KR101478933B1 - 세포 증식 질환의 치료를 위한 조성물 및 방법 - Google Patents
세포 증식 질환의 치료를 위한 조성물 및 방법 Download PDFInfo
- Publication number
- KR101478933B1 KR101478933B1 KR1020137015670A KR20137015670A KR101478933B1 KR 101478933 B1 KR101478933 B1 KR 101478933B1 KR 1020137015670 A KR1020137015670 A KR 1020137015670A KR 20137015670 A KR20137015670 A KR 20137015670A KR 101478933 B1 KR101478933 B1 KR 101478933B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- compounds
- mmol
- compound
- acid
- alkyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 33
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title description 93
- 208000035269 cancer or benign tumor Diseases 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 398
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 claims abstract description 39
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 32
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 91
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 60
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 55
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 48
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 31
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 24
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 23
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 23
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 claims description 13
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 9
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 9
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 7
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 6
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 6
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 claims description 6
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims description 5
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 claims description 3
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 claims description 3
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 claims description 3
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 claims description 3
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 claims description 3
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 claims description 3
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 claims description 3
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 claims description 2
- 208000003200 Adenoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010058314 Dysplasia Diseases 0.000 claims description 2
- 206010024612 Lipoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010025219 Lymphangioma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000007256 Nevus Diseases 0.000 claims description 2
- 206010043276 Teratoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000024207 chronic leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000035250 cutaneous malignant susceptibility to 1 melanoma Diseases 0.000 claims description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 claims description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000008261 skin carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000009381 skin hemangioma Diseases 0.000 claims description 2
- 230000009826 neoplastic cell growth Effects 0.000 claims 2
- 206010001233 Adenoma benign Diseases 0.000 claims 1
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 claims 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 claims 1
- 208000001154 Dermoid Cyst Diseases 0.000 claims 1
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 claims 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 claims 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims 1
- 208000034541 Rare lymphatic malformation Diseases 0.000 claims 1
- 208000001969 capillary hemangioma Diseases 0.000 claims 1
- 201000002797 childhood leukemia Diseases 0.000 claims 1
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 claims 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 claims 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 claims 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 claims 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims 1
- 210000004180 plasmocyte Anatomy 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 216
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 120
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 109
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 94
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 92
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 85
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 79
- -1 methoxy, ethoxy Chemical group 0.000 description 79
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 77
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 76
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 72
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 69
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 65
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 54
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 53
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 49
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 44
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 41
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 40
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 35
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 34
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 34
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 34
- 239000000047 product Substances 0.000 description 34
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 31
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 29
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 28
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 27
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 25
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 25
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 25
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 25
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 25
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 25
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 24
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 23
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 23
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 23
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 22
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 22
- NKDDWNXOKDWJAK-UHFFFAOYSA-N dimethoxymethane Chemical compound COCOC NKDDWNXOKDWJAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 20
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 20
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 20
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 19
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 19
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N phenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1 HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 17
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 17
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 17
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 16
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 16
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 16
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 16
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 16
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 16
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 16
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 16
- QVSVMNXRLWSNGS-UHFFFAOYSA-N (3-fluorophenyl)methanamine Chemical compound NCC1=CC=CC(F)=C1 QVSVMNXRLWSNGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 15
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 14
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 14
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 13
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 13
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 13
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 13
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 13
- 239000000463 material Substances 0.000 description 13
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 13
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 13
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 13
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 13
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 13
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 12
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 12
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 12
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 11
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 11
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 11
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 11
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 11
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 11
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 10
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 10
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 10
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 10
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 10
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 10
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 10
- 102000009076 src-Family Kinases Human genes 0.000 description 10
- 108010087686 src-Family Kinases Proteins 0.000 description 10
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 10
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 9
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 9
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 9
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 9
- 238000007872 degassing Methods 0.000 description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 9
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 9
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 9
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 9
- 125000006284 3-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(F)=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 8
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 102000016621 Focal Adhesion Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 8
- 108010067715 Focal Adhesion Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IDLNHMSJWCEUQC-UHFFFAOYSA-N OC(=O)Cc1ccc(Cl)nc1.Fc1cccc(CNC(=O)Cc2ccc(Cl)nc2)c1 Chemical compound OC(=O)Cc1ccc(Cl)nc1.Fc1cccc(CNC(=O)Cc2ccc(Cl)nc2)c1 IDLNHMSJWCEUQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 102000001332 SRC Human genes 0.000 description 8
- 108060006706 SRC Proteins 0.000 description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 8
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 8
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 8
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 8
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 8
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 8
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 8
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 8
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 8
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 8
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 8
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 8
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000005194 alkoxycarbonyloxy group Chemical group 0.000 description 7
- 125000005196 alkyl carbonyloxy group Chemical group 0.000 description 7
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 7
- 125000004658 aryl carbonyl amino group Chemical group 0.000 description 7
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 description 7
- 125000005199 aryl carbonyloxy group Chemical group 0.000 description 7
- 125000005200 aryloxy carbonyloxy group Chemical group 0.000 description 7
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- QRZAKQDHEVVFRX-UHFFFAOYSA-N biphenyl-4-ylacetic acid Chemical compound C1=CC(CC(=O)O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 QRZAKQDHEVVFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 7
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 7
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 7
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 7
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 7
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 7
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 7
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 7
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical class CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 6
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 6
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 6
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 description 6
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 6
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 125000001951 carbamoylamino group Chemical group C(N)(=O)N* 0.000 description 6
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 6
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 6
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 6
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 6
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 6
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 6
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 6
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 6
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 6
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- COLRMVLTWJTLFJ-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-yl trifluoromethanesulfonate Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OC1=CC=CC=N1 COLRMVLTWJTLFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 6
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 6
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000000126 substance Chemical group 0.000 description 6
- 125000005420 sulfonamido group Chemical group S(=O)(=O)(N*)* 0.000 description 6
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 6
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O Chemical compound CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 5
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 5
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 5
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 5
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 5
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 5
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 5
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 5
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 5
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 5
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 5
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 5
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 5
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WOVKYSAHUYNSMH-RRKCRQDMSA-N 5-bromodeoxyuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(Br)=C1 WOVKYSAHUYNSMH-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 4
- DHLUJPLHLZJUBW-UHFFFAOYSA-N 6-methylpyridin-3-ol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=N1 DHLUJPLHLZJUBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 4
- 125000003806 alkyl carbonyl amino group Chemical group 0.000 description 4
- 125000006242 amine protecting group Chemical group 0.000 description 4
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 4
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 4
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 4
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 4
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 4
- 239000003096 antiparasitic agent Substances 0.000 description 4
- 229940125687 antiparasitic agent Drugs 0.000 description 4
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 description 4
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 4
- 238000000668 atmospheric pressure chemical ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 4
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 4
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 4
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000001162 cycloheptenyl group Chemical group C1(=CCCCCC1)* 0.000 description 4
- 125000004986 diarylamino group Chemical group 0.000 description 4
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 4
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 4
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 4
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 4
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical class OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000013546 non-drug therapy Methods 0.000 description 4
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 4
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 4
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 4
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 4
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 4
- DRDRKFYLURTTAW-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(4-ethoxyphenyl)pyridin-3-yl]-n-[(3-fluorophenyl)methyl]acetamide Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1C(N=C1)=CC=C1CC(=O)NCC1=CC=CC(F)=C1 DRDRKFYLURTTAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010599 BrdU assay Methods 0.000 description 3
- OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N Diethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OCC OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical group C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004947 alkyl aryl amino group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004691 alkyl thio carbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 3
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001450 anions Chemical group 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 3
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 3
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 3
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical class OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SNRCKKQHDUIRIY-UHFFFAOYSA-L cyclopenta-1,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane;dichloromethane;dichloropalladium;iron(2+) Chemical compound [Fe+2].ClCCl.Cl[Pd]Cl.C1=C[CH-]C(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1.C1=C[CH-]C(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 SNRCKKQHDUIRIY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Chemical group C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 3
- 208000019420 lymphoid neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 125000004437 phosphorous atom Chemical group 0.000 description 3
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- QLULGIRFKAWHOJ-UHFFFAOYSA-N pyridin-4-ylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=NC=C1 QLULGIRFKAWHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N tetralin Chemical compound C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940086542 triethylamine Drugs 0.000 description 3
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 2
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 2
- KNXQDJCZSVHEIW-UHFFFAOYSA-N (3-fluorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC(F)=C1 KNXQDJCZSVHEIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OOQQYQQLMPJNJB-UHFFFAOYSA-N (3-phenylmethoxyphenyl)methanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.NCC1=CC=CC(OCC=2C=CC=CC=2)=C1 OOQQYQQLMPJNJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTXIMPPNCZNPEM-UHFFFAOYSA-N (4-bromo-3-fluorophenyl)-morpholin-4-ylmethanone Chemical compound C1=C(Br)C(F)=CC(C(=O)N2CCOCC2)=C1 CTXIMPPNCZNPEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N (D)-(+)-Pantothenic acid Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 2
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RUYZJEIKQYLEGZ-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-phenylbenzene Chemical group C1=CC(F)=CC=C1C1=CC=CC=C1 RUYZJEIKQYLEGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZSNDIIUILXNMA-UHFFFAOYSA-N 2-(2-fluoro-4-phenylphenyl)acetic acid Chemical compound C1=C(F)C(CC(=O)O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 MZSNDIIUILXNMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PNBIYFPZODYMOO-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromo-2-fluorophenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C(Br)C=C1F PNBIYFPZODYMOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XWVPSJPQWOVRHJ-UHFFFAOYSA-N 2-(6-chloropyridin-3-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C(Cl)N=C1 XWVPSJPQWOVRHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KKFDCBRMNNSAAW-UHFFFAOYSA-N 2-(morpholin-4-yl)ethanol Chemical compound OCCN1CCOCC1 KKFDCBRMNNSAAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTVLSSQDWLKNKF-UHFFFAOYSA-N 2-[5-[(3-fluorophenyl)methyl]-6-phenylpyridin-3-yl]acetamide Chemical compound C=1C(CC(=O)N)=CN=C(C=2C=CC=CC=2)C=1CC1=CC=CC(F)=C1 CTVLSSQDWLKNKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CKKIJYBDCNXYKY-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(3-chlorophenyl)pyridin-3-yl]-n-[(3-fluorophenyl)methyl]acetamide Chemical compound FC1=CC=CC(CNC(=O)CC=2C=NC(=CC=2)C=2C=C(Cl)C=CC=2)=C1 CKKIJYBDCNXYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 2
- JXNAIOCJWBJGFQ-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-phenylpyridine Chemical compound C1=NC(C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 JXNAIOCJWBJGFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 2
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 3-chlorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BBFKVFLWRKZSPM-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-4-phenylbenzaldehyde Chemical compound FC1=CC(C=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 BBFKVFLWRKZSPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLZQTLUSPQUQLC-UHFFFAOYSA-N 3-phenylmethoxybenzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC(OCC=2C=CC=CC=2)=C1 VLZQTLUSPQUQLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOWSWEBLNVACCL-UHFFFAOYSA-N 4-Bromophenyl acetate Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C(Br)C=C1 QOWSWEBLNVACCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VKWGRMJGLCODKR-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(4-bromo-3-fluorophenoxy)ethyl]morpholine Chemical compound C1=C(Br)C(F)=CC(OCCN2CCOCC2)=C1 VKWGRMJGLCODKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzenesulfonic acid Chemical compound NC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MRQYTJXVULSNIS-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-3-fluorophenol Chemical compound OC1=CC=C(Br)C(F)=C1 MRQYTJXVULSNIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LBUNNMJLXWQQBY-UHFFFAOYSA-N 4-fluorophenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(F)C=C1 LBUNNMJLXWQQBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004937 4H-carbazolyl group Chemical group C=1(C=CCC2=C3C=CC=CC3=NC12)* 0.000 description 2
- WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 6-phosphonohexylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CCCCCCP(O)(O)=O WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical class OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 2
- 241001274216 Naso Species 0.000 description 2
- 101100030361 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) pph-3 gene Proteins 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical group C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical group C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical class [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical group C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OBYNCDBAMUFKDA-UHFFFAOYSA-N [3,5-bis(phenylmethoxy)phenyl]methanamine Chemical compound C=1C(OCC=2C=CC=CC=2)=CC(CN)=CC=1OCC1=CC=CC=C1 OBYNCDBAMUFKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 2
- 125000005090 alkenylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 2
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 2
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005099 aryl alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N benzarone Chemical compound CCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 2
- FNXLCIKXHOPCKH-UHFFFAOYSA-N bromamine Chemical compound BrN FNXLCIKXHOPCKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 2
- XTEOJPUYZWEXFI-UHFFFAOYSA-N butyl n-[3-[4-(imidazol-1-ylmethyl)phenyl]-5-(2-methylpropyl)thiophen-2-yl]sulfonylcarbamate Chemical compound S1C(CC(C)C)=CC(C=2C=CC(CN3C=NC=C3)=CC=2)=C1S(=O)(=O)NC(=O)OCCCC XTEOJPUYZWEXFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 2
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 2
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 2
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 125000000522 cyclooctenyl group Chemical group C1(=CCCCCCC1)* 0.000 description 2
- NLUNLVTVUDIHFE-UHFFFAOYSA-N cyclooctylcyclooctane Chemical compound C1CCCCCCC1C1CCCCCCC1 NLUNLVTVUDIHFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical compound NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005595 deprotonation Effects 0.000 description 2
- 238000010537 deprotonation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- ZOCHARZZJNPSEU-UHFFFAOYSA-N diboron Chemical compound B#B ZOCHARZZJNPSEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 229960000192 felbinac Drugs 0.000 description 2
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 2
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl benzene Natural products OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 150000002466 imines Chemical group 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 229940030980 inova Drugs 0.000 description 2
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 2
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 2
- 125000002510 isobutoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- 230000003071 parasitic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 2
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 2
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N propan-2-yl (ne)-n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)\N=N\C(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 2
- VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 230000005588 protonation Effects 0.000 description 2
- ABMYEXAYWZJVOV-UHFFFAOYSA-N pyridin-3-ylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CN=C1 ABMYEXAYWZJVOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M sodium pyruvate Chemical compound [Na+].CC(=O)C([O-])=O DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 125000005415 substituted alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004426 substituted alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 150000003536 tetrazoles Chemical group 0.000 description 2
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 2
- RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N thymine Chemical compound CC1=CNC(=O)NC1=O RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 2
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 2
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 1
- DGFCTCGCMKEILT-UHFFFAOYSA-N (2-ethoxyphenyl)boronic acid Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1B(O)O DGFCTCGCMKEILT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEFCZWRFHVRVLY-UHFFFAOYSA-N (2-ethyl-4-fluorophenyl)boronic acid Chemical compound CCC1=CC(F)=CC=C1B(O)O VEFCZWRFHVRVLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCSLIRFWJPOENV-UHFFFAOYSA-N (2-fluorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1F QCSLIRFWJPOENV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- ITOFPJRDSCGOSA-KZLRUDJFSA-N (2s)-2-[[(4r)-4-[(3r,5r,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-3-hydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]pentanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H](CC[C@]13C)[C@@H]2[C@@H]3CC[C@@H]1[C@H](C)CCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CNC2=CC=CC=C12 ITOFPJRDSCGOSA-KZLRUDJFSA-N 0.000 description 1
- SDEAGACSNFSZCU-UHFFFAOYSA-N (3-chlorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC(Cl)=C1 SDEAGACSNFSZCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHCWUTJYLUBETR-UHFFFAOYSA-N (3-ethoxyphenyl)boronic acid Chemical compound CCOC1=CC=CC(B(O)O)=C1 CHCWUTJYLUBETR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VIDRFOGBFWHCSO-UHFFFAOYSA-N (3-fluoro-4-phenylphenyl)methanol Chemical compound FC1=CC(CO)=CC=C1C1=CC=CC=C1 VIDRFOGBFWHCSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WAMBEHWAKBRTGT-UHFFFAOYSA-N (3-phenylmethoxyphenyl)methanamine Chemical compound NCC1=CC=CC(OCC=2C=CC=CC=2)=C1 WAMBEHWAKBRTGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 1
- ZONJMULNQBNBGU-UHFFFAOYSA-N (4-ethoxy-3-fluorophenyl)boronic acid Chemical compound CCOC1=CC=C(B(O)O)C=C1F ZONJMULNQBNBGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDUKDQTYMWUSAC-UHFFFAOYSA-N (4-methylsulfonylphenyl)boronic acid Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=C(B(O)O)C=C1 VDUKDQTYMWUSAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BESAKUXOHCFPAA-UHFFFAOYSA-N (4-pyridin-2-ylphenyl)methanol Chemical compound C1=CC(CO)=CC=C1C1=CC=CC=N1 BESAKUXOHCFPAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- 125000004511 1,2,3-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004514 1,2,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001376 1,2,4-triazolyl group Chemical group N1N=C(N=C1)* 0.000 description 1
- 125000004517 1,2,5-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004520 1,3,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2OC=NC2=C1 BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 1,8-naphthyridine Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CN=C21 FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUCGPLDILIGQJO-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(4-bromo-3-fluorophenoxy)ethyl]-4-methylpiperazine Chemical compound C1CN(C)CCN1CCOC1=CC=C(Br)C(F)=C1 YUCGPLDILIGQJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- LDMOEFOXLIZJOW-UHFFFAOYSA-N 1-dodecanesulfonic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCS(O)(=O)=O LDMOEFOXLIZJOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMMPLVWPWSYRDR-UHFFFAOYSA-N 1-methylbicyclo[2.2.2]oct-2-ene-4-carboxylic acid Chemical compound C1CC2(C(O)=O)CCC1(C)C=C2 AMMPLVWPWSYRDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005955 1H-indazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- KYNNBXCGXUOREX-UHFFFAOYSA-N 2-(3-bromophenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC(Br)=C1 KYNNBXCGXUOREX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLQLJPWPRYUYMK-UHFFFAOYSA-N 2-(3-phenylphenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 VLQLJPWPRYUYMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHMJLHVIMRIFON-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromo-2-fluorophenyl)acetamide Chemical compound NC(=O)CC1=CC=C(Br)C=C1F ZHMJLHVIMRIFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBARBHKSSXDLMK-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromophenyl)acetamide Chemical compound NC(=O)CC1=CC=C(Br)C=C1 ZBARBHKSSXDLMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHTUMQYGZQYEOZ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methylpiperazin-1-yl)ethanol Chemical compound CN1CCN(CCO)CC1 QHTUMQYGZQYEOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTUIFMMXLSUUHF-UHFFFAOYSA-N 2-(5-bromopyridin-2-yl)acetamide Chemical compound NC(=O)CC1=CC=C(Br)C=N1 VTUIFMMXLSUUHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWOOSADJVKQGQA-UHFFFAOYSA-N 2-(6-phenylpyridin-3-yl)acetic acid Chemical compound N1=CC(CC(=O)O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 OWOOSADJVKQGQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 2-(oxan-2-yloxy)oxane Chemical class O1CCCCC1OC1OCCCC1 HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADMXEINTOXFGPP-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[(3-hydroxyphenyl)methyl]-4-phenylphenyl]acetamide Chemical compound OC=1C=C(CC2=C(C=CC(=C2)CC(=O)N)C2=CC=CC=C2)C=CC=1 ADMXEINTOXFGPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCTPBVNGTSRBFG-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(3-fluorophenyl)phenyl]acetic acid Chemical compound C1=CC(CC(=O)O)=CC=C1C1=CC=CC(F)=C1 UCTPBVNGTSRBFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEMGXBQLOMZPCN-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(2-ethoxyphenyl)pyridin-3-yl]-n-[(3-fluorophenyl)methyl]acetamide Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1C(N=C1)=CC=C1CC(=O)NCC1=CC=CC(F)=C1 VEMGXBQLOMZPCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSNKKYSJGNDQFA-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(3-ethoxyphenyl)pyridin-3-yl]-n-[(3-fluorophenyl)methyl]acetamide Chemical compound CCOC1=CC=CC(C=2N=CC(CC(=O)NCC=3C=C(F)C=CC=3)=CC=2)=C1 QSNKKYSJGNDQFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQSVEKWAAXCUIR-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(4-ethylphenyl)pyridin-3-yl]-n-[(3-fluorophenyl)methyl]acetamide Chemical compound C1=CC(CC)=CC=C1C(N=C1)=CC=C1CC(=O)NCC1=CC=CC(F)=C1 BQSVEKWAAXCUIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 1
- WAKFRZBXTKUFIW-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-2-phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Br)C1=CC=CC=C1 WAKFRZBXTKUFIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPHOPMSGKZNELG-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxynaphthalene-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=C(O)C=CC2=C1 UPHOPMSGKZNELG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- MLMQPDHYNJCQAO-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethylbutyric acid Chemical compound CC(C)(C)CC(O)=O MLMQPDHYNJCQAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLZYKTYMLBOINK-UHFFFAOYSA-N 3-(4-hydroxybenzoyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC(O)=CC=2)=C1 XLZYKTYMLBOINK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 3-bromoimidazo[1,2-a]pyridine-6-carbonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CN2C(Br)=CN=C21 UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1CCCC1 ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZVQQUVWFIZUBQ-UHFFFAOYSA-N 3-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=CC(F)=C1 QZVQQUVWFIZUBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 description 1
- SGHBRHKBCLLVCI-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxybenzonitrile Chemical compound OC1=CC=CC(C#N)=C1 SGHBRHKBCLLVCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PEPBFCOIJRULGJ-UHFFFAOYSA-N 3h-1,2,3-benzodioxazole Chemical compound C1=CC=C2NOOC2=C1 PEPBFCOIJRULGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDBQJSCPCGTAFG-QHCPKHFHSA-N 4,4-difluoro-N-[(1S)-3-[4-(3-methyl-5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-4-yl)piperidin-1-yl]-1-pyridin-3-ylpropyl]cyclohexane-1-carboxamide Chemical compound FC1(CCC(CC1)C(=O)N[C@@H](CCN1CCC(CC1)N1C(=NN=C1C)C(C)C)C=1C=NC=CC=1)F WDBQJSCPCGTAFG-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- BWGRDBSNKQABCB-UHFFFAOYSA-N 4,4-difluoro-N-[3-[3-(3-methyl-5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-4-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl]-1-thiophen-2-ylpropyl]cyclohexane-1-carboxamide Chemical compound CC(C)C1=NN=C(C)N1C1CC2CCC(C1)N2CCC(NC(=O)C1CCC(F)(F)CC1)C1=CC=CS1 BWGRDBSNKQABCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BICZJRAGTCRORZ-UHFFFAOYSA-N 4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenol Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CC=C(O)C=C1 BICZJRAGTCRORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXLRZCPFGFYXIS-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-bromo-3-fluorophenyl)methyl]morpholine Chemical compound C1=C(Br)C(F)=CC(CN2CCOCC2)=C1 AXLRZCPFGFYXIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHMKOJLQGMTKKB-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenoxy]ethyl]morpholine Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C(C=C1)=CC=C1OCCN1CCOCC1 ZHMKOJLQGMTKKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDGPYVPSIUTXDZ-UHFFFAOYSA-N 4-[5-[2-[(3-fluorophenyl)methylamino]-2-oxoethyl]pyridin-2-yl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1C(N=C1)=CC=C1CC(=O)NCC1=CC=CC(F)=C1 SDGPYVPSIUTXDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWJRSQOUYHDWKV-UHFFFAOYSA-N 4-[[3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl]methyl]morpholine Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C(C(=C1)F)=CC=C1CN1CCOCC1 DWJRSQOUYHDWKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMHNLZXYPAULDF-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1-(bromomethyl)-2-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC(Br)=CC=C1CBr XMHNLZXYPAULDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMYOGXPGIDWJLU-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-3-fluorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Br)C(F)=C1 RMYOGXPGIDWJLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJWBTWIBUIGANW-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RJWBTWIBUIGANW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVMNPAUTCMBOMO-UHFFFAOYSA-N 4-chloropyridine Chemical compound ClC1=CC=NC=C1 PVMNPAUTCMBOMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMLYGLCBSFKJFI-UHFFFAOYSA-N 4-pyridin-2-ylbenzaldehyde Chemical compound C1=CC(C=O)=CC=C1C1=CC=CC=N1 NMLYGLCBSFKJFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002471 4H-quinolizinyl group Chemical group C=1(C=CCN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- AXWOVMIUFMFMQC-UHFFFAOYSA-N 5-(5-bromo-1h-pyridin-2-ylidene)-2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4,6-dione Chemical compound O=C1OC(C)(C)OC(=O)C1=C1C=CC(Br)=CN1 AXWOVMIUFMFMQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000830 Acute leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical class CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Chemical class 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 241000167854 Bourreria succulenta Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JBDNTHBZIVNFIB-UHFFFAOYSA-N C=1C=CC=CC=1CONOCC1=CC=CC=C1 Chemical compound C=1C=CC=CC=1CONOCC1=CC=CC=C1 JBDNTHBZIVNFIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCERHCFNWRGHLK-UHFFFAOYSA-N C[Si](C)C Chemical compound C[Si](C)C DCERHCFNWRGHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N Caprylic acid Natural products CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHOKWGTUZJEAQD-UHFFFAOYSA-N Chick antidermatitis factor Natural products OCC(C)(C)C(O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006820 DNA synthesis Effects 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- JDZSMXLTQNHBRF-UHFFFAOYSA-N Dichlozoline Chemical compound O=C1C(C)(C)OC(=O)N1C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 JDZSMXLTQNHBRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- 208000010305 Epidermal Cyst Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 102000009465 Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010009202 Growth Factor Receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020649 Hyperkeratosis Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 125000002842 L-seryl group Chemical group O=C([*])[C@](N([H])[H])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 125000003047 N-acetyl group Chemical group 0.000 description 1
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 1
- 238000012565 NMR experiment Methods 0.000 description 1
- 102000048850 Neoplasm Genes Human genes 0.000 description 1
- 108700019961 Neoplasm Genes Proteins 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYLZRDNHEMCPOF-UHFFFAOYSA-N O.[Rh+].C1(=CC=CC=C1)P(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1 Chemical compound O.[Rh+].C1(=CC=CC=C1)P(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1 YYLZRDNHEMCPOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical group C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 229920002230 Pectic acid Polymers 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Chemical group C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical class OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004721 Polyphenylene oxide Substances 0.000 description 1
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 241001085205 Prenanthella exigua Species 0.000 description 1
- 206010065874 Psoriatic conditions Diseases 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical group C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000014400 SH2 domains Human genes 0.000 description 1
- 108050003452 SH2 domains Proteins 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical group C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-N Thiophosphoric acid Chemical class OP(O)(S)=O RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- 159000000021 acetate salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000000641 acridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical group 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910001413 alkali metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001420 alkaline earth metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000278 alkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- DOAYJPJLHNHQSU-UHFFFAOYSA-N aluminum;lithium;hydrate Chemical compound [Li].O.[Al] DOAYJPJLHNHQSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010976 amide bond formation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010640 amide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 229940054051 antipsychotic indole derivative Drugs 0.000 description 1
- 239000002216 antistatic agent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Chemical class 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004604 benzisothiazolyl group Chemical group S1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004600 benzothiopyranyl group Chemical group S1C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004935 benzoxazolinyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2s,4r)-2-[[(2s)-6-amino-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1,1-dihydroxyhexan-2-yl]carbamoyl]-4-[(4-methylphenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CO[C@H]1CN(C(=O)[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)(O)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C1 KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N 0.000 description 1
- GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N benzyl(trichloro)silane Chemical compound Cl[Si](Cl)(Cl)CC1=CC=CC=C1 GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003939 benzylamines Chemical class 0.000 description 1
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 1
- IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N bis(pinacolato)diboron Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 230000006727 cell loss Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 235000019693 cherries Nutrition 0.000 description 1
- 239000007958 cherry flavor Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 125000003016 chromanyl group Chemical group O1C(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004230 chromenyl group Chemical group O1C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 1
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 1
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000011262 co‐therapy Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- XSYZCZPCBXYQTE-UHFFFAOYSA-N cyclodecylcyclodecane Chemical compound C1CCCCCCCCC1C1CCCCCCCCC1 XSYZCZPCBXYQTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- 125000004856 decahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2CCCCC12)* 0.000 description 1
- 125000003493 decenyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005070 decynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004473 dialkylaminocarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- VDCSGNNYCFPWFK-UHFFFAOYSA-N diphenylsilane Chemical compound C=1C=CC=CC=1[SiH2]C1=CC=CC=C1 VDCSGNNYCFPWFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002081 enamines Chemical group 0.000 description 1
- 239000008393 encapsulating agent Substances 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940095399 enema Drugs 0.000 description 1
- 150000002085 enols Chemical class 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical compound CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- HNMKCAOYIPYXRD-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(6-chloropyridin-3-yl)acetate Chemical compound CCOC(=O)CC1=CC=C(Cl)N=C1 HNMKCAOYIPYXRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000009093 first-line therapy Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 description 1
- 125000005519 fluorenylmethyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 125000004785 fluoromethoxy group Chemical group [H]C([H])(F)O* 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 229960002598 fumaric acid Drugs 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 210000002768 hair cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000003862 health status Effects 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- VNDHXHMRJVTMTK-WZVRVNPQSA-H hexasodium 4-[[(1S,3R,5R,6S,8R,10R,11S,13R,15R,16S,18R,20R,21S,23R,25R,26S,28R,30R,31S,33R,35R,36R,37R,38R,39R,40R,41R,42R,43R,44R,45R,46R,47R,48R,49R)-36,37,38,39,40,41,42,43,44,45,46,47,48,49-tetradecahydroxy-10-(hydroxymethyl)-15,20,25,30,35-pentakis(4-sulfonatobutoxymethyl)-2,4,7,9,12,14,17,19,22,24,27,29,32,34-tetradecaoxaoctacyclo[31.2.2.23,6.28,11.213,16.218,21.223,26.228,31]nonatetracontan-5-yl]methoxy]butane-1-sulfonate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].OC[C@H]1O[C@@H]2O[C@H]3[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]3COCCCCS([O-])(=O)=O)O[C@H]3[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]3COCCCCS([O-])(=O)=O)O[C@H]3[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]3COCCCCS([O-])(=O)=O)O[C@H]3[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]3COCCCCS([O-])(=O)=O)O[C@H]3[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]3COCCCCS([O-])(=O)=O)O[C@H]3[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]3COCCCCS([O-])(=O)=O)O[C@H]1[C@H](O)[C@H]2O VNDHXHMRJVTMTK-WZVRVNPQSA-H 0.000 description 1
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005980 hexynyl group Chemical group 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 1
- LPAGFVYQRIESJQ-UHFFFAOYSA-N indoline Chemical compound C1=CC=C2NCCC2=C1 LPAGFVYQRIESJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- HOBCFUWDNJPFHB-UHFFFAOYSA-N indolizine Chemical compound C1=CC=CN2C=CC=C21 HOBCFUWDNJPFHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002601 intratumoral effect Effects 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 229940045996 isethionic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001977 isobenzofuranyl group Chemical group C=1(OC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000003384 isochromanyl group Chemical group C1(OCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005438 isoindazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004594 isoindolinyl group Chemical group C1(NCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical group C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical group C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960000448 lactic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940099563 lactobionic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 239000011133 lead Substances 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229940098895 maleic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940099690 malic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000002074 melt spinning Methods 0.000 description 1
- 102000006240 membrane receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020004084 membrane receptors Proteins 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229940071648 metered dose inhaler Drugs 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000002200 mouth mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVSARSKQWCLSJT-UHFFFAOYSA-N n,n-di(propan-2-yl)aniline Chemical compound CC(C)N(C(C)C)C1=CC=CC=C1 OVSARSKQWCLSJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWPLYOTXNKANGH-UHFFFAOYSA-N n-(3-fluorophenyl)-2-(4-phenylphenyl)acetamide Chemical compound FC1=CC=CC(NC(=O)CC=2C=CC(=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 IWPLYOTXNKANGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCEYGAPCKZXAGC-UHFFFAOYSA-N n-[(3-fluorophenyl)methyl]-2-(2-fluoro-4-phenylphenyl)acetamide Chemical compound FC1=CC=CC(CNC(=O)CC=2C(=CC(=CC=2)C=2C=CC=CC=2)F)=C1 JCEYGAPCKZXAGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNGHZVMJSOSBQR-UHFFFAOYSA-N n-[(3-fluorophenyl)methyl]-2-(3-fluoro-4-phenylphenyl)acetamide Chemical compound FC1=CC=CC(CNC(=O)CC=2C=C(F)C(=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 UNGHZVMJSOSBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTUNDZFMZYXOCZ-UHFFFAOYSA-N n-[(3-fluorophenyl)methyl]-2-(4-phenylphenyl)acetamide Chemical compound FC1=CC=CC(CNC(=O)CC=2C=CC(=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 ZTUNDZFMZYXOCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODSYHNMMJCLPFQ-UHFFFAOYSA-N n-[(3-fluorophenyl)methyl]-2-(4-pyridin-2-ylphenyl)acetamide Chemical compound FC1=CC=CC(CNC(=O)CC=2C=CC(=CC=2)C=2N=CC=CC=2)=C1 ODSYHNMMJCLPFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTRALTHUPOZTDW-UHFFFAOYSA-N n-[(3-fluorophenyl)methyl]-2-[6-(4-fluorophenyl)pyridin-3-yl]acetamide Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(N=C1)=CC=C1CC(=O)NCC1=CC=CC(F)=C1 DTRALTHUPOZTDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOYCNYYYLWWESL-UHFFFAOYSA-N n-[(3-fluorophenyl)methyl]-2-[6-(4-methylsulfonylphenyl)pyridin-3-yl]acetamide Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C(N=C1)=CC=C1CC(=O)NCC1=CC=CC(F)=C1 GOYCNYYYLWWESL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AIJPCYJYHZPVIP-UHFFFAOYSA-N n-[(3-fluorophenyl)methyl]-n-methyl-2-(4-phenylphenyl)acetamide Chemical compound C=1C=C(C=2C=CC=CC=2)C=CC=1CC(=O)N(C)CC1=CC=CC(F)=C1 AIJPCYJYHZPVIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPCBEBLCGUHYKZ-UHFFFAOYSA-N n-[(3-phenylmethoxyphenyl)methyl]-2-(4-phenylphenyl)acetamide Chemical compound C=1C=CC(OCC=2C=CC=CC=2)=CC=1CNC(=O)CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1 NPCBEBLCGUHYKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFVMVBWFPPMPFW-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-2-(5-bromopyridin-2-yl)acetamide Chemical compound N1=CC(Br)=CC=C1CC(=O)NCC1=CC=CC=C1 MFVMVBWFPPMPFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N n-hexanoic acid Natural products CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N naphthalene-acid Natural products C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 230000017095 negative regulation of cell growth Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940074355 nitric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 125000005187 nonenyl group Chemical group C(=CCCCCCCC)* 0.000 description 1
- 125000005071 nonynyl group Chemical group C(#CCCCCCCC)* 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004930 octahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2CCCC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004365 octenyl group Chemical group C(=CCCCCCC)* 0.000 description 1
- 125000005069 octynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 239000007968 orange flavor Substances 0.000 description 1
- 208000029513 osteogenic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000025661 ovarian cyst Diseases 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940116315 oxalic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 239000011713 pantothenic acid Substances 0.000 description 1
- 229940055726 pantothenic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 125000004115 pentoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001148 pentyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005981 pentynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000008249 pharmaceutical aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001792 phenanthrenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3C=CC12)* 0.000 description 1
- 125000004934 phenanthridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC=C3C=CC=CC3=C12)* 0.000 description 1
- 125000001644 phenoxazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000394 phosphonato group Chemical group [O-]P([O-])(*)=O 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- DHRLEVQXOMLTIM-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;trioxomolybdenum Chemical compound O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.OP(O)(O)=O DHRLEVQXOMLTIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 description 1
- 229960005235 piperonyl butoxide Drugs 0.000 description 1
- 125000004591 piperonyl group Chemical group C(C1=CC=2OCOC2C=C1)* 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010626 plasma cell neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229920000570 polyether Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000010318 polygalacturonic acid Substances 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M potassium;2-oxo-3-(3-oxo-1-phenylbutyl)chromen-4-olate Chemical compound [K+].[O-]C=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- XTUSEBKMEQERQV-UHFFFAOYSA-N propan-2-ol;hydrate Chemical compound O.CC(C)O XTUSEBKMEQERQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical group C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004621 quinuclidinyl group Chemical group N12C(CC(CC1)CC2)* 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000009094 second-line therapy Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940054269 sodium pyruvate Drugs 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000005017 substituted alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N sulfamic acid Chemical class NS(O)(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950000244 sulfanilic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 239000011885 synergistic combination Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003039 tetrahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011285 therapeutic regimen Methods 0.000 description 1
- 238000009210 therapy by ultrasound Methods 0.000 description 1
- 125000004627 thianthrenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2SC3=CC=CC=C3SC12)* 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N thioacetamide Natural products CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002813 thiocarbonyl group Chemical group *C(*)=S 0.000 description 1
- 125000005300 thiocarboxy group Chemical group C(=S)(O)* 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Chemical group 0.000 description 1
- 238000009095 third-line therapy Methods 0.000 description 1
- 229940113082 thymine Drugs 0.000 description 1
- HUNGUWOZPQBXGX-UHFFFAOYSA-N tirbanibulin Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNC(=O)CC(N=C1)=CC=C1C(C=C1)=CC=C1OCCN1CCOCC1 HUNGUWOZPQBXGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical group 0.000 description 1
- 125000004784 trichloromethoxy group Chemical group ClC(O*)(Cl)Cl 0.000 description 1
- 125000000169 tricyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4418—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cyproheptadine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4425—Pyridinium derivatives, e.g. pralidoxime, pyridostigmine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/12—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
- C07C233/13—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
- C07C233/17—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
- C07C233/22—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/56—Amides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/63—One oxygen atom
- C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/30—Halogen atoms or nitro radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/34—One oxygen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Physiology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Virology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
Abstract
본 발명은 세포 증식 질환의 치료를 위한 화합물 및 방법에 관한 것이다.
Description
매년 미국에서 563,000 명 이상이 죽음을 맞이할 정도로, 암은 심장 질환 다음으로 제2의 주요 사인이다[문헌(UBS Warburg "Disease Dynamics: The Cancer Market," Nov. 8, 2000)]. 질병이 초기에 발견되었을 경우 수술 및 방사선 요법은 효능이 있을 수 있지만, 전이 질병에 대한 현재의 약물 요법은 대부분 일시적으로 억제하는 것으로, 장기간 치료를 거의 제공하지 않는다. 새로운 화학 요법이 시장에 진입하고 있지만, 환자 생존의 개선은 몇 년이 아니라 몇 개월 정도로 측정되어, 저항성 종양의 치료에서 제1 라인 요법으로서 그리고 제2 및 제3 라인 요법으로서 현존하는 제제와의 조합에서 모두 효과적인 새로운 약물에 대한 수요가 계속 존재한다.
개선된 세포 증식 질환 및 암 치료에 대한 수요도 당업계에 존재한다.
본 발명은 세포 증식 질환을 치료하기 위한 화합물 및 이 화합물의 사용 방법에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 약학적 제제로서 유용하다. 예컨대, 화합물은 포유 동물을 치료하기 위한, 예컨대 인간 및 동물을 치료하기 위한 항증식제로서 유용할 수 있다. 화합물은 예컨대 항암제, 항혈관형성제, 항전이제, 항미생물제, 항세균제, 항진균제, 항기생충제 및/또는 항바이러스제로서 사용 가능하지만, 이에 한정되지 않는다. 본 발명의 화합물은 예컨대 폐암의 치료에서 유용하다. 본 발명의 화합물은 또한 예컨대 결장암의 치료에서 유용하다. 본 발명의 화합물은 또한 예컨대 유방암의 치료에서 유용하다.
본 발명의 화합물은 티로신 키나아제 억제에 의해 조정되는 질병 및 질환의 치료에서 유용하다. 예컨대, 본 발명의 화합물은 Src 키나아제에 의해 조정되는 질병 및 질환의 치료에서 유용하다. 본 발명의 화합물은 또한 국소 부착 키나아제(FAK)에 의해 조정되는 질병 및 질환의 치료에서 유용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 하기 화학식 I의 화합물, 및 이의 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드럭을 포함한다:
화학식 I
상기 화학식에서,
T는 부재(즉, 고리가 결합에 의해 연결됨), CR12R13, C(O), O, S, S(O), S(O)2, NR14, C(R15R16)C(R17R18), CH2O 또는 OCH2이고;
Xy는 CZ, CY, N 또는 N-O이고;
Xz는 CZ, CY, N 또는 N-O이고;
Xy 및 Xz 중 1 이상은 CZ이고;
Y는 수소, 히드록실, 할로겐, 저급 (C1, C2, C3, C4, C5 또는 C6) 알킬, C1, C2, C3, C4, C5 또는 C6 알콕시, O-저급 (C1, C2, C3, C4, C5 또는 C6) 알킬-아릴 및 O-벤질 중에서 선택되고;
Xa는 CRa, N 또는 N-O이고;
Xb는 CRb, N 또는 N-O이며;
Xc는 CRc, N 또는 N-O이고;
Xd는 CRd, N 또는 N-O이며;
Xe는 CRe, N 또는 N-O이고;
Ra, Rb, Rc, Rd, Re, R4, R5 및 R6은 독립적으로 수소, 히드록실, 할로겐, C1, C2, C3, C4, C5 또는 C6 알킬, C1, C2, C3, C4, C5 또는 C6 알콕시, O-저급 (C1, C2, C3, C4, C5 또는 C6) 알킬-아릴, O-벤질, C1, C2, C3, C4, C5 또는 C6 알킬-OH, C1, C2, C3, C4, C5 또는 C6 알킬-O-저급 (C1, C2, C3, C4, C5 또는 C6) 알킬, COOH, COO-저급 (C1, C2, C3, C4, C5 또는 C6) 알킬, SO2H, SO2-저급 (C1, C2, C3, C4, C5 또는 C6) 알킬 또는 (여기서 W는 H, 또는 C1, C2, C3, C4, C5 또는 C6 알킬, C1, C2, C3, C4, C5 또는 C6 알킬-아릴이며; V는 결합, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -O-CH2-, -OCH2CH2- 또는 -OCH2CH2CH2-임)이고;
R12, R13, R14, R15, R16, R17 및 R18은 독립적으로 H, 또는 C1, C2, C3, C4, C5 또는 C6 알킬이고;
Z는 (CHR1)n-C(O)-NR2(CHR3)m-Ar(여기서 Ar은 치환 또는 비치환 아릴 또는 질소 함유 헤테로아릴 기, 예컨대 벤젠, 피리딘 또는 피리미딘임)이다. 예컨대, Z는
[상기 화학식들에서,
R1, R2 및 R3은 독립적으로 H, 또는 C1, C2, C3, C4, C5 또는 C6 알킬이고;
n 및 m은 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
R7, R8, R9, R10 및 R11은 독립적으로 수소, 히드록실, 할로겐, C1, C2, C3, C4, C5 또는 C6 알킬, C1, C2, C3, C4, C5 또는 C6 알콕시, O-저급 (C1, C2, C3, C4, C5 또는 C6) 알킬-아릴, O-벤질, C1, C2, C3, C4, C5 또는 C6 알킬-OH, C1, C2, C3, C4, C5 또는 C6 알킬-O-C1, C2, C3, C4, C5 또는 C6 알킬, (여기서 W는 H, 또는 C1, C2, C3, C4, C5 또는 C6 알킬, C1, C2, C3, C4, C5 또는 C6 알킬-아릴이며; V는 결합, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -O-CH2-, -OCH2CH2- 또는 -OCH2CH2CH2-임)임]이다.
본 발명의 특정 화합물은 화합물 1-136 및 137 중에서 선택된다. 예컨대, 본 발명의 화합물은 화합물 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136 또는 137이다.
본 발명의 화합물은 화합물 33, 38, 40, 76, 133, 134, 136 및 137을 포함한다.
화학식 I의 특정 화합물에서, Xa, Xb, Xc, Xd 및 Xe 중 1 이상은 N이다.
예컨대, 화학식 I의 화합물에서, Xa는 N이고, Xb, Xc, Xd 및 Xe 각각은 CR이다.
화학식 I의 특정 화합물에서, Xy는 CY이고, Xz는 CZ이다.
예컨대, 화학식 I의 특정 화합물에서, Y는 수소이다.
화학식 I의 특정 화합물에서, Rb는 C1, C2, C3, C4, C5 또는 C6 알콕시이다. 예컨대, Rb는 메톡시 또는 에톡시이다. 화학식 I의 특정 화합물에서, Rb는 수소이다. 화학식 I의 다른 화합물에서, Rb는 F, Cl, Br 및 I 중에서 선택된다.
화학식 I의 다른 화합물에서, Rb는 (여기서 W는 H, 또는 C1, C2, C3, C4, C5 또는 C6 알킬, C1, C2, C3, C4, C5 또는 C6 알킬-아릴이며; V는 결합, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -O-CH2-, -OCH2CH2- 또는 -OCH2CH2CH2-임)이다. 예컨대, V는 결합이다. 화학식 I의 특정 화합물에서, W는 수소이다. 화학식 I의 다른 화합물에서, W는 C1, C2, C3, C4, C5 또는 C6 알킬이다.
화학식 I의 특정 화합물에서, Rc는 C1, C2, C3, C4, C5 또는 C6 알콕시이다. 예컨대, Rc는 메톡시 또는 에톡시이다. 화학식 I의 다른 화합물에서, Rc는 수소, F, Cl, Br 또는 I이다.
화학식 I의 다른 화합물에서, Rc는 (여기서 W는 H, 또는 C1, C2, C3, C4, C5 또는 C6 알킬, C1, C2, C3, C4, C5 또는 C6 알킬-아릴이며; V는 결합, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -O-CH2-, -OCH2CH2- 또는 -OCH2CH2CH2-임)이다.
예컨대, V는 결합이다. 화학식 I의 특정 화합물에서, W는 수소이다. 화학식 I의 다른 화합물에서, W는 C1, C2, C3, C4, C5 또는 C6 알킬이다.
화학식 I의 특정 화합물에서, Rd는 C1, C2, C3, C4, C5 또는 C6 알콕시이다. 예컨대, Rd는 메톡시 또는 에톡시이다. 화학식 I의 다른 화합물에서, Rd는 수소, F, Cl, Br 또는 I이다.
화학식 I의 다른 화합물에서, Rd는 (여기서 W는 H, 또는 C1, C2, C3, C4, C5 또는 C6 알킬, C1, C2, C3, C4, C5 또는 C6 알킬-아릴이며; V는 결합, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -O-CH2-, -OCH2CH2- 또는 -OCH2CH2CH2-임)이다.
예컨대, V는 결합이다. 화학식 I의 특정 화합물에서, W는 수소이다. 화학식 I의 다른 화합물에서, W는 C1, C2, C3, C4, C5 또는 C6 알킬이다.
본 발명은 화학식 I에 따른 화합물의 용매화물을 포함한다.
본 발명은 또한 화학식 I에 따른 화합물의 수화물을 포함한다.
본 발명은 또한 화학식 I에 따른 화합물의 산 부가염, 예컨대 염산염을 포함한다.
본 발명은 또한 화학식 I에 따른 화합물의 프로드럭을 포함한다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.
본 발명은 또한 화학식 I에 따른 화합물 및 1 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 조성물을 포함한다..
본 발명은 하기 화학식 II-XIII 중 하나에 따른 구조를 갖는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드럭에 관한 것이다:
상기 화학식들에서, Rb, R4, R5, R8 및 R10은 독립적으로 수소, 히드록실, 할로겐, C1, C2, C3, C4, C5 또는 C6 알킬, C1, C2, C3, C4, C5 또는 C6 알콕시, O-저급 (C1, C2, C3, C4, C5 또는 C6) 알킬-아릴, O-벤질, C1, C2, C3, C4, C5 또는 C6 알킬-OH, C1, C2, C3, C4, C5 또는 C6 알킬-O-저급 (C1, C2, C3, C4, C5 또는 C6) 알킬, COOH, COO-저급 (C1, C2, C3, C4, C5 또는 C6) 알킬, SO2H, SO2-저급 (C1, C2, C3, C4, C5 또는 C6) 알킬, (여기서 W는 H, 또는 C1, C2, C3, C4, C5 또는 C6 알킬, C1, C2, C3, C4, C5 또는 C6 알킬-아릴이며; V는 결합, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -O-CH2-, -OCH2CH2- 또는 -OCH2CH2CH2-임)이다.
예컨대, 화학식 II-XIII의 화합물에서, R8은 수소, F, Cl, Br 또는 I이다. 예컨대, R8은 F이다. 특정 화합물에서, R8은 H이다.
화학식 II-XIII의 특정 화합물에서, Rb는 C1, C2, C3, C4, C5 또는 C6 알콕시이다. 예컨대, Rb는 메톡시 또는 에톡시이다.
화학식 II-XIII의 특정 화합물에서, Rb는 수소, Cl, Br 또는 I이다. 다른 화합물에서, 화학식 II-XIII의 화합물에서, Rb는 (여기서 W는 H, 또는 C1, C2, C3, C4, C5 또는 C6 알킬, C1, C2, C3, C4, C5 또는 C6 알킬-아릴이며; V는 결합, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -O-CH2-, -OCH2CH2- 또는 -OCH2CH2CH2-임)이다.
화학식 II-XIII의 특정 화합물에서, R4는 수소, C1, C2, C3, C4, C5 또는 C6 알콕시, F, Cl, Br 또는 I이다. 다른 화합물에서, 화학식 II-XIII의 화합물에서, R4는 (여기서 W는 H, 또는 C1, C2, C3, C4, C5 또는 C6 알킬, C1, C2, C3, C4, C5 또는 C6 알킬-아릴이며; V는 결합, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -O-CH2-, -OCH2CH2- 또는 -OCH2CH2CH2-임)이다.
화학식 II-XIII의 특정 화합물에서, R5는 수소, C1, C2, C3, C4, C5 또는 C6 알콕시, F, Cl, Br 또는 I이다. 다른 화합물에서, 화학식 II-XIII의 화합물에서, R5는 (여기서 W는 H, 또는 C1, C2, C3, C4, C5 또는 C6 알킬, C1, C2, C3, C4, C5 또는 C6 알킬-아릴이며; V는 결합, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -O-CH2-, -OCH2CH2- 또는 -OCH2CH2CH2-임)이다.
화학식 II-XIII의 특정 화합물에서, R10은 수소, C1, C2, C3, C4, C5 또는 C6 알콕시, F, Cl, Br 또는 I이다. 예컨대, R10은 메톡시, 에톡시 또는 이소부톡시이다.
화학식 II-XIII의 화합물에서, R10은 (여기서 W는 H, 또는 C1, C2, C3, C4, C5 또는 C6 알킬, C1, C2, C3, C4, C5 또는 C6 알킬-아릴이며; V는 결합, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -O-CH2-, -OCH2CH2- 또는 -OCH2CH2CH2-임)이다.
예컨대, 화학식 II-XIII의 화합물에서, W는 수소, 또는 C1, C2, C3, C4, C5 또는 C6 알킬이다.
본 발명의 특정 화합물은 화학식 II에 따른 화합물을 포함한다.
본 발명은 화학식 II-XIII 중 하나에 따른 화합물의 용매화물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 화학식 II-XIII 중 하나에 따른 화합물의 수화물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 화학식 II-XIII 중 하나에 따른 화합물의 산 부가염, 예컨대, 염산염에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 화학식 II-XIII 중 하나에 따른 화합물의 프로드럭에 관한 것이다.
본 발명은 또한 화학식 II-XIII 중 하나에 따른 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다.
본 발명은 화학식 I-XIII 중 하나에 따른 화합물 및 1 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 특정 화합물은 비ATP 경쟁 키나아제 억제제이다.
본 발명은 또한 화학식 I-XIII 중 하나에 따른 화합물, 또는 이의 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드럭, 및 1 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 세포 증식 질환의 예방 또는 치료를 필요로 하는 개체에게 투여함으로써 세포 증식 질환을 예방 또는 치료하는 방법을 포함한다.
예컨대, 세포 증식 질환은 전암 또는 암이다. 본 발명의 화합물에 의해 치료 또는 예방되는 세포 증식 질환은 결장암 또는 폐암과 같은 암일 수 있다.
본 발명의 화합물에 의해 치료 또는 예방되는 세포 증식 질환은 과다증식(hyperproliferative) 질환일 수 있다.
본 발명의 화합물에 의해 치료 또는 예방되는 세포 증식 질환은 건선일 수 있다.
예컨대, 증식 질환의 치료 또는 예방은 티로신 키나아제의 억제를 통해 일어날 수 있다. 예컨대, 티로신 키나아제는 Src 키나아제 또는 국소 부착 키나아제(FAK)일 수 있다.
본 발명은 화학식 I 또는 화학식 II-XIII 중 하나에 따른 화합물, 또는 이의 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드럭, 및 1 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 투여함으로써, 티로신 키나아제 억제에 의해 조정되는 질병 또는 질환을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다. 예컨대, 티로신 키나아제 억제에 의해 조정되는 질병 또는 질환은 암, 전암, 과다증식 질환 또는 미생물 감염이다. 예컨대, 화합물은 화학식 I 또는 II에 따른 화합물이다.
본 발명의 약학적 조성물은 키나아제 경로를 조정할 수 있다. 예컨대, 키나아제 경로는 Src 키나아제 경로 또는 국소 부착 키나아제 경로이다.
본 발명의 약학적 조성물은 키나아제를 직접 조정할 수 있다. 예컨대, 키나아제는 Src 키나아제 또는 국소 부착 키나아제이다.
본 발명의 특정한 약학적 조성물은 비ATP 경쟁 키나아제 억제제이다.
본 발명의 화합물은 또한 세균, 진균, 기생충 또는 바이러스 감염과 같은 미생물 감염의 치료 또는 예방에 유용하다.
본 발명의 특정한 약학적 조성물은 화합물 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136 및 137 중에서 선택되는 화합물을 포함한다. 예컨대, 약학적 조성물은 화합물 33, 38, 40, 76, 133, 134, 136 또는 137을 포함한다.
본 발명의 특정한 약학적 조성물은 하기 표 2에 기재된 화합물 중에서 선택되는 화합물을 포함한다.
본 발명의 화합물은 약학적 제제로서 사용될 수 있다. 예컨대, 본 발명의 화합물은, 인간 및/또는 동물을 치료하기 위한, 예컨대 인간 및/또는 다른 포유 동물을 치료하기 위한 항증식제로서 사용된다. 화합물은 예컨대 항암제, 항혈관형성제, 항미생물제, 항세균제, 항진균제, 항기생충제 및/또는 항바이러스제로서 사용 가능하지만, 이에 한정되지 않는다. 또한, 화합물은 당뇨 망막병증, 황반 변성 및 건선과 같은 다른 세포 증식 관련 질환에 사용될 수 있다. 항암제는 항전이제를 포함한다.
약학적 제제로서 사용되는 본 발명의 화합물은 화합물 1-136 및 137 중에서 선택될 수 있다. 예컨대, 약학적 제제로서 사용되는 본 발명의 화합물은 화합물 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 61, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136 또는 137이다. 예컨대, 약학적 제제로서 사용되는 본 발명의 화합물은 화합물 33, 38, 40, 76, 133, 134, 136 및 137 중에서 선택된다.
특정의 약학적 제제는 하기 표 2에 기재된 화합물 중에서 선택되는 화합물을 포함한다.
본 발명의 일측면에서, 본 발명의 화합물, 예컨대, 화학식 I 또는 화학식 II-XIII 중 하나의 화합물을 개체의 세포 증식 질환의 치료 또는 예방에 사용한다. 구체예의 일측면에서, 세포 증식 질환은 전암 또는 암이다. 구체예의 다른 측면에서, 세포 증식 질환은 과다증식 질환이다. 다른 구체예에서, 세포 증식 질환, 암 또는과다증식 질환의 예방 또는 치료는 키나아제의 억제를 통해 일어난다. 다른 구체예에서, 세포 증식 질환, 암 또는 과다증식 질환의 예방 또는 치료는 티로신 키나아제의 억제를 통해 일어난다. 다른 구체예에서, 세포 증식 질환, 암 또는 과다증식 질환의 예방 또는 치료는 Src 키나아제 또는 국소 부착 키나아제(FAK)의 억제를 통해 일어난다. 다른 구체예에서, 개체는 포유 동물이다. 바람직하게는, 개체는 인간이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물, 예컨대 화학식 I 또는 화학식 II-XIII 중 하나의 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 개체의 암 또는 증식 질환을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다. 예컨대, 본 발명의 화합물은 키나아제 억제제일 수 있다. 본 발명의 화합물은 비ATP 경쟁 키나아제 억제제일 수 있다. 본 발명의 화합물은 키나아제를 직접 억제하거나, 또는 키나아제 경로에 영향을 미칠 수 있다.
하기의 상세한 설명을 이해할 수 있도록, 그리고 당업계에 대한 본 발명의 공헌을 더욱 잘 이해할 수 있도록, 상기 설명은 본 발명의 더욱 중요한 측면을 더욱 넓게 설명하기 위해 기재한 것이다. 본 발명의 다른 목적 및 측면은 하기 상세한 설명을 실시예와 함께 고려함으로써 명백해질 것이다.
본 발명의 1 이상의 구체예에 대한 상세한 설명을 하기 동반하는 설명에서 기재한다. 본 명세서에 기재된 것과 유사하거나 이와 동등한 임의의 방법 및 물질을 본 발명의 실시 또는 시험에 사용할 수 있지만, 바람직한 방법 및 물질을 이제 설명한다. 본 발명의 다른 측면, 목적 및 이점은 설명으로부터 명백해질 것이다. 명세서에서, 단수 형태는 또한 내용상 명백히 명시하지 않는 한 복수 형태를 포함한다. 달리 정의하지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속하는 업계의 숙련자가 일반적으로 이해하는 바와 동일한 의미를 갖는다. 충돌이 있을 경우, 본 명세서에서의 의미를 우선한다.
본 발명은 세포 증식 질환을 치료하기 위한 화합물 및 이 화합물의 사용 방법에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 약학적 제제로서, 특히 인간 및 동물을 치료하기 위한, 특히 인간 및 다른 포유 동물을 치료하기 위한 항증식제로서 유용하다. 화합물은 예컨대 항암제, 항혈관형성제, 항전이제, 항미생물제, 항세균제, 항진균제, 항기생충제 및/또는 항바이러스제로서 사용 가능하지만, 이에 한정되지 않는다. 화합물은 건선과 같은 다른 세포 증식 관련 질환에 유용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 하기 화학식 I의 화합물 및 이의 염을 포함한다:
화학식 I
상기 화학식에서,
T는 부재(즉, 고리가 결합에 의해 연결됨), CR12R13, C(O), O, S, S(O), S(O)2, NR14, C(R15R16)C(R17R18), CH2O 또는 OCH2이고;
Xy는 CZ, CY, N 또는 N-O이고;
Xz는 CZ, CY, N 또는 N-O이고;
Xy 및 Xz 중 1 이상은 CZ이고;
Y는 수소, 히드록실, 할로겐, 저급 (C1, C2, C3, C4, C5 또는 C6) 알킬, C1, C2, C3, C4, C5 또는 C6 알콕시, O-저급 (C1, C2, C3, C4, C5 또는 C6) 알킬-아릴 및 O-벤질 중에서 선택되고;
Xa는 CRa, N 또는 N-O이고;
Xb는 CRb, N 또는 N-O이며;
Xc는 CRc, N 또는 N-O이고;
Xd는 CRd, N 또는 N-O이며;
Xe는 CRe, N 또는 N-O이고;
Ra, Rb, Rc, Rd, Re, R4, R5 및 R6은 독립적으로 수소, 히드록실, 할로겐, C1, C2, C3, C4, C5 또는 C6 알킬, C1, C2, C3, C4, C5 또는 C6 알콕시, O-저급 (C1, C2, C3, C4, C5 또는 C6) 알킬-아릴, O-벤질, C1, C2, C3, C4, C5 또는 C6 알킬-OH, C1, C2, C3, C4, C5 또는 C6 알킬-O-저급 (C1, C2, C3, C4, C5 또는 C6) 알킬, COOH, COO-저급 (C1, C2, C3, C4, C5 또는 C6) 알킬, SO2H, SO2-저급 (C1, C2, C3, C4, C5 또는 C6) 알킬, (여기서 W는 H, 또는 C1, C2, C3, C4, C5 또는 C6 알킬, C1, C2, C3, C4, C5 또는 C6 알킬-아릴이며; V는 결합, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -O-CH2-, -OCH2CH2- 또는 -OCH2CH2CH2-임)이고;
R12, R13, R14, R15, R16, R17 및 R18은 독립적으로 H, 또는 C1, C2, C3, C4, C5 또는 C6 알킬이고;
Z는 (CHR1)n-C(O)-NR2(CHR3)m-Ar(여기서 Ar은 치환 또는 비치환 아릴 또는 질소 함유 헤테로아릴 기, 예컨대 벤젠, 피리딘 또는 피리미딘임)이다. 예컨대, Z는
[상기 화학식들에서,
R1, R2 및 R3은 독립적으로 H, 또는 C1, C2, C3, C4, C5 또는 C6 알킬이고;
n 및 m은 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
R7, R8, R9, R10 및 R11은 독립적으로 수소, 히드록실, 할로겐, C1, C2, C3, C4, C5 또는 C6 알킬, C1, C2, C3, C4, C5 또는 C6 알콕시, O-저급 (C1, C2, C3, C4, C5 또는 C6) 알킬-아릴, O-벤질, C1, C2, C3, C4, C5 또는 C6 알킬-OH, C1, C2, C3, C4, C5 또는 C6 알킬-O-C1, C2, C3, C4, C5 또는 C6 알킬, (여기서 W는 H, 또는 C1, C2, C3, C4, C5 또는 C6 알킬, C1, C2, C3, C4, C5 또는 C6 알킬-아릴이며; V는 결합, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -O-CH2-, -OCH2CH2- 또는 -OCH2CH2CH2-임)임]이다.
본 발명의 특정 화합물은 화합물 1-136 및 137 중에서 선택된다. 예컨대, 본 발명의 화합물은 화합물 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136 또는 137이다.
본 발명의 화합물은 화합물 33, 38, 40, 76, 133, 134, 136 및 137을 포함한다.
화학식 I의 특정 화합물에서, Xa, Xb, Xc, Xd 및 Xe 중 1 이상은 N이다.
예컨대, 화학식 I의 화합물에서, Xa는 N이고, Xb, Xc, Xd 및 Xe 각각은 CR이다.
화학식 I의 특정 화합물에서, Xy는 CY이고, Xz는 CZ이다.
예컨대, 화학식 I의 특정 화합물에서, Y는 수소이다.
본 발명의 화합물은 매우 다양한 작용기에 내성이 있을 수 있으므로, 다양한 치환된 출발 물질을 이들의 합성에 사용할 수 있다. 본 명세서에 기재된 합성은 일반적으로 전체 공정의 말단에서 또는 거의 말단에서 소정의 최종 비아릴 화합물을 제공할 수 있지만, 특정 예에서는 화합물을 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 프로드럭으로 추가 전환시키는 것이 바람직할 수 있다.
화학식 I의 특정 화합물에서, Rb는 C1, C2, C3, C4, C5 또는 C6 알콕시이다. 예컨대, Rb는 메톡시 또는 에톡시이다. 화학식 I의 특정 화합물에서, Rb는 수소이다. 화학식 I의 다른 화합물에서, Rb는 F, Cl, Br 및 I 중에서 선택된다. 예컨대, Rb는 F이다.
화학식 I의 다른 화합물에서, Rb는 (여기서 W는 H, 또는 C1, C2, C3, C4, C5 또는 C6 알킬, C1, C2, C3, C4, C5 또는 C6 알킬-아릴이며; V는 결합, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -O-CH2-, -OCH2CH2- 또는 -OCH2CH2CH2-임)이다. 예컨대, V는 결합이다. 화학식 I의 특정 화합물에서, V는 -CH2-, -CH2CH2- 또는 -CH2CH2CH2-이다. 다른 화합물에서, V는 -O-CH2-, -OCH2CH2- 또는 -OCH2CH2CH2-이다.
화학식 I의 특정 화합물에서, W는 수소이다. 다른 화합물, W는 C1, C2, C3, C4, C5 또는 C6 알킬이다. 일부 화합물에서, W는 메틸이다.
화학식 I의 특정 화합물에서, Rc는 할로겐이며, 예컨대, Rc는 F, Cl, Br 또는 I이다. 일부 화합물에서, Rc는 F이다. 다른 화합물에서, Rc는 Cl이다.
일부 화합물에서, Rc는 C1, C2, C3, C4, C5 또는 C6 알콕시이다. 일부 화합물에서, Rc는 메톡시 또는 에톡시이다. 일부 구체예에서, Rc는 에톡시이다.
화학식 I의 다른 화합물에서, Rc는 수소이다.
화학식 I의 다른 화합물에서, Rc는 (여기서 W는 H, 또는 C1, C2, C3, C4, C5 또는 C6 알킬, C1, C2, C3, C4, C5 또는 C6 알킬-아릴이며; V는 결합, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -O-CH2-, -OCH2CH2- 또는 -OCH2CH2CH2-임)이다. 일부 화합물에서, V는 결합이다. 다른 화합물에서, V는 -CH2-, -CH2CH2- 또는 -CH2CH2CH2-이다. 다른 화합물에서, V는 -O-CH2-, -OCH2CH2- 또는 -OCH2CH2CH2-이다.
화학식 I의 일부 화합물에서, W는 수소이다. 다른 화합물에서, W는 C1, C2, C3, C4, C5 또는 C6 알킬이다. 특정 화합물에서, W는 메틸이다.
화학식 I의 특정 화합물에서, Rb는 C1, C2, C3, C4, C5 또는 C6 알콕시이다. 예컨대, Rb는 메톡시 또는 에톡시이다. 화학식 I의 특정 화합물에서, Rb는 수소이다. 화학식 I의 다른 화합물에서, Rb는 F, Cl, Br 및 I 중에서 선택된다. 예컨대, Rb는 F이다.
화학식 I의 다른 화합물에서, Rb는 (여기서 W는 H, 또는 C1, C2, C3, C4, C5 또는 C6 알킬, C1, C2, C3, C4, C5 또는 C6 알킬-아릴이며; V는 결합, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -O-CH2-, -OCH2CH2- 또는 -OCH2CH2CH2-임)이다. 예컨대, V는 결합이다. 화학식 I의 특정 화합물에서, V는 -CH2-, -CH2CH2- 또는 -CH2CH2CH2-이다. 다른 화합물에서, V는 -O-CH2-, -OCH2CH2- 또는 -OCH2CH2CH2-이다.
화학식 I의 특정 화합물에서, W는 수소이다. 다른 화합물에서, W는 C1, C2, C3, C4, C5 또는 C6 알킬이다. 일부 화합물에서, W는 메틸이다.
화학식 I의 특정 화합물에서, Rd는 할로겐이며, 예컨대, Rd는 F, Cl, Br 또는 I이다. 일부 화합물에서, Rd는 F이다. 다른 화합물에서, Rd는 Cl이다.
일부 화합물에서, Rd는 C1, C2, C3, C4, C5 또는 C6 알콕시이다. 일부 화합물에서, Rd는 메톡시 또는 에톡시이다. 일부 구체예에서, Rd는 에톡시이다.
화학식 I의 다른 화합물에서, Rd는 수소이다.
화학식 I의 다른 화합물에서, Rd는 (여기서 W는 H, 또는 C1, C2, C3, C4, C5 또는 C6 알킬, C1, C2, C3, C4, C5 또는 C6 알킬-아릴이며; V는 결합, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -O-CH2-, -OCH2CH2- 또는 -OCH2CH2CH2-임)이다. 일부 화합물에서, V는 결합이다. 다른 화합물에서, V는 -CH2-, -CH2CH2- 또는 -CH2CH2CH2-이다. 다른 화합물에서, V는 -O-CH2-, -OCH2CH2- 또는 -OCH2CH2CH2-이다.
화학식 I의 일부 화합물에서, W는 수소이다. 다른 화합물에서, W는 C1, C2, C3, C4, C5 또는 C6 알킬이다. 특정 화합물에서, W는 메틸이다.
본 발명은 하기 화학식 II-XIII 중 하나에 따른 구조를 갖는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드럭에 관한 것이다.
상기 화학식들에서, Rb, R4, R5, R8 및 R10은 독립적으로 수소, 히드록실, 할로겐, C1, C2, C3, C4, C5 또는 C6 알킬, C1, C2, C3, C4, C5 또는 C6 알콕시, O-저급 (C1, C2, C3, C4, C5 또는 C6) 알킬-아릴, O-벤질, C1, C2, C3, C4, C5 또는 C6 알킬-OH, C1, C2, C3, C4, C5 또는 C6 알킬-O-저급 (C1, C2, C3, C4, C5 또는 C6) 알킬, COOH, COO-저급 (C1, C2, C3, C4, C5 또는 C6) 알킬, SO2H, SO2-저급 (C1, C2, C3, C4, C5 또는 C6) 알킬, (여기서 W는 H, 또는 C1, C2, C3, C4, C5 또는 C6 알킬, C1, C2, C3, C4, C5 또는 C6 알킬-아릴이며; V는 결합, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -O-CH2-, -OCH2CH2- 또는 -OCH2CH2CH2-임)이다.
예컨대, 화학식 II-XIII의 화합물에서, R8은 수소, F, Cl, Br 또는 I이다. 예컨대, R8은 F이다. 특정 화합물에서, R8은 H이다.
화학식 II-XIII의 특정 화합물에서, Rb는 C1, C2, C3, C4, C5 또는 C6 알콕시이다. 예컨대, Rb는 메톡시 또는 에톡시이다. 특정 화합물에서, Rb는 에톡시이다. 특정 화합물에서, Rb는 수소이다.
화학식 II-XIII의 특정 화합물에서, Rb는 Cl, Br 또는 I이다. 예컨대, Rb는 F 또는 Cl이다. 다른 화합물에서, 화학식 II-XIII의 화합물에서, Rb는 (여기서 W는 H, 또는 C1, C2, C3, C4, C5 또는 C6 알킬, C1, C2, C3, C4, C5 또는 C6 알킬-아릴이며; V는 결합, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -O-CH2-, -OCH2CH2- 또는 -OCH2CH2CH2-임)이다. 일부 화합물에서, V는 -O-CH2-, -OCH2CH2- 또는 -OCH2CH2CH2-이다. 특정 화합물에서, W는 H이다. 다른 화합물에서, W는 C1, C2, C3, C4, C5 또는 C6 알킬이다. 예컨대, W는 메틸이다.
화학식 II-XIII의 특정 화합물에서, R4는 수소, C1, C2, C3, C4, C5 또는 C6 알콕시, F, Cl, Br 또는 I이다. 일부 화합물에서, R4는 C1, C2, C3, C4, C5 또는 C6 알콕시이다. 예컨대, R4는 메톡시 또는 에톡시이다. 특정 화합물에서, R4는 에톡시이다. 다른 화합물에서, 화학식 II-XIII의 화합물에서, R4는 (여기서 W는 H, 또는 C1, C2, C3, C4, C5 또는 C6 알킬, C1, C2, C3, C4, C5 또는 C6 알킬-아릴이며; V는 결합, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -O-CH2-, -OCH2CH2- 또는 -OCH2CH2CH2-임)이다. 특정 화합물에서, V는 결합이다. 다른 화합물에서, V는 -CH2-, -CH2CH2- 또는 -CH2CH2CH2-이다. 다른 화합물에서, V는 -O-CH2-, -OCH2CH2- 또는 -OCH2CH2CH2-이다.
화학식 II-XIII의 특정 화합물에서, R5는 수소, C1, C2, C3, C4, C5 또는 C6 알콕시, F, Cl, Br 또는 I이다. 예컨대, R5는 수소이다. 일부 화합물에서, R5는 에톡시이다. 특정 화합물에서, R5는 F이다. 다른 화합물에서, 화학식 II-XIII의 화합물에서, R5는 (여기서 W는 H, 또는 C1, C2, C3, C4, C5 또는 C6 알킬, C1, C2, C3, C4, C5 또는 C6 알킬-아릴이며; V는 결합, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -O-CH2-, -OCH2CH2- 또는 -OCH2CH2CH2-임)이다. 특정 화합물에서, V는 결합이다. 다른 화합물에서, V는 -CH2-, -CH2CH2- 또는 -CH2CH2CH2-이다. 다른 화합물에서, V는 -O-CH2-, -OCH2CH2- 또는 -OCH2CH2CH2-이다.
화학식 II-XIII의 특정 화합물에서, R10은 수소, C1, C2, C3, C4, C5 또는 C6 알콕시, F, Cl, Br 또는 I이다. 일부 화합물에서, R10은 C1, C2, C3, C4, C5 또는 C6 알콕시이다. 예컨대, R10은 메톡시 또는 에톡시이다. 일부 화합물에서, R10은 이소부톡시이다. 일부 화합물에서, R10은 수소이다. 특정 화합물에서, R10은 할로겐이다. 예컨대, R10은 F 또는 Cl이다.
화학식 II-XIII의 다른 화합물에서, R10은 (여기서 W는 H, 또는 C1, C2, C3, C4, C5 또는 C6 알킬, C1, C2, C3, C4, C5 또는 C6 알킬-아릴이며; V는 결합, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -O-CH2-, -OCH2CH2- 또는 -OCH2CH2CH2-임)이다. 특정 화합물에서, V는 결합이다. 다른 화합물에서, V는 -CH2-, -CH2CH2- 또는 -CH2CH2CH2-이다. 다른 화합물에서, V는 -O-CH2-, -OCH2CH2- 또는 -OCH2CH2CH2-이다.
예컨대, 화학식 II-XIII의 화합물에서, W는 수소, 또는 C1, C2, C3, C4, C5 또는 C6 알킬이다. 일부 화합물에서, W는 메틸이다.
본 발명의 특정 화합물은 화학식 II에 따른 화합물을 포함한다.
본 발명의 화합물은 하기 표 1에 기재된 것들을 포함한다.
다른 화합물은 하기 표 2에 기재된 것이다.
본 발명은 화학식 I-XIII 중 하나에 따른 화합물의 용매화물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 화학식 I-XIII 중 하나에 따른 화합물의 수화물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 화학식 I-XIII 중 하나에 따른 화합물의 산 부가염, 예컨대 염산염에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 화학식 I-XIII 중 하나에 따른 화합물의 프로드럭에 관한 것이다.
본 발명은 또한 화학식 I-XIII 중 하나에 따른 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다.
본 발명은 화학식 I-XIII 중 하나에 따른 화합물 및 1 이상의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 조성물을 포함한다.
본 발명의 특정 화합물은 비ATP 경쟁 키나아제 억제제이다.
본 발명은 또한 화학식 I-XIII 중 하나에 따른 화합물, 또는 이의 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드럭, 및 1 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 세포 증식 질환의 예방 또는 치료를 필요로 하는 개체에게 투여함으로써 세포 증식 질환을 예방 또는 치료하는 방법을 포함한다.
예컨대, 세포 증식 질환은 전암 또는 암이다. 본 발명의 화합물에 의해 치료 또는 예방되는 세포 증식 질환은 예컨대 결장암 또는 폐암과 같은 암일 수 있다.
본 발명의 화합물에 의해 치료 또는 예방되는 세포 증식 질환은 과다증식 질환일 수 있다.
본 발명의 화합물에 의해 치료 또는 예방되는 세포 증식 질환은 건선일 수 있다.
예컨대, 증식 질환의 치료 또는 예방은 티로신 키나아제의 억제를 통해 일어날 수 있다. 예컨대, 티로신 키나아제는 Src 키나아제 또는 국소 부착 키나아제(FAK)일 수 있다.
본 발명은 화학식 I 또는 화학식 II-XIII 중 하나에 따른 화합물, 또는 이의 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드럭, 및 1 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 투여함으로써 티로신 키나아제 억제에 의해 조정되는 질병 또는 질환을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다. 예컨대, 티로신 키나아제 억제에 의해 조정되는 질병 또는 질환은 암, 전암, 과다증식 질환 또는 미생물 감염이다. 예컨대, 화합물은 화학식 I 또는 II에 따른 화합물이다.
본 발명의 약학적 조성물은 키나아제 경로를 조정할 수 있다. 예컨대, 키나아제 경로는 Src 키나아제 경로 또는 국소 부착 키나아제 경로이다.
본 발명의 약학적 조성물은 키나아제를 직접 조정할 수 있다. 예컨대, 키나아제는 Src 키나아제 또는 국소 부착 키나아제이다.
본 발명의 특정한 약학적 조성물은 비ATP 경쟁 키나아제 억제제이다.
예컨대, 본 발명의 화합물은 세균, 진균, 기생충 또는 바이러스 감염과 같은 미생물 감염을 치료 또는 예방하는 데 유용하다.
본 발명의 특정한 약학적 조성물은 화합물 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136 및 137 중에서 선택되는 화합물을 포함한다. 예컨대, 약학적 조성물은 화합물 33, 38, 40, 76, 133, 134, 136 또는 137을 포함한다.
본 발명의 특정한 약학적 조성물은 표 2에 기재된 화합물 중에서 선택되는 화합물을 포함한다.
본 발명의 화합물은 약학적 제제로서 사용할 수 있다. 예컨대, 본 발명의 화합물은 인간 및/또는 동물을 치료하기 위한, 예컨대 인간 및/또는 다른 포유 동물을 치료하기 위한 항증식제로서 사용된다. 화합물은 예컨대 항암제, 항혈관형성제, 항미생물제, 항세균제, 항진균제, 항기생충제 및/또는 항바이러스제로서 사용 가능하지만, 이에 한정되지 않는다. 또한, 화합물은 당뇨 망막병증, 황반 변성 및 건선과 같은 다른 세포 증식 관련 질환에 사용될 수 있다. 항암제는 항전이제를 포함한다.
약학적 제제로서 사용되는 본 발명의 화합물은 화합물 1-136 및 137 중에서 선택될 수 있다. 예컨대, 약학적 제제로서 사용되는 본 발명의 화합물은 화합물 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136 또는 137이다. 예컨대, 약학적 제제로서 사용되는 본 발명의 화합물은 화합물 33, 38, 40, 76, 133, 134, 136 및 137 중에서 선택된다.
특정한 약학적 제제는 표 2에 기재된 화합물 중에서 선택되는 화합물을 포함한다.
본 발명의 일측면에서, 본 발명의 화합물, 예컨대, 화학식 I 또는 화학식 II-XIII 중 하나의 화합물을 개체의 세포 증식 질환의 치료 또는 예방에 사용한다. 구체예의 일측면에서, 세포 증식 질환은 전암 또는 암이다. 구체예의 다른 측면에서, 세포 증식 질환은 과다증식 질환이다. 다른 구체예에서, 세포 증식 질환, 암 또는 과다증식 질환의 예방 또는 치료는 키나아제의 억제를 통해 일어난다. 다른 구체예에서, 세포 증식 질환, 암 또는 과다증식 질환의 예방 또는 치료는 티로신 키나아제의 억제를 통해 일어난다. 다른 구체예에서, 세포 증식 질환, 암 또는 과다증식 질환의 예방 또는 치료는 Src 키나아제 또는 국소 부착 키나아제(FAK)의 억제를 통해 일어난다. 다른 구체예에서, 개체는 포유 동물이다. 바람직하게는, 개체는 인간이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물, 예컨대, 화학식 I 또는 화학식 II-XIII 중 하나의 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 개체의 암 또는 증식 질환의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다. 예컨대, 본 발명의 화합물은 키나아제 억제제일 수 있다. 본 발명의 화합물은 비ATP 경쟁 키나아제 억제제일 수 있다. 본 발명의 화합물은 키나아제를 직접 억제할 수 있거나, 키나아제 경로에 영향을 미칠 수 있다.
정의
편의를 위해, 명세서, 실시예 및 청구 범위에서 사용된 특정 용어를 여기에 수집한다.
단백질 키나아제는 단백질 및 펩티드 내 Ser/Thr 또는 Tyr의 측쇄 상에서 ATP로부터 히드록실기로 γ-포스페이트가 전이되는 것을 촉매화하는 효소의 대부류로서, 다양한 주요 세포 기능, 아마 가장 두드러지게는 신호 전달, 분화 및 증식의 제어에 직접 관여한다. 인체에는 약 2,000 개의 상이한 단백질 키나아제가 존재하는 것으로 추정되며, 이들 각각은 특정한 단백질/펩티드 기질을 인산화하지만, 이들은 모두 고도로 보존된 포켓(highly conserved pocket) 내에서 동일한 제2 기질 ATP에 결합한다. 공지된 종양 유전자 생성물의 약 50%가 단백질 티로신 키나아제(PTK)이며, 이들의 키나아제 활성은 세포 형질 변환을 초래하는 것으로 밝혀졌다.
PTK는 막 수용체 PTK(예, 성장 인자 수용체 PTK) 및 비수용체 PTK[예, 국소 부착 키나아제(FAK) 및 원발암 유전자 생성물의 Src 패밀리]의 2개의 카테고리로 분류될 수 있다. Src의 과다 활성화는 위암, 모발상 세포 백혈병 및 신경모세포종 뿐 아니라, 결장, 유방, 폐, 방광 및 피부의 암을 비롯한 다수의 인간 암에서 보고되었다.
"치료"라는 용어는 병태, 질병, 질환 등의 개선을 초래하는 임의의 효과, 예컨대 축소, 감소, 조정 또는 제거를 포함한다. 질병 상태(disease state)의 "치료하기" 또는 "치료"는 (1) 질병 상태의 예방, 즉 질병 상태에 노출되거나 걸리기 쉬울 수 있으나 아직 질병 상태를 경험하거나 질병 상태의 증상을 나타내지는 않는 개체에서 질병 상태의 임상적 증상이 발전되지 않도록 하는 것; (2) 질병 상태의 억제, 즉 질병 상태 또는 이의 임상적 증상이 발전되는 것을 저지하는 것; 또는 (3) 질병 상태의 경감, 즉 질병 상태 또는 이의 임상적 증상을 임시적 또는 영구적으로 퇴행시키는 것을 포함한다.
"질병 상태"는 임의의 질병, 질환, 병태, 증상 또는 징후를 의미한다.
본 명세서에서 사용된 바의 용어 "세포 증식 질환"은 세포의 비조절 및/또는 비정상 성장으로 인해 암성(cancerous) 또는 비암성, 예컨대 건선 상태(psoriatic condition)일 수 있는 원하지 않는 병태 또는 질병의 발전이 초래될 수 있는 병태를 지칭한다. 본 명세서에서 사용된 바의 용어 "건선 상태" 또는 "건선"은 각질 세포 초과 증식, 염증성 세포 침윤 및 시토킨 변경을 수반하는 질환을 지칭한다.
바람직한 구체예에서, 세포 증식 질환은 암이다. 본 명세서에서 사용된 바의 용어 "암"은 고형 종양, 예컨대 폐, 유방, 결장, 난소, 뇌, 간, 췌장, 전립선, 악성 흑색종, 비흑색종 피부암 뿐 아니라, 혈액 종양 및/또는 악성 종양, 예컨대 소아 백혈병 및 림프종, 다발 골수종, 호지킨병, 림프구 및 피부에서 유래하는 림프종, 급성 및 만성 백혈병, 예컨대 급성 림프아구성, 급성 골수구성 또는 만성 골수구성 백혈병, 형질 세포 신생물, 림프 신생물 및 AIDS와 관련된 암을 포함한다.
건선 상태 이외에, 본 발명의 조성물을 사용하여 치료할 수 있는 증식성 질병의 유형으로는 표피 및 유피낭 낭종, 지방종, 샘종, 모세관 및 피부 혈관종, 림프관종, 모반 병변, 기형종, 신장종, 근섬유종증, 골형성 종양 및 다른 이형성 덩어리(dysplastic mass) 등을 들 수 있다. 증식성 질병은 이형성증 및 유사 질환을 포함한다.
개시된 발명의 화합물의 "유효량"이란 질병 또는 질환을 앓는 개체에게 투여시 개체에서 질병 또는 질환의 퇴행을 초래하는 양이다. 따라서, 개시된 발명의 화합물의 유효량은 세포 증식 질환을 앓는 개체에게 투여시 개체에서 세포 성장의 퇴행을 초래하는 양이다. 개체에게 투여되는 개시된 화합물의 양은 특정 질환, 투여 양식, 동시 투여되는 화합물, 존재한다면 개체의 특성, 예컨대 전반적인 건강 상태, 다른 질병, 연령, 성별, 유전자형, 체중 및 약물에 대한 내성에 따라 달라진다. 당업자는 이러한 인자 및 다른 인자에 따른 적절한 용량을 결정할 수 있을 것이다.
본 명세서에서 사용된 바의 용어 "유효량"은 항증식제로서 단독으로 또는 조합하여 투여시 효과적인 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물의 조합물의 양을 지칭한다. 예컨대, 유효량은 생물학적 활성, 예컨대 항암 활성 또는 항신생물 활성과 같은 항증식 활성을 증명하기에 충분한, 수용자 환자 또는 개체에게 처방하는 제형 또는 의학 장치에 존재하는 화합물의 양을 지칭한다. 화합물의 조합물은 임의로 상승 작용적 조합물이다. 예컨대 문헌[Chou and Talalay, Adv. Enzyme Regul. vol. 22, pp. 27-55(1984)]에 기재된 바에 따르면, 조합하여 투여시의 화합물의 효과가 단일 제제로서 단독으로 투여시의 화합물 부가 효과보다 큰 경우 상승 작용이 일어난다. 일반적으로, 상승 작용 효과는 화합물의 차선(sub-optimal) 농도에서 가장 명백하게 증명된다. 상승 작용은 세포 독성의 감소, 또는 항증식 효과의 증가, 또는 개개의 성분과 비교시 조합물의 몇몇 다른 유리한 효과에 관한 것일 수 있다.
"치료적 유효량"은 질병의 치료를 위해 포유 동물에게 투여시 질병의 치료를 실시하기에 충분한 화합물의 양을 의미한다. "치료적 유효량"은 화합물, 질병 및 질병 정도 및 치료할 포유 동물의 연령, 체중 등에 따라 달라질 수 있다.
1 이상의 화합물의 치료적 유효량은 인간 또는 동물에 대해 약학적으로 허용 가능한 담체와 함께 제제화할 수 있다. 따라서, 화합물 또는 제제는 예컨대 경구, 비경구 또는 국소적 경로를 통해 투여하여 유효량의 화합물을 제공할 수 있다. 대안적인 구체예에서, 본 발명에 따라 제조되는 화합물은 의학 장치, 예컨대 부목을 코팅하거나 주입하는 데 사용할 수 있다.
용어 "예방적 유효량"은 원하지 않는 세포 증식의 위험을 예방 또는 감소시키기 위해 투여되는 본 발명의 화합물(들)의 유효량을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 바의 용어 "약리적 효과"는 치료의 의도 목적을 달성하는, 개체에서 생성된 효과를 포함한다. 하나의 바람직한 구체예에서, 약리적 효과는 치료받는 개체에서 1차적 징후가 예방, 경감 또는 감소된 것을 의미한다. 예컨대, 약리적 효과는 치료받은 개체에서 1차적 징후의 예방, 경감 또는 감소를 가져오는 어떤 것일 수 있다. 다른 바람직한 구체예에서, 약리적 효과는 치료받는 개체의 1차적 징후의 질환 또는 증상이 예방, 경감 또는 감소된 것을 의미한다. 예컨대, 약리적 효과는 치료받는 개체에서 1차적 징후의 예방 또는 감소를 가져오는 어떤 것일 수 있다.
본 발명에 유용한 화학적 화합물에 관하여, 하기 용어가 사용될 수 있다:
본 명세서에서 사용된 바의 용어 "치환된"은 지정된 원자의 정상 원자가가 초과되지 않고 치환으로 안정한 화합물이 생성되는 한, 지정된 원자 상의 임의의 1 이상의 수소가 지시된 기 중에서 선택된 기로 치환된 것을 의미한다. 치환체가 케토(즉 =O)일 경우, 원자 상의 2개의 수소가 치환된다. 케토 치환체는 방향족 부분 상에 존재하지 않는다. 본 명세서에서 사용된 바의 고리 이중 결합은 2개의 인접한 고리 원자 사이에 형성된 이중 결합(예, C=C, C=N 또는 N=N)이다.
본 발명은 본 발명의 화합물에서 발생하는 원자의 모든 동위 원소를 포함하고자 한다. 동위 원소는 원자 수는 동일하지만 질량 수가 상이한 원자들을 포함한다. 일반적이면서 비제한적인 예로서, 수소의 동위 원소는 삼중수소 및 중수소를 포함하며, 탄소의 동위 원소는 C-13 및 C-14를 포함한다.
본 명세서에 기재한 화합물은 비대칭 중심을 가질 수 있다. 비대칭적으로 치환된 원자를 함유하는 본 발명의 화합물은 광학적으로 활성인 형태 또는 라세미 형태로 단리할 수 있다. 광학적으로 활성인 형태를 예컨대 라세미 형태의 분할에 의해 또는 광학적으로 활성인 출발 물질로부터의 합성에 의해 제조하는 방법은 당업계에 잘 알려져 있다. 올레핀, C=N 이중 결합 등의 다수의 기하 이성체도 본 명세서에 기재된 화합물에 존재할 수 있으며, 모든 이러한 안정한 이성체는 본 발명에 포함된다. 본 발명의 화합물의 시스 및 트랜스 기하 이성체를 설명하였으며, 이는 분리된 이성체 형태로서 또는 이성체의 혼합물로서 단리할 수 있다. 특정 입체 화학 또는 이성체 형태를 특별히 시사하지 않는 한, 구조체의 모든 키랄, 부분 입체 이성체, 라세미체 및 기하 이성체 형태를 의도한다. 도시 및 설명된 화합물의 모든 호변 이성체도 본 발명의 일부로 고려된다.
임의의 변수(예, R1)가 화합물에 대한 임의의 성분 또는 화학식에서 1회 이상 나타날 때, 각각의 경우에서 이의 정의는 모든 다른 경우에서의 이의 정의와는 독립적이다. 따라서, 예컨대 기가 0-2개의 R1 부분으로 치환된 경우, 기는 2개 이하의 R1 부분으로 치횐될 수 있으며, 각각의 경우에서의 R1은 R1의 정의로부터 독립적으로 선택된다. 또한, 치환체 및/또는 변수의 조합으로 안정한 화합물이 생성되는 경우에만, 이러한 조합이 허용 가능하다.
치환체의 결합이 고리 내 2개의 원자를 연결하는 결합을 교차하는 것으로 나나타난 경우, 이러한 치환체는 고리 내 임의의 원자에 결합될 수 있다. 이러한 치환체가 주어진 화학식의 화합물의 나머지 부분에 이를 통해 결합되는 원자를 가리키지 않는 한, 치환체가 기재되면, 이러한 치환체는 이러한 치환체 내 임의의 원자를 통해 결합될 수 있다. 치환체 및/또는 변수의 조합으로 안정한 화합물이 생성되는 경우에만, 이러한 조합이 허용 가능하다.
질소를 함유하는 본 발명의 화합물은 산화제[예, 3-클로로퍼옥시벤조산(m-CPBA) 및/또는 과산화수소]로의 처리에 의해 N-옥시드로 전환시켜 본 발명의 다른 화합물을 제공할 수 있다. 따라서, 원자가 및 구조가 허용되는 한, 예시 및 청구한 모든 질소 함유 화합물은 예시한 바의 화합물 및 이의 N-옥시드 유도체(이는 N→O 또는 N+-O-로 표시될 수 있음) 모두를 포함하는 것으로 고려한다. 또한, 다른 경우에서, 본 발명의 화합물 중 질소는 N-히드록시 또는 N-알콕시 화합물로 전환시킬 수 있다. 예컨대, N-히드록시 화합물은 m-CPBA와 같은 산화제로 모아민을 산화시켜 제조할 수 있다. 원자가 및 구조가 허용되는 한, 예시 및 청구한 질소 함유 화합물은 예시한 바의 화합물 및 이의 N-히드록시(즉, N-OH) 및 N-알콕시[즉, N-OR(여기서 R은 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬, C1-6 알케닐, C1-6 알키닐, C3-14 탄소환 또는 3-14원 복소환임)] 유도체 모두를 포괄하는 것으로 또한 고려한다.
원자 또는 화학적 부분 다음에 아래 첨자로 쓴 수 범위가 있을 경우(예, C1-6), 본 발명은 범위 내에 있는 각각의 수 뿐 아니라 중간 범위 내에 있는 각각의 수를 포함하는 것을 의도한다. 예컨대, "C1-6 알킬"은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 2-6, 2-5, 2-4, 2-3, 3-6, 3-5, 3-4, 4-6, 4-5 및 5-6 개의 탄소를 함유하는 알킬기를 포함하는 것을 의도한다.
본 명세서에서 사용된 바의 용어 "알킬"은 특정 수의 탄소 원자를 함유하는 분지쇄형 및 직쇄형 포화 지방족 탄화수소기 모두를 포함하는 것을 의도한다. 예컨대, C1-6 알킬은 C1, C2, C3, C4, C5 및 C6 알킬기를 포함하는 것을 의도한다. 알킬기의 비제한적인 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, s-펜틸 및 n-헥실을 들 수 있다. "알킬"은 1 이상의 탄화수소 주쇄 탄소 원자를 치환하는 산소, 질소, 황 또는 인 원자를 함유하는 알킬기를 더 포함한다. 특정 구체예에서, 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬은 이의 주쇄에 6개 이하의 탄소 원자를(예, 직쇄형에 대해서는 C1-C6, 분지쇄형에 대해서는 C3-C6), 더욱 바람직하게는 4개 이하의 탄소 원자를 함유한다. 마찬가지로, 바람직한 시클로알킬은 이의 고리 구조 내에 3 내지 8 개의 탄소 원자를 함유하며, 더욱 바람직하게는 고리 구조 내에 5 또는 6 개의 탄소 원자를 함유한다.
탄소 수를 달리 명시하지 않는 한, "저급 알킬"은 주쇄 구조 내에 1 내지 10 개, 더욱 바람직하게는 1 내지 6 개의 탄소 원자를 함유하는 것을 제외하고는, 상기 정의된 바와 같은 알킬기를 포함한다. "저급 알케닐" 및 "저급 알키닐"은 예컨대 2 내지 5 개의 탄소 원자의 쇄 길이를 갖는다.
용어 "알킬"은 또한 "비치환된 알킬" 및 "치환된 알킬" 모두를 포함하며, 후자는 탄화수소 주쇄의 1 이상의 탄소 상에서 수소를 치환하는 치환체를 갖는 알킬 부분을 지칭한다. 이러한 치환체는 예컨대, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로겐, 히드록실, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 시아노, 아미노(알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노 포함), 아실아미노(알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도 포함), 아미디노, 이미노, 설프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 설페이트, 알킬설피닐, 설포네이트, 설파모일, 설폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로 방향족 부분을 포함할 수 있다. 시클로알킬은 예컨대 상기 설명한 치환체로 추가로 치환될 수 있다. "알킬아릴" 또는 "아랄킬" 부분은 아릴로 치환된 알킬[예, 페닐메틸(벤질)]이다.
"알케닐"은 상기 설명한 알킬에 대해 길이 및 가능한 치환에 있어서 유사하지만 1 이상의 이중 결합을 갖는다는 점만 상이한 불포화 지방족 기를 포함한다. 예컨대, 용어 "알케닐"은 직쇄형 알케닐기(예, 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 헵테닐, 옥테닐, 노네닐, 데세닐), 분지쇄형 알케닐기, 시클로알케닐(예, 지환족) 기(예, 시클로프로페닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헵테닐, 시클로옥테닐), 알킬 또는 알케닐 치환된 시클로알케닐기, 및 시클로알킬 또는 시클로알케닐 치환된 알케닐기를 포함한다. 용어 "알케닐"은 1 이상의 탄화수소 주쇄 탄소를 치환하는 산소, 질소, 황 또는 인 원자를 함유하는 알케닐기를 더 포함한다. 특정 구체예에서, 직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐기는 주쇄에 6개 이하의 탄소 원자(예, 직쇄형에 대해서는 C2-C6, 분지쇄형에 대해서는 C3-C6)를 포함한다. 마찬가지로, 시클로알케닐기는 이의 고리 구조 내에 3 내지 8 개의 탄소 원자를 함유할 수 있으며, 더욱 바람직하게는 고리 구조 내에 5 또는 6 개의 탄소 원자를 함유할 수있다. 용어 "C2-C6"은 2 내지 6 개의 탄소 원자를 함유하는 알케닐기를 포함한다. 용어 "C3-C6"은 3 내지 6 개의 탄소 원자를 함유하는 알케닐기를 포함한다.
용어 "알케닐"은 또한 "비치환된 알케닐" 및 "치환된 알케닐" 모두를 포함하는데, 후자는 1 이상의 탄화수소 주쇄 탄소 원자 상에서 수소를 치환하는 치환체를 포함하는 알케닐 부분을 지칭한다. 이러한 치환체는 예컨대, 알킬기, 알키닐기, 할로겐, 히드록실, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 시아노, 아미노(알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노 포함), 아실아미노(알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도 포함), 아미디노, 이미노, 설프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 설페이트, 알킬설피닐, 설포네이토, 설파모일, 설폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로 방향족 부분을 포함할 수 있다.
"알키닐"은 상기 설명한 알킬에 대해 길이 및 가능한 치환에 있어서 유사하지만, 1 이상의 삼중 결합을 갖는다는 점만 상이한 불포화 지방족 기를 포함한다. 예컨대, "알키닐"은 직쇄형 알키닐기(예, 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐, 헵티닐, 옥티닐, 노니닐, 데시닐), 분지쇄형 알키닐기, 및 시클로알킬 또는 시클로알케닐 치환된 알키닐기를 포함한다. 용어 "알키닐"은 1 이상의 탄화수소 주쇄 탄소를 치환하는 산소, 질소, 황 또는 인 원자를 함유하는 알키닐기를 더 포함한다. 특정 구체예에서, 직쇄형 또는 분지쇄형 알키닐기는 이의 주쇄에 6개 이하의 탄소 원자(예, 직쇄형에 대해서는 C2-C6, 분지쇄형에 대해서는 C3-C6)를 함유한다. 용어 "C2-C6"은 2 내지 6 개의 탄소 원자를 함유하는 알키닐기를 포함한다. 용어 "C3-C6"은 3 내지 6 개의 탄소 원자를 함유하는 알키닐기를 포함한다.
용어 "알키닐"은 또한 "비치환된 알키닐" 및 "치환된 알키닐" 모두를 포함하는데, 후자는 1 이상의 탄화수소 주쇄 탄소 원자 상에서 수소를 치환하는 치환체를 갖는 알키닐 부분을 지칭한다. 이러한 치환체는 예컨대, 알킬기, 알키닐기, 할로겐, 히드록실, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 시아노, 아미노(알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노 포함), 아실아미노(알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도 포함), 아미디노, 이미노, 설프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 설페이트, 알킬설피닐, 설포네이토, 설파모일, 설폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로 방향족 부분을 포함할 수 있다.
"아릴"은 0 내지 4 개의 헤테로 원자를 포함할 수 있는 5 및 6 원의 "비컨쥬게이트"된 또는 단일환의 방향족 기 뿐 아니라, 1 이상의 방향환을 갖는 "컨쥬게이트"된 또는 다중환형 시스템을 비롯하여, 방향성을 갖는 기를 포함한다. 아릴기의 예로는 벤젠,페닐, 피롤, 푸란, 티오펜, 티아졸, 이소티아졸, 이미다졸, 트리아졸, 테트라졸, 피라졸, 옥사졸, 이소옥사졸, 피리딘, 피라진, 피리다진 및 피리미딘 등을 들 수 있다. 또한, 용어 "아릴"은 다중환형 아릴기, 예컨대, 삼환형, 이환형 아릴기, 예컨대 나프탈렌, 벤족사졸, 벤조디옥사졸, 벤조티아졸, 벤조이미다졸, 벤조티오펜, 메틸렌디옥시페닐, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 나프트리딘, 인돌, 벤조푸란, 푸린, 벤조푸란, 데아자푸린 또는 인돌리진을 포함한다. 고리 구조 내에 헤테로 원자를 갖는 이러한 아릴기를 "아릴 복소환", "복소환," "헤테로아릴" 또는 "헤테로 방향족"으로도 지칭할 수 있다. 방향족 환은 상기 설명한 바의 이러한 치환체, 예컨대, 할로겐, 히드록실, 알콕시, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 아랄킬아미노카르보닐, 알케닐아미노카르보닐, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 아랄킬카르보닐, 알케닐카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 시아노, 아미노(알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노 포함), 아실아미노(알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도 포함), 아미디노, 이미노, 설프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 설페이트, 알킬설피닐, 설포네이트, 설파모일, 설폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로 방향족 부분으로 1 이상의 고리 위치에서 치환될 수 있다. 아릴기는 또한 방향족이 아니어서 다중환형 시스템을 형성할 수 있는 지환족 또는 복소환 고리(예, 테트랄린, 메틸렌디옥시페닐)로 융합 또는 가교될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바의 용어 "할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 지칭한다. 용어 "과할로겐화"는 일반적으로, 모든 수소가 할로겐 원자로 치환된 부분을 지칭한다.
"반대 이온"은 클로라이드, 브로마이드, 히드록시드, 아세테이트 및 설페이트와 같이 음으로 하전된 작은 화학종을 표현하는 데 사용된다.
용어 "비수소 치환체"는 수소 이외의 치환체를 지칭한다. 비제한적인 예로는 알킬기, 알콕시기, 할로겐기, 히드록실기, 아릴기 등을 들 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바의 용어 "탄소환" 또는 "탄소환 고리"는 탄소 중 임의의 것이 포화, 불포화 또는 방향족인, 특정 탄소 수를 갖는 임의의 안정한 단환, 이환 또는 삼환 고리를 의미하고자 한다. 예컨대, C3-14 탄소환은 탄소 원자가 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 또는 14 개인 단환, 이환 또는 삼환 고리를 의미하고자 한다. 탄소환의 비제한적인 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로부테닐, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥실, 시클로헵테닐, 시클로헵틸, 시클로헵테닐, 아다만틸, 시클로옥틸, 시클로옥테닐, 시클로옥타디에닐, 플루오레닐, 페닐, 나프틸, 인다닐, 아다만틸 및 테트라히드로나프틸을 들 수 있다. 예컨대 [3.3.0]비시클로옥탄, [4.3.0]비시클로노난, [4.4.0]비시클로데칸 및 [2.2.2]비시클로옥탄을 비롯한 가교된 고리도 탄소환의 정의 내에 포함된다. 1 이상의 탄소 원자가 2개의 비인접한 탄소 원자를 연결하는 경우 가교된 고리가 생긴다. 바람직한 가교는 1 또는 2개의 탄소 원자이다. 가교는 항상 단환 고리를 삼환 고리로 전환시킴을 주지하라. 고리가 가교된 경우, 고리에 대해 열거한 치환체가 또한 가교 상에 존재할 수 있다. 융합된 고리(예, 나프틸 및 테트라히드로나프틸) 및 스피로 고리도 포함된다.
본 명세서에서 사용된 바의 용어 "복소환" 또는 "복소환의"는 포화, 불포화 또는 방향족이고, 탄소 원자, 및 질소, 산소 및 황으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 1 이상의 고리 헤테로 원자, 예컨대, 1 또는 1-2 또는 1-3 또는 1-4 또는 1-5 또는 1-6 개의 헤테로 원자를 포함하는, 임의의 안정한 단환, 이환 또는 삼환 고리를 의미하고자 한다. 이환 또는 삼환 복소환은 하나의 고리 내에 위치하는 1 이상의 헤테로 원자를 포함할 수 있거나, 또는 헤테로 원자는 1 이상의 고리 내에 존재할 수 있다. 질소 및 황 헤테로 원자는 임의로 산화될 수 있다[즉, N→O 및 S(O)p, 여기서 p = 1 또는 2임]. 질소 원자가 고리 내에 포함되는 경우, 이는 고리 내 이중 결합에 부착되어 있는지 아닌지에 따라 N 또는 NH이다(즉, 질소 원자의 3가를 유지할 필요가 있을 경우 수소가 존재함). 질소 원자는 치환 또는 비치환될 수 있다[즉, N 또는 NR(여기서 R은 H 또는 정의된 바의 다른 치환체임]. 복소환 고리는 안정한 구조를 생성하는 임의의 헤테로 원자 또는 탄소 원자에서 펜던트 기에 부착될 수 있다. 본 명세서에서 설명하는 복소환 고리는 생성되는 화합물이 안정한 경우 탄소 또는 질소 상에서 치환될 수 있다. 복소환 내 질소는 임의의 사급화될 수 있다. 복소환 내 S 및 O 원자의 총 수가 1을 초과하는 경우, 이들 헤테로 원자는 서로에 대해 인접해 있지 않은 것이 바람직하다. 가교된 고리도 복소환의 정의에 포함된다. 1 이상의 원자(즉, C, O, N 또는 S)가 2개의 비인접한 탄소 또는 질소 원자를 연결하는 경우, 가교된 고리가 생긴다. 바람직한 가교는 1개의 탄소 원자, 2개의 탄소 원자, 1개의 질소 원자, 2개의 질소 원자 및 탄소-질소 기를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 가교는 항상 단환 고리를 삼환 고리로 전환시킴에 주목하라. 고리가 가교되면, 고리에 대해 열거한 치환체가 또한 가교 상에 존재할 수 있다. 스피로 및 융합 고리도 포함된다.
본 명세서에서 사용된 바의 용어 "방향족 복소환" 또는 "헤테로아릴"은 탄소 원자, 및 질소, 산소 및 황으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 1 이상의 헤테로 원자, 예컨대, 1 또는 1-2 또는 1-3 또는 1-4 또는 1-5 또는 1-6 개의 헤테로 원자를 포함하는, 안정한 5, 6 또는 7 원의 단환 또는 이환의 방향족 복소환 고리 또는 7, 8, 9, 10, 11 또는 12 원의 이환 방향족 복소환 고리를 의미하고자 한다. 이환 복소환 방향족 고리의 경우, 2개의 고리 중 단 하나는 방향족이어야 하지만(예, 2,3-디히드로인돌), 양쪽 다 방향족일 수 있다(예, 퀴놀린). 제2 고리는 또한 복소환에 대해 상기 정의된 바의 같이 융합 또는 가교될 수 있다. 질소 원자는 치환 또는 비치환될 수 있다[즉, N 또는 NR(여기서 R은 H 또는 정의된 바의 다른 치환체임]. 질소 및 황 헤테로 원자는 임의로 산화될 수 있다[즉, N→O 및 S(O)p, 여기서 p = 1 또는 2임]. 방향족 복소환 내 S 및 O 원자의 총 수는 1 이하임에 주목하라.
복소환의 예는 아크리디닐, 아조시닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오푸라닐, 벤조티오페닐, 벤족사졸릴, 벤족사졸리닐, 벤즈티아졸릴, 벤즈트리아졸릴, 벤즈테트라졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이미다졸리닐, 카르바졸릴, 4aH-카르바졸릴, 카르볼리닐, 크로마닐, 크로메닐, 신놀리닐, 데카히드로퀴놀리닐, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐, 디히드로푸로[2,3-b]테트라히드로푸란, 푸라닐, 푸라자닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 인돌레닐, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 3H-인돌릴, 이사티노일, 이소벤조푸라닐, 이소크로마닐, 이소인다졸릴, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 메틸렌디옥시페닐, 모르폴리닐, 나프티리디닐, 옥타히드로이소퀴놀리닐, 옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 옥신돌릴, 피리미디닐, 페난트리디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사티닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피페리도닐, 4-피페리도닐, 피페로닐, 프테리디닐, 푸리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리도옥사졸, 피리도이미다졸, 피리도티아졸, 피리디닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐,4H-퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 퀴누클리디닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라졸릴, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 티안트레닐, 티아졸릴, 티에닐, 티에노티아졸릴, 티에노옥사졸릴, 티에노이미다졸릴, 티오페닐, 트리아지닐, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,5-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴 및 크산테닐을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
"아실"은 아실 라디칼(CH3CO-) 또는 카르보닐기를 함유하는 화합물 및 부분을 포함한다. "치환된 아실"은 1 이상의 수소 원자가 예컨대, 알킬기, 알키닐기, 할로겐, 히드록실, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 시아노, 아미노(알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노 포함), 아실아미노(알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도 포함), 아미디노, 이미노, 설프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 설페이트, 알킬설피닐, 설포네이트, 설파모일, 설폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로 방향족 부분으로 치환된 아실기를 포함한다.
"아실아미노"는 아실 부분이 아미노기에 부착된 부분을 포함한다. 예컨대, 이 용어는 알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도 기를 포함한다.
"아로일"은 카르보닐기에 결합된 아릴 또는 헤테로 방향족 부분을 포함하는 화합물 및 부분을 포함한다. 아로일기의 예는 페닐카르복시, 나프틸 카르복시 등을 포함한다.
"알콕시알킬", "알킬아미노알킬" 및 "티오알콕시알킬"는 1 이상의 탄화수소 주쇄 탄소 원자를 치환하는 산소, 질소 또는 황 원자를 더 포함하는 상기 설명한 바의 알킬기를 포함한다.
용어 "알콕시" 또는 "알콕실"은 산소 원자에 공유 결합된 치환 및 비치환된 알킬, 알케닐 및 알키닐기 를 포함한다. 알콕시기(또는 알콕실 라디칼)의 예는 메톡시, 에톡시, 이소프로필옥시, 프로폭시, 부톡시 및 펜톡시 기를 포함한다. 치환된 알콕시기의 예는 할로겐화 알콕시기를 포함한다. 알콕시기는 알케닐, 알키닐, 할로겐, 히드록실, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 시아노, 아미노(알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노 포함), 아실아미노(알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도 포함), 아미디노, 이미노, 설프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 설페이트, 알킬설피닐, 설포네이토, 설파모일, 설폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로 방향족 부분과 같은 기로 치환될 수 있다. 할로겐 치환된 알콕시기의 예는 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 클로로메톡시, 디클로로메톡시 및 트리클로로메톡시를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
용어 "티오카르보닐" 또는 "티오카르복시"는 황 원자에 이중 결합으로 연결된 탄소를 함유하는 화합물 및 부분을 포함한다.
용어 "에테르"는 2개의 상이한 탄소 원자 또는 헤테로 원자에 결합된 산소를 함유하는 화합물 또는 부분을 포함한다. 예컨대, 이 용어는 다른 알킬기에 공유 결합된 산소 원자에 공유 결합된 알킬, 알케닐 또는 알키닐 기를 지칭하는 "알콕시알킬"을 포함한다.
용어 "에스테르"는 카르보닐기의 탄소에 결합된 산소 원자에 결합된 탄소 또는 헤테로 원자를 함유하는 화합물 및 부분을 포함한다. 용어 "에스테르"는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 펜톡시카르보닐 등과 같은 알콕시카르복시기를 포함한다. 알킬, 알케닐 또는 알키닐기는 상기 정의한 바와 같다.
용어 "티오에테르"는 2개의 상이한 탄소 또는 헤테로 원자에 결합된 황 원자를 함유하는 화합물 및 부분을 포함한다. 티오에테르의 예는 알크티오알킬, 알크티오알케닐 및 알크티오알키닐을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 용어 "알크티오알킬"은 알킬기에 결합된 황 원자에 결합된 알킬, 알케닐 또는 알키닐 기를 갖는 화합물을 포함한다. 유사하게, 용어 "알크티오알케닐" 및 "알크티오알키닐"은, 알킬, 알케닐 또는 알키닐 기가 알키닐기에 공유 결합된 황 원자에 결합된 화합물 또는 부분을 지칭한다.
용어 "히드록시" 또는 "히드록실"은 -OH 또는 -O-를 갖는 기를 포함한다.
"폴리시클릴" 또는 "다중환형 라디칼"은 2 이상의 탄소가 2개의 인접한 고리에 대해 공통적인 2 이상의 환형 고리(예, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴 및/또는 헤테로시클릴)를 지칭한다. 비인접 원자를 통해 결합되는 고리를 "가교" 고리라 지칭한다. 다중환의 각각의 고리는 상기 설명한 바의 치환체, 예컨대, 할로겐, 히드록실, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 아랄킬아미노카르보닐, 알케닐아미노카르보닐, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 아랄킬카르보닐, 알케닐카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 시아노, 아미노(알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노 포함), 아실아미노(알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도 포함), 아미디노, 이미노, 설프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 설페이트, 알킬설피닐, 설포네이토, 설파모일, 설폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로 방향족 부분으로 치환될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바의 용어 "음이온 기"는 생리학적 pH에서 음으로 하전된 기를 지칭한다. 바람직한 음이온 기는 카르복실레이트, 설페이트, 설포네이트, 설피네이트, 설파메이트, 테트라졸릴, 포스페이트, 포스포네이트, 포스피네이트 또는 포스포로티오에이트 또는 이의 작용 동등체를 포함한다. 음이온 기의 "작용 동등체"는 바이오이소스테레(bioisostere), 예컨대 카르복실레이트기의 바이오이소스테레를 포함하고자 한다. 바이오이소스테레는 고전적인 바이오이소스테레 동등체 및 비고전적인 바이오이소스테레 동등체를 포함한다. 고전적인 그리고 비고전적인 바이오이소스테레는 당업계에 공지되어 있다[예컨대 문헌(Silverman, R. B. Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, Academic Press, Inc.: San Diego, Calif., 1992, pp.19-23) 참조]. 특히 바람직한 음이온 기는 카르복실레이트이다.
본 명세서에서, 화합물의 구조 화학식은 일부 경우 편의상 특정 이성체를 나타내지만, 본 발명은 구조상 생기는 위치 이성체, 비대칭 탄소에 기초한 광학 이성체, 입체 이성체, 호변 이성체 등과 같은 모든 이성체 및 이성체 혼합물을 포함하며, 이는 편의상 화학식의 설명에 한정되지 않고, 이성체 또는 혼합물 중 임의의 하나일 수 있다. 따라서, 비대칭 탄소 원자가 분자 내에 존재할 수 있으며, 광학적으로 활성인 화합물 및 라세미 화합물이 본 발명의 화합물에 존재할 수 있지만, 본 발명은 이들에 한정되지 않으며, 임의의 하나를 포함한다. 또한, 비제한적으로 결정 다형이 존재할 수 있지만, 임의의 결정형은 단일 결정형 또는 결정형 혼합물, 또는 무수물 또는 수화물일 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물이 생체 내에서 분해되어 생성되는 소위 대사물이 본 발명의 범위 내에 포함된다.
"이성질 현상"은 분자 화학식은 동일하지만 이의 원자 결합의 성질 또는 순서가 상이하거나 또는 공간 내에서 이의 원자 배열이 상이한 화합물을 의미한다. 공간 내에서 이의 원자 배열이 상이한 이성체를 "입체 이성체"라고 지칭한다. 서로의 거울상이 아닌 입체 이성체를 "부분 입체 이성체"라고 지칭하며, 비중첩성(non-superimposable) 거울상인 입체 이성체를 "거울상 이성체" 또는 종종 광학 이성체라고 지칭한다. 4개의 상이한 치환체에 결합된 탄소 원자를 "키랄 중심"이라고 지칭한다.
"키랄 이성체"는 1 이상의 키랄 중심을 갖는 화합물을 의미한다. 이는 반대 키랄성을 갖는 2개의 거울상 이성체 형태를 가지며, 개개의 거울상 이성체로서 또는 거울상 이성체의 혼합물로서 존재할 수 있다. 반대 키랄성을 갖는 동일량의 개개의 거울상 이성체를 함유하는 혼합물을 "라세미 혼합물"이라고 지칭한다. 1 이상의 키랄 중심을 갖는 화합물은 2n-1 거울상 이성체 쌍을 갖는데, 여기서 n은 키랄 중심의 수이다. 1 이상의 키랄 중심을 갖는 화합물은 개개의 부분 입체 이성체로서 또는 "부분 입체 이성질적 혼합물"이라고 지칭되는 부분 입체 이성체의 혼합물로서 존재할 수 있다. 하나의 키랄 중심이 존재하는 경우, 입체 이성질체는 그 키랄 중심의 절대 배열(R 또는 S)을 특징으로 할 수 있다. 절대 배열은 키랄 중심에 부착된 치환체의 공간 내 배치를 지칭한다. 고려 대상인 키랄 중심에 부착된 치환체를 칸, 인골드 및 프릴로그의 순위 규칙(Sequence Rule of Cahn, Ingold and Prelog.)[문헌(Cahn et al, Angew. Chem. Inter. Edit. 1966, 5, 385; errata 511; Cahn et al., Angew. Chem. 1966, 78, 413; Cahn and Ingold, J Chem. Soc. 1951(London), 612; Cahn et al, Experientia 1956, 12, 81; Cahn, J. Chem. Educ. 1964, 41, 116)]에 따라 등급을 매긴다.
"기하 이성체"는 이중 결합에 대한 부자유 회전으로 인해 존재하는 부분 입체 이성체를 의미한다. 이 배열은, 기가 칸-인골드-프릴로그 규칙에 따라 분자 내 이중 결합의 동일 또는 반대 측 상에 존재하는 것을 나타내는 접미사 시스 및 트랜스, 또는 Z 및 E에 의해 그 명칭을 차별화한다.
또한, 본원에서 논의하는 구조 및 다른 화합물은 이의 모든 위축 이성체(atropic isomer)를 포함한다. "위축 이성체"는 2개의 이성체의 원자가 공간 내에서 달리 배열되어 있는 입체 이성체의 유형이다. 위축 이성체는 중심 결합에 대한 크기가 큰 기의 회전 부자유로 인해 초래되는 제한된 회전으로 인해 존재한다. 이러한 위축 이성체는 통상적으로 혼합물로서 존재하지만, 최근의 크로마토그래피 기술의 최근의 진보로 인해, 선택적인 경우에 2개의 위축 이성체의 혼합물을 분리할 수 있다.
용어 "결정 다형" 또는 "다형" 또는 "결정형"은, 배열 모두가 동일한 원소 조성을 갖는 상이한 결정 충전 배열로 화합물(또는 이의 염 또는 용매화물)이 결정화될 수 있는 결정 구조를 의미한다. 상이한 결정형은 일반적으로 상이한 X선 회절 패턴, 자외선 스펙트럼, 융점, 밀도, 경도, 결정 형상, 광학적 및 전기적 특성, 안정성 및 용해도를 갖는다. 재결정 용매, 결정화 속도, 저장 온도 및 다른 인자는 하나의 결정형을 좌우할 수 있다. 화합물의 결정 다형은 상이한 조건 하에서 결정화에 의해 제조할 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물, 예컨대 화합물의 염은 수화 또는 비수화된(무수) 형태 또는 다른 용매 분자와의 용매화물로서 존재할 수 있다. 수화물의 비제한적인 예로는 단수화물, 이수화물 등을 들 수 있다. 용매화물의 비제한적인 예로는 에탄올 용매화물, 아세톤 용매화물 등을 들 수 있다.
"용매화물"은 화학량론적인 또는 비화학량론적인 양의 용매를 함유하는 용매 첨가 형태를 의미한다. 일부 화합물은 결정질 고체 상태에서 고정된 몰비의 용매 분자를 포착하여 용매화물을 형성하는 경향이 있다. 용매가 물인 경우, 형성되는 용매화물은 수화물이고, 용매가 알콜인 경우, 형성되는 용매화물은 알콜레이트이다. 물이 그의 분자 상태를 H2O로서 보유하는 물질 중 하나와 물 1 분자의 조합(이러한 조합은 1 이상의 수화물을 형성할 수 있음)에 의해 수화물이 형성된다.
"호변 이성체"는 원자의 배열에 있어서 구조가 매우 상이하지만, 용이하고 신속한 평형으로 존재하는 화합물을 지칭한다. 화학식 I의 화합물은 상이한 호변 이성체로서 도시될 수 있음을 이해해야 한다. 화합물이 호변 이성체 형태를 갖는 경우, 모든 호변 이성체 형태는 본 발명의 범위 내에 속하며, 화합물의 명칭은 임의의 호변 이성체 형태를 제외하지 않음을 또한 이해해야 한다.
본 발명의 일부 화합물은 또한 본 발명의 범위 내에 포함시키고자 하는 호변 이성체 형태로 존재할 수 있다.
본 발명의 화합물, 염 및 프로드럭은 에놀 및 이민 형태, 및 케토 및 엔아민 형태, 및 기하 이성체를 비롯한 몇 가지 호변 이성체 형태 및 이의 혼합물로 존재할 수 있다. 모든 이러한 호변 이성체 형태는 본 발명의 범위 내에 포함된다. 호변 이성체는 용액 중에서 호변 이성체 세트의 혼합물로서 존재한다. 고체 형태에서, 일반적으로 하나의 호변 이성체가 우세하다. 하나의 호변 이성체를 설명할 수 있지만, 본 발명은 본 발명의 화합물의 모든 호변 이성체를 포함한다.
호변 이성체는 평형 상태로 존재하면, 하나의 이성체 형태가 다른 이성체 형태로 용이하게 전환될 수 있는 2 이상의 구조적 이성체 중 하나이다. 이 반응은 인접한 컨쥬게이트 이중 결합의 변경을 동반하는 수소 원자의 형식적 이동을 일으킨다. 호변 이성체 현상이 가능한 용액 중에서, 호변 이성체의 화학적 평형에 도달할 수 있다. 호변 이성체의 정확한 비율은 온도, 용매 및 pH를 비롯한 여러 가지 인자에 따라 달라진다. 호변 이성체화에 의해 상호 전환 가능한 호변 이성체의 개념을 호변 이성체 현상이라고 한다.
가능한 호변 이성체 현상의 다양한 유형 중에서, 두 가지가 보통 관찰된다. 케토-에놀 호변 이성체 현상에서, 전자 및 수소 원자의 동시 이동이 일어난다. 고리-사슬 호변 이성체는 글루코오스에 의해 나타난다. 이는 동일한 분자 내 히드록시기(-OH) 중 하나와 반응하여 환형(고리 형상) 형태를 제공하는 당 사슬 분자 중 알데히드기(-CHO)의 결과로서 일어난다.
호변 이성체화는 염기에서는 1. 탈양성자화(deprotonation); 2. 비편재화 음이온(예, 에놀레이트)의 형성; 3. 음이온의 상이한 위치에서의 양성자화; 산에서는 1. 양성자화; 2. 비편재화 양이온의 형성; 3. 양이온에 인접한 상이한 위치에서의 탈양성자화에 의해 촉진된다.
일반적인 호변 이성체 쌍은 케톤-에놀, 아미드-니트릴, 락탐-락팀, 복소환 고리에서(예, 핵염기 구아닌, 티민 및 시토신에서) 아미드-이미드산 호변 이성체 현상, 아민-엔아민 및 엔아민-엔아민이 있다. 예로는 다음을 들 수 있다:
본 발명의 화합물의 일부 구조는 비대칭 탄소 원자를 포함함을 주지해야 한다. 따라서, 이러한 비대칭성으로 인해 생기는 이성체(예, 모든 거울상 이성체 및 부분 입체 이성체)는 달리 명시하지 않는 한 본 발명의 범위 내에 포함됨을 이해해야 한다. 이러한 이성체는 종래의 분리 기술 및 입체 화학적으로 제어된 합성에 의해 실질적으로 순수한 형태로 얻을 수 있다. 또한, 본원에서 논의하는 구조 및 다른 화합물 및 부분도 이의 모든 호변 이성체를 포함한다. 적당한 경우, 알켄은 E- 또는 Z-기하학을 포함할 수 있다. 본 발명의 화합물은 입체 이성체 형태로 존재할 수 있으므로, 개개의 입체 이성체로서 또는 혼합물로서 제조될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바의 용어 "유사체"는 (하나의 원자를 다른 원소의 원자로 치환할 때, 또는 특정 작용기가 존재할 때, 또는 하나의 작용기를 다른 작용기로 치환할 때와 같이) 구조적으로는 서로 유사하지만 조성이 약간 상이한 화학적 화합물을 지칭한다. 따라서, 유사체는 기준 화합물과 구조 또는 기원이 상이한 것 외에는, 기능 및 외관은 유사하거나 동등한 화합물이다.
본 명세서에서 정의된 바의 용어 "유도체"는 공통적인 코어 구조를 가지며, 본 명세서에서 설명한 바의 다양한 기로 치환되는 화합물을 지칭한다. 예컨대, 화학식 I로 표시되는 화합물 모두는 인돌 유도체이며, 공통 코어로서 화학식 I을 갖는다.
용어 "바이오이소스테레"는 원자 또는 원자 군이 다른 매우 유사한 원자 또는 원자 군으로 교환되어 생기는 화합물을 지칭한다. 바이오이소스테레 치환의 목적은 모화합물과 유사한 생물학적 특성을 갖는 새로운 화합물을 생성는 것이다. 바이오이소스테레 치환은 물리 화학에 또는 위상에 근거한 것일 수 있다. 카르복실산 바이오이소스테레의 예로는 아실 설폰이미드, 테트라졸, 설포네이트 및 포스포네이트를 들 수 있다. 예컨대, 문헌[Patani and LaVoie, Chem. Rev. 96, 3147- 3176(1996)] 참조.
"약학적 조성물"은 개체에게 투여하기에 적절한 형태로 개시된 화합물을 함유하는 제제이다. 일구체예에서, 약학적 조성물은 벌크 상태로 또는 단위 제형으로 존재한다. 단위 제형은 예컨대, 캡슐, IV 백, 정제, 에어로졸 흡입기 상의 단일 펌프 또는 바이알을 비롯한 다양한 형태 중 임의의 형태이다. 조성물의 단위 제형 중 활성 성분(예, 개시된 화합물, 또는 이의 염, 수화물, 용매화물 또는 이성체의 제제)의 양은 유효량이며, 수반되는 특정 치료에 따라 달라진다. 당업자는 종종 환자의 연령 및 병태에 따라 용량에 일상적인 변경을 가할 필요가 있음을 이해할 것이다. 용량은 또한 투여 경로에 따라 달라질 수 있다. 경구, 폐, 직장, 비경구, 경피, 피하, 정맥내, 근육내, 복막내, 흡입, 볼, 설하, 가슴막내, 경막내, 비강내 등을 비롯한 다양한 경로를 고려할 수 있다. 본 발명의 화합물의 국소 또는 경피 투여를 위한 제형은 분말, 스프레이, 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 용액, 패치 및 흡입제를 포함한다. 바람직한 구체예에서, 활성 화합물을 살균 조건 하에 약학적으로 허용 가능한 담체와, 그리고 필요한 임의의 보존제, 완충액 또는 분사제와 혼합한다.
용어 "플래쉬 제형(flash dose)"은 신속하게 분산되는 제형인 화합물 제제를 지칭한다.
용어 "속방(immediate release)"은 일반적으로 약 60 분 이하의 비교적 짧은 시간에 제형으로부터 화합물이 방출되는 것으로 정의된다. 용어 "변경 방출(modified release)"은 지연 방출, 연장 방출(extended release) 및 간헐 방출(pulsed release)을 포함하는 것으로 정의된다. 용어 "간헐 방출"은 제형으로부터 약물이 일련 방출되는 것으로서 정의된다. 용어 "서방(sustained release)" 또는 "연장 방출"은 장기간에 걸쳐 제형으로부터 화합물이 연속 방출되는 것으로서 정의된다.
"개체"는 포유 동물, 예컨대 인간, 반려 동물(예, 개, 고양이, 새 등), 농장 동물(예, 소, 양, 돼지, 말, 가금 등) 및 연구실 동물(예, 래트, 마우스, 기니 피그, 새 등)을 포함한다. 가장 바람직하게는, 개체는 인간이다.
본 명세서에서 사용된 바의 용어 "약학적으로 허용 가능한"은 적당한 이익/위험 비율을 가지면서, 과도한 독성, 자극, 알러지 반응 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간과 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적절하며, 건전한 의학 판단의 범위 내에 있는 이들 화합물, 물질, 조성물, 담체 및/또는 제형을 지칭한다.
"약학적으로 허용 가능한 부형제"는 일반적으로 안전하고 비독성이며, 생물학적으로도 다른 측면에서도 바람직한 약학적 조성물의 제조에 유용한 부형제를 의미하며, 인간 약학 용도 뿐 아니라 수의 용도에 허용 가능한 부형제를 포함한다. 본 명세서 및 청구 범위에서 사용되는 바의 "약학적으로 허용 가능한 부형제"는 1 이상의 이러한 부형제를 포함한다.
본 발명의 화합물은 추가로 염을 형성할 수 있다. 이러한 형태 모두도 청구된 본 발명의 범위 내에 들어가는 것으로 간주한다.
화합물의 "약학적으로 허용 가능한 염"은 약학적으로 허용 가능하고 모화합물의 소정의 약리학적 활성을 보유하는 염을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 바의 "약학적으로 허용 가능한 염"은 모화합물이 이의 산 또는 염기 염을 제조하여 개질된 개시된 화합물의 유도체를 지칭한다. 약학적으로 허용 가능한 염의 예로는 아민과 같은 염기성 잔기의 광산 또는 유기산 염, 또는 카르복실산과 같은 산성 잔기의 알칼리 또는 유기 염을 들 수 있지만, 이에 한정되지 않는다. 약학적으로 허용 가능한 염은 종래의 비독성 염 또는 형성되는 모화합물의 사급 암모늄 염, 예컨대 비독성 무기 또는 유기 산으로부터의 염을 포함한다. 예컨대, 이러한 종래의 비독성 염은 2-아세톡시벤조산, 2-히드록시에탄 설폰산, 아세트산, 아스코르브산, 벤젠 설폰산, 벤조산, 이탄소산, 탄소산, 시트르산, 에데트산, 에탄 디설폰산, 1,2-에탄 설폰산, 푸마르산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루탐산, 글리콜산, 글리콜리아르사닐산, 헥실레조르신산, 히드라밤산, 히드로브롬산, 히드로클로르산, 히드로요오드산, 히드록시말산, 히드록시나프토산, 이세티온산, 락트산, 락토비온산, 라우릴 설폰산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄 설폰산, 납실산, 니트르산, 옥살산, 팜산, 판토텐산, 페닐아세트산, 포스포르산, 폴리갈락투론산, 프로피온산, 살리실산, 스테아르산, 수바세트산, 숙신산, 설팜산, 설파닐산, 황산, 탄산, 타르타르산, 톨루엔 설폰산 및 일반적으로 생성되는 아민 산, 예컨대 글리신, 알라닌, 페닐알라닌, 아르기닌 등 중에서 선택되는 무기 및 유기 산으로부터 유도된 것들을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
다른 예로는 헥산산, 시클로펜탄 프로피온산, 피루브산, 말론산, 3-(4-히드록시벤조일)벤조산, 신남산, 4-클로로벤젠설폰산, 2-나프탄설폰산, 4-톨루엔설폰산, 캄포르설폰산, 4-메틸비시클로-[2.2.2]-옥트-2-엔-1-카르복실산, 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, tert-부틸아세트산, 무콘산 등을 들 수 있다. 본 발명은 또한 모화합물 내에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예컨대 알칼리 금속 이온, 알칼리 토금속 이온 또는 알루미늄 이온으로 치환되거나, 또는 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트로메타민, N-메틸글루카민 등과 같은 유기 염기로 배위될 때 형성되는 염을 포함한다.
약학적으로 허용 가능한 염에 대한 모든 참고는 동일한 염의 본 명세서에서 정의된 바의 용매 부가 형태(용매화물) 또는 결정형(다형)을 포함하는 것으로 이해해야 한다.
본 발명의 약학적으로 허용 가능한 염은 종래의 화학적 방법에 의해 산 또는 염기 부분을 함유하는 모화합물로부터 합성할 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 이들 화합물의 유리 산 또는 염기 형태를 물 또는 유기 용매 또는 둘의 혼합물 중의 화학량론적인 양의 적당한 염기 또는 산과 반응시켜 제조할 수 있다. 일반적으로, 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴과 같은 비수성 매질이 바람직하다. 적절한 염의 목록은 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed. (Mack Publishing Company, 1990)]에서 찾을 수 있다. 예컨대, 염은 본 발명의 지방족 아민 함유, 히드록실 아민 함유 및 이민 함유 화합물의 염산염 및 아세테이트 염을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 화합물은 또한 에스테르, 예컨대 약학적으로 허용 가능한 에스테르로서 제조될 수 있다. 예컨대 화합물 내 카르복실산 작용기는 상응하는 에스테르, 예컨대 메틸, 에틸 또는 다른 에스테르로 전환될 수 있다. 또한, 화합물 내 알콜기는 상응하는 에스테르, 예컨대 아세테이트, 프로피오네이트 또는 다른 에스테르로 전환될 수 있다.
본 발명의 화합물은 프로드럭, 예컨대 약학적으로 허용 가능한 프로드럭으로서 제조될 수 있다. 용어 "프로-드럭" 및 "프로드럭"은 본 명세서에서 상호 교환 가능하게 사용되며, 생체 내에서 활성 모약물을 방출하는 임의의 화합물을 지칭한다. 프로드럭은 약제의 다수의 바람직한 품질(예, 용해도, 생체 이용 가능성, 제조성 등)을 증강시키는 것으로 알려져 있기 때문에, 본 발명의 화합물은 프로드럭 형태로 전달될 수 있다. 따라서, 본 발명은 현재 청구되는 화합물의 프로드럭, 이의 전달 방법 및 이를 함유하는 조성물을 포괄하고자 한다. "프로드럭"이라는 용어는, 이러한 프로드럭이 개체에게 투여될 때, 생체 내에서 본 발명의 활성 모약물을 방출하는 임의의 공유 결합된 담체를 포함하고자 한다. 본 발명의 프로드럭은 일상적인 조작으로 또는 생체 내에서 모화합물로 분해되는 방식으로 화합물 내에 존재하는 작용기를 변경하여 제조될 수 있다. 프로드럭은 히드록시, 아미노, 설프히드릴, 카르복시 또는 카르보닐 기가, 생체 내에서 분해되어 유리 히드록실, 유리 아미노, 유리 설프히드릴, 유리 카르복시 또는 유리 카르보닐 기를 각각 형성할 수 있는 임의의 기에 결합되어 있는 본 발명의 화합물을 포함한다.
화학식 I의 화합물에서 프로드럭의 예로는 히드록시 작용기의 카르바메이트(예, N,N-디메틸아미노카르보닐) 및 에스테르(예, 아세테이트, 디알킬아미노아세테이트, 포르메이트, 포스페이트, 설페이트 및 벤조에이트 유도체), 카르복실 작용기의 에스테르기(예, 에틸 에스테르, 모르폴리노에탄올 에스테르), 아미노 작용기의 쉬프 염기, 엔아미논 및 N-아실 유도체(예, N-아세틸) 및 N-만니히 염기, 케톤 및 알데히드 작용기의 케탈 및 에놀 에스테르, 옥심 및 아세탈 등을 들 수 있지만, 이에 한정되지 않는다. 문헌[Bundegaard, H. "Design of Prodrug" p1-92, Elesevier, New York-Oxford (1985)] 참조.
"보호기"는 분자 내 반응기에 부착되는 경우 반응성을 차폐, 감소 또는 방지하는 원자 군을 지칭한다. 보호기의 예는 문헌[Green and Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, (Wiley, 2nd ed. 1991); Harrison and Harrison et al., Compendium of Synthetic Organic Methods, Vols. 1-8(John Wiley and Sons, 1971-1996); and Kocienski, Protecting Groups, (Verlag, 3rd ed. 2003)]에서 찾을 수 있다.
용어 "아민 보호기"는 아민, 아미드 또는 다른 질소 함유 부분을 특정 화학 반응의 조건에 대해 실질적으로 불활성인 상이한 화학적 기로 전환시키는 작용기를 의미하고자 한다. 아민 보호기는 바람직하게는 분자의 다른 작용기에 영향을 주지 않는 조건 하에서 양호한 수율로 용이하고 선택적으로 제거된다. 아민 보호기의 예로는 포르밀, 아세틸, 벤질, t-부틸디메틸실릴, t-부틸디페닐실릴, t-부틸옥시카르보닐(Boc), p-메톡시벤질, 메톡시메틸, 토실, 트리플루오로아세틸, 트리메틸실릴(TMS), 플루오레닐-메틸옥시카르보닐, 2-트리메틸실릴에톡시카르보닐, 1-메틸-1-(4-비페닐릴)에톡시카르보닐, 알릴옥시카르보닐, 벤질옥시카르보닐(CBZ), 2-트리메틸실릴-에탄설포닐(SES), 트리틸 및 치환된 트리틸 기, 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐(FMOC), 니트로-베라트릴옥시카르보닐(NVOC) 등을 들 수 있지만, 이에 한정되지 않는다. 다른 적절한 아민 보호기는 당업자에 의해 직접 확인된다.
대표적인 히드록시 보호기는, 히드록시기가 아실화 또는 알킬화된 것, 예컨대 벤질 및 트리틸 에테르 뿐 아니라, 알킬 에테르, 테트라히드로피라닐 에테르, 트리알킬실릴 에테르 및 알릴 에테르를 포함한다.
"안정한 화합물" 및 "안정한 구조"는 반응 혼합물로부터 유용한 정도의 순도로, 그리고 제제를 효능있는 치료제로 분리할 정도로 충분히 강한 화합물을 나타내고자 한다.
본 명세서에서, 달리 내용에서 명확히 지시하지 않는 한, 단수 형태는 또한 복수 형태를 포함한다. 달리 정의하지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속해 있는 업계의 숙련자가 통상적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다. 충돌이 있는 경우, 본 명세서에서의 의미를 우선한다.
본 명세서에 사용된 모든 퍼세트 및 비율은 달리 명시하지 않는 한, 중량을 기준으로 한 것이다.
"조합 요법"(또는 "공동 요법")은 은 본 발명의 화합물 및 의도된 특정 치료 요법의 일부로서 적어도 제2의 제제를 투여하여 이들 치료제의 공동 작용으로부터 유리한 효과가 제공되는 것을 포함한다. 조합의 유리한 효과는 치료제의 조합에서 오는 약물 동태적 또는 약역학적 공동 작용을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 이러한 치료제의 조합 투여는 통상적으로 소정의 시간(선택된 조합에 따라 일반적으로 분, 시간, 일 또는 주)에 걸쳐 수행된다. "조합 요법"은, 일반적으로 그런 것은 아니지만, 우연히 그리고 임의로 본 발명의 조합물을 생성시키는 개개의 단일 요법의 부분으로서 2 이상의 이들 치료제를 투여하는 것을 포함하고자 할 수 있다.
"조합 요법"은 순차 방식으로 이들 치료제를 투여하는 것, 즉, 각각의 치료제를 다른 시점에서 투여하는 것 뿐 아니라, 이들 치료제 또는 2 이상의 치료제를 실질적으로 동시적인 방식으로 투여하는 것을 포함하고자 한다. 실질적인 동시 투여는 예컨대 개체에게 고정 비율의 각각의 치료제를 포함하는 단일 캡슐을, 또는 각각의 치료제에 대한 다중의 단일 캡슐을 투여함으로써 달성될 수 있다. 각각의 치료제의 순차 또는 실질적 동시 투여는 경구 경로, 정맥내 경로, 근육내 경로 및 점막 조직을 통한 직접 흡수를 포함하나 이에 한정되지 않는 임의의 적당한 경로에 의해 실시될 수 있다. 치료제는 동일한 경로 또는 상이한 경로에 의해 투여될 수 있다. 예컨대, 선택된 조합물의 제1 치료제는 정맥내 주입에 의해 투여될 수 있는 반면, 조합물의 다른 치료제는 경구 투여될 수 있다. 대안적으로, 예컨대, 모든 치료제는 경구 투여될 수 있거나, 또는 모든 치료제는 정맥내 주입에 의해 투여될 수 있다. 치료제가 투여되는 순서는 엄밀히 중요하지 않다.
"조합 요법"은 또한 다른 생물학적 활성 성분 및 비약물 요법(예, 수술 또는 방사선 치료)와 추가로 조합하여 상기 설명한 바의 치료제를 투여하는 것을 포함한다. 조합 요법이 비약물 치료를 더 포함하는 경우, 치료제 및 비약물 치료의 조합의 공동 작용으로 인한 유리한 효과가 달성되는 한, 비약물 치료는 임의의 적절한 시기에 수행될 수 있다. 예컨대, 적절한 경우, 비약물 치료가 몇 일간 또는 몇 주간 일시적으로 치료제의 투여에서 제거되는 경우 더욱 유리한 효과가 달성된다.
명세서 전체를 통해, 조성물이 특정 성분을 보유, 포함 또는 이로 이루어지는 것으로 기재되는 경우, 이는 조성물이 또한 열거한 성분으로 실질적으로 구성되거나, 이로 구성되는 것으로 간주한다. 유사하게, 공정이 특정 공정 단계를 보유, 포함 또는 이로 이루어지는 것으로 기재되는 경우, 공정은 또한 열거한 처리 단계로 실질적으로 구성되거나, 이로 구성되는 것이다. 또한, 본 발명이 실시 가능한 이상, 단계의 순서 또는 특정 행위를 수행하는 순서는 중요하지 않음을 이해해야 한다. 또한, 2 이상의 단계 또는 행위는 동시에 수행될 수도 있다.
화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 경구, 비강, 경피, 폐, 흡입, 볼, 설하, 페린토닐내(intraperintoneal), 피하, 근육내, 정맥내, 직장, 가슴막내, 경막내 및 비경구 투여된다. 바람직한 구체예에서, 화합물은 경구 투여된다. 당업자라면 특정 경로를 통한 투여의 이점을 인식할 것이다.
화합물을 이용한 투여 요법은 환자의 유형, 종, 연령, 체중, 성별 및 의학적 병태, 치료될 병태의 정도; 투여 경로; 환자의 신장 및 간장 기능; 및 사용된 특정 화합물 또는 이의 염을 비롯한 다양한 인자에 따라 선택된다. 숙련된 의사 및 수의사는 병태의 진행을 예방, 대항 또는 정지시키는 데 필요한 약물의 유효량을 용이하게 결정 및 처방할 수 있다.
본 발명의 개시된 화합물의 제제화 및 투여를 위한 기술은 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th edition, Mack Publishing Co., Easton, PA(1995)]에서 찾을 수 있다. 구체예에서, 본 명세서에 기재한 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제와 조합하여 약학적 제제로 사용된다. 적절한 약학적으로 허용 가능한 담체는 불활성 고체 충전제 또는 희석제 및 살균 수용액 또는 유기 용액을 포함한다. 화합물은 본 명세서에 기재한 범위 내의 소정의 용량을 제공하기에 충분한 양으로 이러한 약학적 조성물 내에 존재할 수 있다.
일구체예에서, 화합물은 경구 투여용으로 제조되는데, 여기서 개시된 화합물 또는 이의 염을 적절한 고체 또는 액체 담체 또는 희석제와 조합하여 캡슐, 정제, 환제, 분말, 시럽, 용액, 현탁액 등을 형성한다.
정제, 환제, 캡슐 등은 약 1 내지 약 99 중량%의 활성 성분 및 검 트라가칸스, 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴과 같은 결합제; 인산이칼슘과 같은 부형제; 옥수수 전분, 감자 전분 또는 알긴산과 같은 붕해제; 스테아르산마그네슘과 같은 윤활제; 및/또는 수크로오스, 락토오스, 사카린, 자일리톨과 같은 감미제 등을 포함한다. 제형이 캡슐일 경우, 이는 종종 상기 유형의 물질 이외에 지방 오일과 같은 액체 담체를 함유한다.
일부 구체예에서, 다양한 다른 물질이 코팅으로서 또는 제형의 물리적 형태를 변형시키기 위해 존재한다. 예컨대, 일부 구체예에서, 정제를 쉘락, 당 또는 양쪽으로 코팅한다. 일부 구체예에서, 시럽 또는 엘릭시르는 활성 성분 이외에 감미제로서 수크로오스를, 보존제로서 메틸 및 프로필파라벤을, 염료 및 체리 또는 오렌지 향과 같은 향료 등을 함유한다.
모투여와 관련된 일부 구체예에 대해, 개시된 화합물, 또는 이의 염, 용매화물, 호변 이성체 또는 다형을 살균 수성 또는 유기 매질과 조합하여 주입 가능한 용액 또는 현탁액을 형성할 수 있다. 주입 가능한 조성물은 바람직하게는 수성 등장 용액 또는 현탁액이다. 조성물은 살균되거고/되거나, 보조제, 예컨대 보존제, 안정화제, 습윤제 또는 유화제, 용액 촉진제, 삼투압을 조절하기 위한 염 및/또는 완충액을 함유할 수 있다. 또한, 이는 다른 치료적으로 가치있는 물질을 함유할 수 있다. 조성물은 통상적인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 각각 제조되며, 약 0.1 내지 75%, 바람직하게는 약 1 내지 50%의 활성 성분을 함유한다.
예컨대, 주입 가능 용액은 참기름 또는 낙화생유 또는 수성 프로필렌 글리콘 뿐 아니라 화합물의 수용성의 약학적으로 허용 가능한 염의 수용액과 같은 용매를 사용하여 제조한다. 일부 구체예에서, 오일 중 글리콜, 액체 폴리에틸렌 글리콜 및 이의 혼합물 중에서 분산액을 제조한다. 저장 및 사용의 통상적인 조건 하에서, 이들 제제는 미생물의 성장을 방지하기 위해 보존제를 함유한다. 본 명세서에서 사용된 바의 용어 "비경구 투여" 및 "비경구적으로 투여되는"은 일반적으로 주입에 의한 소화관내 및 국소 투여 이외의 투여 양식을 의미하며, 정맥내, 근육내, 동맥내, 경막내, 낭내, 안와내, 심장내, 진피내, 복막내, 경기관내, 피하, 표피하, 관절내, 피막하, 지주막하, 척수강내 및 복장내 주사 및 주입을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
직장 투여를 위해, 적절한 약학적 조성물은 예컨대 국소 제제, 좌제 또는 관장제이다. 좌제는 지방 에멀젼 또는 현탁액으로부터 유리하게 제조된다. 조성물은 보조제, 예컨대 보존제, 안정화제, 습윤제 또는 유화제, 용액 촉진제, 삼투압을 조절하기 위한 염 및/또는 완충액을 함유할 수 있다. 또한, 이는 다른 치료적으로 가치있는 물질을 함유할 수 있다. 조성물은 통상적인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 각각 제조되며, 약 0.1 내지 75%, 바람직하게는 약 1 내지 50%의 활성 성분을 함유한다.
일부 구체예에서, 화합물은 폐 투여, 예컨대 수동 펌프 스프레이, 분무기 또는 가압 계량된 용량 흡입기로부터의 활성제를 함유하는 에어로졸 제제의 투여에 의해 활성제를 전달하도록 제제화된다. 일부 구체예에서, 이러한 유형의 적절한 제제는 또한 효과적인 에어로졸로서 개시된 화합물을 보유하기 위해 대전 방지제와 같은 다른 제제를 함유한다.
에어로졸을 전달하기 위한 약물 전달 장치는 설명한 바의 약학적 에어로졸 제제를 함유하는 계량 밸브 및 캐니스터를 보유하고 약물 전달을 가능하게 하도록 적합화된 작동기 하우징을 구비한 적절한 에어로졸 캐니스터를 포함한다. 약물 전달 장치 내 캐니스터는 캐니스터의 전체 부피의 약 15% 이상을 차지하는 헤드스페이스를 구비한다. 종종, 폐 투여를 위한 중합체를 용매, 계면 활성제 및 분사제의 혼합물 중에 용해, 현탁 또는 유화시킨다. 혼합물은 계량 밸브로 밀봉되어 있는 캐니스터 내에 가압 하에 유지된다.
비강 투여를 위해, 액체 또는 고체 담체가 사용될 수 있다. 고체 담체는 예컨대 약 20 내지 약 500 미크론 범위의 입도를 갖는 거친 분말을 포함하며, 이러한 제제는 콧구멍을 통해 신속한 흡입에 의해 투여된다. 액체 담체가 사용되는 일부 구체예에서, 제제는 비강 스프레이 또는 점적으로서 투여되며, 활성 성분의 오일 또는 수용액을 포함한다.
또한, "플래쉬 제형" 형태로도 알려진 신속하게 분산되는 제형인 제제도 고려된다. 특히, 본 발명의 일부 구체예는 짧은 시간 이내에, 예컨대 통상적으로 약 5 분 미만 이내, 바람직하게는 약 90 초 미만 이내에, 더욱 바람직하게는 약 30 초 미만 이내에, 가장 바람직하게는 약 10 또는 15 초 미만 이내에 활성 성분을 방출하는 조성물로서 제제화된다. 이러한 제제는 다양한 경로, 예컨대 체강으로의 삽입에 의해 또는 습한 몸 표면 또는 개방창에의 도포에 의해 다양한 경로를 통해 개체에게 투여하는 데 적절하다.
통상적으로, "플래쉬 제형"은 입 안에서 신속하게 분산되어 삼키는 것이 별로 어렵지 않으며, 화합물이 경구 점막을 통해 신속하게 소화 또는 흡수되도록 하는 경구 투여되는 고체 제형이다. 일부 구체예에서, 적절한 신속 분산 제형은 또한 상처의 치료 및 다른 몸의 발작 및 외부에서 공급된 수분에 의한 약제의 방출이 불가능한 질병상태를 비롯한 다른 용도에 사용된다.
"플래쉬 제형" 형태는 당업계에 공지되어 있으며, 예컨대 불용성 미세 입자의 신속 방출 코팅 및 기포 제형에 대해서는 미국 특허 제5,578,322호 및 제5,607,697호; 동결 건조된 포말 및 액체에 대해서는 미국 특허 제4,642,903호 및 제5,631,023호; 제형의 용융 방사에 대해서는 미국 특허 제4,855,326호, 제5,380,473호 및 제5,518,730호; 고체의 유리 형태 제조에 대해서는 미국 특허 제6,471,992호; 사카라이드계 담체 매트릭스 및 액체 결합제에 대해서는 미국 특허 제5,587,172호, 제5,616,344호, 제6,277,406호 및 제5,622,719호를 참조할 것이며; 다른 형태는 당업계에 공지되어 있다.
본 발명의 화합물은 또한 화합물이 일련의 방출(즉, 간헐적)로 약학적 조성물로부터 방출되는 "간헐 방출" 제제로서 제제화된다. 화합물은 또한 화합물이 장기간에 걸쳐 약학적 조성물로부터 연속 방출되는 "서방형" 제제로서 제제화된다.
제제, 예컨대 환형 또는 비환형 캡슐화 또는 용매화 제제, 예컨대 시클로덱스트린, 폴리에테르 또는 폴리사카라이드(예, 메틸셀룰로오스), 또는 더욱 바람직하게는 알킬 에테르 스페이서기에 의해 친지질성 강으로부터 분리된 나트륨 설포네이트 염 기와의 다중 음이온 β-시클로덱스트린 유도체 또는 폴리사카라이드를 포함하는 액체 제제도 고려된다. 바람직한 구체예에서, 제제는 메틸셀룰로오스이다. 다른 바람직한 구체예에서, 제제는 부틸 에테르 스페이서기에 의해 친지질성 강으로부터 분리된 나트륨 설포네이트 염과의 다중 음이온 β-시클로덱스트린 유도체, 예컨대 CAPTISOL®(미국 캔자스주 오버랜드 소재의 사이덱스)이다. 당업자는 예컨대 40 중량% 수용액 중 제제의 용액을 제조하여; 예컨대 20%, 10%, 5%, 2.5%, 0%(대조군) 등의 용액을 제조하기 위한 일련의 희석액을 제조하여; (제제에 의해 용해될 수 있는 양과 비교하여) 과량의 개시된 화합물을 첨가하여; 적당한 조건, 예컨대 가열, 교반, 초음파 처리 등 하에서 혼합에 의해; 투명한 용액을 얻기 위한, 생성된 혼합물의 원심 분리 또는 여과에 의해; 그리고 개시된 화합물을 농축물을 얻기 위한 용액의 분석에 의해 적절한 제제/개시된 화합물 제형을 평가할 수 있다.
본 명세서에 기재한 모든 공개물 및 특허 문헌은, 각각의 이러한 공개물 또는 문헌을 특정하게 그리고 개별적으로 본 명세서에서 참고로 인용한다고 제시하는 것과 마찬가지로, 본 명세서에서 참고로 인용한다. 공개물 및 특허 문헌의 열거는 임의의 것이 적절한 종래의 기술임을 인정하려 하는 것도, 이것이 동일한 내용 및 날짜에 대한 임의의 허가임을 의도하는 것도 아니다. 본 발명을 지금까지 글로 설명하였지만, 당업자는 본 발명이 다양한 구체예로 실시 가능하며, 상기 설명 및 하기 실시예는 예시를 목적으로 하는 것으로서, 하기 청구 범위를 제한하는 것이 아님을 인식할 것이다.
실시예
실시예 1: 합성
본 발명의 화합물의 대표적인 합성을 여기에서 설명한다.
화합물 1 및 2(KX1-136 및 KX1-305)의 합성
3-벤질옥시벤조니트릴
아세톤(100 ml) 중 3-시아노페놀(5.00 g, 42.00 mmol)의 용액에, 탄산칼륨(5.79 g, 42.0 mmol), 요오드화칼륨(335 mg, 21.0 mmol) 및 브롬화벤질(4.20 ml, 42.00 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 12 시간 동안 환류시킨 다음(TLC, 에틸 아세테이트:헥산 1:1, Rf = 0.6), 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 물(50 ml)과 에틸 아세테이트(50 ml) 사이에 분배하고, 유기층을 물로 2회 세정한 후, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 증발시켜 표적 에테르를 황색 오일로서 96% 수율로 얻었다(8.46 g). 1H NMR (DMSO(디메틸설폭시드), 400 MHz): δ 7.51-7.33(m, 9H), 5.16(s, 2H).
3-벤질옥시벤질아민염산염
무수 에테르(200 ml) 중 리튬 알루미늄 수화물, LAH(4.314 g, 113.684 mmol)의 현탁액에, 에테르 중 3-벤질옥시벤조니트릴(7.92 g, 37.894 mmol)의 용액을 첨가하고, 실온에서 10 분 동안 적가한 후, 4 시간 동안 교반하고(TLC, 에틸 아세테이트:헥산 1:3, Rf = 0.5), 반응 혼합물을 10 ml의 에틸 아세테이트 및 10 ml의 물로 급냉시킨 후, 여과하였다. 유기층을 물로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 후, 10 ml의 농축 HCl로 처리하자 즉시 백색 침전(6 g)이 형성되었다. 68% 수율. 1H NMR (DMSO, 400 MHz): δ 8.33(s, 3H), 7.45-7.37(m, 4H), 7.34-7.30(m, 2H), 7.19(s, 1H), 7.02(t, J=10Hz, 2H), 5.10(s, 2H), 3.97(s, 2H).
N(3-벤질옥시-벤질)-4-비페닐아세트아미드
디메틸포름아미드, DMF(30 ml) 중 4-비페닐 아세트산(2.29 g, 10.45 mmol)의 용액에, 디이소프로필페닐아민, DIEA(5.47 ml, 31.35 mmol)를 첨가하고, 15 분 동안 실온에서 교반한 후, 벤조트리아졸릴옥시-트리스[피롤리디노]-포스포늄 헥사플루오로포스페이트, PyBOPTM(5.43 g, 10.45 mmol)를 첨가하고, 추가 30 분 동안 교반을 계속한 후, 3-벤질옥시벤질아민염산염(2.6 g, 10.45 mmol)을 첨가하고, 24 시간 동안 교반을 계속하였다. 그 다음 반응 혼합물을 1N HCl(10 ml)로 산성화시킨 빙냉수에 붓고, 에틸 아세테이트(100 ml)로 추출한 후, NaHCO3, 물 및 염수의 포화 용액으로 유기층을 세정하고, NaSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 용매를 건조시켜 소정의 화합물의 황색을 띤 백색 분말을 얻었다(2.65 g). 62% 수율.
다른 절차는 하기 반응식에 도시한 바의 산 염화물을 사용하는 아미드 형성을 수반한다.
플라스크 내의 4-비페닐아세트산(2.5 g)에 염화티오닐(20 ml)를 첨가하고, 1 시간 동안 가열하여 환류시킨 후 냉각시키고, 과잉의 염화티오닐을 진공 하에서 제거하고 건조시킨 다음, 생성된 미정제 산 염화물(2.8 g)을 무수 DCM(디클로로메탄)(30 ml)에 용해시키고, 0℃에서 트리에틸아민(TEA)(1.5 mol)과 함께 DCM(10 ml) 중 3-벤질옥시벤질아민 용액 동몰량에 적가하고, 5 시간 동안 교반한 후, 산성화시킨 냉수에 붓고, 유기층을 물 및 염수로 세정한 후, 감압 하에서 용매를 제거하여 표적 아미드를 80% 수율로 얻었다. 1H NMR (DMSO, 500 MHz): δ 8.58(t, J=12Hz 1H), 7.60-7.57(m, 4H), 7.44-7.29(m, 10H), δ 7.21(t, J=16.5Hz, 2H), 6.85(d, J=6.5Hz, 2H), 6.81(d, J=8.0Hz, 1H), 5.00(s, 2H), 4.24(d, J=6Hz, 2H), 3.51(s, 2H).
화합물 1:
N(3-히드록시-벤질)-4-비페닐아세트아미드
이 에테르(5.00 g, 13.35 mmol)의 벤질기를 제거하기 위해, 메탄올(20 ml)에 용해시키고, 이 용액에 파르 수소 첨가기(55 psi) 내에서 5 시간 동안 촉매량의 10% Pd/C(355 mg, 2.21 mmol)를 첨가히고, 셀라이트를 통해 여과한 후, 진공 하에서 용매를 제거하여 표적 페놀을 84% 수율로 황색을 띠는 분말로서 얻고(3.20 g), 이를 메탄올로부터 결정화하여 백색 결정질 물질을 얻었다(1.5 g). mp: 169-170℃. 1H NMR (DMSO, 400 MHz): δ 9.34(s, 1H), 8.53(s, 1H), 7.63(d, J=8Hz, 2H), 7.58(d, J=8.4Hz, 2H), 7.44(t, J=7.6Hz, 2H), 7.35(d, J=8Hz, 3H), 7.07(t, J=8Hz, 1H), 6.65-6.60(m, 3H), 4.17(d, J=5.6Hz, 2H), 3.5(s, 2H). FAB (고속 원자 충돌) HRMS m/e (M+H)에 대한 계산치 C21H20NO2: 318.1449; 실측치: 318.1484.
화합물 2:
N(3-플루오로-벤질)-4-비페닐아세트아미드
DMF(20 ml) 중 4-비페닐 아세트산(2.00 g, 9.42 mmol)의 용액에 DIEA(3.29 ml, 18.84 mmol)를 첨가하고, 15 분 동안 실온에서 교반한 후, PyBOP(4.90 g, 9.42 mmol)를 첨가하고, 추가 30 분 동안 교반을 계속한 후, 3-플루오로벤질아민(1.18 g, 9.42 mmol)을 첨가하고, 24 시간 동안 교반을 계속한 후, 반응 혼합물을 1N HCl(10 ml)로 산성화시킨 빙냉수에 붓고, 에틸 아세테이트(100 ml)로 추출한 후, 유기층을 NaHCO3, 물 및 염수로 세정하고, NaSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 용매를 제거하여 소정의 화합물의 백색 분말(1.00 g)을 33% 수율로 얻었다. 다른 방법은 하기에 설명하는 산 염화물 커플링법을 수반한다.
그 다음 플라스크를 4-비페닐아세트산(2.5 g,l 1.78 mmol)으로 채우고, 염화티오닐(15 ml)을 첨가한 후, 1 시간 동안 가열하여 환류시키고, 냉각시킨 후, 과잉의 염화티오닐을 진공 하에서 제거하여 건조시킨 후, 생성된 미정제 산 염화물(2.8 g, 12.13 mmol)을 무수 DCM(30 ml)에 용해시키고, 0℃에서 TEA(1.69 ml, 12.13 mmol)와 함께 DCM(10 ml) 중 3-플루오로벤질아민 용액(1.38 ml, 12.13 mmol)에 적가한 다음, 산성화시킨 냉수에 붓고, 유기층을 물 및 염수로 세정한 후, 감압 하에서 용매를 제거하여 표적 아미드(3.1 g)를 80% 수율로 얻었다. 메탄올로부터 재결정화시켰다, mp = 170-172℃. 1H NMR (DMSO, 500 MHz): δ 8.62(t, J=11Hz, 1H), 7.63(d, J= 8Hz, 2H), 7.59(d, J=8.5Hz, 2H), 7.44(t, J=7.5Hz, 2H), 7.37-7.31(m, 4H), 7.08-7.01(m, 3H), 4.28(d, J=5.5Hz, 2H), 3.52(s, 2H). FAB HRMS m/e (M+H)에 대한 계산치 C21H18FNO: 320.1406; 실측치: 320.2, 및 기본 피크 실측치: (M+Na)에 대해 342.1262, 계산치: 342.1372.
화합물 3, KX1-306의 합성
반응식 1에 개요를 설명한 합성을 비페닐아세트산의 산 염화물 형성으로 시작한 후, 3,5-디벤질옥시벤질아민으로 아미드 커플링시켰다. 산 염화물 형성에 의해 다수의 불순물이 유도되었다. 그러나, 예컨대 PyBOP 또는 카르보디이미드와 같은 다른 아미드 커플링 절차도 이 반응에서 사용할 수 있다.
15 시간 동안 고압 수소(50-60 psi) 하에서 벤질기 중 하나의 제거를 수행하였다. TLC에 의해 반응을 모니터링하였다. 출발 물질로부터 생성물 뿐 아니라 디히드록시 부산물을 분리하는데 실리카 겔 크로마토그래피를 사용하였다.
비페닐 아세트산(220 mg, 1.00 mmol)을 DCM에 용해시키고, 5 당량(0.38 ml)의 염화티오닐을 첨가하고, 반응물을 4 시간 동안 환류시켰다. 용매를 진공 하에서 제거하고, 잔류물을 DCM에 용해시켰다. 3,5-디벤질옥시벤질아민(1.1 당량)을 첨가한 후 TEA(1 당량)를 첨가하였다. 그 다음 반응물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응물을 (DCM으로) 45 ml로 희석하고, 1N HCl(3×20 l), 포화 중탄산나트륨(3×20 ml) 및 염수(3×20 ml)로 세정하였다. 그 다음 반응물을 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 하에서 제거하여 330 mg의 미정제 생성물을 얻었다. 실리카 겔 크로마토그래피(1:1 DCM:EtOAc(에틸 아세테이트))로 220 mg의 순수 생성물을 얻었다. TLC Rf = 0.2(단일 점, 7:3 헥산:EtOAc). LCMS 514.2(m+H) 536.2(m+Na). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm) 3.65(s, 2H), 4.50(d, 5.7Hz, 2H), 4.96(s, 4H), 5.71(s, 1H), 6.43(s, 2H), 6.49(s, 1H), 7.58-7.26(m, 19H).
파르 병에서 가만히 가열하면서 디벤질옥시아미드(1)를 15 ml의 EtOAc(에틸 아세테이트)에 용해시켰다. 이를 15 시간 동안 50 psi 수소에서 수소 첨가기 위에 놓았다. 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고, 진공 하에서 용매를 제거하여 출발 물질과 생성물의 미정제 혼합물을 얻었다. 실리카 겔 크로마토그래피로 50 mg의 1 및 41 mg의 소정의 생성물 KX1-306을 얻었다; LCMS 424.1(m+H), 446.2(m+Na), 847.0(2m+H), 868.9(2m+Na). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 3.66(s, 2H), 4.38(d, 5.6Hz, 2H), 4.98(s, 2H), 5.71(s, 1H), 6.43(s, 2H), 6.49(s, 1H), 7.30-7.45(m, 10H), 7.54-7.57(m, 4H).
[반응식 1]
시약: i) SOCl2, DCM. ii) 3,5-디벤질옥시벤질아민(1.0 당량), TEA(2.0 당량) 20% 수율(2 단계, 크로마토그래피 이용), iii) 10% Pd/C(10 mol%), H2, 55 psi, EtOAc 24 시간(53%, 크로마토그래피 후, BORMS).
화합물 4, KX1-307의 합성
하기 반응식 2에 합성의 개요를 설명하였다. 일합성에서, 아미드 결합 형성으로 반응을 개시하여 2를 얻은 후, 페닐보론산을 사용하여 스즈키 커플링시켜 메타-비페닐 생성물 화합물 4, KX1-307을 얻었다. 스즈키 반응에서, 비페닐 생성물이 형성되었지만, 추가의 시간, 열 및 여분의 촉매에도 불구하고 반응은 완결되지 않았다(NMR 및 LCMS에 의함). 실리카 겔 크로마토그래피의 사용으로서, 브로모 출발 물질 2로부터 생성물을 분리할 수 없었다. 스즈키 및 아미드 커플링을 변경하여 분리 문제를 해결하여, 메타비페닐 아미드 KXI-307 뿐 아니라, 2'-플루오로페닐-4-아세트아미드 KXI-309(화합물 6, 반응식 3)를 성공적으로 제조하였다.
3-브로모페닐아세트산(250 mg, 1.163 mmol) 및 156 mg(1.1 당량)의 페닐보론산을 6 ml의 물:이소프로판올(6:1)에 용해시켰다. 탄산나트륨(160 mg, 1.3 당량)을 0.5 ml의 증류수에 용해시키고, 반응물에 첨가한 후 Pd(OH)2/C(74 mg, 3 mol%)에 첨가하였다. 이를 5 시간 동안 65℃ 수조 내에서 회전시켰다. 반응물을 여과지를 통해 여과하였다. 여과지를 25 ml의 이소프로판올:물:1N NaOH(35:5:1)로 세정하였다. 세정물을 조합하고, 1N 황산으로 pH 2로 산성화시켰다. 진공 하에서 이소프로판올을 제거하고, 물(10 ml)을 첨가하였다. 이 수성층을 디클로로메탄(3×20 ml)으로 세정하였다. 유기 세정물을 조합하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 진공 하에서 제거하여 215 mg(87% 수율)의 비페닐 생성물 3을 얻었다. TLC Rf=0.7(긴 줄무늬, 1:1 EtOAc:DCM). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm) 3.72(s, 2H), 7.26-7.60(m, 9H).
3-비페닐아세트산(3)(100 mg, 0.472 mmol), 3-플루오로벤질아민(1.1 당량), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염, EDCI(1.1 당량) 및 HOBT (l-히드록시엔조트리아졸, 1.0 당량)를 10 ml의 무수 DCM에 모두 용해시켰다. 10 분 후 DIEA(1.1 당량)를 첨가하고, 반응물을 밤새 방치하였다. 반응물을 25 ml로 희석하고, 1N HCl(3×10 l), 포화 중탄산나트륨(3×10 ml) 및 염수(2×20 ml)로 세정하였다. 반응물을 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 하에서 제거하여 124 mg의 순수한 KX1-307을 얻었다(83% 수율). TLC Rf=0.7(단일 점, 1:1 EtOAc:DCM). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm) 3.69(s, 2H) 4.40(d, 6.0Hz) 5.77(s, 1H) 6.86-6.96(m, 3H) 7.10-7.26(m, 2H) 7.32(m, 8H).
[반응식 2]
시약: i) SOCl2, DCM. ii) 3-플루오로벤질아민(1.1 당량), DIEA(2.2 당량) (크로마토그래피 후 20%). iii) 페닐보론산(1.2 당량), 2M 탄산나트륨, Pd(PPh3)4(3 mol%), 톨루엔(분리 불가능한 혼합물). iv) 페닐보론산(1.1 당량), Na2CO3(1.3 당량), Pd(OH)2/C(3 mol%), 1:6 이소프로판올:물(87% 수율), v) 3-플루오로벤질아민(1.1 당량), EDCI(1.1 당량), HOBT(1.0 당량), DIEA(1.1 당량)(83%수율).
화합물 6, KX-309의 합성
하기 반응식 3에 합성의 개요를 설명하였다. 4-브로모페닐아세트산(500 mg, 2.33 mmol) 및 358 mg의 2-플루오로페닐보론산(1.1 당량)을 12 ml의, 6:1 물:이소프로판올에 용해시켰다. 탄산나트륨(320 mg, 1.3 당량)을 1 ml의 증류수에 용해시키고, 반응물에 첨가한 후, Pd(OH)2/C(148 mg, 3 mol%)에 첨가하였다. 이를 5 시간 동안 65℃ 수조 내에서 회전시켰다. 반응물을 여과지를 통해 여과하였다. 여과지를 50 ml의 이소프로판올:물:1N NaOH(35:5:1)로 세정하였다. 세정물을 조합하고, 1N 황산으로 pH 2로 산성화시켰다. 이소프로판올을 진공 하에서 제거하고, 물(20 ml)을 첨가한 후, 디클로로메탄(3×30 ml)으로 세정하였다. 유기 세정물을 조합하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 진공 하에서 제거하여 177 mg(35% 수율)의 비페닐 생성물 4를 얻었다. TLC Rf=0.7(긴 줄무늬, 1:1 EtOAc:DCM). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) 3.73(s, 2H), 7.16(t, 10.5Hz, 1H), 7.22(t, 7.5Hz, 1H), 7.32(qd, 1.5Hz, 7.5Hz, 1H), 7.38(d, 8.0Hz, 2H), 7.44(td, 1.5Hz, 7.5Hz, 1H), 7.54(d, 8.0Hz, 2H).
2'-플루오로비페닐아세트산(4)(103 mg, 0.448 mmol), 3-플루오로벤질아민(1.1 당량), EDCI(1.1 당량) 및 HOBT(1.0 당량)를 모두 6 ml의 무수 DCM에 용해시켰다. 10 분 후, DIEA(1.1 당량)를 첨가하고, 반응물을 밤새 방치하였다. 반응물을 25 ml로 희석하고, 1N HCl(3×10 l), 포화 중탄산나트륨(3×10 ml) 및 염수(2×20 ml)로 세정하였다. 반응물을 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 하에서 제거하여 126 mg의 순수 화합물 6, KX1-309을 얻었다(83% 수율). LCMS 360.1(m+Na) 696.8(2m+Na). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm) 3.67(s, 2H) 4.21(d, 6.0Hz, 2H) 5.79(s, 1H) 6.87-6.98(m, 3H) 7.10-7.44(m, 7H) 7.53(dd, 1.5Hz, 7.5Hz, 2H).
[반응식 3]
시약: i) 페닐보론산(1.1 당량), Na2CO3(1.3 당량), Pd(OH)2/C(3 mol%), 1:6 이소프로판올:물(35% 수율), ii) 3-플루오로벤질아민(1.1 당량), EDCI(1.1 당량), HOBT(1.0 당량), DIEA(1.1 당량), 83% 수율.
화합물 5, N-(3-플루오로페닐)-4-비페닐아세트아미드, KXI-308의 합성
염화티오닐(0.38 ml, 5.0 mmol)을 5 ml의 디클로로메탄 중 4-비페닐아세트산(0.2 g, 0.9 mmol)의 빙수 냉각된 용액에 첨가하고, 용액을 실온으로 승온시킨 후, 1 시간 동안 환류 하에서 가열하고, 용매 및 과잉의 염화티오닐을 진공 하에서 증발시킨 후, 형성된 오일을 5 ml의 디클로로메탄에 재용해시킨 후, 4-디메틸아미노피리딘(0.12 gm, 1.0 mmol) 및 3-플루오로아닐린(0.11 gm, 1.0 mmol)을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 10 ml의 디클로로메탄 및 20 ml의 물로 희석하고, 유기층을 1N HCl, 포화 NaHCO3 용액 및 포화 NaCl 용액으로 세정하고, Na2SO4를 사용하여 건조시킨 후, 증발시켜 건조시켰다(0.2 gm, 72%), H1-NMR INOVA-500(CDCl3) δ 3.805(s, 2H), 6.815(t, J=8.5Hz, 1H), 7.068(d, J=8.0Hz, 1H), 7.218-7.284(m, 2H), 7.380-7.499(m, 6H) 7.620-7.664(m, 4H). MS(m/z) 306.2(M+H)+.
화합물 7, N-(3-플루오로벤질)-4-(3-플루오로페닐)페닐아세트아미드, KX1-310의 합성
(4'-플루오로-비페닐-4-일)-아세트산의 합성: 4-브로모-페닐아세트산(0.5 gm, 2.3 mmol), 3-플루오로페닐보론산(0.36 gm, 2.4 mmol) 및 50% 물로 습윤된 10% 탄소상 팔라듐(0.16 gm, 0.075 mmol Pd)을 5:1의 물과 이소프로판올의 혼합물 10 ml에 첨가한 후, 3 ml의 물에 용해된 Na2CO3(0.32 gm, 3 mmol)을 상기 혼합물에 첨가하고, 반응물을 밤새 65-70℃에서 가열한 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 70:15:1 i-PrOH/H2O/10% NaOH 20 ml로 희석하고, 여과한 후, 상기 혼합물을 사용하여 20 ml×3으로 촉매를 세정하고, 20%의 H2SO4를 사용하여 여액을 산성화시킨 후, (3'-플루오로-비페닐-4-일)-아세트산을 여과 및 건조시켰다(0.4 gm, 75%) H1-NMR INOVA-500(DMSO d6) δ 3.623(s, 2H), 7.192(m, 1H), 7.358(d, J=8.0Hz, 2H), 7.474-7.515(m, 3H), 7.652(d, J=8.0Hz, 2H), 12.316(s, 1H).
3-플루오로벤질아민(0.14 ml, 1.1 mmol), PyBOP(0.57 gm, 1.1 mmol) 및 DIEA(0.36 ml, 2.2 mmol)를 밤새 교반한 DMF에 용해시킨 후, 반응 혼합물을 물에 붓고, 여과, 물-메탄올을 사용한 재결정화에 의해 고체를 수집하였다(0.22 gm, 76%); H1-NMR INOVA-500(DMSO d6) δ 3.550(s, 2H), 4.303(d, J=6.5Hz, 2H), 7.027-7.097(m, 3H), 7.197(m, 1H), 7.350(m, 1H), 7.389(d, J=8.0Hz, 2H), 7.477-7.518(m, 3H), 7.657(d, J=8.0Hz, 2H), 8.652(t, J=5.5Hz, 1H). MS(m/z) 338.1(M+H)+.
화합물 8, N-(3-플루오로벤질)-4-(4-플루오로페닐)페닐아세트아미드, KX1-311의 합성
(4'-플루오로-비페닐-4-일)-아세트산의 합성: 4-브로모-페닐아세트산(0.5 gm, 2.3 mmol), 4-플루오로페닐보론산(0.36 gm, 2.4 mmol) 및 50%의 물로 습윤된 10% 탄소상 팔라듐(0.16 gm, 0.075 mmol Pd)을 5:1의 물과 이소프로판올의 혼합물 10 ml에 첨가한 후, 3 ml의 물에 용해된 Na2CO3(0.32 gm, 3 mmol)을 상기 혼합물에 첨가하고, 반응물을 밤새 65-70℃에서 가열한 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 70:15:1 i-PrOH/H2O/10% NaOH 20 ml로 희석하고, 여과한 후, 상기 혼합물을 사용하여 20 ml×3으로 촉매를 세정하고, 20%의 H2SO4를 사용하여 여액을 산성화시킨 후, 여과 및 건조시켰다(0.4 gm, 75%) H1-NMR INOVA-500(DMSO d6) δ 3.621(s, 2H), 7.290(t, J=8.5Hz, 2H), 7.351(d, J=7.5Hz, 2H), 7.593(d, J=7.5Hz, 2H), 7.695(t, J=7Hz, 2H), 12.386(s, 1H).
(4'-플루오로-비페닐-4-일)-아세트산(0.2 gm, 0.9 mmol), 3-플루오로벤질아민(0.14 ml, 1.1 mmol), PyBOP(0.57 gm, 1.1 mmol) 및 DIEA(0.36 ml, 2.2 mmol)를 밤새 교반한 DMF에 용해시키고, 반응 혼합물을 물에 붓고, 여과, 물-메탄올을 사용한 재결정화에 의해 고체를 수집하였다. (0.26 gm, 90%); H1-NMR INOVA-500(DMSO d6) δ 3.541(s, 2H), 4.304(d, J=5.5Hz, 2H), 7.027-7.098(m, 3H), 7.273-7.382(m, 5H), 7.582(d, J=8.0, 2H), 7.694(m, 2H), 8.641(t, J=5.5Hz, 2H) MS(m/z) 338.1(M+H)+.
화합물 9, N-(3-플루오로벤질)-N-메틸-4-비페닐아세트아미드, KX1-312의 합성
4-비페닐아세트산(0.25 gm, 1.2 mmol), N-메틸-3-플루오로벤질아민(0.16 gm, 1.2 mmol), EDCI(0.23 gm, 1.2 mmol) 및 DIEA(0.42 ml, 2.4 mmol)를 10 ml의 DCM에 용해시키고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 10%의 HCl, 포화 NaHCO3 용액 및 포화 NaCl 용액으로 세정한 DCM 10 ml로 희석시키고, Na2SO4를 사용하여 건조시키고 증발시켜 점성이 있는 투명 오일을 얻었다(160 mg, 43%). H1-NMR INOVA-500(DMSO d6)은 시스와 트랜스 이성체의 혼합물이 1:2 비율로 존재함을 시사하였고, NMR 실험을 50℃에서 실시하자 화학적 이동에 대한 값이 약간 변화하였지만, 상기 비율에 대한 영향은 거의 없었다. 양자가 Ha 또는 Hb로 라벨링되었는데, 이는 하나의 이성체 또는 다른 이성체에 속함을 시사한다. H1-NMR INOVA-500(DMSO d6) 2.813(s, 3Ha), 3.000(s, 3 Hb), 3.784(s, 2Ha), 3.841(s, 2Hb), 4.543(s, 2Hb), 4.681(s, 2Ha), 6.931-7.649(m, 13 Ha+13 Hb). MS(m/z) 334.2(M+H)+.
화합물 10, N-(3-플루오로벤질)-4-페닐-2-플루오로페닐아세트아미드, KX1-313의 합성
4-브로모-2-플루오로-페닐아세트아미드의 합성: 4-브로모-2-플루오로벤질브로마이드(5 gm, 18.7 mmol)를 KCN(2.43 gm, 37.4 mmol)의 수용액이 첨가된 에탄올 30 ml에 용해시키고, 밤새 환류시킨 후, 실온으로 냉각시키고, 20 ml의 분쇄된 얼음에 부은 후, 여과하고, 1:1 에틸 아세테이트를 사용하여 크로마토그래피한 후, 에틸 아세테이트를 사용하여 크로마토그래피한 후(시아노 화합물이 실리카 겔 상에서 가수분해되어 카르복스아미드를 형성함), 이를 증발시켜 백색 고체를 얻었다(1.3 gm, 32%). H1-NMR INOVA-500(DMSO d6) δ 3.436(s, 2H), 7.005(s, 1H), 7.289(t, J=8.0Hz, 1H), 7.361(d, J=8.0Hz, 1H), 7.478(m, 1H), 7.517(s, 1H).
4-브로모-2-플루오로-페닐아세트산: 4-브로모-2-플루오로-페닐아세트아미드(1.3 gm)를 100 ml의 30% NaOH에 현탁시키고, 24 시간 동안 환류 온도에서 가열한 후, 실온으로 냉각시키고, DCM 및 에틸 아세테이트로 세정하였다. 수성층을 농축 HCl로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출한 후, 증발시키고, 잔류물을 이소프로판올-물로부터 결정화시켜 침상 결정을 얻었다(0.5 gm, 38%) H1-NMR INOVA-500(DMSO d6) δ 3.619(s, 2H), 7.316(t, J=8.0Hz, 1H), 7.379(dd, J=8.0, 1.5Hz, 1H), 7.516(dd, J=8.0, 1.5Hz, 1H), 12.555(s, 1H).
4-페닐-2-플루오로페닐아세트산의 합성: 4-브로모-2-플루오로-페닐아세트산(0.25 gm, 1.1 mmol), 페닐보론산(0.15 gm, 1.2 mmol) 및 50%의 물로 습윤된 10% 탄소상 팔라듐(0.07 gm, 0.033 mmol Pd)을 5:1의 물과 이소프로판올의 혼합물 10 ml에 첨가한 후, 3 ml의 물에 용해된 Na2CO3(0.14 gm, 1.3 mmol)를 상기 혼합물에 첨가하고, 반응물을 밤새 65-70℃에서 가열한 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 20 ml의 70:15:1 i-PrOH/H2O/10% NaOH로 희석한 후, 여과하고, 상기 혼합물을 사용하여 촉매를 20 ml×3으로 세정하고, 20%의 H2SO4를 사용하여 여액을 산성화시킨 후, 여과 및 건조시켰다(0.2 gm, 83%) H1-NMR INOVA-500(DMSO d6) δ 3.675(s, 2H), 7.382-7.518(m, 6H), 7.707(d, J=7.5Hz, 2H), 12.498(s, 1H).
N-(3-플루오로벤질)-4-페닐-2-플루오로페닐아세트아미드의 합성: 4-페닐-2-플루오로페닐아세트산(0.2 gm, 0.9 mmol), 3-플루오로벤질아민(0.14 ml, 1.1 mmol), PyBOP(0.57 gm, 1.1 mmol) 및 DIEA(0.36 ml, 2.2 mmol)를 밤새 교반된 DMF에 용해시킨 후, 반응 혼합물을 물에 붓고, 여과, 물-메탄올을 사용한 재결정에 의해 고체를 수집하였다. (0.20 gm, 70%); H1-NMR INOVA-500(DMSO d6) δ 3.612(s, 2H), 4.318(d, J=6Hz, 2H), 7.064-7.117(m, 3H), 7.345-7.503(m, 7H), 7.695(d, J=7.5Hz, 2H), 8.660(t, J=6Hz, 1H). MS(m/z) 338.1(M+H)+.
화합물 11, N(3-플루오로벤질)-2-페닐피리딘-5-아세트아미드, KX1-314의 합성
2-페닐피리딘-5-아세트산의 합성: 2-클로로피리딘-5-아세트산(0.2 gm, 1.21 mmol), 페닐보론산(0.16 gm, 1.3 mmol) 및 50%의 물로 습윤된 10% 탄소상 팔라듐(0.08 gm, 0.036 mmol Pd)을 5:1의 물과 이소프로판올의 혼합물 10 ml에 첨가한 후, 3 ml의 물에 용해된 Na2CO3(0.15 gm, 1.4 mmol)을 상기 혼합물에 첨가하고, 반응물을 밤새 65-70℃에서 가열한 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 20 ml의 70:15:1 i-PrOH/H2O/10% NaOH로 희석한 후, 여과하고, 상기 혼합물을 사용하여 촉매를 20 ml×3으로 세정하고, 여액을 진공 하에서 건조시킨 후, 미정제 혼합물을 임의의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
N(3-플루오로벤질)-2-페닐피리딘-5-아세트아미드의 합성: 상기 반응으로부터의 미정제물에, 3-플루오로벤질아민(0.15 gm, 1.2 mmol), PyBOP(0.67 gm, 1.3 mmol) 및 DIEA(0.32 gm, 2.6 mmol)를 밤새 DMF 중에서 교반하였다. 그 다음 반응 혼합물을 물에 붓고, 여과, 물-메탄올을 사용한 재결정에 의해 고체를 수집하였다(0.06 gm, 2 단계에서 18%). H1-NMR INOVA-500(CDCl3) δ3.645(s, 2H), 4.438(d, J=5.5Hz, 2H), 5.867(s, 1H), 6.925-7.009(m, 3H), 7.268(m, 1H), 7.408-7.493(m, 3H), 7.735(m, 2H), 7.965-7.982(m, 2H), 8.582(s, 1H). MS(m/z) 321.2(M+H)+.
화합물 12, N-(3-플루오로-벤질)-2-(4-피리딘-2-일-페닐)-아세트아미드, KX1-315의 합성
4-(2-피리디닐)벤질알콜의 합성: 4-(2-피리디닐)벤즈알데히드(2 gm, 11 mmol) 및 NaBH4(0.42 gm, 11 mmol)를 2 시간 동안 실온에서 교반하고, 에탄올을 증발시킨 후, 잔류물을 포화 NaHCO3 용액 및 포화 NaCl 용액으로 세정된 에틸 아세테이트에 용해시키고, Na2SO4를 사용하여 건조시킨 후 증발시켜 백색 고체를 얻었다(1.5 gm, 75%).
(4-피리딘-2-일-페닐)-아세트산의 합성: 4-(2-피리디닐)벤질알콜의 미정제물을 20 ml의 DCM에 용해시키고, 얼음/메탄올을 사용하여 냉각시킨 후, 트리에틸아민(1.25 ml, 8.9 mmol)을 첨가한 후, 메탄설포닐클로라이드(0.7 ml, 8.9 mmol)를 5 분에 걸쳐 적가하였다. TLC가 출발 물질의 소비를 시사할 때까지(3 시간), 반응물을 실온에서 교반시키고, 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 물, 포화 NaHCO3 용액 및 포화 NaCl 용액으로 세정하고, Na2SO4를 사용하여 건조시키고 증발시켜 황색 오일을 얻었는데, 생성된 오일을 25 ml의 90% 에탄올에 용해시킨 후, KCN(1.05 gm, 16.2 mmol)을 첨가하고, 이를 환류 하에서 밤새 가열하였다. 에탄올을 증발시키고, 고체를 50 ml의 물로 세정한 후, 여과하였다. 고체를 30 ml의 농축 HCl에 용해시키고, 48 시간 동안 환류시킨 후, 목탄을 첨가하고 1 시간 동안 환류시킨 후, 여과하였다. HCl을 증발시킨 후, 형성된 고체를 5 ml의 물에 용해시키고, 에틸 아세테이트로 추출하면서 1N NaOH를 적가한 후, 에틸 아세테이트 추출물을 Na2SO4로 건조시키고 증발시켜 백색 고체를 얻었다(0.6 gm, 3 단계에서 35%) H1-NMR INOVA-500(DMSO d6) δ 3.641(s, 2H), 7.345(t, J=6.0Hz, 1H), 7.381(d, J=8.5Hz, 2H), 7.879(t, J=8.0Hz, 1H), 7.951(d, J=8.0Hz, 1H), 8.034(d, J=8.0Hz, 2H), 8.662(d, J=4.0Hz, 1H), 12.390(s, 1H).
N-(3-플루오로-벤질)-2-(4-피리딘-2-일-페닐)-아세트아미드의 합성: (4-피리딘-2-일-페닐)-아세트산(0.2 gm, 0.9 mmol), 3-플루오로벤질아민(0.14 ml, 1.1 mmol), PyBOP(0.57 gm, 1.1 mmol) 및 DIEA(0.36 ml, 2.2 mmol)를 밤새 교반된 DMF에 용해시킨 후, 반응 혼합물을 물에 붓고, 여과, 물-메탄올을 사용한 재결정에 의해 고체를 수집하였다. (0.13 gm, 45%); H1-NMR INOVA-500(DMSO d6) δ 3.563(s, 2H), 4.305(d, J=6.0Hz, 2H), 7.032-7.095(m, 3H), 7.332-7.360(m, 2H), 7.404(d, J=8.0Hz, 2H), 7.874(t, J=7.0Hz, 1H), 7.948(d, J=8.0Hz, 1H), 8.034(d, J=8.0Hz, 2H), 8.659(d, J=4.Hz, 2H). MS(m/z) 321.2(M+H)+.
화합물 13 및 24의 합성
피리딜 유도체, 화합물 13, KX1-316 및 화합물 24, KX1-327의 합성을 하기 반응식 4에 도시하였다. 우선 EDCI 커플링을 이용하여 아미드를 제조하여 아미드 5를 얻었다. 그 다음 3- 또는 4-피리딜보론산을 사용한 스즈키 커플링을 수행하였다. 염기성의 피리딘 고리를 사용하여 잔류 출발 물질로부터 생성물을 정제하였다. 1N HCl을 사용하여 생성물이 출발 물질로부터 수상을 형성하도록 하였다. 유기 세정을 몇 차례 수행한 후, 수성층을 염기성화하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이 정제 절차는 잘 작용하여, 크로마토그래피를 수행할 필요가 없어졌다.
KX1-316(화합물 13)
응축기 2개를 구비한 화염으로 건조시킨 50 ml 둥근 바닥 플라스크를 아르곤으로 채웠다. 아르곤이 용액 전체에서 기포를 발생시키는 동안, 15 ml의 디메톡시에탄 및 1 ml의 2M 탄산칼륨을 45℃로 가열하였다. 1 시간 후, 브로모 아미드(240 mg, 0.7475 mmol) 및 3-피리딜보론산(92 mg, 1.1 당량)을 첨가하였다. 1 시간 후, Pd(PPh3)4(43 mg, 5 mol%)를 순수물(neat)에 첨가하였다. 반응물을 48 시간 동안 65-75℃에서 가열하였다. 용매를 둥근 바닥 플라스크에 붓고, 나머지 잔류물을 에틸 아세테이트로 세정하였다. 용매를 조합하고, 진공 하에서 제거하였다. 잔류물을 20 ml의 1N HCl 중에 취하고, 에틸 아세테이트(3×10 ml)로 세정하였다. 그 다음, 산 층을 2N NaOH 및 포화 중탄산나트륨의 조합물로 pH 8-9로 염기성화시켰다. 그 다음 수성층을 에틸 아세테이트(3×20 ml)로 세정하였다. 용매 추출물을 조합하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 진공 하에서 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼(1:1 DCM: EtOAc) 상에서 정제하여 90 mg의 소정의 생성물을 얻었다(38% 수율). TLC, Rf 0.2(1:1 DCM:EtOAc). LCMS 321.3(m+H) 640.8(2m+Na) 662.9(2M+Na). 1H NMR (500 MHz, DMSO) 3.54(s, 2H) 4.29(d, 6.0Hz, 2H) 7.00-7.08(m, 3H) 7.34(q, 8.0Hz, 1H) 7.40(d, 10.0Hz, 2H) 7.47(dd, 6.0Hz, 10.0Hz, 1H) 7.66(d, 10.0Hz, 2H) 8.05(dt, 2.5Hz, 10.0Hz, 1H) 8.55(dd, 2.0Hz, 6.0Hz, 1H) 6.40(t, 7.0Hz, 1H) 8.78(d, 2.5Hz, 1H).
KX1-327(화합물 24)
응축기 2개를 구비한 화염으로 건조시킨 50 ml 둥근 바닥 플라스크를 아르곤으로 채웠다. 아르곤이 용액 전체에서 기포를 발생시키는 동안, 15 ml의 디메톡시에탄 및 1 ml의 2M 탄산칼륨을 45℃로 가열하였다. 1 시간 후, 브로모 아미드(150 mg, 0.4672 mmol) 및 4-피리딜보론산(57 mg, 1 당량)을 첨가하였다. 1 시간 후, Pd(PPh3)4(27 mg, 5 mol%)를 순수물에 첨가하였다. 반응물을 72 시간 동안 65-75℃에서 가열하였다. 용매를 둥근 바닥 플라스크에 붓고, 나머지 잔류물을 에틸 아세테이트로 세정하였다. 용매를 조합하고, 진공 하에서 제거하였다. 잔류물을 20 ml의 1N HCl 중에 취하고, 에틸 아세테이트(3×10 ml)로 세정하였다. 그 다음, 산 층을 2N NaOH 및 포화 중탄산나트륨의 조합물로 pH 8-9로 염기성화시켰다. 그 다음 수성층을 에틸 아세테이트(3×20 ml)로 세정하였다. 용매 추출물을 조합하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 진공 하에서 제거하여 71 mg의 소정의 생성물을 얻었다(48% 수율). TLC, Rf 0.2(1:1 DCM:EtOAc). LCMS 321.3(m+H). 1H NMR (500 MHz, DMSO) 3.56(s, 2H) 4.29(d, 6.0Hz, 2H) 7.04(m, 3H) 7.34(q, 6.5Hz, 1H) 7.42(d, 8.0Hz, 2H) 7.69(d, 6.0Hz, 2H) 7.75(d, 8.5Hz, 2H) 8.61(d, 6.0Hz, 2H) 8.64(t, 5.5Hz, 1H).
[반응식 4]
시약: i) 3-플루오로벤질아민(1.1 당량), EDCI(1.1 당량), HOBT(1.0 당량), DIEA(1.1 당량), 88% 수율. ii) 3(또는 4)-피리딜보론산(1.1 당량), Na2CO3(1.3 당량), Pd(PPh3)4(5 mol%), 디메톡시에탄, 2M Na2CO3(2 당량), KX1-316(X1=N, X2=C) 38%, KX1-327(X1=C, X2=N) 47%.
화합물 14, 2-[6-(3-클로로-페닐)-피리딘-3-일]-N-(3-플루오로-벤질)-아세트아미드, KX1-317의 합성
2-(3-클로로-페닐)-피리딘~5-아세트산의 합성: 2-클로로피리딘-5-아세트산(0.2 gm, 1.21 mmol), 3-클로로페닐보론산(0.2 gm, 1.3 mmol) 및 50%의 물로 습윤된 10% 탄소상 팔라듐(0.08 gm, 0.036 mmol Pd)을 10 ml의 5:1 물과 이소프로판올의 혼합물에 첨가한 후, 3 ml의 물에 용해된 Na2CO3(0.15 gm, 1.4 mmol)을 상기 혼합물에 첨가하고, 반응물을 밤새 65-70℃에서 가열한 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 20 ml의 70:15:1 i-PrOH/H2O/10% NaOH로 희석한 후, 여과하고, 상기 혼합물을 사용하여 촉매를 20 ml×3으로 세정하고, 여액을 진공 하에서 건조시킨 후, 미정제 혼합물을 임의의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
2-[6-(3-클로로-페닐)-피리딘-3-일]-N-(3-플루오로-벤질)-아세트아미드의 합성: 상기 반응으로부터의 미정제물에, 3-플루오로벤질아민(0.15 gm, 1.2 mmol), PyBOP(0.67 gm, 1.3 mmol) 및 DIEA(0.32 gm, 2.6 mmol)를 밤새 DMF 중에서 교반하였다. 그 다음 반응 혼합물을 물에 붓고, 여과, 물-메탄올을 사용한 재결정에 의해 고체를 수집하였다(0.02 gm, 2 단계에서 6%). H1-NMR INOVA-500(DMSO d6) δ 3.611(s, 2H), 4.314(d, J=6.0Hz, 2H), 7.048-7.106(m, 3H), 7.364(m, 1H), 7.500-7.545(m, 2H), 7.808(dd, J=8.0, 2.0Hz, 1H), 7.997(d, J=8.0Hz, 1H), 8.046(d, J=8.0Hz, 1H), 8.126(d, J=2.0Hz, 1H), 8.578(s, 1H), 8.699(bs, 1H). MS(m/z) 355.2(M+H)+.
화합물 14, 2-[6-(4-에틸-페닐)-피리딘-3-일]-N-(3-플루오로-벤질)-아세트아미드, KX1-318의 합성
2-(6-클로로-피리딘-3-일)-N-(3-플루오로-벤질)-아세트아미드의 합성: 2-클로로피리딘-5-아세트산(0.2 gm, 1.21 mmol), 3-플루오로벤질아민(0.15 ml, 1.2 mmol), PyBOP(0.67 gm, 1.3 mmol) 및 DIEA(0.43 ml, 2.6 mmol)를 밤새 교반된 DMF에 용해시킨 후, 반응 혼합물을 물에 붓고, 여과, 물-메탄올을 사용한 재결정에 의해 고체를 수집하였다. (0.3 gm, 85%); H1-NMR INOVA-500(CDCl3) δ 3.562(s, 2H), 4.429(d, J=6.5Hz, 2H), 5.868(s, 1H), 6.929-7.015(m, 3H), 7.300-7.333(m, 2H), 7.668(dd, J=8, 2.5Hz, 1H), 8.280(d, J=2.5Hz, 1H).
2-[6-(4-에틸-페닐)-피리딘-3-일]-N-(3-플루오로-벤질)-아세트아미드의 합성: 2-(6-클로로-피리딘-3-일)-N-(3-플루오로-벤질)-아세트아미드(0.125 gm, 0.5 mmol) 및 4-에틸벤젠보론산(0.083 gm, 0.55 mmol)을 디메톡시메탄(DME)에 용해시키고, 5 ml의 수 중 Na2CO3(0.11 gm, 1 mmol)을 DME 용액에 첨가한 후, 용액을 30 분 동안 탈기시키고(용액 전체에 아르곤 및 증기를 처음 5 분 동안 적용함), 팔라듐테트라키스트리페닐포스핀(0.029 gm, 0.025 mmol)을 첨가한 후, 추가 15 분 동안 탈기시키고, 24 시간 동안 환류시켰다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 여과한 후, 고체를 에틸 아세테이트로 세정하고, 유기층을 건조시키고, 증발시켰다. 에틸 아세테이트/헥산 3:2를 사용하여 잔류물을 크로마토그래피하였다. 생성물은 백색 고체였다(0.08 gm, 47%). H1-NMR INOVA-500(DMSO d6) δ 1.228(t, J=7.5Hz, 3H), 2.669(q, J=7.5Hz, 2H), 3.590(s, 2H), 4.321(d, J=6Hz, 2H), 7.053-7.113(m, 3H), 7.324-7.375(m, 3H), 7.766(dd, J=9.0, 2.0Hz, 1H), 7.887(d, J=8.5Hz, 1H), 7.994(d, J=8.0Hz, 2H), 8.548(s, 1H), 8.696(t, J=5.5Hz, 1H). MS(m/z) 349.3(M+H)+.
화합물 16, N-(3-플루오로-벤질)-2-(2-플루오로-비페닐-4-일)-아세트아미드, KX1-319의 합성
2-플루오로-비페닐-4-카르브알데히드의 합성: 4-플루오로-비페닐(2 gm, 8 mmol)을 20 ml의 무수 테트라히드로푸란, THF에 용해시키고, 아르곤(Ar) 분위기 하에서 -78℃로 냉각시킨 후, n-부틸 리튬 2.5 M(3.5 ml, 8.8 mmol)을 10 분에 걸쳐 적가하고, 추가 1 시간 동안 교반한 후, DMF 무수물(0.68 ml, 8.8 mmol)을 첨가하고, 추가 1 시간 동안 교반한 후, 4 시간에 걸쳐 실온으로 승온하였다. 그 다음 물로 급냉시키고, 에테르로 추출하고, 에테르를 건조시킨 후, 증발시키고, 생성된 화합물을 9:1 헥산/에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여 백색 고체를 얻었다(1 gm, 62.5%); H1-NMR INOVA-500(CDCl3) δ 7.416-7.495(m, 3H), 7.581-7.661(m, 4H), 7.723(d, J=8.0Hz, 1H), 9.991(s, 1H).
(2-플루오로-비페닐-4-일)-메탄올의 합성: 2-플루오로-비페닐-4-카르브알데히드(1 gm, 5 mmol), NaBH4를 2 시간 동안 교반된 에탄올에 용해시키고, NaOH 10%를 첨가한 후, 에탄올을 증발시키고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한 후, 에틸 아세테이트 추출물을 Na2SO4로 건조시키고 증발시켜 백색 고체를 얻었다(0.8 gm, 80%). H1-NMR INOVA-500(CDCl3) δ 2.266(s, 1H), 4.683(s, 2H), 7.142-7.168(m, 2H), 7.339-7.442(m, 4H), 7.519-7.535(m, 2H).
(2-플루오로-비페닐-4-일)-아세트산의 합성: (2-플루오로-비페닐-4-일)-메탄올(0.75 gm, 3.7 mmol)을 20 ml의 DCM에 용해시키고, 얼음/메탄올을 사용하여 냉각시킨 후, 5 분에 걸쳐 트리에틸아민(0.55 ml, 4.0 mmol)을 적가한 후, 메탄설포닐클로라이드(0.3 ml, 4.0 mmol)를 적가하였다. TLC가 출발 물질의 소비를 시사할 때까지(2 시간), 반응물을 실온에서 교반시키고, 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 물, 포화 NaHCO3 용액 및 포화 NaCl 용액으로 세정한 후, Na2SO4를 사용하여 건조시키고 증발시켜 황색 오일을 얻었는데, 생성된 오일을 25 ml의 70% 에탄올에 용해시킨 후, KCN(0.4 gm, 6 mmol)을 첨가하고, 밤새 환류 하에서 가열하였다. 에탄올을 증발시키고, 고체를 50 ml의 물로 세정한 후 여과하였다. 고체를 20 ml의 에탄올에 용해시킨 후, 20 ml의 농축 H2SO4를 첨가하고, 밤새 환류시킨 후, 용액을 실온으로 냉각시키고, 200 ml의 분쇄된 얼음에 붓고, 진공 여과에 의해 고체를 수집하고, 25 ml의 NaOH 30%에 현탁시킨 후, 24 시간 동안 환류 온도에서 가열하고, 실온으로 냉각시킨 후, DCM 및 에틸 아세테이트로 세정하였다. 수성층을 농축 HCl로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출한 후, 증발시켰다. 잔류물을 이소프로판올-물로부터 결정화시켜 백색 고체를 얻었다(0.15 gm, 3 단계에서 18%) H1-NMR INOVA-500(DMSO d6) δ 3.672(s, 2H), 7.191-7.254(m, 2H), 7.389-7.560(m, 6H), 12.494(s, 1H).
N-(3-플루오로-벤질)-2-(2-플루오로-비페닐-4-일)-아세트아미드의 합성: (2-플루오로-비페닐-4-일)-아세트산(0.12 gm, 0.5 mmol), 3-플루오로벤질아민(0.08 ml, 0.6 mmol), PyBOP(0.34 gm, 0.6 mmol) 및 DIEA(0.22 ml, 1.3 mmol)를 밤새 교반된 DMF에 용해시킨 후, 반응 혼합물을 물에 붓고, 여과, 물-메탄올을 사용한 재결정에 의해 고체를 수집하였다. (0.140 gm, 83%); H1-NMR INOVA-500(DMSO d6) δ 3.580(s, 2H), 4.316(d, J=5.5Hz, 2H), 7.037-7.110(m, 3H), 7.210-7.247(m, 2H), 7.343-7.372(m, 2H), 7.457-7.501(m, 3H), 7.544(d, J=8.0Hz, 2H), 8.660(t, J=6.0Hz, 1H). MS(m/z) 338.1(MH-H)+.
화합물 17, N-(3-플루오로-벤질)-2-[6-(4-플루오로-페닐)피리딘-3-일]-아세트아미드, KX1-320의 합성
2-(6-클로로-피리딘-3-일)-N-(3-플루오로-벤질)-아세트아미드의 합성: 2-클로로피리딘-5-아세트산(0.2 gm, 1.21 mmol), 3-플루오로벤질아민(0.15 ml, 1.2 mmol), PyBOP(0.67 gm, 1.3 mmol) 및 DIEA(0.43 ml, 2.6 mmol)를 밤새 교반된 DMF에 용해시킨 후, 반응 혼합물을 물에 붓고, 여과, 물-메탄올을 사용한 재결정에 의해 고체를 수집하였다. (0.3 gm, 85%); H1-NMR INOVA-500(CDCl3) δ 3.562(s, 2H), 4.429(d, J=6.5Hz, 2H), 5.868(s, 1H), 6.929-7.015(m, 3H), 7.300-7.333(m, 2H), 7.668(dd, J=8, 2.5Hz, 1H), 8.280(d, J=2.5Hz, 1H).
N-(3-플루오로-벤질)-2-[6-(4-플루오로-페닐)-피리딘-3-일]-아세트아미드의 합성: 2-(6-클로로-피리딘-3-일)-N-(3-플루오로-벤질)-아세트아미드(0.093 gm, 0.33 mmol) 및 4-플루오로벤젠보론산(0.052 gm, 0.37 mmol)을 DME에 용해시키고, 5 ml의 수 중 Na2CO3(0.07 gm, 0.66 mmol)를 DME 용액에 첨가한 후, 용액을 30 분 동안 탈기시키고(용액 전체에 아르곤 및 증기를 처음 5 분 동안 적용함), 팔라듐테트라키스트리페닐포스핀(0.029 gm, 0.025 mmol)을 첨가한 후, 추가 15 분 동안 탈기시키고, 24 시간 동안 환류시켰다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 여과한 후, 고체를 에틸 아세테이트로 세정하고, 유기층을 건조시키고, 증발시켰다. 에틸 아세테이트/헥산 3:2를 사용하여 잔류물을 크로마토그래피한 후, 이를 메탄올-물로부터 결정화시켜 백색 고체를 얻었다(0.013 gm, 12%). H1-NMR INOVA-500(DMSO d6) δ 3.587(s, 2H), 4.306(d, J=5.0Hz, 2H), 7.041-7.099(m, 3H), 7.295-7.363(m, 3H), 7.777(d, J=7.5, 1H), 7.913(d, J=8.0Hz, 1H), 8.119(s, 2H), 8.546(s, 1H), 8.702(s, 1H). MS(m/z) 339.2(M+H)+.
화합물 18, N-(3-플루오로-벤질-2-(6-(3-플루오로-페닐)-피리딘-3-일]-아세트아미드, KX1-321의 합성
2-(6-클로로-피리딘-3-일)-N-(3-플루오로-벤질)-아세트아미드의 합성: 2-클로로피리딘-5-아세트산(0.2 gm, 1.21 mmol), 3-플루오로벤질아민(0.15 ml, 1.2 mmol), PyBOP(0.67 gm, 1.3 mmol) 및 DIEA(0.43 ml, 2.6 mmol)를 밤새 교반된 DMF에 용해시킨 후, 반응 혼합물을 물에 붓고, 여과, 물-메탄올을 사용한 재결정에 의해 고체를 수집하였다. (0.3 gm, 85%); H1-NMR INOVA-500(CDCl3) δ 3.562(s, 2H), 4.429(d, J=6.5Hz, 2H), 5.868(s, 1H), 6.929-7.015(m, 3H), 7.300-7.333(m, 2H), 7.668(dd, J=8, 2.5Hz, 1H), 8.280(d, J=2.5Hz, 1H).
N-(3-플루오로-벤질)-2-[6-(3-플루오로-페닐)-피리딘-3-일]-아세트아미드의 합성: 2-(6-클로로-피리딘-3-일)-N-(3-플루오로-벤질)-아세트아미드(0.125 gm, 0.5 mmol) 및 3-플루오로벤젠보론산(0.08 gm, 0.55 mmol)을 DME에 용해시키고, 5 ml의 수 중 Na2CO3(0.11 gm, 1.0 mmol)를 DME 용액에 첨가한 후, 용액을 30 분 동안 탈기시키고(용액 전체에 아르곤 및 증기를 처음 5 분 동안 적용함), 팔라듐테트라키스트리페닐포스핀(0.029 gm, 0.025 mmol)을 첨가한 후, 추가 15 분 동안 탈기시키고, 24 시간 동안 환류시켰다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 여과한 후, 고체를 에틸 아세테이트로 세정하고, 유기층을 건조시키고, 증발시켰다. 에틸 아세테이트/헥산 3:2를 사용하여 잔류물을 크로마토그래피한 후, 이를 메탄올-물로부터 결정화시켜 백색 고체를 얻었다(0.075 gm, 45%). H1-NMR INOVA-500(DMSO d6) δ 3.614(s, 2H), 4.318(d, J=6.0Hz, 2H), 7.053-7.099(m, 3H), 7.273(t, J=9.0Hz, 1H), 7.367(q, J=7.0Hz, 1H), 7.542(q, J=7.0Hz, 1H), 7.812(d, J=8.0Hz, 1H), 7.891(d, J=10.0Hz, 1H), 7.942(d, J=7.5Hz, 1H), 7.992(d, J=8.0Hz, 1H), 8.583(s, 1H), 8.717(s, 1H). MS 339.2(M+H)+.
화합물 19, 2-[6-(3-에톡시-페닐)-피리딘-3-일]-N-(3-플루오로-벤질)-아세트아미드, KX1-322의 합성
2-(6-클로로-피리딘-3-일)-N-(3-플루오로-벤질)-아세트아미드의 합성: 2-클로로피리딘-5-아세트산(0.2 gm, 1.21 mmol), 3-플루오로벤질아민(0.15 ml, 1.2 mmol), PyBOP(0.67 gm, 1.3 mmol) 및 DIEA(0.43 ml, 2.6 mmol)를 밤새 교반된 DMF에 용해시킨 후, 반응 혼합물을 물에 붓고, 여과, 물-메탄올을 사용한 재결정에 의해 고체를 수집하였다. (0.3 gm, 85%); H1-NMR INOVA-500(CDCl3) δ 3.562(s, 2H), 4.429(d, J=6.5Hz, 2H), 5.868(s, 1H), 6.929-7.015(m, 3H), 7.300-7.333(m, 2H), 7.668(dd, J=8, 2.5Hz, 1H), 8.280(d, J=2.5Hz, 1H).
N-(3-플루오로-벤질)-2-[6-(3-플루오로-페닐)-피리딘-3-일]-아세트아미드의 합성: 2-(6-클로로-피리딘-3-일)-N-(3-플루오로-벤질)-아세트아미드(0.15 gm, 0.54 mmol), 3-에톡시벤젠보론산(0.096 gm, 0.6 mmol)을 DME에 용해시키고, 5 ml의 수 중 Na2CO3(0.11 gm, 1.08 mmol)을 DME 용액에 첨가한 후, 용액을 30 분 동안 탈기시키고(용액 전체에 아르곤 및 증기를 처음 5 분 동안 적용함), 팔라듐테트라키스트리페닐포스핀(0.031 gm, 0.027 mmol)을 첨가한 후, 추가 15 분 동안 탈기시키고, 24 시간 동안 환류시켰다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 여과한 후, 고체를 에틸 아세테이트로 세정하고, 유기층을 건조시키고, 증발시켰다. 에틸 아세테이트/헥산 3:2를 사용하여 잔류물을 크로마토그래피한 후, 이를 메탄올-물로부터 결정화시켜 백색 고체를 얻었다(0.03 gm, 17%). H1-NMR INOVA-500(DMSO d6) δ 1.366(t, J=7.0Hz, 3H), 3.591(s, 2H), 4.110(q, J=7.0Hz, 2H), 4.312(d, J=5.5Hz, 2H), 6.985(d, J=7.5Hz, 1H), 7.048-7.105(m, 3H), 7.342-7.402(m, 2H), 7.621(m, 2H), 7.770(d, J=7.0Hz, 1H), 7.826(d, J=8.0Hz, 1H), 7.942(d, J=7.5Hz, 1H), 8.550(s, 1H), 8.701(s, 1H). MS(m/z) 365.2(M+H)+.
화합물 20, 4-{5-[(3-플루오로-벤질카르바모일)-메틸]-피리딘-2-일)-벤조산, KX1-323의 합성
2-(6-클로로-피리딘-3-일)-N-(3-플루오로-벤질)-아세트아미드의 합성: 2-클로로피리딘-5-아세트산(0.2 gm, 1.21 mmol), 3-플루오로벤질아민(0.15 ml, 1.2 mmol), PyBOP(0.67 gm, 1.3 mmol) 및 DIEA(0.43 ml, 2.6 mmol)를 밤새 교반된 DMF에 용해시킨 후, 반응 혼합물을 물에 붓고, 여과, 물-메탄올을 사용한 재결정에 의해 고체를 수집하였다. (0.3 gm, 85%); H1-NMR INOVA-500(CDCl3) δ 3.562(s, 2H), 4.429(d, J=6.5Hz, 2H), 5.868(s, 1H), 6.929-7.015(m, 3H), 7.300-7.333(m, 2H), 7.668(dd, J=8, 2.5Hz, 1H), 8.280(d, J=2.5Hz, 1H).
N-(3-플루오로-벤질)-2-[6-(3-플루오로-페닐)-피리딘-3-일]-아세트아미드의 합성: 2-(6-클로로-피리딘-3-일)-N-(3-플루오로-벤질)-아세트아미드(0.15 gm, 0.54 mmol), 4-카르복시벤젠보론산(0.096 gm, 0.6 mmol)을 DME에 용해시키고, 5 ml의 수 중 Na2CO3(0.11 gm, 1.08 mmol)를 DME 용액에 첨가한 후, 용액을 30 분 동안 탈기시키고(용액 전체에 아르곤 및 증기를 처음 5 분 동안 적용함), 팔라듐테트라키스트리페닐포스핀(0.031 gm, 0.027 mmol)을 첨가한 후, 추가 15 분 동안 탈기시키고, 24 시간 동안 환류시켰다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 여과한 후, 고체를 에틸 아세테이트로 세정하고, NaOH 10%, 수성층을 에틸 아세테이트로 수 회 세정하고, 매질 중에 에틸 아세테이트를 포함하는 HCl 1%를, HCl을 각각 첨가한 후 흔들면서 적가하여 중화시키고, 에틸 아세테이트를 증발시킨 후, 형성된 고체를 메탄올-물로부터 결정화시켜 백색 고체를 얻었다(0.07 gm, 40%). H1-NMR INOVA-500(DMSO d6) δ 3.625(s, 2H), 4.318(d, J=5.5Hz, 2H), 7.053-7.111(m, 3H), 7.376(q, J=7.0Hz, 1H), 7.8341(d,J=8.0, 1H), 8.015-8.063(m, 3H), 8.206(d, J=8.0Hz, 1H), 8.613(s, 1H), 8.724(t, J=5.5, 1H). MS(m/z) 365.3(M+H)+.
화합물 21, 2-[6-(2-에톡시-페닐)피리딘-3-일]-N-(3-플루오로-벤질)-아세트아미드, KX1-324의 합성
2-(6-클로로-피리딘-3-일)-N-(3-플루오로-벤질)-아세트아미드의 합성: 2-클로로피리딘-5-아세트산(0.2 gm, 1.21 mmol), 3-플루오로벤질아민(0.15 ml, 1.2 mmol), PyBOP(0.67 gm, 1.3 mmol) 및 DIEA(0.43 ml, 2.6 mmol)를 밤새 교반된 DMF에 용해시킨 후, 반응 혼합물을 물에 붓고, 여과, 물-메탄올을 사용한 재결정에 의해 고체를 수집하였다. (0.3 gm, 85%); H1-NMR INOVA-500(CDCl3) δ 3.562(s, 2H), 4.429(d, J=6.5Hz, 2H), 5.868(s, 1H), 6.929-7.015(m, 3H), 7.300-7.333(m, 2H), 7.668(dd, J=8, 2.5Hz, 1H), 8.280(d, J=2.5Hz, 1H).
2-[6-(2-에톡시-페닐)-피리딘-3-일]-N-(3-플루오로-벤질)-아세트아미드의 합성: 2-(6-클로로-피리딘-3-일)-N-(3-플루오로-벤질)-아세트아미드(0.15 gm, 0.54 mmol), 2-에톡시벤젠보론산(0.096 gm, 0.6 mmol)을 DME에 용해시키고, 5 ml의 수 중 Na2CO3(0.11 gm, 1.08 mmol)을 DME 용액에 첨가한 후, 용액을 30 분 동안 탈기시키고(용액 전체에 아르곤 및 증기를 처음 5 분 동안 적용함), 팔라듐테트라키스트리페닐포스핀(0.031 gm, 0.027 mmol)을 첨가한 후, 추가 15 분 동안 탈기시키고, 24 시간 동안 환류시켰다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 여과한 후, 고체를 에틸 아세테이트로 세정하고, 유기층을 건조시키고, 증발시켰다. 에틸 아세테이트/헥산 2:1을 사용하여 잔류물을 크로마토그래피한 후, 이를 메탄올-물로부터 결정화시켜 백색 고체를 얻었다(0.075 gm, 40%). H1-NMR INOVA-500(DMSO d6) δ 1.339(t, J=7.0Hz, 3H), 3.581(s, 2H), 4.112(q, J=7.0Hz, 2H), 4.322(d, J=5.5Hz, 2H), 7.032-7.135(m, 5H), 7.358-7.387(m, 2H), 7.703(d, J=7.0, 1H), 7.748(d, J=7.0Hz, 1H), 7.871(d, J=7.0Hz, 1H), 8.548(s, 1H), 8.725(s, 1H). MS(m/z) 365.2(M+H)+.
화합물 22, 2-[6-(4-에톡시-페닐)-피리딘-3-일]-N-(3-플루오로-벤질)-아세트아미드, KX1-325의 합성
2-(6-클로로-피리딘-3-일)-N-(3-플루오로-벤질)-아세트아미드의 합성: 2-클로로피리딘-5-아세트산(0.2 gm, 1.21 mmol), 3-플루오로벤질아민(0.15 ml, 1.2 mmol), PyBOP(0.67 gm, 1.3 mmol) 및 DIEA(0.43 ml, 2.6 mmol)를 밤새 교반된 DMF에 용해시킨 후, 반응 혼합물을 물에 붓고, 여과, 물-메탄올을 사용한 재결정에 의해 고체를 수집하였다. (0.3 gm, 85%); H1-NMR INOVA-500(CDCl3) δ 3.562(s, 2H), 4.429(d, J=6.5Hz, 2H), 5.868(s, 1H), 6.929-7.015(m, 3H), 7.300-7.333(m, 2H), 7.668(dd, J=8, 2.5Hz, 1H), 8.280(d, J=2.5Hz, 1H).
2-[6-(4-에톡시-페닐)-피리딘-3-일]-N-(3-플루오로-벤질)-아세트아미드의 합성: 2-(6-클로로-피리딘-3-일)-N-(3-플루오로-벤질)-아세트아미드(0.15 gm, 0.54 mmol), 4-에톡시벤젠보론산(0.096 gm, 0.6 mmol)을 DME에 용해시키고, 5 ml의 수 중 Na2CO3(0.11 gm, 1.08 mmol)을 DME 용액에 첨가한 후, 용액을 30 분 동안 탈기시키고(용액 전체에 아르곤 및 증기를 처음 5 분 동안 적용함), 팔라듐테트라키스트리페닐포스핀(0.031 gm, 0.027 mmol)을 첨가한 후, 추가 15 분 동안 탈기시키고, 24 시간 동안 환류시켰다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 여과한 후, 고체를 에틸 아세테이트로 세정하고, 유기층을 건조시키고, 증발시켰다. 에틸 아세테이트/헥산 2:1을 사용하여 잔류물을 크로마토그래피한 후, 이를 메탄올-물로부터 결정화시켜 백색 고체를 얻었다(0.08 gm, 42%). H1-NMR INOVA-500(DMSO d6) δ 1.357(t, J=7.0Hz, 3H), 3.564(S, 2H), 4.090(q, J=7.0Hz, 2H), 4.309(d, J=6.0Hz, 2H), 7.012-7.103(m, 5H), 7.361(q, J=7.0Hz, 1H), 7.726(d, J=8.0Hz, 1H), 7.842(d, J=8.0Hz, 1H), 8.012(d, J=8.5Hz, 2H), 8.503(s, 1H), 8.686(s, 1H). MS(m/z) 365.2(M+H)+.
화합물 22 HCl, 2-[6-(4-에톡시-페닐)-피리딘-3-일]-N-(3-플루오로-벤질)-아세트아미드 HCl, KX1-325 HCl의 대량 합성
2-(6-클로로-피리딘-3-일)-N-(3-플루오로-벤질)-아세트아미드 HCl의 합성: 2-클로로피리딘-5-아세트산(6.0 gm, 34 mmol), 3-플루오로벤질아민(4.5 ml, 34 mmol), PyBOP(18 gm, 36 mmol) 및 DIEA(12.5 ml, 75 mmol)를 밤새 교반된 DMF에 용해시킨 후, 반응 혼합물을 물에 붓고, 여과, 물-메탄올을 사용한 재결정에 의해 고체를 수집하였다(6.3 gm, 70%); H1-NMR INOVA-500(CDCl3) δ 3.562(s, 2H), 4.429(d, J=6.5Hz, 2H), 5.868(s, 1H), 6.929-7.015(m, 3H), 7.300-7.333(m, 2H), 7.668(dd, J=8, 2.5Hz, 1H), 8.280(d, J=2.5Hz, 1H).
2-[6-(4-에톡시-페닐)-피리딘-3-일]-N-(3-플루오로-벤질)-아세트아미드의 합성: 2-(6-클로로-피리딘-3-일)-N-(3-플루오로-벤질)-아세트아미드(4.8 gm, 17.2 mmol), 4-에톡시벤젠보론산(3.14 gm, 18.9 mmol)를 DME(100 ml)에 현탁시키고, 15 ml의 수 중 Na2CO3(3.6 gm, 34.4 mmol)을 DME 용액에 첨가한 후, 용액을 30 분 동안 탈기시키고(용액 전체에 아르곤 및 증기를 처음 5 분 동안 적용함), 팔라듐테트라키스트리페닐포스핀(0.99 gm, 0.86 mmol)을 첨가한 후, 추가 15 분 동안 탈기시키고, 24 시간 동안 환류시켰다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 냉 에틸 아세테이트 및 포화 NaHCO3 용액으로 세정한 후, 고체를 메탄올로부터 재결정화하여 백색 고체를 얻었다(4.8 gm).
4.6 gm의 유리 아민을 가만히 가열하면서 50 ml의 에탄올에 용해시킨 후, 에틸 아세테이트 중 25 ml의 4 N HCl을 첨가하고, 용액을 20 ml로 농축시킨 후, 100 ml의 냉 에틸 아세테이트로 희석하고, 형성된 고체를 추가의 에틸 아세테이트(50×2)로 세정한 후, 건조시켰다(4.3 gm, 65%); H1-NMR INOVA-500(DMSO d6) δ 1.386(t, J=7.0Hz, 3H), 3.822(s, 2H), 4.179(q, J=7.0Hz, 2H), 4.339(d, J=6.0Hz, 2H), 7.074-7.182(m, 5H), 7.374(m, 1H), 8.106(d, J=8.0Hz, 1H), 8.263(d, J=8.0Hz, 1H), 8.312(s, 2H), 8.718(s, 1H), 8.981(s, 1H). MS(m/z) 365.2(M+H)+.
유리 염기의 융점: 0.1 gm의 HCl 염을 10 분 동안 10 ml의 20% NaOH 중에서 교반하고, 에탄올수로부터 고체를 결정화시킨 후, 2 시간 동안 100℃에서 오븐 내에서 건조시켰다. 융점은 173-176℃로 밝혀졌다.
화합물 23, N-(3-플루오로-벤질)-2-[6-(4-메탄설포닐-페닐)-피리딘-3-일]-아세트아미드, KX1-326의 합성
2-(6-클로로-피리딘-3-일)-N-(3-플루오로-벤질)-아세트아미드의 합성: 2-클로로피리딘-5-아세트산(0.2 gm, 1.21 mmol), 3-플루오로벤질아민(0.15 ml, 1.2 mmol), PyBOP(0.67 gm, 1.3 mmol) 및 DIEA(0.43 ml, 2.6 mmol)를 밤새 교반된 DMF에 용해시킨 후, 반응 혼합물을 물에 붓고, 여과, 물-메탄올을 사용한 재결정에 의해 고체를 수집하였다(0.3 gm, 85%); H1-NMR INOVA-500(CDCl3) δ 3.562(s, 2H), 4.429(d, J=6.5Hz, 2H), 5.868(s, 1H), 6.929-7.015(m, 3H), 7.300-7.333(m, 2H), 7.668(dd, J=8, 2.5Hz, 1H), 8.280(d, J=2.5Hz, 1H).
N-(3-플루오로-벤질)-2-[6-(4-메탄설포닐-페닐)-피리딘-3-일]-아세트아미드의 합성: 2-(6-클로로-피리딘-3-일)-N-(3-플루오로-벤질)-아세트아미드(0.15 gm, 0.54 mmol), 4-메탄설포닐 벤젠보론산(0.12 gm, 0.6 mmol)을 DME에 용해시키고, 5 ml의 수 중 Na2CO3(0.11 gm, 1.08 mmol)을 DME 용액에 첨가한 후, 용액을 30 분 동안 탈기시키고(용액 전체에 아르곤 및 증기를 처음 5 분 동안 적용함), 팔라듐테트라키스트리페닐포스핀(0.031 gm, 0.027 mmol)을 첨가한 후, 추가 15 분 동안 탈기시키고, 24 시간 동안 환류시켰다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 여과한 후, 고체를 에틸 아세테이트로 세정하고, 유기층을 건조시키고, 증발시켰다. 에틸 아세테이트/헥산 2:1를 사용하여 잔류물을 크로마토그래피한 후, 메탄올-물로부터 결정화시켜 백색 고체를 얻었다(0.02 gm, 10%); H1-NMR INOVA-500(DMSO d6) δ 3.341(s, 3H), 3.635(s, 2H), 4.315(d, J=7.0Hz, 2H), 7.047-7.110(m, 3H), 7.366(q, J=9.0Hz, 1H), 7.857(d, J=8.5Hz, 1H), 8.027-8.081(m, 3H), 8.343(d, J=10.5Hz, 2H), 8.631(s, 1H), 8.731(s, 1H). MS(m/z) 399.2(M+H)+.
화합물 24, KX1-327, 및 화합물 26, KX1-357의 합성
합성을 하기 반응식 5에 도시하였다.
화합물 24, KX1-327 HCl
75 ml의 1,2-디메톡시에탄 및 16 ml의 2M 탄산나트륨의 용액을 용매 전체에 대해 아르곤 스트림으로 50℃에서 가열하여 완전히 탈기시켰다. 5.00 g의 4-브로모페닐 아세트아미드(5, 15.6 mmol) 및 1.95 g의 4-피리딜보론산(1.00 당량)을 첨가하고, 1 시간 동안 계속 탈기시켰다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(5 mol%)을 첨가하고, 반응물을 24 시간 동안 환류시켰다. 반응물을 냉각시키고, 300 ml의 증류수에 부은 후 여과하여 5.014 g의 미정제 생성물을 얻었다. 이 미정제 생성물을 1 l의 1N HCl과 에틸 아세테이트의 1:1 혼합물 중에 취했다. 유기층을 버리고, 수성층을 EtOAc로 2 회 더 세정하였다. 수성층을 고체 중탄산나트륨으로 pH 7.5로 염기성화시켰다. 그 다음 이를 3×300 ml EtOAc로 추출하여 약 3.25 g의 반순수 생성물을 얻었다. 조심스레 가열하고 초음파 처리하면서 최소량의 에틸 아세테이트에 200 mg을 용해시킴으로써 유리 염기의 순수한 결정을 제조하였다. 혼탁해질 때까지 헥산을 이 용액에 첨가하였다. 이를 투명해질 때까지 가열하였다. 추가의 헥산을 첨가한 후 가열하는 절차를 2 회 더 반복하였다. 이 투명 용액을 밀봉 용기 중에서 밤새 방치하였다. 백색 결정이 형성되었고, 이를 헥산으로 세정하고 건조시켜 약 50 mg(융점 145-146℃)을 얻었다. 나머지 생성물을 에탄올에 용해시키고, 2 당량의 염산(EtOAc 중 1.1M)을 첨가하였다. 1 시간 후, 에탄올을 제거하고, 40℃에서 최소량의 에탄올에 재용해시켰다. 용액이 혼탁해질 때까지 EtOAc를 첨가하였다. 용액을 방치하여, 소정의 생성물을 순수한 백색 결정으로서 결정화시켰다. 결정을 여과하고, EtOAc로 세정한 후 건조시켜 2.4 g을 얻었다(48% 총 수율); LCMS 321.3(m+H). 1H NMR (500 MHz, DMSO) 3.61(s, 2H) 4.29(d, 7.5Hz, 2H) 7.04(m, 3H) 7.34(q, 9.5Hz, 1H) 7.50(d, 10.5Hz, 2H) 7.95(d, 10.5Hz, 2H) 8.24(d, 8.0Hz, 2H) 8.70(s. 1H) 8.87(d, 8.0Hz, 2H).
화합물 26, KX1-357
47.0 mg의 KX1-327을 5 ml의 DCM에 용해시켰다. 메타-클로로퍼옥시벤조산(35.0 mg, 1.4 당량)을 첨가하고, 반응물을 13 시간 동안 교반시켰다. 반응물을 3×5 ml의 포화 중탄산나트륨으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후 농축시켜 45 mg의 황색 고체를 얻었다. NMR에 의해, 생성물이 약 15%의 불순물을 함유하며, 이것이 메타-클로로벤조산(또는 과산화물)이라는 것이 밝혀졌다. 고체를 5 ml의 DCM에 재용해시키고, 3×5 ml의 포화 중탄산나트륨으로 세정한 후, 황산나트륨으로 건조시키고 농축시켜 26 mg의 소정의 생성물을 황색 고체로서 얻었다; LCMS 337.2(M+H), 672.9(2M+H), 694.8(2M+Na). 1H NMR (400 MHz, DMSO) 3.54(s, 2H), 4.28(d, 6.0Hz, 2H), 7.00-7.08(m, 3H), 7.34(q, 8.0Hz, 1H), 7.40(d, 8.4Hz, 2H), 7.72(d, 8.4Hz, 2H), 7.75(d, 7.2Hz, 2H), 8.24(d, 8.4Hz, 2H), 8.63(t, 5.6Hz, 1H).
[반응식 5]
4-브로모페닐아세트산(6.00 g, 47.9 mmol)을 아르곤 분위기 하에서 40 ml의 무수 디클로로메탄에 용해시키고, 빙조 내에서 냉각시켰다. 3-플루오로벤질아민(1.00 당량)을 첨가하자, 예상치 못했던 아세트산/벤질아민 염의 침전이 생성되었다. 추가의 디클로로메탄(20 ml)을 첨가한 후, DIEA(2.2 당량), HOBT(1.0 당량) 및 EDCI(1.1 당량)를 첨가하였다. 약 2 시간 후 고체가 분해되고, 4 시간 후 반응이 완결되었음을 TLC에 의해 확인하였다. 반응물을 200 ml의 디클로로메탄 및 200 ml의 1N 염산으로 희석하였다. 분리 깔때기에서 흔들자 에멀젼이 형성되었다. 이 에멀젼으로 반으로 나눠서 디클로로메탄을 제거하였다. 500 ml의 에틸 아세테이트 및 다른 300 ml의 1N HCl을 각각의 반에 첨가하였다. 유기층을 1N HCl, 3× 300 ml의 포화 중탄산나트륨 및 3×200 ml의 포화 염화나트륨으로 2 회 더 세정하였다. 각각의 추출로부터의 유기층을 조합하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 제거하여 13.12 g(85% 수율)의 소정의 생성물을 얻었다; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) 3.58(s, 2H), 4.45(d, 6.0Hz, 2H), 5.70(bs, 1H) 6.93(m, 3H), 7.16(d, 8.1Hz, 2H), 7.26(m, 1H) 7.48(d, 8.1Hz, 2H).
화합물 25, KX1-329의 합성
하기 반응식 6에 도시된 바와 같이, 5-히드록시-2-메틸피리딘을 트리플레이트, 6으로 전환시킨 후, 스즈키 반응을 거치게 하여 5-페닐-2-메틸피리딘을 얻었다. 메틸 피리딘, 7을 n-부틸리튬으로 탈양성자화한 후, 탄산에틸 용액에 첨가하였다. 비누화한 후, PyBOP로 아미드 커플링시켜 소정의 생성물을 얻었다.
5-히드록시-2-메틸피리딘(3.00 g, 27.5 mmol)을 15 ml의 무수 피리딘에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 트리플산 무수물(7.76 g, 1.1 당량)을 3 분에 걸쳐 적가하였다. 첨가 후 빙조로부터 반응물을 제거하고, 6 시간 동안 교반시켰다. 그 다음 진공 하에서 부피를 8 ml로 감소시키고, 50 ml의 증류수로 희석한 후, 75 ml의 EtOAc로 추출하였다. 그 다음 유기층을 1N HCl(3×50 ml)로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 진공 하에서 제거하여 2.78 g(42%)의 호박색 오일(6)을 얻었다; LCMS 242.1(m+H). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 2.58(s, 3H) 7.26(d, 8.4Hz, 1H) 7.52(dd, 2.8Hz, 8.4Hz, 1H) 8.47(d, 2.8Hz, 1H).
2개의 응축기를 구비한 화염으로 건조시킨 50 ml의 둥근 바닥 플라스크를 아르곤으로 채웠다. 아르곤이 용액 전체에서 기포를 발생시키는 동안, 25 ml의 디메톡시에탄 및 6 ml의 2M 탄산나트륨을 가열하였다. 1 시간 후, 피리딜 트리플레이트(6)(1.538 g, 6.382 mmol) 및 페닐보론산(856 mg, 1.1 당량)을 첨가하였다. 1 시간 후, Pd(PPli3)4(370 mg, 5 mol%)를 첨가하고, 반응물을 48 시간 동안 65-75℃로 가열하였다. 용매를 둥근 바닥 플라스크에 붓고, 나머지 잔류물을 에틸 아세테이트로 세정하였다. 용매를 조합하고, 진공 하에서 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산:EtOAc)로 정제하여 702 mg의 소정의 생성물 7을 얻었다(65% 수율); LCMS 170.2(m+H). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 3.60(s, 3H) 7.22(d, 8.0Hz, 1H) 7.38(t, 7.2Hz, 1H) 7.46(t, 7.2Hz, 2H) 7.56(d, 8.0Hz, 2H) 7.77(dd, 2.4Hz, 8.0Hz, 1H) 8.73(d, 2.4Hz, 1H).
5-페닐-2-메틸피리딘(7, 205 mg, 1.223 mmol)을 아르곤 분위기 하에서 화염으로 건조시킨 유리 용기 내에서 방금 증류된 THF에 용해시켰다. 건조 얼음/아세톤 조에서 20 분 동안 -78℃로 냉각시켰다. N-부틸리튬(0.485 ml, 1.0 당량)을 5 분에 걸쳐 적가하였다. 이 용액을 캐뉼러를 통해 탄산에틸(1.5 당량)의 THF 용액에 첨가하였다. 용액을 2 시간 동안 교반한 후, 적가된 메탄올로 급냉시켰다. 1N의 수산화나트륨(1 ml)을 첨가한 후, 진공 하에서 유기 용매를 제거하였다. 나머지 수용액을 에테르(3×15 ml)로 추출하였다. 유기층을 조합하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 진공 하에서 제거하여 208 mg의 8을 얻었다(71% 수율). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) 1.30(m, 3H) 2.61(s, 2H) 4.20(m, 3H) 7.22(d, 8.0Hz, 1H) 7.38(t, 7.5Hz, 1H) 7.48(t, 7.5Hz, 2H) 7.58(m, 2H) 7.78(dd, 2.5Hz, 8.0Hz, 1H) 8.73(d, 2.5Hz, 1H).
에틸 에스테르 8(208 mg, 0.86 mmol)를 5 ml의 THF에 용해시켰다. 1N NaOH(약 1 ml)를 첨가하고, 반응물을 35℃의 수조에 밤새 놓았다. 반응물의 부피를 약 1 ml로 감소시킨 후, 1N HCl로 산성화시켜 소정의 생성물을 침전시켰다. 디캔팅 및 진공 하에서의 건조에 의해 침전을 단리하여 54 mg(30% 수율)의 9를 얻었다; LCMS 214.1(m+H) 236.0(m+Na). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) 3.64(s, 2H) 7.24-7.28(m, 4H) 7.25(t, 8.4Hz, 2H) 7.52(d, 8.4Hz, 2H) 7.87(dd, 2.0Hz, 8.0Hz, 1H) 8.53(d, 2.0Hz, 1H).
카르복실산 9(54 mg, 0.232 mmol), 3-플루오로벤질아민(1.1 당량) 및 PyBOP(1.1 당량)를 3 ml의 무수 DMF에 용해시켰다. 10 분 후, DIEA(1.1 당량)를 첨가하고, 반응물을 밤새 교반시켰다. DMF를 진공 하에서 제거하고, 잔류물을 메탄올을 이용하여 취한 후, 메탄올/물로부터 결정화시켜 44 mg의 화합물 25, KX1-329(55%)를 투명한 침상 결정으로 얻었다; TLC, Rf 0.2(1:1 DCM:EtOAc). LCMS 321.2(m+H), 343.1(m+Na), 662.9(2m+Na). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 3.82(s, 2H), 4.46(d, 8.8Hz, 2H), 6.91(t, 9.2Hz, 2H) 6.99(d, 7.6Hz, 1H), 7.25(t, 8.4Hz, 2H), 7.34(d, 8.0Hz, 2H) 7.40(tt, 1.2Hz, 7.2Hz, 2H) 7.55(d, 7.6Hz, 2H) 7.80(b, 1H) 7.86(dd, 2.0Hz, 7.6Hz, 1H) 8.73(d, 2.0Hz, 1H).
[반응식 6]
시약: i) Tf2O, 피리딘(43%). ii) 페닐보론산(1.1 당량), Na2CO3(1.3 당량), Pd(PPh3)4(5 mol%), 디메톡시에탄, 2M Na2CO3(2 당량)(크로마토그래피 후 65%), iii) n-부틸 리튬(1.0 당량), 디에틸카르보네이트(1.5 당량), 무수 THF. iv) LiOH, THF 3OC(결정화 후 18%), v) 3-플루오로벤질아민(1.1 당량), PyBOP(1.1 당량), DIEA(1.1 당량), DMF(55% 수율).
화합물 27, 2-[6-(4-에톡시-페닐)-1-옥소-피리딘-3-일]-N-(3-플루오로-벤질)-아세트아미드, KX1-358의 합성
80 ml의 DCM 중 0.2 gm의 2-[6-(4-에톡시-페닐)피리딘-3-일]-N-(3-플루오로-벤질)-아세트아미드의 빙냉 용액에, 0.13 gm의 m-클로로과벤조산을 고체로서 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 반응물을 포화 중탄산나트륨 용액으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 진공 하에서 건조될 때까지 증발시킨 후, 에틸 에세테이트를 사용하여 크로마토그래피(실리카 겔)한 후, 에틸 아세테이트 중 10% 메탄올을 사용하여 크로마토그래피(실리카 겔)하여 0.16 gm(78%)을 얻었다; H1-NMR INOVA-400(DMSO d6) δ 1.357(t, J=7.0Hz, 3H), 3.564(s, 2H), 4.090(q, J=6.8Hz, 2H), 4.309(d, J=5.60Hz, 2H), 7.012-7.103(m, 5H), 7.245(d, J=8.0Hz, 1H), 7.729(m, 1H), 7.529(d, J=8.0Hz, 1H), 7.800(d, J=8.5Hz, 2H), 8.225(s, 1H), 8.663(t, J=5.6Hz, 1H). MS(m/z) 380(M+H)+.
하기 합성에 대해, 달리 명시하지 않으면, 시약 및 용매는 상업적 공급자로부터 받아서 사용하였다. 양자 및 탄소 핵 자기 공명 스펙트럼은 양자에 대해서는 300 MHz에서 그리고 탄소에 대해서는 75 MHz에서 Bruker AC 300 또는 Bruker AV 300 분광계 상에서 얻었다. 스펙트럼은 ppm(δ)으로 나타냈고, 커플링 상수 J는 헤르츠로 보고하였다. 테트라메틸실란을 양자 스텍트럼에 대한 내부 표준물로 사용하였으며, 용매 피크를 탄소 스펙트럼에 대한 기준 피크로서 사용하였다. 질량 스펙트럼 및 LC-MS 질량 데이터를 Perkin Elmer SClex 100 대기압 이온화(APCI) 질량 분광계 상에서 얻었다. 표준 용매 구배 프로그램(방법 B)을 이용하여 254 nm에서 UV 검출로, Luna C8(2) 컬럼(100×4.6 mm, 페노메넥스)을 이용하여 LC-MS 분석을 얻었다. Analtech 실리카 겔 플레이트를 이용하여 박층 크로마토그래피(TLC)를 수행하고, 자외선(UV) 광, 요오드 또는 에탄올 중 20 중량%의 포스포몰리브드산에 의해 가시화하였다. 표준 용매 구배 프로그램(방법 A)을 이용하여 254 nm에서 UV 검출로 Prevail C18 컬럼(53×7 mm, 올테크)을 이용하여 HPLC 분석을 얻었다.
N-벤질-2-(5-브로모피리딘-2-일)아세트아미드의 합성:
플라스크를 5-(5-브로모피리딘-2(1H)-일리덴)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온(1.039 g, 3.46 mmol), 벤질아민(0.50 ml, 4.58 mmol) 및 톨루엔 (20 ml)으로 채웠다. 반응물을 18 시간 동안 질소 분위기 하에서 환류시킨 후, 냉각시키고, 차가워질 때까지 냉동고에 넣어 두었다. 여과에 의해 생성물을 수집하고, 헥산으로 세정하여 밝은 백색 결정의 덩어리를 얻었다(1.018 g, 96%).
4-(2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페녹시)에틸)모르폴린의 합성:
염화메틸렌(60 ml) 중 4-(4,4,5,5-테트라메틸[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페놀(2.55 g, 11.58 mmol), 2-모르폴린-4-일에탄올(1.60 ml, 1.73 g, 13.2 mmol) 및 트리페닐 포스핀(3.64 g, 13.9 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 DIAD(2.82 g, 13.9 mmol)를 적가하였다. 반응물을 실온으로 승온시키고, 밤새 교반하였다. 18 시간 후, 추가 부분의 트리페닐 포스핀(1.51 g, 5.8 mmol), 2-모르폴린-4-일에탄올(0.70 ml, 5.8 mmol) 및 DIAD(1.17 g, 5.8 mmol)를 첨가하였다. 추가 2 시간 동안 실온에서 교반한 후, 반응물을 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(CHCl3 중 5% 내지 25% EtOAc)에 의해 정제하여 생성물을 백색 고체로서 얻었다(2.855 g, 74%).
화합물 134, KX2-391의 합성
격막 폐쇄부(septum closure) 및 교반 막대를 구비한 10 ml 반응관을 N-벤질-2-(5-브로모피리딘-2-일)아세트아미드(123 mg, 0.403 mmol), 4-(2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페녹시)에틸)모르폴린(171 mg, 0.513 mmol) 및 FibreCat 1007[중합체 결합된 디(아세테이토)디시클로헥실페닐포스핀팔라듐(II), 죤슨 매터리 인코포레이션 제조 및 알드리치(카탈로그 번호 590231)로부터 입수 가능)(30 mg, 0.015 mmol)로 채웠다. 에탄올(3 ml)을 첨가한 후, 탄산칼륨 수용액(0.60 ml, 1.0M, 0.60 mmol)을 첨가하였다. 관을 밀봉하고, 10 분 동안 150℃에서 마이크로파 조건 하에서 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 농축시켜 대부분의 에탄올을 제거한 후, 10 ml의 에틸 아세테이트 중에 취하고, 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 연속 세정하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과 및 농축시켜 백색 고체를 얻었다. 이 백색 고체를 에틸 에테르로 분쇄하여 ALB 30349를 백색 고체로서 얻었다(137 mg, 79%): mp 135-137℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.70(d, 1H, J=2.0Hz), 7.81(dd, 1H, J=2.4Hz, J=8.0Hz), 7.65(br s, 1H), 7.49(d, 2H, J=8.8Hz), 7.37-7.20(m, 6H), 7.01(d, 2H, J=8.8Hz), 4.49(d, 2H, .7=5.8Hz), 4.16(t, 2H, J=5.7Hz), 3.82(s, 2H), 3.78-3.72(m, 4H), 2.84(t, 2H, J=5.7Hz), 2.62-2.58(m, 4H); HPLC(방법 B) 98.0%(AUC), tR = 1.834 분; APCI MS m/z 432 [M+H]+.
(4-브로모-3 -플루오로페닐)(모르폴리노)메탄온:
500 ml 플라스크를 4-브로모-3-플루오로벤조산(5.00 g, 22.83 mmol), 100 ml DMF, 모르폴린(2.4 ml, 27.5 mmol) 및 4-에틸모르폴린(8.6 ml, 67.9 mmol)으로 채웠다. HOBt(4.32 g, 32.0 mmol)를 첨가한 후, EDC(5.25 g, 27.4 mmol)를 첨가하고, 반응물을 18 시간 동안 실온에서 교반시켰다. 반응물을 농축하고, 생성된 오렌지색 시럽을 100 ml의 EtOAc 및 100 ml의 수 중에 취했다. 유기층을 100 ml의 2N HCl, 100 ml의 포화 중탄산나트륨 및 100 ml의 포화 염화나트륨으로 세정하였다. 그 다음 유기물을 MgSO4로 건조시키고, 여과한 후 농축시켜 6.476 g(98%)의 점성있는 황색 오일을 얻었다. 이 물질을 추가의 정제없이 사용하였다.
4-(4-브로모-3-플루오로벤질)모르폴린:
250 ml 플라스크를 (4-브로모-3-플루오로페닐)(모르폴리노)메탄온(4.569 g, 15.86 mmol)으로 채우고, 16 ml의 THF에 용해시켰다. 디페닐실란(6.2 ml, 33.4 mmol)을 첨가한 후, 카르보닐트리스(트리페닐포스핀)로듐(I) 수화물(100 mg, 0.109 mmol)을 첨가하고, 20 시간 동안 실온에서 교반하였다.
반응물을 200 ml의 에테르로 희석시키고, 1N HCl(2×150 ml)로 추출하였다. 이로써 분리 깔때기 내에 백색 침전이 형성되었다. 산 층 및 생성된 백색 침전을 에테르(2×100 ml)로 세정한 후, 고체 NaOH 펠렛(23 g)으로 염기성화하였다. 그 다음 수성층을 에테르(3×125 ml)로 추출하고, MgSO4 상에서 건조시킨 후, 여과하고 농축시켜 1.35 g(31%)의 무색 오일을 얻었다. 이 물질을 추가의 정제없이 사용하였다.
4-(3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)모르폴린:
격막 폐쇄부를 구비한 10 ml 마이크로파 반응관을 4-(4-브로모-3-플루오로벤질)모르폴린(405 mg, 1.48 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론(516 mg, 2.03 mmol), Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2(62 mg, 0.076 mmol), 아세트산칼륨(659 mg, 6.72 mmol) 및 DMF(3.6 ml)로 채웠다. 바이얼을 질소 분위기 하에서 배출/백필링(evacuation/backfilling)(5 주기) 처리하고, 8 시간 동안 80℃에서 교반하였다. 반응물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트(25 ml)로 희석한 후, 여과하였다. 유기물을 물(25 ml) 및 포화 염화나트륨(25 ml)으로 세정하였다. 그 다음 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 암색 오일로 농축시켰다. 생성물을 CH3Cl3 중 2% 메탄올로 용리하면서 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 310 mg(65%)의 회백색 고체를 얻었다.
화합물 136, KX2-393의 합성
격막 폐쇄부를 구비한 10 ml 마이크로파 반응관을 4-(3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)모르폴린(307 mg, 0.96 mmol), 2-(5-브로모피리딘-2-일)-N-(3-플루오로벤질)아세트아미드(247 mg, 0.77 mmol) 및 FibreCat 1007(60 mg, 0.03 mmol)으로 채웠다. 에탄올(3 ml)을 첨가한 후, 탄산칼륨 수용액(1.2 ml, 1.0M, 1.2 mmol)을 첨가하였다. 관을 밀봉하고, 10 분 동안 150℃에서 마이크로파 조건 하에서 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 농축시켜 대부분의 에탄올을 제거한 후, 10 ml의 에틸 아세테이트 중에 취하고, 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 연속 세정하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 물질을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100:0 CHCl3/MeOH 내지 95:5 CHCl3/MeOH)에 의해 정제하여 ALB 30351을 백색 고체로서 얻었다(240 mg, 74%): mp 91-92℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.71(br s, 1H), 7.86-7.84(m, 1H), 7.78(br s, 1 H), 7.37(t, 2H, J=7.5Hz), 7.28-7.21(m, 3H), 7.02(dd, 1H, J=0.6Hz, J=7.7Hz), 6.98-6.90(m, 2H), 4.49(d, 2H, J=5.9Hz), 3.84(s, 2H), 3.72-3.75(m, 4H), 3.52(s, 2H), 2.47-2.50(m, 4H); HPLC(방법 A) 98.7%(AUC), tR = 3.866 분; APCI MS m/z 438 [M+H]+.
4-(2-(4-브로모-3-플루오로페녹시)에틸)모르폴린:
플라스크를 4-브로모-3-플루오로페놀(4.999 g, 26.2 mmol) 및 트리페닐포스핀(10.298 g, 39.3 mmol)으로 채웠다. 염화메틸렌(120 ml)을 첨가한 후, 2-모르폴리노에탄올(4 ml, 33.0 mmol)을 첨가하고, 용액을 빙수조 상에서 교반하여 냉각시켰다. 5 분 후, 디이소프로필 아조디카르복실레이트(7.6 ml, 39.1 mmol)를 6 내지 8 분에 걸쳐 첨가하였다. 반응물을 냉조 상에서 교반시켜 밤새 실온으로 천천히 승온시켰다. 반응물을 농축하고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(헥산 중 25% 내지 100% EtOAc)에 의해 정제하여 생성물을 무색 오일로서 얻었다(2.621 g, 33%).
4-(2-(3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)에틸)모르폴린:
격막 폐쇄부 및 교반 막대를 구비한 40 ml 마이크로파 반응관을 4-(2-(4-브로모-3-플루오로페녹시)에틸)모르폴린(307 mg, 1.0 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론(318 mg, 1.25 mmol), Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2(68 mg, 83 μmol) 및 칼륨 아세테이트(316 mg, 3.22 mmol)로 채웠다. DME(20 ml)를 첨가하고, 관을 밀봉하였다. 관을 N2로 배출/백필링(5 주기) 처리하고, 30 분 동안 125℃에서 마이크로파 처리하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 농축시킨 후, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, CHCl3 중 2% MeOH)에 의해 정제하여 생성물을 무색 오일로서 얻었다(356 mg, > 99%). 1H NMR 스펙트럼은 생성물이 소량의 피나콜과 유사한 불순물을 함유함을 나타냈다. 물질을 그대로 사용하였다.
화합물 133, KX2-392의 합성
격박 폐쇄부를 구비한 10 ml 마이크로파 반응관을 4-(2-(3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)에틸)모르폴린(175 mg, 0.50 mmol), 2-(5-브로모피리딘-2-일)-N-(3-플루오로벤질)아세트아미드(121 mg, 0.37 mmol) 및 FibreCat 1007(30 mg, 0.03 mmol)로 채웠다. 에탄올(3 ml)을 첨가한 후, 탄산칼륨 수용액(0.600 ml, 1.0M, 0.60 mmol)을 첨가하였다. 관을 밀봉하고, 10 분 동안 150℃에서 마이크로파 조건 하에서 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 여과 및 농축시켜 대부분의 에탄올을 제거하였다. 그 다음 잔류물을 10 ml의 에틸 아세테이트 중에 취하고, 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 연속 세정하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 물질을 컬럼 크로마토그래(실리카 겔, 100:0 CHCl3/MeOH 내지 95:5 CHCl3/MeOH)에 의해 정제하여 ALB 30350을 백색 고체로서 얻었다(70 mg, 40%): mp 126-127℃; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.67(br s, 1H), 7.77-7.85(m, 2H), 7.21-7.37(m, 3H), 7.02(d, 1H, J=7.7Hz), 6.90-6.97(m, 2H), 6.82(dd, 1H, J=2.5Hz, J=8.6Hz), 6.76(dd, 1H, J=2.4Hz, J=12.4Hz), 4.49(d, 2H, J=5.9Hz), 4.15(t, 2H, J=5.7Hz), 3.83(s, 2H), 3.71-3.78(m, 4H), 2.83(t, 2H, J=5.7Hz), 2.56-2.63(m, 4H); HPLC(방법 A) > 99%(AUC), tR= 4.026 분; APCI MS m/z 468 [M+H]+.
1-(2-(4-브로모-3-플루오로페녹시)에틸)-4-메틸피페라진:
플라스크를 4-브로모-3-플루오로페놀(5.00 g, 26 mmol) 및 트리페닐포스핀(10.30 g, 39 mmol)로 채웠다. 염화메틸렌(120 ml)을 첨가한 후, 2-(4-메틸피페라진-1-일)에탄올(4.61 g, 32 mmol)을 첨가하고, 용액을 빙수조 상에서 교반하여 냉각시켰다. 5 분 후, 디이소프로필 아조디카르복실레이트(7.6 ml, 39.1 mmol)를 6 내지 8 분에 걸쳐 첨가하였다. 반응물을 냉조 상에서 교반시켜 밤새 실온으로 천천히 승온시켰다. 반응물을 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(헥산 중 25% 내지 100% EtOAc)에 의해 정제하여 생성물을 무색 오일로서 얻었다(2.62 g, 33%).
1-(2-(3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)에틸)-4-메틸피페라진:
격막 폐쇄부 및 교반 막대를 구비한 40 ml 마이크로파 반응관을 1-(2-(4-브로모-3-플루오로페녹시)에틸)-4-메틸피페라진(428 mg, 1.35 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론(375 mg, 1.48 mmol), Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2(63 mg, 77 μmol) 및 칼륨 아세테이트(410 mg, 4.18 mmol)로 채웠다. DME(10 ml)를 첨가하고, 관을 밀봉했다. 관을 N2로 배출/백필링(5 주기) 처리하고, 30 분 동안 100℃에서 마이크로파 처리했다. 추가의 Pd(OpPf)Cl2-CH2Cl2(63 mg, 77 mmol)을 첨가하고, 반응물을 60 분 동안 100℃에서 마이크로파 처리했다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 농축시킨 후, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, CHCl3 중 1% 내지 2% MeOH)에 의해 정제하여 생성물을 암색 오일로서 얻었다(354 mg, 72%).
화합물 137, KX2-394의 합성
격막 폐쇄부를 구비한 10 ml 마이크로파 반응관을 1-(2-(3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)에틸)-4-메틸피페라진(340 mg, 0.93 mmol), 2-(5-브로모피리딘-2-일)-N-(3-플루오로벤질)아세트아미드(201 mg, 0.62 mmol) 및 FibreCat 1007(125 mg, 0.06 mmol)로 채웠다. 에탄올(3 ml)을 첨가한 후, 탄산칼륨 수용액(1.00 ml, 1.0M, 1.00 mmol)을 첨가하였다. 관을 밀봉하고, 10 분 동안 150℃에서 마이크로파 조건 하에서 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 여과 및 농축시켜 대부분의 에탄올을 제거하였다. 그 다음 잔류물을 10 ml의 에틸 아세테이트 중에 취하고, 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 연속 세정하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 물질을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 98:2 CHCl3/MeOH 내지 90:10 CHCl3/MeOH)에 의해 정제하여 ALB 30352-2를 황갈색 검으로서 얻었다(28 mg, 9%): 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.66(br s, 1H), 7.78-7.94(m, 2H), 7.20-7.40(m, 3H), 6.88-7.06(m, 3H), 6.70-6.85(m, 2H), 4.47(d, 2H, J=5.9Hz), 4.14(t, 2H, J=5.7Hz), 3.83(s, 2H), 2.85(t, 2H, J=5.7Hz), 2.41-2.77(m, 8H), 2.34(s, 3H); HPLC(방법 A) > 99%(AUC), tR = 3.778 분; APCI MS m/z 481 [M+H]+.
실시예 2: 세포 성장 억제
대조 샘플에 비해 총 세포 성장을 50% 차단하는 데 필요한 약물 농도를 GI50으로서 측정하였다. 몇 개의 본 발명의 화합물에 대한 GI50을 본 명세서에 기재된 대로 분석하였다.
HT29 세포주는 인간의 표준 결장 암종 세포주이다. HT-29 세포를 계대 125에서 ATCC로부터 얻어, 계대 126-151 사이에서 억제 연구를 위해 사용하였다. HT29 세포는 우태아 혈청(1.5% v/v) 및 L-글루타민(2 mM)으로 보충된 맥코이의 5A 배지에서 일상적으로 배양하였다.
c-Src 3T3는 티로신 527이 페닐알라닌으로 전환된 인간의 c-Src의 포인트-돌연변이(point-mutant)로 형질 전환된 마우스 섬유모세포 NIH 3T3 정상 세포주이다. 이 변이로 인해 "구성상 활성이 있는" c-Src가 생성되었는데, 이는 티로신 527 상의 인산화로 인해 자신의 SH2 도메인 상에서 뒤로 접혀서 Src의 자가 억제가 생겼기 때문이다. Phe가 존재하기 때문에, 이 인산화는 일어날 수 없고, 따라서 자가 억제가 일어날 수 없다. 따라서, 항상 완전히 활성인 돌연변이 Src이 그 다음 정상적인 마우스 섬유모세포를 빠르게 성장하는 종양 세포로 전환시킨다. 이 과다 활성 Src는 이들 세포에서 성장을 유도하는 주요 인자이기 때문에(특히 저성장 혈장 조건 하에서 배양될 때), 이 성장을 차단하는 데 활성이 있는 화합물은 Src 신호화를 차단함으로써 작용하는 것으로 여겨진다(예, 직접적인 Src 키나아제 억제제로서 또는 Src가 신호화 캐스케이드 내에서 어떤 역할을 하는 억제제로서). 세포는 우태아 혈청(2.0% v/v), L-글루타민(2 mM) 및 피루브산나트륨(1 mM)으로 보충된 DMEM에서 일상적으로 배양하였다.
세포 성장 억제에 대한 BrdU 분석에서, 세포 증식의 정량화는 DNA 합성 동안의 BrdU 삽입의 측정에 근거하였다. 세포 증식 ELISA BrdU 분석 키트(비색계)를 로체 어플라이드 사이언스로부터 구하여, 납품업자 지시에 따라 수행하였다.
성장 억제를 GI50으로서 표시하였는데, 여기서 GI50은 세포 성장의 50%를 억제하는 샘플 용량이다. 성장 억제(GI)는 수학식 GI = (T0-Tn × 100/T0-CONn)(여기서 T0는 시간 "0"에서 미처리 세포의 BrdU 성장이며, Tn은 "n"일째에서의 처리된 세포의 BrdU 성장이며, CONn은 "n"일째에서의 대조 세포의 대조 BrdU 성장임)으로부터 결정된다. GI50을 외삽하고, XL-Fit 4.0 소프트웨어를 이용하여 데이터를 플롯팅하였다.
활발하게 성장하는 배양물을 트립신 처리하고, 세포를 96 웰 배양 플레이트(1000 HT-29 세포; 2500 c-Src 3T3 세포)의 각 웰에 1.05% FBS로 보충된 190 ㎕의 적당한 배양 배지에 재현탁시켰다. 96 웰 배양 플레이트 실험에 대해, c-Src 3T3 배지를 10 mM HEPES 완충액으로 보충하였다. HT-29 세포를 표준 조직 배양 96 웰 플레이트에 파종하고, c-Src 3T3 세포를 폴리-D-리신(BIOCOATTM)으로 코팅된 96 웰 플레이트에 파종하였다. CO2 확산을 증가시키기 위해, c-Src 3T3 96 웰 플레이트를 살균 고무 캡을 이용하여 2 mm까지 뚜껑을 올린 채로 항온 처리하였다.
파종한 96 웰 플레이트를 18 내지 24 시간 동안, H-29에 대해서는 37℃ 및 5% CO2에서 또는 c-Src 3T3에 대해서는 37℃ 및 10% CO2에서 밤새 부착되도록 두었다. 파종 약 18 내지 24 시간 후, 세포의 초기 성장(T0)을 BrdU 분석을 이용하여 미처리 세포에 대해 측정하였다. 샘플을 20 mM에서 DMSO 중에서 재구성하고, 10% FBS를 함유하는 DMEM을 사용하여 중간 희석액을 제조하였다. 최종 분석 농도는 FBS에 대해서는 1.5%였고, DMSO에 대해서는 0.5%였다. 샘플을 10 ㎕ 분취액으로서 3배로 첨가하고, 플레이트를 상기와 같이 72 시간 이하 동안 항온 처리하였다. 음성(부형제) 및 양성 대조군[예, AZ(KX-328)]도 포함시켰다. 플레이트를 BrdU에 대해 분석하고, 데이터를 상기한 바와 같이 GI50에 대해 분석하였다.
결과를 하기 표 3에 나타낸다. 이 표에서, 지정된 농도에서의 수치가 더 낮을수록 종양 세포주의 성장을 차단하는 화합물의 효능이 더 큼을 나타내도록, 데이터는 대조군의 성장%로서 기재하였다. 모든 화합물은 초기에 20 mM DMSO 모액으로서 제조한 다음, 시험관 내 종양 성장 분석을 위해 완충액에 희석시켰다. NG는 대조군 이상의 세포 성장이 없음을 의미하며, T는 약물 처리한 웰 내 세포 수가 대조군 내 세포 수보다 적었음을 의미한다(즉, 순 세포 손실). NT는 시험을 수행하지 않았음을 나타낸다. 화합물 AZ(KX-328)은 문헌[Ple et al, J. Med. Chem, 47:871-887(2004)]에 기재된 바와 같은 ATP-경쟁적 티로신 키나아제 억제제이다.
표 3에 나타난 바와 같이, GI50은 다른 세포주 내 화합물의 수에 대해 얻었다. 이들 GI50은 상기 HT29 세포주에 대해 상세히 설명한 것과 유사한 표준 종앙 성장 분석, 및 다음 세포주를 이용하여 측정하였다: 결장 종양 세포주 KM12, 폐암 세포주 H460 및 폐암 세포주 A549(이들 모두는 NCI 표준 종양 세포주임).
다른 구체예
본 발명을 이의 상세한 설명과 함께 기재하였지만, 상기 설명은 본 발명을 예시하기 위한 것으로, 본 발명의 범위를 제한하려는 것은 아니며, 본 발명의 범위는 청구 범위에 의해 한정된다. 다른 측면, 이점 및 변경은 하기 청구 범위 내에 속한다. 당업자는 청구 범위에 포함된 본 발명의 범위를 벗어나지 않는 한, 형식 및 상세에 있어서 다양한 변경을 가할 수 있음을 이해할 것이다.
Claims (7)
- 삭제
- 제1항 또는 제2항에 기재된 화합물, 또는 이의 염 또는 용매화물을 포함하는, 세포 증식 질환 또는 미생물 감염의 치료 또는 예방을 위한 약학적 조성물.
- 제4항에 있어서, 상기 세포 증식 질환이 암, 전암, 과다증식 질환, 건선, 당뇨 망막병증, 황반 변성, 표피 및 유피 낭종, 지방종, 샘종, 모세관 및 피부 혈관종, 림프관종, 모반 병변(nevi lesion), 기형종, 신장종, 근섬유종증, 골형성 종양(osteoplastic tumor) 및 이형성증으로 구성된 군에서 선택되는 것인 약학적 조성물.
- 제5항에 있어서, 상기 암이 결장암, 폐암, 유방암, 난소암, 뇌암, 간암, 췌장암, 전립선암, 악성 흑색종, 비흑색종 피부암, 소아 백혈병, 림프종, 다발 골수종, 호지킨병, 급성 및 만성 백혈병, 형질 세포 신생물, 림프구 신생물 및 AIDS와 관련된 암으로 구성된 군에서 선택되는 것인 약학적 조성물.
- 제4항에 있어서, 상기 미생물 감염이 세균 감염, 진균 감염, 기생충 감염 및 바이러스 감염으로 구성된 군에서 선택되는 것인 약학적 조성물.
Applications Claiming Priority (7)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US63983404P | 2004-12-28 | 2004-12-28 | |
US60/639,834 | 2004-12-28 | ||
US70455105P | 2005-08-01 | 2005-08-01 | |
US60/704,551 | 2005-08-01 | ||
US72734105P | 2005-10-17 | 2005-10-17 | |
US60/727,341 | 2005-10-17 | ||
PCT/US2005/047333 WO2006071960A2 (en) | 2004-12-28 | 2005-12-28 | Compositions and methods of treating cell proliferation disorders |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020077017102A Division KR101328273B1 (ko) | 2004-12-28 | 2005-12-28 | 세포 증식 질환의 치료를 위한 조성물 및 방법 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
KR20130079661A KR20130079661A (ko) | 2013-07-10 |
KR101478933B1 true KR101478933B1 (ko) | 2015-01-02 |
Family
ID=36615518
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020137015670A KR101478933B1 (ko) | 2004-12-28 | 2005-12-28 | 세포 증식 질환의 치료를 위한 조성물 및 방법 |
KR1020077017102A KR101328273B1 (ko) | 2004-12-28 | 2005-12-28 | 세포 증식 질환의 치료를 위한 조성물 및 방법 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020077017102A KR101328273B1 (ko) | 2004-12-28 | 2005-12-28 | 세포 증식 질환의 치료를 위한 조성물 및 방법 |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
US (5) | US7300931B2 (ko) |
EP (1) | EP1836169B9 (ko) |
JP (2) | JP5124285B2 (ko) |
KR (2) | KR101478933B1 (ko) |
CN (2) | CN101184734B (ko) |
AT (1) | ATE544748T1 (ko) |
AU (1) | AU2005321966B2 (ko) |
BR (1) | BRPI0519424B8 (ko) |
CA (1) | CA2594345C (ko) |
DK (1) | DK1836169T5 (ko) |
ES (1) | ES2382068T3 (ko) |
FR (1) | FR21C1064I2 (ko) |
HK (2) | HK1108695A1 (ko) |
HU (1) | HUS2100051I1 (ko) |
NL (1) | NL301145I2 (ko) |
PL (1) | PL1836169T3 (ko) |
WO (1) | WO2006071960A2 (ko) |
Families Citing this family (53)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7968574B2 (en) | 2004-12-28 | 2011-06-28 | Kinex Pharmaceuticals, Llc | Biaryl compositions and methods for modulating a kinase cascade |
KR101478933B1 (ko) | 2004-12-28 | 2015-01-02 | 키넥스 파마슈티컬즈, 엘엘씨 | 세포 증식 질환의 치료를 위한 조성물 및 방법 |
RU2440996C2 (ru) | 2005-01-25 | 2012-01-27 | Галенеа Корп. | Замещенные ариламины и их применение в качестве модуляторов 5-ht6-рецептора |
JP5564251B2 (ja) * | 2006-06-29 | 2014-07-30 | キネックス ファーマシューティカルズ, エルエルシー | キナーゼカスケードを調節するためのビアリール組成物および方法 |
DK2041071T3 (da) * | 2006-06-29 | 2014-09-01 | Kinex Pharmaceuticals Llc | Biarylsammensætninger og fremgangsmåder til modulering af en kinasekaskade |
US7935697B2 (en) | 2006-12-28 | 2011-05-03 | Kinex Pharmaceuticals, Llc | Compositions for modulating a kinase cascade and methods of use thereof |
US20210198202A1 (en) * | 2006-12-28 | 2021-07-01 | Athenex, Inc. | Compositions for modulating a kinase cascade and methods of use thereof |
AU2014200559B2 (en) * | 2006-12-28 | 2016-05-26 | Atnx Spv, Llc | Composition and Methods for Modulating a Kinase Cascade |
TWI457336B (zh) * | 2006-12-28 | 2014-10-21 | Kinex Pharmaceuticals Llc | 調節激酶級聯之組成物及方法 |
US7939529B2 (en) * | 2007-05-17 | 2011-05-10 | Kinex Pharmaceuticals, Llc | Process for the preparation of compositions for modulating a kinase cascade and methods of use thereof |
WO2008127727A1 (en) * | 2007-04-13 | 2008-10-23 | Kinex Pharmaceuticals, Llc | Biaryl compositions and methods for modulating a kinase cascade |
AU2014202221B2 (en) * | 2007-05-17 | 2016-06-23 | Atnx Spv, Llc | Process for the Preparation of Compositions for Modulating a Kinase Cascade and Methods of Use Thereof |
EP2155681B1 (en) * | 2007-05-17 | 2018-05-02 | Athenex, Inc. | Process for the preparation of compositions for modulating a kinase cascade and methods of use thereof |
US8124605B2 (en) * | 2007-07-06 | 2012-02-28 | Kinex Pharmaceuticals, Llc | Compositions and methods for modulating a kinase cascade |
CN101932319A (zh) * | 2007-10-20 | 2010-12-29 | 金克斯医药品有限公司 | 用于调控激酶级联的药物组合物以其使用方法 |
US8598165B2 (en) * | 2007-11-26 | 2013-12-03 | University Of Kansas | Morpholines as selective inhibitors of cytochrome P450 2A13 |
KR101608096B1 (ko) | 2008-01-23 | 2016-03-31 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | 4-피리디논 화합물 및 암을 위한 그의 용도 |
JP5894540B2 (ja) | 2010-02-18 | 2016-03-30 | ブイティーブイ・セラピューティクス・エルエルシー | フェニル−ヘテロアリール誘導体とその使用の方法 |
CN102905700A (zh) * | 2010-04-16 | 2013-01-30 | 金克斯医药品有限公司 | 用于预防和治疗癌症的组合物以及方法 |
CA2804285C (en) | 2010-07-05 | 2019-05-14 | Merck Patent Gmbh | Bipyridyl derivatives useful for the treatment of kinase - induced diseases |
PE20141581A1 (es) | 2011-09-27 | 2014-11-14 | Novartis Ag | 3-pirmidin-4-il-oxazolidin-2-onas como inhibidores de la idh mutante |
KR101415742B1 (ko) * | 2011-12-21 | 2014-07-04 | 영남대학교 산학협력단 | 6―아미노피리딘―3―올 유도체 또는 이의 약제학적 허용가능한 염 및 이를 유효성분으로 함유하는 혈관신생으로 인한 질환의 예방 또는 치료용 약학조성물 |
UY34632A (es) | 2012-02-24 | 2013-05-31 | Novartis Ag | Compuestos de oxazolidin- 2- ona y usos de los mismos |
CN102746255A (zh) * | 2012-07-24 | 2012-10-24 | 安徽中医学院 | 具有抗肿瘤活性的化合物、制备方法及应用 |
CN109999040A (zh) * | 2012-08-30 | 2019-07-12 | 阿西纳斯公司 | 蛋白质酪氨酸激酶调节剂 |
US9296733B2 (en) | 2012-11-12 | 2016-03-29 | Novartis Ag | Oxazolidin-2-one-pyrimidine derivative and use thereof for the treatment of conditions, diseases and disorders dependent upon PI3 kinases |
JP6437452B2 (ja) | 2013-01-14 | 2018-12-12 | インサイト・ホールディングス・コーポレイションIncyte Holdings Corporation | Pimキナーゼ阻害剤として有用な二環式芳香族カルボキサミド化合物 |
JP6554037B2 (ja) | 2013-01-15 | 2019-07-31 | インサイト・ホールディングス・コーポレイションIncyte Holdings Corporation | Pimキナーゼ阻害剤として有用なチアゾールカルボキサミドおよびピリジンカルボキサミド化合物 |
KR20150131224A (ko) | 2013-03-14 | 2015-11-24 | 노파르티스 아게 | 돌연변이 idh의 억제제로서의 3-피리미딘-4-일-옥사졸리딘-2-온 |
AU2014308703A1 (en) | 2013-08-23 | 2016-03-24 | Incyte Corporation | Furo- and thieno-pyridine carboxamide compounds useful as Pim kinase inhibitors |
US9580418B2 (en) | 2014-07-14 | 2017-02-28 | Incyte Corporation | Bicyclic aromatic carboxamide compounds useful as Pim kinase inhibitors |
US9822124B2 (en) | 2014-07-14 | 2017-11-21 | Incyte Corporation | Bicyclic heteroaromatic carboxamide compounds useful as Pim kinase inhibitors |
DK3191450T3 (da) * | 2014-09-10 | 2019-05-20 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | Pyridonderivater som kinasehæmmere omarrangeret under transfektion (ret) |
WO2016196244A1 (en) | 2015-05-29 | 2016-12-08 | Incyte Corporation | Pyridineamine compounds useful as pim kinase inhibitors |
TWI734699B (zh) | 2015-09-09 | 2021-08-01 | 美商英塞特公司 | Pim激酶抑制劑之鹽 |
TW201718546A (zh) | 2015-10-02 | 2017-06-01 | 英塞特公司 | 適用作pim激酶抑制劑之雜環化合物 |
CN106902357B (zh) * | 2015-12-21 | 2021-08-03 | 广州市香雪制药股份有限公司 | 药物组合物及其应用、药物包合物、静脉制剂及制备方法 |
CN106902358B (zh) | 2015-12-21 | 2020-07-10 | 广州市香雪制药股份有限公司 | 口服制剂及其制备方法 |
US10213435B2 (en) | 2016-08-12 | 2019-02-26 | Athenex, Inc. | Biaryl compositions and methods for modulating a kinase cascade |
CN106810490A (zh) * | 2017-02-06 | 2017-06-09 | 重庆泰润制药有限公司 | 一种二芳基化合物的晶型及其制备方法和应用 |
JP7502863B2 (ja) | 2017-03-10 | 2024-06-19 | エイティーエヌエックス エスピーブイ リミテッド ライアビリティ カンパニー | 光線角化症を治療および/または予防する方法 |
CN110536890B (zh) | 2017-04-26 | 2023-08-15 | 巴斯利尔药物国际股份公司 | 制备呋咱并苯并咪唑及其晶型的方法 |
KR20200081359A (ko) | 2017-09-07 | 2020-07-07 | 아테넥스 에이치케이 이노베이티브 리미티드 | 2-(5-(4-(2-모르폴리노에톡시)페닐)피리딘-2-일)-n-벤질아세트아미드의 고체 형태 |
WO2019113487A1 (en) | 2017-12-08 | 2019-06-13 | Incyte Corporation | Low dose combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms |
CN113117376B (zh) * | 2019-12-30 | 2022-08-19 | 中国科学院高能物理研究所 | 一种邻菲罗啉衍生的萃取剂及其制法和应用 |
CN113461665B (zh) * | 2020-03-31 | 2023-05-19 | 成都赜灵生物医药科技有限公司 | 二芳基衍生物及其制备方法和用途 |
CN113354575B (zh) * | 2021-06-07 | 2022-09-27 | 河南应用技术职业学院 | 一种特班布林的合成方法 |
EP4186890A1 (en) | 2021-11-29 | 2023-05-31 | Moehs Ibérica, S.L. | Preparation of n-benzyl-2-(5-bromo-pyridin-2-yl)-acetamide for the synthesis of tirbanibulin |
WO2023134751A1 (zh) * | 2022-01-14 | 2023-07-20 | 武汉人福创新药物研发中心有限公司 | 微管蛋白-Src双靶点抑制剂和用途 |
WO2023134753A1 (zh) * | 2022-01-14 | 2023-07-20 | 武汉人福创新药物研发中心有限公司 | 微管蛋白-src双靶点抑制剂 |
EP4302831A1 (en) | 2022-07-04 | 2024-01-10 | Trifarma S.p.A. | Process for synthesis of tirbanibulin |
CN115073362A (zh) * | 2022-08-04 | 2022-09-20 | 重庆迈德凯医药有限公司 | 一种替尼布林的合成方法 |
WO2024041628A1 (zh) * | 2022-08-25 | 2024-02-29 | 武汉人福创新药物研发中心有限公司 | 二芳基类化合物及其制备方法和用途 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1994027949A1 (fr) * | 1993-05-26 | 1994-12-08 | Rhone-Poulenc Rorer S.A. | Nouveaux derives de l'hydroxybiphenyle, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
WO2001056974A2 (en) * | 2000-02-07 | 2001-08-09 | Genzyme Corporation | Inha inhibitors and their use as antibacterials |
Family Cites Families (68)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3761477A (en) * | 1968-11-08 | 1973-09-25 | Mc Neil Labor Inc | Pyrazineacetic acids, lower alkyl esters, amides and salts |
IT1044222B (it) * | 1972-05-23 | 1980-03-20 | Zambeletti Spa L | Bifenilil alcanoilaminopiridine ad attivita anti infiammatoria di lunga durata |
AT341512B (de) | 1975-01-09 | 1978-02-10 | Thomae Gmbh Dr K | Verfahren zur herstellung von neuen biphenylathern |
CA1261835A (en) | 1984-08-20 | 1989-09-26 | Masaaki Toda | (fused) benz(thio)amides |
JPS62252755A (ja) * | 1986-04-11 | 1987-11-04 | Daikin Ind Ltd | 新規n−ベンジルベンズアミド誘導体およびこれを有効成分として含有する除草剤 |
US5232948A (en) | 1990-09-10 | 1993-08-03 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Substituted monocyclic aryl compounds exhibiting selective leukotriene b4 antagonist activity |
CH685875A5 (fr) | 1991-04-26 | 1995-10-31 | Pierre Baudet | Les N-phényl-benzamides protecteurs contre les effets nocifs de la lumière ultra-violette |
EP0613879A4 (en) | 1991-05-20 | 1995-05-03 | Tsumura & Co | PHELLODENDRIN ANALOGS AND TYPE IV ALLERGY SUPPRESSOR CONTAINING THEM AS ACTIVE INGREDIENTS. |
DE4236103A1 (de) | 1992-10-26 | 1994-04-28 | Hoechst Ag | Verfahren zur Kreuzkupplung von aromatischen Boronsäuren mit aromatischen Halogenverbindungen oder Perfluoralkylsulfonaten |
US5643957A (en) * | 1993-04-22 | 1997-07-01 | Emisphere Technologies, Inc. | Compounds and compositions for delivering active agents |
CA2144669A1 (en) * | 1994-03-29 | 1995-09-30 | Kozo Akasaka | Biphenyl derivatives |
FR2737721B1 (fr) * | 1995-08-08 | 1997-09-05 | Roussel Uclaf | Nouveaux composes biphenyles, leur procede de preparation et les intermediaires de ce procede, leur application a titre de medicament et les compositions pharmaceutiques les contenant |
WO1998021185A1 (fr) * | 1996-11-08 | 1998-05-22 | Sankyo Company, Limited | Arylurees ou derives d'arylmethylcarbamyle |
ZA985542B (en) | 1997-07-03 | 1999-04-07 | Smithkline Beecham Corp | Substituted benzanilides as CCR5 receptor ligands antiinflammatory agents and antiviral agents |
JP2001023259A (ja) | 1999-07-09 | 2001-01-26 | Sony Corp | 光磁気記録媒体およびその製造方法 |
AU780787B2 (en) | 1999-09-17 | 2005-04-14 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Benzamides and related inhibitors of factor Xa |
US6844367B1 (en) | 1999-09-17 | 2005-01-18 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Benzamides and related inhibitors of factor Xa |
US20040039048A1 (en) * | 2000-02-11 | 2004-02-26 | Manuel Guzman Pastor | Therapy with cannabinoid compounds for the treatment of brain tumors |
KR100423899B1 (ko) | 2000-05-10 | 2004-03-24 | 주식회사 엘지생명과학 | 세포 증식 억제제로 유용한 1,1-디옥소이소티아졸리딘을갖는 인다졸 |
UY26780A1 (es) | 2000-06-15 | 2002-01-31 | Pharmacia Corp | Cicloalquil avb3 antagonistas |
US6376524B1 (en) * | 2000-06-21 | 2002-04-23 | Sunesis Pharmaceuticals, Inc. | Triphenyl compounds as interleukin-4 antagonists |
JP2002020362A (ja) * | 2000-07-06 | 2002-01-23 | Nippon Oruganon Kk | 新規ビフェニル誘導体 |
WO2002042272A2 (en) * | 2000-11-20 | 2002-05-30 | Pharmacia Corporation | Substituted polycyclic aryl and heteroaryl pyridines useful for selective inhibition of the coagulation cascade |
ES2292753T4 (es) | 2001-03-29 | 2009-02-16 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibidores de quinasas n-terminales c-jun (jnk) y otras proteina quinasas. |
GB0124931D0 (en) * | 2001-10-17 | 2001-12-05 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
DE10201764A1 (de) * | 2002-01-18 | 2003-07-31 | Bayer Cropscience Ag | Substituierte 4-Aminopyridin-Derivate |
JP2003231633A (ja) * | 2002-02-06 | 2003-08-19 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | 医薬組成物 |
AU2003210883A1 (en) | 2002-02-07 | 2003-09-02 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Polyamine compounds and compositions for use in conjunction with cancer therapy |
WO2003066889A2 (en) | 2002-02-07 | 2003-08-14 | Axys Pharmaceuticals, Inc. | Assay for acytyltransferase or deacetylase activity |
FR2836917B1 (fr) | 2002-03-11 | 2006-02-24 | Lipha | Derives nitroso de la diphenylamine, compositions pharmaceutiques les contenant en tant que medicaments utilisables dans le traitement des pathologies caracterisees par une situation de stress oxydatif |
GB0206215D0 (en) | 2002-03-15 | 2002-05-01 | Novartis Ag | Organic compounds |
TWI319387B (en) | 2002-04-05 | 2010-01-11 | Astrazeneca Ab | Benzamide derivatives |
DE10219294A1 (de) | 2002-04-25 | 2003-11-13 | Schering Ag | Substituierte N-(1,4,5,6-Tetrahydro-cyclopentapyrazol-3-yl)-Derivate, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel |
GB0209891D0 (en) | 2002-04-30 | 2002-06-05 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
AU2003234464B2 (en) | 2002-05-03 | 2009-06-04 | Exelixis, Inc. | Protein kinase modulators and methods of use |
TW200406374A (en) | 2002-05-29 | 2004-05-01 | Novartis Ag | Diaryl urea derivatives useful for the treatment of protein kinase dependent diseases |
SE0201937D0 (sv) | 2002-06-20 | 2002-06-20 | Astrazeneca Ab | Therapeutic agents |
WO2004011427A2 (en) | 2002-07-31 | 2004-02-05 | Smithkline Beecham Corporation | Substituted benzanilides as modulators of the ccr5 receptor |
DE60313339T2 (de) | 2002-07-31 | 2008-01-03 | Critical Outcome Technologies, Inc. | Protein tyrosin kinase inhibitoren |
WO2004014279A2 (en) | 2002-08-07 | 2004-02-19 | Mauro Xavier | Stretching lumbar-sacral floating (slsf) vest |
US20040242572A1 (en) * | 2002-08-24 | 2004-12-02 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | New carboxamide compounds having melanin concentrating hormone antagonistic activity, pharmaceutical preparations comprising these compounds and process for their manufacture |
DE10238865A1 (de) | 2002-08-24 | 2004-03-11 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Neue Carbonsäureamid-Verbindungen mit MCH-antagonistischer Wirkung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung |
JP2006512314A (ja) * | 2002-11-01 | 2006-04-13 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | Jakインヒビターおよび他のプロテインキナーゼインヒビターとしての組成物の使用 |
US7342115B2 (en) | 2002-11-08 | 2008-03-11 | Neurogen Corporation | 3-substituted-6-aryl pyridines |
US8030336B2 (en) | 2002-12-13 | 2011-10-04 | Ym Biosciences Australia Pty Ltd | Nicotinamide-based kinase inhibitors |
EP1575918A2 (en) | 2002-12-19 | 2005-09-21 | Neurogen Corporation | Substituted biaryl-4-carboxylic acid arylamide analogues as capsaicin receptor modulators |
US7557129B2 (en) | 2003-02-28 | 2009-07-07 | Bayer Healthcare Llc | Cyanopyridine derivatives useful in the treatment of cancer and other disorders |
US6969726B2 (en) * | 2003-06-03 | 2005-11-29 | Rib X Pharmaceuticals Inc | Biaryl heterocyclic compounds and methods of making and using the same |
WO2005014534A1 (en) * | 2003-08-08 | 2005-02-17 | Transtech Pharma, Inc. | Aryl and heteroaryl compounds, compositions, and methods of use |
AU2004263179B8 (en) * | 2003-08-08 | 2011-07-14 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Heteroarylaminosulfonylphenyl derivatives for use as sodium or calcium channel blockers in the treatment of pain |
US7338950B2 (en) * | 2003-10-07 | 2008-03-04 | Renovis, Inc. | Amide compounds as ion channel ligands and uses thereof |
EP2314576A1 (en) * | 2003-11-05 | 2011-04-27 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Phenyl derivatives as PPAR agonists |
PE20060285A1 (es) | 2004-03-30 | 2006-05-08 | Aventis Pharma Inc | Piridonas sustituidas como inhibidores de pol(adp-ribosa)-polimerasa (parp) |
WO2006013209A2 (en) | 2004-08-02 | 2006-02-09 | Genmedica Therapeutics Sl | Compounds for inhibiting copper-containing amine oxidases and uses thereof |
US7968574B2 (en) * | 2004-12-28 | 2011-06-28 | Kinex Pharmaceuticals, Llc | Biaryl compositions and methods for modulating a kinase cascade |
KR101478933B1 (ko) | 2004-12-28 | 2015-01-02 | 키넥스 파마슈티컬즈, 엘엘씨 | 세포 증식 질환의 치료를 위한 조성물 및 방법 |
CA2620818A1 (en) | 2005-09-02 | 2007-03-08 | Astellas Pharma Inc. | Amide derivatives as rock inhibitors |
WO2007095383A2 (en) | 2006-02-15 | 2007-08-23 | Myriad Genetics, Inc. | Prodrugs |
MX2008014450A (es) | 2006-05-18 | 2009-03-09 | Mannkind Corp | Inhibidores de cinasa intracelular. |
DK2041071T3 (da) | 2006-06-29 | 2014-09-01 | Kinex Pharmaceuticals Llc | Biarylsammensætninger og fremgangsmåder til modulering af en kinasekaskade |
JP5564251B2 (ja) * | 2006-06-29 | 2014-07-30 | キネックス ファーマシューティカルズ, エルエルシー | キナーゼカスケードを調節するためのビアリール組成物および方法 |
WO2008080056A2 (en) * | 2006-12-21 | 2008-07-03 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Pyridazinones and furan-containing compounds |
US7939529B2 (en) * | 2007-05-17 | 2011-05-10 | Kinex Pharmaceuticals, Llc | Process for the preparation of compositions for modulating a kinase cascade and methods of use thereof |
US7935697B2 (en) * | 2006-12-28 | 2011-05-03 | Kinex Pharmaceuticals, Llc | Compositions for modulating a kinase cascade and methods of use thereof |
TWI457336B (zh) | 2006-12-28 | 2014-10-21 | Kinex Pharmaceuticals Llc | 調節激酶級聯之組成物及方法 |
WO2008127727A1 (en) | 2007-04-13 | 2008-10-23 | Kinex Pharmaceuticals, Llc | Biaryl compositions and methods for modulating a kinase cascade |
US8124605B2 (en) | 2007-07-06 | 2012-02-28 | Kinex Pharmaceuticals, Llc | Compositions and methods for modulating a kinase cascade |
CN102905700A (zh) * | 2010-04-16 | 2013-01-30 | 金克斯医药品有限公司 | 用于预防和治疗癌症的组合物以及方法 |
-
2005
- 2005-12-28 KR KR1020137015670A patent/KR101478933B1/ko active IP Right Grant
- 2005-12-28 DK DK05855828.9T patent/DK1836169T5/da active
- 2005-12-28 CA CA2594345A patent/CA2594345C/en active Active
- 2005-12-28 EP EP05855828A patent/EP1836169B9/en active Active
- 2005-12-28 BR BRPI0519424A patent/BRPI0519424B8/pt active IP Right Grant
- 2005-12-28 CN CN2005800487967A patent/CN101184734B/zh active Active
- 2005-12-28 ES ES05855828T patent/ES2382068T3/es active Active
- 2005-12-28 AT AT05855828T patent/ATE544748T1/de active
- 2005-12-28 US US11/321,419 patent/US7300931B2/en active Active
- 2005-12-28 KR KR1020077017102A patent/KR101328273B1/ko active IP Right Grant
- 2005-12-28 AU AU2005321966A patent/AU2005321966B2/en active Active
- 2005-12-28 PL PL05855828T patent/PL1836169T3/pl unknown
- 2005-12-28 JP JP2007549605A patent/JP5124285B2/ja active Active
- 2005-12-28 WO PCT/US2005/047333 patent/WO2006071960A2/en active Application Filing
- 2005-12-28 CN CN201310139459.5A patent/CN103274961B/zh active Active
-
2007
- 2007-04-26 US US11/796,200 patent/US8003641B2/en active Active
-
2008
- 2008-03-07 HK HK08102720.5A patent/HK1108695A1/xx unknown
-
2010
- 2010-11-19 US US12/950,764 patent/US8980890B2/en active Active
-
2012
- 2012-01-19 JP JP2012009251A patent/JP2012082222A/ja not_active Withdrawn
-
2014
- 2014-03-03 HK HK14102102.5A patent/HK1188985A1/zh unknown
-
2015
- 2015-03-16 US US14/658,736 patent/US9655903B2/en active Active
-
2021
- 2021-11-16 HU HUS2100051C patent/HUS2100051I1/hu unknown
- 2021-11-18 NL NL301145C patent/NL301145I2/nl unknown
- 2021-12-22 FR FR21C1064C patent/FR21C1064I2/fr active Active
-
2023
- 2023-02-16 US US18/110,416 patent/US20240050438A1/en active Pending
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1994027949A1 (fr) * | 1993-05-26 | 1994-12-08 | Rhone-Poulenc Rorer S.A. | Nouveaux derives de l'hydroxybiphenyle, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
WO2001056974A2 (en) * | 2000-02-07 | 2001-08-09 | Genzyme Corporation | Inha inhibitors and their use as antibacterials |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR101478933B1 (ko) | 세포 증식 질환의 치료를 위한 조성물 및 방법 | |
JP5564251B2 (ja) | キナーゼカスケードを調節するためのビアリール組成物および方法 | |
US8598169B2 (en) | Biaryl compositions and methods for modulating a kinase cascade | |
US8486996B2 (en) | Aroylfuranes and aroylthiophenes | |
JP2009542680A5 (ko) | ||
EA009201B1 (ru) | Фенил - или пиридиламидные соединения в качестве антагонистов простагландина e2 | |
WO2008002676A9 (en) | Biaryl compositions and methods for modulating a kinase cascade | |
US20210196724A1 (en) | Biaryl compositions and methods for modulating a kinase cascade | |
WO2022253081A1 (zh) | 氧化膦衍生物及其制备方法和应用 | |
MX2007007910A (en) | Compositions and methods of treating cell proliferation disorders | |
TWI398440B (zh) | 雙芳基組成物與調節激酶級聯之方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A107 | Divisional application of patent | ||
A201 | Request for examination | ||
E902 | Notification of reason for refusal | ||
AMND | Amendment | ||
E601 | Decision to refuse application | ||
AMND | Amendment | ||
J201 | Request for trial against refusal decision | ||
B701 | Decision to grant | ||
GRNT | Written decision to grant | ||
FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20171212 Year of fee payment: 4 |