TW201524958A - 用作轉染期間重排抑制劑之新穎化合物 - Google Patents

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Abstract

本發明係有關一種新穎化合物，其係轉染期間重排(RET)激酶之抑制劑，並有關含其之醫藥組成物、其製法、及其於醫療上之用途，其可單獨或組合用於恢復正常胃腸敏感性、蠕動性與/或分泌與/或腹部病變或疾病，及/或用於與RET功能失常相關或可能因調控RET活性而得到醫療效益之疾病之相關處理法，該等疾病包括(但不限於)：所有種類之腸道激躁症(IBS)，包括腹瀉型、便秘型或交替糞便型；功能性脹氣、功能性便秘、功能性腹瀉、不明確之功能性腸道病變、功能性腹部疼痛症候群、慢性特發性便秘、功能性食道病變、功能性胃與十二指腸病變、功能性肛門直腸疼痛、炎性腸道疾病；增生性疾病，如：非小細胞肺癌、肝細胞癌瘤、結腸直腸癌、甲狀腺髓樣癌、濾泡性甲狀腺癌、甲狀腺未分化癌、乳突性甲狀腺癌、腦腫瘤、腹膜腔癌、實體腫瘤、其他肺癌、頭與頸癌、膠質瘤、神經母細胞瘤、馮希柏-林島氏症候群(Von Hippel-Lindau Syndrome)、及腎臟腫瘤、乳房癌、輸卵管癌、卵巢癌、過渡性上皮細胞癌、攝護腺癌、食道與胃食道交接口之癌、膽癌與腺癌瘤，及任何提高RET激酶活性之惡性病。

Description

用作轉染期間重排抑制劑之新穎化合物
本發明係有關一種新穎化合物，其係轉染期間重排(RET)激酶之抑制劑，並有關含其之醫藥組成物、其製法、及其於醫療上之用途，其可單獨或組合用於恢復正常胃腸敏感性、蠕動性與/或分泌與/或腹部病變或疾病，及/或用於與RET功能失常相關或可能因調控RET活性而得到醫療效益之疾病之相關處理法，該等疾病包括(但不限於)：所有種類之腸道激躁症(IBS)，包括腹瀉型、便秘型或交替糞便型；功能性脹氣、功能性便秘、功能性腹瀉、不明確之功能性腸道病變、功能性腹部疼痛症候群、慢性特發性便秘、功能性食道病變、功能性胃與十二指腸病變、功能性肛門直腸疼痛、炎性腸道疾病、增生性疾病，如：非小細胞肺癌、肝細胞癌瘤、結腸直腸癌、甲狀腺髓樣癌、濾泡性甲狀腺癌、甲狀腺未分化癌、乳突性甲狀腺癌、腦腫瘤、腹膜腔癌、實體腫瘤、其他肺癌、頭與頸癌、膠質瘤、神經母細胞瘤、馮希柏-林島氏症候群(Von Hippel-Lindau Syndrome)、及腎臟腫瘤、乳房癌、輸卵管癌、卵巢癌、過渡性上皮細胞癌、攝護腺癌、食道與胃食道交接口之癌、膽癌與腺癌瘤，及任何提高RET激酶活性之惡性病。
腸道激躁症(IBS)為一種影響已開發國家中10-20%個體之常見疾病，其特徵在於腸道習慣異常、脹氣與臟器過度敏感(Camilleri,M., N.Engl.J.Med.,2012,367：1626-1635)。雖然IBS病因不明，但認為其可能歸因於腦與胃腸道之間之病變、腸部微生物紊亂或炎性提高所致。所造成之胃腸變化會影響正常排便，造成腹瀉或便秘。此外，大多數IBS患者中，周邊神經系統之敏化會造成臟器過度敏感或觸覺痛(Keszthelyi,D.,Eur.J.Pain,2012,16：1444-1454)。
雖然IBS不會直接改變壽命，但卻對患者生活品質影響很大。此外，與IBS相關之保健費用很高，且常因缺席工作而喪失生產力(Nellesen,D.等人之J.Manag.Care Pharm.,2013,19：755-764)。影響IBS患者生活品質之最重要症狀之一為臟器疼痛(Spiegel,B.等人之Am.J.Gastroenterol.,2008,103：2536-2543)。抑制與IBS相關之臟器疼痛之分子層級方法將可大幅影響IBS患者之生活品質及降低相關之成本。
轉染期間重排(RET)為一種神經元生長因子受體酪胺酸激酶，其在與四種親神經性因子之一(膠質細胞衍生性親神經性因子(GDNF)、神經秩蛋白、蒿素(artemin)與普賽芬素(persephin))分別與輔助受體GDNF家族受體α-1、2、3、與4之組合結合時即受到活化(Plaza-Menacho,I.等人之Trends Genet.,2006,22：627-636)。已知RET在皮膚與腸部中之傳入性痛覺感受器之發展與存活中扮演重要角色。剔除RET激酶之小鼠缺少腸神經元，並出現其他神經系統異常，此表示發展期間需要功能性RET激酶蛋白質產物(Taraviras,S.等人之Development,1999,126：2785-2797)。此外，特徵在於因缺乏正常結腸活力而造成結腸阻塞之先天性巨結腸症(Hirschsprung’s disease)患者之族群研究發現很高比例的患者出現家族性與偶發性喪失功能RET突變(Butler Tjaden N.等人之Transl.Res.,2013,162：1-15)。
同樣地，異常RET激酶活性係與多發性內分泌贅生症 (MEN 2A與2B)、家族性甲狀腺髓樣癌瘤(FMTC)、乳突性甲狀腺癌瘤(PTC)及先天性巨結腸症(Hirschsprung’s disease)(HSCR)相關(Borello,M.等人之Expert Opin.Ther.Targets,2013,17：403-419)。MEN 2A係一種因RET之細胞外富集半胱胺酸之功能域突變，以致其利用二硫鍵而二聚合，造成酪胺酸激酶活性組成性活化，而造成癌症候群(Wells Jr,S.等人之J.Clin.Endocrinol.Metab.,2013,98：3149-3164)。罹患此突變之個體可能發展出甲狀腺髓樣癌瘤(MTC)、副甲狀腺增生、及嗜鉻細胞瘤。MEN 2B係由RET之Met918Thr突變引起，其會改變酪胺酸激酶之專一性。MEN 2B類似MEN 2A，但沒有出現副甲狀腺增生，且亦發展出唇；舌與腸道之許多黏膜神經節。由發動子及NH2-末端功能域或不相關基因(群)連接RET激酶之COOH-末端造成組成性活化之嵌合型受體(RET/PTC)之染色體重排被視為PTC中之引發腫瘤事件(Viglietto,G.等人之Oncogene,1995,11：1207-1210)。所有甲狀腺癌瘤中，PTC約佔80%。此等數據顯示，抑制RET可能成為治療IBS相關疼痛及其他胃腸病變之吸引人之醫療法，並可用於治療具有組成性RET激酶活性之癌症。
本發明係有關一種式(I)化合物：
其中：R1為氫、鹵素、(C1-C6)烷基、鹵(C1-C6)烷基、(C3-C6)環烷基、羥基、 (C1-C6)烷氧基、鹵(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)環烷氧基、胺基、((C1-C6)烷基)胺基-、或((C1-C6)烷基)((C1-C6)烷基)胺基-；各R2分別獨立選自下列各物所組成群中：鹵素、(C1-C6)烷基、鹵(C1-C6)烷基、(C3-C6)環烷基、氰基、羥基、(C1-C6)烷氧基、鹵(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)環烷氧基、胺基、((C1-C6)烷基)胺基-、及((C1-C6)烷基)((C1-C6)烷基)胺基-；R3為苯基或5-或6-員雜芳基，其分別可視需要經1至3個分別獨立選自下列之取代基取代：鹵素、(C1-C6)烷基、鹵(C1-C6)烷基、(C3-C6)環烷基、氰基、5-或6-員雜芳基、-OR4、及-CONR5R6；其中該(C1-C6)烷基可視需要經氰基、羥基、(C1-C4)烷氧基、鹵(C1-C4)烷氧基、或-NR5R6取代；且其中該5-或6-員雜芳基取代基可視需要經鹵素、(C1-C4)烷基、或鹵(C1-C4)烷基取代；R4為氫、(C1-C6)烷基、鹵(C1-C6)烷基、(C3-C6)環烷基、或4-至6-員雜環烷基；其中該(C1-C6)烷基可視需要經氰基、羥基、(C1-C4)烷氧基、鹵(C1-C4)烷氧基、或-NR5R6取代；且其中該(C3-C6)環烷基可視需要經1或2個分別獨立選自下列之取代基取代：(C1-C4)烷基、鹵(C1-C4)烷基、羥基、羥基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、及鹵(C1-C4)烷氧基；且其中該4-至6-員雜環烷基可視需要經1或2個分別獨立選自下列之取代基取代：(C1-C4)烷基與鹵(C1-C4)烷基；R5與R6係分別獨立選自下列各物所組成群中：氫、(C1-C4)烷基、及鹵(C1-C4)烷基；或R5與R6與其所附接之氮共同代表5-或6-員飽和環，其可視需要再包含另一個選自氧、氮與硫之雜原子，其中該環可視需要經鹵素、(C1-C4)烷基、或鹵(C1-C4)烷基取代；及n為0、1、或2； 或其醫藥上可接受之鹽。
本發明亦有關一種醫藥組成物，其包含式(I)化合物與醫藥上可接受之賦形劑。
本發明亦有關一種治療腸道激躁症之方法，其包括對有此需要之人類投與有效量之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。本發明亦有關一種治療癌症之方法，其包括對有此需要之人類投與有效量之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。
本發明亦有關一種用於醫療之式(I)化合物。本發明亦有關一種以式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽於治療腸道激躁症上之用途。本發明亦有關一種以式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽於治療癌症上之用途。
本發明亦有關一種以式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽於製造供治療由RET所介導疾病之醫藥上之用途。本發明亦有關一種以式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽於製造供治療腸道激躁症之醫藥上之用途。本發明亦有關一種以式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽於製造治療癌症之醫藥上之用途。
本發明係有關如上述定義之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽類。
本發明亦有關一種式(II)化合物：
其中：X為N或CR10；R1為氫、鹵素、(C1-C6)烷基、鹵(C1-C6)烷基、(C3-C6)環烷基、羥基、(C1-C6)烷氧基、鹵(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)環烷氧基、胺基、((C1-C6)烷基)胺基-、或((C1-C6)烷基)((C1-C6)烷基)胺基-；各R2分別獨立選自下列各物所組成群中：鹵素、(C1-C6)烷基、鹵(C1-C6)烷基、(C3-C6)環烷基、氰基、羥基、(C1-C6)烷氧基、鹵(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)環烷氧基、胺基、((C1-C6)烷基)胺基-、及((C1-C6)烷基)((C1-C6)烷基)胺基-；R4為氫、(C1-C6)烷基、鹵(C1-C6)烷基、(C3-C6)環烷基、或4-至6-員雜環烷基；其中該(C1-C6)烷基可視需要經氰基、羥基、(C1-C4)烷氧基、鹵(C1-C4)烷氧基、或-NR5R6取代；且其中該(C3-C6)環烷基可視需要經1或2個分別獨立選自下列之取代基取代：(C1-C4)烷基、鹵(C1-C4)烷基、羥基、羥基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、及鹵(C1-C4)烷氧基；且其中該4-至6-員雜環烷基可視需要經1或2個分別獨立選自下列之取代基取代：(C1-C4)烷基與鹵(C1-C4)烷基；R5與R6係分別獨立選自下列各物所組成群中：氫、(C1-C4)烷基、及鹵(C1-C4)烷基；或R5與R6與其所附接之氮共同代表5-或6-員飽和環，其可視需要再包含另一個選自氧、氮與硫之雜原子，其中該環可視需要經鹵素、(C1-C4) 烷基、或鹵(C1-C4)烷基取代；R7為氫、鹵素、或(C1-C4)烷氧基；R8為氫、鹵素、(C1-C6)烷基、鹵(C1-C6)烷基、(C3-C6)環烷基、氰基、5-或6-員雜芳基、-OR4、或-CONR5R6；其中該(C1-C6)烷基可視需要經氰基、羥基、(C1-C4)烷氧基、鹵(C1-C4)烷氧基、或-NR5R6取代；且其中該5-或6-員雜芳基可視需要經鹵素、(C1-C4)烷基、或鹵(C1-C4)烷基取代；R9為氫、鹵素、或鹵(C1-C4)烷基；R10為氫、鹵素、鹵(C1-C4)烷基、或5-或6-員雜芳基，其中該5-或6-員雜芳基可視需要經鹵素、(C1-C4)烷基、或鹵(C1-C4)烷基取代；及n為0、1、或2；但其限制條件為當X為CR10時，R7、R8、R9、及R10中至少一個為氫；或其醫藥上可接受之鹽。
另一項具體實施例中，本發明係有關一種式(I)或(II)化合物，其中R1為氟、氯、(C1-C4)烷基、羥基、(C1-C4)烷氧基、鹵(C1-C4)烷氧基、(C3-C6)環烷氧基、胺基、((C1-C6)烷基)胺基-、或((C1-C6)烷基)((C1-C6)烷基)胺基-。另一項具體實施例中本發明係有關一種式(I)或(II)化合物，其中R1為(C1-C4)烷氧基。一項明確具體實施例中，本發明係有關一種式(I)或(II)化合物，其中R1為乙氧基。
另一項具體實施例中，本發明係有關一種式(I)或(II)化合物，其中n為1或2，且各R2分別獨立為鹵素。另一項具體實施例中，本發明係有關一種式(I)或(II)化合物，其中n為1或2，及各R2為氟。
另一項具體實施例中，本發明係有關一種式(I)化合物，其中R3為苯基，其可視需要經1至3個分別獨立選自下列之取代基取代：鹵素、(C1-C6)烷基、鹵(C1-C6)烷基、(C3-C6)環烷基、氰基、5-或6-員雜芳基、-OR4、 及-CONR5R6；其中該(C1-C6)烷基可視需要經氰基、羥基、(C1-C4)烷氧基、鹵(C1-C4)烷氧基、或-NR5R6取代；且其中該5-或6-員雜芳基可視需要經鹵素、(C1-C4)烷基、或鹵(C1-C4)烷基取代。另一項具體實施例中，本發明係有關一種式(I)化合物，其中R3為苯基，其可視需要經1至3個分別獨立選自下列之取代基取代：氟、氯、(C1-C6)烷基、鹵(C1-C4)烷基、氰基、(C1-C4)烷氧基、羥基(C2-C4)烷氧基-、(C1-C4)烷氧基(C2-C4)烷氧基-、胺基(C2-C4)烷氧基-、((C1-C4)烷基)胺基(C2-C4)烷氧基-、((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)胺基(C2-C4)烷氧基-、及-CONH2；其中該(C1-C6)烷基可視需要經氰基、羥基、(C1-C4)烷氧基、胺基、((C1-C4)烷基)胺基-、或((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)胺基-取代。另一項具體實施例中，本發明係有關一種式(I)化合物，其中R3為苯基，其可視需要經1或2個分別獨立選自下列之取代基取代：(C1-C4)烷基與鹵(C1-C4)烷基；其中該(C1-C4)烷基可視需要經氰基或羥基取代。
另一項具體實施例中，本發明係有關一種式(I)化合物，其中R3為呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、唑基、噻唑基、異唑基、異噻唑基、二唑基、噻二唑基、吡啶基、嗒基、吡基、嘧啶基、或三基，其分別可視需要經1至3個分別獨立選自下列之取代基取代：鹵素、(C1-C6)烷基、鹵(C1-C6)烷基、(C3-C6)環烷基、氰基、5-或6-員雜芳基、-OR4、及-CONR5R6；其中該(C1-C6)烷基可視需要經氰基、羥基、(C1-C4)烷氧基、鹵(C1-C4)烷氧基、或-NR5R6取代；且其中該5-或6-員雜芳基可視需要經鹵素、(C1-C4)烷基、或鹵(C1-C4)烷基取代。另一項具體實施例中，本發明係有關一種式(I)化合物，其中R3為呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、唑基、噻唑基、異唑基、異噻唑基、二唑基、噻二唑基、吡啶基、嗒基、吡基、嘧啶基、或三基，其分別可視需要經1至3個分別獨立選自下列之取代基取 代：氟、氯、(C1-C6)烷基、鹵(C1-C4)烷基、氰基、(C1-C4)烷氧基、羥基(C2-C4)烷氧基-、(C1-C4)烷氧基(C2-C4)烷氧基-、胺基(C2-C4)烷氧基-、((C1-C4)烷基)胺基(C2-C4)烷氧基-、((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)胺基(C2-C4)烷氧基-、及-CONH2；其中該(C1-C6)烷基可視需要經氰基、羥基、(C1-C4)烷氧基、胺基、((C1-C4)烷基)胺基-、或((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)胺基-取代。
另一項具體實施例中，本發明係有關一種式(I)化合物，其中R3為吡啶基，其可視需要經1至3個分別獨立選自下列之取代基取代：氟、氯、(C1-C6)烷基、鹵(C1-C4)烷基、氰基、(C1-C4)烷氧基、羥基(C2-C4)烷氧基-、(C1-C4)烷氧基(C2-C4)烷氧基-、胺基(C2-C4)烷氧基-、((C1-C4)烷基)胺基(C2-C4)烷氧基-、((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)胺基(C2-C4)烷氧基-、及-CONH2；其中該(C1-C6)烷基可視需要經氰基、羥基、(C1-C4)烷氧基、胺基、((C1-C4)烷基)胺基-、或((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)胺基-取代。另一項具體實施例中，本發明係有關一種式(I)化合物，其中R3為吡啶基，其可視需要經1或2個分別獨立選自下列之取代基取代：(C1-C4)烷基與鹵(C1-C4)烷基；其中該(C1-C4)烷基可視需要經氰基或羥基取代。
另一項具體實施例中，本發明係有關一種式(I)化合物，其中R3為呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、唑基、噻唑基、異唑基、異噻唑基、二唑基、噻二唑基、吡啶基、嗒基、吡基、嘧啶基、或三基，其分別可視需要經(C1-C4)烷基或鹵(C1-C4)烷基取代。另一項具體實施例中，本發明係有關一種式(I)化合物，其中R3為異唑基，其可視需要經(C1-C4)烷基或鹵(C1-C4)烷基取代。
另一項具體實施例中，本發明係有關一種式(II)化合物，其中R7為氫或鹵素。一項明確具體實施例中，本發明係有關一種式(II)化合物， 其中R7為氫或氟。一項更明確具體實施例中，本發明係有關一種式(II)化合物，其中R7為氫。
另一項具體實施例中，本發明係有關一種式(II)化合物，其中R8為氫、氟、氯、(C1-C6)烷基、鹵(C1-C4)烷基、氰基、(C1-C4)烷氧基、羥基(C2-C4)烷氧基-、(C1-C4)烷氧基(C2-C4)烷氧基-、胺基(C2-C4)烷氧基-、((C1-C4)烷基)胺基(C2-C4)烷氧基-、((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)胺基(C2-C4)烷氧基-、或-CONH2；其中該(C1-C6)烷基可視需要經氰基、羥基、(C1-C4)烷氧基、胺基、((C1-C4)烷基)胺基-、或((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)胺基-取代。另一項具體實施例中，本發明係有關一種式(II)化合物，其中R8為氫或(C1-C6)烷基；其中該(C1-C6)烷基可視需要經氰基、羥基、(C1-C4)烷氧基、胺基、((C1-C4)烷基)胺基-、或((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)胺基-取代。另一項具體實施例中，本發明係有關一種式(II)化合物，其中R8為(C1-C4)烷基，其可視需要經氰基、羥基、(C1-C4)烷氧基、胺基、((C1-C4)烷基)胺基-、或((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)胺基-取代。
另一項具體實施例中，本發明係有關一種式(II)化合物，其中R9為鹵(C1-C4)烷基。一項明確具體實施例中，本發明係有關一種式(II)化合物，其中R9為三氟甲基。
另一項具體實施例中，本發明係有關一種式(II)化合物，其中X為CR10，及R10為氫、鹵素、鹵(C1-C4)烷基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、唑基、噻唑基、異唑基、異噻唑基、二唑基、噻二唑基、吡啶基、嗒基、吡基、嘧啶基、或三基，其中該呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、唑基、噻唑基、異唑基、異噻唑基、二唑基、噻二唑基、吡啶基、嗒基、吡基、嘧啶基、或三基可視需要經鹵素、(C1-C4)烷基、或鹵(C1-C4) 烷基取代。另一項具體實施例中，本發明係有關一種式(II)化合物，其中X為CR10，及R10為氫、氟、氯、或三氟甲基。一項明確具體實施例中，本發明係有關一種式(II)化合物，其中X為CH。另一項明確具體實施例中，本發明係有關一種式(II)化合物，其中X為N。
一項特定具體實施例中，本發明係有關一種式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中：X為CH；R1為(C1-C4)烷氧基；各R2分別獨立為鹵素；R7為氫或鹵素；R8為氫、氟、氯、(C1-C6)烷基、鹵(C1-C4)烷基、氰基、(C1-C4)烷氧基、羥基(C2-C4)烷氧基-、(C1-C4)烷氧基(C2-C4)烷氧基-、胺基(C2-C4)烷氧基-、((C1-C4)烷基)胺基(C2-C4)烷氧基-、((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)胺基(C2-C4)烷氧基-、或-CONH2；其中該(C1-C6)烷基可視需要經氰基、羥基、(C1-C4)烷氧基、胺基、((C1-C4)烷基)胺基-、或((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)胺基-取代；R9為鹵(C1-C4)烷基；及N為1或2。
一項特定具體實施例中，本發明係有關一種式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中：X為N；R1為(C1-C4)烷氧基；各R2分別獨立為鹵素；R7為氫或鹵素；R8為氫、氟、氯、(C1-C6)烷基、鹵(C1-C4)烷基、氰基、(C1-C4)烷氧 基、羥基(C2-C4)烷氧基-、(C1-C4)烷氧基(C2-C4)烷氧基-、胺基(C2-C4)烷氧基-、((C1-C4)烷基)胺基(C2-C4)烷氧基-、((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)胺基(C2-C4)烷氧基-、或-CONH2；其中該(C1-C6)烷基可視需要經氰基、羥基、(C1-C4)烷氧基、胺基、((C1-C4)烷基)胺基-、或((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)胺基-取代；R9為鹵(C1-C4)烷基；及N為1或2。
本發明亦有關一種化合物，其舉例說明於實驗一節中。
本發明之明確化合物包括：2-(4-(5-乙氧基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(6-(2-羥基丙烷-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙醯胺；N-(6-乙氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-2-(4-(5-乙氧基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙醯胺；2-(4-(4-乙氧基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(4-(3-羥基-2,2-二甲基丙基)-3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺；2-(4-(5-乙氧基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2,3-二氟苯基)-N-(4-(2-羥基乙氧基)-3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺；2-(4-(5-乙氧基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(4-(3-羥基-2,2-二甲基丙基)-3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺；2-(4-(5-乙氧基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-3-氟苯基)-N-(4-(3-羥基-2,2-二甲基丙基)-3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺；N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(4-(4-乙氧基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-3-氟苯基)乙醯胺；2-(4-(5-乙氧基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2,6-二氟苯基)-N-(4-(2-羥基乙氧基)-3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺； N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(4-(5-乙氧基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙醯胺；N-(6-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-2-(4-(4-乙氧基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙醯胺；2-(4-(5-乙氧基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)乙醯胺；N-(6-(2-氰基丙烷-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-2-(4-(5-乙氧基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙醯胺；2-(4-(5-乙氧基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(4-(2-羥基乙氧基)-3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺；N-(6-(氰基甲基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-2-(4-(5-乙氧基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙醯胺；N-(6-(1-氰基乙基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-2-(4-(5-乙氧基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙醯胺；N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-2-(4-(5-乙氧基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙醯胺；N-(4-((二甲基胺基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-2-(4-(5-乙氧基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙醯胺；N-(3,4-二氯苯基)-2-(4-(5-乙氧基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙醯胺；2-(4-(5-乙氧基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)異唑-3-基)乙醯胺；2-(4-(4-乙氧基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(4-(2-羥基乙氧基)-3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺； 2-(4-(5-乙氧基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(4-((4-乙基哌-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺；N-(2,5-二氟苯基)-2-(4-(5-乙氧基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙醯胺；4-(2-(4-(5-乙氧基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙醯胺基)-2-(三氟甲基)苯甲醯胺；N-(2,4-二氟-5-(三氟甲基)苯基)-2-(4-(5-乙氧基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙醯胺；N-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-2-(4-(5-乙氧基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙醯胺；2-(4-(5-乙氧基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)乙醯胺；2-(4-(4-乙氧基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(3-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)異唑-5-基)乙醯胺，2-(4-(5-乙氧基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(3-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)異唑-5-基)乙醯胺；2-(4-(4-乙氧基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(3-(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)-5-(三氟甲基)苯基)乙醯胺；2-(4-(4-乙氧基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)異唑-3-基)乙醯胺；2-(4-(4-乙氧基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(6-(1-羥基-2-甲基丙烷-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙醯胺；2-(4-(4-乙氧基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-3-氟苯基)-N-(4-(3-羥基-2,2-二甲基丙基)-3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺； 2-(4-(4-乙氧基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺；2-(4-(5-乙氧基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(3-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)乙醯胺；2-(4-(5-乙氧基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)乙醯胺；N-(3-(1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)苯基)-2-(4-(5-乙氧基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙醯胺；2-(4-(4-乙氧基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(6-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)吡啶-3-基)乙醯胺；N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(4-(4-乙氧基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙醯胺；2-(4-(5-乙氧基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(3-(2-嗎啉基乙氧基)-5-(三氟甲基)苯基)乙醯胺；2-(4-(4-乙氧基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(3-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)異唑-5-基)乙醯胺；2-(4-(5-乙氧基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(1-甲基-3-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)-1H-吡唑-5-基)乙醯胺；2-(4-(5-乙氧基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(3-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)-1H-吡唑-5-基)乙醯胺；N-(4-(2,2-二氟-3-羥基丙基)-3-(三氟甲基)苯基)-2-(4-(5-乙氧基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙醯胺；N-(3-(2H-四唑-5-基)-5-(三氟甲基)苯基)-2-(4-(5-乙氧基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙醯胺； 2-(4-(5-乙氧基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)苯基)乙醯胺；及N-(3-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-5-(三氟甲基)苯基)-2-(4-(5-乙氧基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙醯胺；或其醫藥上可接受之鹽。
熟悉此相關技術者咸了解，當採用不同命名軟體時，本發明化合物可能出現不同名稱。
本發明亦有關一種式(I)或(II)化合物或其任何例舉之化合物、或其醫藥上可接受之鹽類，其係用於醫療。特定言之，用於治療RET介導之疾病：腸道激躁症(IBS)，包括腹瀉型、便秘型或交替糞便型；功能性脹氣、功能性便秘、功能性腹瀉、不明確之功能性腸道病變、功能性腹部疼痛症候群、慢性特發性便秘、功能性食道病變、功能性胃與十二指腸病變、功能性肛門直腸疼痛、炎性腸道疾病；增生性疾病，如：非小細胞肺癌、肝細胞癌瘤、結腸直腸癌、甲狀腺髓樣癌、濾泡性甲狀腺癌、甲狀腺未分化癌、乳突性甲狀腺癌、腦腫瘤、腹膜腔癌、實體腫瘤、其他肺癌、頭與頸癌、膠質瘤、神經母細胞瘤、馮希柏-林島氏症候群(Von Hippel-Lindau Syndrome)、及腎臟腫瘤、乳房癌、輸卵管癌、卵巢癌、過渡性上皮細胞癌、攝護腺癌、食道與胃食道交接口之癌症、膽癌與腺癌瘤。特定言之，本發明係有關式(I)或(II)化合物或其任何例舉之化合物、或其醫藥上可接受之鹽類，其係用於治療腸道激躁症(IBS)，包括腹瀉型、便秘型或交替糞便型；功能性脹氣、功能性便秘、功能性腹瀉、不明確之功能性腸道病變、功能性腹部疼痛症候群、慢性特發性便秘、功能性食道病變、功能性胃與十二指腸病變、功能性肛門直腸疼痛、炎性腸道疾病、非小細胞肺癌、肝細胞癌瘤、結腸直腸癌、甲狀腺髓樣癌、濾泡性甲狀腺癌、甲狀腺未分化癌、 乳突性甲狀腺癌、腦腫瘤、腹膜腔癌、實體腫瘤、其他肺癌、頭與頸癌、膠質瘤、神經母細胞瘤、馮希柏-林島氏症候群(Von Hippel-Lindau Syndrome)、及腎臟腫瘤、乳房癌、輸卵管癌、卵巢癌、過渡性上皮細胞癌、攝護腺癌、食道與胃食道交接口之癌、膽癌與腺癌瘤。
本發明亦有關一種式(I)或(II)化合物或其任何例舉之化合物、或其醫藥上可接受之鹽類，其係作為醫藥使用。另一項具體實施例中，本發明係有關一種以本發明化合物於製備供治療RET介導之疾病之醫藥上之用途。本發明亦有關一種式(I)或(II)化合物或其任何例舉之化合物、或其醫藥上可接受之鹽類，其係用於製造供治療腸道激躁症之醫藥。本發明亦有關一種式(I)或(II)化合物或其任何例舉之化合物、或其醫藥上可接受之鹽類，其係用於製造供治療癌症之醫藥。
本發明亦有關一種以式(I)或(II)化合物或其任何例舉之化合物於醫療上之用途。本發明進一步包括以本發明化合物作為醫療活性物質上之用途，特定言之用於治療RET介導之疾病。本發明亦有關一種以式(I)或(II)化合物或其任何例舉之化合物於治療腸道激躁症上之用途。本發明亦有關一種以式(I)或(II)化合物或其任何例舉之化合物於治療癌症上之用途。
基於式(I)化合物在醫學上之潛在用途，式(I)化合物之鹽較佳為醫藥上可接受者。合適之醫藥上可接受之鹽類包括彼等說明於Berge、Bighley與Monkhouse之J.Pharm.Sci.(1977)66,pp 1-19中者。術語“醫藥上可接受之鹽類”所涵括之鹽類係指本發明化合物之無毒性鹽類。所揭示包含鹼性胺或其他鹼性官能基之化合物之鹽類可採用相關技藝上已知任何合適方法製造，包括使用無機酸類，如：鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸，等等；或使用有機酸類，如：乙酸、三氟乙酸、馬來酸、琥珀酸、扁桃酸、 富馬酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、乙醇酸、水楊酸；哌喃糖苷酸類，如：葡糖醛酸或半乳糖醛酸；α-羥基酸類，如：檸檬酸或酒石酸；胺基酸類，如：天冬胺酸或麩胺酸；芳香酸類，如：苯甲酸或肉桂酸；磺酸類，如：對甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸，等等處理游離鹼。醫藥上可接受之鹽類實例包括硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、磷酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸鹽、丙酸鹽、癸烷酸鹽、辛酸鹽、丙烯酸鹽、甲酸鹽、異丁酸鹽、己酸鹽、庚酸鹽、丙酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、丁炔-1,4-二酸鹽、己炔-1,6-二酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、酞酸鹽、苯基乙酸鹽、苯基丙酸鹽、苯基丁酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、γ-羥基丁酸鹽、乙醇酸鹽、酒石酸鹽、扁桃酸鹽、及磺酸鹽，如：二甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、丙磺酸鹽、萘-1-磺酸鹽與萘-2-磺酸鹽。
所揭示包含羧酸或其他酸性官能基之化合物之鹽類可使用合適鹼製備。此等醫藥上可接受之鹽可使用提供醫藥上可接受之陽離子之鹼製備，其包括鹼金屬鹽類(尤指鈉與鉀)、鹼土金屬鹽類(尤指鈣與鎂)、鋁鹽類與銨鹽類，及由生理上可接受之有機鹼類製成之鹽類，如：三甲基胺、三乙基胺、嗎啉、吡啶、哌啶、皮考啉、二環己基胺、N,N’-二苯甲基乙二胺、2-羥基乙基胺、雙-(2-羥基乙基)胺、三-(2-羥基乙基)胺、普魯卡因、二苯甲基哌啶、脫氫松香胺、N,N’-雙脫氫松香胺、葡糖胺、N-甲基葡糖胺、三甲基吡啶、膽鹼、奎寧、喹啉，及鹼性胺基酸，如：離胺酸與精胺酸。
其他醫藥上不可接受之鹽類可能適用於製備本發明化合物，且此等鹽類應視為本發明另一態樣。此等鹽類如：三氟乙酸鹽，雖然本身非醫藥上可接受，但可能適用於製備適用為中間物之鹽類，供製得 本發明化合物及其醫藥上可接受之鹽類。
若包含鹼性胺或其他鹼性官能基之本發明化合物呈鹽型單離出時，可採用相關技藝上已知之任何合適方法製備該化合物之相應游離鹼型，包括使用無機或有機鹼(宜使用pKa高於該化合物之游離鹼型之無機或有機鹼)處理該鹽型。同樣地，若包含羧酸或其他酸性官能基之本發明化合物呈鹽型單離出時，可採用相關技藝上已知之任何合適方法製備該化合物之相應游離酸型，包括使用無機或有機酸(宜使用pKa低於該化合物之游離酸型之無機或有機酸)處理該鹽型。
本文所採用術語“式(I)化合物”或“該式(I)化合物”係指一或多種根據式(I)之化合物。式(I)化合物可能呈固態或液態型式。呈固態時，其可能出現結晶或非結晶型，或呈其混合物。熟悉此相關技術者咸了解，該醫藥上可接受之溶合物可由結晶或非結晶化合物形成。結晶溶合物中，溶劑分子在結晶期間進入晶格中。溶合物可能涉及非水性溶劑，如(但不限於)：乙醇、異丙醇、DMSO、乙酸、乙醇胺、或乙酸乙酯，或其可能涉及水作為溶劑進入晶格中。其中水為進入晶格中之溶劑之溶合物通常稱為"水合物"。水合物包括化學計量之水合物，及包含各種不同水量之組成物。本發明包括所有此等溶合物。
熟悉此相關技術者亦咸了解，某些本發明化合物可呈結晶型，包括其各種不同溶合物，可能呈多晶型(亦即有能力發生不同結晶結構)。此等不同結晶結構通常稱為"多型物"。本發明包括此等多型物。多型物具有相同化學組成，但在結晶固體狀態之堆疊、幾何排列及其他特性上出現差異。因此多型物可能具有不同物理性質，如：形狀、密度、硬度、變形性、安定性及溶解性。多型物通常具有不同熔點、IR光譜及X-射線繞射型態，可用於判別。熟悉此相關技藝之人士咸了解，可能因例如：改變 或調整製造化合物時之反應條件或試劑，產生不同多型物。例如：改變溫度、壓力或溶劑即可能產生多型物。此外，一種多型物可能在某些條件下自發性轉化成另一種多型物。
式(I)或(II)化合物或其鹽類可能呈立體異構型(例如：其包含一個或多個不對稱碳原子)。個別之立體異構物(對映異構物與非對映異構物)與其混合物均包括在本發明範圍內。本發明範圍包括立體異構物之混合物及純化之對映異構物或富集對映異構性/非對映異構性之混合物。
同樣地，咸了解式(I)或(II)化合物或其鹽類可能呈不同於化學式所示之互變異構型，其等亦包括在本發明範圍內。例如：雖然所出示之式(I)與(II)化合物係包含吡啶-2-酮部份基團，但相應之2-羥基吡啶互變異構物亦包括在本發明範圍內。咸了解，本發明包括上文所定義特定基團之所有組合與子集合。
熟悉此相關技術者咸了解，可能在最終脫除保護基步驟之前或之後製備之式(I)或(II)化合物之某些受保護衍生物不一定具有藥理活性，但在某些例子中，可經口或非經腸式投藥，然後於體內代謝，形成具有藥理活性之本發明化合物。此等衍生物因此稱為“前藥”。此外，某些本發明化合物可能作為其他本發明化合物之前藥。所有本發明化合物之受保護衍生物與前藥均包括在本發明範圍內。
本發明化合物之合適前藥之實例說明於”今日藥物(Drugs of Today)，第19冊，第9號，1983，pp 499-538”與”化學論(Topics in Chemistry)，第31章，pp 306-316”，及H.Bundgaard,Elsevier之“前藥設計(Design of Prodrugs)”，1985，第1章。熟悉此相關技術者亦咸了解，當本發明化合物出現適當官能基時，此等適當官能基上可能出現例如：H.Bundgaard於“前藥設計(Design of Prodrugs)”說明之某些部份基團(熟悉此相 關技術者稱為“前部份基團”)。本發明化合物之較佳“前部份基團”包括：式(I)或(II)化合物之酯、碳酸酯、半酯、磷酸酯、硝基酯、硫酸酯、亞碸、醯胺、胺甲酸酯、偶氮-、磷醯胺、糖苷類、醚、縮醛及脫酮衍生物。
呈前藥投與之本發明化合物可使習此相關技藝之人士進行下列一項或多項處理：(a)修飾化合物在活體內開始作用之時間；(b)修飾化合物在活體內維持作用之時效期；(c)修飾化合物在活體內之轉運或分佈；(d)修飾化合物在活體內之溶解性；與(e)克服該化合物之副作用或其他困難。
本發明亦包括標記同位素之化合物，此等化合物與式(I)化合物相同，但其中一個或多個原子被另一個在原子量或質量數上與其天然原子量或質量數不同之原子置換。可進入本發明化合物與其醫藥上可接受之鹽之同位素實例包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘與氯之同位素，如：2H、3H、11C、13C、14C、15N、17O、18O、31P、32P、35S、18F、36Cl、123I、及125I。
包含上述同位素與/或其他原子之其他同位素之本發明化合物及該化合物之醫藥上可接受之鹽類均在本發明範圍內。標記同位素之本發明化合物(例如：彼等納入如：3H或14C之放射性同位素之化合物)適用於藥物與/或受質組織分佈分析法。氚化(亦即3H)與碳-14(亦即14C)同位素由於方便製造及檢測，因此特別適用。11C與18F同位素特別適用於PET(正子放射斷層掃瞄攝影)，及125I同位素特別適合SPECT(單光子放射電腦斷層掃瞄攝影)，均適用於腦部顯影。此外，以較重之同位素，如：氘(亦即2H)取代，可因提高代謝安定性而提供某些醫療效益，例如：延長活體內半衰期或降低劑量需求，因此較適合某些環境。標記同位素之式(I)化合物通常可依下文中反應圖與/或實例所揭示方法，改用容易取得之標記同位素之試 劑替代未標記同位素之試劑製備。
定義
所採用之術語均在其可接受之定義內。
下列定義僅用於闡明所定義之術語，但未加以限制。
本文所採用術語"烷基"代表飽和之直鏈或分支烴部份基團。術語"(C1-C6)烷基"係指包含1至6個碳原子之烷基部份基團。烷基實例包括(但不限於)：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基與己基。
當術語"烷基"與其他取代基組合使用時，如："鹵(C1-C4)烷基"或“羥基(C1-C4)烷基”，術語“烷基”計畫包括二價直鏈或分支鏈烴基團，其中利用烷基部份基團為附接點。術語“鹵(C1-C4)烷基”意指在包含1至4個碳原子之直鏈或分支鏈碳基團之烷基部份基團之一個或多個碳原子上具有一個或多個可能相同或相異之鹵原子之基團。適用於本發明之"鹵(C1-C4)烷基"實例包括(但不限於)：-CF3(三氟甲基)、-CCl3(三氯甲基)、1,1-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、及六氟異丙基。適用於本發明之“羥基(C1-C4)烷基”實例包括(但不限於)：羥甲基、羥乙基、及羥異丙基。
“烷氧基”係指包含利用氧連結原子附接如上述定義之烷基之基團。術語“(C1-C4)烷氧基”係指利用氧連結原子附接之至少一個至至多4個碳原子之直鏈或分支鏈烴基團。適用於本發明之“(C1-C4)烷氧基”實例包括(但不限於)：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、第二丁氧基、異丁氧基、與第三丁氧基。
當術語"烷氧基"與其他取代基組合使用時，如："鹵(C1-C6)烷氧基"、“羥基(C2-C4)烷氧基”、或“(C1-C4)烷氧基(C2-C4)烷氧基”，術語“烷氧基”計畫包括二價直鏈或分支鏈烴基團，其中利用氧連結原子附接 該烷基部份基團。術語“鹵(C1-C6)烷氧基”係指利用氧連結原子附接之具有至少一個至至多6個碳原子且在其中一個或多個碳原子上附接一個或多個可能相同或相異之鹵原子之直鏈或分支鏈烴基團。適用於本發明之“鹵(C1-C6)烷氧基”實例包括(但不限於)：-OCHF2(二氟甲氧基)、-OCF3(三氟甲氧基)、及-OCH(CF3)2(六氟異丙氧基)。適用於本發明之“羥基(C2-C4)烷氧基”實例包括(但不限於)：2-羥基乙氧基與2-羥基異丙氧基。適用於本發明之“(C1-C4)烷氧基(C2-C4)烷氧基”實例包括(但不限於)：2-甲氧基乙氧基、2-乙氧基乙氧基、2-異丙氧基乙氧基、2-甲氧基異丙氧基、及2-乙氧基異丙氧基。
本文所採用術語“環烷基”係指包含指定碳原子數之非芳香系飽和環狀烴環。術語“(C3-C6)環烷基”係指具有3至6個環碳原子之非芳香系環狀烴環。適用於本發明之“(C3-C6)環烷基”實例包括環丙基、環丁基、環戊基、及環己基。
本文所採用術語“環烷基氧-”係指含有利用氧連結原子附接如上述定義之環烷基之基團。適用於本發明之“(C3-C8)環烷基氧-”實例包括環丙基氧、環丁基氧、環戊基氧、環己基氧、環庚基氧、及環辛基氧。
本文所採用"4-至6-員雜環烷基"代表包含4、5、或6個環原子之飽和或部份不飽和之非芳香系單價單環狀基團之基團或部份基團，其包括1或2個分別獨立選自氧、硫與氮之雜原子。適用於本發明之4-至6-員雜環烷基實例包括(但不限於)：氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、吡咯啶基、吡唑啶基、吡唑啉基、咪唑啶基、咪唑啉基、唑啉基、噻唑啉基、四氫呋喃基、二氫呋喃基、1,3-二氧雜環戊烷基、哌啶基、哌基、嗎啉基、硫嗎啉基、四氫哌喃基、二氫哌喃基、1,3-二氧雜環己烷基、1,4-二氧雜環己烷基、1,3-氧硫雜環戊烷基、1,3-氧硫雜環己烷基、1,3-二硫雜環己烷基、1,4-氧硫雜環戊烷基、1,4-氧硫雜環己烷基、及1,4-二硫雜環己烷基。
本文所採用"5-或6-員雜芳基"代表包含5或6個環原子之非芳香系單價單環狀基團之基團或部份基團，其包括至少一個碳原子與1至4個分別獨立選自氮、氧與硫之雜原子。所選用之5-員雜芳基包含一個氮、氧或硫環雜原子，及可視需要另包含1、2、或3個氮環原子。所選用之6-員雜芳基包含1、2、或3個氮環雜原子。適用於本發明之5-或6-員雜芳基實例包括(但不限於)：呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、唑基、噻唑基、異唑基、異噻唑基、二唑基、噻二唑基、吡啶基、嗒基、吡基、嘧啶基、及三基。
術語"鹵素"與"鹵"代表氯、氟、溴、或碘取代基。"羥基”係指基團-OH。本文所採用術語“氰基”係指基團-CN。
本文所採用術語“可視需要經取代”係指該基團(如：烷基、環烷基、苯基、或雜芳基)可能未經取代，或該基團可能經一個或多個指定之取代基(群)取代。若該等基團可能選自許多替代基團中時，其等基團可能相同或相異。
術語“分別獨立”係指其中超過一個取代基係選自許多可能之取代基，該等取代基可能相同或相異。本說明書所提供式(I)或(II)之各種不同基團與取代基之替代定義係特別個別說明於本文所揭示各化合物物種中，及一或多種化合物物種之群組。本發明範圍包括此等基團及取代基定義之任何組合。
"醫藥上可接受"係指在完整之醫學領域判斷下適合與人類及動物之組織接觸，不會出現過度毒性、刺激或其他問題或併發症，且具有合理之效益/危險比值之彼等化合物、材料、組成物及劑型。
本文所採用術語"醫藥上可接受之鹽類"係指保留主體化合物所需活性且具有最低之不期望毒性效應之鹽類。此等醫藥上可接受之 鹽類可能於化合物之最終單離與純化期間，於原位製備，或另外由呈其游離酸型或游離鹼型之純化化合物分別與合適鹼或酸反應。
醫藥組成物
本發明進一步提供一種醫藥組成物(亦稱為醫藥調配物)，其包含式(I)或(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽，及一或多種賦形劑(醫藥相關技藝上亦稱為載劑與/或稀釋劑)。賦形劑為醫藥上可接受者係指其可與調配物中其他成分相容並且對其接受者(亦即患者)無害。
合適之醫藥上可接受之賦形劑包括下列型態之賦形劑：稀釋劑、填料、結合劑、崩解劑、潤滑劑、助滑劑、造粒劑、包衣劑、濕化劑、溶劑、共溶劑、懸浮劑、乳化劑、甜味劑、調味劑、口味遮蔽劑、著色劑、抗結塊劑、保濕劑、螯合劑、增塑劑、黏度增加劑、抗氧化劑、防腐劑、安定劑、表面活性劑及緩衝劑。熟悉此相關技術者咸了解，某些醫藥上可接受之賦形劑可能具有超過一種以上之功能，且可能提供替代性功能，端賴調配物中之賦形劑含量及調配物中所包含其他成分而定。
熟悉此相關技術者具有相關技藝之知識與能力來選擇適合本發明使用之適量之醫藥上可接受之賦形劑。此外，熟悉此相關技術者可取得許多說明醫藥上可接受之賦形劑且可能適用於選擇合適之醫藥上可接受之賦形劑之資訊。其實例包括”雷氏醫藥學(Remington's Pharmaceutical Sciences)(Mack Publishing Company)”、”醫藥添加劑手冊(The Handbook of Pharmaceutical Additives)(Gower Publishing Limited)”、及醫藥賦形劑手冊(The Handbook of Pharmaceutical Excipients)(the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press)”。
本發明醫藥組成物係採用相關技藝上已知技術與方法製備。有些相關技藝上習用之方法說明於雷氏醫藥學(Remington's Pharmaceutical Sciences)(Mack Publishing Company)”。
根據本發明另一態樣提供一種製備醫藥組成物之方法，其包括混合(或掺和)式(I)或(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽，與至少一種賦形劑。
醫藥組成物可呈每單位劑量包含預定量活性成分之單位劑型。此等單位可能包含醫療有效劑量之式(I)或(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽，或一部份比例之醫療有效劑量，以便在指定時間點投與多重單位劑型，達到所需之醫療有效劑量。較佳單位劑量調配物為彼等包含如上述之日劑量或小劑量或其適當分割比例之活性成分。此外，此等醫藥組成物可採用醫藥相關技藝習知方法製備。
醫藥組成物可配合任何適當途徑投藥，例如：經口(包括頰內或舌下)、直腸、鼻、局部(包括頰、舌下或穿皮)、陰道、或非經腸式(包括皮下、肌內、靜脈內或皮內)途徑。此等組成物可採用醫藥技藝上已知之任何方法製備，例如：組合活性成分與賦形劑(群)。
當用於經口投藥時，醫藥組成物可呈獨立單位，如：錠劑或膠囊、粉劑或粒劑、含於水性或非水性液體中之溶液或懸浮液、可食性泡沫劑或發泡劑、水包油性液態乳液或油包水性液態乳液。本發明化合物或其鹽或本發明醫藥組成物亦可納入糖果、粉片與/或舌含片調配物，作為“快速溶解”之醫藥投與。
例如：呈錠劑或膠囊型式經口投藥時，活性藥物組分可與口用無毒性醫藥上可接受之惰性載劑(如：乙醇、甘油、水，等等)組合。粉劑或粒劑之製法為研磨化合物至合適細小粒度，再與同樣經過研磨之醫藥載劑(如：可食性碳水化合物，例如：澱粉或甘露糖醇)組合。亦可包含調味劑、分散劑及著色劑。
膠囊製法為如上述製備粉末混合物，及填入已成型之明膠或非明膠外殼中。可添加助滑劑與潤滑劑(如：膠體矽石、滑石、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、固態聚乙二醇)至粉末混合物中後，再進行填裝。亦可添加崩解劑或溶解劑(如：洋菜、碳酸鈣或碳酸鈉)，以便在食用膠囊時改善醫藥之可利用性。
此外，當需要或必要時，亦可添加結合劑、潤滑劑、崩解劑、及著色劑至混合物中。合適之結合劑包括澱粉、明膠、天然糖類(如：葡萄糖或β-乳糖)、玉米甜味劑、天然與合成性膠質，如：阿拉伯膠、黃蓍膠、藻酸鈉、羧甲基纖維素、聚乙二醇、蠟類，等等。此等劑型使用之潤滑劑包括油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉，等等。崩解劑包括(但不限於)：澱粉、甲基纖維素、洋菜、皂土、三仙膠，等等。
錠劑調配法為例如：製備粉末混合物，造粒或切塊，添加潤滑劑與崩解劑，及壓製成錠。粉末混合物製法為混合化合物，可視需要使用如上述稀釋劑或基質適當研磨，及可視需要使用結合劑，如：羧甲基纖維素、及藻酸鹽、明膠、或聚乙烯吡咯啶酮、延滯溶解劑(如：石蠟)、再吸收促進劑(如：四級鹽)、與/或吸收劑(如：皂土、高嶺土、或磷酸二鈣)。粉末混合物之造粒法為使用結合劑(如：糖漿、澱粉糊、阿拉伯膠漿、或纖維素或聚合材料之溶液)濕化，再加壓通過篩網。除了造粒法外，粉末混合物亦可改用壓錠機替代，產生不完全成型之塊狀體，會破碎成顆粒。可在該等顆粒中添加硬脂酸、硬脂酸鹽、滑石或礦物油進行潤滑，以防止沾黏在形成錠劑之模頭上。再取已潤滑之混合物壓製成錠。本發明之化合物或鹽亦可與自由流動之惰性載劑組合，不需經過造粒或切塊步驟即直接壓製成錠劑。可提供不透明之遮光保護性包衣，其係由密封之蟲膠包衣、糖衣、 或聚合性材料，及蠟之拋光塗層組成。可以在此等包衣中添加染劑，以區分不同劑量。
口服液(如：溶液、糖漿、及酏劑)可製成單位劑型，因此可在指定量中包含預定量之活性成分。糖漿製法為取本發明化合物或其鹽溶解於適當調味之水溶液中，而酏劑則係利用無毒性醇類媒劑製備。懸浮液調配法為讓本發明化合物或鹽分散在無毒性媒劑中。亦可添加溶解劑與乳化劑(如：乙氧基化異硬脂基醇與聚氧乙烯山梨糖醇醚類)、防腐劑、風味添加劑(如：薄荷油)、天然甜味劑、糖精、或其他人工甜味劑，等等。
若適當時，經口投藥用之劑量單位調配物可經過微包埋。該調配物亦可例如：讓粒狀材料包覆或包埋在聚合物、蠟，等等中，製成延長或持續釋放。
本發明中，錠劑與膠囊較適合傳送醫藥組成物。
本文所採用術語“治療”係指減輕特定病症、消除或降低病症之一或多種症狀、減緩或消除病症之進展、及為過去曾罹患或經診斷之患者或個體預防或延緩病症復發。
本發明提供一種治療罹患下列疾病之哺乳動物(尤指人類)之方法：腸道激躁症(IBS)，包括腹瀉型、便秘型或交替糞便型；功能性脹氣、功能性便秘、功能性腹瀉、不明確之功能性腸道病變、功能性腹部疼痛症候群、慢性特發性便秘、功能性食道病變、功能性胃與十二指腸病變、功能性肛門直腸疼痛、炎性腸道疾病；增生性疾病，如：非小細胞肺癌、肝細胞癌瘤、結腸直腸癌、甲狀腺髓樣癌、濾泡性甲狀腺癌、甲狀腺未分化癌、乳突性甲狀腺癌、腦腫瘤、腹膜腔癌、實體腫瘤、其他肺癌、頭與頸癌、膠質瘤、神經母細胞瘤、馮希柏-林島氏症候群(Von Hippel-Lindau Syndrome)、及腎臟腫瘤、乳房癌、輸卵管癌、卵巢癌、過渡性上皮細胞癌、 攝護腺癌、食道與胃食道交接口之癌症、膽癌與腺癌瘤，或其組合。此等治療法包括對該哺乳動物(特定言之人類)投與醫療有效量之式(I)或(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽之步驟。該治療法亦包括對該哺乳動物(特定言之人類)投與醫療有效量之包含式(I)或(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽之組成物之步驟。
本文所採用術語"有效量"意指由研究員或臨床人員為了誘發所研究之組織、系統、動物或人類之生物或醫學反應時之藥物或藥劑之用量。
術語“醫療有效量”意指相較於未接受相同用量之相應個體，可以改善治療、療癒、預防或減輕疾病、病變或副作用或降低該疾病或病變惡化速度時之任何用量。該術語之範圍內亦包括可以有效加強正常生理功能之用量。用於醫療時，式(I)或(II)化合物及其鹽類之醫療有效量可呈原始材料投藥。此外，活性成分可製成醫藥組成物。雖然可能呈原始材料投與醫療有效量之式(I)或(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽，但其通常呈活性成分之醫藥組成物或調配物投藥。
本發明化合物或其鹽之正確醫療有效量將依許多因素決定，包括(但不限於)：接受治療之個體(患者)之年齡與體重、需要治療之確實病變與其嚴重性、該醫藥調配物/組成物之性質、及投藥途徑，且最終將由參與之醫師或獸醫師決定。通常，式(I)或(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽之投藥量範圍為每天約0.1至100mg/kg接受者(患者、哺乳動物)體重，更常用之範圍為每天0.1至10mg/kg體重。可接受之日劑量為約0.1至約1000mg/天，及較佳為約1至約100mg/天。此用量可以一天投與單次劑量或每天投與多次(如：2、3、4、5次或更多次)小劑量，以達到相同總日劑量。其鹽之有效量可由式(I)或(II)化合物本身之有效量依比例換算。類似劑 量應適用於治療本文所提及治療法以外之其他病症。通常，熟悉醫學或藥學技術之人士很容易決定適當劑量。
本發明化合物可單獨使用或與一或多種其他醫療劑組合使用。因此本發明提供一種組合，其包含式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽與一或多種其他醫療劑。此等組合可個別呈現(其中各活性物係呈分離之組成物)或活性物係呈組合之組成物。
本化合物可與其他醫療劑(特定言之可加強化合物之活性或儲積時間之藥劑)組合或共同投藥，。根據本發明組合療法包括投與至少一種本發明化合物及使用至少一種其他治療法。一項具體實施例中，根據本發明組合療法包括投與至少一種本發明化合物與手術療法。一項具體實施例中，根據本發明組合療法包括投與至少一種本發明化合物與放射療法。一項具體實施例中，根據本發明組合療法包括投與至少一種本發明化合物與至少一種支持性護理藥劑(例如：至少一種止吐劑)。一項具體實施例中，根據本發明組合療法包括投與至少一種本發明化合物與至少一種其他化療劑。一項特定具體實施例中，本發明包括投與至少一種本發明化合物與至少一種抗腫瘤劑。再另一項具體實施例中，本發明包括之醫療法中，本文揭示之RET抑制劑本身不一定有活性或顯著活性，但當與另一種作為單獨療法不一定有活性之療法組合時，該組合將可提供適用之醫療結果。
本文所採用術語"共同投藥"與其衍生用詞係指同時投與或依任何方式之分隔順序投與本文所說明之RET抑制性化合物與其他活性成分或成分群，特定言之彼等已知適用於治療癌症者，包括化療與放射處理法。本文所採用術語”其他活性成分或成分群”包括已知或已在投與需要治療癌症之患者時證實具有有利性質之化合物或醫療劑。較佳係若不同時投藥時，該等化合物係依彼此極相近之時間投藥。此外，化合物是否呈相同 劑型投藥並不重要，例如：其中一種化合物可能局部投藥，另一種化合物可經口投藥。
通常，任何對接受治療之感受性腫瘤具有活性之抗腫瘤劑均可共同投藥用於治療本發明之特定癌症。此等藥劑實例可參見V.T.Devita與S.Hellman編輯之”癌症原理與腫瘤學(Cancer Principles and Practice of Oncology)，第6版(2001年2月15日)，出版社Lippincott Williams & Wilkins Publishers。熟悉此相關技術者咸了解，可依據藥物之特性與所涉及之癌症判斷適用之藥劑組合。適用於本發明之典型抗腫瘤劑包括(但不限於)：抗微小管劑，如：二萜烯類與長春花生物鹼類；鈀配位錯合物；烷化劑，如：氮芥類、氧氮雜膦類(oxazaphosphorines)、烷基磺酸酯類、亞硝基脲類、及三類；抗生素劑，如：蒽環類(anthracyclins)、放線菌素與博來黴素；拓樸異構酶II抑制劑，如：表鬼臼毒素；抗代謝物，如：嘌呤與嘧啶類似物與抗葉酸鹽化合物；拓樸異構酶I抑制劑，如：喜樹鹼；激素與激素類似物；DNA甲基轉化酶抑制劑，如：阿扎胞苷(azacitidine)與地西他濱(decitabine)；訊號轉導途徑抑制劑；非受體酪胺酸激酶血管新生抑制劑；免疫醫療劑；促細胞凋亡劑；與細胞循環訊號轉導抑制劑。
通常，任何有活性可以對抗所治療之感受性腫瘤之化療劑均可與本發明化合物組合使用，但其限制條件為該特定藥劑可以在臨床上與使用本發明化合物之療法相容。適用於本發明之典型抗腫瘤劑包括(但不限於)：烷化劑、抗代謝物、抗腫瘤抗生素、抗有絲分裂劑、核苷酸類似物、拓樸異構酶I與II抑制劑、激素與激素類似物；類視色素、組蛋白去乙醯酶抑制劑；訊號轉導途徑抑制劑，包括細胞生長或生長因子功能之抑制劑、血管新生抑制劑、及絲胺酸/蘇胺酸或其他激酶抑制劑；環素依賴性激酶抑制劑；反義療法與免疫醫療劑，包括單株抗體、疫苗或其他生物藥 劑。
核苷酸類似物為彼等可轉化成三磷酸去氧核苷酸並進入複製中之DNA取代胞嘧啶之化合物。DNA甲基轉化酶會與經修飾之鹼基共價鍵結，造成酵素失活及降低DNA甲基化作用。核苷酸類似物實例包括阿扎胞苷(azacitidine)與地西他濱(decitabine)，其可用於治療骨髓發育不良病變。組蛋白去乙醯酶(HDAC)抑制劑包括：伏立諾他(vorinostat)，用於治療皮膚T-細胞淋巴癌。HDAC透過組蛋白之去乙醯基化來修飾染色質。此外，其具有各種不同受質，包括許多轉錄因子與訊號轉導分子。其他HDAC抑制劑仍在發展中。
訊號轉導途徑抑制劑為彼等可阻斷或抑制引發細胞內變化之化學過程之抑制劑。本文所採用之此變化為細胞增生或分化或存活。適用於本發明之訊號轉導途徑抑制劑包括(但不限於)：受體酪胺酸激酶、非受體酪胺酸激酶、SH2/SH3功能域阻斷劑、絲胺酸/蘇胺酸激酶、磷酯醯肌醇-3-OH激酶、肌醇訊號轉導、及Ras致癌基因等之抑制劑。訊號轉導途徑抑制劑可與本發明化合物組合用於上述組成物及方法中。
亦發現受體激酶血管新生抑制劑可用於本發明。與VEGFR與TIE-2之血管新生抑制劑說明於上文訊號轉導抑制劑(二者均為受體酪胺酸激酶)之相關內容中。可使用其他抑制劑與本發明化合物組合使用。例如：抗-VEGF抗體，其不會辨識VEGFR(受體酪胺酸激酶)，但會與配體結合；抑制血管新生之整合素(αvβ3)之小分子抑制劑；血管內皮抑制素(endostatin)與血管靜止蛋白(angiostatin)(非RTK)亦可證實適用於與本發明化合物組合。其中一種VEGFR抗體實例為貝伐單抗(bevacizumab)(AVASTIN®)。
數種生長因子受體抑制劑仍在發展中，且包括配體拮抗 劑、抗體、酪胺酸激酶抑制劑、反義寡核苷酸與適體。任何此等生長因子受體抑制劑均可用於與本發明化合物組合用於本文說明之任何組成物與方法/用途。曲妥珠單抗(Trastuzumab)(Herceptin®)為生長因子功能之抗-erbB2抗體抑制劑實例。生長因子功能之抗-erbB1抗體抑制劑實例之一為西妥昔單抗(cetuximab)(ErbituxTM,C225)。貝伐單抗(bevacizumab)(Avastin®)為主導對抗VEGFR之單株抗體實例。表皮生長因子受體之小分子抑制劑實例包括(但不限於)：拉帕替尼(lapatinib)(Tykerb®)與埃羅替尼(erlotinib)(TARCEVA®)。甲磺酸伊馬替尼(Imatinib mesylate)(GLEEVEC®)為PDGFR抑制劑實例之一。VEGFR抑制劑實例包括帕唑帕尼單抗(pazopanib)(Votrient®)、ZD6474、AZD2171、PTK787、舒尼替尼(sunitinib)與索拉非尼(sorafenib)。
抗微小管或抗有絲分裂劑為期相專一性製劑，其有活性在細胞循環之M期或有絲分裂期之期間對抗腫瘤細胞之微小管。抗微小管劑實例包括(但不限於)：二萜烯類與長春花生物鹼類。
天然衍生之二萜烯類為針對細胞循環G2/M期之期相專一性抗癌劑。咸信二萜烯類藉由與微小管之β-微管蛋白子單位結合來安定此蛋白質。因此當有絲分裂遏止時，則蛋白質之解體亦似乎受到抑制，隨後細胞即死亡。二萜烯類實例包括(但不限於)：太平洋紫杉醇(paclitaxel)與其類似物歐洲紫杉醇(docetaxel)。
太平洋紫杉醇(paclitaxel)：5β,20-環氧-1,2α,4,7β,10β,13α-六羥基紫杉-11-烯-9-酮與(2R,3S)-N-苯甲醯基-3-苯基異絲胺酸形成之4,10-二乙酸鹽2-苯甲酸鹽13-酯；其係自太平洋紫杉(Taxus brevifolia)中單離出之天然二萜烯產物，可自商品取得注射液TAXOL®。其屬於萜烯之紫杉烷家族。首先在1971年時，由Wani等人單離出(J.Am.Chem,Soc.,93：2325(1971))，他們採用化學與X-射線結晶學方法判別其結 構。其活性之機轉之一係有關太平洋紫杉醇與微管蛋白結合之能力，藉以抑制癌細胞生長。Schiff等人之Proc.Natl,Acad,Sci.USA,77：1561-1565(1980)；Schiff等人之Nature,277：665-667(1979)；Kumar,J.Biol,Chem,256：10435-10441(1981)。有關某些太平洋紫杉醇衍生物之合成與抗癌活性可參見：D.G.I.Kingston等人之”有機化學研究(Studies in Organic Chemistry)”，第26冊，標題為“1986年天然產品化學之新趨勢(New trends in Natural Products Chemistry 1986)”,Attaur-Rahman,P.W.Le Quesne,Eds.(Elsevier,Amsterdam,1986)pp 219-235。
美國已核准太平洋紫杉醇用於臨床治療頑固性卵巢癌(Markman等人之Yale Journal of Biology and Medicine,64：583,1991；McGuire等人之Ann.Int.Med.,111：273,1989)，及用於治療乳癌(Holmes等人之J.Nat.癌Inst.,83：1797,1991)。其係治療皮膚新生贅瘤(Einzig et.al.,Proc.Am.Soc.Clin.Oncol.,20：46)與頭頸癌瘤(Forastire et.al.,Sem.Oncol.,20：56,1990)之可能候選藥物。該等化合物亦具有治療多囊性腎病(Woo等人，Nature,368：750.1994)、肺癌與瘧疾之潛力。接受太平洋紫杉醇治療之患者在投藥超過閥值濃度(50nM)期間(Kearns,C.M.等人，Seminars in Oncology,3(6)p.16-23,1995)會抑制骨髓(多重細胞系，Ignoff,R.J.等人，”癌症化療手冊(Cancer Chemotherapy Pocket Guide)”，1998)。
歐洲紫杉醇(docetaxel)：(2R,3S)-N-羧基-3-苯基異絲胺酸N-第三丁酯與5β-20-環氧基-1,2α,4,7β,10β,13α-六羥基紫杉-11-烯-9-酮4-乙酸鹽2-苯甲酸鹽形成之13-酯，三水合物；可自商品取得注射液TAXOTERE®。歐洲紫杉醇適用於治療乳癌。歐洲紫杉醇(docetaxel)係太平洋紫杉醇(參見上文)之半合成性衍生物，其係使用從歐洲紫杉醇之針葉萃取之天然前體(10-去乙醯基-漿果赤霉素(baccatin)III)製備。歐洲紫杉醇之限制劑量毒性為嗜中 性白血球減少症。
長春花生物鹼類為衍生自長春花植物之期相專一性抗腫瘤劑。長春花生物鹼類藉由專一性結合微管蛋白而作用在細胞循環之M期(有絲分裂)。結果使已結合之微管蛋白分子無法聚合形成微小管。咸信有絲分裂在中期遏止，隨後細胞即死亡。長春花生物鹼類實例包括(但不限於)：長春鹼(vinblastine)、長春花新鹼(Vincristine)、及長春瑞濱(Vinorelbine)。
長春鹼(vinblastine)：長春花鹼(vincaleukoblastine)硫酸鹽，可自商品取得VELBAN®注射液。雖然其可能作為各種不同實體腫瘤之第二線療法，但其主要適用於治療睪丸癌與各種不同淋巴癌，包括霍奇金氏症(Hodgkin’s Disease)；及淋巴細胞性與組織細胞性淋巴癌。長春鹼(vinblastine)之限制劑量副作用為骨髓抑制性。
長春花新鹼(Vincristine)：長春花鹼，22-側氧基-，硫酸鹽，可自商品取得ONCOVIN®注射液。長春花新鹼適用於治療急性白血病，亦已發現可用於治療霍奇金氏症與非霍奇金氏症惡性淋巴癌。長春花新鹼之最常見副作用為脫髮與神經效應，及程度較輕之骨髓抑制性與胃腸黏膜炎。
長春瑞濱(Vinorelbine)：3’,4’-二去氫-4’-去氧-C’-去甲基長春花鹼[R-(R*,R*)-2,3-二羥基丁二酸鹽(1：2)]，可自商品取得長春瑞濱酒石酸鹽之注射液(NAVELBINE®)，為半合成性長春花生物鹼。長春瑞濱適用於呈單一製劑或與其他化療劑(如：順鉑(cisplatin))組合，用於治療各種不同實體腫瘤，特定言之非小細胞肺癌、晚期乳癌、及激素頑固性攝護腺癌。長春瑞濱之最常見限制劑量副作用為骨髓抑制性。
鉑配位錯合物為非期相專一性抗癌劑，其會與DNA交互作用。鈀錯合物在水合下進入腫瘤細胞中，與DNA形成股內及股間交鏈， 對腫瘤造成負面生物效應。鈀配位錯合物實例包括(但不限於)：順鉑(cisplatin)與卡鉑(carboplatin)。
順鉑(cisplatin)：順式-二胺二氯鉑，可自商品取得PLATINOL®注射液。順鉑主要適用於治療轉移性睪丸與卵巢癌與晚期膀胱癌。順鉑之主要限制劑量副作用為腎毒性(其可能採用喝水與利尿來控制)及耳毒性。
卡鉑(carboplatin)：二胺[1,1-環丁烷-二羧酸鹽(2-)-O,O’]鉑，可自商品取得PARAPLATIN®注射液。卡鉑主要適用於第一線與第二線治療晚期卵巢癌瘤。卡鉑之限制劑量毒性為骨髓抑制性。
烷化劑不是期相專一性抗癌劑，但為強力親電子物。通常，烷化劑會透過DNA分子之親核性部份基團(如：磷酸根、胺基、氫硫基、羥基、羧基、及咪唑基)，與DNA進行烷基化，而形成共價鏈結。此等烷基化會破壞核酸功能，造成細胞死亡。烷化劑實例包括(但不限於)：氮芥類，如：環磷醯胺、美法侖(melphalan)、及苯丁酸氮芥(chlorambucil)；烷基磺酸酯類，如：白消安(busulfan)；亞硝基脲類，如：卡氮芥(carmustine)；與三類，如：達卡巴嗪(dacarbazine)。
環磷醯胺：2-[雙(2-氯乙基)胺基]四氫-2H-1,3,2-氧氮雜膦2-氧化物單水合物，可自商品取得注射液或錠劑之CYTOXAN®。環磷醯胺適用於呈單一製劑或與其他化療劑組合，用於治療惡性淋巴癌、多重骨髓瘤、及白血病。環磷醯胺之最常見限制劑量副作用為脫髮、噁心、嘔吐與白血球減少症。
美法侖(Melphalan)：4-[雙(2-氯乙基)胺基]-L-苯基丙胺酸，可自商品取得注射液或錠劑之ALKERAN®。美法侖適用於紓緩治療多重骨髓瘤及無法切除之卵巢上皮癌瘤。美法侖之最常見限制劑量副作用為骨髓 抑制性。
苯丁酸氮芥(Chlorambucil)：4-[雙(2-氯乙基)胺基]苯丁酸，可自商品取得LEUKERAN®錠劑。苯丁酸氮芥適用於紓緩治療慢性淋巴細胞性白血病、及惡性淋巴癌，如：淋巴肉瘤、巨濾泡性淋巴癌、及霍奇金氏症。苯丁酸氮芥之最常見限制劑量副作用為骨髓抑制性。
白消安(Busulfan)：1,4-丁二醇二甲磺酸鹽，可自商品取得MYLERAN®錠劑。白消安適用於紓緩治療慢性骨髓性白血病。白消安之最常見限制劑量副作用為骨髓抑制性。
卡氮芥(carmustine)：1,3-[雙(2-氯乙基)-1-硝基脲，可自商品取得單瓶劑之冷凍乾燥物BiCNU®。卡氮芥適用於呈單一藥劑或與其他藥劑組合，供紓緩治療腦腫瘤、多重骨髓瘤、霍奇金氏症、非霍奇金氏症淋巴癌。卡氮芥之最常見限制劑量副作用為延遲之骨髓抑制性。
達卡巴嗪(Dacarbazine)：5-(3,3-二甲基-1-三氮烯基)-咪唑-4-羧醯胺，可自商品取得單瓶材料之DTIC-Dome®。達卡巴嗪適用於治療轉移性惡性黑色素瘤，並可與用於第二線治療霍奇金氏症之其他藥劑組合使用。達卡巴嗪之最常見限制劑量副作用為噁心、嘔吐及厭食。
抗生素性抗癌藥不是期相專一性藥劑，其會與DNA結合或交互螯合。通常，此等作用會產生安定之DNA複合物或造成股斷裂，破壞核酸之正常功能，造成細胞死亡。抗生素性抗腫瘤劑實例包括(但不限於)：放線菌素(如：更生黴素(dactinomycin))、蒽環素類(如：柔紅黴素(daunorubicin)與小紅莓(doxorubicin))；與博來黴素。
更生黴素(dactinomycin)亦稱為放線菌素D(Actinomycin D)，可自商品取得注射型之COSMEGEN®。更生黴素適用於治療威爾姆氏腫瘤(Wilm’s tumor)與横紋肌肉瘤。放線菌素D之最常見限制劑量副作用為 噁心、嘔吐、及厭食。
柔紅黴素(daunorubicin)：(8S-順式-)-8-乙醯基-10-[(3-胺基-2,3,6-三去氧-α-L-來蘇糖-哌喃己糖基)-氧]-7,8,9,10-四氫-6,8,11-三羥基-1-甲氧基-5,12萘二酮鹽酸鹽，可自商品取得脂質體注射型之DAUNOXOME®或供注射之CERUBIDINE®。柔紅黴素適用於在治療急性非淋巴細胞性白血病與晚期HIV相關性卡波希氏肉瘤時誘導緩解。柔紅黴素之最常見限制劑量副作用為骨髓抑制性。
小紅莓(doxorubicin)：(8S,10S)-10-[(3-胺基-2,3,6-三去氧-α-L-來蘇糖-哌喃己糖基)氧]-8-羥乙醯基，7,8,9,10-四氫-6,8,11-三羥基-1-甲氧基-5,12萘二酮鹽酸鹽，可自商品取得注射型之RUBEX®或ADRIAMYCIN RDF®。小紅莓主要適用於治療急性淋巴母細胞性白血病與急性骨髓母細胞性白血病，但亦為適用於治療某些實體腫瘤與淋巴癌之組分。小紅莓之最常見限制劑量副作用為骨髓抑制性。
博來黴素(Bleomycin)係從輪枝鏈黴菌(Streptomyces verticillus)中單離出之細胞毒性配糖肽抗生素之混合物，可自商品取得BLENOXANE®。博來黴素(Bleomycin)適用於呈單一製劑或與其他製劑組合，用於紓緩治療鱗狀細胞癌瘤、淋巴癌、及睪丸癌瘤。博來黴素之最常見限制劑量副作用為肺部與皮膚毒性。
拓樸異構酶II抑制劑包括(但不限於)：表鬼臼毒素。
表鬼臼毒素為衍生自曼德拉草之期相專一性抗腫瘤劑。表鬼臼毒素通常影響細胞中細胞循環S與G2期，藉由與拓樸異構酶II及DNA形成三元複合物，造成DNA股斷裂。股斷裂累積後，即造成細胞死亡。表鬼臼毒素實例包括(但不限於)：依托泊苷(etoposide)與替尼泊苷(teniposide)。
依托泊苷(etoposide)：4’-去甲基-表鬼臼毒素9[4,6-0-(R)-亞乙基-β-D-哌喃葡糖苷，可自商品取得注射液或膠囊之VePESID®，通常稱為VP-16。依托泊苷適用於呈單一藥劑或與其他化療劑組合，用於治療睪丸與非小細胞肺癌。依托泊苷之最常見副作用為骨髓抑制性。發生白血球減少症之傾向比血小板減少症更嚴重。
替尼泊苷(teniposide)：4’-去甲基-表鬼臼毒素9[4,6-0-(R)-噻吩亞甲基-β-D-哌喃葡糖苷]可自商品取得注射液之VUMON®，通常稱為VM-26。替尼泊苷適用於呈單一藥劑或與其他化療劑組合，用於治療幼兒急性白血病。替尼泊苷之最常見限制劑量副作用為骨髓抑制性。替尼泊苷可以同時誘發白血球減少症與血小板減少症。
抗代謝物抗腫瘤劑為期相中一性抗腫瘤劑，其藉由抑制DNA合成而作用在細胞循環之S期(DNA合成)或藉由抑制嘌呤或嘧啶鹼基合成，藉以限制DNA合成。因此S期無法進行，隨後細胞即死亡。抗代謝物抗腫瘤劑實例包括(但不限於)：氟尿嘧啶、甲胺蝶呤(methotrexate)、阿糖胞苷(cytarabine)、氫硫基嘌呤、硫鳥嘌呤、及吉西他濱(gemcitabine)。
5-氟尿嘧啶：5-氟-2,4-(1H,3H)嘧啶二酮，可自商品取得氟尿嘧啶。投與5-氟尿嘧啶會抑制胸苷酸合成，且亦進入RNA與DNA中。典型結果為細胞死亡。5-氟尿嘧啶適用於呈單一藥劑或與其他化療劑組合，用於治療乳房、結腸、直腸、胃與胰臟癌瘤。5-氟尿嘧啶之限制劑量副作用為骨髓抑制性與黏膜炎。其他氟嘧啶類似物包括5-氟去氧尿苷(氟苷(floxuridine))與5-氟去氧尿苷單磷酸。
阿糖胞苷(cytarabine)：4-胺基-1-β-D-呋喃阿拉伯糖基-2(1H)-嘧啶酮，可自商品取得CYTOSAR-U®，通常稱為Ara-C。咸信阿糖胞苷對S-期具有細胞期相專一性，阿糖胞苷會進入延長中之DNA鏈末端， 抑制DNA鏈延長。阿糖胞苷適用於呈單一藥劑或與其他化療劑組合，用於治療急性白血病。其他胞苷類似物包括5-氮雜胞苷與2’,2’-二氟去氧胞苷(吉西他濱(gemcitabihe))。阿糖胞苷會誘發白血球減少症、血小板減少症、及黏膜炎。
氫硫基嘌呤：1,7-二氫-6H-嘌呤-6-硫酮單水合物，可自商品取得PURINETHOL®。氫硫基嘌呤對S-期具有細胞期相專一性，抑制DNA合成，但其機轉尚不明確。氫硫基嘌呤適用於呈單一藥劑或與其他化療劑組合，用於治療急性白血病。氫硫基嘌呤可能在高劑量下出現骨髓抑制性與胃腸黏膜炎副作用。適用之氫硫基嘌呤類似物為硫唑嘌呤(azathioprine)。
硫鳥嘌呤：2-胺基-1,7-二氫-6H-嘌呤-6-硫酮，可自商品取得TABLOID®。硫鳥嘌呤對S-期具有細胞期相專一性，抑制DNA合成，但其機轉尚不明確。硫鳥嘌呤適用於呈單一藥劑或與其他化療劑組合，用於治療急性白血病。投與硫鳥嘌呤之最常見限制劑量副作用為骨髓抑制性，包括白血球減少症、血小板減少症、及貧血。然而，會發生胃腸副作用，且可能限制劑量。其他嘌呤類似物包括噴司他汀(pentostatin)、紅羥基壬烷基腺嘌呤(erythrohydroxynonyladenine)、氟達拉濱磷酸鹽(fludarabine phosphate)、及克拉屈濱(cladribine)。
吉西他濱(gemcitabine)：2’-去氧-2’,2’-二氟胞苷單鹽酸鹽(β-異構物)，可自商品取得GEMZAR®。吉西他濱對S-期具有細胞期相專一性，並透過G1/S界線阻斷細胞進展。吉西他濱適用於與順鉑組合用於治療局部晚期非小細胞肺癌，並可單獨用於治療局部晚期胰臟癌。投與吉西他濱之最常見限制劑量副作用為骨髓抑制性，包括白血球減少症、血小板減少症、及貧血。
甲胺蝶呤(methotrexate)：N-[4[[(2,4-二胺基-6-蝶啶基)甲基]甲基胺基]苯甲醯基]-L-麩胺酸，可自商品取得甲胺蝶呤鈉。甲胺蝶呤對S-期具有細胞期相專一性，透過抑制嘌呤核苷酸與胸苷酸之合成所需要之去氫葉酸還原酶來抑制DNA之合成、修復與/或複製。甲胺蝶呤適用於呈單一藥劑或與其他化療劑組合，用於治療絨毛膜癌瘤、腦膜性白血病、非霍奇金氏症淋巴癌，及乳房、頭、頸、卵巢與膀胱之癌瘤。投與甲胺蝶呤之可能副作用為骨髓抑制性(白血球減少症、血小板減少症、及貧血)與黏膜炎。
喜樹鹼(包括喜樹鹼與喜樹鹼衍生物)可取得或正在發展拓樸異構酶I抑制劑。咸信喜樹鹼細胞毒性活性與其拓樸異構酶I抑制活性相關。喜樹鹼實例包括(但不限於)：伊立替康(irinotecan)、拓扑替康(topotecan)，及下文說明之各種不同光學型7-(4-甲基哌基-亞甲基)-10,11-伸乙基二氧-20-喜樹鹼。
伊立替康(irinotecan)HCl：(4S)-4,11-二乙基-4-羥基-9-[(4-哌啶并哌啶基)羰基氧]-1H-哌喃并[3’,4’,6,7]吲哚并[1,2-b]喹啉-3,14(4H,12H)-二酮鹽酸鹽，可自商品取得注射液CAMPTOSAR®。
伊立替康為喜樹鹼之衍生物，其會與其活性代謝物SN-38一起結合拓樸異構酶I-DNA複合物。咸信，其係藉由拓樸異構酶I：DNA：伊立替康或SN-38三元複合物與複製酵素之交互作用所造成無法修復之雙股斷裂而產生細胞毒性。伊立替康適用於治療結腸或直腸之轉移性癌。伊立替康HCl之限制劑量副作用為骨髓抑制性(包括嗜中性白血球減少症)及GI效應(包括腹瀉)。
拓扑替康(topotecan)HCl：(S)-10-[(二甲基胺基)甲基]-4-乙基-4,9-二羥基-1H-哌喃并[3’,4’,6,7]吲哚并[1,2-b]喹啉-3,14-(4H,12H)-二 酮單鹽酸鹽，可自商品取得注射液HYCAMTIN®。拓扑替康為喜樹鹼衍生物，其會結合拓樸異構酶I-DNA複合物，防止拓樸異構酶I受到DNA分子扭應變力所造成之斷裂單股重新黏合。拓扑替康適用於第二線治療卵巢之轉移性癌瘤與小細胞肺癌。拓扑替康HCl之限制劑量副作用為骨髓抑制性，主要為嗜中性白血球減少症。
化合物製法 一般合成反應圖
本發明化合物可採用各種不同方法製造，包括習知之標準合成法。下文舉例說明一般合成法，然後在操作實例中製備明確之本發明化合物。熟悉此相關技術者咸了解，若本文說明之取代基無法與本文說明之合成法相容時，則可使用對反應條件安定之合適保護基保護取代基。可在反應過程中適當階段脫除保護基，提供所需之中間物或目標化合物。下文說明之所有反應圖中，依據合成化學之一般原則，需要針對敏感性或反應性基團使用保護基。保護基係根據有機合成法之標準方法操作(T.W.Green與P.G.M.Wuts(1991)之”有機合成法之保護基(Protecting Groups in Organic Synthesis),John Wiley & Sons”，其中有關保護基之揭示內容已以引用之方式併入本文中)。此等基團將在合成該化合物之合宜階段，採用熟悉此相關技術者習知之方法脫除。應配合本發明化合物之製法選擇製程及反應條件與其執行順序。
熟悉此相關技術者可依下列反應圖1至5合成通式(I)化合物與醫藥上可接受之衍生物與其鹽。下列說明文中，基團係如上文式(I)化合物之定義，除非另有說明。起始物可自商品取得或由自商品取得之起始物採用熟悉此相關技術者習知之方法製備。
式(I)化合物可依反應圖1所示方法製備。經適當取代之 酸A可與一級胺在形成醯胺鍵之條件下反應，如：於DMF中使用HOBt、EDC、及Et3N，產生芳基溴化物中間物B。中間物B可與二羥硼酸酯中間物C於鈀偶合條件下偶合，如：使用PdCl2(dppf)與Cs2CO3，產生中間物D。在碳載鈀之存在下，於H2蒙氣下脫除對甲氧基苯甲基(PMB)或苯甲基(Bn)部份基團，即產生式(I)化合物。
中間物D亦可依反應圖2所示製備。芳基溴化物B可在適當條件下轉化成二羥硼酸酯，如：於1,4-二烷中使用PdCl2(dppf)與KOAc，產生二羥硼酸酯中間物E。然後由經適當取代之3-溴吡啶於鈀偶合條件下(如：使用PdCl2(dppf)與Cs2CO3)與中間物E偶合，產生中間物D。可進一步類似反應圖1之條件，轉化中間物D形成式(I)化合物。
中間物D亦可依反應圖3所示製備。芳基溴化物F可於適當條件下轉化成二羥硼酸酯，如：於1,4-二烷中使用PdCl2(dppf)與KOAc，產生二羥硼酸酯中間物G。甲基酯中間物G可於鹼性條件下使用氨轉化成一級醯胺中間物H。經適當取代之3-溴吡啶再與中間物H於鈀偶合條件下(如：使用PdCl2(dppf)與Cs2CO3)偶合，產生中間物I。中間物I可進一步與經適當取代之芳基溴化物於適當條件下偶合，如：於1,4-二烷中使用Pd2(dba)3、Xantphos及Cs2CO3，轉化成中間物D。可類似反應圖1之條件進一步轉化中間物D形成式(I)化合物。
中間物I亦可依反應圖4所示製備。芳基溴化物中間物J可於鈀偶合條件下(如：使用PdCl2(dppf)與Cs2CO3)與經取代吡啶二羥硼酸酯偶合，產生中間物I。中間物I可依反應圖3與1所示，進一步轉化成式(I)化合物。
式(I)化合物亦可依反應圖5所示製備。經適當取代之酸A可於鈀偶合條件下(如：使用PdCl2(dppf)與Cs2CO3)，與經適當取代之吡啶-3-基二羥硼酸酯偶合，產生中間物K。由中間物K於碳載鈀之存在下，於H2蒙氣下脫除對甲氧基苯甲基(PMB)或苯甲基(Bn)部份基團之保護，產生中間物L。該酸中間物L再與經適當取代之一級胺，於形成醯胺鍵之條件下(如：於DMF中使用HOBt、EDC、及Et3N)偶合，產生式(I)化合物。
實驗
下列實例說明本發明。此等實例無意限制本發明之範圍，僅供指示熟悉此相關技術者製備及使用本發明化合物、組成物、及方法。雖然已說明本發明特定具體實施例，但熟悉此相關技術者咸了解可在不偏離本發明之精神與範圍內進行各種不同變化與修飾。除非另有說明，否則試劑劑可自商品取得或依據文獻中製程製備。該等製程、反應圖及實例之說明所採用之代號與慣例均符合例如：美國化學學會期刊(the Journal of the American Chemical Society)或生物化學期刊(the Journal of Biological Chemistry)等現代科學文獻之用法。
實例中：
化學位移係以每百萬分之一(ppm)單位表示。偶合常數(J)係以赫茲(Hz)單位表示。裂峰型態係說明表觀多峰性，並以s(單峰)、d(雙峰)、t(參峰)、q(肆峰)、dd(雙重雙峰)、dt(雙重參峰)、dq(雙重肆峰)、m(多峰)、br(寬峰)表示。
快速管柱層析法係於矽膠上進行。
所採用之命名程式為ACDLABs 11.0 Namebatch、ACD IUPAC、或ChemDraw®。
縮寫
中間物製法
中間物1：3-乙氧基-2-((4-甲氧基苯甲基)氧)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)吡啶
步驟1：3-溴-5-乙氧基吡啶
取含5-溴吡啶-3-醇(70g,402mmol)、K2CO3(111g,805mmol)與碘乙烷(69.0g,443mmol)之DMF(700mL)溶液於25℃下攪拌16h。然後濃縮混合物，產生殘質，使用DCM(2 x 200mL)萃取，經硫酸鈉脫水，過濾，及濃縮，產 生3-溴-5-乙氧基吡啶(53g,218mmol,54.2%產率)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.19-8.17(m,2H),7.60-7.59(m,1H),4.13-4.07(m,2H),1.40(t,J=7.0Hz,3H)；ES-LCMS m/z 202(M+H)。
步驟2：3-溴-5-乙氧基吡啶1-氧化物
在0℃之含3-溴-5-乙氧基吡啶(53g,262mmol)之DCM(200mL)溶液中，以30分鐘時間慢慢添加m-CPBA(67.9g,393mmol)。攪拌所得溶液15h後，混合物使用NaS2O3溶液洗滌，使用DCM(2 x 300mL)萃取，經硫酸鈉脫水，過濾，取有機相濃縮，產生3-溴-5-乙氧基吡啶1-氧化物(40g,165mmol,62.9%產率)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.19-8.18(m,1H),8.08-8.07(m,1H),7.50-7.49(m,1H),4.17-4.15(d,J=8.8Hz,2H),1.43(t,J=7.0Hz,3H)；ES-LCMS m/z 217(M+H)。
步驟3：5-溴-2-氯-3-乙氧基吡啶
在0℃之含3-溴-5-乙氧基吡啶1-氧化物(40g,183mmol)之DCM(200mL)溶液中，以30分鐘時間慢慢添加POCl3(159mL,1701mmol)。然後讓所得溶液以15小時升溫至45℃。混合物濃縮，使用DCM(2 x 200mL)萃取，經硫酸鈉脫水，過濾，及濃縮，產生5-溴-2-氯-3-乙氧基吡啶(30g,60.9mmol,33.2%產率)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.00-7.99(d,J=2.0Hz,1H),7.65-7.64(d,J=2.0Hz,1H),4.17-4.12(m,2H),1.44(t,J=7.0Hz,2H)；ES-LCMS m/z 235(M+H)。
步驟4：5-溴-3-乙氧基-2-((4-甲氧基苯甲基)氧)吡啶
於0℃下，在含(4-甲氧基苯基)甲醇(16.71g,121mmol)之DMF(200mL)混合物中添加NaH(3.96g,165mmol)。攪拌混合物30min後，添加5-溴-2-氯-3-乙氧基吡啶(26g,110mmol)至上述混合物中；混合物於80-90℃下攪拌12h。添加H2O(20mL)中止混合物之反應，使用DCM(2 x 200mL)萃取，經硫酸鈉脫水，過濾，及濃縮，產生殘質，經管柱層析法純化(10% EA/90% PE,360g矽石管柱)。取由TLC判斷含有產物之所有溶離份(EA/PE=5：1，Rf=0.5)合併與濃縮，產生白色固體之5-溴-3-乙氧基-2-((4-甲氧基苯甲基)氧)吡啶(36g,74.5mmol,67.8%產率)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.71(d,J=2.0Hz,1H),7.36-7.31(m,3H),6.89-6.87(m,2H),5.27(s,2H),4.05-4.00(m,2H)3.77(s,3H),2.37(d,J=7.0Hz,3H)；ES-LCMS m/z 338(M+H)。
步驟5：3-乙氧基-2-((4-甲氧基苯甲基)氧)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)吡啶
在於氮蒙氣與20℃下攪拌之含5-溴-3-乙氧基-2-((4-甲氧基苯甲基)氧)吡啶(10g,29.6mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-聯(1,3,2-二氧硼雜環戊烷)(8.26g,32.5mmol)與KOAc(7.25g,73.9mmol)之1,4-二烷(250mL)溶液中一次添加全量PdCl2(dppf)(1.082g,1.478mmol)。反應混合物於100℃下攪拌3h。混合物過濾，濾液真空濃縮，產生粗產物。粗產物經矽石管柱層析法純化(PE/EA=10：1)。取由TLC判斷含有產物之所有溶離份(PE/EA=10：1，Rf=0.6)合併與濃縮，產生白色固體之3-乙氧基-2-((4-甲氧基苯甲基) 氧)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)吡啶(9.2g,23.88mmol,81.0%產率)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.10(s,1H),7.42(d,J=8.8Hz,2H),7.33(s,1H),6.88-6.85(m,2H),5.45(s,2H),4.11-4.06(m,2H),3.78(s,3H),1.43(t,J=7.0Hz,3H),1.33(s,12H)；ES-LCMS m/z 386.0(M+H)。
中間物2：4-(2-(苯甲基氧)乙氧基)-3-(三氟甲基)苯胺
步驟1：1-(2-(苯甲基氧)乙氧基)-4-硝基-2-(三氟甲基)苯
於室溫下，在含1-氟-4-硝基-2-(三氟甲基)苯(5g,23.91mmol)之DMF(50mL)混合物添加K2CO3(6.61g,47.8mmol)與2-(苯甲基氧)乙醇(4.00g,26.3mmol)。混合物於110C下攪拌12h。LCMS與TLC(PE/EA=5：1，Rf=0.4)顯示反應已完成。混合物過濾，及濾液濃縮，產生粗產物，其經矽膠管柱純化，得到1-(2-(苯甲基氧)乙氧基)-4-硝基-2-(三氟甲基)苯(7.1g,18.18mmol,76.0%產率)：1H NMR(400MHz,CDCl3)8.49(d,J=2.4Hz,1H),8.38(d,J=9.2Hz,1H),7.54-7.28(m,5H),7.13(d,J=8,4Hz,1H),4.56(s,2H),4.36(t,J=4.8Hz,2H),3.89(t,J=3.6Hz,2H)；ES-LCMS m/z 342(M+H)。
步驟2：4-(2-(苯甲基氧)乙氧基)-3-(三氟甲基)苯胺
在含1-(2-(苯甲基氧)乙氧基)-4-硝基-2-(三氟甲基)苯(8.1g,23.73mmol)之MeOH(100mL)混合物中添加鋅(15.52g,237mmol)與NH4Cl(12.70g,237mmol)。於20℃下攪拌混合物3h。LCMS顯示反應已完成。混合物過濾，及濾液濃縮，產生粗產物，其經矽膠管柱純化(PE/EA=5：1，Rf=0.4)，得 到4-(2-(苯甲基氧)乙氧基)-3-(三氟甲基)苯胺(5.1g,14.40mmol,60.7%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)7.35-7.24(m,5H),6.81(t,J=8.4Hz,2H),6.78(d,J=2.8Hz,1H),4.63(s,2H),4.13(t,J=4.8Hz,2H),3.83(t,J=3.6Hz,2H)；ES-LCMS m/z 312(M+H)。
中間物3：4-(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧)-2,2-二甲基丙基)-3-(三氟甲基)苯胺
步驟1：2,2-二甲基-3-(2-(三氟甲基)苯基)丙酸乙基酯
在冷卻至0℃之含二異丙基胺(8.00mL,57.1mmol)之THF(300mL)混合物中滴加n-BuLi(24.60mL,61.5mmol)。混合物於0℃下攪拌1h。然後在冷卻至-30℃之混合物中添加異丁酸乙酯(6.12g,52.7mmol)之THF(2mL)溶液。混合物於-30℃下攪拌1h。於-30℃下，在混合物中添加1-(溴甲基)-2-(三氟甲基)苯(10.5g,43.9mmol)之THF(5mL)溶液。所有混合物於-30℃下攪拌3h後，於25℃下攪拌12h。使用NH4Cl水溶液中止混合物反應，使用EA萃取。有機層使用鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水，過濾與濃縮。粗產物經矽石管柱層析法純化(PE/EA=200：1)。取由TLC判斷含有產物之所有溶離份(PE/EA=10：1，Rf=0.6)合併與濃縮，產生淡黃色固體之2,2-二甲基-3-(2-(三氟甲基)苯基)丙酸乙基酯(10g,35.3mmol,80.0%產率)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.62(d,J=8.0Hz,1H),7.41(t,J=7.6Hz,1H),7.29(t,J=7.6Hz,1H),7.22(d,J=8.0Hz,1H),4.17(q,J=7.2Hz,2H),3.14(s,3H),1.25(t,J=7.2Hz,3H),1.18(s,6H)；ES-LCMS m/z 275(M+H)。
步驟2：2,2-二甲基-3-(4-硝基-2-(三氟甲基)苯基)丙酸乙基酯
在冷卻至0℃之含2,2-二甲基-3-(2-(三氟甲基)苯基)丙酸乙基酯(10g,36.5mmol)之H2SO4(5mL,94mmol)溶液中分批添加硝基過氧酸鉀(4.05g,40.1mmol)。混合物於0℃下攪拌30min。混合物倒至冰-水中，使用DCM萃取。有機層使用鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水，過濾，及濃縮，產生黃色固體之2,2-二甲基-3-(4-硝基-2-(三氟甲基)苯基)丙酸乙基酯(8.5g,24.54mmol,67.3%產率)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.59(d,J=2.4Hz,1H),8.47(dd,J=2.4,8.8Hz,1H),7.82(d,J=8.4Hz,1H),5.97-5.83(m,2H)；ES-LCMS m/z 320(M+H)。
步驟3：3-(4-胺基-2-(三氟甲基)苯基)-2,2-二甲基丙酸乙基酯
取含2,2-二甲基-3-(4-硝基-2-(三氟甲基)苯基)丙酸乙基酯(8.5g,26.6mmol)與Pd/C(0.283g,2.66mmol)之McOH(50mL)反應混合物使用H-管氫化(條件：50℃,50psi,24h)。混合物過濾，濾液濃縮。粗產物經矽石管柱層析法純化(PE/EA=10：1)。取由TLC判斷含有產物之所有溶離份(PE/EA=5：1，Rf=0.4)合併與濃縮，產生灰白色固體之3-(4-胺基-2-(三氟甲基)苯基)-2,2-二甲基丙酸乙基酯(7g,22.42mmol,84.0%產率)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：6.98(d,J=8.4Hz,1H),6.91(d,J=2.4Hz,1H),6.71(dd,J=2.4,8.4Hz,1H),4.15(q,J=6.8Hz,2H),3.00(s,2H),1.25(t,J=7.2Hz,3H),1.14(s,6H)；ES-LCMS m/z 290(M+H)。
步驟4：3-(4-胺基-2-(三氟甲基)苯基)-2,2-二甲基丙烷-1-醇
在含3-(4-胺基-2-(三氟甲基)苯基)-2,2-二甲基丙酸乙基酯(2g,6.91mmol)之THF(200mL)混合物中分批添加LAH(0.525g,13.83mmol)。於25℃下攪拌混合物10h。使用15% NaOH水溶液(10mL)中止混合物反應。混合物經硫酸鈉脫水。混合物過濾，濾液濃縮。殘質經矽石管柱層析法純化(PE/EA=8：1)。取由TLC判斷含有產物之所有溶離份(PE/EA=2：1，Rf=0.35)合併與濃縮，產生淡黃色油狀物之3-(4-胺基-2-(三氟甲基)苯基)-2,2-二甲基丙烷-1-醇(1.1g,4.45mmol,64.4%產率)：1H NMR(400MHz,MeOD)δ：7.17(d,J=8.4Hz,1H),6.98(d,J=2.4Hz,1H),6.84(dd,J=2.4,8.0Hz,1H),3.31(s,2H),2.67(d,J=1.2Hz,2H),0.84(s,6H)；ES-LCMS m/z 248(M+H)。
步驟5：4-(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧)-2,2-二甲基丙基)-3-(三氟甲基)苯胺
在含3-(4-胺基-2-(三氟甲基)苯基)-2,2-二甲基丙烷-1-醇(300mg,1.213mmol)之DCM(150mL)混合物中添加咪唑(124mg,1.820mmol)與TBSCl(219mg,1.456mmol)。隨後於25℃下攪拌混合物5h。混合物過濾，濾液濃縮。粗產物經製備性TLC純化(PE/EA=2：1，Rf=0.5)，產生淡黃色固體之4-(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧)-2,2-二甲基丙基)-3-(三氟甲基)苯胺(350mg,0.930mmol,77.0%產率)：1H NMR(400MHz,CD3Cl)δ：7.14(d,J=8.4Hz,1H),6.86(d,J=2.8Hz,1H),6.70(dd,J=2.8,8.4Hz,1H),3.20(s,2H),2.62(d,J=1.2Hz,2H),0.87(s,9H),0.73(s,6H),0.00(s,6H)；ES-LCMS m/z 362(M+H)。
中間物4：2-(4-溴-2-氟苯基)乙酸
步驟1：2-(4-溴-2-氟苯基)乙腈
取含NaCN(2.085g,42.5mmol)之DMF(20mL)懸浮液加至含4-溴-1-(溴甲基)-2-氟苯(5.7g,21.27mmol)之DMF(20mL)溶液中。混合物於26℃下攪拌10h。然後濃縮該溶液，及分溶於EA與飽和NaHCO3溶液之間。合併之有機萃液使用鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水，過濾與濃縮。所得之2-(4-溴-2-氟苯基)乙腈(4.01g,18.74mmol,88.0%產率)未進一步純化即用於下一個步驟。TLC(PE/EA=1/1,Rf 0.5)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.24-7.37(m,3H),3.70(s,2H)。
步驟2：2-(4-溴-2-氟苯基)乙酸
取NaOH(56.2mL,112mmol)加至含2-(4-溴-2-氟苯基)乙腈(4.01g,18.74mmol)之MeOH(30mL)溶液中。於100℃下攪拌混合物12h。混合物冷卻至室溫。然後濃縮該溶液，及分溶於EA與飽和NaHCO3溶液之間。合併之有機萃液使用鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水，過濾與濃縮。所得之2-(4-溴-2-氟苯基)乙酸(4.13g,17.72mmol,95.0%產率)未進一步純化即用於下一個步驟。
TLC(PE/EA=1/1,Rf=0.4)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.22-7.31(m,2H),7.13(t,J=8.05Hz,1H),3.67(s,2H)；ES-LCMS m/z 232.9(M+H)。
中間物5：2-(苯甲基氧)-4-乙氧基-5-碘吡啶
步驟1：4-乙氧基吡啶1-氧化物
在含4-硝基吡啶1-氧化物(50g,357mmol)之THF(500mL)混合物中添加乙醇鈉(48.6g,714mmol)。於25℃下攪拌混合物16h。反應殘質濃縮。粗產物經矽石管柱層析法純化(DCM/MeOH=25：1)。取由TLC判斷含有產物之所有溶離份(DCM/MeOH=25：1，Rf=0.6)合併與濃縮，產生深紅色固體之4-乙氧基吡啶1-氧化物(25g,162mmol,45.3%產率)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.20-8.18(m,2H),7.11-7.10(m,2H),4.21-4.15(m,2H),1.42(t,J=7.2Hz,3H)；ES-LCMS m/z 140.0(M+H)。
步驟2：4-乙氧基吡啶-2-醇
取含4-乙氧基吡啶1-氧化物(5g,35.9mmol)之乙酸酐(36.7g,359mmol)混合物加熱至回流4h。然後真空排除溶劑，及殘質溶於MeOH(25mL)與H2O(25mL)，於25℃下攪拌16h。混合物濃縮。粗產物經矽石管柱層析法純化(DCM/MeOH=10：1)。取由TLC判斷含有產物之所有溶離份(DCM/MeOH=10：1，Rf=0.6)合併與濃縮，產生深黃色固體之4-乙氧基吡啶-2-醇(2.5g, 16.17mmol,45.0%產率)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.28(d,J=7.6Hz,1H),6.07(d,J=3.2,7.2Hz,1H),5.86-7.85(d,J=2.4Hz,1H),4.06-4.01(m,2H),1.38(t,J=7.2Hz,3H)；ES-LCMS m/z 140.0(M+H)。
步驟3：4-乙氧基-5-碘吡啶-2-醇
在含4-乙氧基吡啶-2-醇(2.5g,17.97mmol)之DMF(30mL)混合物中添加NIS(4.04g,17.97mmol)。於80℃下攪拌混合物16h。混合物濃縮，經製備性HPLC純化(MeCN/H2O作為溶離劑，酸性條件)，產生黃色固體之4-乙氧基-5-碘吡啶-2-醇(1.2g,4.30mmol,23.9%產率)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.70(s,1H),5.92(s,1H),4.15-4.10(m,2H),1.48(t,J=6.8Hz,3H)；ES-LCMS m/z 265.8(M+H)。
步驟4：2-(苯甲基氧)-4-乙氧基-5-碘吡啶
在含4-乙氧基-5-碘吡啶-2-醇(800mg,3.02mmol)之THF(10mL)混合物中添加(溴甲基)苯(619mg,3.62mmol)與碳酸銀(1665mg,6.04mmol)。混合物於70℃下攪拌16h。反應殘質過濾，濾液濃縮。混合物加水稀釋，使用DCM萃取。合併之有機萃液使用鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水，過濾與濃縮。所得之2-(苯甲基氧)-4-乙氧基-5-碘吡啶(800mg,1.915mmol,63.4%產率)未進一步純化即用於下一個步驟：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.28(s,1H),7.45-7.43(m,2H),7.38-7.36(m,3H),6.22(s,1H),5.33(s,2H),4.12-4.07(m,2H), 1.48(t,J=6.8Hz,3H)；ES-LCMS m/z 355.9(M+H)。
中間物6：5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)異唑-3-胺
步驟1：5,5,5-三氟-4,4-二甲基-3-側氧基戊腈
在冷卻至-78℃之含MeCN(3.32mL,97mmol)之THF(300mL)混合物中添加n-BuLi(56.4mL,141mmol)。混合物於-30℃下攪拌30min。然後在混合物中滴加3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酸甲基酯(15g,88mmol)。於25℃下攪拌混合物10h。使用NH4Cl水溶液中止混合物反應，使用DCM/MeOH(10：1)萃取。有機層經硫酸鈉脫水，過濾與濃縮。粗產物經矽石管柱層析法純化(PE/EA=10：1)。取由TLC判斷含有產物之所有溶離份(PE/EA=5：1，Rf=0.6)合併與濃縮，產生淡黃色固體之5,5,5-三氟-4,4-二甲基-3-側氧基戊腈(5g,27.9mmol,31.7%產率)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：3.75(s,2H),1.41(s,6H)。
步驟2：5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)異唑-3-胺
在冷卻至0℃之含羥基胺鹽酸鹽(3.10g,44.7mmol)之H2O(25mL)混合物中添加NaHCO3(3.94g,46.9mmol)，調整至pH=7.5。然後在混合物中添加含5,5,5-三氟-4,4-二甲基-3-側氧基戊腈(4g,22.33mmol)之MeOH(25mL)溶液。混合物於65℃下攪拌15h。冷卻後，混合物使用濃HCl酸化至pH=1.0後， 回流2h。冷卻後，混合物使用4M NaOH中和至pH=8.0。混合物使用DCM/MeOH(10：1)萃取。有機層經硫酸鈉脫水，過濾與濃縮，產生白色固體之5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)異唑-3-胺(2g,9.06mmol,40.6%產率)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 5.78(s,1H),3.93(s.,2H),1.51(s,6H)；ES-LCMS m/z 195(M+1)。
中間物7：3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺
步驟1：4-甲基-1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑
取含4-甲基-1H-咪唑(1.178g,14.35mmol)之DMF(15mL)懸浮液加至含1-氟-3-硝基-5-(三氟甲基)苯(2g,9.56mmol)之DMF(15mL)溶液中。添加Cs2CO3(6.23g,19.13mmol)，於80℃下攪拌混合物8h。混合物冷卻至室溫後，溶液濃縮，及分溶於EA與飽和NaHCO3溶液之間。合併之有機萃液使用鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水，過濾與濃縮。粗產物經矽石管柱層析法純化(PE/EA=5：1)。取由TLC判斷含有產物之所有溶離份(PE/EA=1：1，Rf=0.5)合併與濃縮，產生淡黃色固體之4-甲基-1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑(800mg,2.95mmol,30.8%產率)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.61-8.78(m,1H),8.44-8.51(m,1H),8.31-8.39(m,2H),7.55(s,1H),2.27(s,3H)；ES-LCMS m/z 272.0(M+H)。
步驟2：3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺
取含4-甲基-1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑(800mg,2.95mmol)之MeOH(15mL)懸浮液加至含Pd/C(8.26mg,0.078mmol)之MeOH(15mL)溶液中。混合物於25℃及氫蒙氣下攪拌5h。然後濃縮該溶液，及分溶於EA與飽和NaHCO3溶液之間。合併之有機萃液使用鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水，過濾與濃縮。粗產物經製備性HPLC純化(MeCN/H2O作為溶離劑，鹼性條件)，產生白色固體之3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺(321.83mg,1.334mmol,86.0%產率)。TLC(PE/EA=1：1，Rf=0.3)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.98(s,1H),7.24(s,1H),7.02-6.76(m,3H),2.31-2.17(m,3H)；ES-LCMS m/z 242.1(M+H)。
中間物8：2-(5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙腈
步驟1：5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶-2-醇
在冰冷之含3-(三氟甲基)吡啶-2-醇(4g,24.53mmol)之H2SO4(26.1mL,491mmol)溶液中滴加硝酸(1.206mL,27.0mmol)。30分鐘後，離開冰浴，反應於26℃下攪拌10h。添加反應混合物至120g冰中。過濾收集所得沉澱，再使用H2O潤洗及風乾，產生第一批產物。取母液蒸發至小於100mL後，得到另一批產物，於冰浴上冷卻，添加NaOH調整至pH=8。混合物經EA(100mL)萃取。有機層脫水與濃縮，產生之產物與第一批合併，產生黃色固體之5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶-2-醇(2.63g,12.64mmol,51.5%產率)：1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ：8.86(d,J=3.1Hz,1H),8.55(d,J=2.6Hz,1H)；ES-LCMS m/z 209.0(M+H)。
步驟2：2-氯-5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶
取SOCl2(18.45mL,253mmol)加至5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶-2-醇(2.63g,12.64mmol)溶液中。添加DMF(1.957mL,25.3mmol)，混合物於100℃下10h。然後濃縮該溶液，及分溶於EA與飽和NaHCO3溶液之間。合併之有機萃液使用鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水，過濾與濃縮。所得之2-氯-5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶(2.46g,10.86mmol,86%產率)未進一步純化即用於下一個步驟。TLC(PE/EA=5：1，Rf=0.6)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：9.23-9.59(m,1H),8.79(d,J=2.4Hz,1H)。
步驟3：2-氰基-2-(5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酸第三丁基酯
在含2-氰基乙酸第三丁基酯(523mg,3.71mmol)之THF(15mL)溶液中添加KZCO3(854mg,6.18mmol)。然後添加2-氯-5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶(700mg,3.09mmol)至混合物中，混合物於50℃下10h。然後濃縮該溶液，及分溶於EA與飽和NaHCO3溶液之間。合併之有機萃液使用鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水，過濾與濃縮。粗產物經製備性TLC純化(DCM/MeOH=20：1，Rf=0.4)，產生淡黃色固體之2-氰基-2-(5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酸第三丁基酯(1g,3.02mmol,98.0%產率)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.99(d,J=2.43Hz,1H),8.36(d,J=2.43Hz,1H),3.35(s,1H),1.49(d,J=1.54Hz,9H)；ES-LCMS m/z 276(M-55)。
步驟4：2-(5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙腈
在含2-氰基-2-(5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酸第三丁基酯(1.06g,3.20mmol)之MeOH(80mL)溶液中添加HCl(20mL,3.20mmol)。混合物於70℃下10h。然後濃縮該溶液，及分溶於EA與飽和NaHCO3溶液之間。合併之有機萃液使用鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水，過濾與濃縮。所得之2-(5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙腈(402mg,1.739mmol,54.4%產率)未進一步純化即用於下一個步驟。TLC(PE/EA=5：1，Rf=0.6)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.56(d,J=2.21Hz,1H),8.63-8.87(m,1H),4.20(br.s.,2H)；ES-LCMS m/z 232.0(M+H)。
中間物9：2-(4-(5-乙氧基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙酸
步驟1：2-(4-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苯甲基)氧)吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙酸
取含2-(4-溴-2-氟苯基)乙酸(300mg,1.287mmol)之1,4-二烷(3mL)與H2O(1.000mL)懸浮液加至含3-乙氧基-2-((4-甲氧基苯甲基)氧)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)吡啶(496mg,1.287mmol)之1,4-二烷(3mL)與H2O(1.000mL)溶液中。添加PdCl2(dppf)(94mg,0.129mmol)與Cs2CO3(1049mg,3.22mmol)，混合物於微波照射下，在110℃下攪拌30min。 混合物冷卻至室溫後，溶液濃縮，及分溶於EA與飽和NaHCO3溶液之間。合併之有機萃液使用鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水，過濾與濃縮。粗產物經製備性TLC純化(PE/EA=1：1，Rf=0.5)，產生淡黃色固體之2-(4-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苯甲基)氧)吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙酸(320mg,0.778mmol,60.4%產率)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.93(d,J=1.8Hz,1H),7.18-7.50(m,6H),6.78-7.00(m,2H),5.28-5.54(m,2H),4.04-4.21(m,2H),3.74-3.84(m,3H),3.30-3.38(m,2H),1.32-1.52(m,3H)；ES-LCMS m/z 412.0(M+H)。
步驟2：2-(4-(5-乙氧基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙酸
取含2-(4-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苯甲基)氧)吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙酸(120mg,0.292mmol)之MeOH(10mL)懸浮液加至含Pd/C(31.0mg,0.292mmol)之MeOH(10mL)溶液中。混合物於氫蒙氣與26℃下攪拌2h。然後過濾溶液，與濃縮。粗產物經製備性HPLC純化(MeCN/H2O作為溶離劑，酸性條件)，產生淡黃色固體之2-(4-(5-乙氧基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙酸(80mg,0.275mmol,94.0%產率)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.14-7.53(m,5H),4.01-4.21(m,2H),3.60-3.68(m,2H),1.46(s,3H)；ES-LCMS m/z 292.1(M+H)。
中間物10：4-(4-乙基-哌-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基胺
步驟1：(4-胺基-2-三氟甲基-苯基)-(4-乙基-哌-1-基)-甲酮
取含4-胺基-2-三氟甲基-苯甲酸(15g,73.1mmol)、HOBT(14.56g,95mmol)、EDC(16.82g,88mmol)、Et3N(20.38mL,146mmol)、1-乙基-哌(8.35g,73.1mmol)之DCM(200mL)混合物於25℃下攪拌2h。在混合物中添加DCM(200mL)，然後使用H2O、2M NaOH(2 x 150mL)與鹽水洗滌。有機層經硫酸鈉脫水，過濾，及濃縮，產生灰白色固體之(4-胺基-2-三氟甲基-苯基)-(4-乙基-哌-1-基)-甲酮(20g,65.2mmol,89.0%產率)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.07(d,J=8.0Hz,1H),6.92(d,J=2.4Hz,1H),6.79(dd,J=2.0,8.0Hz,1H),3.99(s,2H),3.84-3.76(m,2H),3.25-3.23(m,2H),2.50-2.39(m,4H),2.33-2.31(m,2H),1.08(t,J=7.2Hz,3H)；ES-LCMS m/z 302(M+H)。
步驟2：4-(4-乙基-哌-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基胺
在含(4-胺基-2-三氟甲基-苯基)-(4-乙基-哌-1-基)-甲酮(20g,66.4mmol)之THF(500mL)混合物中滴加BH3˙DMS(19.91mL,199mmol)。隨後於80℃下攪拌混合物4h。添加MeOH中止混合物反應後，濃縮。殘質經矽膠管柱層析法純化(PE：EA=2：1，Rf=0.35)，產生白色固體之4-(4-乙基-哌-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基胺(14g,46.0mmol,69.4%產率)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.48(d,J=8.4Hz,1H),6.91(d,J=2.8Hz,1H),6.79(dd,J=2.4,8.4Hz,1H),3.76(s,2H),3.53(s,2H),2.45-2.39(m,8H),1.08(t,J=7.2Hz,3H)；ES-LCMS m/z 288(M+H)。
中間物11：2-(4-(4-乙氧基-6-((4-甲氧基苯甲基)氧)吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙酸
步驟1：2-氯-4-乙氧基吡啶
於0℃下，在含2-氯-4-硝基吡啶(170g,1070mmol)之THF(2L)混合物中慢慢添加乙醇鈉(109.45g,1610mmol)。於25℃下攪拌混合物12h。LCMS與TLC(PE/EA=5：1，Rf=0.6)顯示反應已完成。混合物過濾，及真空排除濾液之大部份溶劑。殘質使用EA(800mL x 3)萃取，有機層使用飽和NaCl溶液(1L)洗滌，經硫酸鈉脫水，過濾，及濃縮，產生粗製2-氯-4-乙氧基吡啶(157g,1.0mol,92%產率)之固體：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.15(d,J=6.0Hz,1H),6.99(d,J=2.0Hz,1H),6.91-6.89(m,1H),4.16-4.14(m,2H),1.41-1.38(m,3H)；ES-LCMS m/z 158(M+H)。
步驟2：5-溴-2-氯-4-乙氧基吡啶
慢慢添加2-氯-4-乙氧基吡啶(100g,0.63mol)至H2SO4(500mL)中。然後添加1-溴吡咯啶-2,5-二酮(124.2g,0.70mol)至室溫下之上述混合物中。於80℃下攪拌混合物3h。TLC(PE/EA=10：1，Rf=0.5)顯示反應已完成。反應混合物倒至冰-水(2L)中，及使用EA(1L x 3)萃取。有機層經飽和Na2CO3溶 液(1L x 2)洗滌，經硫酸鈉脫水，與濃縮。殘質經矽石管柱層析法純化(PE/EA=60：1-30：1)。取由TLC判斷含有產物之所有溶離份(PE/EA=10：1，Rf=0.5)合併與濃縮，產生5-溴-2-氯-4-乙氧基吡啶(60.9g,0.26mol,40%產率)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.31(s,1H),7.14(s,1H),4.32-4.10(m,2H),1.58-1.35(m,3H)；ES-LCMS m/z 237(M+2)。
步驟3：5-溴-4-乙氧基-2-((4-甲氧基苯甲基)氧)吡啶
於室溫下，在含5-溴-2-氯-4-乙氧基吡啶(75g,317.1mmol)之甲苯(500mL)混合物中添加(4-甲氧基苯基)甲醇(52.6g,380.6mmol)、KOH(35.6g,634.3mmol)與18-冠-6(8.4g,31.2mmol)。反應混合物於120℃下攪拌2h。混合物分溶於2-甲氧基-2-甲基丙烷(500mL)與鹽水(800mL)之間。有機層濃縮。殘質經管柱純化(PE/EA=10：1，Rf=0.5)，產生5-溴-4-乙氧基-2-((4-甲氧基苯甲基)氧)吡啶(72.2g,221mmol,70%產率)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.05(s,1H),7.33(d,J=8.8Hz,2H),6.90-6.84(m,2H),6.38(s,1H),5.20(s,2H),4.16-4.05(m,2H),3.77(s,3H),1.43(q,J=6.8Hz,3H)；ES-LCMS m/z 338(M+2H)。
步驟4：2-(4-溴-2-氟苯基)乙腈
在於氮蒙氣與20℃下攪拌之含4-溴-1-(溴甲基)-2-氟苯(500g,1.87mol)之EtOH(2.2L)溶液中一次添加全量NaCN(93g,1.90mmol)。反應混合物於60℃下攪拌12h。然後濃縮溶液，及分溶於DCM(2000mL)與飽和NaHCO3溶液(1800mL)之間。採用相同製程進行下一批。然後兩批合併。合併之有 機萃液使用鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水，過濾與濃縮，產生2-(4-溴-2-氟苯基)乙腈(794g,99%產率)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.38-7.27(m,3H),3.72(s,2H)。
步驟5：2-(4-溴-2-氟苯基)乙酸
在於氮蒙氣與20℃下攪拌之含2-(4-溴-2-氟苯基)乙腈(397g,1.82mol)之MeOH(500mL)溶液中一次添加全量NaOH(2.22L,2.5M,5.56mol)溶液。反應混合物於80℃下攪拌5h。然後濃縮該溶液，在攪拌下使用濃HCl中和至pH=5。然後使用EA(1.5L x 2)萃取溶液。採用相同製程再重覆2次。然後三批合併。合併之有機萃液使用鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水，過濾與真空濃縮，產生純產物2-(4-溴-2-氟苯基)乙酸(1200g,92%產率)：TLC(PE/EA=5：1，Rf=0.2)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.24(br.s.,1H),7.12(t,J=7.9Hz,1H),3.65(s,2H)。
步驟6：2-(4-溴-2-氟苯基)乙酸甲基酯
於室溫下，在含2-(4-溴-2-氟苯基)乙酸(260g,1.13mol)之MeOH(2L)溶液中添加H2SO4(30mL)。加熱溶液至回流一夜。然後濃縮溶劑，及分溶於EA與飽和NaHCO3溶液之間。合併之有機萃液使用鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水，過濾與濃縮。採用相同製程進行下一批。然後兩批合併，產生2-(4-溴-2-氟苯基)乙酸甲基酯(520g,94%)。TLC(PE/EA=10：1，Rf=0.7).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.25-7.20(m,2H),7.14(t,J=8.0Hz,1H),3.70(s,3H),3.62(s,2H)。
步驟7：2-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)苯基)乙酸甲基酯
於室溫下，在含2-(4-溴-2-氟苯基)乙酸甲基酯(260g,1.05mol)與4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-聯(1,3,2-二氧硼雜環戊烷)(320g,1.26mol)之1,4-二烷(2L)溶液中添加KOAc(206g,2.10mol)與PdCl2(dppf)(23g,0.03mol)。於氮蒙氣下加熱溶液至回流4h。然後過濾溶液，濾液真空濃縮，產生粗產物。採用相同製程進行下一批。然後兩批合併，及經矽石管柱層析法純化(PE/EA=30：1至10：1)。取由TLC判斷含有產物之所有溶離份(PE/EA=10：1，Rf=0.5)合併與濃縮，產生2-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)苯基)乙酸甲基酯(560g,90%)之淡黃色油狀：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.54(d,J=7.5Hz,1H),7.49(d,J=10.0Hz,1H),7.31-7.26(m,1H),3.73(s,2H),1.34(s,12H),1.27(s,3H)；ES-LCMS m/z 295.2(M+H)。
步驟8：2-(4-(4-乙氧基-6-((4-甲氧基苯甲基)氧)吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙酸甲基酯
於氮蒙氣下，在含5-溴-4-乙氧基-2-((4-甲氧基苯甲基)氧)吡啶(175g,519mmol)之1,4-二烷(1.2L)與H2O(300mL)溶液中添加2-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)苯基)乙酸甲基酯(167g,569mmol)、PdCl2(dppf)(25g,5.19mmol)與Cs2CO3(337g,1038mmol)。混合物回流2h。TLC(PE/EA=5：1，Rf=0.3)顯示反應已完成。混合物分溶於EA(1L)與H2O(800mL)之間。有機層經硫酸鈉脫水，與濃縮。殘質經管柱層析法純化 (PE/EA=5：1，Rf=0.3)，產生5-溴-4-乙氧基-2-((4-甲氧基苯甲基)氧)吡啶(210g,0.49mol,90%產率)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.94(s,1H),7.36(d,J=8.8Hz,2H),7.32-7.22(m,3H),6.90(d,J=8.8Hz,2H),6.43(s,1H),5.26(s,2H),4.11(d,J=6.8Hz,2H),3.78(s,3H),3.72(s,2H),3.70(s,3H),1.36(t,J=7.2Hz,3H)；ES-LCMS m/z 426(M+H)。
步驟9：2-(4-(4-乙氧基-6-((4-甲氧基苯甲基)氧)吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙酸
在含2-(4-(4-乙氧基-6-((4-甲氧基苯甲基)氧)吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙酸甲基酯(210g,519mmol)之THF(500mL)溶液中添加含LiOH˙H2O(52g,1.23mol)之H2O(700mL)溶液。混合物於60℃下攪拌10h。TLC(PE/EA=5：1，Rf=0.3)顯示反應已完成。混合物濃縮，使用1.0M HCl中和至pH=7.0。然後過濾混合物，固體使用水洗滌，與真空乾燥，產生2-(4-(4-乙氧基-6-((4-甲氧基苯甲基)氧)吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙酸(183.3g,0.45mol,93%產率)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.94(s,1H),7.41-7.28(m,3H),7.24(d,J=9.6Hz,2H),6.91(d,J=8.8Hz,2H),6.44(s,1H),5.26(s,2H),4.11(q,J=6.8Hz,2H),3.78(s,3H),3.67(s,2H),1.36(t,J=7.2Hz,3H)；ES-LCMS m/z 412(M+H)。
中間物12：2-(4-溴-2-氟苯基)-N-(3-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)異唑-5-基)乙醯胺
步驟1：2-(4-溴-2-氟苯基)乙腈
在含NaCN(2.085g,42.5mmol)之DMF(20mL)懸浮液中添加含4-溴-1-(溴甲基)-2-氟苯(5.7g,21.27mmol)之DMF(20mL)溶液。混合物於26℃下攪拌10h。然後濃縮該溶液，及分溶於EA(50mL)與飽和NaHCO3溶液(50mL)之間。有機萃液使用鹽水(50mL)洗滌，經硫酸鎂脫水，過濾與濃縮，產生灰白色固體之2-(4-溴-2-氟苯基)乙腈(4.01g,18.74mmol,88%產率)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.24-7.37(m,3 H),3.70(s,2 H)。
步驟2：2-(4-溴-2-氟苯基)乙酸
在含2-(4-溴-2-氟苯基)乙腈(4.01g,18.74mmol)之MeOH(30mL)溶液中添加2M NaOH(56.2mL,112mmol)。於100℃下攪拌混合物12h。混合物隨後冷卻至室溫。然後濃縮該溶液，及分溶於EA與飽和NaHCO3溶液之間。合併之有機萃液使用鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水，過濾與濃縮，產生2-(4-溴-2-氟苯基)乙酸(4.13g,17.72mmol,95%產率)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.31-7.22(m,2H),7.13(t,J=8.05Hz,1H),3.67(s,2H)；ES-LCMS m/z 233(M+H)。
步驟3：5,5,5-三氟-4,4-二甲基-3-側氧基戊腈
在冷卻至-78℃之含MeCN(1.086g,26.5mmol)之THF(300mL)混合物中添加n-BuLi(10.58mL,26.5mmol)。混合物於-30℃下攪拌0.5h。然後在混合物中滴加3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酸甲基酯(3g,17.63mmol)。混合物使用NH4Cl水溶液中止反應，使用DCM/MeOH(10：1,30mL)萃取。有機層經硫酸鈉脫 水，過濾與濃縮。粗產物經矽石管柱層析法純化(PE/EA=8：1)。取由TLC判斷含有產物之所有溶離份(PE/EA=5：1，Rf=0.5)合併與濃縮，產生淡黃色油狀物之5,5,5-三氟-4,4-二甲基-3-側氧基戊腈(1g,5.30mmol,30%產率)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 3.79(s,2H),1.41(s,6H)。
步驟4：3-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)異唑-5-胺
在含5,5,5-三氟-4,4-二甲基-3-側氧基戊腈(1g,5.58mmol)與羥基胺鹽酸鹽(0.407g,5.86mmol)之水(30mL)混合物中添加NaOH(0.447g,11.16mmol)。然後於100℃下攪拌混合物3h。冷卻至室溫後，混合物使用DCM(50mL x 3)萃取。有機層經硫酸鈉脫水，過濾與濃縮，產生淡黃色固體之3-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)異唑-5-胺(700mg,3.39mmol,61%產率)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 5.17(s,1H),4.41(s,2H),1.49(s,6H)；ES-LCMS m/z 195(M+H)。
步驟5：2-(4-溴-2-氟苯基)-N-(3-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)異唑-5-基)乙醯胺
在含2-(4-溴-2-氟苯基)乙酸(360mg,1.545mmol)之DCM(50mL)混合物中添加3-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)異唑-5-胺(300mg,1.545mmol)、HATU(881mg,2.317mmol)與三乙基胺(0.645mL,4.63mmol)。然後於25℃下攪拌混合物12h。混合物使用鹽水(50mL)洗滌，經硫酸鈉脫水，過濾，及濃縮，產生黃色油狀物之2-(4-溴-2-氟苯基)-N-(3-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷 -2-基)異唑-5-基)乙醯胺(600mg,1.1mmol,71%產率)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.09(d,J=6.8Hz,1H),7.34-7.29(m,1H),7.21(s,1H),6.64(d,J=6.8Hz,1H),6.43(s,1H),3.75(s,2H),1.52(s,6H)；ES-LCMS m/z 409(M+H)。
本發明化合物製法
實例1：2-(4-(5-乙氧基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(6-(2-羥基丙烷-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙醯胺
步驟1：2-氯-5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶
於0℃下，在3-(三氟甲基)吡啶-2-醇(2g,12.26mmol)之混合物中添加硝酸(1.644mL,36.8mmol)與H2SO4(12.03g,123mmol)。然後於25℃下攪拌混合物16h。混合物隨後歷經5小時升溫至60℃，冷卻，加至150g冰中。混合物使用EA(2 x 100mL)萃取，使用H2O(100mL)洗滌，產生有機層。合併之有機萃液使用鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水，濃縮，產生褐色固體之5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶-2-醇(2.2g,8.99mmol,73.3%產率)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.91(d,J=2.43Hz,1H),9.42(d,J=2.43Hz,1H)；ES-LCMS m/z 209.0(M+H)。
步驟2：2-氯-5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶
在5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶-2-醇(2g,9.61mmol)之混合物中添加SOCl2(21.04mL,288mmol)與DMF(0.074mL,0.961mmol)。然後於80℃下攪 拌混合物16h。混合物濃縮，使用EA(2 x 100mL)萃取，使用H2O(100mL)洗滌，產生有機層。合併之有機萃液使用鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水，濃縮，產生褐色固體之2-氯-5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶(2g,5.30mmol,55.1%產率)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.91(d,J=2.43Hz,1H),9.42(d,J=2.43Hz,1H)。
步驟3：6-氯-5-(三氟甲基)吡啶-3-胺
在含2-氯-5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶(2g,8.83mmol)之乙酸(10mL)混合物中一次添加全量之鐵(2.465g,44.1mmol)。於80℃下攪拌混合物15min。混合物過濾與濃縮，然後使用NaOH水溶液洗滌，使用EA萃取。粗產物經矽石管柱層析法純化(PE/EA=5：1)。取由TLC判斷含有產物之所有溶離份(PE/EA=8：1，Rf=0.6)合併與濃縮，產生黃色固體之6-氯-5-(三氟甲基)吡啶-3-胺(1g,4.58mmol,51.9%產率)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.06(s,1H),7.86(d,J=8.60Hz,1H),7.53(d,J=8.60Hz,1H),7.46-7.26(m,5H),4.16-4.11(m,2H),3.81(s,2H),1.47(t,J=6.62Hz,3H)；ES-LCMS m/z 197.0(M+H)。
步驟4：1-(5-胺基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酮
在含6-氯-5-(三氟甲基)吡啶-3-胺(200mg,1.018mmol)之MeOH(3mL)混合物中添加6-氯-5-(三氟甲基)吡啶-3-胺(200mg,1.018mmol)、NaHCO3(171mg,2.035mmol)與PdCl2(dppf)(74.5mg,0.102mmol)。混合物於N2蒙氣與110℃之微波下攪拌30min。然後過濾反應殘質，使用MeOH洗滌固體。然後添加 6M HCl中至溶液中，於室溫下攪拌1h後，濃縮，產生粗產物。粗產物經製備性TLC純化(PE/EA=1：1，Rf=0.6)，產生淡黃色固體之1-(5-胺基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酮(120mg,0.500mmol,49.1%產率)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.10(d,J=2.43Hz,1H),7.30(d,J=2.43Hz,1H),2.56(s,3H)；ES-LCMS m/z 205.0(M+H)。
步驟5：N-(6-乙醯基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-2-(4-溴-2-氟苯基)乙醯胺
在含2-(4-溴-2-氟苯基)乙酸(125mg,0.536mmol)之DCM(10mL)混合物中添加2-(4-溴-2-氟苯基)乙酸(125mg,0.536mmol)、EDC(123mg,0.644mmol)、HOBt(99mg,0.644mmol)與Et3N(0.150mL,1.073mmol)。於25℃下攪拌混合物16h。然後濃縮反應殘質，產生粗產物，經製備性TLC純化(PE/EA=1：1，Rf=0.6)，產生淡黃色固體之N-(6-乙醯基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-2-(4-溴-2-氟苯基)乙醯胺(120mg,0.243mmol,45.4%產率)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 9.00(d,J=1.5Hz,1H),8.60(d,J=1.5Hz,1H),8.13(d,J=2.5Hz,2H),7.33(s.,1H),3.85(s,2H),2.66(s,3H)；ES-LCMS m/z 418.9(M+H)。
步驟6：N-(6-乙醯基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-2-(4-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苯甲基)氧)吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙醯胺
在含3-乙氧基-2-((4-甲氧基苯甲基)氧)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)吡啶(100mg,0.260mmol)之1,4-二烷(3mL)與H2O(1mL)混合物中添加N-(6-乙醯基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-2-(4-溴-2-氟苯基)乙醯胺(120 mg,0.286mmol)、Cs2CO3(169mg,0.519mmol)與PdCl2(dppf)(18.99mg,0.026mmol)。混合物於N2蒙氣與110℃之微波下攪拌30min。然後過濾反應殘質，濾液濃縮，產生粗產物，經製備性TLC純化(PE/EA=1：1，Rf=0.6)，產生淡黃色固體之N-(6-乙醯基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-2-(4-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苯甲基)氧)吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙醯胺(100mg,0.100mmol,38.7%產率)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 9.02(s,1H),8.62(s,1H),8.13(d,J=2.0Hz,2H),7.42(d,J=9.0Hz,4H),7.33(d,J=2.5Hz,2H),6.94(s,1H),5.39(s,2H),4.15-4.09(m,2H),3.91(s,2H),2.03(s,3H),1.26(t,J=7.0Hz,3H)；ES-LCMS m/z 598.1(M+H)。
步驟7：2-(4-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苯甲基)氧)吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(6-(2-羥基丙烷-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙醯胺
在含N-(6-乙醯基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-2-(4-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苯甲基)氧)吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙醯胺(100mg,0.167mmol)之THF(10mL)混合物中添加甲基鎂溴化物(0.167mL,0.502mmol)。混合物於0℃與N2蒙氣下攪拌2h。然後添加混合物至H2O中，使用EA萃取。合併之有機萃液使用鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水，過濾與濃縮。粗產物經製備性TLC純化(DCM/MeOH=15：1，Rf=0.6)，產生黃色固體之2-(4-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苯甲基)氧)吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(6-(2-羥基丙烷-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙醯胺(70mg,0.086mmol,51.1%產率)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.87(d,J=2.0Hz,1H),8.45(d,J=2.0Hz,1H),8.09(d,J=2.4Hz,1H),7.94(d,J=2.0Hz,1H),7.44-7.40(m,3H),7.29(d,J=2.4Hz,1H),6.88(s,2H)6.78(d,J=2.4 Hz,1H),5.35(s,2H),4.17-4.11(m,2H),3.83(s,2H),3.77(s,3H),1.59(s,6H),1.41(t,J=7.1Hz,3H)；ES-LCMS m/z 494.2(M-PMB+H)。
步驟8：2-(4-(5-乙氧基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(6-(2-羥基丙烷-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙醯胺
在含2-(4-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苯甲基)氧)吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(6-(2-羥基丙烷-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙醯胺(70mg,0.114mmol)之MeOH(10mL)混合物中添加Pd/C(7mg,0,066mmol)。混合物於H2蒙氣與25℃下攪拌16h。然後過濾反應殘質與濃縮。粗產物經製備性HPLC純化(MeCN/H2O作為溶離劑，鹼性條件)，產生白色固體之2-(4-(5-乙氧基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(6-(2-羥基丙烷-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙醯胺(5.71mg,0.011mmol,10.9%產率)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.90(s,1H),8.48(s,1H),7.48-7.43(m,1H),7.40-7.32(m,3H),7.26(d,J=2.01Hz,1H),4.15(m,2H),3.86(s,2H),1.62(s,6H),1.49(t,J=7.03Hz,3H)；ES-LCMS m/z 494.2(M+H)。
實例2：N-(6-乙氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-2-(4-(5-乙氧基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙醯胺鹽酸鹽
步驟1：2-氯-5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶
在0℃之含3-(三氟甲基)吡啶-2-醇(2g,12.26mmol)與硝酸(1.644mL,36.8mmol)混合物中添加H2SO4(12.03g,123mmol)。然後於25℃下攪拌混合物16h。混合物隨後歷經5小時升溫至60℃，冷卻，加至150g冰中。混合物使用EA(2 x 100mL)萃取，使用H2O(100mL)洗滌，產生有機層。合併之有機萃液使用鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水，過濾，及濃縮，產生褐色固體之5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶-2-醇(2.2g,8.99mmol,73.3%產率)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.91(d,J=2.43Hz,1H),9.42(d,J=2.43Hz,1H)；ES-LCMS m/z 209.0(M+H)。
步驟2：2-氯-5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶
在含5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶-2-醇(2g,9.61mmol)與SOCl2(21.04mL,288mmol)混合物中添加DMF(0.074mL,0.961mmol)。然後於80℃下攪拌混合物16h。混合物濃縮，使用EA(2 x 100mL)萃取，使用H2O(100mL)洗滌，產生有機層。合併之有機萃液使用鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水，過濾，及濃縮，產生褐色固體之2-氯-5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶(2g,5.30mmol,55.1%產率)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.91(d,J=2.43Hz,1H),9.42(d,J=2.43Hz,1H)。
步驟3：2-乙氧基-5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶
在含2-氯-5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶(500mg,2.207mmol)之THF(10mL)混合物中添加EtOH(0.155mL,2.65mmol)與NaH(132mg,3.31mmol)。然後混合物於0℃下攪拌30min，然後升溫至室溫並攪拌16h。混合物加至H2O中，使用EA(2 x 50mL)萃取，產生有機層。合併之有機萃液使用鹽水洗滌，經 硫酸鈉脫水，過濾，及濃縮，產生褐色油狀物之2-乙氧基-5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶(120mg,0.457mmol,20.7%產率)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 9.27(d,J=2.5Hz,1H),8.75(d,J=2.5Hz,1H),4.67(m,2H),1.47(t,J=7.0Hz,3H)。
步驟4：6-乙氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-胺
在含2-乙氧基-5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶(120mg,0.508mmol)之EA(10mL)混合物中添加氯化錫(II)二水合物(459mg,2.033mmol)。混合物於50℃下攪拌16h。然後溶液分溶於EA與飽和NaHCO3溶液之間。合併之有機萃液使用鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水，過濾與濃縮。粗產物經製備性TLC純化(PE/EA=4：1，Rf=0.6)，產生淡黃色油狀物之6-乙氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-胺(80mg,0.310mmol,61.1%產率)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 6.27(d,J=2.5Hz,1H),5.86(d,J=3.0Hz,1H),2.81(m,2H),0.17(t,J=7.0Hz,3H)；ES-LCMS m/z 207.1(M+H)。
步驟5：2-(4-溴-2-氟苯基)-N-(6-乙氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙醯胺
在含2-(4-溴-2-氟苯基)乙酸(90mg,0.386mmol)之DCM(10mL)混合物中添加6-乙氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-胺(88mg,0.425mmol)、DIEA(0.135mL,0.772mmol)與HATU(220mg,0.579mmol)。於25℃下攪拌混合物16h。混合物加水稀釋，使用DCM萃取。合併之有機萃液使用鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水，過濾與濃縮。粗產物經製備性TLC純化(PE/EA=1：1，Rf=0.6)，產生淡黃色油狀物之2-(4-溴-2-氟苯基)-N-(6-乙氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基) 乙醯胺(120mg,0.228mmol,59.0%產率)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.49(d,J=2.0Hz,1H),8.27(d,J=2.5Hz,1H),7.39-7.34(m,3H),4.47(m,2H),1.21(t,J=6.5Hz,3H)；ES-LCMS m/z 421.0(M+H)。
步驟6：N-(6-乙氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-2-(4-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苯甲基)氧)吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙醯胺
在含3-乙氧基-2-((4-甲氧基苯甲基)氧)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)吡啶(100mg,0.260mmol)之1,4-二烷(3mL)與H2O(1mL)混合物中添加2-(4-溴-2-氟苯基)-N-(6-乙氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙醯胺(120mg,0.286mmol)、Cs2CO3(169mg,0.519mmol)與PdCl2(dppf)(18.99mg,0.026mmol)。混合物於氮蒙氣與110℃之微波下攪拌30min。然後過濾反應殘質，濾液濃縮，產生粗產物，經製備性TLC純化(PE：EA=1：1，Rf=0.6)，產生淡黃色固體之N-(6-乙氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-2-(4-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苯甲基)氧)吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙醯胺(50mg,0.071mmol,27.3%產率)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.51(d,J=2.5Hz,1H),8.29(d,J=2.5Hz,1H),7.97(d,J=2.0Hz,1H),7.52-7.35(m,6H),6.93(d,J=8.5Hz,2H),5.39(s,2H),4.47(m,2H),4.17(m,2H),3.78-3.85(m,5H),1.42-1.47(m,3H),1.38-1.42(m,3H)；ES-LCMS m/z 600.1(M+H)。
步驟7：N-(6-乙氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-2-(4-(5-乙氧基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙醯胺鹽酸鹽
在含N-(6-乙氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-2-(4-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苯甲基)氧)吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙醯胺(40mg,0.067mmol)之DCM(10mL)混合物中添加TFA(0.701mL,9.10mmol)。於25℃下攪拌混合物2h。然後添加反應殘質至NaOH(2.5m,3mL)中，與濃縮。粗產物經製備性HPLC純化(MeCN/H2O作為溶離劑，鹼性條件)，產生白色固體之N-(6-乙氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-2-(4-(5-乙氧基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙醯胺鹽酸鹽(15.66mg,0.030mmol,49.8%產率)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.50(s,1H),8.29(d,J=2.0Hz,1H),7.49-7.41(m,1H),7.40-7.31(m,3H),7.26(d,J=2.0Hz,1H),4.47(m,2H),4,15(m,2H),3.82(s,2H),1.49(t,J=7.0Hz,3H),1.40(t,J=7.0Hz,3H)；ES-LCMS m/z 480.2(M+H)。
實例3：2-(4-(4-乙氧基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(4-(3-羥基-2,2-二甲基丙基)-3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺
步驟1：3-(4-(2-(4-溴-2-氟苯基)乙醯胺基)-2-(三氟甲基)苯基)-2,2-二甲基丙酸乙基酯
取3-(4-胺基-2-(三氟甲基)苯基)-2,2-二甲基丙酸乙基酯(200mg,0.691mmol)加至含2-(4-溴-2-氟苯基)乙酸(161mg,0.691mmol)、HATU(315mg,0.830mmol)與TEA(0.482mL,3.46mmol)之DCM(5mL)溶液中。反應混合物於室溫下攪拌2h後，溶液分溶於DCM與H2O之間。合併之有機萃液經硫酸鎂脫水，過濾與濃縮。粗產物經製備性TLC純化(DCM,Rf=0.5)，產生淡黃色油狀物之3-(4-(2-(4-溴-2-氟苯基)乙醯胺基)-2-(三氟甲基)苯基)-2,2-二甲基丙酸乙基酯(320mg,0.571mmol,83.0%產率)：1H NMR(400MHz,MeOH-d 4)δ 7.94(d,J=1.54Hz,1H),7.68(d,J=8.38Hz,1H),7.27-7.36(m,2H),7.22(d,J=8.38Hz,1H),6.90-6.97(m,1H),4.09-4.18(m,2H),3.74(s,2H),3.07(s,2H),1.20-1.25(m,3H),1.15(s,6H)；ES-LCMS m/z 504(M+H)。
步驟2：3-(4-(2-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)苯基)乙醯胺基)-2-(三氟甲基)苯基)-2,2-二甲基丙酸乙基酯
取PdCl2(dppf)(23.21mg,0.032mmol)加至含3-(4-(2-(4-溴-2-氟苯基)乙醯胺基)-2-(三氟甲基)苯基)-2,2-二甲基丙酸乙基酯(320mg,0.635mmol)、KOAc(187mg,1.904mmol)與4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-聯(1,3,2-二氧硼雜環戊烷)(193mg,0.761mmol)之1,4-二烷(10mL)溶液中。反應混合物於100℃下攪拌8h。然後濃縮該溶液，及分溶於EA與H2O之間。合併之有機萃液使用鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水，過濾與濃縮。粗產物經製備性TLC純化(PE/EA=5：1，Rf=0.6)，產生淡黃色油狀物之3-(4-(2-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)苯基)乙醯胺基)-2-(三氟甲基)苯基)-2,2-二甲基丙酸乙基酯(300mg,0.490mmol,77%產率)：1H NMR(400MHz, CD3OD)δ 7.94(s,1H),7.68(d,J=8.60Hz,1H),7.50(d,J=7.50Hz,1H),7.33-7.41(m,2H),7.22(d,J=8.60Hz,1H),4.12-4.15(m,2H),3.78(s,2H),3.07(s,2H),1.33(s,12H),1.22(d,J=1.54Hz,3H),1.15(s,6H)；ES-LCMS m/z 552(M+H)。
步驟3：3-(4-(2-(4-(6-(苯甲基氧)-4-乙氧基吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙醯胺基)-2-(三氟甲基)苯基)-2,2-二甲基丙酸乙基酯
取含PdCl2(dppf)(13.27mg,0.018mmol)、4-(苯甲基氧)-2-乙氧基-1-碘苯(0.131mL,0.399mmol)、3-(4-(2-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)苯基)乙醯胺基)-2-(三氟甲基)苯基)-2,2-二甲基丙酸乙基酯(0.121mL,0.363mmol)與Cs2CO3(355mg,1.088mmol)之H2O(1mL)與1,4-二烷(3mL)之反應混合物於100℃下攪拌2h。然後濃縮該溶液，及分溶於DCM與H2O之間。合併之有機萃液經硫酸鎂脫水，過濾與濃縮。粗產物經矽石管柱層析法純化(PE/EA=5：1)。取由TLC判斷含有產物之所有溶離份(PE/EA=2：1，Rf=0.6)合併與濃縮，產生淡黃色油狀物之3-(4-(2-(4'-(苯甲基氧)-2'-乙氧基-3-氟-[1,1'-聯苯]-4-基)乙醯胺基)-2-(三氟甲基)苯基)-2,2-二甲基丙酸乙基酯(100mg,0.147mmol,40.6%產率)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.93-7.98(m,2H),7.71(dd,J=8.49,1.87Hz,1H),7.42-7.46(m,2H),7.32-7.39(m,3H),7.25-7.31(m,3H),7.23(d,J=8.60Hz,1H),6.48(s,1H),5.35(s,2H),4.10-4.17(m,4H),3.79(s,2H),3.07(s,2H),2.00(s,2H),1.23(dd,J=7.17,0.88Hz,6H),1.15(s,6H)；ES-LCMS m/z 653(M+H)。
步驟4：2-(4-(6-(苯甲基氧)-4-乙氧基吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(4-(3-羥基-2,2- 二甲基丙基)-3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺
取LAH(17.45mg,0.460mmol)加至含3-(4-(2-(4-(6-(苯甲基氧)-4-乙氧基吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙醯胺基)-2-(三氟甲基)苯基)-2,2-二甲基丙酸乙基酯(100mg,0.153mmol)之THF(5mL)溶液中。反應混合物於25℃下攪拌1h。然後使用EA(50mL)萃取反應，使用水與NaOH溶液洗滌，及經硫酸鈉脫水。合併之有機萃液經製備性TLC純化(PE/EA=2：1，Rf=0.4)，產生淡黃色油狀物之2-(4-(6-(苯甲基氧)-4-乙氧基吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(4-(3-羥基-2,2-二甲基丙基)-3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺(20mg,0.032mmol,20.9%產率)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.94-8.03(m,2H)7.77(d,J=8.53Hz,1H)7.46(t,J=7.53Hz,3H)7.36-7.43(m,3H)7.27-7.35(m,3H)6.52(s,1H)5.38(s,2H)3.83(s,2H)2.81(s,2H)2.03(s,4H)1.40(t,J=6.78Hz,3H)1.26(t,J=7.28Hz,3H)0.82-0.90(m,6H)；ES-LCMS m/z 611(M+H)。
步驟5：2-(4-(4-乙氧基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(4-(3-羥基-2,2-二甲基丙基)-3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺
取含2-(4-(6-(苯甲基氧)-4-乙氧基吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(4-(3-羥基-2,2-二甲基丙基)-3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺(20mg,0.033mmol)與Pd/C(3.49mg,0.033mmol)之MeOH(3mL)反應混合物於20℃與H2蒙氣下攪拌20min。然後濃縮該溶液，及經製備性HPLC純化(MeCN/H2O作為溶離劑，酸性條 件)，產生白色固體之2-(4-(4-乙氧基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(4-(3-羥基-2,2-二甲基丙基)-3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺(11.88mg,0.022mmol,67.7%產率)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.95(d,J=1.98Hz,1H),7.79(s,1H),7.71(dd,J=8.49,1.87Hz,1H),7.40-7.46(m,2H),7.25-7.32(m,2H),6.37(s,1H),4.24(q,J=6.84Hz,2H),3.82(s,2H),3.35(br.s.,2H),2.77(s,2H),1.41(t,J=6.95Hz,3H),0.83(s,6H)；ES-LCMS m/z 521(M+H)。
實例4：2-(4-(5-乙氧基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2,3-二氟苯基)-N-(4-(2-羥基乙氧基)-3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺
步驟1：(4-溴-2,3-二氟苯基)甲醇
在N2蒙氣與0℃下之含4-溴-2,3-二氟苯甲酸(650mg,2.74mmol)之THF(5mL)溶液中一次添加全量BH3˙DMS(1.371mL,13.71mmol)。反應混合物於67℃下攪拌2h。於室溫下，在溶液中添加MeOH(5mL)。然後於室溫下攪拌溶液30min。溶液真空濃縮，產生粗產物。所得(4-溴-2,3-二氟苯基)甲醇(600mg,1.749mmol,63.8%產率)未進一步純化即用於下一個步驟。TLC(PE/EA=2：1，Rf 0.6)：1H NMR(400mHz,CDCl3)δ 7.37-7.28(m,1H),7.12(t,J=7.4Hz,1H),4.76(d,J=5.2Hz,2H),3.70(s,1H)。
步驟2：1-溴-4-(溴甲基)-2,3-二氟苯
在於氮蒙氣與0℃下攪拌之含(4-溴-2,3-二氟苯基)甲醇(500mg,2.242mmol)之DCM(10mL)溶液中一次添加全量PBr3(0.634mL,6.73mmol)。反應混合物於10℃下攪拌2h。然後濃縮該溶液，及分溶於DCM與飽和NaHCO3溶液之間。合併之有機萃液使用鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水，過濾與濃縮。粗產物經製備性TLC純化(PE/EA=10：1，Rf 0.6)，產生淡黃色油狀物之1-溴-4-(溴甲基)-2,3-二氟苯(330mg,1.154mmol,51.5%產率)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.30(ddd,J=2.0,6.0,8.2Hz,1H),7.11-7.03(m,1H),4.46(s,2H)。
步驟3：2-(4-溴-2,3-二氟苯基)乙腈
在於氮蒙氣與0℃下攪拌之含1-溴-4-(溴甲基)-2,3-二氟苯(330mg,1.154mmol)之EtOH(10mL)溶液中一次添加全量NaCN(73.5mg,1.500mmol)。反應混合物於10℃下攪拌12h。然後濃縮該溶液，及分溶於EA與飽和NaHCO3溶液之間。合併之有機萃液使用鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水，過濾與濃縮。所得之2-(4-溴-2,3-二氟苯基)乙腈未進一步純化即用於下一個步驟。TLC(PE/EA=5：1，Rf 0.6)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.39(ddd,J=1.8,6.1,8.2Hz,1H),7.15(t,J=6.8Hz,1H),3.78(s,2H)。
步驟4：2-(4-溴-2,3-二氟苯基)乙酸
取化合物2-(4-溴-2,3-二氟苯基)乙腈(200mg,0.690mmol)溶於H2O(1mL)，於20℃下一次添加全量H2SO4(1mL)。反應混合物100℃下攪拌1h。然後溶液分溶於EA與H2O之間。合併之有機萃液使用鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水，過濾與濃縮。所得之2-(4-溴-2,3-二氟苯基)乙酸(180mg,0.287mmol,41.6% 產率)未進一步純化即用於下一個步驟。TLC(PE/EA=2：1，Rf 0.6)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.27-7.20(m,1H),6.92-6.85(m,1H),3.65(s,2H)；ES-LCMS m/z 250.0(M+H)。
步驟5：N-(4-(2-(苯甲基氧)乙氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-2-(4-溴-2,3-二氟苯基)乙醯胺
在於氮蒙氣與20℃下攪拌之含4-(2-(苯甲基氧)乙氧基)-3-(三氟甲基)苯胺(20mg,0.064mmol)、2-(4-溴-2,3-二氟苯基)乙酸(48.4mg,0.077mmol)與DIEA(0.034mL,0.193mmol)之DCM(3mL)溶液中一次添加全量HATU(29.3mg,0.077mmol)。反應混合物於20℃下攪拌2h。然後溶液分溶於DCM與飽和NaHCO3溶液之間。合併之有機萃液使用鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水，過濾與濃縮。粗產物經製備性TLC純化(PE/EA=5：1，Rf 0.3)，產生淡黃色固體之N-(4-(2-(苯甲基氧)乙氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-2-(4-溴-2,3-二氟苯基)乙醯胺(12mg,0.019mmol,29.9%產率)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.69-7.59(m,2H),7.36-7.24(m,6H),7.05(t,J=7.3Hz,1H),6.96(d,J=8.4Hz,1H),4.64(s,2H),4.20(t,J=4.4Hz,2H),3.86(t,J=4.8Hz,2H),3.71(s,2H)；ES-LCMS m/z 546.0(M+H)。
步驟6：N-(4-(2-(苯甲基氧)乙氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-2-(4-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苯甲基)氧)吡啶-3-基)-2,3-二氟苯基)乙醯胺
在於氮蒙氣與20℃下攪拌之含3-乙氧基-2-((4-甲氧基苯甲基)氧)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)吡啶(8.49mg,0.022mmol)、N-(4-(2-(苯甲基氧)乙氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-2-(4-溴-2,3-二氟苯基)乙醯胺(12mg,0.022mmol)與Cs2CO3(17.96mg,0.055mmol)之1,4-二烷(6mL)與H2O(2mL)溶液中一次添加全量PdCl2(dppf)(0.807mg,1.102μmol)。反應容器於110℃下加熱3h。然後濃縮該溶液，及分溶於EA與飽和NaHCO3溶液之間。合併之有機萃液使用鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水，過濾與濃縮。粗產物經製備性TLC純化(PE/EA=2：1，Rf=0.6)，產生褐色固體之N-(4-(2-(苯甲基氧)乙氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-2-(4-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苯甲基)氧)吡啶-3-基)-2,3-二氟苯基)乙醯胺(10mg,0.012mmol,52.7%產率)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.82(d,J=3.0Hz,1H),7.66-7.50(m,2H),7.41-7.34(m,2H),7.29-7.07(m,8H),6.95-6.80(m,3H),5.39(d,J=4.9Hz,2H),4.57(d,J=5.0Hz,2H),4.14(d,J=4.0Hz,2H),4.09-3.96(m,2H),3.84-3.66(m,7H),1.38(q,J=6.4Hz,3H)；ES-LCMS m/z 723.1(M+H)。
步驟7：2-(4-(5-乙氧基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2,3-二氟苯基)-N-(4-(2-羥基乙氧基)-3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺
在於氮蒙氣與20℃下攪拌之含N-(4-(2-(苯甲基氧)乙氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-2-(4-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苯甲基)氧)吡啶-3-基)-2,3-二氟苯基)乙醯胺(10mg,0.014mmol)之MeOH(3mL)溶液中一次添加全量Pd/C(0.147mg,1.384μmol)。溶液於H2蒙氣下攪拌。反應混合物於10℃下攪拌12h。混合物過濾，及濾液真空濃縮，產生粗產物。粗產物經製備性HPLC純化 (MeCN/H2O作為溶離劑，酸性條件)，產生淡黃色固體之2-(4-(5-乙氧基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2,3-二氟苯基)-N-(4-(2-羥基乙氧基)-3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺(3.17mg,6.19μmol,44.7%產率)。TLC(DCM/MeOH=5：1，Rf=0.4)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.88(d,J=2.4Hz,1H),7.75(dd,J=2.2,8.8Hz,1H),7.37-7.12(m,5H),4.20-4.07(m,4H),3.90(t,J=5.0Hz,2H),3.85(s,2H),1.48(t,J=7.0Hz,3H)；ES-LCMS m/z 513.2(M+H)。
實例5：2-(4-(5-乙氧基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(4-(3-羥基-2,2-二甲基丙基)-3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺
步驟1：3-(4-胺基-2-(三氟甲基)苯基)-2,2-二甲基丙烷-1-醇
在含2-(4-溴-2-氟苯基)乙酸(6g,25.7mmol)之DCM(50mL)混合物中添加3-(4-胺基-2-(三氟甲基)苯基)-2,2-二甲基丙酸乙基酯(7.45g,25.7mmol)、HATU(12.73g,33.5mmol)與Et3N(10.74mL,77mmol)。然後於25℃下攪拌混合物12h。混合物使用鹽水與飽和NaHCO3溶液洗滌。有機層經硫酸鎂脫水，過濾與濃縮，產生黃色油狀物之3-(4-(2-(4-溴-2-氟苯基)乙醯胺基)-2-(三氟甲基)苯基)-2,2-二甲基丙酸乙基酯(12g,19.99mmol,78.0%產率)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ：7.94(d,J=2.0Hz,1H),7.67(d,J=8.4Hz,1H),7.36-7.25(m,3H),7.22(d,J=8.4Hz,1H),4.14(q,J=7.2Hz,2H),3.73(s,2H),3.07(s,2H),1.22(t,J=7.2Hz,3H),1.15(s,6H)；ES-LCMS m/z 504(M)。
步驟2：3-(4-(2-(4-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苯甲基)氧)吡啶-3-基)-2-氟苯基) 乙醯胺基)-2-(三氟甲基)苯基)-2,2-二甲基丙酸乙基酯
於氮蒙氣下，在含3-乙氧基-2-((4-甲氧基苯甲基)氧)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)吡啶(4.58g,11.90mmol)與3-(4-(2-(4-溴-2-氟苯基)乙醯胺基)-2-(三氟甲基)苯基)-2,2-二甲基丙酸乙基酯(6g,11.90mmol)in H2O(1mL)與1,4-二烷(3mL)混合物中添加Cs2CO3(7.75g,23.79mmol)與PdCl2(dppf)(0.435g,0.595mmol)。然後攪拌混合物，於120℃之微波爐中照射30min。混合物濃縮，使用EA萃取。合併之有機層濃縮。粗產物經矽石管柱層析法純化(PE/EA=5：1)。取由TLC判斷含有產物之所有溶離份(PE/EA=2：1，Rf=0.45)合併與濃縮，產生黃色固體之3-(4-(2-(4-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苯甲基)氧)吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙醯胺基)-2-(三氟甲基)苯基)-2,2-二甲基丙酸乙基酯(4.5g,4.63mmol,38.9%產率)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ：7.98-7.93(m,2H),7.70(d,J=6.8Hz,1H),7.46-7.35(m,6H),7.23(d,J=8.6Hz,1H),6.90(d,J=8.6Hz,2H),5.36(s,2H),4.18-4.10(m,4H),3.83-3.75(m,5H),3.09-3.05(m,2H),1.41(t,J=7.2Hz,3H),1.24(d,J=1.8Hz,9H)；ES-LCMS m/z 563(M-120)。
步驟3：2-(4-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苯甲基)氧)吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(4-(3-羥基-2,2-二甲基丙基)-3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺
在冷卻至0℃之含3-(4-(2-(4-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苯甲基)氧)吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙醯胺基)-2-(三氟甲基)苯基)-2,2-二甲基丙酸乙基酯(3.5g, 5.13mmol)之THF(200mL)混合物中分批添加LAH(0.389g,10.25mmol)。
混合物於0℃下攪拌30min。混合物使用15% NaOH水溶液(10mL)中止反應。混合物經硫酸鈉脫水。混合物過濾，濾液濃縮。殘質經矽石管柱層析法純化(PE/EA=8：1)。取由TLC判斷含有產物之所有溶離份(PE/EA=2：1，Rf=0.35)合併與濃縮，產生淡黃色油狀物之2-(4-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苯甲基)氧)吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(4-(3-羥基-2,2-二甲基丙基)-3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺(3g,4.21mmol,82.0%產率)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ：7.93(d,J=2.0Hz,2H),7.71(d,J=8.4Hz,1H),7.47-7.31(m,7H),6.90(d,J=8.4Hz,2H),5.35(s,2H),4.17-4.10(m,2H),3.82-3.74(m,5H),3.31-3.30(m,2H),2.77(s,2H),1.41(t,J=6.8Hz,3H),0.82(s,6H)；ES-LCMS m/z 635(M-120)。
步驟4：2-(4-(5-乙氧基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(4-(3-羥基-2,2-二甲基丙基)-3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺
取含N-(4-(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧)-2,2-二甲基丙基)-3-(三氟甲基)苯基)-2-(4-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苯甲基)氧)吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙醯胺(3g,3.97mmol)與HCl(4M 1,4-二烷溶液，20mL)混合物於25℃下攪拌混合物2h。混合物濃縮。粗產物經製備性HPLC純化2次(MeCN/H2O作為溶離劑，酸性條件)，產生白色固體之2-(4-(5-乙氧基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(4-(3-羥基-2,2-二甲基丙基)-3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺(1528.59mg,2.94mmol,73.9%產率)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ：7.94(d,J=2.0Hz,1H),7.74-7.67(m,1H),7.44-7.38(m,2H),7.37-7.27(m,3H),7.22(d,J=2.0Hz,1H),4.11(q,J=6.8Hz,2H),3.78(s,2H),3.32-3.30(m,2H),2.77(s, 2H),1.45(t,J=6.8Hz,3H),0.82(s,6H)；ES-LCMS m/z 521(M+1)。
實例6：2-(4-(5-乙氧基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-3-氟苯基)-N-(4-(3-羥基-2,2-二甲基丙基)-3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺
步驟1：(4-溴-3-氟苯基)甲醇
於20℃下，在含4-溴-3-氟苯甲醛(10g,49.3mmol)與NaBH4(3.73g,99mmol)之THF(100mL)溶液中滴加MeOH(100mL)。LCMS分析顯示起始物已消失後，真空排除溶劑。殘質溶於DCM(200mL)，使用H2O(60mL)與鹽水(60mL)洗滌。有機層經硫酸鈉脫水，過濾與濃縮，產生白色固體之(4-溴-3-氟苯基)甲醇(9.8g,47.7mmol,97.0%產率)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.54(t,J=7.8Hz,1H),7.18(d,J=9.6Hz,1H),7.06(d,J=7.2Hz,1H),4.56(s,2H)；ES-LCMS m/z 188.9(M-17)。
步驟2：1-溴-4-(溴甲基)-2-氟苯
在含(4-溴-3-氟苯基)甲醇(5g,24.39mmol)之DCM(100mL)溶液中滴加PBr3(2.76mL,29.3mmol)。所得混合物於20℃下攪拌。LCMS分析顯示起始物已消失後，使用Na2CO3水溶液調整混合物至pH=8。有機層脫水與濃縮，產生粗產物，經管柱層析法純化(PE/EA=10/1)，產生白色固體之1-溴-4-(溴甲基)-2-氟苯(4.2g,14.89mmol,61.1%產率)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.57(d,J=7.6Hz,1H),7.28(d,J=7.2Hz,1H),7.16(d,J=6.4Hz,1H),4.53(s,2H)；ES-LCMS m/z 186.9(M-79)。
步驟3：2-(4-溴-3-氟苯基)乙腈
在含1-溴-4-(溴甲基)-2-氟苯(1g,3.73mmol)之EtOH(30mL)溶液中添加KCN(0.243g,3.73mmol)。所得混合物於60℃下攪拌。3h後，LCMS分析顯示起始物已消失。真空排除溶劑。殘質溶於EA(80mL)，使用H2O(30mL)與鹽水(30mL)洗滌。有機層脫水與濃縮，產生粗產物，經矽石管柱層析法純化(PE/EA=10/1)，產生白色固體之2-(4-溴-3-氟苯基)乙腈(0.78g,2.96mmol,79.0%產率)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.63(t,J=7.8Hz,1H),7.24(d,J=9.2Hz,1H),7.12(d,J=9.6Hz,1H),3.92(s,2H)；ES-LCMS m/z 214.0(M+H)。
步驟4：2-(4-溴-3-氟苯基)乙酸
取含2-(4-溴-3-氟苯基)乙腈(0.78g,3.64mmol)之H2SO4(5mL)與H2O(5mL)溶液於100℃下攪拌16h。LCMS分析顯示起始物已消失後，混合物溶於H2O(20mL)，使用EA(20mL)萃取。有機層經硫酸鈉脫水，過濾與濃縮，產生白色固體之2-(4-溴-3-氟苯基)乙酸(0.7g,2.046mmol,56.1%產率)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.53(t,J=7.8Hz,1H),7.16(dd,J=9.8,1.9Hz,1H),7.02(d,J=8.0Hz,1H),3.61(s,2H)。
步驟5：2-(4-溴-3-氟苯基)-N-(4-(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧)-2,2-二甲基丙基)-3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺
取含2-(4-溴-3-氟苯基)乙酸(50mg,0.215mmol)、4-(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧)-2,2-二甲基丙基)-3-(三氟甲基)苯胺(78mg,0.215mmol)、DIEA(83mg,0.644mmol)、HOBt(49.3mg,0.322mmol)與EDC鹽酸鹽(61.7mg,0.322mmol)之DCM(20mL)溶液於20℃下攪拌16h。混合物使用H2O(20mL)與鹽水(20mL)洗滌。有機層經硫酸鈉脫水，過濾與濃縮。粗產物經製備性TLC純化(PE/EA=3/1)，產生2-(4-溴-3-氟苯基)-N-(4-(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧)-2,2-二甲基丙基)-3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺(80mg,0.132mmol,61.4%產率)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.83(d,J=2.0Hz,1H),7.61(d,J=6.6Hz,1H),7,49(t,J=7.7Hz,1H),7.35(d,J=8.6Hz,1H),7.15(dd,J=9.7,1.8Hz,1H),7.01(d,J=6.8Hz,1H),3.62(s,2H),2,70(s,2H),2.07(s,2H),0.86(s,9H),0.76-0.69(m,6H),0.05-0.02(m,6H)；ES-LCMS m/z 576.0(M+H)。
步驟6：N-(4-(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧)-2,2-二甲基丙基)-3-(三氟甲基)苯基)-2-(4-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苯甲基)氧)吡啶-3-基)-3-氟苯基)乙醯胺
取含2-(4-溴-3-氟苯基)-N-(4-(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧)-2,2-二甲基丙基)-3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺(80mg,0.139mmol)、3-乙氧基-2-((4-甲氧基苯甲基)氧)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)吡啶(53.5mg,0.139mmol)、Cs2CO3(90mg,0.278mmol)、PdCl2(dppf)(10.15mg,0.014mmol)之1,4-二烷(9mL)與H2O(3mL)溶液於110℃下攪拌15min。LCMS分析顯示起始物已消失後，真空排除溶劑。殘質溶於EA(60mL)，使用H2O(20mL) 與鹽水(20mL)洗滌。有機層經硫酸鈉脫水，過濾與濃縮。粗產物經製備性TLC純化(PE/EA=2/1)，產生N-(4-(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧)-2,2-二甲基丙基)-3-(三氟甲基)苯基)-2-(4-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苯甲基)氧)吡啶-3-基)-3-氟苯基)乙醯胺(100mg,0.111mmol,80.0%產率)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.84(d,J=2.0Hz,1H),7.77(s,1H),7.37(d,J=7.6Hz,1H),7.34-7.30(m,5H),7.17-7.15(m,2H),6.83(d,J=8.8Hz,2H),5.27(s,2H),4.04-3.99(m,4H),3.70(s,3H),3.66(s,2H),3.24(s,2H),2.69(s,2H),1.31(t,J=7.0Hz,3H),0.86(s,9H),0.73(s,6H),0.00(s,6H)；ES-LCMS m/z 755.2(M+H)。
步驟7：2-(4-(5-乙氧基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-3-氟苯基)-N-(4-(3-羥基-2,2-二甲基丙基)-3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺
取含N-(4-(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧)-2,2-二甲基丙基)-3-(三氟甲基)苯基)-2-(4-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苯甲基)氧)吡啶-3-基)-3-氟苯基)乙醯胺(100mg,0.132mmol)之HCl(MeOH,5mL,20.00mmol)溶液於20℃下攪拌。LCMS分析顯示起始物已消失後，真空排除溶劑。粗產物經製備性HPLC純化，產生白色固體之2-(4-(5-乙氧基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-3-氟苯基)-N-(4-(3-羥基-2,2-二甲基丙基)-3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺(37.98mg,0.073mmol,55.1%產率)：1H NMR(400MHz,CD3OD)7.94(d,J=2.2Hz,1H),7.70(dd,J=2.0,8.4Hz,1H),7.51-7.45(m,1H),7.45-7.37(m,3H),7.28-7.21(m,2H),4.15(m,2H),3.75(s,2H),3.29(broad s,2H),2.77(s,2H),1.46(t,J=6.9Hz,3H),0.82(s,6H)；ES-LCMS m/z 521.2(M+H)。
實例7：N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(4-(4-乙氧基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-3-氟苯基)乙醯胺
步驟1：2-(4-溴-3-氟苯基)乙酸酯
在含2-(4-溴-3-氟苯基)乙酸(500mg,2.146mmol)之MeOH(10mL,247mmol)溶液中添加二氯化硫(0.232mL,3.22mmol)。所得混合物於60℃下攪拌。3h後，LCMS分析顯示起始物已消失，及真空排除溶劑。殘質溶於DCM(60mL)，使用NaHCO3(20mL)與鹽水(20mL)洗滌。有機層經硫酸鈉脫水，過濾與濃縮，產生黃色油狀物之2-(4-溴-3-氟苯基)乙酸甲基酯(500mg,1.774mmol,83.0%產率)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.53(t,J=8.0Hz,1H),7.15(dd,J=9.8,1.7Hz,1H),7.01(d,J=8.2Hz,1H),3.75-3.61(m,5H)；ES-LCMS m/z 248.9(M+H)。
步驟2：2-(3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)苯基)乙酸甲基酯
取含2-(4-溴-3-氟苯基)乙酸甲基酯(0.5g,2.024mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-聯(1,3,2-二氧硼雜環戊烷)(0.617g,2.429mmol)、PdCl2(dppf)(0.148g,0.202mmol)與KOAc(0.397g,4.05mmol)之1,4-二烷(5mL)溶液於80℃下 攪拌16h。LCMS分析顯示起始物已消失後，真空排除溶劑。殘質溶於EA(60mL)，並過濾。濾液使用H2O(20mL)與鹽水(20mL)洗滌。有機層經硫酸鈉脫水，過濾與濃縮。粗產物經管柱層析法純化(PE/EA=5/1)，產生黃色油狀物之2-(3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)苯基)乙酸甲基酯(440mg,1.294mmol,63.9%產率)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.62(t,J=7.2Hz,1H),7.07(d,J=8.4Hz,1H),6.98(d,J=10.4Hz,1H),3.67(s,5H),1.33(s,12H)；ES-LCMS m/z 295.1(M+H)。
步驟3：2-(3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)苯基)乙醯胺
取含2-(3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)苯基)乙酸甲基酯(0.1g,0.340mmol)之氨溶液(MeOH,10mL,160mmol)於20℃下攪拌16h。LCMS分析顯示起始物已消失後，真空排除溶劑，產生2-(3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)苯基)乙醯胺(100mg,0.286mmol,84.0%產率)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.56(t,J=7.2Hz,1H),7.14-6.98(m,2H),3.59(s,2H),1.26(s,12H)；ES-LCMS m/z 280.1(M+H)。
步驟4：2-(4-(6-(苯甲基氧)-4-乙氧基吡啶-3-基)-3-氟苯基)乙醯胺
取含2-(3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)苯基)乙醯胺(100mg,0.358mmol)、2-(苯甲基氧)-4-乙氧基-5-碘吡啶(127mg,0.358mmol)、PdCl2(dppf)(26.2mg,0.036mmol)與Cs2CO3(233mg,0.717mmol)之1,4-二 烷(6mL)與H2O(2mL)溶液於110℃下攪拌15min。LCMS分析顯示起始物已消失後，真空排除溶劑。殘質溶於EA(40mL)，使用H2O(20mL)與鹽水(20mL)洗滌。有機層經硫酸鈉脫水，過濾與濃縮。粗產物經製備性TLC純化(PE/EA=1/1)，產生2-(4-(6-(苯甲基氧)-4-乙氧基吡啶-3-基)-3-氟苯基)乙醯胺(20mg,0.358mmol,14.8%產率)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.87(s,1H),7.56-7.43(m,2H),7.43-7.22(m,4H),7.21-7.11(m,2H),6.50(s,1H),5.38(s,2H),4.13(m,2H),3.58(s,2H),1.32(t,J=6.8Hz,3H)；ES-LCMS m/z 381.1(M+H)。
步驟5：2-(4-(6-(苯甲基氧)-4-乙氧基吡啶-3-基)-3-氟苯基)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺
取含2-(4-(6-(苯甲基氧)-4-乙氧基吡啶-3-基)-3-氟苯基)乙醯胺(20mg,0.053mmol)、4-溴-2-(三氟甲基)苯甲腈(13.14mg,0.053mmol)、Pd2(dba)3(4.81mg,5.26μmol)、Xantphos(3.04mg,5.26μmol)與Cs2CO3(34.3mg,0.105mmol)之1,4-二烷(2mL)溶液於120℃下攪拌1h。LCMS分析顯示起始物已消失後，真空排除溶劑。殘質溶於EA(20mL)，使用水(10mL)與鹽水(10mL)洗滌。有機層經硫酸鈉脫水，過濾與濃縮。粗產物經製備性TLC純化(PE/EA=2/1)，產生2-(4-(6-(苯甲基氧)-4-乙氧基吡啶-3-基)-3-氟苯基)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺(12mg,0.015mmol,28.5%產率)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.25(s,1H),8.01(d,J=8.6Hz,1H),7.90(d,J=8.8Hz,1H),7.84(s,1H),7.59-7.48(m,1H),7.43-7.28(m,5H),7.23-7.15(m,2H),6.46(s,1H),5.34(s,2H),4.09(m,2H),3.73(s,3H),1.28(t,J=6.4Hz,3H)；ES-LCMS m/z 550.1(M+H)。
步驟6：N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(4-(4-乙氧基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-3-氟苯基)乙醯胺
取含2-(4-(6-(苯甲基氧)-4-乙氧基吡啶-3-基)-3-氟苯基)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺(12mg,0.022mmol)與Pd/C(2.324mg,0.022mmol)之MeOH(10mL)溶液於20℃與H2蒙氣下攪拌16h。LCMS分析顯示起始物已消失後，混合物過濾。濾液濃縮，產生粗產物，經製備性HPLC純化，產生白色固體之N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(4-(4-乙氧基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-3-氟苯基)乙醯胺(3.63mg,7.90μmol,36.2%產率)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.23(s,1H),8.02-7.95(m,1H),7.94-7.88(m,1H),7.59(s,1H),7.35-7.29(m,1H),7.25-7.15(m,2H),6.23(s,1H),4.16(m,2H),3.80(s,2H),1.32(t,J=7.0Hz,3H)；ES-LCMS m/z 460.1(M+H)。
實例8：2-(4-(5-乙氧基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2,6-二氟苯基)-N-(4-(2-羥基乙氧基)-3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺
步驟1：(4-溴-2,6-二氟苯基)甲醇
於室溫下，在含4-溴-2,6-二氟苯甲酸(5g,21.10mmol)之THF(100mL)溶液中 滴BH3˙DMS(20.03mL,211mmol)。所得混合物於60℃下攪拌16h。LCMS分析顯示起始物已消失後，混合物使用MeOH中止反應。真空排除溶劑，產生白色固體之(4-溴-2,6-二氟苯基)甲醇(4.5g,20.02mmol,95.2%產率)，其未進一步純化即用於下一個步驟：ES-LCMS m/z 222.1(M+1)。
步驟2：5-溴-2-(溴甲基)-1,3-二氟苯
於0℃下，在含(4-溴-2,6-二氟苯基)甲醇(2g,8.97mmol)之DCM(80mL)溶液中添加三溴膦(2.91g,10.76mmol)。所得混合物於室溫下攪拌。LCMS分析顯示起始物已消失後，混合物使用NaHCO3水溶液(40mL)與鹽水(30mL)洗滌。有機層經硫酸鈉脫水，過濾與濃縮。粗產物經矽石管柱層析法純化(PE/EA=5/1)，產生無色油狀物之5-溴-2-(溴甲基)-1,3-二氟苯(1.6g,5.48mmol,61.2%產率)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.12(d,J=6.8Hz,2H),4.47(s,2H).
步驟3：2-(4-溴-2,6-二氟苯基)乙腈
在含5-溴-2-(溴甲基)-1,3-二氟苯(1.6g,5.60mmol)之DMF(20mL)溶液中添加KCN(0.401g,6.16mmol)。所得混合物於25℃下攪拌16h。混合物溶於H2O(50mL)，使用EA(50mL)萃取。有機層經硫酸鈉脫水，過濾與濃縮。粗產物經矽石管柱層析法純化(PE/EA=3/1)，產生白色固體之2-(4-溴-2,6-二氟苯基)乙腈(1.1g,2.57mmol,45.9%產率)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.39-7.36(m,2H),3.89(s,2H)。
步驟4：2-(4-溴-2,6-二氟苯基)乙酸
取含2-(4-溴-2,6-二氟苯基)乙腈(0.5g,2.155mmol)之H2SO4(3mL,56.3mmol)與H2O(3mL,167mmol)溶液於60℃下攪拌16h。LCMS分析顯示起始物已消失後，混合物溶於H2O(20mL)，使用EA(2 x 30mL)萃取。有機層經硫酸鈉脫水，過濾與濃縮。粗產物經矽石管柱層析法純化(PE/EA=3/1至1/1)，產生2-(4-溴-2,6-二氟苯基)乙酸(0.3g,0.718mmol,33.3%產率)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.13-7.05(m,2H),3.71(s,2H)。
步驟5：N-(4-(2-(苯甲基氧)乙氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-2-(4-溴-2,6-二氟苯基)乙醯胺
在含2-(4-溴-2,6-二氟苯基)乙酸(0.3g,1.195mmol)之二氯化硫(5mL,1.195mmol)溶液中添加DMF(9.25μL,0.120mmol)。所得混合物於60℃下攪拌。2h後，LCMS分析顯示起始物已消失，與真空排除溶劑，產生2-(4-溴-2,6-二氟苯基)乙醯氯(0.35g,0.832mmol,69.6%產率)。在含4-(2-(苯甲基氧)乙氧基)-3-(三氟甲基)苯胺(0.347g,1.113mmol)與Et3N(0.225g,2.227mmol)之DCM(30mL)溶液中添加2-(4-溴-2,6-二氟苯基)乙醯氯(0.3g,1.113mmol)。所得混合物於25℃下攪拌。LCMS分析顯示起始物已消失後，混合物使用H2O(20mL)與鹽水(20mL)洗滌。有機層經硫酸鈉脫水，過濾，濃縮，及經製備性TLC純化(PE/EA=3/1)，產生N-(4-(2-(苯甲基氧)乙氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-2-(4-溴-2,6-二氟苯基)乙醯胺(110mg,0.196mmol,17.6%產率)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.81(d,J=2.8Hz,1H),7.68(d,J=2.4Hz,1H), 7.32-7.25(m,7H),7.15(d,J=8.8Hz,1H),4.61(s,2H),4.23(t,J=4.6Hz,2H),3.84(t,J=4.6Hz,2H),3.77(s,2H)；ES-LCMS m/z 546.0(M+H)。
步驟6：N-(4-(2-(苯甲基氧)乙氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-2-(4-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苯甲基)氧)吡啶-3-基)-2,6-二氟苯基)乙醯胺
取含3-乙氧基-2-((4-甲氧基苯甲基)氧)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)吡啶(78mg,0.202mmol)、N-(4-(2-(苯甲基氧)乙氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-2-(4-溴-2,6-二氟苯基)乙醯胺(110mg,0.202mmol)、PdCl2(dppf)-DCM加合物(16.50mg,0.020mmol)與Cs2CO3(132mg,0.404mmol)之1,4-二烷(6mL)與H2O(2mL)溶液於110℃下攪拌15min。LCMS分析顯示起始物已消失後，真空排除溶劑。殘質溶於DCM(60mL)，使用H2O(20mL)與鹽水(20mL)洗滌。有機層經硫酸鈉脫水，過濾與濃縮。粗產物經製備性TLC純化(DCM/MeOH=10/1)，產生N-(4-(2-(苯甲基氧)乙氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-2-(4-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苯甲基)氧)吡啶-3-基)-2,6-二氟苯基)乙醯胺(70mg,0.071mmol,35.1%產率)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.97(d,J=2.0Hz,1H),7.84(s,1H),7.71(d,J=11.2Hz,1H),7.46(d,J=2.0Hz,1H),7.39(d,J=8.6Hz,2H),7.37-7.13(m,8H),6.90(d,J=8.6Hz,2H),5.39-5.34(m,2H),4.61(s,2H),4.27-4.20(m,2H),4.18-4.10(m,2H),3.86-3.82(m,2H),3.78(s,3H),1.42(t,J=6.9Hz,3H),1.19(s,2H)；ES-LCMS m/z 723.2(M+H)。
步驟7：2-(4-(5-乙氧基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2,6-二氟苯基)-N-(4-(2-羥基乙氧基)-3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺
取含N-(4-(2-(苯甲基氧)乙氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-2-(4-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苯甲基)氧)吡啶-3-基)-2,6-二氟苯基)乙醯胺(70mg,0.097mmol)與Pd/C(10.31mg,0.097mmol)之MeOH(10mL)溶液於H2蒙氣下攪拌16h。LCMS分析顯示起始物已消失後，混合物過濾。濾液濃縮，產生粗產物，經製備性HPLC純化，產生白色固體之2-(4-(5-乙氧基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2,6-二氟苯基)-N-(4-(2-羥基乙氧基)-3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺(7mg,0.014mmol,14.0%產率)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.83(d,J=2.4Hz,1H),7.71(d,J=6.8Hz,1H),7.36(d,J=2.0Hz,1H),7.24(dd,J=3.0,5.4Hz,3H),7.16(d,J=9.0Hz,1H),4.07-4.20(m,4H),3.87(t,J=5.0Hz,2H),3.81(s,2H),1.46(t,J=7.06Hz,3H)；ES-LCMS m/z 513.1(M+H)。
實例9：N-(4-氰基-3-(三氟-甲基)苯基)-2-(4-(5-乙氧基-6-側氧基-1,6-二氫-吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙醯胺
步驟1：2-(4-溴-2-氟苯基)乙醯胺
在含2-(4-溴-2-氟苯基)乙酸(0.1g,0.429mmol)之二氯化硫(5mL,0.429mmol)溶液中添加DMF(3.32μL,0.043mmol)。所得混合物於60℃下攪拌。2h後，TLC分析法(PE/EA=1/1)顯示起始物已消失。真空排除溶劑，產生2-(4-溴 -2-氟苯基)乙醯氯(110mg,0.416mmol,97%產率)。添加含2-(4-溴-2-氟苯基)乙醯氯(110mg,0.437mmol)之THF(5mL)溶液至氫氧化銨(10mL,257mmol)中。所得混合物於0℃下攪拌。LCMS分析顯示起始物已消失後，真空排除溶劑。殘質溶於EA(50mL)，使用水(10mL)與鹽水(10mL)洗滌。有機層脫水與濃縮，產生白色固體之2-(4-溴-2-氟苯基)乙醯胺(100mg,0.280mmol,63.9%產率)，其未進一步純化即用於下一個步驟：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.32-7.30(m,2H),7.24(t,J=8.2Hz,1H),3.54(s,2H)；ES-LCMS m/z 232.0(M+H)。
步驟2：2-(4-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苯甲基)氧)吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙醯胺
取含3-乙氧基-2-((4-甲氧基苯甲基)氧)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)吡啶(133mg,0.345mmol)、2-(4-溴-2-氟苯基)乙醯胺(80mg,0.345mmol)、Cs2CO3(225mg,0.690mmol)與PdCl2(dppf)(25.2mg,0.034mmol)之1,4-二烷(9mL)與H2O(3mL)溶液於110℃下攪拌15min。LCMS分析顯示起始物已消失後，混合物溶於H2O(20mL)，使用EA(50mL)萃取。有機層經硫酸鈉脫水，過濾與濃縮。粗產物經製備性TLC純化(PE/EA=3/1)，產生黃色固體之2-(4-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苯甲基)氧)吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙醯胺(90mg,0.219mmol,63.6%產率)：1H NMR(400MHz,CD3OD)7.93(d,J=2.0Hz,1H),7.43-7.34(m,6H),6.91-6.89(m,2H),5.35(s,2H),4.16-4.11(m,2H),3.78(s,3H),1.41(t,J=7.0Hz,3H)；ES-LCMS m/z 291.1(M-120)。
步驟3：N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(4-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苯甲基)氧)吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙醯胺
取含2-(4-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苯甲基)氧)吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙醯胺(10mg,0.024mmol)、4-溴-2-(三氟甲基)苯甲腈(6.09mg,0.024mmol)、Pd2(dba)3(2.231mg,2.436μmol)、Xamtphos(1.410mg,2.436μmol)與Cs2CO3(15.88mg,0.049mmol)之1,4-二烷(1mL)溶液於120℃下攪拌1h。LCMS分析顯示起始物已消失後，真空排除溶劑。殘質溶於EA(20mL)，使用水(10mL)與鹽水(10mL)洗滌。有機層經硫酸鈉脫水，過濾與濃縮。粗產物經製備性TLC純化(PE/EA=1/1)，產生白色固體之N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(4-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苯甲基)氧)吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙醯胺(15mg,0.013mmol,51.4%產率)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.23(s,1H),7.98(m,1H),7.94-7.90(m,2H),7.44-7.37(m,6H),6.90(d,J=8.4Hz,2H),5.32(s,2H),4.16-4.11(m,2H),2.85(s,2H),3.77(s,3H),1.41(t,J=7.2Hz,3H)；ES-LCMS m/z 460.1(M-120)。
步驟4：N-(4-氰基-3-(三氟-甲基)苯基)-2-(4-(5-乙氧基-6-側氧基-1,6-二氫-吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙醯胺
取含N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(4-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苯甲基)氧)吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙醯胺(15mg,0.026mmol)之HCl(MeOH(溶合物)，5mL,0.026mmol)溶液於20℃下攪拌。LCMS分析顯示起始物已消失後，真空排除溶劑。粗產物經製備性HPLC純化，產生白色固體之N-(4-氰基-3-(三氟-甲 基)苯基)-2-(4-(5-乙氧基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙醯胺(3mg,6.39μmol,24.7%產率)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.23(s,1H),7.99(s,1H),7.91(d,J=8.4Hz,1H),7.41(m,1H),7.37-7.34(m,3H),7.29(d,J=2.0Hz,1H),4.17-4.11(m,2H),3.84(s,2H),1.46(t,J=6.8Hz,3H)；ES-LCMS m/z 460.1(M+H)。
實例10：N-(6-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-2-(4-(4-乙氧基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙醯胺二鹽酸鹽
步驟1：5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶-2-醇
在含3-(三氟甲基)吡啶-2-醇(5g,30.7mmol)之H2SO4(30mL,563mmol)冰冷溶液中滴加硝酸(1.507mL,33.7mmol)。30分鐘後，離開冰浴，反應混合物於25℃下攪拌16h。反應混合物歷經5小時升溫至60℃，冷卻，及加至150g冰中。過濾收集所得沉澱，再使用H2O潤洗，及風乾，產生第一批產物。取母液蒸發至低於100mL，得到另一批產物，於冰浴上冷卻，及添加NaOH調整至pH 8。混合物使用EA(100mL)萃取。有機層脫水與濃縮，產生之產物與第一批合併，產生黃色固體之5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶-2-醇(5g,24.03mmol,78.0%產率)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.85(d,J=3.2Hz,1H),8.58(d,J=2.8Hz,1H)。
步驟2：2-氯-5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶
在含5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶-2-醇(1g,4.81mmol)之SOCl2(10mL,137mmol)溶液中添加DMF(0.372mL,4.81mmol)。所得混合物於80℃下攪拌16h。TLC分析顯示起始物已消失後，真空排除溶劑。殘質溶於DCM(60mL)，使用NaHCO3水溶液(20mL)與鹽水(20mL)洗滌。有機層經硫酸鈉脫水，過濾與濃縮。粗產物經管柱層析法純化(PE/EA=20/1)，產生黃色固體之2-氯-5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶(0.8g,3.53mmol,73.5%產率)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 9.42(d,J=2.8Hz,1H),8.91(d,J=2.4Hz,1H)。
步驟3：N,N-二甲基-2-((5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧)乙胺
於0℃下，在含2-氯-5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶(0.5,2.207mmol)與2-(二甲基胺基)乙醇(0.393g,4.41mmol)之THF(10mL)溶液中添加NaH(0.177g,4.41mmol)。所得混合物於室溫下攪拌。5小時後，TLC分析顯示起始物已消失。真空排除溶劑。殘質溶於DCM(60mL)，使用H2O(20mL)與鹽水(20mL)洗滌。有機層經硫酸鈉脫水，過濾與濃縮。粗產物經矽石管柱層析法純化(DCM/MeOH=20/1)，產生白色固體之N,N-二甲基-2-((5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧)乙胺(0.5g,1.717mmol,78.0%產率)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 9.25(d,J=2.4Hz,1H),8.74(d,J=2.4Hz,1H),4.73(t,J=5.4Hz,2H),2.88(t,J=5.4Hz,2H),2.37(s,6H)；ES-LCMS m/z 280.0(M+H)。
步驟4：6-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-胺
取含N,N-二甲基-2-((5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧)乙胺(500mg,1.791 mmol)與Pd/C(191mg,1.791mmol)之MeOH(30mL)溶液於20℃與氫蒙氣下攪拌。經過TLC分析(DCM/MeOH=20/1)顯示起始物已消失後，混合物過濾。濾液濃縮，產生油狀物之6-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-胺(360mg,1.444mmol,81.1%產率)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.77(d,J=2.4Hz,1H),7.37(d,J=3.2Hz,1H),4.43(t,J=5.6Hz,2H),2.78(t,J=6.4Hz,2H),2.35(s,6H)；ES-LCMS m/z 250.1(M+H)。
步驟5：2-(4-溴-2-氟苯基)-N-(6-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙醯胺
在含2-(4-溴-2-氟苯基)乙酸(100mg,0.429mmol)、6-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-胺(107mg,0.429mmol)與HATU(245mg,0.644mmol)之DCM(15mL)溶液中添加DIEA(0.225mL,1.287mmol)。所得混合物於20℃下攪拌16h。混合物使用H2O(20mL)與鹽水(20mL)洗滌。有機層經硫酸鈉脫水，過濾與濃縮。粗產物經製備性TLC純化(DCM/MeOH=10/1)，產生褐色油狀物之2-(4-溴-2-氟苯基)-N-(6-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙醯胺(130mg,0.273mmol,63.7%產率)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.51(d,J=2.0Hz,1H),8.29(d,J=2.4Hz,1H),7.38-7.26(m,4H),4.62(t,J=5.4Hz,2H),3.75(s,2H),3.08(t,J=5.2Hz,2H),2.56(s,6H)；ES-LCMS m/z 464.0(M+H)。
步驟6：N-(6-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-2-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)苯基)乙醯胺
取含2-(4-溴-2-氟苯基)-N-(6-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙醯胺(0.1g,0.215mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-聯(1,3,2-二氧硼雜環戊烷)(0.066g,0.258mmol)、PdCl2(dppf)(0.016g,0.022mmol)與KOAc(0.042g,0.431mmol)之1,4-二烷(5mL)溶液於80℃下攪拌16h。LCMS分析顯示起始物已消失後，真空排除溶劑。殘質經製備性TLC純化(DCM/MeOH=20/1)，產生N-(6-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-2-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)苯基)乙醯胺(42mg,0.076mmol,35.4%產率)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.56(s,1H),8.30(s,1H),7.51(d,J=7.6Hz,1H),7.43-7.30(m,2H),4.75-4.68(m,2H),3.80(s,2H),3.41(s,2H),2.82(s,6H),1.33(s,12H)；ES-LCMS m/z 512.2(M+H)。
步驟7：2-(4-(6-(苯甲基氧)-4-乙氧基吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(6-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙醯胺
取含N-(6-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-2-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)苯基)乙醯胺(30mg,0.059mmol)、2-(苯甲基氧)-4-乙氧基-5-碘吡啶(20.84mg,0.059mmol)、PdCl2(dppf)(42.9mg,0.059mmol)與Cs2CO3(19.12mg,0.059mmol)之1,4-二烷(3mL)與H2O(1mL)溶液於110℃下攪拌15min。LCMS分析顯示起始物已消失後，真空排除溶劑。殘質溶於EA(30mL)，使用H2O(10mL)與鹽水(10 mL)洗滌。有機層經硫酸鈉脫水，過濾與濃縮。粗產物經製備性TLC純化(DCM/MeOH=10/1)，產生2-(4-(6-(苯甲基氧)-4-乙氧基吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(6-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙醯胺(5mg,6.97μmol,11.9%產率)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.56(s,1H),8.33(d,J=2.0Hz,1H),7.99(s,1H),7.48-7.30(m,8H),6.51(s,1H),5.38(s,2H),4.64(t,J=5.2Hz,2H),4.16(m,2H),3.84(s,2H),3.03(t,J=5.2Hz,2H),2.53(s,6H),1.40(t,J=7.0Hz,3H)；ES-LCMS m/z 613.1(M+H)。
步驟8：N-(6-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-2-(4-(4-乙氧基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙醯胺二鹽酸鹽
取含2-(4-(6-(苯甲基氧)-4-乙氧基吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(6-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙醯胺(5mg,8.16μmol)與Pd/C(0.869mg,8.16μmol)之MeOH(10mL)溶液於20℃與氫蒙氣下(0.016mg,8.16μmol)攪拌16h。LCMS分析顯示起始物已消耗後，混合物過濾。濾液濃縮，產生粗產物，經製備性HPLC純化，產生無色油狀物之N-(6-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-2-(4-(4-乙氧基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙醯胺二鹽酸鹽(1mg,1.680μmol,20.6%產率)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.63(s,1H),8.37(s,1H),7.62(d,J=6.4Hz,1H),7.46-7.42(m,1H),7.31-7.28(m,2H),6.21(d,J=11.8Hz,1H),4.23-4.18(m,2H),3.86(s,2H),3.69-3.67(m,2H),3.33(m,2H),3.04(s,6H),1.42(t,J=7.0Hz,3H)；ES-LCMS m/z 523.2(M+H)。
實例11：2-(4-(5-乙氧基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3- 基)-2-氟苯基)-N-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)乙醯胺鹽酸鹽
取含3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺(6.63mg,0.027mmol)之DMF(5mL)懸浮液加至含2-(4-(5-乙氧基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙酸(8mg,0.027mmol)之DMF(5mL)溶液中。添加HOBt(6.31mg,0.041mmol)、EDC(7,90mg,0.041mmol)與Et3N(0.011mL,0.082mmol)，混合物於50℃下攪拌12h。然後濃縮該溶液，及分溶於EA與飽和NaHCO3溶液之間。合併之有機萃液使用鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水，過濾與濃縮。粗產物經製備性HPLC純化(MeCN/H2O作為溶離劑，酸性條件)，產生灰白色固體之2-(4-(5-乙氧基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)乙醯胺鹽酸鹽(1.60mg,2.90μmol,10.6%產率)。TLC(DCM/MeOH=10：1，Rf=0.3)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ：9.41(d,J=1.54Hz,1H),8.37-8.45(m,1H),7.96(s,1H),7.73-7.88(m,2H),7.18-7.52(m,5H),4.14(q,J=7.06Hz,2H),3.87(s,2H),2.43(s,3H),1.46(t,J=6.95Hz,3H)；ES-LCMS m/z 515.1(M+H)。
實例12：N-(6-(2-氰基丙烷-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-2-(4-(5-乙氧基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙醯胺鹽酸鹽
步驟1：2-甲基-2-(5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)丙腈
添加K2CO3(359mg,2.60mmol)至含2-(5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙腈(200mg,0.865mmol)之MeCN(10mL)溶液中。添加MeI(3071mg,21.63mmol)，混合物於40℃下10h。然後濃縮該溶液，及分溶於EA與飽和NaHCO3溶液之間。合併之有機萃液使用鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水，過濾與濃縮。粗產物經製備性TLC純化(PE/EA=5：1，Rf=0.5)，產生淡黃色固體之2-甲基-2-(5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)丙腈(129mg,0.498mmol,57.5%產率)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：9.54(d,J=2.2Hz,1H),8.65-9.07(m,1H),1.92(s,6H)；ES-LCMS m/z 260.1(M+H)。
步驟2：2-(5-胺基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2-甲基丙腈
添加氯化錫(II)二水合物(449mg,1.991mmol)至含2-甲基-2-(5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)丙腈(129mg,0.498mmol)之EA(15mL)溶液中。混合物於60℃下4h。然後使用2N NaOH調整溶液至pH=8-9。合併之有機萃液使用鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水，過濾與濃縮。粗產物經製備性HPLC純化(MeCN/H2O作為溶離劑，鹼性條件)，產生白色固體之2-(5-胺基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2-甲基丙腈(46.48mg,0.203mmol,40.7%產率)。TLC(PE/EA=1：1，Rf=0.3)：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.04-8.17(m,1 H),7.31(d,J=2.43Hz,1 H),5.97(s,2 H),1.70(s,6 H)；ES-LCMS m/z 230.1(M+H)。
步驟3：N-(6-(2-氰基丙烷-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-2-(4-(5-乙氧基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙醯胺鹽酸鹽
取含2-(5-胺基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2-甲基丙腈(13.91mg,0.061mmol)之DMF(5mL)懸浮液加至含2-(4-(5-乙氧基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙酸(52mg,0.061mmol)之DMF(5mL)溶液中。添加HOBt(13.94mg,0.091mmol)、EDC(17.45mg,0.091mmol)與Et3N(0.025mL,0.182mmol)，混合物於50℃下12h。然後濃縮該溶液，及分溶於EA與飽和NaHCO3溶液之間。合併之有機萃液使用鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水，過濾與濃縮。粗產物經製備性HPLC純化(MeCN/H2O作為溶離劑，酸性條件)，產生灰白色固體之N-(6-(2-氰基丙烷-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-2-(4-(5-乙氧基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙醯胺鹽酸鹽(8.62mg,0.016mmol,26.4%產率)。TLC(DCM/MeOH=10：1，Rf=0.3)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ：8.95(d,J=2.2Hz,1H),8.56(d,J=2.4Hz,1H),7.26-7.47(m,5H),4.14(q,J=7.0Hz,2H),3.81-3.90(m,2H),1.77-1.91(m,6H),1.47(t,J=6.9Hz,3H)；ES-LCMS m/z 503.1(M+H)。
實例13：2-(4-(5-乙氧基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(4-(2-羥基乙氧基)-3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺
步驟1：N-(4-(2-(苯甲基氧)乙氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-2-(4-溴-2-氟苯基)乙醯胺
取含4-(2-(苯甲基氧)乙氧基)-3-(三氟甲基)苯胺(668mg,2.146mmol)之DCM(35mL)懸浮液加至含2-(4-溴-2-氟苯基)乙酸(500mg,2.146mmol)之DCM(35mL)溶液中。添加HOBt(493mg,3.22mmol)、EDC(617mg,3.22mmol)與Et3N(0.897mL,6.44mmol)，混合物於26℃下攪拌3h。然後濃縮該溶液，及分溶於EA與飽和NaHCO3溶液之間。合併之有機萃液使用鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水，過濾與濃縮。粗產物經矽石管柱層析法純化(PE/EA=10/1)。取由TLC判斷含有產物之所有溶離份(PE/EA=5/1,Rf 0.6)合併與濃縮，產生淡黃色固體之N-(4-(2-(苯甲基氧)乙氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-2-(4-溴-2-氟苯基)乙醯胺(1g,1.900mmol,89.0%產率)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.83-7.82(d,J=2.8Hz,1H),7.33-7.24(m,10H),4.83(s,1H),4.23-4.21(m,2H),3.84-3.83(m,2H),3.71-3.67(m,2H)；ES-LCMS m/z 525.9(M+H)。
步驟2：N-(4-(2-(苯甲基氧)乙氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-2-(4-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苯甲基)氧)吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙醯胺
取含N-(4-(2-(苯甲基氧)乙氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-2-(4-溴-2-氟苯基)乙醯胺(800mg,1.520mmol)之1,4-二烷(3mL)與H2O(1mL)懸浮液加至含3-乙氧基-2-((4-甲氧基苯甲基)氧)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)吡啶(586mg,1.520mmol)之1,4-二烷(3mL)與H2O(1mL)溶液中。添加PdCl2(dppf)(111mg,0.152mmol)與Cs2CO3(990mg,3.04mmol)，混合物於110℃之微波下30min。混合物冷卻至室溫。然後濃縮該溶液，及分溶於EA 與飽和NaHCO3溶液之間。合併之有機萃液使用鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水，過濾與濃縮。粗產物經製備性TLC純化(PE/EA=1/1,Rf=0.5)，產生淡黃色固體之N-(4-(2-(苯甲基氧)乙氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-2-(4-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苯甲基)氧)吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙醯胺(230mg,0.326mmol,21.5%產率)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.95-7.94(d,J=2.0Hz,1H),7.90-7.89.(d,J=2.8Hz,1H),7.45-7.38(m,6H),7.37-7.25(m,6H),6.92-6.90(m,2H),5.36(s,2H),4.61(s,2H),4.25-4.24(m,2H),4.23-4.11(m,2H),3.85-3.83(m,2H),3.79-3.77(m,2H),1.45-1.41(t,J=4.8Hz,3H)；ES-LCMS m/z 705.1(M+H)。
步驟3：2-(4-(5-乙氧基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(4-(2-羥基乙氧基)-3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺
取含N-(4-(2-(苯甲基氧)乙氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-2-(4-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苯甲基)氧)吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙醯胺(50mg,0.071mmol)之MeOH(10mL)懸浮液加至含Pd/C(15.10mg,0.142mmol)之MeOH(10mL)溶液中。混合物於H2蒙氣與26℃下氫化2h。然後過濾溶液，與濃縮。粗產物經製備性HPLC純化(MeCN/H2O作為溶離劑，鹼性條件)，產生白色固體之2-(4-(5-乙氧基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(4-(2-羥基乙氧基)-3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺(26.17mg,0.053mmol,74.6%產率)。TLC(DCM/MeOH=10/1,Rf=0.4)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.84-7.83(m,1H),7.72-7.70(d,J=8.8Hz,1H),7.43-7.41(m,1H),7.39-7.29(m,3H),7.23-7.22(d,J=2.0Hz,1H),7.17-7.15(d,J=9.2Hz,1H),4.14-4.11(m,4H),3.88-3.86(m,2H),3.76(s,2H),1.47-1.44(t,J=7.0Hz,3H)；ES-LCMS m/z 495.0(M+H)。
實例14：N-(6-(氰基甲基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-2-(4-(5-乙氧基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙醯胺鹽酸鹽
步驟1：2-(5-胺基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙腈
取含氯化錫(II)二水合物(58.6mg,0.260mmol)之EA(60mL)溶液加至含2-(5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙腈(30mg,0.130mmol)之EA(60mL)溶液中。混合物於50℃下3h。然後濃縮該溶液，及分溶於EA與飽和NaHCO3溶液之間。合併之有機萃液使用鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水，過濾與濃縮。所得之2-(5-胺基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙腈(16mg,0.080mmol,61.3%產率)未進一步純化即用於下一個步驟。TLC(PE/EA=1：1，Rf=0.5)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.19-8.27(m,1H),7.22(d,J=2.5Hz,1H),3.97(s,2H)；ES-LCMS m/z 202.0(M+H)。
步驟2：N-(6-(氰基甲基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-2-(4-(5-乙氧基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙醯胺鹽酸鹽
取含2-(5-胺基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙腈(16.00mg,0.080mmol)之DMF(5mL)懸浮液加至含2-(4-(5-乙氧基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙酸(46.33mg,0.080mmol)之DMF(5mL)溶液中。添加HOBt(18.27mg,0.119mmol)、EDC(22,87mg,0.119mmol)與Et3N(0.033mL,0.239mmol)，混合物 於50℃下12h。然後濃縮該溶液，及分溶於EA與飽和NaHCO3溶液之間。合併之有機萃液使用鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水，過濾與濃縮。粗產物經製備性HPLC純化(MeCN/H2O作為溶離劑，酸性條件)，產生黃色固體之N-(6-(氰基甲基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-2-(4-(5-乙氧基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙醯胺鹽酸鹽(0.96mg,1.879μmol,2.4%產率)。TLC(DCM/MeOH=10：1，Rf=0.3)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ：8.87-8.96(m,1 H),8.56(d,J=2.21Hz,1 H),7.19-7.50(m,5 H),4.08-4.18(m,2 H),3.85(s,3 H),3.58(s,2 H),1.29-1.35(m,3 H)；ES-LCMS m/z 475.0(M+H)。
實例15：N-(6-(1-氰基乙基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-2-(4-(5-乙氧基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙醯胺鹽酸鹽
步驟1：2-(5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)丙腈
添加K2CO3(359mg,2.60mmol)至含2-(5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙腈(200mg,0.865mmol)之MeCN(10mL)溶液中。添加MeI(3071mg,21.63mmol)，混合物於40℃下攪拌10h。然後濃縮該溶液，及分溶於EA與飽和NaHCO3溶液之間。合併之有機萃液使用鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水，過濾與濃縮。粗產物經製備性TLC純化(PE/EA=5：1，Rf=0.5)，產生淡黃色固體之2-(5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)丙腈(73.6mg,0.300mmol,34.7%產率)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：9.65(d,J=2.2Hz,1H),9.54(d,J=2.2Hz,1H),8.86(d,J=2.2Hz,1H),8.80(d,J=2.0Hz,1H),4.47(q,J=7.1Hz,1H),1.92(s, 2H),1.78(d,J=7.1Hz,3H)；ES-LCMS m/z 246.0(M+H)。
步驟2：2-(5-胺基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)丙腈
添加氯化錫(II)二水合物(135mg,0.600mmol)至含2-(5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)丙腈(73.6mg,0.300mmol)之EA(15mL)溶液中。混合物於50℃下3h。然後濃縮該溶液，及分溶於EA與飽和NaHCO3溶液之間。合併之有機萃液使用鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水，過濾與濃縮。所得之2-(5-胺基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)丙腈(55mg,0.256mmol,85.0%產率)未進一步純化即用於下一個步驟。TLC(PE/EA=5：1，Rf=0.5)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.25(s,1H),7.17(d,J=2.2Hz,1H),4.15-4.28(m,1H),1.66(d,J=7.1Hz,3H)；ES-LCMS m/z 216.0(M+H)。
步驟3：N-(6-(1-氰基乙基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-2-(4-(5-乙氧基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙醯胺鹽酸鹽
取含2-(5-胺基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)丙腈(55.6mg,0.258mmol)之DMF(10mL)懸浮液加至含2-(4-(5-乙氧基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙酸(125.4mg,0.258mmol)之DMF(10mL)溶液。添加HATU(147mg,0.387mmol)與DIEA(0.135mL,0.775mmol)，混合物於50℃下12h。然後濃縮該溶液，及分溶於EA與飽和NaHCO3溶液之間。合併之有機萃液使用鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水，過濾與濃縮。粗產物經製備性HPLC純化(MeCN/H2O作為溶離劑，酸性條件)，產生灰白色固體之N-(6-(1-氰基乙基)-5-(三氟甲基)吡啶-3- 基)-2-(4-(5-乙氧基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙醯胺鹽酸鹽(10.59mg,0.020mmol,7.8%產率)。TLC(DCM/MeOH=10：1，Rf=0.3)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ：8.96(s,1H),8.49-8.65(m,1H),7.17-7.53(m,5H),4.46(q,J=7.0Hz,1H),4.07-4.20(m,2H),3.86(s,2H),1.67(d,J=7.1Hz,3H),1.37-1.53(m,3H)；ES-LCMS m/z 489.1(M+H)。
實例16：N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-2-(4-(5-乙氧基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙醯胺
取含4-氯-3-(三氟甲基)苯胺(20.14mg,0.103mmol)之DMF(8mL)懸浮液加至含2-(4-(5-乙氧基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙酸(30mg,0.103mmol)之DMF(8mL)溶液中。添加HOBt(23.66mg,0.154mmol)、EDC(29.6mg,0.154mmol)與Et3N(0.043mL,0.309mmol)，混合物於50℃下攪拌8h。然後濃縮該溶液，及分溶於EA與飽和NaHCO3溶液之間。合併之有機萃液使用鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水，過濾與濃縮。粗產物經製備性HPLC純化(MeCN/H2O作為溶離劑，酸性條件)，產生白色固體之N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-2-(4-(5-乙氧基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙醯胺(11.39mg,0.024mmol,23.6%產率)。TLC(DCM/MeOH=10：1，Rf=0.6)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ：8.10(s,1 H),7.79(d,J=8.82Hz,1H),7.53(d,J=8.82Hz,1H),7.37-7.44(m,1H),7.26-7.37(m,3H),7.23(d,J=1.98Hz,1H),4.12(q,J=7.06Hz,2H),3.80(s,2H),1.46(t,J=6.95Hz,3H)；ES-LCMS m/z 469.1(M+H)。
實例17：N-(4-((二甲基胺基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-2-(4-(5-乙氧基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙醯胺鹽酸鹽
步驟1：N,N-二甲基-4-硝基-2-(三氟甲基)苯甲醯胺
在於氮蒙氣與20℃下攪拌之含4-硝基-2-(三氟甲基)苯甲酸(10g,42.5mmol)、二甲基胺(鹽酸鹽，4.51g,55.3mmol)與Et3N(17.78mL,128mmol)之DCM(150mL)溶液中一次添加全量HATU(19.41g,51.0mmol)。反應混合物於20℃下攪拌2h。然後溶液分溶於DCM與飽和NaHCO3溶液之間。合併之有機萃液使用鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水，過濾與濃縮。所得之N,N-二甲基-4-硝基-2-(三氟甲基)苯甲醯胺(10g,25.2mmol,59.2%產率)未進一步純化即用於下一個步驟。TLC(PE/EA=5：1，Rf0.6)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.57(d,J=1.8Hz,1H),8.46(dd,J=2.0,8.4Hz,1H),7.58(d,J=8.4Hz,1H),2.79(s,6H)；ES-LCMS m/z 263.0(M+H)。
步驟2：4-胺基-N,N-二甲基-2-(三氟甲基)苯甲醯胺
在於氮蒙氣與20℃下攪拌之含N,N-二甲基-4-硝基-2-(三氟甲基)苯甲醯胺(10g,25.2mmol)之MeOH(100mL)溶液中一次添加全量Pd/C(1g,9.40mmol)。反應混合物於H2蒙氣與20℃下攪拌12h。混合物過濾，及濾液真空濃縮，產生所需產物4-胺基-N,N-二甲基-2-(三氟甲基)苯甲醯胺(8.3g, 23.59mmol,94.0%產率)。TLC(DCM/MeOH=10：1，Rf=0.4)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.07(d,J=8.2Hz,1H),6.90(s,1H),6.79(d,J=8.2Hz,1H),3.95(br.s.,2H),3.08(s,3H),2.80(s,3H)；ES-LCMS m/z 233.0(M+H)。
步驟3：4-((二甲基胺基)甲基)-3-(三氟甲基)苯胺
在於氮蒙氣與20℃下攪拌之含4-胺基-N,N-二甲基-2-(三氟甲基)苯甲醯胺(8.3g,23.59mmol)之THF(100mL)溶液中滴加BH3‧DMS(11.20mL,118mmol)。反應混合物於80℃下攪拌2h。在溶液中添加MeOH後，真空濃縮，產生粗產物。粗產物經矽石管柱層析法純化(DCM/MeOH=30：1)。取由TLC判斷含有產物之所有溶離份(DCM/MeOH=10：1，Rf=0.4)合併與濃縮，產生淡黃色油狀物之4-((二甲基胺基)甲基)-3-(三氟甲基)苯胺(4g,18.33mmol,78.0%產率)：1H NMR(400MHz,CD3OD)87.99(d,J=8.0Hz,1H),7.73(s,1H),7.67(d,8.0Hz,1H),4.57(s,2H),2.96(s,6H)；ES-LCMS m/z 219.2(M+H)。
步驟4：2-(4-溴-2-氟苯基)-N-(4-((二甲基胺基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺
在於氮蒙氣與20℃下攪拌之含4-((二甲基胺基)甲基)-3-(三氟甲基)苯胺二鹽酸鹽(4g,13.74mmol)、2-(4-溴-2-氟苯基)乙酸(3.20g,13.74mmol)與Et3N(9.57mL,68.7mmol)之DCM(100mL)溶液中一次添加全量EDC(2.63g,13.74mmol)與HOBt(2.104g,13.74mmol)。反應混合物於20℃下攪拌2h。然後濃縮該溶液，及分溶於EA與飽和NaHCO3溶液之間。合併之有機萃液 使用鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水，過濾與濃縮。粗產物經矽石管柱層析法純化(PE/EA=3：1)。取由TLC判斷含有產物之所有溶離份(PE/EA=2：1，Rf 0.6)合併與濃縮，產生淡黃色固體之2-(4-溴-2-氟苯基)-N-(4-((二甲基胺基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺(5.5g,9.14mmol,66.5%產率)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.79(br.s.,2H),7.70(d,J=5.02Hz,2H),7.30(br.s.,2H),3.73(s,2H),3.53(s,2H),2.47(s,6H)；ES-LCMS m/z 435.0(M+H)。
步驟5：N-(4-((二甲基胺基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-2-(4-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苯甲基)氧)吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙醯胺
在於氮蒙氣與20℃下攪拌之含3-乙氧基-2-((4-甲氧基苯甲基)氧)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)吡啶(3.52g,9.14mmol)、2-(4-溴-2-氟苯基)-N-(4-((二甲基胺基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺(5.5g,9.14mmol)與Cs2CO3(7.45g,22.85mmol)之1,4-二烷(30mL)與H2O(10.00mL)溶液中一次添加全量PdCl2(dppf)(0.334g,0.457mmol)。反應瓶於110℃下加熱3h。然後濃縮該溶液，及分溶於EA與H2O之間。合併之有機萃液使用鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水，過濾與濃縮。粗產物經矽石管柱層析法純化(PE/EA=1：1)。取由TLC判斷含有產物之所有溶離份(PE/EA=1：1，Rf0.3)合併與濃縮，產生白色固體之N-(4-((二甲基胺基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-2-(4-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苯甲基)氧)吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙醯胺(5.8g,7.30mmol,80.0%產率)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.80-7.98(m,3H),7.67(d,J=8.6Hz,1H),7.37-7.47(m,3H),7.26-7.35(m,2H),7.20(d,J=2.0Hz,1H),6.89(d,J= 8.6Hz,2H),5.44(s,2H),4.13(q,J=7.0Hz,2H),3.75-3.86(m,5H),3.70(br.s.,2H),2.35(br.s.,6H),1.46(t,J=7.0Hz,3H)ES-LCMS m/z 612.2(M+H)。
步驟6：N-(4-((二甲基胺基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-2-(4-(5-乙氧基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙醯胺鹽酸鹽
於室溫下，在含N-(4-((二甲基胺基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-2-(4-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苯甲基)氧)吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙醯胺(5.8g,7.30mmol)之DCM(50mL)溶液中添加HCl(1,4-二烷溶液，5mL,20.00mmol)。溶液於20℃下攪拌30min。溶液真空濃縮，產生粗產物。粗產物經製備性HPLC純化(MeCN/H2O作為溶離劑，酸性條件)，產生灰白色固體之N-(4-((二甲基胺基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-2-(4-(5-乙氧基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙醯胺鹽酸鹽(1.5g,2.78mmol,38.1%產率)。TLC(DCM/MeOH=5：1，Rf=0.3)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.21(d,J=1.4Hz,1H),8.04(d,J=8.4Hz,1H),7.75(d,J=8.4Hz,1H),7.36-7.53(m,5H),4.50(s,2H),4.20(q,J=7.0Hz,2H),3.87(s,2H),2.95(s,6H),1.50(t,J=7.0Hz,3H)；ES-LCMS m/z 492.2(M+H)。
實例18：N-(3,4-二氯苯基)-2-(4-(5-乙氧基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙醯胺
步驟1：2-(4-溴-2-氟苯基)-N-(3,4-二氯苯基)乙醯胺
在含2-(4-溴-2-氟苯基)乙酸(144mg,0.617mmol)、3,4-二氯苯胺(100mg,0.617mmol)與HATU(704mg,1.852mmol)之DCM(20mL)溶液中滴加Et3N(0.258mL,1.852mmol)。混合物隨後於20℃之氮蒙氣下攪拌3h。LCMS分析顯示起始物已消失後，真空排除溶劑。然後粗產物溶於DCM，使用H2O與鹽水洗滌。有機層蒸發至乾，產生之粗產物經矽石管柱層析法純化(PE/EA=100/1至8/1)，產生純產物2-(4-溴-2-氟苯基)-N-(3,4-二氯苯基)乙醯胺(190mg,0.419mmol,67.8%產率)：1H NMR：(400MHz,CD3OD)δ 10.25(br.s,1H),7.89(s,1H),7.44(s,2H),7.28-7.37(m,3H),3.74(s,2H)；ES-LCMS：m/z 377.9(M+H)。
步驟2：N-(3,4-二氯苯基)-2-(4-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苯甲基)氧)吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙醯胺
在含2-(4-溴-2-氟苯基)-N-(3,4-二氯苯基)乙醯胺(60mg,0.159mmol)、3-乙氧基-2-((4-甲氧基苯甲基)氧)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)吡啶(61.3mg,0.159mmol)與Cs2CO3(156mg,0.477mmol)之1,4-二烷(3mL)與H2O(1mL)溶液中一次添加全量PdCl2(dppf)(11.64mg,0.016mmol)。混合物於130℃之微波下攪拌30min。LCMS分析顯示起始物已消失後，混合物過濾。濾液濃縮，及蒸發至乾，產生之粗產物溶於DCM，使用H2O與鹽水洗滌。然後粗產物經製備性TLC純化(DCM/MeOH=40/1)，產生純產物 N-(3,4-二氯苯基)-2-(4-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苯甲基)氧)吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙醯胺(60.0mg,0.084mmol,52.7%產率)：1H NMR：(400MHz,CD3OD)δ 7.95(d,J=2.0Hz,1H),7.92(d,J=1.8Hz,1H),7.45(s,3H),7.43-7.37(m,5H),6.91(d,J=8.6Hz,2H),5.37(s,2H),4.15(m,3H),3.79(s,4H),1.42(t,J=7.0Hz,3H)；ES-LCMS：m/z 435(M-120)。
步驟3：N-(3,4-二氯苯基)-2-(4-(5-乙氧基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙醯胺
取含N-(3,4-二氯苯基)-2-(4-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苯甲基)氧)吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙醯胺(60mg,0.108mmol)之HCl(MeOH,27.0μl,0.108mmol)溶液於20℃下攪拌1h。LCMS分析顯示起始物已消失後，真空排除溶劑。粗產物經製備性HPLC純化，產生純產物N-(3,4-二氯苯基)-2-(4-(5-乙氧基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙醯胺(14.72mg,0.034mmol,31.3%產率)：1H NMR：(400MHz,CD3OD)δ 7.92(s,1H),7.45(s,2H),7.41(d,J=7.6Hz,1H),7.38-7.32(m,3H),7.28-7.25(m,1H),7.27(d,J=2.0Hz,1H),4.14(m,2H),3.79(s,2H),1.47(t,J=7.0Hz,3H)；ES-LCMS：m/z 435.0(M+H)。
實例19：2-(4-(5-乙氧基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)異唑-3-基)乙醯胺
步驟1：2-(4-溴-2-氟苯基)-N-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)異唑-3-基)乙 醯胺
在含2-(4-溴-2-氟苯基)乙酸(100mg,0.429mmol)之DCM(50mL)混合物中添加5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)異唑-3-胺(92mg,0.472mmol)、HATU(245mg,0.644mmol)與Et3N(0.179mL,1.287mmol)。然後於25℃下攪拌混合物12h。混合物濃縮，粗產物經製備性TLC純化(PE/EA=2：1，Rf=0.4)，產生黃色油狀物之2-(4-溴-2-氟苯基)-N-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)異唑-3-基)乙醯胺(50mg,0.109mmol,25.4%產率)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.12(s.,1H)7.35-7.27(m,2H)7.23-7.18(m,1H)6.95(s,1H)3.72(s,2H)1.55(s,6H)；ES-LCMS m/z 411(M+2)。
步驟2：2-(4-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苯甲基)氧)吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)異唑-3-基)乙醯胺
於氮蒙氣下，在含3-乙氧基-2-((4-甲氧基苯甲基)氧)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)吡啶(60mg,0.156mmol)、2-(4-溴-2-氟苯基)-N-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)異唑-3-基)乙醯胺(63.7mg,0.156mmol)之H2O(1mL)與1,4-二烷(3mL)混合物中添加Cs2CO3(101mg,0.311mmol)與PdCl2(dppf)(11.40mg,0.016mmol)。然後攪拌混合物，於微波爐中，於120℃下照射30min。混合物濃縮，使用EA萃取。合併之有機層濃縮，及粗產物經製備性TLC純化(PE/EA=2：1，Rf=0.5)，產生黃色固體之2-(4-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苯甲基)氧)吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(5-(1,1,1-三 氟-2-甲基丙烷-2-基)異唑-3-基)乙醯胺(20mg,0.031mmol,19.9%產率)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ：7.97(d,J=2.0Hz,1H),7.47(d,J=2.0Hz,1H),7.46-7.37(m,5H),6.97-7.89(m,3H),5.39(s,2H),4.17(q,J=6.8Hz,2H),3.85(s,2H),3.83-3.79(m,3H),1.60(s,6H),1.45(t,J=7.0Hz,3H)；ES-LCMS m/z 588(M+1)。
步驟3：2-(4-(5-乙氧基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(4-(3-羥基-2,2-二甲基丙基)-3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺
取含2-(4-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苯甲基)氧)吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)異唑-3-基)乙醯胺(20mg,0.034mmol)與HCl(4M二烷溶液，20mL)之混合物於25℃下攪拌2h。混合物濃縮與粗產物經製備性HPLC純化(MeCN/H2O作為溶離劑，酸性條件)，產生白色固體之2-(4-(5-乙氧基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)異唑-3-基)乙醯胺(7.9mg,0.017mmol,49.7%產率)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ：7.42-7.36(m,1H),7.35(s,2H),7.29(d,J=2.2Hz,1H),7.22(d,J=2.2Hz,1H),6.87(s,1H),4.12(q,J=7.0Hz,2H),3.81(s,2H),1.56(s,6H),1.46(t,J=6.8Hz,3H)；ES-LCMS m/z 468(M+1)。
實例20：2-(4-(4-乙氧基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(4-(2-羥基乙氧基)-3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺
步驟1：N-(4-(2-(苯甲基氧)乙氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-2-(4-溴-2-氟苯基)乙醯胺
取含2-(4-溴-2-氟苯基)乙酸(600mg,2.57mmol)、EDC(592mg,3.09mmol)、HOBt(473mg,3.09mmol)、Et3N(1.056mL,7.72mmol)之DCM(10mL)懸浮液於室溫下攪拌2h。混合物使用DCM(2 x 50mL)萃取。有機萃液使用鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水，過濾與濃縮。粗產物經製備性TLC純化，產生N-(4-(2-(苯甲基氧)乙氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-2-(4-溴-2-氟苯基)乙醯胺(450mg,0.496mmol,19.3%產率)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.83-7.82(d,J=2.4Hz,1H),7.71-7.68(dd,J=8.8,2.4Hz,1H),7.34-7.29(m,1H),7.15-7.13(d,J=8.8Hz,1H),4.60(s,2H),4.23(t,J=4.8Hz,2H)3.83(t,J=4.6Hz,2H),3.71(s,2H)；ES-LCMS m/z 526(M+H)。
步驟2：N-(4-(2-(苯甲基氧)乙氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-2-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)苯基)乙醯胺
取含N-(4-(2-(苯甲基氧)乙氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-2-(4-溴-2-氟苯基)乙醯胺(300mg,0.570mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-聯(1,3,2-二氧硼雜環戊烷)(145mg,0.570mmol)、PdCl2(dppf)(41.7mg,0.057mmol)、KOAc(112mg, 1.140mmol)之1,4-二烷(10mL)懸浮液於氮蒙氣下加熱至100℃ 120min。混合物濃縮，產生之殘質使用DCM(20mL x 2)萃取。然後濃縮混合物，產生之殘質使用DCM(20mL x 2)萃取。有機萃液使用鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水，過濾與濃縮。粗產物經製備性TLC純化(EA/PE=1：1，Rf=0.5)，產生N-(4-(2-(苯甲基氧)乙氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-2-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)苯基)乙醯胺(300mg,0.314mmol,55.1%產率)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.84(d,J=2.6Hz,1H),7.70(dd,J=9.0,2.4Hz,1H),7.51(d,J=7.5Hz,1H),7.42-7.21(m,7H),7.14(d,J=9.0Hz,1H),4.29-4.19(m,2H),3.89-3.82(m,2H),3.76(s,2H),1.33(s,12H)；ES-LCMS m/z 721(M+H)。
步驟3：N-(4-(2-(苯甲基氧)乙氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-2-(4-((5-乙氧基-6-((4-甲氧基苯甲基)氧吡啶-3-基)氧)-2-氟苯基)乙醯胺
取含2-(苯甲基氧)-4-乙氧基-5-碘吡啶(80mg,0.225mmol)、N-(4-(2-(苯甲基氧)乙氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-2-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)苯基)乙醯胺(129mg,0.225mmol)、PdCl2(dppf)(16.48mg,0.023mmol)、Cs2CO3(73.4mg,0.225mmol)之1,4-二烷(5mL)與H2O(1mL)懸浮液於N2蒙氣下，在微波中加熱至100℃ 20min。然後濃縮混合物，產生之殘質使用DCM(20mL x 2)萃取。有機萃液使用鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水，過濾與濃縮。粗產物經製備性TLC純化(EA/PE=1：1，Rf=0.5)，產生2-(4-(6-(苯甲基氧)-4-乙氧基吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(4-(2-(苯甲基氧)乙氧基)-3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺(60mg,0.054mmol,24.1%產率)：1H NMR(400MHz, CD3OD)δ 7.95(s.,1H),7.85-7.84(d,J=2.4Hz,1H),7.74-7.71(dd,J=8.8,2.4Hz,1H),7.44-7.42(m,2H),7.38-7.24(m,10H),7.16-7.14(d,J=8.8Hz,1H),6.48(s,1H),5.35(s,2H),4.61(s,2H),4.23(t,J=4.6Hz,2H),4.15-4.10(m,3H),3.84(t,J=4.6Hz,2H),3.77(s,2H),3.66-3.65(m,1H),3.55-3.54(m,1H),1.36(t,J=7.2Hz,3H)；ES-LCMS m/z 721(M+H)。
步驟4：2-(4-(4-乙氧基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(4-(2-羥基乙氧基)-3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺
取含2-(4-(6-(苯甲基氧)-4-乙氧基吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(4-(2-(苯甲基氧)乙氧基)-3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺(60mg,0.089mmol)、Pd/C(9.46mg,0.089mmol)之MeOH(10mL)混合物於H2蒙氣與25℃下攪拌16h。然後過濾混合物，濾液濃縮，產生之殘質經製備性HPLC純化，產生2-(4-(4-乙氧基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(4-(2-羥基乙氧基)-3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺(17.76mg,0.034mmol,38.8%產率)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.83(d,J=2.4Hz.,1H),7.73-7.70(m,1H),7.35-7.29(m,2H),7.42(s,1H),7.37(d,J=8.0Hz,1H),7.23-7.21(m,2H),7.17-7.14(d,J=4.6Hz,1H),6.03(s,1H),4.13-4.11(m,4H),3.87(t,J=5.0Hz,2H),3.76(s,2H),1.37(t,J=7.0Hz,3H)；ES-LCMS m/z 495(M+H)。
實例21：2-(4-(5-乙氧基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(4-((4-乙基哌-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺二鹽酸鹽
步驟1：2-(4-溴-2-氟苯基)-N-(4-((4-乙基哌-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺
取含4-((4-乙基哌-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯胺(247mg,0.858mmol)之DCM(35mL)懸浮液加至含2-(4-溴-2-氟苯基)乙酸(200mg,0.858mmol)之DCM(35mL)溶液中。添加HOBt(197mg,1.287mmol)、EDC(247mg,1.287mmol)與Et3N(0.359mL,2.57mmol)，混合物於26℃下攪拌3h。然後濃縮該溶液，及分溶於EA與飽和NaHCO3溶液之間。合併之有機萃液使用鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水，過濾與濃縮。粗產物經矽石管柱層析法純化(PE/EA=10/1)。取由TLC判斷含有產物之所有溶離份(PE/EA=5/1,Rf=0.6)合併與濃縮，產生淡黃色固體之2-(4-溴-2-氟苯基)-N-(4-((4-乙基哌-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺(413mg,0.822mmol,96.0%產率)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.98-7.91(m,1H),7.79-7.67(m,2H),7.40-7.27(m,3H),3.74(s,2H),3.61(s,2H),2.58-2.39(m,11H),1.09(s,4H)；ES-LCMS m/z 502.0(M+H)。
步驟2：2-(4-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苯甲基)氧)吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(4-((4-乙基哌-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺
取含2-(4-溴-2-氟苯基)-N-(4-((4-乙基哌-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺(413mg,0.822mmol)之1,4-二烷(3mL)與H2O(1mL)懸浮液加至含3-乙氧基-2-((4-甲氧基苯甲基)氧)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)吡啶(317mg,0.822mmol)之1,4-二烷(3mL)與H2O(1mL)溶液中。添加PdCl2(dppf)(60.2mg,0.082mmol)與Cs2CO3(536mg,1.644mmol)，混合物於110℃之微波下30分鐘。混合物冷卻至室溫。然後濃縮該溶液，及分溶於EA與飽和NaHCO3溶液之間。合併之有機萃液使用鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水，過濾與濃縮。粗產物經製備性TLC純化(PE/EA=1/1,Rf=0.5)，產生淡黃色固體之2-(4-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苯甲基)氧)吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(4-((4-乙基哌-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺(405mg,0.595mmol,72.4%產率)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.02-7.87(m,2H),7.82-7.64(m,2H),7.60-7.30(m,6H),6.98-6.80(m,2H),5.34(s,2H),4.18-4.04(m,2H),3.84-3.72(m,4H),3.68-3.57(m,2H),2.91-2.38(m,10H),1.47-1.31(m,3H),1.14(s,3H)；ES-LCMS m/z 681.3(M+H)。
步驟3：2-(4-(5-乙氧基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(4-((4-乙基哌-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺二鹽酸鹽
取含2-(4-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苯甲基)氧)吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(4-((4-乙基哌-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺(400mg,0.588mmol)之 MeOH(10mL)懸浮液加至含Pd/C(62.5mg,0.588mmol)之MeOH(10mL)溶液中。混合物於26℃下氫化2h。然後過濾溶液，與濃縮。粗產物經製備性HPLC純化(MeCN/H2O作為溶離劑，酸性條件)，產生淡黃色固體之2-(4-(5-乙氧基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(4-((4-乙基哌-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺二鹽酸鹽(40.71mg,0.064mmol,10.9%產率)。TLC(DCM/MeOH=10/1,Rf=0.4)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.22(d,J=1.8Hz,1H),8.05(d,J=8.6Hz,1H),7.95(dd,J=8.6,1.8Hz,1H),7.75-7.61(m,2H),7.55-7.37(m,3H),4.63-4.50(m,2H),4.27(q,J=6.9Hz,2H),3.96-3.53(m,10H),3.37-3.31(m,2H),1.56-1.45(m,3H),1.39(t,J=7.3Hz,3H)；ES-LCMS m/z 561.1(M+H)。
實例22：N-(2,5-二氟苯基)-2-(4-(5-乙氧基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙醯胺
步驟1：2,5-二氟苯胺
在含1,4-二氟-2-硝基苯(500mg,3.14mmol)之MeOH(20mL)溶液中分批添加Pd/C(66.9mg,0.629mmol)。然後於H2蒙氣與20℃下攪拌混合物1h。TLC(PE/EA=3/1)分析顯示起始物已消失後，混合物過濾。濾液濃縮，產生所需產物2,5-二氟苯胺(338mg,2.61mmol,83%產率)。1H NMR：(400MHz,CDCl3)δ 6.94-6.88(m,1H),6.50-6.46(m,1H),6.40-6.31(m,1H),3.82(br.s.,2H)。
步驟2：2-(4-溴-2-氟苯基)-N-(2,5-二氟苯基)乙醯胺
在含2-(4-溴-2-氟苯基)乙酸(180mg,0.775mmol)與2,5-二氟苯胺(100mg,0.775mmol)之DCM(20mL)溶液中分批添加Et3N(0.324mL,2.324mmol)與HATU(884mg,2.324mmol)。然後於20℃下攪拌混合物3h。LCMS分析顯示起始物已消失後，真空排除溶劑。然後粗產物溶於DCM，使用H2O與鹽水洗滌。有機層蒸發至乾。粗產物經矽石管柱層析法純化(PE/EA 100/1至10/1)，產生2-(4-溴-2-氟苯基)-N-(2,5-二氟苯基)乙醯胺(103mg,0.276mmol,35.6%產率)。1H NMR：(400MHz,CD3OD)δ 7.87-7.82(m,1H),7.39-7.26(m,3H),7.20-7.13(m,1H),6.90-6.82(m,1H),3.83(s,2H)；ES-LCMS：m/z 343.9(M+H)。
步驟3：N-(2,5-二氟苯基)-2-(4-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苯甲基)氧)吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙醯胺
在含2-(4-溴-2-氟苯基)-N-(2,5-二氟苯基)乙醯胺(40mg,0.116mmol)、3-乙氧基-2-((4-甲氧基苯甲基)氧)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)吡啶(44.8mg,0.116mmol)與Cs2CO3(114mg,0.349mmol)之1,4-二烷(3mL)與H2O(1mL)溶液中一次添加全量PdCl2(dppf)(8.51mg,0.012mmol)。然後於110℃之微波下攪拌混合物30min。LCMS分析顯示起始物已消失後，混合物過濾。濾液濃縮，及蒸發至乾，產生之粗產物溶於DCM，及使用H2O與鹽水洗滌。然後粗產物經製備性TLC純化，產生N-(2,5-二氟苯基)-2-(4-(5- 乙氧基-6-((4-甲氧基苯甲基)氧)吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙醯胺(45.0mg,0054mmol,46.1%產率)。1H NMR：(400MHz,CD3OD)δ 7.96(d,J=2.0Hz,1H),7.88(d,J=9.6Hz,1H),7.46(d,J=2.0Hz,1H),7.36-7.44(m,5H),7.18(m,1H),6.91(d,J=8.6Hz,2H),6.87(br.s.,1H),5.37(s,2H),4.15-4.13(m,2H),3.88(s,2H),3.79(s,3H),1.43(t,J=7.0Hz,3H)；ES-LCMS：m/z 403.0(M-120+H)。
步驟4：N-(2,5-二氟苯基)-2-(4-(5-乙氧基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙醯胺
取含N-(2,5-二氟苯基)-2-(4-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苯甲基)氧)吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙醯胺(45mg,0.086mmol)之HCl(MeOH(溶合物)，64.6μl,0.258mmol)溶液於20℃下攪拌1h。LCMS分析顯示起始物已消失後，真空排除溶劑，產生之粗產物經製備性HPLC純化，產生純產物N-(2,5-二氟苯基)-2-(4-(5-乙氧基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙醯胺(5.83mg,0.014mmol,16.8%產率)：1H NMR：(400MHz,CD3OD)δ 7.86(broad s,1H),7.43-7.37(m,5H),7.20-7.13(m,1H),6.86(t,J=8.4Hz,1H),4.20-4.15(m,2H),3.88(s,2H),1.48(t,J=7.0Hz,3H)；ES-LCMS：m/z 403.0(M+H)。
實例23-26(表1)係類似實例17說明之彼等製程，但改用3-乙氧基-2-((4-甲氧基苯甲基)氧)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)吡啶(中間物1)、2-(4-溴-2-氟苯基)乙酸(中間物4)、及各種不同苯胺為起始物製備。
實例27：2-(4-(4-乙氧基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(3-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)異唑-5-基)乙醯胺
步驟1：2-氯-4-乙氧基吡啶
在含2-氯-4-硝基吡啶(20g,126mmol)之THF(200mL)混合物中分批添加乙醇鈉(25.8g,378mmol)。於25℃下攪拌混合物10h。混合物過濾，濾液濃縮。 粗產物經矽石管柱層析法純化(PE/EA=5：1)。取由TLC判斷含有產物之所有溶離份(PE/EA=5：1，Rf=0.6)合併與濃縮，產生淡黃色固體之2-氯-4-乙氧基吡啶(13g,71.9mmol,57%產率)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.18(d,J=5.2Hz,1H),6.82(d,J=2.4Hz,1H),6.73(dd,J=2.0,6.0Hz,1H),4.09(q,J=7.2Hz,2H),1.44(t,J=7.2Hz,3H)；ES-LCMS m/z 158(M+H)。
步驟2：5-溴-2-氯-4-乙氧基吡啶
在2-氯-4-乙氧基吡啶(13g,82mmol)與H2SO4(40mL,750mmol)混合物中添加NBS(17.62g,99mmol)。然後於60℃下攪拌混合物10h。冷卻至室溫後，混合物倒至冷水(300mL)中。混合物使用EA(200mL x 2)萃取。合併之有機層使用飽和NaHCO3溶液(200mL x2)洗滌與濃縮。粗產物經矽石管柱層析法純化(PE/EA=15：1)。取由TLC判斷含有產物之所有溶離份(PE/EA=5：1，Rf=0.6)合併與濃縮，產生黃色固體之5-溴-2-氯-4-乙氧基吡啶(8.5g,26.3mmol,32%產率)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.32(s,1H),6.79(s,1H),4.16(q,J=6.8Hz,2H),1.50(t,J=6.8Hz,3H)；ES-LCMS m/z 238(M+3)。
步驟3：5-溴-4-乙氧基-2-((4-甲氧基苯甲基)氧)吡啶
取含5-溴-2-氯-4-乙氧基吡啶(8g,33.8mmol)、Cs2CO3(33.1g,101mmol)與(4-甲氧基苯基)甲醇(5.37g,38.9mmol)之DMF(100mL)混合物於120℃下攪拌12h。隨後濃縮混合物。添加殘質至DCM(150mL)中。混合物過濾，濾液濃縮。粗產物經矽石管柱層析法純化(PE/EA=8：1)。取由TLC判斷含有產 物之所有溶離份(PE/EA=5：1，Rf=0.4)合併與濃縮，產生黃色固體之5-溴-4-乙氧基-2-((4-甲氧基苯甲基)氧)吡啶(5g,12.57mmol,37%產率)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.05(s,1H),7.32(d,J=8.8Hz,1H),6.84(d,J=8.4Hz,1H),6.17(s,1H),5.18(s,2H),4.02(q,J=6.8Hz,2H),3.74(s,3H),1.40(t,J=7.2Hz,3H)；ES-LCMS m/z 338(M+H)。
步驟4：2-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)苯基)-N-(3-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)異唑-5-基)乙醯胺
於氮蒙氣下，在含4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-聯(1,3,2-二氧硼雜環戊烷)(279mg,1.100mmol)與2-(4-溴-2-氟苯基)-N-(3-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)異唑-5-基)乙醯胺(300mg,0.733mmol)之1,4-二烷(50mL)混合物中添加KOAc(216mg,2.2mmol)與PdCl2(dppf)(26.8mg,0.037mmol)。然後於100℃下攪拌混合物5h。混合物過濾，濾液濃縮。粗產物經製備性TLC純化(PE/EA=3：1，Rf=0.5)，產生黃色固體之2-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)苯基)-N-(3-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)異唑-5-基)乙醯胺(230mg,0.403mmol,55%產率)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.06(s,1H),7.63-7.48(m,2H),7.35-7.29(m,1H),6.43(s,1H),3.84-3.76(m,2H),1.53-1.49(m,6H),1.34(s,9H)；ES-LCMS m/z：457(M+H)。
步驟5：2-(4-(4-乙氧基-6-((4-甲氧基苯甲基)氧)吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(3-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)異唑-5-基)乙醯胺
於氮蒙氣下，在含5-溴-4-乙氧基-2-((4-甲氧基苯甲基)氧)吡啶(74.1mg,0.219mmol)與2-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)苯基)-N-(3-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)異唑-5-基)乙醯胺(100mg,0.219mmol)之水(1mL)與1,4-二烷(3mL)混合物中添加Cs2CO3(143mg,0.438mmol)與PdCl2(dppf)(16.04mg,0.022mmol)。然後攪拌混合物，於120℃之微波爐中照射20min。隨後濃縮混合物。粗產物經製備性TLC純化(PE/EA=2：1，Rf=0.4)，產生灰白色固體之2-(4-(4-乙氧基-6-((4-甲氧基苯甲基)氧)吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(3-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)異唑-5-基)乙醯胺(70mg,0.071mmol,33%產率)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.40-7.34(m,2H),7.30-7.17(m,4H),6.92-6.88(m,2H),6.45(s,1H),6.38(d,J=4.0Hz,1H),5.27(s,2H),4.13-4.10(m,2H),3.83-3.82(m,2H),3.79-3.77(m,3H),1.53(s,6H),1.37(t,J=6.8Hz,3H)；ES-LCMS m/z：588(M+H)。
步驟6：2-(4-(4-乙氧基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(3-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)異唑-5-基)乙醯胺
取含2-(4-(4-乙氧基-6-((4-甲氧基苯甲基)氧)吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(3-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)異唑-5-基)乙醯胺(70mg,0.119mmol)與TFA(10%DCM溶液，50mL)混合物於25℃下攪拌2h。混合物濃縮。粗產物經製備性HPLC純化(MeCN/H2O作為溶離劑，鹼性條件)，產生白色 固體之2-(4-(4-乙氧基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(3-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)異唑-5-基)乙醯胺(24.61mg,0.051mmol,43%產率)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.39-7.32(m,1H),7.26-7.18(m,1H),6.37(s,1H),5.99(s,1H),4.10(q,J=6.8Hz,2H),3.82(s,2H),1.53(s,6H),1.37(t,J=7.2Hz,3H)；ES-LCMS m/z：468(M+H)。
實例28：2-(4-(5-乙氧基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(3-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)異唑-5-基)乙醯胺
步驟1：3-溴-5-乙氧基吡啶
取含5-溴吡啶-3-醇(70g,402mmol)、K2CO3(111g,805mmol)、碘乙烷(69.0g,443mmol)之DMF(900mL)溶液於25℃下攪拌16h。然後濃縮混合物，加水(100mL)，混合物使用DCM(400mL x 2)萃取，合併之有機層經硫酸鈉脫水，過濾，及濃縮，產生3-溴-5-乙氧基吡啶(53g,218mmol,54%產率)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.19-8.17(m,2H),7.60-7.59(m,1H),4.13-4.07(m,2H),1.40(t,J=7.0Hz,3H)；ES-LCMS m/z 202(M+H)。
步驟2：3-溴-5-乙氧基吡啶-1-氧化物
於0℃下，在含3-溴-5-乙氧基吡啶(53g,262mmol)之DCM(600mL)溶液中，以30分鐘時間慢慢添加m-CPBA(67.9g,393mmol)。攪拌所得溶液15h後， 混合物使用Na2S2O3溶液洗滌，使用DCM(600mL x 2)萃取。合併之有機層使用飽和NaHCO3(300mL)、鹽水(300mL)洗滌，經硫酸鈉脫水，過濾，及濃縮，產生3-溴-5-乙氧基吡啶-1-氧化物(40g,165mmol,63%產率)：1HNMR(400MHz,CD3OD)δ 8.19-8.18(m,1H),8.08-8.07(m,1H),7.50-7.49(m,1H),4.17-4.15(d,J=8.8Hz,2H),1.43(t,J=7.0Hz,3H)；ES-LCMS m/z 217(M+H)。
步驟3：5-溴-2-氯-3-乙氧基吡啶
於0℃下，在含3-溴-5-乙氧基吡啶-1-氧化物(40g,183mmol)之DCM(200mL)溶液中，以30分鐘時間慢慢添加POCl3(159mL,1701mmol)。然後讓所得溶液升溫至45℃，並攪拌15h。混合物濃縮，使用10% NaOH溶液調整至pH=9-10，使用DCM(300mL x 2)萃取，經硫酸鈉脫水，過濾，及濃縮，產生之粗產物經矽石管柱層析法純化(10% EA：90% PE，800g矽石管柱)。取由TLC判斷含有產物之所有溶離份(EA：PE=1：5,Rf=0.6)合併與濃縮，產生油狀物之5-溴-2-氯-3-乙氧基吡啶(30g,60.9mmol,33%產率)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.00-7.99(d,J=2.0Hz,1H),7.65-7.64(d,J=2.0Hz,1H),4.17-4.12(m,2H),1.44(t,J=7.0Hz,2H)；ES-LCMS m/z 235(M+H)。
步驟4：5-溴-3-乙氧基-2-((4-甲氧基苯甲基)氧)吡啶
於o℃下，在含(4-甲氧基苯基)甲醇(16.71g,121mmol)之DMF(300mL)混合物中滴加NaH(3.96g,165mmol)。攪拌混合物30min後，添加含5-溴-2-氯-3-乙氧基吡啶(26g,110mmol)之DMF(100mL)至上述混合物，於80-90℃下攪拌混合物12h。混合物使用H2O(20mL)中止反應，使用DCM(400mL x 2)萃 取，經硫酸鈉脫水，過濾，及濃縮，產生之殘質經管柱層析法純化(10% EA：90% PE，360g矽石管柱)。取由TLC判斷含有產物之所有溶離份(EA：PE=1：5,Rf=0.5)合併與濃縮，產生白色固體之5-溴-3-乙氧基-2-((4-甲氧基苯甲基)氧)吡啶(36g,74.5mmol,68%產率)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.71(d,J=2.0Hz,1H),7.36-7.31(m,3H),6.89-6.87(m,2H),5.27(s,2H),4.05-4.00(m,2H)3.77(s,3H),2.37(d,J=7.0Hz,3H)；ES-LCMS m/z 338(M+H)。
步驟5：3-乙氧基-2-((4-甲氧基苯甲基)氧)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)吡啶
在於氮蒙氣與20℃下攪拌之含5-溴-3-乙氧基-2-((4-甲氧基苯甲基)氧)吡啶(10g,29.6mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-聯(1,3,2-二氧硼雜環戊烷)(8.26g,32.5mmol)與KOAc(7.25g,73.9mmol)之1,4-二烷(250mL)溶液中一次添加全量PdCl2(dppf)(1.082g,1.478mmol)。反應混合物於100℃下攪拌3h。混合物過濾，濾液真空濃縮，產生粗產物。粗產物經矽石管柱層析法純化(PE/EA=10：1)。取由TLC判斷含有產物之所有溶離份(PE/EA=10：1，Rf=0.6)合併與濃縮，產生白色固體之3-乙氧基-2-((4-甲氧基苯甲基)氧)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)吡啶(9.2g,23.88mmol,81%產率)：1H NMR(400MHZ,CDCl3)δ 8.10(s,1H),7.42(d,J=8.8Hz,2H),7.33(s,1H),6.88-6.85(m,2H),5.45(s,2H),4.11-4.06(m,2H),3.78(s,3H),1.43(t,J=7.0Hz,3H),1.33(s,12H)；ES-LCMS m/z 386.0(M+H)。
步驟6：2-(4-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苯甲基)氧)吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(3-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)異唑-5-基)乙醯胺
於氮蒙氣下，在含3-乙氧基-2-((4-甲氧基苯甲基)氧)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)吡啶(200mg,0.519mmol)與2-(4-溴-2-氟苯基)-N-(3-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)異唑-5-基)乙醯胺(212mg,0.519mmol)之水(1mL)與1,4-二烷(3mL)混合物中添加Cs2CO3(338mg,1.038mmol)與PdCl2(dppf)(38.0mg,0.052mmol)。然後攪拌混合物，於120℃之為微波爐中照射20min。然後濃縮混合物。粗產物經製備性TLC純化(PE/EA=2：1，Rf=0.4)，產生灰白色固體之2-(4-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苯甲基)氧)吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(3-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)異唑-5-基)乙醯胺(100mg,0.121mmol,23%產率)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.42-7.28(m,5H),7.27-7.21(m,2H),6.92-6.84(m,2H),6.36(s,1H),4.50(s,2H),4.11(d,J=6.8Hz,2H),3.82(s,2H),3.79-3.75(m,3H),1.52(s,6H),1.45(t,J=7.2Hz,3H)；ES-LCMS m/z 468(M-119)。
步驟7：2-(4-(5-乙氧基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(3-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)異唑-5-基)乙醯胺
取含2-(4-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苯甲基)氧)吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(3-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)異唑-5-基)乙醯胺(100mg,0.170mmol)與TFA(10% DCM溶液，100mL)混合物於25℃下攪拌2h。然後濃縮混合物。粗產物經製備性HPLC純化(MeCN/H2O作為溶離劑，酸性條件)， 產生白色固體之2-(4-(5-乙氧基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(3-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)異唑-5-基)乙醯胺(28.35mg,0.060mmol,36%產率)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.45-7.30(m,4H),7.25(d,J=1.6Hz,1H),6.36(s,1H),4.12(q,J=6.8Hz,2H),3.82(s,2H),1.52(s,6H),1.46(t,J=6.8Hz,3H)；ES-LCMS m/z 468(M+H)。
實例29：2-(4-(4-乙氧基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(3-(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)-5-(三氟甲基)苯基)乙醯胺
步驟1：3-硝基-5-(三氟甲基)苯甲酸甲基酯
於0℃下，在含3-硝基-5-(三氟甲基)苯甲酸(20g,85mmol)之MeOH(200mL)混合物中滴加H2SO4(12mL,225mmol)，然後於25℃下攪拌混合物16h。然後濃縮溶劑，及使用NaHCO3溶液調整至pH=9。濃縮溶劑，產生之殘質使用DCM(200mL x 2)萃取，經硫酸鈉脫水，過濾，及濃縮，產生油狀物之3-硝基-5-(三氟甲基)苯甲酸甲基酯(20g,76mmol,90%產率)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.99(s,1H),8.74(s,1H),8.62(s,1H),4.01(s,3H)；ES-LCMS m/z 250(M+1)。
步驟2：3-硝基-5-(三氟甲基)苯甲醯肼
取含3-硝基-5-(三氟甲基)苯甲酸甲基酯(20g,80mmol)與肼水合物(5.56mL,96mmol)之MeOH(100mL)混合物於25℃下攪拌16h。然後濃縮溶劑，產生灰白色固體之3-硝基-5-(三氟甲基)苯甲醯肼(20g,72.2mmol,90%產率)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.89(s,1H),8.65(s,1H),8.50(s,1H)；ES-LCMS m/z 250(M+H)。
步驟3：2-甲基-5-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)-1,3,4-二唑
取含3-硝基-5-(三氟甲基)苯甲醯肼(20g,80mmol)之1,1,1-三乙氧基乙烷(156g,963mmol)混合物加熱至回流及攪拌12h。然後濃縮溶劑，產生黑色固體之2-甲基-5-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)-1,3,4-二唑(20g,65.9mmol,82%產率)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 9.04(s,1H),8.71(s,1H),8.66(s,1H),2.67(s,1H)；ES-LCMS m/z 274(M+H)。
步驟4：2-甲基-5-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)-1,3,4-二唑
取含2-甲基-5-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)-1,3,4-二唑(20g,73.2mmol)與Pd/C(0.779g,7.32mmol)之MeOH(25mL)混合物於35psi之H2蒙氣與25℃ 下攪拌12h。然後過濾混合物，濾液濃縮，產生之殘質使用MeOH(15mL)結晶，產生灰色固體之3-(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)-5-(三氟甲基)苯胺(17g,66.4mmol,91%產率)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.46(s,1H),7.42(s,1H),7.07(s,1H),2.61(s,3H)；ES-LCMS m/z 244(M+H)。
步驟5：2-(4-(4-乙氧基-6-((4-甲氧基苯甲基)氧)吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(3-(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)-5-(三氟甲基)苯基)乙醯胺
於25℃下，在含2-(4-(4-乙氧基-6-((4-甲氧基苯甲基)氧)吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙酸(300mg,0.729mmol)、3-(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)-5-(三氟甲基)苯胺(195mg,0.802mmol)、及Et3N(0.203ml,1.458mmol)之DCM(15ml)混合物中添加HATU(333mg,0.875mmol)。然後攪拌混合物2h，混合物濃縮，產生之殘質使用DCM(30mL x 2)萃取。有機萃液使用鹽水(20mL)洗滌，經硫酸鈉脫水，過濾與濃縮。粗產物經製備性TLC純化(DCM：MeOH=30：1，Rf=0.7)，產生2-(4-(4-乙氧基-6-((4-甲氧基苯甲基)氧)吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(3-(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)-5-(三氟甲基)苯基)乙醯胺(60mg,0.094mmol,13%產率)：1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ 8.52(br.s.,1H),7.99(br.s.,1H),7.95(br.s.,1H),7.42-7.39(m,2H),7.30(d,J=8.4Hz,3H),6.89(d,J=8.6Hz,3H),6.52-6.50(m,1H),5.11(br.s.,2H),4.64-4.62(m,2H),4.31(d,J=7.1Hz,2H),2.63(br.s.,3H),1.38(t,J=7.1Hz,3H)；ES-LCMS m/z 637(M+H)。
步驟6：2-(4-(4-乙氧基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(3-(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)-5-(三氟甲基)苯基)乙醯胺
取含2-(4-(4-乙氧基-6-((4-甲氧基苯甲基)氧)吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(3-(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)-5-(三氟甲基)苯基)乙醯胺(60mg,0.094mmol)與Pd/C(10.03mg,0.094mmol)之MeOH(15mL)混合物於H2蒙氣與25℃下攪拌0.5h。然後過濾混合物，濾液濃縮，產生之殘質經製備性HPLC純化，產生2-(4-(4-乙氧基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(3-(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)-5-(三氟甲基)苯基)乙醯胺(41.53mg,0.079mmol,84%產率)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.40-11.29(m,1H),10.86(s,1H),8.50(s,1H),8.21(s,1H),7.86(s,1H),7.40-7.29(m,2H),7.23(d,J=2.6Hz,2H),5.78(s,1H),4.02(q,J=7.1Hz,2H),3.79(s,2H),2.58(s,3H),1.26(t,J=6.9Hz,3H)；ES-LCMS m/z 517(M+H)。
實例30：2-(4-(4-乙氧基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)異唑-3-基)乙醯胺
步驟1：5,5,5-三氟-4,4-二甲基-3-側氧基戊腈
在冷卻至-78℃之含MeCN(13.9mL,264mmol)之THF(500mL)混合物中添加n-BuLi(106mL,264mmol)。混合物於-30℃下攪拌0.5h。然後在混合物 中滴加3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酸甲基酯(30g,176mmol)。於25℃下攪拌混合物10h。混合物使用NH4Cl水溶液(50mL)中止反應，使用EA(300mL x 3)萃取。有機層經硫酸鈉脫水，過濾與濃縮，產生粗產物黃色油狀物之5,5,5-三氟-4,4-二甲基-3-側氧基戊腈(22g,122.9mmol,70%產率)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 3.75(s,2H),1.41(s,6H)。
步驟2：5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)異唑-3-胺
在冷卻至0℃之含羥基胺鹽酸鹽(23.2g,336mmol)之水(300mL)混合物中添加NaHCO3(30g,351mmol)並調整至pH=7.5。然後在混合物中添加含5,5,5-三氟-4,4-二甲基-3-側氧基戊腈(30g,167.4mmol)之MeOH(40mL)溶液。混合物於65℃下攪拌15h。冷卻後，使用濃HCl酸化混合物至pH=1，然後回流2h。冷卻至室溫後，混合物使用4M NaOH中和至pH=8。混合物使用EA(300mL x 2)萃取。有機層經硫酸鈉脫水，過濾與濃縮。粗產物經矽石管柱層析法純化(PE/EA=8：1~3：1)。取由TLC判斷含有產物之所有溶離份(PE/EA=2：1，Rf=0.6)合併與濃縮，產生紅色固體之5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)異唑-3-胺(19.5g,100.5mmol,60%產率)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 5.79(s,1H),3.96(s.,2H),1.53(s,6H)；ES-LCMS m/z：195(M+H)。
步驟3：2-(4-(4-乙氧基-6-((4-甲氧基苯甲基)氧)吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)異唑-3-基)乙醯胺
在含2-(4-(4-乙氧基-6-((4-甲氧基苯甲基)氧)吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙酸(55.1g,134mmol)與5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)異唑-3-胺(26g,134mmol)之吡啶(500mL)混合物中滴加T3P®(137.5mL,134mmol)，並於25℃下攪拌1h。TLC分析顯示起始物已完全消耗後，混合物倒至攪拌中之冷水(1L)中。攪拌混合物0.5h後，靜置10h。過濾固體，使用H2O(200mL x 3)與TBME(200mL x 2)洗滌，及真空乾燥，產生灰白色固體之2-(4-(4-乙氧基-6-((4-甲氧基苯甲基)氧)吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)異唑-3-基)乙醯胺(65g,100mmol,74%產率)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.94(s,1H),7.40-7.32(m,3H),7.26(d,J=9.6Hz,2H),6.90(d,J=8.8Hz,3H),6.43(s,1H),5.26(s,2H),4.11(q,J=7.2Hz,2H),3.81(s,2H),3.78(s,3H),1.56(s,6H),1.35(t,J=7.2Hz,3H)；ES-LCMS m/z：588(M+H)。
步驟4：2-(4-(4-乙氧基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)異唑-3-基)乙醯胺
在含2-(4-(4-乙氧基-6-((4-甲氧基苯甲基)氧)吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)異唑-3-基)乙醯胺(100g,170mmol)之DCM(1L)懸浮液中滴加TFA(80mL,1077mmol)。於25℃下攪拌混合物2h。混合物隨後濃縮。在殘質中滴加H2O(500mL)後，使用飽和Na2CO3溶液中和，調整至pH=7.5。過濾沉澱，使用H2O(350mL x 3)洗滌，真空乾燥。在固體中添加PE/EA(3：1,v/v,300mL)，攪拌0.5h。過濾固體，使用PE/EA(3：1,v/v,100mL x 2)洗滌。固體再溶於DCM/MeOH(20：1,v/v,1.5L)後，真空濃縮至最少量溶劑(約150mL)。過濾固體，使用CH3CN(50mL x 2)洗滌，及 真空乾燥。添加殘留之固體至EtOH(2.5L)，加熱至80℃。固體完全溶解後，混合物真空濃縮，產生白色固體之2-(4-(4-乙氧基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)異唑-3-基)乙醯胺(61.4g,131mmol,77%產率)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.40-7.30(m,2H),7.25-7.18(m,2H),6.88(s,1H),5.98(s,1H),4.11(q,J=7.2Hz,2H),3.81(s,2H),1.56(s,6H),1.37(t,J=7.2Hz,3H)；ES-LCMS m/z：468(M+H)。
實例31：2-(4-(4-乙氧基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(6-(1-羥基-2-甲基丙烷-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙醯胺
步驟1：5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶-2-醇
在含3-(三氟甲基)吡啶-2-醇(10g,61.3mmol)之H2SO4(50mL,938mmol)冰冷溶液中滴加硝酸(3.01ml,67.4mmol)。30分鐘後，離開冰浴，反應於25℃下攪拌72h。添加反應混合物至冰中。過濾收集所得沉澱，再使用H2O潤洗，及風乾，產生第一批產物。取母液蒸發至低於100mL，得到另一批產物，於冰浴上冷卻，及添加NaOH調整至pH 8。混合物使用EA(100mL)萃取。有機層脫水與濃縮，產生之產物與第一批合併，產生黃色固體之5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶-2-醇(9g,39.9mmol,65%產率)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.84(d,J=2.8Hz,1H),8.56(d,J=2.8Hz,1H)；ES-LCMS m/z：209.0(M+H)。
步驟2：2-氯-5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶
在含5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶-2-醇(9g,43.2mmol)之SOCl2(30mL,411mmol)溶液中添加觸媒量DMF(0.033ml,0.432mmol)。於80℃下攪拌混合物一夜。LCMS分析顯示起始物已消耗後，真空排除溶劑。殘質溶於H2O，使用EA萃取。有機層使用NaHCO3水溶液與鹽水洗滌。有機層經硫酸鈉脫水，與過濾。濾液濃縮，產生之粗產物經管柱層析法純化(PE/EA=10/1)，產生黃色油狀物之2-氯-5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶(8.5g,34.7mmol,80%產率)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.43(d,J=2.8Hz,1H),8.92(d,J=2.4Hz,1H)；ES-LCMS m/z：225.2(M+H)。
步驟3：2-氰基-2-(5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酸第三丁基酯
在含2-氯-5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶(5g,22.07mmol)與K2CO3(6.10g,44.1mmol)之THF(150mL)溶液中添加2-氰基乙酸第三丁基酯(3.74g,26.5mmol)。所得混合物於氮蒙氣與70℃下攪拌一夜。經過TLC分析(PE/EA=10/1)顯示起始物已消耗後，真空排除溶劑。殘質溶於EA(100mL)，使用H2O(50mL)與鹽水(50mL)洗滌。有機層經硫酸鈉脫水，過濾與濃縮，產生固體之2-氰基-2-(5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酸第三丁基酯(7g,21.13mmol,96%產率)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 9.08(s,1H),8.59(br.s.,1H),4.63(br.s.,1H),1.55(s,9H)；ES-LCMS m/z：332.1(M+H)。
步驟4：2-(5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙腈
在含2-氰基-2-(5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酸第三丁基酯(7g,21.13mmol)之MeOH(100mL)溶液中添加HCl水溶液(40mL,1316mmol)。所得混合物於100℃下攪拌一夜。經過TLC分析(PE/EA=10/1)顯示起始物已消耗後，真空排除溶劑。殘質溶於H2O(50mL)，使用EA(100mL)萃取。有機層使用NaHCO3水溶液與鹽水洗滌後，經硫酸鈉脫水。過濾後，濾液濃縮，產生之粗產物經管柱層析法純化(PE/EA=10/1)，產生褐色固體之2-(5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙腈(4.3g,17.77mmol,84%產率)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 9.59(s,1H),8.88(d,J=2.4Hz,1H),4.86(s,2H)；ES-LCMS m/z：232.1(M+H)。
步驟5：2-甲基-2-(5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)丙腈
在含2-(5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙腈(1g,4.33mmol)與Cs2CO3(4.23g,12.98mmol)之MeCN(30mL)溶液中添加碘甲烷(3.07g,21.63mmol)。所得混合物於40℃下，於高壓釜中攪拌一夜。LCMS分析顯示起始物已消耗後，真空排除溶劑。殘質溶於EA(100mL)，使用H2O(50mL)與鹽水(50mL)洗滌。有機層經硫酸鈉脫水，過濾與濃縮。粗產物經管柱層析法純化(PE/EA=10/1)，產生黃色油狀物之2-甲基-2-(5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)丙腈(0.7g,2.70mmol,62%產率)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 9.56(s,1H),8.93(d,J=2.8Hz,1H),1.90(s,6H)；ES-LCMS m/z：260.1(M+H)。
步驟6：2-甲基-2-(5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)丙醛
於-50℃下，在含2-甲基-2-(5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)丙腈(700mg,2.70mmol)之DCM(30mL)溶液中添加DIBAL-H(5.40mL,5.40mmol)。所得混合物於-50℃下攪拌1h並慢慢升溫至室溫。LCMS分析顯示起始物已消耗後，混合物使用飽和NH4Cl中止反應。混合物溶於水，使用EA萃取。有機層脫水與濃縮，產生之粗產物經管柱層析法純化，產生黃色油狀物之2-甲基-2-(5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)丙醛(200mg,0.763mmol,28%產率)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 9.67(s,1H),9.54(s,1H),8.89(s,1H),1.56(s,6H)；ES-LCMS m/z：263.1(M+H)。
步驟7：2-(5-胺基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2-甲基丙烷-1-醇
取含2-甲基-2-(5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)丙醛(100mg,0.381mmol)與阮來鎳(22.39mg,0.381mmol)之MeOH(30mL)溶液於25℃與氫蒙氣下攪拌一夜。經過TLC分析(PE/EA=5/1)顯示起始物已消耗後，混合物過濾。濾液濃縮，產生2-(5-胺基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2-甲基丙烷-1-醇(60mg,0.256mmol,67%產率)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.08(br.s.,1H),7.36(d,J=2.8Hz,1H),1.31(s,6H)；ES-LCMS m/z：235.1(M+H)。
步驟8：2-(4-(4-乙氧基-6-((4-甲氧基苯甲基)氧)吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(6-(1-羥基-2-甲基丙烷-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙醯胺
取含2-(4-(4-乙氧基-6-((4-甲氧基苯甲基)氧)吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙酸(50mg,0.122mmol)、2-(5-胺基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2-甲基丙烷-1-醇(28.5mg, 0.122mmol)、HATU(92mg,0.243mmol)與DIEA(0.064mL,0.365mmol)之DCM(10mL)溶液於25℃下攪拌。LCMS分析顯示起始物已消耗後，使用H2O洗滌混合物。有機層使用鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水，與過濾。濾液濃縮，產生之粗產物經製備性TLC純化(DCM/MeOH=20/1)，產生2-(4-(4-乙氧基-6-((4-甲氧基苯甲基)氧)吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(6-(1-羥基-2-甲基丙烷-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙醯胺(20mg,0.032mmol,26%產率)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.95(br.s.,1H),8.50(s,1H),7.99(s,1H),7.43-7.39(m,3H),7.30-7.24(m,2H),6.95-6.91(m,2H),6.48(s,1H),5.30(s,2H),4.16-4.11(m,2H),3.87-3.79(m,6H),1.40-1.38(m,9H)；ES-LCMS m/z：628.3(M+H)。
步驟9：2-(4-(4-乙氧基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(6-(1-羥基-2-甲基丙烷-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙醯胺
取含2-(4-(4-乙氧基-6-((4-甲氧基苯甲基)氧)吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(6-(1-羥基-2-甲基丙烷-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙醯胺(20mg,0.032mmol)之TFA溶液之DCM(5mL,3.72mmol)於25℃下攪拌。LCMS分析顯示起始物已消耗後，真空排除溶劑，產生之粗產物經製備性HPLC純化(在中性條件下)，產生白色固體之2-(4-(4-乙氧基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(6-(1-羥基-2-甲基丙烷-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙醯胺(8.8mg,0.017mmol,54%產率)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.91(s,1H),8.46(d,J=2.0Hz,1H),7.40-7.35(m,2H),7.24-7.21(m,2H),5.98(s,1H),4.13-4.08(m,2H),3.82(s,4H),1.37(t,J=7.0Hz,9H)；ES-LCMS m/z：508.2(M+H)。
實例32：2-(4-(4-乙氧基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-3-氟苯基)-N-(4-(3-羥基-2,2-二甲基丙基)-3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺
步驟1：4-乙氧基吡啶1-氧化物
在含4-硝基吡啶1-氧化物(28g,200mmol)之THF(50mL)混合物中添加乙醇鈉(40.8g,600mmol)。於25℃下攪拌混合物16h。隨後濃縮反應殘質，粗產物經矽石管柱層析法純化(DCM/MeOH=25：1)。取由TLC判斷含有產物之所有溶離份(DCM/MeOH=25：1，Rf=0.6)合併與濃縮，產生深紅色固體之4-乙氧基吡啶1-氧化物(20g,101mmol,50%產率)。1H NMR(400MHz,MeOH-d 4)δ 8.20(d,J=7.6Hz,2H),7.12(d,J=7.6Hz,2H),4.18(q,J=7.2Hz,2H),1.42(t,J=6.8Hz,3H)；ES-LCMS m/z：140.0(M+H)。
步驟2：4-乙氧基吡啶-2-醇
取含4-乙氧基吡啶1-氧化物(20g,144mmol)之Ac2O(200mL,7.836mol)混合物加熱至回流4h。然後真空排除溶劑，及殘質溶於MeOH(50mL)與水(50mL)中，於25℃下攪拌16h。然後濃縮混合物，粗產物經矽石管柱層析法純化(DCM/MeOH=10：1)。取由TLC判斷含有產物之所有溶離份 (DCM/MeOH=10：1，Rf=0.6)合併與濃縮，產生深黃色固體之4-乙氧基吡啶-2-醇(17g,104mmol,72%產率)。1H NMR(400MHz,MeOH-d 4)δ 8.20(d,J=7.6Hz,2H),7.12(d,J=7.6Hz,2H),4.18(q,J=7.2Hz,2H),1.42(t,J=6.8Hz,3H)；ES-LCMS m/z：140.0(M+H)。
步驟3：4-乙氧基-5-碘吡啶-2-醇
在含4-乙氧基吡啶-2-醇(17g,122mmol)之DMF(125mL)混合物中添加NIS(27.5g,122mmol)。於80℃下攪拌混合物16h。混合物濃縮，經製備性HPLC純化(MeCN/H2O作為溶離劑，酸性條件)，產生黃色固體之4-乙氧基-5-碘吡啶-2-醇(4.2g,13.47mmol,11%產率)。TLC(DCM/MeOH=10：1，Rf=0.6)：1H NMR(400MHz,MeOH-d 4)δ 7.70(s,1H),5.91(s,1H),4.10(q,J=7.2Hz,2H),1.44(t,J=6.8Hz,3H)；ES-LCMS m/z：265.9(M+H)。
步驟4：2-(苯甲基氧)-4-乙氧基-5-碘吡啶
在含4-乙氧基-5-碘吡啶-2-醇(3.7g,13.96mmol)之THF(10mL)混合物中添加(溴甲基)苯(2.87g,16.75mmol)與碳酸銀(7.70g,27.9mmol)。混合物於70℃下攪拌16h。隨後過濾反應殘質，濾液濃縮。混合物加水(30mL)稀釋，使用DCM(30mL x 2)萃取。合併之有機萃液使用鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水，過濾與濃縮。粗產物經矽石管柱層析法純化(PE/EA=5：1)。取由TLC判斷含有產物之所有溶離份(PE/EA=5：1，Rf=0.6)合併與濃縮，產生淡黃色 油狀物之2-(苯甲基氧)-4-乙氧基-5-碘吡啶(4.2g,10.64mmol,76%產率)。1H NMR(400MHz,MeOH-d 4)δ 8.25(s,1H),7.47-7.41(m,2H),7.40-7.30(m,3H),6.41(s,1H),5.32(s,2H),4.16(q,J=7.2Hz,2H),1.47(t,J=7.2Hz,3H)；ES-LCMS m/z 356.0(M+H)。
步驟5：2-(4-溴-3-氟苯基)乙酸甲基酯
在含2-(4-溴-3-氟苯基)乙酸(5g,21.46mmol)之MeOH(50mL)混合物中添加SOCl2(1.879mL,25.7mmol)與DMF(0.166mL,2.146mmol)。然後於80℃下攪拌混合物16h。混合物濃縮，使用EA(100mL x 2)萃取，使用NaHCO3(100mL)洗滌，產生有機層。合併之有機萃液使用鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水，過濾，及濃縮，產生褐色油狀物之2-(4-溴-3-氟苯基)乙酸甲基酯(5g,17.20mmol,80%產率)：1H NMR(400MHz,MeOH-d 4)δ 7.53(t,J=7.6Hz,1H),7.15(dd,J=1.6,9.6Hz,1H),7.04-6.99(m,1H),3.67(s,3H),3.65(s,2H)；ES-LCMS m/z 249.0(M+H+2)。
步驟6：2-(3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)苯基)乙酸甲基酯
在含2-(4-溴-3-氟苯基)乙酸甲基酯(5g,20.24mmol)之1,4-二烷(10mL)混合物中添加4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-聯(1,3,2-二氧硼雜環戊烷)(5.65g,22.26mmol)、KOAc(3.97g,40.5mmol)與PdCl2(dppf)(1.481g,2.024mmol)。所得之懸浮液於110℃與氮蒙氣下攪拌16h。混合物隨後過濾與濃縮。粗產 物經矽石管柱層析法純化(PE/EA=5：1)。取由TLC判斷含有產物之所有溶離份(PE/EA=5：1，Rf=0.6)合併與濃縮，產生黃色油狀物之2-(3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)苯基)乙酸甲基酯(6g,16.32mmol,81%產率)：1H NMR(400MHz,MeOH-d 4)δ 7.66-7.58(m,1H),7.07(d,J=7.6Hz,1H),6.98(d,J=10.4Hz,1H),3.67(s,5H),1.33(s,12H)；ES-LCMS m/z 295.1(M+H)。
步驟7：2-(3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)苯基)乙酸
在含2-(3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)苯基)乙酸甲基酯(5g,17mmol)之THF(30mL)與水(30mL)混合物中添加LiOH‧H2O(3.57g,85mmol)。於25℃下攪拌混合物16h。然後濃縮反應殘質，使用EA(200mL)稀釋，添加HCl水溶液。有機相使用鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水，過濾與濃縮。粗產物經矽石管柱層析法純化(PE/EA=2：1)。取由TLC判斷含有產物之所有溶離份(PE/EA=2：1，Rf=0.6)合併與濃縮，產生淡黃色油狀物之2-(3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)苯基)乙酸(5g,14.28mmol,84%產率)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.66(t,J=6.8Hz,1H),7.12(d,J=7.6Hz,1H),7.03(d,J=10.0Hz,1H),3.66(s,2H),1.37(s,12H)；ES-LCMS m/z 281.1(M+H)。
步驟8：2,2-二甲基-3-(2-(三氟甲基)苯基)丙酸乙基酯
在冷卻至0℃之含二異丙基胺(8.00mL,57.1mmol)之THF(300mL)混合物 中滴加n-BuLi(24.60mL,61.5mmol)。混合物於0℃下攪拌1h。然後冷卻混合物至-30℃，添加異丁酸乙基酯(6.12g,52.7mmol)之THF(2mL)溶液。混合物於-30℃下攪拌1h。在混合物中添加-30℃之含1-(溴甲基)-2-(三氟甲基)苯(10.5g,43.9mmol)之THF(5mL)溶液。全部混合物於-30℃下攪拌3h後，於25℃下攪拌12h。混合物使用NH4Cl水溶液中止反應，使用EA萃取。有機層使用鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水，過濾與濃縮。粗產物經矽石管柱層析法純化(PE/EA=200：1)。取由TLC判斷含有產物之所有溶離份(PE/EA=10：1，Rf=0.6)合併與濃縮，產生淡黃色固體之2,2-二甲基-3-(2-(三氟甲基)苯基)丙酸乙基酯(10g,35.3mmol,80%產率)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.62(d,J=8.0Hz,1H),7.41(t,J=7.6Hz,1H),7.29(t,J=7.6Hz,1H),7.22(d,J=8.0Hz,1H),4.17(q,J=7.2Hz,2H),3.14(s,3H),1.25(t,J=7.2Hz,3H),1.18(s,6H)；ES-LCMS m/z 275(M+H)。
步驟9：2,2-二甲基-3-(4-硝基-2-(三氟甲基)苯基)丙酸乙基酯
在冷卻至0℃之含2,2-二甲基-3-(2-(三氟甲基)苯基)丙酸乙基酯(10g,36.5mmol)之H2SO4(5mL,94mmol)溶液中分批添加硝基過氧酸鉀(4.05g,40.1mmol)。混合物於0℃下攪拌30min。混合物倒至冰-水上後，使用DCM(100mL x 2)萃取。有機層使用鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水，過濾，及濃縮，產生黃色固體之2,2-二甲基-3-(4-硝基-2-(三氟甲基)苯基)丙酸乙基酯(8.5g,24.54mmol,67%產率)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.59(d,J=2.4Hz,1H),8.47(dd,J=2.4,8.8Hz,1H),7.82(d,J=8.4Hz,1H),5.97-5.83(m,2H)；ES-LCMS m/z 320(M+H)。
步驟10：3-(4-胺基-2-(三氟甲基)苯基)-2,2-二甲基丙酸乙基酯
取含2,2-二甲基-3-(4-硝基-2-(三氟甲基)苯基)丙酸乙基酯(8.5g,26.6mmol)與Pd/C(0.283g,2.66mmol)之MeOH(50mL)反應混合物使用H-管裝置(條件：50℃,50psi,24h)進行氫化。混合物過濾，及濃縮濾液。粗產物經矽石管柱層析法純化(PE/EA=10：1)。取由TLC判斷含有產物之所有溶離份(PE/EA=5：1，Rf=0.4)合併與濃縮，產生灰白色固體之3-(4-胺基-2-(三氟甲基)苯基)-2,2-二甲基丙酸乙基酯(7g,22.42mmol,84%產率)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.98(d,J=8.4Hz,1H),6.91(d,J=2.4Hz,1H),6.71(dd,J=2.4,8.4Hz,1H),4.15(q,J=6.8Hz,2H),3.00(s,2H),1.25(t,J=7.2Hz,3H),1.14(s,6H)；ES-LCMS m/z 290(M+H)。
步驟11：3-(4-胺基-2-(三氟甲基)苯基)-2,2-二甲基丙烷-1-醇
在含3-(4-胺基-2-(三氟甲基)苯基)-2,2-二甲基丙酸乙基酯(2g,6.91mmol)之THF(200mL)混合物中分批添加LAH(0.525g,13.83mmol)。於25℃下攪拌混合物10h。混合物使用15% NaOH水溶液(10mL)中止反應。混合物經硫酸鈉脫水，過濾，及濾液濃縮。殘質經矽石管柱層析法純化(PE/EA=8：1)。取由TLC判斷含有產物之所有溶離份(PE/EA=2：1，Rf=0.35)合併與濃縮，產生淡黃色油狀物之3-(4-胺基-2-(三氟甲基)苯基)-2,2-二甲基丙烷-1-醇(1.1g,4.45mmol,64%產率)：1H NMR(400MHz,CD3Cl)δ：7.17(d,J=8.4Hz,1H),6.98(d,J=2.4Hz,1H),6.84(dd,J=2.4,8.0Hz,1H),3.31(s,2H),2.67(d,J=1.2Hz,2H),0.84(s,6H)；ES-LCMS m/z 248(M+H)。
步驟12：4-(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧)-2,2-二甲基丙基)-3-(三氟甲基) 苯胺
在含3-(4-胺基-2-(三氟甲基)苯基)-2,2-二甲基丙烷-1-醇(300mg,1.213mmol)之DCM(150mL)混合物中添加咪唑(124mg,1.820mmol)與TBSCl(219mg,1.456mmol)。然後於25℃下攪拌混合物5h。混合物過濾，濾液濃縮。粗產物經製備性TLC純化(PE/EA=2：1，Rf=0.5)，產生淡黃色固體之4-(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧)-2,2-二甲基丙基)-3-(三氟甲基)苯胺(350mg,0.930mmol,77%產率)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.14(d,J=8.4Hz,1H),6.86(d,J=2.8Hz,1H),6.70(dd,J=2.8,8.4Hz,1H),3.20(s,2H),2.62(d,J=1.2Hz,2H),0.87(s,9H),0.73(s,6H),0.00(s,6H)；ES-LCMS m/z 362(M+H)。
步驟13：N-(4-(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧)-2,2-二甲基丙基)-3-(三氟甲基)苯基)-2-(3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)苯基)乙醯胺
在含2-(3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)苯基)乙酸(5g,17.85mmol)之DCM(100mL)溶液中添加4-(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧)-2,2-二甲基丙基)-3-(三氟甲基)苯胺(7.10g,19.64mmol)、DIEA(6.24mL,35.7mmol)與HATU(8.14g,21.42mmol)。於25℃下攪拌溶液16h。然後濃縮反應混合物，產生之粗產物經矽石管柱層析法純化(PE/EA=8：1)。取由TLC判斷含有產物之所有溶離份(PE/EA=8：1，Rf=0.6)合併與濃縮，產生白色固體之N-(4-(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧)-2,2-二甲基丙基)-3-(三氟甲基)苯基)-2-(3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)苯基)乙醯 胺(10g,12.83mmol,72%產率)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.83(d,J=2.0Hz,2H),7.35(d,J=8.8Hz,2H),6.99(dd,J=4.8,10.0Hz,2H),3.63(s,2H),3.26(s,2H),2.69(s,2H),1.11(s,12H),0.86(s,9H),0.73(s,6H),0.00(s,6H)；ES-LCMS m/z 624.2(M+H)。
步驟14：2-(4-(6-(苯甲基氧)-4-乙氧基吡啶-3-基)-3-氟苯基)-N-(4-(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧)-2,2-二甲基丙基)-3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺
在含2-(苯甲基氧)-4-乙氧基-5-碘吡啶(3.2g,9.01mmol)之1,4-二烷(60mL)與水(20mL)混合物中添加N-(4-(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧)-2,2-二甲基丙基)-3-(三氟甲基)苯基)-2-(3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)苯基)乙醯胺(6.18g,9.91mmol)、Cs2CO3(5.87g,18.02mmol)與PdCl2(dppf)(0.659g,0.901mmol)。於氮蒙氣與110℃下攪拌混合物16h。然後過濾反應殘質，濾液濃縮，產生之粗產物經矽石管柱層析法純化(PE/EA=5：1)。取由TLC判斷含有產物之所有溶離份(PE/EA=5：1，Rf=0.6)合併與濃縮，產生淡黃色油狀物之2-(4-(6-(苯甲基氧)-4-乙氧基吡啶-3-基)-3-氟苯基)-N-(4-(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧)-2,2-二甲基丙基)-3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺(4.2g,5.21mmol,58%產率)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.96(d,J=2.0Hz,1H),7.88(s,1H),7.75(d,J=8.4Hz,1H),7.47(d,J=6.0Hz,3H),7.42-7.36(m,2H),7.36-7.30(m,2H),7.27-7.17(m,2H),6.50(s,1H),5.38(s,2H),4.16-4.12(m,2H),3.77(s,2H),3.36(s,2H),2.81(s,2H),1.32(t,J=6.8Hz,3H),0.97(s,9H),0.85(s,6H),0.12(s,6H)；ES-LCMS m/z 725.2(M+H)。
步驟15：2-(4-(6-(苯甲基氧)-4-乙氧基吡啶-3-基)-3-氟苯基)-N-(4-(3-羥基-2,2- 二甲基丙基)-3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺
在含2-(4-(6-(苯甲基氧)-4-乙氧基吡啶-3-基)-3-氟苯基)-N-(4-(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧)-2,2-二甲基丙基)-3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺(4.5g,4.83mmol)之DCM(30mL)混合物中添加TFA(4.46mL,57.9mmol)。於25℃下攪拌混合物2h。然後濃縮反應殘質，加至MeCN(50mL)中，使用NH4OH調成鹼性，與濃縮。粗產物經矽石管柱層析法純化(PE/EA=1：1)。取由TLC判斷含有產物之所有溶離份(PE/EA=1：1，Rf=0.6)合併與濃縮，產生淡黃色固體之2-(4-(6-(苯甲基氧)-4-乙氧基吡啶-3-基)-3-氟苯基)-N-(4-(3-羥基-2,2-二甲基丙基)-3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺(4.2g,4.19mmol,87%產率)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.97(s,1H),7.88(s,1H),7.76(d,J=8.4Hz,1H),7.51-7.43(m,3H),7.38(t,J=7.2Hz,2H),7.35-7.29(m,2H),7.26-7.16(m,2H),6.50(s,1H),5.38(s,2H),4.14-4.11(m,2H),3.77(s,2H),2.80(s,2H),2.03(s,2H),1.32(t,J=6.8Hz,3H),0.86(s,6H)；ES-LCMS m/z 611.2(M+H)。
步驟16：2-(4-(4-乙氧基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-3-氟苯基)-N-(4-(3-羥基-2,2-二甲基丙基)-3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺
在含2-(4-(6-(苯甲基氧)-4-乙氧基吡啶-3-基)-3-氟苯基)-N-(4-(3-羥基-2,2-二甲基丙基)-3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺(4.2g,6.88mmol)之MeOH(50mL)混合物中添加Pd/C(10%,420mg)。於H2蒙氣與25℃下攪拌混合物16h。然後過濾 反應殘質與濃縮。粗產物經製備性HPLC純化(MeCN/H2O作為溶離劑，酸性條件)，產生白色固體之2-(4-(4-乙氧基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-3-氟苯基)-N-(4-(3-羥基-2,2-二甲基丙基)-3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺(2000.18mg,3.84mmol,61%產率)。TLC(DCM/MeOH=10：1，Rf=0.6)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.94(s,1H),7.77-7.68(m,2H),7.42(d,J=8.8Hz,1H),7.37-7.29(m,1H),7.27-7.17(m,2H),6.36(s.,1H),4.25-4.15(m,2H),3.75(s,2H),2.76(s,2H),1.33(t,J=6.8Hz,3H),0.82(s,6H)；ES-LCMS m/z 521.2(M+H)。
實例33：2-(4-(4-乙氧基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺
步驟1：2-(4-(4-乙氧基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙酸
在於氮蒙氣與20℃下攪拌之2-(4-(4-乙氧基-6-((4-甲氧基苯甲基)氧)吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙酸(0.5g,1.215mmol)之MeOH(10mL)溶液中一次添加全量Pd/C(0.013g,0.122mmol)。反應混合物與H2氣球於20℃下反應12h。混合物過濾，取濾液真空濃縮，產生粗產物2-(4-(4-乙氧基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙酸(0.4g,1.373mmol)。TLC(DCM/MeOH=10：1，Rf=0.2)：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.32-7.15(m,4H),5.78(s,1H),4.01-4.00(m,2H),3.59(s,2H),1.26-1.23(m,3H)；ES-LCMS m/z 292(M+H)。
步驟2：2-(4-(4-乙氧基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺
取含2-(4-(4-乙氧基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙酸(80mg,0.275mmol)、3-(三氟甲基)苯胺(44.3mg,0.275mmol)、HATU(125mg,0.330mmol)與DIEA(0.048mL,0.275mmol)之DMF(10mL)溶液於室溫下攪拌5h。LCMS分析顯示起始物已消失後，反應混合物減壓濃縮。殘質溶於DCM，使用H2O與鹽水洗滌。有機層蒸發至乾，產生之粗產物經製備性HPLC純化，產生純產物2-(4-(4-乙氧基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺(14.56mg,0.032mmol,12%產率)之黃色固體。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.03(br.s.,1H),7.77(d,J=8.2Hz,1H),7.69(s,1H),7.51(t,J=8.0Hz,1H),7.46-7.36(m,2H),7.31-7.24(m,2H),6.28(s,1H),4.24-4.19(m,2H),3.84(s,2H),1.41(t,J=6.8Hz,3H)；ES-LCMS：m/z 435.1(M+H)。
實例34：2-(4-(5-乙氧基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(3-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)乙醯胺鹽酸鹽
步驟1：4-甲基-1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑
在含1-氟-3-硝基-5-(三氟甲基)苯(500mg,2.391mmol)與K2CO3(496mg,3.59mmol)之DMF(3mL)溶液中一次添加全量4-甲基-1H-吡唑(196mg,2.391mmol)。然後於氮蒙氣下攪拌加熱混合物至110℃，並反應15h。LCMS分析顯示起始物已消失。真空排除溶劑。殘質溶於DCM(60mL)，使用H2O(20mL)與鹽水(20mL)洗滌。有機層經硫酸鈉脫水，過濾與濃縮，產生之粗產物經矽石管柱層析法純化(PE/EA=10/1至5/1)，產生純產物4-甲基-1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑(500mg,1.678mmol,70.2%產率)：1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.83(s,1H),8.46(s,1H),8.35(s,1H),8.30(s,1H),7.64(s,1H),2.18(s,3H)。ES-LCMS：m/z 272.2(M+H)。
步驟2：3-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺
在含4-甲基-1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑(560mg,2.065mmol)之MeOH(10mL)溶液中一次添加全量Pd/C(21.98mg,0.206mmol)。然後於H2蒙氣下攪拌12h。LCMS分析顯示起始物已消失。懸浮液通過寅氏鹽(Celite®)填料過濾，使用MeOH(2mL)洗滌濾塊。取合併之濾液濃縮至乾，產生之粗產物經製備性TLC純化(PE/EA=5/1,Rf=0.25)，產生純產物3-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺(280mg,1.158mmol,56.1%產率)。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 7.96(s,1H),7.52(s,1H),7.15(s,2H),6.82(s,1H),2.15(s,3H)。ES-LCMS：m/z 242.1(M+H)。
步驟3：2-(4-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苯甲基)氧)吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(3-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)乙醯胺
在含3-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺(160mg,0.663mmol)與2-(4-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苯甲基)氧)吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙酸(274mg,0.663mmol)之吡啶(8mL)溶液中分批添加T3P®(2111mg,3.32mmol)。然後於16℃下攪拌混合物1h。LCMS分析顯示起始物已消失。滴加10mL水至反應溶液中後，過濾混合物。使用水(20mL)洗滌濾塊，及真空乾燥，產生純產物2-(4-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苯甲基)氧)吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(3-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)乙醯胺(200mg,0.263mmol,39.7%產率)。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.24(s,1H),8.06(s,1H),7.96(d,J=2.0Hz,1H),7.87(s,1H),7.74(s,1H),7.57(s,1H),7.48-7.42(m,3H),7.40(d,J=9.0Hz,3H),6.91(d,J=8.8Hz,2H),5.37(s,2H),4.18-4.13(m,2H),3.86(s,2H),3.79(s,3H),2.16(s,3H),1.43(t,J=7.0Hz,3H)。ES-LCMS：m/z 635.1(M+H)。
步驟4：2-(4-(5-乙氧基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(3-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)乙醯胺鹽酸鹽
取含2-(4-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苯甲基)氧)吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(3-(4-甲 基-1H-吡唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)乙醯胺(160mg,0.252mmol)之TFA(8mL,10.38mmol)溶液於16℃下攪拌1h。LCMS分析顯示起始物已消失。真空排除溶劑。然後取粗產物經製備性HPLC純化(儀器：DB/管柱：ASB C18 150*25mm/移動相A：水+0.1% HCl/移動相B：MeCN/流速：25mL/min/梯度型態說明：53-83(B%))，產生純產物2-(4-(5-乙氧基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(3-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)乙醯胺鹽酸鹽(15.92mg,0.029mmol,11.46%產率)。1H NMR(400MHz,MeOD-d 4)：δ 8.22(s,1H),8.05(s,1H),7.87(s,1H),7.74(s,1H),7.57(s,1H),7.49-7.41(m,1H),7.39-7.35(m,3H),7.30(d,J=2.0Hz,1H),4.16-4.12(m,2H),3.84(s,2H),2.16(s,3H),1.47(t,J=7.0Hz,3H)。ES-LCMS：m/z 515.2(M+H)。
實例35：2-(4-(5-乙氧基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)乙醯胺鹽酸鹽
步驟1：3-甲基-1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑
在含1-氟-3-硝基-5-(三氟甲基)苯(500mg,2.391mmol)與K2CO3(496mg,3.59mmol)之DMF(10mL)溶液中一次添加全量3-甲基-1H-吡唑(196mg,2.391mmol)。然後於氮蒙氣下攪拌加熱混合物至110℃，並反應15h。LCMS分析顯示起始物已消失。真空排除溶劑，所得殘質溶於DCM(40mL)，使用 H2O(15mL)與鹽水(15mL)洗滌。有機層經硫酸鈉脫水，過濾與濃縮，產生之殘質經矽石管柱層析法純化(PE/EA=8/1至3/1)，產生純產物3-甲基-1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑(300mg,1.007mmol,42.1%產率)。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.84(s,1H),8.47(s,1H),8.41(d,J=2.4Hz,1H),8.35(s,1H),6.42(d,J=2.4Hz,1H),2.36(s,3H)。ES-LCMS：m/z 272.0(M+H)。
步驟2：3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺
在含3-甲基-1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑(300mg,1.106mmol)之MeOH(10mL)溶液中一次添加全量Pd/C(11.77mg,0.111mmol)。然後於氫蒙氣下攪拌混合物12h。LCMS分析顯示起始物已消失。懸浮液通過寅氏鹽(Celite®)填料過濾，使用MeOH(2mL)洗滌濾塊。取合併之濾液濃縮至乾，產生之粗產物經製備性TLC純化(PE/EA=5/1,Rf=0.35)，產生純產物3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺(300mg,1.045mmol,94%產率)。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.05(d,J=2.4Hz,1H),7.18-7.12(m,2H),6.82(s,1H),6.30(d,J=2.2Hz,1H),2.32(s,3H)。ES-LCMS：m/z 242.1(M+H)。
步驟3：2-(4-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苯甲基)氧)吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)乙醯胺
在含3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺(250mg,1.036mmol)與 2-(4-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苯甲基)氧)吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙酸(429mg,1.036mmol)之吡啶(5mL)溶液中分批添加T3P®(3298mg,5.18mmol)。於16℃下攪拌混合物1h。LCMS分析顯示起始物已消失。滴加10mL水至反應溶液中後，過濾混合物。使用水(20mL)洗滌濾塊，及真空乾燥，產生純產物2-(4-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苯甲基)氧)吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)乙醯胺(280mg,0.357mmol,34.5%產率)。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.25(s,1H),8.15(d,J=2.6Hz,1H),7.96(d,J=2.0Hz,1H),7.85(s,1H),7.75(s,1H),7.50-7.43(m,3H),7.41(d,J=9.0Hz,3H),6.92(d,J=8.8Hz,2H),6.36(d,J=2.4Hz,1H),5.37(s,2H),4.18-4.13(m,2H),3.86(s,2H),3.79(s,3H),2.34(s,3H),1.43(t,J=7.0Hz,3H)。ES-LCMS：m/z 635.1(M+H)。
步驟4：2-(4-(5-乙氧基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)乙醯胺鹽酸鹽
取含2-(4-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苯甲基)氧)吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)乙醯胺(220mg,0.347mmol)之TFA(8mL,10.38mmol)溶液於16℃下攪拌1h。LCMS分析顯示起始物已消失。真空排除溶劑。然後取粗產物經製備性HPLC純化(儀器：DB/管柱：ASB C18 150*25mm/移動相A：水+0.1% HCl/移動相B：MeCN/流速：25mL/min/梯度型態說明：53-83(B%))，產生純產物2-(4-(5-乙氧基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)乙醯胺鹽酸鹽(113mg,0.197mmol,56.8%產率)。1H NMR(400MHz,MeOD-d 4)： δ 8.24(s,1H),8.15(d,J=2.2Hz,1H),7.85(s,1H),7.74(s,1H),7.50-7.44(m,2H),7.43-7.37(m,3H),6.36(d,J=2.2Hz,1H),4.21-4.16(m,2H),3.85(s,2H),2.34(s,3H),1.48(t,J=6.8Hz,3H)。ES-LCMS：m/z 515.2(M+H)。
實例36：N-(3-(1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)苯基)-2-(4-(5-乙氧基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙醯胺鹽酸鹽
步驟1：3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)-5-(三氟甲基)苯胺
在含3-溴-5-(三氟甲基)苯胺(1g,4.17mmol)之1,4-二烷(12mL)混合物中添加4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-聯(1,3,2-二氧硼雜環戊烷)(1.164g,4.58mmol)、PdCl2(dppf)(0.305g,0.417mmol)與Cs2CO3(2.71g,8.33mmol)。於100℃與氮蒙氣下攪拌混合物2h。混合物過濾與濃縮，經矽石管柱層析法純化(PE/EA=5：1)。取由TLC判斷含有產物之所有溶離份(PE/EA=2：1，Rf=0.8)合併與濃縮，產生淡黃色固體之3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)-5-(三氟甲基)苯胺(800mg,2.369mmol,56.9%產率)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.27(s,1H),7.23(s,1H),7.03(s,1H),1.37(s,12H)。ES-LCMS m/z 287.9(M+H)。
步驟2：4-溴-1H-吡唑-1-羧酸第三丁基酯
在含4-溴-1H-吡唑(500mg,3.40mmol)之DCM(10mL)混合物中添加Boc2O(0.790mL,3.40mmol)與Et3N(0.948mL,6.80mmol)。於25℃下攪拌混合物1h。混合物濃縮，產生4-溴-1H-吡唑-1-羧酸第三丁基酯(800mg,2.91mmol,86%產率)。TLC(PE/EA=2：1，Rf=0.6)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.31(s,1H),7.77(s,1H),1.63(s,9H)。ES-LCMS m/z 148.0(M-Boc+H)。
步驟3：3-(1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)苯胺
在含3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)-5-(三氟甲基)苯胺(500mg,1.742mmol)之1,4-二烷(12mL)與水(3mL)混合物中添加4-溴-1H-吡唑-1-羧酸第三丁基酯(473mg,1.916mmol)、PdCl2(dppf)(127mg,0.174mmol)與Cs2CO3(1135mg,3.48mmol)。於100℃與氮蒙氣下攪拌混合物16h。混合物過濾與濃縮，經矽石管柱層析法純化(PE/EA=1：1)。取由TLC判斷含有產物之所有溶離份(PE/EA=1：1，Rf=0.2)合併與濃縮。隨後殘質經製備性TLC純化(DCM/MeOH=15：1，Rf=0.6)，產生黃色固體之3-(1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)苯胺(8mg,0.030mmol,1.7%產率)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.93(s.,2H),7.08(s,1H),7.06(s,1H),6.78(s,1H)。ES-LCMS m/z 228.1(M+H)。
步驟4：N-(3-(1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)苯基)-2-(4-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苯甲基)氧)吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙醯胺
在含2-(4-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苯甲基)氧)吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙酸(15mg,0.036mmol)之吡啶(3mL)混合物中添加3-(1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)苯胺(8.28mg,0.036mmol)與T3P®(EA溶合物)(0.5mL,0.036mmol)。於25℃下攪拌混合物1h。添加混合物至水中，與濃縮，產生N-(3-(1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)苯基)-2-(4-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苯甲基)氧)吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙醯胺(50mg,0.024mmol,66.3%產率)。TLC(DCM/MeOH=15：1，Rf=0.5)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.02(s,1H),7.82(s,1H),7.58(s,1H),7.37(s,2H),7.32-7.30(m,4H),7.25-7.23(m,2H),6.89-6.86(m,3H),5.36(s,2H),4.15-4.09(m,2H),3.83(s,2H),3.77(s,3H),1.46(t,J=6.8Hz,3H)。ES-LCMS m/z 621.2(M+H)。
步驟5：N-(3-(1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)苯基)-2-(4-(5-乙氧基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙醯胺鹽酸鹽
在含N-(3-(1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)苯基)-2-(4-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苯甲基)氧)吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙醯胺(50mg,0.081mmol)之DCM(10mL)混合物中添加TFA(1mL,12.98mmol)。於25℃下攪拌混合物2h。混合物濃縮，添加NH4OH(0.5mL)。然後濃縮反應殘質，及經製備性HPLC純化(管柱：ASB C18 150*25mm；移動相A：水+0.1% HCl；移動相B：MeCN；流速：25mL/min；梯度型態說明：40-70(B%))，產生灰白色固體之N-(3-(1H- 吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)苯基)-2-(4-(5-乙氧基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙醯胺鹽酸鹽(6.95mg,0.013mmol,15.9%產率)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.16(s,2H),8.06(s,1H),7.82(s,1H),7.62(s,1H),7.48-7.42(m,1H),7.41-7.34(m,3H),7.33(s,1H),4.15(q,J=7.2Hz,2H),3.84(s,2H),1.46(t,J=7.2Hz,3H)。ES-LCMS m/z 501.2(M+H)。TLC(DCM/MeOH=10：1，Rf=0.2)。
實例37：2-(4-(4-乙氧基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(6-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)吡啶-3-基)乙醯胺鹽酸鹽
步驟1：(1E,4Z)-7,7,7-三氟-5-羥基-1-甲氧基-6,6-二甲基庚-1,4-二烯-3-酮
在冷卻至0℃之含3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酸(10g,64.1mmol)之CHCl3(100mL)混合物中滴加草醯氯(7.29mL,83mmol)。混合物於70℃下攪拌4h。然後濃縮混合物。於氮蒙氣下，在冷卻至-78℃之含(E)-4-甲氧基丁-3-烯-2-酮(12.83g,128mmol)之THF(100mL)混合物中滴加LiHMDS(128mL,128mmol)。於-78℃下攪拌混合物1h。然後於-78℃下，在混合物中添加含3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙醯氯之THF(100mL)溶液。讓全部混合物歷經2小時升溫至室溫，使用NH4Cl(飽和水溶液，30mL)中止反應。真空排除THF。在混合物中添加H2O(80mL)，使用EA(100mL x 3)萃取。有機層使用鹽水(80mL)洗滌，經硫酸鈉脫水，過濾與濃縮。粗產物經矽石管柱層析法純化(PE/EA=2：1)。取由TLC判斷含有產物之所有溶離份(PE/EA=2：1，Rf= 0.5)合併，產生灰白色油狀物之(1E,4Z)-7,7,7-三氟-5-羥基-1-甲氧基-6,6-二甲基庚-1,4-二烯-3-酮(1g,3.36mmol,5.2%產率)：1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 15.90(s,1H),7.65(d,J=12.4Hz,1H),5.63(s,1H),5.33(d,J=12.4Hz,1H),3.74(s,3H),1.38(s,6H)。ES-LCMS m/z 239.1(M+H)。
步驟2：2-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)-4H-哌喃-4-酮
在含(1E,4Z)-7,7,7-三氟-5-羥基-1-甲氧基-6,6-二甲基庚-1,4-二烯-3-酮(1g,4.20mmol)之甲苯(5mL)混合物中添加TFA(0.647mL,8.40mmol)。於25℃下攪拌混合物16h。然後濃縮混合物，產生2-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)-4H-哌喃-4-酮(800mg,3.10mmol,73.9%產率)。TLC(PE/EA=1：1，Rf=0.2)：1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.12(d,J=6.0Hz,1H),6.53(d,J=2.4Hz,1H),6.39(dd,J=2.4,6.0Hz,1H),1.53(s,6H)。ES-LCMS m/z 207.1(M+H)。
步驟3：2-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)吡啶-4(1H)-酮
取含2-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)-4H-哌喃-4-酮(800mg,3.88mmol)之NH4OH(8mL,205mmol)混合物於90℃下攪拌1h。然後濃縮混合物，使用MeOH(20mL)磨製與過濾。濃縮濾液，及經矽石管柱層析法純化(DCM/MeOH=9：1)。取由TLC判斷含有產物之所有溶離份(DCM/MeOH=9：1，Rf=0.2)合併與濃縮，產生黃色油狀物之2-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)吡啶-4(1H)-酮(700mg,2.90mmol,74.7%產率)：1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 7.87(d,J=7.2Hz,1H),6.70(d,J=2.4Hz,1H),6.54(dd,J=2.4, 7.2Hz,1H),1.60(s,6H)。ES-LCMS m/z 206.1(M+H)。
步驟4：5-硝基-2-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)吡啶-4(1H)-酮
在含2-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)吡啶-4(1H)-酮(300mg,1.462mmol)之H2SO4(8mL,150mmol)混合物中添加硝酸(3.27mL,73.1mmol)。於90℃下攪拌混合物15h。然後添加混合物至冰水中，使用NaOH水溶液調成鹼性。混合物過濾。濃縮濾液，及經製備性TLC純化(DCM/MeOH=9：1，Rf=0.1)，產生淡黃色固體之5-硝基-2-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)吡啶-4(1H)-酮(100mg,0.380mmol,26.0%產率)：1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.82(s,1H),6.95(s,1H),1.64(s,6H)。ES-LCMS m/z 251.1(M+H)。
步驟5：4-溴-5-硝基-2-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)吡啶
在含5-硝基-2-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)吡啶-4(1H)-酮(100mg,0.400mmol)之DCE(10mL)混合物中添加磷醯三溴(138mg,0.480mmol)。於85℃下攪拌混合物1h。然後添加混合物至NaHCO3水溶液中。使用EA(50mL x 2)萃取混合物。合併之有機萃液使用鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水，過濾與濃縮，產生4-溴-5-硝基-2-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)吡啶(60mg,0.096mmol,24.0%產率)。TLC(PE/EA=10：1，Rf=0.6)：1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.74(s,1H),6.83(s,1H),1.54(s,6H)。ES-LCMS m/z 312.9(M+H)。
步驟6：4-溴-6-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)吡啶-3-胺
在含4-溴-5-硝基-2-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)吡啶(50mg,0.160mmol)之EtOH(10mL)混合物中添加氯化錫(II)二水合物(180mg,0.799mmol)。於85℃下攪拌混合物16h。然後添加混合物至NaHCO3水溶液中。使用EA(50mL x 2)萃取混合物。合併之有機萃液使用鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水，過濾與濃縮。粗產物經製備性TLC純化(PE/EA=2：1，Rf=0.5)，產生淡黃色固體之4-溴-6-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)吡啶-3-胺(30mg,0.090mmol,56.4%產率)：1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.05(s,1H),7.58(s,1H),1.56(s,6H)。ES-LCMS m/z 283.1(M+H)。
步驟7：N-(4-溴-6-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-2-(4-(4-乙氧基-6-((4-甲氧基苯甲基)氧)吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙醯胺
在含2-(4-(4-乙氧基-6-((4-甲氧基苯甲基)氧)吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙酸(30mg,0.073mmol)之吡啶(5mL)混合物中添加4-溴-6-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)吡啶-3-胺(20.64mg,0.073mmol)與T3P®(EA溶合物)(0.5mL,0.073mmol)。於25℃下攪拌混合物1h。混合物濃縮，經製備性TLC純化(DCM/MeOH=15：1，Rf=0.6)，產生淡黃色固體之N-(4-溴-6-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-2-(4-(4-乙氧基-6-((4-甲氧基苯甲基)氧)吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙醯胺(30mg,0.038mmol,51.7%產率)：1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.84(s,1H),7.99(s,1H),7.90(s,1H),7.46(d,J=7.6Hz,1H),7.40(d,J=8.4Hz,2H),7.33(d,J=9.6Hz,2H),6.94(d,J=8.4Hz,2H),6.48(s,1H), 5.30(s,2H),4.16(q,J=6.8Hz,2H),3.93(s,2H),3.82(s,3H),1.63(s,6H),1.40(t,J=7.0Hz,3H)。ES-LCMS m/z 678.0(M+H+2)。
步驟8：2-(4-(4-乙氧基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(6-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)吡啶-3-基)乙醯胺鹽酸鹽
在含N-(4-溴-6-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-2-(4-(4-乙氧基-6-((4-甲氧基苯甲基)氧)吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙醯胺(30mg,0.044mmol)之DCM(10mL)混合物中添加Pd/C(4mg,0.038mmol)。於25℃與H2蒙氣下攪拌混合物72h。混合物過濾與濃縮。粗產物經製備性HPLC純化(管柱：ASB C18 150*25mm；移動相A：水+0.1% HCl；移動相B：MeCN流速：25mL/min；梯度型態說明：45-75(B%))，產生灰白色固體之2-(4-(4-乙氧基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(6-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)吡啶-3-基)乙醯胺鹽酸鹽(7.91mg,0.015mmol,34.6%產率)。TLC(DCM/MeOH=9：1，Rf=0.2)：1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 9.08(d,J=2.0Hz,1H),8.32(dd,J=2.4,8.8Hz,1H),7.93(d,J=8.8Hz,1H),7.81(s,1H),7.44(t,J=8.0Hz,1H),7.34-7.27(m,2H),6.39(s,1H),4.25(q,J=7.2Hz,2H),3.89(s,2H),1.69(s,6H),1.41(t,J=7.2Hz,3H)。ES-LCMS m/z 478.1(M+H)。
實例38：N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(4-(4-乙氧基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙醯胺
步驟1：N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(4-(4-乙氧基-6-((4-甲氧基苯甲基)氧)-吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙醯胺
在含2-(4-(4-乙氧基-6-((4-甲氧基苯甲基)氧)吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙酸(1g,2.431mmol)與4-胺基-2-(三氟甲基)苯甲腈(0.452g,2.431mmol)之吡啶(3.93mL,48.6mmol)溶液中慢慢添加T3P®(4.64g,7.29mmol)。於室溫下攪拌混合物0.5h。使用H2O(10mL)中止反應，使用DCM(20mL x 5)萃取。合併之有機萃液脫水，過濾，及濃縮。經管柱層析法純化(PE/EA=5/1，Rf=0.6)，產生N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(4-(4-乙氧基-6-((4-甲氧基苯甲基)氧)吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙醯胺(870mg,1.351mmol,55.6%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3-d)：δ 8.02(s,1H),7.98(s,1H),7.77(d,J=8.8Hz,1H),7.41(d,J=8.4Hz,2H),7.30-7.45(m,5H),6.93(d,J=8Hz,2H),6.33(s,1H),5.33(d,J=8Hz,2H),4.09(q,J=6.8Hz,2H),3.83(s,5H),1.41(t,J=6.8Hz,3H)；LCMS(m/z)：580.0(M+H)。
步驟2：N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(4-(4-乙氧基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙醯胺
於0℃下，在含N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(4-(4-乙氧基-6-((4-甲氧基苯甲基)氧)吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙醯胺(870mg,1.501mmol)之DCM(10mL)溶液中添加TFA(1.157mL,15.01mmol)。於室溫下攪拌混合物1h。混合物 使用NH4OH(5mL,20%)鹼化至pH=8，過濾，產生之固體使用H2O(5mL)洗滌與乾燥，產生產物N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(4-(4-乙氧基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙醯胺(462.91mg,0.973mmol,64.8%產率)：1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.24(s,1H),7.96-8.05(m,1H),7.90-7.96(m,1H),7.36-7.40(m,2H),7.20-7.28(m,2H),6.00(s,1H),4.12(q,J=7.2Hz,2H),3.85(s,2H),1.38(t,J=7.2Hz,3H)：LCMS(m/z)：459.9(M+H)。
實例39：2-(4-(5-乙氧基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(3-(2-嗎啉基乙氧基)-5-(三氟甲基)苯基)乙醯胺
步驟1：4-(2-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯氧基)乙基)嗎啉
取含1-氟-3-硝基-5-(三氟甲基)苯(800mg,3.83mmol)、2-嗎啉基乙醇(552mg,4.21mmol)與K2CO3(1586mg,11.48mmol)之DMF(20mL)混合物於90℃下攪拌10h。濃縮混合物。在殘質中添加DCM(150mL)，攪拌混合物10min後，過濾。濃縮濾液。殘質經矽石管柱層析法純化(PE/EA=10：1~5：1)。取由TLC判斷含有產物之所有溶離份(PE/EA=5：1，Rf=0.6)合併與濃縮，產生黃色固體之4-(2-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯氧基)乙基)嗎啉(600mg,1.780mmol,46.5%產率)：1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.02(s,1H),7.87(s,1H),7.43(s,1H),4.16(t,J=5.6Hz,2H),3.72-3.63(m,4H),2.79(t,J=5.6Hz,2H), 2.58-2.47(m,4H)。ES-LCMS m/z：321(M+H)。
步驟2：3-(2-嗎啉基乙氧基)-5-(三氟甲基)苯胺
於氮蒙氣下，在含4-(2-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯氧基)乙基)嗎啉(600mg,1.873mmol)之MeOH(50mL)混合物中添加Pd/C(19.94mg,0.187mmol)。於H2蒙氣與25℃下攪拌混合物5h。混合物過濾，及濾液濃縮，產生黃色油狀物之3-(2-嗎啉基乙氧基)-5-(三氟甲基)苯胺(500mg,1.490mmol,80%產率)：1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 6.52(d,J=9.2Hz,2H),6.35(s,1H),4.12-4.02(m,2H),3.82(s,2H),3.76-3.66(m,4H),2.78(t,J=5.6Hz,2H),2.57(d,J=4.0Hz,4H)。ES-LCMS m/z：291(M+H)。
步驟3：2-(4-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苯甲基)氧)吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(3-(2-嗎啉基-乙氧基)-5-(三氟甲基)苯基)乙醯胺
在含2-(4-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苯甲基)氧)吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙酸(70.9mg,0.172mmol)與3-(2-嗎啉基乙氧基)-5-(三氟甲基)苯胺(50mg,0.172mmol)之吡啶(5mL)混合物中滴加T3P®(50% in EA,0.3mL)，於25℃下攪拌混合物1h。混合物使用冷水(20mL)中止反應，使用DCM/MeOH(10：1,v/v,20mL x 3)萃取。有機層經硫酸鈉脫水，與濃縮，產生灰白色固體之2-(4-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苯甲基)氧)吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(3-(2-嗎啉基乙氧基)-5-(三氟甲基)苯基)乙醯胺(80mg,0.111mmol,64.5%產率)：1H NMR(400 MHz,CD3OD)：δ 7.94(d,J=1.8Hz,1H),7.54(s,1H),7.48(s,1H),7.45-7.35(m,6H),6.95-6.88(m,3H),5.35(s,2H),4.20-4.10(m,4H),3.80(s,2H),3.78(s,3H),3.73-3.66(m,4H),2.81(t,J=5.4Hz,2H),2.59(d,J=4.2Hz,4H),1.41(t,J=6.8Hz,3H)。ES-LCMS m/z：684(M+H)。
步驟4：2-(4-(5-乙氧基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(3-(2-嗎啉基乙氧基)-5-(三氟甲基)苯基)乙醯胺
取含2-(4-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苯甲基)氧)吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(3-(2-嗎啉基乙氧基)-5-(三氟甲基)苯基)乙醯胺(80mg,0.117mmol)與TFA(10mL,10% DCM溶液)混合物於25℃下攪拌2h。濃縮混合物。在殘質中添加NH3(6mol/L之MeOH溶液，1mL)與濃縮。殘質經製備性TLC純化(DCM/MeOH=15：1，Rf=0.4)，產生灰白色固體之2-(4-(5-乙氧基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(3-(2-嗎啉基乙氧基)-5-(三氟甲基)苯基)乙醯胺(35.72mg,0.061mmol,51.7%產率)：1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 7.59(s,1H),7.46(s,1H),7.43-7.37(m,1H),7.36-7.30(m,2H),7.29(d,J=2.0Hz,1H),7.21(d,J=2.0Hz,1H),6.96(s,1H),4.23(t,J=5.2Hz,2H),4.11(q,J=6.8Hz,2H),3.79(s,2H),3.78-3.69(m,4H),3.02-3.00(m,2H),2.80-2.79(m,4H),1.45(t,J=6.8Hz,3H)。ES-LCMS m/z：564(M+H)。
實例40：2-(4-(4-乙氧基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(3-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)異唑-5-基)乙醯胺
步驟1：2-(4-(4-乙氧基-6-((4-甲氧基苯甲基)氧)吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(3-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)異唑-5-基)乙醯胺
在含2-(4-(4-乙氧基-6-((4-甲氧基苯甲基)氧)吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙酸(1.060g,2.58mmol)與3-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)異唑-5-胺(0.5g,2.58mmol)之吡啶(20mL)混合物中滴加T3P®(50% EA溶液，5mL,2.58mmol)，於25℃下攪拌1h。混合物倒至攪拌中之冷水(100mL)中。攪拌混合物0.5h，靜置10h。過濾所得固體，使用H2O(200mL x 3)與TBME(200mL x 2)洗滌，及真空乾燥，產生灰白色固體2-(4-(4-乙氧基-6-((4-甲氧基苯甲基)氧)吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(3-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)異唑-5-基)乙醯胺(1.5g,2.298mmol,89%產率)：1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 7.96(s,1H),7.40-7.32(m,3H),7.28(d,J=9.6Hz,2H),6.91(d,J=8.8Hz,2H),6.45(s,1H),6.38(s,1H),5.27(s,2H),4.12(q,J=7.2Hz,2H),3.83(s,2H),3.79(s,3H),1.53(s,6H),1.37(t,J=6.8Hz,3H)。ES-LCMS m/z：588(M+H)。
步驟2：2-(4-(4-乙氧基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(3-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)異唑-5-基)乙醯胺
在含2-(4-(4-乙氧基-6-((4-甲氧基苯甲基)氧)吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(3-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)異唑-5-基)乙醯胺(1.5g,2.55mmol)之DCM(20mL)懸浮液中滴加TFA(2mL,26.9mmol)。於25℃下攪拌混合物2h。然後濃縮混合物。在殘質中滴加H2O(50mL)，使用飽和Na2CO3溶液中和，調整至pH=7.5。過濾沉澱，使用H2O(50mL x 3)洗滌，及真空乾燥。在固體中添加PE/EA(3：1,v/v,30mL)，攪拌0.5h。過濾固體，使用PE/EA(3：1,v/v,30mL x 2)洗滌。固體再溶於DCM/MeOH(20：1,v/v,50mL)後，真空濃縮至最少量溶劑(約10mL)。過濾固體，使用CH3CN(10mL x 2)洗滌，及真空乾燥。殘質再溶於DCM/MeOH(10：1,v/v,50mL)與真空濃縮，產生白色固體之2-(4-(4-乙氧基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(3-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)異唑-5-基)乙醯胺(440mg,0.938mmol,36.7%產率)：1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 7.39-7.36(m,1H),7.36-7.30(m,1H),7.25-7.18(m,2H),6.37(s,1H),5.99(s,1H),4.11(q,J=7.2Hz,2H),3.82(s,2H),1.53(s,6H),1.37(t,J=6.8Hz,3H)。ES-LCMS m/z：468(M+H)；CHN分析報告：平均值(%)：N：8.717；C：55.32；H：4.672。
實例41：2-(4-(5-乙氧基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(1-甲基-3-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)-1H-吡唑-5-基)乙醯胺鹽酸鹽
步驟1：5,5,5-三氟-4,4-二甲基-3-側氧基戊腈
在-78℃之含乙腈(3.22g,44.1mmol)之THF(60mL)混合物中添加n-BuLi(17.63mL,44.1mmol)。於-30℃下攪拌混合物0.5h。然後在混合物中滴加3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酸甲基酯(5g,29.4mmol)。再攪拌混合物1h。混合物使用飽和NH4Cl溶液(50mL)中止反應，及使用EA(100mL x 2)萃取。有機層經硫酸鈉脫水，過濾與濃縮，產生黃色油狀物之5,5,5-三氟-4,4-二甲基-3-側氧基戊腈(3g,16.75mmol,57.0%產率)：1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 3.75(s,2H),1.40(s,6H)。
步驟2：1-甲基-3-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)-1H-吡唑-5-胺
在含5,5,5-三氟-4,4-二甲基-3-側氧基戊腈(1g,5.58mmol)之EtOH(10mL)混合物中添加甲基肼(3.33g,28.9mmol)與濃HCl(0.5mL)。然後於100℃下攪拌混合物18h。然後濃縮混合物，產生之殘質分溶於DCM(20mL)與H2O(10mL)之間，使用DCM(20mL x 2)萃取。合併之有機萃液使用鹽水(20mL)洗滌，經硫酸鈉脫水，過濾與濃縮。粗產物經矽石管柱層析法純化(40% EA：60% PE,12g矽石管柱)。取由TLC判斷含有產物之所有溶離份(EA：PE=1：2,Rf=0.2)合併與濃縮，產生白色固體之1-甲基-3-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)-1H-吡唑-5-胺(500mg,2.293mmol,41.1%產率)：1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 5.48(s,1H),3.56(s,3H),1.42(s,6H)。ES-LCMS m/z 208(M+H)。
步驟3：2-(4-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苯甲基)氧)吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(1-甲基-3-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)-1H-吡唑-5-基)乙醯胺
於25℃下，在含2-(4-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苯甲基)氧)吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙酸(150mg,0.365mmol)、1-甲基-3-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)-1H-吡唑-5-胺(83mg,0.401mmol)之吡啶(3mL)混合物中添加T3P®(EA溶合物)(0.3mL,0.365mmol)。然後攪拌混合物2h，濃縮混合物，產生之殘質分溶於DCM(20mL)與H2O(10mL)之間，使用DCM(20mL x 2)萃取。合併之有機萃液使用鹽水(20mL)洗滌，經硫酸鈉脫水，過濾與濃縮，產生白色固體之2-(4-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苯甲基)氧)吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(1-甲基-3-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)-1H-吡唑-5-基)乙醯胺(150mg,0.225mmol,61.7%產率)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.52(d,J=4.4Hz,1H),7.94(d,J=2.0Hz,1H),7.44-7.41(m,3H),7.39(d,J=8.8Hz,2H),6.90(d,J=8.8Hz,2H),6.27(s,1H),5.35(s,2H),4.13(q,J=7.1Hz,2H),3.83(s,2H),3.78(s,3H),3.72-3.67(m,3H),1.47(s,6H),1.41(t,J=7.0Hz,3H)。ES-LCMS m/z 601(M+H)。
步驟4：2-(4-(5-乙氧基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(1-甲基-3-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)-1H-吡唑-5-基)乙醯胺鹽酸鹽
取含2-(4-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苯甲基)氧)吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(1-甲基-3-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)-1H-吡唑-5-基)乙醯胺(150mg,0.250mmol)之TFA▪DCM(溶合物)(10mL,10%)混合物於25℃下攪拌0.5h。然後濃縮混合物，產生之殘質經製備性HPLC純化(管柱：ASB C18 150*25mm/移動相A：水(水+0.1% HCl)/移動相B：乙腈/梯度：37-67(B%)/流速：25mL/min/操作時間：15min)，產生2-(4-(5-乙氧基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-氟 苯基)-N-(1-甲基-3-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)-1H-吡唑-5-基)乙醯胺鹽酸鹽(83.1mg,0.160mmol,63.9%產率)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.48-7.41(m,1H),7.39(s,1H),7.37(d,J=3.5Hz,1H),7.33(d,J=2.0Hz,1H),7.26(d,J=2.0Hz,1H),6.29(s,1H),4.15(q,J=7.0Hz,2H),3.86(s,2H),3.73(s,3H),1.51(s,6H),1.50-1.45(m,3H)。ES-LCMS m/z 481(M+H)。
實例42：2-(4-(5-乙氧基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(3-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)-1H-吡唑-5-基)乙醯胺鹽酸鹽
步驟1：5,5,5-三氟-4,4-二甲基-3-側氧基戊腈
在-78℃之含乙腈(3.22g,44.1mmol)之THF(60mL)混合物中添加n-BuLi(17.63mL,44.1mmol,2.5mol/L)。於-30℃下攪拌混合物0.5h。然後在混合物中滴加3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酸甲基酯(5g,29.4mmol)。然後再攪拌混合物1h。混合物使用飽和NH4Cl溶液(50mL)中止反應，使用EA(100mL x 2)萃取。有機層經硫酸鈉脫水，過濾與濃縮，產生黃色油狀物粗產物之5,5,5-三氟-4,4-二甲基-3-側氧基戊腈(3g,16.75mmol,57.0%產率)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 3.75(s,2H),1.40(s.,6H)。
步驟2：3-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)-1H-吡唑-5-胺
在含5,5,5-三氟-4,4-二甲基-3-側氧基戊腈(2g,11.16mmol)之EtOH(10mL) 混合物中添加肼(1.263g,33.5mmol)與濃HCl(0.5mL)。然後於100℃下攪拌混合物18h。然後濃縮混合物，產生之殘質分溶於DCM(20mL)與H2O(10mL)之間，及使用DCM(20mL x 2)萃取。合併之有機萃液使用鹽水(20mL)洗滌，經硫酸鈉脫水，過濾與濃縮。粗產物經矽石管柱層析法純化(100% EA,12g矽石管柱)。取由TLC判斷含有產物之所有溶離份(EA,Rf=0.3)合併與濃縮，產生灰白色油狀物之3-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)-1H-吡唑-5-胺(500mg,2.459mmol,22.03%產率)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 5.58(s,1H),1.47(s,6H)。ES-LCMS m/z 194(M+H)。
步驟3：2-(4-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苯甲基)氧)吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(3-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)-1H-吡唑-5-基)乙醯胺
於25℃下，在含2-(4-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苯甲基)氧)吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙酸(100mg,0.243mmol)與3-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)-1H-吡唑-5-胺(51.6mg,0.267mmol)之吡啶(3mL)混合物中添加T3P®(EA溶合物)(0.3mL,0.243mmol)。然後攪拌混合物2h，濃縮混合物，產生之殘質分溶於DCM(20mL)與H2O(10mL)之間，使用DCM(20mL x 2)萃取。合併之有機萃液使用鹽水(20mL)洗滌，經硫酸鈉脫水，過濾與濃縮，產生白色固體之2-(4-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苯甲基)氧)吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(3-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)-1H-吡唑-5-基)乙醯胺(100mg,0.102mmol,42.1%產率)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.52(d,J=4.2Hz,1H),7.93(d,J=2.0Hz,1H),7.48-7.33(m,6H),6.90(d,J=8.6Hz,2H),5.35(s,2H),4.19-4.09(m,2H),3.78(s,3H),3.70-3.63(m,2H),1.54-1.36(m,9H)。ES-LCMS m/z 587(M+H)。
步驟4：2-(4-(5-乙氧基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(3-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)-1H-吡唑-5-基)乙醯胺鹽酸鹽
取含2-(4-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苯甲基)氧)吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(3-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)-1H-吡唑-5-基)乙醯胺(100mg,0.170mmol)之TFA▪DCM(溶合物)(10mL,10%)混合物於25℃下攪拌0.5h。然後濃縮混合物，產生之殘質經製備性HPLC純化(管柱：ASB C18 150*25mm/移動相A：水(水+0.1% HCl)/移動相B：乙腈/梯度：33-63(B%)/流速：25mL/min/操作時間：15min)，產生白色固體之2-(4-(5-乙氧基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(3-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)-1H-吡唑-5-基)乙醯胺鹽酸鹽(43.33mg,0.084mmol,49.2%產率)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.81(s,1H),10.68(s,1H),7.46-7.28(m,5H),7.11(d,J=2.0Hz,1H),6.41(s,1H),4.03(q,J=6.8Hz,2H),3.66(s,2H),1.45(s,6H),1.32(t,J=6.9Hz,3H)。ES-LCMS m/z 467(M+H)。
實例43：N-(4-(2,2-二氟-3-羥基丙基)-3-(三氟甲基)苯基)-2-(4-(5-乙氧基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙醯胺
步驟1：2,2-二氟-3-(2-(三氟甲基)苯基)丙酸乙基酯
於室溫下，在含1-(溴甲基)-2-(三氟甲基)苯(0.5g,2.092mmol)之DMSO(10mL)混合物中添加2,2-二氟-2-碘乙酸乙基酯(0.410mL,2.000mmol)與銅(0.439g,6.90mmol)。於20℃下攪拌混合物10h。混合物使用EA萃取，使用鹽水洗滌，取有機層濃縮，產生2,2-二氟-3-(2-(三氟甲基)苯基)丙酸乙基酯(320mg,0.981mmol,46.9%產率)：1H NMR(400MHz,CD3OD-d4)δ 7.72(d,J=7.8Hz,1H),7.60-7.45(m,3H),4.26(d,J=7.1Hz,2H),3.63(t,J=16.9Hz,2H),1.24(t,J=7.2Hz,3H)。
步驟2：2,2-二氟-3-(4-硝基-2-(三氟甲基)苯基)丙酸乙基酯
於室溫下，在含2,2-二氟-3-(2-(三氟甲基)苯基)丙酸乙基酯(250mg,0.886mmol)之H2SO4(5mL)混合物中添加硝基過氧酸鉀(99mg,0.974mmol)。於20℃下攪拌混合物2h。TLC(PE/EA=5：1，Rf=0.6)顯示反應已完成。混合物倒至冰-水中。混合物使用EA(10mL x 3)萃取，使用水洗滌。取有機層濃縮，產生2,2-二氟-3-(4-硝基-2-(三氟甲基)苯基)丙酸乙基酯(230mg,0.643mmol,72.6%產率)：1H NMR(400MHz,CD3OD-d4)δ 8.56(d,J=2.2Hz,1H),8.48(dd,J=2.4,8.6Hz,1H),7.86(d,J=8.6Hz,1H),4.31(q,J=7.1Hz,2H),3.80(t,J=17.0Hz,2H),1.29(t,J=7.2Hz,3H)。
步驟3：3-(4-胺基-2-(三氟甲基)苯基)-2,2-二氟丙酸乙基酯
於氮蒙氣下，在含2,2-二氟-3-(4-硝基-2-(三氟甲基)苯基)丙酸乙基酯(220mg,0.672mmol)之MeOH(10mL)混合物中添加Pd/C(71.6mg,0.672mmol)。然後 於H2蒙氣下攪拌混合物1h。LCMS與TLC(PE/EA=5：1，Rf=0.3)顯示反應已完成。混合物過濾，濾液濃縮，產生3-(4-胺基-2-(三氟甲基)苯基)-2,2-二氟丙酸乙基酯(190mg,0.573mmol,85%產率)：1H NMR(400MHz,CD3OD-d4)δ 7.15(s,1H),6.97(d,J=2.2Hz,1H),6.81(dd,J=2.1,8.4Hz,1H),4.24(q,J=7.1Hz,2H),3.42(t,J=16.8Hz,2H),1.24(t,J=7.1Hz,3H)。ES-LCMS m/z 298(M+H)。
步驟4：3-(4-(2-(4-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苯甲基)氧)吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙醯胺基)-2-(三氟甲基)苯基)-2,2-二氟丙酸乙基酯
在含2-(4-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苯甲基)氧)吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙酸(150mg,0.365mmol)之吡啶(2mL)混合物中添加3-(4-胺基-2-(三氟甲基)苯基)-2,2-二氟丙酸乙基酯(108mg,0.365mmol)與T3P®(EA溶合物)(464mg,0.729mmol)。於20℃下攪拌混合物1h。LCMS與TLC(PE/EA=1：1，Rf=0.5)顯示反應已完成。混合物濃縮，然後使用TLC純化(PE/EA=1：1，Rf=0.5)，產生3-(4-(2-(4-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苯甲基)氧)吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙醯胺基)-2-(三氟甲基)苯基)-2,2-二氟丙酸乙基酯(120mg,0.150mmol,41.2%產率)：1H NMR(400MHz,CD3OD-d4)δ 8.08-8.02(m,1H),7.94(d,J=2.0Hz,1H),7.78(s,1H),7.54-7.33(m,7H),6.90(d,J=8.8Hz,2H),5.35(s,2H),4.26(q,J=7.3Hz,2H),4.13(q,J=7.1Hz,2H),3.81(s,2H),3.78(s,3H),3.63-3.52(m,2H),1.41(t,J=7.1Hz,3H),1.25(t,J=7.2Hz,3H)；ES-LCMS m/z 691(M+H)。
步驟5：N-(4-(2,2-二氟-3-羥基丙基)-3-(三氟甲基)苯基)-2-(4-(5-乙氧基 -6-((4-甲氧基苯甲基)氧)吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙醯胺
於0℃下，在含3-(4-(2-(4-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苯甲基)氧)吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙醯胺基)-2-(三氟甲基)苯基)-2,2-二氟丙酸乙基酯(100mg,0.145mmol)之THF(5mL)混合物中添加LAH(5.50mg,0.145mmol)。攪拌混合物1h。LCMS與TLC(PE/EA=1：1，Rf=0.2)顯示反應已完成。使用水(0.3mL)中止反應。混合物過濾，及濾液濃縮，產生N-(4-(2,2-二氟-3-羥基丙基)-3-(三氟甲基)苯基)-2-(4-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苯甲基)氧)吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙醯胺(80mg,0.104mmol,71.6%產率)：1H NMR(400MHz,CD3OD-d4)δ 8.01(s,1H),7.94(d,J=2.0Hz,1H),7.77(d,J=8.6Hz,1H),7.52(d,J=8.8Hz,1H),7.47-7.27(m,6H),6.90(d,J=8.8Hz,2H),5.35(s,2H),4.22-4.11(m,2H),3.82-3.75(m,3H),3.67(t,J=13.0Hz,2H),3.47-3.37(m,2H),3.37-3.34(m,2H),1.41(t,J=7.1Hz,3H)。ES-LCMS m/z 649(M+H)。
步驟6：N-(4-(2,2-二氟-3-羥基丙基)-3-(三氟甲基)苯基)-2-(4-(5-乙氧基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙醯胺
在含N-(4-(2,2-二氟-3-羥基丙基)-3-(三氟甲基)苯基)-2-(4-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苯甲基)氧)吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙醯胺(50mg,0.077mmol)之DCM(5mL)混合物中添加TFA(0.012mL,0.154mmol)。於20℃下攪拌混合物1h。LCMS顯示反應已完成。混合物濃縮，產生之粗產物經製備性HPLC純化(管柱：ASB C18 150*25mm；移動相A：水+0.1% HCl；移動相B： MeCN；流速：25mLl/min；梯度型態說明：26-56(B%))，產生N-(4-(2,2-二氟-3-羥基丙基)-3-(三氟甲基)苯基)-2-(4-(5-乙氧基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙醯胺(16.72mg,0.032mmol,41.0%產率)：1H NMR(400MHz,CD3OD-d4)δ 8.01(s,1H),7.76(d,J=8.4Hz,1H),7.52(d,J=8.4Hz,1H),7.40(d,J=7.5Hz,1H),7.36-7.26(m,3H),7.23(s,1H),4.12(d,J=7.1Hz,2H),3.80(s,2H),3.68(t,J=12.8Hz,2H),3.41(t,J=17.1Hz,2H),1.45(t,J=6.9Hz,3H)。ES-LCMS m/z 529(M+H)。
實例44：N-(3-(2H-四唑-5-基)-5-(三氟甲基)苯基)-2-(4-(5-乙氧基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙醯胺
步驟1：3-硝基-5-(三氟甲基)苯甲醯氯
於20℃下，在含3-硝基-5-(三氟甲基)苯甲酸(2g,8.51mmol)之DCM(30mL)混合物中添加SOCl2(1.242mL,17.0lmmol)。於20℃下攪拌混合物2h。TLC(PE/EA=2：1，Rf=0.3)顯示反應已完成。混合物濃縮，產生3-硝基-5-(三氟甲基)苯甲醯氯(1.8g,6.50mmol,76%產率)。
步驟2：3-硝基-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
於20℃下，在含3-硝基-5-(三氟甲基)苯甲醯氯(1.8g,7.10mmol)之THF(20 mL)混合物中添加NH4OH(2.96mL,21.30mmol)。於20℃下攪拌混合物12h。LCMS顯示反應已完成。混合物使用EA萃取，使用水洗滌，及濃縮，產生3-硝基-5-(三氟甲基)苯甲醯胺(1.5g,5.86mmol,83%產率)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.91(s,1H),8.62(br.s,2H),8.53(s,1H),7.93(s.,1H)。ES-LCMS m/z 235(M+H)。
步驟3：3-硝基-5-(三氟甲基)苯甲腈
於20℃下，在含3-硝基-5-(三氟甲基)苯甲醯胺(1.5g,6.41mmol)之DCM(20mL)混合物中添加Et3N(1.314mL,9.61mmol)與三氟乙酸酸酐(1.357mL,9.61mmol)。於20℃下攪拌混合物2h。TLC(PE/EA=3：1，Rf=0.6)顯示反應已完成。濃縮反應，產生之粗產物經管柱層析法純化(PE/EA=3：1，Rf=0.6)，產生3-硝基-5-(三氟甲基)苯甲腈(1.2g,5.14mmol,80%產率)：1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ 8.71(s,2H),8.24(s,1H)。
步驟4：5-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)-2H-四唑
於室溫下，在含3-硝基-5-(三氟甲基)苯甲腈(400mg,1.851mmol)之DMF(20mL)混合物中添加疊氮化鈉(361mg,5.55mmol)。於120℃下攪拌混合物一夜。LCMS顯示反應已完成。使用水中止反應。混合物使用EA(20mL x 3)萃取，使用水洗滌，及濃縮，產生5-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)-2H-四唑(220mg,0.743mmol,40.1%產率)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.03(s,1H),8.73(s,1H),8.66(s,1H),7.92(s,1H)。ES-LCMS m/z 260(M+H)。
步驟5：3-(2H-四唑-5-基)-5-(三氟甲基)苯胺
於氮蒙氣下，在含5-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)-2H-四唑(220mg,0.849mmol)之MeOH(10mL)混合物中添加Pd/C(45.2mg,0.424mmol)。於20℃與H2蒙氣下攪拌混合物1h。LCMS顯示反應已完成。過濾混合物，及濃縮濾液，產生3-(2H-四唑-5-基)-5-(三氟甲基)苯胺(200mg,0.781mmol,92%產率)：1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 7.96(s,1H),7.71(s,1H),7.32(s,1H)。ES-LCMS(m/z)230(M+H)。
步驟6：N-(3-(2H-四唑-5-基)-5-(三氟甲基)苯基)-2-(4-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苯甲基)氧)吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙醯胺
在含2-(4-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苯甲基)氧)吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙酸(100mg,0.243mmol)之吡啶(10mL)混合物中添加3-(2H-四唑-5-基)-5-(三氟甲基)苯胺(55.7mg,0.243mmol)與T3P®(EA溶合物)(220mg,0.346mmol)。於20℃下攪拌混合物1h。LCMS顯示反應已完成。加冰-水中止反應。混合物濃縮，產生之粗產物經TLC純化，產生N-(3-(2H-四唑-5-基)-5-(三氟甲基)苯基)-2-(4-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苯甲基)氧)吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙醯胺(75mg,0.104mmol,42.9%產率)：1H NMR(400MHz,CD3OD-d4)δ 8.62(d,J=4.4Hz,2H),8.04(d,J=1.5Hz,1H),7.94(s,1H),7.61(dd,J=6.1,7.8Hz,2H),7.38(d,J=8.6Hz,3H),6.92-6.85(m,3H),5.35(s,2H),4.15(d,J=6.8Hz,2H), 3.77(s,2H),3.38-3.33(m,3H),1.30-1.18(m,3H)。ES-LCMS m/z 623(M+H)。
步驟7：N-(3-(2H-四唑-5-基)-5-(三氟甲基)苯基)-2-(4-(5-乙氧基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙醯胺
在含N-(3-(2H-四唑-5-基)-5-(三氟甲基)苯基)-2-(4-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苯甲基)氧)吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙醯胺(30mg,0.048mmol)之DCM(5mL)混合物中添加TFA(7.42μL,0.096mmol)。於20℃下攪拌混合物1h。LCMS顯示反應已完成。混合物濃縮，產生之粗產物經製備性HPLC純化(管柱：ASB C18 150*25mm；移動相A：水+0.1% HCl；移動相B：MeCN流速：25mLl/min；梯度型態說明：30-66(B%))，產生N-(3-(2H-四唑-5-基)-5-(三氟甲基)苯基)-2-(4-(5-乙氧基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙醯胺(5.12mg,10.01μmol,20.8%產率)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.83(br.s.,1H),11.33(s,1H),10.85(s,1H),8.69-8.57(m,1H),8.21(s,1H),8.01(s,1H),7.47(d,J=11.7Hz,1H),7.42-7.27(m,3H),7.12(br.s.,1H),4.03(d,J=6.8Hz,2H),3.79(s,2H),1.31(t,J=6.8Hz,3H)。ES-LCMS m/z 503(M+H)。
實例45：2-(4-(5-乙氧基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)苯基)乙醯胺鹽酸鹽
步驟1：1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑
取含4-溴-1-甲基-1H-吡唑(2g,12.42mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-聯(1,3,2-二氧硼雜環戊烷)(3.47g,13.66mmol)、KOAc(2.438g,24.84mmol)、PdCl2(dppf)(0.909g,1.242mmol)之1,4-二烷(20mL)懸浮液於氮蒙氣下加熱至100℃5h。混合物濃縮，產生之殘質使用DCM(15mL x 2)萃取。有機萃液使用鹽水(20mL)洗滌，經硫酸鈉脫水，過濾與濃縮後，粗產物經矽石管柱層析法純化(10% EA：90%石油醚，4g矽石管柱)。取由TLC判斷含有產物之所有溶離份(EA：石油醚=1：1，Rf=0.3)合併與濃縮，產生黃色固體之1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑(700mg,3.36mmol,27.1%產率)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.77(s,1H),7.66(s,1H),3.92(s,3H),1.32(s,12H)。ES-LCMS m/z 209(M+H)。
步驟2：1-甲基-4-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑
取含1-溴-3-硝基-5-(三氟甲基)苯(1g,3.70mmol)之1,4-二烷(12mL)與水(4mL)懸浮液加至含1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑(0.771g,3.70mmol)之1,4-二烷(12mL)與水(4mL)溶液中。添加PdCl2(dppf)(0.271g,0.370mmol)與Cs2CO3(2.413g,7.41mmol)，於100℃下加熱混合物20min。冷卻混合物冷卻至室溫。然後濃縮該溶液，及分溶於EA與飽和NaHCO3溶液之間。合併之有機萃液使用鹽水洗滌，經硫酸鎂 脫水，過濾與濃縮。粗產物經矽石管柱層析法純化(PE/EA=1：1)。取由TLC判斷含有產物之所有溶離份(PE/EA=5：1，Rf=0.3)合併與濃縮，產生淡黃色固體之1-甲基-4-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑(300mg,1.106mmol,29.9%產率)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.47(s,1H),8.31(s,1H),7.99(s,1H),7.89(s,1H),7.81(s,1H),4.01(s,3H)。ES-LCMS m/z 272(M+H)。
步驟3：3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)苯胺
在含1-甲基-4-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑(300mg,1.106mmol)之MeOH(10mL)懸浮液中添加Pd/C(118mg,1.106mmol)。混合物於40psi與28℃下之H2蒙氣下氫化12h。然後過濾溶液，與濃縮，產生3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)苯胺(240mg,0.995mmol,90%產率)。TLC(PE/EA=1：1，Rf=0.3)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.98(s,1H),7.81(s,1H),7.16(d,J=7.3Hz,2H),6.88(s,1H),3.92(s,3H)。ES-LCMS m/z 242(M+H)。
步驟4：2-(4-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苯甲基)氧)吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)苯基)乙醯胺
於27℃與氮蒙氣下，在含2-(4-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苯甲基)氧)吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙酸(100mg,0.243mmol)與3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)苯胺(58.6mg,0.243mmol)之吡啶(2mL)溶液中添加T3P®(0.5mL, 0.243mmol)。於27℃下攪拌混合物30min。LCMS顯示反應已完成。然後取混合物加至冰(5g)上。混合物濃縮，產生殘質。殘質經製備性TLC純化(DCM/MeOH=10：1，Rf=0.6)，產生淡黃色固體之2-(4-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苯甲基)氧)吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)苯基)乙醯胺(138mg,0.217mmol,89%產率)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.09-7.93(m,2H),7.87-7.76(m,2H),7.69-7.52(m,2H),7.49-7.33(m,4H),7.23(dd,J=7.8,16.4Hz,2H),6.91(d,J=7.9Hz,1H),6.72(d,J=8.4Hz,1H),5.38-5.15(m,2H),4.15(d,J=7.1Hz,2H),3.94-3.60(m,8H),1.42(t,J=6.8Hz,3H)。ES-LCMS m/z 635(M+H)。
步驟5：2-(4-(5-乙氧基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)苯基)乙醯胺鹽酸鹽
取TFA溶液(10% DCM溶液，10mL)加至含2-(4-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苯甲基)氧)吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)苯基)乙醯胺(138mg,0.217mmol)之DCM(5mL)懸浮液中。混合物於26℃下攪拌3h。然後在40℃至45℃之間濃縮溶液。粗產物經製備性HPLC純化(儀器：DC/管柱：ASB C18 150*25mm/移動相A：水+0.1% HCl/移動相B：MeCN/流速：25mL/min/梯度型態說明：18-38(B%))，產生灰白色固體之2-(4-(5-乙氧基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)苯基)乙醯胺鹽酸鹽(31.5mg,0.057mmol,26.3%產率)。TLC(DCM/MeOH=10：1，Rf=0.6)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.22(s,1H), 8.11-8.02(m,2H),7.84(s,1H),7.73(d,J=2.5Hz,2H),7.60(s,1H),7.55-7.43(m,3H),4.30(q,J=6.7Hz,2H),4.01(s,3H),3.88(s,2H),1.51(t,J=7.0Hz,3H)。ES-LCMS m/z 515(M+H)。
實例46：N-(3-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-5-(三氟甲基)苯基)-2-(4-(5-乙氧基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙醯胺
步驟1：N,N-二甲基-2-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯氧基)乙胺
取含2-(二甲基胺基)乙醇(128mg,1.435mmol)之DMF(5mL)懸浮液加至含1-氟-3-硝基-5-(三氟甲基)苯(200mg,0.956mmol)之DMF(5mL)溶液中。添加K2CO3(264mg,1.913mmol)，於80℃下攪拌混合物8h。混合物冷卻至室溫。然後濃縮該溶液，及分溶於乙酸乙酯與飽和NaHCO3溶液之間。合併之有機萃液使用鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水，過濾與濃縮。粗產物經製備性TLC純化(PE/EA=5：1，Rf=0.6)，產生淡黃色固體之N,N-二甲基-2-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯氧基)乙胺(75mg,0.270mmol,28.2%產率)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.22-8.02(m,2H),7.72(s,1H),4.43(t,J=5.1Hz,2H),3.26(t,J=4.9Hz,2H),2.78-2.60(m,6H)。ES-LCMS m/z 279(M+H)。
步驟2：3-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-5-(三氟甲基)苯胺
取含N,N-二甲基-2-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯氧基)乙胺(75mg,0.270mmol)之 MeOH(5mL)懸浮液加至Pd/C(57.4mg,0.539mmol)之MeOH(5mL)溶液中。混合物於26℃與H2蒙氣下氫化3h。然後過濾溶液，與濃縮，產生3-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-5-(三氟甲基)苯胺(60.3mg,0.243mmol,90%產率)。TLC(PE/EA=1：1，Rf=0.5)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 6.56(s,1H),6.48(s,2H),4.24-4.17(m,2H),3.18(t,J=5.1Hz,2H),2.67(s,6H)。ES-LCMS m/z 249(M+H)。
步驟3：N-(3-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-5-(三氟甲基)苯基)-2-(4-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苯甲基)氧)吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙醯胺
於27℃與氮蒙氣下，在含2-(4-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苯甲基)氧)吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙酸(100mg,0.243mmol)與3-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-5-(三氟甲基)苯胺(60.3mg,0.243mmol)之吡啶(2mL)溶液中添加T3P®(0.5mL,0.243mmol)。於27℃下攪拌混合物30min。LCMS顯示反應已完成。然後取混合物加至冰(10mg)上。過濾沉澱，再溶於DCM(5mL)。使用水(5mL x 2)洗滌溶液，取合併之有機萃液經硫酸鈉脫水，過濾與濃縮。殘質懸浮於PE/EA(2：1,v/v,8mL)，攪拌10min。過濾固體，及使用PE/EA(2：1,v/v,10mL)洗滌，及真空乾燥，產生灰白色固體之N-(3-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-5-(三氟甲基)苯基)-2-(4-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苯甲基)氧)吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙醯胺(100mg,0.156mmol,64.1%產率)。TLC(PE/EA=1：1，Rf=0.3)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.97-7.92(m,1H),7.76(br.s.,1H),7.48-7.37(m,7H),7.04(s,1H),6.91(d,J=8.6Hz,2H),5.36(s,2H),4.14(q,J=7.1Hz,4H),3.86-3.78(m,5H),2.97(br.s.,8H),1.42(t,J=6.9Hz,4H)。 ES-LCMS m/z 642(M+H)。
步驟4：N-(3-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-5-(三氟甲基)苯基)-2-(4-(5-乙氧基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙醯胺
在含N-(3-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-5-(三氟甲基)苯基)-2-(4-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苯甲基)氧)吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙醯胺(100mg,0.156mmol)之MeOH(10mL)懸浮液中添加Pd/C(16.59mg,0.156mmol)。混合物於26℃與H2蒙氣下氫化3h。然後過濾溶液，與濃縮，產生殘質。粗產物經製備性HPLC純化(儀器：Gilson GX281/管柱：Gemini 150*25mm*5um/移動相A：水(0.05%氨溶液)/移動相B：乙腈/梯度：52-82(B%)/流速：25mL/min/操作時間：10min)，產生白色固體之N-(3-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-5-(三氟甲基)苯基)-2-(4-(5-乙氧基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙醯胺(41.16mg,0.079mmol,50.6%產率)。TLC(DCM/MeOH=10：1，Rf=0.4)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.56-7.47(m,2H),7.46-7.39(m,1H),7.38-7.29(m,3H),7.24(d,J=2.2Hz,1H),6.96(s,1H),4.19-4.09(m,4H),3.80(s,2H),2.81(t,J=5.3Hz,2H),2.36(s,6H),1.47(t,J=6.9Hz,3H)。ES-LCMS m/z 522(M+H)。
生物分析法
於RET激酶酵素分析法、基於細胞之機轉分析法與基於細胞之增生分析法測試本發明化合物之RET激酶抑制活性。
RET激酶酵素分析法
採用桿狀病毒表現系統，以N-末端GST-融合蛋白質方式表現人類RET激酶細胞質功能域(登錄號NP_000314.1之胺基酸658-1114)。採用谷胱甘肽 膠體層析法純化GST-RET。RET激酶酵素分析法係在總體積10μL下，使用逐漸提高濃度之RET激酶抑制劑，於384孔格式中，依下列方式進行單次試驗：製備RET抑制劑化合物分析板時，添加100nL不同濃度之RET抑制劑至384孔板中。添加5μL/孔之2X酵素混合物(50mM HEPES(4-(2-羥基乙基)-1-哌乙磺酸)；1mM CHAPS(3-[(3-膽醯胺基丙基)二甲基銨基]-1-丙烷磺酸鹽)；0.1mg/mL BSA(牛血清白蛋白)；1mM DTT(二硫蘇糖醇)；0.2nM RET激酶)至384-孔板中，於23℃下培養30分鐘，添加5μL/孔之2X受質混合物(50mM HEPES；1mM CHAPS；0.1mg/mL BSA；20μM腺苷三磷酸；20mM MgCl2與1μM生物素基化肽受質)，於23℃下培養1小時。與10μL/孔之2X中止反應/檢測混合物(50mM HEPES；0.1% BSA；800mM氟化鉀；50mM EDTA(乙二胺四乙酸)；標記銪籠合物之抗-磷酸酪胺酸抗體之200 X稀釋液；62.5nM抗生物蛋白鏈菌素-XL665)於23℃下培養1小時，於均相時差性螢光解析讀數機上讀取數據。採用GraphPad Prism，將IC50代入S-型劑量效應曲線中。
RET激酶基於細胞之機轉分析法
在基於細胞之分析法中測定本發明化合物在抑制組成性RET激酶磷酸化之能力上之效力。TT細胞(ATCC CRL-1803)(係一種具有組成性活化RET激酶之甲狀腺髓樣癌細胞株)係維持在37℃與5%二氧化碳下之150cm2培養皿之F12甘氏培養基(Kaighn’s medium)(10%胎牛血清、1X Glutamax、1X非必需胺基酸、1X青黴素/鏈黴素抗生素)中。在96孔細胞培養板中塗佈1.0E5個TT細胞/孔，並讓其附著一夜。使用不同濃度之RET抑制劑化合物處理TT細胞，於37℃與5%二氧化碳下2h，使用冰冷PBS(磷酸鹽緩衝生理食鹽水)洗滌，添加200μL之：25mM Tris HCl pH 7.5；2mM EDTA；150mM NaCl；1%去氧膽酸鈉；1% Triton X-100；50mM β甘油磷酸鈉；1mM正 釩酸鈉；1X磷酸酶抑制劑混合液#2(Sigma #P5726)；1X磷酸酶抑制劑混合液#3(Sigma #P0044)與1X完整之迷你型無EDTA之蛋白酶抑制劑混合液(Roche #4693159001)溶解細胞，於-80℃下培養10分鐘，於冰上解凍。添加100μL之TT溶胞液至4℃下已塗佈兔子抗-RET抗體(Cell Signaling#7032)之1：1,000稀釋液(已使用1X PBS阻斷)；0.05% Tween-20；1%牛血白蛋白一夜之96孔板中，於4℃下一夜。分析板使用200μL之1X PBS洗滌4次；依序添加0.05% Tween-20及100μL之抗-磷酸酪胺酸檢測抗體(Cell Signaling #7034)之1：1,000稀釋液，於37℃下培養1小時。分析板使用200μL之1X PBS洗滌4次；依序添加0.05% Tween-20及100μL之抗-小鼠免疫球蛋白辣根過氧化酶接合抗體(Cell Signaling #7034)之1：1,000稀釋液，於37℃下培養30分鐘。分析板使用200μL之1X PBS洗滌4次；添加0.05% Tween-20、100μL之TMB(3,3',5,5"-四甲基聯苯胺)受質(Cell Signaling #7004)，於37℃下培養10分鐘，添加100μL中止反應溶液(Cell Signaling#7002)，於光度計上讀取450nm之吸光度。採用GraphPad Prism，將IC50代入S-型劑量效應曲線中。
RET激酶基於細胞之增生分析法
測試本發明化合物於抑制細胞增生與細胞存活力之能力上之效力。取TT細胞(ATCC CRL-1803)(係一種具有組成性活化RET激酶之甲狀腺髓樣癌細胞株)係維持在37℃與5%二氧化碳下之150cm2培養皿之F12甘氏培養基(Kaighn’s medium)(10%胎牛血清、1X Glutamax、1X非必需胺基酸、1X青黴素/鏈黴素抗生素)中。在96孔細胞培養板之50μL培養基中添加6.0E3個TT細胞/孔，並讓其附著一夜。取50μL RET抑制劑化合物之連續稀釋液加至包含已培養之TT細胞之96孔板中，於37℃與5%二氧化碳中培養8天。添加50μL之CellTiter-Glo(Promega #G-7573)，於振盪器上混合內容物1分鐘後，於23℃之黑暗中10分鐘，由EnVision(PerkinElmer)讀取發光度。採用GraphPad Prism， 將IC50代入S-型劑量效應曲線中。
生物數據
已於上述一或多種RET分析法中測試本發明化合物實例，並發現其為RET之抑制劑，其IC50<10μM。明確化合物於人類RET激酶酵素分析法中測定之數據列於下表2中：+=10μM>IC50>500nM；++=500nMIC50>100nM；+++=IC50 100nM。明確化合物於人類RET激酶基於細胞之機轉分析法中測定之數據列於下表3中：+=10μM>IC50>500nM；++=500nMIC50>100nM；+++=IC50 100nM；ND=未測定。明確化合物於人類RET激酶基於細胞之增生分析法中測定之數據列於下表4中：+=10μM>IC50>500nM；++=500nMIC50>100nM；+++=IC50 100nM；ND=未測定。
活體內結腸過度敏感性模式
RET激酶抑制劑化合物之效力可於結腸過度敏感性之活體內模式中 測定(Hoffman,J.M.等人之Gastroenterology,2012,142：844-854)。

Claims (22)

  1. 一種式(I)化合物： 其中：R1為氫、鹵素、(C1-C6)烷基、鹵(C1-C6)烷基、(C3-C6)環烷基、羥基、(C1-C6)烷氧基、鹵(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)環烷氧基、胺基、((C1-C6)烷基)胺基-、或((C1-C6)烷基)((C1-C6)烷基)胺基-；各R2分別獨立選自下列各物所組成群中：鹵素、(C1-C6)烷基、鹵(C1-C6)烷基、(C3-C6)環烷基、氰基、羥基、(C1-C6)烷氧基、鹵(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)環烷氧基、胺基、((C1-C6)烷基)胺基-、及((C1-C6)烷基)((C1-C6)烷基)胺基-；R3為苯基或5-或6-員雜芳基，其分別可視需要經1至3個分別獨立選自下列之取代基取代：鹵素、(C1-C6)烷基、鹵(C1-C6)烷基、(C3-C6)環烷基、氰基、5-或6-員雜芳基、-OR4、及-CONR5R6；其中該(C1-C6)烷基可視需要經氰基、羥基、(C1-C4)烷氧基、鹵(C1-C4)烷氧基、或-NR5R6取代；且其中該5-或6-員雜芳基取代基可視需要經鹵素、(C1-C4)烷基、或鹵(C1-C4)烷基取代；R4為氫、(C1-C6)烷基、鹵(C1-C6)烷基、(C3-C6)環烷基、或4-至6-員雜環烷基；其中該(C1-C6)烷基可視需要經氰基、羥基、(C1-C4)烷氧基、鹵(C1-C4)烷氧基、或-NR5R6取代；且其中該(C3-C6)環烷基可視需要經1或2個分別獨立選自下列之取代基取代：(C1-C4)烷基、鹵(C1-C4)烷基、羥基、羥基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、及鹵(C1-C4)烷氧基；且其中該 4-至6-員雜環烷基可視需要經1或2個分別獨立選自下列之取代基取代：(C1-C4)烷基與鹵(C1-C4)烷基；R5與R6係分別獨立選自下列各物所組成群中：氫、(C1-C4)烷基、及鹵(C1-C4)烷基；或R5與R6與其所附接之氮共同代表5-或6-員飽和環，其可視需要再包含另一個選自氧、氮與硫之雜原子，其中該環可視需要經鹵素、(C1-C4)烷基、或鹵(C1-C4)烷基取代；及n為0、1、或2；或其醫藥上可接受之鹽。
  2. 根據申請專利範圍第1項之化合物或醫藥上可接受之鹽，其係如式(II)代表： 其中：X為N或CR10；R1為氫、鹵素、(C1-C6)烷基、鹵(C1-C6)烷基、(C3-C6)環烷基、羥基、(C1-C6)烷氧基、鹵(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)環烷氧基、胺基、((C1-C6)烷基)胺基-、或((C1-C6)烷基)((C1-C6)烷基)胺基-；各R2分別獨立選自下列各物所組成群中：鹵素、(C1-C6)烷基、鹵(C1-C6)烷基、(C3-C6)環烷基、氰基、羥基、(C1-C6)烷氧基、鹵(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)環烷氧基、胺基、((C1-C6)烷基)胺基-、及((C1-C6)烷基)((C1-C6)烷基)胺基-； R4為氫、(C1-C6)烷基、鹵(C1-C6)烷基、(C3-C6)環烷基、或4-至6-員雜環烷基；其中該(C1-C6)烷基可視需要經氰基、羥基、(C1-C4)烷氧基、鹵(C1-C4)烷氧基、或-NR5R6取代；且其中該(C3-C6)環烷基可視需要經1或2個分別獨立選自下列之取代基取代：(C1-C4)烷基、鹵(C1-C4)烷基、羥基、羥基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、及鹵(C1-C4)烷氧基；且其中該4-至6-員雜環烷基可視需要經1或2個分別獨立選自下列之取代基取代：(C1-C4)烷基與鹵(C1-C4)烷基；R5與R6係分別獨立選自下列各物所組成群中：氫、(C1-C4)烷基、及鹵(C1-C4)烷基；或R5與R6與其所附接之氮共同代表5-或6-員飽和環，其可視需要再包含另一個選自氧、氮與硫之雜原子，其中該環可視需要經鹵素、(C1-C4)烷基、或鹵(C1-C4)烷基取代；R7為氫、鹵素、或(C1-C4)烷氧基；R8為氫、鹵素、(C1-C6)烷基、鹵(C1-C6)烷基、(C3-C6)環烷基、氰基、5-或6-員雜芳基、-OR4、或-CONR5R6；其中該(C1-C6)烷基可視需要經氰基、羥基、(C1-C4)烷氧基、鹵(C1-C4)烷氧基、或-NR5R6取代；且其中該5-或6-員雜芳基可視需要經鹵素、(C1-C4)烷基、或鹵(C1-C4)烷基取代；R9為氫、鹵素、或鹵(C1-C4)烷基；R10為氫、鹵素、鹵(C1-C4)烷基、或5-或6-員雜芳基，其中該5-或6-員雜芳基可視需要經鹵素、(C1-C4)烷基、或鹵(C1-C4)烷基取代；及n為0、1、或2；但其限制條件為當X為CR10時，R7、R8、R9、及R10中至少一個為氫。
  3. 根據申請專利範圍第2項之化合物或醫藥上可接受之鹽，其中R7為氫或氟。
  4. 根據申請專利範圍第2或3項之化合物或醫藥上可接受之鹽，其中R8為氫、氟、氯、(C1-C6)烷基、鹵(C1-C4)烷基、氰基、(C1-C4)烷氧基、羥 基(C2-C4)烷氧基-、(C1-C4)烷氧基(C2-C4)烷氧基-、胺基(C2-C4)烷氧基-、((C1-C4)烷基)胺基(C2-C4)烷氧基-、((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)胺基(C2-C4)烷氧基-、或-CONH2；其中該(C1-C6)烷基可視需要經氰基、羥基、(C1-C4)烷氧基、胺基、((C1-C4)烷基)胺基-、或((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)胺基-取代。
  5. 根據申請專利範圍第4項之化合物或醫藥上可接受之鹽，其中R8為氫或(C1-C6)烷基；其中該(C1-C6)烷基可視需要經氰基、羥基、(C1-C4)烷氧基、胺基、((C1-C4)烷基)胺基-、或((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)胺基-取代。
  6. 根據申請專利範圍第2或3項之化合物或醫藥上可接受之鹽，其中R9為鹵(C1-C4)烷基。
  7. 根據申請專利範圍第6項之化合物或醫藥上可接受之鹽，其中R9為三氟甲基。
  8. 根據申請專利範圍第2或3項之化合物或醫藥上可接受之鹽，其中X為CH。
  9. 根據申請專利範圍第2或3項之化合物或醫藥上可接受之鹽，其中X為N。
  10. 根據申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物或醫藥上可接受之鹽，其中R1為(C1-C4)烷氧基。
  11. 根據申請專利範圍第10項之化合物或醫藥上可接受之鹽，其中R1為乙氧基。
  12. 根據申請專利範圍第1至11項中任一項之化合物或醫藥上可接受之鹽，其中n為1或2，及各R2分別獨立為鹵素。
  13. 根據申請專利範圍第12項之化合物或醫藥上可接受之鹽，其中各R2為氟。
  14. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其係：2-(4-(5-乙氧基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(6-(2-羥 基丙烷-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙醯胺；N-(6-乙氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-2-(4-(5-乙氧基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙醯胺；2-(4-(4-乙氧基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(4-(3-羥基-2,2-二甲基丙基)-3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺；2-(4-(5-乙氧基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2,3-二氟苯基)-N-(4-(2-羥基乙氧基)-3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺；2-(4-(5-乙氧基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(4-(3-羥基-2,2-二甲基丙基)-3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺；2-(4-(5-乙氧基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-3-氟苯基)-N-(4-(3-羥基-2,2-二甲基丙基)-3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺；N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(4-(4-乙氧基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-3-氟苯基)乙醯胺；2-(4-(5-乙氧基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2,6-二氟苯基)-N-(4-(2-羥基乙氧基)-3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺；N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(4-(5-乙氧基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙醯胺；N-(6-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-2-(4-(4-乙氧基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙醯胺；2-(4-(5-乙氧基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)乙醯胺；N-(6-(2-氰基丙烷-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-2-(4-(5-乙氧基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙醯胺；2-(4-(5-乙氧基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(4-(2-羥基乙氧基)-3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺；N-(6-(氰基甲基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-2-(4-(5-乙氧基-6-側氧基 -1,6-二氫吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙醯胺；N-(6-(1-氰基乙基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-2-(4-(5-乙氧基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙醯胺；N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-2-(4-(5-乙氧基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙醯胺；N-(4-((二甲基胺基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-2-(4-(5-乙氧基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙醯胺；N-(3,4-二氯苯基)-2-(4-(5-乙氧基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙醯胺；2-(4-(5-乙氧基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)異唑-3-基)乙醯胺；2-(4-(4-乙氧基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(4-(2-羥基乙氧基)-3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺；2-(4-(5-乙氧基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(4-((4-乙基哌-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺；N-(2,5-二氟苯基)-2-(4-(5-乙氧基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙醯胺；4-(2-(4-(5-乙氧基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙醯胺基)-2-(三氟甲基)苯甲醯胺；N-(2,4-二氟-5-(三氟甲基)苯基)-2-(4-(5-乙氧基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙醯胺；N-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-2-(4-(5-乙氧基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙醯胺；或2-(4-(5-乙氧基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)乙醯胺；或其醫藥上可接受之鹽。
  15. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其係：2-(4-(4-乙氧基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(3-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)異唑-5-基)乙醯胺；2-(4-(5-乙氧基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(3-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)異唑-5-基)乙醯胺；2-(4-(4-乙氧基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(3-(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)-5-(三氟甲基)苯基)乙醯胺；2-(4-(4-乙氧基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)異唑-3-基)乙醯胺；2-(4-(4-乙氧基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(6-(1-羥基-2-甲基丙烷-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙醯胺；2-(4-(4-乙氧基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-3-氟苯基)-N-(4-(3-羥基-2,2-二甲基丙基)-3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺；或2-(4-(4-乙氧基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺；或其醫藥上可接受之鹽。
  16. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其係：2-(4-(5-乙氧基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(3-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)乙醯胺；2-(4-(5-乙氧基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)乙醯胺；N-(3-(1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)苯基)-2-(4-(5-乙氧基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙醯胺；2-(4-(4-乙氧基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(6-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)吡啶-3-基)乙醯胺；N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(4-(4-乙氧基-6-側氧基-1,6-二氫吡 啶-3-基)-2-氟苯基)乙醯胺；2-(4-(5-乙氧基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(3-(2-嗎啉基乙氧基)-5-(三氟甲基)苯基)乙醯胺；2-(4-(4-乙氧基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(3-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)異唑-5-基)乙醯胺；2-(4-(5-乙氧基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(1-甲基-3-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)-1H-吡唑-5-基)乙醯胺；2-(4-(5-乙氧基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(3-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)-1H-吡唑-5-基)乙醯胺；N-(4-(2,2-二氟-3-羥基丙基)-3-(三氟甲基)苯基)-2-(4-(5-乙氧基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙醯胺；N-(3-(2H-四唑-5-基)-5-(三氟甲基)苯基)-2-(4-(5-乙氧基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙醯胺；2-(4-(5-乙氧基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)苯基)乙醯胺；或N-(3-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-5-(三氟甲基)苯基)-2-(4-(5-乙氧基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙醯胺；或其醫藥上可接受之鹽。
  17. 一種醫藥組成物，其包含根據申請專利範圍第1至16項中任一項之化合物或醫藥上可接受之鹽，與醫藥上可接受之賦形劑。
  18. 根據申請專利範圍第17項之醫藥組成物，其係用於治療腸道激躁症。
  19. 根據申請專利範圍第17項之醫藥組成物，係用於治療癌症。
  20. 根據申請專利範圍第1至16項中任一項之化合物或醫藥上可接受之鹽，其係用於醫療。
  21. 一種根據申請專利範圍第1至16項中任一項之化合物或醫藥上可接受之鹽於製造治療腸道激躁症之醫藥上之用途。
  22. 一種根據申請專利範圍第1至16項中任一項之化合物或醫藥上可接受之鹽於製造治療癌症之醫藥上之用途。
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