KR20150130464A - 형질감염 중 재배열 (ret) 키나제 억제제로서의 피리딘 유도체 - Google Patents

형질감염 중 재배열 (ret) 키나제 억제제로서의 피리딘 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 형질감염 중 재배열 (RET) 키나제의 억제제인 신규 화합물, 그를 함유하는 제약 조성물, 그의 제조 방법, 및 위장 감수성, 운동성 및/또는 분비 및/또는 복부 장애 또는 질환의 정상화, 및/또는 모든 분류의 과민성 장 증후군 (IBS), 예컨대 설사-우세형, 변비-우세형 또는 교대 대변 패턴, 기능성 복부팽창, 기능성 변비, 기능성 설사, 상세불명의 기능성 장 장애, 기능성 복통 증후군, 만성 특발성 변비, 기능성 식도 장애, 기능성 위십이지장 장애, 기능성 항문직장 통증, 염증성 장 질환, 증식성 질환, 예컨대 비소세포 폐암, 간세포성 암종, 결장직장암, 수질성 갑상선암, 여포성 갑상선암, 역형성 갑상선암, 유두상 갑상선암, 뇌 종양, 복막강암, 고형 종양, 다른 폐암, 두경부암, 신경교종, 신경모세포종, 폰 히펠-린다우 증후군 및 신장 종양, 유방암, 난관암, 난소암, 이행세포암, 전립선암, 식도 및 위식도 접합부의 암, 담도암, 선암종, 및 증가된 RET 키나제 활성을 갖는 임의의 악성종양을 포함하나 이에 제한되지는 않는 RET 기능장애에 관련된 질환 또는 RET 활성의 조절이 치료 이익을 가질 수 있는 질환에 대한 치료를 위한, 단독으로의 또는 조합물로의, 요법에서의 그의 용도에 관한 것이다.

Description

형질감염 중 재배열 (RET) 키나제 억제제로서의 피리딘 유도체 {PYRIDINE DERIVATIVES AS REARRANGED DURING TRANSFECTION (RET) KINASE INHIBITORS}
본 발명은 형질감염 중 재배열 (RET) 키나제의 억제제인 신규 화합물, 그를 함유하는 제약 조성물, 그의 제조 방법, 및 위장 감수성, 운동성 및/또는 분비 및/또는 복부 장애 또는 질환의 정상화, 및/또는 모든 분류의 과민성 장 증후군 (IBS), 예컨대 설사-우세형, 변비-우세형 또는 교대 대변 패턴, 기능성 복부팽창, 기능성 변비, 기능성 설사, 상세불명의 기능성 장 장애, 기능성 복통 증후군, 만성 특발성 변비, 기능성 식도 장애, 기능성 위십이지장 장애, 기능성 항문직장 통증, 염증성 장 질환, 증식성 질환, 예컨대 비소세포 폐암, 간세포성 암종, 결장직장암, 수질성 갑상선암, 여포성 갑상선암, 역형성 갑상선암, 유두상 갑상선암, 뇌 종양, 복막강암, 고형 종양, 다른 폐암, 두경부암, 신경교종, 신경모세포종, 폰 히펠-린다우 증후군 및 신장 종양, 유방암, 난관암, 난소암, 이행세포암, 전립선암, 식도 및 위식도 접합부의 암, 담도암 및 선암종, 및 증가된 RET 키나제 활성을 갖는 임의의 악성종양을 포함하나 이에 제한되지는 않는 RET 기능장애에 관련된 질환 또는 RET 활성의 조절이 치료 이익을 가질 수 있는 질환에 대한 치료를 위한, 단독으로의 또는 조합물로의, 요법에서의 그의 용도에 관한 것이다.
과민성 장 증후군 (IBS)은 선진국에서 개체의 10-20%가 앓고 있는 흔한 질병이며, 비정상적 배변 습관, 복부팽창 및 내장 과민증을 특징으로 한다 (Camilleri, M., N. Engl. J. Med., 2012, 367:1626-1635). IBS의 병인은 공지되어 있지 않지만, 뇌와 위장관 사이의 장애, 장 마이크로바이옴에서의 장애 또는 증가된 염증이 원인인 것으로 여겨진다. 초래된 위장 변화는 정상적인 장 통과에 영향을 미쳐 설사 또는 변비를 초래한다. 게다가, 대부분의 IBS 환자에서 말초 신경계의 감작은 내장 과민증 또는 이질통을 초래한다 (Keszthelyi, D., Eur. J. Pain, 2012, 16:1444-1454).
IBS는 기대 수명을 직접 변경하지는 않지만, 환자의 삶의 질에 상당한 효과를 갖는다. 더욱이, IBS 연관 건강관리를 위한 상당한 재정 비용 및 노동자 결근으로 인한 생산성 손실이 있다 (Nellesen, D., et al., J. Manag. Care Pharm., 2013, 19:755-764). IBS 환자의 삶의 질에 크게 영향을 미치는 가장 중요한 증상 중 하나는 내장통이다 (Spiegel, B., et al., Am. J. Gastroenterol., 2008, 103:2536-2543). IBS 연관 내장통을 억제하는 분자 전략은 IBS 환자의 삶의 질에 크게 영향을 미치고 연관 비용을 감소시킬 것이다.
형질감염 중 재배열 (RET)은 각각 보조-수용체 GDNF 패밀리 수용체 알파-1, 2, 3, 및 4와 조합된 4종의 신경영양 인자 신경교 세포주-유래 신경영양 인자 (GDNF), 뉴르투린, 아르테민 및 페르세핀 중 1종과 결합 시 활성화되는 뉴런 성장 인자 수용체 티로신 키나제이다 (Plaza-Menacho, I., et al., Trends Genet., 2006, 22:627-636). RET는 피부 및 장에서 구심성 침해수용체의 발달 및 생존에서 중요한 역할을 하는 것으로 공지되어 있다. RET 키나제 녹-아웃 마우스는 장 뉴런이 결여되어 있고 다른 신경계 이상을 가지며, 이는 발생 중에 기능성 RET 키나제 단백질 생성물이 요구된다는 것을 시사한다 (Taraviras, S. et al., Development, 1999, 126:2785-2797). 더욱이, 정상적인 결장 신경지배의 결여로 인한 결장 폐쇄를 특징으로 하는 히르쉬스프룽병을 갖는 환자의 집단 연구는 기능성 RET 돌연변이의 가족성 및 산발성 상실 둘 다의 보다 높은 비율을 갖는다 (Butler Tjaden N., et al., Transl. Res., 2013, 162:1-15).
유사하게는, 이상 RET 키나제 활성은 다중 내분비 신생물 (MEN 2A 및 2B), 가족성 수질성 갑상선암종 (FMTC), 유두상 갑상선암종 (PTC) 및 히르쉬스프룽병 (HSCR)과 연관된다 (Borello, M., et al., Expert Opin. Ther. Targets, 2013, 17:403-419). MEN 2A는 RET의 세포외 시스테인-풍부 도메인에서의 돌연변이가 원인인 암 증후군이며, 이는 티로신 키나제 활성의 구성적 활성화를 야기하는 디술피드 결합을 통한 이량체화를 초래한다 (Wells Jr, S., et al., J. Clin. Endocrinol. Metab., 2013, 98:3149-3164). 이러한 돌연변이를 갖는 개체는 수질성 갑상선암종 (MTC), 부갑상선 증식증, 및 크롬친화세포종이 발병할 수 있다. MEN 2B는 티로신 키나제 특이성을 변화시키는 RET에서의 Met918Thr 돌연변이에 의해 야기된다. MEN 2B는 MEN 2A와 유사하나, 부갑상선 증식증이 결여되어 있으며, 또한 입술, 혀, 및 장관의 다수의 점막 신경절의 발달을 초래한다. 프로모터 및 NH2-말단 영역 또는 비관련 유전자(들)를 RET 키나제의 COOH-말단에 연결하는 염색체 재배열은 수용체 (RET/PTC)의 구성적으로 활성화된 키메라 형태를 초래하며, PTC에서의 종양 개시 사건인 것으로 여겨진다 (Viglietto, G. et al., Oncogene, 1995, 11:1207-1210). PTC는 모든 갑상선암종의 약 80%를 포괄한다. 이들 데이터는 RET의 억제가 IBS 및 다른 위장 장애와 연관된 통증의 치료 및 구성적 RET 키나제 활성을 갖는 암의 치료를 위한 매력적인 치료 전략일 수 있다는 것을 나타낸다.
본 발명은 하기 화학식 I에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다:
<화학식 I>
Figure pct00001
상기 식에서,
R1은 수소, 할로겐, (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, (C3-C6)시클로알킬, 히드록실, (C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알콕시, (C3-C6)시클로알콕시, 아미노, ((C1-C6)알킬)아미노-, 또는 ((C1-C6)알킬)((C1-C6)알킬)아미노-이고;
각각의 R2는 독립적으로 할로겐, (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, (C3-C6)시클로알킬, 시아노, 히드록실, (C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알콕시, (C3-C6)시클로알콕시, 아미노, ((C1-C6)알킬)아미노-, 및 ((C1-C6)알킬)((C1-C6)알킬)아미노-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고, 이들 각각은 할로겐, (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, (C3-C6)시클로알킬, 시아노, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, -OR4, 및 -CONR5R6으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고; 여기서 상기 (C1-C6)알킬은 시아노, 히드록실, (C1-C4)알콕시, 할로(C1-C4)알콕시, 또는 -NR5R6에 의해 임의로 치환되고; 여기서 상기 5- 또는 6-원 헤테로아릴 치환기는 할로겐, (C1-C4)알킬, 또는 할로(C1-C4)알킬에 의해 임의로 치환되고;
R4는 수소, (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, (C3-C6)시클로알킬, 또는 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬이고; 여기서 상기 (C1-C6)알킬은 시아노, 히드록실, (C1-C4)알콕시, 할로(C1-C4)알콕시, 또는 -NR5R6에 의해 임의로 치환되고; 여기서 상기 (C3-C6)시클로알킬은 (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, 히드록실, 히드록시(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 및 할로(C1-C4)알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고; 여기서 상기 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬은 (C1-C4)알킬 및 할로(C1-C4)알킬로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, (C1-C4)알킬, 및 할로(C1-C4)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
또는 R5 및 R6은 이들이 부착되어 있는 질소와 함께, 산소, 질소, 및 황으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 5- 또는 6-원 포화 고리를 나타내고, 여기서 상기 고리는 할로겐, (C1-C4)알킬, 또는 할로(C1-C4)알킬에 의해 임의로 치환되고;
n은 0, 1, 또는 2이다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 과민성 장 증후군의 치료를 필요로 하는 인간에게 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 과민성 장 증후군을 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 암의 치료를 필요로 하는 인간에게 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 요법에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 과민성 장 증후군의 치료를 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 암의 치료를 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 RET에 의해 매개되는 질환의 치료를 위한 의약의 제조에서의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 과민성 장 증후군의 치료를 위한 의약의 제조에서의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 암의 치료를 위한 의약의 제조에서의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명은 또한 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다:
<화학식 II>
Figure pct00002
상기 식에서,
X는 N 또는 CR10이고;
R1은 수소, 할로겐, (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, (C3-C6)시클로알킬, 히드록실, (C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알콕시, (C3-C6)시클로알콕시, 아미노, ((C1-C6)알킬)아미노-, 또는 ((C1-C6)알킬)((C1-C6)알킬)아미노-이고;
각각의 R2는 독립적으로 할로겐, (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, (C3-C6)시클로알킬, 시아노, 히드록실, (C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알콕시, (C3-C6)시클로알콕시, 아미노, ((C1-C6)알킬)아미노-, 및 ((C1-C6)알킬)((C1-C6)알킬)아미노-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 수소, (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, (C3-C6)시클로알킬, 또는 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬이고; 여기서 상기 (C1-C6)알킬은 시아노, 히드록실, (C1-C4)알콕시, 할로(C1-C4)알콕시, 또는 -NR5R6에 의해 임의로 치환되고; 여기서 상기 (C3-C6)시클로알킬은 (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, 히드록실, 히드록시(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 및 할로(C1-C4)알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고; 여기서 상기 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬은 (C1-C4)알킬 및 할로(C1-C4)알킬로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, (C1-C4)알킬, 및 할로(C1-C4)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
또는 R5 및 R6은 이들이 부착되어 있는 질소와 함께, 산소, 질소, 및 황으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 5- 또는 6-원 포화 고리를 나타내고, 여기서 상기 고리는 할로겐, (C1-C4)알킬, 또는 할로(C1-C4)알킬에 의해 임의로 치환되고;
R7은 수소, 할로겐, 또는 (C1-C4)알콕시이고;
R8은 수소, 할로겐, (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, (C3-C6)시클로알킬, 시아노, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, -OR4, 또는 -CONR5R6이고; 여기서 상기 (C1-C6)알킬은 시아노, 히드록실, (C1-C4)알콕시, 할로(C1-C4)알콕시, 또는 -NR5R6에 의해 임의로 치환되고; 여기서 상기 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 할로겐, (C1-C4)알킬, 또는 할로(C1-C4)알킬에 의해 임의로 치환되고;
R9는 수소, 할로겐, 또는 할로(C1-C4)알킬이고;
R10은 수소, 할로겐, 할로(C1-C4)알킬, 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고, 여기서 상기 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 할로겐, (C1-C4)알킬, 또는 할로(C1-C4)알킬에 의해 임의로 치환되고;
n은 0, 1, 또는 2이며;
단 X가 CR10인 경우에, R7, R8, R9 및 R10 중 적어도 1개는 수소이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R1이 플루오린, 염소, (C1-C4)알킬, 히드록실, (C1-C4)알콕시, 할로(C1-C4)알콕시, (C3-C6)시클로알콕시, 아미노, ((C1-C6)알킬)아미노-, 또는 ((C1-C6)알킬)((C1-C6)알킬)아미노-인 화학식 I 또는 II의 화합물에 관한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R1이 (C1-C4)알콕시인 화학식 I 또는 II의 화합물에 관한 것이다. 구체적 실시양태에서, 본 발명은 R1이 에톡시인 화학식 I 또는 II의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 n이 1 또는 2이고, 각각의 R2가 독립적으로 할로겐인 화학식 I 또는 II의 화합물에 관한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 n이 1 또는 2이고, 각각의 R2가 플루오린인 화학식 I 또는 II의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R3이 할로겐, (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, (C3-C6)시클로알킬, 시아노, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, -OR4, 및 -CONR5R6으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 페닐이고; 여기서 상기 (C1-C6)알킬은 시아노, 히드록실, (C1-C4)알콕시, 할로(C1-C4)알콕시, 또는 -NR5R6에 의해 임의로 치환되고; 여기서 상기 5- 또는 6-원 헤테로아릴이 할로겐, (C1-C4)알킬, 또는 할로(C1-C4)알킬에 의해 임의로 치환된 것인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R3이 플루오린, 염소, (C1-C6)알킬, 할로(C1-C4)알킬, 시아노, (C1-C4)알콕시, 히드록시(C2-C4)알콕시-, (C1-C4)알콕시(C2-C4)알콕시-, 아미노(C2-C4)알콕시-, ((C1-C4)알킬)아미노(C2-C4)알콕시-, ((C1-C4)알킬)((C1-C4)알킬)아미노(C2-C4)알콕시-, 및 -CONH2로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 페닐이고; 여기서 상기 (C1-C6)알킬이 시아노, 히드록실, (C1-C4)알콕시, 아미노, ((C1-C4)알킬)아미노-, 또는 ((C1-C4)알킬)((C1-C4)알킬)아미노-에 의해 임의로 치환된 것인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R3이 (C1-C4)알킬 및 할로(C1-C4)알킬로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 페닐이고; 여기서 상기 (C1-C4)알킬이 시아노 또는 히드록실에 의해 임의로 치환된 것인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R3이 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 피리미디닐, 또는 트리아지닐이고, 이들 각각이 할로겐, (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, (C3-C6)시클로알킬, 시아노, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, -OR4, 및 -CONR5R6으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고; 여기서 상기 (C1-C6)알킬이 시아노, 히드록실, (C1-C4)알콕시, 할로(C1-C4)알콕시, 또는 -NR5R6에 의해 임의로 치환되고; 여기서 상기 5- 또는 6-원 헤테로아릴이 할로겐, (C1-C4)알킬, 또는 할로(C1-C4)알킬에 의해 임의로 치환된 것인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R3이 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 피리미디닐, 또는 트리아지닐이고, 이들 각각이 플루오린, 염소, (C1-C6)알킬, 할로(C1-C4)알킬, 시아노, (C1-C4)알콕시, 히드록시(C2-C4)알콕시-, (C1-C4)알콕시(C2-C4)알콕시-, 아미노(C2-C4)알콕시-, ((C1-C4)알킬)아미노(C2-C4)알콕시-, ((C1-C4)알킬)((C1-C4)알킬)아미노(C2-C4)알콕시-, 및 -CONH2로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고; 여기서 상기 (C1-C6)알킬이 시아노, 히드록실, (C1-C4)알콕시, 아미노, ((C1-C4)알킬)아미노-, 또는 ((C1-C4)알킬)((C1-C4)알킬)아미노-에 의해 임의로 치환된 것인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R3이 플루오린, 염소, (C1-C6)알킬, 할로(C1-C4)알킬, 시아노, (C1-C4)알콕시, 히드록시(C2-C4)알콕시-, (C1-C4)알콕시(C2-C4)알콕시-, 아미노(C2-C4)알콕시-, ((C1-C4)알킬)아미노(C2-C4)알콕시-, ((C1-C4)알킬)((C1-C4)알킬)아미노(C2-C4)알콕시-, 및 -CONH2로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 피리디닐이고; 여기서 상기 (C1-C6)알킬이 시아노, 히드록실, (C1-C4)알콕시, 아미노, ((C1-C4)알킬)아미노-, 또는 ((C1-C4)알킬)((C1-C4)알킬)아미노-에 의해 임의로 치환된 것인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R3이 (C1-C4)알킬 및 할로(C1-C4)알킬로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 피리디닐이고; 여기서 상기 (C1-C4)알킬이 시아노 또는 히드록실에 의해 임의로 치환된 것인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R3이 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 피리미디닐, 또는 트리아지닐이고, 이들 각각이 (C1-C4)알킬 또는 할로(C1-C4)알킬에 의해 임의로 치환된 것인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R3이 (C1-C4)알킬 또는 할로(C1-C4)알킬에 의해 임의로 치환된 이속사졸릴인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R7이 수소 또는 할로겐인 화학식 II의 화합물에 관한 것이다. 구체적 실시양태에서, 본 발명은 R7이 수소 또는 플루오린인 화학식 II의 화합물에 관한 것이다. 보다 구체적인 실시양태에서, 본 발명은 R7이 수소인 화학식 II의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R8이 수소, 플루오린, 염소, (C1-C6)알킬, 할로(C1-C4)알킬, 시아노, (C1-C4)알콕시, 히드록시(C2-C4)알콕시-, (C1-C4)알콕시(C2-C4)알콕시-, 아미노(C2-C4)알콕시-, ((C1-C4)알킬)아미노(C2-C4)알콕시-, ((C1-C4)알킬)((C1-C4)알킬)아미노(C2-C4)알콕시-, 또는 -CONH2이고; 여기서 상기 (C1-C6)알킬이 시아노, 히드록실, (C1-C4)알콕시, 아미노, ((C1-C4)알킬)아미노-, 또는 ((C1-C4)알킬)((C1-C4)알킬)아미노-에 의해 임의로 치환된 것인 화학식 II의 화합물에 관한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R8이 수소 또는 (C1-C6)알킬이고; 여기서 상기 (C1-C6)알킬이 시아노, 히드록실, (C1-C4)알콕시, 아미노, ((C1-C4)알킬)아미노-, 또는 ((C1-C4)알킬)((C1-C4)알킬)아미노-에 의해 임의로 치환된 것인 화학식 II의 화합물에 관한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R8이 시아노, 히드록실, (C1-C4)알콕시, 아미노, ((C1-C4)알킬)아미노-, 또는 ((C1-C4)알킬)((C1-C4)알킬)아미노-에 의해 임의로 치환된 (C1-C4)알킬인 화학식 II의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R9가 할로(C1-C4)알킬인 화학식 II의 화합물에 관한 것이다. 구체적 실시양태에서, 본 발명은 R9가 트리플루오로메틸인 화학식 II의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 CR10이고, R10이 수소, 할로겐, 할로(C1-C4)알킬, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 피리미디닐, 또는 트리아지닐이고, 여기서 상기 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 피리미디닐, 또는 트리아지닐이 할로겐, (C1-C4)알킬, 또는 할로(C1-C4)알킬에 의해 임의로 치환된 것인 화학식 II의 화합물에 관한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 CR10이고, R10이 수소, 플루오린, 염소, 또는 트리플루오로메틸인 화학식 II의 화합물에 관한 것이다. 구체적 실시양태에서, 본 발명은 X가 CH인 화학식 II의 화합물에 관한 것이다. 또 다른 구체적 실시양태에서, 본 발명은 X가 N인 화학식 II의 화합물에 관한 것이다.
특정한 실시양태에서, 본 발명은
X가 CH이고;
R1이 (C1-C4)알콕시이고;
각각의 R2가 독립적으로 할로겐이고;
R7이 수소 또는 할로겐이고;
R8이 수소, 플루오린, 염소, (C1-C6)알킬, 할로(C1-C4)알킬, 시아노, (C1-C4)알콕시, 히드록시(C2-C4)알콕시-, (C1-C4)알콕시(C2-C4)알콕시-, 아미노(C2-C4)알콕시-, ((C1-C4)알킬)아미노(C2-C4)알콕시-, ((C1-C4)알킬)((C1-C4)알킬)아미노(C2-C4)알콕시-, 또는 -CONH2이고; 여기서 상기 (C1-C6)알킬이 시아노, 히드록실, (C1-C4)알콕시, 아미노, ((C1-C4)알킬)아미노-, 또는 ((C1-C4)알킬)((C1-C4)알킬)아미노-에 의해 임의로 치환되고;
R9가 할로(C1-C4)알킬이고;
n이 1 또는 2인
화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
특정한 실시양태에서, 본 발명은
X가 N이고;
R1이 (C1-C4)알콕시이고;
각각의 R2가 독립적으로 할로겐이고;
R7이 수소 또는 할로겐이고;
R8이 수소, 플루오린, 염소, (C1-C6)알킬, 할로(C1-C4)알킬, 시아노, (C1-C4)알콕시, 히드록시(C2-C4)알콕시-, (C1-C4)알콕시(C2-C4)알콕시-, 아미노(C2-C4)알콕시-, ((C1-C4)알킬)아미노(C2-C4)알콕시-, ((C1-C4)알킬)((C1-C4)알킬)아미노(C2-C4)알콕시-, 또는 -CONH2이고; 여기서 상기 (C1-C6)알킬이 시아노, 히드록실, (C1-C4)알콕시, 아미노, ((C1-C4)알킬)아미노-, 또는 ((C1-C4)알킬)((C1-C4)알킬)아미노-에 의해 임의로 치환되고;
R9가 할로(C1-C4)알킬이고;
n이 1 또는 2인
화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명은 또한 실험 섹션에서 예시된 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 구체적 화합물은
2-(4-(5-에톡시-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-N-(6-(2-히드록시프로판-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)아세트아미드;
N-(6-에톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-2-(4-(5-에톡시-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)아세트아미드;
2-(4-(4-에톡시-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-N-(4-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-3-(트리플루오로메틸)페닐)아세트아미드;
2-(4-(5-에톡시-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2,3-디플루오로페닐)-N-(4-(2-히드록시에톡시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)아세트아미드;
2-(4-(5-에톡시-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-N-(4-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-3-(트리플루오로메틸)페닐)아세트아미드;
2-(4-(5-에톡시-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-플루오로페닐)-N-(4-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-3-(트리플루오로메틸)페닐)아세트아미드;
N-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(4-(4-에톡시-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-플루오로페닐)아세트아미드;
2-(4-(5-에톡시-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2,6-디플루오로페닐)-N-(4-(2-히드록시에톡시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)아세트아미드;
N-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(4-(5-에톡시-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)아세트아미드;
N-(6-(2-(디메틸아미노)에톡시)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-2-(4-(4-에톡시-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)아세트아미드;
2-(4-(5-에톡시-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-N-(3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)아세트아미드;
N-(6-(2-시아노프로판-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-2-(4-(5-에톡시-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)아세트아미드;
2-(4-(5-에톡시-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-N-(4-(2-히드록시에톡시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)아세트아미드;
N-(6-(시아노메틸)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-2-(4-(5-에톡시-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)아세트아미드;
N-(6-(1-시아노에틸)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-2-(4-(5-에톡시-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)아세트아미드;
N-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(4-(5-에톡시-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)아세트아미드;
N-(4-((디메틸아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(4-(5-에톡시-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)아세트아미드;
N-(3,4-디클로로페닐)-2-(4-(5-에톡시-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)아세트아미드;
2-(4-(5-에톡시-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-N-(5-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)이속사졸-3-일)아세트아미드;
2-(4-(4-에톡시-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-N-(4-(2-히드록시에톡시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)아세트아미드;
2-(4-(5-에톡시-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-N-(4-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)아세트아미드;
N-(2,5-디플루오로페닐)-2-(4-(5-에톡시-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)아세트아미드;
4-(2-(4-(5-에톡시-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)아세트아미도)-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
N-(2,4-디플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(4-(5-에톡시-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)아세트아미드;
N-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-2-(4-(5-에톡시-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)아세트아미드;
2-(4-(5-에톡시-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-N-(2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)아세트아미드;
2-(4-(4-에톡시-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-N-(3-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)이속사졸-5-일)아세트아미드;
2-(4-(5-에톡시-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-N-(3-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)이속사졸-5-일)아세트아미드;
2-(4-(4-에톡시-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-N-(3-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)아세트아미드;
2-(4-(4-에톡시-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-N-(5-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)이속사졸-3-일)아세트아미드;
2-(4-(4-에톡시-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-N-(6-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)아세트아미드;
2-(4-(4-에톡시-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-플루오로페닐)-N-(4-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-3-(트리플루오로메틸)페닐)아세트아미드;
2-(4-(4-에톡시-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세트아미드;
2-(4-(5-에톡시-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-N-(3-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)아세트아미드;
2-(4-(5-에톡시-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-N-(3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)아세트아미드;
N-(3-(1H-피라졸-4-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(4-(5-에톡시-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)아세트아미드;
2-(4-(4-에톡시-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-N-(6-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)피리딘-3-일)아세트아미드;
N-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(4-(4-에톡시-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)아세트아미드;
2-(4-(5-에톡시-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-N-(3-(2-모르폴리노에톡시)-5-(트리플루오로메틸)페닐)아세트아미드;
2-(4-(4-에톡시-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-N-(3-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)이속사졸-5-일)아세트아미드;
2-(4-(5-에톡시-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-N-(1-메틸-3-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)-1H-피라졸-5-일)아세트아미드;
2-(4-(5-에톡시-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-N-(3-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)-1H-피라졸-5-일)아세트아미드;
N-(4-(2,2-디플루오로-3-히드록시프로필)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(4-(5-에톡시-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)아세트아미드;
N-(3-(2H-테트라졸-5-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(4-(5-에톡시-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)아세트아미드;
2-(4-(5-에톡시-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-N-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)아세트아미드; 및
N-(3-(2-(디메틸아미노)에톡시)-5-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(4-(5-에톡시-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)아세트아미드;
또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
통상의 기술자는 본 발명의 화합물이 상이한 명명 소프트웨어가 사용되는 경우에 대체 명칭을 가질 수 있다는 것을 인지하고 있다.
본 발명은 또한 요법에 사용하기 위한 화학식 I 또는 II의 화합물 또는 임의의 예시된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다. 특히, RET에 의해 매개되는 질환: 과민성 장 증후군 (IBS), 예컨대 설사-우세형, 변비-우세형 또는 교대 대변 패턴, 기능성 복부팽창, 기능성 변비, 기능성 설사, 상세불명의 기능성 장 장애, 기능성 복통 증후군, 만성 특발성 변비, 기능성 식도 장애, 기능성 위십이지장 장애, 기능성 항문직장 통증, 염증성 장 질환, 증식성 질환, 예컨대 비소세포 폐암, 간세포성 암종, 결장직장암, 수질성 갑상선암, 여포성 갑상선암, 역형성 갑상선암, 유두상 갑상선암, 뇌 종양, 복막강암, 고형 종양, 다른 폐암, 두경부암, 신경교종, 신경모세포종, 폰 히펠-린다우 증후군 및 신장 종양, 유방암, 난관암, 난소암, 이행세포암, 전립선암, 식도 및 위식도 접합부의 암, 담도암 및 선암종의 치료에 사용하기 위한 것이다. 특히, 본 발명은 과민성 장 증후군 (IBS), 예컨대 설사-우세형, 변비-우세형 또는 교대 대변 패턴, 기능성 복부팽창, 기능성 변비, 기능성 설사, 상세불명의 기능성 장 장애, 기능성 복통 증후군, 만성 특발성 변비, 기능성 식도 장애, 기능성 위십이지장 장애, 기능성 항문직장 통증, 염증성 장 질환, 비소세포 폐암, 간세포성 암종, 결장직장암, 수질성 갑상선암, 여포성 갑상선암, 역형성 갑상선암, 유두상 갑상선암, 뇌 종양, 복막강암, 고형 종양, 다른 폐암, 두경부암, 신경교종, 신경모세포종, 폰 히펠-린다우 증후군 및 신장 종양, 유방암, 난관암, 난소암, 이행세포암, 전립선암, 식도 및 위식도 접합부의 암, 담도암 및 선암종의 치료에 사용하기 위한 화학식 I 또는 II의 화합물 또는 임의의 예시된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명은 또한 의약으로서 사용하기 위한 화학식 I 또는 II의 화합물 또는 임의의 예시된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 RET에 의해 매개되는 질환의 치료를 위한 의약의 제조에서의 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 과민성 장 증후군의 치료를 위한 의약의 제조에서의 화학식 I 또는 II의 화합물 또는 임의의 예시된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다. 본 발명은 또한 암의 치료를 위한 의약의 제조에서의 화학식 I 또는 II의 화합물 또는 임의의 예시된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명은 또한 요법에서의 화학식 I 또는 II의 화합물 또는 임의의 예시된 화합물의 용도에 관한 것이다. 본 발명은, 특히 RET에 의해 매개되는 질환의 치료에서 활성 치료 물질로서의 본 발명의 화합물의 용도를 추가로 포함한다. 본 발명은 또한 과민성 장 증후군의 치료를 위한 화학식 I 또는 II의 화합물 또는 임의의 예시된 화합물의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 암의 치료를 위한 화학식 I 또는 II의 화합물 또는 임의의 예시된 화합물의 용도에 관한 것이다.
의약에서의 화학식 I의 화합물의 염의 잠재적인 용도로 인해, 상기 염은 바람직하게는 제약상 허용되는 것이다. 적합한 제약상 허용되는 염은 문헌 [Berge, Bighley, and Monkhouse, J. Pharm. Sci. (1977) 66, pp 1-19]에 의해 기재된 것들을 포함한다. 용어 "제약상 허용되는 염" 내에 포괄되는 염은 본 발명의 화합물의 비-독성 염을 지칭한다. 염기성 아민 또는 다른 염기성 관능기를 함유하는 개시된 화합물의 염은 관련 기술분야에 공지된 임의의 적합한 방법에 의해, 예컨대 무기 산, 예컨대 염산, 브로민화수소산, 황산, 질산, 인산 등으로의 또는 유기 산, 예컨대 아세트산, 트리플루오로아세트산, 말레산, 숙신산, 만델산, 푸마르산, 말론산, 피루브산, 옥살산, 글리콜산, 살리실산, 피라노시딜산, 예컨대 글루쿠론산 또는 갈락투론산, 알파-히드록시산, 예컨대 시트르산 또는 타르타르산, 아미노산, 예컨대 아스파르트산 또는 글루탐산, 방향족 산, 예컨대 벤조산 또는 신남산, 술폰산, 예컨대 p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 에탄술폰산 등으로의 유리 염기의 처리에 의해 제조될 수 있다. 제약상 허용되는 염의 예는 술페이트, 피로술페이트, 비술페이트, 술파이트, 비술파이트, 포스페이트, 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포르메이트, 이소부티레이트, 카프로에이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 숙시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말레에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥신-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 히드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부트레이트, 시트레이트, 락테이트, γ-히드록시부티레이트, 글리콜레이트, 타르트레이트, 만델레이트, 및 술포네이트, 예컨대 크실렌술포네이트, 메탄술포네이트, 프로판술포네이트, 나프탈렌-1-술포네이트 및 나프탈렌-2-술포네이트를 포함한다.
카르복실산 또는 다른 산성 관능기를 함유하는 개시된 화합물의 염은 적합한 염기와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 이러한 제약상 허용되는 염은 제약상 허용되는 양이온을 제공하는 염기로 제조될 수 있고, 이는 알칼리 금속 염 (특히 나트륨 및 칼륨), 알칼리 토금속 염 (특히 칼슘 및 마그네슘), 알루미늄 염 및 암모늄 염, 뿐만 아니라 생리학상 허용되는 유기 염기, 예컨대 트리메틸아민, 트리에틸아민, 모르폴린, 피리딘, 피페리딘, 피콜린, 디시클로헥실아민, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 2-히드록시에틸아민, 비스-(2-히드록시에틸)아민, 트리-(2-히드록시에틸)아민, 프로카인, 디벤질피페리딘, 데히드로아비에틸아민, N,N'-비스데히드로아비에틸아민, 글루카민, N-메틸글루카민, 콜리딘, 콜린, 퀴닌, 퀴놀린, 및 염기성 아미노산, 예컨대 리신 및 아르기닌으로부터 제조된 염을 포함한다.
제약상 허용되지 않는 다른 염이 본 발명의 화합물을 제조하는데 유용할 수 있고, 이들은 본 발명의 추가 측면을 형성하는 것으로 간주되어야 한다. 트리플루오로아세테이트와 같은 이들 염은 본래 제약상 허용되지 않지만 본 발명의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염을 수득하는데 있어서 중간체로서 유용한 염의 제조에서 유용할 수 있다.
염기성 아민 또는 다른 염기성 관능기를 함유하는 본 발명의 화합물이 염으로서 단리되는 경우에, 상기 화합물의 상응하는 유리 염기 형태는 관련 기술분야에 공지된 임의의 적합한 방법에 의해, 예컨대 무기 또는 유기 염기, 적합하게는 화합물의 유리 염기 형태보다 높은 pKa를 갖는 무기 또는 유기 염기로의 염의 처리에 의해 제조될 수 있다. 유사하게는, 카르복실산 또는 다른 산성 관능기를 함유하는 본 발명의 화합물이 염으로서 단리되는 경우에, 상기 화합물의 상응하는 유리 산 형태는 관련 기술분야에 공지된 임의의 적합한 방법에 의해, 예컨대 무기 또는 유기 산, 적합하게는 화합물의 유리 산 형태보다 낮은 pKa를 갖는 무기 또는 유기 산으로의 염의 처리에 의해 제조될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "화학식 I의 화합물"은 화학식 I에 따른 1종 이상의 화합물을 지칭한다. 화학식 I의 화합물은 고체 또는 액체 형태로 존재할 수 있다. 고체 상태에서는, 결정질 또는 비결정질 형태, 또는 그의 혼합물로서 존재할 수 있다. 통상의 기술자는 제약상 허용되는 용매화물이 결정질 또는 비-결정질 화합물에 대해 형성될 수 있다는 것을 인지할 것이다. 결정질 용매화물에서, 용매 분자는 결정화 동안 결정질 격자 내에 혼입된다. 용매화물은 결정질 격자 내에 혼입되는 용매로서, 비-수성 용매, 예컨대, 비제한적으로, 에탄올, 이소프로판올, DMSO, 아세트산, 에탄올아민, 또는 에틸 아세테이트를 포함할 수 있거나 또는 이들은 물을 포함할 수 있다. 물이 결정질 격자 내에 혼입된 용매인 용매화물은 전형적으로 "수화물"로 지칭된다. 수화물은 화학량론적 수화물 뿐만 아니라 가변량의 물을 함유하는 조성물을 포함한다. 본 발명은 모든 이러한 용매화물을 포함한다.
통상의 기술자는 추가로 결정질 형태로 존재하는 본 발명의 특정 화합물, 예컨대 그의 다양한 용매화물이 다형성 (즉, 다양한 결정질 구조로 발생하는 능력)을 나타낼 수 있음을 인지할 것이다. 이러한 다양한 결정질 형태는 전형적으로 "다형체"로 공지되어 있다. 본 발명은 모든 이러한 다형체를 포함한다. 다형체는 동일한 화학적 조성을 갖지만, 패킹, 기하학적 배열, 및 결정질 고체 상태의 다른 서술적 특성이 상이하다. 따라서, 다형체는 다양한 물리적 특성, 예컨대 형상, 밀도, 경도, 변형성, 안정성 및 용해 특성을 가질 수 있다. 전형적으로, 다형체는 확인에 사용할 수 있는 다양한 융점, IR 스펙트럼 및 X선 분말 회절 패턴을 나타낸다. 통상의 기술자는, 예를 들어 화합물의 제조에 사용되는 반응 조건 또는 시약을 변화시키거나 또는 조정함으로써 다양한 다형체가 제조될 수 있음을 인지할 것이다. 예를 들어, 온도, 압력 또는 용매에서의 변화로 다형체를 생성할 수 있다. 추가로, 1종의 다형체는 특정 조건 하에 또 다른 다형체로 자발적으로 전환될 수 있다.
화학식 I 또는 II의 화합물 또는 그의 염은 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다 (예를 들어, 이는 1개 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유함). 개별 입체이성질체 (거울상이성질체 및 부분입체이성질체) 및 이들의 혼합물은 본 발명의 범위 내에 포함된다. 본 발명의 범위는 입체이성질체의 혼합물 뿐만 아니라 정제된 거울상이성질체 또는 거울상이성질체적으로/부분입체이성질체적으로 풍부한 혼합물을 포함한다.
마찬가지로, 화학식 I 또는 II의 화합물 또는 염은 화학식으로 제시되는 것 이외의 호변이성질체 형태로 존재할 수 있고, 이들은 또한 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 이해된다. 예를 들어, 화학식 I 및 II의 화합물이 피리딘-2-온 모이어티를 함유하는 것으로 도시되는 경우에, 상응하는 2-히드록시피리딘 호변이성질체는 또한 본 발명의 범위 내에 포함된다. 본 발명은 본원에 상기 정의된 특정한 기의 모든 조합 및 하위세트를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
통상의 기술자는 최종 탈보호 단계 이전에 또는 이후에 제조될 수 있는 화학식 I 또는 II의 화합물의 특정의 보호된 유도체가 그 자체로는 약리학적 활성을 보유하지 않을 수 있으나, 특정 경우에는 경구로 또는 비경구로 투여된 후에 신체에서 대사되어 약리학적으로 활성인 본 발명의 화합물을 형성할 수 있음을 인지할 것이다. 따라서, 이러한 유도체는 "전구약물"로서 기재될 수 있다. 추가로, 본 발명의 특정 화합물은 본 발명의 다른 화합물의 전구약물로서 작용할 수 있다. 본 발명의 화합물의 모든 보호된 유도체 및 전구약물이 본 발명의 범위 내에 포함된다.
본 발명의 화합물의 적합한 전구약물의 예는 문헌 [Drugs of Today, Volume 19, Number 9, 1983, pp 499 - 538 and in Topics in Chemistry, Chapter 31, pp 306 - 316 and in "Design of Prodrugs" by H. Bundgaard, Elsevier, 1985, Chapter 1]에 기재되어 있다. 통상의 기술자는, 예를 들어 문헌 [H. Bundgaard in "Design of Prodrugs"]에 기재된 바와 같은 "프로-모이어티"로서 통상의 기술자에게 공지된 특정 모이어티가 적절한 관능기가 본 발명의 화합물에 존재하는 경우에 이러한 관능기 상에 위치될 수 있음을 것이 추가로 인지할 것이다. 본 발명의 화합물에 바람직한 "프로-모이어티"는 화학식 I 또는 II의 화합물의 에스테르, 카르보네이트 에스테르, 헤미-에스테르, 포스페이트 에스테르, 니트로 에스테르, 술페이트 에스테르, 술폭시드, 아미드, 카르바메이트, 아조-, 포스파미드, 글리코시드, 에테르, 아세탈, 및 케탈 유도체를 포함한다.
본 발명의 화합물을 전구약물로 투여하는 것은 통상의 기술자가 하기 중 하나 이상을 수행하는 것을 가능하도록 할 수 있다: (a) 생체내 화합물의 개시를 변형시키고; (b) 생체내 화합물의 작용의 지속기간을 변형시키고; (c) 생체내 화합물의 수송 또는 분포를 변형시키고; (d) 생체내 화합물의 용해도를 변형시키고; (e) 화합물이 당면하는 부작용 또는 다른 문제를 극복하는 것.
본 발명은 또한 1개 이상의 원자가 자연계에서 통상적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체되었다는 사실을 제외하고는 화학식 I 및 하기에서 언급된 것과 동일한 동위원소-표지된 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 내에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 플루오린, 아이오딘 및 염소의 동위원소, 예컨대 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl, 123I, 및 125I를 포함한다.
상기 언급된 동위원소 및/또는 다른 원자의 다른 동위원소를 함유하는 본 발명의 화합물 및 상기 화합물의 제약상 허용되는 염은 본 발명의 범위 내에 있다. 본 발명의 동위원소-표지된 화합물, 예를 들어 방사성 동위원소, 예컨대 3H 또는 14C가 혼입된 것은 약물 및/또는 기질 조직 분포 검정에 유용하다. 삼중수소, 즉 3H 및 탄소-14, 즉 14C 동위원소는 그의 제조의 용이성 및 검출감도에 있어서 특히 바람직하다. 11C 및 18F 동위원소는 PET (양전자 방출 단층촬영)에 특히 유용하고, 125I 동위원소는 SPECT (단일 광자 방출 컴퓨터 단층촬영)에 특히 유용하며, 이들은 모두 뇌 영상화에 유용하다. 추가로, 보다 무거운 동위원소, 예컨대 중수소, 즉 2H에 의한 치환은 보다 큰 대사 안정성, 예를 들어 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요건으로 인한 특정의 치료 이점을 제공할 수 있고, 따라서 일부 상황에서 바람직할 수 있다. 본 발명의 화학식 I의 동위원소 표지된 화합물 및 하기의 것은 일반적으로, 용이하게 입수가능한 동위원소 표지된 시약으로 비-동위원소 표지된 시약을 치환함으로써, 하기의 반응식 및/또는 실시예에 개시된 절차를 수행하여 제조될 수 있다.
정의
용어는 그의 허용되는 의미 내에서 사용된다. 하기 정의는 정의된 용어를 명확하게 하기 위한 것으로, 제한하려는 의도는 아니다.
본원에 사용된 용어 "알킬"은 포화, 직쇄형, 또는 분지형 탄화수소 모이어티를 나타낸다. 용어 "(C1-C6)알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 모이어티를 지칭한다. 예시적인 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸, 및 헥실을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "알킬"이 "할로(C1-C4)알킬" 또는 "히드록시(C1-C4)알킬"과 같이 다른 치환기와 조합되어 사용되는 경우에, 용어 "알킬"은 2가 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 포괄하는 것으로 의도되며, 여기서 부착 지점은 알킬 모이어티에 의해 이루어진다. 용어 "할로(C1-C4)알킬"은 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 모이어티의 1개 이상의 탄소 원자에서 동일하거나 또는 상이할 수 있는 1개 이상의 할로겐 원자를 갖는 라디칼을 의미하는 것으로 의도되며, 이는 직쇄 또는 분지쇄 탄소 라디칼이다. 본 발명에서 유용한 "할로(C1-C4)알킬" 기의 예는 -CF3 (트리플루오로메틸), -CCl3 (트리클로로메틸), 1,1-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 및 헥사플루오로이소프로필을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 본 발명에 유용한 "히드록시(C1-C4)알킬" 기의 예는 히드록시메틸, 히드록시에틸, 및 히드록시이소프로필을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
"알콕시"는 산소 연결 원자를 통해 부착된, 상기 정의된 알킬 라디칼을 함유하는 기를 지칭한다. 용어 "(C1-C4)알콕시"는 산소 연결 원자를 통해 부착된 적어도 1개 및 최대 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 본 발명에 유용한 예시적인 "(C1-C4)알콕시" 기는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, s-부톡시, 이소부톡시, 및 t-부톡시를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "알콕시"가 "할로(C1-C6)알콕시", "히드록시(C2-C4)알콕시", 또는 "(C1-C4)알콕시(C2-C4)알콕시"와 같이 다른 치환기와 조합되어 사용되는 경우에, 용어 "알콕시"는 2가 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 포괄하는 것으로 의도되며, 여기서 부착 지점은 산소 연결 원자를 통한 알킬 모이어티이다. 용어 "할로(C1-C6)알콕시"는 1개 이상의 탄소 원자에 부착된, 동일하거나 또는 상이할 수 있는 1개 이상의 할로겐 원자를 갖는 적어도 1개 및 최대 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 지칭하며, 상기 라디칼은 산소 연결 원자를 통해 부착된다. 　본 발명에 유용한 예시적인 "할로(C1-C6)알콕시" 기는 -OCHF2 (디플루오로메톡시), -OCF3 (트리플루오로메톡시), 및 -OCH(CF3)2 (헥사플루오로이소프로폭시)를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 본 발명에 유용한 "히드록시(C2-C4)알콕시" 기의 예는 2-히드록시에톡시 및 2-히드록시이소프로폭시를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 본 발명에 유용한 "(C1-C4)알콕시(C2-C4)알콕시" 기의 예는 2-메톡시에톡시, 2-에톡시에톡시, 2-이소프로폭시에톡시, 2-메톡시이소프로폭시, 및 2-에톡시이소프로폭시를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "시클로알킬"은 명시된 개수의 탄소 원자를 함유하는 비-방향족, 포화, 시클릭 탄화수소 고리를 지칭한다. 용어 "(C3-C6)시클로알킬"은 3 내지 6개의 고리 탄소 원자를 갖는 비-방향족 시클릭 탄화수소 고리를 지칭한다. 본 발명에 유용한 예시적인 "(C3-C6)시클로알킬" 기는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 및 시클로헥실을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "시클로알킬옥시-"는 산소 연결 원자를 통해 부착된, 상기 정의된 시클로알킬 라디칼을 함유하는 기를 지칭한다. 본 발명에 유용한 예시적인 "(C3-C8)시클로알킬옥시-" 기는 시클로프로필옥시, 시클로부틸옥시, 시클로펜틸옥시, 시클로헥실옥시, 시클로헵틸옥시, 및 시클로옥틸옥시를 포함한다.
본원에 사용된 "4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬"은 포화 또는 부분 불포화이며, 4, 5 또는 6개의 고리 원자를 함유하며, 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 비 방향족, 1가 모노시클릭 라디칼을 포함하는 기 또는 모이어티를 나타낸다. 본 발명에 유용한 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬 기의 예시적인 예는 아제티디닐, 옥세타닐, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 옥사졸리닐, 티아졸리닐, 테트라히드로푸라닐, 디히드로푸라닐, 1,3-디옥솔라닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 테트라히드로피라닐, 디히드로피라닐, 1,3-디옥사닐, 1,4-디옥사닐, 1,3-옥사티올라닐, 1,3-옥사티아닐, 1,3-디티아닐, 1,4-옥사티올라닐, 1,4-옥사티아닐, 및 1,4-디티아닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 "5- 또는 6-원 헤테로아릴"은 5 또는 6개의 고리 원자, 예컨대 적어도 1개의 탄소 원자 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 방향족 1가 모노시클릭 라디칼을 포함하는 기 또는 모이어티를 나타낸다. 선택된 5-원 헤테로아릴 기는 1개의 질소, 산소, 또는 황 고리 헤테로원자를 함유하고, 임의로 1, 2, 또는 3개의 추가의 질소 고리 원자를 함유한다. 선택된 6-원 헤테로아릴 기는 1, 2, 또는 3개의 질소 고리 헤테로원자를 함유한다. 본 발명에 유용한 5- 또는 6-원 헤테로아릴 기의 예시적인 예는 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 피리미디닐, 및 트리아지닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "할로겐" 및 "할로"는 클로로, 플루오로, 브로모, 또는 아이오도 치환기를 나타낸다. "히드록시" 또는 "히드록실"은 라디칼 -OH를 의미하는 것으로 의도된다. 본원에 사용된 용어 "시아노"는 기 -CN을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "임의로 치환된"은 알킬, 시클로알킬, 페닐, 또는 헤테로아릴과 같은 기가 비치환될 수 있거나 또는 상기 기가 정의된 바와 같은 1개 이상의 치환기(들)로 치환될 수 있는 것을 나타낸다. 기가 다수의 대안적인 기로부터 선택될 수 있는 경우에, 선택된 기는 동일하거나 또는 상이할 수 있다.
용어 "독립적으로"는 1개 초과의 치환기가 다수의 가능한 치환기로부터 선택되는 경우에 이들 치환기가 동일하거나 또는 상이할 수 있음을 의미한다. 명세서 전반에 걸쳐 제공된 화학식 I 또는 II의 다양한 기 및 치환기에 대한 대안적 정의는 개별적으로 본원에 개시된 각각의 화합물 종, 뿐만 아니라 1종 이상의 화합물 종의 군을 특히 기재하는 것으로 의도된다. 본 발명의 범위는 이들 기 및 치환기 정의의 임의의 조합을 포함한다.
"제약상 허용되는"은, 타당한 의학적 판단의 범위 내에서, 합리적인 이익/위험 비에 상응하는, 과도한 독성, 자극 또는 다른 문제 또는 합병증 없이, 인간 및 동물의 조직과의 접촉에 사용하는데 적합한 화합물, 물질, 조성물 및 투여 형태를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는 염"은 표제 화합물의 목적하는 생물학적 활성을 보유하고 바람직하지 않은 독성학적 효과를 최소로 나타내는 염을 지칭한다. 이들 제약상 허용되는 염은, 화합물의 최종 단리 및 정제 동안 계내 제조될 수 있거나, 또는 유리 산 또는 유리 염기 형태의 정제된 화합물을 각각 적합한 염기 또는 산과 개별적으로 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
제약 조성물
본 발명은 화학식 I 또는 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 1종 이상의 부형제 (또한 제약 업계에서 담체 및/또는 희석제로서 지칭됨)를 포함하는 제약 조성물 (또한 제약 제제로서 지칭됨)을 추가로 제공한다. 부형제는 제제의 다른 성분과 상용성이며 그의 수용자 (즉, 환자)에게 해롭지 않다는 관점에서 제약상 허용되는 것이다.
적합한 제약상 허용되는 부형제는 하기 유형의 부형제를 포함한다: 희석제, 충전제, 결합제, 붕해제, 윤활제, 활택제, 과립화제, 코팅제, 습윤제, 용매, 공-용매, 현탁화제, 유화제, 감미제, 향미제, 향미 차폐제, 착색제, 케이킹방지제, 함습제, 킬레이트화제, 가소제, 점도 증가제, 항산화제, 보존제, 안정화제, 계면활성제, 및 완충제. 통상의 기술자는 특정의 제약상 허용되는 부형제가 1종 초과의 기능을 수행할 수 있고, 제제 중에 부형제가 얼마나 많이 존재하는지 및 제제 중에 존재하는 다른 성분이 무엇인지에 따라 대안적 기능을 수행할 수 있음을 인지할 것이다.
통상의 기술자는 본 발명에 사용하는데 적절한 양으로 적합한 제약상 허용되는 부형제를 선택할 수 있게 하는 관련 기술분야의 지식 및 기술을 보유하고 있다. 또한, 제약상 허용되는 부형제가 기재되어 있고, 적합한 제약상 허용되는 부형제를 선택하는데 유용할 수 있는, 통상의 기술자에게 이용가능한 수많은 자료가 존재한다. 그 예는 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company), The Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited), 및 The Handbook of Pharmaceutical Excipients (the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press)]을 포함한다.
본 발명의 제약 조성물은 통상의 기술자에게 공지된 기술 및 방법을 사용하여 제조된다. 관련 기술분야에서 통상적으로 사용되는 방법 중 일부는 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company)]에 기재되어 있다.
본 발명의 또 다른 측면에 따라, 화학식 I 또는 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 적어도 1종의 부형제와 혼합 (또는 혼화)하는 것을 포함하는 제약 조성물의 제조 방법이 제공된다.
제약 조성물은 단위 용량당 미리 결정된 양의 활성 성분을 함유하는 단위 투여 형태일 수 있다. 이러한 단위는 치료 유효 용량의 화학식 I 또는 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 주어진 시간에 다수의 단위 투여 형태를 투여하여 목적하는 치료 유효 용량을 달성할 수 있도록 하는 치료 유효 용량의 분획을 함유할 수 있다. 바람직한 단위 투여 제제는 본원에 상기 언급된 바와 같은 1일 용량 또는 하위-용량, 또는 그의 적절한 분획의 활성 성분을 함유하는 것이다. 또한, 이러한 제약 조성물은 제약 업계에 널리 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다.
제약 조성물은 임의의 적절한 경로, 예를 들어 경구 (협측 또는 설하 포함), 직장, 비강, 국소 (협측, 설하 또는 경피 포함), 질 또는 비경구 (피하, 근육내, 정맥내 또는 피내 포함) 경로에 의한 투여에 적합화될 수 있다. 이러한 조성물은 제약 업계에 공지된 임의의 방법에 의해, 예를 들어 활성 성분을 부형제(들)와 회합시킴으로써 제조될 수 있다.
경구 투여에 적합화된 경우에, 제약 조성물은 이산 단위, 예컨대 정제 또는 캡슐, 분말 또는 과립, 수성 또는 비-수성 액체 중의 용액 또는 현탁액, 식용 폼 또는 휩, 수중유 액체 에멀젼 또는 유중수 액체 에멀젼으로 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물 또는 그의 염, 또는 본 발명의 제약 조성물은 또한 "급속-용해" 의약으로서의 투여를 위해 캔디, 웨이퍼 및/또는 혀 테이프 제제 내에 혼입될 수 있다.
예를 들어, 정제 또는 캡슐 형태로의 경구 투여를 위해, 활성 약물 성분은 경구, 비-독성 제약상 허용되는 불활성 담체, 예컨대 에탄올, 글리세롤, 물 등과 조합될 수 있다. 분말 또는 과립은 화합물을 적합한 미세 크기로 분쇄하고, 유사하게 분쇄된 제약 담체, 예를 들어 전분 또는 만니톨과 같은 식용 탄수화물과 혼합함으로써 제조된다. 또한, 향미제, 보존제, 분산제 및 착색제가 존재할 수 있다.
캡슐은 상기 기재된 바와 같이 분말 혼합물을 제조하고, 이를 성형된 젤라틴 또는 비-젤라틴성 외피에 충전함으로써 만들어진다. 활택제 및 윤활제, 예컨대 콜로이드성 실리카, 활석, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 고체 폴리에틸렌 글리콜이 충전 작업 전에 분말 혼합물에 첨가될 수 있다. 캡슐 섭취 시 의약의 이용가능성을 개선하기 위해 붕해제 또는 가용화제, 예컨대 한천-한천, 탄산칼슘 또는 탄산나트륨이 또한 첨가될 수 있다.
더욱이, 원하거나 필요한 경우에, 적합한 결합제, 윤활제, 붕해제 및 착색제가 또한 혼합물 내에 혼입될 수 있다. 적합한 결합제는 전분, 젤라틴, 천연 당, 예컨대 글루코스 또는 베타-락토스, 옥수수 감미제, 천연 및 합성 검, 예컨대 아카시아, 트라가칸트, 알긴산나트륨, 카르복시메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스 등을 포함한다. 이들 투여 형태에서 사용되는 윤활제는 올레산나트륨, 스테아르산나트륨, 스테아르산마그네슘, 벤조산나트륨, 아세트산나트륨, 염화나트륨 등을 포함한다. 붕해제는 제한 없이 전분, 메틸셀룰로스, 한천, 벤토나이트, 크산탄 검 등을 포함한다.
정제는, 예를 들어 분말 혼합물을 제조하고, 과립화하거나 슬러깅하고, 윤활제 및 붕해제를 첨가하고, 정제로 가압함으로써 제제화된다. 분말 혼합물은 적합하게 분쇄된 화합물을, 상기 기재된 바와 같은 희석제 또는 염기와 함께, 및 임의로 결합제, 예컨대 카르복시메틸셀룰로스, 및 알기네이트, 젤라틴, 또는 폴리비닐 피롤리돈, 용해 지연제, 예컨대 파라핀, 흡수 촉진제, 예컨대 4급 염, 및/또는 흡수제, 예컨대 벤토나이트, 카올린 또는 인산이칼슘과 함께 혼합함으로써 제조된다. 분말 혼합물은 결합제, 예컨대 시럽, 전분 페이스트, 아카디아 점액, 또는 셀룰로스 또는 중합체 물질의 용액을 습윤화하고, 체를 통해 밀어냄으로써 과립화될 수 있다. 과립화에 대한 대안으로서, 분말 혼합물을 정제 기계에 통과시킬 수 있으며, 이는 과립으로 부수어지는 불완전하게 형성된 슬러그를 생성한다. 정제 형성 다이에 점착되는 것을 방지하기 위해, 스테아르산, 스테아레이트 염, 활석 또는 미네랄 오일을 첨가함으로써 과립을 윤활화할 수 있다. 윤활화된 혼합물은 이어서 정제로 압축된다. 본 발명의 화합물 또는 염은 또한 자유 유동 불활성 담체와 조합되어, 과립화 또는 슬러깅 단계를 거치지 않고 직접 정제로 압축될 수 있다. 쉘락의 실링 코트로 이루어진 투명 또는 불투명 보호 코팅, 당 또는 중합체 물질의 코팅, 및 왁스의 광택 코팅이 제공될 수 있다. 염료가 이들 코팅에 첨가되어 상이한 투여량을 구별할 수 있다.
경구 유체, 예컨대 용액, 시럽 및 엘릭시르는 주어진 양이 미리 결정된 양의 활성 성분을 함유하도록 투여 단위 형태로 제조될 수 있다. 시럽은 본 발명의 화합물 또는 그의 염을 적합한 향미 수용액에 용해시킴으로써 제조될 수 있는 한편, 엘릭시르는 비-독성 알콜성 비히클의 사용을 통해 제조된다. 현탁액은 본 발명의 화합물 또는 염을 비-독성 비히클에 분산시킴으로써 제제화될 수 있다. 또한, 가용화제 및 유화제, 예컨대 에톡실화 이소스테아릴 알콜 및 폴리옥시에틸렌 소르비톨 에테르, 보존제, 향미 첨가제, 예컨대 페퍼민트 오일, 천연 감미제, 사카린 또는 다른 인공 감미제 등이 첨가될 수 있다.
적절한 경우에, 경구 투여를 위한 투여 단위 제제는 마이크로캡슐화될 수 있다. 제제는 또한, 예를 들어 중합체, 왁스 등에 미립자 물질을 코팅 또는 포매시켜 연장 또는 지속 방출되도록 제조될 수 있다.
본 발명에서, 정제 및 캡슐은 제약 조성물의 전달에 바람직하다.
본원에 사용된 용어 "치료"는 명시된 상태를 완화하고, 상태의 하나 이상의 증상을 제거하거나 감소시키고, 상태의 진행을 둔화시키거나 제거하고, 이전에 앓았거나 또는 진단받았던 환자 또는 대상체에서 상태의 재발을 방지하거나 지연시키는 것을 지칭한다.
본 발명은 과민성 장 증후군 (IBS), 예컨대 설사-우세형, 변비-우세형 또는 교대 대변 패턴, 기능성 복부팽창, 기능성 변비, 기능성 설사, 상세불명의 기능성 장 장애, 기능성 복통 증후군, 만성 특발성 변비, 기능성 식도 장애, 기능성 위십이지장 장애, 기능성 항문직장 통증, 염증성 장 질환, 증식성 질환, 예컨대 비소세포 폐암, 간세포성 암종, 결장직장암, 수질성 갑상선암, 여포성 갑상선암, 역형성 갑상선암, 유두상 갑상선암, 뇌 종양, 복막강암, 고형 종양, 다른 폐암, 두경부암, 신경교종, 신경모세포종, 폰 히펠-린다우 증후군 및 신장 종양, 유방암, 난관암, 난소암, 이행세포암, 전립선암, 식도 및 위식도 접합부의 암, 담도암 및 선암종 또는 그의 조합을 앓고 있는 포유동물, 특히 인간에서의 치료 방법을 제공한다. 이러한 치료는 치료 유효량의 화학식 I 또는 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 상기 포유동물, 특히 인간에게 투여하는 단계를 포함한다. 치료는 또한 화학식 I 또는 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 치료 유효량의 제약 조성물을 상기 포유동물, 특히 인간에게 투여하는 단계를 포함할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "유효량"은, 예를 들어 연구원 또는 임상의가 추구하는 조직, 계통, 동물 또는 인간의 생물학적 또는 의학적 반응을 이끌어낼 약물 또는 제약 작용제의 양을 의미한다.
용어 "치료 유효량"은 이러한 양을 제공받지 못한 상응하는 대상체와 비교하여, 질환, 장애 또는 부작용의 개선된 치료, 치유, 예방 또는 개선을 발생시키거나, 또는 질환 또는 장애의 진행 속도의 감소를 발생시키는 임의의 양을 의미한다. 상기 용어는 또한 정상적인 생리학적 기능을 증진시키는데 유효한 양을 그의 범위 내에 포함한다. 요법에 사용하기 위해, 치료 유효량의 화학식 I 또는 II의 화합물, 뿐만 아니라 그의 염은 미가공 화학물질로서 투여될 수 있다. 추가로, 활성 성분은 제약 조성물로서 존재할 수 있다. 요법에 사용하기 위해, 치료 유효량의 화학식 I 또는 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 미가공 화학물질로서 투여될 수 있는 것이 가능하기는 하나, 이는 전형적으로 제약 조성물 또는 제제의 활성 성분으로서 제시된다.
본 발명의 화합물 또는 그의 염의 정확한 치료 유효량은, 치료될 대상체 (환자)의 연령 및 체중, 치료가 필요한 정확한 장애 및 그의 중증도, 제약 제제/조성물의 특성, 및 투여 경로를 포함하나 이에 제한되지는 않는 다수의 요인에 의존할 것이며, 궁극적으로는 담당의 또는 수의사가 판단할 것이다. 전형적으로, 화학식 I 또는 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 1일에 약 0.1 내지 100 mg/kg 수용자 (환자, 포유동물) 체중 범위, 보다 통상적으로 1일에 0.1 내지 10 mg/kg 체중 범위로 치료에 제공될 것이다. 허용되는 1일 투여량은 약 0.1 내지 약 1000 mg/일, 바람직하게는 약 1 내지 약 100 mg/일일 수 있다. 이 양은 1일에 단일 용량으로 또는 총 1일 용량이 동일하도록 1일에 수회 (예컨대 2, 3, 4, 5회 또는 그 초과)의 하위-용량으로 제공될 수 있다. 그의 염의 유효량은 화학식 I 또는 II의 화합물 그 자체의 유효량의 비율에 따라 결정될 수 있다. 유사한 투여량은 치료를 위해 본원에서 지칭된 다른 상태의 치료에 적절하여야 한다. 일반적으로, 적절한 투여의 결정은 의약 또는 제약 기술분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 달성될 수 있다.
본 발명의 화합물은 단독으로 또는 1종 이상의 다른 치료제와 조합되어 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 1종 이상의 다른 치료제를 포함하는 조합물을 제공한다. 이러한 조합물은 개별적으로 존재할 수 있거나 (여기서 각각의 활성제는 개별 조성물 중에 존재함), 또는 활성제는 조합된 조성물 중에 존재한다.
본 발명의 화합물은 다른 치료제, 특히 화합물의 활성 또는 배치 시간을 증진시킬 수 있는 작용제와 조합되거나 또는 공-투여될 수 있다. 본 발명에 따른 조합 요법은 본 발명의 적어도 1종의 화합물의 투여 및 적어도 하나의 다른 치료 방법의 사용을 포함한다. 한 실시양태에서, 본 발명에 따른 조합 요법은 본 발명의 적어도 1종의 화합물의 투여 및 외과적 요법을 포함한다. 한 실시양태에서, 본 발명에 따른 조합 요법은 본 발명의 적어도 1종의 화합물의 투여 및 방사선요법을 포함한다. 한 실시양태에서, 본 발명에 따른 조합 요법은 본 발명의 적어도 1종의 화합물 및 적어도 1종의 유지 관리제 (예를 들어, 적어도 1종의 항구토제)의 투여를 포함한다. 한 실시양태에서, 본 발명에 따른 조합 요법은 본 발명의 적어도 1종의 화합물 및 적어도 1종의 다른 화학요법제의 투여를 포함한다. 하나의 특정한 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 적어도 1종의 화합물 및 적어도 1종의 항신생물제의 투여를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 본 개시내용의 RET 억제제가 그 자체로는 활성이 아니거나 유의하게 활성이 아니지만, 자립 요법으로서 활성일 수 있거나 활성이 아닐 수 있는 또 다른 요법과 조합되는 경우에 상기 조합이 유용한 치료 결과를 제공하는 것인 치료 요법을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "공-투여" 및 그의 파생어는 본원에 기재된 바와 같은 RET 억제 화합물과, 추가의 활성 성분 또는 성분들, 특히 암의 치료에 유용한 것으로 공지되어 있는 것들, 예컨대 화학요법 및 방사선 치료의 동시 투여 또는 임의의 방식의 개별적 순차적 투여를 지칭한다. 본원에 사용된 용어 추가의 활성 성분 또는 성분들은 암에 대한 치료를 필요로 하는 환자에게 투여 시 유리한 특성을 나타내는 것으로 공지되어 있거나 입증된 임의의 화합물 또는 치료제를 포함한다. 바람직하게는, 투여가 동시적이지 않은 경우에, 화합물은 서로 근접하여 가까운 시간 내에 투여된다. 또한, 화합물이 동일한 투여 형태로 투여되는지 여부는 문제되지 않고, 예를 들어 하나의 화합물은 국소로 투여될 수 있고 또 다른 화합물은 경구로 투여될 수 있다.
전형적으로, 치료할 감수성 종양에 대해 활성을 갖는 임의의 항신생물제는 본 발명에서 명시된 암의 치료에서 공-투여될 수 있다. 이러한 작용제의 예는 문헌 [Cancer Principles and Practice of Oncology by V.T. Devita and S. Hellman (editors), 6th edition (February 15, 2001), Lippincott Williams & Wilkins Publishers]에서 찾아볼 수 있다. 통상의 기술자는 어떤 작용제의 조합이 약물 및 관여 암의 특정한 특성에 기초하여 유용할 것인지를 식별할 수 있을 것이다. 본 발명에서 유용한 전형적인 항신생물제는 항미세관제, 예컨대 디테르페노이드 및 빈카 알칼로이드; 백금 배위 착물; 알킬화제, 예컨대 질소 머스타드, 옥사자포스포린, 알킬술포네이트, 니트로소우레아 및 트리아젠; 항생제, 예컨대 안트라시클린, 악티노마이신 및 블레오마이신; 토포이소머라제 II 억제제, 예컨대 에피포도필로톡신; 항대사물, 예컨대 퓨린 및 피리미딘 유사체 및 항폴레이트 화합물; 토포이소머라제 I 억제제, 예컨대 캄프토테신; 호르몬 및 호르몬 유사체; DNA 메틸트랜스퍼라제 억제제, 예컨대 아자시티딘 및 데시타빈; 신호 전달 경로 억제제; 비-수용체 티로신 키나제 혈관신생 억제제; 면역요법제; 아폽토시스 촉진제; 및 세포 주기 신호전달 억제제를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
전형적으로, 치료할 감수성 신생물에 대해 활성을 갖는 임의의 화학요법제가 본 발명의 화합물과 조합되어 사용될 수 있되, 단 특정한 작용제는 본 발명의 화합물을 사용하는 요법과 임상적으로 상용성이다. 본 발명에서 유용한 전형적인 항신생물제는 알킬화제, 항대사물, 항종양 항생제, 항유사분열제, 뉴클레오시드 유사체, 토포이소머라제 I 및 II 억제제, 호르몬 및 호르몬 유사체; 레티노이드, 히스톤 데아세틸라제 억제제; 세포 성장 또는 성장 인자 기능의 억제제, 혈관신생 억제제, 및 세린/트레오닌 또는 다른 키나제 억제제를 비롯한 신호 전달 경로 억제제; 시클린 의존성 키나제 억제제; 모노클로날, 백신 또는 다른 생물 작용제를 비롯한 안티센스 요법 및 면역요법제를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
뉴클레오시드 유사체는 데옥시뉴클레오티드 트리포스페이트로 전환되어 시토신 대신에 복제 중인 DNA 내에 혼입되는 화합물이다. DNA 메틸트랜스퍼라제는 변형된 염기에 공유적으로 결합되어 불활성 효소를 생성하고 DNA 메틸화를 감소시킨다. 뉴클레오시드 유사체의 예는 골수이형성 장애의 치료에 사용되는 아자시티딘 및 데시타빈을 포함한다. 히스톤 데아세틸라제 (HDAC) 억제제는 피부 T-세포 림프종의 치료를 위한 보리노스타트를 포함한다. HDAC는 히스톤의 탈아세틸화를 통해 염색질을 변형시킨다. 또한, 이들은 다수의 전사 인자 및 신호전달 분자를 비롯한 다양한 기질을 갖는다. 다른 HDAC 억제제가 개발 중에 있다.
신호 전달 경로 억제제는 세포내 변화를 일으키는 화학 과정을 차단하거나 또는 억제하는 억제제이다. 본원에 사용된 바와 같은 이러한 변화는 세포 증식 또는 분화 또는 생존이다. 본 발명에서 유용한 신호 전달 경로 억제제는 수용체 티로신 키나제, 비-수용체 티로신 키나제, SH2/SH3 도메인 차단제, 세린/트레오닌 키나제, 포스파티딜 이노시톨-3-OH 키나제, 미오이노시톨 신호전달 및 Ras 종양유전자의 억제제를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 신호 전달 경로 억제제는 상기 기재된 조성물 및 방법에서 본 발명의 화합물과 조합되어 사용될 수 있다.
수용체 키나제 혈관신생 억제제도 또한 본 발명에서의 용도를 발견할 수 있다. VEGFR 및 TIE-2와 관련된 혈관신생의 억제제는 신호 전달 억제제와 관련하여 상기에 논의된다 (둘 다가 수용체 티로신 키나제임). 다른 억제제가 본 발명의 화합물과 조합되어 사용될 수 있다. 예를 들어, VEGFR (수용체 티로신 키나제)을 인식하지 않지만 리간드에 결합하는 항-VEGF 항체; 혈관신생을 억제하는 인테그린 (알파v 베타3)의 소분자 억제제; 엔도스타틴 및 안지오스타틴 (비-RTK)은 또한 본 발명의 화합물과의 조합에서 유용한 것으로 판명될 수 있다. VEGFR 항체의 한 예는 베바시주맙 (아바스틴(AVASTIN)®)이다.
성장 인자 수용체의 여러 억제제가 개발 중에 있고, 리간드 길항제, 항체, 티로신 키나제 억제제, 안티센스 올리고뉴클레오티드 및 압타머를 포함한다. 임의의 이들 성장 인자 수용체 억제제는 본원에 기재된 임의의 조성물 및 방법/용도에서 본 발명의 화합물과 조합되어 사용될 수 있다. 트라스투주맙 (헤르셉틴(Herceptin)®)은 성장 인자 기능의 항-erbB2 항체 억제제의 예이다. 성장 인자 기능의 항-erbB1 항체 억제제의 한 예는 세툭시맙 (에르비툭스(Erbitux)™, C225)이다. 베바시주맙 (아바스틴(Avastin)®)은 VEGFR에 대해 지시된 모노클로날 항체의 예이다. 표피 성장 인자 수용체의 소분자 억제제의 예는 라파티닙 (타이커브(Tykerb)®) 및 에를로티닙 (타르세바(TARCEVA)®)를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 이마티닙 메실레이트 (글리벡(GLEEVEC)®)는 PDGFR 억제제의 한 예이다. VEGFR 억제제의 예는 파조파닙 (보트리엔트(Votrient)®), ZD6474, AZD2171, PTK787, 수니티닙 및 소라페닙을 포함한다.
항미세관제 또는 항유사분열제는 세포 주기의 M 기 또는 유사분열기 동안 종양 세포의 미세관에 대해 활성인 기 특이적 작용제이다. 항미세관제의 예는 디테르페노이드 및 빈카 알칼로이드를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
천연 공급원으로부터 유래된 디테르페노이드는 세포 주기의 G2/M 기에서 작동하는 기 특이적 항암제이다. 디테르페노이드는 미세관과 결합하여 이 단백질의 β-튜불린 서브유닛을 안정화시키는 것으로 여겨진다. 이어서, 상기 단백질의 해체가 억제되며 유사분열이 정지되고 세포 사멸이 이어지는 것으로 보인다. 디테르페노이드의 예는 파클리탁셀 및 그의 유사체 도세탁셀을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
파클리탁셀, (2R,3S)-N-벤조일-3-페닐이소세린과의 5β,20-에폭시-1,2α,4,7β,10β,13α-헥사-히드록시탁스-11-엔-9-온 4,10-디아세테이트 2-벤조에이트 13-에스테르는, 태평양 주목 탁수스 브레비폴리아(Taxus brevifolia)로부터 단리된 천연 디테르펜 생성물이고, 주사액 탁솔(TAXOL)®로서 상업적으로 입수가능하다. 이는 테르펜의 탁산 패밀리의 구성원이다. 이는 1971년에 와니(Wani) 등 (J. Am. Chem, Soc., 93:2325 (1971))에 의해 최초로 단리되었으며, 이들은 화학적 방법 및 X선 결정학적 방법에 의해 그의 구조를 특성화하였다. 그의 활성에 대한 하나의 메카니즘은 튜불린에 결합함으로써 암 세포 성장을 억제하는 파클리탁셀의 능력과 관련이 있다. 문헌 [Schiff et al., Proc. Natl, Acad, Sci. USA, 77:1561-1565 (1980); Schiff et al., Nature, 277:665-667 (1979); Kumar, J. Biol, Chem, 256: 10435-10441 (1981)]. 일부 파클리탁셀 유도체의 합성 및 항암 활성의 검토에 대해서는 문헌 [D. G. I. Kingston et al., Studies in Organic Chemistry vol. 26, entitled "New trends in Natural Products Chemistry 1986", Attaur-Rahman, P.W. Le Quesne, Eds. (Elsevier, Amsterdam, 1986) pp 219-235]을 참조한다.
파클리탁셀은 미국에서 불응성 난소암의 치료에서의 임상 용도 (Markman et al., Yale Journal of Biology and Medicine, 64:583, 1991; McGuire et al., Ann. Int. Med., 111:273,1989) 및 유방암의 치료 (Holmes et al., J. Nat. Cancer Inst., 83:1797,1991.)에 대해 승인을 받았다. 이는 피부에서의 신생물 (Einzig et al., Proc. Am. Soc. Clin. Oncol., 20:46) 및 두경부 암종 (Forastire et al., Sem. Oncol., 20:56, 1990)의 치료를 위한 잠재적 후보이다. 상기 화합물은 또한 다낭성 신장 질환 (Woo et al., Nature, 368:750. 1994), 폐암 및 말라리아의 치료에 대한 잠재력을 나타낸다. 파클리탁셀에 의한 환자의 치료는 역치 농도 (50nM)를 초과하는 투여 지속기간과 관련하여 골수 억제 (다중 세포 계통, 문헌 [Ignoff, R.J. et al., Cancer Chemotherapy Pocket Guide, 1998])를 유발한다 (Kearns, C.M. et al., Seminars in Oncology, 3(6) p.16-23, 1995).
도세탁셀, 5β-20-에폭시-1,2α,4,7β,10β,13α-헥사히드록시탁스-11-엔-9-온 4-아세테이트 2-벤조에이트와의 (2R,3S)-N-카르복시-3-페닐이소세린 N-tert-부틸 에스테르, 13-에스테르, 3수화물은, 주사액으로서 탁소테레(TAXOTERE)®로서 상업적으로 입수가능하다. 도세탁셀은 유방암의 치료에 대해 지시된다. 도세탁셀은 유럽 주목의 침엽으로부터 추출된 천연 전구체, 10-데아세틸-바카틴 III을 사용하여 제조된 파클리탁셀 q.v.의 반합성 유도체이다. 도세탁셀의 용량 제한 독성은 호중구감소증이다.
빈카 알칼로이드는 페리윙클 식물로부터 유래된 기 특이적 항신생물제이다. 빈카 알칼로이드는 튜불린에 특이적으로 결합함으로써 세포 주기의 M 기 (유사분열)에서 작용한다. 결과적으로, 결합된 튜불린 분자는 미세관으로 중합될 수 없다. 유사분열이 중기에서 정지되어 세포 사멸이 이어지는 것으로 여겨진다. 빈카 알칼로이드의 예는 빈블라스틴, 빈크리스틴 및 비노렐빈을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
빈블라스틴, 빈카류코블라스틴 술페이트는 주사액으로서 벨반(VELBAN)®으로서 상업적으로 입수가능하다. 이는 다양한 고형 종양의 2차 요법으로서 가능한 적응증을 갖지만, 주로 고환암 및 호지킨병을 비롯한 다양한 림프종; 및 림프구성 및 조직구성 림프종의 치료에서 지시된다. 골수억제가 빈블라스틴의 용량 제한 부작용이다.
빈크리스틴, 빈카류코블라스틴, 22-옥소-, 술페이트는 주사액으로서 온코빈(ONCOVIN)®으로서 상업적으로 입수가능하다. 빈크리스틴은 급성 백혈병의 치료에 대해 지시되고, 또한 호지킨 및 비-호지킨 악성 림프종을 위한 치료 요법에서의 용도가 발견되었다. 탈모증 및 신경학적 효과가 빈크리스틴의 가장 흔한 부작용이고, 그보다 덜한 정도로 골수억제 및 위장 점막염 효과가 발생한다.
비노렐빈 타르트레이트 (나벨빈(NAVELBINE)®)의 주사액으로서 상업적으로 입수가능한 비노렐빈, 3',4'-디데히드로-4'-데옥시-C'-노르빈카류코블라스틴 [R-(R*,R*)-2,3-디히드록시부탄디오에이트 (1:2)(염)]은 반합성 빈카 알칼로이드이다. 비노렐빈은 다양한 고형 종양, 특히 비소세포 폐암, 진행성 유방암 및 호르몬 불응성 전립선암의 치료에서 단일 작용제로서 또는 다른 화학요법제, 예컨대 시스플라틴과 조합되어 지시된다. 골수억제가 비노렐빈의 가장 흔한 용량 제한 부작용이다.
백금 배위 착물은 DNA와 상호작용하는 비-기 특이적 항암제이다. 백금 착물은 종양 세포에 진입하고, 아쿠오화를 겪고, DNA와 가닥내 및 가닥간 가교를 형성하여 종양에 유해한 생물학적 효과를 유발한다. 백금 배위 착물의 예는 시스플라틴 및 카르보플라틴을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
시스플라틴, 시스-디암민디클로로백금은 주사액으로서 플라티놀(PLATINOL)®로서 상업적으로 입수가능하다. 시스플라틴은 주로 전이성 고환암 및 난소암 및 진행성 방광암의 치료에서 지시된다. 시스플라틴의 주요 용량 제한 부작용은 수화 및 이뇨에 의해 제어될 수 있는 신독성, 및 이독성이다.
카르보플라틴, 백금, 디암민 [1,1-시클로부탄-디카르복실레이트(2-)-O,O']은 주사액으로서 파라플라틴(PARAPLATIN)®으로서 상업적으로 입수가능하다. 카르보플라틴은 주로 진행성 난소 암종의 1차 및 2차 치료에서 지시된다. 골수 억제가 카르보플라틴의 용량 제한 독성이다.
알킬화제는 비-기 항암 특이적 작용제 및 강력한 친전자체이다. 전형적으로, 알킬화제는 DNA 분자의 친핵성 모이어티, 예컨대 포스페이트, 아미노, 술프히드릴, 히드록실, 카르복실 및 이미다졸 기를 통한 DNA에 대한 공유 연결을 알킬화에 의해 형성한다. 이러한 알킬화는 핵산 기능을 파괴하여 세포 사멸을 유발한다. 알킬화제의 예는 질소 머스타드, 예컨대 시클로포스파미드, 멜팔란 및 클로람부실; 알킬 술포네이트, 예컨대 부술판; 니트로소우레아, 예컨대 카르무스틴; 및 트리아젠, 예컨대 다카르바진을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
시클로포스파미드, 2-[비스(2-클로로에틸)아미노]테트라히드로-2H-1,3,2-옥사자포스포린 2-옥시드 1수화물은 주사액 또는 정제로서 시톡산(CYTOXAN)®으로서 상업적으로 입수가능하다. 시클로포스파미드는 악성 림프종, 다발성 골수종 및 백혈병의 치료에서 단일 작용제로서 또는 다른 화학요법제와 조합되어 지시된다. 탈모증, 오심, 구토 및 백혈구감소증이 시클로포스파미드의 가장 흔한 용량 제한 부작용이다.
멜팔란, 4-[비스(2-클로로에틸)아미노]-L-페닐알라닌은 주사액 또는 정제로서 알케란(ALKERAN)®으로서 상업적으로 입수가능하다. 멜팔란은 다발성 골수종 및 난소의 절제가능하지 않은 상피 암종의 완화적 치료에 대해 지시된다. 골수 억제가 멜팔란의 가장 흔한 용량 제한 부작용이다.
클로람부실, 4-[비스(2-클로로에틸)아미노]벤젠부탄산은 류케란(LEUKERAN)® 정제로서 상업적으로 입수가능하다. 클로람부실은 만성 림프성 백혈병, 및 악성 림프종, 예컨대 림프육종, 거대 여포성 림프종, 및 호지킨병의 완화적 치료에 대해 지시된다. 골수 억제가 클로람부실의 가장 흔한 용량 제한 부작용이다.
부술판, 1,4-부탄디올 디메탄술포네이트는 밀레란(MYLERAN)® 정제로서 상업적으로 입수가능하다. 부술판은 만성 골수 백혈병의 완화적 치료에 대해 지시된다. 골수 억제가 부술판의 가장 흔한 용량 제한 부작용이다.
카르무스틴, 1,3-[비스(2-클로로에틸)-1-니트로소우레아는 동결건조된 물질의 단일 바이알로서 BiCNU®로서 상업적으로 입수가능하다. 카르무스틴은 뇌 종양, 다발성 골수종, 호지킨병 및 비-호지킨 림프종을 위해 단일 작용제로서 또는 다른 작용제와 조합되어 완화적 치료에 대해 지시된다. 지연된 골수억제가 카르무스틴의 가장 흔한 용량 제한 부작용이다.
다카르바진, 5-(3,3-디메틸-1-트리아제노)-이미다졸-4-카르복스아미드는 물질의 단일 바이알로서 DTIC-돔(DTIC-Dome)®으로서 상업적으로 입수가능하다. 다카르바진은 전이성 악성 흑색종의 치료에 대해 지시되고, 호지킨병의 2차 치료에 대해 다른 작용제와 조합되어 지시된다. 오심, 구토 및 식욕부진이 다카르바진의 가장 흔한 용량 제한 부작용이다.
항생 항신생물제는 DNA와 결합하거나 또는 그에 삽입되는 비-기 특이적 작용제이다. 전형적으로, 이러한 작용은 안정한 DNA 복합체 또는 가닥 파괴를 야기하여, 핵산의 통상적인 기능을 파괴함으로써 세포 사멸을 유발한다. 항생 항신생물제의 예는 악티노마이신, 예컨대 닥티노마이신, 안트로시클린, 예컨대 다우노루비신 및 독소루비신; 및 블레오마이신을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
악티노마이신 D로도 공지되어 있는 닥티노마이신은 주사가능한 형태로 코스메겐(COSMEGEN)®으로서 상업적으로 입수가능하다. 닥티노마이신은 윌름스 종양 및 횡문근육종의 치료에 대해 지시된다. 오심, 구토 및 식욕부진이 닥티노마이신의 가장 흔한 용량 제한 부작용이다.
다우노루비신, (8S-시스-)-8-아세틸-10-[(3-아미노-2,3,6-트리데옥시-α-L-릭소-헥소피라노실)-옥시]-7,8,9,10-테트라히드로-6,8,11-트리히드록시-1-메톡시-5,12 나프타센디온 히드로클로라이드는 리포솜 주사가능한 형태로서 다우녹솜(DAUNOXOME)®으로서 또는 주사가능한 형태로서 세루비딘(CERUBIDINE)®으로서 상업적으로 입수가능하다. 다우노루비신은 급성 비림프구성 백혈병 및 진행성 HIV 연관 카포시 육종의 치료에서 완화 유도에 대해 지시된다. 골수억제가 다우노루비신의 가장 흔한 용량 제한 부작용이다.
독소루비신, (8S,10S)-10-[(3-아미노-2,3,6-트리데옥시-α-L-릭소-헥소피라노실)옥시]-8-글리콜로일,7,8,9,10-테트라히드로-6,8,11-트리히드록시-1-메톡시-5,12 나프타센디온 히드로클로라이드는 주사가능한 형태로서 루벡스(RUBEX)® 또는 아드리아마이신 RDF(ADRIAMYCIN RDF)®로서 상업적으로 입수가능하다. 독소루비신은 주로 급성 림프모구성 백혈병 및 급성 골수모구성 백혈병의 치료에 대해 지시되지만, 일부 고형 종양 및 림프종의 치료에도 유용한 성분이다. 골수억제가 독소루비신의 가장 흔한 용량 제한 부작용이다.
스트렙토미세스 베르티실루스(Streptomyces verticillus)의 균주로부터 단리된 세포독성 당펩티드 항생제의 혼합물인 블레오마이신은 블레녹산(BLENOXANE)®으로서 상업적으로 입수가능하다. 블레오마이신은 편평 세포 암종, 림프종 및 고환 암종의 완화적 치료로서 단일 작용제로서 또는 다른 작용제와 조합되어 지시된다. 폐 및 피부 독성이 블레오마이신의 가장 흔한 용량 제한 부작용이다.
토포이소머라제 II 억제제는 에피포도필로톡신을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
에피포도필로톡신은 맨드레이크 식물로부터 유도된 기 특이적 항신생물제이다. 에피포도필로톡신은 전형적으로 토포이소머라제 II 및 DNA와 함께 3원 복합체를 형성하여 DNA 가닥 파괴를 유발함으로써 세포 주기의 S 및 G2 기에 있는 세포에 영향을 미친다. 가닥 파괴가 축적되고 세포 사멸이 이어진다. 에피포도필로톡신의 예는 에토포시드 및 테니포시드를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
에토포시드, 4'-데메틸-에피포도필로톡신 9[4,6-0-(R)-에틸리덴-β-D-글루코피라노시드]는 주사액 또는 캡슐로서 베페시드(VePESID)®로서 상업적으로 입수가능하고, 통상적으로 VP-16으로서 공지되어 있다. 에토포시드는 고환암 및 비소세포 폐암의 치료에서 단일 작용제로서 또는 다른 화학요법제와 조합되어 지시된다. 골수억제가 에토포시드의 가장 흔한 부작용이다. 백혈구감소증의 발생률이 혈소판감소증보다 심각한 경향이 있다.
테니포시드, 4'-데메틸-에피포도필로톡신 9[4,6-0-(R)-테닐리덴-β-D-글루코피라노시드]는 주사액으로서 부몬(VUMON)®으로서 상업적으로 입수가능하고, 통상적으로 VM-26으로서 공지되어 있다. 테니포시드는 소아에서의 급성 백혈병의 치료에서 단일 작용제로서 또는 다른 화학요법제와 조합되어 지시된다. 골수억제가 테니포시드의 가장 흔한 용량 제한 부작용이다. 테니포시드는 백혈구감소증 및 혈소판감소증 둘 다를 유발할 수 있다.
항대사물 신생물제는 DNA 합성을 억제하거나 또는 퓨린 또는 피리미딘 염기 합성을 억제하여 DNA 합성을 제한함으로써 세포 주기의 S 기 (DNA 합성)에서 작용하는 기 특이적 항신생물제이다. 결과적으로, S 기는 진행되지 않고 세포 사멸이 이어진다. 항대사물 항신생물제의 예는 플루오로우라실, 메토트렉세이트, 시타라빈, 메르캅토퓨린, 티오구아닌 및 겜시타빈을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
5-플루오로우라실, 5-플루오로-2,4-(1H,3H)피리미딘디온은 플루오로우라실로서 상업적으로 입수가능하다. 5-플루오로우라실의 투여는 티미딜레이트 합성의 억제를 야기하고, 또한 RNA 및 DNA 둘 다 내로 혼입된다. 그 결과는 전형적으로 세포 사멸이다. 5-플루오로우라실은 유방, 결장, 직장, 위 및 췌장 암종의 치료에서 단일 작용제로서 또는 다른 화학요법제와 조합되어 지시된다. 골수억제 및 점막염이 5-플루오로우라실의 용량 제한 부작용이다. 다른 플루오로피리미딘 유사체는 5-플루오로 데옥시우리딘 (플록수리딘) 및 5-플루오로데옥시우리딘 모노포스페이트를 포함한다.
시타라빈, 4-아미노-1-β-D-아라비노푸라노실-2(1H)-피리미디논은 시토사르-유(CYTOSAR-U)®로서 상업적으로 입수가능하고, 통상적으로 Ara-C로서 공지되어 있다. 시타라빈은 성장하는 DNA 쇄 내로의 시타라빈의 말단 혼입에 의해 DNA 쇄 신장을 억제함으로써 S 기에서 세포 기 특이성을 나타내는 것으로 여겨진다. 시타라빈은 급성 백혈병의 치료에서 단일 작용제로서 또는 다른 화학요법제와 조합되어 지시된다. 다른 시티딘 유사체는 5-아자시티딘 및 2',2'-디플루오로데옥시시티딘 (겜시타빈)을 포함한다. 시타라빈은 백혈구감소증, 혈소판감소증 및 점막염을 유발한다.
메르캅토퓨린, 1,7-디히드로-6H-퓨린-6-티온 1수화물은 퓨린톨(PURINETHOL)®로서 상업적으로 입수가능하다. 메르캅토퓨린은 아직까지 상세불명인 메카니즘에 의해 DNA 합성을 억제함으로써 S 기에서 세포 기 특이성을 나타낸다. 메르캅토퓨린은 급성 백혈병의 치료에서 단일 작용제로서 또는 다른 화학요법제와 조합되어 지시된다. 골수억제 및 위장 점막염이 고용량에서의 메르캅토퓨린의 예상되는 부작용이다. 유용한 메르캅토퓨린 유사체는 아자티오프린이다.
티오구아닌, 2-아미노-1,7-디히드로-6H-퓨린-6-티온은 타블로이드(TABLOID)®로서 상업적으로 입수가능하다. 티오구아닌은 아직까지 상세불명인 메카니즘에 의해 DNA 합성을 억제함으로써 S 기에서 세포 기 특이성을 나타낸다. 티오구아닌은 급성 백혈병의 치료에서 단일 작용제로서 또는 다른 화학요법제와 조합되어 지시된다. 백혈구감소증, 혈소판감소증 및 빈혈을 비롯한 골수억제가 티오구아닌 투여의 가장 흔한 용량 제한 부작용이다. 그러나, 위장 부작용이 발생하며, 용량 제한적일 수 있다. 다른 퓨린 유사체는 펜토스타틴, 에리트로히드록시노닐아데닌, 플루다라빈 포스페이트 및 클라드리빈을 포함한다.
겜시타빈, 2'-데옥시-2',2'-디플루오로시티딘 모노히드로클로라이드 (β-이성질체)는 겜자르(GEMZAR)®로서 상업적으로 입수가능하다. 겜시타빈은 S 기에서 및 G1/S 경계에 걸친 세포 진행의 차단에 의해 세포 기 특이성을 나타낸다. 겜시타빈은 국부 진행성 비소세포 폐암의 치료에서 시스플라틴과 조합되어 지시되고, 국부 진행성 췌장암의 치료에서 단독으로 지시된다. 백혈구감소증, 혈소판감소증 및 빈혈을 비롯한 골수억제가 겜시타빈 투여의 가장 흔한 용량 제한 부작용이다.
메토트렉세이트, N-[4[[(2,4-디아미노-6-프테리디닐)메틸]메틸아미노]벤조일]-L-글루탐산은 메토트렉세이트 소듐으로서 상업적으로 입수가능하다. 메토트렉세이트는 퓨린 뉴클레오티드 및 티미딜레이트의 합성에 필요한 디히드로폴산 리덕타제의 억제를 통해 DNA 합성, 복구 및/또는 복제를 억제함으로써 S 기에서 특이적으로 세포 기 효과를 나타낸다. 메토트렉세이트는 융모막암종, 수막 백혈병, 비-호지킨 림프종, 및 유방, 두부, 경부, 난소 및 방광 암종의 치료에서 단일 작용제로서 또는 다른 화학요법제와 조합되어 지시된다. 골수억제 (백혈구감소증, 혈소판감소증 및 빈혈) 및 점막염이 메토트렉세이트 투여의 예상되는 부작용이다.
캄프토테신 및 캄프토테신 유도체를 비롯한 캄프토테신은 토포이소머라제 I 억제제로서 이용가능하거나 또는 개발 중에 있다. 캄프토테신 세포독성 활성은 그의 토포이소머라제 I 억제 활성과 관련이 있는 것으로 여겨진다. 캄프토테신의 예는 이리노테칸, 토포테칸, 및 하기 기재된 7-(4-메틸피페라지노-메틸렌)-10,11-에틸렌디옥시-20-캄프토테신의 다양한 광학 형태를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
이리노테칸 HCl, (4S)-4,11-디에틸-4-히드록시-9-[(4-피페리디노피페리디노)카르보닐옥시]-1H-피라노[3',4',6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,14(4H,12H)-디온 히드로클로라이드는 주사액 캄프토사르(CAMPTOSAR)®로서 상업적으로 입수가능하다.
이리노테칸은 그의 활성 대사물 SN-38과 함께 토포이소머라제 I - DNA 복합체에 결합하는 캄프토테신의 유도체이다. 세포독성은 토포이소머라제 I:DNA:이리노테칸 또는 SN-38 3원 복합체와 복제 효소의 상호작용에 의해 유발되는 복구불가능한 이중 가닥 파괴의 결과로서 발생하는 것으로 여겨진다. 이리노테칸은 결장 또는 직장의 전이성 암의 치료에 대해 지시된다. 이리노테칸 HCl의 용량 제한 부작용은 호중구감소증을 비롯한 골수억제, 및 설사를 비롯한 GI 효과이다.
토포테칸 HCl, (S)-10-[(디메틸아미노)메틸]-4-에틸-4,9-디히드록시-1H-피라노[3',4',6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,14-(4H,12H)-디온 모노히드로클로라이드는 주사액 하이캄틴(HYCAMTIN)®으로서 상업적으로 입수가능하다. 토포테칸은 캄프토테신의 유도체이며, 이는 토포이소머라제 I-DNA 복합체에 결합하고, DNA 분자의 비틀림 변형에 대한 반응으로 토포이소머라제 I에 의해 유발되는 단일 가닥 파괴가 재라이게이션되는 것을 방지한다. 토포테칸은 난소암 및 소세포 폐암의 전이성 암종의 2차 치료에 대해 지시된다. 토포테칸 HCl의 용량 제한 부작용은 골수억제, 주로 호중구감소증이다.
화합물 제조
일반적 합성 반응식
본 발명의 화합물은 널리 공지된 표준 합성 방법을 비롯한 다양한 방법에 의해 제조될 수 있다. 예시적인 일반적 합성 방법이 하기 제시되고, 이어서 본 발명의 구체적 화합물이 작업 실시예에서 제조된다. 통상의 기술자는 본원에 기재된 치환기가 본원에 기재된 합성 방법과 상용성이 아닌 경우에, 치환기는 반응 조건에 대해 안정한 적합한 보호기로 보호될 수 있음을 인지할 것이다. 보호기는 반응 순서 중 적합한 지점에서 제거되어 목적 중간체 또는 표적 화합물을 제공할 수 있다. 하기 기재된 모든 반응식에서, 감수성 또는 반응성 기를 위한 보호기가 합성 화학의 일반 원리에 따라 필요한 경우에 사용된다. 보호기는 유기 합성의 표준 방법에 따라 다루어진다 (문헌 [T.W. Green and P.G.M. Wuts, (1991) Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons], 보호기와 관련하여 참고로 포함됨). 이들 기는 통상의 기술자에게 용이하게 명백한 방법을 사용하여 화합물 합성의 편리한 단계에서 제거된다. 방법 뿐만 아니라 반응 조건 및 이들의 수행 순서의 선택은 본 발명의 화합물의 제조와 일치해야 한다.
화학식 I의 화합물 및 제약상 허용되는 유도체 및 그의 염의 합성은 통상의 기술자에 의해 하기 반응식 1-5에서 약술된 바와 같이 달성할 수 있다. 하기 설명에서, 기는 달리 나타내지 않는 한 화학식 I의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같다. 출발 물질은 상업적으로 입수가능하거나 또는 통상의 기술자에게 공지된 방법을 사용하여 상업적으로 입수가능한 출발 물질로부터 제조한다.
화학식 I의 화합물은 반응식 1에 예시된 바와 같이 제조할 수 있다. 적절하게 치환된 산 A를 아미드 결합 형성 조건 하의 1급 아민, 예컨대 DMF 중 HOBt, EDC 및 Et3N과 커플링시켜 아릴 브로마이드 중간체 B를 수득할 수 있다. 중간체 B를 팔라듐 커플링 조건 하에, 예컨대 PdCl2(dppf) 및 Cs2CO3을 사용하여 보로네이트 에스테르 중간체 C와 커플링시켜 중간체 D를 수득할 수 있다. 파라메톡시벤질 (PMB) 또는 벤질 (Bn) 모이어티의 탈보호를 탄소 상 팔라듐의 존재 하에 H2 분위기 하에 달성하여 화학식 I의 화합물을 생성할 수 있다.
<반응식 1>
Figure pct00003
중간체 D는 또한 반응식 2에 예시된 바와 같이 제조할 수 있다. 아릴 브로마이드 B를 적절한 조건 하에, 예컨대 1,4-디옥산 중 PdCl2(dppf) 및 KOAc를 사용하여 보로네이트 에스테르로 전환시켜 보로네이트 에스테르 중간체 E를 수득할 수 있다. 이어서, 적절하게 치환된 3-브로모피리딘을 팔라듐 커플링 조건 하에, 예컨대 PdCl2(dppf) 및 Cs2CO3을 사용하여 중간체 E에 커플링시켜 중간체 D를 수득할 수 있다. 반응식 1에서의 것과 유사한 조건은 중간체 D를 화학식 I의 화합물로 추가로 변형시킬 수 있다.
<반응식 2>
Figure pct00004
중간체 D는 또한 반응식 3에 예시된 바와 같이 제조할 수 있다. 아릴 브로마이드 F를 적절한 조건 하에, 예컨대 1,4-디옥산 중 PdCl2(dppf) 및 KOAc를 사용하여 보로네이트 에스테르로 전환시켜 보로네이트 에스테르 중간체 G를 수득할 수 있다. 메틸 에스테르 중간체 G를 염기성 조건 하에 암모니아를 사용하여 1급 아미드 중간체 H로 전환시킬 수 있다. 이어서, 적절하게 치환된 3-브로모피리딘을 팔라듐 커플링 조건 하에, 예컨대 PdCl2(dppf) 및 Cs2CO3을 사용하여 중간체 H에 커플링시켜 중간체 I를 수득할 수 있다. 중간체 I를 적절한 조건 하에, 예컨대 1,4-디옥산 중 Pd2(dba)3, Xantphos, 및 Cs2CO3을 사용하여 적절하게 치환된 아릴 브로마이드와 커플링시켜 중간체 D로 추가로 변형시킬 수 있다. 반응식 1에서의 것과 유사한 조건은 중간체 D를 화학식 I의 화합물로 추가로 변형시킬 수 있다.
<반응식 3>
Figure pct00005
중간체 I는 또한 반응식 4에 예시된 바와 같이 제조할 수 있다. 아릴 브로마이드 중간체 J를 팔라듐 커플링 조건 하에, 예컨대 PdCl2(dppf) 및 Cs2CO3을 사용하여 치환된 피리딘 보로네이트 에스테르에 커플링시켜 중간체 I를 수득할 수 있다. 중간체 I를 반응식 3 및 1에 입증된 바와 같이 화학식 I의 화합물로 추가로 변형시킬 수 있다.
<반응식 4>
Figure pct00006
화학식 I의 화합물은 또한 반응식 5에 예시된 바와 같이 제조할 수 있다. 적절하게 치환된 산 A를 팔라듐 커플링 조건 하에, 예컨대 PdCl2(dppf) 및 Cs2CO3을 사용하여 적절하게 치환된 피리딘-3-일 보로네이트 에스테르에 커플링시켜 중간체 K를 수득할 수 있다. 탄소 상 팔라듐의 존재 하에 H2 분위기 하에 중간체 K의 파라메톡시벤질 (PMB) 또는 벤질 (Bn) 모이어티를 탈보호시켜 중간체 L을 수득한다. 이어서, 산 중간체 L을 아미드 결합 형성 조건 하의 적절하게 치환된 1급 아민, 예컨대 DMF 중 HOBt, EDC, 및 Et3N에 커플링시켜 화학식 I의 화합물을 수득할 수 있다.
<반응식 5>
Figure pct00007
실험
하기 실시예는 본 발명을 예시한다. 이들 실시예는 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 의도되지 않으며, 오히려 통상의 기술자에게 본 발명의 화합물의 제조 및 사용, 조성물, 및 방법에 대한 지침을 제공하는 것으로 의도된다. 본 발명의 특정한 실시양태가 기재되었지만, 통상의 기술자는 본 발명의 취지 및 범위를 벗어나지 않으면서 다양한 변화 및 변형이 이루어질 수 있음을 인지할 것이다. 달리 나타내지 않는 한, 시약은 상업적으로 입수가능하거나 또는 문헌에서의 절차에 따라 제조된다. 방법, 반응식 및 실시예의 설명에 사용된 기호 및 규정은 현대 과학 문헌, 예를 들어 문헌 [Journal of the American Chemical Society or the Journal of Biological Chemistry]에 사용된 것과 일치한다.
실시예에서:
화학적 이동은 백만분율 (ppm) 단위로 표현된다. 커플링 상수 (J)는 헤르츠 (Hz) 단위이다. 분할 패턴은 뚜렷한 다중도를 기재하며, s (단일선), d (이중선), t (삼중선), q (사중선), dd (이중 이중선), dt (이중 삼중선), dq (이중 사중선), m (다중선), br (넓음)로서 지정한다.
플래쉬 칼럼 크로마토그래피는 실리카 겔 상에서 수행하였다.
사용한 명명 프로그램은 ACDLABs 11.0 네임배치(Namebatch), ACD IUPAC, 또는 켐드로우(ChemDraw)®이다.
약어
BH3·DMS 보란 디메틸 술피드 복합체
Boc2O 디-tert-부틸 디카르보네이트
CDCl3 클로로포름-d
CD3OD 메탄올-d4
CHCl3 클로로포름
Cs2CO3 탄산세슘
DCE 디클로로에탄
DCM 디클로로메탄
DIBAL-H 디이소부틸알루미늄 히드라이드
DIEA 디이소프로필에틸아민
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMSO 디메틸술폭시드
EA 에틸 아세테이트
EDC N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보네이트
ES-LCMS 전기분무 액체 크로마토그래피-질량 분광측정법
Et3N 트리에틸아민
EtOH 에탄올
g 그램
h 시간
H2 수소 기체
HATU O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
HCl 염산
H2O 물
HOBt 히드록시벤조트리아졸
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
H2SO4 황산
진공 내 진공 하에
K2CO3 탄산칼륨
KCN 시안화칼륨
KOAc 아세트산칼륨
KOH 수산화칼륨
LAH 수소화알루미늄리튬
LCMS 액체 크로마토그래피-질량 분광측정법
LiOH·H2O 수산화리튬 수화물
m-CPBA 메타-클로로퍼옥시벤조산
MeCN 아세토니트릴
MeI 메틸 아이오다이드
MeOH 메탄올
mg 밀리그램
MgSO4 황산마그네슘
min 분
mL 밀리리터
mmol 밀리몰
N2 질소 기체
NaBH4 수소화붕소나트륨
NaCN 시안화나트륨
Na2CO3 탄산나트륨
NaH 수소화나트륨
NaHCO3 중탄산나트륨
NaOH 수산화나트륨
Na2SO4 황산나트륨
Na2S2O3 티오황산나트륨
NBS N-브로모숙신이미드
n-BuLi n-부틸 리튬
NH4Cl 염화암모늄
NH4OH 수산화암모늄
NIS N-아이오도숙신이미드
NMR 핵 자기 공명
PBr3 삼브로민화인
Pd/C 탄소 상 팔라듐
PdCl2(dppf) 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)
Pd2(dba)3 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)
PE 석유 에테르
PMB p-메톡시벤질
POCl3 옥시염화인
rt 실온
SOCl2 티오닐 클로라이드
TBME tert-부틸 메틸 에테르
TBS tert-부틸디메틸실릴
TBSCl tert-부틸디메틸실릴 클로라이드
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라히드로푸란
TLC 박층 크로마토그래피
T3P® 프로필포스폰산 무수물
Xantphos 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐
중간체의 제조
중간체 1: 3-에톡시-2-((4-메톡시벤질)옥시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘
Figure pct00008
단계 1: 3-브로모-5-에톡시피리딘
Figure pct00009
DMF (700 mL) 중 5-브로모피리딘-3-올 (70 g, 402 mmol), K2CO3 (111 g, 805 mmol) 및 아이오도에탄 (69.0 g, 443 mmol)의 용액을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 DCM (2 x 200 mL)으로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 3-브로모-5-에톡시피리딘 (53 g, 218 mmol, 54.2% 수율)을 수득하였다:
Figure pct00010
단계 2: 3-브로모-5-에톡시피리딘 1-옥시드
Figure pct00011
0℃에서 DCM (200 mL) 중 3-브로모-5-에톡시피리딘 (53 g, 262 mmol)의 용액에 m-CPBA (67.9 g, 393 mmol)를 30분에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 생성된 용액을 15시간 동안 교반한 후, 혼합물을 NaS2O3 용액으로 세척하고, DCM (2 x 300 mL)으로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 유기 상을 농축시켜 3-브로모-5-에톡시피리딘 1-옥시드 (40 g, 165 mmol, 62.9% 수율)를 수득하였다:
Figure pct00012
단계 3: 5-브로모-2-클로로-3-에톡시피리딘
Figure pct00013
0℃에서 DCM (200 mL) 중 3-브로모-5-에톡시피리딘 1-옥시드 (40 g, 183 mmol)의 용액에 POCl3 (159 mL, 1701 mmol)을 30분에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 이어서, 생성된 용액을 45℃로 15시간 동안 가온하였다. 혼합물을 농축시키고, DCM (2 x 200 mL)으로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 5-브로모-2-클로로-3-에톡시피리딘 (30 g, 60.9 mmol, 33.2% 수율)을 수득하였다:
Figure pct00014
단계 4: 5-브로모-3-에톡시-2-((4-메톡시벤질)옥시)피리딘
Figure pct00015
DMF (200 mL) 중 (4-메톡시페닐)메탄올 (16.71 g, 121 mmol)의 혼합물에 0℃에서 NaH (3.96 g, 165 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반한 후, 5-브로모-2-클로로-3-에톡시피리딘 (26 g, 110 mmol)을 상기 혼합물에 첨가하고; 혼합물을 80-90℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O (20 mL)에 의해 켄칭하고, DCM (2 x 200 mL)로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피 (10% EA/90% PE, 360 g 실리카 칼럼)에 의해 정제하였다. TLC (EA/PE = 5:1, Rf = 0.5)에 의해 생성물을 함유하는 것으로 확인된 모든 분획을 합하고, 농축시켜 5-브로모-3-에톡시-2-((4-메톡시벤질)옥시)피리딘 (36 g, 74.5 mmol, 67.8% 수율)의 백색 고체를 수득하였다:
Figure pct00016
단계 5: 3-에톡시-2-((4-메톡시벤질)옥시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘
Figure pct00017
20℃에서 질소 하에 교반하는 1,4-디옥산 (250 mL) 중 5-브로모-3-에톡시-2-((4-메톡시벤질)옥시)피리딘 (10 g, 29.6 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (8.26 g, 32.5 mmol) 및 KOAc (7.25 g, 73.9 mmol)의 용액에 PdCl2(dppf) (1.082 g, 1.478 mmol)를 한 번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 물질을 실리카 칼럼 크로마토그래피 (PE/EA = 10:1)에 의해 정제하였다. TLC (PE/EA = 10:1, Rf = 0.6)에 의해 생성물을 함유하는 것으로 확인된 모든 분획을 합하고, 농축시켜 3-에톡시-2-((4-메톡시벤질)옥시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 (9.2 g, 23.88 mmol, 81.0% 수율)의 백색 고체를 수득하였다:
Figure pct00018
중간체 2: 4-(2-(벤질옥시)에톡시)-3-(트리플루오로메틸)아닐린
Figure pct00019
단계 1: 1-(2-(벤질옥시)에톡시)-4-니트로-2-(트리플루오로메틸)벤젠
Figure pct00020
DMF (50 mL) 중 1-플루오로-4-니트로-2-(트리플루오로메틸)벤젠 (5 g, 23.91 mmol)의 혼합물에 실온에서 K2CO3 (6.61 g, 47.8 mmol) 및 2-(벤질옥시)에탄올 (4.00 g, 26.3 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 12시간 동안 교반하였다. LCMS 및 TLC (PE/EA = 5:1, Rf = 0.4)는 반응이 완결됨을 나타내었다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 칼럼에 의해 정제하여 1-(2-(벤질옥시)에톡시)-4-니트로-2-(트리플루오로메틸) 벤젠 (7.1 g, 18.18 mmol, 76.0% 수율)을 수득하였다:
Figure pct00021
단계 2: 4-(2-(벤질옥시)에톡시)-3-(트리플루오로메틸)아닐린
Figure pct00022
MeOH (100 mL) 중 1-(2-(벤질옥시)에톡시)-4-니트로-2-(트리플루오로메틸)벤젠 (8.1 g, 23.73 mmol)의 혼합물에 아연 (15.52 g, 237 mmol) 및 NH4Cl (12.70 g, 237 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 3시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완결됨을 나타내었다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 칼럼 (PE/EA = 5:1, Rf = 0.4)에 의해 정제하여 4-(2-(벤질옥시)에톡시)-3-(트리플루오로메틸)아닐린 (5.1 g, 14.40 mmol, 60.7% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00023
중간체 3: 4-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2,2-디메틸프로필)-3-(트리플루오로메틸)아닐린
Figure pct00024
단계 1: 에틸 2,2-디메틸-3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)프로파노에이트
Figure pct00025
0℃로 냉각시킨 THF (300 mL) 중 디이소프로필아민 (8.00 mL, 57.1 mmol)의 혼합물에 n-BuLi (24.60 mL, 61.5 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, -30℃로 냉각시킨 혼합물에 THF (2 mL) 중 에틸 이소부티레이트 (6.12 g, 52.7 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 -30℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물에 -30℃에서 THF (5 mL) 중 1-(브로모메틸)-2-(트리플루오로메틸)벤젠 (10.5 g, 43.9 mmol)의 용액을 첨가하였다. 전체 혼합물을 -30℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 수성 NH4Cl로 켄칭하고, EA로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 칼럼 크로마토그래피 (PE/EA = 200:1)에 의해 정제하였다. TLC (PE/EA = 10:1, Rf = 0.6)에 의해 생성물을 함유하는 것으로 확인된 모든 분획을 합하고, 농축시켜 에틸 2,2-디메틸-3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)프로파노에이트 (10 g, 35.3 mmol, 80.0% 수율)의 담황색 고체를 수득하였다:
Figure pct00026
단계 2: 에틸 2,2-디메틸-3-(4-니트로-2-(트리플루오로메틸)페닐)프로파노에이트
Figure pct00027
0℃로 냉각시킨 H2SO4 (5 mL, 94 mmol) 중 에틸 2,2-디메틸-3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)프로파노에이트 (10 g, 36.5 mmol)의 용액에 포타슘 니트로퍼옥소산 (4.05 g, 40.1 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 빙수에 붓고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 에틸 2,2-디메틸-3-(4-니트로-2-(트리플루오로메틸)페닐)프로파노에이트 (8.5 g, 24.54 mmol, 67.3% 수율)의 황색 고체를 수득하였다:
Figure pct00028
단계 3: 에틸 3-(4-아미노-2-(트리플루오로메틸)페닐)-2,2-디메틸프로파노에이트
Figure pct00029
MeOH (50 mL) 중 에틸 2,2-디메틸-3-(4-니트로-2-(트리플루오로메틸)페닐)프로파노에이트 (8.5 g, 26.6 mmol) 및 Pd/C (0.283 g, 2.66 mmol)의 반응 혼합물을 H-큐브 (설정: 50℃, 50 psi, 24시간)를 사용하여 수소화시켰다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 조 물질을 실리카 칼럼 크로마토그래피 (PE/EA = 10:1)에 의해 정제하였다. TLC (PE/EA = 5:1, Rf = 0.4)에 의해 생성물을 함유하는 것으로 확인된 모든 분획을 합하고, 농축시켜 에틸 3-(4-아미노-2-(트리플루오로메틸)페닐)-2,2-디메틸프로파노에이트 (7 g, 22.42 mmol, 84.0% 수율)의 회백색 고체를 수득하였다:
Figure pct00030
단계 4: 3-(4-아미노-2-(트리플루오로메틸)페닐)-2,2-디메틸프로판-1-올
Figure pct00031
THF (200 mL) 중 에틸 3-(4-아미노-2-(트리플루오로메틸)페닐)-2,2-디메틸프로파노에이트 (2 g, 6.91 mmol)의 혼합물에 LAH (0.525 g, 13.83 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 10시간 동안 교반하였다. 혼합물을 15% 수성 NaOH (10 mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 칼럼 크로마토그래피 (PE/EA = 8:1)에 의해 정제하였다. TLC (PE/EA = 2:1, Rf = 0.35)에 의해 생성물을 함유하는 것으로 확인된 모든 분획을 합하고, 농축시켜 3-(4-아미노-2-(트리플루오로메틸)페닐)-2,2-디메틸프로판-1-올 (1.1 g, 4.45 mmol, 64.4% 수율)의 담황색 오일을 수득하였다:
Figure pct00032
단계 5: 4-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2,2-디메틸프로필)-3-(트리플루오로메틸)아닐린
Figure pct00033
DCM (150 mL) 중 3-(4-아미노-2-(트리플루오로메틸)페닐)-2,2-디메틸프로판-1-올 (300 mg, 1.213 mmol)의 혼합물에 이미다졸 (124 mg, 1.820 mmol) 및 TBSCl (219 mg, 1.456 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 25℃에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 조 물질을 정제용 TLC (PE/EA = 2:1, Rf = 0.5)에 의해 정제하여 4-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2,2-디메틸프로필)-3-(트리플루오로메틸)아닐린 (350 mg, 0.930 mmol, 77.0% 수율)의 담황색 고체를 수득하였다:
Figure pct00034
중간체 4: 2-(4-브로모-2-플루오로페닐)아세트산
Figure pct00035
단계 1: 2-(4-브로모-2-플루오로페닐)아세토니트릴
Figure pct00036
DMF (20 mL) 중 NaCN (2.085 g, 42.5 mmol)의 현탁액을 DMF (20 mL) 중 4-브로모-1-(브로모메틸)-2-플루오로벤젠 (5.7 g, 21.27 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 26℃에서 10시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 농축시키고, EA 및 포화 NaHCO3 용액 사이에 분배하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 2-(4-브로모-2-플루오로페닐)아세토니트릴 (4.01 g, 18.74 mmol, 88.0% 수율)을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. TLC (PE/EA = 1/1, Rf 0.5):
Figure pct00037
단계 2: 2-(4-브로모-2-플루오로페닐)아세트산
Figure pct00038
NaOH (56.2 mL, 112 mmol)를 MeOH (30 mL) 중 2-(4-브로모-2-플루오로페닐)아세토니트릴 (4.01 g, 18.74 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 이어서, 용액을 농축시키고, EA 및 포화 NaHCO3 용액 사이에 분배하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 2-(4-브로모-2-플루오로페닐)아세트산 (4.13 g, 17.72 mmol, 95.0% 수율)을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. TLC (PE/EA = 1/1, Rf = 0.4):
Figure pct00039
중간체 5: 2-(벤질옥시)-4-에톡시-5-아이오도피리딘
Figure pct00040
단계 1: 4-에톡시피리딘 1-옥시드
Figure pct00041
THF (500 mL) 중 4-니트로피리딘 1-옥시드 (50 g, 357 mmol)의 혼합물에 소듐 에탄올레이트 (48.6 g, 714 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 잔류물을 농축시켰다. 조 물질을 실리카 칼럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 25:1)에 의해 정제하였다. TLC (DCM/MeOH = 25:1, Rf = 0.6)에 의해 생성물을 함유하는 것으로 확인된 모든 분획을 합하고, 농축시켜 4-에톡시피리딘 1-옥시드 (25 g, 162 mmol, 45.3% 수율)의 암적색 고체를 수득하였다:
Figure pct00042
단계 2: 4-에톡시피리딘-2-올
Figure pct00043
아세트산 무수물 (36.7 g, 359 mmol) 중 4-에톡시피리딘 1-옥시드 (5 g, 35.9 mmol)의 혼합물을 환류 하에 4시간 동안 가열하였다. 이어서, 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 MeOH (25 mL) 및 H2O (25 mL) 중에 용해시키고, 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켰다. 조 물질을 실리카 칼럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 10:1)에 의해 정제하였다. TLC (DCM/MeOH = 10:1, Rf = 0.6)에 의해 생성물을 함유하는 것으로 확인된 모든 분획을 합하고, 농축시켜 4-에톡시피리딘-2-올 (2.5 g, 16.17 mmol, 45.0% 수율)의 암황색 고체를 수득하였다:
Figure pct00044
단계 3: 4-에톡시-5-아이오도피리딘-2-올
Figure pct00045
DMF (30 mL) 중 4-에톡시피리딘-2-올 (2.5 g, 17.97 mmol)의 혼합물에 NIS (4.04 g, 17.97 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 정제용 HPLC (용리액으로서의 MeCN/H2O, 산성 조건)에 의해 정제하여 4-에톡시-5-아이오도피리딘-2-올 (1.2 g, 4.30 mmol, 23.9% 수율)의 황색 고체를 수득하였다:
Figure pct00046
단계 4: 2-(벤질옥시)-4-에톡시-5-아이오도피리딘
Figure pct00047
THF (10 mL) 중 4-에톡시-5-아이오도피리딘-2-올 (800 mg, 3.02 mmol)의 혼합물에 (브로모메틸)벤젠 (619 mg, 3.62 mmol) 및 탄산은 (1665 mg, 6.04 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 잔류물을 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 혼합물을 H2O로 희석하고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 2-(벤질옥시)-4-에톡시-5-아이오도피리딘 (800 mg, 1.915 mmol, 63.4% 수율)을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다:
Figure pct00048
중간체 6: 5-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)이속사졸-3-아민
Figure pct00049
단계 1: 5,5,5-트리플루오로-4,4-디메틸-3-옥소펜탄니트릴
Figure pct00050
-78℃로 냉각시킨 THF (300 mL) 중 MeCN (3.32 mL, 97 mmol)의 혼합물에 n-BuLi (56.4 mL, 141 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 -30℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물에 메틸 3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로파노에이트 (15 g, 88 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 25℃에서 10시간 동안 교반하였다. 혼합물을 수성 NH4Cl로 켄칭하고, DCM/MeOH (10:1)로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 칼럼 크로마토그래피 (PE/EA = 10:1)에 의해 정제하였다. TLC (PE/EA = 5:1, Rf = 0.6)에 의해 생성물을 함유하는 것으로 확인된 모든 분획을 합하고, 농축시켜 5,5,5-트리플루오로-4,4-디메틸-3-옥소펜탄니트릴 (5 g, 27.9 mmol, 31.7% 수율)의 담황색 고체를 수득하였다:
Figure pct00051
단계 2: 5-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)이속사졸-3-아민
Figure pct00052
0℃로 냉각시킨 H2O (25 mL) 중 히드록실아민 히드로클로라이드 (3.10 g, 44.7 mmol)의 혼합물에 NaHCO3 (3.94 g, 46.9 mmol)을 첨가하여 pH =7.5로 조정하였다. 이어서, 혼합물에 MeOH (25 mL) 중 5,5,5-트리플루오로-4,4-디메틸-3-옥소펜탄니트릴 (4 g, 22.33 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 65℃에서 15시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 진한 HCl을 사용하여 pH = 1.0으로 산성화시킨 다음, 2시간 동안 환류하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 4 M NaOH에 의해 pH = 8.0으로 중화시켰다. 혼합물을 DCM/MeOH (10:1)로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 5-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)이속사졸-3-아민 (2 g, 9.06 mmol, 40.6% 수율)의 백색 고체를 수득하였다:
Figure pct00053
중간체 7: 3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)아닐린
Figure pct00054
단계 1: 4-메틸-1-(3-니트로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다졸
Figure pct00055
DMF (15 mL) 중 4-메틸-1H-이미다졸 (1.178 g, 14.35 mmol)의 현탁액을 DMF (15 mL) 중 1-플루오로-3-니트로-5-(트리플루오로메틸)벤젠 (2 g, 9.56 mmol)의 용액에 첨가하였다. Cs2CO3 (6.23 g, 19.13 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 8시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 용액을 농축시키고, EA 및 포화 NaHCO3 용액 사이에 분배하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 칼럼 크로마토그래피 (PE/EA = 5:1)에 의해 정제하였다. TLC (PE/EA = 1:1, Rf = 0.5)에 의해 생성물을 함유하는 것으로 확인된 모든 분획을 합하고, 농축시켜 4-메틸-1-(3-니트로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다졸 (800 mg, 2.95 mmol, 30.8% 수율)의 담황색 고체를 수득하였다:
Figure pct00056
단계 2: 3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)아닐린
Figure pct00057
MeOH (15 mL) 중 4-메틸-1-(3-니트로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다졸 (800 mg, 2.95 mmol)의 현탁액을 MeOH (15 mL) 중 Pd/C (8.26 mg, 0.078 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 5시간 동안 H2 분위기 하에 두었다. 이어서, 용액을 농축시키고, EA 및 포화 NaHCO3 용액 사이에 분배하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 정제용 HPLC (용리액으로서의 MeCN/H2O, 염기성 조건)에 의해 정제하여 3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)아닐린 (321.83 mg, 1.334 mmol, 86.0% 수율)의 백색 고체를 수득하였다. TLC (PE/EA = 1:1, Rf = 0.3):
Figure pct00058
중간체 8: 2-(5-니트로-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아세토니트릴
Figure pct00059
단계 1: 5-니트로-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-올
Figure pct00060
H2SO4 (26.1 mL, 491 mmol) 중 3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-올 (4 g, 24.53 mmol)의 빙냉된 용액에 질산 (1.206 mL, 27.0 mmol)을 적가하였다. 30분 후, 빙조를 제거하고, 반응물을 26℃에서 10시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 120 g 얼음에 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 추가의 H2O로 헹구고, 공기 건조시켜 생성물의 제1 배치를 수득하였다. 모액을 100 mL 미만으로 증발시킨 후 생성물의 또 다른 수확물을 수득하였으며, 빙조 상에서 냉각시키고, NaOH를 첨가하여 pH = 8로 조정하였다. 혼합물을 EA (100 mL)로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고, 농축시켜 생성물을 수득하였으며, 이를 제1 배치와 합하여 5-니트로-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-올 (2.63 g, 12.64 mmol, 51.5% 수율)의 황색 고체를 수득하였다:
Figure pct00061
단계 2: 2-클로로-5-니트로-3-(트리플루오로메틸)피리딘
Figure pct00062
SOCl2 (18.45 mL, 253 mmol)를 5-니트로-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-올 (2.63 g, 12.64 mmol)의 용액에 첨가하였다. DMF (1.957 mL, 25.3 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 10시간 동안 두었다. 이어서, 용액을 농축시키고, EA 및 포화 NaHCO3 용액 사이에 분배하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 2-클로로-5-니트로-3-(트리플루오로메틸)피리딘 (2.46 g, 10.86 mmol, 86% 수율)을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. TLC (PE/EA = 5:1, Rf = 0.6):
Figure pct00063
단계 3: tert-부틸 2-시아노-2-(5-니트로-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아세테이트
Figure pct00064
THF (15 mL) 중 tert-부틸 2-시아노아세테이트 (523 mg, 3.71 mmol)의 용액에 K2CO3 (854 mg, 6.18 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 2-클로로-5-니트로-3-(트리플루오로메틸)피리딘 (700 mg, 3.09 mmol)을 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 10시간 동안 두었다. 이어서, 용액을 농축시키고, EA 및 포화 NaHCO3 용액 사이에 분배하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 정제용 TLC (DCM/MeOH = 20:1, Rf = 0.4)에 의해 정제하여 tert-부틸 2-시아노-2-(5-니트로-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아세테이트 (1 g, 3.02 mmol, 98.0% 수율)의 담황색 고체를 수득하였다:
Figure pct00065
단계 4: 2-(5-니트로-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아세토니트릴
Figure pct00066
MeOH (80 mL) 중 tert-부틸 2-시아노-2-(5-니트로-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아세테이트 (1.06 g, 3.20 mmol)의 용액에 HCl (20 mL, 3.20 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 10시간 동안 두었다. 이어서, 용액을 농축시키고, EA 및 포화 NaHCO3 용액 사이에 분배하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 2-(5-니트로-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아세토니트릴 (402 mg, 1.739 mmol, 54.4% 수율)을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. TLC (PE/EA = 5:1, Rf = 0.6):
Figure pct00067
중간체 9: 2-(4-(5-에톡시-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)아세트산
Figure pct00068
단계 1: 2-(4-(5-에톡시-6-((4-메톡시벤질)옥시)피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)아세트산
Figure pct00069
1,4-디옥산 (3 mL) 및 H2O (1.000 mL) 중 2-(4-브로모-2-플루오로페닐)아세트산 (300 mg, 1.287 mmol)의 현탁액을 1,4-디옥산 (3 mL) 및 H2O (1.000 mL) 중 3-에톡시-2-((4-메톡시벤질)옥시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 (496 mg, 1.287 mmol)의 용액에 첨가하였다. PdCl2(dppf) (94 mg, 0.129 mmol) 및 Cs2CO3 (1049 mg, 3.22 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 마이크로웨이브 조사 하에 110℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 용액을 농축시키고, EA 및 포화 NaHCO3 용액 사이에 분배하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 정제용 TLC (PE/EA = 1:1, Rf = 0.5)에 의해 정제하여 2-(4-(5-에톡시-6-((4-메톡시벤질)옥시)피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)아세트산 (320 mg, 0.778 mmol, 60.4% 수율)의 담황색 고체를 수득하였다:
Figure pct00070
단계 2: 2-(4-(5-에톡시-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)아세트산
Figure pct00071
MeOH (10 mL) 중 2-(4-(5-에톡시-6-((4-메톡시벤질)옥시)피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)아세트산 (120 mg, 0.292 mmol)의 현탁액을 MeOH (10 mL) 중 Pd/C (31.0 mg, 0.292 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 26℃에서 H2 분위기 하에 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 정제용 HPLC (용리액으로서의 MeCN/H2O, 산성 조건)에 의해 정제하여 2-(4-(5-에톡시-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)아세트산 (80 mg, 0.275 mmol, 94.0% 수율)의 담황색 고체를 수득하였다:
Figure pct00072
중간체 10: 4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-3-트리플루오로메틸-페닐아민
Figure pct00073
단계 1: (4-아미노-2-트리플루오로메틸-페닐)-(4-에틸-피페라진-1-일)-메타논
Figure pct00074
DCM (200 mL) 중 4-아미노-2-트리플루오로메틸-벤조산 (15 g, 73.1 mmol), HOBT (14.56 g, 95 mmol), EDC (16.82 g, 88 mmol), Et3N (20.38 mL, 146 mmol), 1-에틸-피페라진 (8.35 g, 73.1 mmol)의 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물에 DCM (200 mL)을 첨가한 다음, H2O, 2 M NaOH (2 x 150 mL) 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 (4-아미노-2-트리플루오로메틸-페닐)-(4-에틸-피페라진-1-일)-메타논 (20 g, 65.2 mmol, 89.0% 수율)의 회백색 고체를 수득하였다:
Figure pct00075
단계 2: 4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-3-트리플루오로메틸-페닐아민
Figure pct00076
THF (500 mL) 중 (4-아미노-2-트리플루오로메틸-페닐)-(4-에틸-피페라진-1-일)-메타논 (20 g, 66.4 mmol)의 혼합물에 BH3·DMS (19.91 mL, 199 mmol)를 적가하였다. 이어서, 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 MeOH를 첨가하여 켄칭한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 실리카 칼럼 크로마토그래피 (PE:EA = 2:1, Rf = 0.35)에 의해 정제하여 4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-3-트리플루오로메틸-페닐아민 (14 g, 46.0 mmol, 69.4% 수율)의 백색 고체를 수득하였다:
Figure pct00077
중간체 11: 2-(4-(4-에톡시-6-((4-메톡시벤질)옥시)피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)아세트산
Figure pct00078
단계 1: 2-클로로-4-에톡시피리딘
Figure pct00079
THF (2 L) 중 2-클로로-4-니트로피리딘 (170 g, 1070 mmol)의 혼합물에 소듐 에탄올레이트 (109.45 g, 1610 mmol)를 0℃에서 천천히 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. LCMS 및 TLC (PE/EA = 5:1, Rf = 0.6)는 반응이 완결됨을 나타내었다. 혼합물을 여과하고, 여과물의 대부분의 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 EA (800 mL x 3)로 추출하고, 유기 층을 포화 NaCl 용액 (1 L)으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 2-클로로-4-에톡시피리딘 (157 g, 1.0 mol, 92% 수율)을 고체로서 수득하였다:
Figure pct00080
단계 2: 5-브로모-2-클로로-4-에톡시피리딘
Figure pct00081
2-클로로-4-에톡시피리딘 (100 g, 0.63 mol)을 H2SO4 (500 mL)에 천천히 첨가하였다. 이어서, 1-브로모피롤리딘-2,5-디온 (124.2 g, 0.70 mol)을 실온에서 상기 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. TLC (PE/EA = 10:1, Rf = 0.5)는 반응이 완결됨을 나타내었다. 반응 혼합물을 빙수 (2 L)에 붓고, EA (1 L x 3)로 추출하였다. 유기 층을 포화 Na2CO3 용액 (1 L x 2)으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 칼럼 크로마토그래피 (PE/EA = 60:1-30:1)에 의해 정제하였다. TLC (PE/EA = 10:1, Rf = 0.5)에 의해 생성물을 함유하는 것으로 확인된 모든 분획을 합하고, 농축시켜 5-브로모-2-클로로-4-에톡시피리딘 (60.9 g, 0.26 mol, 40% 수율)을 수득하였다:
Figure pct00082
단계 3: 5-브로모-4-에톡시-2-((4-메톡시벤질)옥시)피리딘
Figure pct00083
톨루엔 (500 mL) 중 5-브로모-2-클로로-4-에톡시피리딘 (75 g, 317.1 mmol)의 혼합물에 실온에서 (4-메톡시페닐)메탄올 (52.6 g, 380.6 mmol), KOH (35.6 g, 634.3 mmol) 및 18-크라운-6 (8.4 g, 31.2 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 2-메톡시-2-메틸프로판 (500 mL) 및 염수 (800 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 (PE/EA = 10:1, Rf = 0.5)에 의해 정제하여 5-브로모-4-에톡시-2-((4-메톡시벤질)옥시)피리딘 (72.2 g, 221 mmol, 70% 수율)을 수득하였다:
Figure pct00084
단계 4: 2-(4-브로모-2-플루오로페닐)아세토니트릴
Figure pct00085
20℃에서 질소 하에 교반하는 EtOH (2.2 L) 중 4-브로모-1-(브로모메틸)-2-플루오로벤젠 (500 g, 1.87 mol)의 용액에 NaCN (93 g, 1.90 mmol)을 한 번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 농축시키고, DCM (2000 mL) 및 포화 NaHCO3 용액 (1800 mL) 사이에 분배하였다. 또 다른 배치를 동일한 절차를 사용하여 반복하였다. 이어서, 2개의 배치를 합하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 2-(4-브로모-2-플루오로페닐)아세토니트릴 (794 g, 99% 수율)을 수득하였다:
Figure pct00086
단계 5: 2-(4-브로모-2-플루오로페닐)아세트산
Figure pct00087
20℃에서 질소 하에 교반하는 MeOH (500 mL) 중 2-(4-브로모-2-플루오로페닐)아세토니트릴 (397 g, 1.82 mol)의 용액에 NaOH (2.22 L, 2.5M, 5.56 mol) 용액을 한 번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 5시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 농축시키고, 교반하면서 진한 HCl을 사용하여 pH = 5로 중화시켰다. 이어서, 용액을 EA (1.5 L x 2)로 추출하였다. 또 다른 2개의 배치를 동일한 절차를 사용하여 반복하였다. 이어서, 3개의 배치를 합하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 순수한 2-(4-브로모-2-플루오로페닐)아세트산 (1200 g, 92% 수율)을 수득하였다: TLC (PE/EA = 5:1, Rf = 0.2);
Figure pct00088
단계 6: 메틸 2-(4-브로모-2-플루오로페닐)아세테이트
Figure pct00089
MeOH (2 L) 중 2-(4-브로모-2-플루오로페닐)아세트산 (260 g, 1.13 mol)의 용액에 실온에서 H2SO4 (30 mL)를 첨가하였다. 용액을 환류 하에 밤새 가열하였다. 이어서, 용매를 농축시키고, EA 및 포화 NaHCO3 용액 사이에 분배하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 또 다른 배치를 동일한 절차를 사용하여 반복하였다. 이어서, 2개의 배치를 합하여 메틸 2-(4-브로모-2-플루오로페닐)아세테이트 (520 g, 94%)를 수득하였다. TLC (PE/EA = 10:1, Rf = 0.7).
Figure pct00090
단계 7: 메틸 2-(2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아세테이트
Figure pct00091
1,4-디옥산 (2 L) 중 메틸 2-(4-브로모-2-플루오로페닐)아세테이트 (260 g,1.05 mol) 및 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (320 g, 1.26 mol)의 용액에 실온에서 KOAc (206 g, 2.10 mol) 및 PdCl2(dppf) (23 g, 0.03 mol)를 첨가하였다. 용액을 환류 하에 N2 하에 4시간 동안 가열하였다. 이어서, 용액을 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 또 다른 배치를 동일한 절차를 사용하여 반복하였다. 이어서, 2개의 배치를 합하고, 실리카 칼럼 크로마토그래피 (PE/EA = 30:1에서 10:1)에 의해 정제하였다. TLC (PE/EA = 10:1, Rf = 0.5)에 의해 생성물을 함유하는 것으로 확인된 모든 분획을 합하고, 농축시켜 메틸 2-(2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아세테이트 (560 g, 90%)를 담황색 오일로서 수득하였다:
Figure pct00092
단계 8: 메틸 2-(4-(4-에톡시-6-((4-메톡시벤질)옥시)피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)아세테이트
Figure pct00093
1,4-디옥산 (1.2 L) 및 H2O (300 mL) 중 5-브로모-4-에톡시-2-((4-메톡시벤질)옥시)피리딘 (175 g, 519 mmol)의 용액에 N2 하에 메틸 2-(2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아세테이트 (167 g, 569 mmol), PdCl2(dppf) (25 g, 5.19 mmol) 및 Cs2CO3 (337 g, 1038 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 환류하였다. TLC (PE/EA = 5:1, Rf = 0.3)는 반응이 완결됨을 나타내었다. 혼합물을 EA (1 L) 및 H2O (800 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (PE/EA = 5:1, Rf = 0.3)에 의해 정제하여 5-브로모-4-에톡시-2-((4-메톡시벤질)옥시)피리딘 (210 g, 0.49 mol, 90% 수율)을 수득하였다:
Figure pct00094
단계 9: 2-(4-(4-에톡시-6-((4-메톡시벤질)옥시)피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)아세트산
Figure pct00095
THF (500 mL) 중 메틸 2-(4-(4-에톡시-6-((4-메톡시벤질)옥시)피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)아세테이트 (210 g, 519 mmol)의 용액에 H2O (700 mL) 중 LiOH·H2O (52 g, 1.23 mol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 10시간 동안 교반하였다. TLC (PE/EA = 5:1, Rf = 0.3)는 반응이 완결됨을 나타내었다. 혼합물을 농축시키고, 1.0 M HCl을 사용하여 pH = 7.0으로 중화시켰다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 고체를 물로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 2-(4-(4-에톡시-6-((4-메톡시벤질)옥시)피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)아세트산 (183.3 g, 0.45 mol, 93% 수율)을 수득하였다:
Figure pct00096
중간체 12: 2-(4-브로모-2-플루오로페닐)-N-(3-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)이속사졸-5-일)아세트아미드
Figure pct00097
단계 1: 2-(4-브로모-2-플루오로페닐)아세토니트릴
Figure pct00098
DMF (20 mL) 중 NaCN (2.085 g, 42.5 mmol)의 현탁액에 DMF (20 mL) 중 4-브로모-1-(브로모메틸)-2-플루오로벤젠 (5.7 g, 21.27 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 26℃에서 10시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 농축시키고, EA (50 mL) 및 포화 NaHCO3 용액 (50 mL) 사이에 분배하였다. 유기 추출물을 염수 (50 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 2-(4-브로모-2-플루오로페닐)아세토니트릴 (4.01 g, 18.74 mmol, 88% 수율)의 회백색 고체를 수득하였다:
Figure pct00099
단계 2: 2-(4-브로모-2-플루오로페닐)아세트산
Figure pct00100
MeOH (30 mL) 중 2-(4-브로모-2-플루오로페닐)아세토니트릴 (4.01 g, 18.74 mmol)의 용액에 2 M NaOH (56.2 mL, 112 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 이어서, 용액을 농축시키고, EA 및 포화 NaHCO3 용액 사이에 분배하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 2-(4-브로모-2-플루오로페닐)아세트산 (4.13 g, 17.72 mmol, 95% 수율)을 수득하였다:
Figure pct00101
단계 3: 5,5,5-트리플루오로-4,4-디메틸-3-옥소펜탄니트릴
Figure pct00102
-78℃로 냉각시킨 THF (300 mL) 중 MeCN (1.086 g, 26.5 mmol)의 혼합물에 n-BuLi (10.58 mL, 26.5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 -30℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물에 메틸 3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로파노에이트 (3 g, 17.63 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 수성 NH4Cl로 켄칭하고, DCM/MeOH (10:1, 30 mL)로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 칼럼 크로마토그래피 (PE/EA = 8:1)에 의해 정제하였다. TLC (PE/EA = 5:1, Rf = 0.5)에 의해 생성물을 함유하는 것으로 확인된 모든 분획을 합하고, 농축시켜 5,5,5-트리플루오로-4,4-디메틸-3-옥소펜탄니트릴 (1 g, 5.30 mmol, 30% 수율)의 담황색 오일을 수득하였다:
Figure pct00103
단계 4: 3-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)이속사졸-5-아민
Figure pct00104
물 (30 mL) 중 5,5,5-트리플루오로-4,4-디메틸-3-옥소펜탄니트릴 (1 g, 5.58 mmol) 및 히드록실아민 히드로클로라이드 (0.407 g, 5.86 mmol)의 혼합물에 NaOH (0.447 g, 11.16 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 DCM (50 mL x 3)으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 3-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)이속사졸-5-아민 (700 mg, 3.39 mmol, 61% 수율)의 담황색 고체를 수득하였다:
Figure pct00105
단계 5: 2-(4-브로모-2-플루오로페닐)-N-(3-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)이속사졸-5-일)아세트아미드
Figure pct00106
DCM (50 mL) 중 2-(4-브로모-2-플루오로페닐)아세트산 (360 mg, 1.545 mmol)의 혼합물에 3-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)이속사졸-5-아민 (300 mg, 1.545 mmol), HATU (881 mg, 2.317 mmol) 및 트리에틸아민 (0.645 mL, 4.63 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 2-(4-브로모-2-플루오로페닐)-N-(3-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)이속사졸-5-일)아세트아미드 (600 mg, 1.1 mmol, 71% 수율)의 황색 오일을 수득하였다:
Figure pct00107
본 발명의 화합물의 제조
실시예 1: 2-(4-(5-에톡시-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-N-(6-(2-히드록시프로판-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)아세트아미드
Figure pct00108
단계 1: 2-클로로-5-니트로-3-(트리플루오로메틸)피리딘
Figure pct00109
3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-올 (2 g, 12.26 mmol)의 혼합물에 0℃에서 질산 (1.644 mL, 36.8 mmol) 및 H2SO4 (12.03 g, 123 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 60℃로 5시간 동안 가온하고, 냉각시키고, 얼음 150 g에 첨가하였다. 혼합물을 EA (2 x 100 mL)로 추출하고, H2O (100 mL)로 세척하여 유기 층을 수득하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 5-니트로-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-올 (2.2 g, 8.99 mmol, 73.3% 수율)의 갈색 고체를 수득하였다:
Figure pct00110
단계 2: 2-클로로-5-니트로-3-(트리플루오로메틸)피리딘
Figure pct00111
5-니트로-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-올 (2 g, 9.61 mmol)의 혼합물에 SOCl2 (21.04 mL, 288 mmol) 및 DMF (0.074 mL, 0.961 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, EA (2 x 100 mL)로 추출하고, H2O (100 mL)로 세척하여 유기 층을 수득하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 2-클로로-5-니트로-3-(트리플루오로메틸)피리딘 (2 g, 5.30 mmol, 55.1% 수율)의 갈색 고체를 수득하였다:
Figure pct00112
단계 3: 6-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-아민
Figure pct00113
아세트산 (10 mL) 중 2-클로로-5-니트로-3-(트리플루오로메틸)피리딘 (2 g, 8.83 mmol)의 혼합물에 철 (2.465 g, 44.1 mmol)을 한 번에 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 15분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 농축시킨 다음, 수성 NaOH로 세척하고, EA로 추출하였다. 조 물질을 실리카 칼럼 크로마토그래피 (PE/EA = 5:1)에 의해 정제하였다. TLC (PE/EA = 8:1, Rf = 0.6)에 의해 생성물을 함유하는 것으로 확인된 모든 분획을 합하고, 농축시켜 6-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-아민 (1 g, 4.58 mmol, 51.9% 수율)의 황색 고체를 수득하였다:
Figure pct00114
단계 4: 1-(5-아미노-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)에타논
Figure pct00115
MeOH (3 mL) 중 6-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-아민 (200 mg, 1.018 mmol)의 혼합물에 6-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-아민 (200 mg, 1.018 mmol), NaHCO3 (171 mg, 2.035 mmol) 및 PdCl2(dppf) (74.5 mg, 0.102 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 N2 분위기 하에 30분 동안 마이크로웨이브 하에 교반하였다. 이어서, 반응 잔류물을 여과하고, 고체를 MeOH로 세척하였다. 이어서, 6M HCl을 용액에 첨가하였으며, 이를 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 정제용 TLC (PE/EA = 1:1, Rf = 0.6)에 의해 정제하여 1-(5-아미노-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)에타논 (120 mg, 0.500 mmol, 49.1% 수율)의 담황색 고체를 수득하였다:
Figure pct00116
단계 5: N-(6-아세틸-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-2-(4-브로모-2-플루오로페닐)아세트아미드
Figure pct00117
DCM (10 mL) 중 2-(4-브로모-2-플루오로페닐)아세트산 (125 mg, 0.536 mmol)의 혼합물에 2-(4-브로모-2-플루오로페닐)아세트산 (125 mg, 0.536 mmol), EDC (123 mg, 0.644 mmol), HOBt (99 mg, 0.644 mmol) 및 Et3N (0.150 mL, 1.073 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 잔류물을 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 정제용 TLC (PE/EA = 1:1, Rf = 0.6)에 의해 정제하여 N-(6-아세틸-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-2-(4-브로모-2-플루오로페닐)아세트아미드 (120 mg, 0.243 mmol, 45.4% 수율)의 담황색 고체를 수득하였다:
Figure pct00118
단계 6: N-(6-아세틸-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-2-(4-(5-에톡시-6-((4-메톡시벤질)옥시)피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)아세트아미드
Figure pct00119
1,4-디옥산 (3 mL) 및 H2O (1 mL) 중 3-에톡시-2-((4-메톡시벤질)옥시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 (100 mg, 0.260 mmol)의 혼합물에 N-(6-아세틸-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-2-(4-브로모-2-플루오로페닐)아세트아미드 (120 mg, 0.286 mmol), Cs2CO3 (169 mg, 0.519 mmol) 및 PdCl2(dppf) (18.99 mg, 0.026 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 N2 분위기 하에 30분 동안 마이크로웨이브 하에 교반하였다. 이어서, 반응 잔류물을 여과하고, 여과물을 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 정제용 TLC (PE/EA = 1:1, Rf = 0.6)에 의해 정제하여 N-(6-아세틸-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-2-(4-(5-에톡시-6-((4-메톡시벤질)옥시)피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)아세트아미드 (100 mg, 0.100 mmol, 38.7% 수율)의 담황색 고체를 수득하였다:
Figure pct00120
단계 7: 2-(4-(5-에톡시-6-((4-메톡시벤질)옥시)피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-N-(6-(2-히드록시프로판-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)아세트아미드
Figure pct00121
THF (10 mL) 중 N-(6-아세틸-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-2-(4-(5-에톡시-6-((4-메톡시벤질)옥시)피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)아세트아미드 (100 mg, 0.167 mmol)의 혼합물에 메틸마그네슘 브로마이드 (0.167 mL, 0.502 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 N2 분위기 하에 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 H2O에 첨가하고, EA로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 정제용 TLC (DCM/MeOH = 15:1, Rf = 0.6)에 의해 정제하여 2-(4-(5-에톡시-6-((4-메톡시벤질)옥시)피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-N-(6-(2-히드록시프로판-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)아세트아미드 (70 mg, 0.086 mmol, 51.1% 수율)의 황색 고체를 수득하였다:
Figure pct00122
단계 8: 2-(4-(5-에톡시-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-N-(6-(2-히드록시프로판-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)아세트아미드
Figure pct00123
MeOH (10 mL) 중 2-(4-(5-에톡시-6-((4-메톡시벤질)옥시)피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-N-(6-(2-히드록시프로판-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)아세트아미드 (70 mg, 0.114 mmol)의 혼합물에 Pd/C (7 mg, 0.066 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 H2 분위기 하에 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 잔류물을 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 정제용 HPLC (용리액으로서의 MeCN/H2O, 염기성 조건)에 의해 정제하여 2-(4-(5-에톡시-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-N-(6-(2-히드록시프로판-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)아세트아미드 (5.71 mg, 0.011 mmol, 10.9% 수율)의 백색 고체를 수득하였다:
Figure pct00124
실시예 2: N-(6-에톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-2-(4-(5-에톡시-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)아세트아미드 히드로클로라이드
Figure pct00125
단계 1: 2-클로로-5-니트로-3-(트리플루오로메틸)피리딘
Figure pct00126
3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-올 (2 g, 12.26 mmol) 및 질산 (1.644 mL, 36.8 mmol)의 혼합물에 0℃에서 H2SO4 (12.03 g, 123 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 60℃로 5시간 동안 가온하고, 냉각시키고, 얼음 150 g에 첨가하였다. 혼합물을 EA (2 x 100 mL)로 추출하고, H2O (100 mL)로 세척하여 유기 층을 수득하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 5-니트로-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-올 (2.2 g, 8.99 mmol, 73.3% 수율)의 갈색 고체를 수득하였다:
Figure pct00127
단계 2: 2-클로로-5-니트로-3-(트리플루오로메틸)피리딘
Figure pct00128
5-니트로-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-올 (2 g, 9.61 mmol) 및 SOCl2 (21.04 mL, 288 mmol)의 혼합물에 DMF (0.074 mL, 0.961 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, EA (2 x 100 mL)로 추출하고, H2O (100 mL)로 세척하여 유기 층을 수득하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 2-클로로-5-니트로-3-(트리플루오로메틸)피리딘 (2 g, 5.30 mmol, 55.1% 수율)의 갈색 고체를 수득하였다:
Figure pct00129
단계 3: 2-에톡시-5-니트로-3-(트리플루오로메틸)피리딘
Figure pct00130
THF (10 mL) 중 2-클로로-5-니트로-3-(트리플루오로메틸)피리딘 (500 mg, 2.207 mmol)의 혼합물에 EtOH (0.155 mL, 2.65 mmol) 및 NaH (132 mg, 3.31 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 실온으로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O에 첨가하고, EA (2 x 50 mL)로 추출하여 유기 층을 수득하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 2-에톡시-5-니트로-3-(트리플루오로메틸)피리딘 (120 mg, 0.457 mmol, 20.7% 수율)의 갈색 오일을 수득하였다:
Figure pct00131
단계 4: 6-에톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-아민
Figure pct00132
EA (10 mL) 중 2-에톡시-5-니트로-3-(트리플루오로메틸)피리딘 (120 mg, 0.508 mmol)의 혼합물에 염화주석 (II) 2수화물 (459 mg, 2.033 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 EA 및 포화 NaHCO3 용액 사이에 분배하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 정제용 TLC (PE/EA = 4:1, Rf = 0.6)에 의해 정제하여 6-에톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-아민 (80 mg, 0.310 mmol, 61.1% 수율)의 담황색 오일을 수득하였다:
Figure pct00133
단계 5: 2-(4-브로모-2-플루오로페닐)-N-(6-에톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)아세트아미드
Figure pct00134
DCM (10 mL) 중 2-(4-브로모-2-플루오로페닐)아세트산 (90 mg, 0.386 mmol)의 혼합물에 6-에톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-아민 (88 mg, 0.425 mmol), DIEA (0.135 mL, 0.772 mmol) 및 HATU (220 mg, 0.579 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O로 희석하고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 정제용 TLC (PE/EA = 1:1, Rf = 0.6)에 의해 정제하여 2-(4-브로모-2-플루오로페닐)-N-(6-에톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)아세트아미드 (120 mg, 0.228 mmol, 59.0% 수율)의 담황색 오일을 수득하였다:
Figure pct00135
단계 6: N-(6-에톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-2-(4-(5-에톡시-6-((4-메톡시벤질)옥시)피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)아세트아미드
Figure pct00136
1,4-디옥산 (3 mL) 및 H2O (1 mL) 중 3-에톡시-2-((4-메톡시벤질)옥시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 (100 mg, 0.260 mmol)의 혼합물에 2-(4-브로모-2-플루오로페닐)-N-(6-에톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)아세트아미드 (120 mg, 0.286 mmol), Cs2CO3 (169 mg, 0.519 mmol) 및 PdCl2(dppf) (18.99 mg, 0.026 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 N2 분위기 하에 30분 동안 마이크로웨이브 하에 교반하였다. 이어서, 반응 잔류물을 여과하고, 여과물을 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 정제용 TLC (PE:EA=1:1, Rf = 0.6)에 의해 정제하여 N-(6-에톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-2-(4-(5-에톡시-6-((4-메톡시벤질)옥시)피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)아세트아미드 (50 mg, 0.071 mmol, 27.3% 수율)의 담황색 고체를 수득하였다:
Figure pct00137
단계 7: N-(6-에톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-2-(4-(5-에톡시-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)아세트아미드 히드로클로라이드
Figure pct00138
DCM (10 mL) 중 N-(6-에톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-2-(4-(5-에톡시-6-((4-메톡시벤질)옥시)피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)아세트아미드 (40 mg, 0.067 mmol)의 혼합물에 TFA (0.701 mL, 9.10 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 잔류물을 NaOH (2.5 m, 3 mL)에 첨가하고, 농축시켰다. 조 물질을 정제용 HPLC (용리액으로서의 MeCN/H2O, 염기성 조건)에 의해 정제하여 N-(6-에톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-2-(4-(5-에톡시-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)아세트아미드 히드로클로라이드 (15.66 mg, 0.030 mmol, 49.8% 수율)의 백색 고체를 수득하였다:
Figure pct00139
실시예 3: 2-(4-(4-에톡시-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-N-(4-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-3-(트리플루오로메틸)페닐)아세트아미드
Figure pct00140
단계 1: 에틸 3-(4-(2-(4-브로모-2-플루오로페닐)아세트아미도)-2-(트리플루오로메틸)페닐)-2,2-디메틸프로파노에이트
Figure pct00141
에틸-3-(4-아미노-2-(트리플루오로메틸)페닐)-2,2-디메틸프로파노에이트 (200 mg, 0.691 mmol)를 DCM (5 mL) 중 2-(4-브로모-2-플루오로페닐)아세트산 (161 mg, 0.691 mmol), HATU (315 mg, 0.830 mmol) 및 TEA (0.482 mL, 3.46 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 용액을 DCM 및 H2O 사이에 분배하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 TLC (DCM, Rf = 0.5)에 의해 정제하여 에틸 3-(4-(2-(4-브로모-2-플루오로페닐)아세트아미도)-2-(트리플루오로메틸)페닐)-2,2-디메틸프로파노에이트 (320 mg, 0.571 mmol, 83.0% 수율)의 담황색 오일을 수득하였다:
Figure pct00142
단계 2: 에틸 3-(4-(2-(2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아세트아미도)-2-(트리플루오로메틸)페닐)-2,2-디메틸프로파노에이트
Figure pct00143
PdCl2(dppf) (23.21 mg, 0.032 mmol)를 1,4-디옥산 (10 mL) 중 에틸 3-(4-(2-(4-브로모-2-플루오로페닐)아세트아미도)-2-(트리플루오로메틸)페닐)-2,2-디메틸프로파노에이트 (320 mg, 0.635 mmol), KOAc (187 mg, 1.904 mmol) 및 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (193 mg, 0.761 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 8시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 농축시키고, EA 및 H2O 사이에 분배하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 정제용 TLC (PE/EA = 5:1, Rf = 0.6)에 의해 정제하여 에틸 3-(4-(2-(2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아세트아미도)-2-(트리플루오로메틸)페닐)-2,2-디메틸프로파노에이트 (300 mg, 0.490 mmol, 77% 수율)의 담황색 오일을 수득하였다:
Figure pct00144
단계 3: 에틸 3-(4-(2-(4-(6-(벤질옥시)-4-에톡시피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)아세트아미도)-2-(트리플루오로메틸)페닐)-2,2-디메틸프로파노에이트
Figure pct00145
H2O (1 mL) 및 1,4-디옥산 (3 mL) 중 PdCl2(dppf) (13.27 mg, 0.018 mmol), 4-(벤질옥시)-2-에톡시-1-아이오도벤젠 (0.131 mL, 0.399 mmol), 에틸 3-(4-(2-(2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아세트아미도)-2-(트리플루오로메틸)페닐)-2,2-디메틸 프로파노에이트 (0.121 mL, 0.363 mmol) 및 Cs2CO3 (355 mg, 1.088 mmol)의 반응 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 농축시키고, DCM 및 H2O 사이에 분배하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 칼럼 크로마토그래피 (PE/EA = 5:1)에 의해 정제하였다. TLC (PE/EA = 2:1, Rf = 0.6)에 의해 생성물을 함유하는 것으로 확인된 모든 분획을 합하고, 농축시켜 에틸 3-(4-(2-(4'-(벤질옥시)-2'-에톡시-3-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)아세트아미도)-2-(트리플루오로메틸)페닐)-2,2-디메틸프로파노에이트 (100 mg, 0.147 mmol, 40.6% 수율)의 담황색 오일을 수득하였다:
Figure pct00146
단계 4: 2-(4-(6-(벤질옥시)-4-에톡시피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-N-(4-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-3-(트리플루오로메틸)페닐)아세트아미드
Figure pct00147
LAH (17.45 mg, 0.460 mmol)를 THF (5 mL) 중 에틸 3-(4-(2-(4-(6-(벤질옥시)-4-에톡시피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)아세트아미도)-2-(트리플루오로메틸)페닐)-2,2-디메틸프로파노에이트 (100 mg, 0.153 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 EA (50 mL)로 추출하고, 물 및 NaOH 용액으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 합한 유기 추출물을 정제용 TLC (PE/EA = 2:1, Rf = 0.4)에 의해 정제하여 2-(4-(6-(벤질옥시)-4-에톡시피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-N-(4-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-3-(트리플루오로메틸)페닐)아세트아미드 (20 mg, 0.032 mmol, 20.9% 수율)의 담황색 오일을 수득하였다:
Figure pct00148
단계 5: 2-(4-(4-에톡시-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-N-(4-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-3-(트리플루오로메틸)페닐)아세트아미드
Figure pct00149
MeOH (3 mL) 중 2-(4-(6-(벤질옥시)-4-에톡시피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-N-(4-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-3-(트리플루오로메틸)페닐)아세트아미드 (20 mg, 0.033 mmol) 및 Pd/C (3.49 mg, 0.033 mmol)의 반응 혼합물을 H2 분위기 하에 20℃에서 20분 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 농축시키고, 정제용 HPLC (용리액으로서의 MeCN/H2O, 산성 조건)에 의해 정제하여 2-(4-(4-에톡시-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-N-(4-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-3-(트리플루오로메틸)페닐)아세트아미드 (11.88 mg, 0.022 mmol, 67.7% 수율)의 백색 고체를 수득하였다:
Figure pct00150
실시예 4: 2-(4-(5-에톡시-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2,3-디플루오로페닐)-N-(4-(2-히드록시에톡시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)아세트아미드
Figure pct00151
단계 1: (4-브로모-2,3-디플루오로페닐)메탄올
Figure pct00152
0℃에서 N2 하에 교반하는 THF (5 mL) 중 4-브로모-2,3-디플루오로벤조산 (650 mg, 2.74 mmol)의 용액에 BH3·DMS (1.371 mL, 13.71 mmol)를 한 번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 67℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용액에 실온에서 MeOH (5 mL)를 첨가하였다. 이어서, 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 용액을 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 생성된 (4-브로모-2,3-디플루오로페닐)메탄올 (600 mg, 1.749 mmol, 63.8% 수율)을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. TLC (PE/EA = 2:1, Rf 0.6):
Figure pct00153
단계 2: 1-브로모-4-(브로모메틸)-2,3-디플루오로벤젠
Figure pct00154
0℃에서 N2 하에 교반하는 DCM (10 mL) 중 (4-브로모-2,3-디플루오로페닐)메탄올 (500 mg, 2.242 mmol)의 용액에 PBr3 (0.634 mL, 6.73 mmol)을 한 번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 10℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 농축시키고, DCM 및 포화 NaHCO3 용액 사이에 분배하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 정제용 TLC (PE/EA = 10:1, Rf 0.6)에 의해 정제하여 1-브로모-4-(브로모메틸)-2,3-디플루오로벤젠 (330 mg, 1.154 mmol, 51.5% 수율)의 담황색 오일을 수득하였다:
Figure pct00155
단계 3: 2-(4-브로모-2,3-디플루오로페닐)아세토니트릴
Figure pct00156
0℃에서 N2 하에 교반하는 EtOH (10 mL) 중 1-브로모-4-(브로모메틸)-2,3-디플루오로벤젠 (330 mg, 1.154 mmol)의 용액에 NaCN (73.5 mg, 1.500 mmol)을 한 번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 10℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 농축시키고, EA 및 포화 NaHCO3 용액 사이에 분배하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 2-(4-브로모-2,3-디플루오로페닐)아세토니트릴을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. TLC (PE/EA = 5:1, Rf 0.6):
Figure pct00157
단계 4: 2-(4-브로모-2,3-디플루오로페닐)아세트산
Figure pct00158
화합물 2-(4-브로모-2,3-디플루오로페닐)아세토니트릴 (200 mg, 0.690 mmol)을 H2O (1 mL) 및 H2SO4 (1 mL) 중에 20℃에서 한 번에 용해시켰다. 반응 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 EA 및 H2O 사이에 분배하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 2-(4-브로모-2,3-디플루오로페닐)아세트산 (180 mg, 0.287 mmol, 41.6% 수율)을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. TLC (PE/EA = 2:1, Rf 0.6):
Figure pct00159
단계 5: N-(4-(2-(벤질옥시)에톡시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(4-브로모-2,3-디플루오로페닐)아세트아미드
Figure pct00160
20℃에서 N2 분위기 하에 교반하는 DCM (3 mL) 중 4-(2-(벤질옥시)에톡시)-3-(트리플루오로메틸)아닐린 (20 mg, 0.064 mmol), 2-(4-브로모-2,3-디플루오로페닐)아세트산 (48.4 mg, 0.077 mmol) 및 DIEA (0.034 mL, 0.193 mmol)의 용액에 HATU (29.3 mg, 0.077 mmol)를 한 번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 DCM 및 포화 NaHCO3 용액 사이에 분배하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 정제용 TLC (PE/EA = 5:1, Rf 0.3)에 의해 정제하여 N-(4-(2-(벤질옥시)에톡시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(4-브로모-2,3-디플루오로페닐)아세트아미드 (12 mg, 0.019 mmol, 29.9% 수율)의 담황색 고체를 수득하였다:
Figure pct00161
단계 6: N-(4-(2-(벤질옥시)에톡시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(4-(5-에톡시-6-((4-메톡시벤질)옥시)피리딘-3-일)-2,3-디플루오로페닐)아세트아미드
Figure pct00162
20℃에서 N2 분위기 하에 교반하는 1,4-디옥산 (6 mL) 및 H2O (2 mL) 중 3-에톡시-2-((4-메톡시벤질)옥시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 (8.49 mg, 0.022 mmol), N-(4-(2-(벤질옥시)에톡시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(4-브로모-2,3-디플루오로페닐)아세트아미드 (12 mg, 0.022 mmol) 및 Cs2CO3 (17.96 mg, 0.055 mmol)의 용액에 PdCl2(dppf) (0.807 mg, 1.102 μmol)를 한 번에 첨가하였다. 반응 용기를 110℃에서 3시간 동안 가열하였다. 이어서, 용액을 농축시키고, EA 및 포화 NaHCO3 용액 사이에 분배하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 정제용 TLC (PE/EA = 2:1, Rf = 0.6)에 의해 정제하여 N-(4-(2-(벤질옥시)에톡시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(4-(5-에톡시-6-((4-메톡시벤질)옥시)피리딘-3-일)-2,3-디플루오로페닐)아세트아미드 (10 mg, 0.012 mmol, 52.7% 수율)의 갈색 고체를 수득하였다:
Figure pct00163
단계 7: 2-(4-(5-에톡시-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2,3-디플루오로페닐)-N-(4-(2-히드록시에톡시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)아세트아미드
Figure pct00164
20℃에서 N2 하에 교반하는 MeOH (3 mL) 중 N-(4-(2-(벤질옥시)에톡시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(4-(5-에톡시-6-((4-메톡시벤질)옥시)피리딘-3-일)-2,3-디플루오로페닐)아세트아미드 (10 mg, 0.014 mmol)의 용액에 Pd/C (0.147 mg, 1.384 μmol)를 한 번에 첨가하였다. 용액을 H2 분위기 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 10℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 물질을 정제용 HPLC (용리액으로서의 MeCN/H2O, 산성 조건)에 의해 정제하여 2-(4-(5-에톡시-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2,3-디플루오로페닐)-N-(4-(2-히드록시 에톡시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)아세트아미드 (3.17 mg, 6.19 μmol, 44.7% 수율)의 담황색 고체를 수득하였다. TLC (DCM/MeOH = 5:1, Rf = 0.4):
Figure pct00165
실시예 5: 2-(4-(5-에톡시-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-N-(4-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-3-(트리플루오로메틸)페닐)아세트아미드
Figure pct00166
단계 1: 3-(4-아미노-2-(트리플루오로메틸)페닐)-2,2-디메틸프로판-1-올
Figure pct00167
DCM (50 mL) 중 2-(4-브로모-2-플루오로페닐)아세트산 (6 g, 25.7 mmol)의 혼합물에 에틸 3-(4-아미노-2-(트리플루오로메틸)페닐)-2,2-디메틸프로파노에이트 (7.45 g, 25.7 mmol), HATU (12.73 g, 33.5 mmol) 및 Et3N (10.74 mL, 77 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 염수 및 포화 NaHCO3 용액으로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 에틸 3-(4-(2-(4-브로모-2-플루오로페닐)아세트아미도)-2-(트리플루오로메틸)페닐)-2,2-디메틸프로파노에이트 (12 g, 19.99 mmol, 78.0% 수율)의 황색 오일을 수득하였다:
Figure pct00168
단계 2: 에틸 3-(4-(2-(4-(5-에톡시-6-((4-메톡시벤질)옥시)피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)아세트아미도)-2-(트리플루오로메틸)페닐)-2,2-디메틸프로파노에이트
Figure pct00169
H2O (1 mL) 및 1,4-디옥산 (3 mL) 중 3-에톡시-2-((4-메톡시벤질)옥시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 (4.58 g, 11.90 mmol) 및 에틸 3-(4-(2-(4-브로모-2-플루오로페닐)아세트아미도)-2-(트리플루오로메틸)페닐)-2,2-디메틸프로파노에이트 (6 g, 11.90 mmol)의 혼합물에 N2 하에 Cs2CO3 (7.75 g, 23.79 mmol) 및 PdCl2(dppf) (0.435 g, 0.595 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 교반하고, 마이크로웨이브 오븐으로 120℃에서 30분 동안 조사하였다. 혼합물을 농축시키고, EA로 추출하였다. 합한 유기 층을 농축시켰다. 조 물질을 실리카 칼럼 크로마토그래피 (PE/EA = 5:1)에 의해 정제하였다. TLC (PE/EA = 2:1, Rf = 0.45)에 의해 생성물을 함유하는 것으로 확인된 모든 분획을 합하고, 농축시켜 에틸 3-(4-(2-(4-(5-에톡시-6-((4-메톡시벤질)옥시)피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)아세트아미도)-2-(트리플루오로메틸)페닐)-2,2-디메틸프로파노에이트 (4.5 g, 4.63 mmol, 38.9% 수율)의 황색 고체를 수득하였다:
Figure pct00170
단계 3: 2-(4-(5-에톡시-6-((4-메톡시벤질)옥시)피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-N-(4-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-3-(트리플루오로메틸)페닐)아세트아미드
Figure pct00171
0℃로 냉각시킨 THF (200 mL) 중 에틸 3-(4-(2-(4-(5-에톡시-6-((4-메톡시벤질)옥시)피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)아세트아미도)-2-(트리플루오로메틸)페닐)-2,2-디메틸프로파노에이트 (3.5 g, 5.13 mmol)의 혼합물에 LAH (0.389 g, 10.25 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 15% 수성 NaOH (10 mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 칼럼 크로마토그래피 (PE/EA = 8:1)에 의해 정제하였다. TLC (PE/EA = 2:1, Rf = 0.35)에 의해 생성물을 함유하는 것으로 확인된 모든 분획을 합하고, 농축시켜 2-(4-(5-에톡시-6-((4-메톡시벤질)옥시)피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-N-(4-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-3-(트리플루오로메틸)페닐)아세트아미드 (3 g, 4.21 mmol, 82.0% 수율)의 담황색 오일을 수득하였다:
Figure pct00172
단계 4: 2-(4-(5-에톡시-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-N-(4-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-3-(트리플루오로메틸)페닐)아세트아미드
Figure pct00173
N-(4-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2,2-디메틸프로필)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(4-(5-에톡시-6-((4-메톡시벤질)옥시)피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)아세트아미드 (3 g, 3.97 mmol) 및 HCl (1,4-디옥산 중 4 M, 20 mL)의 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켰다. 조 물질을 정제용 HPLC (용리액으로서의 MeCN/H2O, 산성 조건)에 의해 2회 정제하여 2-(4-(5-에톡시-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-N-(4-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-3-(트리플루오로메틸)페닐)아세트아미드 (1528.59 mg, 2.94 mmol, 73.9% 수율)의 백색 고체를 수득하였다:
Figure pct00174
실시예 6: 2-(4-(5-에톡시-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-플루오로페닐)-N-(4-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-3-(트리플루오로메틸)페닐)아세트아미드
Figure pct00175
단계 1: (4-브로모-3-플루오로페닐)메탄올
Figure pct00176
THF (100 mL) 중 4-브로모-3-플루오로벤즈알데히드 (10 g, 49.3 mmol) 및 NaBH4 (3.73 g, 99 mmol)의 용액에 MeOH (100 mL)를 20℃에서 적가하였다. LCMS 분석이 출발 물질이 사라진 것을 나타낸 후, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 DCM (200 mL) 중에 용해시키고, H2O (60 mL) 및 염수 (60 mL)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 (4-브로모-3-플루오로페닐)메탄올 (9.8 g, 47.7 mmol, 97.0% 수율)의 백색 고체를 수득하였다:
Figure pct00177
단계 2: 1-브로모-4-(브로모메틸)-2-플루오로벤젠
Figure pct00178
DCM (100 mL) 중 (4-브로모-3-플루오로페닐)메탄올 (5 g, 24.39 mmol)의 용액에 PBr3 (2.76 mL, 29.3 mmol)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 20℃에서 교반하였다. LCMS 분석이 출발 물질이 사라진 것을 나타낸 후, 혼합물을 수성 Na2CO3에 의해 pH = 8로 조정하였다. 유기 층을 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피 (PE/EA = 10/1)에 의해 정제하여 1-브로모-4-(브로모메틸)-2-플루오로벤젠 (4.2 g, 14.89 mmol, 61.1% 수율)의 백색 고체를 수득하였다:
Figure pct00179
단계 3: 2-(4-브로모-3-플루오로페닐)아세토니트릴
Figure pct00180
EtOH (30 mL) 중 1-브로모-4-(브로모메틸)-2-플루오로벤젠 (1 g, 3.73 mmol)의 용액에 KCN (0.243 g, 3.73 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 교반하였다. 3시간 후, LCMS 분석은 출발 물질이 사라진 것을 나타내었다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 EA (80 mL) 중에 용해시키고, H2O (30 mL) 및 염수 (30 mL)로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 칼럼 크로마토그래피 (PE/EA = 10/1)에 의해 정제하여 2-(4-브로모-3-플루오로페닐)아세토니트릴 (0.78 g, 2.96 mmol, 79.0% 수율)의 백색 고체를 수득하였다:
Figure pct00181
단계 4: 2-(4-브로모-3-플루오로페닐)아세트산
Figure pct00182
H2SO4 (5 mL) 및 H2O (5 mL) 중 2-(4-브로모-3-플루오로페닐)아세토니트릴 (0.78 g, 3.64 mmol)의 용액을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS 분석이 출발 물질이 사라진 것을 나타낸 후, 혼합물을 H2O (20 mL) 중에 용해시키고, EA (20 mL)로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 2-(4-브로모-3-플루오로페닐)아세트산 (0.7 g, 2.046 mmol, 56.1% 수율)의 백색 고체를 수득하였다:
Figure pct00183
단계 5: 2-(4-브로모-3-플루오로페닐)-N-(4-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2,2-디메틸 프로필)-3-(트리플루오로메틸)페닐)아세트아미드
Figure pct00184
DCM (20 mL) 중 2-(4-브로모-3-플루오로페닐)아세트산 (50 mg, 0.215 mmol), 4-(3-((tert-부틸 디메틸실릴)옥시)-2,2-디메틸프로필)-3-(트리플루오로메틸)아닐린 (78 mg, 0.215 mmol), DIEA (83 mg, 0.644 mmol), HOBt (49.3 mg, 0.322 mmol) 및 EDC 히드로클로라이드 (61.7 mg, 0.322 mmol)의 용액을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 정제용 TLC (PE/EA = 3/1)에 의해 정제하여 2-(4-브로모-3-플루오로페닐)-N-(4-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2,2-디메틸프로필)-3-(트리플루오로메틸)페닐)아세트아미드 (80 mg, 0.132 mmol, 61.4% 수율)를 수득하였다:
Figure pct00185
단계 6: N-(4-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2,2-디메틸프로필)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(4-(5-에톡시-6-((4-메톡시벤질)옥시)피리딘-3-일)-3-플루오로페닐)아세트아미드
Figure pct00186
1,4-디옥산 (9 mL) 및 H2O (3 mL) 중 2-(4-브로모-3-플루오로페닐)-N-(4-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2,2-디메틸프로필)-3-(트리플루오로메틸)페닐)아세트아미드 (80 mg, 0.139 mmol), 3-에톡시-2-((4-메톡시벤질)옥시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 (53.5 mg, 0.139 mmol), Cs2CO3 (90 mg, 0.278 mmol), PdCl2(dppf) (10.15 mg, 0.014 mmol)의 용액을 110℃에서 15분 동안 교반하였다. LCMS 분석이 출발 물질이 사라진 것을 나타낸 후, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 EA (60 mL) 중에 용해시키고, H2O (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 정제용 TLC (PE/EA = 2/1)에 의해 정제하여 N-(4-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2,2-디메틸프로필)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(4-(5-에톡시-6-((4-메톡시벤질)옥시)피리딘-3-일)-3-플루오로페닐)아세트아미드 (100 mg, 0.111 mmol, 80.0% 수율)를 수득하였다:
Figure pct00187
단계 7: 2-(4-(5-에톡시-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-플루오로페닐)-N-(4-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-3-(트리플루오로메틸)페닐)아세트아미드
Figure pct00188
HCl (MeOH, 5 mL, 20.00 mmol) 중 N-(4-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2,2-디메틸프로필)-3-(트리플루오로 메틸)페닐)-2-(4-(5-에톡시-6-((4-메톡시벤질)옥시)피리딘-3-일)-3-플루오로페닐)아세트아미드 (100 mg, 0.132 mmol)의 용액을 20℃에서 교반하였다. LCMS 분석이 출발 물질이 사라진 것을 나타낸 후, 용매를 진공 하에 제거하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 2-(4-(5-에톡시-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-플루오로페닐)-N-(4-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-3-(트리플루오로메틸)페닐)아세트아미드 (37.98 mg, 0.073 mmol, 55.1% 수율)의 백색 고체를 수득하였다:
Figure pct00189
실시예 7: N-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(4-(4-에톡시-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-플루오로페닐)아세트아미드
Figure pct00190
단계 1: 2-(4-브로모-3-플루오로페닐)아세테이트
Figure pct00191
MeOH (10 mL, 247 mmol) 중 2-(4-브로모-3-플루오로페닐)아세트산 (500 mg, 2.146 mmol)의 용액에 아황산 디클로라이드 (0.232 mL, 3.22 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 교반하였다. 3시간 후, LCMS 분석은 출발 물질이 사라진 것을 나타내었으며, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 DCM (60 mL) 중에 용해시키고, 수성 NaHCO3 (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 메틸 2-(4-브로모-3-플루오로페닐)아세테이트 (500 mg, 1.774 mmol, 83.0% 수율)의 황색 오일을 수득하였다:
Figure pct00192
단계 2: 메틸 2-(3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아세테이트
Figure pct00193
1,4-디옥산 (5 mL) 중 메틸 2-(4-브로모-3-플루오로페닐)아세테이트 (0.5 g, 2.024 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (0.617 g, 2.429 mmol), PdCl2(dppf) (0.148 g, 0.202 mmol) 및 KOAc (0.397 g, 4.05 mmol)의 용액을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS 분석이 출발 물질이 사라진 것을 나타낸 후, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 EA (60 mL) 중에 용해시키고, 여과하였다. 여과물을 H2O (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (PE/EA = 5/1)에 의해 정제하여 메틸 2-(3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아세테이트 (440 mg, 1.294 mmol, 63.9% 수율)의 황색 오일을 수득하였다:
Figure pct00194
단계 3: 2-(3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아세트아미드
Figure pct00195
암모니아 (MeOH, 10 mL, 160 mmol) 중 메틸 2-(3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아세테이트 (0.1 g, 0.340 mmol)의 용액을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS 분석이 출발 물질이 사라진 것을 나타낸 후, 용매를 진공 하에 제거하여 2-(3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아세트아미드 (100 mg, 0.286 mmol, 84.0% 수율)를 수득하였다:
Figure pct00196
단계 4: 2-(4-(6-(벤질옥시)-4-에톡시피리딘-3-일)-3-플루오로페닐)아세트아미드
Figure pct00197
1,4-디옥산 (6 mL) 및 H2O (2 mL) 중 2-(3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아세트아미드 (100 mg, 0.358 mmol), 2-(벤질옥시)-4-에톡시-5-아이오도피리딘 (127 mg, 0.358 mmol), PdCl2(dppf) (26.2 mg, 0.036 mmol) 및 Cs2CO3 (233 mg, 0.717 mmol)의 용액을 110℃에서 15분 동안 교반하였다. LCMS 분석이 출발 물질이 사라진 것을 나타낸 후, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 EA (40 mL) 중에 용해시키고, H2O (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 TLC (PE/EA = 1/1)에 의해 정제하여 2-(4-(6-(벤질옥시)-4-에톡시피리딘-3-일)-3-플루오로페닐)아세트아미드 (20 mg, 0.358 mmol, 14.8% 수율)를 수득하였다:
Figure pct00198
단계 5: 2-(4-(6-(벤질옥시)-4-에톡시피리딘-3-일)-3-플루오로페닐)-N-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)아세트아미드
Figure pct00199
1,4-디옥산 (2 mL) 중 2-(4-(6-(벤질옥시)-4-에톡시피리딘-3-일)-3-플루오로페닐)아세트아미드 (20 mg, 0.053 mmol), 4-브로모-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (13.14 mg, 0.053 mmol), Pd2(dba)3 (4.81 mg, 5.26 μmol), Xantphos (3.04 mg, 5.26 μmol) 및 Cs2CO3 (34.3 mg, 0.105 mmol)의 용액을 120℃에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS 분석이 출발 물질이 사라진 것을 나타낸 후, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 EA (20 mL) 중에 용해시키고, H2O (10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 정제용 TLC (PE/EA = 2/1)에 의해 정제하여 2-(4-(6-(벤질옥시)-4-에톡시피리딘-3-일)-3-플루오로페닐)-N-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)아세트아미드 (12 mg, 0.015 mmol, 28.5% 수율)를 수득하였다:
Figure pct00200
단계 6: N-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(4-(4-에톡시-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-플루오로페닐)아세트아미드
Figure pct00201
MeOH (10 mL) 중 2-(4-(6-(벤질옥시)-4-에톡시피리딘-3-일)-3-플루오로페닐)-N-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)아세트아미드 (12 mg, 0.022 mmol) 및 Pd/C (2.324 mg, 0.022 mmol)의 용액을 H2 분위기 하에 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS 분석이 출발 물질이 사라진 것을 나타낸 후, 혼합물을 여과하였다. 여과물을 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 정제용 HPLC에 의해 정제하여 N-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(4-(4-에톡시-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-플루오로페닐)아세트아미드 (3.63 mg, 7.90 μmol, 36.2% 수율)의 백색 고체를 수득하였다:
Figure pct00202
실시예 8: 2-(4-(5-에톡시-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2,6-디플루오로페닐)-N-(4-(2-히드록시에톡시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)아세트아미드
Figure pct00203
단계 1: (4-브로모-2,6-디플루오로페닐)메탄올
Figure pct00204
THF (100 mL) 중 4-브로모-2,6-디플루오로벤조산 (5 g, 21.10 mmol)의 용액에 BH3·DMS (20.03 mL, 211 mmol)를 실온에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS 분석이 출발 물질이 사라진 것을 나타낸 후, 혼합물을 MeOH로 켄칭하였다. 용매를 진공 하에 제거하여 (4-브로모-2,6-디플루오로페닐)메탄올 (4.5 g, 20.02 mmol, 95.2% 수율)의 백색 고체를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다:
Figure pct00205
단계 2: 5-브로모-2-(브로모메틸)-1,3-디플루오로벤젠
Figure pct00206
DCM (80 mL) 중 (4-브로모-2,6-디플루오로페닐)메탄올 (2 g, 8.97 mmol)의 용액에 0℃에서 트리브로모포스핀 (2.91 g, 10.76 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 교반하였다. LCMS 분석이 출발 물질이 사라진 것을 나타낸 후, 혼합물을 수성 NaHCO3 (40 mL) 및 염수 (30 mL)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 칼럼 크로마토그래피 (PE/EA = 5/1)에 의해 정제하여 5-브로모-2-(브로모메틸)-1,3-디플루오로벤젠 (1.6 g, 5.48 mmol, 61.2% 수율)의 무색 오일을 수득하였다:
Figure pct00207
단계 3: 2-(4-브로모-2,6-디플루오로페닐)아세토니트릴
Figure pct00208
DMF (20 mL) 중 5-브로모-2-(브로모메틸)-1,3-디플루오로벤젠 (1.6 g, 5.60 mmol)의 용액에 KCN (0.401 g, 6.16 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O (50 mL) 중에 용해시키고, EA (50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 칼럼 크로마토그래피 (PE/EA = 3/1)에 의해 정제하여 2-(4-브로모-2,6-디플루오로페닐)아세토니트릴 (1.1 g, 2.57 mmol, 45.9% 수율)의 백색 고체를 수득하였다:
Figure pct00209
단계 4: 2-(4-브로모-2,6-디플루오로페닐)아세트산
Figure pct00210
H2SO4 (3 mL, 56.3 mmol) 및 H2O (3 mL, 167 mmol) 중 2-(4-브로모-2,6-디플루오로페닐)아세토니트릴 (0.5 g, 2.155 mmol)의 용액을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS 분석이 출발 물질이 사라진 것을 나타낸 후, 혼합물을 H2O (20 mL) 중에 용해시키고, EA (2 x 30 mL)로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 칼럼 크로마토그래피 (PE/EA = 3/1에서 1/1)에 의해 정제하여 2-(4-브로모-2,6-디플루오로페닐)아세트산 (0.3 g, 0.718 mmol, 33.3% 수율)을 수득하였다:
Figure pct00211
단계 5: N-(4-(2-(벤질옥시)에톡시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(4-브로모-2,6-디플루오로페닐)아세트아미드
Figure pct00212
아황산 디클로라이드 (5 mL, 1.195 mmol) 중 2-(4-브로모-2,6-디플루오로페닐)아세트산 (0.3 g, 1.195 mmol)의 용액에 DMF (9.25 μL, 0.120 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 교반하였다. 2시간 후, LCMS 분석은 출발 물질이 사라진 것을 나타내었으며, 용매를 진공 하에 제거하여 2-(4-브로모-2,6-디플루오로페닐)아세틸 클로라이드 (0.35 g, 0.832 mmol, 69.6% 수율)를 수득하였다. DCM (30 mL) 중 4-(2-(벤질옥시) 에톡시)-3-(트리플루오로메틸)아닐린 (0.347 g, 1.113 mmol) 및 Et3N (0.225 g, 2.227 mmol)의 용액에 2-(4-브로모-2,6-디플루오로페닐)아세틸 클로라이드 (0.3 g, 1.113 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 교반하였다. LCMS 분석이 출발 물질이 사라진 것을 나타낸 후, 혼합물을 H2O (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 정제용 TLC (PE/EA = 3/1)에 의해 정제하여 N-(4-(2-(벤질옥시)에톡시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(4-브로모-2,6-디플루오로페닐)아세트아미드 (110 mg, 0.196 mmol, 17.6% 수율)를 수득하였다:
Figure pct00213
단계 6: N-(4-(2-(벤질옥시)에톡시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(4-(5-에톡시-6-((4-메톡시벤질)옥시)피리딘-3-일)-2,6-디플루오로페닐)아세트아미드
Figure pct00214
1,4-디옥산 (6 mL) 및 H2O (2 mL) 중 3-에톡시-2-((4-메톡시벤질)옥시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 (78 mg, 0.202 mmol), N-(4-(2-(벤질옥시)에톡시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(4-브로모-2,6-디플루오로페닐)아세트아미드 (110 mg, 0.202 mmol), PdCl2(dppf)-DCM 부가물 (16.50 mg, 0.020 mmol) 및 Cs2CO3 (132 mg, 0.404 mmol)의 용액을 110℃에서 15분 동안 교반하였다. LCMS 분석이 출발 물질이 사라진 것을 나타낸 후, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 DCM (60 mL) 중에 용해시키고, H2O (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 TLC (DCM/MeOH = 10/1)에 의해 정제하여 N-(4-(2-(벤질옥시)에톡시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(4-(5-에톡시-6-((4-메톡시벤질) 옥시)피리딘-3-일)-2,6-디플루오로페닐)아세트아미드 (70 mg, 0.071 mmol, 35.1% 수율)를 수득하였다:
Figure pct00215
단계 7: 2-(4-(5-에톡시-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2,6-디플루오로페닐)-N-(4-(2-히드록시에톡시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)아세트아미드
Figure pct00216
MeOH (10 mL) 중 N-(4-(2-(벤질옥시)에톡시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(4-(5-에톡시-6-((4-메톡시벤질)옥시)피리딘-3-일)-2,6-디플루오로페닐)아세트아미드 (70 mg, 0.097 mmol) 및 Pd/C (10.31 mg, 0.097 mmol)의 용액을 H2 분위기 하에 16시간 동안 교반하였다. LCMS 분석이 출발 물질이 사라진 것을 나타낸 후, 혼합물을 여과하였다. 여과물을 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 정제용 HPLC에 의해 정제하여 2-(4-(5-에톡시-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2,6-디플루오로페닐)-N-(4-(2-히드록시에톡시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)아세트아미드 (7 mg, 0.014 mmol, 14.0% 수율)의 백색 고체를 수득하였다:
Figure pct00217
실시예 9: N-(4-시아노-3-(트리플루오로-메틸)페닐)-2-(4-(5-에톡시-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)아세트아미드
Figure pct00218
단계 1: 2-(4-브로모-2-플루오로페닐)아세트아미드
Figure pct00219
아황산 디클로라이드 (5 mL, 0.429 mmol) 중 2-(4-브로모-2-플루오로페닐)아세트산 (0.1 g, 0.429 mmol)의 용액에 DMF (3.32 μL, 0.043 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 교반하였다. 2시간 후, TLC 분석 (PE/EA = 1/1)은 출발 물질이 사라진 것을 나타내었다. 용매를 진공 하에 제거하여 2-(4-브로모-2-플루오로페닐)아세틸 클로라이드 (110 mg, 0.416 mmol, 97% 수율)를 수득하였다. THF (5 mL) 중 2-(4-브로모-2-플루오로페닐)아세틸 클로라이드 (110 mg, 0.437 mmol)의 용액을 수산화암모늄 (10 mL, 257 mmol)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 교반하였다. LCMS 분석이 출발 물질이 사라진 것을 나타낸 후, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 EA (50 mL) 중에 용해시키고, H2O (10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고, 농축시켜 2-(4-브로모-2-플루오로페닐)아세트아미드 (100 mg, 0.280 mmol, 63.9% 수율)의 백색 고체를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다:
Figure pct00220
단계 2: 2-(4-(5-에톡시-6-((4-메톡시벤질)옥시)피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)아세트아미드
Figure pct00221
1,4-디옥산 (9 mL) 및 H2O (3 mL) 중 3-에톡시-2-((4-메톡시벤질)옥시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 (133 mg, 0.345 mmol), 2-(4-브로모-2-플루오로페닐)아세트아미드 (80 mg, 0.345 mmol), Cs2CO3 (225 mg, 0.690 mmol) 및 PdCl2(dppf) (25.2 mg, 0.034 mmol)의 용액을 110℃에서 15분 동안 교반하였다. LCMS 분석이 출발 물질이 사라진 것을 나타낸 후, 혼합물을 H2O (20 mL) 중에 용해시키고, EA (50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 정제용 TLC (PE/EA = 3/1)에 의해 정제하여 2-(4-(5-에톡시-6-((4-메톡시벤질)옥시)피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)아세트아미드 (90 mg, 0.219 mmol, 63.6% 수율)의 황색 고체를 수득하였다:
Figure pct00222
단계 3: N-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(4-(5-에톡시-6-((4-메톡시벤질)옥시)피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)아세트아미드
Figure pct00223
1,4-디옥산 (1 mL) 중 2-(4-(5-에톡시-6-((4-메톡시벤질)옥시)피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)아세트아미드 (10 mg, 0.024 mmol), 4-브로모-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (6.09 mg, 0.024 mmol), Pd2(dba)3 (2.231 mg, 2.436 μmol), Xantphos (1.410 mg, 2.436 μmol) 및 Cs2CO3 (15.88 mg, 0.049 mmol)의 용액을 120℃에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS 분석이 출발 물질이 사라진 것을 나타낸 후, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 EA (20 mL) 중에 용해시키고, H2O (10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 정제용 TLC (PE/EA = 1/1)에 의해 정제하여 N-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(4-(5-에톡시-6-((4-메톡시벤질)옥시)피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)아세트아미드 (15 mg, 0.013 mmol, 51.4% 수율)의 백색 고체를 수득하였다:
Figure pct00224
단계 4: N-(4-시아노-3-(트리플루오로-메틸)페닐)-2-(4-(5-에톡시-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)아세트아미드
Figure pct00225
HCl (MeOH (용매화물), 5 mL, 0.026 mmol) 중 N-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(4-(5-에톡시-6-((4-메톡시벤질) 옥시)피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)아세트아미드 (15 mg, 0.026 mmol)의 용액을 20℃에서 교반하였다. LCMS 분석이 출발 물질이 사라진 것을 나타낸 후, 용매를 진공 하에 제거하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 N-(4-시아노-3-(트리플루오로-메틸)페닐)-2-(4-(5-에톡시-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)아세트아미드 (3 mg, 6.39 μmol, 24.7% 수율)의 백색 고체를 수득하였다:
Figure pct00226
실시예 10: N-(6-(2-(디메틸아미노)에톡시)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-2-(4-(4-에톡시-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)아세트아미드 디히드로클로라이드
Figure pct00227
단계 1: 5-니트로-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-올
Figure pct00228
H2SO4 (30 mL, 563 mmol) 중 3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-올 (5 g, 30.7 mmol)의 빙냉된 용액에 질산 (1.507 mL, 33.7 mmol)을 적가하였다. 30분 후, 빙조를 제거하고, 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 60℃로 5시간 동안 가온하고, 냉각시키고, 얼음 150 g에 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 추가의 H2O로 헹구고, 공기 건조시켜 생성물 제1 배치를 수득하였다. 모액을 100 mL 미만으로 증발시킨 후 생성물의 또 다른 수확물을 수득하였으며, 빙조 상에서 냉각시키고, NaOH를 첨가하여 pH 8로 조정하였다. 혼합물을 EA (100 mL)로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고, 농축시켜 생성물을 수득하였으며, 이를 제1 배치와 합하여 5-니트로-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-올 (5 g, 24.03 mmol, 78.0% 수율)의 황색 고체를 수득하였다:
Figure pct00229
단계 2: 2-클로로-5-니트로-3-(트리플루오로메틸)피리딘
Figure pct00230
SOCl2 (10 mL, 137 mmol) 중 5-니트로-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-올 (1 g, 4.81 mmol)의 용액에 DMF (0.372 mL, 4.81 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. TLC 분석이 출발 물질이 사라진 것을 나타낸 후, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 DCM (60 mL) 중에 용해시키고, 수성 NaHCO3 (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (PE/EA = 20/1)에 의해 정제하여 2-클로로-5-니트로-3-(트리플루오로메틸)피리딘 (0.8 g, 3.53 mmol, 73.5% 수율)의 황색 고체를 수득하였다:
Figure pct00231
단계 3: N,N-디메틸-2-((5-니트로-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)에탄아민
Figure pct00232
THF (10 mL) 중 2-클로로-5-니트로-3-(트리플루오로메틸)피리딘 (0.5, 2.207 mmol) 및 2-(디메틸아미노)에탄올 (0.393 g, 4.41 mmol)의 용액에 0℃에서 NaH (0.177 g, 4.41 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 교반하였다. 5시간 후, TLC 분석은 출발 물질이 사라진 것을 나타내었다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 DCM (60 mL) 중에 용해시키고, H2O (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 칼럼 크로마토그래피 (DCM/ MeOH = 20/1)에 의해 정제하여 N,N-디메틸-2-((5-니트로-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)에탄아민 (0.5 g, 1.717 mmol, 78.0% 수율)의 백색 고체를 수득하였다:
Figure pct00233
단계 4: 6-(2-(디메틸아미노)에톡시)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-아민
Figure pct00234
MeOH (30 mL) 중 N,N-디메틸-2-((5-니트로-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)에탄아민 (500 mg, 1.791 mmol) 및 Pd/C (191 mg, 1.791 mmol)의 용액을 H2 하에 20℃에서 교반하였다. TLC 분석 (DCM/MeOH = 20/1)이 출발 물질이 사라진 것을 나타낸 후, 혼합물을 여과하였다. 여과물을 농축시켜 6-(2-(디메틸아미노)에톡시)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-아민 (360 mg, 1.444 mmol, 81.1% 수율)의 오일을 수득하였다:
Figure pct00235
단계 5: 2-(4-브로모-2-플루오로페닐)-N-(6-(2-(디메틸아미노)에톡시)-5-(트리플루오로 메틸)피리딘-3-일)아세트아미드
Figure pct00236
DCM (15 mL) 중 2-(4-브로모-2-플루오로페닐)아세트산 (100 mg, 0.429 mmol), 6-(2-(디메틸아미노)에톡시)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-아민 (107 mg, 0.429 mmol) 및 HATU (245 mg, 0.644 mmol)의 용액에 DIEA (0.225 mL, 1.287 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 TLC (DCM/MeOH = 10/1)에 의해 정제하여 2-(4-브로모-2-플루오로페닐)-N-(6-(2-(디메틸아미노)에톡시)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)아세트아미드 (130 mg, 0.273 mmol, 63.7% 수율)의 갈색 오일을 수득하였다:
Figure pct00237
단계 6: N-(6-(2-(디메틸아미노)에톡시)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-2-(2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아세트아미드
Figure pct00238
1,4-디옥산 (5 mL) 중 2-(4-브로모-2-플루오로페닐)-N-(6-(2-(디메틸아미노)에톡시)-5-(트리플루오로 메틸)피리딘-3-일)아세트아미드 (0.1 g, 0.215 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (0.066 g, 0.258 mmol), PdCl2(dppf) (0.016 g, 0.022 mmol) 및 KOAc (0.042 g, 0.431 mmol)의 용액을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS 분석이 출발 물질이 사라진 것을 나타낸 후, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 정제용 TLC (DCM/MeOH = 20/1)에 의해 정제하여 N-(6-(2-(디메틸아미노)에톡시)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-2-(2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아세트아미드 (42 mg, 0.076 mmol, 35.4% 수율)를 수득하였다:
Figure pct00239
단계 7: 2-(4-(6-(벤질옥시)-4-에톡시피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-N-(6-(2-(디메틸 아미노)에톡시)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)아세트아미드
Figure pct00240
1,4-디옥산 (3 mL) 및 H2O (1 mL) 중 N-(6-(2-(디메틸아미노)에톡시)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-2-(2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아세트아미드 (30 mg, 0.059 mmol), 2-(벤질옥시)-4-에톡시-5-아이오도피리딘 (20.84 mg, 0.059 mmol), PdCl2(dppf) (42.9 mg, 0.059 mmol) 및 Cs2CO3 (19.12 mg, 0.059 mmol)의 용액을 110℃에서 15분 동안 교반하였다. LCMS 분석이 출발 물질이 사라진 것을 나타낸 후, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 EA (30 mL) 중에 용해시키고, H2O (10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 TLC (DCM/MeOH = 10/1)에 의해 정제하여 2-(4-(6-(벤질옥시)-4-에톡시피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-N-(6-(2-(디메틸아미노)에톡시)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)아세트아미드 (5 mg, 6.97 μmol, 11.9% 수율)를 수득하였다:
Figure pct00241
단계 8: N-(6-(2-(디메틸아미노)에톡시)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-2-(4-(4-에톡시-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)아세트아미드 디히드로클로라이드
Figure pct00242
MeOH (10 mL) 중 2-(4-(6-(벤질옥시)-4-에톡시피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-N-(6-(2-(디메틸 아미노)에톡시)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)아세트아미드 (5 mg, 8.16 μmol) 및 Pd/C (0.869 mg, 8.16 μmol)의 용액을 H2 (0.016 mg, 8.16 μmol) 하에 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS 분석이 출발 물질이 소모됨을 나타낸 후, 혼합물을 여과하였다. 여과물을 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 정제용 HPLC에 의해 정제하여 N-(6-(2-(디메틸아미노)에톡시)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-2-(4-(4-에톡시-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)아세트아미드 디히드로클로라이드 (1 mg, 1.680 μmol, 20.6% 수율)의 무색 오일을 수득하였다:
Figure pct00243
실시예 11: 2-(4-(5-에톡시-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-N-(3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)아세트아미드 히드로클로라이드
Figure pct00244
DMF (5 mL) 중 3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)아닐린 (6.63 mg, 0.027 mmol)의 현탁액을 DMF (5 mL) 중 2-(4-(5-에톡시-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)아세트산 (8 mg, 0.027 mmol)의 용액에 첨가하였다. HOBt (6.31 mg, 0.041 mmol), EDC (7.90 mg, 0.041 mmol) 및 Et3N (0.011 mL, 0.082 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 농축시키고, EA 및 포화 NaHCO3 용액 사이에 분배하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 정제용 HPLC (용리액으로서의 MeCN/H2O, 산성 조건)에 의해 정제하여 2-(4-(5-에톡시-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-N-(3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)아세트아미드 히드로클로라이드 (1.60 mg, 2.90 μmol, 10.6% 수율)의 회백색 고체를 수득하였다. TLC (DCM/MeOH = 10:1, Rf = 0.3):
Figure pct00245
실시예 12: N-(6-(2-시아노프로판-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-2-(4-(5-에톡시-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)아세트아미드 히드로클로라이드
Figure pct00246
단계 1: 2-메틸-2-(5-니트로-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)프로판니트릴
Figure pct00247
K2CO3 (359 mg, 2.60 mmol)을 MeCN (10 mL) 중 2-(5-니트로-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아세토니트릴 (200 mg, 0.865 mmol)의 용액에 첨가하였다. MeI (3071 mg, 21.63 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 40℃에서 10시간 동안 두었다. 이어서, 용액을 농축시키고, EA 및 포화 NaHCO3 용액 사이에 분배하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 정제용 TLC (PE/EA = 5:1, Rf = 0.5)에 의해 정제하여 2-메틸-2-(5-니트로-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)프로판니트릴 (129 mg, 0.498 mmol, 57.5% 수율)의 담황색 고체를 수득하였다:
Figure pct00248
단계 2: 2-(5-아미노-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-2-메틸프로판니트릴
Figure pct00249
염화주석 (II) 2수화물 (449 mg, 1.991 mmol)을 EA (15 mL) 중 2-메틸-2-(5-니트로-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)프로판니트릴 (129 mg, 0.498 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 두었다. 이어서, 용액을 2N NaOH를 사용하여 pH = 8-9로 조정하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 정제용 HPLC (용리액으로서의 MeCN/H2O, 염기성 조건)에 의해 정제하여 2-(5-아미노-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-2-메틸프로판니트릴 (46.48 mg, 0.203 mmol, 40.7% 수율)의 백색 고체를 수득하였다. TLC (PE/EA = 1:1, Rf = 0.3):
Figure pct00250
단계 3: N-(6-(2-시아노프로판-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-2-(4-(5-에톡시-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)아세트아미드 히드로클로라이드
Figure pct00251
DMF (5 mL) 중 2-(5-아미노-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-2-메틸프로판니트릴 (13.91 mg, 0.061 mmol)의 현탁액을 DMF (5 mL) 중 2-(4-(5-에톡시-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)아세트산 (52 mg, 0.061 mmol)의 용액에 첨가하였다. HOBt (13.94 mg, 0.091 mmol), EDC (17.45 mg, 0.091 mmol) 및 Et3N (0.025 mL, 0.182 mmol) 및 혼합물을 50℃에서 12시간 동안 두었다. 이어서, 용액을 농축시키고, EA 및 포화 NaHCO3 용액 사이에 분배하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 정제용 HPLC (용리액으로서의 MeCN/H2O, 산성 조건)에 의해 정제하여 N-(6-(2-시아노프로판-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-2-(4-(5-에톡시-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)아세트아미드 히드로클로라이드 (8.62 mg, 0.016 mmol, 26.4% 수율)의 회백색 고체를 수득하였다. TLC (DCM/MeOH = 10:1, Rf = 0.3):
Figure pct00252
실시예 13: 2-(4-(5-에톡시-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-N-(4-(2-히드록시에톡시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)아세트아미드
Figure pct00253
단계 1: N-(4-(2-(벤질옥시)에톡시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(4-브로모-2-플루오로페닐)아세트아미드
Figure pct00254
DCM (35 mL) 중 4-(2-(벤질옥시)에톡시)-3-(트리플루오로메틸)아닐린 (668 mg, 2.146 mmol)의 현탁액을 DCM (35 mL) 중 2-(4-브로모-2-플루오로페닐)아세트산 (500 mg, 2.146 mmol)의 용액에 첨가하였다. HOBt (493 mg, 3.22 mmol), EDC (617 mg, 3.22 mmol) 및 Et3N (0.897 mL, 6.44 mmol) 및 혼합물을 26℃에서 3시간 동안 두었다. 이어서, 용액을 농축시키고, EA 및 포화 NaHCO3 용액 사이에 분배하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 칼럼 크로마토그래피 (PE/EA = 10/1)에 의해 정제하였다. TLC (PE/EA = 5/1, Rf 0.6)에 의해 생성물을 함유하는 것으로 확인된 모든 분획을 합하고, 농축시켜 N-(4-(2-(벤질옥시)에톡시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(4-브로모-2-플루오로페닐)아세트아미드 (1 g, 1.900 mmol, 89.0% 수율)의 담황색 고체를 수득하였다:
Figure pct00255
단계 2: N-(4-(2-(벤질옥시)에톡시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(4-(5-에톡시-6-((4메톡시벤질)옥시)피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)아세트아미드
Figure pct00256
1,4-디옥산 (3 mL) 및 H2O (1 mL) 중 N-(4-(2-(벤질옥시)에톡시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(4-브로모-2-플루오로페닐)아세트아미드 (800 mg, 1.520 mmol)의 현탁액을 1,4-디옥산 (3 mL) 및 H2O (1 mL) 중 3-에톡시-2-((4-메톡시벤질)옥시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 (586 mg, 1.520 mmol)의 용액에 첨가하였다. PdCl2(dppf) (111 mg, 0.152 mmol) 및 Cs2CO3 (990 mg, 3.04 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 110℃에서 30분 동안 마이크로웨이브 하에 두었다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 이어서, 용액을 농축시키고, EA 및 포화 NaHCO3 용액 사이에 분배하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 정제용 TLC (PE/EA = 1/1, Rf = 0.5)에 의해 정제하여 N-(4-(2-(벤질옥시)에톡시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(4-(5-에톡시-6-((4-메톡시벤질)옥시)피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)아세트아미드 (230 mg, 0.326 mmol, 21.5% 수율)의 담황색 고체를 수득하였다:
Figure pct00257
단계 3: 2-(4-(5-에톡시-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-N-(4-(2-히드록시에톡시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)아세트아미드
Figure pct00258
MeOH (10 mL) 중 N-(4-(2-(벤질옥시)에톡시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(4-(5-에톡시-6-((4-메톡시벤질)옥시)피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)아세트아미드 (50 mg, 0.071 mmol)의 현탁액을 MeOH (10 mL) 중 Pd/C (15.10 mg, 0.142 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 H2 분위기 하에 26℃에서 2시간 동안 수소화시켰다. 이어서, 용액을 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 정제용 HPLC (용리액으로서의 MeCN/H2O, 염기성 조건)에 의해 정제하여 2-(4-(5-에톡시-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-N-(4-(2-히드록시에톡시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)아세트아미드 (26.17 mg, 0.053 mmol, 74.6% 수율)의 백색 고체를 수득하였다. TLC (DCM/MeOH = 10/1, Rf = 0.4):
Figure pct00259
실시예 14: N-(6-(시아노메틸)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-2-(4-(5-에톡시-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)아세트아미드 히드로클로라이드
Figure pct00260
단계 1: 2-(5-아미노-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아세토니트릴
Figure pct00261
EA (60 mL) 중 염화주석 (II) 2수화물 (58.6 mg, 0.260 mmol)의 현탁액을 EA (60 mL) 중 2-(5-니트로-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아세토니트릴 (30 mg, 0.130 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 두었다. 이어서, 용액을 농축시키고, EA 및 포화 NaHCO3 용액 사이에 분배하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 2-(5-아미노-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아세토니트릴 (16 mg, 0.080 mmol, 61.3% 수율)을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. TLC (PE/EA = 1:1, Rf = 0.5):
Figure pct00262
단계 2: N-(6-(시아노메틸)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-2-(4-(5-에톡시-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)아세트아미드 히드로클로라이드
Figure pct00263
DMF (5 mL) 중 2-(5-아미노-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아세토니트릴 (16.00 mg, 0.080 mmol)의 현탁액을 DMF (5 mL) 중 2-(4-(5-에톡시-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)아세트산 (46.33 mg, 0.080 mmol)의 용액에 첨가하였다. HOBt (18.27 mg, 0.119 mmol), EDC (22.87 mg, 0.119 mmol) 및 Et3N (0.033 mL, 0.239 mmol) 및 혼합물을 50℃에서 12시간 동안 두었다. 이어서, 용액을 농축시키고, EA 및 포화 NaHCO3 용액 사이에 분배하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 정제용 HPLC (용리액으로서의 MeCN/H2O, 산성 조건)에 의해 정제하여 N-(6-(시아노메틸)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-2-(4-(5-에톡시-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)아세트아미드 히드로클로라이드 (0.96 mg, 1.879 μmol, 2.4% 수율)의 황색 고체를 수득하였다. TLC (DCM/MeOH = 10:1, Rf = 0.3):
Figure pct00264
실시예 15: N-(6-(1-시아노에틸)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-2-(4-(5-에톡시-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)아세트아미드 히드로클로라이드
Figure pct00265
단계 1: 2-(5-니트로-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)프로판니트릴
Figure pct00266
K2CO3 (359 mg, 2.60 mmol)을 MeCN (10 mL) 중 2-(5-니트로-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아세토니트릴 (200 mg, 0.865 mmol)의 용액에 첨가하였다. MeI (3071 mg, 21.63 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 40℃에서 10시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 농축시키고, EA 및 포화 NaHCO3 용액 사이에 분배하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 정제용 TLC (PE/EA = 5:1, Rf = 0.5)에 의해 정제하여 2-(5-니트로-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)프로판니트릴 (73.6 mg, 0.300 mmol, 34.7% 수율)의 담황색 고체를 수득하였다:
Figure pct00267
단계 2: 2-(5-아미노-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)프로판니트릴
Figure pct00268
염화주석 (II) 2수화물 (135 mg, 0.600 mmol)을 EA (15 mL) 중 2-(5-니트로-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)프로판니트릴 (73.6 mg, 0.300 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 두었다. 이어서, 용액을 농축시키고, EA 및 포화 NaHCO3 용액 사이에 분배하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 2-(5-아미노-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)프로판니트릴 (55 mg, 0.256 mmol, 85.0% 수율)을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. TLC (PE/EA = 5:1, Rf = 0.5):
Figure pct00269
단계 3: N-(6-(1-시아노에틸)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-2-(4-(5-에톡시-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)아세트아미드 히드로클로라이드
Figure pct00270
DMF (10 mL) 중 2-(5-아미노-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)프로판니트릴 (55.6 mg, 0.258 mmol)의 현탁액을 DMF (10 mL) 중 2-(4-(5-에톡시-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)아세트산 (125.4 mg, 0.258 mmol)의 용액에 첨가하였다. HATU (147 mg, 0.387 mmol) 및 DIEA (0.135 mL, 0.775 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 12시간 동안 두었다. 이어서, 용액을 농축시키고, EA 및 포화 NaHCO3 용액 사이에 분배하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 정제용 HPLC (용리액으로서의 MeCN/H2O, 산성 조건)에 의해 정제하여 N-(6-(1-시아노에틸)-5-(트리플루오로 메틸)피리딘-3-일)-2-(4-(5-에톡시-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)아세트아미드 히드로클로라이드 (10.59 mg, 0.020 mmol, 7.8% 수율)의 회백색 고체를 수득하였다. TLC (DCM/MeOH = 10:1, Rf = 0.3):
Figure pct00271
실시예 16: N-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(4-(5-에톡시-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)아세트아미드
Figure pct00272
DMF (8 mL) 중 4-클로로-3-(트리플루오로메틸)아닐린 (20.14 mg, 0.103 mmol)의 현탁액을 DMF (8 mL) 중 2-(4-(5-에톡시-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)아세트산 (30 mg, 0.103 mmol)의 용액에 첨가하였다. HOBt (23.66 mg, 0.154 mmol), EDC (29.6 mg, 0.154 mmol) 및 Et3N (0.043 mL, 0.309 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 8시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 농축시키고, EA 및 포화 NaHCO3 용액 사이에 분배하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 정제용 HPLC (용리액으로서의 MeCN/H2O, 산성 조건)에 의해 정제하여 N-(4-클로로-3-(트리플루오로 메틸)페닐)-2-(4-(5-에톡시-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)아세트아미드 (11.39 mg, 0.024 mmol, 23.6% 수율)의 백색 고체를 수득하였다. TLC (DCM/MeOH = 10:1, Rf = 0.6):
Figure pct00273
실시예 17: N-(4-((디메틸아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(4-(5-에톡시-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)아세트아미드 히드로클로라이드
Figure pct00274
단계 1: N,N-디메틸-4-니트로-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct00275
20℃에서 질소 하에 교반하는 DCM (150 mL) 중 4-니트로-2-(트리플루오로메틸)벤조산 (10 g, 42.5 mmol), 디메틸아민 (히드로클로라이드, 4.51 g, 55.3 mmol) 및 Et3N (17.78 mL, 128 mmol)의 용액에 HATU (19.41 g, 51.0 mmol)를 한 번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 DCM 및 포화 NaHCO3 용액 사이에 분배하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 N,N-디메틸-4-니트로-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (10 g, 25.2 mmol, 59.2% 수율)를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. TLC (PE/EA = 5:1, Rf 0.6):
Figure pct00276
단계 2: 4-아미노-N,N-디메틸-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct00277
20℃에서 N2 하에 교반하는 MeOH (100 mL) 중 N,N-디메틸-4-니트로-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (10 g, 25.2 mmol)의 용액에 Pd/C (1 g, 9.40 mmol)를 한 번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 H2 분위기 하에 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 목적 생성물 4-아미노-N,N-디메틸-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (8.3 g, 23.59 mmol, 94.0% 수율)를 수득하였다. TLC (DCM/MeOH = 10:1, Rf = 0.4):
Figure pct00278
단계 3: 4-((디메틸아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)아닐린
Figure pct00279
20℃에서 N2 분위기 하에 교반하는 THF (100 mL) 중 4-아미노-N,N-디메틸-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (8.3 g, 23.59 mmol)의 용액에 BH3·DMS (11.20 mL, 118 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용액에 MeOH를 첨가한 다음, 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 물질을 실리카 칼럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 30:1)에 의해 정제하였다. TLC (DCM/MeOH = 10:1, Rf = 0.4)에 의해 생성물을 함유하는 것으로 확인된 모든 분획을 합하고, 농축시켜 4-((디메틸아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)아닐린 (4 g, 18.33 mmol, 78.0% 수율)의 담황색 오일을 수득하였다:
Figure pct00280
단계 4: 2-(4-브로모-2-플루오로페닐)-N-(4-((디메틸아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)아세트아미드
Figure pct00281
20℃에서 N2 분위기 하에 교반하는 DCM (100 mL) 중 4-((디메틸아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)아닐린 디히드로클로라이드 (4 g, 13.74 mmol), 2-(4-브로모-2-플루오로페닐)아세트산 (3.20 g, 13.74 mmol) 및 Et3N (9.57 mL, 68.7 mmol)의 용액에 EDC (2.63 g, 13.74 mmol) 및 HOBt (2.104 g, 13.74 mmol)를 한 번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 농축시키고, EA 및 포화 NaHCO3 용액 사이에 분배하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 칼럼 크로마토그래피 (PE/EA = 3:1)에 의해 정제하였다. TLC (PE/EA = 2:1, Rf 0.6)에 의해 생성물을 함유하는 것으로 확인된 모든 분획을 합하고, 농축시켜 2-(4-브로모-2-플루오로페닐)-N-(4-((디메틸아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)아세트아미드 (5.5 g, 9.14 mmol, 66.5% 수율)의 담황색 고체를 수득하였다:
Figure pct00282
단계 5: N-(4-((디메틸아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(4-(5-에톡시-6-((4-메톡시벤질)옥시)피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)아세트아미드
Figure pct00283
20℃에서 N2 분위기 하에 교반하는 1,4-디옥산 (30 mL) 및 H2O (10.00 mL) 중 3-에톡시-2-((4-메톡시벤질)옥시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 (3.52 g, 9.14 mmol), 2-(4-브로모-2-플루오로페닐)-N-(4-((디메틸아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)아세트아미드 (5.5 g, 9.14 mmol) 및 Cs2CO3 (7.45 g, 22.85 mmol)의 용액에 PdCl2(dppf) (0.334 g, 0.457 mmol)를 한 번에 첨가하였다. 반응 용기를 110℃에서 3시간 동안 가열하였다. 이어서, 용액을 농축시키고, EA 및 H2O 사이에 분배하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 칼럼 크로마토그래피 (PE/EA = 1:1)에 의해 정제하였다. TLC (PE/EA = 1:1, Rf 0.3)에 의해 생성물을 함유하는 것으로 확인된 모든 분획을 합하고, 농축시켜 N-(4-((디메틸아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(4-(5-에톡시-6-((4-메톡시벤질)옥시)피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)아세트아미드 (5.8 g, 7.30 mmol, 80.0% 수율)의 백색 고체를 수득하였다:
Figure pct00284
단계 6: N-(4-((디메틸아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(4-(5-에톡시-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)아세트아미드 히드로클로라이드
Figure pct00285
DCM (50 mL) 중 N-(4-((디메틸아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(4-(5-에톡시-6-((4-메톡시벤질)옥시)피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)아세트아미드 (5.8 g, 7.30 mmol)의 용액에 실온에서 HCl (1,4-디옥산, 5 mL, 20.00 mmol)을 첨가하였다. 용액을 20℃에서 30분 동안 교반하였다. 용액을 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 물질을 정제용 HPLC (용리액으로서의 MeCN/H2O, 산성 조건)에 의해 정제하여 N-(4-((디메틸아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(4-(5-에톡시-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)아세트아미드 히드로클로라이드 (1.5 g, 2.78 mmol, 38.1% 수율)의 회백색 고체를 수득하였다. TLC (DCM/MeOH = 5:1, Rf = 0.3):
Figure pct00286
실시예 18: N-(3,4-디클로로페닐)-2-(4-(5-에톡시-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)아세트아미드
Figure pct00287
단계 1: 2-(4-브로모-2-플루오로페닐)-N-(3,4-디클로로페닐)아세트아미드
Figure pct00288
DCM (20 mL) 중 2-(4-브로모-2-플루오로페닐)아세트산 (144 mg, 0.617 mmol), 3,4-디클로로아닐린 (100 mg, 0.617 mmol) 및 HATU (704 mg, 1.852 mmol)의 용액에 Et3N (0.258 mL, 1.852 mmol)을 적가하였다. 이어서, 혼합물을 N2 분위기 하에 20℃에서 3시간 동안 교반하였다. LCMS 분석이 출발 물질이 사라진 것을 나타낸 후, 용매를 진공 하에 제거하였다. 이어서, 조 생성물을 DCM 중에 용해시키고, H2O 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 증발 건조시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 칼럼 크로마토그래피 (PE/EA = 100/1에서 8/1)에 의해 정제하여 순수한 생성물 2-(4-브로모-2-플루오로페닐)-N-(3,4-디클로로페닐)아세트아미드 (190 mg, 0.419 mmol, 67.8% 수율)를 수득하였다:
Figure pct00289
단계 2: N-(3,4-디클로로페닐)-2-(4-(5-에톡시-6-((4-메톡시벤질)옥시)피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)아세트아미드
Figure pct00290
1,4-디옥산 (3 mL) 및 H2O (1 mL) 중 2-(4-브로모-2-플루오로페닐)-N-(3,4-디클로로페닐)아세트아미드 (60 mg, 0.159 mmol), 3-에톡시-2-((4-메톡시벤질)옥시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 (61.3 mg, 0.159 mmol) 및 Cs2CO3 (156 mg, 0.477 mmol)의 용액에 PdCl2(dppf) (11.64 mg, 0.016 mmol)를 한 번에 첨가하였다. 혼합물을 130℃에서 마이크로웨이브 하에 30분 동안 교반하였다. LCMS 분석이 출발 물질이 사라진 것을 나타낸 후, 혼합물을 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 증발 건조시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 DCM 중에 용해시키고, H2O 및 염수로 세척하였다. 이어서, 조 생성물을 정제용 TLC (DCM/MeOH = 40/1)에 의해 정제하여 순수한 생성물 N-(3,4-디클로로페닐)-2-(4-(5-에톡시-6-((4-메톡시벤질)옥시)피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)아세트아미드 (60.0 mg, 0.084 mmol, 52.7% 수율)를 수득하였다:
Figure pct00291
단계 3: N-(3,4-디클로로페닐)-2-(4-(5-에톡시-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)아세트아미드
Figure pct00292
HCl (MeOH, 27.0 μl, 0.108 mmol) 중 N-(3,4-디클로로페닐)-2-(4-(5-에톡시-6-((4-메톡시벤질)옥시)피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)아세트아미드 (60 mg, 0.108 mmol)의 용액을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS 분석이 출발 물질이 사라진 것을 나타낸 후, 용매를 진공 하에 제거하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 순수한 생성물 N-(3,4-디클로로페닐)-2-(4-(5-에톡시-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)아세트아미드 (14.72 mg, 0.034 mmol, 31.3% 수율)를 수득하였다:
Figure pct00293
실시예 19: 2-(4-(5-에톡시-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-N-(5-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)이속사졸-3-일)아세트아미드
Figure pct00294
단계 1: 2-(4-브로모-2-플루오로페닐)-N-(5-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일) 이속사졸-3-일)아세트아미드
Figure pct00295
DCM (50 mL) 중 2-(4-브로모-2-플루오로페닐)아세트산 (100 mg, 0.429 mmol)의 혼합물에 5-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)이속사졸-3-아민 (92 mg, 0.472 mmol), HATU (245 mg, 0.644 mmol) 및 Et3N (0.179 mL, 1.287 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 조 물질을 정제용 TLC (PE/EA = 2:1, Rf = 0.4)에 의해 정제하여 2-(4-브로모-2-플루오로페닐)-N-(5-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)이속사졸-3-일)아세트아미드 (50 mg, 0.109 mmol, 25.4% 수율)의 황색 오일을 수득하였다:
Figure pct00296
단계 2: 2-(4-(5-에톡시-6-((4-메톡시벤질)옥시)피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-N-(5-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)이속사졸-3-일)아세트아미드
Figure pct00297
H2O (1 mL) 및 1,4-디옥산 (3 mL) 중 3-에톡시-2-((4-메톡시벤질)옥시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 (60 mg, 0.156 mmol), 2-(4-브로모-2-플루오로페닐)-N-(5-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)이속사졸-3-일)아세트아미드 (63.7 mg, 0.156 mmol)의 혼합물에 N2 분위기 하에 Cs2CO3 (101 mg, 0.311 mmol) 및 PdCl2(dppf) (11.40 mg, 0.016 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 교반하고, 마이크로웨이브 오븐으로 120℃에서 30분 동안 조사하였다. 혼합물을 농축시키고, EA로 추출하였다. 합한 유기부를 농축시키고, 조 물질을 정제용 TLC (PE/EA = 2:1, Rf = 0.5)에 의해 정제하여 2-(4-(5-에톡시-6-((4-메톡시벤질)옥시)피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-N-(5-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)이속사졸-3-일)아세트아미드 (20 mg, 0.031 mmol, 19.9% 수율)의 황색 고체를 수득하였다:
Figure pct00298
단계 3: 2-(4-(5-에톡시-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-N-(4-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-3-(트리플루오로메틸)페닐)아세트아미드
Figure pct00299
2-(4-(5-에톡시-6-((4-메톡시벤질)옥시)피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-N-(5-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)이속사졸-3-일)아세트아미드 (20 mg, 0.034 mmol) 및 HCl (디옥산 중 4 M, 20 mL)의 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 조 물질을 정제용 HPLC (용리액으로서의 MeCN/H2O, 산성 조건)에 의해 정제하여 2-(4-(5-에톡시-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-N-(5-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)이속사졸-3-일)아세트아미드 (7.9 mg, 0.017 mmol, 49.7% 수율)의 백색 고체를 수득하였다:
Figure pct00300
실시예 20: 2-(4-(4-에톡시-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-N-(4-(2-히드록시에톡시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)아세트아미드
Figure pct00301
단계 1: N-(4-(2-(벤질옥시)에톡시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(4-브로모-2-플루오로페닐)아세트아미드
Figure pct00302
DCM (10 mL) 중 2-(4-브로모-2-플루오로페닐)아세트산 (600 mg, 2.57 mmol), EDC (592 mg, 3.09 mmol), HOBt (473 mg, 3.09 mmol), Et3N (1.056 mL, 7.72 mmol)의 현탁액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM (2 x 50 mL)으로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 TLC에 의해 정제하여 N-(4-(2-(벤질옥시)에톡시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(4-브로모-2-플루오로페닐)아세트아미드 (450 mg, 0.496 mmol, 19.3% 수율)를 수득하였다:
Figure pct00303
단계 2: N-(4-(2-(벤질옥시)에톡시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아세트아미드
Figure pct00304
1,4-디옥산 (10 mL) 중 N-(4-(2-(벤질옥시)에톡시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(4-브로모-2-플루오로페닐)아세트아미드 (300 mg, 0.570 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (145 mg, 0.570 mmol), PdCl2(dppf) (41.7 mg, 0.057 mmol), KOAc (112 mg, 1.140 mmol)의 현탁액을 N2 분위기 하에 100℃로 120분 동안 가열하였다. 혼합물을 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 DCM (20 mL x 2)으로 추출하였다. 이어서, 혼합물을 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 DCM (20 mL x 2)으로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 TLC (EA/PE = 1:1, Rf= 0.5)에 의해 정제하여 N-(4-(2-(벤질옥시)에톡시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아세트아미드 (300 mg, 0.314 mmol, 55.1% 수율)를 수득하였다:
Figure pct00305
단계 3: N-(4-(2-(벤질옥시)에톡시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(4-((5-에톡시-6-((4-메톡시벤질)옥소피리딘-3-일)옥시)-2-플루오로페닐)아세트아미드
Figure pct00306
1,4-디옥산 (5 mL) 및 H2O (1 mL) 중 2-(벤질옥시)-4-에톡시-5-아이오도피리딘 (80 mg, 0.225 mmol), N-(4-(2-(벤질옥시)에톡시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아세트아미드 (129 mg, 0.225 mmol), PdCl2(dppf) (16.48 mg, 0.023 mmol), Cs2CO3 (73.4 mg, 0.225 mmol)의 현탁액을 마이크로웨이브 하에 N2 분위기 하에 100℃로 20분 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 DCM (20 mL x 2)으로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 TLC (EA/PE = 1:1, Rf = 0.5)에 의해 정제하여 2-(4-(6-(벤질옥시)-4-에톡시피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-N-(4-(2-(벤질옥시) 에톡시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)아세트아미드 (60 mg, 0.054 mmol, 24.1% 수율)를 수득하였다:
Figure pct00307
단계 4: 2-(4-(4-에톡시-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-N-(4-(2-히드록시에톡시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)아세트아미드
Figure pct00308
MeOH (10 mL) 중 2-(4-(6-(벤질옥시)-4-에톡시피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-N-(4-(2-(벤질옥시)에톡시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)아세트아미드 (60 mg, 0.089 mmol), Pd/C (9.46 mg, 0.089 mmol)의 혼합물을 H2 분위기 하에 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 정제용 HPLC에 의해 정제하여 2-(4-(4-에톡시-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-N-(4-(2-히드록시에톡시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)아세트아미드 (17.76 mg, 0.034 mmol, 38.8% 수율)를 수득하였다:
Figure pct00309
실시예 21: 2-(4-(5-에톡시-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-N-(4-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)아세트아미드, 디히드로클로라이드
Figure pct00310
단계 1: 2-(4-브로모-2-플루오로페닐)-N-(4-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)아세트아미드
Figure pct00311
DCM (35 mL) 중 4-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)아닐린 (247 mg, 0.858 mmol)의 현탁액을 DCM (35 mL) 중 2-(4-브로모-2-플루오로페닐)아세트산 (200 mg, 0.858 mmol)의 용액에 첨가하였다. HOBt (197 mg, 1.287 mmol), EDC (247 mg, 1.287 mmol) 및 Et3N (0.359 mL, 2.57 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 26℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 농축시키고, EA 및 포화 NaHCO3 용액 사이에 분배하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 칼럼 크로마토그래피 (PE/EA = 10/1)에 의해 정제하였다. TLC (PE/EA = 5/1, Rf = 0.6)에 의해 생성물을 함유하는 것으로 확인된 모든 분획을 합하고, 농축시켜 2-(4-브로모-2-플루오로페닐)-N-(4-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)아세트아미드 (413 mg, 0.822 mmol, 96.0% 수율)의 담황색 고체를 수득하였다:
Figure pct00312
단계 2: 2-(4-(5-에톡시-6-((4-메톡시벤질)옥시)피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-N-(4-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)아세트아미드
Figure pct00313
1,4-디옥산 (3 mL) 및 H2O (1 mL) 중 2-(4-브로모-2-플루오로페닐)-N-(4-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)아세트아미드 (413 mg, 0.822 mmol)의 현탁액을 1,4-디옥산 (3 mL) 및 H2O (1 mL) 중 3-에톡시-2-((4-메톡시벤질)옥시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 (317 mg, 0.822 mmol)의 용액에 첨가하였다. PdCl2(dppf) (60.2 mg, 0.082 mmol) 및 Cs2CO3 (536 mg, 1.644 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 110℃에서 30분 동안 마이크로웨이브 하에 두었다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 이어서, 용액을 농축시키고, EA 및 포화 NaHCO3 용액 사이에 분배하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 정제용 TLC (PE/EA = 1/1, Rf = 0.5)에 의해 정제하여 2-(4-(5-에톡시-6-((4-메톡시벤질)옥시)피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-N-(4-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)아세트아미드 (405 mg, 0.595 mmol, 72.4% 수율)의 담황색 고체를 수득하였다:
Figure pct00314
단계 3: 2-(4-(5-에톡시-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-N-(4-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)아세트아미드 디히드로클로라이드
Figure pct00315
MeOH (10 mL) 중 2-(4-(5-에톡시-6-((4-메톡시벤질)옥시)피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-N-(4-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)아세트아미드 (400 mg, 0.588 mmol)의 현탁액을 MeOH (10 mL) 중 Pd/C (62.5 mg, 0.588 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 26℃로 2시간 동안 수소화시켰다. 이어서, 용액을 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 정제용 HPLC (용리액으로서의 MeCN/H2O, 산성 조건)에 의해 정제하여 2-(4-(5-에톡시-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-N-(4-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)아세트아미드, 디히드로클로라이드 (40.71 mg, 0.064 mmol, 10.9% 수율)의 담황색 고체를 수득하였다. TLC (DCM/MeOH = 10/1, Rf = 0.4):
Figure pct00316
실시예 22: N-(2,5-디플루오로페닐)-2-(4-(5-에톡시-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)아세트아미드
Figure pct00317
단계 1: 2,5-디플루오로아닐린
Figure pct00318
MeOH (20 mL) 중 1,4-디플루오로-2-니트로벤젠 (500 mg, 3.14 mmol)의 용액에 Pd/C (66.9 mg, 0.629 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 20℃에서 H2 분위기 하에 1시간 동안 교반하였다. TLC (PE/EA=3/1) 분석이 출발 물질이 사라진 것을 나타낸 후, 혼합물을 여과하였다. 여과물을 농축시켜 목적 생성물 2,5-디플루오로아닐린 (338 mg, 2.61 mmol, 83% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00319
단계 2: 2-(4-브로모-2-플루오로페닐)-N-(2,5-디플루오로페닐)아세트아미드
Figure pct00320
DCM (20 mL) 중 2-(4-브로모-2-플루오로페닐)아세트산 (180 mg, 0.775 mmol) 및 2,5-디플루오로아닐린 (100 mg, 0.775 mmol)의 용액에 Et3N (0.324 mL, 2.324 mmol) 및 HATU (884 mg, 2.324 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 20℃에서 3시간 동안 교반하였다. LCMS 분석이 출발 물질이 사라진 것을 나타낸 후, 용매를 진공 하에 제거하였다. 이어서, 조 생성물을 DCM 중에 용해시키고, H2O 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 증발 건조시켰다. 조 생성물을 실리카 칼럼 크로마토그래피 (PE/EA 100/1에서 10/1)에 의해 정제하여 2-(4-브로모-2-플루오로페닐)-N-(2,5-디플루오로페닐)아세트아미드 (103 mg, 0.276 mmol, 35.6% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00321
단계 3: N-(2,5-디플루오로페닐)-2-(4-(5-에톡시-6-((4-메톡시벤질)옥시)피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)아세트아미드
Figure pct00322
1,4-디옥산 (3 mL) 및 H2O (1 mL) 중 2-(4-브로모-2-플루오로페닐)-N-(2,5-디플루오로페닐)아세트아미드 (40 mg, 0.116 mmol), 3-에톡시-2-((4-메톡시벤질)옥시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 (44.8 mg, 0.116 mmol) 및 Cs2CO3 (114 mg, 0.349 mmol)의 용액에 PdCl2(dppf) (8.51 mg, 0.012 mmol)를 한 번에 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 110℃에서 마이크로웨이브 하에 30분 동안 교반하였다. LCMS 분석이 출발 물질이 사라진 것을 나타낸 후, 혼합물을 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 증발 건조시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 DCM 중에 용해시키고, H2O 및 염수로 세척하였다. 이어서, 조 생성물을 정제용 TLC에 의해 정제하여 N-(2,5-디플루오로페닐)-2-(4-(5-에톡시-6-((4-메톡시벤질)옥시)피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)아세트아미드 (45.0 mg, 0.054 mmol, 46.1% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00323
단계 4: N-(2,5-디플루오로페닐)-2-(4-(5-에톡시-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)아세트아미드
Figure pct00324
HCl (MeOH (용매화물), 64.6 μl, 0.258 mmol) 중 N-(2,5-디플루오로페닐)-2-(4-(5-에톡시-6-((4-메톡시벤질)옥시)피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)아세트아미드 (45 mg, 0.086 mmol)의 용액을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS 분석이 출발 물질이 사라진 것을 나타낸 후, 용매를 진공 하에 제거하여 조 생성물을 수득하였으며, 이를 정제용 HPLC에 의해 정제하여 순수한 생성물 N-(2,5-디플루오로페닐)-2-(4-(5-에톡시-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)아세트아미드 (5.83 mg, 0.014 mmol, 16.8% 수율)를 수득하였다:
Figure pct00325
실시예 23-26 (표 1)을 3-에톡시-2-((4-메톡시벤질)옥시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 (중간체 1), 2-(4-브로모-2-플루오로페닐)아세트산 (중간체 4), 및 다양한 아닐린으로부터 출발하여, 실시예 17에 기재된 것과 유사한 절차을 사용하여 제조하였다.
<표 1>
Figure pct00326
실시예 27: 2-(4-(4-에톡시-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-N-(3-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)이속사졸-5-일)아세트아미드
Figure pct00327
단계 1: 2-클로로-4-에톡시피리딘
Figure pct00328
THF (200 mL) 중 2-클로로-4-니트로피리딘 (20 g, 126 mmol)의 혼합물에 소듐 에톡시드 (25.8 g, 378 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 10시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 조 물질을 실리카 칼럼 크로마토그래피 (PE/EA = 5:1)에 의해 정제하였다. TLC (PE/EA = 5:1, Rf = 0.6)에 의해 생성물을 함유하는 것으로 확인된 모든 분획을 합하고, 농축시켜 2-클로로-4-에톡시피리딘 (13 g, 71.9 mmol, 57% 수율)의 담황색 고체를 수득하였다:
Figure pct00329
단계 2: 5-브로모-2-클로로-4-에톡시피리딘
Figure pct00330
2-클로로-4-에톡시피리딘 (13 g, 82 mmol) 및 H2SO4 (40 mL, 750 mmol)의 혼합물에 NBS (17.62 g, 99 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 60℃에서 10시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 냉수 (300 mL)에 부었다. 혼합물을 EA (200 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 NaHCO3 용액 (200 mL x2)으로 세척하고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 칼럼 크로마토그래피 (PE/EA = 15:1)에 의해 정제하였다. TLC (PE/EA = 5:1, Rf = 0.6)에 의해 생성물을 함유하는 것으로 확인된 모든 분획을 합하고, 농축시켜 5-브로모-2-클로로-4-에톡시피리딘 (8.5 g, 26.3 mmol, 32% 수율)의 황색 고체를 수득하였다:
Figure pct00331
단계 3: 5-브로모-4-에톡시-2-((4-메톡시벤질)옥시)피리딘
Figure pct00332
DMF (100 mL) 중 5-브로모-2-클로로-4-에톡시피리딘 (8 g, 33.8 mmol), Cs2CO3 (33.1 g, 101 mmol) 및 (4-메톡시페닐)메탄올 (5.37 g, 38.9 mmol)의 혼합물을 120℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 DCM (150 mL)에 첨가하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 조 물질을 실리카 칼럼 크로마토그래피 (PE/EA = 8:1)에 의해 정제하였다. TLC (PE/EA = 5:1, Rf = 0.4)에 의해 생성물을 함유하는 것으로 확인된 모든 분획을 합하고, 농축시켜 5-브로모-4-에톡시-2-((4-메톡시벤질)옥시)피리딘 (5 g, 12.57 mmol, 37% 수율)의 황색 고체를 수득하였다:
Figure pct00333
단계 4: 2-(2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-N-(3-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)이속사졸-5-일)아세트아미드
1,4-디옥산 (50 mL) 중 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (279 mg, 1.100 mmol) 및 2-(4-브로모-2-플루오로페닐)-N-(3-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)이속사졸-5-일)아세트아미드 (300 mg, 0.733 mmol)의 혼합물에 N2 하에 KOAc (216 mg, 2.2 mmol) 및 PdCl2(dppf) (26.8 mg, 0.037 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 100℃에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 조 물질을 정제용 TLC (PE/EA = 3:1, Rf = 0.5)에 의해 정제하여 2-(2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-N-(3-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)이속사졸-5-일)아세트아미드 (230 mg, 0.403 mmol, 55% 수율)의 황색 고체를 수득하였다:
Figure pct00335
단계 5: 2-(4-(4-에톡시-6-((4-메톡시벤질)옥시)피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-N-(3-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)이속사졸-5-일)아세트아미드
Figure pct00336
물 (1 mL) 및 1,4-디옥산 (3 mL) 중 5-브로모-4-에톡시-2-((4-메톡시벤질)옥시)피리딘 (74.1 mg, 0.219 mmol) 및 2-(2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-N-(3-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)이속사졸-5-일)아세트아미드 (100 mg, 0.219 mmol)의 혼합물에 N2 하에 Cs2CO3 (143 mg, 0.438 mmol) 및 PdCl2(dppf) (16.04 mg, 0.022 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 교반하고, 마이크로웨이브 오븐으로 120℃에서 20분 동안 조사하였다. 이어서, 혼합물을 농축시켰다. 조 물질을 정제용 TLC (PE/EA = 2:1, Rf = 0.4)에 의해 정제하여 2-(4-(4-에톡시-6-((4-메톡시벤질)옥시)피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-N-(3-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)이속사졸-5-일)아세트아미드 (70 mg, 0.071 mmol, 33% 수율)의 회백색 고체를 수득하였다:
Figure pct00337
단계 6: 2-(4-(4-에톡시-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-N-(3-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)이속사졸-5-일)아세트아미드
Figure pct00338
2-(4-(4-에톡시-6-((4-메톡시벤질)옥시)피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-N-(3-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)이속사졸-5-일)아세트아미드 (70 mg, 0.119 mmol) 및 TFA (DCM 중 10%, 50 mL)의 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켰다. 조 물질을 정제용 HPLC (용리액으로서의 MeCN/H2O, 염기성 조건)에 의해 정제하여 2-(4-(4-에톡시-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-N-(3-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)이속사졸-5-일)아세트아미드 (24.61 mg, 0.051 mmol, 43% 수율)의 백색 고체를 수득하였다:
Figure pct00339
실시예 28: 2-(4-(5-에톡시-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-N-(3-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)이속사졸-5-일)아세트아미드
Figure pct00340
단계 1: 3-브로모-5-에톡시피리딘
Figure pct00341
DMF (900 mL) 중 5-브로모피리딘-3-올 (70 g, 402 mmol), K2CO3 (111 g, 805 mmol), 아이오도에탄 (69.0 g, 443 mmol)의 용액을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 물 (100 mL)을 첨가하고, 혼합물을 DCM (400 mL x 2)으로 추출하고, 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 3-브로모-5-에톡시피리딘 (53 g, 218 mmol, 54% 수율)을 수득하였다:
Figure pct00342
단계 2: 3-브로모-5-에톡시피리딘-1-옥시드
Figure pct00343
0℃에서 DCM (600 mL) 중 3-브로모-5-에톡시피리딘 (53 g, 262 mmol)의 용액에 m-CPBA (67.9 g, 393 mmol)를 30분에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 생성된 용액을 15시간 동안 교반한 후, 혼합물을 Na2S2O3 용액으로 세척하고, DCM (600 mL x 2)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 NaHCO3 (300 mL), 염수 (300 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 3-브로모-5-에톡시피리딘-1-옥시드 (40 g, 165 mmol, 63% 수율)를 수득하였다:
Figure pct00344
단계 3: 5-브로모-2-클로로-3-에톡시피리딘
Figure pct00345
0℃에서 DCM (200 mL) 중 3-브로모-5-에톡시피리딘-1-옥시드 (40 g, 183 mmol)의 용액에 POCl3 (159 mL, 1701 mmol)을 30분에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 이어서, 생성된 용액을 45℃로 가온하고, 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 10% NaOH 용액으로 pH = 9-10으로 조정하고, DCM (300 mL x 2)으로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 실리카 칼럼 크로마토그래피 (10% EA:90% PE, 800 g 실리카 칼럼)에 의해 정제한 조 생성물을 수득하였다. TLC (EA : PE = 1:5, Rf = 0.6)에 의해 생성물을 함유하는 것으로 확인된 모든 분획을 합하고, 농축시켜 5-브로모-2-클로로-3-에톡시피리딘 (30 g, 60.9 mmol, 33% 수율)의 오일을 수득하였다:
Figure pct00346
단계 4: 5-브로모-3-에톡시-2-((4-메톡시벤질)옥시)피리딘
Figure pct00347
DMF (300 mL) 중 (4-메톡시페닐)메탄올 (16.71 g, 121 mmol)의 혼합물에 NaH (3.96 g, 165 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반한 후, DMF (100 mL) 중 5-브로모-2-클로로-3-에톡시피리딘 (26 g, 110 mmol)을 상기 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 80-90℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O (20 mL)에 의해 켄칭하고, DCM (400 mL x 2)으로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피 (10% EA: 90% PE, 360 g 실리카 칼럼)에 의해 정제하였다. TLC (EA : PE = 1:5, Rf = 0.5)에 의해 생성물을 함유하는 것으로 확인된 모든 분획을 합하고, 농축시켜 5-브로모-3-에톡시-2-((4-메톡시벤질)옥시)피리딘 (36 g, 74.5 mmol, 68% 수율)의 백색 고체를 수득하였다:
Figure pct00348
단계 5: 3-에톡시-2-((4-메톡시벤질)옥시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘
Figure pct00349
20℃에서 질소 하에 교반하는 1,4-디옥산 (250 mL) 중 5-브로모-3-에톡시-2-((4-메톡시벤질)옥시)피리딘 (10 g, 29.6 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (8.26 g, 32.5 mmol) 및 KOAc (7.25 g, 73.9 mmol)의 용액에 PdCl2(dppf) (1.082 g, 1.478 mmol)를 한 번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 물질을 실리카 칼럼 크로마토그래피 (PE/EA = 10:1)에 의해 정제하였다. TLC (PE/EA = 10:1, Rf = 0.6)에 의해 생성물을 함유하는 것으로 확인된 모든 분획을 합하고, 농축시켜 3-에톡시-2-((4-메톡시 벤질)옥시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 (9.2 g, 23.88 mmol, 81% 수율)의 백색 고체를 수득하였다:
Figure pct00350
단계 6: 2-(4-(5-에톡시-6-((4-메톡시벤질)옥시)피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-N-(3-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)이속사졸-5-일)아세트아미드
물 (1 mL) 및 1,4-디옥산 (3 mL) 중 3-에톡시-2-((4-메톡시벤질)옥시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 (200 mg, 0.519 mmol) 및 2-(4-브로모-2-플루오로페닐)-N-(3-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)이속사졸-5-일)아세트아미드 (212 mg, 0.519 mmol)의 혼합물에 N2 하에 Cs2CO3 (338 mg, 1.038 mmol) 및 PdCl2(dppf) (38.0 mg, 0.052 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 교반하고, 마이크로웨이브 오븐으로 120℃에서 20분 동안 조사하였다. 이어서, 혼합물을 농축시켰다. 조 물질을 정제용 TLC (PE/EA = 2:1, Rf = 0.4)에 의해 정제하여 2-(4-(5-에톡시-6-((4-메톡시벤질)옥시)피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-N-(3-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)이속사졸-5-일)아세트아미드 (100 mg, 0.121 mmol, 23% 수율)의 회백색 고체를 수득하였다:
Figure pct00352
단계 7: 2-(4-(5-에톡시-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-N-(3-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)이속사졸-5-일)아세트아미드
Figure pct00353
2-(4-(5-에톡시-6-((4-메톡시벤질)옥시)피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-N-(3-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)이속사졸-5-일)아세트아미드 (100 mg, 0.170 mmol) 및 TFA (DCM 중 10%, 100 mL)의 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축시켰다. 조 물질을 정제용 HPLC (용리액으로서의 MeCN/H2O, 산 조건)에 의해 정제하여 2-(4-(5-에톡시-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-N-(3-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)이속사졸-5-일)아세트아미드 (28.35 mg, 0.060 mmol, 36% 수율)의 백색 고체를 수득하였다:
Figure pct00354
실시예 29: 2-(4-(4-에톡시-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-N-(3-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)아세트아미드
Figure pct00355
단계 1: 메틸 3-니트로-5-(트리플루오로메틸)벤조에이트
Figure pct00356
MeOH (200 mL) 중 3-니트로-5-(트리플루오로메틸)벤조산 (20 g, 85 mmol)의 혼합물에 H2SO4 (12 mL, 225 mmol)를 0℃에서 적가한 다음, 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 농축시키고, NaHCO3 용액으로 pH = 9로 조정하였다. 용매를 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 DCM (200 mL x 2)으로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 메틸 3-니트로-5-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (20 g, 76 mmol, 90% 수율)의 오일을 수득하였다:
Figure pct00357
단계 2: 3-니트로-5-(트리플루오로메틸)벤조히드라지드
Figure pct00358
MeOH (100 mL) 중 메틸 3-니트로-5-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (20 g, 80 mmol) 및 히드라진 수화물 (5.56 mL, 96 mmol)의 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 농축시켜 3-니트로-5-(트리플루오로메틸)벤조히드라지드 (20 g, 72.2 mmol, 90% 수율)의 회백색 고체를 수득하였다:
Figure pct00359
단계 3: 2-메틸-5-(3-니트로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-1,3,4-옥사디아졸
Figure pct00360
1,1,1-트리에톡시에탄 (156 g, 963 mmol) 중 3-니트로-5-(트리플루오로메틸)벤조히드라지드 (20 g, 80 mmol)의 혼합물을 환류 하에 가열하고, 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 농축시켜 2-메틸-5-(3-니트로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-1,3,4-옥사디아졸 (20 g, 65.9 mmol, 82% 수율)의 흑색 고체를 수득하였다:
Figure pct00361
단계 4: 2-메틸-5-(3-니트로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-1,3,4-옥사디아졸
Figure pct00362
MeOH (25 mL) 중 2-메틸-5-(3-니트로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-1,3,4-옥사디아졸 (20 g, 73.2 mmol) 및 Pd/C (0.779 g, 7.32 mmol)의 혼합물을 H2 분위기 하에 25℃에서 12시간 동안 35 psi에서 교반하였다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 MeOH (15 mL)로 결정화하여 3-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)아닐린 (17 g, 66.4 mmol, 91% 수율)의 회색 고체를 수득하였다:
Figure pct00363
단계 5: 2-(4-(4-에톡시-6-((4-메톡시벤질)옥시)피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-N-(3-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)아세트아미드
Figure pct00364
DCM (15 ml) 중 2-(4-(4-에톡시-6-((4-메톡시벤질)옥시)피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)아세트산 (300 mg, 0.729 mmol), 3-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)아닐린 (195 mg, 0.802 mmol), 및 Et3N (0.203 ml, 1.458 mmol)의 혼합물에 25℃에서 HATU (333 mg, 0.875 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 혼합물을 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 DCM (30 mL x 2)으로 추출하였다. 유기 추출물을 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 TLC (DCM : MeOH = 30:1, Rf = 0.7)에 의해 정제하여 2-(4-(4-에톡시-6-((4-메톡시벤질)옥시)피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-N-(3-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)아세트아미드 (60 mg, 0.094 mmol, 13% 수율)를 수득하였다:
Figure pct00365
단계 6: 2-(4-(4-에톡시-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-N-(3-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)아세트아미드
Figure pct00366
MeOH (15 mL) 중 2-(4-(4-에톡시-6-((4-메톡시벤질)옥시)피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-N-(3-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)아세트아미드 (60 mg, 0.094 mmol) 및 Pd/C (10.03 mg, 0.094 mmol)의 혼합물을 H2 분위기 하에 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 정제용 HPLC에 의해 정제하여 2-(4-(4-에톡시-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-N-(3-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)아세트아미드 (41.53 mg, 0.079 mmol, 84% 수율)를 수득하였다:
Figure pct00367
실시예 30: 2-(4-(4-에톡시-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-N-(5-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)이속사졸-3-일)아세트아미드
Figure pct00368
단계 1: 5,5,5-트리플루오로-4,4-디메틸-3-옥소펜탄니트릴
Figure pct00369
-78℃로 냉각시킨 THF (500 mL) 중 MeCN (13.9 mL, 264 mmol)의 혼합물에 n-BuLi (106 mL, 264 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 -30℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물에 메틸 3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로파노에이트 (30 g, 176 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 25℃에서 10시간 동안 교반하였다. 혼합물을 수성 NH4Cl (50 mL)로 켄칭하고, EA (300 mL x 3)로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 5,5,5-트리플루오로-4,4-디메틸-3-옥소펜탄니트릴 (22 g, 122.9 mmol, 70% 수율)의 황색 오일의 조 생성물을 수득하였다:
Figure pct00370
단계 2: 5-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)이속사졸-3-아민
Figure pct00371
0℃로 냉각시킨 물 (300 mL) 중 히드록실아민 히드로클로라이드 (23.2 g, 336 mmol)의 혼합물에 NaHCO3 (30 g, 351 mmol)을 첨가하고, pH = 7.5로 조정하였다. 이어서, 혼합물에 MeOH (40 mL) 중 5,5,5-트리플루오로-4,4-디메틸-3-옥소펜탄니트릴 (30 g, 167.4 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 65℃에서 15시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 진한 HCl을 사용하여 pH = 1로 산성화시킨 다음, 2시간 동안 환류하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 4 M NaOH에 의해 pH = 8로 중화시켰다. 혼합물을 EA (300 mL x 2)로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 칼럼 크로마토그래피 (PE/EA = 8:1~3:1)에 의해 정제하였다. TLC (PE/EA = 2:1, Rf = 0.6)에 의해 생성물을 함유하는 것으로 확인된 모든 분획을 합하고, 농축시켜 5-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)이속사졸-3-아민 (19.5 g, 100.5 mmol, 60% 수율)의 적색 고체를 수득하였다:
Figure pct00372
단계 3: 2-(4-(4-에톡시-6-((4-메톡시벤질)옥시)피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-N-(5-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)이속사졸-3-일)아세트아미드
Figure pct00373
피리딘 (500 mL) 중 2-(4-(4-에톡시-6-((4-메톡시벤질)옥시)피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)아세트산 (55.1 g, 134 mmol) 및 5-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)이속사졸-3-아민 (26 g, 134 mmol)의 혼합물에 T3P® (137.5 mL, 134 mmol)를 적가하고, 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. TLC 분석이 출발 물질이 완전히 소모됨을 나타낸 후, 혼합물을 교반하는 냉수 (1 L)에 부었다. 혼합물을 0.5시간 동안 교반한 다음, 10시간 동안 정치되도록 두었다. 고체를 여과하고, H2O (200 mL x 3) 및 TBME (200 mL x 2)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 2-(4-(4-에톡시-6-((4-메톡시벤질)옥시)피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-N-(5-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)이속사졸-3-일)아세트아미드 (65 g, 100 mmol, 74% 수율)의 회백색 고체를 수득하였다:
Figure pct00374
단계 4: 2-(4-(4-에톡시-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-N-(5-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)이속사졸-3-일)아세트아미드
Figure pct00375
DCM (1 L) 중 2-(4-(4-에톡시-6-((4-메톡시벤질)옥시)피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-N-(5-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)이속사졸-3-일)아세트아미드 (100 g, 170 mmol)의 현탁액에 TFA (80 mL, 1077 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축시켰다. 잔류물에 H2O (500 mL)를 적가한 다음, 포화 Na2CO3 용액을 사용하여 중화시켜 pH = 7.5로 조정하였다. 침전물을 여과하고, H2O (350 mL x 3)로 세척하고, 진공 하에 건조시켰다. 고체에 PE/EA (3:1, v/v, 300 mL)를 첨가하고, 0.5시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, PE/EA (3:1, v/v, 100 mL x 2)로 세척하였다. 고체를 DCM/MeOH (20:1, v/v, 1.5 L) 중에 재용해시킨 다음, 최소량의 용매 (약 150 mL)로 진공 하에 농축시켰다. 고체를 여과하고, CH3CN (50 mL x 2)으로 세척하고, 진공 하에 건조시켰다. 잔류 고체를 EtOH (2.5 L)에 첨가하고, 80℃로 가열하였다. 고체를 완전히 용해시킨 후, 혼합물을 진공 하에 농축시켜 2-(4-(4-에톡시-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-N-(5-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)이속사졸-3-일)아세트아미드 (61.4 g, 131 mmol, 77% 수율)의 백색 고체를 수득하였다:
Figure pct00376
실시예 31: 2-(4-(4-에톡시-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-N-(6-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)아세트아미드
Figure pct00377
단계 1: 5-니트로-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-올
Figure pct00378
H2SO4 (50 mL, 938 mmol) 중 3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-올 (10 g, 61.3 mmol)의 빙냉된 용액에, 질산 (3.01 ml, 67.4 mmol)을 적가하였다. 30분 후, 빙조를 제거하고, 반응물을 25℃에서 72시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음에 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 추가의 물로 헹구고, 공기 건조시켜 생성물 제1 배치를 수득하였다. 모액을 100 mL 미만으로 증발시킨 후 생성물의 또 다른 수확물을 수득하였으며, 빙조 상에서 냉각시키고, NaOH를 첨가하여 pH를 8로 조정하였다. 혼합물을 EA (100 mL)로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고, 농축시켜 생성물을 수득하였으며, 이를 제1 배치와 합하여 5-니트로-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-올 (9 g, 39.9 mmol, 65% 수율)의 황색 고체를 수득하였다:
Figure pct00379
단계 2: 2-클로로-5-니트로-3-(트리플루오로메틸)피리딘
Figure pct00380
SOCl2 (30 mL, 411 mmol) 중 5-니트로-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-올 (9 g, 43.2 mmol)의 용액에 촉매량의 DMF (0.033 ml, 0.432 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. LCMS 분석이 출발 물질이 소모됨을 나타낸 후, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 H2O 중에 용해시키고, EA로 추출하였다. 유기 층을 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피 (PE/EA = 10/1)에 의해 정제하여 2-클로로-5-니트로-3-(트리플루오로메틸)피리딘 (8.5 g, 34.7 mmol, 80% 수율)의 황색 오일을 수득하였다:
Figure pct00381
단계 3: tert-부틸 2-시아노-2-(5-니트로-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아세테이트
Figure pct00382
THF (150 mL) 중 2-클로로-5-니트로-3-(트리플루오로메틸)피리딘 (5 g, 22.07 mmol) 및 K2CO3 (6.10 g, 44.1 mmol)의 용액에 tert-부틸 2-시아노아세테이트 (3.74 g, 26.5 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 N2 하에 70℃에서 밤새 교반하였다. TLC 분석 (PE/EA = 10/1)이 출발 물질이 소모됨을 나타낸 후, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 EA (100 mL) 중에 용해시키고, H2O (50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 tert-부틸 2-시아노-2-(5-니트로-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아세테이트 (7 g, 21.13 mmol, 96% 수율)의 고체를 수득하였다:
Figure pct00383
단계 4: 2-(5-니트로-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아세토니트릴
Figure pct00384
MeOH (100 mL) 중 tert-부틸 2-시아노-2-(5-니트로-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아세테이트 (7 g, 21.13 mmol)의 용액에 수성 HCl (40 mL, 1316 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하였다. TLC 분석 (PE/EA = 10/1)이 출발 물질이 소모됨을 나타낸 후, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 H2O (50 mL) 중에 용해시키고, EA (100 mL)로 추출하였다. 유기 층을 수성 NaHCO3 및 염수로 세척한 다음, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과물을 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피 (PE/EA = 10/1)에 의해 정제하여 2-(5-니트로-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아세토니트릴 (4.3 g, 17.77 mmol, 84% 수율)의 갈색 고체를 수득하였다:
Figure pct00385
단계 5: 2-메틸-2-(5-니트로-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)프로판니트릴
Figure pct00386
MeCN (30 mL) 중 2-(5-니트로-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아세토니트릴 (1 g, 4.33 mmol) 및 Cs2CO3 (4.23 g, 12.98 mmol)의 용액에 아이오도메탄 (3.07 g, 21.63 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 오토클레이브 중에서 40℃에서 밤새 교반하였다. LCMS 분석이 출발 물질이 소모됨을 나타낸 후, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 EA (100 mL) 중에 용해시키고, H2O (50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (PE/EA = 10/1)에 의해 정제하여 2-메틸-2-(5-니트로-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)프로판니트릴 (0.7 g, 2.70 mmol, 62% 수율)의 황색 오일을 수득하였다:
Figure pct00387
단계 6: 2-메틸-2-(5-니트로-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)프로판알
Figure pct00388
DCM (30 mL) 중 2-메틸-2-(5-니트로-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)프로판니트릴 (700 mg, 2.70 mmol)의 용액에 -50℃에서 DIBAL-H (5.40 mL, 5.40 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -50℃에서 1시간 동안 교반하고, 실온으로 천천히 가온하였다. LCMS 분석이 출발 물질이 소모됨을 나타낸 후, 혼합물을 포화 NH4Cl에 의해 켄칭하였다. 혼합물을 물 중에 용해시키고, EA로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-메틸-2-(5-니트로-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)프로판알 (200 mg, 0.763 mmol, 28% 수율)의 황색 오일을 수득하였다:
Figure pct00389
단계 7: 2-(5-아미노-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-2-메틸프로판-1-올
Figure pct00390
MeOH (30 mL) 중 2-메틸-2-(5-니트로-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)프로판알 (100 mg, 0.381 mmol) 및 라니 니켈 (22.39 mg, 0.381 mmol)의 용액을 H2 하에 25℃에서 밤새 교반하였다. TLC 분석 (PE/EA = 5/1)이 출발 물질이 소모됨을 나타낸 후, 혼합물을 여과하였다. 여과물을 농축시켜 2-(5-아미노-3-(트리플루오로 메틸)피리딘-2-일)-2-메틸프로판-1-올 (60 mg, 0.256 mmol, 67% 수율)을 수득하였다:
Figure pct00391
단계 8: 2-(4-(4-에톡시-6-((4-메톡시벤질)옥시)피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-N-(6-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)아세트아미드
Figure pct00392
DCM (10 mL) 중 2-(4-(4-에톡시-6-((4-메톡시벤질)옥시)피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)아세트산 (50 mg, 0.122 mmol), 2-(5-아미노-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-2-메틸프로판-1-올 (28.5 mg, 0.122 mmol), HATU (92 mg, 0.243 mmol) 및 DIEA (0.064 mL, 0.365 mmol)의 용액을 25℃에서 교반하였다. LCMS 분석이 출발 물질이 소모됨을 나타낸 후, 혼합물을 H2O로 세척하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 정제용 TLC (DCM/MeOH = 20/1)에 의해 정제하여 2-(4-(4-에톡시-6-((4-메톡시벤질)옥시)피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-N-(6-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)아세트아미드 (20 mg, 0.032 mmol, 26% 수율)를 수득하였다:
Figure pct00393
단계 9: 2-(4-(4-에톡시-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-N-(6-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)아세트아미드
Figure pct00394
DCM 중 TFA (5 mL, 3.72 mmol) 중 2-(4-(4-에톡시-6-((4-메톡시벤질)옥시)피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-N-(6-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)아세트아미드 (20 mg, 0.032 mmol)의 용액을 25℃에서 교반하였다. LCMS 분석이 출발 물질이 소모됨을 나타낸 후, 용매를 진공 하에 제거하여 조 생성물을 수득하였으며, 이를 정제용 HPLC (중성 조건 하)에 의해 정제하여 2-(4-(4-에톡시-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-N-(6-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)아세트아미드 (8.8 mg, 0.017 mmol, 54% 수율)의 백색 고체를 수득하였다:
Figure pct00395
실시예 32: 2-(4-(4-에톡시-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-플루오로페닐)-N-(4-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-3-(트리플루오로메틸)페닐)아세트아미드
Figure pct00396
단계 1: 4-에톡시피리딘 1-옥시드
Figure pct00397
THF (50 mL) 중 4-니트로피리딘 1-옥시드 (28 g, 200 mmol)의 혼합물에 소듐 에탄올레이트 (40.8 g, 600 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 잔류물을 농축시키고, 조 물질을 실리카 칼럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 25:1)에 의해 정제하였다. TLC (DCM/MeOH = 25:1, Rf = 0.6)에 의해 생성물을 함유하는 것으로 확인된 모든 분획을 합하고, 농축시켜 4-에톡시피리딘 1-옥시드 (20 g, 101 mmol, 50% 수율)의 암적색 고체를 수득하였다.
Figure pct00398
단계 2: 4-에톡시피리딘-2-올
Figure pct00399
Ac2O (200 mL, 7.836 mol) 중 4-에톡시피리딘 1-옥시드 (20 g, 144 mmol)의 혼합물을 가열하여 4시간 동안 환류하였다. 이어서, 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 MeOH (50 mL) 및 물 (50 mL) 중에 용해시키고, 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 조 물질을 실리카 칼럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 10:1)에 의해 정제하였다. TLC (DCM/MeOH = 10:1, Rf = 0.6)에 의해 생성물을 함유하는 것으로 확인된 모든 분획을 합하고, 농축시켜 4-에톡시피리딘-2-올 (17 g, 104 mmol, 72% 수율)의 암황색 고체를 수득하였다.
Figure pct00400
단계 3: 4-에톡시-5-아이오도피리딘-2-올
Figure pct00401
DMF (125mL) 중 4-에톡시피리딘-2-올 (17 g, 122 mmol)의 혼합물에 NIS (27.5 g, 122 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 정제용 HPLC (용리액으로서의 MeCN/H2O, 산성 조건)에 의해 정제하여 4-에톡시-5-아이오도피리딘-2-올 (4.2 g, 13.47 mmol, 11% 수율)의 황색 고체를 수득하였다. TLC (DCM/MeOH = 10:1, Rf = 0.6):
Figure pct00402
단계 4: 2-(벤질옥시)-4-에톡시-5-아이오도피리딘
Figure pct00403
THF (10 mL) 중 4-에톡시-5-아이오도피리딘-2-올 (3.7 g, 13.96 mmol)의 혼합물에 (브로모메틸)벤젠 (2.87 g, 16.75 mmol) 및 탄산은 (7.70 g, 27.9 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 잔류물을 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 혼합물을 물 (30 mL)로 희석하고, DCM (30 mL x 2)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 칼럼 크로마토그래피 (PE/EA = 5:1)에 의해 정제하였다. TLC (PE/EA = 5:1, Rf = 0.6)에 의해 생성물을 함유하는 것으로 확인된 모든 분획을 합하고, 농축시켜 2-(벤질옥시)-4-에톡시-5-아이오도피리딘 (4.2 g, 10.64 mmol, 76% 수율)의 담황색 오일을 수득하였다.
Figure pct00404
단계 5: 메틸 2-(4-브로모-3-플루오로페닐)아세테이트
Figure pct00405
MeOH (50 mL) 중 2-(4-브로모-3-플루오로페닐)아세트산 (5 g, 21.46 mmol)의 혼합물에 SOCl2 (1.879 mL, 25.7 mmol) 및 DMF (0.166 mL, 2.146 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, EA (100 mL x 2)로 추출하고, NaHCO3 (100 mL)으로 세척하여 유기 층을 수득하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 메틸 2-(4-브로모-3-플루오로페닐)아세테이트 (5 g, 17.20 mmol, 80% 수율)의 갈색 오일을 수득하였다:
Figure pct00406
단계 6: 메틸 2-(3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아세테이트
Figure pct00407
1,4-디옥산 (10 mL) 중 메틸 2-(4-브로모-3-플루오로페닐)아세테이트 (5 g, 20.24 mmol)의 혼합물에 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (5.65 g, 22.26 mmol), KOAc (3.97 g, 40.5 mmol) 및 PdCl2(dppf) (1.481 g, 2.024 mmol)를 첨가하였다. 생성된 현탁액을 질소 하에 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 칼럼 크로마토그래피 (PE/EA = 5:1)에 의해 정제하였다. TLC (PE/EA = 5:1, Rf = 0.6)에 의해 생성물을 함유하는 것으로 확인된 모든 분획을 합하고, 농축시켜 메틸 2-(3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아세테이트 (6 g, 16.32 mmol, 81% 수율)의 황색 오일을 수득하였다:
Figure pct00408
단계 7: 2-(3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아세트산
Figure pct00409
THF (30 mL) 및 물 (30 mL) 중 메틸 2-(3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아세테이트 (5 g, 17 mmol)의 혼합물에 LiOH·H2O (3.57 g, 85 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 잔류물을 농축시키고, EA (200 mL)로 희석하고, 수성 HCl을 첨가하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 칼럼 크로마토그래피 (PE/EA = 2:1)에 의해 정제하였다. TLC (PE/EA = 2:1, Rf = 0.6)에 의해 생성물을 함유하는 것으로 확인된 모든 분획을 합하고, 농축시켜 2-(3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아세트산 (5 g, 14.28 mmol, 84% 수율)의 담황색 오일을 수득하였다:
Figure pct00410
단계 8: 에틸 2,2-디메틸-3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)프로파노에이트
Figure pct00411
0℃로 냉각시킨 THF (300 mL) 중 디이소프로필아민 (8.00 mL, 57.1 mmol)의 혼합물에, n-BuLi (24.60 mL, 61.5 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 -30℃로 냉각시키고, THF (2 mL) 중 에틸 이소부티레이트 (6.12 g, 52.7 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 -30℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물에 -30℃에서 THF (5 mL) 중 1-(브로모메틸)-2-(트리플루오로메틸)벤젠 (10.5 g, 43.9 mmol)의 용액을 첨가하였다. 전체 혼합물을 -30℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 수성 NH4Cl로 켄칭하고, EA로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 칼럼 크로마토그래피 (PE/EA = 200:1)에 의해 정제하였다. TLC (PE/EA = 10:1, Rf = 0.6)에 의해 생성물을 함유하는 것으로 확인된 모든 분획을 합하고, 농축시켜 에틸 2,2-디메틸-3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)프로파노에이트 (10 g, 35.3 mmol, 80% 수율)의 담황색 고체를 수득하였다:
Figure pct00412
단계 9: 에틸 2,2-디메틸-3-(4-니트로-2-(트리플루오로메틸)페닐)프로파노에이트
Figure pct00413
0℃로 냉각시킨 H2SO4 (5 mL, 94 mmol) 중 에틸 2,2-디메틸-3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)프로파노에이트 (10 g, 36.5 mmol)의 용액에 칼륨 니트로퍼옥소산 (4.05 g, 40.1 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 빙수에 부은 다음, DCM (100 mL x 2)으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 에틸 2,2-디메틸-3-(4-니트로-2-(트리플루오로메틸)페닐)프로파노에이트 (8.5 g, 24.54 mmol, 67% 수율)의 황색 고체를 수득하였다:
Figure pct00414
단계 10: 에틸 3-(4-아미노-2-(트리플루오로메틸)페닐)-2,2-디메틸프로파노에이트
Figure pct00415
MeOH (50 mL) 중 에틸 2,2-디메틸-3-(4-니트로-2-(트리플루오로메틸)페닐)프로파노에이트 (8.5 g, 26.6 mmol) 및 Pd/C (0.283 g, 2.66 mmol)의 반응 혼합물을 H-큐브 장치 (설정: 50℃, 50 psi, 24시간)를 사용하여 수소화시켰다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 조 물질을 실리카 칼럼 크로마토그래피 (PE/EA = 10:1)에 의해 정제하였다. TLC (PE/EA = 5:1, Rf = 0.4)에 의해 생성물을 함유하는 것으로 확인된 모든 분획을 합하고, 농축시켜 에틸 3-(4-아미노-2-(트리플루오로메틸)페닐)-2,2-디메틸프로파노에이트 (7 g, 22.42 mmol, 84% 수율)의 회백색 고체를 수득하였다:
Figure pct00416
단계 11: 3-(4-아미노-2-(트리플루오로메틸)페닐)-2,2-디메틸프로판-1-올
Figure pct00417
THF (200 mL) 중 에틸 3-(4-아미노-2-(트리플루오로메틸)페닐)-2,2-디메틸프로파노에이트 (2 g, 6.91 mmol)의 혼합물에 LAH (0.525 g, 13.83 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 10시간 동안 교반하였다. 혼합물을 15% 수성 NaOH 용액 (10 mL)으로 켄칭하였다. 혼합물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 칼럼 크로마토그래피 (PE/EA = 8:1)에 의해 정제하였다. TLC (PE/EA = 2:1, Rf = 0.35)에 의해 생성물을 함유하는 것으로 확인된 모든 분획을 합하고, 농축시켜 3-(4-아미노-2-(트리플루오로메틸)페닐)-2,2-디메틸프로판-1-올 (1.1 g, 4.45 mmol, 64% 수율)의 담황색 오일을 수득하였다:
Figure pct00418
단계 12: 4-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2,2-디메틸프로필)-3-(트리플루오로메틸)아닐린
Figure pct00419
DCM (150 mL) 중 3-(4-아미노-2-(트리플루오로메틸)페닐)-2,2-디메틸프로판-1-올 (300 mg, 1.213 mmol)의 혼합물에 이미다졸 (124 mg, 1.820 mmol) 및 TBSCl (219 mg, 1.456 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 25℃에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 조 물질을 정제용 TLC (PE/EA = 2:1, Rf = 0.5)에 의해 정제하여 4-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2,2-디메틸프로필)-3-(트리플루오로메틸)아닐린 (350 mg, 0.930 mmol, 77% 수율)의 담황색 고체를 수득하였다:
Figure pct00420
단계 13: N-(4-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2,2-디메틸프로필)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아세트아미드
Figure pct00421
DCM (100 mL) 중 2-(3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아세트산 (5g, 17.85 mmol)의 용액에 4-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2,2-디메틸프로필)-3-(트리플루오로메틸)아닐린 (7.10 g, 19.64 mmol), DIEA (6.24 mL, 35.7 mmol) 및 HATU (8.14 g, 21.42 mmol)를 첨가하였다. 용액을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 칼럼 크로마토그래피 (PE/EA = 8:1)에 의해 정제하였다. TLC (PE/EA = 8:1, Rf = 0.6)에 의해 생성물을 함유하는 것으로 확인된 모든 분획을 합하고, 농축시켜 N-(4-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2,2-디메틸프로필)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아세트아미드 (10 g, 12.83 mmol, 72% 수율)의 백색 고체를 수득하였다:
Figure pct00422
단계 14: 2-(4-(6-(벤질옥시)-4-에톡시피리딘-3-일)-3-플루오로페닐)-N-(4-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2,2-디메틸프로필)-3-(트리플루오로메틸)페닐)아세트아미드
Figure pct00423
1,4-디옥산 (60 mL) 및 물 (20 mL) 중 2-(벤질옥시)-4-에톡시-5-아이오도피리딘 (3.2 g, 9.01 mmol)의 혼합물에 N-(4-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2,2-디메틸프로필)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아세트아미드 (6.18 g, 9.91 mmol), Cs2CO3 (5.87 g, 18.02 mmol) 및 PdCl2(dppf) (0.659 g, 0.901 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 질소 하에 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 잔류물을 여과하고, 여과물을 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 칼럼 크로마토그래피 (PE/EA = 5:1)에 의해 정제하였다. TLC (PE/EA = 5:1, Rf = 0.6)에 의해 생성물을 함유하는 것으로 확인된 모든 분획을 합하고, 농축시켜 2-(4-(6-(벤질옥시)-4-에톡시피리딘-3-일)-3-플루오로페닐)-N-(4-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2,2-디메틸프로필)-3-(트리플루오로메틸)페닐)아세트아미드 (4.2 g, 5.21 mmol, 58% 수율)의 담황색 오일을 수득하였다:
Figure pct00424
단계 15: 2-(4-(6-(벤질옥시)-4-에톡시피리딘-3-일)-3-플루오로페닐)-N-(4-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-3-(트리플루오로메틸)페닐)아세트아미드
Figure pct00425
DCM (30 mL) 중 2-(4-(6-(벤질옥시)-4-에톡시피리딘-3-일)-3-플루오로페닐)-N-(4-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2,2-디메틸프로필)-3-(트리플루오로메틸)페닐)아세트아미드 (4.5 g, 4.83 mmol)의 혼합물에 TFA (4.46 mL, 57.9 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 잔류물을 농축시키고, MeCN (50 mL)에 첨가하고, NH4OH에 의해 염기성으로 만들고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 칼럼 크로마토그래피 (PE/EA = 1:1)에 의해 정제하였다. TLC (PE/EA = 1:1, Rf = 0.6)에 의해 생성물을 함유하는 것으로 확인된 모든 분획을 합하고, 농축시켜 2-(4-(6-(벤질옥시)-4-에톡시피리딘-3-일)-3-플루오로페닐)-N-(4-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-3-(트리플루오로메틸)페닐)아세트아미드 (4.2 g, 4.19 mmol, 87% 수율)의 담황색 고체를 수득하였다:
Figure pct00426
단계 16: 2-(4-(4-에톡시-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-플루오로페닐)-N-(4-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-3-(트리플루오로메틸)페닐)아세트아미드
Figure pct00427
MeOH (50 mL) 중 2-(4-(6-(벤질옥시)-4-에톡시피리딘-3-일)-3-플루오로페닐)-N-(4-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-3-(트리플루오로메틸)페닐)아세트아미드 (4.2 g, 6.88 mmol)의 혼합물에 Pd/C (10%, 420 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 H2 하에 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 잔류물을 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 정제용 HPLC (용리액으로서의 MeCN/H2O, 산성 조건)에 의해 정제하여 2-(4-(4-에톡시-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-플루오로페닐)-N-(4-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-3-(트리플루오로메틸)페닐)아세트아미드 (2000.18 mg, 3.84 mmol, 61% 수율)의 백색 고체를 수득하였다. TLC (DCM/MeOH = 10:1, Rf = 0.6):
Figure pct00428
실시예 33: 2-(4-(4-에톡시-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세트아미드
Figure pct00429
단계 1: 2-(4-(4-에톡시-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)아세트산
Figure pct00430
20℃에서 질소 하에 교반하는 MeOH (10 mL) 중 2-(4-(4-에톡시-6-((4-메톡시벤질)옥시)피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)아세트산 (0.5 g, 1.215 mmol)의 용액에 Pd/C (0.013 g, 0.122 mmol)를 한 번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 H2 풍선을 사용하여 20℃에서 12시간 동안 반응시켰다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 조 2-(4-(4-에톡시-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)아세트산 (0.4 g, 1.373 mmol)을 수득하였다. TLC (DCM/MeOH = 10:1, Rf = 0.2):
Figure pct00431
단계 2: 2-(4-(4-에톡시-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세트아미드
Figure pct00432
DMF (10 mL) 중 2-(4-(4-에톡시-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)아세트산 (80 mg, 0.275 mmol), 3-(트리플루오로메틸)아닐린 (44.3 mg, 0.275 mmol), HATU (125 mg, 0.330 mmol) 및 DIEA (0.048 mL, 0.275 mmol)의 용액을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. LCMS 분석이 출발 물질이 사라진 것을 나타낸 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM 중에 용해시키고, H2O 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 증발 건조시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 정제용 HPLC에 의해 정제하여 순수한 생성물 2-(4-(4-에톡시-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세트아미드 (14.56 mg, 0.032 mmol, 12% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00433
실시예 34: 2-(4-(5-에톡시-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-N-(3-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)아세트아미드 히드로클로라이드
Figure pct00434
단계 1: 4-메틸-1-(3-니트로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸
Figure pct00435
DMF (3 mL) 중 1-플루오로-3-니트로-5-(트리플루오로메틸)벤젠 (500 mg, 2.391 mmol) 및 K2CO3 (496 mg, 3.59 mmol)의 용액에 4-메틸-1H-피라졸 (196 mg, 2.391 mmol)을 한 번에 첨가하였다. 이어서, N2 하에 교반하는 혼합물을 110℃로 가열하고, 15시간 동안 반응시켰다. LCMS 분석은 출발 물질이 사라진 것을 나타내었다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 DCM (60 mL) 중에 용해시키고, H2O (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 실리카 칼럼 크로마토그래피 (PE/EA = 10/1에서 5/1)에 의해 정제하여 순수한 생성물 4-메틸-1-(3-니트로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸 (500 mg, 1.678 mmol, 70.2% 수율)을 수득하였다:
Figure pct00436
단계 2: 3-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)아닐린
Figure pct00437
MeOH (10 mL) 중 4-메틸-1-(3-니트로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸 (560 mg, 2.065 mmol)의 용액에 Pd/C (21.98 mg, 0.206 mmol)를 한 번에 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 H2 하에 12시간 동안 교반하였다. LCMS 분석은 출발 물질이 사라진 것을 나타내었다. 현탁액을 셀라이트(Celite)®의 패드를 통해 여과하고, 필터 케이크를 MeOH (2 mL)로 세척하였다. 합한 여과물을 농축 건조시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 정제용 TLC (PE/EA = 5/1, Rf = 0.25)에 의해 정제하여 순수한 생성물 3-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)아닐린 (280 mg, 1.158 mmol, 56.1% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00438
단계 3: 2-(4-(5-에톡시-6-((4-메톡시벤질)옥시)피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-N-(3-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)아세트아미드
Figure pct00439
피리딘 (8 mL) 중 3-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)아닐린 (160 mg, 0.663 mmol) 및 2-(4-(5-에톡시-6-((4-메톡시벤질)옥시)피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)아세트산 (274 mg, 0.663 mmol)의 용액에 T3P® (2111 mg, 3.32 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 16℃에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS 분석은 출발 물질이 사라진 것을 나타내었다. 물 10 mL를 반응 용액에 적가한 다음, 혼합물을 여과하였다. 필터 케이크를 물 (20 mL)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 순수한 생성물 2-(4-(5-에톡시-6-((4-메톡시벤질)옥시)피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-N-(3-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)아세트아미드 (200 mg, 0.263 mmol, 39.7% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00440
단계 4: 2-(4-(5-에톡시-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-N-(3-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)아세트아미드 히드로클로라이드
Figure pct00441
TFA (8 mL, 10.38 mmol) 중 2-(4-(5-에톡시-6-((4-메톡시벤질)옥시)피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-N-(3-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)아세트아미드 (160 mg, 0.252 mmol)의 용액을 16℃에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS 분석은 출발 물질이 사라진 것을 나타내었다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 이어서, 조 물질을 정제용 HPLC (기기: DB /칼럼: ASB C18 150*25mm /이동상 A: 물+0.1% HCl/이동상B: MeCN / 유량: 25 mL/분 / 구배 프로파일 설명: 53-83 (B%))에 의해 정제하여 순수한 생성물 2-(4-(5-에톡시-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-N-(3-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)아세트아미드 히드로클로라이드 (15.92 mg, 0.029 mmol, 11.46% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00442
실시예 35: 2-(4-(5-에톡시-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-N-(3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)아세트아미드 히드로클로라이드
Figure pct00443
단계 1: 3-메틸-1-(3-니트로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸
Figure pct00444
DMF (10 mL) 중 1-플루오로-3-니트로-5-(트리플루오로메틸)벤젠 (500 mg, 2.391 mmol) 및 K2CO3 (496 mg, 3.59 mmol)의 용액에 3-메틸-1H-피라졸 (196 mg, 2.391 mmol)을 한 번에 첨가하였다. 이어서, N2 하에 교반하는 혼합물을 110℃로 가열하고, 15시간 동안 반응시켰다. LCMS 분석은 출발 물질이 사라진 것을 나타내었다. 용매를 진공 하에 제거하고, 수득된 잔류물을 DCM (40 mL) 중에 용해시키고, H2O (15 mL) 및 염수 (15 mL)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 칼럼 크로마토그래피 (PE/EA = 8/1에서 3/1)에 의해 정제하여 순수한 생성물 3-메틸-1-(3-니트로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸 (300 mg, 1.007 mmol, 42.1% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00445
단계 2: 3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)아닐린
Figure pct00446
MeOH (10 mL) 중 3-메틸-1-(3-니트로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸 (300 mg, 1.106 mmol)의 용액에 Pd/C (11.77 mg, 0.111 mmol)를 한 번에 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 H2 하에 12시간 동안 교반하였다. LCMS 분석은 출발 물질이 사라진 것을 나타내었다. 현탁액을 셀라이트®의 패드를 통해 여과하고, 필터 케이크를 MeOH (2 mL)로 세척하였다. 합한 여과물을 농축 건조시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 정제용 TLC (PE/EA = 5/1, Rf = 0.35)에 의해 정제하여 순수한 생성물 3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)아닐린 (300 mg, 1.045 mmol, 94% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00447
단계 3: 2-(4-(5-에톡시-6-((4-메톡시벤질)옥시)피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-N-(3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)아세트아미드
Figure pct00448
피리딘 (5 mL) 중 3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)아닐린 (250 mg, 1.036 mmol) 및 2-(4-(5-에톡시-6-((4-메톡시벤질)옥시)피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)아세트산 (429 mg, 1.036 mmol)의 용액에 T3P® (3298 mg, 5.18 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 16℃에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS 분석은 출발 물질이 사라진 것을 나타내었다. 물 10 mL를 반응 용액에 적가한 다음, 혼합물을 여과하였다. 필터 케이크를 물 (20 mL)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 순수한 생성물 2-(4-(5-에톡시-6-((4-메톡시벤질)옥시)피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-N-(3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)아세트아미드 (280 mg, 0.357 mmol, 34.5% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00449
단계 4: 2-(4-(5-에톡시-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-N-(3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)아세트아미드 히드로클로라이드
Figure pct00450
TFA (8 mL, 10.38 mmol) 중 2-(4-(5-에톡시-6-((4-메톡시벤질)옥시)피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-N-(3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)아세트아미드 (220 mg, 0.347 mmol)의 용액을 16℃에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS 분석은 출발 물질이 사라진 것을 나타내었다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 이어서, 조 물질을 정제용 HPLC (기기: DB /칼럼: ASB C18 150*25mm /이동상 A: 물+0.1% HCl/이동상B: MeCN / 유량: 25 mL/분 / 구배 프로파일 설명: 53-83 (B%))에 의해 정제하여 순수한 생성물 2-(4-(5-에톡시-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-N-(3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)아세트아미드 히드로클로라이드 (113 mg, 0.197 mmol, 56.8% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00451
실시예 36: N-(3-(1H-피라졸-4-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(4-(5-에톡시-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)아세트아미드 히드로클로라이드
Figure pct00452
단계 1: 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5-(트리플루오로메틸)아닐린
Figure pct00453
1,4-디옥산 (12 mL) 중 3-브로모-5-(트리플루오로메틸)아닐린 (1 g, 4.17 mmol)의 혼합물에 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (1.164 g, 4.58 mmol), PdCl2(dppf) (0.305 g, 0.417 mmol) 및 Cs2CO3 (2.71 g, 8.33 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 N2 하에 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 농축시키고, 이를 실리카 칼럼 크로마토그래피 (PE/EA = 5:1)에 의해 정제하였다. TLC (PE/EA = 2:1, Rf = 0.8)에 의해 생성물을 함유하는 것으로 확인된 모든 분획을 합하고, 농축시켜 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5-(트리플루오로메틸)아닐린 (800 mg, 2.369 mmol, 56.9% 수율)의 담황색 고체를 수득하였다:
Figure pct00454
단계 2: tert-부틸 4-브로모-1H-피라졸-1-카르복실레이트
Figure pct00455
DCM (10 mL) 중 4-브로모-1H-피라졸 (500 mg, 3.40 mmol)의 혼합물에 Boc2O (0.790 mL, 3.40 mmol) 및 Et3N (0.948 mL, 6.80 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 tert-부틸 4-브로모-1H-피라졸-1-카르복실레이트 (800 mg, 2.91 mmol, 86% 수율)를 수득하였다. TLC (PE/EA = 2:1, Rf = 0.6):
Figure pct00456
단계 3: 3-(1H-피라졸-4-일)-5-(트리플루오로메틸)아닐린
Figure pct00457
1,4-디옥산 (12 mL) 및 물 (3 mL) 중 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5-(트리플루오로메틸)아닐린 (500 mg, 1.742 mmol)의 혼합물에 tert-부틸 4-브로모-1H-피라졸-1-카르복실레이트 (473 mg, 1.916 mmol), PdCl2(dppf) (127 mg, 0.174 mmol) 및 Cs2CO3 (1135 mg, 3.48 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 N2 하에 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 농축시키고, 이를 실리카 칼럼 크로마토그래피 (PE/EA = 1:1)에 의해 정제하였다. TLC (PE/EA = 1:1, Rf = 0.2)에 의해 생성물을 함유하는 것으로 확인된 모든 분획을 합하고, 농축시켰다. 이어서, 잔류물을 정제용 TLC (DCM/MeOH = 15:1, Rf = 0.6)에 의해 정제하여 3-(1H-피라졸-4-일)-5-(트리플루오로메틸)아닐린 (8 mg, 0.030 mmol, 1.7% 수율)의 황색 고체를 수득하였다:
Figure pct00458
단계 4: N-(3-(1H-피라졸-4-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(4-(5-에톡시-6-((4-메톡시벤질)옥시)피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)아세트아미드
Figure pct00459
피리딘 (3 mL) 중 2-(4-(5-에톡시-6-((4-메톡시벤질)옥시)피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)아세트산 (15 mg, 0.036 mmol)의 혼합물에 3-(1H-피라졸-4-일)-5-(트리플루오로메틸)아닐린 (8.28 mg, 0.036 mmol) 및 T3P® (EA 용매화물) (0.5 mL, 0.036 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물에 첨가하고, 농축시켜 N-(3-(1H-피라졸-4-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(4-(5-에톡시-6-((4-메톡시벤질)옥시)피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)아세트아미드 (50 mg, 0.024 mmol, 66.3% 수율)를 수득하였다. TLC (DCM/MeOH = 15:1, Rf = 0.5):
Figure pct00460
단계 5: N-(3-(1H-피라졸-4-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(4-(5-에톡시-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)아세트아미드 히드로클로라이드
Figure pct00461
DCM (10 mL) 중 N-(3-(1H-피라졸-4-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(4-(5-에톡시-6-((4-메톡시벤질)옥시)피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)아세트아미드 (50 mg, 0.081 mmol)의 혼합물에 TFA (1 mL, 12.98 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, NH4OH (0.5 mL)를 첨가하였다. 이어서, 반응 잔류물을 농축시키고, 정제용 HPLC (칼럼: ASB C18 150*25mm; 이동상 A: 물+0.1% HCl; 이동상B: MeCN; 유량: 25 mL/분; 구배 프로파일 설명: 40-70 (B%))에 의해 정제하여 N-(3-(1H-피라졸-4-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(4-(5-에톡시-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)아세트아미드 히드로클로라이드 (6.95 mg, 0.013 mmol, 15.9% 수율)의 회백색 고체를 수득하였다:
Figure pct00462
실시예 37: 2-(4-(4-에톡시-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-N-(6-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)피리딘-3-일)아세트아미드 히드로클로라이드
Figure pct00463
단계 1: (1E,4Z)-7,7,7-트리플루오로-5-히드록시-1-메톡시-6,6-디메틸헵타-1,4-디엔-3-온
Figure pct00464
0℃로 냉각시킨 CHCl3 (100 mL) 중 3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로판산 (10 g, 64.1 mmol)의 혼합물에 옥살릴 클로라이드 (7.29 mL, 83 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 70℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축시켰다. -78℃로 냉각시킨 THF (100 mL) 중 (E)-4-메톡시부트-3-엔-2-온 (12.83 g, 128 mmol)의 혼합물에 N2 하에 LiHMDS (128 mL, 128 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물에 -78℃에서 THF (100 mL) 중 3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로파노일 클로라이드의 용액을 첨가하였다. 전체 혼합물을 실온으로 2시간에 걸쳐 가온되도록 하고, NH4Cl (포화 수성, 30 mL)로 켄칭하였다. THF를 진공 하에 제거하였다. 혼합물에 H2O (80 mL)를 첨가한 다음, EA (100 mL x 3)로 추출하였다. 유기 층을 염수 (80 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 칼럼 크로마토그래피 (PE/EA = 2:1)에 의해 정제하였다. TLC (PE/EA = 2:1, Rf = 0.5)에 의해 생성물을 함유하는 것으로 확인된 모든 분획을 합하여 (1E,4Z)-7,7,7-트리플루오로-5-히드록시-1-메톡시-6,6-디메틸헵타-1,4-디엔-3-온 (1 g, 3.36 mmol, 5.2% 수율)의 회백색 오일을 수득하였다:
Figure pct00465
단계 2: 2-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)-4H-피란-4-온
Figure pct00466
톨루엔 (5 mL) 중 (1E,4Z)-7,7,7-트리플루오로-5-히드록시-1-메톡시-6,6-디메틸헵타-1,4-디엔-3-온 (1 g, 4.20 mmol)의 혼합물에 TFA (0.647 mL, 8.40 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축시켜 2-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)-4H-피란-4-온 (800 mg, 3.10 mmol, 73.9% 수율)를 수득하였다. TLC (PE/EA = 1:1, Rf = 0.2):
Figure pct00467
단계 3: 2-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)피리딘-4(1H)-온
Figure pct00468
NH4OH (8 mL, 205 mmol) 중 2-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)-4H-피란-4-온 (800 mg, 3.88 mmol)의 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, MeOH (20 mL)로 연화처리하고 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 실리카 칼럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 9:1)에 의해 정제하였다. TLC (DCM/MeOH = 9:1, Rf = 0.2)에 의해 생성물을 함유하는 것으로 확인된 모든 분획을 합하고, 농축시켜 2-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)피리딘-4(1H)-온 (700 mg, 2.90 mmol, 74.7% 수율)의 황색 오일을 수득하였다:
Figure pct00469
단계 4: 5-니트로-2-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)피리딘-4(1H)-온
Figure pct00470
H2SO4 (8 mL, 150 mmol) 중 2-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)피리딘-4(1H)-온 (300 mg, 1.462 mmol)의 혼합물에 질산 (3.27 mL, 73.1 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 15시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 빙수에 첨가하고, 수성 NaOH 용액에 의해 염기성화시켰다. 혼합물을 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 정제용 TLC (DCM/MeOH = 9:1, Rf = 0.1)에 의해 정제하여 5-니트로-2-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)피리딘-4(1H)-온 (100 mg, 0.380 mmol, 26.0% 수율)의 담황색 고체를 수득하였다:
Figure pct00471
단계 5: 4-브로모-5-니트로-2-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)피리딘
Figure pct00472
DCE (10 mL) 중 5-니트로-2-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)피리딘-4(1H)-온 (100 mg, 0.400 mmol)의 혼합물에 포스포릴 트리브로마이드 (138 mg, 0.480 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 85℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 수성 NaHCO3 용액에 첨가하였다. 혼합물을 EA (50 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 4-브로모-5-니트로-2-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)피리딘 (60 mg, 0.096 mmol, 24.0% 수율)을 수득하였다. TLC (PE/EA = 10:1, Rf = 0.6):
Figure pct00473
단계 6: 4-브로모-6-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)피리딘-3-아민
Figure pct00474
EtOH (10 mL) 중 4-브로모-5-니트로-2-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)피리딘 (50 mg, 0.160 mmol)의 혼합물에 염화주석 (II) 2수화물 (180 mg, 0.799 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 85℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 수성 NaHCO3 용액에 첨가하였다. 혼합물을 EA (50 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 정제용 TLC (PE/EA = 2:1, Rf = 0.5)에 의해 정제하여 4-브로모-6-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)피리딘-3-아민 (30 mg, 0.090 mmol, 56.4% 수율)의 담황색 고체를 수득하였다:
Figure pct00475
단계 7: N-(4-브로모-6-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)피리딘-3-일)-2-(4-(4-에톡시-6-((4-메톡시벤질)옥시)피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)아세트아미드
Figure pct00476
피리딘 (5 mL) 중 2-(4-(4-에톡시-6-((4-메톡시벤질)옥시)피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)아세트산 (30 mg, 0.073 mmol)의 혼합물에 4-브로모-6-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)피리딘-3-아민 (20.64 mg, 0.073 mmol) 및 T3P® (EA 용매화물) (0.5 mL, 0.073 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 정제용 TLC (DCM/MeOH = 15:1, Rf = 0.6)에 의해 정제하여 N-(4-브로모-6-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)피리딘-3-일)-2-(4-(4-에톡시-6-((4-메톡시벤질)옥시)피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)아세트아미드 (30 mg, 0.038 mmol, 51.7% 수율)의 담황색 고체를 수득하였다:
Figure pct00477
단계 8: 2-(4-(4-에톡시-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-N-(6-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)피리딘-3-일)아세트아미드 히드로클로라이드
Figure pct00478
DCM (10 mL) 중 N-(4-브로모-6-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)피리딘-3-일)-2-(4-(4-에톡시-6-((4-메톡시벤질)옥시)피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)아세트아미드 (30 mg, 0.044 mmol)의 혼합물에 Pd/C (4 mg, 0.038 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 H2 하에 25℃에서 72시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 정제용 HPLC (칼럼: ASB C18 150*25mm; 이동상 A: 물+0.1% HCl; 이동상B: MeCN; 유량: 25 mL/분; 구배 프로파일 설명: 45-75 (B%))에 의해 정제하여 2-(4-(4-에톡시-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-N-(6-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)피리딘-3-일)아세트아미드 히드로클로라이드 (7.91 mg, 0.015 mmol, 34.6% 수율)의 회백색 고체를 수득하였다. TLC (DCM/MeOH = 9:1, Rf = 0.2):
Figure pct00479
실시예 38: N-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(4-(4-에톡시-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)아세트아미드
Figure pct00480
단계 1: N-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(4-(4-에톡시-6-((4-메톡시벤질)옥시)-피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)아세트아미드
Figure pct00481
피리딘 (3.93 mL, 48.6 mmol) 중 2-(4-(4-에톡시-6-((4-메톡시벤질)옥시)피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)아세트산 (1 g, 2.431 mmol) 및 4-아미노-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (0.452 g, 2.431 mmol)의 용액에 T3P® (4.64 g, 7.29 mmol)를 천천히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 H2O (10 mL)로 켄칭하고, DCM (20 mL x 5)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피 (PE/EA=5/1, Rf = 0.6)에 의해 정제하여 N-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(4-(4-에톡시-6-((4-메톡시벤질)옥시)피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)아세트아미드 (870 mg, 1.351 mmol, 55.6% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00482
단계 2: N-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(4-(4-에톡시-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)아세트아미드
Figure pct00483
DCM (10 mL) 중 N-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(4-(4-에톡시-6-((4-메톡시벤질)옥시)피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)아세트아미드 (870 mg, 1.501 mmol)의 용액에 0℃에서 TFA (1.157 mL, 15.01 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 NH4OH (5 mL, 20%)에 의해 pH=8로 염기성화시키고, 여과하여 고체를 수득하였으며, 이를 H2O (5 mL)로 세척하고, 건조시켜 생성물 N-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(4-(4-에톡시-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)아세트아미드 (462.91 mg, 0.973 mmol, 64.8% 수율)를 수득하였다:
Figure pct00484
실시예 39: 2-(4-(5-에톡시-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-N-(3-(2-모르폴리노에톡시)-5-(트리플루오로메틸)페닐)아세트아미드
Figure pct00485
단계 1: 4-(2-(3-니트로-5-(트리플루오로메틸)페녹시)에틸)모르폴린
Figure pct00486
DMF (20 mL) 중 1-플루오로-3-니트로-5-(트리플루오로메틸)벤젠 (800 mg, 3.83 mmol), 2-모르폴리노에탄올 (552 mg, 4.21 mmol) 및 K2CO3 (1586 mg, 11.48 mmol)의 혼합물을 90℃에서 10시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켰다. 잔류물에 DCM (150 mL)을 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반한 다음, 여과하였다. 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 칼럼 크로마토그래피 (PE/EA = 10:1~5:1)에 의해 정제하였다. TLC (PE/EA = 5:1, Rf = 0.6)에 의해 생성물을 함유하는 것으로 확인된 모든 분획을 합하고, 농축시켜 4-(2-(3-니트로-5-(트리플루오로메틸)페녹시)에틸)모르폴린 (600 mg, 1.780 mmol, 46.5% 수율)의 황색 고체를 수득하였다:
Figure pct00487
단계 2: 3-(2-모르폴리노에톡시)-5-(트리플루오로메틸)아닐린
Figure pct00488
MeOH (50 mL) 중 4-(2-(3-니트로-5-(트리플루오로메틸)페녹시)에틸)모르폴린 (600 mg, 1.873 mmol)의 혼합물에 N2 하에 Pd/C (19.94 mg, 0.187 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 H2 하에 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켜 3-(2-모르폴리노에톡시)-5-(트리플루오로메틸)아닐린 (500 mg, 1.490 mmol, 80% 수율)의 황색 오일을 수득하였다:
Figure pct00489
단계 3: 2-(4-(5-에톡시-6-((4-메톡시벤질)옥시)피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-N-(3-(2-모르폴리노-에톡시)-5-(트리플루오로메틸)페닐)아세트아미드
Figure pct00490
피리딘 (5 mL) 중 2-(4-(5-에톡시-6-((4-메톡시벤질)옥시)피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)아세트산 (70.9 mg, 0.172 mmol) 및 3-(2-모르폴리노에톡시)-5-(트리플루오로메틸)아닐린 (50 mg, 0.172 mmol)의 혼합물에 T3P® (EA 중 50%, 0.3 mL)를 적가하고, 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉수 (20 mL)로 켄칭하고, DCM/MeOH (10:1, v/v, 20 mL x 3)로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 2-(4-(5-에톡시-6-((4-메톡시벤질)옥시)피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-N-(3-(2-모르폴리노에톡시)-5-(트리플루오로메틸)페닐)아세트아미드 (80 mg, 0.111 mmol, 64.5% 수율)의 회백색 고체를 수득하였다:
Figure pct00491
단계 4: 2-(4-(5-에톡시-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-N-(3-(2-모르폴리노에톡시)-5-(트리플루오로메틸)페닐)아세트아미드
Figure pct00492
2-(4-(5-에톡시-6-((4-메톡시벤질)옥시)피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-N-(3-(2-모르폴리노에톡시)-5-(트리플루오로메틸)페닐)아세트아미드 (80 mg, 0.117 mmol) 및 TFA (10 mL, DCM 중 10%)의 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켰다. 잔류물에 NH3 (MeOH 중 6 mol/L, 1 mL)을 첨가하고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 TLC (DCM/MeOH = 15:1, Rf = 0.4)에 의해 정제하여 2-(4-(5-에톡시-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-N-(3-(2-모르폴리노에톡시)-5-(트리플루오로메틸)페닐)아세트아미드 (35.72 mg, 0.061 mmol, 51.7% 수율)의 회백색 고체를 수득하였다:
Figure pct00493
실시예 40: 2-(4-(4-에톡시-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-N-(3-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)이속사졸-5-일)아세트아미드
Figure pct00494
단계 1: 2-(4-(4-에톡시-6-((4-메톡시벤질)옥시)피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-N-(3-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)이속사졸-5-일)아세트아미드
Figure pct00495
피리딘 (20 mL) 중 2-(4-(4-에톡시-6-((4-메톡시벤질)옥시)피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)아세트산 (1.060 g, 2.58 mmol) 및 3-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)이속사졸-5-아민 (0.5 g, 2.58 mmol)의 혼합물에 T3P® (EA 중 50%, 5 mL, 2.58 mmol)를 적가하고, 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 교반하는 냉수 (100 mL)에 부었다. 혼합물을 0.5시간 동안 교반하고, 10시간 동안 정치되도록 두었다. 생성된 고체를 여과하고, H2O (200 mL x 3) 및 TBME (200 mL x 2)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 회백색 고체 2-(4-(4-에톡시-6-((4-메톡시벤질)옥시)피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-N-(3-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)이속사졸-5-일)아세트아미드 (1.5 g, 2.298 mmol, 89% 수율)를 수득하였다:
Figure pct00496
단계 2: 2-(4-(4-에톡시-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-N-(3-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)이속사졸-5-일)아세트아미드
Figure pct00497
DCM (20 mL) 중 2-(4-(4-에톡시-6-((4-메톡시벤질)옥시)피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-N-(3-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)이속사졸-5-일)아세트아미드 (1.5 g, 2.55 mmol)의 현탁액에 TFA (2 mL, 26.9 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축시켰다. 잔류물에 H2O (50 mL)를 적가한 다음, 포화 Na2CO3 용액을 사용하여 중화시켜 pH = 7.5로 조정하였다. 침전물을 여과하고, H2O (50 mL x 3)로 세척하고, 진공 하에 건조시켰다. 고체에 PE/EA (3:1, v/v, 30 mL)를 첨가하고, 0.5시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, PE/EA (3:1, v/v, 30 mL x 2)로 세척하였다. 고체를 DCM/MeOH (20:1, v/v, 50 mL) 중에 재용해시킨 다음, 최소량의 용매 (약 10 mL)로 진공 하에 농축시켰다. 고체를 여과하고, CH3CN (10 mL x 2)으로 세척하고, 진공 하에 건조시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH (10:1, v/v, 50 mL) 중에 재용해시키고, 진공 하에 농축시켜 2-(4-(4-에톡시-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-N-(3-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)이속사졸-5-일)아세트아미드 (440 mg, 0.938 mmol, 36.7% 수율)의 백색 고체를 수득하였다:
Figure pct00498
실시예 41: 2-(4-(5-에톡시-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-N-(1-메틸-3-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)-1H-피라졸-5-일)아세트아미드 히드로클로라이드
Figure pct00499
단계 1: 5,5,5-트리플루오로-4,4-디메틸-3-옥소펜탄니트릴
Figure pct00500
-78℃에서 THF (60 mL) 중 아세토니트릴 (3.22 g, 44.1 mmol)의 혼합물에 n-BuLi (17.63 mL, 44.1 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 -30℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물에 메틸 3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로파노에이트 (5 g, 29.4 mmol)를 적가하였다. 이어서, 혼합물을 추가로 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 NH4Cl 용액 (50 mL)으로 켄칭하고, EA (100 mL x 2)로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 5,5,5-트리플루오로-4,4-디메틸-3-옥소펜탄니트릴 (3 g, 16.75 mmol, 57.0% 수율)의 황색 오일을 수득하였다:
Figure pct00501
단계 2: 1-메틸-3-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)-1H-피라졸-5-아민
Figure pct00502
EtOH (10 mL) 중 5,5,5-트리플루오로-4,4-디메틸-3-옥소펜탄니트릴 (1 g, 5.58 mmol)의 혼합물에 메틸히드라진 (3.33 g, 28.9 mmol) 및 진한 HCl (0.5 mL)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 100℃에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 DCM (20 mL) 및 H2O (10 mL) 사이에 분배하고, DCM (20 mL x 2)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 칼럼 크로마토그래피 (40% EA: 60% PE, 12 g 실리카 칼럼)에 의해 정제하였다. TLC (EA : PE = 1:2, Rf = 0.2)에 의해 생성물을 함유하는 것으로 확인된 모든 분획을 합하고, 농축시켜 1-메틸-3-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)-1H-피라졸-5-아민 (500 mg, 2.293 mmol, 41.1% 수율)의 백색 고체를 수득하였다:
Figure pct00503
단계 3: 2-(4-(5-에톡시-6-((4-메톡시벤질)옥시)피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-N-(1-메틸-3-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)-1H-피라졸-5-일)아세트아미드
Figure pct00504
피리딘 (3 mL) 중 2-(4-(5-에톡시-6-((4-메톡시벤질)옥시)피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)아세트산 (150 mg, 0.365 mmol), 1-메틸-3-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)-1H-피라졸-5-아민 (83 mg, 0.401 mmol)의 혼합물에 25℃에서 T3P® (EA 용매화물) (0.3 mL, 0.365 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 혼합물을 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 DCM (20 mL) 및 H2O (10 mL) 사이에 분배하고, DCM (20 mL x 2)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 2-(4-(5-에톡시-6-((4-메톡시벤질)옥시)피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-N-(1-메틸-3-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)-1H-피라졸-5-일)아세트아미드 (150 mg, 0.225 mmol, 61.7% 수율)의 백색 고체를 수득하였다:
Figure pct00505
단계 4: 2-(4-(5-에톡시-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-N-(1-메틸-3-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)-1H-피라졸-5-일)아세트아미드 히드로클로라이드
Figure pct00506
TFA·DCM (용매화물) (10 mL, 10%) 중 2-(4-(5-에톡시-6-((4-메톡시벤질)옥시)피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-N-(1-메틸-3-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)-1H-피라졸-5-일)아세트아미드 (150 mg, 0.250 mmol)의 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 정제용 HPLC (칼럼: ASB C18 150*25mm /이동상 A: 물 (물 + 0.1% HCl)/이동상B: 아세토니트릴/구배:37-67(B%) /유량: 25 mL/분/실행 시간: 15분)에 의해 정제하여 2-(4-(5-에톡시-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-N-(1-메틸-3-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)-1H-피라졸-5-일)아세트아미드 히드로클로라이드 (83.1 mg, 0.160 mmol, 63.9% 수율)를 수득하였다:
Figure pct00507
실시예 42: 2-(4-(5-에톡시-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-N-(3-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)-1H-피라졸-5-일)아세트아미드 히드로클로라이드
Figure pct00508
단계 1: 5,5,5-트리플루오로-4,4-디메틸-3-옥소펜탄니트릴
Figure pct00509
-78℃에서 THF (60 mL) 중 아세토니트릴 (3.22 g, 44.1 mmol)의 혼합물에 n-BuLi (17.63 mL, 44.1 mmol, 2.5 mol/L)을 첨가하였다. 혼합물을 -30℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물에 메틸 3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로파노에이트 (5 g, 29.4 mmol)를 적가하였다. 이어서, 혼합물을 추가로 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 NH4Cl 용액 (50 mL)으로 켄칭하고, EA (100 mL x 2)로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 5,5,5-트리플루오로-4,4-디메틸-3-옥소펜탄니트릴 (3 g, 16.75 mmol, 57.0% 수율)의 황색 오일로서 수득하였다:
Figure pct00510
단계 2: 3-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)-1H-피라졸-5-아민
Figure pct00511
EtOH (10 mL) 중 5,5,5-트리플루오로-4,4-디메틸-3-옥소펜탄니트릴 (2 g, 11.16 mmol)의 혼합물에 히드라진 (1.263 g, 33.5 mmol) 및 진한 HCl (0.5 mL)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 100℃에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 DCM (20 mL) 및 H2O (10 mL) 사이에 분배하고, DCM (20 mL x 2)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 칼럼 크로마토그래피 (100% EA, 12 g 실리카 칼럼)에 의해 정제하였다. TLC (EA, Rf = 0.3)에 의해 생성물을 함유하는 것으로 확인된 모든 분획을 합하고, 농축시켜 3-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)-1H-피라졸-5-아민 (500 mg, 2.459 mmol, 22.03% 수율)의 회백색 오일을 수득하였다:
Figure pct00512
단계 3: 2-(4-(5-에톡시-6-((4-메톡시벤질)옥시)피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-N-(3-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)-1H-피라졸-5-일)아세트아미드
Figure pct00513
피리딘 (3 mL) 중 2-(4-(5-에톡시-6-((4-메톡시벤질)옥시)피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)아세트산 (100 mg, 0.243 mmol) 및 3-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)-1H-피라졸-5-아민 (51.6 mg, 0.267 mmol)의 혼합물에 25℃에서 T3P® (EA 용매화물) (0.3 mL, 0.243 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 혼합물을 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 DCM (20 mL) 및 H2O (10 mL) 사이에 분배하고, DCM (20 mL x 2)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 2-(4-(5-에톡시-6-((4-메톡시벤질)옥시)피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-N-(3-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)-1H-피라졸-5-일)아세트아미드 (100 mg, 0.102 mmol, 42.1% 수율)의 백색 고체를 수득하였다:
Figure pct00514
단계 4: 2-(4-(5-에톡시-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-N-(3-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)-1H-피라졸-5-일)아세트아미드 히드로클로라이드
Figure pct00515
TFA·DCM (용매화물) (10 mL, 10%) 중 2-(4-(5-에톡시-6-((4-메톡시벤질)옥시)피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-N-(3-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)-1H-피라졸-5-일)아세트아미드 (100 mg, 0.170 mmol)의 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 정제용 HPLC (칼럼: ASB C18 150*25mm /이동상 A: 물(물 + 0.1% HCl)/이동상B: 아세토니트릴/구배:33-63 (B%)/유량: 25 mL/분/실행 시간: 15분)에 의해 정제하여 2-(4-(5-에톡시-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-N-(3-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)-1H-피라졸-5-일)아세트아미드 히드로클로라이드 (43.33 mg, 0.084 mmol, 49.2% 수율)의 백색 고체를 수득하였다:
Figure pct00516
실시예 43: N-(4-(2,2-디플루오로-3-히드록시프로필)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(4-(5-에톡시-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)아세트아미드
Figure pct00517
단계 1: 에틸 2,2-디플루오로-3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)프로파노에이트
Figure pct00518
DMSO (10 mL) 중 1-(브로모메틸)-2-(트리플루오로메틸)벤젠 (0.5 g, 2.092 mmol)의 혼합물에 실온에서 에틸 2,2-디플루오로-2-아이오도아세테이트 (0.410 mL, 2.000 mmol) 및 구리 (0.439 g, 6.90 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 10시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EA로 추출하고, 염수로 세척하고, 유기 층을 농축시켜 에틸 2,2-디플루오로-3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)프로파노에이트 (320 mg, 0.981 mmol, 46.9% 수율)를 수득하였다:
Figure pct00519
단계 2: 2,2-디플루오로-3-(4-니트로-2-(트리플루오로메틸)페닐)프로파노에이트
Figure pct00520
H2SO4 (5 mL) 중 에틸 2,2-디플루오로-3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)프로파노에이트 (250 mg, 0.886 mmol)의 혼합물에 칼륨 니트로퍼옥소산 (99 mg, 0.974 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. TLC (PE/EA = 5:1, Rf = 0.6)는 반응이 완결됨을 나타내었다. 혼합물을 빙수에 부었다. 혼합물을 EA (10 mL x 3)로 추출하고, 물로 세척하였다. 유기 층을 농축시켜 에틸 2,2-디플루오로-3-(4-니트로-2-(트리플루오로메틸)페닐)프로파노에이트 (230 mg, 0.643 mmol, 72.6% 수율)를 수득하였다:
Figure pct00521
단계 3: 에틸 3-(4-아미노-2-(트리플루오로메틸)페닐)-2,2-디플루오로프로파노에이트
Figure pct00522
MeOH (10mL) 중 에틸 2,2-디플루오로-3-(4-니트로-2-(트리플루오로메틸)페닐)프로파노에이트 (220 mg, 0.672 mmol)의 혼합물에 N2 하에 Pd/C (71.6 mg, 0.672 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 H2 분위기 하에 1시간 동안 교반하였다. LCMS 및 TLC (PE/EA = 5:1, Rf = 0.3)는 반응이 완결됨을 나타내었다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켜 에틸 3-(4-아미노-2-(트리플루오로메틸)페닐)-2,2-디플루오로프로파노에이트 (190 mg, 0.573 mmol, 85% 수율)를 수득하였다:
Figure pct00523
단계 4: 에틸 3-(4-(2-(4-(5-에톡시-6-((4-메톡시벤질)옥시)피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)아세트아미도)-2-(트리플루오로메틸)페닐)-2,2-디플루오로프로파노에이트
Figure pct00524
피리딘 (2 mL) 중 2-(4-(5-에톡시-6-((4-메톡시벤질)옥시)피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)아세트산 (150 mg, 0.365 mmol)의 혼합물에 에틸 3-(4-아미노-2-(트리플루오로메틸)페닐)-2,2-디플루오로프로파노에이트 (108 mg, 0.365 mmol) 및 T3P® (EA 용매화물) (464 mg, 0.729 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS 및 TLC (PE/EA = 1:1, Rf = 0.5)는 반응이 완결됨을 나타내었다. 혼합물을 농축시킨 다음, TLC (PE/EA = 1:1, Rf = 0.5)에 의해 정제하여 에틸 3-(4-(2-(4-(5-에톡시-6-((4-메톡시벤질)옥시)피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)아세트아미도)-2-(트리플루오로메틸)페닐)-2,2-디플루오로프로파노에이트 (120 mg, 0.150 mmol, 41.2% 수율)를 수득하였다:
Figure pct00525
단계 5: N-(4-(2,2-디플루오로-3-히드록시프로필)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(4-(5-에톡시-6-((4-메톡시벤질)옥시)피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)아세트아미드
Figure pct00526
THF (5 mL) 중 에틸 3-(4-(2-(4-(5-에톡시-6-((4-메톡시벤질)옥시)피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)아세트아미도)-2-(트리플루오로메틸)페닐)-2,2-디플루오로프로파노에이트 (100 mg, 0.145 mmol)의 혼합물에 0℃에서 LAH (5.50 mg, 0.145 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. LCMS 및 TLC (PE/EA = 1:1, Rf = 0.2)는 반응이 완결됨을 나타내었다. 반응물을 물 (0.3 mL)에 의해 켄칭하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켜 N-(4-(2,2-디플루오로-3-히드록시프로필)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(4-(5-에톡시-6-((4-메톡시벤질)옥시)피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)아세트아미드 (80 mg, 0.104 mmol, 71.6% 수율)를 수득하였다:
Figure pct00527
단계 6: N-(4-(2,2-디플루오로-3-히드록시프로필)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(4-(5-에톡시-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)아세트아미드
Figure pct00528
DCM (5mL) 중 N-(4-(2,2-디플루오로-3-히드록시프로필)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(4-(5-에톡시-6-((4-메톡시벤질)옥시)피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)아세트아미드 (50 mg, 0.077 mmol)의 혼합물을 TFA (0.012 mL, 0.154 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완결됨을 나타내었다. 혼합물을 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 정제용 HPLC (칼럼: ASB C18 150*25mm; 이동상 A: 물+0.1% HCl; 이동상B: MeCN; 유량:25mL/분; 구배 프로파일 설명: 26-56 (B%))에 의해 정제하여 N-(4-(2,2-디플루오로-3-히드록시프로필)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(4-(5-에톡시-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)아세트아미드 (16.72 mg, 0.032 mmol, 41.0% 수율)를 수득하였다:
Figure pct00529
실시예 44: N-(3-(2H-테트라졸-5-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(4-(5-에톡시-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)아세트아미드
Figure pct00530
단계 1: 3-니트로-5-(트리플루오로메틸)벤조일 클로라이드
Figure pct00531
DCM (30mL) 중 3-니트로-5-(트리플루오로메틸)벤조산 (2 g, 8.51 mmol)의 혼합물에 SOCl2 (1.242 mL, 17.01 mmol)를 20℃에서 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. TLC (PE/EA = 2:1, Rf = 0.3)는 반응이 완결됨을 나타내었다. 혼합물을 농축시켜 3-니트로-5-(트리플루오로메틸)벤조일 클로라이드 (1.8 g, 6.50 mmol, 76% 수율)를 수득하였다.
단계 2: 3-니트로-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct00532
THF (20 mL) 중 3-니트로-5-(트리플루오로메틸)벤조일 클로라이드 (1.8 g, 7.10 mmol)의 혼합물에 20℃에서 NH4OH (2.96 mL, 21.30 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완결됨을 나타내었다. 혼합물을 EA로 추출하고, 물로 세척하고, 농축시켜 3-니트로-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (1.5 g, 5.86 mmol, 83% 수율)를 수득하였다:
Figure pct00533
단계 3: 3-니트로-5-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
Figure pct00534
DCM (20mL) 중 3-니트로-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (1.5 g, 6.41 mmol)의 혼합물에 20℃에서 Et3N (1.314 mL, 9.61 mmol) 및 트리플루오로아세트산 무수물 (1.357 mL, 9.61 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. TLC (PE/EA = 3:1, Rf = 0.6)는 반응이 완결됨을 나타내었다. 반응물을 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피 (PE/EA = 3:1, Rf = 0.6)에 의해 정제하여 3-니트로-5-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (1.2 g, 5.14 mmol, 80% 수율)을 수득하였다:
Figure pct00535
단계 4: 5-(3-니트로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-2H-테트라졸
Figure pct00536
DMF (20mL) 중 3-니트로-5-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (400 mg, 1.851 mmol)의 혼합물에 실온에서 아지드화나트륨 (361 mg, 5.55 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 밤새 교반하였다. LCMS는 반응이 완결됨을 나타내었다. 반응물을 물에 의해 켄칭하였다. 혼합물을 EA (20 mL x 3)로 추출하고, 물로 세척하고, 농축시켜 5-(3-니트로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-2H-테트라졸 (220 mg, 0.743 mmol, 40.1% 수율)을 수득하였다:
Figure pct00537
단계 5: 3-(2H-테트라졸-5-일)-5-(트리플루오로메틸)아닐린
Figure pct00538
MeOH (10 mL) 중 5-(3-니트로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-2H-테트라졸 (220 mg, 0.849 mmol)의 혼합물을 Pd/C (45.2 mg, 0.424 mmol) N2 하에 첨가하였다. 혼합물을 H2 분위기 하에 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완결됨을 나타내었다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켜 3-(2H-테트라졸-5-일)-5-(트리플루오로메틸)아닐린 (200 mg, 0.781 mmol, 92% 수율)을 수득하였다:
Figure pct00539
단계 6: N-(3-(2H-테트라졸-5-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(4-(5-에톡시-6-((4-메톡시벤질) 옥시)피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)아세트아미드
Figure pct00540
피리딘 (10 mL) 중 2-(4-(5-에톡시-6-((4-메톡시벤질)옥시)피리딘-3-일)-2-플루오로페닐) 아세트산 (100 mg, 0.243 mmol)의 혼합물에 3-(2H-테트라졸-5-일)-5-(트리플루오로메틸)아닐린 (55.7 mg, 0.243 mmol) 및 T3P® (EA 용매화물) (220 mg, 0.346 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완결됨을 나타내었다. 반응물을 빙수로 켄칭하였다. 혼합물을 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 TLC에 의해 정제하여 N-(3-(2H-테트라졸-5-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(4-(5-에톡시-6-((4-메톡시벤질)옥시)피리딘-3-일)-2-플루오로페닐) 아세트아미드 (75 mg, 0.104 mmol, 42.9% 수율)를 수득하였다:
Figure pct00541
단계 7: N-(3-(2H-테트라졸-5-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(4-(5-에톡시-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)아세트아미드
Figure pct00542
DCM (5mL) 중 N-(3-(2H-테트라졸-5-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(4-(5-에톡시-6-((4-메톡시벤질) 옥시)피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)아세트아미드 (30 mg, 0.048 mmol)의 혼합물에 TFA (7.42 μL, 0.096 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완결됨을 나타내었다. 혼합물을 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 정제용 HPLC (칼럼: ASB C18 150*25mm; 이동상 A: 물+0.1% HCl; 이동상B: MeCN; 유량:25mL/분; 구배 프로파일 설명: 30-66 (B%))에 의해 정제하여 N-(3-(2H-테트라졸-5-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(4-(5-에톡시-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)아세트아미드 (5.12 mg, 10.01 μmol, 20.8% 수율)를 수득하였다:
Figure pct00543
실시예 45: 2-(4-(5-에톡시-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-N-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)아세트아미드 히드로클로라이드
Figure pct00544
단계 1: 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸
Figure pct00545
1,4-디옥산 (20 mL) 중 4-브로모-1-메틸-1H-피라졸 (2 g, 12.42 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (3.47 g, 13.66 mmol), KOAc (2.438 g, 24.84 mmol), PdCl2(dppf) (0.909 g, 1.242 mmol)의 현탁액을 N2 분위기 하에 100℃로 5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 DCM (15 mL x 2)으로 추출하였다. 유기 추출물을 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시킨 다음, 조 생성물을 실리카 칼럼 크로마토그래피 (10% EA: 90% 석유 에테르, 4 g 실리카 칼럼)에 의해 정제하였다. TLC (EA : 석유 에테르 = 1:1, Rf = 0.3)에 의해 생성물을 함유하는 것으로 확인된 모든 분획을 합하고, 농축시켜 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (700 mg, 3.36 mmol, 27.1% 수율)의 황색 고체를 수득하였다:
Figure pct00546
단계 2: 1-메틸-4-(3-니트로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸
Figure pct00547
1,4-디옥산 (12 mL) 및 물 (4 mL) 중 1-브로모-3-니트로-5-(트리플루오로메틸)벤젠 (1 g, 3.70 mmol)의 현탁액을 1,4-디옥산 (12 mL) 및 물 (4 mL) 중 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (0.771 g, 3.70 mmol)의 용액에 첨가하였다. PdCl2(dppf) (0.271 g, 0.370 mmol) 및 Cs2CO3 (2.413 g, 7.41 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 20분 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 이어서, 용액을 농축시키고, EA 및 포화 NaHCO3 용액 사이에 분배하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 칼럼 크로마토그래피 (PE/EA = 1:1)에 의해 정제하였다. TLC (PE/EA = 5:1, Rf = 0.3)에 의해 생성물을 함유하는 것으로 확인된 모든 분획을 합하고, 농축시켜 1-메틸-4-(3-니트로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸 (300 mg, 1.106 mmol, 29.9% 수율)의 담황색 고체를 수득하였다:
Figure pct00548
단계 3: 3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(트리플루오로메틸)아닐린
Figure pct00549
MeOH (10 mL) 중 1-메틸-4-(3-니트로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸 (300 mg, 1.106 mmol)의 현탁액에 Pd/C (118 mg, 1.106 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 40 psi에서 28℃에서 12시간 동안 H2 분위기 하에 수소화시켰다. 이어서, 용액을 여과하고, 농축시켜 3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(트리플루오로메틸)아닐린 (240 mg, 0.995 mmol, 90% 수율)을 수득하였다. TLC (PE/EA = 1:1, Rf = 0.3):
Figure pct00550
단계 4: 2-(4-(5-에톡시-6-((4-메톡시벤질)옥시)피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-N-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)아세트아미드
Figure pct00551
피리딘 (2 mL) 중 2-(4-(5-에톡시-6-((4-메톡시벤질)옥시)피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)아세트산 (100 mg, 0.243 mmol) 및 3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(트리플루오로메틸)아닐린 (58.6 mg, 0.243 mmol)의 용액에 N2 하에 27℃에서 T3P® (0.5 mL, 0.243 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 27℃에서 30분 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완결됨을 나타내었다. 이어서, 혼합물을 얼음 (5 g)에 넣었다. 혼합물을 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 정제용 TLC (DCM/MeOH = 10:1, Rf = 0.6)에 의해 정제하여 2-(4-(5-에톡시-6-((4-메톡시벤질)옥시)피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-N-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)아세트아미드 (138 mg, 0.217 mmol, 89% 수율)의 담황색 고체를 수득하였다:
Figure pct00552
단계 5: 2-(4-(5-에톡시-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-N-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)아세트아미드 히드로클로라이드
Figure pct00553
TFA (DCM 중 10%, 10 mL)의 용액을 DCM (5 mL) 중 2-(4-(5-에톡시-6-((4-메톡시벤질)옥시)피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-N-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)아세트아미드 (138 mg, 0.217 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 26℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 40℃ 내지 45℃에서 농축시켰다. 조 물질을 정제용 HPLC (기기: DC /칼럼: ASB C18 150*25mm /이동상 A: 물+0.1% HCl/이동상B: MeCN / 유량: 25 mL/분 / 구배 프로파일 설명: 18-38 (B%))에 의해 정제하여 2-(4-(5-에톡시-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-N-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)아세트아미드 히드로클로라이드 (31.5 mg, 0.057 mmol, 26.3% 수율)의 회백색 고체를 수득하였다. TLC (DCM/MeOH = 10:1, Rf = 0.6):
Figure pct00554
실시예 46: N-(3-(2-(디메틸아미노)에톡시)-5-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(4-(5-에톡시-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)아세트아미드
Figure pct00555
단계 1: N,N-디메틸-2-(3-니트로-5-(트리플루오로메틸)페녹시)에탄아민
Figure pct00556
DMF (5 mL) 중 2-(디메틸아미노)에탄올 (128 mg, 1.435 mmol)의 현탁액을 DMF (5 mL) 중 1-플루오로-3-니트로-5-(트리플루오로메틸)벤젠 (200 mg, 0.956 mmol)의 용액에 첨가하였다. K2CO3 (264 mg, 1.913 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 8시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 이어서, 용액을 농축시키고, 에틸 아세테이트 및 포화 NaHCO3 용액 사이에 분배하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 정제용 TLC (PE/EA = 5:1, Rf = 0.6)에 의해 정제하여 N,N-디메틸-2-(3-니트로-5-(트리플루오로메틸)페녹시)에탄아민 (75 mg, 0.270 mmol, 28.2% 수율)의 담황색 고체를 수득하였다:
Figure pct00557
단계 2: 3-(2-(디메틸아미노)에톡시)-5-(트리플루오로메틸)아닐린
Figure pct00558
MeOH (5 mL) 중 N,N-디메틸-2-(3-니트로-5-(트리플루오로메틸)페녹시)에탄아민 (75 mg, 0.270 mmol)의 현탁액을 MeOH (5 mL) 중 Pd/C (57.4 mg, 0.539 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 26℃에서 3시간 동안 H2 분위기 하에 수소화시켰다. 이어서, 용액을 여과하고, 농축시켜 3-(2-(디메틸아미노)에톡시)-5-(트리플루오로메틸)아닐린 (60.3 mg, 0.243 mmol, 90% 수율)을 수득하였다. TLC (PE/EA = 1:1, Rf = 0.5):
Figure pct00559
단계 3: N-(3-(2-(디메틸아미노)에톡시)-5-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(4-(5-에톡시-6-((4-메톡시벤질)옥시)피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)아세트아미드
Figure pct00560
피리딘 (2 mL) 중 2-(4-(5-에톡시-6-((4-메톡시벤질)옥시)피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)아세트산 (100 mg, 0.243 mmol) 및 3-(2-(디메틸아미노)에톡시)-5-(트리플루오로메틸)아닐린 (60.3 mg, 0.243 mmol)의 용액에 N2 하에 27℃에서 T3P® (0.5 mL, 0.243 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 27℃에서 30분 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완결됨을 나타내었다. 이어서, 혼합물을 얼음 (10 mg)에 넣었다. 침전물을 여과하고, DCM (5 mL) 중에 재용해시켰다. 용액을 물 (5 mL x 2)로 세척하고, 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 PE/EA (2:1, v/v, 8 mL) 중에 현탁시키고, 10분 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, PE/EA (2:1, v/v, 10 mL)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 N-(3-(2-(디메틸아미노)에톡시)-5-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(4-(5-에톡시-6-((4-메톡시벤질)옥시)피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)아세트아미드 (100 mg, 0.156 mmol, 64.1% 수율)의 회백색 고체를 수득하였다. TLC (PE/EA = 1:1, Rf = 0.3):
Figure pct00561
단계 4: N-(3-(2-(디메틸아미노)에톡시)-5-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(4-(5-에톡시-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)아세트아미드
Figure pct00562
MeOH (10 mL) 중 N-(3-(2-(디메틸아미노)에톡시)-5-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(4-(5-에톡시-6-((4-메톡시벤질)옥시)피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)아세트아미드 (100 mg, 0.156 mmol)의 현탁액에 Pd/C (16.59 mg, 0.156 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 26℃에서 3시간 동안 H2 분위기 하에 수소화시켰다. 이어서, 용액을 여과하고, 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 조 물질을 정제용 HPLC (기기: 길슨(Gilson) GX281 /칼럼: 제미니(Gemini) 150*25mm*5um /이동상 A: 물 (0.05% 암모니아 용액)/이동상B: 아세토니트릴/구배:52-82(B%)/유량: 25 mL/분/실행 시간: 10분)에 의해 정제하여 N-(3-(2-(디메틸아미노)에톡시)-5-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(4-(5-에톡시-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)아세트아미드 (41.16 mg, 0.079 mmol, 50.6% 수율)의 백색 고체를 수득하였다. TLC (DCM/MeOH = 10:1, Rf = 0.4):
Figure pct00563
생물학적 검정
본 발명의 화합물을 RET 키나제 효소 검정, 세포-기반 기계론적 검정 및 세포-기반 증식 검정에서 RET 키나제 억제 활성에 대해 시험하였다.
RET 키나제 효소적 검정
인간 RET 키나제 세포질 도메인 (수탁 번호 NP_000314.1의 아미노산 658-1114)을 바큘로바이러스 발현 시스템을 사용하여 N-말단 GST-융합 단백질로서 발현시켰다. GST-RET를 글루타티온 세파로스 크로마토그래피를 사용하여 정제하였다. 하기와 같이 384 웰 포맷에서 싱글렛으로서 RET 키나제 억제제의 농도를 증가시키면서 10 uL의 총 부피에서 RET 키나제 효소적 검정을 수행하였다: 100 nL의 RET 억제제를 384-웰 플레이트에 상이한 농도로 첨가함으로써 RET 억제제 화합물 플레이트를 제조하였다. 5 μL/웰의 2X 효소 믹스 (50 mM HEPES (4-(2-히드록시에틸)-1-피페라진에탄술폰산); 1 mM CHAPS (3-[(3-콜아미도프로필)디메틸암모니오]-1-프로판술포네이트); 0.1 mg/mL BSA (소 혈청 알부민); 1 mM DTT (디티오트레이톨); 0.2 nM RET 키나제)를 384-웰 플레이트에 첨가하고, 30분 동안 23℃에서 인큐베이션하였다. 5 μL/웰의 2X 기질 믹스 (50 mM HEPES; 1 mM CHAPS; 0.1 mg/mL BSA; 20 μM 아데노신 트리포스페이트; 20 mM MgCl2 및 1 μM 비오티닐화 펩티드 기질)를 첨가하고, 1시간 동안 23℃에서 인큐베이션하였다. 10 μL/웰의 2X 정지/검출 믹스 (50 mM HEPES; 0.1% BSA; 800 mM 플루오린화칼륨; 50 mM EDTA (에틸렌디아민테트라아세트산); 유로퓸 크립테이트 표지된 항-포스포티로신 항체의 200 X 희석물; 62.5 nM 스트렙타비딘-XL665)를 1시간 동안 23℃에서 인큐베이션하고, 균질 시간-분해 형광 판독기 상에서 판독하였다. 그래프패드 프리즘을 사용하여 IC50을 S자형 용량 반응에 대해 피팅하였다.
RET 키나제 세포-기반 기계론적 검정
본 발명의 화합물의 효력을 세포-기반 검정에서 구성적 RET 키나제 인산화를 억제하는 그의 능력에 대해 시험하였다. 구성적으로 활성화된 RET 키나제를 갖는 수질성 갑상선암 세포주인 TT 세포 (ATCC CRL-1803)를 150 cm2 접시에서 F12 카인 배지, 10% 태아 소 혈청, 1X 글루타맥스, 1X 비필수 아미노산, 1X Pen/Strep 항생제 중에 5% 이산화탄소 중의 37℃에서 유지하였다. 1.0E5 TT 세포/웰을 96-웰 세포 배양 플레이트에서 플레이팅하고, 밤새 부착되도록 하였다. TT 세포를 2시간 동안 5% 이산화탄소 중의 37℃에서 상이한 농도의 RET 억제제 화합물로 처리하고, 빙냉의 PBS (포스페이트 완충 염수)로 세척하고, 200 μL의 25 mM 트리스 HCl pH 7.5; 2 mM EDTA; 150 mM NaCl; 1% 데옥시콜산나트륨; 1% 트리톤 X-100; 50 mM 소듐 베타 글리세로포스페이트; 1 mM 오르토바나듐산나트륨; 1X 포스파타제 억제제 칵테일 #2 (시그마(Sigma) #P5726); 1X 포스파타제 억제제 칵테일 #3 (시그마 #P0044) 및 1X 완전 미니 EDTA 무함유 프로테아제 억제제 칵테일 (로슈(Roche) #4693159001)을 첨가하여 용해시키고, -80℃에서 10분 동안 인큐베이션하고, 얼음 상에서 해동시켰다. 1X PBS; 0.05% 트윈(Tween)-20; 1% 소 혈청 알부민으로 차단된 토끼 항-RET 항체 (셀 시그널링(Cell Signaling) #7032)의 1:1,000 희석물을 사용하여 밤새 4℃에서 코팅된 96-웰 플레이트에 100 μL의 TT 세포 용해물을 4℃에서 밤새 첨가하였다. 플레이트를 200 μL의 1X PBS; 0.05% 트윈-20을 사용하여 4X 세척한 다음, 항-포스포티로신 검출 항체 (셀 시그널링 #7034)의 1:1,000 희석물 100 μL를 첨가하고, 1시간 동안 37℃에서 인큐베이션하였다. 플레이트를 200 μL의 1X PBS; 0.05% 트윈-20을 사용하여 4X 세척한 다음, 항-마우스 이뮤노글로불린 양고추냉이 퍼옥시다제 접합체 항체 (셀 시그널링 #7034)의 1:1,000 희석물의 100 μL를 첨가하고, 30분 동안 37℃에서 인큐베이션하였다. 플레이트를 200 μL의 1X PBS; 0.05% 트윈-20을 사용하여 4X 세척하고, 100 μL의 TMB (3,3', 5,5"-테트라메틸벤지딘) 기질 (셀 시그널링 #7004)을 첨가하고, 10분 동안 37℃에서 인큐베이션하고, 100 μL의 정지 용액 (셀 시그널링 #7002)을 첨가하고, 흡광도를 분광광도계 상에서 450 nm에서 판독하였다. 그래프패드 프리즘을 사용하여 IC50을 S자형 용량 반응에 대해 피팅하였다.
RET 키나제 세포-기반 증식 검정
본 발명의 화합물의 효력을 세포 증식 및 세포 생존율을 억제하는 그의 능력에 대해 시험하였다. 구성적으로 활성화된 RET 키나제를 갖는 수질성 갑상선암 세포주인 TT 세포 (ATCC CRL-1803)를 150 cm2 접시에서 F12 카인 배지, 10% 태아 소 혈청, 1X 글루타맥스, 1X 비필수 아미노산, 1X Pen/Strep 항생제 중에 5% 이산화탄소 중의 37℃에서 유지하였다. 50 μL의 배지 중의 6.0E3 TT 세포/웰을 96-웰 세포 배양 플레이트에 첨가하고, 밤새 부착되도록 하였다. 50 μL의 연속 희석된 RET 억제제 화합물을 배양된 TT 세포를 함유하는 96-웰 플레이트에 첨가하고, 5% 이산화탄소 중의 37℃에서 8일 동안 인큐베이션하였다. 50 μL의 셀타이터-글로(CellTiter-Glo) (프로메가(Promega) #G-7573)를 첨가하고, 내용물을 진탕기 상에서 1분 동안 혼합한 후, 암소에서 23℃에서 10분 동안 혼합하고, 발광을 엔비전(EnVision) (퍼킨엘머(PerkinElmer))에 의해 판독하였다. 그래프패드 프리즘을 사용하여 IC50을 S자형 용량 반응에 대해 피팅하였다.
생물학적 데이터
본 발명의 예시된 화합물을 상기 기재된 하나 이상의 RET 검정에서 시험하고, IC50 < 10 μM을 갖는 RET의 억제제인 것을 확인하였다. 인간 RET 키나제 효소적 검정에서 시험된 구체적 예에 대한 데이터를 다음과 같이 하기 표 2에 열거하였다: + = 10 μM > IC50 > 500 nM; ++ = 500 nM ≥ IC50 > 100 nM; +++ = IC50 ≤ 100 nM. 인간 RET 키나제 세포-기반 기계론적 검정에서 시험된 구체적 예에 대한 데이터를 다음과 같이 하기 표 3에 열거하였다: + = 10 μM > IC50 > 500 nM; ++ = 500 nM ≥ IC50 > 100 nM; +++ = IC50 ≤ 100 nM; ND = 결정되지 않음. 인간 RET 키나제 세포-기반 증식 검정에서 시험된 구체적 예에 대한 데이터를 다음과 같이 하기 표 4에 열거하였다: + = 10 μM > IC50 > 500 nM; ++ = 500 nM ≥ IC50 > 100 nM; +++ = IC50 ≤ 100 nM; ND = 결정되지 않음.
<표 2>
Figure pct00564
<표 3>
Figure pct00565
<표 4>
Figure pct00566
생체내 결장 과민증 모델
RET 키나제 억제제 화합물의 효능을 결장 과민증의 생체내 모델에서 평가할 수 있었다 (Hoffman, J.M., et al., Gastroenterology, 2012, 142:844-854).

Claims (22)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 I>
    Figure pct00567

    상기 식에서,
    R1은 수소, 할로겐, (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, (C3-C6)시클로알킬, 히드록실, (C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알콕시, (C3-C6)시클로알콕시, 아미노, ((C1-C6)알킬)아미노-, 또는 ((C1-C6)알킬)((C1-C6)알킬)아미노-이고;
    각각의 R2는 독립적으로 할로겐, (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, (C3-C6)시클로알킬, 시아노, 히드록실, (C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알콕시, (C3-C6)시클로알콕시, 아미노, ((C1-C6)알킬)아미노-, 및 ((C1-C6)알킬)((C1-C6)알킬)아미노-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3은 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고, 이들 각각은 할로겐, (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, (C3-C6)시클로알킬, 시아노, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, -OR4, 및 -CONR5R6으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고; 여기서 상기 (C1-C6)알킬은 시아노, 히드록실, (C1-C4)알콕시, 할로(C1-C4)알콕시, 또는 -NR5R6에 의해 임의로 치환되고; 여기서 상기 5- 또는 6-원 헤테로아릴 치환기는 할로겐, (C1-C4)알킬, 또는 할로(C1-C4)알킬에 의해 임의로 치환되고;
    R4는 수소, (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, (C3-C6)시클로알킬, 또는 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬이고; 여기서 상기 (C1-C6)알킬은 시아노, 히드록실, (C1-C4)알콕시, 할로(C1-C4)알콕시, 또는 -NR5R6에 의해 임의로 치환되고; 여기서 상기 (C3-C6)시클로알킬은 (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, 히드록실, 히드록시(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 및 할로(C1-C4)알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고; 여기서 상기 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬은 (C1-C4)알킬 및 할로(C1-C4)알킬로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고;
    R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, (C1-C4)알킬, 및 할로(C1-C4)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
    또는 R5 및 R6은 이들이 부착되어 있는 질소와 함께, 산소, 질소, 및 황으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 5- 또는 6- 원 포화 고리를 나타내고, 여기서 상기 고리는 할로겐, (C1-C4)알킬, 또는 할로(C1-C4)알킬에 의해 임의로 치환되고;
    n은 0, 1, 또는 2이다.
  2. 제1항에 있어서, 하기 화학식 II에 의해 나타내어지는 화합물 또는 제약상 허용되는 염.
    <화학식 II>
    Figure pct00568

    상기 식에서,
    X는 N 또는 CR10이고;
    R1은 수소, 할로겐, (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, (C3-C6)시클로알킬, 히드록실, (C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알콕시, (C3-C6)시클로알콕시, 아미노, ((C1-C6)알킬)아미노-, 또는 ((C1-C6)알킬)((C1-C6)알킬)아미노-이고;
    각각의 R2는 독립적으로 할로겐, (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, (C3-C6)시클로알킬, 시아노, 히드록실, (C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알콕시, (C3-C6)시클로알콕시, 아미노, ((C1-C6)알킬)아미노-, 및 ((C1-C6)알킬)((C1-C6)알킬)아미노-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4는 수소, (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, (C3-C6)시클로알킬, 또는 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬이고; 여기서 상기 (C1-C6)알킬은 시아노, 히드록실, (C1-C4)알콕시, 할로(C1-C4)알콕시, 또는 -NR5R6에 의해 임의로 치환되고; 여기서 상기 (C3-C6)시클로알킬은 (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, 히드록실, 히드록시(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 및 할로(C1-C4)알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고; 여기서 상기 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬은 (C1-C4)알킬 및 할로(C1-C4)알킬로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고;
    R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, (C1-C4)알킬, 및 할로(C1-C4)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
    또는 R5 및 R6은 이들이 부착되어 있는 질소와 함께, 산소, 질소, 및 황으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 5- 또는 6- 원 포화 고리를 나타내고, 여기서 상기 고리는 할로겐, (C1-C4)알킬, 또는 할로(C1-C4)알킬에 의해 임의로 치환되고;
    R7은 수소, 할로겐, 또는 (C1-C4)알콕시이고;
    R8은 수소, 할로겐, (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, (C3-C6)시클로알킬, 시아노, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, -OR4, 또는 -CONR5R6이고; 여기서 상기 (C1-C6)알킬은 시아노, 히드록실, (C1-C4)알콕시, 할로(C1-C4)알콕시, 또는 -NR5R6에 의해 임의로 치환되고; 여기서 상기 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 할로겐, (C1-C4)알킬, 또는 할로(C1-C4)알킬에 의해 임의로 치환되고;
    R9는 수소, 할로겐, 또는 할로(C1-C4)알킬이고;
    R10은 수소, 할로겐, 할로(C1-C4)알킬, 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고, 여기서 상기 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 할로겐, (C1-C4)알킬, 또는 할로(C1-C4)알킬에 의해 임의로 치환되고;
    n은 0, 1, 또는 2이며;
    단 X가 CR10인 경우에, R7, R8, R9 및 R10 중 적어도 1개는 수소이다.
  3. 제2항에 있어서, R7이 수소 또는 플루오린인 화합물 또는 제약상 허용되는 염.
  4. 제2항 또는 제3항에 있어서, R8이 수소, 플루오린, 염소, (C1-C6)알킬, 할로(C1-C4)알킬, 시아노, (C1-C4)알콕시, 히드록시(C2-C4)알콕시-, (C1-C4)알콕시(C2-C4)알콕시-, 아미노(C2-C4)알콕시-, ((C1-C4)알킬)아미노(C2-C4)알콕시-, ((C1-C4)알킬)((C1-C4)알킬)아미노(C2-C4)알콕시-, 또는 -CONH2이고; 여기서 상기 (C1-C6)알킬이 시아노, 히드록실, (C1-C4)알콕시, 아미노, ((C1-C4)알킬)아미노-, 또는 ((C1-C4)알킬)((C1-C4)알킬)아미노-에 의해 임의로 치환된 것인 화합물 또는 제약상 허용되는 염.
  5. 제4항에 있어서, R8이 수소 또는 (C1-C6)알킬이고; 여기서 상기 (C1-C6)알킬이 시아노, 히드록실, (C1-C4)알콕시, 아미노, ((C1-C4)알킬)아미노-, 또는 ((C1-C4)알킬)((C1-C4)알킬)아미노-에 의해 임의로 치환된 것인 화합물 또는 제약상 허용되는 염.
  6. 제2항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R9가 할로(C1-C4)알킬인 화합물 또는 제약상 허용되는 염.
  7. 제6항에 있어서, R9가 트리플루오로메틸인 화합물 또는 제약상 허용되는 염.
  8. 제2항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, X가 CH인 화합물 또는 제약상 허용되는 염.
  9. 제2항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, X가 N인 화합물 또는 제약상 허용되는 염.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 (C1-C4)알콕시인 화합물 또는 제약상 허용되는 염.
  11. 제10항에 있어서, R1이 에톡시인 화합물 또는 제약상 허용되는 염.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, n이 1 또는 2이고, 각각의 R2가 독립적으로 할로겐인 화합물 또는 제약상 허용되는 염.
  13. 제12항에 있어서, 각각의 R2가 플루오린인 화합물 또는 제약상 허용되는 염.
  14. 제1항에 있어서,
    2-(4-(5-에톡시-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-N-(6-(2-히드록시프로판-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)아세트아미드;
    N-(6-에톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-2-(4-(5-에톡시-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)아세트아미드;
    2-(4-(4-에톡시-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-N-(4-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-3-(트리플루오로메틸)페닐)아세트아미드;
    2-(4-(5-에톡시-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2,3-디플루오로페닐)-N-(4-(2-히드록시에톡시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)아세트아미드;
    2-(4-(5-에톡시-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-N-(4-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-3-(트리플루오로메틸)페닐)아세트아미드;
    2-(4-(5-에톡시-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-플루오로페닐)-N-(4-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-3-(트리플루오로메틸)페닐)아세트아미드;
    N-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(4-(4-에톡시-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-플루오로페닐)아세트아미드;
    2-(4-(5-에톡시-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2,6-디플루오로페닐)-N-(4-(2-히드록시에톡시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)아세트아미드;
    N-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(4-(5-에톡시-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)아세트아미드;
    N-(6-(2-(디메틸아미노)에톡시)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-2-(4-(4-에톡시-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)아세트아미드;
    2-(4-(5-에톡시-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-N-(3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)아세트아미드;
    N-(6-(2-시아노프로판-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-2-(4-(5-에톡시-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)아세트아미드;
    2-(4-(5-에톡시-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-N-(4-(2-히드록시에톡시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)아세트아미드;
    N-(6-(시아노메틸)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-2-(4-(5-에톡시-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)아세트아미드;
    N-(6-(1-시아노에틸)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-2-(4-(5-에톡시-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)아세트아미드;
    N-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(4-(5-에톡시-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)아세트아미드;
    N-(4-((디메틸아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(4-(5-에톡시-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)아세트아미드;
    N-(3,4-디클로로페닐)-2-(4-(5-에톡시-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)아세트아미드;
    2-(4-(5-에톡시-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-N-(5-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)이속사졸-3-일)아세트아미드;
    2-(4-(4-에톡시-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-N-(4-(2-히드록시에톡시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)아세트아미드;
    2-(4-(5-에톡시-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-N-(4-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)아세트아미드;
    N-(2,5-디플루오로페닐)-2-(4-(5-에톡시-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)아세트아미드;
    4-(2-(4-(5-에톡시-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)아세트아미도)-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    N-(2,4-디플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(4-(5-에톡시-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)아세트아미드;
    N-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-2-(4-(5-에톡시-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)아세트아미드; 또는
    2-(4-(5-에톡시-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-N-(2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)아세트아미드
    인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  15. 제1항에 있어서,
    2-(4-(4-에톡시-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-N-(3-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)이속사졸-5-일)아세트아미드;
    2-(4-(5-에톡시-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-N-(3-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)이속사졸-5-일)아세트아미드;
    2-(4-(4-에톡시-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-N-(3-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)아세트아미드;
    2-(4-(4-에톡시-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-N-(5-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)이속사졸-3-일)아세트아미드;
    2-(4-(4-에톡시-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-N-(6-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)아세트아미드;
    2-(4-(4-에톡시-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-플루오로페닐)-N-(4-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-3-(트리플루오로메틸)페닐)아세트아미드; 또는
    2-(4-(4-에톡시-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세트아미드
    인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  16. 제1항에 있어서,
    2-(4-(5-에톡시-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-N-(3-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)아세트아미드;
    2-(4-(5-에톡시-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-N-(3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)아세트아미드;
    N-(3-(1H-피라졸-4-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(4-(5-에톡시-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)아세트아미드;
    2-(4-(4-에톡시-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-N-(6-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)피리딘-3-일)아세트아미드;
    N-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(4-(4-에톡시-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)아세트아미드;
    2-(4-(5-에톡시-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-N-(3-(2-모르폴리노에톡시)-5-(트리플루오로메틸)페닐)아세트아미드;
    2-(4-(4-에톡시-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-N-(3-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)이속사졸-5-일)아세트아미드;
    2-(4-(5-에톡시-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-N-(1-메틸-3-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)-1H-피라졸-5-일)아세트아미드;
    2-(4-(5-에톡시-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-N-(3-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)-1H-피라졸-5-일)아세트아미드;
    N-(4-(2,2-디플루오로-3-히드록시프로필)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(4-(5-에톡시-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)아세트아미드;
    N-(3-(2H-테트라졸-5-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(4-(5-에톡시-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)아세트아미드;
    2-(4-(5-에톡시-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-N-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)아세트아미드; 또는
    N-(3-(2-(디메틸아미노)에톡시)-5-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(4-(5-에톡시-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)아세트아미드
    인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
  18. 과민성 장 증후군의 치료를 필요로 하는 인간에게 유효량의 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 과민성 장 증후군을 치료하는 방법.
  19. 암의 치료를 필요로 하는 인간에게 유효량의 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법.
  20. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 요법에 사용하기 위한 화합물 또는 제약상 허용되는 염.
  21. 과민성 장 증후군의 치료를 위한 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제약상 허용되는 염의 용도.
  22. 암의 치료를 위한 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제약상 허용되는 염의 용도.
KR1020157028489A 2013-03-15 2014-03-14 형질감염 중 재배열 (ret) 키나제 억제제로서의 피리딘 유도체 KR20150130464A (ko)

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