RS58813B1 - Piridonski derivati korišćeni kao inhibitori kinaze reorganizovane tokom transfekcije (ret) - Google Patents

Piridonski derivati korišćeni kao inhibitori kinaze reorganizovane tokom transfekcije (ret)

Info

Publication number
RS58813B1
RS58813B1 RS20190559A RSP20190559A RS58813B1 RS 58813 B1 RS58813 B1 RS 58813B1 RS 20190559 A RS20190559 A RS 20190559A RS P20190559 A RSP20190559 A RS P20190559A RS 58813 B1 RS58813 B1 RS 58813B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
compound
formula
acid salt
ethoxy
trifluoromethyl
Prior art date
Application number
RS20190559A
Other languages
English (en)
Inventor
Michael P Demartino
Huiping Amy Guan
Original Assignee
Glaxosmithkline Ip Dev Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Glaxosmithkline Ip Dev Ltd filed Critical Glaxosmithkline Ip Dev Ltd
Publication of RS58813B1 publication Critical patent/RS58813B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/69—Two or more oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4412—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4418—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cyproheptadine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

Opis
OBLAST PRONALASKA
[0001] Ovaj pronalazak se odnosi na nova jedinjenja koja su inhibitori kinaze reorganizovane tokom transfekcije (RET), na farmaceutske preparate koje ih sadrže, na postupke za njihovo dobijanje i na njihovu upotrebu u terapiji, samostalno ili u kombinaciji, za normalizaciju gastrointestinalne osetljivosti, pokretljivosti i / ili sekrecije i / ili abdominalnih poremećaja ili bolesti i / ili tretman povezan sa bolestima koje su povezane sa RET disfunkcijom ili gde modulacija RET aktivnosti može imati terapeutsku korist uključujući, ali ne ograničavajući se na sve klasifikacije sindroma iritabilnog creva (IBS), uključujući pretežnu dijareju, pretežnu konstipaciju ili naizmenični uzorak stolice, funkcionalno nadimanje, funkcionalnu konstipaciju, funkcionalnu dijareju, nespecifični funkcionalni poremećaj creva, funkcionalni abdominalni bolni sindrom, hroničnu idiopatsku konstipaciju, funkcionalne ezofagealne poremećaje, funkcionalne gastroduodenalne poremećaje, funkcionalni anorektalni bol, inflamatornu crevnu bolest, proliferativne bolesti, kao što su rak pluća koji nije mikrocelularni, hepatocelularni karcinom, kolorektalni karcinom, medularni karcinom tiroidne žlezde, folikularni karcinom tiroidne žlezde, anaplastični karcinom tiroidne žlezde, papilarni karcinom tiroidne žlezde, tumori mozga, rak peritonealne šupljine, čvrsti tumori, drugi karcinomi pluća, rak glave i vrata, gliomi, neuroblastomi, Von Hippel-Lindau sindrom i bubrežni tumori, rak dojke, rak Falopijeve tube, rak jajnika, prelazni rak ćelija, rak prostate, rak jednjaka i gastroezofagealnog spoja, bilijarni rak i adenokarcinom, i bilo koji malignitet sa povećanom aktivnošću RET kinaze.
STANJE TEHNIKE
[0002] Sindrom iritabilnog creva (IBS) je česta bolest koja pogađa 10-20% pojedinaca u razvijenim zemljama i karakterisan je abnormalnim navikama creva, nadimanjem i visceralnom preosetljivošću (Camilleri, M., N. Engl. J. Med., 2012, 367: 1626-1635). Iako je etiologija IBS nepoznata, smatra se da je rezultat bilo poremećaja između mozga i gastrointestinalnog trakta, poremećaja u mikrobiomu creva ili povećane upale. Nastale gastrointestinalne promene utiču na normalan crevni prolaz, što dovodi bilo do dijareje ili konstipacije. Štaviše, kod većine pacijenata sa IBS-om, senzibilizacija perifernog nervnog sistema dovodi do visceralne preosetljivosti ili alodinije (Keszthelyi, D., Eur. J. Pain, 2012, 16: 1444-1454).
[0003] Iako IBS direktno ne menja životni vek, on ima značajan uticaj na kvalitet života pacijenta. Štaviše, postoji značajan finansijski trošak za zdravstvenu zaštitu povezanu sa IBS-om i izgubljenom produktivnošću usled odsustva radnika (Nellesen, D., i sar., J. Manag. Care Pharm., 2013, 19: 755-764). Jedan od najvažnijih simptoma koji u velikoj meri utiče na kvalitet života IBS pacijenta je visceralni bol (Spiegel, B., i sar., Am. J. Gastroenterol., 2008, 103: 2536-2543). Molekularne strategije koje inhibiraju visceralni bol povezan sa IBS-om bi uveliko uticale na kvalitet života IBS pacijenta i smanjile povezane troškove.
[0004] Reorganizovana tokom transfekcije (RET) je receptorska tirozin kinaza neuronskog faktora rasta koja je aktivirana nakon vezivanja jednog od četiri neurotrofičnih faktora neurotrofičnog faktora izvedenog iz glijalne ćelijske linije (GDNF), neurturina, artemina i persefina u kombinaciji sa ko-receptorom GDNF familije receptora alfa-1, 2, 3 i 4, repektivno (Plaza-Menacho, I., i sar, Trends Genet., 2006, 22: 627-636). Poznato je da RET igra važnu ulogu u razvoju i preživljavanju aferentnih nociceptora u koži i crevima. RET kinazi nokaut miševa nedostaju enterični neuroni i imaju druge anomalije nervnog sistema, sugerišući da je tokom razvoja potreban funkcionalni RET kinazni proteinski proizvod (Taraviras, S. i sar., Development, 1999, 126: 2785-2797). Štaviše, populacione studije kod pacijenata sa Hirschsprungovom bolešću karakterisanom opstrukcijom debelog creva usled nedostatka normalne kolonske opuštenosti imaju veći procenat familijarnih i sporadičnih gubitaka funkcije RET mutacija (Butler Tjaden N., i sar., Transl. Res., 2013, 162: 1-15).
[0005] Slično tome, abnormalna aktivnost RET kinaze je povezana sa višestrukom endokrinom neoplazijom (MEN 2A i 2B), familijarnim medularnim karcinomom tiroidne žlezde (FMTC), papilarnim karcinomom tiroidne žlezde (PTC) i Hirschsprungovom bolešću (HSCR) (Borello, M., i sar., Expert Opin. Ther. Targets, 2013, 17: 403-419). MEN 2A je karcinomski sindrom koji proizilazi usled mutacije u ekstracelularnom cisteinski-bogatom domenu RET-a, što dovodi do dimerizacije preko disulfidne veze koja uzrokuje konstitutivnu aktivaciju aktivnosti tirozin kinaze (Wells Jr., S., i sar., J. Clin. Endocrinol. Metab., 2013, 98: 3149-3164). Pojedinci sa ovom mutacijom mogu razviti medularni karcinom tiroidne žlezde (MTC), paratiroidnu hiperplaziju i feohromocitom. MEN 2B je uzrokovan mutacijom Met918Tre u RET koja menja specifičnost tirozin kinaze. MEN 2B je sličan MEN 2A, ali nedostaje paratiroidna hiperplazija i takođe, dovodi do razvoja brojnih mukoznih ganglija usana, jezika i intestinalnog trakta. Smatra se da su hromozomska reorganizovanja koja povezuju promotera i NH2-terminalne domene ili nepovezani(e) gen(e) sa COOH-završetkom RET kinaze, rezultirajući konstitutivno aktiviranim himernim oblicima receptora (RET / PTC) događaji iniciranja tumora u PTC-u (Viglietto G. i sar., Oncogene, 1995, 11: 1207-1210). PTC obuhvata oko 80% svih tiroidnih karcinoma. Ovi podaci ukazuju da inhibicija RET-a može biti atraktivna terapeutska strategija za lečenje bola povezanog sa IBS-om i drugim gastrointestinalnim poremećajima i za lečenje raka sa konstitutivnom aktivnošću RET kinaze. WO 2008/046802 opisuje fenilacetil amidne derivate koji inhibiraju RET kinazu.
SUŠTINA PRONALASKA
[0006] Ovaj pronalazak se odnosi na N-(2-(dimetilamino) etil)-3-(2-(4-(4-etoksi-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il)-2-fluorofenil)acetamido)-5-(trifluorometil) benzamid, predstavljen Formulom (I):
ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i njegove kristalne oblike. Pronalazak se takođe odnosi na N-(3-(2-(dimetilamino) etoksi)-5-(trifluorometil) fenil)-2-(4-(4-etoksi-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il)-2-fluorofenil) acetamid, predstavljen Formulom (II):
ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0007] Ovaj pronalazak se takođe, odnosi na farmaceutski preparat koji sadrži jedinjenje Formule (I) i farmaceutski prihvatljiv ekscipijens. Kad god se odnosi na realizacije koje uključuju jedinjenje Formule (I) prema pronalasku, obelodanjivanje se takođe odnosi na takve realizacije koje uključuju jedinjenje Formule (II).
[0008] Ovaj pronalazak se takođe, odnosi na postupak za lečenje sindroma iritabilnog creva koji obuhvata primenu efikasne količine jedinjenja Formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, kod čoveka kome je to potrebno. Ovaj pronalazak se takođe odnosi na postupak za lečenje raka koji obuhavata primenu efikasne količine jedinjenja Formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, kod čoveka kome je to potrebno.
[0009] Ovaj pronalazak se takođe, odnosi na jedinjenja Formule (I) za upotrebu u terapiji. Ovaj pronalazak se takođe, odnosi na upotrebu jedinjenja Formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli za lečenje sindroma iritabilnog creva. Ovaj pronalazak se takođe, odnosi na upotrebu jedinjenja Formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli za lečenje raka.
[0010] Ovaj pronalazak se takođe, odnosi na upotrebu jedinjenja Formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u pripremi leka za lečenje bolesti posredovanih od strane RET. Ovaj pronalazak se takođe, odnosi na upotrebu jedinjenja Formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u proizvodnji leka za lečenje sindroma iritabilnog creva. Ovaj pronalazak se takođe, odnosi na upotrebu jedinjenja Formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u proizvodnji leka za lečenje raka.
KRATAK OPIS CRTEŽA
[0011]
Slika 1 prikazuje difrakcioni dijagram X-zraka na prašku hidrata 1 soli hlorovodonične kiseline jedinjenja Formule (I).
Slika 2 prikazuje Ramanov spektar hidrata 1 soli hlorovodonične kiseline jedinjenja Formule (I).
Slika 3 prikazuje trag diferencijalne skenirajuće kalorimetrije hidrata 1 soli hlorovodonične kiseline jedinjenja Formule (I).
Slika 4 prikazuje trag termogravimetrijske analize hidrata 1 soli hlorovodonične kiseline jedinjenja Formule (I).
Slika 5 prikazuje dijagram difrakcije X-zraka na prašku hidrata 2 soli hlorovodonične kiseline jedinjenja Formule (I).
Slika 6 prikazuje Ramanov spektar hidrata 2 soli hlorovodonične kiseline jedinjenja Formule (I).
Slika 7 prikazuje trag diferencijalne skenirajuće kalorimetrije hidrata 2 soli hlorovodonične kiseline jedinjenja Formule (I).
Slika 8 prikazuje trag termogravimetrijske analize hidrata 2 soli hlorovodonične kiseline jedinjenja Formule (I).
Slika 9 prikazuje dijagram difrakcije X-zraka na prašku anhidrovane soli hlorovodonične kiseline jedinjenja Formule (I).
Slika 10 prikazuje Ramanov spektar anhidrata od anhidrovane soli hlorovodonične kiseline jedinjenja Formule (I).
Slika 11 prikazuje trag diferencijalne skenirajuće kalorimetrije anhidrovane soli hlorovodonične kiseline jedinjenja Formule (I).
Slika 12 prikazuje trag termogravimetrijske analize anhidrovane soli hlorovodonične kiseline jedinjenja Formule (I).
Slika 13 prikazuje dijagram difrakcije X-zraka na prašku soli asparaginske kiseline jedinjenja Formule (I).
Slika 14 prikazuje Ramanov spektar soli asparaginske kiseline jedinjenja Formule (I). Slika 15 prikazuje trag diferencijalne skenirajuće kalorimetrije soli od soli asparaginske kiseline jedinjenja Formule (I).
Slika 16 prikazuje trag termogravimetrijske analize soli asparaginske kiseline jedinjenja Formule (I).
Slika 17 prikazuje dijagram difrakcije X-zraka na prašku soli hipurinske kiseline jedinjenja Formule (I).
Slika 18 prikazuje Ramanov spektar soli hipurinske kiseline jedinjenja Formule (I).
Slika 19 prikazuje trag diferencijalne skenirajuće kalorimetrije soli hipurinske kiseline jedinjenja Formule (I).
Slika 20 prikazuje trag termogravimetrijske analize soli hipurinske kiseline jedinjenja Formule (I).
Slika 21 prikazuje dijagram difrakcije X-zraka na prašku soli fosforne kiseline jedinjenja Formule (I).
Slika 22 prikazuje Ramanov spektar soli fosforne kiseline jedinjenja Formule (I). Slika 23 prikazuje trag diferencijalne skenirajuće kalorimetrije soli fosforne kiseline jedinjenja Formule (I).
Slika 24 prikazuje trag termogravimetrijske analize soli fosforne kiseline jedinjenja
Formule (I).
DETALJAN OPIS PRONALASKA
[0012] Ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja Formule (I) ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, kao što je gore definisano.
[0013] Prosečan stručnjak u tehnici prepoznaje da jedinjenja iz sadašnjeg pronalaska mogu imati alternativne nazive kada se koristi različiti softver za imenovanje.
[0014] Ovaj pronalazak se takođe, odnosi na jedinjenja Formule (I), ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, za upotrebu u terapiji, posebno, za upotrebu u terapiji gde je subjekt čovek. Posebno, za upotrebu u lečenju bolesti posredovanih pomoću RET-a: sindroma iritabilnog creva (IBS) uključujući pretežnu dijareju, pretežnu konstipaciju ili naizmenični uzorak stolice, funkcionalno nadimanje, funkcionalnu konstipaciju, funkcionalnu dijareju, nespecifični funkcionalni poremećaj creva, funkcionalni abdominalni bolni sindrom, hroničnu idiopatsku konstipaciju, funkcionalne ezofagealne poremećaje, funkcionalne gastroduodenalne poremećaje, funkcionalni anorektalni bol, inflamatornu bolest creva, proliferativne bolesti, kao što su rak pluća koji nije mikrocelularni, hepatocelularni karcinom, kolorektalni karcinom, medularni karcinom tiroidne žlezde, folikularni karcinom tiroidne žlezde, anaplastični karcinom tiroidne žlezde, papilarni karcinom tiroidne žlezde, tumori mozga, rak peritonealne šupljine, čvrsti tumori, drugi karcinomi pluća, rak glave i vrata, gliomi, neuroblastomi, Von Hippel-Lindau sindrom i bubrežni tumori, rak dojke, rak Falopijeve tube, rak jajnika, prelazni rak ćelija, rak prostate, rak jednjaka i gastroezofagealnog spoja, bilijarni rak i adenokarcinom.
Naročito, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja Formule (I), ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, za upotrebu u lečenju sindroma iritabilnog creva (IBS) uključujući, pretežnu dijareju, pretežnu konstipaciju ili naizmenični uzorak stolice, funkcionalno nadimanje, funkcionalnu konstipaciju, funkcionalnu dijareju, nespecifični funkcionalni poremećaj creva, funkcionalni abdominalni bolni sindrom, hroničnu idiopatsku konstipaciju, funkcionalne ezofagealne poremećaje, funkcionalne gastroduodenalne poremećaje, funkcionalni anorektalni bol, inflamatornu bolest creva, proliferativne bolesti, kao što su rak pluća koji nije mikrocelularni, hepatocelularni karcinom, kolorektalni karcinom, medularni karcinom tiroidne žlezde, folikularni karcinom tiroidne žlezde, anaplastični karcinom tiroidne žlezde, papilarni karcinom tiroidne žlezde, tumori mozga, rak peritonealne šupljine, čvrsti tumori, drugi karcinomi pluća, rak glave i vrata, gliomi, neuroblastomi, Von Hippel-Lindau sindrom i bubrežni tumori, rak dojke, rak Falopijeve tube, rak jajnika, prelazni rak ćelija, rak prostate, rak jednjaka i gastroezofagealnog spoja, bilijarni rak i adenokarcinom.
[0015] Ovaj pronalazak se takođe, odnosi na jedinjenja Formule (I), ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, za upotrebu kao lek. U drugoj realizaciji, pronalazak se odnosi na upotrebu jedinjenja iz pronalaska u pripremi leka, za lečenje bolesti posredovanih od strane RET. Ovaj pronalazak se takođe odnosi na jedinjenja Formule (I), ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, u proizvodnji leka za lečenje sindroma iritabilnog creva. Ovaj pronalazak se takođe odnosi na jedinjenja Formule (I), ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, u proizvodnji leka za lečenje raka.
[0016] Ovaj pronalazak se takođe, odnosi na upotrebu jedinjenja Formule (I), u terapiji. Pronalazak dalje uključuje upotrebu jedinjenja iz pronalaska kao aktivne terapeutske supstance, naročito u lečenju bolesti posredovanih od strane RET. Ovaj pronalazak se takođe, odnosi na upotrebu jedinjenja Formule (I), za lečenje sindroma iritabilnog creva. Ovaj pronalazak se takođe, odnosi na upotrebu jedinjenja Formule (I), za lečenje kancera.
[0017] Zbog njihove potencijalne upotrebe u medicini, soli jedinjenja Formule (I) su poželjno, farmaceutski prihvatljive. Pogodne farmaceutski prihvatljive soli, uključuju one koje su opisane od strane Berge, Bighley i Monkhouse, J. Pharm. Sci. (1977) 66, str. 1-19. Soli obuhvaćene izrazom "farmaceutski prihvatljive soli" odnose se na netoksične soli jedinjenja iz ovog pronalaska. Soli opisanih jedinjenja, mogu biti pripremljene bilo kojim pogodnim postupkom poznatim u struci, uključujući tretiranje slobodne baze sa neorganskom kiselinom, kao što je hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, sumporna kiselina, azotna kiselina, fosforna kiselina, i slično, ili sa organskom kiselinom, kao što je sirćetna kiselina, trifluorosirćetna kiselina, maleinska kiselina, sukcinska kiselina, bademova kiselina, fumarna kiselina, malonska kiselina, piruvatna kiselina, oksalna kiselina, glikolna kiselina, salicilna kiselina, piranozidilna kiselina, kao što je glukuronska kiselina ili galakturonska kiselina, alfa-hidroksi kiselina, kao što je limunska kiselina ili vinska kiselina, amino kiselina, kao što je asparaginska kiselina ili glutaminska kiselina, aromatična kiselina, kao što je benzojeva kiselina ili cimetna kiselina, sulfonska kiselina, kao što je p-toluensulfonska kiselina, metansulfonska kiselina, etansulfonska kiselina ili slično. Primeri farmaceutski prihvatljivih soli, uključuju sulfate, pirosulfate, bisulfate, sulfite, bisulfite, fosfate, hloride, bromide, jodide, acetate, propionate, dekanoate, kaprilate, akrilate, formate, izobutirate, kaproate, heptanoate, propiolate, oksalate, malonate, sukcinate, suberate, sebacate, fumarate, maleate, butin-1,4-dioate, heksin-1,6-dioate, benzoate, hlorobenzoate, metilbenzoate, dinitrobenzoate, hidroksibenzoate, metoksibenzoate, ftalate, fenilacetate, fenilpropionate, fenilbutrate, citrate, laktate, γ-hidroksibutirate, glikolate, tartrate, mandelate i sulfonate, kao što su ksilensulfonati, metansulfonati, propansulfonati, naftalen-1-sulfonati i naftalen-2-sulfonati.
[0018] Farmaceutski prihvatljive soli, mogu takođe biti izrađene sa bazom koja daje farmaceutski prihvatljiv katjon, koje uključuju soli alkalnih metala (naročito natrijum i kalijum), soli zemnoalkalnih metala (posebno kalcijum i magnezijum), soli aluminijuma i amonijumove soli, kao i soli izrađene od fiziološki prihvatljivih organskih baza, kao što su trimetilamin, trietilamin, morfolin, piridin, piperidin, pikolin, dicikloheksilamin, N,N'-dibenziletilendiamin, 2-hidroksietilamin, bis-(2-hidroksietil) amin, tri-(2-hidroksietil) amin, prokain, dibenzilpiperidin, dehidroabietilamin, N,N'-bisdehidroabietilamin, glukamin, N-metilglukamin, kolidin, holin, kinin, hinolin i osnovnih aminokiselina, kao što su lizin i arginin.
[0019] Druge soli, koje nisu farmaceutski prihvatljive, mogu biti korisne u pripremi jedinjenja iz ovog pronalaska i one se trebaju razmatrati da obrazuju dodatni aspekt pronalaska. Ove soli, kao što je trifluoracetat, iako same po sebi nisu farmaceutski prihvatljive, mogu biti korisne u pripremi soli koje su korisne kao intermedijeri u dobijanju jedinjenja prema pronalasku i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli.
[0020] Ako je jedinjenje iz pronalaska izolovano kao so, odgovarajući slobodni bazni oblik tog jedinjenja može biti pripremljen bilo kojim pogodnim postupkom poznatim u struci, uključujući tretman soli sa neorganskom ili organskom bazom, pogodno neorganskom ili organskom bazom koja ima veći pKaod slobodnog baznog oblika jedinjenja. Slično tome, ako je jedinjenje iz pronalaska izolovano u obliku soli, odgovarajući slobodni kiselinski oblik tog jedinjenja, može biti pripremljen bilo kojim pogodnim postupkom poznatim u struci, uključujući tretman soli sa neorganskom ili organskom kiselinom, pogodno neorganskom ili organskom kiselinom koja ima niži pKaod slobodnog kiselinskog oblika jedinjenja.
[0021] Jedinjenje Formule (I) ili (II) može postojati u kristalnom ili ne-kristalnom obliku, ili kao njihova smeša. Stručnjak će razumeti da se mogu obrazovati farmaceutski prihvatljivi solvati za kristalna ili jedinjenja koja nisu kristalna. U kristalnim solvatima, molekuli rastvarača su inkorporirani u kristalnu rešetku tokom kristalizacije. Solvati mogu da uključuju nevodene rastvarače kao što su, ali nisu ograničeni na, etanol, izopropanol, DMSO, sirćetnu kiselinu, etanolamin, ili etil acetat, ili mogu da uključuju vodu kao rastvarač koji je inkorporiran u kristalnu rešetku. Solvati u kojima je voda rastvarač inkorporiran u kristalnu rešetku se obično nazivaju "hidratima". Hidrati uključuju stehiometrijske hidrate, kao i preparate koji sadrže različite količine vode. Pronalazak obuhvata sve takve solvate.
[0022] Iskusni stručnjak će dalje ceniti da jedinjenja prema pronalasku koja postoje u kristalnom obliku, uključujući njihove različite solvate, mogu da pokazuju polimorfizam (tj. sposobnost da se jave u različitim kristalnim strukturama). Ovi različiti kristalni oblici su tipično poznati kao "polimorfi". Pronalazak uključuje sve takve polimorfe. Polimorfi imaju isti hemijski sastav, ali se razlikuju u pakovanju, geometrijskom rasporedu i drugim opisnim svojstvima kristalnog čvrstog stanja. Polimorfi, stoga, mogu imati različite fizičke osobine, kao što su oblik, gustina, tvrdoća, deformabilnost, stabilnost i svojstva rastvaranja. Polimorfi tipično ispoljavaju različite tačke topljenja, IR spektre i dijagrame difrakcije X-zraka na prašku, koji mogu biti korišćeni za identifikaciju. Stručnjak će proceniti da se mogu proizvesti različiti polimorfi, na primer, promenom ili podešavanjem reakcionih uslova ili reagenasa, korišćenih u izradi jedinjenja. Na primer, promene temperature, pritiska ili rastvarača mogu dovesti do nastanka polimorfa. Pored toga, jedan polimorf može spontano da pređe u drugi polimorf, pod određenim uslovima.
[0023] Sadašnji pronalazak je dalje usmeren na određene kristalne oblike različitih soli N-(2-(dimetilamino)etil)-3-(2-(4-(4-etoksi-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il)-2-fluorofenil)acetamido) -5-(trifluorometil) benzamida, naročito soli hlorovodonične kiseline, soli asparaginske kiseline, soli hipurinske kiseline i soli fosforne kiseline.
[0024] U nekim realizacijama, kristalni oblik N-(2-(dimetilamino) etil)-3-(2-(4-(4-etoksi-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il)-2-fluorofenil) acetamido)-5-(trifluorometil) benzamid hidrohlorida (hidrat 1 soli hlorovodonične kiseline jedinjenja Formule (I)) je karakterisan dijagramom difrakcije X-zraka na prašku (XRPD) koji obuhvata najmanje devet uglova difrakcije, kada se mere korišćenjem Cu Kα zračenja, izabranog iz grupe koja se sastoji od oko 6,0, 6,1, 9,0, 9,2, 11,8, 11,9, 12,1, 13,3, 13,4, 13,6, 14,0, 14,8, 14,9, 15,3, 20,5, 22,2, 22,3, 24,5, 24,6, 25,0, 25,1 i 25,2 stepeni 2θ. U drugoj realizaciji, hidrat 1 soli hlorovodonične kiseline jedinjenja Formule (I) je karakterisan difraktogramom X-zraka na prašku (XRPD) koji obuhvata najmanje osam difrakcionih uglova ili najmanje sedam difrakcionih uglova ili najmanje šest difrakcionih uglova ili najmanje pet difrakcionih uglova ili najmanje četiri difrakciona ugla, kada se mere primenom Cu Kαzračenja, izabranog iz grupe koja se sastoji od oko 6,0, 6,1, 9,0, 9,2, 11,8, 11,9, 12,1, 13,3, 13,4, 13,6, 14,0, 14,8, 14,9, 15,3, 20,5, 22,2, 22,3, 24,5, 24,6, 25,0, 25,1 i 25,2 stepeni 2θ. U sledećoj realizaciji, hidrat 1 soli hlorovodonične kiseline jedinjenja Formule (I) je karakterisan difraktogramom X-zraka na prašku (XRPD) koji sadrži najmanje tri ugla difrakcije, kada se mere pomoću Cu Kαzračenja, izabranog iz grupe koja se sastoji od od oko 6,0, 6,1, 9,0, 9,2, 11,8, 11,9, 12,1, 13,3, 13,4, 13,6, 14,0, 14,8, 14,9, 15,3, 20,5, 22,2, 22,3, 24,5, 24,6, 25,0, 25,1 i 25,2 stepeni 2θ.
[0025] U još jednom izvođenju, hidrat 1 soli hlorovodonične kiseline jedinjenja Formule (I) je karakterisan dijagramom difrakcije X-zraka na prašku (XRPD) koji obuhvata difrakcione uglove, kada se mere pomoću Cu Kαzračenja, od oko 6,0, 9,0, 11,8, 12,1, 13,4, 14,8 i 20,5 stepeni 2θ. U još jednom izvođenju, hidrat 1 soli hlorovodonične kiseline jedinjenja Formule (I) je karakterisan dijagramom difrakcije X-zraka na prašku (XRPD) u suštini u skladu sa Slikom 1.
[0026] U drugim realizacijama, hidrat 1 soli hlorovodonične kiseline jedinjenja Formule (I) je karakterisan pomoću Ramanovog spektra koji obuhvata najmanje devet pikova na položajima odabranim iz grupe koja se sastoji od pikova na oko 456, 581, 698, 774, 809, 952, 999, 1030, 1109, 1172, 1248, 1282, 1335, 1362, 1461, 1532, 1626, 1678, 2903, 2952 i 3033 cm<-1>. U sledećoj realizaciji, hidrat 1 soli hlorovodonične kiseline jedinjenja Formule (I) je karakterisan pomoću Ramanovog spektra koji sadrži najmanje osam pikova ili najmanje sedam pikova ili najmanje šest pikova ili najmanje pet pikova ili najmanje četiri tri pika na položajima izabranim iz grupe koja se sastoji od pikova na oko 456, 581, 698, 774, 809, 952, 999, 1030, 1109, 1172, 1248, 1282, 1335, 1362, 1461, 1532, 1626, 1678, 2903, 2952, i 3033 cm<-1>. U sledećoj realizaciji, hidrat 1 soli hlorovodonične kiseline jedinjenja Formule (I) je karakterisan pomoću Ramanovog spektra koji sadrži najmanje tri pika na položajima izabranim iz grupe koja se sastoji od pikova na oko 456, 581, 698, 774, 809, 952, 999, 1030, 1109, 1172, 1248, 1282, 1335, 1362, 1461, 1532, 1626, 1678, 2903, 2952 i 3033 cm<-1>.
[0027] U još jednoj realizaciji, hidrat 1 soli hlorovodonične kiseline jedinjenja Formule (I) je karakterisan Ramanovim spektrom koji sadrži pikove na oko 774, 809, 999, 1282, 1335, 1362, 1532, 1626, 2903, 2952, i 3033 cm<-1>. U još jednoj realizaciji, hidrat 1 soli hlorovodonične kiseline jedinjenja Formule (I) je karakterisan pomoću Ramanovog spektra u suštini u skladu sa slikom 2.
[0028] U daljim realizacijama, hidrat 1 soli hlorovodonične kiseline jedinjenja Formule (I) je karakterisan tragom diferencijalne skenirajuće kalorimetrije u suštini u skladu sa slikom 3 i / ili tragom termogravimetrijske analize u suštini u skladu sa slikom 4.
[0029] U još daljim realizacijama, kao što će razumeti osoba koja ima uobičajeno znanje u ovoj oblasti, hidrat 1 soli hlorovodonične kiseline jedinjenja Formule (I) je okarakterisan bilo kojom kombinacijom analitičkih podataka koji karakterišu gore pomenute realizacije. Na primer, u jednoj realizaciji, hidrat 1 soli hlorovodonične kiseline jedinjenja Formule (I) je karakterisan dijagramom difrakcije X-zraka na prašku (XRPD) u suštini u skladu sa Slikom 1 i Ramanovim spektrom suštinski u skladu sa Slikom 2 i tragom diferencijalne skenirajuće kalorimetrije suštinski u skladu sa Slikom 3 i tragom termogravimetrijske analize suštinski u skladu sa Slikom 4. U sledećoj realizaciji, hidrat 1 soli hlorovodonične kiseline jedinjenja Formule (I) je karakterisan difraktogramom X-zraka na prašku (XRPD) u suštini u skladu sa Slikom 1 i Ramanovim spektrom u suštini u skladu sa Slikom 2. U drugoj realizaciji, hidrat 1 soli hlorovodonične kiseline jedinjenja Formule (I) je karakterisan difraktogramom X-zraka na prašku (XRPD) u suštini u skladu sa Slikom 1 i tragom diferencijalne skenirajuće kalorimetrije u suštini u skladu sa Slikom 3. U drugoj realizaciji, hidrat 1 soli hlorovodonične kiseline jedinjenja Formule (I) je karakterisan difraktogramom X-zraka na prašku (XRPD) suštinski u skladu sa Slikom 1 i tragom termogravimetrijske analize suštinski u skladu sa Slikom 4. U drugoj realizaciji, hidrat 1 soli hlorovodonične kiseline jedinjenja Formule (I) je karakterisan difraktogramom X-zraka na prašku (XRPD) koji obuhvata difrakcione uglove, merene pomoću Cu Kαzračenja, od oko 6,0, 9,0, 11,8, 12,1, 13,4, 14,8, i 20,5 stepeni 2θ, i Ramanovim spektrom koji sadrži pikove na oko 774, 809, 999, 1282, 1335, 1362, 1532, 1626, 2903, 2952 i 3033 cm<-1>. U drugoj realizaciji, hidrat 1 soli hlorovodonične kiseline jedinjenja Formule (I) je karakterisan difraktogramom X-zraka na prašku (XRPD) koji sadrži difrakcione uglove, merene pomoću Cu Kαzračenja, od oko 6,0, 9,0, 11,8, 12,1, 13,4, 14,8 i 20,5 stepeni 2θ, a trag diferencijalne skenirajuće kalorimetrije je u suštini u skladu sa slikom 3. U drugoj realizaciji, hidrat 1 soli hlorovodonične kiseline jedinjenja Formule (I) je karakterisan dijagramom rendgenske difrakcije praška (XRPD) koji obuhvata difrakcione uglove, kada se mere pomoću Cu Kαzračenja, od oko 6,0, 9,0, 11,8, 12,1, 13,4, 14,8 i 20,5 stepeni 2θ, a trag termogravimetrijske analize je u suštini u skladu sa slikom 4.
[0030] U nekim realizacijama, kristalni oblik N-(2-(dimetilamino) etil)-3-(2-(4-(4-etoksi-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il)-2-fluorofenil) acetamido)-5-(trifluorometil) benzamid hidrohlorida (hidrat 2 soli hlorovodonične kiseline jedinjenja Formule (I)) je karakterisan dijagramom rendgenske difrakcije praška (XRPD) koji sadrži najmanje devet uglova difrakcije, kada se mere pomoću Cu Kαzračenja, izabranog iz grupe koja se sastoji od oko 6,0, 9,0, 12,1, 13,4, 13,5, 14,7, 14,8, 14,9, 15,3, 20,3, 20,4, 22,2, 22,3, 22,4, 24,7 i 24,8 stepeni 2θ. U drugoj realizaciji, hidrat 2 soli hlorovodonične kiseline jedinjenja Formule (I) je karakterisan pomoću dijagrama rendgenske difrakcije praška (XRPD) koji sadrži najmanje osam difrakcionih uglova ili najmanje sedam difrakcionih uglova ili najmanje šest difrakcionih uglova ili najmanje pet difrakcionih uglova ili najmanje četiri ugla difrakcije, kada se mere korišćenjem Cu Kαzračenja, izabranog iz grupe koja se sastoji od oko 6,0, 9,0, 12,1, 13,4, 13,5, 14,7, 14,8, 14,9, 15,3, 20,3, 20,4, 22,2, 22,3, 22,4, 24,7 i 24,8 stepeni 2θ. U drugoj realizaciji, hidrat 2 soli hlorovodonične kiseline jedinjenja Formule (I) je karakterisan difraktogramom X-zraka na prašku (XRPD) koji sadrži najmanje tri ugla difrakcije, kada se mere pomoću Cu Kαzračenja, izabranog iz grupe koja se sastoji od od oko 6,0, 9,0, 12,1, 13,4, 13,5, 14,7, 14,8, 14,9, 15,3, 20,3, 20,4, 22,2, 22,3, 22,4, 24,7 i 24,8 stepeni 2θ.
[0031] U još jednoj realizaciji, hidrat 2 soli hlorovodonične kiseline jedinjenja Formule (I) je karakterisan difraktogramom X-zraka na prašku (XRPD) koji obuhvata difrakcione uglove, kada se mere pomoću Cu Kαzračenja, od oko 6,0, 9,0, 12,1, 14,7, 20,3 i 24,7 stepeni 2θ. U još jednoj realizaciji, hidrat 2 soli hlorovodonične kiseline jedinjenja Formule (I) je karakterisan difraktogramom X-zraka na prašku (XRPD) suštinski u skladu sa slikom 5.
[0032] U drugim realizacijama, hidrat 2 soli hlorovodonične kiseline jedinjenja Formule (I) je karakterisan Ramanovim spektrom koji sadrži najmanje devet pikova na položajima izabranim iz grupe koja se sastoji od pikova na oko 455, 588, 699, 734, 775, 807, 885, 949, 1000, 1033, 1112, 1181, 1247, 1269, 1283, 1332, 1366, 1425, 1466, 1530, 1550, 1570, 1627, 1684, 2902, 2946 i 3044 cm<-1>. U drugoj realizaciji, hidrat 2 soli hlorovodonične kiseline jedinjenja Formule (I) je karakterisan Ramanovim spektrom koji sadrži najmanje osam pikova ili najmanje sedam pikova ili najmanje šest pikova ili najmanje pet pikova ili najmanje četiri tri pika na položajima odabranim iz grupe koja se sastoji od pikova na oko 455, 588, 699, 734, 775, 807, 885, 949, 1000, 1033, 1112, 1181, 1247, 1269, 1283, 1332, 1366, 1425, 1466, 1530, 1550, 1570, 1627, 1684, 2902, 2946 i 3044 cm<-1>. U sledećoj realizaciji, hidrat 2 soli hlorovodonične kiseline jedinjenja Formule (I) je karakterisan Ramanovim spektrom koji sadrži najmanje tri pika na položajima odabranim iz grupe koja se sastoji od pikova na oko 455, 588, 699, 734, 775, 807, 885, 949, 1000, 1033, 1112, 1181, 1247, 1269, 1283, 1332, 1366, 1425, 1466, 1530, 1550, 1570, 1627, 1684, 2902, 2946 i 3044 cm<-1>.
[0033] U još jednoj realizaciji, hidrat 2 soli hlorovodonične kiseline jedinjenja Formule (I) je karakterisan pomoću Ramanovog spektra koji sadrži pikove na oko 775, 1000, 1247, 1269, 1283, 1332, 1366, 1627, 2902 i 2946 cm<-1>. U još jednoj realizaciji, hidrat 2 soli hlorovodonične kiseline jedinjenja Formule (I) je karakterisan Ramanovim spektrom u suštini u skladu sa Slikom 6.
[0034] U daljim realizacijama, hidrat 2 soli hlorovodonične kiseline jedinjenja Formule (I) je karakterisan tragom diferencijalne skenirajuće kalorimetrije u suštini u skladu sa Slikom 7 i / ili tragom termogravimetrijske analize u suštini u skladu sa Slikom 8.
[0035] U još daljim realizacijama, kao što će razumeti osoba koja ima uobičajeno znanje u ovoj oblasti , hidrat 2 soli hlorovodonične kiseline jedinjenja Formule (I) je okarakterisan bilo kojom kombinacijom analitičkih podataka koji karakterišu gore navedene realizacije. Na primer, u jednoj realizaciji, hidrat 2 soli hlorovodonične kiseline jedinjenja Formule (I) je karakterisan difraktogramom X-zraka na prašku (XRPD) u suštini u skladu sa Slikom 5 i Ramanovim spektrom suštinski u skladu sa Slikom 6 i tragom diferencijalne skenirajuće kalorimetrije u suštini u skladu sa Slikom 7 i tragom termogravimetrijske analize u suštini u skladu sa Slikom 8. U drugoj realizaciji, hidrat 2 soli hlorovodonične kiseline jedinjenja Formule (I) je karakterisan difraktogramom X-zraka na prašku (XRPD) u suštini u skladu sa Slikom 5 i Ramanovim spektrom u suštini u skladu sa Slikom 6. U sledećoj realizaciji, hidrat 2 soli hlorovodonične kiseline jedinjenja Formule (I) je karakterisan difraktogramom X-zraka na prašku (XRPD) u suštini u skladu sa Slikom 5 i tragom diferencijalne skenirajuće kalorimetrije suštinski u skladu sa Slikom 7. U sledećoj realizaciji, hidrat 2 soli hlorovodonične kiseline jedinjenja Formule (I) je karakterisan rendgenskom difrakcijom praška (XRPD) u suštini u skladu sa Slikom 5 i tragom termogravimetrijske analize u suštini u skladu sa Slikom 8. U sledećoj realizaciji, hidrat 2 soli hlorovodonične kiseline jedinjenja Formule (I) je karakterisan difraktogramom X-zraka na prašku (XRPD) koji obuhvata difrakcione uglove, merene pomoću Cu Kαzračenja, od oko 6,0, 9,0, 12,1, 14,7, 20,3 i 24,7 stepeni 2θ, i Ramanovim spektrom koji sadrži pikove na oko 775, 1000, 1247, 1269, 1283, 1332, 1366, 1627, 2902 i 2946 cm<-1>. U sledećoj realizaciji, hidrat 2 soli hlorovodonične kiseline jedinjenja Formule (I) je karakterisan difraktogramom X-zraka na prašku (XRPD) koji obuhvata difrakcione uglove, kada se mere pomoću Cu Kαzračenja, od oko 6,0, 9,0, 12,1, 14,7, 20,3 i 24,7 stepeni 2θ, a trag diferencijalne skenirajuće kalorimetrije je u suštini u skladu sa Slikom 7. U sledećoj realizaciji, hidrat 2 soli hlorovodonične kiseline jedinjenja Formule (I) je karakterisan dijagramom rendgenske difrakcije praška (XRPD) koji obuhvata difrakcione uglove, kada se mere pomoću Cu Kαzračenja, od oko 6,0, 9,0, 12,1, 14,7, 20,3 i 24,7 stepeni 2θ, i trag termogravimetrijske analize je u suštini u skladu sa Slikom 8.
[0036] U nekim realizacijama, kristalni oblik N-(2-(dimetilamino) etil)-3-(2-(4-(4-etoksi-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il)-2-fluorofenil)acetamido)-5-(trifluorometil)benzamid hidrohlorida (anhidrovana so hlorovodonične kiseline jedinjenja Formule (I)) je karakterisan difraktogramom X-zraka na prašku (XRPD) koji sadrži najmanje devet uglova difrakcije, kada se mere pomoću Cu Kαzračenja, izabranog iz grupe koja se sastoji od oko 8,3, 8,4, 10,7, 11,3, 15,5, 16,0, 20,0, 20,4, 20,8, 22,6, 23,2, 23,3, 23,6, 24,6, 24,9, 25,3, 25,9, 26,9, 27,3, 27,4, 28,1, i 28,2 stepeni 2θ. U drugoj realizaciji, anhidrovana so hlorovodonične kiseline jedinjenja Formule (I) je karakterisana pomoću difraktograma X-zraka na prašku (XRPD) koji sadrži najmanje osam uglova difrakcije ili najmanje sedam uglova difrakcije ili najmanje šest uglova difrakcije ili najmanje pet uglova difrakcije ili najmanje četiri ugla difrakcije, kada se mere primenom Cu Kαzračenja, izabranog iz grupe koja se sastoji od oko 8,3, 8,4, 10,7, 11,3, 15,5, 16,0, 20,0, 20,4, 20,8, 22,6, 23,2, 23,3, 23,6, 24,6, 24,9, 25,3, 25,9, 26,9, 27,3, 27,4, 28,1, i 28,2 stepeni 2θ. U drugoj realizaciji, anhidrovana so hlorovodonične kiseline jedinjenja Formule (I) je karakterisana rendgenskom difrakcijom praha (XRPD) koja sadrži najmanje tri ugla difrakcije, kada je merena primenom Cu Kαzračenja, izabranog iz grupe koja se sastoji od oko 8,3, 8,4, 10,7, 11,3, 15,5, 16,0, 20,0, 20,4, 20,8, 22,6, 23,2, 23,3, 23,6, 24,6, 24,9, 25,3, 25,9, 26,9, 27,3, 27,4, 28,1 i 28,2 stepeni 2θ.
[0037] U još jednom izvođenju, anhidrovana so hlorovodonične kiseline jedinjenja Formule (I) je karakterisana difraktogramom X-zraka na prašku (XRPD) koji sadrži difrakcione uglove, kada se mere korišćenjem Cu Kαzračenja, od oko 16,0, 20,0, 22,6, 23,3, i 26,9 stepeni 2θ. U još jednom izvođenju, anhidrovana so hlorovodonične kiseline jedinjenja Formule (I) je karakterisana difraktogramom X-zraka na prašku (XRPD) u suštini u skladu sa Slikom 9.
[0038] U drugim realizacijama, anhidrovana so hlorovodonične kiseline jedinjenja Formule (I) je karakterisana pomoću Ramanovog spektra koji sadrži najmanje devet pikova na položajima izabranim iz grupe koja se sastoji od pikova na oko 418, 454, 575, 636, 699, 771, 782, 805, 864, 894, 941, 974, 998, 1058, 1116, 1190, 1246, 1273, 1299, 1329, 1356, 1407, 1433, 1462, 1489, 1511, 1546, 1562, 1614, 1626, 1667, 1695, 2922, 2950, 2986, 3036, 30753095 cm<-1>. U drugom izvođenju, anhidrovana so hlorovodonične kiseline jedinjenja Formule (I) je okarakterisana Ramanovim spektrom koji obuhvata najmanje osam pikova ili najmanje sedam pikova ili najmanje šest pikova ili najmanje pet pikova ili najmanje četiri tri pika na položajima izabranim iz grupe koja se sastoji od pikova na oko 418, 454, 575, 636, 699, 771, 782, 805, 864, 894, 941, 974, 998, 1058, 1116, 1190, 1246, 1273, 1299, 1329, 1356, 1407, 1433, 1462, 1489, 1511, 1546, 1562, 1614, 1626, 1667, 1695, 2922, 2950, 2986, 3036, 3075 i 3095 cm<-1>. U drugom izvođenju, anhidrovana so hlorovodonične kiseline jedinjenja Formule (I) je okarakterisana Ramanovim spektrom koji sadrži najmanje tri pika na položajima izabranim iz grupe koja se sastoji od pikova na oko 418, 454, 575, 636, 699, 771, 782, 805, 864, 894, 941, 974, 998, 1058, 1116, 1190, 1246, 1273, 1299, 1329, 1356, 1407, 1433, 1462, 1489, 1511, 1546, 1562, 1614, 1626, 1667, 1695, 2922, 2950, 2986, 3036, 3075 i 3095 cm<-1>.
[0039] U još jednom izvođenju, anhidrovana so hlorovodonične kiseline jedinjenja Formule (I) je okarakterisana Ramanovim spektrom koji sadrži pikove na oko 771, 805, 998, 1058, 1246, 1329, 1614, 1626, 2922, 2950 i 3036 cm<-1>. U još jednom izvođenju, anhidrovana so hlorovodonične kiseline jedinjenja Formule (I) je okarakterisana Ramanovim spektrom u suštini u skladu sa Slikom 10.
[0040] U daljim realizacijama, anhidrovana so hlorovodonične kiseline jedinjenja Formule (I) je karakterisana tragom diferencijalne skenirajuće kalorimetrije u suštini u skladu sa Slikom 11 i / ili tragom termogravimetrijske analize u suštini u skladu sa Slikom 12.
[0041] U još daljim realizacijama, kao što će razumeti osoba koja ima uobičajeno znanje u ovoj oblasti, anhidrovana so hlorovodonične kiseline jedinjenja Formule (I) je okarakterisana bilo kojom kombinacijom analitičkih podataka koji karakterišu gore navedene realizacije. Na primer, u jednom izvođenju, anhidrovana so hlorovodonične kiseline jedinjenja Formule (I) je karakterisana difraktogramom X-zraka na prašku (XRPD) u suštini u skladu sa Slikom 9 i Ramanovim spektrom suštinski u skladu sa Slikom 10 i tragom diferencijalne skenirajuće kalorimetrije u suštini u skladu sa Slikom 11 i tragom termogravimetrijske analize u suštini u skladu sa Slikom 12. U drugom izvođenju, anhidrovana so hlorovodonične kiseline jedinjenja Formule (I) je karakterisana difraktogramom X-zraka na prašku (XRPD) suštinski u skladu sa Slikom 9 i Ramanovim spektrom suštinski u skladu sa Slikom 10. U drugom izvođenju, anhidrovana so hlorovodonične kiseline jedinjenja Formule (I) je karakterisana difraktogramom X-zraka na prašku (XRPD) suštinski u skladu sa Slikom 9 i tragom diferencijalne skenirajuće kalorimetrije suštinski u skladu sa Slikom 11. U drugom izvođenju, anhidrovana so hlorovodonične kiseline jedinjenja Formule (I) je karakterisana difraktogramom X-zraka na prašku (XRPD) u suštini u skladu sa Slikom 9 i tragom termogravimetrijske analize u suštini u skladu sa Slikom 12. U drugom izvođenju, anhidrovana so hlorovodonične kiseline jedinjenja Formule (I) je karakterisana difraktogramom X-zraka na prašku (XRPD) koji sadrži difrakcione uglove, kada se mere pomoću Cu Kαzračenja, od oko 16,0, 20,0, 22,6, 23,3, i 26,9 stepeni 2θ, i Ramanovim spektrom koji obuhvata pikove na oko 771, 805, 998, 1058, 1246, 1329, 1614, 1626, 2922, 2950 i 3036 cm<-1>. U sledećem izvođenju, anhidrovana so hlorovodonične kiseline jedinjenja Formule (I) je karakterisana difraktogramom X-zraka na prašku (XRPD) koji sadrži difrakcione uglove, kada se mere pomoću Cu Kαzračenja, od oko 16,0, 20,0, 22,6, 23,3, i 26,9 stepeni 2θ, i tragom diferencijalne skenirajuće kalorimetrije u suštini u skladu sa Slikom 11. U drugom izvođenju, anhidrovana so hlorovodonične kiseline jedinjenja Formule (I) je karakterisana difraktogramom X-zraka na prašku (XRPD) koji sadrži difrakcione uglove, kada se mere pomoću Cu Kαzračenja, od oko 16,0, 20,0, 22,6, 23,3, i 26,9 stepeni 2θ, i tragom termogravimetrijske analize u suštini u skladu sa Slikom 12.
[0042] U nekim realizacijama, kristalni oblik N-(2-(dimetilamino) etil)-3-(2-(4-(4-etoksi-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il) -2-fluorofenil ) acetamido)-5-(trifluorometil) benzamid aspartata (so asparaginske kiseline jedinjenja Formule (I)) je karakterisan difraktogramom X-zraka na prašku (XRPD) koji sadrži najmanje devet difrakcionih uglova, kada se mere pomoću Cu Kαzračenja, izabranog iz grupe koja se sastoji od oko 6,7, 7,0, 7,6, 11,8, 13,9, 14,8, 15,6, 15,8, 16,2, 17,7, 18,4, 18,7, 19,1, 19,2, 20,1, 20,6, 21,0, 21,1, 21,2, 21,7, 22,1, 22,8, 23,0, 23,1, 23,3, 23,7, 23,8, 25,0, 25,1, 25,4, 25,5, 25,7, 26,2, 27,4, 28,2, 31,2, 35,9, i 36,0 stepeni 2θ. U drugom izvođenju, so asparaginske kiseline jedinjenja Formule (I) je karakterisana difraktogramom X-zraka na prašku (XRPD) koji sadrži najmanje osam difrakcionih uglova ili najmanje sedam difrakcionih uglova ili najmanje šest difrakcionih uglova ili najmanje pet uglova difrakcije ili najmanje četiri ugla difrakcije, kada je mereno korišćenjem Cu Kαzračenja, izabranog iz grupe koja se sastoji od oko 6,7, 7,0, 7,6, 11,8, 13,9, 14,8, 15,6, 15,8, 16,2, 17,7, 18,4, 18,7, 19,1, 19,2, 20,1, 20,6, 21,0, 21,1, 21,2, 21,7, 22,1, 22,8, 23,0, 23,1, 23,3, 23,7, 23,8, 25,0, 25,1, 25,4, 25,5, 25,7, 26,2, 27,4, 28,2, 31,2, 35,9 i 36,0 stepeni 2θ. U drugom izvođenju, so asparaginske kiseline jedinjenja Formule (I) je karakterisana difraktogramom X-zraka na prašku (XRPD) koji sadrži najmanje tri ugla difrakcije, kada se mere pomoću Cu Kαzračenja, izabranog iz grupe koja se sastoji od oko 6,7, 7,0, 7,6, 11,8, 13,9, 14,8, 15,6, 15,8, 16,2, 17,7, 18,4, 18,7, 19,1, 19,2, 20,1, 20,6, 21,0, 21,1, 21,2, 21,7, 22,1, 22,8, 23,0, 23,1, 23,3, 23,7, 23,8, 25,0, 25,1, 25,4, 25,5, 25,7, 26,2, 27,4, 28,2, 31,2, 35,9 i 36,0 stepeni 2θ.
[0043] U još jednom izvođenju, so asparaginske kiseline jedinjenja formule (I) je karakterisana difraktogramom X-zraka na prašku (XRPD) koji obuhvata difrakcione uglove, kada je mereno pomoću Cu Kαzračenja, od oko 7,0, 7,6, 11,8, 16,2, 20,6, 21,7 i 23,8 stepeni 2θ. U još jednom izvođenju, so asparaginske kiseline jedinjenja Formule (I) je karakterisana dijagramom difrakcije X-zraka na prašku (XRPD) suštinski u skladu sa Slikom 13.
[0044] U drugim realizacijama, so asparaginske kiseline jedinjenja Formule (I) je okarakterisana pomoću Ramanovog spektra koji sadrži najmanje devet pikova na položajima odabranim iz grupe koja se sastoji od pikova na oko 452, 574, 691, 770, 807, 1000, 1037, 1106, 1162, 1237, 1274, 1332, 1364, 1471, 1487, 1530, 1627, 1705, 2918 i 3073 cm<-1>. U drugom izvođenju, so asparaginske kiseline jedinjenja Formule (I) je okarakterisana pomoću Ramanovog spektra koji sadrži najmanje osam pikova ili najmanje sedam pikova ili najmanje šest pikova ili najmanje pet pikova ili najmanje četiri tri pika na položajima odabranim iz grupe koja se sastoji od pikova na oko 452, 574, 691, 770, 807, 1000, 1037, 1106, 1162, 1237, 1274, 1332, 1364, 1471, 1487, 1530, 1627, 1705, 2918 i 3073 cm<-1>. U drugom izvođenju, so asparaginske kiseline jedinjenja Formule (I) je okarakterisana pomoću Ramanovog spektra koji sadrži najmanje tri pika na položajima izabranim iz grupe koja se sastoji od pikova na oko 452, 574, 691, 770, 807, 1000, 1037, 1106, 1162, 1237, 1274, 1332, 1364, 1471, 1487, 1530, 1627, 1705, 2918 i 3073 cm<-1>.
[0045] U još jednoj realizaciji, so asparaginske kiseline jedinjenja Formule (I) je okarakterisana Ramanovim spektrom koji sadrži pikove na oko 770, 807, 1000, 1237, 1274, 1332, 1364, 1471, 1627, 2918 i 3073 cm<-1>. U još jednom izvođenju, so asparaginske kiseline jedinjenja Formule (I) je okarakterisana Ramanovim spektrom u suštini u skladu sa Slikom 14.
[0046] U daljim realizacijama, so asparaginske kiseline jedinjenja Formule (I) je okarakterisana tragom diferencijalne skenirajuće kalorimetrije suštinski u skladu sa slikom 15 i / ili tragom termogravimetrijske analize suštinski u skladu sa Slikom 16.
[0047] U još daljim realizacijama, kao što će razumeti osoba koja ima uobičajeno znanje u ovoj oblasti, so asparaginske kiseline jedinjenja Formule (I) je okarakterisana bilo kojom kombinacijom analitičkih podataka koji karakterišu gore pomenute realizacije. Na primer, u jednom izvođenju, so asparaginske kiseline jedinjenja Formule (I) je karakterisana difraktogramom X-zraka na prašku (XRPD) u suštini u skladu sa Slikom 13 i Ramanovim spektrom suštinski u skladu sa Slikom 14 i tragom diferencijalne skenirajuće kalorimetrije u suštini u skladu sa Slikom 15 i tragom termogravimetrijske analize u suštini u skladu sa Slikom 16. U drugom izvođenju, so asparaginske kiseline jedinjenja Formule (I) je karakterisana dijagramom difrakcije X-zraka na prašku (XRPD) u suštini u skladu sa Slikom 13 i Ramanovim spektrom suštinski u skladu sa Slikom 14. U drugom izvođenju, so asparaginske kiseline jedinjenja Formule (I) je karakterisana difraktogramom X-zraka na prašku (XRPD) u suštini u skladu sa Slikom 13 i tragom diferencijalne skenirajuće kalorimetrije suštinski u skladu sa Slikom 15. U drugom izvođenju, so asparaginske kiseline jedinjenja Formule (I) je karakterisana difraktogramom X-zraka na prašku (XRPD) u suštini u skladu sa Slikom 13 i tragom termogravimetrijske analize u suštini u skladu sa Slikom 16. U drugom izvođenju, so asparaginske kiseline jedinjenja Formule (I) je karakterisana difraktogramom X-zraka na prašku (XRPD) koji sadrži difrakcione uglove, kada se mere korišćenjem Cu Kαzračenja, od oko 7,0, 7,6, 11,8, 16,2, 20,6, 21,7, i 23,8 stepeni 2θ, i Ramanovim spektrom koji sadrži pikove na oko 770, 807, 1000, 1237, 1274, 1332, 1364, 1471, 1627, 2918 i 3073 cm<-1>. U drugom izvođenju, so asparaginske kiseline jedinjenja Formule (I) je karakterisana dijagramom rendgenske difrakcije na prašku (XRPD) koji sadrži difrakcione uglove, kada je mereno primenom Cu Kαzračenja, od oko 7,0, 7,6, 11,8, 16,2, 20,6, 21,7, i 23,8 stepeni 2θ, i tragom diferencijalne skenirajuće kalorimetrije u suštini u skladu sa Slikom 15. U drugom izvođenju, so asparaginske kiseline jedinjenja Formule (I) je karakterisana difraktogramom X-zraka na prašku (XRPD) koji sadrži difrakcione uglove, kada je mereno primenom Cu Kαzračenja, od oko 7,0, 7,6, 11,8, 16,2, 20,6, 21,7, i 23,8 stepeni 2θ, i tragom termogravimetrijske analize u suštini u skladu sa Slikom 16.
[0048] U nekim realizacijama, kristalni oblik N-(2-(dimetilamino) etil)-3-(2-(4-(4-etoksi-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il)-2-fluorofenil) acetamido)-5-(trifluorometil) benzamid hipurata (so hipurinske kiseline jedinjenja Formule (I)) je karakterisan difraktogramom X-zraka na prašku (XRPD) koji sadrži najmanje devet uglova difrakcije, kada se mere pomoću Cu Kαzračenja, izabranog iz grupe koja se sastoji od oko 6,1, 9,2, 10,1, 12,0, 12,3, 12,6, 13,8, 14,0, 17,2, 17,3, 18,1, 18,4, 18,9, 19,0, 19,1, 19,6, 20,6, 21,1, 21,2, 21,5, 21,7, 22,4, 22,9, 23,5, 23,6, 24,9, 27,2, 27,4, 27,6, i 28,0 stepeni 2θ. U drugom izvođenju, so hipurinske kiseline jedinjenja Formule (I) je karakterisana difraktogramom X-zraka na prašku (XRPD) koji sadrži najmanje osam difrakcionih uglova ili najmanje sedam difrakcionih uglova ili najmanje šest difrakcionih uglova ili najmanje pet difrakcionih uglova ili najmanje četiri ugla difrakcije, kada se mere primenom Cu Kαzračenja, izabranog iz grupe koja se sastoji od oko 6,1, 9,2, 10,1, 12,0, 12,3, 12,6, 13,8, 14,0, 17,2, 17,3, 18,1, 18,4, 18,9, 19,0, 19,1, 19,6, 20,6, 21,1, 21,2, 21,5, 21,7, 22,4, 22,9, 23,5, 23,6, 24,9, 27,2, 27,4, 27,6, i 28,0 stepeni 2θ. U drugom izvođenju, so hipurinske kiseline jedinjenja Formule (I) je karakterisana difraktogramom X-zraka na prašku (XRPD) koji sadrži najmanje tri ugla difrakcije, kada se mere korišćenjem Cu Kαzračenja, izabranog iz grupe koja se sastoji od oko 6,1, 9,2, 10,1, 12,0, 12,3, 12,6, 13,8, 14,0, 17,2, 17,3, 18,1, 18,4, 18,9, 19,0, 19,1, 19,6, 20,6, 21,1, 21,2, 21,5, 21,7, 22,4, 22,9, 23,5, 23,6, 24,9, 27,2, 27,4, 27,6 i 28,0 stepeni 2θ.
[0049] U još jednoj realizaciji, so hipurinske kiseline jedinjenja Formule (I) je karakterisana difraktogramom X-zraka na prašku (XRPD) koji obuhvata difrakcione uglove, kada je mereno korišćenjem Cu Kαzračenja, od oko 6,1, 9,2, 12,6, 18,4, 20,6, i 22,4 stepeni 2θ. U još jednom izvođenju, so hipurinske kiseline jedinjenja Formule (I) je karakterisana difraktogramom X-zraka na prašku (XRPD) u suštini u skladu sa Slikom 17.
[0050] U drugim realizacijama, so hipurinske kiseline jedinjenja Formule (I) je okarakterisana pomoću Ramanovog spektra koji sadrži najmanje devet pikova na položajima izabranim iz grupe koja se sastoji od pikova na oko 557, 618, 694, 771, 809, 917, 997, 1042, 1108, 1236, 1272, 1335, 1366, 1467, 1537, 1575, 1601, 1630, 1695, 2944 i 3071 cm<-1>. U drugom izvođenju, so hipurinske kiseline jedinjenja Formule (I) je okarakterisana pomoću Ramanovog spektra koji sadrži najmanje osam pikova ili najmanje sedam pikova ili najmanje šest pikova ili najmanje pet pikova ili najmanje četiri tri pika na položajima odabranim iz grupe koja se sastoji od pikova na oko 557, 618, 694, 771, 809, 917, 997, 1042, 1108, 1236, 1272, 1335, 1366, 1467, 1537, 1575, 1601, 1630, 1695, 2944, i 3071 cm<-1>. U drugom izvođenju, so hipurinske kiseline jedinjenja Formule (I) je okarakterisana Ramanovim spektrom koji sadrži najmanje tri pika na položajima izabranim iz grupe koja se sastoji od pikova na oko 557, 618, 694, 771, 809, 917, 997, 1042, 1108, 1236, 1272, 1335, 1366, 1467, 1537, 1575, 1601, 1630, 1695, 2944 i 3071 cm<-1>.
[0051] U još jednom izvođenju, so hipurinske kiseline jedinjenja Formule (I) je karakterisana pomoću Ramanovog spektra koji sadrži pikove na oko 809, 997, 1236, 1272, 1335, 1366, 1601, 1630, 2944 i 3071 cm<-1>. U još jednom izvođenju, so hipurinske kiseline jedinjenja Formule (I) je okarakterisana Ramanovim spektrom u suštini u skladu sa Slikom 18.
[0052] U daljim realizacijama, so hipurinske kiseline jedinjenja Formule (I) je karakterisana tragom diferencijalne skenirajuće kalorimetrije u suštini u skladu sa Slikom 19 i / ili tragom termogravimetrijske analize suštinski u skladu sa Slikom 20.
[0053] U još daljim realizacijama, kao što će razumeti osoba koja ima uobičajeno znanje u ovoj oblasti, so hipurinske kiseline jedinjenja Formule (I) je okarakterisana bilo kojom kombinacijom analitičkih podataka koji karakterišu gore pomenute realizacije. Na primer, u jednom izvođenju, so hipurinske kiseline jedinjenja Formule (I) je karakterisana difraktogramom X-zraka na prašku (XRPD) u suštini u skladu sa Slikom 17 i Ramanovim spektrom suštinski u skladu sa Slikom 18 i tragom diferencijalne skenirajuće kalorimetrije suštinski u skladu sa Slikom 19 i tragom termogravimetrijske analize u suštini u skladu sa Slikom 20. U drugom izvođenju, so hipurinske kiseline jedinjenja Formule (I) je karakterisana difraktogramom X-zraka na prašku (XRPD) u suštini u skladu sa Slikom 17 i Ramanovim spektrom suštinski u skladu sa Slikom 18. U drugom izvođenju, so hipurinske kiseline jedinjenja Formule (I) je karakterisana difraktogramom X-zraka na prašku (XRPD) u suštini u skladu sa Slikom 17 i tragom diferencijalne skenirajuće kalorimetrije suštinski u skladu sa Slikom 19. U drugom izvođenju, so hipurinske kiseline jedinjenja Formule (I) je karakterisana difraktogramom X-zraka na prašku (XRPD) u suštini u skladu sa Slikom 17 i tragom termogravimetrijske analize u suštini u skladu sa Slikom 20. U drugom izvođenju, so hipurinske kiseline jedinjenja Formule (I) je okarakterisana difrakcionim dijagramom X-zraka na prašku (XRPD) koji sadrži difrakcione uglove, kada se mere korišćenjem Cu Kαzračenja, od oko 6,1, 9,2, 12,6, 18,4, 20,6 i 22,4 stepeni 2θ, i Ramanovim spektrom koji sadrži pikove na oko 809, 997, 1236, 1272, 1335, 1366, 1601, 1630, 2944 i 3071 cm<-1>. U drugom izvođenju, so hipurinske kiseline jedinjenja Formule (I) je karakterisana difraktogramom X-zraka na prašku (XRPD) koji sadrži difrakcione uglove, kada je mereno korišćenjem Cu Kαzračenja, od oko 6,1, 9,2, 12,6, 18,4, 20,6 i 22,4 stepeni 2θ, i tragom diferencijalne skenirajuće kalorimetrije u suštini u skladu sa Slikom 19. U drugom izvođenju, so hipurinske kiseline jedinjenja Formule (I) je karakterisana dijagramom rendgenske difrakcije u prašku (XRPD) koji sadrži difrakcione uglove, kada se mere korišćenjem Cu Kαzračenja, od oko 6,1, 9,2, 12,6, 18,4, 20,6 i 22,4 stepeni 2θ, i tragom termogravimetrijske analize suštinski u skladu sa Slikom 20.
[0054] U nekim realizacijama, kristalni oblik N-(2-(dimetilamino) etil)-3-(2-(4-(4-etoksi-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il)-2-fluorofenil) acetamido)-5-(trifluorometil) benzamid fosfata (so fosforne kiseline jedinjenja Formule (I)) je karakterisan difraktogramom X-zraka na prašku (XRPD) koji sadrži najmanje devet difrakcionih uglova, kada se mere korišćenjem Cu Kαzračenja, odabranog iz grupe koja se sastoji od oko 5,5, 5,6, 7,7, 9,9, 11,2, 15,4, 16,0, 16,8, 18,2, 19,9, 20,3, 23,9, 24,2, 24,4, 26,5, 26,7, 27,0 i 28,7 stepeni 2θ. U drugom izvođenju, so fosforne kiseline jedinjenja Formule (I) je karakterisana difrakcionim dijagramom X-zraka na prašku (XRPD) koji sadrži najmanje osam difrakcionih uglova ili najmanje sedam difrakcionih uglova ili najmanje šest difrakcionih uglova ili najmanje pet difrakcionih uglova ili najmanje četiri difrakciona ugla, kada se mere primenom Cu Kαzračenja, izabranog iz grupe koja se sastoji od oko 5,5, 5,6, 7,7, 9,9, 11,2, 15,4, 16,0, 16,8, 18,2, 19,9, 20,3, 23,9, 24,2, 24,4, 26,5, 26,7, 27,0 i 28,7 stepeni 2θ. U drugom izvođenju, so fosforne kiseline jedinjenja Formule (I) je karakterisana difraktogramom X-zraka na prašku (XRPD) koji sadrži najmanje tri ugla difrakcije, kada su merena primenom Cu Kαzračenja, izabranog iz grupe koja se sastoji od oko 5,55,6, 7,7, 9,9, 11,2, 15,4, 16,0, 16,8, 18,2, 19,9, 20,3, 23,9, 24,2, 24,4, 26,5, 26,7, 27,0 i 28,7 stepeni 2θ.
[0055] U još jednoj realizaciji, so fosforne kiseline od jedinjenja Formule (I) je karakterisana difraktogramom X-zraka u prašku (XRPD) koji sadrži difrakcione uglove, kada se mere pomoću Cu Kαzračenja, od oko 9,9, 16,8, 19,9, 20,3, 24,2, 26,5 i 27,0 stepeni 2θ. U još jednom izvođenju, so fosforne kiseline od jedinjenja Formule (I) je karakterisana difraktogramom X-zraka u prašku (XRPD) u suštini u skladu sa Slikom 21.
[0056] U drugim realizacijama, so fosforne kiseline jedinjenja Formule (I) je okarakterisana pomoću Ramanovog spektra koji sadrži najmanje devet pikova na položajima izabranim iz grupe koja se sastoji od pikova na oko 461, 485, 529, 577, 638, 696, 732, 773, 786, 806, 867, 889, 1002, 1036, 1187, 1243, 1276, 1296, 1326, 1358, 1375, 1442, 1466, 1510, 1532, 1580, 1625, 1698, 2936, 2964 i 3069 cm<-1>. U drugom izvođenju, so fosforne kiseline od jedinjenja Formule (I) je okarakterisana pomoću Ramanovog spektra koji sadrži najmanje osam pikova ili najmanje sedam pikova ili najmanje šest pikova ili najmanje pet pikova ili najmanje četiri pika na položajima odabran iz grupe koju čine pikovi na oko 461, 485, 529, 577, 638, 696, 732, 773, 786, 806, 867, 889, 1002, 1036, 1187, 1243, 1276, 1296, 1326, 1358, 1375, 1442, 1466, 1510, 1532, 1580, 1625, 1698, 2936, 2964 i 3069 cm<-1>. U drugom izvođenju, so fosforne kiseline jedinjenja Formule (I) je okarakterisana Ramanovim spektrom koji sadrži najmanje tri pika na položajima izabranim iz grupe koja se sastoji od pikova na oko 461, 485, 529, 577, 638, 696, 732, 773, 786, 806, 867, 889, 1002, 1036, 1187, 1243, 1276, 1296, 1326, 1358, 1375, 1442, 1466, 1510, 1532, 1580, 1625, 1698, 2936, 2964 i 3069 cm<-1>.
[0057] U još jednoj realizaciji, so fosforne kiseline jedinjenja Formule (I) je karakterisana pomoću Ramanovog spektra koji sadrži pikove na oko 786, 806, 1002, 1036, 1243, 1296, 1326, 1375, 1625, 2936 i 2964 cm<-1>. U još jednom izvođenju, so fosforne kiseline jedinjenja Formule (I) je karakterisana Ramanovim spektrom u suštini u skladu sa Slikom 22.
[0058] U daljim realizacijama, so fosforne kiseline jedinjenja Formule (I) je karakterisana tragom diferencijalne skenirajuće kalorimetrije u suštini u skladu sa Slikom 23 i / ili tragom termogravimetrijske analize u suštini u skladu sa Slikom 24.
[0059] U još daljim realizacijama, kao što razumeti osoba koja ima uobičajeno znanje u ovoj oblasti, so fosforne kiseline od jedinjenja Formule (I) je okarakterisana bilo kojom kombinacijom analitičkih podataka koji karakterišu gore pomenute realizacije. Na primer, u jednom izvođenju, so fosforne kiseline jedinjenja Formule (I) je karakterisana difraktogramom X-zraka na prašku (XRPD) u suštini u skladu sa Slikom 21 i Ramanovim spektrom suštinski u skladu sa Slikom 22 i tragom diferencijalne skenirajuće kalorimetrije u suštini u skladu sa Slikom 23 i tragom termogravimetrijske analize u suštini u skladu sa Slikom 24. U drugom izvođenju, so fosforne kiseline od jedinjenja Formule (I) je karakterisana difraktogramom X-zraka na prašku (XRPD) suštinski u skladu sa Slikom 21 i Ramanovim spektrom suštinski u skladu sa Slikom 22. U drugom izvođenju, so fosforne kiseline od jedinjenja Formule (I) je karakterisana dijagramom rendgenske difrakcije praha (XRPD) u suštini u skladu sa Slikom 21 i tragom diferencijalne skenirajuće kalorimetrije suštinski u skladu sa Slikom 23. U drugom izvođenju, so fosforne kiseline od jedinjenja Formule (I) je karakterisana difraktogramom X-zraka na prašku (XRPD) u suštini u skladu sa slikom 21 i tragom termogravimetrijske analize u suštini u skladu sa slikom 24. U drugom izvođenju, so fosforne kiseline jedinjenja Formule (I) je karakterisana difraktogramom X-zraka na prašku (XRPD) koji sadrži difrakcione uglove, kada se mere korišćenjem Cu Kαzračenja, od oko 9,9, 16,8, 19,9, 20,3, 24,2, 26,5 i 27,0 stepeni 2θ, i Ramanovim spektrom koji sadrži pikove na oko 786, 806, 1002, 1036, 1243, 1296, 1326, 1375, 1625, 2936 i 2964 cm<-1>. U drugom izvođenju, so fosforne kiseline jedinjenja Formule (I) je karakterisana difraktogramom X-zraka na prašku (XRPD) koji sadrži difrakcione uglove, merene pomoću Cu Kαzračenja, od oko 9,9, 16,8, 19,9, 20,3, 24,2, 26,5 i 27,0 stepeni 2θ, i tragom diferencijalne skenirajuće kalorimetrije u suštini u skladu sa Slikom 23. U drugom izvođenju, so fosforne kiseline jedinjenja Formule (I) je karakterisana dijagramom rendgenske difrakcije praha (XRPD) koji sadrži difrakcione uglove, kada je mereno pomoću Cu Kαzračenja, od oko 9,9, 16,8, 19,9, 20,3, 24,2, 26,5 i 27,0 stepeni 2θ i tragom termogravimetrijske analize u suštini u skladu sa Slikom 24.
[0060] Podrazumeva se da XRPD dijagram sadrži difrakcioni ugao (izražen u stepenima 2θ) od "oko" vrednosti koja je ovde specifikovana, kada XRPD dijagram sadrži difrakcioni ugao unutar ± 0,3 stepeni 2θ od navedene vrednosti. Dalje, dobro je poznato i razumljivo onima koji su verzirani u stanje tehnike da upotrebljeni uređaj, vlažnost, temperatura, orijentacija kristala praška i drugi parametri koji su uključeni u dobijanju difrakcionog dijagrama X-zraka na prašku (XRPD), mogu izazvati izvesne varijabilnosti u izgledu, intenzitetetima i položajima linija u difrakcionom dijagramu. Rendgenski difraktogram praha koji je "u suštini u skladu" sa onim iz Slike 1, 5, 9, 13, 17 ili 21 koji je ovde obezbeđen je XRPD dijagram koji bi stručnjak u ovoj oblasti smatrao da predstavlja jedinjenje koje poseduje isti kristalni oblik kao jedinjenje koje obezbeđuje XRPD dijagram na Slici 1, 5, 9, 13, 17 ili 21. To jest, XRPD dijagram može biti identičan onom na Slici 1, 5, 9, 13, 17 ili 21, ili je verovatnije da može biti nešto drugačiji. Takav XRPD dijagram ne mora nužno da pokazuje svaku od linija od bilo kojeg od ovde prikazanih difraktograma, i / ili može da pokazuje neznatnu promenu u izgledu, intenzitetu ili pomeranju položaja navedenih linija usled razlika u uslovima uključenim u dobijanju podataka.
Stručnjak u ovoj oblasti je sposoban da odredi da li uzorak kristalnog jedinjenja ima isti oblik kao, ili različit oblik od, oblika koji je ovde opisan, poređenjem njihovih XRPD dijagrama. Na primer, osoba iz struke može preklopiti XRPD dijagram uzorka N-(2-(dimetilamino) etil)-3- (2-(4-(4-etoksi-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il)-2-fluorofenil) acetamido)-5-(trifluorometil) benzamid hidrohlorida, sa Slikom 1 i, koristeći ekspertizu i znanje u struci, lako odrediti da li je XRPD dijagram uzorka suštinski u skladu sa XRPD dijagramom hidrata 1 soli hlorovodonične kiseline jedinjenja Formule (I) koji je ovde opisan. Ako je XRPD dijagram suštinski u skladu sa Slikom 1, oblik uzorka se može lako i tačno identifikovati kao onaj koji ima isti oblik kao hidrat 1 soli hlorovodonične kiseline jedinjenja Formule (I) koji je ovde opisan. Slično, ako je XRPD dijagram uzorka N-(2-(dimetilamino) etil)-3-(2-(4-(4-etoksi-6-okso-1, 6-dihidropiridin-3-il)-2-fluorofenil) acetamido)-5-(trifluorometil) benzamid hidrohlorida u suštini u skladu sa Slikom 5, oblik uzorka se može lako i tačno identifikovati kao onaj koji ima isti oblik kao hidrat 2 soli hlorovodonične kiseline jedinjenja Formule (I) koji je ovde opisan.
Slično, ako je XRPD dijagram uzorka N-(2-(dimetilamino) etil)-3-(2-(4-(4-etoksi-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il)-2-fluorofenil) acetamido)-5-(trifluorometil) benzamid hidrohlorida u suštini u skladu sa Slikom 9, oblik uzorka se može lako i tačno identifikovati kao onaj koji ima isti oblik kao anhidrovana so hlorovodonične kiseline jedinjenja Formule (I) koja je ovde opisana. Slično, ako je XRPD dijagram uzorka N-(2-(dimetilamino) etil)-3-(2-(4-(4-etoksi-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il)-2-fluorofenil) acetamido)-5-(trifluorometil) benzamid aspartata u suštini u skladu sa Slikom 13, oblik uzorka se može lako i tačno identifikovati kao onaj koji ima isti oblik kao so asparaginske kiseline jedinjenja Formule (I) koje je ovde opisano. Slično, ako je XRPD dijagram uzorka N-(2-(dimetilamino) etil)-3-(2-(4-(4-etoksi-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il)-2 -fluorofenil) acetamido)-5-(trifluorometil) benzamid hipurata u suštini u skladu sa Slikom 17, oblik uzorka se može lako i tačno identifikovati kao da ima isti oblik kao so hipurinske kiseline jedinjenja Formule (I) ovde opisanog. Slično, ako je XRPD dijagram uzorka N-(2-(dimetilamino)etil)-3-(2-(4-(4-etoksi-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il)-2-fluoro-fenil) acetamido) -5-(trifluorometil) benzamid fosfata u suštini u skladu sa Slikom 21, oblik uzorka se može lako i tačno identifikovati kao onaj koji ima isti oblik kao so fosforne kiseline jedinjenja Formule (I) ovde prikazan.
[0061] Podrazumeva se da Ramanov spektar sadrži pik (izražen u cm<-1>) od "oko" vrednosti ovde specifikovane, kada Ramanov spektar sadrži pik unutar ± 5,0 cm<-1>od specifikovane vrednosti. Dalje, takođe je dobro poznato i razumljivo onima koji su verzirani u stanje tehnike da upotrebljeni uređaj, vlažnost, temperatura, orijentacija kristala praška i drugi parametri uključeni u dobijanju Ramanovog spektra mogu da izazovu određenu varijabilnost u izgledu, intenzitetima i položajima pikova u spektru. Ramanov spektar koji je "u suštini u skladu" sa onim iz Slike 2, 6, 10, 14, 18 ili 22 koji je ovde obezbeđen, je Ramanov spektar koji bi stručnjak u ovoj oblasti smatrao da predstavlja jedinjenje koje poseduje isti kristalni oblik kao jedinjenje koje je obezbedilo Ramanov spektar sa Slika 2, 6, 10, 14, 18 ili 22. To jest, Ramanov spektar može biti identičan onom na Slici 2, 6, 10, 14, 18 ili 22, ili je verovatnije da može biti nešto drugačiji. Takav Ramanov spektar ne mora nužno da pokaže svaki od pikova od bilo kog spektra ovde prikazanog, i / ili može pokazati malu promenu u izgledu, intenzitetu, ili pomeranja u položaju pomenutih pikova koja su rezultat razlika u uslovima koji su uključeni u dobijanju podataka. Stručnjak u ovoj oblasti je sposoban da odredi da li uzorak kristalnog jedinjenja ima isti oblik kao, ili različiti oblik od, oblika koji je ovde prikazan, putem poređenja njihovih Ramanovih spektara. Na primer, osoba iz struke može preklopiti Ramanov spektar uzorka N-(2-(dimetilamino)etil)-3-(2-(4-(4-etoksi-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il)-2-fluoro-fenil)
acetamido)-5-(trifluorometil) benzamid hidrohlorida, sa Sl. 2 i koristeći ekspertizu i znanje u tehnici, lako odrediti da li je Ramanov spektar uzorka suštinski u skladu sa Ramanovim spektrom hidrata 1 soli hlorovodonične kiseline jedinjenja Formule (I), koji je ovde opisan. Ako je Ramanov spektar suštinski u skladu sa Slikom 6, oblik uzorka se može lako i tačno identifikovati kao da ima isti oblik kao hidrat 2 soli hlorovodonične kiseline jedinjenja Formule (I) koje je ovde opisano. Slično, ako je Ramanov spektar suštinski u skladu sa Slikom 10, oblik uzorka se može lako i tačno identifikovati kao onaj koji ima ima isti oblik kao anhidrovana so hlorovodonične kiseline jedinjenja Formule (I) koje je ovde opisano. Slično, ako je Ramanov spektar u suštini u skladu sa Slikom 14, oblik uzorka se može lako i tačno identifikovati kao da ima isti oblik kao so asparaginske kiseline jedinjenja Formule (I) ovde opisanog. Slično, ako je Ramanov spektar suštinski u skladu sa Slikom 18, oblik uzorka se može lako i tačno identifikovati kao onaj koji ima isti oblik kao so hipurinske kiseline jedinjenja Formule (I), koji je ovde opisan. Slično, ako je Ramanov spektar u suštini u skladu sa Slikom 22, oblik uzorka se može lako i tačno identifikovati kao da ima isti oblik kao so fosforne kiseline jedinjenja Formule (I), koji je ovde opisan.
[0062] Dalje se podrazumeva da jedinjenje ili so Formule (I) ili (II), mogu da postoje u drugim tautomernim oblicima osim onih koji su prikazani u formuli i oni su takođe uključeni u obim sadašnjeg pronalaska. Na primer, dok su jedinjenja Formule (I) i (II) prikazana kao da sadrže piridin-2-on ostatak, odgovarajući 2-hidroksipiridinski tautomer je takođe, uključen u obim sadašnjeg pronalaska.
[0063] Stručnjaci u ovoj oblasti će ceniti da određeni zaštićeni derivati jedinjenja Formule (I) ili (II), koji mogu biti izrađeni pre ili nakon završne faze uklanjanja zaštite, mogu da ne poseduju farmakološku aktivnost kao takvu, ali mogu, u izvesnim slučajevima, da budu primenjeni oralno ili parenteralno i nakon toga metabolisani u telu da obrazuju jedinjenja prema pronalasku koja su farmakološki aktivna. Takvi derivati se stoga mogu opisati kao "prolekovi".
[0064] Primeri pogodnih prolekova za jedinjenja iz sadašnjeg pronalaska su opisani u Drugs of Today, Volumen 19, broj 9, 1983, str. 499-538 i u Topics in Chemistry, poglavlje 31, str. 306-316 i u "Design of Prodrugs" od H. Bundgaard, Elsevier, 1985, poglavlje 1. Dalje će biti razumljivo od strane stručnjaka, da određeni ostaci, poznati stručnjacima u ovoj oblasti kao "proostaci", na primer, kao što je opisano od strane H. Bundgaard u "Design of Prodrugs", mogu biti postavljeni na odgovarajuće funkcionalnosti kada su takve funkcionalnosti prisutne unutar jedinjenja pronalaska. Poželjne "pro-grupe" za jedinjenja iz pronalaska obuhvataju: estar, karbonatni estar, hemi-estar, fosfatni ester, nitro estar, sulfatni estar, sulfoksid, amid, karbamat, azo-, fosfamid, glikozid, etar, acetal i ketal derivate jedinjenja Formule (I) ili (II).
[0065] Primena jedinjenja iz pronalaska u obliku proleka, može omogućiti stručnjaku da uradi jedno ili više od sledećeg: (a) modifikuje početak dejstva jedinjenja in vivo; (b) modifikuje trajanje dejstva jedinjenja in vivo; (c) modifikuje transport ili distribuciju jedinjenja in vivo; (d) modifikuje rastvorljivost jedinjenja in vivo; i (e) prevazilaženje ili prevazilaženje neželjenog efekta ili drugih poteškoća u vezi sa jedinjenjem.
[0066] Predmetni pronalazak takođe, obuhvata izotopno obeležena jedinjenja, koja su identična onima navedenim u Formuli (I), ali za činjenicu da je jedan ili više atoma zamenjeno atomom koji ima atomsku masu ili maseni broj različit od atomske mase ili masenog broja koji se obično nalazi u prirodi. Primeri izotopa koji se mogu inkorporirati u jedinjenja pronalaska i njihove farmaceutski prihvatljive soli ,uključuju izotope vodonika, ugljenika, azota, kiseonika, fosfora, sumpora, fluora, joda i hlora, kao što su<2>H,<3>H,<11>C,<13>C,<14>C,<15>N,<17>O,<18>O,<31>P,<32>P,<35>S,<18>F,
<36>Cl,<123>I, i<125>I.
[0067] Jedinjenja iz sadašnjeg pronalaska i farmaceutski prihvatljive soli pomenutih jedinjenja koja sadrže gore pomenute izotope i / ili druge izotope drugih atoma su unutar obima sadašnjeg pronalaska. Izotopno obeležena jedinjenja sadašnjeg pronalaska, na primer ona u koja su inkorporirani radioaktivni izotopi kao što su<3>H ili<14>C, korisna su u ispitivanjima distribucije leka i / ili supstrata u tkivu. Tricijum, tj.<3>H, i ugljenik-14, tj.,<14>C, izotopi su naročito poželjni zbog njihove lakoće dobijanja i detektibilnosti. Izotopi<11>C i<18>F su naročito korisni u PET (pozitronska emisiona tomografija), a izotopi<125>I su posebno korisni u SPECT-u (kompjuterizovana tomografija sa pojedinačnom fotonskom emisijom), svi korisni u snimanju mozga. Dalje, supstitucija sa težim izotopima, kao što je deuterijum, tj.<2>H, može da obezbedi određene terapeutske prednosti koje su rezultat veće metaboličke stabilnosti, na primer, povećanje polu-života in vivo ili smanjenih potreba za doziranjem i, prema tome, mogu biti poželjne u nekim slučajevima. Izotopski obeležena jedinjenja Formule (I) i sledeća iz ovog pronalaska se generalno mogu dobiti izvođenjem postupaka opisanih u Šemama i / ili primerima niže, zamenom lako dostupnog izotopno obeleženog reagensa za neizotopno obeleženi reagens.
DEFINICIJE
[0068] Izrazi su korišćeni u okviru njihovih prihvaćenih značenja. Sledeće definicije treba da pojasne, ali ne i ograniče, definisane izraze.
[0069] "Farmaceutski prihvatljiv" se odnosi na ona jedinjenja, materijale, preparate i dozne oblike koji su, u okviru ispravne medicinske procene, pogodni za upotrebu u kontaktu sa tkivima ljudi i životinja bez prekomerne toksičnosti, iritacije ili drugih problema ili komplikacija, srazmerno razumnom odnosu koristi / rizika.
[0070] Kako se ovde koristi, izraz "farmaceutski prihvatljive soli" se odnosi na soli koje zadržavaju željenu biološku aktivnost predmetnog jedinjenja i ispoljavaju minimalne neželjene toksikološke efekte. Ove farmaceutski prihvatljive soli, mogu biti pripremljene in situ tokom završne izolacije i prečišćavanja jedinjenja, ili odvojeno reagovanjem prečišćenog jedinjenja u njegovom slobodnom kiselom ili slobodnom baznom obliku sa odgovarajućom bazom ili kiselinom.
FARMACEUTSKI PREPARATI
[0071] Pronalazak dalje, obezbeđuje farmaceutski preparat (koji se takođe naziva farmaceutska formulacija) koja sadrži jedinjenje Formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i jedan ili više ekscipijenasa (koji se takođe nazivaju kao nosači i / ili razblaživači u farmaceutskoj struci). Ekscipijensi su farmaceutski prihvatljivi u smislu da su kompatibilni sa drugim sastojcima formulacije i da nisu štetni za samog primaoca (tj. pacijenta).
[0072] Pogodni farmaceutski prihvatljivi ekscipijensi, uključuju sledeće tipove ekscipijenasa: razblaživače, punioce, vezivna sredstva, dezintegrante, lubrikanse, glidante, sredstva za granulisanje, sredstva za oblaganje, sredstva za vlaženje, rastvarače, ko-rastvarače, sredstva za suspendovanje, emulgatore, zaslađivače, arome, sredstva za maskiranje ukusa, sredstva za bojenje, sredstva protiv očvršćavanja, humektanse, helatne agense, plastifikatore, sredstva za povećanje viskoziteta, antioksidanse, konzervanse, stabilizatore, surfaktante i sredstva za puferovanje. Stručnjak će razumeti da određeni farmaceutski prihvatljivi ekscipijensi mogu imati više od jedne funkcije i mogu služiti alternativnim funkcijama u zavisnosti od toga u kojoj količini je ekscipijens prisutan u formulaciji i koji su drugi sastojci prisutni u formulaciji.
[0073] Iskusni stručnjak poseduje znanje i veštinu u ovoj oblasti da omogući odabir pogodnih farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa u odgovarajućim količinama, za upotrebu u pronalasku. Dodatno, postoje brojna pomoćna sredstva koji su dostupna iskusnom stručnjaku koji opisuje farmaceutski prihvatljive ekscipijense i mogu biti korisna u izboru pogodnih farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa. Primeri uključuju, izdanja Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company), The Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited) i Handbook of Pharmaceutical Excipients (Američka farmaceutska asocijacija i Farmaceutska štampa).
[0074] Farmaceutski preparati prema pronalasku su pripremljeni korišćenjem tehnika i metoda poznatih stručnjacima. Neke od metoda koje se uobičajeno koriste u struci su opisane u izdanju Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company).
[0075] U skladu sa drugim aspektom prema pronalasku, obezbeđen je postupak za prripremu farmaceutskog preparata koji obuhvata mešanje (ili dodavanje) jedinjenja Formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, sa najmanje jednim ekscipijensom.
[0076] Farmaceutski preparati, mogu biti u jediničnom doznom obliku koji sadrži prethodno određenu količinu aktivnog sastojka po jediničnoj dozi. Takva jedinica može da sadrži terapeutski efikasnu dozu jedinjenja Formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, ili frakciju terapeutski efikasne doze, tako da se višestruki jedinični dozni oblici mogu primenjivati u datom vremenskom periodu da bi se postigla željena terapeutski efikasna doza. Poželjne jedinične dozne formulacije su one koje sadrže dnevnu dozu ili sub-dozu, kao što je ovde gore navedeno, ili odgovarajuću frakciju aktivnog sastojka. Pored toga, takvi farmaceutski preparati, mogu biti pripremljeni bilo kojim od postupaka koji su dobro poznati u farmaceutskoj struci.
[0077] Farmaceutski preparati, mogu biti prilagođeni za primenu bilo kojim odgovarajućim putem, na primer, oralnim (uključujući bukalni ili sublingvalni), rektalnim, nazalnim, lokalnim (uključujući bukalni, sublingvalni ili transdermalni), vaginalnim ili parenteralnim (uključujući subkutani, intramuskularni, intravenski ili intradermalni) putevima. Takvi preparati mogu biti pripremljeni bilo kojim postupkom poznatim u farmaciji, na primer, povezivanjem aktivnog sastojka sa ekscipijensom(ima).
[0078] Kada su prilagođeni za oralnu primenu, farmaceutski preparati mogu biti u odvojenim jedinicama, kao što su tablete ili kapsule, praškovi ili granule, rastvori ili suspenzije u vodenim ili nevodenim tečnostima, jestive pene, tečne emulzije ulje-u-vodi ili tečne emulzije voda-u-ulju. Jedinjenje ili njegova so prema pronalasku ili farmaceutski preparat pronalaska, mogu takođe biti inkorporirani u slatkiš, vafel, i / ili formulaciju trake za ispod jezika, za primenu kao "brzo rastvorljivi" lek.
[0079] Na primer, za oralnu primenu u obliku tablete ili kapsule, aktivna komponenta leka može biti kombinovana sa oralnim, netoksičnim farmaceutski prihvatljivim inertnim nosačem, kao što je etanol, glicerol, voda i slično. Praškovi ili granule su pripremljeni usitnjavanjem jedinjenja do pogodne fine veličine i mešanjem sa slično usitnjenim farmaceutskim nosačem kao što je jestivi ugljeni hidrat, kao što je, na primer, skrob ili manitol. Mogu biti prisutna i sredstva za poboljšanje ukusa, konzervans, sredstva za dispergovanje i bojenje.
[0080] Kapsule se dobijaju pripremom praškaste smeše, kao što je gore opisano, i punjenjem formiranih želatinskih ili ne-želatinoznih omotača. Glidanti i lubrikansi kao što su koloidni silicijum dioksid, talk, magnezijum stearat, kalcijum stearat, čvrsti polietilen glikol se mogu dodati u smešu praška pre operacije punjenja. Sredstvo za dezintegraciju ili solubilizaciju, kao što je agar-agar, kalcijum-karbonat ili natrijum-karbonat, takođe, može biti dodato da bi se poboljšala dostupnost leka kada se kapsula proguta.
[0081] Štaviše, kada se želi ili je potrebno, pogodna vezivna sredstva, lubrikansi, sredstva za dezintegraciju i sredstva za bojenje, mogu takođe biti inkorporirana u smešu. Pogodna vezivna sredstva uključuju skrob, želatin, prirodne šećere, kao što su glukoza ili beta-laktoza, kukuruzne zaslađivače, prirodne i sintetičke gume, kao što su akacija, tragakanta, natrijum alginat, karboksimetilceluloza, polietilen glikol, voskovi i slično. Lubrikansi koji se koriste u ovim doznim oblicima, uključuju natrijum oleat, natrijum stearat, magnezijum stearat, natrijum benzoat, natrijum acetat, natrijum hlorid i slično. Dezintegratori uključuju, bez ograničenja, skrob, metilcelulozu, agar, bentonit, ksantan gumu i slično.
[0082] Tablete su formulisane, na primer, pripremanjem praškaste smeše, granulisanjem ili komprimovanjem, dodavanjem lubrikansa i dezintegranta i presovanjem u tablete. Praškasta smeša je pripremljena mešanjem jedinjenja, pogodno usitnjenog, sa razblaživačem ili bazom, kao što je gore opisano, i opciono, sa vezivnim sredstvom, kao što su karboksimetilceluloza i aliginat, želatin ili polivinil pirolidon, inhibitorom rastvora kao što je parafin, akceleratorom resorpcije kao što je kvaternarna so, i / ili apsorpcionim sredstvom, kao što su bentonit, kaolin ili dikalcijum fosfat. Praškasta smeša može biti granulisana vlaženjem veziva, kao što su sirup, skrobna pasta, sluz gljive acadia, ili rastvori celuloznih ili polimernih materijala i propuštanjem kroz sito. Kao alternativa granulaciji, praškasta smeša može biti propuštena kroz mašinu za tabletiranje, što dovodi do nesavršeno obrazovanih komada razbijenih u granule. Granule mogu biti podmazane da bi se sprečilo lepljenje na matrice za formiranje tableta dodavanjem stearinske kiseline, soli stearata, talka ili mineralnog ulja. Lubrikovana smeša je zatim komprimovana u tablete. Jedinjenje ili so predmetnog pronalaska, mogu takođe da se kombinuju sa slobodno protičućim inertnim nosačem i komprimuju u tablete direktno bez prolaska kroz korake granulacije ili presovanja. Može biti obezbeđena prozirna neprozirna zaštitna obloga koja se sastoji od zaptivne prevlake šelaka, obloge od šećera ili polimernog materijala, kao i sjajna obloga od voska. Ovim oblogama se mogu dodati boje kako bi se razlikovale različite doze.
[0083] Oralne tečnosti kao što su rastvori, sirupi i eliksiri, mogu biti pripremljeni u jediničnom doznom obliku tako da data količina sadrži prethodno određenu količinu aktivnog sastojka. Sirupi mogu biti pripremljeni rastvaranjem jedinjenja ili njegove soli prema pronalasku u vodenom rastvoru sa pogodnom aromom, dok se eliksiri pripremaju upotrebom netoksičnog alkoholnog vehikuluma. Suspenzije mogu biti formulisane dispergovanjem jedinjenja ili soli pronalaska u vehikulumu koji nije toksičan. Solubilizatori i emulgatori, kao što su etoksilovani izostearil alkoholi i polioksietilen sorbitol etri, konzervansi, dodaci arome kao što su ulje peperminta, prirodni zaslađivači, saharin ili drugi veštački zaslađivači i slično, takođe mogu biti dodati.
[0084] Kada je prikladno, formulacije doznih jedinica za oralnu primenu, mogu biti mikroinkapsulirane. Formulacija se takođe može pripremiti tako da produži ili odloži oslobađanje kao, na primer, oblaganjem ili ugradnjom čestičnog materijala u polimere, vosak ili slično.
[0085] U sadašnjem pronalasku, tablete i kapsule su poželjne za isporuku farmaceutskog preparata.
[0086] U izvesnim realizacijama, pronalazak se odnosi na farmaceutski preparat koji sadrži N-(2-(dimetilamino)etil)-3-(2-(4-(4-etoksi-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il)-2-fluorofenil) acetamido)-5-(trifluorometil) benzamid hidrohlorid. U sledećoj realizaciji, ovaj pronalazak se odnosi na farmaceutski preparat koji sadrži N-(2-(dimetilamino) etil)-3-(2-(4-(4-etoksi-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il)-2-fluorofenil) acetamido)-5-(trifluorometil) benzamid hidrohlorid, gde je najmanje 10 masenih% N-(2-(dimetilamino)etil)-3-(2-(4-(4-etoksi-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il)-2-fluorofenil) acetamido)-5-(trifluorometil) benzamid hidrohlorida prisutno u obliku hidrata 1 soli hlorovodonične kiseline jedinjenja Formule (I), koji je ovde opisan. U sledećoj realizaciji, ovaj pronalazak se odnosi na farmaceutski preparat koji sadrži N-(2-(dimetilamino) etil)-3-(2-(4-(4-etoksi-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il)-2-fluorofenil) acet-amido) -5-(trifluorometil) benzamid hidrohlorid, gde je najmanje 20 težinskih%, ili najmanje 30 težinskih%, ili najmanje 40 težinskih %, ili najmanje 50 težinskih %, ili najmanje 60 težinskih%, ili najmanje 70 težinskih%, ili najmanje 80 težinskih%, ili najmanje 90 težinskih% N-(2-(dimetilamino)etil)-3-(2-(4-(4)-etoksi-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il)-2-fluorofenil) acetamido)-5-(trifluorometil) benzamid hidrohlorida prisutno kao hidrat 1 soli hlorovodonične kiseline jedinjenja Formule (I), koji je ovde opisan. U sledećoj realizaciji, ovaj pronalazak se odnosi na farmaceutski preparat koji sadrži N-(2-(dimetilamino) etil)-3-(2-(4-(4-etoksi-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il)-2-fluorofenil) acetamido)-5-(trifluorometil) benzamid hidrohlorid, gde je najmanje 95 težinskih%, ili najmanje 96 težinskih%, ili najmanje 97 težinskih%, ili najmanje 98 težinskih%, ili najmanje 99 težinskih%, ili najmanje 99,5 težinskih%, ili najmanje 99,8 težinskih%, ili najmanje 99,9 težinskih% N-(2-(dimetilamino) etil)-3-(2-(4-(4-etoksi-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il)-2-fluorofenil) acetamido)-5-(trifluorometil) benzamid hidrohlorida prisutno kao hidrat 1 soli hlorovodonične kiseline jedinjenja Formule (I) koji je ovde opisan.
[0087] U sledećoj realizaciji, ovaj pronalazak se odnosi na farmaceutski preparat koja sadrži N-(2-(dimetilamino)etil)-3-(2-(4-(4-etoksi-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il)-2-fluorofenil)
acetamido)-5-(trifluorometil) benzamid hidrohlorid, pri čemu najmanje 10 težinskih% N-(2-(dimetilamino) etil)-3-(2-(4-(4-etoksi-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il)-2-fluorofenil) acetamido)-5-(trifluorometil) benzamid hidrohlorida je prisutno u obliku hidrata 2 soli hlorovodonične kiseline jedinjenja Formule (I) koji je ovde opisan. U sledećoj realizaciji, ovaj pronalazak se odnosi na farmaceutski preparat koji sadrži N-(2-(dimetilamino) etil)-3-(2-(4-(4-etoksi-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il)-2-fluorofenil) acetamido)-5-(trifluorometil) benzamid hidrohlorid, gde je najmanje 20 težinskih%, ili najmanje 30 težinskih%, ili najmanje 40 težinskih%, ili najmanje 50 težinskih%, ili najmanje 60 težinskih%, ili najmanje 70 težinskih%, ili najmanje 80 težinskih%, ili najmanje 90 težinskih% N-(2-(dimetilamino) etil)-3-(2-(4-(4-etoksi-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il)-2-fluorofenil) acetamido)-5-(trifluorometil) benzamid hidrohlorida prisutno kao hidrat 2 soli hlorovodonične kiseline jedinjenja Formule (I) ovde opisanog. U sledećoj realizaciji, ovaj pronalazak se odnosi na farmaceutski preparat koji sadrži N-(2-(dimetilamino) etil)-3-(2-(4-(4-etoksi-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il)-2-fluorofenil) acetamido)-5-(trifluorometil) benzamid hidrohlorid, gde je najmanje 95 težinskih%, ili najmanje 96 težinskih%, ili najmanje 97 težinskih%, ili najmanje 98 težinskih%, ili najmanje 99 težinskih%, ili najmanje 99,5 težinskih%, ili najmanje 99,8 težinskih%, ili najmanje 99,9 težinskih% N-(2(dimetilamino) etil)-3-(2-(4-(4-etoksi-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il)-2-fluorofenil) acetamido)-5-(trifluorometil) benzamid hidrohlorid prisutan kao hidrat 2 soli hlorovodonične kiseline jedinjenja Formule (I) ovde opisanog.
[0088] U drugoj realizaciji, ovaj pronalazak se odnosi na farmaceutski preparat koji sadrži N-(2-(dimetilamino)etil)-3-(2-(4-(4-etoksi-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il)-2-fluorofenil) acetamido)-5-(trifluorometil) benzamid hidrohlorid, pri čemu je najmanje 10 težinskih% N-(2-(dimetilamino) etil)-3-(2-(4-(4-etoksi-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il)-2-fluorofenil) acetamido)-5-(trifluorometil) benzamid hidrohlorida prisutno kao anhidrovana so hlorovodonične kiseline jedinjenja Formule (I), ovde opisanog. U sledećoj realizaciji, ovaj pronalazak se odnosi na farmaceutski preparat koji sadrži N-(2-(dimetilamino) etil)-3-(2-(4- (4-etoksi-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il)-2-fluorofenil)acetamido)-5-(trifluorometil) benzamid hidrohlorid, pri čemu je najmanje 20 težinskih%, ili najmanje 30 težinskih%, ili najmanje 40 težinskih%, ili najmanje 50 težinskih%, ili najmanje 60 težinskih%, ili najmanje 70 težinskih%, ili najmanje 80 težinskih%, ili najmanje 90 težinskih% N-(2-(dimetilamino) etil)-3-(2-(4-(4-etoksi-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il) -2-fluorofenil) acetamido)-5-(trifluorometil) benzamid hidrohlorida prisutno u obliku anhidrovane soli hlorovodonične kiseline jedinjenja Formule (I), ovde opisanog. U sledećoj realizaciji, ovaj pronalazak se odnosi na farmaceutski preparat koji sadrži N-(2-(dimetilamino)etil)-3-(2-(4-(4-etoksi-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il)-2-fluoro-fenil)acetamido)-5-(trifluorometil) benzamid hidrohlorid, pri čemu je najmanje 95 težinskih%, ili najmanje 96 težinskih%, ili najmanje 97 težinskih%, ili najmanje 98 težinskih%, ili najmanje 99 težinskih%, ili najmanje 99,5 težinskih%, ili najmanje 99,8 težinskih%, ili najmanje 99,9 težinskih% N-(2-(dimetilamino) etil)-3-(2-(4-(4-etoksi-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il)-2-fluorofenil) acetamido)-5-(trifluorometil) benzamid hidrohlorida prisutno u obliku anhidrovane soli hlorovodonične kiseline jedinjenja Formule (I), ovde opisanog.
[0089] U nekim realizacijama, ovaj pronalazak se odnosi na na farmaceutski preparat koji sadrži N-(2-(dimetilamino) etil)-3-(2-(4-(4-etoksi-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il)-2-fluorofenil)acetamido)-5-(trifluorometil) benzamid aspartat. U sledećoj realizaciji, ovaj pronalazak se odnosi na farmaceutski preparat koji sadrži N-(2-(dimetilamino) etil)-3-(2-(4-(4-etoksi-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il)-2-fluorofenil)acetamido)-5-(trifluorometil) benzamid aspartat, pri čemu je najmanje 10 težinskih% N-(2-(dimetilamino) etil)-3-(2-(4-(4-etoksi-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il)-2-fluorofenil)acetamido)-5-(trifluorometil) benzamid aspartata prisutno u obliku soli asparaginske kiseline jedinjenja Formule (I), ovde opisanog. U sledećoj realizaciji, ovaj pronalazak se odnosi na farmaceutski preparat koji sadrži N-(2-(dimetilamino) etil)-3-(2-(4-(4-etoksi-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il)-2-fluorofenil)acetamido)-5-(trifluorometil) benzamid aspartat, pri čemu je najmanje 20 težinskih%, ili najmanje 30 težinskih%, ili najmanje 40 težinskih%, ili najmanje 50 težinskih%, ili najmanje 60 težinskih%, ili najmanje 70 težinskih%, ili najmanje 80 težinskih%, ili najmanje 90 težinskih% N-(2-(dimetilamino) etil)-3-(2-(4-(4-etoksi-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il)-2-fluorofenil)acetamido)-5-(trifluorometil) benzamid aspartata prisutno u obliku soli asparaginske kiseline jedinjenja Formule (I), ovde opisanog. U sledećoj realizaciji, ovaj pronalazak se odnosi na farmaceutski preparat koji sadrži N-(2-(dimetilamino)etil)-3-(2-(4-(4-etoksi-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il)-2-fluorofenil) acetamido )-5-(trifluoro-metil) benzamid aspartat, pri čemu je najmanje 95 težinskih%, ili najmanje 96 težinskih%, ili najmanje 97 težinskih%, ili najmanje 98 težinskih%, ili najmanje 99 težinskih%, ili najmanje 99,5 težinskih%, ili najmanje 99,8 težinskih%, ili najmanje 99,9 težinskih% N-(2-(dimetilamino)etil)-3-(2-(4-(4-etoksi-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il)-2-fluorofenil)acetamido )-5-(trifluoro-metil) benzamid aspartata prisutno u obliku soli asparaginske kiseline jedinjenja Formule (I), ovde opisanog.
[0090] U izvesnim realizacijama, ovaj pronalazak se odnosi na farmaceutski preparat koji sadrži N-(2-(dimetilamino) etil)-3-(2-(4-(4-etoksi-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il)-2-fluoro-fenil) acetamido)-5-(trifluorometil) benzamid hipurat. U sledećoj realizaciji, ovaj pronalazak se odnosi na farmaceutski preparat koji sadrži N- (2-(dimetilamino) etil)-3-(2-(4-(4-etoksi-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il)-2-fluorofenil) acetamido)-5-(trifluorometil) benzamid hipurat, gde je najmanje 10 težinskih% N-(2-(dimetilamino) etil)-3-(2-(4-(4-etoksi-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il)-2- fluorofenil) acetamido)-5-(trifluorometil) benzamid hipurata prisutno u obliku soli hipurinske kiseline jedinjenja Formule (I), ovde opisanog. U sledećoj realizaciji, ovaj pronalazak se odnosi na farmaceutski preparat koji sadrži N-(2-(dimetilamino) etil)-3-(2-(4-(4-etoksi-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il)-2-fluorofenil)acetamido)-5-(trifluorometil) benz-amid hipurat, gde je najmanje 20 težinskih%, ili najmanje 30 težinskih%, ili najmanje 40 težinskih%, ili najmanje 50 težinskih%, ili najmanje 60 težinskih%, ili najmanje 70 težinskih%, ili najmanje 80 težinskih%, ili najmanje 90 težinskih% N-(2-(dimetilamino) etil)-3-(2-(4-(4-etoksi-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il)-2-fluorofenil)acetamido)-5-(trifluorometil) benzamid hipurata prisutno u obliku soli hipurinske kiseline jedinjenja Formule (I), ovde opisanog. U sledećoj realizaciji, ovaj pronalazak se odnosi na farmaceutski preparat koji sadrži N-(2- (dimetilamino)etil)-3-(2-(4-(4-etoksi-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il)-2-fluorofenil)acetamido) -5-(trifluorometil) benzamid hipurat, gde je najmanje 95 težinskih%, ili najmanje 96 težinskih %, ili najmanje 97 težinskih%, ili najmanje 98 težinskih%, ili najmanje 99 težinskih%, ili najmanje 99,5 težinskih%, ili najmanje 99,8 težinskih%, ili najmanje 99,9 težinskih% N-(2- (dimetilamino) etil)-3-(2-(4-(4-etoksi-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il)-2-fluorofenil) acet-amido)-5-(trifluorometil) benzamid hipurata prisutno u obliku soli hipurinske kiseline od jedinjenja Formule (I), koje je ovde opisano.
[0091] U izvesnim realizacijama, ovaj pronalazak se odnosi na farmaceutski preparat koji sadrži N-(2-(dimetilamino)etil)-3-(2-(4-(4-etoksi-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il)-2-fluorofenil )acetamido)-5-(trifluorometil) benzamid fosfat. U sledećoj realizaciji, ovaj pronalazak se odnosi na farmaceutski preparat koji sadrži N-(2-(dimetilamino)etil)-3-(2-(4-(4-etoksi-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il)-2-fluorofenil)acetamido)-5-(trifluorometil) benzamid fosfat, pri čemu je najmanje 10 težinskih% N-(2-(dimetilamino)etil)-3-(2-(4-(4-etoksi-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il)-2-fluorofenil) acetamido)-5-(trifluorometil) benzamid fosfata prisutno kao so fosforne kiseline jedinjenja Formule (I), ovde opisanog. U sledećoj realizaciji, ovaj pronalazak se odnosi na farmaceutski preparat koji sadrži N-(2-(dimetilamino) etil)-3-(2-(4-(4-etoksi-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il)-2-fluorofenil) acetamido)-5-(trifluorometil) benzamid fosfat, pri čemu je najmanje 20 težinskih%, ili najmanje 30 težinskih%, ili najmanje 40 težinskih%, ili najmanje 50 masenih%, ili najmanje 60 težinskih%, ili najmanje 70 težinskih%, ili najmanje 80 težinskih%, ili najmanje 90 težinskih% N-(2-(dimetilamino) etil)-3-(2-(4-(4-etoksi-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il)-2-fluorofenil) acetamido)-5-(trifluorometil) benzamid fosfata prisutno u obliku soli fosforne kiseline jedinjenja Formule (I), ovde opisanog. U sledećoj realizaciji, ovaj pronalazak se odnosi na farmaceutski preparat koji sadrži N-(2-(dimetilamino)etil)-3-(2-(4-(4-etoksi-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il)-2-fluorofenil)acetamido )-5-(trifluoro-metil) benzamid fosfat, pri čemu je najmanje 95 masenih%, ili najmanje 96 masenih%, ili najmanje 97 masenih%, ili najmanje 98 masenih%, ili najmanje 99 masenih%, ili najmanje 99,5 masenih%, ili najmanje 99,8 masenih%, ili najmanje 99,9 masenih% N-(2-(dimetilamino)etil)-3-(2-(4-(4-etoksi-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il)-2-fluorofenil)acetamido )-5-(trifluoro-metil) benzamid fosfata prisutno u obliku soli fosforne kiseline jedinjenja Formule (I), ovde opisanog.
[0092] U drugoj realizaciji, ovaj pronalazak se odnosi na farmaceutski preparat koji sadrži farmaceutski prihvatljivu so N-(2-(dimetilamino)etil)-3-(2-(4-(4-etoksi-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il)-2-fluorofenil)acetamido)-5-(trifluorometil) benzamida, naročito so hlorovodonične kiseline, so asparaginske kiseline, so hipurinske kiseline ili so fosforne kiseline, pri čemu nije više od 90 težinskih% soli amorfno. U sledećoj realizaciji, ovaj pronalazak se odnosi na farmaceutski preparat koji sadrži farmaceutski prihvatljivu so N-(2-(dimetilamino)etil)-3-(2-(4-(4-etoksi-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il)-2fluorofenil)acetamido)-5-(trifluorometil) benzamida, naročito so hlorovodonične kiseline, so asparaginske kiseline, so hipurinske kiseline, ili so fosforne kiseline, pri čemu je ne više od 80 masenih%, ili ne više od 70 masenih%, ili ne više od 60 masenih%, ili ne više od 50 masenih%, ili ne više od 40 masenih%, ili ne više od 30 masenih%, ili ne više od 20 masenih%, ili ne više od 10 masenih% soli amorfno. U sledećoj realizaciji, ovaj pronalazak se odnosi na farmaceutski preparat koji sadrži farmaceutski prihvatljivu so N-(2-(dimetilamino)etil)-3-(2-(4-(4-etoksi-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il)-2-fluorofenil)acetamido)-5-(trifluorometil) benzamida, naročito so hlorovodonične kiseline, so asparaginske kiseline, so hipurinske kiseline ili so fosforne kiseline, pri čemu je ne više od 5 masenih%, ili ne više od 4 masenih%, ili ne više od 3 masenih%, ili ne više od 2 masena%, ili ne više od 1 masenog%, ili ne više od 0,5 masenih%, ili ne više od 0,2 masenih%, ili ne više od 0,1 masenih% soli amorfno.
[0093] U sledećoj realizaciji, ovaj pronalazak se odnosi na farmaceutski preparat koji sadrži N-(2-(dimetilamino) etil)-3-(2-(4-(4-etoksi-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il)-2-fluorofenil) acetamido)-5-(trifluorometil) benzamid hidrohlorid, pri čemu je ne više od 90 masenih% N-(2-(dimetilamino) etil)-3-(2-(4-(4-etoksi-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il)-2-fluorofenil) acetamido)-5-(trifluorometil) benzamid hidrohlorida prisutno u obliku koji nije hidrat 1 soli hlorovodonične kiseline jedinjenja Formule (I), ovde opisanog. U sledećoj realizaciji, ovaj pronalazak se odnosi na farmaceutski preparat koji sadrži N-(2-(dimetilamino) etil)-3-(2-(4-(4-etoksi-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il)-2-fluorofenil) acetamido)-5-(trifluorometil) benzamid hidrohlorid, pri čemu je ne više od 80 masenih%, ili ne više od 70 masenih%, ili ne više od 60 masenih%, ili ne više od 50 masenih%, ili ne više od 40 masenih%, ili ne više od 30 masenih%, ili ne više od 20 masenih%, ili ne više od 10 masenih% N-(2-(dimetilamino) etil)-3-(2-(4-(4-etoksi-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il)-2-fluorofenil) acetamido)-5-(trifluorometil) benzamid hidrohlorida prisutno u obliku drugačijem od hidrata 1 soli hlorovodonične kiseline jedinjenja Formule (I), ovde opisanog. U sledećoj realizaciji, ovaj pronalazak se odnosi na farmaceutski preparat koji sadrži N-(2-(dimetilamino) etil)-3-(2-(4-(4-etoksi-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il)-2-fluorofenil) acetamido)-5-(trifluorometil) benzamid hidrohlorid, pri čemu je ne više od 5 mas.%, ili ne više od 4 mas.%, ili ne više od 3 mas.%, ili ne više od 2 mas.%, ili ne više od 1 mas.%, ili ne više od 0,5 mas.%, ili ne više od 0,2 mas.%, ili ne više od 0,1 mas.% N-(2-(dimetilamino) etil)-3-(2-(4-(4-etoksi-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il)-2-fluorofenil) acetamido)-5-(trifluorometil) benzamid hidrohlorida prisutno u obliku drugačijem od hidrata 1 soli hlorovodonične kiseline jedinjenja Formule (I), ovde opisanog.
[0094] U sledećoj realizaciji, ovaj pronalazak se odnosi na farmaceutski preparat koji sadrži N-(2-(dimetilamino) etil)-3-(2-(4-(4-etoksi-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il)-2-fluorofenil) acetamido)-5-(trifluorometil) benzamid hidrohlorid, pri čemu je ne više od 90 masenih% N-(2-(dimetilamino) etil)-3-(2-(4-(4-etoksi-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il)-2-fluorofenil) acetamido)-5-(trifluorometil) benzamid hidrohlorida prisutno u obliku drugačijem od hidrata 2 soli hlorovodonične kiseline jedinjenja Formule (I), ovde opisanog. U sledećoj realizaciji, ovaj pronalazak se odnosi na farmaceutski preparat koji sadrži N-(2-(dimetilamino) etil)-3-(2-(4-(4-etoksi-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il)-2-fluorofenil) acetamido)-5-(trifluorometil) benzamid hidrohlorid, pri čemu je ne više od 80 masenih%, ili ne više od 70 masenih%, ili ne više od 60 masenih%, ili ne više od 50 masenih%, ili ne više od 40 masenih%, ili ne više od 30 masenih%, ili ne više od 20 masenih%, ili ne više od 10 masenih% N-(2-(dimetilamino) etil)-3-(2-(4-(4-etoksi-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il)-2-fluorofenil) acetamido)-5-(trifluorometil) benzamid hidrohlorida prisutno u obliku drugačijem od hidrata 2 soli hlorovodonične kiseline jedinjenja Formule (I), ovde opisanog. U sledećoj realizaciji, ovaj pronalazak se odnosi na farmaceutski preparat koji sadrži N-(2-(dimetilamino) etil)-3-(2-(4-(4-etoksi-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il)-2-fluorofenil) acetamido)-5-(trifluorometil) benzamid hidrohlorid, pri čemu je ne više od 5 mas.%, ili ne više od 4 mas.%, ili ne više od 3 mas.%, ili ne više od 2 mas.%, ili ne više od 1 mas.%, ili ne više od 0,5 mas.%, ili ne više od 0,2 mas.%, ili ne više od 0,1 mas.% N-(2-(dimetilamino)etil)-3-(2-(4-(4-etoksi-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il)-2-fluorofenil) acetamido)-5-(trifluorometil) benzamid hidrohlorida prisutno u obliku drugačijem od hidrata 2 soli hlorovodonične kiseline jedinjenja Formule (I), ovde opisanog.
[0095] U sledećoj realizaciji, ovaj pronalazak se odnosi na farmaceutski preparat koji sadrži N-(2-(dimetilamino) etil)-3-(2-(4-(4-etoksi-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il)-2-fluorofenil) acetamido)-5-(trifluorometil) benzamid hidrohlorid, pri čemu je više od 90 masenih% N-(2-(dimetilamino) etil)-3-(2-(4-(4-etoksi-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il)-2-fluorofenil) acetamido)-5-(trifluorometil) benzamid hidrohlorida prisutno u obliku koji nije anhidrovana so hlorovodonične kiseline jedinjenja Formule (I), ovde opisanog. U sledećoj realizaciji, ovaj pronalazak se odnosi na farmaceutski preparat koji sadrži N-(2-(dimetilamino) etil)-3-(2-(4-(4-etoksi-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il)-2-fluorofenil) acetamido)-5-(trifluorometil) benzamid hidrohlorid, pri čemu je ne više od 80 masenih%, ili ne više od 70 masenih%, ili ne više od 60 masenih%, ili ne više od 50 masenih%, ili ne više od 40 masenih%, ili ne više od 30 masenih%, ili ne više od 20 masenih%, ili ne više od 10 masenih% N-(2-(dimetilamino) etil)-3-(2-(4-(4-etoksi-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il)-2-fluorofenil) acetamido)-5-(trifluorometil) benzamid hidrohlorida prisutno u obliku drugačijem od anhidrovane soli hlorovodonične kiseline jedinjenja Formule (I), ovde opisanog. U sledećoj realizaciji, ovaj pronalazak se odnosi na farmaceutski preparat koji sadrži N-(2-(dimetilamino) etil)-3-(2-(4-(4-etoksi-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il)-2-fluorofenil) acetamido)-5-(trifluorometil) benzamid hidrohlorid, pri čemu je ne više od 5 mas.%, ili ne više od 4 mas.%, ili ne više od 3 mas.%, ili ne više od 2 mas.%, ili ne više od 1 mas.%, ili ne više od 0,5 mas.%, ili ne više od 0,2 mas.%, ili ne više od 0,1 mas.% N-(2-(dimetilamino) etil)-3-(2-(4-(4-etoksi-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il)-2-fluorofenil) acetamido)-5-(trifluorometil) benzamid hidrohlorida prisutno u obliku drugačijem od anhidrovane soli hlorovodonične kiseline od jedinjenja Formule (I), ovde opisanog.
[0096] U sledećoj realizaciji, ovaj pronalazak se odnosi na farmaceutski preparat koji sadrži N-(2-(dimetilamino) etil)-3-(2-(4-(4-etoksi-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il)-2-fluorofenil) acetamido)-5-(trifluorometil) benzamid aspartat, pri čemu je ne više od 90 masenih% N-(2-(dimetilamino) etil)-3-(2-(4-(4-etoksi-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il)-2-fluorofenil) acetamido)-5-(trifluorometil) benzamid aspartata prisutno u obliku drugačijem od soli asparaginske kiseline jedinjenja Formule (I), ovde opisanog. U sledećoj realizaciji, ovaj pronalazak se odnosi na farmaceutski preparat koji sadrži N-(2-(dimetilamino) etil)-3-(2-(4-(4-etoksi-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il)-2-fluorofenil) acetamido)-5-(trifluorometil) benzamid aspartat, pri čemu je ne više od 80 masenih%, ili ne više od 70 masenih%, ili ne više od 60 masenih%, ili ne više od 50 masenih%, ili ne više od 40 masenih%, ili ne više od 30 masenih%, ili ne više od 20 masenih%, ili ne više od 10 masenih% N-(2-(dimetilamino) etil)-3-(2-(4-(4-etoksi-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il)-2-fluorofenil) acetamido)-5-(trifluorometil) benzamid aspartata prisutno u obliku drugačijem od soli asparaginske kiseline jedinjenja Formule (I), ovde opisanog. U sledećoj realizaciji, ovaj pronalazak se odnosi na farmaceutski preparat koji sadrži N-(2-(dimetilamino)etil)-3-(2-(4-(4-etoksi-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il)-2-fluoro-fenil) acetamido)-5-(trifluorometil) benzamid aspartat, pri čemu je ne više od 5 mas.%, ili ne više od 4 mas.%, ili ne više od 3 mas.%, ili ne više od 2 mas.%, ili ne više od 1 mas.%, ili ne više od 0,5 mas.%, ili ne više od 0,2 mas.%, ili ne više od 0,1 mas.% N-(2-(dimetilamino) etil)-3-(2-(4-(4-etoksi-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il)-2-fluorofenil) acetamido)-5-(trifluorometil) benzamid aspartata prisutno u obliku drugačijem od soli asparaginske kiseline jedinjenja Formule (I), ovde opisanog.
[0097] U sledećoj realizaciji, ovaj pronalazak se odnosi na farmaceutski preparat koji sadrži N-(2-(dimetilamino) etil)-3-(2-(4-(4-etoksi-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il)-2-fluorofenil) acetamido)-5-(trifluorometil) benzamid hipurtat, pri čemu je ne više od 90 masenih% N-(2-(dimetilamino) etil)-3-(2-(4-(4-etoksi-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il)-2-fluorofenil) acetamido)-5-(trifluorometil) benzamid hipurata prisutno u obliku koji nije so hipurinske kiseline jedinjenja Formule (I) ovde opisanog. U sledećoj realizaciji, ovaj pronalazak se odnosi na farmaceutski preparat koji sadrži N-(2-(dimetilamino) etil)-3-(2-(4-(4-etoksi-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il)-2-fluorofenil) acetamido)-5-(trifluorometil) benzamid hipurat, pri čemu je ne više od 80 masenih%, ili ne više od 70 masenih%, ili ne više od 60 masenih%, ili ne više od 50 masenih%, ili ne više od 40 masenih%, ili ne više od 30 masenih%, ili ne više od 20 masenih%, ili ne više od 10 masenih% N-(2-(dimetilamino) etil)-3-(2-(4-(4-etoksi-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il)-2-fluorofenil) acetamido)-5-(trifluorometil) benzamid hipurata prisutno u obliku koji nije so hipurinske kiseline jedinjenja Formule (I), ovde opisanog.
[0098] U sledećoj realizaciji, ovaj pronalazak se odnosi na farmaceutski preparat koji sadrži N-(2-(dimetilamino) etil)-3-(2-(4-(4-etoksi-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il)-2-fluorofenil) acetamido)-5-(trifluorometil) benzamid fosfat, pri čemu je ne više od 90 masenih% N-(2-(dimetilamino) etil)-3-(2-(4-(4-etoksi-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il)-2-fluorofenil) acetamido)-5-(trifluorometil) benzamid fosfata prisutno u obliku koji nije so fosforne kiseline jedinjenja Formule (I), ovde opisanog. U sledećoj realizaciji, ovaj pronalazak se odnosi na farmaceutski preparat koji sadrži N-(2-(dimetilamino) etil)-3-(2-(4-(4-etoksi-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il)-2-fluorofenil) acetamido)-5-(trifluorometil) benzamid fosfat, pri čemu je ne više od 80 masenih%, ili ne više od 70 masenih%, ili ne više od 60 masenih%, ili ne više od 50 masenih%, ili ne više od 40 masenih%, ili ne više od 30 masenih%, ili ne više od 20 masenih%, ili ne više od 10 masenih% N-(2-(dimetilamino) etil)-3-(2-(4-(4-etoksi-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il)-2-fluorofenil) acetamido)-5-(trifluorometil) benzamid fosfata prisutno u obliku drugačijem od soli fosforne kiseline jedinjenja Formule (I), ovde opisanog. U sledećoj realizaciji, ovaj pronalazak se odnosi na farmaceutski preparat koji sadrži N-(2-(dimetilamino) etil)-3-(2-(4-(4-etoksi-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il)-2-fluorofenil)acetamido)-5-(trifluorometil) benzamid fosfat, pri čemu je ne više od 5 mas.%, ili ne više od 4 mas.%, ili ne više od 3 mas.%, ili ne više od 2 mas.%, ili ne više od 1 mas.%, ili ne više od 0,5 mas.%, ili ne više od 0,2 mas.%, ili ne više od 0,1 mas.% N-(2-(dimetilamino) etil)-3-(2-(4-(4-etoksi-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il)-2-fluorofenil) acetamido)-5-(trifluorometil) benzamid fosfata prisutno u obliku drugačijem od soli fosforne kiseline jedinjenja Formule (I), ovde opisanog.
[0099] Kako je ovde korišćeno, izraz "lečenje" se odnosi na ublažavanje specifikovanog stanja, eliminisanje ili smanjenje jednog ili više simptoma stanja, usporavanje ili eliminisanje progresije stanja, i sprečavanje ili odlaganje ponavljanja stanja, kod prethodno obolelog ili dijagnostikovanog pacijenta ili subjekta.
[0100] Sadašnji pronalazak obezbeđuje postupak lečenja kod sisara, posebno čoveka, koji pati od sindroma iritabilnog creva (IBS), uključujući uzorak stolice pretežno sa dijarejom, pretežno sa konstipacijom ili naizmenični uzorak stolice, funkcionalno nadimanje, funkcionalnu konstipaciju, funkcionalnu dijareju, nespecifikovani funkcionalni poremećaj creva, funkcionalni abdominalni bolni sindrom, hroničnu idiopatsku konstipaciju, funkcionalne ezofagealne poremećaje, funkcionalne gastroduodenalne poremećaje, funkcionalni anorektalni bol, inflamatornu bolest creva, proliferativne bolesti kao što su rak pluća koji nije mikrocelularni, hepatocelularni karcinom, kolorektalni rak, medularni rak tiroidne žlezde, folikularni rak štitne žlezde, anaplastični rak štitne žlezde, papilarni rak štitne žlezde, tumori mozga, rak peritonealne šupljine, solidni tumori, drugi rak pluća, rak glave i vrata, gliomi, neuroblastomi, Von Hippel-Lindau sindrom i tumori bubrega, rak dojke, rak Falopijeve tube, rak jajnika, rak prelazne ćelije, rak prostate, rak jednjaka i gastroezofagealnog spoja, bilijarni rak i adenokarcinom ili njihova kombinacija. Takav tretman obuhvata korak primene terapeutski efikasne količine jedinjenja Formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, kod navedenog sisara, posebno čoveka. Lečenje takođe, može da obuhvati korak primene terapeutski efikasne količine farmaceutskog preparata koji sadrži jedinjenje Formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, kod pomenutog sisara, posebno čoveka.
[0101] Kako je ovde korišćeno izraz "efikasna količina" označava količinu leka ili farmaceutskog agensa koji će izazvati biološki ili medicinski odgovor tkiva, sistema, životinje ili čoveka koji se traži, na primer, od strane istraživača ili kliničara.
[0102] Izraz "terapeutski efikasna količina" označava bilo koju količinu koja, u poređenju sa odgovarajućim subjektom koji nije primio takvu količinu, dovodi do poboljšanog lečenja, izlečenja, prevencije ili poboljšanja bolesti, poremećaja ili neželjenih efekata, ili smanjenja u brzini napredovanja bolesti ili poremećaja. Izraz takođe, uključuje u okviru svog opsega količine koje su efikasne za poboljšanje normalne fiziološke funkcije. Za upotrebu u terapiji, terapeutski efikasne količine jedinjenja Formule (I), kao i njegovih soli, mogu biti primenjivane kao sirova hemikalija. Dodatno, aktivni sastojak može biti predstavljen kao farmaceutski preparat. Iako je moguće da, za upotrebu u terapiji, terapeutski efikasna količina jedinjenja Formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, može biti primenjena kao sirova hemikalija, ona je tipično predstavljena kao aktivni sastojak farmaceutskog preparata ili formulacije.
[0103] Precizna terapeutski efikasna količina jedinjenja ili njegove soli prema pronalasku će zavisiti od brojnih faktora, uključujući, ali nije ograničena na, starost i težinu subjekta (pacijenta) koji se leči, precizan poremećaj koji zahteva lečenje i njegovu težinu, prirodu farmaceutske formulacije / preparata i put primene, i na kraju će biti prema diskreciji nadležnog lekara ili veterinara. Tipično, jedinjenje Formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, biće dato za lečenje u opsegu od oko 0,1 do 100 mg / kg telesne težine primaoca (pacijent, sisar) po danu i više, obično u opsegu od 0,1 do 10 mg / kg telesne težine dnevno. Prihvatljive dnevne doze, mogu biti od oko 0,1 do oko 1000 mg / dan, a poželjno od oko 1 do oko 100 mg / dan. Ova količina se može primenjivati u jednoj dozi dnevno ili u više (kao što su dve, tri, četiri, pet ili više) podeljenih doza dnevno tako da je ukupna dnevna doza ista. Efikasna količina njegove soli, može biti određena kao odnos efikasne količine jedinjenja Formule (I) per se. Slične doze bi trebalo da budu pogodne za lečenje drugih stanja, koja su ovde navedena za lečenje. Uopšteno, određivanje odgovarajućeg doziranja se može lako postići od strane stručnjaka iz oblasti medicine ili farmaceutske struke.
[0104] Jedinjenja prema pronalasku, mogu biti korišćena sama ili u kombinaciji sa jednim ili više drugih terapeutskih agenasa. Shodno tome, sadašnji pronalazak obezbeđuje kombinaciju koja sadrži jedinjenje Formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i jedan ili više drugih terapeutskih agenasa. Takve kombinacije mogu biti predstavljene pojedinačno (pri čemu je svaka aktivna supstanca u posebnom preparatu) ili su aktivna sredstva predstavljena u kombinovanom preparatu.
[0105] Sadašnja jedinjenja mogu biti kombinovana sa ili zajedno primenjena sa drugim terapeutskim agensima, naročito agensima koji mogu da poboljšaju aktivnost ili vreme distribucije jedinjenja. Kombinovane terapije prema pronalasku, obuhvataju primenu najmanje jednog jedinjenja prema pronalasku i upotrebu najmanje jednog drugog postupka lečenja. U jednoj realizaciji, kombinovane terapije prema pronalasku obuhvataju primenu najmanje jednog jedinjenja iz pronalaska i hiruršku terapiju. U jednoj realizaciji, kombinovane terapije prema pronalasku, obuhvataju primenu najmanje jednog jedinjenja iz pronalaska i radioterapiju. U jednom izvođenju, kombinovane terapije prema pronalasku obuhvataju primenu najmanje jednog jedinjenja iz pronalaska i najmanje jednog agensa za pomoćnu negu (npr., najmanje jedno antiemetičko sredstvo). U jednoj realizaciji, kombinovane terapije u skladu sa sadašnjim pronalaskom obuhvataju primenu najmanje jednog jedinjenja iz pronalaska i najmanje jednog drugog hemoterapeutskog sredstva. U jednoj posebnoj realizaciji, pronalazak obuhvata primenu najmanje jednog jedinjenja iz pronalaska i najmanje jednog anti-neoplastičnog sredstva. U još jednoj realizaciji, pronalazak obuhvata terapeutski režim, gde RET inhibitori ovog pronalaska nisu oni sami aktivni ili značajno aktivni, ali kada se kombinuju sa drugom terapijom, koja može ili ne mora biti aktivna kao samostalna terapija, kombinacija obezbeđuje koristan terapijski ishod.
[0106] Pod izrazom "zajednička primena" i njihovi derivati, kako se ovde koristi, odnosi se ili na istovremenu primenu ili na bilo koji način odvojene sekvencijalne primene RET inhibirajućeg jedinjenja, kao što je ovde opisano, i dalje aktivnog sastojka ili sastojaka, naročito onih za koje se zna da su korisni u lečenju raka, uključujući hemioterapiju i lečenje zračenjem. Izraz dalji aktivni sastojak ili sastojci, kako se ovde koristi, uključuje bilo koje jedinjenje ili terapeutski agens koji je poznat ili koji pokazuje povoljna svojstva kada se primenjuje kod pacijenta kome je potreban tretman za rak. Poželjno, ako primena nije istovremena, jedinjenja se primenjuju u bliskom vremenskom intervalu jedno prema drugom. Pored toga, nije važno da li su jedinjenja primenjena u istom doznom obliku, npr. jedno jedinjenje može biti primenjeno lokalno, a drugo jedinjenje može biti primenjeno oralno.
[0107] Tipično, bilo koji anti-neoplastični agens koji ima aktivnost protiv osetljivog tumora koji se leči, može biti zajedno primenjen u lečenju specifičnih karcinoma, u sadašnjem pronalasku. Primeri takvih agenasa se mogu naći u izd. Principi raka i onkološka praksa od strane V.T. Devita i S. Hellman (urednici), 6. izdanje (15. februar 2001.), Izdavači Lippincott Williams & Wilkins. Prosečan stručnjak će moći da uoči koje kombinacije agenasa bi bile korisne na osnovu posebnih karakteristika lekova i uključenog raka. Tipični antineoplastični agensi korisni u sadašnjem pronalasku uključuju, ali nisu ograničeni na, anti-mikrotubulna sredstva kao što su diterpenoidi i vinka alkaloidi; koordinacione komplekse platine; sredstva za alkilovanje kao što su azotni mustardi, oksazafosforini, alkilsulfonati, nitrozourea i triazeni; antibiotska sredstva kao što su antraciklini, aktinomicini i bleomicini; inhibitori topoizomeraze II kao što su epipodofilotoksini; antimetabolite kao što su analozi purina i pirimidina i anti-folna jedinjenja; inhibitore topoizomeraze I kao što su kamptotecini; hormone i hormonske analoge; inhibitore DNK metiltransferaze, kao što su azacitidin i decitabin; inhibitore mehanizma transdukcije signala; inhibitore angiogeneze ne-receptorske tirozin kinaze; imunoterapijska sredstva; proapoptotične agense; i inhibitore signalizacije ćelijskog ciklusa.
[0108] Tipično, bilo koje hemoterapijsko sredstvo koje ima aktivnost protiv osetljivih neoplazmi koje se leče, može biti korišćeno u kombinaciji sa jedinjenjima prema pronalasku, pod uslovom da je određeni agens klinički kompatibilan sa terapijom koja koristi jedinjenje iz pronalaska. Tipični antineoplastični agensi korisni u sadašnjem pronalasku uključuju, ali nisu ograničeni na: alkilujuća sredstva, anti-metabolite, antitumorske antibiotike, antimitotičke agense, analoge nukleozida, inhibitore topoizomeraze I i II, hormone i hormonske analoge; retinoide, inhibitore histon deacetilaze; inhibitore puta prenosa signala, uključujući inhibitore rasta ćelija ili funkcije faktora rasta, inhibitore angiogeneze i inhibitore serina / treonina ili drugih kinaza; inhibitore kinaze zavisne od ciklina; antisense terapije i imunoterapijska sredstva, uključujući monoklonske, vakcine ili druge biološke agense.
[0109] Nukleozidni analozi su ona jedinjenja koja su konvertovana u deoksinukleotid trifosfate i inkorporirani u DNK za replikaciju umesto citozina. DNK metiltransferaze postaju kovalentno vezane za modifikovane baze, što rezultira neaktivnim enzimom i redukovanom metilacijom DNK. Primeri nukleozidnih analoga, uključuju azacitidin i decitabin koji su korišćeni za lečenje mijelodisplastičnog poremećaja. Inhibitori histonske deacetilaze (HDAC) uključuju vorinostat, za lečenje kožnog T-ćelijskog limfoma. HDACs modifikuju hromatin kroz deacetilaciju histona.
Pored toga, oni imaju različite supstrate, uključujući brojne transkripcione faktore i signalne molekule. Drugi inhibitori HDAC su u razvoju.
[0110] Inhibitori puta prenosa signala su oni inhibitori koji blokiraju ili inhibiraju hemijski proces koji izaziva intracelularnu promenu. Kako se ovde koristi, ova promena je ćelijska proliferacija ili diferencijacija ili preživljavanje. Inhibitori puta transdukcije signala korisni u sadašnjem pronalasku uključuju, ali nisu ograničeni na, inhibitore receptorskih tirozin kinaza, ne-receptorskih tirozin kinaza, blokatore domena SH2 / SH3, serin / treonin kinaze, fosfatidil inozitol-3-OH kinaze, mioinozitolsku signalizaciju i Ras onkogene. Inhibitori puta transdukcije signala, mogu biti korišćeni u kombinaciji sa jedinjenjima iz pronalaska u preparatima i postupcima gore opisanim.
[0111] Inhibitori angiogeneze receptorske kinaze, mogu takođe da nađu upotrebu u sadašnjem pronalasku. Inhibitori angiogeneze koji se odnose na VEGFR i TIE-2 su gore razmatrani u vezi sa inhibitorima transdukcije signala (oba su receptori tirozin kinaza). Drugi inhibitori mogu biti korišćeni u kombinaciji sa jedinjenjima prema pronalasku. Na primer, anti-VEGF antitela, koja ne prepoznaju VEGFR (receptor tirozin kinaze), ali se vezuju za ligand; inhibitori malog molekula integrina (alphavbeta3) koji inhibiraju angiogenezu; endostatin i angiostatin (ne-RTK), mogu takođe biti korisni u kombinaciji sa jedinjenjima iz pronalaska. Jedan primer VEGFR antitela je bevacizumab (AVASTIN®).
[0112] Nekoliko inhibitora receptora faktora rasta je u razvoju i uključuju antagoniste liganda, antitela, inhibitore tirozin kinaze, anti-smisaone oligonukleotide i aptamere. Bilo koji od ovih inhibitora receptora faktora rasta, može biti korišćen u kombinaciji sa jedinjenjima iz pronalaska u bilo kojem od preparata i postupaka / upotreba koji su ovde opisani. Trastuzumab (Herceptin®) je primer funkcije inhibitora faktora rasta anti-erbB2 antitela. Jedan primer inhibitora funkcije faktora rasta anti-erbB1 antitela je cetuksimab (Erbitux ™, C225). Bevacizumab (Avastin®) je primer monoklonskog antitela usmerenog protiv VEGFR. Primeri inhibitora malih molekula receptora epidermalnog faktora rasta uključuju, ali nisu ograničeni na, lapatinib (Tykerb®) i erlotinib (TARCEVA®). Imatinib mezilat (GLEEVEC®) je jedan primer inhibitora PDGFR. Primeri inhibitora VEGFR-a obuhvataju pazopanib (Votrient®), ZD6474, AZD2171, PTK787, sunitinib i sorafenib.
[0113] Anti-mikrotubularni ili antimitotički agensi su fazno specifični agensi aktivni protiv mikrotubula tumorskih ćelija tokom M ili faze mitoze ćelijskog ciklusa. Primeri antimikrotubularnih agenasa uključuju, ali nisu ograničeni na, diterpenoide i vinka alkaloide.
[0114] Diterpenoidi, koji su izvedeni iz prirodnih izvora, su fazno specifični agensi protiv raka koji deluju u G2/M fazama ćelijskog ciklusa. Veruje se da diterpenoidi stabilizuju β-tubulinsku podjedinicu mikrotubula, vezivanjem sa ovim proteinom. Čini se da je rastavljanje proteina onda inhibirano sa mitozom koja je zaustavljena, praćena ćelijskom smrću. Primeri diterpenoida uključuju, ali nisu ograničeni na, paklitaksel i njegov analog docetaksel.
[0115] Paklitaksel, 5β, 20-epoksi-1,2α, 4,7β, 10β, 13α-heksa-hidroksitaks-11-en-9-on 4,10-diacetat 2-benzoat 13-estar sa (2R, 3S)-N-benzoil-3-fenilizoserinom; je prirodni diterpenski proizvod izolovan iz drveta pacifičke tise Taxus brevifolia i komercijalno je dostupan kao injekcioni rastvor TAXOL®. Član je taksanske porodice terpena. Prvi put je izolovan 1971. godine od strane Wani i sar. J. Am. Chem. Soc., 93: 2325 (1971), koji su okarakterisali njegovu strukturu hemijskim i rendgenskim kristalografskim metodama. Jedan mehanizam za njegovu aktivnost se odnosi na sposobnost paklitaksela da veže tubulin, na taj način inhibirajući rast ćelija raka. Schiff i sar., Proc. Natl, Acad, Sci. USA, 77: 1561-1565 (1980); Schiff i sar., Nature, 277: 665-667 (1979); Kumar, J. Biol, Chem, 256: 10435-10441 (1981). Za pregled sinteze i antikancerogene aktivnosti nekih derivata paklitaksela videti: D. G. I. Kingston i sar., Studies in Organic Chemistry vol. 26, pod naslovom "Novi trendovi u hemiji prirodnih proizvoda 1986", Attaur-Rahman, P.W. Le Quesne, Izd. (Elsevier, Amsterdam, 1986) str.219-235.
[0116] Paklitaksel je odobren za kliničku upotrebu u lečenju refraktornog raka jajnika u SAD (Markman i sar., Yale Journal of Biology and Medicine, 64: 583, 1991; McGuire i sar., Ann. Int. Med., 111: 273, 1989) i za lečenje raka dojke (Holmes i sar., J. Nat. Cancer Inst., 83: 1797, 1991.). On je potencijalni kandidat za lečenje kožnih neoplazmi (Einzig i sar., Proc. Am. Soc. Clin. Oncol., 20:46) i karcinoma glave i vrata (Forastire i sar., Sem. Oncol., 20:56, 1990). Jedinjenje takođe, pokazuje potencijal za lečenje bolesti policističnih bubrega (Woo i sar., Nature, 368: 750, 1994), raka pluća i malarije. Lečenje pacijenata sa paklitakselom dovodi do supresije koštane srži (višestruke ćelijske linije, Ignoff, R.J. i sar, Cancer Chemotherapy Pocket Guide 1998) u vezi sa trajanjem doziranja iznad granične koncentracije (50 nM) (Kearns, C.M. i sar., Seminars in Oncology, 3 (6), str.16-23, 1995).
[0117] Docetaksel, (2R, 3S)-N-karboksi-3-fenilizoserin N-terc-butil estar, 13-estar sa 5β-20-epoksi-1,2α, 4,7β, 10β, 13α-heksahidroksitaks-11-en-9-on 4-acetat 2-benzoat, trihidrat; je komercijalno dostupan kao injekcioni rastvor TAXOTERE®. Docetaksel je indikovan za lečenje raka dojke. Docetaksel je polusintetski derivat paklitaksela q.v., pripremljen korišćenjem prirodnog prekursora, 10-deacetil-baccatin III, ekstrahovanog iz iglica evropskog drveta tise. Toksičnost docetaksela koja ograničava dozu je neutropenija.
[0118] Vinka alkaloidi su fazno specifični antineoplastični agensi izvedeni iz zimzelene biljke. Vinka alkaloidi deluju u M fazi (mitoza) ćelijskog ciklusa, specifičnim vezivanjem za tubulin. Shodno tome, vezani tubulinski molekul nije sposoban da polimerizuje u mikrotubule. Veruje se da je mitoza zaustavljena u metafazi nakon čega sledi smrt ćelije. Primeri vinka alkaloida uključuju, ali nisu ograničeni na, vinblastin, vinkristin i vinorelbin.
[0119] Vinblastin, vinkaleukoblastin sulfat, komercijalno je dostupan kao VELBAN® kao rastvor za injekcije. Iako ima moguću indikaciju kao druga linija terapije različitih solidnih tumora, primarno je indikovan u lečenju raka testisa i raznih limfoma uključujući Hočkinovu bolest; i limfocitne i histiocitne limfome. Mijelosupresija je dozno ograničavajući neželjeni efekat vinblastina.
[0120] Vinkristin, vinkaleukoblastin, 22-okso-, sulfat, je komercijalno dostupan kao ONCOVIN® kao injekcioni rastvor. Vinkristin je indikovan za lečenje akutne leukemije i takođe je našao primenu u režimima lečenja Hočkinovih i ne-Hočkinovih malignih limfoma. Alopecija i neurološki efekti su najčešći neželjeni efekti vinkristina, a u manjem obimu javljaju se efekti mijelosupresije i gastrointestinalnog mukozitisa.
[0121] Vinorelbin, 3',4'-didehidro-4'-deoksi-C'-norvinkaleukoblastin [R-(R*,R*)-2,3-dihidroksibutandioat (1:2) (so)], komercijalno dostupan kao injekcioni rastvor vinorelbin tartarata (NAVELBINE®) je polusintetski vinka alkaloid. Vinorelbin je indikovan kao pojedinačni agerns ili u kombinaciji sa drugim hemoterapeutskim agensima, kao što je cisplatin, u lečenju različitih solidnih tumora, posebno ne-mikrocelularnih ćelija pluća, naprednih karcinoma dojke i hormonski refraktornih karcinoma prostate. Mijelosupresija je najčešći neželjeni efekat vinorelbina koji ograničava dozu.
[0122] Platinski koordinacioni kompleksi su nefazno specifični antikancerogeni agensi, koji su interaktivni sa DNK. Platinski kompleksi ulaze u tumorske ćelije, prolaze kroz akvaciju i formiraju intra- i inter lančane unakrsne veze sa DNK, uzrokujući negativne biološke efekte na tumor. Primeri platinskih koordinacionih kompleksa uključuju, ali nisu ograničeni na, cisplatin i karboplatin.
[0123] Cisplatin, cis-diamindihloroplatin, je komercijalno dostupan kao PLATINOL® kao rastvor za injekcije. Cisplatin je primarno indikovan u lečenju metastatskog raka testisa i jajnika i uznapredovalog raka bešike. Primarni dozno-ograničavajući neželjeni efekti cisplatina su nefrotoksičnost, koja može biti kontrolisana hidratacijom i diurezom i ototoksičnost.
[0124] Karboplatin, platina, diamin [1,1-ciklobutan-dikarboksilat (2-)-O,O'], komercijalno je dostupan kao PARAPLATIN® kao rastvor za injekcije. Karboplatin je primarno indikovan u prvoj i drugoj liniji lečenja naprednog karcinoma jajnika. Supresija koštane srži je doznoograničavajuća toksičnost karboplatina.
[0125] Alkilujući agensi su nefazno specifični agensi protiv raka i jaki elektrofili. Tipično, alkilujući agensi formiraju kovalentne veze, alkilovanjem, sa DNK preko nukleofilnih ostataka DNK molekule, kao što su fosfatne, amino, sulfhidrilne, hidroksilne, karboksilne i imidazolne grupe. Takva alkilacija narušava funkciju nukleinske kiseline koja dovodi do smrti ćelije. Primeri alkilujućih sredstava uključuju, ali nisu ograničeni na, azotne mustarde kao što su ciklofosfamid, melfalan i hlorambucil; alkil sulfonate kao što je busulfan; nitrozoureu kao što je karmustin; i triazene kao što je dakarbazin.
[0126] Ciklofosfamid, 2-[bis (2-hloroetil) amino] tetrahidro-2H-1,3,2-oksazafosforin-2-oksid monohidrat, je komercijalno dostupan u obliku injekcionog rastvora ili tableta kao CYTOXAN®. Ciklofosfamid je indikovan kao pojedinačni agens ili u kombinaciji sa drugim hemoterapeutskim agensima, u lečenju malignih limfoma, multiplog mijeloma i leukemija. Alopecija, mučnina, povraćanje i leukopenija su najčešći dozno-ograničavajući neželjeni efekti ciklofosfamida.
[0127] Melfalan, 4-[bis (2-hloroetil) amino]-L-fenilalanin, je komercijalno dostupan u obliku injekcionog rastvora ili tableta kao ALKERAN®. Melfalan je indikovan za palijativno lečenje multiplog mijeloma i neresektabilnog epitelnog karcinoma jajnika. Supresija koštane srži je najčešći neželjeni efekat melfalana koji ograničava dozu.
[0128] Hlorambucil, 4-[bis (2-hloroetil) amino] benzenbutanska kiselina, je komercijalno dostupan kao LEUKERAN® tablete. Hlorambucil je indikovan za palijativno lečenje hronične limfatične leukemije i malignih limfoma, kao što su limfosarkom, džinovski folikularni limfom i Hočkinova bolest. Supresija koštane srži je najčešći neželjeni efekat hlorambucila koji ograničava dozu.
[0129] Busulfan, 1,4-butandiol dimetansulfonat, je komercijalno dostupan kao MYLERAN® TABLETE. Busulfan je indikovan za palijativno lečenje hronične mijelogene leukemije. Supresija koštane srži je najčešći neželjeni efekat koji ograničava dozu busulfana.
[0130] Karmustin, 1,3-[bis(2-hloroetil)-1-nitrozourea, je komercijalno dostupan u obliku pojedinačnih bočica liofilizovanog materijala kao BiCNU®. Karmustin je indikovan za palijativno lečenje, kao pojedinačni agens ili u kombinaciji sa drugim agensima za tumore mozga, multipli mijelom, Hočkinovu bolest i ne-Hočkinove limfome. Odložena mijelosupresija je najčešći neželjeni efekat koji ograničava dozu karmustina.
[0131] Dakarbazin, 5-(3,3-dimetil-1-triazeno)-imidazol-4-karboksamid, je komercijalno dostupan kao pojedinačne bočice materijala kao DTIC-Dome®. Dakarbazin je indikovan za lečenje metastatskog malignog melanoma I u kombinaciji sa drugim agensima za lečenje druge linije Hočkinove bolesti. Mučnina, povraćanje i anoreksija su najčešći dozno-ograničavajući neželjeni efekti dakarbazina.
[0132] Antibiotski antineoplastici su nefazno specifični agensi, koji se vezuju ili interkaliraju sa DNK. Tipično, takvo delovanje rezultira stabilnim kompleksima DNK ili prekidom lanca, što narušava normalnu funkciju nukleinskih kiselina vodeći do ćelijske smrti. Primeri antibiotskih antineoplastičnih agenasa uključuju, ali nisu ograničeni na, aktinomicine kao što su daktinomicin, antrocikline kao što su daunorubicin i doksorubicin; i bleomicini.
[0133] Daktinomicin, takođe poznat kao Aktinomicin D, komercijalno je dostupan u injektabilnom obliku kao COSMEGEN®. Daktinomicin je indikovan za lečenje Wilmovog tumora i rabdomiosarkoma. Mučnina, povraćanje i anoreksija su najčešći neželjeni efekti daktinomicina koji ograničavaju dozu.
[0134] Daunorubicin, (8S-cis-)-8-acetil-10-[(3-amino-2,3,6-trideoksi-α-L-likso-heksopiranozil)-oksi]-7,8,9,10-tetrahidro-6,8,11-trihidroksi-1-metoksi-5,12 naftacendion hidrohlorid, je komercijalno dostupan kao liposomalni injekcioni oblik kao DAUNOXOME® ili kao injektabilni kao CERUBIDINE®. Daunorubicin je indikovan za indukciju remisije u lečenju akutne nelimfocitne leukemije i uznapredovanog Kapošijevog sarkoma udruženog sa HIV-om. Mielosupresija je najčešći neželjeni efekat daunorubicina koja ograničava dozu.
[0135] Doksorubicin, (8S, 10S)-10-[(3-amino-2,3,6-trideoksi-α-L-likso-heksopiranozil) oksi] -8-glikoloil, 7,8,9,10-tetrahidro-6,8,11-trihidroksi-1-metoksi-5,12 naftacendion hidrohlorid, je komercijalno dostupan kao injekcioni oblik kao RUBEX® ili ADRIAMYCIN RDF®. Doksorubicin je primarno indikovan za lečenje akutne limfoblastične leukemije i akutne mijeloblastične leukemije, ali je takođe korisna komponenta u lečenju nekih čvrstih tumora i limfoma. Mijelosupresija je najčešći neželjeni efekat koji ograničava dozu doksorubicina.
[0136] Bleomicin, mešavina citotoksičnih glikopeptidnih antibiotika izolovanih iz soja Streptomyces verticillus, je komercijalno dostupan kao BLENOXANE®. Bleomicin je indikovan kao palijativno lečenje, kao pojedinačno sredstvo ili u kombinaciji sa drugim agensima, karcinoma skvamoznih ćelija, limfomima i karcinomima testisa. Plućna i kožna toksičnost su najčešći neželjeni efekti bleomicina koji ograničavaju dozu.
[0137] Inhibitori topoizomeraze II uključuju, ali nisu ograničeni na, epipodofilotoksine.
[0138] Epipodofilotoksini su fazno specifični antineoplastični agensi izvedeni iz biljke mandragore. Epipodofilotoksini tipično pogađaju ćelije u S i G2fazama ćelijskog ciklusa formiranjem ternarnog kompleksa sa topoizomerazom II i DNK, uzrokujući prekide lanca DNK. Prekidi lanaca se akumuliraju i praćeni su ćelijskom smrću. Primeri epipodofilotoksina uključuju, ali nisu ograničeni na, etopozid i tenipozid.
[0139] Etopozid, 4'-demetil-epipodofilotoksin 9 [4,6-0-(R)-etiliden-β-D-glukopiranozid], komercijalno je dostupan kao injekcioni rastvor ili kapsule kao VePESID® i obično je poznat kao VP-16. Etopozid je indikovan kao pojedinačno sredstvo ili u kombinaciji sa drugim hemoterapijskim sredstvima u lečenju raka testisa i ne-mikrocelularnih ćelija pluća. Mijelosupresija je najčešći neželjeni efekat etopozida. Učestalost lekopenije teži da bude ozbiljnija od trombocitopenije.
[0140] Tenipozid, 4'-demetil-epipodofilotoksin 9 [4,6-0-(R)-teniliden-β-D-glukopiranozid], komercijalno je dostupan kao injekcioni rastvor kao VUMON® i obično je poznat kao VM-26. Tenipozid je indikovan kao pojedinačno sredstvo ili u kombinaciji sa drugim hemoterapijskim sredstvima u lečenju akutne leukemije kod dece. Mijelosupresija je najčešći neželjeni efekat koji ograničava dozu tenipozida. Tenipozid može indukovati i leukopeniju i trombocitopeniju.
[0141] Antimetabolitni neoplastični agensi su fazno specifični antineoplastični agensi koji deluju u S fazi (sinteza DNK) ćelijskog ciklusa inhibicijom sinteze DNK ili inhibicijom sinteze purinske ili pirimidinske baze i time ograničavaju sintezu DNK. Posledično, S faza se ne nastavlja i sledi smrt ćelije. Primeri antimetabolitnih antineoplastičnih agenasa uključuju, ali nisu ograničeni na, fluorouracil, metotreksat, citarabin, mekaptopurin, tioguanin i gemcitabin.
[0142] 5-fluorouracil, 5-fluoro-2,4-(1H,3H) pirimidindion, komercijalno je dostupan kao fluorouracil. Primena 5-fluorouracila dovodi do inhibicije sinteze timidilata i takođe je inkorporiran i u RNK i DNK. Rezultat je obično smrt ćelije. 5-fluorouracil je indikovan kao pojedinačno sredstvo ili u kombinaciji sa drugim hemoterapijskim sredstvima u lečenju karcinoma dojke, kolona, rektuma, stomaka i pankreasa. Mijelosupresija i mukozitis su neželjeni efekti koji ograničavaju dozu 5-fluorouracila. Drugi analozi fluoropirimidina uključuju 5-fluoro deoksiuridin (floksuridin) i 5-fluorodeoksiuridin monofosfat.
[0143] Citarabin, 4-amino-1-β-D-arabinofuranozil-2(1H)-pirimidinon, komercijalno je dostupan kao CYTOSAR-U® i obično je poznat kao Ara-C. Veruje se da citarabin ispoljava specifičnost ćelijske faze pri S-fazi, inhibiranjem elongacije lanca DNK terminalnom ugradnjom citarabina u rastući lanac DNK. Citarabin je indikovan kao pojedinačno sredstvo ili u kombinaciji sa drugim hemoterapijskim sredstvima u lečenju akutne leukemije. Drugi analozi citidina uključuju 5-azacitidin i 2',2'-difluorodeoksicitidin (gemcitabin). Citarabin izaziva leukopeniju, trombocitopeniju i mukozitis.
[0144] Merkaptopurin, 1,7-dihidro-6H-purin-6-tion monohidrat, komercijalno je dostupan kao PURINETHOL®. Merkaptopurin ispoljava specifičnost ćelijske faze u S-fazi, inhibiranjem sinteze DNK pomoću još neodređenog mehanizma. Merkaptopurin je indikovan kao pojedinačno sredstvo ili u kombinaciji sa drugim hemoterapijskim sredstvima u lečenju akutne leukemije. Mijelosupresija i gastrointestinalni mukozitis su očekivani neželjeni efekti merkaptopurina u visokim dozama. Korisni merkaptopurinski analog je azatioprin.
[0145] Tioguanin, 2-amino-1,7-dihidro-6H-purin-6-tion, komercijalno je dostupan kao TABLOID®. Tioguanin pokazuje specifičnost ćelijske faze u S-fazi tako što inhibira sintezu DNK sa još neodređenim mehanizmom. Tioguanin je indikovan kao pojedinačno sredstvo ili u kombinaciji sa drugim hemoterapijskim sredstvima u lečenju akutne leukemije. Mijelosupresija, uključujući leukopeniju, trombocitopeniju i anemiju, je najčešći neželjeni efekat koja ograničava primenu tioguanina. Međutim, javljaju se gastrointestinalni neželjeni efekti i mogu da budu ograničavajući za dozu. Drugi analozi purina uključuju pentostatin, eritrohidroksinoniladenin, fludarabin fosfat i kladribin.
[0146] Gemcitabin, 2'-deoksi-2',2'-difluorocitidin monohidrohlorid (β-izomer) je komercijalno dostupan kao GEMZAR®. Gemcitabin ispoljava specifičnost ćelijske faze u S-fazi i blokiranjem progresije ćelija preko granice G1 / S. Gemcitabin je indikovan u kombinaciji sa cisplatinom u lečenju lokalno uznapredovalog karcinoma pluća koji nije mikrocelularni i samostalno u lečenju lokalno uznapredovalog raka pankreasa. Mijelosupresija, uključujući leukopeniju, trombocitopeniju i anemiju, je najčešći neželjeni efekat koja ograničava primenu gemcitabina.
[0147] Metotreksat, N-[4[[(2,4-diamino-6-pteridinil) metil] metilamino] benzoil]-L-glutaminska kiselina, komercijalno je dostupan kao metotreksat natrijum. Metotreksat ispoljava efekte ćelijske faze specifično u S-fazi inhibicijom sinteze DNK, popravkom i / ili replikacijom, putem inhibicije reduktaze dihidrofolne kiseline koja je potrebna za sintezu purinskih nukleotida i timidilata. Metotreksat je indikovan kao pojedinačno sredstvo ili u kombinaciji sa drugim hemoterapijskim sredstvima u lečenju horiokarcinoma, meningealne leukemije, ne-Hodgkinovog limfoma i karcinoma dojke, glave, vrata, jajnika i bešike. Mijelosupresija (leukopenija, trombocitopenija i anemija) i mukozitis su očekivani neželjeni efekti primene metotreksata.
[0148] Kamptotecini, uključujući, kamptotecin i kamptotecinske derivate, dostupni su ili se razvijaju kao inhibitori topoizomeraze I. Veruje se da je citotoksična aktivnost kamptotecina povezana sa njegovom inhibitornom aktivnošću Topoizomeraze I. Primeri kamptotecina uključuju, ali nisu ograničeni na, irinotekan, topotekan i različite optičke oblike 7-(4-metilpiperazino-metilen)-10, 11-etilendioksi-20-kamptotecina, opisane u nastavku.
[0149] Irinotekan HCl, (4S)-4, 11-dietil-4-hidroksi-9-[(4-piperidinopiperidino) karboniloksi] -1H-pirano [3',4',6,7] indolizino [1,2-b] hinolin-3,14-(4H,12H)-dion hidrohlorid, je komercijalno dostupan kao injekcioni rastvor CAMPTOSAR®.
[0150] Irinotekan je derivat kamptotecina koji se vezuje zajedno sa svojim aktivnim metabolitom SN-38 za kompleks topoizomeraze I-DNK. Veruje se da se citotoksičnost javlja kao rezultat nepopravljivih prekida dvostrukog lanca uzrokovanih interakcijom topoizomeraze I: DNK: irinotekana ili SN-38 ternarnog kompleksa sa enzimima replikacije. Irinotekan je indikovan za lečenje metastatskog raka debelog creva ili rektuma. Neželjeni efekti irinotekan HCl koji ograničavaju dozu su mijelosupresija, uključujući neutropeniju i GI efekte, uključujući dijareju.
[0151] Topotekan HCl, (S)-10-[(dimetilamino) metil]-4-etil-4,9-dihidroksi-1H-pirano [3',4', 6,7] indolizino [1,2-b] hinolin-3,14-(4H, 12H)-dion monohidrohlorid je komercijalno dostupan kao injekcioni rastvor HYCAMTIN®. Topotekan je derivat kamptotecina koji se vezuje za kompleks topoizomeraze I-DNK i sprečava ponovno vezivanje prekida pojedinačnih lanaca uzrokovanih topoizomerazom I kao odgovor na torzioni soj DNK molekula. Topotekan je indikovan za lečenje druge linije metastatskog karcinoma jajnika i sitnoćelijskog raka pluća. Neželjeni efekat topotekan HCl koji ograničava dozu je mijelosupresija, prvenstveno neutropenija.
EKSPERIMENTALNI
[0152] Sledeći primeri ilustruju pronalazak. Ovi primeri nisu namenjeni da ograničavaju obim sadašnjeg pronalaska, već da obezbede smernice za stručnjaka da pripremi i koristi jedinjenja, preparate i postupke iz sadašnjeg pronalaska. Ukoliko nije drugačije naznačeno, reagensi su komercijalno dostupni ili su pripremljeni u skladu sa procedurama u literaturi. Simboli i konvencije korišćeni u opisima procesa, šema i primera su u skladu sa onima koji se koriste u savremenoj naučnoj literaturi, na primer, Journal of the American Chemical Society ili Journal of Biological Chemistry.
U Primerima:
[0153] Hemijska pomeranja su izražena u delovima na milion (ppm) jedinica. Konstante kuplovanja (J) su u jedinicama herca (Hz). Dijagrami prekida opisuju prividne višestrukosti i označeni su kao s (singlet), d (dublet), t (triplet), q (kvartet), dd (dvostruki dublet), dt (dvostruki triplet), dq (dvostruki kvartet), m (multiplet), br (široko).
[0154] Fleš hromatografija na koloni je izvedena na silika gelu.
[0155] Korišćeni program za imenovanje je bio ChemBioDraw® Ultra 12.0.
Skraćenice
[0156]
18-crown-6 1, 4, 7, 10, 13, 16-heksaoksacikloktadekan CDCl3hloroform-d
CD3OD methanol-d4
Cs2CO3cezijum karbonat
d dan (i)
DCM dihlorometan
DMF N, N-dimetilformamid
EA etil acetat
ES-LCMS elektrosprej tečna hromatografija-masena spektrometrija Et3N trietilamin
EtOH etanol
g gram (i)
h sat (i)
H2gas vodonik
HCl hlorovodonična kiselina
H2O voda
HPLC tečna hromatografija visoke performanse
H2SO4sumporna kiselina
K2CO3kalijum karbonat
KOAc kalijum acetat
KOH kalijum hidroksid
LCMS tečna hromatografija-masena spektrometrija LiOH•H2O litijum hidroksid hidrat
MeCN acetonitril
MeOH metanol
mg miligram (i)
MgSO4magnezijum sulfat
min minut (a)
mL mililitar (a)
mmol milimol (a)
N2azot gas
NaCN natrijum cijanid
NaHCO3natrijum bikarbonat
NaOH natrijum hidroksid
Na2SO4natrijum sulfat
NBS N-bromosukcinimid
NH4OH amonijum hidroksid
NMR nuklearna magnetna rezonanca
Pd / C paladijum na ugljeniku
PdCl2(dppf) 1,1’-bis (difenilfosfino) ferocen] dihloropaladijum (II) PE petrolej etar
PMB p-metoksibenzil
rt sobna temperatura
SOCl2tionil hlorid
TBME terc-butil metil etar
TFA trifluoroacetatna kiselina
TLC tankoslojna hromotrografija
T3P® anhidrid propilfosfonske kiseline
Priprema intermedijera
Intermedijer 1: 2-(4-(4-Etoksi-6-((4-metoksibenzil) oksi) piridin-3-il)-2-fluorofenil) sirćetna kiselina
[0157]
Korak 1: 2-Hloro-4-etoksipiridin
[0158]
[0159] Smeši 2-hloro-4-nitropiridina (170 g, 1070 mmol) u THF-u (2 L) je polako dodavan natrijum etanolat (109,45 g, 1610 mmol), na 0 ° C. Smeša je mešana na 25 ° C tokom 12 h. LCMS i TLC analiza (PE / EA = 5: 1, Rf= 0,6) pokazuju da je reakcija završena. Smeša je filtrirana, a većina filtrata rastvarača je uklonjena pod smanjenim pritiskom. Smeša je ugašena sa vodom i ekstrahovana sa EA, organski sloj je ispran sa slanim rastvorom, i zatim koncentrovan. Sledećih šest serija je pripremljeno prema istoj proceduri da bi se dobio 2-hloro-4-etoksipiridin (1100 g, 7,01 mol, 92,4%):<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,15 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,91-6,89 (m, 1H), 4,16-4,14 (m, 2H), 1,41-1,38 (m, 3H); ES-LCMS m / z: 158,1 (M H).
Korak 2: 5-Bromo-2-hloro-4-etoksipiridin
[0160]
[0161] 2-Hloro-4-etoksipiridin (100 g, 634,5 mmol) je polako dodat u H2SO4(500 mL). NBS (124,2 g, 698,0 mmol) je zatim dodat u gornju reakcionu smešu, na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana na 80 ° C tokom 3 h. TLC analiza (PE / EA = 10: 1, Rf= 0,5) je pokazala da je reakcija završena. Reakciona smeša je sipana u ledenu vodu (2000 mL), ekstrahovana sa EA, i zatim koncentrovana. Sledećih deset serija je pripremljeno po istoj proceduri. Kombinovani sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni da bi se dobio 5-bromo-2-hloro-4etoksipiridin (670 g, 2,84 mol, 40.0%):<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8,31 (s 1H), 7,14 (s, 1H), 4,32-4,10 (m, 2H), 1,58-1,35 (m, 3H); ES-LCMS m / z: 236,0, 238,0 (M, M 2H).
Korak 3: 5-Bromo-4-etoksi-2-((4-metoksibenzil) oksi) piridin
[0162]
[0163] Smeši od 5-bromo-2-hloro-4-etoksipiridina (75 g, 317,1 mmol) u toluenu (500 uL) dodat je (4-metoksifenil) metanol (52,6 g, 380,6 mmol), KOH (35,6 g, 634,3 mmol) i 18-kruna-6 (8,4 g, 31,2 mmol), na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana na 120 ° C tokom 2 h. Smeša je ekstrahovana sa TBME, isprana sa slanim rastvorom i koncentrovana. Sledećih osam serija je pripremljeno praćenjem iste procedure. Kombinovani sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (PE / EA = 10:1, Rf= 0,5) da se dobije 5-bromo-4-etoksi-2-((4-metoksibenzil) oksi) piridin (650 g, 1,99 mol, 70,0%):<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,05 (s, 1H), 7,33 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,90-6,84 (m, 2H), 6,38 (s, 1H), 5.20 (s, 2H), 4,16-4,05 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 1,43 (q, J = 6,8 Hz, 3H); ES-LCMS m/z: 338,3 (M 2H).
Korak 4: 2-(4-Bromo-2-fluorofenil) acetonitril
[0164]
[0165] U rastvor 4-bromo-1-(bromometil)-2-fluorobenzena (500 g, 1,87 mol) u EtOH (2,2 L), koji je mešan pod N2na 20 ° C, dodat je NaCN (93 g, 1,90 mmol) u jednom punjenju. Reakciona smeša je mešana na 60 ° C tokom 12 h. Zatim je rastvor koncentrovan i raspodeljen između DCM (2000 mL) i zasićenog rastvora NaHCO3(1800 mL). Druga serija je pripremljena praćenjem iste procedure. Zatim su kombinovane dve serije. Kombinovani organski ekstrakt je ispran sa slanim rastvorom, osušen preko MgSO4, filtriran i koncentrovan da obezbedi 2-(4-bromo-2-fluorofenil) acetonitril (794 g, 99%):<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,38-7,27 (m, 3H), 3,72 (s, 2H).
Korak 5: 2-(4-Bromo-2-fluorofenil) sirćetna kiselina
[0166]
[0167] U rastvor 2-(4-bromo-2-fluorofenil) acetonitrila (397 g, 1,82 mol) u MeOH (500 mL), mešanog pod N2na 20 ° C, dodat je rastvor NaOH (2,22 L, 2,5M, 5,56 mol) u jednom punjenju. Reakciona smeša je mešana na 80 ° C tokom 5 h. Zatim je rastvor koncentrovan i neutralisan sa konc. HCl do pH = 5, uz mešanje. Zatim je rastvor ekstrahovan sa EA (1,5 L x 2). Sledeće dve serije su pripremljene po istoj proceduri. Zatim su kombinovane tri serije. Kombinovani organski ekstrakt je ispran sa rastvorom soli, osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod vakuumom, dajući čistu 2-(4-bromo-2-fluorofenil) sirćetnu kiselinu (1200 g, 92%): TLC (PE / EA = 5:1, Rf= 0,2);<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,24 (br. S., 1H), 7,12 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 3,65 (s, 2H).
Korak 6: Metil 2-(4-bromo-2-fluorofenil) acetat
[0168]
[0169] U rastvor 2-(4-bromo-2-fluorofenil) sirćetne kiseline (260 g, 1,13 mol) u MeOH (2 L) dodata je H2SO4(30 mL), na sobnoj temperaturi. Rastvor je zagrevan uz refluks preko noći. Zatim je rastvarač koncentrovan i ostatak je podeljen između EA i zasićenog rastvora NaHCO3. Organski ekstrakt je ispran sa slanim rastvorom, osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan. Druga serija je pripremljena praćenjem iste procedure. Zatim su dve šarže kombinovane da bi se obezbedio metil 2-(4-bromo-2-fluorofenil) acetat (520 g, 94%). TLC (PE / EA = 10:1, Rf= 0,7).
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,25-7,20 (m, 2H), 7,14 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,62 (s, 2H).
Korak 7: Metil 2-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il) fenil) acetat
[0170]
[0171] U rastvor metil 2-(4-bromo-2-fluorofenil) acetata (260 g, 1,05 mol) i 4,4,4',4',5,5,5',5'-oktametil-2,2'-bi (1,3,2-dioksaborolan) (320 g, 1,26 mol) u 1,4-dioksanu (2 L) dodato je KOAc (206 g, 2,10 mol) i PdCl2(dppf) (23 g, 0,03 mol), na sobnoj temperaturi. Rastvor je zagrevan uz refluks tokom 4 h, pod N2. Zatim je rastvor filtriran i filtrat je koncentrovan u vakuumu da bi se dobio sirovi proizvod. Druga serija je pripremljena praćenjem iste procedure. Zatim su dve šarže kombinovane i prečišćene fleš hromatografijom na koloni (PE / EA = 30: 1 do 10: 1). Sve frakcije koje su pronađene da sadrže proizvod pomoću TLC (PE / EA = 10: 1, Rf= 0,5) su kombinovane i koncentrovane da bi se dobio metil 2-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il) fenil) acetat (560 g, 90%) kao svetlo žuto ulje:<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,54 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 7,31-7,26 (m, 1H), 3,73 (s, 2H), 1,34 (s, 12H), 1,27 (s, 3H); ES-LCMS m/z 295,2 (M H).
Korak 8: Metil 2-(4-(4-etoksi-6 -((4-metoksibenzil) oksi) piridin-3-il)-2-fluorofenil) acetat
[0173] U rastvor 5-bromo-4-etoksi-2-((4-metoksibenzil) oksi) piridina (175 g, 519 mmol) u 1,4-dioksanu (1200 mL) i H2O (300 mL) dodat je metil 2-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il) fenil) acetat (167 g, 569 mmol), PdCl2(dppf) (25 g, 5,19 mmol) i Cs2CO3(337 g, 1038 mmol) pod atmosferom N2. Smeša je refluksovana tokom 2 h. TLC analiza (PE / EA = 5: 1, Rf= 0,3) je pokazala da je reakcija završena. Smeša je ekstrahovana sa EA / H2O (2 L) da bi se dobio sloj ulja, koji je osušen preko Na2SO4, filtriran, koncentrovan. Sledeće dve serije su pripremljene po istoj proceduri. Kombinovani sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (PE / EA = 5: 1, Rf= 0,3) da bi dobio 5-bromo-4-etoksi-2-((4-metoksibenzil) oksi) piridin (630 g, 1,48 mol, 90,0%):<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,94 (s, 1H), 7,36 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,32-7,22 (m, 3H), 6,90 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,43 (s, 1H), 5,26 (s, 2H), 4,11 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,72 (s, 2H), 3,70 (s, 3H), 1,36 (t, J = 7,0 Hz, 3H); ES-LCMS m/z: 426,1 (M H).
Korak 9: 2-(4-(4-Etoksi-6-((4-metoksibenzil)oksi) piridin-3-il)-2-fluorofenil) sirćetna kiselina
[0174]
[0175] U rastvor metil 2-(4-(4-etoksi-6-((4-metoksibenzil) oksi) piridin-3-il)-2-fluorofenil) acetata (210 g, 519 mmol) u THF-u (500 mL), dodat je LiOH • H20 (52 g, 1230 mmol) u H2O (700 mL). Smeša je mešana na 60 ° C preko noći. TLC analiza (PE / EA = 5: 1, Rf = 0,3) je pokazala da je reakcija završena. Smeša je koncentrovana i podešena sa HCl (1 N) do pH = 7. Sledeće dve serije su pripremljene po istoj proceduri. Zatim je kombinovani sirovi proizvod filtriran, čvrsta supstanca je isprana sa vodom i osušena da bi se dobila 2-(4-(4-etoksi-6-((4-metoksibenzil) oksi) piridin-3-il)-2-fluorofenil) sirćetna kiselina (550 g, 1,34 mol, 93,0%):<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7,94 (s, 1H), 7,41-7,28 (m, 3H), 7,24 (d, J = 9,5 Hz, 2H), 6,91 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,44 (s, 1H), 5,26 (s, 2H), 4,11 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,67 (s, 2H), 1,36 (t, J = 7,0 Hz, 3H); ES-LCMS m/z: 412,1 (M H).
Priprema jedinjenja prema pronalasku
Primer 1: N-(2-(dimetilamino) etil)-3-(2-(4-(4-etoksi-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il)-2-fluorofenil) acetamido)-5-(trifluorometil) benzamid
[0176]
Korak 1: 3-Nitro-5-(trifluorometil) benzojeva kiselina
[0177]
[0178] U smešu 3-(trifluorometil) benzojeve kiseline (5 g, 26,3 mmol) u H2SO4(50 mL, 938 mmol) dodata je azotna kiselina (3,53 mL, 79 mmol). Smeša je mešana na 0 ° C tokom 15 min i zagrejana do 90 ° C tokom 1 h. Zatim je smeša dodata u kapima u ledenu vodu. Smeša je filtrirana da bi se dobila bela čvrsta supstanca 3-nitro-5-(trifluorometil) benzojeve kiseline (5,2 g, 21,01 mmol, 80,0%):<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,99 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,61 (s, 1H).
Korak 2: N-(2-(dimetilamino) etil)-3-nitro-5-(trifluorometil) benzamid
[0179]
[0180] Smeša 3-nitro-5-(trifluorometil) benzojeve kiseline (3,3 g, 14,04 mmol) u SOCl2(50 mL, 685 mmol) i DMF-u (0,5 mL, 6,46 mmol) je mešana na 75 ° C u toku 2 h. Zatim je smeša koncentrovana i kiselinski hlorid je rastvoren u DCM-u (50 mL). Smeša je ohlađena na 0 ° C i zatim je dodat Et3N (2,348 mL, 16,84 mmol), praćen sa N<1>,N<1>-dimetiletan-1,2-diaminom (0,740 mL, 15,44 mmol). Reakcija je mešana na 0 ° C tokom 30 min i smeša je zatim koncentrovana. Sirovi materijal je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (DCM / MeOH = 15: 1). Sve frakcije koje su pronađene da sadrže proizvod pomoću TLC (DCM / MeOH = 15: 1, Rf= 0,3) su kombinovane i koncentrovane da bi se dobilo žuto ulje N-(2-(dimetilamino) etil) -3-nitro-5-(trifluorometil) benzamida (5 g, 8,19 mmol, 58,4%):<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9,00 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 3,86 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,42 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,99 (s, 6H); ES-LCMS m/z 306,1 (M H).
Korak 3: 3-Amino-N-(2-(dimetilamino) etil)-5-(trifluorometil) benzamid dihidrohlorid
[0181]
[0182] U smešu N-(2-(dimetilamino) etil)-3-nitro-5-(trifluorometil) benzamida (5 g, 8,19 mmol) u MeOH (100 uL), dodat je Pd / C (500 mg, 10%). Smeša je mešana na 10 ° C tokom 16 h, pod atmosferom H2. Zatim je smeša filtrirana i koncentrovana. Sirovi materijal je prečišćen preparativnom HPLC (Kolona: ASB C18 150*25 mm; Mobilna faza A: H2O 0,1% HCl; Mobilna faza B: MeCN; Brzina protoka: 25mL / min; Opis profila gradijenta: 5-35 (B%)) da bi se dobila beličasta, čvrsta supstanca 3-amino-N-(2-(dimetilamino) etil)-5- (trifluorometil) benzamid dihidrohlorida (878,01 mg, 2,52 mmol, 30,8%):<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,28 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 3,84 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,47 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,02 (s, 6H); ES-LCMS m/z 276,1 (M H).
Korak 4: N-(2-(dimetilamino) etil)-3-(3-(2-(5-etoksi-6-((4-metoksibenzil) oksi) piridin-3-il)-4-metilpirimidin-5-il) ureido)-5-(trifluorometil) benzamid
[0183]
[0184] U smešu 2-(4-(4-etoksi-6-((4-metoksibenzil) oksi) piridin-3-il)-2-fluorofenil) sirćetne kiseline (100 mg, 0,243 mmol) u piridinu (3 mL), dodati su 3-amino-N-(2-(dimetilamino) etil) -5-(trifluorometil) benzamid (66,9 mg, 0,243 mmol) i T3P® (0,8 mL, 0,243 mmol, 50% u EA). Smeša je mešana na 10 ° C tokom 16 h. Smeša je koncentrovana. Sirovi materijal je prečišćen preparativnom TLC (DCM / MeOH = 10: 1, Rf= 0,3) da bi se dobila žuta, čvrsta supstanca N-(2-(dimetilamino)etil)-3-(2-(4-(4-etoksi)-6-((4-metoksibenzil)oksi)piridin-3-il)-2-fluorofenil) acetamido)-5-(trifluorometil) benzamida (80 mg, 0,096 mmol, 39,4%):<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8,55 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,48-7,45 (m, 1H), 7,36 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,29 (s, 1H), 6,90 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,45 (s, 1H), 5,26 (s, 2H), 4,12 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,84 (s, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,76 (t, J = 2,4 Hz, 2H), 3,37 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,97 (s, 6H), 1,36 (t, J = 7,2 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 669,1 (M H).
Korak 5: N-(2-(dimetilamino) etil)-3-(2-(4-(4-etoksi-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il)-2-fluorofenil) acetamido)-5-(trifluorometil) benzamid
[0185]
[0186] U smešu N-(2-(dimetilamino) etil)-3-(2-(4-(4-etoksi-6-((4-metoksibenzil) oksi) piridin-3-il)-2-fluorofenil) acetamido)-5-(trifluorometil) benzamida (80 mg, 0,120 mmol) u DCM-u (20 mL), dodat je TFA (2 mL, 26,0 mmol). Smeša je mešana na 25 ° C tokom 2 h. Zatim je reakcija koncentrovana i bazifikovana sa NH4OH. Sirovi materijal je prečišćen preparativnom HPLC (Instrument: Gilson GX281; Kolona: Gemini 150*25mm*5um; Mobilna faza A: H2O (0,05% rastvor amonijaka); Mobilna faza B: MeCN; Gradijent: 25-55 (B%) Brzina protoka: 25 mL / min; Vreme proticanja: 10 min) da bi se dobila bela, čvrsta supstanca N-(2- (dimetilamino)etil)-3-(2-(4-(4-etoksi-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il)-2-fluorofenil) acetamido )-5-(trifluorometil) benzamida (27,71 mg, 0,050 mmol, 41,8%): TLC (DCM / MeOH = 10: 1, Rf= 0,2)<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8,26 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,45-7,39 (m, 2H), 7,29-7,23 (m, 2H), 6,02 (s, 1H), 4,14 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,86 (s, 2H), 3,57 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,63 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,36 (s, 6H), 1,40 (t, J = 7,2 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 549,2 (M H).
Referentni Primer 2: N-(3-(2-(dimetilamino) etoksi)-5-(trifluorometil) fenil)-2-(4-(4-etoksi-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il)-2-fluorofenil) acetamid
[0187]
Korak 1: N, N-dimetil-2-(3-nitro-5-(trifluorometil) fenoksi) etanamin
[0188]
[0189] Suspenziji 1-fluoro-3-nitro-5-(trifluorometil) benzena (2 g, 9,56 mmol) u DMF-u (15 mL), dodato je 2-(dimetilamino) etanola (2,56 g, 28,7 mmol) i K2CO3(2,64 g, 19,13 mmol). Smeša je mešana na 80 ° C tokom 8 h. Smeša je ohlađena do sobne temperature. Zatim je rastvor koncentrovan i raspodeljen između EA (10 mL) i zasićenog rastvora NaHCO3(10 mL). Organski ekstrakt je ispran sa rastvorom soli (10 mL), osušen preko MgSO4, filtriran i koncentrovan. Sirovi materijal je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (PE/EA = 1:1). Sve frakcije koje su pronađene da sadrže proizvod pomoću TLC (PE/EA = 1:1, Rf= 0,5) su kombinovane i koncentrovane da bi se dobila svetlo žuta, čvrsta supstanca N, N-dimetil-2-(3-nitro-5-(trifluorometil) fenoksi) etanamina (1,8 g, 5,18 mmol, 54,1%):<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,07 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 4,18 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 2,79 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 2,36 (s, 6H); ES-LCMS m/z 279,0 (M H).
Korak 2: 3-(2-(Dimetilamino) etoksi)-5-(trifluorometil) anilin
[0190]
[0191] U suspenziju N, N-dimetil-2-(3-nitro-5-(trifluorometil) fenoksi) etanamina (1,8 g, 6,47 mmol) u MeOH (20 mL), dodat je Pd / C (0,344 g, 10%). Smeša je hidrogenizovana u atmosferi H2,pri 15 Psi na 26 ° C, tokom 3 h. Zatim je rastvor filtriran i koncentrovan. Sirovi materijal je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (PE / EA = 1 : 1). Sve frakcije koje su pronađene da sadrže proizvod pomoću TLC (PE / EA = 1 : 1, Rf= 0,4) su kombinovane i koncentrovane da bi se dobila svetlo žuta, čvrsta supstanca 3-(2-(dimetilamino) etoksi)-5-(trifluorometil) anilina (1 g, 3,54 mmol, 54,7%):<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 6,53 (d, J = 16,8 Hz, 2H), 6,38 (s, 1H), 4,05 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,75-2,70 (m, 2H), 2,35-2,32 (m, 6H); ES-LCMS m/z 249,1
(M H).
Korak 3: N-(3-(2-(dimetilamino) etoksi)-5-(trifluorometil) fenil)-2-(4-(4-etoksi-6-((4-metoksibenzil) oksi) piridin-3-il )-2-fluorofenil) acetamid
[0192]
[0193] U rastvor 2-(4-(4-etoksi-6-((4-metoksibenzil) oksi) piridin-3-il)-2-fluorofenil) sirćetne kiseline (400 mg, 0,972 mmol) i 3-(2-(dimetilamino) etoksi)-5-(trifluorometil) anilina (241 mg, 0,972 mmol) u piridinu (8 mL), dodat je T3P® (4 mL, 0,972 mmol) na 27 ° C, u atmosferi N2. Smeša je mešana na 27 ° C tokom 30 min. LCMS je pokazala da je reakcija završena. Zatim je smeša stavljena u led (1 g). Smeša je koncentrovana do ostatka koji je prečišćen preparativnom TLC (DCM / MeOH = 10: 1, Rf= 0,6) da bi se dobila svetlo žuta, čvrsta supstanca N-(3-(2-(dimetilamino) etoksi)-5-(trifluorometil) fenil)-2-(4-(4-etoksi-6-((4-metoksibenzil) oksi) piridin-3-il)-2-fluorofenil) acetamida (300 mg, 0,421 mmol, 43,3%):<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,96 (s, 1H), 7,75-7,68 (m, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,38 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,32-7,24 (m 3H), 7,05 (s, 1H), 6,92 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,45 (s, 1H), 5,27 (s, 2H), 4,43-4,36 (m, 2H), 4,12 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 3,83 (s, 2H), 3,82-3,77 (m, 3H), 3,60-3,51 (m, 2H), 2,93 (s, 6H), 1,37 (t, J = 6,9 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 642,2 (M H).
Korak 4: N-(3-(2-(dimetilamino) etoksi)-5-(trifluorometil) fenil)-2-(4-(4-etoksi-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il)-2-fluorofenil) acetamid
[0194]
[0195] Suspenziji N-(3-(2-(dimetilamino) etoksi)-5-(trifluorometil) fenil)-2-(4-(4-etoksi-6- ((4-metoksibenzil) oksi) piridin-3-il)-2-fluorofenil) acetamida (300 mg, 0,468 mmol) u MeOH (10 mL), dodat je Pd / C (49,8 mg, 10%). Smeša je hidrogenizovana pod atmosferom H2, na 25 ° C tokom 3 h. Zatim je reakcija filtrirana i koncentrovana do ostatka koji je prečišćen preparativnom HPLC (Instrument: Gilson GX281 / Kolona: Gemini 150*25mm*5um / Mobilna faza A: H2O (0,05% rastvor amonijaka) / Mobilna faza B: MeCN / Gradijent : 40-70 (B%) / Brzina protoka: 25 mL / min / Vreme proticanja: 10 min) da bi se dobila bela, čvrsta supstanca N-(3-(2-(dimetilamino) etoksi)-5-(trifluorometil) fenil)-2-(4-(4-etoksi-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il)-2-fluorofenil) acetamida (54,34 mg, 0,104 mmol, 22,2%):<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,52 (d, J = 9,9 Hz, 2H), 7,43-7,31 (m, 2H), 7,27-7,17 (m, 2H), 6,95 (s, 1H), 5,99 (s, 1H), 4,21-4,04 (m, 4H), 3,80 (s, 2H), 2,79 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 2,35 (s, 6H), 1,38 (t, J = 7,1 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 522,2 (M H).
Primer 3: N-(2-(dimetilamino) etil)-3-(2-(4-(4-etoksi-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il)-2-fluorofenil) acetamido-5-(trifluorometil) benzamid hidrohlorid, hidrat 1
[0196]
[0197] Suspenzija N-(2-(dimetilamino) etil)-3-(2-(4-(4-etoksi-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il) -2-fluorofenil) acetamido)-5-(trifluorometil) benzamida (350 mg) u 8,4 mL acetona: vode (9: 1, v/v) je mešana tokom 15 min na 23 ° C. Dodata je HCl (5M rastvor u vodi, 1,0 ekvivalent) i uzorak je zagrejan na 40 ° C. Uzorak je mešan i temperaturno cikliran između 40 ° C i 5 ° C tokom 24 h i zatim mešan na 20 ° C tokom 0,5 h. Čvrsta supstanca je izolovana vakuumskom filtracijom i sušena u vakuumskoj peći na 40 ° C, tokom najmanje 16 sati da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje u obliku kristalne čvrste supstance.
Alternativna procedura
[0198] Suspenzija N-(2-(dimetilamino) etil)-3-(2-(4-(4-etoksi-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il) -2-fluorofenil) acetamido)-5-(trifluorometil) benzamid hidrohlorida, anhidrata (500 mg) u vodi (12 mL) je bila ciklično izložena temperaturama između 40 ° C i 5 ° C, tokom 2 dana. Uzorak je sakupljen filtracijom i osušen da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao kristalna čvrsta supstanca.
[0199] Dijagram difrakcije X-zraka na prašku (XRPD) ovog materijala (hidrata 1 soli hlorovodonične kiseline jedinjenja Formule (I)) je prikazan na Slici 1 i rezime difrakcionih uglova i d-razmaka je dat u Tabeli I niže. XRPD analiza je izvedena na PANanalytical X'Pert Pro Difraktometru na Si nultoj pozadini obloga. Uslovi nabavke su uključivali: Cu Kα zračenje, naprezanje generatora: 45 kV, struja generatora: 40 mA, veličina koraka: 0,02° 2θ.
TABELA I
(nastavak)
[0200] Ramanov spektar naslovljenog jedinjenja je registrovan na Nicolet NXR 9650 FT-Ramanovom spektrometru, pri rezoluciji 4 cm<-1>sa ekscitacijom iz Nd: YVO4lasera (λ = 1064 nm). Ramanov spektar ovog materijala je prikazan na Slici 2 sa glavnim pikovima koji su zabeleženi na 455,6, 581,0, 697,7, 773,5, 809,3, 951,5, 999,3, 1029,7, 1109,3, 1172,1, 1247,8, 1282,4, 1334,7, 1361,6, 1461,3, 1531,6, 1626,3, 1677,7, 2902,7, 2951,6, i 3032,8 cm<-1>.
[0201] Termogram diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC) naslovljenog jedinjenja je zabeležen na TA Instruments Q100 diferencijalnom skenirajućem kalorimetru, opremljenom sa automatskim uzorkivačem i rashladnim sistemom hlađenja pod N2sredstvom 40 mL / min i prikazan je na Sl.3. Eksperimenti su sprovedeni korišćenjem brzine zagrevanja od 15 ° C / min u nabranoj aluminijumskoj posudi. DSC termogram hidrata 1 soli hlorovodonične kiseline jedinjenja Formule (I) je ispoljio prvu endotermu sa početnom temperaturom od oko 32 ° C, temperaturom najviše tačke oko 74 ° C, i entalpijom od 44,07 J / g, praćenu drugom endotermom sa početnom temperaturom od oko 158 ° C, temperaturom najviše tačke oko 173 ° C, i entalpijom od 55,24 J / g. Stručnjak će prepoznati da početna temperatura, temperatura pika i entalpija endoterme mogu da variraju u zavisnosti od eksperimentalnih uslova.
[0202] Termogram termogravimetrijske analize (TGA) naslovljenog jedinjenja je zabeležen na TA Instruments Q500 termogravimetrijskom analizatoru i prikazan je na slici 4. Eksperimenti su izvedeni sa protokom N2od 40 mL / min i brzinom zagrevanja od 15 ° C / min. TGA termogram hidrata 1 soli hlorovodonične kiseline jedinjenja formule (I) ispoljava dva koraka događaja gubitka težine koji su zabeleženi pre konačne termičke razgradnje. Prvi događaj gubitka težine se odvija u temperaturnom opsegu od 30 ° C do 100 ° C sa gubitkom težine od 1,52%. Drugi događaj gubitka težine se odvija u temperaturnom opsegu od 100 ° C do 200 ° C sa gubitkom težine od 2.57%.
Primer 4: N-(2- (dimetilamino) etil)-3-(2-(4-(4-etoksi-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il)-2-fluorofenil) acetamido-5-(trifluorometil) benzamid hidrohlorid, hidrat 2
[0203]
[0204] Suspenzija N-(2-(dimetilamino) etil)-3-(2-(4-(4-etoksi-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il)-2-fluorofenil) acetamido)-5-(trifluorometil) benzamid hidrohlorida, hidrata 1 (39,1 mg) u 1 mL acetona: vodi (9: 1, v / v) je mešana i izlagana temperaturnim ciklusima između 40 ° C i 5 ° C tokom 3 dana. Filtrat je zatim uparen na sobnoj temperaturi tokom sedam dana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao kristalna čvrsta supstanca.
[0205] Dijagram difrakcije X zraka na prašku (XRPD) ovog materijala (hidrata 2 soli hlorovodonične kiseline jedinjenja Formule (I)) je prikazan na Slici 5 i rezime uglova difrakcije i d-razmaka je dat u Tabeli II niže. XRPD analiza je izvedena na PANanalytical X'Pert Pro Difraktometru na Si nultoj pozadini obloga. Uslovi nabavke su uključivali: Cu Kαzračenje, tenziju generatora: 45 kV, struju generatora: 40 mA, veličinu koraka: 0,02 ° 2θ.
TABELA II
[0206] Ramanov spektar naslovljenog jedinjenja je zabeležen na Nicolet NXR 9650 FT-Ramanovom spektrometru, pri rezoluciji 4 cm<-1>sa ekscitacijom iz Nd: YVO4 lasera (λ = 1064 nm). Ramanov spektar ovog materijala je prikazan na slici 6, sa glavnim pikovima zapaženim na 455,3, 588,2, 699,4, 734,2, 775,3, 806,8, 884,7, 948,6, 1000,0, 1033,3, 1112,3, 1180,6, 1247,3, 1269,2, 1282,5, 1331,8, 1365,7, 1424,7, 1466,3, 1530,0, 1549,9, 1569,7, 1627,3, 1683,8, 2901,8, 2946,4 i 3044,2 cm<-1>.
[0207] Termogram diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC) naslovljenog jedinjenja je registrovan na TA Instruments Q100 diferencijalnom skenirajućem kalorimetru opremljenom sa automatskim uzorkivačem i rashladnim sistemom hlađenja pod N2sredstvom 40 mL / min i prikazan je na Slici 7. Eksperimenti su sprovedeni korišćenjem brzine zagrevanja od 15 ° C / min u nabranoj aluminijumskoj posudi. DSC termogram hidrata 2 soli hlorovodonične kiseline jedinjenja Formule (I) ispoljava prvu endotermu sa početnom temperaturom od oko 66 ° C, temperaturom najviše tačke od oko 82 ° C, i entalpijom od 26,177 J / g, praćenu drugom endotermom sa početnom temperaturom od oko 166 ° C, temperaturom pika oko 181 ° C, i entalpijom od 65,71 J / g. Stručnjak će prepoznati da početna temperatura, temperatura najviše tačke i entalpija endoterme mogu da variraju u zavisnosti od eksperimentalnih uslova.
[0208] Termogram termogravimetrijske analize (TGA) naslovljenog jedinjenja je registrovan na TA Instruments Q500 termogravimetrijskom analizatoru i prikazan je na slici 8. Eksperimenti su izvedeni sa proticanjem N2od 40 mL / min i brzinom zagrevanja od 15 ° C / min. TGA termogram hidrata 2 soli hlorovodonične kiseline jedinjenja Formule (I) ispoljava dva koraka događaja gubitka težine koji su zabeleženi pre konačne termičke razgradnje. Prvi događaj gubitka težine se odvija u temperaturnom opsegu od 30 ° C do 100 ° C sa gubitkom težine od 2,43%. Drugi događaj gubitka težine se odvija u temperaturnom opsegu od 100 ° C do 220 ° C sa gubitkom težine od 3,29%.
Primer 5: N-(2-(dimetilamino) etil)-3-(2-(4-(4-etoksi-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il)-2-fluorofenil) acetamido)-5-(trifluorometil) benzamid hidrohlorid, anhidrat
[0209]
[0210] Suspenzija N-(2-(dimetilamino) etil)-3-(2-(4-(4-etoksi-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il)-2-fluorofenil) acetamido)-5-(trifluorometil) benzamid hidrohlorida, hidrata 1 (500 mg) u 12,5 mL EtOH je mešana i izlagana temperaturnim ciklusima između 40 ° C i 5 ° C, tokom 1 dana. Uzorak je sakupljen filtracijom i osušen na vazduhu tokom najmanje 1 h da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao kristalna, čvrsta supstanca.
[0211] Dijagram difrakcije X-zraka na prašku (XRPD) ovog materijala (anhidrovane soli hlorovodonične kiseline jedinjenja Formule (I)) je prikazan na Slici 9 i pregled difrakcionih uglova i d-razmaka je dat u Tabeli III niže. XRPD analiza je izvedena na PANanalytical X'Pert Pro Difraktometru na Si nultoj pozadini podloga. Uslovi nabavke su uključivali: Cu Kα zračenje, naprezanje generatora: 45 kV, struju generatora: 40 mA, veličinu koraka: 0,02° 2θ.
TABELA III
[0212] Ramanov spektar naslovljenog jedinjenja je zabeležen na Nicolet NXR 9650 FT-Ramanovom spektrometru, na rezoluciji 4 cm<-1>sa ekscitacijom od Nd: YVO4 lasera (λ = 1064 nm). Ramanov spektar ovog materijala je prikazan na slici 10 sa glavnim pikovima koji su zabeleženi na 418,4, 453,5, 575,3, 635,8, 699,3, 771,0, 782,0, 805,0, 863,9, 893,8, 940,5, 974,2, 997,9, 1058,1, 1115,8, 1190,2, 1245,9, 1272,8, 1299,2, 1328,5, 1355,7, 1406,8, 1433,1, 1462,1, 1489,0, 1511,0, 1546,3, 1562,1, 1614,1, 1625,9, 1666,7, 1695,0, 2921,9, 2950,2, 2986,2, 3036,1, 3075,0 i 3095,0 cm<-1>.
[0213] Termogram diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC) naslovljenog jedinjenja je zabeležen na TA Instruments Q100 diferencijalnom skenirajućem kalorimetru opremljenom sa automatskim uzorkivačem i rashladnim sistemom hlađenja ispod 40 mL / min N2sredstva i prikazan je na Slici 11. Eksperimenti su sprovedeni korišćenjem brzine zagrevanja od 15 ° C / min u aluminijumskoj posudi. DSC termogram anhidrovane soli hlorovodonične kiseline jedinjenja Formule (I) je ispoljio oštru endotermu sa početnom temperaturom od 256,44 ° C, temperaturom pika oko 258,48 ° C i entalpijom od 128,0 J / g. Stručnjak će prepoznati da početna temperatura, temperatura najviše tačke i entalpija endoterme mogu da variraju u zavisnosti od eksperimentalnih uslova.
[0214] Termogram termogravimetrijske analize (TGA) naslovljenog jedinjenja je zabeležen na TA Instruments Q500 termogravimetrijskom analizatoru i prikazan je na slici 12. Eksperimenti su izvedeni sa protokom N2od 40 mL / min i brzinom zagrevanja od 15 ° C / min. TGA termogram anhidrovane soli hlorovodonične kiseline jedinjenja Formule (I) je ispoljio zanemarljiv gubitak težine u temperaturnom opsegu od 25 ° C do 150 ° C i početnu temperaturu termičkog razlaganja od 267,33 ° C.
Primer 6: N-(2-(dimetilamino) etil)-3-(2-(4-(4-etoksi-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il)-2-fluorofenil) acetamido)-5-(trifluorometil) benzamid aspartat
[0215]
[0216] Suspenzija N-(2-(dimetilamino) etil)-3-(2-(4-(4-etoksi-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il)-2-fluorofenil) acetamido)-5-(trifluorometil) benzamida (353,1 mg) u 8,4 mL acetona je mešana tokom 15 min na 23 ° C. Dodata je L-asparaginska kiselina (čistoće 99%, 85,1 mg, prašak, 1,0 ekvivalent) i uzorak je zagrejan na 40 ° C i zatim zasađen sa N-(2-(dimetilamino) etil)-3-(2- (4-(4-etoksi-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il)-2-fluorofenil)acetamido)-5-(trifluorometil) benzamid aspartatom. Uzorak je mešan i izlagan temperaturnim ciklusima između 40 ° C i 5 ° C tokom 6 h i zatim je mešan na 20 ° C u toku 0,5 h. Čvrste supstance su izolovane vakuum filtracijom i sušene u vakuumskoj peći na 40 ° C, tokom najmanje 16 sati da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao kristalna, čvrsta supstanca.<1>H NMR analiza (500 MHz, DMSO-d6) je pokazala stehiometriju 1: 1 kiseline: slobodnoj bazi.
Priprema semena
[0217] Suspenzija N-(2-(dimetilamino) etil)-3-(2-(4-(4-etoksi-6-okso-1, 6-dihidropiridin-3-il) -2-fluorofenil) acetamido)-5-(trifluorometil) benzamida (25 mg) u 0,6 mL acetona je mešana tokom 30 min na 23 ° C. Dodata je L-asparaginska kiselina (6,1 mg) i uzorak je zagrejan na 40 ° C. Uzorak je mešan i temperaturno cikliran između 40 ° C i 5 ° C tokom 48 h, zatim je mešan na 20 ° C tokom 24 h, a zatim na 4 ° C tokom 24 h. Čvrste supstance su izolovane vakuum filtracijom i osušene da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao kristalna, čvrsta supstanca.
[0218] Dijagram difrakcije X-zraka na prašku (XRPD) ovog materijala (soli asparaginske kiseline jedinjenja Formule (I)) je prikazan na Slici 13 i pregled difrakcionih uglova i d-razmaka je dat u Tabeli IV ispod. XRPD analiza je izvedena na PANanalytical X'Pert Pro Difraktometru na Si nultoj pozadini podloga. Uslovi nabavke su uključivali: Cu Kα zračenje, tenziju generatora: 45 kV, struju generatora: 40 mA, veličinu koraka: 0,02° 2θ.
TABELA IV
[0219] Ramanov spektar naslovljenog jedinjenja je zabeležen na Nicolet NXR 9650 FT-Ramanovom spektrometru, pri rezoluciji 4 cm<-1>sa ekscitacijom iz Nd: YVO4 lasera (λ = 1064 nm). Ramanov spektar ovog materijala je prikazan na Slici 14 sa glavnim pikovima koji su zabeleženi na 452,2, 573,8, 690,5, 770,0, 806,8, 999,6, 1036,5, 1106,3, 1162,4, 1236,9, 1274,1, 1332,1, 1363,6, 1470,7, 1487,4, 1529,5, 1627,1, 1704,6, 2917,9 i 3072,7 cm<-1>.
[0220] Termogram diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC) naslovljenog jedinjenja je zabeležen na TA Instruments Q100 diferencijalnom skenirajućem kalorimetru opremljenom sa automatskim uzorkivačem i rashladnim sistemom hlađenja pod N2sredstvom 40 mL / min i prikazan je na Slici 15. Eksperimenti su sprovedeni korišćenjem brzine zagrevanja od 15 ° C / min u aluminijumskoj posudi. DSC termogram soli asparaginske kiseline jedinjenja Formule (I) ispoljava oštru endotermu sa početnom temperaturom od 220,62 ° C, temperaturom pika oko 223,04 ° C, i entalpijom od 75,76 J / g. Stručnjak će prepoznati da početna temperatura, temperatura pika i entalpija endoterme mogu da variraju u zavisnosti od eksperimentalnih uslova.
[0221] Termogram termogravimetrijske analize (TGA) naslovljenog jedinjenja je zabeležen na TA Instruments Q500 termogravimetrijskom analizatoru i prikazan je na Slici 16. Eksperimenti su izvedeni sa protokom N2od 40 mL / min i brzinom zagrevanja od 15 ° C / min. TGA termogram soli asparaginske kiseline jedinjenja Formule (I) je pokazao zanemarljiv gubitak težine u temperaturnom opsegu od 25 ° C do 150 ° C i početnu temperaturu termičkog raspadanja od 240,39 ° C.
Primer 7: N-(2-(dimetilamino) etil)-3-(2-(4-(4-etoksi-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il)-2-fluorofenil) acetamido)-5-(trifluorometil) benzamid hipurat
[0222]
[0223] Suspenzija N-(2-(dimetilamino) etil)-3-(2-(4-(4-etoksi-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il) -2-fluorofenil) acetamido)-5-(trifluorometil) benzamida (350 mg) u 8,4 mL acetona je mešana tokom 15 min na 23 ° C. Dodata je hipurinska kiselina (čistoća 98%, 117,3 mg, prašak, 1,0 ekvivalent) i uzorak je zagrejan do 40 ° C i zatim zasađen sa N-(2-(dimetilamino) etil)-3-(2- (4-(4-etoksi-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il)-2-fluorofenil)acetamido)-5-(trifluorometil) benz-amid hipuratom. Uzorak je mešan i izlagan temperaturnim ciklusima između 40 ° C i 5 ° C tokom 6 h, a zatim je mešan na 20 ° C tokom 0,5 h. Čvrsta supstanca je izolovana vakuumskom filtracijom i sušena u vakuumskoj sušnici na 40 ° C, tokom najmanje 16 sati da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao kristalna, čvrsta supstanca.<1>H NMR analiza (500 MHz, DMSO-d6) je pokazala stehiometriju kiseline: slobodnoj bazi od 1: 1.
Priprema zrna
[0224] Suspenzija N-(2-(dimetilamino) etil)-3-(2-(4-(4-etoksi-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il)-2-fluorofenil) acetamido)-5-(trifluorometil) benzamida (25 mg) u 0,6 mL acetona je mešana tokom 30 min na 23 ° C. Dodata je hipurinska kiselina (8,4 mg) i uzorak je zagrejan do 40 ° C. Uzorak je mešan i temperaturno cikliran između 40 ° C i 5 ° C tokom 48 h, zatim je mešan na 20 ° C tokom 24 h, a zatim na 4 ° C tokom 24 h. Čvrste supstance su izolovane vakuum filtracijom i osušene da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku kristalne, čvrste supstance. [0225] Difraktogram X zraka na prašku (KSRPD) od ovog materijala (soli hipurinske kiseline jedinjenja Formule (I)) je prikazan na Slici 17, a sažetak uglova difrakcije i d-razmaka je dat u Tabeli V ispod . XRPD analiza je izvedena na PANanalytical X'Pert Pro Difraktometru na Si nultoj pozadini. Uslovi nabavke su uključivali: Cu Kα zračenje, tenziju generatora: 45 kV, struju generatora: 40 mA, veličinu koraka: 0,02° 2θ.
TABELA V
[0226] Ramanov spektar naslovljenog jedinjenja je zabeležen na Nicolet NXR 9650 FT-Ramanovom spektrometru, na rezoluciji 4 cm<-1>sa ekscitacijom iz Nd: YVO4 lasera (λ = 1064 nm). Ramanov spektar ovog materijala je prikazan na Slici 18 sa glavnim pikovima koji su zabeleženi na 556,6, 618,1, 694,0, 771,4, 809,0, 916,5, 997,2, 1041,9, 1108,4, 1235,8, 1272,2, 1335,1, 1366,2, 1466,6, 1537,0, 1575,4, 1601,4, 1630,2, 1695,0, 2943,8, i 3071,4 cm<-1>.
[0227] Termogram diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC) naslovljenog jedinjenja je zabeležen na TA Instruments Q100 diferencijalnom skenirajućem kalorimetru opremljenom sa automatskim uzorkivačem i rashladnim sistemom hlađenja ispod N2sredstva 40 mL / min i prikazan je na Slici 19. Eksperimenti su sprovedeni korišćenjem brzine zagrevanja od 15 ° C / min u aluminijumskoj posudi. DSC termogram soli hipurinske kiseline jedinjenja Formule (I) ispoljava oštru endotermu sa početnom temperaturom od 232,10 ° C, temperaturom pika oko 233,32 ° C i entalpijom od 123,1 J / g. Stručnjak će prepoznati da početna temperatura, temperatura pika i entalpija endoterme mogu da variraju u zavisnosti od eksperimentalnih uslova.
[0228] Termogram termogravimetrijske analize (TGA) naslovljenog jedinjenja je zabeležen na TA Instruments Q500 termogravimetrijskom analizatoru i prikazan je na Slici 20. Eksperimenti su izvedeni sa protokom N240 mL / min i brzinom zagrevanja od 15 ° C / min. TGA termogram soli hipurinske kiseline jedinjenja Formule (I) je ispoljio zanemarljiv gubitak težine u temperaturnom opsegu od 25 ° C do 150 ° C i početnu temperaturu termičkog raspadanja od 245,70 ° C.
Primer 8: N-(2-(dimetilamino) etil)-3-(2-(4-(4-etoksi-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il)-2-fluorofenil) acetamido)-5-(trifluorometil) benzamid fosfat
[0229]
[0230] Suspenzija N-(2-(dimetilamino) etil)-3-(2-(4-(4-etoksi-6-okso-1, 6-dihidropiridin-3-il) -2-fluorofenil) acetamido)-5-(trifluorometil) benzamida (352 mg) u 8,4 mL acetona je mešana tokom 15 min na 23 ° C. Dodata je fosforna kiselina (3,0 M rastvor u vodi, 1,0 ekvivalent) i uzorak je zagrejan na 40 ° C i zatim zasađen sa N-(2-(dimetilamino) etil)-3-(2-(4-(4-etoksi-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il)-2-fluorofenil) acetamido)-5-(trifluorometil) benzamid fosfatom. Uzorak je mešan i temperaturno cikliran između 40 ° C i 5 ° C tokom 6 h i zatim je mešan na 20 ° C u toku 0,5 h. Čvrsta supstanca je izolovana vakuum filtracijom i sušena u vakuumskoj peći na 40 ° C tokom najmanje 16 sati da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao kristalna, čvrsta supstanca. Induktivno kuplovana plazma atomske emisione spektroskopije je pokazala stehiometriju kiseline: slobodnoj bazi od 1:1.
Priprema zrna
[0231] Suspenzija N-(2-(dimetilamino) etil)-3-(2-(4-(4-etoksi-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il)-2-fluorofenil) acetamido)-5-(trifluorometil) benzamida (25 mg) u 0,6 mL acetona je mešana tokom 30 min na 23 ° C. Dodata je fosforna kiselina (3,0 M rastvor u vodi, 1,0 ekvivalent) i uzorak je zagrejan na 40 ° C. Uzorak je mešan i temperaturno cikliran između 40 ° C i 5 ° C tokom 48 h, zatim je mešan na 20 ° C tokom 24 h, a zatim na 4 ° C tokom 24 h. Čvrste supstance su izolovane vakuum filtracijom i osušene da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao kristalna, čvrsta supstanca.
[0232] Difraktogram X-zraka na prašku (XRPD) ovog materijala (soli fosforne kiseline jedinjenja Formule (I)) je prikazan na Slici 21 i pregled difrakcionih uglova i d-razmaka je dat u Tabeli VI niže. XRPD analiza je izvedena na PANanalytical X'Pert Pro Difraktometru na Si nultoj pozadini podloga. Uslovi nabavke su uključivali: Cu Kα zračenje, tenziju generatora: 45 kV, struju generatora: 40 mA, veličinu koraka: 0,02° 2θ.
TABELA VI
[0233] Ramanov spektar naslovljenog jedinjenja je registrovan na Nicolet NXR 9650 FT-Ramanovom spektrometru, pri rezoluciji 4 cm<-1>sa ekscitacijom iz Nd: YVO4 lasera (λ = 1064 nm). Ramanov spektar ovog materijala je prikazan na Slici 22 sa glavnim pikovima koji su zabeleženi na 460,6, 484,5, 529,3, 577,0, 637,8, 696,3, 731,9, 773,1, 786,2, 805,7, 866,9, 888,7, 1002,3, 1035,6, 1187,1, 1242,7, 1275,9, 1296,0, 1326,2, 1357,6, 1375,1, 1441,7, 1466,0, 1510,1, 1531,6, 1580,3, 1624,5, 1698,2, 2936,4, 2964,1 i 3068,6 cm<-1>.
[0234] Termogram diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC) naslovljenog jedinjenja je zabeležen na TA Instruments Q100 diferencijalnom skenirajućem kalorimetru opremljenom sa automatskim uzorkivačem i rashladnim sistemom hlađenja pod N2sredstvom 40 mL / min i prikazan je na Slici 23. Eksperimenti su sprovedeni korišćenjem brzine zagrevanja od 15 ° C / min u naboranoj aluminijumskoj posudi. DSC termogram soli fosforne kiseline jedinjenja Formule (I) je pokazao oštru endotermu sa početnom temperaturom od 235,69 ° C, temperaturom pika oko 242,24 ° C, i entalpijom od 135,3 J / g. Stručnjak će prepoznati da početna temperatura, temperatura pika i entalpija endoterme mogu da variraju u zavisnosti od eksperimentalnih uslova.
[0235] Termogram termogravimetrijske analize (TGA) naslovljenog jedinjenja je registrovan na TA Instruments Q500 termogravimetrijskom analizatoru i prikazan je na Slici 24. Eksperimenti su izvedeni sa protokom N240 mL / min i brzinom zagrevanja od 15 ° C / min. TGA termogram soli fosforne kiseline jedinjenja Formule (I) je pokazao zanemarljiv gubitak težine u temperaturnom opsegu od 25 ° C do 150 ° C i temperaturu termičkog raspadanja koja je bila na početku od 237,30 ° C.
Biološka ispitivanja
[0236] Jedinjenja iz sadašnjeg pronalaska su ispitivana na inhibitornu aktivnost RET kinaze u enzimskom testu RET kinaze, mehaničkom testu baziranom na ćelijama i testu proliferacije baziranom na ćelijama.
Enzimska analiza RET kinaze
[0237] Citoplazmatski domen humane RET kinaze (aminokiseline 658-1114 pristupnog broja NP_000314.1) je eksprimiran kao N-terminalni GST-fuzioni protein, korišćenjem sistema ekspresije bakulovirusa. GST-RET je prečišćen korišćenjem hromatografije sa glutationsefarozom. RET kinazni enzimski test je izveden u ukupnoj zapremini od 10 uL sa rastućim koncentracijama inhibitora RET kinaze kao singletom raspoređenim u 384 bazenčića, kao što sledi: ploče jedinjenja RET inhibitora su pripremljene dodavanjem 100 nL RET inhibitora, pri različitim koncentracijama, u ploču sa 384 bazenčića.5 μL / bazenčiću od enzimske smeše 2X (50 mM HEPES (4-(2-hidroksietil)-1-piperazinetansulfonska kiselina); 1 mM CHAPS (3-[(3-holamidopropil) dimetilamonio]-1-propansulfonat); 0,1 mg / mL BSA (goveđi serumski albumin); 1 mM DTT (ditiotreitol); 0,2 nM RET kinaze) je dodato na ploču sa 384-bazenčića i inkubirano tokom 30 minuta na 23 ° C. Dodato je 5 μL / bazenčiću 2X mešavine supstrata (50 mM HEPES; 1 mM CHAPS; 0,1 mg / mL BSA; 20 μΜ adenozin trifosfata; 20 mM MgCl2i 1 μΜ biotinilovanog peptidnog supstrata) i inkubirano tokom 1 sata na 23 ° C. 10 μl / bazenčiću od 2X mešavine za zaustavljanje / detekciju (50 mM HEPES; 0,1% BSA; 800 mM kalijum fluorid; 50 mM EDTA (Etilendiaminotetrasirćetna kiselina); 200 X razblaženja antifosfotirozinskog antitela obeleženog sa Europium Cryptate; 62,5 nM Streptavidin-XL665) je inkubirano tokom 1 sata na 23 ° C i očitano na Homogenom čitaču sa fluorescentnom rezolucijom. IC50vrednosti su podešene korišćenjem GraphPad Prizme do sigmoidnog doznog odgovora.
RET kinazni mehanički test na bazi ćelija
[0238] Jačina jedinjenja prema pronalasku je testirana na njegovoj sposobnost da inhibira konstitutivnu fosforilaciju RET kinaze u eseju baziranom na ćelijama. TT ćelije (ATCC CRL-1803), medularna ćelijska linija raka tiroidne žlezde sa konstitutivno aktiviranom RET kinazom, održavane su u posudama od 150 cm<2>u F12 Kaighnovom medijumu, 10% fetalnom goveđem serumu, IX Glutamax-u, IX ne-esencijalnim aminokiselinama, IX Pen / Strep antibioticima na 37 ° C u 5% ugljen dioksida.1,0E5 TT ćelija / bazenčiću je naneseno na ploču za kulturu ćelija sa 96 bazenčića i ostavljeno da se vežu preko noći. TT ćelije su tretirane sa različitim koncentracijama RET inhibitornih jedinjenja, tokom 2 h na 37 ° C, u 5% ugljen dioksidu, isprane sa ledeno hladnim PBS-om (fosfatno puferovanim fiziološkim rastvorom) i lizirane dodavanjem 200 μL 25 mM Tris HCl pH 7,5; 2 mM EDTA; 150 mM NaCl; 1% natrijum deoksiholata; 1% Triton X-100; 50 mM natrijum beta glicerofosfata; 1 mM natrijum ortovanadata; koktela # 2 inhibitora fosfataze IX (Sigma # P5726); koktela # 3 inhibitora fosfataze IX (Sigma # P0044) i koktela inhibitora proteaze bez EDTA mini kompleta IX (Roche # 4693159001), inkubacijom na -80 ° C tokom 10 minuta i zamrzavanjem na ledu. 100 μL TT ćelijskog lizata je dodato na ploču sa 96 bazenčića preko noći na 4 ° C koja je bila obložena preko noći na 4 ° C sa razblaženjem od 1: 1,000 zečjeg anti-RET antitela (Ćelijska signalizacija # 7032) blokiranog sa IX PBS-om; 0,05% Tween-20; 1% albumina goveđeg seruma. Ploče su isprane 4X sa 200 μL IX PBS-a; dodato je 0,05% Tween-20 i zatim 100 μL od 1: 1,000 razblaženja anti-fosfotirozin detektujućeg antitela (Cell Signaling # 7034) i inkubirano tokom 1 sata na 37 ° C. Ploče su isprane 4X sa 200 μL IX PBS-a; dodato je 0,05% Tween-20 i zatim 100 μl od razblaženja 1: 1,000 anti-mišjeg imunoglobulinskog peroksidaza renom konjugovanog antitela (Ćelijska signalizacija # 7034) i inkubirano tokom 30 minuta na 37 ° C. Ploče su isprane 4X sa 200 μL IX PBS-a; dodato je 0,05% Tween-20, 100 μL TMB (3,3', 5,5"-tetrametilbenzidin) supstrata (Ćelijska signalizacija # 7004), inkubirano tokom 10 minuta na 37 ° C, 100 μL rastvora za zaustavljanje (Ćelijska signalizacija # 7002) i apsorbanca je očitana na spektrofotometru na 450 nm. IC50vrednosti su podešene korišćenjem GraphPad prizme do sigmoidnog doznog odgovora.
Ispitivanje proliferacije RET kinaze bazirane na ćelijama
[0239] Jačina jedinjenja prema pronalasku je testirana na njegovoj sposobnosti da inhibira proliferaciju ćelija i održivost ćelija. TT ćelije (ATCC CRL-1803), medularna ćelijska linija raka tiroidne žlezde sa konstitutivno aktiviranom RET kinazom su održavane u posudama od 150 cm<2>u F12 Kaighnovom medijumu, 10% fetalnom goveđem serumu, IX Glutamax-u, IX neesencijalnim aminokiselinama, IX Pen / Strep antibioticima na 37 ° C u 5% ugljen dioksida. 6,0E3 TT ćelija / bazenčiću u 50 μl medijuma su dodate u ploču za kulturu ćelija sa 96 bazenčića i ostavljene da se vežu preko noći. 50 μL serijski razblaženih RET inhibitornih jedinjenja je dodato u ploču sa 96 bazenčića koja sadrži kultivisane TT ćelije i inkubirano na 37 ° C u 5% ugljen dioksida, tokom osam dana. Dodato je 50 μl CellTiter-Glo (Promega # G-7573), sadržaj je mešan tokom 1 minuta na šejkeru, nakon čega je sledilo 10 minuta u mraku na 23 ° C i luminiscencija je očitana pomoću En Vision (PerkinElmer). IC50vrednosti su podešene korišćenjem GraphPad prizme do sigmoidnog doznog odgovora.
Biološki podaci
[0240] Primerna jedinjenja iz sadašnjeg pronalaska su ispitivana u gore opisanim RET analizama i nađeno je da su inhibitori RET-a sa IC50< 10 μΜ. Podaci za testirane specifične primere su navedeni niže u tabeli 1 u nastavku: = 10 μΜ > IC50> 100 nM; + = 100 nM ≧ IC50> 10 nM; ++ = IC50≦ 10 nM.
Tabela 1
In vivo model preosetljivosti kolona
[0241] Efikasnost jedinjenja inhibitora RET kinaze može biti procenjena u in vivo modelu preosetljivosti debelog creva (Hoffman, J.M., i sar, Gastroenterology, 2012, 142: 844-854).

Claims (15)

  1. PATENTNI ZAHTEVI 1. Jedinjenje koje je N-(2-(dimetilamino) etil)-3-(2-(4-(4-etoksi-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il)-2-fluorofenil) acetamido)-5-(trifluorometil) benzamid, predstavljeno Formulom (I):
  2. ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. 2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 koje je N-(2-(dimetilamino) etil)-3-(2-(4-(4-etoksi-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il)-2-fluorofenil) acetamido)-5-(trifluorometil) benzamid, predstavljeno Formulom (I):
  3. 3. Farmaceutski prihvatljiva so jedinjenja prema patentnom zahtevu 1 koja je izabrana iz grupe koja se sastoji od soli hlorovodonične kiseline, soli asparaginske kiseline, soli hipurinske kiseline i soli fosforne kiseline.
  4. 4. Farmaceutski prihvatljiva so jedinjenja prema patentnom zahtevu 1 koja je so hlorovodonične kiseline.
  5. 5. Farmaceutski prihvatljiva so prema patentnom zahtevu 4 koja je u kristalnom obliku.
  6. 6. Farmaceutski prihvatljiva so prema patentnom zahtevu 5, naznačena time, da je kristalni oblik anhidrovana so hlorovodonične kiseline karakterisana difraktogramom X-zraka na prašku (XRPD) koji sadrži najmanje tri ugla difrakcije, kada je mereno korišćenjem Cu Kαzračenja, izabranog iz grupe koja se sastoji od oko 8,3, 8,4, 10,7, 11,3, 15,5, 16,0, 20,0, 20,4, 20,8, 22,6, 23,2, 23,3, 23,6, 24,6, 24,9, 25,3, 25,9, 26,9, 27,3, 27,4, 28,1 i 28,2 stepeni 2θ.
  7. 7. Farmaceutski prihvatljiva so prema patentnom zahtevu 5, naznačena time, da je kristalni oblik anhidrovana so hlorovodonične kiseline karakterisana difraktogramom X-zraka na prašku (XRPD) koji sadrži difrakcione uglove, kada je mereno korišćenjem Cu Kαzračenja, od oko 16,0, 20,0, 22,6, 23,3, i 26,9 stepeni 2θ.
  8. 8. Farmaceutski prihvatljiva so prema patentnom zahtevu 5, naznačena time, da je kristalni oblik karakterisan difraktogramom X-zraka na prašku (XRPD) suštinski u skladu sa Slikom 9.
  9. 9. Farmaceutski preparat koji sadrži jedinjenje ili farmaceutski prihvatljivu so prema bilo kom od patentnih zahteva 1-8 i faramaceutski prihvatljiv ekscipijens.
  10. 10. Jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so prema bilo kom od patentnih zahteva 1-8, za upotrebu u terapiji.
  11. 11. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 10, naznačeno time, da je terapija namenjena za bolest izabranu iz grupe koja se sastoji od sindroma iritabilnog creva, bola povezanog sa sindromom iritabilnog creva, funkcionalne konstipacije, funkcionalne dijareje, hronične idiopatske konstipacije, funkcionalnog abdominalnog bolnog sindroma, funkcionalnog anorektalnog bola i inflamatorne crevne bolesti.
  12. 12. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 11, naznačeno time, da je bolest sindrom iritabilnog creva.
  13. 13. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 11, naznačeno time, da je bolest bol povezan sa sindromom iritabilnog creva.
  14. 14. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 11, naznačeno time, da je bolest funkcionalni abdominalni bolni sindrom.
  15. 15. Kombinacija od a) jedinjenja ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, kao što je definisano u bilo kom od patentnih zahteva 1 do 8; i b) jednog ili više drugih terapeutskih agenasa.
RS20190559A 2014-09-10 2015-09-09 Piridonski derivati korišćeni kao inhibitori kinaze reorganizovane tokom transfekcije (ret) RS58813B1 (sr)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2014086197 2014-09-10
CN2015086995 2015-08-14
PCT/IB2015/056905 WO2016038552A1 (en) 2014-09-10 2015-09-09 Pyridone derivatives as rearranged during transfection (ret) kinase inhibitors
EP15767599.2A EP3191450B1 (en) 2014-09-10 2015-09-09 Pyridone derivatives as rearranged during transfection (ret) kinase inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS58813B1 true RS58813B1 (sr) 2019-07-31

Family

ID=54186249

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20190559A RS58813B1 (sr) 2014-09-10 2015-09-09 Piridonski derivati korišćeni kao inhibitori kinaze reorganizovane tokom transfekcije (ret)

Country Status (36)

Country Link
US (4) US9918974B2 (sr)
EP (2) EP3517526B1 (sr)
JP (2) JP6538154B2 (sr)
KR (1) KR20170045350A (sr)
CN (1) CN107074768B (sr)
AU (1) AU2015313841B2 (sr)
BR (1) BR112017004900A2 (sr)
CA (1) CA2960768A1 (sr)
CL (1) CL2017000588A1 (sr)
CO (1) CO2017002273A2 (sr)
CR (1) CR20170093A (sr)
CY (1) CY1121661T1 (sr)
DK (1) DK3191450T3 (sr)
DO (1) DOP2017000059A (sr)
EA (1) EA033544B1 (sr)
ES (2) ES2725704T3 (sr)
HR (1) HRP20190815T1 (sr)
HU (1) HUE044604T2 (sr)
IL (1) IL250908B (sr)
LT (1) LT3191450T (sr)
MA (1) MA40581A (sr)
ME (1) ME03432B (sr)
MX (1) MX373863B (sr)
MY (1) MY181913A (sr)
PE (1) PE20170705A1 (sr)
PH (1) PH12017500425B1 (sr)
PL (1) PL3191450T3 (sr)
PT (1) PT3191450T (sr)
RS (1) RS58813B1 (sr)
SG (1) SG11201701694QA (sr)
SI (1) SI3191450T1 (sr)
SM (1) SMT201900304T1 (sr)
TW (1) TWI683807B (sr)
UA (1) UA122213C2 (sr)
UY (1) UY36293A (sr)
WO (1) WO2016038552A1 (sr)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2735545C2 (ru) 2010-05-20 2020-11-03 Эррэй Биофарма Инк. Макроциклические соединения в качестве ингибиторов киназы trk
MX381233B (es) 2014-09-10 2025-03-12 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Nuevos compuestos como inhibidores de reorganizado durante la transfección (ret).
RS58813B1 (sr) 2014-09-10 2019-07-31 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Piridonski derivati korišćeni kao inhibitori kinaze reorganizovane tokom transfekcije (ret)
WO2016127074A1 (en) 2015-02-06 2016-08-11 Blueprint Medicines Corporation 2-(pyridin-3-yl)-pyrimidine derivatives as ret inhibitors
PT3322706T (pt) 2015-07-16 2021-03-08 Array Biopharma Inc Compostos de pirazolo[1,5-a]piridina substituídos como inibidores da quinase do ret
EP3371171B1 (en) 2015-11-02 2023-10-25 Blueprint Medicines Corporation Inhibitors of ret
WO2017161269A1 (en) 2016-03-17 2017-09-21 Blueprint Medicines Corporation Inhibitors of ret receptor tyrosine kinases
US10227329B2 (en) 2016-07-22 2019-03-12 Blueprint Medicines Corporation Compounds useful for treating disorders related to RET
JP2018052878A (ja) * 2016-09-29 2018-04-05 第一三共株式会社 ピリジン化合物
TWI704148B (zh) 2016-10-10 2020-09-11 美商亞雷生物製藥股份有限公司 作為ｒｅｔ激酶抑制劑之經取代吡唑并[1,5-a]吡啶化合物
JOP20190077A1 (ar) 2016-10-10 2019-04-09 Array Biopharma Inc مركبات بيرازولو [1، 5-a]بيريدين بها استبدال كمثبطات كيناز ret
JP6888101B2 (ja) 2017-01-18 2021-06-16 アレイ バイオファーマ インコーポレイテッド ＲＥＴキナーゼ阻害剤としての置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン化合物
WO2018136663A1 (en) 2017-01-18 2018-07-26 Array Biopharma, Inc. Ret inhibitors
JOP20190213A1 (ar) 2017-03-16 2019-09-16 Array Biopharma Inc مركبات حلقية ضخمة كمثبطات لكيناز ros1
JP2020519672A (ja) 2017-05-15 2020-07-02 ブループリント メディシンズ コーポレイション ＲＥＴ阻害剤とｍＴＯＲＣ１阻害剤との組合せ及び異常なＲＥＴ活性によって媒介されるがんを処置するためのその使用
TWI791053B (zh) 2017-10-10 2023-02-01 美商亞雷生物製藥股份有限公司 6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈之結晶形式及其醫藥組合物
TWI876442B (zh) 2017-10-10 2025-03-11 美商絡速藥業公司 6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈之調配物
WO2019143991A1 (en) 2018-01-18 2019-07-25 Array Biopharma Inc. SUBSTITUTED PYRAZOLO[3,4-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS AS RET KINASE INHIBITORS
WO2019143977A1 (en) 2018-01-18 2019-07-25 Array Biopharma Inc. Substituted pyrrolo[2,3-d]pyrimidines compounds as ret kinase inhibitors
JP6997876B2 (ja) 2018-01-18 2022-02-04 アレイ バイオファーマ インコーポレイテッド Ｒｅｔキナーゼ阻害剤としての置換ピラゾリル［４，３－ｃ］ピリジン化合物
BR112020020273A2 (pt) 2018-04-03 2021-04-06 Blueprint Medicines Corporation Inibidor de ret para uso no tratamento de câncer tendo uma alteração de ret
CA3111984A1 (en) 2018-09-10 2020-03-19 Array Biopharma Inc. Fused heterocyclic compounds as ret kinase inhibitors
EP4157829A1 (en) 2020-05-29 2023-04-05 Blueprint Medicines Corporation Solid forms of pralsetinib
TWI786742B (zh) * 2020-07-23 2022-12-11 大陸商深圳晶泰科技有限公司 吡啶酮類化合物及其製備方法和應用
KR20250052364A (ko) 2022-08-24 2025-04-18 도레이 카부시키가이샤 암의 치료 및/또는 예방을 위한 의약품

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1047418B1 (en) * 1997-12-22 2005-07-27 Bayer Pharmaceuticals Corp. Inhibition of raf kinase using substituted heterocyclic ureas
ES2154253T3 (es) 1997-12-22 2012-01-27 Bayer Healthcare Llc Inhibición de la actividad de p38 cinasa usando ureas heterocíclicas sustituidas.
US20070244120A1 (en) 2000-08-18 2007-10-18 Jacques Dumas Inhibition of raf kinase using substituted heterocyclic ureas
US20120046290A1 (en) 1997-12-22 2012-02-23 Jacques Dumas Inhibition of p38 kinase activity using substituted heterocyclic ureas
GEP20053476B (en) 1999-08-12 2005-03-25 Upjohn Co 3(5)-Amino-Pyrazole Derivatives, Process for Their Preparation and Their Use as Antitumor Agents
US20040019046A1 (en) * 2000-11-27 2004-01-29 Paolo Pevarello Phenylacetamido-pyrazole derivatives and their use as antitumor agents
DE10201764A1 (de) 2002-01-18 2003-07-31 Bayer Cropscience Ag Substituierte 4-Aminopyridin-Derivate
AR037647A1 (es) 2002-05-29 2004-12-01 Novartis Ag Derivados de diarilurea utiles para el tratamiento de enfermedades dependientes de la cinasa de proteina
WO2004024694A1 (ja) 2002-09-10 2004-03-25 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. ４-置換アリール-５-ヒドロキシイソキノリノン誘導体
EP1658060A2 (en) 2003-08-22 2006-05-24 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Methods of treating copd and pulmonary hypertension
TW200530236A (en) * 2004-02-23 2005-09-16 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Heteroaryl phenylurea
WO2006071960A2 (en) * 2004-12-28 2006-07-06 Kinex Pharmaceuticals, Llc Compositions and methods of treating cell proliferation disorders
US7968574B2 (en) 2004-12-28 2011-06-28 Kinex Pharmaceuticals, Llc Biaryl compositions and methods for modulating a kinase cascade
GB0507575D0 (en) * 2005-04-14 2005-05-18 Novartis Ag Organic compounds
US8247556B2 (en) * 2005-10-21 2012-08-21 Amgen Inc. Method for preparing 6-substituted-7-aza-indoles
TW200804349A (en) * 2005-12-23 2008-01-16 Kalypsys Inc Novel substituted pyrimidinyloxy ureas as inhibitors of protein kinases
WO2008002676A2 (en) 2006-06-29 2008-01-03 Kinex Pharmaceuticals, Llc Biaryl compositions and methods for modulating a kinase cascade
KR101507375B1 (ko) * 2006-09-15 2015-04-07 엑스커버리 홀딩 컴퍼니 엘엘씨 키나아제 억제제 화합물
MX2009003985A (es) * 2006-10-16 2009-04-27 Novartis Ag Fenil-acetamidas utiles como inhibidores de cinasa de proteina.
EP2099774A4 (en) * 2006-11-15 2010-11-24 Ym Biosciences Australia Pty L INHIBITORS OF KINASEACTIVITY
BR112012003661A2 (pt) 2009-08-19 2017-04-25 Ambit Biosciences Corp "compostos de biarila e métodos de uso dos mesmos."
EP2651930B1 (en) 2010-12-16 2015-10-28 Boehringer Ingelheim International GmbH Biarylamide inhibitors of leukotriene production
AU2014229233B2 (en) * 2013-03-15 2016-08-11 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Pyridine derivatives as rearranged during transfection (RET) kinase inhibitors
AR095308A1 (es) 2013-03-15 2015-10-07 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Compuesto de 2-piridona, composición farmacéutica que lo comprende y su uso para preparar un medicamento
RS58813B1 (sr) 2014-09-10 2019-07-31 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Piridonski derivati korišćeni kao inhibitori kinaze reorganizovane tokom transfekcije (ret)
MX381233B (es) 2014-09-10 2025-03-12 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Nuevos compuestos como inhibidores de reorganizado durante la transfección (ret).

Also Published As

Publication number Publication date
BR112017004900A2 (pt) 2017-12-12
TW201625534A (en) 2016-07-16
AU2015313841A1 (en) 2017-03-23
PH12017500425A1 (en) 2017-07-31
IL250908A0 (en) 2017-04-30
KR20170045350A (ko) 2017-04-26
MX373863B (es) 2020-03-26
EP3517526A1 (en) 2019-07-31
MX2017003114A (es) 2017-11-15
CA2960768A1 (en) 2016-03-17
PL3191450T3 (pl) 2019-08-30
CL2017000588A1 (es) 2017-10-06
CN107074768A (zh) 2017-08-18
HUE044604T2 (hu) 2019-11-28
US10292975B2 (en) 2019-05-21
US20190247382A1 (en) 2019-08-15
JP6538154B2 (ja) 2019-07-03
UA122213C2 (uk) 2020-10-12
AU2015313841B2 (en) 2018-03-08
CN107074768B (zh) 2019-12-10
MY181913A (en) 2021-01-14
LT3191450T (lt) 2019-06-10
CO2017002273A2 (es) 2017-06-20
EP3191450A1 (en) 2017-07-19
ES2725704T3 (es) 2019-09-26
HRP20190815T1 (hr) 2019-07-12
SI3191450T1 (sl) 2019-07-31
EP3517526B1 (en) 2020-08-19
US10709695B2 (en) 2020-07-14
DOP2017000059A (es) 2017-03-31
SMT201900304T1 (it) 2019-07-11
PH12017500425B1 (en) 2017-07-31
PE20170705A1 (es) 2017-05-21
UY36293A (es) 2016-04-01
DK3191450T3 (da) 2019-05-20
CY1121661T1 (el) 2020-07-31
US20170340617A1 (en) 2017-11-30
US9918974B2 (en) 2018-03-20
PT3191450T (pt) 2019-05-29
US20190022078A1 (en) 2019-01-24
EA033544B1 (ru) 2019-10-31
ES2816453T3 (es) 2021-04-05
ME03432B (me) 2020-01-20
US20180147194A1 (en) 2018-05-31
WO2016038552A1 (en) 2016-03-17
EA201790546A1 (ru) 2017-07-31
SG11201701694QA (en) 2017-04-27
JP6728447B2 (ja) 2020-07-22
IL250908B (en) 2020-11-30
US10111866B2 (en) 2018-10-30
MA40581A (fr) 2019-04-10
JP2019163316A (ja) 2019-09-26
JP2017527578A (ja) 2017-09-21
TWI683807B (zh) 2020-02-01
EP3191450B1 (en) 2019-04-10
CR20170093A (es) 2017-07-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10709695B2 (en) Compounds as rearranged during transfection (RET) inhibitors
EP2970191B1 (en) Pyridine derivatives as rearranged during transfection (ret) kinase inhibitors
US8937071B2 (en) Compounds as rearranged during transfection (RET) inhibitors
WO2017145050A1 (en) Pyridylpyridone derivative useful as a ret kinase inhibitor in the treatment of ibs and cancer
US10294236B2 (en) Compounds as rearranged during transfection (RET) inhibitors
HK1237341B (en) Pyridone derivatives as rearranged during transfection (ret) kinase inhibitors
HK1237341A1 (en) Pyridone derivatives as rearranged during transfection (ret) kinase inhibitors
KR20150130464A (ko) 형질감염 중 재배열 (ret) 키나제 억제제로서의 피리딘 유도체