TWI398440B

TWI398440B - 雙芳基組成物與調節激酶級聯之方法

Info

Publication number: TWI398440B
Application number: TW95141909A
Authority: TW
Inventors: Jr David G Hangauer
Original assignee: Kinex Pharmaceuticals Llc
Priority date: 2006-06-29
Filing date: 2006-11-13
Publication date: 2013-06-11
Also published as: SI2041071T1; TW200800952A

Description

雙芳基組成物與調節激酶級聯之方法

本發明關於調節一或多種激酶級聯之構成要件之化合物及方法。

訊號轉導為細胞藉由其使一種訊號或刺激物轉化成另一訊號或刺激物之方法。稱為訊號轉導之過程常包含在細胞內的生物反應序列，其係藉由酵素進行及經由第二信使連結。在許多轉導過程中，數量漸增的酵素及其它分子在出自初刺激物的事件中交互作用。在該等例子中，步驟鏈被稱為〝傳訊級聯(signaling)〞或〝第二信使路徑〞，並常導致小刺激物誘出大反應。一種涉入訊號轉導之分子類別為酵素之激酶家族。最大的激酶類別為蛋白激酶，其在特殊的蛋白質上起作用及修改其活性。此等係廣泛地用於轉送訊號及控制在細胞中複雜的過程。

蛋白激酶為大型的酵素類別，其催化γ－磷酸基從ATP轉移至蛋白質及肽中的Ser/Thr或Tyr側鏈上的羥基，並密切地涉入各種重要的細胞功能之控制，或許最顯著的是：訊號轉導、分化及增殖。估計在人體中有約2,000種不同的蛋白激酶，雖然每一種該等激酶使特別的蛋白質/肽基質磷酸化，但是彼等全部在受高度保守之口袋子中結合相同的第二基質ATP。蛋白磷酸酶反方向催化磷酸基轉移。

酪胺酸激酶為可使磷酸基基團自ATP轉移至蛋白質中的酪胺酸殘基之酵素。使用激酶的蛋白磷酸化為調節酵素活性的訊號轉導中重要的機制。酪胺酸激酶被分成兩種類別：那些為細胞漿蛋白質者及以穿膜受體連結之激酶。在人體中有32種細胞漿蛋白酪胺酸激酶及58種以受體連結之蛋白－酪胺酸激酶。在以細胞表面酪胺酸激酶連結之受體上起作用的荷爾蒙及生長因子通常促進生長且具有刺激細胞分裂的功能(例如胰島素、似胰島素之生長因子1、表皮生長因子)。

各種已知的蛋白激酶或蛋白磷酸酶之抑制劑具有各種治療應用。蛋白激酶或蛋白磷酸酶抑制劑的一種有指望潛在的治療用途係作為抗癌劑。約50%已知的致癌基因產物為蛋白酪胺酸激酶(PTK)，並已證明彼之激酶活性導致細胞轉型。

PTK可歸類成兩個種類：細胞膜受體PTK(例如生長因子受體PTK)及非受體PTK(例如原致癌基因產物的Src家族)。有至少9個具有pp60^C－SRC 之非受體PTK的Src家族成員(以下簡稱為〝Scr〞)，其為原型的PTK家族，其中約300個胺基酸催化中心為高度保守的。已有報導提出Src在許多人類癌症中(包括那些結腸、乳房、肺、膀胱及皮膚癌，與胃癌、毛細胞白血病及神經母細胞瘤中)高度活化。來自穿膜受體(例如EGFR及p185HER2/Neu)至細胞內部的過度刺激之細胞增殖訊號也似乎通過Src。因此，最近提出Src為癌症治療法的通用標靶，因為高度活化(沒有突變)涉入許多重要的人類腫瘤型式的腫瘤初始、進展及轉移。

因為激酶涉入各種廣泛的正常細胞訊號轉導路徑(例如細胞生長、分化、存活、附着、遷移等)之調節，所以認為激酶在各種疾病及病症中扮演一角色。因此調節激酶傳訊級聯可為治療或預防該等疾病及病症的重要方式。

本發明的化合物有用於調節激酶傳訊級聯之構成要件。一些化合物可用於調節一種以上的激酶傳訊級聯之構成要件。本發明的化合物係有用於作為醫藥劑。本發明的化合物可用於調節可涉入正常細胞訊號轉導路徑(例如細胞生長、分化、存活、附着、遷移等)之激酶或涉入疾病或病症之激酶。該等疾病或病症包括(非限制)癌症、骨質疏鬆症、心血管病症、免疫系統功能障礙、II型糖尿病、肥胖症及移植排斥。

本發明的化合物有用於治療以酪胺酸激酶之抑制調節之疾病及病症。例如，本發明的化合物有用於治療以Src激酶調節之疾病及病症。本發明的化合物也可用於治療以黏着斑激酶(focal adhesion kinase，FAK)調節之疾病及病症。

例如，化合物可用作治療哺乳類的抗增殖劑，如治療人類及動物。可使用化合物例如(非限制)作為抗癌劑、抗血管新生劑、抗轉移劑、抗微生物劑、抗細菌劑、抗真菌劑、抗寄生蟲劑及/或抗病毒劑。本發明的化合物有用於例如治療肺癌。本發明的化合物也有用於例如治療結腸癌。本發明的化合物也有用於例如治療乳癌。

本發明的化合物包括式I化合物及其鹽類、溶劑化物、水合物或前藥：其中：T為不存在(即環以鍵連接)、CR₁₂ R₁₃ 、C(O)、O、S、S(O)、S(O)₂ 、NR₁₄ 、C(R₁₅ R₁₆ )C(R₁₇ R₁₈ )、CH₂ O或OCH₂ ；X_y 為CZ、CY、N或N－O；X_z 為CZ、CY、N或N－O；X_y 及X_z 中至少一者為CZ；Y係選自氫、羥基、鹵素、低碳數(C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ )烷基、C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ 烷氧基、O－低碳數(C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ )烷基－芳基及O－苯甲基；X_a 為CR_a 、N或N－O；X_b 為CR_b 、N或N－O；X_c 為CR_c 、N或N－O；X_d 為CR_d 、N或N－O；X_e 為CR_e 、N或N－O；R_a 、R_b 、R_c 、R_d 、R_e 、R₄ 、R₅ 及R₆ 獨立為氫、羥基、鹵素、P、C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ 烷基、C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ 烷氧基、O－低碳數(C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ )烷基－芳基、O－苯甲基、C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ 烷基－OH、COOH、COO－低碳數(C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ )烷基、SO₂ H、SO₂ －低碳數(C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ )烷基，或，，，或，其中W為H或C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ 烷基、C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ 烷基－芳基；P為SO₃ H、OSO₃ H、OPO₃ H₂ 、OPO₃ H₂ 、NH₂ 、NHR₁₉ 、NHR₂₀ R₂₁ 、、四唑、O－低碳數(C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ )烷基－K、O－C(O)－低碳數(C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ )烷基－L、NH－低碳數(C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ )烷基－M或O－芳基－Q，而且其中低碳數(C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ )烷基為直鏈或支鏈烷基；K為C(O)NH₂ 、COOH、SO₃ H、OSO₃ H、PO₃ H₂ 、OPO₃ H₂ 、NH₂ 、NHR₁₉ 、NR₁₉ R₂₀ 、SO₂ R₂₁ 、糖苷、低碳數C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 、C₆ 烷氧基或；L為芳基、OH、C(O)NH₂ 、COOH、SO₃ H、OSO₃ H、PO₃ H₂ 、OPO₃ H₂ 、NH₂ 、NHR₁₉ 、NR₁₉ R₂₀ 、SO₂ R₂₁ 、糖苷、低碳數C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 、C₆ 烷氧基或；M為芳基、OH、C(O)NH₂ 、COOH、SO₃ H、OSO₃ H、PO₃ H₂ 、OPO₃ H₂ 、NH₂ 、NHR₁₉ 、NR₁₉ R₂₀ 、SO₂ R₂₁ 、糖苷、低碳數C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 、C₆ 烷氧基或；Q為芳基、OH、C(O)NH₂ 、COOH、SO₃ H、OSO₃ H、PO₃ H₂ 、OPO₃ H₂ 、NH₂ 、NHR₁₉ 、NR₁₉ R₂₀ 、SO₂ R₂₁ 、糖苷、低碳數C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 、C₆ 烷氧基或；R₁₉ 、R₂₀ 及R₂₁ 獨立為C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ 烷基，或R₁₉ 及R₂₀ 與連接的氮原子一起形成5員環；V為鍵、－CH₂ －、－CH₂ CH₂ －、－CH₂ CH₂ CH₂ －、－O－CH₂ －、－OCH₂ CH₂ －或－OCH₂ CH₂ CH₂ －；R₁₂ 、R₁₃ 、R₁₄ 、R₁₅ 、R₁₆ 、R₁₇ 及R₁₈ 獨立為H或C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ 烷基；Z為(CHR₁ )_n －C(O)－NR₂ (CHR₃ )_m －Ar，其中Ar為經取代或未經取代之芳基或含氮雜芳基，如苯、吡啶或嘧啶。例如Z為：或其中：R₁ 、R₂ 及R₃ 獨立為H或C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ 烷基；n及m獨立為0、1或2；R₇ 、R₈ 、R₉ 、R₁₀ 及R₁₁ 獨立為氫、羥基、鹵素、P、C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ 烷基、C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ 烷氧基、0－低碳數(C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ )烷基－芳基、O－苯甲基、C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ 烷基－OH、COOH、COO－低碳數(C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ )烷基、SO₂ H、SO₂ －低碳數(C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ )烷基、，，，或，其中W為H或C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ 烷基、C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ 烷基－芳基；P為SO₃ H、OSO₃ H、OPO₃ H₂ 、OPO₃ H₂ 、NH₂ 、NHR₁₉ 、NHR₂₀ R₂₁ 、、四唑、O－低碳數(C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ )烷基－K、O－C(O)－低碳數(C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ )烷基－L、NH－低碳數(C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ )烷基－M或O－芳基－Q，而且其中低碳數(C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ )烷基為直鏈或支鏈烷基；K為C(O)NH₂ 、COOH、SO₃ H、OSO₃ H、PO₃ H₂ 、OPO₃ H₂ 、NH₂ 、NHR₁₉ 、NR₁₉ R₂₀ 、SO₂ R₂₁ 、糖苷、低碳數C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 、C₆ 烷氧基或；L為芳基、OH、C(O)NH₂ 、COOH、SO₃ H、OSO₃ H、PO₃ H₂ 、OPO₃ H₂ 、NH₂ 、NHR₁₉ 、NR₁₉ R₂₀ 、SO₂ R₂₁ 、糖苷、低碳數C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 、C₆ 烷氧基或；M為芳基、OH、C(O)NH₂ 、COOH、SO₃ H、OSO₃ H、PO₃ H₂ 、OPO₃ H₂ 、NH₂ 、NHR₁₉ 、NR₁₉ R₂₀ 、SO₂ R₂₁ 、糖苷、低碳數C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 、C₆ 烷氧基或；Q為芳基、OH、C(O)NH₂ 、COOH、SO₃ H、OSO₃ H、PO₃ H₂ 、OPO₃ H₂ 、NH₂ 、NHR₁₉ 、NR₁₉ R₂₀ 、SO₂ R₂₁ 、糖苷、低碳數C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 、C₆ 烷氧基或；R₁₉ 、R₂₀ 及R₂₁ 獨立為C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ 烷基，或R₁₉ 及R₂₀ 與連接的氮原子一起形成5員環；V為鍵、－CH₂ －、－CH₂ CH₂ －、－CH₂ CH₂ CH₂ －、－O－CH₂ －、－OCH₂ CH₂ －或－OCH₂ CH₂ CH₂ －；在本發明特定的化合物中，Z為

本發明特定的化合物係選自化合物1－136及137。例如本發明的化合物為化合物1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136或137。

本發明的化合物包括化合物33、38、40、76、133、134、136及137。

本發明特定的化合物係選自化合物138－246及247。例如本發明的化合物為化合物138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230、231、232、233、234、235、236、237、238、239、240、241、242、243、244、245、246或247。

本發明的化合物包括化合物146及147。

本發明特定的化合物係選自化合物248－273及274。例如本發明的化合物為化合物248、249、250、251、252、253、254、255、256、257、258、259、260、261、262、263、264、265、266、267、268、269、270、271、272、273或274。

在特定的式I化合物中，X_a 、X_b 、X_c 、X_d 及X_e 中至少一者為N。

例如在式I化合物中，X_a 為N，而每一個X_b 、X_c 、X_d 及X_e 為CR。

在特定的式I化合物中，X_y 為CY及X_z 為CZ。

例如在特定的式I化合物中，Y為氫。

在特定的式I化合物中，R_b 為C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ 烷氧基。例如R_b 為甲氧基或乙氧基。在特定的式I化合物中，R_b 為氫。在其它的式I化合物中，R_b 係選自F、Cl、Br及I。

在其它的式I化合物中，R_b 為，，，或，其中W為H或C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ 烷基、C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ 烷基－芳基；且V為鍵、－CH₂ －、－CH₂ CH₂ －、－CH₂ CH₂ CH₂ －、－O－CH₂ －、－OCH₂ CH₂ －或－OCH₂ CH₂ CH₂ －。例如V為鍵。在特定的式I化合物中，W為氫。在其它的式I化合物中，W為C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ 烷基。

在特定的式I化合物中，R_c 為C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ 烷氧基。例如R_c 為甲氧基或乙氧基。在其它的式I化合物中，R_c 為氫、F、Cl、Br或I。

在其它的式I化合物中，R_c 為，，，或，其中W為H或C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ 烷基、C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ 烷基－芳基；且V為鍵、－CH₂ －、－CH₂ CH₂ －、－CH₂ CH₂ CH₂ －、－O－CH₂ －、－OCH₂ CH₂ －或－OCH₂ CH₂ CH₂ －。

例如V為鍵。在特定的式I化合物中，W為氫。在其它的式I化合物中，W為C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ 烷基。

在特定的式I化合物中，R_d 為C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ 烷氧基。例如R_d 為甲氧基或乙氧基。在其它的式I化合物中，R_d 為氫、F、Cl、Br或I。

在其它的式I化合物中，R_d 為，，，或，其中W為H或C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ 烷基、C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ 烷基－芳基；且V為鍵、－CH₂ －、－CH₂ CH₂ －、－CH₂ CH₂ CH₂ －、－O－CH₂ －、－OCH₂ CH₂ －或－OCH₂ CH₂ CH₂ －。

本發明包括根據式I之化合物的溶劑化物。

本發明也包括根據式I之化合物的水合物。

本發明也包括根據式I之化合物的酸加成鹽。例如鹽酸鹽。

本發明也包括根據式I之化合物的前藥。

本發明也包括式I化合物在醫藥上可接受之鹽。

本發明也包括含有根據式I之化合物及至少一種醫藥上可接受之賦形劑的組成物。

本發明關於具有根據式II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII及XIII中之一的結構的式I化合物：式II：；式III：；式IV：；式V：；式VI：；式VII：；式VIII：；式IX：；式X：；式XI：；式XII：；式XIII：，或其鹽、溶劑化物、水合物或前藥，其中R_b 、R₄ 、R₅ 、R₈ 及R₁₀ 獨立為氫、羥基、鹵素、P、C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ 烷基、C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ 烷氧基、O－低碳數(C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ )烷基－芳基、O－苯甲基、C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ 烷基－OH、COOH、COO－低碳數(C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ )烷基、SO₂ H、SO₂ －低碳數(C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ )烷基、，，，或，其中W為H或C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ 烷基、C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ 烷基－芳基；P為SO₃ H、OSO₃ H、OPO₃ H₂ 、OPO₃ H₂ 、NH₂ 、NHR₁₉ 、NHR₂₀ R₂₁ 、、四唑、O－低碳數(C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ )烷基－K、O－C(O)－低碳數(C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ )烷基－L、NH－低碳數(C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ )烷基－M或O－芳基－Q，而且其中低碳數(C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ )烷基為直鏈或支鏈烷基；K為C(O)NH₂ 、COOH、SO₃ H、OSO₃ H、PO₃ H₂ 、OPO₃ H₂ 、NH₂ 、NHR₁₉ 、NR₁₉ R₂₀ 、SO₂ R₂₁ 、糖苷、低碳數C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 、C₆ 烷氧基或；L為芳基、OH、C(O)NH₂ 、COOH、SO₃ H、OSO₃ H、PO₃ H₂ 、OPO₃ H₂ 、NH₂ 、NHR₁₉ 、NR₁₉ R₂₀ 、SO₂ R₂₁ 、糖苷、低碳數C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 、C₆ 烷氧基或；M為芳基、OH、C(O)NH₂ 、COOH、SO₃ H、OSO₃ H、PO₃ H₂ 、OPO₃ H₂ 、NH₂ 、NHR₁₉ 、NR₁₉ R₂₀ 、SO₂ R₂₁ 、糖苷、低碳數C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 、C₆ 烷氧基或；Q為芳基、OH、C(O)NH₂ 、COOH、SO₃ H、OSO₃ H、PO₃ H₂ 、OPO₃ H₂ 、NH₂ 、NHR₁₉ 、NR₁₉ R₂₀ 、SO₂ R₂₁ 、糖苷、低碳數C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 、C₆ 烷氧基或；R₁₉ 、R₂₀ 及R₂₁ 獨立為C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ 烷基，或R₁₉ 及R₂₀ 與連接的氮原子一起形成5員環；且V為鍵、－CH₂ －、－CH₂ CH₂ －、－CH₂ CH₂ CH₂ －、－O－CH₂ －、－OCH₂ CH₂ －或－OCH₂ CH₂ CH₂ －；例如在式II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII及XIII化合物中，R₈ 為氫、F、Cl、Br或I。例如R₈ 為F。在特定的化合物中，R₈ 為H。

在特定的式II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII及XIII化合物中，R_b 為C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ 烷氧基。例如R_b 為甲氧基或乙氧基。

在特定的式II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII及XIII化合物中，R_b 為氫、Cl、Br或I。在其它的化合物中，在式II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII及XIII化合物中，R_b 為，，，或，其中W為H或C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ 烷基、C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ 烷基－芳基；且V為鍵、－CH₂ －、－CH₂ CH₂ －、－CH₂ CH₂ CH₂ －、－O－CH₂ －、－OCH₂ CH₂ －或－OCH₂ CH₂ CH₂ －。

在特定的式II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII及XIII化合物中，R₄ 為氫、C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ 烷氧基、F、Cl、Br或I。在其它的化合物中，在式II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII及XIII化合物中，R₄ 為，，，或，其中W為H或C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ 烷基、C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ 烷基－芳基；且V為鍵、－CH₂ －、－CH₂ CH₂ －、－CH₂ CH₂ CH₂ －、－O－CH₂ －、－OCH₂ CH₂ －或－OCH₂ CH₂ CH₂ －。

在特定的式II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII及XIII化合物中，R₅ 為氫、C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ 烷氧基、F、Cl、Br或I。在其它的化合物中，在式II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII及XIII化合物中，R₅ 為，，，或，其中W為H或C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ 烷基、C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ 烷基－芳基；且V為鍵、－CH₂ －、－CH₂ CH₂ －、－CH₂ CH₂ CH₂ －、－O－CH₂ －、－OCH₂ CH₂ －或－OCH₂ CH₂ CH₂ －。

在特定的式II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII及XIII化合物中，R₁₀ 為氫、C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ 烷氧基、F、Cl、Br或I。例如R₁₀ 為甲氧基、乙氧基或異丁氧基。

在其它的式II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII及XIII化合物中，R₁₀ 為，，，或，其中W為H或C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ 烷基、C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ 烷基－芳基；且V為鍵、－CH₂ －、－CH₂ CH₂ －、－CH₂ CH₂ CH₂ －、－O－CH₂ －、－OCH₂ CH₂ －或－OCH₂ CH₂ CH₂ －。

例如在式II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII及XIII化合物中，W為氫或C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ 烷基。

本發明特定的化合物包括根據式II之化合物。

本發明關於根據式II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII及XIII中之一的化合物的溶劑化物。本發明也關於根據式II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII及XIII中之一的化合物的水合物。

本發明也關於根據式II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII及XIII中之一的化合物的酸加成鹽。例如鹽酸鹽。

本發明進一步關於根據式II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII及XIII中之一的化合物的前藥。

本發明也關於式II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII及XIII中之一的化合物在醫藥上可接受之鹽。

本發明包括含有根據式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII及XIII中之一的化合物及至少一種醫藥上可接受之賦形劑的組成物。

本發明關於化合物及使用該化合物調節激酶傳訊級聯之構成要件之方法。一些化合物可用於調節一種以上的激酶傳訊級聯之構成要件。本發明的化合物用作醫藥劑。

本發明特定的化合物為非－ATP競爭性激酶抑制劑。

本發明關於化合物及使用該化合物治療細胞增殖性病症之方法。

本發明也關於一種預防或治療細胞增殖性病症之方法，其係藉由將包括根據式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII及XIII中之一的化合物或其鹽、溶劑化物、水合物或前藥及至少一種醫藥上可接受之賦形劑的醫藥組成物投予需要其之受藥者。

例如細胞增殖性病症為前癌或癌症。以本發明的化合物所治療或預防的細胞增殖性病症可為癌症，例如結腸癌或肺癌。

以本發明的化合物所治療或預防的細胞增殖性病症可為過度增殖性病症。

以本發明的化合物所治療或預防的細胞增殖性病症可為牛皮癬。

例如，增殖性病症的治療或預防可經由抑制酪胺酸激酶而發生。例如酪胺酸激酶可為Src激酶或黏着斑激酶(FAK)。

本發明關於一種治療或預防以酪胺酸激酶之抑制調節的疾病或病症之方法，其係藉由投予包括根據式I化合物或式II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII及XIII中之一的化合物或其鹽、溶劑化物、水合物或前藥及至少一種醫藥上可接受之賦形劑的醫藥組成物。例如以酪胺酸激酶之抑制調節的疾病或病症為癌症、前癌、過度增殖性病症或微生物感染。例如化合物為根據式I或II之化合物。

本發明的醫藥組成物可調節激酶路徑。例如激酶路徑為Src激酶路徑或黏着斑激酶路徑。

本發明的醫藥組成物可直接調節激酶。例如激酶為Src激酶或黏着斑激酶。

本發明特定的醫藥組成物為非－ATP競爭性激酶抑制劑。

本發明的化合物也用於治療或預防微生物感染，如細菌、真菌、寄生蟲或病毒感染。

本發明特定的醫藥組成物包括選自化合物1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136及137之化合物。例如醫藥組成物包括化合物33、38、40、76、133、134、136或137。

本發明特定的醫藥組成物包括選自化合物138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230、231、232、233、234、235、236、237、238、239、240、241、242、243、244、245、246及247之化合物。例如醫藥組成物包括化合物146或147。

本發明特定的化合物係選自化合物248－274。例如本發明的化合物為化合物248、249、250、251、252、253、254、255、256、257、258、259、260、261、262、263、264、265、266、267、268、269、270、271、272、273或274。

可使用本發明的化合物作為醫藥劑。例如使用本發明的化合物作為治療人類及/或動物之抗增殖劑，如治療人類及/或其它哺乳類。可使用化合物作為例如(非限制)抗癌劑、抗血管新生劑、抗微生物劑、抗細菌劑、抗真菌劑、抗寄生蟲劑及/或抗病毒劑。此外，化合物可用於其它的細胞增殖相關病症，如糖尿病視網膜病變、黃斑退化及牛皮癬。抗癌劑包括抗轉移劑。

用作醫藥劑的本發明化合物包括選自化合物1－136及137之化合物。例如用作醫藥劑的本發明化合物為化合物1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136或137。例如用作醫藥劑的本發明化合物係選自化合物33、38、40、76、133、134、136及137。

特定的醫藥劑包括選自表2中所列之化合物的化合物。例如用作醫藥劑的本發明化合物為化合物138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230、231、232、233、234、235、236、237、238、239、240、241、242、243、244、245、246或247。例如用作醫藥劑的本發明化合物為146或147。

特定的醫藥劑包括選自表3中所列之化合物的化合物。例如用作醫藥劑的本發明化合物為化合物248、249、250、251、252、253、254、255、256、257、258、259、260、261、262、263、264、265、266、267、268、269、270、271、272、273或274。

在本發明的一個觀點中，使用本發明的化合物(例如式I化合物或式II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII及XIII中之一的化合物)調節激酶級聯。例如使用化合物調節為顯現疾病或病症表現之原因的激酶級聯之構成要件。

這些疾病及病症包括癌症、骨質疏鬆症、心血管病症、免疫系統功能障礙、II型糖尿病、肥胖症及移植排斥。

例如可使用本發明的化合物治療或預防在受藥者中的細胞增殖性病症。在具體實例的一個觀點中，細胞增殖性病症為前癌或癌症。在具體實例的另一觀點中，細胞增殖病症為過度增殖性病症。在另一具體實例中，細胞增殖性病症、癌症或過度增殖性病症的預防或治療係經由抑制激酶而發生。在另一具體實例中，細胞增殖性病症、癌症或過度增殖性病症的預防或治療係經由抑制酪胺酸激酶而發生。在另一具體實例中，細胞增殖性病症、癌症或過度增殖性病症的預防或治療係經由抑制Src激酶或黏着斑激酶(FAK)而發生。在另一具體實例中，受藥者為哺乳類。在一個具體實例中，受藥者為人類。

本發明也描述一種治療或預防在受藥者中的癌症或增殖性病症之方法，其包含投予有效量之本發明化合物，例如式I化合物或式II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII及XIII中之一的化合物。例如本發明的化合物可為激酶抑制劑。本發明的化合物可為非－ATP競爭性激酶抑制劑。本發明的化合物可直接抑制激酶，或可影響激酶路徑。

本發明的另一觀點包括式IA化合物及其鹽類、溶劑化物、水合物或前藥：(式IA)，其中：T為不存在(即環以鍵連接)、CR₁₂ R₁₃ 、C(O)、O、S、S(O)、S(O)₂ 、NR₁₄ 、C(R₁₅ R₁₆ )C(R₁₇ R₁₈ )、CH₂ O或OCH₂ ；X_y 為CZ、CY、N或N－O；X_z 為CZ、CY、N或N－O；X_y 及X_z 中至少一者為CZ；Y係選自氫、羥基、鹵素、低碳數(C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ )烷基、C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ 烷氧基、O－低碳數(C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ )烷基－芳基及O－苯甲基；X_a 為CR_a 或N，或N－O；X_b 為CR_b 、N或N－O；X_c 為CR_c 或N，或N－O；X_d 為CR_d 或N，或N－O；X_e 為CR_e 、N或N－O；R_a 、R_b 、R_c 、R_d 、R_e 、R₄ 、R₅ 及R₆ 獨立為氫、羥基、鹵素、P、C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ 烷基、C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ 烷氧基、O－低碳數(C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ )烷基－芳基、O－苯甲基、C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ 烷基－OH、COOH、COO－低碳數(C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ )烷基、SO₂ H、SO₂ －低碳數(C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ )烷基、，，，或，其中W為H或C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ 烷基、C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ 烷基－芳基；P為SO₃ H、OSO₃ H、OPO₃ H₂ 、OPO₃ H₂ 、NH₂ 、NHR₁₉ 、NHR₂₀ R₂₁ 、、四唑、O－低碳數(C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ )烷基－K、O－C(O)－低碳數(C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ )烷基－L、NH－低碳數(C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ )烷基－M或O－芳基－Q，而且其中低碳數(C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ )烷基為直鏈或支鏈烷基；K為C(O)NH₂ 、COOH、SO₃ H、OSO₃ H、PO₃ H₂ 、OPO₃ H₂ 、NH₂ 、NHR₁₉ 、NR₁₉ R₂₀ 、SO₂ R₂₁ 、糖苷、低碳數(C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 、C₆ )烷氧基或；L為芳基、OH、C(O)NH₂ 、COOH、SO₃ H、OSO₃ H、PO₃ H₂ 、OPO₃ H₂ 、NH₂ 、NHR₁₉ 、NR₁₉ R₂₀ 、SO₂ R₂₁ 、糖苷、低碳數(C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 、C₆ )烷氧基或；M為芳基、OH、C(O)NH₂ 、COOH、SO₃ H、OSO₃ H、PO₃ H₂ 、OPO₃ H₂ 、NH₂ 、NHR₁₉ 、NR₁₉ R₂₀ 、SO₂ R₂₁ 、糖苷、低碳數(C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 、C₆ )烷氧基或；Q為芳基、OH、C(O)NH₂ 、COOH、SO₃ H、OSO₃ H、PO₃ H₂ 、OPO₃ H₂ 、NH₂ 、NHR₁₉ 、NR₁₉ R₂₀ 、SO₂ R₂₁ 、糖苷、低碳數(C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 、C₆ )烷氧基或；R₁₉ 、R₂₀ 及R₂₁ 獨立為C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ 烷基，或R₁₉ 及R₂₀ 與連接的氮原子一起形成5員環；V為鍵、－CH₂ －、－CH₂ CH₂ －、－CH₂ CH₂ CH₂ －、－O－CH₂ －、－OCH₂ CH₂ －或－OCH₂ CH₂ CH₂ －；R₁₂ 、R₁₃ 、R₁₄ 、R₁₅ 、R₁₆ 、R₁₇ 及R₁₈ 獨立為H或C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ 烷基；且Z為(CHR₁ )_n －C(O)－NR₂ (CHR₃ )_m －Ar，其中Ar為經取代或未經取代之芳基或含氮雜芳基，R₁ 、R₂ 及R₃ 獨立為H或C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ 烷基；以及n及m獨立為0、1或2；其先決條件係R_a 、R_b 、R_c 、R_d 、R_e 、R₄ 、R₅ 及R₆ 中至少一者為P。

在本發明的一個具體實例中，X_a 、X_b 、X_c 、X_d 、X_e 、X_y 及X_z 中至少一者為N。在另一具體實例中，X_a 、X_b 、X_c 、X_d 、X_e 、X_y 及X_z 中至少二者為N。在另一具體實例中，X_a 及X_y 中至少一者為N。例如X_a 及X_y 二者為N。在另一具體實例中，X_a 、X_b 、X_c 、X_d 及X_e 各不為N或N－O。在另一具體實例中，X_c 、X_d 及X_e 各不為N或N－O。

在一個具體實例中，T為不存在。在另一具體實例中，X_b 為CR_b 。在另一具體實例中，R_b 為P。例如在一個具體實例中，P為O－低碳數(C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ )烷基－K。在一個具體實例中，低碳數(C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ )烷基為CH₂ CH₂ CH₂ 。在一個具體實例中，低碳數(C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ )烷基為支鏈烷基。例如支鏈烷基為。在另一具體實例中，K、L、M、N或Q(若存在時)，為低碳數(C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ )烷氧基。例如K為甲氧基。在一個具體實例中，支鏈烷基為及K為甲氧基。在另一具體實例中，K、L、M、N或Q(若存在時)，為COOH。例如在一個具體實例中，K為COOH。在另一具體實例中，K、L、M、N或Q(若存在時)，為芳基。例如芳基為四唑。

在一個具體實例中，R_b 為。

在另一具體實例中，R_b 為。在一個具體實例中，V為－OCH₂ CH₂ 。在另一具體實例中，V為鍵。在一個具體實例中，w為C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ 烷基。例如W為甲基或乙基。

在一個具體實例中，X_z 為CZ，而且其中Z為，以及R₇ 、R₈ 、R₉ 、R₁₀ 及R₁₁ 係選自氫、羥基、鹵素、C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ 烷基、C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ 烷氧基、O－低碳數(C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ )烷基－芳基、O－苯甲基、C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ 烷基－OH、C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ 烷基－O－C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ 烷基、，，，或，其中W為H或C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ 烷基、C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ 烷基－芳基。在另一具體實例中，R₇ 、R₈ 、R₉ 、R₁₀ 及R₁₁ 中至少一者為鹵素、C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ 烷氧基或O－苯甲基。在另一具體實例中，R₈ 或R₁₀ 中至少一者為鹵素。例如鹵素為氟。在另一具體實例中，R₇ 或R₁₁ 中至少一者為C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ 烷氧基或O－苯甲基。例如R₇ 或R₁₁ 中至少一者為乙氧基或R₇ 或R₁₁ 中至少一者為O－苯甲基。在一個具體實例中，R₁ 為H。在一個具體實例中，n為1。在一個具體實例中，R₂ 為H。在一個具體實例中，R₃ 為H。在一個具體實例中，m為1。在另一具體實例中，m及n分別為1，以及R₂ 及R₃ 分別為H。

在一個具體實例中，R₄ 及R₆ 分別為H。在另一具體實例中，R₅ 係選自鹵素及C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ 烷基。在一個具體實例中，R₅ 為鹵素。例如R₅ 為Cl或F。在另一具體實例中，R₅ 為C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ 烷基。例如R₅ 為甲基或乙基。

本發明包括根據式IA之化合物的溶劑化物。本發明包括根據式IA之化合物的水合物。本發明包括根據式IA之化合物的酸加成鹽。例如鹽酸鹽。在另一具體實例中，本發明包括醫藥上可接受之鹽。本發明包括含有式IA化合物及至少一種醫藥上可接受之賦形劑的組成物。

本發明特定的化合物包括選自化合物248、249、250、251、252、253、254、255、256、257、258、259、260、261、262、263、264、265、266、267、268、269、270、271、272、273及274之化合物。

本發明的另一觀點包括一種避免或治療在受藥者中的失聰之方法，其包含投予具有式I、IA、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII及XIII之化合物。在一個具體實例中，化合物抑制一或多種激酶傳訊級聯之構成要件。在一個具體實例中，化合物為異位抑制劑。在一個具體實例中，化合物為肽基質抑制劑。在一個具體實例中，化合物不抑制與蛋白激酶結合之ATP。在一個具體實例中，化合物抑制Src家族蛋白激酶。在一個具體實例中，Src家族蛋白激酶為pp60^C－SRC 酪胺酸激酶。

在一個具體實例中，化合物的投予係經由口服、非經腸、皮下、靜脈內、肌肉內、腹膜內、藉由鼻內灌注、藉由腔內或膀胱內灌注、局部(例如以滴劑投予耳朵內)、動脈內、病灶內、藉由計量幫浦或藉由施予至黏膜而進行。在另一具體實例中，化合物以醫藥上可接受之載體投予。

在一個具體實例中，化合物係在失聰開始之前投予。在另一具體實例中，化合物係在失聰開始之後投予。

在一個具體實例中，化合物與引起失聰之藥物組合投予，例如順鉑或胺基糖苷抗體。在另一具體實例中，化合物與以毛細胞為標靶之藥物組合投予。

在一個具體實例中，X_a 、X_b 、X_c 、X_d 、X_e 、X_y 及X_z 中至少一者為N。在另一具體實例中，T為不存在。在另一具體實例中，X_z 為CZ及Z為。在一個具體實例中，m及n分別為1，以及R₂ 及R₃ 分別為H。在另一具體實例中，R₇ 、R₈ 、R₉ 、R₁₀ 及R₁₁ 中至少一者為鹵素、C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ 烷基或O－苯甲基。在一個具體實例中，化合物為。

本發明的另一觀點包括一種避免或治療在受藥者中的骨質疏鬆症之方法，其包含投予具有式I、IA、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII及XIII之化合物。在一個具體實例中，化合物抑制一或多種激酶傳訊級聯之構成要件。在另一具體實例中，化合物為異位抑制劑。在一個具體實例中，化合物為肽基質抑制劑。在一個具體實例中，化合物抑制Src家族蛋白激酶。例如Src家族蛋白激酶為pp60^C－SRC 酪胺酸激酶。

在一個具體實例中，X_a 、X_b 、X_c 、X_d 、X_e 、X_y 及X_z 中至少一者為N。在另一具體實例中，T為不存在。在另一具體實例中，X_z 為CZ及Z為。在一個具體實例中，m及n分別為1，以及R₂ 及R₃ 分別為H。在另一具體實例中，R₇ 、R₈ 、R₉ 、R₁₀ 及R₁₁ 中至少一者為鹵素、C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ 烷基或O－苯甲基。在一個具體實例中，化合物為化合物25(KX1－329)、化合物38(KX2－377)、化合物76(KX2－361)、化合物133(KX2－392)、化合物134(KX2－391)或化合物137(KX2－394)。

在一個具體實例中，化合物的投予係經由口服、非經腸、皮下、靜脈內、肌肉內、腹膜內、藉由鼻內灌注、藉由腔內或膀胱內灌注、局部、動脈內、病灶內、藉由計量幫浦或藉由施予至黏膜而進行。在一個具體實例中，化合物以醫藥上可接受之載體投予。在一個具體實例中，化合物係在骨質疏鬆症開始之前投予。在另一具體實例中，化合物係在骨質疏鬆症開始之後投予。

本發明的另一觀點包括一種避免或治療在受藥者中的眼部疾病(例如黃斑退化、視網膜病變、黃斑水腫等)之方法，其包含投予具有式I、IA、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII及XIII之化合物。在一個具體實例中，化合物抑制一或多種激酶傳訊級聯之構成要件。在另一具體實例中，化合物為異位抑制劑。在一個具體實例中，化合物為肽基質抑制劑。在一個具體實例中，化合物抑制Src家族蛋白激酶。例如Src家族蛋白激酶為pp60^C－SRC 酪胺酸激酶。在另一具體實例中，化合物抑制一或多種在VEGF路徑中的構成要件。

在一個具體實例中，化合物的投予係經由口服、非經腸、皮下、靜脈內、肌肉內、腹膜內、藉由鼻內灌注、藉由腔內或膀胱內灌注、局部(例如以滴液投予眼睛中)、動脈內、病灶內、藉由計量幫浦或藉由施予黏膜進行。在一個具體實例中，化合物以醫藥上可接受之載體投予。在一個具體實例中，化合物係在眼部疾病開始之前投予。在另一具體實例中，化合物係在眼部疾病開始之後投予。

本發明的另一觀點包括一種避免或治療在受藥者中的糖尿病之方法，其包含投予具有式I、IA、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII及XIII之化合物。在一個具體實例中，化合物抑制一或多種激酶傳訊級聯之構成要件。在另一具體實例中，化合物為異位抑制劑。在一個具體實例中，化合物為肽基質抑制劑。在一個具體實例中，化合物抑制Src家族蛋白激酶。例如Src家族蛋白激酶為pp60^C－sRC 酪胺酸激酶。

在一個具體實例中，化合物的投予係經由口服、非經腸、皮下、靜脈內、肌肉內、腹膜內、藉由鼻內灌注、藉由腔內或膀胱內灌注、局部、動脈內、病灶內、藉由計量幫浦或藉由施予黏膜進行。在一個具體實例中，化合物以醫藥上可接受之載體投予。在一個具體實例中，化合物係在糖尿病肇始之前投予。在另一具體實例中，化合物係在糖尿病肇始之後投予。

本發明的另一觀點包括一種避免或治療在受藥者中的肥胖症之方法，其包含投予具有式I、IA、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII及XIII之化合物。在一個具體實例中，化合物抑制一或多種激酶傳訊級聯之構成要件。在另一具體實例中，化合物為異位抑制劑。在一個具體實例中，化合物為肽基質抑制劑。在一個具體實例中，化合物抑制Src家族蛋白激酶。例如Src家族蛋白激酶為pp60^C－sRC 酪胺酸激酶。

在一個具體實例中，化合物的投予係經由口服、非經腸、皮下、靜脈內、肌肉內、腹膜內、藉由鼻內灌注、藉由腔內或膀胱內灌注、局部、動脈內、病灶內、藉由計量幫浦或藉由施予黏膜進行。在一個具體實例中，化合物以醫藥上可接受之載體投予。在一個具體實例中，化合物係在受藥者變胖之前投予。在另一具體實例中，化合物係在受藥者變胖之後投予。

本發明的另一觀點包括一種避免或治療在受藥者中的中風之方法，其包含投予具有式I、IA、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII及XIII之化合物。在一個具體實例中，化合物抑制一或多種激酶傳訊級聯之構成要件。在另一具體實例中，化合物為異位抑制劑。在一個具體實例中，化合物為肽基質抑制劑。在一個具體實例中，化合物抑制Src家族蛋白激酶。例如Src家族蛋白激酶為pp60^C－SRC 酪胺酸激酶。

在一個具體實例中，化合物的投予係經由口服、非經腸、皮下、靜脈內、肌肉內、腹膜內、藉由鼻內灌注、藉由腔內或膀胱內灌注、局部、動脈內、病灶內、藉由計量幫浦或藉由施予黏膜進行。在一個具體實例中，化合物以醫藥上可接受之載體投予。在一個具體實例中，化合物係在中風發生之前投予。在另一具體實例中，化合物係在中風發生之後投予。

本發明的另一觀點包括一種避免或治療在受藥者中的動脈粥樣硬化症之方法，其包含投予具有式I、IA、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII及XIII之化合物。在一個具體實例中，化合物抑制一或多種激酶傳訊級聯之構成要件。在另一具體實例中，化合物為異位抑制劑。在一個具體實例中，化合物為肽基質抑制劑。在一個具體實例中，化合物抑制Src家族蛋白激酶。例如Src家族蛋白激酶為pp60^C－SRC 酪胺酸激酶。

在一個具體實例中，化合物的投予係經由口服、非經腸、皮下、靜脈內、肌肉內、腹膜內、藉由鼻內灌注、藉由腔內或膀胱內灌注、局部、動脈內、病灶內、藉由計量幫浦或藉由施予黏膜進行。在一個具體實例中，化合物以醫藥上可接受之載體投予。

本發明的另一觀點包括一種調節在受藥者中的免疫系統活性之方法，其包含投予具有式I、IA、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII及XIII之化合物。在一個具體實例中，化合物抑制一或多種激酶傳訊級聯之構成要件。在另一具體實例中，化合物為異位抑制劑。在一個具體實例中，化合物為肽基質抑制劑。在一個具體實例中，化合物抑制Src家族蛋白激酶。例如Src家族蛋白激酶為pp60^C－SRC 酪胺酸激酶。

本發明的另一觀點包括一種避免或治療在受藥者中的慢性神經病變疼痛之方法，其包含投予具有式I、IA、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII及XIII之化合物。在一個具體實例中，化合物抑制一或多種激酶傳訊級聯之構成要件。在另一具體實例中，化合物為異位抑制劑。在一個具體實例中，化合物為肽基質抑制劑。在一個具體實例中，化合物抑制Src家族蛋白激酶。例如Src家族蛋白激酶為pp60^C－SRC 酪胺酸激酶。

在一個具體實例中，化合物的投予係經由口服、非經腸、皮下、靜脈內、肌肉內、腹膜內、藉由鼻內灌注、藉由腔內或膀胱內灌注、局部、動脈內、病灶內、藉由計量幫浦或藉由施予黏膜進行。在一個具體實例中，化合物以醫藥上可接受之載體投予。在一個具體實例中，化合物係在慢性神經病變疼痛肇始之前投予。在另一具體實例中，化合物係在慢性神經病變疼痛肇始之後投予。

本發明的另一觀點包括一種避免或治療在受藥者中的B型肝炎之方法，其包含投予具有式I、IA、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII及XIII之化合物。在一個具體實例中，化合物抑制一或多種激酶傳訊級聯之構成要件。在另一具體實例中，化合物為異位抑制劑。在一個具體實例中，化合物為肽基質抑制劑。在一個具體實例中，化合物抑制Src家族蛋白激酶。例如Src家族蛋白激酶為pp60^C－SRC 酪胺酸激酶。

在一個具體實例中，化合物的投予係經由口服、非經腸、皮下、靜脈內、肌肉內、腹膜內、藉由鼻內灌注、藉由腔內或膀胱內灌注、局部、動脈內、病灶內、藉由計量幫浦或藉由施予黏膜進行。在一個具體實例中，化合物以醫藥上可接受之載體投予。在一個具體實例中，化合物係在B型肝炎肇始之前投予。在另一具體實例中，化合物係在B型肝炎肇始之後投予。

本發明的另一觀點係一種預防或治療細胞增殖性病症之方法，其包含以具有式IA之化合物投予需要其之受藥者。在一個具體實例中，化合物抑制一或多種激酶傳訊級聯之構成要件。在另一具體實例中，化合物為異位抑制劑。在另一具體實例中，化合物為肽基質抑制劑。在另一具體實例中，化合物不抑制ATP與蛋白激酶結合。在一個具體實例中，化合物抑制Src家族蛋白激酶。在另一具體實例中，Src家族蛋白激酶為pp60^C－SRC 酪胺酸激酶。

在一個具體實例中，X_a 、X_b 、X_c 、X_d 、X_e 、X_y 及X_z 中至少一者為N。在另一具體實例中，X_z 為CZ，而且其中Z為，以及R₇ 、R₈ 、R₉ 、R₁₀ 及R₁₁ 係選自氫、羥基、鹵素、C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ 烷基、C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ 烷氧基、O－低碳數(C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ )烷基－芳基、O－苯甲基、C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ 烷基－OH、C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ 烷基－O－C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ 烷基、，，，或，其中W為H或C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ 烷基、C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ 烷基－芳基。在一個具體實例中，R₇ 、R₈ 、R₉ 、R₁₀ 及R₁₁ 中至少一者為鹵素、C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ 烷氧基或O－苯甲基。在另一具體實例中，m及n分別為1，以及R₂ 及R₃ 分別為H。在一個具體實例中，R₄ 及R₆ 分別為H。在本發明的一個具體實例中，化合物係選自248、249、250、251、252、253、254、255、256、257、258、259、260、261、262、263、264、265、266、267、268、269、270、271、272、273或274。

以上序述相當廣泛地陳述本發明更重要的特點，以便於可瞭解以下的其詳細說明，而且以便於更可認知本發明對所屬技術領域的貢獻。本發明的其它目的及特點從考慮下列連同實施例的詳細說明變得顯而易見。

本發明的一或多個具體實例的細節陳述於所附之下列敘述中。雖然可在本發明的實際應用或測試中使用與本文所述的那些類似或同等的任何方法及材料，但是現在敘述較佳的方法及材料。本發明其它的特點、目的及優點從以下敘述會顯而易見。在專利說明書中，單數型式也包括複數，除非文中有其它另外明確的指示。除非有其它另外的定義，在本文所使用的所有技術及科學術語具有一般發明所屬技術領域具有通常知識者共同瞭解的相同意義。在衝突的情況下，應按照本發明的專利說明書。

因為激酶涉入非常多種正常細胞訊號轉導路徑(例如細胞生長、分化、存活、附着、遷移等)的調節，所以咸認為激酶在各種疾病及病症中扮演某種角色。因此，調節激酶傳訊級聯可為治療或預防該等疾病及病症的重要方式。該等疾病及病症包括例如癌症、骨質疏鬆症、心血管病症、免疫系統功能障礙、II型糖尿病、肥胖症及移植排斥。

本發明的化合物有用於調節激酶傳訊級聯之構成要件。一些化合物可用於調節一種以上的激酶傳訊級聯之構成要件。用語〝調節一或多種激酶傳訊級聯之構成要件〞意指一或多種激酶傳訊級聯之構成要件受到影響，以至於細胞功能改變。蛋白激酶傳訊級聯之構成要件包括任何直接或間接涉入激酶傳訊路徑的蛋白質，包括第二信使及上游與下游標的。

許多蛋白激酶及磷酸酶為已知且為治療學發展的標的。參見例如Hidaka和Kobayashi之Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol,1992,32：377－397；Davies等人之Biochem.J.,2000,351：95－105，每一個皆以引用方式納入本文中。

一種激酶家族(蛋白酪胺酸激酶)被分成兩大家族：受體酪胺酸激酶或PTK(例如胰島素受體激酶(insulin receptor kinase，IRK)、表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)、鹼性纖維母細胞生長因子受體(basic fibroblast growth factor receptor，FGFR)、血小板衍生之生長因子受體(platelet－derived growth factor receptor，PDGFR)、血管內皮生長因子受體(vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR－2或Flk1/KDR)及神經生長因子受體(nerve growth factor receptor，NGFR))及非受體酪胺酸激酶或NRTK(例如Src家族(Src、Fyn、Yes、Blk、Yrk、Fgr、Hck、Lck及Lyn)、Fak、Jak、Abl及Zap70)。參見例如Parang和Sun之Expert Opin.Ther.Patents,2005,15：1183－1207，其係以引用方式納入本文中。

因為Src激酶在各種癌症中的角色，所以這些激酶為許多關於發展Src抑制劑作為癌症治療劑的研究目標，包括高轉移癌細胞生長。尋求Src抑制劑為各種癌症的治療劑，包括例如結腸癌、前結腸癌病變、卵巢癌、乳癌、上皮癌、食道癌、非小細胞肺癌、胰臟癌及其它。參見例如Frame之Biochim.Biophys.Acta,2002,1602：114－130及Parang和Sun之Expert Opin.Ther.Patents,2005,15：1183－1207。

其它激酶的抑制作用可用於治療及調節其它型式的疾病及病症。例如各種眼睛疾病可藉由投予VEGF受體酪胺酸激酶抑制劑而抑制或預防。酪胺酸磷酸酶PTP－1B及/或糖原磷酸酶之抑制劑可提供II型糖尿病或肥胖症治療。p56lck抑制劑可用於治療免疫系統病症。其它標的包括HIV反轉錄酶、凝血噁烷合成酶、EGFRTK、p55fyn等。

本發明的化合物可為結合在Src肽基質位置上的Src傳訊抑制劑。曾在以c－Src(527F，持續活化型及轉型性)轉型之NIH3T3細胞及人類結腸癌細胞(HT29)中研究本發明的各種化合物之活性。例如，在這些細胞株中，已證明KX2－391以劑量依賴性及與生長抑制效果良好相關之方式減低已知的Src蛋白基質之磷酸化水平。因此，在一些具體實例中，本發明的化合物可直接抑制Src，並可藉由結合在肽結合位置上而完成抑制(與在異位位置上的結合相反)。

曾執行分子模擬(molecular modeling)實驗，其證明本發明的化合物適合進入模擬的Src基質位置(參見例如美國專利7,005,445及7,070,936)。也使用該模擬改裝Src激酶抑制劑支架，以靶定其它激酶，其簡單地藉由使用在分子上存在的不同側鏈組及/或修改支架本身。

無意受到理論限制，咸信相一些激酶(例如Src)之細胞內構型與細胞外構型明顯不同，因為在細胞內許多激酶嵌進多重蛋白傳訊複合體中。因此，因為肽基質結合位置未在分離之激酶中完全形成(如以Src之x－射線結構所示)，所以咸信肽基質結合抑制劑對分離之激酶的活性為弱活性。在分離激酶分析中，與該位置結合需要該抑制劑補獲在酵素分析中呈與在細胞外存在者構型相同之為總蛋白質之非常小百分比的蛋白質。在該分析中，其需要非常過量的抑制劑以耗盡大量來自催化循環的酵素，以便偵測。

但是，對於以細胞為主之分析，不需要非常過量的抑制劑，因為預期會形成肽結合位置。在以細胞為主之Src分析中，SH2 & SH3功能域結合性蛋白質已使Src構型變動，所以完整形成肽基質結合位置。因此，低濃度抑制劑可自催化循環移除酵素，因為所有酵素皆具有緊密的結合構型。

極大部分已知的激酶抑制劑係ATP競爭性且在一些分離激酶分析中顯示出差的選擇性。但是本發明的許多化合物被視為肽基質結合抑制劑。因此，針對分離之酵素(如Src)之化合物的傳統型高產量篩選不會得到發現本發明化合物的結果。

有相當多的最近文獻支持靶定pp60^C－SRC (Src)作為廣泛有用的癌症治療方法，而不引起嚴重的毒性。例如顯示增強的EGF受體PTK訊號或過度表現相關之Her－2/neu受體的腫瘤具有持續活化之Src及增強之腫瘤侵襲。在這些細胞中的抑制Src會誘導生長遏止、觸發凋亡及逆轉轉型之表現型(Karni等人之(1999)Oncogene 18(33)：4654－4662)。已知不正常上升的Src活性允許轉型之細胞以非貼附性方式生長。這顯然係因為細胞外間質傳訊會以與有絲分裂傳訊協調之方式使FAK/Src路徑中的Src活性上升所造成，並藉此阻斷正常會活化之凋亡機制。因此，在腫瘤細胞中的FAK/Src抑制可誘導凋亡，因為在自細胞外間質斷裂釋放時會正常活化之凋亡機制會被誘導(Hisano等人之Proc.Annu.Meet.Am.Assoc.Cancer Res.38：A1925(1997))。此外，在Src抑制時注意到VEGF mRNA表現減低，且自這些以Src抑制之細胞系所衍生之腫瘤顯示減低的血管新生發展(Ellis等人之Journal of Biological Chemistry 273(2)：1052－1057(1998))。

例如在小鼠中剔除Src基因只導致一個缺陷，即無法形成刷狀緣破骨細胞，因此不吸收骨質。但是，藉由插入激酶缺陷型之Src基因會使這些小鼠中的破骨細胞骨質再吸收功能恢復(Schwartzberg等人之(1997)Genes & Development 11：2835－2844)。此暗示Src激酶活性可在活體內受到抑制而不觸發僅知的毒性，因為Src蛋白質的存在顯然足以徵募及活化在破骨細胞必要的傳訊複合體中的其它PTK(其為維持破骨細胞功能必要的)。

曾提出Src為癌症治療法〝通用〞的標的，因為已發現其在越來越多的人類腫瘤中過度活化(Levitzki之Current Opinion in Cell Biology,8,239－244(1996)；Levitzki之Anti－Cancer Drug Design,11,175－182(1996))。Src抑制於癌症治療法的潛在利益似乎為自體分泌生長因子循環效果所造成的未受控制細胞生長之四倍抑制、由於在自細胞間質斷裂出時觸發凋亡之轉移的抑制、以及經由減低的VEGF水平之腫瘤血管新生抑制、低毒性。

曾報導攝護腺癌具有過度表現的椿蛋白及p130cas二者，且係過度磷酸化(Tremblay等人之Int.J.Cancer,68,164－171,1996)，因此可為Scr抑制劑的首要標的。

因此，本發明關於化合物及使用該化合物治療細胞增殖性病症之方法。

本發明的化合物係有用於作為醫藥劑，例如作為治療人類及動物的治療劑。可使用化合物作為(非限制)(例如)抗癌劑、抗血管新生劑、抗轉移劑、抗微生物劑、抗細菌劑、抗真菌劑、抗寄生蟲劑及/或抗病毒劑。化合物可用於其它的細胞增殖性相關病症，如牛皮癬。

如本文所述，本發明的化合物可用於避免或預防在受藥者中的失聰。為了避免失聰，故化合物可在曝露於噪音或曝露於誘導失聰之藥物之前投予。這些藥物可包括化療藥物(例如以毛細胞為標的的基於鉑之藥物)及胺基糖苷抗體。本發明的化合物可與特定的癌用藥物提供協乘效果。例如可在原發性人類腫瘤組織分析中篩選有指望的抑制劑，特別為尋找與其它已知的抗癌藥物之協乘性。此外，蛋白激酶抑制劑可減低特定的癌用藥物的毒性(例如對耳蝸及腎臟具有毒性的基於鉑之藥物)，因此允許增加劑量。

另一選擇為，可使用本發明的化合物治療在受藥者中的失聰。在該具體實例中，化合物係在失聰開始之後投予受藥者，以減低失聰程度。本發明的化合物可涉入調節激酶級聯，例如激酶抑制劑、非－ATP競爭性抑制劑、酪胺酸激酶抑制劑、Src抑制劑或黏着斑激酶(FAK)調節劑。雖然無意受到理論的限制，但是咸信以投予激酶抑制劑可預防耳蝸毛細胞凋亡，藉此預防失聰。在一個具體實例中，使本發明的化合物投予患有失聰的受藥者，以便預防進一步失聰。在另一具體實例中，使本發明的化合物投予和有失聰的受藥者，以便恢復喪失的聽覺。特別地，在曝露於噪音之後，在耳蝸毛細胞之間緊密的細胞接合與細胞－細胞外間質交互作用被撕裂且受到壓迫。對這些緊密的細胞接合的壓迫經由複合體傳訊路徑開始細胞中的凋亡，在該路徑中以酪胺酸激酶充當分子開關，與黏着斑激酶交互作用，使細胞間質破壞的訊號轉導至細胞核。咸信投予激酶抑制劑可預防在該級聯中開始凋亡。

在曝露於噪音之耳蝸中的凋亡的鑑定產生許多新的以噪音誘導失聰(noise－induced hearing loss，NIHL)之預防的可能性(Hu等人之2000,Acta.Otolaryngol.,120,19－24)。例如耳朵可藉由抗氧化劑藥物投予耳朵圓窗而避免NIHL(Hight等人之2003,Hear.Res.,179,21－32；Hu等人之Hear.Res.113,198－206)。尤其，在南美栗鼠(chinchilla)中，NIHL係藉由投予FDA－認可的抗氧化劑化合物(N－L－乙醯基半胱胺酸(L－NAC)及水楊酸酯)而減輕(Kopke等人之2000,Hear Res.,149,138－146)。而且Harris等人最近說明以Src－PTK抑制劑預防NIHL(Harris等人之2005,Hear.Res.,208,14－25)。因此，咸假設投予調節激酶活性的本發明化合物有用於治療失聰。

細胞附着或細胞壓力的改變可經由整合素活化及經由PTK(包括酪胺酸激酶的Src家族)磷酸化活化各種訊號。使Src交互作用已指出與修改細胞骨骼及活化各種調節細胞存活與基因轉錄的蛋白激酶級聯之傳訊路徑相關(參閱Giancotti及Ruoslahti等人之1999,Science,285,1028－1032)。事實上，最近的結果顯示在曝露於強烈噪音之後從細胞基座上剝離的外毛細胞(OHC)會進行凋亡。尤其，Src PTK傳訊級聯被認為涉入在耳蝸的感覺細胞中代謝及機械誘導性開始的凋亡兩者。在最近的研究中，Src抑制劑提供在106分貝下4 kHz之八音度頻帶噪音4小時的保護，顯示Src－PTK可在曝露於噪音之後在外毛細胞中活化(Harris等人之2005,Hear.Res.,208,14－25)。因此，調節Src活性的本發明化合物有用於治療失聰。

本發明關於一種避免或治療在受藥者中的骨質疏鬆症之方法。該方法包含以有效量之本發明化合物投予受藥者，以避免或治療骨質疏鬆症。為了避免骨質疏鬆症，化合物可在發展出骨質疏鬆症之前投予。另一選擇為，可使用化合物治療在受藥者中的骨質疏鬆症。在該具體實例中，使化合物在骨質疏鬆症開始之後投予受藥者，以減低骨質疏鬆症程度。

本發明的化合物可為例如非－ATP競爭性抑制劑。本發明的化合物可調節激酶傳訊級聯，其係依據所選擇的側鏈及支架修改而定。本發明的化合物可為激酶抑制劑。例如化合物可為蛋白酪胺酸激酶(PTK)抑制劑。富含脯胺酸之酪胺酸激酶(proline－rich tyrosine kinase，PYK2；也稱為細胞附着激酶β、相關的黏着斑酪胺酸激酶或鈣依性酪胺酸激酶)及黏着斑激酶(FAK)為不同的非受體蛋白－酪胺酸激酶家族的成員，且以不同的細胞外刺激物調節(Avraham等人之2000,Cell Signal.,12,123－133；Schlaepfer等人之1999,Prog.Biophys.Mol.Biol.,71,435－478)。本發明的化合物可為Src抑制劑。已證明Src不足與在小鼠中的骨質疏鬆症有關聯，其係因為破骨細胞功能喪失(Soriano等人之1999,Cell,64,693－702)。另一選擇為，本發明的化合物可調節介白素－1受體相關聯之激酶M(interleukin－1 receptor associated kinase M，IRAK－M)的表現。缺乏IRAK－M之小鼠發展出嚴重的骨質疏鬆症，其與破骨細胞的加速分化、增加破骨細胞半衰期及彼之活化作用有關聯(Hongmei等人之2005,J.Exp.Med.,201,1169－1177)。

多核化破骨細胞源自單核噬菌細胞的融合，並在骨質發展及經由骨質再吸收重塑中扮演一主要角色。破骨細胞為降解礦化間質的多核化分化至最後之細胞。在正常的骨組織中，在以成骨細胞形成骨質與以破骨細胞再吸收骨質之間有平衡。當彼等之動態平衡及高度調節過程被破壞時，則骨質再吸收可超越骨質形成，造成骨質量流失。因為破骨細胞為發展及重塑骨質必要的，所以增加彼等數量及/或活性導致與廣義骨質流失有關聯的疾病(例如骨質疏鬆症)及其它與局部化骨質流失有關聯的疾病(例如類風濕性關節炎、牙周病)。

破骨細胞及成骨細胞二者皆掌控許多包含蛋白激酶的細胞傳訊路徑。破骨細胞活化係以附着於骨質、細胞骨骼重組、形成封閉帶及形成極化皺膜而開始。咸信蛋白－酪胺酸激酶2(PYK2)參與訊號從細胞表面轉移至細胞骨骼，因為其在破骨細胞中以附着開始之訊號酪胺酸磷酸化活化(Duong等人之1998,J.Clin.Invest.,101,881－892)。最近的證據顯示減少PYK2蛋白質量造成在試管內破骨細胞形成及骨質吸收之抑制(Duong等人之2001,J.Clin.Invest.,276,7484－7492)。因此抑制PYK2或其它蛋白酪胺酸激酶可藉由降低破骨細胞形成及骨質再吸收而減低骨質疏鬆症程度。因此，無意受到理論的限制，咸假設投予本發明化合物會調節激酶(例如PTK)活性及因此造成破骨細胞形成及/或骨質吸再收之抑制，藉此治療骨質疏鬆症。

Src基因剔除小鼠的研究及試管內細胞實驗確認Src酪胺酸激酶脫穎而出成為骨疾病有指望的治療標的，暗示其為破骨細胞(正)及成骨細胞(負)二者中的Src之調節角色。在破骨細胞中，藉由調節各種訊號轉導路徑(尤其在細胞激素及整合素傳訊)，Src在運動、極化、存活、活化(形成刷狀緣)及附着中扮演調節性角色(Parang和Sun之2005,Expert Opin.Ther.Patents,15,1183－1207)。此外，靶定性破壞在小鼠中的src基因誘導骨質疏鬆症，其為一種以降低骨質再吸收而未在其它組織或細胞中顯示任何明顯的形態或功能不正常為特徵之病症(Soriano等人之1999,Cell,64,693－702)。src^－/－小鼠的骨質硬化型外表型具有細胞自主性，並起因於成熟的破骨細胞中的缺陷，該細胞正常表現出高的Src蛋白質量(Horne等人之1991,Cell,119,1003－1013)。藉由限制觸發破骨細胞活性及抑制成骨細胞的Src酪胺酸激酶的有效性，Src抑制劑認為被視為會減少骨頭斷裂及助長骨頭形成。因為破骨細胞正常表現出高的Src水平，所以抑制Src激酶活性可能有用於治療骨質疏鬆症(Missbach等人之1999,Bone,24,437－449)。因此，調節Src活性的本發明的PTK抑制劑有用於治療骨質疏鬆症。

如本文所述，可使用本發明的化合物避免或預防在受藥者中的肥胖症。為了避免肥胖症，故化合物可在受藥者發展出肥胖症之前投予。另一選擇為，可使用化合物治療在受藥者中的肥胖症。本發明的化合物可涉入調節激酶級聯，例如激酶抑制劑、非－ATP競爭性抑制劑、酪胺酸激酶抑制劑、蛋白酪胺酸磷酸酶抑制劑或蛋白－酪胺酸磷酸酶1B抑制劑。

肥胖症與糖尿病及在胰島素反應性組織中(如骨骼肌肉、肝及白色脂肪組織)增加的胰島素抗性有關聯(Klaman等人之2000,Mol.Cell.Biol.,20,5479－5489)。胰島素在調節葡萄糖濃度恆定、脂質代謝及能量平衡中扮演一重要角色。胰島素傳訊係藉由胰島素與胰島素受體(insulin receptor，IR)(一種受體酪胺酸激酶)結合而開始。胰島素結合引發磷酸化事件級聯，以IR在許多酪胺酸殘基上的自磷酸化開始。自磷酸化增強IR激酶活性及觸發下游傳訊事件。蛋白酪胺酸激酶的刺激效果及蛋白酪胺酸磷酸酶的抑制效果大大地限定胰導素作用。適當的胰島素傳訊使血液葡萄糖濃度的大波動減至最低及確保葡萄糖適度的輸送至細胞。因為胰島素刺激導致多重酪胺酸基磷酸化事件，所以增強一或多種蛋白－酪胺酸磷酸酶(protein－tyrosine phosphatase，PTP)活性可導致胰島素抗性，其可導致肥胖症。事實上，PTP活性增加已在許多抗胰島素狀態中(包括肥胖症)被報導(Ahmad等人之1997,Metabolism,46,1140－1145)。因此，無意受到理論的限制，投予本發明的化合物調結激酶(例如PTP)活性，藉此治療在受藥者中的肥胖症。

胰島素傳訊係以經由酪胺酸磷酸化的IR活化開始，並以葡萄糖轉運體(GLUT4)使葡萄糖吸收至細胞中而達到最高點(Saltiel和Kahn之2001,Nature,414,799－806)。接著必須使活化之IR去活化及回到基態，一種咸信包含蛋白－酪胺酸磷酸酶－1B(PTP－1B)之過程(Ahmad等人之1997,J.Biol.Chem.,270－20503－20508)。破壞編碼小鼠中的PTP－1B之基因會造成對胰島素的敏感性及以飲食誘導之肥胖症抗性增加(Elchebly等人之1999,Science,283,1544－1548；Klaman等人之2000,Mol.Cell.Biol.,20,5479－5489)。PTP－1B不足之小鼠中的脂肪過多的降低係由於明顯減少脂肪細胞質量而不降低脂肪細胞數(Klaman等人之2000,Mol.Cell.Biol.,20,5479－5489)。此外，在PTP－1B不足之小鼠中的纖瘦會伴隨增加的基礎代謝率及總能量消耗，而沒有去偶合蛋白mRNA表現之明顯改變。PTP－1B基因破壞證明更改PTP－1B活性可調節在活體內調節胰島素傳訊及以飲食誘導之肥胖症。因此，無意受到理論的限制，投予可調節胰島素傳訊(例如PTP－1B活性)的本發明化合物有用於治療在受藥者中的肥胖症。

如本文所述，可使用本發明的化合物避免或預防在受藥者中的糖尿病。為了避免糖尿病，故化合物可在受藥者發展出糖尿病之前投予。或者，本發明的化合物可用於治療在受藥者中的糖尿病。本發明的化合物可涉入調節激酶級聯，例如激酶抑制劑、非－ATP競爭性抑制劑、酪胺酸激酶抑制劑、第10號染色體上的磷酸酶和張力同系物(phosphatase and tension homologue on chromosome 10，PTEN)抑制劑或含有序列同系物2之肌醇5’－磷酸酶2(sequence homology 2－containing inositol 5’－phosphatase 2，sHIP2)抑制劑。

2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)為調節不良之能量代謝的病症。能量代謝主要由荷爾蒙胰島素控制，而胰島素為一種有效的合成代謝劑，其促進蛋白質、碳水化合物及脂質合成及貯存且抑制彼等之分解及釋放回循環中。胰島素作用係藉由與其酪胺酸激酶受體結合而開始，其造成激酶的自磷酸化及增加激酶的催化活性(Patti等人之1998,J.Basic Clin.Physiol.Pharmacol.9,89－109)。酪胺酸磷酸化造成胰島素受體基質(insulin receptor substrate，IRS)蛋白與磷脂醯肌醇3－激酶(PI3K)之p85調節次單元交互作用，導致酵素的活化及其對特殊的次細胞定位之靶定，其係依據細胞型式而定。酵素產生脂質產物磷脂醯肌醇－3,4,5－三磷酸鹽(phosphatidylinositiol－3,4,5－triphosphatte，PtdIns(3,4,5)P₃ )，其調節許多蛋白質的定位及活性(Kido等人之2001,J.Clin.Endocrinol.Metab.,86,972－979)。PI3K在以胰島素刺激之葡萄糖攝取及貯存、抑制脂質分解及調節肝臟基因表現中扮演一基本角色(Saltiel等人之2001,Nature,414,799－806)。顯性干擾型之PI3K的過度表現可阻斷葡萄糖攝取及麩胺酸轉運子4(GLUT4)位移至細胞膜(Quon等人之1995,Mol.Cell.Biol.,15,5403－5411)。因此，投予調節激酶(例如PI3K)活性及因此造成葡萄糖攝取增加的本發明化合物有用於治療糖尿病。

PTEN為許多細胞型式中的PI3K訊號的主要調節子，並由於PI3K路徑的抗凋亡、增殖及增生活性拮抗作用而具有作為腫瘤抑制子的功能(Goberdhan等人之2003,Hum.Mol.Genet.,12,R239－R248；Leslie等人之2004,J.Biochem.,382,1－11)。雖然無意受到理論限制，但是咸信PTEN係藉由PtdIns(3,4,5)P₃ 分子的去磷酸化減弱PI3K，使該重要的脂質第二信使降解成PtdIns(4,5)P₂ 。在最近的研究中，使用以小干擾性RNA(siRNA)減少內源PTEN蛋白質至50%增強了PtdIns(3,4,5)P₃ 水平及葡萄糖攝取的胰島素依賴性增加(Tang等人之2005,J.Biol.Chem.280,22523－22529)。因此，無意受到理論的限制，咸假設投予調節PTEN活性及因此造成葡萄糖攝取增加的本發明化合物有用於治療糖尿病。

PtdIns(3,4,5)P₃ 水平也受到含有SRC同系物2(SRC－homology 2SH2)之肌醇5’－磷酸酶(SH2－containing inositol 5’－phosphatase，SHIP)蛋白質(SHIP1及SHIP2)家族控制(Lazar和Saltiel之2006,Nature Reviews,5,333－342)。表現在骨骼肌肉以及其它的胰島素敏感性組織之中，SHIP2催化PtdIns(3,4,5)P₃ 轉變成PtdIns(3,4)P₂ (Pesesse等人之1117,Biochem Biophys.Res.Commun.,239,697－700；Backers等人之2003,Adv.Enzyme Regul.,43,15－28；Chi等人之2004,J.Biol.Chem.,279,44987－44995；Sleeman等人之2005,Nature Med.,11,199－205)。SHIP2的過度表現明顯減低以胰島素刺激之PtdIns(3,4,5)P₃ 水平，與所提出的SHIP2減弱PI3K的下游效應子之活化的能力一致(Ishihara等人之1999,Biochem.Biophys.Res.Commun.,206,265－272)。因此，無意受到理論的限制，咸假設投予調節SHIP2活性及因此造成葡萄糖攝取增加的本發明化合物有用於治療糖尿病。

如本文所述，可使用本發明的化合物避免或預防在受藥者中的眼睛疾病。為了避免眼睛疾病，故化合物可在受藥者發展出眼睛疾病之前投予。另一選擇為，可使用本發明的化合物治療在受藥者中的眼睛疾病，例如黃斑退化、視網膜病變及黃斑水腫。本發明的化合物可涉入調節激酶級聯，例如激酶抑制劑、非－ATP競爭性抑制劑、酪胺酸激酶抑制劑，例如血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)受體酪胺酸激酶抑制劑。

可發生在生理上缺血性角膜的危及視力之新血管形成。增殖性視網膜病變、主要的糖尿病視網膜病變及年齡相關之黃斑病變係以增加的血管滲透性(導致視網膜水腫及視網膜下積液)及傾向出血的新血管增生為特徵。血管生成(從原存在的微血管形成新血管)為正常發育及許多病理過程二者不可缺少的部分。VEGF(血管生成的複雜級聯之中樞調節子及有效力的滲透因子)為新穎治療劑的有吸引力的標的。VEGF為兩種膜結合性酪胺酸激酶(VEGFR－1及VEGFR－2)的配體。配體結合觸發VEGFR二聚合化及轉磷酸化，接著活化細胞內酪胺酸激酶功能域。接著發生的細胞內傳訊軸造成血管內皮細胞增殖、遷移及存活。因此，無意受到理論的限制，咸假設投予調節激酶活性(例如酪胺酸激酶活性)及造成血管生成及/或新血管形成之抑制的本發明化合物有用於治療眼睛疾病，例如黃斑退化、視網膜病變及/或黃斑水腫。

黃斑病變係以VEGF調節性視網膜滲漏(血管滲透性之增加)及在眼睛後方不正常的小血管生長(血管生成)為特徵。已在糖尿病視網膜病變及年齡相關之黃斑病變二者的新生血管膜中鑑認出VEGF，而該因子的眼內水平與在糖尿病視網膜病變中的新血管形成的嚴重性互相關連(Kvanta等人之1996,Invest.Ophthal.Vis.Sci.,37,1929－1934；Aiello等人之1994,N.Engl.J.Med.,331,1480－1487)。在這些模式中VEGF的治療性拮抗作用造成視網膜及脈絡膜二者的新血管形成之明顯抑制，與血管滲透性的減低(Aiello等人之1995,Proc.Natl.Acad.Sci.USA.,92,10457－10461；Krzystolik等人之2002,Arch.Ophthal.,120,338－346；Qaum等人之2001,Invest.Ophthal.Vis.Sci.,42,2408－2413)。因此，無意受到理論的限制，咸假設投予調節VEGF活性及造成血管生成及/或新血管形成之抑制的本發明化合物有用於治療眼睛疾病，例如黃斑退化、視網膜病變及/或黃斑水腫。

本發明的化合物可用於治療、預防、改善在正有罹患中風的風險、正罹患中風或已罹患中風之受藥者中的中風。本發明的化合物有用於治療正進行中風後康復之病患的方法。

中風(也稱為腦血管意外(cerebrovascular accident，CVA))為急性神經受傷，藉由其供應至腦某個部位的血液由於或動脈阻塞或血管破裂而中斷。其中血液供應中斷的腦部位不再接收由血液攜帶的氧及/營養物。腦細胞受到損傷或壞死，藉此傷害在腦部位中或來自腦部位的功能。如果喪失超過60至90秒的氧，則腦組織停止功能，並在幾分鐘之後遭受不可逆的受傷，可能導致組織死亡，即梗塞。

中風被歸類成兩種主要的型式：缺血性(即供應至腦的血管之阻塞)及出血性(即血流入腦中或腦周圍)。所有的中風中大部分為缺血性中風。缺血性中風常被分成血栓性中風、栓塞性中風、全身性血流灌注過少(分水嶺中風)或靜脈血栓形成。在血栓性中風中，血栓形成過程在受影響的動脈中產生，血栓(即血塊)逐漸使動脈內腔變窄，藉此阻礙血液流向末梢組織。這些血塊經常在動脈粥樣硬化凝塊周圍形成。有兩種血栓性中風類型，其係以血栓形成的脈管型式為基準分類。大脈管血栓性中風包含總頸動脈及內頸動脈、脊椎動脈及威利斯(Willis)動脈環。小脈管血栓性中風包含腦內動脈、威利斯動脈環分枝、中大腦動脈主幹及源自於末梢脊椎與基底動脈之動脈。

如果血栓破裂，(即使未閉塞)則在破裂點變成栓塞，血栓會(即使未閉塞)導致栓塞性中風。栓塞指在動脈血流中源自別處的移動顆粒或碎片。栓塞性中風係指以栓塞阻塞進入腦部位的動脈。栓塞常為血塊，但是也可為自動脈粥樣硬化血管或許多其它物質(包括脂肪、空氣及甚至癌細胞)剝落的凝塊。因為栓塞源自於別處，所以局部治療法只暫時解決問題。因此，栓塞來源必須被鑑定出。有四種栓塞性中風分類：那些已知的心臟來源者；那些有可能的心臟或主動脈來源者(來自經胸或經食管超聲波心電圖)；那些動脈來源者；及那些未知來源者。

全身性血流灌注過少為至身體全部位的血流減少。其最導因於由於心臟驟停或心律不整，或因心肌梗塞、肺栓塞現象、心包膜積水或流血而減少心臟輸出的心臟灌注衰竭。低血氧症(即低血氧含量)可加速血流灌注過少。因為減少血流為總體性，所以所有的腦部位都可能受到影響，尤其為〝分水嶺〞區域，其為主腦動脈供應的邊緣區域。到達這些區域的血流不必然停止，但是代替的到達發生腦部損傷的點之血流變少。

在腦中的靜脈具有使血液流回身體的功能。當靜脈由於血栓而閉塞時，則流出的血液受到阻塞且血液回流，造成腦水腫。該腦水腫可造成缺血性及出血性中風。這常發生在罕見的竇靜脈血栓疾病。

在受藥者或病患中的中風係使用一或多種所屬技術領域中已知的各種技術診斷，例如神經學檢查、血液測試、CT掃描(無對比加強)、MRI掃描、多普勒(Doppler)超聲波及動脈攝影技術(即在輻射不透性物質注入血流之後之動脈X－射線照像術)。如果在影像中確認中風時，則進行各種其它研究，以測定是否有栓塞的周圍來源。這些研究包括例如頸動脈的超聲波/多普勒研究(以偵測頸動脈狹窄)、心電圖(ECG)及超聲波心電圖(以識別心律不整及在心臟中所生成的血塊，其可經由血流散佈至腦血管中)、鑑別間歇性心律不整的霍特(Holter)監視器研究及腦血管的血管造影術(如果流血被認為源自於動脈瘤或動靜脈畸形)。

在這些治療、預防或改善中風或與中風有關聯的徵候之方法中有用的化合物為中風之前、期間或之後調節激酶傳訊級聯的化合物。在一些具體實例中，化合物為激酶抑制劑。例如化合物為酪胺酸激酶抑制劑。在具體實例中，酪胺酸激酶抑制劑為Src抑制劑。較佳地，在治療、預防或改善本文所述之中風或與中風有關聯的徵候之方法中所使用的化合物係中風之前、期間或之後的激酶傳訊級聯之異位抑制劑。較佳地，在治療、預防或改善本文所述之中風或與中風有關聯的徵候之方法中所使用的化合物係中風之前、期間或之後的激酶傳訊級聯之非－ATP競爭性抑制劑。

已證明Src活性的抑制劑在中風期間會提供腦部保護(參見Paul等人之Nature Medicine,vol.7(2)：222－227(2001)，其係以引用方式納入本文中)。已證明反應出血性受傷而產生的血管內皮生長因子(vascular endothelia growth factor，VEGF)會促進血管滲透性。研究已證明Src激酶調節在中風之後腦的以VEGF－調節之VP，並在中風之前及之後投予Src抑制劑可減輕水腫、改進腦血流灌流及降低在發生受傷之後的梗塞體積(Paul等人，2001)。因此，Src抑制可用於預防、治療或改善在中風之後的二次傷害。

本發明的化合物可預防、治療或改善中風或與中風有關聯的徵候。中風徵候包括突然麻痺或虛弱(尤其在身體一邊)；突然混亂或說話或理解語言的麻煩；在一或兩隻眼睛中突然有眼睛視力的麻煩；突然有行走的麻煩、暈眩或喪失平衡或協調；或未知原因的突然嚴重的頭痛。

通常有三種用於中風的治療階段：預防、在中風之後立即治療及在中風後康復。預防第一次或復發性中風的治療係基於治療中風的潛在風險因子，例如高血壓、高膽固醇、心房纖維顫動及糖尿病。急性中風治療嘗試在中風發生時止住中風，其係藉由快速溶解引起缺血性中風的血塊或藉由止住出血性中風流血。中風後康復幫助個體克服以因中鋒損傷造成的失能。藥劑或藥物治療為最常見的中風治療法。用於預防或治療中風最普遍的藥物類別為抗血栓劑(例如抗血小板劑及抗凝血劑)及血栓分解劑。將化合物在中風發生之前、期間、之後或其任何組合時間投予正有罹患中風之風險、正罹患中風或已罹患中風之病患。本發明的化合物係單獨、以醫藥組成物或任何已知的各種治療組合投予，例如與抗血小板藥劑(例如阿斯匹靈(aspirin)、氯格雷(clopidogrel)、雙嘧達莫(dipyridamole))、抗凝血劑(例如華法林(warfarin))或血栓分解藥劑(例如組織血纖維蛋白溶原活化劑(t－PA)、瑞替普酶(reteplase)、尿激酶(Urokinase)、鏈激酶(streptokinase)、太尼坦普酶(tenectaplase)、藍替普酶(lanoteplase)或阿尼普酶(anistreplase)))投予。

本發明的化合物係有用於治療、預防、改善具有動脈粥樣硬化症風險或正罹患該疾病之受藥者中的動脈粥樣硬化症或其徵候之方法。

動脈粥樣硬化症為影響動脈血管之疾病，並常稱為動脈〝硬化〞。其係由在動脈內形成許多凝塊所造成。雖然以動脈擴大補償，但是動脈粥樣硬化凝塊最終導致凝塊破裂及動脈狹窄(即變窄)，其隨後導致供應至其供給之器官的血液不足。或者，，如果補償性動脈擴大過度時，則造成網狀動脈瘤。這些併發症為慢性、緩慢進展且累積的。最常見的，軟凝塊突然破裂，造成血塊(即血栓)形成，其快速使血流變慢或停止，隨後導致以該動脈供給血液之組織死亡。該災難事件被稱為梗塞。例如冠狀動脈的冠狀血栓造成心肌梗塞，常稱為心臟病發作。當動脈粥樣硬化凝塊緩慢堆積在冠狀動脈內襯及接著突然破裂，完全閉塞動脈及阻止下游血流時，則發生心肌梗塞。

在病患中的動脈粥樣硬化症及急性心肌梗塞係使用任何各種臨床及/或實驗室測試診斷，如身體檢查、放射學或超聲波檢查及血液分析。例如醫師或臨床人員可聽診受藥者的動脈，以偵測不正常的嘶嘶聲，稱為雜音。雜音可以放置在受影響的心臟上的聽診器聽見。另一選擇，或另外的，臨床人員或主診醫師可檢查在例如腿部或腳部中不正常的脈搏，如虛弱或不存在。主診醫師或臨床人員可進行血液工作，以檢查膽固醇水平或檢查心臟酵素(如肌酸激酶、肌肉結構蛋白及乳酸脫氫酶)水平，以偵測不正常性。例如，就心肌而言非常特異性的肌肉結構蛋白次單元I或T會在發展出永久性受傷之前上升。在胸痛加上正肌肉結構蛋白可準確地預測在最近心肌梗塞的高可能性。其它診斷動脈粥樣硬化症及/或心肌梗塞的測試包括例如測量受藥者心跳速度及規律性的EKG(心電圖)；胸部X－射線，測量比較腳踝血壓與手臂血壓的踝/臂指數；動脈的超聲波分析；有興趣的區域之CT掃描；血管照像術；運動壓力測試，核心臟掃描；及心臟的核磁共振影像(MRI)和正子放射型電腦斷層攝影(PET)掃描。

在這些治療、預防或改善動脈粥樣硬化症或其徵候的這些方法中有用的化合物為調節在具有動脈粥樣硬化症風險或罹患該疾病之病患中激酶傳訊級聯之化合物。在一些具體實例中，化合物為激酶抑制劑。例如化合物為酪胺酸激酶抑制劑。在具體實例中，酪胺酸激酶抑制劑為Src抑制劑。較佳地，在治療、預防或改善本文所述之動脈粥樣硬化症或其徵候之方法中所使用的化合物係涉入動脈粥樣硬化症的激酶傳訊級聯之異位抑制劑。較佳地，在治療、預防或改善本文所述之動脈粥樣硬化症或與動脈粥樣硬化症有關聯的徵候之方法中所使用的化合物係涉入動脈粥樣硬化症的激酶傳訊級聯之非－ATP競爭性抑制劑。

咸信藉由Src之細胞訊號轉導在增加的脈管滲透性(稱為血管滲透力(vescular permeability，VP))中扮演一關鍵角色。已證明在反應缺血性受傷(包括心肌梗塞)所產生的血管內皮生長因子(VEGF)會促進血管滲透性。研究已證明抑制Src激酶會降低VEGF－調節性之VP(參見Parang和Sun之Expert Opin.Ther.Patents,vol.15(9)：1183－1206(2005)，將其係以引用方式納入本文中)。與未治療之小鼠比較，以Src抑制劑治療之小鼠展現減低的與心肌梗塞之後的血管創傷或受傷有關聯的組織損傷(參見例如Cheresh等人之美國專利發表案第20040214836號及第20030130209號，其完整內容係以引用方式納入本文中)。因此，Src抑制作用可能有用於預防、治療或改善由於動脈粥樣硬化症受傷的第二次損傷，例如心肌梗塞。

本發明的化合物預防、治療或改善與動脈粥樣硬化症有關聯的中風或徵候。動脈粥樣硬化症通常不會產生徵候，直到其使動脈嚴重變窄及限制血流為止，或直到其造成突然阻塞為止。徵候係依據凝塊及變窄發展處而定，例如心臟、腦、其它維生器官及腿部或幾乎在身體中的任何部位中。動脈粥樣硬化症的初期徵候可為疼痛或抽筋，這是在身體需要更多氧時(例如在運動期間)，在人可感覺胸痛(心絞痛)(因為心臟缺氧)或腿部抽筋(因為腿部缺氧)時。供應血液至腦部的動脈變窄可造成暈眩或暫時性缺血發作(transient ischaemic attack，TIA)，其中中風徵候及前兆持續不到24小時。典型地，這些徵候會逐漸發展。

心肌梗塞的徵候係以不同程度的胸痛、不適感、出汗、虛弱、噁心、嘔吐及心律不整為特徵，有時造成意識喪失。胸痛為急性心肌梗塞最常見的徵候，並常被描述為緊縮感、壓迫感或窒息感。疼痛可散發至下顎、頸、手臂、背部及上腹部，最常至左手臂或頸。當胸痛持續30分鐘以上時，則其更可能由心肌梗塞所造成。罹患心肌梗塞之病患可出現呼吸短促(呼吸困難)，尤其如果起因於梗塞之心肌收縮降低足以造成具有肺充血或甚至肺水腫的左心室衰竭。

本發明的化合物係單獨、以醫藥組成物或與任何已知用於動脈粥樣硬化症的各種治療組合投予，例如降膽固醇藥物(例如史他汀(statins))、抗血小板藥劑或抗凝血劑)投予。

本發明的化合物可用於治療、預防、改善在具有罹患神經病變疼痛風險、正罹患或已罹患該疼痛之受藥者中的神經病變疼痛之方法，如慢性神經病變疼痛或其徵候。

也稱為神經痛的神經病變疼痛與一般的感覺接受性疼痛有定性上的差異。神經病變疼痛經常呈現穩定的燒酌感及/或〝坐立難安〞感及/或〝電休克〞感。感覺接受性疼痛與神經病變疼痛之間的差異係由於〝一般的〞感覺接受性疼痛只刺激疼痛神經，但是神經病變常在相同的區域造成疼痛及非疼痛感覺神經(例如反應接觸、溫暖、冷的神經)二者的刺激作用，藉此產生脊髓及腦不會正常預期接收之訊號的事實。

神經病變疼痛為經常伴隨組織受傷的複雜的慢性疼痛狀態。在神經病變疼痛中，神經纖維本身可能損傷、具有功能障礙及受傷。這些損傷的神經纖維送出不正確的訊號至其它疼痛中心。神經纖維受傷的衝擊包括改變在受傷位置及受傷周圍區域二者的神經功能。

在受藥者或病患中的神經病變疼痛係使用一或多種在所屬技術領域中已知的各種實驗室及/或臨床技術診斷，例如身體檢查。

在這些治療、預防或改善神經病變疼痛(如慢性神經病變疼痛)或與神經病變疼痛有關聯的徵候之方法中有用的化合物為調節涉入神經病變疼痛的激酶傳訊級聯之化合物。在一些具體實例中，化合物為激酶抑制劑。例如化合物為酪胺酸激酶抑制劑。在具體實例中，酪胺酸激酶抑制劑為Src抑制劑。較佳地，在治療、預防或改善神經病變疼痛或其徵候之方法中所使用的化合物係涉入神經病變疼痛的激酶傳訊級聯之異位抑制劑。較佳地，在治療、預防或改善神經病變疼痛或其徵候之方法中所使用的化合物係涉入神經病變疼痛的激酶傳訊級聯之非－ATP競爭性抑制劑。

已證明c－Src調節N－甲基－D－天冬胺酸基(NMDA)受體的活性(參見Yu等人之Proc.Natl.Acad.Sci.USA,vol.96：7697－7704(1999)，其全文係以引用方式納入本文中)。研究證明PP2(低分子量Src激酶抑制劑)降低NMDA受體NM2次單元之磷酸化(參見Guo等人之J.Neuro.,vol.22：6208－6217(2002)，其全文係以引用方式納入本文中)。因此，之後抑制NMDA受體活性之Src抑制可有用預防、治療或改善神經病變疼痛，如慢性神經病變疼痛。

本發明的化合物會預防、治療或改善神經病變疼痛(如慢性神經病變疼痛)或與神經病變疼痛有關聯的徵候。神經病變疼痛的徵候包括抽痛及燒酌痛、刺痛及麻痺。

本發明的化合物係單獨、以醫藥組成物或與任何已知的各種治療組合投予，例如止痛劑、類鴉片劑、三環抗抑鬱症、抗癲癇劑及血清素正腎上腺素再吸收抑制劑。

本發明的化合物係用於治療、預防、改善在具有B型肝炎風險或正罹患該肝炎之受藥者中的B型肝炎或其徵候之方法。

B型肝炎病毒(肝炎病毒家族成員之一)係由含有有單股區域的雙股DNA形式之病毒基因組的蛋白質核心粒子及外部具有嵌進式蛋白質之基於脂質之外套所組成。外套蛋白質涉入病毒結合及釋放至易影響的細胞中。內衣殼使DNA基因組再定位至其中病毒mRNA被轉錄之細胞核中。編碼外套蛋白質的三種次基因組轉錄子與編碼X－蛋白質之轉錄子被製造。轉錄輸出至細胞溶質及轉譯病毒聚合酶與核蛋白質的第四種前基因組RNA。聚合酶及前基因組RNA被包封在組裝核心顆粒中，其中前基因組RNA反轉錄成基因組DNA係藉由聚合酶蛋白質而發生。接著成熟的核心顆粒經由正常的分泌路徑離開細胞，於途中取得外套。

B型肝炎為利用反轉錄作為複製過程一部分的少數已知的非反轉錄病毒中之一。使用反轉錄的其它病毒包括例如HTLV或HIV。

在HBV感染期間，宿主免疫反應成為肝細胞損傷及病毒清除二者的原因。雖然天然免疫反應未在這些過程中扮演明顯的角色，但是適應性免疫反應(特別為病毒特異性細胞毒性T淋巴細胞(cytotoxic Tlymphocyte，CTL))造成幾乎所有與HBV感染有關聯的肝受傷。CTL也藉由殺死感染的細胞及製造能夠從活的肝細胞清除HBV之抗病毒細胞激素而消除病毒。雖然肝損傷係以CTL開始及調節，但是抗原非特異性發炎細胞可使以CTL誘導之免疫病理惡化及血小板可加速CTL累積在肝中。

在病患中的B型肝炎係使用任何各種臨床及/或實驗室測試診斷，如身體檢查及血液或血清分析。例如，對血液或血清檢查宿主所產生的病毒抗原及/或抗體之存在。在常見的B型肝炎測試中，使用B型肝炎表面抗原(HBsAg)之偵測來篩檢感染的存在。這是第一種在以該病毒感染期間出現的可偵測之病毒抗原，但是該抗原在感染前期可能不存在且在感染後期可能偵測不到，因為其被宿主清除。在其中宿主仍被感染，但是成功地清除病毒的該‵視窗′期間，針對B型肝炎核心抗原的IgM抗體(抗－HBc IGM)可為疾病唯一的血清學證據。

在出現HBsAg之後很短的時間內，稱為B型肝炎e抗原(HBeAg)的另一種抗原出現。傳統上在宿主血清中存在的HBeAg與還更高的病毒複製率有關聯；但是，一些B型肝炎變體完全不產生〝e〞抗原。在感染的自然過程期間，HBeAg可被清除，以及〝e〞抗原的抗體(抗－HBe)隨後立即形成。該轉變經常與大幅下降的病毒複製有關聯。如果宿主能夠清除感染，則最終不可偵測到HBsAg，並會以針對B型肝炎表面抗原的抗體(抗－HBs)追蹤。對HBsAg為負，但是抗－HBs為正的人已清除感染，或事先已接種疫苗。許多HBsAg為正的人可具有非常低的病毒增殖，因此可具有低的長期併發症或使感染傳給其它人的風險。

在這些治療、預防或改善B型肝炎或其徵候之方法中有用的化合物為調節具有B型肝炎風險或正罹患該肝炎之病患中的激酶傳訊級聯之化合物。在一些具體實例中，化合物為激酶抑制劑。例如化合物為酪胺酸激酶抑制劑。在具體實例中，酪胺酸激酶抑制劑為Src抑制劑。較佳地，在治療、預防或改善本文所述之B型肝炎或其徵候之方法中所使用的化合物係涉入B型肝炎的激酶傳訊級聯之異位抑制劑。較佳地，在治療、預防或改善本文所述之B型肝炎或與B型肝炎有關聯的徵候之方法中所使用的化合物係涉入B型肝炎的激酶傳訊級聯之非－ATP競爭性抑制劑。

Src在B型肝炎病毒複製中扮演一角色。以病毒編碼之轉錄因子HBx在繁殖HBV病毒所需要的步驟中活化Src(參見例如Klein等人之EMBO J.,vol.18：5019－5027(1999)；Klein等人之Mol.Cell.Biol.,vol.17：6427－6436(1997)，每一者之全文皆以引用方式納入本文中)。因此，隨後抑制以Src調節之HBV病毒繁殖的Src抑制可用於預防、治療或改善B型肝炎或其徵候。

本發明的化合物預防、治療或改善B型肝炎或與B型肝炎有關聯的徵候。B型肝炎的徵候典型係在曝露於病毒30－180天之內發展。但是被B型肝炎感染的所有人之中有一半以上沒有任何徵候。B型肝炎的徵候常可與流行性感冒相比較，並包括例如無食慾、疲勞、噁心及嘔吐、全身搔癢、在肝臟上的疼痛(例如在下胸廓下的腹部右側上)、黃疸及分泌功能改變。

本發明的化合物係單獨、以醫藥組成物或與任何已知用於B型肝炎的各種治療組合投予，例如干擾素α、拉脈優錠(lamivudine)(肝安能(Epivir)－HBV)及貝樂克(baraclude)(恩替卡韋(entecavir))。

如本文所述，可使用本發明的化合物調節在受藥者中的免疫系統活性，藉此避免或預防自體免疫性疾病，例如類風濕性關節炎、多發性硬化症、敗血病及紅斑與移植排斥及過敏疾病。另一選擇為，可使用本發明的化合物治療在受藥者中的自體免疫性疾病。例如，化合物可在受藥者中造成徵候的嚴重性減輕或中止自體免疫性疾病的進展。本發明的化合物可涉入調節激酶傳訊級聯，例如激酶抑制劑、非－ATP競爭性抑制劑、酪胺酸激酶抑制劑，例如Src抑制劑、p59fyn(Fyn)抑制劑或p56lck(Lck)抑制劑。

自體免疫性疾病為自體耐受性損壞所引起的疾病，使得適應性免疫系統對自體抗原反應及介導細胞與組織損傷。自體免疫性疾病可具有器官特異性(例如甲狀腺炎或糖尿病)或全身性(例如全身性紅斑性狼瘡)。T細胞調節適應性免疫系統中的細胞介導性免疫反應。在正常的條件下，T細胞表現抗原受體(T細胞受體)，其辨識與自體主要組織相容性複合體分子結合的外來蛋白質之肽片段。在T細胞受體(T cell receptor，TCR)刺激之後最早可辨識的事件之中為Lck及Fyn之活化，在以免疫受體基於酪胺酸之活化模體上的酪胺酸殘基上造成TCR磷酸化(Zamoyska等人之2003,Immunol.Rev.,191,107－118)。酪胺酸激酶，如Lck(其為蛋白酪胺酸激酶的Src家族成員)在調節細胞傳訊及細胞增殖中扮演基本角色，其藉磷酸化肽及蛋白質的酪胺酸殘基(Levitzki之2000,Top.Curr.Chem.,211,1－15；Longati等人之2001,Curr.Drug Targets,2,41－55；Qian和Weiss之1997,Curr.Opin.Cell Biol.,9,205－211)。因此，雖然無意受到理論的限制，但是咸假設投予調節酪胺酸激酶(例如Src)活性的本發明化合物有用於治療自體免疫性疾病。

酪胺酸激酶lck及fyn二者在TCR路徑中活化；因此，lck及/或fyn抑制劑具有作為自體免疫劑的潛在用途(Palacios和Weiss之2004,Oncogene,23,7990－8000)。Lcy及Fyn在T細胞大部分生命中係優勢地表現。動物及細胞系研究已證明Lcy及Fyn在T細胞發育、體內平衡及活化中的角色(Parang和Sun之2005,Expert Opin.The Patents,15,1183－1207)。Lck活化涉入自體免疫性疾病及移植排斥(Kamens等人之2001,Curr.Opin.Investig.Drugs,2,1213－1219)。結果已證明lck(－)Jurkat細胞系不能夠增殖，產生細胞激素及造成細胞內的鈣、肌醇磷酸鹽及酪胺酸磷酸化增加，以反應T細胞受體刺激(Straus和Weiss之1992,Cell.,70,585－593；Yamasaki等人之1996,Mol.Cell.Biol.,16,7151－7160)。因此抑制lck的劑會有效地阻斷T細胞功能，充當免疫抑制劑及在自體免疫性疾病中(如類風濕性關節炎、多發性硬化症及紅斑)與在移植排斥及過敏疾病範圍中具有潛在的用途(Hanke和Pollok之1995,Inflammation Res.,44,357－371)。因此，雖然無意受到理論的限制，但是咸假設投予調節蛋白酪胺酸激酶(例如lck及/或fyn)的一或多種Src家族成員的本發明化合物有用於治療自體免疫性疾病。

本發明的化合物包括具有附加在化合物上的水溶性基團(例如SO₃ H、OSO₃ H、PO₃ H₂ 、OPO₃ H₂ 、胺、、四唑等)的化合物(Wermuth之C.G.,The Practice of Medicinal Chemistry 2003,p.617)。

本發明的化合物包括式I化合物及其鹽類：(式I)，其中：T為不存在(即環以鍵連接)、CR₁₂ R₁₃ 、C(O)、O、S、S(O)、S(O)₂ 、NR₁₄ 、C(R₁₅ R₁₆ )C(R₁₇ R₁₈ )、CH₂ O或OCH₂ ；X_y 為CZ、CY、N或N－O；X_z 為CZ、CY、N或N－O；X_y 及X_z 中至少一者為CZ；Y係選自氫、羥基、鹵素、低碳數(C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ )烷基、C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ 烷氧基、O－低碳數(C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ )烷基－芳基及O－苯甲基；X_a 為CR_a 或N，或N－O；X_b 為CR_b 、N或N－O；X_c 為CR_c 或N，或N－O；X_d 為CR_d 或N，或N－O；X_e 為CR_e 、N或N－O；R_a 、R_b 、R_c 、R_d 、R_e 、R₄ 、R₅ 及R₆ 獨立為氫、羥基、鹵素、P、C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ 烷基、C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ 烷氧基、O－低碳數(C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ )烷基－芳基、O－苯甲基、C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ 烷基－OH、COOH、COO－低碳數(C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ )烷基、SO₂ H、SO₂ －低碳數(C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ )烷基、，，，或，其中W為H或C₁ ，C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ 烷基、C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ 烷基－芳基；P為SO₃ H、OSO₃ H，OPO₃ H₂ 、OPO₃ H₂ 、NH₂ 、NHR₁₉ 、NHR₂₀ R₂₁ 、、四唑、O－低碳數(C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ )烷基－K、O－C(O)－低碳數(C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ )烷基－L、NH－低碳數(C₁ ，C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ )烷基－M或O－芳基－Q，而且其中低碳數(C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ )烷基為直鏈或支鏈烷基；K為C(O)NH₂ 、COOH、SO₃ H、OSO₃ H、PO₃ H₂ 、OPO₃ H₂ 、NH₂ 、NHR₁₉ 、NR₁₉ R₂₀ ，SO₂ R₂₁ 、糖苷、低碳數C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 、C₆ 烷氧基或；L為芳基、OH、C(O)NH₂ 、COOH、SO₃ H、OSO₃ H、PO₃ H₂ 、OPO₃ H₂ 、NH₂ 、NHR₁₉ 、NR₁₉ R₂₀ 、SO₂ R₂₁ 、糖苷、低碳數C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 、C₆ 烷氧基或；M為芳基、OH、C(O)NH₂ 、COOH、SO₃ H、OSO₃ H、PO₃ H₂ 、OPO₃ H₂ 、NH₂ 、NHR₁₉ 、NR₁₉ R₂₀ 、SO₂ R₂₁ 、糖苷、低碳數C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 、C₆ 烷氧基或；Q為芳基、OH、C(O)NH₂ 、COOH、SO₃ H、OSO₃ H、PO₃ H₂ 、OPO₃ H₂ 、NH₂ 、NHR₁₉ 、NR₁₉ R₂₀ 、SO₂ R₂₁ 、糖苷、低碳數C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 、C₆ 烷氧基或；R₁₉ 、R₂₀ 及R₂₁ 獨立為C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ 烷基，或R₁₉ 及R₂₀ 與連接的氮原子一起形成5員環；V為鍵、－CH₂ －、－CH₂ CH₂ －、－CH₂ CH₂ CH₂ －、－O－CH₂ －、－OCH₂ CH₂ －或－OCH₂ CH₂ CH₂ －；R₁₂ 、R₁₃ 、R₁₄ 、R₁₅ 、R₁₆ 、R₁₇ 及R₁₈ 獨立為H或C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ 烷基；Z為(CHR₁ )_n －C(O)－NR₂ (CHR₃ )_m －Ar，其中Ar為經取代或未經取代之芳基或含氮雜芳基，如苯、吡啶或嘧啶。例如Z為：或，其中R₁ 、R₂ 及R₃ 獨立為H或C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ 烷基；n及m獨立為0、1或2；R₇ 、R₈ 、R₉ 、R₁₀ 及R₁₁ 獨立為氫、羥基、鹵素、P、C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ 烷基、C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ 烷氧基、O－低碳數(C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ )烷基－芳基、O－苯甲基、C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ 烷基－OH、COOH、COO－低碳數(C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ )烷基、SO₂ H、SO₂ H－低碳數(C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ )烷基、，，，或，其中W為H或C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ 烷基、C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ 烷基－芳基；P為SO₃ H、OSO₃ H、OPO₃ H₂ 、OPO₃ H₂ 、NH₂ 、NHR₁₉ 、NHR₂₀ R₂₁ 、、四唑、O－低碳數(C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ )烷基－K、O－C(O)－低碳數(C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ )烷基－L、NH－低碳數(C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ )烷基－M或O－芳基－Q，而且其中低碳數(C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ )烷基為直鏈或支鏈烷基；K為C(O)NH₂ 、COOH、SO₃ H、OSO₃ H、PO₃ H₂ 、OPO₃ H₂ 、NH₂ 、NHR₁₉ 、NR₁₉ R₂₀ 、SO₂ R₂₁ 、糖苷、低碳數C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 、C₆ 烷氧基或；L為芳基、OH、C(O)NH₂ 、COOH、SO₃ H、OSO₃ H、PO₃ H₂ 、OPO₃ H₂ 、NH₂ 、NHR₁₉ 、NR₁₉ R₂₀ 、SO₂ R₂₁ 、糖苷、低碳數C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 、C₆ 烷氧基或；M為芳基、OH、C(O)NH₂ 、COOH、SO₃ H、OSO₃ H、PO₃ H₂ 、OPO₃ H₂ 、NH₂ 、NHR₁₉ 、NR₁₉ R₂₀ 、SO₂ R₂₁ 、糖苷、低碳數C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 、C₆ 烷氧基或；Q為芳基、OH、C(O)NH₂ 、COOH、SO₃ H、OSO₃ H、PO₃ H₂ 、OPO₃ H₂ 、NH₂ 、NHR₁₉ 、NR₁₉ R₂₀ 、SO₂ R₂₁ 、糖苷、低碳數C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 、C₆ 烷氧基或；R₁₉ 、R₂₀ 及R₂₁ 獨立為C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ 烷基，或R₁₉ 及R₂₀ 與連接的氮原子一起形成5員環；V為鍵、－CH₂ －、－CH₂ CH₂ －、－CH₂ CH₂ CH₂ －、－O－CH₂ －、－OCH₂ CH₂ －或－OCH₂ CH₂ CH₂ －。

在本發明特定的化合物中，Z為。

本發明的化合物包括化合物146及147。

例如在式I化合物中，X_a 為N，而每一個X_b 、X_c 、X_d 及X_e 皆為CR。

在特定的式I化合物中，X_y 為CY及X_z 為CZ。

例如在特定的式I化合物中，Y為氫。

本發明的化合物可耐受廣泛各種的官能基，所以可使用各種經取代之起始物質合成本發明的化合物。本文所述之合成法通常在或接近於整個方法結束時提供所欲的最終雙－芳基化合物，雖然在特定的實例中可要求使化合物進一步轉化成其醫藥上可接受之鹽、酯或前藥。

在特定的式I化合物中，R_b 為C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ 烷氧基。例如R_b 為甲氧基或乙氧基。在特定的式I化合物中，R_b 為氫。在其它的式I化合物中，R_b 係選自F、Cl、Br及I。例如R_b 為F。

在其它的式I化合物中R_b 為，，，或，其中W為H或C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ 烷基、C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ 烷基－芳基；且V為鍵、－CH₂ －、－CH₂ CH₂ －、－CH₂ CH₂ CH₂ －、－O－CH₂ －、－OCH₂ CH₂ －或－OCH₂ CH₂ CH₂ －。例如V為鍵。在特定的式I化合物中，V為－CH₂ －、－CH₂ CH₂ －或－CH₂ CH₂ CH₂ －；在其它的化合物中，V為－O－CH₂ －、－OCH₂ CH₂ －或－OCH₂ CH₂ CH₂ －。

在特定的式I化合物中，W為氫。在其它的化合物中，W為C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ 烷基。在一些化合物中，W為甲基。

在特定的式I化合物中，R_c 為鹵素，例如R_c 為F、Cl、Br或I。在一些化合物中，R_c 為F。在其它的化合物中，R_c 為Cl。

在一些化合物中，R_c 為C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ 烷氧基。在一些化合物中，R_c 為甲氧基或乙氧基。在一些化合物中，R_c 為乙氧基。

在其它的式I化合物中，R_c 為氫。

在其它的式I化合物中，R_c 為，，，或，其中W為H或C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ 烷基、C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ 烷基－芳基；V為鍵、－CH₂ －、－CH₂ CH₂ －、－CH₂ CH₂ CH₂ －、－O－CH₂ －、－OCH₂ CH₂ －或－OCH₂ CH₂ CH₂ －。在一些化合物中，V為鍵。在其它的化合物中，V為－CH₂ －、－CH₂ CH₂ －或－CH₂ CH₂ CH₂ －。在其它的化合物中，V為－O－CH₂ －、－OCH₂ CH₂ －或－OCH₂ CH₂ CH₂ －。

在一些式I化合物中，W為氫。在其它的化合物中，W為C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ 烷基。在特定的化合物中，W為甲基。

在其它的式I化合物中，R_b 為，，，或，其中W為H或C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ 烷基、C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ 烷基－芳基；且V為鍵、－CH₂ －、－CH₂ CH₂ －、－CH₂ CH₂ CH₂ －、－O－CH₂ －、－OCH₂ CH₂ －或－OCH₂ CH₂ CH₂ －。例如V為鍵。在特定的式I化合物中，V為－CH₂ －、－CH₂ CH₂ －或－CH₂ CH₂ CH₂ －。在其它的化合物中，V為－O－CH₂ －、－OCH₂ CH₂ －或－OCH₂ CH₂ CH₂ －。在特定的式I化合物中，W為氫。在其它的化合物中，W為C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ 烷基。在一些化合物中，W為甲基。

在特定的式I化合物中，R_d 為鹵素，例如R_d 為F、Cl、Br或I。在一些化合物中，R_d 為F。在其它的化合物中，R_d 為Cl。

在一些化合物中，R_d 為C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ 烷氧基。在一些化合物中，R_d 為甲氧基或乙氧基。在一些化合物中，R_d 為乙氧基。

在其它的式I化合物中，R_d 為氫。

在其它的式I化合物中R_d 為，，，或，其中W為H或C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ 烷基、C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ 烷基－芳基；V為鍵、－CH₂ －、－CH₂ CH₂ －、－CH₂ CH₂ CH₂ －、－O－CH₂ －、－OCH₂ CH₂ －或－OCH₂ CH₂ CH₂ －。在一些化合物中，V為鍵。在其它的化合物中，V為－CH₂ －、－CH₂ CH₂ －或－CH₂ CH₂ CH₂ －。在其它的化合物中，V為－O－CH₂ －、－OCH₂ CH₂ －或－OCH₂ CH₂ CH₂ －。

本發明關於具有根據式II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII及XIII中之一結構的式I化合物：式II：式III：；式IV：式V：；式VI：；式VII：；式VIII：；式IX：；式X：；式XI：；式XII：；式XIII：，或其鹽、溶劑化物、水合物或前藥，其中：R_b 、R₄ 、R₅ 、R₈ 及R₁₀ 獨立為氫、羥基、鹵素、P、C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ 烷基、C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ 烷氧基、O－低碳數(C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ )烷基－芳基、O－苯甲基、C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ 烷基－OH、C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ 烷基－O－低碳數(C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ )烷基、COOH、COO－低碳數(C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ )烷基、SO₂ H、SO₂ －低碳數(C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ )烷基、，，，或，其中W為H或C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ 烷基、C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ 烷基－芳基，且V為鍵、－CH₂ －、－CH₂ CH₂ －、－CH₂ CH₂ CH₂ －、－O－CH₂ －、－OCH₂ CH₂ －或－OCH₂ CH₂ CH₂ －。

例如在式II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII及XIII化合物中，R₈ 為氫、F、Cl、Br或I。例如R₈ 為F。在特定的化合物中，R₈ 為H。

在特定的式II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII及XIII化合物中，R_b 為C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ 烷氧基。例如R_b 為甲氧基或乙氧基。在特定的化合物中，R_b 為乙氧基。在特定的化合物中，R_b 為氫。

在特定的式II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII及XIII化合物中，R_b 為Cl、Br或I。例如R_b 為F或Cl。在其它的化合物中，在式II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII及XIII化合物中，R_b 為，，，或，其中W為H或C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ 烷基、C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ 烷基－芳基；且V為鍵、－CH₂ 、CH₂ CH₂ －、－CH₂ CH₂ CH₂ －、－O－CH₂ －、－OCH₂ CH₂ －或－OCH₂ CH₂ CH₂ －。在一些化合物中，V為－O－CH₂ －、－OCH₂ CH₂ －或－OCH₂ CH₂ CH₂ －。在特定的化合物中，W為H。在其它的化合物中，W為C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ 烷基。例如W為甲基。

在特定的式II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII及XIII化合物中，R₄ 為氫、C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ 烷氧基、F、Cl、Br或I。在一些化合物中，R₄ 為C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ 烷氧基。例如R₄ 為甲氧基或乙氧基。在特定的化合物中，R₄ 為乙氧基。在其它的化合物中，在式II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII及XIII化合物中，R₄ 為，，，或，其中W為H或C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ 烷基、C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ 烷基－芳基；且V為鍵、－CH₂ －、－CH₂ CH₂ －、－CH₂ CH₂ CH₂ －、－O－CH₂ －、－OCH₂ CH₂ －或－OCH₂ CH₂ CH₂ －。在特定的化合物中，V為鍵。在其它的化合物中，V為－CH₂ －、－CH₂ CH₂ －或－CH₂ CH₂ CH₂ －。在其它的化合物中，V為－O－CH₂ －、－OCH₂ CH₂ －或－OCH₂ CH₂ CH₂ －。

在特定的式II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII及XIII化合物中，R₅ 為氫、C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ 烷氧基、F、Cl、Br或I。例如R₅ 為氫。在一些化合物中，R₅ 為乙氧基。在特定的化合物中，R₅ 為F。在其它的化合物中，在式II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII及XIII化合物中，R₅ 為，，，或，其中W為H或C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ 烷基、C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ 烷基－芳基；且V為鍵、－CH₂ －、－CH₂ CH₂ －、－CH₂ CH₂ CH₂ －、－O－CH₂ －、－OCH₂ CH₂ －或－OCH₂ CH₂ CH₂ －。在特定的化合物中，V為鍵。在其它的化合物中，V為－CH₂ －、－CH₂ CH₂ －或－CH₂ CH₂ CH₂ －。在其它的化合物中，V為－O－CH₂ －、－OCH₂ CH₂ －或－OCH₂ CH₂ CH₂ －。

在特定的式II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII及XIII化合物中，R₁₀ 為氫、C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ 烷氧基、F、Cl、Br或I。在一些化合物中，R₁₀ 為C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ 烷氧基。例如R₁₀ 為甲氧基或乙氧基。在一些化合物中，R₁₀ 為異丁氧基。在一些化合物中，R₁₀ 為氫。在特定的化合物中，R₁₀ 為鹵素。例如R₁₀ 為F或Cl。

在其它的式II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII及XIII化合物中，R₁₀ 為，，，或，其中W為H或C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ 烷基、C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ 烷基－芳基；且V為鍵、－CH₂ －、－CH₂ CH₂ －、－CH₂ CH₂ CH₂ －、－O－CH₂ －、－OCH₂ CH₂ －或－OCH₂ CH₂ CH₂ －。在特定的化合物中，V為鍵。在其它的化合物中，V為－CH₂ －、－CH₂ CH₂ －或－CH₂ CH₂ CH₂ －。在其它的化合物中，V為－O－CH₂ －、－OCH₂ CH₂ －或－OCH₂ CH₂ CH₂ －。

例如在式II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII及XIII化合物中，W為氫或C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ 烷基。在一些化合物中，W為甲基。

本發明特定的化合物包括根據式II之化合物。

本發明的化合物包括那些在表1中所列者：

其它的化合物陳列在表2中。

本發明的化合物包括式IA化合物及其鹽類、溶劑化物、水合物或前藥：(式IA)，其中：T為不存在(即環以鍵連接)、CR₁₂ R₁₃ 、C(O)、O、S、S(O)、S(O)₂ 、NR₁₄ 、C(R₁₅ R₁₆ )C(R₁₇ R₁₈ )、CH₂ O或OCH₂ ；X_y 為CZ、CY、N或N－O；X_z 為CZ、CY、N或N－O；X_y 及X_z 中至少一者為CZ；Y係選自氫、羥基、鹵素、低碳數(C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ )烷基、C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ 烷氧基、O－低碳數(C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ )烷基－芳基及O－苯甲基；X_a 為CR_a 或N，或N－O；X_b 為CR_b 、N或N－O；X_c 為CR_c 或N，或N－O；X_d 為CR_d 或N，或N－O；X_e 為CR_e 、N或N－O；R_a 、R_b 、R_c 、R_d 、R_e 、R₄ 、R₅ 及R₆ 獨立為氫、羥基、鹵素、P、C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ 烷基、C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ 烷氧基、O－低碳數(C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ )烷基－芳基、O－苯甲基、C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ 烷基－OH、COOH、COO－低碳數(C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ )烷基、SO₂ H、SO₂ －低碳數(C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ )烷基、，，，或，其中W為H或C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ 烷基、C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ 烷基－芳基；P為SO₃ H、OSO₃ H、OPO₃ H₂ 、OPO₃ H₂ 、NH₂ 、NHR₁₉ 、NHR₂₀ R₂₁ 、、四唑、O－低碳數(C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ )烷基－K、O－C(O)－低碳數(C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ )烷基－L、NH－低碳數(C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ )烷基－M或O－芳基－Q，而且其中低碳數(C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ )烷基為直鏈或支鏈烷基；K為C(O)NH₂ 、COOH、SO₃ H、OSO₃ H、PO₃ H₂ 、OPO₃ H₂ 、NH₂ 、NHR₁₉ 、NR₁₉ R₂₀ 、SO₂ R₂₁ 、糖苷、低碳數(C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 、C₆ )烷氧基或，L為芳基、OH、C(O)NH₂ 、COOH、SO₃ H、OSO₃ H、PO₃ H₂ 、OPO₃ H₂ 、NH₂ 、NHR₁₉ 、NR₁₉ R₂₀ 、SO₂ R₂₁ 、糖苷、低碳數(C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 、C₆ )烷氧基或；M為芳基、OH、C(O)NH₂ 、COOH、SO₃ H、OSO₃ H、PO₃ H₂ 、OPO₃ H₂ 、NH₂ 、NHR₁₉ 、NR₁₉ R₂₀ 、SO₂ R₂₁ 、糖苷、低碳數(C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 、C₆ )烷氧基或；Q為芳基、OH、C(O)NH₂ 、COOH、SO₃ H、OSO₃ H、PO₃ H₂ 、OPO₃ H₂ 、NH₂ 、NHR₁₉ 、NR₁₉ R₂₀ 、SO₂ R₂₁ 、糖苷、低碳數(C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 、C₆ )烷氧基或；R₁₉ 、R₂₀ 及R₂₁ 獨立為C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ 烷基，或R₁₉ 及R₂₀ 與連接的氮原子一起形成5員環；V為鍵、－CH₂ －、－CH₂ CH₂ －、－CH₂ CH₂ CH₂ －、－O－CH₂ －、－OCH₂ CH₂ －或－OCH₂ CH₂ CH₂ －；R₁₂ 、R₁₃ 、R₁₄ 、R₁₅ 、R₁₆ 、R₁₇ 及R₁₈ 獨立為H或C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ 烷基；且Z為(CHR₁ )_n －C(O)－NR₂ (CHR₃ )_m －Ar，其中Ar為經取代或未經取代之芳基或含氮雜芳基，R₁ 、R₂ 及R₃ 獨立為H或C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ 烷基；以及n及m獨立為0、1或2；其先決條件係R_a 、R_b 、R_c 、R_d 、R_e 、R₄ 、R₅ 及R₆ 中至少一者為P。

在一個具體實例中，R_b 為。在另一具體實例中，R_b 為。在一個具體實例中，V為－OCH₂ CH₂ 。在另一具體實例中，V為鍵。在一個具體實例中，W為C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ 烷基。例如W為甲基或乙基。

在一個具體實例中，X_z 為CZ，而且其中Z為，以及R₇ 、R₈ 、R₉ 、R₁₀ 及R₁₁ 係選自氫、羥基、鹵素、C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ 烷基、C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ 烷氧基、O－低碳數(C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ )烷基－芳基、O－苯甲基、C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ 烷基－OH、C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ 烷基－O－C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ 烷基、，，，與，其中W為H或C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ 烷基、C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ 烷基－芳基。在另一具體實例中，R₇ 、R₈ 、R₉ 、R₁₀ 及R₁₁ 中至少一者為鹵素、C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ 烷氧基或O－苯甲基。在另一具體實例中，R₈ 或R₁₀ 中至少一者為鹵素。例如鹵素為氟。在另一具體實例中，R₇ 或R₁₁ 中至少一者為C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ 烷氧基或O－苯甲基。例如R₇ 或R₁₁ 中至少一者為乙氧基或R₇ 或R₁₁ 中至少一者為O－苯甲基。在一個具體實例中，R₁ 為H。在一個具體實例中，n為1。在一個具體實例中，R₂ 為H。在一個具體實例中，R₃ 為H。在一個具體實例中，m為1。在另一具體實例中，m及n分別為1，以及R₂ 及R₃ 分別為H。

本發明特定的化合物包括選自表3之化合物。

本發明關於根據式I、IA、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII或XIII中之一的化合物的溶劑化物。本發明也關於根據式I、IA、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII或XIII中之一的化合物的水合物。

本發明也關於根據式I、IA、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII或XIII中之一的化合物的酸加成鹽。例如鹽酸鹽。

本發明進一步關於根據式I、IA、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII或XIII中之一的化合物的前藥。

本發明也關於式I、IA、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII或XIII中之一的化合物的醫藥上可接受之鹽。

本發明包括含有根據式I、IA、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII或XIII中之一的化合物及至少一種醫藥上可接受之賦形劑的醫藥組成物。

本發明特定的化合物為非－ATP競爭性激酶抑制劑。

本發明也包括一種預防或治療細胞增殖性病症的方法，其係藉由將包括根據式I、IA、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII或XIII中之一的化合物或其鹽、溶劑化物、水合物或前藥及至少一種醫藥上可接受之賦形劑的醫藥組成物投予需要其之受藥者。

例如細胞增殖性病症為前癌或癌症。以本發明的化合物所治療或預防的細胞增殖性病症可為癌症，如例結腸癌或肺癌。

例如增殖性病症的治療或預防可經由抑制酪胺酸激酶而發生。例如酪胺酸激酶可為Src激酶或黏着斑激酶(FAK)。

本發明關於一種治療或預防可以激酶抑制劑調節的疾病或病症，其係藉由投予包括根據式I或IA或式II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII或XIII中之一的化合物或其鹽、溶劑化物、水合物或前藥及至少一種醫藥上可接受之賦形劑的醫藥組成物。例如可以酪胺酸激酶之抑制調節之疾病或病症為癌症、前癌、過度增殖性病症或微生物感染。例如化合物為根據式I、IA或II之化合物。

本發明特定的醫藥組成物為非－ATP競爭性激酶抑制劑。

例如本發明的化合物有用於治療或預防微生物感染，如細菌、真菌、寄生蟲或病毒感染。

本發明特定的醫藥組成物包括選自化合物138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230、231、232、233、234、235、236、237、238、239、240、241、242、243、244、245、246或247之化合物。例如醫藥組成物包括化合物146或147。

本發明特定的醫藥組成物包括選自化合物248－274之化合物。例如本發明的化合物為化合物248、249、250、251、252、253、254、255、256、257、258、259、260、261、262、263、264、265、266、267、268、269、270、271、272、273或274。

本發明的化合物可用作醫藥劑。例如使用本發明的化合物作為治療人類及/或動物之抗增殖劑，如治療人類及/或其它哺乳類。可使用化合物作為例如(非限制)抗癌劑、抗血管新生劑、抗微生物劑、抗細菌劑、抗真菌劑、抗寄生蟲劑及/或抗病毒劑。此外，化合物可用於其它細胞增殖相關病症，如糖尿病視網膜病變、黃斑退化及牛皮癬。抗癌劑包括抗轉移劑。

用作醫藥劑的本發明化合物可選自化合物1－136及137。例如用作醫藥劑的本發明化合物為化合物1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136或137。例如用作醫藥劑的本發明化合物係選自化合物33、38、40、76、133、134、136及137。

特定的醫藥劑包括選自化合物138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230、231、232、233、234、235、236、237、238、239、240、241、242、243、244、245、246或247之化合物。例如用作醫藥劑的本發明化合物係選自化合物146及147。

特定的醫藥劑包括選自化合物248、249、250、251、252、253、254、255、256、257、258、259、260、261、262、263、264、265、266、267、268、269、270、271、272、273或274之化合物。

在本發明的一個觀點中，係使用本發明的化合物，例如式I或IA，或式II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII或XIII中之一的化合物以治療或預防在受藥者中的細胞增殖性病症。在具體實例的一個觀點中，細胞增殖性病症為前癌或癌症。在具體實例的另一觀點中，細胞增殖病症為過度增殖性病症。在另一具體實例中，細胞增殖性病症、癌症或過度增殖性病症的預防或治療係經由抑制激酶而發生。在另一具體實例中，細胞增殖性病症、癌症或過度增殖性病症的預防或治療係經由抑制酪胺酸激酶而發生。在另一具體實例中，細胞增殖性病症、癌症或過度增殖性病症的預防或治療係經由Src激酶或黏着斑激酶(FAK)抑制作用而發生。在另一具體實例中，受藥者為哺乳類。在一個具體實例中，受藥者為人類。

本發明也關於一種治療或預防在受藥者中的癌症或增殖性病症之方法，其包含投予有效量之本發明化合物，例如式I，或式II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII及XIII中之一的化合物。例如本發明的化合物可為激酶抑制劑。本發明的化合物可為非－ATP競爭性激酶抑制劑。本發明的化合物可直接抑制激酶，或可影響激酶路徑。

本發明的另一觀點包括一種避免或治療在受藥者中的失聰之方法，其包含投予具有式I、IA、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII及XIII之化合物。在一個具體實例中，化合物抑制一或多種激酶傳訊級聯之構成要件。在一個具體實例中，化合物為異位抑制劑。在一個具體實例中，化合物為肽基質抑制劑。在一個具體實例中，化合物不抑制ATP與蛋白激酶之結合。在一個具體實例中，化合物抑制Src家族蛋白激酶。在一個具體實例中，Src家族蛋白激酶為pp60^C－SRC 酪胺酸激酶。

在一個具體實例中，化合物的投予係經由口服、非經腸、皮下、靜脈內、肌肉內、腹膜內、藉由鼻內灌注、藉由腔內或膀胱內灌注、局部(例如以滴劑投予耳朵內)、動脈內、病灶內、藉由計量幫浦或藉由施予黏膜進行。在另一具體實例中，化合物以醫藥上可接受之載體投予。

在一個具體實例中，化合物與引起失聰之藥物組合投予，例如順鉑(cisplatin)或胺基糖苷抗體。在另一具體實例中，化合物與靶定毛細胞之藥物組合投予。

在一個具體實例中，X_a 、X_b 、X_c 、X_d 、X_e 、X_y 及X_z 中至少一者為N。在另一具體實例中，T為不存在。在另一具體實例中，X_z 為CZ及Z為。在一個具體實例中，m及n分別為1，以及R₂ 及R₃ 分別為H。在另一具體實例中，R₇ 、R₈ 、R₉ 、R₁₀ 及R₁₁ 中至少一者為鹵素、C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ 烷基或O－苯甲基。在一個具體實例中，化合物為化合物25(KX1－329)。

本發明的另一觀點包括一種避免或治療在受藥者中的骨質疏鬆症之方法，其包含投予具有式I、IA、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII及XIII之化合物。在一個具體實例中，化合物抑制一或多種激酶傳訊級聯之構成要件。在另一具體實例中，化合物為間異位抑制劑。在一個具體實例中，化合物為肽基質抑制劑。在一個具體實例中，化合物抑制Src家族蛋白激酶。例如Src家族蛋白激酶為pp60^C－SRC 酪胺酸激酶。

在一個具體實例中，化合物的投予係經由口服、非經腸、皮下、靜脈內、肌肉內、腹膜內、藉由鼻內灌注、藉由腔內或膀胱內灌注、局部、動脈內、病灶內、藉由計量幫浦或藉由施予黏膜進行。在一個具體實例中，化合物以醫藥上可接受之載體投予。在一個具體實例中，化合物係在骨質疏鬆症開始之前投予。在另一具體實例中，化合物係在骨質疏鬆症開始之後投予。

在一個具體實例中，化合物的投予係經由口服、非經腸、皮下、靜脈內、肌肉內、腹膜內、藉由鼻內灌注、藉由腔內或膀胱內灌注、局部、動脈內、病灶內、藉由計量幫浦或藉由施予黏膜進行。在一個具體實例中，化合物以醫藥上可接受之載體投予。在一個具體實例中，化合物係在糖尿病開始之前投予。在另一具體實例中，化合物係在糖尿病開始之後投予。

在一個具體實例中，化合物的投予係經由口服、非經腸、皮下、靜脈內、肌肉內、腹膜內、藉由鼻內灌注、藉由腔內或膀胱內灌注、局部、動脈內、病灶內、藉由計量幫浦或藉由施予黏膜進行。在一個具體實例中，化合物以醫藥上可接受之載體投予。在一個具體實例中，化合物係在中風出現之前投予。在另一具體實例中，化合物係在中風出現之後投予。

在一個具體實例中，化合物的投予係經由口服、非經腸、皮下、靜脈內、肌肉內、腹膜內、藉由鼻內灌注、藉由腔內或膀胱內灌注、局部、動脈內、病灶內、藉由計量幫浦或藉由施予黏膜進行。在一個具體實例中，化合物以醫藥上可接受之載體投予。在一個具體實例中，化合物係在受藥者得到B型肝炎之前投予。在另一具體實例中，化合物係在受藥者得到B型肝炎之後投予。

本發明的另一觀點為一種預防或治療細胞增殖性病症之方法，其包含以具有式IA之化合物投予需要其之受藥者。在一個具體實例中，化合物抑制一或多種激酶傳訊級聯之構成要件。在另一具體實例中，化合物為異位抑制劑。在另一具體實例中，化合物為肽基質抑制劑。在另一具體實例中，化合物不抑制ATP與蛋白激酶之結合。在一個具體實例中，化合物抑制Src家族蛋白激酶。在另一具體實例中，Src家族蛋白激酶為pp60^C－SRC 酪胺酸激酶。

在一個具體實例中，X_a 、X_b 、X_c 、X_d 、X_e 、X_y 及X_z 中至少一者為N。在另一具體實例中，X_z 為CZ，而且其中Z為，以及R₇ 、R₈ 、R₉ 、R₁₀ 及R₁₁ 係選自氫、羥基、鹵素、C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ 烷基、C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ 烷氧基、O－低碳數(C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ )烷基－芳基、O－苯甲基、C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ 烷基－OH、C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ 烷基－O－C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ 烷基、，，，與，其中W為H或C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ 烷基、C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ 烷基－芳基。在一個具體實例中，R₇ 、R₈ 、R₉ 、R₁₀ 及R₁₁ 中至少一者為鹵素、C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ 烷氧基或O－苯甲基。在另一具體實例中，m及n分別為1，以及R₂ 及R₃ 分別為H。在一個具體實例中，R₄ 及R₆ 分別為H。在本發明的一個具體實例中，化合物係選自248、249、250、251、252、253、254、255、256、257、258、259、260、261、262、263、264、265、266、267、268、269、270、271、272、273或274。

定義

為方便起見，在說明書、實施例及所附之申請專利範圍中所使用的特定術語收集於此。

蛋白激酶為大型的酵素類別，其催化γ－磷酸基從ATP轉移至蛋白質及肽中的Ser/Thr或Tyr側鏈上的羥基，並密切地涉入各種重要的細胞功能之控制，或許最顯著的是：訊號轉導、分化及增殖。估計在人體中有約2,000種不同的蛋白激酶，雖然每一種該等激酶使特別的蛋白質/肽基質磷酸化，但是彼等全部在高度保守性之口袋中結合相同的第二基質ATP。約50%已知的致癌基因產物為蛋白酪胺酸激酶(PTK)，並已證明彼之激酶活性導致細胞轉型。

PTK可歸類成兩個種類：細胞膜受體PTK(例如生長因子受體PTK)及非受體PTK(例如原致癌基因產物的Src家族及黏着斑激酶(FAK))。已報導Src在許多人類癌症中(包括那些結腸、乳房、肺、膀胱及皮膚癌者，與在胃癌、毛細胞白血病及神經母細胞瘤)高度活化。

〝抑制一或多種蛋白激酶傳訊級聯之構成要件〞意味一或多種激酶傳訊級聯之構成要件受到影響，使得細胞的運作改變。蛋白激酶傳訊級聯之構成要件包括任何直接或間接涉入激酶傳訊路徑的蛋白質，包括第二信使及上游與下游標靶。

〝治療〞包括任何效果，例如減弱、減輕、調節或消除，引起症狀、疾病、病症等改善。疾病狀態的〝治療(treating)〞或〝治療(treatment)〞包括：(1)預防疾病狀態，即造成疾病的臨床徵候不會在可能暴露到或易感染疾病狀態之受藥者中發展；(2)抑制疾病狀態，即遏止疾病狀態或其臨床徵候的發展；或(3)解緩疾病狀態，即造成疾病狀態或其臨床徵候的暫時或永久性消退。

〝疾病狀態〞意味任何疾病、病症、症狀、徵候或適應症。

用於本文，術語〝細胞增殖性病症〞係指其中不受調節及/或不正常的細胞生長可導致不希望的症狀或疾病發展的症狀，其可為癌性或非癌性，例如牛皮癬症狀。用於本文，術語〝牛皮癬症狀〞或〝牛皮癬〞係指包含角質細胞過度增殖、發炎細胞浸潤及細胞激素變更之病症。

在一個具體實例中，細胞增殖性病症為癌症。用於本文，術語〝癌症〞包括固體腫瘤(如肺癌、乳癌、結腸癌、卵巢癌、腦癌、肝癌、胰臟癌、攝護腺癌、惡性黑色素瘤、非黑色素瘤皮膚癌)與血液腫瘤及/或惡性腫瘤(如幼童白血病及淋巴瘤)、多發性骨髓瘤、霍奇金氏(Hodgkin’s)病、淋巴細胞及皮膚來源之淋巴瘤、急性及慢性白血病(如急性淋巴母細胞、急性骨髓性或慢性骨髓性白血病)、漿細胞贅瘤、淋巴贅瘤及與AIDS有關聯的癌症。

除了牛皮癬症狀之外，可使用本發明的組成物治療的增殖性疾病類型為表皮及皮樣囊腫、脂瘤、腺瘤、微血管及皮膚血管瘤、淋巴管瘤、痣病變、畸胎瘤、腎瘤、肌纖維瘤病、成骨細胞腫瘤及其它增生不良塊與類似物。增殖性疾病可包括發育不良及類似病症。

本發明所揭示之化合物的〝有效量〞為投予患有疾病或病症之受藥者時造成在受藥者中的疾病或病症消退的量。因此，本發明所揭示之化合物的有效量為投予患有細胞增殖性病症之受藥者時造成在受藥者中的細胞生長消退的量。所揭示之化合物投予受藥者的量將依據特殊病症、投予模式、共同投予之化合物(若有任何)及受藥者特徵(如一般的健康、其它的疾病、年齡、性別、基因型、體重及藥物耐受性)而定。熟習該項技術之人士能夠依據這些及其它因素而決定適當的劑量。

用於本文，術語〝有效量〞係指在單獨或作為抗增殖劑組合投予時有效的本發明化合物或化合物組合之量。例如有效量係指在供給接受之病患或受藥者的調配物中或醫藥裝置上足以誘出生物活性(例如抗增殖活性，如例如抗癌活性或抗贅瘤活性)的本發明化合物之量。本發明的組合視需要為協同性組合。在以組合投予時的化合物之效果比在以單一試劑單獨投予時的化合物累加之效果更大時，則發生如例如由Chou和Talalay之Adv.Enzyme Regul.vol.22,pp.27－55(1984)所述之協同性。通常在化合物的次最優濃度下協同效果顯露最明顯。協同性可以為相較於各個構成要件之較低的細胞毒性、或增加的抗增殖效果、或一些其它有利的組合物效果之方面。

〝治療有效量〞意味在投予哺乳類以治療疾病時足以使該等對疾病之治療有效的化合物量。〝治療有效量〞將依據化合物、疾病及其嚴重性與欲治療之哺乳類的年齡、體重等而定。

可將治療有效量的一或多種化合物以用於投予人類或動物之醫藥上可接受之載體調配。因此，化合物或調配物可經由例如口服、非經腸或局部途徑投予，以提供有效量的化合物。在可選擇之具體實例中，可使用根據本發明所製備的化合物塗佈或浸漬醫藥裝置，例如支架。

術語〝預防有效量〞意味以預防或減輕不希望的細胞增殖之風險所投予的一種或多種本發明化合物之有效量。

用於本文，〝藥理效果〞包含在受藥者中所產生的達到希望的治療目的之效果。在一個具體實例中，藥理效果意味預防、緩和或減輕欲治療之受藥者的主要適應症。例如藥理效果可為引起預防、緩和或減輕在所治療之受藥者中的主要適應症的效果。在另一具體實例中，藥理效果意味預防、緩和或減輕欲治療之藥檢者的主要適應症之病症或徵候。例如藥理效果可為引起預防或減輕在治療之受藥者中的主要適應症的效果。

關於在本發明中有用的化學化合物，可適用下列術語：用於本文，術語〝經取代〞意味在選定的原子上的任何一或多個氫被選自指定的基團置換，其先決條件係不超過選定的原子之正常價位，以及取代作用得到穩定的化合物。當取代基為酮基(即＝0)時，則在原子上的2個氫被置換。酮基取代基不存在芳香族部分上。用於本文，環雙鍵為在兩個鄰接的環原子上所形成的雙鍵(例如C＝C、C＝N或N＝N)。

本發明意欲包括所有出現在本發明化合物上之原子的同位素。同位素包括那些具有相同的原子序，但不同的質量數之原子。舉通用實例及以非限制方式來說，氫的同位素包括氚及氘，以及碳的同位素包括C－13及C－14。

本文所述之化合物可具有不對稱中心。包括不對稱取代之原子的本發明化合物可分離成旋光性或外消旋性形式。在所屬技術領域中熟知如何製備旋光性形式，如藉由分離外消旋性形式或藉由自旋光性原料合成。烯烴、C＝N雙鍵及類似物的許多幾何異構物也可存在於本文所述之化合物中，且所有該等穩定的異構物皆為本發明所預期。本發明化合物的順式及反式幾何異構物被敘述，並可分離為異構物混合物或分開的異構物形式。意欲包括結構上的所有對掌性、非鏡像異構物、外消旋性及幾何異構物形式，除非特別指定特殊的立體化學性或異構物形式。所示或所述之化合物的所有互變異構物也被視為本發明的一部分。

當任何變數(variable，例如R₁ )在任何的化合物結構成分或化學式中出現一次以上時，則其在每次出現的定義與其在其它每次出現時的定義無關。因此，例如，假設所示之基團被0－2個R₁ 部分取代時，則基團可視需要被多達2個R₁ 部分取代，而每次出現的R₁ 獨立選自R₁ 之定義。也容許取代基及/或變數之組合，但是只在該等組合得到穩定的化合物時。

當展示接到取代基的鍵結與在環中連接兩個原子的鍵結交叉時，則該取代基可與環中的任何原子鍵結。當所列之取代基未顯示經由哪個原子使該取代基與所提供之化學式的化合物之其餘部分鍵結時，則該取代基可經由在該取代基中的任何原子鍵結。容許取代基及/或變數的組合，但是只在該等組合得到穩定的化合物時。

包括氮的本發明化合物可藉由氧化劑(例如3－氯基過氧苯甲酸(m－CPBA)及/或過氧化氫)處理而轉化成N－氧化物，以提供本發明的其它化合物。因此，當價數及結構允許時，則所有所展示及提出之含氮化合物應視為包括如所示與所請求之化合物及其N－氧化物衍生物(可以N→O或N^＋－O^－之方式指明)二者。而且，在其它的實例中，在本發明的化合物中的氮可被轉化成N－羥基或N－烷氧基化合物。例如N－羥基化合物可藉由以氧化劑(如m－CPBA)氧化母體胺而製備。當價數及結構允許時，則所有所展示及提出之含氮化合物亦應視為涵蓋如所示之化合物及其N－羥基(即N－OH)與N－烷氧基(即N－OR，其中R為經取代或未經取代之C_1－6 烷基、C_1－6 烯基、C_1－6 炔基、C_3－14 碳環或3－14－員雜環)衍生物二者。

當原子或化學部分之後跟隨一下標數字範圍時(例如C_1－6 )，則意味本發明包含在該範圍內的每一數字與所有中間範圍。例如〝C_1－6 烷基〞意味包括具有1、2、3、4、5、6、1－6、1－5、1－4、1－3、1－2、2－6、2－5、2－4、2－3、3－6、3－5、3－4、4－6、4－5及5－6個碳原子。

用於本文，〝烷基〞意欲包括具有所指定的碳原子數之支鏈及直鏈二者的飽和脂肪族烴基。例如C_1－6 烷基意欲包括C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 及C₆ 烷基。烷基的實例包括(但不限於此)甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、第二戊基及正己基。〝烷基〞進一步包括具有氧、氮、硫或磷原子置換一或多個烴主鏈碳原子之烷基。在特定的具體實例中，直鏈或支鏈烷基在其主鏈中具有6個或更少的碳原子(例如直鏈為C₁ －C₆ ，支鏈為C₃ －C₆ )，並在另一具體實例中，直鏈或支鏈烷基具有4個或更少的碳原子。同樣地環烷基在其環結構中具有從3至8個碳原子，並在另一具體實例中，環烷基在環結構中具有5或6個碳。

除非有另外指定的碳數量，〝低碳數烷基〞包括如上述所定義，但是在其主鏈結構中具有從1至10個碳原子，或在另一具體實例中，從1至6個碳原子，之烷基。〝低碳數烯基〞及〝低碳數炔基〞具有例如2－5個碳原子之鏈長。

〝經取代之烷基〞術語係指具有取代基的烷基部分，該取代基置換在烴主鏈的一或多個碳上的氫。該等取代基可包括例如烷基、烯基、炔基、鹵素、羥基、烷羰氧基、芳羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸基、烷羰基、芳羰基、烷氧羰基、胺羰基、烷胺基羰基、二烷胺基羰基、烷硫基羰基、烷氧基、磷酸基、膦酸根、亞膦酸根、氰基、胺基(包括烷胺基、二烷胺基、芳胺基、二芳胺基及烷芳基胺基)、醯胺基(包括烷羰基胺基、芳羰基胺基、胺甲醯基及脲基)、脒基、亞胺基、硫氫基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸基、硫酸基、烷基亞磺醯基、磺酸根、胺磺醯基、磺醯胺基、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環基、烷芳基或芳香族或雜芳香族部分。環烷基可進一步被取代，例如，以上述取代基。〝烷芳基〞或〝芳烷基〞部分為以芳基取代之烷基(例如苯甲基)。

〝烯基〞包括在長度及可能的取代上類似於上述烷基的不飽和脂肪族基團，但是包括至少一個雙鍵。例如術語〝烯基〞包括直鏈烯基(例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基)、支鏈烯基、環烯(例如脂環族)基(例如環丙烯基、環戊烯基、環己烯基、環庚烯基、環辛烯基)、以烷基或烯基取代之環烯基及以環烷基或環烯基取代之烯基。術語〝烯基〞進一步包括含有氧、氮、硫或磷原子置換一或多個烴主鏈碳之烯基。在特定的具體實例中，直鏈或支鏈烯基在其主鏈中具有6或更少的碳原子(例如直鏈為C₂ －C₆ ，支鏈為C₃ －C₆ )。同樣地環烯基可在其環結構中具有3至8個碳原子，並在一個具體實例中，環烯基在環結構中具有5或6個碳。術語〝C₂ －C₆ 〞包括含有2至6個碳原子之烯基。術語〝C₃ －C₆ 〞包括含有3至6個碳原子之烯基。

〝經取代之烯基〞術語係指具有取代基的烯基部分，該取代基置換在一或多個烴主鏈碳原子上的氫。該等取代基可包括例如烷基、炔基、鹵素、羥基、烷羰氧基、芳羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸基、烷羰基、芳羰基、烷氧羰基、胺羰基、烷胺基羰基、二烷胺基羰基、烷硫基羰基、烷氧基、磷酸基、膦酸基、亞膦酸基、氰基、胺基(包括烷胺基、二烷胺基、芳胺基、二芳胺基及烷芳基胺基)、醯胺基(包括烷羰基胺基、芳羰基胺基、胺甲醯基及脲基)、脒基、亞胺基、硫氫基、烷硫基、芳硫基、硫代羰酸基、硫酸基、烷基亞磺醯基、磺酸根、胺磺醯基、磺醯胺基、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環基、烷芳基或芳香族或雜芳香族部分。

〝炔基〞包括在長度及可能的取代上類似於上述烷基的不飽和脂肪族基團，但是包括至少一個參鍵。例如〝炔基〞包括直鏈炔基(例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基)、支鏈炔基及以環烷基或環烯基取代之炔基。術語〝炔基〞進一步包括具有氧、氮、硫或磷原子置換一或多個烴主鏈碳之炔基。在特定的具體實例中，直鏈或支鏈炔基在其主鏈中具有6或更少的碳原子(例如直鏈為C₂ －C₆ ，支鏈為C₃ －C₆ )。術語〝C₂ －C₆ 〞包括含有2至6個碳原子之炔基。術語〝C₃ －C₆ 〞包括含有3至6個碳原子之炔基。

術語〝經取代之炔基〞係指具有取代基的炔基部分，該取代基置換在一或多個烴主鏈碳原子上的氫。該等取代基可包括例如烷基、炔基、鹵素、羥基、烷羰氧基、芳羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸基、烷羰基、芳羰基、烷氧羰基、胺羰基、烷胺基羰基、二烷胺基羰基、烷硫基羰基、烷氧基、磷酸基、膦酸基、亞膦酸基、氰基、胺基(包括烷胺基、二烷胺基、芳胺基、二芳胺基及烷芳基胺基)、醯胺基(包括烷羰基胺基、芳羰基胺基、胺甲醯基及脲基)、脒基、亞胺基、硫氫基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸基、硫酸基、烷基亞磺醯基、磺酸根、胺磺醯基、磺醯胺基、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環基、烷芳基或芳香族或雜芳香族部分。

〝芳基〞包括具有芳族性之基團，包括5－及6－員〝未共軛〞或單環芳香族基團，其可包括從0至4個雜原子；與具有至少一個芳香族環的〝共軛〞或多環系統。芳基的實例包括苯、苯基、吡咯、呋喃、噻吩、噻唑、異噻唑、咪唑、三唑、四唑、吡唑、唑、異唑、吡啶、吡、嗒及嘧啶與類似物。而且〝芳基〞術語包括多環芳基，例如三環、雙環，例如萘、苯并唑、苯并二唑、苯并噻唑、苯并咪唑、苯并噻吩、甲二氧基苯基、喹啉、異喹啉、萘啶、吲哚、苯并呋喃、嘌呤、苯并呋喃、去氮雜嘌呤或吲。那些在環結構中具有雜原子之芳基也可稱為〝芳基雜環〞、〝雜環〞、〝雜芳基〞或〝雜芳香族〞。芳香族環可在一或多個環位置上被如上述之取代基取代，如例如鹵素、羥基、烷氧基、烷羰氧基、芳羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸基、烷羰基、烷胺基羰基、芳烷基胺羰基、烯胺基羰基、烷羰基、芳羰基、芳烷基羰基、烯羰基、烷氧羰基、胺羰基、烷硫基羰基、磷酸基、膦酸基、亞膦酸基、氰基、胺基(包括烷胺基、二烷胺基、芳胺基、二芳胺基及烷芳基胺基)、醯胺基(包括烷羰基胺基、芳羰基胺基、胺甲醯基及脲基)、脒基、亞胺基、硫氫基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸基、硫酸基、烷基亞磺醯基、磺酸根、胺磺醯基、磺醯胺基、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環基、烷芳基或芳香族或雜芳香族部分。芳基也可與不為芳香族的脂環族或雜環族環稠合或橋連，以形成多環系統(例如四氫萘、亞甲二氧基苯基)。

用於本文，〝鹵基〞或〝鹵素〞係指氟基、氯基、溴基及碘基。術語〝全鹵化〞通常係指其中所有的氫被鹵素原子置換的部分。

使用〝抗衡離子〞意味小的負電荷物種，如氯離子、溴離子、氫氧根、醋酸根及硫酸根。

〝非氫取代基〞術語係指除了氫之外的取代基。非限制性實例包括烷基、烷氧基、鹵基、羥基、芳基等。

用於本文，〝碳環〞或〝碳環族環〞意欲意味具有指定的碳數量之任何穩定的單環、雙環或三環族環，任何一個可為飽和、不飽和或芳香族。例如C₃ －₁₄ 碳環意欲意味具有3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14個碳原子之單－、雙－或三環族環。碳環的實例包括(但不限於此)環丙基、環丁基、環丁烯基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環庚基、環庚烯基、金鋼烷基、環辛基、環辛烯基、環辛二烯基、芴基、苯基、萘基、茚基、金鋼烷基及四氫萘基。橋連環也包括在碳環定義中，包括例如[3.3.0]雙環辛烷、[4.3.0]雙環壬烷、[4.4.0]雙環癸烷及[2.2.2]雙環辛烷。當一或多個碳原子連結兩個未鄰接之碳原子時，則出現橋連環。在一個具體實例中，橋連環具有一或兩個碳原子。應注意的是橋總是使單環族環轉化成三環族環。當環橋連時，則環的取代基也可存在於橋上。也包括稠合環(例如萘基及四氫萘基)及螺旋環。

用於本文，〝糖苷〞術語意味其中糖基團經由變旋異構碳與另一基團鍵結的任何分子。糖苷的實例包括例如甲基α－D－吡喃葡萄糖苷()、甲基β－D－吡喃葡萄糖苷()、葡萄糖苷、半乳糖苷、乳糖苷、乳糖苷糖苷、麥芽糖苷等。因為糖苷經由變旋異構碳與另一基團鍵結，所以也已知為非還原糖(即不為攻擊羰基之試劑攻擊的目標)。

用於本文，〝雜環〞或〝雜環族〞意欲意味任何飽和、不飽和或芳香族且包含碳原子及一或多個(例如1或1－2或1－3或1－4或1－5或1－6個雜原子)獨立選自由氮、氧及硫所組成群的環雜原子之穩定的單環、雙環或三環族環。雙環或三環族雜環可具有一或多個位於一個環中的雜原子，或雜原子可位於一個以上的環中。氮及硫雜原子可視需要被氧化(即以N－橋連之環也包括在雜環定義中。當一或多個原子(即C、O、N或S)連結兩個未鄰接之碳或氮原子時，則出現橋連環。橋包括(但不限於此)1個碳原子、2個碳原子、1個氮子、2個氮原子及碳－氮基團。應注意的是橋總是使單環族環轉化成三環族環。當環橋連時，則環的取代基也可存在於橋上。也包括螺旋及稠合環。

用於本文，〝芳香族雜環〞或〝雜芳基〞意欲意味由碳原子及一或多個(例如1或1－2或1－3或1－4或1－5或1－6個雜原子)獨立選自由氮、氧及硫所組成之群組的雜原子所組成穩定的5、6或7－員單環或雙環芳香族雜環族環或7、8、9、10、11或12－員雙環芳香族雜環族環。在雙環雜環芳香族環的例子中，兩個環中僅一個必須為芳香族(例如2,3－二氫吲哚)，雖然兩個都可為芳香族(例如喹啉)。第二個環也可如上述就雜環所定義方式稠合或橋連。氮原子可被取代或不被取代(即N或NR，其中R為H或如定義之另一取代基)。氮及硫雜原子可視需要被氧化(即N→O及S(O)_p ，其中p＝1或2)。也應注意的是在芳香族雜環中的S與O原子之總數量不超過1。

雜環的實例包括(但不限於此)吖啶基、吖辛因基、苯並咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并噻吩基、苯并唑基、苯并唑啉基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并異唑基、苯并異噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4aH－咔唑基、咔啉基、色滿基、色烯基、噌啉基、十氫喹啉基、2H,6H－1,5,2－二噻基、二氫呋喃并[2,3－b]四氫呋喃、呋喃基、呋咱基、咪唑啶基、咪唑啉基、咪唑基、1H－吲唑基、吲哚啉基(indolenyl)、吲哚啉基(indolinyl)、吲哚基、吲哚基、3H－吲哚基、靛紅醯基、異苯并呋喃基、異色滿基、異吲唑基、異吲哚啉基、異吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異唑基、甲二氧基苯基、嗎啉基、萘啶基、八氫異喹啉基、二唑基、1,2,3－二唑基、1,2,4－二唑基、1,2,5－二唑基、1,3,4－二唑基、1,2,4－二唑5(4H)－酮、唑啶基、唑基、羥吲哚基、嘧啶基、菲啶基、菲繞啉基、吩基、吩噻基、氧硫雜蒽基、吩基、酞基、哌基、哌啶基、哌啶酮基、4－哌啶酮基、胡椒基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡基、吡唑啶基、吡唑啉基、吡唑基、嗒基、吡啶并唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑基、吡啶基(pyridinyl)、吡啶基(pyridyl)、嘧啶基、吡咯啶基、吡咯啉基、2H－吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H－喹啉基、喹啉基、奎寧環基、四氫呋喃基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、四唑基、6H－1,2,5－噻二基、1,2,3－噻二唑基、1,2,4－噻二唑基、1,2,5－噻二唑基、1,3,4－噻二唑基、噻嗯基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三基、1,2,3－三唑基、1,2,4－三唑基、1,2,5－三唑基、1,3,4－三唑基及咕噸基。

〝醯基〞包括含有醯基(CH₃ CO－)或羰基之化合物或部分。〝經取代之醯基〞包括其中一或多個氫原子被例如烷基、炔基、鹵素、羥基、烷羰氧基、芳羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸基、烷羰基、芳羰基、烷氧羰基、胺羰基、烷胺基羰基、二烷胺基羰基、烷硫基羰基、烷氧基、磷酸基、膦酸基、亞膦酸基、氰基、胺基(包括烷胺基、二烷胺基、芳胺基、二芳胺基及烷芳基胺基)、醯胺基(包括烷羰基胺基、芳羰基胺基、胺甲醯基及脲基)、脒基、亞胺基、硫氫基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸基、硫酸基、烷基亞磺醯基、磺酸根、胺磺醯基、磺醯胺基、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環基、烷芳基或芳香族或雜芳香族部分置換之醯基。

〝醯基胺基〞包括其中醯基部分與胺基鍵結之部分。例如該術語包括烷羰基胺基、芳羰基胺基、胺甲醯基及脲基。

〝芳醯基〞包括具有與羰基結合之芳基或雜芳香族部分之化合物及部分。芳醯基的實例包括苯羧基、萘羧基等。

〝烷氧基烷基〞、〝烷胺基烷基〞及〝硫烷氧基烷基〞包括如上述之烷基，其進一步包括氧、氮或硫置換一或多個烴主鏈碳原子，例如氧、氮或硫原子。

術語〝烷氧基(alkoxy)〞或〝烷氧基(alkoxyl)〞包括與氧原子共價連結的經取代及未經取代之烷基、烯基及炔基。烷氧基(alkoxy)(或烷氧基(alkoxyl))的實例包括甲氧基、乙氧基、異丙氧基、丙氧基、丁氧基及戊氧基。經取代之烷氧基的實例包括鹵化烷氧基。烷氧基可被如烯基、炔基、鹵素、羥基、烷羰氧基、芳羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸基、烷羰基、芳羰基、烷氧羰基、胺羰基、烷胺基羰基、二烷胺基羰基、烷硫基羰基、烷氧基、磷酸基、膦酸基、亞膦酸基、氰基、胺基(包括烷胺基、二烷胺基、芳胺基、二芳胺基及烷芳基胺基)、醯胺基(包括烷羰基胺基、芳羰基胺基、胺甲醯基及脲基)、脒基、亞胺基、硫氫基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸基、硫酸基、烷基亞磺醯基、磺酸根、胺磺醯基、磺醯胺基、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環基、烷芳基或芳香族或雜芳香族部分之基團取代。以鹵素取代之烷氧基的實例包括(但不限於此)氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氯甲氧基、二氯甲氧基及三氯甲氧基。

術語〝硫羰基〞或〝硫羧基〞包括含有以雙鍵與硫原子連接的碳之化合物及部分。

術語〝醚〞或〝烷氧基〞包括含有與兩個不同的碳原子或雜原子鍵結的氧之化合物或部分。例如該術語包括〝烷氧基烷基〞，其係指與另一烷基共價鍵結之氧原子共價鍵結的烷基、烯基或炔基。

術語〝酯〞包括含有與羰基的碳鍵結之氧原子結合的碳或雜原子之化合物及部分。〝酯〞術語包括烷氧基羧基，如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基、戊氧基羰基等。烷基、烯基或炔基如上述所定義。

〝硫醚〞術語包括含有與兩個不同的碳原子或雜原子鍵結的硫原子之化合物或部分。硫醚的實例包括(但不限於此)烷硫基烷基、烷硫基烯基及烷硫基炔基。術語〝烷硫基烷基〞包括具有與烷基鍵結之硫原子鍵結的烷基、烯基或炔基之化合物。同樣地，術語〝烷硫基烯基〞及〝烷硫基炔基〞係指其中烷基、烯基或炔基與炔基共價鍵結之硫原子鍵結的化合物或部分。

〝羥基(hydroxy)〞或〝羥基(hydroxyl)〞術語包括具有－OH或－O－之基團。

〝多環基〞或〝多環族基〞係指其中二或多個碳為兩個毗接環共有的二或多個環族環(例如環烷基、環烯基、環炔基、芳基及/或雜環基)。經由未鄰接之原子連接的環被稱為〝橋連〞環。多環的每一個環可被如上述之取代基取代，如例如鹵素、羥基、烷氮氧基、芳羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸基、烷羰基、烷氧羰基、烷胺基羰基、芳烷基胺羰基、烯胺基羰基、烷羰基、芳羰基、芳烷基羰基、烯羰基、胺羰基、烷硫基羰基、烷氧基、磷酸基、膦酸基、亞膦酸基、氰基、胺基(包括烷胺基、二烷胺基、芳胺基、二芳胺基及烷芳基胺基)、醯胺基(包括烷羰基胺基、芳羰基胺基、胺甲醯基及脲基)、脒基、亞胺基、硫氫基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸基、硫酸基、烷基亞磺醯基、磺酸根、胺磺醯基、磺醯胺基、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環基、烷基、烷芳基或芳香族或雜芳香族部分。

用於本文，〝陰離子基團〞係指在生理pH下具有負電荷之基團。陰離子基團胞括羧酸基、硫酸基、磺酸基、亞硫酸基、胺基甲酸基、四唑基、磷酸基、膦酸基、亞膦酸基或硫代膦酸基或其功能性同等物。陰離子基團的〝功能性同等物〞意欲包括生物電等排物體(bioisostere)，例如羧酸基基團的生物電等排物體。生物電等排物體包含典型的生物電等排物體同等物及非典型的生物電等排物體同等物二者。典型及非典型的生物電等排物體為所屬技術領域中所知(參見例如加州聖地牙哥(San Diego)之學院出版公司(Academic Press,Inc.)的Silverman,R.B.之The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action,1992,pp.19－23)。在一個具體實例中，陰離子基團為羧酸基。

在本說明書中，為了方便起見，在一些例子中的化合物結構式代表特定的異構物，但是本發明包括所有異構物，如幾何異構物、基於不對稱碳的旋光異構物、立體異構物、互變異構物及在結構上出現的類似物與異構物混合物，且並不限於方便起見的化學式說明，並可為異構物或混合物中任一者。因此不對稱碳原子可存在於分子中，而且旋光性化合物及外消旋性化合物可存在於本發明的化合物中，但是本發明不限於該等化合物，並包括任何一種。此外，多晶型現象可存在，但不限與此，但是任何晶體形式可為單一或晶體形式混合物，或為酐或水合物。此外，本發明的化合物在活體內降解所產生的所謂之代謝物係包括在本發明的範圍內。

〝異構現象〞意味具有相同的分子化學式，但是彼之原子本性或鍵結順序或彼之原子在空間中的排列不同的化合物。彼之原子在空間中的排列不同的異構物被稱為〝立體異構物〞。彼此不為鏡像之立體異構物被稱為〝非鏡像異構物〞，而具有不可重疊之鏡像的立體異構物被稱為〝鏡像異構物〞或有時稱為旋光異構物。與四種不同的取代基鍵結的碳原子被稱為〝對掌性中心〞。

〝對掌性異構物〞意味具有至少一個對掌性中心的化合物。其具有對立之對掌性的兩個鏡像異構物型式，並可以個別的鏡像異構物或鏡像異構物之混合物存在。含有等量的對立之對掌性的個別鏡像異構物型式之混合物被稱為〝外消旋性混合物〞。具有一個以上的對掌性中心的化合物具有2^n－1 個鏡像異構物配對，其中n為對掌性中心數量。具有一個以上的對掌性中心的化合物可以個別的非鏡像異構物或非鏡像異構物之混合物(被稱為〝非鏡像異構物混合物〞)存在。當有一個對掌性中心存在時，則立體異構物可藉由該對掌性中心的絕對構型(R或S)特徵化。絕對構型係指附着於對掌性中性的取代基在空間中的排列。附着於考慮之對掌性中心的取代基係根據卡恩(Cahm)、英苟德(Ingold)及普瑞羅(Prelog)的順序規則(Sequence Rule)評級(卡恩等人之Angew.Chem.Inter.Edit.1966,5,385；勘誤表511；卡恩等人之Angew.Chem.1966,78,413；卡恩和英苟德之J.Chem.Soc.1951(倫敦),612；卡恩等人之Experientia 1956,12,81；卡恩之J.Chem.Educ.1964,41,116)。

〝幾何異構物〞意味雙鍵周圍的受阻旋轉而存在的非鏡像異構物。這些構型以將字首(順式及反式或Z及E)加在彼之名字而區別，其顯示基團係根據卡恩－英苟德－普瑞羅規則在分子中的雙鍵同一面或對立面。

在本申請案中所討論的結構及其它化合物進一步包括其所有的阿托(atropic)異構物。〝阿托異構物〞為其中兩種異構物的原子不同地排列在空間中的立體異構物型式。阿托異構物的存在係因為大基團在中心鍵周圍的旋轉受阻所引起的限制旋轉。該等阿托異構物典型係以混合物存在，但是由於最近在色層分離技術的進步，已有可能在選擇的情況下分開兩種阿托異構物之混合物。

〝晶體多形體〞或〝多形體〞或〝晶體形式〞術語意味其中化合物(或其鹽或溶劑化物)可以不同的晶體堆積排列方式結晶的晶體結構，所有結構具有相同的元素組成。不同的晶體形式經常具有不同的X－射線繞射圖、紅外線光譜、熔點、密度硬度、晶體形狀、旋光及電特性、穩定性及溶解度。再結晶溶劑、結晶速度、貯存溫度及其它因素可造成一種晶體形式處於優勢。化合物的晶體多形體可以在不同條件下的結晶而製備。

此外本發明的化合物(例如化合物的鹽類)可以水合或非水合(無水)形式或以與其它溶劑分子的溶劑化物存在。水合物的非限制性實例包括單水合物、二水合物等。溶劑化物的非限制性實例包括乙醇溶劑化物、丙酮溶劑化物等。

〝溶劑化物〞意味包括或化學計量或非化學劑量之溶劑的溶劑加成形式。一些化合物具有以結晶固態捕陷固定的莫耳比之溶劑分子的傾向，因此形成溶劑化物。如果溶劑為水，則所形成的溶劑化物為水合物，當溶劑為醇時，則所形成的溶劑化物為醇化物。水合物係藉由一或多個水分子與其中水保留其分子態(如H₂ O)之物質中之一組合所形成，該組合能夠形成一或多種水合物。

〝互變異構物〞係指其結構有顯著的原子排列差異，但是以容易且快速平衡存在的化合物。應瞭解本發明的化合物可被描述為不同的互變異構物。也應瞭解當化合物具有互變異構物形式時，則所有的互變異構物形式係意欲在本發明的範圍內，而且化合物的命名不排除任何互變異構物形式。

本發明的一些化合物可以互變異構物形式存在，也意欲將彼等包含在本發明的範圍內。

本發明的化合物、鹽類及前藥可以許多互變異構物形式(包括烯醇及亞胺形式，以及酮基及烯胺形式)及幾何異構物與其混合物存在。所有的該等互變異構物形式係包括在本發明的範圍內。互變異構物在溶液中呈互變異構物組之混合物存在。在固體形式中，通一種互變異構物佔優勢。雖然以一種互變異構物說明，但是本發明包括本發明化合物的所有互變異構物。

互變異構物為二或多種以平衡存在且可輕易從一種異構物形式轉化成另一種的結構異構物中之一。該反應造成伴隨鄰接的共軛雙鍵變換之氫原子的格式遷移。在互變異構作用有可能在溶液中，會達到互變異構物的化學平衡。互變異構物的實際比例係依據許多因素而定，包括溫度、溶劑及pH。以互變異構作用可互相轉換的互變異構物觀念被稱為互變異構現象。

在各種可能的互變異構物型式之中，常觀察到兩種型式。在酮－烯醇的互變異構現象中，電子及氫原子發生同時變動。環－鏈的互變異構現象以葡萄糖展現。此係由糖鏈分子中的醛基(－CHO)與在相同分子中的羥基(－OH)中之一反應以提供具環族(成環狀)形式所造成。

互變異構現象以鹼催化：1.去質子化；2.形成非定域化陰離子(例如烯醇化物)；3.在不同的陰離子位置上的質子化；以酸催化：1.質子化；2.形成非定域化陽離子；3.在不同的陽離子鄰接位置上的去質子化。

常見的互變異構物配對為：酮－烯醇、醯胺－腈、內醯胺－內醯亞胺、在雜環族環中的醯胺－醯亞胺酸互變異構現象(例如在核鹼鳥嘌呤、胸嘧啶及胞嘧啶中)、胺－烯胺及烯胺－烯胺。實例包括：。

應注意本發明的一些化合物結構包括不對稱碳原子。因此應瞭解源自於該不對稱性的異構物(例如所有的鏡像異構物及非鏡像異構物)係包括在本發明的範圍內，除非有其它另外的指示。可藉由典型的分離技術及以立體化學控制之合成法獲得具有實質上純形式的該等異構物。此外，而且在本申請案中所討論的結構與其它化合物及部分也包括其所有的互變異構物。烯可包括在適當的E－或Z－幾何形。本發明的化合物可以立體異構物形式存在，因此可以個別的立體異構物或混合物形式生產。

用於本文，〝類似物〞術語係指在結構上類似於另一者，但是組成上略微不同(如以不同元素的原子置換一個原子或在特別的官能基存在下，或以另一官能基置換一個官能基)之化學化合物。因此，類似物為具有與參考化合物類似或可相比之功能及外觀(但非結構或來源)的化合物。

用於本文，術語〝衍生物〞係指具有共同的核心結構，並以如本文所述之各種基團取代之化合物。例如以式I代表的所有化合物為吲哚衍生物，並具有作為共同核心的式I。

術語〝生物電等排物體〞係指以原子或原子組與另一廣義上類似的原子或原子組交換所得到的化合物。生物電等排物體置換的目標為產生一具有與母體化合物類似的生物特性之新化合物。生物電等排物體置換可基於物理化學或拓樸學。羧酸生物電等排物體的實例包括醯基磺醯亞胺、四唑、磺酸酯及膦酸酯。參見例如Patani和LaVoie之Chem.Rev.96,3147－3176(1996)。

〝醫藥組成物〞為含有適合投予受藥者之形式的所揭示之化合物的調配物。在一個具體實例中，醫藥組成物具有散裝形式或單位劑型。單位劑型為任何各種形式，包括例如膠囊、IV袋、錠劑、在氣霧劑吸入器上的單一幫浦或小瓶。在單位劑型之組成物中的活性成分量(例如所揭示之化合物或其鹽、水合物、溶劑化物或異構物之調配物)為有效量且根據涉入的特別治療而改變。熟諳所屬技術領域者應認知有時必須依據病患的年齡及症狀而進行慣例的劑量改變。劑量也依據投予途徑而定。本發明涵蓋各種途徑，包括口服、肺、直腸、非經腸、穿透皮膚、皮下、靜脈內、肌肉內、腹膜內、吸入、頰內、舌下、肋膜內、腦脊髓膜內、鼻內及類似途徑。以局部或穿透皮膚投予本發明化合物的劑型包括藥粉、噴霧劑、軟膏、糊膏、乳膏、乳霜、凝膠、溶液、貼片及吸入劑。在一個具體實例中，需要使活性化合物在無菌條件下與醫藥上可接受之載體及與任何必要的保存劑、緩衝劑或推進劑混合。

術語〝閃釋劑〞係指快速分散劑型的化合物調配物。

〝立即釋放〞術語被定義成化合物在相對短暫的期間從劑型的釋放，通常最長約60分鐘。術語〝修改型釋放〞被定義成包括延緩式釋放、延長式釋放及脈衝式釋放。術語〝脈衝式釋放〞被定義成藥物自劑型之連串釋放。術語〝持續式釋放〞或〝延長式釋放〞被定義成化合物經一段長時間連續自劑型之釋放。

〝受藥者〞包括哺乳類，例如人類、伴侶動物(例如狗、貓、鳥及類似物)、農場動物(例如牛、羊、豬、馬、家禽及類似物)及實驗室動物(例如大鼠、小鼠、天竺鼠、鳥及類似物)。在一個具體實例中，受藥者為人類。

用於本文，用語〝醫藥上可接受〞係指在健全的醫療判斷範圍內適合與人類及動物組織接觸使用而沒有過量毒性、刺激、過敏反應或其它問題或併發症且具有相稱合理的利益/風險比的那些化合物、物質、組成物、載體及/或劑型。

〝醫藥上可接受之賦形劑〞意味有用於製備通常安全、無毒性且既沒有生物上，也沒有在其它方面非所欲之作用的醫藥組成物之賦形劑，並包括為獸醫用與人類醫藥用可接受之賦形劑。在說明書及申請專利範圍中所使用的〝醫藥上可接受之賦形劑〞包括一種及一種以上的該賦形劑。

本發明的化合物能夠進一步形成鹽類。所有的這些形式皆為所主張的本發明範圍內所預期。

化合物的〝醫藥上可接受之鹽〞意味醫藥上可接受且具有母體化合物所欲之藥理活性的鹽。

用於本文，〝醫藥上可接受之鹽類〞係指所揭示之化合物的衍生物，其中母體化合物係藉由製成其酸或鹼鹽而修改。醫藥上可接受之鹽類的實例包括(但不限於此)鹼性殘基(如胺)的礦物或有機酸鹽類、酸性殘基(如羧酸)的鹼金屬或有機鹽類及類似物。醫藥上可接受之鹽類包括(例如)從無毒性無機或有機酸所形成的母體化合物之慣用的無毒性鹽類或四級銨鹽。例如該等慣用的無毒性鹽類包括(但不限於此)那些自選自2－乙醯氧基苯甲酸、2－羥基乙磺酸、醋酸、抗壞血酸、苯磺酸、苯甲酸、雙碳酸、碳酸、檸檬酸、伸乙二胺四乙酸、乙二磺酸、1,2－乙磺酸、反丁烯二酸、葡萄庚酸、葡萄糖酸、麩胺酸、乙醇酸、乙二醇對胺苯胂酸(glycollyarsanilic)、己基間苯二酚酸、哈胺酸(hydrabamic)、氫溴酸、氫氯酸、氫碘酸、羥基馬來酸、羥基萘甲酸、羥乙磺酸、乳酸、乳糖醛酸、月桂基磺酸、馬來酸、蘋果酸、苯乙醇酸、甲磺酸、萘磺酸(napsylicacid)、硝酸、草酸、雙羥萘酸(pamoicacid)、泛酸、苯基醋酸、磷酸、多半乳糖醛酸、丙酸、水楊酸、硬脂酸、鹼性醋酸(subaceticacid)、琥珀酸、胺磺酸、磺胺酸、硫酸、單寧酸、酒石酸、甲苯磺酸及最常出現的胺基酸(例如甘胺酸、丙胺酸、苯丙胺酸、精胺酸等)之無機及有機酸所衍生之鹽類。

其它實例包括己酸、環戊烷丙酸、丙酮酸、丙二酸、3－(4－羥基苯甲醯基)苯甲酸、肉桂酸、4－氯苯磺酸、2－萘磺酸、4－甲苯磺酸、樟腦磺酸、4－甲基雙環－[2.2.2]－辛－2－烯－1－羧酸、3－苯基丙酸、三甲基醋酸、第三丁基醋酸、黏康酸及類似物。本發明也包含當在母體化合物中存在的酸性質子被以金屬離子(例如鹼金屬離子、鹼土今屬離子或銨離子)置換，或與有機鹼(如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、胺基丁三醇、N－甲基葡糖胺及類似物)配位時所形成的鹽類。

應瞭解所有述及的醫藥上可接受之鹽類包括相同鹽的如本文所定義之溶劑加成形式(溶劑化物)或晶體形式(晶體多形體)。

本發明的醫藥上可接受之鹽類可藉由慣用的化學方法從包括鹼性或酸性部分之母體化合物合成。通常該等鹽類可藉由將這些化合物的自由酸或鹼形式與化學計量之適當的鹼或酸反應而製備，其係在水中或在有機溶劑中，或在二者的混合物中；可使用非水性介質(如醚、醋酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈)。適合的鹽類名單可在1990年的第18版Remington’s Pharmaceutical Sciences(馬克出版公司(Mark Publishing Company))中找到。例如鹽類可包括(但不限於此)本發明的含脂肪族胺、含羥基胺及含亞胺之化合物的鹽酸鹽及醋酸鹽。

本發明的化合物也可製備成酯類，例如醫藥上可接受之酯類。例如在化合物中的羧酸官能基可轉化成其對應之酯，例如甲酯、乙酯或其它酯。在化合物中的醇基團也可轉化成其對應之酯，例如醋酸酯、丙酸酯或其它酯。

本發明的化合物也可製備成前藥，例如醫藥上可接受之前藥。術語〝前藥(pro－drug)〞及〝前藥(prodrug)〞在本文可交換使用，並指在活體內釋放出活性母體藥物的任何化合物。因為已知前藥會增強藥劑的許多所欲特質(例如溶解度、生物利用率、製造性等)，所以本發明的化合物可以前藥形式遞送。因此，本發明意欲涵蓋本發明所申請之化合物的前藥、遞送彼等之方法及含有彼等之組成物。〝前藥〞意欲包括任何共價鍵結之載體，在以該前藥投予受藥者時，該載體會在活體內釋放出本發明的活性母體藥物。本發明的前藥係藉由修改在化合物中存在的官能基所製備，該方式使修改物(以慣例操控或在活體內)分裂成母體化合物。前藥包括其中羥基、胺基、硫氫基、羧基或羰基與任何基團鍵結之本發明化合物，其可在活體內分裂，以分別形成自由羥基、自由胺基、自由硫氫基、自由羧基或自由羰基。

前藥的實例包括(但不限於此)在式I化合物中的羥基官能基之酯類(例如醋酸酯、二烷胺基醋酸酯、甲酸酯、磷酸基、硫酸基及苯甲酸酯衍生物)及胺基甲酸酯(例如N,N－二甲胺基羰基)；羧基官能基之酯基團(例如乙酯、嗎啉乙醇酯)；胺基官能基之N－醯基衍生物(例如N－乙醯基)、N－曼尼希(Mannich)鹼、雪夫(Schiff)鹼及烯胺酮；酮及醛官能基之肟、縮醛、縮酮及烯醇酯；及類似物，參見Bundegaard,H.之”Design of Prodrugs”p1－92,Elesevier,New York－Oxford(1985)。

〝保護基〞係指在附着於分子的反應性基團時會遮蔽、減低或避免該基團反應性的原子組。保護基的實例可在在Greene和Wuts之Protective Groups in Organic Chemistry(Wiley，1991年第2版)；Harrison和Harrison等人之Compendium of Synthetic Organic Methods,Vols.1－8(John Wiley and Sons,1971－1996)；及Kocienski之Protecting Groups(Verlag，2003年第3版)中找到。

術語〝胺保護基〞意指使胺、醯胺或其的它含氮部分轉化成不同的化學基團(實質上其對特別的化學反應條件具有惰性)之官能基。較佳地在不影響分子的其它官能基的條件下可以高產量輕易且選擇性地移除胺保護基。胺保護基的實例包括(但不限於此)甲醯基、乙醯基、苯甲基、第三丁基二甲基矽烷基、第三丁基二苯基矽烷基、第三丁氧基羰基(Boc)、對－甲氧基苯甲基、甲氧基甲基、甲苯磺醯基、三氟乙醯基、三甲基矽烷基(TMS)、芴基甲氧基羰基、2－三甲基矽烷基－乙氧基羰基、1－甲基－1－(4－聯苯基)乙氧基羰基、烯丙氧基羰基、苯甲氧基羰基(CBZ)、2－三甲基矽烷基－乙磺醯基(SES)、三甲苯基及經取代之三甲苯基、9－芴基甲氧基羰基(FMOC)、硝基－藜蘆氧基羰基(NVOC)及類似物。其它適合的胺保護基由那些熟諳所屬技術領域者直接鑑別。

羥基保護基的代表包括那些其中使羥基醯化或烷基化之保護基，如苯甲基及三苯甲醚與烷基醚、四氫吡喃醚、三烷基矽烷醚及烯丙醚。

〝穩定的化合物〞及〝穩定的結構〞意指充份健全地可於反應混合物的分離存留下，已成為有用純度的化合物，並調配成有效的治療劑。

在專利中，單數型式也包括複數，除非文中有其它另外明確的指示。除非有其它另外的定義，在本文所使用的所有技術及科學術語具有一般熟諳本發明所屬技術領域的人共同瞭解的相同意義。在衝突的情況下，使用本發明的說明書之定義。

在本文所使用的所有百分比及比率係以重量計，除非有其它另外的指示。

〝組合治療法〞(或〝共同治療法〞)包括投予本發明的化合物及至少一種第二劑作為特殊治療攝生法之一部分，該攝生法意欲從這些治療劑的共同作用提供有利的效果。組合的有利效果包括(但不限於此)由組合治療劑所得到的藥效學或藥動學共同作用。這些治療劑的組合投予典型係以限定的時間期限進行(經常數分鐘、數小時、數天或數週，其係依據所選擇的組合而定)。〝組合治療法〞可能(但通常不意欲)意欲包含投予二或多種這些治療劑作為分開的單一治療攝生法之一部分，其不經意地及肆意地成為本發明的組合。

〝組合治療〞意欲包含以依序方式投予這些治療劑(即其中每一治療劑在不同的時間投予)與以實質上同時的方式投予這些治療劑或治療劑中的至少二種。實質上同時投予可藉由例如具有固定比率的每一治療劑的單一膠囊或以多次就每一治療劑的單一膠囊投予受藥者而完成。依序或實質上同時投予每一種治療劑可藉由任何適當的途徑完成，包括(但不限於此)口服途徑、靜脈內途徑、肌肉內途徑及經由黏膜組織直接吸收。治療劑可以相同的途徑或不同的途徑投予。例如所選擇的組合的第一種治療劑可經靜脈內注射投予，而組合的其它治療劑可經口服投予。另一選擇為(例如)所有的治療劑可經口服投予或所有的治療劑可經靜脈內注射投予。其中投予治療劑的順序沒有嚴密的重要性。

〝組合治療〞也包含與其它生物活性成分及非藥物治療(例如手術或照射治療)進一步組合的如上述之治療劑的投予。其中組合治療進一步包含非藥物治療，非藥物治療可在任何適合的時間進行，只要從治療劑與非藥物治療的組合共同作用達成有利的效果即可。例如在適當的例子中，當非藥物治療暫時從治療劑的投予撤去時(或許數天或甚至數週)仍達成有利的效果。

在整個說明書中，當組成物被敘述為具有、包括或包含特殊之構成要件時，應考慮到組成物亦基本上由，或由所列舉的構成要件所組成。同樣地，當方法被敘述為具有、包括或包含特殊的方法步驟時，該方法亦基本上由，或由所列舉的方法步驟所組成。進一步，也應瞭解步驟次序或執行特定作用的次序無關緊要，只要本發明維持可實行即可。而且，二或多個步驟或作用可同時進行。

化合物或其醫藥上可接受之鹽類係經口服、鼻、穿透皮膚、肺、吸入、頰內、舌下、腹膜內、皮下、肌肉內、靜脈內、直腸、肋膜內、腦脊髓膜內及非經腸投予。在一個具體實例中，化合物經口服投予。熟諳所屬技術領域者應認知特定的投予途徑的優勢。

利用化合物的劑量攝生法係根據各種因素所選擇，包括病患的類型、人種、年齡、體重、性別及醫學症狀；欲治療之症狀嚴重性；投予途徑；病患的腎及肝功能；及所使用的特別化合物或其鹽。所屬技術領域中具有通常知識的醫師或獸醫師可輕易決定及開出預防、反擊或遏止症狀進展所必要的藥物有效量。

用於調配及投予本發明所揭示之化合物的技術可在賓州伊斯頓(Easton)之馬克出版公司的第19版Remington：The Science and Practice of Pharmacy(1995)中找到。在一個具體實例中，本文所述之化合物及其醫藥上可接受之鹽類係結合醫藥上可接受之載體或稀釋劑用於醫藥製劑中。適合的醫藥上可接受之載體包括惰性固體填充劑或稀釋劑及無菌水性或有機溶液。化合物會以充份提供在本文所述之範圍內的所欲劑量的量存在於該等醫藥組成物中。

在一個具體實例中，製備用於口服投予之化合物，其中使所揭示之化合物或其鹽類與適合的固體或液體載體或稀釋劑組合，形成膠囊、錠劑、藥丸、藥粉、糖漿、溶液、懸浮液及類似物。

錠劑、藥丸、膠囊及類似物包括從約1至約99重量%之活性成分及結合劑，如黃蓍膠、阿拉伯膠、玉米澱粉或白明膠；賦形劑，如磷酸二鈣；崩散劑，如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉或藻酸；潤滑劑，如硬脂酸鎂；及/或甜味劑，如蔗糖、乳糖、糖精、木糖醇及類似物。當單位劑型為膠囊時，除了上述種類的物質之外，其常包括液體載體，如脂肪油。

在一些具體實例中，各種其它物質以膜衣存在或以修改良單位劑型的物理形式。例如在一些具體實例中，使錠劑以蟲膠、糖或二者包膜。在一些具體實例中，除了活性成分之外，糖漿或酏劑包括作為甜味劑之蔗糖、作為保存劑的苯甲酸甲酯及丙酯、染料及調味劑(如櫻桃或橘子調味)與類似物。

一些關於非經腸投予的具體實例，所揭示之化合物或其鹽類、溶劑化物、互變異構物或多形體可與無菌水性或有機介質組合，形成可注射之溶液或懸浮液。在一個具體實例中，可注射之組成物為水性等滲壓溶液或懸浮液。可將組成物消毒及/或包括佐劑，如保存劑、穩定劑、濕潤劑或乳化劑、溶液促進劑、調節滲透壓之鹽類及/或緩衝劑。此外，彼等也可包括其它在治療上有價值的物質。組成物分別根據慣用的混合、粒化或包膜法所製備，並包括約0.1至75%之活性成分，在另一具體實例中，組成物包括約1至50%之活性成分。

例如，可注射之溶液係使用溶劑(如芝麻油或花生油或水性丙二醇)與本發明的水溶性醫藥上可接受之鹽類的水溶液所生產。在一些具體實例中，分散液係在甘油、液體聚乙二醇及其在油中的混合物所製備。在一般的貯存及使用條件下，這些製劑包括避免微生物生長的保存劑。用於本文，術語〝非經腸投予(parenteral administration)〞及〝非經腸投予(administered parenterally)〞意味除了經腸及局部投予之外的投予模式，經常藉由注射，並包括(非限制)靜脈內、肌肉內、動脈內、腦脊髓膜內、囊內、眼窩內、心臟內、皮膚內、腹膜內、氣管內、皮下、表皮下、關節內、包膜下、蛛膜下、脊髓內及胸骨內注射及灌流。

適合於直腸投予的醫藥組成物為例如局部用製劑、栓劑或灌腸劑。栓劑有利於自脂肪乳液或懸浮液製備。組成物可被消毒及/或包括佐劑，如保存劑、穩定劑、濕潤劑或乳化劑、溶液促進劑、調節滲透壓之鹽類及/或緩衝劑。此外，彼等也可包括其它在治療上有價值的物質。組成物分別根據慣用的混合、粒化或包膜法所製備，並包括約0.1至75%之活性成分，在另一具體實例中，組成物包括約1至50%之活性成分。

在一些具體實例中，化合物被調配以藉由肺投予遞送活性劑，例如從例如手動幫浦噴霧器、霧化器或以加壓計量之劑量吸入器投予含有活性劑的氣霧劑調配物。在一些具體實例中，適合於該型式的調配物也包括其它試劑，如抗靜電劑，以維持所揭示之化合物為有效的氣霧劑。

用於輸送氣霧劑的藥物輸送裝置包含具有計量閥之適合的氣霧罐，其包括如所述之醫藥氣霧劑調配物及適於固定氣霧罐且允許藥物遞送的促動器。在藥物遞送裝置中的氣霧罐具有大於約15%之氣霧罐總體積的頂空間。往往，使意欲投予肺之聚合物溶解、懸浮或乳化在溶劑、界面活性劑與推進劑之混合物中。使混合物維持在已以計量閥密封的氣霧罐中的壓力下。

對於經鼻投予，可使用固體或液體載體。固體載體包括具有粒徑在例如從約20至約50微米之範圍內的粗粉末，且該調配物係經由鼻通路快速吸入而投予。在使用液體載體的一些具體實例中，調配物以鼻噴霧劑或滴劑投予，並包括活性成分的油或水溶液。

也預期者係快速分散劑型(也稱為〝閃釋劑(flash dose)〞形式)之調配物。特別地，本發明的一些具體實例調配成在短的時間內(典型小於約5分鐘)釋放出彼之活性成分的組成物，在另一具體實例中，小於約90秒，在另一具體實例中，小於約30秒，並在另一具體實例中，小於約10或15秒。該等調配物適合經由各種途徑投予受藥者，例如以插入體腔中或塗覆於濕的身體表面或開放性創傷。

典型地〝閃釋劑量〞為經口服投予之固體劑型，其快速分散在嘴巴中，因此不需要努力的吞嚥及允許化合物經由口內黏膜快速消化或吸收。在一些具體實例中，適合的快速分散劑型也用在其它的應用中，包括治療創傷及其它的身體傷害與生病狀態，其中不可能以外部供應之水分釋放出藥劑。

〝閃釋劑〞形式為所屬技術領域所知：參見例如在美國專利第5,578,322號及第5,607,697號中的不可溶性微粒的泡騰劑型及快速釋放型包膜；在美國專利第4,642,903號及第5,631,023號中的冷凍乾燥型泡沫及液體；在美國專利第4,855,326號、第5,380,473號及第5,518,730號中的熔旋劑型；在美國專利第6,471,992號中的固體無－形的裝配；在美國專利第5,587,172號、第5,616,344號、第6,277,406號及第5,622,719號中基於醣之載體間質及液體結合物；以及所屬技術領域中已知的其它形式。

本發明的化合物也被調配成〝脈衝式釋放〞調配物，其中自醫藥組成物連串(即脈衝)釋放出化合物。化合物也被調配成〝持續式釋放〞調配物，其中經一段長時間連續自醫藥組成物釋放出化合物。

亦預期調配物，例如液體調配物，其包括環或非環包封或溶劑化劑(例如環糊精、聚醚或多醣，例如甲基纖維素)，或在另一具體實例中，具有以烷基醚間隔基團或多醣自親脂腔分開的磺酸鈉鹽基團之聚陰離子β－環糊精衍生物。在一個具體實例中，該試劑為甲基纖維素。在另一具體實例中，該試劑為具有以丁醚間隔基團自親脂腔分開的磺酸鈉鹽之聚陰離子β－環糊精衍生物，例如CAPTISOL(堪薩斯州歐維蘭德(Overland)之CyDex)。熟諳所屬技術領域者可評估適合的劑/所揭示之化合物的調配比，其係藉由製備在水中的劑之溶液，例如40重量%之溶液；製備一系列稀釋液，例如製成20%、10%、5%、2.5%、0%(控制組)之溶液及類似者；加入過量(與可以劑溶解的量相比)的所揭示之化合物；在適當的條件下混合，例如以加熱、攪動、聲裂及類似者；離心或過濾所得混合物，獲得澄清溶液；及分析溶液的所揭示之化合物濃度。

本文所引用的所有出版物及專利文件係以引用方式納入本文中，如同每一個該等出版物或文件係特別且單獨被指出係以引用方式納入本文中。出版品及專利文件的引用既不是意欲承認任何有關的先前技藝，也不構成任何對彼之內容或日期的承認。現以書面說明方式說明本發明，那些熟諳所屬技術領域者應認知本發明可以各種具體實例實行，而且前述的說明與下列的實施例係以說明為目的，並非限制隨後的申請專利範圍。

實施例實施例1：合成

在此說明本發明化合物的代表性合成。

化合物1及2(KX1－136及KX1－305)之合成3－苯甲氧基苯甲腈

將碳酸鉀(5.79公克，42.0毫莫耳)、碘化鉀(335毫克，21.0毫莫耳)及苯甲基溴(4.20毫升，42.00毫莫耳)加入在丙酮(100毫升)中的3－氰酚(5.00公克，42.00毫莫耳)之溶液中，並將反應混合物回流12小時(TLC，1：1之醋酸乙酯：己烷，R_f ＝0.6)，接著在真空下移除溶劑，並將殘餘物以水(50毫升)與醋酸乙酯(50毫升)區分，將有機層以水清洗兩次，並經無水硫酸鈉乾燥及在減壓下蒸發，得到呈黃色油的標的醚(8.46公克)96%產率；¹ H NMR(DMSO(二甲基亞碸),400MHz)：δ 7.51－7.33(m,9H),5.16(s,2H)。

3－苯甲氧基苯甲胺鹽酸鹽

將在醚中的3－苯甲氧基苯甲腈(7.92公克，37.894毫莫耳)之溶液在室溫下經10分鐘逐滴加入在無水醚(200毫升)中的氫化鋰鋁LAH(4.314公克，113.684毫莫耳)之懸浮液中，並允許攪拌4小時(TLC，1：3之醋酸乙酯：己烷，R_f ＝0.5)，反應以10毫升醋酸乙酯及10毫升水中止，並過濾。將有機層以水清洗，經Na₂ SO₄ 乾燥及以10毫升濃縮HCl處理，形成本例的白色沉澱物(6公克)68%產率。¹ H NMR(DMSO,400MHz)：δ 8.33(s,3H),7.45－7.37(m,4H),7.34－7.30(m,2H),7.19(s,1H),7.02(t,J＝10Hz,2H),5.10(s,2H),3.97(s,2H)。

N(3－苯甲氧基－苯甲基)－4－聯苯基乙醯胺

將二異丙基乙胺DIEA(5.47毫升，31.35毫莫耳)加入在二甲基甲醯胺DMF(30毫升)中的4－聯苯基醋酸(2.29公克，10.45毫莫耳)之溶液中，並在室溫下攪拌15分鐘，接著加入六氟磷酸苯并三唑氧基－參[吡咯啶基]－鏻PyBOP^TM (5.43公克，10.45毫莫耳)及再持續攪拌30分鐘，接著加入3－苯甲氧基苯甲胺鹽酸鹽(2.6公克，10.45毫莫耳)及持續攪拌24小時。接著將反應混合物倒在以1 N HCl(10毫升)酸化之以冰冷卻的水上，並以醋酸乙酯(100毫升)萃取及將有機層以NaHCO₃ 飽和溶液、水及食鹽水清洗，經Na₂ SO₄ 乾燥及在真空下移除溶劑，得到黃－白色粉末的所欲化合物(2.65公克)62%產率。

另一種方法包含使用醯胺形成法，其使用氯化醯，如下列反應所示。

將亞硫醯氯(20毫升)加入在燒瓶中的4－聯苯基醋酸(2.5公克)中，並加熱至回流1小時，冷卻及在真空下移除過量亞硫醯氯至乾燥，接著產生2.8公克粗氯化醯酸，溶解在無水DCM(二氯甲烷)(30毫升)中，並在0℃下逐滴加入在DCM(10毫升)中的等莫耳量之3－苯甲氧基苯甲胺溶液與(1.5莫耳)三乙胺(TEA)，並攪拌5小時，接著倒在酸化之冷水上，將有機層以水及食鹽水清洗，並在減壓下移除溶劑，得到80%產率之標的醯胺。¹ H NMR(DMSO,500MHz)：δ 8.58(t,J＝12Hz,1H),7.60－7.57(m,4H),7.44－7.29(m,l0H),7.21(t,J＝16.5Hz,2H),6.85(d,J＝6.5Hz,2H),6.81(d,J＝8.0Hz,1H),5.00(s,2H),4.24(d,J＝6Hz,2H),3.51(s,2H)。

化合物1：N(3－羥基－苯甲基)－4－聯苯基乙醯胺

為了移除該醚的苯甲基,將該醚(5.00公克，13.35毫莫耳)溶解在甲醇(20毫升)中，將催化量之10% Pd/C(355毫克，2.21毫莫耳)加入該溶液中，在帕爾(Parr)氫化器(55 psi)中5小時，經由矽藻土過濾及在真空下移除溶劑，得到成為黃色粉末的標的酚(3.20公克)84%產率，自甲醇結晶，得到(1.5公克)白色結晶物質，熔點＝169－170℃ 。¹ H NMR(DMSO,400MHz)：δ 9.34(s,1H),8.53(s,1H),7.63(d,J＝8Hz,2H),7.58(d,J＝8.4Hz,2H),7.44(t,J＝7.6Hz,2H),7.35(d,J＝8Hz,3H),7.07(t,J＝8Hz,1H),6.65－6.60(m,3H),4.17(d,J＝5.6Hz,2H),3.5(s,2H)。FAB(快速原子轟擊)HRMS m/e計算值對(M＋H)C₂₁ H₂₀ NO₂ ：318.1449；實測值：318.1484。

化合物2：N－(3－氟基－苯甲基)－4－聯苯基乙醯胺

將DIEA(3.29毫升，18.84毫莫耳)加入在DMF(20毫升)中的4－聯苯基醋酸(2.00公克，9.42毫莫耳)之溶液中，並在室溫下攪拌15分鐘，接著加入PyBOP(4.90公克，9.42毫莫耳)及再持續攪拌30分鐘，接著加入3－氟基苯甲胺(1.18公克，9.42毫莫耳)及持續攪拌24小時，接著將反應混合物倒在以(10毫升)1 N HCl酸化之以冰冷卻的水上，並以醋酸乙酯(100毫升)萃取及將有機層以NaHCO₃ 飽和溶液、水及食鹽水清洗，經Na₂ SO₄ 乾燥及在真空下移除溶劑，得到白色粉末的所欲化合物(1.00公克)33%產率。另一方法包含下述之氯化醯偶合法。

將4－聯苯基醋酸(2.5公克，11.78毫莫耳)裝入燒瓶中，接著加入亞硫醯氯(15毫升)及加熱至回流1小時，冷卻及在真空下移除過量亞硫醯氯至乾燥，接著將所產生的粗氯化醯(2.8公克，12.13毫莫耳)溶解在無水DCM(30毫升)中，並在0℃下逐滴加入在DCM(10毫升)中的(1.38毫升，12.13毫莫耳)3－氟基苯甲胺溶液與(1.69毫升，12.13毫莫耳)TEA，並攪拌5小時，接著倒在酸化之冷水上，將有機層以水及食鹽水清洗，並在減壓下移除溶劑，得到標的醯胺(3.1公克)80%產率。自甲醇再結晶，熔點＝170－172℃。¹ H NMR(DMSO,500MHz)：δ 8.62(t,J＝11Hz,1H),7.63(d,J＝8Hz,2H),7.59(d,J＝8.5Hz,2H),7.44(t,J＝7.5Hz,2H),7.37－7.31(m,4H),7.08－7.01(m,3H),4.28(d,J＝5.5Hz,2H),3.52(s,2H)。FAB HRMS m/e計算值對(M＋H)C₂₁ H₁₈ FNO：320.1406；實測值：320.2，以及對(M＋Na)主要波峰的實測值：342.1262；計算值342.1372。

化合物3，KX1－306之合成

在流程1中所概述之合成法以聯苯基醋酸的氯化醯形成作用開始，接著以醯胺與3,5－二苯甲氧基苯甲胺偶合。大量的雜質以氯化醯形成作用引入。但是其它的醯胺偶合方法(如例如PyBOP或碳化二醯亞胺)也用在該反應中。

苯甲基之一的切裂係在高壓氫下(50－60 psi)經15小時完成。反應以TLC監控。使用矽膠色層分離法分開產物及原料與二羥基副產物。

將聯苯基醋酸(200毫克，1.00毫莫耳)溶解在DCM中，加入5當量(0.38毫升)亞硫醯氯及將反應回流4小時。在真空中移除溶劑及將殘餘物溶解在DCM中。加入3,5－二苯甲氧基苯甲胺(1.1當量)，接著加入TEA(1當量)。接著將反應在室溫下攪拌隔夜。將反應稀釋成45毫升(以DCM)，並以1 N HCl(3x20公升)、飽和碳酸氫鈉(3x20毫升)及食鹽水(3x20毫升)清洗。接著將反應以硫酸鈉乾燥及在真空中移除，得到330毫克粗產物。矽膠色層分離法(1：1之DCM：EtOAc(醋酸乙酯))得到220毫克純產物。TLC Rf＝0.2(單點，7：3之己烷：EtOAc)。LCMS 514.2(m＋H)536.2(m＋Na)。¹ H NMR(300MHz,CDCl₃ )：δ(ppm)3.65(s,2H),4.50(d,5.7Hz,2H),4.96(s,4H),5.71(s,1H),6.43(s,2H),6.49(s,1H),7.58－7.26(m,19H)。

將二苯甲氧基醯胺(1)溶解在帕爾瓶中溫和加熱的15毫升EtOAc(醋酸乙酯)中。將其放在50 psi氫下的氫化器上15小時。將反應經由矽藻土過濾及在真空中移除溶劑，得到原料與產物的粗混合物。矽膠色層分離法得到50毫克1及41毫克所欲產物KX1－306：LCMS 424.1(m＋H),446.2(m＋Na),847.0(2m＋H),868.9(2m＋Na)。¹ H NMR(400MHz,CDCl₃ )：δ(ppm)3.66(s,2H),4.38(d,5.6Hz,2H),4.98(s,2H),5.71(s,1H),6.43(s,2H),6.49(s,1H),7.30－7.45(m,10H),7.54－7.57(m,4H)。

試劑：i)SOCl₂ ，DCM。ii)3,5－二苯甲氧基苯甲胺(1.0當量)，TEA(2.0當量)，20%產率(兩個步驟，以色層分離法)。iii)10% Pd/C(10莫耳%)，H₂ ，55 psi，EtOAc，24小時(53%，在色層分離法之後，BORMS)。

化合物4，KX1－307之合成該合成概述在流程2中。在一種合成中，反應以醯胺鍵形成作用開始，得到2，接著與苯基硼酸鈴木(Suzuki)偶合，得到間－聯苯基產物化合物4，KX1－307。在鈴木反應中形成聯苯基產物，但是反應未盡完成(以NMR及LCMS)，縱使以另外的時間、加熱及額外的觸媒。使用矽膠色層分離法不可能分開產物及溴基原料2。反轉鈴木及偶合來解決分開問題且成功地生產間－聯苯基醯胺KX1－307與2’－氟基聯苯基－4－乙醯胺KX1－309(化合物6，流程3)。

將3－溴苯基醋酸(250毫克，1.163毫莫耳)及156毫克(1.1當量)苯基硼酸溶解在6毫升之水：異丙醇(6：1)中。將碳酸鈉(160毫克，1.3當量)溶解在0.5毫升蒸餾水中及加入反應中，接著加入Pd(OH)₂ /C(74毫克，3莫耳%)。將其在65℃之水浴中旋轉5小時。將反應經由濾紙過濾。將濾紙以25毫升之異丙醇：水：1 N NaOH(35：5：1)清洗。將清洗液合併及以1 N硫酸酸化成pH2。在真空中移除異丙醇及加入水(10毫升)。將該水層以二氯甲烷(3x20毫升)清洗。將有機清洗液合併，以硫酸鈉乾燥及在真空中移除，得到215毫克(87%產率)聯苯基產物3。TLC Rf＝0.7(一長條，1：1之EtOAc：DCM)。¹ H NMR(300MHz,CDCl₃ )：δ(ppm)3.72(s,2H),7.26－7.60(m,9H)。

將3－聯苯基醋酸(3)(100毫克，0.472毫莫耳)、3－氟基苯甲胺(1.1當量)、1－(3－二甲胺基丙基)－3－乙基碳化二醯亞胺鹽酸鹽EDCI(1.1當量)及HOBT(1－羥基苯并三唑，1.0當量)全部溶解在10毫升無水DCM中。在10分鐘之後，加入DIEA(1.1當量)及允許反應進行隔夜。將反應稀釋成25毫升，並以1 N HCl(3x10公升)、飽和碳酸氫鈉(3x10毫升)及食鹽水(2x20毫升)清洗。將反應以硫酸鈉乾燥及在真空中移除，得到124毫克純KX1－307(83%產率)。TLC Rf＝0.7(單點，1：1之EtOAc：DCM)。¹ H NMR(300MHz,CDCl₃ )：δ(ppm)3.69(s,2H),4.40(d,6.0Hz),5.77(s,1H),6.86－6.96(m,3H),7.10－7.26(m,2H),7.32(m,8H)。

試劑：i)SOCl₂ ，DCM。ii)3－氟基苯甲胺(1.1當量)，DIEA(2.2當量)(在色層分離法之後20%)。iii)苯基硼酸(1.2當量)，2M碳酸鈉，Pd(PPh₃ )₄ (3莫耳%)，甲苯(不可分離之甲苯二異氰酸酯(miture))。iv)苯基硼酸(1.1當量)，Na₂ CO₃ (1.3當量)，Pd(OH)₂ /C(3莫耳%)，1：6之異丙醇：水(87%產率)。v)3－氟基苯甲胺(1.1當量)，EDCI(1.1當量)，HOBT(1.0當量)，DIEA(1.1當量)(83%產率)。

化合物6，KX1－309之合成該合成概述在流程3中。將4－溴苯基醋酸(500毫克，2.33毫莫耳)及358毫克2－氟苯基硼酸(1.1當量)溶解在12毫升之水：異丙醇(6：1)中。將碳酸鈉(320毫克，1.3當量)溶解在1毫升蒸餾水中及加入反應中，接著加入Pd(OH)₂ /C(148毫克，3莫耳%)。將其在65℃之水浴中旋轉5小時。將反應經由濾紙過濾。將濾紙以50毫升之異丙醇：水：1 N NaOH(35：5：1)清洗。將清洗液合併及以1N硫酸酸化成pH 2。在真空中移除異丙醇，加入水(20毫升)及以二氯甲烷(3x30毫升)清洗。將有機清洗液合併，以硫酸鈉乾燥及在真空中移除，得到177毫克(35%產率)聯苯基產物4。TLC Rf＝0.7(一長條，1：1之EtOAc：DCM)。¹ H NMR(500MHz,CDCl₃ )：δ(ppm)3.73(s,2H),7.16(t,10.5Hz,1H),7.22(t,7.5Hz,1H),7.32(qd,1.5Hz,7.5Hz,1H),7.38(d,8.0Hz,2H),7.44(td,1.5Hz,7.5Hz,1H),7.54(d,8.0Hz,2H)。

將2’－氟基聯苯基醋酸(4)(103毫克，0.448毫莫耳)、3－氟基苯甲胺(1.1當量)、EDCI(1.1當量)及HOBT(1.0當量)全部溶解在6毫升無水DCM中。在10分鐘之後，加入DIEA(1.1當量)及允許反應進行隔夜。將反應稀釋成25毫升，並以1 N HCl(3x10公升)、飽和碳酸氫鈉(3x10毫升)及食鹽水(2x20毫升)清洗。將反應以硫酸鈉乾燥及在真空中移除，得到126毫克純化合物6，KX1－309(83%產率)。LCMS 360.1(m＋Na),696.8(2m＋Na)。¹ H NMR(300MHz,CDCl₃ )：δ(ppm)3.67(s,2H),4.21(d,6.0Hz,2H),5.79(s,1H),6.87－6.98(m,3H),7.10－7.44(m,7H),7.53(dd,1.5Hz,7.5Hz,2H)。

試劑：i)苯基硼酸(1.1當量)，Na₂ CO₃ (1.3當量)，Pd(OH)₂ /C(3莫耳%)，1：6之異丙醇：水(35%產率)。ii)3－氟基苯甲胺(1.1當量)，EDCI(1.1當量)，HOBT(1.0當量)，DIEA(1.1當量)，83%產率。

化合物5：N－(3－氟苯基)－4－聯苯基乙醯胺，KX1－308之合成將亞硫醯氯(0.38毫升，5.0毫莫耳)加入在5毫升二氯甲烷中的4－聯苯基醋酸(0.2公克，0.9毫莫耳)之冰水冷卻的溶液中，允許溶液溫熱至室溫，接著在回流下加熱1小時，在減壓下蒸發溶劑及過量亞硫醯氯，將所形成的油再溶解在5毫升二氯甲烷中，接著加入4－二甲胺基吡啶(0.12公克，1.0毫莫耳)及3－氟基苯胺(0.11公克，1.0毫莫耳)，在室溫下攪拌隔夜，接著將反應混合物以10毫升二氯甲烷及20毫升水稀釋，將有機層以1 H HCl、NaHCO₃ 飽和溶液及NaCl飽和溶液清洗，使用Na₂ SO₄ 乾燥及蒸發乾燥(0.2公克，72%)。H₁ －NMR INOVA－500(CDCl₃ )δ 3.805(s,2H),6.815(t,J＝8.5Hz,1H),7.068(d,J＝8.0Hz,1H),7.218－7.284(m,2H),7.380－7.499(m,6H),7.620－7.664(m,4H)。MS(m/z)306.2(M＋H)^＋。

化合物7：N－(3－氟苯甲基)－4－(3－氟苯基)苯基乙醯胺，KX1－310之合成 (4’－氟基聯苯－4－基)－醋酸之合成：將4－溴苯基醋酸(0.5公克，2.3毫莫耳)、3－氟苯基硼酸(0.36公克，2.4毫莫耳)及以50%水濕化之10%鈀碳(0.16公克，0.075毫莫耳Pd)加入水：異丙醇(5：1)之10毫升混合物中，接著將溶解在3毫升水中的Na₂ CO₃ (0.32公克，3毫莫耳)加入上述混合物中，將反應在65－70℃下加熱隔夜，將反應冷卻至室溫，以20毫升之i－PrOH/H₂ O/10% NaOH(70：15：1)稀釋，過濾，將觸媒使用上述混合物(20毫升x3)清洗，將過濾物使用20% H₂ SO₄ 酸化，過濾及乾燥(3’－氟基聯苯－4－基)－醋酸：(0.4公克，75%)。H¹ －NMR INOVA－500(DMSO d₆ )δ 3.623(s,2H),7.192(m,1H),7.358(d,J＝8.0Hz,2H),7.474－7.515(m,3H),7.652(d,J＝8.0Hz,2H),12.316(s,1H)。

將3－氟基苯甲胺(0.14毫升，1.1毫莫耳)、PyBOP(0.57公克，1.1毫莫耳)及DIEA(0.36毫升，2.2毫莫耳)溶解在DMF中，攪拌隔夜，接著將反應混合物倒入水中，以過濾收集固體，使用水－甲醇再結晶。(0.22公克，76%)。H¹ －NMR INOVA－500(DMSO d₆ )δ 3.550(s,2H),4.303(d,J＝6.5Hz,2H),7.027－7.097(m,3H),7.197(m,1H),7.350(m,1H),7.389(d,J＝8.0Hz,2H),7.477－7.518(m,3H),7.657(d,J＝8.0Hz,2H),8.652(t,J＝5.5Hz,1H)。MS(m/z)338.1(M＋H)^＋。

化合物8：N－(3－氟苯甲基)－4－(4－氟苯基)苯基乙醯胺，KX1－311之合成 (4’－氟基二苯－4－基)－醋酸的合成：將4－溴－苯基醋酸(0.5公克，2.3毫莫耳)、4－氟苯基硼酸(0.36公克，2.4毫莫耳)及以50%水濕化之10%鈀碳(0.16公克，0.075毫莫耳Pd)加入水：異丙醇(5：1)之10毫升混合物中，接著將溶解在3毫升水中的Na₂ CO₃ (0.32公克，3毫莫耳)加入上述混合物中，將反應在65－70℃下加熱隔夜，將反應冷卻至室溫，以20毫升之i－PrOH/H₂ O/10% NaOH(70：15：1)稀釋，過濾，將觸媒使用上述混合物(20毫升x3)清洗，將過濾物使用20% H₂ SO₄ 酸化，過濾及乾燥(0.4公克，75%)。H¹ －NMR INOVA－500(DMSO d₆ )δ 3.621(s,2H),7.290(t,J＝8.5Hz,2H),7.351(d,J＝7.5Hz,2H),7.593(d,J＝7.5Hz,2H),7.695(d,J＝7Hz,2H),12.386(s,1H)。

將(4’－氟基聯苯－4－基)－醋酸(0.2公克，0.9毫莫耳)、3－氟基苯甲胺(0.14毫升，1.1毫莫耳)、PyBOP(0.57公克，1.1毫莫耳)及DIEA(0.36毫升，2.2毫莫耳)溶解在DMF中，攪拌隔夜，接著將反應混合物倒入水中，以過濾收集固體，使用水－甲醇再結晶。(0.26公克，90%)。H¹ －NMR INOVA－500(DMSO d₆ )δ 3.541(s,2H),4.304(d,J＝5.5Hz,2H),7.027－7.098(m,3H),7.273－7.382(m,4H),7.582(d,J＝8.0,2H),7.694(m,2H),8.641(t,J＝5.5Hz,2H)。MS(m/z)338.1(M＋H)^＋。

化合物9：N－(3－氟苯甲基)－N－甲基－4－聯苯基乙醯胺，KX1－312之合成將4－聯苯基醋酸(0.25公克，1.2毫莫耳)、N－甲基－3－氟基苯甲胺(0.16公克，1.2毫莫耳)、EDCI(0.23公克，1.2毫莫耳)及DIEA(0.42毫升，2.4毫莫耳)解在10毫升DCM中及攪拌隔夜。將反應混合物以10毫升DCM稀釋，以10% HCl、Na₂ CO₃ 飽和溶液及NaCl飽和溶液清洗，使用Na₂ SO₄ 乾燥及蒸發，產生黏的澄清油(160毫克，43%)，H¹ －NMR INOVA－500(DMSO d₆ )顯示有1：2之比的順式與反式異構物之混合物存在，在50℃下進行NMR實驗，略微改變化學變動值，但是幾乎不影響混合比。標識質子H_a 或H_b ，顯示其屬於一種異構物或另一種。H¹ －NMR INOVA－500(DMSO d₆ )2.813(s,3H_a ),3.000(s,3H_b ),3.784(s,2H_a ),3.841(s,2H_b ),4.543(s,2H_b ),4.681(s,2H_a ),6.931－7.649(m,13H_a ＋13H_b )。MS(m/z)334.2(M＋H)^＋。

化合物10：N－(3－氟苯甲基)－4－苯基－2－氟苯基乙醯胺，KX1－313之合成 4－溴基－2－氟苯基乙醯胺之合成：將4－溴基－2－氟基苯甲基溴(5公克，18.7毫莫耳)溶解在30毫升乙醇中，加入KCN(2.43公克，37.4毫莫耳)之水溶液(10毫升)，回流隔夜，接著將其冷卻至室溫，倒入200毫升碎冰中，過濾，使用1：1之醋酸乙酯及接著以醋酸乙酯色層分離(氰基化合物在矽膠上水解，產生甲醯胺)，將其蒸發，產生白色固體(1.3公克，32%)。H¹ －NMR INOVA－500(DMSO d₆ )δ 3.436(s,2H),7.005(s,1H),7.289(t,J＝8.0Hz,1H),7.361(d,J＝8.0Hz,1H),7.478(m,1H),7.517(s,1H)。

4－溴基－2－氟苯基醋酸之合成：將4－溴基－2－氟苯基乙醯胺(1.3公克)懸浮在100毫升30% NaOH中，在回流溫度下加熱24小時，冷卻至室溫，以DCM及醋酸乙酯清洗。將水層以濃縮HCl酸化，以醋酸乙酯萃取，蒸發，使殘餘物自異丙醇－水結晶，得到針狀晶體(0.5公克，38%)。H¹ －NMR INOVA－500(DMSO d₆ )δ 3.619(s,2H),7.316(t,J＝8.0Hz,1H),7.379(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),7.516(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),12.555(s,1H)。

4－苯基－2－氟苯基醋酸之合成：將4－溴基－2－氟苯基醋酸(0.25公克，1.1毫莫耳)、苯基硼酸(0.15公克，1.2毫莫耳)及以50%水濕化之10%鈀碳(0.07公克，0.033毫莫耳Pd)加入水：異丙醇(5：1)之10毫升混合物，接著將溶解在3毫升水中的Na₂ CO₃ (0.14公克，1.3毫莫耳)加入上述混合物中，將反應在65－70℃下加熱隔夜，將反應冷卻至室溫，以20毫升之i－PrOH/H₂ O/10% NaOH(70：15：1)稀釋，過濾，將觸媒使用上述混合物(20毫升x3)清洗，將過濾物使用20% H₂ SO₄ 酸化，過濾及乾燥(0.2公克，83%)。H¹ －NMR INOVA－500(DMSO d₆ )δ 3.675(s,2H),7.382－7.518(m,6H),7.707(d,J＝7.5Hz,2H),12.498(s,1H)。

N－(3－氟苯甲基)－4－苯基－2－氟苯基乙醯胺之合成：將4－苯基－2－氟苯基醋酸(0.2公克，0.9毫莫耳)、3－氟基苯甲胺(0.14毫升，1.1毫莫耳)、PyBOP(0.57公克，1.1毫莫耳)及DIEA(0.36毫升，2.2毫莫耳)溶解在DMF中，攪拌隔夜，接著將反應混合物倒入水中，以過濾收集固體，使用水－甲醇再結晶。(0.20公克，70%)。H¹ －NMR INOVA－500(DMSO d₆ )δ 3.612(s,2H),4.318(d,J＝6Hz,2H),7.064－7.117(m,3H),7.345－7.503(m,7H),7.695(d,J＝7.5Hz,2H),8.660(t,J＝6Hz,1H)。MS(m/z)338.1(M＋H)^＋。

化合物11：N－(3－氟苯甲基)－2－苯基吡啶－5－乙醯胺，KX1－314之合成 2－苯基吡啶－5－醋酸之合成法：將2－氯基吡啶－5－醋酸(0.2公克，1.21毫莫耳)、苯基硼酸(0.16公克，1.3毫莫耳)及以50%水濕化之10%鈀碳(0.08公克，0.036毫莫耳Pd)加入水：異丙醇(5：1)之10毫升混合物，接著將溶解在3毫升水中的Na₂ CO₃ (0.15公克，1.4毫莫耳)加入上述混合物中，將反應在65－70℃下加熱隔夜，將反應冷卻至室溫，以20毫升之i－PrOH/H₂ O/10% NaOH(70：15：1)稀釋，過濾，將觸媒使用上述混合物(20毫升x3)清洗，將過濾物在真空下乾燥，並在下一步驟中使用無任何純化的粗混合物。

N－(3－氟苯甲基)－2－苯基吡啶－5－乙醯胺之合成：將3－氟基苯甲胺(0.15公克，1.2毫莫耳)、PyBOP(0.67公克，1.3毫莫耳)及DIEA(0.32公克，2.6毫莫耳)加入來自上述反應的粗混合物中，並在DMF中攪拌隔夜。接著將反應混合物倒入水中，以過濾收集固體，使用水－甲醇再結晶。(0.06公克，以兩個步驟得到18%)。H¹ －NMR INOVA－500(CDCl₃ )δ 3.645(s,2H),4.438(d,J＝5.5Hz,2H),5.867(s,1H),6.925－7.009(m,3H),7.268(m,1H),7.408－7.493(m,3H),7.735(m,2H),7.965－7.982(m,2H),8.582(s,1H)。MS(m/z)321.2(M＋H)^＋。

化合物12：N－(3－氟苯甲基)－2－(4－吡啶－2－基苯基)－乙醯胺，KX1－315之合成 4－(2－吡啶基)苯甲醇之合成：將4－(2－吡啶基)苯甲醛(2公克，11毫莫耳)及NaBH₄ (0.42公克，11毫莫耳)在室溫下攪拌2小時，蒸發乙醇，將殘餘物溶解在醋酸乙酯中，以NaHCO₃ 飽和溶液及NaCl飽和溶液清洗，使用Na₂ SO₄ 乾燥及蒸發，產生白色固體(1.5公克，75%)。

(4－吡啶－2－基苯基)－醋酸之合成：將粗4－(2－吡啶基)苯甲醇溶解在20毫升DCM中，使用冰/甲醇冷卻，加入三乙胺(1.25毫升，8.9毫莫耳)，接著經5分鐘逐滴加入甲磺醯氯(0.7毫升，8.9毫莫耳)。允許反應在室溫下攪拌，直到TLC顯示原料消耗為止(3小時)，在反應完成之後，將反應混合物以水、以NaHCO₃ 飽和溶液及NaCl飽和溶液清洗，使用Na₂ SO₄ 乾燥及蒸發，產生黃色油，將所產生的油溶解在25毫升99%乙醇中，接著加入KCN(1.05公克，16.2毫莫耳)及在回流下加熱隔夜。蒸發乙醇，將固體以50毫升水清洗及過濾。將固體溶解在30毫升濃縮HCl中，回流48小時，加入木炭，回流1小時，過濾。蒸發HCl，將所形成的固體溶解在5毫升水中，逐滴加入1 H NaOH，同時以醋酸乙酯萃取，將醋酸乙酯萃取物以Na₂ SO₄ 乾燥及蒸發，產生白色固體(0.6公克，以三個步驟得到35%)。H¹ －NMR INOVA－500(DMSO d₆ )δ 3.641(s,2H),7.345(t,J＝6.0Hz,1H),7.381(d,J＝8.5Hz,2H),7.879(t,J＝8.0Hz,1H),7.951(d,J＝8.0Hz,1H),8.034(d,J＝8.0Hz,2H),8.662(d,J＝4.0Hz,1H),12.390(s,1H)。

N－(3－氟苯甲基)－2－(4－吡啶－2－基苯基)－乙醯胺之合成：將(4－吡啶－2－基苯基)－醋酸(0.2公克，0.9毫莫耳)、3－氟基苯甲胺(0.14毫升，1.1毫莫耳)、PyBOP(0.57公克，1.1毫莫耳)及DIEA(0.36毫升，2.2毫莫耳)溶解在DMF中，攪拌隔夜，接著將反應混合物倒入水中，以過濾收集固體，使用水－甲醇再結晶。(0.13公克，45%)；H¹ －NMR INOVA－500(DMSO d₆ )δ 3.563(s,2H),4.305(d,J＝6.0Hz,2H),7.032－7.098(m,3H),7.332－7.360(m,2H),7.404(d,J＝8.0Hz,2H),7.874(t,J＝7.0Hz,1H),7.948(d,J＝8.0Hz,1H),8.034(d,J＝8.0Hz,2H),8.659(d,J＝4.Hz,2H)。MS(m/z)321.2(M＋H)^＋。

化合物13及24之合成吡啶基衍生物、化合物13，KX1－316及化合物24，KX1－327之合成係展示在流程4中。先使醯胺與EDCI偶合，得到醯胺5。接著進行與3－或4－吡啶基硼酸的鈴木反應。利用吡啶環的鹼本性自剩餘原料純化產物。將產物使用1 H HCl自原料拉向水相中。在數次有機清洗之後，將水層鹼化及將產物以醋酸乙酯萃取。徹底進行該純化步驟且排除必要的色層分離法。

KX1－316(化合物13) 將氬氣裝入具有兩個冷凝器的以火燄乾燥之50毫升圓底燒瓶中。將15毫升二甲氧基乙烷及1毫升2M碳酸鉀加熱至45℃，同時使氬氣起泡流經溶液。在1小時之後，加入溴基醯胺(240毫克，0.7475毫莫耳)及3－吡啶基硼酸(92毫克，1.1當量)。在1小時之後，加入純淨的Pd(PPh₃ )₄ (43毫克，5莫耳%)。將反應在65－75℃下加熱48小時。將溶劑倒入圓底燒瓶中，將剩餘殘餘物以醋酸乙酯清洗。將溶劑合併及在真空中移除。將殘餘物溶解在20毫升1 H HCl中及以醋酸乙酯(3x10毫升)清洗。接著將酸層以組合的2 H NaOH與飽和碳酸氫鈉鹼化成pH 8－9。接著將水層以醋酸乙酯(3x20毫升)清洗。將溶劑萃取物合併，以硫酸鈉乾燥及在真空中移除。將殘餘物在矽膠管柱上(1：1之DCM：EtOAc)純化，得到90毫克所欲產物(38%產率)。TLC，Rf0.2(1：1之DCM：EtAOc)。LCMS 321.3(m＋H)640.8(2m＋Na)662.9(2M＋Na)。H¹ －NMR(500MHz,DMSO)3.54(s,2H),4.29(d,6.0Hz,2H),7.00－7.08(m,3H),7.34(q,8.0Hz,1H),7.40(d,10.0Hz,2H),7.47(dd,6.0Hz,10.0Hz,1H),7.66(d,10.0Hz,2H),8.05(dt,2.5Hz,10.0Hz,1H),8.55(dd,2.0Hz,6.0Hz,1H),6.40(t,7.0Hz,1H),8.78(d,2.5Hz,1H)。

KX1－327(化合物24) 將氬氣裝入具有兩個冷凝器的以火燄乾燥之50毫升圓底燒瓶中。將15毫升二甲氧基乙烷及1毫升2M碳酸鉀加熱至45℃，同時使氬氣起泡流經溶液。在1小時之後，加入溴基醯胺(150毫克，0.4672毫莫耳)及4－吡啶基硼酸(57毫克，1當量)。在1小時之後，加入純淨的Pd(PPh₃ )₄ (27毫克，5莫耳%)。將反應在65－75℃下加熱72小時。將溶劑倒入圓底燒瓶中，將剩餘殘餘物以醋酸乙酯清洗。將溶劑合併及在真空中移除。將殘餘物溶解在20毫升1 N HCl中及以醋酸乙酯(3x10毫升)清洗。接著將酸層以組合的2 N NaOH與飽和碳酸氫鈉鹼化成pH 8－9。接著將水層以醋酸乙酯(3x20毫升)清洗。將溶劑萃取物合併，以硫酸鈉乾燥及在真空中移除，得到71毫克所欲產物(48%產率)。TLC，Rf0.2(1：1之DCM：EtAOc)。LCMS 321.3(m＋H)。H¹ －NMR(500MHz,DMSO)3.56(s,2H),4.29(d,6.0Hz,2H),7.04(m,3H),7.34(q,6.5Hz,1H),7.42(d,8.0Hz,2H),7.69(d,6.0Hz,2H),7.75(d,8.5Hz,2H),8.61(d,6.0Hz,2H),8.64(t,5.5Hz,1H)。

試劑：i)3－氟基苯甲胺(1.1當量)，EDCI(1.1當量)，HOBT(1.0當量)，DIEA(1.1當量)，85%產率。ii)3(或4)－吡啶基硼酸(1.1當量)，Na₂ CO₃ (1.3當量)，Pd(PPh₃ )₄ (5莫耳%)，二甲氧基乙烷，2M Na₂ CO₃ (2當量)，KX1－316(X₁ ＝N，X₂ ＝C)38%，KX1－327(X₁ ＝C，X₂ ＝N)，47%。

化合物14，2－[6－(3－氯苯基)－吡啶－3－基]－N－(3－氟苯甲基)－乙醯胺，KX1－317之合成 2－(3－氯苯基)－吡啶－5－醋酸之合成：將2－氯基吡啶－5－醋酸(0.2公克，1.21毫莫耳)、3－氯苯基硼酸(0.2公克，1.3毫莫耳)及以50%水濕化之10%鈀/碳(0.08公克，0.036毫莫耳Pd)加入水：異丙醇(5：1)之10毫升混合物中，接著將溶解在3毫升水中的Na₂ CO₃ (0.15公克，1.4毫莫耳)加入上述混合物中，將反應在65－70℃下加熱隔夜，將反應冷卻至室溫，以20毫升之i－PrOH/H₂ O/10% NaOH(70：15：1)稀釋，過濾，將觸媒使用上述混合物(20毫升x3)清洗，將過濾物在真空下乾燥，並在下一步驟中使用無任何純化的粗混合物。

2－[6－(3－氯苯基)－吡啶－3－基]－N－(3－氟苯甲基)－乙醯胺之合成。將3－氟基苯甲胺(0.15公克，1.2毫莫耳)、PyBOP(0.67公克，1.3毫莫耳)及DIEA(0.32毫升，2.6毫莫耳)加入來自上述反應的粗混合物中，並在DMF中攪拌隔夜。接著將反應混合物倒入水中，以過濾收集固體，使用水－甲醇再結晶。(0.02公克，以兩個步驟得到6%)。H¹ －NMR INOVA－500(DMSO d₆ )δ 3.611(s,2H),4.314(d,J＝6.0Hz,2H),7.048－7.106(m,3H),7.364(m,1H),7.500－7.545(m,2H),7.808(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.997(d,J＝8.0Hz,1H),8.046(d,J＝8.0Hz,1H),8.126(d,J＝2.0Hz,1H),8.578(s,1H),8.699(bs,1H)。MS(m/z)355.2(M＋H)^＋。

化合物14：2－[6－(4－乙苯基)－吡啶－3－基]－N－(3－氟苯甲真)－乙醯胺，KX1－318之合成法 2－(6－氯基吡啶－3－基)－N－(3－氟苯甲基)－乙醯胺之合成：將2－氯基吡啶－5－醋酸(0.2公克，1.21毫莫耳)、3－氟基苯甲胺(0.15毫升，1.2毫莫耳)、PyBOP(0.67公克，1.3毫莫耳)及DIEA(0.43毫升，2.6毫莫耳)溶解在DMF中，攪拌隔夜，接著將反應混合物倒入水中，以過濾收集固體，使用水－甲醇再結晶。(0.3公克，85%)；H¹ －NMR INOVA－500(CDCl₃ )δ 3.562(s,2H),4.429(d,J＝6.5Hz,2H),5.868(s,1H),6.929－7.015(m,3H),7.300－7.333(m,2H),7.668(dd,J＝8,2.5Hz,1H),8.280(d,J＝2.5Hz,1H)。

2－[6－(4－乙苯基)－吡啶－3－基]－N－(3－氟苯甲基)－乙醯胺之合成：將2－(6－氯基吡啶－3－基)－N－(3－氟苯甲基)－乙醯胺(0.125公克，0.5毫莫耳)及4－乙苯硼酸(0.083公克，0.55毫莫耳)溶解在二甲氧基甲烷(DME)中，將在5毫升水中的Na₂ CO₃ (0.11公克，1毫莫耳)加入DME溶液中，接著將溶液脫氣30分鐘(以經由溶液的氬氣及先施予真空5分鐘)，加入肆三苯膦鈀(0.029公克，0.025毫莫耳)，再脫氣15分鐘，回流24小時。允許反應冷卻至室溫，過濾，將固體以醋酸乙酯清洗，將有機層乾燥，蒸發。將殘餘物使用3：2之醋酸乙酯/己烷經色層分離。產物為白色固體(0.08公克，47%)；H¹ －NMR INOVA－500(DMSO d₆ )δ 1.228(t,J＝7.5Hz,3H),2.669(q,J＝7.5Hz,2H),3.590(s,2H),4.321(d,J＝6Hz,2H),7.053－7.113(m,3H),7.324－7.375(m,3H),7.766(dd,J＝9.0,2.9Hz,1H),7.887(d,J＝8.5Hz,1H),7.994(d,J＝8.0Hz,2H),8.548(s,1H),8.696(t,J＝5.5Hz,1H)。MS(m/z)349.3(M＋H)^＋。

化合物16：N－(3－氟苯甲基)－2－(2－氟基聯苯－4－基)－乙醯胺，KX1－319之合成 2－氟基聯苯基－4－甲醛之合成：將4－溴基－2－氟基聯苯(2公克，8毫莫耳)溶解在20毫升無水四氫呋喃THF中，在氬氣(Ar)下冷卻至－78℃，經10分鐘逐滴加入2.5M正丁基鋰(3.5毫升，8.8毫莫耳)，並再攪拌1小時，接著加入無水DMF(0.68毫升，8.8毫莫耳)，再攪拌1小時，接著經4小時溫熱至室溫。接著以水中止，以醚萃取，將醚乾燥，蒸發，將所產生的化合物使用9：1之己烷/醋酸乙酯純化，產生白色固體(1公克，62.5%)；H¹ －NMR INOVA－500(CDCl₃ )δ 7.416－7.495(m,3H),7.581－7.661(m,4H),7.723(d,J＝8.0Hz,1H),9.99(s,1H)。

(2－氟基－聯苯－4－基)－甲醇之合成：將2－氟基聯苯基－4－甲醛(1公克，5毫莫耳)及NaBH₄ 溶解在乙醇中，攪拌2小時，加入10% NaOH，蒸發乙醇，將反應混合物以醋酸乙酯萃取，將醋酸乙酯萃取物以Na₂ SO₄ 乾燥及蒸發，產生白色固體(0.8公克，80%)。H¹ －NMR INOVA－500(CDCl₃ )δ 2.266(s,1H),4.683(s,2H),7.142－7.168(m,2H),7.339－7.442(m,4H),7.519－7.535(m,2H)。

(2－氟基－聯苯－4－基)－醋酸之合成：將(2－氟基－聯苯－4－基)－甲醇(0.75公克，3.7毫莫耳)溶解在20毫升DCM中，使用冰/甲醇冷卻，加入三乙胺(0.55毫升，4.0毫莫耳)，接著經5分鐘逐滴加入甲磺醯氯(0.3毫升，4.0毫莫耳)。允許反應在室溫下攪拌，直到TLC顯示原料消耗為止(2小時)，在反應完成之後，將反應混合物以水、以NaHCO₃ 飽和溶液及NaCl飽和溶液清洗，使用Na₂ SO₄ 乾燥及蒸發，產生黃色油，將所產生的油溶解在25毫升70%乙醇中，接著加入KCN(0.4公克，6毫莫耳)及在回流下加熱隔夜。蒸發乙醇，將固體以50毫升水清洗及過濾。將固體溶解在20毫升乙醇中，接著加入20毫升濃縮H₂ SO₄ 及回流隔夜；允許溶液冷卻至室溫中，倒入200毫升碎冰中，以真空過濾收集固體，懸浮在25毫升30% NaOH中，在回流溫度下加熱24小時，冷卻至室溫，以DCM及醋酸乙酯清洗。將水層以濃縮HCl酸化，以醋酸乙酯萃取，蒸發，自異丙醇－水結晶殘餘物，得到白色固體(0.15公克，以三個步驟得到18%)。H¹ －NMR INOVA－500(DMSO d₆ )δ 3.672(s,2H),7.191－7.254(m,2H),7.389－7.560(m,6H),12.494(s,1H)。

N－(3－氟苯甲基)－2－(2－氟基－聯苯－4－基)－乙醯胺之合成：將(2－氟基－聯苯－4－基)－醋酸(0.12公克，0.5毫莫耳)、3－氟基苯甲胺(0.08毫升，0.6毫莫耳)、PyBOP(0.34公克，0.6毫莫耳)及DIEA(0.22毫升，1.3毫莫耳)溶解在DMF中，攪拌隔夜，接著將反應混合物倒入水中，以過濾收集固體，使用水－甲醇再結晶。(0.140公克，83%)；H¹ －NMR INOVA－500(DMSO d₆ )δ 3.580(s,2H),4.316(d,J＝5.5Hz,2H),7.037－7.110(m,3H),7.210－7.247(m,2H),7.343－7.372(m,2H),7.457－7.501(m,3H),7.544(d,J＝8.0Hz,2H),8.660(t,J＝6.0Hz,1H)。MS(m/z)338.1(M＋H)^＋。

化合物17，N－(3－氟苯甲基)－2－[6－(4－氟苯基)－吡啶－3－基]－乙醯胺，KX1－320之合成 2－(6－氯基吡啶－3－基)－N－(3－氟苯甲基)－乙醯胺之合成：將2－氯基吡啶－5－醋酸(0.2公克，1.21毫莫耳)、3－氟基苯甲胺(0.15毫升，1.2毫莫耳)、PyBOP(0.67公克，1.3毫莫耳)及DIEA(0.43毫升，2.6毫莫耳)溶解在DMF中，攪拌隔夜，接著將反應混合物倒入水中，以過濾收集固體，使用水－甲醇再結晶。(0.3公克，85%)；H¹ －NMR INOVA－500(CDCl₃ )δ 3.562(s,2H),4.429(d,J＝6.5Hz,2H),5.868(s,1H),6.929－7.015(m,3H),7.300－7.333(m,2H),7.668(dd,J＝8,2.5Hz,1H),8.280(d,J＝2.5Hz,1H)。

N－(3－氟苯甲基)－2－[6－(4－氟苯基)－吡啶－3－基]－乙醯胺之合成：將2－(6－氯基－吡啶－3－基)－N－(3－氟苯甲基)－乙醯胺(0.093公克，0.33毫莫耳)及4－氟苯硼酸(0.052公克，0.37毫莫耳)溶解在DME中，將在5毫升水中的Na₂ CO₃ (0.07公克，0.66毫莫耳)加入DME溶液中，接著將溶液脫氣30分鐘(以經由溶液的Ar及先施予真空5分鐘)，加入肆三苯膦鈀(0.016公克，0.015毫莫耳)，再脫氣15分鐘，回流24小時。允許反應冷卻至室溫，過濾，將固體以醋酸乙酯清洗，將有機層乾燥，蒸發。將殘餘物使用3：2之醋酸乙酯/己烷經色層分離，接著自甲醇－水結晶，產生白色固體(0.013公克，12%)；H¹ －NMR INOVA－500(DMSO d₆ )δ 3.587(s,2H),4.306(d,J＝5.0Hz,2H),7.041－7.099(m,3H),7.295－7.363(m,3H),7.777(d,J＝7.5Hz,1H),7.913(d,J＝8.0Hz,1H),8.119(s,2H),8.546(s,1H),8.702(s,1H)。MS(m/z)339.2(M＋H)^＋。

化合物18，N－(3－氟苯甲基)－2－[6－(3－氟苯基)－吡啶－3－基]－乙醯胺，KX1－321之合成 2－(6－氯基－吡啶－3－基)－N－(3－氟苯甲基)－乙醯胺之合成：將2－氯基吡啶－5－醋酸(0.2公克，1.21毫莫耳)、3－氟基苯甲胺(0.15毫升，1.2毫莫耳)、PyBOP(0.67公克，1.3毫莫耳)及DIEA(0.43毫升，2.6毫莫耳)溶解在DMF中，攪拌隔夜，接著將反應混合物倒入水中，以過濾收集固體，使用水－甲醇再結晶。(0.3公克，85%)；H¹ －NMR INOVA－500(CDCl₃ )δ 3.562(s,2H),4.429(d,J＝6.5Hz,2H),5.868(s,1H),6.929－7.015(m,3H),7.300－7.333(m,2H),7.668(dd,J＝8,2.5Hz,1H),8.280(d,J＝2.5Hz,1H)。

N－(3－氟苯甲基)－2－[6－(3－氟苯基)－吡啶－3－基]－乙醯胺之合成：將2－(6－氯基－吡啶－3－基)－N－(3－氟苯甲基)－乙醯胺(0.125公克，0.5毫莫耳)及3－氟苯硼酸(0.08公克，0.55毫莫耳)溶解在DME中，將在5毫升水中的Na₂ CO₃ (0.11公克，1.0毫莫耳)加入DME溶液中，接著將溶液脫氣30分鐘(以經由溶液的Ar及先施予真空5分鐘)，加入肆三苯膦鈀(0.029公克，0.025毫莫耳)，再脫氣15分鐘，回流24小時。允許反應冷卻至室溫，過濾，將固體以醋酸乙酯清洗，將有機層乾燥，蒸發。將殘餘物使用3：2之醋酸乙酯/己烷經色層分離，接著自甲醇－水結晶，產生白色固體(0.075公克，45%)；H¹ －NMR INOVA－500(DMsO d₆ )δ 3.614(s,2H),4.318(d,J＝6.0Hz,2H),7.053－7.099(m,3H),7.273(t,J＝9.0Hz,1H),7.367(q,J＝7.0Hz,1H),7.542(q,J＝7.0Hz,1H),7.812(d,J＝8.0Hz,1H),7.891(d,J＝10.0Hz,1H),7.942(d,J＝7.5Hz,1H),7.992(d,J＝8.0Hz,1H),8.583(s,1H),8.717(s,1H)。MS(m/z)339.2(M＋H)^＋。

化合物19，2－[6－(3－乙氧基苯基)－吡啶－3－基]－N－(3－氟苯甲基)－乙醯胺，KX1－322之合成 2－(6－氯基－吡啶－3－基)－N－(3－氟苯甲基)－乙醯胺之合成：將2－氯基吡啶－5－醋酸(0.2公克，1.21毫莫耳)、3－氟基苯甲胺(0.15毫升，1.2毫莫耳)、PyBOP(0.67公克，1.3毫莫耳)及DIEA(0.43毫升，2.6毫莫耳)溶解在DMF中，攪拌隔夜，接著將反應混合物倒入水中，以過濾收集固體，使用水－甲醇再結晶。(0.3公克，85%)；H¹ －NMR INOVA－500(CDCl₃ )δ 3.562(s,2H),4.429(d,J＝6.5Hz,2H),5.868(s,1H),6.929－7.015(m,3H),7.300－7.333(m,2H),7.668(dd,J＝8,2.5Hz,1H),8.280(d,J＝2.5Hz,1H)。

N－(3－氟苯甲基)－2－[6－(3－氟苯基)－吡啶－3－基]－乙醯胺之合成：將2－(6－氯基－吡啶－3－基)－N－(3－氟苯甲基)－乙醯胺(0.15公克，0.54毫莫耳)及3－乙氧苯硼酸(0.096公克，0.6毫莫耳)溶解在DME中，將在5毫升水中的Na₂ CO₃ (0.11公克，1.08毫莫耳)加入DME溶液中，接著將溶液脫氣30分鐘(以經由溶液的Ar及先施予真空5分鐘)，加入肆三苯膦鈀(0.031公克，0.027毫莫耳)，再脫氣15分鐘，回流24小時。允許反應冷卻至室溫，過濾，將固體以醋酸乙酯清洗，將有機層乾燥，蒸發。將殘餘物使用3：2之醋酸乙酯/己烷經色層分離，接著自甲醇－水結晶，產生白色固體(0.03公克，17%)；H¹ －NMR INOVA－500(DMSO d₆ )δ 1.366(t,J＝7.0Hz,3H),3.591(s,2H),4.110(q,J＝7.0Hz,2H),4.312(d,J＝5.5Hz,2H),6.985(d,J＝7.5Hz,1H),7.048－7.105(m,3H),7.342－7.402(m,2H),7.621(m,2H),7.770(d,J＝7.0Hz,1H),7.826(d,J＝8.0Hz,1H),7.942(d,J＝7.5Hz,1H),8.550(s,1H),8.701(s,1H)。MS(m/z)365.2(M＋H)^＋。

化合物20，4－(5－[(3－氟苯甲基胺甲醯基)－甲基]－吡啶－2－基}－苯甲酸，KX1－323之合成 2－(6－氯基－吡啶－3－基)－N－(3－氟苯甲基)－乙醯胺之合成：將2－氯基吡啶－5－醋酸(0.2公克，1.21毫莫耳)、3－氟基苯甲胺(0.15毫升，1.2毫莫耳)、PyBOP(0.67公克，1.3毫莫耳)及DIEA(0.43毫升，2.6毫莫耳)溶解在DMF中，攪拌隔夜，接著將反應混合物倒入水中，以過濾收集固體，使用水－甲醇再結晶。(0.3公克，85%)；H¹ －NMR INOVA－500(CDCl₃ )δ 3.562(s,2H),4.429(d,J＝6.5Hz,2H),5.868(s,1H),6.929－7.015(m,3H),7.300－7.333(m,2H),7.668(dd,J＝8,2.5Hz,1H),8.280(d,J＝2.5Hz,1H)。

N－(3－氟苯甲基)－2－[6－(3－氟苯基)－吡啶－3－基]－乙醯胺之合成：將2－(6－氯基－吡啶－3－基)－N－(3－氟苯甲基)－乙醯胺(0.15公克，0.54毫莫耳)及4－羧苯硼酸(0.096公克，0.6毫莫耳)溶解在DME中，將在5毫升水中的Na₂ CO₃ (0.11公克，1.08毫莫耳)加入DME溶液中，接著將溶液脫氣30分鐘(以經由溶液的Ar及先施予真空5分鐘)，加入肆三苯膦鈀(0.031公克，0.027毫莫耳)，再脫氣15分鐘，回流24小時。允許反應冷卻至室溫，過濾，將固體以醋酸乙酯及10% NaOH清洗，將水層以醋酸乙酯清洗數次，以逐滴加在基質中具有醋酸乙酯的1% HCl中和(在每加入一次HCl之後搖動)，蒸發醋酸乙酯，並自甲醇－水結晶所形成的固體，產生白色固體(0.07公克，40%)；H¹ －NMR INOVA－500(DMSO d₆ )δ 3.625(s,2H),4.318(d,J＝5.5Hz,2H),7.053－7.111(m,3H),7.376(q,J＝7.0Hz,1H),7.8341(d,J＝8.0Hz,1H),8.015－8.063(m,3H),8.206(d,J＝8.0Hz,1H),8.613(s,1H),8.724(t,J＝5.5Hz,1H)。MS(m/z)365.3(M＋H)^＋。

化合物21，2－[6－(2－乙氧基苯基)－吡啶－3－基]－N－(3－氟苯甲基)－乙醯胺，KX1－324之合成 2－(6－氯基－吡啶－3－基)－N－(3－氟苯甲基)－乙醯胺之合成：將2－氯基吡啶－5－醋酸(0.2公克，1.21毫莫耳)、3－氟基苯甲胺(0.15毫升，1.2毫莫耳)、PyBOP(0.67公克，1.3毫莫耳)及DIEA(0.43毫升，2.6毫莫耳)溶解在DMF中，攪拌隔夜，接著將反應混合物倒入水中，以過濾收集固體，使用水－甲醇再結晶。(0.3公克，85%)；H¹ －NMR INOVA－500(CDCl₃ )δ 3.562(s,2H),4.429(d,J＝6.5Hz,2H),5.868(s,1H),6.929－7.015(m,3H),7.300－7.333(m,2H),7.668(dd,J＝8,2.5Hz,1H),8.280(d,J＝2.5Hz,1H)。

2－[6－(2－乙氧基苯基)－吡啶－3－基]－N－(3－氟苯甲基)－乙醯胺之合成法：將2－(6－氯基－吡啶－3－基)－N－(3－氟苯甲基)－乙醯胺(0.15公克，0.54毫莫耳)及2－乙氧苯硼酸(0.096公克，0.6毫莫耳)溶解在DME中，將在5毫升水中的Na₂ CO₃ (0.11公克，1.08毫莫耳)加入DME溶液中，接著將溶液脫氣30分鐘(以經由溶液的Ar及先施予真空5分鐘)，加入肆三苯膦鈀(0.031公克，0.027毫莫耳)，再脫氣15分鐘，回流24小時。允許反應冷卻至室溫，過濾，將固體以醋酸乙酯清洗，將有機層乾燥，蒸發。將殘餘物使用2：1之醋酸乙酯/己烷經色層分離，接著自甲醇－水結晶，產生白色固體(0.075公克，40%)；H¹ －NMR INOVA－500(DMSO d₆ )δ 1.339(t,J＝7.0Hz,3H),3.581(s,2H),4.112(q,J＝7.0Hz,2H),4.322(d,J＝5.5Hz,2H),7.032－7.135(m,5H),7.358－7.387(m,2H),7.703(d,J＝7.0Hz,1H),7.748(d,J＝7.0Hz,1H),7.871(d,J＝7.0Hz,1H),8.548(s,1H),8.725(s,1H)。MS(m/z)365.2(M＋H)^＋。

化合物22，2－[6－(4－乙氧基苯基)－吡啶－3－基]－N－(3－氟苯甲基)－乙醯胺，KX1－325之合成 2－(6－氯基－吡啶－3－基)－N－(3－氟苯甲基)－乙醯胺之合成法：將2－氯基吡啶－5－醋酸(0.2公克，1.21毫莫耳)、3－氟基苯甲胺(0.15毫升，1.2毫莫耳)、PyBOP(0.67公克，1.3毫莫耳)及DIEA(0.43毫升，2.6毫莫耳)溶解在DMF中，攪拌隔夜，接著將反應混合物倒入水中，以過濾收集固體，使用水－甲醇再結晶。(0.3公克，85%)；H¹ －NMR INOVA－500(CDCl₃ )δ 3.562(s,2H),4.429(d,J＝6.5Hz,2H),5.868(s,1H),6.929－7.015(m,3H),7.300－7.333(m,2H),7.668(dd,J＝8,2.5Hz,1H),8.280(d,J＝2.5Hz,1H)。

2－[6－(4－乙氧基苯基)－吡啶－3－基]－N－(3－氟苯甲基)－乙醯胺之合成：將2－(6－氯基－吡啶－3－基)－N－(3－氟苯甲基)－乙醯胺(0.15公克，0.54毫莫耳)及4－乙氧苯硼酸(0.096公克，0.6毫莫耳)溶解在DME中，將在5毫升水中的Na₂ CO₃ (0.11公克，1.08毫莫耳)加入DME溶液中，接著將溶液脫氣30分鐘(以經由溶液的Ar及先施予真空5分鐘)，加入肆三苯膦鈀(0.031公克，0.027毫莫耳)，再脫氣15分鐘，回流24小時。允許反應冷卻至室溫，過濾，將固體以醋酸乙酯清洗，將有機層乾燥，蒸發。將殘餘物使用2：1之醋酸乙酯/己烷經色層分離，接著自甲醇－水結晶，產生白色固體(0.08公克，42%)：H¹ －NMR INOVA－500(DMSO d₆ )δ 1.357(t,J：7.0Hz,3H),3.564(s,2H),4.090(q,J：7.0Hz,2H),4.309(d,J：6.0Hz,2H),7.012－7.103(m,5H),7.361(q,J：7.0Hz,1H),7.726(d,J：8.0Hz,1H),7.842(d,J＝8.0Hz,1H),8.012(d,J：8.5Hz,2H),8.503(s,1H),8.686(s,1H)。MS(m/z)365.2(M＋H)^＋。

化合物22 HCl，2－[6－(4－乙氧基苯基)－吡啶－3－基]－N－(3－氟苯甲基)－乙醯胺HCl，KX1－325 HCl之大規模合成 2－(6－氯基吡啶－3－基)－N－(3－氟苯甲基)－乙醯胺HCl之合成：將2－氯基吡啶－5－醋酸(6.0公克，34毫莫耳)、3－氟基苯甲胺(4.5毫升，34毫莫耳)、PyBOP(18公克，36毫莫耳)及DIEA(12.5毫升，75毫莫耳)溶解在DMF中，攪拌隔夜，接著將反應混合物倒入水中，以過濾收集固體，使用水－甲醇再結晶。(6.3公克，70%)；H¹ －NMR INOVA－500(CDCl₃ )δ 3.562(s,2H),4.429(d,J＝6.5Hz,2H),5.868(s,1H),6.929－7.015(m,3H),7.300－7.333(m,2H),7.668(dd,J＝8,2.5Hz,1H),8.280(d,J＝2.5Hz,1H)。

2－[6－(4－乙氧基苯基)－吡啶－3－基]－N－(3－氟苯甲基)－乙醯胺之合成：將2－(6－氯基－吡啶－3－基)－N－(3－氟苯甲基)－乙醯胺(4.8公克，17.2毫莫耳)及4－乙氧苯硼酸(3.14公克，18.9毫莫耳)懸浮在DME(100毫升)中，將在15毫升水中的Na₂ CO₃ (3.6公克，34.4毫莫耳)加入DME溶液中，接著將溶液脫氣30分鐘(以經由溶液的Ar及先施予真空5分鐘)，加入肆三苯膦鈀(0.99公克，0.86毫莫耳)，再脫氣15分鐘，回流隔夜。允許反應冷卻至室溫，過濾，將固體以冷的醋酸乙酯及NaHCO₃ 飽和溶液清洗，接著自甲醇再結晶固體，產生白色固體(4.8公克)。

將4.6公克自由胺以溫和加熱溶解在50毫升乙醇中，接著加入25毫升在醋酸乙酯中4 N HCl，將溶液濃縮成20毫升，接著以100毫升冷醋酸乙酯稀釋，將所形成的固體過濾，以更多醋酸乙酯(50x2毫升)清洗及乾燥(4.3公克，65%)；H¹ －NMR INOVA－500(DMSO d₆ )δ 1.386(t,J＝7.0Hz,3H),3.822(s,2H),4.179(q,J＝7.0Hz,2H),4.339(d,J＝6.0Hz,2H),7.074－7.182(m,5H),7.374(m,1H),8.106(d,J＝8.0Hz,1H),8.263(d,J＝8.0Hz,1H),8.312(s,2H),8.718(s,1H),8.981(s,1H)。MS(m/z)365.2(M＋H)^＋。

自由鹼的熔點：將0.1公克HCl鹽在10毫升20% NaOH中攪拌10分鐘，過濾，自乙醇水結晶固體，在100℃之烘箱中乾燥2小時。測定出熔點為173－176℃。

化合物23，N－(3－氟苯甲基)－2－[6－(4－甲磺醯基－苯基)－吡啶－3－基]－乙醯胺，KX1－326之合成 2－(6－氯基－吡啶－3－基)－N－(3－氟苯甲基)－乙醯胺之合成法：將2－氯基吡啶－5－醋酸(0.2公克，1.21毫莫耳)、3－氟基苯甲胺(0.15毫升，1.2毫莫耳)、PyBOP(0.67公克，1.3毫莫耳)及DIEA(0.43毫升，2.6毫莫耳)溶解在DMF中，攪拌隔夜，接著將反應混合物倒入水中，以過濾收集固體，使用水－甲醇再結晶。(0.3公克，85%)；H¹ －NMR INOVA－500(CDCl₃ )δ 3.562(s,2H),4.429(d,J＝6.5Hz,2H),5.868(s,1H),6.929－7.015(m,3H),7.300－7.333(m,2H),7.668(dd,J＝8,2.5Hz,1H),8.280(d,J＝2.5Hz,1H)。

N－(3－氟苯甲基)－2－[6－(4－甲磺醯基－苯基)－吡啶－3－基]－乙醯胺之合成：將2－(6－氯基－吡啶－3－基)－N－(3－氟苯甲基)－乙醯胺(0.15公克，0.54毫莫耳)及4－甲磺醯苯硼酸(0.12公克，0.6毫莫耳)溶解在DME中，將在5毫升水中的Na₂ CO₃ (0.11公克，1。08毫莫耳)加入DME溶液中，接著將溶液脫氣30分鐘(以經由溶液的Ar及先施予真空5分鐘)，加入肆三苯膦鈀(0.031公克，0.027毫莫耳)，再脫氣15分鐘，回流24小時。允許反應冷卻至室溫，過濾，將固體以醋酸乙酯清洗，將有機層乾燥，蒸發。將殘餘物使用2：1之醋酸乙酯/己烷經色層分離，接著自甲醇－水結晶，產生白色固體(0.02公克，10%)；H¹ －NMR INOVA－500(DMSO d₆ )δ 3.341(s,3H),3.635(s,2H),4.315(d,J＝7.0Hz,2H),7.047－7.110(m,3H),7.366(q,J＝9.0Hz,1H),7.857(d,J＝8.5Hz,1H),8.027－8.081(m,3H),8.343(d,J＝10.5Hz,2H),8.631(s,1H),8.731(s,1H)。MS(m/z)399.2(M＋H)^＋。

化合物24，KX1－327及化合物26，KX1－357之合成將合成法展示在流程5中。

化合物24，KX1－327 HCl 使75毫升1,2－二甲氧基乙烷及16毫升2M碳酸鈉之溶液在50℃下加熱及以氬氣流經溶劑而徹底脫氣。加入5.00公克4－溴苯基乙醯胺(5，15.6毫莫耳)及1.95公克4－吡啶基硼酸(1.00當量)，並連續脫氣1小時。加入純淨的肆(三苯膦)鈀(5莫耳%)及將反應回流24小時。將反應冷卻及倒入300毫升蒸餾水中及過濾，得到5.014公克粗產物。將該粗產物溶解在1：1之1 H HCl與醋酸乙酯的1公升混合物中。將有機層棄置及將水層以EtOAc清洗兩次以上。將水層以固體碳酸氫鈉鹼化成Ph 7.5。接著將其以3x300毫升EtOAc萃取，得到約3.25公克半純產物。由以下方式製得自由鹼的純晶體，將200毫克該產物以溫和加熱及聲波化作用溶解在最少量醋酸乙酯中。將己烷加入該溶液中，直到溶液變混濁為止。將其加熱，直到澄清為止。加入更多己烷及接著再重複加熱兩次。允許該澄清溶液在密封的容器中放置隔夜。形成白色晶體，將其以己烷清洗及乾燥，得到約50毫克(熔點145－146℃)。將其餘產物溶解在乙醇中及加入2當量氫氯酸(在EtOAc中的1.1M)。在1小時之後，移除乙醇及在40℃下再溶解在最少量的乙醇中。加入EtOAc，直到溶液變混濁為止。允許溶液放置，並使所欲產物結晶成白色純晶體。將晶體過濾，以EtOAc清洗及乾燥，得到2.4公克(48%總產率)；LCMS 321.3(m＋H)。¹ HNMR(500MHz,DMSO)3.61(s,2H),4.29(d,7.5Hz,2H),7.04(m,3H),7.34(q,9.5Hz,1H),7.50(d,10.5Hz,2H),7.95(d,10.5Hz,2H),8.24(d,8.0Hz,2H),8.70(s,1H),8.87(d,8.0Hz,2H)。

化合物26，KX1－357 將47.0毫克KX1－327溶解在5毫升DCM中。加入間－氯基過氧苯甲酸(35.0毫克，1.4當量)及允許反應攪拌13小時。將反應以3x5毫升飽和碳酸氫鈉清洗，以硫酸鈉乾燥及濃縮，得到45毫克黃色固體。NMR顯示產物包括約15%雜質，其可為間－氯基苯甲酸(或過氧化物)。將固體再溶解在5毫升DCM中及以3x5毫升飽和碳酸氫鈉清洗，以硫酸鈉乾燥及濃縮，得到成為黃色固體的26毫克所欲產物；LCMS 337.2(M＋H),672.9(2M＋H),694.8(2M＋Na)。¹ HNMR(400MHz,DMSO)3.54(s,2H),4.28(d,6.0Hz,2H),7.00－7.08(m,3H),7.34(q,8.0Hz,1H),7.40(d,8.4Hz,2H),7.72(d,8.4Hz,2H),7.75(d,7.2Hz,2H),8.24(d,8.4Hz,2H),8.63(t,5.6Hz,1H)。

將4－溴苯基醋酸(6.00公克，47.9毫莫耳)在氬氣下溶解在40毫升無水二氯甲烷中及在冰浴中冷卻。加入3－氟基苯甲胺(1.00當量)，並出現不想要的醋酸/苯甲胺鹽沉澱。加入更多二氯甲烷(20毫升)，接著加入DIEA(2.2當量)、HOBT(1.0當量)及EDCI(1.1當量)。在約2小時之後，固體破裂，然後4小時完成反應(以TLC)。將反應以200毫升二氯甲烷及200毫升1 N量氫氯酸稀釋。在分液漏斗中搖動時形成乳液。該乳液被分成一半，並移除二氯甲烷。將500毫升醋酸乙酯及另300毫升1 N HCl加入每一半中。將有機層以1 N HCl清洗兩次以上，以3x300毫升飽和碳酸氫鈉及3x200毫升飽和氯化鈉清洗，將來自每一次萃取的有機層合併及以硫酸鈉乾燥，並移除溶劑，得到13.12公克(85%產率)所欲產物；¹ HNMR(500MHz,CDCl₃ )δ(pm)3.58(s,2H),4.45(d,6.0Hz,2H),5.70(bs,1H),6.93(m,3H),7.16(d,8.1Hz,2H),7.26(m,1H),7.48(d,8.1Hz,2H)。

化合物25，KX1－329之合成如流程6所示，將5－羥基－2－甲基吡啶轉化成三氟甲磺酸酯6，接著以鈴木反應得到5－苯基－2－甲基吡啶。將甲基吡啶7以正丁基鋰去質子化及加入碳酸乙酯之溶液中。以皂化作用及接著以醯胺與PyBOP偶合得到所欲產物。

將5－羥基－2－甲基吡啶(3.00公克，27.5毫莫耳)溶解在15毫升無水吡啶中及冷卻至0℃。經3分鐘逐滴加入三氟甲磺酸酐(7.76公克，1.1當量)。在加完之後，將反應自冰浴移出及允許攪拌6小時。接著使體積在真空中縮減成8毫升，以50毫升蒸餾水稀釋及接著以75毫升EtOAc萃取。接著將有機層以1 N HCl(3x50毫升)清洗，以硫酸鈉乾燥及在真空中移除，得到2.78公克(42%)琥珀色油(6)；LCMS 242.1(m＋H)。¹ HNMR(400MHz,CDCl₃ )2.58(s,3H),7.26(d,8.4Hz,1H),7.52(dd,2.8Hz,8.4Hz,1H),8.47(d,2.8Hz,1H)。

將氬氣裝入具有兩個冷凝器的以火燄乾燥之50毫升圓底燒瓶中。將25毫升二甲氧基乙烷及6毫升2M碳酸鉀加熱至45℃，同時使氬氣起泡流經溶液。在1小時之後，加入三氟甲磺酸吡啶酯(6)(1.538公克，6.382毫莫耳)及苯基硼酸(856毫克，1.1當量)。在1小時之後，加入Pd(PPh₃ )₄ (370毫克，5莫耳%)，將反應在65－75℃下加熱48小時。將溶劑倒入圓底燒瓶中，將剩餘殘餘物以醋酸乙酯清洗。將溶劑合併及在真空中移除。將殘餘物以矽膠色層分離法(己烷：EtOAc)純化，得到702毫克所欲產物7(65%產率)；LCMS 170.2(m＋H)。¹ HNMR(400MHz,CDCl₃ )3.60(s,3H),7.22(d,8.0Hz,1H),7.38(t,7.2Hz,1H),7.46(t,7.2Hz,2H),7.56(d,8.0Hz,2H),7.77(dd,2.4Hz,8.0Hz,1H),8.73(d,2.4Hz,1H)。

將5－苯基－2－甲基吡啶(7，205毫克，1.223毫莫耳)溶解在氬氣下在以火燄乾燥之玻璃容器中新鮮蒸餾的THF中。在乾冰/丙酮浴中冷卻至－78℃經20分鐘。經5分鐘逐滴加入正丁基鋰(0.485毫升，1.0當量)。將該溶液經由導管加入碳酸乙酯(1.5當量)的THF溶液中。將溶液攪拌2小時，然後以逐滴加入的甲醇中止。加入1 N氫氧化鈉(1毫升)，然後在真空中移除有機溶劑。將剩餘水溶液以醚(3x15毫升)萃取。將有機層合併，並以硫酸鈉乾燥及在真空中移除，得到208毫克8(71%產率)。¹ HNMR(500MHz,CDCl₃ )1.30(m,3H),2.61(s,2H),4.20(m,3H),7.22(d,8.0Hz,1H),7.38(t,7.5Hz,1H),7.48(t,7.5Hz,2H),7.58(m,2H),7.78(dd,2.5Hz,8.0Hz,1H),8.73(d,2.5Hz,1H)。

將乙酯8(208毫克，0.86毫莫耳)溶解在5毫升THF中。加入1 N NaOH(約1毫升)及將反應放入35℃水浴中隔夜。使反應體積縮減至約1毫升及接著以1 N HCl酸化，以沉澱所欲產物。將沉澱物以傾析而分離及在真空中乾燥，得到54毫克(30%產率)9；LCMS 214.1(m＋H),236.0(m＋Na)。¹ HNMR(400MHz,CD₃ OD)3.64(s,2H),7.24－7.28(m,4H),7.25(t,8.4Hz,2H),7.52(d,8.4Hz,2H),7.87(dd,2.0Hz,8.0Hz,1H),8.53(d,2.0Hz,1H)。

將羧酸9(54毫克，0.232毫莫耳)、3－氟基苯甲胺(1.1當量)及PyBOP(1.1當量)溶解在3毫升無水DMF中。在10分鐘之後，加入DIEA(1.1當量)及允許反應攪拌隔夜。在真空中移除DMF，並將殘餘物以甲醇溶解及自甲醇/水結晶，得到成為針狀澄清晶體的44毫克化合物25，KX1－329(55%)；TLC,Rf 0.2(1：1之DCM：EtOAc)。LCMS 321.2(m＋H),343.1(m＋Na),662.9(2m＋Na)。¹ HNMR(400MHz,CDCl₃ )3.82(s,2H),4.46(d,8.8Hz,2H),6.91(t,9.2Hz,2H),6.99(d,7.6Hz,1H),7.25(t,8.4Hz,2H),7.34(d,8.0Hz,2H),7.40(tt,1.2Hz,7.2Hz,2H),7.55(d,7.6Hz,2H),7.80(b,1H),7.86(dd,2.0Hz,7.6Hz,1H),8.73(d,2.0Hz,1H)。

試劑：i)Tf₂ O，吡啶(43%)。ii)苯基硼酸(1.1當量)，Na₂ CO₃ (1.3當量)，Pd(PPh₃ )₄ (5莫耳%)，二甲氧基乙烷，2M Na₂ CO₃ (2當量)(在色層分離法之後65%)。iii)正丁基鋰(1.0當量)，碳酸二乙酯(1.5當量)，無水THF。iv)LiOH，THF 30C(在結晶之後18%)。v)3－氟基苯甲胺(1.1當量)，PyBOP(1.1當量)，DIEA(1.1當量)，DMF(55%產率)。

化合物27，2－[6－(4－乙氧基苯基)－1－酮基吡啶－3－基]－N－(3－氟苯甲基)－乙醯胺，KX1－358之合成將0.13公克間－氯基過苯甲酸以固體加入在80毫升DCM中的0.2公克2－[6－(4－乙氧基苯基)吡啶－3－基]－N－(3－氟苯甲基)－乙醯胺之冰冷卻溶液中。在攪拌隔夜之後，將反應以碳酸氫鈉飽和溶液清洗，以硫酸鈉乾燥，在真空下蒸發至乾燥，接著使用醋酸乙酯及接著以在醋酸乙酯中的10%甲醇經色層分離(矽膠)，產生0.16公克(78%)；H¹ －NMR INOVA－400(DMSO d₆ )δ 1.357(t,J＝7.0Hz,3H),3.564(s,2H),4.090(q,J＝6.8Hz,2H),4.306(d,J＝5.60Hz,2H),7.012－7.103(m,5H),7.245(d,J＝8.0Hz,1H),7.729(m,1H),7.529(d,J＝8.0Hz,1H),7.800(d,J＝8.5Hz,2H),8.225(s,1H),8.663(t,J＝5.6Hz,1H)。MS(m/z)380(M＋H)^＋。

關於下列的合成，除非有其它另外的註明，使用自市售供應商所收到的試劑及溶劑。質子及碳核磁共振光譜係就質子而言在300MHz及就碳而言在75MHz下的Bruker AC300或Bruker AV300分光計上所獲得。光譜以ppm(δ)提供及偶合常數J以赫茲(Hertz)報告。使用四甲基矽烷作為質子光譜的內標準及使用溶劑峰作為碳光譜的參考峰。質譜及LC－MS質量數據係在Perkin Elmer Sciex 100之大氣壓力離子化(APCI)質譜儀上所獲得。LC－MS分析係使用在254奈米下的UV偵測之Luna C8(2)管柱(100 x 4.6毫米，Phenomenex)使用標準的溶劑梯度程式(方法B)所獲得。薄層色層分離法(TLC)係使用Analtech矽膠板執行，並以紫外(UV)燈、碘或在乙醇的20重量%之磷鉬酸顯像。HPLC分析係使用在254奈米下的UV偵測之Prevail C18管柱(53x7毫米，Alltech)使用標準的溶劑梯度程式(方法A)所獲得。

方法A： A＝具有0.1體積/體積之三氟醋酸的水B＝具有0.1體積/體積之三氟醋酸的乙腈

方法B： A＝具有0.02體積/體積之三氟醋酸的水B＝具有0.02體積/體積之三氟醋酸的乙腈

N－苯甲基－2－(5－溴基吡啶－2－基)乙醯胺之合成：

將5－(5－溴基亞吡啶－2(1H)－基)－2,2－二甲基－1,3－二烷－4,6－二酮(1.039公克3.46毫莫耳)、苯甲胺(0.50毫升，4.58毫莫耳)及甲苯(20毫升)裝入燒瓶中。使反應處於氮氣下回流18小時，接著冷卻及放入冷凍器中，直到冷卻為止。以過濾收集產物及以己烷清洗，得到一塊亮白色晶體(1.018公克，96%)。

4－(2－(4－(4,4,5,5－四甲基[1,3,2]二氧雜硼戊環－2－基(dioxaborolan－2－yl))－苯氧基)乙基)嗎啉之合成：

將DIAD(2.82公克，13.9毫莫耳)逐滴加入在0℃下在二氯甲烷(60毫升)中的4－(4,4,5,5－四甲基[1,3,2]二氧雜硼戊環－2－基)－酚(2.55公克，11.58毫莫耳)、2－嗎啉－4－基乙醇(1.60毫升，1.73公克，13.2毫莫耳)及三苯膦(3.64公克，13.9毫莫耳)之攪拌溶液中。允許反應溫熱至室溫及攪拌隔夜。在18小時之後，加入另一份三苯膦(1.51公克，5.8毫莫耳)、2－嗎啉－4－基乙醇(0.70毫升，5.8毫莫耳)及DIAD(1.17公克，5.8毫莫耳)。在室溫下再攪拌2小時之後，將反應濃縮及將殘餘物以快速色層分離法(在CHCl₃ 中的5%至25% EtOAc)純化，提供呈白色固體的產物(2.855公克，74%)。

化合物134，KX2－391之合成：

將N－苯甲基－2－(5－溴基吡啶－2－基)乙醯胺(123毫克，0.403毫莫耳)、4－(2－(4－(4,4,5,5－四甲基[1,3,2]二氧雜硼戊環－2－基)－苯氧基)乙基)嗎啉(171毫克，0.513毫莫耳)及FibreCat 1007^註1 (30毫克，0.015毫莫耳)裝入具有隔片封蓋及攪拌棒的10毫升反應試管中。加入乙醇(3毫升)，接著加入碳酸鉀水溶液(0.60毫升，1.0M，0.60毫莫耳)。將試管密封及在150℃之微波條件下加熱10分鐘。將反應冷卻及濃縮，移除大部分的乙醇及接著溶解在10毫升醋酸乙酯中，並連續以水及氯化鈉飽和溶液清洗。將有機層以MgSO₄ 乾燥，過濾及濃縮成白色固體。將該白色固體以乙醚研製，得到成為白色固體的ALB 30349(137毫克，79%)：熔點135－137℃；¹ H NMR(300MHz,CDCl₃ )δ 8.70(d,1H,J＝2.0Hz),7.81(dd,1H,J＝2.4Hz,J＝8.0Hz),7.65(br s,1H),7.49(d,2H,J＝8.8Hz),7.37－7.20(m,6H),7.01(d,2H,J＝8.8Hz),4.49(d,2H,J＝5.8Hz),4.16(t,2H,J＝5.7Hz),3.82(s,2H),3.78－3.72(m,4H),2.84(t,2H,J＝5.7Hz),2.62－2.58(m,4H)；HPLC(方法B)98.0%(AUC),t_R ＝1.834分鐘；APCI MS m/z 432〔M＋H〕^＋。^註1 結合二(醋酸根)二環己基苯基膦鈀(II)之聚合物，由Johnson Matthey,Inc.所製造及購自Aldrich(目錄#590231)。

(4－溴基－3－氟苯基)(嗎啉基)甲酮：

將4－溴基－3－氟基苯甲酸(5.00公克，22.83毫莫耳)、100毫升DMF、嗎啉(2.4毫升，27.5毫莫耳)及4－乙基嗎啉(8.6毫升，67.9毫莫耳)裝入500毫升燒瓶中。加入HOBT(4.32公克，32.0毫莫耳)，接著加入EDC(5.25公克，27.4毫莫耳)，並允許反應在室溫下攪拌18小時。將反應濃縮及將所得橘色漿液溶解在100毫升EtOAc及100毫升水中。將有機層以100毫升2 N HCl、100毫升飽和碳酸氫鈉及100毫升飽和氯化鈉清洗。接著將有機物以MgSO₄ 乾燥，過濾及濃縮，得到6.476公克(98%)黏的黃色油。使用未進一步純化之該物質。

4－(4－溴基－3－氟苯甲基)嗎啉：

將(4－溴基－3－氟苯基)(嗎啉基)甲酮(4.569公克，15.86毫莫耳)裝入250毫升燒瓶中，並溶解在16毫升THF中。加入二苯基矽烷(6.2毫升，33.4毫莫耳)及接著加入氫化羰基參(三苯膦)銠(I)(100毫克，0.109毫莫耳)，並將反應在室溫下攪拌20小時。

將反應以200毫升醚稀釋及以1 N HCl(2x150毫升)萃取。這造成在分液漏斗中形成白色沉澱物。將酸層及所得白色沉澱物以醚(2x100毫升)清洗及接著以固體NaOH片(23公克)鹼化。接著將水層以醚(3x125毫升)萃取，經MgSO₄ 乾燥，過濾及濃縮，得到1.35公克(31%)無色油。使用未進一步純化的該物質。

4－(3－氟基－4－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二氧雜硼戊環－2－基)苯甲基)嗎啉：

將4－(4－溴基－3－氟苯甲基)嗎啉(405毫克，1.48毫莫耳)、雙聯頻哪醇硼酸酯(Bis(pinacolato)diboron)(516毫克，2.03毫莫耳)、Pd(dppf)Cl₂ ．CH₂ Cl₂ (62毫克，0.076毫莫耳)、醋酸鉀(659毫克，6.72毫莫耳)及DMF(3.6毫升)裝入以隔片封蓋的10毫升微波反應試管中。將小瓶放在氮氣下抽氣/回充(5次循環)及在80℃下攪拌8小時。將反應冷卻，以醋酸乙酯(25毫升)稀釋及過濾。將有機物以水(25毫升)及飽和氯化鈉(25毫升)清洗。接著將有機層經MgSO₄ 乾燥及濃縮成深色油。將產物以使用在CHCl₃ 中的2% MeOH洗提之矽膠色層分離法純化，得到310毫克(65%)灰白色固體。

化合物136，KX2－393之合成：

將4－(3－氟基－4－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二氧雜硼戊環－2－基)苯甲基)嗎啉(307毫克，0.96毫莫耳)、2－(5－溴基吡啶－2－基)－N－(3－氟苯甲基)乙醯胺(247毫克，0.77毫莫耳)及FibreCat 1007(60毫克，0.03毫莫耳)裝入以隔片封蓋的10毫升微波反應試管中。加入乙醇(3毫升)，接著加入碳酸鉀水溶液(1.2毫升，1.0M，1.2毫莫耳)。將試管密封及在150℃之微波條件下加熱10分鐘。將反應冷卻及濃縮，移除大部分的乙醇及接著溶解在10毫升醋酸乙酯中，並連續以水及氯化鈉飽和溶液清洗。將有機層以MgSO₄ 乾燥，過濾及濃縮。將該物質以管柱色層分離法(矽膠，100：0之CHCl₃ /MeOH至95：5之CHCl₃ /MeOH)純化，提供呈白色固體的ALB 30351(240毫克，74%)：熔點91－92℃；¹ H NMR(300MHz,CDCl₃ )δ 8.71(br s,1H),7.86－7.84(m,1H),7.78(br s,1H),7.37(t,2H,J＝7.5Hz),7.28－7.21(m,3H),7.02(dd,1H,J＝0.6Hz,J＝7.7Hz),6.98－6.90(m,2H),4.49(d,2H,J＝5.9Hz),3.84(s,2H),3.72－3.75(m,4H),3.52(s,2H),2.47－2.50(m,4H)；HPLC(方法A)98.7%(AUC),t_R ＝3.866分鐘；APCI MS m/z 438〔M＋H〕^＋。

4－(2－(4－溴基－3－氟苯氧基)乙基)嗎啉：

將4－溴基－3－氟酚(4.999公克，26.2毫莫耳)及三苯膦(10.298公克，39.3毫莫耳)裝入燒瓶中。加入二氯甲烷(120毫升)及接著加入2－嗎啉乙醇(4毫升，33.0毫莫耳)，並將溶液在冰水浴上攪拌冷卻。在5分鐘之後，經6至8分鐘加入偶氮二羧基二異丙酯(7.6毫升，39.1毫莫耳)。將反應留在冷浴上攪拌，緩慢溫熱至室溫隔夜。將反應濃縮及將殘餘物以快速色層分離法(在己烷中的25%至100% EtOAc)純化，提供呈無色油的產物(2.621公克，33%)。

4－(2－(3－氟基－4－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二氧雜硼戊環－2－基)苯氧基)乙基)嗎啉：

將4－(2－(4－溴基－3－氟苯氧基)乙基)嗎啉(307毫克，1.0毫莫耳)、雙聯頻哪醇硼酸酯(318毫克，1.25毫莫耳)、Pd(dppf)Cl₂ －CH₂ Cl₂ (68毫克，83微莫耳)及醋酸鉀(316毫克，3.22毫莫耳)裝入具有隔片封蓋及攪拌棒的40毫升微波反應試管中。加入DME(20毫升)及將試管密封。將試管以N₂ 抽氣/回充(5次循環)及在125℃下微波30分鐘。將反應冷卻至室溫，濃縮及將殘餘物以管柱色層分離法(矽膠，在CHCl₃ 中的2% MeOH)純化，提供呈無色油的產物(356毫克，>99%)。¹ H NMR光譜顯示產物包含少量的似頻哪醇雜質。直接使用該物質。

化合物133，KX2－392之合成：

將4－(2－(3－氟基－4－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二氧雜硼戊環－2－基)苯氧基)乙基)嗎啉(175毫克，0.50毫莫耳)、2－(5－溴基吡啶－2－基)－N－(3－氟苯甲基)乙醯胺(121毫克，0.37毫莫耳)及FibreCat 1007(30毫克，0.03毫莫耳)裝入以隔片封蓋的10毫升微波反應試管中。加入乙醇(3毫升)，接著加入碳酸鉀水溶液(0.600毫升，1.0M，0.60毫莫耳)。將試管密封及在150℃之微波條件下加熱10分鐘。將反應冷卻，過濾及濃縮，移除大部分的乙醇。接著將殘餘物溶解在10毫升醋酸乙酯中，並連續以水及氯化鈉飽和溶液清洗。將有機層以MgSO₄ 乾燥，過濾及濃縮。將該物質以管柱色層分離法(矽膠，100：0之CHCl₃ /MeOH至95：5之CHCl₃ /MeOH)純化，提供呈白色固體的ALB 30350(70毫克，40%)：熔點126－127℃；¹ H NMR(500MHz,CDCl₃ )δ 8.67(br s,1H),7.77－7.85(m,2H),7.21－7.37(m,3H),7.02(d,1H,J＝7.7Hz),6.90－6.97(m,2H),6.82(dd,1H,J＝2.5Hz,J＝8.6Hz),6.76(dd,1H,J＝2.4Hz,J＝12.4Hz),4.49(d,2H,J＝5.9Hz),4.15(t,2H,J＝5.7Hz),3.83(s,2H),3.71－3.78(m,4H),2.83(t,2H,J＝5.7Hz),2.56－2.63(m,4H)；HPLC(方法A)>99%(AUC),t_R ＝4.026分鐘；APCI MS m/z 468〔M＋H〕^＋。

1－(2－(4－溴基－3－氟苯氧基)乙基)－4－甲基哌：

將4－溴基－3－氟酚(5.00公克，26毫莫耳)及三苯膦(10.30公克，39毫莫耳)裝入燒瓶中。加入二氯甲烷(120毫升)及接著加入2－(4－甲基哌－1－基)乙醇(4.61公克，32毫莫耳)，並將溶液在冰水浴上攪拌冷卻。在5分鐘之後，經6至8分鐘加入偶氮二羧基二異丙酯(7.6毫升，39.1毫莫耳)。將反應留在冷浴上攪拌，緩慢溫熱至室溫隔夜。將反應濃縮及將殘餘物以快速色層分離法(在己烷中的25%至100% EtOAc)純化，提供呈無色油的產物(2.62公克，33%)。

1－(2－(3－氟基－4－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二氧雜硼戊環－2－基)苯氧基)乙基)－4－甲基哌：

將1－(2－(4－溴基－3－氟苯氧基)乙基)－4－甲基哌(428毫克，1.35毫莫耳)、雙聯頻哪醇硼酸酯(375毫克，1.48毫莫耳)、Pd(dppf)Cl₂ －CH₂ Cl₂ (63毫克，77微莫耳)及醋酸鉀(410毫克，4.18毫莫耳)裝入具有隔片封蓋及攪拌棒的40毫升微波反應試管中。加入DME(10毫升)及將試管密封。將試管以N₂ 抽氣/回充(5次循環)及在100℃下微波30分鐘。加入額外的Pd(dppf)Cl₂ －CH₂ Cl₂ (63毫克，77微莫耳)及將反應在100℃下微波60分鐘。將反應冷卻至室溫，濃縮及將殘餘物以管柱色層分離法(矽膠，在CHCl₃ 中的1%至2% MeOH)純化，提供呈深色油的產物(354毫克，72%)。

化合物137，KX2－394之合成

將1－(2－(3－氟基－4－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二氧雜硼戊環－2－基)苯氧基)乙基)－4－甲基哌(340毫克，0.93毫莫耳)、2－(5－溴基吡啶－2－基)－N－(3－氟苯甲基)乙醯胺(201毫克，0.62毫莫耳)及FibreCat 1007(125毫克，0.06毫莫耳)裝入以隔片封蓋的10毫升微波反應試管中。加入乙醇(3毫升)，接著加入碳酸鉀水溶液(1.00毫升，1.0M，1.00毫莫耳)。將試管密封及在150℃之微波條件下加熱10分鐘。將反應冷卻，過濾及濃縮，移除大部分的乙醇。接著將殘餘物溶解在10毫升醋酸乙酯中，並連續以水及氯化鈉飽和溶液清洗。將有機層以MgSO₄ 乾燥，過濾及濃縮。將該物質以管柱色層分離法(矽膠，98：2之CHCl₃ /MeOH至90：10之CHCl₃ /MeOH)純化，提供呈黃褐色膠的ALB 30352－2(28毫克，9%)：¹ H NMR(300MHz,CDCl₃ )δ 8.66(br s,1H),7.78－7.94(m,2H),7.20－7.40(m,3H),6.88－7.06(m,3H),6.70－6.85(m,2H),4.47(d,2H,J＝5.9Hz),4.14(t,2H,J＝5.7Hz,),3.83(s,2H),2.85(t,2H,J＝5.7Hz),2.41－2.77(m,8H),2.34(s,3H)；HPLC(方法A)>99%(AUC),t_R ＝3.778分鐘；APCI MS m/z 481〔M＋H〕^＋。

實施例2：細胞生長抑制

阻斷淨細胞生長達相對於控制組樣品50%所需要的藥物濃度係測量為GI₅₀ 。本發明的許多化合物的GI₅₀ 如本文所述分析。

HT29細胞系為NCI標準人類結腸癌細胞系。HT－29細胞係獲自ATCC，且為第125代，並於第126－151代之間用於抑制研究。HT29細胞依慣例培養在以胎牛血清(1.5% v/v)及L－麩醯胺酸(2mM)補充之麥克逸氏(McCoy’s)5A培養基中。

c－Src 3T3為已以點突變之人類c－Src(其中酪胺酸527已轉化成苯基丙胺酸)轉染之小鼠纖維母細胞NIH 3T3正常細胞系。該突變造成〝構成性活化〞的c－Src，因為在酪胺酸527上的磷酸化造成Src的自抑制，此係藉由使其在其本身的SH2中心反摺。由於Phe在該處，所以此磷酸化無法發生，且因此自抑制無法發生。因此總是完全活化之突變的Src接著將正常的小鼠纖維母細胞轉化成快速生長的腫瘤細胞。因為在這些細胞中過度活化之Src為驅動生長的主要的因子(特別在培養於低生長血清條件下時)，所以作用為阻斷該生長的化合物被認為藉由阻斷Src發訊而運作(例如作為直接的Src激酶抑制劑或作為在Src傳訊級聯的其它地方起作用的抑制劑)。細胞依慣例培養在以胎牛血清(2.0% v/v)、L－麩醯胺酸(2mM)及丙酮酸鈉(1mM)補充之DMEM中。

在細胞生長抑制的BrdU分析中，細胞增殖量係依據在DNA合成期間併入的BrdU之測量量為基準。細胞增殖ELISA BrdU分析套組(色度)係自Roche Applied Science獲得且依照供應商指示進行。

生長抑制係以GI₅₀ 表示，其中GI₅₀ 為抑制50%之細胞生長的樣品劑量。生長抑制(GI)係以公式GI＝(T₀ －T_n x 100/T₀ －CON_n )所決定，其中T₀ 為在時間〝0〞時未處理之細胞的BrdU生長，T_n 為在〝n〞天時經處理細胞的BrdU生長及CON_n 為在〝n〞天時控制組細胞的控制BrdU生長。GI₅₀ 係使用XL－FiT 4.0軟體外插及以數據作圖。

將活躍生長之培養物以胰蛋白酶處理，並將細胞再懸浮在96槽孔培養盤中的每一槽孔中以1.05% FBS補充之190微升適當的培養基中(1000 HT－29細胞；2500 c－Src 3T3細胞)。關於96槽孔培養盤實驗，將c－Src 3T3培養基以10mM HEPES緩衝液補充。將HT－29細胞接種在標準的組織培養96槽孔培養盤中及將c－Src 3T3細胞接種在以Poly－D－賴胺酸(BIOCOAT^TM )塗佈之96槽孔培養盤中。為了增加CO₂ 擴散，故將c－Src 3T3 96槽孔培養盤以使用無菌橡膠蓋將彼之蓋子抬高~2毫米之方式培養。

允許經接種之96槽孔培養盤附着18－24小時隔夜，就HT－29而言係在37℃及5% CO₂ 下及就c－Src 3T3而言係在37℃及10% CO₂ 下。在接種之後約18－24小時，使用BrdU分析測定未處理之細胞的初步細胞生長(T₀ )。將樣品在20mM DMSO中恢復及使用含有10% FBS之DEME製成中間稀釋液。最終的分析濃度為1.5%之FBS及0.05%之DMSO。將樣品以10微升的分裝三重複加入，並將培養盤如上述培養~72小時。包括負(載體)及陽性控制組(例如AZ(KX－328))。分析培養盤的BrdU，及如上述分析GI₅₀ 之數據。

結果係展示在表4中。在該表中，數據係以列示成控制組的生長%，使得在指示濃度下較小的數字表示化合物阻斷該腫瘤細胞系生長的效力越大。所有的化合物最初皆製備成20mM DMSO儲備溶液，及接著稀釋至緩衝液中以用於試管內腫瘤生長分析。NG意味無任何超過控制組的細胞生長，及T意味在以藥物處理之槽孔中的細胞數量小於控制組之數量(即淨細胞損失)。NT表示未進行測試。化合物AZ(KX－328)為ATP競爭性酪胺酸激酶抑制劑，如在Pl等人之J.Med.Chem,47：871－887(2004)中所述。

如表4所示，在其它的細胞系中獲得許多化合物之GI₅₀ 。這些GI50係使用標準的腫瘤生長抑制分析(類似於以上對HT29細胞系詳細敘述者)及下列的細胞系而測定：結腸腫瘤細胞系KM12、肺癌細胞系H460及肺癌細胞系A549(所有都是NCI標準腫瘤細胞系)。

實施例3：分離之激酶的抑制

咸信Src細胞外與細胞內之構型明顯不同，因為在細胞內，Src被嵌進多重蛋白傳訊複合體中。因此，因為肽基質結合位置未在分離之Src中完全形成(如以Src之x－射線結構所示)，所以咸信肽基質結合抑制劑對分離之激酶的活性為弱活性。與該位置結合需要抑制劑補獲在分離之酵素分析中呈與在細胞外存在者構型相同之為總蛋白質之非常小百分比的蛋白質。在該分析中，此需要非常過量的抑制劑以耗盡大量來自催化循環的酵素。

然而，細胞內不需要該非常過量的抑制劑，因為SH2 & SH3功能域結合性蛋白質已使Src構型變動，所以完整形成肽基質結合位置。現在，低濃度抑制劑可從催化循環移除酵素，因為所有的酵素皆具有緊密的結合構型。

KX2－328為阿斯特捷利康(AstraZeneca)發表之ATP競爭性Src抑制劑(AZ28)，且用作在本文所述的許多實驗中的陽性控制組。應注意KX2－391對分離之激酶具有弱的活性，因為肽結合位置未在細胞外完全形成(作為一種接近的類似物，KX2－394對分離的Src具有稍微較高的效力)，但是在全細胞內具有非常有效的活性。無意受到理論限制，咸認為活性差異係歸因於肽結合位置現在於細胞中完整形成的事實(相對於分離之激酶分析)，這是由於在多重蛋白傳訊複合體中的結合蛋白配偶的異位效果。

表5說明分離之激酶在阿斯特捷利康ATP競爭性抑制劑(KX－328，AZ－28)或KX2－391存在下的百分比活性，其係與控制(未處理)的分離之激酶比較。

阿斯特捷利康ATP競爭性抑制劑顯示ATP競爭性抑制劑的典型脫靶性(off target)激酶抑制活性，其差的選擇性係以Ab1、EGFR TK、Fyn、Lck、Lyn & Yes之強烈抑制為證據。相對之下，對KX2－391則看到差的如此脫靶性激酶抑制。

然而，KX2－391為Src驅動性細胞生長的更有效抑制劑，如實施例2所述分析。在c－Src/NIH－3T3工程化細胞系中，AZ28之GI₅₀ 為99nM，相對於KX2－391為13nM，而在NCI人類結腸癌細胞系HT29中，AZ28之GI₅₀ 為794nM，相對於KX2－391為23nM。類似於KX2－391，KX2－394在c－Src/NIH－3T3工程化細胞系中之GI₅₀ 為13nM，而在NCI人類結腸癌細胞系HT29中，KX2－394之GI₅₀ 為794nM，相對於33nM。

在分開的實施例中，滴定數據顯示AZ28為分離之Src的有效抑制劑(IC50＝8nM)。以FAK之滴定數據顯示AZ28對分離之FAK效力為至少約100倍較弱(IC50>500nM)。反之，滴定數據顯示KX2－391及KX2－394為分離之Src的較弱效抑制劑(IC50分別＝46 μ M及5 μ M)。以FAK之滴定數據顯示KX2－391及KX2－394對分離之FAK的效力係類似的(IC50>48 μ M)。

應注意AZ28對細胞生長比對分離之Src效力弱10－100倍。這對ATP競爭性抑制劑係典型的，因為競爭性ATP之濃度在全細胞中比在分離之酵素分析中高許多。

實施例4：化合物對細胞內磷酸化水平之效果

將HT29(結腸癌)及c－Src527F/NIH－3T3(以Src轉形)細胞系以KX2－391或以阿斯特捷利康之ATP競爭性Src抑制劑AZ28處理。AZ28充當陽性比較劑，以顯示有效的Src抑制劑在這些分析應如何作用。在以化合物處理之後，將細胞溶胞，進行PAGE及以一群抗體探測。選擇抗體以測定化合物是否造成已知的Src基質的磷酸化改變。此外，也研究脫靶蛋白磷酸化。進一步，經由天冬胺酸特異性半胱胺酸蛋白酶(caspase)3分裂評估凋亡之誘導。每一種化合物以多種劑量測試，因為對增加的藥物濃度反應之趨勢為最可信賴的活性指標。

KX2－391之劑量反應曲線係使用該化合物在分別兩種細胞系中的GI50作為1X濃度而產生。除了沒有藥物的控制組〝C〞之外，也測試三種額外劑量：0.2X、5X & 25X倍之GI50。在這兩種細胞系中，對AZ28以相同的倍數範圍之GI50測試以作為比較。如圖1中所示，在兩種細胞系中，及對兩種化合物，獲得所預期的Src－Y416自磷酸化劑量反應。該數據顯示KX2－391為細胞內的Src抑制劑。

圖2顯示FAK Tyr 925(在細胞內已知的Src轉磷酸化基質)之磷酸化。KX2－391及AZ28抑制Src轉磷酸化。該數據顯示KX2－391為細胞內的Src抑制劑。

圖3顯示Shc Y239/240(在細胞內已知的Src轉磷酸化基質)之磷酸化。KX2－391及AZ28抑制Src轉磷酸化。該數據顯示KX2－391為細胞內的Src抑制劑。

圖4顯示椿蛋白(paxillin)Y－31(在細胞內已知的Src轉磷酸化基質)之磷酸化。KX2－391及AZ28抑制Src轉磷酸化。該數據顯示KX2－391為細胞內的Src抑制劑。註：在加入或不加入藥物之HT29細胞中未偵測出椿蛋白Y－31。

天冬胺酸特異性半胱胺酸蛋白酶－3的分裂為凋亡之誘導的良好測量。已知AZ28不會在HT29(結腸癌)及c－Src527F/NIH－3T3(以Src轉形)細胞系中有效誘導凋亡。相對之下，如圖5所示，KX2－391在誘導凋亡非常有效。

因為Src活性在HT29(結腸癌)及c－Src527F/NIH－3T3(以Src轉形)細胞系二者中非常高，吾人可預期見到總磷酸化酪胺酸水平會在抑制Src活性時減低。圖6顯示這對AZ28及KX2－391二者皆為真。該數據顯示KX2－391為細胞內的Src抑制劑。

PDGF受體酪胺酸激酶在Y572/574上自磷酸化。此被認為非細胞中直接的Src基質。已知AZ28不是分離之PDGF受體酪胺酸激酶的有效抑制劑(參見表5)。然而，對AZ28在PDGF受體自磷酸化中會看到劑量反應性減低，如圖7所示。這暗示一種間接效果。對KX2－391會看到一些效果，但是其有點較不有效。因此KX2－391對間接之PDGF自磷酸化抑制比AZ28更不有效。在未加入任何藥物(與加入藥物)之HT29細胞中未偵測出PDGF受體酪胺酸激酶Y572/574。

FAK Y397為主要的FAK自磷酸化位置，而且只是一差的Src轉磷酸化位置。AZ28不是有效的FAK抑制劑(參見在表5中的分離之酵素數據)。然而，以AZ28在c－Src527F/NIH3T3細胞中的一些FAK自磷酸化抑制被展示在圖8中。但是，對KX－391未在c－Src527F/NIH3T3細胞中見到任何FAK自磷酸化抑制。在NCI人類結腸癌細胞系HT29中相反者為真。

展示在表5中的分離之酵素數據證明AZ28為有效的EGFR酪胺酸激酶抑制劑。與此一致，在圖9中的腫瘤細胞數據顯示AZ28有效地抑制EGFR酪胺酸激酶自磷酸化。該位置不是直接的Src磷酸化位置。在圖9中的腫瘤細胞數據也顯示KX－39對EGFRTK之脫靶自磷酸化較不有效。

實施例5：使用PTK抑制劑避免以噪音誘發之失聰

在以噪音誘導之失聰研究中使用南美栗鼠(N＝6)。在實驗操作之前，使用標準的電子物理技術測量動物的聽覺敏感度。特別地，在標準的實驗室步驟之後，經由來自長期植入下丘的記錄電極之引發的電位測量聽覺閾值。將動物麻醉，打開耳區骨泡(auditory bullae)，並使左與右耳蝸顯現出。使用通往耳蝸鼓階(scala tympani)的圓窗作為施予藥物的進入點。將動物以在1000mM食鹽水溶液中於DMSO中乳化之KX1－004、KX1－141、KX1－329或KX2－328(來自阿斯特捷利康之非ATP競爭性抑制劑)處理，其係放在一個耳朵的圓窗上。將在1000mM食鹽水溶液中的3mM DMSO之控制溶液放在另一耳朵的圓窗上。允許溶液在圓窗上放置30分鐘，接著閉合耳區骨泡。接著，使動物曝露於105分貝SPL下的4 kHz頻帶噪音4小時。在曝露於噪音之後，在第1天、第7天及第21天測試動物聽覺，以測定引發的電位閾值變動。在第21天評估永久性閾值變動。

圖10－12展示以KX1－004、KX1－141、KX1－329或KX2－328處理之動物的平均閾值變動。特別地，圖10展示在曝露於0.5 kHz、1 kHz、2 kHz、4 kHz及8 kHz頻帶噪音之後在實驗操作之後第1天的平均閾值變動。圖11展示在曝露於0.5 kHz、1 kHz、2 kHz、4 kHz及8 kHz頻帶噪音之後在實驗操作之後第7天的平均閾值變動。圖12展示在曝露於0.5 kHz、1 kHz、2 kHz、4 kHz及8 kHz頻帶噪音之後在實驗操作之後第21天的平均閾值變動。如圖10－12所示，在大部分的例子中，以KX1－004、KX1－141、KX1－329或KX2－328處理之耳朵的平均分貝閾值變動較低，顯示化合物減低在治療之動物中的失聰程度，其與未處理之控制組動物比較。

實施例6：使用PTK抑制劑避免以順鉑誘導之失聰

高度噪音及耳毒性藥物(如順鉑或胺基糖苷類)的效果在內耳有許多共同特性。首先噪音及/或藥物改變在耳蝸(內耳)中的自由基/抗氧化劑水平。已證明自由基增加為感覺細胞凋亡的致成因子。在以順鉑誘導之失聰研究中使用天竺鼠(N＝7)。在實驗操作之前，使用標準的電子物理技術測量動物的聽覺敏感度。特別地，在標準的實驗室步驟之後，經由來自長期植入下丘的記錄電極之引發的電位測量聽覺閾值。將動物麻醉及以順鉑處理。接著，測試動物聽覺，以測定引發的電位閾值變動。

圖13展示在以順鉑處理之後在曝露於2 kHz、4 kHz、8 kHz、12 kHz、16 kHz及20 kHz頻帶噪音之後許多天竺鼠耳蝸的閾值變動。圖14展示以KX1－004(CH65)處理之動物的閾值變動。在以順鉑誘導失聰之前，先將動物以KX1－004皮下處理。圖15展示在以順鉑誘導失聰之後，未處理之控制組動物及以KX1－004(CH65)處理之動物二者的平均CAP閾值。如圖15所示，KX1－004處理可避免以順鉑誘導之失聰。

實施例7：化合物對破骨細胞形成的效果

為了測定化合物對破骨細胞形成的效果，故將化合物加入自脾細胞衍生的破骨細胞前驅細胞中。為了產生脾衍生性之破骨細胞，故將含有破骨細胞前驅細胞的脾細胞在細胞核因子－κ B配體的受體活化劑(RANKL)及巨噬細胞集落刺激因子(M－CSF)的存在下以雷帕黴素(Rapamycin)、KX1－141、KX2－328(阿斯特捷利康之化合物)或KX1－329處理5天。在試管內鼠科或人類破骨細胞模式中，可溶性RANKL能夠在M－CSF的存在下使破骨細胞前驅細胞分化(Quinn等人之1998,Endocrinology,139,4424－4427；Jimi等人之1999,J.Immunol.,163,434－442)。使未處理之控制組細胞在單獨的RANKL及M－CSF存在下培養。使用雷帕黴素作為抑制破骨細胞形成的陽性控制組。圖16展示將濃度漸增的雷帕黴素(0.0001 μ M、0.001 μ M、0.01 μ M或0.1 μ M)、KX1－141(0.5 μ M、2.5 μ M、12.5 μ M或20 μ M)、KX2－328(0.02 μ M、0.1 μ M、0.5 μ M或2.5 μ M)或KX1－329(0.06 μ M、0.3 μ M、1.5 μ M或7.5 μ M)加入脾細胞中。將細胞如圖16所示染色。與未處理之控制組比較，所有四種化合物(包括陽性控制組雷帕黴素)抑制破骨細胞形成。

為了產生脾衍生性破骨細胞，故將脾細胞如上述處理。圖17展示將濃度漸增的雷帕黴素(0.1nM、1nM、10nM或100nM)、KX1－141(0.5 μ M、2.5 μ M、12.5 μ M或20 μ M)、KX2－328(0.02 μ M、0.1 μ M、0.5 μ M或2.5 μ M)或KX1－329(0.06 μ M、0.3 μ M、1.5 μ M或7.5 μ M)加入脾細胞中。接著將細胞以破骨細胞標記(酒石酸抗性酸性磷酸酶(TRAP))染色，以顯現分化之細胞。計算TRAP陽性破骨細胞之數量。與未處理之控制組(CTr)相比較，所有四種化合物(包括陽性控制組雷帕黴素)皆減少TRAP陽性破骨細胞數量。

實施例8：化合物對破骨細胞存活的效果

為了測定化合物對破骨細胞存活的效果，故將破骨細胞在RANKL及M－CSF的存在下以雷帕黴素、KX1－141、KX2－328或KX1－329處理48小時。使未處理之控制組細胞在單獨的RANKL及M－CSF存在下培養。使用雷帕黴素作為抑制破骨細胞存活的陽性控制組。圖18展示將濃度漸增的雷帕黴素(0.001 μ M、0.01 μ M、0.1 μ M或1 μ M)、KX1－141(0.5 μ M、2.5 μ M、12.5 μ M或20 μ M)、KX2－328(0.02 μ M、0.1 μ M、0.5 μ M或2.5 μ M)或KX1－329(0.06 μ M、0.3 μ M、1.5 μ M或7.5 μ M)加入破骨細胞中。將細胞如圖18所示染色。與未處理之控制組比較，所有四種化合物(包括陽性控制組雷帕黴素)皆抑制破骨細胞存活。

如上所述，將破骨細胞在RANKL及M－CSF的存在下以雷帕黴素、KX1－141、KX2－328或KX1－329處理48小時。圖19展示將濃度漸增的雷帕黴素(0.1nM、1nM、10nM或100nM)、KX1－141(0.5 μ M、2.5 μ M、12.5 μ M或20 μ M)、KX2－328(0.02 μ M、0.1 μ M、0.5 μ M或2.5 μ M)或KX1－329(0.06 μ M、0.3 μ M、1.5 μ M或7.5 μ M)加入破骨細胞中。接著將細胞以TRAP染色及計算TRAP陽性破骨細胞數量。與未處理之控制組相比較，所有四種化合物(包括陽性控制組雷帕黴素)皆減少TRAP正破骨細胞數量。

實施例9：化合物對試管內骨質再吸收的效果

為了測定化合物對骨切片上的破骨細胞形成的效果，故將骨切片以雷帕黴素、KX1－141、KX2－328或KX1－329處理。圖20A展示將濃度漸增的雷帕黴素(0.1nM、1nM或10nM)、KX1－141(2.5 μ M、12.5 μ M或20 μ M)、KX2－328(0.1 μ M、0.5 μ M或2.5 μ M)或KX1－329(0.3 μ M、1.5 μ M或7.5 μ M)加入骨切片中。計算在骨切片上的破骨細胞數量。與未處理之控制組(CTr)相比較，所有四種化合物(包括陽性控制組雷帕黴素)皆減少在骨切片上的破骨細胞數量。

在骨質再吸收期間，破骨細胞形成再吸收凹陷。為了測定化合物對骨切片上的再吸收凹陷形成的效果，故將骨切片如上述以雷帕黴素、KX1－141、KX2－328或KX1－329處理。圖20B展示將濃度漸增的雷帕黴素(0.1nM、1nM或10nM)、KX1－141(2.5 μ M、12.5 μ M或20 μ M)、KX2－328(0.1 μ M、0.5 μ M或2.5 μ M)或KX1－329(0.3 μ M、1.5 μ M或7.5 μ M)加入骨切片中。測定在骨切片上的再吸收凹陷數量。與未處理之控制組(CTr)相比較，化合物減少在骨切片上的再吸收凹陷數量。

將骨切片如上述指示處理。圖21A展示將濃度漸增的雷帕黴素(0.001 μ M、0.01 μ M或0.1 μ M)、KX1－141(2.5 μ M、12.5 μ M或20 μ M)、KX2－328(0.1 μ M、0.5 μ M或2.5 μ M)或KX1－329(0.3 μ M、1.5 μ M或7.5 μ M)加入骨切片中。接著將骨切片以TRAP染色。與未處理之控制組相比較，所有四種化合物(包括陽性控制組雷帕黴素)皆減少在骨切片上的TRAP－陽性破骨細胞數量。特別地，與未處理之控制組相比較，12.5 μ M KX1－141明顯減少在骨切上的TRAP－陽性破骨細胞數量。

將骨切片如上述指示處理。圖21B展示將濃度漸增的雷帕黴素(0.001 μ M、0.01 μ M或0.1 μ M)、KX1－141(2.5 μ M、12.5 μ M或20 μ M)、KX2－328(0.1 μ M、0.5 μ M或2.5 μ M)或KX1－329(0.3 μ M、1.5 μ M或7.5 μ M)加入骨切片中。將骨切片以甲苯胺藍染色，以顯露再吸收凹陷，其為破骨細胞介導性骨質再吸收之指標。與未處理之控制組相比，所有四種化合物(包括陽性控制組雷帕黴素)皆減少在骨切片上的再吸收凹陷數量。

實施例10：化合物對成骨細胞的效果

酵素鹼性磷酸酶已被用作為成骨細胞活性的指標，因為其涉入製造可用於骨頭鈣化的磷酸鹽。為了測定化合物對成骨細胞活性的效果，故將成骨細胞以KX1－141(0.5 μ M、2.5 μ M、12.5 μ M或20 μ M)、KX2－328(0.02 μ M、0.1 μ M、0.5 μ M或2.5 μ M)或KX1－329(0.06 μ M、0.3 μ M、1.5 μ M或7.5 μ M)處理，並測定鹼性磷酸酶表現(nM鹼性磷酸酶/微克蛋白質/分鐘)(圖22)。將破骨細胞單獨以培養基、二甲基亞碸(DMSO)或骨形態發生蛋白－2(BMP2)處理以作為控制組。BMP(其特性為在植入骨骼外位置時藉由誘導成骨之能力的骨質誘導性)被認為會介導未分化之間葉細胞轉形成造骨的成骨細胞。

為了測定化合物對成骨細胞活性及蛋白質表現的效果，故將成骨細胞如上述指示以培養基、DMSO、BMP2、KX1－141、KX2－328或KX1－329處理。測定在細胞溶胞物中的蛋白質濃度(微克/10微升)(圖23)。特別地，當以0.5 μ M及2.5 μ M投予時，KX1－141會增加在細胞溶胞物中的蛋白質濃度，但是在以12.5 μ M及20 μ M投予時會減低蛋白質濃度。此外，在以0.06 μ M及0.3 μ M投予時，KX1－329會增加蛋白質濃度，但是在以1.5 μ M及7.5 μ M投予時會減低蛋白質濃度。

實施例11：化合物對肥胖症的效果

下列的實施例說明可使用本發明的化合物治療肥胖症。化合物係使用先前所述之方法測試(Minet－Ringuet等人之2006,Psychopharmacology，Epub尚未刊行，係以引用方式納入本文中)。將初步秤重為175－200公克的30隻雄性Sprague－Dawley大鼠圈養在有人工12：12小時日照－黑暗循環(在08：00點照射)的單獨的普列克斯玻璃(Plexiglas)籠子中，使室內維持在24±1℃及55±5%濕度下。食物及水可完全隨意自由取得。所有的大鼠皆以中脂肪飲食(可代謝能量為17.50 kJ/g)餵食，其由140 g/kg之全乳蛋白、538.1 g/kg之玉米澱粉、87.6 g/kg之蔗糖、以及137 g/kg之大豆油所組成，且此飲食係以礦物質和維生素補充(礦物鹽35 g/kg、維生素10 g/kg、纖維素50 g/kg、以及膽鹼2.3 g/kg)。此食物(稱為P14－L，其類似於平常的人類飲食(14%蛋白質、31%脂肪、與54%碳水化合物))係於實驗室中以粉末的形式製備。

除了控制組之外，測試許多種本發明的化合物之劑量：0.01、0.1、0.5、與2 mg/kg。將化合物溶解在水中，並接著併入飲食中。在適應期之期間紀錄基礎食物攝取，並使用具決定本發明的化合物併入食物中的每日量。化合物係在實驗室中混合至食物中。在適應實驗室的條件1週後，將大鼠分為具有均勻體重之五組(每組n＝6)，並在其等的食物中接受化合物六週。每週紀錄體重三次。在研究最後，藉由解剖以及藉由秤重主器官與組織而測量體組成。簡而言之，藉由腹膜內注射過量劑量之麻醉劑(戊巴比妥鈉48 mg/kg)並以肝素(100 U肝素/100 g體重)處理而將大鼠深深麻醉。將其等藉由在移出前切割腔靜脈與腹部主動脈而放血(以避免在組織凝結)，並秤重主要的新鮮器官(肝臟、脾臟、腎臟、與胰臟)和組織(腎周圍與肩部棕脂肪組織、附睪的、腹膜後位的、內臟的、以及皮下的白脂肪組織(WAT)，以及由肌肉與骨骼構成的屍體)。本發明的化合物可減低動物體重，表示化合物可用於治療受藥者中的肥胖。

實施例12：化合物在3T3－L1脂肪細胞中對胰島素－誘發性GLU4轉位之效果

下列的實施例說明可使用本發明的化合物治療糖尿病。化合物係使用先前所述之方法測試(Nakashima等人；2000,J.Biol Chem.,275,12889－12895)。將控制組IgG或本發明的化合物注射入在蓋玻片上之分化的3T3－L1脂肪細胞之細胞核內。每個麩胱甘肽S－轉移酶融合蛋白與5 mg/ml的綿羊IgG共注射以用於偵測目的。在染色之前，允許細胞回復1小時的期間。細胞係在無血清培養基中挨餓2小時，以胰島素(0.5 nM或17 nM)或不以胰島素刺激20分鐘並固定。

使用兔多株抗－GLUT4(F349)(1微克/毫升)進行免疫染色。評估在以血漿薄膜結合之GLUT4染色存在下的每一種以螢光素異硫代氰酸鹽微注射之正細胞。控制組細胞以免疫前羊IgG注射及接著與實驗用注射之細胞相同的方式處理。以免疫螢光GLUT4染色定量，胰島素導致增加GLUT4位移至血漿薄膜。將細胞以渥曼青霉素(wortmannin)培養，作為控制組，以阻斷基礎及以胰島素誘導的GLUT4位移。本發明的化合物可刺激以胰島素誘導的GLUT4位移，這可顯示投予本發明的化合物抑制激酶活性，例如PTEN功能，造成細胞內磷脂醯肌醇－3,4,5－三磷酸鹽值增加，其刺激GLUT4位移。

實施例13：化合物對視網膜新血管形成的效果

下列的實施例說明可使用本發明的化合物治療眼睛疾病，例如黃斑退化、視網膜病變及黃斑水腫。化合物對視網膜新血管形成的效果係使用如先前所述之視網膜新血管形成模式測定(Aiello等人之1995,Proc.NaTl.Acad.Sci.,92,10457－10461)。簡言之，於產後7天(P7)至P12將C57B1/6J小鼠與哺乳期母親一起曝露於75% O₂ 。在P12時，將小鼠送回室內空氣中。在P12及有時在P14進行如下述的眼內注射。在P17時，將小鼠以心臟灌流在以磷酸鹽緩衝之食鹽水中的4%聚甲醛的方式犧牲，並將眼睛摘出，在石蠟包埋之前，在4℃下以4%聚甲醛中固定隔夜。

將小鼠在整個步驟以三溴乙醇深度麻醉。將眼瞼縫打開(例如使用11號解剖刀片)及使眼睛突出。藉由首先在椎後緣骨(Posterior limbus)以Ethicon TG140－8縫合針進入左眼來進行玻璃體內注射。使用32－規格漢米爾頓(Hamilton)針及注射筒經由現有的入口位置遞送以愛爾康(Alcon)平衡之鹽溶液稀釋的本發明化合物。接著將眼睛復位及使眼瞼接近角膜。在2天之後，經由先前未操控之邊緣區段進行重複注射。將等量食鹽水注入右眼中，作為控制組。

始於視神經開頭處，獲得超過50個連續的6微米石蠟包埋之軸區段。在以過碘酸/雪夫(Schiff)試劑及蘇木精染色(Pierce等人之1995,Proc.Natl.Acad.Sci.USA.,92,905－909；Smith等人之1994,Invest.Ophthal.Vis.Sci.,35,101－111)之後，對300微米之全長評估10個等長度的完整區段(每個以30微米間隔)。將顯出視網膜脫落或眼內炎的眼睛自評估排除。以完全遮蔽方法在每一區段中計算內限膜前端的所有視網膜血管細胞核。所有10個計算區段之平均得到每個眼睛每6微米區段的平均新生血管細胞核。在正常的未操作之動物中未觀察到內限膜前端有血管細胞核(Smith等人之1994,InvesT.OphThal.Vis.Sci.,35,101－111)。與食鹽水控制組的眼睛相比較，可在以本發明的化合物處理之眼睛中觀察到減低的新血管生成。

實施例14：鑑認調節與中風有關聯的激酶傳訊級聯之化合物

已發展出許多用於中風的動物模式且已描繪其等之特徵，參見例如Andaluz等人之Neurosurg.Clin.NorTh Am.,vol.13：385－393(2002)；Ashwal,S.和W.J.Pearce之Curr.Opin.Pediatr.,vol.13：506－516(2001)；De Lecinana等人之Cerebrovasc.Dis.,vol.11(增補1)：20－30(2001)；Ginsberg和BusTo之STroke,vol.20：1627－1642(1989)；Lin等人之J.Neurosci.Methods,vol.123：89－97(2003)；Macrae,I.M.之Br.J.Clin.Pharmacol.,vol.34：302－308(1992)；McAuley,M.A.等人之Cerebrovasc.Brain Metab.Rev.,vol.7：153－180(1995)；Megyesi等人之Neurosurgery,vol.46：448－460(2000)；STefanovich,V.(編輯)之Stroke：animal models.Pergamon Press,Oxford(1983)；及Traystman,R.J.之ILAR J.44：85－95(2003)，每一者皆以引用方式納入本文中。對於病灶性(中風)與全身性(心跳停止)大腦缺血的動物模式之回顧，參見例如Traystman之ILAR J.vol.44(2)：85－95(2003)及Carmichael之NeuroRx：The Journal of The American SocieTy for Experimental NeuroTherapeutics,vol.2：396－409(2005)，每一者之完整內容皆以引用方式納入本文中。

使用任何一種所屬技術領域中認可的用於中風之模式鑑認在中風時調節細胞死亡之化合物。在本文所述之研究中，使用經由內頸動脈的大腦中動脈(MCA)的動脈內縫線閉塞(稱為MCAo之步驟)作為中風時的細胞死亡模式。在控制組及測試組中，將外頸動脈切開，將總頸動脈包紮及接著使用外頸動脈作為將縫線通過內頸動脈的路徑，其中縫線嵌進大腦前及大腦中動脈之接合處。為了減少蛛網膜下腔出血及早發性再灌流，故縫線較佳地以如聚矽氧之劑塗佈。使用縫線閉塞MCA(例如)60、90或120分鐘的期間，與永久地閉塞MCA。

在測試組中，大鼠在以縫線閉塞MCA之前、期間或之後的不同時間被投予本發明的化合物。將化合物對測試組的效果與在控制組中所觀察的效果比較，例如，藉由測量在每一MCAo組中的細胞死亡程度。典型地，在控制組中，細胞死亡模式按照一種從紋狀體中的初期梗塞至紋狀體上的背側皮質中的延緩梗塞之進展。紋狀體大部分壞死且發生快速。將測試組中的細胞死亡模式與控制組的比較，以鑑認調節中風時的細胞死亡之化合物。

實施例15：鑑認調節與動脈粥樣硬化症有關聯的激酶傳訊級聯之化合物

已發展出許多用於動脈粥樣硬化症的動物模式且已描繪其等之特徵。對於動脈粥樣硬化症、再狹窄症及血管腔內植入研究的動物模式之回顧，參見例如Narayanaswamy等人之JVIR,vol.11(1)：5－17(2000)，其係以引用方式納入本文中。動脈粥樣硬化症係在適合的動物模式中使用高脂肪/高膽固醇(HFHC)飲食誘導。測試動物為含有膽固醇酯轉移酶之動物，如兔或豬。HFHC飲食係(例如)使用補充脂肪之市售食品所產生。膽固醇攝取係介於飲食之0.5－2.0%。測試組動物(例如兔或豬)接受本發明的化合物。將測試化合物的效果與在未處理之控制組動物中的動脈粥樣硬化症之效果比較。所比較的效果包括(例如)斑塊形成程度、在每一組動物中所觀察的心肌梗塞數量及/或頻率及在冠狀組織中顯示出心肌梗塞繼發性組織損傷程度。

使用各種動物模式研究心肌梗塞，如大鼠及小鼠。大部分的心肌梗塞係自冠狀動脈中原存在的動脈粥樣硬化斑的急性轉栓閉塞所引起，其在動物模式中係藉由結紮在例如大鼠及小鼠中的左冠狀動脈而模擬。心肌梗塞誘導心室結構的整體變化，其為稱為心室重塑之過程。梗塞之心臟逐漸地擴張及加速心室功能障礙惡化，最終導致心臟衰竭。

心肌缺血係在測試及控制組動物中(例如小鼠或大鼠)藉由結紮左前降支冠狀動脈而誘導。在誘導缺血之後，使受影響的心臟組織與本發明的化合物接觸，例如經腹膜內(i.p.)注射。在操作後24小時，測定高解析核磁共振造像(MRI)、乾重量值、梗塞尺寸、心臟體積、及風險區域。在操作後不同的時間測定在接受本發明的化合物注射的大鼠中的存活比及超音波心電圖。將測試化合物的其它效果與大鼠的控制組比較。例如，左心室幾何學及功能之變化係使用超音波心電圖描述特徵以較心舒末期直徑、相對的壁厚度及短縮分率百分比。在切除之心臟中，計算梗塞尺寸，並以左心室表面積百分比表示。

實施例16：鑑認調節與神經病變疼痛有關聯的激酶傳訊級聯之化合物

已發展出許多用於神經病變疼痛(如慢性神經病變疼痛)的動物模式且已描繪其等之特徵，參見例如Bennett & Xie之Pain,vol.33,87－107(1988)；Seltzer等人之Pain,vol.43,205－18(1990)；Kim & Chung之Pain,vol.50,355－63(1992)；Malmberg & Basbaum之Pain,vol.76,215－22(1998)；Sung等人之Neurosci Lett.,vol.246,117－9(1998)；Lee等人之Neuroreport,vol.11,657－61(2000)；Decosterd & Woolf之Pain,vol.87,149－58(2000)；Vadakkan等人之J.Pain,vol.6,747－56(2005)，每一之完整內容皆以引用方式納入本文中。對於用於神經病變疼痛之動物模式的回顧，參見例如Eaton之J.Rehabilitation Research and Development,vol.40(增補4)：41－54(2003)，其完整內容係以引用方式納入本文中。

使用任何一種所屬技術領域中認可的神經病變疼痛模式鑑認調節神經病變疼痛之化合物。例如，用於神經病變疼痛的模式通常包含坐骨神經損傷，雖然用於誘導損傷的方法不同。例如，坐骨神經係由於神經的部分收縮、完全切斷、冷凍及對神經的代謝、化學或免疫傷害而受到損傷。已證明具有這些神經損傷類型的動物會發展出類似於那些由神經病變疼痛病患所報導的不正常疼痛感覺。在本文所述之研究中，測試及控制組受藥者(如小鼠)的坐骨神經受到損傷。在測試組中，受藥者在坐骨神經受到損傷之前、期間及之後的不同時間被投予本發明的化合物。以化合物對測試組的效果與在控制組中所觀察到的效果比較，例如經由受藥者的物理觀察及檢查。例如，在小鼠中，使用受藥者的後腳掌以測試對非傷害性刺激的反應，如觸覺刺激，或測試受藥者對一般事件過程中會係傷害性的刺激之反應，例如輸送至後腳掌的輻射熱。在測試組受藥者中的觸摸痛(一種一般的非疼痛刺激會引發疼痛的症狀)或痛覺過敏(對疼痛的過度敏感性或敏感能力)的證據顯示試驗化合物不會有效地調節在試驗組受藥者中的神經病變疼痛。

實施例17：鑑認調節與B型肝炎有關聯的激酶傳訊級聯之化合物

已發展出許多用於B型肝炎的動物模式且已描繪其等之特徵。對於B型肝炎之動物模式的回顧，參見例如Guha等人之Lab Animal,vol.33(7)：37－46(2004)，其完整內容係以引用方式納入本文中。適合的動物模式包括(例如)黑猩猩、樹鼩(非囓齒類小動物，其就物種起源而言接近於靈長類動物，參見例如Walter等人之Hepatology,vol.24(1)：1－5(1996)，其完整內容係以引用方式納入本文中)及替代模式，如土撥鼠、鴨子及地松鼠(參見例如Tennant及Gerin之ILAR Journal,vol.42(2)：89－102(2001)，其完整內容係以引用方式納入本文中)。

例如原代肝細胞係自樹鼩物種的北樹鼩(Tupaia belangeri)之肝所分離及以HBV感染。試管內感染造成病毒DNA及RNA在肝細胞中的合成，並造成B型肝炎表面抗原(HBsAg)及B型肝炎e抗原(HBeAg)分泌至培養基中。也可將北樹鼩活體內感染HBV，造成在北樹鼩肝中病毒DNA複製及基因表現。類似於在人類中急性的自限性B型肝炎，HBsAg快速自血清清除，接著為血清轉換成抗－HBe及抗HBs。

使用任何一種所屬技術領域中認可的用於B型肝炎之模式鑑認調節B型肝炎之化合物。在本文所述之研究中，將測試及控制組動物(例如黑猩猩或樹鼩)以HBV感染。受藥者在曝露於HBV之前、期間及之後的不同時間被投予本發明的化合物。將化合物對測試組的效果與在控制組中所觀察的效果比較，例如經由受藥者的物理觀察及檢查，以及經由血液或血清分析，以測定於感染何時其自受藥者清除。例如進行分析，以偵測稱為表面抗原及其片段的B型肝炎病毒的存在及/或量。另一選擇或另外的，分析受藥者的肝。肝功能試驗分析特定的蛋白質及酵素之水平，如例天門冬胺酸轉胺酶(AST，之前稱為血清麩胺草醋酸轉胺酶(SGOT))及丙胺酸轉胺酶(ALT，之前稱為血清麩胺酸－丙酮酸轉胺酶(SGPT))。

實施例18：化合物對酪胺酸激酶抑制的效果

下列的實施例說明可使用本發明的化合物治療自體免疫性疾病。使用先前所述之方法測試化合物(Goldberg等人之2003,J.Med.Chem.,46,1337－1349)。激酶活性係使用DELFIA(dissociation enhanced lanthanide fluoroimmunoassay，解離增強性鑭系螢光免疫分析)測量，其利用以銪螯合標記之抗－磷酸化酪胺酸抗體，以偵測轉移至無規聚合物(聚－Glu4－Tyrl(PGTYR))之磷酸基。激酶分析係在激酶分析緩衝液(50mM HEPES，pH7.0；25mM MgCl₂ ；5mM MnCl₂ ；50mM KCl；100 μ M Na₃ VO₄ ；0.2% BSA；0.01% CHAPS)中的中性鏈親和素(neutravidin)塗佈之96槽孔白色培養盤中執行。將最初溶解在DMSO中成為1毫克/毫升之測試樣品(本發明的化合物)以分析緩衝液預稀釋，供劑量反應使用(10個劑量，起始最終劑量為1微克/毫升，1－3.5倍的系列稀釋)。將25微升該稀釋之樣品的分裝及25微升稀釋之酵素(lck)(0.8nM之最終濃度)的分裝依序加入每一槽孔中。反應係以每一槽孔以在激酶緩衝液中含有2 μ M ATP(最終的ATP濃度為1 μ M)及7.2毫微克/微升之PGTYR－生物素的50微升基質混合物開始。背景槽孔只以緩衝液及基質培養。在室溫下培45分鐘之後，將分析盤以每一槽孔300微升DELFIA清洗緩衝液清洗三次。加入100微升/槽孔稀釋在DELFIA分析緩衝液中的以銪標定之抗－磷酸酪胺酸(Eu3^＋－PT66，1nM，Wallac CR04－100)分裝及在室溫下培養30分鐘。在完成培養後，將培養盤以每一槽孔300微升清洗緩衝液及每一槽孔100微升DELFIA清洗緩衝液清洗四次。將增強溶液(Wallac)加入每一槽孔中。在15分鐘之後，在250微秒的延遲時間之後以LJL分析器(在360奈米下激發，在620奈米下放射，EU 400二向分光鏡)測量時間解析式螢光。本發明的化合物可抑制lck之激酶活性，顯示可使用化合物治療在受藥者中的自體免疫性疾病。

其它具體實施例

雖然本發明已結合其詳細敘述而敘述，但是上述的敘述係意欲用於說明而非限制以所附之申請專利範圍定義的本發明之範圍。其它的方面、優點及改變係在下列的申請專利範圍之範圍內。那些熟習所屬技術領域者應瞭解可進行各種形式與細節上的改變而不違背以所述之申請專利範圍所包含的本發明之範圍。

圖1A為顯示AZ28及KX2－391對c－Src/NIH－3T3細胞中的Src自磷酸化之效果的圖形；圖1B為顯示AZ28及KX2－391對HT－29細胞中的Src自磷酸化之效果的圖形。

圖2A為顯示AZ28及KX2－391對c－Src/NIH－3T3細胞中的FAK磷酸化之效果的圖形；圖2B為顯示AZ28及KX2－391對HT－29細胞中的FAK磷酸化之效果的圖形。

圖3A為顯示AZ28及KX2－391對c－Src/NIH－3T3細胞中的Shc磷酸化之效果的圖形；圖3B為顯示AZ28及KX2－391對HT－29細胞中的Shc磷酸化之效果的圖形。

圖4為顯示AZ28及KX2－391對c－Src/NIH－3T3細胞中的椿蛋白磷酸化之效果的圖形。

圖5A為顯示AZ28及KX2－391對c－Src/NIH－3T3細胞中的天冬胺酸特異性半胱胺酸蛋白酶－3－分裂之效果的圖形；圖5B為顯示AZ28及KX2－391對HT－29細胞中的天冬胺酸特異性半胱胺酸蛋白酶－3－分裂之效果的圖形。

圖6A為顯示AZ28及KX2－391對c－Src/NIH－3T3細胞中的總磷酸化酪胺酸水平之效果的圖形；圖6B為顯示AZ28及KX2－391對HT－29細胞中的總磷酸化酪胺酸水平之效果的圖形。

圖7為顯示AZ28及KX2－391對c－Src/NIH－3T3細胞中的PDGFR之自磷酸化之效果的圖形。

圖8A為顯示AZ28及KX2－391對c－Src/NIH－3T3細胞中的FAK之自磷酸化之效果的圖形；圖8B為顯示AZ28及KX2－391對HT－29細胞中的FAK之自磷酸化之效果的圖形。

圖9A為顯示AZ28及KX2－391對c－Src/NIH－3T3細胞中的EGFR之自磷酸化之效果的圖形；圖9B為顯示AZ28及KX2－391對HT－29細胞中的EGFR之自磷酸化之效果的圖形。

圖10為展示在實驗操控之後第1天曝露於0.5 kHz、1 kHz、2 kHz、4 kHz及8 kHz頻帶噪音之後在南美栗鼠耳蝸中的平均閾值變動(分貝)的長條圖。

圖11為展示在實驗操控之後第7天曝露於0.5 kHz、1 kHz、2 kHz、4 kHz及8 kHz頻帶噪音之後在南美栗鼠耳蝸中的平均閾值變動(分貝)的圖形。

圖12為展示在實驗操控之後第21天曝露於0.5 kHz、1 kHz、2 kHz、4 kHz及8 kHz頻帶噪音之後在南美栗鼠耳蝸中的平均閾值變動(分貝)的圖形。

圖13為展示在以順鉑治療之後曝露於2 kHz、4 kHz、8 kHz、12 kHz、16 kHz及20 kHz頻帶噪音之後在天竺鼠耳蝸中的閾值變動(分貝)的直線圖。

圖14為展示在以順鉑治療之後曝露於2 kHz、4 kHz、8 kHz、12 kHz、16 kHz及20 kHz頻帶噪音之後在以KX1－004治療之天竺鼠耳蝸中的閾值變動(分貝)的直線圖。

圖15為展示在以順鉑治療之後曝露於2 kHz、4 kHz、8 kHz、12 kHz、16 kHz及20 kHz頻帶噪音之後在以KX1－004治療之天竺鼠耳蝸中及未處理之控制組天竺鼠耳蝸中的平均閾值變動(分貝)的直線圖。

圖16為一系列描述化合物對破骨細胞形成之效果的說明。

圖17為證明化合物對破骨細胞形成之效果的長條圖。

圖18為一系列展示化合物對破骨細胞存活之效果的說明。

圖19為描述化合物對破骨細胞存活之效果的長條圖。

圖20A為證明化合物對試管內骨質再吸收之效果的長條圖。

圖20B為展示化合物對再吸收凹陷形成之效果的長條圖。

圖21A為一系列描述化合物對骨切片上的破骨細胞形成之效果的說明。

圖21B為一系列證明化合物對骨切片上的再吸收凹陷形成效果的說明。

圖22為展示化合物對成骨細胞的鹼性磷酸酶表現之效果的長條圖。

圖23為描述化合物對成骨細胞的蛋白表現之效果的長條圖。

Claims

一種根據式I之化合物或其鹽，其中：T為一鍵；X_y 為CZ、CY、N或N-O；X_z 為CZ；Y係選自氫、羥基、鹵素、低碳數(C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ )烷基、C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ 烷氧基、O-低碳數(C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ )烷基-芳基、及O-苯甲基；X_a 為CR_a 、N、或N-O；X_b 為CR_b 、N、或N-O；X_c 為CR_c 、N、或N-O；X_d 為CR_d 、N、或N-O；X_e 為CR_e 、N、或N-O；R_a 、R_b 、R_c 、R_d 、R_e 、R₄ 、R₅ 及R₆ 獨立為氫、羥基、鹵素、C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ 烷基、C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ 烷氧基、O-低碳數(C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ )烷基-芳基、O-苯甲基、C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ 烷基-OH、C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ 烷基-O-低碳數(C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ )烷基、COOH、COO-低碳數(C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ )烷基、SO₂ H、SO₂ -低碳數(C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ )烷基、，，，或，其中W為H或C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ 烷基、C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ 烷基-芳基；V為一鍵、-CH₂ -、-CH₂ CH₂ -、-CH₂ CH₂ CH₂ -、-O-CH₂ -、-OCH₂ CH₂ -或-OCH₂ CH₂ CH₂ -；且Z為、、、、、或；R₇ 、R₈ 、R₉ 、R₁₀ 與R₁₁ 獨立為氫、羥基、鹵素、C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ 烷基、C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ 烷氧基、O-低碳數(C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ )烷基-芳基、O-苯甲基、C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ 烷基-OH、C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ 烷基-O-C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ 烷基、 R₁ 、R₂ 及R₃ 獨立為H或C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ 烷基；且n為1或2；且m為1或2；其中X_a 、X_b 、X_c 、X_d 、及X_e 中至少一者為N；其先決條件為當X_a 為N時，X_e 不為N。
根據申請專利範圍第1項之化合物，其中X_y 為CY。
根據申請專利範圍第1項之化合物，其中Y為氫。
根據申請專利範圍第1項之化合物，其中Z為
根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R_b 為C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ 烷氧基。
根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R_b 為氫。
根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R_b 為，，，或，其中W為H或C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ 烷基、C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ 烷基-芳基；且V為一鍵、-CH₂ -、-CH₂ CH₂ -、-CH₂ CH₂ CH₂ -、-O-CH₂ -、-OCH₂ CH₂ -或-OCH₂ CH₂ CH₂ -。
根據申請專利範圍第7項之化合物，其中V為一鍵。
根據申請專利範圍第1項之化合物，其中X_a 為N，X_b 為CR_b ，X_c 為CR_c ，X_d 為CR_d ，且X_e 為CR_e 。
根據申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物為
根據申請專利範圍第1項之化合物，其為根據式II之化合物或其鹽，其中：R_b 、R₄ 、R₅ 、R₈ 、及R₁₀ 獨立為氫、羥基、鹵素、C₁ 、C₂ 、 C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ 烷基、C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ 烷氧基、O-低碳數(C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ )烷基-芳基、O-苯甲基、C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ 烷基-OH、C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ 烷基-O-低碳數(C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ )烷基、COOH、COO-低碳數(C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ )烷基、SO₂ H、SO₂ -低碳數(C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ )烷基、其中W為H或C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ 烷基、C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ 烷基-芳基，且V為一鍵、-CH₂ -、-CH₂ CH₂ -、-CH₂ CH₂ CH₂ -、-O-CH₂ -、-OCH₂ CH₂ -或-OCH₂ CH₂ CH₂ -。
根據申請專利範圍第11項之化合物，其中R₈ 為氫、F、Cl、Br、或I。
根據申請專利範圍第11項之化合物，其中R_b 為C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ 烷氧基。
根據申請專利範圍第11項之化合物，其中R_b 為，，，或，其中W為H或C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ 烷基、C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ 烷基-芳基，且V為一鍵、-CH₂ -、-CH₂ CH₂ -、-CH₂ CH₂ CH₂ -、-O-CH₂ -、-OCH₂ CH₂ -或-OCH₂ CH₂ CH₂ -。
根據申請專利範圍第11項之化合物，其中R₄ 為氫、C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ 烷氧基、F、Cl、Br、或I。
根據申請專利範圍第11項之化合物，其中R₄ 為，，，或，其中W為H或C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ 烷基、C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ 烷基-芳基，且V為一鍵、-CH₂ -、-CH₂ CH₂ -、-CH₂ CH₂ CH₂ -、-O-CH₂ -、-OCH₂ CH₂ -或-OCH₂ CH₂ CH₂ -。
根據申請專利範圍第11項之化合物，其中R₅ 為氫、C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ 烷氧基、F、Cl、Br、或I。
根據申請專利範圍第11項之化合物，其中R₅ 為，，，或，其中W為H或C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ 烷基、C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ 烷基-芳基，且V為一鍵、-CH₂ -、-CH₂ CH₂ -、-CH₂ CH₂ CH₂ -、-O-CH₂ -、-OCH₂ CH₂ -或-OCH₂ CH₂ CH₂ -。
根據申請專利範圍第11項之化合物，其中R₁₀ 為氫、C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ 烷氧基、F、Cl、Br、或I。
根據申請專利範圍第13項之化合物，其中R₁₀ 為，，，或，其中W為H或C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ 烷基、C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ 烷基-芳基，且V為一鍵、-CH₂ -、-CH₂ CH₂ -、-CH₂ CH₂ CH₂ -、-O-CH₂ -、-OCH₂ CH₂ -或-OCH₂ CH₂ CH₂ -。
根據申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物是選自由以下者所組成的群組：、
一種組成物，其包含根據申請專利範圍第1項之化合物與至少一種醫藥上可接受的賦型劑。
一種化合物，其係選自以下者：
一種用於治療或預防細胞增殖性病症或微生物感染的根據式I或式II的化合物或其鹽。
根據申請專利範圍第24項之化合物，其中該細胞增殖性病症是選自由癌症、前癌、過度增殖性病症、牛皮癬、糖尿病視網膜病變、黃斑退化、表皮及皮樣囊腫、脂瘤、腺瘤、微血管及皮膚血管瘤、淋巴管瘤、痣病變、畸胎瘤、腎瘤、肌纖維瘤病、成骨細胞腫瘤及發育不良所組成的群組。
根據申請專利範圍第25項之化合物，其中該癌症是選自由結腸癌、肺癌、乳癌、卵巢癌、腦癌、肝癌、胰臟癌、攝護腺癌、惡性黑色素瘤、非黑色素瘤皮膚癌、幼童白血病、淋巴瘤、多發性骨髓瘤、霍奇金氏(Hodgkin’s)病、急性及慢性白血病、漿細胞贅瘤、淋巴贅瘤及與AIDS有關聯的癌症所組成的群組。
根據申請專利範圍第24項之化合物，其中該微生物感染是選自由細菌、真菌、寄生蟲或病毒感染所組成的群組。