JP5564251B2 - キナーゼカスケードを調節するためのビアリール組成物および方法 - Google Patents
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Description
本願は、2006年6月29日に出願された米国特許出願第11/480,174号および2007年4月13日に出願された米国特許出願第60/923,496号に対する優先権を主張する。米国特許出願第11/480,174号および米国特許出願第60/923,496号の全ての内容は、本明細書中に参考として援用される。
式I
Tは、存在しないか(すなわち環が結合によって連結されている)、CR12R13、C(O)、O、S、S(O)、S(O)2、NR14、C(R15R16)C(R17R18)、CH2O、またはOCH2であり;
Xyは、CZ、CY、N、またはN−Oであり;
Xzは、CZ、CY、N、またはN−Oであり;
XyおよびXzの少なくとも一方がCZであり;
Yは、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、低級(C1、C2、C3、C4、C5、またはC6)アルキル、C1、C2、C3、C4、C5、またはC6アルコキシ、O−低級(C1、C2、C3、C4、C5、またはC6)アルキル−アリール、およびO−ベンジルより選択され;
Xaは、CRa、N、またはN−Oであり;
Xbは、CRb、N、またはN−Oであり;
Xcは、CRc、N、またはN−Oであり;
Xdは、CRd、N、またはN−Oであり;
Xeは、CRe、N、またはN−Oであり;
Ra、Rb、Rc、Rd、Re、R4、R5、およびR6は独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、A、C1、C2、C3、C4、C5、またはC6アルキル、C1、C2、C3、C4、C5、またはC6アルコキシ、O−低級(C1、C2、C3、C4、C5、またはC6)アルキル−アリール、O−ベンジル、C1、C2、C3、C4、C5、またはC6アルキル−OH、COOH、COO−低級(C1、C2、C3、C4、C5、またはC6)アルキル、SO2H、SO2−低級(C1、C2、C3、C4、C5、またはC6)アルキル、あるいは
Aは、SO3H、OSO3H、PO3H2、OPO3H2、NH2、NHR19、NR20R21、
Dは、C(O)NH2、COOH、SO3H、OSO3H、PO3H2、OPO3H2、NH2、NHR19、NR19R20、SO2R21、グリコシド、低級C1、C2、C3、C4、C5、C6アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、または
Lは、アリール、ヘテロアリール、OH、C(O)NH2、COOH、SO3H、OSO3H、PO3H2、OPO3H2、NH2、NHR19、NR19R20、SO2R21、グリコシド、低級C1、C2、C3、C4、C5、C6アルコキシ、または
Mは、アリール、ヘテロアリール、OH、C(O)NH2、COOH、SO3H、OSO3H、PO3H2、OPO3H2、NH2、NHR19、NR19R20、SO2R21、グリコシド、低級C1、C2、C3、C4、C5、C6アルコキシ、または
Qは、アリール、ヘテロアリール、OH、C(O)NH2、COOH、SO3H、OSO3H、PO3H2、OPO3H2、NH2、NHR19、NR19R20、SO2R21、グリコシド、低級C1、C2、C3、C4、C5、C6アルコキシ、または
R19、R20およびR21は独立して、C1、C2、C3、C4、C5、またはC6アルキルであり、あるいはR19およびR20は結合された窒素原子と一緒に5員環を形成し;
Vは、結合、−CH2−、−CH2CH2−、−CH2CH2CH2−、−O−CH2−、−OCH2CH2−または−OCH2CH2CH2−であり;
R12、R13、R14、R15、R16、R17、およびR18は独立して、HあるいはC1、C2、C3、C4、C5、またはC6アルキルであり;
Zは、(CHR1)n−C(O)−NR2(CHR3)m−Arであり、式中、Arは置換または非置換アリールあるいは窒素含有ヘテロアリール基、たとえばベンゼン、ピリジン、またはピリミジンである。たとえばZは;
R1、R2、およびR3は独立して、H、あるいはC1、C2、C3、C4、C5、またはC6アルキルであり;
nおよびmは独立して、0、1、または2であり;
R7、R8、R9、R10、およびR11は独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、A、C1、C2、C3、C4、C5、またはC6アルキル、C1、C2、C3、C4、C5、またはC6アルコキシ、O−低級(C1、C2、C3、C4、C5、またはC6)アルキル−アリール、O−ベンジル、C1、C2、C3、C4、C5、またはC6アルキル−OH、COOH、COO−低級(C1、C2、C3、C4、C5、またはC6)アルキル、SO2H、SO2−低級(C1、C2、C3、C4、C5、またはC6)アルキル、あるいは
Aは、SO3H、OSO3H、PO3H2、OPO3H2、NH2、NHR19、NR20R21、
Dは、C(O)NH2、COOH、SO3H、OSO3H、PO3H2、OPO3H2、NH2、NHR19、NR19R20、SO2R21、グリコシド、低級C1、C2、C3、C4、C5、C6アルコキシ、アリル、ヘテロアリル、または
Lは、アリール、ヘテロアリール、OH、C(O)NH2、COOH、SO3H、OSO3H、PO3H2、OPO3H2、NH2、NHR19、NR19R20、SO2R21、グリコシド、低級C1、C2、C3、C4、C5、C6アルコキシ、または
Mは、アリール、ヘテロアリール、OH、C(O)NH2、COOH、SO3H、OSO3H、PO3H2、OPO3H2、NH2、NHR19、NR19R20、SO2R21、グリコシド、低級C1、C2、C3、C4、C5、C6アルコキシ、または
Qは、アリール、ヘテロアリール、OH、C(O)NH2、COOH、SO3H、OSO3H、PO3H2、OPO3H2、NH2、NHR19、NR19R20、SO2R21、グリコシド、低級C1、C2、C3、C4、C5、C6アルコキシ、または
R19、R20およびR21は独立して、C1、C2、C3、C4、C5、またはC6アルキルであり、あるいはR19およびR20は結合された窒素原子と一緒に5員環を形成し;
Vは、結合、−CH2−、−CH2CH2−、−CH2CH2CH2−、−O−CH2−、−OCH2CH2−または−OCH2CH2CH2−である。
式中:Rb、R4、R5、R8、およびR10は独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、A、C1、C2、C3、C4、C5、またはC6アルキル、C1、C2、C3、C4、C5、またはC6アルコキシ、O−低級(C1、C2、C3、C4、C5、またはC6)アルキル−アリール、O−ベンジル、C1、C2、C3、C4、C5、またはC6アルキル−OH、COOH、COO−低級(C1、C2、C3、C4、C5、またはC6)アルキル、SO2H、SO2−低級(C1、C2、C3、C4、C5、またはC6)アルキル、
Aは、SO3H、OSO3H、PO3H2、OPO3H2、NH2、NHR19、NR20R21、
Dは、C(O)NH2、COOH、SO3H、OSO3H、PO3H2、OPO3H2、NH2、NHR19、NR19R20、SO2R21、グリコシド、低級C1、C2、C3、C4、C5、C6アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、または
Lは、アリール、ヘテロアリール、OH、C(O)NH2、COOH、SO3H、OSO3H、PO3H2、OPO3H2、NH2、NHR19、NR19R20、SO2R21、グリコシド、低級C1、C2、C3、C4、C5、C6アルコキシ、または
Mは、アリール、ヘテロアリール、OH、C(O)NH2、COOH、SO3H、OSO3H、PO3H2、OPO3H2、NH2、NHR19、NR19R20、SO2R21、グリコシド、低級C1、C2、C3、C4、C5、C6アルコキシ、または
Qは、アリール、ヘテロアリール、OH、C(O)NH2、COOH、SO3H、OSO3H、PO3H2、OPO3H2、NH2、NHR19、NR19R20、SO2R21、グリコシド、低級C1、C2、C3、C4、C5、C6アルコキシ、または
R19、R20およびR21は独立して、C1、C2、C3、C4、C5、またはC6アルキルであり、あるいはR19およびR20は結合された窒素原子と一緒に5員環を形成し;
Vは、結合、−CH2−、−CH2CH2−、−CH2CH2CH2−、−O−CH2−、−OCH2CH2−または−OCH2CH2CH2−である。
Xyは、CZ、CY、N、またはN−Oであり;
XZは、CZ、CY、N、またはN−Oであり;
XyおよびXzの少なくとも一方がCZであり;
Yは、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、低級(C1、C2、C3、C4、C5、またはC6)アルキル、C1、C2、C3、C4、C5、またはC6アルコキシ、O−低級(C1、C2、C3、C4、C5、またはC6)アルキル−アリール、およびO−ベンジルより選択され;
Xaは、CRa、N、またはN−Oであり;
Xbは、CRb、N、またはN−Oであり;
Xcは、CRc、N、またはN−Oであり;
Xdは、CRd、N、またはN−Oであり;
Xeは、CRe、N、またはN−Oであり;
Ra、Rb、Rc、Rd、Re、R4、R5、およびR6は独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、A、C1、C2、C3、C4、C5、またはC6アルキル、C1、C2、C3、C4、C5、またはC6アルコキシ、O−低級(C1、C2、C3、C4、C5、またはC6)アルキル−アリール、O−ベンジル、C1、C2、C3、C4、C5、またはC6アルキル−OH、COOH、COO−低級(C1、C2、C3、C4、C5、またはC6)アルキル、SO2H、SO2−低級(C1、C2、C3、C4、C5、またはC6)アルキル、
Aは、SO3H、OSO3H、PO3H2、OPO3H2、NH2、NHR19、NR20R21、
Dは、C(O)NH2、COOH、SO3H、OSO3H、PO3H2、OPO3H2、NH2、NHR19、NR19R20、SO2R21、グリコシド、低級C1、C2、C3、C4、C5、C6アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、または
Lは、アリール、OH、C(O)NH2、COOH、SO3H、OSO3H、PO3H2、OPO3H2、NH2、NHR19、NR19R20、SO2R21、グリコシド、低級C1、C2、C3、C4、C5、C6アルコキシ、または
Mは、アリール、ヘテロアリール、OH、C(O)NH2、COOH、SO3H、OSO3H、PO3H2、OPO3H2、NH2、NHR19、NR19R20、SO2R21、グリコシド、低級C1、C2、C3、C4、C5、C6アルコキシ、または
Qは、アリール、ヘテロアリール、OH、C(O)NH2、COOH、SO3H、OSO3H、PO3H2、OPO3H2、NH2、NHR19、NR19R20、SO2R21、グリコシド、低級C1、C2、C3、C4、C5、C6アルコキシ、または
R19、R20およびR21は独立して、C1、C2、C3、C4、C5、またはC6アルキルであり、あるいはR19およびR20は結合された窒素原子と一緒に5員環を形成し;
Vは、結合、−CH2−、−CH2CH2−、−CH2CH2CH2−、−O−CH2−、−OCH2CH2−または−OCH2CH2CH2−であり;
R12、R13、R14、R15、R16、R17、およびR18は独立して、HあるいはC1、C2、C3、C4、C5、またはC6アルキルであり;
Zは、(CHR1)n−C(O)−NR2(CHR3)m−Arであり、式中、Arは置換または非置換アリールあるいは窒素含有ヘテロアリール基であり、R1、R2、およびR3は独立して、HまたはC1、C2、C3、C4、C5、またはC6アルキルであり;nおよびmは独立して、0、1、または2であり;
但し、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、R4、R5、およびR6の少なくとも1つはAである。
本発明の特定の化合物としては、化合物248、249、250、251、252、253、254、255、256、257、258、259、260、261、262、263、264、265、266、267、268、269、270、271、272、273、および274より選択される化合物が挙げられる。
(項目1)
式IA
(式中:
Tは、結合、CR12R13、C(O)、O、S、S(O)、S(O)2、NR14、C(R15R16)C(R17R18)、CH2O、またはOCH2であり;
Xyは、CZ、CY、N、またはN−Oであり;
Xzは、CZ、CY、N、またはN−Oであり;
XyおよびXzの少なくとも一方がCZであり;
Yは、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、低級(C1、C2、C3、C4、C5、またはC6)アルキル、C1、C2、C3、C4、C5、またはC6アルコキシ、O−低級(C1、C2、C3、C4、C5、またはC6)アルキル−アリール、およびO−ベンジルより選択され;
Xaは、CRa、N、またはN−Oであり;
Xbは、CRb、N、またはN−Oであり;
Xcは、CRcまたはN、またはN−Oであり;
Xdは、CRdまたはN、またはN−Oであり;
Xeは、CRe、N、またはN−Oであり;
Ra、Rb、Rc、Rd、Re、R4、R5、およびR6は独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、A、C1、C2、C3、C4、C5、またはC6アルキル、C1、C2、C3、C4、C5、またはC6アルコキシ、O−低級(C1、C2、C3、C4、C5、またはC6)アルキル−アリール、O−ベンジル、C1、C2、C3、C4、C5、またはC6アルキル−OH、COOH、COO−低級(C1、C2、C3、C4、C5、またはC6)アルキル、SO2H、SO2−低級(C1、C2、C3、C4、C5、またはC6)アルキル、あるいは
であり、式中、WはH、あるいはC1、C2、C3、C4、C5、またはC6アルキル、C1、C2、C3、C4、C5、またはC6アルキル−アリールであり;
Aは、SO3H、OSO3H、PO3H2、OPO3H2、NH2、NHR19、NR20R21、
、テトラゾール、O−低級(C1、C2、C3、C4、C5、またはC6)アルキル−D、O−C(O)−低級(C1、C2、C3、C4、C5、またはC6)アルキル−L、NH−低級(C1、C2、C3、C4、C5、またはC6)アルキル−M、またはO−アリール−Qであり、さらに式中、低級(C1、C2、C3、C4、C5、またはC6)アルキルは直鎖または分枝アルキルであり;
Dは、C(O)NH2、COOH、SO3H、OSO3H、PO3H2、OPO3H2、NH2、NHR19、NR19R20、SO2R21、グリコシド、低級C1、C2、C3、C4、C5、C6アルコキシ、または
であり;
Lは、アリール、ヘテロアリール、OH、C(O)NH2、COOH、SO3H、OSO3H、PO3H2、OPO3H2、NH2、NHR19、NR19R20、SO2R21、グリコシド、低級C1、C2、C3、C4、C5、C6アルコキシ、または
Mは、アリール、ヘテロアリール、OH、C(O)NH2、COOH、SO3H、OSO3H、PO3H2、OPO3H2、NH2、NHR19、NR19R20、SO2R21、グリコシド、低級C1、C2、C3、C4、C5、C6アルコキシ、または
であり;
Qは、アリール、ヘテロアリール、OH、C(O)NH2、COOH、SO3H、OSO3H、PO3H2、OPO3H2、NH2、NHR19、NR19R20、SO2R21、グリコシド、低級C1、C2、C3、C4、C5、C6アルコキシ、または
であり;
R19、R20およびR21は独立して、C1、C2、C3、C4、C5、またはC6アルキルであり、あるいはR19およびR20は結合された窒素原子と一緒に5員環を形成し;
Vは、結合、−CH2−、−CH2CH2−、−CH2CH2CH2−、−O−CH2−、−OCH2CH2−または−OCH2CH2CH2−であり;
R12、R13、R14、R15、R16、R17、およびR18は独立して、HあるいはC1、C2、C3、C4、C5、またはC6アルキルであり;
Zは、(CHR1)n−C(O)−NR2(CHR3)m−Arであり、式中、Arは置換または非置換アリールあるいは窒素含有ヘテロアリール基であり、R1、R2、およびR3は独立して、HまたはC1、C2、C3、C4、C5、またはC6アルキルであり;
nおよびmは独立して、0、1、または2であり;
但し、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、R4、R5、およびR6の少なくとも1つはAである)
の化合物あるいはその塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグ。
(項目2)
Xa、Xb、Xc、Xd、Xe、XyおよびXzの少なくとも1つがNである、項目1に記載の化合物。
(項目3)
XzがCZであり、さらに式中、Zが
であり、R7、R8、R9、R10、およびR11が、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、C1、C2、C3、C4、C5、またはC6アルキル、C1、C2、C3、C4、C5、またはC6アルコキシ、O−低級(C1、C2、C3、C4、C5、またはC6)アルキル−アリール、O−ベンジル、C1、C2、C3、C4、C5、またはC6アルキル−OH、C1、C2、C3、C4、C5、またはC6アルキル−O−C1、C2、C3、C4、C5、またはC6アルキル、
であり、式中、WがH、あるいはC1、C2、C3、C4、C5、またはC6アルキル、C1、C2、C3、C4、C5、またはC6アルキル−アリールである、項目1または2に記載の化合物。
(項目4)
R7、R8、R9、R10、およびR11の少なくとも1つが、ハロゲン、C1、C2、C3、C4、C5、またはC6アルコキシ、またはO−ベンジルである、項目3に記載の化合物。
(項目5)
mおよびnがそれぞれ1であり、R2およびR3がそれぞれHである、項目1〜4のいずれか一項に記載の化合物。
(項目6)
R4およびR6がそれぞれHである、項目1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
(項目7)
Tが結合である、項目1〜6のいずれか一項に記載の化合物。
(項目8)
前記化合物が、化合物248、249、250、251、252、253、254、255、256、257、258、259、260、261、262、263、264、265、266、267、268、269、270、271、272、273、または274より選択される、項目1に記載の化合物。
(項目9)
前記化合物が溶媒和物である、項目1〜8のいずれか一項に記載の化合物。
(項目10)
前記化合物が水和物である、項目1〜8のいずれか一項に記載の化合物。
(項目11)
前記化合物が製薬的に許容される塩である、項目1〜8のいずれか一項に記載の化合物。
(項目12)
前記化合物が酸添加塩である、項目1〜8のいずれか一項に記載の化合物。
(項目13)
前記化合物が塩酸塩である、項目12に記載の化合物。
(項目14)
項目1〜13のいずれか一項に記載の化合物と、少なくとも1つの製薬的に許容される担体または賦形剤とを含む組成物。
(項目15)
細胞増殖障害を予防する薬剤の製造における、項目1〜13のいずれか一項に記載の化合物および少なくとも1つの製薬的に許容される賦形剤または担体の使用。
(項目16)
細胞増殖障害を治療する薬剤の製造における、項目1〜13のいずれか一項に記載の化合物および少なくとも1つの製薬的に許容される賦形剤または担体の使用。
(項目17)
チロシンキナーゼ阻害によって調節される疾患または障害を治療または予防する薬剤の製造における、項目1〜13のいずれか一項に記載の化合物および少なくとも1つの製薬的に許容される賦形剤の使用。
(項目18)
チロシンキナーゼ阻害によって調節される、前記疾患または障害が細胞増殖障害である、項目17に記載の使用。
(項目19)
チロシンキナーゼ阻害によって調節される前記疾患または障害が、癌、前癌状態、過剰増殖性障害、または微生物感染である、項目17に記載の使用。
(項目20)
前記微生物感染が細菌、真菌、寄生虫またはウイルス感染である、項目19に記載の使用。
(項目21)
前記細胞増殖障害が乾癬、糖尿病性網膜症および黄斑変性より選択される過剰増殖性障害である、項目18に記載の使用。
(項目22)
前記細胞増殖障害が癌である、項目18に記載の使用。
(項目23)
前記癌が固形腫瘍である、項目22に記載の使用。
(項目24)
前記癌が肺癌、乳癌、結腸癌、卵巣癌、脳腫瘍、肝臓癌、膵臓癌、または前立腺癌、悪性黒色腫、非黒色腫皮膚癌である、項目22に記載の使用。
(項目25)
前記癌が血液腫瘍、血液悪性腫瘍、小児白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、ホジキン病、リンパ球または皮膚起源のリンパ腫、急性または慢性白血病、リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、形質細胞新生物、リンパ系新生物またはAIDSに関連する癌である、項目22に記載の使用。
(項目26)
前記細胞増殖障害が表皮嚢腫、類皮嚢腫、脂肪腫、腺腫、毛細血管腫、皮膚血管腫、リンパ管腫、母斑病変、奇形腫、腎腫、筋線維腫症、骨形成腫瘍、または形成異常塊である、項目18に記載の使用。
(項目27)
前記チロシンキナーゼがSrcキナーゼまたは接着斑キナーゼである、項目17に記載の使用。
(項目28)
チロシンキナーゼ阻害によって調節される前記疾患または障害が、骨粗鬆症、難聴、眼疾患、黄斑浮腫、心血管障害、脳卒中、アテローム性動脈硬化、II型糖尿病、肥満、免疫系機能不全、慢性神経因性疼痛または移植片拒絶である、項目17に記載の使用。
(項目29)
タンパク質キナーゼシグナル伝達カスケードの1つ以上の成分を阻害する薬剤の製造における、項目1〜13のいずれか一項に記載の化合物および少なくとも1つの製薬的に許容される賦形剤の使用。
(項目30)
前記薬剤がSrcファミリタンパク質キナーゼまたは接着斑キナーゼを阻害する、項目29に記載の使用。
(項目31)
前記化合物がアロステリックインヒビタである、項目29に記載の使用。
(項目32)
前記化合物がペプチド基質インヒビタである、項目29に記載の使用。
(項目33)
前記化合物がタンパク質キナーゼへのATP結合を阻害しない、項目29に記載の使用。
(項目34)
前記Srcファミリタンパク質キナーゼがpp60C−srcチロシンキナーゼである、項目30に記載の使用。
(項目35)
前記薬剤が経口投与される、項目15〜34のいずれか一項に記載の使用。
(項目36)
前記薬剤が局所投与される、項目15〜34のいずれか一項に記載の使用。
(項目37)
式I
(式中:
Tは、結合、CR12R13、C(O)、O、S、S(O)、S(O)2、NR14、C(R15R16)C(R17R18)、CH2O、またはOCH2であり;
Xyは、CZ、CY、N、またはN−Oであり;
Xzは、CZ、CY、N、またはN−Oであり;
XyおよびXzの少なくとも一方がCZであり;
Yは、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、低級(C1、C2、C3、C4、C5、またはC6)アルキル、C1、C2、C3、C4、C5、またはC6アルコキシ、O−低級(C1、C2、C3、C4、C5、またはC6)アルキル−アリール、およびO−ベンジルより選択され;
Xaは、CRaまたはN、またはN−Oであり;
Xbは、CRb、N、またはN−Oであり;
Xcは、CRcまたはN、またはN−Oであり;
Xdは、CRdまたはN、またはN−Oであり;
Xeは、CRe、N、またはN−Oであり;
Ra、Rb、Rc、Rd、Re、R4、R5、およびR6は独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、A、C1、C2、C3、C4、C5、またはC6アルキル、C1、C2、C3、C4、C5、またはC6アルコキシ、O−低級(C1、C2、C3、C4、C5、またはC6)アルキル−アリール、O−ベンジル、C1、C2、C3、C4、C5、またはC6アルキル−OH、COOH、COO−低級(C1、C2、C3、C4、C5、またはC6)アルキル、SO2H、SO2−低級(C1、C2、C3、C4、C5、またはC6)アルキル、あるいは
であり、式中、WはH、あるいはC1、C2、C3、C4、C5、またはC6アルキル、C1、C2、C3、C4、C5、またはC6アルキル−アリールであり;
Aは、SO3H、OSO3H、PO3H2、OPO3H2、NH2、NHR19、NR20R21、
Dは、C(O)NH2、COOH、SO3H、OSO3H、PO3H2、OPO3H2、NH2、NHR19、NR19R20、SO2R21、グリコシド、低級C1、C2、C3、C4、C5、C6アルコキシ、または
であり;
Lは、アリール、ヘテロアリール、OH、C(O)NH2、COOH、SO3H、OSO3H、PO3H2、OPO3H2、NH2、NHR19、NR19R20、SO2R21、グリコシド、低級C1、C2、C3、C4、C5、C6アルコキシ、または
であり;
Mは、アリール、ヘテロアリール、OH、C(O)NH2、COOH、SO3H、OSO3H、PO3H2、OPO3H2、NH2、NHR19、NR19R20、SO2R21、グリコシド、低級C1、C2、C3、C4、C5、C6アルコキシ、または
であり;
Qは、アリール、ヘテロアリール、OH、C(O)NH2、COOH、SO3H、OSO3H、PO3H2、OPO3H2、NH2、NHR19、NR19R20、SO2R21、グリコシド、低級C1、C2、C3、C4、C5、C6アルコキシ、または
であり;
R19、R20およびR21は、C1、C2、C3、C4、C5、またはC6アルキルであり、あるいはR19およびR20は結合された窒素原子と一緒に5員環を形成し;
Vは、結合、−CH2−、−CH2CH2−、−CH2CH2CH2−、−O−CH2−、−OCH2CH2−または−OCH2CH2CH2−であり;
R12、R13、R14、R15、R16、R17、およびR18は独立して、HあるいはC1、C2、C3、C4、C5、またはC6アルキルであり;
Zは、(CHR1)n−C(O)−NR2(CHR3)m−Arであり、式中、Arは置換または非置換アリールあるいは窒素含有ヘテロアリール基であり、R1、R2、およびR3は独立して、HまたはC1、C2、C3、C4、C5、またはC6アルキルであり;
nおよびmは独立して、0、1、または2である)
の化合物あるいはその塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグおよび少なくとも一つの製薬的に許容される賦形剤または担体の、骨粗鬆症、難聴、眼疾患、黄斑浮腫、心血管障害、II型糖尿病、肥満、免疫系機能不全、慢性神経因性疼痛、および移植片拒絶より選択されるキナーゼ媒介障害を治療または調節する薬剤の製造での使用。
(項目38)
前記心血管障害が脳卒中、およびアテローム性動脈硬化より選択される、項目37に記載の使用。
(項目39)
Xa、Xb、Xc、Xd、Xe、XyおよびXzの少なくとも1つがNである、項目37または38に記載の化合物。
(項目40)
Tが結合である、項目37〜39のいずれか一項に記載の使用。
(項目41)
XzがCZであり、Zが
であり、式中、R7、R8、R9、R10、およびR11が、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、C1、C2、C3、C4、C5、またはC6アルキル、C1、C2、C3、C4、C5、またはC6アルコキシ、O−低級(C1、C2、C3、C4、C5、またはC6)アルキル−アリール、O−ベンジル、C1、C2、C3、C4、C5、またはC6アルキル−OH、C1、C2、C3、C4、C5、またはC6アルキル−O−C1、C2、C3、C4、C5、またはC6アルキル、
であり、式中、WはH、あるいはC1、C2、C3、C4、C5、またはC6アルキル、C1、C2、C3、C4、C5、またはC6アルキル−アリールである、項目37〜40のいずれか一項に記載の使用。
(項目42)
R7、R8、R9、R10、およびR11の少なくとも1つが、ハロゲン、C1、C2、C3、C4、C5、またはC6アルキル、あるいはO−ベンジルである、項目41に記載の使用。
(項目43)
mおよびnがそれぞれ1であり、R2およびR3がそれぞれHである、項目37〜42のいずれか一項に記載の使用。
(項目44)
化合物が
より選択される、項目37に記載の使用。
10)(PTEN)インヒビタ、または配列相同性2(sequence homology 2)含有イノシトール5’−ホスファターゼ2(SHIP2)インヒビタの調節に関与しうる。
アテローム性動脈硬化および急性心筋梗塞は、各種の臨床および/または実験室試験のいずれか、たとえば理学的検査、放射線または超音波検査および血液分析を使用して患者にて診断される。たとえば医師または臨床医は、雑音と呼ばれる異常なシューという音を検知するために対象の動脈を聞くことができる。雑音は聴診器を罹患した動脈の上に配置したときに聞こえる。あるいは、または加えて臨床医または内科医は、たとえば脚または脚にて脈拍を、弱さや非存在などの異常について検査しうる。内科医または臨床医は、コレステロールレベルを検査して、または心筋酵素、たとえばクレアチンキナーゼ、トロポニンおよび乳酸デヒドロゲナーゼのレベルを検査して異常を検出するために、血液検査を実施できる。たとえば心筋に非常に特異的であるトロポニンサブユニットIまたはTは、恒久的な傷害が発生する前に上昇する。胸痛の状況での正のトロポニンは、近い将来における心筋梗塞の高い可能性を正確に予測しうる。アテローム性動脈硬化および/または心筋梗塞を診断する他の試験としては、たとえば対象の心拍の速度および規則性を測定するためのEKG(心電図);足首の血圧を腕の血圧と比較する、足首/上腕インデックスを測定する胸部;動脈の超音波解析;興味のある区域のCTスキャン;血管造影法;運動負荷試験、心臓核医学検査;ならびに心臓の磁気共鳴画像法(MRI)および陽電子断層撮影法(PET)走査が挙げられる。
式中:
Tは、存在しないか(すなわち環が結合によって連結されている)、CR12R13、C(O)、O、S、S(O)、S(O)2、NR14、C(R15R16)C(R17R18)、CH2O、またはOCH2であり;
Xyは、CZ、CY、N、またはN−Oであり;
Xzは、CZ、CY、N、またはN−Oであり;
XyおよびXzの少なくとも一方がCZであり;
Yは、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、低級(C1、C2、C3、C4、C5、またはC6)アルキル、C1、C2、C3、C4、C5、またはC6アルコキシ、O−低級(C1、C2、C3、C4、C5、またはC6)アルキル−アリール、およびO−ベンジルより選択され;
Xaは、CRa、N、またはN−Oであり;
Xbは、CRb、N、またはN−Oであり;
Xcは、CRc、N、またはN−Oであり;
Xdは、CRd、N、またはN−Oであり;
Xeは、CRe、N、またはN−Oであり;
Ra、Rb、Rc、Rd、Re、R4、R5、およびR6は独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、A、C1、C2、C3、C4、C5、またはC6アルキル、C1、C2、C3、C4、C5、またはC6アルコキシ、O−低級(C1、C2、C3、C4、C5、またはC6)アルキル−アリール、O−ベンジル、C1、C2、C3、C4、C5、またはC6アルキル−OH、COOH、COO−低級(C1、C2、C3、C4、C5、またはC6)アルキル、SO2H、SO2−低級(C1、C2、C3、C4、C5、またはC6)アルキル、あるいは
Aは、SO3H、OSO3H、PO3H2、OPO3H2、NH2、NHR19、NR20R21、
Dは、C(O)NH2、COOH、SO3H、OSO3H、PO3H2、OPO3H2、NH2、NHR19、NR19R20、SO2R21、グリコシド、低級C1、C2、C3、C4、C5、C6アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、または
Lは、アリール、ヘテロアリール、OH、C(O)NH2、COOH、SO3H、OSO3H、PO3H2、OPO3H2、NH2、NHR19、NR19R20、SO2R21、グリコシド、低級C1、C2、C3、C4、C5、C6アルコキシ、または
Mは、アリール、OH、C(O)NH2、COOH、SO3H、OSO3H、PO3H2、OPO3H2、NH2、NHR19、NR19R20、SO2R21、グリコシド、低級C1、C2、C3、C4、C5、C6アルコキシ、または
Qは、アリール、ヘテロアリール、OH、C(O)NH2、COOH、SO3H、OSO3H、PO3H2、OPO3H2、NH2、NHR19、NR19R20、SO2R21、グリコシド、低級C1、C2、C3、C4、C5、C6アルコキシ、または
R19、R20およびR21は独立して、C1、C2、C3、C4、C5、またはC6アルキルであり、あるいはR19およびR20は結合された窒素原子と一緒に5員環を形成し;
Vは、結合、−CH2−、−CH2CH2−、−CH2CH2CH2−、−O−CH2−、−OCH2CH2−または−OCH2CH2CH2−であり;
R12、R13、R14、R15、R16、R17、およびR18は独立して、HあるいはC1、C2、C3、C4、C5、またはC6アルキルであり;
Zは、(CHR1)n−C(O)−NR2(CHR3)m−Arであり、式中、Arは置換または非置換アリールあるいは窒素含有ヘテロアリール基、たとえばベンゼン、ピリジン、またはピリミジンである。たとえばZは:
nおよびmは独立して、0、1、または2であり;R7、R8、R9、R10、およびR11は独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、A、C1、C2、C3、C4、C5、またはC6アルキル、C1、C2、C3、C4、C5、またはC6アルコキシ、O−低級(C1、C2、C3、C4、C5、またはC6)アルキル−アリール、O−ベンジル、C1、C2、C3、C4、C5、またはC6アルキル−OH、COOH、COO−低級(C1、C2、C3、C4、C5、またはC6)アルキル、SO2H、SO2H−低級(C1、C2、C3、C4、C5、またはC6)アルキル、
Aは、SO3H、OSO3H、PO3H2、OPO3H2、NH2、NHR19、NR20R21、
Dは、C(O)NH2、COOH、SO3H、OSO3H、PO3H2、OPO3H2、NH2、NHR19、NR19R20、SO2R21、グリコシド、低級C1、C2、C3、C4、C5、C6アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、または
Lは、アリール、ヘテロアリール、OH、C(O)NH2、COOH、SO3H、OSO3H、PO3H2、OPO3H2、NH2、NHR19、NR19R20、SO2R21、グリコシド、低級C1、C2、C3、C4、C5、C6アルコキシ、または
Mは、アリール、ヘテロアリール、OH、C(O)NH2、COOH、SO3H、OSO3H、PO3H2、OPO3H2、NH2、NHR19、NR19R20、SO2R21、グリコシド、低級C1、C2、C3、C4、C5、C6アルコキシ、または
Qは、アリール、ヘテロアリール、OH、C(O)NH2、COOH、SO3H、OSO3H、PO3H2、OPO3H2、NH2、NHR19、NR19R20、SO2R21、グリコシド、低級C1、C2、C3、C4、C5、C6アルコキシ、または
R19、R20およびR21は独立して、C1、C2、C3、C4、C5、またはC6アルキルであり、あるいはR19およびR20は結合された窒素原子と一緒に5員環を形成し;
Vは、結合、−CH2−、−CH2CH2−、−CH2CH2CH2−、−O−CH2−、−OCH2CH2−または−OCH2CH2CH2−である。
式中:
Rb、R4、R5、R8、およびR10は独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、C1、C2、C3、C4、C5、またはC6アルキル、C1、C2、C3、C4、C5、またはC6アルコキシ、O−低級(C1、C2、C3、C4、C5、またはC6)アルキル−アリール、O−ベンジル、C1、C2、C3、C4、C5、またはC6アルキル−OH、C1、C2、C3、C4、C5、またはC6アルキル−O−低級(C1、C2、C3、C4、C5、またはC6)アルキル、COOH、COO−低級(C1、C2、C3、C4、C5、またはC6)アルキル、SO2H、SO2−低級(C1、C2、C3、C4、C5、またはC6)アルキル、あるいは
Xyは、CZ、CY、N、またはN−Oであり;
Xzは、CZ、CY、N、またはN−Oであり;
XyおよびXzの少なくとも一方がCZであり;
Yは、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、低級(C1、C2、C3、C4、C5、またはC6)アルキル、C1、C2、C3、C4、C5、またはC6アルコキシ、O−低級(C1、C2、C3、C4、C5、またはC6)アルキル−アリール、およびO−ベンジルより選択され;
Xaは、CRa、N、またはN−Oであり;
Xbは、CRb、N、またはN−Oであり;
Xcは、CRc、N、またはN−Oであり;
Xdは、CRd、N、またはN−Oであり;
Xeは、CRe、N、またはN−Oであり;
Ra、Rb、Rc、Rd、Re、R4、R5、およびR6は独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、A、C1、C2、C3、C4、C5、またはC6アルキル、C1、C2、C3、C4、C5、またはC6アルコキシ、O−低級(C1、C2、C3、C4、C5、またはC6)アルキル−アリール、O−ベンジル、C1、C2、C3、C4、C5、またはC6アルキル−OH、COOH、COO−低級(C1、C2、C3、C4、C5、またはC6)アルキル、SO2H、SO2−低級(C1、C2、C3、C4、C5、またはC6)アルキル、
Aは、SO3H、OSO3H、PO3H2、OPO3H2、NH2、NHR19、NR20R21、
Dは、C(O)NH2、COOH、SO3H、OSO3H、PO3H2、OPO3H2、NH2、NHR19、NR19R20、SO2R21、グリコシド、低級C1、C2、C3、C4、C5、C6アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、または
Lは、アリール、ヘテロアリール、OH、C(O)NH2、COOH、SO3H、OSO3H、PO3H2、OPO3H2、NH2、NHR19、NR19R20、SO2R21、グリコシド、低級C1、C2、C3、C4、C5、C6アルコキシ、または
Mは、アリール、ヘテロアリール、OH、C(O)NH2、COOH、SO3H、OSO3H、PO3H2、OPO3H2、NH2、NHR19、NR19R20、SO2R21、グリコシド、低級C1、C2、C3、C4、C5、C6アルコキシ、または
Qは、アリール、ヘテロアリール、OH、C(O)NH2、COOH、SO3H、OSO3H、PO3H2、OPO3H2、NH2、NHR19、NR19R20、SO2R21、グリコシド、低級C1、C2、C3、C4、C5、C6アルコキシ、または
R19、R20およびR21は独立して、C1、C2、C3、C4、C5、またはC6アルキルであり、あるいはR19およびR20は結合された窒素原子と一緒に5員環を形成し;
Vは、結合、−CH2−、−CH2CH2−、−CH2CH2CH2−、−O−CH2−、−OCH2CH2−または−OCH2CH2CH2−であり;
R12、R13、R14、R15、R16、R17、およびR18は独立して、HあるいはC1、C2、C3、C4、C5、またはC6アルキルであり;
Zは、(CHR1)n−C(O)−NR2(CHR3)m−Arであり、式中、Arは置換または非置換アリールあるいは窒素含有ヘテロアリール基であり、R1、R2、およびR3は独立して、HまたはC1、C2、C3、C4、C5、またはC6アルキルであり;nおよびmは独立して、0、1、または2であり;
但し、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、R4、R5、およびR6の少なくとも1つはAである。
一実施形態において、化合物の投与は、経口的に、非経口的に、皮下的に、静脈内に、筋肉内に、腹腔内へ、鼻内注入によって、腔内へまたは膀胱内注入によって、局所的に、動脈内に、病巣内に、定量ポンプにより、または粘膜への塗布により行われる。一実施形態において、該化合物は製薬的に許容される担体と共に投与される。
定義
便宜上、本明細書、実施例および添付請求項で使用するある用語をここに集める。
「置換された」という用語は、本明細書で使用するとき、指定された原子の通常の価数を超えないという条件で、および置換が安定な化合物をもたらすという条件で、指定された原子上のいずれの1個以上の水素が指示された群からの選択により置換されることを意味する。置換基がケト(すなわち=O)であるとき、ここで原子上の2個の水素が置換される。ケト置換基は、芳香族部分に存在しない。環二重結合は、本明細書で使用するとき、2個の隣接する環原子間に形成される二重結合である(たとえばC=C、C=N、またはN=N)。
化合物の「製薬的に許容される塩」は、製薬的に許容され、親化合物の所望の薬理学的活性を所有する塩を意味する。
合成
本発明の化合物の代表的な合成を本明細書に記載する。化合物1および2(KX1−136およびKX1−305)の合成
3−ベンジルオキシベンゾニトリル
スキーム1に概説した合成は、ビフェニル酢酸の酸塩化物生成で始まり、3,5−ジベンジルオキシベンジルアミンによるアミドカップリングが続いた。多くの不純物が酸塩化物生成によって導入された。しかしながら他のアミドカップリング手順、たとえばPyBOPまたはカルボジイミドも本反応で使用されうる。
スキーム1
化合物4、KX1−307の合成
合成はスキーム2に概説されている。1つの合成において、反応はアミド結合生成で始まり、2を得て、フェニルボロン酸を用いたSuzukiカップリングが続き、メタビフェニル生成物で特定の化合物4、KX1−307を得た。Suzuki反応では、ビフェニル生成物が産生されたが、反応は追加の時間、加熱および余分の触媒にもかかわらず完了まで進まなかった(NMRおよびLCMSにより)。シリカゲルクロマトグラフィーを使用すると、生成物はブロモ開始物質2から分離できなかった。Suzukiとアミドカップリングを逆転させると分離における問題が解決され、メタビフェニルアミドKX1−307はもちろんのこと、2’−フルオロビフェニル−4−アセトアミドKX1−309(化合物6、スキーム3)も正しく産生された。
スキーム2
化合物6、KX−309の合成
合成はスキーム3に概説されている。4−ブロモフェニル酢酸(500mg、2.33mmol)および2−フルオロフェニルボロン酸358mg(1.1当量)を6:1 水:イソプロパノール12mLに溶解させた。炭酸ナトリウム(320mg、1.3当量)を蒸留水1mLに溶解させて、反応物に添加して、次にPd(OH)2/C(148mg、3mol%)を添加した。これを65℃の水浴で5時間回転させた。反応物を濾紙で濾過した。濾紙をイソプロパノール:水:1N NaOH(35:5:1)50mLで洗浄した。洗浄液を合せ、1N硫酸によってpH2まで酸性化した。イソプロパノールを真空中で除去して、水(20mL)を添加して、ジクロロメタン(3x30mL)で洗浄した。有機洗浄液を合せて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で除去して、ビフェニル生成物4 177mg(収率35%)を得た。TLC Rf=0.7(長いストリーク、1:1 EtOAc:DCM)。
スキーム3
化合物5:N−(3−フルオロフェニル)−4−ビフェニルアセトアミドKXI−308の合成
塩化チオニル(0.38ml、5.0mmole)を4−ビフェニル酢酸(0.2g、0.9mmole)のジクロロメタン5mlによる氷水冷却溶液に添加して、溶液を室温まで加温して、次に還流下で1時間加熱し、溶媒および過剰な塩化チオニルを真空下で除去して、生成した油をジクロロメタン5mlに再溶解させ、4−ジメチルアミノピリジン(0.12gm、1.0mmole)および3−フルオロアニリン(0.11gm、1.0mmole)の添加を続け、室温にて一晩撹拌して、次に反応混合物をジクロロメタン10mlおよび水20mlで希釈し、有機層を1N HCl、飽和NaHCO3溶液、および飽和NaCl溶液で洗浄して、Na2SO4を使用して乾燥させ、乾燥まで蒸発させた(0.2gm、72%)。
化合物7:N−(3−フルオロフェニル)−4−(3−フルオロフェニル)フェニルアセトアミドKXI−310の合成
(4’−フルオロ−ビフェニル−4−イル)酢酸の合成:4−ブロモ−フェニル酢酸(0.5gm、2.3mmole)、3−フルオロフェニルボロン酸(0.36gm、2.4mmole)および50%の水で湿潤させた10%パラジウム炭素(0.16gm、0.075mmole Pd)を5:1 水:イソプロパノール混合物100mlに添加して、水3mlに溶解させたNa2CO3(0.32gm、3mmole)を上の混合物に添加し、反応物を65〜70℃にて一晩加熱して、反応物を室温まで冷却し、70:15:1 i−PrOH/H2O/10% NaOH 20mlで希釈して、濾過して、触媒は上の混合物を使用して20mlx3で洗浄し、濾液は20% H2SO4を使用して酸性化して、濾過し、(3’−フルオロ−ビフェニル−4−イル)−酢酸を乾燥させた:(0.4gm、75%)
化合物8:N−(3−フルオロベンジル)−4−(4−フルオロフェニル)フェニルアセトアミドKXI−311の合成
(4’−フルオロ−ビフェニル−4−イル)酢酸の合成:4−ブロモ−フェニル酢酸(0.5gm、2.3mmole)、4−フルオロフェニルボロン酸(0.36gm、2.4mmole)および50%の水で湿潤させた10%パラジウム炭素(0.16gm、0.075mmole Pd)を5:1 水:イソプロパノール混合物10mlに添加して、次に水3mlに溶解させたNa2CO3(0.32gm、3mmole)を上の混合物に添加し、反応物を65〜70℃にて一晩加熱して、反応物を室温まで冷却し、70:15:1 i−PrOH/H2O/10% NaOH 20mlで希釈して、濾過して、触媒は上の混合物を使用して20mlx3で洗浄し、濾液は20% H2SO4を使用して酸性化して、濾過、乾燥させた:(0.4gm、75%)
化合物9:N−(3−フルオロベンジル)−N−メチル−4−ビフェニルアセトアミド、KXI−312の合成
4−ビフェニル酢酸(0.25gm、1.2mmole)、N−メチル−3−フルオロベンジルアミン(0.16gm、1.2mmole)、EDCI(0.23gm、1.2mmole)、およびDIEA(0.42ml、2.4mmole)をDCM 10mlに溶解させて、一晩撹拌した。反応混合物をDCM 10mlで希釈して、10% HCl、飽和NaHCO3溶液、および飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4を使用して乾燥させて、蒸発させて粘性透明油(160mg、43%)を産生させ、H1−NMR INOVA−500(DMSOd6)は1:2の比のシスおよびトランス異性体の混合物の存在を示し、NMR実験を50℃にて行うと、化学シフトの値がわずかに変化したが、比にはほとんど影響がなかった。プロトンは、それが一方の異性体または他方の異性体に属することを示すために、HaまたはHbと標識される。
化合物10、N−(3−フルオロベンジル)−4−フェニル−2−フロオロフェニルアセトアミド、KX1−313の合成。
化合物11、N(3−フルオロベンジル)−2−フェニルピリジン−5−アセトアミド、KX1−314の合成
2−フェニルピリジン−5−酢酸の合成:2−クロロピリジン−5−酢酸(0.2gm、1.21mmole)、フェニルボロン酸(0.16gm、1.3mmole)および50%の水で湿潤させた10%パラジウム炭素(0.08gm、0.036mmole Pd)を5:1 水:イソプロパノール混合物10mlに添加して、次に水3mlに溶解させたNa2CO3(0.15gm、1.4mmole)を上の混合物に添加し、反応物を65〜70℃にて一晩加熱して、反応物を室温まで冷却し、70:15:1 i−PrOH/H2O/10%NaOH 20mlで希釈して、濾過して、触媒は上の混合物を使用して20mlx3で洗浄し、濾液は真空下で乾燥させて、粗混合物は一切精製せずに次の工程で使用した。N−(3−フルオロベンジル)−2−フェニルピリジン−5−フェニルアセトアミドの合成:上の反応からの粗生成物に、3−フルオロベンジルアミン(0.15gm、1.2mmol)、PyBOP(0.67gm、1.3mmole)、およびDIEA(0.32gm、2.6mmole)、DMF中で一晩撹拌した。反応混合物を次に水に注いだ;固体を濾過により収集して、水−メタノールを使用して再結晶させた(0.06gm、2工程で18%)。
化合物12、N−(3−フルオロ−ベンジル)−2−(4−ピリジン−2−イル−フェニル)−アセトアミド、KX1−315
4−(2−ピリジニル)ベンジルアルコールの合成:4−(2−ピリジニル)ベンズアルデヒド(2gm、11mmol)、およびNaBH4(0.42gm、11mmol)を室温で2時間撹拌して、エタノールを蒸発させて、残渣を酢酸エチルに溶解させて、飽和NaHCO3溶液、および飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4を使用して乾燥させ、蒸発させて、白色固体を産生させた(1.5gm、75%)。
化合物13および24の合成
ピリジル誘導体、化合物13、KX1−316、および化合物24、KX1−327の合成をスキーム4に示す。アミドを最初にEDCIカップリングによって作製して、アミド5を得た。次に3−または4−ピリジルボロン酸を用いたSuzukiを実施した。ピリジン環の塩基性の性質を利用して、生成物を残存する開始物質から精製した。1N HClを使用して、生成物を開始物質から水相中へ取り込んだ。有機物で数回洗浄した後、水層を塩基性化して、生成物を酢酸エチルで抽出した。本精製手順は良好に作用して、クロマトグラフィーの必要性を排除した。
KX1−316(化合物13)
コンデンサーを2個備えた、火力で乾燥させた50mL丸底フラスコにアルゴンを注入した。ジメトキシエタン15mLおよび2M炭酸カリウム1mLを45℃で加熱して、その間に該溶液にアルゴンを通気させた。1時間後、ブロモアミド(240mg、0.7475mmol)および3−ピリジルボロン酸(92mg、1.1当量)を添加した。1時間後、Pd(PPh3)4(43mg、5mol%)を希釈せずに添加した。反応物を65〜75℃にて48時間加熱した。溶媒を丸底フラスコに注入して、残存する残渣を酢酸エチルで洗浄した。溶媒を合せて、真空中で除去した。残渣を1N HCl 20mlに取り、酢酸エチル(3x10mL)で洗浄した。酸層を次に、2N NaOHおよび飽和重炭酸ナトリウムの組合せによってpH8〜9まで塩基性化した。次に水層を酢酸エチル(3x20mL)で洗浄した。溶媒抽出物を合せて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で除去した。残渣をシリカゲルカラム(1:1 DCM:EtOAc)で精製して、所望の生成物90mg(収率38%)を得た。
KX1−327(化合物24)
コンデンサーを2個備えた、火力で乾燥させた50mL丸底フラスコにアルゴンを注入した。ジメトキシエタン15mLおよび2M炭酸カリウム1mLを45℃で加熱して、その間に該溶液にアルゴンを通気させた。1時間後、ブロモアミド(150mg、0.4672mmol)および4−ピリジルボロン酸(57mg、1当量)を添加した。1時間後、Pd(PPh3)4(27mg、5mol%)を希釈せずに添加した。反応物を65〜75℃にて72時間加熱した。溶媒を丸底フラスコに注入して、残存する残渣を酢酸エチルで洗浄した。溶媒を合せて、真空中で除去した。残渣を1N HCl 20mlに取り、酢酸エチル(3x10mL)で洗浄した。酸層を次に、2N NaOHおよび飽和重炭酸ナトリウムの組合せによってpH8〜9まで塩基性化した。次に水層を酢酸エチル(3x20mL)で洗浄した。溶媒抽出物を合せて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で除去して、所望の生成物71mg(収率48%)を得た。
スキーム4
2−(3−クロロ−フェニル)−ピリジン−5−酢酸の合成:2−クロロピリジン−5−酢酸(0.2gm、1.21mmole)、3−クロロフェニルボロン酸(0.2gm、1.3mmole)および50%の水で湿潤させた10%パラジウム炭素(0.08gm、0.036mmole Pd)を5:1 水:イソプロパノール混合物10mlに添加して、次に水3mlに溶解させたNa2CO3(0.15gm、1.4mmole)を上の混合物に添加し、反応物を65〜70℃にて一晩加熱して、反応物を室温まで冷却し、70:15:1 i−PrOH/H2O/10% NaOH 20mlで希釈して、濾過して、触媒は上の混合物を使用して20mlx3で洗浄し、濾液は真空下で乾燥させて、粗混合物は一切精製せずに次の工程で使用した。
化合物14、2−[6−(4−エチル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−N−(3−フルオロ−ベンジル)−アセトアミド、KX1−318の合成
2−(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−N−(3−フルオロ−ベンジル)−アセトアミドの合成 2−クロロピリジン−5−酢酸(0.2gm、1.21mmole)、3−フルオロベンジルアミン(0.15ml、1.2mmole)、PyBOP(0.67gm、1.3mmole)、およびDIEA(0.43ml、2.6mmole)をDMFに溶解させて一晩撹拌して、次に反応混合物を水に注いで、固体を濾過により収集し、水−メタノールを使用して再結晶させた(0.3gm、85%);
化合物16、N−(3−フルオロ−ベンジル)−2−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イル)−アセトアミド、KX1−319の合成
2−フルオロ−ビフェニル−4−カルバルデヒドの合成:4−ブロモ−2−フルオロ−ビフェニル(2gm、8mmole)を無水テトラヒドロフラン、THF 20mlに溶解させて、アルゴン(Ar)下で−78℃まで冷却し、n−ブチルリチウム2.5M(3.5ml、8.8mmole)を10分間にわたって滴加して、さらに1時間撹拌し、次に無水DMF(0.68ml、8.8mmole)を添加して、さらに1時間撹拌し、次に4時間にわたって室温まで加温して、それを次にエーテルで抽出し、エーテルを乾燥、蒸発させて、産生された化合物は、9:1 ヘキサン/酢酸エチル を使用して精製し、白色固体(1gm、62.5%)を産生した;
化合物17、N−(3−フルオロ−ベンジル)−2−[6−(4−フルオロ−フェニル)−ピリジン−3−イル]−アセトアミド、KX1−320の合成
2−(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−N−(3−フルオロ−ベンジル)−アセトアミドの合成:2−クロロピリジン−5−酢酸(0.2gm、1.21mmole)、3−フルオロベンジルアミン(0.15ml、1.2mmole)、PyBOP(0.67gm、1.3mmole)、およびDIEA(0.43ml、2.6mmole)をDMFに溶解させて一晩撹拌して、次に反応混合物を水に注いで、固体を濾過により収集し、水−メタノールを使用して再結晶させた(0.3gm、85%);
2−(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−N−(3−フルオロ−ベンジル)−アセトアミドの合成 2−クロロピリジン−5−酢酸(0.2gm、1.21mmole)、3−フルオロベンジルアミン(0.15ml、1.2mmole)、PyBOP(0.67gm、1.3mmole)、およびDIEA(0.43ml、2.6mmole)をDMFに溶解させて一晩撹拌して、次に反応混合物を水に注いで、固体を濾過により収集し、水−メタノールを使用して再結晶させた(0.3gm、85%);
化合物19、2−[6−(3−エトキシ−フェニル)−ピリジン−3−イル]−N−(3−フルオロ−ベンジル)−アセトアミド、KX1−322
2−(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−N−(3−フルオロ−ベンジル)−アセトアミドの合成:2−クロロピリジン−5−酢酸(0.2gm、1.21mmole)、3−フルオロベンジルアミン(0.15ml、1.2mmole)、PyBOP(0.67gm、1.3mmole)、およびDIEA(0.43ml、2.6mmole)をDMFに溶解させて一晩撹拌して、次に反応混合物を水に注いで、固体を濾過により収集し、水−メタノールを使用して再結晶させた(0.3gm、85%);
化合物20、4−{5−[(3−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−メチル]−ピリジン−2−イル}−安息香酸、KX1−323の合成
2−(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−N−(3−フルオロ−ベンジル)−アセトアミドの合成:2−クロロピリジン−5−酢酸(0.2gm、1.21mmole)、3−フルオロベンジルアミン(0.15ml、1.2mmole)、PyBOP(0.67gm、1.3mmole)、およびDIEA(0.43ml、2.6mmole)をDMFに溶解させて一晩撹拌して、次に反応混合物を水に注いで、固体を濾過により収集し、水−メタノールを使用して再結晶させた(0.3gm、85%);
化合物21、2−[6−(2−エトキシ−フェニル)−ピリジン−3−イル]−N−(3−フルオロ−ベンジル)−アセトアミド、KX1−324の合成:
2−(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−N−(3−フルオロ−ベンジル)−アセトアミドの合成:2−クロロピリジン−5−酢酸(0.2gm、1.21mmole)、3−フルオロベンジルアミン(0.15ml、1.2mmole)、PyBOP(0.67gm、1.3mmole)、およびDIEA(0.43ml、2.6mmole)をDMFに溶解させて一晩撹拌して、次に反応混合物を水に注いで、固体を濾過により収集し、水−メタノールを使用して再結晶させた(0.3gm、85%);
化合物22、2−[6−(4−エトキシ−フェニル)−ピリジン−3−イル]−N−(3−フルオロ−ベンジル)−アセトアミド、KX1−325の合成
2−(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−N−(3−フルオロ−ベンジル)−アセトアミドの合成:2−クロロピリジン−5−酢酸(0.2gm、1.21mmole)、3−フルオロベンジルアミン(0.15ml、1.2mmole)、PyBOP(0.67gm、1.3mmole)、およびDIEA(0.43ml、2.6mmole)をDMFに溶解させて一晩撹拌して、次に反応混合物を水に注いで、固体を濾過により収集し、水−メタノールを使用して再結晶させた(0.3gm、85%);
化合物22、HCl、2−[6−(4−エトキシ−フェニル)−ピリジン−3−イル]−N−(3−フルオロ−ベンジル)−アセトアミドHCl、KX1−325 HClの合成
2−(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−N−(3−フルオロ−ベンジル)−アセトアミドHClの合成:2−クロロピリジン−5−酢酸(6.0gm、34mmole)、3−フルオロベンジルアミン(4.5ml、34mmole)、PyBOP(18gm、36mmole)、およびDIEA(12.5ml、75mmole)をDMFに溶解させて一晩撹拌して、次に反応混合物を水に注いで、固体を濾過により収集し、水−メタノールを使用して再結晶させた(6.3gm、70%);
化合物23、N−(3−フルオロ−ベンジル)−2−[6−(4−メタンスルホニル−フェニル)−ピリジン−3−イル]アセトアミド、KX1−326の合成
2−(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−N−(3−フルオロ−ベンジル)−アセトアミドの合成 2−クロロピリジン−5−酢酸(0.2gm、1.21mmole)、3−フルオロベンジルアミン(0.15ml、1.2mmole)、PyBOP(0.67gm、1.3mmole)、およびDIEA(0.43ml、2.6mmole)をDMFに溶解させて一晩撹拌して、次に反応混合物を水に注いで、固体を濾過により収集し、水−メタノールを使用して再結晶させた(0.3gm、85%);
化合物24、KX1−327および化合物26、KX1−357の合成
合成はスキーム5に示されている。
化合物24、KX1−327HCl
1,2−ジメトキシエタン75mLおよび2M炭酸ナトリウム16mLの溶液は、50℃にてアルゴン流を溶媒に通して加熱することによって、完全に脱気した。4−ブロモフェニルアセトアミド5.00g(5、15.6mmol)および4−ピリジルボロン酸1.95グラム(1.00当量)を添加して、脱気を1時間継続した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(5mol%)を希釈せずに添加して、反応物を24時間還流させた。反応物を冷却して、蒸留水300mLに注入し、濾過して、粗生成物5.014gを得た。本粗生成物を1N HClおよび酢酸エチルの1:1混合物1Lに取った。有機層を廃棄して、水層をEtOAcによってさらに2回洗浄した。水層を固体重炭酸ナトリウムによってpH7.5まで塩基性化した。これを次にEtOAc 3x300mLで抽出して、半純生成物約3.25gを得た。遊離塩基の純結晶は、穏やかに加熱および超音波処理しながら、酢酸エチルの最少量に200mgを溶解させた。本溶液が不透明になるまで、ヘキサンを本溶液に添加した。これを透明になるまで加熱した。さらなるヘキサンの添加と、続いての加熱とをさらに2回反復した。本透明溶液を密閉容器に一晩静置した。生成された白色結晶をヘキサンで洗浄し、乾燥させて、約50mgを得た(mp145〜146℃)。生成物の残りをエタノールに溶解させて、塩酸2当量(EtOAc中1.1M)を添加した。1時間後、エタノールを除去して、40℃の最少量のエタノールに再溶解させた。溶液が不透明になるまでEtOAcを添加した。溶液を静置すると、所望の生成物が純白色結晶として結晶化した。結晶を濾過して、EtOAcで洗浄し、乾燥させて、2.4グラムを得た(総収率48%);
化合物26、KX1−357
KX1−357 47.0mgをDCM 5mLに溶解させた。メタ−クロロペルオキシ安息香酸(35.0mg、1.4当量)を添加して、反応物を13時間撹拌した。反応物を飽和重炭酸ナトリウム3x5mLで洗浄して、硫酸ナトリウムによって乾燥させ、濃縮して、黄色固体45mgを得た。NMRは、生成物が約15%の不純物を含有し、不純物はm−クロロ安息香酸(またはペルオキシド)でありうる。固体をDCM 5mLに再溶解させて、飽和重炭酸ナトリウム3x5mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮して、所望の生成物26mgを黄色固体として得た;
スキーム5
化合物25、KX1−329の合成
スキーム6に示すように、5−ヒドロキシ−2−メチルピリジンをトリフラート6に変換して、Suzuki反応を続け、5−フェニル−2−メチルピリジンを得た。メチルピリジン7をn−ブチルリチウムによって脱プロトン化して、炭酸エチルの溶液に添加した。鹸化と、続いてのPyBOPによるアミドカップリングにより、所望の生成物を得た。
スキーム6
化合物27、2−[6−(4−エトキシ−フェニル)−1−オキソ−ピリジン−3−イル]−N−(3−フルオロ−ベンジル)−アセトアミド、KX1−358の合成:
2−[6−(4−エトキシ−フェニル)−ピリジン−3−イル]−N−(3−フルオロ−ベンジル)−アセトアミド0.2gmのDCM 80mlによる氷冷溶液に、m−クロロ過安息香酸0.13gmを固体として添加した。 一晩撹拌した後、反応物を飽和重炭酸ナトリウム溶液によって洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で乾燥まで蒸発させ、次に酢酸エチル、続いて酢酸エチル中10%メタノールを使用してクロマトグラフィー(シリカゲル)にかけて、0.16gm(78%)を産生した。
C18カラム(53x7mm、Alltech)を使用して、254nmにおけるUV検出により、標準溶媒勾配プログラム(方法A)を使用して得た。
N−ベンジル−2−(5−ブロモピリジン−2−イル)アセトアミドの合成:
4−(2−(4−(4,4,5,5−テトラメチル[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェノキシ)エチル)モルホリンの合成:
化合物134、KX2−391またはKXO1の合成:
1Johnson Matthey,Inc.が製造して、Aldrich(catalog#590231)より入手できる、ポリマー結合ジ(アセタート)ジシクロヘキシルフェニルホスフィンパラジウム(II)。
管を密閉して、マイクロ波条件下で150℃にて10分間加熱した。反応物を冷却し、濃縮してエタノールの大部分を除去して、次に酢酸エチル10mLに取り、水および飽和塩化ナトリウム溶液で続けて洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過して、白色固体まで濃縮した。本白色固体を酢酸エチルで粉砕して、ALB30349を白色固体(137mg、79%)として得た:mp135〜137℃;
4−(4−ブロモ−3−フルオロベンジル)モルホリン:
4−(3−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンジル)モルホリン:
化合物136、KX2−393の合成:
4−(2−(3−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ)エチル)モルホリン:
化合物133、KX2−392の合成:
1−(2−(3−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ)エチル)−4−メチルピペラジン:
化合物137、KX2−392の合成:
(実施例2)
細胞増殖阻害
対照サンプルに対して正味細胞増殖を50%遮断するのに必要な薬物濃度をGI50として測定する。本発明の複数の化合物のGI50は本明細書に記載されるときアッセイした。
記載されているようなATP競合チロシンキナーゼインヒビタである。
下の表7Aは、現在臨床試験中のATP競合Srcインヒビタと比較した、Srcに促進された腫瘍細胞増殖のKXO1阻害を示す。
(実施例3)
単離キナーゼの阻害
細胞外と細胞内のSrcの立体配座が顕著に異なるのは、細胞内ではSrcが多タンパク質シグナル伝達複合体に埋め込まれているためと考えられる。それゆえペプチド基材結合部位が単離キナーゼ中で十分に形成されないため(Srcのx線構造によって示されるように)、ペプチド基材結合インヒビタの単離Srcに対する活性が弱くなるであろうことが考えられる。本部位への結合は、単離酵素アッセイにおいてインヒビタが非常に小さいパーセンテージの、細胞内に存在するのと同じ立体配座にある総Srcタンパク量を捕捉することを必要とするであろう。このことによって、大過剰量のインヒビタが著しい量の酵素をアッセイにおける触媒サイクルから排出させることが必要となる。
AstraZeneca ATP競合インヒビタは、ATP競合インヒビタに対して代表的な標的外キナーゼ阻害活性、AbI、EGFRTK、Fyn、Lck、Lyn & Yesの強い阻害によって証明されたような弱い選択性を示す。これに対して、このような標的外キナーゼの弱い阻害はKX2−391によって見られる。
(実施例4)
細胞内リン酸化レベルに対する化合物の影響
HT29(結腸癌)およびc−Src572F/NIH−3T3(Src形質転換)細胞系は、KX2−391またはAstraZenecaのATP競合SrcインヒビタAZ28によって処置した。AZ28は、検証されたSrcインヒビタがこれらのアッセイですべきことを示すための正のコンパレータとして作用する。化合物による処置の後、細胞を溶解させて、PAGEにかけて、一連の抗体によってプローブした。化合物が公知のSrc物質のリン酸化の変化を引き起こしたかどうかを判定するために後退が選択した。加えて、標的外タンパク質リン酸化も調査した。さらにアポトーシスの誘発をカスパーゼ3開裂によって評価した。上昇する薬物濃度に対する傾向が活性の最も信頼できる指標であるために、各化合物の複数の用量を試験した。
KX2−391の用量反応曲線は、2つの細胞系それぞれでの本化合物のGI50をIX濃度として使用して作成した。3つの追加の用量であるGI50の0.2X、5Xおよび25X倍数も、薬物なしの対照「C」に加えて試験した。これらの2つの細胞系においてAZ28について同じ範囲のGI50の倍数を比較として実験した。図1に示すように、Src−Y416自己リン酸化の予想された用量反応は、両方の細胞系において、両方の化合物で得られた。本データは、KX2−391が細胞内でSrcインヒビタであることを示す。
(実施例5)
PTKインヒビタを使用する騒音性難聴からの防御
騒音性難聴の試験では、チンチラ(N=6)を使用した。実験操作の前に、標準電気物理技法を使用して該動物の聴覚感度を測定した。特に聴覚閾値は、標準実験室処置の後に、下丘に慢性的に植え込まれた記録電極からの誘発電位によって測定した。動物に麻酔して、耳嚢を開いて、左右の蝸牛を見えるようにした。蝸牛の鼓室階につながる正円窓を、薬物適用のアクセスポイントとして使用した。動物は、1000mM食塩溶液中の、DMSOで乳化したKX1−004、KX1−141、KX1−329またはKX2−328(AstraZenecaからの非ATP競合インヒビタ、KX2−238)を片耳の正円窓に配置して処置した。
(実施例6)
PTKインヒビタを使用するシスプラチン誘発難聴からの防御
高レベル騒音および聴器毒性薬物、たとえばシスプラチンまたはアミノグリコシドのクラスの効果は、内耳においていくつかの共通の特徴を共有している。第1に、騒音および/または薬物は、蝸牛(内耳)におけるフリーラジカル/抗酸化物レベルを変化させる。フリーラジカルの増加は、感覚細胞のアポトーシス死の原因因子であることが示されている。シスプラチン誘発難聴の試験では、モルモット(N=7)を使用した。実験操作の前に、標準電気物理技法を使用して該動物の聴覚感度を測定した。特に聴覚閾値は、標準実験室処置の後に、下丘に慢性的に植え込まれた記録電極からの誘発電位によって測定した。動物に麻酔をして、シスプラチンで処置した。次に誘発電位閾値変動を決定するために、動物の聴覚を試験した。
(実施例7)
破骨細胞形成に対する化合物の効果
破骨細胞形成に対する化合物を決定するために、脾臓細胞から得た破骨細胞前駆細胞に化合物を添加した。脾臓由来破骨細胞の生成のために、破骨細胞前駆細胞を含む脾臓細胞を核性因子−κBリガンド(RANKL)およびマクロファージコロニー刺激因子(M−CSF)の存在下で、ラパマイシン、KXl−141、KX2−328(AstraZeneca化合物)、またはKX1−329で5日間処置した。試験管内マウスまたはヒト破骨細胞モデルにおいて、溶解性RANKLは、M−CSFの存在下で破骨細胞前駆細胞を分化させることができる(Quinnら;1998,Endocrinology,139,4424−4427;Jimiら;1999,J.Immunol.,163,434−442)。未処置対照細胞をRANKLおよびM−CSFのみの存在下でインキュベートした。ラパマイシンは、破骨細胞形成の阻害のために正の対照として使用した。図16は、上昇する濃度のラパマイシン(0.0001μM、0.001μM、0.01μM、または0.1μM)、KX1−141(0.5μM、2.5μM、12.5μM、または20μM)、KX2−328(0.02μM、0.1μM、0.5μM、または2.5μM)、あるいはKX1−329(0.06μM、0.3μM、1.5μMまたは7.5μM)が脾臓細胞に添加されたことを示す。細胞は図16に示すように染色した。正の対照のラパマイシンを含めて、4つすべての化合物が、未処置対照と比較して破骨細胞の形成を阻害した。
(実施例8)
破骨細胞生存に対する化合物の効果
破骨細胞生存に対する化合物の効果を判定するために、破骨細胞をRANKLおよびM−CSFの存在下で、ラパマイシン、KX1−141、KX2−328、またはKX1−329によって48時間処置した。未処置対照細胞をRANKLおよびM−CSFのみの存在下でインキュベートした。ラパマイシンは、破骨細胞生存の阻害のために正の対照として使用した。図18は、上昇する濃度のラパマイシン(0.001μM、0.01μM、0.1μM、または1μM)、KX1−141(0.5μM、2.5μM、12.5μM、または20μM)、KX2−328(0.02μM、0.1μM、0.5μM、または2.5μM)、あるいはKX1−329(0.06μM、0.3μM、1.5μMまたは7.5μM)が脾臓細胞に添加されたことを示す。細胞は図18に示すように染色した。正の対照のラパマイシンを含めて、4つすべての化合物が、未処置対照と比較して破骨細胞の生存を阻害した。
(実施例9)
試験管内での骨吸収に対する効果
骨切片での破骨細胞形成に対する化合物の効果を判定するために、骨切片をラパマイシン、KX1−141、KX2−328、またはKX1−329によって処置した。図20Aは、上昇する濃度のラパマイシン(0.1nM、1nM、または10nM)、KX1−141(2.5μM、12.5μM、または20μM)、KX2−328(0.1μM、0.5μM、または2.5μM)、あるいはKX1−329(0.3μM、1.5μMまたは7.5μM)を骨切片に添加することを示す。骨切片における破骨細胞の数を計測した。正の対照のラパマイシンを含めて、4つすべての化合物が、未処置対照(Ctr)と比較して骨切片における破骨細胞の数を減少させた。
(実施例10)
骨芽細胞に対する化合物の効果
酵素のアルカリホスファターゼは、それがリン酸塩を骨の石灰化に利用できるようにすることに関与しているため、骨芽細胞活性の指標として使用されてきた。骨芽細胞活性に対する化合物の効果を判定するために、骨芽細胞をKX1−141(0.5μM、2.5μM、12.5μM、または20μM)、KX2−328(0.02μM、0.1μM、0.5μM、または2.5μM)、あるいはKX1−329(0.06μM、0.3μM、1.5μMまたは7.5μM)で処置して、アルカリホスファターゼ発現を判定した(nMアルカリホスファターゼ/μgタンパク質/分(図22)。対照として、骨芽細胞を培地のみ、ジメチルスルホキシド(DMSO)、または骨形成タンパク質−2(BMP−2)で処置した。BMPは、骨外部位に植え込まれたときに骨形成を誘発するその能力によって骨誘導と定義され、未分化間葉細胞の骨産生骨芽細胞への形質転換を媒介すると考えられている。
(実施例11)
肥満に対する化合物の効果
次の実施例は、本発明の化合物が肥満を治療するために使用されうることを示す。化合物は、先に記載された方法を使用して試験する(参照として本明細書に組み込まれる、Minet−Ringuetら;2006,Psychopharmacology,Epub ahead of print)。最初に体重が175〜200gのオススプラーグ・ドーリー・ラット30匹を、24±1℃および湿度55±5%に維持した室内にて、人工12:12時間明暗サイクル(08:00時に点灯)を用いて個々のPlexiglasケージに収容する。食餌および水は完全に自由に入手できる。全乳タンパク質140g/kg、コーンスターチ538.1g/kg、スクロース87.6g/kg、大豆油137g/kgより成る中脂肪食(代謝エネルギー17.50kJ/g)を与え、本食餌に無機物およびビタミンを添加する(無機塩35g/kg、ビタミン10g/kg、セルロース50g/kg、およびコリン2.3g/kg)。P14−Lという本食餌は、通常のヒトの食餌に似ており(タンパク質14%、脂質31%、および炭水化物54%)、実験室にて粉末の形で調製できる。
(実施例12)
3T3−L1脂肪細胞におけるインスリン誘発GLUT移動に対する化合物の効果
次の実施例は、本発明の化合物が糖尿病を治療するために使用されうることを示す。先に記載された方法を使用して化合物を試験する(Nakashimaら;2000,J.Biol.Chem.,275,12889−12895)。対照IgG、または本発明の化合物のどちらかを、カバースリップ上の分化した3T3−L1脂肪細胞の核に注入する。グルタチオン5−トランスフェラーゼ融合タンパク質をそれぞれ、検出目的で5mg/mlヒツジIgGと同時注入する。染色前に、1時間の期間にわたって細胞を回収する。細胞を無血清培地中で2時間飢餓させて、インスリン(0.5nMまたは17nM)を用いて、または用いずに20分間刺激して、固定する。
(実施例13)
網膜血管新生に対する化合物の効果
次の実施例は、本発明の化合物が眼疾患、たとえば黄斑変性、網膜症、および黄斑浮腫を治療するために使用されうることを示す。網膜血管新生に対する化合物の効果は、先に記載された網膜血管新生のモデルを使用して決定する(Aielloら;1995,Proc.Natl.Acad.Sd.,92,10457−10461)。簡潔には、C57B1/6Jマウスを75% O2に出生後第7日(P7)からP12まで、授乳中の母親と共に曝露する。P12にマウスを室内空気に戻す。眼内注射を後述のようにP12、時にはP14に実施する。P17にマウスをリン酸緩衝生理食塩水中4%パラホルムアルデヒドの心臓灌流によって殺処分して、眼球を除去し、パラフィン包埋前に4%パラホルムアルデヒドで固定する。
(実施例14)
脳卒中と関連するキナーゼシグナル伝達カスケードを調節する化合物の同定
脳卒中のための多くの動物モデルが開発され、特徴付けられており、たとえばAndaluzら、Neurosurg.Clin.North Am.,vol.13:385−393(2002);Ashwal,S.and W.J.Pearce.,Curr.Opin.Pediatr.,vol 13:506−516(2001);De Lecinanaら、Cerebrovasc.Dis.,vol.11(Suppl.1):20−30(2001);Ginsberg and Busto,Stroke,vol.20:1627−1642(1989);Linら、J.Neurosci.Methods,vol.123:89−97(2003);Macrae,I.M.,Br.J.Clin.Pharmacol.,vol.34:302−308(1992);McAuley,M.A.,Cerebrovasc.Brain Metab.Rev.,vol.7:153−180(1995);Megyesiら、Neurosurgery,vol.46:448−460(2000);Stefanovich,V.(ed.).,Stroke:animal models.Pergamon Press,Oxford(1983);およびTraystman,R.J.,ILAR J.44:85−95(2003)を参照、そのそれぞれは参照としてその全体が本明細書に組み込まれる。局所(脳卒中)および全体(心停止)脳虚血の動物モデルの総説については、たとえばTraystman,ILAR J.,vol.44(2):85−95(2003)およびCarmichael,NeuroRx(R):The Journal of the American Society for Experimental NeuroTherapeutics,vol.2:396−409(2005を参照、そのそれぞれは参照としてその全体が本明細書に組み込まれる。
(実施例15)
アテローム性動脈硬化と関連するキナーゼシグナル伝達カスケードを調節する化合物の同定
アテローム性動脈硬化のための多くの動物モデルが開発され、特徴付けられている。アテローム性動脈硬化、再狭窄および血管内グラフト研究の動物モデルの総説については、Narayanaswamyら、JVIR,vol.11(1):5−17(2000)を参照、その全体が参照として本明細書に組み込まれる。アテローム性動脈硬化は、高脂肪/高コレステロール(HFHC)食餌を使用して好適な動物モデルにおいて誘発される。試験動物は、コレステロールエステルトランスフェラーゼを含有する動物、たとえばウサギまたはブタである。HFHC食餌は、脂肪を添加した市販食を使用して作製する。コレステロール摂取は食餌の0.5〜2.0%である。動物、たとえばウサギまたはブタの試験群は本発明の化合物を投与される。試験化合物の効果を、動物の未処置対照群におけるアテローム性動脈硬化の効果と比較する。比較される効果としてはたとえば、プラーク形成の程度、動物の各群で見られる心筋梗塞の数および/または頻度、冠動脈組織で示される心筋梗塞に二次的な組織損傷の程度が挙げられる。
(実施例16)
神経因性疼痛と関連するキナーゼシグナル伝達カスケードを調節する化合物の同定
神経因性疼痛、たとえば慢性神経因性疼痛の多くの動物モデルが開発され、特徴付けられており、たとえばBennett & Xie,Pain,vol.33,87−107(1988);Seltzerら、Pain,vol.43,205−18(1990);Kim & Chung,Pain,vol.50,355−63(1992);Malmberg & Basbaum,Pain,vol.76,215−22(1998);Sungら、Neurosci Lett.,vol.246,117−9(1998);Leeら、Neuroreport,vol.11,657−61(2000);Decosterd & Woolf,Pain,vol.87,149−58(2000);Vadakkanら、J Pain,vol.6,747−56(2005)を参照、そのそれぞれはその全体が参照として本明細書に組み込まれる。神経因性疼痛に使用される動物モデルの総説については、たとえばEaton,J.Rehabilitation Research and Development,vol.40(4 Supplement):41−54(2003)を参照、その内容はその全体が参照として本明細書に組み込まれる。
(実施例17)
B型肝炎と関連するキナーゼシグナル伝達カスケードを調節する化合物の同定
B型肝炎のための多くの動物モデルが開発され、特徴付けられている。B型肝炎の動物モデルの総説については、たとえばGuhaら、Lab Animal,vol.33(7):37−46(2004)を参照、その全体が参照として本明細書に組み込まれる。このような動物モデルとしては、たとえばチンパンジー、ツパイ(系統学的に霊長類に近い非げっ歯類小動物、Walterら、Hepatology,vol.24(l):1−5(1996)を参照、その全体が参照として本明細書に組み込まれる)、およびウッドチャック、アヒルおよびジリスなどの代理モデルが挙げられる(たとえばTennant and Gerin,ILAR Journal,vol.42(2):89−102(2001)、その全体が参照として本明細書に組み込まれる)。
(実施例18)
チロシンキナーゼ阻害に対する化合物の効果
次の実施例は、本発明の化合物が自己免疫疾患を治療するために使用されうることを示す。先に記載された方法を使用して化合物を試験する(Goldbergら;2003,J.Med.Chem.,46,1337−1349)。キナーゼ活性は、ユウロピウムキレート標識抗ホスホチロシン抗体を利用してランダムポリマーpoly−Glu4−Tyrl(PGTYR)へのリン酸塩転移を検出する、DELFIA(解離増感ランタニド蛍光イムノアッセイ)を使用して測定する。キナーゼアッセイは、ニュートラアビジンでコーティングした96ウェル白色プレートで、キナーゼアッセイ緩衝液(50mM HEPES、pH7.0、25mM MgC12、5mM MnC12、50mM KCl、100μM Na3VO4、0.2% BSA、0.01% CHAPS)中にて実施する。 DMSO中に1mg/mLで最初に溶解させた試験サンプル(本発明の化合物)は、用量反応(1μg/mLの最終濃度から始まる10の用量、1〜3.5の段階希釈)のためにアッセイ緩衝液で予め希釈する。本希釈サンプルの25μL一定分量および希釈酵素(lck)の25μL一定分量(0.8nM最終濃度)を各ウェルに連続的に添加する。反応は、キナーゼ緩衝液中に2μM ATP(最終ATP濃度は1μMである)および7.2ng/μL PGTYR−ビオチンを含有する基質の混合物50μL/ウェルで開始する。バックグラウンドウェルは緩衝液および基質のみでインキュベートする。室温での45分のインキュベーションの後、アッセイプレートをDELFIA洗浄緩衝液300μL/ウェルで3回洗浄する。DELFIAアッセイ緩衝液で希釈したユウロピウム標識(Eu3+−PT66、1nM、Wallac CR04−100)の100μL/ウェル一定分量を各ウェルに添加して、室温にて30分間インキュベートする。インキュベーションの完了時に、プレートを洗浄緩衝液300μL/ウェルおよびDELFIA洗浄緩衝液100μL/ウェルで4回洗浄する。増感溶液(Wallac)を各ウェルに添加する。15分後、時間分解蛍光を250μsの遅延時間後にLJLのアナリスト(360nmにて励起、620nmにて発光、EU4002色性ミラー)で測定する。本発明の化合物は、lckのキナーゼ活性を阻害することができ、該化合物が対象における自己免疫疾患を治療するために使用されうることを示す。
(実施例19)
ダサチニブ耐性細胞系におけるKXO1およびダサチニブのIC50;各細胞系におけるインヒビタの12の濃度
KXO1/KX2−391の細胞増殖阻害に対する効果を判定するために、最新の文献でダサチニブ耐性と報告された癌細胞系(すなわちCOLO−320DM、H460、H226、およびHCT−116)をKXO1/KX2−391 Srcインヒビタまたはダサチニブ対照の存在下で培養した。細胞増殖/増殖阻害は、MTT比色アッセイを使用して評価した。加えてKXO1/KX2−391およびダサチニブ対照の両方のIC50を決定した。表9は、本増殖阻害試験で使用した細胞系のリストを与える。
COLO−320DM、H460、H226、およびHCT−116ヒト細胞系を、2% FBSを含有する基本培地中で、37℃、5% CO2にて日常的に培養および維持した。実験では、細胞を基本培地/1.5% FBS中の96ウェルプレートのウェルごとに4.0x103/190μLおよび8.0x103/190μLにて播種した。細胞は、KXO1/KX2−391およびダサチニブ添加の前に、37℃にて好適なCO2条件中で96ウェルプレート内にて一晩(16時間)培養する。
(実施例20)
ダサチニブおよびイマチニブ耐性白血病細胞に対するKXO1/KX2−391の効果
Ba/F3細胞(たとえばPalaciosら、Nature 309:126−131 (1984);Palaciosら、Cell 41:727−734(1985))を96ウェルプレートにて完全培地+IL−3中で培養した。Ba/F3細胞の培養物は、野生種(WT)Bcr−Abl、Bcr−AblのE255K変異、またはBcr−AblのT315I変異を発現するために形質移入も行い、96ウェルプレートにてIL−3を含まない完全培地中で培養した。Bcr/AblチロシンキナーゼE225Kにおける変異が存在するときには、Ba/F3細胞系をグリーベック耐性にする。Bcr/AblチロシンキナーゼT315I変異が存在するときには、Ba/F3細胞系をグリーベックおよびダサニチブの両方に耐性とする。次に各群の細胞を薬物なし、0.1〜10,000nMダサニチブ、または0.1〜10,000nM KXO1によって10倍希釈物にて96時間にわたって処置した。MTTアッセイを実施した(570nMにてプレート読み取り)。すべてのアッセイを3通り実施する。
KX2−391およびBMS354825を用いた、5つの細胞系でのGI50/BrdUアッセイ
5つの細胞系(SKOV−3、K562、HT−29、A549およびMDA−MB−231)での、KX2−391(KXO1またはCompound 134)およびBMS354825を用いた評価は、BrdUを使用してT=0またはT=72にてアッセイした。
(実施例22)
BrdUアッセイを使用するL3.6pl細胞におけるジェムザールおよび(KXO1/KX2−391)の組合せGI50
本試験は、BrdUアッセイ(Roche:カタログ番号、11647229001)を使用してT=0およびT=72にてアッセイされたL3.6pl細胞系におけるジェムザール±KX2−391のGI50の評価を含んでいた。ヒト膵臓癌細胞系のL3.6pl細胞を、3枚の96ウェルプレートに、L3.6pl 2000細胞/ウェルにて1.5% FBSを含有する190μL増殖培地中に播種した。L3.6pl細胞は、本明細書によってその全体が参照として本明細書に組み込まれる、Trevinoら、Am J
Pathol.2006 Mar;168(3):962−72に記載されている。播種後18〜24時間にわたって、細胞を37℃および5% CO2にてインキュベートした。24時間後、ジェムザール+KX2−391、ジェムザール、およびKX2−391をL3.6pl細胞に添加した(n=3)。ジェムザールを8nM、4nM、2nM、1nM、0.5nM、0.25nM、0.125nM、0.063nMの濃度にて評価した。KX2−391は、100nM、50nM、25nM、12.5nM、6.25nM、3.125nM、1.56nM、および0.78nMの濃度にて評価した。各サンプル処置プレートを72時間にわたって、37℃+5% CO2でインキュベートした。BrdUアッセイはT=0にて、再度インキュベーションの72時間後、T=72にて実施した。試験の結果を図34および35に与える。表13は、ジェムザール±KX2−391の計算したGI50のまとめを与える。
(実施例23)
生体内転移を測定するための同所前立腺モデル
本明細書によってその全体が参照として本明細書に組み込まれる、Pettawayら、Clin Cancer Res 1996,2:1627−1636で先に記載されたように、Nu/Nuマウス(8〜12週齢)の前立腺にPC3−MM2前立腺癌細胞を注射した。PC3−MM2細胞の同所注射の14日後、マウスを無作為に4群:ダサチニブ(15mg/kg/日)処置;KXO1(5mg/kg/日)処置;KX2−391(10mg/kg/日)処置;および対照(ビヒクル)に分けた。ダサチニブ、KXO1、およびビヒクルを経口胃管栄養法によって投与した。すべてのマウスを約42日目に頸椎脱臼によって殺処分した。腫瘍体積(カリパスによって測定)、重量、局所(腹腔または傍大動脈)リンパ節転移の発生率を記録した。実験結果を表14に報告して、図41および47に示す。
HBV1次アッセイ
開発したHBV1次アッセイは、ウイルスDNA検出および定量が改善および簡易化されたことは除いて(Korbaら、Antiviral Res.19:55−70(1992))、Korbaら(Antiviral Res.15:217−228(1991)およびAntiviral Res.19:55−70(1992))によって記載されたアッセイと同様に実施した。
(実施例25)
全細胞におけるSrcキナーゼ活性の阻害
本発明の化合物は、図44A、44B、44C、および44Dに示すように全細胞のSrcキナーゼ活性を阻害する。図44Aは、c−Src/NIH−3T3細胞におけるSrc自己リン酸化に対するKXO1の効果を描いたグラフである;図44Bは、HT−29細胞におけるSrc自己リン酸化に対するKXO1の効果を示すグラフである;図44Cは、c−Src/NIH−3T3細胞におけるSrc自己リン酸化に対するKXO1の効果を描いたグラフである;図44Dは、HT−29細胞におけるSrc自己リン酸化に対するKXO1の効果を示すグラフである。KXO1は、全細胞におけるSrcキナーゼ活性の効力のあるインヒビタである。図44A〜44Dに示すように、KXO1は、全細胞におけるSrcキナーゼ活性の効力のあるインヒビタである。特に、KXO1は、各種の細胞系におけるSrc自己リン酸化(図44Aおよび44B)およびSrcトランスリン酸化(図44Cおよび44D)の効力のあるインヒビタである。同様の全細胞阻害結果は、追加のトランスリン酸化基質、すなわちFAK Y925およびパキシリンY31で得られた。PDGF Y572/574、EGF Y845、JAK1 Y1022/1023およびJAK2 Y1007/1008、Lck Y405およびZAP70 Y319のリン酸化は全細胞において阻害されなかった。Lyn Y416ならびにBcr/Ablおよび245は、あまり強力に阻害されなかった。
(実施例26)
全細胞におけるタンパク質チロシンキナーゼの選択性
本発明の化合物は、タンパク質チロシンキナーゼ(PTK)に対して選択性である。図45は、現在の臨床試験におけるATP競合Srcインヒビタであるダサチニブと比較した、全細胞におけるタンパク質チロシンキナーゼ(PTK)に対するKXO1の選択性を描いた図である。SYF細胞は、SrcキナーゼファミリメンバSrc、YesおよびFynが欠失したマウス線維芽細胞である。KXO1は、ダサチニブと比較して全細胞において非常に高いPTK選択性を示した。
(実施例27)
経口効力
本発明の化合物は、高い経口効力を示す。たとえば図46は、ダサチニブと比較したKXO1の経口効力を示す。経口効力は、ステージドHT29(ヒト結腸癌)マウス異種移植片を使用して29日の処置期間にわたって決定した。KXO1は2.0および4mg/kg bidで試験した。ダサチニブは25mg/kg bidで試験した。第5日に、ダサチニブは体重減少のために15mg/kg bidに低下させた。
(実施例28)
HCV1次アッセイ
本発明の化合物は、HCVを治療するために使用できる。該化合物は、Pietschmann,T.ら、J.Virol.76:4008−4021の方法を使用して試験する。ET細胞系は、HCV RNAレプリコン(遺伝子型1b)を安定なルシフェラーゼ(Luc)レポータおよび3つの細胞培養適応変異を中に有する、ヒト肝腫細胞系、Huh−7である。細胞は、ダルベッコ変法必須培地(DMEM)、10%ウシ胎仔血清(FBS)、1%ペニシリン−ストレプトマイシン(pen−strep)、1%グルタミン、5mg/ml G418中で、37℃の5% CO2インキュベータ内で増殖させる。細胞培養試薬はすべてたとえばMediatech(ハーンドン、バージニア州)による。
他の実施形態
本発明をその詳細な説明と併せて記載してきたが、上記の説明は例示であり、添付請求項の範囲によって定義される本発明の範囲を制限するものではない。他の態様、利点、および修正形態は、次の請求項の範囲内である。形式および詳細事項の多様な変更がその中で、添付請求項によって含まれる本発明の範囲を逸脱せずに行われうることが当業者によって理解されるであろう。
Claims (34)
- 式IA
Tは、結合であり;
Xyは、CY、N、またはN−Oであり;
Xzは、CZであり;
Yは、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、低級(C1、C2、C3、C4、C5、またはC6)アルキル、C1、C2、C3、C4、C5、またはC6アルコキシ、O−低級(C1、C2、C3、C4、C5、またはC6)アルキル−アリール、およびO−ベンジルより選択され;
Xaは、CRa、N、またはN−Oであり;
Xbは、CRbであり;
Xcは、CRcであり;
Xdは、CRdであり;
Xeは、CRe、N、またはN−Oであり;
Ra、Rb、Rc、Rd、Re、R4、R5、およびR6は独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、A、C1、C2、C3、C4、C5、またはC6アルキル、C1、C2、C3、C4、C5、またはC6アルコキシ、O−低級(C1、C2、C3、C4、C5、またはC6)アルキル−アリール、O−ベンジル、C1、C2、C3、C4、C5、またはC6アルキル−OH、COOH、COO−低級(C1、C2、C3、C4、C5、またはC6)アルキル、SO2H、SO2−低級(C1、C2、C3、C4、C5、またはC6)アルキル、あるいは
Aは、SO3H、OSO3H、PO3H2、OPO3H2、NH2、NHR19、NR20R21、
Dは、C(O)NH2、COOH、SO3H、OSO3H、PO3H2、OPO3H2、NH2、NHR19、NR19R20、SO2R21、グリコシド、低級C1、C2、C3、C4、C5、C6アルコキシ、または
Lは、アリール、ヘテロアリール、OH、C(O)NH2、COOH、SO3H、OSO3H、PO3H2、OPO3H2、NH2、NHR19、NR19R20、SO2R21、グリコシド、低級C1、C2、C3、C4、C5、C6アルコキシ、または
Mは、アリール、ヘテロアリール、OH、C(O)NH2、COOH、SO3H、OSO3H、PO3H2、OPO3H2、NH2、NHR19、NR19R20、SO2R21、グリコシド、低級C1、C2、C3、C4、C5、C6アルコキシ、または
Qは、アリール、ヘテロアリール、OH、C(O)NH2、COOH、SO3H、OSO3H、PO3H2、OPO3H2、NH2、NHR19、NR19R20、SO2R21、グリコシド、低級C1、C2、C3、C4、C5、C6アルコキシ、または
R19、R20およびR21は独立して、C1、C2、C3、C4、C5、またはC6アルキルであり、あるいはR19およびR20は結合された窒素原子と一緒に5員環を形成し;
Vは、結合、−CH2−、−CH2CH2−、−CH2CH2CH2−、−O−CH2−、−OCH2CH2−または−OCH2CH2CH2−であり;
Zは、
R1は、Hであり;
R2およびR3は、それぞれHであり;そして
nおよびmはそれぞれ1であり、
但し、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、R4、R5、およびR6の少なくとも1つはAであり、Xa、Xe、およびXyのうちの1つだけがNまたはN−Oである)
の化合物あるいはその製薬的に許容される塩、または溶媒和物。 - XyがNである、請求項1に記載の化合物。
- R7、R8、R9、R10、およびR11の少なくとも1つが、ハロゲン、C1、C2、C3、C4、C5、またはC6アルコキシ、またはO−ベンジルである、請求項1〜2のいずれか一項に記載の化合物。
- R4およびR6がそれぞれHである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
- Xa、Xc、Xd、およびXeがそれぞれC−Hである、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物。
- R5がハロゲンである、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記化合物が、
- 以下:
- 前記化合物が溶媒和物である、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記化合物が製薬的に許容される塩である、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記化合物が酸添加塩である、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記化合物が塩酸塩である、請求項11に記載の化合物。
- 請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物と、少なくとも1つの製薬的に許容される担体または賦形剤とを含む組成物。
- 細胞増殖障害を予防する薬剤の製造における、請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物および少なくとも1つの製薬的に許容される賦形剤または担体の使用。
- 細胞増殖障害を治療する薬剤の製造における、請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物および少なくとも1つの製薬的に許容される賦形剤または担体の使用。
- 癌、前癌状態、細胞増殖障害、過剰増殖性障害、または微生物感染を治療または予防する薬剤の製造における、請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物および少なくとも1つの製薬的に許容される賦形剤または担体の使用。
- 前記微生物感染が細菌、真菌、寄生虫またはウイルス感染である、請求項16に記載の使用。
- 前記細胞増殖障害が乾癬、糖尿病性網膜症および黄斑変性より選択される過剰増殖性障害である、請求項16に記載の使用。
- 前記細胞増殖障害が乾癬である、請求項18に記載の使用。
- 前記細胞増殖障害が癌である、請求項16に記載の使用。
- 前記癌が固形腫瘍である、請求項20に記載の使用。
- 前記癌が肺癌、乳癌、結腸癌、卵巣癌、脳腫瘍、肝臓癌、膵臓癌、前立腺癌、悪性黒色腫、または非黒色腫皮膚癌である、請求項20に記載の使用。
- 前記癌が血液腫瘍、血液悪性腫瘍、小児白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、ホジキン病、リンパ球または皮膚起源のリンパ腫、急性または慢性白血病、リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、形質細胞新生物、リンパ系新生物またはAIDSに関連する癌である、請求項20に記載の使用。
- 前記癌が白血病、結腸癌、または脳腫瘍である、請求項20に記載の使用。
- 前記癌が脳腫瘍である、請求項24に記載の使用。
- 前記細胞増殖障害が表皮嚢腫、類皮嚢腫、脂肪腫、腺腫、毛細血管腫、皮膚血管腫、リンパ管腫、母斑病変、奇形腫、腎腫、筋線維腫症、骨形成腫瘍、または形成異常塊である、請求項16に記載の使用。
- 骨粗鬆症、難聴、眼疾患、黄斑浮腫、心血管障害、脳卒中、アテローム性動脈硬化、II型糖尿病、肥満、免疫系機能不全、慢性神経因性疼痛または移植片拒絶を治療または予防する薬剤の製造における、請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物および少なくとも1つの製薬的に許容される賦形剤または担体の使用。
- 前記薬剤が経口投与される、請求項14〜27のいずれか一項に記載の使用。
- 前記薬剤が局所投与される、請求項14〜27のいずれか一項に記載の使用。
- 式I
Tは、結合であり;
Xyは、CY、N、またはN−Oであり;
Xzは、CZであり;
Yは、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、低級(C1、C2、C3、C4、C5、またはC6)アルキル、C1、C2、C3、C4、C5、またはC6アルコキシ、O−低級(C1、C2、C3、C4、C5、またはC6)アルキル−アリール、およびO−ベンジルより選択され;
Xaは、CRa、N、またはN−Oであり;
Xbは、CRbであり;
Xcは、CRcであり;
Xdは、CRdであり;
Xeは、CRe、N、またはN−Oであり;
Ra、Rb、Rc、Rd、Re、R4、R5、およびR6は独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、A、C1、C2、C3、C4、C5、またはC6アルキル、C1、C2、C3、C4、C5、またはC6アルコキシ、O−低級(C1、C2、C3、C4、C5、またはC6)アルキル−アリール、O−ベンジル、C1、C2、C3、C4、C5、またはC6アルキル−OH、COOH、COO−低級(C1、C2、C3、C4、C5、またはC6)アルキル、SO2H、SO2−低級(C1、C2、C3、C4、C5、またはC6)アルキル、あるいは
Aは、SO3H、OSO3H、PO3H2、OPO3H2、NH2、NHR19、NR20R21、
Dは、C(O)NH2、COOH、SO3H、OSO3H、PO3H2、OPO3H2、NH2、NHR19、NR19R20、SO2R21、グリコシド、低級C1、C2、C3、C4、C5、C6アルコキシ、または
Lは、アリール、ヘテロアリール、OH、C(O)NH2、COOH、SO3H、OSO3H、PO3H2、OPO3H2、NH2、NHR19、NR19R20、SO2R21、グリコシド、低級C1、C2、C3、C4、C5、C6アルコキシ、または
Mは、アリール、ヘテロアリール、OH、C(O)NH2、COOH、SO3H、OSO3H、PO3H2、OPO3H2、NH2、NHR19、NR19R20、SO2R21、グリコシド、低級C1、C2、C3、C4、C5、C6アルコキシ、または
Qは、アリール、ヘテロアリール、OH、C(O)NH2、COOH、SO3H、OSO3H、PO3H2、OPO3H2、NH2、NHR19、NR19R20、SO2R21、グリコシド、低級C1、C2、C3、C4、C5、C6アルコキシ、または
R19、R20およびR21は、独立してC1、C2、C3、C4、C5、またはC6アルキルであり、あるいはR19およびR20は結合された窒素原子と一緒に5員環を形成し;
Vは、結合、−CH2−、−CH2CH2−、−CH2CH2CH2−、−O−CH2−、−OCH2CH2−または−OCH2CH2CH2−であり;
Zは、
nおよびmはそれぞれ1であり
R1は、Hであり;
R2およびR3は、それぞれHである)
の化合物あるいはその製薬的に許容される塩、または溶媒和物および少なくとも一つの製薬的に許容される賦形剤または担体の、骨粗鬆症、難聴、眼疾患、黄斑浮腫、心血管障害、II型糖尿病、肥満、免疫系機能不全、慢性神経因性疼痛、および移植片拒絶より選択されるキナーゼ媒介障害を治療または調節する薬剤の製造での使用。 - 前記眼疾患が黄斑変性、網膜症、加齢黄斑変性、および糖尿病性網膜症より選択される、請求項30に記載の使用。
- XyがNである、請求項30〜31のいずれか一項に記載の使用。
- R7、R8、R9、R10、およびR11の少なくとも1つが、ハロゲン、C1、C2、C3、C4、C5、またはC6アルキル、あるいはO−ベンジルである、請求項30に記載の使用。
- 化合物が
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