TW201738228A - Ｒｅｔ之抑制劑 - Google Patents

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TW201738228A
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傑森Ｄ 布魯貝克
喬瑟夫Ｌ 金
凱文Ｊ 威爾森
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藍圖醫藥公司
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings

Abstract

於本文中描述者係抑制野生型RET和其抗性突變體的化合物、包括如此化合物的醫藥組成物、和使用如此化合物與組成物之方法。

Description

RET之抑制劑
本發明係關於對野生型RET和其抗性突變體有活性的RET之抑制劑。
優先權之主張
本申請案根據U.S.S.N.62/309,748(於2016年3月17日提申，其係以其完整內容併入本文中)主張優先權。
序列表
本申請案含有序列表，其已以ASCII格式電子呈送且特此以其完整內容以引用方式併入。該ASCII複本(於2017年3月15日創造)被命名為B2094-7022WO_SL.txt且大小係32,316數元組。
RET(於轉染期間被重排)係活化多種涉及細胞增殖和存活的下游途徑的受體酪胺酸激酶。RET融合與數種癌症(包括乳突狀甲狀腺癌和非小細胞肺癌)有牽涉。對於激酶融合之樣貌的基因體學分析在乳癌和結腸癌患者樣本中鑑認出RET融合，提供RET抑制劑在多種患者次群族中之用途的治療理論基礎。
鑑認出RET融合於一些癌症中為驅動者激勵使用經核准的具有RET抑制活性的多種激酶抑制劑以治療其腫瘤表現RET融合蛋白質的 患者。然而，由於來自除了RET以外的目標之抑制的毒性，此等藥物無法總是以充分抑制RET所需的水平給藥。此外，治療癌症中的最大挑戰之一係腫瘤細胞變得對治療有抗性的能力。通過突變的激酶再活化係抗性之共通機制。當抗性發生時，該患者之治療選擇往往非常有限，且於大多數的實例中癌症進展，無法遏止。因此對於抑制RET、以及其抗性突變體的化合物存在有需求。
本發明提供RET和RET突變體(例如RET抗性突變體(如於本文中定義的))之抑制劑，例如結構式(I)和醫藥上可接受的鹽之抑制劑和其組成物。本發明進一步提供使用本發明之化合物(和其醫藥上可接受的鹽和組成物)以在細胞或患者中抑制RET或RET突變體之活性的方法。本發明更進一步提供用於使用本發明之化合物(和其醫藥上可接受的鹽和組成物)以治療患有由異常RET活性所介導的病況(例如癌症)的個體的方法。
於一個方面，本發明之特徵為一種結構式(I)之化合物或其醫藥上可接受的鹽： 其中環A、X1、X2、R1、R2、R3a、R3b、R4、R5、R6、R7、R8a、R8b、R8、m和n之各者係如於本文中描述地定義。
於另一個方面，本發明提供醫藥組成物，其包含結構式(I)之化合物或其醫藥上可接受的鹽和醫藥上可接受的載劑。
於另一個方面，本發明提供用於在細胞中或在患者中抑制RET活性的方法。於一些實施方式中，該方法包含使該細胞與結構式(I)之化合物或其醫藥上可接受的鹽或組成物接觸或將結構式(I)之化合物或其醫藥上可接受的鹽或組成物投予至該患者的步驟。於一些實施方式中，該細胞或患者具有(或已被鑑認為具有)RET改變，例如RET突變，例如融合或點突變。於一些實施方式中，該患者包含RET經改變的細胞、癌症、基因、或基因產物。
於另一個方面，本發明提供用於治療患有由異常RET活性所介導的病況之個體的方法。於一些實施方式中，該方法包含將治療有效量的結構式(I)之化合物或其醫藥上可接受的鹽或組成物投予至該個體。於一些實施方式中，該個體具有或已被鑑認為具有(例如其中於該個體中的癌細胞具有或已被鑑認為具有)RET改變，例如RET突變，例如融合或點突變。於一些實施方式中，來自該個體的細胞、癌症、基因、或基因產物係或已被鑑認為係RET經改變的。於一些實施方式中，該個體具有或已被鑑認為具有(例如於該個體中的癌細胞具有或已被鑑認為具有)RET改變，例如RET突變，例如融合或點突變。
於一些實施方式中，該由異常RET活性所介導的病況係由任何不正常的RET活性(例如任何導因於RET經改變的基因或基因產物的 活性，其影響該基因或基因產物相較於正常或野生型基因的量或活性)介導的病況。於一些實施方式中，該由異常RET活性所介導的病況係家族性或散發性癌症，例如固態腫瘤，諸如甲狀腺、肺臟、乳房、或胰臟。於一些實施方式中，該由異常RET活性所介導的病況係腸躁症候群(IBS)。於一些實施方式中，該異常RET活性促進該病況，使得RET之抑制改善該病況之至少一個症狀。於一些實施方式中，該異常RET活性包含增加的RET活性或表現水平、功能突變之獲得、及/或RET之持續型活化。於一些實施方式中，該異常RET活性對應於異常量的RET，例如異常核酸或蛋白質量。
於另一個方面，本發明提供用於治療已發展出對癌症治療的抗性之個體的方法。於一些實施方式中，該方法包含將治療有效量的結構式(I)之化合物或其醫藥上可接受的鹽或組成物投予至該個體。於一些實施方式中，該個體已發展出對野生型RET抑制劑的抗性。於一些實施方式中，該個體對其有抗性的癌症治療係野生型RET抑制劑，其對野生型RET有活性，但對一或多種RET之經突變形式活性較小，例如活性遠較小。於一些實施方式中，該野生型RET抑制劑係選自泊那替尼(ponatinib)、carbozanitib、和凡德他尼(vandetanib)。
於另一個方面，本發明提供於本文中描述的化合物或醫藥組成物(例如於本文中描述的結構式I、(Ia)、(Ib)、II、(IIa)、或(IIb)之化合物，例如表1中的化合物)或其醫藥上可接受的鹽或組成物之用途，其係用於製造用於在細胞中或在個體中抑制RET活性的醫藥品。於一些實施方式中，該細胞或個體具有(或已被鑑認為具有)RET改變，例如RET突變， 例如融合或點突變。於一些實施方式中，來自該個體的細胞、癌症、基因、或基因產物係或已被鑑認為係RET經改變的。
於另一個方面，本發明提供於本文中描述的化合物或醫藥組成物(例如於本文中描述的結構式I、(Ia)、(Ib)、II、(IIa)、或(IIb)之化合物，例如表1中的化合物)或其醫藥上可接受的鹽或組成物的用途，其係用於製造用於治療患有由異常RET活性所介導的病況之個體的醫藥品。於一些實施方式中，該個體具有、或已被鑑認為具有(例如其中於該個體中的癌細胞具有、或已被鑑認為具有)RET改變，例如RET突變，例如融合或點突變。於一些實施方式中，來自該個體的細胞、癌症、基因、或基因產物係或已被鑑認為係RET經改變的。
於另一個方面，本發明提供於本文中描述的化合物或醫藥組成物(例如於本文中描述的結構式I、(Ia)、(Ib)、II、(IIa)、或(IIb)之化合物，例如表1中的化合物)或其醫藥上可接受的鹽或組成物之用途，其係用於製造用於治療已發展出對癌症治療的抗性之個體的醫藥品。
於另一個方面，本發明提供在細胞中或在患者中預防一或多種RET經改變的細胞、癌症、基因、或基因產物之發展的方法，其包含使該細胞與根據結構式(I)的化合物接觸或將根據結構式(I)的化合物投予至該患者的步驟。
於另一個方面，本發明提供治療患有癌症的個體的方法，其包含以下步驟：a.接受與RET序列有關的資訊，例如與RET經改變的基因或基因產物(例如具有RET融合或點突變)有關的資訊；和 b.若該資訊指出RET經改變的細胞、癌症、基因、或基因產物，則將於本文中描述的化合物(例如相較於對於KDR對於RET有較低的IC50的化合物、相較於突變體RET對於野生型RET有類似的IC50的化合物、及/或於本文中描述的結構式I、(Ia)、(Ib)、II、(IIa)、或(IIb)之化合物(例如表1中的化合物))、或包含該化合物的醫藥組成物投予至該個體。
於一些實施方式中，若該資訊指出該個體具有野生型RET序列，則該個體被投予結構式(I)或(II)之化合物以外的癌症治療。該癌症治療係野生型RET抑制劑。
於另一個方面，本發明提供在個體中治療癌症的方法，該方法包含：a.自人類個體獲得生物樣本(例如腫瘤生檢)；b.偵測RET經改變的細胞、癌症、基因、或基因產物(例如具有融合或點突變)是否在該生物樣本中出現；c.當該RET經改變的細胞、癌症、基因、或基因產物在該生物樣本中的存在被偵測到時，則鑑認該個體為對於本文中描述的化合物(例如相較於對於KDR對於RET有較低的IC50的化合物、相較於突變體RET對於野生型RET有類似的IC50的化合物、及/或於本文中描述的結構式I、(Ia)、(Ib)、II、(IIa)、或(IIb)之化合物(例如表1中的化合物))係反應性；並d.將有效量的該化合物投予至該個體。
於另一個方面，本發明提供在個體中治療癌症的方法，該方法包含：a.測定是否、已測定是否、或接受以下資訊：該個體具有RET經改變的細 胞、癌症、基因、或基因產物，例如具有融合或點突變；b.當該個體具有RET經改變的細胞、癌症、基因、或基因產物時，則鑑認該個體為對於本文中描述的化合物(例如相較於對於KDR對於RET有較低的IC50的化合物、相較於突變體RET對於野生型RET有類似的IC50的化合物、及/或於本文中描述的結構式I、(Ia)、(Ib)、II、(IIa)、或(IIb)之化合物(例如表1中的化合物))係反應性；並c.將有效量的該化合物投予至該個體。
於另一個方面，本發明提供診斷個體中的癌症的方法，該方法包含：a.自人類個體獲得生物樣本(例如腫瘤生檢)；b.偵測RET經改變的細胞、癌症、基因、或基因產物(例如具有融合或點突變)是否在該生物樣本中出現；c.當該RET經改變的細胞、癌症、基因、或基因產物在該生物樣本中的存在被偵測到時，則診斷該個體患有癌症。
於另一個方面，本發明提供預測於本文中描述的化合物(相較於對於KDR對於RET有較低的IC50的化合物、相較於突變體RET對於野生型RET有類似的IC50的化合物、及/或於本文中描述的結構式I、(Ia)、(Ib)、II、(IIa)、或(IIb)之化合物(例如表1中的化合物))於在個體中治療癌症的效力之方法，其包含以下步驟：測定是否、已測定是否、或接受以下資訊：該個體具有RET經改變的細胞、癌症、基因、或基因產物(例如具有突變，例如融合或點突變)，其係(例如)藉由選自以下者的方法：基於雜合的方法、基於擴增的方法、微陣列 分析、流動式細胞測量術分析、DNA定序、次世代定序(NGS)、引子延伸、PCR、原位雜合、點印漬、和南方印漬；其中該測定是否、已測定是否、或接受資訊對於該化合物於治療中的效力係預測性的。
於本文中的任何方法和用途之一些實施方式中，該方法進一步包含將於本文中描述的化合物(例如)(例如相較於對於KDR對於RET有較低的IC50的化合物、相較於突變體RET對於野生型RET有類似的IC50的化合物、及/或於本文中描述的結構式I、(Ia)、(Ib)、II、(IIa)、或(IIb)之化合物(例如表1中的化合物))(其(例如)對藉由於本文中描述的方法所作的測定或診斷係反應性的)投予至該個體。
於本文中的任何方法和用途之一些實施方式中，該RET經改變的細胞、癌症、基因、或基因產物包含融合突變，例如CCDC6-RET或KIF5B-RET或表3之融合。於一些實施方式中，該RET經改變的細胞、癌症、基因、或基因產物包含RET之胺基酸位置634、918、或804之點突變、或位於表4中所列位置的點突變，例如表4中具體指明的點突變。於一些實施方式中，該RET經改變的細胞、癌症、基因、或基因產物包含位於胺基酸634、918、或804、806、810、865、870、891的點突變，例如係選自RET C634W、M918T、V804L、V804E、V804M、V804L、V806C、Y806C、Y806S、Y806N、Y806H、G810R、G810S、L865V、L870F、和S891A。於一些實施方式中，該RET改變係至少部分位於、或係完全位於以下者之一或多者內：N端細胞外功能域(例如在一或多個似鈣黏蛋白重複及/或富半胱胺酸區域內)、跨膜功能域、或酪胺酸激酶功能域(例如在ATP結合位置 或質子接受者位置之一或多者內)。於一些實施方式中，該RET融合進一步包含點突變，例如KIF5B-RET(V804L)或KIF5B-RET(V804M)。
於本文中的任何方法和用途之一些實施方式中，該個體患有選自以下者的癌症：結腸直腸癌、肺癌(例如肺腺癌，例如NSCLC)、甲狀腺癌(例如甲狀腺髓質癌)、或白血病。於一些實施方式中，該個體患有於本文中(例如表3中)所列的癌症。
於一些實施方式中，該癌症係野生型RET。
於一些實施方式中，該癌症係肺癌，例如肺腺癌，且該RET經改變的細胞、癌症、基因、或基因產物包含CCDC6-RET融合。於一些實施方式中，該癌症係肺腺癌且該RET經改變的細胞、癌症、基因、或基因產物包含KIF5B-RET融合。於一些實施方式中，該癌症係肺腺癌且該RET經改變的細胞、癌症、基因、或基因產物包含KIF5B-RET(V804L)。於一些實施方式中，該肺腺癌係NSCLC。
於一些實施方式中，該癌症係甲狀腺癌症，例如甲狀腺髓質癌，且該RET經改變的細胞、癌症、基因、或基因產物包含C634W突變。
於一些實施方式中，該癌症係白血病且該RET經改變的細胞、癌症、基因、或基因產物包含KIF5B-RET融合。
於一些實施方式中，該癌症係甲狀腺癌症且該RET經改變的細胞、癌症、基因、或基因產物包含M918T突變。於一些實施方式中，該癌症係甲狀腺髓質癌且該RET經改變的細胞、癌症、基因、或基因產物包含M918T突變。
於一些實施方式中，該癌症係白血病且該RET經改變的細 胞、癌症、基因、或基因產物包含包含KIF5B-RET(V804L)或KIF5B-RET(V804M)融合。
於一些實施方式中，該癌症係甲狀腺癌症且該RET經改變的細胞、癌症、基因、或基因產物包含包含CCDC6-RET融合。於一些實施方式中，該癌症係結腸直腸癌症且該RET經改變的細胞、癌症、基因、或基因產物包含CCDC6-RET融合。於一些實施方式中，該癌症係結腸直腸癌症且該RET經改變的細胞、癌症、基因、或基因產物包含CCDC6-RET(V804M)融合。
於本文中的任何方法和用途之一些實施方式中，該化合物或醫藥組成物相較於對於KDR對於RET具有較低的IC50，例如具有至少3x、4x、5x、10x、20x、50x、或100x、且視需要地至多達50x或100x的KDR/RET IC50比率。於一些實施方式中，該化合物或醫藥組成物具有介於3x-4x、4x-5x、5x-10x、10x-20x、20x-50x、或50x-100x的KDR/RET IC50比率。於一些實施方式中，該化合物或醫藥組成物相較於突變體RET(例如對於V804L RET或V804E RET)對於野生型RET具有類似的IC50，例如具有不超過3x、2x、1.5x、1x、或0.5x的(例如介於3x與0.5x的)野生型/突變體IC50比率。
於本文中的任何方法和用途之一些實施方式中，該個體於開始投予該化合物後至少1、2、3、6、9、12、24、或36個月不發展出RET經改變的細胞、癌症、基因、或基因產物。於一些實施方式中，該化合物係作為第一線治療投予。於一些實施方式中，該化合物係投予至未經過治療的個體。於一些實施方式中，該化合物不與另一種激酶抑制劑組合投予。 於一些實施方式中，該化合物不與另一種RET抑制劑組合投予。例如，該化合物可呈單一治療投予或與一或其他種非激酶抑制劑(例如非RET抑制劑)的劑組合投予。
於本文中的任何方法和用途之一些實施方式中，該化合物係以活體內足以達到RET之至少70%、80%、90%、或95%抑制的量投予。
【發明之具體實例】 定義
用於本文中，術語「患者」、「個體」、「個體」、和「宿主」係論及患有或被懷疑患有與異常RET表現(即增加的由透過RET的傳訊造成的RET活性)或生物活性有關聯的疾病或失調的人類或非人類動物。
「治療(treat)」和「治療(treating)」如此疾病或失調係論及改善至少一個該疾病或失調之症狀。當連結一病況(諸如癌症)使用時，此等術語係論及以下者之一或多者：妨礙該癌症之生長、造成該癌症在重量或體積上萎縮、延長該患者之預期存活時間、抑制腫瘤生長、減少腫瘤質量、減低轉移性病灶之大小或數目、抑制新轉移性病灶之發展、延長存活、延長無進展存活、延長至進展的時間、及/或提高生命之品質。
術語「治療功效」係論及由本發明之化合物或組成物之投予造成的動物(特別係哺乳類動物，且更特別係人類)中的有益局部或全身性功效。語詞「治療有效量」意謂有效於以合理的利益/風險比率治療由RET之過度表現或異常RET生物活性造成的疾病或病況的本發明之化合物 或組成物之量。如此物質之治療有效量會隨著欲治療的個體及疾病或病況、該個體之重量和年齡、該疾病病況之嚴重性、投予之方式和類似者變化，其可由所屬技術領域中具有通常知識者輕易測定。
用於本文中，「發展出抗性」意謂當藥物被首次投予至該患者時，該患者之症狀改善(無論是由腫瘤體積之減少、新病灶之數目減少、或一些其他醫師用以判斷疾病進展的手段來測量)；然而，該等症狀於某個時間點停止改善、或甚至惡化。於該時候，該患者被認為已發展出對該藥物的抗性。
用於本文中，基因或基因產物(例如，RET基因或基因產物)之「改變」係論及該基因或基因產物內一或多個突變(例如突變，該基因或基因產物之，相較於正常或野生型基因)之存在。該改變可係在於癌症組織或癌細胞中的量、結構、及/或活性方面(相較於其於正常或健康組織或細胞(例如對照組)中的量、結構、及/或活性)，且與疾病或病況(諸如癌症)有關聯。例如，與癌症有關聯(或對抗癌症治療劑之反應性為預測性)的改變可於癌症組織或癌細胞中具有經改變的核苷酸序列(例如，突變)、胺基酸序列、染色體轉位、染色體內倒位、複本數目、表現水平、蛋白質水平、蛋白質活性、或甲基化狀態(相較於正常、健康組織或細胞)。例示性突變包括(但不限於)點突變(例如，靜默、誤義、或無意義)、刪除、插入、倒位、連接突變、重複、轉位、染色體間和染色體內重排。突變可出現在基因之編碼或非編碼區域(例如3’UTR或5’UTR)中。
具有「經改變的RET」的個體係論及(例如)於其等之癌細胞之一或多個中包含RET改變的個體。
「RET經改變的」細胞、癌症、基因、或基因產物係論及包含如於本文中描述的RET改變的細胞、癌症、基因、或基因產物。
「脂肪族基團」意謂直鏈、支鏈、或環狀烴基團且包括飽和及不飽和的基團，諸如烷基基團、烯基基團、和炔基基團。
「伸烷基」係論及烷基基團之二價基團，例如-CH2-、-CH2CH2-、和-CH2CH2CH2-。
「烯基」意謂含有至少一個雙鍵的脂肪族基團。
「烷氧基(alkoxyl)」或「烷氧基(alkoxy)」意謂具有接附至其的氧基團的烷基基團。代表性烷氧基基團包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、三級丁氧基和類似者。術語「鹵烷氧基」係論及其中一或多個氫原子被鹵基置換的烷氧基，且包括其中所有氫皆已被鹵基置換的烷氧基部分(例如，全氟烷氧基)。
「烷基」係論及飽和的直鏈或支鏈烴之單價基團，諸如1-12、1-10、或1-6個碳原子的直鏈或支鏈基團，於本文中分別稱為C1-C12烷基、C1-C10烷基、和C1-C6烷基。例示性烷基基團包括(但不限於)甲基、乙基、丙基、異丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-3-丁基、2,2-二甲基-1-丙基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2,2-二甲基-1-丁基、3,3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、丁基、異丁基、三級丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、等等。
「伸烯基」係論及具有二個連接點的烯基基團。例如，「伸乙烯基」代表基團-CH=CH-。伸烯基基團亦可呈未經取代形式或具有一或多 個取代基的經取代形式。
「炔基」係論及含有2-12個碳原子且特徵為具有一或多個三鍵的直鏈或支鏈烴鏈。炔基基團之實例包括(但不限於)乙炔基、炔丙基、和3-己炔基。其三鍵碳之一可視需要地為該炔基取代基之接附點。
「伸炔基」係論及具有二個連接點的炔基。例如，「伸乙炔基」代表基團-C≡C-。伸炔基基團亦可呈未經取代形式或具有一或多個取代基的經取代形式。
「芳香族環系統」係技術領域中公認的且係論及單環、雙環或多環烴環系統，其中至少一個環係芳香族的。
「芳基」係論及芳香族環系統之單價基團。代表性芳基基團包括完全芳香族環系統(諸如苯基、萘基、和蒽基)和其中芳香族碳環係與一或多個非芳香族碳環稠合的環系統(諸如二氫茚基、鄰苯二甲醯亞胺基、萘二甲醯亞胺基、或四氫萘基、和類似者)。
「伸芳基」係論及二價芳基，其中「芳基」係如於本文中定義的。
「芳基烷基」或「芳烷基」係論及其中烷基氫原子被芳基基團置換的烷基部分。芳烷基包括其中超過一個氫原子已被芳基基團置換的基團。「芳基烷基」或「芳烷基」之實例包括苯甲基、2-苯基乙基、3-苯基丙基、9-茀基、二苯甲基、和三苯甲基基團。
「芳氧基」係論及-O-(芳基)，其中該芳基部分係如於本文中定義的。
「鹵基」係論及任何鹵素之基團，例如-F、-Cl、-Br、或-I。
「雜烷基」係論及視需要經取代的烷基，其具有一或多個選自碳以外的原子(例如氧、氮、硫、磷或其等之組合)的骨架鏈原子。一個數字範圍可被給出，例如C1-C6雜烷基，其係論及於其鏈中的碳之數目，其於此實例中包括1至6個碳原子。例如，-CH2OCH2CH3基團被稱為「C3」雜烷基。與該分子之剩下的部分之連結可係透過於該雜烷基鏈中的雜原子或碳。
「雜伸烷基」係論及二價視需要經取代的烷基，其具有一或多個選自碳以外的原子(例如氧、氮、硫、磷或其等之組合)的骨架鏈原子。
「碳環環系統」係論及單環、雙環或多環烴環系統，其中各環係完全飽和的或含有一或多個單位的不飽和，但其中無環係芳香族。
「碳環基(Carbocyclyl)」係論及碳環環系統之單價基團。代表性碳環基基團包括環烷基基團(例如環丁基、環戊基、環己基和類似者)、和環烯基基團(例如環戊烯基、環己烯基、環戊二烯基、和類似者)。
「環烷基」係論及具有3至12個碳的環、雙環、三環、或多環非芳香族烴基團。任何可取代的環原子可經取代(例如被一或多個取代基取代)。該環烷基基團可含有稠合環或螺環。稠合環係共有共通碳原子的環。環烷基部分之實例包括(但不限於)環丙基、環己基、甲基環己基、金剛烷基、和降莰基。
「環烷基烷基」係論及-(環烷基)-烷基基團，其中環烷基與烷基係如於本文中揭示的。該「環烷基烷基」係透過該環烷基基團與其親本分子結構鍵結。
「雜芳香族環系統」係技術領域中公認的且係論及單環、雙環或多環環系統，其中至少一個環皆係芳香族且包含至少一個雜原子(例如N、O或S)；且其中沒有其他環係雜環基(如於以下定義的)。於某些實例中，為芳香族且包含雜原子的環於如此環中含有1、2、3、或4個環雜原子。
「雜芳基」係論及雜芳香族環系統之單價基團。代表性雜芳基基團包括以下環系統：其中(i)各環包含雜原子且係芳香族，例如咪唑基、唑基、噻唑基、三唑基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、吡啶基、吡基、嗒基、嘧啶基、吲基、嘌呤基、啶基、和喋啶基；(ii)各環係芳香族或碳環基，至少一個芳香族環包含雜原子且至少一個其他環係烴環或例如吲哚基、異吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、異喹啉基、啉基、呔基、喹唑啉基、喹啉基、咔唑基、吖啶基、啡基、啡噻基、啡基、吡啶并[2,3-b]-1,4--3-(4H)-酮、5,6,7,8-四氫喹啉基與5,6,7,8-四氫異喹啉基；和(iii)各環係芳香族或碳環基，且至少一個芳香族環與另一個芳香族環共有一個橋頭雜原子，例如4H-喹基。
「雜伸芳基」係論及二價雜芳基，其中「雜芳基」係如於本文中定義的。
「雜環環系統」係論及單環、雙環與多環環系統，其中至少一個環係飽和或部分不飽和的(但非芳香族)且該環包含至少一個雜原子。雜環環系統可於任何造成穩定結構的雜原子或碳原子接附至其側基且環原子之任一者可係視需要經取代的。
「雜環基」係論及雜環環系統之單價基團。代表性雜環基包括以下環系統：其中(i)每個環皆為非芳香族且至少一個環包含雜原子，例如四氫呋喃基、四氫哌喃基、四氫噻吩基、吡咯啶基、吡咯啶酮基、哌啶基、吡咯啉基、十氫喹啉基、唑啶基、哌基、二基、二基、二吖呯基、吖呯基、噻吖呯基、啉基、和啶基；(ii)至少一個環係非芳香族且包含雜原子且至少一個其他環係芳香族碳環，例如1,2,3,4-四氫喹啉基、1,2,3,4-四氫異喹啉基；和(iii)至少一個環係非芳香族且包含雜原子且至少一個其他環係芳香族且包含雜原子，例如3,4-二氫-1H-哌喃并[4,3-c]吡啶、和1,2,3,4-四氫-2,6-啶。
「雜環烷基」係論及以雜環基基團取代的烷基基團。
「腈基」係論及-CN基團。
「硝基」係論及-NO2。
「羥基(Hydroxy)」或「羥基(Hydroxyl)」係論及-OH。
某些本發明之化合物可以特殊的幾何或立體異構形式存在。本發明設想所有如此化合物，包括順-和反-異構物、R-和S-鏡像異構物、非鏡像異構物、(D)-異構物、(L)-異構物、其等之外消旋混合物、和其他其等之混合物，如落入本發明之範圍內的。額外的非對稱碳原子可存在於諸如烷基基團的取代基中。所有如此異構物(以及其等之混合物)皆意欲被包含在本發明內。因此，當所揭示的化合物係以結構稱呼或描繪而無具體指明其立體化學且具有一或多個手性中心時，其應被瞭解成代表該化合物之所有可能的立體異構物、以及其等之鏡像異構物混合物。當所揭示的化合物係以在各個手性中心具體指明立體化學的結構命名或描繪時，其應被 瞭解成僅代表於如此手性中心具有所命名的立體化學的化合物。然而，當所揭示的化合物僅於一些(但非全部)手性中心具體指明立體化學時，其應被理解成代表所有可能的於該化合物之未具體指明的手性中心之立體異構物、以及其等之鏡像異構物混合物。
若(例如)本發明之化合物之特殊鏡像異構物係所欲的，其可藉由非對稱合成製備，或可藉由使用手性佐劑衍生製備，其中所得的非鏡像異構物混合物被分離且輔助基團被切下以提供純的所欲鏡像異構物。供選擇地，當該分子含有鹼性官能基(諸如胺基)或酸性官能基(諸如羧基)時，非鏡像異構物鹽係利用適當的光學活性酸或鹼形成，接著為通過所屬技術領域中廣為人知的分段結晶或色層分析手段之所形成之非鏡像異構物之解析，隨後為純的鏡像異構物之回收。
組成物之「鏡像異構性過量」或「%鏡像異構性過量」可使用以下顯示的方程式計算。於以下所顯示的實例中，組成物含有90%的一種鏡像異構物(例如S鏡像異構物)和10%的其他鏡像異構物(即R鏡像異構物)。
ee=(90-10)/100=80%。
因此，含有90%的一種鏡像異構物和10%的其他鏡像異構物的組成物被敘述為具有80%的鏡像異構性過量。
於本文中描述的化合物或組成物可含有至少50%、75%、90%、95%、或99%之鏡像異構性過量的一個該化合物之形式，例如S-鏡像異構物。換言之，如此化合物或組成物含有相對於R鏡像異構物鏡像異構性過量的S鏡像異構物。
於本文中描述的化合物亦可於一或多個構成如此化合物的原子含有非天然比例的原子同位素。例如，該化合物可經放射性同位素(諸如例如氘(2H)、氚(3H)、碳-13(13C)、或碳-14(14C))放射性標記。本文中揭示的化合物之所有同位素性變體(無論是否為放射性)係意欲被涵蓋在本發明之範圍內。此外，所有於本文中描述的化合物之互變異構形式係意欲在本發明之範圍內。
該化合物可呈自由鹼或呈鹽而有用。代表性鹽包括氫溴酸鹽、氫氯酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、醋酸鹽、戊酸鹽、油酸鹽、棕櫚酸鹽、硬脂酸鹽、月桂酸鹽、苯甲酸鹽、乳酸鹽、磷酸鹽、甲苯磺酸鹽、檸檬酸鹽、順丁烯二酸鹽、反丁烯二酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、萘二甲酸鹽、甲磺酸鹽、葡萄庚酸鹽、乳糖醛酸鹽、和月桂基磺酸鹽和類似者。(參見(例如)Berge等人(1977)“Pharmaceutical Salts”,J.Pharm.Sci.66：1-19。)
如於本文中描述的，本發明之化合物可含有「視需要經取代的」部分。一般而言，術語「經取代的」(無論之前是否有術語「視需要」)意謂所指出的部分之一或多個氫係以適合的取代基置換。除非另加指出，「視需要經取代的」基團於該基團之各可取代的位置可具有適合的取代基，且當任何給定結構中超過一個位置可以超過一個選自所指明的群組的取代基取代時，於各位置該取代基可係相同或不同。於本發明下預想的取代基之組合較佳係該等導致穩定的或化學上可行的化合物之形成者。用於本文中，「穩定的」係論及在經受允許其等之製造、偵測、和(於某些實施方式中)其等之回收、純化、和於一或多個於本文中揭示的目的之用途的 條件時不實質上改變的化合物。
用於視需要經取代的烷基、伸烷基、雜烷基、雜伸烷基、碳環基、雜環基、芳基基團和雜芳基基團的適合取代基包括鹵素、=O、-CN、-ORc、-NRdRe、-S(O)kRc、-NRcS(O)2Rc、-S(O)2NRdRe、-C(=O)ORc、-OC(=O)ORc、-OC(=O)Rc、-OC(=S)ORc、-C(=S)ORc、-O(C=S)Rc、-C(=O)NRdRe、-NRcC(=O)Rc、-C(=S)NRdRe、-NRcC(=S)Rc、-NRc(C=O)ORc、-O(C=O)NRdRe、-NRc(C=S)ORc、-O(C=S)NRdRe、-NRc(C=O)NRdRe、-NRc(C=S)NRdRe、-C(=S)Rc、-C(=O)Rc、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6雜烷基、碳環基、(C1-C6-伸烷基)-碳環基、(C1-C6-雜伸烷基)-碳環基、雜環基、(C1-C6-伸烷基)-雜環基、(C1-C6-雜伸烷基)-雜環基、芳基、(C1-C6-伸烷基)-芳基、(C1-C6-雜伸烷基)-芳基、雜芳基、(C1-C6-伸烷基)-雜芳基、或(C1-C6-雜伸烷基)-雜芳基，其中該烷基、伸烷基、雜烷基、雜伸烷基、碳環基、雜環基、芳基和雜芳基之各者係視需要地以以下者之一或多者取代：鹵素、ORc、-NO2、-CN、-NRcC(=O)Rc、-NRdRe、-S(O)kRc、-C(=O)ORc、-C(=O)NRdRe、-C(=O)Rc、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、或C1-C6雜烷基，且其中Rc係氫、羥基、C1-C6烷基、C1-C6雜烷基、碳環基、(C1-C6-伸烷基)-碳環基、(C1-C6-雜伸烷基)-碳環基、雜環基、(C1-C6-伸烷基)-雜環基、(C1-C6-雜伸烷基)-雜環基、芳基、(C1-C6-伸烷基)-芳基、(C1-C6-雜伸烷基)-芳基、雜芳基、(C1-C6-伸烷基)-雜芳基、或(C1-C6-雜伸烷基)-雜芳基，其之各者係視需要地以以下者之一或多者取代：鹵素、羥基、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6雜烷基、碳環基、雜環基、芳基、或雜芳基；Rd和Re各自係獨立地選自氫、C1-C6烷基、或C1-C6雜烷基；且k係0、1或2。本發明不欲以任何方式受限於以上取代基之例示性列表。
化合物
於一個方面，本發明之特徵為一種具有結構式(I)之化合物： 或其醫藥上可接受的鹽，其中： 環A係芳基或雜芳基環；X1和X2之各者自係獨立地選自N和C(R6)；各R1和各R7係獨立地選自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、鹵基、C1-C6雜烷基、環烷基、芳基、雜芳基、芳氧基、芳烷基、雜環基、雜環烷基、硝基、腈基、-C(O)R、-OC(O)R、-C(O)OR、-(C1-C6伸烷基)-C(O)R、-SR、-S(O)2R、-S(O)2-N(R)(R)、-(C1-C6伸烷基)-S(O)2R、-(C1-C6伸烷基)-S(O)2-N(R)(R)、-N(R)(R)、-C(O)-N(R)(R)、-N(R)-C(O)R、-N(R)-C(O)OR、-(C1-C6伸烷基)-N(R)-C(O)R、-N(R)S(O)2R、和-P(O)(R)(R)；其中烷基、烯基、炔基、烷氧基、雜烷基、環烷基、芳基、雜芳基、芳氧基、芳烷基、雜環基、和雜環烷基之各者係獨立地以Ra取代0-5次；或二個R1或二個R7與其等所接附的碳原子一起形成獨立地以Rb取代0-5次的環烷基或雜環基環；R2、R3a、R3b、R4、R8a和R8b之各者係獨立地選自氫、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵基、羥基、C1-C6雜烷基、和-N(R)(R)；其中各烷基、烷氧基、和雜烷基係視需要且獨立地以Ra取代0-5次； R5和R9之各者係獨立地選自氫、C1-C6烷基、和C1-C6雜烷基；其中各烷基和雜烷基係視需要且獨立地以Ra取代0-5次；各R6係獨立地選自氫、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵基、C1-C6雜烷基、和-N(R)(R)；其中各烷基、烷氧基、和雜烷基係視需要且獨立地以Ra取代0-5次；各R係獨立地選自氫、羥基、鹵基、氫硫基、C1-C6烷基、C1-C6硫烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6雜烷基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基烷基、雜環基、和雜環烷基，其中烷基、硫烷基、烷氧基、雜烷基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基烷基、雜環基、和雜環烷基之各者係獨立地以Ra取代0-5次，或二個R與其等所接附的原子一起形成獨立地以Rb取代0-5次的環烷基或雜環基環；各Ra和各Rb係獨立地選自C1-C6烷基、鹵基、羥基、C1-C6雜烷基、C1-C6烷氧基、環烷基、雜環基、或腈基，其中烷基、雜烷基、烷氧基、環烷基和雜環基之各者係獨立地以R’取代0-5次；各R’係獨立地選自C1-C6烷基、C1-C6雜烷基、鹵基、羥基、環烷基或腈基；或二個R’與其等所接附的原子一起形成環烷基或雜環基環；m係0、1、或2；且n係0、1、2、或3。
於一些實施方式中，該化合物具有結構式(Ia)： 或其醫藥上可接受的鹽， 其中環A、X1、X2、R1、R2、R3a、R3b、R4、R5、R6、R7、R8a、R8b、R9、m和n係如針對結構式(I)所定義的。
於一些實施方式中，該化合物具有結構式(Ib)： 或其醫藥上可接受的鹽， 其中環A、X1、X2、R1、R2、R3a、R3b、R4、R5、R6、R7、R8a、R8b、R9、m和n係如針對結構式(I)所定義的。
於結構式I、(Ia)或(Ib)之任一者之一些實施方式中，R1係位於5-位置。於一些實施方式中，R1係視需要以Ra取代0-3次的C1-C4烷基。於一些實施方式中，m係1或2。於一些實施方式中，m係1。於一些實施方式中，m係1；R1係位於5-位置；且R1係視需要以Ra取代0-3次的C1-C4烷基。於一些實施方式中，R1係-CH3。
於結構式I或(Ia)之任一者之一些實施方式中，R2係選自氫、羥基、鹵基和O-C1-C4烷基。於一些實施方式中，R2係選自氫、羥基、氟基、 和-OCH3。
於結構式I、(Ia)或(Ib)之任一者之一些實施方式中，R3a、R3b、R8a和R8b之各者係獨立地選自氫和視需要以Ra取代0-3次的C1-C4烷基。於一些實施方式中，R3a、R3b、R8a和R8b之各者係獨立地選自氫和-CH3。於一些實施方式中，至少一對R3a和R3b或R8a和R8b同時係氫。於一些實施方式中，R3a、R3b、R8a和R8b之各者係氫。
於結構式I、(Ia)或(Ib)之任一者之一些實施方式中，R4係選自氫、C1-C4烷基、和O-C1-C4烷基，其中R4之各烷基部分係視需要以Ra取代0-3次。於一些實施方式中，R4係選自氫、-CH3和-OCH3。
於結構式I、(Ia)或(Ib)之任一者之一些實施方式中，R5係選自氫和視需要以Ra取代0-3次的C1-C4烷基。於一些實施方式中，R5係選自氫和-CH3。
於結構式I、(Ia)或(Ib)之任一者之一些實施方式中，各R6係獨立地選自氫、鹵基、和以Ra取代0-3次的C1-C4烷基。於結構式I、(Ia)或(Ib)之任一者之一些實施方式中，R6係選自氫和視需要以Ra取代0-3次的C1-C4烷基。於一些實施方式中，各R6係獨立地選自氫、氯基和-CH3。於一些實施方式中，各R6係獨立地選自氫和-CH3。於一些實施方式中，不超過一個R6不為氫。
於結構式I、(Ia)或(Ib)之任一者之一些實施方式中，環A係包含至少一個氮環原子的6員單環雜芳基。於一些實施方式中，環A係吡 啶或吡。於一些實施方式中，環A係選自和。
於結構式I、(Ia)或(Ib)之任一者之一些實施方式中，R7係視需要以Rb取代0-3次的雜芳基。於一些實施方式中，R7係視需要以Rb取代0-3次的5員單環雜芳基。於一些實施方式中，R7係視需要以Rb取代0-3次的5員單環含氮雜芳基(例如包含1或2個氮原子的5員單環雜芳基)。於一些實施方式中，R7係視需要以Rb取代0-3次的吡唑-1-基。於一些實施方式中，n係1。於一些實施方式中，n係1；且R7係視需要以Rb取代0-3次的吡唑-1-基。於一些實施方式中，R7係4-氟吡唑-1-基。
於結構式I、(Ia)或(Ib)之任一者之一些實施方式中，R9係選自氫和視需要以Ra取代0-3次的C1-C4烷基。於一些實施方式中，R9係氫。於一些實施方式中，R9係C1-C4烷基。於一些實施方式中，R5和R9皆係氫。
於另一個方面，本發明之特徵為具有結構結構式(II)的化合物： 、或其醫藥上可接受的鹽，其中： X1係選自N、CH和C(鹵基)；X2係選自N和CH；X3係選自N和CH；R12係選自氫、羥基、鹵基和O-C1-C4烷基； R14係選自氫、-C1-C4烷基與-O-C1-C4烷基；R15係選自氫和-C1-C4烷基；R16係選自氫和-C1-C4烷基；R17係選自氫和鹵基；且R19係選自氫和-C1-C4烷基。
於一些實施方式中，-C1-C4烷基係視需要經取代的。於一些實施方式中，-C1-C4烷基係經取代的。於一些實施方式中，-C1-C4烷基係未經取代的。
於一些實施方式中，該化合物係具有結構式(IIa)的化合物： 或其醫藥上可接受的鹽， 其中X1、X2、X3、R12、R14、R15、R17、R16和R19係如針對結構式(II)所定義的。
於一些實施方式中，該化合物係具有結構式(IIb)的化合物： 或其醫藥上可接受的鹽， 其中X1、X2、X3、R12、R14、R15、R17、R16和R19係如針對結構式(II)所定義的。
於結構式II、(IIa)或(IIb)之任一者之一些實施方式中，X1係N或CH。於一些實施方式中，X1係N。
於結構式II、(IIa)或(IIb)之任一者之一些實施方式中，X2係N或CH。
於結構式II、(IIa)或(IIb)之任一者之一些實施方式中，X3係N。於式II、(IIa)或(IIb)之任一者之一些實施方式中，X3係CH。
於結構式II、(IIa)或(IIb)之任一者之一些實施方式中，R12係選自氫、羥基、氟基和-OCH3。於一些實施方式中，R12係氫。於一些實施方式中，R12係羥基。
於結構式II、(IIa)或(IIb)之任一者之一些實施方式中，R14係選自氫、-CH3和-OCH3。於一些實施方式中，R14係氫。於一些實施方式中，R14係-CH3。
於結構式II、(IIa)或(IIb)之任一者之一些實施方式中，R12係選自氫和羥基；且R14係選自氫、-CH3和-OCH3。於一些實施方式中，R12和R14皆係氫。
於結構式II、(IIa)或(IIb)之任一者之一些實施方式中，R15係H或-CH3。
於結構式II、(IIa)或(IIb)之任一者之一些實施方式中，R16係選自氫和-CH3。於一些實施方式中，當X1係CH時，R16係-CH3。
於結構式II、(IIa)或(IIb)之任一者之一些實施方式中，R17係選自氫和氟基。於一些實施方式中，R17係氫。於一些實施方式中，R17係氟 基。
於結構式II、(IIa)或(IIb)之任一者之一些實施方式中，R19係H或-CH3。於一些實施方式中，R19係H。
於一些實施方式中，本發明之特徵為選自表1中的任何化合物的化合物。
於另一個方面，本發明之特徵為包含於本文中描述的結構式I、(Ia)、(Ib)、II、(IIa)、或(IIb)之化合物(例如表1中的化合物)或其醫藥上可接受的鹽、和醫藥上可接受的載劑的醫藥組成物。
於另一個方面，本發明之特徵為用於在細胞中或在患者中抑制RET活性的方法，其包含使該細胞與於本文中描述的化合物(例如表1中的化合物)或其醫藥上可接受的鹽、或其醫藥組成物接觸或將於本文中描述的化合物(例如表1中的化合物)或其醫藥上可接受的鹽、或其醫藥組成物投予至該患者的步驟。
於另一個方面，本發明之特徵為用於治療患有由異常RET活性所介導的病況之個體的方法，其包含投予至該個體治療有效量的於本文中描述的化合物(例如表1中的化合物)或其醫藥上可接受的鹽、或其醫藥組成物。
於另一個方面，本發明之特徵為用於治療已發展出對癌症治療的抗性之個體的方法，其包含投予至該個體治療有效量的於本文中描述的化合物(例如表1中的化合物)或其醫藥上可接受的鹽、或其醫藥組成物。於一些實施方式中，該個體已發展出對野生型RET抑制劑的抗性。
亦針對於本文中描述的用途設想此等化合物之醫藥上可接受的鹽。
「醫藥上可接受的鹽」係論及任何保留其生物特性且對於醫藥用途並非係毒性或否則非所欲的本發明之化合物之鹽。醫藥上可接受的鹽可衍生自各種各樣所屬技術領域中廣為人知的有機和無機相對離子且包括。如此鹽包括：(1)以諸如以下者之有機或無機酸形成的酸加成鹽：氫氯酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、胺磺酸、醋酸、三氟醋酸、三氯醋酸、丙酸、己酸、環戊基丙酸、羥乙酸、戊二酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、山梨酸、抗壞血酸、蘋果酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、3-(4-羥基苯甲醯基)苯甲酸、苦味酸、桂皮酸、苦杏仁酸、鄰苯二甲酸、月桂酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙-二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、4-氯基苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟腦酸、樟腦磺酸、4-甲基雙環[2.2.2]-辛-2-烯-1-甲酸、葡萄庚酸、3-苯基丙酸、三甲基醋酸、三級丁基醋酸、月桂基硫酸、葡萄糖酸、苯甲酸、麩胺酸、羥基萘甲酸、水楊酸、硬脂酸、環己基胺磺酸、奎尼酸、黏康酸和類似的酸；或(2)於以下者時形成的鹽(a)當親本化合物中出現的酸性質子被例如以下者之金屬離子置換時：鹼金屬離子、鹼土離子或鋁離子、或鹼金屬或鹼土金屬氫氧化物，諸 如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化鎂、氫氧化鋁、氫氧化鋰、氫氧化鋅、和氫氧化鋇、氨或(b)當親本化合物中出現的酸性質子與諸如以下者之有機鹼配位時：脂肪族、脂環、或芳香族有機胺，諸如氨、甲基胺、二甲基胺、二乙基胺、甲吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、乙二胺、離胺酸、精胺酸、鳥胺酸、膽鹼、N,N'-二苯甲基乙-二胺、氯基普羅卡因、二乙醇胺、普羅卡因、N-苯甲基苯乙胺、N-甲基還原葡糖胺哌、三(羥基甲基)-胺基甲烷、氫氧化四甲基銨、和類似者。醫藥上可接受的鹽進一步包括(僅以舉例方式)鈉、鉀、鈣、鎂、銨、四烷基銨和類似者，和當該化合物含有鹼性官能時，諸如以下者之非毒性有機或無機酸之鹽：氫氯酸鹽、氫溴酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、醋酸鹽、順丁烯二酸鹽、草酸鹽和類似者。
醫藥組成物
本發明之醫藥組成物包含一或多種本發明之化合物與一或多種生理上或醫藥上可接受的載劑。「醫藥上可接受的載劑」係論及涉及任何主題組成物或其組份之攜帶或運送的醫藥上可接受的材料、組成物或媒劑，諸如液體或固體填充劑、稀釋劑、賦形劑、溶劑或膠囊充填材料。各個載劑在與該主題組成物和其組份相容及對該患者非有害的意義上必須係「可接受的」。一些可充當醫藥上可接受的載劑的材料之實例包括：(1)糖，諸如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(2)澱粉，諸如玉米澱粉和馬鈴薯澱粉；(3)纖維素、和其衍生物，諸如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素與纖維素醋酸鹽；(4)粉末化西黃蓍膠；(5)麥芽；(6)明膠；(7)滑石；(8)賦形劑，諸如可可脂和栓 劑蠟；(9)油，諸如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油和大豆油；(10)二醇，諸如丙二醇；(11)多元醇，諸如丙三醇、山梨糖醇、甘露糖醇和聚乙二醇；(12)酯，諸如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)瓊脂；(14)緩衝劑，諸如氫氧化鎂和氫氧化鋁；(15)藻酸；(16)無熱原水；(17)等張鹽水；(18)Ringer氏溶液；(19)乙醇；(20)磷酸鹽緩衝溶液；及(21)其他於醫藥調配中利用的非毒性相容物質。
本發明之組成物可口服地、非經腸地、藉由吸入噴霧、外用地、直腸地、鼻地、頰地、陰道地或透過植入貯器投予。術語「非經腸」用於本文中包括皮下、靜脈內、肌肉內、關節內、滑液膜內、胸骨內、鞘內、肝內、病灶內和顱內的注射或灌注技術。於一些實施方式中，本發明之組成物係口服地、腹膜內地或靜脈內地投予。本發明之組成物之無菌可注射形式可係水性或油性懸浮液。此等懸浮液可根據所屬技術領域中已知的技術使用適合的分散劑或潤濕劑和懸浮劑調配。該無菌可注射製劑亦可係於非毒性非經腸可接受的稀釋劑或溶劑中的無菌可注射溶液或懸浮液，例如呈於1,3-丁二醇中的溶液。於可利用之可接受的媒劑和溶劑中者係水、Ringer氏溶液和等張氯化鈉溶液。此外，無菌不揮發油被例行用作為溶劑或懸浮介質。
針對此目的，可利用任何非刺激性不揮發油，包括合成性單-或二-甘油酯。脂肪酸，諸如油酸和其甘油酯衍生物係有用於可注射物之製備，而天然醫藥上可接受的油(諸如橄欖油或篦蔴油，特別是於其等之聚氧乙基化版本)亦如此。此等油溶液或懸浮液亦可含有一般用於醫藥上可接受的劑型(包括乳劑和懸浮液)之調配的長鏈醇稀釋劑或分散劑，諸如 羧基甲基纖維素或類似的分散劑。其他一般用於醫藥上可接受的固體、液體、或其他劑型之製造中之一般使用的界面活性劑，諸如Tween、Spans和其他乳化劑或生體可用率增強劑亦可用於調配目的。
本發明之醫藥上可接受的組成物可以包括(但不限於)膠囊、錠劑、水性懸浮液或溶液之任何口服可接受的劑型口服地投予。於供口服使用的錠劑之例子中，一般使用的載劑包括乳糖和玉米澱粉。典型地，亦添加潤滑劑(諸如硬脂酸鎂)。對於以膠囊形式口服投予，有用的稀釋劑包括乳糖與乾燥玉米澱粉。當水性懸浮液對於口服使用係所需時，活性成分係與乳化劑和懸浮劑組合。若所欲，亦可添加某些甜味劑、調味劑或著色劑。
供選擇地，本發明之醫藥上可接受的組成物可以用於直腸投予的栓劑之形式投予。此等可藉由將該劑與於室溫下係固體但於直腸溫度下係液體且因此在直腸中會融化並釋放藥物之適合的非刺激性賦形劑混合來製備。如此材料包括可可脂、蜂蠟與聚乙二醇。
本發明之醫藥上可接受的組成物亦可外用地投予，特別是當治療之標的包括可藉由外用施用輕易接近的區域或器官時，包括眼睛、皮膚、或下腸道之疾病。適合的外用調配物可被輕易地製備以用於此等區域或器官之各者。用於下腸道的外用施用可以直腸栓劑調配物之形式(參見以上)或以適合的灌腸劑調配物之形式完成。亦可使用外用跨皮貼片。
對於外用施用，醫藥上可接受的組成物可於含有懸浮或溶解在一或多種載劑中的活性組份之適合的軟膏中調配。用於本發明之化合物之外用投予的載劑包括(但不限於)礦物油、液體石蠟脂、白石蠟脂、丙 二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蠟和水。供選擇地，醫藥上可接受的組成物可於含有懸浮或溶解在一或多種醫藥上可接受之載劑中的活性組份之適合的洗劑或霜劑中調配。適合的載劑包括(但不限於)礦物油、去水山梨醇單硬脂酸酯、聚山梨糖醇酯60、十六烷基酯蠟、鯨蠟硬脂醇、2-辛基十二醇、苯甲醇和水。
本發明之醫藥上可接受的組成物亦可藉由鼻氣溶膠或吸入投予。如此組成物係根據醫藥調配技術領域中廣為人知的技術製備且可以於鹽水中的溶液之形式，利用苯甲基醇或其他適合的防腐劑、提高生體可用率的吸收促進劑、氟碳化合物、及/或其他習用助溶劑或分散劑製備。
可與載劑材料組合以以單一劑型製造組成物的本發明之化合物之量會隨著所治療的宿主、特殊的投予模式而變化。
劑量
本發明之化合物(包括醫藥上可接受的鹽和氘化變體)之毒性與治療效力可藉由標準醫藥程序於細胞培養或實驗動物中測定。LD50係對族群之50%而言為致命的劑量。ED50係於族群之50%中治療上有效的劑量。毒性與治療功效間的劑量比率(LD50/ED50)係治療指數。展現大的治療指數之化合物係較佳的。雖然可使用展現毒性副作用的化合物，應謹慎設計將如此化合物靶向受影響組織之位置的遞送系統以最小化對未受感染的細胞之潛在損害並(藉此)減少副作用。
可將從細胞培養分析和動物研究獲得的數據用於調配用於人類中的一個範圍之劑量。如此化合物之劑量可在包括ED50且毒性極小或 無毒性之一個範圍的循環濃度內。劑量可隨著所利用的劑型和所利用的投予途徑於此範圍內變化。對於任何化合物，治療有效劑量可從細胞培養分析初步估計。可於動物模型中調配劑量以達成包括如於細胞培養中測定的IC50(即達成症狀之半最大抑制的測試化合物之濃度)之循環血漿濃度範圍。可使用如此資訊以更精確地測定於人類中有用的劑量。於血漿中的水平可(例如)藉由高效液相色層分析法測量。
亦應瞭解用於任何特別患者的特定劑量與治療攝生法會取決於各種各樣的因子，包括所利用的特定化合物之活性、年齡、體重、一般健康、性別、飲食、投予之時間、排泄之速率、藥物組合、和治療醫師之判斷及欲治療的特別疾病之嚴重性。本發明之化合物於組成物中之量亦會取決於在該組成物中的特別化合物。
治療
RET融合已牽涉數種類型的癌症。一般而言，此等RET融合具有與在野生型RET中者相同的RET激酶功能域；因此，用於本文中，任何與野生型RET具有相同激酶功能域的RET蛋白質會被稱為「野生型RET」，除非另加註記。突變可至少在RET細胞外和激酶功能域中發生。突變可在RET激酶功能域中發生，導致RET之抗性突變體。
被核准用於與RET相關的病況或針對與RET相關的病況開發之例示性化合物的活性係於以下顯示。如所顯示的，該等化合物對野生型RET係有活性的，但對經突變形式活性遠較小(「野生型RET抑制劑」)。
本發明提供抑制野生型RET和RET之突變體(例如對目前之醫療常規治療有抗性的RET之突變體(「RET抗性突變體」))的化合物。此外，本發明之化合物可對野生型RET有選擇性(相較於其他激酶)，因此導致與抑制其他激酶有關聯的毒性減低。於一個方面，本發明之化合物相較於KDR對於RET有選擇性。於一個方面，本發明之化合物不會造成諸如高血壓、動脈栓塞、和出血的不良效應。
突變可使用結構生物學和電腦分析、以及藉由檢查其中序列改變會導致用於不同胺基酸的密碼子之密碼子序列來預測。使用如此方法，RET抗性突變體被預測會於RET蛋白質中的804看門殘基及/或於該看門殘基上或於該看門殘基附近的殘基具有點突變。於一些實施方式中，該突變可位於804、806、810、865、870、891、和918殘基之一或多者。RET抗性突變體之特殊實例包括：V804L、V804M、V804E、Y806C、Y806S、Y806H、Y806N、G810R、G810S、L865V、L870F、S891A和M918T突變體。
來自特殊的抑制劑(例如已知的RET野生型抑制劑)之投予的突變可藉由使細胞暴露至突變促進劑(諸如ENU)實驗地測定。洗滌細胞，接著以漸增濃度(2-100X增殖IC50)之所選化合物塗盤。接著於3-4週後收集有細胞過度生長的槽孔。接著定序RET激酶功能域以鑑認抗性突變(即保留酵素活性的RET蛋白質之改變形式)。抗性可藉由將此等細胞暴露至所選化合物而確認。已被實驗地鑑認的抗性突變體包括V804L、V804E、V804M、和Y806H突變體。於一些實施方式中，該突變係RET細胞外功能域中的半胱胺酸(C609、C611、C618、C620、C630、和C634)被任何其他胺基酸取代。於一些實施方式中，該RET半胱胺酸變體(影響C609、C611、C618、和C620)係「Janus突變」。於一些實施方式中，RET突變包括：RET C634W、RET M918T、V804L、V804E、V804M、V804L、V806C、Y806C、Y806S、Y806N、Y806H、G810R、G810S、L865V、L870F、和S891A突變體。
因為其等對於野生型RET和突變體RET的活性，於本文中描述的化合物可用於治療患有與異常RET活性有關聯的病況之患者。於本文中描述的化合物可提供用於腸躁症候群(IBS)、增殖性疾病、和任何其他與異常RET活性有關的病況之治療該等化合物可用於治療腸躁症候群。該等化合物可用於治療種種癌症。於一些實施方式中，該癌症係選自乳突狀甲狀腺癌(PTC)、髓質性甲狀腺癌(MTC)、嗜鉻細胞瘤(PC)、胰管腺癌、多發性內分泌瘤(MEN2A和MEN2B)、轉移性乳癌、睪丸癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、慢性骨髓單核球性白血病、結腸直腸癌、卵巢癌、和唾液腺之癌症。於一些實施方式中，該癌症係固態腫瘤。於一些實施方 式中，該與異常RET活性有關聯的病況係甲狀腺癌症(例如乳突狀甲狀腺癌、甲狀腺腺癌、或MTC，例如家族性MTC)、肺癌(例如肺腺癌或小細胞肺癌)、乳癌(例如動情素受體陽性腫瘤和內分泌抗性腫瘤，例如對以下者有抗性：雌激素調節劑(諸如他莫昔芬(tamoxifen))、封阻雌激素生物合成的劑(諸如芳香酶抑制劑)、和雌激素受體拮抗劑(諸如fulvestrant))、胰臟癌(例如胰臟之上皮細胞癌或胰管癌)、造血組織癌症(例如白血病(例如慢性骨髓單核球性白血病或急性骨髓性白血病)、結腸癌症(例如結腸癌)、黑色素瘤(例如皮膚或結締組織增生性惡性黑色素瘤)、前列腺癌、腎臟癌(例如腎細胞癌)、和頭頸腫瘤、神經胚細胞瘤、神經節細胞瘤(例如口或腸之神經節細胞瘤)、結腸癌症(例如散發性結腸癌症)、HSCR(希什斯普隆氏病)、腎臟疾病(例如腎臟發育不全或CAKUT(腎臟和尿路之先天性異常))、MEN2A(2A型多發性內分泌瘤)、或MEN2B(2B型多發性內分泌瘤)。於一個方面，MEN2A之特徵在於MTC且包括腎臟腫瘤嗜鉻細胞瘤。於RET中的半胱胺酸之取代係於患有MEN2A的個體中找到且亦常於FMTC中找到。RET細胞外功能域外顯子8突變(諸如G533C)或RET細胞內功能域(殘基E768、L790、Y791、V804、和S891)係與FMTC或MEN2A有關聯。於RET激酶功能域中的取代，Met918至Thr(M918T)或A883F係於患有MEN2B的個體中找到。RET M918T和RET A883F亦於散發性MTC中找到。
該等化合物亦可用於治療已發展出對野生型RET抑制劑的抗性之患者、或具有特殊的RET突變體之患者。該方法包括投予對一或多種RET抗性突變體有活性的本發明之化合物或組成物的步驟。於某些實施 方式中，該RET抗性突變體係選自V804L、V804M、V804E、Y806C、Y806S、Y806N、Y806H、G810R、G810S、L865V、L870F、S891A和M918T。「活性」意謂當於生化分析中針對至少一個抗性突變體測量時具有小於1μM、500nM、250nM、100nM、75nM、50nM、25nM、10nM、或5nM之IC50的化合物。
該等化合物亦可用於治療具有RET經改變的細胞、癌症、基因、或基因產物之個體。該RET改變可係(例如)點突變、插入、刪除、擴增、或融合、或其等之組合。
該等化合物亦可用於治療具有包含於本文之表3或表4描述的RET改變之RET經改變的細胞、癌症、基因、或基因產物之個體。於一些實施方式中，該個體具有RET與於表3所列RET融合伙伴間的融合，例如包含包含RET或其片段和表3之蛋白質或其片段的融合蛋白質。於一些實施方式中，該融合伙伴係RET之N端或C端。於一些實施方式中，該個體具有位於表4描述的RET之位置的改變。於一些實施方式中，該個體之細胞之次組(例如該個體之腫瘤細胞之次組)包含該RET改變。於一些實施方式中，該個體之細胞之次組(例如該個體之腫瘤細胞之次組)係RET經改變的。於一些實施方式中，該個體具有表3所列癌症，例如該個體具有表3所列RET突變及癌症兩者。
RET具有二個主要蛋白質和mRNA同功型，稱為RET51和RET9。於一些實施方式中，RET具有如以下以SEQ ID NO：1顯示的同功型RET51之序列。對應於SEQ ID NO：1之胺基酸724-1016的激酶功能域被強 調。除非另加指出，於本文中描述的胺基酸位置係論及以下顯示的RET51之編號。
SEQ ID NO：1：
於一些實施方式中，RET具有如以下SEQ ID NO：2中顯示的同功型RET9之序列(其中激酶功能域被強調)
SEQ ID NO：2：
於一些實施方式中，RET51係由具有SEQ ID NO：3之序列的核酸編碼：
於一些實施方式中，RET9係由具有SEQ ID NO：4之序列的核酸編碼：
於本文中描述的化合物和組成物可單獨投予或與其他化合物(包括其他RET調節性化合物、或其他治療劑)組合投予。於一些實施方式中，本發明之化合物或組成物可與一或多種選自以下者的化合物組合投予：卡博替尼(COMETRIQ)、凡德他尼(CALPRESA)、索拉非尼(蕾莎瓦(NEXAVAR))、Sunitinib(紓癌特(SUTENT))、Regorafenib(癌瑞格(STAVARGA))、泊那替尼(ICLUSIG)、貝伐單抗(Bevacizumab)(癌思停(AVASTIN))、Crizotinib(截剋瘤(XALKORI))、或吉非替尼(Gefitinib)(艾瑞莎(IRESSA))。本發明之化合物或組成物與該其他治療劑可藉由不同之相同投予途徑同時或相繼地投予。本發明之化合物與該其他治療劑可被包含在單一調配物中或在分開的調配物中。
實施例
以下實施例係意欲為闡明性，而非意欲以任何方式為限制性。
合成
本發明之化合物(包括其鹽和N-氧化物)可使用已知的有機合成技術製備且可根據數目眾多的可能合成性途徑(諸如該等以下流程圖中者)之任一者合成。用於製備本發明之化合物的反應可在可由有機合成技術領域中具有通常知識者輕易挑選的適合溶劑中實現。適合的溶劑可在於其反應被實現的溫度(例如範圍可在溶劑之冰點至溶劑之沸點的溫度)對起始材料(反應物)、中間物、或產物為實質上非反應性。給定反應可在一個溶劑或超過一個溶劑之混合物中實現。取決於特殊的反應步驟，用於特殊反應的適合溶劑步驟可由所屬技術領域中具有通常知識者挑選。
本發明之化合物之製備可涉及種種化學基團之保護和去保護。對於保護和去保護之需求(和適當的保護性基團之選擇)可由所屬技術領域中具有通常知識者輕易決定。保護性基團之化學可(例如)於Wuts和Greene,Protective Groups in Organic Synthesis,4th ed.,John Wiley & Sons：New Jersey,(2006)(其以其完整內容以引用方式併入本文中)中找到。
反應可根據任何所屬技術領域中所知的適合方法監視。例如，產物形成可藉由光譜手段(諸如核磁共振(NMR)光譜法(例如1H或13C)、紅外線(IR)光譜法、分光光度法(例如UV-可見光)、質譜法(MS))監視或藉由色層分析方法(諸如高效液相色層分析法(HPLC)或薄層色層分析法(TLC))監視。用於測定化合物之特徵的分析儀器和方法： LC-MS：除非另加指出，所有液相色層分析法-質譜法 (LC-MS)數據(針對純度和其為何分析的樣本)皆於22.4攝氏度下使用Agilent型號-1260 LC系統使用Agilent型號6120質譜儀利用配有Agilent Poroshel 120(EC-C18，2.7um顆粒大小，3.0 x 50mm尺寸)逆相管柱的ES-API離子化獲得。移動相由溶劑0.1%在水中的蟻酸和0.1%在乙腈中的蟻酸之混合物組成。利用於4分鐘之過程的95%水性/5%有機至5%水性/95%有機移動相的定梯度。流率被固定於1mL/min。
製備性LC-MS：製備性HPLC係於22.4攝氏度下在裝配有Luna 5u C18(2)100A，經AXIA填充，250 x 21.2mm逆相管柱的Shimadzu Discovery VP®製備性系統上進行。移動相由溶劑0.1%在水中的蟻酸和0.1%在乙腈中的蟻酸之混合物組成。利用於25分鐘之過程的95%水性/5%有機至5%水性/95%有機移動相之定梯度。流率被固定在20mL/min。於微波中實現的反應係在Biotage Initiator微波單元中完成。
矽凝膠色層分析法：矽凝膠色層分析法係在Teledyne Isco CombiFlash® Rf單元或Biotage® Isolera Four單元上進行。
質子NMR：除非另加指出，所有1H NMR光譜皆使用Varian 400MHz Unity Inova 400MHz NMR儀器獲得(擷取時間=3.5秒加上1秒延遲；16至64次掃描)。於被界定特徵處，所有質子皆在DMSO-d6溶劑中以百萬分之一(ppm)報導，相對於殘餘DMSO(2.50ppm)。
以下流程圖意欲提供與製備本發明之化合物連結的一般指引。所屬技術領域中具有通常知識者會瞭解到在該等流程圖中顯示的製備可使用有機化學之一般知識修改或最佳化以用於製備種種本發明之化合物。
芳基二鹵化物可以有機鋰或有機鎂鹵化物試劑(諸如n-BuLi或i-PrMgCl)處理，且該芳基金屬試劑可接著被加至經酯取代的環丁酮(商業上可購得或如在實施例6之「酮中間物之合成」中描述地製備的)。剩下的鹵化物可接著於SnAr條件或金屬催化偶合條件下經歷與芳基胺的偶合反應以給出三環酯中間物。該酯可接著在鹼性條件下被水解以給出酸，其可接著經歷與胺(商業上可購得或如在實施例8之「胺中間物之合成」中描述地製備的)的醯胺偶合反應。該等醯胺係於本文中描述的RET抑制劑之實例，但亦可被進一步修改。例如，三級醇可以諸如DAST的氟化劑處理以給出去氧氟化產物之混合物，其亦係RET抑制劑之實例。
經取代環烷基碘化物(商業上可購得或如在「碘化物中間物之合成」中描述地製備的)係以活性鋅處理。該鋅可藉由種種方法(包括但不限於Reike方法或以TMS-Cl和1,2-二溴乙烷處理)活化。該環烷基鋅試劑可接著在Negishi偶合條件下利用鈀催化偶合至雜芳基二鹵化物。可形成所得的碳-碳以給出非鏡像異構物之混合物，其可於此階段藉由色層分析法或其他分離技術分離。供選擇地，該非鏡像異構物可於隨後的轉變中用作為混合物並於不同階段分離。剩下的雜芳基鹵化物可接著於SnAr條件或鈀介導性偶合條件下經歷以芳基胺置換。三環羧酸酯可接著於酸性或鹼性條件下被水解以提供羧酸中間物。該羧酸中間物可接著被偶合至各種各樣的胺(諸如該等於以下在實施例8之標題「胺中間物之合成」中描述者)以提供醯胺終產物。
可於親核性芳香族取代反應條件下使用諸如二異丙基乙基胺(DIPEA)或三乙基胺(TEA)的鹼在極性溶劑中將雜芳基二鹵化物偶合至胺基吡唑以提供雙環環系統。該雙環雜芳基鹵化物可接著透過鈀介導性偶合反應(例如Negishi偶合)偶合至過量的烷基鋅試劑(典型為2當量)(M=Zn)以提供三環環系統。該烷基鋅試劑係藉由將鋅插入至經酯取代的烷基鹵化物(其係商業上可購得或如在「碘化物中間物之合成」中描述地製備的)之碳-鹵化物鍵中而製備。該偶合反應可給出非鏡像異構物之混合物，其於一些實例中可被直接分離而於其他實例中係於進一步的階段分離。羧酸酯可接著於於酸性或鹼性條件下水解以提供羧酸中間物。該羧酸中間物可接著被偶合至各種各樣的胺(諸如該等在以下實施例8之標題「胺中間物之合成」下描述者)以提供醯胺終產物。
實施例
以下實施例意欲為闡明性，而非意欲以任何方式為限制性。
實施例1.化合物109和相關類似物之一般合成 步驟1：3-(6-溴基-4-甲基吡啶-2-基)-3-羥基環丁烷甲酸甲酯之合成
將2,6-二溴基-4-甲基吡啶(1.50g，5.97mmol)在DCM(30mL)中的溶液冷卻至-78℃，並於-78℃下將n-BuLi(2.5M，2.60mL，6.56mmol)逐滴加至以上溶液。於-78℃下攪拌該溶液另外15min。將3-側氧基環丁烷甲酸甲酯(917mg，7.16mmol)加至該溶液，並於-78℃下攪拌所得的混合物共30min。接著藉由添加飽和的NH4Cl水溶液淬滅該混合物並以DCM萃取。將有機層結合在一起，在硫酸鈉上乾燥，過濾，並濃縮。藉由矽凝膠管柱純化殘餘物(PE：EA=2：1)以給出3-(6-溴基-4-甲基吡啶-2-基)-3-羥基環丁烷甲酸甲酯(1.0g，56%)，其呈白色固體，MS(ES+)C12H14BrNO3所需：299，找到：300[M+H]+。
步驟2：3-羥基-3-(4-甲基-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基胺基)吡啶-2-基)環丁烷甲酸酯之合成
於微波照射下將3-(6-溴基-4-甲基吡啶-2-基)-3-羥基環丁烷甲酸甲酯(400mg，1.33mmol)、5-甲基-1H-吡唑-3-胺(258mg，2.66mmol)、t-BuXPhos(69mg，0.40mmol)、Pd2(dba)3(182mg，0.20mmol)和KOAc(391mg，3.99mmol)在DMA(6mL)中的混合物加熱至140℃共1h。於冷卻至周圍溫度後，濃縮該混合物並藉由矽凝膠管柱純化(PE：EA=1：2)以給出3-羥基-3-(4-甲基-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基胺基)吡啶-2-基)環丁烷甲酸酯(120mg，29%)，其呈白色固體。MS(ES+)C16H20N4O3所需：316，找到：317[M+H]+。
步驟3：3-羥基-3-(4-甲基-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基胺基)吡啶-2-基)環丁烷甲酸酯之合成
於25℃下將2M LiOH水溶液(0.5mL，1mmol)加至3-羥基-3-(4-甲基-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基胺基)吡啶-2-基)環丁烷甲酸酯(120mg，0.38mmol)於MeOH(5mL)中的溶液。於25℃下攪拌該溶液共15h。濃縮該溶液以移除MeOH。藉由2M HCl酸化水溶液以使pH成為6。收集沈澱固體並乾燥以給出3-羥基-3-(4-甲基-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基胺基)吡啶 -2-基)環丁烷甲酸酯(100mg，88%)，其呈黃色固體。MS(ES+)C15H18N4O3所需：302，找到：303[M+H]+。
步驟4：(1S,4R)-N-((S)-1-(6-(4-氟基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙基)-4-羥基-4-(4-甲基-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基胺基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺(化合物109)之合成
於25℃下攪拌3-羥基-3-(4-甲基-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基胺基)吡啶-2-基)環丁烷甲酸酯(100mg，0.33mmol)、(S)-1-(6-(4-氟基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙胺氫氯酸鹽(80mg，0.33mmol)、HATU(125mg，0.33mmol)和DIEA(128mg，0.99mmol)在DMA(3mL)中的混合物共2h。濃縮溶液並藉由製備性HPLC純化以給出標題產物(60mg，37%)，其呈白色固體。MS(ES+)C25H27FN8O2所需：490，找到：491[M+H]+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 11.70(s,1H),8.86(s,1H),8.68(d,1H,J=4.8Hz),8.39(d,1H,J=0.8Hz),8.35(d,1H,J=8.0Hz),7.95-7.86(m,3H),6.94(s,1H),6.74(s,1H),6.14(s,1H),5.68(s,1H),5.03-5.00(m,1H),3.00-2.98(m,1H),2.63-2.55(m,2H),2.42-2.32(m,2H),2.21(s,3H),2.18(s,3H),1.39(d,3H,J=7.2Hz)。
實施例2：化合物113和相關類似物之一般合成 步驟1：(1S,3R)-3-氟基-N-((S)-1-(6-(4-氟基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙基)-3-(4-甲基-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基胺基)吡啶-2-基)環丁烷甲醯胺之合成
將(1S,3R)-N-((S)-1-(6-(4-氟基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙基)-3-羥基-3-(4-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)環丁烷甲醯胺(40mg，0.082mmol)在DCM(4mL)中的混合物冷卻至0℃。於0℃下將DAST(39mg，0.24mmol)加至該混合物。於25℃下攪拌所得的混合物共1h。濃縮該混合物並藉由製備性HPLC純化以給出標題化合物(15.6mg，39%)，其呈白色固體。MS(ES+)C25H26F2N8O所需：492，找到：493[M+H]+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 12.50-11.50(br,1H),10.00-9.00(br,1H),8.66(d,1H,J=4.0Hz),8.56(d,1H,J=6.0Hz),8.39(d,1H,J=2.0Hz),7.94-7.85(m,3H),6.82(s,1H),6.69(s,1H),6.34(s,1H),5.09-5.05(m,1H),3.46-3.40(m,2H),3.29-2.95(m,2H),2.55-2.50(m,1H),2.24(s,3H),2.16(s,3H),1.42(d,3H,J=7.2Hz)。
實施例3.化合物117和相關類似物之合成 步驟1：3-(6-溴基-4-甲基吡啶-2-基)-3-甲氧基環丁烷-1-甲酸甲酯之合成
將3-(6-溴基-4-甲基吡啶-2-基)-3-羥基環丁烷甲酸甲酯(2.2g，7.3mmol)在DMF(66mL)中的混合物冷卻至0℃。添加氫化鈉(60%在油中的分散液，1.45g，36.6mmol)min，並於15min後添加碘甲烷(2.08g，14.7mmol)。移除冷卻浴並拌於周圍溫度下攪拌反應混合物共3h。接著在醋酸乙酯和水間分配該混合物，並以鹵水洗滌有機層。在硫酸鈉上乾燥經洗滌的有機層，過濾，並濃縮濾出物。藉由快速管柱色層分析法在矽凝膠上純化殘餘物(梯度洗提，0至100%醋酸乙酯-己烷)以給出3-(6-溴基-4-甲基吡啶-2-基)-3-甲氧基環丁烷-1-甲酸甲酯(1.6g，70%)
步驟2-4：(1S,3R)-N-((S)-1-(6-(4-氟基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙基)-3-甲氧基-3-(4-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)環丁烷-1-甲醯胺之合成
標題化合物係使用合成方案1及實施例1中描述的程序自3-(6-溴基-4-甲基吡啶-2-基)-3-甲氧基環丁烷-1-甲酸甲酯製備。MS(ES+)C26H29FN8O2所需：504，找到：505[M+H]+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.68(d,J=4.5Hz,1H),8.51(d,J=7.7Hz,1H),8.40(d,J=1.7Hz,1H),7.95-7.88(m,3H),7.25(s,1H),7.07(s,1H),5.98(s,1H),5.03-4.98(m,1H),3.07(s,3H),2.97-2.83(m,2H),2.58(t,J=9.2Hz,3H),2.49(s,3H),2.27(s,3H),1.41(d,J=7.0Hz,3H)。
實施例4：化合物122和相關類似物之一般合成 步驟1：(1s,3s)-3-(2-氯基-6-甲基嘧啶-4-基)-1-甲氧基環丁烷-1-甲酸乙酯之合成
在壓力容器中於氮流下將3-碘基-1-甲氧基環丁烷-1-甲酸乙酯(1.00g，3.52mmol)溶解在二甲基乙醯胺(11.7mL)中。通過注射器快速地添加Rieke鋅(5.1mL在THF中的50mg/mL懸浮液，3.87mmol)。蓋上該容器並於周圍溫度下攪拌共15分鐘。於氮流下打開該容器並添加2,4-二氯基-6-甲基嘧啶(689mg，4.22mmol)接著添加PdCl2dppf(258mg，0.352mmol)。蓋上該容器並加熱至70℃共3h。粗反應混合物之LCMS顯示~3：1比率之產物異構物。接著將反應混合物冷卻至室溫，以醋酸乙酯稀釋，並 透過矽藻土過濾。將濾出物轉移至分液漏斗並以水(3x)、鹵水洗滌，並在硫酸鈉上乾燥。過濾乾燥溶液，並濃縮濾出物。藉由快速管柱色層分析法在矽凝膠上純化殘餘物(梯度洗提，0至50%醋酸乙酯-己烷)以給出(1S,3S)-3-(2-氯基-6-甲基嘧啶-4-基)-1-甲氧基環丁烷-1-甲酸乙酯(323mg，32%)，其呈無色油。丟棄次要異構物。MS(ES+)C15H22N2O3S所需：310，找到：311[M+H]+。
步驟2-4：(1R,3S)-N-((S)-1-(6-(4-氟基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙基)-3-(6-甲基-2-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)嘧啶-4-基)環丁烷-1-甲醯胺之合成
標題化合物係使用與於合成方案1及實施例1中者相同的三步驟程序(交叉偶合、水解、和醯胺偶合)自(1S,3S)-3-(2-氯基-6-甲基嘧啶-4-基)-1-甲氧基環丁烷-1-甲酸乙酯(192mg，0.53mmol)製備以給出白色固體。MS(ES+)C25H28FN9O2所需：505，找到：506[M+H]+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.77(s,1H),9.24(s,1H),8.67(dd,J=4.5,0.8Hz,1H),8.52(d,J=8.2Hz,1H),8.44(d,J=2.2Hz,1H),7.99(dd,J=8.6,2.3Hz,1H),7.94-7.74(m,2H),6.54(s,2H),5.17-5.01(m,1H),3.16-3.03(m,4H),2.71-2.60(m, 1H),2.57-2.36(m,4H),2.26(s,3H),2.17(s,3H),1.47(d,J=7.1Hz,3H)。
實施例5.化合物108和相關類似物之一般合成 步驟1：2-氯基-6-甲基-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺之合成
於60℃下將2,4-二氯基-6-甲基-嘧啶(120.00g，736.2mmol，1.00eq)、5-甲基-1H-吡唑-3-胺(78.65g，0.81mol，1.10eq)和DIPEA(142.72g，1.10mol，1.50eq)在DMSO(400mL)中的懸浮液加熱共16hr。TLC(PE/EA，5：1，1：1)顯示反應完全。將反應混合物冷卻至30℃並倒入冰水(800mL)中。以MTBE(800mL x 10)萃取所得的混合物。以水(400mL x 3)、鹵水(400mL x 3)洗滌結合在一起的有機層並在Na2SO4上乾燥。於過濾後，於減壓下濃縮濾出物並自DCM(10mL/g)再結晶殘餘物以提供2-氯基-6-甲基-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺(105.60g，472.14mmol，64%)，其呈黃色固體。藉由LC-MS和NMR確認結構。
步驟2：1-甲基-3-(4-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)嘧啶-2-基)環丁烷-1-甲酸甲酯之合成
將3-碘基-1-甲基環丁烷-1-甲酸甲酯(659mg，2.59mmol)溶解在於微波反應小瓶中之二甲基乙醯胺(3.2mL)中。將該小瓶排氣並以氮回填。透過注射器快速添加Rieke鋅(4.2mL在THF中的50mg/mL懸浮液，3.2mmol)。蓋上容器並於周圍溫度下攪拌共15分鐘。於氮流下打開該容器並添加2-氯基-6-甲基-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺(290mg，1.30mmol)接著添加PdCl2dppf(285mg，0.389mmol)。蓋上該容器並加熱至80℃共2h。接著將反應混合物冷卻至室溫，以醋酸乙酯稀釋，並透過矽藻土過濾。將濾出物轉移至分液漏斗並以水(3x)、鹵水洗滌，並在硫酸鈉上乾燥。過濾乾燥溶液，並濃縮濾出物。藉由快速管柱色層分析法在矽凝膠上純化殘餘物(梯度洗提，0至10%甲醇-醋酸乙酯)以給出1-甲基-3-(4-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)嘧啶-2-基)環丁烷-1-甲酸甲酯(80mg，20%)，其呈淺棕色固體。非鏡像異構物之混合物於此時點未被分離。MS(ES+)C16H21N5O2所需：315，找到：316[M+H]+。
步驟3及4：(1R,3S)-N-((S)-1-(6-(4-氟基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙基)-1-甲基-3-(4-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)嘧啶-2-基)環丁烷-1-甲醯胺(化合物108)和(1S,3R)-N-((S)-1-(6-(4-氟基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙基)-1-甲基-3-(4-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)嘧啶-2-基)環丁烷-1-甲醯胺(化合物107)之合成
標題化合物係使用與合成方案1相同的二步驟程序(水解和醯胺偶合)自1-甲基-3-(4-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)嘧啶-2-基)環丁烷-1-甲酸甲酯(82mg，0.26mmol)製備。非鏡像異構物係藉由逆相HPLC分離(梯度洗提，10% to 50%乙腈-水加上0.1% TFA添加物)。將含有該等化合物的流份結合在一起並在醋酸乙酯和飽和的碳酸氫鈉水溶液間分配。以鹵水洗滌有機層，在硫酸鈉上乾燥，過濾，並濃縮。波峰1係化合物107(白色固體，5mg，於二個步驟4%)，波峰2係化合物108(白色固體，23mg，於二個步驟18%)。針對此二個化合物之光譜數據係於化合物表中呈現。
實施例6.酮中間物之合成 1-甲氧基-3-側氧基環丁烷-1-甲酸乙酯
步驟1：3-(苯甲氧基)-1-甲氧基環丁烷-1-甲酸之合成
於0℃下將KOH(12.74g，227.0mmol)於MeOH(70mL)中的溶液加至3-(苯甲氧基)環丁-1-酮(5.00g，28.4mmol)和溴仿(57.4g，227mmol)之混合物。移除冷卻浴並於20℃下攪拌該混合物共16h。LCMS顯示反應完全且主要者係所欲的產物。接著添加水(100mL)且該混合物係及以DCM(3 x 80mL)萃取。以氫氯酸水溶液(0.5N)將水相之pH調整至3，接著以EtOAc(3 x 100mL)萃取。以鹵水(3 x 50mL)洗滌結合在一起的有機層，在硫酸鈉上乾燥，過濾，並於減壓下濃縮。獲得呈棕色固體的粗產物(4.8g)，其不經進一步純化就被直接用於下一個步驟
步驟2：3-(苯甲氧基)-1-甲氧基環丁烷-1-甲酸乙酯之合成
於0℃下將碳酸鉀(5.62g，40.6mmol)與碘乙烷(4.75g，30.5mmol)加至3-(苯甲氧基)-1-甲氧基環丁烷-1-甲酸(4.80g，20.3mmol)在DMF(40mL)中的溶液。於20℃下攪拌反應混合物共16h，接著在水和醋酸乙酯間分配。以醋酸乙酯(2 x)進一步萃取水層，並將有機層結合在一起。LCMS顯示反應完全。將H2O(100mL)加至該混合物並以EA(100mL*3)萃取。以鹵水洗滌結合在一起的有機層，在硫酸鈉上乾燥，過濾，並於減壓下濃縮。藉由快速管柱色層分析法在矽凝膠上純化殘餘物(PE：EA=10：1)以給出3-(苯甲氧基)-1-甲氧基環丁烷-1-甲酸乙酯(4.80g，79%產率)，其呈黃色油。
步驟3：3-羥基-1-甲氧基環丁烷-1-甲酸乙酯之合成
於周圍溫度下在高壓反應容器中將在碳上的氫氧化鈀(200mg)加至3-(苯甲氧基)-1-甲氧基環丁烷-1-甲酸乙酯(2.0g，7.6mmol)於EtOH(80mL)中的溶液。將容器排氣並以氫回填共三個循環，並接著於50psi下以氫填充。於50psi下攪拌反應混合物共16h，接著排氣並以氮回填。過濾反應混合物，並濃縮濾出物以給出3-羥基-1-甲氧基環丁烷-1-甲酸乙酯(1.0g，76%產率)，其呈淺黃色油。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 4.46-4.42(m,1H),4.27(q,J=7.2Hz,2H),3.27(s,3H),2.66-2.58(m,2H),2.41-2.34(m,2H),1.33(t,J=7.2Hz,3H)。
步驟4：1-甲氧基-3-側氧基環丁烷-1-甲酸乙酯之合成
於20℃下將DMP(6.04g，14.2mmol)加至3-羥基-1-甲氧基環丁烷-1-甲酸乙酯(1.60g，9.19mmol)在DCM(10mL)中的溶液。攪拌反應混合物共16h，而TLC分析顯示一個新點之形成(PE：EA=10：1，Rf=0.35，藉由I2染色)。過濾反應混合物並於減壓下濃縮有機相以給出粗產物。藉由快速管柱色層分析法在矽凝膠上純化殘餘物(PE：EA=10：1)以給出標題化合物(1.40g，75.2%產率)，其呈黃色油。
實施例7.碘化物中間物之合成 3-碘基-1-甲氧基環丁烷-1-甲酸乙酯
步驟1：基1-甲氧基-3-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)環丁烷-1-甲酸乙酯之合成
將3-羥基-1-甲氧基環丁烷-1-甲酸乙酯(29.4g，129mmol)和2,6-二甲吡啶(29.5mL，253mmol)在DCM(500mL)中的溶液冷卻至-10℃。接著於45min將三氟甲磺酸酐(50g，177mmol)逐滴加至經冷卻溶液。攪拌反應混合物共1h，接著以飽和的氯化銨溶液(500mL)淬滅並將各層分開。在硫酸鈉上乾燥有機層，過濾，並濃縮濾出物以給出1-甲氧基-3-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)環丁烷-1-甲酸乙酯，其呈棕色油，其不經任何純化就被直接用於下一個步驟。
步驟2：3-碘基-1-甲氧基環丁烷-1-甲酸乙酯之合成
於周圍溫度下將來自以上者之整個粗1-甲氧基-3-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)環丁烷-1-甲酸乙酯(假定為169mmol)在DMF(170mL)中的溶液置於水浴中。將碘化鈉(76g，507mmol)加至該溶液並於周圍溫度下攪拌反應混合物共16h。以水(1L)稀釋反應混合物並以醋酸乙酯(2 x 400mL)萃取。將有機層結合在一起並依序以水(3 x 1L)、飽和的硫代硫酸鈉溶液、和鹵水洗滌。接著在硫酸鈉上乾燥有機層並過濾，並濃縮濾出物。藉由快速管柱色層分析法在矽凝膠上純化殘餘物(梯度洗提，0至20%醋酸乙酯-己烷)以給出標題化合物(31.5g，於二個步驟66%產率)，其呈無色油。MS(ES+)C8H13IO3所需：284，找到：285[M+H]+。1H NMR(400MHz,氯訪-d)δ 4.33(p,J=8.4Hz,1H),4.25(q,J=7.1Hz,2H),3.24(s,3H),3.20-3.13(m,2H),2.82-2.71(m,2H),1.31(t,J=7.1Hz,3H)。
3-碘基-1-甲基環丁烷-1-甲酸甲酯
步驟1：1-甲基-3-((甲基磺醯基)氧基)環丁烷-1-甲酸甲酯之合成
於0℃下將甲磺醯氯(0.60mL，7.6mmol)加至3-羥基-1-甲基環丁烷-1-甲酸甲酯(1.00g，6.94mmol)和三乙胺(1.26mL，9.02mmol)之溶液。於添加後，移除冷卻浴並攪拌反應混合物共70min。接著在DCM和氫氯酸水溶液(1N)間分配反應混合物。以飽和的碳酸氫鈉水溶液、鹵水洗滌有機層，並接著在硫酸鈉上乾燥。接著過濾該混合物，並濃縮濾出物以給出1-甲基-3-((甲基磺醯基)氧基)環丁烷-1-甲酸甲酯(1.48g，96%)，其呈淺黃色油，其不經任何進一步純化就被用於下一個步驟。
步驟2：3-碘基-1-甲基環丁烷-1-甲酸甲酯之合成
將碘化鈉(3.79g，25.3mmol)加至1-甲基-3-((甲基磺醯基)氧基)環丁烷-1-甲酸甲酯(1.41g，6.32mmol)在DMF(12.6mL)中的溶液。將反應混合物加熱至80℃共46h，接著冷卻至周圍溫度並在DCM和水間分配。在硫酸鈉上乾燥有機層，過濾，並濃縮。藉由快速管柱色層分析法在矽膠上純化殘餘物(梯度洗提，0至15%醋酸乙酯-己烷)以給出標題化合物(659mg，41%)，其呈無色油。MS(ES+)C7H11IO2所需：254，找到：255[M+H]+。
實施例8.胺中間物之合成 (S)-1-(6-(4-氟基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙-1-胺
步驟1：1-(6-(4-氟基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙-1-酮
將4-氟基-1H-吡唑(4.73g，55mmol)和碳酸鉀(17.27g，125mmol)結合在一起並在打開的密封管內在N,N-二甲基甲醯胺(41.7mL)中攪拌共10分鐘，之後添加2-溴基-5-乙醯基吡啶(10g，50mmol)。密封該反應管並於100℃下攪拌20個小時。接著將反應混合物冷卻至室溫並倒入水(~700mL)中。音振該混合物並攪拌共20分鐘。藉由過濾分離出米色固體，以小量的水洗滌，並乾燥以產生1-(6-(4-氟基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙-1-酮(9.81g，96%產率)。MS：M+1=206.0。
步驟2：(R)-N-((S)-1-(6-(4-氟基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺
將(R)-(-)-三級丁基亞磺醯胺(5.79g，47.8mmol)接著將乙氧化鈦(IV)(21.8g，96mmol)加至1-(6-(4-氟基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙-1-酮(9.806g，47.8mmol)在THF(96mL)中的經攪拌室溫溶液。於75℃下在油浴上攪拌該溶液共15個小時。將反應溶液冷卻至室溫並接著於下一個步驟前冷卻至-78℃(外部溫度)。於接近55分鐘期間將L-三仲丁基硼氫化鋰(143mL在THF中之1N，143mmol)逐滴加至-78℃溶液。於添加期間，觀察到一些起泡。於添加完成後接著於-78℃下攪拌反應共15分鐘，之 後加溫至室溫。於自冷浴移出期間所取的樣本之LC-MS顯示反應完全。將反應冷卻至-50℃並以甲醇(~10mL)緩慢淬滅，接著倒入水(600mL)中並攪拌。藉由過濾移出灰白色沈澱物，使用醋酸乙酯洗滌。以醋酸乙酯(800mL)稀釋濾出物，將各層分開，並在硫酸鈉上乾燥有機層，過濾，並濃縮。藉由矽凝膠色層分析法純化粗產物以產生(R)-N-((S)-1-(6-(4-氟基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(10.5g，99%純度，70.3%產率)，其呈黃色固體。MS：M+1=311.1。
步驟3：(S)-1-(6-(4-氟基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙-1-胺
攪拌(R)-N-((S)-1-(6-(4-氟基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(10.53g，33.9mmol))在甲醇(79mmol)和4N HCl/二(85mL，339mmol)中的溶液2.5個小時。LC-MS顯示反應完全。將反應溶液倒入二乙醚(300mL)中。黏性固體形成。以醋酸乙酯(200mL)處理混合物並音振。輕輕倒出溶劑，並將黏性固體以更多醋酸乙酯(~200mL)處理，音振並攪拌。將黏性固體團轉變成懸浮液。藉由過濾分離淺黃色固體，以較小量之醋酸乙酯洗滌，並乾燥以產生(S)-1-(6-(4-氟基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙-1-胺(7.419g，78%產率)。LC-MS確認高純度的所欲產物。MS：M+1=207.1。
(S)-1-(5-(4-氟基-1H-吡唑-1-基)吡 -2-基)乙-1-胺
步驟1：1-(5-(4-氟基-1H-吡唑-1-基)吡 -2-基)乙-1-酮
於周圍溫度下將氫化鈉(60wt%，276mg，6.90mmol)加至1-(5-氯吡-2-基)乙酮(800mg，5.11mmol)和4-氟基-1H-吡唑(484mg，5.62mmol)在N,N-二甲基甲醯胺(6.0mL)中的混合物共10分鐘。接著將反應混合物倒入水(70mL)中並音振並攪拌共20分鐘。藉由過濾分離暗紅色固體，以小量的水洗滌，並乾燥成1-(5-(4-氟基-1H-吡唑-1-基)吡-2-基)乙-1-酮(919mg，95%產率)。MS：M+1=207。
步驟2：(R)-N-((S)-1-(5-(4-氟基-1H-吡唑-1-基)吡 -2-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺
將(R)-(-)-三級丁基亞磺醯胺(2.75g，22.7mmol)接著將乙氧化鈦(IV)(10.3g，45.3mmol)加至1-(5-(4-氟基-1H-吡唑-1-基)吡-2-基)乙-1-酮(4.67g，22.7mmol)在THF中(45mL)之經攪拌室溫溶液。於75℃下在油浴上攪拌該溶液共20個小時。將反應溶液冷卻至室溫並接著在下一個步驟前冷卻至-78℃。於50分鐘將L-三仲丁基硼氫化鋰(50.1mL在THF中的1N，50.1mmol)逐滴加至-78℃溶液。於添加期間，觀察到一些起泡。接著於添加完成15分鐘後於加溫至室溫前於-78℃下攪拌反應。於自冷浴移 出期間所取的樣本之LC-MS顯示反應完全。將反應冷卻至-60℃並以甲醇(1mL)緩慢淬滅，接著倒入水(100mL)中並攪拌。過濾混合物並進一步以醋酸乙酯洗滌固體。以醋酸乙酯稀釋濾出物，將各層分開，並在硫酸鈉上乾燥有機層。過濾乾燥溶液，並濃縮濾出物。藉由快速管柱色層分析法純化殘餘物(梯度洗提，0至100%醋酸乙酯-二氯基甲烷)以給出(R)-N-((S)-1-(5-(4-氟基-1H-吡唑-1-基)吡-2-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(1.04g，14%)，其呈棕色固體。MS：M+1=312。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.12(d,J=1.4Hz,1H),8.73(d,J=4.5Hz,1H),8.59(d,J=1.4Hz,1H),8.03(d,J=4.1Hz,1H),5.69(d,J=5.7Hz,1H),4.62(p,J=6.8Hz,3H),1.57(d,J=6.9Hz,3H),1.12(s,9H)。
步驟3：(S)-1-(5-(4-氟基-1H-吡唑-1-基)吡 -2-基)乙-1-胺
於周圍溫度下攪拌(R)-N-((S)-1-(5-(4-氟基-1H-吡唑-1-基)吡-2-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(1.04g，3.34mmol)在甲醇(7.8mL)和4N HCl/二(8.34mL，33.4mmol)中的溶液共1.5h。將反應混合物倒入二乙醚(100mL)中。藉由過濾分離淺米色固體以提供(S)-1-(5-(4-氟基-1H-吡唑-1-基)吡-2-基)乙-1-胺(689mg，85%產率)。MS：M+1=208。
(5-(4-氟基-1H-吡唑-1-基)吡 -2-基)甲胺
步驟1：5-(4-氟基-1H-吡唑-1-基)吡 -2-甲腈
將4-氟基-1H-吡唑(170mg，2.0mmol)和醋酸鉀(395mg，4.0mmol)加至5-氯基吡-2-甲腈(280mg，2.0mmol)在DMF中的溶液。於100℃下攪拌混合物共4個小時。將反應混合物冷卻至20℃，倒入鹵水(25mL)中，並以醋酸乙酯萃取。在硫酸鈉上乾燥有機層，濃縮並藉由管柱色層分析法純化(己烷：醋酸乙酯=5：1)以給出5-(4-氟基-1H-吡唑-1-基)吡-2-甲腈(310mg，產率82%)。藉由LC-MS確認結構。
步驟2：(5-(4-氟基-1H-吡唑-1-基)吡 -2-基)甲胺
於0℃下將NaBH4(380mg，10mmol)加至5-(4-氟基-1H-吡唑-1-基)吡-2-甲腈(190mg，1.0mmol)和NiCl2(12mg，0.1mmol)於MeOH(5mL)中的混合物。於0℃下攪拌該混合物共2個小時，以水性NH4Cl淬滅並藉由HPLC純化以給出(5-(4-氟基-1H-吡唑-1-基)吡-2-基)甲胺(160mg，產率82%)。藉由LC-MS確認結構。
(6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)甲胺
步驟1：6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)菸鹼甲腈
將3,5-二甲基-1H-吡唑(210mg，2.2mmol)和Cs2CO3(1.4g，4.4mmol)加至6-氯菸鹼甲腈(300mg，2.2mmol)在DMF(10mL)中的溶液。於90℃下攪拌混合物共16h。將水(25mL)加至反應混合物，並過濾該混合物。以水洗滌固體並在真空下乾燥以給出6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)菸鹼甲腈(320mg，產率74.6%)。
步驟2：((6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)甲基)胺甲酸三級丁酯
將NiCl2(19mg，0.15mmol)、(Boc)2O(654mg，3.0mmol)和NaBH4(142mg，3.8mmol)加至在MeOH(10mL)中的6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)菸鹼甲腈(300mg，1.5mmol)。於周圍溫度下攪拌混合物共3h。添加飽和的氯化銨水溶液並在真空下移除MeOH。接著以醋酸乙酯分配水懸浮液，並將各層分開。以飽和的碳酸氫鈉溶液(2×50mL)洗滌有機層。以無水硫酸鈉乾燥有機層，過濾，並在真空下濃縮以給出450mg目標化合物，其不經進一步純化就被用於下一個步驟。
步驟3：6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)菸鹼甲腈
將HCl在二中的溶液(4.0M，10mL)加至化合物((6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)甲基)胺甲酸三級丁酯(450mg)。攪拌混合物共2h，接著於減壓下乾燥以給出標題化合物(350mg)，其呈淺棕色固體，其不經進一步純化就使用。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.51(d,J=2.1Hz,1H),8.34(s,3H),8.03(dd,J=8.5,2.4Hz,1H),7.87(d,J=8.5Hz,1H),6.14(s,1H),4.12(q,J=5.7Hz,2H),2.59(s,3H),2.21(s,3H)。
(6-(4-氯基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)甲胺
步驟1：6-(4-氯基-1H-吡唑-1-基)菸鹼甲腈
將4-氯基-1H-吡唑(227mg，2.2mmol)和Cs2CO3(1.4g，4.4mmol)加至6-氯基菸鹼甲腈(300mg，2.2mmol)在DMF(10mL)中的溶液。於90℃下攪拌混合物共16h。將水(25mL)加至該混合物，並過濾該混合物。以水洗滌固體並在真空下乾燥以給出6-(4-氯基-1H-吡唑-1-基)菸鹼甲腈(380mg，84%)。
步驟2：((6-(4-氯基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)甲基)胺甲酸三級丁酯
將NiCl2(19mg，0.17mmol)、(Boc)2O(741mg，3.4mmol)和NaBH4(163mg，4.3mmol)加至於MeOH(10mL)中的6-(4-氯基-1H-吡唑-1-基)菸鹼甲腈(350mg，1.7mmol)。於周圍溫度下攪拌混合物。共3h。添加飽和的氯化銨水溶液並在真空下移除MeOH。接著以醋酸乙酯分配水性懸浮液，並將各層分開。以飽和的碳酸氫鈉溶液(2×50mL)洗滌有機層。以無水硫酸鈉乾燥有機層，過濾，並在真空下濃縮以給出480mg目標化合物，其不經進一步純化就被用於下一個步驟。
步驟3：(6-(4-氯基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)甲胺
於周圍溫度下將HCl在二中的溶液(4.0M，10mL)加至((6-(4-氯基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)甲基)胺甲酸三級丁酯(450mg，1.5mmol)。攪拌混合物共2h，接著於減壓下乾燥以給出標題化合物(290mg)，其呈淺棕色固體，其不經進一步純化就使用。MS：M+1=209。
用以製備本文中揭示的化合物之合成方案係於以下指出。針對於本文中揭示的化合物獲得的NMR和LC MS數據亦於以下顯示。
實施例9：化合物之生化活性之測量
為評估化學化合物對所關注的相關激酶之活性，使用Caliper LifeSciences電泳移動性偏移技術平台。於存在激酶和ATP下培養經螢光標記的受質胜肽，以使得該胜肽之反映性部分被磷酸化。於反應最後，在施加電位差下使經磷酸化(產物)和未經磷酸化(受質)胜肽之混合物通過Caliper EZ Reader 2之微流系統。在產物胜肽上的磷酸鹽基團之存在提供受質胜肽間質量和電荷之差異，導致樣本中受質和產物池之分離。由於該等池通過儀器內之LED，此等池被偵測並解析成分開的波峰。此等波峰間之比率因此反映在該等條件下於該槽孔中該濃度的該化學物質之活性。
於KM的RET野生型分析
在384槽孔盤之各個槽孔內，於25℃下於存在或不存在一給藥濃度系列的化合物(1% DMSO最終濃度)下將7.5nM-10nM的野生型RET(ProQinase 1090-0000-1)培養在總共12.5μL的緩衝劑(100mM HEPES pH 7.5、0.015% Brij 35、10mM MgCl2、1mM DTT)加上1μM CSKtide(FITC-AHA-KKKKD DIYFFFG-NH2)(SEQ ID NO：5)和25μM ATP中共120 分鐘。藉由添加70μL的停止緩衝劑(100mM HEPES pH 7.5、0.015% Brij 35、35mM EDTA和0.2%的塗覆試劑3(Caliper Lifesciences))停止反應。接著在Caliper EZReader 2上讀盤(方案設定：-1.7psi，上游電壓-500，下游電壓-3000，樣本後吸啜35s)。將數據對0%和100%抑制對照組標準化並使用4參數擬合於CORE LIMS計算IC50。
於KM的RET V804L看門突變體分析
在384槽孔盤之各個槽孔內，於25℃下在存在或不存在給藥濃度系列的化合物(1% DMSO最終濃度)下將7.5nM-10nM的突變體RET(ProQinase 1096-0000-1)培養在總共12.5μL的緩衝劑(100mM HEPES pH 7.5、0.015% Brij 35、10mM MgCl2、1mM DTT)加上1μM CSKtide(FITC-AHA-KKKKDDIYFFFG-NH2)(SEQ ID NO：5)和10μM ATP中共120分鐘。藉由添加70μL的停止緩衝劑(100mM HEPES pH 7.5、0.015% Brij 35、35mM EDTA和0.2%的塗覆試劑3(Caliper Lifesciences))停止反應。接著在Caliper EZReader 2上讀盤(方案設定：-1.7psi，上游電壓-500，下游電壓-3000，樣本後吸啜35s)。將數據對0%和100%抑制對照組標準化並使用4參數擬合於CORE LIMS計算IC50。
於以下表6中，使用以下指名：1.00nM=A；1.01-10nM=B；10.01-100nM=C；<100nM=D；和ND=未測定。
實施例10：結構式(I)之化合物係野生型和突變體RET之有效抑制劑
於一些實施方式中，根據結構式(I)和結構式(II)的化合物係致癌性RET突變體和融合蛋白質之有效且選擇性的抑制劑。目前，並無已核准的選擇性地靶向此等疾病驅動性RET改變之抑制劑。
1.試管內分析
可針對野生型RET和種種突變體RET激酶(包括(例如)RET V804L、RET V804M、和RET M918T激酶、以及CCDC6-RET和KIF5B-RET融合激酶)之抑制試管內測試於本文中描述的化合物。可計算IC50。
2.細胞分析
於細胞系統中，結構式(I)或結構式(II)之化合物的活性可通過RET突變體或RET融合自磷酸化、RET依賴性傳訊之抑制、和通過RET依賴性細胞增殖之抑制來測量。可針對內生性地表現經活化RET融合或突變體的癌細胞系內之活性分析該化合物。例示性的可用於此等研究之細胞包括患者異種移植物和已建立的細胞系。例示性患者異種移植物包括衍生自結腸直腸癌患者的異種移植物、衍生自肺腺癌患者的異種移植物、和衍生自NSCLC患者的異種移植物。例示性細胞系包括Ba/F3(用於白血病的模型)LC2/ad細胞(用於肺癌的模型)、MZ-CRC 1(用於甲狀腺癌的模型)、和TT細胞(髓質性甲狀腺癌細胞系)。例示性的可用於此等研究之RET突變包括融合，諸如KIF5B-RET和CCDC6-RET；點突變，諸如RET C634W、RET V804L、RET V804E、和RET M918T；及含有點突變的融合，諸如KIF5B-RET(V804L)和KIF5B-RET(V804M)。KIF5B-RET(V804L)係論及包含與KIF5B的融合且進一步包含於RET中的V804L突變(參照野生型RET之胺基酸編號)之突變體RET。KIF5B-RET(V804M)係論及包含與KIF5B的融合且進一步包含於RET中的V804M突變之突變體RET。
2a.自磷酸化分析
作為自磷酸化分析之實例，在經工程設計以表現KIF5B RET的Ba/F3模型中，針對其抑制RET融合蛋白質傳訊的能力(如藉由RET自磷酸化之抑制所測量的)測試該化合物。可計算IC50。可使用野生型RET抑制劑卡博替尼和凡德他尼作為此等細胞分析中的對照組(相較於測試化合物較不有效的化合物)。於一些實施方式中，結構式(I)和(II)之化合物有效且選擇性地抑制RET自磷酸化。
亦可針對在LC2/ad細胞(一種未經工程設計的NSCLC細胞系，其表現CCDC6-RET融合(Suzuki等人，2013))中抑制RET自磷酸化的能力測試該化合物。例如，針對表現CCDC6-RET融合蛋白質並以不同濃度的測試化合物處理的LC2/ad細胞進行免疫印漬；測量RET之經磷酸化(磷[Y1062])和總蛋白質水平。
2b.增殖分析
於一些實施方式中，結構式(I)和(II)之化合物抑制增殖。
於增殖分析中，可針對抑制KIF5B-RET依賴性Ba/F3細胞生長之能力測試該化合物。可計算IC50。
亦可針對表現CCDC6-RET的細胞系之增殖的抑制測試RET活性透過該化合物之抑制。類似地，亦可針對其抑制人類MTC TT和MZ-CRC 1細胞系中分別由RET C634W或RET M918T突變驅動的RET途徑傳訊和RET依賴性增殖的能力測試該化合物。於一些實施方式中，於RET驅動性細胞系中，測試化合物相較於諸如卡博替尼和凡德他尼的多重激酶 抑制劑更有效地抑制RET活性和RET驅動性增殖。
2c.下游傳訊分析
於LC2/ad細胞(一種未經工程設計的NSCLC細胞系，其表現CCDC6-RET融合(Suzuki等人，2013))中，可針對其抑制RET受質Src同源功能域(Shc)之磷酸化(Hayashi等人，2000)和透過細胞外訊號調節激酶(ERK)1/2的下游傳訊，包括雙專一性磷酸酶6(DUSP6)和sprouty受體酪胺酸激酶傳訊拮抗劑4(SPRY4)之下調(Lito等人，2013)的能力測試該化合物。例如，可針對表現CCDC6-RET融合蛋白質並以不同濃度的測試化合物處理的LC2/ad細胞進行免疫印漬；測量下游生物標記(例如磷(Y239/Y240)-Shc和磷(Y202/T204)-ERK1/2)之經磷酸化和總水平。此外，為測定下游目標之表現水平，可以該化合物、卡博替尼、或DMSO處理LC2/ad細胞7個小時並收穫RNA。可藉由qRT-PCR測量DUSP6和SPRY4之基因表現水平。於一些實施方式中，該化合物誘發於ERK1/2目標基因DUSP6和SPRY4但非對照組基因肝醣合成酶激酶3β(GSK3B)之表現的劑量依賴性減少。
3.動物模型
結構式(I)和(II)之化合物的抗腫瘤效力可於數種RET驅動性活體內模型中展示。Ba/F3-KIF5B-RET同種異體移植模型使用KIF5B RET融合依賴性Ba/F3細胞。可以適當劑量口服地投予測試化合物。腫瘤大小可例如每週測量二次。於一些實施方式中，投予該化合物造成Ba/F3-KIF5B-RET 同種異體移植腫瘤之穩健且劑量依賴性的生長抑制(例如於完全的TGI)且小鼠體重可例如於投予期間每週測量兩次。於一些實施方式中，該化合物被良好地耐受而無可觀察到的明顯動物體重改變。
可使用其他動物模型(包括Ba/F3-KIF5B-RET(V804L)同種異體移植腫瘤模型，其包含KIF5B RET V804L融合蛋白質、KIF5B-RET NSCLC同種異體移植腫瘤模型、由RET C634W突變驅動的MTC細胞系異種移植物、和CCDC6-RET融合陽性結腸直腸癌同種異體移植腫瘤模型)進行類似的分析。KIF5B RET V804L突變已於罕見的MTC病例中觀察到且被預測於試管內和活體內會對卡博替尼和凡德他尼不敏感(Carlomagno等人，2004；Bentzien等人，2013；BPM 0016)。於一些實施方式中，該化合物造成完全的TGI和於對卡博替尼或凡德他尼並非係反應性的癌症之消退。
亦可於經處理小鼠中分析生化標記。為評估於Ba/F3 KIF5B-RET(V804L)腫瘤中KIF5B-RET(V804L)融合激酶活性之直接抑制，可以適當的劑量將該化合物口服地投予至帶有腫瘤的小鼠數天且可於最後一劑後適當的時間點自個別小鼠收集血漿和腫瘤。可藉由液相層析/串聯式質譜法(LC/MS/MS)測定血漿中的測試化合物濃度。可藉由燐光體RET酵素連結性免疫吸附分析(ELISA)和藉由免疫印漬法(例如如以上描述的)評估於腫瘤組織中的KIF5B-RET(V804L)傳訊之抑制。通過ELISA的磷-RET訊號之定量可測量經處理動物相較於經媒劑處理對照組的百分比KIF5B-RET(V804L)抑制。下游RET途徑傳訊之抑制可藉由Shc磷酸化之抑制展示。於一些實施方式中，在小鼠血漿中的測試化合物之濃度與經磷酸化KIF5B RET(V804L)之水平間觀察到劑量和時間依賴性相關。於一些 實施方式中，以足以於活體內達到RET之至少90%抑制的量投予該化合物導致(例如)可導致100%腫瘤生長抑制的治療效力。
實施例11：結構式(I)和(II)之化合物之選擇性 對野生型和突變體RET的效力
於一些實施方式中，根據結構式(I)和結構式(II)的化合物係野生型和突變體RET之有效抑制劑。例如可在包含野生型RET的細胞系中和在包含突變體RET(例如點突變或融合)的第二細胞系中測試化合物之IC50。
相較於對KDR對RET的選擇性
於一些實施方式中，根據結構式(I)和結構式(II)的化合物相較於對另一種激酶(諸如KDR(亦稱為血管內皮生長因子受體2))對RET有選擇性。KDR係酪胺酸-蛋白質激酶，其扮演VEGEA、VEGFC和VEGFD之細胞表面受體。已於臨床上將KDR/VEGFR2之抑制與某些不良效應(例如高血壓、動脈栓塞、和出血)連結在一起，且因此相較於對KDR對RET的選擇性係所欲的。
為測試選擇性，可針對其抑制不表現RET突變(例如不表現KIF5B-RET融合)的親本Ba/F3細胞中的增殖之能力分析測試化合物。弱的在親本細胞系中之IC50指示該測試化合物對依賴致癌性RET的細胞系有選擇性。
化合物對RET相較於對其他人類激酶之選擇性之特徵可藉 由剖析一組超過450人類激酶和與疾病相關的激酶突變體的結合來界定。於一些實施方式中，該化合物具有高程度的對RET和RET激酶突變體相較於對其他所測試的激酶之選擇性。為界定對在kinome篩選中被該化合物結合的激酶和其他所關注的激酶之結合親合性，可測定解離常數(Kd)。
為自具有對RET的生化活性的多重激酶抑制劑區別該化合物，可測試該化合物對重組激酶插入功能域受體(KDR)(亦以血管內皮生長因子受體2(VEGFR2)為人所知)與纖維母細胞生長因子受體1(FGFR1)之活性，因為此等激酶之抑制與人類中的劑量限制性毒性有關聯。已於臨床上將KDR/VEGFR2之抑制與高血壓、動脈栓塞、和出血連結在一起，而纖維母細胞生長因子受體(FGFRs)之抑制係與高磷酸鹽血症和組織鈣化有關聯(Abdel-Rahman和Fouad,2014；Touat等人，2015)。於一些實施方式中，該化合物相較於KDR/VEGFR2和FGFR1分別係WT RET之更有效抑制劑。相較之下，於一些實施方式中，多重激酶抑制劑對KDR相較於對WT RET展現大約相等或增加的效力。
實施例12：選擇性化合物預防RET抗性突變體
可針對癌症發展出一或多個與藥物抗性有關聯的RET突變之傾向測試本文中的化合物。例如，可以諸如ENU的誘變劑處理RET經改變的癌症細胞(例如Ba/F3 KIF5B-RET細胞)，使其暴露至本文中之化合物或對照組化合物(例如共2-3週)，並可定量細胞數目。可對高增殖性細胞作DNA定序以偵測RET突變。於一些實施方式中，結構式(I)或(II)之化合物相較於諸如多重激酶抑制劑(諸如卡博替尼)的對照組化合物導致無或 較少RET突變。
以引用方式併入
所有於本文中提及的文獻和專利案皆特此以其等之整體以引用方式併入，其程度為如各個各別的文獻或專利案具體且個別地指出係以引用方式併入。
同等物
所屬技術領域中具有通常知識者會認識到(或能夠使用不超過習用實驗法確定)許多於本文中描述的發明之特殊實施方式之同等物。如此同等物意欲被以下申請專利範圍涵蓋。
<110> 藍圖醫藥公司
<120> RET之抑制劑
<130> B2094-7022WO
<140>
<141>
<150> 62/309,748
<151> 2016-03-17
<160> 5
<170> PatentIn版本3.5
<210> 1
<211> 1114
<212> PRT
<213> 智人
<400> 1
<210> 2
<211> 1072
<212> PRT
<213> 智人
<400> 2
<210> 3
<211> 5629
<212> DNA
<213> 智人
<400> 3
<210> 4
<211> 4174
<212> DNA
<213> 智人
<400> 4
<210> 5
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=「人工序列之描述：合成胜肽」
<220>
<221> MOD_RES
<223> 6-胺基己酸
<222> (1)..(1)
<400> 5

Claims (32)

  1. 一種化合物，其具有結構式(I)： ，或其醫藥上可接受的鹽，其中： 環A係芳基或雜芳基環；X1和X2之各者係獨立地選自N和C(R6)；各R1和各R7係獨立地選自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、鹵基、C1-C6雜烷基、環烷基、芳基、雜芳基、芳氧基、芳烷基、雜環基、雜環烷基、硝基、腈基、-C(O)R、-OC(O)R、-C(O)OR、-(C1-C6伸烷基)-C(O)R、-SR、-S(O)2R、-S(O)2-N(R)(R)、-(C1-C6伸烷基)-S(O)2R、-(C1-C6伸烷基)-S(O)2-N(R)(R)、-N(R)(R)、-C(O)-N(R)(R)、-N(R)-C(O)R、-N(R)-C(O)OR、-(C1-C6伸烷基)-N(R)-C(O)R、-N(R)S(O)2R、和-P(O)(R)(R)；其中烷基、烯基、炔基、烷氧基、雜烷基、環烷基、芳基、雜芳基、芳氧基、芳烷基、雜環基、和雜環烷基之各者係獨立地以Ra取代0-5次；或二個R1或二個R7與其等所接附的碳原子一起形成獨立地以Rb取代0-5次的環烷基或雜環基環；R2、R3a、R3b、R4、R8a和R8b之各者係獨立地選自氫、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵基、羥基、C1-C6雜烷基、和-N(R)(R)；其中各烷基、烷氧基、和雜烷基係視需要且獨立地以Ra取代0-5次；R5和R9之各者係獨立地選自氫、C1-C6烷基、和C1-C6雜烷基；其中各烷基和 雜烷基係視需要且獨立地以Ra取代0-5次；各R6係獨立地選自氫、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵基、C1-C6雜烷基、和-N(R)(R)；其中各烷基、烷氧基、和雜烷基係視需要且獨立地以Ra取代0-5次；各R係獨立地選自氫、羥基、鹵基、氫硫基、C1-C6烷基、C1-C6硫烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6雜烷基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基烷基、雜環基、和雜環烷基，其中烷基、硫烷基、烷氧基、雜烷基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基烷基、雜環基、和雜環烷基之各者係獨立地以Ra取代0-5次，或二個R與其等所接附的原子一起形成獨立地以Rb取代0-5次的環烷基或雜環基環；各Ra和各Rb係獨立地選自C1-C6烷基、鹵基、羥基、C1-C6雜烷基、C1-C6烷氧基、環烷基、雜環基、或腈基，其中烷基、雜烷基、烷氧基、環烷基和雜環基之各者係獨立地以R’取代0-5次；各R’係獨立地選自C1-C6烷基、C1-C6雜烷基、鹵基、羥基、環烷基或腈基；或二個R’與其等所接附的原子一起形成環烷基或雜環基環；m係0、1、或2；且n係0、1、2、或3。
  2. 根據申請專利範圍第1項的化合物，其中m係1；R1係位於5-位置；且R1係以Ra取代0-3次的C1-C4烷基。
  3. 根據申請專利範圍第2項的化合物，其中R1係-CH3。
  4. 根據申請專利範圍第1-3項中之任一項的化合物，其中R2係選自氫、羥基、鹵基和O-C1-C4烷基。
  5. 根據申請專利範圍第4項的化合物，其中R2係選自氫、羥基、氟基 和-OCH3。
  6. 根據申請專利範圍第1-5項中之任一項的化合物，其中R3a、R3b、R8a和R8b之各者係氫。
  7. 根據申請專利範圍第1-6項中之任一項的化合物，其中R4係選自氫、C1-C4烷基和O-C1-C4烷基，其中R4之各烷基部分係以Ra取代0-3次。
  8. 根據申請專利範圍第7項的化合物，其中R4係選自氫、-CH3、和-OCH3。
  9. 根據申請專利範圍第1-8項中之任一項的化合物，其中R5係選自氫、以Ra取代0-3次的C1-C4烷基。
  10. 根據申請專利範圍第9項的化合物，其中R5係選自氫和-CH3。
  11. 根據申請專利範圍第1-10項中之任一項的化合物，其中各R6係獨立地選自氫、鹵基、和以Ra取代0-3次的C1-C4烷基。
  12. 根據申請專利範圍第11項的化合物，其中各R6係獨立地選自氫、氯基和-CH3。
  13. 根據申請專利範圍第12項的化合物，其中不超過一個R6係氫以外者。
  14. 根據申請專利範圍第1-13項中之任一項的化合物，其中環A係包含至少一個氮環原子的6員單環雜芳基。
  15. 根據申請專利範圍第14項的化合物，其中環A係選自和
  16. 根據申請專利範圍第1-15項中之任一項的化合物，其中n係1；且 R7係以Rb取代0-3次的吡唑-1-基。
  17. 根據申請專利範圍第16項的化合物，其中R7係選自4-氟吡唑-1-基和吡唑-1-基。
  18. 根據申請專利範圍第1-17項中之任一項的化合物，其中R9係選自氫和以Ra取代0-3次的C1-C4烷基。
  19. 根據申請專利範圍第18項的化合物，其中R9係選自氫和甲基。
  20. 根據申請專利範圍第1項的化合物，其具有結構式(Ia)： 或其醫藥上可接受的鹽， 其中環A、X1、X2、R1、R2、R3a、R3b、R4、R5、R6、R7、R8a、R8b、R9、m和n係如針對結構式(I)所定義的。
  21. 根據申請專利範圍第1項的化合物，其具有結構式(Ib)： 或其醫藥上可接受的鹽， 其中環A、X1、X2、R1、R2、R3a、R3b、R4、R5、R6、R7、R8a、R8b、R9、m和n係如針對結構式(I)所定義的。
  22. 一種化合物，其具有結構式(II)： ，或其醫藥上可接受的鹽，其中： X1係選自N、CH和C(鹵基)；X2係選自N和CH；X3係選自N和CH；R12係選自氫、羥基、鹵基和視需要經取代的O-C1-C4烷基；R14係選自氫、視需要經取代的-C1-C4烷基和視需要經取代的-O-C1-C4烷基；R15係選自氫和視需要經取代的-C1-C4烷基；R16係選自氫和視需要經取代的-C1-C4烷基；R17係選自氫和鹵基；且R19係選自氫和視需要經取代的-C1-C4烷基。
  23. 根據申請專利範圍第22項的化合物，其中：X1係選自N、CH和C(Cl)；X2係選自N和CH；X3係選自N和CH；R12係選自氫、羥基、氟基和-O-CH3；R14係選自氫、-CH3、和-OCH3； R15係選自氫和-CH3；R16係選自氫和-CH3；R17係選自氫和氟基；且R19係選自氫和-CH3。
  24. 根據申請專利範圍第23項的化合物，其中當X1係CH時，R16係-CH3。
  25. 根據申請專利範圍第22項的化合物，其具有結構式(IIa)： 或其醫藥上可接受的鹽， 其中X1、X2、X3、R12、R14、R15、R16、R17a、R17b、R17c、R18a、R18b和R19係如針對結構式(II)所定義的。
  26. 根據申請專利範圍第22項的化合物，其具有結構式(IIb)： 或其醫藥上可接受的鹽， 其中X1、X2、X3、R12、R13a、R13b、R14、R15、R16、R17a、R17b、R17c、R18a、R18b和R19係如針對結構式(II)所定義的。
  27. 一種醫藥組成物，其包含根據申請專利範圍第1至26項中之任一項的化合物；和醫藥上可接受的載劑。
  28. 一種用於在細胞中或在患者中抑制RET活性的方法，其包含使該細胞與根據申請專利範圍第1至26項中之任一項的化合物或根據申請專利範圍第27項的醫藥組成物接觸或將根據申請專利範圍第1至26項中之任一項的化合物或根據申請專利範圍第27項的醫藥組成物投予至該患者的步驟。
  29. 一種用於治療患有由異常RET活性所介導的病況之個體的方法，其包含將治療有效量的根據申請專利範圍第1至26項中之任一項的化合物或根據申請專利範圍第27項的醫藥組成物投予至該個體。
  30. 一種用於治療已發展出對癌症治療的抗性之個體的方法，其包含將治療有效量的根據申請專利範圍第1至26項中之任一項的化合物或根據申請專利範圍第27項的醫藥組成物投予至該個體。
  31. 根據申請專利範圍第30項的方法，其中該個體已發展出對野生型RET抑制劑的抗性。
  32. 一種在個體中治療癌症的方法，該方法包含：a.測定是否、已測定是否、或接受以下資訊：該個體具有RET經改變的細胞、癌症、基因、或基因產物，例如具有融合或點突變；b.當該個體具有該RET經改變的細胞、癌症、基因、或基因產物時，鑑認該患者為對根據申請專利範圍第1-26項中之任一項的化合物為反應性；和c.將有效量的該化合物投予至該個體。
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