UA122213C2 - Сполуки як інгібітори кінази, реаранжованої під час трансфекції (ret) - Google Patents

Сполуки як інгібітори кінази, реаранжованої під час трансфекції (ret) Download PDF

Info

Publication number
UA122213C2
UA122213C2 UAA201703478A UAA201703478A UA122213C2 UA 122213 C2 UA122213 C2 UA 122213C2 UA A201703478 A UAA201703478 A UA A201703478A UA A201703478 A UAA201703478 A UA A201703478A UA 122213 C2 UA122213 C2 UA 122213C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
compound
formula
cancer
acid salt
weight
Prior art date
Application number
UAA201703478A
Other languages
English (en)
Inventor
Майкл П. Демартіно
Майкл П. Демартино
Хуіпінь Емі Гуань
Хуипинь Эми Гуань
Original Assignee
Глаксосмітклайн Інтеллектьюел Проперті Девелопмент Лімітед
Глаксосмитклайн Интеллектьюел Проперти Девелопмент Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Глаксосмітклайн Інтеллектьюел Проперті Девелопмент Лімітед, Глаксосмитклайн Интеллектьюел Проперти Девелопмент Лимитед filed Critical Глаксосмітклайн Інтеллектьюел Проперті Девелопмент Лімітед
Publication of UA122213C2 publication Critical patent/UA122213C2/uk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/69—Two or more oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4412—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4418—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cyproheptadine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

Даний винахід належить до нових сполук, які є інгібіторами кінази, реаранжованої під час трансфекції (RET), до фармацевтичних композицій, що їх містять, до способів їх одержання і до їх застосування в терапії, окремо або в комбінації, для нормалізації шлунково-кишкової чутливості, моторики та/або секреції, та/або при розладах або захворюваннях органів черевної порожнини, та/або для лікування захворювань, пов'язаних з дисфункцією RET або тоді, коли модуляція активності RET може мати терапевтичне значення, в тому числі, але ними не обмежуючись, усі класифікації синдрому подразненого кишечнику (IBS), включаючи з домінуванням діареї, з домінуванням запорів або із змінним характером випорожнення, функціональний метеоризм, функціональний запор, функціональну діарею, невстановлений функціональний розлад кишечнику, функціональний больовий синдром живота, хронічний ідіопатичний запор, функціональні розлади стравоходу, функціональні гастродуоденальні розлади, функціональний аноректальний біль, запальне захворювання кишечнику, проліферативні захворювання, такі як недрібноклітинний рак легені, гепатоцелюлярна карцинома, колоректальний рак, медулярний рак щитовидної залози, фолікулярний рак щитовидної залози, анапластичний рак щитовидної залози, папілярний рак щитовидної залози, пухлини головного мозку, рак черевної порожнини, солідні пухлини, інший тип раку легені, рак голови і шиї, гліоми, нейробластоми, синдром фон Гіппеля-Ліндау і пухлини нирок, рак молочної залози, рак фаллопієвих труб, рак яєчників, перехідно-клітинний рак, рак передміхурової залози, рак стравоходу і шлунково-стравохідного зв'язку, біліарний рак і аденокарцинома, і будь-які злоякісні новоутворення з підвищеною активністю кінази RET.

Description

голови і шиї, гліоми, нейробластоми, синдром фон Гіппеля-Ліндау і пухлини нирок, рак молочної залози, рак фаллопієвих труб, рак яєчників, перехідно-клітинний рак, рак передміхурової залози, рак стравоходу і шлунково-стравохідного зв'язку, біліарний рак і аденокарцинома, і будь-які злоякісні новоутворення з підвищеною активністю кінази ВЕТ.
ТЕТ
Ю
54
Ка
Б 7 ж в
Ж
2. на ї в ; т-О 4 ї : 31 і і |. ді ї є КЕ А, ; і І | І 4000 н Зою я В що
Раманівське зрушення (см)
ГАЛУЗЬ ТЕХНІКИ, ДО ЯКОЇ НАЛЕЖИТЬ ВИНАХІД
Даний винахід відноситься до нових сполук, які є інгібіторами кінази, реаранжованої під час трансфекції (КЕТ), до фармацевтичних композицій, що їх містять, до способів їх одержання і до їх застосування в терапії, окремо або в комбінації, для нормалізації шлунково-кишкової чутливості, моторики та/або секреції, та/або при розладах або захворюваннях органів черевної порожнини, та/або для лікування захворювань, пов'язаних з дисфункцією РЕТ, або тоді, коли модуляція активності КЕТ може мати терапевтичне значення, у тому числі, але ними не обмежуючись, усі класифікації синдрому подразненого кишечника (ІВ5), включаючи з домінуванням діареї, з домінуванням запорів або зі змінним характером випорожнення, функціональний метеоризм, функціональний запор, функціональну діарею, невстановлений функціональний розлад кишечника, функціональний больовий синдром живота, хронічний ідіопатичний запор, функціональні розлади стравоходу, функціональні гастродуоденальні розлади, функціональний аноректальний біль, запальне захворювання кишечника, проліферативні захворювання, такі як недрібноклітинний рак легені, гепатоцелюлярна карцинома, колоректальний рак, медулярний рак щитовидної залози, фолікулярний рак щитовидної залози, анапластичний рак щитовидної залози, папілярний рак щитовидної залози, пухлини головного мозку, рак черевної порожнини, солідні пухлини, інший тип раку легені, рак голови і шиї, гліоми, нейробластоми, синдром фон Гіппеля-Ліндау і пухлини нирок, рак молочної залози, рак фаллопієвих труб, рак яєчників, перехідно-клітинний рак, рак передміхурової залози, рак стравоходу і шлунково-стравохідного зв'язку, біліарний рак і аденокарцинома, і будь-які злоякісні новоутворення з підвищеною активністю кінази КЕТ.
РІВЕНЬ ТЕХНІКИ
Синдром подразненого кишечника (ІВ5) є поширеним захворюванням, що вражає 10-20 95 людей у розвинених країнах, і він характеризується патологічною поведінкою кишечника, здуттям живота і вісцелярною гіперчутливістю (Саптійегі, М., М. Епоі. У. Медй., 2012, 367:1626- 1635). Не дивлячись на те, що етіологія ІВ5 невідома, вважають, що він є результатом або порушення зв'язку між головним мозком і шлунково-кишковим трактом, пошкодження кишкової флори, або посиленого запалення. Виниклі зміни в шлунково-кишковому тракті впливають на нормальний транзит по кишечнику, що призводить або до проносу, або до запору. Крім того, у
Зо більшості пацієнтів з ІВ5 сенсибілізація периферичної нервової системи призводить до вісцелярної гіперчутливості або алодинії (Кез57ІПеїуїі, О., Еишг. у. Раїп, 2012, 16:1444-1454).
Не дивлячись на те, що ІВ5 безпосередньо не впливає на тривалість життя, він значно впливає на якість життя пацієнта. Крім того, надання медичних послуг у зв'язку з ІВ5 пов'язане зі значними фінансовими витратами і втратою продуктивності через невихід працівника на роботу (МеПезхеп, О., еї аіІ., У. Мапад. Саге РПпагт., 2013, 19:755-764). Одним з найбільш важливих симптомів, які істотно впливають на якість життя пацієнта, що страждає на ІВ5, є вісцелярний біль (брієдеї, В., еї аїЇ., Ат. у). Ссзавзігоепіегої., 2008, 103:2536-2543). Молекулярні підходи по інгібуванню вісцелярного болю, пов'язаного з ІВ5, могли б в значній мірі вплинути на якість життя пацієнта, що страждає на ІВ5, і зменшити відповідні витрати.
Реаранжованим (КЕТ) є нейрональний чинник зростання рецептора тирозинкінази, який активується після зв'язування одного з чотирьох нейротрофічних чинників: нейротрофічного чинника лінії гліальних клітин (ЗОМЕ), нейротурину, артеміну і персефіну, у поєднанні з рецептором сімейства СОМЕ альфа-1, 2, З ії 4, відповідно (Ріа7а-Мепасно, І!., єї аї., Тгтепав
Сепеї., 2006, 22:627-636). РЕТ, як відомо, грає важливу роль у розвитку і виживанні аферентних больових рецепторів у шкірі і кишечнику. Миші з нокаутом кінази КЕТ позбавлені ентеральних нейронів і мають інші аномалії нервової системи, що вказує на те, що під час розвитку потрібний продукт функціонального білка кінази КЕТ (Тагаміга5, 5. еї аІ., Оємеіортепі, 1999, 126:2785- 2797). Більш того, дослідження груп пацієнтів з хворобою Гіршпрунга, що характеризуються кишковою непрохідністю унаслідок відсутності нормального розслаблення товстого кишечника, показали вищу долю як родинної, так і спорадичної мутації з втратою функції КЕТ (ВшШег Падеп
М., еї аї., Ткап5і. Нев5., 2013, 162:1-15).
Аналогічно, патологічна активність кінази КЕТ пов'язана з множинною ендокринною неоплазією (МЕМ 2А ії 28), родинною медулярною карциномою щитовидної залози (ЕМТС), папілярною карциномою щитовидної залози (РТС) і хворобою Гіршпрунга (НЗСК) (Вогеїо, М., еї а!І., Ехреп Оріп. ТНег. Тагувїв, 2013, 17:403-419). МЕМ 2А являє собою синдром раку, що виникає в результаті мутації у позаклітинному багатому цистеїном домені КЕТ, що веде до димеризації за допомогою дисульфідного зв'язку, що приводить до конститутивної активації тирозинкінази (МУ/еїїв Ук, 5., єї аї., У. Сіїп. Епдостіпої. Меїаб., 2013, 98:3149-3164). У індивідів з такою мутацією може розвинутися медулярна карцинома щитовидної залози (МТС), гіперплазія бо паращитовидних залоз і феохромоцитома. МЕМ 2В викликана мутацією Ме(918ТПг в КЕТ, яка змінює специфічність тирозинкінази. МЕМ 2В схожа з МЕМ 2А, але при ній відсутня гіперплазія паращитовидних залоз, і вона також призводить до розвитку багаточисельних гангліїв у слизистій оболонці губ, язика і шлунково-кишкового тракту. Вважають, що хромосомні перебудови, що зв'язують промотор і МН2-кінцеві домени або неспорідненийіі) ген(и) з СООН- кінцем кінази КЕТ, що приводить до конститутивно активованих химерних форм рецептора (КЕТ/РТС), є подіями, що ініціюють пухлину при РТС (Мідіено, с. еї аіІ., Опсодепе, 1995, 11:1207-1210). РТС включає приблизно 80 95 всіх карцином щитовидної залози. Ці дані вказують на те, що інгібування КЕТ може бути привабливим терапевтичним підходом для лікування болю, пов'язаного з ІВ5 та іншими шлунково-кишковими розладами, а також для лікування злоякісних новоутворень з конститутивною активністю кінази КЕТ.
СУТЬ ВИНАХОДУ
Даний винахід відноситься до / М-(2-(диметиламіно)етил)-3-(2-(4-(4-етоксі-6-оксо-1,6- дигідропіридин-3-іл)-2-фторфеніл)ацетамідо)-5-«(трифторметил)бензаміду, представленому формулою (1): ох М ос иК с Ро о
Г М СЕЗ
Н
(1), або його фармацевтично прийнятним солям і їх кристалічним формам, і до М-(3-(2- (диметиламіно)етоксі)-5-(трифторметил)феніл)-2-(4-(4-етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-З-іл)-2- фторфеніл)ацетаміду, представленому формулою (І):
Н о М | ол
Е ово г о М СЕЗ (1), або його фармацевтично прийнятним солям.
Даний винахід відноситься також до фармацевтичної композиції, що містить сполуку формули (І) або (І) і фармацевтично прийнятну допоміжну речовину.
Даний винахід відноситься також до способу лікування синдрому подразненого кишечника, який включає введення людині, що потребує цього, ефективної кількості сполуки формули (І) або (ІІ) або її фармацевтично прийнятної солі. Даний винахід відноситься також до способу лікування злоякісного новоутворення, який включає введення людині, що потребує цього, ефективної кількості сполуки формули (І) або (Ії) або її фармацевтично прийнятної солі.
Зо Даний винахід відноситься також до сполук формули (І) або (Ії) для застосування в терапії.
Даний винахід відноситься також до застосування сполуки формули (І) або (І) або її фармацевтично прийнятної солі при лікуванні синдрому подразненого кишечника. Даний винахід відноситься також до застосування сполуки формули (І) або (ІІ) або її фармацевтично прийнятної солі при лікуванні злоякісного новоутворення.
Даний винахід відноситься також до застосування сполуки формули (І) або (І) або її фармацевтично прийнятної солі при одержанні лікарського засобу для лікування захворювань, опосередкованих КЕТ. Даний винахід відноситься також до застосування сполуки формули (І) або (І) або її фармацевтично прийнятної солі при виготовленні лікарського засобу для лікування синдрому подразненого кишечника. Даний винахід відноситься також до застосування сполуки формули (І) або (Ії) або її фармацевтично прийнятної солі при виготовленні лікарського засобу для лікування злоякісного новоутворення.
КОРОТКИЙ ОПИС КРЕСЛЕНЬ
На фіг. 1 показана рентгенівська порошкова дифрактограма гідрату 1 солі хлористоводневої кислоти сполуки формули (1).
На фіг. 2 показаний раманівський спектр гідрату 1 солі хлористоводневої кислоти сполуки формули (1).
На фіг З показана крива диференціальної скануючої калориметрії гідрату 1 солі хлористоводневої кислоти сполуки формули (1).
На фіг. 4 показана крива термогравіметричного аналізу гідрату 1 солі хлористоводневої кислоти сполуки формули (1).
На фіг. 5 показана рентгенівська порошкова дифрактограма гідрату 2 солі хлористоводневої кислоти сполуки формули (1).
На фіг. 6 показаний раманівський спектр гідрату 2 солі хлористоводневої кислоти сполуки формули (1).
На фіг 7 показана крива диференціальної скануючої калориметрії гідрату 2 солі хлористоводневої кислоти сполуки формули (1).
На фіг. 8 показана крива термогравіметричного аналізу гідрату 2 солі хлористоводневої кислоти сполуки формули (1).
На фіг 9 показана рентгенівська порошкова дифрактограма безводної солі хлористоводневої кислоти сполуки формули (1).
На фіг. 10 показаний раманівський спектр ангідрату безводної солі хлористоводневої кислоти сполуки формули (1).
На фіг. 11 показана крива диференціальної скануючої калориметрії безводної солі хлористоводневої кислоти сполуки формули (1).
На фіг. 12 показана крива термогравіметричного аналізу безводної солі хлористоводневої кислоти сполуки формули (1).
На фіг. 13 показана рентгенівська порошкова дифрактограма солі аспарагінової кислоти сполуки формули (1).
На фіг. 14 показаний раманівський спектр солі аспарагінової кислоти сполуки формули (1).
На фіг. 15 показана крива диференціальної скануючої калориметрії солі аспарагінової кислоти сполуки формули (1).
На фіг. 16 показана крива термогравіметричного аналізу солі аспарагінової кислоти сполуки формули (1).
На фіг. 17 показана рентгенівська порошкова дифрактограма соли гіпурової кислоти сполуки формули (1).
Зо На фіг. 18 показаний раманівський спектр соли гіпурової кислоти сполуки формули (1).
На фіг. 19 показана крива диференціальної скануючої калориметрії соли гіпурової кислоти сполуки формули (1).
На фіг. 20 показана крива термогравіметричного аналізу соли гіпурової кислоти сполуки формули (1).
На фіг. 21 показана рентгенівська порошкова дифрактограма солі фосфорної кислоти сполуки формули (1).
На фіг. 22 показаний раманівський спектр солі фосфорної кислоти сполуки формули (1).
На фіг. 23 показана крива диференціальної скануючої калориметрії солі фосфорної кислоти сполуки формули (1).
На фіг. 24 показана крива термогравіметричного аналізу солі фосфорної кислоти сполуки формули (1).
ДЕТАЛЬНИЙ ОПИС ДАНОГО ВИНАХОДУ
Даний винахід відноситься до сполук формули (І) або (І) або до їх фармацевтично прийнятних солей, визначених вище.
Середньому фахівцеві в даній галузі буде зрозуміло, що сполуки за даним винаходом можуть мати альтернативні назви, якщо використовується різне номенклатурне програмне забезпечення.
Даний винахід також відноситься до сполук формули (І) або (ІІ), або до їх фармацевтично прийнятних солей, для застосування в терапії, зокрема, для застосування в терапії, коли індивідом є людина. Зокрема, для застосування при лікуванні захворювань, опосередкованих
КЕТ: синдром подразненого кишечника (ІВ5), включаючи з домінуванням діареї, з домінуванням запорів або зі змінним характером випорожнення, функціональний метеоризм, функціональний запор, функціональна діарея, невстановлений функціональний розлад кишечника, функціональний больовий синдром живота, хронічний ідіопатичний запор, функціональні розлади стравоходу, функціональні гастродуоденальні розлади, функціональний аноректальний біль, запальне захворювання кишечника, проліферативні захворювання, такі як недрібноклітинний рак легені, гепатоцелюлярна карцинома, колоректальний рак, медулярний рак щитовидної залози, фолікулярний рак щитовидної залози, анапластичний рак щитовидної залози, папілярний рак щитовидної залози, пухлини головного мозку, рак черевної порожнини, 60 солідні пухлини, інший тип раку легені, рак голови і шиї, гліоми, нейробластоми, синдром фон
Гіппеля-Ліндау і пухлини нирок, рак молочної залози, рак фаллопієвих труб, рак яєчників, перехідно-клітинний рак, рак передміхурової залози, рак стравоходу і шлунково-стравохідного зв'язку, білаарний рак і аденокарцинома. Зокрема, даний винахід відноситься до сполук формули (І) або (Ії) або до їх фармацевтично прийнятних солей для застосування в лікуванні синдрому подразненого кишечника (ІВ5), у тому числі з домінуванням діареї, з домінуванням запорів або зі змінним характером випорожнення, функціонального метеоризму, функціонального запору, функціональної діареї, невстановленого функціонального розладу кишечника, функціонального больового синдрому живота, хронічного ідіопатичного запору, функціонального розладу стравоходу, функціонального гастродуоденального розладу, функціонального аноректального болю, запального захворювання кишечника, проліферативного захворювання, такого як недрібноклітинний рак легені, гепатоцелюлярна карцинома, колоректальний рак, медулярний рак щитовидної залози, фолікулярний рак щитовидної залози, анапластичний рак щитовидної залози, папілярний рак щитовидної залози, пухлини головного мозку, рак черевної порожнини, солідні пухлини, інший тип раку легені, рак голови і шиї, гліоми, нейробластоми, синдром фон Гіппеля-Ліндау і пухлини нирок, рак молочної залози, рак фаллопієвих труб, рак яєчників, перехідно-клітинний рак, рак передміхурової залози, рак стравоходу і шлунково-стравохідного зв'язку, біліарний рак і аденокарцинома.
Даний винахід також відноситься до сполук формули (І) або (Ії) або до їх фармацевтично прийнятних солей для застосування як лікарський засіб. У ще одному варіанті здійснення даний винахід відноситься до застосування сполук за винаходом при одержанні лікарського засобу для лікування захворювань, опосередкованих КЕТ. Даний винахід також відноситься до сполук формули (І) або (Ії) або до їх фармацевтично прийнятних солей при одержанні лікарського засобу для лікування синдрому подразненого кишечника. Даний винахід також відноситься до сполук формули (І) або (І) або до їх фармацевтично прийнятних солей при одержанні лікарського засобу для лікування злоякісного новоутворення.
Даний винахід також відноситься до застосування сполук формули (І) або (ІІ) в терапії. Крім того, винахід також включає застосування сполук за винаходом як активної терапевтичної речовини, зокрема, для лікування захворювань, опосередкованих КЕТ. Даний винахід також відноситься до застосування сполук формули (І) або (Ії) для лікування синдрому подразненого
Зо кишечника. Даний винахід також відноситься до застосування сполук формули (І) або (ІІ) для лікування злоякісного новоутворення.
Зважаючи на можливе використання в медицині, солі сполук формули (І), переважно, є фармацевтично прийнятними. Придатні фармацевтично прийнятні солі включають ті, які описані Вегде, Відпієу, апа МопКпоизе, .). РІапт. Зсі. (1977) 66, стор.1-19. Солі, що охоплюються терміном "фармацевтично прийнятні солі", відносяться до нетоксичних солей сполук за даним винаходом.
Солі описаних сполук можуть бути одержані будь-яким придатним способом, відомим у даній галузі техніки, включаючи обробку вільної основи неорганічною кислотою, такою як хлористоводнева кислота, бромистоводнева кислота, сірчана кислота, азотна кислота, фосфорна кислота і тому подібне, або з органічною кислотою, такою як оцтова кислота, трифтороцтова кислота, малеїнова кислота, бурштинова кислота, мигдалева кислота, фумарова кислота, малонова кислота, піровиноградна кислота, щавлева кислота, гліколева кислота, саліцилова кислота, піранозидилова кислота, така як глюкуронова кислота або галактуронова кислота, альфа-гідрокси кислота, така як лимонна кислота або винна кислота, амінокислота, така як аспарагінова кислота або глутамінова кислота, ароматична кислота, така як бензойна кислота або корична кислота, сульфонова кислота, така як п-толуолсульфонова кислота, метансульфонова кислота, етансульфонова кислота або тому подібне. Приклади фармацевтично прийнятних солей включають сульфати, піросульфати, бісульфати, сульфіти, бісульфіти, фосфати, хлориди, броміди, йодиди, ацетати, пропіонати, деканоати, каприлати, акрилати, форміати, ізобутирати, капроати, гептаноати, пропіолати, оксалати, малонати, сукцинати, суберати, себацинати, фумарати, малеати, бутин-1,4-діоати, гексин-1,6-діоати, бензоати, хлорбензоати, метилбензоати, динітробензоати, гідроксибензоати, метоксибензоати, фталати, фенілацетати, фенілпропіонати, фенілбутирати, цитрати, лактати, гамма- гідроксибутирати, гліколяти, тартрати, манделати і сульфонати, такі як ксилолсульфонати, метансульфонати, пропансульфонати, нафталін-1-сульфонати і нафталін-2-сульфонати.
Фармацевтично прийнятні солі також можуть бути одержані з основою, що дає фармацевтично прийнятний катіон, і вони включають солі лужного металу (особливо натрію і калію), солі лужноземельного металу (особливо кальцію і магнію), солі алюмінію і солі амонію, а також солі, одержані з фізіологічно прийнятних органічних основ, таких як триметиламін, 60 триетиламін, морфолін, піридин, піперидин, піколін, дициклогексиламін, М, М-
дибензилетилендіамін, 2-гідроксіетиламін, біс-(2-гідроксіетил)амін, три-(2-гідроксіетил)амін, прокаїн, дибензилпіпередин, дегідроабіетиламін, М, М'-бісдегідроабіетиламін, глюкамін, М- метилглюкамін, колідин, холін, хінін, хінолін і основна амінокислота, така як лізин і аргінін.
Інші солі, які не є фармацевтично прийнятними, можуть бути використані при одержанні сполук за даним винаходом, і їх слід розглядати як такі, що утворюють ще один аспект даного винаходу. Ці солі, такі як трифторацетат, хоча самі по собі не є фармацевтично прийнятними, можуть бути використані при одержанні солей, використовуваних як проміжні сполуки при одержанні сполук за винаходом і їх фармацевтично прийнятних солей.
Якщо сполуки за винаходом виділяють у вигляді солі, відповідна форма вільної основи цієї сполуки може бути одержана будь-яким придатним способом, відомим у даній галузі техніки, включаючи обробку солі неорганічною або органічною основою, де придатна неорганічна або органічна основа має рКа вищу, ніж сполука у формі вільної основи. Так само, якщо сполуку за винаходом виділяють у вигляді солі, відповідна форма вільної кислоти цієї сполуки може бути одержана будь-яким придатним способом, відомим у даній галузі техніки, включаючи обробку солі неорганічною або органічною кислотою, де придатна неорганічна або органічна кислота має рКа нижчу, ніж сполука у формі вільної кислоти.
Сполука формули (І) або (ІІ) може існувати в кристалічному або некристалічному вигляді або у вигляді їх суміші. Фахівцеві в даній галузі буде зрозуміло, що можуть утворюватися фармацевтично прийнятні сольвати кристалічних або некристалічних сполук. У кристалічних сольватах молекули розчинника включаються в кристалічну решітку в процесі кристалізації.
Сольвати можуть включати неводні розчинники, такі як, але цим не обмежуючись, етанол, ізопропанол, ДМСО, оцтову кислоту, етаноламін або етилацетат, або вони можуть включати воду як розчинник, яка включається в кристалічну решітку. Сольвати, в яких вода являє собою розчинник, включений у кристалічну решітку, зазвичай вказуються як "гідрати". Гідрати включають стехіометричні гідрати, а також склади, що містять різні кількості води. Даний винахід включає всі такі сольвати.
Фахівцеві в даній галузі буде зрозуміле також, що сполуки за винаходом, які існують у кристалічному вигляді, включаючи різні їх сольвати, можуть проявляти поліморфізм (тобто здатність існувати у вигляді різних кристалічних структур). Ці різні кристалічні форми зазвичай
Зо відомі як "поліморфи". Даний винахід включає всі такі поліморфи. Поліморфи мають один і той самий хімічний склад, але розрізняються упаковкою, геометричним розташуванням і іншими описовими властивостями кристалічного твердого стану. Поліморфи, таким чином, можуть мати різні фізичні властивості, такі як форма, щільність, твердість, деформованість, стійкість і розчинність. Поліморфи зазвичай мають різні точки плавлення, ІЧ-спектри і порошкові рентгенівські дифрактограми, які можуть бути використані для ідентифікації. Фахівцеві буде зрозуміло, що різні поліморфні форми можуть бути одержані, наприклад, шляхом зміни або коректування умов реакції або реагентів, використовуваних при одержанні сполуки. Наприклад, зміни температури, тиску або розчинника може привести до поліморфів. Крім того, за певних умов один поліморф може спонтанно перетворюватися в інший поліморф.
Даний винахід відноситься далі до деяких кристалічних форм різних солей М-(2- (диметиламіно)етил)-3-(2-(4-(4-етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-2-фторфеніл)ацетамідо)-5- (трифторметил)бензаміду, зокрема, солі хлористоводневої кислоти, солі аспарагінової кислоти, соли гіпурової кислоти і солі фосфорної кислоти.
У деяких варіантах здійснення кристалічна форма гідрохлориду М-(2-(диметиламіно)етил)-3- (2-(4-(4-етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-2-фторфеніл)ацетамідо)-5- (трифторметил)бензаміду (гідрат 1 солі хлористоводневої кислоти сполуки формули (1)) характеризується порошковою рентгенівською дифрактограмою (ХКРО), що містить щонайменше дев'ять кутів дифракції, при вимірі з використанням Си Ки випромінювання, вибраних з групи, що складається з приблизно 6,0, 6,1, 9,0, 9,2, 11,8, 11,9, 121, 13,3, 13,4, 13,6, 14,0, 14,8, 14,9, 15,3, 20,5, 22,2, 22,3, 24,5, 24,6, 25,0, 25,1 і 25,2 градусів 28. В іншому варіанті здійснення гідрат 1 солі хлористоводневої кислоти сполуки формули (І) характеризується порошковою рентгенівською дифрактограмою (ХКРО), що містить щонайменше вісім кутів дифракції, або щонайменше сім кутів дифракції, або щонайменше шість кутів дифракції, або щонайменше п'ять кутів дифракції, або щонайменше чотири кути дифракції, при вимірі з використанням Си Ко випромінювання, вибраних з групи, що складається з приблизно 6,0, 6,1, 9,0, 9,2, 11,8, 11,9, 12,1, 13,3, 13,4, 13,6, 14,0, 14,68, 14,9, 15,3, 20,5, 22,2, 22,3, 24,5, 24,6, 25,0, 25,1 і 25,2 градусів 29. В іншому варіанті здійснення гідрат 1 солі хлористоводневої кислоти сполуки формули (І) характеризується порошковою рентгенівською дифрактограмою (ХКРБ), що містить щонайменше три кути дифракції, при вимірі з використанням Си Ка випромінювання,
вибраних з групи, що складається з приблизно 6,0, 6,1, 9,0, 9,2, 11,8, 11,9, 121, 13,3, 13,4, 13,6, 14,0, 14,8, 14,9, 15,3, 20,5, 22,2, 22,3, 24,5, 24,6, 25,0, 25,1 і 25,2 градусів 29.
У ще одному варіанті здійснення гідрат 1 солі хлористоводневої кислоти сполуки формули (І) характеризується порошковою рентгенівською дифрактограмою (ХКРО), що містить кути дифракції, при вимірі з використанням Си Ка випромінювання, приблизно 6,0, 9,0, 11,8, 121, 13,4, 14,8 ії 20,5 градусів 29. У ще іншому варіанті здійснення гідрат 1 солі хлористоводневої кислоти сполуки формули (І) характеризується порошковою рентгенівською дифрактограмою (ХЕРО) по суті відповідно до фіг. 1.
У інших варіантах здійснення гідрат 1 солі хлористоводневої кислоти сполуки формули (І) характеризується раманівським спектром, що містить щонайменше дев'ять піків у положеннях, вибраних з групи, що складається з піків при приблизно 456, 581, 698, 774, 809, 952, 999, 1030, 1109, 1172, 1248, 1282, 1335, 1362, 1461, 1532, 1626, 1678, 2903, 2952 і 3033 см". В іншому варіанті здійснення огідрат 1 солі хлористоводневої кислоти сполуки формули (Її) характеризується раманівським спектром, що містить щонайменше вісім піків, або щонайменше сім піків, або щонайменше шість піків, або щонайменше п'ять піків, або щонайменше чотири піки, або щонайменше три піки в положеннях, вибраних з групи, що складається з піків при приблизно 456, 581, 698, 774, 809, 952, 999, 1030, 1109, 1172, 1248, 1282, 1335, 1362, 1461, 1532, 1626, 1678, 2903, 2952 і 3033 см". В іншому варіанті здійснення гідрат 1 солі хлористоводневої кислоти сполуки формули (І) характеризується раманівським спектром, що містить щонайменше три піки в положеннях, вибраних з групи, що складається з піків при приблизно 456, 581, 698, 774, 809, 952, 999, 1030, 1109, 1172, 1248, 1282, 1335, 1362, 1461, 1532, 1626, 1678, 2903, 2952 і 3033 см".
У ще одному варіанті здійснення гідрат 1 солі хлористоводневої кислоти сполуки формули (І) характеризується раманівським спектром, що містить піки при приблизно 774, 809, 999, 1282, 1335, 1362, 1532, 1626, 2903, 2952 і 3033 см". У ще іншому варіанті здійснення гідрат 1 солі хлористоводневої кислоти сполуки формули (І) характеризується раманівським спектром по суті відповідно до фіг. 2.
У наступних варіантах здійснення гідрат 1 солі хлористоводневої кислоти сполуки формули (І) характеризується кривою диференціальної скануючої калориметрії по суті відповідно до фіг.
Зо З та/(або кривою термогравіметричного аналізу по суті відповідно до фіг. 4.
У ще наступних варіантах здійснення, як зрозуміло фахівцеві, що має звичайну кваліфікацію в даній галузі техніки, гідрат 1 солі хлористоводневої кислоти сполуки формули (1) характеризується будь-якою комбінацією аналітичних даних, що характеризують вищезазначені варіанти. Наприклад, в одному варіанті здійснення гідрат 1 солі хлористоводневої кислоти сполуки формули (І) характеризується порошковою рентгенівською дифрактограмою (ХКРО) по суті відповідно до фіг. 1, і раманівським спектром по суті відповідно до фіг. 2, ії кривою диференціальної скануючої калориметрії по суті відповідно до фіг. З, і кривою термогравіметричного аналізу по суті відповідно до фіг. 4. В іншому варіанті здійснення гідрат 1 солі хлористоводневої кислоти сполуки формули (І) характеризується порошковою рентгенівською дифрактограмою (ХКРОБ) по суті відповідно до фіг. 1 і раманівським спектром по суті відповідно до фіг. 2. В іншому варіанті здійснення гідрат 1 солі хлористоводневої кислоти сполуки формули (І) характеризується порошковою рентгенівською дифрактограмою (ХКРО) по суті відповідно до фіг. 1 і кривою диференціальної скануючої калориметрії по суті відповідно до фіг. 3. В іншому варіанті здійснення гідрат 1 солі хлористоводневої кислоти сполуки формули (І) характеризується порошковою рентгенівською дифрактограмою (ХКРО)) по суті відповідно до фіг. 1 ї кривою термогравіметричного аналізу по суті відповідно до фіг. 4. В іншому варіанті здійснення гідрат 1 солі хлористоводневої кислоти сполуки формули (І) характеризується порошковою рентгенівською дифрактограмою (ХКРО), що містить кути дифракції, при вимірі з використанням Си Ка випромінювання, приблизно 6,0, 9,0, 11,8, 12,1, 13,4, 14,8 і 20,5 градусів 28, і раманівським спектром, що містить піки при приблизно 774, 809, 999, 1282, 1335, 1362, 1532, 1626, 2903, 2952 і 3033 см". В іншому варіанті здійснення гідрат 1 солі хлористоводневої кислоти сполуки формули (І) характеризується порошковою рентгенівською дифрактограмою (ХКРО), що містить кути дифракції, при вимірі з використанням Си Ка випромінювання, приблизно 6,0, 9,0, 11,8, 12,1, 13,4, 14,8 і 20,5 градусів 26, і кривою диференціальної скануючої калориметрії по суті відповідно до фіг. З. В іншому варіанті здійснення гідрат 1 солі хлористоводневої кислоти сполуки формули (І) характеризується порошковою рентгенівською дифрактограмою (ХКРО), що містить кути дифракції, при вимірі з використанням Си Ка випромінювання, приблизно 6,0, 9,0, 11,8, 12,1, 13,4, 14,8 ії 20,5 градусів 28, і кривою термогравіметричного аналізу по суті відповідно до фіг. 4.
У деяких варіантах здійснення кристалічна форма гідрохлориду М-(2-(диметиламіно)етил)-3- (2-(4-(4-етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-2-фторфеніл)ацетамідо)-5- (трифторметил)бензаміду (гідрат 2 солі хлористоводневої кислоти сполуки формули (1)) характеризується порошковою рентгенівською дифрактограмою (ХКРО), що містить щонайменше дев'ять кутів дифракції, при вимірі з використанням Си Ки випромінювання, вибраних з групи, що складається з приблизно 6,0, 9,0, 12,1, 13,4, 13,5, 14,7, 14,8, 14,9, 15,3, 20,3, 20,4, 222, 22,3, 22,4, 24,7 і 24,8 градусів 29. В іншому варіанті здійснення гідрат 2 солі хлористоводневої кислоти сполуки формули (І) характеризується порошковою рентгенівською дифрактограмою (ХЕРО), що містить щонайменше вісім кутів дифракції, або щонайменше сім кутів дифракції, або щонайменше шість кутів дифракції, або щонайменше п'ять кутів дифракції, або щонайменше чотири кути дифракції, при вимірі з використанням Си Ка випромінювання, вибраних з групи, що складається з приблизно 6,0, 9,0, 12,1, 13,4, 13,5, 14,7, 14,8, 14,9, 15,3, 20,3, 20,4, 222, 22,3, 22,4, 24,7 і 24,8 градусів 29. В іншому варіанті здійснення гідрат 2 солі хлористоводневої кислоти сполуки формули (І) характеризується порошковою рентгенівською дифрактограмою (ХКРО), що містить щонайменше три кути дифракції, при вимірі з використанням Си Ко випромінювання, вибраних з групи, що складається з приблизно 6,0, 9,0, 12,1, 13,4, 13,5, 14,7, 14,68, 14,9, 15,3, 20,3, 20,4, 222, 22,3, 22,4, 24,7 і 24,8 градусів 29.
У ще одному варіанті здійснення гідрат 2 солі хлористоводневої кислоти сполуки формули (І) характеризується порошковою рентгенівською дифрактограмою (ХКРО), що містить кути дифракції, при вимірі з використанням Си Ка випромінювання, приблизно 6,0, 9,0, 12,1, 14,7, 20,3 і 24,7 градусів 28. У ще іншому варіанті здійснення гідрат 2 солі хлористоводневої кислоти сполуки формули (І) характеризується порошковою рентгенівською дифрактограмою (ХКРО) по суті відповідно до фіг. 5.
У інших варіантах здійснення гідрат 2 солі хлористоводневої кислоти сполуки формули (І) характеризується раманівським спектром, що містить щонайменше дев'ять піків у положеннях, вибраних з групи, що складається з піків при приблизно 455, 588, 699, 734, 775, 807, 885, 949, 1000, 1033, 1112, 1181, 1247, 1269, 1283, 1332, 1366, 1425, 1466, 1530, 1550, 1570, 1627, 1684, 2902, 2946 і 3044 см". В іншому варіанті здійснення гідрат 2 солі хлористоводневої кислоти сполуки формули (І) характеризується раманівським спектром, що містить щонайменше вісім
Ко) піків, або щонайменше сім піків, або щонайменше шість піків, або щонайменше п'ять піків, або щонайменше чотири пікию, або щонайменше три піки в положеннях, вибраних з групи, що складається з піків при приблизно 455, 588, 699, 734, 775, 807, 885, 949, 1000, 1033, 1112, 1181, 1247, 1269, 1283, 1332, 1366, 1425, 1466, 1530, 1550, 1570, 1627, 1684, 2902, 2946 і 3044 см". В іншому варіанті здійснення гідрат 2 солі хлористоводневої кислоти сполуки формули (1) характеризується раманівським спектром, що містить щонайменше три піки в положеннях, вибраних з групи, що складається з піків при приблизно 455, 588, 699, 734, 775, 807, 885, 949, 1000, 1033, 1112, 1181, 1247, 1269, 1283, 1332, 1366, 1425, 1466, 1530, 1550, 1570, 1627, 1684, 2902, 2946 і 3044 см".
У ще одному варіанті здійснення гідрат 2 солі хлористоводневої кислоти сполуки формули (І) характеризується раманівським спектром, що містить піки при приблизно 775, 1000, 1247, 1269, 1283, 1332, 1366, 1627, 2902 і 2946 см". У ще іншому варіанті здійснення гідрат 2 солі хлористоводневої кислоти сполуки формули (І) характеризується раманівським спектром по суті відповідно до фіг. 6.
У наступних варіантах здійснення гідрат 2 солі хлористоводневої кислоти сполуки формули (І) характеризується кривою диференціальної скануючої калориметрії по суті відповідно до фіг. 7 та/або кривою термогравіметричного аналізу по суті відповідно до фіг. 8.
У ще наступних варіантах здійснення, як зрозуміло фахівцеві, що має звичайну кваліфікацію в даній галузі техніки, гідрат 2 солі хлористоводневої кислоти сполуки формули (1) характеризується будь-якою комбінацією аналітичних даних, що характеризують вищезазначені варіанти. Наприклад, в одному варіанті здійснення гідрат 2 солі хлористоводневої кислоти сполуки формули (І) характеризується порошковою рентгенівською дифрактограмою (ХКРО) по суті відповідно до фіг. 5, і раманівським спектром по суті відповідно до фіг. б, і кривою диференціальної скануючої калориметрії по суті відповідно до фіг. 7, і кривою термогравіметричного аналізу по суті відповідно до фіг. 8. В іншому варіанті здійснення гідрат 2 солі хлористоводневої кислоти сполуки формули (І) характеризується порошковою рентгенівською дифрактограмою (ХКРБ) по суті відповідно до фіг. 5 і раманівським спектром по суті відповідно до фіг. 6. В іншому варіанті здійснення гідрат 2 солі хлористоводневої кислоти сполуки формули (І) характеризується порошковою рентгенівською дифрактограмою (ХКРО) по суті відповідно до фіг. 5 і кривою диференціальної скануючої калориметрії по суті відповідно до бо фіг. 7. В іншому варіанті здійснення гідрат 2 солі хлористоводневої кислоти сполуки формули (1)
характеризується порошковою рентгенівською дифрактограмою (ХКРО) по суті відповідно до фіг. 5 і кривою термогравіметричного аналізу по суті відповідно до фіг. 8. В іншому варіанті здійснення гідрат 2 солі хлористоводневої кислоти сполуки формули (І) характеризується порошковою рентгенівською дифрактограмою (ХКРО), що містить кути дифракції, при вимірі з використанням Си Ко випромінювання, приблизно 6,0, 9,0, 12,1, 14,7, 20,3 і 24,7 градусів 28, і раманівським спектром, що містить піки при приблизно 775, 1000, 1247, 1269, 1283, 1332, 1366, 1627, 2902 і 2946 см". В іншому варіанті здійснення гідрат 2 солі хлористоводневої кислоти сполуки формули (І) характеризується порошковою рентгенівською дифрактограмою (ХКРО), що містить кути дифракції, при вимірі з використанням Си Ка випромінювання, приблизно 6,0, 9,0, 12,1, 14,7, 20,3 і 24,7 градусів 29, і кривою диференціальної скануючої калориметрії по суті відповідно до фіг. 7. В іншому варіанті здійснення гідрат 2 солі хлористоводневої кислоти сполуки формули (І) характеризується порошковою рентгенівською дифрактограмою (ХКРО), що містить кути дифракції, при вимірі з використанням Си Ка випромінювання, приблизно 6,0, 9,0, 12,1, 14,7, 20,3 і 24,7 градусів 28, ії кривою термогравіметричного аналізу по суті відповідно до фіг. 8.
У деяких варіантах здійснення кристалічна форма гідрохлориду М-(2-(диметиламіно)етил)-3- (2-(4-(4-етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-З-іл)-2- фторфеніл)ацетамідо)-5- (трифторметил)бензаміду (безводна сіль хлористоводневої кислоти сполуки формули (1)) характеризується порошковою рентгенівською дифрактограмою (ХКРО), що містить щонайменше дев'ять кутів дифракції, при вимірі з використанням Си Ки випромінювання, вибраних з групи, що складається з приблизно 8,3, 8,4, 10,7, 11,3, 15,5, 16,0, 20,0, 20,4, 20,8, 22,6, 23,2, 23,3, 23,6, 24,6, 24,9, 25,3, 25,9, 26,9, 27,3, 27,4, 28,1 і 28,2 градусів 26. В іншому варіанті здійснення безводна сіль хлористоводневої кислоти сполуки формули (1) характеризується порошковою рентгенівською дифрактограмою (ХКРО), що містить щонайменше вісім кутів дифракції, або щонайменше сім кутів дифракції, або щонайменше шість кутів дифракції, або щонайменше п'ять кутів дифракції, або щонайменше чотири кути дифракції, при вимірі з використанням Си Ко випромінювання, вибраних з групи, що складається з приблизно 8,3, 8,4, 10,7, 11,3, 15,5, 16,0, 20,0, 20,4, 20,8, 22,6, 23,2, 23,3, 23,6, 24,6, 24,9, 25,3, 25,9, 26,9, 27,3, 27,4, 28,1 і 28,2 градусів 29. В іншому варіанті здійснення безводна сіль
Зо хлористоводневої кислоти сполуки формули (І) характеризується порошковою рентгенівською дифрактограмою (ХКРО), що містить щонайменше три кути дифракції, при вимірі з використанням Си Ко випромінювання, вибраних з групи, що складається з приблизно 8,3, 8,4, 10,7, 11,3, 15,5, 16,0, 20,0, 20,4, 20,8, 22,6, 23,2, 23,3, 23,6, 24,6, 24,9, 25,3, 25,9, 26,9, 27,3, 27,4, 28,1 128,2 градусів 28.
У ще одному варіанті здійснення безводна сіль хлористоводневої кислоти сполуки формули (І) характеризується порошковою рентгенівською дифрактограмою (ХКРО), що містить кути дифракції, при вимірі з використанням Си Ка випромінювання, приблизно 16,0, 20,0, 22,6, 23,3 і 26,9 градусів 29. У ще іншому варіанті здійснення безводна сіль хлористоводневої кислоти сполуки формули (І) характеризується порошковою рентгенівською дифрактограмою (ХКРО) по суті відповідно до фіг. 9.
У інших варіантах здійснення безводна сіль хлористоводневої кислоти сполуки формули (І) характеризується раманівським спектром, що містить щонайменше дев'ять піків у положеннях, вибраних з групи, що складається з піків при приблизно 418, 454, 575, 636, 699, 771, 782, 805, 864, 894, 941, 974, 998, 1058, 1116, 1190, 1246, 1273, 1299, 1329, 1356, 1407, 1433, 1462, 1489, 1511, 1546, 1562, 1614, 1626, 1667, 1695, 2922, 2950, 2986, 3036, 3075 і 3095 см". В іншому варіанті здійснення безводна сіль хлористоводневої кислоти сполуки формули (1) характеризується раманівським спектром, що містить щонайменше вісім піків, або щонайменше сім піків, або щонайменше шість піків, або щонайменше п'ять піків, або щонайменше чотири піки, або щонайменше три піки в положеннях, вибраних з групи, що складається з піків при приблизно 418, 454, 575, 636, 699, 771, 782, 805, 864, 894, 941, 974, 998, 1058, 1116, 1190, 1246, 1273, 1299, 1329, 1356, 1407, 1433, 1462, 1489, 1511, 1546, 1562, 1614, 1626, 1667, 1695, 2922, 2950, 2986, 3036, 3075 і 3095 см". В іншому варіанті здійснення безводна сіль хлористоводневої кислоти сполуки формули (І) характеризується раманівським спектром, що містить щонайменше три піки в положеннях, вибраних з групи, що складається з піків при приблизно 418, 454, 575, 636, 699, 771, 782, 805, 864, 894, 941, 974, 998, 1058, 1116, 1190, 1246, 1273, 1299, 1329, 1356, 1407, 1433, 1462, 1489, 1511, 1546, 1562, 1614, 1626, 1667, 1695, 2922, 2950, 2986, 3036, 3075 і 3095 см".
У ще одному варіанті здійснення безводна сіль хлористоводневої кислоти сполуки формули (І) характеризується раманівським спектром, що містить піки при приблизно 771, 805, 998, 1058, 60 1246, 1329, 1614, 1626, 2922, 2950 і 3036 см". У ще іншому варіанті здійснення безводна сіль хлористоводневої кислоти сполуки формули (І) характеризується раманівським спектром по суті відповідно до фіг. 10.
У наступних варіантах здійснення безводна сіль хлористоводневої кислоти сполуки формули (І) характеризується кривою диференціальної скануючої калориметрії по суті відповідно до фіг. 11 та/(або кривою термогравіметричного аналізу по суті відповідно до фіг. 12.
У ще наступних варіантах здійснення, як зрозуміло фахівцеві, що має звичайну кваліфікацію в даній галузі техніки, безводна сіль хлористоводневої кислоти сполуки формули (1) характеризується будь-якою комбінацією аналітичних даних, що характеризують вищезазначені варіанти. Наприклад, в одному варіанті здійснення безводна сіль хлористоводневої кислоти сполуки формули (І) характеризується порошковою рентгенівською дифрактограмою (ХКРО) по суті відповідно до фіг. 9, і раманівським спектром по суті відповідно до фіг. 10, і кривою диференціальної скануючої калориметрії по суті відповідно до фіг. 11, і кривою термогравіметричного аналізу по суті відповідно до фіг. 12. В іншому варіанті здійснення безводна сіль хлористоводневої кислоти сполуки формули (І) характеризується порошковою рентгенівською дифрактограмою (ХКРОБ) по суті відповідно до фіг. 9 і раманівським спектром по суті відповідно до фіг. 10. В іншому варіанті здійснення безводна сіль хлористоводневої кислоти сполуки формули (І) характеризується порошковою рентгенівською дифрактограмою (ХКРО) по суті відповідно до фіг. 9 ї кривою диференціальної скануючої калориметрії по суті відповідно до фіг. 11. В іншому варіанті здійснення безводна сіль хлористоводневої кислоти сполуки формули (І) характеризується порошковою рентгенівською дифрактограмою (ХКРО) по суті відповідно до фіг. 9 і кривою термогравіметричного аналізу по суті відповідно до фіг. 12. В іншому варіанті здійснення безводна сіль хлористоводневої кислоти сполуки формули (І) характеризується порошковою рентгенівською дифрактограмою (ХКРО), що містить кути дифракції, при вимірі з використанням Си Ка випромінювання, приблизно 16,0, 20,0, 22,6, 23,3 і 26,9 градусів 269, і раманівським спектром, що містить піки при приблизно 771, 805, 998, 1058, 1246, 1329, 1614, 1626, 2922, 2950 і 3036 см". В іншому варіанті здійснення безводна сіль хлористоводневої кислоти сполуки формули (І) характеризується порошковою рентгенівською дифрактограмою (ХКРО), що містить кути дифракції, при вимірі з використанням Си Ка випромінювання, приблизно 16,0, 20,0, 22,6, 23,3 і 26,9 градусів 26, і кривою диференціальної скануючої
Зо калориметрії по суті відповідно до фіг. 11. В іншому варіанті здійснення безводна сіль хлористоводневої кислоти сполуки формули (І) характеризується порошковою рентгенівською дифрактограмою (ХКРО), що містить кути дифракції, при вимірі з використанням Си Ка випромінювання, приблизно 16,0, 20,0, 22,6, 23,3 і 26,9 градусів 28, і кривою термогравіметричного аналізу по суті відповідно до фіг. 12.
У деяких варіантах здійснення кристалічна форма аспартату М-(2-(диметиламіно)етил)-3-(2- (4-(4-етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-2-фторфеніл)ацетамідо)-5-(трифторметил)бензаміду (сіль аспарагінової кислоти сполуки формули (І)) характеризується порошковою рентгенівською дифрактограмою (ХКРО), що містить щонайменше дев'ять кутів дифракції, при вимірі з використанням Си Ко випромінювання, вибраних з групи, що складається з приблизно 6,7, 7,0, 7,6, 11,8, 13,9, 14,8, 15,6, 15,68, 16,2, 17,7, 18,4, 18,7, 19,1,192, 20,1, 20,6, 21,0, 21,1, 21,2, 21,7, 22,1, 22,8, 23,0, 23,1, 23,3, 23,7, 23,8, 25,0, 251, 25,4, 25,5, 25,7, 26,2, 27,4, 28,2, 31,2, 35,9 і 36,0 градусів 29. В іншому варіанті здійснення сіль аспарагінової кислоти сполуки формули (1) характеризується порошковою рентгенівською дифрактограмою (ХКРО), що містить щонайменше вісім кутів дифракції, або щонайменше сім кутів дифракції, або щонайменше шість кутів дифракції, або щонайменше п'ять кутів дифракції, або щонайменше чотири кути дифракції, при вимірі з використанням Си Ко випромінювання, вибраних з групи, що складається з приблизно 6,7, 7,0, 7,6, 11,8, 13,9, 14,8, 15,6, 15,8, 16,2, 17,7, 18,4, 18,7, 191, 19,2, 201, 20,6, 21,0021,1, 21,2, 21,7, 221, 22,68, 23,0, 23,1, 23,3, 23,7, 23,68, 25,0, 25,1, 254, 25,5, 25,7, 26,2, 27,4, 28,2, 31,2, 35,9 і 36,0 градусів 29. В іншому варіанті здійснення сіль аспарагінової кислоти сполуки формули (І) характеризується порошковою рентгенівською дифрактограмою (ХКРО), що містить щонайменше три кути дифракції, при вимірі з використанням Си Ка випромінювання, вибраних з групи, що складається з приблизно 6,7, 7,0, 7,6, 11,8, 13,9, 14,8, 15,6, 15,8, 16,2, 17,7, 18,4, 18,7, 19,1,192, 201, 20,6, 21,0,21,1, 21,2, 21,7, 221, 22,8, 23,0, 23,1, 23,3, 23,7, 23,8, 25,0, 25,1,25,4,25,5,25,7, 26,2, 27,4, 28,2, 31,2, 35,9 і 36,0 градусів 29.
У ще одному варіанті здійснення сіль аспарагінової кислоти сполуки формули (1) характеризується порошковою рентгенівською дифрактограмою (ХКРО), що містить кути дифракції, при вимірі з використанням Си Ка випромінювання, приблизно 7,0, 7,6, 11,8, 16,2, 20,6, 21,7, і 23,8 градусів 29. У ще іншому варіанті здійснення сіль аспарагінової кислоти сполуки формули (І) характеризується порошковою рентгенівською дифрактограмою (ХКРО) по 60 суті відповідно до фіг. 13.
У інших варіантах здійснення сіль аспарагінової кислоти сполуки формули (Її) характеризується раманівським спектром, що містить щонайменше дев'ять піків у положеннях, вибраних з групи, що складається з піків при приблизно 452, 574, 691, 770, 807, 1000, 1037, 1106, 1162, 1237, 1274, 1332, 1364, 1471, 1487, 1530, 1627, 1705, 2918 їі 3073 см". В іншому варіанті здійснення сіль аспарагінової кислоти сполуки формули (І) характеризується раманівським спектром, що містить щонайменше вісім піків, або щонайменше сім піків, або щонайменше шість піків, або щонайменше п'ять піків, або щонайменше чотири піки, або щонайменше три піки в положеннях, вибраних з групи, що складається з піків при приблизно 452, 574, 691, 770, 807, 1000, 1037, 1106, 1162, 1237, 1274, 1332, 1364, 1471, 14687, 1530, 1627, 1705, 2918 ії 3073 см". В іншому варіанті здійснення сіль аспарагінової кислоти сполуки формули (І) характеризується раманівським спектром, що містить щонайменше три піки в положеннях, вибраних з групи, що складається з піків при приблизно 452, 574, 691, 770, 807, 1000, 1037, 1106, 1162, 1237, 1274, 1332, 1364, 1471, 1487, 1530, 1627, 1705, 2918 і 3073 см".
У ще одному варіанті здійснення сіль аспарагінової кислоти сполуки формули (1) характеризується раманівським спектром, що містить піки при приблизно 770, 807, 1000, 1237, 1274, 1332, 1364, 1471, 1627, 2918 і 3073 см". У ще іншому варіанті здійснення сіль аспарагінової кислоти сполуки формули (І) характеризується раманівським спектром по суті відповідно до фіг. 14.
У наступних варіантах здійснення сіль аспарагінової кислоти сполуки формули (Її) характеризується кривою диференціальної скануючої калориметрії по суті відповідно до фіг. 15 та/або кривою термогравіметричного аналізу по суті відповідно до фіг. 16.
У ще наступних варіантах здійснення, як зрозуміло фахівцеві, що має звичайну кваліфікацію в даній галузі техніки, сіль аспарагінової кислоти сполуки формули (І) характеризується будь- якою комбінацією аналітичних даних, що характеризують вищезазначені варіанти. Наприклад, в одному варіанті здійснення сіль аспарагінової кислоти сполуки формули (І) характеризується порошковою рентгенівською дифрактограмою (ХКРО) по суті відповідно до фіг. 13, і раманівським спектром по суті відповідно до фіг. 14, і кривою диференціальної скануючої калориметрії по суті відповідно до фіг. 15, і кривою термогравіметричного аналізу по суті відповідно до фіг. 16. В іншому варіанті здійснення сіль аспарагінової кислоти сполуки формули
Зо (І) характеризується порошковою рентгенівською дифрактограмою (ХКРО) по суті відповідно до фіг. 13 і раманівським спектром по суті відповідно до фіг. 14. В іншому варіанті здійснення сіль аспарагінової кислоти сполуки формули (І) характеризується порошковою рентгенівською дифрактограмою (ХКРО)) по суті відповідно до фіг. 13 і кривою диференціальної скануючої калориметрії по суті відповідно до фіг. 15. В іншому варіанті здійснення сіль аспарагінової кислоти сполуки формули (І) характеризується порошковою рентгенівською дифрактограмою (ХЕРО) по суті відповідно до фіг. 13 і кривою термогравіметричного аналізу по суті відповідно до фіг. 16. В іншому варіанті здійснення сіль аспарагінової кислоти сполуки формули (1) характеризується порошковою рентгенівською дифрактограмою (ХКРО), що містить кути дифракції, при вимірі з використанням Си Ка випромінювання, приблизно 7,0, 7,6, 11,8, 16,2, 20,6, 21,7 і 23,68 градусів 26, і раманівським спектром, що містить піки при приблизно 770, 807, 1000, 1237, 1274, 1332, 1364, 1471, 1627, 2918 і 3073 см". В іншому варіанті здійснення сіль аспарагінової кислоти сполуки формули (І) характеризується порошковою рентгенівською дифрактограмою (ХКРО), що містить кути дифракції, при вимірі з використанням Си Ка випромінювання, приблизно 7,0, 7,6, 11,8, 16,2, 20,6, 21,7 і 23,8 градусів 268, і кривою диференціальної скануючої калориметрії по суті відповідно до фіг. 15. В іншому варіанті здійснення сіль аспарагінової кислоти сполуки формули (І) характеризується порошковою рентгенівською дифрактограмою (ХКРОБ), що містить кути дифракції, при вимірі з використанням
Си Ка випромінювання, приблизно 7,0, 7,6, 11,8, 16,2, 20,6, 21,7 і 23,8 градусів 26, і кривою термогравіметричного аналізу по суті відповідно до фіг. 16.
У деяких варіантах здійснення кристалічна форма гіпурату М-(2-(диметиламіно)етил)-3-(2-(4- (4-етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-2-фторфеніл)ацетамідо)-5-(трифторметил)бензаміду (сіль гіпурової кислоти сполуки формули (І)) характеризується порошковою рентгенівською дифрактограмою (ХКРО), що містить щонайменше дев'ять кутів дифракції, при вимірі з використанням Си Ко випромінювання, вибраних з групи, що складається з приблизно 6,1, 9,2, 10,1, 12,0, 12,3, 12,6, 13,8, 14,0, 17,2, 17,3, 18,1, 18,4, 18,9, 19,0, 19,1, 19,6, 20,6, 21,1, 21,2, 21,5, 21,7, 22,4, 22,9, 23,5, 23,6, 24,9, 27,2, 27 4, 27,6 і 28,0 градусів 29. В іншому варіанті здійснення сіль гіпурової кислоти сполуки формули (І) характеризується порошковою рентгенівською дифрактограмою (ХЕРО), що містить щонайменше вісім кутів дифракції, або щонайменше сім кутів дифракції, або щонайменше шість кутів дифракції, або щонайменше п'ять кутів дифракції, бо або щонайменше чотири кути дифракції, при вимірі з використанням Си Ка випромінювання,
вибраних з групи, що складається з приблизно 6,1, 9,2, 10,1, 12,0, 12,3, 12,6, 13,8, 14,0, 172, 17,3, 18,1, 18,4, 18,9, 19,0, 191, 19,6, 20,6, 21,1, 21,2, 21,5, 21,7, 22,4, 22,9, 23,5, 23,6, 24,9, 27 2, 27,4, 27,6 і 28,0 градусів 29. В іншому варіанті здійснення сіль гіпурової кислоти сполуки формули (І) характеризується порошковою рентгенівською дифрактограмою (ХКРО), що містить щонайменше три кути дифракції, при вимірі з використанням Си Ко випромінювання, вибраних з групи, що складається з приблизно 6,1, 9,2, 10,1, 12,0, 12,3, 12,6, 13,8, 14,0, 17,2, 17,3, 181, 18,4, 18,9, 19,0, 19,1, 19,6, 20,6, 21,1, 21,2,21,5,21,7,22,4,22,9,23,5,236,24,9,27,2,274, 27,61 28,0 градусів 29.
У ще одному варіанті здійснення сіль гіпурової кислоти сполуки формули (1) характеризується порошковою рентгенівською дифрактограмою (ХКРО), що містить кути дифракції, при вимірі з використанням Си Ка випромінювання, приблизно 6,1, 9,2, 12,6, 18,4, 20,6 і 22,4 градусів 28. У ще іншому варіанті здійснення сіль гіпурової кислоти сполуки формули (І) характеризується порошковою рентгенівською дифрактограмою (ХКРОБ) по суті відповідно до фіг. 17.
У інших варіантах здійснення сіль гіпурової кислоти сполуки формули (І) характеризується раманівським спектром, що містить щонайменше дев'ять піків у положеннях, вибраних з групи, що складається з піків при приблизно 557, 618, 694, 771, 809, 917, 997, 1042, 1108, 1236, 1272, 1335, 1366, 1467, 1537, 1575, 1601, 1630, 1695, 2944 і 3071 см". В іншому варіанті здійснення сіль гіпурової кислоти сполуки формули (І) характеризується раманівським спектром, що містить щонайменше вісім піків, або щонайменше сім піків, або щонайменше шість піків, або щонайменше п'ять піків, або щонайменше чотири піки, або щонайменше три піки в положеннях, вибраних з групи, що складається з піків при приблизно 557, 618, 694, 771, 809, 917, 997, 1042, 1108, 1236, 1272, 1335, 1366, 1467, 1537, 1575, 1601, 1630, 1695, 2944 і 3071 см". В іншому варіанті здійснення сіль гіпурової кислоти сполуки формули (І) характеризується раманівським спектром, що містить щонайменше три піки в положеннях, вибраних з групи, що складається з піків при приблизно 557, 618, 694, 771, 809, 917, 997, 1042, 1108, 1236, 1272, 1335, 1366, 1467, 1537, 1575, 1601, 1630, 1695, 2944 і 3071 см".
У ще одному варіанті здійснення сіль гіпурової кислоти сполуки формули (1) характеризується раманівським спектром, що містить піки при приблизно 809, 997, 1236, 1272, 1335, 1366, 1601, 1630, 2944 і 3071 см". У ще іншому варіанті здійснення сіль гіпурової кислоти сполуки формули (І) характеризується раманівським спектром по суті відповідно до фіг. 18.
У наступних варіантах здійснення сіль сгіпурової кислоти сполуки формули (1) характеризується кривою диференціальної скануючої калориметрії по суті відповідно до фіг. 19 та/або кривою термогравіметричного аналізу по суті відповідно до фіг. 20.
У ще наступних варіантах здійснення, як зрозуміло фахівцеві, що має звичайну кваліфікацію в даній галузі техніки, сіль гіпурової кислоти сполуки формули (І) характеризується будь-якою комбінацією аналітичних даних, що характеризують вищезазначені варіанти. Наприклад, в одному варіанті здійснення сіль гіпурової кислоти сполуки формули (І) характеризується порошковою рентгенівською дифрактограмою (ХКРО) по суті відповідно до фіг. 17, і раманівським спектром по суті відповідно до фіг. 18, і кривою диференціальної скануючої калориметрії по суті відповідно до фіг. 19, ії кривою термогравіметричного аналізу по суті відповідно до фіг. 20. В іншому варіанті здійснення сіль гіпурової кислоти сполуки формули (І) характеризується порошковою рентгенівською дифрактограмою (ХКРО) по суті відповідно до фіг. 17 і раманівським спектром по суті відповідно до фіг. 18. В іншому варіанті здійснення сіль гіпурової кислоти сполуки формули (І) характеризується порошковою рентгенівською дифрактограмою (ХКРО)) по суті відповідно до фіг. 17 і кривою диференціальної скануючої калориметрії по суті відповідно до фіг. 19. В іншому варіанті здійснення сіль гіпурової кислоти сполуки формули (І) характеризується порошковою рентгенівською дифрактограмою (ХКРО) по суті відповідно до фіг. 17 і кривою термогравіметричного аналізу по суті відповідно до фіг. 20. В іншому варіанті здійснення сіль гіпурової кислоти сполуки формули (І) характеризується порошковою рентгенівською дифрактограмою (ХКРО), що містить кути дифракції, при вимірі з використанням Си Ко випромінювання, приблизно 6,1, 9,2, 12,6, 18,4, 20,6 і 22,4 градусів 28, і раманівським спектром, що містить піки при приблизно 809, 997, 1236, 1272, 1335, 1366, 1601, 1630, 2944 і 3071 см". В іншому варіанті здійснення сіль гіпурової кислоти сполуки формули (І) характеризується порошковою рентгенівською дифрактограмою (ХКРО), що містить кути дифракції, при вимірі з використанням Си Ка випромінювання, приблизно 6,1, 9,2, 12,6, 18,4, 20,6 і 22,4 градусів 29, і кривою диференціальної скануючої калориметрії по суті відповідно до фіг. 19. В іншому варіанті здійснення сіль гіпурової кислоти сполуки формули (1) характеризується порошковою рентгенівською дифрактограмою (ХКРО), що містить кути дифракції, при вимірі з використанням Си Ка випромінювання, приблизно 6,1, 9,2, 12,6, 18,4, 20,6 і 22,4 градусів 28, і кривою термогравіметричного аналізу по суті відповідно до фіг. 20.
У деяких варіантах здійснення кристалічна форма фосфату М-(2-(диметиламіно)етил)-3-(2- (4-(4-етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-2-фторфеніл)ацетамідо)-5-(трифторметил)бензаміду (сіль фосфорної кислоти сполуки формули (І)) характеризується порошковою рентгенівською дифрактограмою (ХКРО), що містить щонайменше дев'ять кутів дифракції, при вимірі з використанням Си Ко випромінювання, вибраних з групи, що складається з приблизно 5,5, 5,6, 7,7, 9,9, 11,2, 15,4, 16,0, 16,8, 18,2, 19,9, 20,3, 23,9, 24,2, 24,4, 26,5, 26,7, 27,0 і 28,7 градусів 26.
В іншому варіанті здійснення сіль фосфорної кислоти сполуки формули (І) характеризується порошковою рентгенівською дифрактограмою (ХКРО), що містить щонайменше вісім кутів дифракції, або щонайменше сім кутів дифракції, або щонайменше шість кутів дифракції, або щонайменше п'ять кутів дифракції, або щонайменше чотири кути дифракції, при вимірі з використанням Си Ко випромінювання, вибраних з групи, що складається з приблизно 5,5, 5,6, 7,7, 9,9, 11,2, 15,4, 16,0, 16,8, 18,2, 19,9, 20,3, 23,9, 24,2, 24,4, 26,5, 26,7, 27,0 і 28,7 градусів 26.
В іншому варіанті здійснення сіль фосфорної кислоти сполуки формули (І) характеризується порошковою рентгенівською дифрактограмою (ХКРО), що містить щонайменше три кути дифракції, при вимірі з використанням Си Ка випромінювання, вибраних з групи, що складається з приблизно 5,5, 5,6, 7,7, 9,9, 11,2, 15,4, 16,0, 16,8, 18,2, 19,9, 20,3, 23,9, 24,2, 24,4, 26,5, 26,7, 27,0 і 28,7 градусів 28.
У ще одному варіанті здійснення сіль фосфорної кислоти сполуки формули (1) характеризується порошковою рентгенівською дифрактограмою (ХКРО), що містить кути дифракції, при вимірі з використанням Си Ка випромінювання, приблизно 9,9, 16,8, 19,9, 20,3, 24,2, 26,5 і 27,0 градусів 29. У ще іншому варіанті здійснення сіль фосфорної кислоти сполуки формули (І) характеризується порошковою рентгенівською дифрактограмою (ХКРО) по суті відповідно до фіг. 21.
У інших варіантах здійснення сіль фосфорної кислоти сполуки формули (І) характеризується раманівським спектром, що містить щонайменше дев'ять піків у положеннях, вибраних з групи, що складається з піків при приблизно 461, 485, 529, 577, 638, 696, 732, 773, 786, 806, 867, 889, 1002, 1036, 1187, 1243, 1276, 1296, 1326, 1358, 1375, 1442, 1466, 1510, 1532, 1580, 1625, 1698,
Зо 2936, 2964 і 3069 см". В іншому варіанті здійснення сіль фосфорної кислоти сполуки формули (І) характеризується раманівським спектром, що містить щонайменше вісім піків, або щонайменше сім піків, або щонайменше шість піків, або щонайменше п'ять піків, або щонайменше чотири пікию, або щонайменше три піки в положеннях, вибраних з групи, що складається з піків при приблизно 461, 485, 529, 577, 638, 696, 732, 773, 786, 806, 867, 889, 1002, 1036, 1187, 1243, 1276, 1296, 1326, 1358, 1375, 1442, 1466, 1510, 1532, 1580, 1625, 1698, 2936, 2964 і 3069 см". В іншому варіанті здійснення сіль фосфорної кислоти сполуки формули (І) характеризується раманівським спектром, що містить щонайменше три піки в положеннях, вибраних з групи, що складається з піків при приблизно 461, 485, 529, 577, 638, 696, 732, 773, 786, 806, 867, 889, 1002, 1036, 1187, 1243, 1276, 1296, 1326, 1358, 1375, 1442, 1466, 1510, 1532, 1580, 1625, 1698, 2936, 2964 і 3069 см".
У ще одному варіанті здійснення сіль фосфорної кислоти сполуки формули (Її) характеризується раманівським спектром, що містить піки при приблизно 786, 806, 1002, 1036, 1243, 1296, 1326, 1375, 1625, 2936 і 2964 см". У ще іншому варіанті здійснення сіль фосфорної кислоти сполуки формули (І) характеризується раманівським спектром по суті відповідно до фіг. 22.
У наступних варіантах здійснення сіль фосфорної кислоти сполуки формули (Її) характеризується кривою диференціальної скануючої калориметрії по суті відповідно до фіг. 23 та/або кривою термогравіметричного аналізу по суті відповідно до фіг. 24.
У ще наступних варіантах здійснення, як зрозуміло фахівцеві, що має звичайну кваліфікацію в даній галузі техніки, сіль фосфорної кислоти сполуки формули (І) характеризується будь-якою комбінацією аналітичних даних, що характеризують вищезазначені варіанти. Наприклад, в одному варіанті здійснення сіль фосфорної кислоти сполуки формули (І) характеризується порошковою рентгенівською дифрактограмою (ХКРО) по суті відповідно до фіг. 21, і раманівським спектром по суті відповідно до фіг. 22, і кривою диференціальної скануючої калориметрії по суті відповідно до фіг. 23, і кривою термогравіметричного аналізу по суті відповідно до фіг. 24. В іншому варіанті здійснення сіль фосфорної кислоти сполуки формули (І) характеризується порошковою рентгенівською дифрактограмою (ХКРО) по суті відповідно до фіг. 21, і раманівським спектром по суті відповідно до фіг. 22. В іншому варіанті здійснення сіль фосфорної кислоти сполуки формули (І) характеризується порошковою рентгенівською бо дифрактограмою (ХКРО) по суті відповідно до фіг. 21 ії кривою диференціальної скануючої калориметрії по суті відповідно до фіг. 23. В іншому варіанті здійснення сіль фосфорної кислоти сполуки формули (І) характеризується порошковою рентгенівською дифрактограмою (ХКРО) по суті відповідно до фіг. 21 і кривою термогравіметричного аналізу по суті відповідно до фіг. 24. В іншому варіанті здійснення сіль фосфорної кислоти сполуки формули (І) характеризується порошковою рентгенівською дифрактограмою (ХКРО)), що містить кути дифракції, при вимірі з використанням Си Ка випромінювання, приблизно 9,9, 16,8, 19,9, 20,3, 24,2, 26,5 і 27,0 градусів 28, і раманівським спектром, що містить піки при приблизно 786, 806, 1002, 1036, 1243, 1296, 1326, 1375, 1625, 2936 і 2964 см". В іншому варіанті здійснення сіль фосфорної кислоти сполуки формули (І) характеризується порошковою рентгенівською дифрактограмою (ХКРО), що містить кути дифракції, при вимірі з використанням Си Ко випромінювання, приблизно 9,9, 16,8, 19,9, 20,3, 24,2, 26,5 і 27,0 градусів 28, і кривою диференціальної скануючої калориметрії по суті відповідно до фіг. 23. В іншому варіанті здійснення сіль фосфорної кислоти сполуки формули (І) характеризується порошковою рентгенівською дифрактограмою (ХКРО), що містить кути дифракції, при вимірі з використанням Си Ка випромінювання, приблизно 9,9, 16,8, 19,9, 20,3, 24,2, 26,5 і 27,0 градусів 26, і кривою термогравіметричного аналізу по суті відповідно до фіг. 24.
Буде зрозуміло, що дифрактограма ХКРО включає кут дифракції (виражений у градусах 268) "приблизного" значення, вказаного в цьому документі, тоді, коли дифрактограма ХАЕРО містить кут дифракції у межах-0,3 градуса 29 від вказаного значення. Крім того, добре відомо і зрозуміло фахівцям у даній галузі технікию, що використовуваний прилад, вологість, температура, орієнтація кристалів у порошку й інші параметри, пов'язані з одержанням рентгенівської дифрактограми (ХКРО), можуть привести до деяких змін у вигляді, інтенсивності і положенні ліній на дифрактограмі. Рентгенівська порошкова дифрактограма, яка "по суті відповідно" до дифрактограми, показаної на фігурі 1, 5, 9, 13, 17 або 21, представленої у цьому документі, є дифрактограмою ХКРО, яка розглядатиметься фахівцем у даній галузі як така, що представляє сполуку, яка має таку саму кристалічну форму, що і сполука, яка представлена дифрактограмою ХКРО на фігурі 1, 5, 9, 13, 17 або 21. Тобто дифрактограма ХКРО може бути ідентичною тій, що представлена на фігурі 1, 5, 9, 13, 17 або 21, або, що ймовірніше, вона може трохи відрізнятися. На такій дифрактограмі ХКРО не обов'язково може бути показана кожна лінія будь-якої з дифракційних картин, представлених у даному документі, та/або може бути
Зо показана незначна зміна у вигляді, інтенсивності або зрушенні в положенні вказаних ліній, що є наслідком відмінностей в умовах, пов'язаних з одержанням даних. Фахівець у даній галузі може визначити, чи має зразок кристалічної сполуки таку саму форму або відрізняється формою від форми, описаної у даному документі, за допомогою порівняння їх дифрактограм ХКРО.
Наприклад, фахівець у даній галузі може накласти дифрактограму ХКРО зразка гідрохлориду
М-(2-(диметиламіно)етил)-3-(2-(4-(4-етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-З-іл)-2- фторфеніл)ацетамідо)-5-(трифторметил)бензаміду на фіг. 1 і, використовуючи досвід і знання в даній галузі, легко визначити, чи є дифрактограма ХКРО зразка по суті відповідно до дифрактограми ХЕРО гідрату 1 солі хлористоводневої кислоти сполуки формули (І), описаної у цьому документі. Якщо дифрактограма ХКРО є по суті відповідно до фіг. 1, форма зразка може бути легко і точно ідентифікована як така, що має таку саму форму, що і гідрат 1 солі хлористоводневої кислоти сполуки формули (І), описаної у даному документі. Так само, якщо дифрактограма ХКРО зразка гідрохлориду М-(2-(диметиламіно)етил)-3-(2-(4-(4-етоксі-6-оксо- 1,6-дигідропіридин-3-іл)-2-фторфеніл)ацетамідо)-5-(трифторметил)бензаміду Є по суті відповідно до фіг. 5, форма зразка може бути легко і точно ідентифікована як така, що має таку саму форму, що і гідрат 2 солі хлористоводневої кислоти сполуки формули (І), описаної у даному документі Так само, якщо дифрактограма ХКРО зразка гідрохлориду М-(2- (диметиламіно)етил)-3-(2-(4-(4-етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-2-фторфеніл)ацетамідо)-5- (трифторметил)бензаміду є по суті відповідно до фіг. 9, форма зразка може бути легко і точно ідентифікована як така, що має таку саму форму, як безводна сіль хлористоводневої кислоти сполуки формули (І), описаної у даному документі. Так само, якщо дифрактограма ХКРО зразка аспартату М-(2-(диметиламіно)етил)-3-(2-(4-(4-етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-З-іл)-2- фторфеніл)ацетамідо)-5-(трифторметил)бензаміду є по суті відповідно до фіг. 13, форма зразка може бути легко і точно ідентифікована як така, що має таку саму форму, що і сіль аспарагінової кислоти сполуки формули (І), описаної у даному документі. Так само, якщо дифрактограма ХКРО зразка гіпурату М-(2-(диметиламіно)етил)-3-(2-(4-(4-етоксі-6-оксо-1,6- дигідропіридин-3-іл)-2-фторфеніл)ацетамідо)-5-«(трифторметил)бензаміду є по суті відповідно до фіг. 17, форма зразка може бути легко і точно ідентифікована як така, що має таку саму форму, що і сіль гіпурової кислоти сполуки формули (І), описаної у даному документі. Так само, якщо дифрактограма ХКРО зразка фосфату М-(2-(диметиламіно)етил)-3-(2-(4-(4-етоксі-6-оксо-1,6- бо дигідропіридин-3-іл)-2-фторфеніл)ацетамідо)-5-«(трифторметил)бензаміду є по суті відповідно до фіг. 21, форма зразка може бути легко і точно ідентифікована як така, що має таку саму форму, що і сіль фосфорної кислоти сполуки формули (І), описаної у даному документі.
Буде зрозуміло, що раманівський спектр містить пік (виражений у см") "приблизного" значення, вказаного в даному документі, тоді, коли раманівський спектр містить пік у межах--5,0 см" від вказаного значення. Крім того, добре відомо і зрозуміло фахівцям у даній галузі техніки, що використовуваний прилад, вологість, температура, орієнтація кристалів у порошку й інші параметри, пов'язані з одержанням раманівського спектру, можуть привести до деяких змін у вигляді, інтенсивності і положенні піків на спектрі. Раманівський спектр, який є "по суті відповідно" до спектру, показаному на фігурі 2, 6, 10, 14, 18 або 22, представлений у даному документі, є раманівським спектром, який розглядатиметься фахівцем у даній галузі як такий, що представляє сполуку, яка має таку саму кристалічну форму, що і сполука, яка представлена раманівським спектром на фігурі 2, 6, 10, 14, 18 або 22. Тобто раманівський спектр може бути ідентичний тому, що представлений на фігурі 2, 6, 10, 14, 18 або 22, або, що ймовірніше, він може трохи відрізнятися. На такому раманівському спектрі не обов'язково може бути показаний кожен пік будь-якого із спектрів, представлених у даному документі, та/"або може бути показана незначна зміна у вигляді, інтенсивності або зрушенні в положенні вказаних піків, що є наслідком відмінностей в умовах, пов'язаних з одержанням даних. Фахівець у даній галузі може визначити, чи має зразок кристалічної сполуки таку саму форму або відрізняється за формою від форми, описаної у даному документі, за допомогою порівняння їх раманівських спектрів. Наприклад, фахівець у даній галузі може накласти раманівський спектр зразка гідрохлориду М-(2- (диметиламіно)етил)-3-(2-(4-(4-етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-2-фторфеніл)ацетамідо)-5- (трифторметил)бензаміду на фіг. 2 і, використовуючи досвід і знання в даній галузі, легко визначити, чи є раманівський спектр зразка по суті відповідно до раманівського спектру гідрату 1 солі хлористоводневої кислоти сполуки формули (І), описаної у даному документі. Якщо раманівський спектр є по суті відповідно до фіг. б, форма зразка може бути легко і точно ідентифікована як така, що має таку саму форму, що і гідрат 2 солі хлористоводневої кислоти сполуки формули (І), описаної у даному документі. Так само, якщо раманівський спектр є по суті відповідно до фіг. 10, форма зразка може бути легко і точно ідентифікована як така, що має таку саму форму, як безводна сіль хлористоводневої кислоти сполуки формули (І), описаної у
Зо даному документі. Так само, якщо раманівський спектр є по суті відповідно до фіг. 14, форма зразка може бути легко і точно ідентифікована як така, що має таку саму форму, як сіль аспарагінової кислоти сполуки формули (І), описаної у даному документі. Так само, якщо раманівський спектр є по суті відповідно до фіг. 18, форма зразка може бути легка і точно ідентифікована як така, що має таку саму форму, як сіль гіпурової кислоти сполуки формули (1), описаної у даному документі. Так само, якщо раманівський спектр є по суті відповідно до фіг. 22, форма зразка може бути легко і точно ідентифікована як така, що має таку саму форму, як сіль фосфорної кислоти сполуки формули (І), описаної у даному документі.
Далі зрозуміло, що сполука або сіль сполуки формули (І) або (Ії) можуть існувати в інших таутомерних формах, ніж показано у формулі, і вони також включені в обсяг даного винаходу.
Наприклад, не дивлячись на те, що сполуки формул (І) і (ІЇ) зображені як такі, що містять фрагмент піридин-2-ону, відповідний 2-гідроксипіридиновий таутомер також входить в обсяг даного винаходу.
Фахівцям у даній галузі техніки буде зрозуміло, що деякі захищені похідні сполук формули (І) або (ІІ), які можуть бути одержані до або після остаточної стадії видалення захисної групи, можуть не мати фармакологічну активність як таку, але можуть у деяких випадках бути введені перорально або парентерально і після цього метаболізуватися в організмі з утворенням сполуки за винаходом, яка є фармакологічно активною. Тому такі похідні можуть бути описані як "проліки". Всі захищені похідні і проліки сполук за винаходом включені в обсяг винаходу.
Приклади відповідних проліків сполук за даним винаходом описані в роботі Огид5 ої Тодау,
МоЇште 19, Митрег 9, 1983, стор.499-538 і в роботі Торіс5 іп Спетівігу, Спаріег 31, стор.306-316, а також в огляді "ЮОевзідп ої Ргодгид5" Н. Випадаага, ЕїІземієег, 1985, Спарієг 1. Фахівцям у даній галузі техніки також буде зрозуміло, що деякі фрагменти, відомі фахівцям у даній галузі техніки як "про-фрагменти", наприклад, як описано Н. Випадаага в "Оеєзідп ої Ргодгидв", можуть бути поміщені на відповідні функціональні групи, коли такі функціональні групи є в сполуках за винаходом. Переважні "про-фрагменти" для сполук за винаходом включають: складноефірні, карбонатні складноефірні, напівефірні, фосфатноефірні, нітроефірні, сульфатноефірні, сульфоксидні, амідні, карбаматні, азо-, фосфамідні, глікозидні, ефірні, ацетальні і кетальні похідні сполук формули (І) або (ІЇ).
Введення сполуки за винаходом як проліків може дозволити фахівцеві в даній галузі бо здійснити одну або декілька з наступних дій: (а) модифікувати початок дії сполуки іп мімо; (Б)
модифікувати тривалість дії сполуки іп мімо; (с) модифікувати доставку або розподіл сполуки іп мімо; (4) модифікувати розчинність сполуки іп мімо; і (е) здолати або побороти побічний ефект або іншу проблему, пов'язану із сполукою.
Даний винахід також включає мічені ізотопами сполуки, які ідентичні тим, що вказані у формулі (І) або (ІЇ), але по факту один або більше атомів замінені атомами, що мають атомну масу або масове число, що відрізняються від атомної маси або масового числа, зазвичай зустрічаються в природі. Приклади ізотопів, які можуть бути включені в сполуки за винаходом і їх фармацевтично прийнятні солі, включають ізотопи водню, вуглецю, азоту, кисню, фосфору, сірки, фтору, йоду і хлору, такі як 2Н, ЗН, 70, 190, 1940, 15М, 170, 180, тр, з2р, 855, 18, 3601, 125) Її 1251,
Сполуки за даним винаходом і фармацевтично прийнятні солі вказаних сполук, які містять вищезгадані ізотопи та/або інші ізотопи інших атомів, входять в обсяг даного винаходу. Мічені ізотопами сполуки за даним винаходом, наприклад, ті, в які включені радісактивні ізотопи, такі як ЗН або 7""С, можуть бути використані в аналізі тканинного розподілу лікарських сполук та/або субстратів. Тритовані, тобто, з ЗН, а також з вуглецем-14, тобто з "С, ізотопи є особливо переважними зважаючи на простоту їх одержання і виявлюваності. Ізотопи "С і 96 особливо корисні при використанні в ПЕТ (позитронно-емісійній томографії), і ізотопи "25| особливо корисні при використанні в 5РЕСТ (однофотонній емісійній комп'ютерній томографії), які можуть використовуватися при візуалізації головного мозку. Крім того, заміщення важчими ізотопами, такими як дейтерій, тобто "Н, може давати певні терапевтичні переваги, що є результатом більшої метаболічної стабільності, наприклад, збільшення іп мімо напіврозпаду або зниження вимог дозування і, отже, може бути переважним у деяких обставинах. Мічені ізотопами сполуки формули (І) відповідно до даного винаходу можуть бути одержані шляхом здійснення способів, описаних на схемах та/або в прикладах далі, шляхом заміни досяжного міченого ізотопами реагенту на неміченого ізотопами реагенту.
ВИЗНАЧЕННЯ
Терміни використовуються в межах їх прийнятих значень. Наступні визначення призначені для уточнення, а не для обмеження певних термінів. "Фармацевтично прийнятний" відноситься до таких сполук, речовин, композицій і лікарських форм, які з медичної точки зору є придатними при використанні у контакті з тканинами людини і тварин, не викликаючи надмірну токсичність, подразнення або іншу проблему або ускладнення, і мають розумне співвідношення користь/ризик.
Як використовується в даному описі термін "фармацевтично прийнятні солі" відноситься до солей, які зберігають бажану біологічну активність цільової сполуки і мають мінімальні небажані токсикологічні ефекти. Ці фармацевтично прийнятні солі можуть бути одержані іп 5йи в ході кінцевого виділення й очищення сполуки або окремою реакцією очищеної сполуки у формі вільної кислоти або вільної основи з придатною основою або кислотою, відповідно.
ФАРМАЦЕВТИЧНІ КОМПОЗИЦІЇ
Крім того, винахід відноситься до фармацевтичної композиції (також називаною фармацевтичним складом), що містить сполуку формули (І) або (ІІ) або її фармацевтично прийнятну сіль й один або більше допоміжних речовин (також називані носії та/або розчинники в галузі фармацевтики). Допоміжні речовини є фармацевтично прийнятними в сенсі сумісності з іншими інгредієнтами складу і не є шкідливими для реципієнта (тобто для пацієнта).
Придатні фармацевтично прийнятні допоміжні речовини включають наступні типи допоміжних речовин: розчинники, наповнювачі, зв'язувальні агенти, розпушувачі, мастильні речовини, речовини, що сприяють ковзанню, гранулюючі агенти, покривні агенти, змочувальні агенти, розчинники, співрозчинники, суспендувальні агенти, емульгатори, підсолоджувачі, смакові добавки, ароматичні маскувальні агенти, барвники, протизлежувальні агенти, вологоутримуючі речовини, хелатуючі агенти, пластифікатори, агенти, що підвищують в'язкість, антиоксиданти, консерванти, стабілізатори, поверхнево-активні речовини і буферні агенти.
Фахівцеві буде зрозуміло, що визначені фармацевтично прийнятні допоміжні речовини можуть виконувати більш за одну функцію і можуть мати альтернативні функції залежно від того, скільки допоміжної речовини знаходиться в складі та які інші інгредієнти наявні в складі.
Фахівці в даній галузі знають і мають навики для вибору придатних фармацевтично прийнятних допоміжних речовин у відповідних кількостях для застосування за даним винаходом. Крім того, існує цілий ряд ресурсів, які доступні фахівцям у даній галузі, де детально описані фармацевтично прийнятні допоміжні речовини, і вони можуть використовуватися при виборі придатних фармацевтично прийнятних допоміжних речовин. Приклади включають
Ветіпдіоп'є РІНаптасешіса! Зсієпсе5 (Маск о Рибіїєпіпу Сотрапу), Те НапароокК ої
Рпаптасешіса! Адайіме5 (Соуег Рибіїзпіпд Гітйеа) і Тпе НапаброокК ої Рпаптпасешііса! Ехсіріепіб (510) (Ше Атеїісап Рпаптасешіїса! А55осіайоп апа Ше РНаптасеціїса! Ргев5).
Фармацевтичні композиції за винаходом отримують, використовуючи методики і способи, відомі фахівцям у даній галузі. Деякі із способів, зазвичай використовуваних у даній галузі, описані в Кетіпдіоп'5 Рпаптасеціїса! Зсіепсез (Маск Рибіїзпіпд Сотрапу).
Відповідно до іншого аспекту даний винахід відноситься до способу одержання фармацевтичної композиції, що включає змішування (або домішування) сполуки формули (1) або (Ії) або її фармацевтично прийнятної солі з щонайменше однією допоміжною речовиною.
Фармацевтичні композиції можуть бути виготовлені у формі одиничної дози, що містить заздалегідь задану кількість активного інгредієнта на одиницю дози. Така одиниця може містити терапевтично ефективну дозу сполуки формули (І) або (ІІ) або її фармацевтично прийнятної солі або фракцію терапевтично ефективної дози, і при цьому множинні стандартні лікарські форми можуть бути введені в заданий момент часу з одержанням бажаної терапевтично ефективної дози. Переважні такі одиничні дозовані склади, які містять добову дозу або суб- дозу, як описано вище, або відповідну частину активного інгредієнта. Крім того, такі фармацевтичні композиції можуть бути одержані будь-яким із способів, добре відомих у галузі фармації.
Фармацевтичні композиції можуть бути пристосовані для введення будь-яким відповідним шляхом, наприклад, пероральним (включаючи трансбукальний або під'язиковий), ректальним, назальним, місцевим (включаючи трансбукальний, сублінгвальний або трансдермальний), вагінальним або парентеральним (включаючи підшкірний, внутрішньом'язовий, внутрішньовенний або внутрішньошкірний) шляхом. Такі композиції можуть бути одержані будь- яким способом, відомим у галузі фармації, наприклад, шляхом приведення в контакт активного інгредієнта з допоміжною(ими) речовиноюс(ами).
Якщо фармацевтичні композиції призначені для перорального введення, то вони можуть бути одержані у вигляді дискретних одиниць, таких як таблетки або капсули, порошки або гранули, розчини або суспензії у водних або неводних рідинах, харчові піни або креми, емульсії масло-у-воді, рідкі емульсії вода-у-маслі. Сполука або її сіль за даним винаходом або фармацевтична композиція за даним винаходом також можуть бути введені в цукерки, вафлі та/або в склади пластинок на язик для введення у вигляді "швидко розчинного" лікарського засобу.
Зо Наприклад, для перорального введення у вигляді таблетки або капсули активний лікарський компонент може бути об'єднаний з пероральним нетоксичним фармацевтично прийнятним інертним носієм, таким як етанол, гліцерин, вода і тому подібне. Порошки або гранули одержують шляхом подрібнення сполуки до відповідного невеликого розміру і змішування з аналогічним подрібненим фармацевтичним носієм, таким як харчовий карбогідрат, як, наприклад, крохмаль або маніт. Також можуть бути наявними ароматизатор, консервант, диспергуючий агент і барвники.
Капсули отримують шляхом приготування порошкової суміші, як описано вище, і заповнення сформованних желатинових або нежелатинових оболонок. У порошкову суміш перед операцією заповнення можуть бути додані речовини, що сприяють ковзанню, і змащувальні речовини, такі як колоїдний діоксид кремнію, тальк, стеарат магнію, стеарат кальцію, твердий поліетиленгліколь. Для поліпшення застосовності лікарського засобу при заковтуванні капсули також можуть бути додані дезинтегруючий або солюбілізуючий агент, як-от агар-агар, карбонат кальцію або карбонат натрію.
Крім того, за бажанням або у разі потреби, в суміш також можуть бути введені придатні зв'язуючі агенти, змащувальні речовини, дезинтегруючі агенти і барвники. Придатні зв'язуючі речовини включають крохмаль, желатин, природні цукри, такі як глюкоза або бета-лактоза, цукристі речовини з кукурудзи, природні й синтетичні камеді, такі як аравійська камедь, трагакант, альгінат натрію, карбоксиметилцелюлоза, поліеєтиленгліколь, віск і тому подібне.
Змащувальні речовини, використовувані в таких лікарських формах, включають олеат натрію, стеарат натрію, стеарат магнію, бензоат натрію, ацетат натрію, хлорид натрію і тому подібне.
Дезинтегруючі агенти включають, але ними не обмежуються, крохмаль, метилцелюлозу, агар, бентоніт, ксантанову камедь і тому подібне.
Таблетки фасують, наприклад, шляхом приготування порошкової суміші, гранулювання або грудкування, додаючи змащувальну речовину і дезинтегруючу речовину і пресуючи в таблетки.
Порошкову суміш готують шляхом змішування відповідним чином подрібненої сполуки з розчинником або основою, як описано вище, і, необов'язково, із зв'язуючою речовиною, як-от карбоксиметилцелюлоза й альгінат, желатин або полівінілпіролідон, з уповільнюючим розчином, таким як парафін, прискорювачем всмоктування, таким як сіль четвертинного амонію, та/або абсорбуючим агентом, таким як бентоніт, каолін або дикальцій фосфат. Порошкову 60 суміш можна гранулювати шляхом змочування зв'язуючою речовиною, як-от сироп,
крохмальний клейстер, слиз акації або розчин целюлозних або полімерних речовин, і продавлювання через сито. Як альтернатива грануляції порошкову суміш можна пропускати через таблеткову машину, одержуючи неповністю сформовані крупинки, розламані в гранули.
Гранули можуть бути змащені для запобігання прилипанню до формувальної таблетки голівці шляхом додавання стеаринової кислоти, стеарату, тальку або мінерального масла. Змащену суміш потім пресують у таблетки. Сполука або її сіль за даним винаходом також можуть бути об'єднані із сипким інертним носієм і спресовані в таблетки безпосередньо, не проходячи через стадії грануляції або грудкування. Може бути передбачене світле непрозоре захисне покриття, що складається з герметизуючого покриття з шелаку, покриття з цукру або полімерної речовини і глянсового покриття з воску. До цих покриттів можуть бути додані забарвлювальні речовини для того, щоб розрізняти різні дозування.
Пероральні рідини, такі як розчини, сиропи й еліксири, можуть бути одержані в дозованій формі так, щоб задана кількість містила задану кількість активного інгредієнта. Сиропи можуть бути одержані шляхом розчинення сполуки або її солі за винаходом у відповідному ароматизованому водному розчині, тоді як еліксири готують, використовуючи нетоксичний спиртовий носій. Суспензії можуть бути приготовані шляхом диспергування сполуки або солі за винаходом у нетоксичному наповнювачі. Також можуть бути додані солюбілізатори й емульгатори, такі як етоксиловані ізостеарилові спирти і поліоксіетиленові ефіри сорбіту, консерванти, смакові добавки, такі як масло перцевої м'яти, натуральні підсолоджувачі, сахарин або інші штучні підсолоджувачі і тому подібне.
Там, де це доцільно, стандартні лікарські препарати для перорального введення можуть бути введені в мікрокапсули. Склад також може бути одержаний для продовження або підтримки вивільнення, наприклад, шляхом нанесення покриття або занурення зернистої речовини в полімери, віск або тому подібне.
У даному винаході таблетки й капсули є переважними для доставки фармацевтичної композиції.
У деяких варіантах здійснення даний винахід відноситься до фармацевтичної композиції, що містить гідрохлорид М-(2-(диметиламіно)етил)-3-(2-(4-(4-етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-З-іл)-2- фторфеніл)ацетамідо)-5-(трифторметил)бензаміду. В іншому варіанті здійснення даний винахід
Зо відноситься до фармацевтичної композиції, що містить гідрохлорид М-(2-(диметиламіно)етил)-3- (2-(4-(4-етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-2-фторфеніл)ацетамідо)-5- (трифторметил)бензаміду, де щонайменше 1095 за масою гідрохлориду /-М-(2- (диметиламіно)етил)-3-(2-(4-(4-етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-2-фторфеніл)ацетамідо)-5- (трифторметил)бензаміду наявні у вигляді гідрату 1 солі хлористоводневої кислоти сполуки формули (І), описаної у даному документі. В іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до фармацевтичної композиції, що містить гідрохлорид М-(2-(диметиламіно)етил)-3- (2-(4-(4-етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-2-фторфеніл)ацетамідо)-5- (трифторметил)бензаміду, де щонайменше 20 956 за масою, або щонайменше 30 95 за масою, або щонайменше 40 95 за масою, або щонайменше 50 95 за масою, або щонайменше 60 95 за масою, або щонайменше 70 95 за масою, або щонайменше 80 95 за масою, або щонайменше 90 90 за масою гідрохлориду М-(2-(диметиламіно)етил)-3-(2-(4-(4-етоксі-6-оксо-1,6- дигідропіридин-3-іл)-2-фторфеніл)ацетамідо)-5-(трифторметил)бензаміду наявні у вигляді гідрату 1 солі хлористоводневої кислоти сполуки формули (І), описаної у даному документі. В іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до фармацевтичної композиції, що містить гідрохлорид М-(2-(диметиламіно)етил)-3-(2-(4-(4-етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-З-іл)-2- фторфеніл)ацетамідо)-5-(трифторметил)бензаміду, де щонайменше 9595 за масою, або щонайменше 9695 за масою, або щонайменше 9795 за масою, або щонайменше 98 95 за масою, або щонайменше 99 95 за масою, або щонайменше 99,5 95 за масою, або щонайменше 99,8 95 за масою, або щонайменше 99,9 95 за масою гідрохдориду М-(2-(диметиламіно)етил)-3- (2-(4-(4-етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-2-фторфеніл)ацетамідо)-5- (трифторметил)бензаміду наявні у вигляді гідрату 1 солі хлористоводневої кислоти сполуки формули (І), описаної у даному документі.
У іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до фармацевтичної композиції, що містить гідрохлорид М-(2-(диметиламіно)етил)-3-(2-(4-(4-етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-З-іл)-2- фторфеніл)ацетамідо)-5-(трифторметил)бензаміду, де щонайменше 1095 за масою гідрохлориду М-(2-(диметиламіно)етил)-3-(2-(4-(4-етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-З-іл)-2- фторфеніл)ацетамідо)-5-(трифторметил)бензаміду наявні у вигляді гідрату 2 солі хлористоводневої кислоти сполуки формули (І), описаної у даному документі. В іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до фармацевтичної композиції, що містить гідрохлорид М- бо (2-(диметиламіно)етил)-3-(2-(4-(4-етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-З-іл)-2-
фторфеніл)ацетамідо)-5-(трифторметил)бензаміду, де щонайменше 2095 за масою, або щонайменше 3095 за масою, або щонайменше 40 95 за масою, або щонайменше 50 95 за масою, або щонайменше 60 95 за масою, або щонайменше 70 956 за масою, або щонайменше 80 95 за масою, або щонайменше 90 95 за масою гідрохлориду М-(2-(диметиламіно)етил)-3-(2-(4- (4-етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-2-фторфеніл)ацетамідо)-5-(трифторметил)бензаміду наявні у вигляді гідрату 2 солі хлористоводневої кислоти сполуки формули (І), описаної у даному документі. В іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до фармацевтичної композиції, що містить гідрохлорид М-(2-(диметиламіно)етил)-3-(2-(4-(4-етоксі-6-оксо-1,6- дигідропіридин-3-іл)-2-фторфеніл)ацетамідо)-5-(трифторметил)бензаміду, де щонайменше 9595 за масою, або щонайменше 9695 за масою, або щонайменше 97 95 за масою, або щонайменше 98 95 за масою, або щонайменше 99 95 за масою, або щонайменше 99,5 95 за масою, або щонайменше 99,8 95 за масою, або щонайменше 99,9 95 за масою гідрохлориду М- (2-(диметиламіно)етил)-3-(2-(4-(4-етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-З-іл)-2- фторфеніл)ацетамідо)-5-(трифторметил)бензаміду наявні у вигляді гідрату 2 солі хлористоводневої кислоти сполуки формули (І), описаної у даному документі.
У іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до фармацевтичної композиції, що містить гідрохлорид М-(2-(диметиламіно)етил)-3-(2-(4-(4-етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-З-іл)-2- фторфеніл)ацетамідо)-5-(трифторметил)бензаміду, де щонайменше 1095 за масою гідрохдориду М-(2-(диметиламіно)етил)-3-(2-(4-(4-етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-З-іл)-2- фторфеніл)ацетамідо)-5-(трифторметил)бензаміду наявні у вигляді безводної солі хлористоводневої кислоти сполуки формули (І), описаної у даному документі. В іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до фармацевтичної композиції, що містить гідрохлорид М- (2-(диметиламіно)етил)-3-(2-(4-(4-етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-З-іл)-2- фторфеніл)ацетамідо)-5-(трифторметил)бензаміду, де щонайменше 2095 за масою, або щонайменше 3095 за масою, або щонайменше 40 95 за масою, або щонайменше 50 95 за масою, або щонайменше 60 95 за масою, або щонайменше 70 956 за масою, або щонайменше 80 95 за масою, або щонайменше 90 95 за масою гідрохдориду М-(2-(диметиламіно)етил)-3-(2-(4- (4-етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-2-фторфеніл)ацетамідо)-5-(трифторметил)бензаміду наявні у вигляді безводної солі хлористоводневої кислоти сполуки формули (І), описаної у даному документі. В іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до фармацевтичної композиції, що містить гідрохлорид М-(2-(диметиламіно)етил)-3-(2-(4-(4-етоксі-6-оксо-1,6- дигідропіридин-3-іл)-2-фторфеніл)ацетамідо)-5-(трифторметил)бензаміду, де щонайменше 9595 за масою, або щонайменше 9695 за масою, або щонайменше 97 95 за масою, або щонайменше 98 95 за масою, або щонайменше 99 95 за масою, або щонайменше 99,5 95 за масою, або щонайменше 99,8 95 за масою, або щонайменше 99,9 95 за масою гідрохдориду М- (2-(диметиламіно)етил)-3-(2-(4-(4-етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-З-іл)-2- фторфеніл)ацетамідо)-5-(трифторметил)бензаміду наявні у вигляді безводної солі хлористоводневої кислоти сполуки формули (І), описаної у даному документі.
У деяких варіантах здійснення даний винахід відноситься до фармацевтичної композиції, що містить аспартат М-(2-(диметиламіно)етил)-3-(2-(4-(4-етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-З-іл)-2- фторфеніл)ацетамідо)-5-(трифторметил)бензаміду. В іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до фармацевтичної композиції, що містить аспартат М-(2-(диметиламіно)етил)-3-(2- (4-(4-етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-2-фторфеніл)ацетамідо)-5- (трифторметил)бензаміду, де щонайменше 10 95 за масою аспартату М-(2-(диметиламіно)етил)- 3-(2-(4-(4-етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-2-фторфеніл)ацетамідо)-5- (трифторметил)бензаміду наявні у вигляді солі аспарагінової кислоти сполуки формули (Її), описаної у даному документі. В іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до фармацевтичної композиції, що містить аспартат М-(2-(диметиламіно)етил)-3-(2-(4-(4-етоксі-6- оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-2-фторфеніл)ацетамідо)-5-(трифторметил)бензаміду, де щонайменше 2095 за масою, або щонайменше 30 95 за масою, або щонайменше 40 95 за масою, або щонайменше 50 95 за масою, або щонайменше 60 95 за масою, або щонайменше 70 95 за масою, або щонайменше 80 95 за масою, або щонайменше 90 95 за масою аспартату М- (2-(диметиламіно)етил)-3-(2-(4-(4-етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-З-іл)-2- фторфеніл)ацетамідо)-5-(трифторметил)бензаміду наявні у вигляді солі аспарагінової кислоти сполуки формули (І), описаної у даному документі. В іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до фармацевтичної композиції, що містить аспартат М-(2-(диметиламіно)етил)-3-(2- (4-(4-етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-2-фторфеніл)ацетамідо)-5- (трифторметил)бензаміду, де щонайменше 95 956 за масою, або щонайменше 96 95 за масою, або щонайменше 97 95 за масою, або щонайменше 98 95 за масою, або щонайменше 99 95 за 60 масою, або щонайменше 99,595 за масою, або щонайменше 99,895 за масою, або щонайменше 99,9 906 за масою аспартату М-(2-(диметиламіно)етил)-3-(2-(4-(4-етоксі-6-оксо-1,6- дигідропіридин-3-іл)-2-фторфеніл)ацетамідо)-5-(трифторметил)бензаміду наявні у вигляді солі аспарагінової кислоти сполуки формули (І), описаної у даному документі.
У деяких варіантах здійснення даний винахід відноситься до фармацевтичної композиції, що містить сгіпурат /М-(2-(диметиламіно)етил)-3-(2-(4-(4-етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-З-іл)-2- фторфеніл)ацетамідо)-5-(трифторметил)бензаміду. В іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до фармацевтичної композиції, що містить гіпурат М-(2-(диметиламіно)етил)-3-(2-(4- (д-етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-2-фторфеніл)ацетамідо)-5-(трифторметил)бензаміду, де щонайменше 10 95 за масою гіпурату М-(2-(диметиламіно)етил)-3-(2-(4-(4-етоксі-6-оксо-1,6- дигідропіридин-3-іл)-2-фторфеніл)ацетамідо)-5-(трифторметил)бензаміду наявні у вигляді солі гіпурової кислоти сполуки формули (І), описаної у даному документі. В іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до фармацевтичної композиції, що містить гіпурат М-(2- (диметиламіно)етил)-3-(2-(4-(4-етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-З3-іл)-2- фторфеніл)ацетамідо)-
Б-(трифторметил)бензаміду, де щонайменше 20 95 за масою, або щонайменше 30 95 за масою, або щонайменше 40 95 за масою, або щонайменше 50 95 за масою, або щонайменше 60 95 за масою, або щонайменше 70 95 за масою, або щонайменше 80 95 за масою, або щонайменше 90 95 за масою гіпурату М-(2-(диметиламіно)етил)-3-(2-(4-(4-етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3- іл)у-2-фторфеніл)ацетамідо)-5-(трифторметил)бензаміду наявні у вигляді солі гіпурової кислоти сполуки формули (І), описаної у даному документі. В іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до фармацевтичної композиції, що містить гіпурат М-(2-(диметиламіно)етил)-3-(2-(4- (д-етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-2-фторфеніл)ацетамідо)-5-(трифторметил)бензаміду, де щонайменше 95 95 за масою, або щонайменше 96 95 за масою, або щонайменше 97 95 за масою, або щонайменше 98 95 за масою, або щонайменше 99 95 за масою, або щонайменше 99,5 95 за масою, або щонайменше 99,8 95 за масою, або щонайменше 99,9 95 за масою гіпурату
М-(2-(диметиламіно)етил)-3-(2-(4-(4-етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-З-іл)-2- фторфеніл)ацетамідо)-5-(трифторметил)бензаміду наявні у вигляді солі гіпурової кислоти сполуки формули (І), описаної у даному документі.
У деяких варіантах здійснення даний винахід відноситься до фармацевтичної композиції, що містить фосфат /М-(2-(диметиламіно)етил)-3-(2-(4-(4-етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-З-іл)-2-
Зо фторфеніл)ацетамідо)-5-(трифторметил)бензаміду. В іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до фармацевтичної композиції, що містить фосфат М-(2-(диметиламіно)етил)-3-(2- (4-(4-етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-2-фторфеніл)ацетамідо)-5- (трифторметил)бензаміду, де щонайменше 10 95 за масою фосфату М-(2-(диметиламіно)етил)- 3-(2-(4-(4-етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-2-фторфеніл)ацетамідо)-5- (трифторметил)бензаміду наявні у вигляді солі фосфорної кислоти сполуки формули (Її), описаної у даному документі. В іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до фармацевтичної композиції, що містить фосфат М-(2-(диметиламіно)етил)-3-(2-(4-(4-етоксі-6- оксо-1,6-дигідропіридин-З-іл)-2- фторфеніл)ацетамідо)-5-(трифторметил)бензаміду, де щонайменше 2095 за масою, або щонайменше 3095 за масою, або щонайменше 40 95 за масою, або щонайменше 50 95 за масою, або щонайменше 60 95 за масою, або щонайменше 70 95 за масою, або щонайменше 80 95 за масою, або щонайменше 90 95 за масою фосфату М- (2-(диметиламіно)етил)-3-(2-(4-(4-етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-З-іл)-2- фторфеніл)ацетамідо)-5-(трифторметил)бензаміду наявні у вигляді солі фосфорної кислоти сполуки формули (І), описаної у даному документі. В іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до фармацевтичної композиції, що містить фосфат М-(2-(диметиламіно)етил)-3-(2- (4-(4-етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-2-фторфеніл)ацетамідо)-5- (трифторметил)бензаміду, де щонайменше 95 956 за масою, або щонайменше 96 95 за масою, або щонайменше 97 95 за масою, або щонайменше 98 95 за масою, або щонайменше 99 95 за масою, або щонайменше 99,595 за масою, або щонайменше 99,895 за масою, або щонайменше 99,9 95 за масою фосфату М-(2-(диметиламіно)етил)-3-(2-(4-(4-етоксі-6-оксо-1,6- дигідропіридин-3-іл)-2-фторфеніл)ацетамідо)-5-(трифторметил)бензаміду наявні у вигляді солі фосфорної кислоти сполуки формули (І), описаної у даному документі.
У іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до фармацевтичної композиції, що містить фармацевтично прийнятну сіль М-(2-(диметиламіно)етил)-3-(2-(4-(4-етоксі-6-оксо-1,6- дигідропіридин-3-іл)-2-фторфеніл)ацетамідо)-5-«(трифторметил)бензаміду, зокрема, сіль хлористоводневої кислоти, сіль аспарагінової кислоти, сіль гіпурової кислоти або сіль фосфорної кислоти, де не більше ніж 9095 за масою солі є аморфною. В іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до фармацевтичної композиції, що містить фармацевтично прийнятну сіль М-(2-(диметиламіно)етил)-3-(2-(4-(4-етоксі-6-оксо-1,6- бо дигідропіридин-3-іл)-2-фторфеніл)ацетамідо)-5-«(трифторметил)бензаміду, зокрема, сіль хлористоводневої кислоти, сіль аспарагінової кислоти, сіль гіпурової кислоти, або сіль фосфорної кислоти, де не більше ніж 80 95 за масою, або не більше ніж 70 95 за масою, або не більше ніж 60 95 за масою, або не більше ніж 50 95 за масою, або не більше ніж 40 95 за масою, або не більше ніж 30 95 за масою, або не більше ніж 20 95 за масою, або не більше ніж 10 95 за масою солі є аморфною. В іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до фармацевтичної композиції що містить фармацевтично прийнятну сіль /М-(2- (диметиламіно)етил)-3-(2-(4-(4-етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-2-фторфеніл)ацетамідо)-5- (трифторметил)бензаміду, зокрема, сіль хлористоводневої кислоти, сіль аспарагінової кислоти, сіль гіпурової кислоти або сіль фосфорної кислоти, де не більше ніж 5 95 за масою, або не більше ніж 4 95 за масою, або не більше ніж З 95 за масою, або не більше ніж 2 95 за масою, або не більше ніж 1 95 за масою, або не більше ніж 0,5 95 за масою, або не більше ніж 0,2 95 за масою, або не більше ніж 0,1 95 за масою солі є аморфною.
У іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до фармацевтичної композиції, що містить гідрохлорид М-(2-(диметиламіно)етил)-3-(2-(4-(4-етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-З-іл)-2- фторфеніл)ацетамідо)-5-(трифторметил)бензаміду, де не більше ніж 9095 за масою гідрохдориду М-(2-(диметиламіно)етил)-3-(2-(4-(4-етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-З-іл)-2- фторфеніл)ацетамідо)-5-(трифторметил)бензаміду представлено в іншій формі, ніж гідрат 1 солі хлористоводневої кислоти сполуки формули (І), описаної у даному документі. В іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до фармацевтичної композиції, що містить гідрохлорид М-(2-(диметиламіно)етил)-3-(2-(4-(4-етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-З-іл)-2- фторфеніл)ацетамідо)-5-(трифторметил)бензаміду, де не більше ніж 80 95 за масою, або не більше ніж 70 95 за масою, або не більше ніж 60 95 за масою, або не більше ніж 50 95 за масою, або не більше ніж 40 95 за масою, або не більше ніж 30 95 за масою, або не більше ніж 20 95 за масою, або не більше ніж 10 95 за масою гідрохдориду М-(2-(диметиламіно)етил)-3-(2-(4-(4- етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-2-фторфеніл)ацетамідо)-5-(трифторметил)бензаміду представлено в іншій формі, ніж гідрат 1 солі хлористоводневої кислоти сполуки формули (1), описаної у даному документі. В іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до фармацевтичної композиції, що містить гідрохлорид М-(2-(диметиламіно)етил)-3-(2-(4-(4-етоксі- б-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-2-фторфеніл)ацетамідо)-5-(трифторметил)бензаміду, де не
Ко) більше ніж 5 95 за масою, або не більше ніж 4 95 за масою, або не більше ніж З 95 за масою, або не більше ніж 2 95 за масою, або не більше ніж 1 95 за масою, або не більше ніж 0,5 95 за масою, або не більше ніж 0,295 за масою, або не більше ніж 0,1 95 за масою гідрохдориду М-(2- (диметиламіно)етил)-3-(2-(4-(4-етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-2-фторфеніл)ацетамідо)-5- (трифторметил)бензаміду представлено в іншій формі, ніж гідрат 1 солі хлористоводневої кислоти сполуки формули (І), описаної у даному документі.
У іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до фармацевтичної композиції, що містить гідрохлорид М-(2-(диметиламіно)етил)-3-(2-(4-(4-етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-З-іл)-2- фторфеніл)ацетамідо)-5-(трифторметил)бензаміду, де не більше ніж 9095 за масою гідрохдориду М-(2-(диметиламіно)етил)-3-(2-(4-(4-етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-З-іл)-2- фторфеніл)ацетамідо)-5-(трифторметил)бензаміду представлено в іншій формі, ніж гідрат 2 солі хлористоводневої кислоти сполуки формули (І), описаної у даному документі. В іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до фармацевтичної композиції, що містить гідрохлорид М-(2-(диметиламіно)етил)-3-(2-(4-(4-етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-З-іл)-2- фторфеніл)ацетамідо)-5-(трифторметил)бензаміду, де не більше ніж 80 95 за масою, або не більше ніж 70 95 за масою, або не більше ніж 60 95 за масою, або не більше ніж 50 95 за масою, або не більше ніж 40 95 за масою, або не більше ніж 30 95 за масою, або не більше ніж 20 95 за масою, або не більше ніж 10 95 за масою гідрохдориду М-(2-(диметиламіно)етил)-3-(2-(4-(4- етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-2-фторфеніл)ацетамідо)-5-(трифторметил)бензаміду представлено в іншій формі, ніж гідрат 2 солі хлористоводневої кислоти сполуки формули (1), описаної у даному документі. В іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до фармацевтичної композиції, що містить гідрохлорид М-(2-(диметиламіно)етил)-3-(2-(4-(4-етоксі- б-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-2-фторфеніл)ацетамідо)-5-(трифторметил)бензаміду, де не більше ніж 5 95 за масою, або не більше ніж 4 95 за масою, або не більше ніж З 95 за масою, або не більше ніж 2 95 за масою, або не більше ніж 1 95 за масою, або не більше ніж 0,5 95 за масою, або не більше ніж 0,295 за масою, або не більше ніж 0,1 95 за масою гідрохдориду М-(2- (диметиламіно)етил)-3-(2-(4-(4-етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-2-фторфеніл)ацетамідо)-5- (трифторметил)бензаміду представлено в іншій формі, ніж гідрат 2 солі хлористоводневої кислоти сполуки формули (І), описаної у даному документі.
У іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до фармацевтичної композиції, що бо містить гідрохлорид М-(2-(диметиламіно)етил)-3-(2-(4-(4-етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-З-іл)-2-
фторфеніл)ацетамідо)-5-(трифторметил)бензаміду, де не більше ніж 9095 за масою гідрохдориду М-(2-(диметиламіно)етил)-3-(2-(4-(4-етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-З-іл)-2- фторфеніл)ацетамідо)-5-(трифторметил)бензаміду представлено в іншій формі, ніж безводна сіль хлористоводневої кислоти сполуки формули (І), описаної у даному документі. В іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до фармацевтичної композиції, що містить гідрохлорид М-(2-(диметиламіно)етил)-3-(2-(4-(4-етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-З-іл)-2- фторфеніл)ацетамідо)-5-(трифторметил)бензаміду, де не більше ніж 80 95 за масою, або не більше ніж 70 95 за масою, або не більше ніж 60 95 за масою, або не більше ніж 50 95 за масою, або не більше ніж 40 95 за масою, або не більше ніж 30 95 за масою, або не більше ніж 20 95 за масою, або не більше ніж 10 95 за масою гідрохдориду М-(2-(диметиламіно)етил)-3-(2-(4-(4- етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-2-фторфеніл)ацетамідо)-5-(трифторметил)бензаміду представлено в іншій формі, ніж безводна сіль хлористоводневої кислоти сполуки формули (1), описаної у даному документі. В іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до фармацевтичної композиції, що містить гідрохлорид М-(2-(диметиламіно)етил)-3-(2-(4-(4-етоксі- б-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-2-фторфеніл)ацетамідо)-5-(трифторметил)бензаміду, де не більше ніж 5 95 за масою, або не більше ніж 4 95 за масою, або не більше ніж З 95 за масою, або не більше ніж 2 95 за масою, або не більше ніж 1 95 за масою, або не більше ніж 0,5 95 за масою, або не більше ніж 0,295 за масою, або не більше ніж 0,1 95 за масою гідрохдориду М-(2- (диметиламіно)етил)-3-(2-(4-(4-етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-2-фторфеніл)ацетамідо)-5- (трифторметил)бензаміду представлено в іншій формі, ніж безводна сіль хлористоводневої кислоти сполуки формули (І), описаної у даному документі.
У іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до фармацевтичної композиції, що містить аспартат М-(2-(диметиламіно)етил)-3-(2-(4-(4-етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-З-іл)-2- фторфеніл)ацетамідо)-5-(трифторметил)бензаміду, де не більше ніж 90 95 за масою аспартату
М-(2-(диметиламіно)етил)-3-(2-(4-(4-етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-З-іл)-2- фторфеніл)ацетамідо)-5-(трифторметил)бензаміду представлено в іншій формі, ніж сіль аспарагінової кислоти сполуки формули (І), описаної у даному документі. В іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до фармацевтичної композиції, що містить аспартат М-(2- (диметиламіно)етил)-3-(2-(4-(4-етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-2-фторфеніл)ацетамідо)-5-
Зо (трифторметил)бензаміду, де не більше ніж 80 95 за масою, або не більше ніж 70 95 за масою, або не більше ніж 60 95 за масою, або не більше ніж 50 95 за масою, або не більше ніж 40 95 за масою, або не більше ніж 30 95 за масою, або не більше ніж 20 95 за масою, або не більше ніж 1095 за масою аспартату М-(2-(диметиламіно)етил)-3-(2-(4-(4-етоксі-6-оксо-1,б-дигідропіридин-
З-іл)-2-фторфеніл)ацетамідо)-5-(трифторметил)бензаміду представлено в іншій формі, ніж сіль аспарагінової кислоти сполуки формули (І), описаної у даному документі. В іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до фармацевтичної композиції, що містить аспартат М-(2- (диметиламіно)етил)-3-(2-(4-(4-етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-З3-іл)-2- фторфеніл)ацетамідо)-
Б-(трифторметил)бензаміду, де не більше ніж 5 95 за масою, або не більше ніж 4 95 за масою, або не більше ніж З 95 за масою, або не більше ніж 2 95 за масою, або не більше ніж 1 95 за масою, або не більше ніж 0,5 95 за масою, або не більше ніж 0,2 95 за масою, або не більше ніж 0,1 96 за масою аспартату М-(2-(диметиламіно)етил)-3-(2-(4-(4-етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-
З-іл)-2-фторфеніл)ацетамідо)-5-(трифторметил)бензаміду представлено в іншій формі, ніж сіль аспарагінової кислоти сполуки формули (І), описаної у даному документі.
У іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до фармацевтичної композиції, що містить сгіпурат /М-(2-(диметиламіно)етил)-3-(2-(4-(4-етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-З-іл)-2- фторфеніл)ацетамідо)-5-(трифторметил)бензаміду, де не більше ніж 90 95 за масою гіпурату М- (2-(диметиламіно)етил)-3-(2-(4-(4-етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-З-іл)-2- фторфеніл)ацетамідо)-5-(трифторметил)бензаміду представлено в іншій формі, ніж сіль гіпурової кислоти сполуки формули (І), описаної у даному документі. В іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до фармацевтичної композиції, що містить гіпурат М-(2- (диметиламіно)етил)-3-(2-(4-(4-етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-2-фторфеніл)ацетамідо)-5- (трифторметил)бензаміду, де не більше ніж 80 95 за масою, або не більше ніж 70 95 за масою, або не більше ніж 60 95 за масою, або не більше ніж 50 95 за масою, або не більше ніж 40 95 за масою, або не більше ніж 30 95 за масою, або не більше ніж 20 95 за масою, або не більше ніж 1095 за масою гіпурату М-(2-(диметиламіно)етил)-3-(2-(4-(4-етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3- іл)-2- фторфеніл)ацетамідо)-5-(трифторметил)бензаміду представлено в іншій формі, ніж сіль гіпурової кислоти сполуки формули (І), описаної у даному документі. В іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до фармацевтичної композиції, що містить гіпурат М-(2- (диметиламіно)етил)-3-(2-(4-(4-етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-2-фторфеніл)ацетамідо )-5- 60 (трифторметил)бензаміду, де не більше ніж 5 95 за масою, або не більше ніж 4 95 за масою, або не більше ніж З 95 за масою, або не більше ніж 2 95 за масою, або не більше ніж 1 95 за масою, або не більше ніж 0,5 95 за масою, або не більше ніж 0,2 95 за масою, або не більше ніж 0,1 95 за масою сгіпурату М-(2-(диметиламіно)етил)-3-(2-(4-(4-етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-З-іл)-2- фторфеніл)ацетамідо)-5-(трифторметил)бензаміду представлено в іншій формі, ніж сіль гіпурової кислоти сполуки формули (І), описаної у даному документі.
У іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до фармацевтичної композиції, що містить фосфат /М-(2-(диметиламіно)етил)-3-(2-(4-(4-етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-З-іл)-2- фторфеніл)ацетамідо)-5-(трифторметил)бензаміду, де не більше ніж 90 95 за масою фосфату
М-(2-(диметиламіно)етил)-3-(2-(4-(4-етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-З-іл)-2- фторфеніл)ацетамідо)-5-(трифторметил)бензаміду представлено в іншій формі, ніж сіль фосфорної кислоти сполуки формули (І), описаної у даному документі. В іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до фармацевтичної композиції, що містить фосфат М-(2- (диметиламіно)етил)-3-(2-(4-(4-етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-2-фторфеніл)ацетамідо)-5- (трифторметил)бензаміду, де не більше ніж 80 95 за масою, або не більше ніж 70 95 за масою, або не більше ніж 60 95 за масою, або не більше ніж 50 95 за масою, або не більше ніж 40 95 за масою, або не більше ніж 30 95 за масою, або не більше ніж 20 95 за масою, або не більше ніж 10 956 за масою фосфату М-(2-(диметиламіно)етил)-3-(2-(4-(4-етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3- іл)у-2-фторфеніл)ацетамідо)-5-(трифторметил)бензаміду представлено в іншій формі, ніж сіль фосфорної кислоти сполуки формули (І), описаної у даному документі. В іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до фармацевтичної композиції, що містить фосфат М-(2- (диметиламіно)етил)-3-(2-(4-(4-етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-2-фторфеніл)ацетамідо)-5- (трифторметил)бензаміду, де не більше ніж 5 95 за масою, або не більше ніж 4 95 за масою, або не більше ніж З 95 за масою, або не більше ніж 2 95 за масою, або не більше ніж 1 95 за масою, або не більше ніж 0,5 95 за масою, або не більше ніж 0,2 95 за масою, або не більше ніж 0,1 95 за масою фосфату /М-(2-(диметиламіно)етил)-3-(2-(4-(4-етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-З-іл)-2- фторфеніл)ацетамідо)-5-(трифторметил)бензаміду представлено в іншій формі, ніж сіль фосфорної кислоти сполуки формули (І), описаної у даному документі.
Як використовується в даному описі термін "лікування" відноситься до полегшення конкретного стану, до усунення або зменшення одного або більше симптомів стану, уповільнення або усунення прогресування стану і до запобігання або затримки повторення стану у пацієнта або індивідуума, що раніше страждав на нього, або в якого він був діагностований.
Даний винахід відноситься до способу лікування ссавця, особливо людини, що страждає на синдром подразненого кишечника (ІВ5), у тому числі з домінуванням діареї, з домінуванням запорів або із змінним характером випорожнення, функціональним метеоризмом, функціональним запором, функціональною діареєю, невстановленим функціональним розладом кишечника, функціональним больовим синдромом живота, хронічним ідіопатичним запором, функціональними розладами стравоходу, функціональними гастродуоденальними розладами, функціональним аноректальним болем, запальним захворюванням кишечника, проліферативними захворюваннями, такими як недрібноклітинний рак легені, гепатоцелюлярна карцинома, колоректальний рак, медулярний рак щитовидної залози, фолікулярний рак щитовидної залози, анапластичний рак щитовидної залози, папілярний рак щитовидної залози, пухлини головного мозку, рак черевної порожнини, солідні пухлини, інший тип раку легені, рак голови і шиї, гліоми, нейробластоми, синдром фон Гіппеля-Ліндау і пухлини нирок, рак молочної залози, рак фаллопієвих труб, рак яєчників, перехідно-клітинний рак, рак передміхурової залози, рак стравоходу і шлунково-стравохідного зв'язку, біліарний рак і аденокарцинома. Таке лікування включає стадію введення терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І) або (ІЇ) або її фармацевтично прийнятної солі вказаному ссавцеві, зокрема, людині. Лікування також може включати стадію введення терапевтично ефективної кількості фармацевтичної композиції, що містить сполуки формули (І) або (І) або їх фармацевтично прийнятні солі, вказаному ссавцеві, зокрема, людині.
Як використовується в даному описі термін "ефективна кількість"? означає кількість лікарського засобу або фармацевтичного засобу, яка викликатиме біологічну або медичну відповідь тканини, системи, тварини або людини, чого добивається, наприклад, дослідник або клініцист.
Термін "терапевтично ефективна кількість" означає будь-яку кількість, яка в порівнянні з відповідним індивідом, який не отримував такої кількості, приводить до поліпшення лікування, вилікування, профілактики або полегшення захворювання, розладу або побічного ефекту, або до зменшення швидкості прогресування захворювання або розладу. В обсяг терміну також бо включена кількість, ефективна для підвищення нормальної фізіологічної функції. Для застосування в терапії терапевтично ефективні кількості сполуки формули (І) або (ІІ), а також їх солей, можна вводити у вигляді сирої хімічної речовини. Крім того, активний інгредієнт може бути представлений у вигляді фармацевтичної композиції. Не дивлячись на те, що для застосування в терапії можливо вводити терапевтично ефективну кількість сполуки формули (І) або (Ії) або її фармацевтично прийнятної солі у вигляді сирої хімічної речовини, як правило, вона представлена як активний інгредієнт фармацевтичної композиції або складу.
Точна терапевтично ефективна кількість сполуки або її солі за винаходом залежатиме від ряду чинників, у тому числі, але ними не обмежуючись, віку і ваги індивіда (пацієнта), відносно якого проводиться лікування, конкретного розладу, що потребує лікування, і його важкості, характеру фармацевтичного складу/композиції і шляху введення, і, зрештою, буде вибрано за розсудом лікаря або ветеринара. Як правило, для лікування, сполуку формули (І) або (ІЇ) або її фармацевтично прийнятну сіль вводять у діапазоні від приблизно 0,1 до 100 мг/кг маси тіла реципієнта (пацієнта, ссавця) на добу і, ще частіше, в діапазоні від 0,1 до 10 мг/кг маси тіла на добу. Прийнятні добові дози можуть складати від приблизно 0,1 до приблизно 1000 мг/добу і, переважно, від приблизно 1 до приблизно 100 мг/добу. Ця кількість може вводиться у вигляді разової дози на добу або певним числом (наприклад, два, три, чотири, п'ять або більш) суб-доз на добу, так, щоб загальна добова доза була такою самою. Ефективна кількість солі вказаної сполуки може бути визначена як частка ефективної кількості сполуки формули (І) або (Ії) рег 5е.
Аналогічні дози мають бути прийнятними для лікування інших станів, вказаних у документі для лікування. У загальному випадку визначення відповідної дози може бути легко здійснене фахівцем у галузі медицини або фармації.
Сполуки за даним винаходом можуть бути використані самостійно або в комбінації з одним або декількома іншими терапевтичними засобами. Відповідно, даний винахід відноситься до комбінації, що містить сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль й один або більше інших терапевтичних засобів. Такі комбінації можуть бути представлені самостійно (де кожен активний компонент знаходиться в окремій композиції), або активні речовини представлені в комбінованій композиції.
Сполуки за даним винаходом можуть бути об'єднані або спільно введені з іншими терапевтичними засобами, зокрема, засобами, які можуть підсилювати активність або
Зо фармакокінетичний час сполук. Комбінована терапія за винаходом включає введення щонайменше однієї сполуки за винаходом і застосування щонайменше одного іншого способу лікування. В одному з варіантів здійснення комбінована терапія за винаходом включає введення щонайменше однієї сполуки за даним винаходом і хірургічне втручання. В одному з варіантів здійснення комбінована терапія за винаходом включає введення щонайменше однієї сполуки за даним винаходом і променеву терапію. В одному з варіантів здійснення комбінована терапія за винаходом включає введення принаймні однієї сполуки за винаходом і принаймні одного засобу симптоматичної терапії (наприклад, принаймні одного протиблювотного засобу).
В одному з варіантів здійснення комбінована терапія за даним винаходом включає введення щонайменше однієї сполуки за даним винаходом і щонайменше одного іншого хіміотерапевтичного засобу. В одному конкретному варіанті здійснення винахід включає введення принаймні однієї сполуки за винаходом і принаймні одного протипухлинного засобу. У ще одному варіанті здійснення винахід включає терапевтичний режим, де інгібітори КЕТ за даним винаходом не є самі по собі активними або в значній мірі активними засобами, але у поєднанні з іншими терапевтичними засобами, які можуть або не можуть бути активними як окрема терапія, така комбінація забезпечує ефективний терапевтичний результат.
Під терміном "спільне введення" і похідними цього терміну, як використовується в даному описі, розуміють будь-яке одночасне введення або будь-яке окреме послідовне введення сполуки, що інгібує КЕТ, як описано в даному описі, і додаткового активного інгредієнта або інгредієнтів, зокрема, інгредієнтів, які відомі для застосування при лікуванні злоякісного новоутворення, включаючи хіміотерапію і променеву терапію. Термін "додатковий активний інгредієнт або інгредієнти", як використовується в даному описі, включає будь-яку сполуку або терапевтичний засіб, відомий як такий, що демонструє корисні властивості при введенні пацієнтові, що потребує лікування злоякісного новоутворення. Переважно, якщо введення не є одночасним, то час введення сполук знаходиться близько один від одного. Крім того, це не має значення введення сполуки в одній лікарській формі, наприклад, одну сполуку можна вводити місцево, а іншу сполуку можна вводити перорально.
Як правило, будь-який протипухлинний засіб, який має активність відносно сприйнятливої пухлини, відносно якої проводиться лікування, може спільно вводиться при лікуванні вказаних у даному винаході видів злоякісного новоутворення. Приклади таких засобів можуть бути бо знайдені в роботі Сапсег Ргіпсіріех апі Ргасіїсе ої Опсоїоду Бу М.Т. ЮОеміа апа 5. НеїЇтап
(редактори), бе видання (лютий 15, 2001), Гірріпсой УмМіШат5 8 УМіІКіп5 Рибіїхпег5. Фахівець звичайної кваліфікації у даній галузі зможе визначити, які комбінації засобів були б корисні залежно від конкретних характеристик лікарських засобів і злоякісного новоутворення.
Характерні протипухлинні засоби, використовувані в даному винаході, включають, але ними не обмежуються, антимікротрубочкові засоби, такі як дитерпеноїди і алкалоїди барвінку; координаційні комплекси платини; алкілуючі агенти, такі як азотистий іприт, оксазафосфорини, алкілсульфонати, нітрозосечовини і триазени; антибіотики, такі як антрацикліни, актиноміцини і блеоміцини; інгібітори топоїзомерази ІІ, такі як епіподофілотоксини; антиметаболіти, такі як пуринові і піримідинові аналоги й антифолатні сполук; інгібітори топоіїзомерази І, такі як камптотецини; гормони і гормональні аналоги; інгібітори ДНК-метілтрансферази, такі як азацитидин і децитабін; інгібітори сигнальної трансдукції сигнальних шляхів; інгібітори ангіогенезу нерецепторних тирозинкіназ; імунотерапевтичні засоби; проапоптотичні засоби; і інгібітори передачі сигналу в клітинному циклі.
Як правило, будь-який хіміотерапевтичний засіб, який має активність проти сприйнятливого новоутворення, відносно якого проводиться лікування, можна використовувати в комбінації із сполуками за винаходом, за умови, що конкретний засіб є клінічно сумісним з терапією, при якій використовується сполука за винаходом. Характерні протипухлинні засоби, використовувані в даному винаході, включають, але ними не обмежуються: алкілуючі агенти, антиметаболіти, протипухлинні антибіотики, антимітотичні засоби, аналоги нуклеозидів, інгібітори топоіїзомерази
І ї , гормони і гормональні аналоги; ретиноїди, інгібітори гістондеацетилази; інгібітори сигнальної трансдукції сигнальних шляхів, включаючи інгібітори зростання клітин або функції чинників зростання, інгібітори ангіогенезу і інгібітори серин/греонін або інших кіназ; інгібітори циклінзалежної кінази; антисмислові терапевтичні засоби й імунотерапевтичні засоби, включаючи моноклональні антитіла, вакцини й інші біологічні засоби.
Аналоги нуклеозидів являють собою сполуки, які перетворюються на дезоксинуклеотидтрифосфати і включаються в реплікацію ДНК замість цитозину. ДНК- метилтрансферази ковалентно зв'язуються з модифікованими основами, що приводить до одержання неактивного ферменту і зниженого метилування ДНК. Приклади аналогів нуклеозидів включають азацитидин і децитабін, які використовуються для лікування
Зо мієлодиспластического розладу. Інгібітори гістондеацетилази (НСАС) включають вориностат для лікування шкірної Т-клітинної лімфоми. НОАС модифікують хроматин через деацетилювання гістонів. Крім того, у них є безліч субстратів, включаючи багаточисельні чинники транскрипції і сигнальні молекули. Інші інгібітори НОАС знаходяться в стадії розробки.
Інгібітори сигнальної трансдукції сигнальних шляхів являють собою інгібітори, які блокують або інгібують хімічний процес, який викликає внутрішньоклітинну зміну. Як використовується в даному описі, цією зміною є клітинна проліферація або диференціювання або виживання клітин.
Інгібітори сигнальної трансдукції сигнальних шляхів, використовувані в даному винаході, включають, але ними не обмежуються, інгібітори рецепторів тирозинкіназ, нерецепторних тирозинкіназ, блокатори домену ЗН2/ЗН3З, серин/греонінкіназ, фосфатидилінозитол-3-ОН-кіназ, міоіїнозитолу в сигнальних шляхах і онкогенів Кав. Інгібітори сигнальної трансдукції сигнальних шляхів можуть використовуватися в комбінації із сполуками за винаходом в композиціях і способах, описаних у даному документі.
Інгібітори ангіогенезу рецепторних кіназ також можуть використовуватися в даному винаході. Інгібітори ангіогенезу, що відносяться до МЕСЕК і ТІЕ-2, описані вище для інгібіторів сигнальної трансдукції сигнальних шляхів (і ті, і ті є рецепторними тирозинкіназами). Інші інгібітори можуть бути використані в комбінації із сполуками за даним винаходом. Наприклад, анти-МЕСЕ антитіла, які не розпізнають МЕСЕК (рецепторна тирозинкіназа), але зв'язуються з лігандом; низькомолекулярні інгібітори інтегрину (альфау бетаз), які інгібують ангіогенез; ендостатин і ангіостатин (не-КТК) також можуть бути ефективні в комбінації із сполуками за даним винаходом. Одним з прикладів антитіла проти МЕСЕР. є бевацизумаб (АВАСТАТИНУ).
Деякі інгібітори рецепторів чинника зростання знаходяться у стадії розробки і включають антагоністи лігандів, антитіла, інгібітори тирозинкіназ, антисмислові олігонуклеотиди й аптамери. Будь-який з цих інгібіторів рецепторів чинника зростання може використовуватися в комбінації із сполуками за винаходом у будь-якій композиції і способі/застосуванні, описаному в даному документі. Трастузумаб (Герцептин?") є прикладом анти-ЕгЬВ2 антитіла, інгібітору функції чинника зростання. Одним з прикладів анти-егоВ1 антитіла, інгібітору функції чинника зростання, є цетуксимаб (ЕрбітуксїМ, С225). Бевацизумаб (Авастин") є прикладом моноклонального антитіла, направленого проти МЕСЕК. Приклади низькомолекулярних інгібіторів рецепторів епідермального чинника зростання включають, але ними не обмежуються, 60 лапатинібом (Тикерб") і ерлотиніб (Тарцева"). Іматинібу мезилат (ГЛІВЕК") є одним з прикладів інгібіторів РОСЕВБ. Приклади інгібіторів МЕСЕБ включають пазопаніб (Вотрієнт"), 706474,
А202171, РТК787, сунітиніб і сорафеніб.
Антимікротрубочкові або антимітотичні засоби є фазово-специфічними засобами, активними відносно мікротрубочок пухлинних клітин під час М або фази мітозу клітинного циклу. Приклади антимікротрубочкових засобів включають, але ними не обмежуються, дитерпеноїди й алкалоїди барвінку.
Дитерпеноїди, які отримані з природних джерел, є фазо-специфічними протираковими засобами, які діють на фази С2/М клітинного циклу. Вважається, що дитерпеноїди стабілізують
В-табулінові субодиниці мікротрубочок, зв'язуючись з цим білком. Розбирання білка потім виявляється інгібуваним, мітоз зупинений і клітина потім вмирає. Приклади дитерпеноїдів включають, але ними не обмежуються, паклітаксел і його аналог доцетаксел.
Паклітаксел 58,20-епокси-1,2а,4,78,10р8,1За-гексагідрокситакс-11-ен-9-он-4,10-діацетат-2- бензоат-1З-ефір з (2К, 35)-М-бензоїл-З3-фенілізосерином; є природним дитерпеновим продуктом, виділеним з тису тихоокеанського Тахиз Ббгемітїйа і є комерційно доступним у вигляді ін'єкційного розчину ТАКСОЛ". Він є членом таксанового сімейства терпенів. Він був вперше виділений в 1971 УМапі еї аЇ. У. Ат. Спет, 5ос., 93:2325 (1971), які охарактеризували його структуру хімічними методами і методом рентгенівської кристалографії. Один з механізмів його активності має відношення до здатності паклітакселу зв'язувати тубулін, інгібуючи таким чином зростання клітин злоякісної пухлини. ЗСП еї а!., Ргос. Май, Асай, сі. ОБА, 77:1561-1565 (1980);
ОСП єї аї., Майте, 277:665-667 (1979); Китаг, 9. Віої, Спет, 256: 10435-10441 (1981). Огляд синтезу і протипухлинної активності деяких похідних паклітакселу див.: Ю. 0. І. Кіпузюп еї аї., зішаїез іп Огдапіс Спетівігу мої. 26, епіШей "Мем ігепавз іп Маїшга! Ргодисів Спетівігу 198", Анашйг-
Ваптап, Р.МУ. І е Ойезпе, Еав5. (ЕІбеміег, Атв5іегдат, 1986), стор.219-235.
Паклітаксел прийнятий до клінічного застосування в Сполучених Штатах для лікування рефракторного раку яєчника (Магктап еї аї., Має дошигпа! ої Віоїоду апа Медісіпе, 583, 1991;
Месеціге єї аї., Апп. Іпієт. Мей., 273, 1989). Іпї. Мей., 111:273,1989) і для лікування раку молочної залози (Ноїтеб5 еї аї.,, У. Маї Сапсег Іп5і,, 83:1797,1991.). Він є потенційним кандидатом для лікування новоутворень шкіри (Еїп7ід еї а!., Ргос. Ат. 50сб. Сііп. Опсої., 20:46) і карциноми шиї і голови (Рогавзіїге еї. аіЇ.,, Зет. Опсої., 20:56, 1990). Ця сполука також має
Зо можливий потенціал для лікування полікістозу нирок (М/оо еї аї., Майиге, 368:750, 1994), раку легенів і малярії. Лікування хворих паклітакселом приводило до придушення кісткового мозку (множинні клітинні лінії, Ідпой, К..). еї. аї, Сапсег Спетоїпегару РоскКеї спиціде, 1998), пов'язаного з тривалістю введення дози вище за порогову концентрацію (50 нМ) (Кеагп5, С.М. еї. аї., зетіпагзв іп Опсоіоду, 3(6) стор.16-23, 1995).
Докситацел (28, 35)-М-карбокси-3-фенілізосерин-М-трет-бутиловий ефір, 13-ефір з 5р8-20- епокси-1,2а,4,78,10р8,1Зса-гексагірокситако-11-ен-9-он 4-ацетат 2-бензоатом, тригідратом; є комерційно доступним у вигляді ін'єкційного розчину ТАКСОТЕР". Доцетаксел показаний для лікування раку молочної залози. Доцетаксел являє собою напівсинтетичну похідну паклітакселу 4.м., отриману з використання природного попередника, 10-деацетил-баккатину І, екстрагованого з голок дерева європейського тису. Токсичністю, що обмежує дозу, є нейтропенія.
Алкалоїди барвінку являють собою фазо-специфічні протипухлинні засоби, отримані з рослини барвінку. Алкалоїди барвінку діють на стадії М (мітоз) клітинного циклу, специфічно зв'язуючись з тубуліном. Отже, зв'язана молекула тубуліну не може полімеризуватися до мікротрубочок. Мітоз, як вважають, блокується на метафазі, після чого клітина гине. Приклади алкалоїдів барвінку включають, але ними не обмежуються, вінбластин, вінкристин і вінорелбін.
Вінбластин, вінкалейкобластин сульфат, комерційно доступний як ВЕЛБАН? у вигляді ін'єкційного розчину. Не дивлячись на те, що він може бути призначений як терапія другої лінії при різних солідних пухлинах, у першу чергу його призначають для лікування раку яєчка і різних лімфом, включаючи хворобу Ходжкіна; і лімфоцитарної і гістіоцитарної лімфом. Мієлосупресія є побічним ефектом вінбластину, що обмежує дозу.
Вінкристин, вінкалейкобластин, 22-оксо-, сульфат, комерційно доступний як ОНКОВІН" у вигляді ін'єкційного розчину. Вінкристин призначають для лікування гострих лейкозів і також його використовують у схемах лікування злоякісних ходжкінських і неходжкінських лімфом.
Облисіння й неврологічні ефекти є найбільш поширеними побічними ефектами вінкристину, у меншій мірі зустрічаються мієлосупресія й ефекти на слизову оболонку шлунково-кишкового тракту.
Вінорельбін, 3'4-дидегідро-4-дезокси-С"-норвінкалейкобластин ІК-(А"МА)-2,3- дигідроксибутандіоат (1:2) (сіль), комерційно доступний у вигляді ін'єкційного розчину 60 вінорелбіну тартрату (НАВЕЛБІНУ), є напівсинтетичним алкалоїдом барвінку. Вінорельбін призначають як єдиний засіб або в комбінації з іншими хіміотерапевтичними засобами, такими як цисплатин, для лікування різних солідних пухлин, зокрема, недрібноклітинного раку легені, раку молочної залози і гормон-рефрактерного раку передміхурової залози. Мієлосупресія є найбільш частим побічним ефектом вінорельбіну.
Координаційні комплекси платини є нефазо-специфічними протираковими засобами, які взаємодіють з ДНК. Платинові комплекси входять у пухлинні клітини, піддаються гідратації і утворюють інтра- і інтраланцюжкові зшивання з ДНК, викликаючи несприятливі біологічні ефекти відносно пухлини. Приклади координаційних комплексів платини включають, але ними не обмежуються, цисплатин і карбоплатин.
Цисплатин, цис-діаміндихлорплатин, комерційно доступний як ПЛАТИНОЛ" у вигляді ін'єкційного розчину. Цисплатин у першу чергу призначають при лікуванні метастатичного раку яєчок і раку яєчників і на пізніх стадіях раку сечового міхура. Основними побічними ефектами цисплатину, що обмежують дозу, є нефротоксичність, яка може контролюватися гідратацією і діурезом, і ототоксичність.
Карбоплатин, платина, діамін-(1,1-циклобутан-дикарбоксилат (2-)-О0, ОО), комерційно доступний як ПАРАПЛАТИН" у вигляді ін'єкційного розчину. Карбоплатин в основному призначають при терапії першої і другої лінії на пізніх стадіях раку яєчників. Супресія кісткового мозку є обмежувальним дозу ефектом карбоплатину.
Алкілуючі засоби є нефазо-специфічними протираковими засобами і сильними електрофілами. Як правило, алкілуючі засоби утворюють ковалентні зв'язки шляхом алкілування з ДНК через нуклеофільні групи ДНК молекули, такі як фосфатна група, аміногрупа, сульфгідрильна, гідроксильна, карбоксильна й імідазольна групи. Таке алкілування порушує функцію нуклеїнової кислоти, що приводить до загибелі клітин. Приклади алкілуючих засобів включають, але ними не обмежуються, азотисті іприти, такі як циклофосфамід, мелфалан і хлорамбуцил; алкілсульфонати, такі як бусульфан; нітрозосечовини, такі як кармустин; і триазени, такі як дакарбазин.
Циклофосфамід, 2-Ібіс(2-хлоретил)аміно|гетрагідро-2Н-1,3,2-оксазафосфорин 2-оксид моногідрат, комерційно доступний у вигляді ін'єкційного розчину або таблеток ЦИТОКСАН?У.
Циклофосфамід призначають у вигляді єдиного засобу або в комбінації з іншими
Зо хіміотерапевтичними засобами для лікування злоякісних лімфом, множинної мієломи і лейкозу.
Алопеція, нудота, блювота і лейкопенія є найбільш поширеними побічними обмежувальними дозу ефектами циклофосфаміду.
Мелфалан, 4-І|біс(2-хлоретил)аміно!|-І -фенілаланін, комерційно доступний у вигляді ін'єкційного розчину або таблеток АЛКЕРАНУ. Мелфалан призначають для паліативного лікування множинної мієломи і нерезектабельного епітеліального раку яєчника. Придушення кісткового мозку є найбільш поширеним обмежувальним дозу побічним ефектом мелфалану.
Хлорамбуцил, 4-Ібіс(2-хлоретил)іаміно|їбензолмасляна кислота, комерційно доступний як таблетки ЛЕЙКЕРАН?. Хлорамбуцил призначають для паліативного лікування хронічного лімфолейкозу і злоякісних лімфом, таких як лімфосаркома, гігантофолікулярна лімфома і хвороба Ходжкіна. Придушення кісткового мозку є найбільш поширеним обмежувальним дозу побічним ефектом хлорамбуцилу.
Бусульфан, 1,4-бутандіол диметансульфонат, комерційно доступний як таблетки МІЛЕРАН"У.
Бусульфан призначають для паліативного лікування хронічного мієлолейкозу. Придушення кісткового мозку є найбільш поширеним обмежувальним дозу побічним ефектом бусульфану.
Кармустин, 1,3-|біс(2-хлоретил)-1-нітрозосечовина, комерційно доступний у вигляді окремих флаконів ліофілізованого матеріалу, ВІСМО?, Кармустин призначають для паліативного лікування як засіб монотерапії або в комбінації з іншими засобами при пухлинах головного мозку, множинній мієломі, хворобі Ходжкіна і при неходжскінській лімфомі. Відстрочена мієлосупресія є найбільш поширеним обмежувальним дозу побічним ефектом кармустину.
Дакарбазин, 5-(3,3-диметил-1-триазено)імідазол-4-карбоксамід, комерційно доступний у вигляді окремих флаконів речовини, ЮТІС-Боте?. Дакарбазин призначають для лікування метастатичної злоякісної меланоми і в комбінації з іншими засобами при терапії другої лінії хвороби Ходжкіна. Нудота, блювота й анарексія є найбільш поширеними обмежувальними дозу побічними ефектами дакарбазину.
Антибіотики антинеопластики є не фазо-специфічними засобами, які зв'язуються або впливають на ДНК. Як правило, такі дії приводять до стабільних комплексів ДНК або розривів ланцюга, що порушує звичайну функцію нуклеїнових кислот і приводить до загибелі клітин.
Приклади антибіотичних антинеопластичних засобів включають, але ними не обмежуються, актиноміцини, такі як дактиноміцин, антроцикліни, такі як даунорубіцин і доксорубіцин; і 60 блеоміцини.
Дактиноміцин, також відомий як Актиноміцин 0, комерційно доступний в ін'єкційній формі як
КОСМЕГЕН"У. Дактиноміцин показаний для лікування пухлини Вільма і рабдоміосаркоми.
Нудота, блювота й анорексія є найбільш поширеними обмежуючими дозу побічними ефектами дактиноміцину.
Даунорубіцин (85-цис-)-8-ацетил-10-(3-аміно-2,3,6-тридезокси-Ї -ліксогексопіранозилоа)окси |- 7,68,9,10-тетрагідро-6,8,11-тригідрокси-1-метокси-5,12 нафтацендіон гідрохлорид, комерційно доступний у вигляді ліпосомальної ін'єкційної форми, як ДАУНОКСОМУ, або у вигляді ін'єкційної форми як ЦЕРУБІДИН"У. Даунорубіцин показаний для індукції ремісії при лікуванні гострого нелімфоцитарного лейкозу і на останніх стадіях саркоми Капоші, пов'язаної з ВІЛ. Мієлосупресія є найбільш частим побічним ефектом даунорубіцину.
Доксорубіцин (85, 105)-10-КоЗ-аміно-2,3,6-тридезокси-І! -ліксогексопіранозил)окси|-8- гліколоіїл, 7,8,9,10-тетрагідро-6,68,11-тригідрокси-1-метокси-5,12-нафтацендіон гідрохлорид, комерційно доступний у вигляді ін'єкційної форми РУБЕКС? або АДРІАМІЦИН РОБЕ-.
Доксорубіцин в основному показаний для лікування гострого лімфобластного лейкозу і гострого мієлобластного лейкозу, але також є ефективним компонентом при лікуванні деяких твердих пухлин і лімфом. Мієлосупресія є найбільш частим побічним ефектом доксорубіцину.
Блеоміцин, суміш цитотоксичних глікопептидних антибіотиків, виділених з штаму
Зігеріотусев5 мепісійш5, комерційно доступний як БЛЕНОКСАН". Блеоміцин показаний як паліативне лікування, як єдиний засіб або в комбінації з іншими засобами, при плоскоклітинній карциномі, лімфомі і карциномі сім'яників. Легенева і шкіряна токсичності є найбільш поширеними обмежувальними дозу побічними ефектами блеоміцину.
Інгібітори топоізомерази ІЇ включають, але ними не обмежуються, епіподофілотоксини.
Епіподофілотоксини є фазо-специфічними антинеопластичними засобами, отриманими з рослини мандрагори. Епіподофілотоксини зазвичай впливають на клітини в З і 2 фази клітинного циклу, утворюючи четвертинний комплекс з топоізомеразою ІІ і ДНК, викликаючи розриви ланцюгів ДНК. Розриви ланцюгів накопичуються, після чого слідує загибель клітин.
Приклади епіподофілотоксинів включають, але ними не обмежуються, етопозид і теніпозид.
Етопозид, 4 -деметил-епіподофілотоксин 9-(4,6-0-(8)-етилиден-В-ЮО-глюкопіранозиді, комерційно доступний у вигляді ін'єкційного розчину або капсул, МеРезіа?, і широко відомий як
Зо МР-16. Етопозид призначають у вигляді єдиного засобу або в комбінації з іншими хіміотерапевтичними засобами для лікування тестикулярного раку і недрібноклітинного раку легені. Мієлосупресія є найбільш поширеним побічним ефектом етопозиду. Випадки лейкопенії більш виражені, ніж тромбоцитопенія.
Теніпозил, 4 -деметил-епіподофілотоксин 9-І4,6-0-(8)-Д-теніліден-О-глюкопіранозиді, комерційно доступний у вигляді ін'єкційного розчину ВУМОН" і широко відомий як ММ-26.
Теніпозил призначають у вигляді єдиного засобу або в комбінації з іншими хіміотерапевтичними засобами для лікування гострого лейкозу у дітей. Мієлосупресія є найбільш поширеним побічним ефектом теніпозиду. Теніпозид може викликати як лейкопенію, так і тромбоцитопенію.
Антиметаболічні неопластичні засоби є фазо-специфічними антинеопластичними засобами, які діють на фазі 5 (синтезу ДНК) клітинного циклу, інгібуючі синтез ДНК або інгібуючі синтез пуринової або піримідинової основи і тим самим обмежуючи синтез ДНК. Отже, фаза 5 не відбувається і настає загибель клітин. Приклади антиметаболічних антинеопластичних засобів включають, але ними не обмежуються, фторурацил, метотрексат, цитарабін, мекаптопурин, тіогуанін і гемцитабін. 5-Фторурацил, 5-фтор-2,4-«1Н, ЗН)піримідиндіон, комерційно доступний як фторурацил.
Введення 5-фторурацилу приводить до інгібування синтезу тимідилатсинтетази і до вбудовування як в РНК, так в ДНК. Результатом, як правило, є загибель клітин. 5-фторурацил показаний у вигляді єдиного засобу або в комбінації з іншими хіміотерапевтичними засобами для лікування карцином молочної залози, товстої кишки, прямої кишки, шлунку і підшлункової залози. Мієлосупресія і мукозит є обмежувальними дозу побічними ефектами 5-фторурацилу.
Інші аналоги фторопіримідинів включають 5-фтордезоксіуридин (флоксуридин) і оБ5- фтордезоксіуридин монофосфат.
Цитарабін, 4-аміно-1-0-арабінофуранозил-28(1Н)-піримідин, комерційно доступний як
ЦИТОЗАР-О? ї широко відомий як Ага-С. Вважається, що цитарабін має фазову специфічність відносно З фази, інгібуючи подовження ланцюга ДНК шляхом включення цитарабіну в зростаючий ланцюг ДНК. Цитарабін призначають у вигляді єдиного засобу або в комбінації з іншими хіміотерапевтичними засобами для лікування гострого лейкозу. Інші аналоги цитидину включають 5-азацитидин і 2',2'-дифтордезоксицитидин (гемцитабін). Цитарабін індукує лейкопенію, тромбоцитопенію і мукозит.
Меркаптопурин, 1,7-дигідро-6Н-пурин-б6-тіон моногідрат, комерційно доступний /-як
ПУРИНЕТОЛ"У. Меркаптопурин проявляє специфічність відносно клітинної фази 5, інгібуючи синтез ДНК за допомогою доки невстановленого механізму. Меркаптопурин призначають у вигляді єдиного засобу або в комбінації з іншими хіміотерапевтичними засобами для лікування гострого лейкозу. Мієлосупресія і шлунково-кишковий мукозит вважаються побічними ефектами меркаптопурину при високих дозах. Ефективним аналогом меркаптопурину є азатіоприн.
Тіогуанін, 2-аміно-1,7-дигідро-6Н-пурин-6-тіон, комерційно доступний як ТАБЛОЇД". Тіогуанін проявляє специфічність відносно клітинної фази 5, інгібуючи синтез ДНК за допомогою доки невстановленого механізму. Тіогуанін призначають у вигляді єдиного засобу або в комбінації з іншими хіміотерапевтичними засобами для лікування гострого лейкозу. Мієлосупресія, у тому числі лейкопенія, тромбоцитопенія й анемія, є найбільш поширеним обмежувальним дозу побічним ефектом при введенні тіогуаніну. Проте, виникають шлунково-кишкові побічні ефекти, і вони можуть обмежувати дозу. Інші пуринові аналоги включають пентостатин, еритрогідроксиноніладенін, флударабін фосфат і кладрибін.
Гемцитабін, моногідрохлорид 2'-дезокси-22'-дифторцитидину (В-ізомер), комерційно доступний як ГЕМЗАР". Гемцитабін проявляє специфічність відносно клітинної фази 5 і блокує проходження клітин через межу 1/5. Гемцитабін призначають у комбінації з цисплатином при лікуванні місцевопоширеного недрібноклітинного раку легенів і самостійно при лікуванні місцевопоширеного раку підшлункової залози. Мієлосупресія, у тому числі лейкопенія, тромбоцитопенія й анемія, є найбільш поширеним обмежувальним дозу побічним ефектом при введенні гемцитабіну.
Метотрексат, М-ІЯК2,4-діаміно-б-птеридиніл)метил|метиламіно|бензоїл|-І -глутамінова кислота, комерційно доступний як метотрексат натрію. Метотрексат проявляє специфічність відносно клітинної фази 5, інгібуючи синтез, відновлення та/або реплікацію ДНК через інгібування дигідрофолатредуктази, яка необхідна для синтезу пуринових нуклеотидів і тимідилату. Метотрексат показаний у вигляді єдиного засобу або в комбінації з іншими хіміотерапевтичними засобами для лікування хоріокарциноми, менінгеальної лейкемії, неходжкінської лімфоми і карциноми молочної залози, голови, шиї, яєчників і сечового міхура.
Передбачається, що мієлосупресія (лейкопенія, тромбоцитопенія, анемія) і запалення слизистої
Зо оболонки є побічними ефектами прийому метотрексату.
Камптотецини, у тому числі, камптотецин і похідні камптотецину, доступні або знаходяться у стадії розробки як інгібітори топоїзомерази І. Цитотоксична активність камптотецинів, як вважають, пов'язана з інгібуючою активністю топоіїзомерази І. Приклади камптотецинів включають, але ними не обмежуються, іринотекан, топотекан і різні оптичні форми 7-(4- метилпіперазинметилен)-10,11-етилендіокси-20-камптотецину, як описано нижче.
Іринотекан НС, гідрохлорид (45)-4,11-діетил-4-гідрокси-9-((4- піперединопіпередино)карбонілокси|-1Н-пірано(3",2,6,7|-індолізино|1,2-біхінолін-3,14(4Н, 12Н)- діону, комерційно доступний у вигляді ін'єкційного розчину КАМПТОЗАРУ.
Іринотекан є похідним камптотецину, який зв'язується, разом з його активним метаболітом з комплексом топоізомераза І-ДНК. Вважається, що цитотоксичність відбувається в результаті необоротного розриву подвійного ланцюга, викликаного взаємодією топоізомераза
І:"ДНК:іринотекан або потрійного комплексу 5М-38 з ферментами реплікації. Іринотекан показаний для лікування метастатичного раку товстої або прямої кишки. Обмежувальними дозу побічними ефектами іринотекану НСІ є мієлосупресія, включаючи нейтропенію, і ефекти ШКТ, у тому числі діарея.
Топотекан НС, (5)-10-Кдиметиламіно)метил)|-4-етил-4,9-дигідрокси-1Н-пірано-
ІЗ 2,6, 7|індолізино|1,2-Б|хінолін-3,14-(4Н, 12Н)-діон моногідрохлорид, комерційно доступний у вигляді ін'єкційного розчину ГІКАМТИН". Топотекан є похідним камптотецину, який зв'язується з комплексом топоіїзомераза І-ДНК і запобігає повторному лігуванню одиничних розривів ланцюгів, викликаних топоізомеразою І, у відповідь на деформацію скручування молекули ДНК.
Топотекан показаний при терапії другої лінії метастатичного раку яєчника і недрібноклітинного раку легені. Обмежувальним дозу побічним ефектом топотекану НСІ є мієлосупресія, головним чином нейтропенія.
ЕКСПЕРИМЕНТАЛЬНА ЧАСТИНА
Наступні приклади ілюструють винахід. Ці приклади не призначені для обмеження обсягу даного винаходу, а швидше для вказівок фахівцеві в даній галузі по одержанню і застосуванню сполук, композицій і способів за даним винаходом. Хоча описані конкретні варіанти здійснення даного винаходу, фахівцеві в даній галузі буде зрозуміло, що можуть бути зроблені різні зміни і модифікації без відходу від суті і галузі винаходу. Якщо не вказано інакше, реагенти є бо комерційно доступними або їх отримують відповідно до способів, описаних у літературі. Ці символи й умовні позначення, використовувані в описі процесів, схем і прикладів, відповідають тим, які використовуються в сучасній науковій літературі, наприклад, в доигпаї ої Ше Атегісап
СНнетіса! босієїу або в доигпаї ої Віоіодіса! Спетівігу.
У прикладах:
Хімічні зрушення виражені в мольйонних долях (м.д.). Константи зв'язування (у) виражені в герцах (Гц). Структури розщеплювання описують видиму мультиплетність і позначаються як с (синглет), д (дублет), т (триплет), кв (квартет), дд (дублет дублетів), дт (дублет триплетів), дкв (дублет квартетів), м (мультиплет), розшир. (розширений).
Колонкову флеш хроматографію здійснювали на силікагелі.
Використовуваною програмою по найменуванню була СпетВіоОгам/? Опга 12.0.
Скорочення 18-краун-6 1,4,7,10,13,16-гексаоксациклоктадекан
СОСіз хлороформ-а
Созоо0 метанол-да
С8в2бО»з карбонат цезію д день(дні) ром дихлорметан дМФ М, М-диметилформамід
ЕА етилацетат
ЕЗ-РХМС рідинна хроматографія-мас спектрометрія з електророзпиленням
ЕВМ триетиламін
ЕЮН етанол
Г грамс(и) год. година(и)
Нг водень газ
НСІ хлористоводнева кислота но вода
ВЕРХ високоефективна рідинна хроматографія
Нг5ОХ сірчана кислота
К»СОз карбонат калію
КОАс ацетат калію «Фін! гідроксид калію
РХМС рідинна хроматографія-мас спектрометрія
Фін и о) гідрат гідроксид літію месм ацетонітрил меон метанол
МГ міліграм(и)
Ма5ої сульфат магнію хв хвилинаси) мл мілілітр(и) ммоль мілімоль(и)
Ме азот газ масм ціанід натрію
Ммансоз бікарбонат натрію маон гідроксид натрію
Ма»5О4 сульфат натрію
Мво М-бромсукцинімід
МНАОН гідроксид амонію
ЯМР ядерний магнітний резонанс ра/с паладій на вуглеці
Расіг(аррі) 1,1"-бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладій(ІЇ)
РЕ петролейний ефір
РМВ п-метоксибензил
Кт кімнатна температура
ОСІ» тіонілхлорид
ТВМЕ трет-бутиловий метиловий ефір тФо трифтороцтова кислота
ТШХ тонкошарова хроматографія
Тзвре пропілфосфоновий ангідрид
Одержання проміжних сполук
Проміжна сполука 1: 2-(4-(4-Етоксі-6-((4-метоксибензил)окси)піридин-3-іл)-2- фторфеніл)оцтова кислота
РМВО М і
Е пос
Ф)
З он
Стадія 1: 2-Хлор-4-етоксипіридин
СІ М
-чх іо й
До суміші 2-хлор-4-нітропіридину (170 г, 1070 ммоль) у ТГФ (2 л) повільно при температурі 0"С додавали етанолят натрію (109,45 г, 1610 ммоль). Суміш перемішували при температурі 252Сб протягом 12 год. Аналіз РХМС і ТШХ (РЕ/ЕА-5:1, Кі-0,6) показував, що реакція завершувалася. Суміш фільтрували, і велику частину розчинника з фільтрату видаляли при зниженому тиску. Суміш гасили водою й екстрагували ЕА, органічний шар промивали насиченим сольовим розчином і потім концентрували. Згідно з тією самою методикою одержували ще шість партій, виділяючи 2-хлор-4-етоксипіридин (1100 г, 7,01 моль, 92,4 95): /"Н
ЯМР (400 МГц, СОзОб) 5 8,15 (д, У-6,0 Гц, 1Н), 6,99 (д, У-2,0 Гц, 1Н), 6,91-6,89 (м, 1Н), 4,16-4,14 (м, 2Н), 1,41-1,38 (м, ЗН); Е5З-РХМС т/2: 158,1 (М.Н).
Стадія 2: 5-Бром-2-хлор-4-етоксипіридин
СІ М
-У й 2-Хлор-4-етоксипіридин (100 г, 634,5 ммоль) повільно додавали до Н25Ох (500 мл). Потім до вищезгаданої реакційної суміші при кімнатній температурі додавали МВ5 (124,2 г, 698,0 ммоль).
Суміш перемішували при температурі 802С протягом З год. ТШХ аналіз (РЕ/ЕА-10:1, Рч-0,5) показував, що реакція завершувалася. Реакційну суміш виливали в крижану воду (2000 мл), екстрагували ЕА і потім концентрували. Згідно з тією самою методикою одержували ще десять партій. Об'єднаний сирий продукт очищали за допомогою колонкової флеш-хромотографії з одержанням 5-бром-2-хлор-4-етоксипіридину (670 г, 2,84 моль, 40,0 95): "Н ЯМР (400 МГц,
СбОзОр): б 8,31 (с, 1Н), 7,14 (с, 1Н), 4,32-4,10 (м, 2Н), 1,58-1,35 (м, ЗН); Е5-РХМС т/: 236,0, 238,0 (м, М-2Н).
Стадія 3: 5-Бром-4-етоксі-2-((4-метоксибензил)окси)піридин
РМВО М
"Х - о, й
Зо До суміші 5-бром-2-хлор-4-етоксипіридину (75 г, 317,1 ммоль) у толуолі (500 мл) при кімнатній температурі додавали (4-метоксифеніл)метанол (52,6 г, 380,6 ммоль), КОН (35,6 г, 634,3 ммоль) і 18-краун-6 (8,4 г, 31,2 ммоль). Реакційну суміш перемішували при температурі 12022 протягом 2 год. Суміш екстрагували ТВМЕ, промивали насиченим сольовим розчином і
Зо концентрували. Згідно з тією самою методикою отримували ще вісім партій. Об'єднаний сирий продукт очищали за допомогою колонкової флеш-хромотографії (РЕ/ЕА-10:1, Ке0,5) з одержанням 5-бром-4-етоксі-2-((4-метоксибензил)окси)піридину (650 г, 1,99 моль, 70,0 965): "Н
ЯМР (400 МГц, СОзОБ) б 8,05 (с, 1Н), 7,33 (д, 9У-8,6 Гц, 2Н), 6,90-6,84 (м, 2Н), 6,38 (с, 1Н), 5,20 (с, 2Н), 4,16-4,05 (м, 2Н), 3,77 (с, ЗН), 1,43 (кв, У-6,68 Гц, ЗН); ЕЗ-РХМС ті/:: 338,3 (Ма2Н).
Стадія 4: 2-(4-Бром-2-фторфеніл)ацетонітрил
Вг Е
Ж ех
До розчину 4-бром-1-(бромметил)-2-фторбензолу (500 г, 1,87 моль) в ЕЮН (2,2 л), що перемішувається в атмосфері М2г, при температурі 2023 однією порцією додавали Масм (93 г, 1,90 ммоль). Реакційну суміш перемішували при температурі 602С протягом 12 год. Потім розчин концентрували і розподіляли між ОСМ (2000 мл) і насиченим розчином МанНсоз (1800 мл). Згідно з тією самою методикою одержували ще партію. Потім дві партії об'єднували.
Об'єднаний органічний екстракт промивали насиченим сольовим розчином, сушили над Ма5Оа, фільтрували і концентрували з одержанням 2-(4-бром-2-фторфеніл)ацетонітрилу (794 г, 99 Об):
І"Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 7,38-7,27 (м, ЗН), 3,72 (с, 2Н).
Стадія 5: 2-(4-Бром-2-фторфеніл)оцтова кислота
Вг Е пф он
До розчину 2-(4-бром-2-фторфеніл)ацетонітрилу (397 г, 1,82 моль) у МеонН (500 мл), що перемішувається в атмосфері М2, при температурі 202С однією порцією додавали розчин МасоНнН (2,22 л, 2,5М, 5,56 моль). Реакційну суміш перемішували при температурі 802С протягом 5 год.
Потім розчин концентрували і нейтралізували за допомогою конц. НСІ до рнН-5 при перемішуванні. Потім розчин екстрагували ЕА (1,5 лх2). Згідно з тією самою методикою одержували ще дві партії. Потім три партії об'єднували. Об'єднаний органічний екстракт промивали насиченим сольовим розчином, сушили над Маг50», фільтрували і концентрували у вакуумі з одержанням чистої 2-(4-бром-2-фторфеніл)оцтової кислоти (1200 г, 9295): ТШХ (РЕ/ЕА-5:1, Н-0,2); "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 7,24 (розшир. с, 1Н), 7,12 (т, 97,9 Гц, 1Н), 3,65 (с, 2Н).
Стадія 6: Метил 2-(4-бром-2-фторфеніл)ацетат
Вг Е ро: р о
Зо До розчину 2-(4-бром-2-фторфеніл)оцтової кислоти (260 г, 1,13 моль) у МеОнН (2 л) при кімнатній температурі додавали Н2г5О: (30 мл). Розчин нагрівали при кипінні із зворотним холодильником протягом ночі. Потім розчинник концентрували, і залишок розподіляли між ЕА і насиченим розчином Мансоз. Органічний екстракт промивали насиченим сольовим розчином, сушили над Маг50», фільтрували і концентрували. Згідно з тією самою методикою ожержували ще партію. Потім дві партії об'єднували з одержанням метил 2-(4-бром-2-фторфеніл)ацетату (520 г, 94 95). ТШХ (РЕ/ЕА-10:1, Рх-0,7). "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ»в) б 7,25-7,20 (м, 2Н), 7,14 (т, 9-8,0 Гц, 1Н), 3,70 (с, ЗН), 3,62 (с, 2Н).
Стадія 7: Метил 2-(2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)феніл)ацетат
Кі -В Е
ЛО р о
До розчину метил 2-(4-бром-2-фторфеніл)ацетату (260 г, 1,05 моль) і 4,4,4,4,5,5,5,5- октаметил-2,2-6і(1,3,2-діоксаборолан) (320 г, 1,26 моль) в 1,4-діоксані (2 л) при кімнатній температурі додавали КОАс (206 г, 2,10 моль) і Расіг(аррі) (23 г, 0,03 моль). Розчин нагрівали при кипінні їз зворотним холодильником протягом 4 год. в атмосфері М2. Потім розчин фільтрували і фільтрат концентрували у вакуумі з одержанням сирого продукту. Згідно з тією самою методикою одержували ще партію. Потім дві партії об'єднували й очищали за допомогою колонкової флеш-хромотографії (РЕ/ДЕА:от 30:1 до 10:1). Всі фракції, які згідно з даними ТШХ містили продукт (РЕ/ЕА-10:1, Ке0,5), об'єднували й концентрували з одержанням метил 2-(2- фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-ілуфеніл)ацетату (560 г, 9095) у вигляді масла світло-жовтого кольору: "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 7,54 (д, У-7,5 Гц, 1Н), 7,49 (д, 9У-10,0
Гц, 1Н), 7,31-7,26 (м, 1Н), 3,73 (с, 2Н), 1,34 (с, 12Н), 1,27 (с, ЗН); ЕЗ-РХМС ті/ 295,2 (М.Н).
Стадія 8: Метил 2-(4-(4-етоксі-6-((4-метоксибензил)окси)піридин-3-іл)-2-фторфеніл)ацетат
РМВО. М і 6)
З о
До розчину 5-бром-4-етоксі-2-((4-метоксибензил)окси)піридину (175 г, 519 ммоль) в 1,4- діоксані (1200 мл) і Нг2О (300 мл) в атмосфері М» додавали метил 2-(2-фтор-4-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)феніл)ацетат (167 г, 569 ммоль), Расізхаррі) (25 г, 5,19 ммоль) і С520Оз (337 г, 1038 ммоль). Суміш кип'ятили із зворотним холодильником протягом 2 год. ТШХ аналіз (РЕ/ЕА-5:1, Еч-0,3) показував, що реакція завершувалася. Суміш екстрагували
ЕА/НгО (2 л) з одержанням шару масла, яке сушили над Маг250О»54, фільтрували, концентрували.
Згідно з тією самою методикою одержували ще дві партії. Об'єднаний сирий продукт очищали за допомогою колонкової флеш-хромотографії (РЕ/ЕА-5:1, Ре-0,3) з одержанням 5-бром-4- етоксі-2-((4-метоксибензил)окси)піридину (630 г, 1,48 моль, 90,0 95): "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) б 7,94 (с, 1Н), 7,36 (д, 9У-8,8 Гц, 2Н), 7,32-7,22 (м, ЗН), 6,90 (д, 9У-8,8 Гц, 2Н), 6,43 (с, 1Н), 5,26 (с, 2Н), 4,11 (д, У-6,8 Гц, 2Н), 3,78 (с, ЗН), 3,72 (с, 2Н), 3,70 (с, ЗН), 1,36 (т, 9-7,0 Гц, ЗН); Е5-РХМС т/2: 426,1 (М.Н).
Стадія 9: 2-(4-(4-етоксі-6-((4-метоксибензил)окси)піридин-3-іл)-2- фторфеніл)оцтова кислота
РМвО М і о; й он
До розчину метил 2-(4-(4-етоксі-6-((4-метоксибензил)окси)піридин-3-іл)-2-фторфеніл)ацетату (210 г, 519 ммоль) у ТГФ (500 мл) додавали ГіОНхНеО (52 г, 1230 ммоль) в Н2гО (700 мл). Суміш перемішували при температурі 602С протягом ночі. ТШХ аналіз (РЕ/ЕА-5:1, Ке0,3) показував, що реакція завершувалася. Суміш концентрували і за допомогою НСЇІ (1н) встановлювали рн-7.
Згідно з тією самою методикою одержували ще дві партії. Потім об'єднаний сирий продукт фільтрували, тверду речовину промивали водою і сушили з одержанням 2-(4-(4-етоксі-6-((4- метоксибензил)окси)піридин-3-іл)-2-фторфеніл)оцтової кислоти (550 г, 1,34 моль, 93,0 95): "Н ЯМР (400 МГц, СОзО0): б 7,94 (с, 1Н), 7,41-7,28 (м, ЗН), 7,24 (д, 9У-9,5 Гц, 2Н), 6,91 (д, У-8,6 Гц, 2Н), 6,44 (с, 1Н), 5,26 (с, 2Н), 4,11 (кв, 9У-6,9 Гц, 2Н), 3,78 (с, ЗН), 3,67 (с, 2Н), 1,36 (т, У-7,0 Гц,
ЗН); ЕЗ-РХМС п/з: 412,1 (М.--Н).
Одержання сполук за винаходом
Приклад 1: М-(2-(диметиламіно)етил)-3-(2-(4-(4-етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-З-іл)-2- фторфеніл)ацетамідо)-5-(трифторметил)бензамід
Н Н о М / ІФ) --к
З Е о
Й о М СЕЗ
Стадія 1: 3-Нітро-5-«(трифторметил)бензойна кислота
СооНн
Бош
До суміші 3-(трифторметил)бензойної кислоти (5 г, 26,3 ммоль) в Н25О5 (50 мл, 938 ммоль) додавали азотну кислоту (3,53 мл, 79 ммоль). Суміш перемішували при температурі 026 протягом 15 хв і нагрівали при температурі 902С протягом 1 год. Потім суміш додавали по краплях у крижану воду. Суміш фільтрували з одержанням білої твердої речовини З-нітро-5- (трифторметил)бензойної кислоти (5,2 г, 21,01 ммоль, 80,0 95): "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) б 8,99 (с, 1Н), 8,72 (с, 1Н), 8,61 (с, 1Н).
Стадія 2: М-(2-(диметиламіно)етил)-З3-нітро-5-(трифторметил)бензамід
Н о М ра бо
ОМ СЕЗ
Суміш З-нітро-5-(трифторметил)бензойної кислоти (3,3 г, 14,04 ммоль) в ОСІ» (50 мл, 685 ммоль) і ДМФ (0,5 мл, 6,46 ммоль) перемішували при температурі 752С протягом 2 год. Потім суміш концентрували і хлорангідрид кислоти розчиняли в ОСМ (50 мл). Суміш охолоджували до температури 02С, і потім додавали ЕМ (2,348 мл, 16,84 ммоль), потім М',М'-диметилетан-1,2- діамін (0,740 мл, 15,44 ммоль). Реакційну суміш перемішували при температурі 02С протягом 30 хв і суміш потім концентрували. Сиру речовину очищали за допомогою колонкової флеш- хромотографії (ЮСМ/МеоН-15:1). Всі фракції, які згідно з даними ТШХ містили продукт (оСмМм/Меон-15:1, Ве0,3), об'єднували і концентрували з одержанням жовтого масла М-(2- (диметиламіно)етил)-З-нітро-5-(трифторметил)бензаміду (5 г, 8,19 ммоль, 58,4 96): "Н ЯМР (400
МГц, СОзОбБ) 6 9,00 (с, 1Н), 8,65 (с, 1Н), 8,61 (с, 1Н), 3,86 (т, У-6,0 Гц, 2Н), 3,42 (т, У-6,0 Гц, 2Н), 2,99 (с, 6Н); Е5-РХМС т/аг 306,1 (М--Н).
Стадія 3: дигідрохлорид 3-аміно-М-(2-(диметиламіно)етил)-5-(трифторметил)бензаміду
Н
ІФ) М б
НОМ СЕз
До суміші М-(2-(диметиламіно)етил)-3-нітро-5-(трифторметил)бензаміду (5 г, 8,19 ммоль) у
Меон (100 мл) додавали Ра/С (500 мг, 10 95). Суміш перемішували при температурі 1020 протягом 16 год. в атмосфері Нег. Потім суміш фільтрували і концентрували. Сиру речовину очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (колонка: АВ С18 150725 мм; рухлива фаза А:
НгО--0,1 95 НС; рухлива фаза В: Месм; швидкість потоку: 25 мл/хв; опис градієнтного профілю: 5-35 (ВОб)) з одержанням не зовсім білої твердої речовини дигідрохдориду 3-аміно-М-(2- (диметиламіно)етил)-5-(трифторметил)бензаміду (878,01 мг, 2,52 ммоль, 30,8 95): "Н ЯМР (400
Зо МГц, СОз00) 6 8,28 (с, 1Н), 8,19 (с, 1Н), 7,86 (с, 1Н), 3,84 (т, 9-6,0 Гц, 2Н), 3,47 (т, 9-6,0 Гц, 2Н), 3,02 (с, 6Н); ЕЗ-РХМС т/2 276,1 (М.Н).
Стадія 4: М-(2-(диметиламіно)етил)-3-(3-(2-(5-етоксі-6-((4- метоксибензил)окси)піридин-3-іл)- 4-метилпіримідин-5-іл)ууреїдо)-5-(трифторметил)бензамід
Н
РМВО ду | (в) аа зх Е 6) о
М СЕЗ
Н
До суміші /2-(4-(4-етоксі-6-((4-метоксибензил)окси)піридин-3-іл)-2- фторфеніл)оцтової кислоти (100 мг, 0,243 ммоль) у піридині (З мл) додавали З3-аміно-М-(2-(диметиламіно)етил)-5- (трифторметил)бензамід (66,9 мг, 0,243 ммоль) і ТзРФ (0,8 мл, 0,243 ммоль, 50 95 в ЕА). Суміш перемішували при температурі 109 протягом 16 год. Суміш концентрували. Сиру речовину очищали за допомогою препаративної ТШХ (ОЮСМ/МеоН-10:1, К-0,3) з одержанням жовтої твердої речовини М-(2-(диметиламіно)етил)-3-(2-(4-(4-етоксі-6-((4-метоксибензил)окси)піридин-
З-іл)-2-фторфеніл)ацетамідо)-5-(трифторметил)бензаміду (80 мг, 0,096 ммоль, 39,4 95): "Н ЯМР (400 МГц, СОзО0): 6 8,55 (д, 9У-4,4 Гу, 1Н), 8,43 (с, 1Н), 8,06 (с, 1Н), 7,96 (с, 1Н), 7,89 (с, 1Н), 7,48-7,45 (м, 1Н), 7,36 (д, 9У-8,8 Гц, 2Н), 7,29 (с, 1Н), 6,90 (д, У-8,8 Гц, 2Н), 6,45 (с, 1Н), 5,26 (с, 2Н), 4,12 (кв, У-7,2 Гц, 2Н), 3,84 (с, 2Н), 3,78 (с, ЗН), 3,76 (т, У-2,4 Гц, 2Н), 3,37 (т, У-5,6 Гц, 2Н), 2,97 (с, 6Н), 1,36 (т, У-7,2 Гц, ЗН); ЕЗ-РХМС т/аг 669,1 (М.Н).
Стадія 5: М-(2-(диметиламіно)етил)-3-(2-(4-(4-етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-З-іл)-2- фторфеніл)ацетамідо)-5-(трифторметил)бензамід ок Й ох й хх Е (о; (о; г М СЕЗ н
До суміші М-(2-(диметиламіно)етил)-3-(2-(4-(4-етоксі-6-((4- метоксибензил)окси)піридин-3З-іл)- 2-фторфеніл)ацетамідо)-5-(трифторметил)бензаміду (80 мг, 0,120 ммоль) у ОСМ (20 мл) додавали ТФО (2 мл, 26,0 ммоль). Суміш перемішували при температурі 252С протягом 2 год.
Потім реакційну суміш концентрували і підлужували за допомогою МНАОН. Сиру речовину очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (прилад: Сіїзоп Х281; колонка: Сетіпі 150725 мм"5 мкм; рухлива фаза А: Н2гО (0,05 9о-вий розчин аміаку); рухлива фаза В: Месм); градієнт: 25-55 (В9У5); швидкість потоку: 25 мл/хв; час запису хроматограми: 10 хв) з одержанням білої речовини М-(2-(диметиламіно)етил)-3-(2-(4-(4-етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-З-іл)-2- фторфеніл)ацетамідо)-5-(трифторметил)бензаміду (27,71 мг, 0,050 ммоль, 41,8 95): ТШХ (оСм/мМмеон-10:1, ВІ-0,2) "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб): б 8,26 (с, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 7,90 (с, 1Н), 7,45-7,39 (м, 2Н), 7,29-7,23 (м, 2Н), 6,02 (с, 1Н), 4,14 (кв, У-7,2 Гц, 2Н), 3,86 (с, 2Н), 3,57 (т, У-6,4
Гу, 2Н), 2,63 (т, У-6,8 Гц, 2Н), 2,36 (с, 6Н), 1,40 (т, У-7,2 Гц, ЗН); ЕЗ-РХМС т/2 549 2 (М--Н).
Приклад 2: М-(3-(2-(диметиламіно)етоксі)-5-«"«трифторметил)феніл)-2-(4-(4-етоксі-6-оксо-1,6- дигідропіридин-3-іл)-2-фторфеніл)ацетамід
Н о М | ди : Е
І) г М СЕ
Н
Зо Стадія 1: М, М-диметил-2-(З-нітро-5--трифторметил)фенокси)етанамін
ФМ" о "СЕЗ
До суспензії 1-фтор-З-нітро-5-(трифторметил)бензолу (2 г, 9,56 ммоль) у ДМФ (15 мл) додавали 2-(диметиламіно)етанол (2,56 г, 28,7 ммоль) і К»2СОз (2,64 г, 19,13 ммоль). Суміш перемішували при температурі 809С протягом 8 год. Суміш охолоджували до кімнатної температури. Потім розчин концентрували і розподіляли між ЕА (10 мл) і насиченим розчином
МансСоОз (10 мл). Органічний екстракт промивали насиченим сольовим розчином (10 мл), сушили над М95О»5, фільтрували і концентрували. Сиру речовину очищали за допомогою колонкової флеш-хромотографії (РЕ/ЕА-1:1). Всі фракції, які згідно з даними ТШХ містили продукт (РЕ/ЕА-1:1, ЕЧ-0,5), об'єднували і концентрували з одержанням світло-жовтої твердої речовини М, М-диметил-2-(З-нітро-5--трифторметил)фенокси)етанаміну (1,8 г, 5,18 ммоль, 54,1 96): "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 8,07 (с, 1Н), 7,94 (с, 1Н), 7,50 (с, 1Н), 4,18 (т, 9-54 Гц, 2Н), 2,79 (т, 925,4 Гц, 2Н), 2,36 (с, 6Н); ЕЗ-РХМС т/: 279,0 (М.Н).
Стадія 2: 3-(2-(диметиламіно)етоксі)-5-(трифторметил)анілін ол М
НьЬМ | СЕз
До суспензії М, М-диметил-2-(З-нітро-5-(трифторметил)фенокси)етанаміну (1,8 г, 6,47 ммоль) у Меон (20 мл) додавали Ра/сС (0,344 г, 10 95). Суміш гідрували Нео при температурі 15 фунт/кв. дюйм при температурі 262С протягом З год. Потім розчин фільтрували і концентрували. Сиру речовину очищали за допомогою колонкової флеш-хромотографії (РЕ/ЕА-1:1). Всі фракції, які згідно з даними ТШХ містили продукт (РЕ/ЕА-1:1, К-0,4), об'єднували і концентрували з одержанням світло-жовтої твердої речовини 3-(2-(диметиламіно)етоксі)-5- (трифторметил)аніліну (1 г, 3,54 ммоль, 54,7 95): "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) б 6,53 (д, 9У-16,8 Гц, 2Н), 6,38 (с, 1Н), 4,05 (т, 9У-5,6 Гц, 2Н), 2,75-2,70 (м, 2Н), 2,35-2,32 (м, 6Н); Е5-РХМС п/з 249,1 (МАН).
Стадія З: ІМ-(3-(2-(диметиламіно)етоксі)-5-(трифторметил)феніл)-2-(4-(4-етоксі-6-((4- метоксибензил)окси)піридин-3-іл)-2-фторфеніл)ацетамід
РМВО ам для х Е о
М СЕЗ
Н
До о розчину /2-(4-(4-етоксі-6-((4-метоксибензил)окси)піридин-3-іл)-2- фторфеніл)оцтової кислоти (400 мг, 0,972 ммоль) і 3-(2-(диметиламіно)етоксі)-5-(трифторметил)аніліну (241 мг, 0,972 ммоль) у піридині (8 мл) при температурі 272С в атмосфері М» додавали ТзРФ (4 мл, 0,972 ммоль). Суміш перемішували при температурі 27"С протягом 30 хв. Дані РХМС показували завершення реакції. Потім суміш поміщали на лід (1 г). Суміш концентрували до залишку, який очищали за допомогою препаративної ТШХ (ОСМ/МеоН-10:1, Ке-0,6) з одержанням світло- жовтої твердої речовини М-(3-(2-(диметиламіно)етоксі)-5-«"трифторметил)феніл)-2-(4-(4-етоксі-6- ((4- метоксибензил)окси)піридин-3-іл)-2-фторфеніл)ацетаміду (300 мг, 0,421 ммоль, 43,3 95): "Н
ЯМР (400 МГц, СОзОб) 6 7,96 (с, 1Н), 7,75-7,68 (м, 1Н), 7,52 (с, 1Н), 7,38 (д, 9У-8,4 Гу, 2Н), 7,32- 7,24 (м, ЗН), 7,05 (с, 1Н), 6,92 (д, У-8,6 Гц, 2Н), 6,45 (с, 1Н), 5,27 (с, 2Н), 4,43-4,36 (м, 2Н), 4,12
Зо (кв, У-6,8 Гц, 2Н), 3,83 (с, 2Н), 3,82-3,77 (м, ЗН), 3,60-3,51 (м, 2Н), 2,93 (с, 6Н), 1,37 (т, 9-69 Гц,
ЗН); ЕЗ-РХМС п/: 642,2 (МН).
Стадія 4:00 М-(3-(2-(диметиламіно)етоксі)-5-(трифторметил)феніл)-2-(4-(4-етоксі-6-оксо-1,6- дигідропіридин-3-іл)-2-фторфеніл)ацетамід
Н
ОМ он
Е у Ї уві о г М Сг
Н
До суспензії /М-(3-(2-(диметиламіно)етоксі)-5-(трифторметил)феніл)-2-(4-(4-етоксі-6-((4- метоксибензил)окси)піридин-3-іл)-2-фторфеніл)ацетаміду (300 мг, 0,468 ммоль) у МеОнН (10 мл) додавали Ра/сС (49,8 мг, 10 95). Суміш гідрували в атмосфері Нео при температурі 2523 протягом
З год. Потім реакційну суміш фільтрували і концентрували до залишку, який очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (прилад: (Сіїбоп (3Х281/колонка: Сетіпі 150725 мм"5 мкм/рухлива фаза А: Н2О (0,05 У5-вий розчин аміаку) рухлива фаза В: МесмМм/градієнт: 40- 79(В95) /швидкість потоку: 25 мл/хв/час запису хроматограми: 10 хв) з одержанням білої твердої речовини М-(3-(2- (диметиламіно)етоксі)-5-(трифторметил)феніл)-2-(4-(4-етоксі-6-оксо-1,6- дигідропіридин-3-іл)-2-фторфеніл)ацетаміду (54,34 мг, 0,104 ммоль, 22,2 95): "Н ЯМР (400 МГц,
СОзОр) б 7,52 (д, 9У-9,9 Гц, 2Н), 7,43-7,31 (м, 2Н), 7,27-7,17 (м, 2Н), 6,95 (с, 1Н), 5,99 (с, 1Н), 4,21-4,04 (м, 4Н), 3,80 (с, 2Н), 2,79 (т, 9У-5,3 Гц, 2Н), 2,35 (с, 6Н), 1,38 (т, 9-71 Гц, ЗН); Е5-РХМСО т/2 522,2 (М.Н).
Приклад (3: М-(2-(диметиламіно)етил)-3-(2-(4-(4-етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-З-іл)-2- фторфеніл)ацетамідо)-5-(трифторметил)бензамід гідрохлорид, гідрат 1 н Н о М о М яти . є | НС -е о "бно (о)
М СЕ, й
Суспензію М-(2-(диметиламіно)етил)-3-(2-(4-(4-етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-З-іл)-2- фторфеніл)ацетамідо)-5-(трифторметил)бензаміду (350 мг) в 8,4 мл суміші ацетон:вода (9:1, об./06.) перемішували протягом 15 хв при температурі 2320. Додавали НСІ (5М розчин у воді, 1,0 еквівалент) і зразок нагрівали до температури 402С. Зразок перемішували, і температуру циклічно міняли в діапазоні між 402С їі 59С протягом 24 год., і потім перемішували при температурі 202С протягом 0,5 год. Тверді речовини відділялли шляхом вакуумної фільтрації і сушили у вакуумній печі при температурі 402С протягом щонайменше 16 годин з одержанням вказаної у заголовку сполуки у вигляді кристалічної твердої речовини.
Альтернативний спосіб
Суспензію гідрохдориду М-(2-(диметиламіно)етил)-3-(2-(4-(4-етоксі-6-оксо-1,6- дигідропіридин-3-іл)-2-фторфеніл)ацетамідо)-5-«(трифторметил)бензаміду, ангідрату (500 мг) у воді (12 мл) піддавали циклічній зміні температури в діапазоні між 402С і 52С протягом 2 д.
Зразок збирали фільтрацією і сушили з одержанням вказаної у заголовку сполуки у вигляді кристалічної твердої речовини.
Рентгенівська порошкова дифрактограма (ХКРО) цієї речовини (гідрат 1 солі хлористоводневої кислоти сполуки формули (І)) показана на фіг. 1, і сума кутів дифракції і міжатомні відстані в ангстремах представлені в таблиці | далі. Аналіз ХКРО проводили на дифрактометрі РАМаїуїїсаІ Х'Реп Рго на 5і нульових фонових пластинах. Умови проведення експерименту на установці включали: Си Ко випромінювання, напругу генератора: 45 кВ, струм
Зо генератора: 40 мА, розмір кроку: 0,022 28.
ТАБЛИЦЯ І
Раманівський спектр вказаної у заголовку сполуки реєстрували на спектрометрі Місоїеї МХК 9650 ЕТ-Катап, з дозволом 4 см" при збудженні випромінюванням лазера Ма: УМО4 (А-1064
Нм). Раманівський спектр цієї речовини показаний на фігю. 2 з основними піками, спостережуваними при 455,6, 581,0, 697,7, 773,5, 809,3, 951,5, 999,3, 1029,7, 1109,3, 117211, 1247,8, 12824, 1334,7, 1361,6, 1461,3, 1531,6, 1626,3, 1677,7, 2902,7, 2951,6 і 3032,8 см".
Термограму диференціальної скануючої калориметрії (ДСК) вказаної у заголовку сполуки реєстрували на диференціальному скануючому калориметрі ТА Іпбігитепі5 0100, забезпеченому автоматичним пробовідбірником і холодильною системою охолоджування, при струмі Ма 40 мл/хв, і вона показана на фіг. 3. Експерименти проводилися з використанням швидкості нагріву 152С/хв у покритій алюмінієм лунці. Термограма ДСК гідрату 1 солі хлористоводневої кислоти сполуки формули (І) показувала першу ендотерму при початковій температурі приблизно 322С, температура піку приблизно 742С, і ентальпія 44,07 Дж/г, потім другу ендотерму при початковій температурі приблизно 1582С, температура піку приблизно 1732С, і ентальпія 55,24 Дж/г. Фахівцеві в даній галузі зрозуміло, що початкова температура, температура піку й ентальпія ендотерми можуть мінятися залежно від умов експерименту.
Термограму термогравіметричного аналізу (ТГА) вказаної у заголовку сполуки реєстрували на термогравіметричному аналізаторі ТА Іпзігитепі5 00500, і вона показана на фіг. 4.
Експерименти проводили при струмі М» 40 мл/хв і зі швидкістю нагріву 152С/хв. Термограма ТГА гідрату 1 солі хлористоводневої кислоти сполуки формули (І) показувала дві стадії втрати маси, спостережуваних до остаточного термічного розкладання. Перша втрата маси мала місце в температурному діапазоні від 32 до 1002 з втратою маси в 1,52 95. Друга втрата маси мала місце в температурному діапазоні від 102С до 2002 з втратою маси в 2,57 95.
Приклад 4: 0/0 М-(2-(диметиламіно)етил)-3-(2-(4-(4-етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-З-іл)-2- фторфеніл)ацетамідо)-5-(трифторметил)бензамід гідрохлорид, гідрат 2
ЦІ нн (9) М о М -итщи «нс
Е й о; «но (Ф) г М СЕЗ н
Суспензію гідрохдориду М-(2-(диметиламіно)етил)-3-(2-(4-(4-етоксі-6-оксо-1,6- дигідропіридин-3-іл)-2-фторфеніл)ацетамідо)-5-«(трифторметил)бензаміду, гідрату 1 (39,1 мг) у суміші 1 мл ацетон:вода (971, об./06.) перемішували і температуру циклічно міняли в діапазоні між 402С і 522 протягом З д. Фільтрат потім упарювали при кімнатній температурі протягом семи
Зо днів з одержанням вказаної у заголовку сполуки у вигляді кристалічної твердої речовини.
Рентгенівська порошкова дифрактограма (ХКРО) цієї речовини (гідрат 2 солі хлористоводневої кислоти сполуки формули (І)) показана на фіг. 5, і сума кутів дифракції і міжатомні відстані в ангстремах представлені в таблиці Ії далі. Аналіз ХКРО проводили на дифрактометрі РАМаїуїїсаІ Х'Реп Рго на 5і нульових фонових пластинах. Умови проведення експерименту на установці включали: Си Ко випромінювання, напругу генератора: 45 кВ, струм генератора: 40 мА, розмір кроку: 0,022 28.
ТАБЛИЦЯ ІЇ
Раманівський спектр вказаної у заголовку сполуки реєстрували на спектрометрі Місоїеї МХК 9650 РТ-Катап, з дозволом 4 см" при збудженні випромінюванням лазера Ма:мо4 (А-1064
Нм). Раманівський спектр цієї речовини показаний на фігм. б з основними піками, спостережуваними при 455,3, 588,2, 699,4, 734,2, 775,3, 806,8, 884,7, 948,6, 1000,0, 1033,3, 1112,3, 1180,6, 1247,3, 12692, 1282,5, 1331,8, 1365,7, 1424,7, 1466,3, 1530,0, 1549,9, 1569,7, 1627,3, 1683,8, 2901,8, 2946,4 і 30442 см".
Термограму диференціальної скануючої калориметрії (ДСК) вказаної у заголовку сполуки реєстрували на диференціальному скануючому калориметрі ТА Іпбігитепі5 0100, забезпеченому автоматичним пробовідбірником і холодильною системою охолоджування, при струмі Ма 40 мл/хв, і вона показана на фіг. 7. Експерименти проводилися з використанням швидкості нагріву 152С/хв у покритій алюмінієм лунці. Термограма ДСК гідрату 2 солі хлористоводневої кислоти сполуки формули (І) показувала першу ендотерму при початковій температурі приблизно 662С, температуру піку приблизно 822С, і ентальпія 26,177 Дж/г, потім другу ендотерму при початковій температурі приблизно 1662С, температуру піку приблизно 1812С, і ентальпія 65,71 Дж/г. Фахівцеві в даній галузі зрозуміло, що початкова температура, температура піку й ентальпія ендотерми можуть мінятися залежно від умов експерименту.
Термограму термогравіметричного аналізу (ТГА) вказаної у заголовку сполуки реєстрували на термогравіметричному аналізаторі ТА Іпзігитепі5 0500, і вона показана на фіг. 8.
Експерименти проводили при струмі М» 40 мл/хв і зі швидкістю нагріву 152С/хв. Термограма ТГА гідрату 2 солі хлористоводневої кислоти сполуки формули (І) показувала дві стадії випадків втрати маси, спостережуваних до остаточного термічного розкладання. Перша втрата маси мала місце в температурному діапазоні від 302 до 1002 з втратою маси в 2,43 95. Друга втрата маси мала місце в температурному діапазоні від 1002С до 2202С з втратою маси в 3,29 б.
Приклад 5: /М-(2-(диметиламіно)етил)-3-(2-(4-(4-етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-З-іл)-2- фторфеніл)ацетамідо)-5-(трифторметил)бензамід гідрохлорид, ангідрат н Н о М о Мити . ї | НОЇ зх (в) о
М СЕЗ
Г ї
Суспензію гідрохдориду М-(2-(диметиламіно)етил)-3-(2-(4-(4-етоксі-6-оксо-1,6-
Зо дигідропіридин-3-іл)-2-фторфеніл)ацетамідо)-5-(трифторметил)бензаміду, гідрату 1 (500 мг) в 12,5 мл ЕН перемішували, і температуру циклічно міняли в діапазоні між 402С і 52С протягом 1 д. Зразок збирали фільтрацією і сушили на повітрі протягом мінімум 1 год. з одержанням вказаної у заголовку сполуки у вигляді кристалічної твердої речовини.
Рентгенівська порошкова дифрактограма (ХКРО) цієї речовини (безводна «сіль хлористоводневої кислоти сполуки формули (І)) показана на фіг. 9, і сума кутів дифракції і міжатомні відстані в ангстремах представлені в таблиці ЇЇ далі. Аналіз ХКРО проводили на дифрактометрі РАМаїуїїсаІ Х'Реп Рго на 5і нульових фонових пластинах. Умови проведення експерименту на установці включали: Си Ко випромінювання, напругу генератора: 45 кВ, струм генератора: 40 мА, розмір кроку: 0,022 28.
ТАБЛИЦЯ ЇЇ
Раманівський спектр вказаної у заголовку сполуки реєстрували на спектрометрі Місоїеї МХК 9650 ЕРТ-Катап, з дозволом 4 см" при збудженні випромінюванням лазера Ма:УМУО4 (А-1064
Нм). Раманівський спектр цієї речовини показаний на фігю. 10 з основними піками, спостережуваними при 418,4, 453,5, 575,3, 635,8, 699,3, 771,0, 782,0, 805,0, 863,9, 893,8, 940,5, 974,2, 997,9, 1058,1, 1115,8, 11902, 1245,9, 1272,8, 12992, 1328,5, 1355,7, 1406,68, 14331, 1462,1, 1489,0, 1511,0, 1546,3, 15621, 16141, 1625,9, 1666,7, 1695,0, 2921,9, 2950,2, 29862, 3036,1, 3075,0 і 3095,0 см".
Термограму диференціальної скануючої калориметрії (ДСК) вказаної у заголовку сполуки реєстрували на диференціальному скануючому калориметрі ТА Іпбігитепі5 0100, забезпеченому автоматичним пробовідбірником і холодильною системою охолоджування, при струмі Ме 40 мл/хв, і вона показана на фіг. 11. Експерименти проводилися з використанням швидкості нагріву 152Сб/хв у покритій алюмінієм лунці. Термограма ДСК безводної солі хлористоводневої кислоти сполуки формули (І) показувала різку ендотерму з початковою температурою 256,442С, температуру піку приблизно 258,482С, і ентальпія 128,0 Дж/г. Фахівцеві в даній галузі зрозуміло, що початкова температура, температура піку і ентальпія ендотерми можуть мінятися залежно від умов експерименту.
Термограму термогравіметричного аналізу (ТГА) вказаної у заголовку сполуки реєстрували на термогравіметричному аналізаторі ТА Іпзігитепі5 0500, і вона показана на фіг. 12.
Експерименти проводили при струмі М» 40 мл/хв і зі швидкістю нагріву 152С/хв. Термограма ТГА безводної солі хлористоводневої кислоти сполуки формули (І) показувала незначну втрату маси в діапазоні температур від 252С до 1502С і температуру початку термічного розкладання 267,3320.
Приклад 6: аспартат М-(2-(диметиламіно)етил)-3-(2-(4-(4-етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3- іл)у-2-фторфеніл)ацетамідо)-5-(трифторметил)бензаміду
НН н бе М ої ІМ й о реє ї з портр с Е о о 0 мно о
М СЕ.
Г Й
Суспензію М-(2-(диметиламіно)етил)-3-(2-(4-(4-етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-З-іл)-2- фторфеніл)ацетамідо)-5-(трифторметил)бензаміду (353,1 мг) в 8,4 мл ацетону перемішували протягом 15 хв при температурі 2320. Додавали І -аспарагінову кислоту (99 95-ва чистота, 85,1 мг, порошок, 1,0 еквівалент), і зразок нагрівали до температури 402С і потім вносили затравку аспартату М-(2-(диметиламіно)етил)-3-(2-(4-(4-етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-З-іл)-2- фторфеніл)ацетамідо)-5-(трифторметил)бензаміду. Зразок перемішували, і температуру циклічно міняли в діапазоні між 402С і 52 протягом 6 год. і потім перемішували при температурі 202С протягом 0,5 год. Тверді речовини відділялли шляхом вакуумної фільтрації і сушили у вакуумній печі при температурі 402С протягом щонайменше 16 годин з одержанням вказаної у заголовку сполуки у вигляді кристалічної твердої речовини. "Н ЯМР аналіз (500 Мгц, ДМСО-ав) показував стехіометрію 1:1 суміші кислота:вільна основа.
Одержання затравки
Суспензію М-(2-(диметиламіно)етил)-3-(2-(4-(4-етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-З-іл)-2- фторфеніл)ацетамідо)-5-(трифторметил)бензаміду (25 мг) в 0,6 мл ацетону перемішували протягом 30 хв при температурі 232С. Додавали І-аспарагінову кислоту (6,1 мг), і зразок нагрівали до температури 402С. Зразок перемішували, і температуру циклічно міняли в діапазоні між 402С ї 52С протягом 48 год., потім перемішували при температурі 202С протягом 24 год., і потім при температурі 49С протягом 24 год. Тверді речовини відділяли шляхом вакуумної фільтрації і сушили з одержанням вказаної у заголовку сполуки у вигляді кристалічної твердої речовини.
Рентгенівська порошкова дифрактограма (ХКРБ) цієї речовини (сіль аспарагінової кислоти сполуки формули (І)) показана на фіг. 13, і сума кутів дифракції і міжатомні відстані в ангстремах представлені в таблиці ІМ далі. Аналіз ХКРО проводили на дифрактометрі
РАМаїуїїса! Х'Реп Рго на 5і нульових фонових пластинах. Умови проведення експерименту на установці включали: Си Ка випромінювання, напругу генератора: 45 кВ, струм генератора: 40 мА, розмір кроку: 0,022 29.
ТАБЛИЦЯ ІМ
Раманівський спектр вказаної у заголовку сполуки реєстрували на спектрометрі Місоїеї МХК 9650 РТ-Катап, з дозволом 4 см" при збудженні випромінюванням лазера Ма:гмоО4 (А-1064
Нм). Раманівський спектр цієї речовини показаний на фіг. 14 з основними піками, спостережуваними при 452,2, 573,8, 690,5, 770,0, 806,8, 999,6, 1036,5, 1106,3, 1162,4, 1236,9, 12741, 13321, 1363,6, 1470,7, 14874, 1529,5, 16271, 17046, 2917,9 і 3072,7 см.
Термограму диференціальної скануючої калориметрії (ДСК) вказаної у заголовку сполуки реєстрували на диференціальному скануючому калориметрі ТА Іпбігитепі5 0100, забезпеченому автоматичним пробовідбірником і холодильною системою охолоджування, при струмі Ме 40 мл/хв, і вона показана на фіг. 15. Експерименти проводилися з використанням швидкості нагріву 152С/хв у покритій алюмінієм лунці. Термограма ДСК солі аспарагінової кислоти сполуки формули (І) показувала різку ендотерму з початковою температурою 220,62260, температуру піку приблизно 223,042С, і ентальпія 75,76 Дж/г. Фахівцеві в даній галузі зрозуміло, що початкова температура, температура піку й ентальпія ендотерми можуть мінятися залежно від умов експерименту.
Термограму термогравіметричного аналізу (ТГА) вказаної у заголовку сполуки реєстрували на термогравіметричному аналізаторі ТА Іпзігитепі5 0500, і вона показана на фіг. 16.
Експерименти проводили при струмі М» 40 мл/хв і зі швидкістю нагріву 152С/хв. Термограма ТГА солі аспарагінової кислоти сполуки формули (І) показувала незначну втрату маси в діапазоні температур від 252С до 1502С і температуру початку термічного розкладання 240,39260.
Приклад 7: гіпурат М-(2-(диметиламіно)етил)-3-(2-(4-(4-етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-З-іл)- 2-фторфеніл)ацетамідо)-5-(трифторметил)бензаміду о М Ів) М ати о
Зах | Е шо Ше: г) 5 о
М СЕЗ
ОЇ і
Суспензію М-(2-(диметиламіно)етил)-3-(2-(4-(4-етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-З-іл)-2- фторфеніл)ацетамідо)-5-(трифторметил)бензаміду (350 мг) в 8,4 мл ацетону перемішували протягом 15 хв при температурі 2320. Додавали гіпурову кислоту (98 95-ва чистота, 117,3 мг, порошок, 1,0 еквівалент), і зразок нагрівали до температури 402С, і потім вносили затравку гіпурату М-(2-(диметиламіно)етил)-3-(2-(4-(4-етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-З-іл)-2- фторфеніл)ацетамідо)-5-(трифторметил)бензаміду. Зразок перемішували, і температуру циклічно міняли в діапазоні між 402С їі 52С протягом 6 год. і потім перемішували при температурі 202С протягом 0,5 год. Тверді речовини відділлли шляхом вакуумної фільтрації і сушили у вакуумній печі при температурі 402С протягом щонайменше 16 годин з одержанням вказаної у заголовку сполуки у вигляді кристалічної твердої речовини. "Н ЯМР аналіз (500 Мгц, ДМСО-ав) показував стехіометрію 1:1 суміші кислота:вільна основа.
Одержання затравки
Суспензію М-(2-(диметиламіно)етил)-3-(2-(4-(4-етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-З-іл)-2- фторфеніл)ацетамідо)-5-(трифторметил)бензаміду (25 мг) в 0,6 мл ацетону перемішували протягом 30 хв при температурі 232С. Додавали гіпурову кислоту (8,4 мг) і зразок нагрівали до температури 402С. Зразок перемішували, і температуру циклічно міняли в діапазоні між 402сС і 5С протягом 48 год., потім перемішували при температурі 202С протягом 24 год., і потім при температурі 49С протягом 24 год. Тверді речовини відділялли шляхом вакуумної фільтрації і сушили з одержанням вказаної у заголовку сполуки у вигляді кристалічної твердої речовини.
Рентгенівська порошкова дифрактограма (ХКРО)) цієї речовини (сіль гіпурової кислоти сполуки формули (І)) показана на фіг. 17, і сума кутів дифракції і міжатомні відстані в ангстремах представлені в таблиці М далі. Аналіз ХАКРО проводили на дифрактометрі
РАМаїуїїса! Х'Реп Рго на 5і нульових фонових пластинах. Умови проведення експерименту на установці включали: Си Ка випромінювання, напругу генератора: 45 кВ, струм генератора: 40
Зо мА, розмір кроку: 0,022 29.
ТАБЛИЦЯ М
Раманівський спектр вказаної у заголовку сполуки реєстрували на спектрометрі Місоїеї МХК 9650 РТ-Катап, з дозволом 4 см" при збудженні випромінюванням лазера Ма:мо4 (А-1064
Нм). Раманівський спектр цієї речовини показаний на фіг. 18 з основними піками, спостережуваними при 556,6, 618,1, 694,0, 771,4, 809,0, 916,5, 997,2, 1041,9, 1108,4, 12358, 12722, 1335,1, 1366,2, 1466,6, 1537,0, 1575,4, 1601,4, 16302, 1695,0, 2943,8 і 3071,4 см".
Термограму диференціальної скануючої калориметрії (ДСК) вказаної у заголовку сполуки реєстрували на диференціальному скануючому калориметрі ТА Іпбігитепі5 0100, забезпеченому автоматичним пробовідбірником і холодильною системою охолоджування, при струмі Ме 40 мл/хв, і вона показана на фіг. 19. Експерименти проводилися з використанням швидкості нагріву 152С/хв у покритій алюмінієм лунці. Термограма ДСК соли гіпурової кислоти сполуки формули (І) показувала різку ендотерму з початковою температурою 232,10260, температуру піку приблизно 233,322С, і ентальпія 123,1 Дж/г. Фахівцеві в даній галузі зрозуміло, що початкова температура, температура піку і ентальпія ендотерми можуть мінятися залежно від умов експерименту.
Термограму термогравіметричного аналізу (ТГА) вказаної у заголовку сполуки реєстрували на термогравіметричному аналізаторі ТА Іпзігитепі5 0500, і вона показана на фіг. 20.
Експерименти проводили при струмі М» 40 мл/хв і зі швидкістю нагріву 152С/хв. Термограма ТГА солі гіпурової кислоти сполуки формули (І) показувала незначну втрату маси в діапазоні температур від 252С до 1502С і температуру початку термічного розкладання 245,70260.
Приклад 8: /М-(2-(диметиламіно)етил)-3-(2-(4-(4-етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-З-іл)-2- фторфеніл)ацетамідо)-5-(трифторметил)бензамід фосфат
Ох ик ох ий вай ай у
Е | НаРО, зх ІФ) о
М СЕ»
Г я
Суспензію М-(2-(диметиламіно)етил)-3-(2-(4-(4-етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-З-іл)-2- фторфеніл)ацетамідо)-5-(трифторметил)бензаміду (352 мг) в 8,4 мл ацетону перемішували протягом 15 хв при температурі 232С. Додавали фосфорну кислоту (3,0М розчин у воді, 1,0 еквівалент), і зразок нагрівали до температури 402С, і потім вносили затравку фосфату М-(2- (диметиламіно)етил)-3-(2-(4-(4-етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-2-фторфеніл)ацетамідо)-5- (трифторметил)бензаміду. Зразок перемішували, і температуру циклічно міняли в діапазоні між 4020 ї 522 протягом 6 год., і потім перемішували при температурі 202С протягом 0,5 год. Тверді речовини відділлли шляхом вакуумної фільтрації і сушили у вакуумній печі при температурі 40"С протягом щонайменше 16 годин з одержанням вказаної у заголовку сполуки у вигляді кристалічної твердої речовини. Атомно-емісійна спектроскопія з індуктивно-зв'язаною плазмою показувала стехіометрію 1:1 суміші кислота:вільна основа.
Одержання затравки
Суспензію М-(2-(диметиламіно)етил)-3-(2-(4-(4-етоксі-6-оксо-1,6-дигідропіридин-З-іл)-2- фторфеніл)ацетамідо)-5-(трифторметил)бензаміду (25 мг) в 0,6 мл ацетону перемішували протягом 30 хв при температурі 232С. Додавали фосфорну кислоту (3,0М розчин у воді, 1,0 еквівалент) і зразок нагрівали до температури 402С. Зразок перемішували, і температуру циклічно міняли в діапазоні між 409С і 52С протягом 48 год., потім перемішували при температурі 202С протягом 24 год., і потім при температурі 49С протягом 24 год. Тверді речовини відділялли шляхом вакуумної фільтрації і сушили з одержанням вказаної у заголовку сполуки у вигляді кристалічної твердої речовини.
Рентгенівська порошкова дифрактограма (ХКРО)) цієї речовини (сіль фосфорної кислоти сполуки формули (І)) показана на фіг. 21, і сума кутів дифракції і міжатомні відстані в ангстремах представлені в таблиці МІ далі. Аналіз ХКРО проводили на дифрактометрі
РАМаїуїїса! Х'Реп Рго на 5і нульових фонових пластинах. Умови проведення експерименту на установці включали: Си Ка випромінювання, напругу генератора: 45 кВ, струм генератора: 40 мА, розмір кроку: 0,022 29.
ТАБЛИЦЯ МІ
Зо Раманівський спектр вказаної у заголовку сполуки реєстрували на спектрометрі Місоїеї МХК 9650 РТ-Катап, з дозволом 4 см" при збудженні випромінюванням лазера Ма:мо4 (А-1064
Нм). Раманівський спектр цієї речовини показаний на фіг. 22 з основними піками, спостережуваними при 460,6, 484,5, 529,3, 577,0, 637,8, 696,3, 731,9, 773,1, 786,2, 805,7, 866,9,
888,7, 1002,3, 1035,6, 11871, 1242,7, 1275,9, 1296,0, 13262, 1357,6, 1375,1, 1441,7, 14660, 1510,1, 1531,6, 1580,3, 1624,5, 1698,2, 2936,4, 29641 і 3068,6 см".
Термограму диференціальної скануючої калориметрії (ДСК) вказаної у заголовку сполуки реєстрували на диференціальному скануючому калориметрі ТА Іпбігитепі5 0100, забезпеченому автоматичним пробовідбірником і холодильною системою охолоджування, при струмі Ме 40 мл/хв, і вона показана на фіг. 23. Експерименти проводилися з використанням швидкості нагріву 152С/хв у покритій алюмінієм лунці. Термограма ДСК солі фосфорної кислоти сполуки формули (І) показувала різку ендотерму з початковою температурою 235,69260, температуру піку приблизно 242,242С, і ентальпія 135,3 Дж/г. Фахівцеві в даній галузі зрозуміло, що початкова температура, температура піку й ентальпія ендотерми можуть мінятися залежно від умов експерименту.
Термограму термогравіметричного аналізу (ТГА) вказаної у заголовку сполуки реєстрували на термогравіметричному аналізаторі ТА Іпзігитепі5 0500, і вона показана на фіг. 24.
Експерименти проводили при струмі М» 40 мл/хв і зі швидкістю нагріву 152С/хв. Термограма ТГА солі фосфорної кислоти сполуки формули (І) показувала незначну втрату маси в діапазоні температур від 252С до 1502С і температуру початку термічного розкладання 237,3020.
БІОЛОГІЧНІ ДОСЛІДЖЕННЯ
Сполуки за даним винаходом випробовували на інгібуючу активність відносно кінази МЕТ у ферментативному аналізі кінази КЕТ, у клітинному механістичному аналізі і в аналізі клітинної проліферації.
Ферментативний аналіз кінази КЕТ
Цитоплазматичний домен кінази КЕТ людини (амінокислоти 658-1114, номер доступу
МР 000314.1) експресувався як М-кінцевий З5Т-злитий білок, використовуючи систему експресії бакуловірусу. С5ТІ-КЕТ очищали, використовуючи глутатіон-сефарозну хроматографію.
Ферментативний аналіз кінази КЕТ проводили в загальному об'ємі 10 мкл із збільшенням концентрації інгібітору кінази КЕТ як синглетний в 384-лунковому форматі таким чином: планшет із сполукою-інгібітором КЕТ одержували, додаючи 100 нл інгібітору КЕТ при різних концентраціях в 384-лунковий планшет. 5 мкл/лунка 2х ферментативної суміші (50 мМ НЕРЕ5, (4-(2-гідроксіетил)-1-піперазинетансульфонова кислота); 1 мМ СНАРБЗ (1 мм ОТ, (3-(3-
Зо холамідопропіл)удиметиламоніо|-1-пропансульфонат); 0,1 мг/мл ВЗА (альбумін бичачої сироватки); 1 мм ОТ (дитіотреїтол); 0,2 нМ кіназа КЕТ) додавали в 384-лунковий планшет та інкубували протягом 30 хвилин при 232С. Додавали 5 мкл/лунка 2х суміші субстрату (50 мМ
НЕРЕ5; 1 мМ СНАРБ; 0,1 мг/мл ВА; 20 мкл аденозин трифосфату; 20 мМ Масі» і 1 мкл біотинілованого пептидного субстрату) та інкубували протягом 1 години при 232С. Додавали 10 мкл/лунка 2х суміші стоп/детекція (50 мМ НЕРЕБ; 0,1 95 ВЗА, 800 мМ фториду калію; 50 мМ
ЕДТА (етилендіамінтетраоцтова кислота); 200х розбавлення антифосфотирозинового антитіла, міченого криптатом європію; 62,5 нМ стрептавідин-ХІ 665), інкубували протягом 1 години при 23Сб і зчитували на ридері гомогенної флуоресценції з тимчасовим дозволом. ІСво апроксимували, використовуючи сгарпРаай Ргі5т для сигмоїдальної кривої доза відповідь.
Клітинний механістичний аналіз кінази КЕТ
Активність сполук за винаходом тестували на здатність інгібувати фосфорилування конститутивної кінази КЕТ у клітинному аналізі. Клітини ТТ (АТСС СКІ -1803) клітинної лінії медулярного раку щитовидної залози з конститутивно активованою кіназою КЕТ підтримували в 150 сме чашках у середовищі Е12 Каїднп, 10 95 ембріональна теляча сироватка, 1х Сішатах, 1х замінні амінокислоти, 1х антибіотики Пен/Стрепт, при температурі 372С в 5 95 вуглекислому газі.
У 96-лунковий культуральний планшет висівали 1.0Е5 ТТ клітини/лунка і залишали прилипати протягом ночі. Клітини ТТ обробляли різними концентраціями сполук-інгібіторів ТЕТ протягом 2 год. при 3720 в 5 95-вому діоксиді вуглецю, промивали крижаними РВЗ (фосфатно-сольовий буфер) і лізували, додаючи 200 мкл 25 мМ Ттгі5 НСІ, рН 7,5; 2 мМ ЕОТА; 150 мм Масі; 1 95 дезоксихолат натрію; 195 Тийоп Х-100; 50 мМ натрій бета-гліцерофосфат; 1 мМ натрій ортованадат; їх фосфатний інгібіторний коктейль 22 (Зідта ЯР 5726); їх фосфатний інгібіторний коктейль ЖЗ3 (Зідта ЖРОО44) і їх повний міні ЕОТА вільний протеазний інгібіторний коктейль (Коспе Ж4693159001), інкубували при -802С протягом 10 хвилин, і відтавали на льоду. 100 мкл клітинного лізату ТТ протягом ночі при температурі 4"С додавали в 96-лунковий планшет, який покривали протягом ночі при 49С при розведенні 1:1000 кролячим анти-КЕТ антитілом (СеїЇ зЗідпаїїпу 27032), блокували їх РВ5; 0,05 95 Гуееп-20; 1 95 бичачим сироватковим альбуміном.
Планшети промивали 4х 200 мкл їх РВ5; 0,05 95 Тмееп-20, і потім додавали 100 мкл 1:1000 розбавленого детектуючого антитіла проти фосфотирозину (СеїЇ Зідпаїїпуд 27034) та інкубували протягом 1 години при 37С. Планшети промивали 4х 200 мкл їх РВ5; 0,05 95 ПГуееп-20, і потім додавали 100 мкл розбавленого 1:1000 анти-мишачого Ід антитіла, кон'югованого з пероксидазою хріну (Сеї! Бідпаїїпоу 27034) та інкубували протягом 30 хвилин при 372С. Планшети промивали 4х 200 мкл їх РВ5; 0,05 956 Пмуееп-20, додавали 100 мкл субстрату ТМВ (3,3",5,5"- тетраметилбензидин) (Сеї! Зідпаїїпо 27004), інкубували протягом 10 хвилин при 372С, додавали 100 мкл стоп-розчину (Сеї! 5ідпаїїпу 27002), і оптичну щільність зчитували на спектрофотометрі при довжині хвилі 450 нм. ІСво апроксимували, використовуючи СгарпРай Ргізт для сигмоїдальної кривої доза відповідь.
Клітинний аналіз проліферакції кінази КЕТ
Активність сполук за винаходом тестували на здатність інгібувати клітинну проліферацію і клітинну виживаність. Клітини ТТ (АТСС СЕ -1803) клітинної лінії медулярного раку щитовидної залози з конститутивно активованою кіназою КЕТ підтримували в 150 см? чашках у середовищі 12 Каїднп, 10 95 ембріональна теляча сироватка, їх Сішатах, їх замінні амінокислоти, 1х антибіотики Пен/Стрепт при температурі 372С в 5 95-вому вуглекислому газі. 6.0ЕЗ ТТ клітини/лунка в 50 мкл середовищі додані в 9б-лунковий культуральний планшет і залишали прилипати протягом ночі. 50 мкл серійно розведених сполук-інгібіторів КЕТ додавали в 96- лунковий планшет, що містить культивовані клітини ТТ та інкубували при 372С в 5 95-вому двоокису вуглецю протягом восьми днів. Додавали 50 мкл СеїїЇПйег-Спіо (Рготеда йС-7573), вміст перемішували протягом 1 хвилини на шейкері, потім 10 хвилин у темноті при 232С і зчитували люмінесценцію за допомогою Епмізіоп (РегКкіпЕІтег). іСв5о апроксимували, використовуючи сгарпРаа Ргізт для сигмоїдальної кривої доза відповідь.
Біологічні дані
Приведені як приклади сполуки за даним винаходом тестували в аналізах КЕТ, описаних вище, і було виявлено, що вони є інгібіторами КЕТ при ІС5о «10 мкМ. Дані для конкретних тестованих прикладів приведені нижче в таблиці 1, таким чином: --10мкМ»ІС»о»100 нМ; ї--100 25. нМеІСво»10 нМ; жнІСво «10 НМ.
Таблиця 1 риклад Мо й й й ферментатив. ІСзо механістич. ІСзо проліферація ІСзо
Модель гіперчутливості товстої кишки іп мімо
Ефективність сполук-інгібіторів кінази КЕТ може бути оцінена на моделі гіперчутливості товстої кишки іп мімо (Нойтап, «).М., еї аІ., Зазігоепіегоіоду, 2012, 142:844-854).

Claims (1)

  1. ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
    1. Сполука, яка являє собою //М-(2-(диметиламіно)етил)-3-(2-(4-(4-етоксі-6-оксо-1,6- дигідропіридин-3-іл)-2-фторфеніл)ацетамідо)-5-«(трифторметил)бензамід, представлена формулою (1):
    ох. о. Ж ну Я М ; ка о ! ж (а
    Н о. ; (І) або її фармацевтично прийнятна сіль.
    2. Сполука яка являє собою /М-(2-(диметиламіно)етил)-3-(2-(4-(4-етоксі-6-оксо-1,6- дигідропіридин-3-іл)-2-фторфеніл)ацетамідо)-5-«(трифторметил)бензамід, представлена формулою (1):
    з ох. й ч ва щ дк т и о і . -О ср М ФІ СЕ Ї Н
    ().
    З. Фармацевтично прийнятна сіль сполуки за п. 1, вибрана з групи, що включає сіль хлористоводневої кислоти, сіль аспарагінової кислоти, сіль гіпурової кислоти і сіль фосфорної кислоти.
    4. Фармацевтично прийнятна сіль сполуки за п. 3, яка являє собою сіль хлористоводневої кислоти.
    5. Кристалічна сіль гідрохлориду /М-(2-(диметиламіно)етил)-3-(2-(4-(4-етоксі-6-оксо-1,6- дигідропіридин-3-іл)-2-фторфеніл)ацетамідо)-5-«(трифторметил)бензаміду відповідно до п. 1, що характеризується порошковою рентгенівською дифрактограмою (ХАРО), що містить щонайменше дев'ять кутів дифракції, при вимірюванні з використанням Си Ко випромінювання, вибраних з групи, що складається з близько 8,3, 8,4, 10,7, 11,3, 15,5, 16,0, 20,0, 20,4, 20,8, 22,6, 23,2, 23,3, 23,6, 24,6, 24,9, 25,3, 25,9, 26,9, 27,3, 27,4, 28,1 і 28,2 градусів 29.
    6. Кристалічна сіль за п. 5, що характеризується порошковою рентгенівською дифрактограмою (ХАРО), що містить кути дифракції, при вимірюванні з використанням Си Ка випромінювання, близько 8,3, 8,4, 10,7, 11,3, 15,5, 16,0, 20,0, 20,4, 20,8, 22,6, 23,2, 23,3, 23,6, 24,6, 24,9, 25,3, 25,9, 26,9, 27,3, 27,4, 28,1 і 28,2 градусів 29.
    7. Фармацевтична композиція, що містить сполуку або фармацевтично прийнятну сіль за будь- яким з пп. 1-6 і фармацевтично прийнятну допоміжну речовину
    8. Застосування сполуки або її фармацевтично прийнятної солі за будь-яким з пп. 1-6 при одержанні лікарського засобу для лікування захворювання, опосередкованого кіназою, реаранжованою під час трансфекції (НЕТ).
    9. Застосування за п. 8, де захворювання, опосередковане кіназою, реаранжованою під час трансфекції (ВЕТ), вибране з групи, яка включає синдром подразненого кишечнику, біль, пов'язаний із синдромом подразненого кишечнику, функціональний запор, функціональну діарею, хронічний ідіопатичний запор, функціональний больовий синдром живота, функціональний аноректальний біль та запальне захворювання кишечнику.
    10. Застосування за п. 8, де захворювання, опосередковане кіназою, реаранжованою під час трансфекції (ВЕТ), являє собою синдром подразненого кишечнику.
    11. Застосування за п. 8, де захворювання, опосередковане кіназою, реаранжованою під час Зо трансфекції (ВЕТ), являє собою біль, пов'язаний із синдромом подразненого кишечнику.
    12. Спосіб лікування захворювання, опосередкованого кіназою, реаранжованою під час трансфекції (ВЕТ), що включає введення людині, що цього потребує, ефективної кількості сполуки або фармацевтично прийнятної солі за будь-яким з пп. 1-6.
    13. Спосіб за п. 12, який відрізняється тим, що захворювання, опосередковане кіназою, реаранжованою під час трансфекції (ВЕТ), вибране з групи, яка включає синдром подразненого кишечнику, біль, пов'язаний із синдромом подразненого кишечнику, функціональний запор, функціональну діарею, хронічний ідіопатичний запор, функціональний больовий синдром живота, функціональний аноректальний біль та запальне захворювання кишечнику.
    14. Спосіб за п. 12, який відрізняється тим, що захворювання, опосередковане кіназою, реаранжованою під час трансфекції (ВЕТ), являє собою синдром подразненого кишечнику.
    15. Спосіб за п. 12, який відрізняється тим, що захворювання, опосередковане кіназою, реаранжованою під час трансфекції (ЕТ), являє собою біль, пов'язаний із синдромом подразненого кишечнику.
    бю зі
    Б
    Я. вові ї Ко ! І І і Й ум ау МИ и, І 5 то Із 20 25 30 35 2Тета()
    ФІГ. 1 НВ юЮ з 91 І в вті ще жо В - оо , 2 я! ло З пряну и ти Раманівське зрушення (см")
    ! ДА дже щих : йо до 15 --х ! тес чо 5324 дже зк ті З :І с "ве й З Е ; тес ; з ! аб З і вся й Я 2 - ; й :
    й.
    ОО. Й о 50 100 150 200 250 300 350 Температура (С)
    ее Ше Зо ї п зви т |. х С 80 я КЕ тая |. о 5а тов 150 290 250 300 350 Температура (С 5О
    Кі 30005 Ж ж я Б 2000 ! Ж ; ше о | І ра 5. Н І Ф ше Е як 1 а Іо І5 зо 25 30 35 2Тета З
    ФІГ. 5 БІ о 8 а 7 553 є І і щ 5 а Ї с св! | Ї ще ще Ї вана й М їх Ай бійні іон Яке янко Й й г. се о У Ана 4000 пи 2000 1000 Раманівське зрушення (см)
    ФІГ. 6 рова тд ! ! зис т шко її ! ТА Дж ії й я я Ко ЕК: 8 : ях Ї за ше Ге ; ! че | 5 : -к Е ч ! 8 ї ї кї і | л Гощі р. і о І, 1 7 ч,/ 0 50 100 Іо 200 250 300 350 Температура (С)
    ко ! х ! т шо Ще в ї Шо я їй | о ї ,, й Зх !
    о 50 Не ІЗО 20 250
    Температура (С) 5А ск. ! ! ВО Е й 8 я Б єю. у ше ше ше й ії БО : Гор: Е шої | І! ! Е ну аа іх й і ! ї ії щі : 16 15 20 25 30 35 2Тета Є)
    ФІГ. 9 в і ; ві 1 71 а 61 мА І. хо 5. - 54 ї ВЗ | щ щи ве ї | ї ш і. ї : ї З і ще ще Раманівське зрушення (см)
    хв І 0 чаш 125.0 дже й щ- 1 Ї Ед м ї; іх ій і - а ї ЕЕ ; Вся З і «Ше І сте ; ц Б я ! о : р Ї -к З і є ! ге «В і і: Е ло ! ; Зк ВІ 50 100 159 ЗО Ба) КК) З Температура (С)
    100. пуететттенттттчнттотттьнттевнеттеснєтювонювонвяннньнютюнтнь . « сонне - в Ей ї ї 94 | 1 о 50 10 10 000000200 250 300
    Температура (С)
    2 70004 жо. Е З ! і тя 15005 | | ! що З 10004 . 5 | І ! її ж ОК шт й шо. п, ; ле і ; І Я й. ЦІ Я м і з й і. 5 ТО Із 5 зо 35 Тег")
    ФІГ. 13 БО
    1514 і
    40
    35 4 до 30 ше
    ШО 255 З ; 4 Е жо з ОО жо 154 1
    4000 Зою. 2000 юю Раманівське зрушення (см) во
    1 ззожс ! ДЕ та І ; 1 г я ч ї В 4 Е ЕЕ ї. о і ї
    5. ї Е: Фф і ее ї Ше з2304с 0 50 о 45 Од 250 ЗО Температура (С) в1 іо кінні ніна іні нонинівнриюнкньни щ с 954 ' и ! і ! Пі ! ї р, 50 що 150 200 250 зоб Температура (С)
    ФІГ. 16 в2 зо) - 8 ! шщ ще В щоб. ! е ше х ще П| ї І і ю З 20 25 30 35 2Тета С)
    ФІГ. 17 дО. 1 і ! !
    Б. щ тлео25 ! ш З Я Б 20-45;
    - 3. ! 155 ! ! юю | ро Раманівське зрушення (см")
    і гази ! їн Ей З дна т | и ! лек З к зве ! З і - | / ! щ З : о і : її ! Я і Ф Е і ве -0- ; 33 о 50 що 150 20о 250 Зо Температура (С)
    т | ще
    0. ; і озону че 85 І о 50 бо 150 200 зо ЗО Температура (С)
    -- 10004 І ій г Е оо її |. Сл ей І та І ! Її ЖЕ ; Б во і ши. ЩЕ п 1. ЇВ 5. : ях щш іще В х би О зої | Ії ШИ є ша чн і ші дю: з ішь Я г ї; ри. «Й. ї / | | і ї Іб І: 20 25 30 35 Леза")
    4 в 25 ! я Ї їй Е і ! З 204 . ХЕ ї 54 !
    Е ! 04 шк ши ще й нн миши панни "а Раманівське зрушення (см я 97 НН з35 ва і -- ї панни ечорконин нні онежнемневівни 135.3 Джі «а Я В е - жі хї Е Касн ! і Е х 3 В ШЕ Е Ме й й ! з Е Є ; і Е ї- -4 які : і 4 змзляес І 46 порно нутро нині ірон реак рин б 50 100 150 00 250 300 Температура (С)
    - | Е зей буде с ї Ге | ж Гай: ї ху ї о за То 150 2 250 300 Кок Температура (СУ
UAA201703478A 2014-09-10 2015-09-09 Сполуки як інгібітори кінази, реаранжованої під час трансфекції (ret) UA122213C2 (uk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2014086197 2014-09-10
CN2015086995 2015-08-14
PCT/IB2015/056905 WO2016038552A1 (en) 2014-09-10 2015-09-09 Pyridone derivatives as rearranged during transfection (ret) kinase inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA122213C2 true UA122213C2 (uk) 2020-10-12

Family

ID=54186249

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201703478A UA122213C2 (uk) 2014-09-10 2015-09-09 Сполуки як інгібітори кінази, реаранжованої під час трансфекції (ret)

Country Status (35)

Country Link
US (4) US9918974B2 (uk)
EP (2) EP3191450B1 (uk)
JP (2) JP6538154B2 (uk)
KR (1) KR20170045350A (uk)
CN (1) CN107074768B (uk)
AU (1) AU2015313841B2 (uk)
BR (1) BR112017004900A2 (uk)
CA (1) CA2960768A1 (uk)
CL (1) CL2017000588A1 (uk)
CO (1) CO2017002273A2 (uk)
CR (1) CR20170093A (uk)
CY (1) CY1121661T1 (uk)
DK (1) DK3191450T3 (uk)
DO (1) DOP2017000059A (uk)
EA (1) EA033544B1 (uk)
ES (2) ES2725704T3 (uk)
HR (1) HRP20190815T1 (uk)
HU (1) HUE044604T2 (uk)
IL (1) IL250908B (uk)
LT (1) LT3191450T (uk)
MA (1) MA40581A (uk)
ME (1) ME03432B (uk)
MX (1) MX2017003114A (uk)
MY (1) MY181913A (uk)
PE (1) PE20170705A1 (uk)
PH (1) PH12017500425A1 (uk)
PL (1) PL3191450T3 (uk)
PT (1) PT3191450T (uk)
RS (1) RS58813B1 (uk)
SG (1) SG11201701694QA (uk)
SI (1) SI3191450T1 (uk)
TW (1) TWI683807B (uk)
UA (1) UA122213C2 (uk)
UY (1) UY36293A (uk)
WO (1) WO2016038552A1 (uk)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SG10201506591TA (en) 2010-05-20 2015-09-29 Array Biopharma Inc Macrocyclic compounds as trk kinase inhibitors
DK3191450T3 (da) * 2014-09-10 2019-05-20 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Pyridonderivater som kinasehæmmere omarrangeret under transfektion (ret)
MX2017003118A (es) * 2014-09-10 2018-05-07 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Nuevos compuestos como inhibidores de reorganizado durante la transfección (ret).
WO2016127074A1 (en) 2015-02-06 2016-08-11 Blueprint Medicines Corporation 2-(pyridin-3-yl)-pyrimidine derivatives as ret inhibitors
CA2992586A1 (en) 2015-07-16 2017-01-19 Array Biopharma, Inc. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyridine compounds as ret kinase inhibitors
CN111423416B (zh) 2015-11-02 2023-05-26 缆图药品公司 Ret的抑制剂
WO2017161269A1 (en) 2016-03-17 2017-09-21 Blueprint Medicines Corporation Inhibitors of ret receptor tyrosine kinases
US10227329B2 (en) 2016-07-22 2019-03-12 Blueprint Medicines Corporation Compounds useful for treating disorders related to RET
JP2018052878A (ja) * 2016-09-29 2018-04-05 第一三共株式会社 ピリジン化合物
TWI704148B (zh) 2016-10-10 2020-09-11 美商亞雷生物製藥股份有限公司 作為ｒｅｔ激酶抑制劑之經取代吡唑并[1,5-a]吡啶化合物
JOP20190077A1 (ar) 2016-10-10 2019-04-09 Array Biopharma Inc مركبات بيرازولو [1، 5-a]بيريدين بها استبدال كمثبطات كيناز ret
WO2018136663A1 (en) 2017-01-18 2018-07-26 Array Biopharma, Inc. Ret inhibitors
US11168090B2 (en) 2017-01-18 2021-11-09 Array Biopharma Inc. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrazines as RET kinase inhibitors
JOP20190213A1 (ar) 2017-03-16 2019-09-16 Array Biopharma Inc مركبات حلقية ضخمة كمثبطات لكيناز ros1
US20210290620A1 (en) 2017-05-15 2021-09-23 Blueprint Medicines Corporation Combinations of RET Inhibitors and mTORC1 Inhibitors and Uses Thereof for the Treatment of Cancer Mediated by Aberrant RET Activity
TWI812649B (zh) 2017-10-10 2023-08-21 美商絡速藥業公司 6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈之調配物
TWI791053B (zh) 2017-10-10 2023-02-01 美商亞雷生物製藥股份有限公司 6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈之結晶形式及其醫藥組合物
JP7061195B2 (ja) 2018-01-18 2022-04-27 アレイ バイオファーマ インコーポレイテッド ＲＥＴキナーゼ阻害剤としての置換ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン化合物
WO2019143977A1 (en) 2018-01-18 2019-07-25 Array Biopharma Inc. Substituted pyrrolo[2,3-d]pyrimidines compounds as ret kinase inhibitors
CN111615514B (zh) 2018-01-18 2022-10-11 奥瑞生物药品公司 作为ret激酶抑制剂的取代的吡唑并[4,3-c]吡啶化合物
EP3773589B1 (en) 2018-04-03 2023-11-01 Blueprint Medicines Corporation Ret inhibitor for use in treating cancer having a ret alteration
ES2922314T3 (es) 2018-09-10 2022-09-13 Array Biopharma Inc Compuestos heterocíclicos condensados como inhibidores de cinasa RET
TWI786742B (zh) * 2020-07-23 2022-12-11 大陸商深圳晶泰科技有限公司 吡啶酮類化合物及其製備方法和應用

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070244120A1 (en) 2000-08-18 2007-10-18 Jacques Dumas Inhibition of raf kinase using substituted heterocyclic ureas
US20120046290A1 (en) 1997-12-22 2012-02-23 Jacques Dumas Inhibition of p38 kinase activity using substituted heterocyclic ureas
IL136738A0 (en) 1997-12-22 2001-06-14 Bayer Ag Inhibition of p38 kinase activity using substituted heterocyclic ureas
HUP0101704A3 (en) 1997-12-22 2002-12-28 Bayer Corp Pittsburgh Kinease substituted heterocyclic ureas with raf inhibition activity and pharmaceutical compositions containing them
GEP20053476B (en) 1999-08-12 2005-03-25 Upjohn Co 3(5)-Amino-Pyrazole Derivatives, Process for Their Preparation and Their Use as Antitumor Agents
AU2002215053A1 (en) 2000-11-27 2002-06-24 Pharmacia Italia S.P.A. Phenylacetamido- pyrazole derivatives and their use as antitumor agents
DE10201764A1 (de) 2002-01-18 2003-07-31 Bayer Cropscience Ag Substituierte 4-Aminopyridin-Derivate
TW200406374A (en) 2002-05-29 2004-05-01 Novartis Ag Diaryl urea derivatives useful for the treatment of protein kinase dependent diseases
AU2003264386A1 (en) 2002-09-10 2004-04-30 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. 4-(substituted aryl)-5-hydroxyisoquinolinone derivative
EP1658060A2 (en) 2003-08-22 2006-05-24 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Methods of treating copd and pulmonary hypertension
TW200530236A (en) * 2004-02-23 2005-09-16 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Heteroaryl phenylurea
US7968574B2 (en) 2004-12-28 2011-06-28 Kinex Pharmaceuticals, Llc Biaryl compositions and methods for modulating a kinase cascade
KR101478933B1 (ko) * 2004-12-28 2015-01-02 키넥스 파마슈티컬즈, 엘엘씨 세포 증식 질환의 치료를 위한 조성물 및 방법
GB0507575D0 (en) * 2005-04-14 2005-05-18 Novartis Ag Organic compounds
US8247556B2 (en) * 2005-10-21 2012-08-21 Amgen Inc. Method for preparing 6-substituted-7-aza-indoles
TW200804349A (en) * 2005-12-23 2008-01-16 Kalypsys Inc Novel substituted pyrimidinyloxy ureas as inhibitors of protein kinases
DK2041071T3 (da) 2006-06-29 2014-09-01 Kinex Pharmaceuticals Llc Biarylsammensætninger og fremgangsmåder til modulering af en kinasekaskade
EP2079727B1 (en) * 2006-09-15 2016-02-17 Xcovery, INC. Kinase inhibitor compounds
US7977338B2 (en) * 2006-10-16 2011-07-12 Novartis Ag Phenylacetamides being FLT3 inhibitors
PL2848610T3 (pl) * 2006-11-15 2018-01-31 Ym Biosciences Australia Pty Inhibitory aktywności kinazy
KR20120059558A (ko) 2009-08-19 2012-06-08 암비트 바이오사이언시즈 코포레이션 바이아릴 화합물 및 이의 사용 방법
WO2012082817A1 (en) 2010-12-16 2012-06-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Biarylamide inhibitors of leukotriene production
PT2970191T (pt) * 2013-03-15 2017-03-23 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Derivados de piridina como inibidores da quinase rearranjada durante transfecção(ret)
AR095308A1 (es) 2013-03-15 2015-10-07 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Compuesto de 2-piridona, composición farmacéutica que lo comprende y su uso para preparar un medicamento
MX2017003118A (es) 2014-09-10 2018-05-07 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Nuevos compuestos como inhibidores de reorganizado durante la transfección (ret).
DK3191450T3 (da) 2014-09-10 2019-05-20 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Pyridonderivater som kinasehæmmere omarrangeret under transfektion (ret)

Also Published As

Publication number Publication date
SI3191450T1 (sl) 2019-07-31
JP6728447B2 (ja) 2020-07-22
EA201790546A1 (ru) 2017-07-31
EP3517526A1 (en) 2019-07-31
CY1121661T1 (el) 2020-07-31
US20190022078A1 (en) 2019-01-24
LT3191450T (lt) 2019-06-10
CR20170093A (es) 2017-07-17
RS58813B1 (sr) 2019-07-31
PH12017500425B1 (en) 2017-07-31
SG11201701694QA (en) 2017-04-27
CN107074768B (zh) 2019-12-10
CO2017002273A2 (es) 2017-06-20
JP6538154B2 (ja) 2019-07-03
MY181913A (en) 2021-01-14
US20170340617A1 (en) 2017-11-30
DK3191450T3 (da) 2019-05-20
ME03432B (me) 2020-01-20
US10111866B2 (en) 2018-10-30
ES2725704T3 (es) 2019-09-26
PT3191450T (pt) 2019-05-29
EA033544B1 (ru) 2019-10-31
PL3191450T3 (pl) 2019-08-30
HRP20190815T1 (hr) 2019-07-12
PH12017500425A1 (en) 2017-07-31
MX2017003114A (es) 2017-11-15
US10292975B2 (en) 2019-05-21
KR20170045350A (ko) 2017-04-26
AU2015313841A1 (en) 2017-03-23
CA2960768A1 (en) 2016-03-17
HUE044604T2 (hu) 2019-11-28
JP2017527578A (ja) 2017-09-21
EP3191450A1 (en) 2017-07-19
TW201625534A (en) 2016-07-16
MA40581A (fr) 2019-04-10
US9918974B2 (en) 2018-03-20
PE20170705A1 (es) 2017-05-21
TWI683807B (zh) 2020-02-01
EP3517526B1 (en) 2020-08-19
BR112017004900A2 (pt) 2017-12-12
UY36293A (es) 2016-04-01
ES2816453T3 (es) 2021-04-05
EP3191450B1 (en) 2019-04-10
IL250908B (en) 2020-11-30
US20190247382A1 (en) 2019-08-15
IL250908A0 (en) 2017-04-30
AU2015313841B2 (en) 2018-03-08
JP2019163316A (ja) 2019-09-26
DOP2017000059A (es) 2017-03-31
CL2017000588A1 (es) 2017-10-06
CN107074768A (zh) 2017-08-18
WO2016038552A1 (en) 2016-03-17
US20180147194A1 (en) 2018-05-31
US10709695B2 (en) 2020-07-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA122213C2 (uk) Сполуки як інгібітори кінази, реаранжованої під час трансфекції (ret)
AU2015316438B2 (en) Novel compounds as Rearranged during Transfection (RET) inhibitors
US9035063B2 (en) Compounds as rearranged during transfection (RET) inhibitors
DK2970191T3 (en) PYRIDINE DERIVATIVES RIGHT (REARRANGED DURING TRANSFECTION) -KINASE INHIBITORS
CN109745316B (zh) 用于治疗癌症的联合治疗
WO2017145050A1 (en) Pyridylpyridone derivative useful as a ret kinase inhibitor in the treatment of ibs and cancer
EA026031B1 (ru) Соединения оксазолидин-2-она и их применения в качестве ингибиторов pi3k
CA2914414A1 (en) Enhancer of zeste homolog 2 inhibitors
CA2956773A1 (en) Deuterated quinazolinone compounds and pharmaceutical compositions comprising same
WO2020247679A1 (en) Wdr5 inhibitors and modulators