ES2616655T3 - Derivados de piridina como inhibidores de quinasa reorganizada durante la transfección (RET) - Google Patents

Abstract

Un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I):**Fórmula** en donde: R1 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, hidroxilo, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1- C6, cicloalcoxi C3-C6, amino, (alquil(C1-C6))amino-, o (alquil(C1-C6))(alquil(C1-C6))amino-; cada R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, ciano, hidroxilo, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, cicloalcoxi C3-C6, amino, (alquil(C1-C6))amino-, y (alquil(C1-C6))(alquil(C1-C6))amino-; R3 es fenilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, ciano, heteroarilo de 5 o 6 miembros, -OR4, y -CONR5R6; en donde dicho alquilo C1-C6 está sustituido opcionalmente con ciano, hidroxilo, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4, o -NR5R6; y en donde dicho sustituyente heteroarilo de 5 o 6 miembros está sustituido opcionalmente con halógeno, alquilo C1-C4, o haloalquilo C1-C4; R4 es hidrógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, o heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros; en donde dicho alquilo C1-C6 está sustituido opcionalmente con ciano, hidroxilo, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4, o - NR5R6; y en donde dicho cicloalquilo C3-C6 está sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, hidroxilo, hidroxialquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, y haloalcoxi C1-C4; y en donde dicho heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros está sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-C4 y haloalquilo C1-C4; R5 y R6 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C4, y haloalquilo C1-C4; o R5 y R6 tomados junto con el nitrógeno al que están anclados representan un anillo saturado de 5 o 6 miembros, que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre oxígeno, nitrógeno, y azufre, en donde dicho anillo está sustituido opcionalmente con halógeno, alquilo C1-C4, o haloalquilo C1-C4; y n es 0, 1, o 2; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

Description

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DESCRIPCION

Derivados de piridina como inhibidores de quinasa reorganizada durante la transfeccion (RET)

Campo de la Invencion

Esta invencion se refiere a nuevos compuestos que son inhibidores de quinasa reorganizada durante la transfeccion (RET, por sus siglas en ingles), a composiciones farmaceuticas que los contienen, a los procedimientos para su preparacion, y a su uso en terapia, solos o combinados, para la normalizacion de la sensibilidad, la motilidad y/o la secrecion gastrointestinales y/o trastornos o enfermedades abdominales y/o el tratamiento relacionado con enfermedades relacionadas con la disfuncion de RET o en las que la modulacion de la actividad de RET puede tener un beneficio terapeutico que incluye, pero no se limita a todas las clasificaciones del smdrome del intestino irritable (SII) incluyendo diarrea predominante, estrenimiento predominante o un patron de heces alternante, distension abdominal funcional, estrenimiento funcional, diarrea funcional, trastorno intestinal funcional no especificado, smdrome de dolor abdominal funcional, estrenimiento idiopatico cronico, trastornos esofagicos funcionales, trastornos gastroduodenales funcionales, dolor anorrectal funcional, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedades proliferativas tales como cancer de pulmon de celulas no pequenas, carcinoma hepatocelular, cancer colorrectal, cancer de tiroides medular, cancer de tiroides folicular, cancer de tiroides anaplasico, cancer de tiroides papilar, tumores cerebrales, cancer de la cavidad peritoneal, tumores solidos, otro cancer de pulmon, cancer de cabeza y cuello, gliomas, neuroblastomas, Smdrome de Von Hippel-Lindau y tumores de rinon, cancer de mama, cancer de las trompas de falopio, cancer de ovario, cancer de celulas transicionales, cancer de prostata, cancer de esofago y de la union gastroesofagica, cancer y adenocarcinoma biliar, y cualquier tumor maligno con un incremento de la actividad quinasa RET.

Antecedentes de la invencion

El smdrome del intestino irritable (SII) es una enfermedad comun que afecta a 10-20% de individuos en los pafses desarrollados y se caracteriza por habitos anormales del intestino, distension abdominal e hipersensibilidad visceral (Camilleri, M., N. Engl. J. Med., 2012, 367:1626-1635). Si bien la etiologfa del SII es desconocida, se piensa que es el resultado de un trastorno entre el cerebro y el tracto gastrointestinal, una perturbacion del microbioma del intestino o un incremento de inflamacion. Los cambios gastrointestinales resultantes afectan al transito normal del intestino dando como resultado diarrea o estrenimiento. Ademas en una mayona de los pacientes con SII la sensibilizacion del sistema nervioso periferico da como resultado hipersensibilidad visceral o alodinia (Keszthelyi, D., Eur. J. Pain, 2012, 16:1444-1454).

Si bien el SII no altera directamente la esperanza de vida, tiene un efecto considerable sobre la calidad de vida del paciente. Por otra parte existe un coste financiero significativo para el SII asociado con el cuidado de la salud y la perdida de productividad debidos al absentismo del trabajador (Nellesen, D., et al., J. Manag. Care Pharm., 2013, 19:755-764). Uno de los smtomas mas importantes que afecta enormemente a la calidad de vida del paciente con SII es el dolor visceral (Spiegel, B., et al., Am. J. Gastroenterol., 2008, 103:2536-2543). Las estrategias moleculares que inhiben el dolor visceral asociado con el SII influinan en gran medida en la calidad de vida el paciente con SII y reducinan los costes asociados.

La quinasa reorganizada durante la transfeccion (RET) es una tirosina quinasa que funciona como receptor para el factor de crecimiento neuronal que es activada despues de unirse a ella uno de cuatro factores neurotroficos derivados de lmeas celulares gliales (GDNF), neurturina, artemina y persefina combinado con un receptor alfa-1, 2, 3, y 4 respectivamente de la familia de co-receptores de GDNF (Plaza-Menacho, I., et al., Trends Genet., 2006, 22:627-636). Se sabe que RET juega un papel importante en el desarrollo y la supervivencia de los nociceptores aferentes en la piel y el intestino. Los ratones con el gen de la quinasa RET desactivado carecen de neuronas entericas y tienen otras anomalfas del sistema nervioso que sugieren que se requiere un producto de la quinasa RET funcional durante el desarrollo (Taraviras, S. et al., Development, 1999, 126:2785-2797). Por otra parte, estudios de poblacion de pacientes con enfermedad de Hirschsprung caracterizada pos obstruccion colonica debida a una carencia de inervacion colonica normal tienen una mayor proporcion de mutaciones de perdida de funcion de RET tanto familiares como esporadicas (Butler Tjaden N., et al., Transl. Res., 2013, 162:1-15).

De un modo similar, la actividad aberrante de la quinasa RET esta asociada con la neoplasia endocrina multiple (MEN 2A y 2B), el carcinoma de tiroides medular familiar (FMTC), el carcinoma de tiroides familiar (PTC) y la enfermedad de Hirschsprung (HSCR) (Borello, M., et al., Expert Opin. Ther. Targets, 2013, 17:403-419). La MEN 2A es un smdrome canceroso resultante de una mutacion en el dominio rico en cistema extracelular de RET que conduce a la dimerizacion a traves de un enlace disulfuro que ocasiona una activacion constitutiva de la actividad tirosina quinasa (Wells Jr, S., et al., J. Clin. Endocrinol. Metab., 2013, 98:3149-3164). Los individuos con esta mutacion pueden desarrollar carcinoma de tiroides medular (MTC), hiperplasia paratiroidea, y feocromocitoma. La MEN 2B esta causada por una mutacion Met918Thr en RET que cambia la especificidad de la tirosina quinasa. La MEN 2B es similar a la MEN 2A, pero carece de hiperplasia paratiroidea y tambien conduce al desarrollo de numerosos ganglios mucosales de los labios, la lengua, y el tracto intestinal. Se cree que las reorganizaciones cromosomicas que conectan el promotor y los dominios terminales NH2 o uno o varios genes no relacionados con el extremo COOH de la quinasa RET que dan como resultado formas quimericas activadas constitutivamente del

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receptor (RET/PTC) son eventos iniciadores de tumor en el PTC (Viglietto, G. et al., Oncogene, 1995, 11:1207- 12l0). Los PTC abarcan aproximadamente 80% de todos los carcinomas de tiroides. Estos datos indican que la inhibicion de RET puede ser una estrategia terapeutica atractiva para el tratamiento del dolor asociado con el SII y otros trastornos gastrointestinales y para el tratamiento de canceres con una actividad de la quinasa RET constitutiva.

El documento WO 2008/046802 A1 describe derivados de fenilacetil amida como inhibidores de protema quinasas y su uso en el tratamiento de enfermedades, incluidas varias enfermedades proliferativas.

Compendio de la invencion

La presente invencion se refiere a compuestos de acuerdo con la Formula (I):

imagen1

R3

en donde:

R1 es hidrogeno, halogeno, alquilo (CrCa), haloalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, hidroxilo, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, cicloalcoxi C3-C6, amino, (alquil(CrCa))amino-, o (alquil(CrCa))(alquil(CrCa))amino-;

cada R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halogeno, alquilo (CrCa), haloalquilo C1-Ca, cicloalquilo C3-Ca, ciano, hidroxilo, alcoxi CrCa, haloalcoxi CrCa, cicloalcoxi C3-Ca, amino, (alquil(CrCa))amino-, y (alquil(C1-Ca))(alquil(C1-Ca))amino-;

R3 es fenilo o heteroarilo de 5 o a miembros, cada uno de los cuales esta sustituido opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre halogeno, alquilo (CrCa), haloalquilo CrCa, cicloalquilo C3- Ca, ciano, heteroarilo de 5 o a miembros, -OR4, y -CONR5Ra; en donde dicho alquilo CrCa esta sustituido opcionalmente con ciano, hidroxilo, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4, o -NR5Ra; y en donde dicho sustituyente heteroarilo de 5 o a miembros esta sustituido opcionalmente con halogeno, alquilo C1-C4, o haloalquilo C1-C4;

R4 es hidrogeno, alquilo (CrCa), haloalquilo CrCa, cicloalquilo C3-Ca, o heterocicloalquilo de 4 a a miembros; en donde dicho alquilo CrCa esta sustituido opcionalmente con ciano, hidroxilo, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4, o - NR5Ra; y en donde dicho cicloalquilo C3-Ca esta sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, hidroxilo, hidroxialquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, y haloalcoxi C1-C4; y en donde dicho heterocicloalquilo de 4 a a miembros esta sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-C4 y haloalquilo C1-C4;

R5 y Ra se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo C1-C4, y haloalquilo C1-C4;

o R5 y Ra tomados junto con el nitrogeno al que estan anclados representan un anillo saturado de 5 o a miembros, que contiene opcionalmente un heteroatomo adicional seleccionado entre oxfgeno, nitrogeno, y azufre, en donde dicho anillo esta sustituido opcionalmente con halogeno, alquilo C1-C4, o haloalquilo C1-C4; y

n es 0, 1, o 2;

o sus sales farmaceuticamente aceptables.

Esta invencion tambien se refiere a una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de Formula (I) y un excipiente farmaceuticamente aceptable.

Esta invencion tambien se refiere a compuestos de Formula (I) para su uso en terapia. Esta invencion tambien se refiere a un compuesto de Formula (I) o una de sus sales farmaceuticamente aceptables para uso en el tratamiento del srndrome del intestino irritable. Esta invencion tambien se refiere al uso de un compuesto de Formula (I) o una de sus sales farmaceuticamente aceptables para uso en el tratamiento de cancer.

Descripcion detallada de la invencion

Esta invencion se refiere a compuestos de Formula (I) o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos como se ha definido anteriormente.

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Esta invencion tambien se refiere a compuestos de Formula (II):

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en donde:

X es N o CR10;

R1 es hidrogeno, halogeno, alquilo (Ci-Ca), haloalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, hidroxilo, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, cicloalcoxi C3-Ca, amino, (alquil(C1-Ca))amino-, o (alquil(C1-Ca))(alquil(C1-Ca))amino-;

cada R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halogeno, alquilo (C1-Ca), haloalquilo C1-Ca, cicloalquilo C3-Ca, ciano, hidroxilo, alcoxi C1-Ca, haloalcoxi C1-Ca, cicloalcoxi C3-Ca, amino, (alquil(C1-Ca))amino-, y (alquil(C1-Ca))(alquil(C1-Ca))amino-;

R4 es hidrogeno, alquilo (C1-Ca), haloalquilo C1-Ca, cicloalquilo C3-Ca, o heterocicloalquilo de 4 a a miembros; en donde dicho alquilo C1-Ca esta sustituido opcionalmente con ciano, hidroxilo, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4, o - NR5Ra; y en donde dicho cicloalquilo C3-Ca esta sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, hidroxilo, hidroxialquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, y haloalcoxi C1-C4; y en donde dicho heterocicloalquilo de 4 a a miembros esta sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-C4 y haloalquilo C1-C4;

R5 y Ra se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo C1-C4, y haloalquilo C1-C4;

o R5 y Ra tomados junto con el nitrogeno al que estan anclados representan un anillo saturado de 5 o a miembros, que contiene opcionalmente un heteroatomo adicional seleccionado entre oxfgeno, nitrogeno, y azufre, en donde dicho anillo esta sustituido opcionalmente con halogeno, alquilo C1-C4, o haloalquilo C1-C4;

R7 es hidrogeno, halogeno, o alcoxi C1-C4;

R8 es hidrogeno, halogeno, alquilo (C1-Ca), haloalquilo C1-Ca, cicloalquilo C3-Ca, ciano, heteroarilo de 5 o a miembros, -OR4, o -CONR5Ra; en donde dicho alquilo C1-Ca esta sustituido opcionalmente con ciano, hidroxilo, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4, o -NR5Ra; y en donde dicho heteroarilo de 5 o a miembros esta sustituido opcionalmente con halogeno, alquilo C1-C4, o haloalquilo C1-C4;

R9 es hidrogeno, halogeno, o haloalquilo C1-C4;

R10 es hidrogeno, halogeno, haloalquilo C1-C4, o heteroarilo de 5 o a miembros, en donde dicho heteroarilo de 5 o a miembros esta sustituido opcionalmente con halogeno, alquilo C1-C4, o haloalquilo C1-C4; y

n es 0, 1, o 2;

siempre que cuando X es CR al menos uno de R , R , R , y R es hidrogeno; o sus sales farmaceuticamente aceptables.

En otra realizacion, esta invencion se refiere a compuestos de Formula (I) o (II) en donde R1 es fluor, cloro, alquilo C1-C4, hidroxilo, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4, cicloalcoxi C3-Ca, amino, (alquil(C1-Ca))amino-, o (alquil(C1- Ca))(alquil(C1-Ca))amino-. En otra realizacion, esta invencion se refiere a compuestos de Formula (I) o (II) en donde R1 es alcoxi C1-C4. En una realizacion espedfica, esta invencion se refiere a compuestos de Formula (I) o (II) en donde R1 es etoxi.

En otra realizacion, esta invencion se refiere a compuestos de Formula (I) o (II) en donde n es 1 o 2 y cada R2 es independientemente halogeno. En otra realizacion, esta invencion se refiere a compuestos de Formula (I) o (II) en donde n es 1 o 2 y cada R2 es fluor.

En otra realizacion, esta invencion se refiere a compuestos de Formula (I) en donde R3 es fenilo que esta sustituido opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre halogeno, alquilo (C1-Ca), haloalquilo C1-Ca, cicloalquilo C3-Ca, ciano, heteroarilo de 5 o a miembros, -OR4, y -CONR5Ra; en donde dicho alquilo C1-Ca esta sustituido opcionalmente con ciano, hidroxilo, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4, o -NR5Ra; y en donde

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dicho heteroarilo de 5 o 6 miembros esta sustituido opcionalmente con halogeno, alquilo C1-C4, o haloalquilo C1-C4. En otra realizacion, esta invencion se refiere a compuestos de Formula (I) en donde R3 es fenilo que esta sustituido opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre fluor, cloro, alquilo (C1-C6), haloalquilo C1-C4, ciano, alcoxi C1-C4, hidroxi(C2-C4)alcoxi-, alcoxi(C1-C4)alcoxi(C2-C4)-, aminoalcoxi(C2-C4)-, (alquil(C1-C4))aminoalcoxi(C2-C4)-, (alquil(C1-C4))(alquil(C1-C4))aminoalcoxi(C2-C4)-, y -CONH2; en donde dicho alquilo C1-C6 esta sustituido opcionalmente con ciano, hidroxilo, alcoxi C1-C4, amino, (alquil(C1-C4))amino-, o (alquil(C1-C4))(alquil(C1-C4))amino-. En otra realizacion, esta invencion se refiere a compuestos de Formula (I) en donde R3 es fenilo que esta sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-C4 y haloalquilo C1-C4; en donde dicho alquilo C1-C4 esta sustituido opcionalmente con ciano o hidroxilo.

En otra realizacion, esta invencion se refiere a compuestos de Formula (I) en donde R3 es furanilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirazinilo, pirimidinilo, o triazinilo, cada uno de los cuales esta sustituido opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre halogeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, ciano, heteroarilo de 5 o 6 miembros, -OR4, y -CONR5R6; en donde dicho alquilo C1-C6 esta sustituido opcionalmente con ciano, hidroxilo, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4, o -NR5R6; y en donde dicho heteroarilo de 5 o 6 miembros esta sustituido opcionalmente con halogeno, alquilo C1-C4, o haloalquilo C1-C4. En otra realizacion, esta invencion se refiere a compuestos de Formula (I) en donde R3 es furanilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirazinilo, pirimidinilo, o triazinilo, cada uno de los cuales esta sustituido opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre fluor, cloro, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C4, ciano, alcoxi C1-C4, hidroxialcoxi(C2-C4)-, alcoxi(C1-C4)alcoxi(C2-C4)-, aminoalcoxi(C2-C4)-, (alquil(C1-C4))aminoalcoxi(C2-C4)-, (alquil(C1- C4))(alquil(C1-C4))aminoalcoxi(C2-C4)-, y -CONH2; en donde dicho alquilo C1-C6 esta sustituido opcionalmente con ciano, hidroxilo, alcoxi C1-C4, amino, (alquil(C1-C4))amino-, o (alquil(C1-C4))(alquil(C1-C4))amino-.

En otra realizacion, esta invencion se refiere a compuestos de Formula (I) en donde R3 es piridinilo que esta sustituido opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre fluor, cloro, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C4, ciano, alcoxi C1-C4, hidroxialcoxi(C2-C4)-, alcoxi(C1-C4)alcoxi(C2-C4)-, aminoalcoxi(C2-C4)-, (alquil(C1-C4))aminoalcoxi(C2-C4)-, (alquil(C1-C4))(alquil(C1-C4))aminoalcoxi(C2-C4)-, y -CONH2; en donde dicho alquilo C1-C6 esta sustituido opcionalmente con ciano, hidroxilo, alcoxi C1-C4, amino, (alquil(C1-C4))amino-, o (alquil(C1-C4))(alquil(C1-C4))amino-. En otra realizacion, esta invencion se refiere a compuestos de Formula (I) en donde R3 es piridinilo que esta sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-C4 y haloalquilo C1-C4; en donde dicho alquilo C1-C4 esta sustituido opcionalmente con ciano o hidroxilo.

En otra realizacion, esta invencion se refiere a compuestos de Formula (I) en donde R3 es furanilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirazinilo, pirimidinilo, o triazinilo, cada uno de los cuales esta sustituido opcionalmente con alquilo C1-C4 o haloalquilo C1-C4. En otra realizacion, esta invencion se refiere a compuestos de Formula (I) en donde R3 es isoxazolilo que esta sustituido opcionalmente con alquilo C1-C4 o haloalquilo C1-C4.

En otra realizacion, esta invencion se refiere a compuestos de Formula (II) en donde R7 es hidrogeno o halogeno. En una realizacion espedfica, esta invencion se refiere a compuestos de Formula (II) en donde R7 es hidrogeno o fluor. En una realizacion mas especifica, esta invencion se refiere a compuestos de Formula (II) en donde R7 es hidrogeno.

En otra realizacion, esta invencion se refiere a compuestos de Formula (II) en donde R8 es hidrogeno, fluor, cloro, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C4, ciano, alcoxi C1-C4, hidroxialcoxi(C2-C4)-, alcoxi(C1-C4)alcoxi(C2-C4)-,

aminoalcoxi(C2-C4)-, (alquil(C1-C4))aminoalcoxi(C2-C4)-, (alquil(C1-C4))(alquil(C1-C4))aminoalcoxi(C2-C4)-, o -CONH2; en donde dicho alquilo C1-C6 esta sustituido opcionalmente con ciano, hidroxilo, alcoxi C1-C4, amino, (alquil(Cr C4))amino-, o (alquil(C1-C4))(alquil(C1-C4))amino-. En otra realizacion, esta invencion se refiere a compuestos de Formula (II) en donde R8 es hidrogeno o alquilo C1-C6; en donde dicho alquilo C1-C6 esta sustituido opcionalmente con ciano, hidroxilo, alcoxi C1-C4, amino, (alquil(C1-C4))amino-, o (alquil(C1-C4))(alquil(C1-C4))amino- En otra realizacion, esta invencion se refiere a compuestos de Formula (II) en donde R8 es alquilo C1-C4 que esta sustituido opcionalmente con ciano, hidroxilo, alcoxi C1-C4, amino, (alquil(C1-C4))amino-, o (alquil(C1-C4))(alquil(C1-C4))amino-

En otra realizacion, esta invencion se refiere a compuestos de Formula (II) en donde R9 es haloalquilo C1-C4. En una realizacion espedfica, esta invencion se refiere a compuestos de Formula (II) en donde R9 es trifluorometilo.

En otra realizacion, esta invencion se refiere a compuestos de Formula (II) en donde X es CR10 y R10 es hidrogeno, halogeno, haloalquilo C1-C4, furanilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirazinilo, pirimidinilo, o triazinilo, en donde dicho furanilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirazinilo, pirimidinilo, o triazinilo esta sustituido opcionalmente con halogeno, alquilo C1-C4, o haloalquilo C1-C4. En otra realizacion, esta invencion se refiere a compuestos de Formula (II) en donde X es CR10 y R10 es hidrogeno, fluor, cloro, o trifluorometilo. En una realizacion espedfica, esta

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invencion se refiere a compuestos de Formula (II) en donde X es CH. En otra realizacion especifica, esta invencion se refiere a compuestos de Formula (II) en donde X es N.

En una realizacion concreta, esta invencion se refiere a compuestos de Formula (II) o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos en donde:

X es CH;

R1 es alcoxi C1-C4;

cada R2 es independientemente halogeno;

R7 es hidrogeno o halogeno;

R8 es hidrogeno, fluor, cloro, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C4, ciano, alcoxi C1-C4, hidroxialcoxi(C2-C4)-, alcoxi(Ci- C4)alcoxi(C2-C4)-, aminoalcoxi(C2-C4)-, (alquil(C1-C4))aminoalcoxi(C2-C4)-, (alquil(C1-C4))(alquil(C1-C4))amino-

alcoxi(C2-C4)-, o -CONH2; en donde dicho alquilo C1-C6 esta sustituido opcionalmente con ciano, hidroxilo, alcoxi C1-C4, amino, (alquil(C1-C4))amino-, o (alquil(C1-C4))(alquil(C1-C4))amino-;

R9 es haloalquilo C1-C4; y

n es 1 o 2.

En una realizacion concreta, esta invencion se refiere a compuestos de Formula (II) o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos en donde:

X es N;

R1 es alcoxi C1-C4;

cada R2 es independientemente halogeno;

R7 es hidrogeno o halogeno;

R8 es hidrogeno, fluor, cloro, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C4, ciano, alcoxi C1-C4, hidroxialcoxi(C2-C4)-, alcoxi(Cr C4)alcoxi(C2-C4)-, aminoalcoxi(C2-C4)-, (alquil(C1-C4))aminoalcoxi(C2-C4)-, (alquil(C1-C4))(alquil(C1-C4))amino-

alcoxi(C2-C4)-, o -CONH2; en donde dicho alquilo C1-C6 esta sustituido opcionalmente con ciano, hidroxilo, alcoxi C1-C4, amino, (alquil(C1-C4))amino-, o (alquil(C1-C4))(alquil(C1-C4))amino-;

R9 es haloalquilo C1-C4; y

n es 1 o 2.

Esta invencion tambien se refiere a compuestos que son ilustrados en la Seccion experimental.

Los compuestos espedficos de esta invencion incluyen:

2-(4-(5-etoxi-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-2-fluorofenil)-W-(6-(2-hidroxipropan-2-il)-5-(trifluorometil)piridin-3-

il)acetamida;

W-(6-etoxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-2-(4-(5-etoxi-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-2-fluorofenil)acetamida;

2-(4-(4-etoxi-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-2-fluorofenil)-W-(4-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)-3-

(trifluorometil)fenil)acetamida;

2-(4-(5-etoxi-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-2,3-difluorofenil)-A/-(4-(2-hidroxietoxi)-3-(trifluorometil)fenil)acetamida;

2-(4-(5-etoxi-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-2-fluorofenil)-W-(4-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)-3-

(trifluorometil)fenil)acetamida;

2-(4-(5-etoxi-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-3-fluorofenil)-W-(4-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)-3-

(trifluorometil)fenil)acetamida;

W-(4-ciano-3-(trifluorometil)fenil)-2-(4-(4-etoxi-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-3-fluorofenil)acetamida;

2-(4-(5-etoxi-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-2,6-difluorofenil)-A/-(4-(2-hidroxietoxi)-3-(trifluorometil)fenil)acetamida;

W-(4-ciano-3-(trifluorometil)fenil)-2-(4-(5-etoxi-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-2-fluorofenil)acetamida;

W-(6-(2-(dimetilamino)etoxi)-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-2-(4-(4-etoxi-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-2-

fluorofenil)acetamida;

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2-(4-(5-etoxi-6-oxo-1,6-dihidropindin-3-il)-2-fluorofeml)-W-(3-(4-metil-1H-imidazoM-il)-5-

(trifluorometil)fenil)acetamida;

W-(6-(2-cianopropan-2-il)-5-(tnfluorometil)pindin-3-il)-2-(4-(5-etoxi-6-oxo-1,6-dihidropindin-3-il)-2-

fluorofenil)acetamida;

2-(4-(5-etoxi-6-oxo-1,6-dihidropindin-3-il)-2-fluorofeml)-W-(4-(2-hidroxietoxi)-3-(tnfluorometil)feml)acetamida;

W-(6-(cianometil)-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-2-(4-(5-etoxi-6-oxo-1,6-dihidropindin-3-il)-2-fluorofeml)acetamida;

W-(6-(1-cianoetil)-5-(tnfluorometil)piridin-3-il)-2-(4-(5-etoxi-6-oxo-1,6-dihidropindin-3-il)-2-fluorofeml)acetamida;

W-(4-doro-3-(trifluorometil)feml)-2-(4-(5-etoxi-6-oxo-1,6-dihidropindin-3-il)-2-fluorofeml)acetamida;

W-(4-((dimetilamino)metil)-3-(trifluorometil)fenil)-2-(4-(5-etoxi-6-oxo-1,6-dihidropindin-3-il)-2-fluorofeml)acetamida;

W-(3,4-diclorofeml)-2-(4-(5-etoxi-6-oxo-1,6-dihidropindin-3-il)-2-fluorofeml)acetamida;

2-(4-(5-etoxi-6-oxo-1,6-dihidropindin-3-il)-2-fluorofeml)-W-(5-(1,1,1-tnfluoro-2-metilpropan-2-il)isoxazol-3-

il)acetamida;

2-(4-(4-etoxi-6-oxo-1,6-dihidropindin-3-il)-2-fluorofeml)-W-(4-(2-hidroxietoxi)-3-(tnfluorometil)feml)acetamida;

2-(4-(5-etoxi-6-oxo-1,6-dihidropindin-3-il)-2-fluorofeml)-W-(4-((4-etilpiperazin-1-il)metil)-3-

(trifluorometil)fenil)acetamida;

W-(2,5-difluorofeml)-2-(4-(5-etoxi-6-oxo-1,6-dihidropindin-3-il)-2-fluorofeml)acetamida;

4-(2-(4-(5-etoxi-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-2-fluorofenil)acetamido)-2-(trifluorometil)benzamida;

W-(2,4-difluoro-5-(tnfluorometil)feml)-2-(4-(5-etoxi-6-oxo-1,6-dihidropindin-3-il)-2-fluorofeml)acetamida;

W-(3,5-£vs(trifluorometil)fenil)-2-(4-(5-etoxi-6-oxo-1,6-dihidropindin-3-il)-2-fluorofeml)acetamida;

2-(4-(5-etoxi-6-oxo-1,6-dihidropindin-3-il)-2-fluorofeml)-W-(2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil)acetamida;

2-(4-(4-etoxi-6-oxo-1,6-dihidropindin-3-il)-2-fluorofeml)-W-(3-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)isoxazol-5-

il)acetamida;

2-(4-(5-etoxi-6-oxo-1,6-dihidropindin-3-il)-2-fluorofeml)-W-(3-(1,1,1-tnfluoro-2-metilpropan-2-il)isoxazol-5-

il)acetamida;

2-(4-(4-etoxi-6-oxo-1,6-dihidropindin-3-il)-2-fluorofeml)-W-(3-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-5-

(trifluorometil)fenil)acetamida;

2-(4-(4-etoxi-6-oxo-1,6-dihidropindin-3-il)-2-fluorofeml)-W-(5-(1,1,1-tnfluoro-2-metilpropan-2-il)isoxazol-3-

il)acetamida;

2-(4-(4-etoxi-6-oxo-1,6-dihidropindin-3-il)-2-fluorofeml)-W-(6-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-5-(tnfluorometil)pindin-3-

il)acetamida;

2-(4-(4-etoxi-6-oxo-1,6-dihidropindin-3-il)-3-fluorofeml)-W-(4-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)-3-

(trifluorometil)fenil)acetamida;

2-(4-(4-etoxi-6-oxo-1,6-dihidropindin-3-il)-2-fluorofeml)-W-(3-(tnfluorometil)feml)acetamida;

2-(4-(5-etoxi-6-oxo-1,6-dihidropindin-3-il)-2-fluorofeml)-W-(3-(4-metil-1H-pirazoM-il)-5-(trifluorometil)feml)acetamida;

2-(4-(5-etoxi-6-oxo-1,6-dihidropindin-3-il)-2-fluorofeml)-W-(3-(3-metil-1H-pirazoM-il)-5-(tnfluorometil)feml)acetamida;

W-(3-(1H-pirazol-4-il)-5-(trifluorometil)fenil)-2-(4-(5-etoxi-6-oxo-1,6-dihidropindin-3-il)-2-fluorofeml)acetamida;

2-(4-(4-etoxi-6-oxo-1,6-dihidropindin-3-il)-2-fluorofeml)-W-(6-(1,1,1-tnfluoro-2-metilpropan-2-il)piridin-3-il)acetamida;

W-(4-ciano-3-(trifluorometil)fenil)-2-(4-(4-etoxi-6-oxo-1,6-dihidropindin-3-il)-2-fluorofeml)acetamida;

2-(4-(5-etoxi-6-oxo-1,6-dihidropindin-3-il)-2-fluorofeml)-W-(3-(2-morfolmoetoxi)-5-(tnfluorometil)feml)acetamida;

2-(4-(4-etoxi-6-oxo-1,6-dihidropindin-3-il)-2-fluorofeml)-W-(3-(1,1,1-tnfluoro-2-metilpropan-2-il)isoxazol-5-

il)acetamida;

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2-(4-(5-etoxi-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-2-fluorofenil)-W-(1-metil-3-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-1H-pirazol-5-

il)acetamida;

2-(4-(5-etoxi-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-2-fluorofenil)-W-(3-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-1H-pirazol-5-

il)acetamida;

W-(4-(2,2-difluoro-3-hidroxipropil)-3-(trifluorometil)fenil)-2-(4-(5-etoxi-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-2-

fluorofenil)acetamida;

W-(3-(2H-tetrazol-5-il)-5-(trifluorometil)fenil)-2-(4-(5-etoxi-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-2-fluorofenil)acetamida;

2-(4-(5-etoxi-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-2-fluorofenil)-W-(3-(1-metiMH-pirazol-4-il)-5-(trifluorometil)fenil)acetamida;

y

W-(3-(2-(dimetilamino)etoxi)-5-(trifluorometil)fenil)-2-(4-(5-etoxi-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-2-fluorofenil)acetamida; o sus sales farmaceuticamente aceptables.

Un experto normal en la tecnica reconoce que los compuestos de la presente invencion pueden tener nombres alternativos cuando se utiliza un programa de nomenclatura diferente.

Esta invencion tambien se refiere a compuestos de Formula (I) o (II) o cualquiera de los compuestos ilustrados, o sus sales farmaceuticamente aceptables, para su uso en terapia. En particular, para su uso en el tratamiento de enfermedades mediadas por RET: smdrome del intestino irritable (SII) incluyendo diarrea predominante, estrenimiento predominante o patron de heces alternante, distension abdominal funcional, estrenimiento funcional, diarrea funcional, trastorno intestinal funcional no especificado, smdrome de dolor abdominal funcional, estrenimiento idiopatico cronico, trastornos esofagicos funcionales, trastornos gastroduodenales funcionales, dolor anorrectal funcional, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedades proliferativas tales como cancer de pulmon de celulas no pequenas, carcinoma hepatocelular, cancer colorrectal, cancer de tiroides medular, cancer de tiroides folicular, cancer de tiroides anaplasico, cancer de tiroides papilar, tumores cerebrales, cancer de la cavidad peritoneal, tumores solidos, otro cancer de pulmon, cancer de cabeza y cuello, gliomas, neuroblastomas, Smdrome de Von Hippel-Lindau y tumores de rinon, cancer de mama, cancer de las trompas de falopio, cancer de ovario, cancer de celulas transicionales, cancer de prostata, cancer de esofago y de la union gastroesofagica, cancer y adenocarcinoma biliar. En particular, esta invencion se refiere a compuestos de Formula (I) o (II) o cualquiera de los compuestos ilustrados, o sus sales farmaceuticamente aceptables, para su uso en el tratamiento del smdrome del intestino irritable (SII) incluyendo diarrea predominante, estrenimiento predominante o patron de heces alternante, distension abdominal funcional, estrenimiento funcional, diarrea funcional, trastorno intestinal funcional no especificado, smdrome de dolor abdominal funcional, estrenimiento idiopatico cronico, trastornos esofagicos funcionales, trastornos gastroduodenales funcionales, dolor anorrectal funcional, enfermedad inflamatoria del intestino, cancer de pulmon de celulas no pequenas, carcinoma hepatocelular, cancer colorrectal, cancer de tiroides medular, cancer de tiroides folicular, cancer de tiroides anaplasico, cancer de tiroides papilar, tumores cerebrales, cancer de la cavidad peritoneal, tumores solidos, otro cancer de pulmon, cancer de cabeza y cuello, gliomas, neuroblastomas, Smdrome de Von Hippel-Lindau y tumores de rinon, cancer de mama, cancer de las trompas de falopio, cancer de ovario, cancer de celulas transicionales, cancer de prostata, cancer de esofago y de la union gastroesofagica, cancer y adenocarcinoma biliar.

Esta invencion tambien se refiere a compuestos de Formula (I) o (II) o cualquiera de los compuestos ilustrados, o sus sales farmaceuticamente aceptables, para uso como medicamento.

Debido a su uso potencial en medicina, las sales de los compuestos de Formula (I) son preferiblemente farmaceuticamente aceptables. Las sales farmaceuticamente aceptables adecuadas incluyen aquellas descritas por Berge, Bighley, y Monkhouse, J. Pharm. Sci. (1977) 66, pags. 1-19. Las sales incluidas en el termino “sales farmaceuticamente aceptables” hacen referencia a sales no toxicas de los compuestos de esta invencion. Las sales de los compuestos descritos que contienen una amina alcalina u otro grupo funcional alcalino se pueden preparar mediante cualquier metodo adecuado conocido en la tecnica, incluyendo el tratamiento de la base libre con un acido inorganico, tal como acido clortndrico, acido bromtndrico, acido sulfurico, acido rntrico, acido fosforico, y similares, o con un acido organico, tal como acido acetico, acido trifluoroacetico, acido maleico, acido succmico, acido mandelico, acido fumarico, acido malonico, acido piruvico, acido oxalico, acido glicolico, acido salidlico, acido piranosidflico, tal como acido glucuronico o acido galacturonico, alfa-hidroxiacidos, tales como acido dtrico o acido tartarico, aminoacidos, tales como acido aspartico o acido glutamico, acidos aromaticos, tales como acido benzoico, o acido cinamico, acidos sulfonicos, tales como acido p-toluenosulfonico, acido metanosulfonico, acido etanosulfonico o similares. Los ejemplos de las sales farmaceuticamente aceptables incluyen sulfatos, pirosulfatos, bisulfatos, sulfitos, bisulfitos, fosfatos, cloruros, bromuros, yoduros, acetatos, propionatos, decanoatos, caprilatos, acrilatos, formiatos, isobutiratos, caproatos, heptanoatos, propiolatos, oxalatos, malonatos, succinatos, suberatos, sebacatos, fumaratos, maleatos, butino-1,4-dioatos, hexino-1,6-dioatos, benzoatos, clorobenzoatos, metilbenzoatos, dinitrobenzoatos, hidroxibenzoatos, metoxibenzoatos, ftalatos, fenilacetatos, fenilpropionatos, fenilbutratos, citratos, lactatos, Y-hidroxibutiratos, glicolatos, tartratos, mandelatos, y sulfonatos, tales como xilenosulfonatos, metanosulfonatos, propanosulfonatos, naftaleno-1-sulfonatos y naftaleno-2-sulfonatos.

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Las sales de los compuestos descritos que contienen un acido carbox^lico u otro grupo funcional acido se puede preparar haciendolos reaccionar con una base adecuada. Tales sales farmaceuticamente aceptables se pueden elaborar con una base que proporcione un cation farmaceuticamente aceptable, que incluye sales de metales alcalinos (en especial sodio y potasio), sales de metales alcalinoterreos (en especial calcio y magnesio), sales de aluminio y sales de amonio, asf como sales elaboradas a partir de bases organicas fisiologicamente aceptables tales como trimetilamina, trietilamina, morfolina, piridina, piperidina, picolina, diciclohexilamina, W,W’-dibenciletilendiamina, 2-hidroxietilamina, bis-(2-hidroxietil)amina, tri-(2-hidroxietil)amina, procama, dibencilpiperidina, deshidroabietilamina, W,W’-bisdeshidroabietilamina, glucamina, W-metilglucamina, colidina, colina, quinina, quinolina, y aminoacidos alcalinos tales como lisina y arginina.

Otras sales, que no son farmaceuticamente aceptables, pueden ser utiles en la preparacion de los compuestos de esta invencion y se debe considerar que estas forman un aspecto adicional de la invencion. Estas sales, tales como trifluoroacetato, si bien no son farmaceuticamente aceptables como tales, pueden ser utiles en la preparacion de sales utiles como intermedios en la obtencion de los compuestos de la invencion y de sus sales farmaceuticamente aceptables.

Si un compuesto de la invencion que contiene una amina alcalina u otro grupo funcional alcalino se afsla en forma de una sal, la correspondiente forma de base libre de ese compuesto se puede preparar por medio de cualquier metodo adecuado conocido en la tecnica, incluyendo el tratamiento de la sal con una base inorganica u organica, adecuadamente una base inorganica u organica que tenga un pKa mayor que la forma de base libre del compuesto. De un modo similar, si un compuesto de la invencion que contiene un acido carboxflico u otro grupo funcional acido se afsla en forma de una sal, la correspondiente forma de acido libre de ese compuesto se puede preparar por medio de cualquier metodo adecuado conocido en la tecnica, incluyendo el tratamiento de la sal con un acido inorganico u organico, adecuadamente un acido inorganico u organico que tenga un pKa menor que la forma de acido libre del compuesto.

Segun se utiliza en la presente memoria, el termino “un compuesto de Formula (I)” o “el compuesto de Formula (I)” hace referencia a uno o mas compuestos de acuerdo con la Formula (I). El compuesto de Formula (I) puede existir en forma solida o lfquida. En estado solido, este puede existir en forma cristalina o no cristalina, o en forma de una mezcla de las mismas. El experto en la tecnica apreciara que se pueden formar solvatos farmaceuticamente aceptables para los compuestos cristalinos o no cristalinos. En los solvatos cristalinos, las moleculas de disolvente se incorporan a la red cristalina durante la cristalizacion. Los solvatos pueden implicar disolventes no acuosos tales como, pero no limitados a, etanol, isopropanol, DMSO, acido acetico, etanolamina, o acetato de etilo, o pueden implicar agua como disolvente que se incorpora a la red cristalina. Los solvatos en los que el agua es el disolvente incorporado a la red cristalina son referidos tfpicamente como "hidratos". Los hidratos incluyen hidratos estequiometricos asf como composiciones que contienen cantidades variables de agua. La invencion incluye todos estos solvatos.

El experto en la tecnica apreciara adicionalmente que ciertos compuestos de la invencion que existen en forma cristalina, incluyendo los diferentes solvatos de los mismos, pueden mostrar polimorfismo (esto es, la capacidad de existir en diferentes estructuras cristalinas). Estas diferentes formas cristalinas son tfpicamente conocidas como formas "polimorfas". La invencion incluye todas estas formas polimorfas. Las formas polimorfas tienen la misma composicion qrnmica pero difieren en el empaquetamiento, la disposicion geometrica, y otras propiedades descriptivas del estado solido cristalino. Las formas polimorfas, por lo tanto, pueden tener diferentes propiedades ffsicas tales como la forma, la densidad, la dureza, la deformabilidad, la estabilidad, y las propiedades de disolucion. Las formas polimorfas muestran tfpicamente diferentes puntos de fusion, espectros de IR, y patrones de difraccion de rayos X de polvo, que se pueden utilizar para su identificacion. El experto en la tecnica apreciara que se pueden producir diferentes formas polimorfas, por ejemplo, cambiando o ajustando las condiciones de reaccion o los reactivos, utilizados en la elaboracion del compuesto. Por ejemplo, los cambios en la temperatura, la presion o el disolvente pueden dar como resultado formas polimorfas. Ademas, una forma polimorfa se puede convertir espontaneamente en otra forma polimorfa en ciertas condiciones.

El compuesto de Formula (I) o (II) o las sales de los mismos pueden existir en formas estereoisomericas (p. ej., contienen uno o mas atomos de carbono asimetricos). Los estereoisomeros individuales (enantiomeros y diastereoisomeros) y las mezclas de estos estan incluidos dentro del alcance de la presente invencion. El alcance de la presente invencion incluye mezclas de estereoisomeros asf como enantiomeros purificados o mezclas enriquecidas enantiomericamente/diastereoisomericamente.

Del mismo modo, se entiende que un compuesto o una sal de Formula (I) o (II) pueden existir en formas tautomericas distintas de la mostrada en la formula y estas tambien estan incluidas dentro del alcance de la presente invencion. Por ejemplo, si bien se representa que estos compuestos de Formula (I) y (II) contienen un radical de piridin-2-ona, el correspondiente tautomero de 2-hidroxipiridina tambien esta incluido dentro del alcance de la presente invencion. Se debe entender que la presente invencion incluye todas las combinaciones y subgrupos de los grupos concretos definidos mas arriba.

Los expertos en la tecnica apreciaran que ciertos derivados protegidos de los compuestos de Formula (I) o (II), que se pueden elaborar antes o despues de la fase de desproteccion final, pueden no poseer actividad farmacologica

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como tales, pero pueden, en ciertos casos, ser administrados oralmente o parenteralmente y despues de eso ser metabolizados en el organismo para formar los compuestos de la invencion que son farmacologicamente activos. Tales derivados se pueden describir, por lo tanto, como "profarmacos". Adicionalmente, ciertos compuestos de la invencion pueden actuar como profarmacos de otros compuestos de la invencion. Todos los derivados protegidos y profarmacos de los compuestos de la invencion estan incluidos dentro del alcance de la invencion.

Los ejemplos de los profarmacos adecuados para los compuestos de la presente invencion se describen en Drugs of Today, Volumen 19, Numero 9, 1983, pags. 499 - 538 y en Topics in Chemistry, Capftulo 31, pags. 306 - 316 y en “Design of Prodrugs” por H. Bundgaard, Elsevier, 1985, Capftulo 1. Los expertos en la tecnica apreciaran adicionalmente, que ciertos radicales, conocidos por los expertos en la tecnica como “pro-radicales”, por ejemplo como describe H. Bundgaard en “Design of Prodrugs” se pueden colocar sobre funcionalidades apropiadas cuando tales funcionalidades estan presentes en los compuestos de la invencion. Los “pro-radicales” preferidos para los compuestos de la invencion incluyen: derivados ester, carbonato, hemi-ester, ester fosfato, nitroester, ester sulfato, sulfoxido, amida, carbamato, azoico, fosfamida, glicosido, eter, acetal, y cetal de los compuestos de Formula (I) o (II).

La administracion de un compuesto de la invencion en forma de profarmaco puede permitir al experto en la tecnica realizar uno o mas de los siguientes: (a) modificar la aparicion del compuesto in vivo; (b) modificar la duracion de la accion del compuesto in vivo; (c) modificar el transporte o la distribucion del compuesto in vivo; (d) modificar la solubilidad del compuesto in vivo; y (e) superar un efecto secundario u otra dificultad encontrada con el compuesto.

La invencion sujeto tambien incluye compuestos marcados isotopicamente, que son identicos a los citados en la Formula (I) y siguientes, excepto por el hecho de que uno o mas atomos son remplazados por un atomo que tiene una masa atomica o numero masico diferentes de la masa atomica o el numero masico normalmente encontrados en la naturaleza. Los ejemplos de los isotopos que se pueden incorporar a los compuestos de la invencion y las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos incluyen isotopos de hidrogeno, carbono, nitrogeno, oxfgeno, fosforo, azufre, fluor, yodo, y cloro, tales como 2H, 3H, 11C, 1sC, 14C, 17" 1B- 36~ 123 - 12s'

5N, 17O,

8O, P, P, S, F, Cl, I, e I.

Los compuestos de la presente invencion y las sales farmaceuticamente aceptables de dichos compuestos que contienen los isotopos anteriormente mencionados y/u otros isotopos de otros atomos estan dentro del alcance de la presente invencion. Los compuestos marcados isotopicamente de la presente invencion, por ejemplo aquellos en los que se incorporan isotopos radiactivos tales como 3H o 14C, son utiles en analisis de distribucion en tejidos de farmacos y/o sustratos. Los isotopos tritiados, esto es, 3H, y el carbono 14, esto es, 14C, son particularmente preferidos por su facilidad de preparacion y su detectabilidad. Los isotopos 11C y 18F son particularmente utiles en PET (tomograffa de emision de positrones), e 125I es particularmente util en SPECT (tomograffa computarizada de emision de un solo foton), todos utiles en la formacion de imagenes del cerebro. Adicionalmente, la sustitucion con isotopos mas pesados tales como deuterio, esto es, 2H, puede proporcionar ciertas ventajas terapeuticas resultantes de una mayor estabilidad metabolica, por ejemplo un aumento de la vida media in vivo o una reduccion de los requerimientos de dosificacion y, por consiguiente, puede ser preferida en ciertas circunstancias. Los compuestos de Formula (I) y siguientes marcados isotopicamente de esta invencion se pueden preparar generalmente llevando a cabo los procedimientos descritos en los Esquemas y/o en los Ejemplos mas abajo, sustituyendo con un reactivo marcado isotopicamente facilmente asequible un reactivo no marcado isotopicamente.

Definiciones

Los terminos se utilizan con sus significados aceptados. Se pretende que las siguientes definiciones clarifiquen, pero no limiten, los terminos definidos.

Segun se utiliza en la presente memoria, el termino "alquilo" representa un radical hidrocarbonado lineal o ramificado, saturado. El termino "alquilo C1-C6" se refiere a un radical alquilo que contiene de 1 a 6 atomos de carbono. Los grupos alquilo ilustrativos incluyen, pero no se limitan a metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, s-butilo, f-butilo, pentilo, y hexilo.

Cuando el termino "alquilo" se utiliza combinado con otros grupos sustituyentes, tales como "haloalquilo C1-C4" o “hidroxialquilo C1-C4”, se pretende que el termino “alquilo” incluya un radical hidrocarbonado de cadena lineal o ramificada divalente, en donde el punto de anclaje es a traves del radical alquilo. Se pretende que el termino “haloalquilo C1-C4” represente un radical que tiene uno o mas atomos de halogeno, que pueden ser iguales o diferentes, en uno o mas atomos de carbono de un radical alquilo que contiene de 1 a 4 atomos de carbono, que es un radical carbonado de cadena lineal o ramificada. Los ejemplos de los grupos "haloalquilo C1-C4" utiles en la presente invencion incluyen, pero no se limitan a, -CF3 (trifluorometilo), -CCh (triclorometilo), 1,1-difluoroetilo, 2,2,2- trifluoroetilo, y hexafluoroisopropilo. Los ejemplos de los grupos “hidroxialquilo C1-C4” utiles en la presente invencion incluyen, pero no se limitan a, hidroximetilo, hidroxietilo, y hidroxiisopropilo.

“Alcoxi” se refiere a un grupo que contiene un radical alquilo, definido anteriormente en la presente memoria, anclado a un atomo conector de oxfgeno. El termino “alcoxi C1-C4” se refiere a un radical hidrocarbonado de cadena lineal o ramificada que tiene al menos 1 y hasta 4 atomos de carbono anclados a traves de un atomo conector de oxfgeno. Los grupos “alcoxi C1-C4” ilustrativos utiles en la presente invencion incluyen, pero no se limitan a, metoxi, etoxi,

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n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, s-butoxi, isobutoxi, y t-butoxi.

Cuando el termino "alcoxi" se utiliza combinado con otros grupos sustituyentes, tales como "haloalcoxi C-i-Ca", “hidroxialcoxi C2-C4”, o “alcoxi(C1-C4)alcoxi C2-C4”, se pretende que el termino “alcoxi” incluya un radical hidrocarbonado de cadena lineal o ramificada divalente, en donde el punto de anclaje es al radical alquilo a traves de un atomo conector de ox^geno. El termino “haloalcoxi Ci-Ca” se refiere a un radical hidrocarbonado de cadena lineal o ramificada, que tiene al menos 1 y hasta a atomos de carbono con uno o mas atomos de halogeno, que pueden ser iguales o diferentes, anclados a uno o mas atomos de carbono, cuyo radical esta anclado a traves de un atomo conector de oxfgeno. Los grupos “haloalcoxi Ci-Ca” ilustrativos utiles en la presente invencion incluyen, pero no se limitan a, -OCHF2 (difluorometoxi), -OCF3 (trifluorometoxi), y -OCH(CF3)2 (hexafluoroisopropoxi). Los ejemplos de los grupos “hidroxialcoxi C2-C4” utiles en la presente invencion incluyen, pero no se limitan a, 2-hidroxietoxi y 2- hidroxiisopropoxi. Los ejemplos de los grupos “alcoxi(Ci-C4)alcoxi C2-C4” utiles en la presente invencion incluyen, pero no se limitan a, 2-metoxietoxi, 2-etoxietoxi, 2-isopropoxietoxi, 2-metoxiisopropoxi, y 2-etoxiisopropoxi.

Segun se utiliza en la presente memoria, el termino “cicloalquilo” se refiere a un anillo hidrocarbonado dclico, saturado, no aromatico que contiene el numero especificado de atomos de carbono. El termino “cicloalquilo C3-Ca” se refiere a un anillo hidrocarbonado dclico no aromatico que tiene de tres a seis atomos de carbono anulares. Los grupos “cicloalquilo C3-Ca” ilustrativos utiles en la presente invencion incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, y ciclohexilo.

Segun se utiliza en la presente memoria, el termino “cicloalquiloxi-” se refiere a un grupo que contiene un radical cicloalquilo, definido anteriormente en la presente memoria, anclado a traves de un atomo conector de oxfgeno. Los grupos “cicloalquil(C3-C8)oxi” ilustrativos utiles en la presente invencion incluyen ciclopropiloxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi, ciclohexiloxi, cicloheptiloxi, y ciclooctiloxi.

Segun se utiliza en la presente memoria, " heterocicloalquilo de 4 a a miembros" representa un grupo o radical que comprende un radical monodclico monovalente, no aromatico, que esta saturado o parcialmente insaturado, que contiene 4, 5, o a atomos anulares, que incluye uno o dos heteroatomos seleccionados independientemente entre oxfgeno, azufre, y nitrogeno. Los ejemplos ilustrativos de los grupos heterocicloalquilo de 4 a a miembros utiles en la presente invencion incluyen, pero no se limitan a azetidinilo, oxetanilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, oxazolinilo, tiazolinilo, tetrahidrofuranilo, dihidrofuranilo, 1,3-dioxolanilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tetrahidropiranilo, dihidropiranilo, 1,3-dioxanilo, 1,4-dioxanilo, 1,3-oxatiolanilo, 1,3-oxatianilo, 1,3-ditianilo, 1,4-oxatiolanilo, 1,4-oxatianilo, y 1,4-ditianilo.

Segun se utiliza en la presente memoria, "heteroarilo de 5 o a miembros" representa un grupo o radical que comprende un radical monodclico monovalente aromatico, que contiene 5 o a atomos anulares, incluyendo al menos un atomo de carbono y de 1 a 4 heteroatomos seleccionados independientemente entre nitrogeno, oxfgeno, y azufre. Los grupos hetroarilo de 5 miembros seleccionados contienen un heteroatomo anular de nitrogeno, oxfgeno, o azufre, y opcionalmente contienen 1, 2, o 3 atomos anulares de nitrogeno adicionales. Los grupos heteroarilo de a miembros seleccionados contienen 1, 2, o 3 heteroatomos anulares de nitrogeno. Los ejemplos ilustrativos de grupos heteroarilo de 5 o a miembros utiles en la presente invencion incluyen, pero no se limitan a furanilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirazinilo, pirimidinilo, y triazinilo.

Los terminos "halogeno" y "halo" representan sustituyentes cloro, fluor, bromo, o yodo. Se pretende que "hidroxi" o “hidroxilo” representen el radical -OH. Segun se utiliza en la presente memoria, el termino “ciano” se refiere al grupo -CN.

Segun se utiliza en la presente memoria, el termino “opcionalmente sustituido” indica que un grupo, tal como alquilo, cicloalquilo, fenilo, o heteroarilo, puede no estar sustituido, o el grupo puede estar sustituido con uno o mas sustituyentes como los definidos. En el caso en el que los grupos se pueden seleccionar entre un numero de grupos alternativos, los grupos seleccionados pueden ser iguales o diferentes.

El termino “independientemente” significa que cuando se selecciona mas de un sustituyente entre un numero de posibles sustituyentes, esos sustituyentes pueden ser iguales o diferentes. Se pretende que las definiciones alternativas para los diversos grupos y grupos sustituyentes de Formula (I) o (II) proporcionados a lo largo de toda la memoria descriptiva describan concretamente cada especie de compuesto descrita en la presente memoria, individualmente, asf como grupos de una o mas especies de compuestos. El alcance de esta invencion incluye cualquier combinacion de estas definiciones de grupos y grupos de sustituyentes.

"Farmaceuticamente aceptable" se refiere a aquellos compuestos, materiales, composiciones, y formas de dosificacion que son, dentro del alcance del criterio medico logico, adecuados para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin una toxicidad excesiva, irritacion, u otro problema o complicacion, proporcional a una razon beneficio/riesgo razonable.

Segun se utiliza en la presente memoria, el termino "sales farmaceuticamente aceptables" se refiere a sales que conservan la actividad biologica deseada del compuesto sujeto y muestran efectos toxicologicos no deseados mmimos. Estas sales farmaceuticamente aceptables se pueden preparar in situ durante el aislamiento y la

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purificacion finales del compuesto, o haciendo reaccionar por separado el compuesto purificado en su forma de acido libre o de base libre con una base o acido adecuados, respectivamente.

Composiciones farmaceuticas

La invencion proporciona adicionalmente una composicion farmaceutica (tambien referida como formulacion farmaceutica) que comprende un compuesto de Formula (I) o (II) o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, y uno o mas excipientes (tambien referidos como portadores y/o diluyentes en las tecnicas farmaceuticas). Los excipientes son farmaceuticamente aceptables en el sentido de ser compatibles con los otros ingredientes de la formulacion y no perjudiciales para el receptor de la misma (esto es, el paciente).

Los excipientes farmaceuticamente aceptables adecuados incluyen los siguientes tipos de excipientes: diluyentes, cargas, aglutinantes, disgregantes, lubricantes, antiadherentes, agentes de granulacion, agentes de recubrimiento, agentes humectantes, disolventes, co-disolventes, agentes suspensores, emulsionantes, edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes enmascaradores del sabor, agentes colorantes, agentes antiaglomerantes, humectantes, agentes quelantes, plastificantes, agentes aumentadores de la viscosidad, antioxidantes, conservantes, estabilizadores, tensioactivos, y agentes tamponadores. El experto en la tecnica apreciara que ciertos excipientes farmaceuticamente aceptables pueden servir para mas de una funcion y pueden servir para funciones alternativas dependiendo de que cantidad del excipiente esta presente en la formulacion y de que otros ingredientes estan presentes en la formulacion.

Los expertos en la tecnica poseen el conocimiento y la practica en la tecnica que les permiten seleccionar excipientes farmaceuticamente aceptables adecuados en las cantidades apropiadas para su uso en la invencion. Ademas, existen numerosos recursos que se encuentran disponibles para los expertos en la tecnica que describen excipientes farmaceuticamente aceptables y pueden ser utiles en la seleccion de los excipientes farmaceuticamente aceptables adecuados. Los ejemplos incluyen Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company), The Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited), y The Handbook of Pharmaceutical Excipients (the American Pharmaceutical Association y the Pharmaceutical Press).

Las composiciones farmaceuticas de la invencion se preparan utilizando mecanismos y metodos conocidos por los expertos en la tecnica. Algunos de los metodos comunmente utilizados en la tecnica se describen en Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company).

De acuerdo con otro aspecto de la invencion se proporciona un procedimiento para la preparacion de una composicion farmaceutica que comprende combinar (o mezclar) un compuesto de Formula (I) o (II) o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, con al menos un excipiente.

Las composiciones farmaceuticas pueden estar en una forma de dosificacion unitaria que contiene una cantidad predeterminada del ingrediente activo por dosis unitaria. Semejante unidad puede contener una dosis terapeuticamente eficaz del compuesto de Formula (I) o (II) o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, o una fraccion de una dosis terapeuticamente eficaz de manera que se puedan administrar multiples formas de dosificacion unitarias en un momento dado para lograr la dosis terapeuticamente eficaz deseada. Las formulaciones de dosificacion unitaria preferidas son aquellas que contienen una dosis o sub-dosis diaria, como se comenta anteriormente en la presente memoria, o una fraccion apropiada de la misma, de un ingrediente activo. Ademas, tales composiciones farmaceuticas se pueden preparar mediante cualquiera de los metodos bien conocidos en la tecnica farmaceutica.

Las composiciones farmaceuticas se pueden adaptar para su administracion por medio de cualquier ruta apropiada, por ejemplo, por via oral (incluyendo bucal o sublingual), rectal, nasal, topica (incluyendo bucal, sublingual, o transdermica), vaginal, o parenteral (incluyendo subcutanea, intramuscular, intravenosa, o intradermica). Tales composiciones se pueden preparar mediante cualquier metodo conocido en la tecnica farmaceutica, por ejemplo, asociando el ingrediente activo con el excipiente o los excipientes.

Cuando se adaptan a la administracion oral, las composiciones farmaceuticas pueden estar en unidades discretas tales como comprimidos o capsulas, polvos o granulos, disoluciones o suspensiones en lfquidos acuosos o no acuosos, espumas comestibles o batidos, emulsiones lfquidas de aceite en agua o emulsiones lfquidas de agua en aceite. El compuesto o la sal del mismo de la invencion o la composicion farmaceutica de la invencion tambien se pueden incorporar a una golosina, una oblea, y/o una formulacion de cinta para la lengua para su administracion en forma de un medicamento "de rapida disolucion".

Por ejemplo, para la administracion oral en forma de un comprimido o una capsula, el componente del farmaco activo se puede combinar con un portador inerte farmaceuticamente aceptable, no toxico, oral tal como etanol, glicerol, agua, y similares. Los polvos o granulos se preparan moliendo el compuesto hasta un tamano fino adecuado y mezclandolo con un portador farmaceutico molido de un modo similar tal como un carbohidrato comestible, como, por ejemplo, almidon o manitol. Tambien pueden estar presentes agentes aromatizantes, conservantes, dispersantes, y colorantes.

Las capsulas se elaboran preparando una mezcla de polvo, como se ha descrito anteriormente, y llenando

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envolturas de gelatina o no gelatinosas formadas. Se pueden anadir antiadherentes y lubricantes tales como s^lice coloidal, talco, estearato de magnesio, estearato de calcio, polietilenglicol solido a la mezcla en polvo antes de la operacion de llenado. Tambien se puede anadir un disgregante o un agente solubilizante tal como agar-agar, carbonato de calcio, o carbonato de sodio para mejorar la disponibilidad del medicamento cuando se ingiere la capsula.

Por otra parte, cuando se desea o es necesario, tambien se pueden incorporar aglutinantes, lubricantes, agentes disgregantes, y agentes colorantes adecuados a la mezcla. Los aglutinantes adecuados incluyen almidon, gelatina, azucares naturales, tal como glucosa o beta-lactosa, edulcorantes de mafz, gomas naturales y sinteticas tales como acacia, tragacanto, alginato de sodio, carboximetilcelulosa, polietilenglicol, ceras, y similares. Los lubricantes utilizados en estas formas de dosificacion incluyen oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio, y similares. Los disgregantes incluyen, sin limitacion, almidon, metilcelulosa, agar, bentonita, goma xantana, y similares.

Los comprimidos se formulan, por ejemplo, preparando una mezcla en polvo, granulando o briqueteando, anadiendo un lubricante y un disgregante, y prensando para formar comprimidos. Una mezcla en polvo se prepara mezclando el compuesto, adecuadamente molido, con un diluyente o una base como se ha descrito anteriormente, y opcionalmente, con un aglutinante tal como carboximetilcelulosa, y alginato, gelatina, o polivinilpirrolidona, un retardante de la disolucion tal como parafina, un acelerador de la resorcion tal como una sal cuaternaria, y/o un agente de absorcion tal como bentonita, caolm, o fosfato dicalcico. La mezcla en polvo se puede granular humectando un aglutinante tal como un jarabe, pasta de almidon, mudlago de acacia, o disoluciones de materiales celulosicos o polimericos y haciendola pasar a traves de un tamiz. Como alternativa a la granulacion, la mezcla en polvo se puede hacer circular a traves de una maquina para formar comprimidos, dando como resultado pepitas formadas imperfectamente que se rompen en granulos. Los granulos se pueden lubricar para evitar la adherencia a los troqueles formadores de comprimidos por medio de la adicion de acido estearico, un sal estearato, talco, o aceite mineral. La mezcla lubricada se prensa a continuacion para formar comprimidos. El compuesto o la sal de la presente invencion tambien se pueden combinar con un portador inerte de flujo libre y prensar para formar comprimidos directamente sin pasar por etapas de granulacion o briqueteado. Se puede proporcionar un recubrimiento protector opaco claro que consiste en un recubrimiento sellador de goma laca, un recubrimiento de azucar, o material polimerico, y un recubrimiento abrillantador de cera. Se pueden anadir colorantes a estos recubrimientos para distinguir la diferentes dosificaciones.

Se pueden preparar fluidos orales tales como disoluciones, jarabes, y elixires en formas de dosificacion unitarias de manera que una cantidad dada contenga una cantidad predeterminada de ingrediente activo. Se pueden preparar jarabes disolviendo el compuesto o la sal del mismo de la invencion en una disolucion acuosa adecuadamente aromatizada, mientras los elixires se preparan por medio del uso de un vehmulo alcoholico no toxico. Las suspensiones se pueden formular dispersando el compuesto o la sal de la invencion en un veldculo no toxico. Tambien se pueden anadir solubilizantes y emulsionantes, tales como alcoholes isoesteanlicos etoxilados y eteres de polioxietilensorbitol, conservantes, aditivos de sabor tales como aceite de menta, edulcorantes naturales, sacarina, u otros edulcorantes artificiales, y similares.

Cuando sea apropiado, las formulaciones unitarias de dosificacion para la administracion oral se pueden microencapsular. La formulacion tambien se puede preparar para prolongar o mantener la liberacion, por ejemplo, por medio de un recubrimiento o incluyendo el material particulado en polfmeros, cera, o similar.

En la presente invencion, se prefieren los comprimidos y las capsulas para la liberacion de la composicion farmaceutica.

Segun se utiliza en la presente memoria, el termino “tratamiento” se refiere al alivio de una afeccion especificada, la eliminacion o reduccion de uno o mas smtomas de la afeccion, la ralentizacion o eliminacion del progreso de la afeccion, y la prevencion o el retraso de la reaparicion de la afeccion en un paciente o sujeto previamente aquejado o diagnosticado.

La presente invencion proporciona un compuesto de Formula (I) o (II) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento de un mairnfero, en especial un ser humano, que padece smdrome del intestino irritable (SII) incluyendo diarrea predominante, estrenimiento predominante o un patron de heces alternante, distension abdominal funcional, estrenimiento funcional, diarrea funcional, trastorno intestinal funcional no especificado, smdrome de dolor abdominal funcional, estrenimiento idiopatico cronico, trastornos esofagicos funcionales, trastornos gastroduodenales funcionales, dolor anorrectal funcional, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedades proliferativas tales como cancer de pulmon de celulas no pequenas, carcinoma hepatocelular, cancer colorrectal, cancer de tiroides medular, cancer de tiroides folicular, cancer de tiroides anaplasico, cancer de tiroides papilar, tumores cerebrales, cancer de la cavidad peritoneal, tumores solidos, otro cancer de pulmon, cancer de cabeza y cuello, gliomas, neuroblastomas, Smdrome de Von Hippel-Lindau y tumores de rinon, cancer de mama, cancer de las trompas de falopio, cancer de ovario, cancer de celulas transicionales, cancer de prostata, cancer de esofago y de la union gastroesofagica, cancer y adenocarcinoma biliar, o una combinacion de los mismos. Semejante tratamiento comprende la etapa de administrar una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de Formula (I) o (II) o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, a

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dicho mai^ero, concretamente un ser humano. El tratamiento tambien puede comprender la etapa de administrar una cantidad terapeuticamente eficaz de una composicion farmaceutica que contiene un compuesto de Formula (I) o (II) o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, a dicho mairnfero, concretamente un ser humano.

Segun se utiliza en la presente memoria, el termino "cantidad eficaz" representa la cantidad de un farmaco o agente farmaceutico que lograra la respuesta biologica o medica de un tejido, sistema, animal, o ser humano que esta siendo buscada, por ejemplo, por un investigador o medico clmico.

El termino “cantidad terapeuticamente eficaz” representa cualquier cantidad que, en comparacion con un sujeto correspondiente que no ha recibido semejante cantidad, da como resultado un mejor tratamiento, curacion, o alivio de una enfermedad, trastorno, o efecto secundario, o una disminucion en la velocidad de avance de una enfermedad o trastorno. El termino tambien incluye dentro de su alcance cantidades eficaces para potenciar la funcion fisiologica normal. Para su uso en terapia, las cantidades terapeuticamente eficaces de un compuesto de Formula (I) o (II), asf como las sales del mismo, se pueden administrar en forma de agente qmmico bruto. Adicionalmente, el ingrediente activo se puede presentar en forma de una composicion farmaceutica. Si bien es posible, para su uso en terapia, que una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de Formula (I) o (II) o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, se pueda administrar en forma del agente qmmico bruto, este se presenta tfpicamente como el ingrediente activo de una composicion o formulacion farmaceutica.

La cantidad terapeuticamente eficaz precisa de un compuesto o una sal del mismo de la invencion dependera de numerosos factores, incluyendo, pero no limitados a, la edad, y el peso del sujeto (paciente) que esta siendo tratado, el trastorno preciso que requiere tratamiento y su gravedad, la naturaleza de la formulacion/composicion farmaceutica, y la ruta de administracion, y por ultimo se dejara a discrecion del medico o veterinario responsable. Tfpicamente, un compuesto de Formula (I) o (II) o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, se administraran para el tratamiento en el intervalo de aproximadamente 0,1 a 100 mg/kg de peso corporal del receptor (paciente, mam^era) por dfa y mas normalmente en el intervalo de 0,1 a 10 mg/kg de peso corporal por dfa. Las dosificaciones diarias aceptables pueden ser de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 1000 mg/dfa, y preferiblemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 100 mg/dfa. Esta cantidad se puede administrar en una sola dosis por dfa o en numerosas sub-dosis (por ejemplo dos, tres, cuatro, cinco, o mas) por dfa de manera que la dosis diaria total sea la misma. La cantidad eficaz de una sal del mismo se puede determinar como una proporcion de la cantidad eficaz del compuesto de Formula (I) o (II) per se. Para el tratamiento de las otras afecciones referidas en la presente memoria, deben ser apropiadas dosificaciones similares. En general, la determinacion de la dosificacion apropiada se puede lograr facilmente por un experto en la tecnica medica o farmaceutica.

Los compuestos de la invencion se pueden utilizar solos o combinados con uno o mas agentes terapeuticos distintos. Por consiguiente, la presente invencion proporciona una combinacion que comprende un compuesto de Formula (I) o una de sus sales farmaceuticamente aceptables y uno o mas agentes terapeuticos distintos. Tales cominaciones se pueden presentar individualmente (en donde cada agente activo esta en una composicion separada) o los agentes activos se presentan en una composicion combinada.

Los presentes compuestos se pueden combinar con o administrar simultaneamente con otros agentes terapeuticos, concretamente agentes que pueden potenciar la actividad o el tiempo de disposicion de los compuestos. Las terapias combinadas de acuerdo con la invencion comprenden la administracion de al menos un compuesto de la invencion y el uso de al menos otro metodo de tratamiento. En una realizacion, las terapias combinadas de acuerdo con la invencion comprenden la administracion de al menos un compuesto de la invencion y la terapia quirurgica. En una realizacion, las terapias combinadas de acuerdo con la invencion comprenden la administracion de al menos un compuesto de la invencion y radioterapia. En una realizacion, las terapias combinadas de acuerdo con la invencion comprenden la administracion de al menos un compuesto de la invencion y al menos un agente de cuidado de apoyo (p. ej., al menos uno agente anti-emetico). En una realizacion, las terapias combinadas de acuerdo con la presente invencion comprenden la administracion de al menos un compuesto de la invencion y al menos otro agente quimioterapeutico. En una realizacion concreta, la invencion comprende la administracion de al menos un compuesto de la invencion y al menos un agente anti-neoplasico. En otra realizacion mas, la invencion comprende un regimen terapeutico en el que los inhibidores de RET de esta descripcion no son activos o significativamente activos por sf mismos, pero cuando se combinan con otra terapia, que puede ser o no activa como terapia independiente, la combinacion proporciona un resultado terapeutico util.

Por el termino "co-administrar" y derivados del mismo segun se utiliza en la presente memoria se hace referencia a la administracion simultanea o a cualquier manera de administracion sucesiva separada de un compuesto inhibidor de RET, segun se describe en la presente memoria, y uno o varios ingredientes activos adicionales, concretamente aquellos que se sabe que son utiles en el tratamiento del cancer, incluyendo el tratamiento con quimioterapia y radiacion. El termino uno o varios ingredientes activos adicionales, segun se utiliza en la presente memoria, incluye cualquier compuesto o agente terapeutico que se sabe que o que demuestra propiedades ventajosas cuando se administra a un paciente que necesita tratamiento para el cancer. Preferiblemente, si la administracion no es simultanea, los compuestos se administran en estrecha proximidad en el tiempo entre sf. Ademas, no importa si los compuestos se administran en la misma forma de dosificacion, p. ej. un compuesto se puede administrar topicamente y otro compuesto se puede administrar oralmente.

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^picamente, cualquier agente anti-neoplasico que tenga actividad contra un tumor susceptible que esta siendo tratado puede ser administrado simultaneamente con el tratamiento de canceres especificados en la presente invencion. Los ejemplos de tales agentes se pueden encontrar en Cancer Principles and Practice of Oncology by V.T. Devita y S. Hellman (editores), 6' edicion (15 de Febrero, 2001), Lippincott Williams & Wilkins Publishers. Un experto normal en la tecnica sena capaz de discernir que combinaciones de agentes senan utiles basandose en las caractensticas concretas de los farmacos y el cancer implicado. Los agentes anti-neoplasicos tfpicos utiles en la presente invencion incluyen, pero no se limitan a, agentes anti-microtubulos tales como diterpenoides y alcaloides de vinca; complejos de coordinacion de platino; agentes alquilantes tales como mostazas nitrogenadas, oxazafosforinas, alquilsulfonatos, nitrosoureas, y triazenos; agentes antibioticos tales como antraciclinas, actinomicinas y bleomicinas; inhibidores de topoisomerasa II tales como epipodofilotoxinas; antimetabolitos tales como analogos de purina y pirimidina y compuestos anti-folato; inhibidores de topoisomerasa I tales como camptotecinas; hormonas y analogos hormonales; inhibidores de ADN-metiltransferasa tales como azacitidina y decitabina; inhibidores de la ruta de transduccion de senales; inhibidores de la angiogenesis de tirosina quinasas no receptoras; agentes inmunoterapeuticos; agentes proapoptoticos; e inhibidores de la senalizacion del ciclo celular.

Tfpicamente, cualquier agente quimioterapeutico que tenga actividad contra un neoplasma susceptible que esta siendo tratado puede ser utilizado combinado con los compuestos de la invencion, siempre que el agente concreto sea clmicamente compatible con la terapia que emplea un compuesto de la invencion. Los agentes anti-neoplasicos tfpicos utiles en la presente invencion incluyen, pero no se limitan a: agentes alquilantes, anti-metabolitos, antibioticos antitumorales, agentes antimitoticos, analogos de nucleosidos, inhibidores de topoisomerasa I y II, hormonas y analogos hormonales; retinoides, inhibidores de desacetilasa de histonas; inhibidores de la ruta de transduccion de senales incluyendo inhibidores del crecimiento celular o de la funcion del factor de crecimiento, inhibidores de angiogenesis, e inhibidores de serina/treonina quinasa o de otras quinasas; inhibidores de quinasa dependientes de ciclina; terapias antisentido y agentes inmunoterapeuticos, incluyendo anticuerpos monoclonales, vacunas u otros agentes biologicos.

Los analogos de nucleosidos son aquellos compuestos que se convierten en desoxinucleotidotrifosfatos y se incorporan al ADN en replicacion en lugar de la citosina. Las ADN metiltransferasas se unen covalentemente a las bases modificadas dando como resultado una enzima inactiva y una reduccion de la metilacion del ADN. Los ejemplos de los analogos de nucleosidos incluyen azacitidina y decitabina que se utilizan para el tratamiento de trastornos mielodisplasicos. Los inhibidores de la desacetilasa de histonas (HDAC) incluyen vorinostat, para el tratamiento del linfoma cutaneo de celulas T. Los HDAC modifican la cromatina a traves de la desacetilacion de las histonas. Ademas, tienen una variedad de sustratos que incluyen numerosos factores de transcripcion y moleculas de senalizacion. Se estan desarrollando otros inhibidores HDAC.

Los inhibidores de las rutas de transduccion de senales son aquellos inhibidores que bloquean o inhiben un proceso qrnmico que provoca un cambio intracelular. Segun se utiliza en la presente memoria este cambio es la proliferacion o la diferenciacion o la supervivencia celulares. Los inhibidores de las rutas de transduccion de senales utiles en la presente invencion incluyen, pero no se limitan a, inhibidores de tirosina quinasas receptoras, tirosina quinasas no receptoras, bloqueadores del dominio SH2/SH3, serina/treonina quinasas, fosfatidilinositol-3-OH quinasas, senalizacion de mioinositol, y oncogenes Ras. Los inhibidores de las rutas de transduccion de senales se pueden emplear combinados con los compuestos de la invencion en las composiciones y metodos descritos anteriormente.

Los inhibidores de la angiogenesis de quinasas receptoras tambien pueden encontrar uso en la presente invencion. Los inhibidores de la angiogenesis relacionados con VEGFR y TIE-2 se comentan anteriormente con respecto a los inhibidores de la transduccion de senales (ambos son tirosina quinasas receptoras). Otros inhibidores se pueden utilizar combinados con los compuestos de la invencion. Por ejemplo, los anticuerpos anti-VEGF, que no reconocen VEGFR (la tirosina quinasa receptora), pero se unen al ligando; los inhibidores de integrina de molecula pequena (alfav betas) que inhiben la angiogenesis; la endostatina y la angiostatina (no RTK) tambien pueden resultar utiles combinados con los compuestos de la invencion. Un ejemplo de un anticuerpo contra VEGFR es el bevacizumab (AVASTIN®).

Se encuentran en desarrollo varios inhibidores de receptores de factores de crecimiento e incluyen antagonistas de ligandos, anticuerpos, inhibidores de tirosina quinasas, oligonucleotidos antisentido y aptameros. Cualquiera de estos inhibidores de receptores de factores de crecimiento se puede emplear combinado con los compuestos de la invencion en cualquiera de las composiciones y metodos/usos descritos en la presente memoria. El trastuzumab (Herceptina®) es un ejemplo de un anticuerpo anti-erbB2 inhibidor de la funcion del factor de crecimiento. Un ejemplo de un anticuerpo anti-erbB1 inhibidor de la funcion del factor de crecimiento es cetuximab (Erbitux™, C225). El bevacizumab (Avastina®) es un ejemplo de un anticuerpo monoclonal dirigido contra VEGFR. Los ejemplos de inhibidores de molecula pequena de los receptores del factor de crecimiento epidermico incluyen, pero no se limitan a, lapatinib (Tykerb®) y erlotinib (TARCEVA®). El mesilato de imatinib (GLEEVEC®) es un ejemplo de un inhibidor de PDGFR. Los ejemplos de los inhibidores de VEGFR incluyen pazopanib (Votrient®), ZD6474, AZD2171, PTK787, sunitinib y sorafenib.

Los agentes anti-microtubulos o anti-mitoticos son agentes de fase espedfica activos contra los microtubulos de las celulas tumorales durante la fase M o la mitosis del ciclo celular. Los ejemplos de los agentes anti-microtubulos incluyen, pero no se limitan a, diterpenoides y alcaloides de vinca.

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Los diterpenoides, que derivan de fuentes naturales, son agentes anticancerosos de fase espedfica que funcionan en las fases G2/M del ciclo celular. Se cree que los diterpenoides estabilizan la subunidad de p-tubulina de los microtubulos, uniendose a esta protema. El desensamblaje de la protema parece ser inhibido despues por la detencion de la mitosis y la posterior muerte celular. Los ejemplos de diterpenoides incluyen, pero no se limitan a, paclitaxel y su analogo docetaxel.

El paclitaxel, 5p,20-epoxi-1,2a,4,7p,10p,13a-hexa-hidroxitax-11-en-9-ona 4,10-diacetato 2-benzoato 13-ester con (2R,3S)-N-benzoil-3-fenilisoserina; es un producto diterpenico natural aislado del tejo del Padfico Taxus brevifolia y se encuentra disponible en el mercado en forma de una disolucion inyectable TAXOL®. Es miembro de la familia de terpenos del taxano. Fue aislado por primera vez en 1971 por Wani et al. J. Am. Chem, Soc., 93:2325 (1971), que caracterizo su estructura por metodos qmmicos y cristalograficos de rayos X. Un mecanismo para su actividad hace referencia a la capacidad del paclitaxel para unirse a la tubulina, inhibiendo de ese modo el crecimiento de las celulas cancerosas. Schiff et al., Proc. Natl, Acad, Sci. USA, 77:1561-1565 (1980); Schiff et al., Nature, 277:665-667 (1979); Kumar, J. Biol, Chem, 256: 10435-10441 (1981). Para una revision de la smtesis y la actividad anticancerosa de algunos derivados de paclitaxel veanse: D. G. I. Kingston et al., Studies in Organic Chemistry vol. 26, titulado “New trends in Natural Products Chemistry 1986”, Attaur-Rahman, P.W. Le Quesne, Eds. (Elsevier, Amsterdam, 1986) pags. 219-235.

El paclitaxel ha sido aprobado para uso clmico en el tratamiento del cancer de ovario refractario en los Estados Unidos (Markman et al., Yale Journal of Biology and Medicine, 64:583, 1991; McGuire et al., Ann. Int. Med., 111:273,1989) y para el tratamiento del cancer de mama (Holmes et al., J. Nat. Cancer Inst., 83:1797,1991). Es un candidato potencial para el tratamiento de los neoplasmas en la piel (Einzig et. al., Proc. Am. Soc. Clin. Oncol., 20:46) y los carcinomas de cabeza y cuello (Forastire et. al., Sem. Oncol., 20:56, 1990). El compuesto tambien muestra potencial para el tratamiento de la enfermedad poliqrnstica del rinon (Woo et. al., Nature, 368:750. 1994), el cancer de pulmon y la malaria. El tratamiento de pacientes con paclitaxel da como resultado la supresion de la medula osea (multiples linajes celulares, Ignoff, R.J. et. al, Cancer Chemotherapy Pocket Guide, 1998) relacionada con la duracion de la dosificacion por encima de una concentracion umbral (50 nM) (Kearns, C.M. et. al., Seminars in Oncology, 3(6) pags.16-23, 1995).

El docetaxel, (2R,3S)-N-carboxi-3-fenilisoserina N-terc-butil-ester, 13-ester con 5p-20-epoxi-1,2a,4,7p,10p,13a- hexahidroxitax-11-en-9-ona 4-acetato 2-benzoato, trihidrato; se encuentra disponible en el mercado en forma de una disolucion inyectable como TAXOTERE®. El docetaxel esta indicado para el tratamiento del cancer de mama. El docetaxel es un derivado semisintetico de paclitaxel q.v., preparado utilizando un precursor natural, 10-desacetil- bacatina III, extrafda de la aguja del Tejo Europeo. La toxicidad limitante de la dosis de docetaxel es la neutropenia.

Los alcaloides de vinca son agentes anti-neoplasicos de fase espedfica derivados de la planta vincapervinca. Los alcaloides de vinca actuan en la fase M (mitosis) del ciclo celular uniendose espedficamente a la tubulina. Por consiguiente, la molecula de tubulina unida es incapaz de polimerizarse en microtubulos. Se cree que la mitosis se detiene en la metafase con la consiguiente muerte de la celula. Los ejemplos de los alcaloides de vinca incluyen, pero no se limitan a, vinblastina, vincristina, y vinorelbina.

La vinblastina, sulfato de vincaleucoblastina, se encuentra disponible en el mercado como VELBAN® en forma de una disolucion inyectable. Aunque tiene una posible indicacion como terapia de segunda lmea de diferentes tumores solidos, esta principalmente indicada en el tratamiento del cancer testicular y de diferentes linfomas incluyendo la Enfermedad de Hodgkin; y los linfomas linfodticos e histiodticos. La mielosupresion es el efecto secundario limitante de la dosis de la vinblastina.

La vincristina, vincaleucoblastina, 22-oxo-, sulfato, se encuentra disponible en el mercado como ONCOVIN® en forma de una disolucion inyectable. La vincristina esta indicada para el tratamiento de las leucemias agudas y tambien ha encontrado uso en los regfmenes de tratamiento para los linfomas malignos de Hodgkin y no Hodgkin. La alopecia y los efectos neurologicos son los efectos secundarios mas comunes de la vincristina y en un grado menor se producen efectos de mielosupresion y mucositis gastrointestinal.

La vinorelbina, 3',4'-dideshidro-4'-desoxi-C'-norvincaleucoblastina [R-(R*,R*)-2,3-dihidroxibutanodioato (1:2) (sal)], disponible en el mercado en forma de una disolucion inyectable de tartrato de vinorelbina (NAVELBINE®), es un alcaloide de vinca semisintetico. La vinorelbina esta indicada como agente unico o combinado con otros agentes quimioterapeuticos, tales como cisplatino, en el tratamiento de diversos tumores solidos, concretamente de pulmon de celulas no pequenas, de mama avanzado, y canceres de prostata refractarios a hormonas. La mielosupresion es el efecto secundario limitante de la dosis mas comun de la vinorelbina.

Los complejos de coordinacion de platino son agentes anticancerosos de fase no espedfica, que interaccionan con el ADN. Los complejos de platino entran en las celulas tumorales, experimentan desplazamiento de ligando por una molecula de agua y forman entrecruzamientos intra- y intercatenarios con el ADN ocasionando efectos biologicos adversos para el tumor. Los ejemplos de los complejos de coordinacion de platino incluyen, pero no se limitan a, cisplatino y carboplatino.

El cisplatino, cis-diaminodicloroplatino, se encuentra disponible en el mercado como PLATINOL® en forma de una

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disolucion inyectable. El cisplatino esta principalmente indicado en el tratamiento del cancer testicular y de ovario metastasico y del cancer de vejiga avanzado. Los efectos secundarios primarios limitantes de la dosis de cisplatino son la nefrotoxicidad, que puede ser controlada mediante hidratacion y diuresis, y la ototoxicidad.

El carboplatino, platino, diamina [1,1-ciclobutano-dicarboxilato(2-)-O,O'], se encuentra disponible en el mercado como PARAPLATINO® en forma de una disolucion inyectable. El carboplatino esta indicado principalmente en el tratamiento de primera y segunda lmea del carcinoma ovarico avanzado. La supresion de la medula osea es la toxcidad limitante de la dosis del carboplatino.

Los agentes alquilantes son agentes anticancerosos no espedficos de la fase y electrofilos potentes. Tfpicamente, los agentes alquilantes forman enlaces covalentes, por alquilacion, con el ADN a traves de radicales nucleofflicos de la molecula de ADN tales como grupos fosfato, amino, sulfhidrilo, hidroxilo, carboxilo, e imidazol. Semejante alquilacion interrumpe la funcion del acido nucleico conduciendo a la muerte celular. Los ejemplos de los agentes alquilantes incluyen, pero no se limitan a, mostazas nitrogenadas tales como ciclofosfamida, melfalan, y clorambucilo; alquilsulfonatos tales como busulfan; nitrosoureas tales como carmustina; y triazenos tales como dacarbazina.

La ciclofosfamida, 2-[bis(2-cloroetil)amino]tetrahidro-2H-1,3,2-oxazafosforina 2-oxido monohidrato, se encuentra disponible en el mercado en forma de una disolucion inyectable o de comprimidos como CITOXAN®. La ciclofosfamida esta indicada como agente unico o combinado con otros agentes quimioterapeuticos, en el tratamiento de linfomas malignos, mieloma multiple, y leucemias. La alopecia, las nauseas, los vomitos y la leucopenia son los efectos secundarios limitantes de la dosis mas comunes de la ciclofosfamida.

El melfalan, 4-[bis(2-cloroetil)amino]-L-fenilalanina, se encuentra disponible en el mercado en forma de una disolucion inyectable o de comprimidos como ALKERAN®. El melfalan esta indicado para el tratamiento paliativo del mieloma multiple y el carcinoma epitelial no resecable del ovario. La supresion de la medula osea es el efecto secundario limitante de la dosis mas comun del melfalan.

El clorambucilo, acido 4-[bis(2-cloroetil)amino]bencenobutanoico, se encuentra disponible en el mercado como LEUKERAN® en forma de comprimidos. El clorambucilo esta indicado para el tratamiento paliativo de la leucemia linfatica cronica, y de linfomas malignos tales como el linfosarcoma, el linfoma folicular gigante, y la enfermedad de Hodgkin. La supresion de la medula osea es el efecto secundario limitante de la dosis mas comun del clorambucilo.

El busulfan, dimetanosulfonato de 1,4-butanodiol, se encuentra disponible en el mercado como MYLERAN® en forma de COMPRIMIDOS. El busulfan esta indicado para al tratamiento paliativo de la leucemia mielogena cronica. La supresion de la medula osea es el efecto secundario limitante de la dosis mas comun del busulfan.

La carmustina, 1,3-[bis(2-cloroetil)-1-nitrosourea, se encuentra disponible en el mercado en forma de viales individuales de material liofilizado como BiCNU®. La carmustina esta indicada para el tratamiento paliativo como agente unico o combinado con otros agentes para tumores cerebrales, mieloma multiple, enfermedad de Hodgkin, y linfomas no Hodgkin. La mielosupresion retardada es el efecto secundario limitante de la dosis mas comun de la carmustina.

La dacarbazina, 5-(3,3-dimetil-1-triazeno)-imidazol-4-carboxamida, se encuentra disponible en el mercado en forma de viales individuales de material como DTIC-Dome®. La dacarbazina esta indicada para el tratamiento del melanoma metastasico maligno y combinada con otros agentes para la segunda lmea de tratamiento de la enfermedad de Hodgkin. Las nauseas, los vomitos y la anorexia son los efectos secundarios limitantes de la dosis mas comunes de la dacarbazina.

Los antineoplasicos antibioticos son agentes de fase no espedfica, que se unen a, o se intercalan con el ADN. Tfpicamente, semejante accion da como resultado complejos de ADN estables o rotura de la hebra, lo que interrumpe la funcion normal de los acidos nucleicos conduciendo a la muerte celular. Los ejemplos de los agentes antineoplasicos antibioticos incluyen, pero no se limitan a, actinomicinas tales como dactinomicina, antraciclinas tales como daunorrubicina y doxorrubicina; y bleomicinas.

La dactinomicina, tambien conocida como Actinomicina D, se encuentra disponible en el mercado en forma inyectable como COSMEGEN®. La dactinomicina esta indicada para el tratamiento del tumor de Wilm y el rabdomiosarcoma. Las nauseas, los vomitos, y la anorexia son los efectos secundarios limitantes de la dosis mas comunes de la dactinomicina.

La daunorrubicina, (8S-cis-)-8-acetil-10-[(3-amino-2,3,6-tridesoxi-a-L-lixo-hexopiranosil)-oxi]-7,8,9,10-tetrahidro-

6,8,11-trihidroxi-1-metoxi-5,12 naftacenodiona hidrocloruro, se encuentra disponible en el mercado en forma de inyectable liposomal como DAUNOXOMA® o en forma de inyectable como CERUBIDINA®. La daunorrubicina esta indicada para la induccion de la remision en el tratamiento de la leucemia no linfodtica aguda y el sarcoma de Kaposi asociado con VIH avanzado. La mielosupresion es el efecto secundario limitante de la dosis mas comun de la daunorrubicina.

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La doxorrubicina, (8S,10S)-10-[(3-amino-2,3,6-tridesoxi-a-L-lixo-hexopiranosil)oxi]-8-glicoloilo-7,8,9,10-tetrahidro- 6,8,11-trihidroxi-1-metoxi-5,12 naftacenodiona hidrocloruro, se encuentra disponible en el mercado en forma de un inyectable como RUBEX® o ADRIAMICINA RDF®. La doxorrubicina esta indicada principalmente para el tratamiento de la leucemia linfoblastica aguda y la leucemia mieloblastica aguda, pero tambien es un componente util en el tratamiento de algunos tumores solidos y linfomas. La mielosupresion es el efecto secundario limitante de la dosis mas comun de la doxorrubicina.

La bleomicina, una mezcla de antibioticos glicopeptidicos citotoxicos aislados de una cepa de Streptomyces verticillus, se encuentra disponible en el mercado en forma de BLENOXANO®. La bleomicina esta indicada como tratamiento paliativo, como agente unico o combinado con otros agentes, del carcinoma de celulas escamosas, linfomas, y carcinomas testiculares. Las toxicidades pulmonares y cutaneas son los efectos secundarios limitantes de la dosis mas comunes de la bleomicina.

Los inhibidores de topoisomerasa II incluyen, pero no se limitan a, epipodofilotoxinas.

La epipodofilotoxinas son agentes antineoplasicos de fase espedfica derivados de la planta de la mandragora. Las epipodofilotoxinas afectan tipicamente a las celulas en las fases S y G2 del ciclo celular formando un complejo ternario con la topoisomerasa II y el ADN haciendo que la hebra de ADN se rompa. Las roturas de la hebra se acumulan a lo que sigue la muerte de la celula. Los ejemplos de las epipodofilotoxinas incluyen, pero no se limitan a, etoposido y teniposido.

El etoposido, 4'-desmetil-epipodofilotoxina 9[4,6-0-(R)-etiliden-p-D-glucopiranosido], se encuentra disponible en el mercado en forma de una disolucion inyectable o capsulas como VePESID® y es comunmente conocido como VP- 16. El etoposido esta indicado como agente individual o combinado con otros agentes quimioterapeuticos en el tratamiento de los canceres testicular y de pulmon de celulas no pequenas. La mielosupresion es el efecto secundario mas comun del etoposido. La incidencia de leucopenia tiende a ser mas grave que la trombocitopenia.

El teniposido, 4'-desmetil-epipodofilotoxina 9[4,6-0-(R)-teniliden-p-D-glucopiranosido], se encuentra disponible en el mercado en forma de una disolucion inyectable como VUMON® y es comunmente conocido como VM-26. El teniposido esta indicado como agente individual o combinado con otros agentes quimioterapeuticos en el tratamiento de la leucemia aguda en ninos. La mielosupresion es el efecto secundario limitante de la dosis mas comun del teniposido. El teniposido puede inducir tanto leucopenia como trombocitopenia.

Los agentes neoplasicos antimetabolito son agentes antineoplasicos que actuan en la fase S (smtesis de ADN) del ciclo celular inhibiendo la smtesis de ADN o inhibiendo la smtesis de bases de purina o pirimidina y limitando de ese modo la smtesis de ADN. Por consiguiente, la fase S no avanza a lo que sigue la muerte celular. Los ejemplos de los agentes antineoplasicos antimetabolito incluyen, pero no se limitan a, fluorouracilo, metotrexato, citarabina, mecaptopurina, tioguanina, y gemcitabina.

El 5-fluorouracilo, 5-fluoro-2,4-(1H,3H)pirimidinodiona, se encuentra disponible en el mercado en forma de fluorouracilo. La administracion de 5-fluorouracilo conduce a la inhibicion de la smtesis de timidilato y tambien se incorpora tanto al ARN como al ADN. Tfpicamente el resultado es la muerte celular. El 5-fluorouracilo esta indicado como agente individual o combinado con otros agentes quimioterapeuticos en el tratamiento de carcinomas de mama, colon, recto, estomago y pancreas. La mielosupresion y la mucositis son los efectos secundarios limitantes de la dosis del 5-fluorouracilo. Otros analogos de fluoropirimidina incluyen la 5-fluorodesoxiuridina (floxuridina) y monofosfato de 5-fluorodesoxiuridina.

La citarabina, 4-amino-1-p-D-arabinofuranosil-2 (IH)-pirimidinona, se encuentra disponible en el mercado en forma de CITOSAR-U® y es comunmente conocido como Ara-C. Se cree que la citarabina muestra especificidad por la fase celular en la fase S inhibiendo la elongacion de la cadena de ADN mediante la incorporacion terminal de la citarabina a la cadena de ADN en crecimiento. La citarabina esta indicada como agente individual o combinado con otros agentes quimioterapeuticos en el tratamiento de la leucemia aguda. Otros analogos de citidina incluyen 5- azacitidina y 2',2'-difluorodesoxicitidina (gemcitabina). La citarabina induce leucopenia, trombocitopenia, y mucositis.

La mercaptopurina, monohidrato de 1,7-dihidro-6H-purin-6-tiona, se encuentra disponible en el mercado como PURINETOL®. La mercaptopurina muestra especificidad por la fase celular en la fase S inhibiendo la smtesis de ADN por medio de un mecanismo todavfa sin especificar. La mercaptopurina esta indicada como agente individual o combinado con otros agentes quimioterapeuticos en el tratamiento de la leucemia aguda. La mielosupresion y la mucositis gastrointestinal son efectos secundarios esperados de la mercaptopurina a dosis elevadas. Un analogo de la mercaptopurina util es la azatioprina.

La tioguanina, 2-amino-1,7-dihidro-6H-purin-6-tiona, se encuentra disponible en el mercado como TABLOID®. La tioguanina muestra especificidad por la fase celular en la fase S inhibiendo la smtesis de ADN por medio de un mecanismo todavfa sin especificar. La tioguanina esta indicada como agente individual o combinado con otros agentes quimioterapeuticos en el tratamiento de la leucemia aguda. La mielosupresion, incluyendo leucopenia, trombocitopenia, y anemia, es el efecto secundario limitante de la dosis mas comun de la administracion de tioguanina. Sin embargo, se producen efectos secundarios gastrointestinales y pueden ser limitantes de la dosis.

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Otros analogos de purina incluyen pentostatina, eritrohidroxinoniladenina, fosfato de fludarabina, y cladribina.

La gemcitabina, monohidrocloruro de 2'-desoxi-2',2'-difluorocitidina (isomero p), se encuentra disponible en el mercado como GEMZAR®. La gemcitabina muestra especificidad por la fase celular en la fase S y bloquea el progreso de las celulas en el lfmite G1/S. La gemcitabina esta indicada combinada con cisplatino en el tratamiento del cancer de pulmon de celulas no pequenas localmente avanzado y sola en el tratamiento del cancer pancreatico localmente avanzado. La mielosupresion, incluyendo leucopenia, trombocitopenia, y anemia, es el efecto secundario limitante de la dosis mas comun de la administracion de gemcitabina.

El metotrexato, acido A/-[4[[(2,4-diamino-6-pteridinil)metil]metilamino]benzoil]-L-glutamico, se encuentra disponible en el mercado en forma de metotrexato sodico. El metotrexato muestra efectos sobre la fase celular espedficamente en la fase S inhibiendo la smtesis, reparacion y/o replicacion del ADN, a traves de la inhibicion de la acido dihidrofolico reductasa que se requiere para la smtesis de los nucleotidos de purina y timidilato. El metotrexato esta indicado como agente individual o combinado con otros agentes quimioterapeuticos en el tratamiento del coriocarcinoma, la leucemia menmgea, el linfoma no Hodgkin, y carcinomas de mama, cabeza, cuello, ovario y vejiga. La mielosupresion (leucopenia, trombocitopenia, y anemia) y la mucositis son efectos secundarios esperados de la administracion de metotrexato.

Las camptotecinas, incluyendo, los derivados de camptotecina y camptotecina, se encuentran disponibles o en desarrollo como inhibidores de la Topoisomerasa I. Se cree que la actividad citotoxica de las camptotecinas esta relacionada con su actividad inhibidora de la Topoisomerasa I. Los ejemplos de las camptotecinas incluyen, pero no se limitan a irinotecan, topotecan, y las diferentes formas opticas de 7-(4-metilpiperazino-metilen)-10,11-etilenedioxi- 20-camptotecina descritas mas abajo.

El irinotecan HCl, (4S)-4,11-dietil-4-hidroxi-9-[(4-piperidinopiperidino)carboniloxi]-1H-pirano[3',4',6,7]-indolizino[1,2- b]quinolina-3,14(4H,12H)-diona hidrocloruro, se encuentra disponible en el mercado en forma de una disolucion inyectable CAMPTOSAR®.

El irinotecan es un derivado de la camptotecina que se une, junto con su metabolito activo SN-38, al complejo de topoisomerasa I - ADN. Se cree que la citotoxicidad se produce como resultado de las roturas irreparables en la doble hebra causadas por la interaccion del complejo ternario de topoisomerasa I : ADN : irinotecan o SN-38 con las enzimas de replicacion. El irinotecan esta indicado para el tratamiento del cancer metastasico de colon o recto. Los efectos secundarios limitantes de la dosis del irinotecan HCl son la mielosupresion, incluyendo neutropenia, y los efectos GI, incluyendo diarrea.

El topotecan HCl, (S)-10-[(dimetilamino)metil]-4-etil-4,9-dihidroxi-1H-pirano[3',4',6,7]indolizino[1,2-b]-quinolino-3,14- (4H,12H)-diona monohidrocloruro, se encuentra disponible en el mercado en forma de la disolucion inyectable HYCAMTIN®. El topotecan es un derivado de camptotecina que se une al complejo de topoisomerasa I - ADN y evita la religacion de las roturas en la hebra sencilla causadas por la Topoisomerasa I en respuesta al esfuerzo torsional de la molecula de ADN. El topotecan esta indicado para el tratamiento de segunda lmea del carcinoma metastasico del ovario y el cancer de pulmon de celulas pequenas. El efecto secundario limitante de la dosis del topotecan HCl es la mielosupresion, principalmente la neutropenia.

Preparacion de compuestos

Esquemas de smtesis genericos

Los compuestos de esta invencion se pueden elaborar mediante una variedad de metodos, incluyendo metodos sinteticos convencionales bien conocidos. Los metodos sinteticos generales ilustrativos se exponen mas abajo y a continuacion se preparan los compuestos espedficos de la invencion en los ejemplos de trabajo. El experto en la tecnica apreciara que si un sustituyente descrito en la presente memoria no es compatible con los metodos sinteticos descritos en la presente memoria, el sustituyente se puede proteger con un grupo protector adecuado que sea estable en las condiciones de reaccion. El grupo protector se puede eliminar en un punto adecuado de la secuencia de reaccion para proporcionar un intermedio deseado o un compuesto diana. En todos los esquemas descritos mas abajo, se emplean grupos protectores para grupos sensibles o reactivos cuando es necesario de acuerdo con los principios generales de la qmmica sintetica. Los grupos protectores se manipulan de acuerdo con los metodos convencionales de la smtesis organica (T.W. Green y P.G.M. Wuts, (1991) Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, incorporada como referencia con respecto a los grupos protectores). Estos grupos se eliminan en una fase conveniente de la smtesis del compuesto utilizando metodos que son facilmente evidentes para los expertos en la tecnica. La seleccion de los procedimientos asf como las condiciones de reaccion y el orden de su ejecucion seran compatibles con la preparacion de los compuestos de la presente invencion.

La smtesis de los compuestos de Formula general (I) y los derivados y las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos puede ser completada como se esboza mas abajo en los Esquemas 1-5 por los expertos en la tecnica. En la siguiente descripcion, los grupos son los definidos anteriormente para los compuestos de Formula (I) a menos que se indique de otro modo. Las sustancias de partida se encuentran disponibles en el mercado o se elaboran a partir de materiales de partida disponibles en el mercado utilizando los metodos conocidos por los expertos en la

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tecnica.

Los compuestos de Formula (I) se pueden preparar como se ilustra en el Esquema 1. El acido A apropiadamente sustituido se puede acoplar con una amina primaria en condiciones de formacion de enlace amida, tal como HOBt, EDC, y Et3N en DMF, para producir el bromuro de arilo intermedio B. El intermedio B se puede acoplar al ester boronato intermedio C en condiciones de acoplamiento con paladio, tal como con PdCh(dppf) y Cs2CO3, para producir el intermedio D. La desproteccion del radical parametoxibencilo (PMB) o bencilo (Bn) se puede lograr en presencia de paladio sobre carbono en una atmosfera de H2 dando como resultado los compuestos de Formula (I).

Esquema 1

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El intermedio D se puede preparar tambien como se ilustra en el Esquema 2. El bromuro de arilo B se puede convertir en el ester boronato en las condiciones apropiadas, tal como con PdCh(dppf) y KOAc en 1,4-dioxano, para producir el ester boronato intermedio E. A continuacion se puede acoplar una 3-bromopiridina apropiadamente sustituida al intermedio E en condiciones de acoplamiento con paladio, tal como con PdCh(dppf) y Cs2CO3, para producir el intermedio D. Condiciones similares a las del esquema 1 pueden transformar adicionalmente el intermedio D en los compuestos de Formula (I).

Esquema 2

Bp

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(*2l

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El intermedio D se puede preparar tambien como se ilustra en el Esquema 3. El bromuro de arilo F se puede convertir en el ester boronato en las condiciones apropiadas, tal como con PdCh(dppf) y KOAc en 1,4-dioxano, para producir el ester boronato intermedio G. El ester metflico intermedio G se puede convertir en la amida primaria intermedia H en condiciones alcalinas con amomaco. Una 3-bromopiridina apropiadamente sustituida se puede acoplar a continuacion al intermedio H en condiciones de acoplamiento con paladio, tal como con PdCl2(dppf) y Cs2CO3, para producir el intermedio I. El intermedio I se puede transformar adicionalmente en el intermedio D mediante acoplamiento con un bromuro de arilo apropiadamente sustituido en las condiciones apropiadas, tal como con Pd2(dba)3, Xantphos, y Cs2CO3 en 1,4-dioxano. Condiciones similares a las del esquema 1 pueden transformar adicionalmente el intermedio D en los compuestos de Formula (I).

Esquema 3

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El intermedio I se puede preparar tambien como se ilustra en el Esquema 4. El bromuro de arilo intermedio J se puede acoplar a un ester boronato sustituido con piridina en condiciones de acoplamiento con paladio, tal como con 5 PdCh(dppf) y Cs2COa, para producir el intermedio I. El intermedio I se puede transformar adicionalmente en los

compuestos de Formula (I) como se demuestra en los Esquemas 3 y 1.

Esquema 4

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NH,

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Los compuestos de Formula (I) se pueden preparar tambien como se ilustra en el Esquema 5. El acido A 10 apropiadamente sustituido se puede acoplar a un ester boronato apropiadamente sustituido con piridin-3-ilo en condiciones de acoplamiento con paladio, tal como con PdCh(dppf) y Cs2CO3, para producir el intermedio K. La desproteccion del radical parametoxibencilo (PMB) o bencilo (Bn) del intermedio K en presencia de paladio sobre carbono en una atmosfera de H2 produce el intermedio L. El intermedio acido L se puede acoplar a continuacion a una amina primaria apropiadamente sustituida en condiciones de formacion del enlace amida, tal como HOBt, EDC, 15 y Et3N en DMF, para producir los compuestos de formula (I).

Esquema 5

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Seccion experimental

Los siguientes ejemplos ilustran la invencion. No se pretende que estos ejemplos limiten el alcance de la presente invencion, sino que en su lugar proporcionen orientacion al experto en la tecnica para preparar y utilizar los compuestos, composiciones, y metodos de la presente invencion. Se bien se describen realizaciones concretas de la presente invencion, el experto en la tecnica apreciara que se pueden realizar diversos cambios y modificaciones sin apartarse del esprntu y alcance de la invencion. A no ser que se especifique lo contrario, los reactivos son asequibles comercialmente o se preparan de acuerdo con procedimientos de la bibliograffa. Los sfmbolos y convenciones utilizados en las descripciones de los procedimientos, esquemas, y ejemplos concuerdan con los utilizados en la bibliograffa cienfffica contemporanea, por ejemplo, the Journal de the American Chemical Society o the Journal de Biological Chemistry.

En los Ejemplos:

Los desplazamientos qmmicos se expresan en unidades en partes por millon (ppm). Las constantes de acoplamiento (J) estan en unidades de hertzios (Hz). Los patrones de desdoblamiento describen multiplicidades aparentes y se designan s (singlete), d (doblete), t (triplete), c (cuartete), dd (doblete doble), dt (triplete doble), dc (cuartete doble), m (multiplete), br (ancho).

La cromatograffa en columna instantanea se realizo sobre gel de sflice.

Los programas de nomenclatura utilizados son ACDLABs 11,0 Namebatch, ACD IUPAC, o ChemDraw®.

Abreviaturas BHa^DMS

complejo de borano-sulfuro de dimetilo

Boc2O

dicarbonato de di-ferc-butilo

CDCla

cloroformo-d

CD3OD

metanol-d4

CHCl3

cloroformo

Cs2CO3

carbonato de cesio

DCE

dicloroetano

DCM

diclorometano

DIBAL-H

hidruro de diisobutilaluminio

DIEA

diisopropiletilamina

DMF

W,W-dimetilformamida

DMSO

dimetilsulfoxido

EA

acetato de etilo

EDC

W-(3-dimetilaminopropil)-W-etilcarbonato

ES-LCMS

cromatograffa ffquida de electropulverizacion-espectrometria de masas

Et3N

trietilamina

EtOH

etanol

g

gramo o gramos

h

hora u horas

H2

gas hidrogeno

HATU

hexafluorofosfato 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-A/,W,W,W-tetrametiluronio

HCl

acido clorhffdrico

H2O

agua

HOBt

hidroxibenzotriazol

HPLC

cromatograffa Ifquida de alta resolucion

H2SO4

acido sulfurico

in vacuo

a vado

5 K2CO3

carbonato de potasio

KCN

cianuro de potasio

KOAc

acetato de potasio

KOH

hidroxido de potasio

LAH

hidruro de litio y aluminio

10 LCMS

cromatograffa liquida-espectrometna de masas

LiOH^O

hidrato de hidroxido de litio

m-CPBA

acido mefa-cloroperoxibenzoico

MeCN

acetonitrilo

Mel

yoduro de metilo

15 MeOH

metanol

mg

miligramo o miligramos

MgSO4

sulfato demagnesio

min

minuto o minutos

mL

mililitro o mililitros

20 mmol

milimol o milimoles

N2

gas nitrogeno

NaBH4

borohidruro de sodio

NaCN

cianuro de sodio

Na2CO3

carbonato de sodio

25 NaH

hidruro de sodio

NaHCO3

bicarbonato de sodio

NaOH

hidroxido de sodio

Na2SO4

sulfato de sodio

Na2S2O3

tiosulfato de sodio

30 NBS

W-bromosuccinimida

n-BuLi

n-butil litio

NH4Cl

cloruro de amonio

NH4OH

hidroxido de amonio

NIS

W-yodosuccinimida

35 NMR

resonancia magnetica nuclear

PBr3

tribromuro de fosforo

Pd/C

paladio sobre carbono

5

10

15

20

25

30

PdCl2(dppf) 1,1'-8/s(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(N)

Pd2(dba)3 fr/s(dibencilidenacetona)dipaladio(0)

PE eter de petroleo

PMB p-metoxibencilo

POCI3 oxicloruro de fosforo

rt t emperatura ambiente

SOCl2 cloruro de tionilo

TBME ferc-butil metil eter

TBS ferc-butildimetilsililo

TBSCl cloruro de ferc-butildimetilsililo

TFA acido trifluoroacetico

THF tetrahidrofurano

TLC cromatograffa en capa fina

T3P® anhndrido propilfosfonico

Xantphos 4,5-8/s(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno

Preparacion de Intermedios

Intermedio 1: 3-Etoxi-2-((4-metoxibencil)oxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina

Etapa 1: 3-Bromo-5-etoxipiridina

imagen15

Una disolucion de 5-bromopiridin-3-ol (70 g, 402 mmol), K2CO3 (111 g, 805 mmol) y yodoetano (69,0 g, 443 mmol) en DMF (700 mL) se agito durante 16 h a 25°C. A continuacion la mezcla se concentro para producir el residuo que se extrajo con DCM (2 x 200 mL), se seco sobre Na2SO4, se filtro, y se concentro para producir 3-bromo-5- etoxipiridina (53 g, 218 mmol, rendimiento 54,2%): RMN H1 (400 MHz, CD3OD) 8 8,19-8,17 (m, 2H), 7,60-7,59 (m, 1H), 4,13-4,07 (m, 2H), 1,40 (t, J = 7,0 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 202 (M+H).

Etapa 2: 1-Oxido de 3-bromo-5-etoxipiridina

Br

N

1

O

O.

A una disolucion de 3-bromo-5-etoxipiridina (53 g, 262 mmol) en DCM (200 mL) a 0°C se le anadio lentamente m- CPBA (67,9 g, 393 mmol) a lo largo de 30 min. Despues de agitar la disolucion resultante durante 15 h, la mezcla se lavo con una disolucion de NaS2O3 y se extrajo con DCM (2 x 300 mL), se seco sobre Na2SO4, se filtro, y la fase organica se concentro para producir 1-oxido de 3-bromo-5-etoxipiridina (40 g, 165 mmol, rendimiento 62,9%): RMN H1 (400 MHz, CD3OD) 8 8,19-8,18 (m, 1H), 8,08-8,07 (m, 1H), 7,50-7,49 (m, 1H), 4,17-4,15 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 1,43 (t, J = 7,0 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 217 (M+H).

Etapa 3: 5-Bromo-2-cloro-3-etoxipiridina

Br

N

O,

Cl

A una disolucion de 1-oxido de 3-bromo-5-etoxipiridina (40 g, 183 mmol) en DCM (200 mL) a 0°C se le anadio lentamente POCl3 (159 mL, 1701 mmol) a lo largo de 30 min. A continuacion la disolucion resultante se templo a 5 45°C durante 15 h. La mezcla se concentro y se extrajo con DCM (2 x 200 mL), se seco sobre Na2SO4, se filtro, y se

concentro para producir 5-bromo-2-cloro-3-etoxipiridina (30 g, 60,9 mmol, rendimiento 33,2%): RMN H1 (400 MHz, CD3OD) 8 8,00-7,99 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,65-7,64 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,17-4,12 (m, 2H), 1,44 (t, J = 7,0 Hz, 2H); ES- LCMS m/z 235 (M+H).

Etapa 4: 5-Bromo-3-etoxi-2-((4-metoxibencil)oxi)piridina

O^ /

OPMB

A una mezcla de (4-metoxifenil)metanol (16,71 g, 121 mmol) en DMF (200 mL) se le anadio NaH (3,96 g, 165 mmol) a 0°C. Despues de agitar la mezcla durante 30 min, se anadio a la mezcla anterior 5-bromo-2-cloro-3-etoxipiridina (26 g, 110 mmol); la mezcla se agito durante 12 h a 80-90°C. La mezcla se sofoco mediante H2O (20 mL), se extrajo con DCM (2 x 200 mL), se seco sobre Na2SO4, se filtro, y se concentro para producir el residuo que se purifico 15 mediante cromatograffa en columna (EA al 10%/PE al 90%, columna de sflice de 360 g). Todas las fracciones que se encontro que conteman producto mediante TLC (EA/PE = 5:1, Rf = 0,5) se combinaron y concentraron para producir un solido de color blanco de 5-bromo-3-etoxi-2-((4-metoxibencil)oxi)piridina (36 g, 74,5 mmol, rendimiento 67,8%): RMN H1 (400 MHz, CD3OD) 8 7,71 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,36-7,31 (m, 3H), 6,89-6,87 (m, 2H), 5,27 (s, 2H), 4,05-4,00 (m, 2H) 3,77 (s, 3H), 2,37 (d, J = 7,0 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 338 (M+H).

20 Etapa 5: 3-Etoxi-2-((4-metoxibencil)oxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina

imagen16

imagen17

A una disolucion de 5-bromo-3-etoxi-2-((4-metoxibencil)oxi)piridina (10 g, 29,6 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'- bi(1,3,2-dioxaborolano) (8,26 g, 32,5 mmol) y KOAc (7,25 g, 73,9 mmol) en 1,4-dioxano (250 mL) agitada en nitrogeno a 20°C se le anadio PdCh(dppf) (1,082 g, 1,478 mmol) en una carga. La mezcla de reaccion se agito a 25 100°C durante 3 h. La mezcla se filtro y el producto filtrado se concentro a vacfo para producir el producto bruto. La

sustancia bruta se purifico mediante cromatograffa en columna de sflice (PE/EA = 10:1). Todas las fracciones que se encontro que conteman producto mediante TLC (PE/EA = 10:1, Rf = 0,6) se combinaron y concentraron para producir un solido de color blanco de 3-etoxi-2-((4-metoxibencil)oxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)piridina (9,2 g, 23,88 mmol, rendimiento 81,0%): RMN H1 (400 MHz, CDCh) 8 8,10 (s, 1H), 7,42 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 30 7,33 (s, 1H), 6,88-6,85 (m, 2H), 5,45 (s, 2H), 4,11-4,06 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 1,43 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,33 (s, 12H);

ES-LCMS m/z 386,0 (M+H).

Intermedio 2: 4-(2-(Benciloxi)etoxi)-3-(trifluorometil)anilina

imagen18

A una mezcla de 1-fluoro-4-nitro-2-(trifluorometil)benceno (5 g, 23,91 mmol) en DMF (50 mL) se le anadio K2CO3 (6,61 g, 47,8 mmol) y 2-(benciloxi)etanol (4,00 g, 26,3 mmol) a rt. La mezcla se agito a 110°C durante 12 h. La LCMS

5

10

15

20

25

30

35

40

y la TLC (PE/EA = 5:1, Rf= 0,4) mostraron que la reaccion ha^a finalizado. La mezcla se filtro, y el producto filtrado se concentro para producir un producto bruto, que se purifico mediante una columna de gel de sflice para obtener 1- (2-(benciloxi)etoxi)-4-nitro-2-(trifluorometil)benceno (7,1 g, 18,18 mmol, rendimiento 76,0%): RMN H1 (400 MHz, CDCla) 8,49 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,38 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,54-7,28 (m, 5H), 7,13 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,56 (s, 2H), 4,36 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,89 (t, J = 3,6 Hz, 2H); ES-LCMS m/z 342(M+H).

Etapa 2: 4-(2-(Benciloxi)etoxi)-3-(trifluorometil)anilina

,0'—■'~Vi

A una mezcla de 1-(2-(benciloxi)etoxi)-4-nitro-2-(trifluorometil)benceno (8,1 g, 23,73 mmol) en MeOH (100 mL) se le anadio zinc (15,52 g, 237 mmol) y NH4Cl (12,70 g, 237 mmol). La mezcla se agito a 20°C durante 3 h. La LCMS mostro que la reaccion ha^a finalizado. La mezcla se filtro, y el producto filtrado se concentro para producir un producto bruto, que se purifico mediante una columna de gel de sflice (PE/EA = 5:1, Rf = 0,4) para obtener 4-(2- (benciloxi)etoxi)-3-(trifluorometil)anilina (5,1 g, 14,40 mmol, rendimiento 60,7%). RMN H1 (400 MHz, CDCla) 7,35-7,24 (m, 5H), 6,81 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 6,78 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 4,63 (s, 2H), 4,13 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,83 (t, J = 3,6 Hz, 2H); ES-LCMS m/z 312(M+H).

Intermedio 3: 4-(3-((terc-Butildimetilsilil)oxi)-2,2-dimetilpropil)-3-(trifluorometil)anilina

H2N

OTBS

CF3

Etapa 1: 2, 2-Dimetil-3-(2-(trifluorometil)fenil)propanoato de etilo

O

imagen19

OEt

A una mezcla de diisopropilamina (8,00 mL, 57,1 mmol) en THF (300 mL) enfriada a 0°C se le anadio n-BuLi (24,60 mL, 61,5 mmol) gota a gota. La mezcla se agito a 0°C durante 1 h. A continuacion a la mezcla enfriada a -30°C se le anadio una disolucion de isobutirato de etilo (6,12 g, 52,7 mmol) en THF (2 mL). La mezcla se agito a

-30°C durante 1 h. A la mezcla se le anadio una disolucion de 1-(bromometil)-2-(trifluorometil)benceno (10,5 g, 43,9 mmol) en THF (5 mL) a -30°C. La mezcla completa se agito a -30°C durante 3 h y despues se agito a 25°C durante 12 h. La mezcla se sofoco con NH4Cl acuoso y se extrajo con EA. La capa organica se lavo con salmuera, se seco sobre MgSO4, se filtro y se concentro. La sustancia bruta se purifico mediante cromatograffa en columna de sflice (PE/EA = 200:1). Todas las fracciones que se encontro que conteman producto mediante TLC (PE/EA = 10:1, Rf = 0,6) se combinaron y concentraron para producir un solido de color amarillo claro de 2,2-dimetil-3-(2- (trifiuorometil)fenil)propanoato de etilo (10 g, 35,3 mmol, rendimiento 80,0%): RMN H1 (400 MHz, CDCh) 8: 7,62 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,41 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,29 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,17 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 3,14 (s, 3H), 1,25 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,18 (s, 6H); ES-LCMS m/z 275 (M+H).

Etapa 2: 2, 2-Dimetil-3-(4-nitro-2-(trifluorometil)fenil)propanoato de etilo

ON

O

imagen20

OEt

A una disolucion de 2,2-dimetil-3-(2-(trifluorometil)fenil)propanoato de etilo (10 g, 36,5 mmol) en H2SO4 (5 mL, 94 mmol) enfriada a 0°C se le anadio nitroperoxoacido de potasio (4,05 g, 40,1 mmol) en porciones. La mezcla se agito a 0°C durante 30 min. La mezcla se vertio en agua con hielo y se extrajo con DCM. La capa organica se lavo con salmuera, se seco sobre Na2SO4, se filtro, y se concentro para producir un solido de color amarillo de 2,2-dimetil-3- (4-nitro-2-(trifluorometil)fenil)propanoato de etilo (8,5 g, 24,54 mmol, rendimiento 67,3%): RMN H1 (400 MHz, CDCh) 8: 8,59 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,47 (dd, J = 2,4, 8,8 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,97-5,83 (m, 2H); ES-LCMS m/z 320 (M+H).

H2N

O

imagen21

OEt

Una mezcla de reaccion de 2,2-dimetil-3-(4-nitro-2-(trifluorometil)fenil)propanoato de etilo (8,5 g, 26,6 mmol) y Pd/C (0,283 g, 2,66 mmol) en MeOH (50 mL) se hidrogeno utilizando un H-cube (ajustes: 50°C, 3,52 kg/cm2, 24 h). La 5 mezcla se filtro y el producto filtrado se concentro. La sustancia bruta se purifico mediante cromatograffa en columna de s^lice (PE/EA = 10:1). Todas las fracciones que se encontro que conteman producto mediante TLC (PE/EA = 5:1, Rf = 0,4) se combinaron y concentraron para producir un solido blanquecino de 3-(4-amino-2-(trifluorometil)fenil)-2,2- dimetilpropanoato de etilo (7 g, 22,42 mmol, rendimiento 84,0%): rMn H1 (400 MHz, CDCI3) 8: 6,98 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,71 (dd, J = 2,4, 8,4 Hz, 1H), 4,15 (c, J = 6,8 Hz, 2H), 3,00 (s, 2H), 1,25 (t, J = 7,2 Hz, 10 3H), 1,14 (s, 6H); ES-LCMS m/z 290 (M+H).

Etapa 4: 3-(4-Amino-2-(trifluorometil)fenil)-2,2-dimetilpropan-1-ol

h2n

imagen22

OH

A una mezcla de 3-(4-amino-2-(trifluorometil)fenil)-2,2-dimetilpropanoato de etilo (2 g, 6,91 mmol) en THF (200 mL) se le anadio LAH (0,525 g, 13,83 mmol) en porciones. La mezcla se agito a 25°C durante 10 h. La mezcla se sofoco 15 con NaOH acuoso al 15% (10 mL). La mezcla se seco sobre Na2SO4. La mezcla se filtro y el producto filtrado se concentro. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna de sflice (PE/EA = 8:1). Todas las fracciones que se encontro que conteman producto mediante TLC (PE/EA = 2:1, Rf = 0,35) se combinaron y concentraron para producir un aceite de color amarillo claro de 3-(4-amino-2-(trifluorometil)fenil)-2,2-dimetilpropan-1-ol (1,1 g, 4,45 mmol, rendimiento 64,4%): RMN H1 (400 MHz, MeOD) 8: 7,17 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,84 (dd, 20 J = 2,4, 8,0 Hz, 1H), 3,31 (s, 2H), 2,67 (d, J = 1,2 Hz, 2H), 0,84 (s, 6H); ES-LCMS m/z 248 (M+H).

Etapa 5: 4-(3-((terc-Butildimetilsilil)oxi)-2,2-dimetilpropil)-3-(trifluorometil)anilina

h2n

OTBS

CF3

A una mezcla de 3-(4-amino-2-(trifluorometil)fenil)-2,2-dimetilpropan-1-ol (300 mg, 1,213 mmol) en DCM (150 mL) se le anadio imidazol (124 mg, 1,820 mmol) y TbsCi (219 mg, 1,456 mmol). A continuacion la mezcla se agito a 25°C 25 durante 5 h. La mezcla se filtro y el producto filtrado se concentro. La sustancia bruta se purifico mediante TLC preparativa (PE/EA = 2:1, Rf = 0,5) para producir un solido de color amarillo claro de 4-(3-((terc-butildimetilsilil)oxi)- 2,2-dimetilpropil)-3-(trifluorometil)anilina (350 mg, 0,930 mmol, rendimiento 77,0%): RMN H1 (400 MHz, CD3C1) 8: 7,14 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,70 (dd, J = 2,8, 8,4 Hz, 1H), 3,20 (s, 2H), 2,62 (d, J = 1,2 Hz, 2H), 0,87 (s, 9H), 0,73 (s, 6H), 0,00 (s, 6H); ES-LCMS m/z 362 (M+H).

30 Intermedio 4: Acido 2-(4-bromo-2-fluorofenil)acetico

Br

F

O

OH

Etapa 1: 2-(4-Bromo-2-fluorofenil)acetonitrilo

Br

CN

Una suspension de NaCN (2,085 g, 42,5 mmol) en DMF (20 mL) se anadio a una disolucion de 4-bromo-1- 35 (bromometil)-2-fluorobenceno (5,7 g, 21,27 mmol) en DMF (20 mL). La mezcla se agito a 26°C durante 10 h. A continuacion la disolucion se concentro y se distribuyo entre EA y una disolucion saturada de NaHCO3. El extracto organico combinado se lavo con salmuera, se seco sobre MgSO4, se filtro y se concentro. El 2-(4-bromo-2-

fluorofenil)acetonitrilo resultante (4,01 g, 18,74 mmol, rendimiento 88,0%) se utilizo para la siguiente etapa sin purificacion adicional. TLC (PE/EA = 1/1, Rf 0,5): RMN H1 (400 MHz, CDCla) 8 7,24-7,37 (m, 3H), 3,70 (s, 2H).

Etapa 2: Acido 2-(4-bromo-2-fluorofenil)acetico

Br

F

O

OH

5 Se anadio NaOH (56,2 mL, 112 mmol) a una disolucion de 2-(4-bromo-2-fluorofenil)acetonitrilo (4,01 g, 18,74 mmol) en MeOH (30 mL). La mezcla se agito a 100°C durante 12 h. La mezcla se enfrio a rt. A continuacion la disolucion se concentro y se distribuyo entre EA y una disolucion saturada de NaHCO3. El extracto organico combinado se lavo con salmuera, se seco sobre MgSO4, se filtro y se concentro. El acido 2-(4-bromo-2-fluorofenil)acetico resultante (4,13 g, 17,72 mmol, rendimiento 95,0%) se utilizo para la siguiente etapa sin purificacion adicional. TLC (PE/EA = 10 1/1, Rf = 0,4): RMN H1 (400 MHz, CDCla) 8 7,22-7,31 (m, 2H), 7,13 (t, J = 8,05 Hz, 1H), 3,67 (s, 2H); ES-LCMS m/z

232,9 (M+H).

Intermedio 5: 2-(Benciloxi)-4-etoxi-5-yodopiridina

imagen23

Etapa 1: 1-Oxido de 4-etoxipiridina

0

1 +

'Nk

O

15

A una mezcla de 1-oxido de 4-nitropiridina (50 g, 357 mmol) en THF (500 mL) se le anadio etanolato de sodio (48,6 g, 714 mmol). La mezcla se agito a 25°C durante 16 h. El residuo de reaccion se concentro. La sustancia bruta se purifico mediante cromatograffa en columna de sflice (DCM/MeOH = 25:1). Todas las fracciones que se encontro que conteman producto mediante TLC (DCM/MeOH = 25:1, Rf = 0,6) se combinaron y concentraron para producir un 20 solido de color rojo oscuro de 1-oxido de 4-etoxipiridina (25 g, 162 mmol, rendimiento 45,3%): RMN H1 (400 MHz, CD3OD) 8 8,20-8,18 (m, 2H), 7,11-7,10 (m, 2H), 4,21-4,15 (m, 2H), 1,42 (t, J = 7,2 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 140,0(M +H).

Etapa 2: 4-Etoxipiridin-2-ol

imagen24

25 Una mezcla de 1-oxido de 4-etoxipiridina (5 g, 35,9 mmol) en anlmdrido acetico (36,7 g, 359 mmol) se calento a reflujo durante 4 h. A continuacion el disolvente se elimino a vacfo, y el residuo se disolvio en MeOH (25 mL) y H2O (25 mL) y se agito a 25°C durante 16 h. La mezcla se concentro. La sustancia bruta se purifico mediante cromatograffa en columna de sflice (DCM/MeOH = 10:1). Todas las fracciones que se encontro que conteman producto mediante TLC (DCM/MeOH = 10:1, Rf = 0,6) se combinaron y concentraron para producir un solido de 30 color amarillo oscuro de 4-etoxipiridin-2-ol (2,5 g, 16,17 mmol, rendimiento 45,0%): RmN H1 (400 MHz, CD3OD) 8 7,28 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,07 (d, J =3,2, 7,2 Hz, 1H), 5,86-7,85 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,06-4,01 (m, 2H), 1,38 (t, J = 7,2

Hz, 3H); ES-LCMS m/z 140,0 (M +H). Etapa 3: 4-Etoxi-5-yodopiridin-2-ol

imagen25

A una mezcla de 4-etoxipiridin-2-ol (2,5 g, 17,97 mmol) en DMF (30 mL) se le anadio NIS (4,04 g, 17,97 mmol). La 5 mezcla se agito a 80°C durante 16 h. La mezcla se concentro y se purifico mediante HPLC preparativa (MeCN/H2O como eluyentes, condiciones acidas) para producir un solido de color amarillo de 4-etoxi-5-yodopiridin-2-ol (1,2 g, 4,30 mmol, rendimiento 23,9%): RMN H1 (400 MHz, CD3OD) 8 7,70(s, 1H), 5,92 (s, 1H), 4,15-4,10 (m, 2H), 1,48 (t, J = 6,8 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 265,8 (M+H).

Etapa 4: 2-(Benciloxi)-4-etoxi-5-yodopiridina

10

imagen26

A una mezcla de 4-etoxi-5-yodopiridin-2-ol (800 mg, 3,02 mmol) en THF (10 mL) se le anadieron (bromometil)benceno (619 mg, 3,62 mmol) y carbonato de plata (1665 mg, 6,04 mmol). La mezcla se agito a 70°C durante 16 h. El residuo de reaccion se filtro y el producto filtrado se concentro. La mezcla se diluyo con H2O y se extrajo con DCM. El extracto organico combinado se lavo con salmuera, se seco sobre MgSO4, se filtro y se 15 concentro. La 2-(benciloxi)-4-etoxi-5-yodopiridina resultante (800 mg, 1,915 mmol, rendimiento 63,4%) se utilizo para la siguiente etapa sin purificacion adicional: RMN H1 (400 MHz, CDCl3) 8 8,28 (s, 1H), 7,45-7,43 (m, 2H), 7,38-7,36 (m, 3H), 6,22 (s, 1H), 5,33 (s, 2H), 4,12-4,07 (m, 2H), 1,48 (t, J = 6,8 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 355,9 (M+H).

Intermedio 6: 5-(1,1,1-Trifluoro-2-metilpropan-2-il)isoxazol-3-amina

imagen27

3

20 Etapa 1: 5,5,5-Trifluoro-4,4-dimetil-3-oxopentanonitrilo

imagen28

CN

O

A una mezcla de MeCN (3,32 mL, 97 mmol) en THF (300 mL) enfriada a -78°C se le anadio n-BuLi (56,4 mL, 141 mmol). La mezcla se agito a -30°C durante 30 min. A continuacion a la mezcla se le anadio 3,3,3-trifluoro-2,2- dimetilpropanoato de metilo (15 g, 88 mmol) gota a gota. La mezcla se agito a 25°C durante 10 h. La mezcla se 25 sofoco con NH4Cl acuoso y se extrajo con DCM/MeOH (10:1). La capa organica se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro. La sustancia bruta se purifico mediante cromatograffa en columna de sflice (PE/EA = 10:1). Todas las fracciones que se encontro que conteman producto mediante TLC (PE/EA = 5:1, Rf = 0,6) se combinaron y concentraron para producir un solido de color amarillo claro de 5,5,5-trifluoro-4,4-dimetil-3-oxopentanonitrilo (5 g, 27,9 mmol, rendimiento 31,7%): RMN H1 (400 MHz, CDCla) 8: 3,75 (s, 2H), 1,41 (s, 6H).

Etapa 2: 5-(1,1,1-Trifluoro-2-metilpropan-2-il)isoxazol-3-amina

imagen29

3

A una mezcla de hidrocloruro de hidroxilamina (3,10 g, 44,7 mmol) en H2O (25 mL) enfriada a 0°C se le anadio NaHCO3 (3,94 g, 46,9 mmol) para el ajuste a pH =7,5. A continuacion a la mezcla se le anadio una disolucion de 5 5,5,5-trifluoro-4,4-dimetil-3-oxopentanonitrilo (4 g, 22,33 mmol) en MeOH (25 mL). La mezcla se agito a 65°C durante 15 h. Despues de enfriar, la mezcla se acidulo con HCl conc. a pH = 1,0 y despues se sometio a reflujo durante 2 h. Despues de enfriar, la mezcla se neutralizo con 4 M NaOH a pH = 8,0. La mezcla se extrajo con DCM/MeOH (10:1). La capa organica se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro para producir un solido de color blanco de 5-(1,1,1- trifluoro-2-metilpropan-2-il)isoxazol-3-amina (2 g, 9,06 mmol, rendimiento 40,6%): RMN H1 (400 MHz, CDCl3) 8 5,78 10 (s, 1H), 3,93 (s., 2H), 1,51 (s, 6H); ES-LCMS m/z 195 (M+1).

Intermedio 7: 3-(4-Metil-1H-imidazol-1-il)-5-(trifluorometil)anilina

imagen30

Etapa 1: 4-Metil-1-(3-nitro-5-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazol

imagen31

15 Una suspension de 4-metil-1H-imidazol (1,178 g, 14,35 mmol) en DMF (15 mL) se anadio a una disolucion de 1- fluoro-3-nitro-5-(trifluorometil)benceno (2 g, 9,56 mmol) en DmF (15 mL). Se anadio Cs2CO3 (6,23 g, 19,13 mmol) y la mezcla se agito a 80°C durante 8 h. La mezcla se enfrio a rt y a continuacion la disolucion se concentro y se distribuyo entre EA y una disolucion saturada de NaHCO3. El extracto organico combinado se lavo con salmuera, se seco sobre MgSO4, se filtro y se concentro. La sustancia bruta se purifico mediante cromatograffa en columna de 20 sflice (PE/EA = 5:1). Todas las fracciones que se encontro que conteman producto mediante TLC (PE/EA = 1:1, Rf = 0,5) se combinaron y concentraron para producir un solido de color amarillo claro de 4-metil-1-(3-nitro-5- (trifluorometil)fenil)-1H-imidazol (800 mg, 2,95 mmol, rendimiento 30,8%): RMN H1 (400 MHz, CD3OD) 8 8,61-8,78 (m, 1H), 8,44-8,51 (m, 1H), 8,31-8,39 (m, 2H), 7,55 (s, 1H), 2,27 (s, 3H); ES-LCMS m/z 272,0 (M+H).

Etapa 2: 3-(4-Metil-1H-imidazol-1-il)-5-(trifluorometil)anilina

imagen32

Una suspension de 4-metil-1-(3-nitro-5-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazol (800 mg, 2,95 mmol) en MeOH (15 mL) se anadio a una disolucion de Pd/C (8,26 mg, 0,078 mmol) en MeOH (15 mL). La mezcla estuvo a 25°C durante 5 h en una atmosfera de H2. A continuacion la disolucion se concentro y se distribuyo entre EA y una disolucion saturada de

10

15

20

25

30

NaHCO3. El extracto organico combinado se lavo con salmuera, se seco sobre MgSO4, se filtro y se concentro. La sustancia bruta se purifico mediante HPLC preparativa (MeCN/H2O como eluyentes, condiciones alcalinas) para producir un solido de color blanco de 3-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-5-(trifluorometil)anilina (321,83 mg, 1,334 mmol, rendimiento 86,0%). TLC (PE/EA = 1:1, Rf = 0,3): RMN H1 (400 MHz, CD3OD) 8 7,98 (s, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,02-6,76 (m, 3H), 2,31-2,17 (m, 3H); ES-LCMS m/z 242,1 (M+H).

Intermedio 8: 2-(5-Nitro-3-(trifluorometil)piridin-2-il)acetonitrilo

imagen33

Etapa 1: 5-Nitro-3-(trifluorometil)piridin-2-ol

ON

OH

CF3

A una disolucion enfriada con hielo de 3-(trifluorometil)piridin-2-ol (4 g, 24,53 mmol) en H2SO4 (26,1 mL, 491 mmol) se le anadio acido mtrico (1,206 mL, 27,0 mmol) gota a gota. Despues de 30 min, el bano de hielo se elimino y la reaccion se agito a 26°C durante 10 h. La mezcla de reaccion se anadio a 120 g de hielo. El precipitado resultante se recogio mediante filtracion, se enjuago con H2O adicional y se seco al aire para proporcionar el primer lote de producto. Se obtuvo otra cosecha de producto despues de evaporar las aguas madre a menos de 100 mL, enfriando sobre un bano de hielo, y anadiendo NaOH para el ajuste a pH = 8. La mezcla se extrajo con EA (100 mL). La capa organica se seco y se concentro para producir el producto, que se combino con el primer lote para producir un solido de color amarillo de 5-nitro-3-(trifluorometil)piridin-2-ol (2,63 g, 12,64 mmol, rendimiento 51,5%): RMN H1 (400 MHz, CD3OD) 8: 8,86 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 8,55 (d, J = 2,6 Hz, 1H); ES-LCMS m/z 209,0 (M+H).

Etapa 2: 2-Cloro-5-nitro-3-(trifluorometil)piridina

ON

Cl

CF3

Se anadio SOCl2 (18,45 mL, 253 mmol) a una disolucion de 5-nitro-3-(trifluorometil)piridin-2-ol (2,63 g, 12,64 mmol). Se anadio DMF (1,957 mL, 25,3 mmol) y la mezcla estuvo a 100°C durante 10 h. A continuacion la disolucion se concentro y se distribuyo entre EA y una disolucion saturada de NaHCO3. El extracto organico combinado se lavo con salmuera, se seco sobre MgSO4, se filtro y se concentro. La 2-cloro-5-nitro-3-(trifluorometil)piridina resultante (2,46 g, 10,86 mmol, rendimiento 86%) se utilizo en la siguiente etapa sin purificacion adicional. TLC (PE/EA = 5:1, Rf = 0,6): RMN H1 (400 MHz, CDCla) 8: 9,23-9,59 (m, 1H), 8,79 (d, J = 2,4 Hz, 1H).

Etapa 3: 2-Ciano-2-(5-nitro-3-(trifluorometil)piridin-2-il)acetato de terc-butilo

imagen34

A una disolucion de 2-cianoacetato de terc-butilo (523 mg, 3,71 mmol) en THF (15 mL) se le anadio K2CO3 (854 mg, 6,18 mmol). A continuacion se anadio 2-cloro-5-nitro-3-(trifluorometil)piridina (700 mg, 3,09 mmol) a la mezcla y la mezcla estuvo a 50°C durante 10 h. A continuacion la disolucion se concentro y se distribuyo entre EA y una disolucion saturada de NaHCO3. El extracto organico combinado se lavo con salmuera, se seco sobre MgSO4, se filtro y se concentro. La sustancia bruta se purifico mediante TLC preparativa (DCM/MeOH = 20:1, Rf = 0,4) para producir un solido de color amarillo claro de 2-ciano-2-(5-nitro-3-(trifluorometil)piridin-2-il)acetato de terc-butilo (1 g, 3,02 mmol, rendimiento 98,0%): RMN H1 (400 MHz, CD3OD) 8 8,99 (d, J = 2,43 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 2,43 Hz, 1H), 3,35 (s, 1H), 1,49 (d, J = 1,54 Hz, 9H); ES-LCMS m/z 276 (M-55).

5

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20

25

30

ON

imagen35

CN

3

A una disolucion de 2-ciano-2-(5-nitro-3-(trifluorometil)piridin-2-il)acetato de ferc-butilo (1,06 g, 3,20 mmol) en MeOH (80 mL) se le anadio HCl (20 mL, 3,20 mmol). La mezcla estuvo a 70°C durante 10 h. A continuacion la disolucion se concentro y se distribuyo entre EA y una disolucion saturada de NaHCO3. El extracto organico combinado se lavo con salmuera, se seco sobre MgSO4, se filtro y se concentro. El 2-(5-nitro-3-(trifluorometil)piridin-2-il)acetonitrilo resultante (402 mg, 1,739 mmol, rendimiento 54,4%) se utilizo en la siguiente etapa sin purificacion adicional. TLC (PE/EA = 5:1, Rf = 0,6): RMN H1 (400 MHz, CDCla) 8 9,56 (d, J = 2,21 Hz, 1H), 8,63-8,87 (m, 1H), 4,20 (s ancho, 2H); ES-LCMS m/z 232,0 (M+H).

Intermedio 9: Acido 2-(4-(5-etoxi-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-2-fluorofenil)acetico

imagen36

Etapa 1: Acido 2-(4-(5-etoxi-6-((4-metoxibencil)oxi)piridin-3-il)-2-fluorofenil)acetico

PMB

,<X .N

imagen37

OH

Una suspension de acido 2-(4-bromo-2-fluorofenil)acetico (300 mg, 1,287 mmol) en 1,4-dioxano (3 mL) y H2O (1,000 mL) se anadio a una disolucion de 3-etoxi-2-((4-metoxibencil)oxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (496 mg, 1,287 mmol) en 1,4-dioxano (3 mL) y H2O (1,000 mL). Se anadieron PdCh(dppf) (94 mg, 0,129 mmol) y Cs2COa (1049 mg, 3,22 mmol) y la mezcla se agito a 110°C durante 30 min bajo irradiacion de microondas. La mezcla se enfrio a rt y a continuacion la disolucion se concentro y se distribuyo entre EA y una disolucion saturada de NaHCO3. El extracto organico combinado se lavo con salmuera, se seco sobre MgSO4, se filtro y se concentro. La sustancia bruta se purifico mediante TLC preparativa (PE/EA = 1:1, Rf = 0,5) para producir un solido de color amarillo claro de acido 2-(4-(5-etoxi-6-((4-metoxibencil)oxi)piridin-3-il)-2-fluorofenil)acetico (320 mg, 0,778 mmol, rendimiento 60,4%): RMN H1 (400 MHz, CD3OD) 8 7,93 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,18-7,50 (m, 6H), 6,78-7,00 (m, 2H), 5,28-5,54 (m, 2H), 4,04-4,21 (m, 2H), 3,74-3,84 (m, 3H), 3,30-3,38 (m, 2H), 1,32-1,52 (m, 3H); ES-LCMS m/z 412,0 (M+H).

Etapa 2: Acido 2-(4-(5-etoxi-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-2-fluorofenil)acetico

imagen38

Una suspension de acido 2-(4-(5-etoxi-6-((4-metoxibencil)oxi)piridin-3-il)-2-fluorofenil)acetico (120 mg, 0,292 mmol) en MeOH (10 mL) se anadio a una disolucion de Pd/C (31,0 mg, 0,292 mmol) en MeOH (10 mL). La mezcla se agito en una atmosfera de H2 a 26°C durante 2 h. A continuacion la disolucion se filtro y se concentro. La sustancia bruta se purifico mediante HPLC preparativa (MeCN/H2O como eluyentes, condiciones acidas) para producir un solido de color amarillo claro de acido 2-(4-(5-etoxi-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-2-fluorofenil)acetico (80 mg, 0,275 mmol, rendimiento 94,0%): RMN H1 (400 MHz, CD3OD) 8 7,14-7,53 (m, 5H), 4,01-4,21 (m, 2H), 3,60-3,68 (m, 2H), 1,46 (s, 3H); ES-LCMS m/z 292,1 (M+H).

5

10

15

20

25

h2n

IXP,

Etapa 1: (4-Amino-2-trifluorometil-fenil)-(4-etil-piperazin-1-il)-metanona

O

HN

'2'

imagen39

Una mezcla de acido 4-amino-2-trifluorometil-benzoico (15 g, 73,1 mmol), HOBT (14,56 g, 95 mmol), EDC (16,82 g, 88 mmol), Et3N (20,38 mL, 146 mmol), 1-etil-piperazina (8,35 g, 73,1 mmol) en DCM (200 mL) se agito a 25°C durante 2 h. A la mezcla se le anadio DCM (200 mL) y a continuacion se lavo con H2O, NaOH 2 M (2 x 150 mL) y salmuera. La capa organica se seco sobre Na2SO4, se filtro, y se concentro para producir un solido blanquecino de (4-amino-2-trifluorometil-fenil)-(4-etil-piperazin-1-il)-metanona (20 g, 65,2 mmol, rendimiento 89,0%): RMN H1 (400 MHz, CDCl3) 8: 7,07 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,79 (dd, J = 2,0, 8,0 Hz, 1H), 3,99 (s, 2H), 3,843,76 (m, 2H), 3,25-3,23 (m, 2H), 2,50-2,39 (m, 4H), 2,33-2,31 (m, 2H), 1,08 (t, J = 7,2 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 302 (M+H).

Etapa 2: 4-(4-Etil-piperazin-1-ilmetil)-3-trifluorometil-fenilamina

A una mezcla de (4-amino-2-trifluorometil-fenil)-(4-etil-piperazin-1-il)-metanona (20 g, 66,4 mmol) en THF (500 mL) se le anadio BHa^DMS (19,91 mL, 199 mmol) gota a gota. A continuacion la mezcla se agito a 80°C durante 4 h. La mezcla se sofoco anadiendo MeOH y a continuacion se concentro. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna de sflice sobre gel de sflice (PE:EA = 2:1, Rf = 0,35) para producir un solido de color blanco de 4-(4-etil- piperazin-1-ilmetil)-3-trifluorometil-fenilamina (14 g, 46,0 mmol, rendimiento 69,4%): RMN H1 (400 MHz, CDCl3) 8: 7,48 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,79 (dd, J = 2,4, 8,4 Hz, 1H), 3,76 (s, 2H), 3,53 (s, 2H), 2,45-2,39 (m, 8H), 1,08 (t, J = 7,2 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 288 (M+H).

Intermedio 11: Acido 2-(4-(4-etoxi-6-((4-metoxibencil)oxi)piridin-3-il)-2-fluorofenil)acetico

PMBO N

A una mezcla de 2-cloro-4-nitropiridina (170 g, 1070 mmol) en THF (2 L) se le anadio etanolato de sodio (109,45 g, 1610 mmol) lentamente a 0°C. La mezcla se agito a 25°C durante 12 h. La LCMS y la TLC (PE/EA = 5:1, Rf = 0,6)

h2n

imagen40

imagen41

Etapa 1: 2-Cloro-4-etoxipiridina

imagen42

mostraron que la reaccion ha^a finalizado. La mezcla se filtro, y la mayona del disolvente del producto filtrado se elimino a vado. El residuo se extrajo con EA (800 mL x 3), y la capa organica se lavo con una disolucion saturada de NaCl (1 L), se seco sobre Na2SO4, se filtro, y se concentro para producir 2-cloro-4-etoxipiridina bruta (157 g, 1,0 mol, rendimiento 92%) en forma de un solido: RMN H1 (400 MHz, CD3OD) 8 8,15 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 2,0 Hz, 5 1H), 6,91-6,89 (m, 1H), 4,16-4,14 (m, 2H), 1,41-1,38 (m, 3H); ES-LCMS m/z 158 (M+H).

Etapa 2: 5-Bromo-2-cloro-4-etoxipiridina

Cl

imagen43

Br

Se anadio 2-cloro-4-etoxipiridina (100 g, 0,63 mol) a H2SO4 (500 mL) lentamente. A continuacion, se anadio 1- bromopirrolidino-2,5-diona (124,2 g, 0,70 mol) a la mezcla anterior a rt. La mezcla se agito a 80°C durante 3 h. La 10 TLC (Pe/EA = 10:1, Rf = 0,5) mostro que la reaccion habfa finalizado. La mezcla de reaccion se vertio en agua con hielo (2 L), y se extrajo con EA (1 L x 3). La capa organica se lavo con una disolucion saturada de Na2CO3 (1 L x 2), se seco sobre Na2SO4 y se concentro. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna de sflice (PE/EA = 60:1-30:1). Todas las fracciones que se encontro que conteman producto mediante TLC (PE/EA = 10:1, Rf = 0,5) se combinaron y concentraron para producir 5-bromo-2-cloro-4-etoxipiridina (60,9 g, 0,26 mol, rendimiento 40%): RMN 15 H1 (400 MHz, CD3OD) 8 8,31 (s, 1H), 7,14 (s, 1H), 4,32-4,10 (m, 2H), 1,58-1,35 (m, 3H); ES-LCMS m/z 237 (M+2).

Etapa 3: 5-Bromo-4-etoxi-2-((4-metoxibencil)oxi)piridina

PMBO

O

imagen44

A una mezcla de 5-bromo-2-cloro-4-etoxipiridina (75 g, 317,1 mmol) en tolueno (500 mL) se le anadio (4- metoxifenil)metanol (52,6 g, 380,6 mmol), KOH (35,6 g, 634,3 mmol) y 18-corona-6 (8,4 g, 31,2 mmol) a rt. La 20 mezcla de reaccion se agito a 120°C durante 2 h. La mezcla se repartio entre 2-metoxi-2-metilpropano (500 mL) y salmuera (800 mL). La capa organica se concentro. El residuo se purifico en columna (PE/EA = 10:1, Rf = 0,5) para producir 5-bromo-4-etoxi-2-((4-metoxibencil)oxi)piridina (72,2 g, 221 mmol, rendimiento 70%): RMN H1 (400 MHz, CD3OD) 8 8,05 (s, 1H), 7,33 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,90-6,84 (m, 2H), 6,38 (s, 1H), 5,20 (s, 2H), 4,16-4,05 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 1,43 (c, J = 6,8 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 338 (M+2H).

25 Etapa 4: 2-(4-Bromo-2-fluorofenil)acetonitrilo

Br

F

CN

A una disolucion de 4-bromo-1-(bromometil)-2-fluorobenceno (500 g, 1,87 mol) en EtOH (2,2 L) agitada en nitrogeno a 20°C se le anadio NaCN (93 g, 1,90 mmol) en una carga. La mezcla de reaccion se agito a 60°C durante 12 h. A continuacion la disolucion se concentro y se distribuyo entre DCM (2000 mL) y una disolucion saturada de NaHCO3 30 (1800 mL). Se repitio otro lote utilizando el mismo procedimiento. A continuacion se combinaron los dos lotes. El

extracto organico combinado se lavo con salmuera, se seco sobre MgSO4, se filtro y se concentro para proporcionar 2-(4-bromo-2-fluorofenil)acetonitrilo (794 g, rendimiento 99%): RMN H1 (400 MHz, CDCh) 8 7,38-7,27 (m, 3H), 3,72 (s, 2H).

Etapa 5: Acido 2-(4-Bromo-2-fluorofenil)acetico

Br

F

O

OH

A una disolucion de 2-(4-bromo-2-fluorofenil)acetonitrilo (397 g, 1,82 mol) en MeOH (500 mL) agitada en nitrogeno a

34

20°C se le anadio una disolucion de NaOH (2,22 L, 2,5M, 5,56 mol) en una carga. La mezcla de reaccion se agito a 80°C durante 5 h. A continuacion la disolucion se concentro y se neutralizo con HCl conc. a pH = 5 agitando. A continuacion la disolucion se extrajo con EA (1,5 Lx 2). Se repitieron otros dos lotes utilizando el mismo procedimiento. A continuacion se combinaron los tres lotes. El extracto organico combinado se lavo con salmuera, 5 se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro a vacfo para producir el acido 2-(4-bromo-2-fluorofenil)acetico puro (1200 g, rendimiento 92%): TLC (PE/EA = 5:1, Rf = 0,2); RMN H1 (400 MHz, CDCla) 8 7,24 (s ancho, 1H), 7,12 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 3,65 (s, 2H).

Etapa 6: 2-(4-Bromo-2-fluorofenil)acetato de metilo

Br

F

O

O

10 A una disolucion de acido 2-(4-bromo-2-fluorofenil)acetico (260 g, 1,13 mol) en MeOH (2 L) se le anadio H2SO4 (30 mL) a rt. La disolucion se calento a reflujo durante la noche. A continuacion el disolvente se concentro y se distribuyo entre EA y una disolucion saturada de NaHCO3. El extracto organico combinado se lavo con salmuera, se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro. Se repitio otro lote utilizando el mismo procedimiento. A continuacion se combinaron los dos lotes para proporcionar 2-(4-bromo-2-fluorofenil)acetato de metilo (520 g, 94%). TLC (PE/EA = 15 10:1, Rf = 0,7). RMN H1 (400 MHz, CDCh) 8 7,25-7,20 (m, 2H), 7,14 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,62 (s, 2H).

Etapa 7: 2-(2-Fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acetato de metilo

imagen45

A una disolucion de 2-(4-bromo-2-fluorofenil)acetato de metilo (260 g,1,05 mol) y 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'- bi(1,3,2-dioxaborolano) (320 g, 1,26 mol) en 1,4-dioxano (2 L) se le anadio KOAc (206 g, 2,10 mol) y PdCh(dppf) (23 20 g, 0,03 mol) a rt. La disolucion se calento a reflujo durante 4 h en N2. A continuacion la disolucion se filtro y el producto filtrado se concentro a vacfo para producir el producto bruto. Se repitio otro lote utilizando el mismo procedimiento. A continuacion se combinaron los dos lotes y se purificaron mediante cromatograffa en columna de sflice (PE/EA = 30:1 a 10:1). Todas las fracciones que se encontro que conteman producto mediante TLC (PE/EA = 10:1, Rf = 0,5) se combinaron y concentraron para producir 2-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- 25 il)fenil)acetato de metilo (560 g, 90%) en forma de un aceite de color amarillo claro: RMN H1 (400 MHz, CDCla) 8 7,54 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 7,31-7,26 (m, 1H), 3,73 (s, 2H), 1,34 (s, 12H), 1,27 (s, 3H); ES- LCMS m/z 295,2 (M+H).

Etapa 8: 2-(4-(4-Etoxi-6-((4-metoxibencil)oxi)piridin-3-il)-2-fluorofenil)acetato de metilo

PMBO

imagen46

O

30 A una disolucion de 5-bromo-4-etoxi-2-((4-metoxibencil)oxi)piridina (175 g, 519 mmol) en 1,4-dioxano (1,2 L) y H2O (300 mL) se le anadio 2-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acetato de metilo (167 g, 569 mmol), PdCh(dppf) (25 g, 5,19 mmol) y Cs2CO3 (337 g, 1038 mmol) en N2. La mezcla se sometio a reflujo durante 2 h. La TLC (PE/EA = 5:1, Rf = 0,3) mostro que la reaccion habfa finalizado. La mezcla se repartio entre EA (1 L) y H2O (800 mL). La capa organica se seco sobre Na2SO4 y se concentro. El residuo se purifico mediante 35 cromatograffa en columna (PE/EA = 5:1, Rf = 0,3) para producir 5-bromo-4-etoxi-2-((4-metoxibencil)oxi)piridina (210

g, 0,49 mol, rendimiento 90%): RMN H1 (400 MHz, CD3OD) 8 7,94 (s, 1H), 7,36 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,32-7,22 (m, 3H), 6,90 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,43 (s, 1H), 5,26 (s, 2H), 4,11 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,72 (s, 2H), 3,70 (s, 3H), 1,36 (t, J = 7,2 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 426 (M+H).

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Etapa 9: Acido 2-(4-(4-etoxi-6-((4-metoxibencil)oxi)piridin-3-il)-2-fluorofenil)acetico

PMBO

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OH

A una disolucion de 2-(4-(4-etoxi-6-((4-metoxibencil)oxi)piridin-3-il)-2-fluorofenil)acetato de metilo (210 g, 519 mmol) en THF (500 mL) se le anadio una disolucion de LiOH^O (52 g, 1,23 mol) en H2O (700 mL). La mezcla se agito a 60°C durante 10 h. La TLC (PE/EA = 5:1, Rf = 0,3) mostro que la reaccion habfa finalizado. La mezcla se concentro y se neutralizo con 1,0 M HCl a pH = 7,0. A continuacion la mezcla se filtro, y el solido se lavo con agua y se seco a vado para producir acido 2-(4-(4-etoxi-6-((4-metoxibencil)oxi)piridin-3-il)-2-fluorofenil)acetico (183,3 g, 0,45 mol, rendimiento 93%): RMN H1 (400 MHz, CD3OD) 8 7,94 (s, 1H), 7,41-7,28 (m, 3H), 7,24 (d, J = 9,6 Hz, 2H), 6,91 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,44 (s, 1H), 5,26 (s, 2H), 4,11 (c, J = 6,8 Hz, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,67 (s, 2H), 1,36 (t, J = 7,2 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 412 (M+H).

Intermedio 12: 2-(4-Bromo-2-fluorofenil)-W-(3-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)isoxazol-5-il)acetamida

imagen48

3

Etapa 1: 2-(4-Bromo-2-fluorofenil)acetonitrilo

Br

imagen49

CN

A una suspension de NaCN (2,085 g, 42,5 mmol) en DMF (20 mL) se le anadio a una disolucion de 4-bromo-1- (bromometil)-2-fluorobenceno (5,7 g, 21,27 mmol) en DMF (20 mL). La mezcla se agito a 26°C durante 10 h. A continuacion la disolucion se concentro y se repartio entre EA (50 mL) y una disolucion saturada de NaHCO3 (50 mL). El extracto organico se lavo con salmuera (50 mL), se seco sobre MgSO4, se filtro y se concentro para producir un solido de color blanquecino de 2-(4-bromo-2-fluorofenil)acetonitrilo (4,01 g, 18,74 mmol, rendimiento 88%): RMN H1 (400 MHz, CDCl3) 8 7,24-7,37 (m, 3 H), 3,70 (s, 2 H).

Etapa 2: Acido 2-(4-bromo-2-fluorofenil)acetico

Br

F

O

OH

A una disolucion de 2-(4-bromo-2-fluorofenil)acetonitrilo (4,01 g, 18,74 mmol) en MeOH (30 mL) se le anadio NaOH 2 M (56,2 mL, 112 mmol). La mezcla se agito a 100°C durante 12 h. La mezcla se enfrio despues a rt. A continuacion la disolucion se concentro y se distribuyo entre EA y una disolucion saturada de NaHCO3. El extracto organico combinado se lavo con salmuera, se seco sobre MgSO4, se filtro y se concentro para proporcionar acido 2- (4-bromo-2-fluorofenil)acetico (4,13 g, 17,72 mmol, rendimiento 95%): RMN H1 (400 MHz, CDCh) 8 7,31-7,22 (m, 2H), 7,13 (t, J = 8,05 Hz, 1H), 3,67 (s, 2H); ES-LCMS m/z 233 (M+H).

Etapa 3: 5,5,5-Trifluoro-4,4-dimetil-3-oxopentanonitrilo

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CN

O

A una mezcla de MeCN (1,086 g, 26,5 mmol) en THF (300 mL) enfriada a -78°C se le anadio n-BuLi (10,58 mL, 26,5

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mmol). La mezcla se agito a -30°C durante 0,5 h. A continuacion a la mezcla se le anadio 3,3,3-trifluoro-2,2- dimetilpropanoato de metilo (3 g, 17,63 mmol) gota a gota. La mezcla se sofoco con NH4Cl acuoso y se extrajo con DCM/MeOH (10:1, 30 mL). La capa organica se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro. La sustancia bruta se purifico mediante cromatograffa en columna de s^lice (PE/EA = 8:1). Todas las fracciones que se encontro que conteman producto mediante TLC (PE/EA = 5:1, Rf = 0,5) se combinaron y concentraron para producir un aceite de color amarillo claro de 5,5,5-trifluoro-4,4-dimetil-3-oxopentanonitrilo (1 g, 5,30 mmol, rendimiento 30%): RMN H1 (400 MHz, CDCla) 8 3,79 (s, 2H), 1,41 (s, 6H).

Etapa 4: 3-(1,1,1-Trifluoro-2-metilpropan-2-il)isoxazol-5-amina

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3

A una mezcla de 5,5,5-trifluoro-4,4-dimetil-3-oxopentanonitrilo (1 g, 5,58 mmol) e hidrocloruro de hidroxilamina (0,407 g, 5,86 mmol) en agua (30 mL) se le anadio NaOH (0,447 g, 11,16 mmol). A continuacion la mezcla se agito a 100°C durante 3 h. Despues de enfriar a rt, la mezcla se extrajo con DCM (50 mL x 3). La capa organica se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro para producir un solido de color amarillo claro de 3-(1,1,1 -trifluoro-2- metilpropan-2-il)isoxazol-5-amina (700 mg, 3,39 mmol, rendimiento 61%): RMN H1 (400 MHz, CDCla) 8 5,17 (s, 1H), 4,41 (s, 2H), 1,49 (s, 6H); ES-LCMS m/z 195 (M+H).

Etapa 5: 2-(4-Bromo-2-fluorofenil)-W-(3-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)isoxazol-5-il)acetamida

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3

A una mezcla de acido 2-(4-bromo-2-fluorofenil)acetico (360 mg, 1,545 mmol) en DCM (50 mL) se le anadio 3-(1,1,1- trifluoro-2-metilpropan-2-il)isoxazol-5-amina (300 mg, 1,545 mmol), HATU (881 mg, 2,317 mmol) y trietilamina (0,645 mL, 4,63 mmol). A continuacion la mezcla se agito a 25°C durante 12 h. La mezcla se lavo con salmuera (50 mL), se seco sobre Na2SO4, se filtro, y se concentro para producir un aceite de color amarillo de 2-(4-bromo-2-fluorofenil)-W- (3-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)isoxazol-5-il)acetamida (600 mg, 1,1 mmol, rendimiento 71%): RMN H1 (400 MHz, CDCh) 8 8,09 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,34-7,29 (m, 1H), 7,21 (s, 1H), 6,64 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 6,43 (s, 1H), 3,75 (s, 2H), 1,52 (s, 6H); ES-LCMS m/z 409 (M+H).

Preparacion de los compuestos de la invencion

Ejemplo 1: 2-(4-(5-Etoxi-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-2-fluorofenil)-A/-(6-(2-hidroxipropan-2-il)-5-(trifluorometil)piridin- 3-il)acetamida

H

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Etapa 1: 2-Cloro-5-nitro-3-(trifluorometil)piridina

ON

imagen54

OH

CF3

A una mezcla de 3-(trifluorometil)piridin-2-ol (2 g, 12,26 mmol) se le anadio acido mtrico (1,644 mL, 36,8 mmol) y H2SO4 (12,03 g, 123 mmol) a 0°C. A continuacion la mezcla se agito a 25°C durante 16 h. La mezcla se templo a continuacion a 60°C durante 5 h, se enfrio y se anadio a 150 g de hielo. La mezcla se extrajo con EA (2 x 100 mL) y

se lavo con H2O (100 mL) para producir la capa organica. El extracto organico combinado se lavo con salmuera, se seco sobre Na2SO4, se concentro para producir un solido de color pardo de 5-nitro-3-(trifluorometil)piridin-2-ol (2,2 g, 8,99 mmol, rendimiento 73,3%): RMN H1 (400 MHz, CD3OD) 8 8,91 (d, J =2,43 Hz, 1H), 9,42 (d, J = 2,43 Hz, 1H); ES-LCMS m/z 209,0 (M+H).

5 Etapa 2: 2-Cloro-5-nitro-3-(trifluorometil)piridina

ON

imagen55

Cl

CF3

A una mezcla de 5-nitro-3-(trifluorometil)piridin-2-ol (2 g, 9,61 mmol) se le anadio SOCl2 (21,04 mL, 288 mmol) y DMF (0,074 mL, 0,961 mmol). A continuacion la mezcla se agito a 80°C durante 16 h. La mezcla se concentro y se extrajo con EA (2 x 100 mL) y se lavo con H2O (100 mL) para producir la capa organica. El extracto organico 10 combinado se lavo con salmuera, se seco sobre Na2SO4, se concentro para producir un solido de color pardo de 2- cloro-5-nitro-3-(trifluorometil)piridina (2 g, 5,30 mmol, rendimiento 55,1%): RMN H1 (400 MHz, CD3OD) 8 8,91 (d, J = 2,43 Hz, 1H), 9,42 (d, J = 2,43 Hz, 1H).

Etapa 3: 6-Cloro-5-(trifluorometil)piridin-3-amina

h2n

N

Cl

CF3

15 A una mezcla de 2-cloro-5-nitro-3-(trifluorometil)piridina (2 g, 8,83 mmol) en acetico acid (10 mL) se le anadio hierro (2,465 g, 44,1 mmol) en una porcion. La mezcla se agito a 80°C durante 15 min. La mezcla se filtro y se concentro y a continuacion se lavo con NaOH acuoso y se extrajo con EA. La sustancia bruta se purifico mediante cromatograffa en columna de sflice (PE/EA = 5:1). Todas las fracciones que se encontro que conteman producto mediante TLC (PE/EA = 8:1, Rf = 0,6) se combinaron y concentraron para producir un solido de color amarillo de 6-cloro-5- 20 (trifluorometil)piridin-3-amina (1 g, 4,58 mmol, rendimiento 51,9%): RMN H1 (400 MHz, CD3OD) 8 8,06 (s, 1H), 7,86 (d, J = 8,60 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,60 Hz, 1H), 7,46-7,26 (m, 5H), 4,16-4,11 (m, 2H), 3,81 (s, 2H), 1,47 (t, J = 6,62 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 197,0 (M+H).

Etapa 4: 1-(5-Amino-3-(trifluorometil)piridin-2-il)etanona

h2n

imagen56

25 A una mezcla de 6-cloro-5-(trifluorometil)piridin-3-amina (200 mg, 1,018 mmol) en MeOH (3 mL) se le anadio 6-cloro- 5-(trifluorometil)piridin-3-amina (200 mg, 1,018 mmol), NaHCO3 (171 mg, 2,035 mmol) y PdCh(dppf) (74,5 mg, 0,102 mmol). La mezcla se agito en una atmosfera de N2 a 110°C durante 30 min bajo microondas. A continuacion el residuo de reaccion se filtro y el solido se lavo con MeOH. A continuacion se anadio HCl 6 M a la disolucion, que se agito a rt durante 1 h y a continuacion se concentro para producir el producto bruto. El producto bruto se purifico 30 mediante TLC preparativa (PE/EA = 1:1, Rf = 0,6) para producir un solido de color amarillo claro de 1-(5-amino-3- (trifluorometil)piridin-2-il)etanona (120 mg, 0,500 mmol, rendimiento 49,1%): RMN H1 (400 MHz, CD3OD) 8 8,10 (d, J = 2,43 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 2,43 Hz, 1H), 2,56 (s, 3H); ES-LCMS m/z 205,0 (M+H).

Etapa 5: W-(6-Acetil-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-2-(4-bromo-2-fluorofenil)acetamida

O

imagen57

35 A una mezcla de acido 2-(4-bromo-2-fluorofenil)acetico (125 mg, 0,536 mmol) en DCM (10 mL) se le anadio acido 2- (4-bromo-2-fluorofenil)acetico (125 mg, 0,536 mmol), eDc (123 mg, 0,644 mmol), HOBt (99 mg, 0,644 mmol) y Et3N (0,150 mL, 1,073 mmol). La mezcla se agito a 25°C durante 16 h. A continuacion el residuo de reaccion se concentro para producir el producto bruto, que se purifico mediante TLC preparativa (PE/EA = 1:1, Rf = 0,6) para producir un

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solido de color amarillo claro de N-(6-acetil-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-2-(4-bromo-2-fluorofenil)acetamida (120 mg, 0,243 mmol, rendimiento 45,4%): RMN H1 (400 MHz, CD3OD) 8 9,00 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,60 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 2,5 Hz, 2H), 7,33 (s., 1H), 3,85 (s, 2H), 2,66 (s, 3H); ES-LCMS m/z 418,9 (M+H).

Etapa 6: N-(6-Acetil-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-2-(4-(5-etoxi-6-((4-metoxibencil)oxi)piridin-3-il)-2-fluorofenil)acetamida

PMB

imagen58

A una mezcla de 3-etoxi-2-((4-metoxibencil)oxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (100 mg, 0,260 mmol) en 1,4-dioxano (3 mL) y H2O (1 mL) se le anadio N-(6-acetil-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-2-(4-bromo-2- fluorofenil)acetamida (120 mg, 0,286 mmol), Cs2CO3 (169 mg, 0,519 mmol) y PdCh(dppf) (18,99 mg, 0,026 mmol). La mezcla se agito en una atmosfera de N2 a 110°C durante 30 min bajo microondas. A continuacion el residuo de reaccion se filtro y el producto filtrado se concentro para producir el producto bruto, que se purifico mediante TLC preparativa (PE/Ea = 1:1, Rf = 0,6) para producir un solido de color amarillo claro de N-(6-acetil-5- (trifluorometil)piridin-3-il)-2-(4-(5-etoxi-6-((4-metoxibencil)oxi)piridin-3-il)-2-fluorofenil)acetamida (100 mg, 0,100 mmol, rendimiento 38,7%): RMN H1 (400 MHz, CD3OD) 8 9,02 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,13 (d, J = 2,0 Hz, 2H), 7,42 (d, J = 9,0 Hz, 4H), 7,33 (d, J = 2,5 Hz, 2H), 6,94 (s, 1H), 5,39 (s, 2H), 4,15-4,09 (m, 2H), 3,91 (s, 2H), 2,03 (s, 3H), 1,26 (t, J = 7,0 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 598,1 (M+H).

Etapa 7: 2-(4-(5-Etoxi-6-((4-metoxibencil)oxi)piridin-3-il)-2-fluorofenil)-N-(6-(2-hidroxipropan-2-il)-5- (trifluorometil)piridin-3-il)acetamida

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A una mezcla de N-(6-acetil-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-2-(4-(5-etoxi-6-((4-metoxibencil)oxi)piridin-3-il)-2- fluorofenil)acetamida (100 mg, 0,167 mmol) en THF (10 mL) se le anadio bromuro de metilmagnesio (0,167 mL, 0,502 mmol). La mezcla se agito a 0°C durante 2 h en una atmosfera de N2. A continuacion la mezcla se anadio a H2O y se extrajo con EA. El extracto organico combinado se lavo con salmuera, se seco sobre MgSO4, se filtro y se concentro. La sustancia bruta se purifico mediante TLC preparativa (DCM/MeOH = 15:1, Rf = 0,6) para producir un solido de color amarillo de 2-(4-(5-etoxi-6-((4-metoxibencil)oxi)piridin-3-il)-2-fluorofenil)-N-(6-(2-hidroxipropan-2-il)-5- (trifluorometil)piridin-3-il)acetamida (70 mg, 0,086 mmol, rendimiento 51,1%): RMN H1 (400 MHz, CD3OD) 8 8,87 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,45 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,44-7,40 (m, 3H), 7,29 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,88 (s, 2H) 6,78 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 5,35 (s, 2H),4,17-4,11(m, 2H), 3,83 (s, 2H), 3,77 (s, 3H), 1,59 (s, 6H), 1,41 (t, J = 7,1 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 494,2 (M-PMB+H).

Etapa 8: 2-(4-(5-Etoxi-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-2-fluorofenil)-N-(6-(2-hidroxipropan-2-il)-5-(trifluorometil)piridin-3- il)acetamida

H

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A una mezcla de 2-(4-(5-etoxi-6-((4-metoxibencil)oxi)piridin-3-il)-2-fluorofenil)-N-(6-(2-hidroxipropan-2-il)-5-

(trifluorometil)piridin-3-il)acetamida (70 mg, 0,114 mmol) en MeOH (10 mL) se le anadio Pd/C (7 mg, 0,066 mmol). La mezcla se agito en una atmosfera de H2 a 25°C durante 16 h. A continuacion el residuo de reaccion se filtro y se concentro. La sustancia bruta se purifico mediante HPLC preparativa (MeCN/H2O como eluyentes, condiciones alcalinas) para producir un solido de color blanco de 2-(4-(5-etoxi-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-2-fluorofenil)-N-(6-(2- hidroxipropan-2-il)-5-(trifluorometil)piridina-3-il)acetamida (5,71 mg, 0,011 mmol, rendimiento 10,9%): RMN H1 (400 MHz, CD3OD) 8 8,90 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 7,48-7,43 (m, 1H), 7,40-7,32 (m, 3H), 7,26 (d, J = 2,01 Hz, 1H), 4,15 (m,

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2H), 3,86 (s, 2H), 1,62 (s, 6H), 1,49 (t, J = 7,03 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 494,2 (M+H).

Ejemplo 2: Hidrocloruro de W-(6-etoxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-2-(4-(5-etoxi-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-2-

fluorofenil)acetamida

imagen61

Etapa 1: 2-Cloro-5-nitro-3-(trifluorometil)piridina

ON

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OH

CF3

A una mezcla de 3-(trifluorometil)piridin-2-ol (2 g, 12,26 mmol) y acido nftrico (1,644 mL, 36,8 mmol) se le anadio H2SO4 (12,03 g, 123 mmol) a 0°C. A continuacion la mezcla se agito a 25°C durante 16 h. La mezcla se templo despues a 60°C durante 5 h, se enfrio y se anadio a 150 g de hielo. La mezcla se extrajo con EA (2 x 100 mL) y se lavo con H2O (100 mL) para producir la capa organica. El extracto organico combinado se lavo con salmuera, se seco sobre Na2SO4, se filtro, y se concentro para producir un solido de color pardo de 5-mtro-3-(trifluorometil)piridin-

2-ol (2,2 g, 8,99 mmol, rendimiento 73,3%): RMN H1 (400 MHz, CD3OD) 8 8,91 (d, J = 2,43 Hz, 1H), 9,42 (d, J = 2,43 Hz, 1H); ES-LCMS m/z 209,0 (M+H).

Etapa 2: 2-Cloro-5-nitro-3-(trifluorometil)piridina

ON

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Cl

CF3

A una mezcla de 5-nitro-3-(trifluorometil)piridin-2-ol (2 g, 9,61 mmol) y SOCl2 (21,04 mL, 288 mmol) se le anadio DMF (0,074 mL, 0,961 mmol). A continuacion la mezcla se agito a 80°C durante 16 h. La mezcla se concentro y se extrajo con EA (2 x 100 mL) y se lavo con H2O (100 mL) para producir la capa organica. El extracto organico combinado se lavo con salmuera, se seco sobre Na2SO4, se filtro, y se concentro para producir un solido de color pardo de 2-cloro-5-nitro-3-(trifluorometil)piridina (2 g, 5,30 mmol, rendimiento 55,1%): RMN H1 (400 MHz, CD3OD) 8 8,91 (d, J = 2,43 Hz, 1H), 9,42 (d, J = 2,43 Hz, 1H).

Etapa 3: 2-Etoxi-5-nitro-3-(trifluorometil)piridina

ON

O

CF3

A una mezcla de 2-cloro-5-nitro-3-(trifluorometil)piridina (500 mg, 2,207 mmol) en THF (10 mL) se le anadieron EtOH (0,155 mL, 2,65 mmol) y NaH (132 mg, 3,31 mmol). A continuacion la mezcla se agito a 0°C durante 30 min, despues se templo a rt y se agito durante 16 h. La mezcla se anadio a H2O y se extrajo con EA (2 x 50 mL) para producir la capa organica. El extracto organico combinado se lavo con salmuera, se seco sobre Na2SO4, se filtro, y se concentro para producir un aceite de color pardo de 2-etoxi-5-nitro-3-(trifluorometil)piridina (120 mg, 0,457 mmol, rendimiento 20,7%): RMN H1 (400 MHz, CD3OD) 8 9,27 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,75 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 4,67 (m, 2H), 1,47 (t, J = 7,0 Hz, 3H).

Etapa 4: 6-Etoxi-5-(trifluorometil)piridin-3-amina

h2n

O.

CF3

A una mezcla de 2-etoxi-5-nitro-3-(trifluorometil)piridina (120 mg, 0,508 mmol) en EA (10 mL) se le anadio dihidrato

de cloruro de estano(N) (459 mg, 2,033 mmol). La mezcla se agito a 50°C durante 16 h. A continuacion la disolucion se distribuyo entre EA y una disolucion saturada de NaHCO3. El extracto organico combinado se lavo con salmuera, se seco sobre MgSO4, se filtro y se concentro. La sustancia bruta se purifico mediante TLC preparativa (PE/EA = 4:1, Rf = 0,6) para producir un aceite de color amarillo claro de 6-etoxi-5-(trifluorometil)piridin-3-amina (80 mg, 0,310 5 mmol, rendimiento 61,1%): RMN H1 (400 MHz, CD3OD) 8 6,27 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,86 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 2,81 (m, 2H), 0,17 (t, J = 7,0 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 207,1 (M+H).

Etapa 5: 2-(4-Bromo-2-fluorofenil)-N-(6-etoxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il)acetamida

Br

imagen64

N

H

N

O,

CF3

A una mezcla de acido 2-(4-bromo-2-fluorofenil)acetico (90 mg, 0,386 mmol) en DCM (10 mL) se le anadieron 610 etoxi-5-(trifluorometil)piridin-3-amina (88 mg, 0,425 mmol), DIEA (0,135 mL, 0,772 mmol) y hAtU (220 mg, 0,579 mmol). La mezcla se agito a 25°C durante 16 h. La mezcla se diluyo con H2O y se extrajo con DCM. El extracto organico combinado se lavo con salmuera, se seco sobre MgSO4, se filtro y se concentro. La sustancia bruta se purifico mediante TLC preparativa (PE/EA = 1:1, Rf = 0,6) para producir un aceite de color amarillo claro de 2-(4- bromo-2-fluorofenil)-A/-(6-etoxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il)acetamida (120 mg, 0,228 mmol, rendimiento 59,0%): rMn 15 H1 (400 MHz, CD3OD) 8 8,49 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,39-7,34 (m, 3H), 4,47 (m, 2H), 1,21 (t, J

= 6,5 Hz, 3H);ES-LCMS m/z 421,0 (M+H).

Etapa 6: N-(6-Etoxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-2-(4-(5-etoxi-6-((4-metoxibencil)oxi)piridin-3-il)-2-fluorofenil)acetamida

imagen65

A una mezcla de 3-etoxi-2-((4-metoxibencil)oxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (100 mg, 0,260 20 mmol) en 1,4-dioxano (3 mL) y H2O (1 mL) se le anadieron 2-(4-bromo-2-fluorofenil)-N-(6-etoxi-5- (trifluorometil)piridin-3-il)acetamida (120 mg, 0,286 mmol), Cs2CO3 (169 mg, 0,519 mmol) y PdCh(dppf) (18,99 mg, 0,026 mmol). La mezcla se agito en una atmosfera de N2 a 110°C durante 30 min bajo microondas. A continuacion el residuo de reaccion se filtro y el producto filtrado se concentro para producir el producto bruto, que se purifico mediante TLC preparativa (PE:EA=1:1, Rf = 0,6) para producir un solido de color amarillo claro de N-(6-etoxi-5- 25 (trifluorometil)piridin-3-il)-2-(4-(5-etoxi-6-((4-metoxibencil)oxi)piridin-3-il)-2-fluorofenil)acetamida (50 mg, 0,071 mmol,

rendimiento 27,3%): RMN H1 (400 MHz, CD3OD) 8 8,51 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,52-7,35 (m, 6H), 6,93 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 5,39 (s, 2H), 4,47 (m, 2H), 4,17 (m, 2H), 3,78-3,85 (m, 5H),1,42- 1,47 (m, 3H), 1,38-1,42 (m, 3H); ES-LCMS m/z 600,1 (M+H).

Etapa 7: Hidrocloruro de N-(6-etoxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-2-(4-(5-etoxi-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-2-

30 fluorofenil)acetamida

imagen66

A una mezcla de N-(6-etoxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-2-(4-(5-etoxi-6-((4-metoxibencil)oxi)piridin-3-il)-2-

fluorofenil)acetamida (40 mg, 0,067 mmol) en DCM (10 mL) se le anadio TFA (0,701 mL, 9,10 mmol). La mezcla se agito a 25°C durante 2 h. A continuacion el residuo de reaccion se anadio a NaOH (2,5 m, 3 mL) y se concentro. La 35 sustancia bruta se purifico mediante HPLC preparativa (MeCN/H2O como eluyentes, condiciones alcalinas) para producir un solido de color blanco de hidrocloruro de N-(6-etoxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-2-(4-(5-etoxi-6-oxo-1,6- dihidropiridin-3-il)-2-fluorofenil)acetamida (15,66 mg, 0,030 mmol, rendimiento 49,8%): RMN H1 (400 MHz, CD3OD) 8 8,50 (s, 1H), 8,29 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,49-7,41 (m, 1H), 7,40-7,31 (m, 3H), 7,26 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,47 (m, 2H), 4,15 (m, 2H), 3,82 (s, 2H), 1,49 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,40 (t, J = 7,0 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 480,2 (M+H).

Ejemplo 3: 2-(4-(4-Etoxi-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-2-fluorofenil)-W-(4-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)-3- (trifluorometil)fenil)acetamida

imagen67

Etapa 1: 3-(4-(2-(4-Bromo-2-fluorofenil)acetamido)-2-(trifluorometil)fenil)-2,2-dimetilpropanoato de etilo

5

imagen68

Se anadio 3-(4-amino-2-(trifluorometil)fenil)-2,2-dimetilpropanoato de etilo (200 mg, 0,691 mmol) a una disolucion de acido 2-(4-bromo-2-fluorofenil)acetico (161 mg, 0,691 mmol), HATU (315 mg, 0,830 mmol) y Tea (0,482 mL, 3,46 mmol) en DCM (5 mL). La mezcla de reaccion se agito a rt durante 2 h, y a continuacion la disolucion se distribuyo entre DCM y H2O. El extracto organico combinado se seco sobre MgSO4, se filtro y se concentro. El producto bruto

10 se purifico mediante TLC preparativa (DCM, Rf = 0,5) para producir un aceite de color amarillo claro de 3-(4-(2-(4- bromo-2-fluorofenil)acetamido)-2-(trifluorometil)fenil)-2,2-dimetilpropanoato de etilo (320 mg, 0,571 mmol, rendimiento 83,0%): RMN H1 (400 MHz, MeOH-d4) 8 7,94 (d, J = 1,54 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,38 Hz, 1H), 7,27-7,36 (m, 2H), 7,22 (d, J = 8,38 Hz, 1H), 6,90-6,97 (m, 1H), 4,09-4,18 (m, 2H), 3,74 (s, 2H), 3,07 (s, 2H), 1,20-1,25 (m, 3H), 1,15 (s, 6H); ES-LCMS m/z 504 (M+H).

15 Etapa 2: 3-(4-(2-(2-Fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acetamido)-2-(trifluorometil)fenil)-2,2- dimetilpropanoato de etilo

imagen69

O

Se anadio PdCh(dppf) (23,21 mg, 0,032 mmol) a una disolucion de 3-(4-(2-(4-bromo-2-fluorofenil)acetamido)-2- (trifluorometil)fenil)-2,2-dimetilpropanoato de etilo (320 mg, 0,635 mmol), KOAc (187 mg, 1,904 mmol) y 20 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (193 mg, 0,761 mmol) en 1,4-dioxano (10 mL). La mezcla de

reaccion se agito a 100°C durante 8 h. A continuacion la disolucion se concentro y se distribuyo entre EA y H2O. El extracto organico combinado se lavo con salmuera, se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro. La sustancia bruta se purifico mediante TLC preparativa (PE/EA = 5:1, Rf = 0,6) para producir un aceite de color amarillo claro de

3-(4-(2-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acetamido)-2-(trifluorometil)fenil)-2,2- 25 dimetilpropanoato de etilo (300 mg, 0,490 mmol, rendimiento 77%): RMN H1 (400 MHz, CD3OD) 8 7,94 (s, 1H), 7,68 (d, J = 8,60 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 7,50 Hz, 1H), 7,33-7,41 (m, 2H), 7,22 (d, J = 8,60 Hz, 1H), 4,12-4,15 (m, 2H), 3,78 (s, 2H), 3,07 (s, 2H), 1,33 (s, 12H), 1,22 (d, J = 1,54 Hz, 3H), 1,15 (s, 6H); ES-LCMS m/z 552 (M+H).

Etapa 3: 3-(4-(2-(4-(6-(Benciloxi)-4-etoxipiridin-3-il)-2-fluorofenil)acetamido)-2-(trifluorometil)fenil)-2,2- dimetilpropanoato de etilo

imagen70

La mezcla de reaccion de PdCl2(dppf) (13,27 mg, 0,018 mmol), 4-(benciloxi)-2-etoxi-1-yodobenceno (0,131 mL, 0,399 mmol), 3-(4-(2-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acetamido)-2-(trifluorometil)fenil)-2,2- dimetilo propanoato de etilo (0,121 mL, 0,363 mmol) y Cs2CO3 (355 mg, 1,088 mmol) en H2O (1 mL) y 1,4-dioxano (3 mL) se agito a 100°C durante 2 h. A continuacion la disolucion se concentro y se distribuyo entre DCM y H2O. El 5 extracto organico combinado se seco sobre MgSO4, se filtro y se concentro. La sustancia bruta se purifico mediante cromatograffa en columna de s^lice (PE/EA = 5:1). Todas las fracciones que se encontro que conteman producto mediante TLC (PE/EA = 2:1, Rf = 0,6) se combinaron y concentraron para producir un aceite de color amarillo claro de 3-(4-(2-(4'-(benciloxi)-2'-etoxi-3-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-il)acetamido)-2-(trifluorometil)fenil)-2,2-dimetilpropanoato de etilo (100 mg, 0,147 mmol, rendimiento 40,6%): RMN H1 (400 MHz, CD3OD) 8 7,93-7,98 (m, 2H), 7,71 (dd, J = 8,49, 10 1,87 Hz, 1H), 7,42-7,46 (m, 2H), 7,32-7,39 (m, 3H), 7,25-7,31 (m, 3H), 7,23 (d, J = 8,60 Hz, 1H), 6,48 (s, 1H), 5,35 (s,

2H), 4,10-4,17 (m, 4H), 3,79 (s, 2H), 3,07 (s, 2H), 2,00 (s, 2H), 1,23 (dd, J = 7,17, 0,88 Hz, 6H), 1,15 (s, 6H); ES- LCMS m/z 653 (M+H).

Etapa 4: 2-(4-(6-(Benciloxi)-4-etoxipiridin-3-il)-2-fluorofenil)-W-(4-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)-3- (trifluorometil)fenil)acetamida

15

imagen71

Se anadio LAH (17,45 mg, 0,460 mmol) a una disolucion de 3-(4-(2-(4-(6-(benciloxi)-4-etoxipiridin-3-il)-2- fluorofenil)acetamido)-2-(trifluorometil)fenil)-2,2-dimetilpropanoato de etilo (100 mg, 0,153 mmol) en THF (5 mL). La mezcla de reaccion se agito a 25°C durante 1 h. La reaccion se extrajo a continuacion con EA (50 mL), se lavo con agua y una disolucion de NaOH y se seco sobre Na2SO4. Los extractos organicos combinados se purificaron

20 mediante TLC preparativa (PE/EA = 2:1, Rf = 0,4) para producir un aceite de color amarillo claro de 2-(4-(6- (benciloxi)-4-etoxipiridin-3-il)-2-fluorofenil)-W-(4-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)-3-(trifluorometil)fenil)acetamida (20 mg, 0,032 mmol, rendimiento 20,9%): RMN H1 (400 MHz, CD3OD) 8 7,94-8,03 (m, 2H) 7,77 (d, J = 8,53 Hz, 1H) 7,46 (t, J = 7,53 Hz, 3H) 7,36-7,43 (m, 3H) 7,27-7,35 (m, 3H) 6,52 (s, 1H) 5,38 (s, 2H) 3,83 (s, 2H) 2,81 (s, 2H) 2,03 (s, 4H) 1,40 (t, J = 6,78 Hz, 3H) 1,26 (t, J = 7,28 Hz, 3H) 0,82-0,90 (m, 6H); ES-LCMS m/z 611 (M+H).

25 Etapa 5: 2-(4-(4-Etoxi-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-2-fluorofenil)-A/-(4-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)-3- (trifluorometil)fenil)acetamida

imagen72

La mezcla de reaccion de 2-(4-(6-(benciloxi)-4-etoxipiridin-3-il)-2-fluorofenil)-W-(4-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)-3- (trifluorometil)fenil)acetamida (20 mg, 0,033 mmol) y Pd/C (3,49 mg, 0,033 mmol) en MeOH (3 mL) se agito a 20°C 30 durante 20 min en una atmosfera de H2. A continuacion la disolucion se concentro y se purifico mediante HPLC preparativa (MeCN/H2O como eluyentes, condiciones acidas) para producir un solido de color blanco de 2-(4-(4- etoxi-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-2-fluorofenil)-W-(4-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)-3-(trifluorometil)-fenil)acetamida (11,88 mg, 0,022 mmol, rendimiento 67,7%): RMN H1 (400 MHz, CD3OD) 8 7,95 (d, J = 1,98 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,71 (dd, J = 8,49, 1,87 Hz, 1H), 7,40-7,46 (m, 2H), 7,25-7,32 (m, 2H), 6,37 (s, 1H), 4,24 (c, J = 6,84 Hz, 2H), 3,82 (s, 35 2H), 3,35 (s ancho, 2H), 2,77 (s, 2H), 1,41 (t, J = 6,95 Hz, 3H), 0,83 (s, 6H); ES-LCMS m/z 521 (M+H).

Ejemplo 4: 2-(4-(5-Etoxi-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-2,3-difluorofenil)-W-(4-(2-hidroxietoxi)-3- (trifluorometil)fenil)acetamida

imagen73

5

10

15

20

25

30

Etapa 1: (4-Bromo-2,3-difluorofenil)metanol

F

Br

imagen74

OH

A una disolucion de acido 4-bromo-2,3-difluorobenzoico (650 mg, 2,74 mmol) en THF (5 mL) agitada en N2 a 0°C se le anadio BHa^DMS (1,371 mL, 13,71 mmol) en una carga. La mezcla de reaccion se agito a 67°C durante 2 h. A la disolucion se le anadio MeOH (5 mL) a rt. A continuacion la disolucion se agito a rt durante 30 min. La disolucion se concentro a vado para producir el producto bruto. El (4-bromo-2,3-difluorofenil)metanol resultante (600 mg, 1,749 mmol, rendimiento 63,8%) se utilizo en la siguiente etapa sin purificacion adicional. TLC (PE/EA = 2:1, Rf 0,6): RMN H1 (400 mHz, CDCl3) 8 7,37-7,28 (m, 1H), 7,12 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 4,76 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 3,70 (s, 1H).

Etapa 2: 1-Bromo-4-(bromometil)-2,3-difluorobenceno

F

imagen75

A una disolucion de (4-bromo-2,3-difluorofenil)metanol (500 mg, 2,242 mmol) en DCM (10 mL) agitada en N2 a 0°C se le anadio PBr3 (0,634 mL, 6,73 mmol) en una carga. La mezcla de reaccion se agito a 10°C durante 2 h. A continuacion la disolucion se concentro y se distribuyo entre DCM y una disolucion saturada de NaHCO3. El extracto organico combinado se lavo con salmuera, se seco sobre MgSO4, se filtro y se concentro. La sustancia bruta se purifico mediante TLC preparativa (PE/EA = 10:1, Rf 0,6) para producir un aceite de color amarillo claro de 1-bromo-

4-(bromometil)-2,3-difluorobenceno (330 mg, 1,154 mmol, rendimiento 51,5%): RMN H1 (400 MHz, CDCl3) 8 7,30 (ddd, J = 2,0, 6,0, 8,2 Hz, 1H), 7,11-7,03 (m, 1H), 4,46 (s, 2H).

Etapa 3: 2-(4-Bromo-2,3-difluorofenil)acetonitrilo

F

Br

imagen76

CN

A una disolucion de 1-bromo-4-(bromometil)-2,3-difluorobenceno (330 mg, 1,154 mmol) en EtOH (10 mL) agitada en N2 a 0°C se le anadio NaCN (73,5 mg, 1,500 mmol) en una carga. La mezcla de reaccion se agito a 10°C durante 12 h. A continuacion la disolucion se concentro y se distribuyo entre EA y una disolucion saturada de NaHCO3. El extracto organico combinado se lavo con salmuera, se seco sobre MgSO4, se filtro y se concentro. El 2-(4-bromo- 2,3-difluorofenil)acetonitrilo resultante se utilizo en la siguiente etapa sin purificacion adicional. TLC (PE/EA = 5:1, Rf 0,6): RMN H1 (400 MHz, CDCl3) 8 7,39 (ddd, J = 1,8, 6,1, 8,2 Hz, 1H), 7,15 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 3,78 (s, 2H).

Etapa 4: Acido 2-(4-bromo-2,3-difluorofenil)acetico

F

Br

imagen77

COOH

El compuesto 2-(4-bromo-2,3-difluorofenil)acetonitrilo (200 mg, 0,690 mmol) se disolvio en H2O (1 mL) y H2SO4 (1 mL) a 20°C en una carga. La mezcla de reaccion se agito a 100°C durante 1 h. A continuacion la disolucion se distribuyo entre EA y H2O. El extracto organico combinado se lavo con salmuera, se seco sobre MgSO4, se filtro y se concentro. El acido 2-(4-bromo-2,3-difluorofenil)acetico resultante (180 mg, 0,287 mmol, rendimiento 41,6%) se utilizo en la siguiente etapa sin purificacion adicional. TLC (PE/EA = 2:1, Rf 0,6): RMN H1 (400 MHz, CDCl3) 8 7,277,20 (m, 1H), 6,92-6,85 (m, 1H), 3,65 (s, 2H); ES-LCMS m/z 250,0 (M+H).

Etapa 5: N-(4-(2-(Benciloxi)etoxi)-3-(trifluorometil)fenil)-2-(4-bromo-2,3-difluorofenil)acetamida

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A una disolucion de 4-(2-(benciloxi)etoxi)-3-(trifluorometil)anilina (20 mg, 0,064 mmol), acido 2-(4-bromo-2,3- difluorofenil)acetico (48,4 mg, 0,077 mmol) y DIEA (0,034 mL, 0,193 mmol) en DCM (3 mL) agitada en una atmosfera 5 de N2 a 20°C se le anadio HATU (29,3 mg, 0,077 mmol) en una carga. La mezcla de reaccion se agito a 20°C durante 2 h. A continuacion la disolucion se distribuyo entre DCM y una disolucion saturada de NaHCO3. El extracto organico combinado se lavo con salmuera, se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro. La sustancia bruta se purifico mediante TLC preparativa (PE/EA = 5:1, Rf 0,3) para producir un solido de color amarillo claro de N-(4-(2- (benciloxi)etoxi)-3-(trifluorometil)fenil)-2-(4-bromo-2,3-difluorofenil)acetamida (12 mg, 0,019 mmol, rendimiento 10 29,9%): RMN H1 (400 MHz, CDCls) 8 7,69-7,59 (m, 2H), 7,36-7,24 (m, 6H), 7,05 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 8,4

Hz, 1H), 4,64 (s, 2H), 4,20 (t, J = 4,4 Hz, 2H), 3,86 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,71 (s, 2H); ES-LCMS m/z 546,0 (M+H).

Etapa 6: N-(4-(2-(Benciloxi)etoxi)-3-(trifluorometil)fenil)-2-(4-(5-etoxi-6-((4-metoxibencil)oxi)piridin-3-il)-2,3- difluorofenil)acetamida

imagen79

15 A una disolucion de 3-etoxi-2-((4-metoxibencil)oxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (8,49 mg, 0,022 mmol), N-(4-(2-(benciloxi)etoxi)-3-(trifluorometil)fenil)-2-(4-bromo-2,3-difluorofenil)acetamida (12 mg, 0,022 mmol) y Cs2CO3 (17,96 mg, 0,055 mmol) en 1,4-dioxano (6 mL) y H2O (2 mL) agitada en una atmosfera de N2 a 20°C se le anadio PdCh(dppf) (0,807 mg, 1,102 jmol) en una carga. El recipiente de reaccion se calento en 110°C durante 3 h. A continuacion la disolucion se concentro y se distribuyo entre EA y una disolucion saturada de 20 NaHCO3. El extracto organico combinado se lavo con salmuera, se seco sobre MgSO4, se filtro y se concentro. La

sustancia bruta se purifico mediante TLC preparativa (PE/EA = 2:1, Rf = 0,6) para producir un solido de color pardo de N-(4-(2-(benciloxi)etoxi)-3-(trifluorometil)fenil)-2-(4-(5-etoxi-6-((4-metoxibencil)oxi)piridin-3-il)-2,3-difluorofenil)-

acetamida (10 mg, 0,012 mmol, rendimiento 52,7%): RMN H1 (400 MHz, CDCla) 8 7,82 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,66-7,50 (m, 2H), 7,41-7,34 (m, 2H), 7,29-7,07 (m, 8H), 6,95-6,80 (m, 3H), 5,39 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 4,57 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 25 4,14 (d, J = 4,0 Hz, 2H), 4,09-3,96 (m, 2H), 3,84-3,66 (m, 7H), 1,38 (c, J = 6,4 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 723,1 (M+H).

Etapa 7: 2-(4-(5-Etoxi-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-2,3-difluorofenil)-N-(4-(2-hidroxietoxi)-3- (trifluorometil)fenil)acetamida

imagen80

A una disolucion de N-(4-(2-(benciloxi)etoxi)-3-(trifluorometil)fenil)-2-(4-(5-etoxi-6-((4-metoxibencil)oxi)-piridin-3-il)- 30 2,3-difluorofenil)acetamida (10 mg, 0,014 mmol) en MeOH (3 mL) agitada en N2 a 20°C se le anadio Pd/C (0,147 mg, 1,384 |jmol) en una carga. La disolucion se agito en una atmosfera de H2. La mezcla de reaccion se agito a 10°C durante 12 h. La mezcla se filtro, y el producto filtrado se concentro a vacfo para producir el producto bruto. La sustancia bruta se purifico mediante HPLC preparativa (MeCN/H2O como eluyentes, condiciones acidas) para producir un solido de color amarillo claro de 2-(4-(5-etoxi-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-2,3-difluorofenil)-N-(4-(2-hidroxi 35 etoxi)-3-(trifluorometil)fenil)acetamida (3,17 mg, 6,19 jmol, rendimiento 44,7%). TLC (DCM/MeOH = 5:1, Rf = 0,4): RMN H1 (400 MHz, CD3OD) 8 7,88 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 2,2, 8,8 Hz, 1H), 7,37-7,12 (m, 5H), 4,20-4,07 (m, 4H), 3,90 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 3,85 (s, 2H), 1,48 (t, J = 7,0 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 513,2 (M+H).

5

10

15

20

25

30

Ejemplo 5: 2-(4-(5-Etoxi-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-2-fluorofenil)-W-(4-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)-3- (trifluorometil)fenil)acetamida

H

imagen81

OH

Etapa 1: 3-(4-Amino-2-(trifluorometil)fenil)-2,2-dimetilpropan-1-ol

imagen82

A una mezcla de acido 2-(4-bromo-2-fluorofenil)acetico (6 g, 25,7 mmol) en DCM (50 mL) se le anadio 3-(4-amino-2- (trifluorometil)fenil)-2,2-dimetilpropanoato de etilo (7,45 g, 25,7 mmol), HATU (12,73 g, 33,5 mmol) y Et3N (10,74 mL, 77 mmol). A continuacion la mezcla se agito a 25°C durante 12 h. La mezcla se lavo con salmuera y una disolucion saturada de NaHCO3. La capa organica se seco sobre MgSO4, se filtro y se concentro para producir un aceite de color amarillo de 3-(4-(2-(4-bromo-2-fluorofenil)acetamido)-2-(trifluorometil)fenil)-2,2-dimetilpropanoato de etilo (12 g, 19,99 mmol, rendimiento 78,0%): RMN H1 (400 MHz, CD3OD) 8: 7,94 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,36-7,25 (m, 3H), 7,22 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,14 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 3,73 (s, 2H), 3,07 (s, 2H), 1,22 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,15 (s, 6H); ES-LCMS m/z 504 (M).

Etapa 2: 3-(4-(2-(4-(5-Etoxi-6-((4-metoxibencil)oxi)piridin-3-il)-2-fluorofenil)acetamido)-2-(trifluorometil)fenil)-2,2- dimetilpropanoato de etilo

imagen83

A una mezcla de 3-etoxi-2-((4-metoxibencil)oxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (4,58 g, 11,90 mmol) y 3-(4-(2-(4-bromo-2-fluorofenil)acetamido)-2-(trifluorometil)fenil)-2,2-dimetilpropanoato de etilo (6 g, 11,90 mmol) en H2O (1 mL) y 1,4-dioxano (3 mL) se le anadieron Cs2CO3 (7,75 g, 23,79 mmol) y PdCh(dppf) (0,435 g, 0,595 mmol) en N2. A continuacion la mezcla se agito y se irradio en un horno de microondas a 120°C durante 30 min. La mezcla se concentro y se extrajo con EA. Las capas organicas combinadas se concentraron. La sustancia bruta se purifico mediante cromatograffa en columna de sflice (PE/EA = 5:1). Todas las fracciones que se encontro que conteman producto mediante TLC (PE/EA = 2:1, Rf = 0,45) se combinaron y concentraron para producir un solido de color amarillo de 3-(4-(2-(4-(5-etoxi-6-((4-metoxibencil)oxi)piridin-3-il)-2-fluorofenil)acetamido)-2- (trifluorometil)fenil)-2,2-dimetilpropanoato de etilo (4,5 g, 4,63 mmol, rendimiento 38,9%): RMN H1 (400 MHz, CD3OD) 8: 7,98-7,93 (m, 2H), 7,70 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,46-7,35 (m, 6H), 7,23 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 5,36 (s, 2H), 4,18-4,10 (m, 4H), 3,83-3,75 (m, 5H), 3,09-3,05 (m, 2H), 1,41 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,24 (d, J = 1,8 Hz, 9H); ES-LCMS m/z 563 (M-120).

Etapa 3: 2-(4-(5-Etoxi-6-((4-metoxibencil)oxi)piridin-3-il)-2-fluorofenil)-W-(4-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)-3- (trifluorometil)fenil)acetamida

imagen84

A una mezcla de 3-(4-(2-(4-(5-etoxi-6-((4-metoxibencil)oxi)piridin-3-il)-2-fluorofenil)acetamido)-2-(trifluorometil)fenil)-

2,2-dimetilpropanoato de etilo (3,5 g, 5,13 mmol) en THF (200 mL) enfriada a 0°C se le anadio LAH (0,389 g, 10,25 mmol) en porciones. La mezcla se agito a 0°C durante 30 min. La mezcla se sofoco con NaOH acuoso al 15% (10 mL). La mezcla se seco sobre Na2SO4. La mezcla se filtro y el producto filtrado se concentro. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna de sflice (PE/EA = 8:1). Todas las fracciones que se encontro que conteman 5 producto mediante TLC (PE/EA = 2:1, Rf = 0,35) se combinaron y concentraron para producir un aceite de color amarillo claro de 2-(4-(5-etoxi-6-((4-metoxibencil)oxi)piridin-3-il)-2-fluorofenil)-W-(4-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)-3- (trifluorometil)fenil)acetamida (3 g, 4,21 mmol, rendimiento 82,0%): RMN H1 (400 MHz, CD3OD) 8: 7,93 (d, J = 2,0 Hz, 2H), 7,71 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,47-7,31 (m, 7H), 6,90 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,35 (s, 2H), 4,17-4,10 (m, 2H), 3,823,74 (m, 5H), 3,31-3,30 (m, 2H), 2,77 (s, 2H), 1,41 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 0,82 (s, 6H); ES-LCMS m/z 635 (M-120).

10 Etapa 4: 2-(4-(5-Etoxi-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-2-fluorofenil)-A/-(4-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)-3- (trifluorometil)fenil)acetamida

H

imagen85

OH

Una mezcla de W-(4-(3-((terc-butildimetilsilil)oxi)-2,2-dimetilpropil)-3-(trifluorometil)fenil)-2-(4-(5-etoxi-6-((4-

metoxibencil)oxi)piridin-3-il)-2-fluorofenil)acetamida (3 g, 3,97 mmol) y HCl (4 M en 1,4-dioxano, 20 mL) se agito a 15 25°C durante 2 h. La mezcla se concentro. La sustancia bruta se purifico mediante HPLC preparativa (MeCN/H2O

como eluyentes, condiciones acidas) dos veces para producir un solido de color blanco de 2-(4-(5-etoxi-6-oxo-1,6- dihidropiridin-3-il)-2-fluorofenil)-A/-(4-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)-3-(trifluorometil)fenil)acetamida (1528,59 mg, 2,94 mmol, rendimiento 73,9%): RMN H1 (400 MHz, CD3OD) 8: 7,94 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,74-7,67 (m, 1H), 7,44-7,38 (m, 2H), 7,37-7,27 (m, 3H), 7,22 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,11 (c, J = 6,8 Hz, 2H), 3,78 (s, 2H), 3,32-3,30 (m, 2H), 2,77 (s, 20 2H), 1,45 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 0,82 (s, 6H); ES-LCMS m/z 521 (M+1).

Ejemplo 6: 2-(4-(5-Etoxi-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-3-fluorofenil)-W-(4-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)-3- (trifluorometil)fenil)acetamida

H

imagen86

OH

Etapa 1: (4-Bromo-3-fluorofenil)metanol

25

F

imagen87

OH

A una disolucion de 4-bromo-3-fluorobenzaldel'ndo (10 g, 49,3 mmol) y NaBH4 (3,73 g, 99 mmol) en THF (100 mL) se le anadio MeOH (100 mL) gota a gota a 20°C. Despues de que el analisis de LCMS mostro que habfa desaparecido la sustancia de partida, el disolvente se elimino a vado. El residuo se disolvio en DCM (200 mL) y se lavo con H2O (60 mL) y salmuera (60 mL). La capa organica se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro para 30 producir un solido de color blanco de (4-bromo-3-fluorofenil)metanol (9,8 g, 47,7 mmol, rendimiento 97,0%): RMN H1 (400 MHz, CD3OD) 8 7,54 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,56 (s, 2H); ES- LCMS m/z 188,9 (M-17).

Etapa 2: 1-Bromo-4-(bromometil)-2-fluorobenceno

F

Br

imagen88

Br

A una disolucion de (4-bromo-3-fluorofenil)metanol (5 g, 24,39 mmol) en DCM (100 mL) se le anadio PBr3 (2,76 mL, 29,3 mmol) gota a gota. La mezcla resultante se agito a 20°C. Despues de que el analisis de LCMS mostro que ha^a desaparecido la sustancia de partida, la mezcla se ajusto a pH = 8 con Na2CO3 acuoso. La capa organica se seco y se concentro para producir el producto bruto, que se purifico mediante cromatograffa en columna (PE/EA = 5 10/1) para producir un solido de color blanco de 1-bromo-4-(bromometil)-2-fluorobenceno (4,2 g, 14,89 mmol,

rendimiento 61,1%): RMN H1 (400 MHz, CD3OD) 8 7,57 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,53 (s, 2H); ES-LCMS m/z 186,9 (M-79).

Etapa 3: 2-(4-Bromo-3-fluorofenil)acetonitrilo

F

Br

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CN

10 A una disolucion de 1-bromo-4-(bromometil)-2-fluorobenceno (1 g, 3,73 mmol) en EtOH (30 mL) se le anadio KCN (0,243 g, 3,73 mmol). La mezcla resultante se agito a 60°C. Despues de 3 h, el analisis de LCMS mostro que habfa desaparecido la sustancia de partida. El disolvente se elimino a vado. El residuo se disolvio en EA (80 mL) se lavo con H2O (30 mL) y salmuera (30 mL). La capa organica se seco y se concentro para producir el producto bruto, que se purifico mediante cromatograffa en columna de sflice (PE/EA = 10/1) para producir un solido de color blanco de 215 (4-bromo-3-fluorofenil)acetonitrilo (0,78 g, 2,96 mmol, rendimiento 79,0%): rMn H1 (400 MHz, CD3OD) 8 7,63 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 3,92 (s, 2H); ES-LCMS m/z 214,0 (M+H).

Etapa 4: Acido 2-(4-bromo-3-fluorofenil)acetico

F

Br

imagen90

OH

Una disolucion de 2-(4-bromo-3-fluorofenil)acetonitrilo (0,78 g, 3,64 mmol) en H2SO4 (5 mL) y H2O (5 mL) se agito a 20 100°C durante 16 h. Despues de que el analisis de LCMS mostro que habfa desaparecido la sustancia de partida, la

mezcla se disolvio en H2O (20 mL) y se extrajo con EA (20 mL). La capa organica se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro para producir un solido de color blanco de 2-(4-bromo-3-fluorofenil)acetico acid (0,7 g, 2,046 mmol, rendimiento 56,1%): RMN H1 (400 MHz, CD3OD) 8 7,53 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,16 (dd, J =9,8, 1,9 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,61 (s, 2H).

25 Etapa 5: 2-(4-Bromo-3-fluorofenil)-W-(4-(3-((terc-butildimetilsilil)oxi)-2,2-dimetilpropil)-3-(trifluorometil)fenil)acetamida

imagen91

Una disolucion de acido 2-(4-bromo-3-fluorofenil)acetico (50 mg, 0,215 mmol), 4-(3-((terc-butilo dimetilsilil)oxi)-2,2- dimetilpropil)-3-(trifluorometil)anilina (78 mg, 0,215 mmol), DIEA (83 mg, 0,644 mmol), HOBt (49,3 mg, 0,322 mmol) e hidrocloruro de EDC (61,7 mg, 0,322 mmol) en DCM (20 mL) se agito a 20°C durante 16 h. La mezcla se lavo con 30 H2O (20 mL) y salmuera (20 mL). La capa organica se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro. La sustancia

bruta se purifico mediante TLC preparativa (PE/EA = 3/1) para producir 2-(4-bromo-3-fluorofenil)-W-(4-(3-((terc- butildimetilsilil)oxi)-2,2-dimetilpropil)-3-(trifluorometil)fenil)acetamida (80 mg, 0,132 mmol, rendimiento 61,4%): RMN H1 (400 MHz, CD3OD) 8 7,83 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,49 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 9,7, 1,8 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 3,62 (s, 2H), 2,70 (s, 2H), 2,07 (s, 2H), 0,86 (s, 9H), 35 0,76-0,69 (m, 6H), 0,05-0,02 (m, 6H); ES-LCMS m/z 576,0 (M+H).

5

10

15

20

25

30

Etapa 6: N-(4-(3-((terc-Butildimetilsilil)oxi)-2,2-dimetilpropil)-3-(trifluorometil)fenil)-2-(4-(5-etoxi-6-((4- metoxibencil)oxi)piridin-3-il)-3-fluorofenil)acetamida

imagen92

OTBS

Una disolucion de 2-(4-bromo-3-fluorofenil)-N-(4-(3-((terc-butildimetilsilil)oxi)-2,2-dimetilpropil)-3-

(trifluorometil)fenil)acetamida (80 mg, 0,139 mmol), 3-etoxi-2-((4-metoxibencil)oxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)piridina (53,5 mg, 0,139 mmol), Cs2CO3 (90 mg, 0,278 mmol), PdCl2(dppf) (10,15 mg, 0,014 mmol) en 1,4-dioxano (9 mL) y H2O (3 mL) se agito a 110°C durante 15 min. Despues de que el analisis de LCMS mostro que hada desaparecido la sustancia de partida, el disolvente se elimino a vado. El residuo se disolvio en EA (60 mL) y se lavo con H2O (20 mL) y salmuera (20 mL). La capa organica se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro. La sustancia bruta se purifico mediante TLC preparativa (PE/EA = 2/1) para producir N-(4-(3-((terc- butildimetilsilil)oxi)-2,2-dimetilpropil)-3-(trifluorometil)fenil)-2-(4-(5-etoxi-6-((4-metoxibencil)oxi)piridin-3-il)-3- fluorofenil)acetamida (100 mg, 0,111 mmol, rendimiento 80,0%): RMN H1 (400 MHz, CD3OD) 8 7,84 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,37 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,34-7,30 (m, 5H), 7,17-7,15 (m, 2H), 6,83 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 5,27 (s, 2H), 4,04-3,99 (m, 4H), 3,70 (s, 3H), 3,66 (s, 2H), 3,24 (s, 2H), 2,69 (s, 2H), 1,31 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 0,86 (s, 9H), 0,73 (s, 6H), 0,00 (s, 6H); ES-LCMS m/z 755,2 (M+H).

Etapa 7: 2-(4-(5-Etoxi-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-3-fluorofenil)-N-(4-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)-3- (trifluorometil)fenil)acetamida

H

imagen93

OH

Una disolucion de N-(4-(3-((terc-butildimetilsilil)oxi)-2,2-dimetilpropil)-3-(trifluorometil)fenil)-2-(4-(5-etoxi-6-((4-

metoxibencil)oxi)piridin-3-il)-3-fluorofenil)acetamida (100 mg, 0,132 mmol) en HCl (MeOH, 5 mL, 20,00 mmol) se agito a 20°C. Despues de que el analisis de LCMS mostro que hada desaparecido la sustancia de partida, el disolvente se elimino a vado. El producto bruto se purifico mediante HPLC preparativa para producir un solido de color blanco de 2-(4-(5-etoxi-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-3-fluorofenil)-N-(4-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)-3-

(trifluorometil)fenil)acetamida (37,98 mg, 0,073 mmol, rendimiento 55,1%): RMN H1 (400 MHz, CD3OD) 7,94 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 2,0, 8,4 Hz, 1H), 7,51-7,45 (m, 1H), 7,45-7,37 (m, 3H), 7,28-7,21 (m, 2H), 4,15 (m, 2H), 3,75 (s, 2H), 3,29 (s ancho, 2H), 2,77 (s, 2H), 1,46 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 0,82 (s, 6H); ES-LCMS m/z 521,2 (M+H).

Ejemplo 7: N-(4-Ciano-3-(trifluorometil)fenil)-2-(4-(4-etoxi-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-3-fluorofenil)acetamida

imagen94

Etapa 1: 2-(4-Bromo-3-fluorofenil)acetato

F

Br

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O

A una disolucion de acido 2-(4-bromo-3-fluorofenil)acetico (500 mg, 2,146 mmol) en MeOH (10 mL, 247 mmol) se le

anadio dicloruro sulfuroso (0,232 mL, 3,22 mmol). La mezcla resultante se agito a 60°C. Despues de 3 h, el analisis de LCMS mostro que habfa desaparecido la sustancia de partida y el disolvente se elimino a vado. El residuo se disolvio en DCM (60 mL) y se lavo con NaHCO3 acuoso (20 mL) y salmuera (20 mL). La capa organica se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro para producir un aceite de color amarillo de 2-(4-bromo-3-fluorofenil)acetato 5 de metilo (500 mg, 1,774 mmol, rendimiento 83,0%): RMN H1 (400 MHz, CD3OD) 87,53 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 9,8, 1,7 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,75-3,61 (m, 5H); ES-LCMS m/z 248,9 (M+H).

Etapa 2: 2-(3-Fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acetato de metilo

imagen96

O

Una disolucion de 2-(4-bromo-3-fluorofenil)acetato de metilo (0,5 g, 2,024 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'- 10 bi(1,3,2-dioxaborolano) (0,617 g, 2,429 mmol), PdCh(dppf) (0,148 g, 0,202 mmol) y KOAc (0,397 g, 4,05 mmol) en 1,4-dioxano (5 mL) se agito a 80°C durante 16 h. Despues de que el analisis de LCMS mostro que habfa desaparecido la sustancia de partida, el disolvente se elimino a vado. El residuo se disolvio en EA (60 mL) y se filtro. El producto filtrado se lavo H2O (20 mL) y salmuera (20 mL). La capa organica se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro. El producto bruto se purifico mediante cromatograffa en columna (PE/EA = 5/1) para producir un aceite 15 de color amarillo de 2-(3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acetato de metilo (440 mg, 1,294 mmol, rendimiento 63,9%): RMN H1 (400 MHz, CD3OD) 8 7,62 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 3,67 (s, 5H), 1,33 (s, 12H); ES-LCMS m/z 295,1 (M+H).

Etapa 3: 2-(3-Fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acetamida

nh2

20 Una disolucion de 2-(3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acetato de metilo (0,1 g, 0,340 mmol) en amomaco (MeOH, 10 mL, 160 mmol) se agito a 20°C durante 16 h. Despues de que el analisis de LCMS mostro que hada desaparecido la sustancia de partida, el disolvente se elimino a vado para producir 2-(3-fluoro-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acetamida (100 mg, 0,286 mmol, rendimiento 84,0%): RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) 8 7,56 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,14-6,98 (m, 2H), 3,59 (s, 2H), 1,26 (s, 12H); ES-LCMS m/z 280,1 (M+H).

25 Etapa 4: 2-(4-(6-(Benciloxi)-4-etoxipiridin-3-il)-3-fluorofenil)acetamida

BnO

imagen97

NH

imagen98

Una disolucion de 2-(3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acetamida (100 mg, 0,358 mmol), 2- (benciloxi)-4-etoxi-5-yodopiridina (127 mg, 0,358 mmol), PdCh(dppf) (26,2 mg, 0,036 mmol) y Cs2CO3 (233 mg, 0,717 mmol) en 1,4-dioxano (6 mL) y H2O (2 mL) se agito a 110°C durante 15 min. Despues de que el analisis de 30 LCMS mostro que hada desaparecido la sustancia de partida, el disolvente se elimino a vado. El residuo se disolvio en EA (40 mL) y se lavo con H2O (20 mL) y salmuera (20 mL). La capa organica se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro. El producto bruto se purifico mediante TLC preparativa (PE/EA = 1/1) para producir 2-(4-(6-(benciloxi)-4- etoxipiridin-3-il)-3-fluorofenil)acetamida (20 mg, 0,358 mmol, rendimiento 14,8%): RmN H1 (400 mHz, CD3OD) 8 7,87 (s, 1H), 7,56-7,43 (m, 2H), 7,43-7,22 (m, 4H), 7,21-7,11 (m, 2H), 6,50 (s, 1H), 5,38 (s, 2H), 4,13 (m, 2H), 3,58 (s, 2H), 35 1,32 (t, J = 6,8 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 381,1 (M+H).

Etapa 5: 2-(4-(6-(Benciloxi)-4-etoxipiridin-3-il)-3-fluorofenil)-W-(4-ciano-3-(trifluorometil)fenil)acetamida

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Una disolucion de 2-(4-(6-(benciloxi)-4-etoxipiridin-3-il)-3-fluorofenil)acetamida (20 mg, 0,053 mmol), 4-bromo-2- (trifluorometil)benzonitrilo (13,14 mg, 0,053 mmol), Pd2(dba)3 (4,81 mg, 5,26 pmol), Xantphos (3,04 mg, 5,26 pmol) y 5 CS2CO3 (34,3 mg, 0,105 mmol) en 1,4-dioxano (2 mL) se agito a 120°C durante 1 h. Despues de que el analisis de

LCMS mostro que habfa desaparecido la sustancia de partida, el disolvente se elimino a vado. El residuo se disolvio en EA (20 mL) y se lavo con H2O (10 mL) y salmuera (10 mL). La capa organica se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro. La sustancia bruta se purifico mediante TLC preparativa (PE/EA = 2/1) para producir 2-(4-(6-(benciloxi)-4- etoxipiridin-3-il)-3-fluorofenil)-A/-(4-ciano-3-(trifluorometil)fenil)acetamida (12 mg, 0,015 mmol, rendimiento 28,5%): 10 RMN H1 (400 MHz, CD3OD) 8 8,25 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,59-7,48 (m, 1H), 7,43-7,28 (m, 5H), 7,23-7,15 (m, 2H), 6,46 (s, 1H), 5,34 (s, 2H), 4,09 (m, 2H), 3,73 (s, 3H), 1,28 (t, J = 6,4 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 550,1 (M+H).

Etapa 6: W-(4-Ciano-3-(trifluorometil)fenil)-2-(4-(4-etoxi-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-3-fluorofenil)acetamida

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15 Una disolucion de 2-(4-(6-(benciloxi)-4-etoxipiridin-3-il)-3-fluorofenil)-W-(4-ciano-3-(trifluorometil)fenil)-acetamida (12 mg, 0,022 mmol) y Pd/c (2,324 mg, 0,022 mmol) en MeOH (10 mL) se agito a 20°C en una atmosfera de H2 durante 16 h. Despues de que el analisis de LCMS mostro que habfa desaparecido la sustancia de partida, la mezcla se filtro. El producto filtrado se concentro para producir el producto bruto, que se purifico mediante HPLC preparativa para producir un solido de color blanco de W-(4-ciano-3-(trifluorometil)fenil)-2-(4-(4-etoxi-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)- 20 3-fluorofenil)acetamida (3,63 mg, 7,90 pmol, rendimiento 36,2%): RMN H1 (400 MHz, CD3OD) 8 8,23 (s, 1H), 8,027,95 (m, 1H), 7,94-7,88 (m, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,35-7,29 (m, 1H), 7,25-7,15 (m, 2H), 6,23 (s, 1H), 4,16 (m, 2H), 3,80 (s, 2H), 1,32 (t, J = 7,0 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 460,1 (M+H).

Ejemplo 8: 2-(4-(5-Etoxi-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-2,6-difluorofenil)-W-(4-(2-hidroxietoxi)-3- (trifluorometil)fenil)acetamida

25

imagen101

Etapa 1: (4-Bromo-2,6-difluorofenil)metanol

imagen102

A una disolucion de acido 4-bromo-2,6-difluorobenzoico (5 g, 21,10 mmol) en THF (100 mL) se le anadio BH3^DMS (20,03 mL, 211 mmol) gota a gota a rt. La mezcla resultante se agito a 60°C durante 16 h. Despues de que el 30 analisis de LCMS mostro que habfa desaparecido la sustancia de partida, la mezcla se sofoco mediante MeOH. El disolvente se elimino a vado para producir un solido de color blanco de (4-bromo-2,6-difluorofenil)metanol (4,5 g, 20,02 mmol, rendimiento 95,2%), que se utilizo en la siguiente etapa sin purificacion adicional: ES-LCMS m/z 222,1 (M+1).

5

10

15

20

25

30

35

Etapa 2: 5-Bromo-2-(bromometil)-1,3-difluorobenceno

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A una disolucion de (4-bromo-2,6-difluorofenil)metanol (2 g, 8,97 mmol) en DCM (80 mL) se le anadio tribromofosfina (2,91 g, 10,76 mmol) a 0°C. La mezcla resultante se agito a rt. Despues de que el analisis de LCMS mostro que hada desaparecido la sustancia de partida, la mezcla se lavo con NaHCO3 acuoso (40 mL) y salmuera (30 mL). La capa organica se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro. La sustancia bruta se purifico mediante cromatograffa en columna de s^lice (PE/EA = 5/1) para producir un aceite incoloro de 5-bromo-2-(bromometil)-1,3-difluorobenceno (1,6 g, 5,48 mmol, rendimiento 61,2%): RMN H1 (400 MHz, CD3OD) 8 7,12 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 4,47 (s, 2H).

Etapa 3: 2-(4-Bromo-2,6-difluorofenil)acetonitrilo

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A una disolucion de 5-bromo-2-(bromometil)-1,3-difluorobenceno (1,6 g, 5,60 mmol) en DMF (20 mL) se le anadio KCN (0,401 g, 6,16 mmol). La mezcla resultante se agito a 25°C durante 16 h. La mezcla se disolvio en H2O (50 mL) y se extrajo con EA (50 mL). La capa organica se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro. La sustancia bruta se purifico mediante cromatograffa en columna de sflice (PE/EA = 3/1) para producir un solido de color blanco de 2-(4- bromo-2,6-difluorofenil)acetonitrilo (1,1 g, 2,57 mmol, rendimiento 45,9%): RMN H1 (400 MHz, CD3OD) 8 7,39-7,36 (m, 2H), 3,89 (s, 2H).

Etapa 4: Acido 2-(4-bromo-2,6-difluorofenil)acetico

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OH

F

Una disolucion de 2-(4-bromo-2,6-difluorofenil)acetonitrilo (0,5 g, 2,155 mmol) en H2SO4 (3 mL, 56,3 mmol) y H2O (3 mL, 167 mmol) se agito a 60°C durante 16 h. Despues de que el analisis de LCMS mostro que hada desaparecido la sustancia de partida, la mezcla se disolvio en H2O (20 mL) y se extrajo con EA (2 x 30 mL). La capa organica se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro. La sustancia bruta se purifico mediante cromatograffa en columna de sflice (PE/EA = 3/1 a 1/1) para producir 2-(4-bromo-2,6-difluorofenil)acetico acid (0,3 g, 0,718 mmol, rendimiento 33,3%): RMN H1 (400 MHz, CD3OD) 8 7,13-7,05 (m, 2H), 3,71 (s, 2H).

Etapa 5: W-(4-(2-(Benciloxi)etoxi)-3-(trifluorometil)fenil)-2-(4-bromo-2,6-difluorofenil)acetamida

OBn

imagen106

F

A una disolucion de acido 2-(4-bromo-2,6-difluorofenil)acetico (0,3 g, 1,195 mmol) en dicloruro sulfuroso (5 mL, 1,195 mmol) se le anadio DMF (9,25 pL, 0,120 mmol). La mezcla resultante se agito a 60°C. Despues de 2 h, el analisis de LCMS mostro que hada desaparecido la sustancia de partida y el disolvente se elimino a vado para producir cloruro de 2-(4-bromo-2,6-difluorofenil)acetilo (0,35 g, 0,832 mmol, rendimiento 69,6%). A una disolucion de 4-(2-(benciloxi) etoxi)-3-(trifluorometil)anilina (0,347 g, 1,113 mmol) y Et3N (0,225 g, 2,227 mmol) en DCM (30 mL) se le anadio cloruro de 2-(4-bromo-2,6-difluorofenil)acetilo (0,3 g, 1,113 mmol). La mezcla resultante se agito a 25°C. Despues de que el analisis de LCMS mostro que hada desaparecido la sustancia de partida, la mezcla se lavo con H2O (20 mL) y salmuera (20 mL). La capa organica se seco sobre Na2SO4, se filtro, se concentro, y se purifico mediante TLC preparativa (PE/Ea = 3/1) para producir W-(4-(2-(benciloxi)etoxi)-3-(trifluorometii)fenil)-2-(4-bromo-2,6-

difluorofenil)acetamida (110 mg, 0,196 mmol, rendimiento 17,6%): RMN H1 (400 MHz, CD3OD) 8 7,81 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,32-7,25 (m, 7H), 7,15 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,61 (s, 2H), 4,23 (t, J = 4,6 Hz, 2H), 3,84 (t, J = 4,6 Hz, 2H), 3,77 (s, 2H); ES-LCMS m/z 546,0 (M+H).

Etapa 6: W-(4-(2-(Benciloxi)etoxi)-3-(trifluorometil)fenil)-2-(4-(5-etoxi-6-((4-metoxibencil)oxi)piridin-3-il)-2,6- difluorofenil)acetamida

imagen107

Una disolucion de 3-etoxi-2-((4-metoxibencil)oxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (78 mg, 0,202 5 mmol), A/-(4-(2-(benciloxi)etoxi)-3-(trifluorometil)fenil)-2-(4-bromo-2,6-difluorofenil)acetamida (110 mg, 0,202 mmol),

aducto de PdCh(dppf)-DCM (16,50 mg, 0,020 mmol) y Cs2CO3 (132 mg, 0,404 mmol) en 1,4-dioxano (6 mL) y H2O (2 mL) se agito a 110°C durante 15 min. Despues de que el analisis de LCMS mostro que ha^a desaparecido la sustancia de partida, el disolvente se elimino a vado. El residuo se disolvio en DCM (60 mL) y se lavo con H2O (20 mL) y salmuera (20 mL). La capa organica se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro. El producto bruto se 10 purifico mediante TLC preparativa (DCM/MeOH = 10/1) para producir W-(4-(2-(benciloxi)etoxi)-3-(trifluorometil)fenil)- 2-(4-(5-etoxi-6-((4-metoxibencil)oxi)piridin-3-il)-2,6-difluorofenil)acetamida (70 mg, 0,071 mmol, rendimiento 35,1%): RMN H1 (400 MHz, CD3OD) 8 7,97 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,71 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,37-7,13 (m, 8H), 6,90 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 5,39-5,34 (m, 2H), 4,61 (s, 2H), 4,27-4,20 (m, 2H), 4,18-4,10 (m, 2H), 3,86-3,82 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 1,42 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 1,19 (s, 2H); ES-LCMS m/z 15 723,2 (M+H).

Etapa 7: 2-(4-(5-Etoxi-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-2,6-difluorofenil)-A/-(4-(2-hidroxietoxi)-3- (trifluorometil)fenil)acetamida

imagen108

Una disolucion de W-(4-(2-(benciloxi)etoxi)-3-(trifluorometil)fenil)-2-(4-(5-etoxi-6-((4-metoxibencil)oxi)piridin-3-il)-2,6- 20 difluorofenil)acetamida (70 mg, 0,097 mmol) y Pd/C (10,31 mg, 0,097 mmol) en MeOH (10 mL) se agito en una atmosfera de H2 durante 16 h. Despues de que el analisis de LCMS mostro que habfa desaparecido la sustancia de partida, la mezcla se filtro. El producto filtrado se concentro para producir el producto bruto, que se purifico mediante HPLC preparativa para producir un solido de color blanco de 2-(4-(5-etoxi-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-2,6- difluorofenil)-A/-(4-(2-hidroxietoxi)-3-(trifluorometil)fenil)acetamida (7 mg, 0,014 mmol, rendimiento 14,0%): RMN H1 25 (400 MHz, CD3OD) 8 7,83 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 3,0, 5,4

Hz, 3H), 7,16 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,07-4,20 (m, 4H), 3,87 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 3,81 (s, 2H), 1,46 (t, J = 7,06 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 513,1 (M+H).

Ejemplo 9: A/-(4-Ciano-3-(trifluoro-metil)fenil)-2-(4-(5-etoxi-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-2-fluorofenil)acetamida

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30 Etapa 1: 2-(4-Bromo-2-fluorofenil)acetamida

nh2

A una disolucion de acido 2-(4-bromo-2-fluorofenil)acetico acid (0,1 g, 0,429 mmol) en dicloruro sulfuroso (5 mL, 0,429 mmol) se le anadio DMF (3,32 pL, 0,043 mmol). La mezcla resultante se agito a 60°C. Despues de 2 h, el analisis mediante TLC (PE/EA = 1/1) mostro que habfa desaparecido la sustancia de partida. El disolvente se elimino 35 a vacfo para producir cloruro de 2-(4-bromo-2-fluorofenil)acetilo (110 mg, 0,416 mmol, rendimiento 97%). Una disolucion de cloruro de 2-(4-bromo-2-fluorofenil)acetilo (110 mg, 0,437 mmol) en THF (5 mL) se anadio a hidroxido de amonio (10 mL, 257 mmol). La mezcla resultante se agito a 0°C. Despues de que el analisis de LCMS mostro que

imagen110

hada desaparecido la sustancia de partida, el disolvente se elimino a vado. El residuo se disolvio en EA (50 mL) y se lavo con H2O (10 mL) y salmuera (10 mL). La capa organica se seco y se concentro para producir un solido de color blanco de 2-(4-bromo-2-fluorofenil)acetamida (100 mg, 0,280 mmol, rendimiento 63,9%), que se utilizo en la siguiente etapa sin purificacion adicional: RMN H1 (400 MHz, CD3OD) 8 7,32-7,30 (m, 2H), 7,24 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 5 3,54 (s, 2H); ES-LCMS m/z 232,0 (M+H).

Etapa 2: 2-(4-(5-Etoxi-6-((4-metoxibencil)oxi)piridin-3-il)-2-fluorofenil)acetamida

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Una disolucion de 3-etoxi-2-((4-metoxibencil)oxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (133 mg, 0,345 mmol), 2-(4-bromo-2-fluorofenil)acetamida (80 mg, 0,345 mmol), Cs2CO3 (225 mg, 0,690 mmol) y Pdc^(dppf) (25,2 10 mg, 0,034 mmol) en 1,4-dioxano (9 mL) y H2O (3 mL) se agito a 110°C durante 15 min. Despues de que el analisis de LCMS mostro que hada desaparecido la sustancia de partida, la mezcla se disolvio en H2O (20 mL) y se extrajo con EA (50 mL). La capa organica se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro. La sustancia bruta se purifico mediante TLC preparativa (PE/EA = 3/1) para producir un solido de color amarillo de 2-(4-(5-etoxi-6-((4- metoxibencil)oxi)piridin-3-il)-2-fluorofenil)acetamida (90 mg, 0,219 mmol, rendimiento 63,6%): RmN H1 (400 mHz, 15 CD3OD) 7,93 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,43-7,34 (m, 6H), 6,91-6,89 (m, 2H), 5,35 (s, 2H), 4,16-4,11 (m, 2H), 3,78 (s, 3H),

1,41 (t, J = 7,0 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 291,1 (M-120).

Etapa 3: W-(4-Ciano-3-(trifluorometil)fenil)-2-(4-(5-etoxi-6-((4-metoxibencil)oxi)piridin-3-il)-2-fluorofenil)acetamida

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Una disolucion de 2-(4-(5-etoxi-6-((4-metoxibencil)oxi)piridin-3-il)-2-fluorofenil)acetamida (10 mg, 0,024 mmol), 420 bromo-2-(trifluorometil)benzonitrilo (6,09 mg, 0,024 mmol), Pd2(dba)3 (2,231 mg, 2,436 jmol), Xantphos (1,410 mg, 2,436 |jmol) y Cs2CO3 (15,88 mg, 0,049 mmol) en 1,4-dioxano (1 mL) se agito a 120°C durante 1 h. Despues de que el analisis de LCMS mostro que hada desaparecido la sustancia de partida, el disolvente se elimino a vado. El residuo se disolvio en EA (20 mL) y se lavo con H2O (10 mL) y salmuera (10 mL). La capa organica se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro. La sustancia bruta se purifico mediante TLC preparativa (PE/EA = 1/1) para 25 producir un solido de color blanco de W-(4-ciano-3-(trifluorometil)fenil)-2-(4-(5-etoxi-6-((4-metoxibencil)oxi)piridin-3-il)- 2-fluorofenil)acetamida (15 mg, 0,013 mmol, rendimiento 51,4%): RMN H1 (400 MHz, CD3OD) 8 8,23 (s, 1H), 7,98 (m, 1H), 7,94-7,90 (m, 2H), 7,44-7,37 (m, 6H), 6,90 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,32 (s, 2H), 4,16-4,11 (m, 2H), 2,85 (s, 2H), 3,77 (s, 3H), 1,41 (t, J = 7,2 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 460,1 (M-120).

Etapa 4: W-(4-Ciano-3-(trifluoro-metil)fenil)-2-(4-(5-etoxi-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-2-fluorofenil)acetamida

30

imagen113

Una disolucion de W-(4-ciano-3-(trifluorometil)fenil)-2-(4-(5-etoxi-6-((4-metoxibencil)oxi)piridin-3-il)-2-

fluorofenil)acetamida (15 mg, 0,026 mmol) en HCl (MeOH (solvato), 5 mL, 0,026 mmol) se agito a 20°C. Despues de que el analisis de LCMS mostro que hada desaparecido la sustancia de partida, el disolvente se elimino a vado. El producto bruto se purifico mediante HPLC preparativa para producir un solido de color blanco de W-(4-ciano-3- 35 (trifluoro-metil)fenil)-2-(4-(5-etoxi-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-2-fluorofenil)acetamida (3 mg, 6,39 jmol, rendimiento 24,7%): RMN H1 (400 MHz, CD3OD) 8 8,23 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,91 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,37-7,34 (m, 3H), 7,29 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,17-4,11 (m, 2H), 3,84 (s, 2H), 1,46 (t, J = 6,8 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 460,1 (M+H).

Ejemplo 10: Dihidrocloruro de W-(6-(2-(dimetilamino)etoxi)-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-2-(4-(4-etoxi-6-oxo-1,6-

dihidropiridin-3-il)-2-fluorofenil)acetamida

imagen114

Etapa 1: 5-Nitro-3-(trifluorometil)piridin-2-ol

5

ON

N

imagen115

OH

CF3

A una disolucion enfriada con hielo de 3-(trifluorometil)piridin-2-ol (5 g, 30,7 mmol) en H2SO4 (30 mL, 563 mmol) se le anadio acido mtrico (1,507 mL, 33,7 mmol) gota a gota. Despues de 30 min, el bano de hielo se elimino y la mezcla de reaccion se agito a 25°C durante 16 h. La mezcla de reaccion se templo a 60°C durante 5 h, se enfrio, y se anadio a 150 g de hielo. El precipitado resultante se recogio mediante filtracion, se enjuago con H2O adicional y se 10 seco al aire para proporcionar el primer lote de producto. Se obtuvo otra cosecha de producto despues de evaporar las aguas madre a menos de 100 mL, enfriando sobre un bano de hielo, y anadiendo NaOH para el ajuste a pH 8. La mezcla se extrajo con EA (100 mL). La capa organica se seco y se concentro para producir el producto, que se combino con el primer lote para producir un solido de color amarillo de 5-nitro-3-(trifluorometil)piridin-2-ol (5 g, 24,03 mmol, rendimiento 78,0%): RMN H1 (400 MHz, CD3OD) 8 8,85 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 8,58 (d, J = 2,8 Hz, 1H).

15 Etapa 2: 2-Cloro-5-nitro-3-(trifluorometil)piridina

ON

imagen116

Cl

CF3

A una disolucion de 5-nitro-3-(trifluorometil)piridin-2-ol (1 g, 4,81 mmol) en SOCl2 (10 mL, 137 mmol) se le anadio DMF (0,372 mL, 4,81 mmol). La mezcla resultante se agito a 80°C durante 16 h. Despues del analisis mediante TLC mostro que habfa desaparecido la sustancia de partida, el disolvente se elimino a vado. El residuo se disolvio en 20 DCM (60 mL) y se lavo con NaHCO3 acuoso (20 mL) y salmuera (20 mL). La capa organica se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro. El producto bruto se purifico mediante cromatograffa en columna (PE/EA = 20/1) para producir un solido de color amarillo de 2-cloro-5-nitro-3-(trifluorometil)piridina (0,8 g, 3,53 mmol, rendimiento 73,5%): RMN H1 (400 MHz, CD3OD) 8 9,42 (d, J =2,8 Hz, 1H), 8,91 (d, J = 2,4 Hz, 1H).

Etapa 3: W,A/-Dimetil-2-((5-nitro-3-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)etanamina

25

ON

imagen117

O

N

CF3

A una disolucion de 2-cloro-5-nitro-3-(trifluorometil)piridina (0,5, 2,207 mmol) y 2-(dimetilamino)etanol (0,393 g, 4,41 mmol) en THF (10 mL) se le anadio NaH (0,177 g, 4,41 mmol) a 0°C. La mezcla resultante se agito a rt. Despues de 5 h, el analisis mediante TLC mostro que habfa desaparecido la sustancia de partida. El disolvente se elimino a vado. El residuo se disolvio en DCM (60 mL) y se lavo con H2O (20 mL) y salmuera (20 mL). La capa organica se 30 seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro. El producto bruto se purifico mediante cromatograffa en columna de sflice (DCM/ MeOH = 20/1) para producir un solido de color blanco de W,W-dimetil-2-((5-nitro-3-(trifluorometil)piridin- 2-il)oxi)etanamina (0,5 g, 1,717 mmol, rendimiento 78,0%): RMN H1 (400 MHz, CD3OD) 8 9,25 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,74 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,73 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 2,88 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 2,37 (s, 6H); ES-LCMS m/z 280,0 (M+H).

Etapa 4: 6-(2-(Dimetilamino)etoxi)-5-(trifluorometil)piridin-3-amina

h2n

O.

N

CF3

Una disolucion de W,W-dimetil-2-((5-nitro-3-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)etanamina (500 mg, 1,791 mmol) y Pd/C (191 mg, 1,791 mmol) en MeOH (30 mL) se agito a 20°C en H2. Despues de el analisis mediante TLC (DCM/MeOH = 5 20/1) mostro que habfa desaparecido la sustancia de partida, la mezcla se filtro. El producto filtrado se concentro

para producir un aceite de 6-(2-(dimetilamino)etoxi)-5-(trifluorometil)piridin-3-amina (360 mg, 1,444 mmol, rendimiento 81,1%): RMN H1 (400 MHz, CD3OD) 8 7,77 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 4,43 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,78 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,35 (s, 6H); ES-LCMS m/z 250,1 (M+H).

Etapa 5: 2-(4-Bromo-2-fluorofenil)-W-(6-(2-(dimetilamino)etoxi)-5-(trifluoro metil)piridin-3-il)acetamida

Br

10

A una disolucion de acido 2-(4-bromo-2-fluorofenil)acetico (100 mg, 0,429 mmol), 6-(2-(dimetilamino)etoxi)-5- (trifluorometil)piridin-3-amina (107 mg, 0,429 mmol) y HATU (245 mg, 0,644 mmol) en DCM (15 mL) se le anadio DIEA (0,225 mL, 1,287 mmol). La mezcla resultante se agito a 20°C durante 16 h. La mezcla se lavo con H2O (20 mL) y salmuera (20 mL). La capa organica se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro. El producto bruto se 15 purifico mediante TLC preparativa (DCM/MeOH = 10/1) para producir un aceite de color pardo de 2-(4-bromo-2- fluorofenil)-A/-(6-(2-(dimetilamino)etoxi)-5-(trifluorometil)piridin-3-il)acetamida (130 mg, 0,273 mmol, rendimiento 63,7%): RMN H1 (400 MHz, CD3OD) 8 8,51 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,38-7,26 (m, 4H), 4,62 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 3,75 (s, 2H), 3,08 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 2,56 (s, 6H); ES-LCMS m/z 464,0 (M+H).

Etapa 6: A/-(6-(2-(Dimetilamino)etoxi)-5-(tnfluorometil)piridin-3-il)-2-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan- 20 2-il)fenil)acetamida

imagen118

imagen119

Una disolucion de 2-(4-bromo-2-fluorofenil)-A/-(6-(2-(dimetilamino)etoxi)-5-(tnfluorometil)piridin-3-il)acetamida (0,1 g, 0,215 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (0,066 g, 0,258 mmol), PdCh(dppf) (0,016 g, 0,022 mmol) y KOAc (0,042 g, 0,431 mmol) en 1,4-dioxano (5 mL) se agito a 80°C durante 16 h. Despues de que el

25 analisis de LCMS mostro que habfa desaparecido la sustancia de partida, el disolvente se elimino a vacfo. El residuo se purifico mediante TLC preparativa (DCM/MeOH = 20/1) para producir A/-(6-(2-(dimetilamino)etoxi)-5- (trifluorometil)piridin-3-il)-2-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acetamida (42 mg, 0,076 mmol, rendimiento 35,4%): RMN H1 (400 MHz, CD3OD) 8 8,56 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,51 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,43-7,30 (m, 2H), 4,75-4,68 (m, 2H), 3,80 (s, 2H), 3,41 (s, 2H), 2,82 (s, 6H), 1,33 (s, 12H); ES-LCMS m/z 512,2 (M+H).

30 Etapa 7: 2-(4-(6-(Benciloxi)-4-etoxipiridin-3-il)-2-fluorofenil)-W-(6-(2-(dimetilamino)etoxi)-5-(trifluorometil)piridin-3-

il)acetamida

imagen120

Una disolucion de W-(6-(2-(dimetilamino)etoxi)-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-2-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenil)acetamida (30 mg, 0,059 mmol), 2-(benciloxi)-4-etoxi-5-yodopiridina (20,84 mg, 0,059 mmol), 35 PdCh(dppf) (42,9 mg, 0,059 mmol) y Cs2CO3 (19,12 mg, 0,059 mmol) en 1,4-dioxano (3 mL) y H2O (1 mL) se agito a

110°C durante 15 min. Despues de que el analisis de LCMS mostro que habfa desaparecido la sustancia de partida, el disolvente se elimino a vado. El residuo se disolvio en EA (30 mL) y se lavo con H2O (10 mL) y salmuera (10 mL). La capa organica se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro. El producto bruto se purifico mediante TLC preparativa (DCM/MeOH = 10/1) para producir 2-(4-(6-(benciloxi)-4-etoxipiridin-3-il)-2-fluorofenil)-N-(6-(2-

5 (dimetilamino)etoxi)-5-(trifluorometil)piridin-3-il)acetamida (5 mg, 6,97 pmol, rendimiento 11,9%): RMN H1 (400 MHz, CD3OD) 8 8,56 (s, 1H), 8,33 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,48-7,30 (m, 8H), 6,51 (s, 1H), 5,38 (s, 2H), 4,64 (t, J =

5,2 Hz, 2H), 4,16 (m, 2H), 3,84 (s, 2H), 3,03 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 2,53 (s, 6H), 1,40 (t, J = 7,0 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 613,1 (M+H).

Etapa 8: Dicloruro de N-(6-(2-(dimetilamino)etoxi)-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-2-(4-(4-etoxi-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3- 10 il)-2-fluorofenil)acetamida

imagen121

Una disolucion de 2-(4-(6-(benciloxi)-4-etoxipiridin-3-il)-2-fluorofenil)-N-(6-(2-(dimetilamino)etoxi)-5-

(trifluorometil)piridin-3-il)acetamida (5 mg, 8,16 pmol) y Pd/C (0,869 mg, 8,16 pmol) en MeOH (10 mL) se agito a 20°C en H2 (0,016 mg, 8,16 pmol) durante 16 h. Despues de que el analisis mediante LCMS mostro que se habfa 15 consumido la sustancia de partida, la mezcla se filtro. El producto filtrado se concentro para producir el producto bruto, que se purifico mediante HPLC preparativa para producir un aceite incoloro de dihidrocloruro de N-(6-(2- (dimetilamino)etoxi)-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-2-(4-(4-etoxi-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-2-fluorofenil)acetamida (1 mg, 1,680 pmol, rendimiento 20,6%): RMN H1 (400 MHz, CD3OD) 8 8,63 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,62 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,46-7,42 (m, 1H), 7,31-7,28 (m, 2H), 6,21 (d, J = 11,8 Hz, 1H), 4,23-4,18 (m, 2H), 3,86 (s, 2H), 3,69-3,67 (m, 20 2H), 3,33 (m, 2H), 3,04 (s, 6H), 1,42 (t, J = 7,0 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 523,2 (M+H).

Ejemplo 11: Hidrocloruro de 2-(4-(5-etoxi-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-2-fluorofenil)-N-(3-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-5- (trifluorometil)fenil)acetamida

imagen122

Una suspension de 3-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-5-(trifluorometil)anilina (6,63 mg, 0,027 mmol) en DMF (5 mL) se 25 anadio a una disolucion de acido 2-(4-(5-etoxi-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-2-fluorofenil)acetico (8 mg, 0,027 mmol) en DMF (5 mL). Se anadieron HOBt (6,31 mg, 0,041 mmol), EDC (7,90 mg, 0,041 mmol) y Et3N (0,011 mL, 0,082 mmol) y la mezcla se agito a 50°C durante 12 h. A continuacion la disolucion se concentro y se distribuyo entre EA y una disolucion saturada de NaHCO3. El extracto organico combinado se lavo con salmuera, se seco sobre MgSO4, se filtro y se concentro. La sustancia bruta se purifico mediante HPLC preparativa (MeCN/H2O como eluyentes, 30 condiciones acidas) para producir un solido de color blanquecino de hidrocloruro de 2-(4-(5-etoxi-6-oxo-1,6- dihidropiridin-3-il)-2-fluorofenil)-N-(3-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-5-(trifluorometil)fenil)acetamida (1,60 mg, 2,90 pmol, rendimiento 10,6%). TLC (DCM/MeOH = 10:1, Rf = 0,3): RMN H1 (400 MHz, CD3OD) 8: 9,41 (d, J = 1,54 Hz, 1H), 8,37-8,45 (m, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,73-7,88 (m, 2H), 7,18-7,52 (m, 5H), 4,14 (c, J = 7,06 Hz, 2H), 3,87 (s, 2H), 2,43 (s, 3H), 1,46 (t, J = 6,95 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 515,1 (M+H).

Ejemplo 12: Hidrocloruro de W-(6-(2-cianopropan-2-il)-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-2-(4-(5-etoxi-6-oxo-1,6- dihidropiridin-3-il)-2-fluorofenil)acetamida

H

imagen123

Etapa 1: 2-Metil-2-(5-nitro-3-(trifluorometil)piridin-2-il)propanonitrilo

imagen124

Se anadio K2CO3 (359 mg, 2,60 mmol) a una disolucion de 2-(5-nitro-3-(trifluorometil)piridin-2-il)acetonitrilo (200 mg, 0,865 mmol) en MeCN (10 mL). Se anadio MeI (3071 mg, 21,63 mmol) y la mezcla estuvo a 40°C durante 10 h. A continuacion la disolucion se concentro y se distribuyo entre EA y una disolucion saturada de NaHCO3. El extracto organico combinado se lavo con salmuera, se seco sobre MgSO4, se filtro y se concentro. La sustancia bruta se 10 purifico mediante TLC preparativa (PE/EA = 5:1, Rf = 0,5) para producir un solido de color amarillo claro de 2-metil-2- (5-nitro-3-(trifluorometil)piridin-2-il)propanonitrilo (129 mg, 0,498 mmol, rendimiento 57,5%): RMN H1 (400 MHz, CDCl3) 8: 9,54 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,65 -9,07 (m, 1H), 1,92 (s, 6H); ES-LCMS m/z 260,1 (M+H).

Etapa 2: 2-(5-Amino-3-(trifluorometil)piridin-2-il)-2-metilpropanonitrilo

h2n

imagen125

CN

OF,

15 Se anadio dihidrato de cloruro de estano(II) (449 mg, 1,991 mmol) a una disolucion de 2-metil-2-(5-nitro-3- (trifluorometil)piridin-2-il)propanonitrilo (129 mg, 0,498 mmol) en EA (15 mL). La mezcla estuvo a 60°C durante 4 h. A continuacion la disolucion se ajusto a pH = 8-9 con NaOH 2 N. El extracto organico combinado se lavo con salmuera, se seco sobre MgSO4, se filtro y se concentro. La sustancia bruta se purifico mediante HPLC preparativa (MeCN/H2O como eluyentes, condiciones alcalinas) para producir un solido de color blanco de 2-(5-amino-3- 20 (trifluorometil)piridin-2-il)-2-metilpropanonitrilo (46,48 mg, 0,203 mmol, rendimiento 40,7%). TLC (PE/EA = 1:1, Rf = 0,3): RMN H1 (400 MHz, DMSO-cfe) 8 8,04-8,17 (m, 1 H), 7,31 (d, J = 2,43 Hz, 1 H), 5,97 (s, 2 H), 1,70 (s, 6 H); ES- LCMS m/z 230,1 (M+H).

Etapa 3: Hidrocloruro de W-(6-(2-cianopropan-2-il)-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-2-(4-(5-etoxi-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3- il)-2-fluorofenil)acetamida

imagen126

Una suspension de 2-(5-amino-3-(trifluorometil)piridin-2-il)-2-metilpropanonitrilo (13,91 mg, 0,061 mmol) en DMF (5 mL) se anadio a una disolucion de acido 2-(4-(5-etoxi-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-2-fluorofenil)acetico (52 mg, 0,061 mmol) en DMF (5 mL). Se anadieron HOBt (13,94 mg, 0,091 mmol), eDc (17,45 mg, 0,091 mmol) y Et3N (0,025 mL, 0,182 mmol) y la mezcla estuvo a 50°C durante 12 h. A continuacion la disolucion se concentro y se distribuyo entre 30 EA y una disolucion saturada de NaHCO3. El extracto organico combinado se lavo con salmuera, se seco sobre MgSO4, se filtro y se concentro. La sustancia bruta se purifico mediante HPLC preparativa (MeCN/H2O como eluyentes, condiciones acidas) para producir un solido de color blanquecino de hidrocloruro de W-(6-(2-cianopropan- 2-il)-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-2-(4-(5-etoxi-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-2-fluorofenil)acetamida (8,62 mg, 0,016

mmol, rendimiento 26,4%). TLC (DCM/MeOH = 10:1, Rf = 0,3): RMN H1 (400 MHz, CD3OD) 8: 8,95 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,56 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,26-7,47 (m, 5H), 4,14 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 3,81-3,90 (m, 2H), 1,77-1,91 (m, 6H), 1,47 (t, J = 6,9 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 503,1 (M+H).

Ejemplo 13: 2-(4-(5-Etoxi-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-2-fluorofenil)-A/-(4-(2-hidroxietoxi)-3- 5 (trifluorometil)fenil)acetamida

imagen127

Etapa 1: W-(4-(2-(Benciloxi)etoxi)-3-(trifluorometil)fenil)-2-(4-bromo-2-fluorofenil)acetamida

Br

imagen128

F

O

N

H

imagen129

OBn

CF

3

Una suspension de 4-(2-(benciloxi)etoxi)-3-(trifluorometil)anilina (668 mg, 2,146 mmol) en DCM (35 mL) se anadio a 10 una disolucion de acido 2-(4-bromo-2-fluorofenil)acetico (500 mg, 2,146 mmol) en DCM (35 mL). Se anadieron HOBt (493 mg, 3,22 mmol), EDC (617 mg, 3,22 mmol) y Et3N (0,897 mL, 6,44 mmol) y la mezcla estuvo a 26°C durante 3 h. A continuacion la disolucion se concentro y se distribuyo entre EA y una disolucion saturada de NaHCO3. El extracto organico combinado se lavo con salmuera, se seco sobre MgSO4, se filtro y se concentro. La sustancia bruta se purifico mediante cromatograffa en columna de sflice (PE/EA = 10/1). Todas las fracciones que se encontro 15 que conteman producto mediante TLC (PE/EA = 5/1, Rf 0,6) se combinaron y concentraron para producir un solido de color amarillo claro de W-(4-(2-(benciloxi)etoxi)-3-(trifluorometil)fenil)-2-(4-bromo-2-fluorofenil)acetamida (1 g, 1,900 mmol, rendimiento 89,0%): RMN H1 (400 MHz, CD3OD) 8 7,83-7,82 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,33-7,24 (m, 10H), 4,83 (s, 1H), 4,23-4,21 (m, 2H), 3,84-3,83 (m, 2H), 3,71-3,67 (m, 2H); ES-LCMS m/z 525,9 (M+H).

Etapa 2: W-(4-(2-(Benciloxi)etoxi)-3-(trifluorometil)fenil)-2-(4-(5-etoxi-6-((4metoxibencil)oxi)piridin-3-il)-2- 20 fluorofenil)acetamida

imagen130

Una suspension de W-(4-(2-(benciloxi)etoxi)-3-(trifluorometil)fenil)-2-(4-bromo-2-fluorofenil)acetamida (800 mg, 1,520 mmol) en 1,4-dioxano (3 mL) y H2O (1 mL) se anadio a una disolucion de 3-etoxi-2-((4-metoxibencil)oxi)-5-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (586 mg, 1,520 mmol) en 1,4-dioxano (3 mL) y H2O (1 mL). Se anadieron 25 PdCh(dppf) (111 mg, 0,152 mmol) y Cs2CO3 (990 mg, 3,04 mmol) y la mezcla estuvo a 110°C durante 30 min bajo

microondas. La mezcla se enfrio a rt. A continuacion la disolucion se concentro y se distribuyo entre EA y una disolucion saturada de NaHCO3. El extracto organico combinado se lavo con salmuera, se seco sobre MgSO4, se filtro y se concentro. La sustancia bruta se purifico mediante TLC preparativa (PE/EA = 1/1, Rf = 0,5) para producir un solido de color amarillo claro de W-(4-(2-(benciloxi)etoxi)-3-(trifluorometil)fenil)-2-(4-(5-etoxi-6-((4- 30 metoxibencil)oxi)piridin-3-il)-2-fluorofenil)acetamida (230 mg, 0,326 mmol, rendimiento 21,5%): RMN H1 (400 mHz, CD3OD) 8 7,95-7,94 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,90-7,89. (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,45-7,38 (m, 6H), 7,37-7,25 (m, 6H), 6,926,90 (m, 2H), 5,36 (s, 2H), 4,61 (s, 2H), 4,25-4,24 (m, 2H), 4,23-4,11 (m, 2H), 3,85-3,83 (m, 2H), 3,79-3,77 (m, 2H), 1,45-1,41 (t, J = 4,8 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 705,1 (M+H).

Etapa 3: 2-(4-(5-Etoxi-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-2-fluorofenil)-A/-(4-(2-hidroxietoxi)-3-(trifluorometil)fenil)acetamida

imagen131

Una suspension de W-(4-(2-(benciloxi)etoxi)-3-(trifluorometil)fenil)-2-(4-(5-etoxi-6-((4-metoxibencil)oxi)piridin-3-il)-2- fluorofenil)acetamida (50 mg, 0,071 mmol) en MeOH (10 mL) se anadio a una disolucion de Pd/C (15,1o mg, 0,142 5 mmol) en MeOH (10 mL). La mezcla se hidrogeno en una atmosfera de H2 a 26°C durante 2 h. A continuacion la disolucion se filtro y se concentro. La sustancia bruta se purifico mediante HPLC preparativa (MeCN/H2O como eluyentes, condiciones alcalinas) para producir un solido de color blanco de 2-(4-(5-etoxi-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3- il)-2-fluorofenil)-A/-(4-(2-hidroxietoxi)-3-(trifluorometil)fenil)acetamida (26,17 mg, 0,053 mmol, rendimiento 74,6%). TLC (DCM/MeOH = 10/1, Rf= 0,4): RMN H1 (400 MHz, CD3OD) 8 7,84-7,83 (m, 1H), 7,72-7,70 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 10 7,43-7,41 (m, 1H), 7,39-7,29 (m, 3H), 7,23-7,22 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,17-7,15 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,14-4,11 (m, 4H),

3,88-3,86 (m, 2H), 3,76 (s, 2H), 1,47-1,44 (t, J = 7,0 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 495,0 (M+H).

Ejemplo 14: Hidrocloruro de W-(6-(Cianometil)-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-2-(4-(5-etoxi-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-2- fluorofenil)acetamida

H

imagen132

15 Etapa 1: 2-(5-Amino-3-(trifluorometil)piridin-2-il)acetonitrilo

imagen133

Una suspension de dihidrato de cloruro de estano(II) (58,6 mg, 0,260 mmol) en EA (60 mL) se anadio a una disolucion de 2-(5-nitro-3-(trifluorometil)piridin-2-il)acetonitrilo (30 mg, 0,130 mmol) en EA (60 mL). La mezcla estuvo a 50°C durante 3 h. A continuacion la disolucion se concentro y se distribuyo entre EA y una disolucion saturada de 20 NaHCO3. El extracto organico combinado se lavo con salmuera, se seco sobre MgSO4, se filtro y se concentro. El 2- (5-amino-3-(trifluorometil)piridin-2-il)acetonitrilo resultante (16 mg, 0,080 mmol, rendimiento 61,3%) se utilizo en la siguiente etapa sin purificacion adicional. TLC (PE/EA = 1:1, Rf = 0,5): RMN H1 (400 MHz, CDCh) 8: 8,19-8,27 (m, 1H), 7,22 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 3,97 (s, 2H); ES-LCMS m/z 202,0 (M+H).

Etapa 2: Hidrocloruro de W-(6-(cianometil)-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-2-(4-(5-etoxi-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-2- 25 fluorofenil)acetamida

H

imagen134

Una suspension de 2-(5-amino-3-(trifluorometil)piridin-2-il)acetonitrilo (16,00 mg, 0,080 mmol) en DMF (5 mL) se anadio a una disolucion de acido 2-(4-(5-etoxi-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-2-fluorofenil)acetico (46,33 mg, 0,080 mmol) en DMF (5 mL). HOBt (18,27 mg, 0,119 mmol), EDC (22,87 mg, 0,119 mmol) y Et3N (0,033 mL, 0,239 mmol) 30 y la mezcla estuvo a 50°C durante 12 h. A continuacion la disolucion se concentro y se distribuyo entre EA y una disolucion saturada de NaHCO3. El extracto organico combinado se lavo con salmuera, se seco sobre MgSO4, se filtro y se concentro. La sustancia bruta se purifico mediante HPLC preparativa (MeCN/H2O como eluyentes,

condiciones acidas) para producir un solido de color amarillo de hidrocloruro de W-(6-(cianometil)-5- (trifluorometil)piridin-3-il)-2-(4-(5-etoxi-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-2-fluorofenil)acetamida (0,96 mg, 1,879 pmol, rendimiento 2,4%). TLC (DCM/MeOH = 10:1, Rf = 0,3): RMN H1 (400 MHz, CD3OD) 8: 8,87-8,96 (m, 1 H), 8,56 (d, J = 2,21 Hz, 1 H), 7,19-7,50 (m, 5 H), 4,08-4,18 (m, 2 H), 3,85 (s, 3 H), 3,58 (s, 2 H), 1,29-1,35 (m, 3 H); ES-LCMS m/z 5 475,0 (M+H).

Ejemplo 15: Hidrocloruro de W-(6-(1-cianoetil)-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-2-(4-(5-etoxi-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-2- fluorofenil)acetamida

H

imagen135

Etapa 1: 2-(5-Nitro-3-(trifluorometil)piridin-2-il)propanonitrilo

10

imagen136

Se anadio K2CO3 (359 mg, 2,60 mmol) a una disolucion de 2-(5-nitro-3-(trifluorometil)piridin-2-il)acetonitrilo (200 mg, 0,865 mmol) en MeCN (10 mL). Se anadio Mel (3071 mg, 21,63 mmol) y la mezcla se agito a 40°C durante 10 h. A continuacion la disolucion se concentro y se distribuyo entre EA y una disolucion saturada de NaHCO3. El extracto organico combinado se lavo con salmuera, se seco sobre MgSO4, se filtro y se concentro. La sustancia bruta se 15 purifico mediante TLC preparativa (PE/EA = 5:1, Rf = 0,5) para producir un solido de color amarillo claro de 2-(5- nitro-3-(trifluorometil)piridin-2-il)propanonitrilo (73,6 mg, 0,300 mmol, rendimiento 34,7%): RMN H1 (400 MHz, CDCh) 8: 9,65 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 9,54 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,86 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,80 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,47 (c, J = 7,1 Hz, 1H), 1,92 (s, 2H), 1,78 (d, J = 7,1 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 246,0 (M+H).

Etapa 2: 2-(5-Amino-3-(trifluorometil)piridin-2-il)propanonitrilo

20

imagen137

Se anadio dihidrato de cloruro de estano(ll) (135 mg, 0,600 mmol) a una disolucion de 2-(5-nitro-3- (trifluorometil)piridin-2-il)propanonitrilo (73,6 mg, 0,300 mmol) en EA (15 mL). La mezcla estuvo a 50°C durante 3 h. A continuacion la disolucion se concentro y se distribuyo entre EA y una disolucion saturada de NaHCO3. El extracto organico combinado se lavo con salmuera, se seco sobre MgSO4, se filtro y se concentro. El 2-(5-amino-3- 25 (trifluorometil)piridin-2-il)propanonitrilo resultante (55 mg, 0,256 mmol, rendimiento 85,0%) se utilizo para la siguiente etapa sin purificacion adicional. TLC (PE/EA = 5:1, Rf = 0,5): RMN H1 (400 MHz, CDCh) 8: 8,25 (s, 1H), 7,17 (d, J =

2,2 Hz, 1H), 4,15-4,28 (m, 1H), 1,66 (d, J = 7,1 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 216,0 (M+H).

Etapa 3: Hidrocloruro de W-(6-(1-cianoetil)-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-2-(4-(5-etoxi-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-2- fluorofenil)acetamida

H

imagen138

Una suspension de 2-(5-amino-3-(trifluorometil)piridin-2-il)propanonitrilo (55,6 mg, 0,258 mmol) en DMF (10 mL) se anadio a una disolucion de acido 2-(4-(5-etoxi-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-2-fluorofenil)acetico (125,4 mg, 0,258

5

10

15

20

25

30

35

mmol) en DMF (10 mL). Se anadieron HATU (147 mg, 0,387 mmol) y DIEA (0,135 mL, 0,775 mmol) y la mezcla estuvo a 50°C durante 12 h. A continuacion la disolucion se concentro y se distribuyo entre EA y una disolucion saturada de NaHCO3. El extracto organico combinado se lavo con salmuera, se seco sobre MgSO4, se filtro y se concentro. La sustancia bruta se purifico mediante HPLC preparativa (MeCN/H2O como eluyentes, condiciones acidas) para producir un solido de color blanquecino de hidrocloruro de W-(6-(1-cianoetil)-5-(trifluoro metil)piridin-3-il)- 2-(4-(5-etoxi-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-2-fluorofenil)acetamida (10,59 mg, 0,020 mmol, rendimiento 7,8%). TLC (DCM/MeOH = 10:1, Rf = 0,3): RMN H1 (400 MHz, CD3OD) 8: 8,96 (s, 1H), 8,49-8,65 (m, 1H), 7,17-7,53 (m, 5H), 4,46 (c, J = 7,0 Hz, 1H), 4,07-4,20 (m, 2H), 3,86 (s, 2H), 1,67 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,37-1,53 (m, 3H); ES-LCMS m/z 489,1 (M+H).

Ejemplo 16: W-(4-Cloro-3-(trifluorometil)fenil)-2-(4-(5-etoxi-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-2-fluorofenil)acetamida

imagen139

Una suspension de 4-cloro-3-(trifluorometil)anilina (20,14 mg, 0,103 mmol) en DMF (8 mL) se anadio a una disolucion de acido 2-(4-(5-etoxi-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-2-fluorofenil)acetico (30 mg, 0,103 mmol) en DMF (8 mL). Se anadieron HOBt (23,66 mg, 0,154 mmol), EDC (29,6 mg, 0,154 mmol) y Et3N (0,043 mL, 0,309 mmol) y la mezcla se agito a 50°C durante 8 h. A continuacion la disolucion se concentro y se distribuyo entre EA y una disolucion saturada de NaHCO3. El extracto organico combinado se lavo con salmuera, se seco sobre MgSO4, se filtro y se concentro. La sustancia bruta se purifico mediante HPLC preparativa (MeCN/H2O como eluyentes, condiciones acidas) para producir un solido de color blanco de W-(4-cloro-3-(trifluoro metil)fenil)-2-(4-(5-etoxi-6-oxo- 1,6-dihidropiridin-3-il)-2-fluorofenil)acetamida (11,39 mg, 0,024 mmol, rendimiento 23,6%). TLC (DCM/MeOH = 10:1, Rf = 0,6): RMN H1 (400 MHz, CD3OD) 8: 8,10 (s, 1 H), 7,79 (d, J = 8,82 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,82 Hz, 1H), 7,37-7,44 (m, 1H), 7,26-7,37 (m, 3H), 7,23 (d, J = 1,98 Hz, 1H), 4,12 (c, J = 7,06 Hz, 2H), 3,80 (s, 2H), 1,46 (t, J = 6,95 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 469,1 (M+H).

Ejemplo 17: Hidrocloruro de W-(4-((dimetilamino)metil)-3-(trifluorometil)fenil)-2-(4-(5-etoxi-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3- il)-2-fluorofenil)acetamida

imagen140

Etapa 1: W,A/-Dimetil-4-nitro-2-(trifluorometil)benzamida

O

imagen141

A una disolucion de acido 4-nitro-2-(trifluorometil)benzoico (10 g, 42,5 mmol), dimetilamina (hidrocloruro, 4,51 g, 55,3 mmol) y Et3N (17,78 mL, 128 mmol) en DCM (150 mL) agitada en nitrogeno a 20°C se le anadio HATU (19,41 g, 51,0 mmol) en una carga. La mezcla de reaccion se agito a 20°C durante 2 h. A continuacion la disolucion se distribuyo entre DCM y una disolucion saturada de NaHCO3. El extracto organico combinado se lavo con salmuera, se seco sobre MgSO4, se filtro y se concentro. La W,W-dimetil-4-nitro-2-(trifluorometil)benzamida resultante (10 g,

25,2 mmol, rendimiento 59,2%) se utilizo en la siguiente etapa sin purificacion adicional. TLC (PE/EA = 5:1, Rf 0,6): RMN H1 (400 MHz, CDCh) 8 8,57 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,46 (dd, J = 2,0, 8,4 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 2,79 (s, 6H); ES-LCMS m/z 263,0 (M+H).

Etapa 2: 4-Amino-W,A/-dimetil-2-(trifluorometil)benzamida

O

imagen142

A una disolucion de W,W-dimetil-4-nitro-2-(trifluorometil)benzamida (10 g, 25,2 mmol) en MeOH (100 mL) agitada en N2 a 20°C se le anadio Pd/C (1 g, 9,40 mmol) en una carga. La mezcla de reaccion se agito en una atmosfera de H2 5 a 20°C durante 12 h. La mezcla se filtro, y el producto filtrado se concentro a vado para producir el producto deseado 4-amino-W,W-dimetil-2-(trifluorometil)benzamida (8,3 g, 23,59 mmol, rendimiento 94,0%). TLC (DCM/MeOH = 10:1, Rf= 0,4): RMN H1 (400 MHz, CDCl3) 8 7,07 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,79 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,95 (s ancho, 2H), 3,08 (s, 3H), 2,80 (s, 3H); ES-LCMS m/z 233,0 (M+H).

Etapa 3: 4-((Dimetilamino)metil)-3-(trifluorometil)anilina

10

imagen143

A una disolucion de 4-amino-W,A/-dimetil-2-(trifluorometil)benzamida (8,3 g, 23,59 mmol) en THF (100 mL) agitada en una atmosfera de N2 a 20°C se le anadio BHa^DMS (11,20 mL, 118 mmol) gota a gota. La mezcla de reaccion se agito a 80°C durante 2 h. A la disolucion se le anadio MeOH, despues se concentro a vacfo para producir el producto bruto. La sustancia bruta se purifico mediante cromatograffa en columna de sflice (DCM/MeOH = 30:1). Todas las 15 fracciones que se encontro que conteman producto mediante TLC (DCM/MeOH = 10:1, Rf = 0,4) se combinaron y concentraron para producir un aceite de color amarillo claro de 4-((dimetilamino)metil)-3-(trifluorometil)anilina (4 g, 18,33 mmol, rendimiento 78,0%): RMN H1 (400 MHz, CD3OD) 8 7,99 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,67 (d, 8,0 Hz, 1H), 4,57 (s, 2H), 2,96 (s, 6H); ES-LCMS m/z 219,2 (M+H).

Etapa 4: 2-(4-Bromo-2-fluorofenil)-W-(4-((dimetilamino)metil)-3-(trifluorometil)fenil)acetamida

20

imagen144

F

O

N

H

imagen145

imagen146

3

A una disolucion de dihidrocloruro de 4-((dimetilamino)metil)-3-(trifluorometil)anilina (4 g, 13,74 mmol), acido 2-(4- bromo-2-fluorofenil)acetico (3,20 g, 13,74 mmol) y Et3N (9,57 mL, 68,7 mmol) en DCM (100 mL) agitada en una atmosfera de N2 a 20°C se le anadieron EDC (2,63 g, 13,74 mmol) y HOBt (2,104 g, 13,74 mmol) en una carga. La mezcla de reaccion se agito a 20°C durante 2 h. A continuacion la disolucion se concentro y se distribuyo entre EA y 25 una disolucion saturada de NaHCO3. El extracto organico combinado se lavo con salmuera, se seco sobre MgSO4, se filtro y se concentro. La sustancia bruta se purifico mediante cromatograffa en columna de sflice (PE/EA = 3:1). Todas las fracciones que se encontro que conteman producto mediante TLC (PE/EA = 2:1, Rf 0,6) se combinaron y concentraron para producir un solido de color amarillo claro de 2-(4-bromo-2-fluorofenil)-A/-(4-((dimetilamino)metil)-3- (trifluorometil)fenil)acetamida (5,5 g, 9,14 mmol, rendimiento 66,5%): RMN H1 (400 MHz, cDcI3) 8 7,79 (s ancho, 30 2H), 7,70 (d, J = 5,02 Hz, 2H), 7,30 (s ancho, 2H), 3,73 (s, 2H), 3,53 (s, 2H), 2,47 (s, 6H); ES-LCMS m/z 435,0

(M+H).

Etapa 5: W-(4-((Dimetilamino)metil)-3-(trifluorometil)fenil)-2-(4-(5-etoxi-6-((4-metoxibencil)oxi)piridin-3-il)-2- fluorofenil)acetamida

imagen147

35 A una disolucion de 3-etoxi-2-((4-metoxibencil)oxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (3,52 g, 9,14 mmol), 2-(4-bromo-2-fluorofenil)-A/-(4-((dimetilamino)metil)-3-(trifluorometil)fenil)acetamida (5,5 g, 9,14 mmol) y Cs2cOs (7,45 g, 22,85 mmol) en 1,4-dioxano (30 mL) y H2O (10,00 mL) agitada en una atmosfera de N2 a 20°C se le

anadio PdCh(dppf) (0,334 g, 0,457 mmol) en una carga. El recipiente de reaccion se calento en 110°C durante 3 h. A continuacion la disolucion se concentro y se distribuyo entre EA y H2O. El extracto organico combinado se lavo con salmuera, se seco sobre MgSO4, se filtro y se concentro. La sustancia bruta se purifico mediante cromatograffa en columna de sflice (PE/EA = 1:1). Todas las fracciones que se encontro que conteman producto mediante TLC 5 (PE/EA = 1:1, Rf 0,3) se combinaron y concentraron para producir un solido de color blanco de N-(4- ((dimetilamino)metil)-3-(trifluorometil)fenil)-2-(4-(5-etoxi-6-((4-metoxibencil)oxi)piridin-3-il)-2-fluorofenil)acetamida (5,8 g, 7,30 mmol, rendimiento 80,0%): RMN H1 (400 MHz, CDCla) 8 7,80-7,98 (m, 3H), 7,67 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,377,47 (m, 3H), 7,26-7,35 (m, 2H), 7,20 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 5,44 (s, 2H), 4,13 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 3,75-3,86 (m, 5H), 3,70 (s ancho, 2H), 2,35 (s ancho, 6H), 1,46 (t, J = 7,0 Hz, 3H) ES-LCMS m/z 612,2 (M+H).

10 Etapa 6: Hidrocloruro de N-(4-((dimetilamino)metil)-3-(trifluorometil)fenil)-2-(4-(5-etoxi-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-2- fluorofenil)acetamida

imagen148

A una disolucion de N-(4-((dimetilamino)metil)-3-(trifluorometil)fenil)-2-(4-(5-etoxi-6-((4-metoxibencil)oxi)piridin-3-il)-2- fluorofenil)acetamida (5,8 g, 7,30 mmol) en DCM (50 mL) se le anadio HCl (1,4-dioxano, 5 mL, 20,00 mmol) a rt. La 15 disolucion se agito a 20°C durante 30 min. La disolucion se concentro a vado para producir el producto bruto. La sustancia bruta se purifico mediante HPLC preparativa (MeCN/H2O como eluyentes, condiciones acidas) para producir un solido de color blanquecino de hidrocloruro de N-(4-((dimetilamino)metil)-3-(trifluorometil)fenil)-2-(4-(5- etoxi-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-2-fluorofenil)acetamida (1,5 g, 2,78 mmol, rendimiento 38,1%). TLC (DcM/MeOH = 5:1, Rf = 0,3): RMN H1 (400 MHz, CD3OD) 8 8,21 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,4 Hz, 20 1H), 7,36-7,53 (m, 5H), 4,50 (s, 2H), 4,20 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 3,87 (s, 2H), 2,95 (s, 6H), 1,50 (t, J = 7,0 Hz, 3H); ES-

LCMS m/z 492,2 (M+H).

Ejemplo 18: N-(3,4-Diclorofenil)-2-(4-(5-etoxi-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-2-fluorofenil)acetamida

imagen149

Etapa 1: 2-(4-Bromo-2-fluorofenil)-N-(3,4-diclorofenil)acetamida

25

Br

F

O

N

H

Xl

'Cl

A una disolucion de acido 2-(4-bromo-2-fluorofenil)acetico (144 mg, 0,617 mmol), 3,4-dicloroanilina (100 mg, 0,617 mmol) y HATU (704 mg, 1,852 mmol) en DCM (20 mL) se le anadio Et3N (0,258 mL, 1,852 mmol) gota a gota. A continuacion la mezcla se agito a 20°C en una atmosfera de N2 durante 3 h. Despues de que el analisis de LCMS mostro que habfa desaparecido la sustancia de partida, el disolvente se elimino a vado. A continuacion el producto 30 bruto se disolvio en DCM y se lavo con H2O y salmuera. La capa organica se evaporo hasta sequedad para producir el producto bruto que se purifico mediante cromatograffa en columna de sflice (PE/EA = 100/1 a 8/1) para proporcionar el producto puro de 2-(4-bromo-2-fluorofenil)-N-(3,4-diclorofenil)acetamida (190 mg, 0,419 mmol, rendimiento 67,8%): RMN H1: (400 MHz, CD3OD) 8 10,25 (br. s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,44 (s, 2H), 7,28-7,37 (m, 3H), 3,74 (s, 2H); ES-LCMS: m/z 377,9 (M+H).

5

10

15

20

25

30

Etapa 2: N-(3,4-Diclorofenil)-2-(4-(5-etoxi-6-((4-metoxibencil)oxi)piridin-3-il)-2-fluorofenil)acetamida

imagen150

Cl

Cl

A una disolucion de 2-(4-bromo-2-fluorofenil)-N-(3,4-diclorofenil)acetamida (60 mg, 0,159 mmol), 3-etoxi-2-((4- metoxibencil)oxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (61,3 mg, 0,159 mmol) y Cs2CO3 (156 mg, 0,477 mmol) en 1,4-dioxano (3 mL) y H2O (1 mL) se le anadio PdCl2(dppf) (11,64 mg, 0,016 mmol) en una carga. La mezcla se agito a 130°C en el microondas durante 30 min. Despues de que el analisis de LCMS mostro que habfa desaparecido la sustancia de partida, la mezcla se filtro. El producto filtrado se concentro y se evaporo hasta sequedad para producir un producto bruto que se disolvio en DCM y se lavo con H2O y salmuera. A continuacion el producto bruto se purifico mediante TLC preparativa (DCM/MeOH = 40/1) para producir el producto puro de N-(3,4- diclorofenil)-2-(4-(5-etoxi-6-((4-metoxibencil)oxi)piridin-3-il)-2-fluorofenil)acetamida (60,0 mg, 0,084 mmol, rendimiento 52,7%): RMN H1: (400 MHz, CD3OD) 8 7,95 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,45 (s, 3H), 7,43-7,37 (m, 5H), 6,91 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 5,37 (s, 2H), 4,15 (m, 3H), 3,79 (s, 4H), 1,42 (t, J = 7,0 Hz, 3H); ES- LCMS: m/z 435 (M-120).

Etapa 3: N-(3,4-Diclorofenil)-2-(4-(5-etoxi-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-2-fluorofenil)acetamida

imagen151

Una disolucion de N-(3,4-diclorofenil)-2-(4-(5-etoxi-6-((4-metoxibencil)oxi)piridin-3-il)-2-fluorofenil)acetamida (60 mg, 0,108 mmol) en HCl (MeOH, 27,0 pl, 0,108 mmol) se agito a 20°C durante 1 h. Despues de que el analisis de LCMS mostro que habfa desaparecido la sustancia de partida, el disolvente se elimino a vado. El producto bruto se purifico mediante HPLC preparativa para producir el producto puro de N-(3,4-diclorofenil)-2-(4-(5-etoxi-6-oxo-1,6- dihidropiridin-3-il)-2-fluorofenil)acetamida (14,72 mg, 0,034 mmol, rendimiento 31,3%): RMN H1: (400 MHz, CD3OD) 8 7,92 (s, 1H), 7,45 (s, 2H), 7,41 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,38-7,32 (m, 3H), 7,28-7,25 (m, 1H), 7,27 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,14 (m, 2H), 3,79 (s, 2H), 1,47 (t, J = 7,0 Hz, 3H); ES-LCMS: m/z 435,0 (M+H).

Ejemplo 19: 2-(4-(5-Etoxi-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-2-fluorofenil)-N-(5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)isoxazol-3- il)acetamida

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3

Etapa 1: 2-(4-Bromo-2-fluorofenil)-N-(5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)isoxazol-3-il)acetamida

imagen153

3

A una mezcla de acido 2-(4-bromo-2-fluorofenil)acetico (100 mg, 0,429 mmol) en DCM (50 mL) se le anadio 5-(1,1,1- trifluoro-2-metilpropan-2-il)isoxazol-3-amina (92 mg, 0,472 mmol), HATU (245 mg, 0,644 mmol) y Et3N (0,179 mL, 1,287 mmol). A continuacion la mezcla se agito a 25°C durante 12 h. La mezcla se concentro y la sustancia bruta se

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30

purifico mediante TLC preparativa (PE/EA = 2:1, Rf = 0,4) para producir un aceite de color amarillo de 2-(4-bromo-2- fluorofenil)-A/-(5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)isoxazol-3-il)acetamida (50 mg, 0,109 mmol, rendimiento 25,4%): RMN H1 (400 MHz, CDCla) 8: 8,12 (s., 1H) 7,35-7,27 (m, 2H) 7,23-7,18 (m, 1H) 6,95 (s, 1H) 3,72 (s, 2H) 1,55 (s, 6H); ES-LCMS m/z 411 (M+2).

Etapa 2: 2-(4-(5-Etoxi-6-((4-metoxibencil)oxi)piridin-3-il)-2-fluorofenil)-W-(5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)isoxazol- 3-il)acetamida

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3

A una mezcla de 3-etoxi-2-((4-metoxibencil)oxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (60 mg, 0,156 mmol), 2-(4-bromo-2-fluorofenil)-W-(5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)isoxazol-3-il)acetamida (63,7 mg, 0,156 mmol) en H2O (1 mL) y 1,4-dioxano (3 mL) se le anadio Cs2CO3 (101 mg, 0,311 mmol) y PdCh(dppf) (11,40 mg, 0,016 mmol) en una atmosfera de N2. A continuacion la mezcla se agito y se irradio en un horno de microondas a 120°C durante 30 min. La mezcla se concentro y se extrajo con EA. El extracto organico combinado se concentro y la sustancia bruta se purifico mediante TLC preparativa (PE/EA = 2:1, Rf = 0,5) para producir un solido de color amarillo de 2-(4-(5-etoxi-6-((4-metoxibencil)oxi)piridin-3-il)-2-fluorofenil)-W-(5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-

il)isoxazol-3-il)acetamida (20 mg, 0,031 mmol, rendimiento 19,9%): RMN H1 (400 mHz, CD3OD) 8: 7,97 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,46-7,37 (m, 5H), 6,97-7,89 (m, 3H), 5,39 (s, 2H), 4,17 (c, J = 6,8 Hz, 2H), 3,85 (s, 2H), 3,83-3,79 (m, 3H), 1,60 (s, 6H), 1,45 (t, J = 7,0 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 588 (M+1).

Etapa 3: 2-(4-(5-Etoxi-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-2-fluorofenil)-A/-(4-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)-3- (trifluorometil)fenil)acetamida

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3

Una mezcla de 2-(4-(5-etoxi-6-((4-metoxibencil)oxi)piridin-3-il)-2-fluorofenil)-W-(5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2- il)isoxazol-3-il)acetamida (20 mg, 0,034 mmol) y HCl (4 M en dioxano, 20 mL) se agito a 25°C durante 2 h. La mezcla se concentro y la sustancia bruta se purifico mediante HPLC preparativa (MeCN/H2O como eluyentes, condiciones acidas) para producir un solido de color blanco de 2-(4-(5-etoxi-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-2-fluorofenil)-W-(5-(1,1,1- trifluoro-2-metilpropan-2-il)isoxazol-3-il)acetamida (7,9 mg, 0,017 mmol, rendimiento 49,7%): RMN H1 (400 MHz, CD3OD) 8: 7,42-7,36 (m, 1H), 7,35 (s, 2H), 7,29 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,87 (s, 1H), 4,12 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 3,81 (s, 2H), 1,56 (s, 6H), 1,46 (t, J = 6,8 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 468 (M+1).

Ejemplo 20: 2-(4-(4-Etoxi-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-2-fluorofenil)-A/-(4-(2-hidroxietoxi)-3- (trifluorometil)fenil)acetamida

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Etapa 1: W-(4-(2-(Benciloxi)etoxi)-3-(trifluorometil)fenil)-2-(4-bromo-2-fluorofenil)acetamida

Br

F

O

N

H

O

OBn

Una suspension de acido 2-(4-bromo-2-fluorofenil)acetico (600 mg, 2,57 mmol), EDC (592 mg, 3,09 mmol), HOBt (473 mg, 3,09 mmol), Et3N (1,056 mL, 7,72 mmol) en DCM (10 mL) se agito durante 2 h a rt. La mezcla se extrajo con DCM (2 x 50 mL). El extracto organico se lavo con salmuera, se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro. El producto bruto se purifico mediante TLC preparativa para producir W-(4-(2-(benciloxi)etoxi)-3-(trifluorometil)fenil)-2- 5 (4-bromo-2-fluorofenil)acetamida (450 mg, 0,496 mmol, rendimiento 19,3%): RMN H1 (400 MHz, CD3OD) 8 7,83-7,82 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,71-7,68 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 7,34-7,29 (m, 1H), 7,15-7,13 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,60 (s, 2H), 4,23 (t, J = 4,8 Hz, 2H) 3,83 (t, J = 4,6 Hz, 2H), 3,71 (s, 2H); ES-LCMS m/z 526 (M+H).

Etapa 2: W-(4-(2-(Benciloxi)etoxi)-3-(trifluorometil)fenil)-2-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)fenil)acetamida

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Una suspension de W-(4-(2-(benciloxi)etoxi)-3-(trifluorometil)fenil)-2-(4-bromo-2-fluorofenil)acetamida (300 mg, 0,570 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (145 mg, 0,570 mmol), Pdc^(dppf) (41,7 mg, 0,057 mmol), KOAc (112 mg, 1,140 mmol) en 1,4-dioxano (10 mL) se calento a 100°C durante 120 min en una atmosfera de N2. La mezcla se concentro para producir el residuo que se extrajo con DCM (20 mL x 2). A continuacion la 15 mezcla se concentro para producir el residuo que se extrajo con DCM (20 mL x 2). El extracto organico se lavo con salmuera, se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro. El producto bruto se purifico mediante TLC preparativa (EA/PE = 1:1, Rf= 0,5) para producir W-(4-(2-(benciloxi)etoxi)-3-(trifluorometil)fenil)-2-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acetamida (300 mg, 0,314 mmol, rendimiento 55,1%): rMn H1 (400 MHz, CD3OD) 8 7,84 (d, J=2,6 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 9,0, 2,4 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,42-7,21 (m, 7H), 7,14 (d, J=9,0 Hz, 20 1H), 4,29-4,19 (m, 2H), 3,89-3,82 (m, 2H), 3,76 (s, 2H), 1,33 (s, 12H); ES-LCMS m/z 721 (M+H).

Etapa 3: W-(4-(2-(Benciloxi)etoxi)-3-(trifluorometil)fenil)-2-(4-((5-etoxi-6-((4-metoxibencil)oxipiridin-3-il)oxi)-2- fluorofenil)acetamida

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Una suspension de 2-(benciloxi)-4-etoxi-5-yodopiridina (80 mg, 0,225 mmol), W-(4-(2-(benciloxi)etoxi)-3- 25 (trifluorometil)fenil)-2-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acetamida (129 mg, 0,225 mmol),

PdCh(dppf) (16,48 mg, 0,023 mmol), Cs2CO3 (73,4 mg, 0,225 mmol) en 1,4-dioxano (5 mL) y H2O (1 mL) se calento a 100°C durante 20 min en una atmosfera de N2 en un microondas. A continuacion la mezcla se concentro para producir el residuo que se extrajo con DCM (20 mL x 2). El extracto organico se lavo con salmuera, se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro. El producto bruto se purifico mediante TLC preparativa (EA/PE = 1:1, Rf = 0,5) para 30 producir 2-(4-(6-(benciloxi)-4-etoxipiridin-3-il)-2-fluorofenil)-N-(4-(2-(benciloxi)etoxi)-3-(trifluorometil)fenil)acetamida

(60 mg, 0,054 mmol, rendimiento 24,1%): RMN H1 (400 MHz, CD3OD) 8 7,95 (s., 1H), 7,85-7,84 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,74-7,71 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 7,44-7,42 (m, 2H), 7,38-7,24 (m, 10H), 7,16-7,14 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,48 (s, 1H), 5,35 (s, 2H), 4,61 (s, 2H), 4,23 (t, J = 4,6 Hz, 2H), 4,15-4,10 (m, 3H), 3,84 (t, J = 4,6 Hz, 2H), 3,77 (s, 2H), 3,66-3,65 (m, 1H), 3,55-3,54 (m, 1H), 1,36 (t, J=7,2 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 721 (M+H).

35 Etapa 4: 2-(4-(4-Etoxi-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-2-fluorofenil)-A/-(4-(2-hidroxietoxi)-3-(trifluorometil)fenil)acetamida

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Una mezcla de 2-(4-(6-(benciloxi)-4-etoxipiridin-3-il)-2-fluorofenil)-A/-(4-(2-(benciloxi)etoxi)-3-

(trifluorometil)fenil)acetamida (60 mg, 0,089 mmol), Pd/C (9,46 mg, 0,089 mmol) en MeOH (10 mL) se agito durante 16 h en una atmosfera de H2 a 25°C. A continuacion la mezcla se filtro y el producto filtrado se concentro para producir el residuo que se purifico mediante HPLC preparativa para producir 2-(4-(4-etoxi-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3- il)-2-fluorofenil)-A/-(4-(2-hidroxietoxi)-3-(trifluorometil)fenil)acetamida (17,76 mg, 0,034 mmol, rendimiento 38,8%): 5 RMN H1 (400 MHz, CD3OD) 8 7,83 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,73-7,70 (m, 1H), 7,35-7,29 (m, 2H), 7,42 (s, 1H), 7,37 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,23-7,21 (m, 2H), 7,17-7,14 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 6,03 (s, 1H), 4,13-4,11 (m, 4H), 3,87 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 3,76 (s, 2H), 1,37 (t, J = 7,0 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 495 (M+H).

Ejemplo 21: 2-(4-(5-Etoxi-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-2-fluorofenil)-A/-(4-((4-etilpiperazin-1-il)metil)-3- (trifluorometil)fenil)acetamida, dihidrocloruro

10

imagen160

Etapa 1: 2-(4-Bromo-2-fluorofenil)-W-(4-((4-etilpiperazin-1-il)metil)-3-(trifluorometil)fenil)acetamida

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H

Una suspension de 4-((4-etilpiperazin-1-il)metil)-3-(trifluorometil)anilina (247 mg, 0,858 mmol) en DCM (35 mL) se anadio a una disolucion de acido 2-(4-bromo-2-fluorofenil)acetico (200 mg, 0,858 mmol) en DCM (35 mL). Se 15 anadieron HOBt (197 mg, 1,287 mmol), EDC (247 mg, 1,287 mmol) y Et3N (0,359 mL, 2,57 mmol) y la mezcla se agito a 26°C durante 3 h. A continuacion la disolucion se concentro y se distribuyo entre EA y una disolucion saturada de NaHCO3. El extracto organico combinado se lavo con salmuera, se seco sobre MgSO4, se filtro y se concentro. La sustancia bruta se purifico mediante cromatograffa en columna de sflice (PE/EA = 10/1). Todas las fracciones que se encontro que conteman producto mediante TLC (PE/EA = 5/1, Rf = 0,6) se combinaron y 20 concentraron para producir un solido de color amarillo claro de 2-(4-bromo-2-fluorofenil)-A/-(4-((4-etilpiperazin-1- il)metil)-3-(trifluorometil)fenil)acetamida (413 mg, 0,822 mmol, rendimiento 96,0%): RMN H1 (400 MHz, CD3OD) 8 7,98-7,91 (m, 1H), 7,79-7,67 (m, 2H), 7,40-7,27 (m, 3H), 3,74 (s, 2H), 3,61 (s, 2H), 2,58-2,39 (m, 11H), 1,09 (s, 4H); ES-LCMS m/z 502,0 (M+H).

Etapa 2: 2-(4-(5-Etoxi-6-((4-metoxibencil)oxi)piridin-3-il)-2-fluorofenil)-W-(4-((4-etilpiperazin-1-il)metil)-3- 25 (trifluorometil)fenil)acetamida

PMB'

imagen162

IN

Una suspension de 2-(4-bromo-2-fluorofenil)-A/-(4-((4-etilpiperazin-1-il)metil)-3-(trifluorometil)fenil)acetamida (413 mg, 0,822 mmol) en 1,4-dioxano (3 mL) y H2O (1 mL) se anadio a una disolucion de 3-etoxi-2-((4-metoxibencil)oxi)-5- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (317 mg, 0,822 mmol) en 1,4-dioxano (3 mL) y H2O (1 mL). Se 30 anadieron PdCh(dppf) (60,2 mg, 0,082 mmol) y Cs2CO3 (536 mg, 1,644 mmol) y la mezcla estuvo a 110°C durante 30 min en un microondas. La mezcla se enfrio a rt. A continuacion la disolucion se concentro y se distribuyo entre EA y una disolucion saturada de NaHCO3. El extracto organico combinado se lavo con salmuera, se seco sobre MgSO4, se filtro y se concentro. La sustancia bruta se purifico mediante TLC preparativa (PE/EA = 1/1, Rf = 0,5) para producir un solido de color amarillo claro de 2-(4-(5-etoxi-6-((4-metoxibencil)oxi)piridin-3-il)-2-fluorofenil)-A/-(4-((4- 35 etilpiperazin-1-il)metil)-3-(trifluorometil)fenil)acetamida (405 mg, 0,595 mmol, rendimiento 72,4%): RMN H1 (400 MHz, CD3OD) 8 8,02-7,87 (m, 2H), 7,82-7,64 (m, 2H), 7,60-7,30 (m, 6H), 6,98-6,80 (m, 2H), 5,34 (s, 2H), 4,18-4,04 (m, 2H), 3,84-3,72 (m, 4H), 3,68-3,57 (m, 2H), 2,91-2,38 (m, 10H), 1,47-1,31 (m, 3H), 1,14 (s, 3H); ES-LCMS m/z 681,3 (M+H).

imagen163

Una suspension de 2-(4-(5-etoxi-6-((4-metoxibencil)oxi)piridin-3-il)-2-fluorofenil)-W-(4-((4-etilpiperazin-1-il)metil)-3- 5 (trifluorometil)fenil)acetamida (400 mg, 0,588 mmol) en MeOH (10 mL) se anadio a una disolucion de Pd/C (62,5 mg, 0,588 mmol) en MeOH (10 mL). La mezcla se hidrogeno a 26°C durante 2 h. A continuacion la disolucion se filtro y se concentro. La sustancia bruta se purifico mediante HPLC preparativa (MeCN/H2O como eluyentes, condiciones acidas) para producir un solido de color amarillo claro de 2-(4-(5-etoxi-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-2-fluorofenil)-A/-(4- ((4-etilpiperazin-1-il)metil)-3-(trifluorometil)fenil)acetamida, dihidrocloruro (40,71 mg, 0,064 mmol, rendimiento 10 10,9%). TLC (DCM/MeOH = 10/1, Rf = 0,4): RMN H1 (400 MHz, CD3OD) 8 8,22 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 8,6

Hz, 1H), 7,95 (dd, J = 8,6, 1,8 Hz, 1H), 7,75-7,61 (m, 2H), 7,55-7,37 (m, 3H), 4,63-4,50 (m, 2H), 4,27 (c, J = 6,9 Hz, 2H), 3,96-3,53 (m, 10H), 3,37-3,31 (m, 2H), 1,56-1,45 (m, 3H), 1,39 (t, J = 7,3 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 561,1 (M+H).

Ejemplo 22: W-(2,5-Difluorofenil)-2-(4-(5-etoxi-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-2-fluorofenil)acetamida

H

imagen164

F

15 Etapa 1: 2,5-Difluoroanilina

F

h2n

F

A una disolucion de 1,4-difluoro-2-nitrobenceno (500 mg, 3,14 mmol) en MeOH (20 mL) se le anadio Pd/C (66,9 mg, 0,629 mmol) en porciones. A continuacion la mezcla se agito en una atmosfera de H2 a 20°C durante 1 h. Despues de que el analisis TLC (PE/EA=3/1) mostro que habfa desaparecido la sustancia de partida, la mezcla se filtro. El 20 producto filtrado se concentro para producir el producto deseado de 2,5-difluoroanilina (338 mg, 2,61 mmol, rendimiento 83%). RMN H1: (400 MHz, CDCla) 8 6,94-6,88 (m, 1H), 6,50-6,46 (m, 1H), 6,40-6,31 (m, 1H), 3,82 (s ancho, 2H).

Etapa 2: 2-(4-Bromo-2-fluorofenil)-W-(2,5-difluorofenil)acetamida

Br

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F

25 A una disolucion de acido 2-(4-bromo-2-fluorofenil)acetico (180 mg, 0,775 mmol) y 2,5-difluoroanilina (100 mg, 0,775 mmol) en DCM (20 mL) se le anadieron Et3N (0,324 mL, 2,324 mmol) y HATU (884 mg, 2,324 mmol) en porciones. A continuacion la mezcla se agito a 20°C durante 3 h. Despues de que el analisis de LCMS mostro que habfa desaparecido la sustancia de partida, el disolvente se elimino a vado. A continuacion el producto bruto se disolvio en DCM y se lavo con H2O y salmuera. La capa organica se evaporo hasta sequedad. El producto bruto se purifico 30 mediante cromatograffa en columna de sflice (PE/EA 100/1 a 10/1) para proporcionar 2-(4-bromo-2-fluorofenil)-W- (2,5-difluorofenil)acetamida (103 mg, 0,276 mmol, rendimiento 35,6%). RmN H1: (400 MHz, CD3OD) 8 7,87-7,82 (m, 1H), 7,39-7,26 (m, 3H), 7,20-7,13 (m, 1H), 6,90-6,82 (m, 1H), 3,83 (s, 2H); ES-LCMS: m/z 343,9 (M+H).

5

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15

20

25

Etapa 3: N-(2,5-Difluorofenil)-2-(4-(5-etoxi-6-((4-metoxibencil)oxi)piridin-3-il)-2-fluorofenil)acetamida

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F

A una disolucion de 2-(4-bromo-2-fluorofenil)-N-(2,5-difluorofenil)acetamida (40 mg, 0,116 mmol), 3-etoxi-2-((4- metoxibencil)oxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (44,8 mg, 0,116 mmol) y Cs2CO3 (114 mg, 0,349 mmol) en 1,4-dioxano (3 mL) y H2O (1 mL) se le anadio PdCl2(dppf) (8,51 mg, 0,012 mmol) en una carga. A continuacion la mezcla se agito a 110°C en un microondas durante 30 min. Despues de que el analisis de LCMS mostro que ha^a desaparecido la sustancia de partida, la mezcla se filtro. El producto filtrado se concentro y se evaporo hasta sequedad para producir un producto bruto que se disolvio en DCM y se lavo con H2O y salmuera. A continuacion el producto bruto se purifico mediante TLC preparativa para producir N-(2,5-difluorofenil)-2-(4-(5-etoxi- 6-((4-metoxibencil)oxi)piridin-3-il)-2-fluorofenil)acetamida (45,0 mg, 0,054 mmol, rendimiento 46,1%). RMN H1: (400 MHz, CD3OD) 8 7,96 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,88 (d, J=9,6 Hz, 1H), 7,46 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,36-7,44 (m, 5H), 7,18 (m, 1H), 6,91 (d, J=8,6 Hz, 2H), 6,87 (s ancho, 1H), 5,37 (s, 2H), 4,15-4,13 (m, 2H), 3,88 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 1,43 (t, J=7,0 Hz, 3H); ES-LCMS: m/z 403,0 (M-120+H).

Etapa 4: N-(2,5-Difluorofenil)-2-(4-(5-etoxi-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-2-fluorofenil)acetamida

H

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F

Una disolucion de N-(2,5-difluorofenil)-2-(4-(5-etoxi-6-((4-metoxibencil)oxi)piridin-3-il)-2-fluorofenil)acetamida (45 mg, 0,086 mmol) en HCl (MeOH (solvato), 64,6 pl, 0,258 mmol) se agito a 20°C durante 1 h. Despues de que el analisis de LCMS mostro que habfa desaparecido la sustancia de partida, el disolvente se elimino a vado para producir un producto bruto que se purifico mediante HPLC preparativa para proporcionar el producto puro de N-(2,5- difluorofenil)-2-(4-(5-etoxi-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-2-fluorofenil)acetamida (5,83 mg, 0,014 mmol, rendimiento 16,8%): RMN H1: (400 MHz, CD3OD) 8 7,86 (s ancho, 1H), 7,43-7,37 (m, 5H), 7,20-7,13 (m, 1H), 6,86 (t, J=8,4 Hz, 1H), 4,20-4,15 (m, 2H), 3,88 (s, 2H), 1,48 (t, J=7,0 Hz, 3H); ES-LCMS: m/z 403,0 (M+H).

Los Ejemplos 23-26 (Tabla 1) se prepararon utilizando procedimientos analogos a los descritos en el ejemplo 17, partiendo de 3-etoxi-2-((4-metoxibencil)oxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (Intermedio 1), acido 2-(4-bromo-2-fluorofenil)acetico (Intermedio 4), y una variedad de anilinas.

Ejemplo

Estructura RMN LCMS

23

H O N Q N F, H RMN H1 (400 MHz, CD3OD) 8 8,06 (s, 1 H), 7,86 (d, J = 8,60 Hz, 1 H), 7,53 (d, J = 8,60 Hz, 1 H), 7,46-7,26 (m, 5 H), 4,16-4,11 (m, 2 H), 3,81 (s, 2 H), 1,47 (t, J = 6,62 Hz, 3 H) ES-LCMS m/z 478,1 (M+H)

24

H a)^Yyf o fyyf ‘^A'J^CF3 RMN H1: (400 MHz, CD3OD) 5 8,32 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,45-7,40 (m, 1H), 7,39-7,29 (m, 4H), 7,25 (s, 1H), 4,14 (m, 2H), 3,87 (s, 2H), 1,47 (t, J = 7,0 Hz, 3H) ES-LCMS: m/z 471,0 (M+H)

25

H °Tn1 f* ^oXkXi A H 3 RMN H1 (400 MHz, CD3OD) 8 8,21 (s, 2H), 7,64 (s, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,36-7,29 (m, 3H), 7,22 (s, 1H), 4,11 (m, 2H), 3,83 (s, 2H), 1,45 (t, J = 6,8 Hz, 3H) ES-LCMS m/z 503,0 (M+H)

26

H Q^N /'oA^VVf o F'v*sv'| H RMN H1 (400 MHz, CD3OD) 8: 8,39 (d, J = 5,51 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 7,50 Hz, 1H), 7,38-7,43 (m, 1H), 7,25-7,38 (m, 4H), 7,23 (d, J = 2,21 Hz, 1H), 4,12 (c, J = 6,98 Hz, 2H), 3,88 (s, 2H), 1,46 (t, J =6,95 Hz, 3H) ES-LCMS m/z 453,0 (M+H)

Ejemplo 27: 2-(4-(4-Etoxi-6-oxo-1,6-dihidropindin-3-il)-2-fluorofeml)-A/-(3-(1,1,1-tnfluoro-2-metilpropan-2-il)isoxazol-5- il)acetamida

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Etapa 1: 2-Cloro-4-etoxipiridina

Cl

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O

A una mezcla de 2-cloro-4-nitropiridina (20 g, 126 mmol) en THF (200 mL) se le anadio etoxido de sodio (25,8 g, 378

mmol) en porciones. La mezcla se agito a 25°C durante 10 h. La mezcla se filtro y el producto filtrado se concentro. La sustancia bruta se purifico mediante cromatograffa en columna de s^lice (PE/EA = 5:1). Todas las fracciones que se encontro que conteman producto mediante TLC (PE/EA = 5:1, Rf = 0,6) se combinaron y concentraron para producir un solido de color amarillo claro de 2-cloro-4-etoxipiridina (13 g, 71,9 mmol, rendimiento 57%): RMN H1 (400 5 MHz, CDCla) 8 8,18 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,73 (dd, J = 2,0, 6,0 Hz, 1H), 4,09 (c, J =7,2 Hz, 2H), 1,44 (t, J = 7,2 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 158 (M+H).

Etapa 2: 5-Bromo-2-cloro-4-etoxipiridina

Cl

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O

Br

A una mezcla de 2-cloro-4-etoxipiridina (13 g, 82 mmol) y H2SO4 (40 mL, 750 mmol) se le anadio NBS (17,62 g, 99 10 mmol). A continuacion la mezcla se agito a 60°C durante 10 h. Despues de enfriar a rt, la mezcla se vertio en agua fffa (300 mL). La mezcla se extrajo con EA (200 mL x 2). La capa organica combinada se lavo con una disolucion saturada de NaHCO3 (200 mL x2) y se concentro. La sustancia bruta se purifico mediante cromatograffa en columna de sflice (PE/EA = 15:1). Todas las fracciones que se encontro que conteman producto mediante TLC (PE/EA = 5:1, Rf = 0,6) se combinaron y concentraron para producir un solido de color amarillo de 5-bromo-2-cloro-4-etoxipiridina 15 (8,5 g, 26,3 mmol, rendimiento 32%): RMN H1 (400 MHz, CDCls) 8 8,32 (s, 1H), 6,79 (s, 1H), 4,16 (c, J = 6,8 Hz, 2H),

1,50 (t, J = 6,8 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 238 (M+3).

Etapa 3: 5-Bromo-4-etoxi-2-((4-metoxibencil)oxi)piridina

PMBO

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O

Br

Una mezcla de 5-bromo-2-cloro-4-etoxipiridina (8 g, 33,8 mmol), Cs2CO3 (33,1 g, 101 mmol) y (4-metoxifenil)metanol 20 (5,37 g, 38,9 mmol) en DMF (100 mL) se agito a 120°C durante 12 h. La mezcla se concentro despues. El residuo se

anadio a DCM (150 mL). La mezcla se filtro y el producto filtrado se concentro. La sustancia bruta se purifico mediante cromatograffa en columna de sflice (Pe/eA = 8:1). Todas las fracciones que se encontro que conteman producto mediante TLC (PE/EA = 5:1, Rf = 0,4) se combinaron y concentraron para producir un solido de color amarillo de 5-bromo-4-etoxi-2-((4-metoxibencil)oxi)piridina (5 g, 12,57 mmol, rendimiento 37%): RMN H1 (400 MHz, 25 CDCla) 8: 8,05 (s, 1H), 7,32 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,17 (s, 1H), 5,18 (s, 2H), 4,02 (c, J = 6,8

Hz, 2H), 3,74 (s, 3H), 1,40 (t, J = 7,2 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 338 (M+H).

Etapa 4: 2-(2-Fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-W-(3-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2- il)isoxazol-5-il)acetamida

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30 A una mezcla de 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (279 mg, 1,100 mmol) y 2-(4-bromo-2- fluorofenil)-A/-(3-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)isoxazol-5-il)acetamida (300 mg, 0,733 mmol) en 1,4-dioxano (50 mL) se le anadieron KOAc (216 mg, 2,2 mmol) y PdCh(dppf) (26,8 mg, 0,037 mmol) en N2. A continuacion la mezcla se agito a 100°C durante 5 h. La mezcla se filtro y el producto filtrado se concentro. La sustancia bruta se purifico mediante TLC preparativa (PE/EA = 3:1, Rf = 0,5) para producir un solido de color amarillo de 2-(2-fluoro-4-(4,4,5,5- 35 tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-W-(3-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)isoxazol-5-il)acetamida (230 mg, 0,403

mmol, rendimiento 55%): RMN H1 (400 MHz, CDCls) 8 8,06 (s, 1H), 7,63-7,48 (m, 2H), 7,35-7,29 (m, 1H), 6,43 (s, 1H), 3,84-3,76 (m, 2H), 1,53-1,49 (m, 6H), 1,34 (s, 9H); ES-LCMS m/z: 457 (M+H).

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A una mezcla de 5-bromo-4-etoxi-2-((4-metoxibencil)oxi)piridina (74,1 mg, 0,219 mmol) y 2-(2-fluoro-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-W-(3-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)isoxazol-5-il)acetamida (100 mg, 0,219 mmol) en agua (1 mL) y 1,4-dioxano (3 mL) se le anadieron CS2CO3 (143 mg, 0,438 mmol) y PdCh(dppf) (16,04 mg, 0,022 mmol) en N2. A continuacion la mezcla se agito y se irradio en un horno de microondas a 120°C durante 20 min. La mezcla se concentro despues. La sustancia bruta se purifico mediante TLC preparativa (PE/EA = 2:1, Rf = 0,4) para producir un solido de color blanquecino de 2-(4-(4-etoxi-6-((4-metoxibencil)oxi)piridin-3-il)-2-fluorofenil)-W- (3-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)isoxazol-5-il)acetamida (70 mg, 0,071 mmol, rendimiento 33%): RMN H1 (400 MHz, CD3OD) 8 7,40-7,34 (m, 2H), 7,30-7,17 (m, 4H), 6,92-6,88 (m, 2H), 6,45 (s, 1H), 6,38 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 5,27 (s, 2H), 4,13-4,10 (m, 2H), 3,83-3,82 (m, 2H), 3,79-3,77 (m, 3H), 1,53 (s, 6H), 1,37 (t, J = 6,8 Hz, 3H); ES-LCMS m/z: 588 (M+H).

Etapa 6: 2-(4-(4-Etoxi-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-2-fluorofenil)-A/-(3-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)isoxazol-5- il)acetamida

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Una mezcla de 2-(4-(4-etoxi-6-((4-metoxibencil)oxi)piridin-3-il)-2-fluorofenil)-W-(3-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2- il)isoxazol-5-il)acetamida (70 mg, 0,119 mmol) y TFA (10% en DCM, 50 mL) se agito a 25°C durante 2 h. La mezcla se concentro. La sustancia bruta se purifico mediante HPLC preparativa (MeCN/H2O como eluyentes, condiciones alcalinas) para producir un solido de color blanco de 2-(4-(4-etoxi-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-2-fluorofenil)-A/-(3- (1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)isoxazol-5-il)acetamida (24,61 mg, 0,051 mmol, rendimiento 43%): RMN H1 (400 MHz, CD3OD) 8 7,39-7,32 (m, 1H), 7,26-7,18 (m, 1H), 6,37 (s, 1H), 5,99 (s, 1H), 4,10 (c, J = 6,8 Hz, 2H), 3,82 (s, 2H), 1,53 (s, 6H), 1,37 (t, J = 7,2 Hz, 3H); ES-LCMS m/z: 468 (M+H).

Ejemplo 28: 2-(4-(5-Etoxi-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-2-fluorofenil)-A/-(3-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)isoxazol-5- il)acetamida

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3

Etapa 1: 3-Bromo-5-etoxipiridina

Br

N

Una disolucion de 5-bromopiridin-3-ol (70 g, 402 mmol), K2CO3 (111 g, 805 mmol), yodoetano (69,0 g, 443 mmol) en DMF (900 mL) se agito durante 16 h a 25°C. A continuacion la mezcla se concentro y se le anadio agua (100 mL), la mezcla se extrajo con DCM (400 mL x 2), las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y se concentraron para producir 3-bromo-5-etoxipiridina (53 g, 218 mmol, rendimiento 54%): RMN H1 (400 MHz,

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CDaOD) 8 8,19-8,17 (m, 2H), 7,60-7,59 (m, 1H), 4,13-4,07 (m, 2H), 1,40 (t, J = 7,0 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 202 (M+H).

Etapa 2: 1-Oxido de 3-Bromo-5-etoxipiridina

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A una disolucion de 3-bromo-5-etoxipiridina (53 g, 262 mmol) en DCM (600 mL) a 0°C se le anadio lentamente m- CPBA (67,9 g, 393 mmol) a lo largo de 30 min. Despues de agitar la disolucion resultante durante 15 h, la mezcla se lavo con una disolucion de Na2S2O3 y se extrajo con DCM (600 mL x 2). La capa organica combinada se lavo con NaHCO3 saturado (300 mL), salmuera (300 mL), se seco sobre Na2SO4, se filtro, y se concentro para producir 1- oxido de 3-bromo-5-etoxipiridina (40 g, 165 mmol, rendimiento 63%): RMN H1 (400 MHz, CD3OD) 8 8,19-8,18 (m, 1H), 8,08-8,07 (m, 1H), 7,50-7,49 (m, 1H), 4,17-4,15 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 1,43 (t, J = 7,0 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 217 (M+H).

Etapa 3: 5-Bromo-2-cloro-3-etoxipiridina

Br

N

Cl

A una disolucion de 1-oxido de 3-bromo-5-etoxipiridina (40 g, 183 mmol) en DCM (200 mL) a 0°C se le anadio lentamente POCl3 (159 mL, 1701 mmol) a lo largo de 30 min. A continuacion la disolucion resultante se templo a 45°C y se agito durante 15 h. La mezcla se concentro y se ajusto a pH = 9-10 con una disolucion al 10% de NaOH, se extrajo con DCM (300 mL x 2), se seco sobre Na2SO4, se filtro, y se concentro para producir el producto bruto que se purifico mediante cromatograffa en columna de sflice (EA al 10%:PE al 90%, columna de sflice de 800 g). Todas las fracciones que se encontro que conteman producto mediante TLC (EA : PE = 1:5, Rf = 0,6) se combinaron y concentraron para producir un aceite de 5-bromo-2-cloro-3-etoxipiridina (30 g, 60,9 mmol, rendimiento 33%): RMN H1 (400 MHz, CD3OD) 8 8,00-7,99 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,65-7,64 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,17-4,12 (m, 2H), 1,44 (t, J = 7,0 Hz, 2H); ES-LCMS m/z 235 (M+H).

Etapa 4: 5-Bromo-3-etoxi-2-((4-metoxibencil)oxi)piridina

Br

N

OPMB

A una mezcla de (4-metoxifenil)metanol (16,71 g, 121 mmol) en DMF (300 mL) se le anadio NaH (3,96 g, 165 mmol) a 0°C gota a gota. Despues de agitar la mezcla durante 30 min, se anadio a la mezcla anterior 5-bromo-2-cloro-3- etoxipiridina (26 g, 110 mmol) en DMF (100 mL) y la mezcla se agito durante 12 h a 80-90°C. La mezcla se sofoco mediante H2O (20 mL), se extrajo con DCM (400 mL x 2), se seco sobre Na2SO4, se filtro, y se concentro para producir el residuo que se purifico mediante cromatograffa en columna (EA al 10%: PE al 90%, columna de sflice de 360 g). Todas las fracciones que se encontro que conteman producto mediante TLC (EA : PE = 1:5, Rf = 0,5) se combinaron y concentraron para producir un solido de color blanco de 5-bromo-3-etoxi-2-((4-metoxibencil)oxi)piridina (36 g, 74,5 mmol, rendimiento 68%): RMN H1 (400 MHz, CD3OD) 8 7,71 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,36-7,31 (m, 3H), 6,896,87 (m, 2H), 5,27 (s, 2H), 4,05-4,00 (m, 2H) 3,77 (s, 3H), 2,37 (d, J = 7,0 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 338 (M+H).

Etapa 5: 3-Etoxi-2-((4-metoxibencil)oxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina

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A una disolucion de 5-bromo-3-etoxi-2-((4-metoxibencil)oxi)piridina (10 g, 29,6 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'- bi(1,3,2-dioxaborolano) (8,26 g, 32,5 mmol) y KOAc (7,25 g, 73,9 mmol) en 1,4-dioxano (250 mL) agitada en nitrogeno a 20°C se le anadio PdCh(dppf) (1,082 g, 1,478 mmol) en una carga. La mezcla de reaccion se agito a

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100°C durante 3 h. La mezcla se filtro y el producto filtrado se concentro a vado para producir el producto bruto. La sustancia bruta se purifico mediante cromatograffa en columna de s^lice (PE/EA = 10:1). Todas las fracciones que se encontro que conteman producto mediante TLC (PE/EA = 10:1, Rf = 0,6) se combinaron y concentraron para producir un solido de color blanco de 3-etoxi-2-((4-metoxibencil)oxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)piridina (9,2 g, 23,88 mmol, rendimiento 81%): RMN H1 (400 MHz, CDCla) 8 8,10 (s, 1H), 7,42 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,33 (s, 1H), 6,88-6,85 (m, 2H), 5,45 (s, 2H), 4,11-4,06 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 1,43 (t, J = 7,0 Hz, 3H),1,33 (s, 12H); ES-LCMS m/z 386,0 (M+H).

Etapa 6: 2-(4-(5-Etoxi-6-((4-metoxibencil)oxi)piridin-3-il)-2-fluorofenil)-W-(3-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)isoxazol- 5-il)acetamida

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A una mezcla de 3-etoxi-2-((4-metoxibencil)oxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (200 mg, 0,519 mmol) y 2-(4-bromo-2-fluorofenil)-A/-(3-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)isoxazol-5-il)acetamida (212 mg, 0,519 mmol) en agua (1 mL) y 1,4-dioxano (3 mL) se le anadio Cs2CO3 (338 mg, 1,038 mmol) y PdCh(dppf) (38,0 mg, 0,052 mmol) en N2. A continuacion la mezcla se agito y se irradio en un horno de microondas a 120°C durante 20 min. La mezcla se concentro despues. La sustancia bruta se purifico mediante TLC preparativa (PE/EA = 2:1, Rf = 0,4) para producir un solido blanquecino de 2-(4-(5-etoxi-6-((4-metoxibencil)oxi)piridin-3-il)-2-fluorofenil)-W-(3-(1,1,1- trifluoro-2-metilpropan-2-il)isoxazol-5-il)acetamida (100 mg, 0,121 mmol, rendimiento 23%): RMN H1 (400 MHz, CD3OD) 8 7,42-7,28 (m, 5H), 7,27-7,21 (m, 2H), 6,92-6,84 (m, 2H), 6,36 (s, 1H), 4,50 (s, 2H), 4,11 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,82 (s, 2H), 3,79-3,75 (m, 3H), 1,52 (s, 6H), 1,45 (t, J = 7,2 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 468 (M-119).

Etapa 7: 2-(4-(5-Etoxi-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-2-fluorofenil)-A/-(3-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)isoxazol-5- il)acetamida

imagen179

3

Una mezcla de 2-(4-(5-etoxi-6-((4-metoxibencil)oxi)piridin-3-il)-2-fluorofenil)-W-(3-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2- il)isoxazol-5-il)acetamida (100 mg, 0,170 mmol) y TfA (10% en DCM, 100 mL) se agito a 25°C durante 2 h. La mezcla se concentro despues. La sustancia bruta se purifico mediante HPLC preparativa (MeCN/H2O como eluyentes, condiciones acidas) para producir un solido de color blanco de 2-(4-(5-etoxi-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)- 2-fluorofenil)-A/-(3-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)isoxazol-5-il)acetamida (28,35 mg, 0,060 mmol, rendimiento 36%): RMN H1 (400 MHz, CD3OD) 8 7,45-7,30 (m, 4H), 7,25 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,36 (s, 1H), 4,12 (c, J = 6,8 Hz, 2H), 3,82 (s, 2H), 1,52 (s, 6H), 1,46 (t, J = 6,8 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 468 (M+H).

Ejemplo 29: 2-(4-(4-Etoxi-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-2-fluorofenil)-A/-(3-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-5- (trifluorometil)fenil)acetamida

imagen180

5

10

15

20

25

imagen181

COOMe

A una mezcla de acido 3-nitro-5-(trifluorometil)benzoico (20 g, 85 mmol) en MeOH (200 mL) se le anadio H2SO4 (12 mL, 225 mmol) a 0°C gota a gota, despues la mezcla se agito durante 16 h a 25°C. A continuacion el disolvente se concentro y se ajusto pH = 9 con una disolucion de NaHCO3. El disolvente se concentro para producir el residuo que se extrajo con DCM (200 mL x 2), se seco sobre Na2SO4, se filtro, y se concentro para producir un aceite de 3-nitro- 5-(trifluorometil)benzoato de metilo (20 g, 76 mmol, rendimiento 90%): RMN H1 (400 Mhz, CD3OD) 8 8,99 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 4,01 (s, 3H); ES-LCMS m/z 250 (M+1).

Etapa 2: 3-Nitro-5-(trifluorometil)benzohidrazida

NH9

1 2

imagen182

3

Una mezcla de metilo 3-nitro-5-(trifluorometil)benzoato de (20 g, 80 mmol) e hidrato de hidrazina (5,56 mL, 96 mmol) en MeOH (100 mL) se agito durante 16 h a 25°C. A continuacion el disolvente se concentro para producir un solido de color blanquecino de 3-nitro-5-(trifluorometil)benzohidrazida (20 g, 72,2 mmol, rendimiento 90%): RMN H1 (400 MHz, CD3OD) 8 8,89 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,50 (s, 1H); ES-LCMS m/z 250 (M+H).

Etapa 3: 2-Metil-5-(3-nitro-5-(trifluorometil)fenil)-1,3,4-oxadiazol

imagen183

Una mezcla de 3-nitro-5-(trifluorometil)benzohidrazida (20 g, 80 mmol) en 1,1,1-trietoxietano (156 g, 963 mmol) se calento a reflujo y se agito durante 12 h. A continuacion el disolvente se concentro para producir un solido de color negro de 2-metil-5-(3-nitro-5-(trifluorometil)fenil)-1,3,4-oxadiazol (20 g, 65,9 mmol, rendimiento 82%): RMN H1 (400 MHz, CD3OD) 8 9,04 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 2,67 (s, 1H); ES-LCMS m/z 274 (M+H).

Etapa 4: 2-Metil-5-(3-nitro-5-(trifluorometil)fenil)-1,3,4-oxadiazol

imagen184

Una mezcla de 2-metil-5-(3-nitro-5-(trifluorometil)fenil)-1,3,4-oxadiazol (20 g, 73,2 mmol) y Pd/C (0,779 g, 7,32 mmol) en MeOH (25 mL) se agito durante 12 h a 35 psi en una atmosfera de H2 a 25°C. A continuacion la mezcla se filtro y el producto filtrado se concentro para producir el residuo que se cristalizo con MeOH (15 mL) para producir un solido de color gris de 3-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-5-(trifluorometil)anilina (17 g, 66,4 mmol, rendimiento 91%): RMN H1 (400 MHz, CD3OD) 8 7,46 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 2,61 (s, 3H); ES-LCMS m/z 244 (M+H).

5

10

15

20

25

imagen185

CF3

A una mezcla de acido 2-(4-(4-etoxi-6-((4-metoxibencil)oxi)piridin-3-il)-2-fluorofenil)acetico (300 mg, 0,729 mmol), 3- (5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-5-(trifluorometil)anilina (195 mg, 0,802 mmol), y Et3N (0,203 ml, 1,458 mmol) en DCM (15 ml) se le anadio HATU (333 mg, 0,875 mmol) a 25°C. A continuacion la mezcla se agito durante 2 h, la mezcla se concentro para producir el residuo que se extrajo con DCM (30 mL x 2). El extracto organico se lavo con salmuera (20 mL), se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro. El producto bruto se purifico mediante TLC preparativa (DCM : MeOH = 30:1, Rf = 0,7) para producir 2-(4-(4-etoxi-6-((4-metoxibencil)oxi)piridin-3-il)-2-fluorofenil)-W-(3-(5- metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-5-(trifluorometil)fenil)acetamida (60 mg, 0,094 mmol, rendimiento 13%): RMN H1 (400 MHz, MeOD-d4) 6 8,52 (s ancho, 1H), 7,99 (s ancho, 1H), 7,95 (s ancho, 1H), 7,42-7,39 (m, 2H), 7,30 (d, J = 8,4 Hz, 3H), 6,89 (d, J = 8,6 Hz, 3H), 6,52-6,50 (m, 1H), 5,11 (s ancho, 2H), 4,64-4,62 (m, 2H), 4,31 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 2,63 (s ancho, 3H), 1,38 (t, J = 7,1 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 637 (M+H).

Etapa 6: 2-(4-(4-Etoxi-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-2-fluorofenil)-A/-(3-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-5- (trifluorometil)fenil)acetamida

imagen186

Una mezcla de 2-(4-(4-etoxi-6-((4-metoxibencil)oxi)piridin-3-il)-2-fluorofenil)-W-(3-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-5- (trifluorometil)fenil)acetamida (60 mg, 0,094 mmol) y Pd/C (10,03 mg, 0,094 mmol) en MeOH (15 mL) se agito durante 0,5 h en una atmosfera de H2 a 25°C. A continuacion la mezcla se filtro y el producto filtrado se concentro para producir el residuo que se purifico mediante HPLC preparativa para producir 2-(4-(4-etoxi-6-oxo-1,6- dihidropiridin-3-il)-2-fluorofenil)-A/-(3-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-5-(trifluorometil)fenil)acetamida (41,53 mg, 0,079 mmol, rendimiento 84%): RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) 611,40-11,29 (m, 1H), 10,86 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,40-7,29 (m, 2H), 7,23 (d, J = 2,6 Hz, 2H), 5,78 (s, 1H), 4,02 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 3,79 (s, 2H), 2,58 (s, 3H), 1,26 (t, J = 6,9 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 517 (M+H).

Ejemplo 30: 2-(4-(4-Etoxi-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-2-fluorofenil)-A/-(5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)isoxazol-3- il)acetamida

H

imagen187

CF

imagen188

3

5

10

15

20

25

30

imagen189

CN

O

A una mezcla de MeCN (13,9 mL, 264 mmol) en THF (500 mL) enfriada a -78°C se le anadio n-BuLi (106 mL, 264 mmol). La mezcla se agito a -30°C durante 0,5 h. A continuacion a la mezcla se le anadio 3,3,3-trifluoro-2,2- dimetilpropanoato de metilo (30 g, 176 mmol) gota a gota. La mezcla se agito a 25°C durante 10 h. La mezcla se sofoco con NH4Cl acuoso (50 mL), se extrajo con EA (300 mL x 3). La capa organica se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro para producir un producto bruto de un aceite de color amarillo de 5,5,5-trifluoro-4,4-dimetil-3- oxopentanonitrilo (22 g, 122,9 mmol, rendimiento 70%): RMN H1 (400 MHz, CDCls) 8 3,75 (s, 2H), 1,41 (s, 6H).

Etapa 2: 5-(1,1,1-Trifluoro-2-metilpropan-2-il)isoxazol-3-amina

imagen190

3

A una mezcla de hidrocloruro de hidroxilamina (23,2 g, 336 mmol) en agua (300 mL) enfriada a 0°C se le anadio NaHCO3 (30 g, 351 mmol) y se ajusto a pH = 7,5. A continuacion a la mezcla se le anadio una disolucion de 5,5,5- trifluoro-4,4-dimetil-3-oxopentanonitrilo (30 g, 167,4 mmol) en MeOH (40 mL). La mezcla se agito a 65°C durante 15 h. Despues de enfriar, la mezcla se acidulo con HCl conc. a pH = 1 y despues se sometio a reflujo durante 2 h. Despues de enfriar a rt, la mezcla se neutralizo con NaOH 4 M a pH = 8. La mezcla se extrajo con eA (300 mL x 2). La capa organica se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro. La sustancia bruta se purifico mediante cromatograffa en columna de sflice (PE/EA = 8:1~3:1). Todas las fracciones que se encontro que conteman producto mediante TLC (PE/EA = 2:1, Rf = 0,6) se combinaron y concentraron para producir un solido de color rojo de 5- (1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)isoxazol-3-amina (19,5 g, 100,5 mmol, rendimiento 60%): RMN H1 (400 MHz, CDCla) 8 5,79 (s, 1H), 3,96 (s., 2H), 1,53 (s, 6H); ES-LCMS m/z: 195 (M+H).

Etapa 3: 2-(4-(4-Etoxi-6-((4-metoxibencil)oxi)piridin-3-il)-2-fluorofenil)-W-(5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)isoxazol- 3-il)acetamida

imagen191

A una mezcla de acido 2-(4-(4-etoxi-6-((4-metoxibencil)oxi)piridin-3-il)-2-fluorofenil)acetico (55,1 g, 134 mmol) y 5- (1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)isoxazol-3-amina (26 g, 134 mmol) en piridina (500 mL) se le anadio T3P® (137,5 mL, 134 mmol) gota a gota y se agito a 25°C durante 1 h. Despues de que el analisis mediante TLC mostro que la sustancia de partida se habfa consumido completamente, la mezcla se vertio en agua fria agitando (1 L). La mezcla se agito durante 0,5 h y a continuacion se dejo estar durante 10 h. El solido se filtro, se lavo con H2O (200 mL x 3) y TBME (200 mL x 2) y se seco a vacfo para producir un solido de color blanquecino de 2-(4-(4-etoxi-6-((4- metoxibencil)oxi)piridin-3-il)-2-fluorofenil)-A/-(5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)isoxazol-3-il)acetamida (65 g, 100 mmol, rendimiento 74%): RMN H1 (400 MHz, CD3OD) 8 7,94 (s, 1H), 7,40-7,32 (m, 3H), 7,26 (d, J = 9,6 Hz, 2H), 6,90 (d, J = 8,8 Hz, 3H), 6,43 (s, 1H), 5,26 (s, 2H), 4,11 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 3,81 (s, 2H), 3,78 (s, 3H), 1,56 (s, 6H), 1,35 (t, J = 7,2 Hz, 3H); ES-LCMS m/z: 588 (M+H).

H

imagen192

CF

imagen193

3

A una suspension de 2-(4-(4-etoxi-6-((4-metoxibencil)oxi)piridin-3-il)-2-fluorofenil)-W-(5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan- 5 2-il)isoxazol-3-il)acetamida (100 g, 170 mmol) en DCM (1 L) se le anadio TFA (80 mL, 1077 mmol) gota a gota. La

mezcla se agito a 25°C durante 2 h. La mezcla se concentro despues. Al residuo se le anadio H2O (500 mL) gota a gota y a continuacion se neutralizo con una disolucion saturada de Na2CO3 para ajustar el pH = 7,5. El precipitado se filtro, se lavo con H2O (350 mL x 3) y se seco a vado. Al solido se le anadio PE/EA (3:1, v/v, 300 mL) y se agito durante 0,5 h. El solido se filtro y se lavo con PE/EA (3:1, v/v, 100 mL x 2). El solido se volvio a disolver en

10 DCM/MeOH (20:1, v/v, 1,5 L) y a continuacion se concentro a vado hasta una cantidad minima de disolvente

(aproximadamente 150 mL). El solido se filtro, se lavo con CH3CN (50 mL x 2) y se seco a vado. El solido residual se anadio a EtOH (2,5 L) y se calento a 80°C. Despues de el solido se disolvio completamente, la mezcla se concentro a vado para producir un solido de color blanco de 2-(4-(4-etoxi-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-2-fluorofenil)- W-(5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)isoxazol-3-il)acetamida (61,4 g, 131 mmol, rendimiento 77%): RMN H1 (400 15 MHz, CD3OD) 8 7,40-7,30 (m, 2H), 7,25-7,18 (m, 2H), 6,88 (s, 1H), 5,98 (s, 1H), 4,11 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 3,81 (s, 2H), 1,56 (s, 6H), 1,37 (t, J = 7,2 Hz, 3H); ES-LCMS m/z: 468 (M+H).

Ejemplo 31: 2-(4-(4-Etoxi-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-2-fluorofenil)-A/-(6-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-5- (trifluorometil)piridin-3-il)acetamida

H

imagen194

imagen195

CF

OH

20 Etapa 1: 5-Nitro-3-(trifluorometil)piridin-2-ol

ON

N

OH

CF3

A una disolucion enfriada con hielo de 3-(trifluorometil)piridin-2-ol (10 g, 61,3 mmol) en H2SO4 (50 mL, 938 mmol), se le anadio gota a gota acido mtrico (3,01 ml, 67,4 mmol). Despues de 30 min, el bano de hielo se elimino y la reaccion se agito a 25°C durante 72 h. La mezcla de reaccion se anadio a hielo. El precipitado resultante se recogio mediante 25 filtracion, se enjuago agua adicional, y se seco al aire para proporcionar el primer lote de producto. Se obtuvo otra cosecha de producto despues de evaporar las aguas madre a menos de 100 mL, enfriando sobre un bano de hielo, y anadiendo NaOH para ajustar el pH a 8. La mezcla se extrajo con EA (100 mL). La capa organica se seco y se concentro para producir el producto, que se combino con el primer lote para producir un solido de color amarillo de 5- nitro-3-(trifluorometil)piridin-2-ol (9 g, 39,9 mmol, rendimiento 65%): RMN H1 (400 MHz, CD3OD) 8 8,84 (d, J = 2,8 30 Hz, 1H), 8,56 (d, J = 2,8 Hz, 1H); ES-LCMS m/z: 209,0 (M+H).

Etapa 2: 2-Cloro-5-nitro-3-(trifluorometil)piridina

ON

N

Cl

CF3

A una disolucion de 5-nitro-3-(trifluorometil)piridin-2-ol (9 g, 43,2 mmol) en SOCl2 (30 mL, 411 mmol) se le anadio una cantidad catalttica de DMF (0,033 ml, 0,432 mmol). La mezcla se agito a 80°C durante la noche. Despues de 35 que el analisis mediante LCMS mostro que se habfa consumido la sustancia de partida, el disolvente se elimino a

vado. El residuo se disolvio en H2O y se extrajo con EA. La capa organica se lavo con NaHCO3 acuoso y salmuera. La capa organica se seco sobre Na2SO4 y se filtro. El producto filtrado se concentro para producir el producto bruto, que se purifico mediante cromatograffa en columna (Pe/EA = 10/1) para producir un aceite de color amarillo de 2- cloro-5-nitro-3-(trifluorometil)piridina (8,5 g, 34,7 mmol, rendimiento 80%): RMN H1 (400 MHz, CD3OD)89,43 (d, J = 5 2,8 Hz, 1H), 8,92 (d, J=2,4 Hz, 1H); ES-LCMS m/z: 225,2 (M+H).

Etapa 3: 2-Ciano-2-(5-nitro-3-(trifluorometil)piridin-2-il)acetato de ferc-butilo

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A una disolucion de 2-cloro-5-nitro-3-(trifluorometil)piridina (5 g, 22,07 mmol) y K2CO3 (6,10 g, 44,1 mmol) en THF (150 mL) se le anadio 2-cianoacetato de ferc-butilo (3,74 g, 26,5 mmol). La mezcla resultante se agito a 70°C 10 durante la noche en N2. Despues de que el analisis mediante TLC (PE/EA = 10/1) mostro que se hada consumido la sustancia de partida, el disolvente se elimino a vado. El residuo se disolvio en EA (100 mL) y se lavo con H2O (50 mL) y salmuera (50 mL). La capa organica se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro para producir un solido de 2-ciano-2-(5-nitro-3-(trifluorometil)piridin-2-il)acetato de ferc-butilo (7 g, 21,13 mmol, rendimiento 96%): RMN H1 (400 MHz, CD3OD) 8 9,08 (s, 1H), 8,59 (s ancho, 1H), 4,63 (s ancho, 1H), 1,55 (s, 9H); ES-LCMS m/z: 332,1 (M+H).

15 Etapa 4: 2-(5-Nitro-3-(trifluorometil)piridin-2-il)acetonitrilo

ON

imagen197

CN

3

A una disolucion de 2-ciano-2-(5-nitro-3-(trifluorometil)piridin-2-il)acetato de ferc-butilo (7 g, 21,13 mmol) en MeOH (100 mL) se le anadio HCl acuoso (40 mL, 1316 mmol). La mezcla resultante se agito a 100°C durante la noche. Despues de que el analisis mediante TLC (PE/EA = 10/1) mostro que se hada consumido la sustancia de partida, el 20 disolvente se elimino a vado. El residuo se disolvio en H2O (50 mL) y se extrajo con EA (100 mL). La capa organica se lavo con NaHCO3 acuoso y salmuera y a continuacion se seco sobre Na2SO4. Despues de la filtracion, el producto filtrado se concentro para producir el producto bruto, que se purifico mediante cromatograffa en columna (PE/EA = 10/1) para producir un solido de color pardo de 2-(5-nitro-3-(trifluorometil)piridin-2-il)acetonitrilo (4,3 g, 17,77 mmol, rendimiento 84%): RMN H1 (400 MHz, CD3OD) 8 9,59 (s, 1H), 8,88 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,86 (s, 2H); ES- 25 LCMS m/z: 232,1 (M+H).

Etapa 5: 2-Metil-2-(5-nitro-3-(trifluorometil)piridin-2-il)propanonitrilo

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A una disolucion de 2-(5-nitro-3-(trifluorometil)piridin-2-il)acetonitrilo (1 g, 4,33 mmol) y Cs2CO3 (4,23 g, 12,98 mmol) en MeCN (30 mL) se le anadio yodometano (3,07 g, 21,63 mmol). La mezcla resultante se agito a 40°C durante la 30 noche en un autoclave. Despues de que el analisis mediante LCMS mostro que se hada consumido la sustancia de partida, el disolvente se elimino a vado. El residuo se disolvio en EA (100 mL) y se lavo con H2O (50 mL) y salmuera (50 mL). La capa organica se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro. El producto bruto se purifico mediante cromatograffa en columna (PE/EA = 10/1) para producir un aceite de color amarillo de 2-metil-2-(5-nitro-3- (trifluorometil)piridin-2-il)propanonitrilo (0,7 g, 2,70 mmol, rendimiento 62%): RMN H1 (400 MHz, CD3OD) 8 9,56 (s, 35 1H), 8,93 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 1,90 (s, 6H); ES-LCMS m/z: 260,1 (M+H).

O

ON

imagen199

CF„

H

A una disolucion de 2-metil-2-(5-nitro-3-(trifluorometil)piridin-2-il)propanonitrilo (700 mg, 2,70 mmol) en DCM (30 mL) se le anadio DIBAL-H (5,40 mL, 5,40 mmol) a -50°C. La mezcla resultante se agito a -50°C durante 1 h y se templo 5 lentamente a rt. Despues de que el analisis mediante LCMS mostro que se habfa consumido la sustancia de partida, la mezcla se sofoco mediante NH4Cl saturado. La mezcla se disolvio en agua y se extrajo con EA. La capa organica se seco y se concentro para producir el producto bruto, que se purifico mediante cromatograffa en columna para producir un aceite de color amarillo de 2-metil-2-(5-nitro-3-(trifluorometil)piridin-2-il)propanal (200 mg, 0,763 mmol, rendimiento 28%): RMN H1 (400 MHz, CD3OD) 8 9,67 (s, 1H), 9,54 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 1,56 (s, 6H); ES-LCMS m/z: 10 263,1 (M+H).

Etapa 7: 2-(5-Amino-3-(trifluorometil)piridin-2-il)-2-metilpropan-1-ol

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Una disolucion de 2-metil-2-(5-nitro-3-(trifluorometil)piridin-2-il)propanal (100 mg, 0,381 mmol) y mquel Raney (22,39 mg, 0,381 mmol) en MeOH (30 mL) se agito a 25°C en H2 durante la noche. Despues de que el analisis mediante 15 TLC (PE/EA = 5/1) mostro que se habfa consumido la sustancia de partida, la mezcla se filtro. El producto filtrado se concentro para producir 2-(5-amino-3-(trifluoro metil)piridin-2-il)-2-metilpropan-1-ol (60 mg, 0,256 mmol, rendimiento 67%): RMN H1 (400 MHz, CD3OD) 8 8,08 (s ancho, 1H), 7,36 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 1,31 (s, 6H); ES-LCMS m/z: 235,1 (M+H).

Etapa 8: 2-(4-(4-Etoxi-6-((4-metoxibencil)oxi)piridin-3-il)-2-fluorofenil)-W-(6-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-5- 20 (trifluorometil)piridin-3-il)acetamida

imagen201

Una disolucion de acido 2-(4-(4-etoxi-6-((4-metoxibencil)oxi)piridin-3-il)-2-fluorofenil)acetico (50 mg, 0,122 mmol), 2- (5-amino-3-(trifluorometil)piridin-2-il)-2-metilpropan-1-ol (28,5 mg, 0,122 mmol), HaTu (92 mg, 0,243 mmol) y DIEA (0,064 mL, 0,365 mmol) en DCM (10 mL) se agito a 25°C. Despues de que el analisis mediante LCMS mostro que se 25 habfa consumido la sustancia de partida, la mezcla se lavo con H2O. La capa organica se lavo con salmuera y se seco sobre Na2SO4 y se filtro. El producto filtrado se concentro para producir el producto bruto, que se purifico mediante TLC preparativa (DCM/MeOH = 20/1) para producir 2-(4-(4-etoxi-6-((4-metoxibencil)oxi)piridin-3-il)-2- fluorofenil)-A/-(6-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-5-(trifluorometil)piridin-3-il)acetamida (20 mg, 0,032 mmol, rendimiento 26%): RMN H1 (400 MHz, CD3OD) 8 8,95 (s ancho, 1H), 8,50 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,43-7,39 (m, 3H), 7,30-7,24 (m, 30 2H), 6,95-6,91 (m, 2H), 6,48 (s, 1H), 5,30 (s, 2H), 4,16-4,11 (m, 2H), 3,87-3,79 (m, 6H), 1,40-1,38 (m, 9H); ES-LCMS

m/z: 628,3 (M+H).

Etapa 9: 2-(4-(4-Etoxi-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-2-fluorofenil)-A/-(6-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-5- (trifluorometil)piridin-3-il)acetamida

imagen202

Una disolucion de 2-(4-(4-etoxi-6-((4-metoxibencil)oxi)pindin-3-il)-2-fluorofenil)-W-(6-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-5- (trifluorometil)piridin-3-il)acetamida (2o mg, 0,032 mmol) en TFA en DCM (5 mL, 3,72 mmol) se agito a 25°C. Despues de que el analisis mediante LCMS mostro que se habfa consumido la sustancia de partida, el disolvente se elimino a vado para producir el producto bruto, que se purifico mediante HPLC preparativa (en condiciones neutras) 5 para producir un solido de color blanco de 2-(4-(4-etoxi-6-oxo-1,6-dihidropindin-3-il)-2-fluorofenil)-W-(6-(1-hidroxi-2- metilpropan-2-il)-5-(trifluorometil)piridin-3-il)acetamida (8,8 mg, 0,017 mmol, rendimiento 54%): RMN H1 (400 MHz, CD3OD) 8 8,91 (s, 1H), 8,46 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,40-7,35 (m, 2H), 7,24-7,21 (m, 2H), 5,98 (s, 1H), 4,13-4,08 (m, 2H), 3,82 (s, 4H), 1,37 (t, J = 7,0 Hz, 9H); ES-LCMS m/z: 508,2 (M+H).

Ejemplo 32: 2-(4-(4-Etoxi-6-oxo-1,6-dihidropindin-3-il)-3-fluorofenil)-A/-(4-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)-3- 10 (trifluorometil)fenil)acetamida

imagen203

Etapa 1: 4-Etoxipiridina 1-oxido

l

O

N

1

O

A una mezcla de 1-oxido de 4-nitropiridina (28 g, 200 mmol) en THF (50 mL) se le anadio etanolato de sodio (40,8 g, 15 600 mmol). La mezcla se agito a 25°C durante 16 h. El residuo de reaccion se concentro despues y la sustancia

bruta se purifico mediante cromatograffa en columna de sflice (DCM/MeOH = 25:1). Todas las fracciones que se encontro que conteman producto mediante TLC (DCM/MeOH = 25:1, Rf = 0,6) se combinaron y concentraron para producir un solido de color rojo oscuro de 1-oxido de 4-etoxipiridina (20 g, 101 mmol, rendimiento 50%). RMN H1 (400 MHz, MeOH-d4) 8 8,20 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,12 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 4,18 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 1,42 (t, J = 6,8 Hz, 20 3H); ES-LCMS m/z: 140,0 (M+H).

Etapa 2: 4-Etoxipiridin-2-ol

l

O

N

OH

Una mezcla de 1-oxido de 4-etoxipiridina (20 g, 144 mmol) en Ac2O (200 mL, 7,836 mol) se calento a reflujo durante 4 h. A continuacion, el disolvente se elimino a vado, y el residuo se disolvio en MeOH (50 mL) y agua (50 mL) y se 25 agito a 25°C durante 16 h. La mezcla se concentro despues y la sustancia bruta se purifico mediante cromatograffa en columna de sflice (DCM/MeOH = 10:1). Todas las fracciones que se encontro que conteman producto mediante TLC (DCM/MeOH = 10:1, Rf = 0,6) se combinaron y concentraron para producir un solido de color amarillo oscuro de 4-etoxipiridin-2-ol (17 g, 104 mmol, rendimiento 72%). RMN H1 (400 MHz, MeOH-d4) 8 8,20 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,12 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 4,18 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 1,42 (t, J = 6,8 Hz, 3H); ES-LCMS m/z: 140,0 (M+H).

Etapa 3: 4-Etoxi-5-yodopiridin-2-ol

O

J

HO

A una mezcla de 4-etoxipiridin-2-ol (17 g, 122 mmol) en DMF (125mL) se le anadio NIS (27,5 g, 122 mmol). La mezcla se agito a 80°C durante 16 h. La mezcla se concentro y se purifico mediante HPLC preparativa (MeCN/H2O 5 como eluyentes, condiciones acidas) para producir un solido de color amarillo de 4-etoxi-5-yodopiridin-2-ol (4,2 g, 13,47 mmol, rendimiento 11%). TLC (DCM/MeOH = 10:1, Rf = 0,6): RMN H1 (400 MHz, MeOH-d4) 8 7,70 (s, 1H), 5,91 (s, 1H), 4,10 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 1,44 (t, J = 6,8 Hz, 3H); ES-LCMS m/z: 265,9 (M+H).

Etapa 4: 2-(Benciloxi)-4-etoxi-5-yodopiridina

Bn

imagen204

I

10 A una mezcla de 4-etoxi-5-yodopiridin-2-ol (3,7 g, 13,96 mmol) en THF (10 mL) se le anadio (bromometil)benceno (2,87 g, 16,75 mmol) y carbonato de plata (7,70 g, 27,9 mmol). La mezcla se agito a 70°C durante 16 h. El residuo de reaccion se filtro despues y el producto filtrado se concentro. La mezcla se diluyo con agua (30 mL) y se extrajo con DCM (30 mL x 2). El extracto organico combinado se lavo con salmuera, se seco sobre MgSO4, se filtro y se concentro. La sustancia bruta se purifico mediante cromatograffa en columna de sflice (PE/EA = 5:1). Todas las 15 fracciones que se encontro que conteman producto mediante TLC (PE/EA = 5:1, Rf = 0,6) se combinaron y concentraron para producir un aceite de color amarillo claro de 2-(benciloxi)-4-etoxi-5-yodopiridina (4,2 g, 10,64 mmol, rendimiento 76%). RMN H1 (400 MHz, MeOH-d4) 8 8,25 (s, 1H), 7,47-7,41 (m, 2H), 7,40-7,30 (m, 3H), 6,41 (s, 1H), 5,32 (s, 2H), 4,16 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 1,47 (t, J=7,2 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 356,0 (M+H).

Etapa 5: 2-(4-Bromo-3-fluorofenil)acetato de metilo

20

F

imagen205

O

A una mezcla de acido 2-(4-bromo-3-fluorofenil)acetico (5 g, 21,46 mmol) en MeOH (50 mL) se le anadio SOCl2 (1,879 mL, 25,7 mmol) y DMF (0,166 mL, 2,146 mmol). A continuacion la mezcla se agito a 80°C durante 16 h. La mezcla se concentro y se extrajo con EA (100 mL x 2) y se lavo con NaHCO3 (100 mL) para producir la capa organica. El extracto organico combinado se lavo con salmuera, se seco sobre Na2SO4, se filtro, y se concentro para 25 producir un aceite de color pardo de 2-(4-bromo-3-fluorofenil)acetato de metilo (5 g, 17,20 mmol, rendimiento 80%): RMN H1 (400 MHz, MeOH-d4) 8 7,53 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 1,6, 9,6 Hz, 1H), 7,04-6,99 (m, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,65 (s, 2H); ES-LCMS m/z 249,0 (M+H+2).

Etapa 6: 2-(3-Fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acetato de metilo

imagen206

O

30 A una mezcla de 2-(4-bromo-3-fluorofenil)acetato de metilo (5 g, 20,24 mmol) en 1,4-dioxano (10 mL) se le anadio 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (5,65 g, 22,26 mmol), KOAc (3,97 g, 40,5 mmol) y PdCh(dppf)

(1,481 g, 2,024 mmol). La suspension resultante se agito a 110°C durante 16 h en nitrogeno. La mezcla se filtro despues y se concentro. La sustancia bruta se purifico mediante cromatograffa en columna de s^lice (PE/EA = 5:1). Todas las fracciones que se encontro que conteman producto mediante TLC (PE/EA = 5:1, Rf = 0,6) se combinaron y concentraron para producir un aceite de color amarillo de 2-(3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- 5 il)fenil)acetato de metilo (6 g, 16,32 mmol, rendimiento 81%): RMN H1 (400 MHz, MeOH-d4) 8 7,66-7,58 (m, 1H), 7,07 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 3,67 (s, 5H), 1,33 (s, 12H); ES-LCMS m/z 295,1 (M+H).

Etapa 7: Acido 2-(3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acetico

imagen207

A una mezcla de 2-(3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acetato de metilo (5 g, 17 mmol) en 10 THF (30 mL) y agua (30 mL) se le anadio LiOH^O (3,57 g, 85 mmol). La mezcla se agito a 25°C durante 16 h. A continuacion el residuo de reaccion se concentro, se diluyo con EA (200 mL) y se anadio HCl acuoso. La fase organica se lavo con salmuera, se seco sobre MgSO4, se filtro y se concentro. La sustancia bruta se purifico mediante cromatograffa en columna de sflice (PE/EA = 2:1). Todas las fracciones que se encontro que conteman producto mediante TLC (PE/EA = 2:1, Rf = 0,6) se combinaron y concentraron para producir un aceite de color 15 amarillo claro de acido 2-(3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acetico (5 g, 14,28 mmol, rendimiento 84%): RMN H1 (400 MHz, CD3OD) 8 7,66 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,66 (s, 2H), 1,37 (s, 12H); ES-LCMS m/z 281,1 (M+H).

Etapa 8: 2,2-Dimetil-3-(2-(trifluorometil)fenil)propanoato de etilo

O

imagen208

OEt

20 A una mezcla de diisopropilamina (8,00 mL, 57,1 mmol) en THF (300 mL) enfriada a 0°C, se le anadio gota a gota n- BuLi (24,60 mL, 61,5 mmol). La mezcla se agito a 0°C durante 1 h. Despues la mezcla se enfrio a -30°C y se anadio una disolucion de isobutirato de etilo (6,12 g, 52,7 mmol) en THF (2 mL). La mezcla se agito a -30°C durante 1 h. A la mezcla se le anadio una disolucion de 1-(bromometil)-2-(trifluorometil)benceno (10,5 g, 43,9 mmol) en THF (5 mL) a -30°C. La mezcla completa se agito a -30°C durante 3 h y despues se agito a 25°C durante 12 h. La mezcla se 25 sofoco con NH4Cl acuoso y se extrajo con EA. La capa organica se lavo con salmuera, se seco sobre MgSO4, se filtro y se concentro. La sustancia bruta se purifico mediante cromatograffa en columna de sflice (PE/EA = 200:1). Todas las fracciones que se encontro que conteman producto mediante TLC (PE/EA = 10:1, Rf = 0,6) se combinaron y concentraron para producir un solido de color amarillo claro de 2,2-dimetil-3-(2-(trifluorometil)fenil)propanoato de etilo (10 g, 35,3 mmol, rendimiento 80%): RMN H1 (400 MHz, CDCls) 6: 7,62 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,41 (t, J = 7,6 Hz, 30 1H), 7,29 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,17 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 3,14 (s, 3H), 1,25 (t, J = 7,2 Hz, 3H),

1,18 (s, 6H); ES-LCMS m/z 275 (M+H).

Etapa 9: 2,2-Dimetil-3-(4-nitro-2-(trifluorometil)fenil)propanoato de etilo

ON

O

imagen209

OEt

A una disolucion de 2,2-dimetil-3-(2-(trifluorometil)fenil)propanoato de etilo (10 g, 36,5 mmol) en H2SO4 (5 mL, 94 35 mmol) enfriada a 0°C se le anadio nitroperoxoacido de potasio (4,05 g, 40,1 mmol) en porciones. La mezcla se agito a 0°C durante 30 min. La mezcla se vertio en agua con hielo y a continuacion se extrajo con DCM (100 mL x 2). La capa organica se lavo con salmuera, se seco sobre Na2SO4, se filtro, y se concentro para producir un solido de color amarillo de 2,2-dimetil-3-(4-nitro-2-(trifluorometil)fenil)propanoato de etilo (8,5 g, 24,54 mmol, rendimiento 67%): RMN H1 (400 MHz, CDCla) 6: 8,59 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,47 (dd, J = 2,4, 8,8 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,9740 5,83 (m, 2H); ES-LCMS m/z 320 (M+H).

Etapa 10: 3-(4-Amino-2-(trifluorometil)fenil)-2,2-dimetilpropanoato de etilo

h2n

O

imagen210

OEt

Una mezcla de reaccion de etilo 2,2-dimetil-3-(4-nitro-2-(trifluorometil)fenil)propanoato de (8,5 g, 26,6 mmol) y Pd/C (0,283 g, 2,66 mmol) en MeOH (50 mL) se hidrogeno utilizando un aparato H-cube (ajustes: 50°C, 3,52 kg/cm2, 24 5 h). La mezcla se filtro, y el producto filtrado se concentro. La sustancia bruta se purifico mediante cromatograffa en

columna de s^lice (PE/EA = 10:1). Todas las fracciones que se encontro que conteman producto mediante TLC (PE/EA = 5:1, Rf = 0,4) se combinaron y concentraron para producir un solido de color blanquecino de 3-(4-amino-2- (trifIuorometiI)feniI)-2,2-dimetiIpropanoato de etilo (7 g, 22,42 mmol, rendimiento 84%): RMN H1 (400 MHz, CDCI3) 8 6,98 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,71 (dd, J = 2,4, 8,4 Hz, 1H), 4,15 (c, J = 6,8 Hz, 2H), 3,00 (s, 2H), 10 1,25 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,14 (s, 6H); ES-LCMS m/z 290 (M+H).

Etapa 11: 3-(4-Amino-2-(trifluorometil)fenil)-2,2-dimetilpropan-1-ol

h2n

imagen211

OH

A una mezcla de etilo 3-(4-amino-2-(trifluorometil)fenil)-2,2-dimetilpropanoato de (2 g, 6,91 mmol) en THF (200 mL) se le anadio LAH (0,525 g, 13,83 mmol) en porciones. La mezcla se agito a 25°C durante 10 h. La mezcla se sofoco 15 con una disolucion acuosa al 15% de NaOH (10 mL). La mezcla se seco sobre Na2SO4, se filtro, y el producto filtrado se concentro. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna de sflice (PE/EA = 8:1). Todas las fracciones que se encontro que conteman producto mediante TLC (PE/EA = 2:1, Rf = 0,35) se combinaron y concentraron para producir un aceite de color amarillo claro de 3-(4-amino-2-(trifIuorometiI)feniI)-2,2-dimetiIpropan-1- ol (1,1 g, 4,45 mmol, rendimiento 64%): RMN H1 (400 MHz, CD3CI) 8: 7,17 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 2,4 Hz, 20 1H), 6,84 (dd, J = 2,4, 8,0 Hz, 1H), 3,31 (s, 2H), 2,67 (d, J = 1,2 Hz, 2H), 0,84 (s, 6H); ES-LCMS m/z 248 (M+H).

Etapa 12: 4-(3-((ferc-ButiIdimetiIsiIiI)oxi)-2,2-dimetiIpropiI)-3-(trifIuorometiI)aniIina

h2n

imagen212

OTBS

A una mezcla de 3-(4-amino-2-(trifluorometil)fenil)-2,2-dimetilpropan-1-ol (300 mg, 1,213 mmol) en DCM (150 mL) se le anadio imidazol (124 mg, 1,820 mmol) y TbsCi (219 mg, 1,456 mmol). A continuacion la mezcla se agito a 25°C 25 durante 5 h. La mezcla se filtro y el producto filtrado se concentro. La sustancia bruta se purifico mediante TLC preparativa (PE/EA = 2:1, Rf = 0,5) para producir un solido de color amarillo claro de 4-(3-((terc-butiIdimetiIsiIiI)oxi)-

2.2- dimetilpropil)-3-(trifluorometil)anilina (350 mg, 0,930 mmol, rendimiento 77%): RMN H1 (400 MHz, CDCI3) 8: 7,14 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,70 (dd, J = 2,8, 8,4 Hz, 1H), 3,20 (s, 2H), 2,62 (d, J = 1,2 Hz, 2H), 0,87 (s, 9H), 0,73 (s, 6H), 0,00 (s, 6H); ES-LCMS m/z 362 (M+H).

30 Etapa 13: W-(4-(3-((terc-ButiIdimetiIsiIiI)oxi)-2,2-dimetiIpropiI)-3-(trifIuorometiI)feniI)-2-(3-fIuoro-4-(4,4,5,5-tetrametiI-

1.3.2- dioxaboroIan-2-il)feniI)acetamida

imagen213

OTBS

A una disolucion de acido 2-(3-fIuoro-4-(4,4,5,5-tetrametiI-1,3,2-dioxaboroIan-2-iI)feniI)acetico (5 g, 17,85 mmol) en DCM (100 mL) se le anadieron 4-(3-((terc-butiIdimetiIsiIiI)oxi)-2,2-dimetiIpropiI)-3-(trifIuorometiI)aniIina (7,10 g, 19,64 35 mmol), DIEA (6,24 mL, 35,7 mmol) y HATU (8,14 g, 21,42 mmol). La disolucion se agito a 25°C durante 16 h. A

5

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15

20

25

30

35

continuacion la mezcla de reaccion se concentro para producir el producto bruto, que se purifico mediante cromatograffa en columna de s^lice (PE/EA = 8:1). Todas las fracciones que se encontro que conteman producto mediante TLC (PE/EA = 8:1, Rf = 0,6) se combinaron y concentraron para producir un solido de color blanco de N-(4- (3-((terc-butildimetilsilil)oxi)-2,2-dimetilpropil)-3-(trifluorometil)fenil)-2-(3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenil)acetamida (10 g, 12,83 mmol, rendimiento 72%): RMN H1 (400 MHz, CD3OD) 8 7,83 (d, J = 2,0 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,99 (dd, J = 4,8, 10,0 Hz, 2H), 3,63 (s, 2H), 3,26 (s, 2H), 2,69 (s, 2H), 1,11 (s, 12H), 0,86 (s, 9H), 0,73 (s, 6H), 0,00 (s, 6H); ES-LCMS m/z 624,2 (M+H).

Etapa 14: 2-(4-(6-(Benciloxi)-4-etoxipiridin-3-il)-3-fluorofenil)-N-(4-(3-((terc-butildimetilsilil)oxi)-2,2-dimetilpropil)-3- (trifluorometil)fenil)acetamida

imagen214

A una mezcla de 2-(benciloxi)-4-etoxi-5-yodopiridina (3,2 g, 9,01 mmol) en 1,4-dioxano (60 mL) y agua (20 mL) se le anadieron N-(4-(3-((terc-butildimetilsilil)oxi)-2,2-dimetilpropil)-3-(trifluorometil)fenil)-2-(3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-

1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acetamida (6,18 g, 9,91 mmol), Cs2CO3 (5,87 g, 18,02 mmol) y PdCh(dppf) (0,659 g, 0,901 mmol). La mezcla se agito en nitrogeno a 110°C durante 16 h. A continuacion el residuo de reaccion se filtro y el producto filtrado se concentro para producir el producto bruto, que se purifico mediante cromatograffa en columna de sflice (PE/EA = 5:1). Todas las fracciones que se encontro que conteman producto mediante TLC (PE/EA = 5:1, Rf = 0,6) se combinaron y concentraron para producir un aceite de color amarillo claro de 2-(4-(6-(benciloxi)-4- etoxipiridin-3-il)-3-fluorofenil)-N-(4-(3-((terc-butildimetilsilil)oxi)-2,2-dimetilpropil)-3-(trifluorometil)fenil)acetamida (4,2

g, 5,21 mmol, rendimiento 58%): RMN H1 (400 MHz, CD3OD) 8 7,96 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,75 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 7,42-7,36 (m, 2H), 7,36-7,30 (m, 2H), 7,27-7,17 (m, 2H), 6,50 (s, 1H), 5,38 (s, 2H), 4,16-4,12 (m, 2H), 3,77 (s, 2H), 3,36 (s, 2H), 2,81 (s, 2H), 1,32 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 0,97 (s, 9H), 0,85 (s, 6H), 0,12 (s, 6H); ES-LCMS m/z 725,2 (M+H).

Etapa 15: 2-(4-(6-(Benciloxi)-4-etoxipiridin-3-il)-3-fluorofenil)-N-(4-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)-3- (trifluorometil)fenil)acetamida

imagen215

A una mezcla de 2-(4-(6-(benciloxi)-4-etoxipiridin-3-il)-3-fluorofenil)-N-(4-(3-((terc-butildimetilsilil)oxi)-2,2-

dimetilpropil)-3-(trifluorometil)fenil)acetamida (4,5 g, 4,83 mmol) en DCM (30 mL) se le anadio TFA (4,46 mL, 57,9 mmol). La mezcla se agito a 25°C durante 2 h. A continuacion el residuo de reaccion se concentro, se anadio a MeCN (50 mL), se alcalinizo con NH4OH y se concentro. La sustancia bruta se purifico mediante cromatograffa en columna de sflice (PE/EA = 1:1). Todas las fracciones que se encontro que conteman producto mediante TLC (PE/EA = 1:1, Rf = 0,6) se combinaron y concentraron para producir un solido de color amarillo claro de 2-(4-(6- (benciloxi)-4-etoxipiridin-3-il)-3-fluorofenil)-N-(4-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)-3-(trifluorometil)fenil)acetamida (4,2 g, 4,19 mmol, rendimiento 87%): RMN H1 (400 MHz, CD3OD) 8 7,97 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,76 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,51-7,43 (m, 3H), 7,38 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 7,35-7,29 (m, 2H), 7,26-7,16 (m, 2H), 6,50 (s,1H), 5,38 (s, 2H), 4,14-4,11 (m, 2H), 3,77 (s, 2H), 2,80 (s, 2H), 2,03 (s, 2H), 1,32 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 0,86 (s, 6H); ES-LCMS m/z 611,2 (M+H).

Etapa 16: 2-(4-(4-Etoxi-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-3-fluorofenil)-N-(4-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)-3- (trifluorometil)fenil)acetamida

imagen216

A una mezcla de 2-(4-(6-(benciloxi)-4-etoxipiridin-3-il)-3-fluorofenil)-W-(4-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)-3-

(trifluorometil)fenil)acetamida (4,2 g, 6,88 mmol) en MeoH (50 mL) se le anadio Pd/C (10%, 420 mg). La mezcla se agito en H2 a 25°C durante 16 h. A continuacion el residuo de reaccion se filtro y se concentro. La sustancia bruta se purifico mediante HPLC preparativa (MeCN/H2O como eluyentes, condiciones acidas) para producir un solido de 5 color blanco de 2-(4-(4-etoxi-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-3-fluorofenil)-W-(4-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)-3-

(trifluorometil)fenil)acetamida (2000,18 mg, 3,84 mmol, rendimiento 61%). TLC (DcM/MeOH = 10:1, Rf = 0,6): RMN H1 (400 MHz, CD3OD) 8 7,94 (s, 1H), 7,77-7,68 (m, 2H), 7,42 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,37-7,29 (m, 1H), 7,27-7,17 (m, 2H), 6,36 (s., 1H), 4,25-4,15 (m, 2H), 3,75 (s, 2H), 2,76 (s, 2H), 1,33 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 0,82 (s, 6H); ES-LCMS m/z 521,2 (M+H).

10 Ejemplo 33: 2-(4-(4-Etoxi-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-2-fluorofenil)-A/-(3-(trifluorometil)fenil)acetamida

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Etapa 1: Acido 2-(4-(4-Etoxi-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-2-fluorofenil)acetico

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A una disolucion de acido 2-(4-(4-etoxi-6-((4-metoxibencil)oxi)piridin-3-il)-2-fluorofenil)acetico (0,5 g, 1,215 mmol) en 15 MeOH (10 mL) agitada en nitrogeno a 20°C se le anadio Pd/C (0,013 g, 0,122 mmol) en una carga. La mezcla de reaccion se hizo reaccionar con un balon de H2 a 20°C durante 12 h. La mezcla se filtro, y el producto filtrado se concentro a vacfo para producir el acido 2-(4-(4-etoxi-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-2-fluorofenil)acetico bruto (0,4 g, 1,373 mmol). TLC (DCM/MeOH = 10:1, Rf = 0,2): RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) 8 7,32-7,15 (m, 4H), 5,78 (s, 1H), 4,01-4,00 (m, 2H), 3,59 (s, 2H), 1,26-1,23 (m, 3H); ES-LCMS m/z 292 (M+H).

20 Etapa 2: 2-(4-(4-Etoxi-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-2-fluorofenil)-A/-(3-(trifluorometil)fenil)acetamida

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Una disolucion de acido 2-(4-(4-etoxi-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-2-fluorofenil)acetico (80 mg, 0,275 mmol), 3- (trifluorometil)anilina (44,3 mg, 0,275 mmol), HATU (125 mg, 0,330 mmol) y DIEA (0,048 mL, 0,275 mmol) en DmF (10 mL) se agito a rt durante 5 h. Despues de que el analisis de LCMS mostro que habfa desaparecido la sustancia 25 de partida, la mezcla de reaccion se concentro a presion reducida. El residuo se disolvio en dCm y se lavo con H2O y salmuera. La capa organica se evaporo hasta sequedad para producir un producto bruto que se purifico mediante HPLC preparativa para producir el producto puro de 2-(4-(4-etoxi-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-2-fluorofenil)-A/-(3- (trifluorometil)fenil)acetamida (14,56 mg, 0,032 mmol, rendimiento 12%) en forma de un solido de color amarillo. RMN H1 (400 MHz, CD3OD): 8 8,03 (s ancho, 1H), 7,77 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,51 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 30 7,46-7,36 (m, 2H), 7,31-7,24 (m, 2H), 6,28 (s, 1H), 4,24-4,19 (m, 2H), 3,84 (s, 2H), 1,41 (t, J = 6,8 Hz, 3H); ES-

LCMS: m/z 435,1 (M+H).

5

10

15

20

25

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Etapa 1: 4-Metil-1-(3-nitro-5-(trifluorometil)fenil)-1H-pirazol

ON

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CF3

A una disolucion de 1-fluoro-3-nitro-5-(trifluorometil)benceno (500 mg, 2,391 mmol) y K2CO3 (496 mg, 3,59 mmol) en DMF (3 mL) se le anadio 4-metil-1H-pirazol (196 mg, 2,391 mmol) en una porcion. A continuacion la mezcla agitada en N2 se calento a 110°C y se hizo reaccionar durante 15 h. El analisis mediante LCMS mostro que desapareda la sustancia de partida. El disolvente se elimino a vado. El residuo se disolvio en DCM (60 mL) y se lavo con H2O (20 mL) y salmuera (20 mL). La capa organica se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro para producir una sustancia bruta que se purifico mediante cromatograffa en columna de sflice (PE/EA = 10/1 a 5/1) para proporcionar el producto puro de 4-metil-1-(3-nitro-5-(trifluorometil)fenil)-1H-pirazol (500 mg, 1,678 mmol, rendimiento 70,2%): RMN H1 (400 MHz, CD3OD): 8 8,83 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 2,18 (s, 3H). ES- LCMS: m/z 272,2 (M+H).

Etapa 2: 3-(4-metil-1H-pirazol-1-il)-5-(trifluorometil)anilina

H2N

CF3

A una disolucion de 4-metil-1-(3-nitro-5-(trifluorometil)fenil)-1H-pirazol (560 mg, 2,065 mmol) en MeOH (10 mL) se le anadio Pd/C (21,98 mg, 0,206 mmol) en una porcion. A continuacion la mezcla se agito en H2 durante 12 h. El analisis mediante LCMS mostro que desapareda la sustancia de partida. La suspension se filtro a traves de un lecho de Celite® y la torta del filtro se lavo con MeOH (2 mL). Los productos filtrados combinados se concentraron hasta sequedad para producir un producto bruto, que se purifico mediante TLC preparativa (PE/EA = 5/1, Rf = 0,25) para proporcionar el producto puro de 3-(4-metil-1H-pirazol-1-il)-5-(trifluorometil)anilina (280 mg, 1,158 mmol, rendimiento 56,1%). RMN H1 (400 MHz, CD3OD): 8 7,96 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,15 (s, 2H), 6,82 (s, 1H), 2,15 (s, 3H). ES-LCMS: m/z 242,1 (M+H).

Etapa 3: 2-(4-(5-etoxi-6-((4-metoxibencil)oxi)piridin-3-il)-2-fluorofenil)-W-(3-(4-metil-1H-pirazol-1-il)-5- (trifluorometil)fenil)acetamida

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A una disolucion de 3-(4-metil-1H-pirazol-1-il)-5-(trifluorometil)anilina (160 mg, 0,663 mmol) y acido 2-(4-(5-etoxi-6-

88

5

10

15

20

25

30

35

((4-metoxibencil)oxi)piridin-3-il)-2-fluorofenil)acetico (274 mg, 0,663 mmol) en piridina (8 mL) se le anadio T3P® (2111 mg, 3,32 mmol) en porciones. A continuacion la mezcla se agito a 16°C durante 1 h. El analisis mediante LCMS mostro que desapareda la sustancia de partida. Se anadieron gota a gota 10 mL de agua a la disolucion de reaccion y a continuacion la mezcla se filtro. La torta del filtro se lavo con agua (20 mL) y se seco a vado para proporcionar el producto puro de 2-(4-(5-etoxi-6-((4-metoxibencil)oxi)piridin-3-il)-2-fluorofenil)-A/-(3-(4-metil-1H-pirazol-1-il)-5-

(trifluorometil)fenil)acetamida (200 mg, 0,263 mmol, rendimiento 39,7%). RMN H1 (4O0 MHz, CD3OD): 8 8,24 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,96 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,48 - 7,42 (m, 3H), 7,40 (d, J = 9,0 Hz, 3H), 6,91 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 5,37 (s, 2H), 4,18-4,13 (m, 2H), 3,86 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 1,43 (t, J = 7,0 Hz, 3H). ES-LCMS: m/z 635,1 (M+H).

Etapa 4: Hidrocloruro de 2-(4-(5-etoxi-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-2-fluorofenil)-W-(3-(4-metil-1H-pirazol-1-il)-5- (trifluorometil)fenil)acetamida

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Una disolucion de 2-(4-(5-etoxi-6-((4-metoxibencil)oxi)piridin-3-il)-2-fluorofenil)-A/-(3-(4-metil-1H-pirazol-1-il)-5-

(trifluorometil)fenil)acetamida (160 mg, 0,252 mmol) en TfA (8 mL, 10,38 mmol) se agito a 16°C durante 1 h. El analisis mediante LCMS mostro que desapareda la sustancia de partida. El disolvente se elimino a vado. A continuacion la sustancia bruta se purifico mediante HPLC preparativa (Aparato: DB/Columna: ASB C18 150*25mm/Fase movil A: Agua + HCl al 0,1%/Fase movil B: MeCN/Velocidad de flujo: 25 mL/min/Descripcion del perfil de gradiente: 53-83(B%) para proporcionar el producto puro de hidrocloruro de 2-(4-(5-etoxi-6-oxo-1,6- dihidropiridin-3-il)-2-fluorofenil)-A/-(3-(4-metil-1H-pirazol-1-il)-5-(trifluorometil)fenil)acetamida (15,92 mg, 0,029 mmol, rendimiento 11,46%). RMN H1 (400 MHz, MeOD-d4): 8 8,22 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,49 - 7,41 (m, 1H), 7,39 - 7,35 (m, 3H), 7,30 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,16-4,12 (m, 2H), 3,84 (s, 2H), 2,16 (s, 3H), 1,47 (t, J = 7,0 Hz, 3H). ES-LCMS: m/z 515,2 (M+H).

Ejemplo 35: Hidrocloruro de 2-(4-(5-etoxi-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-2-fluorofenil)-W-(3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-5- (trifluorometil)fenil)acetamida

imagen224

Etapa 1: 3-metil-1-(3-nitro-5-(trifluorometil)fenil)-1H-pirazol

ON

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CF3

A una disolucion de 1-fluoro-3-nitro-5-(trifluorometil)benceno (500 mg, 2,391 mmol) y K2CO3 (496 mg, 3,59 mmol) en DMF (10 mL) se le anadio 3-metil-1H-pirazol (196 mg, 2,391 mmol) en una porcion. A continuacion la mezcla agitada en N2 se calento a 110°C y se hizo reaccionar durante 15 h. El analisis mediante LCMS mostro que desapareda la sustancia de partida. El disolvente se elimino a vado y el residuo obtenido se disolvio en DCM (40 mL) y se lavo con H2O (15 mL) y salmuera (15 mL). La capa organica se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro para producir un residuo que se purifico mediante cromatograffa en columna de sflice (PE/EA = 8/1 a 3/1) para proporcionar el producto puro de 3-metil-1-(3-nitro-5-(trifluorometil)fenil)-1H-pirazol (300 mg, 1,007 mmol, rendimiento 42,1%). RMN H1 (400 MHz, CD3OD): 8 8,84 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,41 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,35 (s, 1H), 6,42 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 2,36 (s, 3H). ES-LCMS: m/z 272,0 (M+H).

Etapa 2: 3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-5-(trifluorometil)anilina

5

10

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25

30

h2n

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CF3

A una disolucion de 3-metil-1-(3-nitro-5-(trifluorometil)fenil)-1H-pirazol (300 mg, 1,106 mmol) en MeOH (10 mL) se le anadio Pd/C (11,77 mg, 0,111 mmol) en una porcion. A continuacion la mezcla se agito en H2 durante 12 h. El analisis mediante LCMS mostro que desapareda la sustancia de partida. La suspension se filtro a traves de un lecho de Celite® y la torta del filtro se lavo con MeOH (2 mL). Los productos filtrados combinados se concentraron hasta sequedad para producir un producto bruto que se purifico mediante TLC preparativa (PE/EA = 5/1, Rf = 0,35) para proporcionar el producto puro de 3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-5-(trifluorometil)anilina (300 mg, 1,045 mmol, rendimiento 94%). RMN H1 (400 MHz, CD3OD): 8 8,05 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,18 - 7,12 (m, 2H), 6,82 (s, 1H), 6,30 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 2,32 (s, 3H). ES-LCMS: m/z 242,1 (M+H).

Etapa 3: 2-(4-(5-etoxi-6-((4-metoxibencil)oxi)piridin-3-il)-2-fluorofenil)-W-(3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-5- (trifluorometil)fenil)acetamida

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A una disolucion de 3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-5-(trifluorometil)anilina (250 mg, 1,036 mmol) y acido 2-(4-(5-etoxi-6- ((4-metoxibencil)oxi)piridin-3-il)-2-fluorofenil)acetico (429 mg, 1,036 mmol) en piridina (5 mL) se le anadio T3P® (3298 mg, 5,18 mmol) en porciones. La mezcla se agito a 16°C durante 1 h. El analisis mediante LCMS mostro que desapareda la sustancia de partida. Se anadieron gota a gota 10 mL de agua a la disolucion de reaccion y a continuacion la mezcla se filtro. La torta del filtro se lavo con agua (20 mL) y se seco a vado para proporcionar el producto puro de 2-(4-(5-etoxi-6-((4-metoxibencil)oxi)piridina-3-il)-2-fluorofenil)-W-(3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-5- (trifluorometil)fenil)acetamida (280 mg, 0,357 mmol, rendimiento 34,5%). RMN H1 (400 MHz, CD3OD): 8 8,25 (s, 1H), 8,15 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,50 - 7,43 (m, 3H), 7,41 (d, J = 9,0 Hz, 3H), 6,92 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,36 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 5,37 (s, 2H), 4,18-4,13 (m, 2H), 3,86 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 1,43 (t, J = 7,0 Hz, 3H). ES-LCMS: m/z 635,1 (M+H).

Etapa 4: Hidrocloruro de 2-(4-(5-etoxi-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-2-fluorofenil)-W-(3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-5- (trifluorometil)fenil)acetamida

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Una disolucion de 2-(4-(5-etoxi-6-((4-metoxibencil)oxi)piridin-3-il)-2-fluorofenil)-A/-(3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-5- (trifluorometil)fenil)acetamida (220 mg, 0,347 mmol) en TFA (8 mL, 10,38 mmol) se agito a 16°C durante 1 h. El analisis mediante LCMS mostro que desapareda la sustancia de partida. El disolvente se elimino a vado. A continuacion la sustancia bruta se purifico mediante HPLC preparativa (Aparato: DB / Columna: ASB C18 150*25 mm / Fase movil A: Agua+HCl al 0,1% / Fase movil B: MeCN / Velocidad de flujo: 25 mL/min / Descripcion del Perfil de Gradiente: 53-83 (B%) para proporcionar el producto puro de hidrocloruro de 2-(4-(5-etoxi-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3- il)-2-fluorofenil)-A/-(3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-5-(trifluorometil)fenil)acetamida (113 mg, 0,197 mmol, rendimiento 56,8%). RMN H1 (400 MHz, MeOD-d4): 8 8,24 (s, 1H), 8,15 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,50 -7,44 (m, 2H), 7,43 -7,37 (m, 3H), 6,36 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 4,21-4,16 (m, 2H), 3,85 (s, 2H), 2,34 (s, 3H), 1,48 (t, J = 6,8 Hz, 3H). ES-LCMS: m/z 515,2 (M+H).

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Etapa 1: 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5-(trifluorometil)anilina

5

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CF3

A una mezcla de 3-bromo-5-(trifluorometil)anilina (1 g, 4,17 mmol) en 1,4-dioxano (12 mL) se le anadieron 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (1,164 g, 4,58 mmol), PdCh(dppf) (0,305 g, 0,417 mmol) y CS2CO3 (2,71 g, 8,33 mmol). La mezcla se agito a 100°C durante 2 h en N2. La mezcla se filtro y se concentro, que se purifico mediante cromatograffa en columna de sflice (PE/EA = 5:1). Todas las fracciones que se encontro que 10 conteman producto mediante TLC (PE/EA = 2:1, Rf = 0,8) se combinaron y concentraron para producir un solido de

color amarillo claro de 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5-(trifluorometil)anilina (800 mg, 2,369 mmol, rendimiento 56,9%): RMN H1 (400 MHz, CD3OD) 8 7,27 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,03 (s, 1H), 1,37 (s, 12H). ES-LCMS m/z 287,9 (M+H).

Etapa 2: 4-Bromo-1H-pirazolo-1-carboxilato de ferc-butilo

15

BocN

1

N

Br

A una mezcla de 4-bromo-1H-pirazol (500 mg, 3,40 mmol) en DCM (10 mL) se le anadieron Boc2O (0,790 mL, 3,40 mmol) y Et3N (0,948 mL, 6,80 mmol). La mezcla se agito a 25°C durante 1 h. La mezcla se concentro para proporcionar 4-bromo-1H-pirazolo-1-carboxilato de ferc-butilo (800 mg, 2,91 mmol, rendimiento 86%). TLC (PE/EA = 2:1, Rf = 0,6): RMN H1 (400 MHz, CD3OD) 8 8,31 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 1,63 (s, 9H). ES-LCMS m/z 148,0 (M-Boc+H).

20 Etapa 3: 3-(1H-pirazol-4-il)-5-(trifluorometil)anilina

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A una mezcla de 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5-(trifluorometil)anilina (500 mg, 1,742 mmol) en 1,4- dioxano (12 mL) y agua (3 mL) se le anadieron 4-bromo-1H-pirazolo-1-carboxilato de ferc-butilo (473 mg, 1,916 mmol), PdCh(dppf) (127 mg, 0,174 mmol) y Cs2CO3 (1135 mg, 3,48 mmol). La mezcla se agito a 100°C durante 16 h 25 en N2. La mezcla se filtro y se concentro, que se purifico mediante cromatograffa en columna de sflice (PE/EA = 1:1). Todas las fracciones que se encontro que conteman producto mediante TLC (PE/EA = 1:1, Rf = 0,2) se combinaron y concentraron. A continuacion el residuo se purifico mediante TLC preparativa (DCM/MeOH = 15:1, Rf = 0,6) para producir un solido de color amarillo de 3-(1H-pirazol-4-il)-5-(trifluorometil)anilina (8 mg, 0,030 mmol, rendimiento 1,7%): RMN H1 (400 MHz, CD3OD) 8 7,93 (s, 2H), 7,08 (s, 1H), 7,06 (s, 1H), 6,78 (s, 1H). ES-LCMS m/z 228,1 (M 30 +H).

5

10

15

20

25

30

Etapa 4: W-(3-(1H-pirazol-4-il)-5-(trifluorometil)fenil)-2-(4-(5-etoxi-6-((4-metoxibencil)oxi)piridin-3-il)-2- fluorofenil)acetamida

N-NH

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A una mezcla de acido 2-(4-(5-etoxi-6-((4-metoxibencil)oxi)piridin-3-il)-2-fluorofenil)acetico (15 mg, 0,036 mmol) en piridina (3 mL) se le anadieron 3-(1H-pirazol-4-il)-5-(trifluorometil)anilina (8,28 mg, 0,036 mmol) y T3P® (solvato en EA) (0,5 mL, 0,036 mmol). La mezcla se agito a 25°C durante 1 h. La mezcla se anadio a agua y se concentro para proporcionar W-(3-(1H-pirazol-4-il)-5-(trifluorometil)fenil)-2-(4-(5-etoxi-6-((4-metoxibencil)oxi)piridin-3-il)-2-

fluorofenil)acetamida (50 mg, 0,024 mmol, rendimiento 66,3%). TLC (DClWMeOH = 15:1, Rf = 0,5): RmN H1 (400 MHz, CD3OD) 8 8,02 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,37 (s, 2H), 7,32-7,30 (m, 4H), 7,25-7,23 (m, 2H), 6,89-6,86 (m, 3H), 5,36 (s, 2H), 4,15-4,09 (m, 2H), 3,83 (s, 2H), 3,77 (s, 3H), 1,46 (t, J = 6,8 Hz, 3H). ES-LCMS m/z 621,2 (M+H).

Etapa 5: Hidrocloruro de W-(3-(1H-pirazol-4-il)-5-(trifluorometil)fenil)-2-(4-(5-etoxi-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-2- fluorofenil)acetamida

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A una mezcla de W-(3-(1H-pirazol-4-il)-5-(trifluorometil)fenil)-2-(4-(5-etoxi-6-((4-metoxibencil)oxi)piridin-3-il)-2- fluorofenil)acetamida (50 mg, 0,081 mmol) en DCM (10 mL) se le anadio TFA (1 mL, 12,98 mmol). La mezcla se agito a 25°C durante 2 h. La mezcla se concentro y se anadio NH4OH (0,5 mL). A continuacion el residuo de reaccion se concentro y se purifico mediante HPLC preparativa (Columna: ASB C18 150*25 mm; Fase movil A: Agua+HCl al 0,1%; Fase movil B: MeCN; Velocidad de flujo: 25 mL/min; Descripcion del Perfil de Gradiente: 40-70 (B%)) para producir un solido de color blanquecino de hidrocloruro de W-(3-(1H-pirazol-4-il)-5-(trifluorometil)fenil)-2- (4-(5-etoxi-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-2-fluorofenil)acetamida (6,95 mg, 0,013 mmol, rendimiento 15,9%): RMN H1 (400 MHz, CD3OD) 8 8,16 (s, 2H), 8,06 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,48-7,42 (m, 1H), 7,41-7,34 (m, 3H), 7,33 (s, 1H), 4,15 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 3,84 (s, 2H), 1,46 (t, J = 7,2 Hz, 3H). ES-LCMS m/z 501,2 (M+H). TLC (DCM/MeOH = 10:1, Rf = 0,2)

Ejemplo 37: Hidrocloruro de 2-(4-(4-etoxi-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-2-fluorofenil)-A/-(6-(1,1,1-trifluoro-2-

metilpropan-2-il)piridin-3-il)acetamida

H O

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Etapa 1: (1E,4Z)-7,7,7-trifluoro-5-hidroxi-1-metoxi-6,6-dimetilhepta-1,4-dien-3-ona

OH O

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A una mezcla de acido 3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropanoico (10 g, 64,1 mmol) en CHCh (100 mL) enfriada a 0°C se le anadio cloruro de oxalilo (7,29 mL, 83 mmol) gota a gota. La mezcla se agito a 70°C durante 4 h. A continuacion la mezcla se concentro. A una mezcla de (E)-4-metoxibut-3-en-2-ona (12,83 g, 128 mmol) en THF (100 mL) enfriada a -78°C se le anadio LiHMDS (128 mL, 128 mmol) gota a gota en N2. La mezcla se agito a -78°C durante 1 h. A

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35

continuacion a la mezcla se le anadio una disolucion de cloruro de 3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropanoilo en THF (100 mL) a -78°C. Se dejo que la mezcla completa se templara a rt a lo largo de 2 h y se sofoco con NH4Cl (acuoso saturado, 30 mL). El THF se elimino a vado. A la mezcla se le anadio H2O (80 mL) y a continuacion se extrajo con EA (100 mL x 3). La capa organica se lavo con salmuera (80 mL), se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro. La sustancia bruta se purifico mediante cromatograffa en columna de sflice (PE/EA = 2:1). Todas las fracciones que se encontro que conteman producto mediante TLC (PE/EA = 2:1, Rf= 0,5) se combinaron para producir un aceite de color blanquecino de (1E4Z)-7,7,7-trifluoro-5-hidroxi-1-metoxi-6,6-dimetilhepta-1,4-dien-3-ona (1 g, 3,36 mmol, rendimiento 5,2%): RMN H1 (400 MHz, CDCla): 8 15,90 (s, 1H), 7,65 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 5,63 (s, 1H), 5,33 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 3,74 (s, 3H), 1,38 (s, 6H). ES-LCMS m/z 239,1 (M+H).

Etapa 2: 2-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-4H-piran-4-ona

O

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A una mezcla de (1E,4Z)-7,7,7-trifluoro-5-hidroxi-1-metoxi-6,6-dimetilhepta-1,4-dien-3-ona (1 g, 4,20 mmol) en tolueno (5 mL) se le anadio TFA (0,647 mL, 8,40 mmol). La mezcla se agito a 25°C durante 16 h. A continuacion la mezcla se concentro para proporcionar 2-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-4H-piran-4-ona (800 mg, 3,10 mmol, rendimiento 73,9%). TLC (PE/EA = 1:1, Rf = 0,2): RMN H1 (400 MHz, CD3OD): 8 8,12 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 6,53 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,39 (dd, J = 2,4, 6,0 Hz, 1H), 1,53 (s, 6H). ES-LCMS m/z 207,1 (M+H).

Etapa 3: 2-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)piridin-4(1H)-ona

O

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OF,

Una mezcla de 2-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-4H-piran-4-ona (800 mg, 3,88 mmol) en NH4OH (8 mL, 205 mmol) se agito a 90°C durante 1 h. A continuacion la mezcla se concentro, se trituro con MeOH (20 mL) y se filtro. El producto filtrado se concentro y se purifico mediante cromatograffa en columna de sflice (DCM/MeOH = 9:1). Todas las fracciones que se encontro que conteman producto mediante TLC (DCM/MeOH = 9:1, Rf = 0,2) se combinaron y concentraron para producir un aceite de color amarillo de 2-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)piridin-4(1H)-ona (700 mg, 2,90 mmol, rendimiento 74,7%): RMN H1 (400 MHz, CD3OD): 8 7,87 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,54 (dd, J = 2,4, 7,2 Hz, 1H), 1,60 (s, 6H). ES-LCMS m/z 206,1 (M+H).

Etapa 4: 5-nitro-2-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)piridin-4(1H)-ona

ON

O

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CF

A una mezcla de 2-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)piridin-4(1H)-ona (300 mg, 1,462 mmol) en H2SO4 (8 mL, 150 mmol) se le anadio acido mtrico (3,27 mL, 73,1 mmol). La mezcla se agito a 90°C durante 15 h. A continuacion la mezcla se anadio a agua con hielo y se alcalinizo con una disolucion acuosa de NaOH. La mezcla se filtro. El producto filtrado se concentro y se purifico mediante TLC preparativa (DCM/MeOH = 9:1, Rf = 0,1) para producir un solido de color amarillo claro de 5-nitro-2-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)piridin-4(1H)-ona (100 mg, 0,380 mmol, rendimiento 26,0%): RMN H1 (400 MHz, CD3OD): 8 8,82 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 1,64 (s, 6H). ES-LCMS m/z 251,1 (M+H).

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Etapa 5: 4-bromo-5-nitro-2-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)piridina

Br ON

A una mezcla de 5-nitro-2-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)piridin-4(1H)-ona (100 mg, 0,400 mmol) en DCE (10 mL) se le anadio tribromuro de fosforilo (138 mg, 0,480 mmol). La mezcla se agito a 85°C durante 1 h. A continuacion la mezcla se anadio a una disolucion acuosa de NaHCO3. La mezcla se extrajo con EA (50 mL x 2). Los extractos organicos combinados se lavaron con salmuera, se seco sobre MgSO4, se filtro y se concentro para proporcionar 4- bromo-5-nitro-2-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)piridina (60 mg, 0,096 mmol, rendimiento 24,0%). TLC (PE/EA = 10:1, Rf = 0,6): RMN H1 (400 MHz, CD3OD): 8 8,74 (s, 1H), 6,83 (s, 1H), 1,54 (s, 6H). ES-LCMS m/z 312,9 (M+H).

Etapa 6: 4-bromo-6-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)piridin-3-amina

Br h2n

A una mezcla de 4-bromo-5-nitro-2-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)piridina (50 mg, 0,160 mmol) en EtOH (10 mL) se le anadio dihidrato de cloruro de estano(II) (180 mg, 0,799 mmol). La mezcla se agito a 85°C durante 16 h. A continuacion la mezcla se anadio a una disolucion acuosa de NaHCO3. La mezcla se extrajo con EA (50 mL x 2). Los extractos organicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. La sustancia bruta se purifico mediante TLC preparativa (PE/EA = 2:1, Rf = 0,5) para producir un solido de color amarillo claro de 4-bromo-6-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)piridin-3-amina (30 mg, 0,090 mmol, rendimiento 56,4%): RMN H1 (400 MHz, CD3OD): 8 8,05 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 1,56 (s, 6H). ES-LCMS m/z 283,1 (M+H).

Etapa 7: N-(4-bromo-6-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)piridin-3-il)-2-(4-(4-etoxi-6-((4-metoxibencil)oxi)piridin-3-il)-2- fluorofenil)acetamida

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A una mezcla de acido 2-(4-(4-etoxi-6-((4-metoxibencil)oxi)piridin-3-il)-2-fluorofenil)acetico (30 mg, 0,073 mmol) en piridina (5 mL) se le anadio 4-bromo-6-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)piridin-3-amina (20,64 mg, 0,073 mmol) y T3P® (solvato en EA) (0,5 mL, 0,073 mmol). La mezcla se agito a 25°C durante 1 h. La mezcla se concentro y se purifico mediante TLC preparativa (DCM/MeOH = 15:1, Rf = 0,6) para producir un solido de color amarillo claro de N- (4-bromo-6-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)piridin-3-il)-2-(4-(4-etoxi-6-((4-metoxibencil)oxi)piridin-3-il)-2- fluorofenil)acetamida (30 mg, 0,038 mmol, rendimiento 51,7%): RMN H1 (400 MHz, CD3OD): 8 8,84 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,46 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,33 (d, J = 9,6 Hz, 2H), 6,94 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,48 (s, 1H), 5,30 (s, 2H), 4,16 (c, J = 6,8 Hz, 2H), 3,93 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 1,63 (s, 6H), 1,40 (t, J = 7,0 Hz, 3H). ES-LCMS m/z 678,0 (M+H+2).

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H

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CF

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A una mezcla de W-(4-bromo-6-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)piridin-3-il)-2-(4-(4-etoxi-6-((4-

metoxibencil)oxi)piridin-3-il)-2-fluorofenil)acetamida (30 mg, 0,044 mmol) en DCM (10 mL) se le anadio Pd/C (4 mg, 0,038 mmol). La mezcla se agito a 25°C durante 72 h en H2. La mezcla se filtro y se concentro. La sustancia bruta se purifico mediante HPLC preparativa (Columna: ASB C18 150*25 mm; Fase movil A: Agua+HCl al 0,1%; Fase movil B: MeCN; Velocidad de flujo: 25 mL/min; Descripcion del Perfil de Gradiente: 45-75 (B%)) para producir un solido de color blanquecino de hidrocloruro de 2-(4-(4-etoxi-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-2-fluorofenil)-A/-(6-(1,1,1-trifluoro-2- metilpropan-2-il)piridin-3-il)acetamida (7,91 mg, 0,015 mmol, rendimiento 34,6%). TLC (DCM/MeOH = 9:1, Rf = 0,2): RMN H1 (400 MHz, CD3OD): 8 9,08 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,32 (dd, J = 2,4, 8,8 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,44 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,34-7,27 (m, 2H), 6,39 (s, 1H), 4,25 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 3,89 (s, 2H), 1,69 (s, 6H), 1,41 (t, J = 7,2 Hz, 3H). ES-LCMS m/z 478,1 (M+H).

Ejemplo 38: W-(4-ciano-3-(trifluorometil)fenil)-2-(4-(4-etoxi-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-2-fluorofenil)acetamida

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Etapa 1: W-(4-ciano-3-(trifluorometil)fenil)-2-(4-(4-etoxi-6-((4-metoxibencil)oxi)-piridin-3-il)-2-fluorofenil)acetamida

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A una disolucion de acido 2-(4-(4-etoxi-6-((4-metoxibencil)oxi)piridin-3-il)-2-fluorofenil)acetico (1 g, 2,431 mmol) y 4- amino-2-(trifluorometil)benzonitrilo (0,452 g, 2,431 mmol) en piridina (3,93 mL, 48,6 mmol) se le anadio T3P® (4,64 g, 7,29 mmol) lentamente. La mezcla se agito a rt durante 0,,5 h. La reaccion se sofoco con H2O (10 mL) y se extrajo con DCM (20 mL x 5). Los extractos organicos combinados se secaron , se filtraron, y se concentraron. La purificacion mediante cromatograffa en columna (PE/EA=5/1, Rf = 0,6) proporciono W-(4-ciano-3-(trifluorometil)fenil)- 2-(4-(4-etoxi-6-((4-metoxibencil)oxi)piridin-3-il)-2-fluorofenil)acetamida (870 mg, 1,351 mmol, rendimiento 55,6%). RMN H1 (400 MHz, CDCla-d): 8 8,02 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,77 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,30-7,45 (m, 5H), 6,93 (d, J = 8 Hz, 2H), 6,33 (s, 1H), 5,33 (d, J=8 Hz, 2H), 4,09 (c, J = 6,8 Hz, 2H), 3,83 (s, 5H), 1,41 (t, J = 6,8 Hz, 3H); LCMS (m/z): 580,0 (M+H).

Etapa 2: W-(4-ciano-3-(trifluorometil)fenil)-2-(4-(4-etoxi-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-2-fluorofenil)acetamida

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A una disolucion de W-(4-ciano-3-(trifluorometil)fenil)-2-(4-(4-etoxi-6-((4-metoxibencil)oxi)piridina-3-il)-2-

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fluorofenil)acetamida (870 mg, 1,501 mmol) en DCM (10 mL) se le anadio TFA (1,157 mL, 15,01 mmol) a 0°C. La mezcla se agito a rt durante 1 h. La mezcla se alcalinizo con NH4OH (5 mL, 20%) a pH=8, se filtro para producir un solido, que se lavo con H2O (5 mL) y se seco para proporcionar el producto W-(4-ciano-3-(trifluorometil)fenil)-2-(4-(4- etoxi-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-2-fluorofenil)acetamida (462,91 mg, 0,973 mmol, rendimiento 64,8%): RMN H1 (400 MHz, CD3OD): 8 8,24 (s, 1H), 7,96-8,05 (m, 1H), 7,90-7,96 (m, 1H), 7,36-7,40 (m, 2H), 7,20-7,28 (m, 2H), 6,00 (s, 1H), 4,12 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 3,85 (s, 2H), 1,38 (t, J = 7,2 Hz, 3H): LCMS (m/z): 459,9 (M+H).

Ejemplo 39: 2-(4-(5-etoxi-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-2-fluorofenil)-A/-(3-(2-morfolinoetoxi)-5- (trifluorometil)fenil)acetamida

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Etapa 1: 4-(2-(3-nitro-5-(trifluorometil)fenoxi)etil)morfolina

O

ON

O

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CF,

Una mezcla de 1-fluoro-3-nitro-5-(trifluorometil)benceno (800 mg, 3,83 mmol), 2-morfolinoetanol (552 mg, 4,21 mmol) y K2CO3 (1586 mg, 11,48 mmol) en DMF (20 mL) se agito a 90°C durante 10 h. La mezcla se concentro. Al residuo se le anadio DCM (150 mL) y la mezcla se agito durante 10 min y a continuacion se filtro. El producto filtrado se concentro. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna de sflice (PE/EA = 10:1~5:1). Todas las fracciones que se encontro que conteman producto mediante TLC (PE/EA = 5:1, Rf = 0,6) se combinaron y concentraron para producir un solido de color amarillo de 4-(2-(3-nitro-5-(trifluorometil)fenoxi)etil)morfolina (600 mg, 1,780 mmol, rendimiento 46,5%): RMN H1 (400 MHz, CDCls): 8 8,02 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 4,16 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,72-3,63 (m, 4H), 2,79 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,58-2,47 (m, 4H). ES-LCMS m/z: 321 (M+H).

Etapa 2: 3-(2-morfolinoetoxi)-5-(trifluorometil)anilina

O

H2N

O

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CF,

A una mezcla de 4-(2-(3-nitro-5-(trifluorometil)fenoxi)etil)morfolina (600 mg, 1,873 mmol) en MeOH (50 mL) se le anadio Pd/C (19,94 mg, 0,187 mmol) en N2. La mezcla se agito en H2 a 25°C durante 5 h. La mezcla se filtro, y el producto filtrado se concentro para producir un aceite de color amarillo de 3-(2-morfolinoetoxi)-5-(trifluorometil)anilina (500 mg, 1,490 mmol, rendimiento 80%): RMN H1 (400 MHz, CDCla): 8 6,52 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 6,35 (s, 1H), 4,124,02 (m, 2H), 3,82 (s, 2H), 3,76-3,66 (m, 4H), 2,78 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,57 (d, J = 4,0 Hz, 4H). ES-LCMS m/z: 291 (M+H).

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Etapa 3: 2-(4-(5-etoxi-6-((4-metoxibencil)oxi)piridin-3-il)-2-fluorofenil)-W-(3-(2-morfolino-etoxi)-5- (trifluorometil)fenil)acetamida

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A una mezcla de acido 2-(4-(5-etoxi-6-((4-metoxibencil)oxi)piridin-3-il)-2-fluorofenil)acetico (70,9 mg, 0,172 mmol) y 3-(2-morfolinoetoxi)-5-(trifluorometil)anilina (50 mg, 0,172 mmol) en piridina (5 mL) se le anadio T3P® (50% en EA, 0,3 mL) gota a gota y la mezcla se agito a 25°C durante 1 h. La mezcla se sofoco con agua fna (20 mL), se extrajo con DCM/MeOH (10:1, v/v, 20 mL x 3). La capa organica se seco sobre Na2SO4 y se concentro para producir un solido de color blanquecino de 2-(4-(5-etoxi-6-((4-metoxibencil)oxi)piridin-3-il)-2-fluorofenil)-A/-(3-(2-morfolinoetoxi)-5- (trifluorometil)fenil)acetamida (80 mg, 0,111 mmol, rendimiento 64,5%): RmN H1 (400 MHz, CD3OD): 8 7,94 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,45-7,35 (m, 6H), 6,95-6,88 (m, 3H), 5,35 (s, 2H), 4,20-4,10 (m, 4H), 3,80 (s, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,73-3,66 (m, 4H), 2,81 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 2,59 (d, J = 4,2 Hz, 4H), 1,41 (t, J = 6,8 Hz, 3H). ES- LCMS m/z: 684 (M+H).

Etapa 4: 2-(4-(5-etoxi-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-2-fluorofenil)-A/-(3-(2-morfolinoetoxi)-5- (trifluorometil)fenil)acetamida

Una mezcla de 2-(4-(5-etoxi-6-((4-metoxibencil)oxi)piridin-3-il)-2-fluorofenil)-A/-(3-(2-morfolinoetoxi)-5-

(trifluorometil)fenil)acetamida (80 mg, 0,117 mmol) y TFA (10 mL, 10% en DCM) se agito a 25°C durante 2 h. La mezcla se concentro. Al residuo se le anadio NH3 (6 mol/L en MeOH, 1 mL) y se concentro. El residuo se purifico mediante TLC preparativa (DCM/MeOH = 15:1, Rf = 0,4) para producir un solido de color blanquecino de 2-(4-(5- etoxi-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-2-fluorofenil)-W-(3-(2-morfolinoetoxi)-5-(trifluorometil)fenil)acetamida (35,72 mg, 0,061 mmol, rendimiento 51,7%): RMN H1 (400 MHz, CD3OD): 8 7,59 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,43-7,37 (m, 1H), 7,367,30 (m, 2H), 7,29 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,96 (s, 1H), 4,23 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 4,11 (c, J = 6,8 Hz, 2H), 3,79 (s, 2H), 3,78-3,69 (m, 4H), 3,02-3,00 (m, 2H), 2,80-2,79 (m, 4H), 1,45 (t, J = 6,8 Hz, 3H). ES-LCMS m/z: 564 (M+H).

Ejemplo 40: 2-(4-(4-etoxi-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-2-fluorofenil)-A/-(3-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)isoxazol-5- il)acetamida

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H

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5

10

15

20

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30

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A una mezcla de acido 2-(4-(4-etoxi-6-((4-metoxibencil)oxi)piridin-3-il)-2-fluorofenil)acetico (1,060 g, 2,58 mmol) y 3- (1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)isoxazol-5-amina (0,5 g, 2,58 mmol) en piridina (20 mL) se le anadio T3P® (50% en EA, 5 mL, 2,58 mmol) gota a gota y se agito a 25°C durante 1 h. La mezcla se vertio en agua fna agitando (100 mL). La mezcla se agito durante 0,5 h y se dejo estar durante 10 h. El solido resultante se filtro, se lavo con H2O (200 mL x 3) y TBME (200 mL x 2) y se seco a vado para producir un solido de color blanquecino 2-(4-(4-etoxi-6-((4- metoxibencil)oxi)pindin-3-il)-2-fluorofenil)-A/-(3-(1,1,1-tnfluoro-2-metilpropan-2-il)isoxazol-5-il)acetamida (1,5 g, 2,298 mmol, rendimiento 89%): RMN H1 (400 MHz, CD3OD): 8 7,96 (s, 1H), 7,40-7,32 (m, 3H), 7,28 (d, J = 9,6 Hz, 2H), 6,91 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,45 (s, 1H), 6,38 (s, 1H), 5,27 (s, 2H), 4,12 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 3,83 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 1,53 (s, 6H), 1,37 (t, J = 6,8 Hz, 3H). ES-LCMS m/z: 588 (M+H).

Etapa 2: 2-(4-(4-etoxi-6-oxo-1,6-dihidropindin-3-il)-2-fluorofenil)-A/-(3-(1,1,1-tnfluoro-2-metilpropan-2-il)isoxazol-5- il)acetamida

imagen254

A una suspension de 2-(4-(4-etoxi-6-((4-metoxibencil)oxi)piridin-3-il)-2-fluorofenil)-W-(3-(1,1,1-tnfluoro-2-metilpropan- 2-il)isoxazol-5-il)acetamida (1,5 g, 2,55 mmol) en DCM (20 mL) se le anadio TFA (2 mL, 26,9 mmol) gota a gota. La mezcla se agito a 25°C durante 2 h. La mezcla se concentro despues. Al residuo se le anadio H2O (50 mL) gota a gota y a continuacion se neutralizo con una disolucion saturada de Na2CO3 para ajustar el pH = 7,5. El precipitado se filtro, se lavo con H2O (50 mL x 3) y se seco a vado. Al solido se le anadio Pe/EA (3:1, v/v, 30 mL) y se agito durante 0,5 h. El solido se filtro, se lavo con PE/EA (3:1, v/v, 30 mL x 2). El solido se volvio a disolver en DCM/MeOH (20:1, v/v, 50 mL) y a continuacion se concentro a vado hasta una cantidad minima de disolvente (aproximadamente 10 mL). El solido se filtro, se lavo con CH3CN (10 mL x 2) y se seco a vado. El residuo se volvio a disolver en DCM/MeOH (10:1, v/v, 50 mL) y se concentro a vado para producir un solido de color blanco de 2-(4-(4-etoxi-6-oxo- 1,6-dihidropindin-3-il)-2-fluorofenil)-A/-(3-(1,1,1-tnfluoro-2-metilpropan-2-il)isoxazol-5-il)acetamida (440 mg, 0,938 mmol, rendimiento 36,7%): RMN H1 (400 MHz, CD3OD): 8 7,39-7,36 (m, 1H), 7,36-7,30 (m, 1H), 7,25-7,18 (m, 2H), 6,37 (s, 1H), 5,99 (s, 1H), 4,11 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 3,82 (s, 2H), 1,53 (s, 6H), 1,37 (t, J = 6,8 Hz, 3H). ES-LCMS m/z: 468 (M+H); informe analttico de CHN: promedio (%): N: 8,717; C: 55,32; H: 4,672.

Ejemplo 41: Hidrocloruro de 2-(4-(5-etoxi-6-oxo-1,6-dihidropindin-3-il)-2-fluorofenil)-A/-(1-metil-3-(1,1,1-tnfluoro-2- metilpropan-2-il)-1H-pirazol-5-il)acetamida

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Etapa 1: 5,5,5-Trifluoro-4,4-dimetil-3-oxopentanonitrilo

F3C

O

CN

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A una mezcla de acetonitrilo (3,22 g, 44,1 mmol) en THF (60 mL) a -78°C se le anadio n-BuLi (17,63 mL, 44,1 mmol). La mezcla se agito a -30°C durante 0,5 h. A continuacion a la mezcla se le anadio 3,3,3-trifluoro-2,2- dimetilpropanoato de metilo (5 g, 29,4 mmol) gota a gota. A continuacion la mezcla se agito durante otra hora. La mezcla se sofoco con una disolucion saturada de NH4Cl (50 mL), y se extrajo con EA (100 mL x 2). La capa organica se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro para producir un aceite de color amarillo de 5,5,5-trifluoro-4,4-dimetil- 3-oxopentanonitrilo (3 g, 16,75 mmol, rendimiento 57,0%): RMN H1 (400 MHz, CD3OD): 8 3,75 (s, 2H), 1,40 (s, 6H).

Etapa 2: 1-Metil-3-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-1H-pirazol-5-amina

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A una mezcla de 5,5,5-trifluoro-4,4-dimetil-3-oxopentanonitrilo (1 g, 5,58 mmol) en EtOH (10 mL) se le anadieron metilhidrazina (3,33 g, 28,9 mmol) y HCl concentrado (0,5 mL). Despues la mezcla se agito a 100°C durante 18 h. A continuacion la mezcla se concentro para producir el residuo que se distribuyo entre DCM (20 mL) y H2O (10 mL) y se extrajo con DCM (20 mL x 2). Los extractos organicos combinados se lavaron con salmuera (20 mL), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El producto bruto se purifico mediante cromatograffa en columna de sflice (EA al 40%: PE al 60%, columna de sflice de 12 g). Todas las fracciones que se encontro que conteman producto mediante TLC (EA : PE = 1:2, Rf = 0,2) se combinaron y concentraron para producir un solido de color blanco de 1-metil-3-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-1H-pirazol-5-amina (500 mg, 2,293 mmol, rendimiento 41,1%): RMN H1 (400 MHz, CD3OD): 8 5,48 (s, 1H), 3,56 (s, 3H), 1,42 (s, 6H). ES-LCMS m/z 208 (M+H).

Etapa 3: 2-(4-(5-etoxi-6-((4-metoxibencil)oxi)piridin-3-il)-2-fluorofenil)-W-(1-metil-3-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)- 1 H-pirazol-5-il)acetamida

imagen257

A una mezcla de acido 2-(4-(5-etoxi-6-((4-metoxibencil)oxi)piridin-3-il)-2-fluorofenil)acetico (150 mg, 0,365 mmol), 1- metil-3-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-1H-pirazol-5-amina (83 mg, 0,401 mmol) en piridina (3 mL) se le anadio T3P® (solvato en EA) (0,3 mL, 0,365 mmol) a 25°C. A continuacion la mezcla se agito durante 2 h, la mezcla se concentro para producir el residuo que se distribuyo entre DCM (20 mL) y H2O (10 mL) y se extrajo con DCM (20 mL x 2). Los extractos organicos combinados se lavaron con salmuera (20 mL), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para producir un solido de color blanco de 2-(4-(5-etoxi-6-((4-metoxibencil)oxi)piridin-3-il)-2- fluorofenil)-A/-(1-metil-3-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-1H-pirazol-5-il)acetamida (150 mg, 0,225 mmol,

rendimiento 61,7%): RMN H1 (400 MHz, CD3OD) 8 8,52 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,44-7,41 (m, 3H), 7,39 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,90 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,27 (s, 1H), 5,35 (s, 2H), 4,13 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 3,83 (s, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,72-3,67 (m, 3H), 1,47 (s, 6H), 1,41 (t, J = 7,0 Hz, 3H). ES-LCMS m/z 601 (M+H).

Etapa 4: Hidrocloruro 2-(4-(5-etoxi-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-2-fluorofenil)-A/-(1-metil-3-(1,1,1-trifluoro-2-

metilpropan-2-il)-1H-pirazol-5-il)acetamida

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Una mezcla de 2-(4-(5-etoxi-6-((4-metoxibencil)oxi)piridin-3-il)-2-fluorofenil)-A/-(1-metil-3-(1,1,1-trifluoro-2-

metilpropan-2-il)-1H-pirazol-5-il)acetamida (150 mg, 0,250 mmol) en TFA-DCM (solvato) (10 mL, 10%) se agito durante 0,5 h a 25°C. A continuacion la mezcla se concentro para producir el residuo que se purifico mediante HPLC preparativa (columna: ASB C18 150*25 mm / Fase movil A: Agua (Agua + HCl al 0,1%) / Fase movil B: Acetonitrilo/Gradiente: 37-67(B%) / Velocidad de flujo: 25 mL/min / Tiempo de migracion: 15 min) para producir

hidrocloruro de 2-(4-(5-etoxi-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-2-fluorofenil)-A/-(1-metil-3-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)- 1H-pirazol-5-il)acetamida (83,1 mg, 0,160 mmol, rendimiento 63,9%): RMN H1 (400 MHz, CD3OD) 8 7,48-7,41 (m, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,37 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,29 (s, 1H), 4,15 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 3,86 (s, 2H), 3,73 (s, 3H), 1,51 (s, 6H), 1,50 - 1,45 (m, 3H). ES-LCMS m/z 481 (M+H).

5 Ejemplo 42: Hidrocloruro de 2-(4-(5-etoxi-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-2-fluorofenil)-A/-(3-(1,1,1-trifluoro-2-

metilpropan-2-il)-1H-pirazol-5-il)acetamida

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Etapa 1: 5,5,5-Trifluoro-4,4-dimetil-3-oxopentanonitrilo

F3C

O

CN

10 A una mezcla de acetonitrilo (3,22 g, 44,1 mmol) en THF (60 mL) a -78°C se le anadio n-BuLi (17,63 mL, 44,1 mmol, 2,5 mol/L). La mezcla se agito a -30°C durante 0,5 h. A continuacion a la mezcla se le anadio 3,3,3-trifluoro-2,2- dimetilpropanoato de metilo (5 g, 29,4 mmol) gota a gota. A continuacion la mezcla se agito durante otra hora. La mezcla se sofoco con una disolucion saturada de NH4Cl (50 mL), se extrajo con EA (100 mL x 2). La capa organica se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro para producir un producto bruto en forma de un aceite de color 15 amarillo de 5,5,5-trifluoro-4,4-dimetil-3-oxopentanonitrilo (3 g, 16,75 mmol, rendimiento 57,0%): RMN H1 (400 MHz, CD3OD) 8 3,75 (s, 2H), 1,40 (s., 6H).

Etapa 2: 3-(1,1,1-Trifluoro-2-metilpropan-2-il)-1H-pirazol-5-amina

imagen260

A una mezcla de 5,5,5-trifluoro-4,4-dimetil-3-oxopentanonitrilo (2 g, 11,16 mmol) en EtOH (10 mL) se le anadio 20 hidrazina (1,263 g, 33,5 mmol) y HCl concentrado (0,5 mL). A continuacion la mezcla se agito a 100°C durante 18 h. A continuacion la mezcla se concentro para producir el residuo que se distribuyo entre DCM (20 mL) y H2O (10 mL), y se extrajo con DCM (20 mL x 2). Los extractos organicos combinados se lavaron con salmuera (20 mL), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El producto bruto se purifico mediante cromatograffa en columna de sflice (100% EA, columna de sflice de 12 g). Todas las fracciones que se encontro que conteman 25 producto mediante TLC (EA, Rf = 0,3) se combinaron y concentraron para producir un aceite de color blanquecino de 3-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-1H-pirazol-5-amina (500 mg, 2,459 mmol, rendimiento 22,03%): RMN H1 (400 MHz, CD3OD) 8 5,58 (s, 1H), 1,47 (s, 6H). ES-LCMS m/z 194 (M+H).

Etapa 3: 2-(4-(5-etoxi-6-((4-metoxibencil)oxi)piridin-3-il)-2-fluorofenil)-A/-(3-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-1H-

pirazol-5-il)acetamida

PMBO

imagen261

A una mezcla de acido 2-(4-(5-etoxi-6-((4-metoxibencil)oxi)piridin-3-il)-2-fluorofenil)acetico (100 mg, 0,243 mmol) y 3- (1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-1H-pirazol-5-amina (51,6 mg, 0,267 mmol) en piridina (3 mL) se le anadio T3P® (solvato en EA) (0,3 mL, 0,243 mmol) a 25°C. A continuacion la mezcla se agito durante 2 h, la mezcla se concentro para producir un residuo que se distribuyo entre DCM (20 mL) y H2O (10 mL) y se extrajo con DCM (20 mL x 2). Los

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extractos organicos combinados se lavaron con salmuera (20 mL), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para producir un solido de color blanco de 2-(4-(5-etoxi-6-((4-metoxibencil)oxi)piridin-3-il)-2-fluorofenil)- W-(3-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-1H-pirazol-5-il)acetamida (100 mg, 0,102 mmol, rendimiento 42,1%): RMN H1 (400 MHz, CD3OD) 8 8,52 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,48-7,33 (m, 6H), 6,90 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 5,35 (s, 2H), 4,19-4,09 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,70-3,63 (m, 2H), 1,54-1,36 (m, 9H). ES-LCMS m/z 587 (M+H).

Etapa 4: Hidrocloruro de 2-(4-(5-etoxi-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-2-fluorofenil)-W-(3-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2- il)-1 H-pirazol-5-il)acetamida

imagen262

Una mezcla de 2-(4-(5-etoxi-6-((4-metoxibencil)oxi)piridin-3-il)-2-fluorofenil)-A/-(3-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)- 1H-pirazol-5-il)acetamida (100 mg, 0,170 mmol) en TFA-DCM (solvato) (10 mL, 10%) se agito durante 0,5 h a 25°C. A continuacion la mezcla se concentro para producir un residuo que se purifico mediante HPLC preparativa (columna: ASB C18 150*25 mm / Fase movil A: Agua(Agua + HCl al 0,1%) / Fase movil B: Acetonitrilo / Gradiente: 33-63 (B%) / Velocidad de flujo: 25 mL/min / Tiempo de migracion: 15 min) para producir un solido de color blanco de hidrocloruro de 2-(4-(5-etoxi-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-2-fluorofenil)-A/-(3-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-1H-

pirazol-5-il)acetamida (43,33 mg, 0,084 mmol, rendimiento 49,2%): RMN H1 (400 MHz, DMSO-c/6) 8 11,81 (s, 1H), 10,68 (s, 1H), 7,46-7,28 (m, 5H), 7,11 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,41 (s, 1H), 4,03 (c, J = 6,8 Hz, 2H), 3,66 (s, 2H), 1,45 (s, 6H), 1,32 (t, J = 6,9 Hz, 3H). ES-LCMS m/z 467 (M+H).

Ejemplo 43: W-(4-(2,2-difluoro-3-hidroxipropil)-3-(trifluorometil)fenil)-2-(4-(5-etoxi-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-2-

fluorofenil)acetamida

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Etapa 1: 2,2-Difluoro-3-(2-(trifluorometil)fenil)propanoato de etilo

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A una mezcla de 1-(bromometil)-2-(trifluorometil)benceno (0,5 g, 2,092 mmol) en DMSO (10 mL) se le anadio 2,2- difluoro-2-yodoacetato de etilo (0,410 mL, 2,000 mmol) y cobre (0,439 g, 6,90 mmol) a rt. La mezcla se agito a 20°C durante 10 h. La mezcla se extrajo con EA, se lavo con salmuera, y la capa organica se concentro para producir 2,2- difluoro-3-(2-(trifluorometil)fenil)propanoato de etilo (320 mg, 0,981 mmol, rendimiento 46,9%): rMn H1 (400 MHz, CDaOD-d4) 8 7,72 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,60-7,45 (m, 3H), 4,26 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 3,63 (t, J = 16,9 Hz, 2H), 1,24 (t, J = 7,2 Hz, 3H).

Etapa 2: 2,2-Difluoro-3-(4-nitro-2-(trifluorometil)fenil)propanoato

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A una mezcla de 2,2-difluoro-3-(2-(trifluorometil)fenil)propanoato de etilo (250 mg, 0,886 mmol) en H2SO4 (5 mL) se le anadio nitroperoxoacido de potasio (99 mg, 0,974 mmol) a rt. La mezcla se agito a 20°C durante 2 h. La TLC (PE/EA = 5:1, Rf = 0,6) mostro que la reaccion habfa finalizado. La mezcla se vertio en agua con hielo. La mezcla se

extrajo con EA (10 mL x 3) y se lavo con agua. La capa organica se concentro para producir 2,2-difluoro-3-(4-nitro-2- (trifluorometil)fenil)propanoato de etilo (230 mg, 0,643 mmol, rendimiento 72,6%): RMN H1 (400 MHz, CD3OD-d4) 8 8,56 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,48 (dd, J = 2,4, 8,6 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,31 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 3,80 (t, J = 17,0 Hz, 2H), 1,29 (t, J =7,2 Hz, 3H).

5 Etapa 3: 3-(4-Amino-2-(trifluorometil)fenil)-2,2-difluoropropanoato de etilo

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A una mezcla de 2,2-difluoro-3-(4-nitro-2-(trifluorometil)fenil)propanoato de etilo (220 mg, 0,672 mmol) en MeOH (10mL) se le anadio Pd/C (71,6 mg, 0,672 mmol) en N2. La mezcla se agito despues en una atmosfera de H2 durante 1 h. La LCMS y la TLC (PE/EA = 5:1, Rf = 0,3) mostraron que la reaccion habfa finalizado. La mezcla se filtro y el 10 producto filtrado se concentro para producir 3-(4-amino-2-(trifluorometil)fenil)-2,2-difluoropropanoato de etilo (190 mg, 0,573 mmol, rendimiento 85%): RMN H1 (400 MHz, CDaOD^) 8 7,15 (s, 1H), 6,97 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,81 (dd, J = 2,1, 8,4 Hz, 1H), 4,24 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 3,42 (t, J = 16,8 Hz, 2H), 1,24 (t, J = 7,1 Hz, 3H). ES-LCMS m/z 298 (M+H).

Etapa 4: 3-(4-(2-(4-(5-Etoxi-6-((4-metoxibencil)oxi)piridin-3-il)-2-fluorofenil)acetamido)-2-(trifluorometil)fenil)-2,2- 15 difluoropropanoato de etilo

PMBO

imagen267

A una mezcla de acido 2-(4-(5-etoxi-6-((4-metoxibencil)oxi)piridin-3-il)-2-fluorofenil)acetico (150 mg, 0,365 mmol) en piridina (2 mL) se le anadieron 3-(4-amino-2-(trifluorometil)fenil)-2,2-difluoropropanoato de etilo (108 mg, 0,365 mmol) y T3P® (solvato en EA) (464 mg, 0,729 mmol). La mezcla se agito a 20°C durante 1 h. La LCMS y la TLC 20 (PE/EA = 1:1, Rf = 0,5) mostraron que la reaccion habfa finalizado. La mezcla se concentro y a continuacion se purifico mediante TLC (PE/EA = 1:1, Rf = 0,5) para producir 3-(4-(2-(4-(5-etoxi-6-((4-metoxibencil)oxi)piridin-3-il)-2- fluorofenil)acetamido)-2-(trifluorometil)fenil)-2,2-difluoropropanoato de etilo (120 mg, 0,150 mmol, rendimiento 41,2%): RMN H1 (400 MHz, CDaOD^) 8 8,08-8,02 (m, 1H), 7,94 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,54-7,33 (m, 7H), 6,90 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 5,35 (s, 2H), 4,26 (c, J = 7,3 Hz, 2H), 4,13 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 3,81 (s, 2H), 3,78 (s, 3H), 25 3,63-3,52 (m, 2H), 1,41 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,25 (t, J = 7,2 Hz, 3H);ES-LCMS m/z 691 (M+H).

Etapa 5: A/-(4-(2,2-difluoro-3-hidroxipropil)-3-(trifluorometil)fenil)-2-(4-(5-etoxi-6-((4-metoxibencil)oxi)piridin-3-il)-2- fluorofenil)acetamida

PMBO

imagen268

A una mezcla de 3-(4-(2-(4-(5-etoxi-6-((4-metoxibencil)oxi)piridin-3-il)-2-fluorofenil)acetamido)-2-(trifluorometil)fenil)- 30 2,2-difluoropropanoato de etilo (100 mg, 0,145 mmol) en tHf (5 mL) se le anadio LAH (5,50 mg, 0,145 mmol) a 0°C. La mezcla se agito durante 1 h. La LCMS y la TLC (PE/EA = 1:1, Rf = 0,2) mostraron que la reaccion habfa finalizado. La reaccion se sofoco mediante agua (0,3 mL). La mezcla se filtro, y el producto filtrado se concentro para producir W-(4-(2,2-difluoro-3-hidroxipropil)-3-(trifluorometil)fenil)-2-(4-(5-etoxi-6-((4-metoxibencil)oxi)piridin-3-il)-2-

fluorofenil)acetamida (80 mg, 0,104 mmol, rendimiento 71,6%): RMN H1 (400 MHz, CDaOD^) 8 8,01 (s, 1H), 7,94 35 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,47-7,27 (m, 6H), 6,90 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 5,35

(s, 2H), 4,22-4,11 (m, 2H), 3,82-3,75 (m, 3H), 3,67 (t, J = 13,0 Hz, 2H), 3,47-3,37 (m, 2H), 3,37-3,34 (m, 2H), 1,41 (t, J = 7,1 Hz, 3H). ES-LCMS m/z 649 (M+H).

imagen269

A una mezcla de W-(4-(2,2-difluoro-3-hidroxipropil)-3-(trifluorometil)fenil)-2-(4-(5-etoxi-6-((4-metoxibencil)oxi)piridin-3- 5 il)-2-fluorofenil)acetamida (50 mg, 0,077 mmol) en DCM (5 mL) se le anadio TFA (0,012 mL, 0,154 mmol). La mezcla se agito a 20°C durante 1 h. La LCMS mostro que la reaccion ha^a finalizado. La mezcla se concentro para producir un producto bruto, que se purifico mediante HPLC preparativa (Columna: ASB C18 150*25 mm; Fase movil A: Agua+HCl al 0,1%; Fase movil B: MeCN; Velocidad de flujo: 25 mL/min; Descripcion del Perfil de Gradiente: 26-56 (B%)) para producir A/-(4-(2,2-difluoro-3-hidroxipropil)-3-(trifluorometil)fenil)-2-(4-(5-etoxi-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)- 10 2-fluorofenil)acetamida (16,72 mg, 0,032 mmol, rendimiento 41,0%): RMN H1 (400 MHz, CDaOD^) 8 8,01 (s, 1H), 7,76 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,36-7,26 (m, 3H), 7,23 (s, 1H), 4,12 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 3,80 (s, 2H), 3,68 (t, J = 12,8 Hz, 2H), 3,41 (t, J = 17,1 Hz, 2H), 1,45 (t, J = 6,9 Hz, 3H). ES-LCMS m/z 529(M+H).

Ejemplo 44: W-(3-(2H-tetrazol-5-il)-5-(trifluorometil)fenil)-2-(4-(5-etoxi-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-2- 15 fluorofenil)acetamida

imagen270

Etapa 1: Cloruro de 3-nitro-5-(trifluorometil)benzoilo

ON

COCl

imagen271

CF3

A una mezcla de acido 3-nitro-5-(trifluorometil)benzoico (2 g, 8,51 mmol) en DCM (30 mL) se le anadio SOCh (1,242 20 mL, 17,01 mmol) a 20°C. La mezcla se agito a 20°C durante 2 h. La TLC (PE/Ea = 2:1, Rf = 0,3) mostro que la reaccion habfa finalizado. La mezcla se concentro para producir cloruro de 3-nitro-5-(trifluorometil)benzoilo (1,8 g, 6,50 mmol, rendimiento 76%).

Etapa 2: 3-Nitro-5-(trifluorometil)benzamida

ON

imagen272

3

25 A una mezcla de cloruro de 3-nitro-5-(trifluorometil)benzoilo (1,8 g, 7,10 mmol) en THF (20 mL) se le anadio NH4OH (2,96 mL, 21,30 mmol) a 20°C. La mezcla se agito a 20°C durante 12 h. La LCMS mostro que la reaccion habfa finalizado. La mezcla se extrajo con EA, se lavo con agua, y se concentro para producir 3-nitro-5- (trifluorometil)benzamida (1,5 g, 5,86 mmol, rendimiento 83%): RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,91 (s, 1H), 8,62 (s ancho, 2H), 8,53 (s, 1H), 7,93 (s, 1H). ES-LCMS m/z 235 (M+H).

5

10

15

20

25

ON

CN

imagen273

CF3

A una mezcla de 3-nitro-5-(trifluorometil)benzamida (1,5 g, 6,41 mmol) en DCM (20mL) se le anadieron Et3N (1,314 mL, 9,61 mmol) y anhndrido trifluoroacetico (1,357 mL, 9,61 mmol) a 20°C. La mezcla se agito a 20°C durante 2 h. La TLC (PE/EA = 3:1, Rf = 0,6) mostro que la reaccion habfa finalizado. La reaccion se concentro para producir un producto bruto, que se purifico mediante cromatograffa en columna (PE/EA = 3:1, Rf = 0,6) para producir 3-nitro-5- (trifluorometil)benzonitrilo (1,2 g, 5,14 mmol, rendimiento 80%): RMN H1 (400 MHz, CDCla-d) 8 8,71 (s, 2H), 8,24 (s, 1H).

Etapa 4: 5-(3-nitro-5-(trifluorometil)fenil)-2H-tetrazol

imagen274

A una mezcla de 3-nitro-5-(trifluorometil)benzonitrilo (400 mg, 1,851 mmol) en DMF (20mL) se le anadio azida de sodio (361 mg, 5,55 mmol) a rt. La mezcla se agito a 120°C durante la noche. La LCMS mostro que la reaccion habfa finalizado. La reaccion se sofoco con agua. La mezcla se extrajo con EA (20 mL x 3), se lavo con agua, y se concentro para producir 5-(3-nitro-5-(trifluorometil)fenil)-2H-tetrazol (220 mg, 0,743 mmol, rendimiento 40,1%): RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) 8 9,03 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 7,92 (s, 1H). ES-LCMS m/z 260 (M+H).

Etapa 5: 3-(2H-tetrazol-5-il)-5-(trifluorometil)anilina

imagen275

A una mezcla de 5-(3-nitro-5-(trifluorometil)fenil)-2H-tetrazol (220 mg, 0,849 mmol) en MeOH (10 mL) se le anadio Pd/C (45,2 mg, 0,424 mmol) en N2. La mezcla se agito a 20°C en una atmosfera de H2 durante 1 h. La LCMS mostro que la reaccion habfa finalizado. La mezcla se filtro, y el producto filtrado se concentro para producir 3-(2H-tetrazol- 5-il)-5-(trifluorometil)anilina (200 mg, 0,781 mmol, rendimiento 92%): RMN H1 (400 MHz, METANOL-d4) 8 7,96 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,32 (s, 1H). ES-LCMS (m/z) 230 (M+H).

Etapa 6: A/-(3-(2H-tetrazol-5-il)-5-(trifluorometil)fenil)-2-(4-(5-etoxi-6-((4-metoxibencil)oxi)piridin-3-il)-2- fluorofenil)acetamida

N-NH

imagen276

A una mezcla de acido 2-(4-(5-etoxi-6-((4-metoxibencil)oxi)piridin-3-il)-2-fluorofenil)acetico (100 mg, 0,243 mmol) en piridina (10 mL) se le anadieron 3-(2H-tetrazol-5-il)-5-(trifluorometil)anilina (55,7 mg, 0,243 mmol) y T3P® (solvato de EA) (220 mg, 0,346 mmol). La mezcla se agito a 20°C durante 1 h. La LCMS mostro que la reaccion habfa finalizado. La reaccion se sofoco con agua con hielo. La mezcla se concentro para producir un producto bruto, que se purifico

5

10

15

20

25

30

mediante TLC para producir W-(3-(2H-tetrazol-5-il)-5-(trifluorometil)fenil)-2-(4-(5-etoxi-6-((4-metoxibencil)oxi)piridin-3- il)-2-fluorofenil)acetamida (75 mg, 0,104 mmol, rendimiento 42,9%): RMN H1 (400 MHz, CDaOD-d^ 8 8,62 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 8,04 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,61 (dd, J = 6,1, 7,8 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 8,6 Hz, 3H), 6,92-6,85 (m, 3H), 5,35 (s, 2H), 4,15 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,77 (s, 2H), 3,38-3,33 (m, 3H), 1,30-1,18 (m, 3H). ES-LCMS m/z 623(M+H).

Etapa 7: W-(3-(2H-tetrazol-5-il)-5-(trifluorometil)fenil)-2-(4-(5-etoxi-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-2-fluorofenil)acetamida

imagen277

A una mezcla de W-(3-(2H-tetrazol-5-il)-5-(trifluorometil)fenil)-2-(4-(5-etoxi-6-((4-metoxibencil)oxi)piridin-3-il)-2- fluorofenil)acetamida (30 mg, 0,048 mmol) en DCM (5mL) se le anadio TFA (7,42 pL, 0,096 mmol). La mezcla se agito a 20°C durante 1 h. La LCMS mostro que la reaccion habfa finalizado. La mezcla se concentro para producir un producto bruto, que se purifico mediante HPLC preparativa (Columna: ASB C18 150*25 mm; Fase movil A: Agua+HCl al 0,1%; Fase movil B: MeCN; Velocidad de flujo: 25 mL/min; Descripcion del Perfil de Gradiente: 30-66 (B%)) para producir W-(3-(2H-tetrazol-5-il)-5-(trifluorometil)fenil)-2-(4-(5-etoxi-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-2-

fluorofenil)acetamida (5,12 mg, 10,01 pmol, rendimiento 20,8%): RmN H1 (400 MHz, DMSO-d6) 8 11,83 (s ancho, 1H), 11,33 (s, 1H), 10,85 (s, 1H), 8,69-8,57 (m, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,47 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 7,42-7,27 (m, 3H), 7,12 (s ancho, 1H), 4,03 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,79 (s, 2H), 1,31 (t, J = 6,8 Hz, 3H). ES-LCMS m/z 503(M+H).

Ejemplo 45: Hidrocloruro de 2-(4-(5-etoxi-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-2-fluorofenil)-W-(3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5- (trifluorometil)fenil)acetamida

imagen278

Etapa 1: 1-Metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol

/

N-N

/

O

Bn

O

Una suspension de 4-bromo-1-metil-1H-pirazol (2 g, 12,42 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2- dioxaborolano) (3,47 g, 13,66 mmol), KOAc (2,438 g, 24,84 mmol), PdCh(dppf) (0,909 g, 1,242 mmol) en 1,4- dioxano (20 mL) se calento a 100°C durante 5 h en atmosfera de N2. La mezcla se concentro para producir el residuo que se extrajo con DCM (15 mL x 2). El extracto organico se lavo con salmuera (20 mL), se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro, y a continuacion el producto bruto se purifico mediante cromatograffa en columna de sflice (EA al 10%: Eter de petroleo al 90%, columna de sflice de 4 g). Todas las fracciones que se encontro que conteman producto mediante TLC (EA : Eter de petroleo = 1:1, Rf = 0,3) se combinaron y concentraron para producir un solido de color amarillo de 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (700 mg, 3,36 mmol, rendimiento 27,1%): RMN H1 (400 MHz, CDCla) 8 7,77 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 3,92 (s, 3H), 1,32 (s, 12H). ES-LCMS m/z 209 (M+H).

imagen279

Una suspension de 1-bromo-3-nitro-5-(trifluorometil)benceno (1 g, 3,70 mmol) en 1,4-dioxano (12 mL) y agua (4 mL) se anadio a una disolucion de 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (0,771 g, 3,70 mmol) en 5 1,4-dioxano (12 mL) y agua (4 mL). Se anadieron PdCh(dppf) (0,271 g, 0,370 mmol) y Cs2CO3 (2,413 g, 7,41 mmol) y la mezcla se calento a 100°C durante 20 min. La mezcla se enfrio despues a rt. A continuacion la disolucion se concentro y se distribuyo entre EA y una disolucion saturada de NaHCO3. Los extractos organicos combinados se lavaron con salmuera, se seco sobre MgSO4, se filtro y se concentro. La sustancia bruta se purifico mediante cromatograffa en columna de sflice (PE/EA = 1:1). Todas las fracciones que se encontro que conteman producto 10 mediante TLC (PE/EA = 5:1, Rf = 0,3) se combinaron y concentraron para producir un solido de color amarillo claro de 1-metil-4-(3-nitro-5-(trifluorometil)fenil)-1H-pirazol (300 mg, 1,106 mmol, rendimiento 29,9%): RMN H1 (400 MHz, CDCla) 8 8,47 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 4,01 (s, 3H). ES-LCMS m/z 272 (M+H).

Etapa 3: 3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5-(trifluorometil)anilina

imagen280

15 A una suspension de 1-metil-4-(3-nitro-5-(trifluorometil)fenil)-1H-pirazol (300 mg, 1,106 mmol) en MeOH (10 mL) se le anadio Pd/C (118 mg, 1,106 mmol). La mezcla se hidrogeno a 2,81 kg/cm2 a 28°C durante 12 h en una atmosfera de H2. A continuacion la disolucion se filtro y se concentro para producir 3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5- (trifluorometil)anilina (240 mg, 0,995 mmol, rendimiento 90%). TLC (PE/EA = 1:1, Rf = 0,3): RMN H1 (400 MHz, CD3OD) 8 7,98 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,16 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 6,88 (s, 1H), 3,92 (s, 3H). ES-LCMS m/z 242 (M+H).

20 Etapa 4: 2-(4-(5-etoxi-6-((4-metoxibencil)oxi)piridin-3-il)-2-fluorofenil)-W-(3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5- (trifluorometil)fenil)acetamida

/

N-N

imagen281

A una disolucion de acido 2-(4-(5-etoxi-6-((4-metoxibencil)oxi)piridin-3-il)-2-fluorofenil)acetico (100 mg, 0,243 mmol) y 3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5-(trifluorometil)anilina (58,6 mg, 0,243 mmol) en piridina (2 mL) se le anadio T3P® (0,5 mL, 25 0,243 mmol) a 27°C en N2. La mezcla se agito a 27°C durante 30 min. La LCMS mostro que se completaba la

reaccion. A continuacion la mezcla se coloco sobre hielo (5 g). La mezcla se concentro para producir el residuo. El residuo se purifico mediante TLC preparativa (DCM/MeOH = 10:1, Rf = 0,6) para producir un solido de color amarillo claro de 2-(4-(5-etoxi-6-((4-metoxibencil)oxi)piridin-3-il)-2-fluorofenil)-A/-(3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5-

(trifluorometil)fenil)acetamida (138 mg, 0,217 mmol, rendimiento 89%): RMN H1 (400 mHz, CD3OD) 8 8,09-7,93 (m, 30 2H), 7,87-7,76 (m, 2H), 7,69-7,52 (m, 2H), 7,49-7,33 (m, 4H), 7,23 (dd, J = 7,8, 16,4 Hz, 2H), 6,91 (d, J = 7,9 Hz, 1H),

6,72 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,38-5,15 (m, 2H), 4,15 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 3,94-3,60 (m, 8H), 1,42 (t, J = 6,8 Hz, 3H). ES- LCMS m/z 635 (M+H).

imagen282

Una disolucion de TFA (10% en DCM, 10 mL) se anadio a una suspension de 2-(4-(5-etoxi-6-((4- 5 metoxibencil)oxi)piridin-3-il)-2-fluorofenil)-N-(3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5-(trifluorometil)fenil)acetamida (138 mg,

0,217 mmol) en DCM (5 mL). La mezcla se agito a 26°C durante 3 h. A continuacion la disolucion se concentro entre 40°C y 45°C. La sustancia bruta se purifico mediante HPLC preparativa (Aparato: DC / Columna: ASB C18 150*25 mm / Fase movil A: Agua+HCl al 0,1% / Fase movil B: MeCN / Velocidad de flujo: 25 mL/min / Descripcion del Perfil de Gradiente: 18-38 (B%)) para producir un solido de color blanquecino de hidrocloruro de 2-(4-(5-etoxi-6-oxo-1,6- 10 dihidropiridin-3-il)-2-fluorofenil)-N-(3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5-(trifluorometil)fenil)acetamida (31,5 mg, 0,057 mmol,

rendimiento 26,3%). TLC (DCM/MeOH = 10:1, Rf = 0,6): RMN H1 (400 MHz, CD3OD) 8 8,22 (s, 1H), 8,11-8,02 (m, 2H), 7,84 (s, 1H), 7,73 (d, J = 2,5 Hz, 2H), 7,60 (s, 1H), 7,55-7,43 (m, 3H), 4,30 (c, J = 6,7 Hz, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,88 (s, 2H), 1,51 (t, J = 7,0 Hz, 3H). ES-LCMS m/z 515 (M+H).

Ejemplo 46: N-(3-(2-(dimetilamino)etoxi)-5-(trifluorometil)fenil)-2-(4-(5-etoxi-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-2- 15 fluorofenil)acetamida

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Etapa 1: N,N-dimetil-2-(3-nitro-5-(trifluorometil)fenoxi)etanamina

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Una suspension de 2-(dimetilamino)etanol (128 mg, 1,435 mmol) en DMF (5 mL) se anadio a una disolucion de 120 fluoro-3-nitro-5-(trifluorometil)benceno (200 mg, 0,956 mmol) en DMF (5 mL). Se anadio K2CO3 (264 mg, 1,913 mmol) y la mezcla se agito a 80°C durante 8 h. La mezcla se enfrio a rt. A continuacion la disolucion se concentro y se distribuyo entre acetato de etilo y una disolucion saturada de NaHCO3. Los extractos organicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. La sustancia bruta se purifico mediante TLC preparativa (PE/EA = 5:1, Rf = 0,6) para producir un solido de color amarillo claro de N,N-dimetil-2-(3- 25 nitro-5-(trifluorometil)fenoxi)etanamina (75 mg, 0,270 mmol, rendimiento 28,2%): RMN H1 (400 MHz, CD3OD) 8 8,228,02 (m, 2H), 7,72 (s, 1H), 4,43 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 3,26 (t, J = 4,9 Hz, 2H), 2,78-2,60 (m, 6H). ES-LCMS m/z 279 (M+H).

Etapa 2: 3-(2-(dimetilamino)etoxi)-5-(trifluorometil)anilina

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30 Una suspension de N,N-dimetil-2-(3-nitro-5-(trifluorometil)fenoxi)etanamina (75 mg, 0,270 mmol) en MeOH (5 mL) se anadio a una disolucion de Pd/C (57,4 mg, 0,539 mmol) en MeOH (5 mL). La mezcla se hidrogeno a 26°C durante 3

10

15

20

25

30

35

40

h en una atmosfera de H2. A continuacion la disolucion se filtro y se concentro para proporcionar 3-(2- (dimetilamino)etoxi)-5-(trifluorometil)anilina (60,3 mg, 0,243 mmol, rendimiento 90%). TLC (PE/EA = 1:1, Rf = 0,5): RMN H1 (400 MHz, CD3OD) 8 6,56 (s, 1H), 6,48 (s, 2H), 4,24-4,17 (m, 2H), 3,18 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 2,67 (s, 6H). ES- LCMS m/z 249 (M+H).

Etapa 3: W-(3-(2-(dimetilamino)etoxi)-5-(trifluorometil)fenil)-2-(4-(5-etoxi-6-((4-metoxibencil)oxi)piridin-3-il)-2- fluorofenil)acetamida

PMB

imagen286

A una disolucion de acido 2-(4-(5-etoxi-6-((4-metoxibencil)oxi)piridin-3-il)-2-fluorofenil)acetico (100 mg, 0,243 mmol) y 3-(2-(dimetilamino)etoxi)-5-(trifluorometil)anilina (60,3 mg, 0,243 mmol) en piridina (2 mL) se le anadio T3P® (0,5 mL, 0,243 mmol) a 27°C en N2. La mezcla se agito a 27°C durante 30 min. La LCMS mostro que se completaba la reaccion. A continuacion la mezcla se coloco sobre hielo (10 mg). El precipitado se filtro y se volvio a disolver en DCM (5 mL). La disolucion se lavo con agua (5 mL x 2), y los extractos organicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se volvio a suspender en PE/EA (2:1, v/v, 8 mL) y se agito durante 10 min. El solido se filtro, y se lavo con PE/EA (2:1, v/v, 10 mL) y se seco a vado para producir un solido de color blanquecino de W-(3-(2-(dimetilamino)etoxi)-5-(trifluorometil)fenil)-2-(4-(5-etoxi-6-((4-metoxibencil)oxi)piridin-3-il)-2- fluorofenil)acetamida (100 mg, 0,156 mmol, rendimiento 64,1%). TLC (PE/EA = 1:1, Rf = 0,3): RMN H1 (400 MHz, CD3OD) 8 7,97-7,92 (m, 1H), 7,76 (s ancho, 1H), 7,48-7,37 (m, 7H), 7,04 (s, 1H), 6,91 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 5,36 (s, 2H), 4,14 (c, J = 7,1 Hz, 4H), 3,86-3,78 (m, 5H), 2,97 (s ancho, 8H), 1,42 (t, J = 6,9 Hz, 4H). ES-LCMS m/z 642 (M+H).

Etapa 4: W-(3-(2-(dimetilamino)etoxi)-5-(trifluorometil)fenil)-2-(4-(5-etoxi-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-2- fluorofenil)acetamida

imagen287

A una suspension de W-(3-(2-(dimetilamino)etoxi)-5-(trifluorometil)fenil)-2-(4-(5-etoxi-6-((4-metoxibencil)oxi)piridin-3- il)-2-fluorofenil)acetamida (100 mg, 0,156 mmol) en MeOH (10 mL) se le anadio Pd/C (16,59 mg, 0,156 mmol). La mezcla se hidrogeno a 26°C durante 3 h en una atmosfera de H2. A continuacion la disolucion se filtro y se concentro para producir el residuo. La sustancia bruta se purifico mediante HPLC preparativa (Aparato: Gilson GX281 / Columna: Gemini 150*25 mm*5 um / Fase movil A: Agua (disolucion en amoniaco al 0,05%) / Fase movil B: Acetonitrilo / Gradiente: 52-82(B%) / Velocidad de flujo: 25 mL/min / Tiempo de migracion: 10 min) para producir un solido de color blanco de W-(3-(2-(dimetilamino)etoxi)-5-(trifluorometil)fenil)-2-(4-(5-etoxi-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)- 2-fluorofenil)acetamida (41,16 mg, 0,079 mmol, rendimiento 50,6%). TLC (DCM/MeOH = 10:1, Rf = 0,4): RMN H1 (400 MHz, CD3OD) 8 7,56-7,47 (m, 2H), 7,46-7,39 (m, 1H), 7,38-7,29 (m, 3H), 7,24 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,96 (s, 1H), 4,19-4,09 (m, 4H), 3,80 (s, 2H), 2,81 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 2,36 (s, 6H), 1,47 (t, J = 6,9 Hz, 3H). ES-LCMS m/z 522 (M+H).

Analisis biologicos

El compuesto de la presente invencion se sometio a ensayo para determinar la actividad inhibidora de la quinasa RET en un analisis de la enzima quinasa RET, un analisis mecanicista basado en celulas y un analisis de proliferacion basado en celulas.

Analisis enzimatico de la quinasa RET

El dominio citoplasmico de la quinasa RET humana (aminoacidos 658-1114 del numero de acceso NP_000314.1) se expreso como una protema de fusion a GST N-terminal utilizando un sistema de expresion de baculovirus. GST-RET se purifico utilizando cromatograffa sobre glutationa-sefarosa. El analisis enzimatico de la quinasa RET se realizo en un volumen total de 10 uL con concentraciones crecientes de inhibidor de quinasa RET en forma de singlete en un formato de 384 pocillos como sigue: se prepararon placas del compuesto inhibidor de RET anadiendo 100 nL de inhibidor de RET a diferentes concentraciones a una placa de 384 pocillos. Se anadieron 5 pL/pocillo de una mezcla 2X enzima (HEPES 50 mM (acido 4-(2-hidroxietil)-1-piperazinoetanosulfonico); ChApS 1 mM (3-[(3-

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

colamidopropil)dimetilamonio]-1-propanosulfonato); BSA de 0,1 mg/mL (albumina de suero bovino); DTT (ditiotreitol)

1 mM; quinasa RET 0,2 nM) a la placa de 384 pocillos y se incubo durante 30 minutes a 23°C. Se anadieron 5 pL/pocillo de 2X mezcla de sustrato (HEPES 50 mM; CHAPS 1 mM; BSA de 0,1 mg/mL; adenosina trifosfato 20 pM; MgCl2 20 mM y sustrato peptidico biotinilado 1 pM) y se incubaron durante 1 hora a 23°C. Se incubaron durante 1 hora a 23°C 10 pL/pocillo de 2X mezcla de parada/deteccion (HEPES 50 mM; BSA al 0,1%; Fluoruro de Potasio 800 mM; EDTA (Acido etilenediaminotetraacetico) 50 mM; 200 X dilucion de anticuerpo antifosfotirosina marcado con Criptato de Europio; Estreptavidina-XL665 62,5 nM) y se leyeron en un lector de Fluorescencia Homogenea Resuelta en el Tiempo. Las CI50 se ajustaron utilizando GraphPad Prism a una respuesta a la dosis sigmoidea.

Analisis mecanicista basado en celulas de la quinasa RET

Se sometio a ensayo la potencia del compuesto de la invencion para determinar su capacidad para inhibir la fosforilacion de la quinasa RET constitutiva en un analisis basado en celulas. Las celulas TT (ATCC CRL-1803), una lmea celular de cancer de tiroides medular con la quinasa RET activada constitutivamente, se mantuvieron en bandejas de 150 cm2 en medio de Kaighn F12, suero bovino fetal al 10%, 1X Glutamax, 1X aminoacidos no esenciales, 1X antibioticos Pen/Strep a 37°C en dioxido de carbono al 5%. Se cultivaron en placa 1.0E5 celulas TT/pocillo en una placa de cultivo de celulas de 96 pocillos y se permitio que se adhirieran durante la noche. Las celulas TT se trataron con diferentes concentraciones de compuestos inhibidores de RET durante 2 h a 37°C en dioxido de carbono al 5%, se lavaron con PBS (solucion salina tamponada con fosfato) enfriada con hielo y se lisaron anadiendo 200 pL de Tris HCl 25 mM a pH 7,5; EDTA 2 mM; NaCl 150 mM; desoxicolato sodico al 1%;Triton X-100 al 1%; beta-glicerofosfato de sodio 50 mM; ortovanadato de sodio 1 mM; 1X coctel inhibidor de fosfatasa Num.

2 (Sigma Num. P5726); 1X coctel inhibidor de fosfatasa Num. 3 (Sigma Num. P0044) y 1X coctel inhibidor de proteasa libre de EDTA mini completo (Roche Num. 4693159001), se incubaron a -80°C durante 10 minutos y se descongelaron sobre hielo. Se anadieron 100 pL de producto lisado de celulas TT a una placa de 96 pocillos durante la noche a 4°C que se habfa revestido durante la noche a 4°C con dilucion 1:1.000 de un anticuerpo anti-RET de conejo (Cell Signaling Num. 7032) bloqueado con 1X PBS; Tween-20 al 0,05%; albumina de suero bovino al 1%. Las placas se lavaron 4X con 200 pL de 1X PBS; Tween-20 al 0,05% y a continuacion se anadieron 100 pL de una dilucion 1:1.000 de un anticuerpo de deteccion anti-fosfotirosina (Cell Signaling Num. 7034) y se incubaron durante 1 hora a 37°C. Las placas se lavaron 4X con 200 pL de 1X PBS; Tween-20 al 0,05% y a continuacion se anadieron 100 pL de una dilucion 1:1.000 de un anticuerpo conjugado con peroxidasa de rabano picante anti-inmunoglobulina de raton (Cell Signaling Num. 7034) y se incubaron durante 30 minutos a 37°C. Las placas se lavaron 4X con 200 pL de 1X PBS; Tween-20 al 0,05%, se anadieron 100 pL de sustrato TMB (3,3',5,5"-tetrametilbenzidina) (Cell Signaling Num. 7004), se incubaron durante 10 minutos a 37°C, se anadieron 100 pL de disolucion de Parada (Cell Signaling Num. 7002) y la absorbancia se leyo en un espectrofotometro a 450 nm. Las CI50 se ajustaron utilizando GraphPad Prism a una respuesta a la dosis sigmoidea.

Analisis de proliferacion basado en celulas de la quinasa RET

Se sometio a ensayo la potencia del compuesto de la invencion para determinar su capacidad para inhibir la proliferacion celular y la viabilidad celular. Las celulas TT (ATCC CRL-1803), una lmea celular de cancer de tiroides medular con quinasa RET activada constitutivamente, se mantuvieron en bandejas de 150 cm2 en medio de Kaighn F12, suero bovino fetal al 10%, 1X Glutamax, 1X aminoacidos no esenciales, 1X antibioticos Pen/Strep a 37°C en dioxido de carbono al 5%. Se anadieron 6.0E3 celulas TT/pocillo en 50 pL de medio a una placa de cultivo de tejido de 96 pocillos y se permitio que se adhirieran durante la noche. Se anadieron 50 pL de compuestos inhibidores de RET diluidos seriadamente a una placa de 96 pocillos que contema celulas TT cultivadas y se incubaron a 37°C en dioxido de carbono al 5% durante ocho dfas. Se anadieron 50 pL de CellTiter-Glo (Promega Num. G-7573), el contenido se mezclo durante 1 minuto en un aparato de movimiento oscilatorio seguido de 10 minutos en oscuridad a 23°C y la luminescencia se leyo mediante EnVision (PerkinElmer). Las CI50 se ajustaron utilizando GraphPad Prism a una respuesta a la dosis sigmoidea.

Datos biologicos

Los compuestos ilustrados de la presente invencion se sometieron a ensayo en uno o mas analisis de RET descritos anteriormente y se encontro que eran inhibidores de RET con CI50 < 10 pM. Los datos para los ejemplos espedficos sometidos a ensayo en los analisis enzimaticos de la quinasa RET humana se enumeran mas abajo en la Tabla 2 como sigue: + = 10 pM > CI50 > 500 nM; ++ = 500 nM > CI50 > 100 nM; +++ = CI50 ^ 100 nM. Los datos para los ejemplos espedficos sometidos a ensayo en el analisis mecanicista basado en celulas de la quinasa RET humana se enumeran mas abajo en la Tabla 3 como sigue: + = 10 pM > CI50 > 500 nM; ++ = 500 nM > CI50 > 100 nM; +++ = CI50 ^ 100 nM; ND = No Determinado. Los datos para los ejemplos espedficos sometidos a ensayo en el analisis de proliferacion basado en celulas de la quinasa RET humana se enumeran mas abajo en la Tabla 4 como sigue: + = 10 pM > CI50 > 500 nM; ++ = 500 nM > CI50 > 100 nM; +++ = CI50 < 100 nM; ND = No Determinado.

Num. de Ejemplo

CI50 de RET Num. de Ejemplo CI50 de RET Num. de Ejemplo CI50 de RET

1

+ + + 17 + + + 33 + + +

2

+ + + 18 + + 34 + + +

3

+ + + 19 + + + 35 + + +

4

+ + + 20 + + + 36 + + +

5

+ + + 21 + + + 37 + + +

6

+ + + 22 + 38 + + +

7

+ + + 23 + + 39 + + +

8

+ + + 24 + + + 40 + + +

9

+ + + 25 + + + 41 + + +

10

+ + 26 + + + 42 + + +

11

+ + + 27 + + + 43 + + +

12

+ + + 28 + + + 44 + + +

13

+ + + 29 + + + 45 + + +

14

+ 30 + + + 46 + + +

15

+ + + 31 + + +

16

+ + + 32 + + +

Tabla 3

Num. de Ejemplo

CI50 de RET Num. de Ejemplo CI50 de RET Num. de Ejemplo CI50 de RET

1

+ + 17 + + + 33 + +

2

+ + + 18 + 34 + +

3

+ + + 19 + + + 35 + + +

4

+ + 20 + + + 36 + + +

5

+ + + 21 + + + 37 + +

6

+ + + 22 ND 38 + +

7

+ + 23 + 39 + + +

8

+ + 24 + + 40 + + +

9

+ + 25 + + 41 + + +

10

+ 26 + + 42 + + +

11

+ + + 27 + + + 43 + + +

12

+ + + 28 + + + 44 ND

13

+ + 29 + + + 45 + + +

14

ND 30 + + + 46 + + +

15

+ 31 + + +

16

+ + 32 + + +

Tabla 4

Num. de Ejemplo

CI50 de RET Num. de Ejemplo CI50 de RET Num. de Ejemplo CI50 de RET

1

+ + 17 + + 33 + +

2

+ + 18 + 34 + +

3

+ + + 19 + + + 35 + +

4

+ + 20 + + 36 + +

5

+ + + 21 + + + 37 +

6

+ + + 22 ND 38 + +

7

+ + 23 + 39 + +

8

+ 24 + 40 + + +

9

+ + 25 + 41 + +

10

+ 26 + 42 + + +

11

+ + 27 + + + 43 + + +

12

+ + 28 + + + 44 ND

13

+ + 29 + + + 45 + +

14

ND 30 + + + 46 + + +

15

+ 31 + + +

16

+ + + 32 + + +

Modelo de hipersensibilidad colonica in vivo

5 La eficacia de los compuestos inhibidores de la quinasa RET se puede evaluar en un modelo in vivo de hipersensibilidad colonica (Hoffman, J. M., et al., Gastroenterology, 2012, 142:844-854).

Claims (14)

1. 5

   10

   15

   20

   25

   30

   REIVINDICACIONES

   1. Un compuesto de acuerdo con la Formula (I):

   imagen1

   en donde:

   1

   R es hidrogeno, halogeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, hidroxilo, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1- C6, cicloalcoxi C3-C6, amino, (alquil(C1-C6))amino-, o (alquil(C1-C6))(alquil(C1-C6))amino-;

   2

   cada R se selecciona independientemente del grupo que consiste en halogeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, ciano, hidroxilo, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, cicloalcoxi C3-C6, amino, (alquil(C1-C6))amino-, y (alquil(C1-C6))(alquil(C1-C6))amino-;

   R3 es fenilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros, cada uno de los cuales esta sustituido opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre halogeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, ciano, heteroarilo de 5 o 6 miembros, -OR4, y -CONR5R6; en donde dicho alquilo C1-C6 esta sustituido opcionalmente con ciano, hidroxilo, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4, o -NR5R6; y en donde dicho sustituyente heteroarilo de 5 o 6 miembros esta sustituido opcionalmente con halogeno, alquilo C1-C4, o haloalquilo C1-C4;

   R4 es hidrogeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, o heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros; en donde dicho alquilo C1-C6 esta sustituido opcionalmente con ciano, hidroxilo, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4, o - NR5R6; y en donde dicho cicloalquilo C3-C6 esta sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, hidroxilo, hidroxialquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, y haloalcoxi C1-C4; y en donde dicho heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros esta sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-C4 y haloalquilo C1-C4;

   R y R se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo C1-C4, y haloalquilo C1-C4;

   o R y R tomados junto con el nitrogeno al que estan anclados representan un anillo saturado de 5 o 6 miembros, que contiene opcionalmente un heteroatomo adicional seleccionado entre oxigeno, nitrogeno, y azufre, en donde dicho anillo esta sustituido opcionalmente con halogeno, alquilo C1-C4, o haloalquilo C1-C4; y

   n es 0, 1, o 2;

   o una de sus sales farmaceuticamente aceptables.
2. 2. El compuesto o una sal farmaceuticamente aceptable de acuerdo con la reivindicacion 1 representado por la Formula (II):

   imagen2

   en donde:

   X es N o CR10;

   5

   10

   15

   20

   25

   30

   35

   40

   45

   R1 es hidrogeno, halogeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, hidroxilo, alcoxi C1-C6, haloalcoxi Ci- Ca, cicloalcoxi C3-C6, amino, (alquil(C1-C6))amino-, o (alquil(C1-C6))(alquil(C1-C6))amino-;

   cada R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halogeno, alquilo C1-Ca, haloalquilo C1-Ca, cicloalquilo C3-Ca, ciano, hidroxilo, alcoxi C1-Ca, haloalcoxi C1-Ca, cicloalcoxi C3-Ca, amino, (alquil(C1-Ca))amino-, y (alquil(C1-Ca))(alquil(C1-Ca))amino-;

   R4 es hidrogeno, alquilo C1-Ca, haloalquilo C1-Ca, cicloalquilo C3-Ca, o heterocicloalquilo de 4 a a miembros; en donde dicho alquilo C1-Ca esta sustituido opcionalmente con ciano, hidroxilo, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4, o - NR5Ra; y en donde dicho cicloalquilo C3-Ca esta sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, hidroxilo, hidroxialquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, y haloalcoxi C1-C4; y en donde dicho heterocicloalquilo de 4 a a miembros esta sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-C4 y haloalquilo C1-C4;

   R5 y Ra se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo C1-C4, y haloalquilo C1-C4;

   o R5 y Ra tomados junto con el nitrogeno al que estan anclados representan un anillo saturado de 5 o a miembros, que contiene opcionalmente un heteroatomo adicional seleccionado entre oxfgeno, nitrogeno, y azufre, en donde dicho anillo esta sustituido opcionalmente con halogeno, alquilo C1-C4, o haloalquilo C1-C4;

   R7 es hidrogeno, halogeno, o alcoxi C1-C4;

   R8 es hidrogeno halogeno, alquilo C1-Ca, haloalquilo C1-Ca, cicloalquilo C3-Ca, ciano, heteroarilo de 5 o a miembros, -OR4, o -CONR5Ra; en donde dicho alquilo C1-Ca esta sustituido opcionalmente con ciano, hidroxilo, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4, o -NR5Ra; y en donde dicho heteroarilo de 5 o a miembros esta sustituido opcionalmente con halogeno, alquilo C1-C4, o haloalquilo C1-C4;

   R9 es hidrogeno, halogeno, o haloalquilo C1-C4;

   R10 es hidrogeno, halogeno, haloalquilo C1-C4, o heteroarilo de 5 o a miembros, en donde dicho heteroarilo de 5 o a miembros esta sustituido opcionalmente con halogeno, alquilo C1-C4, o haloalquilo C1-C4; y

   n es 0, 1, o 2;

   siempre que cuando X es CR al menos uno de R , R , R , y R es hidrogeno.
3. 3. El compuesto o una sal farmaceuticamente aceptable de acuerdo con la reivindicacion 2, en donde R7 es hidrogeno o fluor.
4. 4. El compuesto o una sal farmaceuticamente aceptable de acuerdo con la reivindicacion 2 o la reivindicacion 3, en

   donde R8 es hidrogeno, fluor, cloro, alquilo C1-Ca, haloalquilo C1-C4, ciano, alcoxi C1-C4, hidroxialcoxi(C2-C4)-, alcoxi(C1-C4)alcoxi(C2-C4)-, aminoalcoxi(C2-C4)-, (alquil(C1-C4))aminoalcoxi(C2-C4)-, (alquil(C1-C4))(alquil(C1-

   C4))aminoalcoxi(C2-C4)-, o -CONH2; en donde dicho alquilo C1-Ca esta sustituido opcionalmente con ciano, hidroxilo, alcoxi C1-C4, amino, (alquil(C1-C4))amino-, o (alquil(C1-C4))(alquil(C1-C4))amino-.
5. 5. El compuesto o una sal farmaceuticamente aceptable de acuerdo con la reivindicacion 4, en donde R8 es hidrogeno o alquilo C1-Ca; en donde dicho alquilo C1-Ca esta sustituido opcionalmente con ciano, hidroxilo, alcoxi C1- C4, amino, (alquil(C1-C4))amino-, o (alquil(C1-C4))(alquil(C1-C4))amino-.

   a. El compuesto o una sal farmaceuticamente aceptable de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2-5, en donde R9 es trifluorometilo.
6. 7. El compuesto o una sal farmaceuticamente aceptable de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2-a, en donde X es CH.
7. 8. El compuesto o una sal farmaceuticamente aceptable de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en donde R1 es alcoxi C1-C4.
8. 9. El compuesto o una sal farmaceuticamente aceptable de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en donde n es 1 o 2 y cada R2 es independientemente halogeno.
9. 10. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1 que es:

   2-(4-(5-etoxi-a-oxo-1,a-dihidropiridin-3-il)-2-fluorofenil)-W-(a-(2-hidroxipropan-2-il)-5-(trifluorometil)piridin-3-

   il)acetamida;

   W-(a-etoxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-2-(4-(5-etoxi-a-oxo-1,a-dihidropiridin-3-il)-2-fluorofenil)acetamida;

   2-(4-(4-etoxi-a-oxo-1,a-dihidropiridin-3-il)-2-fluorofenil)-W-(4-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)-3-

   5

   10

   15

   20

   25

   30

   35

   40

   2-(4-(5-etoxi-6-oxo-1,6-dihidropindin-3-il)-2,3-difluorofeml)-A/-(4-(2-hidroxietoxi)-3-(tnfluorometil)feml)acetamida;

   2-(4-(5-etoxi-6-oxo-1,6-dihidropindin-3-il)-2-fluorofeml)-W-(4-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)-3-

   (trifluorometil)fenil)acetamida;

   2-(4-(5-etoxi-6-oxo-1,6-dihidropindin-3-il)-3-fluorofeml)-W-(4-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)-3-

   (trifluorometil)fenil)acetamida;

   W-(4-ciano-3-(trifluorometil)fenil)-2-(4-(4-etoxi-6-oxo-1,6-dihidropindin-3-il)-3-fluorofeml)acetamida;

   2-(4-(5-etoxi-6-oxo-1,6-dihidropindin-3-il)-2,6-difluorofeml)-A/-(4-(2-hidroxietoxi)-3-(trifluorometil)feml)acetamida;

   W-(4-ciano-3-(trifluorometil)fenil)-2-(4-(5-etoxi-6-oxo-1,6-dihidropindin-3-il)-2-fluorofeml)acetamida;

   W-(6-(2-(dimetilamino)etoxi)-5-(tnfluorometil)piridin-3-il)-2-(4-(4-etoxi-6-oxo-1,6-dihidropindin-3-il)-2-

   fluorofenil)acetamida;

   2-(4-(5-etoxi-6-oxo-1,6-dihidropindin-3-il)-2-fluorofeml)-W-(3-(4-metiMH-imidazol-1-il)-5-(trifluorometil)feml)acetamida;

   W-(6-(2-cianopropan-2-il)-5-(tnfluorometil)pindin-3-il)-2-(4-(5-etoxi-6-oxo-1,6-dihidropindin-3-il)-2-

   fluorofenil)acetamida;

   2-(4-(5-etoxi-6-oxo-1,6-dihidropindin-3-il)-2-fluorofeml)-W-(4-(2-hidroxietoxi)-3-(tnfluorometil)feml)acetamida;

   W-(6-(cianometil)-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-2-(4-(5-etoxi-6-oxo-1,6-dihidropindin-3-il)-2-fluorofeml)acetamida;

   W-(6-(1-cianoetil)-5-(tnfluorometil)piridin-3-il)-2-(4-(5-etoxi-6-oxo-1,6-dihidropindin-3-il)-2-fluorofeml)acetamida;

   W-(4-doro-3-(tnfluorometil)feml)-2-(4-(5-etoxi-6-oxo-1,6-dihidropindin-3-il)-2-fluorofeml)acetamida;

   W-(4-((dimetilamino)metil)-3-(trifluorometil)feml)-2-(4-(5-etoxi-6-oxo-1,6-dihidropindin-3-il)-2-fluorofeml)acetamida;

   W-(3,4-diclorofeml)-2-(4-(5-etoxi-6-oxo-1,6-dihidropindin-3-il)-2-fluorofeml)acetamida;

   2-(4-(5-etoxi-6-oxo-1,6-dihidropindin-3-il)-2-fluorofeml)-W-(5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)isoxazol-3-il)acetamida;

   2-(4-(4-etoxi-6-oxo-1,6-dihidropindin-3-il)-2-fluorofeml)-W-(4-(2-hidroxietoxi)-3-(tnfluorometil)feml)acetamida;

   2-(4-(5-etoxi-6-oxo-1,6-dihidropindin-3-il)-2-fluorofeml)-W-(4-((4-etilpiperazin-1-il)metil)-3-trifluorometil)feml)acetamida;

   W-(2,5-difluorofeml)-2-(4-(5-etoxi-6-oxo-1,6-dihidropindin-3-il)-2-fluorofeml)acetamida;

   4-(2-(4-(5-etoxi-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-2-fluorofenil)acetamido)-2-(trifluorometil)benzamida;

   W-(2,4-difluoro-5-(tnfluorometil)feml)-2-(4-(5-etoxi-6-oxo-1,6-dihidropindin-3-il)-2-fluorofeml)acetamida;

   W-(3,5-£vs(trifluorometil)fenil)-2-(4-(5-etoxi-6-oxo-1,6-dihidropindin-3-il)-2-fluorofeml)acetamida;

   2-(4-(5-etoxi-6-oxo-1,6-dihidropindin-3-il)-2-fluorofeml)-W-(2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil)acetamida;

   2-(4-(4-etoxi-6-oxo-1,6-dihidropindin-3-il)-2-fluorofeml)-W-(3-(1,1,1-tnfluoro-2-metilpropan-2-il)isoxazol-5-il)acetamida;

   2-(4-(5-etoxi-6-oxo-1,6-dihidropindin-3-il)-2-fluorofeml)-W-(3-(1,1,1-tnfluoro-2-metilpropan-2-il)isoxazol-5-il)acetamida;

   2-(4-(4-etoxi-6-oxo-1,6-dihidropindin-3-il)-2-fluorofeml)-W-(3-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-5-

   (trifluorometil)fenil)acetamida;

   2-(4-(4-etoxi-6-oxo-1,6-dihidropindin-3-il)-2-fluorofeml)-W-(5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)isoxazol-3-il)acetamida;

   2-(4-(4-etoxi-6-oxo-1,6-dihidropindin-3-il)-2-fluorofeml)-W-(6-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-5-(tnfluorometil)pindin-3-

   il)acetamida;

   2-(4-(4-etoxi-6-oxo-1,6-dihidropindin-3-il)-3-fluorofeml)-W-(4-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)-3-

   trifluorometil)fenil)acetamida;

   2-(4-(4-etoxi-6-oxo-1,6-dihidropindin-3-il)-2-fluorofeml)-W-(3-(tnfluorometil)feml)acetamida;

   2-(4-(5-etoxi-6-oxo-1,6-dihidropindin-3-il)-2-fluorofeml)-W-(3-(4-metil-1H-pirazoM-il)-5-(trifluorometil)feml)acetamida;

   2-(4-(5-etoxi-6-oxo-1,6-dihidropindin-3-il)-2-fluorofeml)-W-(3-(3-metil-1H-pirazoM-il)-5-(trifluorometil)feml)acetamida;

   114

   5

   10

   15

   20

   25

   2-(4-(4-etoxi-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-2-fluorofenil)-W-(6-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)piridin-3-il)acetamida;

   W-(4-ciano-3-(trifluorometil)fenil)-2-(4-(4-etoxi-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-2-fluorofenil)acetamida;

   2-(4-(5-etoxi-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-2-fluorofenil)-W-(3-(2-morfolinoetoxi)-5-(trifluorometil)fenil)acetamida;

   2-(4-(4-etoxi-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-2-fluorofenil)-W-(3-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)isoxazol-5-il)acetamida;

   2-(4-(5-etoxi-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-2-fluorofenil)-W-(1-metil-3-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-1H-pirazol-5-

   il)acetamida;

   2-(4-(5-etoxi-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-2-fluorofenil)-W-(3-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-1H-pirazol-5-

   il)acetamida;

   W-(4-(2,2-difluoro-3-hidroxipropil)-3-(trifluorometil)fenil)-2-(4-(5-etoxi-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-2-

   fluorofenil)acetamida;

   W-(3-(2H-tetrazol-5-il)-5-(trifluorometil)fenil)-2-(4-(5-etoxi-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-2-fluorofenil)acetamida; 2-(4-(5-etoxi-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-2-fluorofenil)-W-(3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5-(trifluorometil)fenil)acetamida; o W-(3-(2-(dimetilamino)etoxi)-5-(trifluorometil)fenil)-2-(4-(5-etoxi-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-2-fluorofenil)acetamida; o una de sus sales farmaceuticamente aceptables.
10. 11. El compuesto segun la reivindicacion 1, que es:

    imagen3

    o una de sus sales farmaceuticamente aceptables.
11. 12. El compuesto segun la reivindicacion 11, en donde el compuesto es una base libre.
12. 13. Una composicion farmaceutica que comprende el compuesto o una sal farmaceuticamente aceptable de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-12 y un excipiente farmaceuticamente aceptable.
13. 14. El compuesto o una sal farmaceuticamente aceptable de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 112 para su uso en terapia.
14. 15. El compuesto o una sal farmaceuticamente aceptable de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 112 para uso en el tratamiento del smdrome del intestino irritable.