,6 kg, 131 mol) gota a gota a O a 5ºC. A reação foi agitada durante 16 horas a O a 5ºC. HPLC indicou que a reação foi concluída. À reação, n-heptanos (130 kg) foi adicionado e a mistura foi agitada a O a 5 ºC durante 1 h. A suspensão foi filtrada e a massa filtrante foi lavada com n-heptano (20 kg x 2) e secada para fornecer o composto 2 (40 kg) como um sólido branco. *H RMN (400 MHz, DMSO-ds), 5 (ppm): 8,71 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,57 (s, 2H), 8,26 (s, 1H), 6,75 (s, 2H), 3,975 (s, 3H), 2,176 (s, 3H). N=
NX TON LL A
[00829] —6-Bromo-4-metoxipirazolo[1,5-a]lpiridina-3-carbonitrila (A): À uma solução de 1-amino-3-bromo-5-metoxipiridin-1-o —2,4,6- trimetilbenzenossulfonato (2a) (40 kg, 100 mol) em acetonitrila (300 kg) foi adicionado 2-cloroacrilonitrila (13 kg, 150 mol) em uma porção a - 5ºC. DBU (56 kg, 370 mol) foi adicionado gota a gota a -10 a 0ºC à solução. A mistura de reação foi agitada a 25 a 30ºC durante 16 h. HPLC mostrou que a reação foi concluída. A mistura de reação foi interrompida bruscamente com H2O (900 L), a suspensão foi filtrada, e o sólido foi lavado com H2O (100 L). O sólido resultante foi combinado com outro lote de composto A. Aos sólidos combinados foi adicionado DCM (400 L), e o sólido restante foi lavado com DCM (4 x 400 L). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas sob vácuo. O resíduo foi suspenso em n-heptanos (80 kg), filtrado e secado para fornecer o composto A (20,8 kg, 39,1%) como um sólido amarelo. *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 (ppm): 8,92 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 7,23 (s, 1H). 4,036 (s, 3H).
2. Preparação do composto de Fórmula (1) de composto A
N=
NÇZTCN 18
[00830] —6-Bromo-4-hidroxipirazolo[1,5-a]piridina-3-carbonitrila (18): A uma solução de 6-bromo-4-metoxipirazolo[1,5-a]piridina-3-carbonitrila (A) (20,8 kg, 82,5 mol) em DMF (200 kg) foi adicionada uma solução aquosa de NaOH (6,6 kg em 13,5 H2O) em uma porção a 40ºC. 1- Dodecanotiol (33,5 kg, 165 mol) foi adicionado à solução a 40 a 45ºC e a mistura de reação foi agitada a 50ºC durante 16 h. HPLC mostrou que a reação foi concluída. A mistura de reação foi vertida em água (900 kg) a 0 a 5ºC, seguida por mono-hidrato de ácido cítrico aquoso a 10%, que foi usado para ajustar o pH para 5-6. A mistura foi extraída com acetato de etila (400 L x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi suspenso em n-heptanos (80 kg) e filtrado, e a massa filtrante foi lavada com n-heptanos (20 kg x 2) e secada para fornecer 18 (17,8 kg, 90,8%) como um sólido amarelo. '*H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 (ppm): 8,75 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 6,84 (d, 1H).
N=
NZTCN 19
[00831] — 6-Bromo-3-cianopirazolo[1,5-a]lpiridin-4-il trifluorometanossulfonato (19): A uma solução de 6-bromo-4- hidroxipirazolo[1,5-a]piridina-3-carbonitrila (18) (17,8 kg, 74,8 mol) em DMF (170 kg) foi adicionado DIPEA (19,0 kg, 147 mol) em porções a -5 a 5ºC. N N-bis(trifluorometilsulfonil)anilina (26,2 kg, 73,5 mol ) foi adicionada em porções à solução acima a -5 a 0 ºC. A mistura de reação foi agitada a 0ºC durante 1 h. TLC (éter de petróleo : acetato de etila,
2:1, Re = 0,5) mostrou que a reação foi concluída. A reação foi interrompida bruscamente pela adição de H2O (500 kg) e uma suspensão formou-se. O sólido foi obtido por filtração e em seguida dissolvido em acetato de etila (300 L) e salmoura (70 L). A camada orgânica foi concentrada em 30 L e n-heptanos (80 kg) foi adicionado. A suspensão foi agitada a 30 ºC durante 0,5 h, em seguida filtrada. O sólido foi lavado com n-heptanos (20 kg x 2), secado para fornecer 19 (22,5 kg, 81,0%) como um sólido branco. *H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 (ppm): 8,768 (s, 1H), 8,321 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 3,84 (s, 3H). N=
NÇZTCN
E 20a
[00832] —6-Bromo-4-(6-fluoropiridin-3-il)pirazolo[1,5-a]lpiridina-3- carbonitrila (20a): A uma solução de 6-bromo-3-cianopirazolo[1,5- alpiridin-4-il trifluorometanossulfonato (19) (21,5 kg, 58 mol), 2-fluoro-5- (tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (12) (12,9 kg, 58 mol) e Pd(dppf)Cl: DCM (1,4 kg, 1,7 mol) em THF (400 kg) sob uma atmosfera de N, foi adicionada uma solução aquosa de acetato de potássio (11,5 kg em 100 kg de água) a 10 ºC. A mistura de reação foi agitada a 25 a ºC durante 48 h. HPLC mostrou que a reação foi concluída. A reação foi interrompida bruscamente pela adição de água (150 kg) e a suspensão foi filtrada. O sólido foi suspenso em MeOH (200 L) e a suspensão foi agitada a 25 a 30 ºC durante 0,5 hora e filtrada. A massa filtrante foi lavada com MeOH (50 L) e secada para fornecer o produto bruto (17 kg), que foi purificado por recristalização para fornecer 20a (15,03 kg, 81,6%) como um sólido branco.
[00833] O processo de recristalização foi como segue: A uma solução do produto bruto 20a (17 kg) em THF (600 L) a 60 “ºC foi adicionado DMF (36 kg). A mistura foi agitada a 60 ºC durante 0,5 hora.
A mistura foi resfriada para 20 ºC e água (300 L) foi adicionada, seguida por filtração. A massa filtrante foi lavada com água (100 L) e secada para fornecer o composto 20a (15,0 kg, 82%). *H RMN (DMSO-de, 40 M Hz) 5 (ppm): 9,48 (s, 1H), 8,73 (s,1H), 8,51 (s, 1H), 8,25-8,29 (m, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,38-7,41 (m, 1H). HPLC: 99,33%. MS: [M] = 316,8, [M+2] =318,8. N= | NZ CN HO. ” R 13a 4-(6-Fluoropiridin-3-i1)-6-(2-hidróxi-2-metilpropóxi)pirazolo[1,5- alpiridina-3-carbonitrila (13a) Síntese direta:
[00834] A um vaso de reação foram carregados 6-bromo-4-(6- fluoropiridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridina-3-carbonitrila (20a) (7,8 kg, 5,68 mol), p-dioxano (28 L), água (9,5 L) e Cs2CO;s (5,55 kg, 17,03 mol). À mistura foi agitada e purgada com N,? durante não menos do que 30 min. Ao frasco foram carregados di-terc-butil(2',4',6'-triisopropil-3,4,5,6- tetrametil-[1,1"-biphenil]-2-il)fosfano (436 g, 908 mmol), Pda(dba)3 (208 g, 227 mmol) e p-dioxano (0,8 L). A mistura foi agitada e purgada com N2 durante não menos do que 30 minutos e em seguida 2,2- diimetiloxirano (5,04 L, 56,8 mol) foi carregado e a reação foi aquecida para 72 ºC durante a noite e o dia seguinte. A reação foi amostrada para mostrar que a reação foi concluída. O aquecimento foi terminado e a reação foi deixada resfriar. Quando a temperatura interna for -40ºC, Darco G60 (180 g) será adicionado. A reação foi agitada (enquanto continua a resfriar) durante não menos do que 1 h. Quando a mistura de reação for -30 ºC, ela será filtrada sobre celite (2,7 kg). A massa de celite foi enxaguada com acetato de etila (7,2 L x 5). A mistura foi diluída com água (18 L) e as fases foram separadas. A camada orgânica foi lavada com 1:1 de água/salmoura (36 L). As camadas foram separadas. As camadas aquosas foram combinadas e extraídas com acetato de etila (18 L). As camadas foram separadas e as camadas orgânicas foram concentradas em 18 L (temperatura de banho 35 ºC). Na camada orgânica foram carregados Silicycle (2,3 kg) e carvão vegetal (1,8 kg). A mistura foi aquecida para 50 ºC e agitada durante a noite. A reação foi resfriada para a temperatura ambiente e em seguida filtrada sobre celite (2,2 kg). A massa de celite foi enxaguada com acetato de etila (10,8 L e em seguida 14,4 L). O solvente foi removido sob vácuo até que houve um total de -3,6 L. Uma carga de MTBE (3,6 L) foi preparado e o solvente foi concentrado em 3,6 L. Esta etapa foi repetida mais duas vezes e a mistura agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi filtrada e a massa filtrante foi enxaguada com MTBE (3,6 L x 2). Os sólidos foram transferidos para um forno a vácuo e secados para fornecer 13a (1085 g, 89 % em peso, 56% de produção corrigida). Síntese etapa a etapa: N=
NÇZ TEN
A E 22a
[00835] — 4-(6-Fluoropiridin-3-i1)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)pirazolo[1,5-a]piridina-3-carbonitrila (22a): Um frasco de reação carregado com 6-bromo-4-(6-fluoropiridin-3-il)pirazolo[1,5- alpiridina-3-carbonitrila (20a) (50,2 g, 153 mmol), bis(pinacolato)diboro (40,9 g, 161 mmol) e acetato de potássio (45,2 g, 460 mmol) foi suspenso em DMSO (395 mL, 0,4 M) e em seguida aspergido com argônio durante 10 minutos. A mistura de reação foi em seguida tratada com Pd(dppf)Cl: DCM (1,25 g, 1,54 mmol) e aspergida com argônio durante mais 10 minutos. A mistura de reação foi aquecida para 70 ºC durante 16 horas sob um fluxo de retorno de N> e em seguida resfriada para a temperatura ambiente. A mistura foi em seguida diluída com acetato de etila (2 L) e água (2 L). A mistura bifásica foi agitada durante 1 hora e em seguida os sólidos foram removidos por filtração e a massa foi lavada com acetato de etila (250 mL). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (1 L). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (1 L x 2) e em seguida salmoura (1 x 250 mL). A camada orgânica foi secada com Na2SO, e filtrada. O filtrado foi tratado com 15 g de resina de Si-Tiol e agitado durante 16 h. Os sólidos foram removidos por filtração e a massa foi lavada com acetato de etila. As camadas orgânicas foram concentradas sob vácuo para fornecer 22a (54,1 g, 85,8 % em peso). O composto 22a foi usado diretamente na etapa seguinte.
N= NX” CN
ES
F 23a
[00836] —4-(6-Fluoropiridin-3-il)-6-hidroxipirazolo[1,5-a]piridina-3- carbonitrila (23a): 4-(6-fluoropiridin-3-il)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)pirazolo[1,5-a]piridina-3-carbonitrila (22a) (54,1 9, 127,5 mmol) foi dissolvido em THF (750 mL, 0,2 M) e resfriado para —3ºC sob um fluxo de retorno de N>. A mistura de reação foi em seguida tratada com hidróxido de sódio (319 mL, 637 mmol) e deixada resfriar de volta para —-3 ºC. A mistura foi tratada gota a gota com peróxido de hidrogênio a 35% resfriado (-2 ºC) (89 mL, 1,02 mol) em uma taxa de —1 gota a cada 2 segundos. A mistura foi agitada durante 4 horas após a adição completa de peróxido. Para levar a reação à conclusão, mais 1,0 equiv. de H2O,> foi adicionado e a mistura agitada a -3 ºC durante mais 1 h. A mistura de reação foi em seguida tratada gota a gota em uma taxa de —2 gotas por segundo com tiossulfato de sódio (382 mL, 1,1 mol) a 3 ºC e em seguida deixada lentamente aquecer para a temperatura ambiente e agitar durante 16 h. A mistura foi diluída com MTBE (1,5 L) e água (500 mL) e agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com NaOH a 0,1 M (200 mL). As camadas aquosas combinadas foram extraídas com MTBE (500 mL). A camada aquosa foi em seguida acidificada para pH —5 usando ácido cítrico sólido e em seguida diluída com água (1 L) e deixada agitar durante 1 h. Os sólidos foram filtrados, enxaguados com mais água (-200 mL) e secados sob vácuo durante —60 horas para fornecer 23a (25,6 g, 81%). N=
NÇZTCN AUTOR
EF 13a
[00837] —A4-(6-Fluoropiridin-3-il)-6-(2-hidróxi-2- metilpropóxi)pirazolo[1,5-a]piridina-3-carbonitrila (13a): 4-(6- fluoropiridin-3-il)-6-hidroxipirazolo[1,5-a]piridina-3-carbonitrila (23a) (2,46 g, 9,68 mmol) foi dissolvido em DMF (48 mL, 0,2 M) e resfriado para 0 ºC. A mistura foi em seguida tratada com hidróxido de sódio (4,98 ml, 9,97 mmol) e agitada a O ºC durante 15 minutos e em seguida tratada com óxido de isobutileno (8,50 ml, 96,8 mmol), selada e aquecida para 80 ºC durante 48 h. A mistura foi resfriada para a temperatura ambiente, diluída com água (500 mL) e acidificada para pH —5 usando ácido cítrico sólido e agitada durante 30 minutos. A mistura foi extraída com acetato de etila (500 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (250 mL x 2), salmoura (100 mL) e secadas sobre Na2SO;., filtradas e concentradas. O concentrado foi purificado por cromatografia em sílica gel (1 a 50% de DCM/acetona) para fornecer 13a (1,94 9, 61%).
N=
NÇZ CN so
NON e 15a
[00838] terc-Butil-3-(5-(3-ciano-6-(2-hidróxi-2- metilpropóxi)pirazolo[1,5-a]piridin-4-i)piridin-2-i1)-3,6- diazabiciclo[3,1,1]heptano-6-carboxilato (15a): Um reator foi carregado com 4-(6-fluoropiridin-3-il)-6-(2-hidróxi-2-metilpropóxi)pirazolo[1,5- alpiridina-3-carbonitrila (13a) (50 g, 153 mmol), terc-butil 3,6- diazabiciclo[3,1,1]heptano-6-carboxilato (14a) (42,5 g, 215 mmol), DMSO (200 mL) e KOAc (30,1 g, 306 mmol). A reação foi aquecida para 75 ºC com agitação durante 24 h. A batelada foi resfriada para -15 ºC, e água (50 mL) foi adicionada em uma taxa para manter a temperatura interna <35ºC e a mistura foi agitada durante 30 min. A suspensão foi filtrada e a massa foi lavada com 30% de DMSO/água (200 mL) e em seguida água (200 mL). Acetona (200 mL) foi carregada para a massa e após 2 horas o sólido foi transferido para um forno a vácuo e secado a 45ºC para fornecer 15a (66,2 g, 87%). N=
NA TON ENcSOs “a
NH 16
[00839] — 4-(6-(3,6-diazabiciclo[3,1,1]heptan-3-il)piridin-3-i1)-6-(2- hidróxi-2-metilpropóxi)pirazolo[1,5-a]piridina-3-carbonitrila (16): Em um reator foram carregados —terc-butil-3-(5-(3-ciano-6-(2-hidróxi-2- metilpropóxi)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-i1)-3,6- diazabiciclo[3,1,1]heptano-6-carboxilato (15a) (80 g, 159 mmol) e 5% de IPA/água (320 mL). A reação foi aquecida para 45ºC. Na reação foi carregado H2SOs (35 mL, 634 mol) em uma taxa para manter a temperatura interna abaixo de 60ºC. A mistura de reação foi envelhecida a 45ºC durante 2 horas e em seguida resfriada para <30 ºC. Álcool de isopropila (IPA, 720 mL) foi lentamente adicionado durante 5 minutos e a reação agitada durante não menos do que 1 h. A suspensão foi filtrada e a massa foi enxaguada com IPA (160 mL), em seguida 1:1 de IPA/MTBE (160 mL) e em seguida MTBE (160 mL x 2). A massa foi secada em um forno a vácuo a 45 ºC para fornecer 16 como um sólido esbranquiçado (70,4 g, 92 % em peso, 74% de produção ajustada). N=
NÇZTCN ANcOr
NA N |
[00840] — 6-(2-hidróxi-2-metilpropóxi)-4-(6-(6-((6E-metoxipiridin-3- iNmetil)-3,6-diazabiciclo[3,1,1]heptan-s3-il) piridin-3-il)pirazolo[1,5- alpiridina-3-carbonitrila (1): Em um reator foram carregados 4-(6-(3,6- diazabiciclo[3,1,1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-(2-hidróxi-2- metilpropóxi)pirazolo[1,5-a]piridina-3-carbonitrila (16) (15 g, 25 mmol), 6-metoxinicotinaldeído (5,14 g, 25,0 mmol), DOM (150 mL) e TEA (12,2 mL, 87,4 mmol). Na mistura de reação foi carregado (em duas porções) boro-hidreto de triacetóxi de sódio (STAB) (10,6 g, 50,0 mmol). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Na reação foi carregada uma porção adicional de STAB (2,65 g, 12,5 mmol). A reação foi agitada durante mais 2 horas em temperatura ambiente e foi julgada completa por análise de HPLC. A mistura de reação foi diluída com água (150 mL) e DCM (225 mL) e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com 1:1 de água/NaHCO; saturado (2 x 150 mL) e 1:1 de água/salmoura (150 mL). A camada orgânica foi concentrada sob vácuo em —-300 mL e em seguida aquecida para -32 ºC para produzir uma solução homogênea. n-Heptanos (105 mL) foi lentamente adicionado e a suspensão foi deixada resfriar para 25 ºC. Uma carga adicional de n-heptanos (195 mL) foi preparado e a suspensão foi agitada em temperatura ambiente durante 3 h. Os sólidos foram coletados por filtração e a massa foi enxaguada com n-heptanos (30 mL x 2) e MTBE (30 mL x 2). A massa foi secada em um forno a vácuo a 45ºC para fornecer o composto de Fórmula (|) como um sólido esbranquiçado (10,5 g).
[00841] “O composto de Fórmula (1) foi recristalizado como segue. Em um frasco de reação foram carregados (1) (10,1 gd) e DMSO (110 mL). À mistura foi aquecida para 50ºC até todo o sólido ficar em solução. À mistura foi resfriada para 25 ºC e filtrada por polimento. DMSO (10 mL) foi carregado através do filtro como uma lavagem. A solução resultante foi aquecida para 45ºC e água (5 mL) foi lentamente adicionada. A mistura foi agitada durante 30 minutos e um leito de semente formado. Água (25 mL) foi adicionada durante 1 hora e a suspensão foi envelhecida a 45ºC durante mais 1 h. A suspensão foi em seguida deixada resfriar para 25ºC e agitar durante 2 h. A suspensão foi filtrada e a massa foi lavada com água (20 mL x 3), MeOH (20 mL x 2) e MTBE (20 mL x 2). A massa foi secada em temperatura ambiente em um forno a vácuo para fornecer 9,35 g (74%) do composto de Fórmula (1). MS (apci) m/z = 526,2 (M+H). *H RMN (400 MHz, DMSO-dçs) 5: 8,64 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 8,55 (s, 1H), 8,38 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 8,04 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 7,80 (dd, 1H, J = 8,6, 2,3 Hz), 7,64 (dd, 1H, J = 8,6, 2,3 Hz), 7,27 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 6,76 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 6,73 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 4,67 (s, 1H), 3,85 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,72 (d, 2H, J = 12,5 Hz), 3,64 (d, 2H, J = 5,9 Hz), 3,51 (br d, 2H), 3,47 (s, 2H), 2,47 (m, 1H), 1,55 (d, 1H), 1,20 (s, 6H).
3. Preparação do composto de Fórmula (1) de composto A
N=
NX TCN Ns . 32a
[00842] 4-Metóxi-B-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- iNpirazolo[1,5-a]piridina-3-carbonitrila (32a): Em um vaso de reação foram carregados 6-bromo-4-metoxipirazolo[1,5-a]piridina-3-carbonitrila (A) (200 g, 793,4 mmol), KOAc (233,6 g, 2,38 mol), 4,4,4',4',5,5,5',5- octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (261,9 g, 1,03 mol) e p-dioxano (3000 mL). A reação foi desgaseificada durante 20 minutos em temperatura ambiente. Na reação foi carregado Pd(dppf)|DCM (12,96 9, 15,87 mmol). A reação foi desgaseificada durante 20 minutos em temperatura ambiente e em seguida aquecida para 75 ºC durante a noite. A reação foi resfriada para a temperatura ambiente, carvão vegetal (20 g) foi carregado e a suspensão agitada em temperatura ambiente durante > 2 horas. A mistura foi filtrada sobre celite (200 g) e a massa foi enxaguada com EtOAc (7 x 400 mL). A mistura foi adicionada a um reator e em seguida lavada com água (2000 mL). À camada aquosa foi removida e a camada orgânica foi lavada com 3:1 de água/salmoura (2000 mL) e em seguida 1:1 de água/salmoura (2000 mL). A primeira camada aquosa foi novamente extraída com EtOAc (1000 mL). As camadas orgânicas combinadas foram adicionadas a um frasco e siliciclo-tiol (240 g) e carvão vegetal (100 g) foram adicionados. A suspensão foi aquecida para 50ºC e agitada durante a noite. A reação foi resfriada para menos de 30ºC e foi filtrada sobre celite (250 g). À massa foi enxaguada com EtOAc (6 x 400 mL). O filtrado foi destilado sob vácuo com aquecimento para um volume definido e uma suspensão espessa formada. n-Heptanos foi lentamente adicionado durante -10 minutos (400 mL) à suspensão e a mistura foi destilada de volta para um volume definido. Uma carga adicional de n-heptanos (400 mL) foi preparado e a destilação continuada até um volume definido ser atingido. O vácuo foi removido e o aquecimento descontinuado. n- Heptanos (200 mL) e MTBE (50 mL) foram adicionados e a suspensão foi agitada durante a noite. Após agitar durante a noite, parecia que o solvente estava perdido e n-heptanos (1250 mL) foi lentamente adicionado. A suspensão foi envelhecida em temperatura ambiente durante -10 minutos e foi em seguida filtrada. A massa foi enxaguada com n-heptanos (2 x 200 mL) e secada em temperatura ambiente puxando o ar através dela para fornecer 32a (168,2 g, 87 % em peso, 62% de produção corrigida).
N=
NA TEN 33
[00843] — G6-Hidróxi-4-metoxipirazolo[1,5-a]piridina-3-carbonitrila (33): Em um frasco foram carregados 4-metóxi-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)pirazolo[1,5-a]piridina-3-carbonitrila (32a) (100,0 9, 334,3 mmol), NMO (78,3 g, 668,6 mmol, 2 eq) e THF (1000 mL, 10 vol). A reação foi aquecida para 50ºC durante 1 hora e em seguida mais NMO (19,5 g, 167 mmol, 0,5 eq) foi carregado. Após 1 hora, uma carga adicional de NMO (19,5 g, 167 mmol, 0,5 eq) foi preparado e a reação foi aquecida para 45ºC durante a noite. Após agitar durante a noite, a reação foi aquecida de volta para 50ºC e NMO (40 g, 334 mmol, 1 eq) foi carregado. Após aquecer durante 5 horas, a reação foi destilada em um volume total de 600 mL (temperatura interna foi mantida entre 42ºC e 50ºC durante a destilação). A mistura foi resfriada para 40ºC e água (1800 mL total, 18 vol) foi adicionada. Uma suspensão foi produzida e mais água (500 mL) foi adicionada. A suspensão espessa foi envelhecida em temperatura ambiente durante a noite e em seguida a suspensão foi filtrada. A massa foi lavada com água (250 mL) e n- heptanos (250 mL) e o sólido secados sob vácuo a 50 ºC durante a noite para fornecer 33 (49,6 g, 95,3 % em peso, 85,9% de produção corrigida com base em 87 % em peso de 32a). N=
NX TCN
LL 34
[00844] —6-(2-Hidróxi-2-metilpropóxi)-4-metoxipirazolo[1,5-alpiridina- 3-carbonitrila (34): Em um frasco foram carregados 6-hidróxi-4- metoxipirazolo[1,5-a]piridina-3-carbonitrila (33) (10,00 g, 52,86 mmol) e THF (50,0 mL, 5 vol). NaOH (28 mL, 2 M) foi adicionado em uma porção e após agitar durante -5 minutos, 2,2-dimetiloxirano (23,5 mL, 264,3 mmol) foi adicionado, a reação foi aquecida para 60 ºC, e em seguida agitada durante a noite. A reação foi resfriada para a temperatura ambiente, THF (10,0 mL) foi adicionado, e em seguida água (200 mL) foi lentamente adicionada. Uma suspensão foi produzida e mais água (25 mL) foi adicionada. O sólido foi filtrado, a massa foi lavada com água (3 x 20 mL), n-heptanos (20 mL) e secada sob vácuo a 50 ºC para fornecer 34 (10,273 g, 96,2 % em peso, 75,1% de produção corrigida com base em 95 % em peso de 33). N= "fo > OH
[00845] — 4-Hidróxi-6-(2-hidróxi-2-metilpropóxi)pirazolo[1,5-alpiridina- 3-carbonitrila (35): No frasco foram carregados 6-(2-hidróxi-2- metilpropóxi)-4-metoxipirazolo[1,5-a]piridina-3-carbonitrila (34) (8,00 9, 30,62 mmol) e DMA (40 mL, 5 vol). NaOH (2,40 mL, 50 % em peso) foi adicionado e a mistura aquecida para 30ºC. Dodecano-1-tiol (11,1 mL, 45,93 mmol) foi adicionado e a mistura foi aquecida para 60ºC. A reação foi chamada completa e o aquecimento foi descontinuado. Água (24 mL,
3 vol) foi adicionada à reação (-60ºC) e a mistura foi deixada resfriar para a temperatura ambiente. A mistura de reação foi lentamente adicionada (temperatura <20 ºC durante a adição) a 15 % em peso de ácido cítrico (160 mL), pré-resfriada para 10ºC. Os sólidos foram filtrados, a massa foi lavada com água (2 x 16 mL), n-heptanos (3 x 16 mL) e secada sob vácuo a 50 ºC durante a noite para fornecer 35 (6,333 9, 93 % em peso, 81% de produção corrigida com base em 96 % em peso de 34). N=
NÇZ TEN LL, 36
[00846] 3-Ciano-6-(2-hidróxi-2-metilpropóxi)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il trifluorometanossulfonato (36): Em um frasco foram carregados 4- hidróxi-6-(2-hidróxi-2-metilpropóxi)pirazolo[1,5-a]piridina-3-carbonitrila (35) (3,31 g), 1,1,1-trifluoro-N-fenil-N- ((trifluorometil)sulfonil)metanossulfonamida (4,79 g) e DMA (33 mL, 10 vol). DIEA (4,67 mL) foi adicionado e após 10 minutos a reação julgada completa. A mistura de reação foi lentamente (mantendo a temperatura <20 ºC) adicionada a HOAc (0,92 mL, 1,2 eq) em água (33 mL) que foi pré-resfriada para 15ºC (banho de gelo/água). A suspensão foi agitada durante 15 minutos e os sólidos foram filtrados, a massa foi lavada com água (3 x 7 mL), n-heptanos (2 x 7 mL), e em seguida secada sob vácuo a 50ºC para fornecer 36 (3,517 g, 99,4 % em peso, 68,9% de produção (não corrigidos)). N=
NÇZ CN
EF 13
[00847] —A4-(6-Fluoropiridin-3-il)-6-(2-hidróxi-2- metilpropóxi)pirazolo[1,5-alpiridina-3-carbonitrila (13): Em um frasco foram carregados — 3-ciano-6-(2-hidróxi-2-metilpropóxi)pirazolo[1,5- a]piridin-4-il trifluorometanossulfonato (36) (3,00 g. 7,91 mmol), 2-fluoro- 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (1,85 g, 8,380 mmol) e THF (60 mL, 20 vol). A solução foi purgada com nitrogênio durante 15 minutos e PdCl2(dppf)|DCM (452 mg, 0,553 mmol) foi carregado e a mistura foi purgada com nitrogênio durante mais 5 minutos. A um frasco separado foram adicionados KOAc (1,55 g, 15,82 mmol) e água (15 mL). Esta mistura foi purgada com nitrogênio durante 2 minutos e em seguida adicionada à mistura de reação, que foi purgada com nitrogênio durante mais 5 minutos. A reação agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura de reação foi vertida em MTBE (60 mL) e água (45 mL). As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com água (30 mL) seguida por 3:1 de água/salmoura (30 mL). A primeira e segunda camadas aquosas foram combinadas e novamente extraídas com MTBE (30 mL). As camadas orgânicas foram combinadas e concentradas em um sólido. O sólido foi apreendido em MTBE (30 mL) e após agitar durante 2 horas em temperatura ambiente a suspensão foi filtrada, a massa lavada com n-heptanos (3 x 6 mL) e os sólidos secados sob vácuo para fornecer 13 (1,69 9, 65% de produção). O composto 13 foi convertido no composto de Fórmula | como descrito acima. Exemplo 3: Síntese do composto de Fórmula (1) por meio do Composto B Preparação de composto B e Ee Br Br 9
[00848] —1-Amino-3,5-dibromo-piridin-1-io 2,4,6- trimetilbenzenossulfonato — (9: A uma solução de O-
(mesitilsulfonil)hidroxilamina em DCM (2 L) foi adicionada uma solução de 3,5-dibromopiridina (320 g, 1,35 mol) em DCM (2,5L) a 0a 5ºC. A reação foi agitada durante 16 horas nesta temperatura antes de éter (5 L) ser adicionado a O a 5 ºC. A suspensão foi em seguida filtrada e a massa foi lavada com Et2O (4 L) para fornecer o composto 9 (500 g brutos). N= NX” "COJEt
B
[00849] —A4,6-Dibromopirazolo[1,5-a]piridina-3-carbonitrila (B): A uma mistura de composto 9 (40 g, 88,5 mmol) em p-dioxano (400 mL) foram adicionados acrilonitrila (10,72 g, 202 mmol) e DIPEA (14,8 9, 11,5 mmol). A mistura agitada em temperatura ambiente durante 3 h, em seguida DDQ (41,8 g, 184 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante mais 3 horas. A reação foi monitorada por TLC (eluente: acetato de etila/éter de petróleo, 1:2) e mostrou que o composto 9 foi consumido. A mistura de reação foi vertida em água (1,6 L) e o sólido resultante foi filtrado. O sólido foi coletado e em seguida purificado com cromatografia de coluna (coluna de sílica gel eluindo com acetato de etila/éter de petróleo (1:2)) para produzir composto B (13,8 g, 56,5 mmol, 52,1%).
2. Preparação do composto de Fórmula (1) de composto B N=
NÇZ TEN
NON o 25a
[00850] —terc-Butil 3-(5-(6-bromo-3-cianopirazolo[1,5-a]lpiridin-4- iDN)piridin-2-i1)-3,6-diazabiciclo[3,1,1]heptano-6-carboxilato (25a): Uma solução de 4,6-dibromopirazolo[1,5-a]piridina-3-carbonitrila (B) (0,295 9, 0,980 mmol) e terc-butil 3-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)piridin-2-i1)-3,6-diazabiciclo[3,1,1]heptano-6-carboxilato (24a) (0,413 9, 1,03 mmol) em DMF (9,8 mL, 0,980 mmol) foi aquecida para 50ºC para solubilizar todos os sólidos. A mistura foi em seguida resfriada para a temperatura ambiente. K2CO;3 aquoso (0,980 mL, 1,96 mmol) foi lentamente adicionado e a mistura foi purgada com gás de Ar durante 5 min. Pd(dppf)ClCH2Cl2 (60 mg, 0,0735 mmol) foi em seguida adicionado e a reação agitada em temperatura ambiente durante 48 h. LCMS indicou que a reação foi concluída. Acetato de etila e água foram adicionados à mistura. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com água e salmoura e secada com Na2SOa. À camada orgânica foi concentrada sob vácuo e em seguida purificada usando cromatografia de coluna (hexanos/acetato de etila, 10 a 90%) para fornecer 25a (0,332 g, 0,670 mmol, 68,4 % de produção). N=
NÇZTCN
E | 2
NUN o 26a
[00851] — terc-Butil 3-(5-(3-ciano-6-hidroxipirazolo[1,5-a]piridin-4- iNpiridin-2-i1)-3,6-diazabiciclo[3,1,1]heptano-6-carboxilato (26a): terc- butil 3-(5-(6-bromo-3-cianopirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-i1)-3,6- diazabiciclo[3,1,1]heptano-6-carboxilato (25a) (475 mg, 0,959 mmol) foi dissolvido em THF (10 mL, 0,1 M) e tratado com bis(pinacolato)diboro (255 mg, 1,00 mmol), diclorometano — de dicloro[1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio (11): (389 mg, 0,0479 mmol), e acetato de potássio (282 mg, 2,88 mmol). A mistura de reação foi purgada com argônio, selada e aquecida para 70ºC durante 16 h. A reação foi julgada completa e a mistura foi em seguida resfriada para 0ºC e tratada com hidróxido de sódio (4,8 mL, 4,79 mmol), em seguida tratamento porção a porção com peróxido de hidrogênio (0,49 mL x 15, 7,35 mL) a cada 15 minutos. Após completa adição de peróxido de hidrogênio, a mistura de reação foi deixada lentamente aquecer para a temperatura ambiente e agitar durante 16 h. A mistura de reação foi diluída com água e extraída com 4:1 de DCM:IPA (2x). A camada aquosa foi em seguida acidificada para pH —5 usando AcOH e extraída com 4:1 de DCM:IPA (2x). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, secadas sobre Na2SO:, filtradas e concentradas. O concentrado foi purificado por cromatografia em sílica gel (5 a 75% de DCM/Acetona) para fornecer 26a (314 mg, 75,7%).
N=
NX TCN oO
NON o 15a
[00852] — terc-Butil-3-(5-(3-ciano-6-(2-hidróxi-2- metilpropóxi)pirazolo[1,5-a]piridin-4-i)piridin-2-i1)-3,6- diazabiciclo[3,1,1]heptano-6-carboxilato (15a): terc-butil-3-(5-(3-ciano- 6-hidroxipirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-11)-3,6- diazabiciclo[3,1,1]heptano-6-carboxilato (26a) (312 mg, 0,721 mmol) foi dissolvido em DMF (4,8 mL, 0,15 M) e tratado com hidróxido de sódio (794 uL, 0,794 mmol). A mistura de reação foi agitada durante 10 minutos, em seguida tratada com óxido de isobutileno (634 uL, 7,21 mmol), selada e aquecida para 80ºC durante 16 h. A mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente, diluída com água (100 mL) e agitada durante 30 minutos. O sólido foi filtrado e enxaguado com água para fornecer 15a (304 mg, 84%) como um sólido castanho claro. Composto 15a foi convertido no composto de Fórmula (1) como descrito acima no Exemplo 3 (de composto A).
Exemplo 4: Síntese do composto de Fórmula (I) por meio da composto C
1. Preparação de composto C
[00853] “Composto C pode ser preparado de acordo com o método descrito no Pedido Provisional Norteamericano No. 62/406,252. Resumidamente: NA o
SOON PB 6C
[00854] —4-Bromo-6-metoxipirazolo[1,5-a]piridina-3-carbaldeído (6C): Uma solução de 4-bromo-6-metoxipirazolo[1,5-a]piridina (5C) (5,0 g, 22 mmol) em DMF (220 mL) foi resfriada para 0ºC e em seguida lentamente tratada com POCI3 (6,2 mL, 66 mmol). A reação foi aquecida para a temperatura ambiente e agitada durante a noite. A mistura de reação foi resfriada para 0ºC, interrompida bruscamente com água (220 mL), e basificada com NaOHçag a 6 M para pH 9-10. A mistura de reação foi agitada durante 1 hora e em seguida filtrada a vácuo. Os sólidos foram enxaguados sequencialmente com água (3 x 50 mL) e MTBE (3 x 50 mL). O sólido coletado foi suspenso em DCM (500 mL) e agitado em um banho de sonicação durante 30 minutos e em seguida filtrado a vácuo. O filtrado foi retido enquanto a massa filtrante foi apreendida em água (300 mL) e extraída com DCM. Os extratos orgânicos, juntamente com o filtrado de DCM retido, foram combinados e secados sobre Na2SO. anidroso, em seguida filtrados e concentrados sob vácuo para fornecer o composto do título (4,84 g, 86% de produção). MS (apci), m/z = 256,9 (M+H). Nx NOH
NZAÃ O Br 7C
[00855] Óxima de 4-bromo-6-metoxipirazolo[1,5-alpiridina-3- carbaldeído (7C): A uma suspensão de 4-bromo-6-metoxipirazolo[1,5- alpiridina-3-carbaldeído (6C) (4,84 g, 19,0 mmol) em EtOH (253 mL) em temperatura ambiente foram adicionados água (127 mL) e cloridrato de hidroxilamina (1,98 g, 28,5 mmol). Após agitar a 50ºC durante a noite, a mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente e concentrada sob vácuo. O resíduo foi suspenso em água (150 mL) e em seguida interrompido bruscamente lentamente com NaHCO:;3(ag) saturado (30 mL). Após agitar durante 1 hora em temperatura ambiente, a suspensão foi filtrada sob vácuo e a massa filtrante enxaguada sequencialmente com H2O (500 mL) e MTBE (100 mL) para produzir o composto do título como uma mistura de 2:1 de E/Z (5,13 g, produção quantitativa), que foi usada na etapa seguinte sem outra purificação. MS (apci) m/z = 271,9 (M+H).
N=
NX TEN Cc
[00856] —4-Bromo-6-metoxipirazolo[1,5-a]piridina-3-carbonitrila (C): À mistura de E/Z de óxima de 4-bromo-6-metoxipirazolo[1,5-a]piridina-3- carbaldeído (7C) (4,95 g, 18,33 mmol) em anidrido acético (172,9 mL, 1833 mmol) foi agitada a 140ºC durante 25 horas, e em seguida resfriada para a temperatura ambiente. A suspensão resultante foi também resfriada em um banho de gelo durante 15 minutos e em seguida filtrada sob vácuo e enxaguada sequencialmente com água (200 mL) e MTBE (300 mL) para fornecer o composto do título (3,74 9, 81% de produção). *H RMN (ds-DMSO): 5 8,70 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 3,83 (s, 3H).
2. Preparação do composto de Fórmula (1) de composto C
N=
NÇZTCN A
[00857] —4-Bromo-6-hidroxipirazolo[1,5-alpiridina-3-carbonitrila (10): Uma suspensão de 4-bromo-6-metoxipirazolo[1,5-a]lpiridina-3- carbonitrila (C) (50,0 g, 198,4 mmol) em DCE (500 mL) foi tratada com AICI3 (79,34 g, 595,1 mmol). Sob uma atmosfera de Na), a mistura resultante foi agitada durante 19 horas a 76ºC antes de resfriar para a temperatura ambiente. Usando THF (1750 mL) como um solvente de enxague, a mistura de reação foi vertida em uma suspensão mecanicamente agitada de deca-hidrato de sulfato de sódio (10 eq, 639 g) em THF (1000 mL). Após agitar durante a noite em temperatura ambiente, a suspensão resultante foi filtrada, e os sólidos foram enxaguados com mais THF (2 x 250 mL). O filtrado foi concentrado sob vácuo, e o sólido resultante foi secado sob vácuo elevado durante 3 dias para produzir o composto do título (46,18 g, 98% de produção) em pureza suficiente para uso subsequente. 'H RMN (dº-DMSO): 5 10,48 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,38 (d, 1H), 7,64 (3, 1H). N=
NX TCN
E 11
[00858] —4-Bromo-6-(2-hidróxi-2-metilpropóxi)pirazolo[1,5-a]piridina- 3-carbonitrila (11): Em um vaso de pressão, uma mistura de 4-bromo-6- hidroxipirazolo[1,5-a]piridina-3-carbonitrila (10) (10,0 g, 42,0 mmol) e K2C0O3(s) (17,4 g, 126 mmol) em DMF (50 mL) foi tratada com 2,2- dimetiloxirano (36,9 mL, 420 mmol). Após selar o vaso, a mistura de reação foi agitada durante 12 horas a 60ºC, em seguida durante 12 horas a 85ºC. A mistura foi deixada resfriar para a temperatura ambiente. A mistura de temperatura ambiente foi vertida em água (400 mL), em seguida agitada durante 1 hora em temperatura ambiente. À suspensão resultante foi filtrada sob vácuo e a massa filtrante foi enxaguada com água. Os sólidos foram coletados e secados sob vácuo para fornecer de forma limpa o composto do título (11 g, 84% de produção).
N=
NX TON Nx
NÔDE 13a
[00859] — 4-(6-Fluoropiridin-3-il)-6-(2-hidróxi-2- metilpropóxi)pirazolo[1,5-a]piridina-3-carbonitrila (13a): uma mistura de 4-bromo-6-(2-hidróxi-2-metilpropóxi)pirazolo[1,5-a]piridina-3- carbonitrila (11) (10,0 g, 32,2 mmol), 2-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)piridina (10,8 g, 48,4 mmol) e PA(PPh3a)a (1,12 g, 0,967 mmol) em dioxano (200 mL) foi tratada com Na2CO3(ag) a 2 M (64,5 mL, 129 mmol). A mistura resultante foi purgada com Ark, em seguida agitada durante 12 horas a 85ºC sob uma atmosfera de Na). Após resfriar para a temperatura ambiente, a mistura resultante foi vertida em água fria (1,5 L). O pH da mistura foi ajustado para cerca de pH 6 com a adição de 10% de ácido cítrico. Após agitar durante 1 hora em temperatura ambiente, a suspensão resultante foi filtrada sob vácuo. Os sólidos foram coletados e secados sob vácuo para fornecer de forma limpa o composto do título (10 9, 95% de produção).
N=
NX TCN
NÔN o 15a
[00860] terc-Butil 3-(5-(3-ciano-6-(2-hidróxi-2- metilpropóxi)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il )piridin-2-i1)-3,6- diazabiciclo[3,1,1]heptano-6-carboxilato (15a): uma mistura de 4-(6- fluoropiridin-3-il)-6-(2-hidróxi-2-metilpropóxi)pirazolo[1,5-a]piridina-3- carbonitrila (13a) (1,70 g, 8,55 mmol), terc-butil éster de ácido 3,6-diaza- biciclo[3,1,1]heptano-6-carboxílico (1,70 g, 8,55 mmol) e KCO3s) (7,88 9, 57,0 mmol) em DMSO (7 mL) foi agitada durante 12 horas a 90 ºC. A suspensão espessa resultante foi diluída com mais DMSO (2 mL) e agitada durante 12 horas a 90ºC. A mistura foi resfriada para a temperatura ambiente e diluída com água (100 mL). A mistura aquosa foi lavada com DCM. Os extratos orgânicos combinados foram secados sobre MgSOaçs) anidroso, filtrados e concentrados sob vácuo. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em sílica (380 a 80% de EtOAc/hexanos como o sistema eluente gradiente) para fornecer de forma limpa o composto do título (2,87 9, 100% de produção). MS (apci) m/z = 505,2 (M+H). N=
NÇATON a “MM
NH 16
[00861] —Dicloridrato de 4-(6-(3,6-diazabiciclo[3,1,1]heptan-3- iN)piridin-3-i1)-6-(2-hidróxi-2-metilpropóxi)pirazolo[1,5-a]piridina-3- carbonitrila (16): Uma solução de terc-butil 3-(5-(3-ciano-6-(2-hidróxi-2- metilpropóxi)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-i1)-3,6- diazabiciclo[3,1,1]heptano-6-carboxilato (15a) (3,05 g, 6,04 mmol) em DCM (20 mL) foi tratada com HCI a 4 N em dioxanos (15,1 mL, 60,4 mmol). A mistura resultante foi agitada durante 12 horas em temperatura ambiente, e em seguida concentrada sob vácuo. O resíduo bruto foi diluído com DCM e tolueno, e em seguida tratado com ondas sonoras antes da concentração sob vácuo para produzir o composto do título como o sal de dicloridrato (2,44 g, produção quantitativa). MS (apci) m/z = 405,2 (M+H).
N=
NX TCN
NÃ N |
[00862] — 6-(2-hidróxi-2-metilpropóxi)-4-(6-(6-((6E-metoxipiridin-3- iNmetil)-3,6-diazabiciclo[3,1,1]heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5- alpiridina-3-carbonitrila (1): Uma solução de dicloridrato de 4-(6-(3,6- diazabiciclo[3,1,1]heptan-3-il) piridin-3-il)-6-(2-hidróxi-2- metilpropóxi)pirazolo[1,5-a]piridina-3-carbonitrila (16) (12,2 mg, 0,0277 mmol) em DCE (513 yuL) foi tratada sequencialmente com 6- metoxinicotinaldeído (7,59 mg, 0,0553 mmol) e NaBH(AcO)3 (17,6 mg, 0,0830 mmol), em seguida agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura foi concentrada sob vácuo, e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica (0 a 20% de MeOH em DCM como o eluente gradiente) para fornecer de forma limpa o composto do título (13,59 mg, 93% de produção). MS (apci) m/z = 526,2 (M+H). *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5: 8,64 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 8,55 (s, 1H), 8,38 (d, 1H, J =2,3 Hz), 8,04 (d, 1H, J =2,3 Hz), 7,80 (dd, 1H, J = 8,6, 2,3 Hz), 7,64 (dd, 1H, J =8,6, 2,3 Hz), 7,27 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 6,76 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 6,73 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 4,67 (s, 1H), 3,85 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,72 (d, 2H, J =12,5 Hz), 3,64 (d, 2H, J = 5,9 Hz), 3,51 (br d, 2H), 3,47 (s, 2H), 2,47 (m, 1H), 1,55 (d, 1H), 1,20 (s, 6H). Exemplo 5: Telas de sal polimorfo A. Instrumentação e métodos de análise
[00863] Os instrumentos e métodos de análise usados nas análises de polimorfo descritos nos exemplos abaixo são como segue.
Difração de pó de raio-X (XRPD)
[00864] Análise XRPD foi realizada em um Panalytical X'pert pro, digitalizando as amostras ente 3 e 35º 20. O material foi suavemente moído e carregado sobre uma placa de múltiplas cavidades com Kapton ou película polímera mylar para sustentar a amostra. A placa de múltiplas cavidades foi então carregada em um difractômetro Panalytical funcionando em modo de transmissão e analisada, usando as seguintes condições experimentais.
* Origem de Dados Brutos: Medição de XRD (*.XRDML) e Eixode Varredura: Gonio e Posição Inicial [º26]: 3,0066 * Posição Final [º20]: 34,9866 e Tamanho da Etapa [º26]: 0,0130 e Tempo da Etapa de Varredura [s]: 18,8700 e Tipode Varredura: Contínua e Modo PSD: Varredura e Comprimento de PSD [*º29]: 3,35 e Deslocamento [º20]: 0,0000 e Tipode Fenda de Divergência: Fixa * Tamanho da Fenda de Divergência [*]: 1,0000 * Temperatura de Medição [ºC]: 25,00 * Material do Ânodo: Cu e K-Alfa1 [À]: 1,54060 e K-Alfa2 [À]: 1,54443 e K-Beta[À]: 1,39225 * RelaçãodeK-A2/K-A1:0,50000 e Configurações do Gerador: 40 mA, 40 kV e Raiodo Goniômetro [Mm]: 240,00 e Fenda da Divergência de Foco Distante [mm]: 91,00 * Monocromador de Feixe Incidente: Nenhum e Rotação: Nenhuma Microscopia de Luz Polarizada (PLM)
[00865] A presença de cristalinidade (birrefringência) foi determinada usando um um microscópio de polarização Olympus BX50, equipado com uma câmera Motic e um software de captura de imagem (Motic Images Plus 2,0). Todas as imagens foram registradas usando a objetiva de 20x, a menos que de outro modo estabelecido. Análise Termogravimétrica (TGA)
[00866] — Aproximadamente 5 mg de material foram pesados em uma panela de alumínio aberta e carregados em um analisador térmico termogravimétrico/diferencial simultâneo (TG/DTA) e mantidos em temperatura ambiente. A amostra foi então aquecida em uma taxa de 10ºC/min de 20ºC a 300ºC, tempo durante o qual a mudança no peso da amostra foi registrada juntamente com quaisquer eventos térmicos diferenciais (DTA). Nitrogênio foi usado como o gás de purga, em uma taxa de vazão de 300 cmº?/min. Calorimetria de Varredura Diferencial (DSC)
[00867] — Aproximadamente 5 mg de material foram pesados em uma panela DSC de alumínio e selada não hermeticamente com uma tampa de alumínio furada. A panela amostra foi então carregada em um Seiko DSC6200 (equipado com um resfriador), resfriada, e mantida a 20ºC. Assim que uma resposta vazão de calor foi obtida, a amostra e referência foram aquecidas em uma taxa de varredura de 10ºC/min e a resposta de vazão de calor resultante foi monitorada. Ressonância Magnética Nuclear (RMN)
[00868] “Experimentos de RMN foram realizados em um espectrômetro Bruker AVIIIHD equipado com uma criossonda DCH operando a 500,12 MHz para prótons. Experimentos foram realizados em solventes deuterados e cada amostra foi preparada para aproximadamente concentração a 10 mM.
Sorção Dinâmica de Vapor (DVS)
[00869] — Aproximadamente 10 mg de amostra foram colocados em uma panela de equilíbrio de sorção de vapor de malha e carregados em uma balança de sorção de vapor dinâmico de DVS-1 por Sistemas de Medição de Superfície. A amostra foi submetida a um perfil de rampa de 40 a 90% de umidade relativa (RH) em incrementos de 10%, mantendo a amostra em cada etapa até um peso estável ter sido obtido (99,5% de conclusão da etapa). Após conclusão do ciclo de sorção, a amostra foi secada usando o mesmo procedimento para 0% de RH e em seguida um segundo ciclo de sorção retorna para 40% de RH. À mudança de peso durante os ciclos de sorção/dessorção foi plotada, permitindo que a natureza higroscópica da amostra seja determinada. Análise de XRPD foi então realizada em qualquer sólido retido. Sorção de Vapor Gravimétrica (GVS)
[00870] Aproximadamente 10 a 20 mg de amostras foram colocados em uma panela de equilíbrio de sorção de vapor de malha e carregados em uma balança do Analisador de Sorção de Umidade IGASorp por Hiden Analytical. A amostra foi submetida a um perfil de rampa de 40 a 90% de RH em incrementos de 10%, mantendo a amostra em cada etapa até um peso estável ter sido obtido (98% de conclusão da etapa). Após conclusão do ciclo de sorção, a amostra foi secada usando o mesmo procedimento para 0% de RH, e e finalmente retornando para o ponto de partida de 40% de RH. A mudança de peso durante os ciclos de sorção/dessorção foi plotada, permitindo que a natureza higroscópica da amostra seja determinada. Detecção ultravioleta por cromatografia líquida de alto desempenho (HPLC-UV) e Instrumento: HPLC com detector de UV.
e Coluna: Coluna ACE Excel 3 Super C18 75 mm x 4,6 mm e Temperatura de Coluna: 40ºC e Temperatura do Autoamostrador: 25ºC e Comprimento de onda de UV: 235 nm e Volume de Injeção: 5,0 QL e Taxade Vazão: 1,0 mL/min e Fase Móvel A: 0,1% de TFA em água e Fase Móvel B: 0,1% de TFA em acetonitrila e Programa gradiente:
sm ss
Detecção de aerossol carregado (CAD)
* Instrumento: HPLC com detecção de aerossol carregado e Coluna: Thermo Acclaim P2 50 x 2,1 mm 3,0 QL e Temperatura: 30ºC e Temperatura do Autoamostrador: Ambiente e Volume de Injeção: 10 QL e Taxade Vazão: 0,5 mL/min
* Fase Móvel A: Água desionizada e Fase Móvel B: 100 mM, tampão de formiato de amônio a pH 3,65 e Programa gradiente:
e a |
B. Caracterização Inicial
[00871] O composto de Fórmula (Il), preparado como descrito no Exemplo 1, acima, foi analisado por XRPD, TG/DTA, DSC, DVS, PLM, 1H RMN, e HPLC e identificado como Forma 1. O material pareceu altamente cristalino por XRPD (Fig. 44A). Análise PLM mostrou aglomerados de pequenos cristais tipo agulha. Uma pequena endotermia com um início em torno de 189ºC foi observada por TG/DTA (Fig. 44C) seguida por uma uma endotermia acentuada a partir de um início em torno de 199ºC, com relação a uma transição de fusão. Este evento foi seguido por degradação térmica. A endotermia inicial foi potencialmente uma transição sólido-sólido seguida por fusão da Forma sólida mais estável. Uma pequena endotermia foi observada nos dados de DSC a partir de um início em torno de 184ºC seguido por uma endotermia acentuada observada a partir de um início em torno de 199ºC (Fig. 44B). O material pareceu moderadamente higroscópica por DVS (Figs. 44D e 44E) com um aumento de peso de cerca de 3,6% a 90% de RH. Nenhuma mudança em Forma foi observada pós-DVS. O material foi 99,2% puro por HPLC. *H RMN em ds-DMSO mostrou que traço de DCM (0,04 eq.) e MeOH (0,06 eq.) estavam presentes no material (Fig. 44F). C. Análise do sal primária
[00872] Uma análise do sal primária foi conduzida sobre o composto de Fórmula (1) usando os contraíon de ácido e sistemas solventes mostrados nas Tabelas 5 e 6, abaixo. Tabela 5. Ácidos analisados
Ácido Cítrico Ácido D-Glucurônico Ácido L-Málico Ácido D-Glucônico Ácido L-Lático Ácido L-Ascórbico Ácido Oxálico Ácido Fosfórico Acido p- Ácido Fumárico Ácido Hipúrico toluenossulfônico [| Aeido Benzoigo Tabela 6. Sistemas Solventes THF/água (1%) 1,4 Dioxano/água (10%) MeCN/água (20%) Acetona/água (10%) IPA/água (10%) EtoH/água (10%)
[00873] A análise do sal foi realizada como segue. Uma solução aquosa de matéria prima de ácido foi adicionada a aproximadamente 30 mg do composto de Fórmula (1) em cada um dos sistemas solvsentes listados Tabela 6 acima. Em casos onde soluções de matéria prima não podem ser obtidas, o ácido foi adicionado puro à solução do composto de Fórmula (1). Pesos de ácido e volumes usados na preparação das soluções de matéria prima são mostrados na Tabela 7 abaixo. Tabela 7. Soluções de matéria prima de contraíon de análise de sal primária Solução de Matéria | Solvente | Quantidade Prima de Ácido de Matéria | de Matéria i Quantida | Volume Prima Prima de Ácido de de de Adequado | Ácido por Ácido Solven- | Conhecido | Frasconete/ te (mL) Cavidade Ácido Clorídrico | 83.5ut | 1 | Água | s71€ | | Ácido Sufíárico | 561 | 1 | Água | 57H | Ácido 1,2- 234,2 mg 1 EtoH 57,1 ul Adiciona Etanodissulfônico no equiv. HCl
Solução de Matéria | Solvente | Quantidade de Matéria | de Matéria ; À Prima Prima de - FTSE.
Ácido Solven- | Conhecido | Frasconete/ te (mL) Cavidade [ousa [OE 1 | Am mr Toluenossulfônic o ese SE Ts E Metanossulfônico 2-sulfônico nv equiv.
HCl | peraétemminene POTE | Am mer Benzenossulfônic o [AsdoOxáico | 900ma | 1 | Age | SE | | Hidroxietanossulf nv ônico equiv.
HCl do puro [AcdoMeléico [6ima| 1 | Age | se | | | Ácido Fosfórico | 980mg | 1 | Água | sr17h | | melo UE 3 | Sm Etanossulfônico Glutâmico do puro [AcidoLTarárico [1801ma| 1 | Age | Si | | do puro | Ácido Cítrico |1921mg| 1 | Água | 5717 | | as [Mi A e Glucurônico [AcidoLMálco [184Ima] 1 | Age | SL | | do puro Es mm e e O Glucônico | AÁcidoLLático | 7607 | 1 | Água | 5717 | | ess ms e ee Ascórbico Peas ARE | Alo mento ie] 1 | MR | mr
[00874] As amostras foram então submetidas a um ciclo de temperatura entre a ambiente (TA) e 40ºC em ciclos de 4 horas durante 24 horas. Cada mistura foi filtrada e os sólidos isolados foram analisados (úmidos) por XRPD para determinar a cristalinidade e forma. As amostras nas quais sólido não foi observado foram armazenadas destampadas para permitir a evaporação do solvente. As amostras restantes foram colocadas em um forno a 40ºC e 75% de RH durante a noite. As amostras foram em seguida reanalisadas por XRPD para determinar quaisquer mudanças em forma ou cristalinidade. As observações e resultados, incluindo os diferentes padrões de difractograma observados durante a análise, são mostrados nas Tabelas 8 a 32, abaixo, e Figuras 6A-6B a 29A-29B.
Tabela 8. Observações de ácido hidroclórico e resultados XRPD Solvente THF/ Dioxano/ | MeCN/ | Acetona/ IPA/ EtoH/
ESSES (1%) (10%) (20%) (10%) (10%) (10%) Pré- Suspens | Suspens | Suspens | Suspens | Suspens | Suspens Pós- Sólido Pale Sólido Sólido Sólido Sólido
E EFAÃE laranja pálido XRPD Forma 2 | Forma2 | Forma2 | Forma2 | Forma2 | Forma 2 pós- E sara XRPD Forma 2 | Forma2 | Forma2 | Forma2 | Forma2 | Forma 2 pós- estabilida
[00875] As varreduras de XRPD pós-ciclização e pós-estabilidade para ácido clorídrico são mostradas nas Figuras 6A e GB, respectivamente.
Tabela 9. Observações de ácido sulfúrico e resultados de XRPD
Solvente THF/ Dioxano/ MeCN/ Acetona/ IPA/ EtoH/ água (1%) água água água água água (10%) (20%) (10%) (10%) (10%) Pré- Sus- Sus- Sus- Sus- Sus- Sus- ciclização pensão pensão pensão pensão pensão pensão Pós- Goma Solução Solução Solução Sólido Solução ciclização amarela amarelo incolor amarelo branco amarelo pálido pálido em pálido solução amarela XRPD pós- Nenhum Nenhum Nenhum Nenhum Forma 3 Nenhum ciclização sólido sólido sólido sólido sólido XRPD pós- Nenhum Nenhum Nenhum Nenhum Forma 5 Nenhum estabilidade sólido sólido sólido sólido sólido
[00876] As varreduras de XRPD pós-ciclização e pós-estabilidade para ácido sulfúrico são mostradas nas Figuras 7A and 7B, respectivamente. Tabela 10. Observações de ácido 1,2-etanodissulfônico e resultados de XRPD Solvente THF/ Dioxano/ | MeCN/ | Acetona/ IPA/ EtoH/ água água água água água água (1%) (10%) (20%) (10%) (10%) (10%) Pré- Sus- Sus- Sus- Sus- Sus- Sus- ciclização pensão pensão pensão pensão pensão | pensão Pós- Solução | Solução | Solução | Solução | Solução | Solução ciclização | amarelo | amarelo incolor amarelo incolor | amarelo pálido pálido pálido pálido XRPD pós- | Nenhum | Nenhum | Nenhum | Nenhum | Nenhum | Nenhum ciclização sólido sólido sólido sólido sólido sólido XRPD pós- | Nenhum | Nenhum | Nenhum | Nenhum | Nenhum | Nenhum estabilidade | sólido sólido sólido sólido sólido sólido Tabela 11. Observações de ácido p-toluenossulfônico e resultados de XRPD Solvente THF/ Dioxano/ | MeCN/ | Acetona/ IPA/ EtoH/ água água água água água água (1%) (10%) (20%) (10%) (10%) (10%) Pré- Sus- Sus- Sus- Sus- Sus- Sus- ciclização | pensão pensão pensão pensão pensão | pensão
Pós- Solução | Solução Sólido Sólido Sólido Sólido ciclização | amarela | amarela branco branco branco branco em em em solução solução | solução amarela | amarela | amarela XRPD pós- | Difração | Nenhum | Nenhum | Forma4 | Amorfous | Amorfo ciclização fraca sólido sólido XRPD pós- | Forma 4 | Nenhum | Nenhum | Forma4 Form4 | Amorfo estabilidade sólido sólido
[00877] As varreduras de XRPD pós-ciclização e pós-estabilidade para ácido p-toluenossulfúrico são mostradas nas Figuras 8A e 8B, respectivamente. Tabela 12. Observações de ácido metanossulfônico e resultados de XRPD Solvente THF/ Dioxano/ | MeCN/ | Acetona/ IPA/ EtoH/ água água água água água água (1%) (10%) (20%) (10%) (10%) (10%) Pré- Sus- Sus- Sus- Sus- Sus- Sus- ciclização pensão pensão pensão pensão pensão | pensão Pós- Solução | Solução | Solução Sólido Sólido Sólido ciclização | amarela | amarela | amarela branco branco branco XRPD pós- | Nenhum | Nenhum | Nenhum | Amorfo | Forma2 | Amorfo ciclização sólido sólido sólido XRPD pós- | Nenhum | Nenhum | Nenhum | Amorfo | Forma2 | Amorfo estabilidade | sólido sólido sólido
[00878] As varreduras de XRPD pós-ciclização e pós-estabilidade para ácido metanossulfônico são mostradas nas Figuras 9A e OB, respectivamente. Tabela 13. Observações de ácido naftaleno-2-sulfônico e resultados de XRPD Solvente THF/ Dioxano/ | MeCN/ | Acetona/ IPA/ EtoH/ água água água água água água (1%) (10%) (20%) (10%) (10%) (10%) Pré- Sus- Sus- Sus- Sus- Sus- Sus- ciclização pensão pensão pensão pensão pensão | pensão
Pós- Solução | Solução | Solução Sólido Sólido Sólido ciclização | amarela | amarela | amarelo branco branco branco pálido em em solução | solução amarela | amarela XRPD pós- | Forma 5 | Forma 2/ | Forma 2/ | Forma 2/ | Forma 2/ | Forma 2 ciclização Forma 5 | Forma 5 | Forma 5 | Forma 5 XRPD pós- | Forma 2/ | Forma 2/ | Forma 2/ | Forma 2/ | Forma 2/ | Forma 2 estabilidade | Forma 5 | Forma 5 | Forma 5 | Forma 5 | Forma 5
[00879] As varreduras de XRPD pós-ciclização e pós-estabilidade para ácido naftaleno-2-sulfônico são mostradas nas Figuras 10A e 10B, respectivamente. Tabela 14. Observações de ácido benzenossulfônico e resultados de XRPD Solvente THF/ Dioxano/ | MeCN/ | Acetona/ IPA/ EtoH/ água água água água água água (1%) (10%) (20%) (10%) (10%) (10%) Pré- Sus- Sus- Sus- Sus- Sus- Sus- ciclização pensão pensão pensão pensão pensão | pensão Pós- Solução Sólido Solução Sólido Sólido Sólido ciclização | amarelo branco amarelo branco branco | branco pálido pálido XRPD pós- | Nenhum | Nenhum | Nenhum | Difração | Forma 2 | Forma 2 ciclização sólido sólido sólido fraca XRPD pós- | Nenhum | Nenhum | Nenhum | Difração | Forma 2 | Forma 2 estabilidade | sólido sólido sólido fraca
[00880] As varreduras de XRPD pós-ciclização e pós-estabilidade para ácido benzenossulfônico são mostradas nas Figuras 11A e 11B, respectivamente. Tabela 15. Observações de ácido oxálico e resultados de XRPD Solvente THF/ Dioxano/ | MeCN/ | Acetona/ IPA/ EtoH/ água água água água água água (1%) (10%) (20%) (10%) (10%) (10%) Pré- Sus- Sus- Sus- Sus- Sus- Sus- ciclização pensão pensão pensão pensão pensão | pensão
Pós- Sólido Sólido Sólido Sólido Sólido Sólido ciclização | amarelo branco branco branco branco | branco pálido em solução amarela XRPD pós- | Nenhum | Forma6 | Nenhum | Amorfo Amorfo | Amorfo ciclização sólido sólido XRPD pós- | Nenhum | Forma6 | Nenhum | Forma 2/ | Forma 6 | Forma 6 estabilidade | sólido sólido Forma 6
[00881] As varreduras de XRPD pós-ciclização e pós-estabilidade para ácido oxálico são mostradas nas Figuras 12A e 12B, respectivamente. Tabela 16. Observações de ácido 2-hidroxietanossulfônico e resultados de XRPD Solvente THF/ Dioxano/ MeCN/ Acetona/ IPA/ EtoH/ água (1%) água água (20%) | água (10%) água água (10%) (10%) (10%) Pré- Sus- Sus- Sus- Sus- Su- Sus- ciclização pensão pensão pensão pensão spensão | pensão Pós- Sólido Sólido Sólido Sólido Sólido Sólido ciclização branco branco branco branco branco | branco XRPD pós- Forma 1 Forma 7 Forma 1 Forma 1 Forma Forma ciclização | (baselivre)/ (baselivre) | (baselivre) 2/ 7 Forma 2 Forma 7 XRPD pós- Forma 1 Forma 7 Forma 1 Forma 1 Forma Forma estabilidade | (baselivre)/ (baselivre)/ | (baselivre)/ 2/ 7 Forma 2 Form 8 Form 8 Forma 7
[00882] As varreduras de XRPD pós-ciclização e pós-estabilidade para ácido 2-hidroxietanossulfônico são mostradas nas Figuras 13A e 13B, respectivamente. Tabela 17. Observações de ácido L-aspártico e resultados de XRPD Solvente THF/ Dioxano/ MeCN/ Acetona/ IPA/ EtoH/ água água água água água água (1%) (10%) (20%) (10%) (10%) (10%) Pré- Sus- Sus- Sus- Sus- Sus- Sus- ciclização pensão pensão pensão pensão pensão pensão Pós- Sólido Solução Solução Sólido Sólido Sólido ciclização amarelo amarelo incolor branco branco branco pálido
XRPD pós- | Forma 8 Forma 1 Forma 1 Forma 1 Forma 8 Forma 1 ciclização (baselivre)/ | (baselivre)/ | (baselivre)/ (baselivre)/ Forma 8 Forma 8 Forma 8 Forma 8 XRPD pós- | Forma 8 Forma 1 Forma 8 Forma 14 | Forma 8 Forma 1 estabilidade (baselivre)/ (baselivre)/ Forma 8 Forma 8
[00883] As varreduras de XRPD pós-ciclização e pós-estabilidade para ácido L-aspártico são mostradas nas Figuras 14A and 14B, respectivamente. Tabela 18. Observações de ácido maleico e resultados de XRPD Solvente THF/ Dioxano/ | MeCN/ | Acetona/ IPA/ EtoH/ água água água água água água (1%) (10%) (20%) (10%) (10%) (10%) Pré- Sus- Sus- Sus- Sus- Sus- Sus- ciclização pensão pensão pensão pensão pensão | pensão Pós- Sólido Solução | Solução Sólido Sólido Sólido ciclização | amarelo incolor incolor branco branco branco XRPD pós- | Difração | Nenhum | Nenhum | Amorfo Amorfo | Amorfo ciclização fraca sólido sólido XRPD pós- | Forma Nenhum | Nenhum | Amorfo Amorfo | Amorfo estabilidade 15 sólido sólido
[00884] As varreduras de XRPD pós-ciclização e pós-estabilidade para ácido maleico são mostradas nas Figuras 15A and 15B, respectivamente. Tabela 19. Observações ácido fosfórico e resultados de XRPD THF/ Dioxano/ | MeCN/ Acetona/ IPA/ EtoH/ água água água água água água (1%) (10%) (20%) (10%) (10%) (10%) Pré- Sus- Sus- Sus- Suspensão | Suspensão | Suspensão ciclização pensão pensão pensão Pós- Goma Solução goma goma Sólido Goma ciclização amarela | amarela amarela amarela branco amarela pálida pálida XRPD pós- | Amorfo Nenhum | Nenhum Forma 9 Forma 10 Difração ciclização sólido sólido fraca XRPD pós- Forma Nenhum | Nenhum Forma 9/ Forma 10 Forma 10 estabilidade 10 sólido sólido Forma 10
[00885] As varreduras de XRPD pós-ciclização e pós-estabilidade para ácido fosfórico são mostradas nas Figuras 16A e 16B, respectivamente. Tabela 20. Observações de ácido etanossulfônico e resultados de
XRPD Solvente THF/ Dioxano/ | MeCN/ | Acetona/ IPA/ EtoH/ água água água água água água (1%) (10%) (20%) (10%) (10%) (10%) Pré- Sus- Sus- Sus- Sus- Sus- Sus- ciclização pensão pensão pensão pensão | pensão | pensão Pós- Solução Goma goma goma Sólido | Solução ciclização | amarela | amarela | amarela | amarela | branco | amarela pálida pálida XRPD pós- | Nenhum | Nenhum | Nenhum | Nenhum | Amorfo | Nenhum ciclização sólido sólido sólido sólido sólido XRPD pós- | Nenhum | Nenhum | Nenhum | Nenhum | Amorfo | Nenhum estabilidade | sólido sólido sólido sólido sólido
[00886] As varreduras de XRPD pós-ciclização e pós-estabilidade para ácido etanossulfônico são mostradas nas Figuras 17A and 17B, respectivamente. Tabela 21. Observações de ácido L-glutâmico e resultados de
XRPD Solvente THF/ Dioxano/ MeCN/ Acetona/ IPA/ EtoH/ água água água água água água (1%) (10%) (20%) (10%) (10%) (10%) Pré- Sus- Sus- Sus- Sus- Sus- Sus- ciclização pensão pensão pensão pensão pensão pensão Pós- Sólido Sólido Sólido Sólido Sólido Sólido ciclização branco branco branco branco branco branco em solução amarela XRPD pós- | Forma 8 | Forma 7 Forma 1 Forma 1 Forma 1 Forma 1 ciclização (baselivre) | (baselivre) | (baselivre)/ | (baselivre)/ Forma 2 Forma 2 XRPD pós- | Forma 8 | Forma 7 Forma 1 Forma 1 Forma 1 Forma 1 estabilidade (baselivre) | (baselivre) | (baselivre)/ | (baselivre) Forma 2
[00887] As varreduras de XRPD pós-ciclização e pós-estabilidade para ácido L-glutâmico são mostradas nas Figuras 18A e 18B, respectivamente. Tabela 22. Observações de ácido L-tartárico observações e resultados de XRPD Solvente THF/ Dioxano/ MeCN/ Acetona/ IPA/ EtoH/ água (1%) água água água água água (10%) (20%) (10%) (10%) (10%) Pré- Sus- Sus- Sus- Sus- Sus- Sus- ciclização pensão pensão pensão pensão pensão pensão Pós- Sólido Sólido Sólido Sólido Sólido Sólido ciclização branco branco branco branco branco branco em solução amarela XRPD pós- Difração Difração Nenhum Difração | Forma 11 Difração ciclização fraca fraca sólido fraca fraca XRPD pós- Difração Difração Nenhum Difração | Forma 11 Difração estabilidade fraca fraca sólido fraca fraca
[00888] As varreduras de XRPD pós-ciclização e pós-estabilidade para ácido L-tartárico são mostradas nas Figuras 19A e 19B, respectivamente. Tabela 23. Observações de ácido fumárico observações e resultados de XRPD Solvente THF/ Dioxano/ MeCN/ Acetona/ IPA/ EtoH/ água (1%) água água água água água (10%) (20%) (10%) (10%) (10%) Pré- Sus- Sus- Sus- Sus- Sus- Sus- ciclização pensão pensão pensão pensão pensão pensão Pós- Sólido Sólido Solução Sólido Sólido Sólido ciclização amarelo branco incolor branco branco branco pálido XRPD pós- | Forma 12 Nenhum Nenhum Nenhum Forma 8 Forma 8 ciclização sólido sólido sólido XRPD pós- | Forma 12 Nenhum Nenhum Nenhum Forma 8 Forma 8 estabilidade sólido sólido sólido
[00889] As varreduras de XRPD pós-ciclização e pós-estabilidade para ácido fumárico são mostradas nas Figuras 20A and 20B, respectivamente. Tabela 24. Observações de ácido cítrico e resultados de XRPD
Solvente THF/ Dioxano/ MeCN/ Acetona/ IPA/ EtoH/ água água água água água água (1%) (10%) (20%) (10%) (10%) (10%) Pré- Sus- Sus- Sus- Sus- Sus- Sus- ciclização pensão pensão pensão pensão pensão pensão Pós- Sólido Solução Solução goma Sólido Sólido ciclização amarelo | amarelapá incolor amarela branco branco lida pálida XRPD pós- | Difração Nenhum Nenhum Difração Forma 1 Nenhum ciclização fraca sólido sólido fraca (baselivre) sólido XRPD pós- | Difração Nenhum Nenhum Difração Forma 1 Nenhum estabilidade fraca sólido sólido fraca (baselivre) sólido
[00890] As varreduras de XRPD pós-ciclização e pós-estabilidade para ácido cítrico são mostradas nas Figuras 21A and 21B, respectivamente. Tabela 25. Observações de ácido D-glucurônico e resultados de
XRPD Solvente THF/ Dioxano/ MeCN/ Acetona/ IPA/ EtoH/ água água água água água água (1%) (10%) (20%) (10%) (10%) (10%) Pré- Sus- Sus- Sus- Suspensão | Suspensão | Suspensão ciclização pensão pensão pensão Pós- Solução | Solução Solução Sólido Sólido Solução ciclização | amarela | amarela | amarelap branco branco incolor pálida pálida álida XRPD pós- | Nenhum | Nenhum Forma 1 Nenhum Forma 8 Forma 8 ciclização sólido sólido (baselivre) sólido XRPD pós- | Nenhum | Nenhum Forma 1 Nenhum Forma 8 Forma 1 estabilidade sólido sólido (baselivre) sólido (baselivre)
[00891] As varreduras de XRPD pós-ciclização e pós-estabilidade para ácido D-glucurônico são mostradas nas Figuras 22A e 22B, respectivamente. Tabela 26. Observações de ácido L-málico e resultados de XRPD Solvente | THF/ Dioxano/ | MeCN/ Acetona/ IPA/ EtoH/ água água água (20%) | água (10%) | água (10%) | água (10%) (1%) (10%) Pré- Suspen- | Suspen- | Suspensão | Suspensão | Suspensão | Suspensão ciclização | são são Pós- Sólido Solução | Sólido Sólido Sólido Sólido ciclização | amarelo | amarela branco branco branco branco pálida
XRPD Amorfo Nenhum | Nenhum Forma —1|Forma8 Forma 8 pós- sólido sólido (baselivre) ciclização XRPD Amorfo Nenhum | Nenhum Forma —1|Forma8 Forma 1 pós- sólido sólido (baselivre) (baselivre) estabili- dade
[00892] As varreduras de XRPD pós-ciclização e pós-estabilidade para ácido L-málico são mostradas nas Figuras 23A e 23B, respectivamente. Tabela 27. Observações de ácido hipúrico e resultados de XRPD Solvente THF/ Dioxano/ MeCN/ Acetona/ IPA/ EtoH/ água (1%) água água água água água (10%) (20%) (10%) (10%) (10%) Pré- Suspensã | Suspensã | Suspensã | Suspensã | Suspensã | Suspensã ciclizaçã o o o o o o o Pós- Sólido Sólido Sólido Sólido Sólido Sólido ciclizaçã | branco em branco branco branco branco branco o solução amarela XRPD Forma 8 Forma 1 Forma 1 Forma 1 Forma 8 Forma 8 pós- (baselivre) | (baselivre) | (baselivre) cicliza- / Forma 8 ção XRPD Forma 8 Forma 1 Forma 1 Forma 1 Forma 1 Forma 1 pós- (baselivre) | (baselivre) | (baselivre) | (baselivre) | (baselivre) estabili- / Forma 8 /Forma8 | /Forma8 dade
[00893] As varreduras de XRPD pós-ciclização e pós-estabilidade para ácido hipúrico são mostradas nas Figuras 24A e 24B, respectivamente. Tabela 28. Observações de ácido D-glucônico e resultados de
XRPD Solvente THF/ | Dioxano/ MeCN/ Acetona/ IPA/ EtoH/ água água água água água água (1%) (10%) (20%) (10%) (10%) (10%) Pré- Sus- Sus- Suspensão | Suspensão | Suspensão | Suspensão ciclização pensão pensão Pós- Sólido Sólido Sólido Sólido Sólido Sólido ciclização | amarelo | branco branco branco branco branco
XRPD pós- | Forma Forma 7 Forma 1 Forma 1 Forma 8 Forma 1 ciclização 13 (baselivre) | (baselivre) (baselivre)/ Forma 8 XRPD pós- | Forma Forma 7 Forma 1 Forma 1 Forma 1 Forma 1 estabilidade 13 (baselivre) | (baselivre) | (baselivre)/ | (baselivre)/ Forma 8 Forma 8
[00894] As varreduras de XRPD pós-ciclização e pós-estabilidade para ácido D-glucônico são mostradas nas Figuras 25A and 25B, respectivamente. Tabela 29. Observações de ácido L-lático e resultados de XRPD Solvente THF/ Dioxano/ MeCN/ Acetona/ IPA/ EtoH/ água água água água água água (1%) (10%) (20%) (10%) (10%) (10%) Pré- Sus- Sus- Sus- Suspensão | Suspensão | Suspensão ciclização pensão pensão pensão Pós- Sólido Sólido Sólido Sólido Sólido Sólido ciclização | amarelo branco branco branco branco branco pálido XRPD pós- | Forma Forma 1 Forma 1 Forma 1 Forma 8 Forma 8 ciclização 13 (baselivre) | (baselivre) | (baselivre) XRPD pós- | Forma Forma 1 Forma 1 Forma 1 Forma 8 Forma 1 estabilidade 13 (baselivre) | (baselivre) | (baselivre) (baselivre)/ Forma 8
[00895] As varreduras de XRPD pós-ciclização e pós-estabilidade para ácido L-lático são mostradas nas Figuras 26A and 26B, respectivamente. Tabela 30. Observações de ácido L-ascórbico e resultados de
XRPD Solvente THF/ Dioxano/ MeCN/ Acetona/ IPA/ EtoH/ água água água água água água (1%) (10%) (20%) (10%) (10%) (10%) Pré- Sus- Sus- Sus- Sus- Sus- Su- ciclização | pensão pensão pensão pensão pensão spensão
Pós- Solução Sólido Sólido Sólido Sólido Sólido ciclização | amarela | branco em laranja laranja amarelo amarelo solução amarela XRPD Nenhum Forma 1 Forma 1 Forma 1 Forma 8 Forma 1 pós- sólido (baselivre) | (baselivre) | (baselivre) (baselivre)/ ciclização Forma 8 XRPD Nenhum Forma 1 Forma 1 Forma 1 Forma 1 Forma 1 pós- sólido (baselivre)/ | (baselivre) | (baselivre)/ | (baselivre)/ | (baselivre)/ estabili- Forma 2 Forma 2 Forma 8 Forma 8 dade
[00896] As varreduras de XRPD pós-ciclização e pós-estabilidade para ácido L-ascórbico são mostradas nas Figuras 27A e 27B, respectivamente. Tabela 31. Observações de ácido benzoico e resultados de XRPD Solvente THF/ Dioxano/ MeCN/ Acetona/ IPA/ EtoH/ água (1%) água água água água água (10%) (20%) (10%) (10%) (10%) Pré- Sus- Suspen- Suspen- Suspen- Suspen- Suspen- cicliza- pensão são são são são são ção Pós- Sólido Sólido Sólido Sólido Sólido Sólido cicliza- branco branco branco branco branco branco ção XRPD Forma 8 Forma 1 Forma 1 Forma 1 Forma 8 Forma 8 pós- (baselivre)/ | (baselivre)/ | (baselivre) cicliza- Forma 8 Forma 8 ção XRPD Forma 1 Forma 1 Forma 1 Forma 1 Forma 1 Forma 1 pós- (baselivre)/ | (baselivre)/ | (baselivre)/ | (baselivre) | (baselivre)/ | (baselivre)/ estabili- Forma 8 Forma 8 Forma 8 Forma 8 Forma 8 dade
[00897] As varreduras de XRPD pós-ciclização e pós-estabilidade para Ácido Benzoico são mostradas nas Figuras 28A and 28B, respectivamente. Tabela 32. Observações de ácido sucínico e resultados de XRPD
Solvente THF/ Dioxano/ MeCN/ Acetona/ IPA/ EtoH/ água (1%) água água água água água (10%) (20%) (10%) (10%) (10%) Pré- Suspen- Suspen- Sus- Sus- Sus- Sus- ciclização são são pensão pensão pensão pensão Pós- Sólido Sólido Sólido Sólido Sólido Sólido ciclização | branco em | branco em branco branco branco branco solução solução amarela amarela XRPD pós- Forma 1 Forma 1 Forma 8 Forma 1 Forma 8 Difração ciclização | (baselivre)/ | (baselivre)/ (baselivre) fraca Forma 8 Forma 8 XRPD pós- Forma 1 Forma 1 Forma 8 Forma 1 Forma 1 Forma 1 estabilidade | (baselivre)/ | (baselivre) (baselivre) | (baselivre) | (baselivre) Forma 8
[00898] As varreduras de XRPD pós-ciclização e pós-estabilidade para ácido sucínico são mostradas nas Figuras 29A e 29B, respectivamente.
[00899] A partir dos resultados de XRPD da análise de sal primária, hits de sal iniciais foram identificados e são mostrados abaixo na Tabela
33. Tabela 33. Hits de sal iniciais de XRPD Sulfato preparado em IPA/água (10%) Tosilato preparado em Acetona/água (10%) Naftaleno-2-sulfonato preparado em THF/água (10%) Oxalato preparado em 1,4-dioxano/água (10%) Oxalato preparado de evaporação de THF/água 16 | Fosfato preparado em Acetona/água (10%) Fosfato preparado em IPA/água (10%) 18 | Tartarato preparado em IPA/água (10%) Em Fumarato preparado em THF/água
[00900] Cada sal foi termicamente analisado usando TG/DTA para identificar possíveis formas de sal. Oito dos nove hits iniciais foram determinados ser solvatos ou hidratos.
Os seguintes resultados foram obtidos: º Sulfato (IPA/água (10%)): perda de peso foi observada a partir do início do aquecimento.
Nenhuma transição térmica distinta foi observada.
Degradação térmica foi observada em torno de 257ºC.
À varredura de TG/DTA do sal de sulfato é mostrada na Figura 30. º Tosilato (Acetona/água (10%)): uma perda de peso de aproximadamente 6% foi observada a partir do início do aquecimento seguido por uma segunda perda de peso de 3% devido à perda de solvente.
Uma ampla endotermia foi observada a partir do início de cerca de 28ºC seguida por uma ampla endotermia a partir de um início em torno de 158ºC.
Degradação térmica foi observada a partir de cerca de 192ºC.
A varredura de TG/DTA do sal de tosilato é mostrada na Figura 31. º Naftaleno-2-sulfonato (THF/água (10%)): perda de peso foi observada a partir do início do aquecimento.
Nenhuma transição térmica distinta foi observada.
A varredura de TG/DTA do sal de naftaleno-2- sulfonato é mostrada na Figura 32. .º Oxalato (1,4-dioxano/água (10%)): uma perda de peso de aproximadamente 0,6 % foi observada a partir do início do aquecimento.
Uma ampla endotermia foi observada a partir de um início de 194ºC seguida por degradação térmica.
A varredura de TG/DTA do sal de Oxalato é mostrada na Figura 33. .º Oxalato (evaporação de THF/água): uma ampla endotermia foi observada a partir de um início em torno de 31ºC com uma correspondente perda de peso de aproximadamente 6,2%. Uma ampla endotermia foi observada a partir de um início em torno de 100ºC com uma correspondente perda de peso de aproximadamente 1,6%. Degradação térmica foi observada a partir de cerca de 150ºC.
Análise DSC mostrou uma ampla endotermia a partir de um início em torno de
27ºC. A varredura de TG/DTA do sal de Oxalato é mostrada na Figura
34. º Fosfato (Acetona/água (10%): uma perda de peso de aproximadamente 3% foi observada a partir do início do aquecimento. A varredura de TG/DTA do sal de fosfato é mostrada na Figura 35. º Fosfato (IPA/água (10%): uma perda de peso de aproximadamente 2,5% foi observada a partir do início do aquecimento. Uma pequena endotermia foi observada em um início de cerca de 162ºC. Degradação térmica foi observada após 200ºC. A varredura de TG/DTA do sal de fosfato é mostrada na Figura 36. º Tartarato (IPA/água (10%) uma perda de peso de aproximadamente 3,7 % foi observada a partir do início do aquecimento. Uma pequena endotermia foi observada a partir de um início em torno de 173ºC seguida por degradação térmica. A varredura de TG/DTA do sal de tartarato é mostrada na Figura 37. .º Fumarato (THF/água): uma perda de peso de 5,2% foi observada a partir de um início de 128ºC correspondendo a uma pequena endotermia na mesma temperatura. Uma segunda pequena endotermia foi observada em um início de cerca de 190ºC com uma correspondente perda de peso de 2,2%. Uma endotermia de fusão acentuada foi observada em um início de 202ºC com relação à fusão de Forma 2 (base livre). A varredura de TG/DTA do sal de Fumarato é mostrada na Figura 38. D. Análise de sal secundária
[00901] O sal de fosfato preparado em IPA/água (10%) durante a análise de sal primária foi ampliada e outra caracterização. O procedimento de ampliação foi como segue. 300 mg do composto de Fórmula (1) foram suspensos em 3 mL de IPA/água (10%) (10 mL/g), em seguida 1,0 equivalente de uma solução de matéria prima a 1M de ácido fosfórico foi adicionado. A mistura foi agitada e submetida a um ciclo de calor durante incrementos de 4 horas a 40ºC durante a noite. O sólido resultante foi Ifiltrado e lavado com IPA.
[00902] O material de sal de fosfato ampliado pareceu cristalino por XRPD e PLM. Os picos de XRPD do sal de fosfato são mostrados na Tabela 34, abaixo, e na Figura 5A. O padrão de difração foi consistente com os dados obtidos durante a análise primária. A análise térmica identificou um ponto de fusão em torno de 167ºC (Fig. 5C). Houve uma perda de peso de aproximadamente 1,3% observada a partir do início do aquecimento. Uma segunda perda de peso de aproximadamente 1,2% foi observada a partir de um início em torno de 167ºC. O material pareceu altamente higroscópico por GVS (Figs. 5D e 5E), com um aumento de peso de aproximadamente 14%, porém nenhuma mudança na forma ou cristalinidade foi observada após análise GVS. Um amplo pico de água foi observado em um espectro de *H RMN, indicativo da formação de sal (Fig. 5F). O sal foi determinado ser 97,7% puro por HPLC. Análise CAD determinou que o sal tinha uma relação de 1,4:1, POa:base livre. Tabela 34. Picos de XRPD do sal de fosfato +. FWHM Área Espaçamento- | Altura Rel. Int. Pos [29 1503,25 | 100,00 38,33 362,36 232,68 26,88 10,91 69,31 13,00 39,81 262,00 4488 | 606 | 41457 | 2957 | 349,27 | 23,23 133,60 082,27 1004,92 913,84 18,2 108,09 1070,70 19,13 48/19 480,33 20,28 860,39
82,62 NL
360.70 | 26,00 23,08 413,88 24,21 314,69 | 20,93 24,61 30,06 198,52 | 1321 299,78 | 1994 39,91 26,96 267,03 61,60 349,18 | 23,23 29,21 109,36 2110 104,97 3122 34,03 12
[00903] Porções da forma de sal de fosfato foram pesadas em 3 frasconetes de vidro para estudos de estabilidade do sal. Cada frasconete foi armazenado durante 7 dias em qualquer de: 1) temperatura ambiente e luz; 40ºC e 75% RG; ou 3) 80ºC. Após 7 dias cada amostra foi analisada por XRPD para determinar a cristalinidade e forma. O material pareceu estável sob condições estressadas sem nenhuma mudança em forma ou cristalinidade observada após os testes de estabilidade de 7 dias em qualquer uma das condições testadas. O material armazenado a TA foi constatado ser 98,03% puro. O material armazenado a 40ºC/75% de RH foi constatado ser 97,44% puro. O material armazenado a 80ºC foi constatado ser 64,96% puro. Uma maior pureza foi identificada, mais provavelmente um degradante.
[00904] A solubilidade termodinâmica do sal de fosfato foi investigada em pH 1, pH 4,5, e pH 6,8. O procedimento para investigar a solubilidade termodinâmica foi como segue. Aproximadamente 10 mg do sal de fosfato foram pesados em um frasconete de vidro de 2 mL. 2 mL da solução de tampão desejada foram adicionados ao frasconete, e a suspensão resultante foi agitada em TA durante a noite. Cada solução foi centrifugada e os sólidos observados foram coletados. Houve uma quantidade insuficiente de sólidos coletados para analisar os sais de fosfato dos tampões de pH 1 e pH 4,5. O sal de fosfato do tampão de pH 6,8 foi analisado por XRPD e foi mostrado ser Forma 1. O líquido mãe de cada experimento foi analisado por HPLC para determinar a solubilidade de cada sal em cada valor de pH. Os resultados são mostrados na Tabela 35, abaixo. Tabela 35. Solubilidade Termodinâmica Sal pH do Concentração Resultados da ee mm em as em | rom Exemplo 6: Análise de Polimorfo A. Instrumentação e métodos de análise
[00905] Os instrumentos e métodos de análise usados nas análises de polimorfo descritos no Exemplos 3 são descritos no Exemplo 2, acima. B. Análise de Solubilidade do Solvente
[00906] Uma análise de solubilidade em solvente foi conduzida em sistemas de 32 solventes, como se segue. Aproximadamente 10 mg do composto de Fórmula (1I) foram colocados em cada um dos 32 frasconetes e foram adicionadas 5 alíquotas de volume do sistema solvente apropriado ao frasco apropriado. Entre cada adição, a mistura foi verificada quanto à dissolução. Se nenhuma dissolução ficou evidente, a mistura foi aquecida a cerca de 40ºC e verificada novamente. Este procedimento foi continuado até a dissolução ser observada ou até a adição de 100 volumes de solvente. O material não dissolvido da análise de solubilidade foi isolado e analisado por XRPD. Os sistemas de solvente e a solubilidade aproximada do composto de Fórmula (1) em cada sistema de solvente testado são mostrados abaixo na Tabela 36, onde (P) indica solubilidade parcial em 100 volumes.
Tabela 36. Lista de Solvente de Análise da Solubilidade o anne Aproximada (mg/mL) Lo A e LE E ss [E ms | [9 ser | sm
[00907] Verificou-se que o material apresenta baixa solubilidade na maioria dos sistemas de solventes investigados, com solubilidade moderada observada em apenas 3 sistemas de solventes (DMSO, NMP e THF / água (1%)).
[00908] Os sólidos observados foram filtrados e analisados por XRPD para determinar a forma e a cristalinidade. Os resultados são mostrados na Tabela 37, abaixo. A Figura 39 mostra as varreduras de XRPD dos sólidos observados. Tabela 37. Resultados de XRPD para sólidos observados [LOL tm LEO o EE LES eee rest LEA res
C. Análise de Polimorfo Primária
[00909] Uma análise de polimorfo primária foi conduzida usando os sistemas de solvente mostrados na Tabela 38, abaixo, selecionados usando os dados da análise de solubilidade do solvente descrita acima. Tabela 38. Lista de solvente de análise de polimorfo primária [ls [5 sem [E eae [E eae ll Ss
1. Experimentos de ciclização (maturação) da temperatura
[00910] “Suspensões para experimentos de ciclização (maturação) de temperatura foram preparadas usando os sistemas de solvente da Tabela 38, acima, como segue. Aproximadamente 40 mg de composto cristalino de Fórmula (1) foram suspensos no sistema de solvente apropriado. Em qualquer um dos casos em que a dissolução ocorreu, foi adicionado material adicional até a obtenção de uma suspensão. As suspensões resultantes foram submetidas a ciclos sucessivos de 4 horas de calor-frio entre 40ºC e TA por 72 horas.
[00911] Após a ciclização da temperatura, cada mistura foi filtrada e os sólidos isolados foram analisados (úmidos) por XRPD para determinar a cristalinidade e forma. As amostras foram então armazenadas a 40ºC e 75% de umidade relativa durante a noite e analisadas novamente por XRPD para determinar quaisquer mudanças em forma ou cristalinidade. Os resultados são mostrados na Tabela 39, abaixo, e Figuras 40A-40D.
Tabela 39. Experimentos de ciclização (maturação) de temperatura (50%) (20%) insuficiente insuficiente insuficiente
[00912] O sobrenadante de cada experimento foi dividido igualmente em 3 frasconetes para evaporação, resfriamento súbito, e Experimentos de adição antissolvente (descritos abaixo).
2. Experimentos de evaporação
[00913] Para experimentos de evaporação, sub-amostras de sobrenadante das suspensões contendo o composto de Fórmula (1) foram transferidas para frasconetes. Os frasconetes foram então destampados e deixados evaporar em temperatura ambiente. Qualquer material recuperado foi analisado por XRPD, sem nenhuma secagem anterior. Os resultados são mostrados na Tabela 40, abaixo, e Figura
41.
Tabela 40. Experimentos de evaporação pálido [es e oo se [Fe | e | se WA Acetona:Água Sim Cristais tipo agulha N/A a a [ostea | |oo sE [Pestana | Não | Ne KO LORI E R w . Sim Cristais tipo agulha Forma 1 estam e [am qe sm | so pálido Lo O a rem o o
A RN E
3. Experimentos de resfriamento súbito
[00914] Os experimentos de resfriamento súbito foram realizados a 5ºC e -20ºC. As sub-amostras de sobrenadante das suspensões contendo o composto de Fórmula (1) foram transferidas para frasconetes e deixadas esfriar a 5ºC no refrigerador. Quando material suficiente foi obtido (por precipitação), o material foi analisado, sem secagem prévia, por XRPD. Para amostras nas quais a precipitação não ocorreu, as amostras foram transferidas para um refrigerador e deixadas para esfriar a -20ºC. Quando material suficiente foi obtido, o material foi analisado, sem secagem prévia, por XRPD. Os resultados dos experimentos de resfriamento súbido conduzidos a 5ºC são mostrados na Tabela 41, abaixo, e Figura 42. Nenhum sólido foi observado nas amostras armazenadas a -20ºC após 10 dias. Tabela 41. Experimentos de resfriamento súbito (5ºC) 1/Forma 8 Acetona:Água Não N/A [sa
MeCN:Água Sim 2ºC Cristais tipo Forma 1 ma same agulha brancos
4. Experimentos de adição antissolvente
[00915] “Experimentos de adição antissolvente foram realizados transferindo sub-amostras de sobrenadante das suspensões contendo o composto de Fórmula (|) em frasconetes e adicionando antissolvente etapa a etapa às soluções saturadas. Quando suficiente material foi obtido, o material foi analisado, sem nenhuma secagem anterior, por XRPD. Os solventes usados nos experimentos de adição antissolvente são mostrados na Tabela 42, abaixo. Os resultados dos experimentos de adição antissolvente são mostrados na Tabela 43, abaixo, e Fig. 43. Tabela 42. Solventes e Antissolventes de experimentos de adição antissolvente
E eme e o emana eso a pesam mes
Tabela 43. Experimentos de adição antissolvente Solvente Antissol- Vol.
Observa-ções vente deantis- solvente 1-Butanol MTBE Sólido branco Acetona MTBE 1 Sim Sólido branco | Forma 1 /Forma 8 Acetona: MTBE 1 Sim Cristais tipo N/A Água (50%) agulha brancos CHCI3 MTBE 1,5 Sim Sólido branco Forma 1/Forma 8 Ciclo- MTBE 1 N/A N/A hexano Ciclo- Heptano 1 Sim Sólido branco | Amorfo hexanona omso | NA | NA | No | Nº | Na | [eo | pre | 7 [no | mo | 0a | ME | 1 [No | Nº | Na | MeCN: MTBE 1 N/A N/A Água (20%) MTeE Sólido branco 2- Água 1 Sim Sólido branco | Amorfo Etoxietanol MBK | DEE | Tt [Ne | NA | Na | NMP Água 1 Sim Cristais tipo | Forma 1 agulha brancos MTeE Sólido branco THF:Água MTBE 1 N/A N/A (1%) D.
Análise de Polimorfo Secundária
[00916] Quatro formas foram identificadas durante a análise de solvente polimorfo primária: Forma 1, Forma 2, Forma 7, e Forma 8. Cada forma foi preparada em uma escala de 300 mg e foi totalmente caracterizada por XRPD, TG/DTA, DSC, GVS com XRPD pós-GVS, espectroscopia de *H RMN, HPLC-UV, e PLM.
[00917] Testes de estabilidade de sete dias foram também conduzidos como segue. Uma porção de cada forma polimorfa foi pesada em 3 frasconetes de vidro. Cada frasconete foi armazenado durante 7 dias em qualquer de: 1) temperatura ambiente e luz; 40ºC e 75% de RH; ou 3) 80ºC. Após 7 dias, cada amostra foi analisada por XRPD para determinar a cristalinidade e forma. Estes estudos adicionais indicaram que a Forma 1 foi a forma mais estável do composto de Fórmula (1) identificada durante a análise de polimorfo. Formas 2 e 7 foram determinadas ser formas hidratadas do composto de Fórmula (|) que após aquecimento, desidratam-se para a Forma 1. À Forma 8 foi identificada como um solvente de IPA que, após aquecimento, dessolva-se para a Forma 1. Nenhuma mudança em aparência foi observada após 7 dias para qualquer uma das amostras e nenhuma mudança em forma foi observada por XRPD após 7 dias para qualquer uma das amostras, embora a amostra de Forma 8 que foi armazenada a 40ºC / 75% de RH pareceu ter um maior teor amorfo.
1. Forma 1
[00918] A Forma 1 foia forma mais estável do composto de Fórmula (1) identificada durante a análise de polimorfo. A Forma 1 foi preparada em uma escala de 300 mg como segue. Aproximadamente 500 mg do composto de Fórmula (1) de base livre foram pesados em um frasconete de cintilação de 20 mL. Foi adicionado acetato de etila (4 mL) ao frasconete e a suspensão resultante foi submetida a um ciclo de temperatura entre 40ºC e temperatura ambiente por 72 horas. À amostra foi filtrada e o material coletado foi secado durante a noite sob vácuo a 40ºC.
[00919] A XRPD pós-secagem (40 ºC sob vácuo) do material pareceu ser a Forma 1. Os picos de XRPD de Forma 1 são mostrados na Tabela 44, abaixo, e Figura 1A. O material era cristalino. Aglomerados de partículas altamente birrefringentes foram observados por PLM. Um pequeno evento de endotermia foi observado por DSC (Fig. 1B) em um início de cerca de 190ºC. Foi observada uma transição de fusão a partir de um início em torno 203 ºC. Um pequeno evento endotérmico foi observado por TG / DTA (Fig. 1C) em um início em torno de 190ºC com uma correspondente perda de peso de 0,4%. Foi observada uma transição de fusão a partir de um início em torno de 204ºC com uma correspondente perda de peso de 0,2%. A degradação foi observada após a transição de fusão. O material pareceu moderadamente higroscópico por GVS (Figs. 1D e 1E) com um aumento de peso de 2,6% a 90% de RH. Nenhuma mudança na forma foi observada por análise XRPD pós-GVS. Quantidades de traço de solvente foram observadas por *H RMN (Fig. 1F). Os espectros obtidos foram consistentes com aquele do material recebido (composto de Fórmula (1)). Tabela 44. Picos de XRPD de Forma 1
[26] [º26] [cts*º26] dfÃ] [cts] [%]
2. Forma 2
[00920] A Forma 2 foi isolada da Forma 7 e foi considerada uma forma hidratada do composto de Fórmula (|) que se desidratou para a Forma 1 após aquecimento. A Forma 2 foi preparada em uma escala de 300 mg como segue. Aproximadamente 500 mg do composto de Fórmula (1) de base livre foram pesados em um frasconete de cintilação de 20 mL. Etanol / água (4 mL, 10%) foi adicionado ao frasconete e a suspensão resultante foi submetida a um ciclo de temperatura entre 40ºC e temperatura ambiente por 72 horas. A amostra foi filtrada e o material coletado foi secado no leito filtrante durante a noite.
[00921] A análise de XRPD do material de suspensão (ampliado) foi inconsistente com o material de pequena escala observado na análise de sal primária - o difratograma foi consistente com o padrão de Forma
7. A análise de XRPD conduzida após a secagem (no leito filtrante) no material pareceu ser a Forma 1. Os picos de XRPD da Forma 2 são mostrados na Tabela 45, abaixo, e Fig. 2A. O material ficou cristalino. Aglomerados de partículas altamente birrefringentes foram observados por PLM. Um pequeno evento endotérmico foi observado por DSC (Fig. 2B) com um início de cerca de 192ºC. Uma transição de fusão de Forma 1 foi observada a partir de um início em torno de 204ºC. Uma perda de peso de 0,7% foi observada por TG / DTA (Fig. 2C) a partir do início do aquecimento. Um pequeno evento endotérmico foi observado em um início em torno de 194ºC com uma perda de peso correspondente de 0,2%. A transição sólido-sólido e a transição de fusão de Forma 1 foram observadas a partir de um início em torno de 205ºC. A degradação foi observada após a transição de fusão. O material pareceu moderadamente higroscópico por GVS (Figs. 2D e 2E) com um aumento de peso de 2% a 90% de RH. Nenhuma mudança na forma foi observada pela análise XRPD pós-GVS. Quantidades de traço de solvente foram observadas por *H RMN (não mostrado). Os espectros obtidos foram consistentes com aquele do material recebido (composto de Fórmula (1)). Tabela 45. Picos XRPD da Forma 2 Pos. FWHM Área espaçamento-d alturafets) Rel. Int.
[26] | Esq. [º26] | [cts*º26] [A] [%] 15,12 194,68 1928,538 | 29,06 17,82 669,86 6635,61 | 100,00
24,20 182,81 1810,00 | 27,29
3. Forma 7
[00922] A Forma 7 foi considerada ser uma forma hidratada do composto de Fórmula (I) que se desidratou para a Forma 1 após aquecimento. A Forma 7 foi preparada em uma escala de 300 mg como segue. Aproximadamente 500 mg do composto de Fórmula (1I) de base livre foram pesados em um frasconete de cintilação de 20 mL. Foram adicionados 4 mL de 1,4-dioxano / água (10%) ao frasconete e a suspensão resultante foi submetida a um ciclo de temperatura entre 40ºC e a temperatura ambiente por 72 horas. A amostra foi filtrada e o material coletado foi seco no leito filtrante durante a noite.
[00923] A análisedeXRPD do material de suspensão foi consistente com o material de pequena escala identificado na análise de sal primária. XRPD pós-secagem (no leito filtrante) do material pareceu ser a Forma 1. Os picos de XRPD da Forma 7 são mostrados na Tabela 46, abaixo, e Fig. 3A. O material ficou cristalino. Aglomerados de partículas altamente birrefringentes foram observados por PLM. Uma endotermia foi observada por DSC (Fig. 3B) a partir de um início em torno de 147ºC. Uma pequena endotermia foi observada a partir de um início em torno de 196ºC, com relação à transição observada na Forma 1. Uma transição de fusão da Forma 1 foi observada a partir de um início em torno de 205ºC. Uma endotérmica foi observada por TG/DTA (Fig. 3C) a partir de um início em torno de 147ºC com uma correspondente perda de peso de aproximadamente 7% com relação à perda de solvente. À perda de peso foi equivalente a aproximadamente 2 equivalentes de água presente. Uma pequena endotermia foi observada a partir de um início em torno de 196ºC, com relação à transição observada na Forma
1. A transição de fusão da Forma 1 foi observada a partir de um início em torno de 206ºC. O material apresentou leve higroscopicidade por GVS (Figs. 3D e 3E) com um aumento de peso de 0,8% a 90% de RH, e nenhuma mudança na forma foi observada pela análise XRPD pós- GVS. Quantidades de traço de solvente foram observadas por *H RMN (Fig. 3F).
Tabela 46. Picos de XRPD da Forma 7 [º26] [º26] [cts*º20] d[Ã] [cts] [%]
4. Forma 8
[00924] Forma 8 foi identicada como um solvato de álcool isopropílico (IPA) que se dessolva após aquecimento para Forma 1. À Forma 8 foi preparada em uma escala de 300 mg como segue. Aproximadamente 500 mg do composto de Fórmula (1) de base livre foram pesados em um frasconete de cintilação de 20 mL. 4 mL de IPA foram adicionados ao frasconete e a suspensão resultante foi submetida a ciclos de temperatura entre 40ºC e a temperatura ambiente durante 72 horas. A amostra foi filtrada e o material coletado foi secado durante a noite sob vácuo a 40ºC.
[00925] Análise de XRPD do material de suspensão foi consistente com o material de pequena escala observado no polimorfo primário e análises de sal. Análise XRPD pós-secagem, (40ºC sob vácuo) do material pareceu ser de Forma 8. Os picos de XRPD de Forma 8 são mostrados na Tabela 47, abaixo, e Fig. 4A. O material ficou cristalino. Aglomerados de partículas altamente birrefringentes foram observados por PLM. Uma endotermia foi observada por DSC (Fig. 4B) a partir de um início em torno de 168ºC. Uma pequena endotermia foi observada a partir de um início em torno de 190ºC com relação à transição observada na Forma 1. Uma transição de fusão de Forma 1 foi observada a partir de um início em torno de 203ºC. Uma endotermia foi observada por TG/DTA (Fig. 4C) a partir de um início em torno de 165ºC com uma correspondente perda de peso de aproximadamente 4% com relação à perda de solvente. A perda de peso foi equiparada a aproximadamente 0,5 equivalentes de IPA presentes na amostra. Uma pequena endotermia foi observada a partir de um início em torno de 191ºC com relação à transição observada na Forma 1. Uma transição de fusão de Forma 1 foi observada a partir de um início em torno de 205ºC. O material pareceu moderadamente higroscópico por GVS (Figs. 4D e 4E) com um aumento de peso de 2,6% a 90% de RH. Um maior teor amorfo foi observado por Análise de XRPD pós-GVS. 0,5 equivalente de IPA foi observado por *H RMN (Fig. 4F).
Tabela 47. Picos de XRPD de Forma 8 Pos. FWHM Esq. Área espaçamento- | Altura Rel. Int. [º26] [º26] [cts*º20] d[Ã] [cts] [%]
[so [o ss es ars [or | Exemplo 7: Ensaio de enzima RET
[00926] O composto de Fórmula (1) foi analisado quanto à sua capacidade de inibir RET cinase do tipo selvagem e mutante V804M, usando a tecnologia de ensaio CisBio's HTRF& Kin-EASETY-TK. Em síntese, o domínio citoplasmático de RET humana recombinante marcado com GST N-terminal (extremidade 658 aa) de Eurofins (RET a
0,25 nM; Catálogo No. 14-570M) ou domínio citoplasmático de RET mutante V804M humano recombinante marcado com GST N-terminal (extremidade 658 aa) de Millipore (enzima a 0,25 nM; Catálogo No. 14- 760) foi incubada com biotina de substrato TK a 250 nM (CisBio, parte do catálogo No. 62TK0PEC) e ATP a 1 mM, juntamente com o composto teste em um tampão que consiste em HEPES a 25 mM, pH 7,4, MgCl2 a 10 mM, Triton X-100 a 0,01% e DMSO a 2%, em um volume de 8 yuL. O composto foi tipicamente preparado em uma diluição em serial de três vezes em DMSO e adicionado ao ensaio para fornecer a concentração final apropriada. Após uma incubação de 30 minutos a 22ºC, a reação foi interrompida bruscamente pela adição de 8 uL de solução de brusca interrupção contendo Sa-XL665 a 31,25 nM e 1X TK-ab-Criptato em tampão de detecção HTRF (todos de CisBio, parte do Catálogo No. 62TKOPEC). Após uma hora de incubação a 22ºC, a extensão da reação foi determinada usando uma leitora de placa multimodo PerkinElmer EnVision por meio da detecção de comprimento de onda dual HTRF, e o percentual de controle (POC) foi calculado usando um fator de emissão ratiométrico. 100 POC foi determinado sem o uso de compostos teste e O POC foi determinado usando reações de controle pré-interrompidas. Os valores POC foram ajustados a uma curva logística de 4 parâmetros, e a ICso é definida como a concentração de inibidor na qual POC é igual a 50 para a curva ajustada. Verificou-se que o composto de Fórmula (1) possui valores de IC5so de 14,0 nM e 24,1 nM para inibir a enzima RET tipo selvagem e a RET cinase mutante V804M, respectivamente.
Exemplo 8: Ensaio de células RET
[00927] A potência celular de um composto que inibe a RET cinase foi determinada em células HEK-293 que expressam uma proteína de fusão Kifob-RET. Em síntese, células HEK-293 que expressam uma proteína de fusão Kif5b-RET foram semeadas em 50K células/cavidade em placas revestidas com poli-D-lisina de 96 cavidades no dia anterior ao ensaio. As células foram incubadas durante 1 hora com composto teste em DMEM (Dulbecco's Modified Eagle Medium) a uma concentração final de DMSO de 0,5%. O composto de Fórmula (1) foi tipicamente preparado em uma diluição serial de três vezes em DMSO e adicionado ao ensaio para fornecer a concentração final apropriada. Após 1 hora o meio foi removido, as células foram fixadas com 3,8% de formaldeído durante 20 min, lavadas com PBS e permeabilizadas durante 10 minutos com 100% de metanol. As placas foram então lavadas com PBS-Tween20 a 0,05% e bloqueadas com solução de bloqueio LI-COR (Catálogo LI-COR %* 927-40000) durante 1 hora. As placas foram lavadas com PBS-Tween20 a 0,05%, em seguida incubadas com anticorpo anti-fosfo-RET (Tyr1062) (Catálogo Santa Cruz É sc-20252-R) e anticorpo anti-GAPDH (catálogo Millipore t MAB374) durante 2 horas. As placas foram lavadas com PBS-Tween20 a 0,05%, e incubadas com anticorpos secundários anti-coelho 680 (catálogo Molecular Probes No. A21109) e anti-ccamundongo 800 (catálogo LI-COR No. 926-32210) durante 1 hora. Todos os anticorpos foram diluídos em Bloco LI-COR contendo Tween a 0,05%. As placas foram lavadas com PBS-Tween20 a 0,05%, foram adicionados 100 ul de PBS a cada cavidade, e as placas foram lidas em uma leitora de placa fluorescente LI-COR Aerius. O sinal fosfo-RET foi normalizado para o sinal GAPDH. 100 POC (percentual de controle) foi determinado não usando nenhum composto teste e O POC foi determinado usando 1 UM de um inibidor de controle. Os valores de POC foram ajustados a uma curva logística de 4 parâmetros. O valor IC5o é o ponto em que a curva cruza 50 POC. Verificou-se que o composto de fórmula (1) possui um valor IC5o de 4,2 nM para inibir a RET cinase em células HEK-293 que expressam uma proteína de fusão Kif5b-RET.
Exemplo 9: Mistura de pó em uma cápsula de gelatina dura
[00928] As formulações de mistura em pó foram preparadas e encapsuladas em uma cápsula de gelatina dura na forma de dosagem de 10 mg, 20 mg ou 80 mg (veja as Tabelas 48 e 49). Os componentes da formulação incluíam o composto de Fórmula (1), celulose microcristalina (AvicelO PH-102, FMC Corporation, Filadélfia, PA) e dióxido de silício (sílica defumada CAB-O-SILE M-5P; Cabot Corporation, Billerica, MA).
[00929] Para a cápsula de 10 mg (composto a 20% de Fórmula (1)), os componentes foram misturados durante um período de tempo determinado e em seguida carregados em peso, em cápsulas de gelatina dura. Para as cápsulas de 20 mg e 80 mg (composto a 30% de Fórmula (1)), o composto de fórmula (1) foi micronizado, em seguida misturado com dióxido de silício e celulose microcristalina durante um período de tempo determinado. A mistura foi então moída e misturada uma segunda vez. Depois de passar por um controle em processo (IPC) para uniformidade da mistura, a mistura foi carregada em peso em cápsulas de gelatina dura. As cápsulas passaram então por IPC para uniformidade do peso de carga antes de colocar as cápsulas acabadas em frascos de polietileno de alta densidade, vedação por indução e rotulagem. Tabela 48. Formulação de mistura em pó de 10 mg Tabela 49. Formulações de mistura de pó de 20 mg e 80 mg
Exemplo 10: Mistura de dispersão secada por spray
[00930] “Uma mistura incorporando uma dispersão secada por spray foi preparada. Os componentes da formulação são mostrados na Tabela 49, abaixo, e incluem o composto de Fórmula (|), succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulose (HPMC-AS; Shin-Etsu AQOATO, Shin- Etsu Chemical Co., Plaquemine, LA), manitol (ParteckE M100, EMD Millipore Corp., Billerica, MA), celulose microcristalina (Avicel& PH-102, FMC Corporation, Filadélfia, PA), poloxâmero 188 (Kolliphor& P 188, BASF), croscarmelose sódica (Ac-Di-Sol SD-711, FMC Health and Nutrition, Filadélfia, PA) e estearato de magnésio (HyqualO NF- GenARG, Avantor, Center Valley, PA).
[00931] A fabricação da mistura consistiu em peso de diclorome- tano, metanol e o composto de Fórmula (|). Os componentes foram misturados até todos os sólidos serem dissolvidos e em seguida HPMC- AS foi pesado e adicionado em porções com mistura contínua. Uma vez obtida uma solução homogênea, ela foi secada por spray usando parâmetros estabelecidos e o sólido resultante foi secado sob vácuo com aquecimento até que o intermediário secado por spray (SDI) passasse por um IPC para solvente residual. Após o SDI passar por especificações de liberação, ele foi pesado com manitol, celulose microcristalina, poloxâmer 188 e croscarmelose sódica e, em seguida, misturado por um determinado período de tempo. A mistura foi moída e depois misturada durante um certo período de tempo. A mistura preparada foi testada quanto à uniformidade do conteúdo e, em seguida, o estearato de magnésio foi adicionado e a mistura foi preparada. À mistura preparada foi compactada em rolo usando parâmetros estabelecidos e os grânulos resultantes foram misturados durante um período de tempo definido e a mistura resultante foi carregada em peso em cápsulas de gelatina dura. As cápsulas carregadas devem passar por um IPC para uniformidade do peso de carregamento antes de colocar as cápsulas acabadas em frascos de polietileno de alta densidade, vedação por indução e rotulagem. Tabela 49. Formulação de mistura de dispersão secada por spray Exemplo 11: Suspensão Oral Composição de Pó para Suspensão Oral e Distribuição
[00932] O medicamento, composto de Fórmula (1) em Forma 1 cristalina, pó para suspensão oral, incluíram a substância de fármaco (o composto de Fórmula (|) em Forma 1 cristalina) carregada em um Frasco Kylix de 300 mL, Vidro Âmbar Tipo Ill, PP28 Neck e tampado com uma tampa de rosca TriSeal6 de 28 mm, resistente a adulterações e a crianças. O composto de Fórmula (|) em pó cristalino de Forma 1 para suspensão oral foi armazenado em uma temperatura controlada entre 15ºC e 30ºC. O composto de Fórmula (1) em pó cristalino de Forma 1 para suspensão oral foi preparado em uma suspensão líquida antes da administração.
[00933] O composto de Fórmula (1) em pó cristalino de Forma 1 para suspensão oral foi fornecido à farmácia onde foi composto em uma suspensão de 20 mg / mL com a adição de 1:1 Ora-SweetO SF e Ora- PlusO. Os componentes da suspensão são mostrados na tabela abaixo. Tabela 50: O composto de Fórmula (1) a 20 mg/mL de Suspensão
Componente Quantidade para Reconstituição O composto de Fórmula (1) (Forma 1) 5,0 g (5000 mg) Ora-Sweet& SF (NDCA 0574-0302-16) 125mL Ora-Plus& (NDCi 0574-0303-16) 125 mL Composição de Suspensão
[00934] O composto de suspensão de Fórmula (1) é composto como segue:
[00935] A tampa do frasco de vidro âmbar contendo 5,0 g do composto de Fórmula (1) na substância de fármaco cristalina de Forma 1 foi removida.
[00936] —Aofrasco de vidro âmbar, foram adicionados 125 mL de Ora- PlusO e 125 mL de Ora-Sweet& SF para produzir um volume total de 250 mL.
[00937] O frasco foi fimemente tampado, agitado e em seguida sacudido à mão até que nenhum sólido fosse observado na base do frasco. Um vórtice pode ser usado, se disponível.
[00938] O rótulo fornecido para a suspensão oral preparada foi colocado sobre o rótulo original do frasco. As páginas de rótulos do livreto foram removidas e a destruição foi documentada, se necessário.
Inserção de um adaptador
1. O frasco foi segurado de cabeça para cima.
2. A tampa foi desenroscada, mantendo a abertura virada para cima para evitar derramamento.
3. O frasco e a tampa foram colocados e um adaptador foi pego.
4. Um adaptador foi inserido no frasco por meio da extremidade estriada. Alguma força foi usada para inserir totalmente.
5. A tampa foi substituída.
Administração de Suspensão
[00939] Antes de medir cada dose, o frasco foi agitado manualmente para garantir uma suspensão uniforme e suave do líquido. A formação de bolhas foi evitada, tanto quanto possível.
[00940] A administração da suspensão para dosagem oral foi realizada com uma seringa graduada com uma abertura de diâmetro interno de > 2 mm. Foram utilizadas seringas de 1 mL e 5 mL aceitáveis e adaptadores do frasco. São preferidas graduações de 0,1 ml, porém, graduações de 0,2 ml ou 0,5 ml são aceitáveis. A seringa doseadora foi carregada com um volume igual de água após cada administração da dose para garantir que todos os resíduos da suspensão fossem ingeridos. Uma nova seringa foi usada para cada dose. Uso da seringa
1. O frasco foi mantido, de cabeça para cima, e a tampa foi desenroscada, mantendo a extremidade aberta para cima para evitar derramamento.
2. A pontada seringa foi inserida no frasco.
3. "O frasco foi invertido, o composto de suspensão oral de Fórmula (1) foi inserido na seringa para o volume desejado. O êmbolo da seringa não foi retirado da seringa.
4. O frasco foi invertido, a seringa foi removida e o frasco foi novamente tampado.
[00941] Os pacientes foram instruídos a armazenar a suspensão preparada no refrigerador.

Claims (178)

REIVINDICAÇÕES
1. “Formulação sólida, caracterizada pelo fato de que compreende: 6-(2-hidróxi-2-metilpropóxi)-4-(6-(6-((6-metoxipiridin-3- il)metil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1] heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a] piridina-3-carbonitrila que tem a fórmula (1) N=
NX TCN se
NÃ N (O) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, ou forma polimorfa do mesmo; e um excipiente selecionado do grupo que consiste em diluentes ou cargas, aglutinantes, agentes de granulação, adesivos, polímeros e copolímeros, desintegrantes, estabilizantes, lubrificantes, antiaderentes, deslizantes, tensoativos, agentes dispersantes ou umectantes, retardantes ou realçadores de dissolução, adsorventes, tampões, agentes quelantes, conservantes, corantes, aromatizantes, e adoçantes, ou combinações dos mesmos.
2. “Formulação sólida de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o excipiente compreende um diluente ou carga.
3. — Formulação sólida de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que o diluente ou carga é selecionado do grupo que consiste em fosfato de cálcio dibásico, caulim, lactose, dextrose, carbonato de magnésio, sacarose, manitol, glicose ou outros monossacarídeos, dextrina ou outros polissacarídeos, celulose microcristalina, celulose em pó, derivados de celulose, carbonato de cálcio precipitado, sulfato de cálcio, sorbitol, inositol, e amido, ou combinações dos mesmos.
4. "Formulação sólida de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que o diluente ou carga está presente em uma quantidade de cerca de 60 % em peso a cerca de 90 % em peso.
5. — Formulação sólida de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que o diluente ou carga está presente em uma quantidade de cerca de 65 % em peso a cerca de 75 % em peso.
6. “Formulação sólida de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que o diluente ou carga está presente em uma quantidade de cerca de 70% em peso a cerca de 80 % em peso.
7. “Formulação sólida de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizada pelo fato de que o diluente ou carga compreende celulose microcristalina.
8. — Formulação sólida de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de que a celulose microcristalina está presente em uma quantidade de cerca de 65 % em peso a cerca de 85 % em peso.
9. “Formulação sólida de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de que a celulose microcristalina está presente em uma quantidade de cerca de 30 % em peso a cerca de 50 % em peso.
10. Formulação sólida de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizada pelo fato de que o diluente ou carga compreende manitol.
11. Formulação sólida de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizada pelo fato de que o excipiente compreende um deslizante.
12. Formulação sólida de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo fato de que o deslizante é selecionado do grupo que consiste em sílica coloidal, dióxido de silício coloidal, sílica defumada, dióxido de silício, amido de milho, talco, silicato de cálcio, silicato de magnésio, fosfato de cálcio tribásico, e hidrogel de silício.
13. Formulação sólida de acordo com a reivindicação 12, caracterizada pelo fato de que o deslizante é sílica defumada ou dióxido de silício.
14. Formulação sólida de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizada pelo fato de que o deslizante está presente em uma quantidade de cerca de 0,1 % em peso a cerca de 5% em peso.
15. Formulação sólida de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizada pelo fato de que o excipiente compreende um agente dispersante.
16. Formulação sólida de acordo com a reivindicação 15, caracterizada pelo fato de que o agente dispersante é selecionado do grupo que consiste em um polímero hidrofílico, um eletrólito, TweenO 60 ou 80, polivinilpirrolidona, uma hidroxipropil celulose, um hidroxipropil meltilcelulose, carboximetilcelulose sódica, metilcelulose, hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose, ftalato de hidroxipropilmetilcelulose, sucinato de acetato de hidroxipropil metilcelulose (HPMC-AS), celulose não cristalina, silicato de alumínio de magnésio, trietanolamina, álcool polivinílico (PVA), copolímero de vinil pirrolidona / acetato de vinila (S630), tiloxapol, uma poloxamina, um poloxâmero (copolímeros de bloco de polioxipropileno-polioxietileno), uma polivinilpirrolidona, um copolímero de polivinilpirrolidona/acetato de vinila, polietileno glicol (PEG), carboximetilcelulose sódica, polissorbato- 80, alginato de sódio, goma tragacanto, goma acácia, goma guar, uma xantana, um açúcar, monolaurato de sorbitano polietoxilado, povidona, um carbômero, uma quitosana, celulose, e trietil celulose, ou combinações dos mesmos.
17. Formulação sólida de acordo com a reivindicação 16, caracterizada pelo fato de que o agente dispersante compreende sucinato de acetato de hidroxipropil metilcelulose (HPMC-AS).
18. Formulação sólida de acordo com a reivindicação 16, caracterizada pelo fato de que o agente dispersante compreende um poloxâmero.
19. Formulação sólida de acordo com a reivindicação 16, caracterizada pelo fato de que o poloxâmero é poloxâmero 188.
20. Formulação sólida de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 19, caracterizada pelo fato de que o excipiente compreende um desintegrante.
21. Formulação sólida de acordo com a reivindicação 20, caracterizada pelo fato de que o desintegrante é selecionado do grupo que consiste em um amido, amido de carboximetila sódica (glicolato de amido de sódio), amido pré-gelatinizado (amido 1500), amido microcristalino, amido insolúvel em água, glicolato de amido de sódio, carbonato de cálcio, carbonato de sódio, bicarbonato de sódio, celulose e derivados de celulose, carboximetil celulose cálcica, celulose microcristalina, carboximetilcelulose cálcica, croscarmelose sódica, croscarmelose cálcicay carmelose cálcica, celulose polacrilina potássica, silicato de alumínio de magnésio (Veegum), adoçantes, argilas, bentonita, ácido algínico, alginato de sódio, alginatos, gomas, ágar, guar, alfarroba, karaya, pectina, tragacanto, polpa de cítricos, e crospovidona, ou combinações dos mesmos.
22. Formulação sólida de acordo com a reivindicação 21, caracterizada pelo fato de que o desintegrante é um derivado de celulose selecionado do grupo que consiste em carboximetil celulose cálcica, “celulose microcristalinay, —“carboximetilcelulose —cálcica, croscarmelose sódica, croscarmelose cálcica, carmelose cálcica, e celulose polacrilina potássica.
23. Formulação sólida de acordo com a reivindicação 22, caracterizada pelo fato de que o derivado de celulose é croscarmelose sódica.
24. Formulação sólida de acordo com qualquer uma das reivindicações | a 23, caracterizada pelo fato de que o excipiente compreende um lubrificante.
25. Formulação sólida de acordo com a reivindicação 24, caracterizada pelo fato de que o lubrificante é selecionado do grupo que consiste em um estearato, ácido esteárico, talco, óleo mineral, uma sílica, malte, beenato de glicerila, óleos vegetais hidrogenados, polietileno glicol, benzoato de sódio, acetato de sódio, cloreto de sódio, leucina, lauril sulfato de magnésio, e lauril sulfato de sódio, ou combinações dos mesmos.
26. Formulação sólida de acordo com a reivindicação 25, caracterizada pelo fato de que o lubrificante é um estearato.
27. Formulação sólida de acordo com a reivindicação 26, caracterizada pelo fato de que o estearato é estearato de magnésio.
28. Formulação sólida de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 27, caracterizada pelo fato de que o composto de Fórmula (1) está presente em uma quantidade de cerca de 0,5 % em peso a cerca de 50 % em peso.
29. Formulação sólida de acordo com a reivindicação 28, caracterizada pelo fato de que o composto de Fórmula (|) está presente em uma quantidade de cerca de 5 % em peso a cerca de 35 % em peso.
30. Formulação sólida de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 29, caracterizada pelo fato de que é formulada como um comprimido, cápsula, sachê, pó, grânulos, partícula revestida, comprimido — revestido, — comprimido — enterorrevestido, — cápsula enterorrevestida, tira de fusão, ou película de fusão.
31. Formulação sólida de acordo com a reivindicação 30,
caracterizada pelo fato de que a formulação sólida é um pó.
32. Formulação sólida de acordo com a reivindicação 31, caracterizada pelo fato de que o pó é secado por spray.
33. Formulação sólida de acordo com a reivindicação 31 ou 32, caracterizada pelo fato de que o pó é encapsulado.
34. Formulação sólida de acordo com a reivindicação 33, caracterizada pelo fato de que o pó é encapsulado em uma cápsula de gelatina dura.
35. Formulação sólida de acordo com a reivindicação 34, caracterizada pelo fato de ser formulada como uma forma de dosagem de 10 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg, 50 mg, 60 mg, 70 mg, 80 mg, 90 mg, 100 mg, 110 mg, 120 mg, 130 mg, 140 mg, 150 mg, 160 mg, 170 mg, 180 mg, 190 mg, 200 mg, 210 mg, 220 mg, 230 mg, 240 mg, ou 250 mg.
36. Formulação sólida de acordo com a reivindicação 35, caracterizada pelo fato de ser formulada como uma forma de dosagem de 10 mg, 20 mg, ou 80 mg.
37. Formulação sólida, caracterizada pelo fato de que compreende: 6-(2-hidróxi-2-metilpropóxi)-4-(6-(6-((6-metoxipiridin-3- il)]Mmetil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il) piridin-3-il)pirazolo[1,5-a] piridina-3-carbonitrila que tem a fórmula (|):
O CN (O) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, ou forma polimorfa do mesmo; um diluente ou carga; e um deslizante.
38. Formulação sólida de acordo com a reivindicação 37,
caracterizada pelo fato de que o diluente ou carga é celulose microcristalina.
39. Formulação sólida de acordo com a reivindicação 37 ou 38, caracterizada pelo fato de que o deslizante é sílica defumada ou dióxido de silício.
40. Formulação sólida de acordo com qualquer uma das reivindicações 37 a 39, caracterizada pelo fato de ser um pó.
41. Formulação sólida de acordo com a reivindicação 40, caracterizada pelo fato de que o pó é encapsulado em uma cápsula de gelatina dura.
42. Formulação sólida de acordo com a reivindicação 41, caracterizada pelo fato de ser formulada como uma forma de dosagem de 10 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg, 50 mg, 60 mg, 70 mg, 80 mg, 90 mg, 100 mg, 110 mg, 120 mg, 130 mg, 140 mg, 150 mg, 160 mg, 170 mg, 180 mg, 190 mg, 200 mg, 210 mg, 220 mg, 230 mg, 240 mg, ou 250 mg.
43. Formulação sólida de acordo com a reivindicação 42, caracterizada pelo fato de ser formulada como uma forma de dosagem de 10 mg, 20 mg, ou 80 mg.
44. Formulação sólida, caracterizada pelo fato de que compreende: 6-(2-hidróxi-2-metilpropóxi)-4-(6-(6-((6-metoxipiridin-3- il)]Mmetil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il) piridin-3-il)pirazolo[1,5- alpiridina-3-carbonitrila que tem a fórmula (1):
ÃO CN (O) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, ou forma polimorfa do mesmo em uma quantidade de cerca de 15 % em peso a cerca de 35 % em peso;
um diluente ou carga em uma quantidade de cerca de 65 % em peso a cerca de 85 % em peso; e um deslizante em uma quantidade de cerca de 0,1 % em peso a cerca de 5 % em peso.
45. Formulação sólida de acordo com a reivindicação 44, caracterizada pelo fato de que o diluente ou carga é celulose microcristalina.
46. Formulação sólida de acordo com a reivindicação 44 ou 45, caracterizada pelo fato de que o deslizante é sílica defumada ou dióxido de silício.
47. Formulação sólida de acordo com qualquer uma das reivindicações 44 a 46, caracterizada pelo fato de que é um pó.
48. Formulação sólida de acordo com a reivindicação 47, caracterizada pelo fato de que o pó é encapsulado em uma cápsula de gelatina dura.
49. Formulação sólida de acordo com a reivindicação 48, caracterizada pelo fato de ser formulada como uma forma de dosagem de 10 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg, 50 mg, 60 mg, 70 mg, 80 mg, 90 mg, 100 mg, 110 mg, 120 mg, 130 mg, 140 mg, 150 mg, 160 mg, 170 mg, 180 mg, 190 mg, 200 mg, 210 mg, 220 mg, 230 mg, 240 mg, ou 250 mg.
50. Formulação sólida de acordo com a reivindicação 49, caracterizada pelo fato de ser formulada como uma forma de dosagem de 10 mg, 20 mg, ou 80 mg.
51. Formulação sólida, caracterizada pelo fato de que compreende: 6-(2-hidróxi-2-metilpropóxi)-4-(6-(6-((6-metoxipiridin-3- il)]Mmetil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il) piridin-3-il)pirazolo[1,5-a] piridina-3-carbonitrila que tem a fórmula (|):
N=
NÇZTCN
N WRN (O) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, ou forma polimorfa do mesmo; um diluente ou carga; um agente dispersante; um desintegrante; e um lubrificante.
52. Formulação sólida de acordo com a reivindicação 51, caracterizada pelo fato de que o diluente ou carga compreende celulose microcristalina e manitol.
53. Formulação sólida de acordo com a reivindicação 51 ou 52, caracterizada pelo fato de que o agente dispersante compreende HPMC-AS e poloxâmero 188.
54. Formulação sólida de acordo com qualquer uma das reivindicações 51 a 53, caracterizada pelo fato de que o desintegrante é croscarmelose sódica.
55. Formulação sólida de acordo com qualquer uma das reivindicações 51 a 54, caracterizada pelo fato de que o lubrificante é estearato de magnésio.
56. Formulação sólida de acordo com qualquer uma das reivindicações 51 a 55, caracterizada pelo fato de que é uma dispersão secada por spray.
57. Formulação sólida, caracterizada pelo fato de que compreende: 6-(2-hidróxi-2-metilpropóxi)-4-(6-(6-((6-metoxipiridin-3- il)]Mmetil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il) piridin-3-il)pirazolo[1,5-a] piridina-3-carbonitrila que tem a fórmula (|):
N=
NÇZ TCN
N RW N (O) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, ou forma polimorfa do mesmo; celulose microcristalina; manitol; HPMC-AS; poloxâmero 188; croscarmelose sódica; e estearato de magnésio.
58. Formulação sólida de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 57, caracterizada pelo fato de que a formulação sólida é preparada de uma forma cristalina do composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
59. Formulação sólida de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 58, caracterizada pelo fato de que a formulação sólida é preparada de uma forma cristalina do composto de Fórmula (1) que tem a fórmula
O CN (O)
60. Formulação sólida de acordo com a reivindicação 59, caracterizada pelo fato de que a forma cristalina é Forma 1, definida por ter um padrão XRPD compreendendo picos a valores º28 de 16,5 + 0,2, 18,9 + 0,2, 23,8 + 0,2, 25,3 + 0,2, e 26,0 + 0,2.
61. Formulação sólida de acordo com a reivindicação 60,
caracterizada pelo fato de que a forma cristalina é Forma 1, definida por ter um padrão XRPD compreendendo picos a valores º28 de 16,5 + 0,2, 17,8 + 0,2, 18,9 + 0,2, 23,8 + 0,2, 25,3 + 0,2, 25,6 + 0,2, 26,0 + 0,2, e 28,3 + 0,2.
62. Formulação sólida de acordo com a reivindicação 61, caracterizada pelo fato de que a forma cristalina é Forma 1, definida por ter um padrão XRPD compreendendo picos a valores º26 de 9,8 + 0,2, 16,5 + 0,2, 17,8 + 0,2, 18,9 + 0,2, 23,8 + 0,2, 25,0 + 0,2, 25,3 + 0,2, 25,6 + 0,2, 26,0 + 0,2, e 28,3 + 0,2.
63. Formulação sólida, caracterizada pelo fato de que compreende: uma forma cristalina do composto de Fórmula (1) que tem a fórmula N= í NÇZ TCN HO. PP R E oO N. SN (O) em que a forma cristalina é Forma 1, definida por ter um padrão de difração em pó de raio-X (XRPD) compreendendo picos em valores º26 de 16,5 + 0,2, 18,9 + 0,2, e 26,0 + 0,2 ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, ou forma polimorfa do mesmo; e um excipiente selecionado do grupo que consiste em diluentes ou cargas, aglutinantes, agentes de granulação, adesivos, polímeros e copolímeros, desintegrantes, estabilizantes, lubrificantes, antiaderentes, deslizantes, tensoativos, agentes dispersantes ou umectantes, retardantes ou realçadores de dissolução, adsorventes, tampões, agentes quelantes, conservantes, corantes, aromatizantes, e adoçantes, ou combinações dos mesmos.
64. Formulação sólida de acordo com a reivindicação 63,
caracterizada pelo fato de que a forma cristalina é Forma 1, definida por ter um padrão XRPD compreendendo picos a valores º28 de 16,5 + 0,2, 18,9 + 0,2, 23,8 + 0,2, 25,3 + 0,2, e 26,0 + 0,2.
65. Formulação sólida de acordo com a reivindicação 63, caracterizada pelo fato de que a forma cristalina é Forma 1, definida por ter um padrão XRPD compreendendo picos a valores º28 de 16,5 + 0,2, 17,8 + 0,2, 18,9 + 0,2, 23,8 + 0,2, 25,3 + 0,2, 25,6 + 0,2, 26,0 + 0,2, e 28,3 + 0,2.
66. Formulação sólida de acordo com a reivindicação 63, caracterizada pelo fato de que a forma cristalina é Forma 1, definida por ter um padrão XRPD compreendendo picos a valores º26 de 9,8 + 0,2, 16,5 + 0,2, 17,8 + 0,2, 18,9 + 0,2, 23,8 + 0,2, 25,0 + 0,2, 25,3 + 0,2, 25,6 + 0,2, 26,0 + 0,2, e 28,3 + 0,2.
67. Formulação sólida, caracterizada pelo fato de que compreende: uma forma cristalina do composto de Fórmula (1) que tem a fórmula N=
NÇZ CN
N W N (O) em que a forma cristalina é Forma 1, definida por ter um padrão de difração em pó de raio-X (XRPD) compreendendo picos em valores º26 de 16,5 + 0,2, 18,9 + 0,2, e 26,0 + 0,2 ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, ou forma polimorfa do mesmo; um diluente ou carga; e um deslizante.
68. Formulação sólida de acordo com a reivindicação 67, caracterizada pelo fato de que o diluente ou carga é celulose microcristalina.
69. Formulação sólida de acordo com a reivindicação 67 ou 68, caracterizada pelo fato de que o deslizante é sílica defumada ou dióxido de silício.
70. Formulação sólida, caracterizada pelo fato de que compreende: uma forma cristalina do composto de Fórmula (1) que tem a fórmula N=
NX TCN
NU
NÃ N (O) em que a forma cristalina é Forma 1, definida por ter um padrão de difração em pó de raio-X (XRPD) compreendendo picos em valores º26 de 16,5 + 0,2, 18,9 + 0,2, e 26,0 + 0,2 ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, ou forma polimorfa do mesmo em uma quantidade de cerca de 15 % em peso a cerca de 35 % em peso; um diluente ou carga em uma quantidade de cerca de 65 % em peso a cerca de 85 % em peso; e um deslizante em uma quantidade de cerca de 0,1 % em peso a cerca de 5 % em peso.
71. Formulação sólida de acordo com a reivindicação 70, caracterizada pelo fato de que o diluente ou carga é celulose microcristalina.
72. Formulação sólida de acordo com a reivindicação 70 ou 71, caracterizada pelo fato de que o deslizante é sílica defumada ou dióxido de silício.
73. Formulação sólida, caracterizada pelo fato de que compreende: uma forma cristalina do composto de Fórmula (1) que tem a fórmula N=
NÇZ CN
N RN (O) em que a forma cristalina é Forma 1, definida por ter um padrão de difração em pó de raio-X (XRPD) compreendendo picos em valores º26 de 16,5 + 0,2, 18,9 + 0,2, e 26,0 + 0,2 ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, ou forma polimorfa do mesmo; um diluente ou carga; um agente dispersante; um desintegrante; e um lubrificante.
74. Formulação sólida de acordo com a reivindicação 73, caracterizada pelo fato de que o diluente ou carga compreende celulose microcristalina e manitol.
75. Formulação sólida de acordo com a reivindicação 73 ou 74, caracterizada pelo fato de que o agente dispersante compreende HPMC-AS e poloxâmero 188.
76. Formulação sólida de acordo com qualquer uma das reivindicações 73 a 75, caracterizada pelo fato de que o desintegrante é croscarmelose sódica.
77. Formulação sólida de acordo com qualquer uma das reivindicações 73 a 76, caracterizada pelo fato de que o lubrificante é estearato de magnésio.
78. Formulação sólida, caracterizada pelo fato de que compreende:
uma forma cristalina do composto de Fórmula (1) que tem a fórmula N=
O JA TCN (1) em que a forma cristalina é Forma 1, definida por ter um padrão de difração em pó de raio-X (XRPD) compreendendo picos em valores º28 de 16,5 + 0,2, 18,9 + 0,2, e 26,0 + 0,2 ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, ou forma polimorfa do mesmo; celulose microcristalina; manitol; HPMC-AS; poloxâmero 188; croscarmelose sódica; e estearato de magnésio.
79. Formulação sólida de acordo com qualquer uma das reivindicações 58 a 69 ou 73 a 78, caracterizada pelo fato de que o composto de Fórmula (1) está presente em uma quantidade de cerca de % em peso a cerca de 35 % em peso.
80. Formulação sólida de acordo com qualquer uma das reivindicações 58 a 79, caracterizada pelo fato de que é formulada como um comprimido, cápsula, sachê, pó, grânulos, partícula revestida, comprimido — revestido, — comprimido — enterorrevestido, — cápsula enterorrevestida, tira de fusão, ou película de fusão.
81. Formulação sólida de acordo com a reivindicação 80, caracterizada pelo fato de que a formulação sólida é um pó.
82. Formulação sólida de acordo com a reivindicação 81,
caracterizada pelo fato de que o pó é secado por spray.
83. Formulação sólida de acordo com a reivindicação 81 ou 82, caracterizada pelo fato de que o pó é encapsulado.
84. Formulação sólida de acordo com a reivindicação 83, caracterizada pelo fato de que o pó é encapsulado em uma cápsula de gelatina dura.
85. Formulação sólida de acordo com a reivindicação 84, caracterizada pelo fato de ser formulada como uma forma de dosagem de 10 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg, 50 mg, 60 mg, 70 mg, 80 mg, 90 mg, 100 mg, 110 mg, 120 mg, 130 mg, 140 mg, 150 mg, 160 mg, 170 mg, 180 mg, 190 mg, 200 mg, 210 mg, 220 mg, 230 mg, 240 mg, ou 250 mg.
86. Formulação sólida de acordo com a reivindicação 85, caracterizada pelo fato de ser formulada como uma forma de dosagem de 10 mg, 20 mg, ou 80 mg.
87. Formulação líquida, caracterizada pelo fato de que compreende: 6-(2-hidróxi-2-metilpropóxi)-4-(6-(6-((6-metoxipiridin-3- il)]Mmetil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il) piridin-3-il)pirazolo[1,5-a] piridina-3-carbonitrila que tem a fórmula (1)
O CN
AX
N WN (O) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e um agente de composição aquoso.
88. Formulação líquida de acordo com a reivindicação 87, caracterizada pelo fato de que o agente de composição aquoso compreende um glicol, um óleo, um álcool, um agente aromatizante, um conservante, um estabilizante, um agente corante, ou uma combinação dos mesmos.
89. Formulação líquida de acordo com a reivindicação 87, caracterizada pelo fato de que o agente de composição compreende celulose microcristalina, carboximetilcelulose sódica, goma xantana, carragenina, ou uma combinação dos mesmos.
90. Formulação líquida de acordo com qualquer uma das reivindicações 87 a 89, caracterizada pelo fato de que também compreende ácido cítrico, um citrato, um lactato, um fosfato, um maleato, um tartarato, um sucinato, um sulfato, ou um acetato.
91. Formulação líquida de acordo com qualquer uma das reivindicações 97 a 90, caracterizada pelo fato de que o composto de Fórmula (1) está presente em uma concentração de cerca de 5 mg/mL a cerca de 40 mg/mL.
92. Formulação líquida de acordo com a reivindicação 91, caracterizada pelo fato de que o composto de Fórmula (|) está presente em uma concentração de cerca de 10 mg/mL a cerca de 30 mg/mL.
93. Formulação líquida de acordo com qualquer uma das reivindicações 87 a 92, caracterizada pelo fato de que ainda compreende um adoçante.
94. Formulação líquida de acordo com a reivindicação 93, caracterizada pelo fato de que o adoçante é um adoçante aquoso.
95. Formulação líquida de acordo com a reivindicação 94, caracterizada pelo fato de que o adoçante aquoso e o agente de composição aquoso estão presentes em uma relação de cerca de 1:1 (v/v).
96. Formulação líquida de acordo com qualquer uma das reivindicações 93 a 95, caracterizada pelo fato de que o adoçante compreende sacarose, glicerina, sorbitol, ou uma combinação dos mesmos.
97. Formulação líquida de acordo com qualquer uma das reivindicações 93 a 95, caracterizada pelo fato de que o adoçante compreende glicerina, sorbitol, sacarina sódica, goma xantana, ou uma combinação dos mesmos.
98. Formulação líquida de acordo com a reivindicação 97, caracterizada pelo fato de que o adoçante não compreende sacarose.
99. Formulação líquida de acordo com qualquer uma das reivindicações 93 a 95, caracterizada pelo fato de que o adoçante compreende sacarose, Ssacarinay manitol, sorbitoll dextrose, acessulfame, aspartame, frutose, maltitol, sucralose, ou uma combinação dos mesmos.
100. Formulação líquida de acordo com qualquer uma das reivindicações 87 a 99, caracterizada pelo fato de que a formulação líquida tem um pH de cerca de 4,0 a cerca de 4,5.
101. Formulação líquida de acordo com qualquer uma das reivindicações 87 a 100, caracterizada pelo fato de que a formulação líquida é preparada de, pelo menos em parte, uma forma cristalina do composto de Fórmula (|) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
102. Formulação líquida de acordo com a reivindicação 101, caracterizada pelo fato de que a forma cristalina do composto de Fórmula (1) é Forma 1, Forma 2, Forma 7, Forma 8, ou uma combinação das mesmas.
103. Formulação líquida de acordo com a reivindicação 102, caracterizada pelo fato de que a forma cristalina do composto de Fórmula (1) é Forma 1, definida por ter um padrão de difração em pó de raio-X (XRPD) compreendendo picos em valores º26 de 16,5 + 0,2, 18,9 + 0,2, e 26,0 + 0,2.
104. Formulação líquida de acordo com a reivindicação 103, caracterizada pelo fato de que a forma cristalina do composto de Fórmula (1) é Forma 1, definida por ter um padrão XRPD compreendendo picos a valores º28 de 16,5 + 0,2, 17,8 + 0,2, 18,9 +
0,2, 23,8 + 0,2, 25,3 + 0,2, 25,6 + 0,2, 26,0 + 0,2, e 28,3 + 0,2.
105. Formulação líquida de acordo com a reivindicação 104, caracterizada pelo fato de que a forma cristalina do composto de Fórmula (1) é Forma 1, definida por ter um padrão XRPD compreendendo picos a valores º20 de 9,8 + 0,2, 16,5 + 0,2, 17,8 + 0,2, 18,9 + 0,2, 23,8 + 0,2, 25,0 + 0,2, 25,3 + 0,2, 25,6 + 0,2, 26,0 + 0,2, e 28,3 + 0,2.
106. Formulação líquida, caracterizada pelo fato de que compreende: 6-(2-hidróxi-2-metilpropóxi)-4-(6-(6-((6-metoxipiridin-3- il)]Mmetil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il) piridin-3-il)pirazolo[1,5-a] piridina-3-carbonitrila que tem a fórmula (1) N=
NÃ TON
NU
NÃAA N (O) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; água; e celulose microcristalina, carboximetilcelulose sódica, goma xantana, carragenina, ou uma combinação dos mesmos.
107. Formulação líquida de acordo com a reivindicação 106, caracterizada pelo fato de que ainda compreende ácido cítrico, um citrato, um lactato, um fosfato, um maleato, um tartarato, um sucinato, um sulfato, ou um acetato.
108. Formulação líquida de acordo com qualquer uma das reivindicações 106 e 107, caracterizada pelo fato de que o composto de Fórmula (1) está presente em uma concentração de cerca de 5 mg/mL a cerca de 40 mg/mL.
109. Formulação líquida de acordo com a reivindicação 108,
caracterizada pelo fato de que o composto de Fórmula (|) está presente em uma concentração de cerca de 10 mg/mL a cerca de 30 mg/mL.
110. Formulação líquida de acordo com qualquer uma das reivindicações 106 a 109, caracterizada pelo fato de que ainda compreende um adoçante.
111. Formulação líquida de acordo com a reivindicação 110, caracterizada pelo fato de que o adoçante é um adoçante aquoso.
112. Formulação líquida de acordo com a reivindicação 111, caracterizada pelo fato de que o adoçante aquoso e o agente de composição aquoso estão presentes em uma relação de cerca de 1:1 (v/v).
113. Formulação líquida de acordo com qualquer uma das reivindicações 110 a 112, caracterizada pelo fato de que o adoçante compreende sacarose, glicerina, sorbitol, ou uma combinação dos mesmos.
114. Formulação líquida de acordo com qualquer uma das reivindicações 110 a 112, caracterizada pelo fato de que o adoçante compreende glicerina, sorbitol, sacarina sódica, goma xantana, ou uma combinação dos mesmos.
115. Formulação líquida de acordo com a reivindicação 114, caracterizada pelo fato de que o adoçante não compreende sacarose.
116. Formulação líquida de acordo com qualquer uma das reivindicações 110 a 112, caracterizada pelo fato de que o adoçante compreende sacarose, Ssacarinay manitol, sorbitoll dextrose, acessulfame, aspartame, frutose, maltitol, sucralose, ou uma combinação dos mesmos.
117. Formulação líquida de acordo com qualquer uma das reivindicações 106 a 116, caracterizada pelo fato de que a formulação líquida tem um pH de cerca de 4,0 a cerca de 4,5.
118. Formulação líquida de acordo com qualquer uma das reivindicações 106 a 117, caracterizada pelo fato de que a formulação líquida é preparada de, pelo menos em parte, uma forma cristalina do composto de Fórmula (|) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
119. Formulação líquida de acordo com a reivindicação 118, caracterizada pelo fato de que a forma cristalina do composto de Fórmula (1) é Forma 1, Forma 2, Forma 7, Forma 8, ou uma combinação das mesmas.
120. Formulação líquida de acordo com a reivindicação 119, caracterizada pelo fato de que a forma cristalina do composto de Fórmula (1) é Forma 1, definida por ter um padrão de difração em pó de raio-X (XRPD) compreendendo picos em valores º26 de 16,5 + 0,2, 18,9 + 0,2, e 26,0 + 0,2.
121. Formulação líquida de acordo com a reivindicação 120, caracterizada pelo fato de que a forma cristalina do composto de Fórmula (1) é Forma 1, definida por ter um padrão XRPD compreendendo picos a valores º28 de 16,5 + 0,2, 17,8 + 0,2, 18,9 + 0,2, 23,8 + 0,2, 25,3 + 0,2, 25,6 + 0,2, 26,0 + 0,2, e 28,3 + 0,2.
122. Formulação líquida de acordo com a reivindicação 121, caracterizada pelo fato de que a forma cristalina do composto de Fórmula (1) é Forma 1, definida por ter um padrão XRPD compreendendo picos a valores º20 de 9,8 + 0,2, 16,5 + 0,2, 17,8 + 0,2, 18,9 + 0,2, 23,8 + 0,2, 25,0 + 0,2, 25,3 + 0,2, 25,6 + 0,2, 26,0 + 0,2, e 28,3 + 0,2.
123. Formulação líquida, caracterizada pelo fato de que compreende: 6-(2-hidróxi-2-metilpropóxi)-4-(6-(6-((6-metoxipiridin-3- il)metil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il) piridin-3-il)pirazolo[1,5-a] piridina-3-carbonitrila que tem a fórmula (1)
Ro CN (O) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e um adoçante aquoso.
124. Formulação líquida de acordo com a reivindicação 123, caracterizada pelo fato de que o adoçante aquoso compreende sacarose, glicerina, sorbitol, ou uma combinação dos mesmos.
125. Formulação líquida de acordo com a reivindicação 123, caracterizada pelo fato de que o adoçante aquoso compreende glicerina, sorbitol, sacarina sódica, goma xantana, ou uma combinação dos mesmos.
126. Formulação líquida de acordo com a reivindicação 125, caracterizada pelo fato de que o adoçante aquoso não compreende Sacarose.
127. Formulação líquida de acordo com a reivindicação 123, caracterizada pelo fato de que o adoçante aquoso compreende sacarose, Ssacarinay manitol, sorbitoll dextrose, acessulfame, aspartame, frutose, maltitol, sucralose, ou uma combinação dos mesmos.
128. Formulação líquida de acordo com qualquer uma das reivindicações 123 a 127, caracterizada pelo fato de ainda compreender um agente de composição.
129. Formulação líquida de acordo com qualquer uma das reivindicações 123 a 128, caracterizada pelo fato de que a formulação líquida tem um pH de cerca de 4,0 a cerca de 4,5.
130. Formulação líquida de acordo com qualquer uma das reivindicações 123 a 129, caracterizada pelo fato de que a formulação líquida é preparada de, pelo menos em parte, uma forma cristalina do composto de Fórmula (|) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
131. Formulação líquida de acordo com a reivindicação 130, caracterizada pelo fato de que a forma cristalina do composto de Fórmula (1) é Forma 1, Forma 2, Forma 7, Forma 8, ou uma combinação das mesmas.
132. Formulação líquida de acordo com a reivindicação 131, caracterizada pelo fato de que a forma cristalina do composto de Fórmula (1) é Forma 1, definida por ter um padrão de difração em pó de raio-X (XRPD) compreendendo picos em valores º26 de 16,5 + 0,2, 18,9 + 0,2, e 26,0 + 0,2.
133. Formulação líquida de acordo com a reivindicação 132, caracterizada pelo fato de que a forma cristalina do composto de Fórmula (1) é Forma 1, definida por ter um padrão XRPD compreendendo picos a valores º28 de 16,5 + 0,2, 17,8 + 0,2, 18,9 + 0,2, 23,8 + 0,2, 25,3 + 0,2, 25,6 + 0,2, 26,0 + 0,2, e 28,3 + 0,2.
134. Formulação líquida de acordo com a reivindicação 133, caracterizada pelo fato de que a forma cristalina do composto de Fórmula (1) é Forma 1, definida por ter um padrão XRPD compreendendo picos a valores º20 de 9,8 + 0,2, 16,5 + 0,2, 17,8 + 0,2, 18,9 + 0,2, 23,8 + 0,2, 25,0 + 0,2, 25,3 + 0,2, 25,6 + 0,2, 26,0 + 0,2, e 28,3 + 0,2.
135. Formulação líquida, caracterizada pelo fato de que compreende: 6-(2-hidróxi-2-metilpropóxi)-4-(6-(6-((6-metoxipiridin-3- il)metil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il) piridin-3-il)pirazolo[1,5-a] piridina-3-carbonitrila que tem a fórmula (1)
N=
NX CN N. RW N (O) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; água; e sacarose, sacarina, manitol, sorbitol, dextrose, acessulfame, aspartame, frutose, maltitol, sucralose, ou uma combinação dos mesmos.
136. Formulação líquida de acordo com a reivindicação 135, caracterizada pelo fato de ainda compreender um agente de composição.
137. Formulação líquida de acordo com qualquer uma das reivindicações 135 e 136, caracterizada pelo fato de que a formulação líquida tem um pH de cerca de 4,0 a cerca de 4,5.
138. Formulação líquida de acordo com qualquer uma das reivindicações 135 a 137, caracterizada pelo fato de que a formulação líquida é preparada de, pelo menos em parte, uma forma cristalina do composto de Fórmula (|) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
139. Formulação líquida de acordo com a reivindicação 138, caracterizada pelo fato de que a forma cristalina do composto de Fórmula (1) é Forma 1, Forma 2, Forma 7, Forma 8, ou uma combinação das mesmas.
140. Formulação líquida de acordo com a reivindicação 139, caracterizada pelo fato de que a forma cristalina do composto de Fórmula (1) é Forma 1, definida por ter um padrão de difração em pó de raio-X (XRPD) compreendendo picos em valores º26 de 16,5 + 0,2, 18,9 + 0,2, e 26,0 + 0,2.
141. Formulação líquida de acordo com a reivindicação 140, caracterizada pelo fato de que a forma cristalina do composto de Fórmula (1) é Forma 1, definida por ter um padrão XRPD compreendendo picos a valores º28 de 16,5 + 0,2, 17,8 + 0,2, 18,9 + 0,2, 23,8 + 0,2, 25,3 + 0,2, 25,6 + 0,2, 26,0 + 0,2, e 28,3 + 0,2.
142. Formulação líquida de acordo com a reivindicação 141, caracterizada pelo fato de que a forma cristalina do composto de Fórmula (1) é Forma 1, definida por ter um padrão XRPD compreendendo picos a valores º20 de 9,8 + 0,2, 16,5 + 0,2, 17,8 + 0,2, 18,9 + 0,2, 23,8 + 0,2, 25,0 + 0,2, 25,3 + 0,2, 25,6 + 0,2, 26,0 + 0,2, e 28,3 + 0,2.
143. Método para a preparação de uma formulação líquida, caracterizado pelo fato de o método compreender: misturar 6-(2-hidróxi-2-metilpropóxi)-4-(6-(6-((6- metoxipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il) pirazolo[1,5-a]piridina-3-carbonitrila que tem a fórmula (1) N=
NÇZ TCN N. RN (O) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, ou forma polimorfa do mesmo com um agente de composição aquoso.
144. Método de acordo com a reivindicação 143, caracterizado pelo fato de que o agente de composição aquoso compreende celulose microcristalina, carboximetilcelulose sódica, goma xantana, carragenina, ou uma combinação dos mesmos.
145. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 143 e 144, caracterizado pelo fato de que a formulação líquida é preparada de, pelo menos em parte, uma forma cristalina do composto de Fórmula (|) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
146. Método de acordo com a reivindicação 145, caracterizado pelo fato de que a forma cristalina do composto de Fórmula (1) é Forma 1, Forma 2, Forma 7, Forma 8, ou uma combinação das mesmas.
147. Método de acordo com a reivindicação 146, caracterizado pelo fato de que a forma cristalina do composto de Fórmula (1) é Forma 1, definida por ter um padrão de difração em pó de raio-X (XRPD) compreendendo picos em valores º26 de 16,5 + 0,2, 18,9 + 0,2, e 26,0 + 0,2.
148. Método de acordo com a reivindicação 147, caracterizado pelo fato de que a forma cristalina do composto de Fórmula (1) é Forma 1, definida por ter um padrão XRPD compreendendo picos a valores º28 de 16,5 + 0,2, 17,8 + 0,2, 18,9 + 0,2, 23,8 + 0,2, 25,3 + 0,2, 25,6 + 0,2, 26,0 + 0,2, e 28,3 + 0,2.
149. Método de acordo com a reivindicação 148, caracterizado pelo fato de que a forma cristalina do composto de Fórmula (1) é Forma 1, definida por ter um padrão XRPD compreendendo picos a valores º20 de 9,8 + 0,2, 16,5 + 0,2, 17,8 + 0,2, 18,9 + 0,2, 23,8 + 0,2, 25,0 + 0,2, 25,3 + 0,2, 25,6 + 0,2, 26,0 + 0,2, e 28,3 + 0,2.
150. Método para a preparação de uma formulação líquida, caracterizado pelo fato de o método compreender: misturar 6-(2-hidróxi-2-metilpropóxi)-4-(6-(6-((6- metoxipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il) piridin-3-il) pirazolo[1,5-a]piridina-3-carbonitrila que tem a fórmula (1)
O CN NUTOs 5 (O)
ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, ou forma polimorfa do mesmo com um adoçante aquoso.
151. Método de acordo com a reivindicação 150, caracterizado pelo fato de que o adoçante aquoso compreende sacarose, Ssacarinay manitol, sorbitoll dextrose, acessulfame, aspartame, frutose, maltitol, sucralose, ou uma combinação dos mesmos.
152. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 150 e 151, caracterizado pelo fato de que a formulação líquida é preparada de, pelo menos em parte, uma forma cristalina do composto de Fórmula (|) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
153. Método de acordo com a reivindicação 152, caracterizado pelo fato de que a forma cristalina do composto de Fórmula (1) é Forma 1, Forma 2, Forma 7, Forma 8, ou uma combinação das mesmas.
154. Método de acordo com a reivindicação 153, caracterizado pelo fato de que a forma cristalina do composto de Fórmula (1) é Forma 1, definida por ter um padrão de difração em pó de raio-X (XRPD) compreendendo picos em valores º26 de 16,5 + 0,2, 18,9 + 0,2, e 26,0 + 0,2.
155. Método de acordo com a reivindicação 154, caracterizado pelo fato de que a forma cristalina do composto de Fórmula (1) é Forma 1, definida por ter um padrão XRPD compreendendo picos a valores º28 de 16,5 + 0,2, 17,8 + 0,2, 18,9 + 0,2, 23,8 + 0,2, 25,3 + 0,2, 25,6 + 0,2, 26,0 + 0,2, e 28,3 + 0,2.
156. Método de acordo com a reivindicação 155, caracterizado pelo fato de que a forma cristalina do composto de Fórmula (1) é Forma 1, definida por ter um padrão XRPD compreendendo picos a valores º20 de 9,8 + 0,2, 16,5 + 0,2, 17,8 + 0,2,
18,9 + 0,2, 23,8 + 0,2, 25,0 + 0,2, 25,3 + 0,2, 25,6 + 0,2, 26,0 + 0,2, e 28,3 + 0,2.
157. Formulação líquida preparada por um método, caracterizado pelo fato de compreender: misturar 6-(2-hidróxi-2-metilpropóxi)-4-(6-(6-((6- metoxipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il) piridin-3-il) pirazolo[1,5-a]piridina-3-carbonitrila que tem a fórmula (1)
O CN N. WR N (O) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, ou forma polimorfa do mesmo com um agente de composição aquoso.
158. Formulação líquida de acordo com a reivindicação 157, caracterizada pelo fato de que o agente de composição aquoso compreende celulose microcristalina, carboximetilcelulose sódica, goma xantana, carragenina, ou uma combinação dos mesmos.
159. Formulação líquida de acordo com qualquer uma das reivindicações 157 e 158, caracterizada pelo fato de que a formulação líquida é preparada de, pelo menos em parte, uma forma cristalina do composto de Fórmula (|) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
160. Formulação líquida de acordo com a reivindicação 159, caracterizada pelo fato de que a forma cristalina do composto de Fórmula (1) é Forma 1, Forma 2, Forma 7, Forma 8, ou uma combinação das mesmas.
161. Formulação líquida de acordo com a reivindicação 160, caracterizada pelo fato de que a forma cristalina do composto de Fórmula (1) é Forma 1, definida por ter um padrão de difração em pó de raio-X (XRPD) compreendendo picos em valores º26 de 16,5 + 0,2, 18,9
+ 0,2, e 26,0 + 0,2.
162. Formulação líquida de acordo com a reivindicação 161, caracterizada pelo fato de que a forma cristalina do composto de Fórmula (1) é Forma 1, definida por ter um padrão XRPD compreendendo picos a valores º28 de 16,5 + 0,2, 17,8 + 0,2, 18,9 + 0,2, 23,8 + 0,2, 25,3 + 0,2, 25,6 + 0,2, 26,0 + 0,2, e 28,3 + 0,2.
163. Formulação líquida de acordo com a reivindicação 162, caracterizada pelo fato de que a forma cristalina do composto de Fórmula (1) é Forma 1, definida por ter um padrão XRPD compreendendo picos a valores º20 de 9,8 + 0,2, 16,5 + 0,2, 17,8 + 0,2, 18,9 + 0,2, 23,8 + 0,2, 25,0 + 0,2, 25,3 + 0,2, 25,6 + 0,2, 26,0 + 0,2, e 28,3 + 0,2.
164. Formulação líquida preparada por um método, caracterizada pelo fato de compreender: misturar 6-(2-hidróxi-2-metilpropóxi)-4-(6-(6-((6- metoxipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il) piridin-3-il) pirazolo[1,5-a]piridina-3-carbonitrila que tem a fórmula (1) Nn=
NÇZTCN
N RW N (O) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma amorfa, ou forma polimorfa do mesmo com um adoçante aquoso.
165. Formulação líquida de acordo com a reivindicação 164, caracterizada pelo fato de que o adoçante aquoso compreende sacarose, Ssacarinay manitol, sorbitoll dextrose, acessulfame, aspartame, frutose, maltitol, sucralose, ou uma combinação dos mesmos.
166. Formulação líquida de acordo com qualquer uma das reivindicações 164 e 165, caracterizada pelo fato de que a formulação líquida é preparada de, pelo menos em parte, uma forma cristalina do composto de Fórmula (|) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
167. Formulação líquida de acordo com a reivindicação 166, caracterizada pelo fato de que a forma cristalina do composto de Fórmula (1) é Forma 1, Forma 2, Forma 7, Forma 8, ou uma combinação das mesmas.
168. Formulação líquida de acordo com a reivindicação 167, caracterizada pelo fato de que a forma cristalina do composto de Fórmula (1) é Forma 1, definida por ter um padrão de difração em pó de raio-X (XRPD) compreendendo picos em valores º26 de 16,5 + 0,2, 18,9 + 0,2, e 26,0 + 0,2.
169. Formulação líquida de acordo com a reivindicação 168, caracterizada pelo fato de que a forma cristalina do composto de Fórmula (1) é Forma 1, definida por ter um padrão XRPD compreendendo picos a valores º28 de 16,5 + 0,2, 17,8 + 0,2, 18,9 + 0,2, 23,8 + 0,2, 25,3 + 0,2, 25,6 + 0,2, 26,0 + 0,2, e 28,3 + 0,2.
170. Formulação líquida de acordo com a reivindicação 169, caracterizada pelo fato de que a forma cristalina do composto de Fórmula (1) é Forma 1, definida por ter um padrão XRPD compreendendo picos a valores º20 de 9,8 + 0,2, 16,5 + 0,2, 17,8 + 0,2, 18,9 + 0,2, 23,8 + 0,2, 25,0 + 0,2, 25,3 + 0,2, 25,6 + 0,2, 26,0 + 0,2, e 28,3 + 0,2.
171. Método de tratamento de um câncer em um paciente em necessidade do mesmo, caracterizado pelo fato de o método compreender: (a) identificar um paciente em necessidade do mesmo, portador de disfagia; e (b) administar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz da formulação líquida como definida em qualquer uma das reivindicações 87 a 142.
172. Método de acordo com a reivindicação 171, caracterizado pelo fato de que o paciente é um paciente pediátrico.
173. Método de tratamento de um câncer em um paciente em necessidade do mesmo, caracterizado pelo fato de o método compreender: (a) identificar um paciente em necessidade do mesmo, portador de disfagia; (b) determinar se o câncer é um câncer associado à RET; e (c) se o câncer for determinado ser um câncer associado à RET, administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz da formulação líquida como definida em qualquer uma das reivindicações 87 a 142.
174. Método de acordo com a reivindicação 173, caracterizado pelo fato de que o paciente é um paciente pediátrico.
175. Método de tratamento de câncer em um paciente pediátrico em necessidade do mesmo, caracterizado pelo fato de que o método compreende administrar ao paciente pediátrico uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma formulação líquida como definida em qualquer uma das reivindicações 87 a 142.
176. Método de acordo com a reivindicação 175, caracterizado pelo fato de que o paciente pediátrico é um bebê, criança, ou adolescente.
177. Método de tratamento de câncer em um paciente pediátrico em necessidade do mesmo, caracterizado pelo fato de o método compreender: (a) determinar se um câncer é um câncer associado à RET; e (b) se o câncer for determinado ser um câncer associado à RET, administrar ao paciente pediátrico uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma formulação líquida como definida em qualquer uma das reivindicações 87 a 142.
178. Método de acordo com a reivindicação 177, caracterizado pelo fato de que o paciente pediátrico é um bebê, criança, ou adolescente.
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