UA115264C2 - Піридинові похідні як інгібітори реаранжованої у процесі трансфекції (ret) кінази - Google Patents

Піридинові похідні як інгібітори реаранжованої у процесі трансфекції (ret) кінази Download PDF

Info

Publication number
UA115264C2
UA115264C2 UAA201510041A UAA201510041A UA115264C2 UA 115264 C2 UA115264 C2 UA 115264C2 UA A201510041 A UAA201510041 A UA A201510041A UA A201510041 A UAA201510041 A UA A201510041A UA 115264 C2 UA115264 C2 UA 115264C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
alkyl
ethoxy
fluorophenyl
trifluoromethyl
acetamide
Prior art date
Application number
UAA201510041A
Other languages
English (en)
Inventor
Хіларі Шенк Ейдем
Майкл П. Демартіно
Цзен Гонг
Емі Гуйпінг Гуан
Каушик Раха
Ченгд ВУ
Хайінг Йанг
Хайю Ю
Цзилю Цзанг
Муі Чунг
Original Assignee
Глаксосмітклайн Інтеллектьюел Проперті Девелопмент Лімітед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Глаксосмітклайн Інтеллектьюел Проперті Девелопмент Лімітед filed Critical Глаксосмітклайн Інтеллектьюел Проперті Девелопмент Лімітед
Publication of UA115264C2 publication Critical patent/UA115264C2/uk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/69—Two or more oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

Даний винахід стосується нових сполук, які є інгібіторами реаранжованої у процесі трансфекції (RET) кінази, фармацевтичних композицій, що їх містять, способів їх отримання та їх застосування в терапії, окремо або в комбінації, для нормалізації чутливості, рухливості та/або секреції шлунково-кишкового тракту та/або розладів або захворювань черевної порожнини та/або лікування захворювань, пов'язаних з дисфункцією RET, або де модуляція RET активності може мати терапевтичний ефект, включаючи, але не обмежуючись цим, всі класифікації синдрому подразненої товстої кишки (IBS), включаючи тип дефекації з переважанням діареї, з переважанням запору або переміжний тип, функціональне здуття живота, функціональний запор, функціональну діарею, невизначений функціональний розлад кишечнику, функціональний абдомінальний больовий синдром, хронічний ідіопатичний запор, функціональні розлади стравоходу, функціональні гастродуоденальні розлади, функціональний аноректальний біль, запальне захворювання кишечнику, проліферативні захворювання, як-от недрібноклітинний рак легені, гепатоцелюлярна карцинома, рак прямої кишки, медулярний рак щитовидної залози, фолікулярний рак щитовидної залози, анапластичний рак щитовидної залози, папілярний рак щитовидної залози, пухлини головного мозку, рак черевної порожнини, солідні пухлини, інші види раку легенів, рак голови та шиї, гліоми, нейробластоми, синдром Фон Гіппеля-Ліндау та злоякісні пухлини нирок, рак молочної залози, рак фаллопієвих труб, рак яєчників, перехідноклітинний рак, рак передміхурової залози, рак стравоходу і гастроезофагеального переходу, рак жовчних проток, аденокарцинома та будь-яке злоякісне новоутворення з підвищеною активністю RET-кінази.

Description

синдрому подразненої товстої кишки (ІВ5), включаючи тип дефекації з переважанням діареї, з переважанням запору або переміжний тип, функціональне здуття живота, функціональний запор, функціональну діарею, невизначений функціональний розлад кишечнику, функціональний абдомінальний больовий синдром, хронічний ідіопатичний запор, функціональні розлади стравоходу, функціональні гастродуоденальні розлади, функціональний аноректальний біль, запальне захворювання кишечнику, проліферативні захворювання, як-от недрібноклітинний рак легені, гепатоцелюлярна карцинома, рак прямої кишки, медулярний рак щитовидної залози, фолікулярний рак щитовидної залози, анапластичний рак щитовидної залози, папілярний рак щитовидної залози, пухлини головного мозку, рак черевної порожнини, солідні пухлини, інші види раку легенів, рак голови та шиї, гліоми, нейробластоми, синдром Фон
Гіппеля-Ліндау та злоякісні пухлини нирок, рак молочної залози, рак фаллопієвих труб, рак яєчників, перехідноклітинний рак, рак передміхурової залози, рак стравоходу ( гастроезофагеального переходу, рак жовчних проток, аденокарцинома та будь-яке злоякісне новоутворення з підвищеною активністю НЕТ-кінази.
Н в
БА с й о в"
З а м (ву) Н п
ГАЛУЗЬ, ДО ЯКОЇ НАЛЕЖИТЬ ВИНАХІД
Даний винахід відноситься до нових сполук, які є інгібіторами реаранжованої у процесі трансфекції (КЕТ) кінази, до фармацевтичних композицій, що їх містять, до способів їх отримання та до їх застосування в терапії, окремо або в комбінації, для нормалізації чутливості, рухливості та/або секреції шлунково-кишкового тракту та/"або абдомінальних розладів або захворювань та/або лікування захворювань, пов'язаних з дисфункцією МЕТ, або де модуляція
КЕТ активності може мати терапевтичний ефект, включаючи, але не обмежуючись цим, всі класифікації синдрому подразненої товстої кишки (ІВ5), включаючи тип дефекації з переважанням діареї, з переважанням запору або переміжний тип, функціональне здуття живота, функціональний запор, функціональну діарею, невизначений функціональний розлад кишечнику, функціональний абдомінальний больовий синдром, хронічний ідіопатичний запор, функціональні розлади стравоходу, функціональні гастродуоденальні розлади, функціональні аноректальні болі, запальне захворювання кишечнику, проліферативні захворювання, як-от недрібноклітинний рак легені, гепатоцелюлярна карцинома, рак прямої кишки, медулярний рак щитовидної залози, фолікулярний рак щитовидної залози, анапластичний рак щитовидної залози, папілярний рак щитовидної залози, пухлини головного мозку, рак черевної порожнини, солідні пухлини, інші види раку легенів, рак голови та шиї, гліоми, нейробластоми, синдром Фон
Гіппеля-Ліндау та злоякісні пухлини нирок, рак молочної залози, рак фаллопієвих труб, рак яєчників, перехідно-клітинний рак, рак передміхурової залози, рак стравоходу ( гастроезофагеального переходу, рак жовчних проток та аденокарцинома і будь-яке злоякісне новоутворення з підвищеною активністю КЕТ кінази.
ПЕРЕДУМОВИ СТВОРЕННЯ ВИНАХОДУ
Синдром подразненої товстої кишки (ІВ5) є поширеним захворюванням, на яке страждають 10-20 95 людей у розвинених країнах, і характеризується порушенням функцій роботи кишечнику, здуттям живота та вісцеральною гіперчутливістю (Саптіййегі, М., М. Епоі. У. мМмеа., 2012, 367:1626-1635). Тоді як етіологія ІВ5 невідома, передбачають, що він є результатом або порушення між головним мозком і шлунково-кишковим трактом, порушення мікрофлори кишечнику або підвищеним запаленням. Зміни в шлунково-кишковому тракті, що з'являються в результаті, впливають на нормальний транзит кишечнику, що призводить або до діареї, або до
Зо запору. Крім того, у більшості хворих ІВ5 сенсибілізація периферичної нервової системи призводить в результаті до вісцеральної гіперчутливості або алодинії (Кез57іНеїуі, О., ЕЄик. у).
Раїп, 2012, 16:1444-1454).
Хоча ІВ5 безпосередньо не змінює очікувану тривалість життя, він значно впливає на якість життя пацієнта. Більш того, великі фінансові витрати пов'язані з наданням медичних послуг у зв'язку з ІВ5, і має місце зниження продуктивності праці унаслідок відсутності співробітника (МеПезеп, О., єї аЇ., У. Мапад. Саге Ріапт., 2013, 19:755-764). Одним з найбільш важливих симптомів, які значно впливають на якість життя пацієнта з ІВ5, є вісцеральний біль (5ріедеї, В., еї аІ., Ат. у). Савігоепієгої., 2008, 103:2536-2543). Молекулярні стратегії, які інгібують пов'язаний з ІВ5 вісцеральний біль, зможуть значно впливати на якість життя пацієнта з ІВ5 і понизити пов'язані з цим витрати.
Реаранжований у процесі трансфекції (КЕТ) являє собою тирозинову кіназу рецептора нейронального чинника зростання, яка активується при зв'язуванні одного з чотирьох нейротрофічних чинників нейротрофічного чинника гліальних клітин (ЗОМЕ), нейротурину, артеміну і персефіну в комбінації з ко-рецептором сімейства ФОМЕ рецепторів альфа-1, 2, З і 4, відповідно (Ріа7а-Мепасно, І1., еї аїЇ., Ттепіа5 Сіепеї., 2006, 22:627-636). КЕТ, як відомо, грає важливу роль у розвитку і виживанні аферентних ноцицепторів у шкірі та кишечнику. Миші з
КЕТ кіназним "нокаутом" не мають кишкових нейронів і мають інші аномалії нервової системи, що дають підставу припускати, що в процесі розвитку необхідний функціональний КЕТ кіназний білковий продукт (Тагамігах, 5. еї аІ., ОемеІортепі, 1999, 126:2785-2797). Більш того, популяційні дослідження пацієнтів з хворобою Гіршпрунга, що характеризується непрохідністю товстої кишки через відсутність нормального розслаблення товстої кишки, мають високу частку як сімейних, так і спорадичних КЕТ мутацій з втратою функції (Вшег Тадеп М., єї аї., Ткап5і. Незв., 2013, 162:1-15).
Аналогічним чином, аберантна КЕТ кіназна активність пов'язана з множинною ендокринною неоплазією (МЕМ 2А ії 28), сімейною медулярною карциномою щитовидної залози (ЕМТС), папілярним раком щитовидної залози (РТС) і хворобою Гіршпрунга (Н5СЕ) (ВогеїЇо, М., еї аї.,
Ехреп Оріп. Тег. Тагдеїв, 2013, 17:403-419). МЕМ 2А являє собою раковий синдром унаслідок мутації у позаклітинному цистеїн-збагаченому домені МЕТ, що призводить до димеризації через дисульфідний зв'язок, що викликає конститутивну активацію активності тирозинкінази (У/еїї5 г, 60 З., еї аї., У. Сіїй. Епадостіпої. Меїар., 2013, 98:3149-3164). В індивідуумів з такою мутацією може розвинутися медулярний рак щитовидної залози (МТС), гіперплазія паращитовидної залози та феохромоцитома. МЕМ 2В викликається мутацією Меї918ТНг в КЕТ, яка змінює специфічність тирозинкінази. МЕМ 28 аналогічний МЕМ 2А, але з відсутністю паратиреоїдної гіперплазії, і також призводить до розвитку багаточисельних гангліїв слизистої оболонки губ, язика і кишкового тракту. Хромосомні перебудови, що сполучають промотор і МН2-термінальні домени або незв'язаний ген(и) з СООН-кінцем КЕТ кінази, що призводять у результаті до конститутивно активованих химерних форм рецептора (КЕТ/РТС), як вважають, є подіями, що ініціюють пухлину, в РТС (мідіїено, с. еї аІ., Опсодепе, 1995, 11:1207-1210). РТС охоплюють близько 80 95 всіх карцином щитовидної залози. Ці дані вказують, що інгібування КЕТ може бути вигідною терапевтичною стратегією для лікування болю, пов'язаного з ІВ5 та іншими шлунково- кишковими розладами, і для лікування ракових захворювань з конститутивною КЕТ кіназною активністю.
КОРОТКИЙ ВИКЛАД ВИНАХОДУ
Даний винахід відноситься до сполук формули (1):
Н ай в" а м (в) Н п
ФО де:
А" являє собою водень, галоген, (С:і-Св)алкіл, галоген(Сі-Св)алкіл, (Сз-Свє) циклоалкіл, гідроксил, (Сі-Св)алкоксі, галоген(С1-Св)алкоксі, (Сз-Св)циклоалкоксі, аміно, ((С:1-Св)алкіл)аміно- або (С:1-Св)алкіл)у(С1-Св)алкіл)аміно-; кожен Кг незалежно вибраний з групи, що включає галоген, (С:-Св)алкіл, галоген(С1-
Св)алкіл, (Сз-Св)циклоалкіл, ціано, гідроксил, (Сі-Св)алкоксі, галоген(Сі-Св)алкоксі, (Сз-
Св)циклоалкоксі, аміно, (Сі-Св)алкіл)аміно- і ((Сі-Св)алкіл)(С1-Св) алкіл)аміно-;
ВЗ являє собою феніл або 5- або б-членний гетероарил, кожен з яких необов'язково заміщений одним-трьома замісниками, незалежно вибраними з групи, що включає галоген, (С1-
Св)алкіл, галоген(С1-Св)алкіл, (Сз-Св)циклоалкіл, ціано, 5- або 6-членний гетероарил, -ОВ:" і -
СОМА»АЯ; де вказаний (Сі-Св)алкіл необов'язково заміщений групами ціано, гідроксил, (С1-
Сд)алкоксі, галоген(С1-Са4) алкоксі або -МА»АЄ; ї де вказаний 5- або б-членний гетероарильний замісник необов'язково заміщений галогеном, (С1-С4)алкілом або галоген(Сі-С4)алкілом;
В" являє собою водень, (С1-Св)алкіл, галоген(С:-Св)алкіл, (Сз-Св)циклоалкіл або 4-6--ленний
Зо гетероциклоалкіл; де вказаний (Сі-Св)алкіл необов'язково заміщений ціано, гідроксилом, (С1-
Са4)алкоксі, галоген(Сі-Са)алкоксі або -МА5НАЄЯ; ії де вказаний (Сз-Св)циклоалкіл необов'язково заміщений одним або двома замісниками, незалежно вибраними з групи, що включає (С1-
Са)алкіл, галоген(Сі-Са)алкіл, гідроксил, гідроксі(Сі-Са)алкіл, (Сі-Сд)алкоксі і галоген(С1-
С4)алкоксі; і де вказаний 4-6--ленний гетероциклоалкіл необов'язково заміщений одним або двома замісниками, незалежно вибраними з (С:1-Са)алкілу і галоген(С:1-Са)алкілу;
В? ї 25, кожен незалежно, вибрані з групи, що включає водень, (Сі-Саалкіл і галоген(С1-
Сдалкіл; або РЕ: і Є, узяті разом з азотом, до якого вони приєднані, являють собою 5- або б-ч-ленне насичене кільце, що необов'язково містить додатковий гетероатом, вибраний з кисню, азоту і сірки, де вказане кільце необов'язково заміщене галогеном, (Сі-Сд)алкілом або галоген(С1-
Сдалкілом; та п має значення 0, 1 або 2; або їх фармацевтично прийнятних солей.
Даний винахід також відноситься до фармацевтичної композиції, що містить сполуку формули (І) і фармацевтично прийнятний ексципієнт.
Даний винахід також відноситься до способу лікування синдрому подразненої товстої кишки, що включає введення людині, що потребує цього, ефективної кількості сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі. Даний винахід також відноситься до способу лікування раку, що включає введення людині, що потребує цього, ефективної кількості сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі.
Даний винахід також відноситься до сполук формули (І) для застосування в терапії. Даний винахід також відноситься до застосування сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі для лікування синдрому подразненої товстої кишки. Даний винахід також відноситься до застосування сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі для лікування раку.
Даний винахід також відноситься до застосування сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі при отриманні лікарського засобу для лікування захворювань, опосередкованих КЕТ. Даний винахід також відноситься до застосування сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі для отримання лікарського засобу для лікування синдрому подразненої товстої кишки. Даний винахід також відноситься до застосування сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі для отримання лікарського засобу для лікування раку.
ДЕТАЛЬНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ
Даний винахід відноситься до сполук формули (І) або їх фармацевтично прийнятних солей, як визначено раніше.
Даний винахід також відноситься до сполук формули (І):
Н й ; в "ї 4 зи да
М Кк з) (ве) Н (І) де:
Х являє собою М або СВО;
А" являє собою водень, галоген, (С:і-Св)алкіл, галоген(Сі-Св)алкіл, (Сз-Свє) циклоалкіл, гідроксил, (Сі-Св)алкоксі, галоген(С1-Св)алкоксі, (Сз-Св)циклоалкоксі, аміно, ((Сі-Св)алкіл)аміно- або (С:1-Св)алкіл)у(С1-Св)алкіл)аміно-; кожен Б? незалежно вибраний з групи, що включає галоген, (Сі-Св)алкіл, галоген(С1-
Св)алкіл, (Сз-Св)циклоалкіл, ціано, гідроксил, (Сі-Св)алкоксі, галоген(Сі-Св)алкоксі, (Сз-
Св)циклоалкоксі, аміно, (С:1-Св)алкіл)аміно- і (С1-Св)алкіл)(С1-Св)алкіл)аміно-;
В" являє собою водень, (С1-Св)алкіл, галоген(С:-Св)алкіл, (Сз-Св)циклоалкіл або 4-6--ленний гетероциклоалкіл; де вказаний (Сі-Св)алкіл необов'язково заміщений ціано, гідроксилом, (С1-
Са4)алкоксі, галоген(Сі-Са)алкоксі або -МА5НАЄЯ; ії де вказаний (Сз-Св)циклоалкіл необов'язково заміщений одним або двома замісниками, незалежно вибраними з групи, що включає (С1- Сд)алкіл, галоген(Сі-Сд)алкіл, гідроксил, гідроксі(Сі-Са)алкіл, (Сі-Сл)алкоксі і галоген(Сі-
С4)алкоксі; і де вказаний 4-6--ленний гетероциклоалкіл необов'язково заміщений одним або двома замісниками, незалежно вибраними з групи, що включає (С:і-Са)алкіл і галоген(С1-
Сдалкіл;
В? ї 25, кожен незалежно, вибрані з групи, що включає водень, (Сі-Саалкіл і галоген(С1-
Сдалкіл; або РЕ: і Є, узяті разом з азотом, до якого вони приєднані, являють собою 5- або б-ч-ленне насичене кільце, що необов'язково містить додатковий гетероатом, вибраний з кисню, азоту і сірки, де вказане кільце необов'язково заміщене галогеном, (Сі-Сд)алкілом або галоген(С1-
Сдалкілом;
В" являє собою водень, галоген або (С1-Са)алкоксі;
В? являє собою водень, галоген, (С1-Св)алкіл, галоген(С1-Св)алкіл, (Сз-Св) циклоалкіл, ціано, 5- або б-членний гетероарил, -ОВ? або -СОМА»НЄ де вказаний (Сі-Св)алкіл необов'язково заміщений ціано, гідроксилом, (С1-Са)алкоксі, галоген(Сі-Са)алкоксі або -МА?НЄ; і де вказаний 5- або б-членний гетероарил необов'язково заміщений галогеном, (С1і-Са)алкілом або галоген(С1-
Сдалкілом;
В" являє собою водень, галоген або галоген(С:-Сдалкіл;
В"? являє собою водень, галоген, галоген(С1-Са)алкіл або 5- або б--ленний гетероарил, де вказаний 5- або б--ленний гетероарил необов'язково заміщений галогеном, (С:і-Са)алкілом або галоген(С1-Са4)алкілом; і
БО п має значення 0, 1 або 2;
за умови, що коли Х являє собою СК", щонайменше один з К", А8, В? ї КО являє собою водень; або їх фармацевтично прийнятних солей.
У іншому варіанті здійснення, даний винахід відноситься до сполук формули (І) або (Ії), де
А" являє собою фтор, хлор, (С1-Са)алкіл, гідроксил, (С1-С4)алкоксі, галоген(С1-С4)алкоксі, (Сз-
Св)циклоалкоксі, аміно, ((С1-Св)алкілламіно- або ((С1і-Св)алкіл/у(С1-Св)алкіл)ламіно-. В іншому варіанті здійснення, даний винахід відноситься до сполук формули (І) або (Ії), де К' являє собою (Сі-Са)алкоксі. У конкретному варіанті здійснення, даний винахід відноситься до сполук формули (І) або (Ії), де К' являє собою етоксі.
У іншому варіанті здійснення, даний винахід відноситься до сполук формули (І) або (ІЇ), де п має значення 1 або 2, і кожен К2 незалежно являє собою галоген. В іншому варіанті здійснення, даний винахід відноситься до сполук формули (І) або (ІЇ), де п має значення 1 або 2, і кожен К2 являє собою фтор.
У іншому варіанті здійснення, даний винахід відноситься до сполук формули (І), де КЗ являє собою феніл, який необов'язково заміщений одним-трьома замісниками, незалежно вибраними з групи, що включає галоген, (С:-Св)алкіл, галоген(С:1-Св)алкіл, (Сз-Св)циклоалкіл, ціано, 5- або б-членний гетероарил, -ОН" і -«СОМА?НЄ; де вказаний (С:і-Св)алкіл необов'язково заміщений групами ціано, гідроксил, (Сі-Са)алкоксі, галоген(С1-Са)алкоксі або -МА»АЄ; ії де вказаний 5- або б-ч-ленний гетероарил необов'язково заміщений галогеном, (Сі-Са)алкілом або галоген(С1-
Са)алкілом. В іншому варіанті здійснення, даний винахід відноситься до сполук формули (І), де
ВЗ являє собою феніл, який необов'язково заміщений одним-трьома замісниками, незалежно вибраними з групи, що включає фтор, хлор, (Сі-Св)алкіл, галоген(С1-Са)алкіл, ціано, (С1-
Са)алкоксі, гідроксі(С2г-С4) алкоксі-, (С1-С4)алкоксі(С2-Слалкоксі-, аміно(С2-Са)алкоксі-, ((С1-
Са)алкіл)аміно(С2-Сл)алкоксі-, (С1-Суалкілу(С1-Са)алкіл)аміно(С2-Сл)алкоксі- і -СОМН»г; де вказаний (С:1-Св)алкіл необов'язково заміщений ціано, гідроксилом, (С:-Сд)алкоксі, аміно, ((С1-
Са)алкіл)аміно- або ((С1-Са)алкіл/(Сі-Сл)алкіл)ламіно-. В іншому варіанті здійснення, даний винахід відноситься до сполук формули (І), де КЗ являє собою феніл, який необов'язково заміщений одним або двома замісниками, незалежно вибраними з (С1-Са)алкілу і галоген(С1-
Са)алкілу; де вказаний (С1-С4)алкіл необов'язково заміщений ціано або гідроксилом.
У іншому варіанті здійснення, даний винахід відноситься до сполук формули (І), де КЗ являє собою фураніл, тієніл, піроліл, імідазоліл, піразоліл, триазоліл, тетразоліл, оксазоліл, тіазоліл, ізоксазоліл, ізотіазоліл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, піридиніл, піридизаніл, піразиніл, піримідиніл або триазиніл, кожен з яких необов'язково заміщений одним-трьома замісниками, незалежно вибраними з групи, що включає галоген, (С1-Св)алкіл, галоген(Сі-Св)алкіл, (Сз-Св)циклоалкіл, ціано, 5- або б-ч-ленний гетероарил, -ОВ" і -СОМА»ВЄ: де вказаний (С1-Св)алкіл необов'язково заміщений ціано, гідроксилом, (С1-Са)алкоксі, галоген(Сі-Са)алкоксі або -МА?НЄ; і де вказаний 5- або б-членний гетероарил необов'язково заміщений галогеном, (С1і-Са)алкілом або галоген(С1-
С4)алкілом. В іншому варіанті здійснення, даний винахід відноситься до сполук формули (І), де
ВЗ являє собою фураніл, тієніл, піроліл, імідазоліл, піразоліл, триазоліл, тетразоліл, оксазоліл, тіазоліл, ізоксазоліл, ізотіазоліл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, піридиніл, піридизаніл, піразиніл, піримідиніл або триазиніл, кожен з яких необов'язково заміщений одним-трьома замісниками, незалежно вибраними з групи, що включає фтор, хлор, (С:-Св)алкіл, галоген(С:-Сдалкіл, ціано, (С1-Са)алкоксі, гідроксі(С2г-Са)алкоксі-, (С1-С4) алкоксі(С2г-С4)алкоксі-, аміно(С2-Сл)алкоксі-, ((С1-
Са)алкіл)аміно(С2-Сл)алкоксі-, (С1-Суалкілу(С1-Са)алкіл)аміно(С2-Сл)алкоксі- і -СОМН»г; де вказаний (С:1-Св)алкіл необов'язково заміщений ціано, гідроксилом, (С:-Сд)алкоксі, аміно, ((С1-
Сл)алкіл) аміно- або ((С1-Сал)алкіл)((С1-Са)алкіл)аміно-.
У іншому варіанті здійснення, даний винахід відноситься до сполук формули (І), де КЗ являє собою ппіридиніл, який необов'язково заміщений одним-трьеома замісниками, незалежно вибраними з групи, що включає фтор, хлор, (Сі-Св)алкіл, галоген(С1-Са)алкіл, ціано, (С1-
Сдалкоксі, гідроксі(С2-Сл)алкоксі-, (С1-С4) алкоксі(С2-С4)алкоксі-, аміно(С2-Сл)алкоксі-, ((Сі-
Са)алкіл)аміно(С2-Сл)алкоксі-, (С1-Суалкілу(С1-Са)алкіл)аміно(С2-Сл)алкоксі- і -СОМН»г; де вказаний (С:1-Св)алкіл необов'язково заміщений ціано, гідроксилом, (С:-Сд)алкоксі, аміно, ((С1-
Са)алкіл) аміно- або ((Сі-Слуалкілу(С1-С4)алкіл)аміно-. В іншому варіанті здійснення, даний винахід відноситься до сполук формули (І), де ВЗ являє собою піридиніл, який необов'язково заміщений одним або двома замісниками, незалежно вибраними з групи, що включає (С1-
Са)алкіл і галоген(С1і-С4)алкіл; де вказаний (Сі-С4)алкіл необов'язково заміщений ціано або гідроксилом.
У іншому варіанті здійснення, даний винахід відноситься до сполук формули (І), де КЗ являє собою фураніл, тієніл, піроліл, імідазоліл, піразоліл, триазоліл, тетразоліл, оксазоліл, тіазоліл, 60 ізоксазоліл, ізотіазоліл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, піридиніл, піридизаніл, піразиніл, піримідиніл або триазиніл, кожен з яких необов'язково заміщений (С1-С4)алкілом або галоген(С1-Са)алкілом.
В іншому варіанті здійснення, даний винахід відноситься до сполук формули (І), де КЗ являє собою ізоксазоліл, який необов'язково заміщений (С1-С4)алкілом або галоген(С1-Са)алкілом.
У іншому варіанті здійснення, даний винахід відноситься до сполук формули (ІІ), де К" являє собою водень або галоген. У конкретному варіанті здійснення, даний винахід відноситься до сполук формули (І), де В" являє собою водень або фтор. У конкретнішому варіанті здійснення, даний винахід відноситься до сполук формули (ІІ), де Е" являє собою водень.
У іншому варіанті здійснення, даний винахід відноситься до сполук формули (ІІ), де КЗ являє собою водень, фтор, хлор, (Сі-Св)алкіл, галоген(Сі-Сл)алкіл, ціано, (С1-Са)алкоксі, гідроксі(С2-
Сдалкоксі-, (С1-Слалкоксі(С2-Са)алкоксі-, аміно(С2-Са) алкоксі-, ((С1-С4)алкіл)іаміно(С2-Са)алкоксі-
У (С1-Сдалкіл)у(С1-Са)алкіл)уаміно(С2-Сл) алкоксі- або -СОМНг:; де вказаний (С:-Св)алкіл необов'язково заміщений ціано, гідроксилом, (С1-Са)алкоксі, аміно, (С1-С4)алкіл)аміно- або ((С1-
Са)алкілу(С1-Са) алкіл)аміно-. В іншому варіанті здійснення, даний винахід відноситься до сполук формули (Ії), де КЗ являє собою водень або (Сі-Св)алкіл; де вказаний (С:-Св)алкіл необов'язково заміщений ціано, гідроксилом, (С1-Са)алкоксі, аміно, (С1-С4)алкіл) аміно- або ((С1-
Са)алкілу(С1-Сл)алкіл)аміно-. В іншому варіанті здійснення, даний винахід відноситься до сполук формули (Ії), де КЗ являє собою (С1-Сд)алкіл, який необов'язково заміщений ціано, гідроксилом, (С1-Са)алкоксі, аміно, (С1-Сд)алкіл) аміно- або ((С1-Садалкіл)(С1-Са)алкіл)аміно-.
У іншому варіанті здійснення, даний винахід відноситься до сполук формули (ІІ), де В? являє собою галоген(Сі-Са)алкіл. У конкретному варіанті здійснення, даний винахід відноситься до сполук формули (ІЇ), де Е? являє собою трифторметил.
У іншому варіанті здійснення, даний винахід відноситься до сполук формули (ІІ), де Х являє собою СО, ії Ко являє собою водень, галоген, галоген(С1-Са) алкіл, фураніл, тієніл, піроліл, імідазоліл, піразоліл, триазоліл, тетразоліл, оксазоліл, тіазоліл, ізоксазоліл, ізотіазоліл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, піридиніл, піридизаніл, піразиніл, піримідиніл або триазиніл, де вказаний фураніл, тієніл, піроліл, імідазоліл, піразоліл, триазоліл, тетразоліл, оксазоліл, тіазоліл, ізоксазоліл, ізотіазоліл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, піридиніл, піридизаніл, піразиніл, піримідиніл або триазиніл необов'язково заміщений галогеном, (Сі-Сд)алкілом або галоген(С1-
Са)алкілом. В іншому варіанті здійснення, даний винахід відноситься до сполук формули (Ії), де
Х являє собою СЕК", і К'? являє собою водень, фтор, хлор або трифторметил. У конкретному варіанті здійснення, даний винахід відноситься до сполук формули (ІЇ), де Х являє собою СН. В іншому конкретному варіанті здійснення, даний винахід відноситься до сполук формули (ІЇ), де Х являє собою М.
У конкретнішому варіанті здійснення, даний винахід відноситься до сполук формули (ІЇ) або їх фармацевтично прийнятних солей, де:
Х являє собою СН;
В' являє собою (С:і-Сл)алкоксі; кожен К? незалежно являє собою галоген;
В" являє собою водень або галоген;
В? являє собою водень, фтор, хлор, (С:1-Св)алкіл, галоген(С1-Са)алкіл, ціано, (Сі-Сдалкоксі, гідроксі(С2-Са)алкоксі-, (С1-Са)алкоксі(С2-С4)алкоксі-, аміно(С2-Са) алкоксі-, (С-
Сл)алкіл)аміно(С2-Сал)алкоксі-, (С1-Сл)алкілу(С1-Са)алкіллуаміно(С2-Сл) алкоксі- або -СОМН»; де вказаний (С:1-Св)алкіл необов'язково заміщений ціано, гідроксилом, (С:-Сд)алкоксі, аміно, ((С1-
Сл)алкіл)аміно- або ((С1-Сл)алкіл)(С1-Са) алкіл)аміно-;
В? являє собою галоген(С1-Са)алкіл; та п має значення 1 або 2.
У конкретнішому варіанті здійснення, даний винахід відноситься до сполук формули (ІЇ) або їх фармацевтично прийнятних солей, де:
Х являє собою М;
ВА" являє собою (С1-Сд)алкоксі; кожен К? незалежно являє собою галоген;
В" являє собою водень або галоген;
В? являє собою водень, фтор, хлор, (С:1-Св)алкіл, галоген(С1-Са)алкіл, ціано, (Сі-Сдалкоксі, гідроксі(С2-Са)алкоксі-, (С1-Са)алкоксі(С2-С4)алкоксі-, аміно(С2-Са) алкоксі-, (С- Сдалкілламіно(С2-С4)алкоксі-, ((С1-Саалкілу(С1-Са)алкіллуаміно(С2-Сл4) алкоксі- або -СОМН»; де вказаний (С:1-Св)алкіл необов'язково заміщений ціано, гідроксилом, (С:-Сд)алкоксі, аміно, ((С1-
Сл)алкіл)аміно- або ((С1-Сл)алкіл)(С1-Са) алкіл)аміно-;
В? являє собою галоген(Сі-Сдалкіл; та п має значення 1 або 2. бо Даний винахід також відноситься до сполук, які проілюстровані в Експериментальному розділі.
Конкретні сполуки за даним винаходом включають: 2-(4-(5-етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-2-фторфеніл)-М-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)-5- (трифторметил)піридин-3-іл)ацетамід;
М-(6-етоксі-5-«трифторметил)піридин-3-іл)-2-(4-(5-етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-З-іл)-2- фторфеніл)ацетамід; 2-(4-(4-етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-2-фторфеніл)-М-(4-(3-гідроксі-2,2- диметилпропіл)-3-«(трифторметил)феніл)ацетамід; 2-(4-(5-етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-2,3-дифторфеніл)-М-(4-(2-гідроксіетоксі)-3- (трифторметил)феніл)ацетамід; 2-(4-(5-етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-2-фторфеніл)-М-(4-(3-гідроксі-2,2- диметилпропіл)-3-«(трифторметил)феніл)ацетамід; 2-(4-(5-етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-3-фторфеніл)-М-(4-(3-гідроксі-2,2- диметилпропіл)-3-«(трифторметил)феніл)ацетамід;
М-(4-ціано-3-«трифторметил)феніл)-2-(4-(4-етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-3- фторфеніл)ацетамід; 2-(4-(5-етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-2,6-дифторфеніл)-М-(4-(2-гідроксіетоксі)-3- (трифторметил)феніл)ацетамід;
М-(4-ціано-3-«трифторметил)феніл)-2-(4-(5-етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3З-іл)-2- фторфеніл)ацетамід;
ІМ-(6-(2-(диметиламіно)етоксі)-5-(трифторметил)піридин-3-іл)-2-(4-(4-етоксі-6-оксо-1,6- дигідропіридин-3-іл)-2-фторфеніл)ацетамід; 2-(4-(5-етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-2-фторфеніл)-М-(3-(4-метил-1 Н-імідазол-1-іл)-5- (трифторметил)феніл)ацетамід;
ІМ-(6-(2-ціанопропан-2-іл)-5-«"трифторметил)піридин-3-іл)-2-(4-(5-етоксі-6-оксо-1,6- дигідропіридин-3-іл)-2-фторфеніл)ацетамід; 2-(4-(5-етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-2-фторфеніл)-М-(4-(2-гідроксіетоксі)-3- (трифторметил)феніл)ацетамід;
М-(6--(ціаанометил)-5-(трифторметил)піридин-3-іл)-2-(4-(5-етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-
Зо іл)-2-фторфеніл)ацетамід;
М-(6-(1-ціаноетил)-5-(трифторметил)піридин-3-іл)-2-(4-(5-етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3- іл)-2-фторфеніл)ацетамід;
М-(4-хлор-3-«(трифторметил)феніл)-2-(4-(5-етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-З-іл)-2- фторфеніл)ацетамід;
М-(4-(диметиламіно)метил)-3-(трифторметил)феніл)-2-(4-(5-етоксі-6-оксо-1,6- дигідропіридин-3-іл)-2-фторфеніл)ацетамід;
М-(3,4-дихлорфеніл)-2-(4-(5-етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-2-фторфеніл)ацетамід; 2-(4-(5-етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-2-фторфеніл)-М-(5-(1,1,1-трифтор-2- метилпропан-2-іл)ізоксазол-3-іл)лацетамід; 2-(4-(4-етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-2-фторфеніл)-М-(4-(2-гідроксіетоксі)-3- (трифторметил)феніл)ацетамід; 2-(4-(5-етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-2-фторфеніл)-М-(4-((4-етилпіперазин-1- іл)уметил)-3-«трифторметил)феніл)ацетамід;
М-(2,5-дифторфеніл)-2-(4-(5-етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-2-фторфеніл)ацетамід; 4-(2-(4-(5-етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-2-фторфеніл)ацетамідо)-2- (трифторметил)бензамід;
М-(2,4-дифтор-5-«трифторметил)феніл)-2-(4-(5-етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-З-іл)-2- фторфеніл)ацетамід;
М-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-2-(4-(5-етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-2- фторфеніл)ацетамід; 2-(4-(5-етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-2-фторфеніл)-М-(2-фтор-5- (трифторметил)феніл)ацетамід; 2-(4-(4-етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-2-фторфеніл)-М-(3-(1,1,1-трифтор-2- метилпропан-2-іл)ізоксазол-5-іл)лацетамід; 2-(4-(5-етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-2-фторфеніл)-М-(3-(1,1,1-трифтор-2- метилпропан-2-іл)ізоксазол-5-іл)лацетамід; 2-(4-(4-етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-2-фторфеніл)-М-(3-(5-метил-1,3,4-оксадіазол-2- іл)-5-«трифторметил)феніл)ацетамід; 2-(4-(4-етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-2-фторфеніл)-М-(5-(1,1,1-трифтор-2- бо метилпропан-2-іл)ізоксазол-3-іл)лацетамід;
2-(4-(4-етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-2-фторфеніл)-М-(6-(1-гідроксі-2-метилпропан-2- іл)-5-«трифторметил)піридин-3-іл)ацетамід; 2-(4-(4-етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-3-фторфеніл)-М-(4-(3-гідроксі-2,2- диметилпропіл)-3-«(трифторметил)феніл)ацетамід; 2-(4-(4-етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-2-фторфеніл)-М-(3- (трифторметил)феніл)ацетамід; 2-(4-(5-етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-2-фторфеніл)-М-(3-(4-метил-1 Н-піразол-1-іл)-5- (трифторметил)феніл)ацетамід; 2-(4-(5-етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-2-фторфеніл)-М-(3-(З-метил-1 Н-піразол-1-іл)-5- (трифторметил)феніл)ацетамід;
М-(3-(1 Н-піразол-4-іл)-5-(трифторметил)феніл) -2-(4-(5-етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-З-іл)- 2-фторфеніл)ацетамід; 2-(4-(4-етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-2-фторфеніл)-М-(6-(1,1,1-трифтор-2- метилпропан-2-іл)піридин-3-іл)яацетамід;
М-(4-ціано-3-"'трифторметил)феніл)-2-(4-(4-етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3З-іл)-2- фторфеніл)ацетамід; 2-(4-(5-етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-2-фторфеніл)-М-(3-(2-морфоліноетоксі)-5- (трифторметил)феніл)ацетамід; 2-(4-(4-етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-2-фторфеніл)-М-(3-(1,1,1-трифтор-2- метилпропан-2-іл)ізоксазол-5-іл)лацетамід; 2-(4-(5-етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-З-іл)-2-фторфеніл)-М-(1-метил-3-(1,1,1-трифтор-2- метилпропан-2-іл)-1Н-піразол-5-іл)ацетамід; 2-(4-(5-етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-2-фторфеніл)-М-(3-(1,1,1-трифтор-2- метилпропан-2-іл)-1Н-піразол-5-іл)ацетамід;
М-(4-(-2,2-дифтор-3-гідроксипропіл)-3-(трифторметил)феніл)-2-(4-(5-етоксі-6-оксо-1,6- дигідропіридин-3-іл)-2-фторфеніл)ацетамід;
М-(3--2Нн-тетразол-5-іл)-5-(трифторметил)феніл)-2-(4-(5-етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3- іл)-2-фторфеніл)ацетамід; 2-(4-(5-етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-2-фторфеніл)-М-(3-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)-5-
Зо (трифторметил)феніл)ацетамід; і
М-(3-(2-(диметиламіно)етоксі)-5-(трифторметил)феніл)-2-(4-(5-етоксі-6-оксо-1,6- дигідропіридин-3-іл)-2-фторфеніл)ацетамід; або їх фармацевтично прийнятні солі.
Середньому фахівцеві в даній галузі буде зрозуміло, що сполуки за даним винаходом можуть мати альтернативні назви, коли використовують іншу програму привласнення назв.
Даний винахід також відноситься до сполук формули (І) або (І) або будь-яких з ілюстративних сполук або їх фармацевтично прийнятних солей для застосування в терапії.
Зокрема, для застосування в лікуванні захворювань, опосередкованих КЕТ: синдром подразненої товстої кишки (ІВ5) включаючи тип дефекації з переважанням діареї, з переважанням запору або переміжний тип, функціональне здуття живота, функціональний запор, функціональна діарея, невизначений функціональний розлад кишечнику, функціональний абдомінальний больовий синдром, хронічний ідіопатичний запор, функціональні розлади стравоходу, функціональні гастродуоденальні розлади, функціональний аноректальний біль, запальне захворювання кишечнику, проліферативне захворювання, як-от недрібноклітинний рак легені, гепатоцелюлярна карцинома, рак прямої кишки, медулярний рак щитовидної залози, фолікулярний рак щитовидної залози, анапластичний рак щитовидної залози, папілярний рак щитовидної залози, пухлини головного мозку, рак черевної порожнини, солідні пухлини, інші види раку легенів, рак голови та шиї, гліоми, нейробластоми, синдром Фон
Гіппеля-Ліндау і злоякісні пухлини нирок, рак молочної залози, рак фаллопієвих труб, рак яєчників, перехідно-клітинний рак, рак передміхурової залози, рак стравоходу та гастроезофагеального переходу, рак жовчних проток та аденокарцинома. Зокрема, даний винахід відноситься до сполук формули (І) або (ІІ) або будь-яких з ілюстративних сполук або їх фармацевтично прийнятних солей для застосування в лікуванні синдрому подразненої товстої кишки (ІВ5), включаючи тип дефекації з переважанням діареї, з переважанням запору або переміжний тип, функціонального здуття живота, функціонального запору, функціональної діареї, невизначеного функціонального розладу кишечнику, функціонального абдомінального больового синдрому, хронічного ідіопатичного запору, функціональних розладів стравоходу, функціональних гастродуоденальних розладів, функціонального аноректального болю, запального захворювання кишечнику, недрібноклітинного раку легені, гепатоцелюлярної 60 карциноми, колоректального раку, медулярного раку щитовидної залози, фолікулярного раку щитовидної залози, анапластичного раку щитовидної залози, папілярного раку щитовидної залози, пухлини головного мозку, раку черевної порожнини, солідних пухлин, інших видів раку легенів, раку голови та шиї, гліоми, нейробластоми, синдрому Фон Гіппеля-Ліндау і злоякісних пухлин нирок, раку молочної залози, раку фаллопієвих труб, раку яєчників, перехідно-клітинного раку, раку передміхурової залози, раку стравоходу та гастроезофагеального переходу, раку жовчних проток та аденокарциноми.
Даний винахід також відноситься до сполук формули (І) або (І) або будь-яких з ілюстративних сполук або їх фармацевтично прийнятних солей для застосування як лікарський засіб. В іншому варіанті здійснення, винахід відноситься до застосування сполук за даним винаходом для отримання лікарського засобу для лікування захворювань, опосередкованих
КЕТ. Даний винахід також відноситься до сполук формули (І) або (ІІ) або будь-яких з ілюстративних сполук або їх фармацевтично прийнятних солей для отримання лікарського засобу для лікування синдрому подразненої товстої кишки. Даний винахід також відноситься до сполук формули (І) або (І) або будь-яких з ілюстративних сполук або їх фармацевтично прийнятних солей для отримання лікарського засобу для лікування раку.
Даний винахід також відноситься до застосування сполук формули (І) або (ІІ) або будь-яких ілюстративних сполук у терапії. Винахід також включає застосування сполук за даним винаходом як активний терапевтичний засіб, зокрема для лікування захворювань, опосередкованих КЕТ. Даний винахід також відноситься до застосування сполук формули (І) або (ІІ) або будь-яких ілюстративних сполук для лікування синдрому подразненої товстої кишки.
Даний винахід також відноситься до застосування сполук формули (І) або (ІІ) або будь-яких ілюстративних сполук для лікування раку.
З урахуванням їх потенційного застосування в медицині, солі сполук формули (І) переважно є фармацевтично прийнятними. Відповідні фармацевтично прийнятні солі включають солі, описані в Вегде, Відпієу апа МопКпоизе, 9У. РПпапт. Зсі. (1977) 66, рр 1-19. Солі, охоплені терміном "фармацевтично прийнятні солі", відносяться до не-токсичних солей сполук за даним винаходом. Солі розкриваних сполук, що містять основний амін або іншу основну функціональну групу, можна отримати будь-яким відповідним способом, відомим у даній галузі, включаючи обробку вільної основи неорганічною кислотою, як-от хлористоводнева кислота,
Ко) бромистоводнева кислота, сірчана кислота, азотна кислота, фосфорна кислота і подібні, або органічною кислотою, як-от оцтова кислота, трифтороцтова кислота, малеїнова кислота, бурштинова кислота, мигдалева кислота, фумарова кислота, малонова кислота, піровиноградна кислота, щавлева кислота, гліколева кислота, саліцилова кислота, піраносидильна кислота, як- от глюкуронова кислота або галактуронова кислота, альфа-оксикислота, як-от лимонна кислота або винна кислота, амінокислоти, як-от аспарагінова кислота або глутамінова кислота, ароматична кислота, як-от бензойна кислота або корична кислота, сульфонова кислота, як-от пара-толуолсульфонова кислота, метансульфонова кислота, етансульфонова кислота, або подібні. Приклади фармацевтично прийнятних солей включають сульфати, піросульфати, бісульфат, сульфіти, бісульфіти, фосфати, хлориди, броміди, йодиди, ацетати, пропіонати, деканоати, каприлати, акрилати, формати, ізобутирати, капроати, гептаноати, пропіолати, оксалати, малонати, сукцинати, суберати, себакати, фумарати, малеати, бутині 4діоати, гексин-1,6-діоати, бензоати, хлорбензоати, метилбензоати, динітробензоати, гідроксибензоати, метоксибензоати, фталати, фенілацетати, фенілпропіонати, фенілбутирати, цитрати, лактати у- гідроксибутирати, гліколяти, тартрати, манделати і сульфонати, як-от ксилолсульфонати, метансульфонати, пропансульфонати, нафталінісульфонати і нафталінгсульфонати.
Солі розкриваних сполук, що містять карбонову кислоту або іншу кислотну функціональну групу, можна отримати шляхом взаємодії з відповідною основою. Таку фармацевтично прийнятну сіль можна отримати з основою, яка дає фармацевтично прийнятний катіон, яка включає солі лужного металу (зокрема, натрію і калію), солі лужно-земельного металу (зокрема, кальцію і магнію), солі алюмінію і солі амонію, а також солі, отримані з фізіологічно прийнятних органічних основ, як-от триметиламін, триетиламін, морфолін, піридин, піперидин, піколін, дициклогексиламін, М, М'-дибензилетилендіамін, 2-гідроксіетиламін, біс-(2-гідроксіетил)амін, три-(2-гідроксіетил)амін, прокаїн, дибензилпіперидин, дегідроабієтиламін, М, М - бісдегідроабіетиламін, глюкамін, М-метилглюкамін, колідин, холін, хінін, хінолін ії основна амінокислота, як-от лізин та аргінін.
Інші солі, які не є фармацевтично прийнятними, можуть бути корисними в отриманні сполук за даним винаходом, і їх слід розглядати як утворюючі ще один аспект даного винаходу. Ці солі, як-от трифторацетат, хоча і не є самі по собі фармацевтично прийнятними, можуть бути корисними в отриманні солей, корисних як проміжні сполуки при отриманні сполук за даним бо винаходом та їх фармацевтично прийнятних солей.
Якщо сполука за даним винаходом, що містить основний амін або іншу основну функціональну групу, виділяють у вигляді солі, то відповідну форму вільної основи цієї сполуки можна отримати будь-яким відповідним способом, відомим у даній галузі, включаючи обробку солі неорганічною або органічною основою, переважно неорганічною або органічною основою, що має вищі значення рКа, ніж форма вільної основи сполуки. Аналогічно, якщо сполуку за даним винаходом, що містить карбонову кислоту або іншу кислотну функціональну групу, виділяють у вигляді солі, відповідну форму вільної кислоти цієї сполуки можна отримати будь- яким відповідним способом, відомим у даній галузі, включаючи обробку солі неорганічною або органічною кислотою, переважно неорганічною або органічною кислотою, що має нижче значення рКа, ніж форма вільної кислоти сполуки.
У даний заявці, термін "сполука формули (І)" відноситься до однієї або декількох сполук формули (І). Сполука формули (І) може існувати в твердій або рідкій формі. У твердому стані, вона може існувати в кристалічній або некристалічній формі або у вигляді їх суміші. Фахівцям у даній галузі буде очевидно, що фармацевтично прийнятні сольвати можуть бути утворені для кристалічних або не-кристалічних сполук. У кристалічних сольватах молекули розчинника вбудовані в кристалічну решітку в процесі кристалізації. Сольвати можуть включати не-водні розчинники, як-от, але не обмежуючись цим, етанол, ізопропанол, ОМ5О, оцтова кислота, етаноламін або етилацетат, або вони можуть включати воду як розчинник, яка може бути вбудована в кристалічну решітку. Сольвати, в яких вода являє собою розчинник, вбудований у кристалічну решітку, зазвичай називають "гідратами". Гідрати включають стехіометричні гідрати, а також композиції, що містять різні кількості води. Винахід включає всі такі сольвати.
Фахівцям у даній галузі також буде очевидно, що деякі сполуки за даним винаходом, які існують у кристалічній формі, включаючи їх різні сольвати, можуть проявляти поліморфізм (тобто, здатність проявлятися в різних кристалічних структурах). Ці різні кристалічні форми зазвичай відомі як "поліморфи". Винахід включає всі такі поліморфи. Поліморфи мають однаковий хімічний склад, але відрізняються упаковкою, геометричним розташуванням та іншими описовими характеристиками кристалічного твердого стану. З цієї причини поліморфи, можуть мати різні фізичні властивості, як-от форма, щільність, твердість, деформативність, стійкість і властивості розчинення. Поліморфи зазвичай показують різні температури
Зо плавлення, ІЧ-спектри і порошкові рентгенограми, які можуть бути використані для ідентифікації. Фахівцям у даній галузі буде очевидно, що різні поліморфи можна отримати, наприклад, змінюючи або регулюючи умови реакції або реагенти, використовувані при отриманні сполуки. Наприклад, зміни температури, тиску або розчинника можуть дати в результаті поліморфи. Окрім цього, один поліморф може самовільно перетворитися в інший поліморф за певних умов.
Сполука формули (І) або (І) або її солі можуть існувати в стереоїзомерних формах (наприклад, вона містить один або декілька асиметричних атомів вуглецю). Окремі стереоіїзомери (енантіомери і діастереомери) і суміші цих сполук включені в обсяг даного винаходу. Обсяг даного винаходу включає суміші стереоізомерів, а також очищені енантіомери або енантіомерно/діастереомерно збагачені суміші.
Аналогічно, повинно бути зрозуміло, що сполука або сіль формули (І) або (Ії) може існувати в таутомерних формах, відмінних від представлених у формулі, і які також включені в обсяг даного винаходу. Наприклад, тоді як сполуки формули (І) і (І) представлені як такі, що містять групу піридин-2-он, відповідний 2-гідроксипіридиновий таутомер також включений в обсяг даного винаходу. Повинно бути зрозуміло, що даний винахід включає всі комбінації і підмножини конкретних груп, визначених раніше в даній заявці.
Для фахівця в даній галузі буде очевидним, що деякі захищені похідні сполук формули (І) або (Ії), які можна отримати до або після кінцевої стадії видалення захисту, можуть не мати фармакологічну активність як таку, але можуть, у деяких випадках, використовуватися для перорального або парентерального введення і потім метаболізуватися в організмі з утворенням сполук за даним винаходом, які є фармакологічно активними. Тому такі похідні можуть бути описані як "проліки". Крім того, деякі сполуки за даним винаходом можуть діяти як проліки інших сполук за даним винаходом. Всі захищені похідні і проліки сполук за даним винаходом включені в обсяг даного винаходу.
Приклади відповідних проліків для сполук за даним винаходом описані в Огид5 ої Тодау,
Моїште 19, Митрбетг 9, 1983, рр 499-538 і в Торіс5 іп Спетівзігу, Спаріег 31, рр 306-316 і в "Оєзідп ої Ргодгид5" ру Н. Випддаага, ЕІземіег, 1985, Спаріег 1. Для фахівця в даній галузі також є очевидним, що деякі групи, відомі фахівцям у даній галузі як "про-групи", наприклад, як описано в Н. Випадаага в "Оезідп ої Ргодгидв", можна розташовувати на відповідних функціональних бо групах, коли такі функціональні групи присутні в сполуках за даним винаходом. Переважні "про-
групи" для сполук за даним винаходом включають: складний ефір, карбонатний ефір, напів- ефір, фосфатний ефір, нітроефір, сульфатний ефір, сульфоксид, амід, карбамат, азо-, фосфамід, глікозид, простий ефір, ацетальні і кетальні похідні сполук формули (І) або (І).
Введення сполуки за даним винаходом у вигляді проліків може дати можливість фахівцям у даній галузі здійснити одне або більш з наступного: (а) модифікувати початок дії сполуки іп мімо; (Б) модифікувати тривалість дії сполуки іп мімо; (с) модифікувати транспорт або дистрибуцію сполуки іп мімо; (4) модифікувати розчинність сполуки іп мімо; і (е) здолати побічний ефект або інші труднощі, пов'язані зі сполукою.
Даний винахід також включає ізотопно-мічені сполуки, які ідентичні тим, які перелічені у формулі (І) і далі, за винятком того, що один або декілька атомів заміщені атомом, що має атомну масу або масове число відмінні від атомної маси або масового числа, такі, що зазвичай зустрічаються в природі. Приклади ізотопів, які можуть бути включені в сполуки за даним винаходом та їх фармацевтично прийнятні солі, включають ізотопи водню, вуглецю, азоту, кисню, фосфору, сірки, фтору, йоду і хлору, такі як 2Н, ЗН, 710, 1960, 120, 15М, 170, 180, зр, 32р, 355, 18, 60, 123| та 125|,
Сполуки за даним винаходом і фармацевтично прийнятні солі вказаних сполук, які містять вказані вище ізотопи та/або інші ізотопи інших атомів, включені в обсяг даного винаходу.
Ізотопно-мічені сполуки за даним винаходом, наприклад, ті, в які включені радісактивні ізотопи, як-от ЗН або "С, є корисними в аналізах розподілу лікарського засобу та/або тканин субстрату.
Ізотопи тритію, тобто ЗН і вуглецю-14, тобто "С, є особливо переважними, завдяки легкості їх отримання і виявлюваності. Ізотопи "С і 18 є особливо корисними в ПЕТ (позитронно-емісійна томографія), і 125| ізотопи є особливо корисними в ОФЕКТ (одинфотонна емісійна комп'ютерна томографія), всі вони є корисними в томографії головного мозку. Окрім цього, заміщення більш важкими ізотопами, такими як дейтерій, тобто -Н, може дати певні терапевтичні переваги в результаті більшої метаболічної стабільності, наприклад, збільшений період напіврозпаду іп мімо або зниження вимог дозування і, отже, можуть бути переважними в деяких обставинах.
Ізотопно-мічені сполуки формули (І) і наступні за даним винаходом, як правило, можуть бути отримані шляхом здійснення процедур, розкритих нижче на схемах та/або в Прикладах, з використанням легко доступного ізотопно-міченого реагенту замість не міченого ізотопом
Зо реагенту.
ВИЗНАЧЕННЯ
Терміни використовуються в їх загальноприйнятих значеннях. Наступні визначення призначені для роз'яснення, але не обмеження, визначуваних термінів.
У даній заявці, термін "алкіл" являє собою насичену, з прямим ланцюгом або розгалужену вуглеводневу групу. Термін "(Сі-Св)алкіл" відноситься до алкільної групи, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю. ілюстративні алкіли включають, але не обмежуються цим, метил, етил, н- пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил і гексил.
Коли термін "алкіл" використовують у комбінації з іншими групами замісників, як-от "галоген(С1і-Са)алкіл" або "тгтідроксі(Сі-С.алкіл", термін "алкіл" призначений для обхвату дивалентного вуглеводневого радикала з прямим або розгалуженим ланцюгом, де точка приєднання проходить через алкільну групу. Термін "галоген(С:і-Сд)алкіл" призначений для позначення радикала, що містить один або декілька атомів галогену, які можуть бути однаковими або різними, на одному або декількох атомах вуглецю алкільної групи, що містить від 1 до 4 атомів вуглецю, який являє собою вуглецевий радикал з прямим або розгалуженим ланцюгом. Приклади груп "галоген(С1-С4)алкіл", корисних у даному винаході, включають, але не обмежуються цим, -СЕз (трифторметил), -СОСіз (трихлорметил), 1,1-дифторетил, 2,2,2- трифторетил та гексафторизопропіл. Приклади груп "гідроксі(Сі-Садалкіл", корисних у даному винаході, включають, але не обмежуються цим, гідроксиметил, гідроксієтил і гідроксіїізопропіл. "Алкоксі" відноситься до групи, що містить алкільний радикал, визначений вище, приєднаній через кисневий зв'язувальний атом. Термін "(С1-С4)алкоксі" відноситься до вуглеводневого радикала з прямим або розгалуженим ланцюгом, що містить, щонайменше 1 і до 4 атомів вуглецю, приєднаного через кисневий зв'язувальний атом. Типові "(С1-Са)алкоксі" групи, корисні в даному винаході, включають, але не обмежуються цим, метоксі, етоксі, н-пропоксі, ізопропоксі, н-бутоксі, втор-бутоксі, ізобутоксі та трет-бутоксі.
Коли термін "алкоксі" використовують у комбінації з іншими групами замісників, такими як "галоген(С1і-Св)алкоксі", "гідроксі(С2»-Сл)алкоксі" або "(С1-С4) алкоксі(С2-С4)алкоксі", термін "алкоксі" призначений для позначення дивалентного вуглеводневого радикала з прямим або розгалуженим ланцюгом, де точка приєднання проходить через алкільну групу через кисневий зв'язувальний атом. Термін "галоген(С1і-Св)алкоксі" відноситься до вуглеводневого радикала з бо прямим або розгалуженим ланцюгом, що містить, щонайменше, 1 і до 6 атомів вуглецю з одним або декількома атомами галогену, які можуть бути однаковими або різними, зв'язаних з одним або декількома атомами вуглецю, де радикал приєднаний через кисневий зв'язувальний атом.
Типові "галоген(С1-Св)алкоксі" групи, корисні в даному винаході, включають, але не обмежуються цим, -«ОСНЕ» (дифторметоксі), -ОСЕз (трифторметоксі) і -ОСН(СЕз)2 (гексафторізопропоксі). Приклади груп "гідроксі(С2-
Сдалкоксі", корисних у даному винаході, включають, але не обмежуються цим, 2-гідроксієтоксі і 2-гідроксіїізопропоксі. Приклади груп "(С1-Са) алкоксі(С2г-С4)алкоксі", корисних у даному винаході, включають, але не обмежуються цим, 2-метоксіетоксі, 2-етоксієтоксі, 2-ізопропоксіетоксі, 2- метоксіїзопропоксі і 2-етоксіїзопропоксі.
Як використовується в даній заявці, термін "циклоалкіл" відноситься до не-ароматичного насиченого циклічного вуглеводневого кільця, що містить певну кількість атомів вуглецю. Термін «(Сз-Св)циклоалкіл" відноситься до не-ароматичного циклічного вуглеводневого кільця, що містить від трьох до шести кільцевих атомів вуглецю. Типові "(Сз-Св)циклоалкіл" групи, корисні в даному винаході, включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил та циклогексил.
Як використовується в даній заявці, термін "циклоалкілоксі-- відноситься до групи, що містить циклоалкільний радикал, визначений вище, приєднаний через кисневий зв'язувальний атом. Типові "(Сз-Св)уциклоалкілоксі-- групи, корисні в даному винаході, включають циклопропілоксі, циклобутилоксі, циклопентилоксі, циклогексилоксі, циклогептилоксі |і циклооктилоксі.
Як використовується в даній заявці, "4-6--ленний гетероциклоалкіл" являє собою групу або фрагмент, що включає не-ароматичний моновалентний моноциклічний радикал, який є насиченим або частково ненасиченим, таким, що містить 4, 5 або 6 кільцевих атомів, який включає один або два гетероатоми, вибраних незалежно з кисню, сірки й азоту. Ілюстративні приклади 4-б--ленних гетероциклоалкільних груп, корисних у даному винаході, включають, але не обмежуються цим азетидиніл, оксетаніл, піролідиніл, піразолідиніл, піразолініл, імідазолідиніл, імідазолініл, оксазолініл, тіазолініл, тетрагідрофураніл, дигідрофураніл, 1,3- діоксоланіл, піперидиніл, піперазиніл, морфолініл, тіоморфолініл, тетрагідропіраніл, дигідропіраніл, 1,3-діоксаніл, 1,4-діоксаніл, 1,3-оксатіоланіл, 1,3-оксатіаніл, 1,3-дитіаніл, 1,4- оксатіоланіл, 1,4-оксатіаніл і 1,4-дитіаніл.
Зо Як використовується в даній заявці, "5- або б-ч-ленний гетероарил" являє собою групу або фрагмент, що включає ароматичний моновалентний моноциклічний радикал, що містить 5 або 6 кільцевих атомів, включаючи, щонайменше, один вуглецевий атом і 1-4 гетероатоми, незалежно вибраних з азоту, кисню та сірки. Окремі 5-членні гетероарильні групи, містять один кільцевий гетероатом азоту, кисню або сірки і необов'язково містять 1, 2 або 3 додаткових кільцевих атоми азоту. Окремі 6б-членні гетероарильні групи містять 1, 2 або 3 кільцевих гетероатоми азоту. Ілюстративні приклади 5- або б-ч-ленних гетероарильних груп, корисних у даному винаході, включають, але не обмежуються цим фураніл, тієніл, піроліл, імідазоліл, піразоліл, триазоліл, тетразоліл, оксазоліл, тіазоліл, ізоксазоліл, ізотіазоліл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, піридиніл, піридизаніл, піразиніл, піримідиніл і триазиніл.
Терміни "галоген" і "гало" являють собою хлор, фтор, бром або йод замісники. "Гідроксі" або "гідроксил" призначений для позначення радикала -ОН. Як використовується в даній заявці, термін "ціано" відноситься до групи -СМ.
Як використовується в даній заявці, термін "необов'язково заміщений" вказує, що група, така як алкіл, циклоалкіл, феніл або гетероарил, може бути незаміщеною або група може бути заміщена одним або декількома замісником(замісниками), як визначено. У разі, коли групи можуть бути вибрані з ряду альтернативних груп, вибрані групи можуть бути однаковими або відмінними один від одного.
Термін "незалежно" означає, що коли більш ніж один замісник вибраний з ряду можливих замісників, ці замісники можуть бути однаковими або відмінними один від одного. Альтернативні визначення для різних груп і груп замісників формули (І) або (ІІ), представлені в описі винаходу, призначені для конкретного опису кожного з видів сполук, розкриваних у даній заявці, індивідуально, а також груп одного або декількох видів сполук. Обсяг даного винаходу включає будь-яку комбінацію цих визначень груп і груп замісників. "Фармацевтично прийнятний" відноситься до таких сполук, речовин, композицій і лікарських форм, які є, згідно зваженій медичній оцінці, відповідними для використання у контакті з тканинами людини і тварин без зайвої токсичності, подразнення або інших проблем або ускладнень, сумірно з розумним співвідношенням користь/ризик.
У даній заявці, термін "фармацевтично прийнятні солі" відноситься до солей, які зберігають бажану біологічну активність сполуки за даним винаходом і проявляють мінімальні небажані бо токсикологічні ефекти. Ці фармацевтично прийнятні солі можна отримати іп 5йи в процесі кінцевого виділення або очищення сполуки або шляхом окремої взаємодії очищеної сполуки у формі її вільної кислоти або формі вільної основи з відповідною основою або кислотою, відповідно.
ФАРМАЦЕВТИЧНІ КОМПОЗИЦІЇ
Винахід також забезпечує фармацевтичну композицію (також називану фармацевтичний склад), що містить сполуку формули (І) або (Ії) або її фармацевтично прийнятну сіль і один або декілька ексципієнтів (також називаних у фармацевтиці носіями та/або розчинниками).
Ексципієнти є фармацевтично прийнятними в сенсі сумісності з іншими інгредієнтами композиції і не шкідливими для їх реципієнта (тобто, пацієнта).
Відповідні фармацевтично прийнятні ексципієнти включають наступні типи ексципієнтів: розчинники, наповнювачі, сполучні, розпушувачі, мастильні речовини, гліданти, гранулюючі речовини, агенти покриття, змочуючі речовини, розчинники, со-розчинники, суспендуючі речовини, емульгатори, підсолоджувачі, ароматизатори, смакові маскувальні агенти, барвники, речовини, що запобігають злежуванню, зволожувачі, хелатотвірні агенти, пластифікатори, речовини, що підвищують в'язкість, антиоксиданти, консерванти, стабілізатори, поверхнево- активні речовини і буферні речовини. Фахівцям у даній галузі буде очевидно, що деякі фармацевтично прийнятні ексципієнти можуть виконувати більш ніж одну функцію і можуть виконувати альтернативні функції залежно від того, яка кількість ексципієнта присутня в композиції і які інші інгредієнти присутні в композиції.
Кваліфіковані фахівці мають знання і навики в даній галузі, що дозволяють їм вибрати відповідні фармацевтично прийнятні ексципієнти у відповідних кількостях для використання у винаході. Окрім цього, існує ряд ресурсів, які доступні фахівцям у даній галузі, які описують фармацевтично прийнятні ексципієнти і можуть бути корисними у виборі відповідних фармацевтично прийнятних ексципієнтів. Приклади включають Кептіпдіоп'є Рпаптасешісаї
Зсіепсез (Маск Рибріїзпіпд Сотрапу), Пе Напароок ої Рнаптасешіса! Адаймез (Сомег Рибіївпіпд
Гітйеа) ії Тпе Напароок ої Рпагтасецшіїса! Ехсірієпі5 (Ше Атегісап Рпагтасеціїса! Ав5осіайоп апа
Ше Рпаптасешісаї! Ргев5).
Фармацевтичні композиції за даним винаходом отримують з використанням технологій і способів, відомих фахівцям у даній галузі. Деякі із способів, зазвичай використовуваних у даній
Зо галузі, описані в Кетіпу(оп'5 Рпаптасецшціїса! 5сіепсез (Маск Рибіїзпіпд Сотрапу).
Відповідно до іншого аспекту даного винаходу, забезпечується спосіб отримання фармацевтичної композиції, що включає змішування (або домішування) сполуки формули (1) або (Ії) або її фармацевтично прийнятної солі, з щонайменше одним ексципієнтом.
Фармацевтичні композиції можуть бути в стандартній лікарській формі, що містить заздалегідь певну кількість активного інгредієнта на стандартну дозу. Така одиниця може містити терапевтично ефективну дозу сполуки формули (І) або (ІІ) або її фармацевтично прийнятної солі або частину терапевтично ефективної дози, таку, що декілька стандартних лікарських форм можна вводити в заданий час для досягнення бажаної терапевтично ефективної дози. Переважні стандартні лікарські форми являють собою композиції, що містять добову дозу або частину дози, як вказано вище, або відповідну частину дози, активного інгредієнта. Крім того, такі фармацевтичні композиції можна отримати будь-яким із способів, добре відомих у галузі фармацевтики.
Фармацевтичні композиції можуть бути адаптовані для введення будь-яким відповідним шляхом, наприклад, пероральним (включаючи трансбукальний або сублінгвальний), ректальним, назальним, місцевим (включаючи букальний, під'язиковий або трансдермальний), вагінальним або парентеральним (включаючи підшкірний, внутрішньом'язовий, внутрішньовенний або внутрішньошкірний) шляхом. Такі композиції можна отримати будь-яким способом, відомим у даній галузі фармації, наприклад, шляхом приведення активного інгредієнта в асоціацію з ексципієнтом(ексципієнтами).
Коли вони адаптовані для перорального введення, фармацевтичні композиції можуть бути представлені в дискретних одиницях, як-от таблетки або капсули, порошки або гранули, розчини або суспензії у водних або не-водних рідинах, їстівні пінки і збиті пінки, рідкі емульсії масло-у-воді або рідкі емульсії вода-у-маслі. Сполука або її сіль за даним винаходом або фармацевтична композиція за даним винаходом можуть бути включені в цукерки, пастили та/або композиції для розсмоктування для введення у вигляді "швидкорозчинного" лікарського засобу.
Наприклад, для перорального введення у формі таблетки або капсули, активний компонент лікарського засобу може бути об'єднаний з пероральним, не-токсичним фармацевтично прийнятним інертним носієм, як-от етанол, гліцерин, вода і подібні. Порошки або гранули бо отримують шляхом подрібнення сполуки до відповідного дрібного розміру і змішування з аналогічно подрібненим фармацевтичним носієм, як-от харчовий вуглевод, як, наприклад, крохмаль або маніт. Також можуть бути присутніми ароматизатори, консерванти, диспергуючі і барвники.
Капсули отримують шляхом приготування порошкової суміші, як описано вище, і заповнення отриманою сумішшю желатинових або не-желатинових оболонок. Гліданти і мастильні речовини, як-от колоїдний діоксид кремнію, тальк, стеарат магнію, стеарат кальцію, твердий поліетиленгліколь, можуть бути додані в порошкову суміш перед процедурою заповнення.
Дезинтегруюча або солюбілізуюча речовина, така як агар-агар, карбонат кальцію або карбонат натрію, також може бути додана для поліпшення доступності лікарського засобу при проковтуванні капсули.
Більш того, при бажанні або необхідності, відповідні сполучні речовини, мастильні речовини, розпушувачі і барвники також можуть бути введені в суміш. Відповідні сполучні речовини включають крохмаль, желатин, натуральні цукри, як-от глюкоза або бета-лактоза, цукристі речовини з кукурудзи, природні і синтетичні камеді, як-от аравійська камедь, трагакант, альгінат натрію, карбоксиметилцелюлоза, поліетиленгліколь, віск і подібні. Мастильні речовини, використовувані в цих лікарських формах, включають олеат натрію, стеарат натрію, стеарат магнію, бензоат натрію, ацетат натрію, хлорид натрію і подібні. Розпушувачі включають, без обмеження, крохмаль, метилцелюлозу, агар, бентоніт, ксантанову камедь і подібні речовини.
Таблетки сформульовані, наприклад, шляхом отримання порошкової суміші, гранулювання або компактування, додавання мастильної речовини і розпушувача і пресовання в таблетки.
Порошкову суміш отримують шляхом змішування сполуки, подрібненої відповідним чином, з розчинником або основою, як описано вище, і необов'язково, зі сполучною речовиною, як-от карбоксиметилцелюлоза й альгінат, желатин або полівінілпіролідон, розчином речовини, що уповільнює розчинення, як-от парафін, прискорювачем ресорбції, як-от четвертинна сіль, та/або агентом абсорбції, як-от бентоніт, каолін або дикальцій фосфат. Порошкову суміш можна гранулювати шляхом змочування сполучної речовини, як-от сироп, крохмальна паста, клейка аравійська камедь або розчини целюлозних або полімерних матеріалів, і продавлювання через сито. Як альтернатива гранулюванню, порошкову суміш можна пропускати через машину для таблетування, внаслідок чого утворюється незавершена компактна форма, що розбивається на
Зо гранули. Гранули можуть бути змащені для запобігання прилипанню до штампу для таблетування шляхом додавання стеаринової кислоти, стеаратної солі, тальку або мінерального масла. Змащену суміш потім пресують в таблетки. Сполуку або сіль за даним винаходом також можна об'єднати з текучим інертним носієм і пресувати в таблетки безпосередньо, минаючи стадії дроблення або компактування. Можуть бути забезпечені чисте непрозоре захисне покриття, що складається з ущільнювального покриття з шелаку, покриття з цукру або полімерного матеріалу і полірувальне покриття з воску. До цих покриттів можна додати барвники, аби відрізняти різні дозування.
Рідини для перорального введення, як-от розчини, сиропи та еліксири, можна отримати в стандартній лікарській формі так, щоб задана кількість містила заздалегідь певну кількість активного інгредієнта. Сиропи можна отримати шляхом розчинення сполуки або її солі за даним винаходом у відповідному образом ароматизованому водному розчині, тоді як еліксири отримують з використанням не-токсичного спиртного розчинника. Суспензії можуть бути сформульовані шляхом диспергування сполуки або солі за даним винаходом в не-токсичному розчиннику. Солюбілізатори та емульгатори, як-от етоксильовані ізостеарилові спирти та ефіри поліоксіетилену і сорбіту, консерванти, смакові добавки, як-от масло перцевої м'яти, натуральні підсолоджувачі, сахарин або інші штучні підсолоджувачі і подібні, також можна додати.
При необхідності, композиції лікарських форм для перорального введення можуть бути мікроїнкапсульованими. Композиція також може бути отримана для пролонгованого або сповільненого вивільнення, наприклад, шляхом нанесення покриття або поміщення подрібненої речовини в полімери, віск або т.п.
Як використовується в даній заявці, для доставки фармацевтичної композиції переважними є таблетки та капсули.
Як використовується в даній заявці, термін "лікування" відноситься до полегшення певного стану, усунення або розслаблення одного або декількох симптомів стану, уповільнення або припинення розвитку стану і запобігання або відстрочення повторного виникнення стану у пацієнта або суб'єкта, що раніше хворів або має такий діагноз.
Даний винахід забезпечує спосіб лікування ссавця, зокрема, людини, що страждає від синдрому подразненої товстої кишки (ІВ5), включаючи тип дефекації з переважанням діареї, з переважанням запору або переміжний тип, функціонального здуття живота, функціонального бо запору, функціональної діареї невизначеного функціонального розладу кишечнику,
функціонального абдомінального больового синдрому, хронічного ідіопатичного запору, функціонального розладу стравоходу, функціональних гастродуоденальних розладів, функціонального аноректального болю, запального захворювання кишечнику, проліферативних захворювань, як-от недрібноклітинний рак легені, гепатоцелюлярна карцинома, рак прямої кишки, медулярний рак щитовидної залози, фолікулярний рак щитовидної залози, анапластичний рак щитовидної залози, папілярний рак щитовидної залози, пухлини головного мозку, рак черевної порожнини, солідні пухлини, інші види раку легенів, рак голови та шиї, гліоми, нейробластоми, синдром Фон Гіппеля-Ліндау і злоякісні пухлини нирок, рак молочної залози, рак фаллопієвих труб, рак яєчників, перехідно-клітинний рак, рак передміхурової залози, рак стравоходу і гастроезофагеального переходу, рак жовчних проток та аденокарцинома або їх комбінації. Таке лікування включає стадію введення терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І) або (І) або її фармацевтично прийнятної солі вказаному ссавцеві, зокрема, людині. Лікування також може включати стадію введення терапевтично ефективної кількості фармацевтичної композиції, що містить сполуку формули (І) або (ІІ) або її фармацевтично прийнятну сіль, вказаному ссавцеві, зокрема, людині.
Як використовується в даній заявці, термін "ефективна кількість" означає, кількість лікарського засобу або фармацевтичного засобу, яка викликатиме біологічну або медичну відповідь тканини, системи, тварини або людини, до якої прагнуть, наприклад, дослідник або клініцист.
Термін "терапевтично ефективна кількість" означає будь-яку кількість, яка, в порівнянні з відповідним суб'єктом, який не отримав такої кількості, приводить до підвищення якості лікування, зцілення, запобігання або полегшення захворювання, розладу або побічних ефектів або зниження швидкості розвитку захворювання або розладу. Термін також охоплює своїм об'ємом кількості, ефективні для посилення нормальної фізіологічної функції. Для застосування в терапії, терапевтично ефективні кількості сполуки формули (І) або (Ії), а також їх солей, можна вводити у вигляді хімічної сполуки як такої. Окрім цього, активний інгредієнт може бути представлений у вигляді фармацевтичної композиції Хоча цілком можливо, що для застосування в терапії, терапевтично ефективну кількість сполуки формули (І) або (Ії) або її фармацевтично прийнятної солі, можна вводити у вигляді хімічної сполуки як такої, вона
Зо зазвичай представлена як активний інгредієнт фармацевтичної композиції або складу.
Точна терапевтично ефективна кількість сполуки або її солі за даним винаходом залежатиме від ряду чинників, включаючи, але не обмежуючись цим, вік і масу тіла суб'єкта (пацієнта), що лікується, конкретне захворювання, що потребує лікування, і його тяжкість, природу фармацевтичного складу/композиції і спосіб введення, і, кінець кінцем, визначатиметься по розсуду лікаря або ветеринара. Зазвичай сполука формули (І) або (Ії) або її фармацевтично прийнятна сіль будуть надані для лікування в діапазоні від близько 0,1 до 100 мг/кг маси тіла реципієнта (пацієнта, ссавця) на добу і, типовіше, в діапазоні від 0,1 до 10 мг/кг маси тіла на добу. Допустиме добове дозування може складати від близько 0,1 до близько 1000 мг/доба, і переважно від близько 1 до близько 100 мг/доба. Ця кількість може бути представлена у вигляді разової дози на добу або у вигляді декількох (як, наприклад, дві, три, чотири, п'ять або більше) суб-доз на добу, так, аби загальна добова доза залишалася такою самою. Ефективну кількість солі сполуки можна визначити як пропорцію ефективної кількості сполуки формули (І) або (ІІ) у чистому вигляді. Аналогічні дозування мають бути відповідними для лікування інших станів, указаних в даній заявці для лікування. Загалом, визначення відповідного дозування може легко здійснити фахівець у галузі медицини або фармацевтики.
Сполуки за даним винаходом можна використовувати окремо або в комбінації з одним або декількома іншими терапевтичними засобами. Отже, даний винахід забезпечує комбінацію, що містить сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль і один або декілька інших терапевтичних засобів. Такі комбінації можуть бути представлені окремо (де кожна активна речовина в окремій композиції), або активні речовини можуть бути представлені в об'єднаній композиції.
Сполуки за даним винаходом можна об'єднувати або вводити спільно з іншим терапевтичним засобом, зокрема, засобами, які можуть підвищувати активність або час розподілу сполук. Комбіновані терапії відповідно до винаходу включають введення, щонайменше, однієї сполуки за даним винаходом і використання, щонайменше, одного іншого способу лікування. В одному варіанті здійснення винаходу, комбіновані терапії відповідно до винаходу включають введення щонайменше однієї сполуки за даним винаходом і хірургічне лікування. В одному варіанті здійснення винаходу, комбіновані терапії відповідно до винаходу включають введення щонайменше однієї сполуки за даним винаходом і променеву терапію. В 60 одному варіанті здійснення винаходу, комбіновані терапії відповідно до винаходу включають введення щонайменше однієї сполуки за даним винаходом і щонайменше одного засобу підтримуючої терапії (наприклад, щонайменше, одного протиблювотного засобу). В одному варіанті здійснення винаходу, комбіновані терапії відповідно до даного винаходу включають введення, щонайменше, однієї сполуки за даним винаходом і щонайменше одного іншого хіміотерапевтичного агента. В одному конкретному варіанті здійснення, винахід включає введення щонайменше однієї сполуки за даним винаходом і щонайменше одного протипухлинного засобу. Ще в одному варіанті здійснення, винахід включає терапевтичний режим, де КЕТ інгібітори за даним розкриттям є неактивними і самі по собі неактивними або в значній мірі неактивними, але при об'єднанні з іншою терапією, яка може або не може бути активною як автономна терапія, комбінація забезпечує корисний терапевтичний результат.
Термін "спільне введення" і його похідні в даній заявці відноситься або до одночасного введення, або до будь-якого способу роздільного послідовного введення інгібуючої КЕТ сполуки, як описано в даній заявці, і додаткового активного інгредієнта або інгредієнтів, особливо тих, які, як відомо, є корисними в лікуванні раку, включаючи хіміотерапію та променеву терапію. Термін додатковий активний інгредієнт або інгредієнти, як використовується в даній заявці, включає будь-яку сполуку або терапевтичний засіб, відомий або який демонструє переважні властивості при введенні пацієнтові, що потребує лікування ракового захворювання.
Переважно, коли введення не є одночасним, сполуки вводять одна за одною за короткий проміжок часу. Крім того, це не має значення, якщо сполуки вводять в одній і тій самій лікарській формі, наприклад, одну сполуку можна вводити місцево, а іншу сполуку можна вводити перорально.
Зазвичай, будь-який протипухлинний засіб, який має активність проти сприйнятливої пухлини, що лікується, можна вводити спільно для лікування конкретних видів ракових захворювань за даним винаходом. Приклади таких засобів можна знайти в Сапсег Ргіпсіріе5 апа
Ргасіїсе ої Опсоіїоду Бу М.Т. Оємйа апа 5. НеїЇтап (єдйог5), бій еєайіоп (Ребгоагу 15, 2001),
Прріпсой УмМіШат»5 8 УМіКіп5 Рибіїзпего. Середній фахівець у даній галузі зможе визначити, які комбінації засобів можуть бути корисними, на основі конкретних характеристик лікарських засобів і ракового захворювання, що лікується. Звичайні протипухлинні засоби, корисні в даному винаході включають, але не обмежуються цим, засоби, що впливають на
Зо мікротрубочки, як-от дитерпеноїди й алкалоїди барвінку; платинові координаційні комплекси; алкілувальні засоби, як-от азотисті іприти, оксазафосфорини, алкілсульфонати, нітрозосечовини і триазини; антибіотичні засоби, як-от антрацикліни, актиноміцини і блеоміцини; інгібітори топоізомерази Ії, як-от епідофілотоксини; антиметаболіти, як-от пуринові і піримідинові аналоги і анти-фолатні сполуки; інгібітори топоіїзомерази І, як-от камптотецини; гормони і гормональні аналоги; інгібітори ДНК метилтрансферази, як-от азацитидин і децитабін; інгібітори шляху сигнальної трансдукції; інгібітори не-рецепторної тирозинкінази, зв'язаної з ангіогенезом; імунотерапевтичні засоби; проапоптотичні засоби; та інгібітори сигналу клітинного циклу.
Звичайний будь-який хіміотерапевтичний засіб, який має активність проти сприйнятливої пухлини, що лікується, можна використовувати в комбінації зі сполукою за даним винаходом, за умови, що цей засіб клінічно сумісний з терапією, що використовує сполуку за даним винаходом. Типові протипухлинні засоби, корисні в даному винаході, включають, але не обмежуються цим: алкілувальні засоби, анти-метаболіти, протипухлинні антибіотики, антимітотичні засоби, нуклеозидні аналоги, інгібітори топоізомерази І і Ії, гормони і гормональні аналоги; ретиноїди, інгібітори гістондеацетилази; інгібітори шляху сигнальної трансдукції, включаючи інгібітори клітинного зростання або функції чинників зростання, інгібітори ангіогенезу і інгібітори серинової/гтреонінової або іншої кінази; інгібітори циклінзалежної кінази; антисмислові терапії і імунотерапевтичні засоби, включаючи моноклональні антитіла, вакцини або інші біологічні засоби.
Нуклеозидні аналоги являють собою такі сполуки, які перетворюються в деоксинуклеотидтрифосфати і вбудовуються в ДНК, що реплікується, замість цитозину. ДНК метилтрансферази стають ковалентно зв'язаними з модифікованими основами, що приводить до неактивного ферменту і зниженого ДНК метилування. Приклади нуклеозидних аналогів включають азацитидин і децитабін, які використовують для лікування мієлодиспластичного розладу. Інгібітори гістондеацетилази (НАС) включають вориностат, для лікування шкірної Т- клітинної лімфоми. НОАС модифікують хроматин через деацетилювання гістонів. Окрім цього, вони мають всілякі субстрати, включаючи багаточисельні чинники транскрипції і сигнальні молекули. Інші інгібітори НОАС знаходяться у стадії розробки.
Інгібітори шляху сигнальної трансдукції являють собою такі інгібітори, які блокують або інгібують хімічний процес, який викликає внутрішньоклітинні зміни. У даній заявці ця зміна являє 60 собою клітинну проліферацію або диференціацію або виживання. Інгібітори шляху сигнальної трансдукції, корисні в даному винаході, включають, але не обмежуються цим, інгібітори рецепторних тирозинкіназ, не-рецепторних тирозинкіназ, блокаторів ЗН2/5НЗ домену, серинових/гтреонінових кіназ, фосфатидилінозитол-3-ОН кіназ, передачі сигналу міоінозиту і Ка онкогенів. Інгібітори шляху сигнальної трансдукції можна використовувати в комбінації зі сполукою за даним винаходом в композиціях і способах, описаних вище.
Інгібітори зв'язаних з ангіогенезом рецепторних кіназ також можуть знайти застосування в даному винаході. Інгібітори ангіогенезу, зв'язаного з МЕСЕК і ТІЕ-2, обговорювалися вище у зв'язку з інгібіторами сигнальної трансдукції (обидва являють собою рецепторні тирозинкінази).
Інші інгібітори можна використовувати в комбінації зі сполукою за даним винаходом. Наприклад, анти-МЕСЕ антитіла, які не розпізнають МЕСЕК (рецепторна тирозинкіназа), але зв'язуються з лігандом; малі молекули-інгібітори інтегрину (альфау бетаз), які інгібують ангіогенез; ендостатин і ангіостатин (не-РТК) також можуть виявитися корисними в комбінації зі сполукою за даним винаходом. Один приклад МЕСЕК антитіла являє собою бевацизумаб (АМА5ТІМ).
Деякі інгібітори рецепторів чинника зростання знаходяться в стадії розробки і включають антагоністи лігандів, антитіла, інгібітори тирозинкінази, анти-смислові олігонуклеотиди та аптамери. Будь-які з цих інгібіторів рецепторів чинників зростання можна використовувати в комбінації зі сполукою за даним винаходом в будь-якій з композицій і способів/застосувань, описаних у даній заявці. Трастузумаб (Негсеріїп?) являє собою приклад інгібітора функції чинника зростання на основі анти-егтбВ2 антитіла. Один приклад інгібітора функції чинника зростання на основі анти-егоВі! антитіла являє собою цетуксимаб (ЕВЕВІТОХ'"М, С225).
Бевацизумаб (Амабзііп?У) являє собою приклад моноклонального антитіла, направленого проти
МЕСЕН. Приклади малих молекул-інгібіторів рецепторів епідермального чинника зростання включають, але не обмежуються цим, лапатиніб (Тукегб-) ії ерлотиніб (ТАКСЕМАЗ). Іматиніб мезилат (БІ ЕЕМЕСУ) являє собою приклад РОСЕК інгібітора. Приклади МЕСЕК (інгібіторів включають пазопаніб (Моїгіепі), 206474, А2О2171, РТК787, сунітиніб та сорафеніб.
Засоби, що впливають на мікротрубочки або антимітотичні засоби являють собою фазоспецифічні засоби, активні проти мікротрубочок пухлинних клітин у фазі М або мітозу клітинного циклу. Приклади засобів, що діють на мікротрубочки, включають, але не обмежуються цим, дитерпеноїди та алкалоїди барвінку.
Зо Дитерпеноїди, які отримують з природних джерел, являють собою фазоспецифічні протиракові засоби, які впливають на 2/М фази клітинного циклу. Вважають, що дитерпеноїди стабілізують ВД-тубулінову субодиницю мікротрубочок, за допомогою зв'язування з цим білком.
Виявилось, що розборка білка потім інгібується з зупинкою мітозу і подальшою клітинною загибеллю. Приклади дитерпеноїдів включають, але не обмежуються цим, паклітаксел і його аналог доцетаксел.
Паклітаксел, 58В,20-епоксі-1,2а,4,7рф,10ф8,1За-гекса-гідрокситаксо-11-ен-9-он 4,10-діацетат 2- бензоат 13-ефір з (2К, 35)-М-бензоїл-3-фенілізосерином; являє собою природний дитерпеновий продукт, виділений з Тихоокеанського тисового дерева Тахи5 бБгеміоМйа, і є комерційно доступним як розчин для ін'єкцій ТАХОЇ У. Він є членом таксанового сімейства терпенів. Вперше він був виділений в 1971 році МУапі еї а). У. Ат. Спет, Зос., 93:2325 (1971), який охарактеризував його структуру за допомогою хімічних методів і методами рентгенівської кристалографії. Один з механізмів його активності відноситься до здатності паклітакселу зв'язувати тубулін, тим самим пригнічуючи зростання ракових клітин. СП еї аї!., Ргос. Маї),
Асад, сі. ОСОБА, 77:1561-1565 (1980); спі еї аї., Майте, 277:665-667 (1979); Китаг, 9. Віої,
Спет, 256: 10435-10441 (1981). Для огляду синтезу і протипухлинної активності деяких похідних паклітакселу см.: О. 8. І. Кіпд5іоп еї аї., Зщшаїез іп Огдапіс Спетівігу мої. 26, епішеай "Мем їгепав іп Маїшига! Ргодисів Спетівігу 1986", Айацйг-ВНаптап, Р.МУ. Ге Ойезпе, Едв. (ЕІземіеї, Атвієегдат, 1986) рр 219-235.
Паклітаксел був схвалений для клінічного застосування для лікування рефрактерного раку яєчників у США (МагКтап еї аї., мае дошигпаї! ої Віоіоду і Меадісіпе, 64:583, 1991; Месбниіге еї аї.,
Апп. Іпі. Медй., 111:273,1989) і для лікування раку молочної залози (Ноїтез еї аї.,.. Ммаї. Сапсег
Іп5ї., 83:1797,1991.). Він є потенційним кандидатом для лікування новоутворень шкіри (Еїплід еї. аІ,, Ргос. Ат. Боб. Сііп. Опсої., 20:46) і карцином голови та шиї (Рогавігге еї. аіІ., Зет. Опсої., 20:56, 1990). Сполука також демонструє потенціал для лікування полікистозу нирок (М/со еї. аї.,
Маїиге, 368:750. 1994), раку легенів та малярії. Лікування пацієнтів за допомогою паклітакселу приводить до придушення кісткового мозку (безліч клітинних ліній, (пой, Б.9. еї. аІЇ, Сапсег
Спетоїпегару РосКеї Спціде, 1998), пов'язаного з тривалим введенням концентрацій вище порогового значення (5ОнНМ) (Кеагп5, С.М. еї. аІ., зетіпаг»5 іп Опсоіоду, 3(6) р, 16-23, 1995).
Доцетаксел (2К, 35)-М-карбоксі-3-фенілізосерин М-трет-бутиловий ефір, 13-ефір з 58-20- 60 епоксі-1,2а,4,78,10рД,1 За-гексагідрокситакс-11-ен-9-он 4-ацетат 2-бензоатом, тригідратом; є комерційно доступним у вигляді розчину для ін'єкцій як ТАХОТЕКЕ". Доцетаксел показаний для лікування раку молочної залози. Доцетаксел являє собою напівсинтетичну похідну паклітакселу, див. вище, отриману з використанням природного попередника, 10-деацетил-бакатину І, екстрагованого з голок Європейського Тисового дерева. Дозо-обмежувальною токсичністю доцетакселу, є нейтропенія.
Алкалоїди барвінку являють собою фазоспецефічні протипухлинні засоби, отримані з рослини барвінку. Алкалоїди барвінку діють в М фазі (мітоз) клітинного циклу шляхом специфічного зв'язування з тубуліном. Отже, зв'язана молекула тубуліну не може полімеризуватися в мікротрубочки. Як вважають, мітоз пригнічується в метафазі з подальшою загибеллю клітин. Приклади алкалоїдів барвінку включають, але не обмежуються цим, вінбластин, вінкристин і вінорелбін.
Вінбластин, вінкалейкобластинсульфат, є комерційно доступним у вигляді МЕ ВАМ? як розчин для ін'єкцій. Хоча він має можливе показання як допоміжна терапія різних солідних пухлин, він перш за все показаний для лікування тестикулярного раку і різних лімфом, включаючи хворобу Ходжкіна; і лімфоцитарних і гістіоцитарних лімфом. Мієлосупресія є дозообмежувальним побічним ефектом вінбластину.
Вінкристин, вінкалейкобластин, 22-оксо-, сульфат, є комерційно доступним у вигляді
ОМСОМІМ? як розчин для ін'єкцій. Вінкристин показаний для лікування гострих лейкозів і також знайшов застосування в лікуванні хвороби Ходжкіна і неходжкінських злоякісних лімфом.
Апопеція та неврологічні ефекти є найбільш поширеними побічними ефектами вінкристину, та у меншій мірі виникають ефекти мієлосупресії і шлунково-кишкового мукозита.
Вінорелбін, 3",4-дидегідро-4-деоксі-С-норвінкалейкобластин ІК-(А",А)-2,3- дигідроксибутандіоат (1:2)(сіль)), комерційно доступний як розчин для ін'єкцій вінорелбінтартрату (МАМЕЇ ВІМЕУ), являє собою напівсинтетичний алкалоїд барвінку.
Вінорелбін показаний як самостійний засіб або в комбінації з іншим хімотерапевтичним засобом, як-от цисплатин, для лікування різних солідних пухлин, особливо недрібноклітинного раку легенів, поширеного раку молочної залози та гормонорезистентного раку передміхурової залози. Мієлосупресія є найбільш поширеним дозообмежувальним побічним ефектом вінорелбіну.
Зо Платинові координаційні комплекси являють собою не-фазоспецефічні протиракові засоби, які є інтерактивними з ДНК. Платинові комплекси проникають в пухлинні клітини, проходять гідратацію й утворюють внутрішньо- і міжланцюжкові поперечні зшивання з ДНК, викликаючи несприятливі біологічні дії на пухлину. Приклади платинових координаційних комплексів включають, але не обмежуються цим, цисплатин і карбоплатин.
Цисплатин, цис-діаміндихлорплатину, є комерційно доступним у вигляді РГАТІМОЇ У як розчин для ін'єкцій. Цисплатин перш за все показаний для лікування метастатичного тестикулярного раку і раку яєчників і пізньої стадії раку сечового міхура. Основними дозообмежувальними побічними ефектами цисплатин є нефротоксичність, яку можна контролювати гідратацією, і діурез та ототоксичність.
Карбоплатин, платина, діамін (|1,1-циклобутан-дикарбоксилат(2-)-О, ОО"), є комерційно доступним у вигляді РАБАРІАТІМ? як розчин для ін'єкцій. Карбоплатин перш за все показаний як основне й допоміжне лікування пізньої стадії карциноми яєчників. Придушення кісткового мозку є дозоообмежувальною токсичністю карбоплатину.
Алкілувальні засоби є не-фазоспецифічними протираковими засобами та сильними електрофілами. Зазвичай алкілувальні засоби утворюють ковалентні зв'язки, шляхом алкілування, з ДНК через нуклеофільні групи ДНК молекули, як-от фосфатна, аміно, сульфгідрильна, гідроксильна, карбоксильна та імідазольна група. Таке алкілування порушує функцію нуклеїнової кислоти, приводячи до клітинної загибелі. Приклади алкілувальних засобів включають, але не обмежуються цим, азотисті іприти, як-от циклофосфамід, мелфалан і хлорамбуцил; алкілсульфонати, як-от бусульфан; нітрозосечовини, як-от кармустин; і триазини, такі як дакарбазин.
Циклофосфамід, 2-Ібіс(2-хлоретил)аміно|гетрагідро-2Н-1,3,2-оксазафосфорин 2-оксид моногідрат, є комерційно доступним у вигляді розчину для ін'єкцій або таблеток як СУТОКСАМУ.
Циклофосфамід показаний як окремий засіб або в комбінації з іншими хіміотерапевтичними засобами для лікування злоякісних лімфом, множинної мієломи та лейкозів. Алопеція, нудота, блювота та лейкопенія є найбільш типовими дозообмежувальними побічними ефектами циклофосфаміду.
Мелфалан, 4-І|біс(2-хлоретил)аміно!|-І -фенілаланін, є комерційно доступним у вигляді розчину для ін'єкцій або таблеток як АЇКЕКАМ"У. Мелфалан показаний для паліативного бо лікування множинної мієломи та неоперабельної епітеліальної карциноми яєчника. Придушення кісткового мозку є найбільш поширеним дозообмежувальним побічним ефектом мелфалану.
Хлорамбуцил, 4-І|біс(2-хлоретил)аміно|бензолбутанова кислота, є комерційно доступним у вигляді ГЕОКЕКАМ? таблеток. Хлорамбуцил показаний для паліативного лікування хронічного лімфолейкозу та злоякісних лімфом, як-от лімфосаркома, гігантофолікулярна лімфома та хвороба Ходжкіна. Придушення кісткового мозку є найбілош поширеним дозообмежувальним побічним ефектом хлорамбуцилу.
Бусульфан, 1,4-бутандіол диметансульфонат, є комерційно доступним у вигляді ММ ЕВАМ? таблеток. Бусульфан показаний для паліативного лікування хронічного мієлогенного лейкозу.
Придушення кісткового мозку є найбілош поширеним дозообмежувальним побічним ефектом бусульфану.
Кармустин, 1,3-Ібіс(2-хлоретил)-1-нітрозосечовина, є комерційно доступним у вигляді окремих флаконів ліофілізованої речовини як ВІСМО?. Кармустин показаний для паліативного лікування як окремий засіб або в комбінації з іншими засобами для лікування пухлин головного мозку, множинної мієломи, хвороби Ходжкіна та не-ходжкінських лімфом. Сповільнена мієлосупресія є найбільш поширеним дозообмежувальним побічним ефектом кармустину.
Дакарбазин, 5-(3,3-диметил-1-триазено)-імідазол-4-карбоксамід, є комерційно доступним у вигляді окремих флаконів речовини як ОТІС-ЮОоте". Дакарбазин показаний для лікування метастатичної злоякісної меланоми та в комбінації з іншими засобами для допоміжного лікування хвороби Ходжкіна. Нудота, блювота й анорексія є найбільш типовими дозообмежувальними побічними ефектами дакарбазину.
Протипухлинні антибіотики являють собою не-фазоспецефічні засоби, які зв'язуються або інтеркалують з ДНК. Звичайна така дія приводить до стабільних ДНК комплексів або розриву ланцюга, що порушує звичайну функцію нуклеїнових кислот, приводячи до клітинної загибелі.
Приклади протипухлинних антибіотиків включають, але не обмежуються цим, актиноміцини, як- от дактиноміцин, антроцикліни, як-от даунорубіцин і доксорубіцин; і блеоміцини.
Дактиноміцин, також відомий як Актиноміцин 0, є комерційно доступним у формі для ін'єкцій як СОЗМЕСЕМ". Дактиноміцин показаний для лікування пухлини Вільма і рабдоміосаркоми.
Нудота, блювота й анорексія є найбільш типовими дозообмежувальними побічними ефектами дактиноміцину.
Зо Даунорубіцин (85-цис-)-8-ацетил-10-((З-аміно-2,3,6-тридезоксі-а-І -ліксо-гексопіранозил)- оксі|-7,8,9,10-тетрагідро-6б,8,11-тригідроксі-1-метоксі-5,12 нафтацендіон гідрохлорид, є комерційно доступним у вигляді ліпосомної форми для ін'єкцій як ОМОМОХОМЕ? або як препарат для ін'єкцій СЕВОВІСІМЕ?". Даунорубіцин показаний для индукції ремісії для лікування гострого не-лімфоцитарного лейкозу та пізньої стадії ВІЛ-асоційованої саркоми Капоші.
Мієлосупресія є найбільш поширеним дозообмежувальним побічним ефектом даунорубіцину.
Доксорубіцин (85, 105)-10-(З-аміно-2,3,6-тридезоксі-а-іІ -ліксо-гексопіранозил)оксі|-8- гліколоіл, 7,8,9,10-тетрагідро-6,68,11-тригідроксі-1-метоксі-5,12 нафтацендіон гідрохлорид, є комерційно доступним у вигляді форми для ін'єкцій як ВОВЕХ? або АОВБІАМУСІМ РОБ.
Доксорубіцин перш за все показаний для лікування гострого лімфобластного лейкозу та гострого мієлобластного лейкозу, але він також є корисним компонентом для лікування деяких солідних пухлин і лімфом. Мієлосупресія є найбільш поширеним дозообмежувальним побічним ефектом доксорубіцину.
Блеоміцин, суміш цитотоксичних глікопептидних антибіотиків, виділених з штаму
Зігеріотусев мепісійи5, є комерційно доступним у вигляді ВГЕМОХАМЕ?. Блеоміцин показаний як опаліативне лікування, як окремий засіб або в комбінації з іншими засобами, сквамозноклітинної карциноми, лімфом і тестикулярних карцином. Легенева і шкірна токсичність є найбільш типовими дозообмежувальними побічними ефектами блеоміцину.
Інгібітори топоізомерази ІЇ включають, але не обмежуються цим, епідофілотоксини.
Епідофілотоксини являють собою фазоспецефічні протипухлинні засоби, виділені з мандрагори. Епідофілотоксини зазвичай впливають на клітини в 5 і б2 фазах клітинного циклу шляхом утворення трьохчасткового комплексу з топоізомеразою ІІ і ДНК, викликаючи розриви ланцюга ДНК. Розриви ланцюга акумулюються і далі слідує клітинна загибель. Приклади епідофілотоксинів включають, але не обмежуються цим, етопозид та теніпозид.
Етопозид, 4 -деметил-епідофілотоксин 9І4,6-0-(В)-етиліден-В-О-глюкопіранозиді, Є комерційно доступним у вигляді розчину для ін'єкцій або капсул як МеРЕ5ІЮ? ї широко відомий як МР-16. Етопозид показаний як окремий засіб або в комбінації з іншими хіміотерапевтичними засобами для лікування тестикулярного раку і недрібноклітинного раку легені. Мієлосупресія є найбільш типовим побічним ефектом етопозиду. Випадки лейкопенії зазвичай тяжчі, ніж тромбоцитопенія. 60 Теніпозид, 4 -деметил-епідофілотоксин 9(4,6-0-(А)-теніліден-В-О-глюкопіранозиді, є комерційно доступним у вигляді розчину для ін'єкцій як МОМОМ?" і широко відомий як ММ-26.
Теніпозид показаний як окремий засіб або в комбінації з іншими хіміотерапевтичними засобами для лікування гострого лейкозу у дітей. Мієлосупресія є найбільш поширеним дозообмежувальним побічним ефектом теніпозиду. Теніпозид може викликати як лейкопенію, такі тромбоцитопенію.
Антиметаболічні протипухлинні засоби являють собою фазоспецефічні протипухлинні засоби, які діють в 5 фазі (синтез ДНК) клітинного циклу шляхом інгібування синтезу ДНК або шляхом інгібування синтезу пуринових або піримідинових основ і, таким чином, обмежують синтез ДНК. Отже, 5 фаза далі не розвивається і далі слідує клітинна загибель. Приклади антиметаболічних протипухлинних засобів включають, але не обмежуються цим, фторурацил, метотрексат, цитарабін, меркаптопурин, тіогуанін і гемцитабін. 5-Фторурацил, 5-фтор-2,4-"1Н, ЗН)піримідиндіон, є комерційно доступним як фторурацил.
Введення 5-фторурацилу приводить до інгібування синтезу тимідилату і також включення як в
РНК, так і в ДНК. Результатом зазвичай є клітинна загибель. 5-Фторурацил показаний як окремий засіб або в комбінації з іншими хіміотерапевтичними засобами для лікування карцином молочної залози, товстої кишки, прямої кишки, шлунку та підшлункової залози. Мієлосупресія і мукозит є дозообмежувальними побічними ефектами 5-фторурацилу. Інші фторпіримідинові аналоги включають 5-фтор деоксіуридин (флоксиридин) і 5-фтордеоксіуридин монофосфат.
Цитарабін, 4-аміно-1-8-О-арабінофуранозил-2 (1Н)-піримідинон, є комерційно доступним як
СУТОБАН-О? і широко відомий як Ага-С. Вважають, що цитарабін проявляє клітинну фазоспецефічність у 5-фазі шляхом інгібування подовження ланцюга ДНК шляхом кінцевого включення цитарабіну зростаючий ланцюг ДНК. Цитарабін показаний як окремий засіб або в комбінації з іншими хіміотерапевтичними засобами для лікування гострого лейкозу. Інші цитидинові аналоги включають 5-азацитидин і 2",2'і-дифтордеоксицитидин (гемцитабін).
Цитарабін індукує лейкопенію, тромбоцитопенію та мукозит.
Меркаптопурин, 1,7-дигідро-6Н-пурин-б-тіон моногідрат, є комерційно доступним як
РОВІМЕТНОЇ?. Меркаптопурин демонструє клітинну фазоспецефічність у 5-фазі шляхом інгібування синтезу ДНК за допомогою ще не встановленого механізму. Меркаптопурин показаний як окремий засіб або в комбінації з іншими хіміотерапевтичними засобами для
Зо лікування гострого лейкозу. Мієлосупресія та шлунково-кишковий мукозит є очікуваними побічними ефектами меркаптопурину при високих дозах. Корисним меркаптопуриновим аналогом є азатіоприн.
Тіогуанін, 2-аміно-1,7-дигідро-ЄН-пурин-б-тіон, є комерційно доступним як ТАВІ 010.
Тіогуанін демонструє клітинну фазоспецефічність у 5-фазі шляхом інгібування синтез ДНК за допомогою ще не встановленого механізму. Тіогуанін показаний як окремий засіб або в комбінації з іншими хіміотерапевтичними засобами для лікування гострого лейкозу.
Мієлосупресія, включаючи лейкопенію, тромбоцитопенію й анемію, є найбільш поширеним дозообмежувальним побічним ефектом введення тіогуаніну. Проте виникають шлунково- кишкові побічні ефекти, і вони можуть бути дозообмежувальними. Інші пуринові аналоги включають пентостатин, еритрогідроксиноніладенін, флударабін фосфат і кладрибін.
Гемцитабін, 2'-деоксі-2", 2'-дифторцитидин моногідрохлорид (В-ізомер), є комерційно доступним як СЕМ2АЕ?". Гемцитабін демонструє клітинну фазоспецефічність у 5-фазі і шляхом блокування проходження клітин через (1/5 межу. Гемцитабін показаний в комбінації із цисплатином для лікування недрібноклітинного раку легені, що локально розвивається, і окремо для лікування раку підшлункової залози, що локально розвивається. Мієлосупресія, включаючи лейкопенію, тромбоцитопенію й анемію, є найбільш поширеним дозообмежувальним побічним ефектом введення гемцитабіну.
Метотрексат, М-ІК2,4-діаміно-б-птеридиніл)метил|метиламіно|бензоїл|-І -глутамінова кислота, є комерційно доступним у вигляді метотрексат натрію. Метотрексат демонструє клітиннофазові ефекти конкретно в З-фазі шляхом інгібування синтезу, репарації та/або реплікації ДНК через інгібування редуктази дигідрофолієвої кислоти, яка необхідна для синтезу пуринових нуклеотидів і тимідилату. Метотрексат показаний як окремий засіб або в комбінації з іншими хіміотерапевтичними засобами для лікування хоріокарциноми, менінгеального лейкозу, не-ходжкінської лімфоми і карцином молочної залози, голови, шиї, яєчника та сечового міхура.
Мієлосупресія (лейкопенія, тромбоцитопенія й анемія) і мукозит є очікуваним побічним ефектом введення метотрексату.
Камптотецини, включаючи, камптотецин і похідні камптотецину є доступними або знаходяться на стадії розробки як інгібітори Топоіїзомерази І. Вважають, що цитотоксична активність камптотецинів пов'язана з їх активністю інгібування Топоіїзомерази І. Приклади бо камптотецинів включають, але не обмежуються цим іринотекан, топотекан і різні оптичні форми
7-(4-метилпіперазино-метилен)-10,11-етилендіоксі-20-камптотецину, описані нижче.
Іринотекан НС, (45)-4,11-діетил-4-гідроксі-9-((4-піперидинопіперидино) карбонілоксі|-1 Н- пірано|3",4",6,7|індолізино|1,2-Б|хінолін-3,14(4Н, 12Н)-діон гідрохлорид, є комерційно доступним у вигляді розчину для ін'єкцій САМРТО5АК?.
Іринотекан являє собою похідну камптотецину, яка зв'язується, разом з його активним метаболітом 5М-38, з комплексом топоїзомераза І - ДНК. Вважається, що цитотоксичність виникає в результаті невідновних розривів подвійного ланцюга, що викликаються взаємодією топоіїзомераза І: ДНК: іринотекан або 5М-38 трьохчасткового комплексу з реплікаційними ферментами. Іринотекан показаний для лікування метастатичного раку товстої кишки або прямої кишки. Дозообмежувальними побічними ефектами іринотекану НСІ є мієлосупресія, включаючи нейтропенію, і шлунково-кишкові ефекти, включаючи діарею.
Топотекан НС (5)-10-Кдиметиламіно)метил|)|-4-етил-4,9-дигідроксі-1 Н- пірано|3",4",6,7|індолізино|1,2-Б|хінолін-3,14-(4Н, 12Н)-діон моногідрохлорид, є комерційно доступним у вигляді розчину для ін'єкцій НУСАМТІМУ. Топотекан являє собою похідну камптотецину, яка зв'язується з комплексом топоізомераза | - ДНК їі запобігає ре-лігуванню окремих розривів ланцюга, викликаних Топоїзомеразою І відповідь на деформацію кручення
ДНК молекули. Топотекан показаний для допоміжного лікування метастатичної карциноми яєчника і дрібноклітинного раку легені. Дозообмежувальним побічним ефектом топотекану НСІ є мієлосупресія, головним чином нейтропенія.
ОТРИМАННЯ СПОЛУК
Загальні схеми синтезу
Сполуки за даним винаходом можна отримати різними способами, включаючи добре відомі стандартні способи синтезу. Далі представлені ілюстративні загальні способи синтезу і потім отримання конкретних сполук за даним винаходом у робочих прикладах. Фахівцям у даній галузі буде зрозуміло, що якщо описаний в даній заявці замісник не сумісний з описаними в даній заявці способами синтезу, замісник може бути захищений відповідною захисною групою, яка є стабільною в умовах реакції. Захисну групу можна видалити в будь-який момент у послідовності реакцій, аби забезпечити необхідну проміжну або кінцеву сполуку. У всіх описаних далі схемах захисні групи для чутливих або реакційно-здатних груп застосовують у міру необхідності
Зо відповідно до загальних принципів хімічного синтезу. Маніпуляції із захисними групами здійснюють відповідно до стандартних методів органічного синтезу (Т.М/. Сгееп апа Р.с.М.
Муцшїв, (1991) Ргоїесііпд Сгоцмирз іп Огдапіс Зупіпевів, допп Умієу 5 5оп5, включений за допомогою посилання відносно захисних груп). Ці групи видаляють на відповідній стадії синтезу сполук з використанням способів, які є очевидними для фахівця в даній галузі техніки. Вибір способів, а також умов реакції і порядок їх виконання мають бути сумісні з отриманням сполук за даним винаходом.
Синтез сполук загальної формули (І) і їх фармацевтично прийнятних похідних і солей можуть здійснити, як описано нижче в схемах 1-5, фахівці в даній галузі. У наступному описі групи є такими, як визначено вище для сполук формули (І), якщо не вказане інше. Вихідні речовини є комерційно доступними або отримані з комерційно доступних вихідних речовин з використанням способів, відомих фахівцям у даній галузі.
Сполуки формули (І) можна отримати, як проілюстровано на схемі 1. Відповідним чином заміщена кислота А може вступати у взаємодію з первинним аміном в умовах утворення амідного зв'язку, як-от НОВІ, ЕОС і ЕВБМ в ОМЕ, з утворенням арилбромідної проміжної сполуки
В. Проміжну сполуку В можна піддати взаємодії з проміжним боронатним ефіром С в умовах зв'язування з паладієм, як-от з РасСіх(арр) і С520Оз, з отриманням проміжної сполуки 0.
Видалення захисної парметоксибензильної (РМВ) або бензильної (Вп) групи можна здійснити в присутності паладію на вуглеці в атмосфері Не з отриманням сполук формули (1).
Схема 1 и ЯМ
Й | р Ж в ія Ве дня Зо Нам За о вив і в'-- 1 її о й М и -дн с ів й Н (в ій ! ! В А я в Ме Ко) М. о - ку "її ж жи Ж а АК
РеРМВ Ва (ВО), Н (в Н о ЦИ
Проміжну сполуку Ю також можна отримати, як проілюстровано на схемі 2. Арилбромід В може бути перетворений у боронатний ефір у відповідних умовах, як-от з Расігхаррі) і КОАс в 1,4-діоксані, з отриманням проміжного боронатного ефіру Е. Відповідним чином заміщений 3- бромпіридин потім можна піддати взаємодії з проміжною сполукою Е в умовах зв'язування з паладієм, як-от з Расіх(арр) ії С520Оз, з отриманням проміжної сполуки О. В умовах, аналогічних тим, які описані на схемі 1, можна далі перетворити проміжну сполуку О у сполуки формули (1).
Схема 2
В хх РМВ здо Вп хі Що "йі ор 6) в й 9) сх п ак а ех п шк: І п
В Е р
Проміжну сполуку Ю також можна отримати, як проілюстровано на схемі 3. Арилбромід Е може бути перетворений у боронатний ефір у відповідних умовах, як-от Расі»х(аррі) і КОАс в 1,4- діоксані, з отриманням проміжного боронатного ефіру б. Проміжний метиловий ефір б може бути перетворений у проміжний первинний амід Н у лужних умовах з використанням аміаку.
Відповідним чином заміщений З3-бромпіридин потім можна піддати взаємодії з проміжною сполукою Н в умовах зв'язування з паладієм, як-от з Расіх(арр) і С520Оз, з отриманням проміжної сполуки І. Проміжна сполука І далі може бути перетворена в проміжну сполуку Ю шляхом зв'язування з відповідним чином заміщеним арилбромідом у відповідних умовах, наприклад, з використанням Раз(абва)з, Хапірпов і С520Оз в 1,4-діоксані. В умовах, аналогічних тим, які описані на схемі 1, можна далі перетворити проміжну сполуку ОО у сполуки формули (1).
Схема З о о в В В
А - 7-0 панна й
З ж- 7 ж де о7 а Мн, (в) (ві), (ві)
Е с ч ща Ї ща Р х РМВасо Во ппннннннннн рн и Б пенннннссно рн у, "ТТ "1. Я я ж Мн Ж м (2); ? (2); н і І.
Проміжну сполуку І також можна отримати, як проілюстровано на схемі 4. Арилбромідну проміжну сполуку У можна піддати взаємодії з заміщеним піридинборонатним ефіром в умовах
Б зв'язування з паладієм, як-от з Расіх(арр) і С52бОз, з отриманням проміжної сполуки І.
Проміжна сполука І далі може бути перетворена в сполуки формули (І), як продемонстровано на
Схемах З і1.
Схема 4 я Р х РМВ «Во
Ве ра о я с о й - В | / - -д-
МН
(на) Що (в) ' п п
ВІ і
Сполуку формули (І) також можна отримати, як проілюстровано на схемі 5. Відповідним чином заміщену кислоту А можна піддати взаємодії з відповідним чином заміщеним піридин-3- ілборонатним ефіром в умовах зв'язування з паладієм, як-от з Расігх(арр) і С520О», з отриманням проміжної сполуки К. Видалення захисної параметоксибензильної (РМВ) або бензильної (Вп) групи проміжної сполуки К у присутності паладію на вуглеці в атмосфері Не дає в результаті проміжну сполуку Г. Кислотну проміжну сполуку І. потім можна піддати взаємодії з відповідним чином заміщеним первинним аміном в умовах утворення амідного зв'язку, як-от
НОВІ, ЕС ї ЕВМ в ОМЕ, з отриманням сполуки формули (1).
Схема 5 ща | Р х РМА «ве Вп ит о Мить о і, птн вок в | р пен и шй Гн (кб), он (вд) о
А Кк о о. т | -в3 йо с На зу пд од ж ще - Й ; Он і М (85), (ко) Н 1. (Фд
ЕКСПЕРИМЕНТАЛЬНА ЧАСТИНА
Наступні приклади ілюструють даний винахід. Дані приклади призначені не для обмеження обсягу даного винаходу, а швидше як керівництво для фахівців у даній галузі для отримання і використання сполук, композицій і способів даного винаходу. Тоді як описані окремі варіанти здійснення даного винаходу, фахівцям у даній галузі повинно бути зрозуміло, що можливі різні зміни і модифікації без відступу від суті та обсягу даного винаходу. Якщо не вказане інше, реагенти є комерційно доступними або отримані у відповідності з процедурами, описаними в літературі. Символи й умовні позначення, використовувані в описах процесів, схем і прикладів, аналогічні тим, які використовують у сучасній науковій літературі, наприклад, у журналі американського хімічного суспільства або журналі біологічної хімії.
У прикладах:
Хімічні зсуви виражені в мільйонних долях (млн.д.). Константи взаємодії ()) представлені в герцах (Н7). Картини розщеплювання описують уявні мультиплетності і позначаються як с (синглет), д (дуплет), т (триплет), кв. (квартет), пд (подвійний дуплет), пт (подвійний триплет), пкв. (подвійний квартет), м (мультиплет), шир (широкий).
Колонкову флеш-хроматографію здійснювали на силікагелі.
Для найменування використовували програми АСОЇІ АВ5 11.0 Матебаїсі, АСО ІОРАС або
СпетоОгам/х.
Абревіатури вВнеигОоМ5 комплекс боран-диметилсульфід
Восго ди-трет-бутилдикарбонат
СОСіз хлороформ-й
Созоо0 метанол-дяа
СНФеЇз хлороформ
С8в2бО»з карбонат цезію
ОСЕ дихлоретан ром дихлорметан
РІВАЇ -Н діізобутилалюміній гідрид
ПІЕА діізопропілетиламін
ОМЕ М, М-диметилформамід рМ5о диметилсульфоксид
ЕА етилацетат
ЕОС М-(З-диметиламінопропіл)-М'-етилкарбонат
ЕР-РХМС електророзпилення - рідинна хроматографія-мас-спектрометрія
ЕВМ триетиламін
ЕЮН етанол
Г грам(и) год. годинаси)
Нг газоподібний водень
НАТО О-(7-азабензотриазол-1-іл)-М, М,М',М'-тетраметилуроній гексафторфосфат
НСІ хлористоводнева кислота но вода
НОВІ гідроксибензотриазол
НРІС високоефективна рідинна хроматографія
Нг5ОХ сірчана кислота іп масо під вакуумом
К»СОз карбонат калію
КСМ ціанид калію
КОАс ацетат калію «Фін! гідроксид калію
І АН літійалюмінійгідрид
ІЇСМ5 рідинна хроматографія - мас-спектрометрія що) н и) гідроксид літію гідрат т-СРВА мета-хлорпероксибензойна кислота месм ацетонітрил
Ме! метилиодид меон метанол
МГ міліграм(и)
Ма5ої сульфат магнію хв хвилина(хвилини) мл мілілітр(мілілітри) ммоль мілімоль(мілімолі)
Ме газоподібний азот
Ммавна боргідрид натрію масм ціанід натрію
МагСОз карбонат натрію ман гідрид натрію
Ммансоз бікарбонат натрію маон гідроксид натрію
Ма»5О4 сульфат натрію
Маг52Оз тіосульфат натрію
Мво М-бромсукцинімід п-Вигі Н-бутиллітій
МНАаСІ хлорид амонію
МНАОН гідроксид амонію
МІ М-йодсукцинімід нНМКк ядерний магнітний резонанс
РВігз трибромід фосфору ра/с паладій на вуглеці
Расіг(аррі) 1,1"-бісідифенілфосфіно)фероцен|дихлорпаладій(ІЇ)
Раз(ава)з трис(дибензиліденацетон)дипаладій(0)
РЕ петролейний ефір
РМВ пара-метоксибензил
РОСІ» оксихлорид фосфору "и кімнатна температура
ОСІ» тіонілхлорид
ТВМЕ трет-бутилметиловий ефір тво трет-бутилдиметилсиліл
ТВОЇ трет-бутилдиметилсилілхлорид
ТЕА трифтороцтова кислота
ТНЕ тетрагідрофуран
НІК; тонкошарова хроматографія
Тзре пропілфосфоновий ангідрид
Хапірнов 4,5-бісідифенілфосфіно)-9,9-диметилксантен
Отримання проміжних сполук
Проміжна сполука 1: 3-Етоксі-2-((4-метоксибензил)оксі)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл)піридин уз що г -РМВ м о
Стадія 1: 3-Бром-5-етоксипіридин тру ще
М
Розчин 5-бромпіридин-3-олу (70 г, 402 ммоль), Кг2СОз (111 г, 805 ммоль) і йодетану (69,0 г, 443 ммоль) в ОМЕ (700 мл) перемішували протягом 16 годин при 25 "С. Потім суміш концентрували з отриманням залишку, який екстрагували за допомогою ОСМ (2х200 мл), сушили над Ма»5О», фільтрували та концентрували, з отриманням 3-бром-5-етоксипіридину (53
Г, 218 ммоль, 54,2 95 вихід): "Н ЯМР (400МГц, СОзОб) 5 8,19-8,17 (м, 2Н), 7,60-7,59 (м, 1Н), 4,13- 4,07 (м, 2Н), 1,40 (т, У-7,0 Гц, ЗН); ЕР-РХМС п/: 202 (М--Н).
Стадія 2: 3-Бром-5-етоксипіридин 1-оксид трр м б-
До розчину 3-бром-5-етоксипіридину (53 г, 262 ммоль) в ОСМ (200 мл) при 0 "С повільно додавали т-СРВА (67,9 г, 393 ммоль) протягом 30 хвилин. Потім отриманий розчин перемішували протягом 15 годин, суміш промивали розчином МабЗгОз та екстрагували за допомогою ОСМ (2 х 300 мл), сушили над Ма»5О., фільтрували та органічну фазу концентрували з отриманням 1-оксиду 3-бром-5-етоксипіридину (40 г, 165 ммоль, 62,9 95 вихід):
І"Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) б 8,19-8,18 (м, 1Н), 8,08-8,07 (м, 1Н), 7,50-7,49 (м, 1Н), 4,17-4415 (д, 928,6 Гц, 2Н), 1,43 (т, 957,0 Гц, ЗН); ЕР-РХМС п/з 217 (М--Н).
Стадія 3: 5-Бром-2-хлор-3з-етоксипіридин по ще
М (Ф)
До розчину 1-оксиду 3-бром-5-етоксипіридину (40 г, 183 ммоль) в ОСМ (200 мл) при 0" повільно додавали РОСІ»з (159 мл, 1701 ммоль) протягом 30 хвилин. Потім отриманий розчин нагрівали до 45 "С протягом 15 годин. Суміш концентрували та екстрагували за допомогою
ОСМ (2х200 мл), сушили над Ма»5О5, фільтрували та концентрували з отриманням 5-бром-2- хпор-З-етоксипіридину (30 г, 60,9 ммоль, 33,2 95 вихід): "Н ЯМР (400 МГц, СОзОр) б 8,00-7,99 (д, 922,0 Гц, 1Н), 7,65-7,64 (д, 922,0 Гц, 1Н), 4,17-4,12 (м, 2Н), 1,44 (т, 9-7,0 Гц, 2Н); ЕР-РХМС т/:2 235 (М--Н).
Стадія 4: 5-бром-3-етоксі-2-((4-метоксибензил)оксі)піридин ой ще
М ОРМВ
Зо До суміші (4-метоксифеніл)метанолу (16,71 г, 121 ммоль) в ОМЕ (200 мл) додавали Ман (3,96 г, 165 ммоль) при 0 "С. Потім суміш перемішували протягом 30 хвилин, у вказану вище суміш додавали 5-бром-2-хлор-З-етоксипіридин (26 г, 110 ммоль); суміш перемішували протягом 12 годин при 80-90 "С. Суміш гасили за допомогою НгО (20 мл), екстрагували за допомогою ОСМ (2х200 мл), сушили над Ма»50О», фільтрували та концентрували з отриманням залишку, який очищали за допомогою колонкової хроматографії (10 95 ЕА/90 905 РЕ, колонка з силікагелім 360 г). Всі фракції, що містять продукт, як було виявлено за допомогою ТСХ (ЕА/РЕ-5:1, Ві-0,5), об'єднували та концентрували з отриманням 5-бром-3-етоксі-2-((4- метоксибензил)оксі)піридину (36 г, 74,5 ммоль, 67,8 95 вихід) у вигляді білої твердої речовини:
ІН ЯМР (400 МГц, СОзОб) б 7,71 (д, 9-2,0 Гц, 1Н), 7,36-7,31 (м, ЗН), 6,89-6,87 (м, 2Н), 5,27 (с,
2Н), 4,05-4,00 (м, 2Н) 3,77 (с, ЗН), 2,37 (д, 927,0 Гц, ЗН); ЕР-РХМС ттп/: 338 (М--Н).
Стадія 5: З3-етоксі-2-((4-метоксибензил)оксі)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл)упіридин уз "С дня 2 -РМВ
М о
До о розчину /5-бром-3-етоксі-2-((4-метоксибензил)оксі)піридину (10 г, 29,бммоль), 4,4,А445,5,5,5'-октаметил-2,27-6і(1,3,2-діоксаборолан) (8,26 г, 32,5 ммоль) і КОАс (7,25 г, 73,9 ммоль) в 1,4-діоксані (250 мл), перемішуваному в атмосфері азоту при 20 "С, додавали
Расігх(аррі) (1,082 г, 1,478 ммоль) однією порцією. Реакційну суміш перемішували при 100 "С протягом З годин. Суміш фільтрували і фільтрат концентрували у вакуумі з отриманням неочищеного продукту. Неочищену речовину очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (РЕ/ЕА-10:1). Всі фракції, що містять продукт, як було виявлено за допомогою
ТСХ (РЕ/ЕА-10:1, Рч-0,6), об'єднували та концентрували з отриманням 3-етоксі-2-((4- метоксибензил)оксі)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)піридину (9,2 г, 23,88 ммоль, 81,0 95 вихід) у вигляді білої твердої речовини: "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 8,10 (с, 1Н), 7,42 (д, 928,68 Гц, 2Н), 7,33 (с, 1Н), 6,88-6,85 (м, 2Н), 5,45 (с, 2Н), 4,11-4,06 (м, 2Н), 3,78 (с, ЗН), 1,43 (т, 9-7,0 Гц, ЗН), 1,33 (с, 12Н); ЕР-РХМС Іп/2 386,0 (М.Н).
Проміжна сполука 2: 4-(2-(Бензилоксі)етоксі)-3-«трифторметил)анілін о); / ві това
НОМ СЕ»
Стадія 1: 1-(2-(Бензилоксі)етоксі)-4-нітро-2-«-трифторметил)бензол ваш
ОМ СЕЗ
До суміші 1-фтор-4-нітро-2-(трифторметил)бензолу (5 г, 23,91 ммоль) в ЮОМЕ (50 мл) додавали К»СОз (6,61 г, 47,8 ммоль) і 2-(бензилоксі)етанолу (4,00 г, 26,3ммоль) при кімнатній температурі. Суміш перемішували при 110 "С протягом 12 годин. РХМС і ТСХ (РЕ/ЕА-5:/1,
ВНе0,4) показували завершення реакції. Суміш фільтрували і фільтрат концентрували з отриманням неочищеного продукту, який очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з отриманням 1-(2-(бензилоксі)етоксі)-4-нітро-2-«(трифторметил)бензолу (7,1 г, 18,18 ммоль, 76,0 95 вихід): "Н ЯМР (400 МГц, СОС») 8,49 (д, У-2,4 Гц, 1Н), 8,38 (д, 9-9,2 Гц, 1Н), 7,54- 7,28 (м, 5Н), 7,13 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 4,56 (с, 2Н), 4,36 (т, 9-4,68 Гц, 2Н), 3,89 (т, 9-3,6 Гц, 2Н); ЕР-
РХМС т/2 342(М-Н).
Зо Стадія 2: 4-(2-(Бензилоксі)етоксі)-3-«трифторметил)анілін (в)
Фе ето Вп
НьМ СЕЗ
До суміші 1-(2-(бензилоксі)етоксі)-4-нітро-2-(трифторметил)бензолу (8,1 г, 23,73 ммоль) в
Меон (100 мл) додавали цинк (15,52 г, 237 ммоль) і МНаАСІ (12,70 г, 237 ммоль). Суміш перемішували при 20 "С протягом З годин. РХМС аналіз показав завершення реакції. Суміш фільтрували і фільтрат концентрували з отриманням неочищеного продукту, який очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (РЕ/ЕА-5:1, К-0,4), з отриманням 4-(2- (бензилоксі) етоксі)-3-(трифторметил)аніліну (5,1 г, 14,40 ммоль, 60,7 95 вихід). "Н ЯМР (400МГц, СОСІз) 7,35-7,24 (м, 5Н), 6,81 (т, 9У-8,4 Гц, 2Н), 6,78 (д, 9-2,8 Гц, 1Н), 4,63 (с, 2Н), 4,13 (т, У-4,6 Гц, 2Н), 3,83 (т, 9У-3,6 Гц, 2Н); ЕР-РХМС т/: 312(М'Н).
Проміжна сполука З: 4-(3-(трет-Бутилдиметилсиліл)оксі)-2г,2-диметилпропіл)-3- (трифторметил)анілін нм се,
Стадія 1: Етил 2, 2-диметил-3-(2-«трифторметил)феніл)пропаноат (в)
Ф0;. се,
До суміші діізопропіламіну (8,00 мл, 57,1 ммоль) в ТНЕ (300 мл), охолодженої до 0 "с, додавали п-Виї і (24,60 мл, 61,5 ммоль) по краплях. Суміш перемішували при 0 "С протягом 1 години. Потім до суміші, охолодженої до -30 "С, додавали розчин етилізобутирату (6,12 г, 52,7 ммоль) в ТНЕ (2 мл). Суміш перемішували при -30 "С протягом 1 години. До суміші додавали розчин 1-(бромметил)-2-(трифторметил)бензолу (10,5 г, 43,9 ммоль) в ТНЕ (5 мл) при -30 70.
Суміш перемішували при -30 "С протягом З годин і потім перемішували при 25 "С протягом 12 годин. Суміш гасили водним розчином МНАСІ та екстрагували за допомогою ЕА. Органічний шар промивали насиченим сольовим розчином, сушили над Ма5О», фільтрували та концентрували.
Неочищену речовину очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (РЕ/ЕА-200:1). Всі фракції, що містять продукт, як було виявлено за допомогою ТСХ (РЕ/ЕА-10:11, Не0,6), об'єднували та концентрували з отриманням етил 2,2-диметил-3-(2- (трифторметил)феніл)пропаноату (10 г, 35,3 ммоль, 80,0 9о вихід) у вигляді твердої жовтої речовини: "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б: 7,62 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 7,41 (т, 9-7,6 Гц, 1Н), 7,29 (т, У-7,6
Гу, 1Н), 7,22 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 4,17 (кв, 9-7,2 Гу, 2Н), 3,14 (с, ЗН), 1,25 (т, 9-7,2 Гц, ЗН), 1,18 (с, 6Н); ЕР-РХМС п/з 275 (М.-Н).
Стадія 2: Етил 2,2-диметил-3-(4-нітро-2-«-(трифторметил)феніл)пропаноат в)
ОМ Се,
До розчину етил 2,2-диметил-3-(2-«трифторметил)феніл)пропаноату (10 г, 36,5 ммоль) в
На50» (5 мл, 94 ммоль), охолодженому до 0 "С, порціями додавали калій нітропероксокислоту (4,05 г, 40,1 ммоль). Суміш перемішували при 0 "С протягом 30 хвилин. Суміш виливали у воду з льодом та екстрагували за допомогою ОСМ. Органічний шар промивали насиченим сольовим розчином, сушили над Маг505, фільтрували та концентрували з отриманням етил 2,2-диметил- 3-(4-нітро-2-«трифторметил)феніл)пропаноату (8,5 г, 24,54 ммоль, 67,3 95 вихід) у вигляді твердої жовтої речовини: "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») 0: 8,59 (д, 9-24 Гц, 1Н), 8,47 (пд, уУ-2,4, 8,8
Гу, 1), 7,82 (д, 9-84 Гц, 1Н), 5,97-5,83 (м, 2Н); ЕР-РХМС п/2 320 (МН).
Стадія 3: Етил 3-(4-аміно-2-(трифторметил)феніл)-2,2-диметилпропаноат в)
НМ СЕ,
Коо)
Реакційну суміш етил 2,2-диметил-3-(4-нітро-2--трифторметил)феніл) пропаноату (8,5 г, 26,6 ммоль) і Ра/С (0,283 г, 2,66 ммоль) в МеоН (50 мл) гідрували з використанням Н-куба (параметри: 50 "С, 3,515 кг/см", 24 години). Суміш фільтрували та фільтрат концентрували.
Неочищену речовину очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (РЕ/ЕА-10:1). Всі фракції, що містять продукт, як було виявлено за допомогою ТСХ (РЕ/ЕА-5:1,
Ве,4), об'єднували та концентрували з отриманням етил 3-(4-аміно-2-(трифторметил) феніл)- 2,2-диметилпропаноату (7 г, 22,42 ммоль, 84,0 95 вихід) у вигляді не зовсім білої твердої речовини: "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») 6: 6,98 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 6,91 (д, У-2,4 Гц, 1Н), 6,71 (пд, 92,4, 8,4 ГЦ, 1Н), 4,15 (кв, У-6,8 Гу, 2Н), 3,00 (с, 2Н), 1,25 (т, 9У-7,2 Гц, ЗН), 1,14 (с, 6Н); ЕР-
РХМС т/ 290 (МН).
Стадія 4: 3-(4-Аміно-2-«трифторметил)феніл)-2,2-диметилпропан-1-ол
До
Н.М Се,
До суміші етил 3-(4-аміно-2-«трифторметил)феніл)-2,2-диметилпропаноату (2 г, 6,91 ммоль) у ТНЕ (200 мл) порціями додавали ГАН (0,525 г, 13,83 ммоль). Суміш перемішували при 257 протягом 10 годин. Суміш гасили 15 95 водним розчином Маон (10 мл). Суміш сушили над
Маг5О:. Суміш фільтрували та фільтрат концентрували. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (РЕ/ЕА-8:1). Всі фракції, що містять продукт, як було виявлено за допомогою ТСХ (РЕ/ЕА-2:1, ч-0,35), об'єднували та концентрували з отриманням 3-(4-аміно-2-«трифторметил)феніл)-2,2-диметилпропан-1-олу (1,1 г, 4,45 ммоль, 64,4 95 вихід) у вигляді ясно-жовтого масла: "Н ЯМР (400 МГц, Меоб) 6: 7,17 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 6,98 (д, 9у-2,4 Гц, 1Н), 6,84 (пд, У-2,4, 8,0 Гц, 1Н), 3,31 (с, 2Н), 2,67 (д, 9-1,2 Гц, 2Н), 0,84 (с, 6Н); ЕР-РХМС п/з 248 (МАН).
Стадія 5: 4-(3-(трет-Бутилдиметилсиліл)оксі)-2,2-диметилпропіл)-3-«трифторметил)анілін
Н.М Се.
До суміші 3-(4-аміно-2-«(трифторметил)феніл)-2,2-диметилпропан-і1-олу (300 мг, 1,213 ммоль) у ОСМ (150 мл) додавали імідазол (124 мг, 1,820 ммоль) і ТВЗСІ (219 мг, 1,456 ммоль).
Потім суміш перемішували при 25"С протягом 5 годин. Суміш фільтрували та фільтрат концентрували. Неочищену речовину очищали за допомогою препаративної ТСХ (РЕ/ЕА-2 1,
Ае0,5) З отриманням 4-(3-(трет-бутилдиметилсиліл)оксі)-2,2-диметилпропіл)-3- (трифторметил)аніліну (350 мг, 0,930 ммоль, 77,0 95 вихід) у вигляді твердої жовтої речовини: /"Н
ЯМР (400 МГц, СОзСІ) 0: 7,14 (д, 9-8,4 Гц, 1Н), 6,86 (д, У-2,8 Гц, 1Н), 6,70 (пд, 9У-2,8, 8,4 Гц, 1Н), 3,20 (с, 2Н), 2,62 (д, 9-1,2 Гц, 2Н), 0,687 (с, 9Н), 0,73 (с, 6Н), 0,00 (с, 6Н); ЕР-РХМС п/з: 362 (МН).
Проміжна сполука 4: 2-(4-Бром-2-фторфеніл)оцтова кислота
Вг Е фі он
Стадія 1: 2-(4-Бром-2-фторфеніл)ацетонітрил
Вг Е об:
Суспензію Масм (2,085 г, 42,5 ммоль) в ОМЕ (20 мл) додавали до розчину 4-бром-1- (бромметил)-2-фторбензолу (5,7 г, 21,27 ммоль) у ОМЕ (20 мл). Суміш перемішували при 26 "С протягом 10 годин. Потім розчин концентрували та розподіляли між ЕА і насиченим розчином
Мансоз. Об'єднаний органічний екстракт промивали насиченим сольовим розчином, сушили
Зо над М95О»., фільтрували та концентрували. Отриманий 2-(4-бром-2-фторфеніл)ацетонітрил (4,01 г, 18,74 ммоль, 88,0 95 вихід) використовували на наступній стадії без додаткового очищення. ТСХ (РЕ/ЕА-1/1, Кг0,5): "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 7,24-7,37 (м, ЗН), 3,70 (с, 2Н).
Стадія 2: 2-(4-Бром-2-фторфеніл)оцтова кислота
Вг Е обі он
Маон (56,2 мл, 112 ммоль) додавали до розчину 2-(4-бром-2-фторфеніл) ацетонітрилу (4,01 г, 18,74 ммоль) в Меон (30 мл). Суміш перемішували при 100 "С протягом 12 годин. Суміш охолоджували до кімнатної температури. Потім розчин концентрували та розподіляли між ЕА і насиченим розчином Мансоз. Об'єднаний органічний екстракт промивали насиченим сольовим розчином, сушили над МаозО:ї, фільтрували та концентрували. Отриману 2-(4-бром-2- фторфеніл)оцтову кислоту (4,13 г, 17,72 ммоль, 95,0 95 вихід) використовували на наступній стадії без додаткового очищення. ТСХ (РЕ/ЕА-1/1, К-0,4): "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 7,22-7,31 (м, 2Н), 7,13 (т, У-8,05 Гц, 1Н), 3,67 (с, 2Н); ЕР-РХМС т/ 232,9 (Ма-Н).
Проміжна сполука 5: 2-(Бензилоксі)-4-етоксі-5-йодпіридин ре) М
Вп й сх І
З
Стадія 1: 4-Етоксипіридин 1-оксид о-
ІК
М
"З г й
До суміші 1-оксиду 4-нітропіридину (50 г, 357 ммоль) в ТНЕ (500 мл) додавали етанолят натрію (48,6 г, 714 ммоль). Суміш перемішували при 25"С протягом 16 годин. Залишок реакційної суміші концентрували. Неочищену речовину очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (ОСМ/МеоН-25:1). Всі фракції, що містять продукт, як було виявлено за допомогою ТСХ (ОСМ/МеОН-25:1, Не0,6), об'єднували та концентрували з отриманням 1-оксиду 4-етоксипіридину (25 г, 162 ммоль, 45,3 9о вихід) у вигляді темно-червоної твердої речовини: "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) б 8,20-8,18 (м, 2Н), 7,11-7,10 (м, 2Н), 4,21-4,15 (м, 2Н), 1,42 (т, 9У9-7,2 Гц, ЗН); ЕР-РХМС п/: 140,0(М-Н).
Стадія 2: 4-Етоксипіридин-2-ол щі) | М до
З
Суміш 1-оксиду 4-етоксипіридину (5 г, 35,9 ммоль) в оцтовому ангідриді (36,7 г, 359 ммоль) нагрівали до температури кипіння зі зворотним холодильником протягом 4 годин. Потім розчинник видаляли у вакуумі і залишок розчиняли в Меон (25 мл) і НгО (25 мл) і перемішували при 25"С протягом 16 годин. Суміш концентрували. Неочищену речовину очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (ЮОСМ/Меон-10:1). Всі фракції, що містять продукт, як було виявлено за допомогою ТСХ (ОСМ/МеоОоН-10:1, К-0,6), об'єднували та концентрували з отриманням 4-етоксипіридин-2-олу (2,5 г, 16,17 ммоль, 45,0 95 вихід) у вигляді темно-жовтої твердої речовини: "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) б 7,28 (д, 9-7,6 Гц, 1Н), 6,07 (д, 9-32, 7,2 Гц, 1ТН), 5,86-7,85 (д, У-2,4 Гу, 1Н), 4,06-4,01 (м, 2Н), 1,38 (т, У-7,2 Гц, ЗН); ЕР-РХМС т/2 140,0 (М--Н).
Стадія 3: 4-Етоксі-5-йодпіридин-2-ол но М і
Фе й
До суміші 4-етоксипіридин-2-олу (2,5 г, 17,97 ммоль) в ОМЕ (30 мл) додавали МІЗ (4,04 г, 17,97 ммоль). Суміш перемішували при 80 "С протягом 16 годин. Суміш концентрували та очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (МесСм/Нг2О як елюенти, кислотні умови) з отриманням 4-етоксі-5-йодпіридин-2-олу (1,2 г, 4,30 ммоль, 23,9 95 вихід) у вигляді твердої жовтої речовини: "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) б 7,70 (с, 1Н), 5,92 (с, 1Н), 4,15-4,10 (м, 2Н), 1,48 (т, 3У-6,8 Гц, ЗН); ЕР-РХМС п/з 265,8 (М.-Н).
Стадія 4: 2-(Бензилоксі)-4-етоксі-5-йодпіридин вп"? ДМ / й Ї
В
До суміші 4-етоксі-5-йодпіридин-2-олу (800 мг, 3,02 ммоль) в ТНЕ (10 мл) додавали (бромметил)бензол (619 мг, 3,62 ммоль) і карбонат срібла (1665 мг, 6,04ммоль). Суміш перемішували при 70 "С протягом 16 годин. Залишок реакційної суміші фільтрували та фільтрат концентрували. Суміш розбавляли за допомогою Н2О та екстрагували за допомогою ЮСМ.
Об'єднаний органічний екстракт промивали насиченим сольовим розчином, сушили над Мд5Оа, фільтрували та концентрували. Отриманий 2-(бензилоксі)-4-етоксі-о-йодпіридин (800 мг, 1,915 ммоль, 63,4 95 вихід) використовували на наступній стадії без додаткового очищення: "Н ЯМР (400 МГц, СОСІЗ) б 8,28 (с, 1Н), 7,45-7,43 (м, 2Н), 7,38-7,36 (м, ЗН), 6,22 (с, 1Н), 5,33 (с, 2Н), 4,12-4,07 (м, 2Н), 1,48 (т, У-6,8 Гц, ЗН); ЕР-РХМС Ітп/2 355,9 (М.Н).
Проміжна сполука 6: 5-(1,1,1-Трифтор-2-метилпропан-2-іл)ізоксазол-3-амін
СЕ. й-Н-т се ке,
Н.М М
Стадія 1: 5,5,5- Трифтор-4,4-диметил-З-оксопентаннітрил
СМ
(в)
До суміші МеснМ (3,32 мл, 97 ммоль) в ТНЕ (300 мл), охолодженої до -78 "С, додавали п-Виї і (56,4 мл, 141 ммоль). Суміш перемішували при -30 "С протягом 30 хвилин. Потім до суміші по краплях додавали метил 3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропаноат (15 г, 88 ммоль). Суміш перемішували при 25"С протягом 10 годин. Суміш гасили водним розчином МНАсСІ та екстрагували сумішшю ЮОСМ/Меойн (10:1). Органічний шар сушили над Маг5О», фільтрували та концентрували. Неочищену речовину очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (РЕ/ЕА-10:1). Всі фракції, що містять продукт, як було виявлено за допомогою ТСХ (РЕ/ЕА-5:1, Ве0,6), об'єднували та концентрували з отриманням 5,5,5-трифтор-4,4-диметил-3- оксопентаннітрилу (5 г, 27,9 ммоль, 31,7 95 вихід) у вигляді твердої жовтої речовини: "Н ЯМР (400 МГу, СОС») б: 3,75 (с, 2Н), 1,41 (с, 6Н).
Стадія 2: 5-(1,1,1-Трифтор-2-метилпропан-2-іл)ізоксазол-3-амін
СЕ,
Я
НМ М
До суміші гідроксиламін гідрохлориду (3,10 г, 44,7 ммоль) в НгО (25 мл), охолодженої до 0"С, додавали Мансоз (3,94 г, 46,9 ммоль) для досягнення рівня рН-7,5. Потім до суміші додавали розчин 5,5,5-трифтор-4,4-диметил-3З-оксопентаннітрилу (4 г, 22,33 ммоль) в МеОнН (25
Зо мл). Суміш перемішували при 65 "С протягом 15 годин. Після охолоджування суміш підкисляли за допомогою концентрованого розчину НСІ до рН-1,0 ії потім кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 2 годин. Після охолоджування суміш нейтралізували за допомогою 4
М розчину Маон до рівня рН-8,0). Суміш екстрагували за допомогою ЮСМ/Меон (10:1).
Органічний шар сушили над Маг25О4, фільтрували та концентрували з отриманням 5-(1,1,1- 35 трифтор-2-метилпропан-2-іл)ізоксазол-З-аміну (2 г, 9,06 ммоль, 40,6 95 вихід) у вигляді білої твердої речовини: "Н ЯМР (400МГц, СОСІЗз) б 5,78 (с, 1Н), 3,93 (с, 2Н), 1,51 (с, 6Н); ЕР-РХМС т/: 195 (М-Н1).
Проміжна сполука 7: 3-(4-Метил-1Н-імідазол-1-іл)-5-(трифторметил)анілін
СЕ, ув -
Н.М М Ме -
Стадія 1: 4-метил-1-(З-нітро-5-(трифторметил)феніл)-1Н-імідазол се,
О.М" в ше -
Суспензію 4-метил-1 Н-імідазолу (1,178 г, 14,35 ммоль) в ОМЕ (15 мл) додавали до розчину 1-фтор-З-нітро-5-(трифторметил)бензолу (2 г, 9,56 ммоль) в ОМЕ (15 мл). С52СОз (6,23 г, 19,13 ммоль) додавали і суміш перемішували при 80 "С протягом 8 годин. Суміш охолоджували до кімнатної температури і потім розчин концентрували та розподіляли між ЕА і насиченим розчином Мансоз. Об'єднаний органічний екстракт промивали насиченим сольовим розчином, сушили над МаБзО»:, фільтрували та концентрували. Неочищену речовину очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (РЕ/ЕА:-5:1). Всі фракції, що містять продукт, як було виявлено за допомогою ТСХ (РЕ/ЕА-1:1, Ке-0,5), об'єднували та концентрували з отриманням 4-метил-1-(3З-нітро-5-(трифторметил) феніл)-1Н-імідазолу (800 мг, 2,95 ммоль, 30,8 95 вихід) у вигляді твердої жовтої речовини: "Н ЯМР (400 МГц, СОзОбр) б 8,61-8,78 (м, 1Н), 8,44-8,51 (м, 1Н), 8,31-8,39 (м, 2Н), 7,55 (с, 1Н), 2,27 (с, ЗНУ; ЕР-РХМС т/ 272,0 (М.а-Н).
Стадія 2: 3-(4-Метил-1Н-імідазол-1-іл)-5-«"трифторметил)анілін
СЕ, ни" о М, -
Суспензію 4-метил-1-(З-нітро-5-(трифторметил)феніл)-1Н-імідазолу (800 мг, 2,95 ммоль) в
Меон (15 мл) додавали до розчину Ра/С (8,26 мг, 0,078 ммоль) в Меон (15 мл). Суміш перемішували при 25 "С протягом 5 годин в атмосфері Но. Потім розчин концентрували та розподіляли між ЕА і насиченим розчином МансСоз. Об'єднаний органічний екстракт промивали насиченим сольовим розчином, сушили над Мд5О5, фільтрували та концентрували. Неочищену речовину очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (Месм/нго як елюенти, лужні умови) з отриманням 3-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)-5-(трифторметил)аніліну (321,83 мг, 1,334 ммоль, 86,0 95 вихід) у вигляді білої твердої речовини. ТСХ (РЕ/ЕА-1:1, В-0,3): "Н ЯМР (400 МГц,
СбОзОр) б 7,98 (с, 1Н), 7,24 (с, 1Н), 7,02-6,76 (м, ЗН), 2,31-2,17 (м, ЗН); ЕР-РХМС т/: 2421 (МАН).
Проміжна сполука 8: 2-(5-Нітро-3-«(трифторметил)піридин-2-іл)ацетонітрил
М
ОМ ска СЕ,
Стадія 1: 5-Нітро-3--трифторметил)піридин-2-ол
М он в сх 80 О.М СЕ,
До охолодженого льодом розчину 3-(трифторметил)піридин-2-олу (4 г, 24,53ммоль) в Нг5О4
(26,1 мл, 491 ммоль) по краплях додавали азотну кислоту (1,206 мл, 27,0 ммоль). Через 30 хвилин, крижану баню видаляли і реакційну суміш перемішували при 26 "С протягом 10 годин.
Реакційну суміш додавали до 120 г льоду. Отриманий осад збирали за допомогою фільтрації, промивали додатковою порцією НгО та сушили на повітрі з отриманням першої партії продукту.
Іншу партію продукту отримували після упарювання маткового розчину до об'єму менш ніж 100 мл, охолоджування на крижаній бані і додавання Маон для досягнення рівня рН-8. Суміш екстрагували за допомогою ЕА (100 мл). Органічний шар сушили та концентрували з отриманням продукту, який об'єднували з першою партією з отриманням 5-нітро-3- (трифторметил)піридин-2-олу (2,63 г, 12,64 ммоль, 51,5 95 вихід) у вигляді твердої жовтої речовини: "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) б: 8,86 (д, 9-31 Гу, 1Н), 8,55 (д, 9У-2,6 Гц, 1Н); ЕР-РХМС т/2 209,0 (М.Н).
Стадія 2: 2-Хлор-5-нітро-3-«(трифторметил)піридин
М (о в ом ее,
ЗОСІг (18,45 мл, 253 ммоль) додавали до розчину 5-нітро-3-(трифторметил) піридин-2-олу (2,63 г, 12,64 ммоль). Додавали ОМЕ (1,957 мл, 25,3 ммоль) і суміш перемішували при 100 С протягом 10 годин. Потім розчин концентрували та розподіляли між ЕА і насиченим розчином
Мансоз. Об'єднаний органічний екстракт промивали насиченим сольовим розчином, сушили над М950О».5, фільтрували та концентрували. Отриманий 2-хлор-5-нітро-3-«трифторметил) піридин (2,46 г, 10,86 ммоль, 86 95 вихід) використовували на наступній стадії без додаткового очищення. ТСХ (РЕ/ЕА-5:1, х-0,6): "Н ЯМР (400 МГц, СОС») 6: 9,23-9,59 (м, 1Н), 8,79 (д, 9-24
Гц, 1ТН).
Стадія 3: трет-Бутил 2-ціано-2-(5-нітро-3-«трифторметил)піридин-2-іл) ацетат (в) тк
М о, о,
До розчину трет-бутил 2-ціаноацетату (523 мг, 3,71 ммоль) в ТНЕ (15 мл) додавали К2СОз (854 мг, 6,18 ммоль). Потім 2-хлор-5-нітро-3--трифторметил) піридин (700 мг, 3,09 ммоль) додавали в суміш і суміш перемішували при 50 "С протягом 10 годин. Потім розчин концентрували та розподіляли між ЕА і насиченим розчином МанНсСоОз. Об'єднаний органічний екстракт промивали насиченим сольовим розчином, сушили над М95О»-4, фільтрували та концентрували. Неочищену речовину очищали за допомогою препаративної ТСХ
Зо (роСмМ/мМмеон-2071, В0,4) з отриманням трет-бутил 2-ціано-2-(5-нітро-3-(трифторметил)піридин- 2-іл)ацетату (1 г, 3,02 ммоль, 98,0 95 вихід) у вигляді твердої жовтої речовини: "Н ЯМР (400 МГц,
СОзоОр) б 8,99 (д, 9У-2,43 Гц, 1Н), 8,36 (д, 9У-2,43 Гц, 1Н), 3,35 (с, 1Н), 1,49 (д, 9У-1,54 Гц, 9Н); ЕР-
РХМС т/ 276 (М-55).
Стадія 4: 2-(5-Нітро-3-«-трифторметил)піридин-2-іл)іацетонітрил зе О.М й СЕ,
До розчину трет-бутил 2-ціано-2-(5-нітро-3-(трифторметил)піридин-2-іл) ацетату (1,06 г, 3,20 ммоль) в МеонН (80 мл) додавали НСІ (20 мл, 3,20 ммоль). Суміш перемішували при 70 "С протягом 10 годин. Потім розчин концентрували та розподіляли між ЕА і насиченим розчином
Мансоз. Об'єднаний органічний екстракт промивали насиченим сольовим розчином, сушили над Мд5О», фільтрували та концентрували. Отриманий 2-(5-нітро-3-«-трифторметил)піридин-2- іл)яацетонітрил (402 мг, 1,739 ммоль, 54,4 95 вихід) використовували на наступній стадії без додаткового очищення. ТСХ (РЕ/ЕА-5:1, Кі-0,6): "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 9,56 (д, 9У-2,21 Гц, 1Н), 8,63-8,87 (м, 1Н), 4,20 (шир. с, 2Н); ЕР-РХМС ті/ 232,0 (М.--Н).
Проміжна сполука 9: 2-(4-(5-Етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-2-фторфеніл)оцтова кислота н о. М ой он
Стадія 1: 2-(4-(5-етоксі-6-((4-метоксибензил)оксі)зпіридин-3-іл)-2-фторфеніл) оцтова кислота
ОМ єм 4 то о он
Суспензію 2-(4-бром-2-фторфеніл)оцтової кислоти (300 мг, 1,287 ммоль) в 1,4-діоксані (З мл) і Нг2О (1,000 мл) додавали до розчину 3-етоксі-2-((4-метоксибензил)оксі)-5-(4,4,5,5-тетраметил- 1,3,2-діоксаборолан-2-іл)піридину (496 мг, 1,287 ммоль) в 1,4-діоксані (3 мл) і НгО (1,000 мл).
Додавали Расіх(аррі) (94 мг, 0,129 ммоль) і С52СОз (1049 мг, 3,22 ммоль) і суміш перемішували при 110 "С протягом 30 хвилин в умовах мікрохвильового опромінення. Суміш охолоджували до кімнатної температури і потім розчин концентрували і розподіляли між ЕА і насиченим розчином
Мансоз. Об'єднаний органічний екстракт промивали насиченим сольовим розчином, сушили над Мо5О04, фільтрували та концентрували. Неочищену речовину очищали за допомогою препаративної тох (РЕ/ЕА-1:1, Ез-0,5) З отриманням 2-(4-(5-етоксі-6-((4- метоксибензил)оксі)піридин-3-іл)-2-фторфеніл)оцтової кислоти (320 мг, 0,778 ммоль, 60,4 95 вихід) у вигляді твердої жовтої речовини: "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) б 7,93 (д, 9-1,8 Гц, 1Н), 7,18-7,50 (м, 6Н), 6,78-7,00 (м, 2Н), 5,28-5,54 (м, 2Н), 4,04-4,21 (м, 2Н), 3,74-3,84 (м, ЗН), 3,30- 3,38 (м, 2Н), 1,32-1,52 (м, ЗН); ЕР-РХМС п/з 412,0 (МАН).
Стадія 2: 2-(4-(5-Етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-2-фторфеніл)оцтова кислота
Н в) М и г й-Жто о он
Суспензію 2-(4-(5-етоксі-6-((4-метоксибензил)оксі)піридин-3-іл)-2-фторфеніл) оцтової кислоти (120 мг, 0,292 ммоль) в Меон (10 мл) додавали до розчину Ра/с (31,0 мг, 0,292 ммоль) в МеонН (10 мл). Суміш перемішували в атмосфері Не при 26 "С протягом 2 годин. Потім розчин фільтрували та концентрували. Неочищену речовину очищали за допомогою препаративної
ВЕРХ (Месм/Н»2О як елюенти, кислотні умови) з отриманням 2-(4-(5-етоксі-6-оксо-1,6- дигідропіридин-3-іл)-2-фторфеніл)оцтової кислоти (80 мг, 0,275 ммоль, 94,0 9о вихід) у вигляді твердої ясно-жовтої речовини: "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) б 7,14-7,53 (м, 5Н), 4,01-4,21 (м, 2Н),
З,60-3,68 (м, 2Н), 1,46 (с, ЗН); ЕР-РХМС т/я 292,1 (М.--Н).
Проміжна сполука 10: 4-(4-Етил-піперазин-1-ілметил)-3-трифторметил-феніламін м
С ж
Н.М СЕ, З
Стадія 1: (4-Аміно-2-трифторметил-феніл)-(4-етил-піперазин-1-іл)у-метанон (в)
М
МС ж
Нм СЕ, З
Коо)
Суміш 4-аміно-2-трифторметил-бензойної кислоти (15 г, 73,1 ммоль), НОВТ (14,56 г, 95 ммоль), ЕОС (16,82 г, 88 ммоль), ЕВМ (20,38 мл, 146 ммоль), 1-етил-піперазину (8,35 г, 73,1 ммоль) в ОСМ (200 мл) перемішували при 25 "С протягом 2 годин. До суміші додавали ОСМ
(200 мл) і потім промивали за допомогою НгО, 2 М розчином Маон (2х150 мл) і насиченим сольовим розчином. Органічний шар сушили над Маг5О4, фільтрували та концентрували з отриманням /(4-аміно-2-трифторметил-феніл)-(4-етил-піперазин-1-ілу- метанону (20 г, 65,2 ммоль, 89,0 95 вихід) у вигляді не зовсім білої твердої речовини: "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б: 1,07 (д, 98,0 Гц, 1Н), 6,92 (д, 9У-2,4 Гу, 1Н), 6,79 (пд, 9У-2,0, 8,0 Гц, 1Н), 3,99 (с, 2Н), 3,84-3,76 (м, 2Н), 3,25-3,23 (м, 2Н), 2,50-2,39 (м, 4Н), 2,33-2,31 (м, 2Н), 1,08 (т, 957,2 Гц, ЗН); ЕР-РХМС т/: 302 (М--Н).
Стадія 2: 4-(4-Етил-піперазин-1-ілметил)-3-трифторметил-феніламін ще
МС м
Н.М се, З
До суміші (4-аміно-2-трифторметил-феніл)-(4-етил-піперазин-1-іл)у-метанону (20 г, 66,4 ммоль) в ТНЕ (500 мл) по краплях додавали ВНз"ОМ5 (19,91 мл, 199 ммоль). Потім суміш перемішували при 80 "С протягом 4 годин. Суміш гасили шляхом додавання Меон і потім концентрували. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (РЕЕА-271, Ні0,35) з отриманням 4-(4-етил-піперазин-1-ілметил)-3-трифторметил-феніламіну (14 г, 46,0 ммоль, 69,4 95 вихід) у вигляді білої твердої речовини: "Н ЯМР (400 МГц, СОСІв) б: 7,48 (д, 9У-8,4 Гу, 1Н), 6,91 (д, У-2,8 Гц, 1Н), 6,79 (пд, У-2,4, 8,4 Гц, 1Н), 3,76 (с, 2Н), 3,53 (с, 2Н), 2,45-2,39 (м, 8Н), 1,08 (т, У-7,2 Гц, ЗН); ЕР-РХМС т/з 288 (МАН).
Проміжна сполука 11: 2-(4-(4-Етоксі-6-((4-метоксибензил)оксі)піридин-3-іл)-2- фторфеніл)оцтова кислота
РМВО М
Ф
Е ває; (в)
З он
Стадія 1: 2-Хлор-4-етоксипіридин
СІ М
Ж
І
В
До суміші 2-хлор-4-нітропіридину (170 г, 1070 ммоль) в ТНЕ (2 л) повільно при 0 "С додавали етанолят натрію (109,45 г, 1610 ммоль). Суміш перемішували при 25 "С протягом 12 годин.
РХМС ії ТСХ (РЕ/ЕА:-5:1, Рче-0,6) показували завершення реакції. Суміш фільтрували і велику частину розчинника фільтрату видаляли у вакуумі. Залишок екстрагували за допомогою ЕА (800 мл х 3) і органічний шар промивали насиченим розчином Масі (1 л), сушили над Маг5Оа, фільтрували та концентрували з отриманням неочищеного 2-хлор-4-етоксипіридину (157 г, 1,0 міль, 92 95 вихід) у вигляді твердої речовини: "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) б 8,15 (д, У-6,0 Гц, 1Н),
Зо 6,99 (д, 9У-2,0 Гу, 1Н), 6,91-6,89 (м, 1Н), 4,16-4,14 (м, 2Н), 1,41-1,38 (м, ЗН); ЕР-РХМС т/: 158 (МАН).
Стадія 2: 5-Бром-2-хлор-4-етоксипіридин
СІ М з
Іон
В
2-Хлор-4-етоксипіридин (100 г, 0,63 міль) повільно додавали до Н25О4 (500мл). Потім 1- бромпіролідин-2,5-діон (124,2 г, 0,70 міль) додавали у вказану вище суміш при кімнатній температурі. Суміш перемішували при 80 С протягом З годин. ТСХ (РЕ/ЕА-10:1, Еч-0,5)
показувала завершення реакції. Реакційну суміш виливали у воду з льодом (2 л) та екстрагували за допомогою ЕА (1 л х 3). Органічний шар промивали насиченим розчином
МагбОз (1 л х 2), сушили над Маг2505 та концентрували. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (РЕ/ЕА-60:1-30:1). Всі фракції, що містять продукт, як було виявлено за допомогою ТСХ (РЕ/ЕА-10:1, К-0,5), об'єднували та концентрували з отриманням 5-бром-2-хлор-4-етоксипіридину (60,9 г, 0,26 міль, 40 95 вихід): "Н ЯМР (400 МГЦ,
СОзОбр) б 8,31 (с, 1Н), 7,14 (с, 1Н), 4,32-4,10 (м, 2Н), 1,58-1,35 (м, ЗН); ЕР-РХМС т/ 237 (М--2).
Стадія 3: 5-бром-4-етоксі-2-((4-метоксибензил)оксі)піридин
РМВО | Ма їй Вг
В
До суміші 5-бром-2-хлор-4-етоксипіридину (75 г, 317,1 ммоль) в толуолі (500мл) додавали (4-метоксифеніл)метанол (52,6 г, 380,6 ммоль), КОН (35,6 г, 634,3 ммоль) і 18-краун-б (8,4 г, 31,2 ммоль) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували при 120 "С протягом 2 годин. Суміш розподіляли між 2-метоксі-2-метилпропаном (500 мл) і насиченим сольовим розчином (800 мл). Органічний шар концентрували. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (РЕ/ЕА-10:1, Ке0,5) з отриманням 5-бром-4-етоксі-2-((4-метоксибензил)оксі) піридину (72,2 г, 221 ммоль, 70 95 вихід): "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) б 8,05 (с, 1Н), 7,33 (д, 9У-8,8
Гц, 2Н), 6,90-6,84 (м, 2Н), 6,38 (с, 1Н), 5,20 (с, 2Н), 4,16-4,05 (м, 2Н), 3,77 (с, ЗН), 1,43 (кв, 9У-6,8
Гц, ЗН); ЕР-РХМС п/з 338 (М2Н).
Стадія 4: 2-(4-Бром-2-фторфеніл)ацетонітрил
Вг Е роб:
До розчину 4-бром-1-(бромметил)-2-фторбензолу (500 г, 1,87 міль) у ЕЮН (22 пл), перемішуваному в атмосфері азоту при 20 "С, додавали МасмМ (93 г, 1,90ммоль) однією порцією. Реакційну суміш перемішували при 60"С протягом 12 годин. Потім розчин концентрували та розподіляли між ОСМ (2000 мл) і насиченим розчином Мансоз (1800 мл). З іншою порцією здійснювали аналогічну процедуру. Потім дві порції об'єднували. Об'єднаний органічний екстракт промивали насиченим сольовим розчином, сушили над Мазох, фільтрували та концентрували з отриманням 2-(4-бром-2-фторфеніл)ацетонітрилу (794 г, 99 95 вихід): "Н ЯМР (400 МГц, СОСІЗз) б 7,38-7,27 (м, ЗН), 3,72 (с, 2Н).
Стадія 5: 2-(4-Бром-2-фторфеніл)оцтова кислота
Вг Е рові он
Зо
До розчину 2-(4-бром-2-фторфеніл)ацетонітрилу (397 г, 1,82 міль) в Меон (500 мл), перемішуваному в атмосфері азоту при 20 "С, додавали розчин Маон (2,22 л, 2,5М, 5,56 міль) однією порцією. Реакційну суміш перемішували при 80 "С протягом 5 годин. Потім розчин концентрували та нейтралізували концентрованим розчином НСіІ до рівня рН-5 при перемішуванні. Потім розчин екстрагували за допомогою ЕА (1,5 л х 2). З іншими двома партіями повторювали аналогічну процедуру. Потім три партії об'єднували. Об'єднаний органічний екстракт промивали насиченим сольовим розчином, сушили над Маг»5О», фільтрували та концентрували у вакуумі з отриманням чистої 2-(4-бром-2-фторфеніл)оцтової кислоти (1200 г, 92 95 вихід): ТСХ (РЕ/ЕА-5:1, К-0,2); "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 7,24 (шир. с, 1Н), 7,12 (т, 9У-7,9 Гц, 1Н), 3,65 (с, 2Н).
Стадія 6: Метил 2-(4-бром-2-фторфеніл)ацетату
Вг Е
Іов: ра (в)
До розчину 2-(4-бром-2-фторфеніл)оцтової кислоти (260 г, 1,13 міль) в Меон (2 л) при кімнатній температурі додавали Н25О4 (30 мл). Розчин нагрівали до температури кипіння зі зворотним холодильником протягом ночі. Потім розчинник концентрували та розподіляли між
ЕА і насиченим розчином МансСоОз. Об'єднаний органічний екстракт промивали насиченим сольовим розчином, сушили над Ма»5О4, фільтрували та концентрували. З іншою порцією здійснювали аналогічну процедуру. Потім дві порції об'єднували з отриманням метил 2-(4-бром- 2-фторфеніл)ацетату (520 г, 94 95). ТСХ (РЕ/ЕА-10:1, Рх-0,7). "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 7,25- 7,20 (м, 2Н), 7,14 (т, У-8,0 Гц, 1Н), 3,70 (с, ЗН), 3,62 (с, 2Н).
Стадія 7: Метил 2-(2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл) феніл)ацетату кож о78 Е о я о7
До розчину метил 2-(4-бром-2-фторфеніл)ацетату (260 г, 1,05 міль) і 4,4,44,5,5,5,5- октаметил-2,2/-6і(1,3,2-діоксаборолан) (320 г, 1,26 міль) в 1,4-діоксані (2 л) додавали КОАс (206 г, 2,10 міль) і Расіх(аррі) (23 г, 0,03 міль) при кімнатній температурі. Розчин нагрівали до температури кипіння зі зворотним холодильником протягом 4 годин в атмофере М». Потім розчин фільтрували та фільтрат концентрували у вакуумі з отриманням неочищеного продукту.
З іншою порцією здійснювали аналогічну процедуру. Потім дві порції об'єднували та очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (РЕ/ЕА-30:1-10:1). Всі фракції, що містять продукт, як було виявлено за допомогою ТСХ (РЕ/ЕА-10:1, Рі-0,5), об'єднували та концентрували з отриманням метил 2-(2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл)/феніл)ацетату (560 г, 90 95) у вигляді ясно-жовтого масла: "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 7,54 (д, 9У-7,5 Гц, 1Н), 7,49 (д, У-10,0 Гц, 1Н), 7,31-7,26 (м, 1Н), 3,73 (с, 2Н), 1,34 (с, 12Н), 1,27 (с, ЗН);
ЕР-РХМС т/ 295,2 (М.Н).
Стадія 8: Метил 2-(4-(4-етоксі-6-((4-метоксибензил)оксі)піридин-3-іл)-2-фторфеніл)ацетату
РМВО. М 73 о7
До розчину 5-бром-4-етоксі-2-((4-метоксибензил)оксі)піридину (175 г, 519ммоль) в 1,4- діоксані (1,2 л) і Н2гО (300 мл) додавали метил 2-(2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл/уфеніл)ацетату (167 г, 569 ммоль), Расі»(аррі) (25 г, 5,19 ммоль) і С52СОз (337 г, 1038 ммоль) в атмосфері М». Суміш кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 2 годин. ТСХ (РЕ/ЕА:5:1, Еч-0,3) показувала завершення реакції. Суміш розподіляли між ЕА (1 л) і Н28О (800 мл). Органічний шар сушили над Маг25О0.4 та концентрували. Залишок очищали за
Зо допомогою колонкової хроматографії (РЕ/ЕА-5:1, Е-0,3) з отриманням 5-бром-4-етоксі-2-((4- метоксибензил)оксі)піридину (210 г, 0,49 міль, 90 95 вихід): "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) б 7,94 (с, 1Н), 7,36 (д, У-8,8 Гц, 2Н), 7,32-7,22 (м, ЗН), 6,90 (д, 9У-8,8 Гц, 2Н), 6,43 (с, 1Н), 5,26 (с, 2Н), 4,11 (д, 9У-6,8 Гц, 2Н), 3,78 (с, ЗН), 3,72 (с, 2Н), 3,70 (с, ЗН), 1,36 (т, У-7,2 Гц, ЗН); ЕР-РХМС Іп/: 426 (МАН).
Стадія 9: 2-(4-(4-етоксі-6-((4-метоксибензил)оксі)зпіридин-3-іл)-2-фторфеніл) оцтова кислота
РМВО М
Е ке 73 он
До розчину метил 2-(4-(4-етоксі-6-((4-метоксибензил)оксі)зпіридин-3-іл)-2-фторфеніл)ацетату (210 г, 519 ммоль) в ТНЕ (500 мл) додавали розчин ГІОНеНгО (52 г, 1,23 міль) в НгО (700 мл).
Суміш перемішували при 60 С протягом 10 годин. ТСХ (РЕ/ЕА-5:1, К-0,3) показувала завершення реакції. Суміш концентрували та нейтралізували 1,0 М розчином НСІ до рівня рнН.-7,0. Потім суміш фільтрували та тверду речовину промивали водою і сушили у вакуумі з отриманням 2-(4-(4-етоксі-6-((4-метоксибензил)оксі)піридин-3-іл)-2-фторфеніл)оцтової кислоти (183,3 г, 0,45 міль, 93 95 вихід): "Н ЯМР (400 МГц, СОзОБ) б 7,94 (с, 1Н), 7,41-7,28 (м, ЗН), 7,24
(д, 9-9,6 Гц, 2Н), 6,91 (д, 9У-8,8 Гц, 2Н), 6,44 (с, 1Н), 5,26 (с, 2Н), 4,11 (кв, У-6,8 Гу, 2Н), 3,78 (с,
ЗН), 3,67 (с, 2Н), 1,36 (т, 9-7,2 Гц, ЗН); ЕР-РХМС п/з: 412 (М.Н).
Проміжна сполука 12: 2-(4-Бром-2-фторфеніл)-М-(3-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2- іл)ізоксазол-5-іл)ацетамід се,
Вг Е о іх
М
М (в)
Б Нн
Стадія 1: 2-(4-Бром-2-фторфеніл)ацетонітрил
Вг Е
А
До суспензії МасмМм (2,085 г, 42,5 ммоль) в ЮМЕ (20 мл) додавали розчин 4-бром-1- (бромметил)-2-фторбензолу (5,7 г, 21,27 ммоль) у ОМЕ (20 мл). Суміш перемішували при 26 "С протягом 10 годин. Потім розчин концентрували та розподіляли між ЕА (50 мл) і насиченим розчином Мансо»з (50 мл). Органічний екстракт промивали насиченим сольовим розчином (50 мл), сушили над Ма505, фільтрували та концентрували з отриманням 2-(4-бром-2-фторфеніл) ацетонітрилу (4,01 г, 18,74 ммоль, 88 95 вихід) у вигляді не зовсім білої твердої речовини: "Н
ЯМР (400 МГц, СОС») б 7,24-7,37 (м, З Н), 3,70 (с, 2 Н).
Стадія 2: 2-(4-Бром-2-фторфеніл)оцтова кислота
Вг Е
Іов! он
До розчину 2-(4-бром-2-фторфеніл)ацетонітрилу (4,01 г, 18,74 ммоль) в Меон (30 мл) додавали 2 М розчин Маон (56,2 мл, 112 ммоль). Суміш перемішували при 100 "С протягом 12 годин. Суміш потім охолоджували до кімнатної температури. Потім розчин концентрували та розподіляли між ЕА і насиченим розчином Мансоз. Об'єднаний органічний екстракт промивали насиченим сольовим розчином, сушили над Мо5зО»:, фільтрували та концентрували з отриманням 2-(4-бром-2-фторфеніл)оцтової кислоти (4,13 г, 17,72ммоль, 95 95 вихід): "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 7,31-7,22 (м, 2Н), 7,13 (т, 9У-8,05 Гц, 1Н), 3,67 (с, 2Н); ЕР-РХМС т/ 233 (МАН).
Стадія 3: 5,5,5-Трифтор-4,4-диметил-З-оксопентаннітрил
СМ ре г
До суміші МесМ (1,086 г, 26,5 ммоль) в ТНЕ (300 мл), охолодженої до -78 "С, додавали п-
Вис (10,58 мл, 26,5 ммоль). Суміш перемішували при -30 "С протягом 0,5 години. Потім до суміші по краплях додавали метил 3З,3,3-трифтор-2,2-диметилпропаноат (З г, 17,63 ммоль).
Зо Суміш гасили водним розчином МНАСІ та екстрагували за допомогою ОСМ/Меон (10:1, 30 мл).
Органічний шар сушили над Ма»5О»:, фільтрували та концентрували. Неочищену речовину очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (РЕ/ЕА-8:1). Всі фракції, що містять продукт, як було виявлено за допомогою ТСХ (РЕ/ЕА-5:1, Кі-0,5), об'єднували та концентрували з отриманням 5,5,5-трифтор-4,4-диметил-З-оксопентаннітрилу (1 г, 5,30 ммоль,
ЗО 95 вихід) у вигляді світло-жовтого масла: "Н ЯМР (400 МГц, СОСІЗз) б 3,79 (с, 2Н), 1,41 (с, 6Н).
Стадія 4: 3-(1,1,1-Трифтор-2-метилпропан-2-іл)ізоксазол-5-амін се, х г но
До суміші 5,5,5-трифтор-4,4-диметил-3З-оксопентаннітрилу (1 г, 5,58 ммоль) і гідроксиламін гідрохлориду (0,407 г, 5,86 ммоль) у воді (30 мл) додавали Маон (0,447 г, 11,16 ммоль). Потім суміш перемішували при 100 С протягом З годин. Після охолоджування до кімнатної температури, суміш екстрагували за допомогою ЮОСМ (50 мл х 3). Органічний шар сушили над
Маг5О., фільтрували та концентрували з отриманням 3-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2- іл)ізоксазол-5-аміну (700 мг, 3,39 ммоль, 61 9о вихід) у вигляді твердої світло-жовтої речовини:
І"Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») 6 5,17 (с, 1Н), 4,41 (с, 2Н), 1,49 (с, 6Н); ЕР-РХМС п/з: 195 (М.--Н).
Стадія 5: 2-(4-Бром-2-фторфеніл)-М-(3-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-іл) ізоксазол-5- іл)уацетамід се.
Вг Е о іх
М в) й
До суміші 2-(4-бром-2-фторфеніл)уоцтової кислоти (360 мг, 1,545 ммоль) в ОСМ (50 мл) додавали 3-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-іл)ізоксазол-5-амін (300 мг, 1,545 ммоль), НАТО (881 мг, 2,317 ммоль) і триетиламін (0,645 мл, 4,63 ммоль). Потім суміш перемішували при 25 С протягом 12 годин. Суміш промивали насиченим сольовим розчином (50 мл), сушили над
Маг5О., фільтрували та концентрували з отриманням 2-(4-бром-2-фторфеніл)-М-(3-(1,1,1- трифтор-2-метилпропан-2-іл)ізоксазол-5-іл)уацетаміду (600 мг, 1,1 ммоль, 71 95 вихід) у вигляді жовтого масла: "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 8,09 (д, 9У-6,8 Гц, 1Н), 7,34-7,29 (м, 1Н), 7,21 (с, 1Н), 6,64 (д, 9У-6,8 Гц, 1Н), 6,43 (с, 1Н), 3,75 (с, 2Н), 1,52 (с, 6Н); ЕР-РХМС т/ 409 (М.Н).
Одержання Сполук за даним винаходом
Приклад 1: 2-(4-(5-Етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-2-фторфеніл)-М-(6-(2- гідроксипропан-2-іл)-5-(трифторметил)піридин-3-іл)ацетамід
Н
(в) М ще М а Се,
Нн
Стадія 1: 2-Хлор-5-нітро-3-«(трифторметил)піридин
М он
ЇХ
О.М й СЕ,
До суміші 3-«трифторметил)піридин-2-олу (2 г, 12,26 ммоль) додавали азотну кислоту (1,644 мл, 36,8 ммоль) і Н»е5Ох4 (12,03 г, 123 ммоль) при 0 "С. Потім суміш перемішували при 257 протягом 16 годин. Суміш потім нагрівали до 60 "С протягом 5 годин, охолоджували і додавали до 150 г льоду. Суміш екстрагували за допомогою ЕА (2х100 мл) і промивали за допомогою НгО (100 мл) з отриманням органічного шару. Об'єднаний органічний екстракт промивали насиченим
Зо сольовим розчином, сушили над Ма»5О:, концентрували з отриманням 5-нітро-3- (трифторметил)піридин-2-олу (2,2 г, 8,99 ммоль, 73,3 95 вихід) у вигляді коричневої твердої речовини: "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) б 8,91 (д, 9-2,43 Гц, 1Н), 9,42 (д, 9-2,43 Гц, 1Н); ЕР--ХМС т/2 209,0 (М.Н).
Стадія 2: 2-Хлор-5-нітро-3-«(трифторметил)піридин
М (9) ув
ОМ -4 Се,
До суміші 5-нітро-3-«(трифторметил)піридин-2-олу (2 г, 9,61 ммоль) додавали 5ОСІ» (21,04 мл, 288 ммоль) і ОМЕ (0,074 мл, 0,961 ммоль). Потім суміш перемішували при 80 "С протягом 16 годин. Суміш концентрували та екстрагували за допомогою ЕА (2х100 мл) і промивали за допомогою НгО (100 мл) з отриманням органічного шару. Об'єднаний органічний екстракт промивали насиченим сольовим розчином, сушили над Ма»5О», концентрували з отриманням 2- хлор-5-нітро-3-«(трифторметил)піридину (2 г, 5,30 ммоль, 55,1 9о вихід) у вигляді коричневої твердої речовини: "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) б 8,91 (д, 9У-2,43 Гц, 1Н), 9,42 (д, 9-2,43 Гц, 1Н).
Стадія 3: б-хлор-5-(трифторметил)піридин-3-амін
М сі
ІХ
НМ й Се,
До суміші 2-хлор-5-нітро-3-«(трифторметил)піридину (2 г, 8,83 ммоль) в оцтовій кислоті (10 мл) однією порцією додавали залізо (2,465 г, 44,1 ммоль). Суміш перемішували при 80 "с протягом 15 хвилин. Суміш фільтрували та концентрували і потім промивали водним розчином маон і екстрагували за допомогою ЕА. Неочищену речовину очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (РЕ/ЕА-5:1). Всі фракції, що містять продукт, як було виявлено за допомогою ТСХ (РЕ/ЕА-8:1, К-0,6), об'єднували та концентрували з отриманням б-хлор-5- (трифторметил)піридин-З-аміну (1 г, 4,58 ммоль, 51,9 95 вихід) у вигляді твердої жовтої речовини: "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) б 8,06 (с, 1Н), 7,86 (д, 9У-8,60 Гц, 1Н), 7,53 (д, 9У-8,60 Гц, 1Н), 7,46-7,26 (м, 5Н), 4,16-4,11 (м, 2Н), 3,81 (с, 2Н), 1,47 (т, У-6,62 Гц, ЗН); ЕР-РХМС п/з: 197,0 (МАН).
Стадія 4: 1-(5-аміно-3-«трифторметил)піридин-2-іл)етанон (в) ура
Ж пи аа
До суміші б-хлор-5-«трифторметил)піридин-3-аміну (200 мг, 1,018 ммоль) в МеонН (3 мл) додавали б-хлор-5-«трифторметил)піридин-3-амін (200 мг, 1,018 ммоль), Мансоз (171 мг, 2,035 ммоль) і Расіг(аррі) (74,5 мг, 0,102 ммоль). Суміш перемішували в атмосфері Ма при 11070 протягом 30 хвилин в умовах мікрохвильового опромінення. Потім залишок реакційної суміші фільтрували і тверду речовину промивали за допомогою Меон. Потім до розчину додавали б6М розчин НСІ, який перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години і потім концентрували з отриманням неочищеного продукту. Неочищений продукт очищали за допомогою препаративної ТСХ (РЕ/ЕА-1:1, Ке0,6) з отриманням / 1-(5-аміно-3- (трифторметил)піридин-2-іл)етанону (120 мг, 0,500 ммоль, 49,1 95 вихід) у вигляді світло-жовтої твердої речовини: "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) б 8,10 (д, 9-2,43 Гц, 1Н), 7,30 (д, 9-2,43 Гц, 1Н), 2,56 (с, ЗН); ЕР-РХМС т/ 205,0 (М.-Н).
Стадія 5: М-(6б-ацетил-5-«(трифторметил)піридин-3-іл)-2-(4-бром-2-фторфеніл)ацетамід о)
М а Се, н
Коо)
До суміші 2-(4-бром-2-фторфеніл)оцтової кислоти (125 мг, 0,536 ммоль) в ОСМ (10 мл) додавали 2-(4-бром-2-фторфеніл)оцтову кислоту (125 мг, 0,53бммоль), ЕОС (123 мг, 0,644 ммоль), НОВІ (99 мг, 0,644 ммоль) і Еї8вМ (0,15Омл, 1,073 ммоль). Суміш перемішували при 2570 протягом 16 годин. Потім залишок реакційної суміші концентрували з отриманням неочищеного продукту, який очищали за допомогою препаративної ТСХ (РЕ/ЕА-1:1, К-0,6) з отриманням М- (6б-ацетил-5-«(трифторметил)піридин-3-іл)-2-(4-бром-2-фторфеніл)ацетаміду (12Омг, 0,243 ммоль, 45,4 95 вихід) у вигляді твердої світло-жовтої речовини: "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) 5 9,00 (д, 9-1,5 Гу, 1Н), 8,60 (д, 9У-1,5 Гц, 1Н), 8,13 (д, 9-2,5Гц, 2Н), 7,33 (с, 1Н), 3,85 (с, 2Н), 2,66 (с,
ЗН); ЕР-РХМС т/з 418,9 (МАН).
Стадія 6: М-(6-Ацетил-5-(трифторметил)піридин-3-іл)-2-(4-(5-етоксі-6-((4- метоксибензил)оксі)піридин-3-іл)-2-фторфеніл)ацетамід
РМВ7О 2 | (в, заввова щ М" ев, н
До суміші З-етоксі-2-((4-метоксибензил)оксі)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл)упіридину (100 мг, 0,260 ммоль) в 1,4-діоксані (З мл) ії НгО (1 мл) додавали М-(б-ацетил-5- (трифторметил)піридин-3-іл)-2-(4-бром-2-фторфеніл) ацетамід (120 мг, 0,286 ммоль), С520Оз (169 мг, 0,519 ммоль) і Расіх(аррі) (18,99мг, 0,026 ммоль). Суміш перемішували в атмосфері Ме2 при 110"С протягом 30 хвилин в умовах мікрохвильового опромінення. Потім залишок реакційної суміші фільтрували та фільтрат концентрували з отриманням неочищеного продукту, який очищали за допомогою препаративної ТСХ (РЕ/ЕА-1:1, 0,6), з отриманням М-(6б-ацетил-
Б-(трифторметил)піридин-3-іл)-2-(4-(5-етоксі-6-((4-метоксибензил)оксі)піридин-3-іл)-2- фторфеніл)ацетаміду (100 мг, 0,100 ммоль, 38,7 о вихід) у вигляді твердої світло-жовтої речовини: "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) б 9,02 (с, 1Н), 8,62 (с, 1Н), 8,13 (д, 9-2,0 Гц, 2Н), 7,42 (д, 9-9,0 Гц, 4Н), 7,33 (д, У-2,5Гц, 2Н), 6,94 (с, 1Н), 5,39 (с, 2Н), 4,15-4,09 (м, 2Н), 3,91 (с, 2Н), 2,03 (с, ЗН), 1,26 (т, У-7,0 Гц, ЗН); ЕР-РХМС т/: 598,1 (МН).
Стадія 7: 2-(4-(5-Етоксі-6-((4-метоксибензил)оксі)піридин-3-іл)-2-фторфеніл)-М-(6-(2- гідроксипропан-2-іл)-5-(трифторметил)піридин-3-іл)ацетамід ре, М
РМВ й ща М а се.
До суміші М-(6-ацетил-5-«"трифторметил)піридин-3-іл)-2-(4-(5-етоксі-6-((4- метоксибензил)оксі)піридин-3-іл)-2-фторфеніл)ацетаміду (100 мг, 0,167 ммоль) в ТНЕ (10 мл) додавали метилмагнійбромід (0,167 мл, 0,502 ммоль). Суміш перемішували при 0 "С протягом 2 годин в атмосфері Мг. Потім суміш додавали в Н»2О та екстрагували за допомогою ЕА.
Об'єднаний органічний екстракт промивали насиченим сольовим розчином, сушили над Мд5Оа, фільтрували та концентрували. Неочищену речовину очищали за допомогою препаративної тех ЮсМ/Меон-15:1, Ре-0,6) з отриманням 2-(4-(5-етоксі-6-((4-метоксибензил)оксі) піридин-3- іл)-2-фторфеніл)-М-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)-5-«"'трифторметил)піридин-З-іллацетаміду (70 мг, 0,086 ммоль, 51,1 95 вихід) у вигляді твердої жовтої речовини: "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) б 8,87 (д, У-2,0 Гц, 1Н), 8,45 (д, 9-2,0 Гц, 1Н), 8,09 (д, У-2,4 Гу, 1Н), 7,94 (д, 9-2,0 Гц, 1Н), 7,44-7 40 (м,
ЗН), 7,29 (д, 9-24 Гц, 1Н), 6,88 (с, 2Н) 6,78 (д, 9-24 Гц, 1Н), 5,35 (с, 2Н),4,17-4,11(м, 2Н), 3,83 (с, 2Н), 3,77 (с, ЗН), 1,59 (с, 6Н), 1,41 (т, 9-71 Гц, ЗН); ЕР-РХМС т/: 494,2 (М-РМВ--Н).
Стадія 8: 2-(4-(5-Етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-2-фторфеніл)-М-(6-(2-гідроксипропан-
Зо 2-іл)-5-(трифторметил)піридин-3-іл)ацетамід
Н
(в) М у їх Ме Се,
До суміші /2-(4-(5-етоксі-6-((4-метоксибензил)оксі)піридин-З3-іл)-2-фторфеніл) - -М-(6-(2- гідроксипропан-2-іл)-5-(трифторметил)піридин-3-іл)ацетаміду (70 мг, 0,114 ммоль) в меОнН (10 мл) додавали Ра/С (7 мг, 0,066 ммоль). Суміш перемішували в атмосфері Не при 25 "С протягом 16 годин. Потім залишок реакційної суміші фільтрували та концентрували. Неочищену речовину очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (МесСмМм/Н2О як елюенти, лужні умови) з отриманням 2-(4-(5-етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-2-фторфеніл)-М-(6-(2-гідроксипропан- 2-іл)-5-(трифторметил)піридин-3-іл)уацетаміду (5,71 мг, 0,011 ммоль, 10,9 95 вихід) у вигляді білої твердої речовини: "Н ЯМР (400 МГц, СОзОБ) б 8,90 (с, 1Н), 8,48 (с, 1Н), 7,48-7,43 (м, 1Н), 7,40-7,32 (м, ЗН), 7,26 (д, У-2,01 Гц, 1Н), 4,15 (м, 2Н), 3,86 (с, 2Н), 1,62 (с, 6Н), 1,49 (т, У-7,03 Гу,
ЗН); ЕР-РХМС п/з 494 2 (МН).
Приклад 2: ІМ-(6-Етоксі-5-(трифторметил)піридин-3-іл)-2-(4-(5-етоксі-6-оксо-1,6- дигідропіридин-3-іл)-2-фторфеніл)ацетамід гідрохлорид н () М осі / во
М -4 се,
Стадія 1: 2-Хлор-5-нітро-3-«(трифторметил)піридин
М он в хо
О.М се,
До суміші 3-«(трифторметил)піридин-2-олу (2 г, 12,26 ммоль) та азотної кислоти (1,644 мл, 36,8 ммоль) додавали Нг5Ох (12,03 г, 123 ммоль) при 0 "С. Потім суміш перемішували при 257 протягом 16 годин. Суміш потім нагрівали до 60 "С протягом 5 годин, охолоджували та додавали до 150 г льоду. Суміш екстрагували за допомогою ЕА (2х100 мл) і промивали за допомогою НгО (100 мл) з отриманням органічного шару. Об'єднаний органічний екстракт промивали насиченим сольовим розчином, сушили над Ма»5О»54, фільтрували та концентрували з отриманням 5-нітро-3-(трифторметил)піридин-2-олу (2,2 г, 8,99 ммоль, 73,3 95 вихід) у вигляді коричневої твердої речовини: "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) б 8,91 (д, 9-2,43 ГЦ, 1Н), 9,42 (д, 9У-2,43
Гу, 18); ЕР-РХМС ттп/2 209,0 (М.Н).
Стадія 2: 2-Хлор-5-нітро-3-«(трифторметил)піридин
М СІ
ЇХ
Ж
ОМ Се,
До суміші 5-нітро-3-«(трифторметил)піридин-2-олу (2 г, 9,61 ммоль) і ОСІ» (21,04 мл, 288 ммоль) додавали ОМЕ (0,074 мл, 0,961 ммоль). Потім суміш перемішували при 80 "С протягом 16 годин. Суміш концентрували та екстрагували за допомогою ЕА (2х100 мл) і промивали за допомогою НгО (100 мл) з отриманням органічного шару. Об'єднаний органічний екстракт промивали насиченим сольовим розчином, сушили над Маг5О54, фільтрували та концентрували з отриманням 2-хлор-5-нітро-3-«трифторметил)піридину (2 г, 5,30ммоль, 55,1 95 вихід) у вигляді коричневої твердої речовини: "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) б 8,91 (д, 9-2,43 ГЦ, 1Н), 9,42 (д, 9У-2,43
Гу, 1Н).
Стадія 3: 2-Етоксі-5-нітро-3-«'трифторметил)піридин
Ж
О.М -4 се,
До суміші 2-хлор-5-нітро-3--трифторметил)піридину (500 мг, 2,207 ммоль) в ТНЕ (10 мл) додавали ЕЮН (0,155 мл, 2,65 ммоль) і Ман (132 мг, 3,31 ммоль). Потім суміш перемішували
Зо при 0"С протягом 30 хвилин, потім нагрівали до кімнатної температури та перемішували протягом 16 годин. Суміш додавали в Н2О та екстрагували за допомогою ЕА (2х50 мл) з отриманням органічного шару. Об'єднаний органічний екстракт промивали насиченим сольовим розчином, сушили над Маг5О4, фільтрували та концентрували з отриманням 2-етоксі-5-нітро-3- (трифторметил)піридину (120 мг, 0,457 ммоль, 20,7 95 вихід) у вигляді коричневого масла: "Н
ЯМР (400 МГц, СОзОб) б 9,27 (д, 9У-2,5 Гц, 1Н), 8,75 (д, 9-2,5 Гц, 1Н), 4,67 (м, 2Н), 1,47 (т, 9-7,0
Гц, ЗН).
Стадія 4: б-етоксі-5-(трифторметил)піридин-3-амін вад
В се,
До суміші 2-етоксі-5-нітро-3-«трифторметил)піридину (120 мг, 0,508 ммоль) в ЕА (10 мл) додавали дигідрат хлориду олова(іІІ) (459 мг, 2,033 ммоль). Суміш перемішували при 50 С протягом 16 годин. Потім розчин розподіляли між ЕА і насиченим розчином Мансоз.
Об'єднаний органічний екстракт промивали насиченим сольовим розчином, сушили над Мад5Оа, фільтрували та концентрували. Неочищену речовину очищали за допомогою препаративної
ТОХ (РЕ/ЕА:-4:1, Ке0,6) з отриманням б-етоксі-5-«-трифторметил)піридин-3-аміну (80 мг, 0,310 ммоль, 61,1 95 вихід) у вигляді світло-жовтого масла: "Н ЯМР (400 МГц, СОзОБ) 5 6,27 (д, 9-2,5
Гц, 1Н), 5,86 (д, У-3,0 Гц, 1Н), 2,81 (м, 2Н), 0,17 (т, 9-7,0 Гц, ЗН); ЕР-РХМС Іп/:2 207,1 (МАН).
Стадія 5: 2-(4-Бром-2-фторфеніл)-М-(6-етоксі-5-«-трифторметил)піридин-3-іл) ацетамід
М ие,
До суміші 2-(4-бром-2-фторфеніл)оцтової кислоти (90 мг, 0,386 ммоль) в ОСМ (10 мл) додавали б-етоксі-5-(трифторметил)піридин-3-амін (88 мг, 0,425 ммоль), ОІЕА (0,135 мл, 0,772 ммоль) і НАТИи (220 мг, 0,579 ммоль). Суміш перемішували при 25 "С протягом 16 годин. Суміш розбавляли за допомогою Н2О та екстрагували за допомогою ЮОСМ. Об'єднаний органічний екстракт промивали насиченим сольовим розчином, сушили над М95О»-4, фільтрували та концентрували. Неочищену речовину очищали за допомогою препаративної ТСХ (РЕ/ЕА-1/1,
Аео,6) З отриманням 2-(4-бром-2-фторфеніл)-М-(6-етоксі-5-(трифторметил)піридин-3- іллацетаміду (120 мг, 0,228 ммоль, 59,0 95 вихід) у вигляді світло-жовтого масла: "Н ЯМР (400
МГц, СОзОб0) б 8,49 (д, У-2,0 Гц, 1Н), 8,27 (д, 9-2,5 Гц, 1Н), 7,39-7,34 (м, ЗН), 4,47 (м, 2Н), 1,21 (т, У-6,5 Гц, ЗН); ЕР-РХМС т/з 421,0 (Ма-Н).
Стадія 6: М-(6-етоксі-5-(трифторметил)піридин-3-іл)-2-(4-(5-етоксі-6-((4- метоксибензил)оксі)піридин-3-іл)-2-фторфеніл)ацетамід ро) М
РМВ хх
Е М (в) о Сх о / ве - ще М й: Се, нн
До суміші З-етоксі-2-((4-метоксибензил)оксі)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- ілупіридину (100 мг, 0,260 ммоль) в 1,4-діоксані (3 мл) і Н2О (1 мл) додавали 2-(4-бром-2- фторфеніл)-М-(6-етоксі-5-«трифторметил)піридин-3-іл) ацетамід (120 мг, 0,286 ммоль), С52бОз (169 мг, 0,519 ммоль) і Расіх(аррю) (18,99 мг, 0,026 ммоль). Суміш перемішували в атмосфері М2 при 110"С протягом 30 хвилин в умовах мікрохвильового опромінення. Потім залишок
Зо реакційної суміші фільтрували та фільтрат концентрували з отриманням неочищеного продукту, який очищали за допомогою препаративної ТСХ (РЕЕА-1:1, Кч-0,6), з отриманням М-(6-етоксі-
Б-(трифторметил)піридин-3-іл)-2-(4-(5-етоксі-6-((4-метоксибензил)оксі)піридин-3-іл)-2- фторфеніл)ацетаміду (50 мг, 0,071 ммоль, 27,3 95 вихід) у вигляді твердої світло-жовтої речовини: "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) 5 8,51 (д, У-2,5 Гц, 1Н), 8,29 (д, У-2,5 Гц, 1Н), 7,97 (д, 9У-2,0
Гц, 1Н), 7,52-7,35 (м, 6Н), 6,93 (д, У-8,5 Гц, 2Н), 5,39 (с, 2Н), 4,47 (м, 2Н), 4,17 (м, 2Н), 3,78-3,85 (м, 5Н),1,42-1,47 (м, ЗН), 1,38-1,42 (м, ЗН); ЕР-РХМС т/ 600,1 (М.Н).
Стадія 7: М-(6-Етоксі-5-«-«трифторметил)піридин-3-іл)-2-(4-(5-етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-
З-іл)-2-фторфеніл)ацетамід гідрохлорид
Н
(в) М ог / вай
М 4 се,
До суміші М-(6-етоксі-5-«трифторметил)піридин-3-іл)-2-(4-(5-етоксі-6-((4- метоксибензил)оксі)піридин-3-іл)-2-фторфеніл)ацетаміду (40 мг, 0,067 ммоль) в ОСМ (10 мл) додавали ТЕА (0,701 мл, 9,10 ммоль). Суміш перемішували при 25 "С протягом 2 годин. Потім залишок реакційної суміші додавали до Маон (2,5 М, З мл) і концентрували. Неочищену речовину очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (МесСм/нго як елюенти, лужні умови) з отриманням М-(б-етоксі-5-«"трифторметил)піридин-3-іл)-2-(4-(5-етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-
З-іл)-2-фторфеніл)ацетамід гідрохлориду (15,66 мг, 0,030 ммоль, 49,8 95 вихід) у вигляді білої твердої речовини: "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) б 8,50 (с, 1Н), 8,29 (д, 9-2,0 Гц, 1Н), 7,49-7,41 (м, 1Н), 7,40-7,31 (м, ЗН), 7,26 (д, 9-2,0 Гц, 1Н), 4,47 (м, 2Н), 4,15 (м, 2Н), 3,82 (с, 2Н), 1,49 (т, У-7,0
Гу, ЗН), 1,40 (т, У-7,0 Гц, ЗН); ЕР-РХМС п/з: 480,2 (М.Н).
Приклад 3: 2-(4-(4-Етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-2-фторфеніл)-М-(4-(З-гідроксі-2,2- диметилпропіл)-3-(трифторметил)феніл)ацетамід н
Ф) М
Е
(о)
Г М СЕ,
Н
Стадія 1: Етил 3-(4-(2-(4-бром-2-фторфеніл)ацетамідо)-2-(трифторметил) феніл)-2,2- диметилпропаноат (в) ь офі ре
М СЕ
Н К
Етил-3-(4-аміно-2-(трифторметил)феніл)-2,2-диметилпропаноат (200 мг, 0,91 ммоль) додавали до розчину 2-(4-бром-2-фторфеніл)оцтової кислоти (161 мг, 0,691 ммоль), НАТИ (315 мг, 0,830 ммоль) і ТЕА (0,482 мл, 3,46 ммоль) в ОСМ (5 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин і потім розчин розподіляли між ОСМ і НгО. Об'єднаний органічний екстракт сушили над Мд5О»5, фільтрували та концентрували. Неочищений продукт очищали за допомогою препаративної ТСХ (ОСМ, Еч-0,5) з отриманням етил 3-(4-(2-(4-бром-2- фторфеніл)ацетамідо)-2-(трифторметил)феніл)-2,2-диметилпропаноату (320 мг, 0,571 ммоль, 83,0 95 вихід) у вигляді світло-жовтого масла: "Н ЯМР (400 МГц, Меон-аз) б 7,94 (д, 9У-1,54 Гу, 1Н), 7,68 (д, 9-8,38 Гу, 1Н), 7,27-7,36 (м, 2Н), 7,22 (д, У-8,38 Гц, 1Н), 6,90-6,97 (м, 1Н), 4,09-4,18 (м, 2Н), 3,74 (с, 2Н), 3,07 (с, 2Н), 1,20-1,25 (м, ЗН), 1,15 (с, 6Н); ЕР-РХМС т/: 504 (М-Н).
Стадія 2: Етил 3-(4-(2-(2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл)/феніл)ацетамідо)-2-«"«трифторметил)феніл)-2,2-диметилпропаноат
Ко т Е пово на
М СЕ
Н 3
Зо Расігх(арр) (23,21 мг, 0,032 ммоль) додавали до розчину етил 3-(4-(2-(4-бром-2- фторфеніл)ацетамідо)-2-(трифторметил)феніл)-2,2-диметилпропаноату (320 мг, 0,635 ммоль),
КОАс (187 мг, 1,904 ммоль) і 4,4,44,5,5,5,5'-октаметил-2,2/-6і(1,3,2-діоксаборолан) (193 мг, 0,761 ммоль) в 1,4-діоксані (10 мл). Реакційну суміш перемішували при 100 "С протягом 8 годин.
Потім розчин концентрували та розподіляли між ЕА і НгО. Об'єднаний органічний екстракт промивали насиченим сольовим розчином, сушили над Маг50», фільтрували та концентрували.
Неочищену речовину очищали за допомогою препаративної ТСХ (РЕ/ЕА-5:1, Ке0,6) з отриманням етил 3-(4-(2-(2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл/уфеніл)ацетамідо)-2-«"«трифторметил)феніл)-2,2-диметилпропаноату (300 мг, 0,490 ммоль, 77 9Уо вихід) у вигляді світло-жовтого масла: "Н ЯМР (400 МГц, СОзОбБ) 5 7,94 (с, 1Н), 7,68 (д, 9-8,60 Гу, 1Н), 7,50 (д, 9-7,50 Гц, 1Н), 7,33-7,41 (м, 2Н), 7,22 (д, 9-8,60 Гц, 1Н), 4,12-4,15 (м, 2Н), 3,78 (с, 2Н), 3,07 (с, 2Н), 1,33 (с, 12Н), 1,22 (д, 9-1,54 Гц, ЗН), 1,15 (с, 6Н); ЕР-РХМС т/ 552
(МАН).
Стадія 3: Етил 3-(4-(2-(4-(6-(бензилоксі)-4-етоксипіридин-3-іл)-2-фторфеніл) ацетамідо)-2- (трифторметил)феніл)-2,2-диметилпропаноат
ВпОо ДА / о
Е добове й о їх СЕ,
Реакційну суміш Расіхаррю) (13,27 мг, 0,018 ммоль), 4-(бензилоксі)-2-етоксі-1-йодбензолу (0,131 мл, 0,399 ммоль), етил 3-(4-(2-(2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл/уфеніл)ацетамідо)-2-«"«трифторметил)феніл)-2,2-диметилпропаноату (0,121 мл, 0,363 ммоль) і
С52бОз (355 мг, 1,088 ммоль) в НгО (1 мл) і 1,4-діоксані (3 мл) перемішували при 100 С протягом 2 годин. Потім розчин концентрували та розподіляли між ОСМ ї НгО. Об'єднаний органічний екстракт сушили над Моа5О5, фільтрували та концентрували. Неочищену речовину очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (РЕ/ЕА-5:1). Всі фракції, що містять продукт, як було виявлено за допомогою ТСХ (РЕ/ЕА-2:1, Кі-0,6), об'єднували та концентрували з отриманням етил 3-(4-(2-(4-(бензилоксі)-2'-етоксі-3-фтор-(П1,1"-біфеніл|-4- іл)яацетамідо)-2-(трифторметил)феніл)-2,2-диметилпропаноату (100 мг, 0,147 ммоль, 40,6 95 вихід) у вигляді світло-жовтого масла: "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) б 7,93-7,98 (м, 2Н), 7,71 (пд, 4-8,49, 1,87 Гц, 1Н), 7,42-7,46 (м, 2Н), 7,32-7,39 (м, ЗН), 7,25-7,31 (м, ЗН), 7,23 (д, 9У-8,60 Гц, 1Н), 6,48 (с, 1Н), 5,35 (с, 2Н), 4,10-4,17 (м, 4Н), 3,79 (с, 2Н), 3,07 (с, 2Н), 2,00 (с, 2Н), 1,23 (пд, У-7,17, 0,88 Гц, 6Н), 1,15 (с, 6Н); ЕР-РХМС Іп/: 653 (МН).
Стадія 4: 2-(4-(6-«(Бензилоксі)-4-етоксипіридин-3-іл)-2-фторфеніл)-М-(4-(3-гідроксі-2,2- диметилпропіл)-3-(трифторметил)феніл)ацетамід
Впо М
Е
6) г М Се,
Н
ГАН (17,45 мг, 0,460 ммоль) додавали до розчину етил 3-(4-(2-(4-(6-(бензилоксі)-4- етоксипіридин-3-іл)-2-фторфеніл)ацетамідо)-2-«(трифторметил) феніл)-2,2-диметилпропаноату (100 мг, 0,153 ммоль) у ТНЕ (5 мл). Реакційну суміш перемішували при 25 "С протягом 1 години.
Реакційну суміш потім екстрагували за допомогою ЕА (50 мл), промивали водою і розчином
Маон та сушили над Маг5О»:. Об'єднані органічні екстракти очищали за допомогою препаративної ТСХ (РЕ/ЕА-2:1, РУ-0,4) з отриманням 2-(4-(6-(бензилоксі)-4-етоксипіридин-З-іл)- 2-фторфеніл)-М-(4-(3-гідроксі-2,2-диметилпропіл)-3-«трифторметил)феніл)ацетаміду (20 мг, 0,032 ммоль, 20,9 95 вихід) у вигляді світло-жовтого масла: "Н ЯМР (400 МГц, СОзОр) б 7,94-
Коо) 8,03 (м, 2Н) 7,77 (д, У-8,53 Гц, 1Н) 7,46 (т, 9-7,53 Гц, ЗН) 7,36-7,43 (м, ЗН) 7,27-7,35 (м, ЗН) 6,52 (с, 1Н) 5,38 (с, 2Н) 3,83 (с, 2Н) 2,81 (с, 2Н) 2,03 (с, 4Н) 1,40 (т, 2-6,78 Гц, ЗН) 1,26 (т, 9-7,28 Гц,
ЗН) 0,82-0,90 (м, 6Н); ЕР-РХМС тп/: 611 (М--Н).
Стадія 5: 2-(4-(4-Етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-2-фторфеніл)-М-(4-(3-гідроксі-2,2- диметилпропіл)-3-(трифторметил)феніл)ацетамід
НН о. М
Е г М се,
Реакційну суміш 2-(4-(6-(бензилоксі)-4-етоксипіридин-3-іл)-2-фторфеніл)-М-(4-(З-гідроксі-2,2- диметилпропіл)-3-«(трифторметил)феніл)ацетаміду (20 мг, 0,033 ммоль) і Ра/С (3,49 мг, 0,033 ммоль) в Меон (3 мл) перемішували при 20 "С протягом 20 хвилин в атмосфері Н». Потім розчин концентрували та очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (Месм/нго як елюенти, кислотні умови) з отриманням 2-(4-(4-етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-2-фторфеніл)-М-(4-
(З-гідроксі-2,2-диметилпропіл)-3-(трифторметил)феніл)ацетаміду (11,88 мг, 0,022 ммоль, 67,7 Фо вихід) у вигляді білої твердої речовини: "Н ЯМР (400 МГц, СОзОБ) б 7,95 (д, 9У-1,98 Гц, 1Н), 7,79 (с, 1Н), 7,71 (пд, У-8,49, 1,87 Гц, 1Н), 7,40-7,46 (м, 2Н), 7,25-7,32 (м, 2Н), 6,37 (с, 1Н), 4,24 (кв, 3-6,84 Гц, 2Н), 3,82 (с, 2Н), 3,35 (шир. с, 2Н), 2,77 (с, 2Н), 1,41 (т, У-6,95 Гц, ЗН), 0,83 (с, 6Н); ЕР-
РХМС т/; 521 (МН).
Приклад 4: 2-(4-(5-Етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-2,3-дифторфеніл)-М-(4-(2- гідроксіетоксі)-3--трифторметил)феніл)ацетамід
Н
(в; М
Е йо щх Е о / ваше
М Се,
Стадія 1: (4-Бром-2,3-дифторфеніл)метанол
Е
Вг. Е он
До розчину 4-бром-2,3-дифторбензойної кислоти (650 мг, 2,74 ммоль) в ТНЕ (5 мл), перемішуваному в атмосфері М2 при 0 С додавали ВНз"ОМ5 (1,371 мл, 13,71 ммоль) однією порцією. Реакційну суміш перемішували при 67 "С протягом 2 годин. До розчину додавали
Меон (5 мл) при кімнатній температурі. Потім розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Розчин концентрували у вакуумі з отриманням неочищеного продукту.
Отриманий (4-бром-2,З-дифторфенілуметанол (600 мг, 1,749 ммоль, 63,895 вихід) використовували на наступній стадії без додаткового очищення. ТСХ (РЕ/ЕА-2:1, Кі 0,6): "Н
ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 7,37-7,28 (м, 1Н), 7,12 (т, 9У-7,4 Гу, 1Н), 4,76 (д, 9-5,2 Гц, 2Н), 3,70 (с, 1Н).
Стадія 2: 1-бром-4-(бромметил)-2,3-дифторбензол
Е
Вг Е
Вг
До розчину (4-бром-2,3-дифторфеніл)метанолу (500 мг, 2,242 ммоль) в ОСМ (10 мл), перемішуваному в атмосфері Ме, при 0"С додавали РВігіз (0,634 мл, 6,73 ммоль) однією порцією. Реакційну суміш перемішували при 10"С протягом 2 годин. Потім розчин концентрували та розподіляли між ОСМ і насиченим розчином МансСоз. Об'єднаний органічний екстракт промивали насиченим сольовим розчином, сушили над М95О»-4, фільтрували та концентрували. Неочищену речовину очищали за допомогою препаративної ТСХ (РЕ/ЕА-1071,
Ве 0,6) з отриманням 1-бром-4-(бромметил)-2,3-дифторбензолу (330 мг, 1,154 ммоль, 51,5 95 вихід) у вигляді світло-жовтого масла: "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 7,30 (ддд, 9У-2,0,6,0, 8,2 Гу,
Зо 1Н), 7,11-7,03 (м, 1Н), 4,46 (с, 2Н).
Стадія 3: 2-(4-Бром-2,3-дифторфеніл)ацетонітрил
Е
Вг Е
СМ
До розчину 1-бром-4-(бромметил)-2,3-дифторбензолу (330 мг, 1,154 ммоль) в ЕН (10 мл), перемішуваному в атмосфері М», при 0"С додавали МасмМ (73,5 мг, 1,500 ммоль) однією порцією. Реакційну суміш перемішували при 10"С протягом 12 годин. Потім розчин концентрували та розподіляли між ЕА і насиченим розчином МанНсСоОз. Об'єднаний органічний екстракт промивали насиченим сольовим розчином, сушили над МозО»4, фільтрували та концентрували. Отриманий 2-(4-бром-2,3-дифторфеніл)ацетонітрил використовували на наступній стадії без додаткового очищення. ТСХ (РЕ/ЕА-5:1, Р: 0,6): "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 7,39 (ддд, 9У-1,8,6,1, 8,2 Гц, 1Н), 7,15 (т, У-6,8 Гц, 1Н), 3,78 (с, 2Н).
Стадія 4: 2-(4-Бром-2,3-дифторфеніл)оцтова кислота
Е
Вг Е соон
Сполуку 2-(4-бром-2,3-дифторфеніл)ацетонітрил (200 мг, 0,690 ммоль) розчиняли в НгО (1 мл) і Н25Ої (1 мл) при 20 "С однією порцією. Реакційну суміш перемішували при 100 С протягом 1 години. Потім розчин розподіляли між ЕА і НгО. Об'єднаний органічний екстракт промивали насиченим сольовим розчином, сушили над Ма5О», фільтрували та концентрували.
Отриману 2-(4-бром-2,3-дифторфеніл)оцтову кислоту (180 мг, 0,287 ммоль, 41,6 95 вихід) використовували на наступній стадії без додаткового очищення. ТСХ (РЕ/ЕА-2:1, Кі 0,6): "Н
ЯМР (400 МГц, СОСІз»в) б 7,27-7,20 (м, 1Н), 6,92-6,85 (м, 1Н), 3,65 (с, 2Н); ЕР-РХМС Іп/:2 250,0 (МАН).
Стадія 5: М-(4-(2-(Бензилоксі)етоксі)-3-(трифторметил)феніл)-2-(4-бром-2,3- дифторфеніл)ацетамід
Е
Вг Е о офі ве М
М СЕ
Н К
До розчину 4-(2-(бензилоксі)етоксі)-3-(трифторметил)аніліну (20 мг, 0,064 ммоль), 2-(4-бром- 2,3-дифторфеніл)оцтової кислоти (48,4 мг, 0,077 ммоль) і ОІЕА (0,034 мл, 0,193 ммоль) в ОСМ (З мл), перемішуваному в атмосфері М2 при 20 "С додавали НАТИ (29,3 мг, 0,077 ммоль) однією порцією. Реакційну суміш перемішували при 20 "С протягом 2 годин. Потім розчин розподіляли між ОСМ і насиченим розчином Мансоз. Об'єднаний органічний екстракт промивали насиченим сольовим розчином, сушили над Маг505, фільтрували та концентрували. Неочищену речовину очищали за допомогою препаративної ТСХ (РЕ/ЕА-5:1, Кі 0,3) з отриманням М-(4-(2- (бензилоксі)етоксі)-3-(трифторметил)феніл)-2-(4-бром-2,3-дифторфеніл)ацетаміду (12 мг, 0,019 ммоль, 29,9 95 вихід) у вигляді твердої світло-жовтої речовини: "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз») б 7,69- 7,59 (м, 2Н), 7,36-7,24 (м, 6Н), 7,05 (т, 9У-7,3 Гц, 1Н), 6,96 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 4,64 (с, 2Н), 4,20 (т, у-4,4 Гц, 2Н), 3,86 (т, У-4,8 Гц, 2Н), 3,71 (с, 2Н); ЕР-РХМС Іп/: 546,0 (МАН).
Стадія 6: М-(4-(2-(Бензилоксі)етоксі)-3-«трифторметил)феніл)-2-(4-(5-етоксі-6-((4- метоксибензил)оксі)піридин-3-іл)-2,3-дифторфеніл)ацетамід 70 М
ВМР хх | Е
Е (в) то о Фе -7 тов
М СЕ
Н З
До розчину 3-етоксі-2-((4-метоксибензил)оксі)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- ілупіридину (8,49 мг, 0,022 ммоль), М-(4-(2-(бензилоксі)етоксі)-3-«(трифторметил)феніл)-2-(4- бром-2,3-дифторфеніл)ацетаміду (12 мг, 0,022 ммоль) і С52СОз (17,96 мг, 0,055 ммоль) в 1,4- діоксані (6 мл) і НгО (2 мл), перемішуваному в атмосфері М2 при 20 "С, додавали Расіх(аррі) (0,807 мг, 1,102 мкмоль) однією порцією. Реакційну судину нагрівали при 110 "С протягом З годин. Потім розчин концентрували та розподіляли між ЕА і насиченим розчином Мансоз.
Об'єднаний органічний екстракт промивали насиченим сольовим розчином, сушили над Мд5Оа, фільтрували та концентрували. Неочищену речовину очищали за допомогою препаративної
ТСХ (РЕ/ЕА-2:1, Рч-0,6) з отриманням М-(4-(2-(бензилоксі)етоксі)-3-«(трифторметил)феніл)-2-(4- (5-етоксі-6-((4-метоксибензил) оксі)піридин-3-іл)-2,3-дифторфеніл)ацетаміду (10 мг, 0,012 ммоль, 52,7 95 вихід) у вигляді коричневої твердої речовини: "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 7,82 (д, 9-3,0 Гц, 1Н), 7,66-7,50 (м, 2Н), 7,41-7,34 (м, 2Н), 7,29-7,07 (м, 8Н), 6,95-6,80 (м, ЗН), 5,39 (д, 4-4,9 Гц, 2Н), 4,57 (д, У-5,0 Гц, 2Н), 4,14 (д, У-4,0 Гц, 2Н), 4,09-3,96 (м, 2Н), 3,84-3,66 (м, 7Н), 1,38 (кв, У-6,4 Гц, ЗН); ЕР-РХМС п/з: 723,1 (МН).
Стадія т: 2-(4-(5-Етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-2,3-дифторфеніл)-М-(4-(2- гідроксіетоксі)-3--трифторметил)феніл)ацетамід
Н
(о) М
Е то мо / ваше
М СЕ
Н Кк
До розчину М-(4-(2-(бензилоксі)етоксі)-3-(трифторметил)феніл)-2-(4-(5-етоксі-6-((4- метоксибензил)оксі)піридин-3-іл)-2,3-дифторфеніл)ацетаміду (10 мг, 0,014 ммоль) в меон (3 мл), перемішуваному в атмосфері М», при 20 "С додавали Ра/С (0,147 мг, 1,384 мкмоль) однією порцією. Розчин перемішували в атмосфері Но. Реакційну суміш перемішували при 10" протягом 12 годин. Суміш фільтрували та фільтрат концентрували у вакуумі з отриманням неочищеного продукту. Неочищену речовину очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (МесмМ/Нго як елюенти, кислотні умови) з отриманням 2-(4-(5-етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-
З-іл)-2,3-дифторфеніл)-М-(4-(2-гідроксі етоксі)-3--трифторметил) феніл)ацетаміду (3,17 мг, 6,19 мкмоль, 44,7 95 вихід) у вигляді твердої світло-жовтої речовини. ТЕХ (ЮСМ/МеОН-5:1, Е-0,4):
І"Н ЯМР (400 МГц, СОзОбр) б 7,88 (д, 9-24 Гц, 1Н), 7,75 (пд, 9-22, 8,8 Гц, 1Н), 7,37-7,12 (м, 5Н), 4,20-4,07 (м, 4Н), 3,90 (т, 9-5,0 Гц, 2Н), 3,85 (с, 2Н), 1,48 (т, 9У-7,0 Гц, ЗН); ЕР-РХМС т/ 513,2 (МАН).
Приклад 5: 2-(4-(5-Етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-2-фторфеніл)-М-(4-(З-гідроксі-2,2- диметилпропіл)-3-(трифторметил)феніл)ацетамід
Н
(в) М
Е од Дюк
М СЕ,
Стадія 1: 3-(4-Аміно-2-(трифторметил)феніл)-2,2-диметилпропан-1-ол (о)
Вг
М се,
До суміші 2-(4-бром-2-фторфеніл)оцтової кислоти (6 г, 25,7 ммоль) в ОСМ (50 мл) додавали етил. 3-(4-аміно-2-«(трифторметил)феніл)-2,2-диметилпропаноат (7,45 г, 25,7 ммоль), НАТИ (12,73 г, 33,5 ммоль) і ЕМ (10,74 мл, 77 ммоль). Потім суміш перемішували при 25 "С протягом 12 годин. Суміш промивали насиченим сольовим розчином і насиченим розчином Мансоз.
Органічний шар сушили над Мод5О5, фільтрували та концентрували з отриманням етил 3-(4-(2- (4-бром-2-фторфеніл)ацетамідо)-2-(трифторметил)феніл)-2,2-диметилпропаноату (12 г, 19,99 ммоль, 78,0 95 вихід) у вигляді жовтого масла: "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) б: 7,94 (д, 9-2,0 Гу, 1Н), 7,67 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 7,36-7,25 (м, ЗН), 7,22 (д, 9-8,4 Гц, 1Н), 4,14 (кв, 9У-7,2 Гц, 2Н), 3,73 (с, 2Н), 3,07 (с, 2Н), 1,22 (т, 9У-7,2 Гц, ЗН), 1,15 (с, 6Н); ЕР-РХМС т/ 504 (М).
Стадія 2: Етил 3-(4-(2-(4-(5-етоксі-6-((4-метоксибензил)оксі)піридин-3-іл)-2- фторфеніл)ацетамідо)-2-(трифторметил)феніл)-2,2-диметилпропаносат
ВМРО ДМ / о
Е пове,
М Се,
Зо
До суміші З-етоксі-2-((4-метоксибензил)оксі)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл)упіридину (4,58 г, 11,90 ммоль) і етил 3-(4-(2-(4-бром-2-фторфеніл)ацетамідо)-2- (трифторметил)феніл)-2,2-диметилпропаноату (6 г, 11,90 ммоль) у НгО (1 мл) і 1,4-діоксан (3 мл) додавали С52СОз (7,75 г, 23,79 ммоль) і Расіг(аррі) (0,435 г, 0,595 ммоль) в атмосфері М».
Потім суміш перемішували та опромінювали в мікрохвильовій печі при 120 С протягом 30 хвилин. Суміш концентрували й екстрагували за допомогою ЕА. Об'єднані органічні шари концентрували. Неочищену речовину очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (РЕ/ЕА:-5:1). Всі фракції, що містять продукт, як було виявлено за допомогою ТСХ (РЕ/ЕА-271, Ве0,45), об'єднували та концентрували з отриманням етил 3-(4-(2-(4-(5-етоксі-6-((4- метоксибензил)оксі)піридин-3-іл)-2-фторфеніл)ацетамідо)-2-(трифторметил)феніл)-2,2- диметилпропаноату (4,5 г, 4,63 ммоль, 38,9 95 вихід) у вигляді твердої жовтої речовини: "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) 6: 7,98-7,93 (м, 2Н), 7,70 (д, 9У-6,8 Гу, 1Н), 7,46-7,35 (м, 6Н), 7,23 (д, 9У-8,6 Гц, 1Н), 6,90 (д, 9У-8,6 Гц, 2Н), 5,36 (с, 2Н), 4,18-4,10 (м, 4Н), 3,83-3,75 (м, 5Н), 3,09-3,05 (м, 2Н), 1,41 (т, 9У-7,2 Гц, ЗН), 1,24 (д, 9-1,8 Гц, 9Н); ЕР-РХМС т/: 563 (М-120).
Стадія 3: 2-(4-(5-Етоксі-6-((4-метоксибензил)оксі)піридин-3-іл)-2-фторфеніл)-М-(4-(З-гідроксі- 2,2-диметилпропіл)-3-«-трифторметил)феніл)ацетамід
ВМРО ДМ орудою
М се,
До суміші етил 3-(4-(2-(4-(5-етоксі-6-((4-метоксибензил)оксі)піридин-3-іл)-2- фторфеніл)ацетамідо)-2-«трифторметил)феніл)-2,2-диметилпропаноату (3,5 г, 5,13 ммоль) у
ТНЕ (200 мл), охолодженої до 0 "С, порціями додавали ГАН (0,389 г, 10,25 ммоль). Суміш перемішували при 0 "С протягом 30 хвилин. Суміш гасили 15 96 водним розчином Маон (10 мл).
Суміш сушили над Маг250О5. Суміш фільтрували та фільтрат концентрували. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (РЕ/ЕА-8:1). Всі фракції, що містять продукт, як було виявлено за допомогою ТСХ (РЕ/ЕА-2:1, Ні-0,35), об'єднували та концентрували з отриманням 2-(4-(5-етоксі-6-((4-метоксибензил)оксі)зпіридин-3-іл)-2-фторфеніл)-
М-(4-(З-гідроксі-2,2-диметилпропіл)-3-(трифторметил)феніл) ацетаміду (З г, 4,21 ммоль, 82,0 95 вихід) у вигляді світло-жовтого масла: "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) б: 7,93 (д, 9-2,0 Гц, 2Н), 7,71 (д, 9-8,4 Гц, 1Н), 7,47-7,31 (м, 7Н), 6,90 (д, 9У-8,4 Гц, 2Н), 5,35 (с, 2Н), 4,17-4,10 (м, 2Н), 3,82-3,74 (м, 5Н), 3,31-3,30 (м, 2Н), 2,77 (с, 2Н), 1,41 (т, У-6,68 Гу, ЗН), 0,82 (с, 6Н); ЕР-РХМС п/2 635 (М- 120).
Стадія 4: 0 2-(4-(5-Етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-2-фторфеніл)-М-(4-(3-гідроксі-2,2- диметилпропіл)-3-(трифторметил)феніл)ацетамід
Н
) М повен в
М се.
Зо Суміш /М-(4-(3-(трет-бутилдиметилсиліл)оксі)-2,2-диметилпропіл)-3-«(трифторметил)феніл)- 2-(4-(5-етоксі-6-((4-метоксибензил)оксі)піридин-3-іл)-2-фторфеніл)ацетаміду (З г, 3,97 ммоль) і
НСІ (4 М розчин в 1,4-діоксані, 20 мл) перемішували при 25 "С протягом 2 годин. Суміш концентрували. Неочищену речовину очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (Месм/Нго як елюенти, кислотні умови) двічі з отриманням 2-(4-(5-етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-З-іл)-2- фторфеніл)-М-(4-(3-гідроксі-2,2-диметилпропіл)-3-«трифторметил)феніл)ацетаміду (1528,59 мг, 2,94 ммоль, 73,9 95 вихід) у вигляді білої твердої речовини: "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) 6: 7,94 (д, у-2,0 Гц, 1), 7,74-7,67 (м, 1Н), 7,44-7,38 (м, 2Н), 7,37-7,27 (м, ЗН), 7,22 (д, 92,0 Гц, 1Н), 4,11 (кв, У-6,8 Гц, 2Н), 3,78 (с, 2Н), 3,32-3,30 (м, 2Н), 2,77 (с, 2Н), 1,45 (т, 9-68 Гц, ЗН), 0,82 (с, 6Н);
ЕР-РХМС ті/ 521 (М'-1).
Приклад 6: 2-(4-(5-Етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-3-фторфеніл)-М-(4-(З-гідроксі-2,2- диметилпропіл)-3-(трифторметил)феніл)ацетамід
Н в) М
Е йо Сх о! ДК
М СЕ
Н 3
Стадія 1: (4-Бром-3-фторфеніл)метанол
Е
Вг он
До розчину 4-бром-3-фторбензальдегіду (10 г, 49,3 ммоль) і Мавн» (3,73 г, 99 ммоль) в ТНЕ (100 мл) додавали Мен (100 мл) по краплях при 20 "С. Після того, як аналіз РХМС показав, що вихідна речовина повністю витрачена, розчинник видаляли у вакуумі. Залишок розчиняли в
ОСМ (200 мл) і промивали за допомогою НО (60 мл) і насиченого сольового розчину (60 мл).
Органічний шар сушили над Ма»5О», фільтрували та концентрували з отриманням (4-бром-3- фторфеніл) метанолу (9,8 г, 47,7 ммоль, 97,0 95 вихід) у вигляді білої твердої речовини: "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) 5 7,54 (т, У-7,8 Гц, 1Н), 7,18 (д, У-9,6 Гц, 1Н), 7,06 (д, 9-7,2 Гу, 1Н), 4,56 (с, 2Н); ЕР-РХМС п/з: 188,9 (М-17).
Стадія 2: 1-Бром-4-(бромметил)-2-фторбензол
Е
Вг
Вг
До розчину (4-бром-3-фторфеніл)метанолу (5 г, 24,39 ммоль) в ОСМ (100 мл) додавали РВгз (2,76 мл, 29,3 ммоль) по краплях. Отриману суміш перемішували при 20 "С. Після того, як аналіз РХМС показав, що вихідна речовина повністю витрачена, рівень рН суміші доводили до рН-8 за допомогою водного розчину Маг2бОз. Органічний шар сушили та концентрували з отриманням неочищеного продукту, який очищали за допомогою колонкової хроматографії (РЕ/ЕА-10/1) з отриманням 1-бром-4-(бромметил)-2-фторбензолу (4,2 г, 14,89 ммоль, 61,1 95 вихід) у вигляді білої твердої речовини: "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) б 7,57 (д, 9У-7,6 Гц, 1Н), 7,28 (д, 9-7,2 Гц, 1Н), 7,16 (д, 9У-6,4 Гц, 1Н), 4,53 (с, 2Н); ЕР-РХМС т/; 186,9 (М-79).
Стадія 3: 2-(4-Бром-3-фторфеніл)ацетонітрил
Е
Вг
СМ
До розчину 1-бром-4-(бромметил)-2-фторбензолу (1 г, 3,73 ммоль) в ЕН (30 мл) додавали
КСМ (0,243 г, 3,73 ммоль). Отриману суміш перемішували при 60 "С. Через З години аналіз
РХМС показав, що вихідна речовина повністю витрачена. Розчинник видаляли у вакуумі.
Залишок розчиняли в ЕА (80 мл), промивали за допомогою НО (30 мл) і насиченого сольового розчину (30 мл). Органічний шар сушили та концентрували з отриманням неочищеного продукту, який очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (РЕ/ЕА-10/1) з
Зо отриманням 2-(4-бром-3-фторфеніл)ацетонітрилу (0,78 г, 2,96 ммоль, 79,0 95 вихід) у вигляді білої твердої речовини: "Н ЯМР (400 МГц, СОзОр) б 7,63 (т, 9-7,8 Гц, 1Н), 7,24 (д, 9-59,2 Гц, 1Н), 7,12 (д, 9-9,6 Гц, 1Н), 3,92 (с, 2Н); ЕР-РХМС т/з 214,0 (М'-Н).
Стадія 4: 2-(4-Бром-3-фторфеніл)оцтова кислота
Е
Вг нові (Фід!
Розчин 2-(4-бром-3-фторфеніл)ацетонітрилу (0,78 г, 3,64 ммоль) в Н25Ох (5 мл) і Н2гО (5 мл)
перемішували при 100 "С протягом 16 годин. Після того, як аналіз РХМС показав, що вихідна речовина повністю витрачена, суміш розчиняли в НгО (20 мл) та екстрагували за допомогою ЕА (20 мл). Органічний шар сушили над Маг250», фільтрували та концентрували з отриманням 2-(4- бром-3-фторфеніл) оцтової кислоти (0,7 г, 2,046 ммоль, 56,1 95 вихід) у вигляді білої твердої речовини: "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) б 7,53 (т, 9У-7,8 Гц, 1Н), 7,16 (пд, У-9,8, 1,9 Гц, 1Н), 7,02 (д, 3-8,0 Гц, 1Н), 3,61 (с, 2Н).
Стадія 5: 2-(4-Бром-3-фторфеніл)-М-(4-(3-(трет-бутилдиметилсиліл)оксі)-2,2- диметилпропіл)-3-(трифторметил)феніл)ацетамід
Е і Се,
Розчин 2-(4-бром-3-фторфеніл)оцтової кислоти (50 мг, 0,215 ммоль), 4-(3-(трет- бутилдиметилсиліл)оксі)-2,2-диметилпропіл)-3-(трифторметил)аніліну (78 мг, 0,215 ммоль),
ПІЕА (83 мг, 0,644 ммоль), НОВІ (49,3 мг, 0,322 ммоль) і гідрохлориду ЕЮОС (61,7 мг, 0,322 ммоль) в ОСМ (20 мл) перемішували при 20 "С протягом 16 годин. Суміш промивали за допомогою НгО (20 мл) і насиченого сольового розчину (20 мл). Органічний шар сушили над
Ма?5О., фільтрували та концентрували. Неочищену речовину очищали за допомогою препаративної ТСХ (РЕ/ЕА-3/1) з отриманням 2-(4-бром-3-фторфеніл)-М-(4-(3-(трет- бутилдиметилсиліл)оксі)-2,2-диметилпропіл)-3-(трифторметил)феніл)ацетаміду (80 мг, 0,132 ммоль, 61,4 95 вихід): "Н ЯМР (400 МГц, СОзОБ) б 7,83 (д, 9-2,0 Гц, 1Н), 7,61 (д, 9У-6,6 Гц, 1Н), 7,49 (т, 9-7,7 Гц, 1Н), 7,35 (д, 9У-8,6 Гц, 1Н), 7,15 (пд, 9-9,7, 1,8 Гц, 1Н), 7,01 (д, 9У-6,8 Гц, 1Н), 3,62 (с, 2Н), 2,70 (с, 2Н), 2,07 (с, 2Н), 0,86 (с, 9Н), 0,76-0,69 (м, 6Н), 0,05-0,02 (м, 6Н); ЕР-РХМС т/2 576,0 (М.Н).
Стадія 6: М-(4-(3-(трет-Бутилдиметилсиліл)оксі)-2,2-диметилпропіл)-3- (трифторметил)феніл)-2-(4-(5-етоксі-6-((4-метоксибензил)оксі)піридин-3-іл)-3- фторфеніл)ацетамід
РМВО ДМ / Е їх Се,
Розчин /2-(4-бром-3-фторфеніл)-М-(4-(3-(трет-бутилдиметилсиліл)оксі)-2,2-диметилпропіл)-
З-(трифторметил)феніл)ацетаміду (80 мг, 0,139 ммоль), 3-етоксі-2-((4-метоксибензил)оксі)-5- (4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)піридину (53,5 мг, 0,139 ммоль), С52СбОз (90 мг, 0,278 ммоль), Расігх(аррю (10,15 мг, 0,014 ммоль) в 1,4-діоксані (9 мл) і Н2О (З мл) перемішували
Зо при 110 "С протягом 15 хвилин. Після того, як аналіз РХМС показав, що вихідна речовина повністю витрачена, розчинник видаляли у вакуумі. Залишок розчиняли в ЕА (60 мл) та промивали за допомогою Нео (20 мл) і насиченим сольовим розчином (20 мл). Органічний шар сушили над Маг5О., фільтрували та концентрували. Неочищену речовину очищали за допомогою препаративної тох (РЕ/ЕА-2/1) З отриманням М-(4-(3-(трет- бутилдиметилсиліл)оксі)-2,2-диметилпропіл)-3-(трифторметил)феніл)-2-(4-(5-етоксі-6-((4- метоксибензил)оксі)піридин-3-іл)-3-фторфеніл)ацетаміду (100 мг, 0,111 ммоль, 80,0 95 вихід): "Н
ЯМР (400 МГц, СОзОб) 5 7,84 (д, 9-2,0 Гц, 1Н), 7,77 (с, 1Н), 7,37 (д, 9У-7,6 Гц, 1Н), 7,34-7,30 (м,
БН), 7,17-7,15 (м, 2Н), 6,83 (д, У-8,8 Гц, 2Н), 5,27 (с, 2Н), 4,04-3,99 (м, 4Н), 3,70 (с, ЗН), 3,66 (с, 2Н), 3,24 (с, 2Н), 2,69 (с, 2Н), 1,31 (т, У-7,0 Гц, ЗН), 0,86 (с, 9Н), 0,73 (с, 6Н), 0,00 (с, 6Н); ЕР-
РХМС т/ 755,2 (М.Н).
Стадія (7:00 2-(4-(5-Етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-3-фторфеніл)-М-(4-(3-гідроксі-2,2- диметилпропіл)-3-(трифторметил)феніл)ацетамід 5О0 н (в) М
Е йо Ж о / еле
М СЕ
Н 3
Розчин М-(4-(3-(трет-бутилдиметилсиліл)оксі)-2,2-диметилпропіл)-3-(трифторметил)феніл)- 2-(4-(5-етоксі-6-((4-метоксибензил)оксі)піридин-3-іл)-3-фторфеніл)ацетаміду (100 мг, 0,132 ммоль) в НСІ (Меон, 5 мл, 20,00 ммоль) перемішували при 20 "С. Після того, як аналіз РХМС показав, що вихідна речовина повністю витрачена, розчинник видаляли у вакуумі. Неочищений продукт очищали за допомогою препаративної ВЕРХ з отриманням 2-(4-(5-етоксі-6-оксо-1,6- дигідропіридин-3-іл)-3-фторфеніл)-ІМ-(4-(3-гідроксі-2,2-диметилпропіл)-3- (трифторметил)феніл)ацетаміду (37,98 мг, 0,073 ммоль, 55,1 95 вихід) у вигляді білої твердої речовини: "Н ЯМР (400 МГц, СОзО0) 7,94 (д, 922,2 Гц, 1Н), 7,70 (пд, уУ-2,0, 8,4 Гц, 1Н), 7,51-7,45 (м, 1Н), 7,45-7,37 (м, ЗН), 7,28-7,21 (м, 2Н), 4,15 (м, 2Н), 3,75 (с, 2Н), 3,29 (широкий с, 2Н), 2,77 (с, 2Н), 1,46 (т, 9У-6,9 Гу, ЗН), 0,82 (с, 6Н); ЕР-РХМС ті/з 521,2 (М.Н).
Приклад 7: М-(4-Ціано-3-«(трифторметил)феніл)-2-(4-(4-етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-З-іл)-
З-фторфеніл)ацетамід ок
Е
СМ у і АХ (7 М СЕ, н
Стадія 1: 2-(4-Бром-3-фторфеніл)ацетату
Е в о7
До розчину 2-(4-бром-3-фторфеніл)оцтової кислоти (500 мг, 2,146 ммоль) в МеонН (10 мл, 247 ммоль) додавали сірчистий дихлорид (0,232 мл, 3,22 ммоль). Отриману суміш перемішували при 60 "С. Через З години аналіз РХМС показав, що вихідна речовина повністю витрачена, і розчинник видаляли у вакуумі. Залишок розчиняли в ОСМ (60 мл) і промивали водним розчином Мансоз (20 мл) і насиченим сольовим розчином (20 мл). Органічний шар сушили над Ма»5О:4, фільтрували та концентрували з отриманням метил 2-(4-бром-3- фторфеніл) ацетату (500 мг, 1,774 ммоль, 83,0 95 вихід) у вигляді жовтого масла: "Н ЯМР (400
МГц, СОзОб) б 7,53 (т, У-8,0 Гу, 1Н), 7,15 (пд, 9У-9,8, 1,7 Гц, 1Н), 7,01 (д, У-8,2 Гц, 1Н), 3,75-3,61 (м, 5Н); ЕР-РХМС Ітп/2 248,9 (М.Н).
Стадія 2: Метил 2-(3-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл) феніл)ацетату хз о7
Розчин метил 2-(4-бром-3-фторфеніл)ацетату (0,5 г, 2,024 ммоль), 44,44 5,5,5,5- октаметил-2,2/-6і(1,3,2-діоксаборолан) (0,617 г, 2,429 ммоль), Расізх(аррі (0,148 г, 0,202 ммоль) і
Зо КОАс (0,397 г, 4,05 ммоль) в 1,4-діоксані (5 мл) перемішували при 80 "С протягом 16 годин.
Після того, як аналіз РХМС показав, що вихідна речовина повністю витрачена, розчинник видаляли у вакуумі. Залишок розчиняли в ЕА (60 мл) і фільтрували. Фільтрат промивали НгО (20 мл) і насиченим сольовим розчином (20 мл). Органічний шар сушили над Ма»50Оа, фільтрували та концентрували. Неочищений продукт очищали за допомогою колонкової хроматографії (РЕ/ЕА-5/1) з отриманням метил 2-(3-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл)уфеніл)ацетату (440 мг, 1,294 ммоль, 63,9 95 вихід) у вигляді жовтого масла:
І"Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) б 7,62 (т, 9-72 Гц, 1Н), 7,07 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 6,98 (д, У-10,4 Гц, 1Н), 3,67 (с, 5Н), 1,33 (с, 12Н); ЕР-РХМС Іп/2 295,1 (МАН).
Стадія 3: 2-(3-Фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)феніл) ацетамід
З. А
МН,
Розчин метил 2-(3-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)у феніл)ацетату (0,1 г, 0,340 ммоль) в аміаку (Меон, 10 мл, 160 ммоль) перемішували при 20 "С протягом 16 годин.
Після того, як аналіз РХМС показав, що вихідна речовина повністю витрачена, розчинник видаляли у вакуумі з отриманням 2-(3-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл)феніл) ацетаміду (100 мг, 0,286 ммоль, 84,0 95 вихід): "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б 7,56 (т, 9У-7,2 Гц, 1Н), 7,14-6,98 (м, 2Н), 3,59 (с, 2Н), 1,26 (с, 12Н); ЕР-РХМС п/з 280,1 (М--Н).
Стадія 4: 2-(4-(6-(Бензилоксі)-4-етоксипіридин-3-іл)-3-фторфеніл)ацетамід
ВпОо М - Е ршоі (в) г МН,
Розчин 2-(3-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)уфеніл) ацетаміду (100 мг, 0,358 ммоль), 2-(бензилоксі)-4-етоксі-5-йодпіридину (127 мг, 0,358 ммоль), Расігх(аррі) (26,2 мг, 0,036 ммоль) і С52СОз (233 мг, 0,717 ммоль) в 1,4-діоксані (6 мл) і НгО (2 мл) перемішували при 110 "С протягом 15 хвилин. Після того, як аналіз РХМС показав, що вихідна речовина повністю витрачена, розчинник видаляли у вакуумі. Залишок розчиняли в ЕА (40 мл) і промивали за допомогою НгО (20 мл) і насиченого сольового розчину (20 мл). Органічний шар сушили над
Ма?5О., фільтрували та концентрували. Неочищений продукт очищали за допомогою препаративної ТСХ (РЕ/ЕА-1/1) з отриманням 2-(4-(6-(бензилоксі)-4-етоксипіридин-З3-іл)-3- фторфеніл)ацетаміду (20 мг, 0,358 ммоль, 14,8 95 вихід): "Н ЯМР (400 МГц, СОзОр) б 7,87 (с, 1Н), 7,56-7,43 (м, 2Н), 7,43-7,22 (м, 4Н), 7,21-7,11 (м, 2Н), 6,50 (с, 1Н), 5,38 (с, 2Н), 4,13 (м, 2Н), 3,58 (с, 2Н), 1,32 (т, 9-6,8 Гц, ЗН); ЕР-РХМС п/з: 381,1 (МН).
Стадія 5: 2-(4-(6-(Бензилоксі)-4-етоксипіридин-3-іл)-3-фторфеніл)-М-(4-ціано-3- (трифторметил)феніл)ацетамід
ВпОо М - | Е
СМ раб / ве г о М се,
Розчин 2-(4-(6-(бензилоксі)-4-етоксипіридин-3-іл)-3-фторфеніл)ацетаміду (20 мг, 0,053 ммоль), 4-бром-2-(трифторметил)бензонітрилу (13,14 мг, 0,053 ммоль), Раз(ава)з (4,81 мг, 5,26 мкмоль), Хапірпоз (3,04 мг, 5,26 мкмоль) і С52С0Оз (34,3 мг, 0,105 ммоль) в 1,4-діоксані (2 мл)
Зо перемішували при 120 "С протягом 1 години. Після того, як аналіз РХМС показав, що вихідна речовина повністю витрачена, розчинник видаляли у вакуумі. Залишок розчиняли в ЕА (20 мл) і промивали за допомогою Нео (10 мл) і насиченим сольовим розчином (10 мл). Органічний шар сушили над Маг5О., фільтрували та концентрували. Неочищену речовину очищали за допомогою препаративної ТСХ (РЕ/ЕА-2/1) з отриманням 2-(4-(6-(бензилоксі)-4-етоксипіридин-
З-іл)-3-фторфеніл)-М-(4-ціано-3--трифторметил) феніл)ацетаміду (12 мг, 0,015 ммоль, 28,5 95 вихід): "Н ЯМР (400 МГц, СОзОбБ) б 8,25 (с, 1Н), 8,01 (д, 9-8,6 Гц, 1Н), 7,90 (д, 9У-8,8 Гц, 1Н), 7,84 (с, 1Н), 7,59-7,48 (м, 1Н), 7,43-7,28 (м, 5Н), 7,23-7,15 (м, 2Н), 6,46 (с, 1Н), 5,34 (с, 2Н), 4,09 (м, 2Н), 3,73 (с, ЗН), 1,28 (т, У-6,4 Гц, ЗН); ЕР-РХМС т/ 5501 (МН).
Стадія 6: М-(4-Ціано-3-«(трифторметил)феніл)-2-(4-(4-етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-З-іл)-3- фторфеніл)ацетамід ок иК
Е
СМ т М СЕ,
Розчин 2-(4-(6-(бензилоксі)-4-етоксипіридин-3-іл)-3-фторфеніл)-М-(4-ціано-3- (трифторметил)феніл)ацетаміду (12 мг, 0,022 ммоль) і Ра/С (2,324 мг, 0,022 ммоль) в Ммеон (10 мл) перемішували при 20 "С в атмосфері Не протягом 16 годин. Після того, як аналіз РХМС показав, що вихідна речовина повністю витрачена, суміш фільтрували. Фільтрат концентрували з отриманням неочищеного продукту, який очищали за допомогою препаративної ВЕРХ, з отриманням М-(4-ціано-3-«(трифторметил)феніл)-2-(4-(4-етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-3- фторфеніл) ацетаміду (3,63 мг, 7,90 мкмоль, 36,2 95 вихід) у вигляді білої твердої речовини: "Н
ЯМР (400 МГц, СОзОб) б 8,23 (с, 1Н), 8,02-7,95 (м, 1Н), 7,94-7,88 (м, 1Н), 7,59 (с, 1Н), 7,35-7,29 (м, 1Н), 7,25-7,15 (м, 2Н), 6,23 (с, 1Н), 4,16 (м, 2Н), 3,80 (с, 2Н), 1,32 (т, 9-7,0 Гц, ЗН); ЕР-РХМС т/2 460,1 (М.Н).
Приклад 8: 2-(4-(5-Етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-2,6-дифторфеніл)-М-(4-(2- гідроксіетоксі)-3--трифторметил)феніл)ацетамід ох Й он ововива
М їх СЕЗ
Е
Стадія 1: (4-Бром-2,6-дифторфеніл)метанол
Вг Е із:
Е
До розчину 4-бром-2,б-дифторбензойної кислоти (5 г, 21,10 ммоль) в ТНЕ (100 мл) по краплях додавали ВНз3"ОМ5 (20,03 мл, 211 ммоль) при кімнатній температурі. Отриману суміш перемішували при 60 "С протягом 16 годин. Після того, як аналіз РХМС показав, що вихідна речовина повністю витрачена, суміш гасили за допомогою Меон. Розчинник видаляли у вакуумі з отриманням (4-бром-2,6-дифторфеніл)метанолу (4,5 г, 20,02 ммоль, 95,2 95 вихід) у вигляді білої твердої речовини, яку використовували на наступній стадії без додаткового очищення: ЕР-
РХМС пті/ 2221 (М-А1).
Стадія 2: 5-бром-2-(бромметил)-1,3-дифторбензол
Вг Е із й
До розчину (4-бром-2,6-дифторфеніл)метанолу (2 г, 8,р97 ммоль) в ОСМ (80 мл) додавали трибромфосфін (2,91 г, 10,76 ммоль) при 0 "С. Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі. Після того, як аналіз РХМС показав, що вихідна речовина повністю витрачена, суміш промивали водним розчином Мансо»з (40 мл) і насиченим сольовим розчином (30 мл).
Зо Органічний шар сушили над Ма»5О»:, фільтрували та концентрували. Неочищену речовину очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (РЕ/ЕА-5/1) з отриманням 5- бром-2-(бромметил)-1,3-дифторбензолу (1,6 г, 5,48 ммоль, 61,2 95 вихід) у вигляді безбарвного масла: "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) 6 7,12 (д, 9У-6,8 Гц, 2Н), 4,47 (с, 2Н).
Стадія 3: 2-(4-Бром-2,6-дифторфеніл)ацетонітрил
Вг Е
ІЗ:
Е
До розчину 5-бром-2-(бромметил)-1,3-дифторбензолу (1,6 г, 5,60 ммоль) у ОМЕ (20 мл) додавали КСМ (0,401 г, 6,16 ммоль). Отриману суміш перемішували при 25 "С протягом 16 годин. Суміш розчиняли в НгО (50 мл) та екстрагували за допомогою ЕА (50 мл). Органічний шар сушили над Маг5О:, фільтрували та концентрували. Неочищену речовину очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (РЕ/ЄА-З3/1) з отриманням 2-(4-бром-2,6- дифторфеніл)ацетонітрилу (1,1 г, 2,57 ммоль, 45,9 95 вихід) у вигляді білої твердої речовини: "Н
ЯМР (400 МГц, СОзОб) б 7,39-7,36 (м, 2Н), 3,89 (с, 2Н).
Стадія 4: 2-(4-Бром-2,6-дифторфеніл)оцтова кислота
Вг Е о он
Е
Розчин 2-(4-бром-2,6-дифторфеніл)ацетонітрилу (0,5 г, 2,155 ммоль) в Нае5О»4 (3 мл, 56,3 ммоль) і Н2О (З мл, 167 ммоль) перемішували при 60 "С протягом 16 годин. Після того, як аналіз
РХМС показав, що вихідна речовина повністю витрачена, суміш розчиняли в Но (20 мл) і екстрагували за допомогою ЕА (2х30 мл). Органічний шар сушили над Маг50О»4, фільтрували та концентрували. Неочищену речовину очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (РЕ/ЕА-3/1-1/1) з отриманням 2-(4-бром-2,6-дифторфеніл)оцтової кислоти (0,3 г, 0,718 ммоль, 33,3 95 вихід): "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) б 7,13-7,05 (м, 2Н), 3,71 (с, 2Н).
Стадія 5: М-(4-(2-(Бензилоксі)етоксі)-3-(трифторметил)феніл)-2-(4-бром-2,6- дифторфеніл)ацетамід
ОВп о.
М СЕ
Н З
Е
До розчину 2-(4-бром-2,6б-дифторфеніл)оцтової кислоти (0,3 г, 1,195 ммоль) у сірчистому дихлориді (5 мл, 1,195 ммоль) додавали ЮОМЕ (9,25 мкл, 0,120 ммоль). Отриману суміш перемішували при 60 "С. Через 2 години аналіз РХМС показав, що вихідна речовина повністю витрачена, і розчинник видаляли у вакуумі з отриманням //- 2-(4-бром-2,6- дифторфеніл)ацетилхлориду (0,35 г, 0,832 ммоль, 69,6 905 вихід). До розчину 4-(2- (бензилоксі)етоксі)-3-(трифторметил)аніліну (0,347 г, 1,113 ммоль) і ЕМ (0,225 г, 2,227 ммоль) в
ОСМ (30 мл) додавали 2-(4-бром-2,6-дифторфеніл)лацетилхлориду (0,3 г, 1,113 ммоль).
Отриману суміш перемішували при 25 "С. Після того, як аналіз РХМС показав, що вихідна речовина повністю витрачена, суміш промивали за допомогою НгО (20 мл) і насиченим
Зо сольовим розчином (20 мл). Органічний шар сушили над Маг5О», фільтрували, концентрували та очищали за допомогою препаративної ТСХ (РЕ/ЕА-3З/1) з отриманням /-М-(4-(2- (бензилоксі)етоксі)-3-(трифторметил)феніл)-2-(4-бром-2,б-дифторфеніл)ацетаміду (110 мг, 0,196 ммоль, 17,6 95 вихід): "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) 5 7,81 (д, 9У-2,8 Гц, 1Н), 7,68 (д, 9-24 Гц, 1Н), 7,32-7,25 (м, 7Н), 7,15 (д, 9У-8,8 Гц, 1Н), 4,61 (с, 2Н), 4,23 (т, У-4,6 Гц, 2Н), 3,84 (т, У-4,6 Гц, 2Н), 3,77 (с, 2Н); ЕР-РХМС тп/2 546,0 (МН).
Стадія 6: М-(4-(2-(Бензилоксі)етоксі)-3-«трифторметил)феніл)-2-(4-(5-етоксі-6-((4- метоксибензил)оксі)піридин-3-іл)-2,6-дифторфеніл)ацетамід
М
РМВО р | ОВ ва у
М їй СЕЗ
Е
Розчин 3-етоксі-2-((4-метоксибензил)оксі)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл)упіридину (78 мг, 0,202 ммоль), М-(4-(2-(бензилоксі)етоксі)-3-(трифторметил)феніл)-2-(4-бром- 2,6-дифторфеніл)ацетаміду (110 мг, 0,202 ммоль), Расіх«(арр)-ОСМ аддукт (16,50 мг, 0,020 ммоль) і С520Оз (132 мг, 0,404 ммоль) в 1,4-діоксані (б мл) і НгО (2 мл) перемішували при 110 "С протягом 15 хвилин. Після того, як аналіз РХМС показав, що вихідна речовина повністю витрачена, розчинник видаляли у вакуумі. Залишок розчиняли в ОСМ (60 мл) і промивали за допомогою НгО (20 мл) і насиченим сольовим розчином (20 мл). Органічний шар сушили над
Ма?5О., фільтрували та концентрували. Неочищений продукт очищали за допомогою препаративної ТСХ (ОСМ/МеоОН-10/1) з отриманням /- М-(4-(2-(бензилоксі)етоксі)-3- (трифторметил)феніл)-2-(4-(5-етоксі-6-((4-метоксибензил)оксі)піридин-З-іл)-2,6- дифторфеніл)ацетаміду (70 мг, 0,071 ммоль, 35,1 95 вихід): "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) б 7,97 (д, 92,0 Гу, 1Н), 7,84 (с, 1Н), 7,71 (д, 9-11,2 Гц, 1Н), 7,46 (д, 9-2,0 Гц, 1), 7,39 (д, 9У-8,6 Гц, 2Н), 7,37-17,13 (м, 8Н), 6,90 (д, 9У-8,6 Гу, 2Н), 5,39-5,34 (м, 2Н), 4,61 (с, 2Н), 4,27-4,20 (м, 2Н), 4,18-4,10 (м, 2Н), 3,86-3,82 (м, 2Н), 3,78 (с, ЗН), 1,42 (т, У-6,9 Гц, ЗН), 1,19 (с, 2Н); ЕР-РХМС т/ 723,2 (МАН).
Стадія т: 2-(4-(5-Етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-2,6-дифторфеніл)-М-(4-(2- гідроксіетоксі)-3--трифторметил)феніл)ацетамід
Н о М он то Ро со
М ї СЕЗ
Е
Розчин М-(4-(2-(бензилоксі)етоксі)-3-(трифторметил)феніл)-2-(4-(5-етоксі-6-((4- метоксибензил)оксі)піридин-3-іл)-2,6-дифторфеніл)ацетаміду (70 мг, 0,097 ммоль) і Ра/С (10,31 мг, 0,097 ммоль) в Меон (10 мл) перемішували в атмосфері Нео протягом 16 годин. Після того, як аналіз РХМС показав, що вихідна речовина повністю витрачена, суміш фільтрували.
Фільтрат концентрували з отриманням неочищеного продукту, який очищали за допомогою препаративної ВЕРХ, з отриманням //- 2-(4-(5-етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-З-іл)-2,6- дифторфеніл)-М-(4-(2-гідроксіетоксі)-3-«(трифторметил)феніл)ацетаміду (7 мг, 0,014 ммоль, 14,0 95 вихід) у вигляді білої твердої речовини: "Н ЯМР (400 МГц, СОзОр) б 7,83 (д, 9-24 Гу, 1Н), 7,71 (д, 9У-6,68 Гц, 1Н), 7,36 (д, 9У-2,0 Гу, 1Н), 7,24 (пд, У-3,0, 5,4 Гц, ЗН), 7,16 (д, 9-9,0 Гц, 1Н), 4,07-4,20 (м, 4Н), 3,87 (т, 9У-5,0 Гц, 2Н), 3,81 (с, 2Н), 1,46 (т, У-7,06 Гц, ЗН); ЕР-РХМС т/:
Коо) 513,1 (МАН).
Приклад 9: М-(4-Ціано-3-«трифтор-метил)феніл)-2-(4-(5-етоксі-6-оксо-1,6-дигідро-піридин-3- іл)-2-фторфеніл)ацетамід
Н
(е) М йо с Е о / ва
М СЕ
Н К)
Стадія 1: 2-(4-Бром-2-фторфеніл)ацетамід
Вг Е а
МН,
До розчину 2-(4-бром-2-фторфеніл)оцтової кислоти (0,1 г, 0,429 ммоль) в сірчистому дихлориді (5 мл, 0,429 ммоль) додавали ЮМЕ (3,32 мкл, 0,043 ммоль). Отриману суміш перемішували при 60 "С. Через 2 години ТСХ аналіз (РЕ/ЕА-1/1) показав, що вихідна речовина повністю витрачена. Розчинник видаляли у вакуумі з отриманням /2-(4-бром-2- фторфеніл)ацетилхлориду (110 мг, 0,416 ммоль, 9795 вихід). Розчин 2-(4-бром-2- фторфеніл)ацетилхлориду (110 мг, 0,437 ммоль) в ТНЕ (5 мл) додавали до амонійгідроксиду (10 мл, 257 ммоль). Отриману суміш перемішували при 0 "С. Після того, як аналіз РХМС показав, що вихідна речовина повністю витрачена, розчинник видаляли у вакуумі. Залишок розчиняли в
ЕА (50 мл) і промивали за допомогою НгО (10 мл) і насиченим сольовим розчином (10 мл).
Органічний шар сушили та концентрували з отриманням 2-(4-бром-2-фторфеніл)ацетаміду (100 мг, 0,280 ммоль, 63,9 95 вихід) у вигляді білої твердої речовини, яку використовували на наступній стадії без додаткового очищення: "Н ЯМР (400 МГц, СОзОр) б 7,32-7,30 (м, 2Н), 7,24 (т, У-8,2 Гц, 1Н), 3,54 (с, 2Н); ЕР-РХМС т/ 232,0 (М--Н).
Стадія 2: 2-(4-(5-Етоксі-6-((4-метоксибензил)оксі)піридин-3-іл)-2-фторфеніл) ацетаміду
РМВО М павоо:
МН,
Розчин 3-етоксі-2-((4-метоксибензил)оксі)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- ілупіридину (133 мг, 0,345 ммоль), 2-(4-бром-2-фторфеніл) ацетаміду (80 мг, 0,345 ммоль),
С52бОз (225 мг, 0,690 ммоль) і Расігх(аррі) (25,2 мг, 0,034 ммоль) в 1,4-діоксані (9 мл) і НгО (З мл) перемішували при 110 "С протягом 15 хвилин. Після того, як аналіз РХМС показав, що вихідна речовина повністю витрачена, суміш розчиняли в Н2гО (20 мл) та екстрагували за допомогою ЕА (50 мл). Органічний шар сушили над Маг50О», фільтрували та концентрували.
Неочищену речовину очищали за допомогою препаративної ТСХ (РЕ/ЕА-З/1) з отриманням 2- (4-(5-етоксі-6-((4-метоксибензил)оксі)піридин-3-іл)-2-фторфеніл) ацетаміду (90 мг, 0,219 ммоль, 63,6 95 вихід) у вигляді твердої жовтої речовини: "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) 7,93 (д, 9-2,0 Гу, 1Н), 7,43-7,34 (м, 6Н), 6,91-6,89 (м, 2Н), 5,35 (с, 2Н), 4,16-4,11 (м, 2Н), 3,78 (с, ЗН), 1,41 (т, 9У-7,0
Гу, ЗН); ЕР-РХМС п/з: 291,1 (М-120).
Стадія З: М-(4-Ціано-3-(трифторметил)феніл)-2-(4-(5-етоксі-6-((4- метоксибензил)оксі)піридин-3-іл)-2-фторфеніл)ацетамід
РМВО М од ув
М Св, н
Зо Розчин 2-(4-(5-етоксі-6-((4-метоксибензил)оксі)піридин-3-іл)-2-фторфеніл) ацетаміду (10 мг, 0,024 ммоль), 4-бром-2-(трифторметил) бензонітрилу (6,09 мг, 0,024 ммоль), Раз(абва)з (2,231 мг, 2,436 мкмоль), Хапірпоз (1,410 мг, 2,436 мкмоль) і С52СОз (15,88 мг, 0,049 ммоль) в 1,4- діоксані (1 мл) перемішували при 120 "С протягом 1 години. Після того, як аналіз РХМС показав, що вихідна речовина повністю витрачена, розчинник видаляли у вакуумі. Залишок розчиняли в
ЕА (20 мл) і промивали за допомогою НгО (10 мл) і насиченим сольовим розчином (10 мл).
Органічний шар сушили над Ма»5О»:, фільтрували та концентрували. Неочищену речовину очищали за допомогою препаративної ТСХ (РЕ/ЕА-1/1) з отриманням /М-(4-ціано-3- (трифторметил)феніл)-2-(4-(5-етоксі-6-((4-метоксибензил)оксі)піридин-З-іл)-2- фторфеніл)ацетаміду (15 мг, 0,013 ммоль, 51,4 95 вихід) у вигляді білої твердої речовини: "Н
ЯМР (400 МГц, СОзОр) 5 8,23 (с, 1Н), 7,98 (м, 1Н), 7,94-7,90 (м, 2Н), 7,44-7,37 (м, 6Н), 6,90 (д, 3-8,4 Гц, 2Н), 5,32 (с, 2Н), 4,16-4,11 (м, 2Н), 2,85 (с, 2Н), 3,77 (с, ЗН), 1,41 (т, 9-72 Гц, ЗН); ЕР-
РХМС т/ 460,1 (М-120).
Стадія 4: М-(4-Ціано-3-«(трифтор-метил)феніл)-2-(4-(5-етоксі-6-оксо-1,6-дигідро-піридин-З-іл)- 2-фторфеніл)ацетамід
Н
() М ййтО ж Е о / в і се,
Розчин М-(4-ціано-3-(трифторметил)феніл)-2-(4-(5-етоксі-6-((4-метоксибензил)оксі)піридин-3- іл)у-2-фторфеніл)ацетаміду (15 мг, 0,026 ммоль) в НСІ (Меон (сольват), 5 мл, 0,026 ммоль) перемішували при 20 "С. Після того, як аналіз РХМС показав, що вихідна речовина повністю витрачена, розчинник видаляли у вакуумі. Неочищений продукт очищали за допомогою препаративної ВЕРХ з отриманням М-(4-ціано-3-«(трифтор-метил)феніл)-2-(4-(5-етоксі-6-оксо- 1,6-дигідропіридин-3-іл)-2-фторфеніл)ацетаміду (З мг, 6,39 мкмоль, 24,7 95 вихід) у вигляді білої твердої речовини: "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) 5 8,23 (с, 1Н), 7,99 (с, 1Н), 7,91 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 7,41 (м, 1), 7,37-7,34 (м, ЗН), 7,29 (д, 952,0 Гц, 1Н), 4,17-4,11 (м, 2Н), 3,84 (с, 2Н), 1,46 (т, У-6,8
Гу, ЗН); ЕР-РХМС п/з: 460,1 (МН).
Приклад 10: М-(6-(2--(Диметиламіно)етоксі)-5-(трифторметил)піридин-3-іл)-2-(4-(4-етоксі-6- оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-2-фторфеніл)ацетамід дигідрохлорид
Н
(в) М
Е М (в) бог у ве ти
З М в СЕ,
Стадія 1: 5-Нітро-3--трифторметил)піридин-2-ол
М он
ЇХ
ОМ й се,
До охолодженого льодом розчину 3-(трифторметил)піридин-2-олу (5 г, 30,7 ммоль) в Не25О4 (30 мл, 563 ммоль) по краплях додавали азотну кислоту (1,507 мл, 33,7 ммоль). Через 30 хвилин крижану баню видаляли і реакційну суміш перемішували при 25 "С протягом 16 годин.
Реакційну суміш нагрівали до 60 "С протягом 5 годин, охолоджували і додавали до 150 г льоду.
Отриманий осад збирали за допомогою фільтрації, промивали додатковою порцією Нео і сушили на повітрі з отриманням першої партії продукту. Іншу партію продукту отримували після упарювання маткового розчину до об'єму менш ніж 100 мл, охолоджування на крижаній бані та додавання Маон для досягнення рівня рН 8. Суміш екстрагували за допомогою ЕА (100 мл).
Органічний шар сушили та концентрували з отриманням продукту, який об'єднували з першою партією з отриманням 5-нітро-3-(трифторметил)піридин-2-олу (5 г, 24,03 ммоль, 78,0 95 вихід) у вигляді твердої жовтої речовини: "Н ЯМР (400 МГц, СОзОбр) б 8,85 (д, 9-3,2 Гц, 1Н), 8,58 (д, у-2,8 Гц, 1Н).
Стадія 2: 2-Хлор-5-нітро-3-«(трифторметил)піридин
М СІ
ЇХ
ОМ -4 Се,
До розчину 5-нітро-3-«(трифторметил)піридин-2-олу (1 г, 4,81 ммоль) в ОСІ» (10 мл, 137 ммоль) додавали ЮОМЕ (0,372 мл, 4,81 ммоль). Отриману суміш перемішували при 80" протягом 16 годин. Після того, як ТСХ аналіз показав, що вихідна речовина повністю витрачена, розчинник видаляли у вакуумі. Залишок розчиняли в ОСМ (60 мл) і промивали водним розчином
Мансо:з (20 мл) і насиченим сольовим розчином (20 мл). Органічний шар сушили над Маг5О4, фільтрували та концентрували. Неочищений продукт очищали за допомогою колонкової хроматографії (РЕ/ЕА-20/1) з отриманням 2-хлор-5-нітро-3--трифторметил)піридину (0,8 г, 3,53 ммоль, 73,5 95 вихід) у вигляді твердої жовтої речовини: "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) б 9,42 (д, у-2,8 Гц, 1Н), 8,91 (д, 9У-2,4 Гц, 1Н).
Стадія 3: М, М-Диметил-2-((5-нітро-3--трифторметил)піридин-2-іл)оксі) етанамін
ДС о се,
До розчину /2-хлор-5-нітро-З--трифторметил)іпіридину (0,5, 2,207 ммоль) і «2- (диметиламіно)етанолу (0,393 г, 4,41 ммоль) в ТНЕ (10 мл) додавали Ман (0,177 г, 4,41 ммоль) при 0 "С. Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі. Через 5 годин ТСХ аналіз показав, що вихідна речовина повністю витрачена. Розчинник видаляли у вакуумі. Залишок розчиняли в ЮОСМ (60 мл) і промивали за допомогою Н2гО (20 мл) і насиченим сольовим розчином (20 мл). Органічний шар сушили над Ма»5О:, фільтрували та концентрували.
Неочищений продукт очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (осСмМ/МеоН-20/1) з отриманням М, М-диметил-2-((5-нітро-3-«(трифторметил)піридин-2-іл)оксі) етанаміну (0,5 г, 1,717 ммоль, 78,0 95 вихід) у вигляді білої твердої речовини: "Н ЯМР (400 МГц,
СОзОр) б 9,25 (д, 9-24 Гц, 1Н), 8,74 (д, 9-24 Гц, 1Н), 4,73 (т, У-5,4 Гц, 2Н), 2,88 (т, У-5,4 Гу, 2Н), 2,37 (с, 6Н); ЕР-РХМС т/ 280,0 (М.-Н).
Стадія 4: 6-(2-(Диметиламіно)етоксі)-5-(трифторметил)піридин-3-амін /ваши нм й се,
Розчин М, М-диметил-2-((5-нітро-3-«-трифторметил)піридин-2-іл)оксі) етанаміну (500 мг, 1,791 ммоль) і Ра/С (191 мг, 1,791 ммоль) в Меон (30 мл) перемішували при 20 "С в атмосфері Н».
Після того, як аналіз ТСХ (ЮСМ/Меон-20/1)) показав, що вихідна речовина повністю витрачена, суміш фільтрували. Фільтрат концентрували з отриманням 6-(2-(диметиламіно)етоксі)-5- (трифторметил)піридин-3-аміну у вигляді масла (360 мг, 1,444 ммоль, 81,1 95 вихід); "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) б 7,77 (д, У-2,4 Гц, 1Н), 7,37 (д, 9У-3,2 Гу, 1Н), 4,43 (т, 9У-5,6 Гц, 2Н), 2,78 (т, 3-64 Гц, 2Н), 2,35 (с, 6Н); ЕР-РХМС т/ 250,1 (М.Н).
Стадія 5: 2-(4-Бром-2-фторфеніл)-М-(6-(2-(диметиламіно)етоксі)-5-(трифтор метил)піридин-
З-іл)уацетамід
Е М (в) обі ве М
М й: СЕ,
Н
До розчину 2-(4-бром-2-фторфеніл)уоцтової кислоти (100 мг, 0,429 ммоль), 6-(2- (диметиламіно)етоксі)-5-(трифторметил)піридин-3-аміну (107 мг, 0,429 ммоль) і НАТИ (245 мг, 0,644 ммоль) в ОСМ (15 мл) додавали ОІЕА (0,225 мл, 1,287 ммоль). Отриману суміш перемішували при 20 "С протягом 16 годин. Суміш промивали за допомогою НО (20 мл) і
Зо насиченим сольовим розчином (20 мл). Органічний шар сушили над Ма»5О», фільтрували та концентрували. Неочищений продукт очищали за допомогою препаративної ТОСХ (ОСМ/МеоОН-10/1) з отриманням 2-(4-бром-2-фторфеніл)-М-(6-(2-(диметиламіно)етоксі)-5- (трифторметил)піридин-З-іл)яуацетаміду (130 мг, 0,273 ммоль, 63,7 905 вихід) у вигляді коричневого масла: "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) б 8,51 (д, 9-2,0 Гц, 1Н), 8,29 (д, 9-24 Гц, 1Н), 7,38-7,26 (м, 4Н), 4,62 (т, 9-54 Гц, 2Н), 3,75 (с, 2Н), 3,08 (т, у5,2 Гц, 2Н), 2,96 (с, бН); ЕР-РХМС т/2 464,0 (М.Н).
Стадія 6: М-(6-(2-(Диметиламіно)етоксі)-5-«трифторметил)піридин-З-іл)-2-(2-фтор-4-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)уфеніл)ацетамід хз ово
М а СЕ,
Нн
Розчин /2-(4-бром-2-фторфеніл)-М-(6-(2-(диметиламіно)етоксі)-5-(трифторметил)піридин-3- іл)яацетаміду (0,1 г, 0,215 ммоль), 4,4,4,4,5,5,5,5'-октаметил-2,2'-6і(1,3,2-діоксаборолан) (0,066 г,
0,258 ммоль), Расіх(аррю (0,016 г, 0,022 ммоль) і КОАс (0,042 г, 0,431 ммоль) в 1,4-діоксані (5 мл) перемішували при 80 "С протягом 16 годин. Після того, як аналіз РХМС показав, що вихідна речовина повністю витрачена, розчинник видаляли у вакуумі. Залишок очищали за допомогою препаративної ТСХ (ОСМ/МеОН-20/1) з отриманням /- М-(6-(2-(диметиламіно)етоксі)-5- (трифторметил)піридин-3-іл)-2-(2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл/феніл)ацетаміду (42 мг, 0,076 ммоль, 35,4 95 вихід): "Н ЯМР (400 МГц, СОзОБ) б 8,56 (с, 1Н), 8,30 (с, 1Н), 7,51 (д, 9-7,6 Гц, 1Н), 7,43-7,30 (м, 2Н), 4,75-4,68 (м, 2Н), 3,80 (с, 2Н), 3,41 (с, 2Н), 2,82 (с, 6Н), 1,33 (с, 12Н); ЕР-РХМС п/з 512,2 (М.-Н).
Стадія 7. 2-(4-(6-(Бензилоксі)-4-етоксипіридин-3-іл)-2-фторфеніл)-М-(6-(2- (диметиламіно)етоксі)-5-(трифторметил)піридин-3-іл)лацетамід
Впо М тс ДО
ТЗ М й: се,
Нн
Розчин ІМ-(6-(2-(диметиламіно)етоксі)-5-(трифторметил)піридин-3-іл)-2-(2-фтор-4-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)уфеніл)ацетаміду (30 мг, 0,059 ммоль), 2-(бензилоксі)-4- етоксі-5-йодпіридину (20,84 мг, 0,059 ммоль), Расі»х(аррю) (42,9 мг, 0,059 ммоль) і С520Оз (19,12 мг, 0,059 ммоль) в 1,4-діоксані (З мл) і НгО (1 мл) перемішували при 110 "С протягом 15 хвилин.
Після того, як аналіз РХМС показав, що вихідна речовина повністю витрачена, розчинник видаляли у вакуумі. Залишок розчиняли в ЕА (30 мл) і промивали за допомогою НО (10 мл) і насиченого сольового розчину (10 мл). Органічний шар сушили над Ма»5О»-, фільтрували та концентрували. Неочищений продукт очищали за допомогою препаративної ТОСХ (ОСМ/Меон-10/1) з отриманням 2-(4-(6-(бензилоксі)-4-етоксипіридин-3-іл)-2-фторфеніл)-М-(6- (2-(диметиламіно)етоксі)-5-«(трифторметил) піридин-3-іллуацетаміду (5 мг, 6,97 мкмоль, 11,9 95 вихід): "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) б 8,56 (с, 1Н), 8,33 (д, 9-2,0 Гц, 1Н), 7,99 (с, 1Н), 7,48-7,30 (м, 8Н), 6,51 (с, 1Н), 5,38 (с, 2Н), 4,64 (т, 9У-5,2 Гц, 2Н), 4,16 (м, 2Н), 3,84 (с, 2Н), 3,03 (т, У-5,2 Гу, 2Н), 2,53 (с, 6Н), 1,40 (т, 9-7,0 Гц, ЗН); ЕР-РХМС т/ 613,1 (МАН).
Стадія 8: М-(6-(2-(Диметиламіно)етоксі)-5-«"трифторметил)піридин-3-іл)-2-(4-(4-етоксі-6-оксо- 1,6-дигідропіридин-3-іл)-2-фторфеніл)ацетамід, дигідрохлорид ох лй усе 73 М а СЕ,
Н
Розчин 2-(4-(6-(бензилоксі)-4-етоксипіридин-3-іл)-2-фторфеніл)-М-(6-(2- (диметиламіно)етоксі)-5-(трифторметил)піридин-3-іл)лацетаміду (5 мг, 8,16 мкмоль) і Ра/сС (0,869
Зо мг, 8,16 мкмоль) в МеонН (10 мл) перемішували при 20 "С в атмосфері Не (0,016 мг, 8,16 мкмоль) протягом 16 годин. Після того, як аналіз РХМС показав, що вихідна речовина повністю витрачена, суміш фільтрували. Фільтрат концентрували з отриманням неочищеного продукту, який очищали за допомогою препаративної ВЕРХ, з отриманням М-(6-(2-(диметиламіно)етоксі)- 5Б-(трифторметил)піридин-3-іл)-2-(4-(4-етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-З-іл)-2- фторфеніл)ацетамід, дигідрохлориду (1 мг, 1,680 мкмоль, 20,6 95 вихід) у вигляді безбарвного масла: "Н ЯМР (400 МГц, СОзО0) б 8,63 (с, 1Н), 8,37 (с, 1Н), 7,62 (д, 9У-6,4 Гц, 1Н), 7,46-7,42 (м, 1Н), 7,31-7,28 (м, 2Н), 6,21 (д, 9-11,8 Гц, 1Н), 4,23-4,18 (м, 2Н), 3,86 (с, 2Н), 3,69-3,67 (м, 2Н), 3,33 (м, 2Н), 3,04 (с, 6Н), 1,42 (т, У-7,0 Гц, ЗН); ЕР-РХМС п/з: 523,2 (М.Н).
Приклад 11: 2-(4-(5-Етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-2-фторфеніл)-М-(3-(4-метил-1 Н- імідазол-1-іл)-5-(трифторметил)феніл)ацетамід гідрохлорид о
СЕ, йТтЗо Ж Е о Фі
М М
М н -
Суспензію 3-(4-метил-1 Н-імідазол-1-іл)-5-(трифторметил)аніліну (6,63 мг, 0,027 ммоль) в
ОМЕ (5 мл) додавали до розчину /2-(4-(5-етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-З-іл)-2- фторфеніл)оцтової кислоти (8 мг, 0,027 ммоль) в ОМЕ (5 мл). Додавали НОВІ (6,31 мг, 0,041 ммоль), ЕОС (7,90 мг, 0,041 ммоль) і ЕМ (0,011 мл, 0,082 ммоль) і суміш перемішували при 50 "С протягом 12 годин. Потім розчин концентрували та розподіляли між ЕА ії насиченим розчином Мансоз. Об'єднаний органічний екстракт промивали насиченим сольовим розчином, сушили над МаБзО»:, фільтрували та концентрували. Неочищену речовину очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (Месм/нго як елюенти, кислотні умови) з отриманням 2-(4-(5- етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-2-фторфеніл)-М-(3-(4-метил-1 Н-імідазол-1-іл)-5- (трифторметил)феніл)ацетамід гідрохлориду (1,60 мг, 2,90 мкмоль, 10,6 95 вихід) у вигляді не зовсім білої твердої речовини. ТЕХ (СМ/МЕеОН-10:1, К-0,3): "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) 6: 9,41 (д, 9-1,54 Гу, 1Н), 8,37-8,45 (м, 1Н), 7,96 (с, 1Н), 7,73-7,88 (м, 2Н), 7,18-7,52 (м, 5Н), 4,14 (кв, 3-7,06 Гц, 2Н), 3,87 (с, 2Н), 2,43 (с, ЗН), 1,46 (т, У-6,95 Гц, ЗН); ЕР-РХМС т/» 515,1 (М'-Н).
Приклад 12: М-(6-(2-Ціанопропан-2-іл)-5-«трифторметил)піридин-3-іл)-2-(4-(5-етоксі-6-оксо- 1,6-дигідропіридин-3-іл)-2-фторфеніл)ацетамід гідрохлорид
Нн (в) М см йо с Е о р
М а се.
Стадія 1: 2-метил-2-(5-нітро-3-(трифторметил)піридин-2-іл)пропаннітрил с
М с
О.М се,
К»бОз (359 мг, 2,60 ммоль) додавали до розчину 2-(5-нітро-3-(трифторметил)піридин-2- іл)уацетонітрилу (200 мг, 0,865 ммоль) в МесМм (10 мл). Додавали Меї (3071 мг, 21,63 ммоль) і суміш перемішували при 40 "С протягом 10 годин. Потім розчин концентрували та розподіляли між ЕА і насиченим розчином МансСоз. Об'єднаний органічний екстракт промивали насиченим сольовим розчином, сушили над Мд5О»54, фільтрували та концентрували. Неочищену речовину очищали за допомогою препаративної ТСХ (РЕ/ЕА:-5:1, К-0,5) з отриманням 2-метил-2-(5- нітро-3--трифторметил)піридин-2-іл)/пропаннітрилу (129 мг, 0,498 ммоль, 57,5 95 вихід) у вигляді твердої світло-жовтої речовини: "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») 6: 9,54 (д, 9-22 Гц, 1Н), 8,65-9,07 (м, 1Н), 1,92 (с, 6Н); ЕР-РХМС т/ 260,1 (М--Н).
Стадія 2: 2-(5-Аміно-3-«трифторметил)піридин-2-іл)-2-метилпропаннітрил с
М в зо нЖм се,
Дигідрат хлориду олова!) (449 мг, 1,991 ммоль) додавали до розчину 2-метил-2-(5-нітро-3- (трифторметил)піридин-2-іл)упропаннітрилу (129 мг, 0,98 ммоль) в ЕА (15 мл). Суміш перемішували при 60 "С протягом 4 годин. Потім розчин доводили до рівня рН-8-9 за допомогою 2М розчину Маон. Об'єднаний органічний екстракт промивали насиченим сольовим бо розчином, сушили над Мд5О, фільтрували та концентрували. Неочищену речовину очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (МесСмМ/Него як елюенти, лужні умови) з отриманням 2-(5-аміно-
З-«трифторметил)піридин-2-іл)-2-метилпропаннітрилу (46,48 мг, 0,203 ммоль, 40,7 905 вихід). ТСХ (РЕ/ЕА-1:1, Ні-0,3) у вигляді білої твердої речовини: "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б 8,04-8,17 (м, 1 Н), 7,31 (д, 9У-2,43 Гц, 1 Н), 5,97 (с, 2 Н), 1,70 (с, 6 Н); ЕР-РХМС т/з 230,1 (М'-Н).
Стадія 3: М-(6-(2-Ціанопропан-2-іл)-5-(трифторметил)піридин-3-іл)-2-(4-(5-етоксі-6-оксо-1,6- дигідропіридин-3-іл)-2-фторфеніл)ацетамід гідрохлорид
Н
(в) М
Е М см йо в г) й їх За се,
Суспензію 2-(5-аміно-3-«трифторметил)піридин-2-іл)-2-метилпропаннітрилу (13,91 мг, 0,061 ммоль) у ЮОМЕ (5 мл) додавали до розчину 2-(4-(5-етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-З-іл)-2- фторфеніл)оцтової кислоти (52 мг, 0,061 ммоль) в ОМЕ (5 мл). Додавали НОВІ (13,94 мг, 0,091 ммоль), ЕОС (17,45 мг, 0,091 ммоль) і Еї28М (0,025 мл, 0,182 ммоль) і суміш перемішували при 50 "С протягом 12 годин. Потім розчин концентрували та розподіляли між ЕА і насиченим розчином Мансоз. Об'єднаний органічний екстракт промивали насиченим сольовим розчином, сушили над МаБзО»:, фільтрували та концентрували. Неочищену речовину очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (Месм/нго як елюенти, кислотні умови) з отриманням М-(6-(2- ціанопропан-2-іл)-5-«трифторметил)піридин-3-іл)-2-(4-(5-етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-З-іл)-2- фторфеніл)ацетамід гідрохлориду (8,62 мг, 0,016 ммоль, 26,4 95 вихід) у вигляді не зовсім білої твердої речовини. ТЕХ (ЮСМ/Меона-10:1, К-0,3): "Н ЯМР (400 МГц, СОзОБ) б: 8,95 (д, 9-22 Гц, 1Н), 8,56 (д, 9У-2,4 Гц, 1Н), 7,26-7,47 (м, 5Н), 4,14 (кв, У-7,0 Гц, 2Н), 3,81-3,90 (м, 2Н), 1,77-1,91 (м, 6Н), 1,47 (т, У-6,9 Гц, ЗН); ЕР-РХМС т/ 503,1 (М--Н).
Приклад 13: 2-(4-(5-Етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-2-фторфеніл)-М-(4-(2- гідроксіетоксі)-3--трифторметил)феніл)ацетамід
Н
(Ф) М бог / ваше
М СЕ
Н 3
Стадія 1: М-(4-(2-(Бензилоксі)етоксі)-3-(трифторметил)феніл)-2-(4-бром-2- фторфеніл)ацетамід
Вг Е (в) еф дХ М їх се,
Суспензію 4-(2-(бензилоксі)етоксі)-3-(трифторметил)аніліну (668 мг, 2,146 ммоль) в ОСМ (35 мл) додавали до розчину 2-(4-бром-2-фторфеніл)оцтової кислоти (500 мг, 2,146 ммоль) в ОСМ
Ко) (35 мл). Додавали НОВІ (493 мг, 3,22 ммоль), ЕОС (617 мг, 3,22 ммоль) і ЕВМ (0,897 мл, 6,44 ммоль) і суміш перемішували при 26 "С протягом З годин. Потім розчин концентрували та розподіляли між ЕА і насиченим розчином Мансоз. Об'єднаний органічний екстракт промивали насиченим сольовим розчином, сушили над Ма5О5, фільтрували та концентрували. Неочищену речовину очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (РЕ/ЕА-10/1).. Всі фракції, що містять продукт, як було виявлено за допомогою ТСХ (РЕ/ЕА-5/1, КК 0,6), об'єднували та концентрували З отриманням М-(4-(2-(бензилоксі)етоксі)-3- (трифторметил)феніл)-2-(4-бром-2-фторфеніл)ацетаміду (1 г, 1,900 ммоль, 89,0 95 вихід) у вигляді твердої світло-жовтої речовини: "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) б 7,83-7,82 (д, 9-2,8 Гц, 1Н), 7,33-7,24 (м, 10ОН), 4,83 (с, 1Н), 4,23-4,21 (м, 2Н), 3,84-3,83 (м, 2Н), 3,71-3,67 (м, 2Н); ЕР-РХМС т/2 525,9 (М.Н).
Стадія 2: М-(4-(2-(Бензилоксі)етоксі)-3-«трифторметил)феніл)-2-(4-(5-етоксі-6-
((4метоксибензил)оксі)піридин-3-іл)-2-фторфеніл)ацетамід 70 М
РМВ хх
Е (в) йо ж о / Фі ОВ
М се,
Суспензію М-(4-(2-(бензилоксі)етоксі)-3-(трифторметил)феніл)-2-(4-бром-2- фторфеніл)ацетаміду (800 мг, 1,520 ммоль) в 1,4-діоксані (З мл) ії НгО (1 мл) додавали до розчину 3-етоксі-2-((4-метоксибензил)оксі)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл)піридину (586 мг, 1,520 ммоль) в 1,4-діоксані (З мл) і Нг2О (1 мл). Додавали Расіхаррі) (111 мг, 0,152 ммоль) і С520Оз (990 мг, 3,04 ммоль) і суміш перемішували при 110 "С протягом 30 хвилин в умовах мікрохвильового опромінення. Суміш охолоджували до кімнатної температури.
Потім розчин концентрували та розподіляли між ЕА і насиченим розчином МансСоз. Об'єднаний органічний екстракт промивали насиченим сольовим розчином, сушили над Мазох, фільтрували та концентрували. Неочищену речовину очищали за допомогою препаративної
ТСХ (РЕ/ЕА-1/1, Н0,5) з отриманням М-(4-(2-(бензилоксі)етоксі)-3-«(трифторметил)феніл)-2-(4- (5-етоксі-6-((4-метоксибензил) оксі)піридин-3-іл)-2-фторфеніл)ацетаміду (230 мг, 0,326 ммоль, 21,5 95 вихід) у вигляді твердої ясно-жовтої речовини: "Н ЯМР (400 МГц, СОзОр) б 7,95-7,94 (д, 15. 9-2,0 Гц, 1Н), 7,90-7,89. (д, 9У-2,8 Гц, 1Н), 7,45-7,38 (м, 6Н), 7,37-7,25 (м, 6Н), 6,92-6,90 (м, 2Н), 5,36 (с, 2Н), 4,61 (с, 2Н), 4,25-4,24 (м, 2Н), 4,23-4,11 (м, 2Н), 3,85-3,83 (м, 2Н), 3,79-3,77 (м, 2Н), 1,45-1,41 (т, У-4,68 Гц, ЗН); ЕР-РХМС тп/2 705,1 (М.Н).
Стадія 3: 2-(4-(5-Етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-2-фторфеніл)-М-(4-(2-гідроксіетоксі)-
З-«трифторметил)феніл)ацетамід
Н в) М
Е в)
М се,
Суспензію М-(4-(2-(бензилоксі)етоксі)-3-(трифторметил)феніл)-2-(4-(5-етоксі-6-((4- метоксибензил)оксі)піридин-3-іл)-2-фторфеніл)ацетаміду (50 мг, 0,071 ммоль) в МеонН (10 мл) додавали до розчину Ра/С (15,10 мг, 0,142 ммоль) в МеонН (10 мл). Суміш гідрували в атмосфері Нг при 26 "С протягом 2 годин. Потім розчин фільтрували та концентрували.
Неочищену речовину очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (Месм/Нго як елюенти, лужні умови) з отриманням 2-(4-(5-етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-2-фторфеніл)-ІМ-(4-(2- гідроксіетоксі)-3-"'трифторметил)феніл)ацетаміду (26,17 мг, 0,053 ммоль, 74,6 905 вихід) у вигляді білої твердої речовини. ТЕХ (ОСМ/МеОН-10/1, К-0,4): "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) 5 7,84-7,83 (м, 1Н), 7,72-7,70 (д, 9У-8,8 Гц, 1Н), 7,43-7,41 (м, 1Н), 7,39-7,29 (м, ЗН), 7,23-7,22 (д, 9-2,0 Гц, 1Н),
Зо 7,17-7,15 (д, 9У-9,2 Гц, 1Н), 4,14-4 11 (м, 4Н), 3,88-3,86 (м, 2Н), 3,76 (с, 2Н), 1,47-1,44 (т, 9-7,0 Гу,
ЗН); ЕР-РХМС т/з 495,0 (МН).
Приклад 14: М-(6-("Ціанометил)-5-(трифторметил)піридин-3-іл)-2-(4-(5-етоксі-6-оксо-1,6- дигідропіридин-3-іл)-2-фторфеніл)ацетамід гідрохлорид
Н
(о) М ог де
М і: СЕ, нн
Стадія 1: 2-(5-Аміно-3-«трифторметил)піридин-2-іл)ацетонітрил
М сх
Н.М Се,
Суспензію дигідрату хлориду оловакйІї) (58,6 мг, 0,260 ммоль) в ЕА (60 мл) додавали до розчину 2-(5-нітро-3-«(трифторметил)піридин-2-іл)уацетонітрилу (30 мг, 0,130 ммоль) в ЕА (60 мл). Суміш перемішували при 50 С протягом З годин. Потім розчин концентрували та розподіляли між ЕА і насиченим розчином Мансоз. Об'єднаний органічний екстракт промивали насиченим сольовим розчином, сушили над Мд5О», фільтрували та концентрували. Отриманий 2-(5-аміно-3-«трифторметил)піридин-2-іллуацетонітрил (16 мг, 0,080 ммоль, 61,3 905 вихід) використовували на наступній стадії без додаткового очищення. ТСХ (РЕ/ЕА-1:1, К-0,5): "Н
ЯМР (400 МГц, СОСІ») б: 8,19-8,27 (м, 1Н), 7,22 (д, 9-2,5 Гц, 1Н), 3,97 (с, 2Н); ЕР-РХМС т/: 202,0 (М.Н).
Стадія 2: М-(6-"Ціанометил)-5-(трифторметил)піридин-3-іл)-2-(4-(5-етоксі-6-оксо-1,6- дигідропіридин-3-іл)-2-фторфеніл)ацетамід гідрохлорид
Н
(в) М
М а се,
Суспензію 2-(5-аміно-3-«трифторметил)піридин-2-іллуацетонітрилу (16,00 мг, 0,080 ммоль) в
ОМЕ (5 мл) додавали до розчину /2-(4-(5-етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-З-іл)-2- фторфеніл)оцтової кислоти (46,33 мг, 0,080 ммоль) в ОМЕ (5 мл). Додавали НОВІ (18,27 мг, 0,119 ммоль), ЕОС (22,87 мг, 0,119 ммоль) і ЕїзМ (0,033 мл, 0,239 ммоль) і суміш перемішували при 50 "С протягом 12 годин. Потім розчин концентрували та розподіляли між ЕА і насиченим розчином Мансоз. Об'єднаний органічний екстракт промивали насиченим сольовим розчином, сушили над МаБзО»:, фільтрували та концентрували. Неочищену речовину очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (МесСм/НгоО як елюенти, кислотні умови) з отриманням М-(6- (ціанометил)-5-(трифторметил)піридин-3-іл)-2-(4-(5-етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-З-іл)-2- фторфеніл)ацетамід гідрохлориду (0,96 мг, 1,879 мкмоль, 2,4 95 вихід) у вигляді твердої жовтої речовини. ТЕХ (ЮСМ/МеОН-10:1, Ке-0,3): "Н ЯМР (400 МГц, СОзОр) б: 8,87-8,96 (м, 1 Н), 8,56 (д, 9-2,21 Гц, 1 Н), 7,19-7,50 (м, 5 Н), 4,08-4,18 (м, 2 Н), 3,85 (с, З Н), 3,58 (с, 2 Н), 1,29-1,35 (м, З
Н); ЕР-РХМС т/з 475,0 (М'-Н).
Приклад 15: М-(6-(1-Ціаноетил)-5-(трифторметил)піридин-3-іл)-2-(4-(5-етоксі-6-оксо-1,6- дигідропіридин-3-іл)-2-фторфеніл)ацетамід гідрохлорид н в) М блогу ее їй са Се.
Стадія 1: 2-(5-Нітро-3-«-трифторметил)піридин-2-іл)/пропаннітрил
М са | СМ
О.М й: СЕ,
Зо
К»бОз (359 мг, 2,60 ммоль) додавали до розчину 2-(5-нітро-3-(трифторметил)піридин-2- іл)луацетонітрилу (200 мг, 0,865 ммоль) в МесМм (10 мл). Додавали Меї (3071 мг, 21,63 ммоль) і суміш перемішували при 40 "С протягом 10 годин. Потім розчин концентрували та розподіляли між ЕА і насиченим розчином МансСоз. Об'єднаний органічний екстракт промивали насиченим сольовим розчином, сушили над Ма5О»5, фільтрували та концентрували. Неочищену речовину очищали за допомогою препаративної ТСХ (РЕ/ЕА:-5:1, Ке0,5) з отриманням 2-(5-нітро-3- (трифторметил)піридин-2-іл)упропаннітрилу (73,6 мг, 0,300 ммоль, 34,7 95 вихід) у вигляді твердої світло-жовтої речовини: "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») 6: 9,65 (д, 952,2 Гц, 1Н), 9,54 (д, 9-22
Гц, 1Н), 8,86 (д, У-2,2 Гц, 1Н), 8,80 (д, У-2,0 Гц, 1Н), 4,47 (кв, У-7,1 Гц, 1Н), 1,92 (с, 2Н), 1,78 (д, 40. 9-71 Гц, ЗН); ЕР-РХМС п/з 246,0 (М.--Н).
Стадія 2: 2-(5-Аміно-3-«трифторметил)піридин-2-іл)пропаннітрил
М с
НМ се,
Дигідрат хлориду олова(Ії) (135 мг, 0,600 ммоль) додавали до розчину 2-(5-нітро-3- (трифторметил)піридин-2-іл)упропаннітрилу (73,6 мг, 0,300 ммоль) в ЕА (15 мл). Суміш перемішували при 50 "С протягом З годин. Потім розчин концентрували та розподіляли між ЕА і насиченим розчином Мансоз. Об'єднаний органічний екстракт промивали насиченим сольовим розчином, сушили над МозО:, фільтрували та концентрували. Отриманий 2-(5-аміно-3- (трифторметил)піридин-2-іл)/пропаннітрил (55 мг, 0,256 ммоль, 85,0 9о вихід) використовували на наступній стадії без додаткового очищення. ТСХ (РЕ/ЕА-5:1, К-0,5): "Н ЯМР (400 МГц,
СОСІ») 6: 8,25 (с, 1Н), 7,17 (д, 9-2,2 Гц, 1Н), 4,15-4,28 (м, 1Н), 1,66 (д, 9-71 Гц, ЗН); ЕР-РХМС т/2 216,0 (М.Н).
Стадія З: ІМ-(6-(1-Ціаноетил)-5-(трифторметил)піридин-3-іл)-2-(4-(5-етоксі-6-оксо-1,6- дигідропіридин-3-іл)-2-фторфеніл)ацетамід гідрохлорид
Н
(Ф) М їх і: СЕ,
Суспензію 2-(5-аміно-3-«трифторметил)піридин-2-іл)/упропаннітрилу (55,6 мг, 0,258 ммоль) в
ОМЕ (10 мл) додавали до розчину /2-(4-(5-етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-З-іл)-2- фторфеніл)оцтової кислоти (125,4 мг, 0,258 ммоль) в ОМЕ (10 мл). Додавали НАТИи (147 мг, 0,387 ммоль) і ОІЕА (0,135 мл, 0,775 ммоль) і суміш перемішували при 50 "С протягом 12 годин.
Потім розчин концентрували та розподіляли між ЕА і насиченим розчином МанНсСоОз. Об'єднаний органічний екстракт промивали насиченим сольовим розчином, сушили над Мазох, фільтрували та концентрували. Неочищену речовину очищали за допомогою препаративної
ВЕРХ (Месм/Н2О як елюенти, кислотні умови) з отриманням М-(6-(1-ціаноетил)-5-(трифтор метил)піридин-3-іл)-2-(4-(5-етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-2-фторфеніл)ацетамід гідрохлориду (10,59 мг, 0,020 ммоль, 7,8 95 вихід) у вигляді не зовсім білої твердої речовини. тех (ЮсМм/мМеон-10:1, гх-0,3): "Н ЯМР (400 МГц, СОзОБ) б: 8,96 (с, 1Н), 8,49-8,65 (м, 1Н), 7,17- 7,53 (м, 5Н), 4,46 (кв, У-7,0 Гц, 1Н), 4,07-4,20 (м, 2Н), 3,86 (с, 2Н), 1,67 (д, 9-71 Гц, ЗН), 1,37-1,53 (м, ЗН); ЕР-РХМС пі/ 489,1 (М.--Н).
Приклад 16: М-(4-хлор-3-«(трифторметил)феніл)-2-(4-(5-етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3- іл)-2-фторфеніл)ацетамід н о) М
Е СІ пане ві
М СЕ
Н 3
Зо Суспензію 4-хлор-3-«трифторметил)аніліну (20,14 мг, 0,103 ммоль) в ОМЕ (8 мл) додавали до розчину 2-(4-(5-етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-2-фторфеніл)оцтової кислоти (30 мг, 0,103 ммоль) в ОМЕ (8 мл). Додавали НОВІ (23,66 мг, 0,154 ммоль), ЕОС (29,6 мг, 0,154 ммоль) і Е6БМ (0,043 мл, 0,309 ммоль) і суміш перемішували при 50 "С протягом 8 годин. Потім розчин концентрували та розподіляли між ЕА і насиченим розчином МанНсСоОз. Об'єднаний органічний екстракт промивали насиченим сольовим розчином, сушили над М95О»-4, фільтрували та концентрували. Неочищену речовину очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (Месм/Нго як елюенти, кислотні умови) з отриманням М-(4-хлор-3-«трифтор метил)феніл)-2-(4-(5-етоксі-6- оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-2-фторфеніл)ацетаміду (11,39 мг, 0,024 ммоль, 23,6 95 вихід) у вигляді білої твердої речовини. ТЕХ (ЮСМ/Меон-10:1, К-0,6): "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) 5: 8,10 (с, 1 Н), 7,79 (д, 9У-8,82 Гц, 1Н), 7,53 (д, 9У-8,82 Гц, 1Н), 7,37-7,44 (м, 1Н), 7,26-7,37 (м, ЗН), 7,23 (д, 9-1,98 Гу, 1Н), 4,12 (кв, У-7,06 Гц, 2Н), 3,80 (с, 2Н), 1,46 (т, У-6,95 Гц, ЗН); ЕР-РХМС т/7
469,1 (М.-Н).
Приклад 17: М-(4-(Диметиламіно)метил)-3-«трифторметил)феніл)-2-(4-(5-етоксі-6-оксо-1,6- дигідропіридин-3-іл)-2-фторфеніл)ацетамід гідрохлорид н (в) М
Е пово
М се,
Стадія 1: М, М-Диметил-4-нітро-2-(трифторметил)бензамід (о) й
М
ОМ Се,
До розчину 4-нітро-2-(трифторметил)бензойної кислоти (10 г, 42,5 ммоль), диметиламіну (гідрохлорид, 4,51 г, 55,3 ммоль) і ЕВМ (17,78 мл, 128 ммоль) в ОСМ (150 мл), перемішуваному в атмосфері азоту, при 20 "С додавали НАТИ (19,41 г, 51,0 ммоль) однією порцією. Реакційну суміш перемішували при 20 "С протягом 2 годин. Потім розчин розподіляли між ОСМ і насиченим розчином Мансоз. Об'єднаний органічний екстракт промивали насиченим сольовим розчином, сушили над Ма5О»54, фільтрували та концентрували. Отриманий М, М-диметил-4- нітро-2-(трифторметил)бензамід (10 г, 25,2 ммоль, 59,2 95 вихід) використовували на наступній стадії без додаткового очищення. ТСХ (РЕ/ЕА-5:1, Ех 0,6): "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 8,57 (д, 9У1,68 Гу, 1), 8,46 (пд, 9У-2,0, 8,4 Гу, 1Н), 7,58 (д, У-8,4 Гу, 1Н), 2,79 (с, 6Н); ЕР-РХМС т/ 263,0 (МАН).
Стадія 2: 4-Аміно-М, М-диметил-2-(трифторметил) бензамід (в) й
М нм Се,
До розчину М, М-диметил-4-нітро-2-(трифторметил)бензаміду (10 г, 25,2 ммоль) в Меон (100 мл), перемішуваному в атмосфері Мг2, при 20 "С додавали Ра/с (1 г, 9,40 ммоль) однією порцією. Реакційну суміш перемішували в атмосфері Не при 20 "С протягом 12 годин. Суміш фільтрували та фільтрат концентрували у вакуумі з отриманням бажаного продукту 4-аміно-М,
М-диметил-2-(трифторметил) бензаміду (8,3 г, 23,59 ммоль, 94,095 вихід). ТСХх (оСм/меон-10:1, Н-0,4): "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») 6 7,07 (д, 9-8,2 Гц, 1Н), 6,90 (с, 1Н), 6,79 (д, 9У-8,2 Гц, 1Н), 3,95 (шир. с, 2Н), 3,08 (с, ЗН), 2,80 (с, ЗН); ЕР-РХМС т/з 233,0 (М'-Н).
Стадія 3: 4-(Диметиламіно)метил)-3-(трифторметил)анілін й ува
НА СЕ,
До розчину 4-аміно-М, М-диметил-2-(трифторметил)бензаміду (8,3 г, 23,59 ммоль) в ТНЕ (100 мл), перемішуваному в атмосфері М2 при 20 "С по краплях додавали ВНа-ОМ5 (11,20 мл,
Зо 118 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 80 "С протягом 2 годин. До розчину додавали
МеонН, потім концентрували у вакуумі з отриманням неочищеного продукту. Неочищену речовину очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (ОСМ/МеОН-З30:1). Всі фракції, що містять продукт, як було виявлено за допомогою ТСХ (ЮСМ/Меон-10:1, К-0,4), об'єднували та концентрували з отриманням 4-((диметиламіно)метил)-3-(трифторметил)аніліну (4 г, 18,33 ммоль, 78,0 95 вихід) у вигляді світло-жовтого масла: "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) б 7,99 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 7,73 (с, 1Н), 7,67 (д, 8,0 Гц, 1Н), 4,57 (с, 2Н), 2,96 (с, 6Н); ЕР-РХМС т/7 219,2 (М.Н).
Стадія 4: 2-(4-Бром-2-фторфеніл)-М-(4-((диметиламіно)метил)-3- (трифторметил)феніл)ацетамід
М се,
До розчину 4-((диметиламіно)метил)-3-«трифторметил) аніліндигідрохлориду (4 г, 13,74 ммоль), 2-(4-бром-2-фторфеніл)оцтової кислоти (3,20 г, 13,74 ммоль) і Е(2М (9,57 мл, 68,7 ммоль) в ОСМ (100 мл), перемішуваному в атмосфері М2, при 20 "С однією порцією додавали
ЕЮОС (2,63 г, 13,74 ммоль) і НОВІ (2,104 г, 13,74 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 20"С протягом 2 годин. Потім розчин концентрували та розподіляли між ЕА і насиченим розчином Мансоз. Об'єднаний органічний екстракт промивали насиченим сольовим розчином, сушили над МаБзО»:, фільтрували та концентрували. Неочищену речовину очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (РЕ/ЕА-3:1). Всі фракції, що містять продукт, як було виявлено за допомогою ТСХ (РЕ/ЕА-2:1, Кі 0,6), об'єднували та концентрували з отриманням 2-(4-бром-2-фторфеніл)-М-(4-((диметиламіно)метил)-3- (трифторметил)феніл)ацетаміду (5,5 г, 9,14 ммоль, 66,5 95 вихід) у вигляді твердої жовтої речовини: "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 7,79 (шир. с, 2Н), 7,70 (д, 9-5,02 Гц, 2Н), 7,30 (шир. с, 2Н), 3,73 (с, 2Н), 3,53 (с, 2Н), 2,47 (с, 6Н); ЕР-РХМС т/: 435,0 (МАН).
Стадія 5: М-(4-(Диметиламіно)метил)-3-(трифторметил)феніл)-2-(4-(5-етоксі-6-((4- метоксибензил)оксі)піридин-3-іл)-2-фторфеніл)ацетамід
МВ"? 2 йо с Е о ува
М СЕ,
До розчину 3-етоксі-2-((4-метоксибензил)оксі)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл)упіридину (3,52 г, 9,14 ммоль), 2-(4-бром-2-фторфеніл)-М-(4-((диметиламіно)метил)-3- (трифторметил)феніл)ацетаміду (5,5 г, 9,14 ммоль) і С52СОз (7,45 г, 22,85 ммоль) в 1,4-діоксані (30 мл) і Нг2О (10,00 мл), перемішуваному в атмосфері М», при 20 "С однією порцією додавали
Расіг(аррі) (0,334 г, 0,457 ммоль). Реакційну судину нагрівали при 110 "С протягом З годин.
Потім розчин концентрували та розподіляли між ЕА і НгО. Об'єднаний органічний екстракт промивали насиченим сольовим розчином, сушили над Ма5О»5, фільтрували та концентрували.
Неочищену речовину очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (РЕ/ЕА-1:1). Всі фракції, що містять продукт, як було виявлено за допомогою ТСХ (РЕ/ЕА-1:1,
Ве 0,3), об'єднували та концентрували з отриманням М-(4-(диметиламіно)метил)-3- (трифторметил) феніл)-2-(4-(5-етоксі-6-((4-метоксибензил)оксі)піридин-3-іл)-2- фторфеніл)ацетаміду (5,8 г, 7,30 ммоль, 80,0 95 вихід) у вигляді білої твердої речовини: "Н ЯМР
Коо) (400 МГц, СОСІ») б 7,80-7,98 (м, ЗН), 7,67 (д, У-8,6 Гц, 1Н), 7,37-7,47 (м, ЗН), 7,26-7,35 (м, 2Н), 7,20 (д, 9-2,0 Гц, 1Н), 6,89 (д, У-8,6 Гц, 2Н), 5,44 (с, 2Н), 4,13 (кв, У-7,0 Гц, 2Н), 3,75-3,86 (м, 5Н), 3,70 (шир. с, 2Н), 2,35 (шир. с, 6Н), 1,46 (т, 9У-7,0 Гц, ЗН) ЕР-РХМС Іп/: 612,2 (МАН).
Стадія 6: 0/0 М-(4-(Диметиламіно)метил)-3-(трифторметил)феніл)-2-(4-(5-етоксі-6-оксо-1,6- дигідропіридин-3-іл)-2-фторфеніл)ацетамід гідрохлорид ос пове уві
М Се,
До розчину М-(4-(диметиламіно)метил)-3-«трифторметил)феніл)-2-(4-(5-етоксі-6-((4- метоксибензил)оксі)піридин-3-іл)-2-фторфеніл)ацетаміду (5,8 г, 7,30 ммоль) в ОСМ (50 мл) додавали НСЇІ (1,4-діоксан, 5 мл, 20,00 ммоль) при кімнатній температурі. Розчин перемішували при 20 "С протягом 30 хвилин. Розчин концентрували у вакуумі з отриманням неочищеного продукту. Неочищену речовину очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (Месм/Нго як елюенти, кислотні умови) з отриманням М-(4-((диметиламіно)метил)-3-(трифторметил) феніл)-2- (4-(5-етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-2-фторфеніл)ацетамід гідрохлориду (1,5 г, 2,78 ммоль, 38,1 95 вихід) у вигляді не зовсім білої твердої речовини. ТЕХ (ЮСМ/МеоОН-5:1, К-0,3):
І"Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) б 8,21 (д, 9У-1,4 Гц, 1Н), 8,04 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 7,75 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 7,36-7,53 (м, 5Н), 4,50 (с, 2Н), 4,20 (кв, 9У-7,0 Гц, 2Н), 3,87 (с, 2Н), 2,95 (с, 6Н), 1,50 (т, У-7,0 Гц,
ЗН); ЕР-РХМС п/з 492,2 (МН).
Приклад 18: М-(3,4-Дихлорфеніл)-2-(4-(5-етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-З-іл)-2- фторфеніл)ацетамід
ЦІ! в) М повобува
М СІ
Н
Стадія 1: 2-(4-Бром-2-фторфеніл)-М-(3,4-дихлорфеніл)ацетамід
Вг Е СІ ово
М СІ
Н
До розчину 2-(4-бром-2-фторфеніл)оцтової кислоти (144 мг, 0,617 ммоль), 3,4-дихлораніліну (100 мг, 0,617 ммоль) і НАТИ (704 мг, 1,852 ммоль) в ОСМ (20 мл) по краплях додавали ЕїзМ (0,258 мл, 1,852 ммоль). Потім суміш перемішували при 20 "С в атмосфері Мо протягом З годин.
Після того, як аналіз РХМС показав, що вихідна речовина повністю витрачена, розчинник видаляли у вакуумі. Потім неочищений продукт розчиняли в ОСМ та промивали за допомогою
Н2гО ії насиченим сольовим розчином. Органічний шар упарювали насухо з отриманням неочищеного продукту, який очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (РЕ/ЕА-100/1-8/1) з отриманням чистого продукту / 2-(4-бром-2-фторфеніл)-М-(3,4- дихлорфеніл)ацетаміду (190 мг, 0,419 ммоль, 67,8 95 вихід): "Н ЯМР: (400 МГц, СОзОб) 6 10,25 (шир.с, 1Н), 7,89 (с, 1Н), 7,44 (с, 2Н), 7,28-7,37 (м, ЗН), 3,74 (с, 2Н); ЕР-РХМС: т/: 377,9 (М.а-Н).
Стадія 2: М-(3,4-Дихлорфеніл)-2-(4-(5-етоксі-6-((4-метоксибензил)оксі) піридин-З-іл)-2- фторфеніл)ацетамід 7/0 М
РМВ 4
М С
Н
До розчину 2-(4-бром-2-фторфеніл)-М-(3,4-дихлорфеніл)ацетаміду (60 мг, 0,159 ммоль), 3- етоксі-2-((4-метоксибензил)оксі)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)піридину (61,3 мг, 0,159 ммоль) і С52СОз (156 мг, 0,477 ммоль) в 1,4-діоксані (З мл) і Нг2О (1 мл) однією порцією додавали Расізх(аррі) (11,64 мг, 0,016 ммоль). Суміш перемішували при 130 "С в мікрохвильовій печі протягом 30 хвилин. Після того, як аналіз РХМС показав, що вихідна речовина повністю витрачена, суміш фільтрували. Фільтрат концентрували й упарювали насухо з отриманням неочищеного продукту, який розчиняли в ОСМ та промивали за допомогою НО і насиченим
Зо сольовим розчином. Потім неочищений продукт очищали за допомогою препаративної ТСХ (ОСМ/МеоОН-40/1) з отриманням чистого продукту М-(3,4-дихлорфеніл)-2-(4-(5-етоксі-6-((4- метоксибензил)оксі) піридин-3-іл)-2-фторфеніл)ацетаміду (60,0 мг, 0,084 ммоль, 52,7 95 вихід):
ІН ЯМР: (400 МГц, СОзОб) б 7,95 (д, 9У-2,0 Гц, 1Н), 7,92 (д, 9-1,8 Гц, 1Н), 7,45 (с, ЗН), 7,43-7,37 (м, 5Н), 6,91 (д, 9У-8,6 Гц, 2Н), 5,37 (с, 2Н), 4,15 (м, ЗН), 3,79 (с, 4Н), 1,42 (т, 9У-7,0 Гц, ЗН); ЕР-
РХМС: т/: 435 (М-120).
Стадія З: М-(3,4-Дихлорфеніл)-2-(4-(5-етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-З-іл)-2- фторфеніл)ацетамід
Н
(в) М
Е (ої ода в
М СІ
Нн
Розчин М-(3,4-дихлорфеніл)-2-(4-(5-етоксі-6-((4-метоксибензил)оксі)піридин-3-іл)-2- фторфеніл)ацетаміду (60 мг, 0,108 ммоль) в НСІ (Меон, 27,0 мкл, 0,108 ммоль) перемішували при 20 "С протягом 1 години. Після того, як аналіз РХМС показав, що вихідна речовина повністю витрачена, розчинник видаляли у вакуумі. Неочищений продукт очищали за допомогою препаративної ВЕРХ з отриманням чистого продукту М-(3,4-дихлорфеніл)-2-(4-(5-етоксі-6-оксо- 1,6-дигідропіридин-3-іл)-2-фторфеніл)ацетаміду (14,72 мг, 0,034 ммоль, 31,3 95 вихід): "Н ЯМР: (400 МГц, СОзО0) 6 7,92 (с, 1Н), 7,45 (с, 2Н), 7,41 (д, 9-7,6 Гу, 1Н), 7,38-7,32 (м, ЗН), 7,28-7,25 (м, 1Н), 7,27 (д, 9-2,0 Гц, 1Н), 4,14 (м, 2Н), 3,79 (с, 2Н), 1,47 (т, 9У-7,0 Гц, ЗН); ЕР-РХМС: т/: 435,0 (М.Н).
Приклад 19: 2-(4-(5-Етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-2-фторфеніл)-М-(5-(1,1,1-трифтор- 2-метилпропан-2-іл)ізоксазол-3-іллуацетамід
Н
(в) М Се, -,
М М
Н
Стадія 1: 2-(4-Бром-2-фторфеніл)-М-(5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-іл) ізоксазол-3- іл)ацетамід
Се,
Вг Е
ГФ) щ608-8-К-
М М
Н
До суміші 2-(4-бром-2-фторфеніл)уоцтової кислоти (100 мг, 0,429 ммоль) в ОСМ (50 мл) додавали 5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-іл)ізоксазол-3-амін (92 мг, 0,472 ммоль), НАТИи (245 мг, 0,644 ммоль) і ЕВМ (0,179 мл, 1,287 ммоль). Потім суміш перемішували при 25 "С протягом 12 годин. Суміш концентрували та неочищену речовину очищали за допомогою препаративної
ТСХ (РЕ/ЕА-2:1, Ке0,4) з отриманням 2-(4-бром-2-фторфеніл)-М-(5-(1,1,1-трифтор-2- метилпропан-2-іл)ізоксазол-3-іл)лацетаміду (50 мг, 0,109 ммоль, 25,4 9о вихід) у вигляді жовтого масла: "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б: 8,12 (с, 1Н) 7,35-7,27 (м, 2Н) 7,23-7,18 (м, 1Н) 6,95 (с, 1Н) 3,72 (с, 2Н) 1,55 (с, 6Н); ЕР-РХМС п/з 411 (М--2).
Стадія 2: 2-(4-(5-Етоксі-6-((4-метоксибензил)оксі)піридин-3-іл)-2-фторфеніл)-М-(5-(1,1,1- трифтор-2-метилпропан-2-іл)ізоксазол-3-іл)яацетамід «0 М СЕ
РМВ 4 з то с Е о ш-- о ке,
М М
Нн
До суміші З-етоксі-2-((4-метоксибензил)оксі)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл)упіридину (60 мг, 0,156 ммоль), 2-(4-бром-2-фторфеніл)-М-(5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-
Зо іл)ізоксазол-3-іллуацетаміду (63,7 мг, 0,156 ммоль) в Но (1 мл) і 1,4-діоксані (3 мл) додавали
С526бОз (101 мг, 0,311 ммоль) і Расіхаррю) (11,40 мг, 0,016 ммоль) в атмосфері М». Потім суміш перемішували та опромінювали в мікрохвильовій печі при 120 "С протягом 30 хвилин. Суміш концентрували й екстрагували за допомогою ЕА. Об'єднаний органічний шар концентрували та неочищену речовину очищали за допомогою препаративної ТСХ (РЕ/ЕА-2:1, Не0,5) з отриманням 2-(4-(5-етоксі-6-((4-метоксибензил)оксі)піридин-3-іл)-2-фторфеніл)-М-(5-(1,1,1- трифтор-2-метилпропан-2-іл)ізоксазол-З-іл) ацетаміду (20 мг, 0,031 ммоль, 19,9 905 вихід) у вигляді твердої жовтої речовини: "Н ЯМР (400 МГц, СОзОр) 6: 7,97 (д, 9-2,0 Гц, 1Н), 7,47 (д, 9-2,0 Гц, 1Н), 7,46-7,37 (м, 5Н), 6,97-7,89 (м, ЗН), 5,39 (с, 2Н), 4,17 (кв, У-6,8 Гц, 2Н), 3,85 (с, 2Н), 3,83-3,79 (м, ЗН), 1,60 (с, 6Н), 1,45 (т, 9У-7,0 Гц, ЗН); ЕР-РХМС ті/ 588 (М--1).
Стадія 3: /2-(4-(5-Етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-2-фторфеніл)-М-(4-(3-гідроксі-2,2- диметилпропіл)-3-(трифторметил)феніл)ацетамід
Це в) М СЕ, і Ко)
М М н
Суміш 2-(4-(5-етоксі-6-((4-метоксибензил)оксі)піридин-3-іл)-2-фторфеніл)-М-(5-(1,1,1- трифтор-2-метилпропан-2-іл)ізоксазол-3-іл)уацетаміду (20 мг, 0,034 ммоль) і НСІ (4 М розчин в діоксані, 20 мл) перемішували при 25 "С протягом 2 годин. Суміш концентрували та неочищену речовину очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (Месм/нго як елюенти, кислотні умови) з отриманням 2-(4-(5-етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-2-фторфеніл)-М-(5-(1,1,1-трифтор-2- метилпропан-2-іл)ізоксазол-3-іллуацетаміду (7,9 мг, 0,017 ммоль, 49,7 95 вихід) у вигляді білої твердої речовини: "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) 56: 7,42-7,36 (м, 1Н), 7,35 (с, 2Н), 7,29 (д, 952,2 Гц, 1Н), 7,22 (д, 952,2 Гц, 1Н), 6,67 (с, 1Н), 4,12 (кв, 9-7,0 Гц, 2Н), 3,81 (с, 2Н), 1,56 (с, 6Н), 1,46 (т, 96,6 Гц, ЗН); ЕР-РХМС п/ 468 (М-н1).
Приклад 20: 2-(4-(4-Етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-2-фторфеніл)-М-(4-(2- гідроксіетоксі)-3--трифторметил)феніл)ацетамід
Н
(в) М
Е (в); со вади (в) а М СЕ, н
Стадія 1: М-(4-(2-(Бензилоксі)етоксі)-3-(трифторметил)феніл)-2-(4-бром-2- фторфеніл)ацетамід
Е (в) офі Фе ОВ
М СЕ,
Н
Суспензію 2-(4-бром-2-фторфеніл)оцтової кислоти (600 мг, 2,57 ммоль), ЕОС (592 мг, 3,09 ммоль), НОВІ (473 мг, 3,09 ммоль), ЕїзМ (1,056 мл, 7,72 ммоль) в ОСМ (10 мл) перемішували протягом 2 годин при кімнатній температурі. Суміш екстрагували за допомогою ОСМ (2х50 мл).
Органічний екстракт промивали насиченим сольовим розчином, сушили над Ма»5О, фільтрували та концентрували. Неочищений продукт очищали за допомогою препаративної
Зо тох З отриманням М-(4-(2-(бензилоксі)етоксі)-3-(трифторметил)феніл)-2-(4-бром-2- фторфеніл)ацетаміду (450 мг, 0,496 ммоль, 19,3 95 вихід): "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) б 7,83-7,82 (д, 9-24 Гц, 1Н), 7,71-7,68 (пд, У-8,8, 2,4 Гц, 1Н), 7,34-7,29 (м, 1Н), 7,15-7,13 (д, 9У-8,8 Гц, 1Н), 4,60 (с, 2Н), 4,23 (т, У-4,8 Гц, 2Н) 3,83 (т, У-4,6 Гц, 2Н), 3,71 (с, 2Н); ЕР-РХМС т/: 526 (М.--Н).
Стадія 2: М-(4-(2-(Бензилоксі)етоксі)-3-"'трифторметил)феніл)-2-(2-фтор-4-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)уфеніл)ацетамід е «В Е (в; й офі / ве М
М СЕ,
Суспензію М-(4-(2-(бензилоксі)етоксі)-3-(трифторметил)феніл)-2-(4-бром-2- фторфеніл)ацетаміду (300 мг, 0,570 ммоль), 4,4,44,5,5,5,5'-октаметил-2,2/-6і(1,3,2- діоксаборолан) (145 мг, 0,570 ммоль), Расізх(аррі) (41,7 мг, 0,057 ммоль), КОАс (112 мг, 1,140 5 ммоль) в 1,4-діоксані (10 мл) нагрівали до 100 "С протягом 120 хвилин в атмосфері М». Суміш концентрували з отриманням залишку, який екстрагували за допомогою ОСМ (20 мл х 2). Потім суміш концентрували з отриманням залишку, який екстрагували за допомогою ОСМ (20 мл х 2).
Органічний екстракт промивали насиченим сольовим розчином, сушили над Ма»5О, фільтрували та концентрували. Неочищений продукт очищали за допомогою препаративної
ТСХ (ЕА/РЕ-1:1, Рч-0,5) з отриманням М-(4-(2-(бензилоксі)етоксі)-3-«'трифторметил)феніл)-2-(2- фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-ілуфеніл)ацетаміду (300 мг, 0,314 ммоль, 55,1 95 вихід): "Н ЯМР (400 МГц, СОзОбБ) 5 7,84 (д, 9-2,6 Гц, 1Н), 7,70 (пд, 9У-9,0, 2,4 Гц, 1Н), 7,51 (д, 927,5 Гц, 1Н), 7,42-7,21 (м, 7Н), 7,14 (д, 9-9,0 Гц, 1Н), 4,29-4,19 (м, 2Н), 3,89-3,82 (м, 2Н), 3,76 (с, 2Н), 1,33 (с, 12Н); ЕР-РХМС т/я 721 (МАН).
Стадія З: М-(4-(2-(Бензилоксі)етоксі)-3-«трифторметил)феніл)-2-(4-((5-етоксі-6-((4- метоксибензил)оксипіридин-3-іл)оксі)-2-фторфеніл)ацетаміду
ВпОо | М
Е (Ф) -4 о Фе ето Вп і) ва М СЕ, н
Суспензію /2-(бензилоксі)-4-етоксі-5-йодпіридину (80 мг, 0,225 ммоль), М-(4-(2- (бензилоксі)етоксі)-3-(трифторметил)феніл)-2-(2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл/уфеніл)ацетаміду (129 мг, 0,225 ммоль), Расіхаррі) (16,48 мг, 0,023 ммоль),
С520Оз (73,4 мг, 0,225 ммоль) в 1,4-діоксані (5 мл) їі Н2О (1 мл) нагрівали до 100 "С протягом 20 хвилин в атмосфері Ма в мікрохвильовій печі. Потім суміш концентрували з отриманням залишку, який екстрагували за допомогою ОСМ (20 мл х 2). Органічний екстракт промивали насиченим сольовим розчином, сушили над Ма»5Ої, фільтрували та концентрували.
Неочищений продукт очищали за допомогою препаративної ТСХ (ЕА/РЕ-1:1, Ке0,5) з отриманням 2-(4-(6-(бензилоксі)-4-етоксипіридин-3-іл)-2-фторфеніл)-М-(4-(2-(бензилоксі)етоксі)-
З-(трифторметил)феніл)ацетаміду (60 мг, 0,054 ммоль, 24,1 95 вихід): "Н ЯМР (400 МГц, СОзО0) б 7,95 (с, 1Н), 7,85-7,84 (д, У-2,4 Гу, 1Н), 7,74-7,71 (пд, 9У-8,8, 2,4 Гц, 1Н), 7,44-7,42 (м, 2Н), 7,38- 7,24 (м, ТОН), 7,16-7,14 (д, У-8,8 Гц, 1Н), 6,48 (с, 1Н), 5,35 (с, 2Н), 4,61 (с, 2Н), 4,23 (т, 9-46 Гу,
Зо 2Н), 4,15-4,10 (м, ЗН), 3,84 (т, 9-4,6 Гц, 2Н), 3,77 (с, 2Н), 3,66-3,65 (м, 1Н), 3,55-3,54 (м, 1Н), 1,36 (т, 9-7,2 Гц, ЗН); ЕР-РХМС ті/ 721 (М--Н).
Стадія 4: 2-(4-(4-Етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-2-фторфеніл)-М-(4-(2-гідроксіетоксі)-
З-«трифторметил)феніл)ацетамід н (в) М
Е (Ф) ра. / ві М -о М СЕ,
Н
Суміш 2-(4-(6-(бензилоксі)-4-етоксипіридин-3-іл)-2-фторфеніл)-М-(4-(2-(бензилоксі)етоксі)-3- (трифторметил)феніл)ацетаміду (60 мг, 0,089 ммоль), Ра/С (9,46 мг, 0,089 ммоль) в меОнН (10 мл) перемішували протягом 16 годин в атмосфері Не при 25 "С. Потім суміш фільтрували та фільтрат концентрували з отриманням залишку, який очищали за допомогою препаративної
ВЕРХ, з отриманням / 2-(4-(4-етоксі-б-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-2-фторфеніл)-М-(4-(2- гідроксіетоксі)-3--(трифторметил)феніл)ацетаміду (17,76 мг, 0,034 ммоль, 38,8 95 вихід): "Н ЯМР
(400 МГц, СОзОБ) б 7,83 (д, У-2,4 Но., 1Н), 7,73-7,70 (м, 1Н), 7,35-7,29 (м, 2Н), 7,42 (с, 1Н), 7,37 (д, 9-8,0 Гц, 1Н), 7,23-7,21 (м, 2Н), 7,17-7,14 (д, 9-46 Гц, 1Н), 6,03 (с, 1Н), 4,13-4,11 (м, 4Н), 3,87 (т, 9-5,0 Гц, 2Н), 3,76 (с, 2Н), 1,37 (т, 9-7,0 Гц, ЗН); ЕР-РХМС Іп/: 495 (МАН).
Приклад 21: 2-(4-(5-Етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-2-фторфеніл)-М-(4-((4- етилпіперазин-1-іл)уметил)-3-«трифторметил)феніл)ацетамід, дигідрохлорид ох /й ша о ваг м сви н
Стадія 1: 2-(4-Бром-2-фторфеніл)-М-(4-((4-етилпіперазин-1-іл)метил)-3- (трифторметил)феніл)ацетамід
Ве о м
С и
М се, н
Суспензію 4-((4-етилпіперазин-1-ілуметил)-3-(трифторметил)аніліну (247 мг, 0,858 ммоль) в
ОСМ (35 мл) додавали до розчину 2-(4-бром-2-фторфеніл)оцтової кислоти (200 мг, 0,858 ммоль) в ОСМ (35 мл). Додавали НОВІ (197 мг, 1,287 ммоль), ЕОС (247 мг, 1,287 ммоль) і ЕїзМ (0,359 мл, 2,57 ммоль) і суміш перемішували при 26 "С протягом З годин. Потім розчин концентрували та розподіляли між ЕА і насиченим розчином МансСоз. Об'єднаний органічний екстракт промивали насиченим сольовим розчином, сушили над М95О»-4, фільтрували та концентрували. Неочищену речовину очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (РЕ/ЕА-10/1). Всі фракції, що містять продукт, як було виявлено за допомогою ТСХ (РЕ/ЕА-5/1, Ве0,6), об'єднували та концентрували з отриманням 2-(4-бром-2-фторфеніл)-М-(4- ((4-етилпіперазин-1-іл)уметил)-3-(трифторметил)феніл)ацетаміду (413 мг, 0,822 ммоль, 96,0 Фо вихід) у вигляді твердої світло-жовтої речовини: "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) б 7,98-7,91 (м, 1Н), 7,719-7,67 (м, 2Н), 7,40-7,27 (м, ЗН), 3,74 (с, 2Н), 3,61 (с, 2Н), 2,58-2,39 (м, 11Н), 1,09 (с, 4Н); ЕР-
РХМС т/ 502,0 (МАН).
Стадія 2: 2-(4-(5-Етоксі-6-((4-метоксибензил)оксі)піридин-3-іл)-2-фторфеніл)-М-(4-((4- етилпіперазин-1-іл)уметил)-3-«-трифторметил)феніл)ацетамід ро) М
РМВ й
Доц ва
М св н
Суспензію 2-(4-бром-2-фторфеніл)-М-(4-((4-етилпіперазин-1-ілуметил)-3- (трифторметил)феніл)ацетаміду (413 мг, 0,822 ммоль) в 1,4-діоксані (З мл) і НО (1 мл) додавали до розчину З-етоксі-2-((4-метоксибензил)оксі)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл)піридину (317 мг, 0,822 ммоль) в 1,4-діоксані (З мл) і НгО (1 мл). Додавали
Расіг(аррі) (60,2 мг, 0,082 ммоль) і С52бОз (536 мг, 1,644 ммоль) і суміш перемішували при 110"С протягом 30 хвилин в мікрохвильовій печі. Суміш охолоджували до кімнатної температури. Потім розчин концентрували та розподіляли між ЕА і насиченим розчином
Мансоз. Об'єднаний органічний екстракт промивали насиченим сольовим розчином, сушили над М9505, фільтрували та концентрували. Неочищену речовину очищали за допомогою препаративної тох (РЕ/ЕА-1/1, Ез-0,5) З отриманням 2-(4-(5-етоксі-6-((4- метоксибензил)оксі)піридин-3-іл)-2-фторфеніл)-М-(4-((4-етилпіперазин-1-іл)уметил)-3- (трифторметил)феніл)ацетаміду (405 мг, 0,595 ммоль, 72,4 95 вихід) у вигляді твердої світло- жовтої речовини: "Н ЯМР (400 МГц, СОзОБ) б 8,02-7,87 (м, 2Н), 7,82-7,64 (м, 2Н), 7,60-7,30 (м, 6Н), 6,98-6,80 (м, 2Н), 5,34 (с, 2Н), 4,18-4,04 (м, 2Н), 3,84-3,72 (м, 4Н), 3,68-3,57 (м, 2Н), 2,91-2,38 (м, ТОН), 1,47-1,31 (м, ЗН), 1,14 (с, ЗН); ЕР-РХМС т/: 681,3 (М'-Н).
Стадія 3: 2-(4-(5-ЕЄтоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-2-фторфеніл)-М-(4-((4-етилпіперазин- 1-ілуметил)-3-«(трифторметил)феніл)ацетамід, дигідрохлорид
Нн о М
Е пово
М н
Суспензію 2-(4-(5-етоксі-6-((4-метоксибензил)оксі)піридин-3-іл)-2-фторфеніл)-М-(4-((4- етилпіперазин-1-іл)уметил)-3-«трифторметил)феніл)ацетаміду (400 мг, 0,588 ммоль) в МеонН (10 мл) додавали до розчину Ра/С (62,5 мг, 0,588 ммоль) в Меон (10 мл). Суміш гідрували при 26 "С протягом 2 годин. Потім розчин фільтрували та концентрували. Неочищену речовину очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (МесСм/Нг2О як елюенти, кислотні умови) з отриманням 2-(4-(5-етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-2-фторфеніл)-М-(4-((4-етилпіперазин- 1-ілу метил)-3--трифторметил)феніл)ацетамід, дигідрохлориду у вигляді твердої світло-жовтої речовини (40,71 мг, 0,064 ммоль, 10,9 95 вихід). ТСХ (ЮСМ/Меон-10/1, К-0,4): "Н ЯМР (400
МГц, СОзО0) б 8,22 (д, У-1,8 Гу, 1Н), 8,05 (д, 9У-8,6 Гц, 1Н), 7,95 (пд, У-8,6, 1,8 Гц, 1Н), 7,75-7,61 (м, 2Н), 7,55-7,37 (м, ЗН), 4,63-4,50 (м, 2Н), 4,27 (кв, У-6,9 Гц, 2Н), 3,96-3,53 (м, ТОН), 3,37-3,31 (м, 2Н), 1,56-1,45 (м, ЗН), 1,39 (т, У-7,3 Гц, ЗН); ЕР-РХМС п/з 561,1 (МАН).
Приклад 22: М-(2,5-Дифторфеніл)-2-(4-(5-етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-З-іл)-2- фторфеніл)ацетамід
Н в) М подовочі
М Е н
Стадія 1: 2,5-Дифторанілін
Фі нЖ Е
До розчину 1,4-дифтор-2-нітробензолу (500 мг, 3,14 ммоль) в МеонН (20 мл) порціями додавали Ра/сС (66,9 мг, 0,629 ммоль). Потім суміш перемішували в атмосфері Не при 207 протягом 1 години. Після того, як аналіз ТЕХ (РЕ/ЕА-3/1) показав, що вихідна речовина повністю витрачена, суміш фільтрували. Фільтрат концентрували з отриманням бажаного продукту 2,5-дифтораніліну (338 мг, 2,61 ммоль, 83 95 вихід). "Н ЯМР: (400 МГц, СОСІ») б 6,94- 6,88 (м, 1Н), 6,50-6,46 (м, 1Н), 6,40-6,31 (м, 1Н), 3,82 (шир. с, 2Н).
Стадія 2: 2-(4-Бром-2-фторфеніл)-М-(2,5-дифторфеніл)ацетамід
Вг Е Е
СО
М Е й
До розчину 2-(4-бром-2-фторфеніл)оцтової кислоти (180 мг, 0,775 ммоль) і 2,5- дифтораніліну (100 мг, 0,775 ммоль) в ОСМ (20 мл) порціями додавали ЕїзМ (0,324 мл, 2,324 ммоль) і НАТИи (884 мг, 2,324 ммоль). Потім суміш перемішували при 20 "С протягом З годин.
Після того, як аналіз РХМС показав, що вихідна речовина повністю витрачена, розчинник
Зо видаляли у вакуумі. Потім неочищений продукт розчиняли в ОСМ і промивали за допомогою
НгО їі насиченим сольовим розчином. Органічний шар упарювали насухо. Неочищений продукт, який очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (РЕ/ЕА 100/1-10/1), з отриманням 2-(4-бром-2-фторфеніл)-М-(2,5-дифторфеніл)ацетаміду (103 мг, 0,276 ммоль, 35,6 95 вихід). "Н ЯМР: (400 МГц, СОзОр) б 7,87-7,82 (м, 1Н), 7,39-7,26 (м, ЗН), 7,20-7,13 (м, 1Н), 6,90-6,82 (м, 1Н), 3,83 (с, 2Н); ЕР-РХМС: тп/2 343,9 (М.Н).
Стадія 3: М-(2,5-Дифторфеніл)-2-(4-(5-етоксі-6-((4-метоксибензил)оксі) піридин-З-іл)-2- фторфеніл)ацетамід
20 М
РМВ с павовові
М Е
Н
До розчину 2-(4-бром-2-фторфеніл)-М-(2,5-дифторфеніл)ацетаміду (40 мг, 0,116 ммоль), 3- етоксі-2-((4-метоксибензил)оксі)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)піридину (44,8 мг, 0,116 ммоль) і С52СОз (114 мг, 0,349 ммоль) в 1 ,4-діоксані (З мл) і НгО (1 мл) однією порцією додавали Расіг(аррі) (8,51 мг, 0,012 ммоль). Потім суміш перемішували при 110" в мікрохвильовій печі протягом 30 хвилин. Після того, як аналіз РХМС показав, що вихідна речовина повністю витрачена, суміш фільтрували. Фільтрат концентрували та упарювали насухо з отриманням неочищеного продукту, який розчиняли в ОСМ та промивали за допомогою Н2гО і насиченим сольовим розчином. Потім неочищений продукт очищали за допомогою препаративної ТСХ з отриманням /-М-(2,5-дифторфеніл)-2-(4-(5-етоксі-6-((4- метоксибензил)оксі)піридин-3-іл)-2-фторфеніл)ацетаміду (45,0 мг, 0,054 ммоль, 46,1 95 вихід).
ІН ЯМР: (400 МГц, СОзОбБ) б 7,96 (д, У-2,0 Гц, 1Н), 7,88 (д, 9У-9,6 Гц, 1Н), 7,46 (д, 9-2,0 Гц, 1Н), 7,36-7,44 (м, 5Н), 7,18 (м, 1Н), 6,91 (д, У-8,6 Гц, 2Н), 6,687 (шир. с, 1Н), 5,37 (с, 2Н), 4,15-4,13 (м, 2Н), 3,88 (с, 2Н), 3,79 (с, ЗН), 1,43 (т, 9-7,0 Гц, ЗН); ЕР-РХМС: т/ 403,0 (М-120--Н).
Стадія 4: М-(2,5-Дифторфеніл)-2-(4-(5-етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-З-іл)-2- фторфеніл)ацетамід
Нн ох М павовоо!
М Е
Н
Розчин М-(2,5-дифторфеніл)-2-(4-(5-етоксі-6-((4-метоксибензил)оксі) піридин-3З-іл)-2- фторфеніл)ацетаміду (45 мг, 0,086 ммоль) в НСІ (Меон (сольват), 64,6 мкл, 0,258 ммоль) перемішували при 20 "С протягом 1 години. Після того, як аналіз РХМС показав, що вихідна речовина повністю витрачена, розчинник видаляли у вакуумі з отриманням неочищеного продукту, який очищали за допомогою препаративної ВЕРХ, з отриманням чистого продукту М- (2,5-дифторфеніл)-2-(4-(5-етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-2-фторфеніл) ацетаміду (5,83 мг, 0,014 ммоль, 16,8 95 вихід): "Н ЯМР: (400 МГц, СОзОр) б 7,86 (широкий с, 1Н), 7,43-7,37 (м,
БН), 7,20-7,13 (м, 1Н), 6,86 (т, 9У-8,4 Гу, 1Н), 4,20-4,15 (м, 2Н), 3,88 (с, 2Н), 1,48 (т, 9-7,0 Гц, ЗН);
ЕР-РХМС: тп/: 403,0 (М--Н).
Приклади 23-26 (Таблиця 1) отримували з використанням процедур, аналогічних описаним у прикладі 17, виходячи з 3-етоксі-2-((4-метоксибензил)оксі)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл)упіридину (Проміжна сполука 1), 2-(4-бром-2-фторфеніл)оцтової кислоти
Зо (Проміжна сполука 4) і різних анілінів.
Таблиця 1
Структура 1011 ЯМ. | 9 РХМС 3 ЯяЯМР (400 МГЦ, о М СОзОр) б 8,06 (с, 1 Н), нрав. Й цу (758 д-вбо гу 1 ЕР ЕХМО т о; о МН: 1|7,46-7,26 (м, 5 Н), 416-779.
М СЕЗ 4,11 (м, 2 Н), 3,81 (с, 2 н НУ, 1,47 (т, У-6,62 Гц, З
Н о М "НН ЯМР: (400 МГЦ,
СбОзОр) б 8,32 (т, У-8,0 ,
ЕР-РХМС: пі/, с Е Е. Е Гц, 1Нн), 1,45-7,40 (м, 1Н), 24 борг Фі 7,39-7,29 (м, 4Н), 7,25 (с, 471,0 (МАН)
М СЕ 1Н), 4,14 (м, 2Н), 3,87 (с,
Н з 2Н), 1,47 (т, У-7,0 Гц, ЗН) о. М Но ЯМР (400 МГц,
СЕ ра 800 ува, тло ну ЕРеХМо, т о о 7,36-7,29 (м, ЗН), 7,22 (с) 79 М
М СЕЗ 1Н), 4,11 (м, 2Н), 3,83 (с, н 2Н), 1,45 (т, У-6,8 Гц, ЗН) 3 ЯяЯМР (400 МГЦ,
Н СОзОр) 6: 8,39 (д, 9У-5,51
О.М Гц, 1), 7,45 (д, 9У-7,50
БЕ Е Гц, 1Н), 7,38-7,43 (м, 1) ЕР-РХМС /т/. 26 толь Ге) 7,25-1,38 (м, 4Н), 7,23 (д)| 453,0 (М--Н) 9-2,21 ГЦ, 1Н), 4,12 (кв,
М Сгз |у-6,98 ГЦ, 2Н), 3,88 (с, 2Н), 1,46 (т, 9У-6,95 Гу, зн
Приклад 27: 2-(4-(4-Етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-2-фторфеніл)-М-(3-(1,1,1-трифтор- 2-метилпропан-2-іл)ізоксазол-5-іллуацетамід н о М се,
Е
Зх (в) іх м о М є) й я
Стадія 1: 2-Хлор-4-етоксипіридин
СІ М
5
Іо -к-О
До суміші 2-хлор-4-нітропіридину (20 г, 126 ммоль) в ТНЕ (200 мл) порціями додавали етоксид натрію (25,8 г, 378 ммоль). Суміш перемішували при 25 "С протягом 10 годин. Суміш фільтрували та фільтрат концентрували. Неочищену речовину очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (РЕ/ЕА-5:1). Всі фракції, що містять продукт, як було виявлено за допомогою ТСХ (РЕ/ЕА-5:1, Ке0,6), об'єднували та концентрували з отриманням 2-хлор-4-етоксипіридину (13 г, 71,9 ммоль, 57 95 вихід) у вигляді твердої світло-жовтої речовини:
І"Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 8,18 (д, 9-5,2 Гц, 1Н), 6,82 (д, 9-24 Гц, 1Н), 6,73 (пд, У-2,0, 6,0 Гц,
1Н), 4,09 (кв, У-7,2 Гц, 2Н), 1,44 (т, 9-7,2 Гц, ЗН); ЕР-РХМС тп/:2 158 (МАН).
Стадія 2: 5-Бром-2-хлор-4-етоксипіридин сі | М 4 Вг - о
До суміші 2-хлор-4-етоксипіридину (13 г, 82 ммоль) і Не5Ох4 (40 мл, 750 ммоль) додавали
МВ (17,62 г, 99 ммоль). Потім суміш перемішували при 60 "С протягом 10 годин. Після охолоджування до кімнатної температури, суміш виливали в холодну воду (300 мл). Суміш екстрагували за допомогою ЕА (200 мл х 2). Об'єднаний органічний шар промивали насиченим розчином МанНсо»з (200 мл х 2) та концентрували. Неочищену речовину очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (РЕ/ЕА-15:1). Всі фракції, що містять продукт, як було виявлено за допомогою ТСХ (РЕ/ЕА-5:1, Ке0,6), об'єднували та концентрували з отриманням
Б-бром-2-хлор-4-етоксипіридину (8,5 г, 26,3 ммоль, 32 95 вихід) у вигляді твердої ясно-жовтої речовини: "Н ЯМР (400 МГц, СОСіз) б 8,32 (с, 1Н), 6,79 (с, 1Н), 4,16 (кв, У-6,8 Гц, 2Н), 1,50 (т, 96,6 Гц, ЗН); ЕР-РХМС тп/2 238 (М'н3).
Стадія 3: 5-Бром-4-етоксі-2-((4-метоксибензил)оксі)піридин
РМВвО | М, й Вг
З-о
Суміш 5-бром-2-хлор-4-етоксипіридину (8 г, 33,8 ммоль), С52СОз (33,1 г, 101 ммоль) і (4- метоксифеніл)метанолу (5,37 г, 38,9 ммоль) в ОМЕ (100 мл) перемішували при 120 "С протягом 12 годин. Суміш потім концентрували. Залишок додавали до ОСМ (150 мл). Суміш фільтрували та фільтрат концентрували. Неочищену речовину очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (РЕ/ЕА-8:1). Всі фракції, що містять продукт, як було виявлено за допомогою ТСХ (РЕ/ЕА-5:1, К-0,4), об'єднували та концентрували з отриманням 5-бром-4- етоксі-2-((4-метоксибензил)оксі)піридину (5 г, 12,57 ммоль, 37 95 вихід) у вигляді твердої жовтої речовини: "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б: 8,05 (с, 1Н), 7,32 (д, 9-8,8 Гц, 1Н), 6,84 (д, 2-8,4 Гц, 1Н), 6,17 (с, 1Н), 5,18 (с, 2Н), 4,02 (кв, 9У-6,8 Гц, 2Н), 3,74 (с, ЗН), 1,40 (т, 9-72 Гц, ЗН); ЕР-РХМС т/: 338(М-Н).
Стадія 4: 2-(2-Фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-ілуфеніл)-М-(3-(1,1,1- трифтор-2-метилпропан-2-іл)ізоксазол-5-іл)ацетамід
Й о-8 го (
Ї м
М (в)
Н
До суміші 4,4,4,4,5,5,5,5'-октаметил-2 2"-6і(1,3,2-діоксаборолан) (279 мг, 1,100 ммоль) і 2-(4-
Зо бром-2-фторфеніл)-М-(3-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-іл) ізоксазол-5-іллуацетаміду (300 мг, 0,733 ммоль) в 1,4-діоксані (50 мл) додавали КОАсС (216 мг, 2,2 ммоль) і Расіг(аррі) (26,8 мг, 0,037 ммоль) в атмосфері М2. Потім суміш перемішували при 100 "С протягом 5 годин. Суміш фільтрували та фільтрат концентрували. Неочищену речовину очищали за допомогою препаративної ТСХ (РЕ/ЕА-3:1, Ке0,5) з отриманням 2-(2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл)уфеніл)-М-(3-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-іл)ізоксазол-5-іл) ацетаміду (230 мг, 0,403 ммоль, 55 95 вихід) у вигляді твердої жовтої речовини: "Н ЯМР (400 МГц, СОС») б 8,06 (с, 1Н), 7,63-7,48 (м, 2Н), 7,35-7,29 (м, 1Н), 6,43 (с, 1Н), 3,84-3,76 (м, 2Н), 1,53-1,49 (м, 6Н), 1,34 (с, 9Н); ЕР-РХМС т/: 457 (М.Н).
Стадія 5: 2-(4-(4-Етоксі-6-((4-метоксибензил)оксі)піридин-3-іл)-2-фторфеніл)-М-(3-(1,1,1- трифтор-2-метилпропан-2-іл)ізоксазол-5-іл)ацетамід
РМВО М хх се, сх Е (в) | м (в) М Ге)
Г Н
До суміші 5-бром-4-етоксі-2-((4-метоксибензил)оксі)піридину (74,1 мг, 0,219 ммоль) і 2-(2- фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)уфеніл)-М-(3-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан- 2-іл)ізоксазол-5-іл)яацетаміду (100 мг, 0,219 ммоль) у воді (1 мл) і 1,4-діоксані (3 мл) додавали
С520Оз (143 мг, 0,438 ммоль) і Расіхаррю) (16,04 мг, 0,022 ммоль) в атмосфері М». Потім суміш перемішували та опромінювали в мікрохвильовій печі при 120 "С протягом 20 хвилин. Суміш потім концентрували. Неочищену речовину очищали за допомогою препаративної ТОСХ (РЕ/ЕА-211, Ве0,4) з отриманням 2-(4-(4-етоксі-6-((4-метоксибензил)оксі)піридин-3-іл)-2- фторфеніл)-М-(3-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-іл)ізоксазол-5-іл) ацетаміду (70 мг, 0,071 ммоль, 33 95 вихід) у вигляді не зовсім білої твердої речовини: "Н ЯМР (400 МГц, СОзОр) б 7,40- 7,34 (м, 2Н), 7,30-7,17 (м, 4Н), 6,92-6,88 (м, 2Н), 6,45 (с, 1Н), 6,38 (д, 9-4,0 Гц, 1Н), 5,27 (с, 2Н), 4,13-4,10 (м, 2Н), 3,83-3,82 (м, 2Н), 3,79-3,77 (м, ЗН), 1,53 (с, 6Н), 1,37 (т, 9-6,8 Гц, ЗН); ЕР-
РХМС пт/;: 588 (Ма-Н).
Стадія 6: 2-(4-(4-Етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-2-фторфеніл)-М-(3-(1,1,1-трифтор-2- метилпропан-2-іл)ізоксазол-5-іл)луацетамід
Н
(в) М
Се, й: о Х м (в) М Ге)
Г й
Суміш 2-(4-(4-етоксі-6-((4-метоксибензил)оксі)піридин-3-іл)-2-фторфеніл)-М-(3-(1,1,1- трифтор-2-метилпропан-2-іл)ізоксазол-5-іл)уацетаміду (70 мг, 0,119 ммоль) і ТЕА (10 956 в ОСМ, 50 мл) перемішували при 25 "С протягом 2 годин. Суміш концентрували. Неочищену речовину очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (МесСмМм/Н2О як елюенти, лужні умови) з отриманням /- 2-(4-(4-етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-2-фторфеніл)-М-(3-(1,1,1-трифтор-2- метилпропан-2-іл) ізоксазол-5-іллуацетаміду (24,61 мг, 0,051 ммоль, 43 95 вихід) у вигляді білої твердої речовини: "Н ЯМР (400 МГц, СОзО0) б 7,39-7,32 (м, 1Н), 7,26-7,18 (м, 1Н), 6,37 (с, 1Н), 5,99 (с, 1Н), 4,10 (кв, У-6,8 Гц, 2Н), 3,82 (с, 2Н), 1,53 (с, 6Н), 1,37 (т, У9-7,2 Гц, ЗН); ЕР-РХМС т/: 468(М-Н).
Приклад 28: 2-(4-(5-Етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-2-фторфеніл)-М-(3-(1,1,1-трифтор- 2-метилпропан-2-іл)ізоксазол-5-іллуацетамід
Н
(в) М СЕ. павоо. й йх
М (в) нн
Стадія 1: 3-Бром-5-етоксипіридин ош ще
Коо) "
Розчин 5-бромпіридин-3-олу (70 г, 402 ммоль), Кг2СОз (111 г, 805 ммоль), йодетану (69,0 г, 443 ммоль) у ЮМЕ (900 мл) перемішували протягом 16 годин при 25"С. Потім суміш концентрували та додавали воду (100 мл), суміш екстрагували за допомогою ОСМ (400 мл х г), об'єднану органічну фазу сушили над Маг50», фільтрували та концентрували з отриманням 3- бром-5-етоксипіридину (53 г, 218 ммоль, 54 95 вихід): "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) б 8,19-8,17 (м,
2Н), 7,60-7,59 (м, 1Н), 4,13-4,07 (м, 2Н), 1,40 (т, 9-7,0 Гц, ЗН); ЕР-РХМС т/ 202 (МН).
Стадія 2: 3-Бром-5-етоксипіридин-1-оксид тро
М
І в)
До розчину 3-бром-5-етоксипіридину (53 г, 262 ммоль) у ОСМ (600 мл) при 0 "С повільно додавали т-СРВА (67,9 г, 393 ммоль) протягом 30 хвилин. Потім отриманий розчин перемішували протягом 15 годин, суміш промивали розчином Маг52Оз та екстрагували за допомогою ЮСМ (600 мл х 2). Об'єднаний органічний шар промивали насиченим розчином
Мансо:з (300 мл), насиченим сольовим розчином (300 мл), сушили над Маг5О»4, фільтрували та концентрували з отриманням 3-бром-5-етоксипіридин-1-оксиду (40 г, 165 ммоль, 63 95 вихід): "Н
ЯМР (400 МГц, СОзОр) б 8,19-8,18 (м, 1Н), 8,08-8,07 (м, 1Н), 7,50-7,49 (м, 1Н), 4,17-4,15 (д, 3-8,8 Гц, 2Н), 1,43 (т, 9-7,0 Гц, ЗН); ЕР-РХМС т/з 217 (МН).
Стадія 3: 5-Бром-2-хлор-3з-етоксипіридин тро ще
М СІ
До розчину 3-бром-5-етоксипіридин-1-оксиду (40 г, 183 ммоль) у ОСМ (200 мл) при 0" повільно додавали РОСіз (159 мл, 1701 ммоль) протягом 30 хвилин. Потім отриманий розчин нагрівали до 45 "С та перемішували протягом 15 годин. Суміш концентрували й доводили до рнН-З-10 за допомогою 10 95 розчину Маон, екстрагували за допомогою ЮСМ (300 мл х г), сушили над Ма»5О», фільтрували та концентрували з отриманням неочищеного продукту, який очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (10 95 ЕА:90 9о РЕ, 800 д колонка з силікагелім). Всі фракції, що містять продукт, як було виявлено за допомогою ТСХ (ЕА:РЕ-1:5,
Вео,6), об'єднували та концентрували з отриманням 5-бром-2-хлор-3-етоксипіридину (30 г, 60,9 ммоль, 33 95 вихід) у вигляді масла: "Н ЯМР (400 МГц, СОзОр) б 8,00-7,99 (д, 9-2,0 Гц, 1Н), 7,65-7,64 (д, 9У-2,0 Гц, 1Н), 4,17-4,12 (м, 2Н), 1,44 (т, У-7,0 Гц, 2Н); ЕР-РХМС Іп/2 235 (М.а-Н).
Стадія 4: 5-Бром-3-етоксі-2-((4-метоксибензил)оксі)піридин
ТО ще ов М ОРМВ
До суміші (4-метоксифеніл)метанолу (16,71 г, 121 ммоль) в ОМЕ (300 мл) додавали Ман (3,р96 г, 165 ммоль) при 0"С по краплях. Потім суміш перемішували протягом 30 хвилин, у вказану вище суміш додавали 5-бром-2-хлор-3-етоксипіридин (26 г, 110 ммоль) у ОМЕ (100 мл) і суміш перемішували протягом 12 годин при 80-90 "С. Суміш гасили за допомогою НгО (20 мл),
Зо екстрагували за допомогою ОСМ (400 мл х 2), сушили над Ма»5О»:, фільтрували та концентрували з отриманням залишку, який очищали за допомогою колонкової хроматографії (1095 ЕА: 9095 РЕ, 360 д колонка з силікагелім). Всі фракції, що містять продукт, як було виявлено за допомогою ТСХ (ЕА:РЕ-1:5, Ке0,5), об'єднували та концентрували з отриманням
Б-бром-3-етоксі-2-((4-метоксибензил)оксі)піридину (36 г, 74,5 ммоль, 68 95 вихід) у вигляді білої твердої речовини: "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) б 7,71 (д, 9У-2,0 Гц, 1Н), 7,36-7,31 (м, ЗН), 6,89-6,87 (м, 2Н), 5,27 (с, 2Н), 4,05-4,00 (м, 2Н) 3,77 (с, ЗН), 2,37 (д, 9У-7,0 Гц, ЗН); ЕР-РХМС тп/7 338 (МАН).
Стадія 5: 3-Етоксі-2-((4-метоксибензил)оксі)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл)упіридин
М од )
До розчину 5-бром-3-етоксі-2-((4-метоксибензил)оксі)піридину (10 г, 29, ммоль), 4,4,А445,5,5,5'-октаметил-2,27-6і(1,3,2-діоксаборолан) (8,26 г, 32,5 ммоль) і КОАс (7,25 г, 73,9 ммоль) в 1,4-діоксані (250 мл), перемішуваному в атмосфері азоту, при 20 "С однією порцією додавали Расі»г(аррі) (1,082 г, 1,478 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 1007 протягом З годин. Суміш фільтрували та фільтрат концентрували у вакуумі з отриманням неочищеного продукту. Неочищену речовину очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (РЕ/ЕА-10:1). Всі фракції, що містять продукт, як було виявлено за допомогою
ТЄХ (РЕ/ЕА-10:1, Ре-0,6), об'єднували та концентрували з отриманням 3-етоксі-2-((4-метоксі бензил)оксі)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)піридину (9,2 г, 23,88 ммоль, 81 95 вихід) у вигляді білої твердої речовини: "Н ЯМР (400 МГц, СОСІв) б 8,10 (с, 1Н), 7,42 (д, 9У-8,8 Гц, 2Н), 7,33 (с, 1Н), 6,88-6,85 (м, 2Н), 5,45 (с, 2Н), 4,11-4,06 (м, 2Н), 3,78 (с, ЗН), 1,43 (т, У-7,0 Гу,
ЗН),1,33 (с, 12Н); ЕР-РХМС Іп/: 386,0 (М--Н).
Стадія 6: 00 2-(4-(5-Етоксі-6-((4-метоксибензил)оксі)піридин-3-іл)-2-фторфеніл)-М-(3-(1,1,1- трифтор-2-метилпропан-2-іл)ізоксазол-5-іл)ацетамід
РМВО ДМ / Се,
Е шо Ї і; й
М (в) н
До суміші З-етоксі-2-((4-метоксибензил)оксі)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл)упіридину (200 мг, 0,519 ммоль) і 2-(4-бром-2-фторфеніл)-М-(3-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан- 2-іл)ізоксазол-5-іл)уацетаміду (212 мг, 0,519 ммоль) у воді (1 мл) і 1,4-діоксані (3 мл) додавали
С52бОз (338 мг, 1,038 ммоль) і Расіх(аррю) (38,0 мг, 0,052 ммоль) в атмосфері М». Потім суміш перемішували та опромінювали в мікрохвильовій печі при 120 "С протягом 20 хвилин. Суміш потім концентрували. Неочищену речовину очищали за допомогою препаративної ТОСХ (РЕ/ЕА-211, Ве0,4) з отриманням 2-(4-(5-етоксі-6-((4-метоксибензил)оксі)піридин-3-іл)-2- фторфеніл)-М-(3-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-іл)ізоксазол-5-іл) ацетаміду (100 мг, 0,121 ммоль, 23 95 вихід) у вигляді не зовсім білої твердої речовини: "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) б 7,42- 7,28 (м, 5Н), 7,27-7,21 (м, 2Н), 6,92-6,84 (м, 2Н), 6,36 (с, 1Н), 4,50 (с, 2Н), 4,11 (д, 9-68 Гц, 2Н), 3,82 (с, 2Н), 3,79-3,75 (м, ЗН), 1,52 (с, 6Н), 1,45 (т, 9-7,2 Гц, ЗН); ЕР-РХМС т/: 468 (М-119).
Стадія 7: 2-(4-(5-Етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-2-фторфеніл)-М-(3-(1,1,1-трифтор-2- метилпропан-2-іл)ізоксазол-5-іл)луацетамід
Н о) М СЕ,
Е пово
Й!
М (в) н
Суміш 2-(4-(5-етоксі-6-((4-метоксибензил)оксі)піридин-3-іл)-2-фторфеніл)-М-(3-(1,1,1- трифтор-2-метилпропан-2-іл)ізоксазол-5-іл)уацетаміду (100 мг, 0,170 ммоль) і ТЕА (10 95 в ОСМ,
Зо 100 мл) перемішували при 25 "С протягом 2 годин. Суміш потім концентрували. Неочищену речовину очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (Месм/нго як елюенти, кислотні умови) з отриманням 2-(4-(5-етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-2-фторфеніл)-М-(3-(1,1,1-трифтор-2- метилпропан-2-іл)ізоксазол-5-іллуацетаміду (28,35 мг, 0,060 ммоль, 36 95 вихід) у вигляді білої твердої речовини: "Н ЯМР (400 МГц, СОзОр) б 7,45-7,30 (м, 4Н), 7,25 (д, 9У-1,6 Гц, 1Н), 6,36 (с, 1Н), 4,12 (кв, У-6,8 Гц, 2Н), 3,82 (с, 2Н), 1,52 (с, 6Н), 1,46 (т, 9-6,8 Гц, ЗН); ЕР-РХМС т/: 468 (МАН).
Приклад 29: 2-(4-(4-Етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-2-фторфеніл)-М-(3-(5-метил-1,3,4- оксадіазол-2-іл)-5-«"«трифторметил)феніл)ацетамід
Н /-М (в) М ОМ їх се,
Стадія 1: Метил З-нітро-5-(трифторметил)бензоат мощі се,
До суміші З-нітро-5-«(трифторметил)бензойної кислоти (20 г, 85 ммоль) в Меон (200 мл) по краплях додавали Ног5Ох (12 мл, 225 ммоль) при 0 "С, потім суміш перемішували протягом 16 годин при 25 "С. Потім розчинник концентрували та доводили до рН-9 за допомогою розчину
Мансо»з. Розчинник концентрували з отриманням залишку, який екстрагували за допомогою
ОРСМ (200 мл х 2), сушили над Ма»5О», фільтрували та концентрували з отриманням метил 3- нітро-5-(трифторметил)бензоату (20 г, 76 ммоль, 90 95 вихід) у вигляді масла: "Н ЯМР (400 МГц,
СОзОр) б 8,99 (с, 1Н), 8,74 (с, 1Н), 8,62 (с, 1Н), 4,01 (с, ЗН); ЕР-РХМС т/з 250 (М-н1).
Стадія 2: 3-Нітро-5-(трифторметил)бензогідразид ун» р й
ОМ Се,
Суміш метил З-нітро-5-(трифторметил)бензоату (20 г, 80 ммоль) і гідразингідрату (5,56 мл, 96 ммоль) в Меон (100 мл) перемішували протягом 16 годин при 25 "С. Потім розчинник концентрували з отриманням З-нітро-5-(трифторметил)бензогідразиду (20 г, 72,2 ммоль, 90 95 вихід) у вигляді не зовсім білої твердої речовини: "Н ЯМР (400 МГц, СОзОбБ) 5 8,89 (с, 1Н), 8,65 (с, 1Н), 8,50 (с, 1Н); ЕР-РХМС т/ 250 (М.Н).
Стадія 3: 2-Метил-5-(З-нітро-5-(трифторметил)феніл)-1,3,4-оксадіазол я х о. М ом о "Се,
Суміш З-нітро-5-(трифторметил)бензогідразиду (20 г, 80 ммоль) в 1,1,1-триетоксієтані (156 г, 963 ммоль) нагрівали до температури кипіння зі зворотним холодильником і перемішували протягом 12 годин. Потім розчинник концентрували з отриманням 2-метил-5-(З-нітро-5- (трифторметил)феніл)-1,3,4-оксадіазолу (20 г, 65,9 ммоль, 82 95 вихід) у вигляді твердої чорної речовини: "Н ЯМР (400 МГц, СОзОр) б 9,04 (с, 1Н), 8,71 (с, 1Н), 8,66 (с, 1Н), 2,67 (с, 1Н); ЕР-
РХМС ті/ 274 (М.Н).
Стадія 4: 2-Метил-5-(З-нітро-5-(трифторметил)феніл)-1,3,4-оксадіазол у-я х
ОМ ни " "Се,
Суміш 2-метил-5-(З-нітро-5-«трифторметил)феніл)-1,3,4-оксадіазолу (20 г, 73,2 ммоль) і Ра/С (0,779 г, 7,32 ммоль) в Меон (25 мл) перемішували протягом 12 годин при 2,461 кг/сме в атмосфері Не при 25 "С. Потім суміш фільтрували та фільтрат концентрували з отриманням
Зо залишку, який кристалізували за допомогою Меон (15 мл) з отриманням 3-(5-метил-1,3,4- оксадіазол-2-іл)-5-«"трифторметил)аніліну (17 г, 66,4 ммоль, 91 9о вихід) у вигляді сірої твердої речовини: "Н ЯМР (400 МГц, СОзО0) б 7,46 (с, 1Н), 7,42 (с, 1Н), 7,07 (с, 1Н), 2,61 (с, ЗН); ЕР-
РХМС пті/; 244 (М.Н).
Стадія 5: 2-(4-(4-Етоксі-6-((4-метоксибензил)оксі)піридин-3-іл)-2-фторфеніл)-М-(3-(5-метил-
1,3,4-оксадіазол-2-іл)-5-(трифторметил)феніл)ацетамід -
М
РМВО | М о. 2 йо Р Е о
М СЕ,
До суміші 2-(4-(4-етоксі-6-((4-метоксибензил)оксі)піридин-3-іл)-2-фторфеніл) оцтової кислоти (300 мг, 0,729 ммоль), 3-(5-метил-1,3,4-оксадіазол-2-іл)-5-«трифторметил)аніліну (195 мг, 0,802 ммоль) і Еї8зМ (0,203 мл, 1,458 ммоль) у ОСМ (15 мл) додавали НАТИ (333 мг, 0,875 ммоль) при 25"С. Потім суміш перемішували протягом 2 годин, суміш концентрували з отриманням залишку, який екстрагували за допомогою ЮОСМ (30 мл х 2). Органічний екстракт промивали насиченим сольовим розчином (20 мл), сушили над Ма»5О»:, фільтрували та концентрували.
Неочищений продукт очищали за допомогою препаративної ТЕХ (ЮСМ:Меон-з0:1, Е-0,7) з отриманням 2-(4-(4-етоксі-6-((4-метоксибензил)оксі) піридин-3-іл)-2-фторфеніл)-М-(3-(5-метил- 1,3,4-оксадіазол-2-іл)-5-«(трифторметил) феніл)ацетаміду (60 мг, 0,094 ммоль, 13 95 вихід): "Н
ЯМР (400 МГц, МеО0О-а4) б 8,52 (шир. с, 1Н), 7,99 (шир. с, 1Н), 7,95 (шир. с, 1Н), 7,42-7,39 (м, 2Н), 7,30 (д, У-8,4 Гц, ЗН), 6,89 (д, У-8,6 Гц, ЗН), 6,52-6,50 (м, 1Н), 5,11 (шир. с, 2Н), 4,64-4,62 (м, 2Н), 4,31 (д, 9-7,1 Гц, 2Н), 2,63 (шир. с, ЗН), 1,38 (т, 9-71 Гц, ЗН); ЕР-РХМС т/: 637 (М.Н).
Стадія 6: 0 2-(4-(4-Етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-2-фторфеніл)-М-(3-(5-метил-1,3,4- оксадіазол-2-іл)-5-«"«трифторметил)феніл)ацетамід
Н /-М (в) М О.М
М СЕ
Н З
Суміш 2-(4-(4-етоксі-6-((4-метоксибензил)оксі)піридин-3-іл)-2-фторфеніл)-М-(3-(5-метил- 1,3,4-оксадіазол-2-іл)-5-(трифторметил)феніл)ацетаміду (60 мг, 0,094 ммоль) і Ра/С (10,03 мг, 0,094 ммоль) в МеонН (15 мл) перемішували протягом 0,5 години в атмосфері Нео при 25 76.
Потім суміш фільтрували та фільтрат концентрували з отриманням залишку, який очищали за допомогою препаративної ВЕРХ з отриманням 2-(4-(4-етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-З-іл)-2- фторфеніл)-М-(3-(5-метил-1,3,4-оксадіазол-2-іл)-5-«трифторметил)феніл)ацетаміду (41,53 мг, 0,079 ммоль, 84 95 вихід): "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-а6) 611,40-11,29 (м, 1Н), 10,86 (с, 1Н), 8,50 (с, 1Н), 8,21 (с, 1Н), 7,86 (с, 1Н), 7,40-7,29 (м, 2Н), 7,23 (д, 9-2,6 Гц, 2Н), 5,78 (с, 1Н), 4,02 (кв, у7,1 Гц, 2Н), 3,79 (с, 2Н), 2,58 (с, ЗН), 1,26 (т, 9-6,9 Гц, ЗН); ЕР-РХМС т/ 517 (М--Н).
Приклад 30: 2-(4-(4-Етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-2-фторфеніл)-М-(5-(1,1,1-трифтор- 2-метилпропан-2-іл)ізоксазол-3-іллуацетамід
Н
Ге) М СР, (в) (в) М Є
Н
Стадія 1: 5,5,5- Трифтор-4,4-диметил-З-оксопентаннітрил
СМ
(о) г,
До суміші МесМ (13,9 мл, 264 ммоль) в ТНЕ (500 мл), охолодженої до -78 "С, додавали н-
Вис (106 мл, 264 ммоль). Суміш перемішували при -30 "С протягом 0,5 години. Потім до суміші по краплях додавали метил 3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропаноат (30 г, 176 ммоль). Суміш перемішували при 25 "С протягом 10 годин. Суміш гасили водним розчином МНАСІ (50 мл), екстрагували за допомогою ЕА (300 мл х 3). Органічний шар сушили над Ма»5О»х, фільтрували та оконцентрували з отриманням неочищеного продукту 5,5,5-трифтор-4,4-диметил-3- оксопентаннітрилу (22 г, 122,9 ммоль, 70 95 вихід) у вигляді жовтого масла: "Н ЯМР (400 МГЦ,
СОсІ») б 3,75 (с, 2Н), 1,41 (с, 6Н).
Стадія 2: 5-(1,1,1-Трифтор-2-метилпропан-2-іл)ізоксазол-3-амін
СЕ, до нм М
До суміші гідроксиламін гідрохлориду (23,2 г, 336 ммоль) у воді (300 мл), охолодженої до 0 "С, додавали Мансо»з (30 г, 351 ммоль) і доводиди до рН-7,5. Потім до суміші додавали розчин 5,5,5-трифтор-4,4-диметил-З3-оксопентаннітрилу (30 г, 167,4 ммоль) в Меон (40 мл).
Суміш перемішували при 65 "С протягом 15 годин. Після охолоджування суміш підкисляли концентрованим розчином НСІ до рівня рНА-1 і потім кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 2 годин. Після охолоджування до кімнатної температури, суміш нейтралізували за допомогою 4 М розчину Маон до рівня рН-8. Суміш екстрагували за допомогою ЕА (300 мл х 2). Органічний шар сушили над Маг50», фільтрували та концентрували. Неочищену речовину очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (РЕ/ЕА-8:1--3:1). Всі фракції, що містять продукт, як було виявлено за допомогою ТСХ (РЕ/ЕА-2:1, Кі-0,6), об'єднували та концентрували з отриманням 5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-іл)ізоксазол-З-аміну (19,5 г, 100,5 ммоль, 60 95 вихід) у вигляді червоної твердої речовини: "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 5,79 (с, 1Н), 3,96 (с, 2Н), 1,53 (с, 6Н); ЕР-РХМС п/7: 195 (Ма-Н).
Стадія 3: 0 2-(4-(4-Етоксі-6-((4-метоксибензил)оксі)піридин-3-іл)-2-фторфеніл)-М-(5-(1,1,1- трифтор-2-метилпропан-2-іл)ізоксазол-3-іл)яацетамід
РМВО М СЕ, о т м Би
Н
До суміші 2-(4-(4-етоксі-6-((4-метоксибензил)оксі)піридин-3-іл)-2-фторфеніл) оцтової кислоти (55,1 г, 134 ммоль) і 5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-іл) ізоксазол-3-аміну (26 г, 134 ммоль) в піридині (500 мл) по краплях додавали ТзРе (137,5 мл, 134 ммоль) і перемішували при 25 С протягом 1 години. Після того, як аналіз ТСХ показав повну витрату вихідної речовини, суміш
Зо виливали в холодну воду при перемішуванні (1 л). Суміш перемішували протягом 0,5 години і потім давали відстоятися протягом 10 годин. Тверду речовину фільтрували, промивали за допомогою НгО (200 мл х 3) і ТВМЕ (200 мл х 2) і сушили у вакуумі з отриманням 2-(4-(4-етоксі- 6-(4-метоксибензил)оксі)зпіридин-3-іл)-2-фторфеніл)-М-(5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2- іл)ізоксазол-З-іллуацетаміду (65 г, 100 ммоль, 74 95 вихід) у вигляді не зовсім білої твердої речовини: "Н ЯМР (400 МГц, СОзОбр) б 7,94 (с, 1Н), 7,40-7,32 (м, ЗН), 7,26 (д, 9-9,6 Гц, 2Н), 6,90 (д, У-8,8 Гц, ЗН), 6,43 (с, 1Н), 5,26 (с, 2Н), 4,11 (кв, У-7,2 Гц, 2Н), 3,81 (с, 2Н), 3,78 (с, ЗН), 1,56 (с, 6Н), 1,35 (т, 9-7,2 Гц, ЗН); ЕР-РХМС ті/г: 588 (М.Н).
Стадія 4: 2-(4-(4-Етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-2-фторфеніл)-М-(5-(1,1,1-трифтор-2- метилпропан-2-іл)ізоксазол-3-іл)луацетамід
Ге) М Се, уст (Ф) ) М м
Г й
До суспензії 2-(4-(4-етоксі-6-((4-метоксибензил)оксі)піридин-3-іл)-2-фторфеніл)-М-(5-(1,1,1-
трифтор-2-метилпропан-2-іл)ізоксазол-3-іл)ацетаміду (100 г, 170 ммоль) в ОСМ (1 л) по краплях додавали ТЕА (80 мл, 1077 ммоль). Суміш перемішували при 25 "С протягом 2 годин. Суміш потім концентрували. До залишку додавали НгО (500 мл) по краплях і потім нейтралізували насиченим розчином Маг2СбОз до досягнення рівня рН-7,5. Осад фільтрували, промивали за допомогою НгО (350 мл х 3) і сушили у вакуумі. До твердої речовини додавали РЕ/ЕА (371, об/об, 300 мл) і перемішували протягом 0,5 години. Тверду речовину фільтрували та промивали за допомогою РЕ/ЕА (3:1, об/об, 100 мл х 2). Тверду речовину повторно розчиняли в суміші
ОСМ/Меон (20:1, об/об, 1,5 л) і потім концентрували у вакуумі до мінімальної кількості розчинника (приблизно 150 мл). Тверду речовину фільтрували, промивали за допомогою
СНЗІСМ (50 мл х 2) і сушили у вакуумі. Тверду речовину, що залишилася, додавали до ЕН (2,5 л) і нагрівали до 80 "С. Потім тверду речовину повністю розчиняли, суміш концентрували у вакуумі з отриманням 2-(4-(4-етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-2-фторфеніл)-М-(5-(1,1,1- трифтор-2-метилпропан-2-іл)ізоксазол-3-іл)уацетаміду (61,4 г, 131 ммоль, 77 95 вихід) у вигляді білої твердої речовини: "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) б 7,40-7,30 (м, 2Н), 7,25-7,18 (м, 2Н), 6,88 (с, 1Н), 5,98 (с, 1Н), 4,11 (кв, У-7,2 Гц, 2Н), 3,81 (с, 2Н), 1,56 (с, 6Н), 1,37 (т, 9-7,2 Гц, ЗН); ЕР--РХМС т/2: 468 (М.Н).
Приклад 31: 2-(4-(4-Етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-2-фторфеніл)-ІМ-(6-(1-гідроксі-2- метилпропан-2-іл)-5-(трифторметил)піридин-3-іл)ацетамід
Н
(в) М сі 2 | он 7 М се,
Стадія 1: 5-Нітро-3--трифторметил)піридин-2-ол
М он
І
-дй-
ОМ СЕ,
До охолодженого льодом розчину 3-(трифторметил)піридин-2-олу (10 г, 61,3 ммоль) в Не5О4 (50 мл, 938 ммоль), додавали по краплях азотну кислоту (3,01 мл, 67,4 ммоль). Через 30 хвилин крижану баню видаляли та реакційну суміш перемішували при 25 "С протягом 72 годин.
Реакційну суміш поміщали в лід. Отриманий осад збирали за допомогою фільтрації, промивали додатковою порцією води та сушили на повітрі з отриманням першої партії продукту. Іншу партію продукту отримували після упарювання маткового розчину до об'єму менш ніж 100 мл, охолоджування на крижаній бані і додавання Маон до рівня рН 8. Суміш екстрагували за допомогою ЕА (100 мл). Органічний шар сушили та концентрували з отриманням продукту, який
Зо об'єднували з першою партією з отриманням 5-нітро-3-(трифторметил)піридин-2-олу (9 г, 39,9 ммоль, 65 95 вихід) у вигляді твердої жовтої речовини: "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) б 8,84 (д, у2,68 Гц, 1Н), 8,56 (д, У-2,8 Гц, 1Н); ЕР-РХМС т/: 209,0 (М.Н).
Стадія 2: 2-Хлор-5-нітро-3-«(трифторметил)піридин
М (о
І
-
О.М се,
До розчину 5-нітро-3-«(трифторметил)піридин-2-олу (9 г, 43,2 ммоль) в БОСІг (30 мл, 411 ммоль) додавали каталітичну кількість ОМЕ (0,033 мл, 0,432 ммоль). Суміш перемішували при 80 С протягом ночі. Після того, як аналіз РХМС показав, що вихідна речовина повністю витрачена, розчинник видаляли у вакуумі. Залишок розчиняли в Н2О та екстрагували за допомогою ЕА. Органічний шар промивали водним розчином Мансоз і насиченим сольовим розчином. Органічний шар сушили над Ма»5О: та фільтрували. Фільтрат концентрували з отриманням неочищеного продукту, який очищали за допомогою колонкової хроматографії (РЕ/ЕА-10/1) з отриманням 2-хлор-5-нітро-3-«-«трифторметил)піридину (8,5 г, 34,7 ммоль, 80 95 вихід) у вигляді жовтого масла: "Н ЯМР (400 МГц, СОзОр) 59,43 (д, 9У-2,8 Гц, 1Н), 8,92 (д, 9-24
Гу, 18); ЕР-РХМС т/7: 225,2 (М.Н).
Стадія 3: трет-Бутил 2-ціано-2-(5-нітро-3-«-«трифторметил)піридин-2-іл) ацетат
(в) О-Ви
М
ОМ 4 Се,
До розчину 2-хлор-5-нітро-3-(трифторметил)піридину (5 г, 22,07 ммоль) і К»СОз (6,10 г, 441 ммоль) в ТНЕ (150 мл) додавали трет-бутил 2-ціаноацетат (3,74 г, 26,5 ммоль). Отриману суміш перемішували при 70 "С протягом ночі в атмосфері М». Після того, як аналіз ТСХ (РЕ/ЕА-10/1) показував витрату вихідної речовини, розчинник видаляли у вакуумі. Залишок розчиняли в ЕА (100 мл) і промивали за допомогою Н2гО (50 мл) і насиченим сольовим розчином (50 мл).
Органічний шар сушили над Маг505, фільтрували та концентрували з отриманням трет-бутил 2- ціано-2-(5-нітро-3-«(трифторметил)піридин-2-іл)яуацетату у вигляді твердої речовини (7 г, 21,13 ммоль, 96 95 вихід): "Н ЯМР (400 МГц, СОзОБр) б 9,08 (с, 1Н), 8,59 (шир. с, 1Н), 4,63 (шир. с, 1Н), 1,55 (с, 9Н); ЕР-РХМС т/2: 332,1 (М--Н).
Стадія 4: 2-(5-Нітро-3-«-трифторметил)піридин-2-іл)іацетонітрил
М
О.М -4 Се.
До розчину трет-бутил 2-ціано-2-(5-нітро-3-«(трифторметил)піридин-2-іл) ацетату (7 г, 21,13 ммоль) в Меон (100 мл) додавали водний розчин НСІ (40 мл, 1316 ммоль). Отриману суміш перемішували при 100 "С протягом ночі. Після того, як аналіз ТСХ (РЕ/ЕА-10/1) показував витрату вихідної речовини, розчинник видаляли у вакуумі. Залишок розчиняли в НгО (50 мл) та екстрагували за допомогою ЕА (100 мл). Органічний шар промивали водним розчином Мансоз і насиченим сольовим розчином і потім сушили над Маг5О4. Після фільтрації фільтрат концентрували з отриманням неочищеного продукту, який очищали за допомогою колонкової хроматографії (РЕ/ЕА-10/), З отриманням 2-(5-нітро-3--трифторметил)піридин-2- іл)яацетонітрилу (4,3 г, 17,77 ммоль, 84 95 вихід) у вигляді коричневої твердої речовини: "Н ЯМР (400 МГц, СОзО0) б 9,59 (с, 1Н), 8,88 (д, 9-24 Гц, 1Н), 4,86 (с, 2Н); ЕР-РХМС т/: 232,1 (М--Н).
Стадія 5: 2-Метил-2-(5-нітро-3-«-«трифторметил)піридин-2-іл)пропаннітрил ло
М вх
ОМ -4 Се,
До розчину 2-(5-нітро-3-(трифторметил)піридин-2-іл)ацетонітрилу (1 г, 4,33 ммоль) і С520Оз3 (4,23 г, 12,98 ммоль) в МесМм (30 мл) додавали йодметан (3,07 г, 21,63 ммоль). Отриману суміш перемішували при 40 "С протягом ночі в автоклаві. Після того, як аналіз РХМС показав, що вихідна речовина повністю витрачена, розчинник видаляли у вакуумі. Залишок розчиняли в ЕА (100 мл) і промивали за допомогою Н2гО (50 мл) і насиченим сольовим розчином (50 мл).
Зо Органічний шар сушили над Маг5О.:, фільтрували та концентрували. Неочищений продукт очищали за допомогою колонкової хроматографії (РЕ/ЕА-10/1) з отриманням 2-метил-2-(5- нітро-3-«-трифторметил)піридин-2-іл)упропаннітрилу (0,7 г, 2,70 ммоль, 62 95 вихід) у вигляді жовтого масла: "Н ЯМР (400 МГц, СОзОБ) б 9,56 (с, 1Н), 8,93 (д, 9-2,8 Гц, 1Н), 1,90 (с, 6Н); ЕР-
РХМС т/: 260,1 (М.Н).
Стадія 6: 2-Метил-2-(5-нітро-3-«трифторметил)піридин-2-іл)упропаналь (е) се й
ОМ й се,
До розчину 2-метил-2-(5-нітро-3-«трифторметил)піридин-2-іл)упропаннітрилу (700 мг, 2,70 ммоль) в ОСМ (30 мл) додавали РІВАГС-Н (5,40 мл, 5,40 ммоль) при -50 "С. Отриману суміш перемішували при -50 "С протягом 1 години та повільно нагрівали до кімнатної температури. Після того, як аналіз РХМС показав, що вихідна речовина повністю витрачена, суміш гасили насиченим розчином МНА:СІ. Суміш розчиняли у воді та екстрагували за допомогою ЕА. Органічний шар сушили та концентрували з отриманням неочищеного продукту, який очищали за допомогою колонкової хроматографії, з отриманням 2-метил-2-(5-нітро-3- (трифторметил)піридин-2-ілупропаналю (200 мг, 0,763 ммоль, 28 95 вихід) у вигляді жовтого масла: "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) б 9,67 (с, 1Н), 9,54 (с, 1Н), 8,89 (с, 1Н), 1,56 (с, 6Н); ЕР--ХМС т/2: 263,1 (М.Н).
Стадія 7: 2-(5-Аміно-3-«трифторметил)піридин-2-іл)-2-метилпропан-1-ол
ЗХ
Н.М й СЕ,
Розчин 2-метил-2-(5-нітро-3-«-«трифторметил)піридин-2-іл)упропаналю (100 мг, 0,381 ммоль) і нікель Ренея (22,39 мг, 0,381 ммоль) в Меон (30 мл) перемішували при 25 "С в атмосфері Н2 протягом ночі. Після того, як аналіз ТЕХ (РЕ/ЕА-5/1) показував витрату вихідної речовини, суміш фільтрували. Фільтрат концентрували з отриманням /2-(5-аміно-3-«трифтор метил)піридин-2-іл)-2-метилпропан-1-олу (60 мг, 0,256 ммоль, 67 95 вихід): "Н ЯМР (400 МГц,
СОзОр) б 8,08 (шир. с, 1Н), 7,36 (д, 9-2,8 Гц, 1Н), 1,31 (с, 6Н); ЕР-РХМС т/: 235,1 (М.Н).
Стадія 8: 2-(4-(4-Етоксі-6-((4-метоксибензил)оксі)піридин-3-іл)-2-фторфеніл)-М-(6-(1-гідроксі- 2-метилпропан-2-іл)-5-(трифторметил)піридин-3-іл)ацетамід
РМВО М
ТЗ М сх Се,
Розчин 2-(4-(4-етоксі-6-((4-метоксибензил)оксі)піридин-3-іл)-2-фторфеніл) оцтової кислоти (50 мг, 0,122 ммоль), 2-(5-аміно-3-«трифторметил)піридин-2-іл)-2-метилпропан-1-олу (28,5 мг, 0,122 ммоль), НАТИ (92 мг, 0,243 ммоль) і СОІЕА (0,064 мл, 0,365 ммоль) у ОСМ (10 мл) перемішували при 25 "С. Після того, як аналіз РХМС показав, що вихідна речовина повністю витрачена, суміш промивали за допомогою НгО. Органічний шар промивали насиченим сольовим розчином і сушили над Ма»5Ох і фільтрували. Фільтрат концентрували з отриманням неочищеного продукту, який очищали за допомогою препаративної ТЕХ (ЮСМ/МеоН-20/1), з отриманням 2-(4-(4-етоксі-6-((4-метоксибензил)оксі)піридин-3-іл)-2-фторфеніл)-М-(6-(1-гідроксі- 2-метилпропан-2-іл)-5-(трифторметил)піридин-3-іл)ацетаміду (20 мг, 0,032 ммоль, 26 95 вихід):
ІН ЯМР (400 МГц, СОзОб) 5 8,95 (шир. с, 1Н), 8,50 (с, 1Н), 7,99 (с, 1Н), 7,43-7,39 (м, ЗН), 7,30- 7,24 (м, 2Н), 6,95-6,91 (м, 2Н), 6,48 (с, 1Н), 5,30 (с, 2Н), 4,16-4,11 (м, 2Н), 3,87-3,79 (м, 6Н), 1,40- 1,38 (м, 9Н); ЕР-РХМС ттп/7: 628,3 (М--Н).
Стадія 9: 2-(4-(4-Етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-2-фторфеніл)-М-(6-(1-гідроксі-2-
Зо метилпропан-2-іл)-5-(трифторметил)піридин-3-іл)ацетамід
Нн в) М
ТЗ М" се,
Н
Розчин 2-(4-(4-етоксі-6-((4-метоксибензил)оксі)піридин-3-іл)-2-фторфеніл)-М-(6-(1-гідроксі-2- метилпропан-2-іл)-5-(трифторметил)піридин-3-іл)ацетаміду (20 мг, 0,032 ммоль) в ТРА в ОСМ (5 мл, 3,72 ммоль) перемішували при 25 "С. Після того, як аналіз РХМС показав, що вихідна речовина повністю витрачена, розчинник видаляли у вакуумі з отриманням неочищеного продукту, який очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (у нейтральних умовах), з отриманням 2-(4-(4-етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-2-фторфеніл)-М-(6-(1-гідроксі-2- метилпропан -2-іл)-5-«трифторметил)піридин-3-іл)ацетаміду (8,8 мг, 0,017 ммоль, 54 95 вихід) у вигляді білої твердої речовини: "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) б 8,91 (с, 1Н), 8,46 (д, 9-2,0 Гц, 1Н), 7,40-7,35 (м, 2Н), 7,24-7,21 (м, 2Н), 5,98 (с, 1Н), 4,13-4,08 (м, 2Н), 3,82 (с, 4Н), 1,37 (т, 957,0 Гу, 9Н); ЕР-РХМС Ітп/2: 508,2 (М--Н).
Приклад 32: 2-(4-(4-Етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-3-фторфеніл)-М-(4-(З-гідроксі-2,2- диметилпропіл)-3-(трифторметил)феніл)ацетамід
Нн (в) М
Е
З М Се,
Стадія 1: 4-Етоксипіридин 1-оксид щ с
М
0-
До суміші 1-оксиду 4-нітропіридину (28 г, 200 ммоль) в ТНЕ (50 мл) додавали етанолят натрію (40,8 г, 600 ммоль). Суміш перемішували при 25"С протягом 16 годин. Залишок реакційної суміші потім концентрували та неочищену речовину очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (ОСМ/МеоН-25:1). Всі фракції, що містять продукт, як було виявлено за допомогою ТСХ (ЮСМ/Меон-25:1, Ке-0,6), об'єднували та концентрували з отриманням 1-оксиду 4-етоксипіридину (20 г, 101 ммоль, 50 95 вихід) у вигляді темно-червоної твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, Меон-а») 5 8,20 (д, 9У-7,6 Гц, 2Н), 7,12 (д, 9-7,6 Гц, 2Н), 4,18 (кв, У9-7,2 Гу, 2Н), 1,42 (т, У-6,68 Гц, ЗН); ЕР-РХМС Ітп/2: 140,0 (М.Н).
Стадія 2: 4-Етоксипіридин-2-ол щ
Ше щі
М он
Суміш 1-оксиду 4-етоксипіридину (20 г, 144 ммоль) в АсгО (200 мл, 7,836 міль) нагрівали до температури кипіння зі зворотним холодильником протягом 4 годин. Потім розчинник видаляли у вакуумі та залишок розчиняли в Меон (50 мл) і воді (50 мл) і перемішували при 25"7С протягом 16 годин. Суміш потім концентрували та неочищену речовину очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (ЮОСМ/МеОН-10:1). Всі фракції, що містять продукт, як було виявлено за допомогою ТСХ (ЮСМ/МеОН-10:1, В0,6), об'єднували та концентрували з отриманням 4-етоксипіридин-2-олу (17 г, 104 ммоль, 72 95 вихід) у вигляді темно-жовтої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, Меон-а») б 8,20 (д, 9У-7,6 Гц, 2Н), 7,12 (д, 9-7,6 Гц, 2Н), 4,18 (кв,
У7,2 Гц, 2Н), 1,42 (т, У-6,6 Гц, ЗН); ЕР-РХМС Ітп/7: 140,0 (М.Н).
Стадія 3: 4-Етоксі-5-йодпіридин-2-ол я су ще но М
До суміші 4-етоксипіридин-2-олу (17 г, 122 ммоль) в ОМЕ (125 мл) додавали МІЗ (27,5 г, 122 ммоль). Суміш перемішували при 80 "С протягом 16 годин. Суміш концентрували та очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (МесСМ/Нго як елюенти, кислотні умови) з отриманням 4-етоксі-
Б-йодпіридин-2-олу (4,2 г, 13,47 ммоль, 11 95 вихід) у вигляді твердої жовтої речовини. ТОХ (оСм/меон-10:1, В-0,6): "Н ЯМР (400 МГц, Меон-авз) б 7,70 (с, 1Н), 5,91 (с, 1Н), 4,10 (кв, У-7,2
Зо Гу, 2Н), 1,44 (т, У-6,68 Гц, ЗН); ЕР-РХМС Іт/7: 265,9 (М.Н).
Стадія 4: 2-(Бензилоксі)-4-етоксі-5-йодпіридин
Ю су
Во
До суміші 4-етоксі-5--йодпіридин-2-олу (3,7 г, 13,96 ммоль) в ТНЕ (10 мл) додавали (бромметил)бензол (2,87 г, 16,75 ммоль) і карбонат срібла (7,70 г, 27,9 ммоль). Суміш перемішували при 70 "С протягом 16 годин. Залишок реакційної суміші потім фільтрували та фільтрат концентрували. Суміш розбавляли водою (30 мл) та екстрагували за допомогою ОСМ (30 мл х 2). Об'єднаний органічний екстракт промивали насиченим сольовим розчином, сушили над М950О05, фільтрували та концентрували. Неочищену речовину очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (РЕ/ЕА-5:1). Всі фракції, що містять продукт, як було виявлено за допомогою ТСХ (РЕ/ЕА-5:1, Ке0,6), об'єднували та концентрували з отриманням 2-(бензилоксі)-4-етоксі-5-йодпіридину (4,2 г, 10,64 ммоль, 76 95 вихід) у вигляді світло-жовтого масла. "Н ЯМР (400 МГц, Меон-аз) б 8,25 (с, 1Н), 7,47-7,41 (м, 2Н), 7,40-7,30 (м, ЗН), 6,41 (с, 1Н), 5,32 (с, 2Н), 4,16 (кв, У-7,2 Гц, 2Н), 1,47 (т, У9-7,2 Гц, ЗН); ЕР-РХМС т/2 356,0 (М.Н).
Стадія 5: Метил 2-(4-бром-3-фторфеніл)ацетату
Е
(в) о7
До суміші 2-(4-бром-3-фторфеніл)уоцтової кислоти (5 г, 21,46 ммоль) в Меон (50 мл) додавали 5ОСІ» (1,879 мл, 25,7 ммоль) і ОМЕ (0,166 мл, 2,146 ммоль). Потім суміш перемішували при 80"С протягом 16 годин. Суміш концентрували та екстрагували за допомогою ЕА (100 мл х 2) і промивали за допомогою МанНсСОз (100 мл) з отриманням органічного шару. Об'єднаний органічний екстракт промивали насиченим сольовим розчином, сушили над Ма»5О:4, фільтрували та концентрували з отриманням метил 2-(4-бром-3- фторфеніл)ацетату (5 г, 17,20 ммоль, 80 95 вихід) у вигляді коричневого масла: "Н ЯМР (400
МГу, Меон-а») 5 7,53 (т, 9-7,6 Гц, 1Н), 7,15 (пд, 9-16, 9,6 Гц, 1Н), 7,04-6,99 (м, 1Н), 3,67 (с, ЗН), 3,65 (с, 2Н); ЕР-РХМС т/2 249,0 (М.-Н-г).
Стадія 6: Метил 2-(3-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл) феніл)ацетату о7
До суміші метил 2-(4-бром-3-фторфеніл)ацетату (5 г, 20,24 ммоль) в 1,4-діоксані (10 мл) додавали 4,4,44,5,5,5,5'-октаметил-2,2'-6і(1,3,2-діоксаборолан) (5,65 г, 22,26 ммоль), КОАдс (3,97 г, 40,5 ммоль) і Расі»х(аррі) (1,481 г, 2,024 ммоль). Отриману суспензію перемішували при 110 С протягом 16 годин в атмосфері азоту. Суміш потім фільтрували та концентрували.
Зо Неочищену речовину очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (РЕ/ЕА:5:1). Всі фракції, що містять продукт, як було виявлено за допомогою ТСХ (РЕ/ЕА-5:1,
ВеО0,6), об'єднували та концентрували з отриманням метил 2-(3-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил- 1,3,2-діоксаборолан-2-іл)феніл)ацетату (6 г, 16,32 ммоль, 81 95 вихід) у вигляді жовтого масла:
ІН ЯМР (400 МГц, Меон-а») б 7,66-7,58 (м, 1Н), 7,07 (д, 9-7,6 Гц, 1Н), 6,98 (д, 9У-10,4 Гц, 1Н), 3,67 (с, 5Н), 1,33 (с, 12Н); ЕР-РХМС т/з 295,1 (М--Н).
Стадія 7: 2-(3-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)феніл) оцтова кислота он
До суміші метил 2-(3-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл) феніл)ацетату (5 г, 17 ммоль) в ТНЕ (30 мл) і воду (30 мл) додавали ГІОНеНгО (3,57 г, 85 ммоль). Суміш перемішували при 25 "С протягом 16 годин. Потім залишок реакційної суміші концентрували, розбавляли за допомогою ЕА (200 мл) і додавали водний розчин НСЇ. Органічну фазу промивали насиченим сольовим розчином, сушили над Ма5О»5, фільтрували та концентрували.
Неочищену речовину очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (РЕ/ЕА-2:1). Всі фракції, що містять продукт, як було виявлено за допомогою ТСХ (РЕ/ЕА-21,
ВеО0,6), об'єднували та концентрували з отриманням 2-(3-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл)уфеніл)оцтової кислоти (5 г, 14,28 ммоль, 84 95 вихід) у вигляді світло- жовтого масла: "Н ЯМР (400 МГц, СОзОБ) б 7,66 (т, У-6,8 Гц, 1Н), 7,12 (д, 9-7,6 Гц, 1Н), 7,03 (д, 9-10,0 Гу, 1Н), 3,66 (с, 2Н), 1,37 (с, 12Н); ЕР-РХМС т/2 281,1 (М--Н).
Стадія 8: Етил 2,2-диметил-3-(2-(трифторметил) фенілу) пропаноат (в)
СЕ.
До суміші діізопропіламіну (8,00 мл, 57,1 ммоль) в ТНЕ (300 мл), охолодженої до 0 "с, додавали по краплях н-Виї їі (24,60 мл, 61,5 ммоль). Суміш перемішували при 0 "С протягом 1 години. Потім суміш охолоджували до -30 "С і додавали розчин етилізобутирату (6,12 г, 52,7 ммоль) в ТНЕ (2 мл). Суміш перемішували при -30 "С протягом 1 години. До суміші додавали розчин 1-(бромметил)-2-(трифторметил)бензолу (10,5 г, 43,9 ммоль) в ТНЕ (5 мл) при -30 "С.
Суміш перемішували при -30 "С протягом З годин і потім перемішували при 25 "С протягом 12 годин. Суміш гасили водним розчином МНАСІ та екстрагували за допомогою ЕА. Органічний шар промивали насиченим сольовим розчином, сушили над Ма5О5, фільтрували та концентрували.
Неочищену речовину очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (РЕ/ЕА-200:1). Всі фракції, що містять продукт, як було виявлено за допомогою ТСХ (РЕ/ЕА-10:11, Не0,6), об'єднували та концентрували з отриманням етил 2,2-диметил-3-(2- (трифторметил)феніл)пропаноату (10 г, 35,3 ммоль, 80 95 вихід) у вигляді твердої світло-жовтої речовини: "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») 6: 7,62 (д, У-8,0 Гц, 1Н), 7,41 (т, 9У-7,6 Гц, 1Н), 7,29 (т, 9У-7,6
Гу, 1Н), 7,22 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 4,17 (кв, 9-7,2 Гу, 2Н), 3,14 (с, ЗН), 1,25 (т, 9-7,2 Гц, ЗН), 1,18 (с, 6Н); ЕР-РХМС п/з 275 (М.-Н).
Зо Стадія 9: Етил 2,2-диметил-3-(4-нітро-2-«-(трифторметил)феніл)пропаноат (в)
ОМ СЕ,
До розчину етил 2,2-диметил-3-(2-«трифторметил)феніл)пропаноату (10 г, 36,5 ммоль) в
На50» (5 мл, 94 ммоль), охолодженому до 0 "С, порціями додавали калійнітропероксокислоту (4,05 г, 40,1 ммоль). Суміш перемішували при 0 "С протягом 30 хвилин. Суміш виливали у воду з льодом і потім екстрагували за допомогою ЮОСМ (100 мл х 2). Органічний шар промивали насиченим сольовим розчином, сушили над Маг5О:, фільтрували та концентрували з отриманням етил 2,2-диметил-3-(4-нітро-2--трифторметил)феніл)пропаноату (8,5 г, 24,54 ммоль, 67 95 вихід) у вигляді твердої жовтої речовини: "Н ЯМР (400 МГц, СОСІв) 6: 8,59 (д, У-2,4
Гц, 1Н), 8,47 (пд, 9-24, 8,68 Гц, 1Н), 7,82 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 5,97-5,83 (м, 2Н); ЕР-РХМС т/: 320 (М--Н).
Стадія 10: Етил 3-(4-аміно-2-«(трифторметил)феніл)-2,2-диметилпропаноат
(в)
Н.М Се,
Реакційну суміш етил 2,2-диметил-3-(4-нітро-2--трифторметил)феніл) пропаноату (8,5 г, 26,6 ммоль) і Ра/С (0,283 г, 2,66 ммоль) в Меон (50 мл) гідрували з використанням апарату Н-куб (параметри: 50 С, 3,515 кг/сме, 24 години). Суміш фільтрували та фільтрат концентрували.
Неочищену речовину очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (РЕ/ЕА-10:1). Всі фракції, що містять продукт, як було виявлено за допомогою ТСХ (РЕ/ЕА-5:1,
Ве0,4), об'єднували та концентрували з отриманням етил 3-(4-аміно-2-«(трифторметил)феніл)- 2,2-диметилпропаноату (7 г, 22,42 ммоль, 84 95 вихід) у вигляді не зовсім білої твердої речовини: "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 6,98 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 6,91 (д, 9У-2,4 Гц, 1Н), 6,71 (пд, 10. у-2,4, 8,4 Гу, 1Н), 4,15 (кв, У-6,8 Гу, 2Н), 3,00 (с, 2Н), 1,25 (т, 9У-7,2 Гц, ЗН), 1,14 (с, 6Н); ЕР-
РХМС т/: 290 (Мае-Н).
Стадія 11: 3-(4-Аміно-2-«-«трифторметил)феніл)-2,2-диметилпропан-1-ол лади нм се,
До суміші етил 3-(4-аміно-2-«трифторметил)феніл)-2,2-диметилпропаноату (2 г, 6,91 ммоль) у ТНЕ (200 мл) порціями додавали ГАН (0,525 г, 13,83 ммоль). Суміш перемішували при 257 протягом 10 годин. Суміш гасили 15 95 водним розчином Маон (10 мл). Суміш сушили над
Маг5О», фільтрували та фільтрат концентрували. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (РЕ/ЕА-8:1). Всі фракції, що містять продукт, як було виявлено за допомогою ТСХ (РЕ/ЕА-2:1, Ре-0,35), об'єднували та концентрували з отриманням 3-(4-аміно-2- (трифторметил)феніл)-2,2-диметилпропан-1-олу (1,1 г, 4,45 ммоль, 64 95 вихід) у вигляді світло- жовтого масла: "Н ЯМР (400 МГц, СОзСі) 0: 7,17 (д, 9-84 Гц, 1Н), 6,98 (д, У-2,4 Гц, 1Н), 6,84 (пд, 9-24, 8,0 Гц, 1Н), 3,31 (с, 2Н), 2,67 (д, 9У-1,2 Гц, 2Н), 0,84 (с, 6Н); ЕР-РХМС п/: 248 (М.-Н).
Стадія 12: 4-(3-(трет-Бутилдиметилсиліл)оксі)-2,2-диметилпропіл)-3-«трифторметил)анілін не СЕ,
До суміші 3-(4-аміно-2-«(трифторметил)феніл)-2,2-диметилпропан-і1-олу (300 мг, 1,213 ммоль) у ОСМ (150 мл) додавали імідазол (124 мг, 1,820 ммоль) і ТВЗСІ (219 мг, 1,456 ммоль).
Потім суміш перемішували при 25"С протягом 5 годин. Суміш фільтрували та фільтрат концентрували. Неочищену речовину очищали за допомогою препаративної ТСХ (РЕ/ЕА-2:1,
Ае0,5) З отриманням 4-(3-(трет-бутилдиметилсиліл)оксі)-2,2-диметилпропіл)-3-
Зо (трифторметил)аніліну (350 мг, 0,930 ммоль, 77 9о вихід) у вигляді твердої ясно-жовтої речовини: "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») 6: 7,14 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 6,86 (д, У-2,8 Гц, 1Н), 6,70 (пд, у-2,8, 8,4 Гц, 1Н), 3,20 (с, 2Н), 2,62 (д, 9-1,2 Гц, 2Н), 0,87 (с, 9Н), 0,73 (с, 6Н), 0,00 (с, 6Н); ЕР-
РХМС т/; 362 (МН).
Стадія 13: М-(4-(3-(трет-Бутилдиметилсиліл)оксі)-2,2-диметилпропіл)-3- (трифторметил)феніл)-2-(3-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл) феніл)ацетамід
З хі -В
М СЕ
Н З
До розчину 2-(3-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)уфеніл) оцтової кислоти (5 г, 17,85 ммоль) в ОСМ (100 мл) додавали 4-(3-(трет-бутилдиметилсиліл)оксі)-2,2- диметилпропіл)-3-«(трифторметил)анілін (7,10 г, 19,64 ммоль), ОІЕА (6,24 мл, 35,7 ммоль) і
НАТИ (8,14 г, 21,42 ммоль). Розчин перемішували при 25 "С протягом 16 годин. Потім реакційну суміш концентрували з отриманням неочищеного продукту, який очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (РЕ/ЕА-8:1). Всі фракції, що містять продукт, як було виявлено за допомогою ТСХ (РЕ/ЕА-8:1, Ке0,6), об'єднували та концентрували з отриманням
М-(4-(3-(трет-бутилдиметилсиліл)оксі)-2,2-диметилпропіл)-3-(трифторметил)феніл)-2-(3-фтор- 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл) феніл)ацетаміду (10 г, 12,83 ммоль, 72 95 вихід) у вигляді білої твердої речовини: "Н ЯМР (400 МГц, СОзО0) б 7,83 (д, 92,0 Гц, 2Н), 7,35 (д, уУ-8,8 Гц, 2Н), 6,99 (пд, У-4,8, 10,0 Гц, 2Н), 3,63 (с, 2Н), 3,26 (с, 2Н), 2,69 (с, 2Н), 1,11 (с, 12Н), 0,86 (с, 9Н), 0,73 (с, 6Н), 0,00 (с, 6Н); ЕР-РХМС т/ 624,2 (М.Н).
Стадія 14: 2-(4-(6-«(Бензилоксі)-4-етоксипіридин-3-іл)-3-фторфеніл)-М-(4-(3-(трет- бутилдиметилсиліл)оксі)-2,2-диметилпропіл)-3-(трифторметил)феніл) ацетамід
Впо М
У | Е й о М СЕ,
Н
До суміші 2-(бензилоксі)-4-етоксі-5-йодпіридину (3,2 г, 9,01 ммоль) в 1,4-діоксані (60 мл) і воді (20 мл) додавали М-(4-(3-(трет-бутилдиметилсиліл)оксі)-2,2-диметилпропіл)-3- (трифторметил)феніл)-2-(3-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-ілуфеніл)ацетамід (6,18 г, 9,91 ммоль), С52СОз (5,87 г, 18,02 ммоль) і Расіх(аррі) (0,659 г, 0,901 ммоль). Суміш перемішували в атмосфері азоту при 110 С протягом 16 годин. Потім залишок реакційної суміші фільтрували та фільтрат концентрували з отриманням неочищеного продукту, який очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (РЕ/ЕА-5:1). Всі фракції, що містять продукт, як було виявлено за допомогою ТСХ (РЕ/ЕА-5:1, Н-0,6), об'єднували та концентрували з отриманням 2-(4-(6-(бензилоксі)-4-етоксипіридин-3-іл)-3-фторфеніл)-М-(4-(3- ((трет-бутилдиметилсиліл)оксі)-2,2-диметилпропіл)-3-(трифторметил)феніл)ацетаміду (4,2. г, 5,21 ммоль, 58 95 вихід) у вигляді світло-жовтого масла: "Н ЯМР (400 МГц, СОзОЮ) б 7,96 (д, 9-2,0 Гу, 1Н), 7,88 (с, 1Н), 7,75 (д, 9-8,4 Гц, 1Н), 7,47 (д, 9-6,0 Гц, ЗН), 7,42-7,36 (м, 2Н), 7,36- 7,30 (м, 2Н), 7,27-7,17 (м, 2Н), 6,50 (с, 1Н), 5,38 (с, 2Н), 4,16-4,12 (м, 2Н), 3,77 (с, 2Н), 3,36 (с, 2Н), 2,81 (с, 2Н), 1,32 (т, У-6,8 Гц, ЗН), 0,97 (с, 9Н), 0,85 (с, 6Н), 0,12 (с, 6Н); ЕР-РХМС т/ 725,2 (МАН).
Стадія 15: 2-(4-(6-«(Бензилоксі)-4-етоксипіридин-3-іл)-3-фторфеніл)-М-(4-(3-гідроксі-2,2- диметилпропіл)-3-(трифторметил)феніл)ацетамід ро) М
Вп | й: Е
Ш М Се,
Нн
Коо)
До суміші 2-(4-(6-(бензилоксі)-4-етоксипіридин-З3-іл)-3-фторфеніл)-М-(4-(3-(трет- бутилдиметилсиліл)оксі)-2,2-диметилпропіл)-3-(трифторметил)феніл) ацетаміду (4,5 г, 4,83 ммоль) в ОСМ (30 мл) додавали ТЕА (4,46 мл, 57,9 ммоль). Суміш перемішували при 25 С протягом 2 годин. Потім залишок реакційної суміші концентрували, додавали до Мескм (50 мл), робили основним за допомогою МНАОН та концентрували. Неочищену речовину очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (РЕ/ЕА-1:1). Всі фракції, що містять продукт, як було виявлено за допомогою ТСХ (РЕ/ЕА-1:1, Ке0,6), об'єднували та концентрували з отриманням 2-(4-(6-(бензилоксі)-4-етоксипіридин-3-іл)-3-фторфеніл)-М-(4-(З-гідроксі-2,2- диметилпропіл)-3-«(трифторметил)феніл)ацетаміду (4,2 г, 4,19 ммоль, 87 90 вихід) у вигляді твердої світло-жовтої речовини: "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) б 7,97 (с, 1Н), 7,88 (с, 1Н), 7,76 (д, 9-84 Гу, 1Н), 7,51-7,43 (м, ЗН), 7,38 (т, 9-7,2 Гц, 2Н), 7,35-7,29 (м, 2Н), 7,26-7,16 (м, 2Н), 6,50 (с, 1Н), 5,38 (с, 2Н), 4,14-4,11 (м, 2Н), 3,77 (с, 2Н), 2,80 (с, 2Н), 2,03 (с, 2Н), 1,32 (т, У-6,8 Гц, ЗН), 0,86 (с, 6Н); ЕР-РХМС т/ 611,2 (М--Н).
Стадія 16: 2-(4-(4-Етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-3-фторфеніл)-М-(4-(3-гідроксі-2,2- диметилпропіл)-3-(трифторметил)феніл)ацетамід ос 7М
Е с о де 73 М се,
До суміші 2-(4-(6-(бензилоксі)-4-етоксипіридин-3-іл)-3-фторфеніл)-М-(4-(З-гідроксі-2,2- диметилпропіл)-3-«(трифторметил)феніл)ацетаміду (4,2 г, 6,88 ммоль) в Меон (50 мл) додавали
Ра/С (10 95, 420 мг). Суміш перемішували в атмосфері Нео при 25 "С протягом 16 годин. Потім залишок реакційної суміші фільтрували та концентрували. Неочищену речовину очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (Месм/нго як елюенти, кислотні умови) з отриманням 2-(4-(4- етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-3-фторфеніл)-М-(4-(3-гідроксі-2,2-диметилпропіл)-3- (трифторметил)феніл)ацетаміду (2000,18 мг, 3,84 ммоль, 61 95 вихід) у вигляді білої твердої речовини. ТЕХ (ОСМ/МеОН-10:1, Р-0,6): "Н ЯМР (400 МГц, СОзО0) б 7,94 (с, 1Н), 7,77-7,68 (м, 2Н), 7,42 (д, У-8,8 Гц, 1Н), 7,37-7,29 (м, 1Н), 7,27-7,17 (м, 2Н), 6,36 (с, 1Н), 4,25-4,15 (м, 2Н), 3,75 (с, 2Н), 2,76 (с, 2Н), 1,33 (т, У-6,8 Гц, ЗН), 0,82 (с, 6Н); ЕР-РХМС т/з 521,2 (М--Н).
Приклад 33: 2-(4-(4-Етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-2-фторфеніл)-М-(3- (трифторметил)феніл)ацетамід нН (в) М
Е сг уд (в) ма М СЕ,
Н
Стадія 1: 2-(4-(4-Етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-2-фторфеніл)оцтова кислота
Нн
Ф) М
Е сг (в)
Г он
До розчину 2-(4-(4-етоксі-6-((4-метоксибензил)оксі)піридин-3-іл)-2-фторфеніл)оцтової кислоти (0,5 г, 1,215 ммоль) в Меон (10 мл), перемішуваному в атмосфері азоту, при 207 додавали Ра/сС (0,013 г, 0,122 ммоль) однією порцією. Реакційну суміш піддавали взаємодії з балоном з Не при 20 "С протягом 12 годин. Суміш фільтрували та фільтрат концентрували у вакуумі З отриманням неочищеної 2-(4-(4-етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-З-іл)-2- фторфеніл)оцтової кислоти (0,4 г, 1,373 ммоль). ТСХ (ЮСМ/МеоОН-10:1, К-0,2): "Н ЯМР (400
МГц, ОМ50О-йв) б 7,32-7,15 (м, 4Н), 5,78 (с, 1Н), 4,01-4,00 (м, 2Н), 3,59 (с, 2Н), 1,26-1,23 (м, ЗН);
ЕР-РХМС п/з 292 (М.Н).
Стадія 2: 2-(4-(4-Етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-2-фторфеніл)-М-(3- (трифторметил)феніл)ацетамід
Н в) М
Е туспд (в) и М СЕ, н
Розчин 2-(4-(4-етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-2-фторфеніл)оцтової кислоти (80 мг, 0,275 ммоль), 3-(трифторметил)аніліну (44,3 мг, 0,275 ммоль), НАТИ (125 мг, 0,330 ммоль) і
Зо ПІЕА (0,048 мл, 0,275 ммоль) в ОМЕ (10 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 5 годин. Після того, як аналіз РХМС показав, що вихідна речовина повністю витрачена, реакційну суміш концентрували при зниженому тиску. Залишок розчиняли в ОСМ і промивали за допомогою Н»2О та насиченим сольовим розчином. Органічний шар упарювали насухо з отриманням неочищеного продукту, який очищали за допомогою препаративної ВЕРХ, з отриманням чистого продукту 2-(4-(4-етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-2-фторфеніл)-М-(3- (трифторметил)феніл)ацетаміду (14,56 мг, 0,032 ммоль, 12 95 вихід) у вигляді твердої жовтої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, СОзО0): б 8,03 (шир. с, 1Н), 7,77 (д, 9-8,2 Гц, 1Н), 7,69 (с, 1Н), 7,51 (т, У-8,0 Гу, 1Н), 7,46-7,36 (м, 2Н), 7,31-7,24 (м, 2Н), 6,28 (с, 1Н), 4,24-4,19 (м, 2Н), 3,84 (с, 2Н), 1,41 (т, 9-6,8 Гц, ЗН); ЕР-РХМС: т/я 435,1 (М--Н).
Приклад 34: 2-(4-(5-етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-2-фторфеніл)-М-(3-(4-метил-1 Н- піразол-1-іл)-5-«трифторметил)феніл)ацетамід гідрохлорид н (ді
ОХ М "М су ї СЕЗ
М.
М еш
Стадія 1: 4-метил-1-(З-нітро-5-(трифторметил)феніл)-1 Н-піразол
До розчину 1-фтор-3-нітро-5-«(трифторметил)бензолу (500 мг, 2,391 ммоль) і К»2СОз (496 мг, 3,59 ммоль) в ОМЕ (З мл) однією порцією додавали 4-метил-1Н-піразол (196 мг, 2,391 ммоль).
Потім суміш перемішували в атмосфері М2 нагрівали до 110 "С і піддавали взаємодії протягом 15 годин. РХМС аналіз показав, що вихідна речовина повністю витрачена. Розчинник видаляли у вакуумі. Залишок розчиняли в ОСМ (60 мл) і промивали за допомогою НО (20 мл) і насиченим сольовим розчином (20 мл). Органічний шар сушили над Ма?»5О4, фільтрували та концентрували з отриманням неочищеної речовини, яку очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (РЕ/ЕА-10/1-5/1), з отриманням чистого продукту 4-метил-1-(3- нітро-5-(трифторметил)феніл)-1Н-піразолу (500 мг, 1,678 ммоль, 70,2 95 вихід); "Н ЯМР (400
МГц, СОзО00): б 8,83 (с, 1Н), 8,46 (с, 1Н), 8,35 (с, 1Н), 8,30 (с, 1Н), 7,64 (с, 1Н), 2,18 (с, ЗН). ЕР-
РХМС: т/: 272,2 (М.Н).
Стадія 2: 3-(4-метил-1Н-піразол-1-іл)-5-«трифторметил)анілін
М. /
М
НИМ і Се.
До розчину 4-метил-1-(3З-нітро-5-(трифторметил)феніл)-1 Н-піразолу (560 мг, 2,065 ммоль) у
Меон (10 мл) однією порцією додавали Ра/С (21,98 мг, 0,206 ммоль). Потім суміш перемішували в атмосфері Не протягом 12 годин. РХМС аналіз показав, що вихідна речовина повністю витрачена. Суспензію фільтрували через шар целіту? та фільтрувальний шар промивали за допомогою МеонН (2 мл). Об'єднані фільтрати концентрували насухо з
Зо отриманням неочищеного продукту, який очищали за допомогою препаративної ТСХ (РЕ/ЕА-5/1, АНе0,25), з отриманням чистого продукту 3-(4-метил-1Н-піразол-1-іл)-5- (трифторметил)аніліну (280 мг, 1,158 ммоль, 56,1 95 вихід). "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб): б 7,96 (с, 1Н), 7,52 (с, 1Н), 7,15 (с, 2Н), 6,82 (с, 1Н), 2,15 (с, ЗН). ЕР-РХМС: т/: 242,1 (МН).
Стадія 3: 2-(4-(5-етоксі-6-((4-метоксибензил)оксі)піридин-3-іл)-2-фторфеніл)-М-(3-(4-метил- 1Н-піразол-1-іл)-5-(трифторметил)феніл)ацетамід
М. у
РМВОХ М "М і
М СЕ
Н К!
До розчину 3-(4-метил-1 Н-піразол-1-іл)-5-«"трифторметил)аніліну (160 мг, 0,663 ммоль) і 2-(4- (5-етоксі-6-((4-метоксибензил)оксі)піридин-3-іл)-2-фторфеніл) оцтової кислоти (274 мг, 0,663 ммоль) у піридині (8 мл) порціями додавали ТзР? (2111 мг, 3,32 ммоль). Потім суміш перемішували при 16 "С протягом 1 години. РХМС аналіз показав, що вихідна речовина повністю витрачена. У реакційний розчин додавали по краплях 10 мл води і потім суміш фільтрували. Фільтрувальний шар промивали водою (20 мл) і сушили у вакуумі з отриманням чистого продукту /2-(4-(5-етоксі-6-((4-метоксибензил)оксі)піридин-3-іл)-2-фторфеніл)-М-(3-(4- метил-1Н-піразол-1-іл)-5-(трифторметил)феніл)ацетаміду (200 мг, 0,263 ммоль, 39,7 Фо вихід).
ІН ЯМР (400 МГц, СОзО0): б 8,24 (с, 1Н), 8,06 (с, 1Н), 7,96 (д, 9У-2,0 Гц, 1Н), 7,87 (с, 1Н), 7,74 (с, 1Н), 7,57 (с, 1Н), 7,48-7,42 (м, ЗН), 7,40 (д, У-9,0 Гу, ЗН), 6,91 (д, У-8,8 Гц, 2Н), 5,37 (с, 2Н), 4,18- 4,13 (м, 2Н), 3,86 (с, 2Н), 3,79 (с, ЗН), 2,16 (с, ЗН), 1,43 (т, 9-7,0 Гц, ЗН). ЕР-РХМС: т/2 635,1 (МАН).
Стадія 4: 2-(4-(5-етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-2-фторфеніл)-М-(3-(4-метил-1 Н- піразол-1-іл)-5-«трифторметил)феніл)ацетамід гідрохлорид
Н М у (Ф) М "М
М СЕ
Н К!
Розчин 2-(4-(5-етоксі-6-((4-метоксибензил)оксі)піридин-3-іл)-2-фторфеніл)-М-(3-(4-метил-1 Н- піразол-1-іл)-5-«трифторметил)феніл)ацетаміду (160 мг, 0,252 ммоль) в ТЕА (8 мл, 10,38 ммоль) перемішували при 16 С протягом 1 години. РХМС аналіз показав, що вихідна речовина повністю витрачена. Розчинник видаляли у вакуумі. Потім неочищену речовину очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (Устаткування: ОВ/Колонка: АВ С18 15025мм/Рухома фаза
А: Водат0О,1 96 НСІ/Рухома фаза В: Месм/Швидкість потоку: 25 мл/хв/Опис градієнтного профілю: 53-83 (ВОс), з отриманням чистого продукту 2-(4-(5-етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3- іл)-2-фторфеніл)-М-(3-(4-метил-1 Н-піразол-1-іл)-5-«"«трифторметил)феніл)ацетамід гідрохлориду (15,92 мг, 0,029 ммоль, 11,46 95 вихід). "Н ЯМР (400 МГц, МеоО-ах): б 8,22 (с, 1Н), 8,05 (с, 1Н), 7,87 (с, 1Н), 7,74 (с, 1Н), 7,57 (с, 1Н), 7,49-7,41 (м, 1Н), 7,39-7,35 (м, ЗН), 7,30 (д, 9У-2,0 Гц, 1Н), 4,16-4,12 (м, 2Н), 3,84 (с, 2Н), 2,16 (с, ЗН), 1,47 (т, 9У-7,0 Гц, ЗН). ЕР-РХМС: т/ 515,2 (М.--Н).
Приклад 35: 2-(4-(5-етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-2-фторфеніл)-М-(3-(З-метил-1 Н- піразол-1-іл)-5-«трифторметил)феніл)ацетамід гідрохлорид
Н М У
ОМ "М панові
М СЕ
Коо) й і
Стадія 1: З-метил-1-(З-нітро-5-(трифторметил)феніл)-1 Н-піразол
(ді
М
До розчину 1-фтор-3-нітро-5-«(трифторметил)бензолу (500 мг, 2,391 ммоль) і К»СОз (496 мг, 3,59 ммоль) в ОМЕ (10 мл) однією порцією додавали З3-метил-1 Н-піразол (196 мг, 2,391 ммоль).
Потім суміш, перемішувану в атмосфері М»2, нагрівали до 110 "С і піддавали взаємодії протягом 15 годин. РХМС аналіз показав, що вихідна речовина повністю витрачена. Розчинник видаляли у вакуумі та отриманий залишок розчиняли в ОСМ (40 мл) і промивали за допомогою НгО (15 мл) і насиченим сольовим розчином (15 мл). Органічний шар сушили над Маг5О», фільтрували та концентрували з отриманням залишку, який очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (РЕ/ЕА-8/1-3/1), з отриманням чистого продукту З-метил-1-(З-нітро- 5-(трифторметил)феніл)-1Н-піразолу (300 мг, 1,007 ммоль, 42,1 95 вихід). "Н ЯМР (400 МГц,
СОзоОр): 6 8,84 (с, 1Н), 8,47 (с, 1Н), 8,41 (д, 9-24 Гц, 1Н), 8,35 (с, 1Н), 6,42 (д, 9-24 Гц, 1Н), 2,36 (с, ЗН). ЕР-РХМС: т/ 272,0 (М.Н).
Стадія 2: 3-(З-метил-1Н-піразол-1-іл)-5-«трифторметил)анілін с
М ве
До розчину З-метил-1-(З-нітро-5-(трифторметил)феніл)-1 Н-піразолу (300 мг, 1,106 ммоль) у
Меон (10 мл) однією порцією додавали Ра/С (11,77 мг, 0,111 ммоль). Потім суміш перемішували в атмосфері Не протягом 12 годин. РХМС аналіз показав, що вихідна речовина повністю витрачена. Суспензію фільтрували через шар целіту? та фільтрувальний шар промивали за допомогою МеоОН (2 мл). Об'єднані фільтрати концентрували насухо з отриманням неочищеного продукту, який очищали за допомогою препаративної ТСХ (РЕ/ЕА-5/1, АНе0,35), з отриманням чистого продукту 3-(3З-метил-1Н-піразол-1-іл)-5- (трифторметил)аніліну (300 мг, 1,045 ммоль, 94 95 вихід). "Н ЯМР (400 МГц, СОзО0): б 8,05 (д, 9-24 Гц, 1Н), 7,18-7,12 (м, 2Н), 6,82 (с, 1Н), 6,30 (д, 9-2,2 Гц, 1Н), 2,32 (с, ЗН). ЕР-РХМС: т/2 2421 (М.Н).
Стадія 3: 2-(4-(5-етоксі-6-((4-метоксибензил)оксі)піридин-3-іл)-2-фторфеніл)-М-(3-(З-метил- 1Н-піразол-1-іл)-5-(трифторметил)феніл)ацетамід / у
РМВО М й і пово ї СЕЗ
До розчину 3-(З-метил-1 Н-піразол-1-іл)-5-«"трифторметил)аніліну (250 мг, 1,036 ммоль) і 2-(4- (5-етоксі-6-((4-метоксибензил)оксі)піридин-3-іл)-2-фторфеніл) оцтової кислоти (429 мг, 1,036
Зо ммоль) у піридині (5 мл) порціями додавали ТзР? (3298 мг, 5,18 ммоль). Суміш перемішували при 16 "С протягом 1 години. РХМС аналіз показав, що вихідна речовина повністю витрачена. У реакційний розчин додавали по краплях 10 мл води і потім суміш фільтрували. Фільтрувальний шар промивали водою (20 мл) і сушили у вакуумі з отриманням чистого продукту 2-(4-(5-етоксі- 6-(4-метоксибензил)оксі)зпіридин-3-іл)-2-фторфеніл)-М-(3-(3З-метил-1 Н-піразол-1-іл)-5- (трифторметил)феніл)ацетаміду (280 мг, 0,357 ммоль, 34,5 95 вихід). "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб): б 8,25 (с, 1Н), 8,15 (д, 9-2,6 Гц, 1Н), 7,96 (д, 9-2,0 Гу, 1Н), 7,85 (с, 1Н), 7,75 (с, 1Н), 7,50-7,43 (м,
ЗН), 7,41 (д, 9-9,0 Гц, ЗН), 6,92 (д, У-8,8 Гц, 2Н), 6,36 (д, 9У-2,4 Гц, 1Н), 5,37 (с, 2Н), 4,18-4,13 (м,
2Н), 3,86 (с, 2Н), 3,79 (с, ЗН), 2,34 (с, ЗН), 1,43 (т, 9-7,0 Гц, ЗН). ЕР-РХМС: іп/2 635,1 (М--Н).
Стадія 4: 2-(4-(5-етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-2-фторфеніл)-М-(3-(З-метил-1 Н- піразол-1-іл)-5-«трифторметил)феніл)ацетамід гідрохлорид
Н М у
О.М "М с | Е
Уто о
М СЕ
Н 3
Розчин 2-(4-(5-етоксі-6-((4-метоксибензил)оксі)піридин-3-іл)-2-фторфеніл)-М-(3-(3З-метил-1 Н- піразол-1-іл)-5-«трифторметил)феніл)ацетаміду (220 мг, 0,347 ммоль) в ТЕА (8 мл, 10,38 ммоль) перемішували при 16 С протягом 1 години. РХМС аналіз показав, що вихідна речовина повністю витрачена. Розчинник видаляли у вакуумі. Потім неочищену речовину очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (Устаткування: ОВ/Колонка: АВ С18 15025мм/Рухома фаза
А: Водат0О,1 96 НСІ/Рухома фаза В: Месм/Швидкість потоку: 25 мл/хв/Опис градієнтного профілю: 53-83 (Во) з отриманням чистого продукту 2-(4-(5-етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3- іл)-2-фторфеніл)-М-(3-(З-метил-1 Н-піразол-1-іл)-5-«"«трифторметил)феніл)ацетамід гідрохлориду (113 мг, 0,197 ммоль, 56,8 95 вихід). "Н ЯМР (400 МГц, МеОО-аа): б 8,24 (с, 1Н), 8,15 (д, 9-2,2 Гу, 1Н), 7,85 (с, 1Н), 7,74 (с, 1Н), 7,50-7,44 (м, 2Н), 7,43-7,37 (м, ЗН), 6,36 (д, 9-2,2 Гу, 1Н), 4,21-4,16 (м, 2Н), 3,85 (с, 2Н), 2,34 (с, ЗН), 1,48 (т, У-6,68 Гц, ЗН). ЕР-РХМС: п/2 515,2 (М.Н).
Приклад 36: М-(3-(1Н-піразол-4-іл)-5-«"трифторметил)феніл)-2-(4-(5-етоксі-6-оксо-1,6- дигідропіридин-3-іл)-2-фторфеніл)ацетамід гідрохлорид
М-МН « /
ОЖ М р
СУ | Е пав
М СЕЗ
Н
Стадія 1: 3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-5-(трифторметил) анілін
О.,0 в
Н.М | Се,
До суміші 3-бром-5-(трифторметил)аніліну (1 г, 4,17 ммоль) в 1,4-діоксані (12 мл) додавали 4,4,А445,5,5,5'-октаметил-2,2/-6і(1,3,2-діоксаборолан) (1,164 г, 4,58 ммоль), Расізхаррі) (0,305 г, 0,417 ммоль) і С52СОз (2,71 г, 8,33 ммоль). Суміш перемішували при 100 "С протягом 2 годин в атмосфері Ма. Суміш фільтрували та концентрували, очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (РЕ/ЕА-5:1). Всі фракції, що містять продукт, як було виявлено за допомогою ТСХ (РЕ/ЕА-2:1, К-0,8), об'єднували та концентрували з отриманням у вигляді твердої жовтої речовини 3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-5- (трифторметил)аніліну (800 мг, 2,369 ммоль, 56,9 95 вихід): "Н ЯМР (400 МГц, СОзОБ) 5 7,27 (с, 1Н), 7,23 (с, 1Н), 7,03 (с, 1Н), 1,37 (с, 12Н). ЕР-РХМС т/2 287,9 (М.-Н).
Зо Стадія 2: трет-бутил 4-бром-1Н-піразол-1-карбоксилат
ВосМ ув
М
До суміші 4-бром-1Н-піразолу (500 мг, 3,40 ммоль) в ОСМ (10 мл) додавали ВосгО (0,790 мл, 3,40 ммоль) і ЕївзМ (0,948 мл, 6,80 ммоль). Суміш перемішували при 25 "С протягом 1 години.
Суміш концентрували з отриманням трет-бутил 4-бром-1Н-піразол-1-карбоксилату (800 мг, 2,91 ммоль, 86 95 вихід). ТСХ (РЕ/ЕА-2:1, К-0,6): "Н ЯМР (400 МГц, СОзОБ) б 8,31 (с, 1Н), 7,77 (с, 1Н), 1,63 (с, 9Н). ЕР-РХМС т/2 148,0 (М-Вос--Н).
Стадія 3: 3-(1Н-піразол-4-іл)-5-(трифторметил)анілін
Н
ЛЕ ра ном СЕ,
До суміші 3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-5-«(трифторметил)аніліну (500 мг, 1,742 ммоль) в 1,4-діоксані (12 мл) і воді (3 мл) додавали трет-бутил 4-бром-1Н-піразол-1- карбоксилат (473 мг, 1,916 ммоль), Расіхаррі (127 мг, 0,174 ммоль) і С52СбОз (1135 мг, 3,48 ммоль). Суміш перемішували при 100 "С протягом 16 годин в атмосфері М2. Суміш фільтрували та концентрували, очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (РЕ/ЕА-1:1).
Всі фракції, що містять продукт, як було виявлено за допомогою ТСХ (РЕ/ЕА-1:1, К-0,2), об'єднували та концентрували. Потім залишок очищали за допомогою препаративної ТСХ (рСм/меон--15:1, В0,6) з отриманням 3-(1Н-піразол-4-іл)-5-«трифторметил)аніліну (8 мг, 0,030 ммоль, 1,7 95 вихід) у вигляді твердої жовтої речовини: "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) б 7,93 (с, 2Н), 7,08 (с, 1Н), 7,06 (с, 1Н), 6,78 (с, 1Н). ЕР-РХМС т/; 228,1 (М.Н).
Стадія 4: М-(3-(1 Н-піразол-4-іл)-5-«"'трифторметил)феніл)-2-(4-(5-етоксі-6-((4- метоксибензил)оксі)піридин-3-іл)-2-фторфеніл)ацетамід 7 (о) М
РМВ7 УА | 4
Ах Е
Я-Жто о
М СЕЗ
Н
До суміші 2-(4-(5-етоксі-6-((4-метоксибензил)оксі)піридин-3-іл)-2-фторфеніл) оцтової кислоти (15 мг, 0,036 ммоль) в піридині (З мл) додавали 3-(1Н-піразол-4-іл)-5-(трифторметил)анілін (8,28 мг, 0,036 ммоль) і ТзРе (ЕА сольват) (0,5 мл, 0,036 ммоль). Суміш перемішували при 25 С протягом 1 години. Суміш додавали у воду та концентрували з отриманням М-(3-(1 Н-піразол-4- іл)-5-(трифторметил)феніл)-2-(4-(5-етоксі-6-((4-метоксибензил)оксі)піридин-3-іл)-2- фторфеніл)ацетаміду (50 мг, 0,024 ммоль, 66,3 95 вихід). ТОХ (ЮСМ/Меон-15:1, Ке-0,5): "НН
ЯМР (400 МГц, СОзО0) б 8,02 (с, 1Н), 7,82 (с, 1Н), 7,58 (с, 1Н), 7,37 (с, 2Н), 7,32-7,30 (м, 4Н), 7,25-7,23 (м, 2Н), 6,89-6,86 (м, ЗН), 5,36 (с, 2Н), 4,15-4,09 (м, 2Н), 3,83 (с, 2Н), 3,77 (с, ЗН), 1,46 (т, У-6,8 Гц, ЗН). ЕР-РХМС т/ 621,2 (М.Н).
Стадія 5: М-(3-(1Н-піразол-4-іл)-5-«"трифторметил)феніл)-2-(4-(5-етоксі-6-оксо-1,6- дигідропіридин-3-іл)-2-фторфеніл)ацетамід гідрохлорид
Н А
ОХ М - у
М СЕз
Зо Н
До суміші М-(3-(1 Н-піразол-4-іл)-5-(трифторметил)феніл)-2-(4-(5-етоксі-6-((4- метоксибензил)оксі)піридин-3-іл)-2-фторфеніл)ацетаміду (50 мг, 0,081 ммоль) в ОСМ (10 мл) додавали ТЕА (1 мл, 12,98 ммоль). Суміш перемішували при 25 "С протягом 2 годин. Суміш концентрували та додавали МНАОН (0,5 мл). Потім залишок реакційної суміші концентрували та очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (Колонка: АБВ С18 150725мм; Рухома фаза А:
ВодатО,1 96 НОСІ Рухома фаза В: МесСм; Швидкість потоку: 25 мл/хв; Опис градієнтного профілю: 40-70 (В95)), з отриманням М-(3-(1Н-піразол-4-іл)-5-«трифторметил)феніл)-2-(4-(5-
етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-2-фторфеніл)ацетамід гідрохлориду (6,95 мг, 0,013 ммоль, 15,9 95 вихід) у вигляді не зовсім білої твердої речовини: "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) б 8,16 (с, 2Н), 8,06 (с, 1Н), 7,82 (с, 1Н), 7,62 (с, 1Н), 7,48-7,42 (м, 1Н), 7,41-7,34 (м, ЗН), 7,33 (с, 1Н), 4,15 (кв, 9У-7,2 Гц, 2Н), 3,84 (с, 2Н), 1,46 (т, У-7,2 Гц, ЗН). ЕР-РХМС т/2 501,2 (МН). ТОХ (роСм/меон-1071, Ве-0,2)
Приклад 37: 2-(4-(4-етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-2-фторфеніл)-М-(6-(1,1,1-трифтор- 2-метилпропан-2-іл)піридин-3-іл)ацетамід гідрохлорид н
Ф) М й се, ж о дйЩ (в) М
Г г
Н
Стадія 1: (1Е, 42)-7,7,7-трифтор-5-гідроксі-1-метоксі-6,6-диметилгепта-1,4-дієн-3-он он о с дд о7
ЕзС
До суміші 3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропанової кислоти (10 г, 64,1 ммоль) в СНСІіз (100 мл), охолодженої до 0"С, по краплях додавали оксалілхлорид (7,29 мл, 83 ммоль). Суміш перемішували при 70 С протягом 4 годин. Потім суміш концентрували. До суміші («Е)-4- метоксибут-3-ен-2-ону (12,83 г, 128 ммоль) у ТНЕ (100 мл), охолодженої до -78 "С, по краплях в атмосфері М2 додавали І ІНМОЗ5 (128 мл, 128 ммоль). Суміш перемішували при -78 "С протягом 1 години. Потім до суміші додавали розчин 3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропаноіїлхлориду в ТНЕ (100 мл) при -78 "С. Суміші давали нагрітися до кімнатної температури протягом 2 годин і гасили за допомогою МНАСІ (насичений водний розчин, 30 мл). ТНЕ видаляли під вакуумом. До суміші додавали НгО (80 мл) і потім екстрагували за допомогою ЕА (100 мл х 3). Органічний шар промивали насиченим сольовим розчином (80 мл), сушили над Маг5О»4, фільтрували та концентрували. Неочищену речовину очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (РЕ/ЕА-2:1). Всі фракції, що містять продукт, як було виявлено за допомогою ТСХ (РЕ/ЕА-271, Ві0,5), об'єднували з отриманням (1Е, 42)-7,7,7-трифтор-5-гідроксі-1-метоксі-6,6- диметилгепта-1,4-дієн-З-ону (1 г, 3,36 ммоль, 5,2 95 вихід) у вигляді не зовсім білого масла: "Н
ЯМР (400 МГц, СОС»): б 15,90 (с, 1Н), 7,65 (д, 9У-12,4 Гц, 1Н), 5,63 (с, 1Н), 5,33 (д, 9У-124 Гц, 1Н), 3,74 (с, ЗН), 1,38 (с, 6Н). ЕР-РХМС т/2 239,1 (М.Н).
Стадія 2: 2-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-іл)-4Н-піран-4-он в) в)
До суміші (1Е, 42)-7,7,7-трифтор-5-гідроксі-1-метоксі-6,6-диметилгепта-1,4-дієн-З-ону (1 г,
Зо 4,20 ммоль) у толуолі (5 мл) додавали ТЕА (0,647 мл, 8,40 ммоль). Суміш перемішували при 25"С протягом 16 годин. Потім суміш концентрували з отриманням 2-(1,1,1-трифтор-2- метилпропан-2-іл)-4Н-піран-4-ону (800 мг, 3,10 ммоль, 73,9 95 вихід). ТЕХ (РЕ/ЕА-1:1, Рч-0,2):
І"Н ЯМР (400 МГц, СОзО0): б 8,12 (д, 9У-6,0 Гц, 1Н), 6,53 (д, 9-24 Гц, 1Н), 6,39 (пд, У-2,4,6,0 Гц, 1Н), 1,53 (с, 6Н). ЕР-РХМС т/2 207,1 (М.-Н).
Стадія 3: 2-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-іл)піридин-4(1 Н)-он (в)
Суміш 2-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-іл)-4Н-піран-4-ону (800 мг, 3,88 ммоль) в МНАОН (8 мл, 205 ммоль) перемішували при 90 С протягом 1 години. Потім суміш концентрували,
розтирали з Мен (20 мл) і фільтрували. Фільтрат концентрували та очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (ЮОСМ/Меон-9:1). Всі фракції, що містять продукт, як було виявлено за допомогою ТСХ (ОСМ/Меон-9:1, Ке0,2), об'єднували та концентрували з отриманням 2-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-іл)піридину-4(1Н)-ону (700 мг, 2,90 ммоль, 74,7 95 вихід) у вигляді жовтого масла: "Н ЯМР (400 МГц, СОзОр): 6 7,87 (д, 9У-7,2 Гц, 1Н), 6,70 (д, 9-2,4 Гц, 1Н), 6,54 (пд, У-2,4, 7,2 Гц, 1Н), 1,60 (с, 6Н). ЕР-РХМС т/з 206,1 (М--Н).
Стадія 4: 5-нітро-2-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-іл)піридин-4(1 Н)-он (в)
ОМ
М
Н СЕ,
До суміші 2-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-іл)/піридин-4(1Н)-ону (300 мг, 1,462 ммоль) в
На5О» (8 мл, 150 ммоль) додавали азотну кислоту (3,27 мл, 73,1 ммоль). Суміш перемішували при 90 "С протягом 15 годин. Потім суміш додавали в крижану воду та підлужували водним розчином МаонН. Суміш фільтрували. Фільтрат концентрували й очищали за допомогою препаративної ТСХ (ОСМ/МеОН:-9:1, 0,1) з отриманням 5-нітро-2-(1,1,1-трифтор-2- метилпропан-2-іл)піридин-4(1Н)-ону (100 мг, 0,380 ммоль, 26,0 95 вихід) у вигляді твердої світло- жовтої речовини: "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб): б 8,82 (с, 1Н), 6,95 (с, 1Н), 1,64 (с, 6Н). ЕР--ХМС т/2 251,1 (М.Н).
Стадія 5: 4-бром-5-нітро-2-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-іл)піридин
Вг
ОМ д щу
М се,
До суміші 5-нітро-2-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-іл)/упіридин-4(1Н)-ону (100 мг, 0,400 ммоль) в ОСЕ (10 мл) додавали фосфорилтрибромід (138 мг, 0,480 ммоль). Суміш перемішували при 85 "С протягом 1 години. Потім суміш додавали до водного розчину Мансоз.
Суміш екстрагували за допомогою ЕА (50 мл х 2). Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим сольовим розчином, сушили над МоБзО»., фільтрували та концентрували з отриманням 4-бром-5-нітро-2-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-іл)піридину (60 мг, 0,096 ммоль, 24,0 95 вихід). ТЕХ (РЕ/ЕА-10:1, К-0,6): "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб): 5 8,74 (с, 1Н), 6,83 (с, 1Н), 1,54 (с, 6Н). ЕР-РХМС т/з 312,9 (М--Н).
Стадія 6: 4-бром-6-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-іл)піридин-3-амін
Вг нм де з се,
До суміші 4-бром-5-нітро-2-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-іл)піридину (50 мг, 0,160 ммоль)
Зо в ЕЮН (10 мл) додавали дигідрат хлориду оловакїї) (180 мг, 0,799 ммоль). Суміш перемішували при 85С протягом 16 годин. Потім суміш додавали до водного розчину МансСоз. Суміш екстрагували за допомогою ЕА (50 мл х 2). Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим сольовим розчином, сушили над Мд5О»54, фільтрували та концентрували. Неочищену речовину очищали за допомогою препаративної ТСХ (РЕ/ЕА-2:1, Ре-0,5) з отриманням 4-бром-6-(1,1,1- трифтор-2-метилпропан-2-іл)піридин-З-аміну (30 мг, 0,090 ммоль, 56,4 95 вихід) у вигляді твердої світло-жовтої речовини: "Н ЯМР (400 МГц, СОзОр): б 8,05 (с, 1Н), 7,58 (с, 1Н), 1,56 (с, 6Н). ЕР-РХМС т/2 283,1 (М.Н).
Стадія 7: М-(4-бром-6-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-іл)/піридин-3-іл)-2-(4-(4-етоксі-6-((4- метоксибензил)оксі)піридин-3-іл)-2-фторфеніл)ацетамід
РМВО М
Е Вг СЕз в о д
М т М с
Н
До суміші 2-(4-(4-етоксі-6-((4-метоксибензил)оксі)піридин-3-іл)-2-фторфеніл) оцтової кислоти (30 мг, 0,073 ммоль) в піридині (5 мл) додавали 4-бром-6-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2- ілупіридин-З-амін (20,64 мг, 0,073 ммоль) і ТзР? (ЕА сольват) (0,5 мл, 0,073 ммоль). Суміш перемішували при 25 "С протягом 1 години. Суміш концентрували та очищали за допомогою препаративної ТСХ (ОСМ/МеонН-15:1, Ре-0,6) з отриманням М-(4-бром-6-(1,1,1-трифтор-2- метилпропан-2-іл)піридин-3-іл)-2-(4-(4-етоксі-6-((4-метоксибензил)оксі)піридин-3-іл) -2- фторфеніл)ацетаміду (30 мг, 0,038 ммоль, 51,7 95 вихід) у вигляді твердої світло-жовтої речовини: "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб): б 8,84 (с, 1Н), 7,99 (с, 1Н), 7,90 (с, 1Н), 7,46 (д, У-7,6 Гц, 1Н), 7,40 (д, У-8,4 Гц, 2Н), 7,33 (д, 9У-9,6 Гц, 2Н), 6,94 (д, 9У-8,4 Гц, 2Н), 6,48 (с, 1Н), 5,30 (с, 2Н), 4,16 (кв, У-6,8 Гц, 2Н), 3,93 (с, 2Н), 3,82 (с, ЗН), 1,63 (с, 6Н), 1,40 (т, У-7,0 Гц, ЗН). ЕР-РХМС т/г2 678,0 (М-АН--2).
Стадія 8: 2-(4-(4-етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-2-фторфеніл)-М-(6-(1,1,1-трифтор-2- метилпропан-2-іл)піридин-3-іллуацетамід гідрохлорид
Нн (в) М се, ж Е о дЙ (в) М г о
Н
До суміші М-(4-бром-6-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-іл)піридин-З-іл)-2-(4-(4-етоксі-6-((4- метоксибензил)оксі)піридин-3-іл)-2-фторфеніл)ацетаміду (30 мг, 0,044 ммоль) в ОСМ (10 мл) додавали Ра/С (4 мг, 0,038 ммоль). Суміш перемішували при 25 "С протягом 72 годин в атмосфері Не. Суміш фільтрували та концентрували. Неочищену речовину очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (Колонка: АВ С18 150725мм; Рухома фаза А: Водачо,1 Фь НОЇ;
Рухома фаза В: МесСм; Швидкість потоку: 25 мл/хв; Опис градієнтного профілю: 45-75 (В9о)) з отриманням /- 2-(4-(4-етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-2-фторфеніл)-М-(6-(1,1,1-трифтор-2- метилпропан-2-іл)піридин-3-іллацетамід гідрохлориду (7,91 мг, 0,015 ммоль, 34,6 905 вихід) у вигляді не зовсім білої твердої речовини. ТЕХ (ЮСМ/Меон-9:1, К-0,2): "Н ЯМР (400 МГц,
СОзОр): 6 9,08 (д, 9-2,0 Гц, 1Н), 8,32 (пд, 9-24, 8,8 Гц, 1Н), 7,93 (д, 9У-8,8 Гц, 1Н), 7,81 (с, 1Н), 7,44 (т, У-8,0 Гу, 1Н), 7,34-7,27 (м, 2Н), 6,39 (с, 1Н), 4,25 (кв, У-7,2 Гц, 2Н), 3,89 (с, 2Н), 1,69 (с, 6Н), 1,41 (т, 9-7,2 Гц, ЗН). ЕР-РХМС т/2 478,1 (М.--Н).
Приклад 38: М-(4-ціано-3-«(трифторметил)феніл)-2-(4-(4-етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3- іл)-2-фторфеніл)ацетамід н ів) М
Е СМ рас / ве (Ф)
Г М СЕ,
Коо)
Стадія 1: М-(4-ціано-3-(трифторметил)феніл)-2-(4-(4-етоксі-6-((4-метоксибензил)оксі)- піридин-3-іл)-2-фторфеніл)ацетамід
РМВО М
Хо
Е СМ рев. ЇХ (о) г М СЕз
Н
До розчину 2-(4-(4-етоксі-6-((4-метоксибензил)оксі)піридин-3-іл)-2-фторфеніл)оцтової кислоти (1 г, 2,431 ммоль) і 4-аміно-2-(трифторметил) бензонітрилу (0,452 г, 2,431 ммоль) в піридині (3,93 мл, 48,6 ммоль) повільно додавали ТзР? (4,64 г, 7,29 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 0,5 години. Реакцію гасили за допомогою
НгО (10 мл) та екстрагували за допомогою ЮОСМ (20 мл х 5). Об'єднані органічні екстракти сушили, фільтрували та концентрували. Очищення за допомогою колонкової хроматографії (РЕ/ЕА-5/Л, АеО,6) давало М-(4-ціано-3-(трифторметил)феніл)-2-(4-(4-етоксі-6-((4- метоксибензил)оксі)піридин-3-іл)-2-фторфеніл)ацетамід (870 мг, 1,351 ммоль, 55,6 95 вихід). "Н
ЯМР (400 МГц, СОСІз-4): б 8,02 (с, 1Н), 7,98 (с, 1Н), 7,77 (д, У-8,8 Гц, 1Н), 7,41 (д, 9-84 Гц, 2Н), 7,30-7,45 (м, 5Н), 6,93 (д, 9-8 Гц, 2Н), 6,33 (с, 1Н), 5,33 (д, 9-8 Гц, 2Н), 4,09 (кв, У-6,8 Гц, 2Н), 3,83 (с, 5Н), 1,41 (т, 9У-6,8 Гц, ЗН); РХМС (т/з2): 580,0 (МН).
Стадія 2: М-(4-ціано-3-«(трифторметил)феніл)-2-(4-(4-етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-З-іл)-2- фторфеніл)ацетамід н 9) М реє І, щ М СЕ,
До розчину М-(4-ціано-3-«трифторметил)феніл)-2-(4-(4-етоксі-6-((4- метоксибензил)оксі)піридин-3-іл)-2-фторфеніл)ацетаміду (870 мг, 1,501 ммоль) в ОСМ (10 мл) при 0 "С додавали ТЕА (1,157 мл, 15,01 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Суміш підлужували за допомогою МНАОН (5 мл, 20 95) до рівня рн-в8, фільтрували з отриманням твердої речовини, яку промивали за допомогою НО (5 мл) і сушили
З отриманням продукту М-(4-ціано-3-"'трифторметил)феніл)-2-(4-(4-етоксі-6-оксо-1,6- дигідропіридин-3-іл)-2-фторфеніл)ацетаміду (462,91 мг, 0,973 ммоль, 64,8 95 вихід): "Н ЯМР (400
МГц, СОзОб): б 8,24 (с, 1Н), 7,96-8,05 (м, 1Н), 7,90-7,96 (м, 1Н), 7,36-7,40 (м, 2Н), 7,20-7,28 (м, 2Н), 6,00 (с, 1Н), 4,12 (кв, 9-7,2 Гц, 2Н), 3,85 (с, 2Н), 1,38 (т, 9-7,2 Гц, ЗН): РХМС (т/л): 459,9 (МАН).
Приклад 39: 2-(4-(5-етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-2-фторфеніл)-М-(3-(2- морфоліноетоксі)-5-(трифторметил)феніл)ацетамід н що.
ОМ ра
М СЕ, н
Стадія 1: 4-(2-(З-нітро-5--трифторметил)феноксі)етил)морфолін г79 ви
Зо Суміш 1-фтор-З3-нітро-5-(трифторметил)бензолу (800 мг, 3,83 ммоль), 2-морфоліноетанолу (552 мг, 4,21 ммоль) і КгСОз (1586 мг, 11,48 ммоль) в ОМЕ (20 мл) перемішували при 907 протягом 10 годин. Суміш концентрували. До залишку додавали ЮОСМ (150 мл) і суміш перемішували протягом 10 хвилин і потім фільтрували. Фільтрат концентрували. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (РЕ/ЕА-10:1-5:1). Всі фракції, що містять продукт, як було виявлено за допомогою ТСХ (РЕ/ЕА:-5:1, К0,6), об'єднували та концентрували з отриманням 4-(2-(З-нітро-5--трифторметил)феноксі)етил) морфоліну (600 мг, 1,780 ммоль, 46,5 95 вихід) у вигляді твердої жовтої речовини: "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ»): б 8,02 (с, 1Н), 7,87 (с, 1Н), 7,43 (с, 1Н), 4,16 (т, 9У-5,6 Гц, 2Н), 3,72-3,63 (м, 4Н), 2,79 (т, 9-5,6 Гц, 2Н), 2,58-2,47 (м, 4Н). ЕР-РХМС т/: 321 (М--Н).
Стадія 2: 3-(2-морфоліноетоксі)-5-(трифторметил)анілін
(о очи нм і СЕ,
До суміші 4-(2-(З-нітро-5-(трифторметил)феноксі)етил)уморфоліну (600 мг, 1,873 ммоль) в
Меон (50 мл) додавали Ра/сС (19,94 мг, 0,187 ммоль) в атмосфері М2. Суміш перемішували в атмосфері Не при 25 "С протягом 5 годин. Суміш фільтрували та фільтрат концентрували з отриманням 3-(2-морфоліноетоксі)-5-(трифторметил)аніліну (500 мг, 1,490 ммоль, 80 90 вихід) у вигляді жовтого масла: "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ»): 6 6,52 (д, 9У-9,2 Гц, 2Н), 6,35 (с, 1Н), 4,12-4,02 (м, 2Н), 3,82 (с, 2Н), 3,76-3,66 (м, 4Н), 2,78 (т, У-5,6 Гц, 2Н), 2,57 (д, 9-4,0 Гц, 4Н). ЕР-РХМС т/: 291 (М--Н).
Стадія З: 2-(4-(5-етоксі-6-((4-метоксибензил)оксі)піридин-3-іл)-2-фторфеніл)-М-(3-(2- морфоліно-етоксі)-5-(трифторметил)феніл)ацетамід 79 м.
РМВО ДМ | о
Е
М СЕ
Н 3
До суміші 2-(4-(5-етоксі-6-((4-метоксибензил)оксі)піридин-3-іл)-2-фторфеніл) оцтової кислоти (70,9 мг, 0,172 ммоль) і 3-(2-морфоліноетоксі)-5-(трифторметил) аніліну (50 мг, 0,172 ммоль) у піридині (5 мл) по краплях додавали ТзРе (50 95 в ЕА, 0,3 мл) і суміш перемішували при 257 протягом 1 години. Суміш гасили холодною водою (20 мл), екстрагували за допомогою ресмМ/меон (10:1, об/об, 20 мл х 3). Органічний шар сушили над Ма5Ох і концентрували з отриманням 2-(4-(5-етоксі-6-((4-метоксибензил)оксі)піридин-3-іл)-2-фторфеніл)-М-(3-(2- морфоліноетоксі)-5-(трифторметил)феніл)ацетаміду (80 мг, 0,111 ммоль, 64,5 905 вихід) у вигляді не зовсім білої твердої речовини: "Н ЯМР (400 МГц, СОзО0): б 7,94 (д, У-1,8 Гц, 1Н), 7,54 (с, 1Н), 7,48 (с, 1Н), 7,45-7,35 (м, 6Н), 6,95-6,88 (м, ЗН), 5,35 (с, 2Н), 4,20-4,10 (м, 4Н), 3,80 (с, 2Н), 3,78 (с, ЗН), 3,73-3,66 (м, 4Н), 2,81 (т, 9У-5,4 Гц, 2Н), 2,59 (д, У-4,2 Гц, 4Н), 1,41 (т, 2-6,68 Гц, ЗН).
ЕР-РХМС т/2: 684 (М--Н).
Стадія 4: 2-(4-(5-етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-2-фторфеніл)-М-(3-(2- морфоліноетоксі)-5-(трифторметил)феніл)ацетамід щ н (в) М о7- пово
М СЕ, й
Суміш 2-(4-(5-етоксі-6-((4-метоксибензил)оксі)піридин-3-іл)-2-фторфеніл)-М-(3-(2- морфоліноетоксі)-5-(трифторметил)феніл)ацетаміду (80 мг, 0,117 ммоль) і ТЕА (10 мл, 10 95 в
ОСМ) перемішували при 25 "С протягом 2 годин. Суміш концентрували. До залишку додавали
МНз (6 моль/л в Меон, 1 мл) і концентрували. Залишок очищали за допомогою препаративної тТоехХ (ОСМ/МеоН-15:1, Ке0,4) з отриманням 2-(4-(5-етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-З-іл)-2- фторфеніл)-М-(3-(2-морфоліноетоксі)-5-(трифторметил)феніл)ацетаміду (35,72 мг, 0,061 ммоль, 51,7 95 вихід) у вигляді не зовсім білої твердої речовини: "Н ЯМР (400 МГц, СОзОбБ): б 7,59 (с, 1Н), 7,46 (с, 1Н), 7,43-7,37 (м, 1Н), 7,36-7,30 (м, 2Н), 7,29 (д, 9У-2,0 Гц, 1Н), 7,21 (д, 9-2,0 Гц, 1Н), 6,96 (с, 1Н), 4,23 (т, 9-5,2 Гц, 2Н), 4,11 (кв, У-6,8 Гц, 2Н), 3,79 (с, 2Н), 3,78-3,69 (м, 4Н), 3,02-3,00 (м, 2Н), 2,80-2,79 (м, 4Н), 1,45 (т, У-6,68 Гц, ЗН). ЕР-РХМС Іт/2: 564 (М.Н).
Приклад 40: 2-(4-(4-етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-2-фторфеніл)-М-(3-(1,1,1-трифтор- 2-метилпропан-2-іл)ізоксазол-5-іллуацетамід ой
СЕ,
Е й: с) Х (в) | о
М (Ф)
Н
Стадія (1:00 2-(4-(4-етоксі-6-((4-метоксибензил)оксі)піридин-3-іл)-2-фторфеніл)-М-(3-(1,1,1- трифтор-2-метилпропан-2-іл)ізоксазол-5-іл)ацетамід
РМВО М хх СЕ» хх Е о х м й 7
Нн
До суміші 2-(4-(4-етоксі-6-((4-метоксибензил)оксі)піридин-3-іл)-2-фторфеніл) оцтової кислоти (1,060 г, 2,58 ммоль) і 3-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-іл) ізоксазол-5-аміну (0,5 г, 2,58 ммоль) у піридині (20 мл) по краплях додавали ТзРе (50 95 в ЕА, 5 мл, 2,58 ммоль) і перемішували при 25"С протягом 1 години. Суміш виливали в холодну воду при перемішуванні (100 мл). Суміш перемішували протягом 0,5 години та залишали вистоюватися протягом 10 годин. Отриману тверду речовину фільтрували, промивали за допомогою НгО (200 мл х 3) і ТВМЕ (200 мл х 2) і сушили у вакуумі з отриманням 2-(4-(4-етоксі-6-((4-метоксибензил) оксі)піридин-3-іл)-2- фторфеніл)-М-(3-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-іл)ізоксазол-5-іляацетаміду (1,5...г, 2,298 ммоль, 89 95 вихід) у вигляді не зовсім білої твердої речовини: "Н ЯМР (400 МГц, СОзО0): 6 7,96 (с, 1Н), 7,40-7,32 (м, ЗН), 7,28 (д, 9У-9,6 Гц, 2Н), 6,91 (д, 9У-8,8 Гц, 2Н), 6,45 (с, 1Н), 6,38 (с, 1Н), 5,27 (с, 2Н), 4,12 (кв, У-7,2 Гц, 2Н), 3,83 (с, 2Н), 3,79 (с, ЗН), 1,53 (с, 6Н), 1,37 (т, 9У-6,8 Гц, ЗН).
ЕР-РХМС т/2: 588 (М--Н).
Стадія 2: 2-(4-(4-етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-2-фторфеніл)-М-(3-(1,1,1-трифтор-2- метилпропан-2-іл)ізоксазол-5-іл)луацетамід
Н
(в) М
Се, с Е (в) х м (Ф) М Ге! н
До суспензії 2-(4-(4-етоксі-6-((4-метоксибензил)оксі)піридин-3-іл)-2-фторфеніл)-М-(3-(1,1,1- трифтор-2-метилпропан-2-іл)ізоксазол-5-іл)яуацетаміду (1,5 г, 2,55 ммоль) в ОСМ (20 мл) додавали ТЕА (2 мл, 26,9 ммоль) по краплях. Суміш перемішували при 25 "С протягом 2 годин.
Суміш потім концентрували. До залишку по краплях додавали НгО (50 мл) і потім нейтралізували насиченим розчином МагСбОз до досягнення рівня рН-7,5. Осад фільтрували, промивали за допомогою НгО (50 мл х 3) і сушили у вакуумі. До твердої речовини додавали
РЕ/ЕА (3:1, об/об, 30 мл) і перемішували протягом 0,5 години. Тверду речовину фільтрували, промивали за допомогою РЕ/ЕА (3:1, об/об, 30 мл х 2). Тверду речовину повторно розчиняли в
Зо суміші ОСМ/МеонН (20:1, об/об, 50 мл) і потім концентрували у вакуумі до мінімальної кількості розчинника (приблизно 10 мл). Тверду речовину фільтрували, промивали за допомогою СНзЗСМ (10 мл х 2) і сушили у вакуумі. Залишок повторно розчиняли в суміші ОСМ/Меон (10:1, об/об, 50 мл) і концентрували у вакуумі з отриманням 2-(4-(4-етоксі-б-оксо-1,6-дигідропіридин-З-іл)-2- фторфеніл)-М-(3-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-іл)ізоксазол-5-іл)яуацетаміду (440 мг, 0,938 ммоль, 36,7 95 вихід) у вигляді білої твердої речовини: "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб): б 7,39-7,36 (м, 1Н), 7,36-7,30 (м, 1Н), 7,25-7,18 (м, 2Н), 6,37 (с, 1Н), 5,99 (с, 1Н), 4,11 (кв, У-7,2 Гц, 2Н), 3,82 (с, 2Н), 1,53 (с, 6Н), 1,37 (т, У-6,8 Гц, ЗН). ЕР-РХМС т/2: 468 (М.Н); СНМ аналітичний звіт: середнє значення (95): М: 8,717; С: 55,32; Н: 4,672.
Приклад 41: 2-(4-(5-етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-2-фторфеніл)-М-(1-метил-3-(1,1,1- трифтор-2-метилпропан-2-іл)-1Н-піразол-5-іл)уацетамід гідрохлорид
Н в) М се;
Ї м
М М
1
Стадія 1: 5,5,5-трифтор-4,4-диметил-З3-оксопентаннітрил (о)
До суміші ацетонітрилу (3,22 г, 44,1 ммоль) в ТНЕ (60 мл) при -78 "С додавали н-Виї і (1 7,63 мл, 44,1 ммоль). Суміш перемішували при -30 "С протягом 0,5 години. Потім до суміші по краплях додавали метил 3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропаноат (5 г, 29,4 ммоль). Потім суміш перемішували протягом ще 1 години. Суміш гасили насиченим розчином МНАСІ (50 мл) та екстрагували за допомогою ЕА (100 мл х 2). Органічний шар сушили над Ма»5О»х, фільтрували та концентрували з отриманням 5,5,5-трифтор-4,4-диметил-3-оксопентаннітрилу (З г, 16,75 ммоль, 57,0 95 вихід) у вигляді жовтого масла: "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб): б 3,75 (с, 2Н), 1,40 (с, бН).
Стадія 2: 1-метил-3-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-іл)-1Н-піразол-5-амін
СЕ,
ВХ д
ХА; М
До суміші 5,5,5-трифтор-4,4-диметил-3З-оксопентаннітрилу (1 г, 5,58 ммоль) в ЕІЮН (10 мл) додавали метилгідразин (3,33 г, 28,9 ммоль) і концентрований розчин НСІ (0,5 мл). Потім суміш перемішували при 100 "С протягом 18 годин. Потім суміш концентрували з отриманням залишку, який розподіляли між ОСМ (20 мл) і НгО (10 мл), та екстрагували за допомогою ОСМ (20 мл х 2). Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим сольовим розчином (20 мл), сушили над Ма»5О:4, фільтрували та концентрували. Неочищений продукт очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (4095 ЕА: 6095 РЕ, 12 д колонка з силікагелім). Всі фракції, що містять продукт, як було виявлено за допомогою ТСХ (ЕА:РЕ-1:2,
Ве0,2), об'єднували та концентрували з отриманням 1-метил-3-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан- 2-іл)-1Н-піразол-5-аміну (500 мг, 2,293 ммоль, 41,1 95 вихід) у вигляді білої твердої речовини: "Н
ЯМР (400 МГц, СОзОб): б 5,48 (с, 1Н), 3,56 (с, ЗН), 1,42 (с, 6Н). ЕР-РХМС т/ 208 (М.--Н).
Стадія 3: 2-(4-(5-етоксі-6-(4-метоксибензил)оксі)піридин-3-іл)-2-фторфеніл)-М-(1-метил-3- (1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-іл)-1 Н-піразол-5-іл) ацетамід
РМВО. М СЕз хх Е
Ях.
М М
Н
Зо До суміші 2-(4-(5-етоксі-6-((4-метоксибензил)оксі)піридин-3-іл)-2-фторфеніл) оцтової кислоти (150 мг, 0,365 ммоль), 1-метил-3-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-іл)-1Н-піразол-5-аміну (83 мг, 0,401 ммоль) у піридині (3 мл) додавали ТзРеУ (ЕА сольват) (0,3 мл, 0,365 ммоль) при 25 С.
Потім суміш перемішували протягом 2 годин, суміш концентрували з отриманням залишку, який розподіляли між ОСМ (20 мл) ї НгО (10 мл) та екстрагували за допомогою ОСМ (20 мл х 2).
Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим сольовим розчином (20 мл), сушили над
Ма»5О», фільтрували та концентрували З отриманням 2-(4-(5-етоксі-6-((4-
метоксибензил)оксі)піридин-3-іл)-2-фторфеніл)-М-(1-метил-3-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2- іл)-1Н-піразол-5-іллацетаміду (150 мг, 0,225 ммоль, 61,7 95 вихід) у вигляді білої твердої речовини: "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) б 8,52 (д, 9-44 Гц, 1Н), 7,94 (д, У-2,0 Гц, 1Н), 7,44-7,41 (м,
ЗН), 7,39 (д, У-8,8 Гц, 2Н), 6,90 (д, У-8,8 Гц, 2Н), 6,27 (с, 1Н), 5,35 (с, 2Н), 4,13 (кв, У-7,1 Гц, 2Н), 3,83 (с, 2Н), 3,78 (с, ЗН), 3,72-3,67 (м, ЗН), 1,47 (с, 6Н), 1,41 (т, У-7,0 Гц, ЗН). ЕР-РХМС Іп/2 601 (МАН).
Стадія 4: 0 2-(4-(5-етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-2-фторфеніл)-М-(1-метил-3-(1,1,1- трифтор-2-метилпропан-2-іл)-1Н-піразол-5-іл)уацетамід гідрохлорид
Нн (в) М
СЕ то сх Е о
І іх й
М М
1
Суміш 2-(4-(5-етоксі-6-((4-метоксибензил)оксі)піридин-3-іл)-2-фторфеніл)-М-(1-метил-3- (1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-іл)-1Н-піразол-5-іл)іацетаміду (150 мг, 0,250 ммоль) в ТЕА:ОСМ (сольват) (10 мл, 1095) перемішували протягом 0,5 години при 25"С. Потім суміш концентрували з отриманням залишку, який очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (колонка: АБВ С18 150725мм/Рухома фаза А: Вода (Вода ж 0,195 НСІ) /Рухома фаза В:
Ацетонітрил/Градієнт:37-67(В90) /Швидкість потоку: 25 мл/хв/Час виконання: 15 хв), з отриманням 2-(4-(5-етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-2-фторфеніл)-М-(1-метил-3-(1,1,1- трифтор-2-метилпропан-2-іл)-1Н-піразол-5-іллуацетамід гідрохлориду (83,1 мг, 0,160 ммоль, 63,9 95 вихід): "Н ЯМР (400 МГц, СОзОБ) б 7,48-7,41 (м, 1Н), 7,39 (с, 1Н), 7,37 (д, 9-3,5 Гц, 1Н), 7,33 (д, 9-2,0 Гц, 1Н), 7,26 (д, 9У-2,0 Гц, 1Н), 6,29 (с, 1Н), 4,15 (кв, У-7,0 Гу, 2Н), 3,86 (с, 2Н), 3,73 (с, ЗН), 1,51 (с, 6Н), 1,50-1,45 (м, ЗН). ЕР-РХМС п/; 481 (МН).
Приклад 42: 2-(4-(5-етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-2-фторфеніл)-М-(3-(1,1,1-трифтор- 2-метилпропан-2-іл)-1Н-піразол-5-іл)ацетамід гідрохлорид н (о) М
СЕ,
Ж Е йо о 4
Ї їм
М М н Нн
Стадія 1: 5,5,5-трифтор-4,4-диметил-З3-оксопентаннітрил 6) педа
До суміші ацетонітрилу (3,22 г, 44,1 ммоль) в ТНЕ (60 мл) при -78 "С додавали н-Виї і (1 7,63 мл, 44,1 ммоль, 2,5 моль/л). Суміш перемішували при -30 "С протягом 0,5 години. Потім до суміші по краплях додавали метил 3,3,3-трифтор-2,2- диметилпропаноат (5 г, 29,4 ммоль). Потім суміш перемішували протягом ще 1 години. Суміш
Зо гасили насиченим розчином МНаАСІ (50 мл), екстрагували за допомогою ЕА (100 мл х 2).
Органічний шар сушили над Маг250», фільтрували та концентрували з отриманням неочищеного продукту 5,5,5-трифтор-4,4-диметил-З-оксопентаннітрилу (З г, 16,75 ммоль, 57,0 905 вихід) у вигляді жовтого масла: "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) 56 3,75 (с, 2Н), 1,40 (с, 6Н).
Стадія 2: 3-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-іл)-1Н-піразол-5-амін ра
Кх м нм М
До суміші 5,5,5-трифтор-4,4-диметил-3З-оксопентаннітрилу (2 г, 11,16 ммоль) в ЕЮН (10 мл)
додавали гідразин (1,263 г, 33,5 ммоль) і концентрований розчин НСЇІ (0,5 мл). Потім суміш перемішували при 100 "С протягом 18 годин. Потім суміш концентрували з отриманням залишку, який розподіляли між ОСМ (20 мл) ії Н2О (10 мл) та екстрагували за допомогою ОСМ (20 мл х 2). Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим сольовим розчином (20 мл), сушили над Ма»5О:4, фільтрували та концентрували. Неочищений продукт очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (100 95 ЕА, 12 9 колонка з силікагелім). Всі фракції, що містять продукт, як було виявлено за допомогою ТСХ (ЕА, Г:-0,3), об'єднували та концентрували з отриманням 3-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-іл)-1Н-піразол-5-аміну (500 мг, 2,459 ммоль, 22,03 95 вихід) у вигляді не зовсім білого масла: "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) 5 5,58 (с, 1Н), 1,47 (с, 6Н). ЕР-РХМС п/з 194 (М'яН).
Стадія 3: 0 2-(4-(5-етоксі-6-((4-метоксибензил)оксі)піридин-3-іл)-2-фторфеніл)-М-(3-(1,1,1- трифтор-2-метилпропан-2-іл)-1Н-піразол-5-іл)луацетамід
РМВО. ду
СЕ» хо Е др ре , й
До суміші 2-(4-(5-етоксі-6-((4-метоксибензил)оксі)піридин-3-іл)-2-фторфеніл) оцтової кислоти (100 мг, 0,243 ммоль) і 3-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-іл)-1 Н-піразол-5-аміну (51,6 мг, 0,267 ммоль) у піридині (З мл) додавали ТзРеУ (ЕА сольват) (0,3 мл, 0,243 ммоль) при 25 "С. Потім суміш перемішували протягом 2 годин, суміш концентрували з отриманням залишку, який розподіляли між ОСМ (20 мл) ії Н2О (10 мл), та екстрагували за допомогою ОСМ (20 мл х 2).
Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим сольовим розчином (20 мл), сушили над
Мао», фільтрували та концентрували З отриманням 2-(4-(5-етоксі-6-((4- метоксибензил)оксі)піридин-3-іл)-2-фторфеніл)-М-(3-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан -2-іл)-1 Н- піразол-5-іллуацетаміду (100 мг, 0,102 ммоль, 42,1 95 вихід) у вигляді білої твердої речовини: "Н
ЯМР (400 МГц, СОзОБ) 5 8,52 (д, У-4,2 Гц, 1Н), 7,93 (д, 9-2,0 Гу, 1Н), 7,48-7,33 (м, 6Н), 6,90 (д, 9-86 Гц, 2Н), 5,35 (с, 2Н), 4,19-4,09 (м, 2Н), 3,78 (с, ЗН), 3,70-3,63 (м, 2Н), 1,54-1,36 (м, 9Н). ЕР-
РХМС т/; 587 (МН).
Стадія 4: 2-(4-(5-етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-2-фторфеніл)-М-(3-(1,1,1-трифтор-2- метилпропан-2-іл)-1Н-піразол-5-іл)лацетамід гідрохлорид
Н
(в) М
СЕ, йо Е о (
І їм
М М н н
Суміш 2-(4-(5-етоксі-6-((4-метоксибензил)оксі)піридин-3-іл)-2-фторфеніл)-М-(3-(1,1,1-
Зо трифтор-2-метилпропан-2-іл)-1Н-піразол-5-іллуацетаміду (100 мг, 0,170 ммоль) в ТЕА"ОСМ (сольват) (10 мл, 1095) перемішували протягом 0,5 години при 25"С. Потім суміш концентрували з отриманням залишку, який очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (колонка: АВ С18 150725мм/Рухома фаза А: Вода(Вода ж 0,195 НОСІ) /Рухома фаза В:
Ацетонітрил/Градієнт:33-63 (ВУ) /Швидкість потоку: 25 мл/хв/Час виконання: 15 хв), з отриманням /- 2-(4-(5-етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-2-фторфеніл)-М-(3-(1,1,1-трифтор-2- метилпропан-2-іл)-1Н-піразол-5-іл)ацетамід гідрохлориду (43,33 мг, 0,084 ммоль, 49,2 905 вихід) у вигляді білої твердої речовини: "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-а6) 5 11,81 (с, 1Н), 10,68 (с, 1Н), 7,46- 7,28 (м, 5Н), 7,11 (д, У-2,0 Гц, 1Н), 6,41 (с, 1Н), 4,03 (кв, У-6,8 Гц, 2Н), 3,66 (с, 2Н), 1,45 (с, 6Н), 1,32 (т, У-6,9 Гц, ЗН). ЕР-РХМС ті/ 467 (М.Н).
Приклад 43: М-(4-(2,2-дифтор-3-гідроксипропіл)-3-«(трифторметил)феніл)-2-(4-(5-етоксі-6- оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-2-фторфеніл)ацетамід
Н
(в) М с Е -Жто о он
Е Б
М СЕЗ
Н
Стадія 1: Етил 2,2-дифтор-3-(2-«трифторметил)феніл)пропаноат (в) ол
Е
СЕ,
До суміші 1-(бромметил)-2-(трифторметил)бензолу (0,5 г, 2,092 ммоль) в ЮОМ5О (10 мл) додавали етил 2,2-дифтор-2-йодацетат (0,410 мл, 2,000 ммоль) і мідь (0,439 г, 6,90 ммоль) при кімнатній температурі. Суміш перемішували при 20 "С протягом 10 годин. Суміш екстрагували за допомогою ЕА, промивали насиченим сольовим розчином та органічний шар концентрували з отриманням етил 2,2-дифтор-3-(2-«(трифторметил)феніл)пропаноату (320 мг, 0,981 ммоль, 46,9 95 вихід): "Н ЯМР (400 МГц, СОзО00-а4) 6 7,72 (д, 9-7,8 Гц, 1Н), 7,60-7,45 (м, ЗН), 4,26 (д, 109-771 Гц, 2Н), 3,63 (т, У-16,9 Гц, 2Н), 1,24 (т, У-7,2 Гц, ЗН).
Стадія 2: 2,2-Дифтор-3-(4-нітро-2-«трифторметил)феніл)пропаноат 6) ол»
Е г
О.М СЕ,
До суміші етил 2,2-дифтор-3-(2-«трифторметил)феніл)пропаноату (250 мг, 0,886 ммоль) в
На5О»4 (5 мл) при кімнатній температурі додавали калій нітропероксокислоту (99 мг, 0,974 ммоль). Суміш перемішували при 20 "С протягом 2 годин. ТСХ (РЕ/ЕА-5:1, Ке0,6) показувала завершення реакції. Суміш виливали у воду з льодом. Суміш екстрагували за допомогою ЕА (10 мл х 3) і промивали водою. Органічний шар концентрували з отриманням етил 2,2-дифтор-3-(4- нітро-2-(трифторметил)феніл)пропаноату (230 мг, 0,643 ммоль, 72,6 95 вихід): "Н ЯМР (400 МГц,
СбОзО0-а4) б 8,56 (д, 9-2,2 Гц, 1Н), 8,48 (пд, 9-24, 8,6 Гц, 1Н), 7,86 (д, 9У-8,6 Гц, 1Н), 4,31 (кв, 209-771 Гц, 2Н), 3,80 (т, У-17,0 Гц, 2Н), 1,29 (т, У-7,2 Гц, ЗН).
Стадія 3: Етил 3-(4-аміно-2-(трифторметил)феніл)-2,2-дифторпропаноат (в) ол
ЕЕ
НМ СЕ,
До суміші етил 2,2-дифтор-3-(4-нітро-2-(трифторметил)феніл)упропаноату (220 мг, 0,672 ммоль) в Меон (10 мл) додавали Ра/сС (71,6 мг, 0,672 ммоль) в атмосфері М2. Суміш потім перемішували в атмосфері Не протягом 1 години. РХМС і ТСХ (РЕ/ЕА-5:1, Еч-0,3) показували завершення реакції. Суміш фільтрували та фільтрат концентрували з отриманням етил 3-(4- аміно-2-(трифторметил)феніл)-2,2-дифторпропаноату (190 мг, 0,573 ммоль, 85 95 вихід): "Н
ЯМР (400 МГц, СОз300-д4) б 7,15 (с, 1Н), 6,97 (д, 9-2,2 Гц, 1Н), 6,81 (пд, 9-21, 8,4 Гц, 1Н), 4,24 (кв, У-7,1 Гц, 2Н), 3,42 (т, У-16,8 Гц, 2Н), 1,24 (т, 9-71 Гц, ЗН). ЕР-РХМС ітп/2 298 (М'тН).
Зо Стадія 4: Етил 3-(4-(2-(4-(5-етоксі-6-((4-метоксибензил)оксі)піридин-3-іл)-2- фторфеніл)ацетамідо)-2-«(трифторметил)феніл)-2,2-дифторпропаноат
РМВО А / о
Зо юою
ЕЕ
М СЕз
Нн
До суміші 2-(4-(5-етоксі-6-((4-метоксибензил)оксі)піридин-3-іл)-2-фторфеніл) оцтової кислоти (150 мг, 0,365 ммоль) у піридині (2 мл) додавали етил 3-(4-аміно-2-«(трифторметил)феніл)-2,2- дифторпропаноат (108 мг, 0,365 ммоль) і ТзРе (ЕА сольват) (464 мг, 0,729 ммоль). Суміш перемішували при 20 С протягом 1 години. РХМОС і ТСХ (РЕ/ЕА-1:1, Ке0,5) показували завершення реакції. Суміш концентрували та потім очищали за допомогою ТСХ (РЕ/ЕА-1:1,
АНеО,5) з отриманням етил 3-(4-(2-(4-(5-етоксі-6-((4-метоксибензил)оксі)піридин-З-іл)-2- фторфеніл)ацетамідо)-2-(трифторметил)феніл)-2,2-дифторпропаноату (120 мг, 0,150 ммоль, 41,2 95 вихід): "Н ЯМР (400 МГц, СОзО00-а4) б 8,08-8,02 (м, 1Н), 7,94 (д, 9-2,0 Гц, 1Н), 7,78 (с, 1Н), 7,54-7,33 (м, 7Н), 6,90 (д, У-8,8 Гц, 2Н), 5,35 (с, 2Н), 4,26 (кв, 9У-7,3 Гц, 2Н), 4,13 (кв, 9У-7,1
Гц, 2Н), 3,81 (с, 2Н), 3,78 (с, ЗН), 3,63-3,52 (м, 2Н), 1,41 (т, У-7,1 Гц, ЗН), 1,25 (т, У-7,2 Гц, ЗН);
ЕР-РХМС т/ 691 (МН).
Стадія 5: М-(4-(2,2-дифтор-3-гідроксипропіл)-3-«(трифторметил)феніл)-2-(4-(5-етоксі-6-((4- метоксибензил)оксі)піридин-3-іл)-2-фторфеніл)ацетамід
РМВО. М і то мо ОН
Е Б
М СЕ» й
До суміші етил 3-(4-(2-(4-(5-етоксі-6-((4-метоксибензил)оксі)піридин-3-іл)-2- фторфеніл)ацетамідо)-2-(трифторметил)феніл)-2,2-дифторпропаноату (100 мг, 0,145 ммоль) у
ТНЕ (5 мл) при 0 "С додавали ГАН (5,50 мг, 0,145 ммоль). Суміш перемішували протягом 1 години. РХМС і ТСХ (РЕ/ЕА-1:1, Ке0,2) показували завершення реакції. Реакцію гасили водою (0,3 мл). Суміш фільтрували та фільтрат концентрували з отриманням М-(4-(2,2-дифтор-3- гідроксипропіл)-3-(трифторметил)феніл)-2-(4-(5-етоксі-6-((4-метоксибензил)оксі)піридин-3-іл)-2- фторфеніл)ацетаміду (80 мг, 0,104 ммоль, 71,6 95 вихід): "Н ЯМР (400 МГц, СОзО00-аа) 6 8,01 (с, 1Н), 7,94 (д, 9-2,0 Гц, 1Н), 7,77 (д, У-8,6 Гц, 1Н), 7,52 (д, У-8,8 Гц, 1Н), 7,47-7,27 (м, 6Н), 6,90 (д, 9-8,68 Гу, 2Н), 5,35 (с, 2Н), 4,22-4,11 (м, 2Н), 3,82-3,75 (м, ЗН), 3,67 (т, 9-13,0 Гц, 2Н), 3,47-3,37 (м, 2Н), 3,37-3,34 (м, 2Н), 1,41 (т, 9-71 Гц, ЗН). ЕР-РХМС Іп/7 649 (МН).
Стадія 6: М-(4-(2,2-дифтор-3-гідроксипропіл)-3-«'трифторметил)феніл)-2-(4-(5-етоксі-6-оксо- 1,6-дигідропіридин-3-іл)-2-фторфеніл)ацетамід
Н
(Ф) М
Щ о (Ф) і) (Фін
СО
М СЕ»
Н
Суміш М-(4-(2,2-дифтор-3-гідроксипропіл)-3-(трифторметил)феніл)-2-(4-(5-етоксі-6-((4-
Зо метоксибензил)оксі)піридин-3-іл)-2-фторфеніл)ацетаміду (50 мг, 0,077 ммоль) в ОСМ (5 мл) додавали ТЕА (0,012 мл, 0,154 ммоль). Суміш перемішували при 20 "С протягом 1 години.
РХМС показували завершення реакції. Суміш концентрували з отриманням неочищеного продукту, який очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (Колонка: АБВ С18 150"25мм;
Рухома фаза А: ВодатО,1 95 НСІ; Рухома фаза В: МесмМ; Швидкість потоку:25мл/хв; Опис градієнтного профілю: 26-56 (В9б)) з отриманням М-(4-(2,2-дифтор-3-гідроксипропіл)-3- (трифторметил)феніл)-2-(4-(5-етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-2-фторфеніл) ацетаміду (16,72 мг, 0,032 ммоль, 41,0 95 вихід): "Н ЯМР (400 МГц, СОзО00-а4) б 8,01 (с, 1Н), 7,76 (д, 9У-8,4
Гу, 1Н), 7,52 (д, 9У-8,4 Гу, 1Н), 7,40 (д, У-7,5 Гу, 1Н), 7,36-7,26 (м, ЗН), 7,23 (с, 1Н), 4,12 (д, 9-71
Гу, 2Н), 3,80 (с, 2Н), 3,68 (т, 9У-12,8 Гц, 2Н), 3,41 (т, 9У-17,1 Гц, 2Н), 1,45 (т, 9У-6,9 Гц, ЗН). ЕР-
РХМС т/:2 529(М'Н).
Приклад 44: М-(3--2Нн-тетразол-5-іл)-5-«"трифторметил)феніл)-2-(4-(5-етоксі-6-оксо-1,6- дигідропіридин-3-іл)-2-фторфеніл)ацетамід
Н
М-М
Н Гл
ОХ М М. М сел иг о
М се.
Стадія 1: З-нітро-5-(трифторметил)бензоїлхлорид
СОС
Бош
До суміші З-нітро-5-«(трифторметил)бензойної кислоти (2 г, 8,51 ммоль) в ОСМ (30 мл) при 20"С додавали 5ОСІг (1,242 мл, 17,01 ммоль). Суміш перемішували при 20 "С протягом 2 годин. ТСХ (РЕ/ЕА-2:1, К0,3) показувала завершення реакції. Суміш концентрували з отриманням З-нітро-5-(трифторметил)бензоїлхлориду (1,8 г, 6,50 ммоль, 76 95 вихід).
Стадія 2: 3-Нітро-5-(трифторметил)бензамід сом,
Бош
До суміші З-нітро-5-(трифторметил)бензоїлхлориду (1,8 г, 7,10 ммоль) в ТНЕ (20 мл) додавали МНАСН (2,96 мл, 21,30 ммоль) при 20 "С. Суміш перемішували при 20 "С протягом 12 годин. РХМС показували завершення реакції. Суміш екстрагували за допомогою ЕА, промивали водою та концентрували з отриманням З-нітро-5-«(трифторметил)бензаміду (1,5 г, 5,86 ммоль, 83 95 вихід): "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) 5 8,91 (с, 1Н), 8,62 (Брг.5, 2Н), 8,53 (с, 1Н), 7,93 (с, 1Н).
ЕР-РХМС Ітп/2 235 (МН).
Стадія 3: 3-Нітро-5-(трифторметил)бензонітрил
СМ
ОМ і се,
До суміші З-нітро-5-«(трифторметил)бензаміду (1,5 г, 6,41 ммоль) в ОСМ (20мл) додавали
ЕМ (1,314 мл, 9,61 ммоль) і трифтороцтовий ангідрид (1,357 мл, 9,61 ммоль) при 20 "С. Суміш перемішували при 20 "С протягом 2 годин. ТСХ (РЕ/ЕА-3:1, К-0,6) показувала завершення реакції. Реакційну суміш концентрували з отриманням неочищеного продукту, який очищали за допомогою колонкової хроматографії (РЕ/ЕА-3:1, Ке0,6) з отриманням /З-нітро-5- (трифторметил)бензонітрилу (1,2 г, 5,14 ммоль, 80 95 вихід): "Н ЯМР (400 МГц, СОСІв-а) б 8,71 (с, 2Н), 8,24 (с, 1Н).
Стадія 4: 5-(З-нітро-5-(трифторметил)феніл)-2Н-тетразол
Н
М-М
ПІ х
ММ
О.М ; се,
До суміші З-нітро-5-(трифторметил)бензонітрилу (400 мг, 1,851 ммоль) в ЮОМЕ (20 мл) додавали азид натрію (361 мг, 5,55 ммоль) при кімнатній температурі. Суміш перемішували при 120 "С протягом ночі. РХ-МС показували завершення реакції. Реакційну суміш гасили водою.
Зо Суміш екстрагували за допомогою ЕА (20 мл х 3), промивали водою та концентрували з отриманням 5-(З-нітро-5-«трифторметил)феніл)-2Н-тетразолу (220 мг, 0,743 ммоль, 40,1 95 вихід): "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) 6 9,03 (с, 1Н), 8,73 (с, 1Н), 8,66 (с, 1Н), 7,92 (с, 1Н). ЕР-
РХМС т/: 260 (МН).
Стадія 5: 3-(2Н-тетразол-5-іл)-5-(«(трифторметил)анілін
Н
М-М лк
ММ нм СЕ.
До суміші 5-(З-нітро-5-(трифторметил)феніл)-2Н-тетразолу (220 мг, 0,849 ммоль) у МеоНн (10 мл) додавали Ра/сС (45,2 мг, 0,424 ммоль) в атмосфері М2. Суміш перемішували при 20 "С в атмосфері Не протягом 1 години. РХ-МС показували завершення реакції. Суміш фільтрували та фільтрат концентрували з отриманням 3-(2Н-тетразол-5-іл)-5-(трифторметил)аніліну (200 мг, 0,781 ммоль, 92 95 вихід): "Н ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-а») б 7,96 (с, 1Н), 7,71 (с, 1Н), 7,32 (с, 1Н). ЕР-РХМС (т/2) 230 (М.Н).
Стадія 6: М-(3-(2Н-тетразол-5-іл)-5-«трифторметил)феніл)-2-(4-(5-етоксі-6-((4- метоксибензил)оксі)піридин-3-іл)-2-фторфеніл)ацетамід
М-МН
М. »М
РМВО | Му ВХ йо УЖ Е о
М СЕ
Н К!
До суміші 2-(4-(5-етоксі-6-((4-метоксибензил)оксі)піридин-3-іл)-2-фторфеніл) оцтової кислоти (100 мг, 0,243 ммоль) у піридині (10 мл) додавали 3-(2Н-тетразол-5-іл)-5-«трифторметил)анілін (55,7 мг, 0,243 ммоль) і ТзРУ (ЕА сольват) (220 мг, 0,346 ммоль). Суміш перемішували при 20 "С протягом 1 години. РХ-МС показували завершення реакції. Реакцію гасили крижаною водою.
Суміш концентрували з отриманням неочищеного продукту, який очищали за допомогою ТСХ, з отриманням М-(3-(2Н-тетразол-5-іл)-5-«"трифторметил)феніл)-2-(4-(5-етоксі-6-((4- метоксибензил)оксі)піридин-3-іл)-2-фторфеніл)ацетаміду (75 мг, 0,104 ммоль, 42,9 95 вихід): "Н
ЯМР (400 МГц, СОзО00-а4) б 8,62 (д, 9-44 Гц, 2Н), 8,04 (д, 9У-1,5Гц, 1Н), 7,94 (с, 1Н), 7,61 (пд, 9-61, 7,8 Гц, 2Н), 7,38 (д, 9У-8,6 Гц, ЗН), 6,92-6,85 (м, ЗН), 5,35 (с, 2Н), 4,15 (д, 9-6,8 Гц, 2Н), 3,77 (с, 2Н), 3,38-3,33 (м, ЗН), 1,30-1,18 (м, ЗН). ЕР-РХМС Іп/:2 623(М-Н).
Стадія 7: М-(3--2Нн-тетразол-5-іл)-5-«"трифторметил)феніл)-2-(4-(5-етоксі-6-оксо-1,6- дигідропіридин-3-іл)-2-фторфеніл)ацетамід
Н
М--М
Н лк ох М М. М ос Го!
М СЕ.
До суміші М-(3-(2Н-тетразол-5-іл)-5-«трифторметил)феніл)-2-(4-(5-етоксі-6-((4- метоксибензил)оксі)піридин-3-іл)-2-фторфеніл)ацетаміду (30 мг, 0,048 ммоль) в ОСМ (5 мл) додавали ТЕА (7,42 мкл, 0,096 ммоль). Суміш перемішували при 20 "С протягом 1 години. РХ-
Зо МС показували завершення реакції. Суміш концентрували з отриманням неочищеного продукту, який очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (Колонка: АБВ С18 150725мм; Рухома фаза А:
Водато,1 95 НСІ; Рухома фаза В: Месм; Швидкість потоку:"25мл/хв; Опис градієнтного профілю: 30-66 (В9б5)), з отриманням М-(3-(2Н-тетразол-5-іл)-5-(трифторметил)феніл)-2-(4-(5-етоксі-6-оксо- 1,6-дигідропіридин-3-іл)-2-фторфеніл)ацетаміду (5,12 мг, 10,01 мкмоль, 20,8 95 вихід); "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б 11,83 (шир. с, 1Н), 11,33 (с, 1Н), 10,85 (с, 1Н), 8,69-8,57 (м, 1Н), 8,21 (с,
1Н), 8,01 (с, 1Н), 7,47 (д, 9У-11,7 Гу, 1Н), 7,42-7,27 (м, ЗН), 7,12 (шир. с, 1Н), 4,03 (д, У-6,8 Гц, 2Н), 3,79 (с, 2Н), 1,31 (т, У-6,8 Гц, ЗН). ЕР-РХМС т/: 503(МН).
Приклад 45: 2-(4-(5-етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-2-фторфеніл)-М-(3-(1-метил-1 Н- піразол-4-іл)-5-(трифторметил)феніл)ацетамід гідрохлорид /
МАМ
Н / о. М її етос
М СЕ, н
Стадія 1: 1-Метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н-піразол / 7 чи «В.
ЩЕ
Суспензію 4-бром-1-метил-1Н-піразолу (2 г, 12,42 ммоль), 4,4,4,4,5,5,5,5'-октаметил-2,2'- 6і(1,3,2-діоксаборолан) (3,47 г, 13,66 ммоль), КОАс (2,438 г, 24,84 ммоль), Расіг(аррі) (0,909 г, 1,242 ммоль) в 1,4-діоксані (20 мл) нагрівали до 100 "С протягом 5 годин в атмосфері М». Суміш концентрували з отриманням залишку, який екстрагували за допомогою ОСМ (15 мл х 2).
Органічний екстракт промивали насиченим сольовим розчином (20 мл), сушили над Ма»5Ох, фільтрували та концентрували і потім неочищений продукт очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (10 95 ЕА: 90 96 Петролейний ефір, 4 д колонка з силікагелем). Всі фракції, що містять продукт, як було виявлено за допомогою ТСХ (ЕА:"Петролейний ефір-1:1,
ВеО0,3), об'єднували та концентрували з отриманням 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл)-1Н-піразолу (700 мг, 3,36 ммоль, 27,1 95 вихід) у вигляді твердої жовтої речовини: "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 7,77 (с, 1Н), 7,66 (с, 1Н), 3,92 (с, ЗН), 1,32 (с, 12Н). ЕР-
РХМС т/ 209 (Ма-Н).
Стадія 2: 1-метил-4-(З-нітро-5-(трифторметил)феніл)-1 Н-піразол / 7
А
ОМ се,
Суспензію 1-бром-З-нітро-5-(трифторметил)бензолу (1 г, 3,70 ммоль) в 1,4-діоксані (12 мл) і воді (4 мл) додавали до розчину 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н- піразолу (0,771 г, 3,70 ммоль) в 1,4-діоксані (12 мл) і воді (4 мл). Расіх«аррі) (0,271 г, 0,370 ммоль) і С52С0Оз (2,413 г, 7,41 ммоль) додавали та суміш нагрівали при 100 "С протягом 20 хвилин. Суміш потім охолоджували до кімнатної температури. Потім розчин концентрували та розподіляли між ЕА і насиченим розчином МансСоОз. Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим сольовим розчином, сушили над Мд5О5, фільтрували та концентрували. Неочищену речовину очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (РЕ/ЕА-1:1). Всі
Зо фракції, що містять продукт, як було виявлено за допомогою ТСХ (РЕ/ЕА-5:1, Ре-0,3), об'єднували та концентрували з отриманням 1-метил-4-(З-нітро-5-(трифторметил)феніл)-1 Н- піразолу (300 мг, 1,106 ммоль, 29,9 95 вихід) у вигляді твердої світло-жовтої речовини: "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») 6 8,47 (с, 1Н), 8,31 (с, 1Н), 7,99 (с, 1Н), 7,89 (с, 1Н), 7,81 (с, 1Н), 4,01 (с, ЗН).
ЕР-РХМС п/з 272 (М.Н).
Стадія 3: 3-(1-метил-1Н-піразол-4-іл)-5-«"«трифторметил)анілін
/
У
А
Н.М се.
До суспензії 1-метил-4-(З-нітро-5-(трифторметил)феніл)-1 Н-піразолу (300 мг, 1,106 ммоль) у
Меон (10 мл) додавали Ра/С (118 мг, 1,106 ммоль). Суміш гідрували при 2,812 кг/см2 при 2870 протягом 12 годин в атмосфері Н». Потім розчин фільтрували та концентрували з отриманням 3- (1-метил-1Н-піразол-4-іл)-5-«"трифторметил)аніліну (240 мг, 0,995 ммоль, 9095 вихід). ТСХ (РЕ/ЕА-1:1, В-0,3): "Н ЯМР (400 МГц, СОзОБ) б 7,98 (с, 1Н), 7,81 (с, 1Н), 7,16 (д, 9-7,3 Гц, 2Н), 6,88 (с, 1Н), 3,92 (с, ЗН). ЕР-РХМС т/ 242 (М.Н).
Стадія 4: 2-(4-(5-етоксі-6-((4-метоксибензил)оксі)піридин-3-іл)-2-фторфеніл)-М-(3-(1-метил- 1Н-піразол-4-іл)-5-(трифторметил)феніл)ацетамід /
М-М / (о) М її
РМ Ту то в Е о й СЕз
До розчину 2-(4-(5-етоксі-6-((4-метоксибензил)оксі)піридин-3-іл)-2-фторфеніл)оцтової кислоти (100 мг, 0,243 ммоль) і 3-(1-метил-1Н-піразол-4-іл)-5-(трифторметил)аніліну (58,6 мг, 0,243 ммоль) у піридині (2 мл) додавали ТзР: (0,5 мл, 0,243 ммоль) при 27 "С в атмосфері М».
Суміш перемішували при 27 "С протягом 30 хвилин. РХМС показували завершення реакції.
Потім суміш поміщали на лід (5 г). Суміш концентрували з отриманням залишку. Залишок очищали за допомогою препаративної ТЕХ (ЮСМ/МеоНа-10:1, Ке0,6) з отриманням 2-(4-(5- етоксі-6-((4-метоксибензил)оксі)піридин-3-іл)-2-фторфеніл)-М-(3-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)-5- (трифторметил)феніл)ацетаміду (138 мг, 0,217 ммоль, 89 95 вихід) у вигляді твердої світло- жовтої речовини: "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) б 8,09-7,93 (м, 2Н), 7,87-7,76 (м, 2Н), 7,69-7,52 (м, 2Н), 7,49-7,33 (м, 4Н), 7,23 (пд, У-7,8, 16,4 Гц, 2Н), 6,91 (д, 9-7,9 Гц, 1Н), 6,72 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 5,38-5,15 (м, 2Н), 4,15 (д, 9У-7,1 Гц, 2Н), 3,94-3,60 (м, 8Н), 1,42 (т, У-6,68 Гц, ЗН). ЕР-РХМС тп/: 635 (МАН).
Стадія 5: 2-(4-(5-етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-2-фторфеніл)-М-(3-(1-метил-1 Н- піразол-4-іл)-5-(трифторметил)феніл)ацетамід гідрохлорид /
М-М
Н / о. М її с Е
Жїто о)
М Се,
Розчин ТРА (1095 в ОСМ, 10 мл) додавали до суспензії 2-(4-(5-етоксі-6-((4- метоксибензил)оксі)піридин-3-іл)-2-фторфеніл)-М-(3-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)-5- (трифторметил)феніл)ацетаміду (138 мг, 0,217 ммоль) в ОСМ (5 мл). Суміш перемішували при 26 "С протягом З годин. Потім розчин концентрували при температурі між 40 "С і 4576.
Зо Неочищену речовину очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (Устаткування: ОС/Колонка:
АВ С18 150"25мм/Рухома фаза А: ВодатО,1 95 НСІ/Рухома фаза В: МесСмМм/Швидкість потоку: 25 мл/хв/Опис градієнтного профілю: 18-38 (ВБВ9о)) з отриманням 2-(4-(5-етоксі-6-оксо-1,6- дигідропіридин-3-іл)-2-фторфеніл)-М-(3-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)-5- (трифторметил)феніл)ацетамід гідрохлориду (31,5 мг, 0,057 ммоль, 26,3 95 вихід) у вигляді не зовсім білої твердої речовини. ТСХ (ОСМ/МеОН-10:1, К-0,6): "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) 6 8,22
(с, 1Н), 8,11-8,02 (м, 2Н), 7,84 (с, 1Н), 7,73 (д, 9У-2,5 Гц, 2Н), 7,60 (с, 1Н), 7,55-7,43 (м, ЗН), 4,30 (кв, У-6,7 Гц, 2Н), 4,01 (с, ЗН), 3,88 (с, 2Н), 1,51 (т, У-7,0 Гц, ЗН). ЕР-РХМС п/з 515 (МАН).
Приклад 46: М-(3-(2-(диметиламіно)етоксі)-5-«трифторметил)феніл)-2-(4-(5-етоксі-6-оксо-1,6- дигідропіридин-3-іл)-2-фторфеніл)ацетамід ой се, тота мо /Фі
М н
Стадія 1: М, М-диметил-2-(З-нітро-5-(трифторметил)феноксі)етанамін
СЕ, дх І
ОМ ол -«
Суспензію 2-(диметиламіно)етанолу (128 мг, 1,435 ммоль) в ОМЕ (5 мл) додавали до розчину 1-фтор-3-нітро-5-(трифторметил)бензолу (200 мг, 0,956 ммоль) в ОМЕ (5 мл). Додавали
К»бОз (264 мг, 1,913 ммоль) і суміш перемішували при 80 С протягом 8 годин. Суміш охолоджували до кімнатної температури. Потім розчин концентрували та розподіляли між етилацетатом і насиченим розчином МанНсСоОз. Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим сольовим розчином, сушили над Мд5О5, фільтрували та концентрували. Неочищену речовину очищали за допомогою препаративної ТСХ (РЕ/ЕА-5:1, Ке0,6) з отриманням М, М- диметил-2-(3З-нітро-5-(трифторметил)феноксі)етанаміну (75 мг, 0,270 ммоль, 28,2 95 вихід) у вигляді твердої світло-жовтої речовини: "Н ЯМР (400 МГц, СОзОр) б 8,22-8,02 (м, 2Н), 7,72 (с, 1Н), 4,43 (т, 9-51 Гц, 2Н), 3,26 (т, 9У-4,9 Гц, 2Н), 2,78-2,60 (м, 6Н). ЕР-РХМС т/з 279 (М.Н).
Стадія 2: 3-(2-(диметиламіно)етоксі)-5-(трифторметил)анілін се, уві у нм ох
Суспензію М, М-диметил-2-(3З-нітро-5-«"«трифторметил)феноксі)етанаміну (75 мг, 0,270 ммоль) в Меон (5 мл) додавали до розчину Ра/С (57,4 мг, 0,539 ммоль) в Меон (5 мл). Суміш гідрували при 26 "С протягом З годин в атмосфері Нео. Потім розчин фільтрували та концентрували з отриманням 3-(2-(диметиламіно)етоксі)-5-(трифторметил)аніліну (60,3 мг, 0,243 ммоль, 90 95 вихід). ТСХ (РЕ/ЕА-1:1, К-0,5): "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) б 6,56 (с, 1Н), 6,48 (с, 25. 2Н), 4,24-4,17 (м, 2Н), 3,18 (т, У-5,1 Гц, 2Н), 2,67 (с, 6Н). ЕР-РХМС п/: 249 (Ма-Н).
Стадія З: ІМ-(3-(2-(диметиламіно)етоксі)-5-(трифторметил)феніл)-2-(4-(5-етоксі-6-((4- метоксибензил)оксі)піридин-3-іл)-2-фторфеніл)ацетамід
М
РМВ7? | їв: СЕЗ пово
М ол
Н
До розчину 2-(4-(5-етоксі-6-((4-метоксибензил)оксі)піридин-3-іл)-2-фторфеніл)оцтової
Зо кислоти (100 мг, 0,243 ммоль) і 3-(2-(диметиламіно)етоксі)-5-(трифторметил)аніліну (60,3 мг, 0,243 ммоль) у піридині (2 мл) додавали ТзР: (0,5 мл, 0,243 ммоль) при 27 "С в атмосфері М».
Суміш перемішували при 27 "С протягом 30 хвилин. РХМС показували завершення реакції.
Потім суміш поміщали на лід (10 мг). Осад фільтрували та повторно розчиняли в ОСМ (5 мл).
Розчин промивали водою (5 мл х 2) й об'єднані органічні екстракти сушили над Ма»50Оа, фільтрували та концентрували. Залишок суспендували в РЕ/ЕА (2:1, об/0б, 8 мл) і перемішували протягом 10 хвилин. Тверду речовину фільтрували та промивали за допомогою
РЕ/ЕА (271, об/об, 10 мл) і сушили у вакуумі з отриманням М-(3-(2-(диметиламіно)етоксі)-5- (трифторметил)феніл)-2-(4-(5-етоксі-6-((4-метоксибензил) оксі)піридин-3-іл)-2-
фторфеніл)ацетаміду (100 мг, 0,156 ммоль, 64,1 95 вихід) у вигляді не зовсім білої твердої речовини. ТСХ (РЕ/ЕА-1:1, Рч-0,3): "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) б 7,97-7,92 (м, 1Н), 7,76 (шир. с, 1Н), 7,48-7,37 (м, 7Н), 7,04 (с, 1Н), 6,91 (д, 9У-8,6 Гц, 2Н), 5,36 (с, 2Н), 4,14 (кв, 9-71 Гу, 4Н), 3,86- 3,78 (м, 5Н), 2,97 (шир. с, 8Н), 1,42 (т, У-6,9 Гц, 4Н). ЕР-РХМС п/: 642 (М.Н).
Стадія 4:00 М-(3-(2-(диметиламіно)етоксі)-5-(трифторметил)феніл)-2-(4-(5-етоксі-6-оксо-1,6- дигідропіридин-3-іл)-2-фторфеніл)ацетамід
Н о М | се, пово
М ол
Н
До суспензії /М-(3-(2-(диметиламіно)етоксі)-5-(трифторметил)феніл)-2-(4-(5-етоксі-6-((4- метоксибензил)оксі)піридин-3-іл)-2-фторфеніл)ацетаміду (100 мг, 0,156 ммоль) в МеонН (10 мл) додавали Ра/С (16,59 мг, 0,156 ммоль). Суміш гідрували при 26 "С протягом З годин в атмосфері Н». Потім розчин фільтрували та концентрували з отриманням залишку. Неочищену речовину очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (Устаткування: сіївоп Х281/Колонка:
Сетіпі 150"25мм'"Змкм/Рухома фаза А: Вода (0,0595 розчин аміаку) /Рухома фаза В:
Ацетонітрил/Градієнт:52-82(Щ895) /Швидкість потоку: 25 мл/хв/Час виконання: 10 хв) з отриманням М-(3-(2-(диметиламіно)етоксі)-5-(трифторметил)феніл)-2-(4-(5-етоксі-6-оксо-1,6- дигідропіридин-3-іл)-2-фторфеніл)ацетаміду (41,16 мг, 0,079 ммоль, 50,6 95 вихід) у вигляді білої твердої речовини. ТСХ (ОСМ/Меон-10:1, Ке-0,4): "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) б 7,56-7,47 (м, 2Н), 7,46-7,39 (м, 1Н), 7,38-7,29 (м, ЗН), 7,24 (д, 9-2,2 Гц, 1Н), 6,96 (с, 1Н), 4,19-4,09 (м, 4Н), 3,80 (с, 2Н), 2,81 (т, 9У-5,3 Гц, 2Н), 2,36 (с, 6Н), 1,47 (т, У-6,9 Гц, ЗН). ЕР-РХМС т/з 522 (МАН).
Біологічні аналізи
Сполуку за даним винаходом випробовували на інгібіторну активність відносно КЕТ кінази у ферментному аналізі КЕТ кінази, клітинному механістичному аналізі та аналізі клітинної проліферації.
Ферментативний аналіз КЕТ кінази
Цитоплазматичний домен КЕТ кінази людини (амінокислоти 658-1114 номери доступу
МР 000314.1) експресували у вигляді М-кінцевого С5Т-злитого білка з використанням бакуловірусної системи експресії. З5Т-КЕТ очищали з використанням хроматографії на глутатіон-сефарозі. Ферментативний аналіз КЕТ кінази здійснювали в загальному об'ємі 10 мкл із зростаючими концентраціями інгібітора КЕТ кінази у вигляді синглету в 384-лунковому
Зо форматі таким чином: планшети зі сполукою-інгібітором КЕТ отримували шляхом додавання 100 нл інгібітора КЕТ у різних концентраціях у 384-лунковий планшет. У 384-лунковий планшет додавали 5 мкл/лунка 2Х ферментної суміші (50 мМ НЕРЕЗ (4-(2-гідроксіетил)-1- піперазинетансульфонова кислота); 1 мМ СНАРБ5 (3-(З-холамідопропіл)диметиламоній |-1- пропансульфонат); 0,1 мг/мл ВЗА (бичачий сироватковий альбумін); 1 мМ ОТ (дитіотреїтол); 0,2 нМ КЕТ кінази) та інкубували протягом 30 хвилин при 23 "С. Додавали 5 мкл/лунка 2Х суміші субстрату (50 мМ НЕРЕ5; 1 мМ СНАР5; 0,1 мг/мл В5А; 20 мкМ аденозинтрифосфату; 20 мМ
Мас» і 1 мкМ біотинілованого пептидного субстрату) й інкубували протягом 1 години при 23 "С. 10 мкл/лунка 2Х стоп/детекція суміші (50 мМ НЕРЕ5; 0,1 95 ВБА; 800 мМ фторид калію; 50 мМ
ЕОТА (Етилендіамінтетраоцтова кислота); 200 Х розведення европійкриптат-міченого анти- фосфотирозинового антитіла; 62,5 НМ стрептавидину-ХІ 665) інкубували протягом 1 години при 23"С ії зчитували з використанням зчитуючого пристрою для гомогенної флуоресценції з розділенням за часом. Значення ІСво узгоджували з використанням ОСгарпРай Ргізт до сигмоїдальної кривої "доза-відповідь".
Клітинний механістичний аналіз КЕТ кінази
Ефективність сполуки за даним винаходом випробовували на здатність інгібувати конститутивне фосфорилування КЕТ кінази в клітинному аналізі. ТТ клітини (АТОС СКІ -1803), клітинна лінія медулярного раку щитовидної залози з конститутивно активованою КЕТ кіназою, витримували в чашках площею 150 см? в Е12 середовищу КаїдНп, 10 95 фетальної бичачої сироватки, 1Х Сішатах, 1Х замінних амінокислот, 1Х антибіотиків пеніцилін/стрептоміцин при
З37"С в 5595 діоксиді вуглецю. 1,0Е5 ТТ клітин/лунка поміщали в 96б-лунковий планшет з клітинною культурою та залишали протягом ночі для адгезії. ТТ клітини оброблювали різними концентраціями КЕТ інгібіторної сполуки протягом 2 годин при 37 "С у 5 95 діоксиді вуглецю, промивали охолодженим льодом РВ5 (фосфатно-буферний сольовий розчин) і лізували шляхом додавання 200 мкл 25 мМ Трис НОСІ рН 7,5; 2 мМ ЕОТА; 150 мм Масі; 1 95 деоксихолату натрію; 1 95 Топ Х-100; 50 мМ натрій бета гліцерофосфату; 1 мМ ортованадату натрію; 1Х коктейля інгібіторів фосфатази 22 (Зідта ЖР5726); 1Х коктейля інгібіторів фосфатази 23 (бідта
ЯРОО44) і 1Х повного міні коктейля інгібіторів протеази без ЕОТА (Коспе й4693159001), інкубували при -80 "С протягом 10 хвилин і відтавали на льоду. 100 мкл ТТ клітинного лізату додавали в 96-лунковий планшет протягом ночі при 4 "С, який був покритий протягом ночі при 4 "С розведенням 1:1000 кролячого анти-КЕТ антитіла (Сеї! Зідпаіпуд Ж7032), блокованого 1Х
РВ5; 0,05 95 Пиуееп-20; 1 965 бичачого сироваткового альбуміну. Планшети промивали 4Х за допомогою 200 мкл 1Х РВ5; 0,05 95 Гуееп-20 і потім додавали 100 мкл розведення 1:1000 анти- фосфотирозинового антитіла для детекції (Сеї! Зідпаїїпуо 27034) та інкубували протягом 1 години при 37 "С. Планшети промивали 4Х за допомогою 200 мкл 1Х РВ5; 0,05 95 Глуееп-20 і потім додавали 100 мкл 1:1000 розведень анти-мишачого імуноглобулінового кон'югованого з пероксидазою хріну антитіла (Сеї! бідпаїїпуд 27034) та інкубували протягом 30 хвилин при 37 "С.
Планшети промивали 4Х за допомогою 200 мкл 1Х РВ5; додавали 0,05 95 Гуееп-20, 100 мкл
ТМВ (3,3, 5,5"-тетраметилбензиден) субстрату (Сеї!Ї Зідпаїїпуд Ж7004), інкубували протягом 10 хвилин при 37 "С, додавали 100 мкл стоп-розчину (Сеї! Зідпаїїпу Ж7002) і поглинання зчитували на спектрофотометрі при 450 нм. Значення ІСво узгождували з використанням СгарпРаай Ргізт до сигмоїдальної кривої "доза-відповідь".
КЕТ кіназний аналіз клітинної проліферації
Ефективність сполуки за даним винаходом випробовували на здатність інгібувати клітинну проліферацію та життєздатність клітин. ТТ клітини (АТСС СКІ-1803), клітинна лінія медулярного раку щитовидної залози з конститутивно активовуваною КЕТ кіназою, витримували в чашках площею 150 см? в Е12 середовищу Каїдпп, 10 96 фетальної бичачої сироватки, 1Х Сішатах, 1Х замінних амінокислот, 1Х антибіотиків пеніцилін/стрептоміцин при 37"С у 5595 діоксиді вуглецю. 6,0ЕЗ ТТ клітин/лунка в 50 мкл середовища додавали в 96- лунковий планшет з клітинною культурою та залишали протягом ночі для адгезії. 50 мкл серійно розведеного інгібітора КЕТ додавали в 9б6-лунковий планшет, що містить культивовані клітини
ТТ, та інкубували при 37 "С в 5 95 діоксиді вуглецю протягом восьми днів. Додавали 50 мкл
СеПТлег-Сіо (Рготеда 2Жа-7573), вміст змішували протягом 1 хвилини на шейкері з подальшою витримкою протягом 10 хвилин у темноті при 23 "С, і люмінесценцію зчитували за допомогою
Зо Епмізіоп (РегкіпЕІтег). Значення ІСво узгоджували з використанням ОгарпРай Ргізт до сигмоїдальної кривої "доза-відповідь".
Дані біологічних випробувань
Ілюстративні сполуки за даним винаходом випробовували в одному або декількох КЕТ аналізах, описаних вище, і було встановлено, що вони являють собою інгібітори КЕТ з ІСво « 10
МКМ. Дані для конкретних прикладів, випробуваних у ферментативних аналізах КЕТ кінази людини, перераховані нижче в таблиці 2, є наступними: --10 мкМ » ІСв5о » 500 нМ; --500 нМ »
ІСво 2» 100 НМ; зжн-н--ІСво х 100 НМ. Дані для конкретних прикладів, випробуваних у механістичному клітинному аналізі КЕТ кінази людини, перераховані нижче в таблиці 3, є наступними: ї-10 мкМ » ІСво » 500 нМ; ж-500 нМ 2 ІСво » 100 нМ; ж----іСво х 100 нм; МО - Не визначені. Дані для конкретних прикладів, випробуваних в аналізі клітинної проліферації з використанням КЕТ кіназни людини, перераховані нижче в таблиці 4, є наступними: 4-10 мкМ »
ІСво » 500 нМ; --500 нМ 2 ІСво » 100 нМ; --ІСво х 100 нм; МО «- Не визначені.
Таблиця 2 86 11н01017777722115138 | зн 81111010 н11140 | зн а 11111015 ян | зн
2 51Ї1111ню 1111131 їн Її 12161 Ї11111ню 111132 Її -нї 1
Таблиця З 77776 | --я | 22 2 |МО0 | 98 | ч-к 281 Ї1я- 111117124 ЇЇ |11401Ї ню нн ни шт и З т ПО ПОЛЯ ПО оо 15111311 ЇЇ ню Ї11111їЇ1 7716 Їж 1111132 Її ню Ї1111111ЇГ1
Таблиця 4 77776 | --я | 22 2 |МО0 | 98 | ч-к 28111111 11111124 ЇЇ ню 98 Їж 1111125 | в | 4 | з 15111311 ЇЇ ню Ї11111їЇ1 716 ЇЇ ню 11732 | -ню6Ї1111111ЇЄ11
Іп мімо модель гіперчутливості товстої кишки
Ефективність сполук-інгібіторів КЕТ кінази може бути оцінена в іп мімо моделі гіперчутливості товстої кишки (Нойтап, «).М., еї а!І., завігоепіегоіоду, 2012, 142:844-854).

Claims (17)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Сполука відповідно до формули (1):
Н (в) М ко в 7 (Ка () де: В' являє собою водень, галоген, (С:-Св)алкіл, галоген(С:-Св)алкіл, (Сз-Св)циклоалкіл, гідроксил, (С1-Св)алкокси, галоген(С1-Св)алкокси, (Сз-Св)уциклоалкокси, аміно, (С1-Св)алкіл)аміно- або ((С1- Св)алкіл)у(С1-Св)алкіл)аміно-; кожен В? незалежно вибраний з групи, що включає галоген, (С:1-Св)алкіл, галоген(С:-Св)алкіл, (Сз-Св)циклоалкіл, ціано, гідроксил, (С1-Св)алкокси, галоген(С1-Св)алкокси, (Сз-Св)циклоалкокси, аміно, (С:-Св)алкіл)аміно- і ((С1-Св)алкіл)у(С1-Св)алкіл)аміно-; ВЗ являє собою феніл або 5- або б-ч-ленний гетероарил, кожен з яких необов'язково заміщений одним-трьома замісниками, незалежно вибраними з галогену, (С:-Св)алкілу, галоген(С1- Св)алкілу, (Сз-Св)циклоалкілу, ціано, 5- або б-членного гетероарилу, -ОН" ії -СОМА»НЄ; де вказаний (С1-Св)алкіл необов'язково заміщений ціано, гідроксилом, (С1і-Сд)алкокси, галоген(С1- Са)алкокси або -МА»РЄ; ії де вказаний 5- або б-членний гетероарильний замісник необов'язково заміщений галогеном, (Сі-Са)алкілом або галоген(С1-Са)алкілом; А" являє собою водень, (С1і-Са)алкіл, галоген(С1і-Св)алкіл, (Сз-Св)циклоалкіл або 4-6--ленний гетероциклоалкіл; де вказаний (Сі-Са4)алкіл необов'язково заміщений ціано, гідроксилом, (С1- С4)алкокси, галоген(С1-Са)алкокси або -МА»НАЄ; і де вказаний (Сз-Св)циклоалкіл необов'язково заміщений одним або двома замісниками, незалежно вибраними з (С:-Са)алкілу, галоген(Сч1- Сад)алкілу, гідроксилу, гідроксі(Сі-Са)залкілу, (Сі-Сл)алкокси та галоген(Сі-Слалкокси; і де вказаний 4-6--ленний гетероциклоалкіл необов'язково заміщений одним або двома замісниками, незалежно вибраними з (С1-Сад)алкілу і галоген(С1-Са)алкілу; В» ії Ве, кожен незалежно, вибрані з групи, що включає водень, (С1-Са)алкіл і галоген(С1-Са)алкіл; або В: ії Ве, узяті разом з азотом, до якого вони приєднані, являють собою 5- або б-членне насичене кільце, що необов'язково містить додатковий гетероатом, вибраний з кисню, азоту та сірки, де вказане кільце необов'язково заміщене галогеном, (Сі-Сд)алкілом або галоген(С1- Сд)алкілом; та п має значення 0, 1 або 2; або її фармацевтично прийнятна сіль.
2. Сполука або фармацевтично прийнятна сіль за п. 1, представлена формулою (ІІ):
ох. ві ох в? в о) й Хо ї в зо (5, (І) де: Х являє собою М або СВО; В' являє собою водень, галоген, (С:-Св)алкіл, галоген(С1-Св)алкіл, (Сз-Св)циклоалкіл, гідроксил, (С1-Св)алкокси, галоген(С1-Св)алкокси, (Сз-Св)уциклоалкокси, аміно, (С1-Св)алкіл)аміно- або ((С1- Св)алкіл)/(С1-Св)алкіл)аміно-; кожен В? незалежно вибраний з групи, що включає галоген, (С:1-Св)алкіл, галоген(С:-Св)алкіл, (Сз-Св)циклоалкіл, ціано, гідроксил, (С1-Св)алкокси, галоген(С1-Св)алкокси, (Сз-Св)циклоалкокси, аміно, (С:-Св)алкіл)аміно- та ((С1-Св)алкіл)у(С1-Св)алкіл)аміно-; А" являє собою водень, (Сі-Св)алкіл, галоген(С1і-Св)алкіл, (Сз-Св)циклоалкіл або 4-6--ленний гетероциклоалкіл; де вказаний (С1-Св)алкіл необов'язково заміщений ціано, гідроксилом, (С1- Са4)алкокси, галоген(Сі-Са)алкокси або -МА?НАЄ; і де вказаний (Сз-Св)циклоалкіл необов'язково заміщений одним або двома замісниками, незалежно вибраними з (С:-Са)алкілу, галоген(Сч1- Сад)алкілу, гідроксилу, гідроксі(С1-Сдалкілу, (Сі-Сл)алкокси і галоген(Сі-Слдалкокси; і де вказаний
4-6--ленний гетероциклоалкіл необов'язково заміщений одним або двома замісниками, незалежно вибраними з (С1-Са)алкілу та галоген(С1-Са)алкілу; В? і ЕЄ, кожен незалежно, вибрані з групи, що включає водень, (Сі-Сдалкіл і галоген(Сі-Сдалкіл; або НВ» і Ве, узяті разом з азотом, до якого вони приєднані, являють собою 5- або б-членне насичене кільце, що необов'язково містить додатковий гетероатом, вибраний з кисню, азоту та сірки, де вказане кільце необов'язково заміщене галогеном, (Сі-Сд)алкілом або галоген(С1- Сд)алкілом; В' являє собою водень, галоген або (Сі-Сдалкокси; В? являє собою водень, галоген, (Сі-Св)алкіл, галоген(С:і-Св)алкіл, (Сз-Св)циклоалкіл, ціано, 5- або б-членний гетероарил, -ОВ" або -СОМЕА»НЯ; де вказаний (С1-Св)алкіл необов'язково заміщений ціано, гідроксилом, (С1-С4)алкокси, галоген(Сі-Са)алкокси або -МА»; і де вказаний 5- або б-членний гетероарил необов'язково заміщений галогеном, (Сі-Са)алкілом або галоген(Сі-Са)алкілом; В? являє собою водень, галоген або галоген(С1-Сдалкіл; В'? являє собою водень, галоген, галоген(Сі-Са)алкіл або 5- або б-членний гетероарил, де вказаний 5- або б--ленний гетероарил необов'язково заміщений галогеном, (С:і-Сад)алкілом або галоген(Сі-Са)алкілом; і п має значення 0, 1 або 2; за умови, що, коли Х являє собою СВО, щонайменше один з В", НЯ, В? ї В"? являє собою водень.
3. Сполука або фармацевтично прийнятна сіль за п. 2, де В" являє собою водень або фтор.
4. Сполука або фармацевтично прийнятна сіль за п. 2 або 3, де ВУЗ являє собою водень, фтор, хлор, (Сі-Св)алкіл, галоген(Сі-Са)алкіл, ціано, (Сі-Сл.)алкокси, гідроксі(С2»-Сл)алкокси-, (С1- Са)алкоксі(С2-Са)алкокси-, аміно(Сі-Сл)алкокси-, /((Сі-Са)алкілламіно(Со-Сл)алкокси-, /-((С- Сд)алкіл)у(С1-Са)алкіллуаміно(С2-Са)алкокси- або -СОМН»; де вказаний (Сі-Св)алкіл необов'язково заміщений ціано, гідроксилом, (С:-Са)алкокси, аміно, (С1-Са)алкіл)аміно- або (С:і-Сдалкілу(С1- Сдалкіл)аміно-.
5. Сполука або фармацевтично прийнятна сіль за п. 4, де ВУ являє собою водень або (С:- Св)алкіл; де вказаний (С:1-Св)алкіл необов'язково заміщений ціано, гідроксилом, (Сі-С4)алкокси, Зо аміно, (С1-Са)алкіл)аміно- або (С1-Са)алкіл)(Сі-Сл)алкіл)аміно-.
б. Сполука або фармацевтично прийнятна сіль за будь-яким з пп. 2-5, де В? являє собою галоген(С:1-Са)алкіл.
7. Сполука або фармацевтично прийнятна сіль за п. 6, де ВУ являє собою трифторметил.
8. Сполука або фармацевтично прийнятна сіль за будь-яким з пп. 2-7, де Х являє собою СН.
9. Сполука або фармацевтично прийнятна сіль за будь-яким з пп. 2-7, де Х являє собою М.
10. Сполука або фармацевтично прийнятна сіль за будь-яким з пп. 1-9, де А" являє собою (С1- Слдалкокси.
11. Сполука або фармацевтично прийнятна сіль за п. 10, де В' являє собою етокси.
12. Сполука або фармацевтично прийнятна сіль за будь-яким з пп. 1-11, де п має значення 1 або 2, і кожен В? незалежно являє собою галоген.
13. Сполука або фармацевтично прийнятна сіль за п. 12, де кожен В? являє собою фтор.
14. Сполука за п. 1, яка являє собою: 2-(4-(5-етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-2-фторфеніл)-М-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)-5- (трифторметил)піридин-3-іл)ацетамід; М-(6-етокси-5-(трифторметил)піридин-3-іл)-2-(4-(5-етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-З-іл)-2- фторфеніл)ацетамід; 2-(4-(4-етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-2-фторфеніл)-М-(4-(3-гідрокси-2,2-диметилпропіл)- З-«трифторметил)феніл)ацетамід; 2-(4-(5-етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-2,3-дифторфеніл)-М-(4-(2-гідроксіетокси)-3- (трифторметил)феніл)ацетамід; 2-(4-(5-етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-2-фторфеніл)-М-(4-(3-гідрокси-2,2-диметилпропіл)- З-«трифторметил)феніл)ацетамід; 2-(4-(5-етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-3-фторфеніл)-М-(4-(3-гідрокси-2,2-диметилпропіл)- З-«трифторметил)феніл)ацетамід; М-(4-ціано-3-«трифторметил)феніл)-2-(4-(4-етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-3- фторфеніл)ацетамід; 2-(4-(5-етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-2,6-дифторфеніл)-М-(4-(2-гідроксіетокси)-3- (трифторметил)феніл)ацетамід; М-(4-ціано-3-«трифторметил)феніл)-2-(4-(5-етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3З-іл)-2- бо фторфеніл)ацетамід;
ІМ-(6-(2-(диметиламіно)етокси)-5-(трифторметил)піридин-3-іл)-2-(4-(4-етоксі-6-оксо-1,6- дигідропіридин-3-іл)-2-фторфеніл)ацетамід; 2-(4-(5-етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-2-фторфеніл)-М-(3-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)-5- (трифторметил)феніл)ацетамід;
ІМ-(6-(2-ціанопропан-2-іл)-5-«"трифторметил)піридин-3-іл)-2-(4-(5-етоксі-6-оксо-1,6- дигідропіридин-3-іл)-2-фторфеніл)ацетамід; 2-(4-(5-етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-2-фторфеніл)-М-(4-(2-гідроксіетокси)-3- (трифторметил)феніл)ацетамід; М-(6--(ціанометил)-5-(трифторметил)піридин-3-іл)-2-(4-(5-етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-З-іл)-2-
фторфеніл)ацетамід; ІМ-(6-(1-ціаноетил)-5-(трифторметил)піридин-3-іл)-2-(4-(5-етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-З-іл)- 2-фторфеніл)ацетамід; М-(4-хлор-3-«(трифторметил)феніл)-2-(4-(5-етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-З-іл)-2- фторфеніл)ацетамід;
М-(4-(диметиламіно)метил)-3-(трифторметил)феніл)-2-(4-(5-етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3- іл)-2-фторфеніл)ацетамід; М-(3,4-дихлорфеніл)-2-(4-(5-етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-2-фторфеніл)ацетамід; 2-(4-(5-етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-2-фторфеніл)-М-(5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан- 2-іл)ізоксазол-з-іл)ацетамід;
2-(4-(4-етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-2-фторфеніл)-М-(4-(2-гідроксіетокси)-3- (трифторметил)феніл)ацетамід; 2-(4-(5-етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-2-фторфеніл)-М-(4-((4-етилпіперазин-1-іл)метил)-3- (трифторметил)феніл)ацетамід; М-(2,5-дифторфеніл)-2-(4-(5-етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-2-фторфеніл)ацетамід;
4-(2-(4-(5-етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-2-фторфеніл)ацетамідо)-2- (трифторметил)бензамід; М-(2,4-дифтор-5-«трифторметил)феніл)-2-(4-(5-етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-З-іл)-2- фторфеніл)ацетамід; М-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-2-(4-(5-етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-2-
Зо фторфеніл)ацетамід або 2-(4-(5-етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-2-фторфеніл)-М-(2-фтор-5- (трифторметил)феніл)ацетамід; 2-(4-(4-етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-2-фторфеніл)-М-(3-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан- 2-іл)ізоксазол-5-іл)ацетамід;
2-(4-(5-етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-2-фторфеніл)-М-(3-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан- 2-іл)ізоксазол-5-іл)ацетамід; 2-(4-(4-етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-2-фторфеніл)-М-(3-(5-метил-1,3,4-оксадіазол-2-іл)- 5Б-(трифторметил)феніл)ацетамід; 2-(4-(4-етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-2-фторфеніл)-М-(5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-
2-іл)ізоксазол-з-іл)ацетамід; 2-(4-(4-етоксі-6-оксо-1,б-дигідропіридин-3-іл)-2-фторфеніл)-М-(6-(1-гідрокси-2-метилпропан-2-іл)- 5Б-(трифторметил)піридин-3-іл)ацетамід; 2-(4-(4-етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-3-фторфеніл)-М-(4-(3-гідрокси-2,2-диметилпропіл)- З-«трифторметил)феніл)ацетамід;
2-(4-(4-етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-2-фторфеніл)-М-(3-(трифторметил)феніл)ацетамід; 2-(4-(5-етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-2-фторфеніл)-М-(3-(4-метил-1Н-піразол-1-іл)-5- (трифторметил)феніл)ацетамід; 2-(4-(5-етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-2-фторфеніл)-М-(3-(З-метил-1Н-піразол-1-іл)-5- (трифторметил)феніл)ацетамід;
М-(3-(1Н-піразол-4-іл)-5-(трифторметил)феніл)-2-(4-(5-етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-З-іл)-2- фторфеніл)ацетамід; 2-(4-(4-етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-2-фторфеніл)-М-(6-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан- 2-іл)піридин-3-іл)ацетамід; М-(4-ціано-3-«трифторметил)феніл)-2-(4-(4-етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3З-іл)-2-
фторфеніл)ацетамід; 2-(4-(5-етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-2-фторфеніл)-М-(3-(2-морфоліноетокси)-5- (трифторметил)феніл)ацетамід; 2-(4-(4-етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-2-фторфеніл)-М-(3-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан- 2-іл)ізоксазол-5-іл)ацетамід;
2-(4-(5-етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-З-іл)-2-фторфеніл)-М-(1-метил-3-(1,1,1-трифтор-2- метилпропан-2-іл)-1Н-піразол-5-іл)ацетамід; 2-(4-(5-етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-2-фторфеніл)-М-(3-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан- 2-іл)-1Н-піразол-5-іл)лацетамід; М-(4-(-2,2-дифтор-3-гідроксипропіл)-3-(трифторметил)феніл)-2-(4-(5-етоксі-6-оксо-1,6- дигідропіридин-3-іл)-2-фторфеніл)ацетамід; М-(3--2Н-тетразол-5-іл)-5-(трифторметил)феніл)-2-(4-(5-етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-З-іл)-2- фторфеніл)ацетамід; 2-(4-(5-етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-2-фторфеніл)-М-(3-(1-метил-1Н-піразол-4-іл)-5- (трифторметил)феніл)ацетамід або ІМ-(3-(2-(диметиламіно)етокси)-5-(трифторметил)феніл)-2-(4-(5-етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин- З-іл)-2-фторфеніл)ацетамід; або її фармацевтично прийнятна сіль.
15. Сполука за п. 1, яка відповідає формулі Н о М СЕ, чу ! (в) рий (в) - ;/? М М Й А ; або її фармацевтично прийнятна сіль.
16. Сполука за п. 15, де сполука являє собою вільну основу.
17. Фармацевтична композиція, що включає сполуку або фармацевтично прийнятну сіль за будь-яким одним з пп. 1-16 і фармацевтично прийнятний ексципієнт.
UAA201510041A 2013-03-15 2014-03-14 Піридинові похідні як інгібітори реаранжованої у процесі трансфекції (ret) кінази UA115264C2 (uk)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2013072683 2013-03-15
CN2013090059 2013-12-20
CN2014072449 2014-02-24
PCT/IB2014/059817 WO2014141187A1 (en) 2013-03-15 2014-03-14 Pyridine derivatives as rearranged during transfection (ret) kinase inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA115264C2 true UA115264C2 (uk) 2017-10-10

Family

ID=50390154

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201510041A UA115264C2 (uk) 2013-03-15 2014-03-14 Піридинові похідні як інгібітори реаранжованої у процесі трансфекції (ret) кінази

Country Status (32)

Country Link
US (2) US9382238B2 (uk)
EP (1) EP2970191B1 (uk)
JP (1) JP2016516026A (uk)
CN (1) CN105051027A (uk)
AU (1) AU2014229233B2 (uk)
BR (1) BR112015023618A2 (uk)
CA (1) CA2905627A1 (uk)
CL (1) CL2015002514A1 (uk)
CR (1) CR20150490A (uk)
CY (1) CY1118730T1 (uk)
DK (1) DK2970191T3 (uk)
DO (1) DOP2015000244A (uk)
EA (1) EA029296B1 (uk)
ES (1) ES2616655T3 (uk)
HR (1) HRP20170363T1 (uk)
HU (1) HUE033423T2 (uk)
IL (1) IL241161A0 (uk)
LT (1) LT2970191T (uk)
ME (1) ME02664B (uk)
MX (1) MX2015012286A (uk)
NZ (1) NZ628388A (uk)
PE (1) PE20151538A1 (uk)
PH (1) PH12015502044A1 (uk)
PL (1) PL2970191T3 (uk)
PT (1) PT2970191T (uk)
RS (1) RS55710B1 (uk)
SG (1) SG11201506695UA (uk)
SI (1) SI2970191T1 (uk)
TW (1) TW201524958A (uk)
UA (1) UA115264C2 (uk)
UY (1) UY35465A (uk)
WO (1) WO2014141187A1 (uk)

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2735545C2 (ru) 2010-05-20 2020-11-03 Эррэй Биофарма Инк. Макроциклические соединения в качестве ингибиторов киназы trk
WO2016038519A1 (en) * 2014-09-08 2016-03-17 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Crystalline forms of 2-(4-(4-ethoxy-6-oxo-1,6-dihydropyridin-3-yl)-2-fluorophenyl)-n-(5-(1,1,1-trifluoro-2-methylpropan-2-yl)isoxazol-3-yl)acetamide
SG11201701694QA (en) * 2014-09-10 2017-04-27 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Pyridone derivatives as rearranged during transfection (ret) kinase inhibitors
CR20170094A (es) 2014-09-10 2017-05-08 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Nuevos compuestos como inhibidores de reorganizado durante la transfección (ret)
US10202365B2 (en) 2015-02-06 2019-02-12 Blueprint Medicines Corporation 2-(pyridin-3-yl)-pyrimidine derivatives as RET inhibitors
AU2016291676B2 (en) 2015-07-16 2020-04-30 Array Biopharma, Inc. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyridine compounds as RET kinase inhibitors
WO2017019804A2 (en) 2015-07-28 2017-02-02 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
FI3371171T3 (fi) 2015-11-02 2024-01-10 Blueprint Medicines Corp Ret:n estäjiä
WO2017145050A1 (en) 2016-02-23 2017-08-31 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Pyridylpyridone derivative useful as a ret kinase inhibitor in the treatment of ibs and cancer
US10160747B2 (en) 2016-03-16 2018-12-25 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
UY37155A (es) 2016-03-17 2017-10-31 Blueprint Medicines Corp Inhibidores de ret
MX2018013885A (es) 2016-05-13 2019-08-16 Inst De Medicina Molecular Joaeo Lobo Antunes Métodos de tratamiento de enfermedades asociadas con células linfoides innatas del grupo 3 (cli3).
US10227329B2 (en) 2016-07-22 2019-03-12 Blueprint Medicines Corporation Compounds useful for treating disorders related to RET
JP2018052878A (ja) * 2016-09-29 2018-04-05 第一三共株式会社 ピリジン化合物
JOP20190077A1 (ar) 2016-10-10 2019-04-09 Array Biopharma Inc مركبات بيرازولو [1، 5-a]بيريدين بها استبدال كمثبطات كيناز ret
TWI704148B (zh) 2016-10-10 2020-09-11 美商亞雷生物製藥股份有限公司 作為ｒｅｔ激酶抑制劑之經取代吡唑并[1,5-a]吡啶化合物
WO2018136663A1 (en) 2017-01-18 2018-07-26 Array Biopharma, Inc. Ret inhibitors
JP6888101B2 (ja) 2017-01-18 2021-06-16 アレイ バイオファーマ インコーポレイテッド ＲＥＴキナーゼ阻害剤としての置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン化合物
JOP20190213A1 (ar) 2017-03-16 2019-09-16 Array Biopharma Inc مركبات حلقية ضخمة كمثبطات لكيناز ros1
US20210290620A1 (en) 2017-05-15 2021-09-23 Blueprint Medicines Corporation Combinations of RET Inhibitors and mTORC1 Inhibitors and Uses Thereof for the Treatment of Cancer Mediated by Aberrant RET Activity
US10093648B1 (en) * 2017-09-22 2018-10-09 Celgene Corporation Crystalline 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidine-3-yl)isoindoline-1,3-dione hemihydrate, compositions and methods of use thereof
TWI812649B (zh) * 2017-10-10 2023-08-21 美商絡速藥業公司 6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈之調配物
TWI791053B (zh) 2017-10-10 2023-02-01 美商亞雷生物製藥股份有限公司 6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈之結晶形式及其醫藥組合物
TW201938169A (zh) 2018-01-18 2019-10-01 美商亞雷生物製藥股份有限公司 作為RET激酶抑制劑之經取代吡唑并[3,4-d]嘧啶化合物
US11472802B2 (en) 2018-01-18 2022-10-18 Array Biopharma Inc. Substituted pyrazolyl[4,3-c]pyridine compounds as RET kinase inhibitors
CN111971286B (zh) 2018-01-18 2023-04-14 阿雷生物药品公司 作为RET激酶抑制剂的取代的吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物
US20210100795A1 (en) 2018-04-03 2021-04-08 Blueprint Medicines Corporation Ret inhibitor for use in treating cancer having a ret alteration
CN109096264B (zh) * 2018-08-28 2019-08-23 山东理工职业学院 Ret抑制剂及其制备方法、组合物和用途
CN112996794A (zh) 2018-09-10 2021-06-18 阿雷生物药品公司 作为ret激酶抑制剂的稠合杂环化合物
EP3956330A4 (en) 2019-04-18 2023-01-18 The Johns Hopkins University SUBSTITUTED 2-AMINO-PYRAZOLYL-[1,2,4]TRIAZOLO[1,5A]PYRIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE
CN115210226B (zh) 2020-02-20 2024-01-09 广州白云山医药集团股份有限公司白云山制药总厂 喹啉类化合物
TWI777509B (zh) * 2020-04-27 2022-09-11 美商美國禮來大藥廠 用於抑制ret激酶之化合物
CN115803316A (zh) * 2020-07-23 2023-03-14 深圳晶泰科技有限公司 吡啶酮类化合物及其制备方法和应用
TW202315623A (zh) * 2020-11-06 2023-04-16 美商美國禮來大藥廠 Ret激酶抑制劑
IL309027A (en) 2021-06-03 2024-02-01 Fundac?O D Anna De Sommer Champalimaud E Dr Carlos Montez Champalimaud Neuro-messenger units that control ILC2 and obesity in brain fat cell circuit findings
CN115626880B (zh) * 2022-11-15 2023-11-14 常州大学 3-硝基-5-氰基三氟甲苯的合成方法

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1373662A (zh) 1999-08-12 2002-10-09 法玛西雅意大利公司 3(5)－氨基－吡唑衍生物、其制备方法及其用作抗肿瘤剂的用途
AU2002215053A1 (en) * 2000-11-27 2002-06-24 Pharmacia Italia S.P.A. Phenylacetamido- pyrazole derivatives and their use as antitumor agents
DE10201764A1 (de) 2002-01-18 2003-07-31 Bayer Cropscience Ag Substituierte 4-Aminopyridin-Derivate
US7968574B2 (en) 2004-12-28 2011-06-28 Kinex Pharmaceuticals, Llc Biaryl compositions and methods for modulating a kinase cascade
WO2008046802A1 (en) * 2006-10-16 2008-04-24 Novartis Ag Phenylacetamides useful as protein kinase inhibitors
EP2099774A4 (en) * 2006-11-15 2010-11-24 Ym Biosciences Australia Pty L INHIBITORS OF KINASEACTIVITY
EP2467137A1 (en) 2009-08-19 2012-06-27 Ambit Biosciences Corporation Biaryl compounds and methods of use thereof
US9073895B2 (en) 2010-12-16 2015-07-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Biarylamide inhibitors of leukotriene production
AR095308A1 (es) 2013-03-15 2015-10-07 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Compuesto de 2-piridona, composición farmacéutica que lo comprende y su uso para preparar un medicamento

Also Published As

Publication number Publication date
CA2905627A1 (en) 2014-09-18
US20160271123A1 (en) 2016-09-22
PL2970191T3 (pl) 2017-07-31
SG11201506695UA (en) 2015-09-29
EA029296B1 (ru) 2018-03-30
LT2970191T (lt) 2017-03-10
JP2016516026A (ja) 2016-06-02
MX2015012286A (es) 2016-05-31
RS55710B1 (sr) 2017-07-31
US20160002215A1 (en) 2016-01-07
AU2014229233A1 (en) 2015-09-24
DOP2015000244A (es) 2015-12-31
NZ628388A (en) 2016-09-30
UY35465A (es) 2014-10-31
ES2616655T3 (es) 2017-06-13
PE20151538A1 (es) 2015-11-18
IL241161A0 (en) 2015-11-30
CR20150490A (es) 2015-11-20
TW201524958A (zh) 2015-07-01
PH12015502044A1 (en) 2016-01-18
ME02664B (me) 2017-06-20
SI2970191T1 (sl) 2017-04-26
BR112015023618A2 (pt) 2017-07-18
US9789100B2 (en) 2017-10-17
CY1118730T1 (el) 2017-07-12
CN105051027A (zh) 2015-11-11
US9382238B2 (en) 2016-07-05
CL2015002514A1 (es) 2016-02-05
HRP20170363T1 (hr) 2017-04-21
EA201591738A1 (ru) 2016-01-29
WO2014141187A1 (en) 2014-09-18
PT2970191T (pt) 2017-03-23
AU2014229233B2 (en) 2016-08-11
EP2970191B1 (en) 2016-12-21
EP2970191A1 (en) 2016-01-20
HUE033423T2 (en) 2017-11-28
DK2970191T3 (en) 2017-03-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA115264C2 (uk) Піридинові похідні як інгібітори реаранжованої у процесі трансфекції (ret) кінази
US10294236B2 (en) Compounds as rearranged during transfection (RET) inhibitors
US8937071B2 (en) Compounds as rearranged during transfection (RET) inhibitors
JP6728447B2 (ja) Ｒｅｔ（ｒｅａｒｒａｎｇｅｄ ｄｕｒｉｎｇ ｔｒａｎｓｆｅｃｔｉｏｎ）キナーゼ阻害剤としてのピリジン誘導体
KR102308488B1 (ko) 아릴- 또는 헤테로아릴-치환된 벤젠 화합물
CN110573500B (zh) N-(氮杂芳基)环内酰胺-1-甲酰胺衍生物及其制备方法和应用
KR20170045748A (ko) 증식성 질병의 치료를 위한 조성물 및 방법
TWI423974B (zh) 三氮唑並吡啶和三氮唑並吡嗪化合物及其組合物和應用
KR20150130464A (ko) 형질감염 중 재배열 (ret) 키나제 억제제로서의 피리딘 유도체
TW201305153A (zh) 三唑並吡啶和三唑並吡嗪化合物及其組合物和應用