JP2020519672A - RET阻害剤とmTORC1阻害剤との組合せ及び異常なRET活性によって媒介されるがんを処置するためのその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
ある特定のmTORC1阻害剤は、がんの処置(例えば、腎細胞癌(エベロリムス)及びマントル細胞リンパ腫(テムシロリムス))において承認済みである。これらの阻害剤は、タンパク質合成に関与するmTORの下流エフェクターであるS6リボソームタンパク質キナーゼ(S6K1)及び真核細胞翻訳開始因子4E−結合タンパク質(4E−BP1)の活性低減を引き起こす。mTORC1の阻害は、エストロゲン依存性乳癌及びHER2+乳癌に適用されている。mTORC1阻害剤がある特定のがんにおいて単剤療法としての効果を有し、RET阻害剤がある特定のがんにおいて潜在可能性を有するにもかかわらず、がんにおけるよりいっそう有効な処置プロトコルが依然として必要とされている。RET及びmTORはいずれも、様々ながん関連プロセス(細胞成長、増殖、代謝、及び血管新生を含む)を制御することが知られている同じシグナリング経路内の構成要素である。
本明細書で使用する場合、「患者」、「対象」、「個体」、及び「宿主」という用語は、疾患または障害、例えば、異常なRET活性(すなわち、健康な患者に比べて増加もしくは制御解除されたRET活性、野生型RETに比べて改変されたもしくは追加的な基質特異性、または野生型RETの発現に比べて増加したRETの発現)に関連するがんを患っている、または患っている疑いのあるヒトまたは非ヒト動物のいずれかを指す。
AZD8055は、mTOR阻害剤である。
エベロリムスは、mTOR阻害剤である。
いくつかの実施形態において、血液癌は、白血病、続発性急性骨髄性白血病を伴う原発性骨髄線維症、脊髄形成異常症(MDS)、非ホジキンリンパ腫、慢性骨髄性白血病、フィラデルフィア染色体陽性急性リンパ芽球性白血病、及び慢性骨髄単球性白血病(CMML)から選択される。
1.異常なRET活性によって媒介されるがんの処置を必要とする対象における前記がんを処置する方法であって、前記対象に、RET阻害剤及びmTORC1阻害剤を同時投与することを含む、前記方法。
C634W、V804L、V804M、V804E、Y806C、Y806S、Y806H、Y806N、G810R、G810S、L865V、L870F、S891A、及びM918Tから選択されるRET変異;または
KIF5B−RET及びCCDC6−RETから選択されるRET融合
に起因する、実施形態1または2に記載の方法。
C634W及びM918Tから選択されるRET変異;または
CCDC6−RET融合
に起因する、実施形態1〜3のいずれか1つに記載の方法。
前記RET阻害剤が化合物Aであり、投与される量が約5mg/日〜約1000mg/日の間であり、
投与されるmTORC1阻害剤の量が、約1mg/日〜約1000mg/日の間である、
実施形態1〜46のいずれか1つに記載の方法。
mTORC1阻害剤を含む組合せであって、
前記RET阻害剤及び前記mTORC1阻害剤が、
単一剤形に、または
キット内で組み合わされる別々の剤形に
製剤化される、前記組合せ。
前記キットが、異常なRET活性によって媒介されるがんの処置のために前記RET阻害剤及び前記mTORC1阻害剤を同時投与するための説明書をさらに含む、
実施形態56〜60のいずれか1つに記載の組合せ。
後述の試験で使用した細胞株は、ATCC(TT細胞、RET C634W髄様甲状腺癌細胞株)、Riken(LC2/ad細胞、CCDC6−RET肺腺癌細胞株)、もしくはSigma(FTC−133、濾胞性甲状腺癌)から購入、またはUniversity of Colorado(MZ−CRC−1、RET M918T、髄様甲状腺癌細胞)から取得した。
1−([(平均組合せウェルシグナル)−(平均スタウロスポリンシグナル)]/[(平均DMSOシグナル)−(平均スタウロスポリンシグナル)])
CHALICE(商標)ソフトウェア(Horizon CombinatoRx Inc.,Cambridge,MA)を用いて、各化合物の濃度の範囲全体にわたる観察された値とLoewe加算モデルから予測された値との間の差から計算された相乗作用スコアにより、Loewe加算モデルに対する化合物間の潜在的な相乗的相互作用を評価した。この実験のために、最小5点の希釈系列の化合物A(用量範囲1000nM〜0.39nM)を7点の希釈系列のAZD−8055(用量範囲1000nM〜1.4nM)と合わせて、48〜64通りの異なる組合せにわたる薬物組合せマトリックスを作成した。上記のように細胞増殖の阻害パーセントの値を計算し、CHALICEソフトウェアに入力して、相乗作用スコア及びアイソボログラムを生成し、組み合わせて試験した化合物について得られた任意の過剰な阻害または効力のシフトを視覚化した。相乗的成長阻害は、2つの化合物の組み合わされた効果が、この化合物組合せにおけるLoewe加算モデルに基づいて予測された効果よりも大きいときに発生した。この相乗的成長阻害の評価方法は、Lehar et al.(Nat.Biotechnology,2009)及びCHALICEソフトウェアテクニカルガイドで詳細に説明されている。
ヒトKIF5B−RETバリアント1のアミノ酸配列をコードするDNAをドキシサイクリン誘導性プロモーター下でレンチウイルスベクターに入れて、抗FLAG抗体による融合の免疫検出を容易にするためにカルボキシ末端側のFLAGエピトープによる発現を最大化した。レンチウイルス媒介遺伝子形質導入を使用して、Ba/F3細胞内にKIF5B−RETを発現させ、IL−3中止によってKIF5B−RET依存性細胞を選択し、この細胞がKIF5B−RET融合タンパク質を発現することを免疫ブロット解析により確認した。V804置換を保有するBa/F3細胞を生成するため、WT KIF5B−RET Ba/F3細胞をENUで一晩変異誘発し、2週間の期間、6つの濃度のMKI(ポナチニブ、レゴラフェニブ、カボザンチニブ、またはバンデタニブ)の存在下で96ウェルプレートにプレーティングした。選択した濃度は、各化合物について2×〜64×増殖IC50の範囲であり、125nM〜4μmol/Lのカボザンチニブ、20〜640nMのポナチニブ、及び250nM〜8μmol/Lのバンデタニブとした。抵抗性のクローンからゲノムDNAを単離し、Sangerシークエンシングを使用して、置換を有するものを同定した。図7は、KIF5B−RET V804L Ba/F3同種移植片における化合物Aの抗腫瘍活性をカボザンチニブと比べて示している。
進行したRET改変NSCLC、MTC、及びその他の固形腫瘍における最大耐量、安全性プロファイル、薬物動態、及び予備的な化合物Aの抗腫瘍活性を定義するための第1相ファースト・イン・ヒューマン試験(NCT03037385)が開始された。試験組入れ前に、全ての患者から、化合物Aを用いた処置と、安全性及び効果における潜在的な予測バイオマーカーを特徴づけるための探索的バイオマーカー解析に用いる血液及び腫瘍試料の採取とに関する書面による同意を取得した。成人患者(18歳以上)は、進行した切除不能な固形腫瘍を有し、Eastern Cooperative Oncology Groupのパフォーマンスステータスが0〜2であり、十分な骨髄、肝臓、腎臓、及び心臓の機能を伴うこととした。Bayesian Optimal Interval Designを使用して、化合物Aを1日1回、4週間サイクルで経口的に投与した。120mg以上の用量レベルでは、試験組入れのためには文書化されたRET改変が追加的に求められた。有害事象共通用語規準(CTCAE)に従って有害事象をグレード付けした。コンピューター断層撮影によるX線応答をRECISTバージョン1.1(European Journal of Cancer 45:228−247(2009))で評価した。PlasmaSELECT(商標)−R64 NGSパネル(Personal Genome Diagnostics,Baltimore,MD)を用いて血漿中ctDNAレベルを評価した。MTC患者における血清カルシトニンレベルをELISA(Medpace,Cincinnati,OH)により測定した。腫瘍DUSP6/SPRY4レベルをqRT−PCR(Molecular MD,Portland,OR)により解析した。
患者1は、27歳の散発性MTC患者であり、複数のRET変異(L629P、D631_R635DELINSG及びV637R)を有する。この患者は、化合物Aの処置開始前にチロシンキナーゼ阻害剤の処置を受けたことがなく、緊急の気管切開と、広範囲な手術(完全な甲状腺摘除術、中央の頸部郭清術、両側のレベル1〜4の頸部郭清術、完全な胸腺摘除術、及び胸骨正中切開を含む)とを要する、高度に浸潤性の疾患を有した。術後の経過は、乳び胸症を合併した。集学的な医学的コンセンサスは頸部への放射線療法に反対の立場であり、また再ステージ分類スキャンからは、気管及び食道の浸潤ならびに肺及び肝臓への転移性疾患を伴う左傍気管疾患が示された。FDA承認済みの2つのMTC向けマルチキナーゼ薬物(バンデタニブ及びカボザンチニブ)は、創傷治癒障害を含み得、瘻孔形成及び出血のリスクを増大するVEGFR関連毒性の関連リスク(CAPRELSA(バンデタニブ)[添付文書]、Cambridge,MA:Sanofi Genzyme;2016;COMETRIQ(カボザンチニブ)[添付文書].、South San Francisco,CA:Exelixix,Inc.;2018)を考慮すると、この患者に適切とはみなされなかった。そのため、この患者を化合物Aの臨床試験に登録し、第2の用量レベル(60mg、1日1回)における処置を開始した。注目すべきことに、化合物Aの療法から28日後に、90%を超える血清腫瘍マーカーカルシトニンの低減が見られた(図8A)。8週間後には、標的病変が19%低減した。1日1回200mgまでの化合物Aの連続的な用量漸増後、患者は、固形がん効果判定基準(RECIST)バージョン1.1により30%を超える腫瘍低減を伴う部分奏効を達成した(図8B)。その後、この患者に対し化合物Aを1日1回300mgに漸増し、10ヵ月時に部分奏効(47%の最大低減)の確認を達成した。全体的に見ると、この期間にわたり、がん胎児性抗原(CEA)レベルが57%減少した。化合物Aの処置により健康状態が改善したことで、患者の気管切開チューブが除去され、体重は処置前に数キログラム損失した後、ベースライン体重に復帰した。化合物Aは、11ヵ月の継続的処置を通じて忍容性が良好であった。唯一の薬物関連の有害事象は、白血球の一過的なグレード1の減少であったが、これは薬物中断も用量変更も伴わずに解決した。2018年4月13日時点では、この患者は療法を継続している。
効果マーカーの一例である血漿中ctDNA(例えば、KIF5BまたはTP53 ctDNA)のレベルは、PlasmaSELECT(商標)−R64 NGSパネル(Personal Genome Diagnostics,Baltimore,MD)を用いて評価することができる。PlasmaSELECT(商標)64は、循環腫瘍DNAのがんにおける遺伝子改変を解析する。具体的には、PlasmaSELECT(商標)64は、64種の十分に特徴づけられたがん遺伝子の標的パネルを評価する。血漿からセルフリーDNAを抽出し、低存在量の試料DNAに適応する独自の方法を用いて調製する。次に、独自のキャプチャープロセス及び高カバレッジ次世代シークエンシングを用いて試料を処理する。
1日1回30〜600mgの化合物Aを経口的に投薬した患者から、所定の時点で血液試料を収集した。検証された液体クロマトグラフィー−タンデム質量分析(LC−MS/MS)法を用いて、化合物Aに関して血漿試料を解析した。Phoenix WinNonlin(著作権)(バージョン6.4、Certara L.P.)またはGraphpad Prism(バージョン7.02)を用いて、化合物Aの血漿濃度−時間のデータをグラフ化した。図10Aは、定常状態における化合物Aの血漿濃度−時間プロファイルを示している。RET IC90、及び脳IC90(予測値)は、動物におけるPK及びPDのデータに基づく投影及び外挿に基づいている。
特定の実施形態では、例えば、以下が提供される:
(項目1)
異常なRET活性によって媒介されるがんの処置を必要とする対象における前記がんを処置する方法であって、前記対象に、RET阻害剤及びmTORC1阻害剤を同時投与することを含む、前記方法。
(項目2)
前記異常なRET活性が、RETの発がん性変異体または発がん性RET融合に起因する、項目1に記載の方法。
(項目3)
前記異常なRET活性が、
C634W、V804L、V804M、V804E、Y806C、Y806S、Y806H、Y806N、G810R、G810S、L865V、L870F、S891A、及びM918Tから選択されるRET変異;または
KIF5B−RET及びCCDC6−RETから選択されるRET融合
に起因する、項目1または2に記載の方法。
(項目4)
前記異常なRET活性が、
C634W及びM918Tから選択されるRET変異;または
CCDC6−RET融合
に起因する、項目1〜3のいずれか1項に記載の方法。
(項目5)
前記がんが、甲状腺癌、非小細胞肺癌、及びその他の固形腫瘍がんから選択される、項目1〜4のいずれか1項に記載の方法。
(項目6)
前記がんが、髄様甲状腺癌及び肺腺癌から選択される、項目1〜4のいずれか1項に記載の方法。
(項目7)
前記がんが、甲状腺乳頭癌(PTC)、髄様甲状腺癌(MTC)、褐色細胞腫(PCC)、膵管腺癌、多発性内分泌腺腫症(MEN2A及びMEN2B)、転移性乳癌、精巣癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、慢性骨髄単球性白血病(CMML)、結腸直腸癌、卵巣癌、炎症性筋線維芽細胞性腫瘍、ならびに唾液腺癌から選択される、項目1〜4のいずれか1項に記載の方法。
(項目8)
前記がんが、食道癌、皮膚癌(非黒色腫)、子宮内膜癌、頭頸部癌、膀胱癌、前立腺癌、血液癌、白血病、軟部組織肉腫、腎細胞癌(RCC)、非ホジキンリンパ腫、肝胆道癌、副腎皮質癌、脊髄形成異常症(MDS)、子宮肉腫、生殖細胞腫瘍、子宮頸癌、中枢神経系癌、骨癌、膨大部癌、消化管間質腫瘍、小腸癌、中皮腫、直腸癌、傍神経節腫、及び肝内胆管癌から選択される、項目1〜4のいずれか1項に記載の方法。
(項目9)
前記がんが、腺癌、スピッツ様新生物、肺腺癌、腺扁平上皮癌、結腸癌、転移性結腸癌、転移性甲状腺乳頭癌、甲状腺乳頭癌のびまん性硬化性バリアント、続発性急性骨髄性白血病を伴う原発性骨髄線維症、びまん性胃癌、甲状腺癌、及び細気管支肺細胞癌から選択される、項目1〜4のいずれか1項に記載の方法。
(項目10)
前記がんが、肝胆道癌、膨大部癌、小腸癌、肝内胆管癌、転移性結腸癌、肺癌に関連する脳癌、肺癌に関連する脳転移、及び後腹膜傍神経節腫から選択される、項目1〜4のいずれか1項に記載の方法。
(項目11)
前記がんが、髄様甲状腺癌(MTC)及び非小細胞肺癌(NSCLC)から選択される、項目1〜4のいずれか1項に記載の方法。
(項目12)
前記がんが、散発性MTC、転移性RET改変NSCLC、チロシンキナーゼ阻害剤(TKI)不応性KIF5B−RET NSCLC、及びKIF5B−RET NSCLCから選択される、項目11に記載の方法。
(項目13)
前記がんが、肺癌に関連する脳癌から選択される、項目1〜4のいずれか1項に記載の方法。
(項目14)
前記脳癌が脳転移である、項目13に記載の方法。
(項目15)
前記がんがRET改変髄様甲状腺癌(MTC)である、項目1〜4のいずれか1項に記載の方法。
(項目16)
前記がんが家族性MTCである、項目15に記載の方法。
(項目17)
前記がんが散発性MTCである、項目15に記載の方法。
(項目18)
前記がんが、M918T変異を有するMTCである、項目1〜4のいずれか1項に記載の方法。
(項目19)
前記がんが、C634R変異を有するMTCである、項目1〜4のいずれか1項に記載の方法。
(項目20)
前記がんが、V804M変異を有するMTCである、項目1〜3のいずれか1項に記載の方法。
(項目21)
前記がんが傍神経節腫である、項目1または2に記載の方法。
(項目22)
前記がんが、後腹膜傍神経節腫である、項目21に記載の方法。
(項目23)
前記傍神経節腫がR77H変異を有する、項目21または22に記載の方法。
(項目24)
前記がんがRET改変NSCLCである、項目1〜4のいずれか1項に記載の方法。
(項目25)
前記がんが、KIF5B−RET融合を有するNSCLCである、項目24に記載の方法。
(項目26)
前記がんが、CCDC6−RET融合を有するNSCLCである、項目24に記載の方法。
(項目27)
前記がんが、KIAA1468−RET融合を有するNSCLCである、項目24に記載の方法。
(項目28)
前記がんが、FISH陽性として同定されるRET融合を有するNSCLCである、項目24に記載の方法。
(項目29)
前記がんがRET改変PTCである、項目1〜4のいずれか1項に記載の方法。
(項目30)
前記がんが、CCDC6−RET融合を有するPTCである、項目29に記載の方法。
(項目31)
前記がんが、NCOA4−RET融合を有するPTCである、項目29に記載の方法。
(項目32)
前記がんが、RET改変肝内胆管癌である、項目1または2に記載の方法。
(項目33)
前記がんが、NCOA4−RET融合を有する肝内胆管癌である、項目32に記載の方法。
(項目34)
前記対象が、以前にマルチキナーゼRET阻害剤を用いた処置を受けたことがない、項目1〜33のいずれか1項に記載の方法。
(項目35)
前記対象が、以前にマルチキナーゼRET阻害剤を用いた1つ以上の処置を受けたことがある、項目1〜33のいずれか1項に記載の方法。
(項目36)
前記マルチキナーゼRET阻害剤が、レンバチニブ、バンデタニブ、カボザンチニブ、及びRXDX−105から選択される、項目35に記載の方法。
(項目37)
前記対象が、以前に化学療法を受けたことがない、項目1〜36のいずれか1項に記載の方法。
(項目38)
前記対象が、以前に化学療法を受けたことがある、項目1〜36のいずれか1項に記載の方法。
(項目39)
前記以前に受けた化学療法が、カルボプラチン、ペメトレキセド、アブラキサン、シスプラチン、ベバシズマブ、及びこれらの組合せから選択される、項目38に記載の方法。
(項目40)
前記対象が、以前に免疫療法を受けたことがない、項目1〜39のいずれか1項に記載の方法。
(項目41)
前記対象が、以前に免疫療法を受けたことがある、項目1〜39のいずれか1項に記載の方法。
(項目42)
前記以前に受けた免疫療法が、イピリムマブ、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、MPDL3280A、MEDI4736、及びこれらの組合せから選択される、項目41に記載の方法。
(項目43)
前記mTORC1阻害剤が、エベロリムスまたはAZD8055である、項目1〜42のいずれか1項に記載の方法。
(項目44)
前記mTORC1阻害剤がエベロリムスである、項目1〜43のいずれか1項に記載の方法。
(項目45)
mTORC1阻害剤がAZD8055である、項目1〜43のいずれか1項に記載の方法。
(項目46)
前記RET阻害剤が下記の構造を有する、項目1〜45のいずれか1項に記載の方法。
前記対象がヒトであり、
前記RET阻害剤が化合物Aであり、投与される量が約5mg/日〜約1000mg/日の間であり、
投与されるmTORC1阻害剤の量が、約1mg/日〜約1000mg/日の間である、
項目1〜46のいずれか1項に記載の方法。
(項目48)
投与される化合物Aの量が、1日1回60mg〜400mgである、項目47に記載の方法。
(項目49)
投与される化合物Aの量が、1日1回100mg〜400mgである、項目47または48に記載の方法。
(項目50)
投与される化合物Aの量が、1日1回300mg〜400mgである、項目47〜49のいずれか1項に記載の方法。
(項目51)
投与される化合物Aの量が、1日1回300mgである、項目47〜50のいずれか1項に記載の方法。
(項目52)
投与される化合物Aの量が、1日1回400mgである、項目47〜50のいずれか1項に記載の方法。
(項目53)
前記mTORC1阻害剤が、エベロリムスまたはAZD8055である、項目47〜52のいずれか1項に記載の方法。
(項目54)
前記mTORC1阻害剤がエベロリムスである、項目47〜53のいずれか1項に記載の方法。
(項目55)
mTORC1阻害剤がAZD8055である、項目47〜53のいずれか1項に記載の方法。
(項目56)
RET阻害剤、及び
mTORC1阻害剤を含む組合せであって、
前記RET阻害剤及び前記mTORC1阻害剤が、
単一剤形に、または
キット内で組み合わされる別々の剤形に
製剤化される、前記組合せ。
(項目57)
前記mTORC1阻害剤が、エベロリムスまたはAZD8055である、項目56に記載の組合せ。
(項目58)
前記mTORC1阻害剤がエベロリムスである、項目56または57に記載の組合せ。
(項目59)
前記mTORC1阻害剤がAZD8055である、項目56または57に記載の組合せ。
(項目60)
前記RET阻害剤が下記の構造を有する、項目56〜59のいずれか1項に記載の組合せ。
前記RET阻害剤及び前記mTORC1阻害剤が、キット内で組み合わされる別々の剤形に製剤化され、
前記キットが、異常なRET活性によって媒介されるがんの処置のために前記RET阻害剤及び前記mTORC1阻害剤を同時投与するための説明書をさらに含む、
項目56〜60のいずれか1項に記載の組合せ。
(項目62)
異常なRET活性によって媒介されるがんの処置を必要とする対象における前記がんを処置する方法であって、前記対象に、RET阻害剤及びmTORC1阻害剤を同時投与することを含み、前記RET阻害剤の投与が、前記対象における少なくとも1つの効果マーカーの持続的な下方制御に関連する、前記方法。
(項目63)
前記RET阻害剤が化合物Aである、項目62に記載の方法。
(項目64)
前記mTORC1阻害剤が、エベロリムスまたはAZD8055である、項目62または63に記載の方法。
(項目65)
前記mTORC1阻害剤がエベロリムスである、項目62〜64のいずれか1項に記載の方法。
(項目66)
前記mTORC1阻害剤がAZD8055である、項目62〜64のいずれか1項に記載の方法。
(項目67)
前記効果マーカーが、DUSP6 mRNA発現、SPRY4 mRNA発現、がん胎児性抗原レベル、及びカルシトニンレベルから選択される、項目62〜66のいずれか1項に記載の方法。
(項目68)
前記効果マーカーが、KIF5B ctDNAレベルまたはTP53 ctDNAレベルである、項目62〜66のいずれか1項に記載の方法。
(項目69)
前記対象に投与される量が、少なくとも1つの効果マーカーにおける95%超の下方制御をもたらす、項目62〜68のいずれか1項に記載の方法。
(項目70)
前記対象に投与される量が、少なくとも1つの効果マーカーにおける94%超、93%超、92%超、91%超、90%超、89%超、88%超、87%超、86%超、85%超、80%超、75%超、70%超、65%超、60%超、55%超、または50%超の下方制御をもたらす、項目62〜68のいずれか1項に記載の方法。
(項目71)
前記対象に投与される量が、少なくとも1つの効果マーカーにおける89%超、88%超、87%超、86%超、85%超、80%超、75%超、または70%超の下方制御をもたらす、項目62〜68のいずれか1項に記載の方法。
(項目72)
少なくとも2つの効果マーカーが下方制御される、項目62〜71のいずれか1項に記載の方法。
Claims (72)
- 異常なRET活性によって媒介されるがんの処置を必要とする対象における前記がんを処置する方法であって、前記対象に、RET阻害剤及びmTORC1阻害剤を同時投与することを含む、前記方法。
- 前記異常なRET活性が、RETの発がん性変異体または発がん性RET融合に起因する、請求項1に記載の方法。
- 前記異常なRET活性が、
C634W、V804L、V804M、V804E、Y806C、Y806S、Y806H、Y806N、G810R、G810S、L865V、L870F、S891A、及びM918Tから選択されるRET変異;または
KIF5B−RET及びCCDC6−RETから選択されるRET融合
に起因する、請求項1または2に記載の方法。 - 前記異常なRET活性が、
C634W及びM918Tから選択されるRET変異;または
CCDC6−RET融合
に起因する、請求項1〜3のいずれか1項に記載の方法。 - 前記がんが、甲状腺癌、非小細胞肺癌、及びその他の固形腫瘍がんから選択される、請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法。
- 前記がんが、髄様甲状腺癌及び肺腺癌から選択される、請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法。
- 前記がんが、甲状腺乳頭癌(PTC)、髄様甲状腺癌(MTC)、褐色細胞腫(PCC)、膵管腺癌、多発性内分泌腺腫症(MEN2A及びMEN2B)、転移性乳癌、精巣癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、慢性骨髄単球性白血病(CMML)、結腸直腸癌、卵巣癌、炎症性筋線維芽細胞性腫瘍、ならびに唾液腺癌から選択される、請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法。
- 前記がんが、食道癌、皮膚癌(非黒色腫)、子宮内膜癌、頭頸部癌、膀胱癌、前立腺癌、血液癌、白血病、軟部組織肉腫、腎細胞癌(RCC)、非ホジキンリンパ腫、肝胆道癌、副腎皮質癌、脊髄形成異常症(MDS)、子宮肉腫、生殖細胞腫瘍、子宮頸癌、中枢神経系癌、骨癌、膨大部癌、消化管間質腫瘍、小腸癌、中皮腫、直腸癌、傍神経節腫、及び肝内胆管癌から選択される、請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法。
- 前記がんが、腺癌、スピッツ様新生物、肺腺癌、腺扁平上皮癌、結腸癌、転移性結腸癌、転移性甲状腺乳頭癌、甲状腺乳頭癌のびまん性硬化性バリアント、続発性急性骨髄性白血病を伴う原発性骨髄線維症、びまん性胃癌、甲状腺癌、及び細気管支肺細胞癌から選択される、請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法。
- 前記がんが、肝胆道癌、膨大部癌、小腸癌、肝内胆管癌、転移性結腸癌、肺癌に関連する脳癌、肺癌に関連する脳転移、及び後腹膜傍神経節腫から選択される、請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法。
- 前記がんが、髄様甲状腺癌(MTC)及び非小細胞肺癌(NSCLC)から選択される、請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法。
- 前記がんが、散発性MTC、転移性RET改変NSCLC、チロシンキナーゼ阻害剤(TKI)不応性KIF5B−RET NSCLC、及びKIF5B−RET NSCLCから選択される、請求項11に記載の方法。
- 前記がんが、肺癌に関連する脳癌から選択される、請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法。
- 前記脳癌が脳転移である、請求項13に記載の方法。
- 前記がんがRET改変髄様甲状腺癌(MTC)である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法。
- 前記がんが家族性MTCである、請求項15に記載の方法。
- 前記がんが散発性MTCである、請求項15に記載の方法。
- 前記がんが、M918T変異を有するMTCである、請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法。
- 前記がんが、C634R変異を有するMTCである、請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法。
- 前記がんが、V804M変異を有するMTCである、請求項1〜3のいずれか1項に記載の方法。
- 前記がんが傍神経節腫である、請求項1または2に記載の方法。
- 前記がんが、後腹膜傍神経節腫である、請求項21に記載の方法。
- 前記傍神経節腫がR77H変異を有する、請求項21または22に記載の方法。
- 前記がんがRET改変NSCLCである、請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法。
- 前記がんが、KIF5B−RET融合を有するNSCLCである、請求項24に記載の方法。
- 前記がんが、CCDC6−RET融合を有するNSCLCである、請求項24に記載の方法。
- 前記がんが、KIAA1468−RET融合を有するNSCLCである、請求項24に記載の方法。
- 前記がんが、FISH陽性として同定されるRET融合を有するNSCLCである、請求項24に記載の方法。
- 前記がんがRET改変PTCである、請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法。
- 前記がんが、CCDC6−RET融合を有するPTCである、請求項29に記載の方法。
- 前記がんが、NCOA4−RET融合を有するPTCである、請求項29に記載の方法。
- 前記がんが、RET改変肝内胆管癌である、請求項1または2に記載の方法。
- 前記がんが、NCOA4−RET融合を有する肝内胆管癌である、請求項32に記載の方法。
- 前記対象が、以前にマルチキナーゼRET阻害剤を用いた処置を受けたことがない、請求項1〜33のいずれか1項に記載の方法。
- 前記対象が、以前にマルチキナーゼRET阻害剤を用いた1つ以上の処置を受けたことがある、請求項1〜33のいずれか1項に記載の方法。
- 前記マルチキナーゼRET阻害剤が、レンバチニブ、バンデタニブ、カボザンチニブ、及びRXDX−105から選択される、請求項35に記載の方法。
- 前記対象が、以前に化学療法を受けたことがない、請求項1〜36のいずれか1項に記載の方法。
- 前記対象が、以前に化学療法を受けたことがある、請求項1〜36のいずれか1項に記載の方法。
- 前記以前に受けた化学療法が、カルボプラチン、ペメトレキセド、アブラキサン、シスプラチン、ベバシズマブ、及びこれらの組合せから選択される、請求項38に記載の方法。
- 前記対象が、以前に免疫療法を受けたことがない、請求項1〜39のいずれか1項に記載の方法。
- 前記対象が、以前に免疫療法を受けたことがある、請求項1〜39のいずれか1項に記載の方法。
- 前記以前に受けた免疫療法が、イピリムマブ、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、MPDL3280A、MEDI4736、及びこれらの組合せから選択される、請求項41に記載の方法。
- 前記mTORC1阻害剤が、エベロリムスまたはAZD8055である、請求項1〜42のいずれか1項に記載の方法。
- 前記mTORC1阻害剤がエベロリムスである、請求項1〜43のいずれか1項に記載の方法。
- mTORC1阻害剤がAZD8055である、請求項1〜43のいずれか1項に記載の方法。
- 前記RET阻害剤が下記の構造を有する、請求項1〜45のいずれか1項に記載の方法。
- 前記対象がヒトであり、
前記RET阻害剤が化合物Aであり、投与される量が約5mg/日〜約1000mg/日の間であり、
投与されるmTORC1阻害剤の量が、約1mg/日〜約1000mg/日の間である、
請求項1〜46のいずれか1項に記載の方法。 - 投与される化合物Aの量が、1日1回60mg〜400mgである、請求項47に記載の方法。
- 投与される化合物Aの量が、1日1回100mg〜400mgである、請求項47または48に記載の方法。
- 投与される化合物Aの量が、1日1回300mg〜400mgである、請求項47〜49のいずれか1項に記載の方法。
- 投与される化合物Aの量が、1日1回300mgである、請求項47〜50のいずれか1項に記載の方法。
- 投与される化合物Aの量が、1日1回400mgである、請求項47〜50のいずれか1項に記載の方法。
- 前記mTORC1阻害剤が、エベロリムスまたはAZD8055である、請求項47〜52のいずれか1項に記載の方法。
- 前記mTORC1阻害剤がエベロリムスである、請求項47〜53のいずれか1項に記載の方法。
- mTORC1阻害剤がAZD8055である、請求項47〜53のいずれか1項に記載の方法。
- RET阻害剤、及び
mTORC1阻害剤を含む組合せであって、
前記RET阻害剤及び前記mTORC1阻害剤が、
単一剤形に、または
キット内で組み合わされる別々の剤形に
製剤化される、前記組合せ。 - 前記mTORC1阻害剤が、エベロリムスまたはAZD8055である、請求項56に記載の組合せ。
- 前記mTORC1阻害剤がエベロリムスである、請求項56または57に記載の組合せ。
- 前記mTORC1阻害剤がAZD8055である、請求項56または57に記載の組合せ。
- 前記RET阻害剤が下記の構造を有する、請求項56〜59のいずれか1項に記載の組合せ。
- 前記RET阻害剤及び前記mTORC1阻害剤が、キット内で組み合わされる別々の剤形に製剤化され、
前記キットが、異常なRET活性によって媒介されるがんの処置のために前記RET阻害剤及び前記mTORC1阻害剤を同時投与するための説明書をさらに含む、
請求項56〜60のいずれか1項に記載の組合せ。 - 異常なRET活性によって媒介されるがんの処置を必要とする対象における前記がんを処置する方法であって、前記対象に、RET阻害剤及びmTORC1阻害剤を同時投与することを含み、前記RET阻害剤の投与が、前記対象における少なくとも1つの効果マーカーの持続的な下方制御に関連する、前記方法。
- 前記RET阻害剤が化合物Aである、請求項62に記載の方法。
- 前記mTORC1阻害剤が、エベロリムスまたはAZD8055である、請求項62または63に記載の方法。
- 前記mTORC1阻害剤がエベロリムスである、請求項62〜64のいずれか1項に記載の方法。
- 前記mTORC1阻害剤がAZD8055である、請求項62〜64のいずれか1項に記載の方法。
- 前記効果マーカーが、DUSP6 mRNA発現、SPRY4 mRNA発現、がん胎児性抗原レベル、及びカルシトニンレベルから選択される、請求項62〜66のいずれか1項に記載の方法。
- 前記効果マーカーが、KIF5B ctDNAレベルまたはTP53 ctDNAレベルである、請求項62〜66のいずれか1項に記載の方法。
- 前記対象に投与される量が、少なくとも1つの効果マーカーにおける95%超の下方制御をもたらす、請求項62〜68のいずれか1項に記載の方法。
- 前記対象に投与される量が、少なくとも1つの効果マーカーにおける94%超、93%超、92%超、91%超、90%超、89%超、88%超、87%超、86%超、85%超、80%超、75%超、70%超、65%超、60%超、55%超、または50%超の下方制御をもたらす、請求項62〜68のいずれか1項に記載の方法。
- 前記対象に投与される量が、少なくとも1つの効果マーカーにおける89%超、88%超、87%超、86%超、85%超、80%超、75%超、または70%超の下方制御をもたらす、請求項62〜68のいずれか1項に記載の方法。
- 少なくとも2つの効果マーカーが下方制御される、請求項62〜71のいずれか1項に記載の方法。
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